институт клинической кардиологии имени а.л. мясникова фгбу

ИНСТИТУТ КЛИНИЧЕСКОЙ КАРДИОЛОГИИ
ИМЕНИ А.Л. МЯСНИКОВА
ФГБУ «РОССИЙСКИЙ КАРДИОЛОГИЧЕСКИЙ
НАУЧНО-ПРОИЗВОДСТВЕННЫЙ КОМПЛЕКС» МЗ РФ
на правах рукописи
Карпова
Ирина Евгеньевна
Состояние резерва миокардиальной перфузии и периферического
кровообращения у больных микрососудистой стенокардией и
медикаментозная коррекция выявленных нарушений.
14.01.05 – «Кардиология»
14.01.13 – «Лучевая диагностика, лучевая терапия»
ДИССЕРТАЦИЯ
на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Научные руководители:
Доктор медицинских наук
Соболева Галина Николаевна
Доктор медицинских наук
Самойленко Людмила Евгеньевна
Москва - 2014
ОГЛАВЛЕНИЕ
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ………………………………………………………..6
ВВЕДЕНИЕ……………….…………………………………………………………8
ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ………………………………………………13
1.1. Микроcосудистая стенокардия: история изучения, терминология………..13
1.2. Этиология и патогенез микрососудистой стенокардии……………….........15
1.3. Классификация коронарной микрососудистой дисфункции……………....19
1.4. Методы диагностики ишемии миокарда у больных микрососудистой
стенокардией…………………………………………………………………..21
1.5. Лечение и прогноз микрососудистой стенокардии..………………………..26
1.6. Структурно-функциональные особенности коронарного кровообращения и
системы микроциркуляторного русла..……………………………………..28
1.7. Отличительные особенности микроциркуляторного русла миокарда и
кожи……………………………………………………………………………32
1.8. Лазерная допплеровская флоуметрия кожи с функциональными пробами в
оценке состояния микроциркуляторного русла ……………………………35
1.9. Заключение по обзору литературы…………………………………………..40
ГЛАВА II. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ………………….42
2.1.
Критерии отбора пациентов в группы исследования…………………......42
2.2.
Характеристика больных, включенных в исследование……………….....43
2.3.
Дизайн исследования……………………………………………………..…44
2.4.
Методы исследования………………………………………………….........47
2.4.1. Методика проведения ОЭКТ миокарда с
99m
Тс-МИБИ в покое, в
сочетании с велоэргометрической пробой и фармакологической пробой с
аденозинтрифосфатом натрия …...…..................................................................... 47
2.4.2. Методика фотоплетизмографии по Парфенову А.С. ...…………………...51
2
2.4.3. Методика ультразвукового теста с реактивной гиперемией по методу
Celermajer D.S. ……………………………….…………………………………….52
2.4.4. Методика проведения компьютерной капилляроскопии ногтевого ложа и
лазерной допплеровской флоуметрии кожи предплечья с функциональными
пробами……………………………………………………………………………...53
2.4.5. Оценка качества жизни по Сиэттлскому опроснику стенокардии (Seattle
Angina Questionnaires - SAQ)…….………………………………………………...58
2.4.6. Статистическая обработка результатов………………………………….…60
ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ…………………………..61
3.1.
Результаты ОЭКТ миокарда с
фармакологической
пробой
с
АТФ
и
99m
Tc-МИБИ в сочетании с
ВЭМ-пробой
у
больных
микрососудистой стенокардией…………………...……………………….........61
3.1.1. Оценка резерва миокардиальной перфузии по данным ОЭКТ с
99m
Tc-
МИБИ в сочетании с фармакологической пробой с АТФ в группе больных с
микрососудистой стенокардией ...………………………………………………...61
3.1.2. Сопоставление диагностических возможностей ОЭКТ миокарда с
99m
Tc-
МИБИ в сочетании с фармакологической пробой с АТФ и ВЭМ-пробой у
больных с микрососудистой стенокардией ….…………………………………..64
3.2.
Изучение
состояния
периферического
кровообращения
у
больных микрососудистой стенокардией…….………………………………..77
3.2.1. Результаты ультразвукового теста с реактивной гиперемией по методу
D.S. Celermajer у больных с микрососудистой стенокардией ....………………..77
3.2.2. Результаты фотоплетизмографии по Парфенову А.С. у больных с
микрососудистой стенокардией ……………………………...................………...77
3.2.3. Результаты компьютерной капилляроскопии у больных микрососудистой
стенокардией, ИБС на фоне атеросклероза КА в сопоставлении с группой
здоровых добровольцев ......……………………………………………………….78
3.2.4. Результаты исследования показателей микроциркуляции по данным
лазерной допплеровской флоуметрии с функциональными пробами у больных
3
микрососудистой
стенокардией,
ИБС
на
фоне
атеросклероза
КА
в
сопоставлении с группой здоровых добровольцев………………………………79
3.3. Сопоставление показателей, отражающих функциональную
активность
макро-
и
микрососудистого
эндотелия
(по
данным
ультразвукового теста с реактивной гиперемией по методу Celermajer D.S.,
ФПГ по методу Парфенова А.С., ККС и ЛДФ с функциональными
пробами) у больных с микрососудистой стенокардией……………………....84
3.4. Сопоставление показателей периферического кровообращения
(по данным ультразвукового теста с реактивной гиперемией по методу
Celermajer D.S., ФПГ по методу Парфенова А.С., ККС и ЛДФ с
функциональными пробами) и резерва миокардиальной перфузии у
больных с микрососудистой стенокардией..………………………………......85
3.5.
Индивидуальный
подбор
оптимальной
медикаментозной
терапии у пациентов с микрососудистой стенокардией…………………….88
3.6.
Результаты исследования микроциркуляции на фоне острых
лекарственных тестов у больных с микрососудистой стенокардией……....94
3.6.1. Результаты исследования микроциркуляции на фоне ОЛТ с изосорбида 5мононитратом у больных с микрососудистой стенокардией….…………...........94
3.6.2. Результаты
исследования
микроциркуляции
на
фоне
ОЛТ
с
никорандилом у больных с микрососудистой стенокардией…………………....96
3.6.3. Результаты
исследования
микроциркуляции
на
фоне
ОЛТ
с
бисопрололом у больных с микрососудистой стенокардией……..…………......98
3.6.4. Результаты исследования микроциркуляции на фоне ОЛТ с дилтиаземом
у больных с микрососудистой стенокардией…………….......………………....100
3.6.5. Результаты
исследования
микроциркуляции
на
фоне
ОЛТ
с
аминофиллином у больных с микрососудистой стенокардией………………..102
3.7.
Результаты исследования микроциркуляции методами ЛДФ с
функциональными пробами и ККС на фоне ОМТ у больных с
микрососудистой стенокардией .......…………………………………………..104
4
3.8.
Оценка эффективности оптимальной медикаментозной терапии
у больных МСС через 4 и 12 недель лечения по данным Сиэттлского
опросника качества жизни больных стенокардией........................................113
3.9.
Изучение динамики функциональной активности по данным
нагрузочной пробы на фоне оптимальной медикаментозной терапии в
течение 12 недель у больных с микрососудистой стенокардией…………..116
ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ………………………………....119
ВЫВОДЫ………………………………………………………………………....150
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ……………………………………....151
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ……………………………………………………...152
5
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
ИБС – ишемическая болезнь сердца
МСС – микрососудистая стенокардия
МСД – микрососудистая дисфункция
КСХ – кардиальный синдром Х
КА – коронарные артерии
КАГ – коронарная ангиография
ФК – функциональный класс
ЧСС – частота сердечных сокращений
АД – артериальное давление
САД – систолическое артериальное давление
ДАД – диастолическое артериальное давление
ДП – двойное произведение
ИМТ – индекс массы тела
ОХ – общий холестерин
Хс-ЛПНП – холестерин липопротеидов низкой плотности
Хс-ЛПВП – холестерин липопротеидов высокой плотности
ТГ – триглицериды
АГ – артериальная гипертензия
AV–блокада – атриовентрикулярная блокада
ЭКГ – электрокардиография
ХМ-ЭКГ – Холтеровское мониторирование ЭКГ
ОЭКТ – однофотонная эмиссионная компьютерная томография
ПЭТ – позитронно-эмиссионная томография
РФП – радиофармпрепарат
99m
Тс-MIBI(-МИБИ) – метокси-изобутил-изонитрил, меченный технецием
АТФ – аденозинтрифосфат натрия
АТФ-ОЭКТ – однофотонная эмиссионная компьютерная томография в
сочетании с фармакологической пробой с аденозинтрифосфатом натрия
6
ВЭМ – велоэргометрическая проба
ВЭМ-ОЭКТ – однофотонная эмиссионная компьютерная томография в
сочетании с велоэргометрической пробой пробой
SSS – Суммарное количество баллов при нагрузке (Summed Stress Score)
SRS – Суммарное количество баллов в покое (Summed Rest Score)
SDS – Разность сумм баллов при нагрузке и в покое (Summed Difference Score)
TPD – Общий дефицит перфузии (Total perfusion deficit)
МЦ – микроциркуляция
МЦР – микроциркуляторное русло
ЛДФ – лазерная допплеровская флоуметрия
ККС – компьютерная капилляроскопия
ФПГ – фотоплетизмография
NO – оксид азота
ГМК – гладко-мышечная(ые) клетка(и)
ПЗВД ПА – поток-зависимая вазодилатация плечевой артерии
ЭЗВД – эндотелий-зависимая вазодилатация
ЭНЗВД – эндотелий-независимая вазодилатация
SAQ – Сиэттлский опросник качества жизни у больных со стабильной
стенокардией (Seattle Angina Questionnaire)
ОЛТ – острый лекарственный тест
ОМТ – оптимальная медикаментозная терапия
КГРП – кальцитонин ген-родственный пептид
7
ВВЕДЕНИЕ
Обращение к проблемам ишемической болезни сердца (ИБС) и ее
малоизученным
формам
(микрососудистой
стенокардии),
обусловлено
несколькими причинами, среди которых основной является лидирующее
положение этого заболевания в структуре общей и внезапной смертности в
нашей стране. При высокой общей заболеваемости ИБС, количество больных с
симптомами стенокардии и неизмененными коронарными артериями (КА),
микрососудистой стенокардией (МСС), составляет огромную популяцию. При
этом эффективные алгоритмы и высокодостоверные критерии неинвазивной
диагностики, а также схемы рациональной терапии и способы контроля
эффективности лечения больных с МСС до сих пор не разработаны.
По данным различных исследований у 10-40% больных с синдромом
стенокардии при коронароангиографии (КАГ) выявляются неизмененные или
малоизмененные КА (Cannon R.O. et al., 1992; Humphries K., et al., 2008).
Наиболее обсуждаемыми причинами развития ишемии миокарда при
отсутствии гемодинамически значимых стенозов КА являются дисфункция
эндотелия микрососудов и сниженный вазодилатационный резерв. Наличие
первичных нарушений кровотока в микроциркуляторном русле (МЦР)
миокарда у больных с МСС подтверждено инвазивным определением скорости
кровотока в коронарном синусе (Cannon R.O. et al., 1998), визуализацией
кровотока с помощью магнитно-резонансной томографии (Panting J.R. et al.,
2002) и сцинтиграфии миокарда на фоне интракоронарного введения
ацетилхолина (Сергиенко В.Б., Карпов Ю.А. и соавт., 1998; Sueda S., et al,
1998).
О функциональном состоянии МЦР на уровне системы коронарного
кровообращения при интактных КА можно судить по косвенным параметрам,
таким как коронарный резерв или резерв миокардиальной перфузии. В
настоящее время клиническая кардиология располагает высокотехнологичными
методами визуализации кровоснабжения миокарда на микроциркуляторном и
8
клеточном уровнях, позволяющими неинвазивно оценивать коронарный резерв.
Это - радионуклидные методы (однофотонная эмиссионная компьютерная
томография миокарда (ОЭКТ), позитронная эмиссионная томография (ПЭТ)),
трансторакальная допплеровская эхокардиография и магнитно-резонансная
томография.
Особое место среди представленных методик, с учетом имеющихся
структурно-функциональных нарушений в МЦР у больных МСС, принадлежит
ОЭКТ миокарда, позволяющей наглядно визуализировать локальные, либо
генерализованные нарушения перфузии миокарда, как в состоянии покоя, так и
в условиях увеличения миокардиального кровотока вследствие нагрузки, либо
фармакологической вазодилатации. Поэтому представляется перспективной
оценка резерва миокардиальной перфузии методом ОЭКТ миокарда в
сочетании с пробой с аденозинтрифосфатом натрия (АТФ) (Chun K.A., 2006,
Kido T., 2008).
Генерализованный характер дисфункции эндотелия сосудов у больных
МСС предполагает нарушение микроциркуляции (МЦ) не только в миокарде,
но и в периферических тканях. С развитием оптики и компьютерного анализа
стало возможным проведение точной количественной оценки изменений в
МЦР, детальное изучение его морфологии и архитектоники (Крупаткин А.И.,
2003, Козлов В.И., 2006, Сиротин Б.З., 2008), и показатели МЦ кожи стали
репрезентативны в отношении изучения микрососудистой патологии при
различных сердечно-сосудистых заболеваниях (Holowatz L., 2008). Применение
фотоплетизмографии позволяет изучить резерв периферического кровотока по
степени прироста амплитуды пульсовой волны плечевой артерии в фазу
реактивной гиперемии (Парфенов А.С., Парфенова М.А, 2006).
Была выявлена корреляция показателей периферической МЦ с помощью
лазерного допплеровского исследования кожи с коронарным резервом у
здоровых добровольцев (Khan F. et al., 2008). Представляется важным ответить
на вопрос о возможной зависимости данных показателей при МСС.
9
Возможность оценить миогенный, нейрогенный и эндотелий-зависимый
тонус микрососудов с помощью лазерной допплеровской флоуметрии (ЛДФ) и
сопоставить с показателями резерва миокардиальной перфузии по данным
ОЭКТ миокарда, позволит расширить патогенетические представления о МСС.
Снижение коронарного резерва вследствие атеросклероза КА является
причиной ишемии миокарда у больных ИБС. Вместе с тем неизвестно, является
ли ИБС заболеванием только кондуитных сосудов, или возможно нарушение
структуры и функции МЦР у этой категории больных при отсутствии
артериальной гипертензии (АГ).
Клиника стенокардии у больных МСС зачастую характеризуется
рефрактерностью к традиционной антиангинальной терапии, реакция МЦ на
проводимое лечение при этом остается неизученной. Учитывая существующее
многообразие фармакологических препаратов, рекомендованных Европейским
Обществом Кардиологов (2006 г.) к лечению МСС, в частности, нитратов,
антагонистов кальция, β-адреноблокаторов, аминофиллина, представляется
актуальным с научно-практической точки зрения исследование их влияния на
расстройства МЦ и поиск путей избирательной коррекции нарушений в МЦР в
зависимости от их исходных особенностей.
Таким
образом,
изучение
резерва
миокардиальной
перфузии
неинвазивными методами в сопоставлении с показателями МЦ периферических
тканей позволит расширить представления о патогенезе МСС и сформировать
алгоритмы подбора лекарственной терапии.
Цель исследования: Изучить состояние резерва миокардиальной
перфузии и периферического кровообращения у больных микрососудистой
стенокардией, а также оценить влияние лекарственной терапии на показатели
функциональной активности микрососудов кожи, толерантности к физической
нагрузке и качества жизни.
10
Задачи исследования:
1.
Разработать методику проведения ОЭКТ миокарда с
сочетании
с
фармакологической
99m
Тс-МИБИ в
вазодилататорной
пробой
с
аденозинтрифосфатом натрия (АТФ-ОЭКТ) и оценить резерв миокардиальной
перфузии по данным АТФ-ОЭКТ у больных МСС.
2.
Изучить
и
сопоставить
показатели
функциональной
активности
микрососудистого эндотелия (по данным компьютерной капилляроскопии,
лазерной
допплеровской
флоуметрии
с
функциональными
пробами,
фотоплетизмографии) с показателями макрососудистого эндотелия (по данным
ультразвукового теста с реактивной гиперемией по методу Celermajer D.) у
больных МСС.
3.
Изучить показатели функциональной активности микрососудистого
эндотелия
(по
данным
компьютерной
капилляроскопии,
лазерной
допплеровской флоуметрии с функциональными пробами) у больных в группе
сравнения (ИБС на фоне атеросклероза коронарных артерий), в группе
контроля (здоровые лица) и сопоставить с таковыми у больных МСС.
4.
Сопоставить показатели периферического кровообращения (по данным
компьютерной
капилляроскопии,
фотоплетизмографии,
ЛДФ
с
функциональными
пробами,
ультразвукового теста с реактивной гиперемией по
методу Celermajer D.) и резерва миокардиальной перфузии у больных МСС.
5.
Оценить
препаратов
характер
(нитратов,
воздействия
традиционных
никорандила,
антагонистов
антиангинальных
кальция,
β
-
адреноблокаторов) и аминофиллина на клиническое течение заболевания,
толерантность
к
физической
нагрузке,
микроциркуляции у больных МСС в
показатели
периферической
остром лекарственном тесте (ОЛТ) и
длительном лечении.
11
Научная новизна:
Впервые у больных с МСС с целью верификации ишемии миокарда и
оценки резерва перфузии в качестве фармакологической вазодилататорной
нагрузки при проведении ОЭКТ применен АТФ.
Впервые
у больных МСС
функциональными
пробами
с
помощью метода
выявлены
нарушения
ЛДФ
основных
кожи с
тонус-
формирующих механизмов и снижение дилататорного микроциркуляторного
резерва, сходные с нарушениями МЦ у больных ИБС на фоне атеросклероза
КА.
Впервые
у
больных
с
МСС
установлена
зависимость
между
выраженностью нарушений миокардиальной перфузии и функциональным
состоянием сенсорной пептидергической регуляции микрососудов, а также
между
резервом
миокардиальной
перфузии
и
дилататорным
микроциркуляторным резервом по данным ЛДФ кожи с функциональными
пробами.
Впервые у больных МСС проведена оценка влияния на МЦР
современных
антиангинальных
препаратов
(изосорбида
5-мононитрата,
никорандила, бисопролола, дилтиазема) и аминофиллина по данным ЛДФ кожи
с функциональными пробами в ОЛТ, а также через 4 и 12 недель терапии.
Практическая значимость:
Для верификации ишемии миокарда и оценки резерва миокардиальной
перфузии у больных МСС внедрен метод ОЭКТ миокарда с
99m
Тс-МИБИ в
сочетании с фармакологической вазодилататорной пробой с АТФ.
Внедрен метод ЛДФ кожи с функциональными пробами для подбора
больным МСС оптимальной медикаментозной терапии (ОМТ) в ОЛТ, наряду с
оценкой совокупной клинической эффективности.
12
ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1.
Микрососудистая
стенокардия:
история
изучения,
терминология.
В 1960-е годы, когда происходило внедрение КАГ в клиническую
практику для диагностики ИБС, у части пациентов, несмотря на наличие
типичных клинико-инструментальных признаков ИБС, по данным ангиографии
выявлялись интактные или малоизмененные КА.
Ранние исследования данного феномена позволили выявить у пациентов с
ангиографически
нормальными
КА
электрокардиографические
и
метаболические подтверждения миокардиальной ишемии. Так, Licoff W. с
соавторами впервые продемонстрировал, что эпизоды загрудинных болей у
женщин с неизмененными КА и в отсутствие нарушений углеводного обмена
ассоциированы
с
ишемическими
изменениями,
регистрируемыми
на
электрокардиограмме (ЭКГ) [1].
Arbogast
R.
и
Bourassa
M.G.
при
проведении
сравнительного
исследования с больными ИБС с выраженным стенозирующим поражением КА
выявили сходные электрокардиографические и метаболические подтверждения
ишемии миокарда [2].
В 1973 году Kemp H. J. впервые предложил называть это заболевание
«Кардиальный синдром Х» (КСХ) [3].
В последующей работе, опубликованной в 1988 году, Cannon R.O. и
Epstein S. высказали предположение, что появление миокардиальной ишемии
при
ангиографически
неизмененных
эпикардиальных
КА
обусловлено
структурно-функциональными нарушениями в системе коронарной МЦ,
приводящими к уменьшению вазодилататорного ответа коронарного кровотока
при физических нагрузках, а данное состояние исследователи обозначили
термином «Микрососудистая стенокардия» [4].
13
Широкое внедрение
в клиническую практику селективной КАГ,
позволило накопить все больше подобных наблюдений, частота выявлениях
больных с интактными КА и ангинозными приступами по данным различных
авторов составляет от 10 до 40% [5,6].
Несмотря
на
многочисленные
исследования,
посвященные
этой
проблеме, в мировой медицинской литературе долгие годы отсутствовала
единая
точка
зрения
относительно
определения
МСС,
этот
диагноз
рассматривался в широком толковании и выставлялся всем пациентам,
имеющим эпизоды болей в грудной клетке по типу стенокардии и интактные
или малоизмененные КА, выявляемые при КАГ [7].
В 2007 году Lanza G. A. выступил с предложением сузить толкование
МСС и рассматривать постановку диагноза при наличии триады основных
диагностических критериев: стенокардии, возникающей преимущественно при
нагрузке,
положительных
результатов
нагрузочных
или
других
проб,
направленных на верификацию ишемии миокарда, а также ангиографически
нормальных или малоизмененных (со стенозированием просвета менее 20%)
КА [8].
Однако, некоторые клиницисты и исследователи продолжали относить к
МСС
случаи
появления
ангинозных
приступов
при
интактных
КА,
возникающие на фоне ряда сопутствующих состояний: АГ, метаболического
синдрома,
гиперхолестеринемии,
сахарного
диабета,
эндокринных
или
аутоиммунных заболеваний или другой некоронарогенной патологией, при
которых также возможно развитие нарушений МЦ.
В современном толковании МСС – состояние, характеризующееся
клинической картиной стенокардии при ангиографически нормальных или
малоизмененных
(не
более
50%)
субэпикардиальных
КА,
а
также
положительных результатах исследований, подтверждающих наличие ишемии
миокарда или микрососудистой дисфункции (МСД), в отсутствии других
сердечных и несердечных причин кардиалгий [9]. Таким образом, «МСС»
14
является, по сути, диагнозом исключения, требующим проведения серьезной
дифференциальной диагностики [10].
1.2.
Этиология и патогенез микрососудистой стенокардии.
Несмотря на объединенные усилия различных исследовательских групп и
большое
количество
проведенных
работ
с
привлечением
новейших
возможностей современной медицины, этиология и патогенез МСС до
настоящего времени окончательно невыяснены и требуют дальнейшего
изучения.
Согласно
современным
представлениям,
в
качестве
основных
механизмов, которые вносят вклад в снижение резерва коронарного кровотока
у пациентов с МСС рассматриваются «ишемические» (микрососудистая и
эндотелиальная
дисфункции)
(гиперреактивность
КА,
и
увеличение
«неишемические»
концентрации
механизмы
циркулирующих
эндогенных вазоконстрикторных веществ, дефицит эстрогенов, возрастание
адренергического
тонуса,
констрикция
преартериол
и
неоднородное
высвобождение аденозина, нарушение выделение ионов калия в интерстиции,
возрастание болевой чувствительности) [11].
Согласно
«ишемической»
гипотезе
развития
МСС
основным
этиологическим механизмом, лежащим в основе болевых приступов за
грудиной, рассматиривается проявление ишемии миокарда, спровоцированное
нарушениями в системе коронарной МЦ [12].
МЦР сердца не визуализируется при КАГ, выявить МСД возможно
опосредованно путем оценки изменения коронарного кровотока в ответ на
вазодилататоры
с
эндотелий-зависимым
или
эндотелий-независимым
механизмом действия, так как 40-50% общего коронарного сосудистого
сопротивления определяется пре-артериолами МЦР диаметром 100-300 нм.
Поэтому даже малые анатомические или функциональные изменения в этих
15
сосудах могут вызвать резкое повышение сосудистого сопротивления и
нарушение нормального кровотока в них [13].
Пре-артериолы имеют в своей стенке слой гладкомышечных клеток
(ГМК) и способны реагировать на вазоконстрикторные стимулы, в связи с чем,
происходит
дополнительное
динамическое
повышение
сопротивления
коронарному кровотоку, поэтому любая нагрузка, требующая повышения
кровотока в коронарном русле приводит к появлению стенокардии напряжения.
В связи с повышенной чувствительностью мелких коронарных сосудов к
вазоконстрикторным стимулам и нарушением их ответа на действие
вазодилататоров, приступы МСС могут возникать и в покое, т.е. без
существенной нагрузки, за счет дополнительного сужения патологически
измененных микрососудов [14].
В патогенезе коронарной МСД у больных МСС могут играть роль
несколько механизмов:
1) расстройство микрососудистого тонуса покоя в результате дисфункции
эндотелия и/или ГМК;
2) нарушение ответа на констрикторные и дилататорные стимулы;
3) уменьшение количества артериол и капилляров (рарефикация);
4) структурные нарушения, приводящие к уменьшению просвета или
возрастанию
соотношения
стенка-просвет,
увеличению
жесткости
или
ремоделированию микрососудов [15].
Среди причин эндотелиальной дисфункции при МСС могут иметь
значение традиционные факторы риска ИБС, такие как курение, дислипидемия,
ожирение
и
дефицит
эстрогенов
[16].
Потенциально
нарушенным
регуляторным механизмом, участвующим в развитии МСС является дисбаланс
между
вазоконстрикторными
и
вазодилататорными
субстанциями,
сопровождающийся снижением синтеза и биодоступности эндогенного оксида
азота и увеличением плазменного уровня эндотелина-1 [17,18].
16
Клинические
исследования
демонстрируют,
что
коронарная
эндотелиальная дисфункция может появляться при наличии неблагоприятных
функциональных
последствиях
нагрузок,
сопровождающихся
ишемией
миокарда, вследствие неадекватной тканевой перфузии [19]. Кроме того,
дисфункция эндотелия КА может стать триггером к неадекватно завышенному
констрикторному ответу на все вазоконстрикторные стимулы или даже
изменить дилататорный ответ на констрикторный. В совместной работе
отделов ангиологии, ангиографии и радионуклидных методов исследования
НИИ клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «РКНПК» МЗ РФ
[20], в ответ на интракоронарное введение ацетилхолина больным МСС, у
части из них, наблюдалась выраженная патологическая вазоконстрикция, и по
данным перфузионной сцинтиграфии миокарда визуализировались преходящие
дефекты перфузии в бассейне артерии, в которую вводился ацетилхолин.
Полученные данные свидетельствует о нарушениях эндотелий-зависимой
вазодилатации у этих пациентов, и подтверждают важную роль дисфункции
эндотелия в патогенезе ишемии миокарда.
Эти результаты также находят подтверждение в другом исследовании,
выявившем
меньший
прирост
коронарного
кровотока
в
ответ
на
интракоронарную инфузию ацетилхолина по сравнению с контрольной
группой, по причине нарушения ЭЗВД и возрастания вазоконстрикции на
уровне МЦР [21].
Кроме
того,
результаты
ряда
исследований
указывают
на
прогностическую значимость коронарной эндотелиальной дисфункции на
уровне эпикардиальных артерий или микроциркуляторном уровне у пациентов
с
МСС
[22,23],
микрососудистого
например,
русла
на
случаи
адекватной
ацетилхолин
реакции
ассоциированы
коронарного
с
лучшей
микрососудистого
тонуса,
выживаемостью [24,25].
Одним
из
механизмов
нарушения
предположительно, является дисбаланс вегетативной нервной системы с
17
повышением активности симпатического отдела. Расстройства функции
адренергических нервов сердца были выявлены Lanza G.A. и соавторами у 75%
пациентов с МСС [26]. Авторы предположили, что у больных МСС
норадреналин
продуцируется
в
избытке,
усиливая
адренергическую
стимуляцию и повышая чувствительность мелких КА к вазоконстрикторным
стимулам. Этот вегетативный дисбаланс может приводить к гетерогенности
миокардиальной перфузии и являться причиной снижения резерва коронарного
кровотока.
Дальнейшие исследования продемонстрировали, что у женщин имеется
замедленный обратный захват норадреналина на уровне синапса, наводящий на
мысль
о
пол-специфичных
различиях
в
патофизиологии
кардиальных
симптомов [27].
Gulli с соавт., напротив, описывают, более выраженные
нарушения
парасимпатического влияния на регуляцию сосудистого тонуса, нежели
симпатического приблизительно у 2/3 пациентов с МСС по сравнению с
группой
контроля.
Выявление
нарушения
вегетативной
регуляции
принципиально важно с позиций подбора таргетной терапии, увеличивающей
вагусный тонус или блокирующей адренергическую функцию [28].
Наличие структурных нарушений в системе миокардиальной МЦ было
выявлено в исследованиях ряда авторов, проводивших эндомиокардиальную
биопсию больным с ангинозными приступами при отсутствии обструктивного
поражения
эпикардиальных
мускулярную
гиперплазию,
КА,
которые
гипертрофию
позволили
выявить
гладко-мышечных
фиброклеток,
пролиферацию интимы-медии и уменьшение просвета микрососудов [29,30].
Однако исследования других авторов не подтверждают наличие структурных
нарушений в сосудах МЦР у больных с микрососудистыми заболеваниями [31].
Сторонники «неишемической» гипотезы считают, что боли за грудиной у
больных с интактными КА развиваются вследствие снижения порога
перцепции боли и гиперчувствительности миокарда [32,33]. Также в пользу
18
данной теории свидетельствует исследование, демонстрирующее сниженный
порог болевой чувствительности к электрическим и тепловым стимулам,
воздействующим на кожу больных МСС [34,35].
По-видимому, обе гипотезы не являются взаимоисключающими. Так,
Crea F. и Lanza G.A. указали на возможную функциональную связь между
повышенным болевым восприятием у больных МСС и коронарными
микрососудистыми нарушениями. Согласно их гипотезе, повторяющиеся
эпизоды миокардиальной ишемии вследствие МСД могут провоцировать
функциональные нарушения в работе окончаний афферентных нервных
волокон в миокарде и увеличивать, таким образом, реактивность к обычным
стимулам. Соответственно, расстройства афферентной иннервации миокарда и
деятельности вегетативной нервной системы, потенциально могут приводить к
микрососудистым нарушениям, наблюдаемым у больных МСС [36].
Таким образом, теории патогенеза МСС разнообразны и окончательной
определенности в механизмах ее развития до сих пор нет.
1.3.
Классификация коронарной микрососудистой дисфункции.
Camici P.G. и Crea F. впервые классифицировали дисфункцию
коронарных микрососудов в зависимости от основных клинических состояний,
при которых она возникает, на первичную микроваскулярную дисфункцию
(при отсутствии стенозирующего атеросклероза КА и патологии миокарда) и
вторичную (при обструктивной ИБС, кардиомиопатиях или ряде системных
заболеваний) [37].
Herrmann J. и Kaski J.C. с соавт. [38] предложили клиническую
модификацию
данной
классификации
коронарных
микрососудистых
дисфункций, в соответствии с которой она подразделяется на 5 типов:
1) МСД 1 типа (первичная), проявляющаяся в отсутствие явных
структурных заболеваний сердца и патологии КА;
19
2) МСД 2 типа, возникающая на фоне заболеваний миокарда (включая
гипертрофическую, дилатационную кардиомиопатии, амилоидоз и ряд
других состояний);
3) 3 тип МСД развивается на фоне ИБС со стенозирующим поражением
КА (включая острый коронарный синдром);
4) 4 тип МСД связан с интервенционным вмешательством на КА в
результате
эмболизации
коронарных
микрососудов
после
реваскуляризации;
5) 5 тип – МСД в трансплантированном сердце.
Первичная коронарная МСД является основным этиологическим
механизмом, лежащим в основе стенокардии и ишемии миокарда у пациентов с
неизмененными КА при отсутствии других специфичных кардиальных или
системных
заболеваний,
и
определяется
термином
«Микрососудистая
стенокардия».
Первичная
различными
МСД
включает
патогенетическими
гетерогенную
и
группу
пациентов,
патофизиологическими
с
причинами
коронарной МСД, отвечающих определению МСС, таким образом, этиология и
патогенетические механизмы у разных пациентов МСС могут различаться.
G.A. Lanza и F. Crea предложили также разделять первичную
микрососудистую дисфункцию (МСС) на 2 основные формы: стабильную
(хроническую) и нестабильную (острую) [39].
Хроническая МСС характеризуется стабильным течением заболевания с
эпизодами ангинозных болей, возникающих, как правило, при физических или
психоэмоциональных нагрузках. Нестабильная МСС представлена впервые
возникшей
микрососудистой
стенокардией,
ухудшением
течения
уже
имеющихся приступов стенокардии, появления приступов в покое или
стенокардии малых напряжений при нормальных или малоизменённых КА по
данным КАГ. Частота встречаемости нестабильной формы МСС, по данным
одного из исследований, составляет около 12% [40].
20
Следует отметить, что у некоторых пациентов со стабильной МСС на
протяжении всего периода заболевания имеются периоды относительной
дестабилизации с переходом в нестабильную форму, зачастую приводящие к
госпитализации пациентов с подозрением на острый коронарный синдром.
Вопросы патогенетических механизмов, лежащих в основе нестабильной
формы МСС, остаются невыясненными. По предположению Lanza G.A. и Crea
F., в основе нестабильной МСС лежит преходящее усиление реакции
коронарных
микрососудов
на
обычные
констрикторные
стимулы,
опосредованное нарушением нейрогуморальной регуляции сосудистого тонуса.
Пациенты с нестабильной формой МСС могут демонстрировать вновь
появившиеся изменения на ЭКГ покоя или повышение уровня маркеров
повреждения миокарда, что, однако, требует исключения эпикардиального
коронарного
спазма
(вазоспастической
стенокардии)
или
преходящего
коронарного тромбоза, как возможной причины ишемии.
Выделение различных форм МСС обуславливает необходимость
дифференцированных подходов к включению в исследования, к применению
различных диагностических методов, лечению и оценке прогноза, так как
очевидно, что эти формы МСС имеют различные патогенетические и
патофизиологические механизмы [41].
Хотя, экспериментальные исследования демонстрируют, что нарушения
коронарной МЦ могут индуцировать миокардиальную ишемию, в клинической
практике роль коронарной МСД, как причины ишемического синдрома,
остается не совсем ясной и дискутабельной.
1.4. Методы
диагностики
ишемии
миокарда
у
больных
микрососудистой стенокардией.
Несмотря на отсутствие универсального определения МСС, в настоящее
время основными критериями постановки этого диагноза является триада
признаков [42]:
21
1) типичная стенокардия, обусловленная нагрузкой (в комбинации или
при отсутствии стенокардии покоя и одышки);
2) наличие признаков ишемии миокарда по данным ЭКГ и/или
мониторирования ЭКГ по Холтеру (ХМ-ЭКГ), методов визуализации в
отсутствие других заболеваний сердечно-сосудистой системы;
3) неизмененные или малоизмененные КА (стенозирование просвета КА
менее 50%).
Для верификации ишемии миокарда у больных с МСС на начальном
этапе обследования применяется ХМ-ЭКГ, которое позволяет обнаружить
ишемическую динамику сегмента ST у 83% пациентов [43], однако,
положительная предсказательная ценность данного метода для постановки
диагноза МСС составляет 29% [44].
Важным этапом в диагностике МСС является проведение нагрузочных
проб. По данным Camici P.G. и соавт., нагрузочная проба была положительной
у 36% пациентов с МСС [45]. В работе Саютиной Е.В. и соавт. только у 53%
больных МСС с доказанной ишемией, по данным сцинтиграфии миокарда,
ВЭМ-проба была положительной [46]. Согласно исследованиям последних лет,
положительные результаты нагрузочных проб регистрируются у 68-85% лиц с
МСС [47,48].
Положительная
предсказательная
ценность
нагрузочного
теста
в
диагностике МСС составляет 56% [44].
Ряд работ, посвященных вопросам о роли нагрузочной эхокардиографии
(стресс-Эхо-КГ)
в
диагностике
информативность этого метода.
МСС,
демонстрируют
неубедительную
По данным сравнительного исследования
Zouridakis E.G. и соавт. [49], включавшего проведение стресс-Эхо-КГ с
добутамином и ОЭКТ миокарда с таллием-201 33 пациентам с МСС, ни у
одного
пациента
не
наблюдалось
преходящих
нарушений
локальной
сократимости миокарда ЛЖ, несмотря на наличие ангинозных болей, депрессии
22
сегмента ST и признаков нарушения перфузии по данным сцинтиграфического
обследования.
Кроме того, у больных МСС метод стресс-Эхо-КГ является недостаточно
чувствительным в отношении верификации вызванной ишемией дисфункции
миокарда, которая по данным различных авторов составляет 7,5-26,7% [50].
Достаточно часто наблюдается несовпадение результатов по данным ЭКГ и
Эхо-КГ [51], что не позволяет рассматривать стресс-Эхо-КГ в качестве
информативного диагностического метода у пациентов с МСС.
Отсутствие таких признаков, как нарушение регионарной и глобальной
сократимости, можно объяснить особенностями распространения ишемии,
которая может быть ограничена отдельными небольшими участками в
миокарде [14,52]. В этих условиях ухудшение сократительной функции трудно
обнаружить вследствие компенсаторной гиперконтрактильности соседних
участков
миокарда
и
быстрого
вымывания
анаэробных
метаболитов,
накапливающихся в небольших ишемизированных участках [39].
Таким образом, невысокая специфичность нагрузочных тестов, а также
редкое выявление индуцированных нарушений регионарной сократимости по
данным стресс-Эхо-КГ, уменьшает диагностическую ценность этих методов
диагностики применительно к больным МСС. Тем не менее, согласно
последним рекомендациям Европейского Общества Кардиологов (2013) [9],
метод стресс-Эхо-КГ с велоэргометрией или фармакологической пробой с
добутамином предложен для обследования пациентов с предполагаемой МСС
(класс рекомендаций IIа, уровень доказанности С).
Что касается неинвазивных методов визуализации, то наиболее широко
в клинической практике для верификации ишемии миокарда у пациентов МСС
применяются
радионуклидные
методы
диагностики
в
сочетании
с
нагрузочными или фармакологическими тестами. Впервые исследование
функционального состояния сосудов МЦР с помощью сцинтиграфии миокарда
23
с таллием опубликовано Maseri А. с соавт. [53]. В нашей стране эти работы
параллельно проводили Эвентов А.З., Крамер А.А. [54].
Результаты изучения перфузии миокарда по данным нагрузочной
сцинтиграфии у больных с МСС весьма неоднозначны. Так, в одной из первых
работ Berger B. с соавт., при обследовании 41 больного со стенокардией и
интактными КА, лишь в 27% случаев выявил достоверные признаки ишемии
миокарда при проведении нагрузочной сцинтиграфии с таллием [55].
Положительные результаты нагрузочной сцинтиграфии миокарда с
99m
Tc-MIBI
получены у 36-40% больных МСС [56,57].
В то же время, в исследовании Fragasso G. и соавт., по данным
сцинтиграфии с Тl-201, выполненной в сочетании с нагрузочной пробой,
преходящие дефекты перфузии различной степени выраженности были
выявлены у 97% пациентов с МСС [58]. Эти данные согласуются с
результатами Tweddel A. и соавт., получившими дефекты перфузии у 98 из 100
обследованных
больных
с
нормальными
ангиограммами
и
типичной
стенокардией. При этом нагрузочная проба была положительной только в 30%
случаев [59].
По результатам исследований Самойленко Л.Е., Соболевой Г.Н.,
Горельцевой С.Ю. и соавт., преходящие дефекты перфузии по данным ОЭКТ,
отражающие нарушение кровоснабжения на уровне МЦР миокарда и
свидетельствующие о снижении резерва миокардиальной перфузии в ответ на
нагрузку, по данным ОЭКТ выявлялась у 74-83% больных МСС [43].
Следует отметить, что большая диагностическая информативность
ОЭКТ в выявлении ишемии миокарда в ряде последних работ, вероятно,
обусловлена более однородной выборкой обследуемых пациентов, в связи с
уточнением критериев диагностики первичной МСС.
В ряде случаев (при сомнительных или неинформативных результатах
нагрузочных
проб,
при
наличии
ограничений
к
их
проведению),
альтернативными методами верификации ишемии миокарда у пациентов с
24
МСС являются фармакологические тесты с вазодилататорами в сочетании с
визуализирующими технологиями.
Результаты исследований с выполнением ОЭКТ в сочетании с
фармакологическими пробами (аденозином или дипиридамолом) пациентам с
МСС, в целом, демонстрируют высокую информативность, преходящие
дефекты перфузии, по данным различных авторов [60,61], выявляются в 3491% случаев.
Однако, в связи с недоступностью на российском фармацевтическом
рынке аденозина и регаденозона, наличия ограничений при применении
дипиридамола, базируясь на многолетнем зарубежном опыте диагностики
ишемии миокарда у больных ИБС, перспективным представлялось применение
АТФ в качестве диагностического средства при проведении ОЭКТ миокарда в
сочетании с фармакологическими пробами у больных с МСС [62-64]. В то же
время, в доступной зарубежной и отечественной литературе отсутствуют
исследования, выполненные с применением ОЭКТ миокарда в сочетании с
фармакологической пробой с АТФ у больных МСС.
Согласно рекомендациям Европейского Кардиологического Общества
[9], демонстрация коронарной микрососудистой дисфункции может быть
основана на измерении коронарного резерва с помощью интракоронарного
допплеровского исследования с введением ацетилхолина или аденозина в КА
(класс рекомендаций IIb, уровень доказанности С), а также трансторакальной
допплеровской эхокардиографии с оценкой диастолического коронарного
кровотока в передней нисходящей коронарной артерии в покое и после пробы с
аденозином (класс рекомендаций IIb, уровень доказанности С). Кроме того, для
неинвазивной оценки перфузии миокарда и определения резерва коронарного
кровотока рекомендуется проведение ПЭТ с применением вазодилатирующих
агентов (аденозин или дипиридамол) [65-70]. Однако, в нашей стране
применение
метода
ПЭТ
в
клинической
кардиологии
не
достаточно
25
распространено, поэтому основным методом, позволяющим подтвердить
наличие МСД, приводящей к снижению вазодилатационных резервов у
больных с МСС, является ОЭКТ миокарда в сочетании с фармакологическими
пробами с вазодилататорами [71,72].
1.5.
Лечение и прогноз микрососудистой стенокардии.
Неоднородная этиопатогенетическая особенность, безусловно, создает
определенные трудности в лечении больных МСС. Основными задачами для
проведения оптимальной медикаментозной терапии является купирование
приступов стенокардии, профилактика перехода в нестабильные формы
заболевания, улучшение качества жизни и предупреждение развития сердечнососудистых осложнений [73].
Согласно
последним
рекомендациям
по
ведению
больных
со
стабильными формами ИБС Европейского Общества Кардиологов (2013) [9] на
первых этапах лечения традиционные антиангинальные препараты назначают
вместе с ацетилсалициловой кислотой и статинами (класс рекомендаций I,
уровень доказательности В). Препаратами первой линии, особенно у больных с
очевидными признаками повышенной адренергической активности (высокая
частота пульса в покое или при физической нагрузке) рекомендуются βблокаторы (класс рекомендаций I, уровень доказательности В), положительное
влияние которых на устранение симптомов стенокардии доказано в нескольких
исследованиях [74,75].
Антагонисты
кальция
рекомендуются
в
случае
недостаточной
эффективности или непереносимости β-блокаторов (класс рекомендаций I,
уровень доказательности В). У пациентов с сохраняющейся стенокардией,
несмотря на проводимую оптимальную антиангинальную терапию, могут быть
предложены ингибиторы АПФ, способные улучшить функцию микрососудов,
или никорандил, улучшающий толерантность к физическим нагрузкам у
больных МСС (класс рекомендаций IIb, уровень доказательности В) [76].
26
Пациентам с сохраняющимися приступами стенокардии на фоне
терапии препаратами, указанными выше, может быть предложено лечение
производными
ксантинов
(аминофиллин,
бамифиллин)
или
проведение
нейростимуляции в дополнение к основным антиангинальным препаратам
(класс рекомендаций IIb, уровень доказательности В).
В качестве монотерапии нитраты в силу невысокой эффективности
применять нежелательно, более целесообразна их комбинация с другими
лекарственными средствами, например, β-блокаторами [77].
Новые антиангинальные препараты – ранолазин и ивабрадин – также
продемонстрировали эффективность при МСС [78].
Примечательно, что больные МСС, несмотря на частые рецидивы
приступов стенокардии и низкую эффективность медикаментозной терапии, на
подверженность частым госпитализациям и повторным КАГ и, вследствие
этого,
имеющие
неудовлетворительное
качество
жизни,
отличаются
относительно благоприятным отдаленным прогнозом [79].
Согласно результатам метаанализа Vermeltfoort I. с соавторами, частота
основных сердечных событий (инфаркта миокарда, сердечно-сосудистой
смерти, реваскуляризации) у больных МСС составила 1,5% за 5 лет, а частота
сердечно-сосудистых событий (инфаркта миокарда, сердечно-сосудистой
смерти, реваскуляризации, развития хронической сердечной недостаточности,
ИБС, инсульта) – около 4,8% за 5 лет [80].
Данные исследования Women’s Ischemia Syndrome Evaluation (WISE),
организованного
Национальным
продемонстрировали
2,5%
институтом
ежегодный
риск
сердца,
развития
легких
и
крови,
неблагоприятных
сердечно-сосудистых событий в этой группе больных, включая смерть, инфаркт
миокарда, инсульт и сердечную недостаточность [81].
27
1.6.
Структурно-функциональные
особенности
коронарного
кровообращения и системы микроциркуляторного русла.
Коронарное кровообращение уникально. Оно функционирует как
сложная система тесно взаимосвязанных и друг друга дополняющих
компенсаторных механизмов, обеспечивающих адекватное кровоснабжение
миокарда в каждой конкретной гемодинамической ситуации.
Коронарная
выполняющих
артериальная
разные
система
функции.
состоит
Проксимальный
из
трех
отдел
отделов,
представлен
эпикардиальными КА диаметром от 500 нм до 2–5 мм, которые выполняют
функцию
коммуникантных
сосудов
(при
этом
основным
механизмом
регулирующим диаметр их просвета является напряжение сдвига), и в
отсутствии обструктивного поражения, вносят небольшой вклад (~10%) в
формирование сопротивления коронарному кровотоку [37].
Средний отдел представлен пре-артериолами диаметром от 200 до 500
нм. Их специфическая функция - поддержание оптимального перфузионного
давления вначале артериол при изменении коронарного перфузионного
давления. Это достигается сужением пре-артериол, когда аортальное давление
возрастает, и дилатацией, когда оно снижается. Пре-артериолы регулируют
свой тонус в зависимости от локального напряжения сдвига посредством
эндотелий-зависимых,
гуморальных,
а
также
нейрогенных
механизмов,
благодаря интенсивной иннервации пре-артериол симпатическими нервными
волокнами.
Пре-артериолы,
реагируя
на
изменения
внутрисосудистого
давления и напряжения сдвига, создают до 25 % общего коронарного
сосудистого сопротивления, тем самым обеспечивая адекватное перфузионное
давление в дистальных звеньях системы МЦР [82].
Более дистальный отдел представлен интрамуральными артериолами
диаметром до 5 мкм, в которых происходит значительное изменение давления.
В нормальном состоянии на 55 % коронарное сосудистое сопротивление
28
формируется именно артериолами. Их функция заключается в регуляции
потока
крови
поступлением
на
уровне
нутриентов
капилляров
и
и
обеспечении
выведением
продуктов
баланса
между
жизнедеятельности
кардиомиоцитов.
Артериолы подразделяются на 3 категории, в соответствии с их
диаметром и механизмами, которые регулируют их тонус. В артериолах
крупного калибра (100-200 нм в диаметре), осуществляется превращение потокзависимых стимулов в вазомоторный ответ эндотелия, т.е. осуществляются
эндотелий-зависимые механизмы регуляции [83].
Артериолы среднего калибра (40-100 нм в диаметре) реагируют
преимущественно на изменение внутрисосудистого давления, путем активации
рецепторов, локализованных на ГМК (миогенный контроль), они сужаются,
когда повышается внутрисосудистое давление, и, напротив, расширяются,
когда давление снижается [84].
И наконец, артериолы малого калибра (менее 40 нм в диаметре) скудно
иннервированы,
контролируются
их
гладко-мышечные
локальными
волокна
гуморальными
почти
изменениями,
полностью
в
частности
концентрацией кислорода, а тонус модулируется метаболической потребностью
сердца [85].
Таким образом, в настоящее время считается, что на разных уровнях
МЦР
превалируют
разные
механизмы
регуляции
сосудистого
тонуса.
Возрастание метаболической активности миокарда стимулирует вазодилатацию
артериол мелкого калибра и приводит к изменению внутрисосудистого
давления в артериолах среднего калибра и их миогенно-опосредованной
дилатации, которая в свою очередь способствует увеличению притока крови на
уровне пре-артериол и артериол крупного калибра за счет включения
механизмов эндотелий-зависимой вазодилатации (ЭЗВД) [38].
Артериолы
мелкого
калибра
далее
переходят
в
капилляры,
выполняющие обменную функцию. Капилляры образуют блоки, каждый из
29
которых состоит из 15–20 капилляров, связанных с одной конечной артериолой.
Стенка капилляров состоит из монослойного эндотелия, лежащего на базальной
мембране [86]. В соответствии с гемодинамическими потребностями тканей
плотность капилляров в различных органах неодинакова, так в 1 мм2 кожи
располагается около 40 капилляров, а плотность капилляров в миокарде
составляет в среднем 3500/мм2, что обуславливает межкапиллярное расстояние
около 17 мкм, причем в субэндокарде оно больше, чем в субэпикарде.
Капилляры совместно с венулами формируют до 10% общего сосудистого
сопротивления [87].
Существует
значительная
неоднородность
микроциркуляторной
вазодилатации во время физиологической адаптации кровотока. Например, во
время ауторегуляции сначала расширяются артериолы диаметром менее 100
мкм, а большие резистивные сосуды имеют тенденцию к сужению из-за
снижения перфузионного давления, тоже происходит в ответ на действие
фармакологических вазодилататоров. Напротив, метаболическая вазодилатация
происходит вследствие более равномерной вазодилатации резистивных сосудов
любого диаметра [88].
Нейрогенная регуляция эпикардиальных и резистивных коронарных
сосудов также имеет свои отличия. Холинергическая регуляция (посредством
взаимодействия ацетилхолина с мускариновыми рецепторами на ГМК или
эндотелии) в резистивных сосудах направлена на расширение артерий, а в
эпикардиальных сосудах – умеренная вазодилатация достигается в норме за
счет уравновешивания прямого констрикторного действия ацетилхолина на
ГМК и ЭЗВД, вызываемой за счет прямой стимуляции эндотелиальной синтазы
оксида азота (NO) [89].
Симпатическая адренергическая регуляция тонуса резистивных артерий
зависит от сочетанного действия α1-управляемой вазоконстрикции и β2опосредованной коронарной вазодилатации. В физиологических условиях
преобладает индуцированная физической нагрузкой β2-дилатация, причем
30
влияние катехоламинов крови (адреналина, норадреналина) на величину
сосудистого тонуса при сохранной симпатической иннервации клинически не
значимо. В эпикардиальных артериях симпатическая стимуляция ведет
дилатации КА за счет преобладания β2-опосредованной вазодилатации над α1управляемой вазоконстрикцией. В ситуациях нарушенной NO-зависимой
вазодилатации
(при
гиперхолестеринемии,
гипертензии,
курении),
α1-
опосредованная вазоконстрикция может стать доминирующим механизмом
регуляции [90].
Суммируя вышеизложенное, основными механизмами, участвующими в
регуляции коронарного кровотока, являются:
1) факторы непосредственно связанные с сосудистой стенкой (миогенный
контроль, поток-зависимая вазодилатация);
2) локальные, метаболические факторы;
3) нейрогуморальные факторы [91].
Интегральным
гемодинамику
на
отражающим
его
показателем,
уровне
крупных
вазореактивность
характеризующим
эпикардиальных
является
коронарную
артерий
коронарный
и
МЦР,
резерв.
Он
определяется разницей давления между аортальным и коронарным синусом
(т.е. в правом предсердии) [92].
Коронарный
резерв
кровотока
включает
в
себя
коронарный
гемодинамический резерв, участвующий в формировании объемного кровотока
и перфузионного давления в коронарной системе во время диастолы,
коронарный вазодилатационный резерв (обусловленный сопротивлением
интрамуральных резистивных сосудов) и коронарный метаболический резерв,
обеспечивающий потенциирование активной вазодилатации за счет выделения
медиаторов и метаболитов. Их взаимосвязанное функционирование направлено
на
поддержание
эффективной
коронарной
гемодинамики
и
резерва
миокардиальной перфузии [93].
31
1.7.
Отличительные
особенности
микроциркуляторного
русла
миокарда и кожи.
Между микроциркуляторными бассейнами сердца и кожи имеются
существенные
различия
в
строении,
обусловленные
их
органной
специфичностью и функциональной разнородностью [94].
МЦР сердца представляет собой часть единой сосудистой системы, но
вместе с тем характеризуется отчетливо выраженными особенностями.
Важнейшим свойством коронарной МЦ является способность к ауторегуляции
– поддержанию относительного постоянства коронарного кровотока в условиях
изменяющегося до определенных пределов перфузионного давления за счет
высокой выраженности миогенной регуляции гладкомышечного тонуса.
Так
как
кожа
не
относится
к
органам,
обладающим
высокой
чувствительностью к ишемии, то степень подобной ауторегуляции кровотока в
коже не высока [87].
Другой особенностью системы МЦ миокарда является постоянное
изменение
в
ходе
экстраваскулярного
фаз
систолы
и
диастолы
давления
на
уровне
сердечного
капилляров.
цикла
Систолическое
сокращение препятствует коронарному артериальному притоку, уменьшая
диаметр интрамиокардиальных сосудов МЦР, способствуя перераспределению
перфузии от эндокарда к эпикарду и повышению коронарного венозного
оттока. В фазу диастолы коронарный артериальный приток повышается, а
коронарный венозный отток снижается, вследствие трансмурального градиента
происходит перераспределение перфузии к субэндокардиальным сосудам,
кровоток в которых возможен только в фазу диастолы. Субэндокардиальные
артерии максимально расширяются ранее субэпикардиальных по мере
снижения давления в КА [95].
В регуляции тонуса КА также задействована парасимпатическая система.
С
одной
стороны,
периферического
расширение
отрезка
КА,
блуждающего
происходящее
нерва,
при
полностью
раздражении
устраняется
32
атропином, что позволяет думать о наличии парасимпатического контроля в
сосудах сердца
[96].
С
другой стороны,
влияние
парасимпатической
стимуляции на сердце столь значимо и многогранно, что
непосредственный
эффект
активации
парасимпатической
выделить
системы
на
сопротивление коронарных сосудов затруднительно.
Нейрогенная регуляция кровотока в МЦР кожи имеет свои особенности.
Сосуды кожи предплечья лишены парасимпатической холинергической
иннервации,
а
симпатические
холинергические
волокна
не
являются
облигатным механизмом регуляции функции сосудов в обычных условиях [97].
В МЦР кожи в большей степени выражена симпатическая иннервация,
тогда
как
для
коронарных
сосудов
характерна
невысокая
плотность
симпатических нервных окончаний. Симпатическая иннервация кожных
сосудов также имеет существенные особенности: кожная вазоконстрикторная
импульсация практически не подвержена влияниям пульсового компонента
модуляции кровотока и барорефлекторной модуляции, а также симпатическая
иннервация в коже характеризуется гетерогенной плотностью на протяжении
сосудистого русла [98].
Кожа представляет собой наиболее наглядный пример вазодилататорного
эффекта,
обусловленного
снижением
нейрогенного
тонуса
вследствие
угнетения активности симпатической нервной системы. В сосудах кожи
преобладают α-адренорецепторы и роль β-рецепторов клинически не значима.
Под влиянием адреналина, циркулирующего в крови, опосредованно через
стимуляцию α2-адренорецепторов происходит констрикция микрососудов
кожи. А в сосудах МЦР миокарда преобладают β-адренорецепторы, что
обуславливает дилататорное действие адреналина на сосуды сердца [99].
Кроме того, неотъемлемым компонентом регуляции периферической
кожной
МЦ
является
периваскулярная
сенсорная
пептидергическая
иннервация, осуществляемая ноцицептивными капсаицин-чувствительными
афферентными
волокнами,
антидромно
выделяющими
нейропептиды33
вазодилататоры (кальцитонин-ген-родственный пептид (КГРП) и субстанцию
П). Нейропептиды освобождаются из нервных окончаний в ответ на различные
стимулы (капсаицин, нагревание, электростимуляция, оксид азота и ряд других
факторов) и вызывают кожную реакцию вазодилатации предположительно по
аксон-рефлекторному механизму [100]. Однако, участие аксон-рефлекторных
механизмов в этом не поддерживается концептуальными исследованиями.
Согласно
современным
теориям,
сенсорные
и
эффекторные
функции
объединены в одних и тех же терминалях капсаицин-чувствительных нервных
волокон и за счет активации ванинильных (TRPV1) рецепторов терминалей и
выделения КГРП и субстанции П, вазодилатация в коже происходит без
участия аксон-рефлекса, так как высвобождение данных нейропептидов
активируется TRPV1-агонистами капсаицина и не подавляется анестетиками,
указывая на отсутствие вовлеченности аксонального проведения [101].
В коже предплечья вклад функциональной активности сенсорных
волокон выше, чем симпатических вазоконстрикторов, поэтому наиболее
выражен и ауторегуляторный миогенный компонент [102]. В микрососудах
кожи человека механизм влияния доминируещего нейропептида КГРП связан с
эндотелий-независимой
вазодилатацией
(ЭНЗВД),
а
субстанции
П,
действующей на уровне более крупных артерий, вероятно, за счет ЭЗВД и
миогенной вазоконстрикции. Предполагается взаимосвязь миогенного и
нейрогенного ответов за счет синтеза гидроксиэйкозатетраеновой кислоты (20HETE),
активирующей
ваниллойдные
рецепторы
сенсорных
нервов
и
приводящей к высвобождению нейропептидов, которые в свою очередь
способны активировать миогенный ответ.
Таким образом, при анализе причин активации осцилляций кровотока
кожи сенсорного пептидергического генеза следует учитывать их спаренность с
механизмами миогенной ауторегуляции. Причем недостаточная активность
сенсорных
волокон
сопровождается
более
глубокими
расстройствами
34
микроциркуляции, в том числе снижением амплитуды и частоты миогенного
ритма [98].
Кровоток в коже лишь в очень небольшой степени определяется
метаболическими потребностями, так как, главным образом, выполняет
терморегуляторную функцию, поэтому в норме в коже нейрогенный механизм
регуляции сосудистого тонуса преобладает над миогенным. А сосуды миокарда
обладают высокой чувствительностью к вазодилататорным метаболитам,
поэтому отличаются наибольшей чувствительностью к аденозину.
Таким образом, в коже присутствуют практически все механизмы
регуляции микроциркуляции (нейрогенные, гуморальные, местные, развиты
механизмы
самоорганизации)
и
могут
воспроизводиться
большинство
типических патологических процессов [103].
1.8.
Лазерная
допплеровская
флоуметрия
кожи
с
функциональными пробами в оценке состояния микроциркуляторного
русла.
Метод
ЛДФ,
основанный
на
оптическом
зондировании
тканей
монохроматическим излучением с анализом частотного спектра, отраженного
от эритроцитов, позволяет оценить характер кровотока не в единичном сосуде,
а в определенном объеме тканей, в котором представлены практически все
структурно-функциональные единицы МЦР - артериолы, капилляры, венулы,
артериовенулярные анастомозы. Но основное принципиальное отличие ЛДФ от
других
методов,
заключается
в
возможности
неинвазивно
оценить
функционирование основных систем регуляции тонуса микрососудов, и, с
помощью проведения вейвлет-анализа колебаний кожного кровотока, изучить
вклад каждого отдельного механизма, влияющего на индивидуальную
изменчивость [104].
35
Среди
выделяемых
с
помощью
вейвлет-преобразования
звеньев
регуляции различают «активные» и «пассивные» механизмы, которые в полосе
частот от 0,005 до 3 Гц формируют пять не перекрывающихся частотных
диапазона: 0,007–0,017 Гц – диапазон эндотелиальной активности, 0,023–0,046
Гц – диапазон нейрогенной (симпатической адренергической) активности,
0,06–0,15 Гц – диапазон миогенной (гладкомышечной) активности, 0,21–0,6 Гц
– диапазон респираторно обусловленных осцилляций кровотока, 0,7–1,6 Гц
диапазон
кардиального
колебательный
обусловленных
процесс
ритма
[105].
является
одновременным
Регистрируемый
результатом
в
наложения
функционированием
ЛДФ-грамме
колебаний,
«активных»
и
«пассивных» механизмов.
При интерпретации получаемых при ЛДФ данных необходимо
учитывать, что «пассивные» механизмы модуляции кровотока (пульсовой (Ас)
на «входе» в систему МЦ и дыхательный (Ав) на «выходе») связаны с
изменением продольного градиента давления в МЦР, который, в свою очередь,
обусловлен периодическим изменением АД на входе в МЦР (пульсовым АД) и
вариацией давления в венулах в ходе дыхательных циклов [106].
Амплитуда дыхательных или, как их еще называют, венулярных
колебаний
(Ав)
демонстрирует
вклад
в
общую
мощность
сигнала
составляющей, отраженной от эритроцитов в венулярном отделе МЦР, и
характеризуют степень венулярного полнокровия, вызываемыми дыхательными
экскурсиями грудной клетки, увеличение амплитуды дыхательных колебаний
указывает на снижение микроциркуляторного давления и ухудшение оттока.
Амплитуда пульсовых колебаний (Ас) кровотока обусловлена перепадами
внутрисосудистого давления, синхронизированными с сердечным ритмом, их
возрастание свидетельствует о повышении притока артериальной крови в МЦР.
Амплитуда пульсовых колебаний изменяется в зависимости от состояния
тонуса резистивных сосудов, поэтому позволяет косвенно оценивать уровень
просвета артериол и их тонус [98].
36
Таким образом, располагаясь вне МЦР и регулируя приток и отток
крови, «пассивные» механизмы определяют объемное кровенаполнение
микрососудистого русла.
«Активные»
нейрогенный
и
механизмы
миогенный)
модуляции
воздействуют
кровотока
(эндотелиальный,
непосредственно
на
ГМК
микрососудов и, в результате периодического изменения сопротивления потоку
крови (чередования сокращения и расслабления гладкомышечного аппарата),
создают соответствующие колебания объема и скорости кровотока, что, в
конечном итоге, формирует оптимальные гемодинамические параметры для
транскапиллярного обмена. Таким образом, «активные» механизмы являются
тонус формирующими и основными на прекапиллярном уровне.
Наиболее
обусловленные
медленными
являются
функционированием
эндотелиальные
эндотелия
за
счет
колебания,
секреции
вазодилатирующих веществ, посредством которых осуществляется модуляция
миогенного тонуса сосудов. По данным Kvandal P. с соавторами именно
выделение NO ответствененно за эндотелиальные колебания с такой частотой
[107]. Амплитуда эндотелиальных колебаний (Аэ) имеет диагностическое
значение в оценке функции микрососудистого эндотелия. Доминирование этих
колебаний в вейвлет-спектре особенно с высокоамплитудным пульсовым
ритмом, свидетельствует о дилатации артерий и крупных артериол [108].
Миогенные колебания, так называемые вазомоции, обусловлены
спонтанной периодической активностью ГМК, расположенных в стенках
артериол, прекапилляров и сфинктеров.
Ранее происхождение миогенных колебаний в этом диапазоне связывали
с локальными пейсмейкерами внутри ГМК, но их наличие в артериолах не
было подтверждено, кроме того, вазомоции не зависят от нейрогенных влияний
и сохраняются даже после перерезки симпатических волокон. Механизмы,
лежащие в основе миогенного тонуса, преобразовывающие изменения давления
внутри микроциркуляторного сосудистого русла в сокращение ГМК, остаются
37
не установленными, но известно, что они опосредованы Ca-каналами L-типа в
ГМК сосудов [109]. Диагностическое значение амплитуды миогенных
колебаний (Ам) заключается в оценке состояния гладкомышечного компонента
прекапилляров и сфинктеров, регулирующих приток крови в систему МЦР [98].
На
миогенные
модуляции
тканевого
кровотока
посредством
вазомоторного механизма накладываются нейрогенные колебания, амплитуда
(Ан) которых отражает влияние симпатического звена регуляции на ГМК
артериол.
Таким образом, амплитуда миогенных колебаний (Ам) модулируется со
стороны внутреннего просвета сосуда эндотелиальными факторами (Ae), а со
стороны наружного слоя регуляторными факторами симпатической природы
(An). Совокупная активность всех трех регуляторных механизмов в итоге и
определяет конечный тонус прекапиллярных артериол [110].
Для выявления скрытых нарушений микрогемодинамики и расстройств
адаптационных
резервов
в
системе
МЦР
проводится
целый
ряд
функциональных проб, подразделяющихся на констрикторные (дыхательная
(ДП) и веноокклюзионная (ВО) пробы) и дилататорные (тепловая (ТП),
электростимуляционная (ЭП), проба с артериальной окклюзией (АО)).
В основе констрикторного ответа при ДП лежит вазомоторный рефлекс,
запускаемый
быстрым
адренергических
и
волокон
глубоким
с
вдохом,
последующей
вызывающий
констрикцией
активацию
артериол
и
кратковременным уменьшением кожного кровотока. При трактовке результатов
ДП следует учитывать, что реакция сосуда зависит не только от влияния со
стороны симпатической иннервации, но и от реактивности сосудистой стенки.
Поэтому величина снижения кровотока при ДП отражает результирующую
этих двух процессов, которые трудно оценить изолированно [98].
ВО проба основана на развитии венуло-артериолярного констрикторного
рефлекса,
когда
при
повышении
венозного
давления,
развивается
компенсаторная констрикция прекапиллярных сфинктеров, направленная на
38
ограничение притока и уменьшение капиллярной фильтрации (его еще
называют
«противоотечным»
рефлексом).
В
реализации
кожной
вазоконстрикции при ВО основное значение имеет миогенная эндотелийнезависимая регуляция.
Механизмы изменения кровотока при ТП определены относительно
недавно. Первая фаза вазодилатации при локальном нагреве обусловлена
активизацией локальных сенсорных пептидергических волокон и продукцией
КГРП и субстанции П. Вторая фаза, когда достигается температурное плато,
обусловлена
преимущественно
выделением
NO
(60-70%),
эндотелий-
зависимого гиперполяризующего фактора (30-40%), а также активацией
аденозинового механизма [111-113].
Однако, зависимые от NO реакции дилатации наиболее свойственны
мелким артериям и крупным артериолам в начальном отделе МЦР, но не
артериолам среднего и мелкого калибра. В тепловой реакции же участвуют как
артериолы, так и капилляры, причем их вовлечение происходит независимо от
артериол во все фазы гиперемии, что обеспечивает около половины прироста
кровотока при локальном нагреве. Механизмами, ответственными за их участие
могут быть активация АТФ-зависимых калиевых каналов метартериол и
прекапиллярных сфинктеров [114].
Таким образом, ТП с локальным нагревом до 41,5оС является наиболее
специфической среди остальных для оценки ЭЗВД в коже [115].
Проведение ЭП позволяет оценить состояние локальной эффекторной
функции системы сенсорной пептидергической периваскулярной иннервации.
Чрескожная электростимуляция ноцицептивных С-афферентов приводит к
выделению нейромедиаторов (КГРП и субстанции П), стимулирующих
антидромную вазодилатацию кожи.
Точные механизмы, участвующие в развитии вазодилатации после АО
пробы до сих пор окончательно не определены. Известно, что основными
факторами обуславливающими развитие реактивной гиперемии являются
39
метаболические вазодилататоры, накапливающиеся при ишемии, а также
миогенная
релаксация,
кроме
того
подтверждено
участие
сенсорной
пептидергической иннервации с выделением нейропептидов-вазодилататоров
из С-волокон и, возможно, нейронального оксида азота [116,117].
Таким образом, проведение ЛДФ кожи в сочетании с функциональными
пробами
позволяет
неинвазивно
оценить
дилататорный
резерв
и
эндотелиальную функцию микрососудов [118].
Следует отметить, что показатели микрогемодинамики, анализируемые
по амплитудам пяти компонентов регуляции кровотока в МЦР, безусловно, не
отражает состояние всех колебательных процессов в микрососудах, но
значительно расширяет представление о механизмах функционирования
сердечно-сосудистой системы в целом.
1.9.
Заключение по обзору литературы.
В настоящее время точные механизмы МСС до конца не установлены, в
качестве основных патогенетических звеньев МСС обсуждаются МСД с
нарушениями ЭЗВД и ЭНЗВД, что наряду с расстройством вегетативной
регуляции коронарного МЦР, повышением вазоконстрикции на уровне мелких
резистивных сосудов, возможно, способствует ограничению вазодилататорного
ответа при нагрузке и возникновению гетерогенности коронарного кровотока
или даже ишемии миокарда.
Поэтому для установления диагноза МСС необходимо не только
верифицировать ишемию миокарда, но и подтвердить наличие первичной
коронарной МСД, что возможно лишь косвенно, с помощью методов,
демонстрирующих
снижение
резервов
коронарного
кровотока
или
миокардиальной перфузии в ответ на прямые артериолярные вазодилататоры
(дипиридамол, аденозин, регаденозон).
В связи с тем, что больные МСС характеризуются частыми рецидивами
приступов
стенокардии,
подверженностью
частым
госпитализациям
и
40
повторным КАГ, а также неудовлетворительным качеством жизни и
возможностью
развития
сердечно-сосудистых
осложнений,
выбор
оптимального лечения таких больных представляет собой сложную задачу.
Следовательно, разработка методов для своевременной диагностики
МСС и выявления признаков прогрессирования заболевания, а также подбора
оптимальной
медикаментозной
терапии
с
целью
воздействия
на
микрососудистые нарушения и профилактики осложнений данной формы ИБС
представляются наиболее актуальными задачами.
41
ГЛАВА II. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
2.1.
Критерии отбора пациентов в группы исследования.
В исследование включено 3 группы пациентов: основная группа –
больные с ИБС при неизмененных коронарных артериях (микрососудистой
стенокардией), группа сравнения – больные с ИБС на фоне атеросклероза КА, а
также группа контроля - здоровые добровольцы.
Набор больных в основную группу проводили на базе отдела ангиологии
Института клинической кардиологии имени А.Л. Мясникова «РКНПК» на
основании результатов КАГ, выполненной в отделе рентгенэндоваскулярной
диагностики и лечения (руководитель д.м.н., проф. Самко А.Н.), в лаборатории
рентгенэндоваскулярных методов диагностики и лечения в амбулаторных
условиях (руководитель д.м.н. Ю.Г. Матчин).
Для этого на основании записей операционных журналов за 2010-2013
годы были отобраны истории болезней пациентов, соответствующих критериям
включения в настоящее исследование: возраст от 30 до 65 лет, наличие
стенокардии, верифицированной ишемии миокарда по данным ХМ-ЭКГ и/или
нагрузочных
тестов
(депрессии
сегмента
ST
горизонтального
или
косонисходящего характера более 1 мм, измеренной на расстоянии 80 мс от
точки j, не менее чем в 2 отведениях), интактные или малоизмененные КА (со
стенозированием просвета до 20%) по данным КАГ.
Данные истории болезни были проанализированы на соответствие
следующим критериям исключения: симптоматическая и эссенциальная АГ;
сахарный диабет и другая тяжелая эндокринная патология; системные
воспалительные и аутоиммунные заболевания; общий холестерин плазмы более
7,0 ммоль/л; аномалии развития КА; кардиомиопатии; нарушения ритма и
проводимости сердца - мерцательная аритмия, частая желудочковая и
наджелудочковая экстрасистолия; хроническая обструктивная болезнь легких,
42
бронхиальная астма; почечная и печеночная недостаточность; онкологические
заболевания.
С целью формирования группы сравнения, из базы данных пациентов за
2010-2013 гг., направленных в Институт Клинической Кардиологии имени А.Л.
Мясникова ФГБУ «РКНПК» МЗ РФ для выполнения КАГ в связи с
ангинозными болями в грудной клетке, были отобраны пациенты в возрасте от
30 до 65 лет, со стенокардией напряжения I-IV ФК, гемодинамически значимым
стенозированием КА по данным КАГ. Критериями, исключающими участие
пациентов с ИБС на фоне атеросклероза КА в исследовании, помимо
перечисленных выше для больных с МСС, служили: реваскуляризация
миокарда или любое оперативное вмешательство в предшествующие 6 месяцев.
В группу контроля вошли 30 здоровых добровольцев в возрасте от 30 до
55 лет, не имеющих факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний.
2.2.
Характеристика больных, включенных в исследование.
На основании критериев включения/исключения было отобрано 50
пациентов с предполагаемым диагнозом «ИБС при неизмененных коронарных
артериях», которые были приглашены для дообследования. После проведения
ОЭКТ миокарда в сочетании с диагностическими пробами только у 44 из 50
обследованных пациентов была верифицирована ишемия миокарда. Эти
больные составили основную группу пациентов с МСС.
Группа сравнения сформирована из 31 пациента с ИБС на фоне
атеросклероза КА, среди них 25 мужчин и 6 женщин. Характеристика
пациентов представлена в таблице 1.
Исследуемые группы пациентов МСС и ИБС сопоставимы по возрасту,
средней продолжительности заболевания. В группе больных МСС отмечается
достоверное преобладание женщин, а в группе ИБС – мужчин.
43
Таблица 1
Характеристика пациентов в группах исследования
Признак
МСС (n=44)
ИБС (n=31)
41 (93%)
6 (19%)
Женщины
3 (7%)
25 (81%)
Мужчины
58[51;62]
58[51;64]
Средний возраст, лет
Средняя
6[2;10]
5[1;12]
продолжительность
заболевания, лет
27[24;30]
27[26;28]
ИМТ, кг/м2
0
6
Курение, %
ФК стенокардии:
8 (18%)
11 (35%)
I
27 (61%)
16 (52%)
II
6 (14%)
4 (13%)
III
3 (7%)
0 (0%)
IV
110[105;120]
130[120;138]
САД, мм рт.ст.
70[70;80]
80[80;86]
ДАД, мм рт.ст.
5,3[4,9;6,4]
6[4,9;6,8]
ОХ, ммоль/л
3,4[2,7;4,2]
4[3,1;4,8]
Хс-ЛПНП, ммоль/л
1,4[1,2;1,6]
1,1[0,9;1,4]
Хс-ЛПВП, ммоль/л
1,2[0,9;1,4]
1,5[1,1;2,3]
ТГ, ммоль/л
5,2[4,9;5,5]
5,6[5,1;6,1]
Глюкоза, ммоль/л
33 (80% из всех женщин)
5 (83% из всех женщин)
Число женщин в менопаузе
Примечание: данные представлены в виде медианы [25;75 перцентиль], ИМТ – индекс
массы тела, ФК – функциональный класс стенокардии, САД – систолическое артериальное
давление, ДАД – диастолическое артеиальное давление, ОХ – общий холестерин, Хс-ЛПВП –
холестерин липопротеидов высокой плотности, Хс-ЛПНП – холестерин липопротеидов
низкой плотности, ТГ – триглицериды.
Группу контроля составили 30 некурящих здоровых добровольцев, 20
женщин, 10 мужчин, среднего возраста 48[42;55] лет.
2.3.
Дизайн исследования.
Исследование проходило с октября 2011 года по апрель 2014 года на
базе отдела ангиологии (руководитель – д.м.н., проф. Карпов Ю.А.), отдела
радиоизотопной диагностики (руководитель – д.м.н., проф. Сергиенко В.Б.) и
отдела новых методов диагностики (руководитель – д.б.н., проф. Рогоза А.Н.)
Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «РКНПК» МЗ
РФ.
44
Протокол обследования для основной, контрольной и группы сравнения
был неодинаковым. Для пациентов с МСС исследование включало 2 этапа.
Через 3-5 суток после отмены антиангинальной терапии проводились
специальные методы исследования – ОЭКТ миокарда с
99m
Тс-МИБИ в
сочетании с диагностическими пробами, компьютерная капилляроскопия (ККС)
ногтевого ложа и ЛДФ кожи предплечья с функциональными пробами,
фотоплетизмография (ФПГ) в сочетании с пробой с реактивной гиперемией по
Парфенову А.С., ультразвуковой тест с реактивной гиперемией по методу
Celermajer D.S., а также оценка качества жизни по Сиэттлскому опроснику
стенокардии (SAQ).
На втором этапе пациентам с МСС проводились острые лекарственные
тесты (ОЛТ) в течение 3-7 сут в целях подбора оптимальной медикаментозной
терапии
(ОМТ)
в
определенной
последовательности
со
следующими
препаратами: изосорбида 5-мононитратом (Эфокс, табл. в дозе 20 мг, фирма
UCB Pharma (Германия)), никорандилом (Кординик, табл. в дозе 10 мг, фирма
ПИК-ФАРМА (Россия)), бисопрололом (Конкор, табл. в дозе 5 мг, фирма
MERCK
(Германия)),
дилтиаземом
(Дилтиазем
Ланнахер,
табл.
пролонгированного действия в дозе 90 мг, фирма LANNACHER HEILMITTEL
(Австрия)), аминофиллином (Эуфиллин, табл. в дозе 150 мг, фирма ОАО
Органика).
Последовательный
прием
каждого
из
препаратов
в
виде
монотерапии продолжался в течение 3-7 суток, по прошествие которых
оценивалась переносимость и эффективность лечения на основании дневника
пациента (по количеству приступов стенокардии, приходящихся на дни
приема), в совокупности с оценкой показателей МЦ по данным ККС и ЛДФ
кожи предплечья с функциональными пробами. В случае отказа пациента от
приема какого-либо препарата из-за плохой переносимости, исследование МЦ
не проводилось и пациенту давались рекомендации по переходу на прием
следующего медикаментозного препарата.
45
После проведения ОЛТ со всеми классами лекарственных препаратов,
для
каждого
пациента
медикаментозный
препарат,
индивидуально
который
выбирался
продемонстрировал
оптимальный
наилучшую
клиническую эффективность, и рекомендовался к дальнейшему приему в
течение 4 недель, с продлением лечения до 12 недель в случае хорошей
переносимости.
Через 4 недели приема оптимального медикаментозного препарата
проводилась повторная оценка качества жизни по SAQ и исследование
показателей МЦ методами ЛДФ и ККС. По завершении исследования через 12
недель терапии проводилась клинико-функциональная оценка эффективности
лечения оптимальным медикаментозным препаратом по опросникам качества
жизни
SAQ
и
тредмил-тесту,
а
также
повторное
исследование
микроциркуляции – ККС и ЛДФ. Алгоритм обследования в группе больных
МСС представлен на рисунке 1.
Рис. 1. Алгоритм обследования в группе больных МСС.
46
Всем пациентам группы сравнения (ИБС на фоне атеросклероза КА) и
здоровым добровольцам исследования МЦ с помощью КСС и ЛДФ кожи
предплечья с функциональными пробами выполняли однократно.
2.4.
Методы исследования.
2.4.1. Методика проведения ОЭКТ миокарда с
99m
Тс-МИБИ в покое, в
сочетании с велоэргометрической пробой и фармакологической пробой с
аденозинтрифостфатом натрия.
ОЭКТ миокарда проводили в отделе радионуклидной диагностики
ФГБУ «РКНПК» МЗ РФ (руководитель – д.м.н., проф. Сергиенко В.Б.).
Все пациенты давали письменное информированное согласие на
проведение ОЭКТ миокарда в сочетании с нагрузочной и фармакологической
пробой с АТФ. Протокол исследования был одобрен Этическим комитетом
Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова «РКНПК» МЗ РФ.
В соответствии с целями исследования антиангинальная терапия, за
исключением короткодействующих нитратов, применяемых по потребности,
была отменена не менее чем за 72 часа до проведения обследования. За 24 часа
исключалось употребление чая, кофе, препаратов, содержащих кофеин.
Перфузионная ОЭКТ с провоцирующими пробами выполнялась с целью
верификации ишемии миокарда и оценки резерва миокардиальной перфузии на
двухдетекторных однофотонных эмиссионных компьютерных томографах
Philips Skylight и Philips BrightView XCT с ЭКГ-синхронизацией через час
после внутривенного введения радиофармпрепарата (РФП)
99m
Тс-МИБИ
(«технетрил») активностью 370 -555 МБк по стандартным протоколам записи в
положении пациента «лежа на спине».
Гамма-камеры были настроены на фототопик
99m
Tс - 140 Кэв, при
ширине «окна» дифференциального дискриминатора - 20%. Детекторы гаммакамер были установлены под углом 90◦ по отношению друг к другу. Угол
вращения детекторов составлял 180◦ вокруг тела пациента справа налево.
47
Траектория
движения
детекторов
проходила
максимально
близко
к
поверхности тела пациента и автоматически определялась программой сбора
информации. Для каждого детектора регистрировали 32 проекции, всего 64
проекции, в матрицу 64х64 пикселей. Время записи кадра: 40 интервалов R-R
(разделенных на 16 кадров).
Исследование
перфузии
миокарда
выполняли по
трехддневному
протоколу. В первый день проводили ОЭКТ миокарда в покое, через 60-90
мин. после в/в введения
99m
Тс-МИБИ. Во второй день выполняли ОЭКТ в
сочетании с нагрузочной пробой на велоэргометре. РФП той же активности, что
и при исследовании в покое, вводили на пике нагрузки при появлении
критериев ишемии, при достижении возрастной субмаксимальной ЧСС, или в
момент досрочного прекращения ВЭМ-теста. На 3 день проводили ОЭКТ
миокарда в сочетании с фармакологической пробой с АТФ. Лучевая нагрузка
при проведении трех исследований не превышала предельно допустимых
значений.
Фармакологическую пробу с АТФ проводили натощак, в положении
лежа, 1% раствор аденозинтрифосфата натрия (АТФ-ВИАЛ, North China
Pharmaceutical Group Formulation Co., Китай) вводили в течение 5 мин через
периферический венозный катетер с помощью шприцевого инфузионного
дозатора с постоянной скоростью 0,16 мг/кг/мин [119]. Через 3 мин от начала
инфузии
АТФ,
или
при
достижении
критериев
прекращения
фармакологической пробы (появлении загрудинных болей и/или ишемической
динамики на ЭКГ, а также в случае развития выраженных нежелательных
реакций), не прерывая инфузию, внутривенно болюсно вводили
99m
Тс-МИБИ
той же активностью, что при исследовании в покое и при ВЭМ-ОЭКТ,
с
последующим промыванием катетера физиологическим раствором.
В случае развития выраженных нежелательных реакций для их
купирования внутривенно медленно вводили 1-2 мл 2,4% раствора эуфиллина.
48
АТФ-пробу проводили при постоянном ЭКГ - мониторировании в 12
отведениях
с
помощью
системы
«Astrocard
Polysystem-4FS».
Гемодинамические параметры (АД, ЧСС) регистрировали исходно, на каждой
минуте инфузии и в течение 3 мин восстановительного периода.
Непрерывную
ступенеобразно
возрастающую
велоэргометрию
выполняли сидя на нагрузочном аппарате «Astrocard Polysystem-4FS», начиная
с нагрузки 25 Вт. При достижении критериев прекращения нагрузочной пробы
внутривенно вводили РФП, после чего пациент продолжал нагрузку еще в
течение 1 минуты. Пробу на наличие ишемии миокарда расценивали
положительной
при
регистрации
горизонтальной
или
кocoниcxoдящей
дeпpeccии сегмента ST не менее 1,0 мм на расстоянии 0,08 сек после точки J по
сравнению с исходной ЭKГ. Пробу считали сомнительной при регистрации
изолированной инверсии зубца Т, горизонтальной или кocoниcxoдящей
депрессии сегмента ST менее 1 мм в сочетании с типичным ангинозным
приступом или без. В остальных случаях – пробу расценивали как
отрицательную.
Реконструкцию серии томосцинтиграмм выполняли в 3-х ортогональных
плоскостях, с формированием срезов ЛЖ и последующей математической
обработкой результатов с помощью системы PACS PhilipsJetStream с
применением программ AutoSPECT, QPS/QGS AutoQUANT с построением
гистограмм относительного распределения индикатора на картах полярных
координат («бычий глаз») по 17-сегментарной модели левого желудочка
сердца. Далее проводили визуальный анализ характера распределения РФП на
томографических срезах и полярных картах при исследовании в покое, после
нагрузочной и фармакологической проб. Локализацию областей сниженной
аккумуляции РФП определяли посегментно и по отношению к стенкам ЛЖ. По
результатам ОЭКТ оценивали наличие, распространенность и степень
выраженности
нарушений
перфузии
миокарда.
Дефекты
перфузии
классифицировали на преходящие, в случае их визуализации только на
49
постнагрузочных томосцинтиграммах и при отсутствии в покое, и стабильные,
определяемые как на постнагрузочных изображениях, так и в покое.
Выраженность нарушений перфузии миокарда (глубину) оценивали по 5бальной шкале от 0 до 4, где 0 баллов (доля включения РФП 80-95%) нормальное распределение перфузии, 1 (65-79%) – слабо выраженные
нарушения, 2 (50-65%), – умеренные; 3 (35-50%) – выраженные; 4 (менее 30%,
практически отсутствующее включение РФП) отражает наиболее глубокое
нарушение перфузии. Достоверным нарушением перфузии миокарда при ОЭКТ
считали снижение аккумуляции РФП ≥ 2 баллов [120].
Количественный
следующих
анализ
автоматически
полученных
рассчитываемых
данных,
включал
показателей,
оценку
отражающих
распространенность и тяжесть поражений миокарда ЛЖ [121]:
1.
SSS (summed stress score) – совокупный показатель нагрузки:
отражает сумму баллов во всех 17 сегментах, на изображениях, полученных
после нагрузки (включает преходящие и стабильные дефекты перфузии).
2.
SRS (summed rest score) – совокупный показатель покоя: отражает
сумму баллов во всех 17 сегментах, на изображениях, полученных в покое
(включает только стабильные дефекты перфузии).
3.
SDS (summed difference score) – суммарный счет разницы между
суммами баллов после нагрузки и в покое, указывающий на обратимость
дефекта перфузии.
4.
SS% - общий % протяженности нарушенной перфузии при
нагрузке; показатель, нормализованный по максимально возможному числу
баллов, для 17-сегментарной модели рассчитывается по формуле: SSSх100/68.
Подобным образом рассчитываются остальные показатели SR%, SD% совокупные % протяженности нарушенной перфузии в покое и разницы. Эти
нормализованные
показатели
можно
использовать
для
сопоставления
результатов полученных на моделях с разным количеством сегментов или при
использовании других пакетов программ обработки.
50
5.
Extent stress/ Extent rest, % - показатели распространенности
повреждения миокарда ЛЖ при нагрузке/в покое.
6.
Reversibility
Extent
(Rev.Ext.),
%
–
общая
площадь
распространенности стресс-индуцированной ишемии миокарда ЛЖ в %,
рассчитывается исходя из разницы между показателями распространенности
нарушений перфузии после нагрузки и в покое с учетом значений обратимости
по всем стенкам ЛЖ.
7.
Total perfusion deficit (TPD) stress/rest – общий дефицит перфузии,
интегральный
показатель,
отражающий
распространенность
и
глубину
нарушений перфузии при нагрузке/в покое, разница между ними называется
TPD ischemia (TPDi) – ишемическим дефицитом перфузии, и является
показателем наиболее точно отражающим размер стресс-индуцированных
дефектов перфузии [122,123].
Оценку степени нарушения перфузии миокарда по данным ОЭКТ [124],
проводили в соответствии со значениями показателей SSS, SDS, S% ишемии,
TPDstress, TPDi, приведенными в таблице 2.
Таблица 2
Определение степени нарушения перфузии миокарда по
количественным параметрам
Нарушения
перфузии
Отсутствуют
Начальные
Умеренно
выраженные
Выраженные
SSS
SDS
≤3
4-8
0-1
2-4
9-13
≥14
Rev.Ext.
TPDs, %
TPDi,%
0-3
3-9
<5
5-9
<3
<5
5-7
≥10
10-19
5-9
≥8
≥20
≥20
≥10
%
2.4.2. Методика фотоплетизмографии по Парфенову А.С.
Оценка вазореактивности МЦР осуществлялась методом пальцевой ФПГ
сосудов ногтевого ложа в пробе с реактивной гиперемией. В работе был
использован аппарат АПК «АнгиоСкан-01», Россия.
51
Регистрация ФПГ проводилась в положении сидя с указательных пальцев
обеих рук обследуемого, после пятнадцатиминутного отдыха, непрерывно в
течение 2 минут. Для обработки выбирались пять одинаковых, следующих друг
за другом пульсовых волн. Оценивалась исходная амплитуда пульсовой волны,
затем проводилась окклюзионная проба, с созданием давления выше САД на 30
мм рт.ст. на 5 минут с последующим быстрым стравливанием. После
завершения окклюзии плечевой артерии (ПА), проводили расчет максимумов
индекса окклюзии по амплитуде и индекса окклюзии по фазовому сдвигу
между каналами. При сохранной вазомоторной функции эндотелия на уровне
магистральных артерий, величина индекса окклюзии по фазовому сдвигу более
10 мс. На нарушение вазомоторной функции микрососудистого эндотелия
указывает значение индекса окклюзии по амплитуде менее 2 [125].
2.4.3. Методика ультразвукового теста с реактивной гиперемией по методу
Celermajer D.S.
Метод оценки эндотелиальной функции включал в себя исследование
поток-зависимой вазодилатации (ПЗВД) ПА по методу, описанному Celermajer
D.S. с соавторами [126,127]. Работа была проведена на ультразвуковой системе
ACUSON 128 XP/10 (США), оснащенной линейным датчиком с частотой 7.0
МГц и встроенным монитором ЭКГ. Правая плечевая артерия (ПА)
сканировалась в продольном сечении на протяжении 3-5 см выше локтевого
сгиба. Изображения ПА фиксировались в базу данных автоматизированной
рабочей станции MultiVox. Диаметр ПА оценивали исходно (после 10-ти
минутного отдыха пациента), через 60 сек и 90 сек после декомпрессии
манжеты, расположенной на предплечье. ПЗВД ПА вычислялась по формуле:
ПЗВД={(Дреак.гип.–Дисх)/Дисх}×100%, Дреакт.гип. - максимальный диаметр плечевой
артерии через 60 или 90 сек. после декомпрессии манжеты, Дисх - исходный
диаметр плечевой артерии [128,129].
52
Измерения проводились в утренние часы, натощак, в состоянии покоя,
после
10-минутного
отдыха
лежа,
при
поддерживаемой
температуре
окружающей среды 22ºС. В дни исследования больным рекомендовался отказ
от курения и приема кофеинсодержащих напитков.
2.4.4. Методика проведения компьютерной капилляроскопии ногтевого
ложа
и лазерной допплеровской флоуметрии кожи предплечья
с
функциональными пробами.
Всем испытуемым первоначально проводилась ККС в области ногтевого
ложа IV пальца левой кисти на приборе «Капилляроскан-01» (ООО «Новые
энергетические технологии», Москва), с увеличением ×380, разрешающей
способностью 0,8 мкм в поле зрения 500×400 мкм.
ККС выполнялась в положении сидя после 15-ти минутного периода
адаптации, при постоянной температуре в помещении 23±1°С. За 5 минут до
начала исследования производили измерение температуры кожных покровов в
области ногтевого ложа инфракрасным термометром «Beurer» (Германия).
Руку испытуемого располагали в специальном мягком фиксирующем
устройстве на уровне сердца. После нанесения иммерсионного масла на
ногтевое ложе, оценивался размер перикапиллярной зоны (ПЗ) – расстояние от
наиболее близкой точки переходного отдела капилляра до максимально
удаленной точки кожного сосочка в микрометрах (мкм). Затем подсчитывалось
количество капилляров в поле зрения на волярной поверхности ногтевой
фаланги исходно (функционирующих) и после 2-х минутной пробы с венозной
окклюзией (резервных).
Далее параметры тканевой перфузии в коже оценивали с помощью
одноканального лазерного анализатора «ЛАКК-02» в видимой красной области
спектра (λ=630 нм) и блока «ЛАКК-ТЕСТ» («ЛАЗМА», Россия).
Исследование проводилось в стандартной точке, расположенной на
наружной поверхности левого предплечья по срединной линии на 4 см
53
проксимальнее шиловидных отростков локтевой и лучевой костей, в
положении лежа на спине после 15-минутного периода адаптации при
постоянной температуре в области исследования +32°С и в помещении 23±1°С.
Перед исследованием производили измерение температуры кожных
покровов
непосредственно
термометром
«Beurer»
в
области
(Германия),
а
исследования
также
параметров
инфракрасным
центральной
гемодинамики (АД, ЧСС) и частоты дыхательных движений (ЧДД).
Первоначальная регистрация ЛДФ-сигнала проводилась после периода
адаптации в течение 6 мин (рисунок 2А). В результате оценивались следующие
показатели микроциркуляции: уровень перфузии (М), среднее колебание
перфузии относительно среднего значения потока крови М - сигма (σ) и
коэффициент вариации - соотношение величин М и σ (Kv).
Далее
для
оценки амплитудной активности звеньев модуляции
микрокровотока (эндотелиального, нейрогенного, миогенного, кардиального и
венулярного ритмов) проводился расчет амплитудно-частотного спектра
сигнала с использованием математического аппарата вейвлет-преобразования в
полосе частот от 0,005 до 3 Гц: 1) 0,007 - 0,017 Гц – в диапазоне активности
микрососудистого эндотелия (Аэ), 2) 0,023 – 0,046 Гц – диапазоне нейрогенной
активности (симпатической адренергической) (Ан), 3) 0,05 – 0,145 Гц –
диапазоне миогенной активности (Ам), 4) 0,21 – 0,6 Гц – диапазоне
респираторного (венулярного) ритма (Ав), 5) 0,7 – 1,6 Гц – диапазоне
кардиального (пульсового) ритма (Ас) [130].
54
Рис. 2. А – исходная ЛДФ-грамма, Б – оценка вклада амплитуд
различных компонентов (Аэ – эндотелиального, Ан – нейрогенного, Ам –
миогенного, Ав – венулярного, Ас – кардиального) в формирование
сосудистого тонуса после проведения вейвлет-преобразования [131].
Аэ, Ан, Ам, Ав и Ас ритмов оценивалась по максимальным значениям в
соответствующих частотных диапазонах в перфузионных единицах (пф). Ав
рассчитывалась строго на частоте, соответствующей ЧДД. Кроме абсолютных
значений амплитуд, оценивался функциональный вклад каждого звена в общий
уровень тканевой перфузии по формуле: (Amax/M)x100%.
Далее для определения состояния механизмов регуляции кровотока в
МЦР и выявления скрытых нарушений адаптационных резервов, ЛДФ
проводилась в сочетании с функциональными пробами в следующей
последовательности:
веноокклюзионная
констрикторные
–
ВО)
и
пробы
дилататорные
(дыхательная
–
ДП,
(тепловая
–
ТП,
электростимуляционная – ЭП и проба с артериальной окклюзией – ОП) [131].
ДП выполняли по следующей схеме: после записи исходного кровотока
в течение одной минуты испытуемый выполнял быстрый глубокий вдох и, на
высоте вдоха, задерживал дыхание на 15 секунд. Через 90 сек пробу повторяли.
Для оценки результата выбирали пробу с максимальным уровнем снижения
перфузии (рисунок 3).
55
Степень констрикции (∆МДП%) рассчитывали по следующей формуле:
∆МДП% = (Мисх – Ммин)/Мисх х 100%, где Мисх – средний уровень исходной
перфузии, Ммин – минимальный уровень перфузии при проведении пробы.
Также рассчитывали время достижения минимальных значений перфузии от
начала констрикторного стимула (t, сек).
Рис. 3. ЛДФ-грамма при дыхательной пробе.
ВО проводили следующим образом: после записи исходного кровотока в
течение одной минуты, в манжете тонометра, который располагали на плече, на
1 минуту нагнетали давление до 40-45 мм рт.ст. и после декомпрессии в
течение 4 минут регистрировали восстановление перфузии. Рассчитывали
уровень констрикции (∆МВО%) и время ее достижения (t, сек), а период
восстановления подвергали амплитудно-частотному анализу с акцентом на Ас
и Ав (рисунок 4).
Рис.4. ЛДФ-грамма при проведении пробы с венозной окклюзией.
56
ТП выполняли по следующей схеме: после записи исходного кровотока
в течение одной минуты, включали термостат и ступенчато повышали
температуру в области исследования до +42°С со скоростью 4°С в мин., далее
поддерживали заданную температуру суммарно до 5 мин и затем быстро (в
течении 10 сек) возвращались к исходным значениям температуры (+32°С), на
протяжении 7 минут регистрировали восстановление перфузии.
По результатам ТП рассчитывали: дилататорный микроциркуляторный
резерв – степень максимального прироста перфузии (∆МТП% = Ммакс/Мисх Х
100%, ∆МТПабс= Ммакс-Мисх, где Мисх – средний уровень исходной перфузии,
Ммакс – максимальный уровень перфузии при проведении пробы), время ее
достижения
(t,
сек),
а
также
степень
максимальной
вазодилатации
артериолярных (Ас max) и венулярных (Ав max) сосудов на протяжении
последней минуты теплового воздействия с использованием амплитудночастотного анализа (рисунок 5).
Рис.5. ЛДФ-грамма при проведении тепловой пробы.
ЭП
выполнялась
после
смены
области
исследования.
Электростимуляционный датчик устанавливали в точке, расположенной на 1015 см проксимальнее стандартной точки по наружной поверхности предплечья
(ориентировочно граница средней трети и верхней трети предплечья). После
записи исходной перфузии в течение 1 минуты, на протяжении 1 минуты
проводили электростимуляцию (сила тока – 0,5 mA, частота – 2 Гц,
57
длительность импульса – 0,5 мс), после окончания воздействия в течение 6
минут регистрировали характер кровотока (рисунок 6).
По результатам рассчитывали дилататорный микроциркуляторный
резерв в ЭП – степень максимального прироста перфузии (∆МЭП% =
Ммакс/Мисх Х 100%, ∆МЭПабс= Ммакс-Мисх, где Мисх – средний уровень
исходной перфузии, Ммакс – максимальный уровень перфузии при проведении
пробы).
Рис.6. ЛДФ-грамма при электростимуляционной пробе.
АО проводили после повторной смены датчика и области исследования.
Исходный датчик устанавливали по наружной поверхности предплечья на 5-8
см проксимальнее стандартной точки (ориентировочно середина предплечья).
Осуществляли запись базальной перфузии в течение 1 минуты, затем быстро
нагнетали давление в манжете тонометра расположенного на плече, до
значений, которые превышали систолическое АД на 50-60 мм рт.ст. на 5 минут
и после быстрой декомпрессии регистрировали характер восстановления
перфузии (рисунок 7).
Оценивали дилататорный микроциркуляторный резерв в АО – степень
максимального прироста перфузии (∆МАО% = Ммакс/Мисх Х 100%, ∆МАОабс=
Ммакс-Мисх, где Мисх – средний уровень исходной перфузии, Ммакс –
максимальный
уровень перфузии при проведении пробы), время его
достижения (tmax), время полувосстановления кровотока (t½) и значение
«биологического нуля» (БН).
58
Рис.7. ЛДФ-грамма при пробе с артериальной окклюзией.
2.4.5. Оценка качества жизни по Сиэттлскому опроснику стенокардии
(SAQ).
Качество жизни пациентов с МСС оценивалось с помощью Сиэттлского
опросника качества жизни больных со стабильной стенокардией (SAQ),
включающего 19 вопросов относительно состояния испытуемого, которые
разделяются на 5 шкал, оценивающих наиболее важные аспекты стенокардии:
шкала «ограничений физических нагрузок» – PL (Physical limitation),
включающая первые 9 вопросов, шкала «стабильности приступов» – AS
(Angina stability), соответствующая 10 вопросу опросника, шкала «частоты
приступов» – AF (Angina frequency) включает 11 и 12 вопросы, шкала
«удовлетворенности лечением» – TS (Treatment satisfaction) состоит из 13-16
вопросов, шкала «отношения к болезни» – DP (Disease perception) объединяет
17-19 вопросы [132].
В соответствии с кодами ответов пациентов производится расчет по
формулам вычисления для каждой из шкал. Качество жизни по каждой из пяти
рассматриваемых шкал измеряется в %, причем 0% соответствует самое плохое
качество жизни, а 100% самое лучшее.
59
2.4.6. Статистическая обработка результатов.
Статистический
анализ
проводился
с
использованием
пакета
прикладных программ STATISTICA 10.0 (StatSoft Statistica v10.0).
Вид распределения количественных признаков анализировался при
помощи теста Shapiro-Wilk’s W. При описании количественных показателей с
ненормальным распределением применялись медианы с интерквартильным
размахом (Median[LQ;UQ]). При сравнении групп для измерения уровня
достоверности различий использовался непараметрический метод МаннаУитни. Для сравнения групп до и после терапии использовался парный
критерий Вилкоксона. Корреляции рассчитывались параметрическим методом
Пирсона, а также непараметрическим - Спирмена. Статистическую значимость
различий качественных признаков в сравниваемых группах оценивали при
помощи критерия χ2 с поправкой Йетса на непрерывность для таблиц 2х2. За
уровень статистической значимости был принят p<0,05.
60
ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
3.1.
Результаты ОЭКТ миокарда с
фармакологической
пробой
с
АТФ
99m
и
Tc-МИБИ в сочетании с
ВЭМ-пробой
у
больных
микрососудистой стенокардией.
3.1.1.
Оценка резерва миокардиальной перфузии по данным
ОЭКТ миокарда с 99mTc-МИБИ в сочетании с фармакологической пробой с
АТФ у больных МСС.
Фармакологическая проба с АТФ выполнена 42 из 44 пациентам с МСС.
У всех пациентов фармакологическая проба с АТФ была завершена. Однако,
продолжительность инфузии АТФ у обследуемых пациентов не была
одинаковой и зависела от времени достижения критериев прекращения пробы
(появления загрудинных болей, ишемической динамики на ЭКГ) или появления
нежелательных реакций, требующих прекращения инфузии, и в среднем
составила 169[116;229] сек. Таким образом, у большинства пациентов проба
была остановлена в пределах 60-240 сек (табл. 3).
Таблица 3
Продолжительность инфузии АТФ (сек) у пациентов с МСС (n=42)
Продолжительность инфузии АТФ
0-60 сек
61-120 сек
121-180 сек
181-240 сек
241-300 сек
n;%
2; 5%
13; 31%
9; 21%
13; 31%
5; 12%
Примечание: данные представлены в виде абсолютного числа пациентов (n) и %
от общего числа.
У 32 из 42 (76%) обследуемых пациентов на фоне инфузии АТФ
развились загрудинные боли различной интенсивности, при этом в 21 (50%)
случаях отмечалось сочетание болей с ишемической динамикой на ЭКГ
(горизонтальной или кocoниcxoдящей депрессией сегмента ST не менее 1,0 мм
на расстоянии 0,08 сек после точки J по сравнению с исходной ЭKГ), у 4
пациентов регистрировалась безболевая депрессия сегмента ST-T на ЭКГ.
61
Время появления болей ангинозного характера на фоне инфузии АТФ у
обследуемых пациентов составило 105[69;155] сек, время до появления
ишемической динамики на ЭКГ – 120[79;159] сек.
Гемодинамические эффекты, вызванные внутривенной инфузией АТФ,
проявлялись в виде возрастания ЧСС на 46% и двойного произведения (ДП) на
55% по сравнению с исходными значениями с высокой статистической
значимостью (p<0,00001).
Уровни САД и ДАД на пике инфузии АТФ менялись неоднозначно. В
30(68%) из 44 случаях наблюдалось повышение уровня САД в среднем на 8%,
в 8(18%) – снижение САД на 5%, в 14% случаев САД не изменялось.
Повышение ДАД отмечалось в 25(57%) из 44 случаях в среднем на 8%,
снижение ДАД - в 16 (36%) случаях на 9%, в остальных 7% – без динамики
ДАД. У большинства пациентов нормализация гемодинамических показателей
происходила в пределах 3 мин после окончания инфузии.
У 10(24%) из 42 пациентов с МСС на фоне инфузии АТФ не отмечалось
появления каких-либо экстракардиальных нежелательных реакций и нарушения
атрио-вентрикулярной проводимости. У остальных 32 (76%) больных МСС
регистрировались следующие побочные эффекты: одышка, головная боль,
ощущение жара, парестезии, тошнота, преходящая атрио-вентрикулярная (AV)
блокада (таблица 4). AV-блокада I ст., зарегистрированная на исходной ЭКГ у
одной пациентки, во время инфузии АТФ не прогрессировала.
Таблица 4
Побочные эффекты инфузии АТФ у больных МСС (n=42)
Реакции
Одышка
Жар
Головная боль
Тошнота
Преходящая AV-блокада
n; %
23; 55%
14; 33%
10; 24%
1; 2%
2; 5%
Примечание: данные представлены в виде абсолютного числа пациентов (n) и %
от общего числа.
62
В большинстве случаев нежелательные реакции были легкой и
умеренной степени выраженности, купировались самостоятельно в течение 3090 сек после прекращения инфузии АТФ. 9(21%) из 42 пациентам
потребовалось
введение
антагониста
аденозиновых
рецепторов
–
аминофиллина, нейтрализующего действие АТФ, в связи с развитием
выраженных реакций (у 6 – по причине интенсивного приступа загрудинных
болей, у 2 – из-за сильных головных болей и у 1 – из-за развития AV-блокады II
степени).
Аллергические реакции на АТФ в исследовании не наблюдались.
Фармакологическая проба с АТФ прошла в 100% случаев без осложнений (ни у
одного пациента не отмечалось развития затяжного приступа стенокардии или
желудочковых нарушений ритма).
Для определения резерва миокардиальной перфузии у больных с МСС
проводили
анализ
фармакологической
оценивали
по
результатов
пробой
с
соотношению
ОЭКТ
АТФ.
с
99m
Тс-МИБИ
Резерв
нарушений
в
сочетании
миокардиальной
перфузии
миокарда
с
перфузии
в
фазу
максимальной гиперемии к состоянию перфузии в покое с использованием
количественных показателей. Резерв миокардиальной перфузии считали
сниженным при выявлении преходящих дефектов перфузии начальной степени
выраженности и более (при SDS≥2, Reversibility Extent ≥3%, TPDi≥3%, глубине
нарушений перфузии ≥ 2 баллов).
Резерв миокардиальной перфузии был оценен у 40 из 44 больных МСС,
которым проводилась ОЭКТ миокарда в сочетании с АТФ-пробой. Снижение
резерва миокардиальной перфузии наблюдалось в 32 (80%) случаях.
63
3.1.2.
миокарда с
Сопоставление
диагностических
возможностей
ОЭКТ
99m
Tc-МИБИ в сочетании с фармакологической пробой с АТФ
и ВЭМ-пробой у больных микрососудистой стенокардией.
ОЭКТ миокарда в сочетании с АТФ была выполнена 40 из 44 больных с
МСС. 32 пациентам ОЭКТ миокарда проводилась в сочетании с ВЭМ-пробой,
28 больным – в сочетании с обеими пробами (АТФ и ВЭМ).
При проведении фармакологической пробы с АТФ и ВЭМ-пробы у
больных МСС наблюдались выраженные различия в гемодинамическом ответе,
так, динамика уровней САД и ДАД на фоне инфузии АТФ по сравнению с
ВЭМ-пробой была незначительной, в тоже время при проведении нагрузочной
пробы наблюдался более выраженный прирост уровней, как САД, так и ДАД, а
также ЧСС и ДП по сравнению с инфузией АТФ (рисунок 8).
*p<0,000001
161*
81*
46
41*
4
∆САД,%
3
55
18*
∆ДАД,%
АТФ(n=42)
∆ЧСС,%
∆ДП,%
ВЭМ(n=32)
Рис. 8. Изменение гемодинамических показателей у больных МСС
при проведении пробы с АТФ и ВЭМ.
Таким образом, фармакологическая проба с АТФ оказывает менее
выраженное влияние на изменение основных параметров гемодинамики, по
сравнению с ВЭМ-пробой.
При сравнительной оценке нарушений перфузии миокарда по 5балльной шкале, АТФ-ОЭКТ и ВЭМ-ОЭКТ продемонстрировали сходное
влияние на степень нарушения аккумуляции РФП у больных МСС (рисунок 9).
64
3%
10%
59%
48%
38%
35%
0%
7%
3 балла
2 балла
1 балл
ВЭМ-ОЭКТ
0 баллов
АТФ-ОЭКТ
Рис. 9. Выраженность нарушений перфузии миокарда по 5-балльной
шкале при ВЭМ-ОЭКТ (n=32) и АТФ-ОЭКТ (n=40) у больных МСС.
Сравнительный анализ перфузии миокарда по данным ВЭМ-ОЭКТ и
АТФ-ОЭКТ при оценке количественных показателей SSS, SDS, Rev.Ext., TPDi
(рис. 10), выявил нормальное распределение РФП у 6 (19%) из 32 и у 8(20%) из
40 больных МСС при проведении ВЭМ-пробы и АТФ-пробы соответственно, у
11(34%) из 32 и 17(42%) из 40 больных регистрировалась слабовыраженная
ишемия миокарда (при SSS: 4-8, SDS: 2-4, Rev.Ext.: 3-9%, TPDi:<5%). У
остальных обследованных пациентов выявлены области нарушений перфузии
миокарда умеренной (у 12(38%) из 32 и у 13(33%) из 40 и выраженной степени
(у 3(9 %) из 32 и у 2 (5%) из 40 соответственно).
5%
9%
38%
33%
Выраженная
Умеренная
34%
42%
Начальная
Норма
19%
ВЭМ-ОЭКТ
Рис.
10.
20%
АТФ-ОЭКТ
Выраженность
нарушений
перфузии
миокарда
по
количественным показателям при ВЭМ-ОЭКТ и АТФ-ОЭКТ у больных
МСС.
65
При анализе клинических проявлений и данных инструментальных
методов исследования, полученных при проведении фармакологической и
нагрузочной проб в сочетании с ОЭКТ миокарда, выявлены определенные
особенности, представленные на рисунке 11.
Ст+dST+ПДП
35%
13%
5%
dST+ПДП
Ст+ПДП
34%
23%
9%
17%
ПДП
Ст + dST
3%
2%
dST
Ст
0%
0%
Нет Ст, dST, ПДП
0%
13%
8%
3%
5%
10%
15%
АТФ-ОЭКТ (n=40)
Рисунок
25%
10%
11.
20%
25%
30%
35%
ВЭМ-ОЭКТ (n=32)
Сравнительный
анализ
клинических
и
инструментальных характеристик при проведении АТФ-ОЭКТ и ВЭМОЭКТ у больных МСС. Примечание:
Ст - приступ стенокардии, dST - ишемическая
динамика сегмента ST на ЭКГ, ПДП – преходящий(е) дефект(ы) перфузии.
ОЭКТ миокарда в сочетании с фармакологической пробой с АТФ у
пациентов с МСС отличалась следующими характеристиками:
1)
На фоне инфузии АТФ в большинстве случаев отмечалось развитие
загрудинных болей по типу приступов стенокардии у 30 (76%) больных.
Пациенты отмечали, что характер и локализация болевого синдрома совпадали
с привычными для них эпизодами, только индуцированный АТФ ангинозный
приступ был более интенсивным. В 20% (8 больных) при проведении
фармакологической пробы, появление загрудинных болей и/или ишемической
динамики на ЭКГ не сопровождалось нарушениями перфузии миокарда по
данным ОЭКТ.
66
2)
Значимая ишемическая динамика на ЭКГ на фоне инфузии АТФ
регистрировалась у 22 (52%) пациентов, из них у 16 (40%) выявлена
преходящая ишемия миокарда по данным ОЭКТ.
3)
«Классическая
ишемическая
триада»:
сочетанное
появление
ангинозных болей, депрессии сегмента ST на ЭКГ и преходящих нарушений
перфузии миокарда по данным ОЭКТ, наблюдалась при проведении ОЭКТ в
сочетании с фармакологической пробой с АТФ в 14 (35%) исследований.
4)
Обращает на себя внимание, что у 9 больных (23%) больных МСС
нарушения перфузии, индуцированные инфузией АТФ, развивались при
наличии болевого синдрома, не сопровождающегося ишемической динамикой
на ЭКГ.
При выполнении ОЭКТ миокарда в сочетании с ВЭМ-пробой отмечались
следующие особенности:
1)
При проведении ВЭМ-пробы появление ангинозного приступа
отмечалось только у 8 (25%) больных МСС, у 7 из них верифицирована
преходящая ишемия миокарда по данным ОЭКТ миокарда.
2)
У 20 (63%) больных МСС на высоте ВЭМ-пробы регистрировалась
диагностически значимая депрессия сегмента ST, в 15 (47%) случаев
сочетающаяся с преходящей ишемией миокарда по данным ОЭКТ. У 5
пациентов появление ишемической динамики на ЭКГ не сопровождалось
нарушениями перфузии.
3)
У 8 (25%) больных при проведении ВЭМ-ОЭКТ наблюдали
изолированные нарушения перфузии миокарда.
4)
Появление
всех
составляющих
«классической
ишемической
триады»: ангинозных болей, ишемической динамики на ЭКГ и преходящих
нарушений перфузии по данным ОЭКТ наблюдалось при проведении ВЭМпробы значительно реже (в 4 (13%) случаев), чем при пробе с АТФ.
При сравнительном анализе результатов АТФ-ОЭКТ и ВЭМ-ОЭКТ у
пациентов с МСС, которым проводились оба исследования, в 16 из 29 (55%)
67
случаев преходящие нарушения перфузии визуализировались при АТФ-ОЭКТ
и ВЭМ-ОЭКТ. У 5(17%) больных преходящие дефекты перфузии были
индуцированы только при проведении фармакологической пробы с АТФ, у
8(28%) больных МСС нарушения перфузии выявлялись только по данным
ВЭМ-ОЭКТ и отсутствовали после проведения фармакологической пробы.
В качестве иллюстраций рассмотрим следующие клинические примеры.
Клинический пример 1. Пациентка И., 54 лет, поступила в ИКК им.
А.Л. Мясникова с жалобами на давящие боли и ощущения жжения за грудиной,
возникающие при умеренных физических нагрузках на протяжении 8 лет. При
обследовании регистрировались эпизоды ишемической динамики при ХМ-ЭКГ.
По данным КАГ выявлены интактные КА. Выполнена ОЭКТ миокарда в
сочетании с фармакологической пробой с АТФ, с ВЭМ-пробой. По результатам
обоих исследований у пациентки верифицирована ишемия миокарда сходной
степени выраженности и локализации (рисунок 12).
1
4
6
3
2
5
7
8
Рис. 12. Полярные карты ОЭКТ. После инфузии АТФ: 1 – перфузия ЛЖ, 2 карта преходящей ишемии, 3 - сократимость ЛЖ. Покоя: 4 – перфузия ЛЖ, 5 –
сократимость ЛЖ. После нагрузки: 6 – перфузия ЛЖ, 7 – карта преходящей ишемии, 8 –
сократимость ЛЖ.
При АТФ-ОЭКТ: боль за грудиной «+», депрессия сегмента ST «+».SDS-5, S ишемии – 6%,
TPDi – 6%, глубина нарушений перфузии – 2 балла.
При ВЭМ-ОЭКТ: боль за грудиной «+», депрессия сегмента ST «-».SDS-5, S ишемии – 4%,
TPDi – 5%, глубина нарушения перфузии – 2 балла.
68
Клинический пример 2. Пациентка К., 59 лет, поступила в ИКК им.
А.Л. Мясникова с жалобами на сжимающе-давящие боли за грудиной,
возникающие при быстрой ходьбе и подъеме по лестнице на 3 этаж.
Продолжительность заболевания около 10 лет. При ХМ-ЭКГ регистрировались
эпизоды ишемической динамики, нагрузочная проба положительная. По
данным КАГ выявлены интактные КА.
Ишемия миокарда верифицирована по данным ОЭКТ в сочетании с
обеими диагностическими пробами. Однако, при проведении ОЭКТ миокарда с
АТФ-пробой наблюдались более выраженные и распространенные нарушения
перфузии миокарда, чем при проведении ВЭМ-ОЭКТ, при том, что оба дефекта
перфузии совпадали по локализации (рисунок 13).
1
4
6
3
2
5
7
8
Рис. 13. Полярные карты ОЭКТ. После инфузии АТФ: 1 – перфузия ЛЖ, 2 карта преходящей ишемии, 3 - сократимость ЛЖ. Покоя: 4 – перфузия ЛЖ, 5 –
сократимость ЛЖ. После нагрузки: 6 – перфузия ЛЖ, 7 – карта преходящей ишемии, 8 –
сократимость ЛЖ.
АТФ-ОЭКТ: боль за грудиной «+», депрессия сегмента ST «+». SDS-7, S ишемии – 9%, TPDi 7%, глубина нарушений перфузии – 2 балла.
ВЭМ-ОЭКТ: боль за грудиной «-», депрессия сегмента ST «-». SDS-5, S ишемии – 6%, TPDi 4%, глубина нарушений перфузии – 2 балла.
Клинический пример 3. Пациентка Р., 63 лет, поступила в ИКК им.
А.Л. Мясникова с жалобами на давящие боли за грудиной, возникающие при
незначительной физической нагрузке и иррадиирующие в область левой
69
лопатки. Продолжительность заболевания 7 лет. При ХМ-ЭКГ ишемической
динамики не зарегистрировано, нагрузочная проба положительная. По данным
КАГ выявлены малоизмененные КА.
Ишемия миокарда верифицирована по данным ОЭКТ в сочетании с
обеими диагностическими
пробами.
При
проведении
ОЭКТ миокарда
совместно с ВЭМ-пробой наблюдались более выраженные и распространенные
нарушения перфузии миокарда, по сравнению с АТФ-ОЭКТ, при том, что
дефекты перфузии совпадали по локализации (рисунок 14).
1
3
2
4
5
6
8
7
Рис. 14. Полярные карты ОЭКТ. После инфузии АТФ: 1 – перфузия ЛЖ, 2 карта преходящей ишемии, 3 - сократимость ЛЖ. Покоя: 4 – перфузия ЛЖ, 5 –
сократимость ЛЖ. После нагрузки: 6 – перфузия ЛЖ, 7 – карта преходящей ишемии, 8 –
сократимость ЛЖ.
При АТФ-ОЭКТ: боль за грудиной «+», депрессия сегмента ST «-», SDS-3, S ишемии – 4%,
TPDi - 3%, глубина нарушений перфузии – 2 балла.
При ВЭМ-ОЭКТ: боль за грудиной «-», депрессия сегмена ST «-», SDS-8, S ишемии – 12%,
TPDi- 9%, глубина нарушений перфузии – 2 балла.
Следующие два клинических примера демонстрируют ситуации, когда у
пациенток с МСС при отрицательных результатах ВЭМ-ОЭКТ, ишемию
миокарда удалось верифицировать только после проведения АТФ-ОЭКТ, что
позволило подтвердить диагноз.
Клинический пример 4. Пациентка Т., 56 лет, поступила в ИКК им.
А.Л. Мясникова с жалобами на эпизоды жжения за грудиной, возникающие при
физических
нагрузках,
эмоциональном
стрессе.
Продолжительность
70
заболевания около 4 лет. При ХМ-ЭКГ зарегистрированы эпизоды депрессии
сегмента ST горизонтального характера 1,5-2 мм. По данным КАГ выявлены
неизмененные КА.
При проведении ОЭКТ миокарда с АТФ-пробой выявлены преходящие
нарушения перфузии миокарда, которые не визуализируются при проведении
ВЭМ-ОЭКТ (рисунок 15). Следует отметить, что на фоне инфузии АТФ
регистрировалась значимая депрессия сегмента ST в отведениях II, III, aVF, V2V3, характерная для ишемии миокарда нижне-перегородочной локализации,
что и подтвердилось при проведении ОЭКТ.
1
2
4
6
3
5
7
8
Рис. 15. Полярные карты ОЭКТ. После инфузии АТФ: 1 – перфузия ЛЖ, 2 карта преходящей ишемии, 3 - сократимость ЛЖ. Покоя: 4 – перфузия ЛЖ, 5 –
сократимость ЛЖ. После нагрузки: 6 – перфузия ЛЖ, 7 – карта преходящей ишемии, 8 –
сократимость ЛЖ.
При АТФ-ОЭКТ: боль за грудиной «-», депрессия сегмента ST «+». SDS-7, S ишемии – 4%,
TPDi - 7%, глубина нарушений перфузии – 2 балла.
При ВЭМ-ОЭКТ: боль за грудиной «-», депрессия сегмента ST «+». SDS-2, S ишемии – 0%,
TPDi - 0%, глубина нарушений перфузии – 1 балл.
Клинический пример 5. Пациентка В., 64 лет, поступила в ИКК им.
А.Л. Мясникова с жалобами на давящие боли за грудиной, иррадиирующие в
левую подмышечную область, левое плечо и область левой лопатки,
возникающие при незначительных физических нагрузках. Продолжительность
заболевания менее 1 года. Неоднократно госпитализировалась с клинической
71
картиной нестабильной стенокардии. При ХМ-ЭКГ регистрировались эпизоды
депрессии сегмента ST до 2 мм. По данным КАГ выявлены интактные КА.
При проведении ОЭКТ миокарда с АТФ-пробой выявлены преходящие
нарушения перфузии миокарда передне-перегородочной локализации, в зоне
прилежащей к верхушке ЛЖ, подтверждающие ишемию миокарда при
неизмененных КА у данной пациентки. При анализе результатов ВЭМ-ОЭКТ
отмечаются начальные признаки ухудшения перфузии миокарда апикльных
сегментов передне-перегородочной локализации указанной локализации, при
регистрации ишемической динамики сегмента ST на высоте нагрузочной пробы
в отведениях V4-V6 (рисунок 16).
2
1
4
5
7
6
3
8
Рис. 16. Полярные карты ОЭКТ. После инфузии АТФ: 1 – перфузия ЛЖ, 2 - карта
преходящей ишемии, 3 - сократимость ЛЖ. Покоя: 4 – перфузия ЛЖ, 5 – сократимость ЛЖ.
После нагрузки: 6 – перфузия ЛЖ, 7 – карта преходящей ишемии, 8 – сократимость ЛЖ.
При АТФ-ОЭКТ: боль за грудиной «+», депрессия сегмента ST «+». SDS-6, S ишемии – 6%,
TPDi - 6%, глубина нарушений перфузии – 2 балла.
При ВЭМ-ОЭКТ: боль за грудиной «-», депрессия сегмента ST «+». SDS-1, S ишемии – 1%,
TPDi- 2%, глубина нарушения перфузии – 1 балл.
Клинический пример 6. Пациентка М., 50 лет, поступила в ИКК им.
А.Л. Мясникова с жалобами на ощущения жжения за грудиной, возникающие
при физических нагрузках различной интенсивности. Продолжительность
заболевания 2 года. Нагрузочная проба положительная. По данным КАГ
выявлены интактные КА.
72
У данной пациентки не удалось индуцировать преходящие нарушения
перфузии миокарда при проведении ОЭКТ совмещенной с АТФ. Однако, при
проведении
ВЭМ-ОЭКТ
верифицирован
преходящий
дефект
перфузии
перегородочной локализации начальной степени выраженности (рис. 17).
2
1
3
4
5
6
8
7
Рис. 17. Полярные карты ОЭКТ. После инфузии АТФ: 1 – перфузия ЛЖ, 2 - карта
преходящей ишемии, 3 - сократимость ЛЖ. Покоя: 4 – перфузия ЛЖ, 5 – сократимость ЛЖ.
После нагрузки: 6 – перфузия ЛЖ, 7 – карта преходящей ишемии, 8 – сократимость ЛЖ.
При АТФ-ОЭКТ: боль за грудиной «+», депрессия сегмента ST «-». SDS-0, S ишемии – 0%,
TPDi- 0%, глубина нарушений перфузии – 0 баллов.
При ВЭМ-ОЭКТ: боль за грудиной «+», депрессия сегмента ST «+». SDS-2, S ишемии – 5%,
TPDi - 4%, глубина нарушений перфузии – 1 балл.
Сравнительная
оценка
количественных
параметров
перфузии
и
локализации преходящих дефектов перфузии проводилась в подгруппе
пациентов с МСС (n=16), у которых по результатам обоих исследований АТФОЭКТ и ВЭМ-ОЭКТ миокарда верифицированы преходящие дефекты
перфузии. Преходящие нарушения перфузии начальной степени выраженности
наблюдались у 8 (50%) из 16 и 6 (38%) больных МСС, умеренной степени – у 8
(50%) и 8 (50%) соответственно, кроме того, выраженные нарушения перфузии
визуализировались у 2 (12%) больных после ВЭМ-пробы.
Одиночные дефекты перфузии в данной подгруппе пациентов с МСС
наблюдались в 11(69%) из 16 исследований с АТФ-пробой и в 9 (56%) из 16
исследований при ВЭМ-пробе, в остальных случаях (5(31%) и 7(44%)
73
соответственно)
по
данным
ОЭКТ
визуализировались
множественные
нарушения перфузии.
Таким
образом,
при
проведении
АТФ-ОЭКТ
чаще
выявлялись
одиночные дефекты перфузии, а после нагрузочной пробы – множественные,
что наглядно представлено в следующем клиническом примере.
Клинический пример 7. Пациентка К., 63 лет, поступила в ИКК им.
А.Л. Мясникова с жалобами на давящие боли за грудиной, возникающие вне
четкой связи с физической нагрузкой. Продолжительность заболевания 13 лет.
Нагрузочная
проба
положительная.
При
ХМ-ЭКГ
регистрировалась
ишемическая динамика. По данным КАГ выявлены неизмененные КА.
У данной пациентки при отсутствии ангинозных болей во время
проведения АТФ-пробы по данным ОЭКТ визуализировался одиночный
преходящий дефект перфузии, а при проведении ВЭМ-ОЭКТ регистрировались
множественные нарушения перфузии (рис. 18).
1
4
6
3
2
5
7
8
2
Рис. 18. Полярные карты ОЭКТ. После инфузии АТФ: 1 – перфузия ЛЖ, 2 - карта
преходящей ишемии, 3 - сократимость ЛЖ. Покоя: 4 – перфузия ЛЖ, 5 – сократимость ЛЖ.
После нагрузки: 6 – перфузия ЛЖ, 7 – карта преходящей ишемии, 8 – сократимость ЛЖ.
При АТФ-ОЭКТ: боль за грудиной «-», депрессия сегмента ST «+». SDS-2, S ишемии – 4%,
TPDi - 3%, глубина нарушений перфузии – 2 балла.
При ВЭМ-ОЭКТ: боль за грудиной «-», депрессия сегмента ST «+». SDS-7, S ишемии – 9%,
TPDi- 7%, глубина нарушений перфузии – 2 балла.
74
При сопоставлении количественных показателей перфузии по данным
ОЭКТ миокарда у больных МСС с преходящими дефектами перфузии,
выявляемыми по данным обеих проб, статистически значимых различий не
выявлено (таблица 5).
Таким
образом,
в
данной
подгруппе
пациентов
с
МСС
фармакологическая проба с АТФ индуцировала преходящие нарушения
перфузии сходные по степени выраженности и распространенности с
дефектами, опосредованными ВЭМ-пробой.
Таблица 5
Количественные показатели перфузии
при ВЭМ-ОЭКТ и АТФ-ОЭКТ
Показатели
SSS
SS%
SRS
SR%
SDS
SD%
Extent stress
Extent rest
Rev.Ext.
TPD stress
TPD rest
TPDi, %
ВЭМ-ОЭКТ
6[5;9]
9[7;13]
1[0;1]
1[0;3]
5[4;7]
7[6;10]
6[5;12]
2[0;4]
6[4;11]
7[5;11]
3[1;7]
5[4;6]
АТФ-ОЭКТ
6[4;7]
9[6;10]
1[0;2]
1[0;2]
4[3;5]
6[4;7]
6[5;8]
2[0;3]
6[4;7]
7[6;8]
3[2;5]
4,3[3;5,2]
p
0,38
0,38
0,36
0,64
0,11
0,12
0,16
0,72
0,18
0,23
0,51
0,34
Примечание: данные представлены в виде медиан с интерквартильным размахом.
При сопоставлении локализации зон выявленных нарушений перфузии
по данным АТФ-ОЭКТ и ВЭМ-ОЭКТ обнаружено полное совпадение дефектов
перфузии в 12(75%) из 16 исследований, частичное совпадение локализации
преходящих нарушений перфузии отмечалось у 3 (19%) пациентов. И у 1
пациента (6%) локализация дефектов перфузии, индуцированных АТФ и ВЭМ
не совпала.
Клинический пример 8. Пациентка Б., 33 лет, поступила в ИКК им.
А.Л. Мясникова с жалобами на давящие боли за грудиной, возникающие без
75
четкой связи с физической нагрузкой, иррадиирущие в левую руку и в область
левой
лопатки.
Данные
симптомы
проявились
после
гормональной
гиперстимуляции яичников. Продолжительность заболевания менее 2 лет.
Нагрузочная проба отрицательная. При ХМ-ЭКГ регистрируются 2-4 эпизода
значимых депрессий сегмента ST. По данным КАГ выявлены интактные КА. У
данной пациентки как при АТФ-ОЭКТ, так и при ВЭМ-ОЭКТ наблюдаются
небольшие множественные преходящие дефекты перфузии, не совпадающие по
своей локализации (рисунок 19).
1
2
5
4
6
3
7
8
Рис. 19. Полярные карты ОЭКТ. После инфузии АТФ: 1 – перфузия ЛЖ, 2 - карта
преходящей ишемии, 3 - сократимость ЛЖ. Покоя: 4 – перфузия ЛЖ, 5 – сократимость ЛЖ.
После нагрузки: 6 – перфузия ЛЖ, 7 – карта преходящей ишемии, 8 – сократимость ЛЖ.
При АТФ-ОЭКТ: боль за грудиной «+», депрессия сегмента ST «+». SDS-5, S ишемии – 5%,
TPDi - 4%, глубина нарушений перфузии – 1 балл.
При ВЭМ-ОЭКТ: боль за грудиной «-», депрессия сегмента ST «-». SDS-5, S ишемии – 4%,
TPDi - 4%, глубина нарушений перфузии – 1 балл.
Таким образом, у пациентов с МСС фармакологическая проба с АТФ
индуцировала ПДП, сходные по степени выраженности и локализации с
дефектами, опосредованными ВЭМ-пробой.
76
3.2. Изучение состояния периферического кровообращения у
больных микрососудистой стенокардией.
3.2.1. Результаты ультразвукового теста с реактивной гиперемией
по методу Celermajer D.S. у больных микрососудистой стенокардией.
Поток-зависимая вазодилатация по данным ультразвукового теста с
реактивной гиперемией по методу Celermajer D.S. изучена у 27 некурящих
пациентов
с
МСС,
среднего
возраста
58[49;61]
лет,
со
средней
продолжительностью заболевания – 6[2;10] лет, ИМТ – 27,61[23,83;30,86] кг/м2,
уровнем ОХ – 5,34[4,99;6,59] ммоль/л, Хс-ЛПНП – 3,55[2,9;4,36] ммоль/л, ХсЛПВП – 1,54[1,25;1,72] ммоль/л, ТГ – 1,23[0,99;1,41] ммоль/л, глюкозы крови –
5,2[4,94;5,45] ммоль/л, С-реактивного белка – 0,1[0,07;0,19] мг/дл.
Перед исследованием ПЗВД уровень САД составил 112[105;130] мм рт.
ст., ДАД – 75[67;80] мм рт.ст. В группе больных МСС показатель потокзависимой вазодилатации плечевой артерии (ПЗВД ПА%) при проведении
пробы с реактивной гиперемией по методу Celermajer D., составил
4,95[1,62;8]%. У 14 из 27 (52%) пациентов с МСС выявлено снижение
показателя ПЗВД ПА менее 6%.
3.2.2. Результаты фотоплетизмографии по Парфенову А.С. у
больных с микрососудистой стенокардией.
Вазореактивность
эндотелия
на
уровне
пальцевых
артерий
и
микрососудов ногтевого ложа по данным ФПГ в сочетании с пробой с
реактивной гиперемией оценена у 37 некурящих пациентов с МСС, среднего
возраста 58[52;61] лет, со средней продолжительностью заболевания – 6[2;10]
лет, ИМТ – 27,05[23,83;30,3] кг/м2, ОХ – 5,42[4,98;6,45] ммоль/л, Хс-ЛПНП –
3,64[3;4,36] ммоль/л, Хс-ЛПВП – 1,42[1,22;1,6] ммоль/л, ТГ – 1,23[0,99;1,46]
ммоль/л, глюкозы крови – 5,2[4,94;5,45] ммоль/л, С-реактивного белка –
0,1[0,07;0,19] мг/дл.
77
Уровень САД перед исследованием составил 110[110;120] мм рт. ст.,
ДАД – 70[60;80] мм рт.ст. В группе больных МСС максимум индекса окклюзии
по амплитуде составил 1,8[1,4;2,2] при проведении пробы с реактивной
гиперемией. У 24(65%) больных МСС индекс окклюзии по амплитуде составил
менее 2, что указывает на нарушения вазореактивности на уровне МЦР
пальцевой фаланги. Максимум индекса окклюзии по фазовому сдвигу у
больных МСС составил -12,3[-18,4;-10] мс, у 7/37 (19%) больных выявлено
снижение модуля сдвига фаз менее 10 мс, что указывает на нарушения
вазомоторной функции эндотелия на уровне пальцевых артерий.
3.2.3. Результаты компьютерной капилляроскопии у больных
микрососудистой стенокардией, ИБС на фоне атеросклероза КА в
сопоставлении с группой здоровых добровольцев.
При анализе результатов ККС достоверных различий исследуемых
показателей – размера перикапиллярной зоны, количества функционирующих и
резервных капилляров в группах МСС и ИБС по сравнению со здоровыми
добровольцами не выявлено (табл. 6).
Таблица 6
Сопоставление результатов ККС у больных с МСС, ИБС и здоровых лиц
Показатели
ПЗ
КК0
КК1
Группа МСС
Здоровые
Группа ИБС
p (МСС/
p (ИБС/
(n=43)
(n=30)
(n=31)
здоровые)
здоровые)
109[95;122]
17[15;21]
20[17;25]
116[110;121]
18[14;22]
21[17;25]
116[98;129]
18[14;21]
21[18;23]
0,4
0,9
0,9
0,8
0,8
0,7
Примечание: ПЗ – перикапиллярная зона, КК0 – количество функционирующих капилляров, КК1 –
количество резервных капилляров. Данные представлены в виде медиан с интерквартильным
размахом.
78
3.2.4. Результаты исследования показателей микроциркуляции по
данным ЛДФ с функциональными пробами у больных МСС, ИБС на фоне
атеросклероза КА в сопоставлении с группой здоровых добровольцев.
При анализе результатов ЛДФ (Таблица 7) исходные значения
гемодинамических показателей, а также показателя микроциркуляции (М) и
коэффициента вариации (Kv) достоверно не отличались у больных МСС по
сравнению со здоровыми лицами. В группе ИБС показатель Kv (p=0,05) был
достоверно ниже, чем в группе контроля.
Таблица 7
Сопоставление показателей базальной перфузии по данным ЛДФ у
больных с МСС, ИБС на фоне атеросклероза КА и здоровых лиц
Показатели
М (пф)
σ (пф)
Kv (%)
Группа МСС
(n=43)
4,3[2,8;5]
0,4[0,3;0,6]
10,9[8,8;15,1]
Здоровые
(n=30)
3,7[3,3;5]
0,5[0,4;0,6]
12,2[10,3;17,5]
Группа ИБС
(n=31)
4,7[3,2;7,3]
0,5[0,3;0,6]
10,5[7,6;13,5]
p (МСС/
здоровые)
0,9
0,09
0,09
p (ИБС/
здоровые)
0,2
0,4
0,05
При исследовании структуры ритмов базального микроциркуляторного
кровотока
(табл.
8)
выявлено
статистически
значимое
нарушение
тонусформирующих механизмов модуляции кровотока у больных МСС и ИБС
по сравнению со здоровыми лицами, а именно:
1) снижение амплитуды миогенного ритма Ам (р=0,008 и p=0,03), а также
функционального вклада миогенного компонента в общий уровень тканевой
перфузии (p=0,01 и p=0,01) у больных МСС и ИБС на фоне атеросклероза КА;
2) снижение амплитуды эндотелиального ритма Аэ (р=0,05) у больных
МСС;
3) тенденция к достоверному снижению амплитуды нейрогенного Ан
(р=0,07) и кардиального Ас (р=0,08) ритмов в группе МСС по сравнению со
здоровыми лицами;
4) повышение амплитуды венулярного ритма Ав (p=0,02) в группе ИБС.
79
Таблица 8
Сопоставление амплитудно-частотных показателей по данным ЛДФ у
больных с МСС, ИБС на фоне атеросклероза КА и здоровых лиц
Показатели
Аэ (пф)
Аэ/M (пф)
Ан (пф)
Ан/M (пф)
Ам (пф)
Ам/M(пф)
Ав (пф)
Ав/M (пф)
Ас (пф)
Ас/M (пф)
МСС
(n=43)
0,18[0,13;0,23]
4,5[3,6;6,96]
0,21[0,15;0,28]
5,55[3,82;8,95]
0,15[0,1;0,21]
3,33[2,73;5,13]
0,08[0,06;0,14]
2,15[1,55;3,16]
0,11[0,08;0,16]
2,72[1,9;4,09]
Здоровые
(n=30)
0,22[0,18;0,31]
4,66[3,85;6,81]
0,24[0,21;0,34]
6,25[4,36;8,95]
0,21[0,15;0,31]
4,87[3,8;6,3]
0,07[0,05;0,09]
1,6[1,36;2,16]
0,13[0,1;0,19]
3,52[2,5;5,18]
ИБС
(n=31)
0,21[0,14;0,27]
4,76[3,26;6,94]
0,26[0,18;0,35]
5,36[3,33;7,96]
0,13[0,1;0,18]
3,17[2,28;4,92]
0,09[0,07;0,12]
2[1,44;2,8]
0,12[0,06;0,19]
2,4[1,56;3,31]
p (МСС/
здоровые)
0,05
0,5
0,07
0,4
0,008
0,01
0,1
0,02
0,08
0,1
p (ИБС/
здоровые)
0,4
0,6
0,8
0,3
0,03
0,01
0,02
0,2
0,2
0,01
При оценке значений амплитуд следует учитывать следующую
особенность:
значения
нейрогенного
и
миогенного
тонусов
обратно
пропорциональны амплитудам осцилляций соответствующего диапазона,
поэтому, снижение амплитуды колебаний отражает повышение активности
соответствующего механизма модуляции кровотока и соответственно тонуса
сосудистой стенки.
При проведении ЛДФ с функциональными пробами достоверного
повышения констрикторной активности микрососудов кожи у больных МСС не
выявлено, в тоже время в группе больных с ИБС на фоне атеросклероза КА
отмечается достоверно более выраженный констрикторный ответ по данным
пробы с ВО в сравнении со здоровыми добровольцами (таблица 9).
80
Таблица 9
Сопоставление результатов ЛДФ с констрикторными пробами у
больных МСС, ИБС на фоне атеросклероза КА и здоровых лиц
Показатели
МСС
(n=43)
Здоровые
ИБС
(n=30)
(n=31)
Дыхательная проба
∆М ДП (%)
38[33;50]
44[36;51]
t (сек)
9[8;10]
8[7;9]
p (МСС/
здоровые)
p (ИБС/
здоровые)
49[42;54]
0,3
0,2
9[8;12]
0,02
0,03
Проба с венозной окклюзией
∆М ВО (%)
47[35;59]
47[44;59]
56[46;71]
0,6
0,03
t (сек)
25[15;37]
32[23;44]
34[27;47]
0,1
0,4
Ас (пф)
0,11[0,07;0,16]
0,14[0,1;0,2]
0,11[0,07;0,17]
0,01
0,09
Aв (пф)
0,08[0,05;0,14]
0,07[0,06;0,1]
0,11[0,08;0,17]
0,5
0,0001
По
данным
ЛДФ
с
дилататорными
пробами
в
группе
МСС
статистически значимые различия по сравнению со здоровыми лицами
выявлены только при проведении тепловой пробы и проявлялись уменьшением
абсолютного
значения
дилататорного
микроциркуляторного
резерва,
амплитуды пульсовых Ас и венулярных колебаний Ав на пике тепловой
вазодилатации,
а
также
тенденцией
к
удлинению
времени
развития
дилататорного ответа t,сек (таблица 10).
В группе ИБС на фоне атеросклероза КА отмечался достоверно более
низкий уровень дилататорного микроциркуляторного резерва при проведении
тепловой пробы (р=0,003) по сравнению со здоровыми лицами.
При
проведении
функциональное
электростимуляционной
состояние
сенсорного
пробы,
оценивающей
пептидергического
механизма
вазодилатации, статистически значимых различий в уровне прироста перфузии
у больных МСС и ИБС по сравнению с группой контроля не выявлено.
81
Таблица 10.
Сопоставление результатов ЛДФ с дилататорными пробами у
больных с МСС, ИБС на фоне атеросклероза КА и здоровых лиц
Показатели
МСС
(n=43)
Здоровые
ИБС
(n=30)
(n=31)
Тепловая проба
p (МСС/
здоровые)
p (ИБС/
здоровые)
∆М ТП (%)
562[452;735]
621[430;679]
425[326;533]
0,8
0,003
∆М ТП, абс
15,5[13,13;18,9]
18,28[14,92;21,33]
13,3[9,3;16,3]
0,03
0,00004
t (сек)
84[67;104]
67[41;93]
89[59;103]
0,08
0,09
Асmax
0,38[0,26;0,66]
0,82[0,49;1,06]
0,3[0,26;0,44]
0,00001
0,0001
Aвmax
0,22[0,16;0,28]
0,25[0,21;0,34]
0,2[0,18;0,24]
0,05
0,01
Электростимуляционная проба
∆М ЭП (%)
577[337;790]
610[384;793]
445[332;680]
0,9
0,1
∆М ЭП, абс
14,5[9,15;23,2]
15,9[12,2;21,6]
16,3[14;18,8]
0,5
0,8
t (сек)
324[181;395]
315[196;366]
334[240;389]
0,4
0,4
Окклюзионная проба
∆М АО (%)
395[295;524]
395[294;513]
319[250;417]
0,9
0,02
∆М АО, абс
9,58[6,76;12,4]
11[7,4;14,2]
9,5[6,5;11,9]
0,1
0,1
БН
1,1[0,4;2]
1,4[1,1;1,6]
0,7[0,3;1,4]
0,1
0,01
tmax(сек)
20[16;24]
22[18;32]
23[16;42]
0,1
0,9
t1/2 (сек)
59[44;86]
59[41,5;73,5]
70[52;100]
0,5
0,05
При проведении ЛДФ в сочетании с АО пробой в группе больных ИБС
отмечается
резерва,
достоверное
увеличение
снижение
периода
дилататорного
полувосстановления
микроциркуляторного
кровотока
после
артериальной окклюзии (t1/2) по сравнению с группой контроля (p=0,05).
С целью оценки возможной связи показателей МЦ, оцененных по
данным ЛДФ с функциональными пробами и ККС, с клиническими
показателями в группе больных с МСС проведен корреляционный анализ по
Пирсону. Установлены отрицательные корреляции умеренной силы между
дилататорным микроциркуляторным резервом в тепловой пробе (∆М ТП%) и
возрастом больных МСС (n=43, r=-0,5, p=0,0007), а также продолжительностью
заболевания (n=43, r = -0,36, p=0,02). Результаты представлены на рис. 20.
82
Рис. 20. Отрицательные корреляции ∆М% ТП с возрастом больных
МСС и продолжительностью заболевания.
Также выявлены отрицательные корреляции умеренной силы между
дилататорным микроциркуляторным резервом в электростимуляционной пробе
(∆М
ЭП%)
и
возрастом
больных
продолжительностью заболевания
МСС
(n=43,
(n=43,
r =-0,3,
r=-0,47,
p=0,048).
p=0,002),
Результаты
представлены на рис. 21.
Рис. 21. Отрицательные корреляции ∆М% ЭП с возрастом больных
МСС и продолжительностью заболевания.
83
3.3. Сопоставление показателей, характеризующих функциональную
активность макрососудистого и микрососудистого эндотелия (по данным
ультразвукового теста с реактивной гиперемией по методу Celermajer D.S.,
ФПГ по методу Парфенова А.С., ККС и ЛДФ с функциональными
пробами) у больных МСС.
В группе больных МСС при проведении корреляционного анализа
установлен
ряд
зависимостей
между
показателями,
характеризующими
состояние макро- и микрососудистого эндотелия, по данным ультразвукового
теста с реактивной гиперемией по методу Celermajer D.S. и ЛДФ в сочетании с
функциональными тестами.
Положительные
дилататорного
корреляции
микроциркуляторого
выявлены
резерва
между
в
показателями
тепловой
и
электростимуляционной пробах по данным ЛДФ и показателем ПЗВД ПА%
(n=27, r=0,44; p=0,02 и n=27, r=0,45; p=0,02 соответственно), рисунок 22.
Рис. 22. Положительные корреляции ∆М ТП% и ∆М ЭП% и показателем
ПЗВД ПА.
Отрицательные корреляции умеренной силы выявлены у больных МСС
между
временем
достижения
максимальной
вазодилатации
и
полувосстановления кровотока в пробе с артериальной окклюзией по данным
ЛДФ и показателем ПЗВД ПА% (r=-0,39; p=0,04 и r=-0,47; p=0,01
соответственно), рис. 23.
84
Рис. 23. Отрицательные корреляции между временем достижения
максимальной вазодилатации и полувосстановления кровотока в пробе с
артериальной окклюзией по данным ЛДФ и ПЗВД ПА% у больных МСС.
Статистически
значимых
корреляций
между
показателями,
отражающими вазореактивность эндотелия по данным ФПГ в пробе с
реактивной гиперемией с показателем ПЗВД ПА%, а также с показателями
микроциркуляции при проведении ЛДФ в сочетании с функциональными
пробами не выявлено.
3.4. Сопоставление показателей периферического кровообращения
(по данным ультразвукового теста с реактивной гиперемией по методу
Celermajer D.S., ФПГ по методу Парфенова А.С., ККС и ЛДФ с
функциональными пробами) и резерва миокардиальной перфузии у
больных с МСС.
При
проведении
корреляционного
анализа
по
Пирсону
между
показателем ПЗВД ПА% и показателями выраженности и распространенности
преходящей ишемии миокарда по данным ВЭМ-ОЭКТ выявлена статистически
значимая отрицательная связь средней силы (Rev.Ext.,%: n= 13, r=-0,64, p=0,02;
TPDi,%: n=13, r=-0,63, p=0,02;) (рис. 24).
85
Рис.
24.
Отрицательные
корреляции
между
ПЗВД
ПА%
и
показателями миокардиальной перфузии по данным ОЭКТ в сочетании с
ВЭМ-пробой у больных МСС.
Зависимостей между показателями резерва миокардиальной перфузии
по данным АТФ-ОЭКТ и показателем ПЗВД ПА% не выявлено.
С целью оценки возможной связи показателей миокардиальной
перфузии по данным ОЭКТ с показателями МЦ по данным ЛДФ с
функциональными пробами среди больных МСС с преходящими дефектами
перфузии умеренной и выраженной степени (n=17) проведен ранговый
корреляционный анализ по Спирману, выявлена достоверная отрицательная
связь средней силы между дилататорным микроциркуляторным резервом в
пробе
с
артериальной
окклюзией
(∆М
АО%)
и
площадью
стресс-
индуцированной ишемии по данным ВЭМ-ОЭКТ (Rev.Ext.,%) (n=17, r=-0,57,
p=0,02).
Также были выявлены отрицательные корреляции умеренной силы
между
дилататорным
микроциркуляторным
резервом
в
электростимуляционной пробе (∆М ЭП%) с показателями распространенности
ишемии миокарда (Extent stress,%: n=17, r=-0,65, p=0,005), общего дефицита
перфузии
(TPD
stress,%:
n=17,
r=-0,64,
p=0,006),
площади
стресс-
индуцированной ишемии (Rev.Ext.,%: n=17, r=-0,67, p=0,003) по данным ВЭМОЭКТ (рис. 25).
86
Рис. 25. Отрицательные корреляции показателя ∆М АО% с
площадью стресс-индуцированной ишемии миокарда, а также ∆М ЭП% с
показателями перфузии миокарда (Extent stress, TPD stress, Rev. Ext.) по
данным ОЭКТ миокарда в сочетании с ВЭМ-пробой у больных МСС.
Для выявления возможных связей между показателями резерва
миокардиальной перфузии по данным ОЭКТ в сочетании с фармакологической
пробой с АТФ и показателями МЦ по данным ЛДФ с функциональными
пробами у больных МСС проведен корреляционный анализ по Спирману,
обнаружена статистически значимая положительная связь между амплитудой
миогенного ритма Ам и площадью стресс-индуцированной ишемии миокарда
Rev.Ext.,% (n=23, r=0,43, p=0,04) (рис. 26).
87
Рис. 26. Положительная корреляция между амплитудой миогенного
ритма по данным ЛДФ и площадью стресс-индуцированной ишемии
миокарда по данным АТФ-ОЭКТ у больных МСС.
3.5.
Индивидуальный
подбор
оптимальной
медикаментозной
терапии у пациентов с микрососудистой стенокардией.
Всем пациентам с МСС после проведения исходных исследований
осуществлялся подбор медикаментозной терапии в ОЛТ под контролем
клинического состояния, частоты приступов стенокардии, переносимости
лечения.
В качестве антиангинальной терапии применялись следующие классы
лекарственных
препаратов,
рекомендованных
Европейским
Обществом
Кардиологов [9] для лечения пациентов с МСС: β-блокаторы (бисопролол),
антагонисты кальция (дилтиазем), никорандил, нитраты (изосорбида 5мононитрат) и аминофиллин.
Прием
медикаментозных
препаратов
осуществлялся
в
режиме
монотерапии в определенной последовательности: 1) Изосорбида 5-мононитрат
(Эфокс) в дозе до 20 мг/сут, 2) Никорандил (Кординик) до 30 мг/сут, 3)
Бисопролол (Конкор) до 10 мг/сут, 4) Дилтиазем до 180 мг/сут, 5)
Аминофиллин (Эуфиллин) до 450 мг/сут, на протяжении 3-7 дней, чередуя с 3-4
дневными периодами «отмывки», свободных от приема препаратов. В случаях
88
плохой переносимости какого-либо из препаратов он отменялся и начинался
прием следующего.
Для обозначения наиболее эффективного лекарственного препарата в
каждом
индивидуальном
случае
применялись
термины
«оптимальный
медикаментозный препарат (ОМП)» и «оптимальная медикаментозная терапия
(ОМТ)».
Выбор одного или нескольких ОМП наиболее эффективных у каждого
пациента с МСС осуществлялся после проведения всех ОЛТ на основании
совокупности клинических показателей (клинического состояния, частоты
приступов стенокардии и переносимости лечения), также проводилась оценка
динамики показателей МЦ по данным ЛДФ и ККС.
Подробный алгоритм индивидуального подбора терапии рассмотрим на
примере пациентки К., 65 лет, страдающей МСС в течение 2 лет. Исходно
частота приступов стенокардии у пациентки составляла в среднем 2 эпизода в
неделю. Результаты исходного исследования ЛДФ с функциональными
тестами, а также динамика показателей МЦ на фоне ОЛТ представлены в табл.
11.
На фоне приема изосорбида 5-мононитрата в течение 3 дней в дозе 10
мг/сут, отмечалась плохая переносимость препарата, ежедневные головные
боли, приступы стенокардии рецидивировали дважды. По данным ЛДФ
выявлена отрицательная динамика тонус-формирующих механизмов в виде
снижения Аэ и Ас, увеличения нейрогенного тонуса, на фоне повышения
симпатической
констрикторной
активности
и
снижения
дилататорных
микроциркуляторных резервов по данным функциональных проб.
89
Таблица 11
Динамика показателей микроциркуляции по данным ЛДФ при
проведении ОЛТ у больной К. с МСС
ЧП/дни
М, пф
Аэ, пф
Ан, пф
Ам, пф
Ав, пф
Ас, пф
ДП,%
ВО,%
ТП,%
ЭП,%
АО,%
Исходно
2/7
3,2
0,13
0,21
0,1
0,08
0,08
38
47
543
790
574
И 5-М
2/3
4,6
0,11
0,23
0,09
0,07
0,06
55
37
412
546
317
Н
0/5
3,4
0,12
0,17
0,12
0,08
0,1
30
35
630
368
444
Б
2/7
4,4
0,09
0,3
0,09
0,07
0,17
53
30
420
597
182
Д
0/5
5,5
0,17
0,21
0,11
0,09
0,29
36
49
265
545
222
А
1/4
6,2
0,17
0,25
0,33
0,17
0,11
53
60
333
541
372
Примечание: И 5-М – изосорбида 5-мононитрат, Н – никорандил, Б – бисопролол, Д –
дилтиазем, А – аминофиллин, ЧП/дни - частота приступов стенокардии за дни приема
препарата, пф – перфузионные единицы. Данные представлены в виде медиан.
При проведении ОЛТ с никорандилом в течение 5 дней в дозе 30 мг/сут,
ангинозные
переносимость
приступы
препарата.
не
По
рецидивировали,
данным
ЛДФ
наблюдалась
хорошая
отсутствовала
динамика
показателей М, Аэ, Ав, при незначительном повышении нейрогенного тонуса.
Также наблюдалось увеличение Ас, снижение миогенного компонента
сосудистого тонуса, что
в совокупности с максимальным
приростом
дилататорных микроциркуляторных резервов и уменьшением констрикторной
активности способствовало улучшению притока крови в МЦР.
При приеме бисопролола в дозе 2,5 мг/сут в течение 7 дней приступы
стенокардии сохранялись с прежней частотой, субъективного улучшения
самочувствия не наблюдалось. По данным ЛДФ отмечалось уменьшение
активности эндотелиального компонента регуляции тонуса и дилататорных
90
микроциркуляторных резервов, на фоне снижения нейрогенного тонуса и
констрикторной активности микрососудов кожи предплечья.
В острой пробе с дилтиаземом в дозе 180 мг/сут в течение 5 дней,
ангинозные
приступы
не
рецидивировали,
пациентка
отмечала
удовлетворительную переносимость препарата в связи со склонностью к
гипотонии. По данным ЛДФ отмечался прирост показателей М и Ас,
свидетельствующих об улучшении притока крови в МЦР, на фоне увеличения
амплитуды эндотелиального ритма. Динамики других тонус-формирующих
механизмов (Ан, Ам, Ав) и констрикторной активности на фоне приема
дилтиазема не выявлено.
На фоне приема аминофиллина в дозе 450 мг/сут в течение 4 дней, у
пациентки
отмечалось
появление
однократного
ангинозного
приступа,
переносимость препарата удовлетворительная в связи со склонностью к
гипотонии и тахикардии. По данным ЛДФ обращали на себя внимание
максимальный прирост показателя МЦ, увеличение Аэ, снижение нейрогенного
и наиболее значимо миогенного компонента регуляции сосудистого тонуса, что
наряду с возрастанием дилататорных микроциркуляторных резервов имело
позитивное значение. Однако на фоне приема аминофиллина наблюдалось
увеличение констрикторной активности микрососудов.
Таким
образом,
из
всех
принимаемых
препаратов
наилучшую
переносимость и максимальную антиангинальную эффективность у данной
пациентки продемонстрировал никорандил в дозе 30 мг/сут.
При анализе результатов ЛДФ в ОЛТ наиболее благоприятное влияние
на динамику показателей МЦ выявлено на фоне никорандилом в виде снижения
исходно повышенного миогенного компонента регуляции сосудистого тонуса,
уменьшения констрикторной активности на фоне возросших дилататорных
микроциркуляторных резервов и свидетельствующих об увеличении притока
крови в МЦР.
91
Аналогичным образом была оценена эффективность медикаментозной
терапии в ОЛТ у остальных участников исследования. Результаты подбора
ОМП у больных с МСС представлены в таблице 12.
Таким образом, на основании совокупности показателей клинической
эффективности и переносимости терапии, в качестве ОМП по данным ОЛТ был
определен изосорбида 5-мононитрат у 4 из 27 пациентов, никорандил – у 6,
бисопролол – у 8, дилтиазем – у 7 и аминофиллин – у 2 больных МСС. При
этом у 20 из 27 (74%) больных выбранные в ОЛТ препараты демонстрировали
наиболее благоприятное влияние на динамику показателей МЦ по данным ККС
и ЛДФ с функциональными пробами.
92
Таблица 12
Индивидуальный подбор ОМТ по данным ОЛТ у больных МСС
№
Частота приступов стенокардии
Исх.
В острых тестах
(за 7
И 5-М Н
Б
Д
дн)
Выбор ОМТ
А
по оценке
клинич. эф-ти
по данным
ЛДФ
оценка
совпаден.
Бисопролол
+
Дилтиазем
Никорандил
2
Никорандил
14
2
0
2
1
+
Дилтиазем
3
Никорандил
3
0
4
Дилтиазем
Дилтиазем
1
0
0
0
+
5
Дилтиазем
Дилтиазем
14
0
0
1
2
+
6
Бисопролол
Бисопролол
14
0
1
3
+
И 5-М
7
И 5-М
14
0
0
1
3
1
+
Никорандил
И 5-М
8
И 5-М
1
0
1
0
3
+
Никорандил
Никорандил
9
Бисопролол
2
0
0
0
0
Дилтиазем
Бисопролол
10
Бисопролол
2
0
0
1
+
Дилтиазем
11
Бисопролол
2
0
0
0
1
Дилтиазем
12
Аминофил
Аминофил
3
1
0
2
0
+
13
Никорандил
Никорандил
2
2
0
2
0
1
+
14
Аминофил
14
0
1
1
0
Никорандил
15
Дилтиазем
4
0
0
0
Дилтиазем
+
Никорандил
16
Бисопролол
1
1
0
0
0
1
+
Бисопролол
17
Бисопролол
2
0
0
0
0
Бисопролол
+
18
Бисопролол
2
0
0
1
Бисопролол
19
И 5-М
5
0
1
1
Никорандил
20
Дилтиазем
2
0
0
0
0
1
Дилтиазем
+
21
Никорандил
2
0
22
Никорандил
4
3
0
2
1
3
Никорандил
+
23
Дилтиазем
Дилтиазем
1
0
1
0
+
24
Дилтиазем
Дилтиазем
7
0
0
1
+
И 5-М
25
И 5-М
3
0
1
1
+
Никорандил
26
Никорандил
Никорандил
4
0
+
27
Бисопролол
Бисопролол
5
0
0
0
0
1
+
Примечание: И 5-М – изосорбида 5-мононитрат, Н – никорандил, Б – бисопролол, Д –
дилтиазем, А – аминофиллин. «+» - совпадение выбора ОМТ по данным клинической
эффективности и результатам ЛДФ, «-» - несовпадение выбора.
1
2
1
0
1
Дилтиазем
93
3.6. Результаты исследования микроциркуляции на фоне острых
лекарственных тестов у больных микрососудистой стенокардией.
3.6.1. Результаты исследования микроциркуляции на фоне ОЛТ с
изосорбида 5-мононитратом у больных МСС.
ОЛТ с изосорбида 5-мононитратом в дозе 10-20 мг/сут инициирован у 25
пациентов, однако, в связи с плохой переносимостью нитратов, исследование
МЦ выполнено только 12 пациентам с МСС. На фоне приема изосорбида 5мононитрата среднее значение САД составило 120[103;128] мм рт.ст., ДАД –
70[70;80] мм рт.ст., ЧСС 65[60;75] в мин.
В целом влияние изосорбида 5-мононитрата, принимаемого в ОЛП, на
показатели МЦ выразилось в виде статистически значимого снижения
коэффициента вариации, увеличения амплитуды пульсовых колебаний по
данным ТП и возрастания дилататорного микроциркуляторного резерва в АО
при ЛДФ, а также размера перикапиллярной зоны по данным ККС. Кроме того,
наблюдалась тенденция к незначительному уменьшению Ав ритма и
удлинению времени вазодилатации в ТП. Результаты представлены в таблице
13.
94
Таблица 13
Результаты ЛДФ и ККС в ОЛТ с изосорбида 5-мононитратом
у больных МСС (n=12)
Показатели
Исходно
ОЛТ
p
Гемодинамические параметры
110[110;123]
120[103;128]
САД (мм рт.ст.)
70[70;80]
70[70;80]
ДАД (мм рт.ст.)
70[63;74]
65[60;75]
ЧСС (уд./мин)
Показатели базальной перфузии при ЛДФ
3,4[2,1;5,2]
3,4[2,2;4,6]
М (пф)
0,4[0,3;0,6]
0,3[0,25;0,44]
σ (пф)
12,5[9,2;15,3]
10,2[8,7;12,3]
0,05
Kv (%)
0,18[0,14;0,24]
0,18[0,13;0,22]
Аэ (пф)
0,2[0,15;0,24]
0,14[0,12;0,21]
Ан (пф)
0,14[0,09;0,12]
0,15[0,08;0,23]
Ам (пф)
0,08[0,03;0,16]
0,07[0,04;0,09]
0,08
Ав (пф)
0,09[0,08;0,18]
0,1[0,08;0,16]
Ас (пф)
Дыхательная проба
42[37;47]
35[24;49]
∆М ДП (%)
9[8;10]
7[6;9]
t (сек)
Проба с венозной окклюзией
46[34;52]
48[36;58]
∆М ВО (%)
24[18;39]
38[16;44]
t (сек)
0,11[0,08;0,16]
0,12[0,05;0,18]
Ас (пф)
0,08[0,045;0,14]
0,09[0,04;0,13]
Aв (пф)
Тепловая проба
566[496;841]
481[435;670]
∆М ТП (%)
79[70;110]
95[79;108]
0,09
t (сек)
0,36[0,275;0,445]
0,4[0,34;0,45]
0,04
Асmax
0,2[0,13;0,25]
0,19[0,14;0,22]
Aвmax
Электростимуляционная проба
591[396;974]
546[264;825]
∆М ЭП (%)
348[201;385]
353[197;392]
t (сек)
Проба с артериальной окклюзией
311 [231;396]
377[296;521]
0,05
∆М АО (%)
20[16;24]
18[16;25]
tmax(сек)
55[42;85]
53[38;72]
t1/2 (сек)
Компьютерная капилляроскопия
98[82;110]
126[101;139]
0,03
ПЗ
15[13;17]
18[16;20]
КК0
18[16;18]
19[17;21]
КК1
Примечание: данные представлены в виде медиан с интерквартильным размахом.
95
3.6.2. Результаты исследования микроциркуляции на фоне ОЛТ с
никорандилом у больных МСС.
На фоне приема никорандила в дозе 20-40 мг/сут при проведении ОЛТ
среднее значение САД составило 110[105;120] мм рт.ст., ДАД – 70[70;80] мм
рт.ст., ЧСС 65[62;71] в мин.
Никорандил оказал незначительное влияние на динамику показателей
МЦ на фоне ОЛТ, выявлено достоверное увеличение количества резервных
капилляров по данным ККС, а также тенденция к снижению симпатической
констрикторной активности по данным ДП (таблица 14).
96
Таблица 14
Результаты ЛДФ и ККС в ОЛТ с никорандилом
у больных МСС (n=25)
Показатели
САД (мм рт.ст.)
ДАД (мм рт.ст.)
ЧСС (уд./мин)
М (пф)
σ (пф)
Kv (%)
Аэ (пф)
Ан (пф)
Ам (пф)
Ав (пф)
Ас (пф)
∆М ДП (%)
t (сек)
∆М ВО (%)
t (сек)
Ас (пф)
Aв (пф)
∆М ТП (%)
t (сек)
Асmax
Aвmax
∆М ЭП (%)
t (сек)
∆М АО (%)
tmax(сек)
t1/2 (сек)
ПЗ
КК0
КК1
Исходно
ОЛТ с никорандилом
Гемодинамические параметры
110[105;120]
110[105;120]
70[70;80]
70[70;80]
69[63;75]
65[62;71]
Показатели базальной перфузии при ЛДФ
4,4[2,78;5]
4,1[3,1;4,8]
0,4[0,3;0,62]
0,4[0,3;0,6]
11,5[8,69;14,9]
11[8,3;12,8]
0,18[0,13;0,29]
0,14[0,12;0,22]
0,21[0,15;0,26]
0,17[0,14;0,37]
0,15[0,1;0,19]
0,16[0,11;0,2]
0,09[0,06;0,14]
0,08[0,05;0,1]
0,1[0,08;0,16]
0,11[0,09;0,16]
Дыхательная проба
40[34;50]
33[26;45]
9[8;10]
9[7;11]
Проба с венозной окклюзией
47[34;52]
48[35;56]
25[12,5;41]
30[16;41]
0,11[0,07;0,16]
0,1[0,09;0,14]
0,08[0,05;0,14]
0,08[0,05;0,13]
Тепловая проба
562[442;653]
552[412;692]
83[69;102]
90[74;104]
0,37[0,25;0,49]
0,37[0,26;0,6]
0,2[0,15;0,24]
0,23[0,17;0,26]
Электростимуляционная проба
500[337;744]
525[364,5;703,5]
377[171;395]
368[199,5;396]
Проба с артериальной окклюзией
332[263;490]
365[309;479]
20[18;24]
22[18;31]
61[44;81]
60[51;78]
Компьютерная капилляроскопия
105 [93;119]
115[106;126]
17[15;18]
17[15;19]
19[17;25]
20[18;26]
p
0,08
0,08
0,01
97
3.6.3. Результаты исследования микроциркуляции на фоне ОЛТ с
бисопрололом у больных МСС.
На фоне приема бисопролола в дозе 2,5-5 мг, в ОЛТ у больных МСС
среднее значение САД составило 110[100;120] мм рт.ст., ДАД – 70[65;80] мм
рт.ст., ЧСС 60[56;64] в мин.
По данным ЛДФ в ряду показателей базальной перфузии наблюдалось
достоверное увеличение Ам и Ас. Также выявлено статистически значимое
удлинение времени достижения пика вазодилатации в ТП. По данным ККС
отмечалось незначительное увеличение количества функционирующих и
резервных капилляров (p=0,04). Результаты представлены в таблице 15.
98
Таблица 15
Результаты ЛДФ и ККС в ОЛТ с бисопрололом у больных МСС
(n=27)
Показатели
САД (мм рт.ст.)
ДАД (мм рт.ст.)
ЧСС (уд./мин)
М (пф)
σ (пф)
Kv (%)
Аэ (пф)
Ан (пф)
Ам (пф)
Ав (пф)
Ас (пф)
∆М ДП (%)
t (сек)
∆М ВО (%)
t (сек)
Ас (пф)
Aв (пф)
∆М ТП (%)
t (сек)
Асmax
Aвmax
∆М ЭП (%)
t (сек)
∆М АО (%)
tmax(сек)
t1/2 (сек)
ПЗ
КК0
КК1
Исходно
ОЛТ с бисопрололом
Гемодинамические параметры
115[110;125]
110[100;120]
70[70;80]
70[65;80]
71[63;77]
60[56;64]
Показатели базальной перфузии при ЛДФ
4,0[2,6;5,3]
3,8[2,6;4,6]
0,4[0,3;0,6]
0,4[0,3;0,6]
12,3[8,8;15,8]
10,1[8,1;15,5]
0,18[0,12;0,22]
0,18[0,1;0,23]
0,22[0,14;0,26]
0,22[0,13;0,31]
0,15[0,1;0,2]
0,19[0,09;0,29]
0,08[0,06;0,15]
0,07[0,05;0,12]
0,1[0,08;0,17]
0,11[0,08;0,17]
Дыхательная проба
38[30;48]
33,5[25;47]
9[8;10]
9[8;10]
Проба с венозной окклюзией
47[33;54]
39[29;53]
25[12,5;43]
32[24;41]
0,1[0,07;0,16]
0,11[0,08;0,15]
0,08[0,05;0,13]
0,06[0,04;0,1]
Тепловая проба
543[425;832]
493[396;649]
84[70;99]
97[80;115]
0,4[0,27;0,64]
0,43[0,32;0,58]
0,22[0,14;0,29]
0,22[0,17;0,25]
Электростимуляционная проба
498[318;744]
508[421;606]
362[271;402]
326[249;389]
Проба с артериальной окклюзией
337[263;517]
338[259;424]
22[18;24]
22[19;25]
56[44;86]
57[46;79]
Компьютерная капилляроскопия
107[94;122]
117[101;127]
17[15;20]
18[16;21]
19[17;22,5]
20[18;24]
р
0,0001
0,04
0,05
0,05
0,04
0,04
99
3.6.4. Результаты исследования микроциркуляции на фоне ОЛТ с
дилтиаземом у больных МСС.
На фоне приема дилтиазема (90-180 мг/сут), в ОЛТ у больных МСС
среднее значение САД составило 110[110;120] мм рт.ст., ДАД – 70[65;70] мм
рт.ст., ЧСС 63[60;66] в мин.
По данным ЛДФ в покое выявлено достоверное снижение коэффициента
вариации и сигмы, уменьшение Ан ритма, свидетельствующее об увеличении
активности нейрогенного компонента сосудистого тонуса. По данным ККС
отмечалась
тенденция
к
незначительному
увеличению
количества
функционирующих и резервных капилляров. Результаты представлены в
таблице 16.
100
Таблица 16
Результаты ЛДФ и ККС в ОЛТ с дилтиаземом
у больных МСС (n=27)
Показатели
САД (мм рт.ст.)
ДАД (мм рт.ст.)
ЧСС (уд./мин)
М (пф)
σ (пф)
Kv (%)
Аэ (пф)
Ан (пф)
Ам (пф)
Ав (пф)
Ас (пф)
∆М ДП (%)
t (сек)
∆М ВО (%)
t (сек)
Ас (пф)
Aв (пф)
∆М ТП (%)
t (сек)
Асmax
Aвmax
∆М ЭП (%)
t (сек)
∆М АО (%)
tmax(сек)
t1/2 (сек)
ПЗ
КК0
КК1
Исходно
ОЛТ с дилтиаземом
Гемодинамические параметры
110[100;120]
110[110;120]
70[70;80]
70[65;70]
70[63;75]
63[60;66]
Показатели базальной перфузии при ЛДФ
4,04[2,57;5]
3,69[2,7;5,27]
0,42[0,3;0,62]
0,34[0,25;0,5]
12,7[8,8;15,8]
9,9[8,2;12,3]
0,18[0,12;0,215]
0,17[0,1;0,27]
0,22[0,14;0,28]
0,17[0,09;0,21]
0,15[0,1;0,2]
0,1[0,08;0,2]
0,08[0,06;0,13]
0,07[0,04;0,09]
0,1[0,08;0,16]
0,11[0,06;0,14]
Дыхательная проба
38[30;49]
37[31;49]
9[8;10,5]
8[7;10]
Проба с венозной окклюзией
47[31;54]
53[42;62]
25[15;37]
25[20;33]
0,09[0,07;0,16]
0,1[0,07;0,14]
0,08[0,05;0,13]
0,06[0,04;0,1]
Тепловая проба
570[455;832]
481[377;700]
85,5[72,5;104,5]
81[66;90]
0,38[0,26;0,64]
0,36[0,3;0,72]
0,18[0,14;0,28]
0,24[0,15;0,32]
Электростимуляционная проба
500[337;763]
459[303;600]
377[292;402]
312[232;389]
Проба с артериальной окклюзией
337[276;506]
322[245;508]
21[18;24]
20[17;24]
61[44;88]
51[34;74]
Компьютерная капилляроскопия
109[94;122]
118[108;134]
17[15;19]
18[16;21]
19[17;23]
20[18;24]
p
0,002
0,016
0,006
0,006
0,04
0,09
0,04
0,06
0,09
101
3.6.5. Результаты исследования микроциркуляции на фоне ОЛТ с
аминофиллином у больных МСС.
На фоне приема аминофиллина в дозе 300-450 мг/сут, в ОЛТ у больных
МСС среднее значение САД составило 115[110;120] мм рт.ст., ДАД – 78[70;80]
мм рт.ст., ЧСС 71[63;75] в мин.
По данным ЛДФ выявлено достоверное увеличение показателя
перфузии и сигмы, кроме того, отмечалось выраженное высоко достоверное
увеличение Ам ритма, свидетельствующее о снижении миогенного тонуса
микрососудов. При проведении функциональных проб достоверной динамики
показателей перфузии не
статистически
значимое
свидетельствующее
о
наблюдалось.
увеличение
преобладании
По
размера
данным
ККС
отмечалось
перикапиллярной
процессов фильтрации на
зоны,
уровне
капилляров, а также незначительное увеличение количества функционирующих
и резервных капилляров (таблица 17).
102
Таблица 17
Результаты ЛДФ и ККС в ОЛТ с аминофиллином
у больных МСС (n=20)
Показатели
САД (мм рт.ст.)
ДАД (мм рт.ст.)
ЧСС (уд./мин)
М (пф)
σ (пф)
Kv (%)
Аэ (пф)
Ан (пф)
Ам (пф)
Ав (пф)
Ас (пф)
∆М ДП (%)
t (сек)
∆М ВО (%)
t (сек)
Ас (пф)
Aв (пф)
∆М ТП (%)
t (сек)
Асmax
Aвmax
∆М ЭП (%)
t (сек)
∆М АО (%)
tmax(сек)
t1/2 (сек)
ПЗ
КК0
КК1
Исходно
ОЛТ с аминоф-ном
Гемодинамические параметры
118[110;125]
115[110;120]
73[70;80]
78[70;80]
70[63;78]
71[63;75]
Показатели базальной перфузии при ЛДФ
4,0[2,6;5,2]
3,8[3,0;6,1]
0,38[0,33;0,6]
0,49[0,32;0,8]
10,2[8,3;15,0]
10,6[8,0;15,5]
0,16[0,12;0,19]
0,21[0,13;0,28]
0,21[0,14;0,27]
0,22[0,13;0,38]
0,14[0,1;0,2]
0,21[0,1;0,3]
0,08[0,06;0,14]
0,1[0,05;0,13]
0,09[0,08;0,14]
0,1[0,08;0,12]
Дыхательная проба
35[29;46]
50[31;57]
9[8;11]
9[8;9]
Проба с венозной окклюзией
47[33;59]
49[34;63]
19[15;29]
25[17;37]
0,09[0,07;0,11]
0,1[0,07;0,13]
0,07[0,05;0,1]
0,08[0,06;0,11]
Тепловая проба
557[399;823]
470[399;588]
84[73;102]
94[70;110]
0,39[0,26;0,75]
0,38[0,25;0,8]
0,22[0,16;0,31]
0,24[0,21;0,29]
Электростимуляционная проба
572[328;737]
516[396;840]
381[282;403]
370[347;389]
Проба с артериальной окклюзией
354[264;534]
345[306;456]
23[18;28]
22[17;32]
68[44;96]
62[41;97]
Компьютерная капилляроскопия
102[89;119]
120[105;131]
17[15;19]
18[17;21]
19[17;25]
22[18;26]
p
0,05
0,05
0,004
0,09
0,04
0,01
0,01
103
3.7. Результаты исследования микроциркуляции методами ЛДФ
кожи с функциональными пробами и ККС на фоне ОМТ у больных МСС.
Для оценки влияния ОМТ на состояние периферического МЦР и
индивидуальной динамики показателей МЦ проанализированы результаты ККС
и ЛДФ с функциональными пробами в ОЛТ, через 4 и 12 недель терапии у
каждого пациента с МСС в отдельности (табл. 18).
Положительное влияние ОМП на совокупную динамику тонусформирующих механизмов и показателей констрикторного и дилататорного
ответа по данным ЛДФ кожи предплечья в ОЛТ выявлено в 25 случаях из 27
(93%). Из них – у 13 (52%) больных МСС выявлена положительная динамика,
как со стороны показателей базального кровотока, так и со стороны
констрикторной и дилататорной активности по данным функциональных проб.
Разнонаправленное влияние (когда положительный эффект выявлялся только в
покое или только при проведении функциональных проб) на состояние тонусформирующих механизмов и динамику перфузии по данным функциональных
проб отмечено у 11 больных из 27 (41%).
В единичных случаях изменений параметров МЦ по данным ЛДФ не
происходило, либо наблюдалась отрицательная динамика.
104
Таблица 18
Результаты ЛДФ в ОЛТ, через 4 и 12 недель ОМТ
у пациентов с МСС (n=27)
Функциональные
пробы
Базальные тонус-формирующие механизмы
№
7
8
19
25
13
2
3
21
22
26
6
16
17
9
10
11
18
27
15
5
20
1
4
23
24
12
14
КП
0
0
0
0
1
1
1
1
1
1
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
3
3
3
4
4
Ае
Ан
Ам
Ав
Ас
ДП
ТП
ОТ
4
12
ОТ
4
12
ОТ
4
12
ОТ
4
12
ОТ
4
12
ОТ
4
12
ОТ
4
12
↑
↑
↑
↓
↓
↑
↑
↓
↓
↓
↓
↓
↑
↓
↑
↓
↑
↑
↑
↓
↑
↑
↓
↑
↑
↑
↑
↓
↑
↑
↓
↑
↓
↓
↑
↓
↑
↓
↑
↑
↑
↓
↓
↓
↓
↓
-
↑
↓
↑
↑
↓
↑
↑
↑
↑
↑
↑
↑
↑
↓
↑
↑
↓
↑
↑
↑
↑
↑
↑
↑
↓
↓
↓
↓
↓
↓
↑
↑
↑
↑
↑
↑
↑
↑
↑
↑
↑
↓
-
↓
↓
↑
↓
↓
↓
↑
↓
↓
↓
↓
↓
↓
↓
↓
↓
↑
↑
↓
↑
↓
↑
↑
↑
↑
↑
↑
↑
↑
↑
↓
↑
↓
↑
↓
↑
↑
↑
↓
↓
↓
↓
↓
↓
↓
↑
↑
↑
↑
↑
↑
↑
↑
↑
↑
↓
↓
↑
↓
↓
↓
↓
↓
↓
↑
↓
↓
↓
↓
↓
↑
↑
↓
↑
↓
↓
↑
↑
↓
↑
↑
↓
↑
↓
↓
↓
↓
↓
↓
↑
↓
↓
↑
↑
-
↑
↓
↓
↑
↓
-
↓
↓
↓
↑
↓
↑
↓
↓
↓
↑
↑
↑
↑
↓
↑
↑
↓
↓
↑
↑
↓
↓
↓
↑
↑
↓
↑
↓
↓
↓
↑
↑
↓
↓
↓
↑
↑
↓
↑
↑
↑
↓
↓
↑
↓
-
↓
↑
↑
↑
↓
↓
↓
↓
↓
↑
↑
↑
↑
↓
↑
↓
↓
↓
↓
↓
↓
↓
↑
↓
↑
↑
↓
↓
↑
↑
↓
↓
↓
↑
↑
↑
↑
↓
↓
↓
↓
↑
↑
↑
↓
↓
↓
↓
↑
↑
↑
↓
↓
↓
↓
↑
↓
↑
↑
↑
↑
↓
↓
↓
↑
↓
↓
↑
↑
↑
↓
↑
↑
↓
↑
↓
↓
↓
↓
↓
↑
↑
↓
↑
↑
↓
↑
↓
↑
↓
↑
↑
↑
↑
↑
↓
↑
↓
↑
↑
↑
↓
↓
↓
↓
↑
↓
↓
↓
↓
↓
-
↑
↑
↓
↓
↓
↓
↑
↑
↓
↓
↑
↓
↑
↓
↑
↑
↑
↑
↓
↑
↑
↑
↑
↓
↑
↓
↓
↑
↓
↑
↑
↓
↓
↑
↓
↑
↓
↓
↑
↑
↓
↓
↑
-
↑
↓
↓
↑
↓
↓
↓
↓
↑
↓
↑
↓
↑
↓
↓
↑
↑
↑
↓
↓
↑
↓
↑
↑
↑
↑
↑
↓
↓
↓
↑
↑
↑
Примечание: КП – код препарата: 0 – изосорбида 5-мононитрат, 1 – никорандил, 2 –
бисопролол, 3 – дилтиазем, 4 – аминофиллин; ОТ – острый лекарственный тест, Ае –
амплитуда эндотелиального ритма, Ан – амплитуда нейрогенного ритма, Ам – амплитуда
миогенного ритма, Ав – амплитуда венулярного ритма, Ас – амплитуда кардиального
ритма), ДП – констрикторная активность МЦР по данным дыхательной пробы, ТП –
дилататорная активность по данным тепловой пробы.
Таким
образом,
в
93%
случаев
при
проведении
ЛДФ
с
функциональными пробами на фоне ОЛТ с препаратами, которые в
дальнейшем
были
определены
в
качестве
оптимальных
в
каждом
индивидуальном случае, наблюдалась положительная динамика со стороны
105
тонус-формирующих
механизмов
регуляции
сосудистого
тонуса
и/или
микроциркуляторных резервов по данным функциональных проб.
Через 4 недели ОМТ положительное влияние на совокупную динамику
показателей МЦ определялось у 26 из 27 (96%) больных МСС по данным ЛДФ
с функциональными пробами. Из них – у 12 (46%) больных МСС выявлен
положительный эффект как на тонус-формирующие механизмы, так и на
реактивность микрососудов по данным функциональных проб (табл. 19).
Разнонаправленное воздействие на показатели МЦ отмечалось у 8 из 27
больных. У 1 пациента наблюдалась тенденция к ухудшению показателей МЦ
через 4 недели ОМТ.
По завершении 12 недель терапии у всех пациентов с МСС были
выявлены положительные изменения показателей периферической МЦ по
данным ЛДФ с функциональными пробами, среди них –
у 12 больных
отмечалась сочетанная динамика базальных тонус-формирующих механизмов
регуляции
и
микроциркуляторных
резервов,
оцененных
по
данным
функциональных проб.
Примечательно, что увеличение амплитуды эндотелиального ритма,
свидетельствующее об улучшении секреторной активности эндотелия на фоне
ОМТ в течение 12 недель, наблюдалось у 11 из 27 (41%) пациентов с МСС, в
основном у лиц, принимавших изосорбида 5-мононитрат (3 из 4), никорандил
(3 из 6), дилтиазем (3 из 7).
106
Таблица 19
Индивидуальная динамика показателей микроциркуляции по
данным ЛДФ в ОЛТ, через 4 и 12 недель ОМТ у больных МСС (n=27)
Оценка динамики показателей микроциркуляции
№
КП
по базальным ТФМ
по функциональным пробам
ОТ
4 нед
12 нед
ОТ
4 нед
12 нед
7
0
+
+
+
0
0
8
0
+
+
+
+
+
+
19
0
+
+
+
+
+
25
0
+
+
+
2
1
0
0
+
0
+
3
1
+
+
+
+
+
0
13
1
0
+
+
+
+
+
22
1
+
+
+
+
26
1
+
+
+
+
21
1
+
+
+
6
2
+
+
0
+
9
2
+
+
+
+
+
+
10
2
+
+
+
+
11
2
+
+
+
+
+
+
16
2
0
+
+
+
17
2
+
+
0
+
+
+
18
2
+
+
+
+
27
2
+
+
+
+
+
1
3
0
+
+
+
4
3
+
+
+
+
+
5
3
0
+
0
0
0
+
15
3
+
+
+
+
+
20
3
+
+
+
+
+
+
23
3
+
+
+
24
3
0
+
+
+
+
12
4
+
+
+
+
+
+
14
4
+
+
+
+
+
Примечание: КП – код препарата: 0 – изосорбида 5-мононитрат, 1 – никорандил, 2 –
бисопролол, 3 – дилтиазем, 4 – аминофиллин; ОТ – острый лекарственный тест, ТФМ –
тонус-формирующие механизмы.
«+» - динамика положительная, «-» - отрицательная, «0» - динамика отсутствует.
Наиболее выраженная динамика наблюдалась со стороны миогенного
компонента сосудистого тонуса, исходно повышенного у большинства
пациентов
с
МСС.
Увеличение
амплитуды
миогенного
ритма,
свидетельствующее о снижении миогенного компонента тонуса, выявлено у 15
из 27 больных (56%). Положительная динамика Ам наблюдалась у всех
107
пациентов, принимавших в течение 12 недель изосорбида 5-мононитрат, а
также у части больных, находящихся на терапии дилтиаземом (4 из 7),
бисопрололом (4 из 8).
Кроме того, у большинства (20 из 26) больных к 12 неделе ОМТ
наблюдался прирост дилататорных микроциркуляторных резервов по данным
ЛДФ с ТП.
При проведении сравнительного анализа показателей МЦ, оцененных по
данным ККС и ЛДФ с функциональными пробами в общей группе больных с
МСС (n=27), через 4 недели ОМТ наблюдалось достоверное увеличение
амплитуды пульсовых колебаний (с 0,09 до 0,15 пф, р=0,04), а также тенденция
к
увеличению
значений
абсолютных
значений
дилататорного
микроциркуляторного резерва по данным АО (с 8,1 до 10,9 пф, р=0,07) и
удлинению времени полувосстановления кровотока после АО (с 61 до 66 сек,
р=0,08).
Через 12 недель ОМТ выявлено достоверное увеличение амплитуды
миогенных колебаний (с 0,17 до 0,19, р=0,03) и абсолютных значений
дилататорного микроциркуляторного резерва по данным АО (с 8,1 до 12,1,
р=0,03), на фоне увеличения размера перикапиллярной зоны (с 107 до 117,
р=0,02) и количества функционирующих (с 17 до 22 в поле зрения, р=0,03) и
резервных капилляров (с 19 до 23 в поле зрения, р=0,02).
Принимая во внимание сложившиеся при подборе терапии группы
«малых выборок», произвести сравнительную оценку изолированного влияния
на показатели МЦ каждого из 5 тестируемых медикаментозных препаратов не
представляется возможным. В связи с чем, общая группа пациентов с МСС
была искусственно разделена на две подгруппы в зависимости от проводимой
терапии.
В 1 подгруппу вошли 12 больных МСС, получавших один из препаратов
преимущественно
вазодилатирующего
действия
(эффект
которых
предположительно связан с коррекцией тонуса микрососудов) – изосорбида 5108
мононитрат, никорандил, аминофиллин, 2 подгруппу сформировали из 15
пациентов с МСС, получавших один из препаратов пульс-урежающего
действия
(эффект
которых
преимущественно
обусловлен
снижением
метаболического запроса миокарда) – бисопролол или дилтиазем.
В 1 подгруппе на фоне приема вазодилатирующих препаратов в течение
4 недель наблюдалось увеличение амплитуды пульсовых колебаний (с 0,09 до
0,17
пф,
p=0,02),
снижение
абсолютных
значений
дилататорного
микроциркуляторного резерва по данным АО (с 16,3 до 13,7 пф, р=0,04), а
также тенденция к возрастанию амплитуды эндотелиального (с 0,16 до 0,29 пф,
p=0,09) и миогенного (с 0,16 до 0,23 пф, p=0,06) ритмов.
При оценке динамики показателей МЦ через 12 недель в 1 подгруппе
пациентов
с
МСС
отмечалось
выраженное
увеличение
амплитуды
эндотелиального ритма (с 0,16 до 0,34 пф, p=0,04) на фоне прироста амплитуды
венулярного ритма (с 0,08 до 0,16 пф, p=0,08) и размера перикапиллярной зоны
(с 100 до 121 мкм, p=0,06).
Во 2 подгруппе пациентов с МСС через 4 недели, наблюдалось
незначительное уменьшение амплитуд нейрогенного (с 0,26 до 0,2 пф, p=0,04) и
венулярного (с 0,12 до 0,09 пф, p=0,04) ритмов, при увеличении абсолютных
значений дилататорного микроциркуляторного резерва в АО (с 7,6 до 12,2 пф,
р=0,03). Через 12 недель терапии во 2 подгруппе статистически значимого
влияния на тонус-формирующие механизмы и реактивность микрососудов по
данным ЛДФ с функциональными пробами не отмечалось. При ККС выявлено
увеличение плотности функционирующих (с 17 до 22, p=0,002) и резервных
капилляров (с 17 до 24, p=0,003). Результаты представлены в таблице 20.
109
Таблица 20
Результаты ЛДФ и ККС в динамике на фоне ОМТ у больных МСС
Все МСС
Группа 1
Группа 2
Показатели
М (пф)
σ (пф)
Kv (%)
Аэ (пф)
Ан (пф)
Ам (пф)
Ав (пф)
Ас (пф)
∆М ДП (%)
∆М ВО (%)
∆М ТП (%)
t ТП (с)
Ac max ТП (с)
∆М ТП (абс)
∆М ЭП (%)
∆М АО (%)
t АО (с)
t1/2 АО(с)
∆М АО (абс)
ПЗ
КК0
КК1
Исх
4 нед
12 нед
Исх
4 нед
12 нед
Исх
4 нед
12 нед
4,4
0,4
12,3
0,18
0,22
0,17
0,08
0,09
40
48
543
81
0,37
15,2
500
341
20
61
8,1
107
17
19
4,6
0,5
12,1
0,19
0,2
0,15
0,1
0,15**
42
55
466
96
0,37
14,7
493
361
21
66*
10,9*
115
18
19
4,7
0,5
12,6
0,22
0,29
0,19**
0,1
0,11
38
48
531
90
0,4
16,7
636
340
23
64
12,1**
117**
22**
23**
4,9
0,4
9,5
0,16
0,19
0,16
0,08
0,09
40
49
533
77
0,36
16,3
571
366
20
68
8,6
100
17
19
5,6
0,5
12
0,29*
0,19
0,23*
0,13
0,17**
45
52
454
93
0,34
13,7**
590
409
21
62
10,5
121
18
19
4,8
0,6
12,8
0,34**
0,31
0,18
0,16*
0,13
38
51
542
87
0,32
16,2
741
373
24
58
13
121*
17
20
4,4
0,5
13,9
0,19
0,26
0,18
0,12
0,1
42
47
570
95
0,38
15,1
488
341
21
56
7,6
109
17
17
3,5
0,5
12,5
0,19
0,2**
0,15
0,09**
0,13
38
56
477
98
0,41
15,6
484
314
20
68
12,2**
110
17
19
4,1
0,4
11,7
0,18
0,28
0,19
0,09
0,11
38
39
519
102
0,43
17,1
629
318
23
73
12,1
115
22**
24**
Примечание: **- р<0,05;*- 0,05<p<0,09 при сопоставлении со значениями показателей
до начала терапии. Данные представлены в виде медиан.
В целях выявления индивидуальных особенностей функционирования
МЦР у больных МСС, на фоне которых наиболее эффективными оказались
препараты 1 подгруппы (изосорбида 5-мононитрат, никорандил, аминофиллин)
или 2 подгруппы (бисопролол, дилтиазем) проведен сравнительный анализ
показателей (табл. 21), характеризующих состояние микроциркуляции по
данным ЛДФ, с аналогичными показателями здоровых добровольцев.
110
Таблица 21
Результаты ЛДФ исходно и на фоне ОМТ у больных МСС в
сопоставлении с группой здоровых добровольцев
МСС исходно
МСС через 4 недели МСС через 12 недель
Показатели
Все
М (пф)
σ (пф)
Kv (%)
Аэ (пф)
Ан (пф)
Ам (пф)
Ав (пф)
Ас (пф)
∆М ДП (%)
∆М ВО (%)
∆М ТП (%)
t ТП (с)
Ac max ТП (с)
∆М ТП (абс)
∆М ЭП (%)
∆М АО (%)
t АО (с)
t1/2 АО(с)
∆М АО (абс)
Гр 1
Гр 2
Все
Гр 1
4,4
4,9
4,4
4,6
5,6
0,4
0,4
0,5
0,5
0,5
12,3
9,5*
13,9
12,1
12
0,18
0,16
0,19
0,19
0,29
0,22 0,19** 0,26
0,2
0,19
0,17** 0,16** 0,18
0,15
0,23
0,08
0,08 0,12** 0,1** 0,13*
0,09* 0,09
0,1
0,15
0,17
40
40
42
42
45
48
49
47
55
52
543
533
570
466
454
81*
77
95** 96**
93
0,37** 0,36** 0,38** 0,37** 0,34**
15,2* 16,3 15,1** 14,7** 13,7**
500
571
488
493
590
341
366
341
361
409
20
20
21
21
21
61
68
56
66*
62
8,1*
8,6
7,6** 10,9
10,5
Все
Гр 2
3,5
0,5
12,5
0,19
0,2
0,15*
0,09*
0,13
38
56
477
98**
0,41**
15,6*
484
314
20
68
12,2
Гр 1
Здоровые
Гр 2
4,7
4,8
4,1
0,5
0,6
0,4
12,6
12,8
11,7
0,22
0,34
0,18
0,29
0,31
0,28
0,19
0,18
0,19
0,1** 0,16** 0,09**
0,11
0,13
0,11*
38
38
38*
48
51
39
531
542
519
90**
87*
102**
0,4** 0,32** 0,43**
16,7* 16,2
17,1*
636
741
629
340
373
318*
23
24
23
64
58
73
12,1
13
12,1
3,7
0,5
12,2
0,22
0,24
0,21
0,07
0,13
44
47
621
67
0,82
18,3
632
387
22
59
11
Примечание: ** – p<0,05; * – 0,05<р<0,09 при сравнении с группой здоровых
добровольцев. Данные представлены в виде медиан.
Выявлены следующие закономерности:
1) Препараты 1 подгруппы (изосорбида 5-мононитрат, никорандил,
аминофиллин) получали пациенты с МСС:

с
нарушениями
тонус-формирующих
механизмов
регуляции:
снижением амплитуд нейрогенного (0,19 против 0,24 пф, p=0,04) и
миогенного (0,16 против 0,21 пф соответственно, p=0,045) ритмов по
сравнению с группой здоровых добровольцев, а также значениями в
общей группе МСС (0,17 и 0,22 пф соответственно);
111
2) Препараты 2 подгруппы (бисопролол, дилтиазем) были определены в
качестве оптимальных у больных МСС:
 с более высокими значениями амплитуды венулярного ритма по
сравнению с группой здоровых добровольцев (0,12 против 0,07 пф
соответственно, p=0,05), а также значениями в общей группе МСС
(0,08 пф;
 с удлиненным временем достижения пика вазодилатации по данным
ТП по сравнению с группой здоровых добровольцев (95 против 67 сек
соответственно, р=0,03), а также значениями в общей группе МСС (81
сек);
 при
меньших
абсолютных
значениях
дилататорного
микроциркуляторного резерва по данным ТП и АО по сравнению со
здоровыми лицами (15,1 против 18,3, р=0,01 и 7,6 против 11, р=0,045
соответственно).
Таким
образом,
на
основании
проведенного
анализа,
можно
предположить, что препараты 1 подгруппы (изосорбида 5-мононитрат,
никорандил, аминофиллин) целесообразно применять у больных МСС с
исходно низкими значениями Ан и Ам ритмов, а препараты 2 группы
(бисопролол, дилтиазем) - у пациентов с повышенной Ав ритма, низкими
значениями дилататорного микроциркуляторного резерва и замедленным
временем достижения пика вазодилатации по данным ТП.
При сопоставлении динамики показателей МЦ по данным ЛДФ,
достигнутой через 12 недель ОМТ в общей группе больных МСС с
аналогичными показателями в группе здоровых добровольцев отмечено
увеличение амплитуды миогенного ритма (0,19 против 0,21 пф соответственно,
различия с группой контроля теряют статистическую значимость).
112
3.8. Оценка эффективности оптимальной медикаментозной терапии
у больных МСС через 4 и 12 недель лечения по данным Сиэттлского
опросника качества жизни больных стенокардией.
Оценка качества жизни больных МСС по опроснику SAQ проводилась
исходно, через 4 и 12 недель ОМТ.
У больных с МСС выявлены достаточно низкие показатели качества
жизни по всем шкалам опросника, кроме шкалы «частоты стенокардии»
(70[60;80]%),
особенно
выражено
ограничение
физической
активности
(49[42;64]%) и негативное восприятие своего заболевания (33[17;42]%).
Большинство
больных
расценивают
свое
состояние
как
нестабильное
(50[25;75]%) и отмечается крайне низкая удовлетворенность эффективностью
лечения (60[46;75]%).
Через 4 недели ОМТ по результатам Сиэтлского опросника у больных
МСС наблюдается достоверная положительная динамика качества жизни по
всем шкалам (рисунок 27).
Рис. 27. Динамика качества жизни по шкалам опросника SAQ
пациентов с МСС через 4 недели ОМТ.
113
По шкале «ограничение физической активности» (PL) отмечено
улучшение переносимости физических нагрузок в среднем на 9% (p=0,026); в
разделах «стабильность стенокардии» (AS) и «частота стенокардии» (AF) –
улучшение относительно исходных данных наблюдается на 50% (p=0,00006) и
10% (p=0,003) соответственно. «Удовлетворенность лечением» (TS) за 4 недели
ОМТ увеличилась на 29% (p=0,00001), а «отношение к своему заболеванию»
(DP) улучшилось на 25% (p=0,00002).
Через 12 недель ОМТ дальнейшая динамика качества жизни у больных
МСС отмечалась по шкалам «ограничения физической активности», «частоты
приступов стенокардии» и «отношения к болезни» (рис. 28). Отмечется
дополнительный прирост по шкале «ограничения физической активности» на
6% по сравнению с показателем на 4 неделе терапии, «частота стенокардии»
снизилась на 10%, а «восприятие своего заболевания» улучшилось еще на 17 %
(различия статистически достоверны). Результаты представлены на рисунке 29.
Следует отметить, что достоверных различий показателей качества
жизни по шкалам опросника, как исходно, так и на фоне терапии в 1 и 2
подгруппах терапии у больных МСС не выявлено.
Таким образом, у больных МСС (n=27) уже через 4 недели оптимальной
медикаментозной терапии наблюдалось достоверное улучшение качества
жизни больных МСС по всем шкалам опросника, сохраняющееся в отдаленные
сроки лечения (через 12 недель), причем по шкалам частоты и стабильности
приступов, а также удовлетворенности проводимым лечением показатели
достигают практически максимальных значений.
114
Рис. 28. Динамика качества жизни по шкалам опросника SAQ
пациентов с МСС через 12 недель ОМТ.
+45%*
Ш. отношения к болезни
+29%*
Ш. удовлетворенности лечением
+20%*
Ш. частоты приступов
+50%*
Ш. стабильности приступов
+15%*
Ш. физических ограничений
0
10
20
12 нед лечения
30
40
50
60
*p<0,001
70
80
90
100
До лечения
Рис. 29. Улучшение качества жизни пациентов с МСС (n=27) по
шкалам опросника SAQ через 12 недель ОМТ.
115
3.9. Изучение динамики функциональной активности по данным
нагрузочной пробы на фоне ОМТ в течение 12 недель у больных МСС.
Оценка функциональной активности по данным тредмил-теста через 12
недель ОМТ проводилась 22 пациентам с МСС.
Исходные значения САД, ДАД, ЧСС и ДП у этих пациентов составили
113[110;120] мм. рт. ст., 75[70;80] мм. рт. ст., 71[65;77] уд/мин и 83[76;89]
уд/минхмм рт.ст.х100 соответственно.
Расчётные показатели общей продолжительности нагрузки и пороговой
мощности нагрузки составили 386[277;430] сек и 10,5[7;10,5] МETs, при этом
значения САД, ДАД, ЧСС и ДП на пике нагрузки составили 153[140;164] мм рт.
ст., 88[80;90] мм рт. ст, 139[124;150] уд/мин и 205[161;230] уд/минхмм рт.
ст.х100 соответственно.
Субмаксимальной (75%) ЧСС достигли 15 из 22 больных, что в среднем
составило 79[72;84]% от максимальной допустимой по возрасту ЧСС.
При проведении тредмил-теста большинство обследованных больных
(77%) жалоб на боли в области сердца не предъявляли, только у 5 из 22
пациентов при выполнении пробы отмечалось появление болей в грудной
клетке, в среднем через 371[300;422] сек.
Значимая ишемическая динамика на ЭКГ зарегистрирована у 3 из 22
(14%) пациентов. Среднее время до появления депрессии сегмента ST-T
глубиной 1 мм составило 300[240;415] сек, при общей продолжительности
нагрузочной пробы 386[277;430] сек. Только в 1 случае отмечалось появление
ангинозного приступа в сочетании с ишемической динамикой на ЭКГ.
Результаты представлены на рисунке 30.
116
59%
60%
50%
36%
40%
23%
30%
14%
20%
10%
p=0,001
p=n/s
0%
Боль за грудиной
Депрессия ST
До терапии
12 нед терапии
Рис. 30. Динамика результатов нагрузочных проб через 12 недель
ОМТ у больных МСС (n=22).
Таким образом, у 3 из 22 пациентов нагрузочный тест расценен как
положительный, у 17 - отрицательный, у 2 - сомнительный.
Низкая толерантность к физическим нагрузкам (менее 3,9 МЕТс) при
проведении тредмил-теста через 12 недель ОМТ не зарегистрирована ни у
одного из пациентов с МСС, средняя толерантность (4,0-6,9 МЕТс) –
отмечалась у 4,5% (1/22), высокая (более 7,0 МЕТс) – у 41% (9/22) и очень
высокая (свыше 10 МЕТс) – у 55% (12/22). Результаты представлены на рис. 31.
100%
18%
80%
60%
95%
73%
40%
I ФК
II ФК
III ФК
20%
9%
5%
0%
До терапии
12 нед терапии
Рис. 31. Динамика толерантности к физическим нагрузкам через 12
недель ОМТ у больных МСС (n=22).
117
Только у 1 из 22 больного не произошло увеличения толерантности к
физическим нагрузкам на фоне проводимой терапии.
Таким образом, через 12 недель ОМТ у больных МСС по данным
тредмил-теста наблюдается достоверное уменьшение частоты регистрации
эпизодов депрессии сегмента ST на ЭКГ на 45% (p=0,001), а также увеличение
толерантности к физическим нагрузкам и уменьшение функционального класса
стенокардии на фоне лечения (р=0,0003).
118
ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ.
Проблемы диагностики и лечения заболеваний, в основе которых лежат
нарушения функции микрососудов, относительно недавно вошли в ряд
наиболее
актуальных
направлений
современной
науки,
имеющих
как
медицинскую, так и социальную значимость.
Широкое внедрение в научно-исследовательскую и клиническую
практику современных методов оценки состояния микроциркуляторного русла
позволило по-новому взглянуть на роль микрососудистой дисфункции в
развитии сердечно-сосудистой патологии.
В настоящее время микрососудистая дисфункция рассматривается в
качестве одного из патогенетических звеньев при кардиальном синдроме Х, АГ,
ИБС, кардиомиопатиях, хронической сердечной недостаточности, клапанных
пороках, феномене «no-reflow», при системных и эндокринных заболеваниях, а
также ряде других состояний. Вопросы, касающиеся причин, особенностей
поражения МЦР при различных формах МСД, а также возможностей
медикаментозной коррекции исследователям еще предстоит уточнить.
Однако, только одной из форм микроваскулярной дисфункции - МСС
или, по-другому, кардиальному синдрому Х, посвящено такое огромное
количество мировых исследований выполненных на протяжении нескольких
десятилетий, но ни одно из них не поставило точку в понимании
этиопатогенетических механизмов заболевания.
В настоящее время МСС рассматривается, как разновидность ИБС при
неизмененных КА. Описание данной патологии представлено в виде
отдельного
раздела
в
последних
рекомендациях
Европейского
Кардиологического Общества по лечению стабильной стенокардии [9].
Согласно которым, при наличии типичных ангинозных болей, положительных
результатах
исследований,
подтверждающих
ишемию
миокарда
при
неизмененных КА по данным КАГ и отсутствии другой сердечной патологии,
следует применять именно термин «Микрососудистая стенокардия».
119
Согласно представлениям, признанным большинством исследователей, в
основе МСС лежит коронарная микрососудистая дисфункция, относящаяся по
классификации Camici P.G. и Crea F. [37] к первому типу, которая возникает по
неясным
причинам
в
отсутствие
стенозирующего
атеросклероза
эпикардиальных КА и других заболеваний сердечно-сосудистой системы.
В качестве основных патогенетических звеньев МСС обсуждается
коронарная микрососудистая дисфункция с нарушениями эндотелий-зависимой
и эндотелий-независимой
вазодилатации,
что
наряду с
расстройством
вегетативной регуляции микрососудистого тонуса, нарушением нормального
ответа на вазоконстрикторные и вазодилататорные стимулы, возможно,
способствует ограничению дилататорного ответа при нагрузке, появлению
гетерогенности коронарного кровотока и ишемии миокарда [41].
В настоящее время для постановки диагноза «МСС» больному со
стенокардией
и
верифицировать
исследования
неизмененными
ишемию
и
КА
миокарда
подтвердить
по
данным
КАГ,
визуализирующими
наличие
коронарной
необходимо
методами
микрососудистой
дисфункции [133]. Однако, коронарное МЦР недоступно ангиографической
визуализации,
а
методы
прямой
оценки
структурно-функционального
состояния системы микроциркуляции миокарда не разработаны. Поэтому на
сегодняшний день диагностика МСД основывается на применении методов
неинвазивной оценки коронарного резерва, в том числе ПЭТ или ОЭКТ
миокарда и других. Однако, эти исследования, зачастую, малодоступны и
достаточно дороги.
В этой связи, очевидной представляется необходимость поиска
доступных альтернативных методик, позволяющих неивазивно оценивать
состояние МЦР у данной категории больных, что и побудило в рамках данного
исследования
к
разработке
новых
возможностей
в
диагностике
микрососудистой дисфункции.
120
Не менее сложными являются вопросы подбора эффективного лечения в
условиях отсутствия окончательной ясности в механизмах развития МСС [75].
Учитывая
существующее
многообразие
фармакологических
препаратов,
рекомендованных в качестве антиангинальной терапии для больных МСС
[9,76], в частности, β - адреноблокаторов, антагонистов кальция, никорандила,
аминофиллина,
с
научно-практической
точки
зрения
представляется
актуальным исследование их влияния на показатели микроциркуляции и поиск
путей избирательной коррекции в зависимости от исходных особенностей
состояния МЦР.
Таким образом, соответственно нескольким поставленным задачам,
исследование разделилось на ряд последовательных этапов.
Первый этап работы заключался в разработке методики проведения
ОЭКТ миокарда с
99m
Tc-МИБИ в сочетании с фармакологической пробой с
АТФ для верификации ишемии миокарда у больных МСС и подтверждения
коронарной микрососудистой дисфункции при наличии сниженного резерва
миокардиальной перфузии.
На
втором
этапе
больным
с
МСС
проводили
исследование
функционального состояния периферического кровообращения по данным
ультразвукового теста с реактивной гиперемией по методу Celermajer D., ФПГ
по методу А.С. Парфенова, а также компьютерной капилляроскопии и лазерной
допплеровской флоуметрии кожи предплечья с функциональными пробами.
Паралелльно на данном этапе выполняли исследование состояния
микроциркуляции по данным ККС и ЛДФ кожи предплечья в сочетании с
функциональными пробами в группе сравнения (у больных ИБС на фоне
атеросклероза КА) и в группе контроля (у здоровых добровольцев) с
последующим сопоставлением полученных результатов.
На третьем этапе работы проводили сопоставление показателей,
характеризующих резерв миокардиального кровотока по данным ОЭКТ с
показателями, характеризующими периферический вазодилататорный резерв на
121
различных уровнях (плечевой артерии, пальцевой артерии и МЦР) для
выявления возможного генерализованного характера сосудистых нарушений у
больных МСС.
На заключительных четвертом и пятом этапах нашего исследования
пациентам
с
МСС
проводили
индивидуальный
подбор
оптимальной
медикаментозной терапии из классов β - адреноблокаторов, антагонистов
кальция, нитратов и нитратоподобных препаратов, аминофиллина в острых
лекарственных тестах с оценкой клинической эффективности и проведением
исследования ЛДФ, с последующей монотерапией в течение 12 недель и
оценкой эффективности по данным опросника качества жизни SAQ и тредмилтеста по завершении исследования.
Коронарная микрососудистая дисфункция, развивающаяся у больных
МСС, приводит к снижению вазодилататорного резерва, и косвенным
подтверждением этого, являются преходящие нарушения перфузии в фазу
максимальной гиперемии, визуализируемые на полярных картах ОЭКТ после
выполнения фармакологических проб с вазодилататорами.
На момент начала исследования среди доступных на фармацевтическом
рынке вазодилататоров имелся дипиридамол, однако, по причине зависимого от
уровня эндогенного аденозина механизма вазодилатирующего действия,
применение дипиридамола у больных с МСС представлялось ограниченным.
Тем более что, согласно результатам ранее проведенных исследований,
преходящие дефекты перфузии у больных КСХ, по данным ОЭКТ
с
дипиридамолом выявлялись реже, чем при ОЭКТ с аденозином (34% и 54%
соответственно) [134,135]. В связи с этим и учитывая опыт зарубежных
авторов, нам представлялась перспективной возможность использования
доступного
и
недорогого
препарата
АТФ,
обладающего
выраженным
вазодилатирующим эффектом.
ОЭКТ миокарда с
99m
Тс-МИБИ в сочетании с фармакологической
пробой с АТФ для верификации ишемии миокарда и оценки функционального
122
состояния коронарного микрососудистого русла у больных МСС проводилась
впервые в рамках настоящего исследования. В связи с чем, также актуальным
явилось изучение диагностических возможностей АТФ-ОЭКТ в сравнении с
традиционно применяемой в данной категории больных ВЭМ-ОЭКТ.
АТФ является производным аденозина, по механизму действия неселективным
агонистом
пуринергических
рецепторов,
индуцирующим
выраженную вазодилатацию как коронарных микрососудов [136], так и
эпикардиальных коронарных артерий [137].
В патогенезе развивающихся под действием АТФ ишемических
изменений играет роль синдром «обкрадывания», возникающий за счет
меньшего прироста объемного кровотока в артериях с нарушенной регуляцией
тонуса, что и приводит к выраженной неоднородности кровоснабжения и,
следовательно, распределения РФП в миокарде.
Сосудорасширяющий эффект АТФ быстро проявляется и быстро
исчезает за счет ультракороткого периода полувыведения (t½ менее 20 сек),
поэтому для достижения максимальной коронарной вазодилатации, 1% раствор
АТФ вводится в течение 5 мин через периферический венозный катетер с
помощью шприцевого инфузионного дозатора с постоянной скоростью 0,16
мг/кг/мин. В работе Y. Yonezawa и соавторов [138] показано, что внутривенное
введение АТФ со скоростью свыше 0,15 мг/кг/мин, вызывает максимальную
коронарную вазодилатацию подобно аденозину. При этом K. Kinoshita с
соавторами [139] отмечает, что значимых различий в сосудорасширяющем
эффекте при скоростях инфузии 0,16 мг/кг/мин и 0,18 мг/кг/мин не обнаружено.
Согласно данным мировых исследований ОЭКТ миокарда в сочетании с
фармакологической
пробой
с
АТФ,
зарекомендовала
себя
надежной,
безопасной и эффективной методикой, позволяющей верифицировать ишемию
миокарда у больных с коронарной болезнью сердца[140,141].
По данным M. Mamede и соавт. [142] применение АТФ в качестве
вазодилатирующего агента приводило к большему приросту миокардиального
123
кровотока
в
неишемизированных
сегментах,
чем
при
использовании
дипиридамола, и вызывало более выраженное перераспределение кровотока
между ишемизированным и неишемизированным миокардом у больных с ИБС.
Таким образом, применение АТФ в качестве фармакологического
вазодилатирующего
агента
при
проведении
ОЭКТ
нашло
широкое
распространение в мировой практике в диагностике ИБС со стенозирующим
атеросклерозом КА [119,143], оценке прогноза сердечно-сосудистых событий
[144,145] и представлялось весьма перспективным для верификации ишемии
миокарда и оценки резерва миокардиальной перфузии у больных с интактными
КА и клинической картиной стенокардии.
В рамках первого этапа настоящего исследования фармакологическая
проба с АТФ выполнена 42 пациентам с МСС. При этом у 76% обследуемых
пациентов на фоне инфузии АТФ развились загрудинные боли различной
интенсивности, в 52% случаев регистрировалась ишемическая динамика на
ЭКГ. Гемодинамические эффекты инфузии АТФ проявлялись в ускорении ЧСС
в среднем на 46% и возрастания двойного произведения на 55%, в то время как
реакция САД и ДАД была неоднозначной. В 68% случаев наблюдалось
повышение уровня САД в среднем на 8%, в 57% случаях повышение ДАД
также в среднем на 8%.
Полученные нами данные о динамике уровней АД и ЧСС на фоне
инфузии АТФ несколько отличаются от результатов других исследователей.
Так, в работе Miyagawa M. с соавторами [119] при проведении инфузии АТФ
для верификации ИБС наблюдалось увеличение ЧСС не более чем на 20% от
исходной, а также снижение уровней САД и ДАД в среднем на 10%, только в
6% исследований отмечалось повышение уровня АД, которое они расценивали,
как парадоксальное. Незначительное повышение уровней САД и ДАД,
наблюдаемое в нашем исследовании можно объяснить эмоциональной
реакцией на более частое развитие давящих загрудинных болей при проведении
124
инфузии АТФ у больных МСС (в 77% случаев повышения САД во время
инфузии АТФ наблюдались загрудинные боли).
Проба
с
АТФ
большинством
больных
МСС
переносилась
удовлетворительно, в 76% случаев отмечалось появление одного или
нескольких побочных эффектов: одышка, головная боль, приливы жара,
тошнота, парестезии, преходящие AV-блокады I-II степени. Аминофиллин в
качестве антагониста аденозиновых рецепторов для быстрого купирования
нежелательных реакций применяли в 21% исследований. Следует отметить, что
при использовании регаденозона или аденозина частота развития побочных
эффектов по данным литературы достигает 72% и 92% соответственно
[147,148].
По
результатам
авторов,
проводивших
ОЭКТ
миокарда
с
фармакологической АТФ-пробой у больных с ИБС, в 38% исследований
наблюдалось появление приступов стенокардии, в 16% - ишемической
динамики на ЭКГ, при этом частота основных побочных эффектов была на
уровне 56-59% [119,141], без случаев применения аминофиллина.
Главной причиной развития побочных эффектов при внутривенном
введении АТФ является его способность, как неселективного агониста
одновременно
воздействовать
на
несколько
подклассов
собственных
пуринергических рецепторов, широко распространенных среди клеток с
различной физиологической ролью [148]. Появление у пациентов с МСС на
фоне инфузии АТФ непривычно интенсивных загрудинных болей, которые,
однако, в большинстве случаев совпадают по локализации и характеру с их
привычными приступами,
а
также
большая
частота
развития
других
нежелательных реакций по сравнению с больными ИБС с коронарным
атеросклерозом, могут указывать на возможное участие АТФ и продукта его
распада в патогенезе МСС [149].
125
Снижение резерва миокардиальной перфузии по данным ОЭКТ
миокарда в сочетании с фармакологической пробой с АТФ выявлено у 80%
больных МСС.
При сопоставлении результатов ОЭКТ в сочетании с фармакологической
и нагрузочной пробами примечательно, что оба метода продемонстрировали
сходные возможности в верификации преходящих нарушений перфузии
миокарда у больных МСС (81% и 80% соответственно).
Среди пациентов с МСС, которым проводились АТФ-ОЭКТ и ВЭМОЭКТ, частота выявления преходящих дефектов перфузии по данным обоих
исследований составила 55%. При проведении сравнительного анализа
количественных показателей в данной подгруппе больных достоверных
различий не выявлено, кроме того, в 94% случаев отмечено полное или
частичное совпадение зон локализации дефектов перфузии, индуцированных
АТФ- и ВЭМ-пробой.
Полученные данные подтверждают, что возможности АТФ-ОЭКТ
сопоставимы с ВЭМ-ОЭКТ в верификации ишемии миокарда у большинства
больных с МСС. Однако у части пациентов ишемия визуализировалась только,
по данным одного из методов, у 17% - только при АТФ-ОЭКТ и у 28% - только
при ВЭМ-ОЭКТ. То есть, у 17% больных при отрицательных результатах ВЭМОЭКТ наличие ишемии миокарда было подтверждено с помощью ОЭКТ с
фармакологической пробой с АТФ, что позволило установить диагноз «МСС».
Для возможного объяснения этого, следует более детально рассмотреть
известные механизмы, лежащие в основе АТФ-индуцированной вазодилатации
и постнагрузочной гиперемии.
В
физиологических
пуринергические
миокардиального
рецепторы
кровотока
условиях
играют
[150].
АТФ
и
важную
Известно,
что
его
роль
АТФ
многочисленные
в
регуляции
содержится
в
эритроцитах и выделяется при снижении напряжения кислорода в крови или их
механической деформации [151], из эндотелиальных клеток высвобождается
126
при изменении напряжения сдвига или гипоксии [152], как нейромедиатор АТФ
содержится в терминалях адренергических нервных окончаний [153,154].
Однако, окончательно все механизмы и вторичные посредники,
участвующие в развитии АТФ-индуцированной вазодилатации, до сих пор не
установлены. Изначально считалось, что эффекты АТФ обусловлены только
механизмом ЭНЗВД [155,156]. Установлено, что АТФ при внутривенной
инфузии очень быстро деградирует, 97-99% его распадается за одно
прохождение через коронарный кровоток, и под воздействием нуклеотидаз
превращается в аденозин [157], который, совместно с еще не распавшимся
АТФ, может активировать А2А- и А2В-тип аденозиновых рецепторов,
расположенных на ГМК и индуцировать коронарную вазодилатацию. Однако,
было выявлено, что применение антагониста аденозиновых рецепторов
полностью не нарушает АТФ-опосредованную вазодилатацию [158]. В
дальнейших исследованиях, продемонстрировано, что под влиянием АТФ,
активируются
эндотелиальные
Р2Y-рецепторы,
вызывая
вазодилатацию
опосредованно путем высвобождения эндотелием вазоактивных субстанций –
оксида азота, простагландинов и аденозина [159,160], кроме того под влиянием
АТФ
происходит
выключение
симпатических
α-адренорецепторных
вазоконстрикторных влияний, что дополнительно может увеличить кровоток на
30% [161-163].
Также вазодилататорные эффекты АТФ могут реализоваться за счет
активации P2Y-рецепторов, расположенных на ГМК сосудов [164], однако, как
отмечается в современных исследованиях, эндотелиальная выстилка сосудов
представляет собой барьер для экзогенных нуклеотидов [165]. Теоретически,
нельзя исключить, что АТФ способен проникать через щелевые контакты в
эндотелии, однако, инфузия АТФ в обычной дозе в бедренную артерию у
человека не приводила к обнаружению его в интерстициальном сосудистом
пространстве [166]. Поэтому, согласно результатам современных исследований
[167,168], вазодилатация под действием экзогенных адениновых соединений не
127
может быть обусловлена их непосредственным воздействием на ГМК сосудов,
а,
по-видимому,
связана
с
активацией
рецепторов
на
поверхности
эндотелиальных клеток. Кроме того, имеются данные подтверждающие, что
приблизительно 1/3 вазодилататорного ответа на экзогенно вводимый аденозин
опосредована секретируемыми эндотелием простагландинами и оксидом азота
[169]. Эти данные объясняют, почему при нарушении ЭЗВД в отсутствие
стенозирования,
максимальная
реакция
коронарного
кровотока
на
внутривенную инфузию аденозина может быть снижена [170].
Нагрузочная проба представляется наиболее физиологичным стимулом,
увеличивающим потребность миокарда в кислороде. Среди основных факторов,
участвующих в регуляции коронарного кровотока при физических нагрузках
следует отметить: а) факторы непосредственно связанные с сосудистой стенкой
(миогенный
контроль,
поток-зависимая
вазодилатация);
б)
локальные
метаболические; в) нейрогуморальные факторы. В локальной метаболической
регуляции при нагрузках также доказано участие АТФ-зависимых К+-каналов,
АТФ, аденозина и оксида азота [171-173].
Таким образом, фармакологическая проба с АТФ, также как ВЭМ-проба,
способствует проявлению миокардиальной ишемии при ОЭКТ за счет
возрастания метаболических потребностей миокарда, однако, отличительная
особенность данной фармакологической пробы обусловлена взаимодействием
АТФ с P2X- и P2Y-подтипами пуриновых рецепторов через которые
реализуются
механизмы
ЭЗВД
и
ЭНЗВД
и
опосредуется
эффект
«обкрадывания».
Кроме того, гетерогенный ответ на фармакологическую и нагрузочную
пробы, может также объясняться рядом других причин: индивидуальными
особенностями пациентов, ранним прекращением инфузии АТФ из-за плохой
переносимости, а также большой вариабельностью ишемического порога при
выполнении физических нагрузок даже у одного и того же пациента с МСС.
128
Резюмируя вышеизложенные данные по сопоставлению возможностей
АТФ-ОЭКТ и ВЭМ-ОЭКТ, у большинства пациентов МСС обе пробы
способствовали выявлению преходящих нарушений перфузии, совпадающих по
степени выраженности и локализации, однако, при проведении АТФ-пробы
наблюдалась большая частота развития нежелательных реакций при менее
выраженном влиянии на гемодинамические параметры. Кроме того, проба с
АТФ имела преимущество у пациентов неспособных выполнять физические
нагрузки
на
велоэргометре.
Тем
не
менее,
отсутствие
нарушений
миокардиальной перфузии по данным ОЭКТ в сочетании с АТФ и ВЭМ-пробой
у пациентов, подходящих под определение МСС, не позволяет полностью
исключить ишемический генез загрудинных болей, такие ситуации требуют
более детального осмысления возможных причин и дальнейшего углубленного
обследования пациентов.
Согласно современным гипотезам, микрососудистая и эндотелиальная
дисфункция, носит генерализованный характер у больных с МСС, что и
послужило
основанием
для
поисков
нарушений
микроциркуляции
в
отдаленных от сердца и доступных для неинвазивного исследования
сосудистых бассейнах на втором этапе нашего исследования.
Для неинвазивной оценки вазореактивности на разных уровнях
периферического сосудистого русла использовались методы, валидированные
рабочей группой по периферической циркуляции Европейского Общества
Кардиологов в качестве методов исследования эндотелиальной функции:
ультразвуковой тест с реактивной гиперемией плечевой артерии по Celermajer
D., фотоплетизмография в пробе с реактивной гиперемией и ЛДФ с
функциональными тестами [174].
По данным ультразвукового теста с реактивной гиперемией плечевой
артерии по Celermajer D. в настоящем исследовании только у 52% больных
МСС выявлены нарушения ПЗВД плечевой артерии, свидетельствующие об
эндотелиальной дисфункции. Однако, в исследовании Naidu O.A. с соавторами
129
нарушение ПЗВД ПА отмечалось у 77% больных КСХ по сравнению с 13%
среди здоровых добровольцев [175]. Невысокая частота выявления дисфункции
эндотелия у больных МСС в данной работе, вероятно, обусловлена более
жесткими критериями включения/исключения, ограничивающими участие в
исследовании пациентов с факторами риска, играющими важную роль в
развитии эндотелиальной дисфункции (курение, АГ, гиперхолестеринемия,
ожирение, повышенный уровень высокочувствительного С-реактивного белка)
[176,177]. В тоже время нарушение вазореактивности МЦР кожи при ФПГ с
артериоокклюзионной
пробой
отмечалось
у
65%
пациентов
с
МСС.
Статистически значимых корреляций между показателями, отражающими
вазореактивность эндотелия по данным ПЗВД плечевой артерии и ФПГ у
больных МСС не выявлено.
Вероятнее всего, полученные данные, свидетельствуют о том, что у
пациентов с МСС, дисфункция эндотелия более выражена на уровне
периферического МЦР, нежели в крупных артериях.
Для подтверждения этой гипотезы далее проводилось изучение
состояния периферической микроциркуляции с помощью ККС и ЛДФ с
функциональными пробами.
При
анализе
данных
ККС
достоверных
различий
в
размере
перикапиллярной зоны и количестве функционирующих капилляров у больных
МСС по сравнению со здоровыми добровольцами в нашем исследовании не
выявлено. Хотя, в работе Antonios T.F., с соавторами, наблюдалось уменьшение
плотности капилляров (рарефикация) у больных с КСХ [178]. А в исследовании
Pasqui A.L. с соавторами у большинства больных с КСХ по сравнению со
здоровыми
лицами
также
выявлялся
ряд
структурно-морфологических
особенностей (изменения плотности капилляров, скорости капиллярного
кровотока, длины и диаметров артериол и венул) [179]. По всей вероятности,
выявленное авторами разрежение капилляров обусловлено сопутствующей
артериальной гипертензией, при которой наблюдается феномен рарефикации.
130
При анализе базальных показателей микроциркуляции, оцененных у
больных МСС по данным ЛДФ кожи с применением вейвлет-анализа
амплитудно-частотного спектра, выявлены нарушения всех «активных»
(эндотелиального, нейрогенного и миогенного) механизмов регуляции тонуса
сосудов
МЦР.
Так,
снижение
амплитуды
эндотелиального
ритма
свидетельствует о более низком вкладе эндотелия в модуляцию миогенного
тонуса сосудов, за счет уменьшения секреции эндотелием вазоактивных
субстанций преимущественно на уровне мелких артерии и крупных артериол у
больных с МСС по сравнению с группой здоровых добровольцев.
Снижение амплитуды колебаний в диапазоне миогенного ритма,
свидетельствует о нарастании миогенного сосудистого тонуса на уровне
прекапилляров и сфинктеров, что в совокупности с тенденцией к увеличению
нейрогенного
компонента
сосудистого
тонуса,
вследствие
возрастания
симпато-адреналовых влияний на микрососуды, является индикаторами
уменьшения
просвета
резистивных
микрососудов
и
повышенного
периферического сопротивления. Кроме того, на ограничение притока
артериальной крови в МЦР, косвенно указывает тенденция к снижению
амплитуды кардиального ритма.
Таким образом, микроциркуляторные расстройства проявляются у
больных МСС даже в состоянии покоя, наблюдается повышение отдельных
компонентов микрососудистого тонуса, приводящее к дисбалансу «активных»
и «пассивных» регуляторных механизмов, и, вследствие этого, к нарушению
транспортной функции крови и обменных процессов в МЦР.
Анализ
функциональной активности
по
данным
ЛДФ
кожи
с
констрикторными пробами не выявил достоверных нарушений реакции
микрососудов на активацию симпатической адренергической системы и
венулоартериолярного
констрикторного
рефлекса
у
больных
МСС
по
сравнению со здоровыми лицами. Однако, при проведении ЛДФ в сочетании с
дилататорными тестами было выявлено достоверное снижение дилататорного
131
микроциркуляторного резерва в тепловой пробе, уменьшение амплитуды
пульсовых колебаний на пике тепловой вазодилатации, что свидетельствует о
наличии дисфункции эндотелия в системе МЦР с наклонностью к спастическим
состояниям.
По данным ЛДФ с электростимуляционной пробой у больных с МСС
выявлено статистически недостоверное снижение вазодилататорного ответа на
активацию сенсорного пептидергического механизма. Однако, выявлены
значимые корреляции между дилататорным микроциркуляторным резервом в
электростимуляционной
пробе
и
показателями,
характеризующими
выраженность и распространенность нарушений миокардиальной перфузии по
данным ВЭМ-ОЭКТ.
Исследований,
вазодилатацией
в
подтверждающих
ответ
на
подобную
продукцию
зависимость
сенсорными
между
С-афферентами
вазоактивных нейропептидов в электростимуляционной пробе и резервом
миокардиальной перфузии у больных МСС в доступной литературе не было
найдено.
Периваскулярная
сенсорная
пептидергическая
иннервация,
осуществляемая ноцицептивными капсаицин-чувствительными афферентными
волокнами, способными выделять нейропептиды-вазодилататоры, является
неотъемлемым
компонентом
регуляции
МЦР
как
миокарда,
так
и
периферических тканей [180]. Причем недостаточная активность сенсорных
волокон сопровождается более глубокими расстройствами микроциркуляции, в
том числе снижением амплитуды и частоты миогенного ритма [98].
Выявленное в настоящем исследовании уменьшение амплитуды в
диапазоне миогенного ритма у больных МСС может быть обусловлено не
только снижением собственно миогенных осцилляций (0,07 – 0,145 Гц), но и
расстройством
активности
сенсорных
пептидергических
волокон,
проявляющейся в более низком частотном поддиапазоне (0,047 – 0,069 Гц) [98].
132
Таким образом, зависимость между величиной дилататорного ответа на
высвобождение вазоактивных нейропептидов из терминалей сенсорных Сафферентов при проведении электростимуляционной пробы и выраженностью
стресс-индуцированной ишемии миокарда по данным ОЭКТ с ВЭМ-пробой,
может указывать на возможный вклад нарушений сенсорной пептидергической
иннервации в развитие микрососудистой дисфункции у больных МСС, что
представляется особенно актуальным в свете достаточной эффективности таких
немедикаментозных методов лечения МСС, как чрезкожная электрическая
стимуляция и спинальная нейростимуляция, которые, по данным ряда
исследований, приводят к значительному возрастанию коронарного кровотока
у лиц с данной патологией [73,75]. Тем не менее, для подтверждения данной
гипотезы необходимы дальнейшие исследования.
При
проведении
ЛДФ
с
артериальной
окклюзией
величины
дилататорного микроциркуляторного резерва в группе МСС не отличались от
таковых в группе здоровых добровольцев. Полученные нами данные
согласуются с результатами исследования Pignocchino P. с соавторами,
выявившего у больных КСХ при ЛДФ снижение дилататорных резервов после
пробы с артериальной окклюзией только в областях богатых артериовенозными
анастомозами (на коже большого пальца), но не в областях, где артериовенозных анастомозов мало (на тыльной части стопы) [181].
В доступной литературе была найдена лишь одна работа, основанная на
методе
лазерного
допплеровского
исследования
кожи
предплечья
с
ионофорезом ацетилхолина и нитропруссида натрия у больных МСС,
подтвердившая нарушения эндотелий-зависимой и эндотелий-независимой
вазодилатации МЦР [182]. Других исследований по изучению состояния МЦР
кожи с помощью ЛДФ у больных МСС нами не обнаружено.
При сопоставлении данных ЛДФ кожи и ультразвукового теста с
реактивной гиперемией по методу Celermajer D.S. в группе больных МСС
выявлена достоверная положительная корреляция между дилататорным
133
микроциркуляторным резервом в тепловой и электростимуляционной пробах с
показателем ПЗВД ПА. Кроме того, выявлена достоверная связь между ПЗВД
ПА и показателями, характеризующими реактивность МЦР в пробе с
артериальной окклюзией (временем достижения пика реактивной гиперемии и
полувосстановления кровотока), что согласуется с результатами исследования
Hansell J. с соавторами [183], выявившего зависимость между ПЗВД плечевой
артерии и продолжительностью реактивной гиперемии в пробе с АО по данным
ЛДФ кожи предплечья в группе здоровых добровольцев. Кроме того, было
подтверждено, что дилататорный резерв, оцененный по данным пробы с
артериальной окклюзией коррелирует с ответом эндотелия на ацетилхолин,
который в свою очередь демонстрирует корреляционную связь с показателем
ПЗВД ПА.
Выявленная зависимость между эндотелиальным ответом в крупных
сосудах и сосудах МЦР может иметь важное клиническое значение,
предполагая, что имеются общие механизмы, участвующие в вазодилататорном
ответе, и эндотелиальная дисфункция, вероятно, носит системный характер.
Однако, тот факт, что прямой корреляции между показателем ПЗВД ПА и
дилататорным резервом в пробе с АО не выявлено, может свидетельствовать о
более сложных механизмах, лежащих в основе пробы с артериальной
окклюзией, в отличие от тепловой и электростимуляционной проб.
Таким образом, исследование микроциркуляции методом ЛДФ кожи с
функиональными пробами может стать полезным инструментом в выявлении
сниженных дилататорных резервов и эндотелиальной дисфункции в МЦР у
больных МСС.
В группе сравнения у больных ИБС на фоне атеросклероза КА по
данным ЛДФ кожи в покое выявлено уменьшение амплитуды миогенных
колебаний,
сосудистого
свидетельствующее
тонуса.
Кроме
о
того,
повышении
отмечается
миогенного
компонента
возрастание
амплитуды
венулярного ритма, отражающее проявление застойных явлений на уровне
134
посткапиллярного отдела с нарушением венозного дренажа МЦР по сравнению
со здоровыми лицами.
Полученные нами данные согласуются с результатами исследования
Халепо О.В и соавторов, также выявившего расстройство «активных»
механизмов регуляции периферического кровотока у больных ИБС [184].
По данным ЛДФ кожи в сочетании с функциональными пробами в
группе
больных
ИБС
отмечено
достоверное
снижение
дилататорного
микроциркуляторного резерва и максимальных амплитуд пульсового и
венулярного ритма в тепловой пробе по сравнению со здоровыми лицами,
вероятно,
обусловленное
дисфункцией
эндотелия
на
уровне
МЦР
и
наклонностью к спастическому состоянию резистивных микрососудов.
Дополнительный
ряд
признаков,
указывающих
на
нарушения
чувствительности эндотелия к напряжению сдвига у больных ИБС был выявлен
при
проведении
продемонстрировавшей
резерва.
Полученные
пробы
с
снижение
нами
артериальной
окклюзией,
дилататорного
микроциркуляторного
данные
соответствуют
результатам
также
ряда
исследований. Так, в работе Agarval S.C. с соавторами [185], при проведении
ЛДФ в сочетании тепловой пробой, пробой с артериальной окклюзией и
электрофорезом ацетилхолина у больных ИБС наблюдались достоверно более
низкие
абсолютные
значения
прироста
перфузии
(дилататорного
микроциркуляторного резерва), рассчитанного по разнице между пиковым и
исходным значением перфузии, при проведении всех трех проб, а также
удлинение времени достижения пика реактивной гиперемии в этой группе
больных по сравнению со здоровыми добровольцами. При этом наибольшей
чувствительностью и специфичностью у больных ИБС обладала тепловая проба
(92% и 77% соответственно), по сравнению с электрофорезом ацетилхолина
(88% и 60%) и пробой с артериальной окклюзией (41% и 91%).
Однако, в работе Халепо О.В. с соавторами у больных ИБС со
стенокардией напряжения II-III ФК по сравнению со здоровыми лицами
135
существенных
различий
во
времени
достижения
пика
гиперемии
и
дилататорном резерве МЦР по данным ЛДФ с тепловой пробой не выявлено
[184].
В работе Strain W.D. с соавторами у больных ИБС по данным ЛДФ кожи
выявлено достоверное снижение дилататорного микроциркуляторного резерва,
как в тепловой пробе, так и пробе с артериальной окклюзией [186]. Что
подтверждается данными другого исследования, продемонстрировавшего
корреляционную зависимость между показателем ПЗВД ПА и дилататорным
резервом по данным ЛДФ с АО у больных ИБС и здоровых добровольцев [187].
При сопоставлении результатов ЛДФ между группами больных МСС и
ИБС на фоне атеросклероза КА статистически значимых различий амплитуд
основных тонус-формирующих механизмов не выявлено. Тем не менее, в
группе больных ИБС наблюдается более выраженное снижение амплитуды
миогенного ритма и микроциркуляторных резервов во всех дилататорных
пробах, что свидетельствует о более глубоких нарушениях микроциркуляции у
данных больных.
В тоже время, у больных МСС по сравнению с группой ИБС отмечаются
достоверно более низкие величины констрикторного ответа, как при активации
симпатической нервной системы в дыхательной пробе, так и в пробе с венозной
окклюзией, что может косвенно указывать на наличие спазма приносящих
микрососудов и снижение дилататорного резерва, так как чем выше исходный
уровень констрикции, тем ниже ответ в дилататорных пробах.
Таким
образом,
при
сравнительном
анализе
данных
ЛДФ
с
функциональными пробами выявлены аналогии микрососудистых расстройств
у больных МСС и ИБС, характеризующиеся идентичным нарушениями
миогенного тонуса и констрикторной активности микрососудов кожи, а также
сниженными величинами дилатационных микроциркуляторных резервов.
Результаты подобных сравнительных исследований микроциркуляции методом
136
ЛДФ с функциональными пробами в группах больных МСС и ИБС на фоне
атеросклероза КА в доступной литературе нами не найдены.
Как известно, в норме повышение миогенного тонуса прекапиллярных
сфинктеров приводит к уменьшению диаметра сосудов и, следовательно, к
возрастанию сдвиговых напряжений на сосудистую стенку, что вызывает
высвобождение оксида азота эндотелием [188]. Однако, у больных с МСС
повышение миогенного компонента сосудистого тонуса при сопутствующей
эндотелиальной дисфункции и дефиците вазодилатирующих веществ, вероятно,
приводит к усилению вазоконстрикторной активности и срыву механизмов
ауторегуляции микроциркуляторного кровотока.
Учитывая, что нарушения микроциркуляции потенциально носят
генерализованный
характер,
а
механизмы
ауторегуляции
коронарного
кровотока выражены в большей степени, чем кожного, можно предположить,
что именно расстройство механизмов ауторегуляции коронарного МЦР
вследствие
повышения
миогенного
тонуса,
наряду
с
эндотелиальной
дисфункцией и нарушениями сенсорного пептидергического механизма
вазодилатации, лежат в основе МСС.
Выявленные
в
нашем
исследовании
методом
ЛДФ
кожи
микрососудистые нарушения у больных ИБС на фоне атеросклероза КА во
многом соответствуют доминирующим в настоящее время представлениям об
ИБС, как о сложном и многофакторном патофизиологическом процессе, в
котором атеросклеротическое поражение является всего лишь одним из
элементов,
существующим
наряду
с
воспалением,
нарушениями
микроциркуляции, эндотелиальной дисфункцией, тромбозом и ангиогенезом.
И, по предположению ряда авторов [189], наличие обструктивных поражений
КА у пациентов с ИБС не обязательно играет ведущую роль, что обуславливает
необходимость смещения акцентов в современных исследованиях с изучения
атеросклеротических бляшек на оценку состояния микрососудистого русла.
137
Безусловно, необходимо продолжать исследовательские работы в данном
направлении.
В последние годы, в ряде исследований были продемонстрированы
нарушения микроциркуляции в коже и при других сердечно-сосудистых
заболеваниях, что позволило рассматривать МЦР данной области в качестве
модели для выявления системной дисфункции микрососудов при целом ряде
микрососудистых заболеваний [190]. Так, в работе Yamamoto-Suganuma R. с
соавторами подтверждено, что функциональные нарушения МЦР кожи
являются независимым маркером риска сердечно-сосудистых заболеваний у
пациентов
с
вторичной
микрососудистой
дисфункцией,
обусловленной
сахарным диабетом 2 типа [191]. Кроме того, была выявлена связь между
нарушениями ЭЗВД микрососудов кожи по данным ЛДФ в сочетании с
ионофорезом ацетилхолина с возрастанием риска развития ИБС [192].
Согласно мнению Holowatz L., с соавторами,
основанному на ряде
собственных исследований [193-195], функциональное состояние МЦР кожи
можно рассматривать в качестве «зеркала» для оценки основных механизмов
регуляции системы микроциркуляции и выявления системной микрососудистой
дисфункции.
Поэтому, основываясь на гипотезе о генерализованном характере
нарушений микроциркуляции у больных МСС [196] и потенциальной
возможности
экстраполяции
функционального
состояния
результатов
неинвазивного
МЦР кожи на
исследования
систему микроциркуляции
миокарда, задачей третьего этапа нашего исследования был поиск достоверных
связей между резервами миокардиальной и периферической перфузии.
При проведении корреляционного анализа в группе МСС была
установлена
отрицательная
связь
между
показателем
ПЗВД
ПА
и
выраженностью миокардиальной ишемии (площадью стресс-индуцированной
ишемии и ишемическим дефицитом перфузии) по данным ВЭМ-ОЭКТ, которая
138
свидетельствует, что чем более выражена дисфункция эндотелия, тем более
распространенные нарушения перфузии выявляются.
Наши результаты противопоставляются данным Bottcher M. с соавт,
который не выявил корреляций между периферическим вазомоторным ответом
при исследовании ПЗВД ПА и вазодилатационным коронарным резервом по
данным ПЭТ в сочетании с инфузией дипиридамола в группах ИБС, КСХ и
здоровых лиц [197]. Однако, в данной работе авторы проводили корреляции
между реакциями вазодилатации, обусловленными различными механизмами
(эндотелий-зависимым в случае исследования ПЗВД и эндотелий-независимым
при инфузии дипиридамола), что могло повлиять на отрицательные результаты
исследования.
Важно отметить, что в настоящем исследовании также выявлена
корреляционная
зависимость
между
показателями,
отражающими
дилататорный микроциркуляторный резерв в пробе с артериальной окклюзией,
с показателями,
характеризующими состояние резерва миокардиальной
перфузии (площадью стресс-индуцированной ишемии, общим дефицитом
перфузии) по данным ВЭМ-ОЭКТ, свидетельствующая, что снижение резервов
периферической
перфузии
по
данным
ЛДФ
кожи
могут
быть
репрезентативными в отношении нарушений миокардиальной перфузии при
ВЭМ-ОЭКТ.
В доступной литературе нами не было обнаружено данных о
зависимости нарушений микроциркуляции, выявленных при ЛДФ кожи, с
коронарной микрососудистой дисфункцией, подтвержденной при ОЭКТ у
больных МСС, что было продемонстрировано в настоящем исследовании.
Однако, по результатам исследования Sutsch G. с соавторами, при
участии 18 пациентов (из них 12 больных МСС и 6 здоровых добровольцев)
было выявлено только значимое снижение резерва коронарного кровотока при
инвазивной оценке на фоне инфузии дипиридамола, в то время как, нарушений
139
дилататорного микроциркуляторного резерва по данным ЛДФ кожи в
сочетании с артериальной окклюзией не наблюдалось [198].
Тем не менее, в исследовании Khan F. с соавт. [199] обнаружены
достоверные положительные корреляции коронарного резерва, оцененного по
данным
трансторакальной
допплеровской
эхокардиографии
на
фоне
внутривенной инфузии аденозина, и вазомоторного микрососудистого ответа
кожи предплечья на ионофорез ацетилхолина и нитропруссида натрия при
проведении ЛДФ у здоровых лиц.
Таким образом, по результатам настоящего исследования, изучившего
состояние периферического кровообращения и резерва миокардиальной
перфузии
у
больных
с
МСС,
подтверждено
наличие
системных
микрососудистых нарушений и эндотелиальной дисфункции.
Следующим важным этапом данной исследовательской работы явилось
изучение
возможностей
индивидуального
подбора
оптимальной
медикаментозной терапии с помощью объективных неинвазивных методов, в
частности ККС и ЛДФ, отражающих состояние основных механизмов
регуляции тонуса и реактивности МЦР.
В настоящем исследовании выбор оптимального медикаментозного
препарата у каждого пациента с МСС осуществлялся на основании
совокупности
показателей
клинического
состояния,
частоты
приступов
стенокардии и переносимости лечения при проведении ОЛТ в течение 3-7 дней
в определенной последовательности со следующими препаратами: изосорбида
5-мононитратом,
никорандилом,
бисопрололом,
дилтиаземом
и
аминофиллином, при этом их влияние на состояние периферической
микроциркуляции оценивалось по данным ККС и ЛДФ кожи.
Таким образом, в ОЛТ были оценены эффекты различных классов
антиангинальных препаратов и аминофиллина на состояние основных тонусформирующих механизмов и показатели вазореактивности МЦР кожи в группе
больных МСС.
140
Изосорбид 5-мононитрат в ОЛТ по данным ЛДФ продемонстрировал
возрастание максимальной амплитуды пульсовых колебаний по данным
тепловой пробы и дилататорного микроциркуляторного резерва в пробе с
артериальной окклюзией, что свидетельствует об увеличении притока крови на
уровне артериолярного отдела МЦР. Однако, выявлено увеличение размера
перикапиллярной зоны по данным ККС, свидетельствующее о на нарастании
процессов фильтрации на уровне капилляров.
Нами не обнаружено опубликованных исследований по изучению
влияния нитратов на систему микроциркуляции у пациентов с МСС. Однако, в
группе больных с ИБС по данным Жмеренецкого К.В. с соавторами было
продемонстрировано развитие артериоло- и венулодилатации, увеличение
плотности капилляров по данным видеомикроскопии бульбарной конъюнктивы
на фоне терапии изосорбид 5-мононитратом [200].
Тем не менее, возможность влияния нитратов на сосуды МЦР
некоторыми авторами подвергается сомнению [201]. По их мнению, в
микрососудах основным вазодилататором является эндотелий-зависимый
гиперполяризующий фактор, а не оксид азота, поэтому нитраты, применяемые
в стандартных дозах оказывают ограниченное влияние на МЦР, однако, при
использовании в больших дозах, нитраты могут приводить к снижению
резервов микроциркуляторного кровотока.
Применение
никорандила
в
ОЛТ
у
больных
МСС
не
продемонстрировало достоверного влияния на показатели МЦ по данным ЛДФ
кожи
в
нашем
исследовании.
Однако,
наблюдаемая
тенденция
к
незначительному уменьшению амплитуды венулярного ритма, может косвенно
свидетельствовать о повышении перфузионного давления и улучшении оттока
крови на венулярном уровне МЦР. Также выявлена тенденция к снижению
констрикторной активности микрососудов в ответ на активацию симпатической
нервной системы в дыхательной пробе, что согласуется с данными Hongo M. с
141
соавторами,
отмечающими
способность
никорандила
модулировать
вазомоторный ответ сосудов на симпатическую стимуляцию [202].
По данным ККС в острых тестах с никорандилом наблюдалось
незначительное увеличение количества резервных капилляров, вероятно,
обусловленное
изменением
соотношения
последнего, так как чем больше
Ас/Ав
за
счет
уменьшения
разница между прекапиллярным
и
посткапиллярным сопротивлением в пользу артериол, тем больше капилляров
включается в кровоток [203].
По данным ЛДФ кожи на фоне ОЛТ с бисопрололом выявлено
достоверное увеличение амплитуды миогенного ритма, свидетельствующее о
снижении активности миогенного компонента сосудистого тонуса, что наряду с
приростом максимальной амплитуды пульсовых колебаний по данным
тепловой пробы, указывает на улучшение притока крови в МЦР.
Изучение воздействия β-блокаторов на показатели микроциркуляции по
данным ЛДФ кожи у больных с МСС ранее не проводилось, однако,
обследование
лиц
с
различными
сердечно-сосудистыми
заболеваниями
положительного влияния на состояние микроциркуляции [204-207] или на
эндотелиальную функцию [130, 208] не выявило, возможно потому, что роль βрецепторов в МЦР кожи клинически незначима. Тем не менее, механизм
снижения миогенного компонента сосудистого тонуса на фоне приема
бисопролола в настоящем исследовании может быть опосредован β2рецепторной вазодилатацией, преобладающей в области предплечья [209].
При ККС на фоне острого теста с бисопрололом наблюдался
незначительный прирост числа функционирующих и резервных капилляров.
Способность β-адреноблокаторов к увеличению плотности функционирующих
капилляров продемонстрирована также в исследовании Kaiser S.E. с соавторами
у больных с артериальной гипертензией [210].
Влияние дилтиазема в острых фармакологических пробах было
неоднозначным. Во-первых, наблюдалось уменьшение значений коэффициента
142
вариации и сигмы, указывающее на ослабление модуляции кровотока в МЦР со
стороны «активных» регуляторных механизмов, но при этом отмечалось
незначительное возрастание нейрогенного компонента сосудистого тонуса,
причина которого не совсем ясна. Во-вторых, отмечалось уменьшение
амплитуды венулярного ритма, косвенно свидетельствующее о возрастании
перфузионного давления и улучшении оттока на посткапиллярном уровне, что
вероятно,
способствовало
незначительному
увеличению
количества
функционирующих и резервных капилляров по данным ККС за счет изменения
соотношения Ас/Ав.
Кроме того, на фоне острых тестов с дилтиаземом выявлялась тенденция
к снижению дилататорного микроциркуляторного резерва в тепловой пробе,
которая может быть расценена как компенсаторная реакция, за счет
дополнительного
раскрытия
резервных
капилляров
после
ликвидации
исходного вазоспазма, в результате чего достигается увеличение тканевой
перфузии.
Работ по изучению влияния дилтиазема на показатели микроциркуляции
по данным ЛДФ кожи в доступной литературе нами не обнаружено. Однако,
положительное
влияние
на
микроциркуляцию
недигидроперидиновых
антагонистов кальция отмечалось в ряде исследований. Так, в работе Wenzel
R.R. с соавторами на фоне перорального приема дилтиазема в дозе 240 мг/сут
больными с ИБС по данным ЛДФ наблюдалось ингибирование эндотелининдуцированной вазоконстрикции [211]. В экспериментальном исследовании у
животных верапамил приводил к выраженному расширению артериол и
увеличению плотности функционирующих капилляров [212].
Однако, возможность влияния дилтиазема на состояние периферической
микроциркуляции
рядом
авторов
подвергается
сомнению,
так
как
в
микрососудах преобладает Т-тип кальциевых каналов, а не L-тип через который
реализуются вазодилатирующие эффекты дилтиазема [213].
143
Прием аминофиллина в ОЛТ приводил к достоверному возрастанию
показателя микроциркуляции, характеризующего средний уровень перфузии в
МЦР. Кроме того, отмечалось выраженное увеличение амплитуды миогенного
ритма, указывающее на уменьшение миогенного тонуса.
По данным ККС отмечалось возрастание размера перикапиллярной
зоны, свидетельствующее о преобладании процессов фильтрации на уровне
капилляров, а также незначительное увеличение количества функционирующих
и резервных капилляров.
Наблюдаемое нами выраженное влияние аминофиллина на показатели
ЛДФ, может объясняться его преимущественным воздействием на сосуды
мозга, кожи и почек.
Исследований по изучению влияния терапии аминофиллином у больных
МСС ранее не проводилось. Однако, в ряде работ продемонстрировано
положительное влияние аминофиллина на резерв коронарного кровотока у
больных МСС [214-216].
Таким образом, несмотря на противоречивые результаты исследований,
изучавших влияние некоторых медикаментозных препаратов на МЦР, в
настоящем
исследовании
выявлена
динамика
ряда
показателей
микроциркуляции по данным ЛДФ и ККС на фоне ОЛТ с рекомендованными к
лечению МСС антиангинальными препаратами и аминофиллином.
Среди 27 пациентов, полностью завершивших исследование, по данным
острых
тестов
в
качестве
оптимального
антиангинального
препарата
изосорбида 5-мононитрат был определен у 4 больных, никорандил – у 6,
бисопролол – у 8, дилтиазем – у 7 и аминофиллин – у 2. Так как,
образовавшиеся
группы
характеризовались
небольшой
численностью,
отследить дальнейшую динамику показателей в каждой из них и провести
сравнение с результатами острых фармакологических тестов в рамках данной
работы не представлялось возможным. В связи с чем, имеется необходимость
проведения в этом направлении дальнейших исследований.
144
При анализе результатов ЛДФ и ККС в ОЛТ на фоне приема препаратов,
определенных в качестве оптимальных, у 25(93%) из 27 больных с МСС данные
препараты продемонстрировали наиболее благоприятное влияние на динамику
показателей МЦ, что может указывать на возможность и успешность
применения данных методов для индивидуального подбора терапии наравне с
традиционным подходом.
Через 4 недели оптимальной медикаментозной терапии у 26(96%) из 27
больных МСС наблюдались положительные изменения показателей МЦ кожи:
достоверное увеличение амплитуды пульсовых колебаний, тенденция к
возрастанию
дилататорного
микроциркуляторного
резерва
в
пробе
с
артериальной окклюзией, что в совокупности отражает увеличение притока
крови в МЦР и улучшение реактивности, вероятно, за счет ослабления тонуса
резистивных микрососудов и улучшения чувствительности эндотелия к
напряжению сдвига.
К 12 неделе ОМТ положительная динамика по данным ЛДФ кожи и
ККС определялась у всех пациентов с МСС, выявлено достоверное уменьшение
миогенного тонуса и возрастание дилататорного микроциркуляторного резерва
в пробе с АО, увеличение количества функционирующих и резервных
капилляров. Причем величины ряда показателей (амплитуды миогенного
ритма,
дилататорного
микроциркуляторного
резерва
в
ТП,
периода
полувосстановления кровотока в АО) приблизились к значениям, характерным
для группы здоровых добровольцев.
Таким образом, у больных МСС положительное влияние проводимой
оптимальной медикаментозной терапии на показатели микроциркуляции по
данным ЛДФ кожи отмечалось на протяжении всего периода наблюдения,
однако, более выраженный эффект наблюдался через 12 недель лечения.
Для того чтобы раздельно оценить влияние на микроциркуляцию
препаратов,
принципиально
различающихся
по
основным
сосудистым
эффектам, а также наметить подход к дифференцированному выбору
145
препаратов в зависимости от исходных особенностей микрогемодинамики,
были
выделены
преимущественно
две
подгруппы:
в
первую
вазодилатирующего
объединены
действия,
препараты
эффект
которых
предположительно связан с коррекцией тонуса микрососудов (изосорбида 5мононитрат, никорандил, аминофиллин), во вторую - пульс-урежающего
действия,
эффект
которых
преимущественно
обусловлен
уменьшением
метаболического запроса миокарда (бисопролол или дилтиазем).
Такой подход позволил обнаружить, что препараты преимущественно
вазодилатирующего действия оказывают более выраженное влияние на тонусформирующие механизмы, по сравнению с пульс-урежающими препаратами.
Так, к 4 неделе ОМТ отмечались увеличение амплитуды пульсовых колебаний
и
тенденция
к
возрастанию
амплитуд
эндотелиальных
и
миогенных
осцилляций, что указывает на уменьшение исходного тонуса резистивных
микрососудов и прирост кровотока в МЦР. В свою очередь, дилатации
артериол на фоне выраженного исходного вазоспазма закономерно приводит к
наблюдаемому
снижению
абсолютной
величины
дилататорного
микроциркуляторного резерва в пробе с АО. Через 12 недель терапии
препаратами 1 подгруппы у пациентов с МСС отмечалось выраженное
увеличение
амплитуды
эндотелиального
ритма,
свидетельствующее
о
нарастании вазомоторной активности эндотелия. Однако, положительное
влияние вазодилатирующих препаратов на «активные» механизмы регуляции
происходило на фоне ухудшения венозного оттока (роста амплитуды
венулярного ритма) и возрастания гидратации тканей за счет преобладания
процессов
фильтрации
на
уровне
капилляров
(увеличение
размера
перикапиллярной зоны по данным ККС) при продолжительном лечении. Хотя,
данные реакции могут быть обусловлены выраженным венодилатирующим
эффектом нитратов, входящих в эту подгруппу, тем не менее, данную
особенность необходимо учитывать в связи с потенциальной возможностью
компенсаторной активации венуло-артериального констикторного рефлекса.
146
Влияние пульс-урежающих препаратов на МЦР по данным ЛДФ кожи и
ККС через 4 недели ОМТ сводилось к уменьшению амплитуды венулярного
ритма, свидетельствующему об улучшении оттока крови на посткапиллярном
уровне, а также увеличению дилататорного микроциркуляторного резерва в
АО. Однако, через 12 недель лечения статистически значимое влияние на
микроциркуляцию наблюдалось только в виде увеличения количества
функционирующих
и
резервных
капилляров
по
данным
ККС,
обуславливающего возрастание площади обменной поверхности МЦР.
Таким
образом,
с
учетом
эффектов,
оказываемых
различными
препаратами на уровне микроциркуляции у больных МСС, на основании
сравнительного анализа было определено, что препараты 1 подгруппы
(изосорбида
пациентов с
5-мононитрат,
никорандил,
аминофиллин)
применялись
у
исходно низкими величинами амплитуд эндотелиальных,
нейрогенных и миогенных осцилляций, а препараты 2 группы (бисопролол,
дилтиазем) - у пациентов с повышенной амплитудой венулярного ритма и
невысокими абсолютными величинами резерва капиллярного кровотока по
данным пробы с артериальной окклюзией.
С учетом вышеизложенного, представляется перспективным дальнейшее
изучение возможности метода ЛДФ при индивидуальном подборе наиболее
оптимального
варианта терапии для избирательной фармакологической
коррекции расстройств микроциркуляции в зависимости от специфики
исходных нарушений МЦР у больных с МСС.
Оценка эффективности антиангинальной терапии проводилась по
данным опросников качества жизни больных со стенокардией SAQ и тредмилтеста.
У всех больных с МСС выявлены низкие показатели качества жизни по
всем шкалам опросника SAQ. Согласно полученным результатам на фоне
проводимой ОМТ наблюдается улучшение качества жизни больных МСС,
достигая максимальных значений к 12 неделе лечения.
147
Следует
отметить,
достоверностью
оценивать
что
опросник
SAQ
эффективность
позволяет
проводимой
с
высокой
антиангинальной
терапии у больных МСС [217], а кроме того, в исследовании Di Franco A. с
соавторами была продемонстрирована зависимость между степенью нарушений
коронарной микрососудистой функции и качеством жизни, оцененным по
данным опросника SAQ в этой категории больных [218].
Через 12 недель ОМТ у больных МСС наблюдается достоверное
уменьшение частоты регистрации эпизодов депрессии сегмента ST на ЭКГ, а
также отмечено увеличение толерантности к физическим нагрузкам и
уменьшение ФК стенокардии.
Таким
образом,
проведение
ОМТ
изосорбидом
5-мононитратом,
никорандилом, бисопрололом, дилтиаземом и аминофиллином в течение 12
недель
способствовало
стабилизации
течения
заболевания,
улучшению
качества жизни, а также возрастанию толерантности к физическим нагрузкам
практически у всех больных МСС, что согласуется с положительным влиянием
проводимого лечения на динамику показателей микроциркуляции по данным
ККС и ЛДФ кожи с функциональными пробами.
Подводя итоги данного исследования, следует отметить, что ранее не
проводилось работ по изучению раздельного вклада основных тонусформирующих механизмов в нарушение функции микрососудов, а также
оценке дилататорного микроциркуляторного резерва с помощью ЛДФ кожи в
сочетании с тепловой, электростимуляционной и пробой с артериальной
окклюзией у больных МСС. Также впервые, в этой группе больных оценка
резерва миокардиальной перфузии осуществлялась с помощью ОЭКТ в
сочетании с фармакологической пробой с АТФ. Сопоставление результатов,
полученных с помощью данных методов, позволило установить зависимость
между выраженностью нарушений миокардиальной перфузии и дилататорным
резервом МЦР кожи, а также функциональным состоянием сенсорного
пептидергического компонента иннервации, что позволило подтвердить
148
генерализованный характер микроваскулярных нарушений у пациентов с МСС
и
предположить
нарушение
механизмов
периваскулярной
сенсорной
регуляции, лежащее в их основе.
Кроме того, в рамках настоящего исследования впервые изучены
возможности применения ЛДФ кожи с функциональными пробами для
индивидуального подбора оптимальной медикаментозной терапии у больных
МСС.
149
ВЫВОДЫ
1) У 80% больных с микрососудистой стенокардией по данным ОЭКТ
миокарда с
99m
Tc-МИБИ, выполненной в сочетании с фармакологической
вазодилататорной пробой с аденозинтрифосфатом натрия, выявляется снижение
резерва миокардиальной перфузии.
2) В группе больных МСС, по сравнению со здоровыми лицами, по данным
ЛДФ кожи выявлены расстройства эндотелиального и миогенного механизмов
модуляции кровотока, а также снижение дилататорного микроциркуляторного
резерва
в
тепловой
пробе,
являющиеся
отражением
микрососудистой
показателем
поток-зависимой
эндотелиальной дисфункции.
3)
Выявлена
вазодилатации
зависимость
плечевой
между
артерии
и
дилататорным
микроциркуляторным
резервом по данным ЛДФ кожи с тепловой, электростимуляционной пробами и
пробой с артериальной окклюзией у больных микрососудистой стенокардией.
4) У больных ИБС на фоне атеросклероза КА по данным ЛДФ кожи
выявлены более выраженные расстройства миогенного механизма модуляции
кровотока и снижение дилататорного микроциркуляторного резерва в тепловой
пробе и пробе с артериальной окклюзией, по сравнению с группой больных
микрососудистой стенокардией и здоровыми лицами.
5)
Выявлена
зависимость
между
показателями,
характеризующими
выраженность и распространенность преходящих дефектов перфузии по данным
ОЭКТ миокарда в сочетании с ВЭМ-пробой, и поток-зависимой вазодилатацией
плечевой артерии, а также дилататорным микроциркуляторным резервом по
данным ЛДФ кожи с электростимуляционной пробой и пробой с артериальной
окклюзией.
6) У 93% больных с МСС препараты, подобранные в качестве оптимальных,
на основании совокупной клинической эффективности в острых лекарственных
тестах, оказывали наиболее положительное влияние на динамику показателей
микроциркуляции по данным ЛДФ кожи.
150
7) Оптимальная медикаментозная терапия, подобранная больным МСС в
острых лекарственных тестах с изосорбида 5-мононитратом, никорандилом,
бисопрололом, дилтиаземом и аминофиллином, через 12 недель приводила к
улучшению качества жизни, толерантности к физическим нагрузкам и
функционального состояния микроциркуляторного русла по данным ККС и ЛДФ
кожи.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1)
У больных микрососудистой стенокардией в целях верификации
ишемии миокарда и оценки резерва миокардиальной перфузии, наряду с ВЭМОЭКТ, рекомендуется применять ОЭКТ в сочетании с фармакологической
вазодилататорной пробой с аденозинтрифосфатом натрия, что позволяет
дополнительно у части больных (17%) подтвердить наличие преходящей
ишемии миокарда. АТФ-ОЭКТ следует применять при неинформативности
ВЭМ-ОЭКТ или невозможности ее проведения.
2)
У больных микососудистой стенокардией с целью подбора
оптимальной медикаментозной терапии в острых лекарственных тестах
рекомендуется метод ЛДФ в сочетании с функциональными пробами наряду с
оценкой совокупной клинической эффективности.
151
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1) Likoff W., Segal B.L., Kasparian H. Paradox of normal selective coronary
arteriograms in patients considered to have unmistakable coronary heart
disease. N Engl J Med 1967;276(19):1063-1066.
2) Arbogast R., Bourassa M.G. Myocardial function during atrial pacing in
patients with angina pectoris and normal coronary arteriograms. Comparison
with patients having significant coronary artery disease. Am J Cardiol
1973;32(3):257-263.
3) Kemp H.G. Left ventricular function in patients with the angina syndrome and
normal coronary arteriograms. Am J Cardiol 1973;32:375-376.
4) Cannon R.O., Epstein S.E. “Microvascular angina” as a cause of chest pain
with angiographically normal coronary arteries. Am J Cardiol 1988;61:1338–
1343.
5) Cannon R.O., Camici P.G., Epstein S.E. Pathophysiological dilemma of
syndrome X Circulation 1992;85:883-892.
6) Humphries K.H., Pu A., Gao M., et al. Angina with “normal” coronary
arteries: sex differences in outcomes. Am Heart J 2008;155:375-381.
7) Kaski J.C., Aldama G., Cosin-Sales J. Cardiac syndrome X. Diagnosis,
pathogenesis and management. Am J Cardiovasc Drugs 2004;4(3):179-194.
8) Lanza G.A. Cardiac syndrome X: a critical overview and future perspectives.
Heart 2007;93:159-166.
9) Рабочая группа по лечению стабильной ишемической болезни сердца
Европейского общества кардиологов (ESC). Рекомендации по лечению
стабильной ишемической болезни сердца ESC 2013. Российский
кардиологический журнал 2014;7:7-79.
10)
Лупанов
В.П.
Кардиальный
синдром
Х.
Справочник
поликлинического врача 2007;15:15-18.
152
11)
Melikian N., De Bruyne B., Fearon W.F., et al. The pathophysiology and
clinical course of the normal coronary angina syndrome (Cardiac Syndrome
X). Progress in Cardiovascular Diseases 2008;50(4):294-310.
12)
Cannon R.O. Microvascular angina and the continuing dilemma of chest
pain with normal coronary angiograms. J Am Coll Cardiol 2009;54:877-885.
13)
Marwick T. Ischemia and outcome with normal coronary arteries. Eur
Heart J 2005;26:2077-2078.
14)
Camici P.G. Is the chest pain in cardiac syndrome X due to
subendocardial ischemia? Eur Heart 2007;28:1539-1540.
15)
Bairey Merz C.N., Pepine C.J. Syndrome X and microvascular coronary
dysfunction. Circulation 2011 27;124(13):1477-1480.
16)
Дисфункция эндотелия. Причины, механизмы, фармакологическая
коррекция. Под ред. Н.Н. Петрищева. - СПб.: СПбГМУ, 2003. – 181 с.
17)
Vazquez-Rey E., Kaski J.C. Cardiovascular syndrome X and endothelial
dysfunction. Rev Esp Cardiol 2003;56(2):181-192.
18)
Bugardini R., Badimon L., Collins P., et al. Angina, “normal” coronary
angiography, and vascular dysfunction: risk assessment strategies. PLoS Med
2007;4(2):0252-0255.
19)
Kothawade K., Merz C.B. Microvascular coronary dysfunction in
women – pathophysiology, diagnosis, and management. Curr Probl Cardiol
2011;36:291-318.
20)
Samoilenko L., Sayutina E., Samko A. et al. Acetylcholine-exersise
99mTc-MIBI test in detection of myocardial ischemia due to endothelial
dysfunction. Eur J Nucl Med 1997;24:294-297.
21)
Quyumi A.A., Cannon R.O., Panza J.A., et al Endothelial dysfunction in
patients with chest pain and normal coronary arteries. Circulation
1992;86(6):1864–1871.
22)
Rubinstein R., Yang E.H., Rihal C.S., et al. Coronary microcirculatory
vasodilator function in relation to risk factors among patients without
153
obstructive coronary disease and a low to medium Framingham Risk Score.
Eur Heart J 2010;31:936-942.
23)
Bugiardini R., Manfrini O., Pizzi C. Endothelial function predicts future
development of coronary artery disease: a study of women with chest pain and
normal coronary angiograms. Circulation 2004;109:2518-2523.
24)
von Mering G.O., Arant C.B., Wessel T.R., et al. Abnormal coronary
vasomotion as a prognostic indicator of cardiovascular events in women:
results from the National Heart, Lung, and Blood Institute-Sponsored
Women’s Ischemia Syndrome Evaluation (WISE). Circulation 2004;109:722725.
25)
Halcox J.P., Schenke W.H., Zalos G., et al. Prognostic value of coronary
vascular endothelial dysfunction. Circulation 2002;106:653-658.
26)
Lanza G.A., Giordano A.G., Pristipino С., et al. Abnormal cardiac
adrenergic nerve function in patients with syndrome X detected by l23I.
metaiodobenzylguanidine
myocardial
scintigraphy.
Circulation
1997;96(3):821-826.
27)
Schroeder C., Adams F., Boschmann M., et al. Phenotypical evidence for
a gender difference in cardiac norepinephrine transporter function. Am J
Physiol Regul Integr Comp Physiol 2004;286(5):851-856.
28)
Gulli G., Cemin R., Pancera P., et al. Evidence of parasympathetic
impairment in some patients with cardiac syndrome X. Cardiovasc Res
2001;52(2):208-216.
29)
Mosseri M., Yarom R., Gostman M.S., et al. Histologic evidence for
small-vessel coronary artery disease in patients with angina pectoris and patent
large coronary arteries. Circulation 1986;74:964-972.
30)
Orpherk D., Zebe H., Weihe E., et al. Reduced coronary dilatory
capacity and ultrastructural changes of the myocardium in patients with angina
pectoris but normal coronary arteriograms. Circulation 1981;63:817-825.
154
31)
Richardson P.J., Livesley B., Oram S., et al. Angina pectoris with normal
coronary arteries. Transvenous myocardial biopsy in diagnosis. Lancet
1974;2:677-680.
32)
Pasceri V., Lanza G.A., Buffon A., et al. Role of abnormal pain sensivity
and behavioral factors in determing chest pain in syndrome X. J Am Coll
Cardiol 1998;31:62-66.
33)
Rosen S.D., Paulesu E., Wise R.J., et al. Central neural contribution to
the perception of chest pain in cardiac syndrome X. Heart 2002;87:513-519.
34)
Rosen S.D. From heart to brain: the genesis and processing of cardiac
pain. Can J of Cardiol 2012;28(2):7-19.
35)
Cannon R.O., Quyyumi A.A., Schenke W.H. et al. Abnormal cardiac
sensitivity in patients with chest pain and normal coronary arteries. J Am Coll
Cardiol 1990;16:1359-1366.
36)
Crea F., Lanza G.A. Angina pectoris and normal coronary arteries:
cardiac syndrome X. Heart 2004;90(4):457-463.
37)
Camici P.G., Crea F. Coronary microvascular dysfunction. N Engl J Med
2007;356:830-840.
38)
Herrmann J., Kaski J.C., Lerman A. Coronary microvascular dysfunction
in the clinical setting: from mystery to reality. Eur Heart J 2012;33(22):27712782.
39)
Lanza G.A., Crea F. Primary coronary mycrovascular dysfunction:
clinical presentation, pathophysiology, and management. Circulation 2010;
121:2317-2325.
40)
Motz W., Vogt M., Rabenau O., et al. Evidence of endothelial
dysfunction in coronary resistance vessel in patients with angina pectoris and
normal coronary angiograms. Am J Cardiol 1991;68:996-1003.
41)
Agrawal S., Mehta P.K., Bairey Merz C.N. Cardiac Syndrome X: update
2014. Cardiol Clin 2014;32(3):463-478.
155
42)
Лупанов В.П., Доценко Ю.В. Диагностика и лечение больных с
кардиальным
синдромом
Х.
Русский
медицинский
журнал
2009;17(14):903-909.
43)
Горельцева
Особенности
С.Ю.,
Самойленко
психовегетативного
Л.Е.,
статуса,
Соболева
Г.Н.
и
перфузии
миокарда
др.
и
нейрохимического состава крови у больных с кардиальным синдромом Х.
Кардиология 2008;48(4):4-8.
44)
Колесниченко М.Г., Болдуева С.А., Леонова И.А. и соавт. Критерии
диагностики и распространенность кардиального синдрома Х по данным
трех стационаров Санкт-Петербурга. Кардиосоматика 2012;3:5-11.
45)
Camici P.G., Gistri R., Lorenzoni R. et al. Coronary reserve and exercise
ECG in patients with chest pain and normal coronary angiograms. Circulation
1992;86:179-186.
46)
Сергиенко В.Б., Саютина Е.В., Самойленко Л.Е. и соавт. Роль
дисфункции эндотелия в развитии ишемии миокарда у больных ИБС с
неизмененными
и
малоизмененными
коронарными
артериями.
Кардиология 1999;1:25–30.
47)
Королева Е.Б., Юрьева С.В., Лебедь В.Г. и соавт. Информативность
стресс-эхокардиографической
пробы
у
женщин
с
кардиальным
синдромом Х и стенозирующим атеросклерозом коронарных артерий.
Медицинский альманах 2011;3(16):145-149.
48)
Алексеева О.П., Долбин И.В., Федоренко А.А. Кардиальный
синдром Х (особенности патогенеза и лечения): монография. –
Н.Новгород: Издательство НГМА, 2007. – 120 с.
49)
Zouridakis E.G., Cox I.D., Garcia-Moll X. et al. Negative stress
echocardiographic responses in normotensive and hypertensive patients with
angina pectoris, positive exercise testing, and normal coronary arteriograms.
Heart 2000;83:141-146.
156
50)
Махмудов Х.Х., Шумилина М.В., Енокян Л.Г. и др. Особенности
стресс-эхокардиографии у пациентов
интактными
коронарными
с
артериями.
клиникой стенокардии и
Бюллетень
НЦССХ
им
А.Н.Бакулева РАМН. Приложение: ХУН Всероссийский съезд сердечнососудистых хирургов. 2011;12(6):245.
51)
и
Алексеева О.П., Кудрявцев С.А. Особенности патогенеза, клиники
неинвазивной
ангиографически
диагностики
ишемической
неизмененными
коронарными
болезни
сердца
артериями.
с
Топ-
медицина 1998;4:12-15.
52)
Wessel T.R., Arant C.B., McGorray S.P., et al. Coronary microvascular
reactivity is only partially predicted by atherosclerosis risk factors or coronary
artery diseases in women evaluated for suspected ischemia: results from the
NHLBI Women’s Ischemia Syndrome Evaluation (WISE). Clin Card
2007;30:69-74.
53)
Maseri A., Parodi O., Severy S. et al. Transient transmural reduction of
myocardial blood flow, demonstrated by thallium-201 scintigraphy, as a cause
of variant angina. Circul 1976;54(2):280-288.
54)
Eventov A., Pariyski Yu., Grigoryantz R. et al. Myocardial perfusion in
patients with ischemic heart disease and intact coronary artheries. // IX World
Congress of Cardiology, Moscow. 1982. –Vol. 1.
55)
Berger B. С., Abramowitz Z.R., Park C. Et al. Abnormal thallium-201
scans in patients with chest pain and angiographycally normal coronary
arteries. Am J Cardiol 1983;52:365-370.
56)
Kao C., Wang S., Ting C., et al. Tc-99m sestamibi myocardial SPECT in
syndrome X. ClinNucl Med 1996;21:280-283.
57)
Saghari M., Assadi M., Eftekhari M., et al. Frequency and severity of
myocardial perfusion abnormalities using 99m-Tc-MIBI SPECT in cardiac
syndrome X. BMC Nuclear Medicine 2006;6:1-9.
157
58)
Fragasso G., Rossetti E., Dosio F., et al. High prevalence of the thallium-
201 reverse redistribution phenomenon in patients with syndrome X. Eur Heart
J 1996;17(10):1482-1497.
59)
Tweddel A., Martin W., Hutton I., et al. Thallium-201 scans in syndrome
X. Br Heart J 1992;68:48-50.
60)
Czepczynski R., Smolarek I., Rogacka D., et al. Myocardial perfusion
SPECT with dipyridamole stress test in cardiac syndrome X. Nuklearmedizin
2006;45(3):111-114.
61)
Jiang J.Q., Chen L., Lin Q.R., et al. The diagnostic value of
dipyridamole (201)Tl-SPECT myocardial imaging and exercise myocardial
(99)Tc(m)-MIBI-SPECT imaging on detecting cardiac syndrome X. Zhonghua
Xin Xue Guan Bing Za Zhi 2009;37(7):615-617.
62)
Watanabe K., Sekiya M., Ikeda S. et al. Comparison of adenosine
triphosphate and dipyridamole in diagnosis by thallium-201 myocardial
scintigraphy. J Nucl Med 1997;38:577–581.
63)
Ohba T., Takano H., Kunumi T. et al. Direct comparison between
pharmacological stress with adenosine triphosphate disodium and exercise
stress myocardial perfusion imagings. J of Cardiol 2008 52:20-38.
64)
Chun K.A., Lee J., Lee S.W. et al. Direct comparison of adenosine and
adenosine triphospate as pharmacologic stress agents in conjuction with Tl-201
SPECT: Hemodynamic response, myocardial tracer uptake, and size of
perfusion defects in the same subjects. J Nucl Cardiol 2006;13:621-628.
65)
Bengel, F.M., Higuchi T., Javadi M.S., et al. Cardiac positron emission
tomography. J Am Coll Cardiol 2009;54(1):1-15.
66)
Heltman E., Henes C., Sennef M., et al. Increased myocardial perfusion
at rest and diminished perfusion reserve in patients with angina and
angiografically normal coronary arteries. JACC 1990;16:586-595
158
67)
Galassi A., Crea F., Araujo L., et al. Comparison of regional myocardial
blood flow in syndrome X and one-vessels coronary artery disease. Am J
Cardiol 1993;72:134-139.
68)
de Vries J., DeJongste M., Jessurun G., et al. Myocardial perfusion
quantification in patients suspected of cardiac syndrome X with positive and
negative exercise testing: a [13N]-ammonia positron emission tomography
study. Nucl Med Commun 2006;27(10):791-794.
69)
Graf S., Khorsand A., Gwechenberger M., et al. Myocardial perfusion in
patients with typical chest pain and normal angiogram. Eur J Clin Invest
2006;36(5):326-332.
70)
Рыжкова
Д.В.,
Болдуева
С.А.,
Костина
И.С.
и
соавторы.
Возможности позитронной эмиссионной томографии с 82Rb-хлоридом
для диагностики кардиального синдрома Х. Бюллетень Федерального
центра сердца, крови и эндокринологии им. В.А. Алмазова 2013;8:106112.
71)
Langes K., Beuthien-Baumann B., Lubeck M., et al. Impairment of
myocardial perfusion reserve in microvascular angina (syndrome X):
assessment by 99mTc-MIBI-SPECT. Nuklearmedizin. 1996;35(6):193-197.
72)
Vesely M.R., Dilsizian V. Microvascular angina: assessment of coronary
blood flow, flow reserve, and metabolism. Curr Cardiol Rep. 2011;13(2):151158.
73)
Kaski J.C., Garcia V.L.F. Therapeutic options for the management of
patients with cardiac syndrome X. Eur Heart J 2001;22(4):283-293.
74)
Lanza G.A., Colonna G., Pasceri V. et al. Atenolol versus amlodipine
versus isosorbide-5-mononitrate on anginal symptoms in syndrome X. Am J
Cardiol 1999;84:854-856.
75)
Lim T.K., Choy A.J., Khan F., et al. Therapeutic development in cardiac
syndrome X: a need to target the underlying pathophysiology. Cardiovasc Ther
2009;27(1):49-58.
159
76)
Lanza G.A., Parrinello R., Figliozzi S. Management of microvascular
angina pectoris. Am J Cardiovasc Drugs 2014;14(1):31-40.
77)
Lanza G.A., Manzoli A., Bia E. et al. Acute effects of nitrates on
exercise testing in patients with syndrome X. Clinical and pathophysiological
implications. Circulation 1994;90:2695-2700.
78)
Villano A., Di Franco A., Nerla R. et al. Effects of Ivabradine and
Ranolazine in Patients With Microvascular Angina Pectoris. Am J Cardiol
2013;112:8-13.
79)
Scholz M., Wegener K., Unverdorben M., et al. Long-term outcome in
patients with angina-like chest pain and normal coronary angiograms. Herz
2003;28:413-420.
80)
Vermeltfoort I.A., Teule G.J., van Dijk A.B., et al. Long-term prognosis
of patients with cardiac syndrome X: a review. Neth Heart J 2012;20(9):365371.
81)
Johnson B.D., Shaw L.J., Buchthal S.D. et al. Prognosis in women with
myocardial ischemia in the absence of obstructive coronary disease: results
from the National Institutes of Health — National Heart, Lung, and Blood
Institute-Sponsored
Women's
Ischemia
Syndrome
Evaluation
(WISE)
Circulation 2004;109:2993-2999.
82)
Patel B., Fisher M. Therapeutic advances in myocardial microvascular
resistance: unraveling the enigma. Pharmacol Ther 2010;127:131-147.
83)
Liu Y., Gutterman D.D. Vascular control in humans: focus on the
coronary microcirculation. Basic Res Cardiol 2009;104:211-227.
84)
Kuo L., Chilian W.M., Davis M.J. Coronary arteriolar myogenic
response is independent of endothelium. Circ Res 1990;66:860-866.
85)
Roy T.K., Pries A.R., Secomb T.W. Theoretical comparison of wall-
derived and erythrocyte-derived mechanisms for metabolic flow regulation in
heterogeneous microvascular networks. Am J Physiol Heart Circ Physiol
2012;302:1945-1952.
160
86)
Шахламов В.А. Капилляры. – М.: Медицина, 1971. – 198 с.
87)
Маколкин В.И. Микроциркуляция в кардиологии. - М.: «Визарт»,
2004. – 135 с.
88)
Kanatsuka H., Lamping K.G., Eastham C.L., et al. Comparison of the
effects of increased myocardial oxygen consumption and adenosine on the
coronary microvascular resistance. Circ Res 1989;65:1296.
89)
Heusch G., Baumgart D., Camici P., et al. Alpha-adrenergic coronary
vasoconstriction and myocardial ischemia in humans. Circ 2000;101:689–694.
90)
Heusch G., Deussen A., Thamer V. Cardiac sympathetic nerve activity
and progressive vasoconstriction distal to coronary stenoses: feed-back
aggravation of myocardial ischemia. J Auton Nerv Syst 1985;13:311–326.
91)
Dunker D.J., Bache R.J. Regulation of coronary blood flow during
exercise. Physiol Rev 2008;88:1009-1086.
92)
Crawford M.H., DiMarco J.P., Paulus W.J., et al. Cardiology, 3rd ed. –
ГОРОД Mosby Elsevier, 2009. - 1984 p.
93)
Врублевский
А.В.,
Бощенко
А.А.,
Карпов
Р.С.
Стресс-
ультразвуковое исследование гемодинамического резерва аортальной
компрессионной камеры при атеросклерозе: влияние на коронарный
кровоток. Кардиология 2002;1:41-47.
94)
Куприянов В.В., Караганов Я.Л., Козлов В.И. Микроциркуляторное
русло. - М.:Медицина, 1975. - 214 с.
95)
Болезни сердца по Браунвальду: руководство по сердечно-
сосудистой медицине/ Под ред. П. Либби и др.; пер. с англ., под общ. ред.
Р.Г. Оганова. В 4 т. Том 3: главы 38-60. – М.: Логосфера, 2013. – 728 с.
96)
Чернух А.М., Александров П.Н., Алексеев О.В. Микроциркуляция.
- М.: Медицина 1984. - 456 с.
97)
Braverman I.M. The cutaneous microcirculation: ultrastructure and
microanatomical organization. Microcirc 1997; 4(3):329–340.
161
98)
Крупаткин А.И., Сидоров В.В. Функциональная диагностика
состояния микроциркуляторно-тканевых систем: колебания, информация,
нелинейность
(Руководство
для
врачей).
М.:
Книжный
дом
«ЛИБРОКОМ», 2013. – 496 с.
99)
Сиротин Б.З., Жмеренецкий К.В. Микроциркуляция при сердечно-
сосудистых
заболеваниях:
монография
/
Б.З.
Сиротин,
К.В.
Жмеренецкий.– Хабаровск: Изд-во ДВГМУ, 2008.– 150 с.
100)
Крупаткин А.И. Клиническая нейроангиофизиология конечностей.
– М.: Научный мир, 2003. – 327 с.
101)
Szolcsanyi J. Neuroregulation of cutaneous microcirculation: the shadow
of Sir Thomas Lewis.Trends in Pharmacological Science 2013;34(11):591592.
102)
Wilson T.E., Dyckman D.J., Ray C.A. Determinants of skin sympathetic
nerve response to isometric exercise. J Appl Physiol 2006;100(3):1043-1048.
103)
Arck P.C., Slominski A., Theoharides T.C., et al. Neuroimmunology of
stress:
skin
takes
center
stage.
Journal
Investigation
Dermatology
2006;126:1697-1704.
104)
Almond N. Laser Doppler flowmetry: Theory and practice, Laser
Doppler. – London, Los Angeles, Nicosia, Med-Orion Publishing Company –
1994. – pp. 17-31.
105)
Stefanovska A., Bracic
M., Kvernmo H.D. Wavelet analysis of
oscillations in peripheral blood circulation measured by Doppler technique.
IEEE Trans Biomed Eng 1999;46:1230–1239.
106)
Muck-Weymann M.E., Albrecht H.P., Hiller D., et al. Respiration-
dependence of cutaneous laser Doppler flow motion. Vasa. 1994;23(4):299304.
107)
Kvandal P., Stefanovska A., Veber M., et al. Regulation of human
cutaneous circulation evaluated by laser Doppler flowmetry, ionophoresis, and
162
spectral analysis: importance of nitric oxide and prostaglandins. Microvascular
Research 2003;65:160-171.
108)
Cracowski J., Minson C.T., Salvat-Melis M., et al. Methodological
issues in the assessment of skin microvascular function in humans. Trends in
pharmacological Sciences 2006;29(9):503-508.
109)
Haddock R.E., Hill C.E. Rhythmicity in arterial smooth muscle. J
Physiol. 2005;566(3):645-656.
110)
Федорович
А.А.
Функциональное
состояние
регуляторных
механизмов микроциркуляторного кровотока в норме и при артериальной
гипертензии
по
данным
лазерной
допплеровской
флоуметрии.
Регионарное кровообращение и микроциркуляция. 2010;9(1):49-60.
111)
Cracowski J., Minson C.T., Salvat-Melis M., et al. Methodological
issues in the assessment of skin microvascular function in humans. Trends in
pharmacological Sciences 2006;29(9):503-508.
112)
Fieger S.M., Wong B.J. Adenosine receptor inhibition with theophylline
attenuates the skin blood flow response to local heating in humans. Exp
Physiol 2010;95(9):946-954.
113)
Roustit M., Cracowski J. Assessment of endothelial and neurovascular
function in human skin microcirculation. Trends in Pharmac Science
2013:34(7):373-384.
114)
Widmer R.J., Laurinec J.E., Young M.F., et al. Application of local heat
induces capillary recruitment in the Pallid bat wing. Am J Physiol Regul Integr
Comp Physiol 2007;292:2312-2317.
115)
Fedorovich A.A. Non-invasive evaluation of vasomotor and metabolic
functions of microvascular endothelium in human skin. Microvasc Res.
2012;84(1):86-93.
116)
Lorenzo S., Minson C.T. Human cutaneous reactive hyperaemia: role of
BKCa channels and sensory nerves. J Physiol. 2007;585(1):295-303.
163
117)
Nugent A.G., McGurk C., McAuley D., et al. Forearm reactive
hyperaemia is not mediated by nitric oxide in healthy volunteers. Br J Clin
Pharmacol. 1999;48(3):457-459.
118)
Yvonne-Tea G.B., et al. Reproducibility of different laser Doppler
fluximetry parameters of postocclusive reactive hyperemia in human forearm
skin. J Pharmacol Toxicol Methods 2005;52:286-292.
119)
Miyagawa M., Kumano S., Sekiya M. et al. Thallium-201 myocardial
tomography with intravenous infusion of adenosine triphosphate in diagnosis
of coronary artery disease. J Am Coll Cardiol 1995;26:1196–1201.
120)
Fransonn H., Ljungberg M., Carlsson M., et al. Validation of an
automated method to quatify stress-induced ischemia and infarction in reststress myocardial perfusion SPECT. J NuclCardiol. 2014;21(3):503-518.
121)
Germano G., Kavanagh P.B., Slomka P.J., et al. Quantitation in gated
perfusion SPECT imaging: the Cedars-Sinai approach. J Nucl Cardiol
2007;14:433-454.
122)
Berman D.S., Kang X., Gransar H., et al. Quantitative assessment of
myocardial perfusion abnormality on SPECT myocardial perfusion imaging is
more reproducible than expert visual analysis. J Nucl Cardiol. 2009;16(1):4553.
123)
Emmett L., Magee M., Freedman S.B., et al. The role of left ventricular
hypertrophy and diabetes in the presence of transient ischemic dilation of the
left ventricle on myocardial perfusion SPECT images. J Nucl Med.
2005;46(10):1596-1601.
124)
Prasad M., Slomka P.J., Fish M., et al. Improved quantification and
normal limits for myocardial perfusion stress-rest change. J Nucl Med
2010;51:204-209.
125)
Парфенов
А.С.
Ранняя
диагностика
сердечно
сосудистых
заболеваний с использованием аппаратно-программного комплекса
«Ангиоскан-01». Поликлиника 2012;2(1):70-74.
164
126)
Celermajer D.S., Sorensen K. E., Gooch V.M. et al. Non-invasive
detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of
atherosclerosis. Lancet 1992;340:1111-1115.
127)
Corretti M.C., Anderson T.J., Benjamin E.J., et.al Guidelines for the
ultrasound assessment of endothelial-dependent flow-mediated vasodilation of
the brachial artery. A report of the International Brachial Artery Reactivity
Task Force. J Am Coll Cardiol. 2002;39:257-265.
128)
Рогоза А.Н., Балахонова Т.В., Чихладзе Н.М. и соавт. Современные
методы оценки состояния сосудов у больных артериальной гипертонией:
Пособие
для
практикующих
врачей.
-
М.:
Издательский
дом
«АТМОСФЕРА», 2008. - 71 с.
129)
Балахонова Т.В., Иванова О.В., Соболева Г.Н и соавт. Состояние
эндотелий зависимой вазодилатации плечевой артерии у больных
гипертонической болезнью,
оцениваемое
с
помощью
ультразвука
высокого разрешения. Кардиология 1997;7:41-45.
130)
Simova I.I., Todorova-Konstantinova R.R., Denchev S.V. Effects of
nebivolol versus bisoprolol on endothelial function in hypertensive patients.
Experimental and Clinical Cardiology 2009;14(4):45-49.
131)
Бойцов С.А., Федорович А.А., Рогоза А.Н. Основные параметры
микроциркуляторного
кровотока
в
норме
по
данным
лазерной
допплеровской флоуметрии. Сборник научных трудов Национального
медико-хирургического центра им. Н.И. Пирогова. 2009;2:86-101.
132)
Spertus J.A., Winder J.A., Dewhurst T.A. Development and evaluation
of the Seattle Angina Questionnaire: A new functional status measure for
coronary artery disease. JACC 1995;25(2):333-341.
133)
Camici P.G., d'Amati G., Rimoldi O. Coronary microvascular
dysfunction: mechanisms and functional assessment. Nat Rev Cardiol.
2015;12(1):48-62
165
134)
Czepczynski R., Smolarek I., Rogacka D., et al. Myocardial perfusion
SPECT with dipyridamole stress test in cardiac syndrome X. Nuklearmedizin.
2006;45(3):111-114.
135)
Inobe Y., Kugiyama K., Morita E., et al. Role of adenosine in
pathogenesis of syndrome X: assessment with coronary hemodynamic
measurements and thallium-201 myocardial single-photon emission computed
tomography. J Am Coll Cardiol. 1996;28(4):890-896.
136)
Shiode N., Kato M., Nikayama K., et al. Effect of adenosine triphosphate
on human coronary circulation. Intern Med 1998;37:818-825.
137)
Shiode N., Morisma N., Nakayama K. et al. Flow-mediated
vasodilatation of human epicardial coronary arteries: effect of inhibition on
nitric oxide synthesis. J Am Coll Cardiol 1996;27:304-310.
138)
Yonezawa Y., Yoshikawa J., Shakudo M., et al. Adenosine triphosphate
loading thallium-201 myocardial scintigraphy: optimal dose and diagnostic
accuracy. J Cardiol 1995;25:9-13.
139)
Kinoshita K., Suzuki S., Shindou A., et al. The accuracy and side effects
of pharmacologic stress thallium myocardial scintigraphy with adenosine
triphosphate disodium (ATP) infusion in the diagnosis of coronary artery
disease. Kaku lgaku 1994;31:935-41.
140)
Cerqueira M.D., Verani M.S., Schwaiger M. et al. Safety profile of
adenosine stress perfusion imaging: results from the adenosine multicenter trial
registry. J AM Coll Cardiol 1994;23:384.
141)
Qing H.E., Zhiming Y.A., Xue Y.U. et al. Evaluation ot Tc-MIBI
myocardial perfusion imaging with intravenous infusion of adenosine
triphosphate in diagnosis of coronary artery disease. Chinese Medical Journal
2002;115:1603-1607.
142)
Mamede M., Tadamura E., Hosokawa R. et al. Comparison of
myocardial blood flow induced by adenosine triphosphate and dypiridamole in
patients with coronary artery disease. Ann Nucl Med 2005;19:711-717.
166
143)
Teragawa H., Yamagata T., Kato M. et al. Assessment of the severity of
coronary artery stenosis by the ratio of the regional washout rate determined by
adenosine triphosphate stress Tl-201 SPECT. J Nucl Cardiol 1999;6:324–331.
144)
Bravo N., Gimenez M., Mejia S. et al. Prognostic value of myocardial
perfusion imaging with adenosine triphosphate. J Nucl Cardiol 2002;9:395–
401.
145)
Wang H., Zeng X.Z., Yang J.F. et al. Prognostic value of adenosine
triphosphate myocardial perfusion tomography in octogenarians. Zhonghua
Nei Ke Za Zhi 2009;48:1012-5.
146)
Zoghbi G.J., Iskandrian A.E. Selective adenosine agonists and
myocardial perfusion imaging. J Nucl Cardiol 2012;19:126-141.
147)
Gemignani A.S., Abbott B.G. The emerging role of the selective A2A
agonist in pharmacologic stress testing. J Nucl Cardiol 2010;17:494-497.
148)
Bertil B. Fredholm, Adriaan P. IJzerman, Kenneth A. Jacobson et al.
International
Union
of
Basic
and
Clinical
Pharmacology.
LXXXI.
Nomenclature and Сlassification of Adenosine Receptors - An Update.
Pharmacol Rev 2011 63:1–34.
149)
Inobe Y., Kugiyama K., Morita E., et al. Role of adenosine in
pathogenesis of syndrome X: assessment with coronary hemodynamic
measurements and thallium-201 myocardial single-photon emission computed
tomography. J Am Coll Cardiol. 1996;28(4):890-896.
150)
Shiode N., Kato M., Nikayama K., et al. Effect of adenosine triphosphate
on human coronary circulation. Intern Med 1998;37:818-825.
151)
Dietrich H.H., Ellsworth M.L., Sprague R.S., et al. Red blood cell
regulation of microvascular tone through adenosine triphosphate. Am J Physiol
Heart Circ Physiol 2000;278:1294–1298.
152)
shear
Burnstock G. Release of vasoactive substances from endothelial cells by
stress
and
purinergic
mechanosensory
transduction.
J
Anat
1999;194:335–342.
167
153)
Li J., Sinoway L.I. ATP stimulates chemically sensitive and sensitizes
mechanically sensitive afferents. Am J Physiol Heart Circ Physiol
2002;283:2636–2643.
154)
Buckwalter J.B., Hamann J.J., Clifford P.S. Vasoconstriction in active
skeletal muscles: a potential role for P2x purinergic receptors? J Appl Physiol
2003;95:953–959.
155)
Mathieson J.J., Burnstock G. Purine-mediated relaxation and constriction
of isolated rabbit mesenteric artery are not endothelium-dependent. Eur J
Pharmacol 1985;118:221–229.
156)
Gordon J.L. Extracellular ATP: effects, sources and fate. Biochem J
1986;233:309–319.
157)
Nanto S., Kitakaze M., Takano Y., et al. Intracoronary administration of
adenosine triphosphate increases myocardial adenosine levels and coronary
blood flow in man. Jpn Circ J 1997;61(10):836-842.
158)
Taddei S., Pedrinelli R., Salvetti A. Theophylline is an antagonist of
adenosine in human forearm arterioles. Am J Hypertens 1991;4:256–259.
159)
Mortensen S.P., Gonzalez-Alonso J., Bune L.T., et al. ATP-induced
vasodilation and purinergic receptors in the human leg: roles of nitric oxide,
prostaglandins, and adenosine. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol
2009;296(4):1140-1148.
160)
Bender S.B., Berwick Z.C., Laughlin M.H., et al. Functional contribution
of P2Y1 receptors to the control of coronary blood flow. J Appl Physiol
2011;111(6):1744-1750.
161)
Kardos A., Taylor D.J., Thompson C., et al. Sympathetic denervation of
the upper limb improves forearm exercise performance and skeletal muscle
bioenergetics. Circulation 2000;101:2716 –2720.
162)
Rosenmeier J.B., Yegutkin G.G., Gonzalez-Alonso J. Activation of
ATP/UTP-selective receptors increases blood flow and blunts sympathetic
vasoconstriction in human skeletal muscle. J Physiol 2008;586(20):4993-5002.
168
163)
Kirby B.S., Voyles W.F., Carlson R.E., et al. Graded sympatholytic
effect of exogenous ATP on postjunctional alpha-adrenergic vasoconstriction
in the human forearm: implications for vascular control in contracting muscle.
J Physiol 2008;586(17):4305-4316.
164)
McCullough W.T., Collins D.M., Ellsworth M.L. Arteriolar responses to
extracellular ATP in striated muscle. Am J Physiol Heart Circ Physiol
1997;272:1886–1891.
165)
Nyberg M., Al-Khazraji B.K., Mortensen S.P., et al. Effect of
extraluminal ATP application on vascular tone and blood flow in skeletal
muscle: implications for exercise hyperemia. Am J Physiol Regul Integr Comp
Physiol 2013;305(3):281-290.
166)
Mortensen S.P., Gonzalez-Alonso J., Nielsen J.J., et al. Muscle
interstitial ATP and norepinephrine concentrations in the human leg during
exercise and ATP infusion. J Appl Physiol 2009;107:1757–1762ю
167)
Gonzalez-Alonso J., Mortensen S.P., Jeppesen T.D. Haemodynamic
responses to exercise, ATP infusion and thigh compression in humans: insight
into the role of muscle mechanisms on cardiovascular function. J Physiol
2008;586(9):2405-2417.
168)
Dietrich H.H., Horiuchi T., Xiang C., et al. Mechanism of ATP-induced
local and conducted vasomotor responses in isolated rat cerebral penetrating
arterioles. J Vasc Res 2009;46(3):253-264.
169)
Mortensen S.P., Nyberg M., Thaning P., et al. Adenosine contributed to
blood flow regulation in the exercising human leg by increasing prostaglandin
and nitric oxide formation. Hypertension 2009;53:993-999.
170)
Jones C.J.H., Kuo L., Davis M.G., et al. Role of nitric oxide in the
coronary microvascular responses to adenosine and increased metabolic
demand. Circ 1995;91:1807-1813.
169
171)
Ishibashi Y., Duncker J., Zhang J., et al. ATP-sensitive K+-channels,
adenosine, and nitric oxide-mediated mechanisms account for coronary
vasodilation during exercise. Circ Res 1998;82(3):346–359.
172)
Lopez M.G., Silva B.M., Joyner M.J., et al. Ischemic exercise hyperemia
in the human forearm: reproducibility and roles of adenosine and nitric oxide.
Eur J Appl Physiol 2012;112(6):2065-2072.
173)
Dunker D.J., Bache R.J. Regulation of coronary blood flow during
exercise. Physiol Rev 2008;88:1009-1086.
174)
Lekakis J., Abraham P., Balbarini A., et al. Methods for evaluating
endothelial function: a position statement from the European Society of
Cardiology Working Group on Peripheral Circulation. Eur J Cardiovasc Prev
Rehabil. 2011;18(6):775-789.
175)
Naidu O.A., Rajasekhar D., Latheef S.A. Assessment of endothelial
function by brachial artery flow mediated dilatation in microvascular disease.
Cardiovasc Ultrasound 2011;9:40-45.
176)
Ong P., Sivanathan R., Borgulya G., et al. Obesity, inflammation and
brachial artery flow-mediated dilatation: therapeutic targets in patients with
microvascular angina (cardiac syndrome X).
Cardiovasc Drugs Ther
2012;26(3):239-244.
177)
Tondi P., Santoliquido A., Di Giorgio A., et al. Endothelial dysfunction
as assessed by flow-mediated dilation in patients with cardiac syndrome X:
role of inflammation. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2011;15(9):1074-1077.
178)
Antonios T.F., Kaski J.C., Hasan K.M., et al. Rarefaction of skin
capillaries in patients with angina chest pain and normal coronary arteriograms.
Eur Heart J 2001;22:1144-1148.
179)
Pasqui A.L., Puccetti L., Di Renzo M., et al. Structural and functional
abnormality of systemic microvessels in cardiac syndrome X. Nutr Metab
Cardiovasc Dis. 2005;15(1):56-64.
170
180)
Szolcsanyi J. Neuroregulation of cutaneous microcirculation: the shadow
of Sir Thomas Lewis.Trends in Pharmacological Science 2013;34(11):591592.
181)
Pignocchino P., Conte M.R., Scarnato S., et al. Study of cutaneous
microcirculation using the laser-Doppler method in syndrome X. Cardiologia.
1994;39(3):193-197.
182)
Jadhav S.T., Ferrell W.R., Petrie J.R., et al. Microvascular function,
metabolic syndrome, and novel risk factor status in women with cardiac
syndrome X. Am J Cardiol. 2006;97(12):1727-1731.
183)
Hansell J., Henareh L., Agewall S., et al. Non-invasive assessment of
endothelial function – relation between vasodilatory responses in skin
microcirculation and brachial artery. Clin Physiol Funct Imaging 2004;24:317322.
184)
Халепо О.В., Молотков О.В., Ешкина С.Л. Оценка состояния
системы микроциркуляции и механизмов регуляции тканевого кровотока
у больных при различных вариантах ИБС методом функциональных
нагрузочных проб. Регионарное кровообращение и микроциркуляция
2007;6(3):43-46.
185)
Agarwal S.C., Allen J., Murray A., Purcell I.F. Laser Doppler
assessment of dermal circulatory changes in people with coronary artery
disease. Microvasc Res 2012;84(1):55-59.
186)
Strain W.D., Hughes A.D., Mayet J., et al. Attenuated systemic
microvascular function in men with coronary artery disease is associated with
angina but not explained by atherosclerosis. Microcirculation. 2013;20(7):670677.
187)
Дынник
О.Б.,
Мостовой
С.Е.,
Мишанич
О.М.
и
соавт.
Информативность лазерной допплеровской флоуметрии при оценке
дисфункции эндотелия у больных с ишемической болезнью сердца и
171
хронической
сердечной
недостаточностью.
Украинский
кардиологический журнал 2008;4:76-81.
188)
Meyer M.F., Rose C.J., Hulsmann J.O., et al. Impaired 0.1-Hz
vasomotion assessed by laser Doppler anemometry as an early index of
peripheral sympathetic neuropathy in diabetes. Microvasc Res. 2003;65(2):8895.
189)
Marzilli M., Merz C.N.B., Boden W.E., et al. Obstructive coronary
atherosclerosis and Ischemic heart disease: en elusive link! J Am Coll Cardiol
2012;60(11):951-956.
190)
Lockhart C.J., Hamilton P.K., Quinn C.E., et al. End-organ dysfunction
and cardiovascular outcomes: the role of the microcirculation. Clin Sci.
2009;116(3):175-190.
191)
Yamamoto-Suganuma R., Aso Y. Relationship between post-occlusive
forearm skin reactive hyperaemia and vascular disease in patients with Type 2
diabetes--a novel index for detecting micro- and macrovascular dysfunction
using laser Doppler flowmetry. Diabet Med. 2009;26(1):83-88.
192)
IJzerman R.G., de Jongh R.T., Beijk M.A., et al. Individuals at increased
coronary heart disease risk are characterized by an impaired microvascular
function in skin. Eur J Clin Invest. 2003;33(7):536-542.
193)
Holowatz L.A., Thompson-Torgerson C.S., Kenney W.L. The human
cutaneous circulation as a model of generalized microvascular function. J Appl
Physiol 2008;105(1):370-372.
194)
Holowatz L.A., Thompson-Torgerson C.S., Kenney W.L. Altered
mechanisms of vasodilation in aged human skin. Exerc Sport Sci Rev.
2007;35(3):119-125.
195)
Thompson-Torgerson C.S., Holowatz L.A., Flavahan N.A. Rho kinase-
mediated local cold-induced cutaneous vasoconstriction is augmented in aged
human skin. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2007;293(1):30-36.
172
196)
Sax F.L., Cannon R.O. 3rd, Hanson C. et al. Impaired forearm
vasodilator reserve in patients with microvascular angina. Evidence of a
generalized disorder of vascular function? N Engl J Med 1987;317:1366-1370.
197)
Bottcher M., Madsen M.M., Refsgaard J., et al. Periferal flow response
to transient arterial forearm occlusion does not reflect myocardial perfusion
reserve. Circulation 2001;103:1109-1114.
198)
Sutsch G., Hess O.M., Franzeck U.K., et al. Cutaneus and coronary flow
reserve in patients with microvascular angina. JACC 1992;20(1):78-84.
199)
Khan F., Patterson D., Belch J.J., et al. Relationship between peripheral
and coronary function using laser Doppler imaging and transthoracic
echocardiography. Clin Sci 2008;115(9):295-300.
200)
Жмеренецкий К.В., Сиротин Б.З., Белан Н.В., с соавторами.
Сравнительная характеристика клинической эффективности и влияния на
микроциркуляцию изосорбида 5-мононитрата у больных ИБС и ИБС в
сочетании с сахарным диабетом 2 типа. Клин фармакол тер 2008;17(3):9496.
201)
Beltrame J.F., Horowitz J.D. Why do nitrates have limited efficacy in
coronary microvessels? Editorial to: "Lack of nitrates on exercise stress test
results in patients with microvascular angina" by G. Russo et al. Cardiovasc
Drugs Ther 2013;27(3):187-188.
202)
Hongo M., Tanenaka H., Uchikawa S., et al. Coronary microvascular
response to intracoronary administration of nicorandil. Am J Cardiol
1995;75:246–250.
203)
Крупаткин А.И., Сидоров В.В., Федорович А.А., с соавт.
Колебательный контур регуляции числа функционирующих капилляров.
Регионарное кровообращение и микроциркуляция 2006;3:54-58.
204)
Ubbink D.T., Verhaar E.E., Lie H.K., et al. Effect of beta-blockers on
peripheral skin microcirculation in hypertension and peripheral vascular
disease. J Vasc Surg 2003;38(3):535-540.
173
205)
Sabino B., Lessa M.A., Nascimento A.R., et al. Effects of
antihypertensive drugs on capillary rarefaction in spontaneously hypertensive
rats: intravital microscopy and histologic analysis. J Cardiovasc Pharmacol
2008;51(4):402-409.
206)
Koltringer P., Langsteger W., Pierer G., et al. Effect of metoprolol on
microcirculation and blood viscoelasticity. Acta Med Austriaca 1991;18(3):7577.
207)
Chang P.C., Veen S., Krogt J.A., et al. Beta 1-adrenoceptor selectivity of
single oral doses of bisoprolol and atenolol. J Cardiovasc Pharmacol
1988;12(3):317-322.
208)
Bernjak A., Clarkson P.B., McClintock P.V., et al. Low-frequency blood
flow oscillations in congestive heart failure and after β1-blockade
treatment.Microvasc Res. 2008;76:224-232.
209)
Garovic V.D., Joyner M.J., Dietz N.M., et al. Beta(2)-adrenergic
receptor polymorphism and nitric oxide-dependent forearm blood flow
responses to isoproterenol in humans. J Physiol 2003;546(2):583-589.
210)
Kaiser S.E., Sanjuliani A.F., Estato V., et al. Antihypertensive treatment
improves microvascular rarefaction and reactivity in low-risk hypertensive
individuals. Microcirculation 2013;20(8):703-716.
211)
Wenzel R.R., Duthiers N., Noll G., et al. Endothelin and calcium
antagonists in the skin microcirculation of patients with coronary artery
disease. Circulation 1996;94(3):316-322.
212)
Hangai-Hoger N., Tsai A.G., Friesenecker B., et al. Microvascular
oxygen delivery and consumption following treatment with verapamil. Am J
Physiol Heart Circ Physiol 2005;288(4):1515-1520.
213)
Ball C.J., Wilson D.P., Turner S.P., et al. Heterogeneity of L- and T-
channels in the vasculature: rationale for the efficacy of combined L- and Tblockade. Hypertension 2009;53(4):654-660.
174
214)
Radice M., Giudici V., Pusineri E., et al. Different effects of acute
administration of aminophylline and nitroglycerin on exercise capacity in
patients with syndrome X. Am J Cardiol 1996;78(1):88-92.
215)
Yoshio H., Shimizu M., Kita Y., et al. Effects of short-term
aminophylline administration on cardiac functional reserve in patients with
syndrome X. J Am Coll Cardiol 1995;25(7):1547-1551.
216)
Elliott P.M., Krzyzowska-Dickinson K., Calvino R., et al. Effect of oral
aminophylline in patients with angina and normal coronary arteriograms
(cardiac syndrome X). Heart 1997;77(6):523-526.
217)
Тыренко В.В. Актуальные вопросы лечения кардиального синдрома
X/В.В. Тыренко, А.С. Свистов, А.Б. Белевитин.- СПб: ВМедА, 2003.- 47 с.
218)
Di Franco A., Villano A., Di Monaco A., et al Correlation between
coronary microvascular function and angina status in patients with stable
microvascular angina. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2014;18(3):374-379.
175