Федеральное агентство научных организаций Федеральное государственное бюджетное научное учреждение
advertisement
Федеральное агентство научных организаций Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний» На правах рукописи Кашталап Василий Васильевич КЛИНИЧЕСКАЯ И ПРОГНОСТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИХ МАРКЕРОВ ФОРМИРОВАНИЯ И ПРОГРЕССИРОВАНИЯ МУЛЬТИФОКАЛЬНОГО АТЕРОСКЛЕРОЗА У БОЛЬНЫХ ИНФАРКТОМ МИОКАРДА С ПОДЪЕМОМ СЕГМЕНТА ST 14.01.05 – кардиология Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор, академик РАН Барбараш Леонид Семенович Кемерово − 2015 2 ОГЛАВЛЕНИЕ Стр. ВВЕДЕНИЕ………………………………………………………………………. 4 ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ…………………………………………….. 15 1.1 Осложнения атеросклероза – глобальное социально-экономическое бремя …………………………………………………………………………… 15 1.2 Определение, классификация, современные модели стратификации риска при инфаркте миокарда ..……………………………………………… 15 1.3 Мультифокальный атеросклероз как системное поражение, частота выявления и клинико-прогностическая значимость ………………………… 24 1.4 Роль биомаркеров субклинического воспаления и миокардиальной дисфункции в формировании атеросклероза и его осложнений……………. 38 1.5 Прогнозирование формирования атеросклероза и его осложнений с помощью генетических исследований – перспективное направление персонифицированной предиктивной медицины ………………………….… 51 ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ………………… 63 2.1 Клиническая характеристика пациентов………………………………….. 63 2.2 Методы исследования………………………………………………………. 79 2.2.1 Лабораторные методы исследований………………………………...... 80 2.2.2 Инструментальные методы исследований…………………………...... 84 2.2.3 Статистические методы исследования………………………………… 89 ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ .………………………………………………………………... 92 3.1 Частота мультифокального атеросклероза у больных инфарктом миокарда с подъёмом сегмента ST …………………………………………… 92 3.2 Связь между факторами кардиоваскулярного риска и тяжестью мультифокального атеросклероза у больных ИМпST ……………………… 97 3.3 Распространенность и прогностическая значимость прогрессирования некоронарного атеросклероза через 12 месяцев после ИМпST ……………. 110 3 3.4 Связь между степенью тяжести МФА и маркерами субклинического воспаления …………………………………………………………………...... 118 3.5 Связь МФА и концентрации биомаркера дисфункции миокарда Nt-proBNP у больных ИМпST ………………………………………………. 129 3.6 Анализ связей показателей, оценивающих тяжесть инфаркта миокарда с маркерами субклинического воспаления …………………………………… 140 3.7 Прогностическая значимость биомаркеров субклинического воспаления у больных инфарктом миокарда ……………………………………………… 145 3.8 Анализ связи между прогрессированием некоронарного атеросклероза и уровнями маркеров воспаления на 10-14-е сутки инфаркта миокарда и через 12 месяцев ……………………………………………………………….. 159 3.9 Определение клинико-прогностической значимости генетических факторов у пациентов с ИМпST и МФА …………………………………….. 170 3.9.1 Ассоциации генетических факторов с клинико-анамнестическими показателями риска пациентов с ИМпST …………………………………... 170 3.9.2 Выявление генетических предикторов прогрессирования атеросклеротического поражения экстракраниальных артерий у больных ИМпST ……………………………………………………………………… 176 3.9.3 Прогностическая значимость генетических факторов у больных ИМпST и возможность их использования в статистических моделях оценки риска неблагоприятного исхода …………………………………….. 178 ЗАКЛЮЧЕНИЕ…………………………………………………………………. 187 ВЫВОДЫ………………………………………………………………………… 203 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ……………………………………… 206 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ…………………………………………………….. 207 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ……………………………………………………… 210 4 ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования Инфаркт миокарда (ИМ) остается основной причиной госпитализации, инвалидизации и смертности трудоспособного населения Российской Федерации, несмотря на серьезные успехи, достигнутые в последние десятилетия в области эндоваскулярного лечения острых коронарных синдромов (ОКС) [59]. Уровень госпитальной летальности при инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST (ИМпST) в лечебных учреждениях Российской Федерации остается высоким и достигает 20%. Инфаркты миокарда являются причиной развития 39% смертей в стране, при этом более 11% госпитализаций в стационары РФ приходятся на повторные ИМ [133]. Доказано, что точная стратификация пациентов с учетом риска неблагоприятного течения ИМ может определять эффективность последующего ведения пациента. Однако до сих пор продолжаются дискуссии в отношении факторов сердечно-сосудистого риска, учет которых может быть полезен при прогнозировании течения заболевания [285, 400]. Основная причина ишемического повреждения миокарда – атеросклероз. Известно, что атеросклероз - системное заболевание, поражающее различные отделы артериальной системы [67]. В литературе под термином «мультифокальный атеросклероз» (МФА) понимается гемодинамически значимое атеросклеротическое поражение нескольких сосудистых бассейнов, определяющее тяжесть заболевания, затрудняющее выбор адекватной лечебной тактики и ставящее под сомнение оптимистичность прогноза [43]. Практика научных и клинических исследований по проблеме острых форм ишемической болезни сердца (ИБС) базируется на использовании прогностических шкал оценки риска неблагоприятного течения ОКС (TIMI, GRACE, CADILLAC, PAMI). В формировании данных шкал нашли отражения результаты крупных 5 рандомизированных эпидемиологических исследований и включают они совокупность клинико-диагностических и анамнестических факторов риска [38, 374]. Тем не менее, ни одна прогностическая шкала в настоящее время не включает некоронарный атеросклероз в категорию факторов риска неблагоприятного течения ИМ. При этом ряд исследований отмечают возможность влияния гемодинамически значимого периферического атеросклероза на течение острых коронарных катастроф [337]. Итогом такого ограниченного подхода является факт развития в постинфарктном периоде ишемического повреждения других органов, в том числе нарушений мозгового кровообращения. Учитывая единые механизмы развития и прогрессирования атеросклероза любой локализации можно предполагать, что процесс прогрессирования как коронарного, так и некоронарного атеросклероза может быть опосредован существующими у пациента с ИБС нарушениями липидного обмена, уровнем субклинического воспаления и закономерно формирующейся в ответ на некроз миокарда острой воспалительной реакцией. Кроме того, важной характеристикой, определяющей течение заболевания у пациентов с атеросклерозом являются генетические факторы. Современная стратегия исследования генетической составляющей мультифакториальных заболеваний включает в себя поиск полиморфных генетических вариантов важнейших генов-кандидатов и оценку их ассоциации с доказанными фенотипическими проявлениями сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), в том числе атеросклероза. Оценка связи полиморфизмов генов-кандидатов сердечно-сосудистых заболеваний с неблагоприятным течением ИМ и МФА представляется актуальной проблемой. Одним из перспективных методов оценки связи комплекса генетических предикторов с вышеназванной патологией является метод биочипирования, то есть оценки сразу нескольких (десятков-сотен) полиморфизмов [87]. Обоснованным является представление о том, что особенности воспалительного и протромбогенного гомеостаза у пациентов с ОКС связаны с исходной генетической предрасположенностью [364]. 6 Представляется перспективным выявление «тонких» наследственных механизмов формирования МФА для оптимизации подходов к первичной и вторичной профилактике этого заболевания. Следует предполагать, что совместный анализ степени выраженности МФА, активности биомаркеров воспаления, миокардиальной дисфункции и ряда информативных генетических факторов, реализованный в виде алгоритма комплексной диагностики МФА у больных ИМ, позволит значительно оптимизировать стратегию ведения таких пациентов Степень разработанности темы исследования Существенный вклад в изучение проблемы МФА, субклинического воспаления при ИМ и генетической предрасположенности к заболеваниям сердечно-сосудистого континуума внесли Бокерия Л. А., Чазов Е. И., Пузырев В. П., Кухарчук В. В., Панченко Е. П., Руда М. Я., Чукаева И.И., Авалиани В. М., Балахонова Т. В., Лутай М. И., Libby P. В, Ridker P. M., Aboyans V., Monopoli D. E., Kablak-Ziembicka A. Балахонова Т. В., Aboyans V., Monopoli D. E., Kablak-Ziembicka A. в своих работах показали высокую распространенность МФА у пациентов с различными формами ИБС, оценили гемодинамически значимые проявления МФА в отношении риска развития сердечно-сосудистых событий. Однако осталась невыясненной возможность профилактических вмешательств на некоронарных артериальных бассейнов для предотвращения прогрессирования атеросклероза. Бокерия Л. А., Авалиани В. М. в своих работах показали значимость МФА в качестве фактора, осложняющего проведение процедур реваскуляризации у пациентов с ИБС, затрудняющего выбор оптимальной методики коронарной реваскуляризации и ухудшающего ранний прогноз у пациентов после АКШ. Авторы постулировали значимость выявления некоронарных проявлений МФА у всех пациентов с хронической ИБС, подвергающихся коронарному шунтированию для определения показаний к превентивной реваскуляризации других артериальных бассейнов с целью профилактики сердечно-сосудистых катастроф. 7 Вместе с тем, не было достоверно определено, влияют ли гемодинамически незначимые проявления МФА на прогноз с ИБС. При этом не полностью изученным остался вопрос о влиянии биохимических проявлений МФА на дальнейшее прогрессирование атеросклероза и развитие неблагоприятного исхода ИБС. Это было детально изучено в работах Чазова Е.И., Кухарчука В. В., Панченко Е. П., Руды М. Я., Чукаевой И.И., Лутай М. И., Libby P. В, Ridker P. M. Они в своих исследованиях показали значимую роль биомаркеров субклинического воспаления в прогрессировании атеросклероза при хронической ИБС, ОКС, периферическом атеросклерозе и в развитии повторных сердечно-сосудистых событий. Тем не менее, окончательных ответов на вопросы об оптимальном методе скринингового выявления МФА и о влиянии гемодинамически незначимых некоронарных стенозов на активацию субклинического воспаления получено не было. Пузырев В.П. разработал теорию «генетических синторпий» в формировании мультифакториальных заболеваний – участников сердечно-сосудистого континуума, в том числе различных форм коронарного атеросклероза. Тем не менее, нельзя однозначно ответить на вопрос о возможности применения генетических факторов для прогнозирования течения инфаркта миокарда. Несмотря на многочисленные исследования, данные о комплексной оценке (клинической и молекулярно-генетической), а также о самостоятельной клиникопрогностической значимости МФА у больных острым ИМ весьма противоречивы и не систематизированы. Одним из невыясненных вопросов является возможность самостоятельного влияния на прогноз пациента с ИМ гемодинамически незначимых стенозов экстракоронарных бассейнов. Имеющиеся в настоящее время данные научных исследований не позволяет составить однозначные представления о характере влияния МФА на прогноз пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST (ИМпST) и определить максимально информативные факторы формирования и прогрессирования этого системного сосудистого поражения, что препятствует разработке эффективной стратегии прогнозирования риска развития повторных сердечно-сосудистых событий у этих больных. 8 Цель исследования − разработать и научно обосновать алгоритм выявления мультифокального атеросклероза у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST для формирования эффективной стратегии прогнозирования риска развития повторных сердечно-сосудистых событий. Задачи исследования 1. Определить частоту и клинико-прогностическую значимость мультифокального атеросклероза и его прогрессирования у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST. 2. Определить связь между биомаркерами субклинического воспаления [интерлейкинов (ИЛ) -1, -6, -8, -10, -12, фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-α), С-реактивного белка], миокардиальной дисфункции (Nt-proBNP) с неблагоприятным отдаленными прогнозом и тяжестью мультифокального атеросклероза у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST. 3. Оценить роль факторов субклинического воспаления и миокардиальной дисфункции в прогрессировании мультифокального атеросклероза у больных через год после перенесенного инфаркта миокарда. 4. Выявить ассоциацию полиморфных вариантов генов-кандидатов с неблагоприятными перенесенными сердечно-сосудистых фенотипами инфарктами миокарда и (сахарным инсультами, диабетом, мультифокальным атеросклерозом) и прогрессированием мультифокального атеросклероза у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST. 5. Определить связь генетических маркеров с развитием неблагоприятного годового прогноза у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST. 6. Разработать алгоритм выявления мультифокального атеросклероза у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST с использованием клиникоинструментальных и молекулярно-генетических факторов. Научная новизна Определена высокая частота выявления мультифокального атеросклероза у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST: у 95% пациентов 9 выявляются по данным цветного дуплексного сканирования (ЦДС) любые стенозы магистральных артериальных бассейнов (брахиоцефального и бассейна артерий нижних конечностей) или утолщение комплекса интима-медиа сонных артерий. Доказано, что мультифокальный атеросклероз для больных инфарктом миокарда характеризуется самостоятельной клинической и прогностической значимостью. Впервые оценен феномен прогрессирования некоронарного атеросклероза через 12 месяцев после инфаркта миокарда. У 76% больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST в зоне брахиоцефальных артерий и у 87% пациентов в зоне артерий нижних конечностей определяется прогрессирование мультифокального атеросклероза (утолщение комплекса интима-медия и увеличение степени стенозов), что также ассоциируется с развитием повторных сердечно-сосудистых событий в течение года после инфаркта миокарда. Установлена связь биомаркеров субклинического воспаления - СРБ, ФНО-α, интерлейкина 12 с развитием неблагоприятного прогноза в течение 12 месяцев после инфаркта миокарда, а также интерлейкинов 8, 12, ФНО-α и СРБ с многососудистым поражением коронарного русла; интерлейкинов 6, 12, и биомаркера миокардиальной дисфункции Nt-proBNP с наличием некоронарных стенозов более 50%. Установлено, что патогенетически значимая роль в прогрессировании мультифокального атеросклероза принадлежит субклиническому воспалению (интерлейкин 10 и 12) и миокардиальной дисфункции (Nt-proBNP), оцененным у больных на госпитальном этапе инфаркта миокарда и через 12 месяцев наблюдения. Впервые у пациентов с инфарктом миокарда выявлена ассоциация генетических факторов (полиморфных вариантов rs5370 гена END1; rs28357372 гена MTND2; rs662 гена PON1; rs4291 и rs4343 гена АСЕ; rs5882 гена CETP; rs1801133 гена MTHFR) с неблагоприятными сердечно-сосудистыми фенотипами (сахарным диабетом, артериальной гипертензией, инсультом, мультифокальным 10 атеросклерозом), а также rs662 гена PON1; rs699 гена AGT; rs5370 гена EDN1 и rs28357372 гена MTND2 с прогрессированием мультифокального атеросклероза. Впервые определена связь генетических полиморфных вариантов ряда геновкандидатов, ассоциированных с сердечно-сосудистыми заболеваниями (rs6025 гена F5; rs4291 гена ACE; rs10811661 гена CDKN2AB; rs5918 гена ITGB3) с развитием неблагоприятного годового прогноза у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST (смертью/повторным инфарктом миокарда). Впервые разработан алгоритм выявления мультифокального атеросклероза с использованием факторов, клинико-инструментальных который позволяет и разработать молекулярно-генетических эффективную стратегию прогнозирования риска развития повторных сердечно-сосудистых событий у больных в течение 12 месяцев после перенесенного инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST. Теоретическая значимость Углублены знания о роли клинико-патогенетических факторов мультифокального атеросклероза в его прогрессировании и развитии отдаленных осложнений инфаркта миокарда, что позволяет повысить объективность и информативность прогнозирования течения заболевания. Практическая значимость Разработан мультифокального и клинически атеросклероза апробирован с алгоритм использованием оценки выявления клинико- патогенетических и молекулярно-генетических факторов, это позволило повысить эффективность стратегии прогнозирования риска развития повторных сердечнососудистых событий в отдаленном периоде у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST. Методология и методы исследования Методологической основой диссертационного исследования послужили труды отечественных и зарубежных авторов в области изучения феномена МФА, 11 субклинического воспаления при инфаркте миокарда, генетической предрасположенности к развитию сердечно-сосудистых заболеваний. Для решения поставленных задач проведено клиническое, лабораторное и инструментальное обследование больных 423 с ИМпST, проходивших стационарное и амбулаторное обследование в муниципальном учреждении здравоохранения «Кемеровский кардиологический диспансер» и ФГБНУ «НИИ КПССЗ». Предмет исследования – молекулярно-генетические проявления мультифокального атеросклероза. Положения, выносимые на защиту 1. Мультифокальный атеросклероз, включая его латентные, субклинические формы – распространенный феномен у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, характеризующийся высокой клинико-прогностической значимостью, склонный к прогрессирующему течению и развитию неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, таких как повторный инфаркт миокарда, ишемический инсульт, сердечно-сосудистая смерть. Клинико- инструментальные и молекулярно-генетические факторы, характеризующие мультифокальный атеросклероз, ассоциируются с клинической тяжестью и развитием неблагоприятного прогноза при инфаркте миокарда. 2. Факторами, ассоциированными с мультифокальным атеросклерозом и его прогрессированием являются биомаркеры субклинического воспаления (интерлейкины 6, 8, 10, 12, СРБ, ФНО-α) и миокардиальной дисфункции (NtproBNP), индуцируемые при инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST. 3. Генетическими предикторами формирования мультифокального атеросклероза являются нуклеотидные полиморфизмы rs1801133 гена MTHFR, а его прогрессирования – rs662 гена PON1; rs699 гена AGT; rs5370 гена EDN1; rs28357372 гена MTND2. Генетическими факторами, предрасполагающими к развитию неблагоприятного прогноза при инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST являются нуклеотидные полиморфизмы rs6025 гена F5, rs4291 гена ACE, rs10811661 гена CDKN2AB и rs5918 гена ITGB3. Генотип СС гена CDKN2AB 12 характеризуется протективным эффектом в отношении повторного инфаркта миокарда и смерти в течение года после развития заболевания. 4. Разработанный алгоритм выявления мультифокального атеросклероза с использованием оценки клинико-патогенетических и молекулярно-генетических факторов, позволяет повысить объективность и информативность прогнозирования риска развития повторных сердечно-сосудистых событий в отдаленном периоде у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST. Степень достоверности результатов Достоверность диссертационного исследования подтверждают достаточная выборка больных (423 пациента), широкий спектр проведенных молекулярногенетических и инструментально-клинических исследований, непосредственное участие соискателя в получении исходных данных. Анализ и обработка полученных данных проведены автором. Статистический анализ результатов произведен с помощью программ Statistica 8.0.360.0.; SPSS Statistics версии 17.0.0; и JMP версии 8. Апробация материалов диссертации Основные положения работы доложены и обсуждены на заседаниях проблемной комиссии и Ученого совета НИИ КПССЗ СО РАМН; на Европейском конгрессе кардиологов, Мюнхен, 2012; на Международных конгрессах «Кардиология на перекрестке наук», Тюмень, 2010; Тюмень, 2013; на Всероссийских конгрессах кардиологов, Москва, 2010; Москва, 2011; Москва, 2012; Санкт-Петербург, 2013; на Всероссийских съездах сердечно-сосудистых хирургов, Москва, 2009; Москва, 2011; на Всероссийской конференции молодых ученых, Москва, 2013; на Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 20-летию Кузбасского кардиологического центра, Кемерово, 2010; на Всероссийских конференциях «Многопрофильная больница: проблемы и перспективы развития», Ленинск-Кузнецкий, 2010; Ленинск-Кузнецкий 2013; на IV съезде кардиологов Сибирского федерального округа «Сердечно-сосудистые заболевания: от первичной профилактики до высоких технологий в повседневной 13 практике», Кемерово, 2011; на Инновационных конвентах «Кузбасс: образование, наука, инновации», Кемерово, 2012; Кемерово, 2013. Публикации По теме диссертации опубликовано 46 научных работ, из них 43 статьи в журналах, рекомендуемых ВАК для публикаций основных результатов диссертационных работ на соискание ученой степени. Изданы 1 методические рекомендации и 1 монография. Получено 2 патента на изобретение. Получено 3 Свидетельства о государственной регистрации программы для ЭВМ. Объем и структура диссертации Работа изложена на 257 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав (аналитического обзора литературы, описания материала и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения и заключения), содержит выводы, практические рекомендации и список литературы. Текст иллюстрирован 41 таблицей и 21 рисунком. Список литературы включает 432 источника, из них 283 зарубежных. Личный вклад автора Анализ данных литературы по теме диссертации, разработка дизайна и организация выполнения исследования, сбор первичного материала (осмотр 423 пациента на госпитальном этапе и через год), анализ и статистическая обработка полученных результатов, написание научных статей и диссертации выполнены лично автором. Исследования клинико-прогностической значимости факторов субклинического воспаления и миокардиальной дисфункции у пациентов с инфарктом миокарда выполнены совместно с научными сотрудниками лаборатории патофизиологии мультифокального атеросклероза ФГБНУ «НИИ КПССЗ» к.м.н. М.В. Зыковым, к.м.н. Е.Н. Усольцевой. Исследования по оценке прогрессирования мультифокального атеросклероза у больных инфарктом миокарда выполнены совместно с врачом функциональной диагностики И.С. Коломыцевой. Исследования по выявлению клинико-прогностической значимости 14 генетических факторов при инфаркте миокарда и мультифокальном атеросклерозе выполнены совместно с научными сотрудниками лаборатории геномной диагностики ФГБНУ «НИИ КПССЗ» к.м.н. О.А. Макеевой и к.м.н. М.В. Голубенко. Автор выражает благодарности д.м.н., профессору О.Л. Барбараш за организационную и методическую помощь при планировании и проведении настоящего исследования, а также заведующей лабораторией исследований гомеостаза ФГБНУ «НИИ КПССЗ» к.м.н. О.В. Груздевой за консультативную помощь при оценке данных лабораторных исследований. Диссертационное исследование выполнено при поддержке Гранта РФФИ № 13-04-02162 «Геномные маркеры формирования и прогрессирования мультифокального атеросклероза». 2013-2015 гг. Руководитель: Макеева О.А. Внедрение результатов исследования в практику Научные положения и практические рекомендации, сформулированные в диссертации, внедрены в клиническую практику кардиологических отделений и поликлиники МБУЗ «Кемеровский кардиологический диспансер» и ФГБНУ «НИИ комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний», а также в клиническую практику ФГБУ «НИИ медицинской генетики» СО РАМН и ООО «Геномная диагностика». Полученные данные используются при обучении врачей и студентов на кафедре кардиологии и сердечно-сосудистой хирургии ГБОУ ВПО КемГМА Минздрава России. 15 ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1 Осложнения атеросклероза – глобальное социально-экономическое бремя Несмотря на то, что с 2006 г. ожидаемая продолжительность жизни населения России начала заметно расти и составила в 2007 и 2008 гг. 67,5 и 67,9 лет соответственно, она, тем не менее, остается низкой – почти на 7 лет меньше, чем в «новых» странах Европейского Союза (ЕС) (странах бывшего социалистического лагеря и странах Балтии, вошедших в ЕС после мая 2004 г.), и на 12,5 лет меньше, чем в «старых» странах Европейского Союза (Западной и Центральной Европы). Этот показатель также на 2,2 года меньше, чем был в Советском Союзе в 1985 г. [133]. Согласно данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), наша страна входит в число 18 государств, где население убывает [427]. Одной из причин такой негативной динамики явилась высокая смертность от болезней системы кровообращения (БСК) в Российской Федерации. В 2008 г. БСК обусловили смертность населения в 57% случаев (1 млн. 186 тыс. из 2 млн. 76 тыс. умерших). Сложившаяся ситуация во многом связана с высоким уровнем технологического загрязнения окружающей среды, низким уровнем развития программ первичной профилактики и низкой доступностью высокотехнологичной медицинской помощи населению [57]. При этом, основными нозологиями в структуре смертности от БСК продолжают оставаться осложненные формы системного атеросклероза − инфаркты миокарда и инсульты [121], особенно в индустриально развитых регионах России, включая Кузбасс [12]. Именно для таких территорий особенно актуальным представляется развитие программы повышения доступности высокотехнологичной медицинской помощи при обострениях системного атеросклероза с позиции персонализированной медицины. Известно, что законченный случай лечения ИМ в странах Европейского Союза в значении паритета покупательной способности стоит 5520 условных единиц, а в Российской 16 Федерации – 1400 условных единиц, что почти в 4 раза меньше, чем в развитых странах Запада [133], при этом значимым является не только доведение этого значения до уровня европейских стран, но и «насыщение» стандартов медицинской помощи в России при острых сосудистых катастрофах наукоемкими технологиями, включая генетические исследования. Так, по данным Шишкина С.В. и соавторов [6], расходы на научно-исследовательские и опытно-конструкторские работы (НИОКР) по медицинской науке в доле валового внутреннего продукта (ВВП) в России составляют до 0,03%, тогда как в развитых странах – в 10 раз больше. Это недопустимо малое значение, характеризующее «транслируемость» наукоемких технологий в реальную клиническую практику России. Именно поэтому так важно активно развивать и внедрять технологии персонализированной предиктивной медицинской науки в реальную врачебную деятельность, особенно при ведении пациентов с социально значимыми заболеваниями, такими как атеросклероз и его осложнение – острый коронарный синдром. Согласно основным положениям «Стратегии развития здравоохранения РФ до 2020 г.» [133] необходимо не только увеличить к 2014 г. объем финансирования государственной системы здравоохранения в 2 раза, обеспечить общедоступность и высокое качество современной медицинской помощи, но и повысить инновационность и качество научных разработок в медицине и здравоохранении [50]. Известно, что, несмотря на значительные успехи, достигнутые в диагностике и прогнозировании атеросклероза и его острых форм, смертность от этого заболевания остается достаточно высокой во всех развитых странах мира, в том числе и в нашей стране [205]. Заболевания, ассоциированные с атеросклерозом, наносят огромный экономический ущерб [398, 416], который на 86% определяется потерями внутреннего валового национального продукта [122] вследствие преждевременной гибели и инвалидизации трудоспособного населения [83]. Из всех ССЗ на долю ИБС в экономических потерях развитых стран западного полушария приходится почти 38% [402], В Российской Федерации данный показатель составляет более 45%, при этом ущерб от осложнения 17 атеросклероза – ИМ неуклонно возрастает: в 2009 г. суммарный экономический ущерб составил 1120 млрд. рублей [122]. Все вышесказанное свидетельствует о том, что заболевания, ассоциированные с атеросклерозом в целом и ИМ, в частности, остаются актуальной проблемой национального и международного здравоохранения большинства стран мира. Пути решения этой проблематики активно разрабатываются национальными и международными экспертными группами, включая политиков, экономистов, финансистов, менеджеров здравоохранения, практических врачей и научных деятелей, задача которых разработать и финансово обеспечить оптимальные механизмы функционирования системы мониторинга и управления глобальным сердечно-сосудистым риском в популяции. При этом поиск новых мер профилактики сердечно-сосудистых событий, включающих создание функционально удобных для практического врача на основе современных достижений молекулярной биологии, биохимии и генетики оптимальных моделей стратификации риска развития осложнений, является приоритетной задачей для большинства современных научных исследователей, посвященных этой проблеме. 1.2 Определение, классификация, современные модели стратификации риска при инфаркте миокарда На протяжении последних лет для обозначения всех обострений коронарного атеросклероза широко используется термин ОКС, который впервые был использован Fuster V. в 1985 году для того, чтобы подчеркнуть общность патофизиологических механизмов, отличающих нестабильную стенокардию (НС) и ИМ от стабильной стенокардии напряжения [79]. По данным электрокардиографии (ЭКГ), различают ОКС без подъема сегмента ST (ОКСбпST) и ОКС с подъемом сегмента ST (ОКСпST), который чаще всего заканчивается 18 развитием ИМ. ИМпST – это некроз кардиомиоцитов вследствие длительной ишемии миокарда, которая, в свою очередь, развивается на фоне универсального патофизиологического механизма развития ИМ [атеротромбоза магистральной коронарной артерии (КА)]. Пациенты с ИМпST – это пациенты с очень высоким риском сердечно-сосудистых осложнений по сравнению с другими нозологическими составляющими ИБС, у них строго определена эффективная тактика лечения – первичная реваскуляризация миокарда эндоваскулярная либо медикаментозная [111]. Так, согласно критериям Российского кардиологического общества (РКО), ИМпST диагностируется у пациентов с ангинозным болевым синдромом продолжительностью более 20 минут или другими неприятными ощущениями (дискомфортом) в грудной клетке и стойким подъемом сегмента ST или «новой» (впервые возникшей или предположительно впервые возникшей) блокадой левой ножки пучка Гиса (БЛНПГ) на ЭКГ [37]. Элевация сегмента ST на ЭКГ при ИМ появляется вследствие острой и продолжительной трансмуральной ишемии миокарда, она развивается из-за окклюзии одной из магистральных КА [128]. Принятой в настоящее время стратегией лечения ИМпST является быстрое, стойкое и максимально полное восстановление просвета коронарного сосуда (реперфузия миокарда) в области ИМ. Для реперфузии миокарда могут быть использованы доступные медицинские технологии − тромболитические препараты или первичная эндоваскулярная реваскуляризация − чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ), с оценкой возможных противопоказаний в каждом случае при наличии соответствующих медицинских возможностей [160]. В настоящее время нет сомнений, что первичное ЧКВ является оптимальным методом коронарной современной реваскуляризации технологии, при однако, ИМпST: широкое лимитировано ее применение такой невысокой общей доступностью и жесткими требованиями тайм-менеджмента при ведении пациента с ОКС с подъемом сегмента ST во всех актуальных клинических рекомендациях [251]. 19 Согласно последним рекомендациям Европейского кардиологического общества (ESC, 2012 г.) по ведению пациентов с ИМпST, время от первого контакта с врачом пациента с признаками ОКС с подъемом сегмента ST до введения баллона в КА должно составлять от 60 до 90 минут в зависимости от времени от начала болевого ангинозного синдрома до обращения за первичной помощью, локализации инфаркта. В связи с отсутствием широкой доступности первичной эндоваскулярной реваскуляризации миокарда в странах с обширными площадями и невысокой концентрацией населения, преимущественным в этом случае представляется фармакоинвазивный подход, заключающийся в скорейшем применении у пациента с ОКС с подъемом сегмента ST медикаментозной реперфузии и последующим транспортом в специализированный медицинский центр, обладающий ангиографическими мощностями для проведения отсроченной коронароангиографии (КАГ) [55]. Однако даже в странах с высокой доступностью центров эндоваскулярного лечения далеко не все определяется временем «дверь медицинского учреждениябаллон при ангиопластике». Так, в недавнем североамериканском регистровом исследовании CathPCIRegistry [241] было показано, что вследствие активного мониторинга исполнения международных рекомендаций в ангиографических центрах медиана времени «дверь-баллон» снизилась с 83 минут в 2005-2006 гг. до 67 минут в 2008-2009 гг. Более того, в 2009 г. 83% пациентов с ОКС достигли рекомендованного времени от первого контакта медицинского работника с пациентом до ангиографии 90 минут или даже менее. Однако госпитальная летальность парадоксально не снизилась и составила 4,8% в 2005-2006 гг. и 4,7% в 2008-2009 гг. Сделан вывод, что основные усилия должны быть направлены на догоспитальный этап помощи. Действительно, ресурсы тайм-менеджмента не безграничны. Конечно, на пространствах бывшего Советского Союза такие цифры госпитальной летальности можно лишь констатировать, поскольку, не стоит забывать, что выписка в странах Западной Европы и Северной Америки осуществляется на 4-5-е сутки ОКС, а доступность ЧКВ при ОКС достигает 6090%. И даже при таком совершенствовании медицинской помощи больным ОКС 20 остро стоит проблема риск-стратификации пациентов для определения когорты высокого риска осложнений. Тем более актуальным представляется стратификационный подход для стран постсоветского пространства. Попытки проведения прогностической риск-стратификации у пациентов с ИМпST осуществлялись с середины 20 века [54]. По данным многочисленных исследований, у больных с ИМ была показана прогностическая ценность ряда факторов: гендерных и демографических (пол и возраст); клинических данных (систолическое артериальное давление (САД), частота сокращений сердца (ЧСС), постинфарктный кардиосклероз (ПИКС), застойная хроническая сердечная недостаточность (ХСН), артериальная гипертензия (АГ), стенокардия, острая сердечная недостаточность (СН), величина времени от начала заболевания до реваскуляризации); инструментальных показателей (локализация и степень девиации сегмента ST на ЭКГ, систолическая дисфункция миокарда, выявление поздних потенциалов желудочков (ППЖ) на сигнал-усредненной рецидивирующие (СУ) ЭКГ, желудочковые оценка нарушения вариабельности ритма, ритма тяжесть сердца, коронарного атеросклероза) и лабораторных исследований (биохимические маркеры некроза миокарда: тропонин Т и/или I, МВ-фракция креатин-киназы (КК), мозговой натрийуретический пептид (НУП), С-реактивный белок (СРБ), фибриноген, клиренс креатинина (КК), гликемический статус, окисленные липопротеины низкой плотности (ЛПНП)) [15, 39, 94, 97, 129, 218]. Можно сделать вывод, что тяжесть госпитального этапа заболевания определяет отдаленный прогноз ОКС с подъемом сегмента ST. Однако рискометрия, основанная на одной или нескольких группах параметров, в настоящее время потеряла актуальность, поскольку в этом случае прогностическая мощность статистических моделей недостаточна, что было подтверждено рядом исследований [214, 385, 420]. Данный факт постулирует необходимость продолжения работ, связанных с поиском и формированием удобных для использования многофакторных моделей стратификации риска у пациентов с ОКС. Одним из перспективных решений этой проблемы является успешное применение 21 молекулярной диагностики при рискометрии. Так, одной из стратегических задач отечественной медицинской науки является создание «Аппаратно-программных комплексов, основанных на технологиях анализа статистических (контекстных) макромолекулярных маркеров для обеспечения оптимальных стратегий лечения и формирования индивидуального прогноза развития социально-значимых заболеваний» [41]. Однако прежде чем перейти к наукоемким сложным статистическим системам оценки прогноза с использованием биохимических и генетических тестов, были разработаны более простые для клинического использования прогностические модели. Так, одним из наиболее простых и известных моделей является TIMI Risk Score-STEMI, предложенная коллективом группы клинических исследований TIMI. Этот статистический метод рискометрии позволяет прогнозировать риск развития 30-дневной летальности при ИМ у пациентов, подвергнутых системной ТЛТ. Модель в упрощенном виде учитывает возраст пациента, ранее перенесенные сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), частоту сердечных сокращений (ЧСС), величину систолического артериального давления (САД), острую сердечную недостаточность (ОСН) по Killip, массу тела больного, локализацию по ЭКГ ИМ и время от начала коронарных болей. Максимальное количество набранных баллов – 14. При количестве набранных больным баллов более 8 вероятность летального исхода составляет 35,9%, если не набрано ни одного признака - только 0,8%. В настоящее время это единственная шкала оценки риска у пациентов с ОКС с подъемом сегмента ST, предложенная для практического врачебного использования РКО. Простота и удобство в использовании сочетаются с приемлемой прогностической мощностью - значение площади под ROC-кривой для пациентов с ИМпST достигает 0,78 [414]. В связи с развитием и распространением инвазивного подхода ведения пациентов с ОКС в 2004 году в Португалии была разработана и успешно апробирована модель рискометрии летального исхода ИМ PAMI risk score. При обширном статистическом анализе было ретроспективно проанализировано течение ИМ у 149 пациентов, подвергшихся ЧКВ. Модель основана на балльной 22 интерпретации выявления тех или иных патологий и клинических состояний: анемии, трёхсосудистого поражения коронарного русла, возраста пациентов, сахарного диабета (СД), ЧСС, передней локализации ИМ или острой БЛНПГ, ОСН по Killip. Отличием PAMI от TIMI Risk Score является то, что португальская шкала предназначена для рискометрии смерти в течение 6-ти месяцев после перенесенного ИМ, а не только 30-ти дней наблюдения и госпитализации [335]. Другим примером успешного использования результатов коронароангиографии является шкала CADILLAC, опубликованная в 2005 году. Она также учитывает возраст больного, класс ОСН по Killip, выявление почечной дисфункции и систолической дисфункции миокарда левого желудочка. Эта модель получила свое признание, поскольку позволяет проводить у больных ОКС стратификацию риска смерти в течение 30-ти дней наблюдения (расчетные значения C-статистики составили 0,83) или 12 месяцев (C-статистика - 0,79) [349]. Прекрасным примером широкого клинического применения достижений биомедицинской статистики в реальной клинической практике при ведении пациентов с ОКС является шкала GRACE [350, 352], сформированная на основании анализа данных 43 810 пациентов. Эта статистическая модель продемонстрировала высокие возможности в плане прогноза неблагоприятных событий: показатель Сстатистики в отношении выявления риска смертельного исхода в течение 6 месяцев после ОКС составил 0,81, а летальности в стационаре 0,82. Дополнительно эта модель была оценена на независимой выборке исследования GUSTO IIb. Шкала рискометрии в течение госпитализации/6-ти месяцев GRACE учитывает в качестве независимых критериев возраст пациента, класс ОСН по Killip, значения ЧСС и САД, уровень креатинина крови, наличие эпизодов остановки сердечной деятельности, повышение значений маркеров некроза миокарда и девиацию сегмента ST по ЭКГ при поступлении пациента в стационар. Если оценивается только 6-месячный риск развития смертельных осложнений ОКС, то учитываются значения креатинина крови, показатели гемодинамики, девиация сегмента ST по ЭКГ, элевация кардиоспецифических ферментов на момент выписки из стационара, возраст больного, ПИКС в анамнезе, выявление ЗСН, проведение в 23 госпитальном периоде ЧКВ или аортокоронарного шунтирования (АКШ). Недостатком шкалы является трудность «ручного» расчета суммы полученных баллов. Для оптимизации расчетов оценки риска неблагоприятных исходов с помощью шкалы GRACE была предложена программа acs_risk.exe на сайте http://www.outcomes.org. С одной стороны, это повышает скорость и точность расчетов, с другой, это может приводить к ограничениям использования шкалы в реальной клинической практике кардиологов при отсутствии доступного компьютера с подключением к Интернету. Имеется позитивный опыт формирования прогностических моделей рискометрии у пациентов с инфарктом миокарда на локальной и ограниченной выборке пациентов. Так, в исследовании «ЛИС» [123] были выделены 15 переменных, регистрируемых при поступлении и влияющих на отдаленный прогноз пациентов после ИМ: ЧСС покоя; признаки гипертрофии ЛЖ; девиации сегмента ST от изолинии; полная блокада левой ножки пучка Гиса; регулярный прием до поступления коронароактивной терапии (бета-блокаторов, антагонистов кальция и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента); прием дезагрегантов во время госпитализации; перенесенный инфаркт миокарда; сахарный диабет; низкий социально-экономический статус; повышение скорости оседания эритроцитов (СОЭ); нарушения баланса калия; пульс при поступлении. Авторы разработали формулу для расчета ЛИС-индекса, характеризующего риск потенциальных сердечно-сосудистых событий. Таким образом, данные факты подтверждают перспективность научного направления по разработке максимально эффективных моделей рискометрии у пациентов с ОКС, поскольку имеющиеся модели, несмотря на свои достоинства, не полностью удовлетворяют практических врачей своей прогностической мощностью. Будущие научные изыскания могут быть связаны с поиском и валидизацией у больных ОКС «новых» факторов прогноза (клинических, биохимических, генетических) и «инкорпорацией» их в уже существующие либо разработкой на их основе оригинальных статистических моделей [283]. 24 В настоящее время вопросам поиска оптимального сочетания предикторов неблагоприятного течения ОКС придается приоритетное значение, в связи с этим немаловажным является всесторонняя оценка нового прогностического фактора МФА. 1.3 Мультифокальный атеросклероз как системное поражение, частота выявления и клинико-прогностическая значимость До последнего времени практические кардиологи не рассматривали атеросклероз с системных позиций до развития его клинической манифестации в том или ином артериальном бассейне. Итальянский ученый, профессор Aboyans V. (2013) на Европейском конгрессе кардиологов 02.09.2013 г. указал, что «все специалисты знают о системности заболевания, однако значимость сопутствующего атеросклеротического поражения для клинического течения манифестирующего ишемического заболевания остается до сих пор не выясненной». Атеросклероз − системное заболевание, поражающее различные отделы артериальной системы [378]. Термином «мультифокальный атеросклероз» в научной литературе определяют «особую категорию пациентов с гемодинамически значимым атеросклеротическим поражением нескольких сосудистых бассейнов, что обусловливает тяжесть заболевания, затрудняет выбор оптимальной лечебной тактики и ставит под сомнение оптимистичность прогноза» [99]. Пациенты с гемодинамически значимым «немым» поражением нескольких артериальных бассейнов − это одна из самых клинически и прогностически «тяжелых» групп пациентов, они требуют особого подхода к лечению [190, 222]. Зачастую внимание «узкого» специалиста сосредоточено на лечении и прогнозировании течения атеросклероза манифестирующего бассейна, тогда как 25 латентные поражения остаются без должного мониторинга, превращаясь в своеобразную «бомбу замедленного действия». При этом ни врач, ни пациент не имеют представления о потенциальной опасности, связанной с угрозой атеротромботического осложнения в другом бассейне. При этом в современных клинических рекомендациях отсутствуют алгоритмы ведения таких «немых», «незначимых» стенозов. Еще более неясным вопросом является мониторинг сопутствующего клинически манифестирующему бассейну атеросклеротического поражения при развитии атеротромботических сосудистых осложнений. До настоящего времени не существует общепринятого представления о распространенности МФА, что может быть связано с комплексом причин: с разными критериями его выявления, принятыми у разных исследователей, а также с различными по клинической тяжести популяционными целевыми группами пациентов. Согласно результатам обсервационных клинических исследований, встречаемость МФА находится в пределах от 13,5% до 94% [179, 415] (таблица 1). Такие различия цифр распространенности МФА можно объяснить уже указанными причинами: во-первых, для выявления МФА в разных исследованиях применялись различные учетные критерии поражений магистральных артериальных бассейнов: одни исследования опирались на оценку клиники ишемии различных сосудистых бассейнов [61, 105, 406], другие исследования включали в протоколы оценки распространенности МФА ангиографию в скрининговом порядке [357, 415], третьи – интерпретировали полученные скрининговые значения лодыжечно-плечевого индекса ультразвукового исследования [9, 11, 62, 106, 179, 302, 355]. (ЛПИ) [347] или 26 Таблица 1 − Частота выявления МФА у пациентов по данным исследований других авторов Авторы и исследования Количество Возраст наблюдений больных, лет Критерии включения Методы Частота Критерии диагноза диагностики МФА ИМ, ОНМК или перемежающая хромота в Клинические анамнезе ИБС, СВЗ или перемежающая хромота в Клинические анамнезе 19185 Нет данных REACH (2003) 67888 68,5±10,1 Aqel R.A. (2003) 90 Нет данных Любая форма ИБС AGATHA (2004) 484 361 60±9,8, Нет данных 2 и более ФР ССЗ Любая форма ИБС 239 Нет данных ИМ в анамнезе УЗИ Утолщение КИМ 81,6 % 558 58,8±9,2 Любая форма ИБС, подтвержденная КАГ УЗИ Утолщение КИМ 94 % 100 49,8±0,7 Острый период ИМ УЗИ Утолщение КИМ Любые стенозы 94% 90 % Астанина И.А. (2004) KablakZiembicka A., 2004 Рафеенкова В.С. (2005) Симптомы 26,3 % Симптомы 26,2 % 26 CAPRIE (1996) Наличие значимых стенозов БЦА Клинические Симптомы УЗИ Утолщение КИМ Ангиография 16 % 35,7 % 63 % 27 Окончание таблицы 1 Исследования Авалиани В.М. (2005) Poredos P., Jug B. (2007) Балахонова Т.В. (2009) Количество Возраст наблюдений больных, лет 55,6±7,2 952 63,7±10,7 49 43±5 Сalvet D. (2010) 274 45-75 Коморовский Р.Р. (2006) 337 67±8 Spenser F.A. (2007) 4480 72,3 Monopoli D.E. (2013) 971 63,7±13,0 Гараева Л.А., Маянская С.Д. (2013) 100 35-70 Методы Частота Критерии диагноза диагностики МФА Операция по поводу ИБС Клинические Любая форма ИБС Любая форма ИБС, подтвержденная КАГ ОНМК и ТИА без ИБС в анамнезе ОКС Симптомы 30,3 % УЗИ Снижение ЛПИ 42 % УЗИ Симптомы 91,8 % МСКТ Стенозы КА более 50 % 18 % УЗИ Любые стенозы БЦА 43 % УЗИ, Клинически значиангиография мое поражение Утолщение КИМ, Острый период ИМ, ЧКВ УЗИ любые стенозы БЦА и МАНК Гемодинамически Различные проявления Ангиография значимые стенозы атеросклероза КА, БЦА, МАНК Острый период ИМ 27 1255 Критерии включения 13,5 % 66,9% 69% 28 Во-вторых, в представленные исследования были включены больные с нестандартизированным сердечно-сосудистым риском: группы различались по формам ИБС, гендерным и возрастным критериям. Закономерно, что амбулаторные пациенты, имеющие низкий или средний скорригированный сердечно-сосудистый риск, отличаются по распространенности от больных с острыми формами атеросклероза либо перенесших их в анамнезе (с очень высоким риском). Тем не менее, большинство исследователей соглашаются, что в настоящее время недостаточно данных об эпидемиологии и значимости субклинических вариантов МФА при острых и хронических формах ИБС, поэтому любые эпидемиологические исследования этого вопроса будут характеризоваться высокой научной новизной [302]. В исследовании Calvet D. С соавторами [355] у 274 больных с признаками острого нарушения мозгового кровообращения и без анамнеза ИБС проводилась мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ) КА. Распространенность коронарного атеросклероза составила 18%, а выявление стенозов в зоне брахиоцефальных артерий (БЦА) более 50% ассоциировалось с наличием значимых стенозов венечных артерий. В работе Aqel R.A. и соавторов [357] у пациентов с ИБС проводилась тотальная ангиография магистральных артериальных бассейнов. Была выявлена высокая распространенность МФА. Поражение магистральных артерий нижних конечностей (МАНК) у больных из этого исследования регистрировалось в 56% случаев, поражение БЦА - у 16% больных. В аналогичном по дизайну исследовании Гараевой Л.А. и Маянской С.Д. (2013) среди 100 пациентов в возрасте от 35 до 70 лет с различными клиническими проявлениями атеросклероза путем ангиографического исследования выявлено гемодинамически значимое стенотическое поражение двух и более бассейнов в 69% случаев [28] Одним из самых авторитетных исследований, оценивавших распространенность МФА, был международный эпидемиологический регистр 29 REACH. Он был организован в 2003 г., включал более 67 тыс. пациентов из 44 стран мира. Одной из задач этого крупного эпидемиологического исследования была оценка распространенности «традиционных» факторов риска (ФР) ССЗ у амбулаторных пациентов со стабильными на момент включения проявлениями атеросклероза на фоне реальных врачебных назначений [406]. По данным регистра REACH, которые в настоящее время считаются «референтными» для аналогичных исследований, у 26,2% больных с клиническими проявлениями коронарного, церебрального и периферического атеросклероза выявлялись симптомы ранее перенесённых эпизодов атеротромбоза более, чем в одном артериальном бассейне, а примерно у 2% пациентов симптомы определялись во всех 3 изучаемых бассейнах. Результаты этого регистрового исследования показали, что выявляемость «комбинированной конечной точки» (ИМ, острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК), сердечно-сосудистая смерть, повторные госпитализации) в течение 3-х лет последующего врачебного наблюдения была выше у пациентов с МФА (40,5% против 25,5%, р<0,001). Недостатком этого регистра было то, что оценивались в качестве МФА-позитивных только больные с симптомными проявлениями атеросклероза того или иного бассейна [413]. Известной особенностью российской популяции пациентов из регистра REACH (999 больных) явилось преобладание среди них симптомных форм коронарного атеросклероза − 638 (63,4%) [91]. Распространенность атеротромботического поражения нескольких артериальных бассейнов была сопоставима с общей популяцией пациентов регистра: 2-х бассейнов − 21,4%; 3-х бассейнов − 1,6% [92]. В течение 3-х лет наблюдения у больных из России с атеросклеротическим поражением одного артериального бассейна «комбинированная конечная точка» развилась в 34,1% случаев, с поражением 2-х бассейнов - в 40,8%, а с поражением 3-х магистральных бассейнов - в 83,5%. Такие результаты отличались от общих данных регистра, что позволяет говорить о неотлаженной системе первичной и вторичной профилактики в России и дополнительно актуализирует необходимость изучения МФА [92]. 30 В регистр MASCARA, который проводился в 2004-2005 годах, включено 6745 больных острыми формами ИБС. У всех пациентов оценивалось наличие симптомного поражения некоронарных артериальных бассейнов: 597 (8,85%) пациентов характеризовались поражением МАНК, 392 (5,8%) больных поражением БЦА, 131 (1,94%) пациент характеризовался наличием сочетанного поражения МАНК и БЦА. При этом у 5625 (83,4%) больных не выявлялось поражение МАНК и/или БЦА. Также пациенты с МФА характеризовались тяжелым поражением КА и, тем не менее, реже принимали рекомендованную терапию. Госпитальная летальность и 6-месячная смертность были значительно выше (р<001) у пациентов с поражением МАНК (9,1% и 24,5% соответственно), БЦА (9,2% и 22,4% соответственно) или при их сочетании (16,0% и 29,8% соответственно) в сравнении с больными без МФА (4,8% и 10,8% соответственно) [359]. В клиническое исследование THROMBO было включено 1045 пациентов, перенесших ИМ. Симптомное поражение МАНК выявлено у 78 (7,5%) пациентов. По данным 2-х годичного наблюдения, наличие клинических признаков поражения МАНК ассоциировалось с удвоенным риском смерти и нефатальных кардиальных событий (38,5% против 17,8%) и пятикратным увеличением риска сердечнососудистой смертности (19,2% против 3,6%) (р=0,001). [369]. В испанском регистре ОКС PAMISCA (n=1410) у больных старше 40 лет с ИМ атеросклероз МАНК в виде снижения ЛПИ менее 0,9 выявлялся в 42,6% случаев [354]. В США, Канаде и странах Западной Европы проводилось исследование CAPRIE (1998), куда были включены 19185 пациентов с очень высоким риском сосудистых осложнений (ИМ, ОНМК, периферического атеросклероза). 26,3% пациентов характеризовались проявлениями атеротромбоза более чем в одном артериальном бассейне, у 3,3% пациентов выявлялись поражения коронарных, церебральных и периферических артерий [215]. Вероятно, такие низкие цифры распространенности МФА могут говорить о высоком уровне профилактических программ среди населения этих стран. 31 Если говорить о периферическом атеросклерозе как об одной из составляющих МФА, то особенно впечатляющими с позиции значимости профилактических программ по борьбе с ним выглядит обзор Fowkes F.G.R. и соавторов (2013). Этот обзор исследований, проведенных с 1997 г. показал, что к 2010 г. более 200 миллионов человек во всем мире характеризовались атеросклеротическим заболеванием периферических артерий. При этом если сравнивать данные 2010 г. с результатами исследований 2000 г., то определяется увеличение распространенности некоронарного атеросклероза на 23,5%. Более двух третей этих больных живут в странах с низким и средним уровнем доходов. Распространенность периферического атеросклероза у мужчин и женщин в странах с высоким уровнем доходов аналогичная как в молодом (45-49 лет, до 5%), так и в старшем возрасте (85-89 лет, до 18%), однако в странах с низким и средним уровнем доходов распространенность периферического атеросклероза у женщин выше, чем у мужчин, особенно в молодом возрасте. Авторы утверждают, что мультифокальный атеросклероз – это, действительно, глобальная проблема, поскольку определена его явная связь с высоким уровнем распространенности курения среди населения и развития последующих сердечно сосудистых событий [219]. Иным объяснением выявленных различий распространенности МФА, кроме экономических причин, могут быть расовые факторы. Однако ряд исследований, проведенных в странах Восточной Европы на пациентах кавказоидной расы, не выявляет таковых. Одним из первичных клинических проявлений атеросклеротического поражения МАНК является синдром перемежающейся хромоты. Известно, однако, что только у 50% пациентов с атеросклерозом МАНК манифестирует этот синдром [99]. По результатам исследования Criqui M.H. и соавторов [314] у больных с верифицированным атеросклеротическим поражением илеофеморального сегмента артерий нижних конечностей риск развития смертельного исхода увеличивается в 3 раза по сравнению с пациентами без проявлений атеросклероза, а риск смерти, обусловленной острыми коронарными синдромами, – в 6 раз. 32 В работе Spencer F. A. с соавторами [415] установлено, что наличие периферического атеросклероза у больных ИМ ассоциировалось с неблагоприятным ранним и отдаленным прогнозом заболевания. В исследовании Слатовой Л.Н. и соавторов (2013) [119] установлено, что у пациентов с ИМ и различными клиническими проявлениями МФА значительно ухудшался ранний прогноз заболевания. Так, у всех пациентов с летальным исходом в ранние сроки ИМ признаки МФА регистрировались на аутопсии. В российском регистровом исследовании AGATHA [61] приняли участие 484 пациента старше 55 лет, характеризовавшиеся наличием двух и более сердечнососудистых факторов риска. Ранее перенесённые атеротромботические события в одном и более артериальном бассейне регистрировались у 35,7% больных, одновременное поражение трех артериальных бассейнов выявлено у 5,8% пациентов [61]. По данным Tanimoto S. и соавторов [356], даже у японских пациентов, отличающихся максимальным вниманием к своему здоровью и высокой культурой здорового образа жизни, растет распространенность признаков МФА, не отличаясь от таковой в странах Западной Европы (29,8%). В исследовании Dharmasaroja P.A. с соавторами [255] были обследованы 177 пациентов тайской национальности с проявлениями стабильной стенокардии и ангиографическим подтверждением значимого коронарного атеросклероза. По данным ультразвукового исследования у 9% больных определены гемодинамически значимые стенозы зоны БЦА и в 38,4% случаев снижение ЛПИ. В работе Meadows T.A. и соавторов [253] были изучены проявления МФА у 2168 пациентов высокого сердечно-сосудистого риска и различной этнической принадлежности. Различия частоты встречаемости МФА и смертности в течение 2 лет наблюдения не были выявлены в зависимости от расового фактора. Некая универсальность и независимость МФА от расовых различий как дополнительного фактора сердечно-сосудистого риска отмечена в работе Донировой О.С. [42], в которой не выявлены значимые межрасовые различия в распространенности атеросклероза магистральных артерий у пациентов с 33 перенесённым ИМ европеоидной и монголоидной расы (20,8% vs 24,8%, соответственно). Общими клиническими признаками пациентов с МФА, вне зависимости от расовых различий, являются более старший возраст, большая тяжесть коронарного атеросклеротического поражения, коморбидность, особенно в отношении сопутствующей хронической болезни почек, что и может определять более неблагоприятный отдаленный прогноз таких больных [310]. Таким образом, сочетанное атеросклеротическое поражение нескольких артериальных бассейнов у российских пациентов регистрируется гораздо чаще, чем у больных из стран Западной Европы и Северной Америки. Речь, безусловно, идет об объемах средств на профилактику атеросклероза, о культуре здорового образа жизни, но не только об этом. Вероятно, по причине меньшей встречаемости МФА до последнего времени в зарубежных научных публикациях такой термин, как «мультифокальный», обозначающий системное атеросклеротическое поражение, и не встречался. Однако все большее количество публикаций из стран Восточной Европы, Китая, посвященных проблематике сочетанных поражений, определили возрастающий интерес к МФА среди западных кардиологов. В 2013 г. на Европейском конгрессе кардиологов работа целой секции была посвящена проблеме «мультифокального» (multifocal) атеросклероза у пациентов с ИБС. Намечается устойчивая тенденция к тому, что большинство кардиологов в настоящее время не оценивают атеросклероз с позиции распространенности в отдельно взятых регионах с высоким эпидемиологическим коэффициентом, но в целом расценивают ситуацию как пандемию. С целью выбора оптимального метода скрининговой диагностики МФА в настоящее время активно обсуждается клинико-диагностическая ценность различных исследований. Что касается популярного и доступного измерения ЛПИ для верификации периферического атеросклероза, то он имеет свои ограничения. Так, американская эпидемиологическая организация US Preventive Services Task Force в 2012 г. оценивала роль ЛПИ в прогнозировании риска развития ИБС у пациентов без периферического атеросклероза, ИБС, хронической болезни почек 34 (ХБП), СД. Была определена «недостаточная» доказательная база для этого. В 2005 г. эта организация высказалась однозначно против скринингового использования этого индекса для улучшения Фрамингемской шкалы. Низкие значения ЛПИ однозначно ассоциируются с риском развития ИБС, но и Фрамингемская шкала также обеспечивает подобные результаты. В исследовании отмечена увеличивающаяся распространенность периферического атеросклероза в США, при этом пациенты с атеросклерозом МАНК характеризуются крайне высоким риском развития ИМ и ОНМК [315]. В другом исследовании установлено, что 5,9% взрослых американцев характеризуются низким (менее 0,9) значением ЛПИ. Распространенность же периферического атеросклероза в зависимости от возраста составляет от 1,9% до 17,5%. Исследователями делается вывод о необходимости проведения рандомизированных исследований для оценки значимости ЛПИ для первичной профилактики атеросклероза [308]. В еще одном из американских эпидемиологических исследований было показано, что терапия аспирином, начатая после установления низкого значения ЛПИ у пациентов со сниженной массой тела, повышает риск кровотечений [396], что ограничивает использование ЛПИ для скрининговой детекции атеросклероза МАНК. В исследовании Joosten M.M. и соавторов (2012) [182] были выявлены четыре значимых эпидемиологических фактора риска развития периферического атеросклероза – артериальная гипертензия (АГ), СД, курение, высокий уровень холестерина. При этом авторы делают вывод, что объективная необходимость поиска других причин развития атеросклероза МАНК, например, генетических, отсутствует. Несмотря на то, что выявлены факторы, общие для атеросклероза МАНК и для ИБС, нельзя экстраполировать результаты этого исследования на пациентов с ИБС, поскольку имеются значительные различия между двумя этими заболеваниями. Так, известно, что хотя бы один из вышеназванных факторов имеется и у 80% пациентов с ИБС, но по сравнению с 95% больных с периферическим атеросклерозом, это значительно меньше, чем для ИБС. При этом активное курение в 3 раза чаще ассоциируется с периферическим атеросклерозом, чем с ИБС. При отказе от курения риск осложнений атеросклероза МАНК не 35 снижается, как это происходит у пациентов с ИБС и ЦВБ. Именно поэтому дополнительные неклинические предикторы осложнений могут быть особенно востребованы у пациентов с ИБС и церебральным атеросклерозом. В исследовании Poredos P. и Jug B. [347] для выявления МФА также использовался показатель ЛПИ: обследование 952 больных высокого сердечнососудистого риска показало, что, пациенты с ИБС в 42% случаев характеризуются атеросклерозом нижних конечностей, а больные с цереброваскулярной болезнью (ЦВБ) – в 36% случаев. По данным исследования Dieter R.S. с соавторами [303], в протоколе которого также использовался показатель ЛПИ для выявления признаков периферического атеросклероза, распространенность МФА составила 52,5%, что не вполне согласуется с ранее приведенными результатами. По мнению некоторых авторов [134], универсальным для МАНК и БЦА, максимально информативным, удобным в использовании, относительно недорогим и воспроизводимым методом идентификации признаков некоронарного атеросклероза является ультразвуковой метод. Известно, что при выявлении гемодинамических поражений БЦА увеличивается тяжесть коронарного атеросклероза [106, 348]. Ранее в многочисленных исследованиях была выявлена убедительная связь между утолщением комплекса интима-медия (КИМ) в зоне БЦА и степенью тяжести атеросклероза коронарных артерий [11, 177, 184, 419]. Определяя толщину КИМ магистральных артерий БЦА, вполне возможно косвенно оценить тяжесть коронарного атеросклероза и провести рискометрию развития последующих неблагоприятных сердечно-сосудистых событий [163, 202, 237]. Однако популяционная суррогатная прогностическая значимость толщины КИМ для рискометрии сердечно-сосудистых катастроф некоторыми исследователями оспаривается [288]. Вполне понятно, что гемодинамически значимый некоронарный атеросклероз может ассоциироваться с более тяжелым клиническим статусом 36 больного, по сравнению с таковым с изолированным коронарным атеросклерозом, однако практическое использование этого, казалось бы, очевидного факта затруднено отсутствием единых подходов к идентификации и выявлению МФА. В доступной литературе нет указаний на возможную клинико-прогностическую ценность «доклинических гемодинамически незначимых» некоронарных поражений. Могут ли они влиять на прогноз пациентов? Если могут, то посредством, каких факторов? Начиная, с какого объема поражения? Возможно ли использование субклинического МФА в качестве дополнительного фактора рискометрии? Возможно ли воздействовать терапевтическими и хирургическими методами лечения на МФА с целью улучшения прогноза, либо целесообразно использовать этот дополнительный фактор лишь в качестве мониторируемой величины, отражающей правильность ведения пациента? Проанализированные исследования не дают ответа на эти вопросы. Показано, что пациенты с атеросклеротическим поражением БЦА характеризуются большей частотой встречаемости перенесенного ранее ИМ и систолической дисфункции левого желудочка и, как следствие, признаков застойной сердечной недостаточности (СН), по сравнению с пациентами с изолированным коронарным атеросклерозом [99]. В исследовании Monopoli D.E. с соавторами (2013) показано, что наличие у пациентов с острым ИМ, подвергшихся ЧКВ, субклинических признаков церебрального и периферического атеросклероза значительно ухудшает ранний и отдаленный прогноз заболевания, несмотря на эффективную коронарную реваскуляризацию [302]. Обсуждая взаимное влияние клинических форм экстракраниального атеросклероза на течение коронарного атеросклероза, следует отметить, что в ряде исследований установлено, что ОНМК по ишемическому типу чаще развивается у лиц с коронарным атеросклерозом [24, 43, 52]. По результатам крупного исследования Варакина Ю.Я. [19], у пациентов мужского пола, ранее перенесших ИМ, новые случаи инсульта встречались в 3 раза чаще, чем у больных без ИМ в анамнезе (у 10,1% и 3,4% соответственно). 37 В исследовании Шарафеева А.З. и Постникова А.В. (2013) выявлено, что тяжесть и распространенность коронарного атеросклероза у пациентов с ИБС ассоциируется с проявлениями прецеребрального атеросклероза и выраженностью неврологических проявлений. Так, в 68% случаев у пациентов с ИБС выявлялись различные клинические неврологические нарушения без регистрации ранее перенесенного инсульта [144] Повышенный риск инсульта у пациентов с многососудистым атеросклерозом КА может объясняться высокой вероятностью атеросклеротического поражения БЦА [22, 112]. В исследованиях Kannel W.B. [289], Wilterdink J.L. и Easton J. D. [426], Criqui M.H. и соавторов [314] обоснованно показано, что перенесенный пациентом с атеросклерозом ранее эпизод атеротромбоза многократно повышает риск развития таких эпизодов при дальнейшем наблюдении, при этом, не только в уже пораженном, но и в интактных бассейнах. Дискутируются различные механизмы влияния системного атеросклеротического поражения на развитие сосудистых катастроф. Исследованы транзиторные ишемические атаки на фоне стенозирующего атеросклероза как при острой коронарной недостаточности, осложненной СН, так и при ХСН. Это может объясняться наличием патологических рефлексов, которые передаются из нервных узлов сердца и аортокаротидных зон к диэнцефальным центрам, где расположены сосудодвигательные центры церебральных артерий [116]. При этом хорошо известно, что причиной цереброваскулярных ишемических атак при острых коронарных катастрофах в большинстве случаев является атеросклеротический стеноз БЦА [132]. В свою очередь, церебральная гемодинамика чрезвычайно отличаются от центральной, которая определяется функциональным состоянием миокарда. Поэтому при развитии ИМ, осложненного острой СН, нарушениями ритма сердца, даже на фоне клинически «немых» экстракраниальных стенозов могут встречаться как острые, так и хронические нарушения мозгового кровообращения. Таким образом, церебральный 38 атеросклероз может быть оценен в качестве некоего экстракардиального фактора, который способствует утяжелению течения ИБС [99]. Все вышесказанное обусловливает актуальность исследований, направленных на оптимизацию выявления признаков МФА как при хронических формах ИБС, так и при острых состояниях, поскольку МФА является не только неким результирующим феноменом, «вбирающим» множество самостоятельных факторов сердечно-сосудистого риска и несовершенство системы глобальной сердечно-сосудистой профилактики, но и самостоятельно может реализовывать собственное влияние на прогноз развития острых форм атеросклероза [226]. Спорным является вопрос, обладают ли самостоятельным прогностическим эффектом только гемодинамически значимые стенозы, либо это эффект любого стеноза/утолщения КИМ? А если это так, то каким образом реализуется такой эффект? Известно, что особенностью «незначимых» бляшек являются ранимость и активные процессы воспаления на поверхности, которые определяют не только местные эффекты, но и системное действие (метастатический атерогенез) [113]. Согласно результатам многочисленных клинических и экспериментальных исследований, проведенных в последнее время [14, 46, 72, 118], одним из наиболее активно изучаемых патогенетических механизмов формирования и прогрессирования атеросклероза, его мультифокальной ранимости является активация факторов субклинического воспаления, современные представления о клинической и прогностической значимости которого при различных формах ИБС рассмотрены в следующем разделе. 1.4 Роль биомаркеров субклинического воспаления и миокардиальной дисфункции в формировании атеросклероза и его осложнений В настоящее время существуют и имеют достаточно серьезное обоснование более 10 теорий атерогенеза, однако ни одна из них полностью не объясняет 39 особенностей формирования и распространенности атеросклеротического поражения у конкретного индивидуума [66]. Невозможно полностью объяснить ранний анамнез атеросклеротического поражения одной из известных теорий. Согласно сложившимся общепринятым представлениям, в основе системного атеросклеротического поражения лежат два ассоциированных процесса: нарушение обмена липидов и субклиническое воспаление сосудистой стенки [207, 370]. Результаты большого количества клинических исследований постулируют непосредственное участие системных и местных воспалительных реакций в формировании и прогрессировании атеросклероза различной локализации, а также развитии атеротромбоза [281, 425]. Ряд исследователей субклинического полагают, воспаления при что причиной инволютивном активации атеросклерозе реакций являются активация и дисфункция иммунной системы, ее клеточных и гуморальных агентов [266, 429]. Известно, что различные интерцеллюлярные взаимодействия в составляющих иммунной системы осуществляются посредством локального и дистантного действия биохимических факторов, которые выделяются в кровь активированными иммунными клеточными элементами, участвующими в атерогенезе [228, 306, 374]. Эти биологически активные вещества, ответственные за интерцеллюлярные взаимодействия, были названы «интерлейкинами» (ИЛ) или «цитокинами», этот термин был впервые предложен Cohen S. и соавторами [216]. Цитокины представляют собой обширную разнородную группу низкомолекулярных белков, которые продуцируются различными клетками, преимущественно лимфоцитами, тканевыми макрофагами, моноцитами в ответ на внеклеточный стимул и участвуют во всех стадиях реакций иммунного воспаления [320]. Установлено, что на поверхности эндотелия при формировании атеросклеротических бляшек на всех этапах атерогенеза активно протекают клеточные реакции субклинического воспаления на фоне изменений исходного 40 уровня холестерина [46], медиаторами которых и являются цитокины [238, 407]. Известно, что в интиме артерий, где вследствие воздействия местных и системных факторов риска инициируются процессы атерогенеза, накапливаются макрофаги и Т-хелперные лимфоциты, инфильтрирующие атеросклеротические поражения. Тхелперные лимфоциты разделяются на две субпопуляции: Th1- и Th2-клетки. Предполагается, что они выполняют противоположные функции в стенке артерий [73]. Th1-лимфоциты секретируют интерферон – γ (ИФН-γ), ФНО-α, ИЛ-2 и включаются в активацию макрофагов с последующим провоспалительным эффектом. Th2-лимфоциты синтезируют ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10 и стимулируют продукцию В-лимфоцитами антител. Показано, что у мышей с толерантностью к атеросклерозу преобладают Th2-клетки [51]. Дисбаланс между провоспалительными и противовоспалительными факторами является решающим для прогрессирования атеросклероза [77]. Провоспалительными и, следовательно, проатерогенными являются С-реактивный белок (СРБ), E-селектин, эндотоксин, фактор некроза опухоли-α (ФНО-α), ИЛ -1β, -8, -12, -18, макрофагальный хемоаттрактантный протеин, лейкотриены, продукты деградации липоксигеназы и другие. Противовоспалительными и, соответственно, атеропротективными являются, в частности, ИЛ-4, ИЛ-10, TGFb (transforming growth factor) и PDGF (platelet-derived growth factor) [269, 296]. При этом системный эффект вышеназванных факторов воспаления реализуется посредством активного выделения последних в кровоток иммунокомпетентными клетками [329, 421]. Таким образом, косвенно судить об интенсивности реакций системного воспаления на всех этапах атерогенеза можно с помощью мониторинга гуморальных факторов воспаления – цитокинов [336, 342]. В настоящее время наиболее изученным в клинических и экспериментальных исследованиях фактором субклинического воспаления при атеросклерозе является СРБ, синтез которого модулируется гепатоцитами и инициируется ИЛ-6 [117]. Роль этого биологического маркера в атерогенезе многогранна. Известно, что СРБ может связываться с модифицированными ЛПНП и накапливаться локально в 41 области эндотелия, где активно протекают процессы атерогенеза, активируя систему комплемента, увеличивая активность Т- и В-лимфоцитов, стимулируя выработку факторов роста моноцитами, модулируя процессы оксидативного стресса [66]. Ранее было показано, что незначительное повышение концентрации СРБ (до 3 мг/л) может отражать активность процессов субклинического воспаления сосудистой стенки при атерогенезе [75]. Повышение концентрации СРБ в крови более 5 мг/л может инициировать экспрессию Е-селектина и молекул межклеточной адгезии в эндотелиоцитах КА и пупочной вены [291], что активизирует процессы атерогенеза и вызывает прогрессирование атеросклероза. Следовательно, СРБ является не только значимым фактором воспаления, но и маркером нестабильности атеросклеротической бляшки, склонной к росту или к разрыву [227]. Тем не менее, нельзя не отметить достаточно низкую специфичность СРБ: его базальный уровень повышается при наличии различных метаболических нарушений, СД, АГ, хронических воспалительных заболеваний, с возрастом и у курильщиков [166]. Известно, что базальный уровень СРБ снижается при употреблении «средиземноморской диеты», повышенной физической активности, снижении массы тела, применении холестеринснижающих препаратов, обладающих противовоспалительным эффектом (статинов, фибратов) [410]. При остром ИМ уровень СРБ повышается через 18-36 часов после развития атеротромбоза и острой ишемии миокарда, к 18-20 дню происходит его снижение, к 30-40 СРБ возвращается к норме [64]. ФНО-α также принимает участие в формировании и прогрессировании атеросклероза [386]. Этот цитокин вызывает экспрессию молекул адгезии на эндотелии, инициирует реактивность макрофагов и нейтрофилов и активирует синтез белков острой фазы воспаления [5, 197]. В исследовании Шалаева С.В. и Волковой С.Ю. (2009) определено участие ФНО-α в патогенезе миокардиального ремоделирования вследствие увеличения 42 концентрации внутриклеточного кальция, что активирует развитие гипертрофии миокарда левого желудочка при АГ и ИБС [143]. ИЛ-1 также может являться митогенным агентом для гладких мышечных клеток (ГМК) человека, что определяет его участие в патологическом ремоделировании сосудистой стенки и миокарда при АГ [208]. Ассоциация ИЛ-1 и ФНО-α вызывает активное образование коллагена, инициирует реакции металлопротеиназ, модулирует процессы дестабилизации атеросклеротических бляшек, определяя участие этих маркеров в патогенезе атеротромбоза [46]. Определено, что ИЛ-8 регулирует активность процессов адгезии и миграции моноцитов на эндотелии сосудов, опосредованно принимая участие в модулировании субклинического воспаления и атерогенеза [422]. Биосинтез ИЛ-8 активируется ассоциативным действием ФНО-α и ИЛ-1 в отношении «пенистых» макрофагов на поверхности эндотелия. Известна роль ИЛ8 в развитии острых коронарных катастроф, его основной функцией является «хоуминг» нейтрофилов в некротизированный очаг воспаления, где нейтрофилы участвуют в репарации зоны некроза миокарда и дальнейшем патологическом ремоделировании [50]. Ряд цитокинов обладают и противовоспалительными свойствами (ИЛ-10, частично ИЛ-6) [287, 294], таким образом, дисбаланс активности тех или иных биологических факторов субклинического воспаления может определять развитие дестабилизации атеросклеротических бляшек и атеротромбоз [195]. Известный по результатам клинических исследований ИЛ-6 многочисленных [145, 386] − экспериментальных цитокин, и определяющий интенсивность атерогенеза. ИЛ-6 активирует синтез маркеров острой фазы: СРБ, фибриногена и сывороточного амилоида А [65, 146, 147]. Продукция ИЛ-6 контролируется ИЛ-1, ИФН-γ и ФНО-α [282]. Экспериментальной и клинической оценке ИЛ-12 в атерогенезе посвящено небольшое количество исследований. В частности, исследование Davenport P. и Tipping P. G. [233] выявило, что ИЛ-12 характеризуется независимым индукторным действием в отношении раннего развития и прогрессирования атеросклероза на 43 экспериментальной модели мышей. Этот эффект осуществляется посредством активации дифференцировки Т-лимфоцитов и повышения их цитотоксичности, а также путем усиления пролиферации эндотелиальных клеток, Т-лимфоцитов и синтеза других факторов субклинического воспаления (ФНО-α, ИФН-γ). Несмотря на перспективность дальнейшей оценки этого цитокина с позиции клинической и прогностической ценности у пациентов с атеросклерозом, каких-либо серьезных клинических и биофармакологических испытаний с участием этого биомаркера не проводилось. Известно, что ИЛ-10 обладает противовоспалительными свойствами, он секретируется активированными моноцитами/макрофагами и лимфоцитами на поверхности эндотелия [373]. Противовоспалительное действие этого цитокина связано с подавлением транскрипции провоспалительного ядерного фактора kB. Это, в свою очередь, приводит к снижению синтеза провоспалительных интерлейкинов, ингибированию реактивности матриксных металлопротеиназ, снижению концентрации тканевого фактора роста и неоптерина [341]. Доказано, что дефицит ИЛ-10 может ассоциироваться с дестабилизацией атеросклеротической бляшки [248]. Цитокины реализуют различные эффекты в отношении развития дестабилизации атеросклеротической бляшки. В исследовании Рагино Ю.И. и соавторов [84] на разных этапах атерогенеза была определена высокая активность некоторых биомаркеров субклинического воспаления, локализующегося на атеросклеротических бляшках. Концентрации ФНО-α и ИЛ-1 более высоки в стабильных бляшках и липидных пятнах по сравнению с нестабильными бляшками. Это не вполне согласуется с результатами ранее проведенных исследований [361]. Однако в этой же работе было проведено исследование провоспалительных цитокинов ИЛ-6 и ИЛ-8, выявлена их значительная активация в нестабильных бляшках. Эти же маркеры были повышены в стабильных бляшках. Авторы делают вывод о стадийности атерогенеза и участии на его разных этапах различных гуморальных факторов. В связи с вышеизложенным представляется достаточно проблематичным выделить какой-либо единственный цитокин и оценивать его с позиции клинико- 44 прогностической значимости у пациентов с различными формами атеросклероза, тем более проводить ранжирование гуморальных факторов на предмет выявления их потенциальной способности быть «мишенью» для персонифицированной «точечной» иммунотерапии атеросклероза, что представляется перспективным некоторым исследователям [18, 113] Вероятно, лишь комплексная, мультимаркерная оценка клинической значимости и стратификация по мере повышения прогностической ценности может дать положительный результат в клинической практике [297]. Именно поэтому большинство авторов клинических исследований склоняется к технологии своеобразного «чипирования» при анализе биомаркеров, определяя сразу серию гуморальных факторов у пациентов с теми или иными проявлениями атеросклероза [18, 185]. В ряде клинических исследований авторы показали существенную роль СРБ, ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10 в формировании и прогрессировании атеросклероза на всех этапах атерогенеза [18, 78, 185]. В исследовании Рагино Ю.И. и соавторов (2013) указывается на четкую связь дооперационного уровня биомаркеров воспаления (ФНО-α, ИЛ-1, 6, 8, СРБ) с отдаленными пятилетними результатами коронарного шунтирования у пациентовмужчин с хронической ИБС [115]. Так, у пациентов с высокой активностью субклинического воспаления перед коронарным шунтированием достоверно чаще регистрировались в течение 5 лет наблюдения ИМ, сердечно-сосудистая смерть, ухудшение функционального класса (ФК) стенокардии. Показано, что повышенные концентрации СРБ (более 10 мг/л) ассоциированы с высокой смертностью у больных с ОКС после ЧКВ [152]. В другом клиническом исследовании определен базовый уровень высокочувствительного СРБ (2,37 мг/л), с которого начинается прогностический эффект данного биомаркера, в отношении развития летальности в течение 30 дней наблюдения у пациентов с ИМ, перенесших ЧКВ [280]. Значимым фактором прогноза у больных с ИМ, подвергшихся ЧКВ, являются тромбоз и рестеноз в зоне имплантированного стента. В ряде исследований 45 выявлена ассоциация высоких исходных уровней СРБ и ИЛ-6 с развитием рестенозов и поздних тромбозов стентов, тогда как подтвердить значимость других биомаркеров в развитии поздних осложнений ЧКВ не удалось [353, 374]. Прогностическая значимость ИЛ-6 в отношении пациентов с ОКСпST изучена недостаточно. Так, в исследовании Wennberg P. с соавторами [268] определено, что базальная концентрация ИЛ-6 характеризуется наличием прямой корреляционной связи с интенсивностью коллатерального кровообращения коронарных артерий и объемом перфузии миокарда у пациентов с ИМ. В исследовании Ohashi Y. и соавторов [391] определено наличие обратной корреляционной связи этого биомаркера с глобальной сократительной активностью миокарда ЛЖ, оцененной через 6 месяцев после развития ИМ. В работе Шрейдер Е. В. и соавторов [125] выявлена высокая прогностическая значимость базального уровня ИЛ-6 у больных c ОКСпST, подвергшихся ЧКВ или ТЛТ, в отношении годового исхода. Еще в одном исследовании [244] определена высокая прогностическая ценность ИЛ-6, СРБ и фибриногена у пациентов с крупноочаговым инфарктом миокарда. В клиническом исследовании Tan J. [213] на основании результатов статистического анализа сформирована регрессионная модель прогнозирования смертельных исходов ОКСпST в течение 2 лет наблюдения. В эту модель вошли следующие показатели: ОСН по Killip≥II и биомаркер ИЛ-6. Спорным остался вопрос о сроках определения биомаркера. В исследовании Орловой Н.В. и соавторов [90] из целого ряда проанализированных маркеров субклинического воспаления (ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ИЛ-12, СРБ) у пациентов с Q-образующим ИМ только низкие базальные значения ИЛ-6 являлись предикторами госпитальной летальности. У пациентов с летальными исходами в течение 1 года наблюдения исходно высокими были уровни ИЛ-8. Также установлено, что по мере увеличения количества пораженных атеросклерозом коронарных артерий повышаются базальные концентрации провоспалительных маркеров (ИЛ-6, ИЛ-8, СРБ). Значимо более трехсосудистым высокие их поражением концентрации КА, а отмечались максимальные – у у пациентов с больных с 46 ангиографическими признаками деструкции симптомзависимой бляшки. В отношении противовоспалительных факторов – ИЛ-4 и ИЛ-10 – определена обратная зависимость: их концентрация была максимальной при однососудистом поражении КА. В представленной работе в той или иной степени реализован уже упоминавшийся «чиповый» подход, что дало положительные результаты в плане выбора оптимального соотношения факторов воспаления для риск-стратификации. По результатам одного из исследований выявлена связь высоких базальных концентраций СРБ, ИЛ-6 и молекул адгезии с неблагоприятными исходами периферического атеросклероза у пациентов без ИБС [386]. В работе Ханюкова А.А. у больных с плановыми реконструктивными операциями на артериях нижних конечностей были исходно повышены концентрации СРБ и ИЛ-6 и снижены значения концентраций ИЛ-10, по сравнению со здоровыми лицами [139]. В исследовании Corrado экстракраниальных артерий E. (ЭКА) и соавторов прямо утолщение [307] коррелировало со КИМ значениями концентраций ИЛ-8, ИЛ-1, СРБ, фибриногена и ФНО-α у пациентов. Не всегда, однако, определения маркеров субклинического воспаления достаточно для точного прогнозирования неблагоприятного течения различных форм атеросклероза. Немаловажным является факт, что максимальная прогностическая значимость достигается при учете в ходе статистического анализа нескольких биомаркеров воспаления, а также их сочетания с другими показателями, не отражающими собственно субклиническое воспаление. В исследовании Glaser R. и соавторов [340] предлагается целая диагностическая и прогностическая панель для оценки ближайшего и отдаленного прогнозов больных с ОКС, куда наряду с биомаркерами воспаления был включен мозговой натрийуретический пептид (НУП). Таким образом, изолированное определение цитокинов для оценки клинической тяжести пациента с разными формами атеросклероза оказывается не всегда достаточным, и требуется учет дополнительных биологических факторов, формально не относящихся к цитокиновому ряду, но в той или иной степени 47 отражающих системный характер воспаления и участвующих в сердечнососудистом континууме. К таковым относится, например, неоптерин. В настоящее время определена его роль в патогенезе атеротромбоза и индукции апоптоза при атерогенезе [204, 300]. Значительное увеличение активности неоптерина в крови выявляется у пациентов с МФА [93]. Показано, что значения концентрации неоптерина могут коррелировать с распространенностью и тяжестью атеросклеротического поражения любой локализации. Так, в работе Zourdidacis E. с соавторами было определено, что при базальном уровне неоптерина более 7,5 нмоль/л в 5 раз увеличивается риск раннего развития коронарного атеросклероза [307]. В исследовании Шевченко О.П. и соавторов (2008) показана высокая клиническая значимость неоптерина при ОКС [135]. Перспективным биомаркером для оценки прогноза пациентов с различными формами атеросклероза является мозговой НУП. Патофизиологические эффекты выделяющегося при растяжении кардиомиоцитов НУП, – это угнетение активности симпатической нервной и ренин-ангиотензин-альдостероновой систем, натрийурез, вазодилатация [127]. Помимо механического растяжения желудочков, предполагается наличие и других механизмов, стимулирующих выработку НУП – эпизодов ишемии различной локализации, нарушений ритма, гипертрофии миокарда, эндотелиальной дисфункции [188]. При выделении в ишемизированном миокарде НУП оказывает дозозависимый кардиопротективный эффект [351]. Известно также, что НУП – достаточно чувствительный к ишемии биологический маркер, выделяющийся при повреждении миокарда до появления в крови тропонина [380]. Этот пептид регулирует рост миоцитов, может угнетать пролиферацию фибробластов, обладает антиишемическим эффектом [173]. В дополнение к маркерам некроза миокарда НУП и его производное – Nтерминальный мозговой натрийуретический пропептид (Nt-proBNP) могут быть полезными при стратификации риска пациентов с ОКС [234] В уже упоминавшемся исследовании Шрейдер Е.В. с соавторами [148] выявлена зависимость значений биомаркера Nt-proBNP от вида ОКС и величины 48 некроза миокарда. Максимальные значения Nt-proBNP регистрировались при передней локализации ИМ. В исследовании FRISC, где оценивались пациенты после перенесенного ИМ в течение 40 месяцев последующего наблюдения, было показано, что значение концентрации Nt-proBNP ассоциировалось с риском смертельного исхода и повторного инфаркта миокарда [382]. В исследовании Волковой С.Ю. подтверждены известные данные о том, что НУП является значимым фактором развития и прогрессирования СН после инфаркта миокарда [26]. В настоящее время НУП и его производные активно используются в клинической лабораторной диагностике в составе мультимаркерных чиповых панелей для подтверждения наличия острой или декомпенсации хронической сердечной недостаточности различного генеза, в том числе и ишемического [379]. Известны и прогностические возможности данного маркера в отношении предикции течения хронической СН, а также оценки эффективности лечения СН [343] Следует отметить, что в клинических исследованиях в настоящее время наметился подход к объединению на проектной панели различных биомаркеров: факторов нестабильности атеросклеротической бляшки (цитокинов, металлопротеиназ) и гуморальных факторов миокардиального дистресса (НУП), различных факторов роста, тромбогенеза и других показателей [172, 236, 295]. Именно таким образом, вероятно, возможна реализация мультимаркерного персонализированного подхода к индивидуальной рискометрии и вторичной профилактике у конкретного пациента [267, 370]. В то же время, безусловно, использование гуморальных факторов, отражающих различные звенья сердечно-сосудистого континуума и процессы атерогенеза, дестабилизации атеросклеротической бляшки, миокардиальной дисфункции, имеет существенное ограничение –лабильность во времени и зависимость базальных уровней биологических показателей от медикаментозной терапии [220, 245]. 49 Прогностическая ценность любых биомаркеров при ИМ ограничена тесной зависимостью их уровня от выбранной тактики лечения пациента (реперфузионной терапии, высоких доз статинов и дезагрегантов). Так, в исследовании Руды М.Я. и соавторов [111] было показано, что применение ранней реперфузии при ИМ было связано с выраженным снижением уровней СРБ, N-терминального мозгового натрийуретического пропептида и ИЛ-10 к моменту выписки из стационара. В этом исследовании также реализован мультимаркерный подход с использованием на одной диагностической панели не только факторов воспаления, но и миокардиальной дисфункции, тем более, что в ряде исследований была выявлена связь активности факторов воспаления и выраженности миокардиальной дисфункции при ИМ [170, 189, 194]. В работе Пархоменко А.Н. с соавторами [21] определено, что устранение ишемического воздействия на миокард при ИМ с помощью медикаментозных или эндоваскулярных вмешательств приводит не только к стабилизации заболевания, но и к снижению базальных концентраций ФНО-α и СРБ. Результаты серьезного клинического исследования PROVE IT-TIMI [232] показали, что высокая активность факторов субклинического воспаления (СРБ) и миокардиальной дисфункции (НУП), определяемая на 30 сутки после развития ОКС, ассоциирована с прогрессированием ХСН и развитием сердечно-сосудистой смертности в течение последующих 24 месяцев наблюдения. Имеются данные, касающиеся взаимосвязи уровня НУП и распространенности коронарного атеросклероза при ОКС, а не только тяжести СН [270]. В некоторых исследованиях указывается выделение Nt-proBNP эндотелием сосудов, что может объяснять зависимость его концентрации от тяжести МФА. В работе Bold А. и Bold М. (2005) выявлено активное выделение Nt-proBNP эндотелием коронарных артерий при экспериментальном моделировании ишемии миокарда [192]. В исследовании Sahinarislan A. и соавторов выявлена связь концентрации Nt-proBNP от количества и степени стенозирования пораженных атеросклерозом коронарных артерий [401]. 50 Достоверная ассоциация концентрации Nt-proBNP, с одной стороны, а также тяжести и распространенности МФА у больных ОКСпST, с другой стороны, вне зависимости от факторов, самостоятельно влияющих на выделение НУП [возраста, СН, фракции выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ)], продемонстрирована в работе сотрудников учреждения, где выполнена настоящее исследование [25]. Все вышесказанное определяет необходимость изучения взаимосвязи между инструментальными показателями МФА и биомаркерами различных звеньев сердечно-сосудистого континуума, в том числе факторами субклинического воспаления. Требуют изучения не только вопрос о прямой корреляции распространенности, тяжести МФА, активности биомаркеров субклинического воспаления и миокардиальной дисфункции у пациентов с ОКСпST, но также вопрос оценки клинико-прогностической значимости биомаркеров у больных ИМ. Это представляется важным с позиции того, что на интенсивность субклинического воспаления может влиять как тяжесть ИМ, так и распространенность МФА. Оправданным и перспективным данное направление представляется с позиции создания персонифицированных моделей рискометрии и вторичной профилактики при ОКС и МФА. При этом вполне понятны и ограничения прогностических моделей рискометрии с использованием биологических маркеров. Эти показатели далеко не статичны и подвержены циклическим и индуцированным извне изменениям. Они полноценно входят в клиническую практику только тогда, когда удается не только показать их связь с патологическим процессом, но и подтвердить у большого количества пациентов искомую гипотезу ассоциативных патофизиологических связей. При этом для рутинного измерения «у постели больного» биомаркер должен быть достаточно устойчивым в крови, а диагностический тест должен быть основан на каком-либо из известных, доступных и относительно «недорогих» методов детекции [210]. Именно с позиции статичности во времени такими привлекательными для практической врачебной деятельности представляются генетические факторы, лишь условно подверженные внешним влияниям и реализующие свою информацию при возникновении дистресс-ситуаций, к коим относится ОКС. 51 Современные представления о роли наследственного фактора в патогенезе атеросклероза и ОКС будут рассмотрены в следующем разделе. 1.5 Прогнозирование формирования атеросклероза и его осложнений с помощью генетических исследований – перспективное направление персонифицированной предиктивной медицины Несомненно, что для ОКС как одного из самых тяжелых осложнений системного атеросклероза значимыми факторами, влияющими на прогноз, являются тяжесть постинфарктной дисфункции ЛЖ, жизнеугрожающие нарушения ритма (ЖНР) и рецидивирующая коронарная недостаточность [312]. Однако далеко не всегда с помощью этих клинических показателей и ранее перечисленных сложных статистических моделей можно успешно прогнозировать развитие повторных сосудистых катастроф и осложнений ИМ [283]. Перечисленные ранее возможности иммунохимических тестов ограничены известной структурной и функциональной динамичностью этих показателей, именно поэтому одним из перспективных вариантов для повышения возможностей первичной и вторичной рискометрии является использование статичных генетических факторов [152, 267]. Известно не менее 1500 генов, относящихся к различным генным сетям, для которых показана ассоциация с мультифакториальными заболеваниями (МФЗ) человека – АГ, атеросклерозом, СД [31]. После расшифровки генома человека значительно возрос интерес к генетическим исследованиям основ реализации наследственного фактора в отношении развития сердечно-сосудистых заболеваний [304]. По данным эпидемиологических исследований, вклад генетических факторов в этиологию атеросклероза составляет от 20 до 60% [206] Как правило, 52 генами предрасположенности являются те, белковые и протеиновые продукты которых вовлечены в метаболические процессы и патогенез ССЗ [344]. Для формирования и прогрессирования различных форм атеросклероза могут быть важны генетически обусловленные вариации активности белковых комплексов, вовлеченных в метаболические пути атерогенеза и атеротромбоза, в том числе участвующие в процессах активации эндотелия, развитии реакций субклинического воспаления, регуляции клеточной пролиферации, а также связанные с коагулологией [165, 181]. Для многих факторов, из числа перечисленных, не существует биохимических коррелятов, поддающихся точной оценке у пациентов, поэтому генетические исследования дают единственную возможность оценить вклад этих факторов в индивидуальную предрасположенность к ИБС [153]. На сегодняшний день существуют множество различных шкал рискометрии и прогнозирования болезней органов кровообращения, однако, ни одна из этих статистических систем не использует генетические факторы для оценки индивидуального риска [290]. Включение генетических маркеров в прогностические модели для первичной и вторичной профилактики атеросклероза может потенциально улучшить их диагностическую точность. Оценка наследственного фактора долгое время ограничивалась лишь указанием на анамнестическое выявление предрасположенности к развитию сердечно- сосудистых заболеваний. Позже стали проводиться исследования ядерного генетического аппарата – однонуклеотидных полиморфизмов (ОНП, SNP – single nucleotide polymorphisms) в функционально значимых генах [114]. Число таких изучаемых полиморфных вариантов генов-кандидатов, ассоциированных с различными заболеваниями может достигать достигает сотен и тысяч [363]. В 1992 г. в исследовании Cambien F. и соавторов была показана возможность использования генетических тестов для прогнозирования развития ИМ [235]. Так, было показано, что I/D полиморфизм гена ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) ассоциировался с риском развития первичного ИМ. В дальнейшем было проведено большое количество подобных исследований для уточнения связи 53 различных генов с атеросклерозом и ИМ. Один ген, который бы полностью определял риск развития атеросклероза и его осложнений, так и не был найден. В настоящее время господствующей является концепция мультифакториальности заболеваний, составляющих сердечно-сосудистый континуум (совместный вклад в развитие заболеваний различных ассоциаций генов и внешнего средового воздействия). Исходя из этого, актуальной задачей является выяснение вклада наследственной (генетической) информации и средового воздействия в формирование и прогрессирование атеросклероза [140]. В метаанализе 14 полногеномных исследований у пациентов с ИБС показана связь ОНП rs579459 гена системы AB0 с развитием неблагоприятного исхода после перенесенного ОКС, что может быть использовано для повышения прогностической мощности шкалы GRACE [283]. В работе Андреенко Е.Ю. и соавторов (2010) выявлены неблагоприятные и протективные генетические факторы, влияющие на развитие ИБС в молодом возрасте. Это ОНП С807T гена гликопротеина Ia, V34L гена фактора XIII, R353Q гена фактора VII свертывания крови и G894T эндотелиальной NO-синтазы. В случае раннего развития ИМ значимыми оказались полиморфизмы PLA1/PLA2 гена гликопротеина IIIa, V34L гена фактора XIII, R353Q гена фактора VII свертывания крови, С677Т метилентетрагидрофолатредуктазы, G−174C интерлейкина-6 и С1019Т коннексина 37 [108]. В исследовании Сухининой Т.С. и соавторов (2011) было показано значимое влияние полиморфизмов генов факторов воспаления СРБ, ИЛ-6, LTA, ФНО-α, TGFВ1, CCR5 на риск развития ИМ и прогноз течения заболевания по данным двухлетнего наблюдения [48]. В исследовании Ребровой Т.Ю. с соавторами (2013) показана связь «смысловых» ОНП генов АСЕ (I/D), ITGB3 (1565Т-С), P2Y12 (H1/H2) с ФР неблагоприятного течения ИБС после стентирования КА [4]. Другие исследователи предлагают оценивать участки ДНК, содержащие не идентифицированные гены, на наличие связи с развитием ИМ и тяжестью коронарного атеросклероза [63, 241]. Так, в исследовании Максимова В.Н. и соавторов (2012) показана связь многососудистого поражения КА с не 54 кодирующими ОНП, локализованными на 9-й хромосоме (rs499818, rs619203, rs10757278, rs1333049, rs1376251, rs2549513, rs4804611, rs17465637) [95]. В другом исследовании авторы показали связь ОНП rs10757278 и rs1333049 локуса 9p21.3 с риском развития ИМ в популяции г. Красноярска [30]: авторы предлагают «усилить» прогностическую мощность шкалы SCORE с помощью изученных генетических маркеров для выявления индивидуальной предрасположенности к развитию ИМ в молодом возрасте. Ранее в исследовании Buysschaert I. и соавторов (2010) была показана ассоциация rs1333049 варианта хромосомы 9p21 с развитием неблагоприятного исхода ОКС, независимо от других факторов, применяемых в шкале GRACE в течение 6 месяцев наблюдения [158]. Наиболее интересны результаты исследований, показавшие связь генетических детерминант с различными вариантами распространенного атеросклероза. Так, в исследовании Мирошниковой В.В. с соавторами (2013) была выявлена связь двух ОНП rs1378577 и rs1893590 гена белка-участника обратного транспорта холестерина ABCG1 с МФА и различными клиническими проявлениями полиорганной ишемии [23]. В исследовании Яхонтова Д.А. с соавторами (2013) показана связь ОНП С344Т гена альдостеронсинтазы с многососудистым поражением коронарного русла повышенной массой миокарда ЛЖ у больных АГ [149]. В недавнем исследовании Shah S. и соавторов (2013) была поставлена амбициозная задача показать перспективы применения шкал, основанных на использовании ОНП, ответственных за нарушения обмена липидов, для первичной рискометрии вероятности развития сердечно-сосудистого осложнения, по сравнению с традиционными шкалами, основанными на определении уровня липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и триглицеридов (ТГ). Оказалось, что «генетические» шкалы характеризуются увеличением прогностической ценности рискометрии, но незначительно, что не позволяет их рекомендовать для использования в эпидемиологических целях [284] В настоящее время многие исследователи пристальное внимание уделяют мутациям генетического аппарата митохондрий [212]. Известно, что ряд мутаций 55 митохондриального генома ассоциируются с различными заболеваниями сердечно-сосудистого континуума (АГ, СД, ИБС). В исследовании Желанкина А.В. и Сазоновой М.А. (2012) показана связь мутаций митохондриальной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) (С3256Т, Т3336С, G12315A, G13513A, G15059A) с толщиной КИМ и размером АСБ сонных артерий, а также с выявлением ИБС. В перспективе, по мнению авторов, это может быть использовано в ранней диагностике атеросклероза для первичной профилактики [45]. Материнский тип наследования митохондриальных патологий делает особенно актуальной изучение митохондриальной наследственной предрасположенности к атеросклерозу у женщин. В работе Сазоновой М.А. и соавторов (2012) выявлена связь мутаций митохондриального генома (G13513A, С3256Т, G14846A, G12315A) со степенью атеросклеротических поражений сонных артерий у женщин без клинических признаков атеросклероза [35]. Однако генетических исследований, оценивавших связь каких-либо генетических факторов с прогрессированием МФА, обнаружить не удалось. Все вышеперечисленные работы применяли принцип оценки одного или группы ОНП генов, отвечающих за какой-либо один из механизмов атерогенеза, либо оценивали только факт связи того или иного ОНП с фенотипическим проявлением конкретной нозологии. Другие исследователи предлагают принципиально иную концепцию для изучения роли наследственного фактора в реализации предрасположенности к ССЗ. Так, исследователи из Томского научно-исследовательского института медицинской генетики СО РАМН (Директор – академик РАН В.П. Пузырев) сформировали и развивают гипотезу о «синтропных генах» болезней сердечнососудистого континуума (совокупность функционально взаимодействующих генов всего пространства генома человека, вовлеченных в общий для данной синтропии патогенез, названа генами синтропии) [101]. Гены синтропии вовлечены в метаболические пути, которые являются основными для развития заболеваний сердечно-сосудистого континуума. Исходя из такого подхода, всю общность 56 генетических факторов, предрасполагающих к развитию сердечно-сосудистых заболеваний (гены-кандидаты), можно сгруппировать следующим образом: 1) гены, контролирующие метаболизм липидов; 2) гены регуляции артериального давления; 3) гены свертывания крови и фибринолиза; 4) гены молекулярных мессенджеров (сигнальных белков); 5) гены пролиферации клеток; 6) гены ионных каналов; 7) гены метаболизма гомоцистеина (фолатный цикл); 8) гены структурной и функциональной организации миокарда. Отражением подобного подхода является теория профессора Н.А. Колчанова (г. Новосибирск) о «генных сетях». «Генная сеть – это группа координированно функционирующих генов, обеспечивающая формирование фенотипических признаков организма (молекулярных, биохимических и физиологических)» [53]. Прикладное применение теории синтропных генов и значимость различных ассоциаций генов-кандидатов ССЗ для реализации фенотипических признаков болезней органов кровообращения показаны в работах наших коллег из г. Томска [100]. Вышеназванный структурно-функциональный подход был реализован при разработке оригинального ДНК-биочипа-носителя 32 генетических ОНП 24 геновкандидатов сердечно-сосудистых заболеваний СИНКАР-1 [254]. Информационной базой, необходимой для поиска и размещения на биочипе соответствующих генетических факторов, авторами была выбрана HuGENet (www.hugenavigator.net) как одна из самых полных и быстро развивающихся. Такой подход представляется наиболее перспективным и привлекательным с позиции дальнейшего перехода к полногеномному анализу у конкретного индивидуума для определения индивидуальной предрасположенности к социально значимым заболеваниям (ССЗ, онкопатологии), как своеобразному эталону персонализированной и превентивной медицины [246, транснациональных 262]. Подобные коммерческих подходы структур, уже реализованы предлагающих рядом услуги индивидуального полногеномного анализа (www. blueprintgenetics.com). Выбор тех или иных полиморфизмов для ДНК-биочипа – это всегда некий компромисс между вполне обоснованным стремлением разместить на одном 57 носителе генетические факторы, ответственные за синтез ключевых метаболических реакций, нарушения которых приводят к развитию патологии, и возможностями современных методик детекции геномных нарушений без использования полногеномного анализа. ДНК-чип «СИНКАР-1» являлся носителем ряда генов, показавших ассоциации с составляющими сердечнососудистого континуума: Ген MTHFR катализирует (OMIM преобразование 607093). Метилeнтетрагидрофолатредуктаза 5,10-метилeнтетрагидрофолата в 5- метилтетрагидрофолат. Активность MTHFR влияет на уровни фолатов крови. Дефекты их метаболизма приводят к снижению уровня фолиевой кислоты и повышению концентрации гомоцистеина (гипергомоцистеинемия). Представленные на биочипе ОНП ассоциированы с гипергомоцистеинемией, тромбозами, атеросклерозом и другими ССЗ [263]. Ген PON1 (OMIM 168820) параоксоназа-1, помимо детоксикации экзогенных органофосфатов, нейтрализует воспалительный эффект окисленных ЛПНП, выполняя атеропротективную роль. Представленные ОНП PON1 ассоциированы с неальцгеймеровской деменцией и АГ [262]. Гены свертывающей системы крови и тромбоцитарного гемостаза: F2 (OMIM 176930). Протромбин является ключевым белком каскада коагуляции. Представленные на панели биочипа ОНП ассоциированы с повышенным уровнем протромбина в крови и считается значимым генетическим ФР венозных тромбозов [305]. Ген F5 (OMIM 227400). V фактор свертывания крови является необходимым кофактором активации фактора Xa, который является активатором протромбина. Полиморфизм, известный как вариант «Лейден» (R506Q), считается одним из наиболее значимых факторов генетического риска тромбозов у европеоидов [305]. Ген ITGB3 (OMIM 173470) рецепторного аппарата тромбоцитов. Интегрин бета-3 тромбоцитов (гликобелок IIIa) наиболее часто встречается на поверхности тромбоцитов. Гликобелок IIIa необходим в качестве рецептора для 58 фибринoгенвызванной агрегации тромбоцитов. ОНП на панели биочипа ассоциировался с риском развития тромбозов и коронарным атеросклерозом [240]. Ген (OMIM TNF-α 191160). Альфа-фактор некроза опухолей – провоспалительный ИЛ, производимый макробактериофагами и моноцитами. Ряд ОНП гена TNF-α ассоциированы с увеличением гиперергической воспалительной реакцией у пациентов с септическим шоком и коронарным атеросклерозом [293]. Ген CETP (OMIM 118470). Транспортный белок холестериновых эфиров вовлечён в перенос нерастворимых эфиров холестерина между различными типами липопротеиновых частиц. Представленный на панели ОНП CETP ассоциирован с ранним развитием ИМ у пациентов-курильщиков [232]. Ген LIPC (OMIM 151670). Печёночная липаза является значимым компонентом метаболизма Полиморфизмы этого гена липопротеинов ассоциированы высокой с плотности (ЛПВП). гиперхолестеринемией и гипертриглицеридемией у пациентов с СД [261]. Ген LPL (OMIM 238600). Липопротеиновая липаза активируется aпoлипопротеином C2, её основная функция – гидролиз ТГ при внутриклеточной переработке липидов, опосредованной липопротеин-рецепторами. Полиморфизмы на биочипе ассоциированы с повышением концентраций в крови ТГ, липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), снижением концентрации ЛПВП, повышенным риском развития болезни Альцгеймера и коронарного атеросклероза [326]. Ген PPARG (OMIM 601487). Пероксисомный пролифератор-запускаемый гамма-рецептор – регулятор дифференциации жировых клеток; полиморфизмы PPARG ассоциированы с избыточной массой тела, МФА [374]. Ген GNB3 (OMIM 139130). Полипептид бета-3 G-белка – это бета-глобула гетеротримерного G-белка, который служит для передачи сигнала от рецепторов к внутриклеточным эффекторным белкам клеток. Полиморфизмы этого гена ассоциированы с системной вазоконстрикцией и АГ [286]. 59 Ген EDN1 (OMIM 131240). Эндотелин-1 – вазоконстрикторный пептид, производимый сосудистым эндотелием. Полиморфизм на панели чипа ассоциирован с системной патологической вазоконстрикцией и АГ [259]. Ген AGT (OMIM 106150). Этот ген стал изучаться одним из первых в клинических исследованиях у пациентов с АГ. Ангиотензиноген является предшественником вазопрессоров ангиотензина I и ангиотензина II. Помимо вазоконстрикции, ангиотензины модулируют системное воспаление на эндотелии, повышенный уровень ангиотензиногена в крови ассоциирован с АГ, утолщением КИМ, ремоделированием сосудов [174]. Ген АСE (OMIM 106180). Ангиотензинпревращающий фермент (АПФ) конвертирует ангиотензин I в ангиотензин II посредством реакций протеолиза. АПФ идентифицирован во многих тканях, включая почки и сердце. В ряде исследований DD вариант ОНП ассоциировался с ИМ [372], а также инсультом и солезависимой АГ [235]. Ген AGTR1 (OMIM 106165). Ангиотензиновый рецептор 1 – основной рецептор ангиотензинов в организме. Он опосредует сердечно-сосудистые эффекты ангиотензинов. Полиморфизмы этого гена, представленные на биочипе «СИНКАР-1», ассоциированы с атеросклерозом и АГ [155, 247]. Ген CDKN2A/B (ингибитор циклинзависимой киназы 2A/B располагается в локусе 9p21) играет значимую роль в регуляции клеточного цикла и участвует в патогенезе атеросклероза путем поддержания ингибирования факторов клеточного роста, ассоциирован также с ИБС [150]. В структуре биочипа «СИНКАР-1» имеются маркеры, отвечающие за генетический компонент митохондрий (MTND2 (ген митохондриальной НАДН+дегидрогеназы 2), а также ген TCF7L2 (Т-специфичный транскрипционный фактор 7, подобный фактору 2). В настоящее время эти генетические маркеры активно изучаются с позиции участия в сердечно-сосудистом континууме [327]. Ген MYH7 тяжелой цепи β-миозина (саркомерного белка миокарда), локализованный на участке 14q12 доказано ассоциирован с развитием семейной формы гипертрофической кардиомиопатии [224]. 60 Связь с развитием гипертрофической кардиомиопатии описана также для гена MYBPC3 (ген миозин связывающего белка С) [322]. Ген NOS3 (ген индуцибельной синтазы оксида азота (NO) типа 3) расположен на хромосоме 7q36 и состоит из 26 экзонов. Ранее показаны ассоциации ряда ОНП у австралийских пациентов со стенокардией и у японских больных с АГ и перенесших ИМ [249], что указывает на очевидное участие гена NOS3 в генезе ССЗ. Четко прослеживается связь между уровнем продукции оксида азота в организме и выраженностью окислительного стресса при сосудистой патологии: ингибирование синтеза и резкое снижение содержания NO в кровяном русле при накоплении свободных радикалов кислорода и перекисей [209]. Ген NFATC4 (ядерный фактор активированных Т-клеток NFAT) играет важную роль в реализации иммунных реакций организма, является одним из основных факторов, инициирующих транскрипцию гена ИЛ-2 и, как следствие, пролиферацию Т-лимфоцитов, что опосредованно может оказывать влияние на активность системного воспалительного ответа при различных заболеваниях [271]. Гены β1 и β2-адренергического рецептора (ADRB1 и ADRB2) экспрессируются в миоцитах сердца. Исследование, выполненное в японской популяции, показало тенденцию к большей частоте встречаемости полиморфного маркера Arg389Gly гена ADRB1 у мужчин с АГ [318]. Более 10 полиморфизмов обнаружено в кодирующих последовательностях и промоторной области гена ADRB2, однако в большинстве исследований использовались три из них: Argl6Gly, Gln27Glu и Т(~49) С. Ряд исследований выявили ассоциацию с АГ полиморфного маркера Argl6Gly в норвежской и шведской популяциях, а также у жителей Карибских островов [8, 326]. Таким образом, наиболее обоснованным и перспективным для оценки роли генетических факторов в развитии и прогрессировании системного атеросклероза и его осложнений представляется мультимаркерный подход, реализованный в формате технологии биочипирования. При этом вполне понятно, что это перспективное направление у пациентов с начальными проявлениями атерогенеза (субклинического атеросклероза) и у пациентов, перенесших острые коронарные 61 события, для вторичной профилактики и разработки соответствующих рискометрических шкал, логическим завершением которого может стать полногеномный анализ у здоровых для первичной профилактики [423]. Другим вариантом использования мультимаркерного подхода является размещение на одной панели генетических факторов риска индикаторов маркеров реализации ССЗ и иммунохимических наследственной предрасположенности (цитокинов, факторов свертывания, биомаркеров миокардиальной дисфункции) [301]. Еще одним аргументом в пользу необходимости разработки «новых» диагностических и прогностических моделей на основе мультимаркерного подхода для пациентов с различными формами атеросклероза является то, что заболевания, ассоциированные с атеросклерозом, продолжают занимать лидирующие позиции в структуре смертности в индустриально развитых странах. В настоящее время смертность и инвалидизация от тромботических осложнений атеросклероза, таких как ИМ и ОНМК, остаются достаточно высокими, что определяет необходимость повышения эффективности прогнозирования неблагоприятного течения системного атеросклеротического поражения у конкретного индивидуума [69]. Доказано, что пациентам с атеросклерозом и высоким риском развития сосудистых осложнений требуется дорогостоящее лечение, тогда как в группе с низким риском лечение может быть более избирательным, что позволяет более эффективно распределять ресурсы национального здравоохранения [142]. Актуальным является вопрос об адекватной оценке долговременного риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов при различных формах атеросклероза. В этом случае могут быть полезными различные «нетрадиционные» подходы, включая скрининговое выявление мультифокального атеросклероза, определение иммунохимических и генетических маркеров основного заболевания и интерпретация их с прогностических позиций. Особенно значимым вопрос точной оценки прогноза (раннего и отдаленного) представляется у пациентов с острыми коронарными событиями. В силу 62 социального и экономического ущерба от высокой распространенности этой нозологии [82]. Во время работы Российского конгресса кардиологов 2013 г. в СанктПетербурге проводилась специальная секция «Актуальные вопросы выявления субклинического атеросклероза». В рамках работы секции отмечалось, что инструментальные исследования, характеризующие структуру и тяжесть МФА, не всегда дают ответ на вопрос, в какой степени распространенность атеросклероза ухудшает прогноз основного ССЗ и, главное, когда ожидать развитие атеротромботических осложнений. Именно для того, чтобы оценить склонность к развитию атеротромбоза атеросклеротической и бляшке сосудистых конкретного катастроф пациента, и на конкретной требуется оценка дополнительных биохимических, иммунологических и, вероятно, генетических показателей. Вероятно, это и есть основа для активного внедрения принципов индивидуальной персонализированной и предиктивной медицины в реальную клиническую практику. Подобные дискуссии о необходимости мультидисциплинарного и мультимаркерного подхода к первичной и вторичной профилактике активно идут и на страницах зарубежных журналов [185, 201, 272]. Такой же точки зрения придерживаются и ведущие отечественные специалисты [20]. Комплексной всесторонней оценке эффективности и дальнейших перспектив применения мультимаркерного подхода для оценки сердечно-сосудистого риска на примере пациентов с ИМпST с применением морфо-визуализационных, биохимических и генетических показателей и будет посвящено настоящее исследование. 63 ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 2.1 Клиническая характеристика пациентов Основные выводы прогрессировании и настоящего исследования клинико-прогностической о распространенности, значимости МФА и патогенетических факторов его развития у больных с ОКСпST основывались на результатах анализа собственного регистрового исследования, проведенного в 2008 г. Ведение данного регистра ИМпST было основано на дизайне Всероссийского независимого регистра ОКС «РЕКОРД» и европейского регистра ОКС Euro Heart Survey ACS [157]. Дополнительно у пациентов настоящего регистра проводились выявление признаков МФА, оценка клинико-прогностической значимости ряда клинических, генетических и биохимических факторов. Выявление атеросклеротических поражений некоронарных артериальных бассейнов проведено у 423 больных ИМ на 5-10-е сутки госпитального периода ультразвуковым методом. В настоящий регистр, который проводился с 17.01.2008 г. по 28.12.2008 г. в Муниципальном бюджетном учреждении здравоохранения «Кемеровский кардиологический диспансер», было включено 423 пациентов с ИМпST, последовательно госпитализированных до 24 часов от развития клинической симптоматики. Критериями исключения явились: 1) возраст менее 18 лет; 2) инфаркт миокарда, осложнивший ЧКВ или коронарное шунтирование. Диагноз острого ИМпST устанавливался согласно критериям РКО [37] и Европейского общества кардиологов [251]: на основании клинических признаков (болевой синдром ишемического генеза в грудной клетке, возникший в покое, продолжительностью более 20 минут), электрокардиографических (ЭКГ) признаков, биохимических показателей [повышение уровней биохимических маркеров некроза миокарда (КК-МВ и сердечного тропонина Т) в сыворотке крови] 64 и патологических характеристик этого заболевания [251]. Критериями диагноза по ЭКГ являлась элевация сегмента ST с амплитудой >0,2 мВ в двух или более соседних отведениях с V1 по V3 и с амплитудой >0,1 мВ в других отведениях. Рецидивом инфаркта миокарда считали повторный эпизод ишемии миокарда с соответствующими признаками, возникающий ранее 28 дней с момента предыдущего. Оценивая наличие недостаточности кровообращения в острой стадии ИМ применяли классификацию Killip, а для оценки хронической сердечной недостаточности – классификацию Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (NYHA). Функциональный класс стенокардии оценивали с помощью Канадской классификации. Учитывали только наличие ЖНР высоких градаций (III и более по классификации Lown). Основными прикладными целями проведения регистрового исследования ИМпST были: оценка госпитального и амбулаторного этапов лечения на предмет соблюдения полноты выполнения национальных и европейских рекомендаций по ведению этой группы пациентов, а также определение исходной сердечнососудистой тяжести больных с ОКС, поступающих в стационары крупного индустриального центра Кузбасса. Обращает на себя внимание, что большинство (68%) из 423 пациентов были мужского пола, характеризовались наличием гиперхолестеринемии (11%), АГ (до 89%), СД (18%), почечной дисфункции (29%) в анамнезе, ранее переносили ИМ (24%) и ОНМК (8,5%), что соответствует результатам ранее проведенных крупных эпидемиологических исследований в России и зарубежом [61, 83, 91] и отражает реальную клиническую тяжесть больных ИМ, поступающих в стационары Кузбасса (таблица 2). Всем пациентам с ИМ с подъемом сегмента ST по ЭКГ при наличии показаний и технической возможности в кратчайшие сроки проводили реперфузию миокарда – ангиопластику и/или стентирование симптомзависимого поражения КА либо системную тромболитическую терапию (ТЛТ). Реваскуляризация миокарда 65 не проводилась при наличии различных причин, включая особенности коронарной анатомии и атеросклеротического поражения, противопоказаний к ТЛТ, выраженной коморбидности, отказа пациента от проведения патогенетически обоснованного лечения. Таблица 2 – Клинико-анамнестические характеристики больных с ИМпST Характеристики Мужчины, n (%) Средний возраст, лет [М (95% ДИ)] Общая выборка (n=423) 288 (68,1) 61,8 (60,7; 62,9) АГ в анамнезе, n (%) 375 (88,6) Стенокардия в анамнезе, n (%) 219 (51,8) ПИКС в анамнезе, n (%) 103 (24,3) Застойная ХСН в анамнезе, n (%) 33 (7,8) СД в анамнезе, n (%) 77 (18,2) ОНМК в анамнезе, n (%) 36 (8,5) Курение в анамнезе, n (%) 181 (42,8) ИМТ>25 кг/м2, n (%) 296 (70,0) ФВ ЛЖ≤40%, n (%) 73 (17,3) Класс ОСН по Killip II-IV, n (%) 88 (20,8) Почечная дисфункция (КК<60 мл/мин), n (%) 123 (29,1) САД при поступлении < 100 мм.рт.ст., n (%) 24 (5,7) ЧСС при поступлении ≥ 100 уд/мин, n (%) 48 (11,3) ЧКВ в анамнезе, n (%) 36 (8,5) Элевация сегмента ST передней локализации, n (%) АКШ в анамнезе, n (%) 193 (45,6) 5 (1,2) Гиперхолестеринемия в анамнезе, n (%) 48 (11,3) Повышение КК-МВ больше 2 норм при поступлении, n (%) 175 (41,4) 66 Из приемного отделения учреждения пациенты с ОКС поступали в блок интенсивной терапии для мониторного наблюдения ЭКГ и гемодинамических показателей на срок 24 – 48 часов. Проводилась также интенсивная терапия коронарной недостаточности специализированное инфарктное и СН с отделение. последующим Обследование переводом в всех пациентов включало сбор жалоб и анамнеза, оценку клинической картины заболевания на основании данных осмотра кардиолога. Проводилась запись ЭКГ в 16 отведениях (отведения стандартные: I, II, III; усиленные от конечностей: avR, avL, avF; грудные: V1-6; дополнительные: D, A, I, S2) со скоростью 50 мм/сек. Проводились анализ крови на наличие кардиоспецифических ферментов некроза миокарда (МВ-КФК и тропонина Т), контроль показателей неинвазивной системной гемодинамики, анализ ЭхоКГ с определением зон локальной гипокинезии и ФВЛЖ. При поступлении определялись показатели общего и биохимического анализа крови: гемоглобина, креатинина, общего холестерина, глюкозы плазмы крови. Ведение пациентов с ИМпST при поступлении пациента в стационар могло проводиться по трем вариантам: 1) Проведение эндоваскулярной реваскуляризации (баллонной ангиопластики (БАП) и/или стентирования симптомзависимого поражения КА), если пациент соглашался на вмешательство, что подтверждалось подписанием специального информированного согласия. 2) Проведение медикаментозной реваскуляризации (ТЛТ) стрептокиназой в дозе 1,5 млн. Ед. или тканевым активатором плазминогена (Актилизе®) в дозе 100 мг по стандартным показаниям и схемам ведения) под контролем монитора ЭКГ и показателей неинвазивной гемодинамики. ТЛТ проводилось при поступлении пациента до 12 часов от начала ОКС. Показания и противопоказания для проведения ТЛТ определяли по критериям Российского кардиологического общества [37]. 3) Медикаментозное лечение включало комбинированную антикоагулянтную и коронароактивную терапию. Тактика ведения пациента с ОКС без реперфузии применялась при невозможности проведения механической или фармакологической реваскуляризации при выявленных временных либо иных противопоказаниях. 67 Для купирования ангинозного статуса у пациентов в остром периоде ИМ использовали наркотические и ненаркотические анальгетики. антикоагулянтной терапии нефракционированного гепарина проводилась (НФГ) под 24-часовая контролем В качестве инфузия активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ). Уровень АЧТВ поддерживался повышенным в 2,0-2,5 раза по сравнению с нормой. Затем, при наличии показаний, пациентам в течение 5-7 дней подкожно вводились низкомолекулярные гепарины (НМГ) – эноксапарин, дальтепарин. На догоспитальном и госпитальном этапах больные принимали коронароактивную и дезагрегантную терапию, включавшую дезагреганты, иАПФ, -адреноблокаторы, по показаниям – диуретики и нитраты. Применение основных групп препаратов в стационаре приведено в таблице 3. Таблица 3 – Лечение пациентов с ИМпST на госпитальном этапе наблюдения Препараты и методы лечения Количество пациентов (n=423) Аспирин, n (%) 405 (95,8) Клопидогрель, n (%) 237 (56,0) Статины, n (%) 68 (16,1) Бета-блокаторы, n (%) 403 (95,3) Блокаторы медленных кальциевых каналов, n (%) 296 (70,0) Ингибиторы АПФ, n (%) 383 (90,5) Диуретики, n (%) 145 (34,3) Спиронолактон, n (%) 88 (20,8) Нитраты пролонгированного действия, n (%) 168 (39,7) Стратегия лечения Чрескожное коронарное вмешательство со стентированием, n (%) 200 (47,3) ТЛТ интракоронарная, n (%) 14 (3,3) БАП, n (%) 11 (2,6) ТЛТ системная, n (%) 50 (11,8) Консервативная терапия, n (%) 148 (35,0) 68 Анализируя представленные данные, можно с уверенностью констатировать несоблюдение принятых рекомендаций по ведению пациентов с ИМ, принятых Российским и Европейским кардиологическими обществами [251]. Обращает на себя внимание низкий процент назначения клопидогреля и статинов. У 40 (18,6 %) больных ИМ во время госпитализации развилась клиника ранней постинфарктной стенокардии (РПИС), которая на фоне подбора медикаментозной терапии стабилизировались на уровне I-II функционального класса. Другие осложнения ИМ (рецидив ИМ, жизнеугрожающие нарушения ритма и проводимости, ОНМК, кровотечения) не были выявлены. Госпитальная летальность в общей группе больных ИМ составила 10,9 % (n= 46). Для решения задач по оценке клинико-прогностической значимости феномена прогрессирующего течения атеросклероза, ряда патогенетических факторов субклинического воспаления и миокардиальной дисфункции, а также генетических маркеров среди пациентов с ИМ с подъемом сегмента ST был сформирован ряд групп подисследований (рисунок 1). В общую группу пациентов с инфарктом миокарда вошли: 1) группа пациентов подисследования биохимических маркеров (n=214); 2) группа пациентов подисследования по прогрессированию атеросклероза (n=168), которая формировалась подисследования путем включения/исключения мультифокального из пациентов применения для оценки атеросклероза, его группы биохимического дополнительных феномена критериев прогрессирования распространенности и клинико- прогностической значимости; 3) группа пациентов «генетического» подисследования (n=165), которая формировалась из пациентов группы биохимического подысследования путем дополнительного подписания информированного согласия на проведение генетического тестирования с помощью ДНК-чипа для оценки клиникопрогностической ценности изучения генетических полиморфизмов у пациентов с инфарктом миокарда. 69 n=423 Без МФА I С МФА n=214, n=529 168, 165 n=165 Оценка госпитального периода лечения пациентов Годовой этап (n=178): II Неблагоприятный прогноз (n=50) Благоприятный прогноз (n=128) В 1-е сутки госпитализации: КК-МВ, креатинин, глюкоза, фибриноген; гемоглобин; ЭКГ, ЭхоКГ, КАГ I этап На 5-10-е сутки госпитализации: липидограмма, ЦДС МАНК и БЦА На 10-14-е сутки госпитализации: ИЛ-1α, -6, -8, 10, -12, ФНО-α, СРБ, Nt-proBNP. Генетическое тестирование Наблюдение 1 год (12 месяцев). Наличие «конечных точек» (повторного ИМ, II этап прогрессирующей стенокардии, ОНМК, декомпенсации ХСН, высокого ФК стенокардии, высокого ФК ХСН, прогрессирования МФА, смерти) и оценка объема проводимого лечения. Повторно ЦДС МАНК и БЦА и ИЛ-1α, -6, -8, 10, -12, ФНО-α, СРБ, Nt-proBNP. Рисунок 1 – Дизайн исследования 70 Для оценки клинической и прогностической значимости ряда биомаркеров воспаления и миокардиальной дисфункции, а также для обоснования возможности разработки усовершенствованных моделей рискометрии у пациентов после ИМ с использованием критериев МФА и факторов субклинического воспаления было проведено подисследование показателей крови. В Дополнительными это с дополнительной подисследование критериями оценкой включено включения были биохимических 214 пациентов. следующие: 1) атеротромботический генез ИМ 2) возраст более 18 лет; 3) подписание пациентом информированного согласия; 4) подтверждённый, согласно критериям Российского кардиологического общества [37], диагноз Q-образующего ИМ. Критериями исключения явились: 1) любые значимые для прогноза клинические состояния и заболевания (психические заболевания; наличие ХПН; онкологические заболевания; гепатоцеллюлярная недостаточность; острые инфекционные заболевания или обострения хронических болезней). Исходно было проведено сопоставление группы биохимического подисследования с генеральной выборкой пациентов из регистра ОКС. Эта группа больных оказалась более благоприятной по многим критериям тяжести по сравнению с общей выборкой пациентов. Так, средний возраст пациентов общей выборки составил 61,8 (60,7; 62,9) года, а в группе биохимического подисследования он составил 58,0 (56,7;59,2) лет (р=0,002). У пациентов генеральной выборки были выше средние баллы по шкалам GRACE и TIMI, были более выражены проявления почечной дисфункции. Показатели липидограммы не различались. Вышеуказанные различия с общей выборкой больных ИМ были характерны и для пациентов других групп подисследований, поскольку формировались они путем применения дополнительных критериев включения/исключения у пациентов из группы биохимического подисследования (таблицы 4 и 5). 71 Таблица 4 – Факторы кардиоваскулярного риска у больных ИМпST Общая Характеристики выборка (n=423) Группа подисследования факторов P воспаления (n=214) Мужчины, n (%) 288 (68,1) 164 (76,6) р=0,03 АГ в анамнезе, n (%) 375 (88,6) 182 (85,0) р>0,05 Стенокардия в анамнезе, n (%) 219 (51,8) 98 (45,8) р>0,05 Застойная ХСН в анамнезе, n (%) 33 (7,8) 13 (6,1) р>0,05 СД в анамнезе, n (%) 77 (18,2) 28 (13,1) р>0,05 ПИКС в анамнезе, n (%) 103 (24,2) 42 (19,6) р>0,05 Курение в анамнезе, n (%) 181 (42,8) 104 (48,6) р>0,05 88 (20,8) 32 (15,0) р>0,05 36 (8,5) 21 (9,8) р>0,05 123 (29,1) 36 (16,8) р=0,001 5 (1,2) 3 (1,4) р>0,05 193 (45,6) 85 (39,7) р>0,05 24 (5,7) 9 (4,2) р>0,05 296 (70,0) 157 (73,4) р>0,05 16 (7,5) р>0,05 175 (41,4) 99 (46,3) р>0,05 ОНМК в анамнезе, n (%) 36 (8,5) 15 (7,0) р>0,05 Гиперхолестеринемия в анамнезе, n (%) 48 (11,3) 24 (11,2) р>0,05 ФВЛЖ≤ 40%, n (%) 73 (17,3) 31 (14,5) р>0,05 Класс ОСН по Killip II-IV при поступлении, n (%) ЧКВ в анамнезе, n (%) Почечная дисфункция (КК<60 мл/мин), n (%) АКШ в анамнезе, n (%) Элевация сегмента ST передней локализации, n (%) САД при поступлении < 100 мм. рт. ст., n (%) ИМТ > 25 кг/м2, n (%) ЧСС при поступлении ≥100 уд/мин, n (%) 48 (11,3) Повышение КК-МВ больше 2 норм при поступлении, n (%) 72 Таблица 5 − Результаты клинических, лабораторных, инструментальных методов обследования пациентов с ИМпST, М (95% ДИ) Группы пациентов Группа Параметры Общая выборка подисследования (n=423) факторов р воспаления (n=214) Балл по шкале GRACE 140,7 (137,5;143,9) 130,5 (126,9; 134,2) р=0,002 Балл по шкале TIMI 3,7 (3,4; 3,9) 2,8 (2,5; 3,0) р=0,003 Балл по шкале GADILLAC 2,5 (2,2; 2,8) 2,5 (2,1; 2,8) р>0,05 Балл по шкале PAMI 3,5 (3,2; 3,8) 3,3 (2,9; 3,7) р>0,05 77,9 (68,9; 86,8) 87,2 (74,5; 99,9) р=0,04 136,2 (134,7; 139,2 (137,5; 141,0) р>0,05 МВ-КК, Е/л Гемоглобин, г/л 137,7) Фибриноген, г/л 3,6 (3,5; 3,8) 3,5 (3,3; 3,7) р>0,05 ОХС, ммоль/л 5,1 (5,0; 5,2) 5,2 (5,0; 5,3) р>0,05 ЛПВП, ммоль/л 1,2 (1,1;1,2) 1,2 (1,1; 1,2) р>0,05 ЛПНП, ммоль/л 3,0 (2,9; 3,1) 3,1 (2,9; 3,2) р>0,05 ТГ, ммоль/л 1,9 (1,8;2,0) 2,0 (1,8;2,1) р>0,05 76,9 (74,1; 79,7) 84,3 (80,8; 87,8) р=0,001 9,0 (8,6; 9,4) 8,7 (8,2; 9,3) р>0,05 КК по Кокрофту-Гаулту, мл/мин Гликемия, моль/л В таблицах представлена сравнительная оценка факторов сердечнососудистого риска в генеральной выборке больных и у пациентов, из биохимического подисследования. Так, у пациентов общей выборки чаще индексному ИМ предшествовала стенокардия в анамнезе, ПИКС. При поступлении у больных общей выборки чаще выявлялись признаки ОСН II-IV класса (по Killip), систолическая дисфункция ЛЖ, элевация сегмента ST передней локализации. Среди пациентов в группе биохимического подисследования было больше мужчин и незначимо больше курильщиков. В этой группе пациентов из всех факторов 73 кардиоваскулярного риска наиболее часто встречалась АГ, у 2/3 больных выявлялась избыточная масса/ожирение, у каждого второго в анамнезе регистрировалась стенокардия. Подисследование по оценке прогрессирования МФА было рассчитано на оценку феномена прогрессирования некоронарного атеросклероза через 12 месяцев после перенесенного ИМпST с позиции распространенности и клиникопрогностической значимости, а также выявление факторов, предрасполагающих к прогрессирующему течению заболевания. В это подысследование включено 168 больных ИМ с подъёмом сегмента ST (164 мужчины, 4 женщины), средний возраст их составил 59,5±6,5 года. Критерии включения и исключения в подисследование по прогрессированию атеросклероза были те же, что и для «биохимического» подисследования, однако использовались и дополнительные критерии. Так, в качестве таковых оценивались «дожитие» пациента до 12 месяцев после ИМ; полный объем исследований на маркеры воспаления, и наличие МФА в госпитальном периоде ИМ и возможность такого обследования через 12 месяцев; исключались пациенты с плохой ультразвуковой визуализацией, ограничивающей осмотр БЦА и МАНК. Прогрессирование некоронарных стенозов через 12 месяцев оценивалось как в зоне БЦА, так и в бассейне МАНК. По степени выраженности стенозов пациенты были подразделены на группы на основе согласованных индексов стенозов NASCET и ECST, разработанных в ходе рандомизированных исследований в США и Европе: <30% (малый стеноз); 30-49% (умеренный стеноз); 50-69% (выраженный стеноз); 70-99% (критический стеноз); окклюзия; отсутствие стенозов [367]. Однако с целью удобства в практическом использовании группы пациентов с выраженными, критическими стенозами и окклюзии были условно объединены в группу гемодинамически значимых стенозов. По степени прогрессирования атеросклероза пациенты прогрессирования, были умеренное и разделены значимое на три группы: прогрессирование. отсутствие Умеренным прогрессированием атеросклеротического поражения считали переход из одной градации стеноза в другую с более значимым процентом сужения, значимым когда степень стеноза увеличивалась через группу. Сохранение прежней ультразвуковой картины принимали как отсутствие динамики [376]. 74 Все пациенты (n=168) из группы подисследования прогрессирования на госпитальном этапе получали стандартную коронароактивную и дезагрегантную терапию: аспирин – 168 (100%) больных; клопидогрель – 168 (100%) пациентов; βблокаторы (метопролол, карведилол) – 165 (98%) больных; ингибиторы АПФ (эналаприл, рамиприл) – 154 (92%) пациентов, НФГ – 168 (100%) больных; диуретики (фуросемид, спиронолактон, гипотиазид) – 112 (66%) больных; антагонисты кальция (дигидропиридины) – 120 (71,4%) пациентов; статины (симвастатин, аторвастатин, розувастатин) − 14 (8,3%). На амбулаторном этапе в течение 12 месяцев пациенты принимали: аспирин – 113 (67,3%) больных; клопидогрель – 50 (29,7%) пациентов; β-блокаторы (метопролол, карведилол, бисопролол) – 120 (71,4%) больных; ингибиторы АПФ (эналаприл, периндоприл, рамиприл) – 104 (61,9%) пациентов; диуретики (фуросемид, спиронолактон, гипотиазид) – 24 (14,3%) больных; пролонгированные нитраты – 15 (8,9%) больных; антагонисты кальция (дигидропиридины) – 58 (34,5%) пациентов; статины (симвастатин, аторвастатин, розувастатин) – 113 (67%) пациентов. При поступлении в стационар всем пациентам из этой группы проводилась экстренная КАГ для оценки характера поражения коронарного русла и выявления инфарктзависимой артерии. 160 (95,2%) пациентам проводилась ангиопластика со стентированием инфарктзависимой артерии. Стентирование выполнялось обычными металлическими стентами. Двум (1,2%) пациентам был проведен интракоронарный тромболизис стрептокиназой, трем пациентам (3,6%) не проводились чрескожные коронарные вмешательства в связи с тяжестью коронарного атеросклероза. Для оценки наличия МФА всем пациентам с ИМ на госпитальном этапе и через 12 месяцев проводилось скрининговое ультразвуковое (УЗ) исследование (ЦДС БЦА и МАНК). Для обеспечения минимальной межэкспертной вариабельности измерений в работе принимали участие два специалиста функциональной и ультразвуковой диагностики высшей категории с опытом проведения ЦДС более 3000 исследований на аппаратах экспертного класса. Для анализа использованы данные пациентов с хорошей УЗ визуализацией, 25% пациентов осмотрены независимо обоими специалистами. Допустимая ошибка экспертов при определении степени стенозов некоронарного русла 75 составляла не более 5%. Клинико-анамнестическая характеристика пациентов представлена в таблице 6. Таблица 6 – Клинико-анамнестическая характеристика пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST из подисследования по оценке прогрессирования мультифокального атеросклероза Группа подисследования по Характеристики прогрессированию атеросклероза (n=168) АГ в анемнезе, n (%) 114 (67,9) ПИКС в анамнезе, n (%) 42 (25) Стенокардия в анамнезе, n (%) 62 (36,9) ОНМК в анамнезе, n (%) 6 (3,6) Застойная ХСН в анамнезе, n (%) 10 (5,9) СД в анамнезе, n (%) 10 (5,9) Курение в анамнезе, n (%) 98 (58,3) ЧКВ в анамнезе, n (%) 14 (8,3) Класс ОСН по Killip II-IV при поступлении, 15 (8,9) n (%) ИМТ>25 кг/м2, n (%) 42 (25) АКШ в анамнезе, n (%) 3 (1,7) Гиперхолестеринемия в анамнезе, n (%) 20 (11,9) КК по Кокрофту-Гаулту, мл/мин, 81,6 (77,2; 85,6) М (95% ДИ) ФВ ЛЖ≤40%, n (%) 31 (18,4) С целью определения клинико-прогностической значимости наследственных факторов – ОНП некоторых генов-кандидатов ССЗ у пациентов с ОКС, было организовано так называемое «генетическое» подисследование. В него включено 165 пациентов из группы «биохимического» подисследования, подписавших дополнительное информированное согласие на проведение генетического тестирования с помощью ДНК-чипа. Средний возраст больных с ИМпST составил 76 59,0 лет, средние баллы составили: по шкале TIMI - 2,9, по шкале GRACE – 98,3. Основные характеристики пациентов с ОКС-участников этого подисследования приведены в таблице 7. Таблица 7 – Характеристика пациентов из группы «генетического» подисследования Группа «генетического» Характеристики подисследования (n=165) Мужчины, n (%) 130 (78,8) Курение в анамнезе, n (%) 81 (49,1) АГ в анамнезе, n (%) 141 (85,5) ОНМК в анамнезе, n (%) 12 (7,2) СД в анамнезе, n (%) 21 (12,7) ПИКС в анамнезе, n (%) 38 (23,0) Стенокардия в анамнезе, n (%) 74 (44,8) ЧКВ в анамнезе, n (%) 19 (11,5) Застойная ХСН в анамнезе, n (%) 10 (6,1) АКШ в анамнезе, n (%) 3 (1,8) Гиперхолестеринемия в анамнезе, n (%) 22 (13,3) ИМТ, кг/м2, М (95% ДИ) 27,5 (26,7; 28,4) ФВ ЛЖ, %, М (95% ДИ) 50,4 (49,0; 51,8) ФВ ЛЖ≤40%, n (%) 31 (18,8) Класс ОСН по Killip II-IV при поступлении, n (%) 27 (16,4) КК по Кокрофту-Гаулту, мл/мин, М (95% ДИ) ИМТ>25 кг/м2, n (%) 83,8 (79,9; 87,6) 42 (25,5) Балл по шкале GRACE, М (95% ДИ) 98,3 (94,6; 102,0) Балл по шкале TIMI, М (95% ДИ) 2,9 (2,6; 3,2) Проведение ЧКВ при поступлении, n (%) 118 (71,5) Проведение ТЛТ при поступлении, n (%) 8 (4,8) Максимальная активность креатинкиназы, Е/л, М (95% ДИ) МВ изоформы 82,7 (68,4; 97,1) 77 Пациенты из группы «генетического» подисследования характеризовались меньшим риском по шкале GRACE, по сравнению с основной выборкой и в большем проценте случаев подвергались коронарной реваскуляризации. Протокол исследования и подисследований одобрен Объединенным локальным этическим комитетом. Общий дизайн в группе биохимического подисследования определён тем, что только к завершению периода госпитализации было возможно исключить влияния острого некроза миокарда, его тяжести, медикаментозной терапии и вида реперфузии на процессы системного сосудистого воспаления и миокардиальной дисфункции, провести весь запланированный объём обследования. Имеется предположение, что только следовой, остаточный провоспалительный потенциал в подостром периоде ИМ, когда он выходит на некое «плато», будет влиять на отдаленные исходы заболевания в большей степени, чем острофазовый системный воспалительный ответ на первой неделе заболевания. Генетические факторы с определенными поправками в отношении эпигенетических процессов могут рассматриваться как статические по степени своей клинико-прогностической значимости, неизменные в течение всего периода заболевания. В таблице 8 отражены результаты годового этапа наблюдения у 178 (83,2 %) пациентов из группы «биохимического» подисследования. С этими пациентами удалось связаться (пригласить для очного визита, либо с помощью телефонного звонка). Эта группа пациентов была взята для оценки клинико-прогностической значимости феномена МФА, иммунохимических и гуморальных факторов у пациентов с ИМ, в этой же группе максимально полно проведены инструментальные исследования и в большинстве случаев удалось выяснить статус пациента через 12 месяцев. 78 Таблица 8 – Результаты 12-месячного этапа наблюдения пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST Показатели (n=178) Благоприятный прогноз: Неблагоприятный прогноз (конечные точки): n=50 Количество пациентов, n (%) 128 (71,9) Смерть 8 (3,9) Декомпенсация ХСН 3 (1,7) ИМ 17 (9,6) ОНМК 3 (1,7) НС 19 (10,7) Рестеноз в стенте 9 (5,1) Тромбоз в стенте 5 (2,8) Плановые АКШ 37 (20,8) Плановые ЧКВ 20 (11,2) Плановые реваскуляризации в некоронарных бассейнах (каротидная эндартерэктомия, протезирование 6 (3,4) периферических артерий) Регулярный в течение года прием статинов 113 (63,5) Регулярный в течение года прием ингибиторов АПФ 116 (65,2) Регулярный в течение года прием бета-блокаторов 131 (73,6) Регулярный в течение года прием пролонгированных нитратов 16 (9,0) Регулярный в течение года прием аспирина 125 (70,2) Регулярный в течение года прием клопидогреля 60 (33,7) Регулярный в течение года прием спиронолактона 21 (11,8) Регулярный в течение года прием блокаторов медленных кальциевых каналов Регулярный в течение года прием диуретиков 65 (36,5) 25 (14,0) Была проведена оценка наличия конечных точек (жив/умер, повторные поступления в стационар, связанные с ИМ, ОНМК, НС, декомпенсацией ХСН), 79 объема и полноты принимаемой медикаментозной терапии в течение 12 месяцев после выписки из стационара, факта проведения эндоваскулярных и полостных вмешательств на КА (ЧКВ и АКШ). Отдельно учитывались вмешательств на других поражённых сегментах КА и по поводу рестеноза/тромбоза в первично имплантированном стенте. Было выявлено, что, что максимальный процент осложнений в течение 12 месяцев наблюдения ассоциировался с прогрессированием коронарной недостаточности: у 44 больных зафиксированы ИМ, НС, кардиальная смерть; только у 14 пациентов были выполнены повторные ЧКВ по поводу этих конечных точек. Комбинированная конечная точка (ККТ) зафиксирована у 13 (7,9%) больных. У 6 (3,4%) больных выполнялись плановые реваскуляризации некоронарных артериальных бассейнов (каротидная эндартерэктомия, протезирование периферических артерий). Анализируя медикаментозную терапию на амбулаторном этапе в течение 12 месяцев после индексного ИМ, было выявлено значимое несоответствие фактически выполняемых пациентами назначений современным рекомендациям РКО [37]. Несомненно, данный факт не мог не повлиять на высокие показатели кардиоваскулярных осложнений в течение 12 месяцев наблюдения после индексного ИМ. 2.2 Методы исследования Общеклинические исследования заключались в сборе жалоб и анамнеза пациента, определении роста (м), массы тела (кг), расчете ИМТ (отношения массы тела (кг) к росту (м2) - кг/м2), измерении гемодинамических показателей (ЧСС и АД). Лабораторные методы заключались в определении в крови различными методами гемоглобина, фибриногена, креатинина, глюкозы, липидограммы, Nt-proBNP, ИЛ-1α, -6, -8, -10, -12, СРБ, ФНО-α. КК-МВ, 80 Инструментальные методы заключались в проведении ЭКГ, Эхо-КГ, ЦДС БЦА и АНК, КАГ. Генетическое тестирование проводилось с помощью ДНК-чипа. 2.2.1 Лабораторные методы исследований Оценка гемоглобина крови. Определение уровня гемоглобина крови проводилось стандартным методом образования метгемоглобина в цельной крови. Далее проводилась колориметрия и расчет уровня с применением электронного счетчика. Липидограмма. Определялись концентрации общего холестерина (ОХС), липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), триглицеридов (ТГ) в плазме крови колориметрическим, холестеринэстеразным и методом осаждения (наборами реактивов «Холестерин ФС «ДДС»», «Холестерин ЛПВП» и «Триглицериды ФС «ДДС»» ЗАО «Диакон ДС»). Концентрация липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) вычислялась по формуле: ХС ЛПНП = ОХС – ТГ / (2,2 – ХС ЛПВП). Концентрация глюкозы крови. Определение уровня глюкозы в сыворотке крови осуществлялось стандартизированным гексокиназным колориметрическим методом с помощью набора реактивов «Thermo Fisher Scientific» на анализаторе Конелаб 20 (ФРГ). Исследование фибриногена. Количественная оценка уровня фибриногена осуществлялась с помощью метода Клаусса. Общий принцип метода заключается в расчете времени свертывания разбавленной цитратной плазмы избытком тромбина. Время свертывания пропорционально концентрации фибриногена, которая определялась с помощью калибровочного графика. Исследование кардиоспецифических ферментов (маркеры некроза миокарда). Показатели активности общей фракции КК и МВ-фракции КК 81 исследовалась спектрофотометрическим методом на анализаторе Конелаб 20 (ФРГ). Исследование уровня креатинина крови. Уровень креатинина крови оценивался колориметрическим методом после абсорбции по Jaffe. Клиренс креатинина рассчитывался по формуле Кокрофта-Гаулта [37]: для мужчин: (140 – возраст [в годах]) × вес в кг / (72 × креатинин крови [мг/дл]), для женщин: (140 – возраст [в годах]) × вес в кг / (72 × креатинин крови [мг/дл]) × 0,85 Определение концентрации цитокинов. Значения уровней цитокинов определялись количественным методом твёрдофазного ИФА с помощью специальных ИФА-наборов для определения ИЛ-1α, -6, -8, -10,-12 и ФНО-α (BIOSOURCE, Бельгия). Все измерения осуществлялись на иммуноферментном планшетном ридере «Униплан» производства фирмы «ПИКОН» (г. Москва, Россия). Исследование СРБ. Величина концентрации СРБ определялась с помощью высокочувствительного количественного метода твёрдофазного иммуноферментного анализа (набор hsCRP [BIOMERICA, Австрия]). Все измерения осуществлялись на иммуноферментном планшетном ридере «Униплан» производства фирмы «ПИКОН» (г. Москва, Россия). Исследование уровня Nt-proBNР. Сыворотку крови после центрифугирования замораживали при низких температурах (-74°С). Уровень NTproBNР определяли с помощью иммуноферментного анализа с использованием реактивов фирмы осуществлялись на BIOMEDICA GRUPPE иммуноферментном (Австрия). планшетном Все ридере измерения «Униплан» производства фирмы «ПИКОН» (г. Москва, Россия). Референсные значения (норма) - 4.8 фмоль/ мл. Генетическое тестирование. У всех пациентов были определены генотипы по 32 полиморфным вариантам (ОНП) 24 важнейших генов-кандидатов сердечнососудистой патологии (таблица 9). 82 Таблица 9 – Перечень проанализированных полиморфных генетических вариантов в выборке больных c ИМпST (биочип СИНКАР-1) Ген − локализация на хромосоме ACE (ген ангиотензинпревращающего фермента) – 17q23.3 ADRB1 (ген β1-адренергического рецептора) – 10q24-q26 ADRB2 (β 2-адренергического рецептора) – 5q31-q32 AGT (ген ангиотензиногена) – 1q42-q43 AGTR1 (ген рецептора 1 типа к ангиотензиногену II) – 3q24 CETP (ген белка - переносчика холестерина) – 16q21 F2 (ген протромбина) – 11p11 F5 (ген свертывающего фактора V/фактора Лейдена) – 1q23 ITGB3 (ген тромбоцитарного гликопротеина IIIa/ ген β 3интегрина) – 17q21.32 LIPC (ген печеночной липазы) – 15q21-q23 LPL (ген липопротеиновой липазы) – 8p22 MTHFR (ген метилтетрагидрофолатредуктазы) – 1p36.3 MYH7 (ген тяжелой цепи β -миозина) – 14q12 NOS3 (ген NO-синтазы 3) – 7q36 PON1 (ген параоксоназы 1) – 7q21.3 PPARG (ген пролиферативно-активирующего рецептора пероксисом-гамма) – 3p25 TCF7L2 (Т-специфичный транскрипционный фактор 7, подобный фактору 2) – 10q25.3 NFATC4 (ген ядерного фактора активации Т-клеток) – 14q11.2 EDN1 (ген эндотелина 1) – 6p24.1 GNB3 (ген G-белка 3) – 12p13 MTND2 (ген митохондриальной НАДН+-дегидрогеназы 2) – митохондриальный геном MYBPC3 (ген миозин связывающего белка С) – 11p11.2 TNF (ген фактора некроза опухоли) – 6p21.3 CDKN2A/B (ген ингибитора циклинзависимой киназы 2A/B) – 9p21 Rs-номер полиморфного варианта rs4291 rs4343 rs1801252 rs1042713 rs1042713 rs699 rs5186 rs1800775 rs5882 rs1799963 rs6027 rs6025 rs1800595 rs5918 rs1800588 rs328 rs1801131 rs1801133 rs2069542 rs2070744 rs1799983 rs662 rs854560 rs1801282 rs7903146 rs2229309 rs5370 rs5443 rs28357372 rs1052373 rs1800629 rs10811661 83 Генотипирование проводили с помощью ДНК-чипа СИНКАР-1 (разработчики - НИИ медицинской генетики СО РАМН и ООО “Геномная диагностика”). Использованный минисеквенирования метод (однонуклеотидного основан удлинения на технологии иммобилизированных праймеров). Процесс определения генотипов включал предварительную ПЦРамплификацию исследуемых локусов (32 ПЦР-продукта); обработку щелочной фосфатазой и урацилгликозилазой с целью фрагментации и удаления неиспользованных dNTP; проведение гибридизации и реакции однонуклеотидного удлинения праймеров на чипе (инкубация с флюоресцентно мечеными дидезоксинуклеозидтрифосфатами и ферментом секвеназой); отмывку реагентов с чипа; сканирование чипа в специальном сканере; анализ изображения и чтение результатов [40]. Чипы и реактивы для минисеквенирования, а также сканер чипов произведены компанией Genorama (Эстония). Приготовление смеси для реакции минисеквенирования осуществляли согласно протоколу производителя. На первом этапе проведен расчет наблюдаемых и ожидаемых при равновесии Харди-Вайнберга (РХВ) частот генотипов, уровня наблюдаемой и ожидаемой гетерозиготности, частот аллей. Из дальнейшего математического анализа исключены варианты, для которых зафиксировано значимое отклонение от РХВ для уточнения точности генотипирования альтернативными методами (секвенированием, рестрикционным анализом). Схема дальнейшего анализа включала изучение ассоциации с отдельными ССЗ в выборке больных с ОКС (наличие/отсутствие АГ, СД 2 типа, гиперхолестеринемии (ГХЭ), инсультов в анамнезе, ХСН III и IV ФК в анамнезе, стенокардии, наличие коронарных стенозов, отягощенного семейного анамнеза по ИБС и др.). Далее анализировались клинически данные, зафиксированные на момент поступления пациента с ОКС в стационар, в том числе уровень САД и ДАД, ЧСС, уровни некоторых биохимических показателей крови. Изучались показатели ангиографического исследования, в том числе наличие мультифокального сосудистого поражения. На заключительном этапе анализировались показатели на годовой период, в том числе сосудистые осложнения, функциональный класс 84 стенокардии и ХСН. Определялась ассоциация генетических факторов с фактом прогрессирования МФА и «конечными точками» в течение 12 месяцев после ИМ. 2.2.2 Инструментальные методы исследований Электрокардиография. Регистрация ЭКГ проводилась в 16 отведениях (6 стандартных, 6 грудных, 3 отведения по Небу и одно отведение по Слопаку – S2). Использовался ЭКГ-аппарат “Megacart-400”, Siemens. Запись ЭКГ осуществлялась при поступлении, а затем - каждый день до формирования подострого периода ИМ, после этого - один раз в 4-5 дней и за сутки до выписки пациента из стационара. Признаком ОКСпST по ЭКГ была элевация сегмента ST более 1 мм в стандартных отведениях и более 2 мм в двух последовательных грудных отведениях. Признаком наличия некроза миокарда по ЭКГ было наличие патологического зубца Q. Признаками подострой стадии по ЭКГ считались "снижение" сегмента ST к изоэлектрической линии и формирование отрицательного (“коронарного”) глубокого зубца Т. Критерием постинфарктного кардиосклероза по ЭКГ было наличие патологического зубца Q и/или отрицательного «коронарного» зубца Т и расположение сегмента ST на изолинии. Эхокардиография осуществлялась с помощью прибора «Sonos 2500» (Hewlett Packard) методами двухмерной и допплер-эхокардиографии в импульсном режиме и режиме непрерывной волны цветным допплеровским сканированием. Проводилась оценка геометрических, структурно-геометрических и функциональных характеристик обоих желудочков, а также параметров, характеризующих диастолическую функцию ЛЖ и ПЖ. Функциональное состояние ЛЖ оценивалось по данным Эхо-КГ в М-, В- и допплер-режимах. Все исследования осуществлялись с помощью ультразвукового сканера «Acuson 128 XP/10» (США) по стандартной методике из двух доступов: парастернального и апикального в двух-, четырех- и пятикамерном сечениях с помощью анулярного 85 датчика, имеющего частоту 2,5 МГц. Одновременно проводилась регистрация ЭКГ. Проводилась оценка общей сократимости миокарда ЛЖ, состояния клапанного аппарата, проводились измерения размеров стенок и полостей ЛЖ, выявлялось наличие зон дискинезий миокарда, дисфункции папиллярных мышц, зон разрыва миокарда, рубцовых зон, аневризм по стандартной методике в двухмерном и одномерном режимах, а также в режимах импульсной и непрерывноволновой доплер-Эхо-КГ. Фракция выброса ЛЖ рассчитывалась с помощью формулы: ФВ = (КДО – КСО/КДО) × 100%. Коронарная ангиография (КАГ) и чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ). Больным с ОКСпST проводилась по показаниям экстренная селективная КАГ при поступлении в стационар. Исследование осуществлялось на ангиографическом аппарате INNOVA 3100 (США). Стандартная методика исследования начиналось с пункции бедренной или лучевой артерии под местной инфильтрационной анестезией по методу Сельдингера с установкой интродьюсера 6-7 френч (Fr). Для проведения селективной катетеризации левой коронарной артерии (ЛКА) использовался стандартный катетер Judkins left (JL 4.0). Стандартный катетер Judkins right (JR 4.0) использовался для катетеризации правой коронарной артерии (ПКА). Перед проведением КАГ у пациента уточнялось наличие непереносимости новокаина и йодсодержащих препаратов. Контрастное вещество вводилось в объеме 6-8 миллилитров на одну съемку. Для визуализации всех сегментов ЛКА использовались шесть проекций, для ПКА – не менее трех. Оценка гемодинамических параметров и электрокардиографический контроль осуществлялись при помощи физиологической станции «Solar» (General Electric, США). Протяженность и диаметр пораженных сосудов измерялись с помощью специального программного аппаратного продукта INNOVA 3100 (США), что позволяло проводить количественную компьютерную ангиографию. 86 После этого кардиолог и хирург принимали решение о целесообразности и оптимальном способе выполнения ЧКВ. Дополнительная оценка КАГ по шкале SYNTAX проводилась для объективизации тяжести поражения коронарного русла с учетом локализации поражения и ряда морфологических показателей стенозов (окклюзии сосуда, бифуркационного поражения, устьевого стеноза, продольного атеросклеротического поражения, кальциноза, интракоронарного тромба и других) [411]. ЧКВ, включая стентирование симптомсвязанной артерии, выполнялось при выявлении гемодинамически значимого стеноза КА более 65% по методике прямого стентирования или после предилатации обычным металлическим стентом. Цветное дуплексное сканирование магистральных артерий нижних конечностей (МАНК) и экстракраниальных артерий (ЭКА). Исследования проводились на аппарате ультразвуковой диагностики Vivid 7 Dimension фирмы General Electric (США) с помощью линейных датчиков с частотой 5-7 Мгц (для ЭКА) и 5 Мгц и конвексного датчика с частотой 2,5-3 МГц (для МАНК) по методике, описанной в руководстве Куликова В.П. [134]. Измерение толщины КИМ осуществлялось в общей сонной артерии. Для определения локализации дистальной точки дистального сантиметра задней стенки общей сонной артерии проводился перпендикуляр от передней к задней стенке в месте перехода общей сонной во внутреннюю сонную артерию. Проксимальная точка определялась при отступлении 1 см, а средняя – между дистальной и проксимальной границами исследуемого сантиметра задней стенки. Проводилась количественная оценка величины КИМ в дистальной, средней и проксимальной точках с вычислением среднего значения. Нормальным считалось значение до 1 мм [134]. Проводилась оценка следующих характеристик: -толщина КИМ; - размеры сосудов (норма, дилатация, гипоплазия); 87 - направление хода сосуда (наличие деформаций – петель, извитости, изгибов); - проходимость сосуда (окклюзирован, проходим); -состояние просвета сосуда (отслойка интимы, тромбы, бляшки, локальное расширение). Структура бляшки в ходе настоящего исследования не оценивалась. Ультразвуковая допплерография (УЗДГ) брахиоцефальных артерий (БЦА или ЭКА) проводили линейным датчиком. Датчик располагался над яремной вырезкой параллельно внутреннему краю грудинно-ключично-сосцевидной мышцы. При исследовании внутренней сонной артерии производился поворот датчика в латеральном направлении, при визуализации наружной сонной артерии – в медиальном. Прослеживали ход позвоночной артерии путем смещения датчика от грудинно-ключично-сосцевидной мышцы и перемещения его от угла нижней челюсти до верхнего края ключицы [134]. Оценка локализации подключичных артерий проводилась с использованием доступа из подключичной или надключичной областей, датчик располагался параллельно ходу артерии. Нормой считали: - толщина КИМ не более 1 см; - просвет сосуда характеризуется равномерным диаметром по всей длине исследования; - ровная внутренняя поверхность интимы сонных артерий по всей длине исследования. УЗДГ МАНК проводилась с помощью линейного датчика при частоте 5 МГц, который использовался для изучения бедренных артерий. Датчики при частоте 7 – 10 МГц использовались для визуализации дистальных отделов большеберцовых артерий и артерий тыла стопы. Конвексные датчики при частоте 2,5 – 3 МГц использовались для визуализации подвздошных артерий. Подвздошные и бедренные артерии исследовались в положении больного лежа на спине с выпрямленными и отведенными ногами, подколенные артерии – лежа на животе с 88 выпрямленными ногами. Артерии голени исследовались в положении больного лежа на спине с согнутыми в коленях на 30 – 40 градусов и слегка разведенными ногами [134]. Нормой считали: - лоцирование слоя интима-медиа в виде непрерывной равномерной нитеобразной структуры на всем протяжении сосуда, толщина слоя должна быть не более 1 см; - одинаковый просвет парных сосудов, допустимая асимметрия принималась равной до 20 %, патологическая асимметрия должна была быть более 30 %; - отсутствие выбуханий вдоль стенок сосуда. Для определения наличия сужений артерий определялась степень стенозирования в В-режиме и в режиме допплерографии, с помощью оценки нарушений локальной гемодинамики в зоне сужения. Степень сужения (стеноза) рассчитывалась по следующим формулам: SA = (А1 - А2) / А1 × 100%, SD = (D1 - D2) / D1 × 100%, где А1 – истинная площадь поперечного сечения сосуда, которая также измерялась по внутренней границе адвентиции; А2 – площадь просвета сосуда, свободного от бляшки; D1 – истинный диаметр сосуда, измеренный по внутренней границе адвентиции; D2 – диаметр просвета сосуда, свободного от бляшки. Критериями стенозирования внутренней сонной артерии (ВСА) считались отношение пиковой систолической скорости кровотока в зоне стеноза ВСА к пиковой систолической скорости кровотока общей сонной артерии (ОСА) (Ved ВСА / Vps ОСА), а также отношение конечной диастолической скорости кровотока в зоне стеноза ВСА к конечной диастолической скорости кровотока в ОСА (Ved ВСА / Ved ОСА) [328]. Стенозы артерий нижних конечностей регистрировались в В-режиме при продольном и поперечном сканировании. Проводился расчет процента стенозирования по диаметру и площади соответственно. Для оценки 89 стенозирования артерий нижних конечностей с помощью изменения допплеровского спектра кровотока использовались критерии Jager К.А. и соавторов [328]. 2.2.3 Статистические методы исследования Статистическая обработка данных исследования осуществлялась с помощью программ STATISTICA версии 8.0.360.0 компании StatSoft, Inc (США, серийный номер STA862D175437Q), программы SPSS Statistics версии 17.0.0 компании SPSS Inc и программы JMP версии 8 (SAS Institute, USA). Для создания первичной базы данных применялась программа Microsoft Office Excel 2003 версии 11.6355.6360 корпорации Майкрософт (Номер продукта 73931-640-0000106-57382). Теоретическое обоснование применяемым статистическим методам исследования проводилось с помощью руководств Халафяна А.А. [138], Герасимова А.Н. [32], Ребровой О.Ю. [107]. Проверка нормальности распределения выборки осуществлялась с помощью критерия Колмогорова-Смирнова. Значения для количественных величин были представлены в виде средней арифметической и 95%-го доверительного интервала (ДИ), значения для относительных величин представлялись в виде процентного соотношения. Две независимые группы сравнивались по количественному признаку с помощью U-критерия Манна-Уитни или методом КолмогороваСмирнова (более 50 наблюдений в каждой группе). Три и более независимые группы сравнивались по количественному признаку с помощью рангового анализа вариаций по Краскелу-Уоллису. Далее проводилось парное сравнение этих групп с использованием непараметрического теста Манна-Уитни с поправкой Бонферрони. Анализ различия частот в двух независимых группах осуществлялся при помощи точного критерия Фишера с двусторонней доверительной вероятностью и критерия χ² с поправкой Йетса. Анализ различия частот в трёх и 90 более независимых группах осуществлялся с помощью критерия χ² по Пирсону. Для оценки зависимостей между переменными использовался коэффициент ранговой корреляции Спирмена (r). Относительный риск (ОР) рассчитывался для оценки каждого фактора для предсказания исследуемого события. Прямой пошаговый алгоритм (Forward Wald) линейной логистической регрессии выбран для выявления независимых предикторов развития неблагоприятных исходов. Рассчитывались коэффициент χ² (чем прочнее зависимость между ожидаемыми и наблюдаемыми явлениями, тем выше этот показатель) и значение площади под ROC-кривой (С-статистика), определяющее диагностическую ценность исследуемых методов. Диагностически значимым считали значение этого показателя, превышающее 0,70 [356]. Для определения диагностической ценности модели оценки прогноза рассчитывались операционные характеристики: диагностическая специфичность (ДС), диагностическая эффективность (ДЭ), диагностическая чувствительность (ДЧ), прогностическая ценность отрицательного результата (ПЦОР), прогностическая ценность положительного результата (ПЦПР) по формулам [32, 107]: ДС=d/(d+b)×100%, ДЭ=(ДЧ+ДС%)/2, ДЧ=а/(а+с)×100%, ПЦОР=d/(c+d)×100%, ПЦПР=а/(а+b)×100%, где а – истинноположительный результат, b – ложноположительный результат, с – ложноотрицательный результат, d – истинноотрицательный результат. Значимыми различия в сравниваемых группах считались при уровне статистической значимости р<0,05. При обработке результатов «генетического» подысследования для построения модели прогнозирования осложнений после острого инфаркта 91 (повторного острого нефатального инфаркта или гибели пациента в течение года) выбран прямой пошаговый алгоритм регрессионного анализа выживаемости по Коксу в отношении всех включенных в исследование генетических вариантов. Применение пошагового метода позволяет выбирать из некоторого количества факторов (генотипов) те, которые вносят наиболее существенный вклад в вариацию изучаемой переменной (конечной точки – статуса пациента через год после острого коронарного события). При пошаговом подходе факторы (индивидуальные генотипы) последовательно включались в уравнение регрессии и проверялась их значимость. Если при включении в модель какого-то факторного признака величина множественного коэффициента корреляции увеличивалась, а коэффициент регрессии менялся несущественно, то данный признак (генетический вариант) считали существенным, и его включение в уравнение регрессии считали необходимым. 92 ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ 3.1 Частота мультифокального атеросклероза у больных инфарктом миокарда с подъёмом сегмента ST В настоящем исследовании термин «мультифокальный атеросклероз» у пациентов с ИМпST подразумевал наличие любого поражения (утолщения КИМ и/или стенозов любой степени) некоронарных артерий (БЦА или МАНК). Дизайн настоящего исследования предполагал формирование нескольких групп пациентов, включение в которые было основано на оценке степени стенозов некоронарных артериальных бассейнов. В первую группу вошли больные с ИМпST без всяких проявлений МФА, во вторую – пациенты c ИМпST и утолщением КИМ более и равно 1 мм или некоронарными стенозами до 29%, в третью группу вошли пациенты с ИМпST со стенозами от 30 до 50%, в четвёртую – более 50%. Распространенность МФА в общей выборке больных ИМпST (423 пациентов) и в группе пациентов (n=214) биохимического подысследования не отличалась. Она оказалась высокой в обеих выборках больных – 94-95% (рисунок 2). Такие результаты согласуются с некоторыми исследованиями, дизайн которых основывался на измерении толщины КИМ у пациентов с различными клиническими проявлениями ИБС и с наличием гемодинамически значимого коронарного поражения по данным КАГ [9, 11, 106, 179]. Распространенность гемодинамически значимых стенозов АНК или ЭКА в общей группе (29%) значимо превышала таковую в группе биохимического подысследования факторов воспаления (21%) (p=0,03). Это может объясняться большим возрастом пациентов в генеральной выборке (61,8 [60,7; 62,9] года), против 58,0 (56,7; 59,2) лет в группе биохимического подысследования (р=0,002). Ранее O’Leary D.H. и соавторы [200] 93 выявили повышение распространенности коронарного атеросклероза и цереброваскулярной болезни у пациентов с увеличением возраста. Вероятно, из-за дополнительных критериев включения пациентов в биохимическое подысследование общая выборка больных ИМпST характеризовалась большей клинической тяжестью, что закономерно реализовалось в увеличении распространенности МФА. % 100% 90% 29 21 Стенозы >50 % 80% 70% 60% 20 18 50% Стенозы 30-50 % Утолщение КИМ или стенозы до 30% 40% 48 53 30% Нет МФА 20% 10% 0% 5 6 1 2 1 -общая выборка больных; 2 - группа пациентов биохимического подисследования Рисунок 2 – Распространенность МФА у пациентов с ИМпST Выявлено, что из всех пациентов только 1,5 % больных имели поражения КА в сочетании с МАНК, в то же время, подавляющее большинство пациентов с ИМпST характеризовались наличием признаков атеросклеротического поражения в зоне БЦА. Более 50% пациентов характеризовались наличием поражения всех 3-х артериальных бассейнов. 94 При формировании групп больных в зависимости от числа пораженных магистральных артериальных бассейнов со стенозами более 50% (первая группа с поражением только КА, вторая - КА + стенозы БЦА или МАНК, третья группа стенозы 3 артериальных бассейнов одновременно) определено, что монофокальное поражение КА значимо чаще выявлялось у пациентов из группы биохимического подысследования. Это может быть связано с более молодым средним возрастом больных и, соответственно, определяет более благоприятный статус (79% против 71%, соответственно, р=0,03). Бифокальное поражение артериальных бассейнов закономерно чаще выявлялось в генеральной выборке больных, чем в группе биохимического подысследования (25% против 17%, соответственно, р=0,03) (рисунок 3). Частота выявления гемодинамически значимого (более 50%) поражения БЦА составила 10,3%, тогда как в группе биохимического подысследования – 8,9%; магистральных артерий нижних конечностей – 22,5%, тогда как в группе подысследования – 16,8%; при этом трехсосудистое поражение определено у 4,5% пациентов (в группе биохимического подысследования – у 4,2%). % 100% 4 90% 80% 4 17 25 70% Три бассейна 60% Два бассейна 50% 40% 71 79 1 2 Один бассейн 30% 20% 10% 0% 1- общая выборка больных; 2 - группа пациентов биохимического подысследования Рисунок 3 – Распространенность МФА в зависимости от числа пораженных некоронарных бассейнов 95 В работе Коморовского Р.Р. [62] были получены иные результаты: из 337 пациентов с ОКС (67% без подъёма ST и 33% с подъёмом сегмента ST) у 144 (43%) выявлены стенозы сонных артерий, при этом лишь у 19 (5,6%) больных определялись гемодинамически значимые стенозы. Различия, выявленные в работе Коморовского Р.Р. и по данным настоящего исследования объясняются тем, что большинство пациентов в указанной работе были госпитализированы с диагнозом ОКСбпST, что обусловливало менее тяжелый клинический статус, несмотря на более старший возраст пациентов в работе Коморовского Р.Р. (67±8 лет). В исследование Calvet D. с соавторами [355] было включено 274 пациента с бессимптомным гемодинамически значимым коронарным атеросклерозом. Дополнительно проводилось определение некоронарных стенозов, при этом частота выявления стенозов ЭКА >50% достигала 18%. При проведении метаанализа Kablak-Ziembicka A. с соавторами установлено [179, 237], что в ряде клинических исследований, проведённых в период с 2001 по 2004 годы, у больных с коронарным атеросклерозом гемодинамически значимый атеросклероз сонных артерий (СА) определялся в 10-20% случаев, в то время как атеросклероз МАНК выявлялся в 30-40%. В настоящем исследовании у пациентов с ИМ с подъемом сегмента ST выявлена высокая частота встречаемости МФА. Данный факт связан, прежде всего, с выбором категории пациентов – с ИМ, а также в связи с использованием скринингового ультразвукового метода оценки поражения некоронарных сосудистых бассейнов. Представленные в настоящем исследовании данные соответствует результатам, приведенным в работе Romano G. с соавторами [199], в которой выявлена высокая распространенность некоронарного атеросклероза (по результатам ультразвукового исследования) у больных ИБС (n=104), подвергнутых ЧКВ. Так, у 90% пациентов выявлялось поражение БЦА в виде утолщения КИМ (40%) и асимптомных бляшек (50%), у 72% пациентов регистрировались поражения бедренных артерий в виде утолщения КИМ (41%) или асимптомных бляшек (21%). По данным Носенко Е.М. и соавторов большинство (81%) пациентов с СД 2-го типа пожилого возраста характеризуются наличием МФА: одновременным поражением трех сосудистых бассейнов [10]. 96 Результаты настоящего исследования согласуются не со всеми научными исследованиями, посвященными проблеме МФА. Это вполне объяснимо не только из-за выбора разными авторами различных диагностических критериев верификации МФА, но и из-за включения в исследования больных различного сердечно-сосудистого риска (обусловленного возрастом, полом), с различными клиническими формами ИБС. Вполне закономерно, что у амбулаторных пациентов, постоянно наблюдающихся у врача и получающих назначения в рамках первичной и вторичной профилактики, частота выявления мультифокального поражения существенно ниже, чем у пациентов, первично госпитализированных в стационар по поводу острых сосудистых катастроф и характеризующихся очень высоким сердечно-сосудистым риском. В недавно проведенном исследовании Monopoli D.R. с соавторами (2013) частота встречаемости различных форм МФА у пациентов с ОКС, подвергшихся ЧКВ, достигала 66,9% [302]. Отличия результатов этой работы от настоящего исследования вполне объяснимы большей частотой назначения исходной холестеринснижающей терапии (до 87%) по данным Monopoli D.R. и соавторов. Важно отметить, что высокую распространенность МФА показывают исследования, проведенные в странах бывшего социалистического лагеря (Восточной Европы и Содружества Независимых Государств) вследствие того, что вышеназванные территории причислены Европейским кардиологическим обществам к странам, где население характеризуется очень высоким сердечнососудистым риском по шкале SCORE из-за неразвитой системы первичной и вторичной профилактики (высокой распространенности курения, неконтролируемой АГ, низкого процент приема статинов). Вероятно, следует признать, что МФА – это острая проблема стран с высоким популяционным риском по SCORE и не налаженной системой сердечно-сосудистой профилактики. Таким образом, по результатам настоящего исследования, проявления МФА встречаются у более чем 95% пациентов с ИМ, что, вероятно, нельзя не учитывать при разработке современных программ риск-стратификации в отношении ранних и отдаленных повторных сердечно-сосудистых событий. Оценка клинической 97 значимости мультифокального атеросклероза будет проведена в следующем разделе. 3.2 Связь между факторами кардиоваскулярного риска и тяжестью мультифокального атеросклероза у больных ИМпST Выявление и правильная интерпретация клинических факторов, значимо влияющих на прогноз ИМ, чрезвычайно актуальны с первого момента контакта врача и пациента. Рискометрия, основанная на знании информации о факторах прогноза, позволяет выбрать оптимальные диагностические и лечебно- профилактический подходы к пациентам с ИМ. Особую актуальность имеет раннее выявление значимых факторов прогноза у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском. В таблицах 10 и 11 представлена частота встречаемости традиционных факторов кардиоваскулярного риска у больных с различной степенью проявлений МФА. С увеличением выраженности стенотического поражения некоронарных магистральных артерий значимо увеличивался возраст больных, что может подтверждать тезис об инволютивном характере атеросклероза и вполне согласуется с результатами ранее опубликованных работ [81, 99]. В работах Корневой В.А. с соавторами [74], Spencer F.A. с соавторами [415] показано, что с увеличением возраста пациентовучастников исследований повышается распространённость МФА, что определило большую частоту развития ИМ и ОНМК у этой категории пациентов. В настоящем исследовании с увеличением возраста пациентов возрастает частота случаев перенесенных ИМ, увеличивается распространенность АГ и стенокардии в анамнезе (таблица 10). 98 Таблица 10 − Распространенность факторов сердечно-сосудистого риска у больных ИМпST в зависимости от выраженности МФА Факторы риска Мужчины, % Возраст старше 65 лет, % Стенокардия, % р 23,1 41,6 40,5 67,4 0 15,4 7,7 0 84,6 69,2 12,4 13,3 0,9 2,7 85,0 50,4 16,7 19,1 7,1 14,3 76,2 40,3 15,2 37,0 17,4 13,0 93,5 45,7 р>0,05 р 2,4=0,003 р 1,4=0,002 р 2,4=0,005 р 3,4=0,02 р>0,05 р 2,4=0,002 р>0,05 р>0,05 р 3,4=0,03 р>0,05 0 13,3 14,3 23,9 р>0,05 15,4 9,8 14,3 26,1 р 2,4=0,02 46,2 37,2 42,9 41,3 р>0,05 98 СД, % ПИКС, % Застойная ХСН, % ОНМК, % АГ, % Курение, % Класс ОСН Killip II-IV при поступлении, % ФВ ЛЖ<40%, % Элевация сегмента ST передней локализации, % Степень атеросклеротического поражения некоронарных артерий КИМ≥1 мм, КИМ<1 мм, нет Стенозы 30-50% Стенозы более стенозы<30% стенозов (n=13) (n=42) 50% (n=46) (n=113) 1 2 3 4 76,9 78,8 73,8 73,9 0 19,5 26,2 43,5 99 Окончание таблицы 10 Факторы риска р 0 4,4 4,8 4,4 р>0,05 0 15,0 21,4 21,7 р>0,05 83,3 69,7 55,3 54,6 p2,4=0,03 0 6,2 7,1 13,0 р>0,05 23,1 6,3 16,7 15,9 р>0,05 15,4 13,3 14,3 6,5 р>0,05 15,4 35,7 39,0 51,1 р 1,4=0,02 15,4 12,4 14,3 12,2 p>0,05 61,5 46,0 36,7 41,3 p>0,05 84,6 0 15,4 75,2 1,8 8,0 75,6 0 11,9 71,7 2,2 10,9 p>0,05 p>0,05 р>0,05 99 САД при поступлении <100 мм. рт. ст., % Почечная дисфункция (КК<60 мл/мин), % Повышение уровня ККМВ больше 1,5 норм в течение госпитализации, % ЧСС при поступлении ≥100 уд/мин, % Гиперхолестеринемия, % Повышение уровня ККМВ больше 1,5 норм при поступлении, % Трёхсосудистое поражение КА, % Анемия, % Более 4 часов от начала заболевания, % ИМТ>25 кг/м2, % АКШ, % ЧКВ, % Степень атеросклеротического поражения некоронарных артерий КИМ≥1 мм, КИМ<1 мм, нет Стенозы 30-50% Стенозы более 50% стенозы<30% стенозов (n=13) (n=42) (n=46) (n=113) 1 2 3 4 100 Степень выраженности МФА коррелирует с наличием многососудистого поражения КА и с наличием систолической дисфункции миокарда ЛЖ, что характеризует длительность течения атеросклероза. Это соответствует результатам исследований Nowak J. и соавторов [348] и Рафеенковой В.С. [106], которые показали, что при выявлении атеросклеротического поражения ЭКА у пациентов с ИБС определяется более тяжелое поражение коронарного русла (диффузное и дистальное поражение КА), по сравнению с больными без атеросклероза ЭКА. Акберовым Р.Ф. с соавторами показано, что пациенты с ИБС и поражением ЭКА характеризуются большей распространенностью, сниженной ФВЛЖ и проявлений СН и ПИКС [99]. Однако в работе Spencer F.A. с соавторами [415] у больных с МФА чаще наблюдали СД 2-го типа, ОНМК, почечную дисфункцию, дефицит массы тела, что следует объяснить тем, что в это исследование включал всех больных с ИМ, а также тем, что проводил учет только гемодинамически значимого поражения периферических артерий в качестве критерия МФА. Средний возраст пациентов этого исследования составил 72,3 года, что подтверждает предположение о том, что в странах Западной Европы и Северной Америки МФА – проблема пациентов пожилого и старческого возраста, в отличие от нашей страны. В таблицах 11 и 12 представлены возрастные различия у больных ИМпST в зависимости от выраженности МФА. Во всех группах пациентов большинство больных составляли мужчины. Средний возраст пациентов с ИМ женского пола в каждой группе был достоверно выше, однако наибольшее различие в возрасте выявлено у пациенток без МФА. В работе Балахоновой Т.В. с соавторами [11] показано, что максимальное утолщение КИМ выявлялось у больных с трёхсосудистым поражением КА. Такие ассоциации выявились и в настоящей работе. У больных с ИМ с однососудистым поражением КА толщина КИМ составляла 1,20 (1,18;1,23) мм, у пациентов с ИМ и двухсосудистым поражением КА толщина КА составила 1,25 (1,23;1,29) мм, а у пациентов с трехсосудистым поражением КА – 1,31 (1,28;1,33) мм, (p=0,01). Необходимо отметить, что в настоящем исследовании корреляционная связь между атеросклерозом КА и увеличением толщины КИМ была умеренной. Коэффициенты корреляции составляли от 0,3 до 0,4, как и в ранее проведенных исследованиях [203]. 101 Таблица 11 – Распределение степени атеросклеротического поражения некоронарных артерий в зависимости от возраста пациентов, М (95% ДИ) Степень атеросклеротического поражения некоронарных артерий Показатели КИМ<1 мм, КИМ≥1 мм, нет стенозов стенозы < 30% (n=13) (n=113) 1 2 Стенозы 30-50% Стенозы > 50% (n=40) (n=46) 3 4 р Возраст, лет 45,54 (40,08; 51,0) 57,2 (55,59; 58,82) 58,76 (56,34; 61,19) 62,63 (60,36; 64,9) р 2,4=0,0001 р 3,4=0,0001 р 1,2=0,0001 Та 101 р 1,4=0,0001 102 Таблица 12 – Распределение степени атеросклеротического поражения некоронарных артерий в зависимости от пола и возраста пациентов, М (95% ДИ) Степень атеросклеротического поражения некоронарных артерий Показатели Возраст, лет КИМ≥1 мм, нет стенозов стенозы < 30% (n=13) (n=113) Стенозы 30-50% Стенозы > 50% (n=40) (n=46) Муж (1) Жен (2) Муж (3) Жен (4) Муж (5) Жен (6) Муж (7) Жен (8) 10 (77) 3 (23) 89 (79) 24 (21) 31 (74) 11 (26) 34 (74) 12 (26) 42,90 54,33 56,15 61,13 58,58 59,27 61,26 66,50 (37,54; (31,25; (54,29; (58,16; (55,72; (53,82; (58,55; (62,69; 48,26) 77,41) 58,0) 64,09) 61,44) 64,72) 63,97) 70,31) р 102 n (%) КИМ<1 мм, р>0,05 р3,4=0,007 р7,8=0,02 р1,3=0,0001 р6,8=0,04 103 Вероятно, наличие и выраженность МФА у больных ИМпST обусловливают более тяжёлый клинический статус пациента с ОКС, суммируя, таким образом, общий сердечно-сосудистый риск как своеобразный патологический кластер. Это определяет, в свою очередь, высокую клиническую значимость выявления системного атеросклеротического поражения при проведении оценки потенциального риска у пациентов с ОКС. Однако до сих пор нет единого мнения о необходимости скринингового выявления и учета признаков МФА у пациентов с ИМпST [3, 99]. Это связано, по-видимому, с тем, что в странах, где МФА – актуальная клиническая проблема, на нее стали обращать внимание совсем недавно, параллельно активному развитию программ популяционной профилактики сердечно-сосудистого риска. Вероятно, в ближайшее время стоит ожидать активного развития данного направления исследований в странах Восточной Европы и бывшего Советского Союза, где популяция характеризуется высоким общим сердечно-сосудистым риском. Проблемой является также отсутствие единых критериев для скрининговой оценки этого важного феномена. В настоящее время нет ни одной модели рискометрии ОКС, в той или иной степени учитывающей факт наличия МФА у пациента с прогностических позиций. Практические врачи с данной проблематикой не знакомы. Настоящее исследование ставит целью оценку феномена МФА в качестве самостоятельного фактора глобального сердечно-сосудистого континуума. По всей видимости, МФА играет самостоятельную роль в определении отдаленного исхода острой коронарной катастрофы, однако патофизиологические механизмы таких эффектов пока не изучены. В таблице 13 представлена зависимость развития «конечных точек» от выраженности МФА у пациентов ИМпST через один год наблюдения. Наибольшее количество осложнений в течение 12 месяцев наблюдения зарегистрировано у пациентов с некоронарными стенозами − более 30 %. Необходимо указать, что смертельные исходы и инсульты выявлены только у больных с МФА. 104 Различий в выявлении повторных ИМ в зависимости от исходной выраженности МФА в течение 12 месяцев наблюдения выявлено не было, что связано, вероятно, с «агрессивностью» инфаркт-зависимых атеросклеротических бляшек, склонных к дальнейшим эпизодам атеротромбоза и генерации новых очагов атерогенеза и атеротромбоза. Таблица 13 − Частота «конечных точек» у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST в зависимости от выраженности мультифокального атеросклероза Степень атеросклеротического поражения некоронарных артерий Показатели КИМ <1мм, КИМ ≥1мм, нет стенозов (n=9) Все конечные стенозы <30% (n=92) Стенозы Стенозы 30-50% более 50% (n=37) (n=40) 1 2 3 4 22,2 18,6 29,7 42,5 точки, % 19,8 р р1-2=0,01 р3-4=0,01 р=0,01 36,4 Инсульт, % 0 0 2,7 5,0 р>0,05 НС, % 0 10,9 8,1 12,5 р>0,05 0 1,1 2,7 2,5 р>0,05 22,2 5,4 10,8 15,0 р>0,05 0 2,2 5,4 7,5 р>0,05 Декомпенсация ХСН, % Повторный нефатальный ИМ, % Смертельный исход, % 105 Представленные результаты согласуются с данными проспективного исследования CAFES-CAVE [198], оценивавшего прогностическую значимость выявления бессимптомного атеросклероза. В нем участвовал 13221 пациент без всяких клинических проявлений коронарного атеросклероза, с низким и умеренным сердечно-сосудистым риском. Все пациенты на основании результатов ультразвукового исследования ЭКА и МАНК были разделены на четыре группы: в первой группе у пациентов отсутствовали атеросклеротические изменения; во второй группе выявлялось утолщение КИМ; в третьей группе у больных выявлялись атеросклеротические бляшки (АСБ), которые не стенозировали просвет артерий; в четвертой группе выявлялись АСБ, значительно стенозирующие просвет артерий. В зависимости от тяжести атеросклеротического поражения различалась встречаемость сердечнососудистых событий (смерти, госпитализации по поводу обострений атеросклероза) в течение нескольких лет наблюдения. Таковые были отмечены в четырех группах в 0,1%, 8,6%, 39,3% и 81,1% случаев, соответственно. Авторы полагают, что утолщение КИМ ассоциируется с низким риском последующих сердечно-сосудистых катастроф; наличие АСБ, не стенозирующих просвет магистральных артерий – с умеренным риском; наличие АСБ, стенозирующих просвет магистральных артерий – с высоким риском [198]. Таким образом, у пациентов без клинических проявлений атеросклероза и с ОКС имеется достоверная связь между степенью стенозов БЦА и увеличением частоты отдаленных осложнений. Далее в настоящем исследовании было подтверждено наличие зависимости между прогнозом и выраженностью поражения КА. Определено значимое увеличение развития «конечных точек» у пациентов с многососудистым коронарным атеросклерозом. У пациентов (n=62) со стенозом >50% в одной КА неблагоприятный прогноз выявлен в 32,3% случаев, у пациентов (n=48) со стенозом >50% в двух КА – в 43,8% случаев, у больных (n=66) со стенозом > 50% в трёх КА – в 48,4% случаев (р=0,045). Смертность среди больных в каждой группе составила 1,6%, 2,1%, 9,1%, соответственно (p=0,08). Повторные ИМ среди 106 больных в каждой группе выявлены в 6,5%, 8,3%, 12,2% случаев, соответственно (р=0,044). В ранее проведенных исследованиях уже выявлялась связь между тяжестью коронарного атеросклероза и прогнозом пациентов с коронарным атеросклерозом. По данным шестилетнего обсервационного исследования Coronary Artery Surgery Study (CASS) у больных с ИБС и с однососудистым поражением КА смертность выявлена в 8% случаев, при двухсосудистом поражении КА – в 26% случаев, при трехсосудистом поражении КА – в 46% случаев [343]. В исследовании Ostrom M.P. с соавторами [313] у пациентов с ИБС также было выявлено повышение уровня смертности в зависимости от увеличения количества стенозированных КА (7,1%, 10,3%, 20,0%) в течение нескольких лет наблюдения. В исследовании Целуйко В.И. с соавторами [141] с увеличением степени тяжести поражения коронарных артерий увеличивалась частота осложненного госпитального течения ИМ. В настоящем исследовании установлено, что у больных с ОКС и с изолированным поражением коронарного русла наличие даже гемодинамически незначимых стенозов (≥ 30%) ЭКА явилось значимым предиктором развития неблагоприятного прогноза в течение 12 месяцев наблюдения (7,7% у больных без стенозов ЭКА и 34,8% у пациентов с "незначимыми" стенозами, ОР=4,5, р=0,01). Это подтверждает гипотезу о самостоятельном влиянии на прогноз не только коронарного, но и некоронарного (мультифокального) атеросклероза. У пациентов с многососудистым поражением коронарного русла (двух или трех КА) предиктором неблагоприятного прогноза в течение года определены стенозы ЭКА >30% (ОР=1,4), однако отсутствовала статистическая значимость: 27,4% неблагоприятных исходов при стенозах менее 30% и 38,5% − более 30% (р=0,09). Все случаи смерти выявлялись только при трехсосудистом поражении коронарного бассейна и при наличии утолщения КИМ или любых стенозов БЦА/МАНК: 12,1% (n=8). В дальнейшем для определения самостоятельных предикторов неблагоприятного исхода ИМ в течение 12 месяцев был проведен логистический регрессионный анализ с пошаговым отбором, куда включены следующие 107 параметры: пол, возраст, индекс массы тела, наличие в анамнезе стенокардии, курения, СД, АГ, инсульта, ПИКС, класс ОСН по Killip, застойная ХСН, клиренс креатинина (КК) по формуле Кокрофта-Гаулта, уровни гемоглобина, глюкозы, активность МВ фракции креатинкиназы, показатели липидограммы, ФВ ЛЖ, систолическое и диастолическое АД, ЧСС, характеристики МФА, наличие РПИС, ЖНР и проводимости, успешное ЧКВ с реперфузией симптомзависимой артерии, ТЛТ, локализация инфарктных изменений на ЭКГ, регулярный в течение года приём аспирина, бета-блокаторов, ингибиторов АПФ, статинов, время от начала ангинозных болей до реваскуляризации миокарда (таблица 14). Таблица 14 − Уравнение регрессии и переменные модели KemScore-1 Предикторы Коэффициент Статистика прогноза В Вальда 0,5 6,4 0,011 1,7 (1,1; 2,5) Женский пол 1,0 12,6 0,001 2,8 (1,6;5,0) Застойная ХСН 2,2 8,2 0,004 9,4 (2,0;43,3) - 0,4 3,6 0,0047 1,3 (1,05;1,5) 0,8 7,4 0,006 2,2 (1,3; 3,9) ФВ ЛЖ < 40% 1,0 7,3 0,007 2,7 (1,3;5,6) Константа - 6,3 28,2 0,002 - Возраст (60-74 года или ≥ 75 лет) Проведение реперфузии МФА (стенозы > 50%) р ОШ (95% ДИ) Выявлены следующие показатели в качестве факторов, которые могут ассоциироваться с риском развития осложнений ИМ в течение 12 месяцев: женский пол, возраст старше 60 лет, отсутствие экстренной реперфузии миокарда, наличие стенозов ЭКА или АНК от 30% и более, наличие в анамнезе ХСН, наличие систолической дисфункции ЛЖ (ФВ ЛЖ < 40%). Величина показателя χ² для полученной модели составила 88,6 при p<0,0001, а значение площади под ROC- 108 кривой составило 0,78 (0,73;0,83), что превышает показатели известных шкал GRACE, TIMI, PAMI, CADILLAC (рисунок 4). Рисунок 4 – Сравнительные ROC-кривые собственной модели (KemScore-1) и известных шкал рискометрии пациентов с ОКС GRACE, PAMI, TIMI, CADILLAC Разработанная статистическая модель оценки риска развития отдаленного неблагоприятного исхода ИМ позволяет стратифицировать пациентов не только высокого риска развития смерти, но и повторного нефатального ИМ (рисунок 5). Для собственной модели рискометрии ОКС (KemScore-1) разработана упрощенная и практически удобная для врача балльная оценка риска, представленная в таблице 15. 109 Рисунок 5 – Прогнозирование конечных точек (нефатального ИМ, смерти) в течение 12 месяцев в зависимости от исходной суммы баллов (шкала KemScore-1) Таблица 15 − Оценка в баллах прогностической значимости факторов сердечно-сосудистого риска Факторы сердечно-сосудистого риска Баллы Наличие реперфузии 1 Отсутствие реперфузии 2 Женский пол 2 Возраст 60-74 года 1 Возраст ≥ 75 лет 3 МФА (стенозы более 50%) 2 Застойная ХСН 2 ФВ ЛЖ < 40% 2 110 Результаты настоящего исследования сравнимы с данными Коморовского Р.Р. [62], который с соавторами разработал статистическую модель оценки риска неблагоприятного исхода (повторного ИМ, НС, смерти) у больных с любым ОКС в течение 16 месяцев наблюдения с применением регрессионного анализа. Данная работа идентифицировала в качестве независимых следующие предикторы прогноза: стеноз БЦА более 50%, ФВ ЛЖ менее 40%, гиперэхогенная каротидная АСБ, многососудистый коронарный атеросклероз. Это подтверждает актуальность и практическую значимость применения современных статистических методов разработки оригинальных моделей рискометрии для пациентов с ОКС, где в качестве самостоятельных факторов прогноза могут применяться показатели МФА. Далеко не случайно, что исследование Коморовского Р.Р., также показавшее возможность успешного применения признаков МФА в качестве независимых предикторов при ОКС, проведено среди пациентов Восточной Европы – с исходно более высоким сердечно-сосудистым риском, по сравнению с таковым у больных Западной Европы. Таким образом, одной из значимых составляющих эффективной стратегии прогнозирования риска развития неблагоприятных исходов острого коронарного события должен стать алгоритм комплексного выявления клинических признаков мультифокального атеросклероза. Выявление мультифокального атеросклероза у пациента с ИМпST означает большую клиническую тяжесть пациента и высокий риск развития отдаленного неблагоприятного сердечно-сосудистого события. 3.3 Распространенность и прогностическая значимость прогрессирования некоронарного атеросклероза через 12 месяцев после ИМпST Одной из задач настоящего исследования была оценка прогрессирования некоронарного атеросклероза после перенесенного ИМ с позиции динамических изменений и прогностической значимости. Для этого было проведено 111 подысследование с динамической ультразвуковой оценкой состояния некоронарных стенозов у пациентов через 12 месяцев после перенесенного индексного ОКС наряду с определением «конечных точек». У большинства пациентов через год после перенесенного ИМ по результатам динамической ультразвуковой оценки некоронарных стенозов выявлено значительное прогрессирование атеросклероза в виде появления стенозов в интактных артериях или увеличения максимальной степени уже существующих стенозов ЭКА и МАНК. Изолированный атеросклероз КА без признаков поражения БЦА или АНК не выявлялся через год после ИМ ни у одного из пациентов. У 12 (7,1%) пациентов через 12 месяцев наблюдения поражение КА сочеталось только с атеросклерозом БЦА, у 156 (92,9%) пациентов выявлены стенозы всех трех артериальных бассейнов (КА + АНК + БЦА). Таким образом, у 36 (21,4%) больных в течение 12 месяцев амбулаторного наблюдения произошло распространение атеросклероза на интактный артериальный бассейн. Все 168 обследованных через год после ИМ пациентов характеризовались одновременным поражением не менее двух сосудистых бассейнов, то есть 100%-ным наличием тех или иных признаков «мультифокального атеросклероза». В категорию значимого прогрессирования по БЦА вошли 32 (19%) пациента и по АНК - 42 (25%), значимые изменения сразу в двух бассейнах выявлены у 20 (12%) пациентов. Категорию незначимого прогрессирования по БЦА составили 96 (57,2%) и по АНК − 104 (62%) пациентов. Не было выявлено увеличения степени стенозов по БЦА только у 40 (23,8%) больных, а по МАНК у 22 (13%). Большинство больных через год после ИМ, не имея значимого прогрессирования в одном бассейне, характеризовались наличием значимого прогрессирования в другом. Только в 8 (4,7%) случаях не было выявлено прогрессирования атеросклероза ни по БЦА, ни по АНК. Ни у одного пациента не было обнаружено регресса атеросклеротического процесса. Таким образом, через 12 месяцев после ИМ различные степени прогрессирования некоронарного атеросклероза были выявлены у 128 (76%) больных в зоне БЦА и у 146 (87%) в зоне АНК. К концу годового наблюдения число пациентов, имевших какие-либо стенозы в зонах ЭКА и АНК, увеличилось со 150 (89%) до 168 (100%) (на 11%). В литературе описаны различные ФР возникновения и прогрессирования 112 атеросклероза: пол, возраст, курение, избыток массы тела, нарушение липидного обмена, АГ, наличие фоновых заболеваний (СД) [27, 88]. Сочетание распространения этих факторов атеросклероза, значительно сочетанных повышает поражений риск БЦА развития, и МАНК. Доказанным фактом является влияние прогрессирования МФА на выживаемость пациентов с сердечно-сосудистой патологией [10]. Главным итогом настоящего подысследования явился факт крайне высокой частоты прогрессирования атеросклероза в течение 12 месяцев после перенесенного ИМ. У большинства (87% - по МАНК и 76% - по БЦА) пациентов через один год после ИМ выявлено прогрессирование существующих атеросклеротических стенозов некоронарных артериальных бассейнов. Наличие тех или иных признаков МФА выявлено у 100% пациентов после перенесенного ИМ. Представленный факт описан и другими исследователями у других групп пациентов. Так, по данным Дадовой Л.В. и соавторов [88], за 5 лет клинически значимое прогрессирование атеросклероза и клиники хронической ишемии нижних конечностей отмечено у 32% курящих и у 8% не курящих пациентов, а также у 26% пациентов с гипертонической болезнью I или II степени и у 43% больных АГ III степени, у 20% пациентов без ИБС и у 36% с симптомами ИБС. При разделении больных в зависимости от степени прогрессирования некоронарного атеросклероза через 12 месяцев наблюдения установлено, что пациенты этих групп не различались по основным исходным клиникоанатомическим характеристикам, однако средний возраст больных со значимым прогрессированием достоверно отличался от возраста пациентов с отсутствием такового: 64,3±9,1 и 54,3±6,7 лет (р=0,0049). При исследовании липидного профиля пациентов не было выявлено значимых различий его показателей в группах больных с различной степенью прогрессирования атеросклероза через 12 месяцев (таблица 16). В группе с отсутствием прогрессирования атеросклероза уровень ОХС и ЛПНП в госпитальном периоде ИМ не отличались от таковых в группе со значимым прогрессированием. 113 Таблица 16 – Показатели липидограммы у больных инфарктом миокарда на госпитальном этапе и через 12 месяцев в зависимости от прогрессирования атеросклероза в бассейне БЦА, М (95% ДИ) Степень Показатели липидограммы ОХС, ммоль/л Значимое прогрессирование n=32 1 прогрессирования Не значимое прогрессирование n=96 2 Нет прогрессирования n=40 3 р 4,65 (4,29;5,0) 5,02 (4,78;5,25) 5,17 (4,78;5,55) р>0,05 ЛПНП, ммоль/л 2,81 (2,49; 3,12) 2,94 (2,73; 3,15) 3,17 (2,79;3,55) р>0,05 ТГ, ммоль/л 1,87 (1,55;2,19) 1,89 (1,7;2,07) ЛПВП, ммоль/л 1,12 (0,99;1,26) 1,06 (1,00; 1,12) 1,04 (0,95;1,12) р>0,05 1,9 (1,64;2,15) р>0,05 Индекс р>0,05 3,65 (3,05; 4,24) 3,74 (3,46; 4,03) 4,01 (3,49; 4,54) атерогенности (ИА) Прием статинов на р>0,05 6 (18%) 6 (6%) 2 (5%) госпитальном этапе, n% ОХС (12 мес.), ммоль/л ЛПНП (12 мес.), ммоль/л 4,70 (4,33;5,07) 4,36 (4,14;4,59) 4,29 (3,94;4,63) p1,3=0,04 2,64 (2,35;2,94) 2,4 (2,21;2,59) 2,26 (1,95;2,56) p1,3=0,04 ТГ (12 мес.), ммоль/л 1,63 (1,27;1,99) 1,41 (1,27;1,55) 1,4 (1,18;1,62) ЛПВП (12 мес.), ммоль/л 1,33 (1,18;1,47) 1,35 (1,28;1,41) 1,38 (1,27;1,48) Индекс 2,83 (2,39;3,25) атерогенности (12 мес.) Прием статинов в течение 12 месяцев 21 (65,6%) (симвастатина, аторвастатина, розувастатина), n, % р >0,05 р >0,05 2,4 (2,2;2,59) 2,27 (1,96;2,58) р >0,05 65 (67,7%) 27 (67,5%) р >0,05 114 При оценке показателей липидограммы через 12 месяцев наблюдения в группе со значимым прогрессированием атеросклероза в зоне БЦА было отмечено достоверно большее значение ОХС и ЛПНП (таблица 16). При этом среди паиентов с ИМ и различной степенью прогрессирования некоронарного атеросклероза доля больных, регулярно принимавших статины, была недостаточной как до развития ИМ, так и в течение 12 месяцев наблюдения. Во всем мире, в том числе и в России, существует значительное несоответствие между рекомендациями и повседневной клинической практикой. В частности, по результатам исследования DYSIS-Russia, опубликованного в августе 2012 г., целевые уровни ЛПНП менее 1,8 ммоль/л на фоне терапии статинами достигаются не более чем у 12% больных. До включения в исследование DYSISRussia большинство пациентов принимали синтетические статины: аторвастатин (51,2%) и розувастатин (15,5%). Вместе с тем даже в порядке вторичной профилактики низкие дозы статинов получали 48% пациентов, что вполне совпадает с результатами представленного исследования [120]. По данным клинического исследования Константинова В.О. (2012), адекватную терапию статинами получали лишь 16% больных [63]. В настоящем исследовании более 65% пациентов в постинфарктном периоде принимали статины. При этом в анализируемых группах не было выявлено различий по частоте их использования. Согласно критериям Американской национальной образовательной программы по снижению холестерина (NCEP ATP III) [275] и Европейского общества кардиологов (ESC, 2011) [252], РКО (2012) рекомендованный целевой уровень ЛПНП для вторичной профилактики осложнений атеросклероза составляет менее 1,8 ммоль/л (70 мг/дл) [36], чего не было достигнуто у пациентов в настоящем исследовании. Известно, однако, что атеросклероз на фоне эффективной терапии холестеринснижающими препаратами может принять как регрессирующее, так и прогрессирующее течение [27, 89]. Факты обратного развития атеросклеротического поражения коронарного русла при проведении повторных КАГ отметил Седлецкий Ю. И. с соавторами [103]. В исследовании Рафеенковой 115 В.С. [106] у пациентов с перенесенным ИМ через один год наблюдались уменьшение толщины КИМ, а также отсутствие увеличения степени стенозирования периферических артерий. В исследовании ICARAS у 1268 пациентов с ИБС и отсутствием ОКС в течение 7,5 месяцев наблюдения оценивалось прогрессирование атеросклероза в зоне БЦА. Прогрессирование каротидного атеросклероза выявлено у 103 (8,1%) пациентов на фоне приема статинов [278]. По сообщению ряда исследователей [131, 421] именно у больных с МФА высокий сердечно-сосудистый риск не всегда «устраняется» эффективной терапией статинами даже при достижении «целевых» цифр липидограммы, что определяет актуальность применения у этих пациентов экспериментальных «противовоспалительных» средств дополнительно к холестеринснижающим для устранения «остаточного» сердечно-сосудистого риска. Под «остаточным» риском у больных с МФА подразумевается высокая частота повторных эпизодов атеротромбоза за счет прогрессирования МФА и появления «новых» нестабильных атеросклеротических бляшек [296]. Вопрос о корреляции между уровнем гиперлипидемии и прогрессированием атеросклероза остается дискутабельным. В исследовании Nash D. T. у 54 (50,9%) из 106 больных с наличием прогрессирования коронарного атеросклероза через 12 месяцев наблюдения, по данным ангиографического исследования, уровень ОХС был повышенным – более 5,69 ммоль/л, несмотря на прием статинов [325]. В настоящем исследовании пациенты со значимым прогрессированием атеросклероза отличались от больных без прогрессирования более высокими цифрами ОХС и ЛПНП. Именно этим могут объясняться крайне высокий уровень прогрессирования некоронарного атеросклероза и более частые повторные госпитализации. Можно предполагать, что и коронарный атеросклероз также не остается интактным у пациентов с прогрессированием, поскольку известна взаимосвязь коронарного атеросклероза и КИМ ЭКА. При оценке частоты развития «конечных точек» по итогам 12 месяцев наблюдения найдено, что развитием неблагоприятного прогноза заболевания 116 характеризовались 39 (23,2%) пациента. При этом НС в течение 12 месяцев наблюдения явилась поводом для повторной госпитализации у 19 (11,3%) больных, повторный ИМ – у 17(10,1%) пациентов, ОНМК развились у 3(1,8%) пациентов. Смертельных исходов и декомпенсации ХСН не было. Плановые процедуры реваскуляризации миокарда в течение 12 месяцев выполнены у 57 (34%) больных, из них ЧКВ – у 20(11,9%) пациентов, АКШ – у 37 (22%) больных. У 6 пациентов выполнялись плановые реваскуляризации некоронарных артериальных бассейнов (каротидная эндартерэктомия, протезирование периферических артерий). Большинство жизнеугрожающих сосудистых катастроф развилось у пациентов с прогрессированием атеросклероза в зоне БЦА. Только в группе значимого прогрессирования атеросклероза в зоне БЦА зафиксированы случаи развития ОНМК в течение 12 месяцев наблюдения (таблица 17). Таблица 17 – Частота «конечных точек» у пациентов с ИМ в зависимости от степени прогрессирования некоронарного атеросклероза в зоне БЦА Степень прогрессирования Значимое Конечные точки прогрессирование n=32 Не значимое Нет р прогрессирование прогрессирования n=96 n=40 ОНМК, n (%) 3 (1,8%) - - - НС, n (%) 11 (6,5%) 6 (3,6%) 2 (1,2%) р>0,05 ИМ, n (%) 8 (4,8%) 7 (4,2%) 2 (1,2%) р>0,05 22 (13%) 13 (7,7 %) 4 (2,4%) р>0,05 Все события, n (%) Изучение зависимости отдаленного прогноза у пациентов с ИМ от степени прогрессирования МФА актуально в связи с возможностью оптимизации лечебнодиагностических подходов для профилактики неблагоприятного течения 117 атеросклероза за счет применения «агрессивной» терапии статинами. По всей видимости, только препаратами у высокоэффективная пациентов после терапия ИМ холестеринснижающими позволит избежать значимого прогрессирования и дальнейшего распространения МФА с развитием повторных сосудистых катастроф. На основании вышеизложенного можно предположить гипотезу о механизме развития неблагоприятных исходов у больных после ИМпST с гемодинамически незначимыми или пограничными стенозами некоронарного русла путем «переноса нестабильности» с индексной бляшки в другие регионы одного бассейна или в другие бассейны. Шевченко О.П. с соавторами [56] предложили гипотезу мультифокальной «переносчиков ранимости атеросклеротической нестабильности» авторы видят бляшки. факторы В качестве системного субклинического воспаления: ИЛ-6, ИЛ-18, СРБ, и ФНО-α, которые могут проявлять и системный эффект, а также индуцировать сосудистое воспаление на эндотелии в областях, которые расположены на удалении от нестабильной бляшки, что может приводить к повышению риска атерогенеза и атеротромбоза не только в коронарном русле, но и в других бассейнах. Эти же факторы могут определять прогрессирование имеющихся атеросклеротических стенозов после развития эпизода атеротромбоза. Таким образом, в алгоритме комплексной комплексной оценки проявлений МФА у больных ИМ необходимо учитывать факт прогрессирования некоронарного атеросклероза, как фактор, ассоциирующийся с развитием повторных неблагопритяных сердечно-сосудистых событий. В реализации феномена прогрессирования МФА значимую роль могут играть не только клинические факторы, но и биохимические маркеры субклинического воспаления. С целью дальнейшего развития представлений в рамках вышеназванной теории далее будет проведён анализ зависимости активности субклинического воспаления от степени выраженности МФА. 118 3.4 Связь между степенью тяжести МФА и маркерами субклинического воспаления В доступной литературе имеются крайне ограниченные данные в отношении того, имеются ли особенности субклинического воспаления при МФА. В исследовании Митьковской Н.П. с соавторами [2] определено, что при сочетании ИМ с ОНМК выявляется более высокий уровень ФНО-a при поступлении и ИЛ-6 на седьмые сутки этих заболеваний, по сравнению с больными с ОКС без инсульта, что может говорить в пользу гипотезы о более высокой активности субклинического воспаления у пациентов с симптомным поражением нескольких сосудистых бассейнов. Однако показатели субклинического воспаления в данном случае могут повышаться вследствие некроза миокарда и тканей головного мозга, тем более что вышеназванные биомаркеры оценивались в острый период обоих заболеваний. Пациенты с атеротромбозом нескольких артериальных бассейнов характеризуются менее благоприятным прогнозом [91], что может быть опосредовано и более высокой активностью субклинического воспаления. В работе Шаврина А.П. с соавторами [68] выявлено, что при утолщении КИМ увеличиваются концентрации СРБ, цитокинов ИЛ-1, ИЛ-8, ФНО-α, что нашло свое отражение в прямой корреляционной связи между толщиной КИМ и уровнем этих факторов воспаления. Cooke P.J. с соавторами [225] провели клиническое исследование предикторов развития периферического атеросклероза (ЛПИ <0,9). Помимо возраста, наличия СД и курения, значимыми факторами, указывающими на наличие у пациентов периферического атеросклероза, являлись биомаркеры воспаления (СРБ, ИЛ-6), при использовании этих показателей значимо увеличивалась диагностическая ценность статистической модели. Исследование Volpato S. и соавторов [299] указывает, что, помимо СБР и ИЛ-6, высокой диагностической ценностью в отношении выявления атеросклероза характеризуются ИЛ-1 и фибриноген. периферического Интересны результаты исследования Zanten V. и Kitas D.G. [432], в котором у 631 пациента с 119 ревматоидным артритом определялась толщина КИМ каротидных артерий. Это системное заболевание также опосредовано действием факторов воспаления. Авторы пришли к выводу, что больные с длительным анамнезом этого системного заболевания характеризуются выраженными проявлениями атеросклероза, в отличие от пациентов, имеющих менее продолжительный анамнез при равном возрасте. Результаты этого исследования подтверждают значимость субклинического воспаления для развития и прогрессирования атеросклероза прецеребральных артерий, вероятно, и не только этой локализации. По результатам настоящего исследования значения анализируемых биомаркеров субклинического сосудистого воспаления у больных с ИМ были выше по сравнению с больными стабильной ИБС контрольной группы (стенокардия I-II функциональных классов, отсутствие в анамнезе ПИКС), сопоставимыми по возрасту вне зависимости от гендерных различий. Это соответствует результатам исследования Шахновича Р.М. с соавторами [145], Ge C. с соавторами [214], Витковского Ю.А. с соавторами [117], Чазовой Т.Е. с соавторами [109], Шрейдер Е.В. с соавторами [125], Ханферяна Р.А. и Оранского П.П. [86]. Приведённые в настоящем исследовании данные подтверждают, что повышенные значения биомаркеров субклинического воспаления у больных с ИМ сохраняются также и в подостром периоде заболевания. Высказывается мнение о гендерных различиях активности воспалительных реакций при развитии ИМ [33]. Согласно результатам исследования, у женщин, как из группы контроля, так и у больных ИМ, регистрировались достоверно более высокие значения одного из биомаркеров субклинического воспаления ИЛ-12, что подтверждает предположение о наличии некоторых гендерных различий субклинического воспаления и, возможно, атерогенеза (таблица 18). Подтверждением, хотя и противоположным по результатам, явились данные исследования Найден Е.В. и соавторов (2013). Было отмечено, что у пациентов с МФА мужского пола в 41% случаев встречалась средней степени и тяжелая гипергомоцистеинемия, у пациенток женского пола гипергомоцистеинемия встречались значительно реже [76]. и МФА, и 120 Таблица 18 − Значения концентраций факторов субклинического воспаления у больных с ИМпST и с хронической ИБС Больные стабильной ИБС Показатели Больные с ИМпST Женщины (n=8) Мужчины (n=164) Женщины (n=50) 1 2 3 4 ИЛ-8, пг/мл 2,34 (2,03;2,87) 2,14 (1,98;2,39) 4,48 (3,46;5,49) 4,35 (2,91;5,8) ИЛ-10, пг/мл 0,32 (0,29;0,36) 0,33 (0,26;0,4) 2,15 (1,83;2,47) 2,01 (1,59;2,42) ФНО-α, пг/мл 0,95 (0,71;2,61) 2,42 (2,56;7,41) 10,21 (9,3;11,13) 10,52 (9,35;11,7) ИЛ-12, пг/мл 37,99(30,53;45,46) 54,73 (47,54;61,92) 94,32(82,72;105,9) 148 (113,83;182,2) ИЛ-6, пг/мл 0,99 (0,31;1,67) 0,74 (0,27;1,22) 4,88 (3,15; 6,61) 6,01 (3,78;8,24) СРБ, мг/л 1,09 (0,29;1,9) 2,73 (0,49;5,95) 13,45 (12,08;14,81) 13,32 (11,13;15,5) 0,21 (0,11; 0,42) 0,13 (0,07;0,25) 1,19 (1,1; 1,28) 0,97 (0,82;1,11) ИЛ-1α, пг/мл p р1,3=0,0001 р2,4=0,0001 р1,3=0,0001 р2,4=0,0001 р1,3=0,0001 р2,4=0,0001 р3,4=0,004 р1,2=0,003 р1,3=0,0001 р2,4=0,0001 р1,3=0,0001 р2,4=0,0001 р1,3=0,0001 р2,4=0,0001 р1,3=0,0001 р2,4=0,0001 118 120 Мужчины (n=8) 121 Вышеназванные результаты могут объяснять большую активность субклинического воспаления у пациентов мужского пола с кардиоваскулярной патологией, отмечаемую гипергомоцистеинемия − в некоторых известный исследованиях фактор, [405], поскольку провоцирующий активность субклинического воспаления. С целью изучения ассоциации между выраженностью МФА и активностью субклинического воспаления были исследованы уровни биомаркеров у пациентов с различной степенью атеросклеротического поражения магистральных артерий (таблица 19). Такая связь выявлена только для ИЛ-12 и ИЛ-6 и носила прямой характер. Однако, учитывая, что сформированные группы больных достаточно значимо различались по возрасту (p<0,001) (в первой группе [КИМ<1мм, нет некоронарных стенозов] пациентов, средний возраст составил 45,54 (40,08;51,0) лет, во второй [КИМ≥1мм, некоронарные стенозы <30%] - 57,20 (55,59;58,82) лет, в третьей [некоронарные стенозы 30-50%] - 58,76 (56,34;61,19) лет, в четвёртой [некоронарные стенозы > 50%] - 62,63 (60,36;64,90) года), то и ряд важных факторов сердечно-сосудистого риска был также в большей степени выражен у пациентов старшего возраста. Для исключения действия исходного неравенства по «насыщенности» показателями сердечно-сосудистого риска среди различных групп пациентов, было проведено уравнивание пациентов в этих группах по возрасту. При этом соблюдалось равнозначность полового состава (2/3 больных мужчины и 1/3 - женщины). Первая группа была упразднена, поскольку из нее были исключены все пациенты для уравнивания с другими группами. Из 2-й и 3-й групп были исключены больные моложе 50 лет. Достоверность связей между значениями ИЛ-6, ИЛ-12 и МФА не была потеряна, однако более значимой она оказалась для ИЛ-12 (таблица 20). 122 Таблица 19 – Значения концентраций биомаркеров субклинического воспаления у пациентов с ИМпST в зависимости от выраженности МФА, М (95% ДИ) Степень поражения магистральных некоронарных артерий КИМ <1 мм, КИМ≥1 мм, нет стенозов стенозы < 30% (n=13) (n=113) 1 ИЛ-8, пг/мл Факторы Стенозы 30-50% Стенозы > 50% (n=42) (n=46) 2 3 4 6,31 (1,2;11,42) 3,83 (2,89;4,78) 3,9 (2,39;5,41) 5,82 (3,26;8,37) р>0,05 ИЛ-10, пг/мл 2,47 (1,05;3,89) 2,05 (1,71;2,39) 2,01 (1,34;2,69) 2,22 (1,67;2,76) р>0,05 ФНО-α, пг/мл 9,39 (7,3;11,49) 10,34 (9,17;11,51) 10,0 (8,37;11,63) 10,66 (9,38;11,94) р>0,05 69,78 103,74 102,59 128,44 (34,58;104,97) (86,27;121,21) (80,39;124,79) (93,17;163,71) 6,98 (1,69;15,65) 4,42 (3,13;5,72) 4,19 (1,85;6,52) 7,41 (2,04;12,78) 11,19 13,91 12,8 13,31 (5,04;17,35) (12,29;15,53) (10,21;15,39) (10,88; 15,74) 0,93 (0,59;1,26) 1,16 (1,05;1,28) 1,14 (0,99;1,29) 1,13 (0,93; 1,32) воспаления ИЛ-6, пг/мл СРБ, мг/л ИЛ-1α, пг/мл р 1,4=0,02 р 2,4=0,052 р 1,4=0,058 р>0,05 122 ИЛ-12, пг/мл р 123 Таблица 20 – Значения концентраций биомаркеров субклинического воспаления у пациентов с ИМпST в зависимости от выраженности МФА после уравнивания групп по возрасту и полу, М (95% ДИ) Степень атеросклеротического поражения некоронарных артерий КИМ≥1 мм, Параметры Стенозы 30-50% Стенозы > 50% (n=36) (n=46) 1 2 3 61,04 (59,6;62,47) 60,72 (58,51;62,93) 62,63 (60,36;64,9) стенозы < 30% (n=80) Возраст, лет р р>0,05 Муж. 61 (73) 27 (75) 34 (74) (%) Жен. 22 (27) 9 (25) 12 (26) ИЛ-8, пг/мл 3,7 (2,54;4,86) 3,91 (2,31;5,51) 5,82 (3,26;8,37) р>0,05 ИЛ-10, пг/мл 2,14 (1,73;2,56) 2,05 (1,22;2,88) 2,22 (1,67;2,76) р>0,05 ФНО-α, пг/мл 10,58 (9,03;12,13) 10,09 (8,19;12,0) 10,66 (9,38;11,94) р>0,05 ИЛ-12, пг/мл 109,47 (89,32;129,63) 106,37 (79,4;133,34) 128,44 (93,17;163,71) р1,3=0,047 ИЛ-6, пг/мл 4,43 (2,81; 6,05) 4,28 (1,66;6,9) 7,41 (2,04;12,78) р1,3=0,045 13,7 (11,75;15,65) 13,86 (11,01;16,72) 13,31 (10,88; 15,74) р>0,05 1,19 (1,05;1,34) 1,14 (0,97;1,32) 1,13 (0,93;1,32) р>0,05 СРБ, мг/л ИЛ-1α, пг/мл р>0,05 123 Пол, n 124 Полученные данные подтверждают гипотезу о ведущей роли субклинического воспаления в формировании и прогрессировании атеросклероза. По данным Орловой Н. В. и Чукаевой И. И. [85] у пациентов с различными формами ИБС и с увеличением количества стенозированных более чем на 50% КА повышались уровни маркеров субклинического воспаления: ИЛ-6, ИЛ-8, СРБ и ФНО–α. В исследовании Орловой Н.В. были обследованы 188 пациентов с ИМпST на предмет оценки уровней биомаркеров субклинического воспаления [87]. Среди всех анализируемых биомаркеров (ИЛ-12, ИЛ-8, ИЛ-6, ИЛ-10) было выявлено увеличение значений только ИЛ-8 и ИЛ-6 у больных с многососудистым коронарным поражением. Еще в одном исследовании Aukrust P. и соавторов [250] определена положительная корреляционной связь между уровнями ИЛ-6, ФНО-α, СБР и выраженностью атеросклероза КА у пациентов с ИБС. В исследовании Полякова А.Е. и Шишкина В.В. [94] проведен анализ наличия связи уровня СРБ, известного маркера субклинического воспаления, со степенью стенозов КА. Определено, что у больных со стабильной стенокардией коэффициент корреляции r был 0,19 (p<0,05), а у пациентов с НС – 0,15 (p<0,05), что подтверждает противоречивость суждений о влиянии степени атеросклеротического поражения КА на интенсивность субклинического воспаления и зависимость такового от формы ИБС. В собственном подысследовании факторов воспаления, из всех анализируемых показателей только повышение концентраций ИЛ-12, СРБ и ФНОα ассоциировалось с многососудистым коронарным атеросклерозом (таблица 21). 125 Таблица 21 − Значения концентраций биомаркеров субклинического воспаления у пациентов с ИМпST в зависимости от количества поражённых КА (стенозы более 50%), М (95% ДИ) Гемодинамически значимые атеросклеротические поражения КА Факторы воспаления Одна КА Две КА Три КА (n=74, 35%) (n=58, 27%) (n=82, 38%) р ИЛ-8, пг/мл 5,33 (3,84;;6,81) 4,55 (2,99;6,12) 3,61 (2,28;4,95) р 1,3=0,005 ИЛ-10, пг/мл 2,11 (1,66;2,56) 2,16 (1,74;2,58) 2,08 (1,61;2,56) р>0,05 ФНО-α, пг/мл ИЛ-12, пг/мл ИЛ-6, пг/мл СРБ, мг/л ИЛ-1α Учитывая, 9,45 10,88 10,61 (8,41; 10,48) (8,81;12,96) (9,68;11,55) 95,0 107,16 112,19 (70,57;119,43) (87,96;126,36) (92,33; 132,05) 4,06 (2,48;5,65) 6,35 (3,81;8,89) 5,16 (2,23;8,09) 11,86 14,4 14,06 (9,76;13,95) (12,41;16,39) (12,15;15,97) 1,19 (1,03;1,36) 1,07 (0,92;1,22) что количество пациентов р 1,3=0,03 р 1,3=0,048 р>0,05 р>0,05 р>0,05 1,14 (1,02; 1,26) женского пола с двух- и трехсосудистым поражением КА было больше, чем с однососудистым (31%, 27% и 14% соответственно, р=0,03), а число стенозированных коронарных артерий положительно коррелировало с возрастом [так, при однососудистом поражении средний возраст пациентов составил 56,20 (53,95; 58,46) лет, при двухсосудистом 58,10 (55,91; 60,29) лет, трехсосудистом - 59,46 (57,52; 61,41) лет (p=0,01)], было проведено уравнивание этих групп больных по полу и возрасту. Так, из групп с трех- и двух сосудистым поражением коронарных артерий были исключены женщины в возрасте старше 60 лет. После проведенного уравнивания пациентов значимые различия между показателями маркеров субклинического воспаления у больных с одно- и трёхсосудистым коронарным атеросклерозом сохранились только в отношении ФНО-α и СРБ (таблица 22). 126 Таблица 22 – Значения концентраций маркеров субклинического воспаления у пациентов с ИМпST в зависимости от числа поражённых КА (стенозы более 50%) после уравнивания по возрасту и полу, М (95% ДИ) Гемодинамически значимые атеросклеротические поражения КА Параметры Две КА (n=47) Три КА (n=66) 1 2 3 Возраст, лет 56,2 (53,95;58,46) 56,78 (54,58;58,98) 57,97 (55,76;60,18) р>0,05 ИЛ-8, пг/мл 5,33 (3,84;6,81) 4,55 (2,81;6,28) 3,82 (2,08; 5,56) р1,3=0,01 ИЛ-10, пг/мл 2,11 (1,66;2,56) 2,16 (1,71;2,6) 2,17 (1,58;2,75) р>0,05 ФНО-α, пг/мл 9,45 (8,41;10,48) 11,04 (8,78;13,3) 10,58 (9,72;11,97) р1,3=0,03 ИЛ-12, пг/мл 95,0 (70,57;119,43) 105,7 (84,82;126,59) 104,65 (83,85;125,45) р>0,05 ИЛ-6, пг/мл 4,06 (2,48;5,65) 5,69 (3,07;8,32) 5,2 (1,58;8,82) р>0,05 11,86 (9,76;13,95) 13,89 (11,79;15,98) 14,4 (12,25;16,54) р1,3=0,041 1,19 (1,03;1,36) 1,09 (0,94;1,24) 1,2 (1,06;1,33) р>0,05 СРБ, мг/л ИЛ-1α, пг/мл р 126 Одна КА (n=74) 127 После объединения пациентов с трех- и двух сосудистым поражением коронарных артерий различия выявлялись также в отношении значений ИЛ-12: 95,0 (70,57;119,43) пг/мл при стенозе >50 % одной венечной артерии и 105,18 (91,02;119,33) пг/мл при стенозе >50% двух и более КА (р=0,043). Полученные результаты могут свидетельствовать в пользу ассоциации активности субклинического воспаления и тяжести коронарного и некоронарного атеросклеротического поражения. Значимая роль ИЛ-12 в атерогенезе ранее в доступных источниках не была отмечена. Регрессионный анализ с пошаговым отбором был проведен с целью выявления независимых факторов, оказывающих значимый вклад в формирование МФА. К факторам, которые ассоциировались с выявлением стеноза более 30% в любом некоронарном бассейне по данным анализа, относились значения концентрации ИЛ-12≥108,8 пг/мл (ОР=3,2, р<0,01) и возраст пациента старше 65 лет (ОР=3,3, р<0,01). Значение площади под ROC-кривой составило 0,73 (0,58;0,87), что позволяет оценить высокую диагностическую (прогностическую) ценность этой модели. Прогрессивно повышающаяся величнина относительного риска выявления проявлений МФА в зависимости от числа факторов риска представлена на рисунке 6. Так, относительный риск выявления малозначимого стеноза (стенозов ≥30%) БЦА или МАНК у пациента с ИМ старше 65 лет и характеризующегося повышением ИЛ-12 ≥108,8 пг/мл, составляет 6,4. Достоверность различия между группами была <0,001. Проведение регрессионного с пошаговым отбором анализа с целью выявления самостоятельных факторов, которые ассоциированы с тяжестью атеросклеротического поражения КА, позволило выявить в качестве таковых концентрацию ИЛ-12≥87,1 пг/мл (ОР=1,6, р<0,01) и возраст ≥ 53 лет (ОР=1,4, р<0,01), значение площади под ROC-кривой для этой модели составило 0,71 (0,59; 0,79). Прогрессивное увеличение относительного риска выявления значиых стенозов КА у пациентов с ИМ в зависимости от числа факторов риска представлены на рисунке 7. Так, относительный риск выявления многососудистого коронарного атеросклероза у пациента старше 53 лет и характеризующегося 128 повышением ИЛ-12≥87,1 пг/мл, составляет 2,1. Таким образом, к наиболее чувствительным маркерам тяжести МФА у больных с ИМпST относится ИЛ-12. Достоверность различия между группами была <0,001. 50 % 45 40 30 25 20 7 10 0 нет ФР один ФР два ФР Рисунок 6 – Величина относительного риска выявления некоронарных стенозов в зависимости от факторов сердечно-сосудистого риска % 79,5 80 60 60 40 37,5 20 0 нет ФР один ФР два ФР Рисунок 7 – Величина относительного риска выявления стенозов ≥50% двух и более КА у больных ИМпST в зависимости от факторов сердечно-сосудистого риска 129 Можно предполагать, что совместный учет степени выраженности системного воспалительного ответа и атеросклеротического поражения некоронарных артериальных бассейнов у пациентов с ИМ позволит не только более объективно оценить тяжесть состояния, но и достовернее определить отдаленный прогноз. Таким образом, использование в комплексном алгоритме выявления проявлений МФА у пациентов с инфарктом миокарда факторов субклинического воспаления может значимо повысить объективность и информативность прогнозирования риска неблагоприятного течения заболевания. В этом смысле интересны сообщения о том, что интенсивность субклинического воспаления может влиять на выраженность постинфарктной дисфункции миокарда ЛЖ [7]. Такое влияние может определять как ближайший, так и отдаленный прогноз ИМ. Еще одним объективным критерием тяжести постинфарктной дисфункции ЛЖ и прогноза ИМ является Nt-proBNP, поэтому вполне обоснованным представляется оценка клинико-прогностической значимости вышеназванного биомаркера у больных ОКС и МФА. 3.5 Связь МФА и концентрации биомаркера дисфункции миокарда Nt-proBNP у больных ИМпST Результаты ряда клинических исследований, посвященных проблематике риск-стратификации пациентов с ОКС, отводят маркеру миокардиальной дисфункции Nt-proBNP значимую роль в прогнозировании течения постинфарктного периода, наряду с маркерами субклинического воспаления, в первую очередь в связи с прогнозированием риска декомпенсации СН [292, 317, 313, 380]. Определено, что высокий уровень этого биомаркера может прогнозировать развитие неблагоприятных исходов острой и хронической СН, включая летальные 130 осложнения, тяжелую левожелудочковую дисфункцию и последующие госпитализации по поводу декомпенсации СН. Nt-proBNP оказался не только надежным показателем тяжести СН в клинической лабораторной диагностике, но и критерием оценки эффективности ее лечения [424]. Результаты ранее проведенных исследований [330, 418] позволяют уверенно трактовать данный маркер в качестве предиктора повторных сосудистых событий у пациентов с различными формами атеросклероза. Однако исследований, оценивающих зависимость концентраций Nt-proBNP от наличия таких факторов сердечно-сосудистого риска, как возраст, пол, тяжесть коронарного и некоронарного атеросклероза, очень мало [424]. В связи с этим в настоящем исследовании дополнительно проведен анализ ассоциации ряда клинико-анамнестических факторов и признаков МФА с уровнем Nt-proBNP у больных с ИМпST на госпитальном этапе наблюдения. Выбранные сроки оценки клинико-прогностической значимости биомаркера могут объясняются тем, что 10-14-е сутки являются уже подострым периодом заболевания, когда уровень Nt-proBNP «выходит» на определенное «плато», и именно в этот временной промежуток можно судить о дальнейшем течении заболевания. Данный факт был подтвержден в исследовании с Nt-proBNP и СРБ [231]. Средние уровни Nt-proBNP на 10-14-е сутки ИМпST составили 71, 59 фмоль/мл (3,10; 415,8 фмоль/ мл), что превышало значения этого биомаркера у пациентов группы контроля с хронической ИБС без признаков ХСН, где значения Nt-proBNP были на уровне 9,07 фмоль/мл (3, 11; 30, 89 фмоль/мл), (р<0,0001). Сравнение значений Nt-proBNP у больных с ИМ и с различными классами ОСН по Killip определило, что с увеличением тяжести ОСН повышаются уровни изучаемого маркера (рисунок 8). Не было выявлено корреляционной связи между уровнем Nt-proBNP и максимальными значениями общей КФК (r=0,09, p=0,26) и МВ-КФК (r=0,10, p=0,17), которые определялись в остром периоде ИМ. Это указывает на то, что площадь некроза миокарда не является ведущим фактором, определяющим повышение значений Nt-proBNP, сохраняющееся в подостром периоде заболевания. 131 фмоль/мл 120 100 116,7 95,97 Р=0,0014 80 68,77 60 20 47,13 45,42 40 22,56 0 Killip I Killip II-IV Рисунок 8 – Уровни Nt-proBNP в зависимости от классов ОСН при ИМпST Не было выявлено различий значений концентрации Nt-proBNP у больных с различной (передней и задней) локализацией ИМ (рисунок 9), несмотря на то, что при передней локализации ИМ, как правило, встречается больший объем некротического поражения миокарда и более высокая вероятностью развития ОСН [148]. фмоль/мл 140 120 122,1 P = 0,10 100 80 60 72,62 55,62 50,05 40 20 25,56 23,86 0 Передний ИМ Задний ИМ Рисунок 9 – Уровни Nt-proBNP и локализация ИМпST 132 Рядом авторов показано, что высокий уровень Nt-proBNР у пациентов ССЗ связан с женским полом, возрастом, СД, ХСН и АГ в анамнезе, коронарным атеросклерозом, а также с почечной дисфункцией [164]. В настоящем исследовании определена положительная корреляционная связь уровня Nt-proBNР с возрастом больных (r=0,30, p=0,000031), уровнем креатинина (r=0,205, p=0,006), толщиной КИМ (r=0,16, p=0,03). Установлена отрицательная корреляционная связь уровней Nt-proBNР с концентрацией гемоглобина (r = - 0,184, p=0,014). Определена связь уровня Nt-proBNР с ЧСС при поступлении (r = 0,211, р=0,0047), что косвенно указывает на связь с клиникой СН, поскольку высокая ЧСС указывает на наличие ОСН. Анализ уровня Nt-proBNP в зависимости от пола и возраста выявил, что с увеличением возраста повышаются концентрации этого биомаркера как у женщин, так и у мужчин. У пациентов с ИМ мужчин старшей возрастной группы значения Nt-proBNP превышали показатели молодых больных на 56,2%, у пациентов женского пола различия этих значений составили 42,06 % (таблица 23). Анализ связей между уровнями Nt-proBNP и дисфункцией ЛЖ показал, что при ФВЛЖ повышается концентрация этого биомаркера (r = - 0,39, р<0,0001). Результаты настоящего подысследования демонстрируют, что у больных с ИМ уровень Nt-proBNP определяется тяжестью ОСН в остром периоде заболевания, а также увеличивается пропорционально снижению фракции выброса ЛЖ. Необходимо иметь в виду, что главными факторами, определяющим уровни Nt-proBNP, являются увеличение растяжения стенки ЛЖ и его объемная перегрузка [412]. Помимо растяжения желудочков, предполагается существование других индукторов синтеза НУП - глобальной ишемии атерогенного генеза, различных аритмий, гипертрофии ЛЖ и сосудов, эндотелиальной дисфункции [309]. В связи с этим еще одной задачей настоящего исследования явился анализ связей между уровнем НУП и характером поражения коронарного и некоронарного русла, то есть признаками мультифокального атеросклероза. 133 Таблица 23 – Уровни Nt-proBNP и максимальные концентрации маркеров некроза миокарда у больных ИМпST в зависимости от возраста и пола, М (95% ДИ) Мужчины Показатели КК-МВ (max) Е/л КФК (max) Е/л Женщины Возраст Возраст Возраст Возраст < 65 лет ≥ 65 лет < 65 лет ≥ 65 лет (n=128) (n=36) (n=32) (n=18) 1 2 3 4 49,15 39,1 54,1 61,3 (25,7;117,25) (21,8; 66,6) (32,0; 85,4) (23,9;75,5) 437,0 529,2 308,5 258,4 р р>0,05 (180,0; 1493,1) (219,3; 707,4) (129,4; 861,6) (99,5; 766,8) Nt-proBNP, фмоль/мл 38,68 88,35 39,95 р>0,05 р1,2=0,001 68,95 (21,26;64,32) (58,26;128,4) (19,96;66,11) (46,3;87,46) р3,4= 0,04 Обследовано 214 пациентов, которым при поступлении с помощью КАГ было выявлено поражение коронарных артерий более 50%. Определено, что уровни Nt-proBNP характеризовались незначимой тенденцией к увеличению в зависимости от числа пораженных КА (таблица 24). Таблица 24 – Уровни Nt-proBNP в зависимости от тяжести атеросклеротического поражения КА, М (95% ДИ) Одна КА Две КА Три КА (n=74) (n=58) (n=82) Nt-proBNP 41,57 5,78 64,63 (фмоль/мл) (24,37;86,53) (27,52;80,73) (20,29;122,1) Показатели р p > 0,05 По результатам настоящего исследования не выявлено корреляционных связей между показателями поражения КА по шкале SYNTAX и уровнями NtproBNP (r=0,14, р=0,14). С учетом балла по шкале SYNTAX больные были 134 разделены на две группы: у пациентов их первой группы (n=171) сумма баллов по шкале SYNTAX была до 22, что соответствовало средней степени тяжести коронарного атеросклероза, у больных из второй группы (n=43) сумма баллов по шкале SYNTAX была более 22, что соответствовало тяжелому и очень тяжелому атеросклеротическому поражению КА. Уровни Nt-proBNP были незначимо выше у пациентов из второй группы 78,50 (32,42; 128,4) фмоль/мл, по сравнению с первой − 45,19 (23,52; 77,85), p =0,14. Таким образом, не было выявлено взаимосвязи между уровнем Nt-proBNP и степенью тяжести атеросклеротического поражения КА, которое оценивалось с помощью суммарного количества КА, пораженных гемодинамически значимыми стенозами и по шкале SYNTAX. Это противоречит результатам других исследований. Так, имеются результаты исследований [368], позволяющие говорить о зависимости уровня Nt-proBNP и количества пораженных атеросклерозом КА: у пациентов со стенозом левой коронарной артерии или с трехсосудистым поражением КА уровень был значимо Nt-proBNP выше, чем при однососудистом поражении КА. Представляется важным вопрос о существовании связи между степенью атеросклеротического поражения некоронарных бассейнов и уровнем мозгового натрийуретического пептида. При оценке влияния признаков МФА на уровень NtproBNP показано, что у пациентов со значимым (>50%) поражением трех артериальных бассейнов значения Nt-proBNP в 3 раза превышали таковые больных с поражением только коронарных артерий (р=0,03) или с наличием атеросклеротического поражения двух артериальных бассейнов (р=0,01). На рисунке 10 представлены значения концентраций Nt-proBNP у больных ИМ с поражением одного бассейна (только КА), двух бассейнов (КА + ЭКА или КА + МАНК) и трех магистральных артериальных бассейнов (КА+ЭКА+МАНК). 135 фмоль/мл 213 200 150 128,5 106,23 100 84,61 78,3 50 47,45 48,4 29,46 20,19 0 Поражение 1 бассейна Поражение 2 бассейнов Поражение 3 бассейнов Рисунок 10 – Уровни Nt-proBNP в зависимости от числа пораженных атеросклерозом магистральных артериальных бассейнов Таким образом, чем больше артериальных бассейнов вовлечено в атеросклеротический процесс, тем выше концентрация Nt-proBNP у пациентов с ИМ, что подтверждает ранее полученные данные о влиянии эпизодов ишемии различной локализации на синтез этого биомаркера [368]. При проведении корреляционного анализа выявлена положительная слабая связь между уровнем Nt-proBNР и значениями толщины комплекса интима-медиа ЭКА (r=0,16, p=0,03). В настоящем исследовании установлено, что уровень НУП зависит не только от числа пораженных атеросклерозом магистральных артериальных бассейнов, но от степени их атеросклеротического поражения. Так, в группе больных без признаков МФА уровень Nt-proBNР составил 37,42 (24,11; 77,5), в группе пациентов со стенозами некоронарного русла до 30% и утолщением КИМ − 44,55 136 (26,29; 89,24), у пациентов в группе со стенозами от 30 до 50% – 55,62 (29,03; 106,86), а в группе больных с наличием некоронарных стенозов более 50% значения Nt-proBNР составили 65,78 (36,43; 126,5) фмоль/мл, (р1,4 =0,01), то есть были максимальными среди всех групп больных ИМ (рисунок 11). фмоль/мл 70 65,78 р1,4 =0,01 60 55,62 50 44,55 Утолщение КИМ, стенозы до 30% 37,42 40 Нет признаков атеросклероза Стенозы менее50% 30 Стенозы более 50% 20 10 0 Рисунок 11 – Уровни Nt-proBNP в зависимости от тяжести стенозирующего поражения некоронарных артерий Наличие у пациента с ИМ МФА является далеко не определяющим фактором, влияющим на концентрацию изучаемого биомаркера у пациентов с ИМ. Ранее в подысследовании по оценке факторов субклинического воспаления было определено, что пациенты с наличием некоронарных стенозов более 50% отличаются от больных с наличием гемодинамически незначимых атеросклеротических поражений некоронарных артерий тяжестью проявлений СН и большим возрастом, то есть клинически являются наиболее тяжелой группой пациентов с ИМ. Больные с некоронарными стенозами более 50% были проанализированы для выявления корреляционных связей между параметрами, характеризующими клиническую тяжесть пациентов, и концентрацией Nt-proBNP. 137 В этой группе выявлены прямые корреляционные связи уровней Nt-proBNP с возрастом пациентов (r= 0,30, р=0,000031), средним баллом по шкале TIMI (r= 0,28, р=0,000096), величиной ФВ ЛЖ (r= -0,39, р < 0,01), классом ОСН по Killip (r= 0,19, р=0,01). Также у больных с наличием некоронарных стенозов более 50% достоверно чаще регистрировались в анамнезе ПИКС, стенокардия и почечная дисфункция. Таким образом, достоверную связь уровней Nt-proBNP с тяжестью МФА выявить достаточно сложно, так как с увеличением возраста пациентов с ССЗ утяжеляются проявления СН и системного атеросклероза. Для исключения влияния факторов возраста, острой сердечной недостаточности и миокардиальной дисфункции на концентрацию Nt-proBNР проведено уравнивание пациентов всех групп больных по вышеперечисленным характеристикам: для последующего анализа сохранили только пациентов в возрасте до 65 лет, исключили пациентов с классом по Killip II-IV и с фракцией выброса менее 50%. Таким образом, в субанализ вошли 69 пациентов, распределенных в подгруппы по степени тяжести МФА, при этом не было выявлено различий по возрасту, тяжести острой СН и миокардиальной дисфункции во вновь сформированных четырех подгруппах. Закономерность в виде выявления значимых различий уровней Nt-proBNP в зависимости от тяжести МФА при этом сохранялась. Так, в группе пациентов без МФА (n=6) после уравнивания медиана Nt-proBNP составила 32,42 (26,11; 66,52) фмоль/мл, в группе пациентов с малыми стенозами (n=40) − 37,66 (29,78; 78,54) фмоль/мл, в группе с умеренными стенозами (n=16) − 45,41 (17,79; 61,04) фмоль/мл и в группе с выраженными (n=7) некоронарными стенозами − 53,72 (36,43; 116,1) фмоль/мл. Таким образом, даже после уравнивания групп по проявлениям СН и возрасту, т.е. при устранении факторов, самостоятельно оказывающих влияние на концентрацию Nt-proBNP и прогноз ИМ, сохранялись различия его значений в зависимости от выраженности МФА. 138 Ранее в исследовании FRISC оценивалось прогностическая ценность однократного определения концентрации Nt-proBNP у 755 больных с ИМбпST. Средние значения Nt-proBNP были значимым ФР дальнейшего выявления летального исхода и повторного ИМ в течение 3,5 лет дальнейшего наблюдения. Результаты этого исследования позволили авторам заключить, что Nt-proBNP может рассматриваться в качестве значимого предиктора развития неблагоприятного исхода у больных с ИМбпST и может быть использован для рискометрии [382]. В исследовании De Lemos и соавторов [234] выявлено, что исходно высокие уровни Nt-proBNP у пациентов с ОКС прогнозируют развитие повторных сердечно-сосудистых событий и летального исхода в течение 12 месяцев наблюдения, независимо от тяжести СН и величины ФВЛЖ. Рядом исследований подтвержден факт выделения Nt-proBNP сосудистым эндотелием, что может объяснять зависимость его концентрации от тяжести МФА. Так, в экспериментальном исследовании Bold А. и Bold М. [192] показано компенсаторное выделение Nt-proBNP эндотелием КА при моделировании ишемии. Такой механизм может рассматриваться как один из вариантов адаптогенеза прекондиционирования. Результаты другого клинического исследования показали, что исходно высокий уровень НУП у пациентов с хронической ИБС перед плановым ЧКВ является предиктором эндотелиального феномена «no-reflow» [368]. Данные ряда клинических исследований показали, что повышение уровня NtproBNP ассоциируется с патологическими состояниями, сопровождающимися эндотелиальной дисфункцией и ишемией различной локализации: пожилым возрастом, АГ, СД, почечной дисфункцией [403]. Таким образом, концентрация Nt-proBNP может зависеть он множества различных клинических факторов и состояний, однако все они ассоциируются с неблагоприятным прогнозом ССЗ. Это означает, что Nt-proBNP также может быть использован для рискометрии у пациентов с ОКС. Нельзя исключить и то, что у больных с МФА общее периферическое сопротивление всегда выше, этим 139 объясняется повышенная гемодинамическая нагрузка на миокард левого желудочка у этих пациентов, что является одной из причин более высокой концентрации Nt-proBNP в отсутствии проявлений систолической СН. Так, согласно результатам исследования Беленкова Ю.Н. и соавторов [13] при наличии у пациента с ИБС признаков некоронарного атеросклероза, оцениваемого по величине ЛПИ, усугубляются проявления бивентрикулярной СН. Авторами выявлена достоверная корреляционная связь между увеличением периферического сосудистого сопротивления, нарастанием тяжести СН и концентрацией Nt-proBNP. Таким образом, повышение концентрации Nt-proBNP может быть вызвано различными причинами, ряд из которых напрямую не связан с проявлениями СН, а отражает некоторые классические факторы риска сердечно-сосудистых осложнений, в частности, распространенность и объем атеросклеротического поражения артериальных бассейнов. Данный факт, безусловно, требует дальнейшего подтверждения и анализа. Однако имеющиеся в настоящее время данные позволяют рассматривать концентрацию Nt-proBNP в качестве одного из интегральных прогностических параметров суммарного сердечно-сосудистого риска у пациентов с ИМ и МФА [192]. Биомаркер миокардиальной дисфункции Nt-proBNP может быть использован в комплексной оценке тяжести мультифокального атеросклероза у пациентов с инфарктом миокарда, что может повысить результативность существующих подходов к прогнозированию этого заболевания. В настоящее время продолжаются дискуссии о возможности использования биомаркеров субклинического воспаления в качестве лабораторных предикторов неблагоприятного прогноза у пациентов с ОКС, по аналогии с Nt-proBNP, возможность использования которого в этом качестве не вызывает сомнений. Представляются актуальными оценка возможности использования биомаркеров субклинического воспаления в качестве факторов рискометрии и сравнение их прогностической значимости с показателями тяжести МФА у пациентов с ИМ. 140 3.6 Анализ связей показателей, оценивающих тяжесть инфаркта миокарда с маркерами субклинического воспаления Многочисленные клинические исследования показали, что полученные в экспериментальных работах тесные взаимосвязи концентраций биомаркеров субклинического воспаления с проявлениями различных заболеваний не столь очевидны из-за имеющихся перекрестных биологических эффектов факторов воспаления и их способности модулировать действия друг друга [46, 394]. Очевидно, что для определения биологической роли маркеров воспаления необходимо их оценивать в комплексе, определяя сложные взаимосвязи, именно поэтому пока не увенчались успехом попытки управления биологическим эффектом конкретного биомаркера с помощью блокирования его с помощью антител [44]. Анализ корреляций между биомаркерами субклинического воспаления и комплексом антропометрических (ИМТ), клинических (САД и ДАД, ЧСС, класс ОСН по Killip), лабораторных (уровни сахара крови, активность общей КК и ККМВ, креатинина, КК, гемоглобина, фибриногена, ОХС, ЛПНП, ЛПВП, ТГ), инструментальных показателей (КИМ, ФВЛЖ) выявил положительные слабой силы корреляционные связи между: СРБ, ИЛ-12, с одной стороны и возрастом, с другой (r=0,25, p=0,02 и r=0,15, p=0,02, соответственно), ИЛ-6, ФНО-α, с одной стороны и ФВ ЛЖ, с другой (r=0,13, p=0,048 и r=-0,21, p=0,004, соответственно), положительную средней силы корреляционную связь между ИЛ-6 и концентрацией креатинина крови (r=0,27, p=0,001), отрицательную средней силы корреляционную связь между ФНО-α и ЛПВП (r=-0,31, p<0,001), отрицательную слабой силы корреляционную связь между ИЛ-6 и гемоглобином, (r=-0,15, p=0,03). Следует отметить, что в исследованиях Kosuge M. и соавторов [411], Kuch B. и соавторов [239] и Сукмановой И.А. и соавторов [128] у больных с хроническими формами ИБС и у пациентов с ОКС не была выявлена связь между возрастом обследуемых и уровнем исходной концентрации СРБ. При этом ИЛ-12 для клинической оценки тяжести ОКС или МФА вообще не рассматривался. 141 В таблице 25 представлены значения концентраций факторов субклинического воспаления у больных с ИМ и ОСН по Killip. Достоверных различий уровней изучаемых биомаркеров не выявлено. У пациентов с ИМ и ОСН отмечена лишь тенденция к повышению значений ФНО-α, ИЛ-12, ИЛ-8. Такие результаты объясняются, вероятно, тем, что ко времени выписки из стационара на 10-14 дни ИМ у пациентов имеет место клиническая стабилизация и выход факторов воспаления на «плато», что затем и определяет прогностическое действие субклинического воспаления. Возможно, при определении биомаркеров в более ранние сроки можно было бы выявить различия концентраций в зависимости от тяжести пациентов по ОСН. Таблица 25 – Значения концентраций биомаркеров субклинического воспаления у пациентов с ИМпST в зависимости от тяжести ОСН (Killip) Класс ОСН по Killip Факторы воспаления р I (n=182) II-IV (n=32) ИЛ-8, пг/мл 4,04 (3,32;4,75) 6,99 (2,8;11,18) р=0,069 ИЛ-10, пг/мл 2,08 (1,8; 2,37) 2,33 (1,68;2,98) р>0,05 ФНО-α, пг/мл 10,06 (9,43;10,69) 11,64 (7,88;15,41) р=0,071 ИЛ-12, пг/мл 102,25 (90,34;114,16) 117,68 (70,38;164,99) р=0,064 ИЛ-6, пг/мл 5,23 (3,64;6,82) 4,61 (1,51;7,71) р>0,05 13,36 (12,11; 14,6) 13,79 (10,5;17,08) р>0,05 1,15 (1,07; 1,24) 1,03 (0,76; 1,3) р>0,05 СРБ, мг/л ИЛ-1α, пг/мл При анализе концентраций биомаркеров в зависимости от локализации ИМ выявлено незначимое повышение концентрации СРБ у больных с задней локализацией ИМ. Это противоречит имеющимся результатам ранее опубликованных исследований, которые свидетельствуют в пользу более выраженного воспалительного ответа при переднем ИМ [136] (таблица 26). В этих исследованиях оценивались концентрации биомаркеров в остром периоде ИМ, а передний ИМ ассоциировался с низким значением ФВ ЛЖ. В настоящем исследовании у больных с передним ИМ ФВ ЛЖ была 46,6 (45,2; 47,9), 142 у пациентов с задним ИМ – 50,2 (49,0; 51,5), (p=0,001). Не смотря на такие различия ФВ ЛЖ у пациентов с ИМ различных локализаций, значимые отличия по биомаркерам выявлены не были. Таблица 26 – Значения концентраций биомаркеров субклинического воспаления у пациентов с ИМпST в зависимости от локализации поражения Факторы воспаления Локализация ИМ по ЭКГ Передняя (n=85) Задняя+боковая р (n=129) ИЛ-8, пг/мл 5,06 (3,22;6,9) 4,24 (3,35;5,13) р>0,05 ИЛ-10, пг/мл 2,16 (1,77;2,55) 2,16 (1,77;2,55) р>0,05 ФНО-α 9,85 (8,9;10,8) 10,62 (9,46;11,78) р>0,05 ИЛ-12, пг/мл 106,78 (88,1;125,47) 99,75 (83,75;115,76) р>0,05 ИЛ-6, пг/мл 4,47 (2,72; 6,22) 5,36 (3,11;7,6) р>0,05 12,6 (10,69;14,51) 13,87 (12,31;15,44) р=0,078 1,11 (1,01;1,22) 1,15 (1,03; 1,26) р>0,05 СРБ, мг/л ИЛ-1α, пг/мл В исследовании Шалаева С.В. и Волковой С.Ю. [143] показано, что у пациентов с систолической дисфункцией ЛЖ (ФВ ЛЖ < 40%) концентрации ИЛ-6 в 44 раза превышали таковые у больных без дисфункции, а ФНО-α – в 7 раз, соответственно. В настоящем исследовании у пациентов с ИМ и ФВ ЛЖ <40% выявлено повышение ФНО-α и ИЛ-6, однако в меньшей степени, что может быть обусловлено сроками забора крови и различиями по сопутствующей патологии (таблица 27). В клиническом исследовании Шалаева С.В. и Волковой С.Ю. обследованы больные со стабильными формами ИБС, а в настоящем исследовании участвовали только пациенты с ИМпST. В исследовании Сукмановой И.А. и Яхонтова Д.А. [127] показано, что высокие концентрации ФНО-α ассоциируются с систолической дисфункцией миокарда ЛЖ, дисфункцией эндотелия и дефицитом NO. 143 Таблица 27 – Значения концентраций биомаркеров субклинического воспаления у пациентов с ИМпST в зависимости от выявления при поступлении в стационар систолической дисфункции миокарда (ФВ ЛЖ менее 40%) Факторы воспаления Выявление систолической дисфункции ЛЖ р Нет (n=183) Да (n=31) ИЛ-8, пг/мл 4,19 (3,33;5,05) 5,72 (3,12; 8,32) р>0,05 ИЛ-10, пг/мл 2,06 (1,8;2,33) 2,36 (1,52;3,2) р>0,05 ФНО-α, пг/мл 9,92 (9,32;10,52) 12,42 (8,66;16,16) р=0,049 ИЛ-12, пг/мл 102,0 (89,32;115,79) 112,87 (81,78;143,96) р>0,05 ИЛ-6, пг/мл 4,1 (3,18;5,02) 11,41 (3,03;19,79) р=0,041 13,21 (11,94; 14,47) 14,76 (11,99;17,52) р>0,05 1,13 (1,04;1,21) 1,18 (0,95;1,4) р>0,05 СРБ, мг/л ИЛ-1α В настоящем исследовании не выявлено связи между концентрациями биомаркеров воспаления и клиникой РПИС. Обусловлено это, вероятно, клинической стабилизацией пациентов по факту коронарной недостаточности к 1014 суткам (к выписке) (таблица 28). Таблица 28 – Значения концентраций биомаркеров субклинического воспаления у пациентов с ИМпST в зависимости от наличия РПИС Факторы воспаления Наличие РПИС р Нет (n=174) Да (n=40) ИЛ-8, пг/мл 4,69 (3,74; 5,64) 3,59 (2,17;5,0) р>0,05 ИЛ-10, пг/мл 2,23 (1,93;2,53) 1,78 (1,33;2,24) р>0,05 ФНО-α, пг/мл 10,55 (9,7;11,41) 9,37 (8,19;10,55) р>0,05 ИЛ-12, пг/мл 105,54 (92,34;118,74) 96,42 (70,86;121,97) р>0,05 ИЛ-6, пг/мл 5,26 (3,7;6,81) 4,37 (2,35;7,11) р>0,05 13,56 (12,31;14,81) 13,89 (11,16; 16,61) р>0,05 1,16 (1,07;1,25) 1,03 (0,88;1,19) р>0,05 СРБ, мг/л ИЛ-1α, пг/мл 144 Следующим этапом настоящего исследования стало проведение анализа корреляционных связей между уровнями биомаркеров субклинического воспаления и набранными пациентами с ОКС баллами по известным прогностическим шкалам при ОКС TIMI, PAMI, CADILLAC и GRACE (таблица 29). Таблица 29 − Корреляционные связи между значениями баллов по шкалам рискометрии ОКС (TIMI, PAMI, CADILLAC, GRACE) и уровнями биомаркеров субклинического воспаления у пациентов с ИМ Баллы по прогностическим шкалам Факторы воспаления ИЛ-8, пг/мл ИЛ-10, пг/мл ФНО-α ИЛ-12, пг/мл ИЛ-6, пг/мл СРБ, мг/л ИЛ-1α TIMI PAMI CADILLAC GRACE r=0,04 r=- 0,1 r= 0,23 r=0,01 р=0,64 р=0,25 р=0,04 р=0,91 r=0,08 r=- 0,02 r=0,03 r=- 0,01 р=0,37 р=0,98 р=0,77 р=0,87 r=0,03 r=0,1 r=0,04 r=- 0,02 р=0,71 р=0,15 р=0,65 р=0,76 r=0,16 r=0,28 r=0,11 r=0,19 р=0,14 р=0,009 р=0,41 р=0,047 r=- 0,008 r=- 0,06 r=0,08 r=0,08 р=0,91 р=0,36 р=0,31 р=0,27 r=0,08 r=0,04 r=0,19 r=0,14 р=0,21 р=0,54 р=0,01 р=0,045 r= - 0,08 r=- 0,05 r=- 0,03 r=- 0,09 р=0,32 р=0,55 р=0,74 р=0,31 Выявлена положительная слабая корреляционная связь между баллами по шкалам CADILLAC и СРБ, ИЛ-8, GRACE и ИЛ-12, РАМI и ИЛ-12, СРБ. Отсутствие убедительных данных, свидетельствующих в пользу наличия прямых связей между ранними осложнениями инфаркта миокарда и факторами субклинического воспаления, свидетельствует о возможном участии этих маркеров 145 в формировании отдаленного прогноза острой коронарной катастрофы, за счет так называемого «следового» потенциала системного воспаления. Это в дальнейшем послужило предметом изучения при оценке прогностической значимости биомаркеров субклинического воспаления у пациентов с ИМ. 3.7 Прогностическая значимость биомаркеров субклинического воспаления у больных инфарктом миокарда Концентрации маркеров субклинического воспаления оценивались в зависимости от годового прогноза ИМ, который определялся как неблагоприятный в случаях выявления «конечных точек»: повторных госпитализаций, связанных с НС, ИМ, декомпенсацией ХСН, ОНМК и смерти. Результаты оценки представлены в таблице 30. Таблица 30 – Значения концентраций биомаркеров субклинического воспаления у пациентов с ИМ в зависимости от 12- месячного прогноза, М (95% ДИ) Факторы Благоприятный Неблагоприятный воспаления прогноз (n=128) прогноз (n=50) ИЛ-8, пг/мл 4,27 (3,38;5,17) 5,29 (3,33;7,26) р>0,05 ИЛ-10, пг/мл 2,09 (1,74;2,44) 2,2 (1,72;2,68) р>0,05 ФНО-α, пг/мл 9,5 (8,88; 10,12) 11,84 (9,98;13,7) р=0,04 ИЛ-12, пг/мл 80,7 (70,52;90,88) 142,89 (120,55;165,23) р=0,0001 ИЛ-6, пг/мл 5,34 (2,92;7,76) 5,53 (3,7;7,36) р>0,05 12,03 (10,45;13,61) 14,73 (12,8;16,65) р=0,03 1,19 (1,08;1,29) 1,05 (0,91;1,19) р>0,05 СРБ, мг/л ИЛ-1α, пг/мл p Выявлены высокие уровни биомаркеров СРБ, ФНО-α и ИЛ-12 у больных с ИМ и неблагоприятным прогнозом. Немногочисленные исследования, 146 посвященные оценке прогностической роли факторов воспаления у пациентов с ИМпST, показывают различные маркеры в качестве предикторов, включая СРБ, однако в них не уточнены сроки его определения. Настоящее исследование оценивает с прогностических позиций факторы воспаления, определенные в подостром периоде ИМ, когда формируется так называемое «плато» субклинического воспаления, реализующее свои эффекты в отдаленном периоде заболевания, что необходимо учитывать в алгоритмах ведения пациентов с ПИКС. В клинических исследованиях Шрейдер Е.В. и соавторов [97], Brunetti N. и соавторов [230] и Дегтярёвой О.В. и соавторов [34] оценивалась динамика концентрации биомаркера субклинического воспаления СРБ у больных ОКСпST: максимальная концентрация СРБ наблюдалась на первые-третьи сутки ИМ с последующим снижением ко времени выписки (12-15-м суткам). Обращает на себя внимание, что во всех клинических исследованиях у больных ОКСбпST динамики, сходной с таковой для ОКСпST, не наблюдалось. Только в исследовании Brunetti N. и соавторов [230] высокие значения СРБ у больных с ОКСпST ассоциировались с развитием госпитального и отдаленного (6месяцев наблюдения) неблагоприятного исхода. В исследовании Шрейдер Е.В. и соавторов [97] прогностическая роль СРБ в течение 12 месяцев наблюдения выявлялась только в случае, если этот биомаркер определялся через один месяц после развития ИМпST. В другой работе [274], заключающейся в наблюдении за 1300 пациентами с ОКСпST в течение года, были получены аналогичные данные: значение биомаркера СРБ > 3,8 мг/л, которое оценивалось почти через месяц от начала ИМ, соответствовало увеличению ОР сердечно-сосудистой смерти в 5,27 раза. Однако в исследовании Dimitrievic O. с соавторами [383] ставится под сомнение прогностическая ценность ранних и отстроченных определений концентрации СРБ: по данным этого исследования, только высокий уровень СРБ у пациентов с ОКС, выявленный на вторые-третьи сутки после развития острого ИМ, ассоциируется с повышенным (в 8 раз) риском развития неблагоприятного исхода в течение одного года наблюдения, по сравнению с пациентами с ОКС с низкими значениями СРБ. 147 В исследовании Scirica B.М. и соавторов [211] выявлено, что исходно повышенные значения СРБ могут рассматриваться в качестве предиктора развития неблагоприятного исхода у больных с ОКСпST, что не соответствует результатам исследования Kuch B. и соавторов [239], в котором показано, что только у больных с ОКСбпST уровни СРБ имеют прогностическое значение. В своей работе известный американский кардиолог Steg P. с соавторами [353] не обнаружили у больных с ОКСпST прогностической ценности СРБ, что может быть обусловлено тем, что средняя концентрация СРБ в этом исследовании была крайне высокой – более 20 мг/л. Имеются данные о возможном перспективном направлении использования СРБ в качестве предиктора неблагоприятных исходов ОНМК. В эпидемиологическом исследовании NHAMES III определено, что повышение СРБ более 5,5 мг/л у больных, перенесших ранее ОНМК, связано с повышенным риском развития повторного ОНМК [258]. В настоящей работе показано предикторное значение СРБ у пациентов с ОКСпST. На рисунке 12 представлена связь между уровнем СРБ и частотой выявления комбинированной конечной точки. % 60 50 40 30 20 10 0 <3,5 мг/л 3,5-7,9 мг/л 8,0-14,9 мг/л 15,0-19,9 мг/л ≥20 мг/л Рисунок 12 – Частота выявления «конечных точек» у больных с ИМпST в зависимости от значений СРБ 148 Оптимальным значением концентрации СРБ по соотношению чувствительности и специфичности для выявления пациентов с ОКС группы высокого риска явилась концентрация 3,5 мг/л (ОР=1,9, р=0,001). Больные ИМ с максимальной концентрацией СРБ ≥ 20 мг/л характеризовались высокой частотой выявления неблагоприятных кардиоваскулярных событий (56,8%), однако значимых различий с пациентами из других групп не получено. В оригинальной регрессионной модели для СРБ как для предиктора развития неблагоприятных отдалённых исходов ОКСпST значение χ2 было 4,4 (р=0,041), значение площади под ROC-кривой составило 0,56 (0,48; 0,64). Далее был проведен статистический анализ развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в течение одного года наблюдения после первичного ИМ в зависимости от исходного значения концентраций ФНО-α (рисунок 13). % 80 70 60 50 40 30 20 10 0 ≤ 5,4 пг/мл 5,5-7,9 пг/мл 8,0-14,8 пг/мл ≥ 14,9 пг/мл Рисунок 13 – Частота выявления «конечных точек» у больных с ИМпST в зависимости от значений ФНО-α 149 По данным статистического анализа выявлен значимый диагностический порог для ФНО-α. Так, при уровне этого биомаркера ≥ 14,9 пг/мл относительный риск развития повторных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий составил 2,5 (р<0,0001). Регрессионный анализ оценки предикторной значимости ФНО-α определил значение χ2 21,1 (р<0,0001). Значение площади под ROC-кривой составило 0,63 (0,54;0,72). В клинических исследованиях, которые проводились ранее для оценки данного биомаркера с прогностических позиций, было выявлено, что он мог прогнозировать риск развития смерти [125] и систолической дисфункции миокарда ЛЖ [26] у больных с ХСН. Несмотря на выявленную прогностическую ценность СРБ и ФНО-α, их диагностические возможности значительно уступают известным шкалам рискометрии при ИМ [294]. По данным анализа частоты ККТ у больных с ИМ в зависимости от уровня ИЛ-12 выявлено два пограничных значения этого биомаркера (рисунок 14). % 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 ≤ 49,9 пг/мл 50-89,9 пг/мл 90-109,9 пг/мл 110-129,9 пг/мл 130-159,9 пг/мл ≥ 160 пг/мл Рисунок 14 – Частота выявления «конечных точек» у больных с ИМпST в зависимости от значений ИЛ-12 150 Определено, что при концентрации ИЛ-12 ≤89,9 пг/мл повторные сердечнососудистые события встречались у 10,1% больных через 12 месяцев после ИМ, при значении ИЛ-12 90,0-129,9 пг/мл – уже у 41,9 % больных ИМ, максимально высокие концентрации ИЛ-12 ≥130,0 пг/мл ассоциировались с частотой развития ККТ 88,2 % (р=0,0008). Логистическая регрессионная модель для ИЛ-12 в качестве предиктора развития повторных сердечно-сосудистых событий в течение одного года после ИМ показала, что значение χ2 было 30,1 (р<0,0001). Значение площади под ROCкривой было 0,80 (0,77; 0,83). Эти показатели значимо превышают таковые для ФНО-α и СРБ (рисунок 15). Рисунок 15 – Сравнительная прогностическая мощность ROC-кривых различных биомаркеров субклинического воспаления в определении риска неблагоприятных исходов в течение 12 месяцев после перенесенного ИМ 151 Вероятно, высокая активность субклинического воспаления, которая сохраняется в подостром периоде ИМ, отражает не только распространенность некротического поражения миокарда ЛЖ, но и является значимым предиктором высокого риска развития отдаленных осложнений. Результаты настоящего исследования показали, что среди всех анализируемых показателей субклинического воспаления наибольшей прогностической значимостью для стратификации пациентов с высоким риском развития отдаленного неблагоприятного исхода обладает ИЛ-12. Парадоксально, однако, что число исследований, посвященных изучению роли воспалительного фактора в формировании и прогрессировании атеросклероза, недостаточно. В настоящее время известно, что универсальный патофизиологический механизм формирования и прогрессирования МФА связан с нарушением баланса в системе Th1- и Th2-иммунокомпетентных клеток и с преобладанием гуморальных и клеточных реакций Th1-типа клеток [394]. Для нестабильной АСБ, склонной к прогрессирующему росту и атеротромбозу, свойственны также реакции Th1-типа [117], которые регулируются ИЛ-12. В ряде работ выявлено антиатерогенное влияние активированного Th2клеточного ответа [320, 333, 334], а в работе Shah P.K. с соавторами [273] выявлена толерантность к развитию атеросклероза у мышей с преобладанием Th2иммунного ответа. В исследованиях Davenport P. с соавторами [233] и Lee T.S. с соавторами [409] показано на лабораторных мышах, что ИЛ-12 может рассматриваться в качестве значимого индуктора раннего атерогенеза. В работе Hauer A.D. с соавторами [191] проведено экспериментальное исследование, раскрывающее «тонкие» аспекты атерогенеза. Выяснено на экспериментальной модели атерогенеза, что иммунохимическая блокада ИЛ-12, которая осуществлялась в течение 1,5 месяцев, сопровождалась значимым уровня ЛПНП и регрессирующим течением атеросклероза СА на 57,8% от исходной степени стеноза. 152 В комбинации с другим биомаркером субклинического воспаления - ИЛ-18, ИЛ-12 является значимым индуктором синтеза ИФН-γ и ФНО-α, которые вызывают прогрессирование атеросклероза [334]. В исследовании Козлова В.А. с соавторами [60] систематизирована информация о различных вакцинах, блокирующих действие факторов системного воспаления, участвующих в Th-1иммунных реакциях (ФНО-α, ИФН-γ, ИЛ-12). Показано, что во всех случаях применения вакцин выявлялись значимые эффекты замедления прогрессирования атеросклероза. Еще одним этапом настоящего исследования явилось формирование оригинальной модели рискометрии в течение года после ИМ с использованием факторов субклинического воспаления, обладающей достаточной для практического использования чувствительностью и специфичностью. С помощью регрессионного анализа с пошаговым отбором данных, получена статистическая модель оценки риска развития неблагоприятного прогноза, которая учитывает наличие некоронарных стенозов ≥30%, а также уровень ИЛ-12 (таблица 31). Таблица 31 – Регрессионные переменные оригинальной модели рискометрии (KemScore-2) неблагоприятных событий в течение года после перенесенного ИМ Предикторы Коэффициент Статистика прогноза В Вальда 0,9 Стенозы ЭКА или АНК≥30% ИЛ-12≥ 90,0, пг/мл Константа р ОШ (95% ДИ) 4,5 0,03 2,5 (1,1; 10,6) 2,1 19,5 <0,001 8,3 (3,2; 21,1) - 5,6 17,4 <0,001 - Характеристики этой модели таковы: ДС=92,0%, ДЧ=61,3%, ДЭ=76,7%, ПЦПР=82,8%, ПЦОР=23,4%. Операционные характеристики модели с условным названием KemScore-2: χ2 = 35,7; площадь под ROC-кривой - 0,83 (0,76;0,88). Эти показатели для выборки пациентов с ИМ в настоящем исследовании превышают 153 соответствующие значения для собственной модели KemScore-1, а также для шкал TIMI, PAMI, GRACE и CADILLAC. Все эти шкалы оценивают у больных с ОКС только клинико-инструментальные показатели и не учитывают биохимические маркеры атерогенеза. Для более удобного использования результатов настоящего исследования в практической врачебной деятельности разработана балльная оценка каждого фактора, использованного в модели в качестве предиктора на основании рассчитанного ОШ. Наличие у пациента некоронарных стенозов ≥ 30 % оценено в один балл, уровень ИЛ-12 от 90,0 до 129,9 пг/мл оценен двумя баллами, концентрация ИЛ-12 ≥130,0 пг/мл оценена тремя баллами. Рисунок 16 иллюстрирует частоту выявления ККТ в зависимости от набранной пациентом с ИМ суммы баллов. 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% Любые конечные точки Смерть Нефатальный ИМ 0 3,3% 0,0% 0,0% 1 7,3% 0,0% 0,0% 2 14,5% 0,0% 7,1% 3 38,5% 3,6% 16,7% 4 71,7% 25,0% 20,0% Рисунок 16 – Частота развития неблагоприятных событий у пациентов с ОКСпST в течение 12 месяцев наблюдения в зависимости от суммарного количества баллов (KemScore-2) Появились сообщения об улучшении рискометрии сердечно-сосудистых событий при одновременном учете уровней нескольких биомаркеров 154 субклинического воспаления. Так, в исследовании Шрейдер Е.В. с соавторами [97] выявлено, что одновременное увеличение концентрации ИЛ-6 и СРБ у больных ОКС ассоциировалось с повышенным риском неблагоприятного прогноза (повторного ИМ, НС, ОНМК, декомпенсации ХСН, смерти) в течение ближайших месяцев после ИМпST. В настоящем подысследовании также определена прогностическая значимости комбинации высоких значений ИЛ-6 и СРБ. У пациентов с ИМ и уровнями биомаркеров СРБ и ИЛ-6 менее 3,5 пг/мл и 7,15 мг/мл, соответственно, частота развития неблагоприятного исхода через 12 месяцев после ИМ составила 22,2%. При исходных значениях СРБ ≥ 3,5 пг/мл и ИЛ-6 менее 7,15 пг/мл у больных с ИМ частота ККТ составила 37,0%. При повышении обоих биомаркеров у больных ИМ вероятность развития ККТ в течение 12 месяцев после ИМ составила 67,9%. Построенная на основании вышеназванных маркеров регрессионная модель характеризовалась следующими параметрами: χ2= 11,5, площадь под ROC-кривой – 0,61 (0,53; 0,68), что не удовлетворяет требуемой для практического использования прогностической мощности. В исследовании Дегтяревой О.В. [34] оценены пациенты с высокой частотой развития госпитальных осложнений, которые характеризовались повышенными концентраций ИЛ-6, неоптерина и низкими уровнями ИЛ-10. В клиническом исследовании Волковой С.Ю. и соавторов [80] выявлены прогностические факторы неблагоприятного исхода Q-образующего ИМ в течение 12 месяцев наблюдения; так, совместный учёт концентраций ИЛ-6, ФНО-α и биомаркера дисфункции миокарда Nt-proBNP, которые определялись в конце госпитализации, позволил стратифицировать группу больных очень высокого риска развития постинфарктной систолической дисфункции ЛЖ и бивентрикулярной ХСН через один год ИМ. В настоящем исследовании только комбинация ИЛ-12 и ФНО-α имела максимальную прогностическую ценность в рискометрии развития неблагоприятных кардиоваскулярных событий в течение одного года после перенесенного ИМ (таблица 32). 155 Таблица 32 − Регрессионные переменные оригинальной модели рискометрии неблагоприятных событий в течение года после перенесенного ИМ Предикторы Коэффициент Статистика прогноза В Вальда ФНО-α≥14,9 пг/мл 1,9 ИЛ-12≥90,0 пг/мл Константа р ОШ (95% ДИ) 4,2 0,04 6,6 (1,2;39,8) 1,9 15,1 <0,001 6,6 (2,6;17,3) - 6,2 20,3 <0,001 - Операционные характеристики этой модели: χ2 = 37,3; значение площади под ROC-кривой составило 0,85 (0,77; характеристики модели: ДС=91,8%, 0,94) (рисунок ДЧ=58,1%, 17); ДЭ=74,9%, Статистические ПЦПР=81,8%, ПЦОР=22,4%. Рисунок 17 − Характеристика ROC-кривой модели с использованием ФНО-α и ИЛ-12 для рискометрии при ИМ 156 Данная модель рискометрии, учитывающая уровни двух биомаркеров, не уступает ранее представленным оригинальным шкалам по статистическим характеристикам (KemScore-1 и KemScore-2). Другие биомаркеры воспаления не показали по данным регрессионного анализа связи с развитием ККТ, достаточной для построения самостоятельной прогностической модели. Очевидно, что максимальная прогностическая значимость модели рискометрии при ИМ достигается при мультифакторном учете биомаркеров субклинического воспаления и других показателей, характеризующих наличие у пациента МФА [376]. Далее проведенный регрессионный анализ с пошаговым отбором ставил своей целью повышение прогностической мощности ранее представленных моделей рискометрии при ИМ. Дополнительно в модель включены ультразвуковые характеристики тяжести МФА у пациента с ИМ. Определено, что, при совместном учете показателей МФА и уровней ИЛ-12 и ФНО-α, можно с большей точность выявить пациентов с высоким риском развития неблагоприятного отдаленного исхода ИМ. Эта модель характеризовалась следующими показателями: значение χ2 составило 48,7; значение площади под ROC-кривой составило 0,89 (0,82;0,98). Таблица 33 содержит использованные предикторы для оригинальной модели рискометрии в окончательном варианте (КemScore-3). Сравнительная характеристика ROC-кривых моделей KemScore-1,-2,-3 представлена на рисунке 18. Таблица 33 − Регрессионные переменные для оригинальной модели рискометрии (КemScore-3) неблагоприятных событий в течение года после перенесенного ИМ, основанной на определении показателей МФА и значений ФНО-α и ИЛ-12 Предикторы Коэффициент Статистика прогноза В Вальда Стенозы ЭКА или ≥ 30% 1,71 ФНО-α≥ 14,9 пг/мл р ОШ (95% ДИ) 3,73 0,047 5,4 (1,1; 30,9) 2,2 5,81 0,01 9,0 (1,5; 53,9) ИЛ-12≥ 90,0 пг/мл 1,87 14,14 >0,001 6,5 (2,4;17,2) Константа - 8,48 20,89 >0,001 - 157 Рисунок 18 – Сравнительные показатели ROC-кривых оригинальных моделей рискометрии неблагоприятного отдаленного исхода ИМ Для удобства в практическом клиническом применении разработана оценка в баллах предикторов, которые были использованы для построения оригинальной модели. Выявление у пациента с ИМ стенозов БЦА или МАНК ≥ 30% оценивается в один балл, значения концентрации ФНО-α ≥ 14,9 пг/мл – в один балл, уровень ИЛ-12 от 90,0 до 129,9 пг/мл - двумя баллами, а уровень ИЛ-12 ≥130,0 пг/мл – тремя баллами. Рисунок 19 иллюстрирует возможную частоту выявления ККТ в зависимости от набранной пациентом с ИМ суммы баллов. 158 Рисунок 19 – Частота развития «конечных точек» у больных ИМ в течение 12 месяцев в зависимости от количества баллов По результатам настоящего исследования изолированный коронарный атеросклероз у пациентов с ИМпST – это исключение, которое регистрируется всего в 5% случаев при ИМпST. Выявление признаков МФА у пациента с ИМ ассоциируется с более тяжелым течением ИМ и высоким риском развития неблагоприятного исхода ИМ. Это позволяет оценить МФА в качестве самостоятельного «кластерного» фактора клинической и прогностической тяжести пациента с ИМпST. Механизмами самостоятельного клинико-прогностического влияния феномена МФА на течение ИМ являются биомаркеры субклинического воспаления. Из всех анализируемых маркеров воспаления ФНО-α и ИЛ-12 обладают наибольшей диагностической ценностью в риск-стратификации пациентов с тяжелым коронарным и МФА и прогнозировании развития отдаленных осложнений. Совместный (скрининговый) учет у больных ИМпST степени тяжести МФА и значений концентраций ИЛ-12, ФНО-α в перспективе позволит оптимально проводить мониторинг и управление риском неблагоприятного исхода ИМ в отдаленном периоде наблюдения. С этих позиций представляется обоснованной оценка факторов воспаления и миокардиальной дисфункции для прогнозирования неблагоприятного течения мультифокального атеросклероза. Ряд факторов субклинического воспаления (ИЛ-12, ФНО-α, СРБ) 159 могут быть использованы, наряду с клиническими признаками МФА, в комплексных алгоритмах оценки тяжести мультифокального атеросклероза для оптимизации стратегии прогнозирования повторных сердечно-сосудистых событий у пациентов с инфарктом миокарда. Пример разработки такого алгоритма – шкалы KemSCORE – 1, 2, 3 с использованием биохимических и клиникоинструментальных показателей. Вероятно, имеется связь исходного высокого уровня биомаркеров субклинического воспаления у пациентов с инфарктом миокарда и интенсивностью дальнейшего прогрессирования мультифокального атеросклероза. Оценке этих связей посвящен следующий раздел исследования. 3.8 Анализ связи между прогрессированием некоронарного атеросклероза и уровнями маркеров воспаления на 10-14-е сутки инфаркта миокарда и через 12 месяцев Определено, что биомаркеры субклинического воспаления являются факторами, ответственными не только за формирование атеросклероза, но и за его прогрессирование [323]. В исследовании Tzoulaki I. с соавторами [230] определено, что исходные значения концентраций биомаркеров СРБ и ИЛ-6 являются независимыми предикторами прогрессирования атеросклероза (под термином «прогрессирование» имелось в виду увеличение значения ЛПИ) в течение 12 лет наблюдения. Исследование Schillinger M. с соавторами [278] выявило, что у больных с прогрессирующим утолщением КИМ в течение 7,5 месяцев наблюдения, исходно регистрировались более высокие уровни СРБ. С учетом неоднородности и малочисленности данных по проблеме влияния факторов субклинического воспаления на прогрессирование атеросклероза, одной из задач настоящего исследования стала оценка механизмов такого влияния. В качестве индикаторной модели для выявления связи между прогрессированием атеросклероза и биомаркерами субклинического воспаления определен бассейн БЦА как анатомическая область, максимально доступная для динамической оценки с 160 минимальной степенью возможных погрешностей. При оценке уровней биомаркеров субклинического воспаления не было обнаружено значимой связи исходной концентрации СРБ в отношении прогрессирования периферического атеросклероза через 12 месяцев наблюдения (таблица 34). Вероятно, этот факт обусловлен назначением пациентам с ОКС двойной антиагрегантной терапии и статинов, проведением ЧКВ. В исследовании А.Н. Пархоменко с соавторами определено, что при проведении своевременной и адекватной терапии у больных с ОИМ уровень СРБ не имеет прогностического значения [21]. Эти данные подтвердились результатами настоящего подысследования. Вместе с тем, через 12 месяцев после перенесенного ИМ у пациентов со значимым прогрессированием атеросклероза выявлены достоверно более высокие значения СРБ по сравнению с группой пациентов без прогрессирования, что вполне согласуется с общеизвестной ролью СРБ как медиатора нестабильности атеросклеротической бляшки в системном кровотоке и маркера субклинического воспаления [258]. Установлено, что через 12 месяцев после ИМ уровень СРБ у больных со значимым прогрессированием МФА составил 8,04 (4,48;11,60) мг/л (р=0,01), у пациентов с умеренным прогрессированием − 5,39 (4,05;6,74) мг/л (p=0,03), а в группе больных без прогрессирования МФА − 2,40 (1,06;3,83) мг/л. Значимого различия СРБ между группами больных с прогрессированием выявлено не было (р=0,16). Вероятно, в данном случае важен сам факт наличия прогрессирования, а не его степень, тем не менее, тенденция к увеличению уровня СРБ в группе со значимым прогрессированием явно прослеживалась. У пациентов с феноменом значимого прогрессирования МФА концентрация СРБ уменьшилась через 12 месяцев на 38% (p=0,04) по сравнению с концентрациями в госпитальном периоде, у пациентов с незначимым прогрессированием на 65% (р<0,001), а у больных без прогрессирования более чем в 2,5 раза по сравнению с исходными значениями (p=0,005). Очевидно, что степень снижения исходного уровня СРБ может быть связана с интенсивностью прогрессирования МФА. По результатам настоящего исследования СРБ подтвердил прогрессирования МФА. свою роль медиатора атерогенеза и 161 Таблица 34 – Показатели субклинического воспаления и миокардиальной дисфункции на госпитальном этапе и через 12 месяцев у больных инфарктом миокарда в зависимости от прогрессирования атеросклероза в бассейне БЦА, М (95% ДИ) Степень прогрессирования Значимое Незначимое прогрессирование прогрессирование n=32 n=96 1 2 3 10-14-е сут. 13,08 (11,77;16,40) 15,24 (13,35;17,13) 15,21 (12,96;17,46) 12 мес. 8,04 (4,48;11,60) 5,39 (4,05;6,74) 2,40 (1,06;3,83) 10-14-е сут. 9,56 (8,24;10,86) 10,10 (9,23;10,98) 11,81 (9,85;13,78) р>0,05 12 мес. 1,16 (0,06;2,39) 0,37 (0,26;0,47) 0,31 (0,26;0,36) р>0,05 10-14-е сут. 1,42 (1,02;1,81) 2,47 (2,09;2,85) 2,69 (1,88;3,51) 12 мес. 0,36 (0,29; 0,44) 0,32 (0,30; 0,35) 0,27 (0,25; 0,29) 10-14-е сут. 75,03 (59,18;90,88) 90,47 (78,88;102,06) 110,90 (95,67;126,14) 12 мес. 80,73 (52,97;108,49) 59,80 (52,05;67,55) 47,80 (36,30;59,90) Биомаркеры СРБ, мг/л пг/мл n=40 ИЛ-10, пг/мл ИЛ-12, пг/мл Р р>0,05 р1,3=0,01 р2,3=0,03 р1,2=0,004 р1,3=0,03 р2,3=0,005 р1,3=0,01 p1,3=0,011 р1,2=0,002 р>0,05 161 ФНО-α, Нет прогрессирования 162 Окончание таблицы 34 Степень прогрессирования Биомаркеры ИЛ-8, пг/мл ИЛ-1α, пг/мл Nt-proBNP, фмоль/мл прогрессирование n=32 Незначимое прогрессирование n=96 Нет прогрессирования n=40 Р 1 2 3 10-14-е сут. 5,35 (3,35;6,79) 5,55 (2,76;6,38) 4,82 (2,09;5,76) р>0,05 12 мес. 0,33 (0,14;0,81) 0,55 (0,12;0,95) 0,82 (0,08;0,96) р>0,05 10-14-е сут. 4,04 (2,48; 5,76) 5,76 (3,07;8,45) 4,95 (1,56;8,72) р>0,05 12 мес. 0,56 (0,48;0,65) 0,29 (0,17;0,49) 0,60 (0,38;0,82) р>0,05 10-14-е сут. 1,15 (1,01;1,36) 1,10 (0,91;1,25) 1,23 (1,01;1,34) р>0,05 12 мес. 0,02 (0,03;0,36) 0,09 (0,04;0,24) 0,10 (0,06;0,33) р>0,05 10-14-е сут. 67,16 (53,3; 81,02) 72,87 (57,77; 87,97) 45,96 (33,58; 58,35) 12 мес. 21,78 (8,40; 35,16) 16,08 (12,71; 19,43) 6,60 (5,87; 7,3) р1,3=0,015 р2,3=0,09 р1,3=0,004 162 ИЛ-6, пг/мл Значимое 163 Динамика концентрации ИЛ-12 в сыворотке крови у пациентов с различными темпами прогрессирования МФА представлена в таблице 33. Необходимо обратить внимание на парадоксальный факт, что у больных с ИМ и с отсутствием прогрессирования МФА через 12 месяцев после ИМ на госпитальном этапе заболевания наблюдались значимо более высокие уровни данного ИЛ, чем у пациентов с последующим прогрессированием МФА. Так, у пациентов без прогрессирования некоронарного атеросклероза уровень ИЛ-12 на госпитальном этапе составил 110,90 (95,67; 126,14) пг/мл; у больных со значимым прогрессированием МФА – 75,03(59,18;90,88) пг/мл, р=0,002; а у пациентов с незначимым прогрессированием МФА - 90,47 (78,88;102,06) пг/мл, p=0,011). Такие противоречивые результаты требуют дальнейшего подтверждения и интерпретации. Вероятно, механизмы прогрессирования МФА при наличии факторов субклинического воспаления не столь однозначны, как, например, клинико-прогностическая реализация биомаркеров воспаления при ИМ, также как и не столь однозначна связь степени прогрессирования МФА с развитием в течение 12 месяцев наблюдения «комбинированной» конечной точки. Вполне вероятно наличие разных механизмов индукции прогрессирования атеросклероза, включающих не только интерлейкины. Вместе с тем, через 12 месяцев после ИМ у пациентов с наличием прогрессирования выявлена тенденция к увеличению концентрации ИЛ-12, по сравнению с пациентами без прогрессирования. Так, у пациентов со значимым прогрессированием МФА уровень ИЛ-12 составил 80,73 (52,97;108,49) пг/мл; у пациентов с незначимым прогрессированием МФА - 59,80 (52,05;67,55) пг/мл; у больных без прогрессирования МФА – 47,80 (36,30;59,90) пг/мл; (р>0,05). Кроме того, у больных после ИМ с наличием значимого прогрессирования некоронарного атеросклероза через 12 месяцев произошло увеличение концентрации ИЛ-12 на 7% (р>0,05), что может быть связано с сохраняющимися процессами эндотелиальной дисфункции и субклинического воспаления [265]. У пациентов с незначимым прогрессированием и с отсутствием такового выявлено достоверное снижение исходного уровня ИЛ-12 на 34% (р<0,001) и 57% 164 (р=0,03), соответственно, что еще раз подтверждает клиническую значимость динамической оценки изменения исходного уровня цитокинов. В отношении еще одного фактора системного воспаления − ФНО-α, показавшего ранее свою клинико-прогностическую ценность у пациентов с ИМ, не подтверждена его значимость по результатам настоящего исследования в отношении прогрессирования МФА. Уровни ФНО-α в сыворотке крови, оцененные на 10-14-е сутки ИМ и через год, не имели достоверных различий у пациентов с наличием и отсутствием прогрессирования некоронарного атеросклероза. Через 12 месяцев у пациентов с наличием прогрессирования имела место только тенденция к более высоким значениям данного цитокина: у пациентов со значимым прогрессированием МФА значения ФНО-α составляли 1,16 (0,06;2,39) пг/мл; у пациентов с умеренным прогрессированием МФА - 0,37 (0,26;0,47) пг/мл; без прогрессирования МФА - 0,31(0,26;0,36) пг/мл (р = от 0,22 до 0,75). По отношению еще одного интерлейкина - ИЛ-10 по результатам настоящего исследования не подтвердилось наличие приписываемых ему противоречивых биологических эффектов [276]. При исходном определении ИЛ-10 на 10-14-е сутки ИМ пациенты со значимым прогрессированием некоронарного атеросклероза характеризовались закономерно наименьшими значениями данного показателя по сравнению с больными с последующим незначимым прогрессированием (р=0,004); и его отсутствием (р=0,03). Так, у пациентов со значимым прогрессированием МФА через 12 месяцев исходные значения ИЛ-10 составляли 1,42 (1,02;1,81) пг/мл; у пациентов с умеренным прогрессированием МФА − 2,47 (2,09;2,85) пг/мл; без прогрессирования МФА − 2,69 (1,88;3,51) пг/мл. Достоверных различий концентраций ИЛ-10 между группами с незначимым прогрессированием МФА и его отсутствием не выявлено (р=0,74). Однако, через 12 месяцев после ИМ у больных с отсутствием прогрессирования МФА обнаружены достоверно более низкие значения данного биомаркера по сравнению с пациентами с незначимым (р=0,005) и со значимым прогрессированием МФА (р=0,01). Достоверных различий между группами больных с прогрессированием выявлено не было (р=0,52). У всех пациентов через 12 месяцев после ИМ произошло снижение в 165 крови концентраций ИЛ-10 (р<0,03). Объяснением повышенного уровня ИЛ-10 у пациентов с прогрессированием МФА через 12 месяцев после ИМ может быть то, что такое повышение ИЛ-10 носит, вероятно, компенсаторный характер при сохраняющемся субклиническом воспалении. Другие изучаемые цитокины (ИЛ-6, -8, -1α) не показали связи с прогрессированием атеросклероза, однако, через 12 месяцев наблюдения произошло их значимое снижение. При оценке роли в прогрессировании МФА изученного ранее биологического маркера миокардиальной дисфункции Nt-proBNP показано, что уровни этого маркера на 10-14-е сутки ИМ были достоверно меньше у пациентов с отсутствием прогрессирования МФА через 12 месяцев, по сравнению с больными со значимым прогрессированием. Через 12 месяцев у больных с наличием прогрессирования имела место тенденция к более высоким значениям данного биомаркера. У всех пациентов с ИМ в течение одного года наблюдения выявлено значимое снижение концентраций Nt-proBNP (у больных со значимым прогрессированием - на 67%; у пациентов с незначимым прогрессированием - на 78%, у больных без прогрессирования - на 86%; (p<0,01)), что также подтверждает необходимость оценки динамических изменений данного биомаркера. Результаты настоящего исследования позволяют утверждать, что ряд биомаркеров, оцененных в течение госпитального периода ИМ, могут использоваться для стратификации риска у пациентов с прогрессирующим течением атеросклероза в течение 12 месяцев последующего наблюдения. К таковым можно отнести ИЛ-10, 12 и Nt-proBNP. Определение высоких концентраций СРБ и ИЛ-10, ИЛ-12 через год после перенесенного ИМ ассоциируется с развитием прогрессирования МФА. Для объективной оценки риска прогрессирования МФА имеет значение динамика изменения концентраций биомаркеров, поскольку биологическое действие маркеров в отношении прогрессирования не столь однозначное, как клинико-прогностическая реализация их эффекта у больных ИМ. У пациентов с выявленным значимым прогрессированием МФА через 12 месяцев наблюдения установлена минимальная 166 степень снижения маркеров субклинического воспаления либо увеличение значений от исходной концентрации. Результаты имеющихся исследований подтверждают различную диагностическую ценность маркеров субклинического воспаления в разные стадии атеросклеротического процесса, особенно значимой для рискометрии может быть оценка биомаркеров воспаления в подостром периоде ОКС. Возможные связи между активностью субклинического воспаления и прогрессированием атеросклероза изучались ранее в некоторых исследованиях [167, 230]. Однако, результаты этих исследований достаточно противоречивы и неочевидны. Можно сказать, что до сих пор не выявлено единственного биомаркера субклинического воспаления, ответственного за развитие прогрессирования атеросклероза. Так, имеются данные о том, что концентрации цитокинов ИЛ-1 и ФНО-α повышаются на стадии формирования «незрелой» АСБ и играют одну из ключевых ролей в развитии атеросклеротического очага на стадии молодой стабильной бляшки, однако затем, на стадии дестабилизации и атеротромбоза, повышаются концентрации ИЛ-6, 8 и СРБ [139]. Эти факты противоречат результатам исследований других авторов, указывающих, что у пациентов с ОКС в «нестабильных» АСБ повышена концентрация ИЛ-1, ФНО-α [168]. В некоторых исследованиях показано, что изолированная оценка уровня СРБ на различных этапах атерогенеза отражает степень прогрессирования атеросклероза [187]. В одной из работ [218] установлено, что высокий уровень СРБ ассоциируется с повышенным риском атеротромбоза. Настоящее исследование подтвердило диагностическую ценность СРБ для стратификации риска прогрессирования МФА у пациентов после ИМ. Однако изолированного определения СРБ для объективной оценки вероятности прогрессирующего течения МФА недостаточно, поскольку, помимо системы цитокинов, в реализации прогрессирования принимают участие и другие факторы, например, 167 миокардиальная дисфункция и, вероятно, различные генетические предикторы, которые требуют дополнительного учета. Имеются данные немногочисленных клинических исследований, подчеркивающих роль субклинического воспаления в качестве индуктора неблагоприятного прогрессирующего течения атеросклероза. В одном из общепопуляционных исследований Edinburg Artery Study [279] (n=1592), показано, что при проведении многофакторного анализа уровни СРБ и ИЛ-6 являлись независимыми предикторами прогрессирования атеросклероза, которое оценивалось по увеличению значения ЛПИ в течение 6 и 12 лет наблюдения. В исследовании Sabeti S. c соавторами [362] у 1268 пациентов с асимптомным каротидным атеросклерозом выявлено его прогрессирование, связанное с исходно высокими концентрациями СРБ и их динамическим повышением. Результаты настоящего исследования подтвердили необходимость динамической оценки факторов субклинического воспаления и миокардиальной дисфункции. Динамическая оценка другого провоспалительного маркера – ИЛ-12 привела к противоречивым данным. С одной стороны, у больных после ИМ со значимым прогрессированием МФА исходно регистрировались минимальные значения ИЛ12, с другой, через 12 месяцев в этой группе пациентов были определены максимальные его значения. Представленные факты позволяют постулировать наличие многофункциональной роли этого цитокина. Универсальный патогенетический механизм формирования и прогрессирования МФА связан с нарушением баланса активности Th1- и Th2иммунокомпетентных клеток [392, 395]. ИЛ-12 идентифицирован как ключевой медиатор клеточной иммунной реакции Th1-типа, которая характеризует «нестабильную» АСБ. Известный своей высокой клинико-прогностической ценностью биомаркер субклинического воспаления ФНО-α по результатам настоящего исследования не оказался значимым в отношении прогрессирования МФА. Результаты ранее проведенных исследований показывают его высокую роль в дестабилизации АСБ 168 [389], что находит подтверждение при выявлении ассоциаций ФНО-α с последующими эпизодами атеротромбоза. Однако определяющей роли этого биомаркера в прогрессировании МФА в настоящем подысследовании не найдено. Концентрация цитокина ИЛ-10 является важной характеристикой противовоспалительного статуса организма. В настоящем подысследовании выявлено, что пациенты с ИМ и последующим отсутствием прогрессирования МФА характеризуются достоверно более высокими концентрациями ИЛ-10 на 1014-е сутки заболевания. Наименьшими концентрациями характеризовались пациенты со значимым прогрессированием. Через 12 месяцев после ИМ уровень ИЛ-10 был значимо повышен у пациентов с прогрессированием, что, вероятно, отражает вовлечение адаптивных механизмов, направленных на снижение сосудистой воспалительной активности. Ранее было показано, что при ИМ имеется выраженный дисбаланс между про- и противовоспалительными цитокинами в сторону провоспалительных факторов ИЛ-10 [389]. способствует предотвращению прогрессирования атеросклероза за счет супрессии ответа Th1-иммунокомпетентных клеток [352]. Ранее в ряде экспериментальных исследований показано, что дефицит ИЛ-10 вызывает нестабильность АСБ и ее прогрессирующий рост [376]. Однако в исследовании Nishihira К. с соавторами [276] выявлен более высокий уровень ИЛ-10 в атеросклеротических бляшках коронарных артерий у пациентов с ОКС, по сравнению с больными хронической ИБС. Авторы отмечают значительное ограничение своего исследования в виде отсутствия данных об уровне ИЛ-10 в сыворотке крови пациентов. Настоящее исследование подтверждает необходимость оценки уровня ИЛ-10 в плазме крови пациентов с ИМпST для стратификации риска прогрессирующего течения МФА. Nt-proBNP в настоящее время рассматривается как один из объективных и достоверных показателей дисфункции миокарда ЛЖ, который закономерно повышается после ИМ [365]. Интерес к этому биологическому маркеру возрос 169 после того, как было доказано, что у пациентов ОКС Nt-proBNP обладает прогностической ценностью [332]. Данные настоящего исследования показали, что высокий уровень Nt-proBNP в подостром периоде ИМ ассоциируется с прогрессированием МФА через 12 месяцев. Это может объясняться влиянием сохраняющейся дисфункции миокарда на атерогенез. Вероятно, активированная система НУП может быть одним из медиаторов формирования и прогрессирования атеросклероза. Ранее сообщалось, что у пациентов с АГ степень выраженности периферического атеросклероза ассоциируется с клиническими проявлениями ХСН [408]. В настоящее время не решен вопрос о причинно-следственных отношениях между активностью субклинического воспаления и морфогенезом АСБ. Значимым ограничением настоящего исследования явилось отсутствие данных о характере поражения коронарного русла через 12 месяцев после ИМ. Однако, принимая во внимание данные других авторов [346], демонстрирующих параллели между степенью поражения коронарных и некоронарных артерий, можно предполагать, что феномен прогрессирования носит универсальный характер и имеет место в коронарном русле, что подтверждается высокой частотой развития неблагоприятных клинических событий у пациентов с прогрессирующим течением атеросклероза. Известно, что большинство эндогенных факторов атерогенеза являются наследственно детерминированными [319]. Учет потенциально стационарных генетических факторов, от реализации которых зависит течение мультифокального атеросклеротического поражения, является перспективным направлением рискометрии у пациентов с проявлениями атеросклероза, в том числе с ИМ. Попытка использования генетического тестирования для включения наследственных факторов в разрабатываемый алгоритм комплексный оценки мультифокального атеросклероза у пациентов с ИМпST и стала еще одной задачей работы, которая была реализована в процессе выполнения «генетического» подысследования. 170 3.9. Определение клинико-прогностической значимости генетических факторов у пациентов с ИМпST и МФА 3.9.1. Ассоциации генетических факторов с клинико-анамнестическими показателями риска пациентов с ИМпST В настоящее время все большее распространение принимает точка зрения о том, что классические факторы сердечно-сосудистого риска лишь частично объясняют широкую распространенность заболеваний, ассоциированных с атеросклерозом, и высокую частоту развития ОКС [194]. Для объяснения неблагоприятного течения различных форм МФА, включая ОКС, могут быть полезны генетические факторы [262]. Результаты многочисленных клинических исследований подтверждают перспективную клинико-прогностическую значимость большого количества различных однонуклеотидных полиморфизмов (ОНП) генов, ассоциированных с ССЗ в различных популяционных группах [178, 223, 264]. У ряда специалистов имеется также точка зрения в отношении перспектив использования генетических факторов в качестве лабораторных предикторов неблагоприятного течения системного атеросклероза, которую можно описать как «сдержанный пессимизм» [358]. Человеческий геном содержит порядка 3,3 миллиарда основных пар ДНК, число «однонуклеотидных полиморфизмов» может достигать 10 миллионов и не все из них являются независимыми [257]. Таким образом, для изучения, выделения и использования наиболее информативных факторов генетической изменчивости, ассоциированных с неблагоприятным течением атеросклероза, могут потребоваться столетия, что не оправдывает надежд исследователей [431]. До сих пор не определен оптимальный набор ОНП генов-кандидатов, ассоциированных с теми или иными фенотипическими проявлениями сердечно- 171 сосудистой патологии, что делает перспективным применение носителей нескольких (единиц, десятков, сотен и т.д.) генетических детерминант – биологических ДНК-чипов [423]. Точечные полиморфизмы различных генов, ответственных за экспрессию того или иного измененного белка, участвующего в различных реакциях гомеостаза, могут являться потенциальными предикторами развития сердечно-сосудистой патологии. Однако далеко не всегда генетическая предрасположенность реализуется каким-либо фенотипическим проявлением, это зависит от суммирующего действия факторов внешней среды, в том числе и от воздействия классических факторов сердечно-сосудистого риска [196, 393]. При проведении «генетической» части настоящего исследования анализ особенностей заболевания и прогноза 165 больных с ИМпST выявил приоритетные данные об ассоциации некоторых ОНП генов-кандидатов ССЗ с рядом важнейших сердечно-сосудистых показателей. По результатам настоящего генетического подысследования подтверждены ранее известные данные об ассоциации ОНП rs5370 гена END1, кодирующего эндотелин 1 (один из вазоконстрикторных факторов, традиционно оцениваемый для выявления дисфункции эндотелия и ассоциирующийся с ССЗ, такими как ИБС, дислипидемия) с наличием у пациентов СД 2-го типа с (r=0,38; р=0,0409) [259, 372]. Определено также, что полиморфный вариант rs28357372 гена MTND2 (митохондриальной НАДН+-дегидрогеназы 2), ответственной за энергетический гомеостаз клеток и ОНП rs662 (Q192R) в гене параоксоназы 1 (PON1) ассоциируются с наличием у больных ИМпST СД 2-го типа (r=0,23; р=0,0226) и (r=0,24; р=0,0005). Известно, что параоксоназа 1 является частью ферментной системы, участвующей в детоксикации ксенобиотиков. Ранее ген PON1 описывался как генкандидат, ассоциированный с высоким риском развития ИБС [374]. Связи его с развитием СД 2-го типа ранее выявлено не было. ОНП rs662A кодирует аминокислоту глутамин, аrs662G – аргинин. При этом наличие аллелей G или A 172 влияет на каталитическую эффективность параоксоназы 1. Так, «мутантная» аллель G обусловливает сниженную каталитическую активность параоксаназы 1. Таким образом, у пациентов с ОКС - гомозигот по мутантному типу (GG) значимо увеличивается вероятность выявления СД 2-го типа (ОШ=1,995 ДИ [1,0283,872], р=0,038) (таблица 35). Таблица 35 – Распространенность «мутантного» аллеля G полиморфизма rs662 гена PON1в зависимости от наличия СД 2 типа Генотипы Пациенты без СД 2-го типа, Пациенты с СД 2-го типа, rs662 n (%) n (%) GG 4 (2,70) 5 (22,73) AG 63 (42,57) 7 (31,82) АА 81 (54,73) 10 (45,45) С учетом наличия единых патофизиологических процессов формирования МФА и СД 2-го типа (дисфункция эндотелия, инсулинорезистентность), выявленные ассоциации требуют дальнейшего изучения и интерпретации. Определена связь ОНП rs662 (Q192R) (гетерозигота СТ и гомозигота по мутантному типу СС) в гене PON1 с наличием в анамнезе у пациентов с ОКС АГ (r=0,18; р=0,0571). В данном случае связь не носила значимый характер, однако тенденция явно прослеживается. При этом патофизиологическое значение нарушения экспрессии ключевого гена системы детоксикации может заключаться в формировании ранней эссенциальной АГ [366]. Также выявлены связи ОНП rs4291(r=0,21; р=0,0467) и rs4343 (r=0,35; р=0,0096) гена АПФ (АСЕ) с одним из неблагоприятных проявлений МФА – ОНМК по ишемическому типу в анамнезе. Мутации гена ангиотензинпревращающего фермента (ACE) известны в качестве предикторов раннего развития сердечнососудистой патологии (АГ и ИМ) с начала 90-х годов [235]. Вполне понятна его связь с осложнением АГ и МФА – ОНМК. 173 При этом что касается ОНП rs4291, то в настоящем исследовании частота мутантного аллеля Т в группе без инсультов составила 38%, в группе с инсультами - 62% (ОШ=2,678; ДИ=[1,137-6,307], p=0,020) (таблица 36). Таблица 36 – Распространенность «мутантного» аллеля Т полиморфизма rs4291 гена ACE в зависимости от наличия ОНМК в анамнезе Генотипы Пациенты без ОНМК, Пациенты с ОНМК, rs4291 n (%) n (%) AA 61(38,36) 2 (16,67) AT 74 (46,54) 5 (41,67) TT 24 (15,09) 5 (41,67) Другой ОНП гена ACE rs4343 также показал свою связь с наличием ОНМК в анамнезе у пациентов с ОКС (таблица 37). Так, частота «мутантного» аллеля G у пациентов без ишемических инсультов в анамнезе составила 50%, а у больных с перенесенными ранее инсультами - 75% (ОШ=3,038; ДИ [1,175-7,853], p=0,0167). Таблица 37 – Распространенность «мутантного» аллеля Т полиморфизма rs4343 гена ACE в зависимости от наличия ОНМК в анамнезе Генотипы Пациенты без ОНМК, Пациенты с ОНМК, rs4343 n (%) n (%) AA 42 (26,42) 2 (16,67) AG 76 (47,80) 2 (16,67) GG 41 (25,79) 8 (66,67) Была также выявлена ассоциация варианта rs5882 (I405V) гена белкапереносчика холестерина (CETP) с перенесенным в анамнезе ишемическим инсультом (ОНМК) у больных с ИМпST (r=0,37; р=0,0357): так, частота «мутантного» аллеля A у пациентов без инсультов составила 77%, а у больных ОКС 174 с ранее перенесенными инсультами 96% (ОШ=6,787; ДИ [0,901-51,126], p=0,0322) (таблица 38). Таблица 38 – Распространенность «мутантного» аллеля А ОНП rs5882 (I405V) гена белка-переносчика холестерина (CETP) в зависимости от наличия ОНМК в анамнезе Генотип rs5882 Пациенты без ОНМК, Пациенты с ОНМК, (I405V) n (%) n (%) AA 97 (61,39) 11 (91,67) AG+GG 61 (38,61) 1 (8,33) Ранее в исследованиях Kuivenhoven J. с соавторами (1998) [381] и Diabetes Genetics Initiative (Saxena R. et al, 2007) [261] мутации гена белка-переносчика холестерина (CETP) (повышения концентрации триглицеридов и снижения липопротеинов высокой плотности) были описаны в качестве предиктора дислипидемии. В настоящее время активно разрабатываются фармакологические препараты, основной целью которых будет блокирование белка-переносчика холестерина для повышения концентрации липопротеинов высокой плотности [242]. Вполне возможно, что эта группа препаратов может быть в перспективе использована в качестве средства первичной профилактики ишемического инсульта. Одним из последних выявленных ассоциаций в ходе проведения данного подысследования была связь ОНП rs1801133 гена метилтетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) с любыми проявлениями МФА у пациентов с ОКС (некоронарными стенозами более 30%) (r=0,18; р=0,01). Вместе с тем, обсуждая этот факт, следует помнить, что гомоцистеин - это медьсодержащая аминокислота, которая играет ключевую роль в метаболизме метионина. Фермент 5,10-Метил-тетрагидрофолатредуктаза (MTHFR), который закодирован геном MTHFR, катализирует реакцию, приводящую к метилированию гомоцистеина. Мутации гена MTHFR приводят к снижению активности ключевого 175 фермента фолатного цикла с увеличением концентрации гомоцистеина. Связь полиморфизма этого гена [гомозигота по «мутантному» типу (ТТ)] с ранним развитием коронарного атеросклероза и ИМ описана в исследованиях Yamada Y. с соавторами [430]. Другие исследователи не поддерживают наличия такой связи [292]. Общепринятым является утверждение, что гипергомоцистеинемия является значимым фактором развития коронарного атеросклероза, однако о связи полиморфизма гена MTHFR с распространенностью системного атеросклероза ранее не сообщалось. Таким полиморфных образом, получены вариантов приоритетные генов-кандидатов ССЗ данные с об ассоциации рядом важнейших фенотипических кардиоваскулярных показателей. Полученные данные являются перспективными для дальнейших исследований. Технически для подтверждения наличия вышеназванных ассоциаций необходимо выборочное секвенирование образцов ДНК пациентов с разными генотипами для подтверждения точности генотипирования на ДНК-чипе. Выявление таких ассоциаций у пациентов с ИМпST подтверждает, очевидно, представление об «универсальности» генетических предикторов сердечнососудистых заболеваний в различных популяциях [31]. В этом смысле их фенотипическая реализация зависит от интенсивности и характера воздействия тех или иных «внешних» факторов – так называемых «модифицируемых ФР» ССЗ, которые могут в популяциях различаться. Известно, что страны бывшего «социалистического лагеря» относятся к территориям с очень высоким популяционным сердечно-сосудистым риском. То есть априори в этих странах создаются условия для максимального фенотипического проявления генетической детерминации сердечно-сосудистой патологии и атеросклероза, в частности. Это может означать, что именно в этих странах изучение генетических факторов может быть наиболее эффективным в плане первичной и вторичной профилактики. Многие исследователи отмечают популяционные и расовые различия встречаемости различных генетических факторов при ССЗ [169]. Поэтому перспективными и актуальными представляются исследования, оценивающие различия распространенности потенциальных генетических факторов реализации 176 ССЗ среди здоровых и пациентов с заболеваниями, ассоциированными с атеросклерозом, с применением поли- (полно-) геномных технологий (ДНК-чипы). 3.9.2 Выявление генетических предикторов прогрессирования атеросклеротического поражения экстракраниальных артерий у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST В ходе настоящего исследования у большинства пациентов (до 76% по системе БЦА) через год после перенесенного инфаркта миокарда по результатам динамической ультразвуковой оценки некоронарных стенозов выявлено той или иной степени прогрессирование атеросклероза в виде появления стенозов в интактных артериях или увеличения до максимальной степени уже существующих стенозов. При оценке зависимости прогрессирования некоронарного атеросклероза от генетических факторов установлено, что в реализации неблагоприятного прогрессирующего течения МФА у пациентов после перенесенного ИМ может играть роль исходное наличие следующих вариантов генов: rs662 PON1 (ген параоксоназы 1); rs699 AGT (ген ангиотензиногена); rs5370 EDN1 (ген эндотелина 1); rs28357372 MTND2 (ген митохондриальной НАДН+-дегидрогеназы 2 – составляющая митохондриального генома). Названные генетические маркеры при экспрессии могут определять развитие процессов эндотелиальной дисфункции, нарушений регуляции системной гемодинамики (АГ), нарушений липидного обмена и энергетической функции эндотелиоцитов [384] (таблица 39). Приведенные данные подтверждают клиническую значимость выявленных ранее генетических маркеров у больных ИМпST. Безусловно, сложно говорить о генетической предикции прогрессирования МФА, поскольку большинство пациентов в настоящем исследовании не получали эффективной терапии статинами в течение года после перенесенного ИМ. 177 Таблица 39 – Результаты проведения регрессионного анализа ассоциации прогрессирования атеросклероза БЦА и ОНП у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST Нестандартизованные коэффициенты Модели на основе ОНП Стандартная B ошибка Стандартизованные коэффициенты t Значения Бета Константа -37,246 21,670 − -1,719 0,088 PON1__rs662 -0,367 0,113 -0,287 -3,256 0,001 AGT__rs699 0,199 0,070 0,250 2,828 0,006 EDN1__rs5370 0,195 0,085 0,199 2,295 0,024 MTND2__rs28357372 0,360 0,165 0,186 2,188 0,031 Не вызывает сомнений необходимость строгого соблюдения актуальных рекомендаций по вторичной сердечно-сосудистой профилактике у пацентов после ИМ. Однако известно, что выявляются пациенты с так называемым «высоким остаточным сердечно-сосудистым риском», у которых достижение целевых цифр липидограммы с помощью высоких дозировок статинов не сопровождается полным устранением риска повторных эпизодов атеротромбоза и прогрессирования атеросклероза [296]. У этой группы пациентов может быть обосновано применение генетического тестирования для стратификации риска неблагоприятных исходов МФА, а также для выявления новых мишеней терапевтических воздействий с целью устранения «остаточного» риска. Именно с этих позиций можно оценивать выявленный в ходе настоящего «генетического» подысследования набор наследственных факторов сердечно-сосудистого риска. Таким образом, выявлена возможность использования генетических факторов для прогнозирования прогрессирующего течения атеросклероза, что потенциально может быть использовано для разработки оптимальных схем вторичной профилактики в рамках эффективной стратегии прогнозирования риска неблагоприятного исхода острого коронарного события. 178 3.9.3 Прогностическая значимость генетических факторов у больных ИМпST и возможность их использования в статистических моделях оценки риска неблагоприятного исхода Данные о витальном статусе (жив или умер) пациентов с ИМ через 12 месяцев наблюдения были определены у 165 больных. За год было зафиксировано 8 смертельных исходов (4,8% от общего количества обследованных больных). Более подробная клиническая картина, в том числе наличие перенесенных повторных эпизодов атеротромбоза и объём сопутствующей терапии, была получена только у 146 (88,5%) больных. Данная подгруппа была в дальнейшем использована для построения генетической шкалы оценки риска осложнений ИМ. За «конечные точки» наблюдения в данном подысследовании принимали смертность в течение года после острого коронарного события и наличие нефатального ИМ. Общая частота событий, принятых за конечную точку, составила 12,3% (18 больных из 146). Далее для оценки индивидуального вклада каждого ОНП генов-кандидатов, ассоциированных с развитием неблагоприятного отдаленного исхода ОКС, были рассчитаны величины отношения шансов (ОШ) для аллелей и генотипов. Сравнение частот аллей и генотипов в подгруппах больных с благоприятным и неблагоприятным исходом в отношении всех полиморфных генетических вариантов проводили как сравнение независимых предикторов. В таблице 40 приведены частоты аллелей и генотипов и расчет отношения шансов для редких аллелей. Представлены случаи, где зафиксированы статистически значимые различия между подгруппами больных с благоприятными и неблагоприятными исходами, а также характеристика вариантов, вошедших в модель оценки риска осложнений ИМ. 179 Таблица 40 – Сравнительная характеристика генетических факторов у больных ИМ с разным прогнозом Генотипы Аллели ОШ AA AT TT p T ОШT CC CT TT p C ОШC GG GA AA p A ОШA CC CT TT p C ОШC CC CG GG p G ORG Исходы после ИМ, n=146 Исходы после ИМ, n=165 Смерть/ИМ в Смерть в Благоприятный Благоприятный течение 12 течение 12 годовой исход годовой исход месяцев месяцев ACE rs4291 50 (39,06) 4 (22,22) 60 (38,46) 0 60 (46,88) 8 (44,44) 70 (44,87) 5 (62,50) 18 (14,06) 6 (33,33) 26 (16,67) 3 (37,50) 0,121 0,034 0,380,03 0,560,09 0,390,028 0,690,086 2,083 [1,030-4,214] p=0,038 3,426 [1,162-10,102] p=0,018 IGTB3 rs5918 2 (1,56) 1 (5,56) 2 (1,32) 1 (12,50) 35 (27,34) 7 (38,89) 46 (30,26) 3 (37,50) 91 (71,09) 10 (55,56) 104 (68,42) 4 (50,00) 0,286 0,061 0,150,22 0,250,07 0,160,020 0,310,123 1,855 [0,810-4,244] p=0,139 2,309 [0,769-6,935] p=0,181 F5 rs6025 126 (98,44) 15 (83,33) 148 (96,73) 8 (100) 2 (1,56) 2 (11,11) 4 (2,61) 0 0 1 (5,56) 1 (0,65) 0 0,014 0,999 0,0100,005 0,110,06 0,980,009 1,000,0 15,875 [2,795-90,151] p(F)=0,0037 1,401 [0,076-25,944] p(F)=2,035 CDKN2AB rs10811661 2 (1,56) 2 (11,76) 4 (2,60) 1 (12,50) 45 (35,16) 3 (17,65) 49 (31,82) 1 (12,50) 81 (63,28) 12 (70,59) 101 (65,58) 6 (75,00) 0,0276 0,179 0,190,023 0,210,084 0,190,022 0,190,123 0,913 [0,376-2,218] p=0,841 0,984 [0,271-3,567] p(F)=1,0106 LPL rs328 112 (87,50) 14 (77,78) 136 (87,74) 5 (62,50) 16 (12,50) 4 (22,22) 19 (12,26) 3 (37,50) 0 0 0 0 0,261 0,0416 0,060,015 0,110,049 0,060,013 0,090,086 1,875 [0,590-5,958] p (F)=0,314 3,534 [0,927-13,477] p (F)=0,181 180 Ген F5 кодирует белок V фактора свертывания крови. ОНП rs6025, известный как фактор (мутация) Лейдена, заключается в замене гуанина (G) на аденин (A) в положении 1691 (1691 G > A) последовательности нуклеотидных оснований, что приводит к замене аминокислоты аргинина на глутамин в 506-й позиции белка (R506Q). Такая замена клинически проявляется повышенной свертываемостью крови и склонностью к тромбозам [392]. Имеются данные о том, что этот генетический вариант ассоциирован с высоким риском венозных тромбоэмболий и ишемического инсульта [185]. В двух метаанализах было показано увеличение риска ИМ в 1,3 раза в случае выявления мутации Лейдена [256], однако другие исследования не подтверждают этого факта [399, 428]. При анализе подгрупп больных с благоприятным и неблагоприятным годовым исходом показано, что в выборке с осложнениями в виде повторного нефатального ИМ или смерти чаще встречаются носители патологического аллеля А (мутации Лейдена), отношение шансов для аллеля А составило 15,875 при уровне достоверности по точному тесту Фишера p=0,0037. Величина ОШ для гомозигот по мутации Лейдена при сравнении с гомозиготами по нормальному аллелю (GG) составила: ОШAA vs GG = 24,484, ДИ [0,955-627,530] при p=0,0049, величина ОШ для гетерозиготного генотипа AG составила: ОШAG vs AA = 8,4 ДИ [1,101-64,071], p=0,0158. Таким образом, в настоящем исследовании показана роль мутации Лейдена как фактора риска осложнений ИМ в виде повторного ИМ и смерти в течение одного года наблюдения. Вариант (ОНП) rs4291 (А-240Т) гена АСЕ фермента АПФ находится в промоторе гена и связан с концентрацией мощнейшего вазопрессора ангиотензина II в сыворотке крови [298]. АПФ играет важную роль в регуляции АД и минерального баланса крови посредством превращения неактивной формы ангиотензина I в ангиотензин II, который и опосредует все сердечно-сосудистые эффекты ренин-ангиотензин-альдостероновой системы [345]. В международном рандомизированном исследовании «EUROPA», куда были рандомизированы 8907 больных стабильной ИБС, было показано, что вариант rs4291 гена ACE ассоциирован с высокими показателями АД и как следствие со значительным 181 увеличением сердечно-сосудистого риска [156]. Показано также, что данный ОНП ассоциирован с развитием униполярной депрессии у пациентов с ССЗ, что может вносить свой вклад в формирование неблагоприятного исхода [260]. Различия по частотам аллелей и генотипов ОНП rs4291 (А-240T) гена АСЕ были выявлены при анализе подгрупп больных с разным годовым исходом после ИМ (пациент жив или умер). Носительство аллеля Т (генотипы АТ и ТТ) связано с повышенным риском смертности после ИМ (ОШT=3,426). ОШ для гетерозиготного генотипа АТ при сравнении с гомозиготами АА составило 9,440 и ОШ для генотипа ТТ – 15,981 (ОШAT vs АА=9,440, ДИ[0,511-174,215], p=0.0415; OШтт vs AA=15,981, ДИ [0,797-320,398] p=0,01126). В подгруппе больных с известным исходом по повторному нефатальному ИМ (146 человек) был проведен анализ генетических ассоциаций с комплексной конечной точкой (ИМ или смерть в течение года). Как и в случае выборки пациентов с известным годовым исходом по смерти, были получены различия по частотам аллелей полиморфизма А-240Т гена АСЕ. Отношение шансов для аллеля Т составило 2,083 при р=0,038. Известно, что ОНП rs5918 (Leu59Pro) гена тромбоцитарного гликопротеина IIIa (ITGB3) ассоциирован с повышением агрегации тромбоцитов [277], усилением связи фибриногена с GP IIb/IIIa рецепторами [243]. Эти эффекты могут быть патофизиологической основой развития у пациентов с наличием ОНП rs5918 ИМ [404] и резистентности к аспирину [339]. В настоящем исследовании лишь частично подтверждена прогностическая значимость полиморфизма гена ITGB3 у пациентов с ИМ, поскольку при однофакторном анализе не был достигнут уровень статистической значимости при сравнении частот аллелей и генотипов у пациентов с разным годовым исходом. При анализе общей выборки больных с ИМ (n=165), для которой были собраны данные о витальном статусе через год, установлено, что генотип CG ОНП rs328 (S447X) гена липазы липопротеинов LPL связан с неблагоприятным прогнозом. Зафиксирована более высокая частота гетерозиготного генотипа в выборке с неблагоприятным исходом (37,5% против 12,3%). Отношение шансов для этого 182 генотипа составило 4,295 при сравнении с гомозиготами СС, второй гомозиготный генотип (GG) в выборке зафиксирован не был (ОШCG vs CC=4,295, ДИ[0,949-19,435], p=0,0416). Ген LPL ответственен за синтез липазы липопротеинов (ЛПЛ), которая является ключевым ферментом липолиза и регуляции метаболизма ТГ [161]. ЛПЛ экспрессируется в основном в адипоцитах и мышечных клетках, кроме того, она связывается с эндотелием в просвете артерий и капилляров периферических тканей. Ее функция заключается в гидролизе ТГ, липопротеинов плазмы крови до свободных жирных кислот и глицерина, а также конвертации ЛПОНП до ЛПНП, кроме того ЛПЛ способствует связыванию липопротеинов со специфическими рецепторам [171]. В ряде исследований показано, что высокий уровень ТГ является независимым фактором кардиоваскулярного риска [180, 417]. Ser447Stop (rs328) представляет собой замену С на G, которая превращает серин в положении 447 в преждевременный стоп-кодон, что приводит к формированию более короткой молекулы ЛПЛ. В одном из метаанализов подтверждено, что ОНП Ser447Stop ассоциирован с уровнями атерогенных липидных фракций и является значимым фактором риска атеросклероза КА [388]. При анализе подгруппы больных с разными годовыми исходами показана роль ОНП rs10811661, располагающегося вблизи генов ингибиторов циклинзависимых киназ 2А и 2B (CDKN2A и CDKN2B), как фактора, играющего роль в отношении осложнений ИМ. Носительство частого аллеля Т по данным литературы является фактором риска СД 2-го типа, ОШ=1,2, р=0,0022 [154]. В настоящем исследовании показано, что редкий генотип СС обладает протективным эффектом в отношении рецидива ИМ и смерти в течение года: ОШСС=0,119, ДИ [0,016-0,908], p=0,0158. При построении модели прогнозирования риска анализировалось 32 ОНП ДНК-чипа СИНКАР-1, имеющих отношение к различным механизмам формирования сердечно-сосудистой патологии. Лучшая по предсказательной силе модель включала три генетических маркера. Два из них имели отношение к регуляции свертывания крови и тромбоцитарного гемостаза (rs6025 F5 и rs5918 183 ITGB3), третий – ОНП гена АПФ (rs4291 ACE), имеющего, как уже говорилось ранее, чрезвычайно широкий спектр действия на сердечно-сосудистую систему (таблица 41). Таблица 41 – Полученные переменные в уравнении регрессии Кокса с пошаговым отбором модели прогнозирования осложнений ИМ по генетическим факторам Полиморфные варианты В Стандартная Статистика ошибка Вальда 95% ДИ для Значения Ехр(В) Exp(B) Нижняя Верхняя ACE, rs4291 -0,711 0,353 4,058 0,044 0,491 0,246 0,981 F5, rs6025 1,322 0,460 8,269 0,004 3,753 1,524 9,242 IGTB3, rs5918 1,075 0,435 6,117 0,013 2,931 1,250 6,873 Носительство «рисковых» генотипов по этим генам может с достаточной точностью прогнозировать развитие неблагоприятного исхода (смерти или нефатального ИМ) в течение 12 месяцев. На рисунке 20 представлена ROC-кривая полученной модели. Значение Cстатистики составило 0,75 (0,64; 0,86) при р=0,001. При этом, как показано в ранее проведенных исследованиях [49] этот показатель составил 0,73 (0,61; 0,85) для шкалы GRACE в изучаемой группе больных. Таким образом, модель, включающая только генетические факторы риска, была сравнима по предсказательной силе с моделью, использующейся в настоящее время в клинической практике, и несколько превосходила ее по мощности. Дальнейшее подтверждение клинической ценности полученной модели прогнозирования осложнений ИМ требует анализа независимых выборок и проспективной оценки. 184 Рисунок 20 – ROC-кривая шкалы модели прогнозирования риска неблагоприятного исхода инфаркта миокарда в течение 12 месяцев наблюдения с применением генетических маркеров Для удобства практического использования был разработан алгоритм балльной оценки риска последующих неблагоприятных событий в зависимости от количества «рисковых» генотипов. Так, генотипу ТТ полиморфизма rs4291 гена АСЕ присваивалось 2 балла, наличие гетерозиготного генотипа АТ оценивалось 1 баллом, а генотип АА – 0 баллов. Генотипам GA и AA полиморфизма rs6025 гена F5 присваивался 1 балл и генотипу GG – 0 баллов. Генотипы СТ и СС полиморфизма rs5918 гена IGTB3 также оценивались 1 баллом, а генотип ТТ этого гена – 0 баллов. При расчете смертности в течение года в подгруппе пациентов, имевших сумму баллов, равную нулю (n=33), не было зафиксировано ни одного смертельного исхода; в подгруппе с суммой баллов, равной 1, – 2,6% (2 пациента из 76); с суммой баллов 2 и более – 12,2% (6 из 49). Частота фиксации выбранной 185 в данном исследовании конечной точки (смертность/ИМ) при 0 баллов составила 0% (n=30), при 1 балле – 11,0% (8 из 73), при 2 и более баллов – 23,8% (10 из 42) (рисунок 21). 23,8 25 20 15 11,1 10 5 0 0 0 1 >2 Рисунок 21 – Частота смерти/нефатального ИМ в течение года после ИМпST в зависимости от набранной пациентом суммы баллов (р=0,002) В некоторых клинико-эпидемиологических исследованиях были получены доказательства возможности использования ограниченного набора распространенных ОНП с небольшим индивидуальным вкладом для объяснения значительной доли «генетического груза» заболевания в популяции [393]. Так, Humphries с соавторами [193] нашли, что для улучшения предсказательной способности существующей в кардиологии системы оценки риска неблагоприятных сердечно-сосудистых событий необходимы всего 12 ОНП с частотой «рискового» генотипа 10% (при отношении шансов ~1,5), или 3 ОНП с частотой в популяции 30% для аналогичного увеличения предсказательной силы. Исследователями был сделан вывод о том, что небольшое количество полиморфных генетических вариантов будет достаточным для идентификации индивидов с высоким риском заболевания. В настоящем исследовании 186 эффективная модель оценки риска осложнений ИМ была построена с вовлечением только трех генетических маркеров. Таким образом, полиморфные варианты генов-кандидатов ССЗ могут рассматриваться в качестве перспективных для оценки факторов риска развития ранних и отдаленных осложнений при ИМ, а также в качестве предиктора неблагоприятного, прогрессирующего течения МФА. Возможно ли предполагать, что на основе только генетических факторов можно сформировать эффективный алгоритм рискометрии после инфаркта миокарда? В настоящей работе показана принципиальная возможность разработки именно таких моделей. Однако излишний оптимизм по этому поводу вряд ли обоснован, поскольку геном каждого пациента индивидуален, более того, эта биологически сложная конструкция подвержена многочисленным влияниям внешней среды в процессе реализации генетической информации. Именно поэтому говорить о 100-процентной точности прогнозирования при оценке генетической предрасположенности не представляется возможным. Перечисленные выше сложные процессы атерогенеза требуют самостоятельного изучения с позиции геномики, эпигенетики, протеомики, и какую-либо точку в этом вопросе ставить пока рано. Однако многочисленные исследования последних лет, касающиеся перспектив применения биологических чипов-носителей различного количества генетических полиморфизмов в комбинации с биологическими маркерами [284, 390] показали перспективность именно такого мультимаркерного подхода для оптимальной рискометрии сердечно-сосудистых заболеваний. Именно такой подход соответствует современным векторам развития мировой и отечественной медицинской науки прогнозирования и в отношении управления разработки риском эффективных социально-значимых стратегий заболеваний (болезней системы кровообращения, онкопатологии и др.) [41, 70]. Для разработки эффективной стратегии прогнозирования риска развития неблагопритяных сердечно-сосудистых событий после перенесенного инфаркта миокарда необходимо широкое внедрение алгоритма комплексной оценки феномена мультифокального атеросклероза с применением клинико-диагностических и молекулярно-генетических показателей. 187 ЗАКЛЮЧЕНИЕ Несмотря на бесспорные достижения современной кардиологии в области профилактики и лечения атеросклероза, врачи различных специальностей до сих пор сталкиваются с тяжелым стенозирующим атеросклеротическим поражением различных сосудистых бассейнов, которое протекают как с клинической манифестацией, так и асимптомно [47, 71, 137]. Как правило, гемодинамически значимые стенозы выявляют уже после развития острых сосудистых катастроф [110, 400]. Учитывая то, что атеросклероз – системное заболевание, актуален вопрос активного выявления и мониторирования степени выраженности артериальных стенозов различной локализации при первом обращении пациента за медицинской помощью в связи с симптомами ишемии органов и тканей в любых сосудистых бассейнов. Однако в реальной клинической практике такой подход не является традиционным. Результат этого - высокий процент развития у такого рода пациентов повторных сердечно-сосудистых событий [360]. Под термином «мультифокальный атеросклероз» (МФА) понимают наличие гемодинамически значимых стенозов двух и более магистральных артериальных бассейнов [17, 104, 175, 183]. До сих пор дискутируется вопрос о том, насколько влияет на течение острых и хронический форм атеросклероза различной локализации (в частности, ишемической болезни сердца) наличие гемодинамически незначимого, субклинического атеросклероза иной (некоронарной) локализации [1, 177, 179]. В связи с этим вполне понятен интерес к объективной оценке феномена МФА с позиции его клинико-прогностической значимости, что может стать основой для разработки перспективных направлений превентивной диагностики и управления риском развития сосудистых катастроф. Не вызывает сомнений необходимость выявления и оценки ФР развития и патогенетических закономерностей формирования мультифокального атеросклеротического поражения. До 188 настоящего времени не ясно, является ли МФА лишь закономерным следствием интенсивного воздействия большого количества факторов сердечно-сосудистого риска (возраста, сахарного диабета, артериальной гипертензии, курения), либо может оцениваться как некий интегральный показатель, имеющий при этом собственные генетические и иммунохимические предикторы развития [321]. Основная гипотеза настоящего исследования в этом направлении строилась на представлении о том, что у пациентов после перенесенного сосудистого события активный скрининг степени атеросклеротического поражения сосудистых бассейнов позволит выявить, а в последующем мониторировать данный процесс; оценить важность основных модифицируемых и немодифицируемых факторов сердечно-сосудистого риска в определении степени прогрессирования атеросклероза; выявить связи степени его прогрессирования с вероятностью развития повторных воспалительной сердечно-сосудистых реакции, сохраняющейся событий; после определить перенесенного роль острого ишемического события, в реализации прогрессирования системного атеросклероза и развитии повторных острых сосудистых событий. В качестве модели изучения данной проблемы выбраны пациенты с острым ИМпST как наиболее однородная группа пациентов. С другой стороны, выбор пациентов с ИМ в качестве объекта исследования определяется теми проблемами, которые существуют в реальной клинической практике. Подход к лечению больных ИМ, основанный на восстановлении проходимости одной инфарктсвязанной КА, в настоящее время внедрен в большинстве современных кардиологических стационаров. Однако ни в одних рекомендациях по ведению пациентов с ОКС нет указаний на то, что для риск-стратификации пациентов необходимо иметь информацию не только о поражении коронарного русла, но и наличии и степени поражения некоронарных сосудистых бассейнов, что является вполне обоснованным теоретически [49, 125]. Объектом исследования настоящего исследования явились 423 пациента с ИМпST, госпитализированные в течение 24 часов от начала ИМ последовательно в Кузбасский кардиологический центр. В общую группу пациентов с ИМ вошли: 1) 189 группа пациентов подысследования биохимических маркеров субклинического сосудистого воспаления и миокардиальной дисфункции (n=212); 2) группа пациентов подысследования по прогрессированию некоронарного атеросклероза (n=168), которая подысследования формировалась путем включения/исключения мультифокального прогностической из пациентов применения для значимости; 3) подысследования (n=165), которая биохимического подысследования его биохимического дополнительных оценки атеросклероза, группы феномена прогрессирования распространенности группа пациентов формировалась путем из критериев и клинико- «генетического» пациентов дополнительного группы подписания информированного согласия на проведение генетического тестирования с помощью ДНК-чипа для оценки клинико-прогностической ценности изучения генетических полиморфизмов у пациентов с ИМ. Прежде всего, в ходе регистрового исследования было выявлено, что у пациентов с ИМпST имеется высокая распространенность (до 95%) МФА, определяемого с помощью некоронарных артериальных скринингового ультразвукового бассейнов [экстракраниального исследования (ЭКА) и магистральных артерий нижних конечностей (МАНК)]. С учетом факта наличия атеросклероза КА и степени стенозирования некоронарного русла нами были выделены следующие группы пациентов: первую группу составили пациенты без проявлений МФА (с изолированным атеросклерозом КА); вторую группу составили больные с ИМ и утолщением комплекса интима-медия (КИМ)≥1 мм или стенозами некоронарных магистральных артерий (ЭКА и МАНК) до 30%; в третью группу вошли пациенты с ИМ и наличием стенозов ЭКА и МАНК от 30 до 50 %; в четвёртую группу были включены пациенты со стенозами некоронарных бассейнов от 50% и более. Было установлено, что 29% пациентов с ИМпST характеризовались наличием стенозов ЭКА и МАНК более 50%; 18% - некоронарными стенозами от 30 до 50%; 48% больных имели стенозы до 30% или утолщение КИМ. В большинстве случаев коронарный атеросклероз сочетался с атеросклерозом ЭКА 190 (17%), МАНК (48%) или выявлялось атеросклеротическое поражение трех магистральных артериальных бассейнов (КА + ЭКА + МАНК) (30%). Далее было доказано, что с увеличением тяжести проявлений МФА увеличивается «насыщенность» пациентов с ИМпST факторами сердечно-сосудистого риска. При анализе анамнестических данных пациентов отмечено, что по мере увеличения степени некоронарных стенозов регистрируется достоверное увеличение среднего возраста пациентов, предшествовавшие частоты АГ, проявления ПИКС, стенокардии анамнестических указаний на и перенесенных ОНМК в обследованных группах пациентов. С увеличением степени некоронарных стенозов повышается встречаемость систолической дисфункции ЛЖ и трехсосудистого поражения коронарного русла у пациентов с ИМпST. Эти показатели относятся к ФР сердечно-сосудистых осложнений при ОКС, так как отражают давность развития и тяжесть атеросклеротического поражения артериального русла [69]. По результатам настоящего исследования показано, что с увеличением степени некоронарных стенозов ухудшается годовой прогноз пациентов с ИМпST. Так, если в группах больных с отсутствием некоронарных стенозов и со стенозами до 30% частота развития комбинированной конечной точки не различалась и достигала 22%, то группы больных со стенозами 30-50% и более 50% характеризовались встречаемостью ККТ от 30 до 43% случаев (р=0,01). При этом определено влияние на годовой прогноз пациентов с ОКС некоронарных стенозов от 30% и более. Смертельные исходы регистрировались только у пациентов с проявлениями МФА, а инсульты - у больных с некоронарными стенозами от 30% и более [68]. Оптимизация подходов к стратификации риска неблагоприятного течения ИМпST продолжает оставаться актуальной задачей современной кардиологии. Применяемые в настоящее время шкалы оценки риска неблагоприятного исхода острых коронарных событий не учитывает наличие у пациента атеросклеротического поражения некоронарных артерий. Результаты проведенных исследований позволяют сделать вывод о том, что выявление МФА, с учетом даже 191 незначимых стенозов периферических артерий у больных ИМ, определяет не только наличие комплекса сердечно-сосудистых ФР, но и сам является независимым предиктором высокого риска кардиоваскулярных осложнений. Использование шкалы GRACE совместно с идентификацией дополнительных факторов (наличия СН, МФА, факта ранее перенесенного инсульта, курения) позволило создать собственную модель (KemScore) стратификации риска смерти в течение 12-месячного периода со значением площади под ROC-кривой 0,83 (0,76; 0,90), что оказалось существенно выше первичной шкалы GRACE – 0,71 (0,63; 0,79). Таким образом, выявление дополнительных ФР, включая стенозы периферических артерий от 30% и выше, позволило оптимизировать прогностическую ценность шкалы GRACE [49]. Следует отметить, что шкала KemScore-1 по своей специфичности и чувствительности значительно превосходит известные способы прогнозирования отдалённых осложнений ИМ – PAMI, TIMI, CADILLAC, GRACE. Ранее доказано, что атеросклероз склонен к распространению и прогрессированию [190], особенно у больных после перенесенного ИМ, что и является, по-видимому, причиной развития новых атеротромботических событий. В настоящем исследовании доказано, что прогрессирование МФА в виде увеличения гемодинамической значимости имеющихся до развития ИМ стенозов либо появления стенозов в интактном сосудистом бассейне определяется более чем у 80% пациентов после ИМ [98]. Одно из условий холестеринснижающими этого процесса препаратами − неэффективная (статинами) c терапия «недостижением» рекомендуемых целевых значений липидного профиля [374]. У данной категории пациентов выявлена зависимость между степенью прогрессирования МФА и вероятностью неблагоприятного отдаленного прогноза. Факт прогрессирования атеросклеротического поражения по результатам настоящего исследования ассоциировался с развитием повторных атеротромботических событий – у пациентов со значимым прогрессированием процент таких эпизодов в течение года составил 13%, у пациентов с умеренным прогрессированием – 7,7%, в то время как 192 у пациентов без прогрессирования – только 2,4%. При этом ОНМК развились только в группах прогрессирования атеросклероза в зоне БЦА [98]. Существуют различные патофизиологические теории, которые позволяют подтвердить самостоятельное влияние «немых» атеросклеротических стенозов на течение основного ишемического заболевания. В литературе описаны транзиторные нарушения мозгового кровообращения при различных формах ИБС вследствие снижения сократительной активности миокарда ЛЖ [16]. С другой стороны, установлено, что возможной причиной цереброваскулярных нарушений могут быть даже гемодинамически незначимые атеросклеротические стенозы ЭКА. Известно, что нормальная церебральная гемодинамика зависит от функционального состояния миокарда. В связи с этим, на фоне ИМ, осложненного СН и ЖНР в различные периоды заболеваний, могут развиваться острые или хронические нарушения мозгового кровообращения. В свою очередь, атеросклероз БЦА может рассматриваться как экстракардиальный фактор, ухудшающий течение основного заболеваний − ИБС [99]. Другой возможный механизм развития осложнений у пациентов с МФА отражает теория, предложенная О. П. Шевченко и соавторами [56]. Авторы считают, что биомаркеры субклинического воспаления ФНО-α, ИЛ-6, СРБ, ИЛ-18, выделяющиеся при некрозе миокарда ЛЖ, характеризуются наличием местных и дистантных биологических эффектов, которые заключаются в индуцировании «метастатического» сосудистого воспаления в интактных сосудистых регионах и бассейнах, что приводит к мультифокальному атерогенезу и атеротромбозу не только в КА, но в других артериальных бассейнах. В настоящее время активность субклинического сосудистого воспаления оценивается как ключевая патофизиологическая реакция, индуцирующая развитие и прогрессирование основных заболеваний сердечно-сосудистой системы, включая ОКС [186, 191]. Представляются актуальными анализ различий активности субклинического воспаления у пациентов с ИМпST в зависимости от наличия и выраженности МФА, 193 уточнение роли сосудистого воспаления в прогрессировании атеросклероза и развитии новых сосудистых событий. В связи с этим изучена клинико-прогностическая ценность различных биомаркеров субклинического воспаления и миокардиальной дисфункции у больных с ИМпST. С этой целью на 10-14-е сутки развития инфаркта миокарда определяли концентрацию некоторых цитокинов (ИЛ -1α, -6, -8, -10, -12, ФНО-α), СРБ и Nt-proBNP иммуноферментным методом. Сроки для оценки активности субклинического воспаления выбраны с учетом известных данных [217, 221, 229] о том, что именно к этому времени системное воспаление, обусловленное некрозом миокарда, выходит на некое «плато», которое и обусловливает отдаленные эффекты активации системного сосудистого воспаления [387]. Выяснено, что из всех анализируемых биомаркеров воспаления только уровни ФНО-α, ИЛ-12, и СРБ, оказались достоверно выше, а ИЛ-8 ниже у пациентов с многососудистым поражением КА, по сравнению с показателями пациентов с поражением только одной венечной артерии. После уравнивания пациентов по полу и возрасту значимые различия между показателями маркеров субклинического воспаления у больных с одно- и трёхсосудистым коронарным атеросклерозом сохранились только в отношении СРБ, ИЛ-8 и ФНО-α. После объединения пациентов с двух- и трехсосудистым поражением коронарных артерий различия выявлялись также в отношении значений концентраций ИЛ-12. Так, у больных с многососудистым поражением коронарного русла концентрации ИЛ-12 на 11%, ФНО-α на 15%, а СРБ на 21% были выше, а ИЛ-8 были на 22% ниже, чем у больных со стенозирующим атеросклерозом одной коронарной артерии. Доказано, что пациенты с МФА характеризуются более высоким уровнем процессов субклинического воспаления и в постинфарктном периоде. Выявлена положительная корреляция между уровнями маркеров воспаления - ИЛ-12 и ИЛ-6 и тяжестью атеросклеротического поражения магистральных некоронарных артерий. Так, у пациентов с наличием признаков МФА концентрации Ил-12 на 17%, а ИЛ-6 на 67% превышали таковые у больных с изолированным коронарным 194 атеросклерозом. Определяющая роль ИЛ-12 в атерогенезе ранее в доступных источниках не была отмечена. По данным регрессионного анализа с пошаговым отбором наибольшей диагностической (предиктивной) ценностью в отношении выявления гемодинамически значимого поражения коронарных артерий явились возраст ≥ 53 лет и концентрация ИЛ-12≥87,1 пг/мл. Гемодинамически значимый стеноз магистральных некоронарных артерий выявлялся в случае возраста пациента с ИМ ≥ 65 лет и при уровне ИЛ-12 ≥ 108,8 пг/мл. Активность неспецифического воспаления, оцененная в госпитальном периоде заболевания, определяла вероятность неблагоприятного прогноза ИМ. Так, у пациентов с ИМпST и неблагоприятным годовым прогнозом концентрации СРБ на 10-14 сутки заболевания превышали на 22%, ФНО-α – на 24%, а ИЛ-12 – на 76% превышали таковые у пациентов с благоприятным годовым прогнозом. В качестве независимых переменных для прогнозирования высокого риска развития кардиоваскулярных осложнений в течение 12 месяцев после ИМ могут быть использованы класс ОСН по Killip>I и уровень ИЛ-12 > 90 пг/мл [58, 96]. При этом для оптимальной оценки риска развития неблагоприятных исходов у пациентов с ИМ в течение 12 месяцев наблюдения выделена наиболее чувствительная и специфичная комбинация трех факторов: проявлений МФА (стенозы от 30% и более), высоких значений ИЛ-12 и ФНО-α оригинальная модель (KemScore-3). Использование регрессионной модели для оценки риска развития неблагоприятной комбинированной конечной точки продемонстрировало площадь под ROC-кривой для этой модели - 0,89, значение χ2 составило 35,7. Данные значения превосходят характеристики существующих в настоящее время традиционных шкал риска. На основании результатов регрессионного анализа была сформирована собственная модель прогноза риска неблагоприятного течения ИМ. Совместный учет нескольких факторов риска – наличия МФА, высокого уровня ИЛ-12 и ФНО-α, позволяет со значительно более высокой вероятностью, в сравнении с имеющимися в настоящее время шкалами, идентифицировать пациентов с высоким риском неблагоприятного исхода ИМ. Для удобства в практическом 195 клиническом применении разработана оценка в баллах предикторов, которые были использованы для построения оригинальной модели. Выявление у пациента с ИМ стенозов БЦА или МАНК ≥ 30% оценивается в один балл, значения концентрации ФНО-α ≥ 14,9 пг/мл – в один балл, уровень ИЛ-12 от 90,0 до 129,9 пг/мл - двумя баллами, а уровень ИЛ-12 ≥130,0 пг/мл – тремя баллами [124]. При этом, выявление у пациента только одного балла определяет в 5,7% развитие неблагоприятного исхода в течение 1 года после инфаркта миокарда, 3 баллов – в 27,5%, а пяти и более баллов – у 100% пациентов. В последние годы активно развивается направление клинической фармакологии, посвященное разработке и клинической апробации новых лекарственных средств, направленных на коррекцию воспалительной реакции при острых и хронических формах атеросклероза [191]. Использование данных препаратов – реальный шанс управлять атеросклеротическим процессом и, соответственно, снижать вероятность развития острых сосудистых событий. В настоящее время в реальной клинической практике целесообразно придерживаться стратегии эффективного использования статинов, имеющих в своем арсенале плейотропные эффекты, способные подавлять активность системного воспаления и, наряду с традиционным – липиднормализующим эффектом препаратов – снижать риск развития острых сосудистых катастроф. Значимость оценки феномена субклинического воспаления важно с позиции возможного влияния его на выраженность постинфарктной дисфункции миокарда левого желудочка, на что указывают некоторые авторы [7]. Данные некоторых исследований, посвященных проблеме оценки и управления сердечно-сосудистым риском пациентов с ОКС, отводят биомаркеру миокардиальной дисфункции Nt-proBNP важную роль в прогнозировании течения постинфарктного периода, наряду с маркерами субклинического воспаления и повреждения миокарда [380]. В настоящем исследовании проведен анализ ассоциации ряда клиникоанамнестических факторов и признаков МФА с уровнем Nt-proBNP у пациентов c 196 ИМпST на предмет оценки прогностической значимости этого биологического маркера. Определена положительная корреляционная связь уровня Nt-proBNР с возрастом пациентов с ОКС, уровнем креатинина крови при поступлении, толщиной КИМ, значением ЧСС при поступлении (может косвенно свидетельствовать о наличии ОСН). Выявлена отрицательная корреляционная связь концентрации Nt-proBNР с величиной ФВЛЖ. В связи с имеющимися данными о том, что на уровень Nt-proBNР могут оказывать самостоятельное влияние не только растяжение стенок желудочков сердца, но и глобальная атерогенная ишемия, нарушения ритма, ремоделирование ЛЖ и магистральных артерий, эндотелиальная и почечная дисфункция [397], в рамках настоящего исследования была проведена оценка связей между уровнем NtproBNР с признаками МФА. Не было выявлено связи между уровнем Nt-proBNP и тяжестью поражения коронарного русла, оцененного по количеству пораженных атеросклерозом КА и по шкале SYNTAX. При оценке влияния МФА на уровень Nt-proBNP показано, что у пациентов с атеросклеротическим поражением трех артериальных бассейнов значения NtproBNP в 3 (на 170%) раза превышали таковые у больных с изолированным поражением КА или с поражением двух магистральных артериальных бассейнов. Таким образом, распространенность атеросклеротического поражения оказывает влияние на проявления миокардиальной дисфункции у пациентов с ИМпST. Определено также, что на уровень Nt-proBNP влияет не только количество пораженных артериальных бассейнов, но степень стенозирования пораженных артерий. Показано, что с увеличением тяжести стенозов некоронарных бассейнов повышается концентрация Nt-proBNP. Так, в группе больных без признаков МФА уровень Nt-proBNР составил 37,42 (24,11; 77,5); в группе пациентов со стенозами некоронарного русла до 30% и утолщением КИМ - 44,55 (26,29; 89,24), у пациентов в группе со стенозами от 30 до 50% – 55,62 (29,03; 106,86), а в группе больных с наличием некоронарных стенозов более 50% значения Nt-proBNР были максимальными и составили 65,78 фмоль/мл (36,43; 126,5). При этом после 197 уравнивания групп по возрасту, тяжести острой СН и миокардиальной дисфункции вышеназванная закономерность сохранялась. Таким образом, повышение концентрации Nt-proBNP у пациентов с ИМпST может быть вызвано различными причинами, ряд из которых напрямую не связан с проявлениями острой или хронической СН, а отражает, вероятно, действие ряда факторов сердечнососудистого риска, включая и проявления МФА. При оценке зависимости феномена прогрессирования МФА через 12 месяцев у больных после перенесенного ИМпST от динамических изменений биомаркеров субклинического воспаления и миокардиальной дисфункции во время госпитализации и через год, было выявлено, что пациенты со значимым прогрессированием характеризовались высокими концентрациями Nt-proBNP исходно и через год после ИМ, в этой же группе были зарегистрированы минимальные значения ИЛ-10 во время индексной госпитализации, а через 12 месяцев данная группа пациентов характеризовалась высокими концентрациями ИЛ-10 и ИЛ-12, тогда как исходно уровень ИЛ-12 у этих больных был минимальный. Вероятно, прогрессирование атеросклероза любой локализации – процесс достаточно сложный и дополнительно регулируется рядом процессов и факторов, напрямую не оцениваемых в ходе настоящего исследования. По всей видимости, биомаркеры субклинического воспаления характеризуются прогностической ценностью в отношении прогрессирования МФА только в совокупности и с учетом их динамических изменений. В свою очередь, на такие изменения может оказывать влияние целый ряд факторов, включая исходную клиническую тяжесть пациента, применяемую медикаментозную терапию, методику реваскуляризации. Определено, что только тяжесть миокардиальной дисфункции, оцениваемая с помощью Nt-proBNP, оказывает определяющее влияние на прогрессирование МФА после перенесенного ИМ. Достижения современной молекулярной генетики по расшифровке генома человека способствовали появлению нового направления науки – медицинской генетики, одно из центральных мест в которой занимают исследования по изучению влияния генетических факторов на формирование социально значимых 198 заболеваний человека. Особое место в данных исследованиях занимают заболевания сердечно-сосудистой системы, в том числе атеросклероз и одна из его острых форм - ИМ, так как они широко распространены, характеризуются тяжелым течением, приводящим к инвалидизации, и высоким уровнем социальных потерь 12, 29. В основе развития атеросклероза лежит взаимодействие различных генетических факторов с факторами внешней среды. Сложность патогенеза создает большие трудности при изучении природы МФА [311]. В связи с этим проблема исследования генетических механизмов формирования ССЗ является достаточно сложной. Один из эффективных подходов к изучению роли генетических механизмов развития ССЗ связан с выделением группы генов с потенциально наибольшим вкладом в патогенез заболевания – это так называемые геныкандидаты, ассоциированные с теми или иными ССЗ [102]. Одним из основных пусковых механизмов патогенеза ИБС является нарушение функциональных свойств эндотелия, что в дальнейшем приводит к изменению тонуса сосудистой стенки, развитию и прогрессированию атеросклероза. В связи с этим большой интерес представляют гены, продукты которых участвуют в регуляции сосудистого тонуса. Другой хорошо известный механизм развития ССЗ связан с нарушением липидного обмена [375]. Изучение генетических факторов риска многососудистого атеросклеротического поражения является важной составляющей генетико-эпидемиологических и клинических исследований. Исходя из современных представлений о патогенезе атеросклероза и используя стратегию кандидатного подхода для изучения генетической компоненты полиморфные МФА, перспективным варианты следующих представляется систем генов: проанализировать гены системного воспалительного ответа; гены, контролирующие метаболизм липидов, регуляцию АД, свертывания крови и фибринолиза. Продукты перечисленных систем генов могут влиять на клиническое течение атеросклеротического процесса и развитие ОКС. Однако на этом список генов-кандидатов, ассоциированных с атеросклерозом не заканчивается. В настоящее время все больше сторонников комплексного (чипового) генетического тестирования и полногеномного анализа у 199 больных ИБС для определения максимально информативных полиморфизмов генов-кандидатов ССЗ. Изучение факторов риска и механизмов формирования МФА имеет не только фундаментальное, но и важное прикладное значение, так как связано с уточнением моделей оценки риска сердечно-сосудистых осложнений. Важным направлением исследований является разработка основ предиктивного генетического тестирования для оценки предрасположенности к ССЗ. Генетические факторы риска в отличие от «фенотипических» (биохимические, электрокардиографические, эхокардиографические) можно оценить задолго до появления симптомов заболевания, что позволяет своевременно и превентивно предпринять необходимые профилактические меры [151]. Если болезнь уже проявилась клинически, генетическое тестирование может дать дополнительную информацию для коррекции терапевтических и диагностических процедур, так как прогноз болезни и ее течение может зависеть в том числе и от индивидуальных генетических особенностей [102]. В настоящем исследовании использована генетическая панель, реализованная в формате биочипа СИНКАР-1 и генотипирования с помощью TaqMan-проб. Выборка полиморфных вариантов включала генетических маркеры, влияющие на ряд эндофенотипов (предрасположенности к нарушениям липидного обмена, артериальным и венозным тромбозам, АГ и гипертрофии ЛЖ, системному и коронарному атеросклерозу, СД 2-го типа, ОНМК). У пациентов с ИМ выявлены ассоциации ряда полиморфных вариантов генов-кандидатов ССЗ с неблагоприятными сердечно-сосудистыми фенотипами. С СД 2-го типа: ОНП rs5370 гена эндотелина 1 (END1) (r=0,38; р=0,0409), ОНП rs28357372 (r=0,23; р=0,0226) гена митохондриальной НАДН+-дегидрогеназы 2 (MTND2), ОНП rs662 (r=0,24; р=0,0005) гена параоксоназы 1 (PON1)); с выявлением ОНМК в анамнезе: ОНП rs4291 (r=0,21; р=0,0467) и rs4343 (r=0,35; р=0,0096) гена АПФ (АСЕ), ОНП rs5882 (r=0,37; р=0,0357) гена белка-переносчика холестерина (CETP)); с наличием МФА ОНП rs1801133 (r=0,18; р=0,01) гена метилтетрагидрофолатредуктазы (MTHFR)); с АГ у больных ИМ ОНП rs662 (Q192R) (r=0,18; р=0,0571) гена параоксоназы 1 PON1. 200 Таким образом, получены приоритетные данные об ассоциации ряда полиморфных вариантов генов-кандидатов ССЗ с некоторыми фенотипическими проявлениями сердечно-сосудистой патологии. Полученные данные являются перспективными для дальнейших исследований генетических основ формирования МФА и, возможно, для первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Примечательно, что полиморфный вариант rs1801133 гена метилтетрагидрофолатредуктазы (MTHFR), отвечающий за нарушения обмена фолатов с формированием гипергомоцистеинемии, ассоциируется с любыми проявлениями МФА, что может свидетельствовать в пользу наличия и этого механизма формирования неблагоприятного течения атеросклероза, а также определяет перспективы дальнейших исследований значимости гипергомоцистеинемии у больных с ОКС и МФА и возможностей ее медикаментозной коррекции для вторичной профилактики. В ходе подысследования по оценке генетических факторов, ассоциирующихся с прогрессирования МФА через 12 месяцев наблюдения была выявлена связь следующих полиморфных вариантов генов-кандидатов ССЗ с фактом прогрессирования мультифокального атеросклероза: rs662 PON1 (ген параоксоназы 1); rs699 AGT (ген ангиотензиногена); rs5370 EDN1 (ген эндотелина 1); rs28357372 MTND2 (ген митохондриальной НАДН+-дегидрогеназы 2). Нарушение процессов, за которые отвечают перечисленные генетические маркеры, может влиять на формирование неблагоприятного, прогрессирующего течения системного атеросклеротического поражения. Вероятными патологическими процессами-участниками прогрессирования МФА могут быть тканевая гипоксия, нарушение эндогенной детоксикации ксенобиотиков, эндотелиальная дисфункция, АГ. Именно с позиции поиска и выявления перспективных биологических реализующих генетической детерминации атерогенеза и следует подходить к интерпретации этой части настоящего исследования. Завершающей частью генетического подысследования было выявление и оценка прогностической значимости генетических факторов у пациентов с ИМпST в течение 12 месяцев наблюдения. Были определены полиморфные варианты 201 генов-кандидатов ССЗ, ассоциированные с развитием неблагоприятного отдаленного исхода острого коронарного события. Выявлено, что полиморфизмы rs6025 гена F5 («Лейденовская мутация»), rs4291 ACE (АПФ), rs10811661 гена CDKN2AB (ингибиторов циклинзависимых киназ 2B) значимо ассоциируются с развитием смерти и повторного ИМ в течение 12 месяцев наблюдения после ОКС. При этом в настоящем исследовании показано, что редкий генотип СС полиморфизма rs10811661 CDKN2AB обладает протективным эффектом в отношении развития повторного ИМ и смерти в течение года после ОКС. С развитием только сердечно-сосудистой смерти в течение 12 месяцев наблюдения после ИМ ассоциируются полиморфные варианты rs4291 гена АСЕ (АПФ) и rs328 гена LPL (ЛПЛ), что может подтверждать участие ключевых факторов атерогенеза (АГ и нарушений липидного обмена) в формировании отдаленных осложнений ИМ, что важно с позиции не только вторичной, но и первичной профилактики. Перспективным направлением развития которых может стать генетическое исследование. С помощью регрессионного анализа была сформирована модель прогнозирования развития неблагоприятных исходов ИМпST (смерть/повторный ИМ) в течение 12 месяцев наблюдения, она включала три генетических маркера, отвечающих за процессы свертывания крови и тромбоцитарного гемостаза [полиморфизмы rs6025 гена фактора свертывания V (F5) и rs5918 гена тромбоцитарного гликопротеина IIIa (ITGB3)), а также за предрасположенность к АГ (полиморфизм rs4291 гена АПФ (ACE)]. Оригинальная модель прогнозирования риска развития неблагоприятного исхода острого коронарного события не уступает по прогностической мощности шкале GRACE, что подтверждает, при всех ограничениях для широкого использования генетического тестирования, перспективность использования для пациентов с ОКС шкал рискометрии с использованием генетических факторов [267, 316]. Безусловно представленное генетическое подысследование имеет ограничения, связанные, прежде всего, с объемом выборки и необходимостью валидизации результатов на независимой когорте пациентов с ИМ. Однако оно 202 вполне репрезентативно в качестве «пилотного» исследования, показавшего перспективность использования генетического тестирования для вторичной профилактики у пациентов после перенесенного ИМ в условиях высокой распространенности факторов сердечно-сосудистого риска, включая и мультифокальный атеросклероз, среди популяции населения бывшего Советского Союза. Все это может не только оптимизировать стратификацию сердечнососудистого риска пациентов с ИМ, но и постулирует необходимость применения крайне «агрессивных» подходов к терапии пациентов с известной генетической предрасположенностью к развитию неблагоприятного исхода острого коронарного события. Таким образом, выявление МФА у нестабильных больных не только предопределяет наличие у них множества факторов риска развития сердечнососудистых осложнений, но и сам является независимым предвестником развития острых атеротромботических событий. В связи с этим необходимо, чтобы в рутинную практику врача, наблюдающего пациента после перенесенного ИМ, входило активное выявление и мониторирование проялений МФА (некоронарных стенозов, показателей дисфункции) для субклинического принятия воспаления своевременного решения и об миокардиальной использовании эффективных методов лечения и профилактики новых ишемических событий. Применение разработанного алгоритма позволит сформировать эффективную стратегию прогнозирования риска развития повторных сердечно-сосудистых событий после ИМ. В целом феномен МФА может расцениваться как самостоятельный фактор, имеющий ряд морфологических и молекулярно-генетических проявлений, который оказывает влияние на клиническую тяжесть и течение острого коронарного синдрома. Учет комплекса этих показателей позволит повысить объективность и информативность прогнозирования риска развития повторных сердечно-сосудистых событий и сформировать эффективную стратегию вторичной профилактики. 203 ВЫВОДЫ 1. Частота выявления признаков мультифокального атеросклероза у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST достигает 95% (29% пациентов характеризуются наличием стенозов БЦА и АНК более 50%; 18% - некоронарными стенозами от 30 до 50%; 48% больных имеют стенозы до 30% или утолщение комплекса интима-медия, изолированный коронарный атеросклероз встречается у 5% больных); у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST увеличение степени стенозов некоронарных артерий ассоциируется со значимым увеличением возраста, тяжестью систолической дисфункции левого желудочка, с большей частотой выявления трехсосудистого поражениея коронарного русла, артериальной гипертензии, постинфарктного кардиосклероза, стенокардии. 2. У пациентов с инфарктом миокарда с увеличением тяжести мультифокального атеросклероза ассоциируется большая вероятность развития неблагоприятного годового прогноза: при отсутствии некоронарных стенозов и с наличием стенозов до 30% развитие неблагоприятного годового прогноза выявляется у 22% пациентов, при выявлении у больных стенозов 30-50% и более 50% частота развития конечных точек составляет от 30 до 43%. 3. Прогрессирование некоронарного атеросклероза через 12 месяцев после инфаркта миокарда выявлено у 76% больных в зоне брахиоцефальных артерий и у 87% пациентов в зоне артерий нижних конечностей. Феномен прогрессирования мультифокального атеросклероза ассоциируется с развитием в течение года после инфаркта миокарда новых сердечно-сосудистых событий: у пациентов со значимым прогрессированием повторные острые коронарные синдромы и ишемические инсульты регистрируются в 13% случаев; у пациентов с умеренным прогрессированием – в 7,7% случаев; у пациентов без прогрессирования – в 2,4%. 4. Больные с неблагоприятным годовым прогнозом инфаркта миокарда характеризуются более высокими (на 22-176%) плазменными концентрациями биомаркеров системного воспаления (СРБ, ФНО-α, интерлейкин 12), оцененными 204 на 10-14-е сутки заболевания по сравнению с пациентами с благоприятным годовым прогнозом. 5. Высокие уровни биомаркеров субклинического воспаления, оцениваемые на 10-14-е сутки инфаркта миокарда ассоциируются со степенью тяжести атеросклеротического поражения коронарных и некоронарных артерий: у пациентов с многососудистым поражением коронарных артерий концентрации биомаркеров системного воспаления – интерлейкин 12, ФНО-α и СРБ выше на 1020%, а ИЛ-8 - на 22% ниже по сравнению с показателями пациентов с поражением одной венечной артерии, у больных с многососудистым поражением некоронарных артерий более 50% концентрации биомаркеров системного воспаления и миокардиальной дисфункции интерлейкины 12, 6 и Nt-proBNP выше на 17-70% по сравнению с показателями пациентов с незначимым некоронарным поражением. 6. Пациенты с наличием в течение года после перенесенного инфаркта миокарда феномена отличаются в госпитальном прогрессирования дисфункции прогрессирования высокими Nt-proBNP, периоде мультифокального заболевания концентрациями низкими от биомаркера значениями атеросклероза пациентов без миокардиальной биомаркеров воспаления интерлейкинов 10 и 12; в отдаленном периоде наблюдения - отсутствием снижения концентраций Nt-proBNP, интерлейкинов 10 и12 через 12 месяцев после инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST. 7. У пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST выявлены ассоциации однонуклеотидных полиморфизмов генов-кандидатов сердечнососудистых заболеваний с рядом неблагоприятных сердечно-сосудистых фенотипов: сахарным диабетом 2-го типа (rs5370 гена END1; rs28357372 гена MTND2, rs662 гена PON1); острым нарушением мозгового кровообращения в анамнезе (rs4291, мультифокального rs4343 гена атеросклероза АСЕ; rs5882 (rs1801133 гена гена CETP); MTHFR; наличием артериальной гипертензией [rs662 гена PON1]. У больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST с фактом прогрессирования мультифокального атеросклероза 205 ассоциируется выявление однонуклеотидных полиморфизмов: rs662 гена PON1; rs699 гена AGT; rs5370 гена EDN1 и rs28357372 гена MTND2. 8. У пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST выявление полиморфных вариантов rs6025 гена F5, rs4291 гена ACE, rs10811661 гена CDKN2AB ассоциируется с развитием повторного инфаркта миокарда и смерти в течение 12 месяцев наблюдения после острого коронарного события. Наличие генотипа СС однонуклеотидного полиморфизма rs10811661 гена CDKN2AB обладает протективным эффектом в отношении повторного инфаркта миокарда и смерти в течение года после острого коронарного события. Выявление полиморфизмов rs4291 гена АСЕ и rs328 гена LPL у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST позволяет прогнозировать высокий риск сердечно-сосудистой смерти в течение 12 месяцев наблюдения после инфаркта миокарда. 9. Разработан алгоритм выявления клинико-инструментальных (некоронарных стенозов от 30% и более) и иммунохимических (ФНО-α, интерлейкина 12) признаков мультифокального атеросклероза у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, применение которого позволяет повысить объективность и информативность прогнозирования риска развития отдаленных сердечно-сосудистых событий. 10. Для оптимизации подходов к оценке риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (смерти/повторного инфаркта миокарда) в течение 12 месяцев после инфаркта миокарда разработана прогностическая шкала, основанная на выявлении генетических факторов: полиморфных вариантов rs6025 гена F5, rs5918 гена ITGB3 и rs4291 гена ACE. 206 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. С целью повышения объективности и информативности оценки риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий и прогрессирования некоронарного атеросклероза в течение 12 месяцев после инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST рекомендуется использование алгоритма выявления мультифокального атеросклероза с включением клинико-инструментальных (ультразвукового выявления некоронарных стенозов более 30%) и молекулярногенетических (интерлейкина 12, ФНО-α,, нуклеотидных полиморфизмов rs6025 гена F5, rs5918 гена ITGB3 и rs4291 гена ACE) показателей. 2. Для информативной оценки риска прогрессирования некоронарного атеросклероза в течение 12 месяцев после инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST рекомендуется определение биомаркеров субклинического воспаления и миокардиальной дисфункции (интерлейкинов 10, 12, Nt-proBNP), а также генетических факторов (нуклеотидных полиморфизмов rs662 гена PON1; rs699 гена AGT; rs5370 гена EDN1 и rs28357372 гена MTND2). 207 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ АГ – артериальная гипертензия АД – артериальное давление АКШ – аортокоронарное шунтирование АНК – артерии нижних конечностей АПФ – ангиотензинпревращающий фермент АСБ – атеросклеротическая бляшка БАП – баллонная ангиопластика БСК – болезни системы кровообращения БЦА – брахиоцефальные артерии ВОЗ – Всемирная организация здравоохранения ДАД – диастолическое артериальное давление ДНК – дезоксирибонуклеиновая кислота иАПФ – ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента ИБС – ишемическая болезнь сердца ИЛ - интерлейкин ИМ – инфаркт миокарда ИМпST – инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST КА – коронарная артерия КАГ – коронарная ангиография КИМ – комплекс интима-медия КК - клиренс кретинина КК-МВ – МВ фракция креатинкиназы ККТ – комбинированная конечная точка КФК - крктинфосфокиназа ЛЖ – левый желудочек ЛПВП - липротеины высокой плотности ЛПИ - лодыжечно-плечевой индекс ЛПЛ - липопротеинлипаза 208 ЛПНП – липопротеины низкой плотности МАНК - магистральные артерии нижних конечностей МФА – мультифокальный атеросклероз НС – нестабильная стенокардия НУП - натрийуретический пептид ОКС – острый коронарный синдром ОКСбпST - острый коронарный синдром без подъема сегмента ST ОКСпST - острый коронарный синдром с подъемом сегмента ST ОНМК – острое нарушение мозгового кровообращения ОНП – однонуклеотидный полиморфизм ОСН – острая сердечная недостаточность ОХС - общий холестерин ПЖ - правый желудочек ПИКС - постинфарктный кардиосклероз РКО - Российское кардиологическое общество СА - сонные артерии САД – систолическое артериальное давление СД – сахарный диабет СН - сердечная недостаточность СРБ – С-реактивный белок ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания ТГ - триглицериды ТЛТ – тромболитическая терапия ФВ – фракция выброса ФК – функциональный класс ФНО-α – фактор некроза опухоли-α ФР - фактор риска ХПН – хроническая почечная недостаточность ХСН – хроническая сердечная недостаточность ЦДС – центральное дуплексное сканирование 209 ЧКВ – чрескожное коронарное вмешательство ЧСС – частота сердечных сокращений ЭКА - экстракраниальные артерии ЭКГ – электрокардиография ЭхоКГ - эхокардиография Nt-proBNP – N-терминальный мозговой натрийуретический пропептид 210 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Авалиани В. М. Особенности аортокоронарного шунтирования у больных системным атеросклерозом / В. М. Авалиани. – Архангельск, 2007. – 223 с. 2. Активность воспалительного ответа у пациентов с сочетанием острого коронарного синдрома и острого ишемического повреждения мозга / Н. П. Митьковская, Д. С. Герасименок, Е. В. Ходосовская, Л. В. Картун // Мед. журн. – 2008. – № 3. – C. 100-102. 3. Акчурин, Р. С. Актуальные вопросы хирургии сердца у взрослых. Сердечнососудистая патология. Современное состояние проблемы / Р. С. Акчурин, И. В. Бурмистрова, В. П. Васильев // Сердечно-сосудистая патология. Современное состояние проблемы : сб. тр. к 80-летию акад. Е. И. Чазова. – М., 2009. – С. 6-25. 4. Аллель D гена ангиотензинпревращающего фермента – возможный фактор риска рестеноза развития рестеноза после коронарного стентирования у больных ишемической болезнью сердца / Т. Ю. Реброва, Э. Ф. Муслимова, С. А. Афанасьев и др. // Клин. медицина. – 2012. – № 11. – С. 24-26. 5. Анализ полиморфизма трёх позиций промоторного региона гена TNF-б у пациентов с ишемической болезнью сердца, нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда / А. В. Шевченко, О. В. Голованова, В. И. Коненков и др. // Кардиология. – 2010. – № 2. – С. 9-13. 6. Анализ различий в доступности медицинской помощи для населения России / С. В. Шишкин, Н. В. Бондаренко, А. Я. Бурдяк и др. – М., 2007. – 52 с. 7. Андреев, Д. А. Натрийуретические пептиды В-типа при сердечной недостаточности. Оценка прогноза и эффективности лечения / Д. А. Андреев // Лаб. медицина. – 2003. – № 6. – С. 42-46. 8. Ассоциация полиморфного маркера С825Т гена GNB3 с ишемической болезнью сердца / А. Г. Никитин, Д. А. Чудакова, Е. В. Спицина и др. // Генетика. – 2007. – Т. 43, № 8. – С. 1129-1133. 211 9. Астанина, И. А. Частота выявления каротидного атеросклероза у больных ишемической болезнью сердца и артериальной гипертонией / И. А. Астанина, В. А. Дудко, И. Н. Ворожцова // Терапевт. арх. – 2004. – № 12. – С. 36-39. 10. Атеросклеротическое поражение периферических артерий на фоне сахарного диабета 2 тип у пожилых больных / Е. М. Носенко, Л. В. Дадова, Г. В. Корочкина, Н. С. Носенко // Третий Всероссийский диабетологический конгресс. – М., 2004. – С. 395-396. 11. Балахонова, Т. В. Ультразвуковая оценка атеросклероза сонных артерий и функции эндотелия у мужчин молодого и среднего возраста с ишемической болезнью сердца / Т. В. Балахонова, С. Г. Козлов, Х. А. Махмудова // Кардиоваскуляр. терапия и профилактика. – 2009. – Т. 8, № 5. – С. 11-15. 12. Барбараш, Л. С. Организация и тактика проведения чрескожного коронарного вмешательства при инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST / Л. С. Барбараш, В. И. Ганюков. – Кемерово: Кузбассвузиздат, 2012. – 230 с. 13. Беленков, Ю. Н. Парадоксы сердечной недостаточности: взгляд на проблему на рубеже веков / Ю. Н. Беленков, В. Ю. Мареев, Ф. Т. Агеев // Сердеч. недостаточность. – 2000. – № 1. – С. 4-7. 14. Белоцкий, С. М. Воспаление. Мобилизация клеток и клинические эффекты / С. М. Белоцкий, Р. Р. Авталион. – М.: БИНОМ, 2008. – 240 с. 15. Бобровская, Е. Е. Предикторы осложненного течения и неблагоприятного прогноза инфаркта миокарда / Е. Е. Бобровская, Н. Н. Бурова, В. Е. Нок // Артер. гипертензия. – 2009. – Т. 15, № 5. – С. 539-542. 16. Боголепов, Н. К. Церебральные кризы и инсульт / Н. К. Боголепов. – М.: Медицина, 1971. – 392 с. 17. Бокерия, Л. А. Хирургическое лечение больных ишемической болезнью сердца с поражением брахиоцефальных артерий / Л. А. Бокерия, В. А. Бухарин, В. С. Работников. – М.: Издательство НЦССХ, 2006. – 175 с. 18. Болевич, С. Б. Молекулярные механизмы в патологии человека : руководство для врачей / С. Б. Болевич, В. А. Войнов. – М.: МИА, 2012. – 208 с. 212 19. Варакин, Ю. Я. Эпидемиологические аспекты профилактики нарушений мозгового кровообращения / Ю. Я. Варакин // Атмосфера. Нервные болезни. – 2005. – № 2. – С. 4-10. 20. Взаимосвязь между выраженностью коронарного атеросклероза, факторами риска и маркерами атеросклеротического поражения каротидных и периферических артерий / Н. Е. Гаврилова, В.А. Метельская, Н.В. Перова и др. // Кардиоваскуляр. терапия и профилактика. – 2013. – Т. 12, № 1. – С. 4045. 21. Взаимосвязь уровней провоспалительных цитокинов, С-реактивного белка и развития ранней постинфарктной дилатации полости левого желудочка сердца / А. Н. Пархоменко, О. И. Иркин, Т. И. Гавриленко и др. // Укр. кардіол. журн. – 2004. – № 4. – С. 34-39. 22. Виноградова, А. А. Роль стресс-эхокардиографии в диагностике гемодинамически значимого стеноза коронарных артерий и определение показаний для реваскуляризации миокарда / А. А. Виноградова, А. Л. Циркин, М. Липе // Кардиология. – 2004. – № 11. – С. 13-17. 23. Влияние полиморфных вариантов в промоторной области гена ABCG1 на риск развития атеросклероза / В. В. Мирошникова, А. А. Пантелеева, П. С. Курьянов и др. // Кардиология: от науки – к практике : материалы Рос. нац. конгр. кардиологов (г. Санкт-Петербург, 25-27 сент. 2013 г.). – СПБ., 2013. – С. 378-379. 24. Возможности эндоваскулярных технологий в восстановлении кровоснабжения миокарда у больных ИБС с хроническими окклюзиями венечных артерий и рецидивом стенокардии / Ю. Л. Шевченко, И. А. Борисов, А. Т. Виллер и др. // Бюл. НЦССХ им. А. Н. Бакулева РАМН «Сердечно-сосудистые заболевания». – 2003. – Т. 4, № 6. – С. 223. 25. Возможность использования натрийуретического N-терминального пропептида как фрагмента маркера мозгового мультифокального атеросклероза у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST / О. 213 Л. Барбараш, Е. Н. Усольцева, К. С. Шафранская и др. // Рос. кардиол. журн. – 2012. – № 3. – С. 12-18. 26. Волкова, С. Ю. Прогностическая ценность определения уровня в плазме нейрогуморальных медиаторов в подостром периоде инфаркта миокарда с зубцом Q / С. Ю. Волкова // Кардиология. – 2008. – № 10. – С. 24-27. 27. Гавриленко, А. В. Прогнозирование результатов артериальных реконструкций и вероятности прогрессирования атеросклероза на основании уровня плазменных цитокинов / А. В. Гавриленко, Д. А. Воронов, С. В. Кочетов. // Ангиология и сосудистая хирургия. – 2010. – № 3. – С. 146-151. 28. Гараева, Л. А. Частота встречаемости мультифокального атеросклероза сосудов разной локализации в клинической практике / Л. А. Гараева, С. Д. Маянская // Кардиология: от науки – к практике : материалы Рос. нац. конгр. кардиологов (г. Санкт-Петербург, 25-27 сент. 2013 г.). – СПБ., 2013. – С. 141142. 29. Генетические маркеры тяжести поражения коронарных сосудов у больных с острым коронарным синдромом / И. В. Куликов, Н. Г. Ложкина, В. Н. Максимов и др. // Бюл. СО РАМН. – 2013. – Т. 33, № 4. – С. 65-69. 30. Генетические предикторы инфаркта миокарда у лиц молодого возраста / П. А. Шестерня, С. Ю. Никулина, В. А. Шульман и др. // Кардиология. – 2013. – № 7. – С. 4-8. 31. Генетический паспорт – основа индивидуальной и предиктивной медицины / под. ред. В. С. Баранова. – СПб.: Изд-во Н-Л, 2009. – 528 с. 32. Герасимов, А. Н. Медицинская статистика : учеб. пособие / А. Н. Герасимов. – М.: МИА, 2007. – 480 с. 33. Гуревич, М. А. Ишемическая болезнь сердца у женщин / М. А. Гуревич, С. Р. Мравян, Н. М. Григорьева // Трудный пациент. – 2006. – № 12. – С. 3-15. 34. Дегтярёва, О. В. Сывороточный неоптерин и С-реактивный белок у больных с разными клиническими вариантами острого коронарного синдрома / О. В. Дегтярёва, О. В. Петюнина // Укр. терапевт. журн. – 2008. – № 1. – С. 41-44. 214 35. Детекция митохондриальных мутаций генов цитохромов В и С в липофиорозных бляшках интимы аорты человека (сообщение 1) / М. А. Сазонова, С. Д. Нурбаев, М. М. Чичева и др. // Патол. физиология и эксперим. терапия. – 2012. – № 4. – С. 62-65. 36. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза: Российские рекомендации (V пересмотр). – М., 2012. – 48 с. 37. Диагностика и лечение больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST: Российские рекомендации разработаны Комитетом экспертов Всероссийского научного общества кардиологов / Всерос. науч. о-во кардиологов // Кардиоваскуляр. терапия и профилактика. – 2007. – Т. 6, № 8 (прил.). – С. 1-66. 38. Диагностическая значимость индекса GRACE у больных, перенесших острый коронарный синдром в Российской популяции / В. С. Осмоловская, Д. А. Затейщиков, Л. О. Минушкина, М. А. Евдокимова // Кардиоваскуляр. терапия и профилактика. – 2010. – Т. 9, № 6 (прил. 1). – С. 246-247. 39. Динамiка показникiв варiабельностi ритму серця та прогноз клiнiчного перебiгу пiсляiнфарктного перiоду / У. П. Черняга-Ройко, О. Й. Жарiнов, М. С. Сорокiвський, I. М. Тумак // Укр. кардiол. журн. – 2006. – № 1. – С. 7-14. 40. ДНК-чип для исследования структуры наследственной предрасположенности к сердечно-сосудистым заболеваниям / М. В. Голубенко, В. А. Степанов, О. А. Макеева, В. П. Пузырев // Молекулярнобиологические технологии в медицинской практике / под ред. А. Б. Масленникова. – Новосибирск, 2009. – Вып. 13. – С. 42-49. 41. Долгосрочные приоритеты прикладной науки в России / под ред. Л. М. Гохберга. – М.: Нац. исслед. ун-т «Высш. школа экономики», 2013. – 120 с. 42. Донирова, О. С. Об этнической эпидемиологии и клинико-анатомических особенностях облитерирующих заболеваний магистральных и периферических артерий нижних конечностей в Республике Бурятия / О. С. Донирова // Сиб. мед. журн. – 2003. – № 3. – С. 20-23. 215 43. Дудко, В. А. Атеросклероз сосудов сердца и головного мозга / В. А. Дудко, Р. С. Карпов. – Томск: STT, 2002. – 416 с. 44. Душкин, М. И. Интеграция сигнальных путей регуляции липидного обмена и воспалительного ответа / М. И. Душкин, Е. Н. Кудинова, Я. Ш. Шварц // Цитокины и воспаление. – 2007. – Т. 6, № 2. – С. 18-25. 45. Желанкин, А. В. Ассоциация мутаций митохондриального генома человека с хроническими заболеваниями невоспалительного генеза: сахарным диабетом 2 типа, артериальной гипертонией и различными видами кардиомиопатии / А. В. Желанкин, М. А. Сазонова // Патол. физиология и эксперим. терапия. – 2012. – № 3. – С. 123-128. 46. Залесский, В. Н. Аутоиммунные и иммуновоспалительные процессы при атеросклерозе, его нутриентопрофилактика и терапия / В. Н. Залесский, Т. И. Гавриленко. – Киев: Випол, 2008. – 529 с. 47. Здравоохранение в России. 2009 : статистический сборник. – М.: Росстат, 2009. – 355 с. 48. Значение аллельного полиморфизма генов системы воспаления для прогноза больных инфарктом миокарда / Т. С. Сухинина, Р. М. Шахнович, Р. М. Барсова и др. // Кардиология. – 2012. – № 3. – С. 15-21. 49. Значимость мультифокального атеросклероза для модификации шкалы риска отдаленной смертности GRACE у больных острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST / М. В. Зыков, Д. С. Зыкова, В. В. Кашталап и др. // Атеросклероз. – 2012. – Т. 8, № 1. – С. 14-20. 50. Зорин, Н. А. Реактанты острой фазы воспаления и интерлейкин-8 при инфаркте миокарда / Н. А. Зорин, В. М. Подхомутников, М. Ю. Янкин // Клин. лаб. диагностика. – 2009. – № 4. – С. 36-37. 51. Иммунологические последствия индукции антител к INF и IL-4 у мышей / С. В. Шевелев, А. Н. Митин, М. Ф. Никонова и др. // Цитокины и воспаление. – 2008. – Т. 7, № 3. – С. 3-8. 52. Инсульт экстракраниального генеза / Н. М. Жулев, Н. А. Яковлев, Д. В. Кандыба, Г. Ю. Сокуренко. – СПб.: Изд. дом СПбМАПО, 2004. – 588 с. 216 53. Интеграция генных сетей, контролирующих физиологические функции организма / Н. А. Колчанов, О. А. Подколодная, Е. В. Игнатьева // Вестн. ВОГИС. – 2005. – Т. 9, № 2. – С. 179-199. 54. Инфаркт миокарда и воспаление / И. И. Чукаева, О. Т. Богова, И. М. Корочкин и др. // Медицина неотлож. состояний. – 2007. – Т. 11, № 4. – С. 1923. 55. Иоселиани, Д. Г. Раннее поэтапное восстановление нарушенного кровоснабжения сердца и улучшение ближайшего и средне-отдалённого прогноза у больных острым инфарктом миокарда (клинико- патофизиологические и фармакологические аспекты) / Д. Г. Иоселиани, А. П. Сельцовский. – М., 2009. – 130 с. 56. Ишемическая болезнь сердца / О. П. Шевченко, О. Д. Мишнев, А. О. Шевченко и др. – М.: Реафарм, 2005 – 416 с. 57. Кладов, С. Ю. Факторы демографической нестабильности населения Томской области / С. Ю. Кладов, И. Н. Конобеевская, Р. С. Карпов. – Томск: Печат. мануфактура, 2009. – 216 с. 58. Клиническая и прогностическая значимость интерлейкина-12 у пациентов с инфарктом миокарда / Л. С. Барбараш, О. Л. Барбараш, А. В. Веремеев и др. // Мед. иммунология. – 2011. – № 2. – С. 219-226. 59. Клиническая кардиология: диагностика и лечение. В 3 т. / под ред. Л. А. Бокерия, Е. З. Голуховой. – М.: НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. 2011. – Т. 1. – 662 с. 60. Козлов, В. А. Вакцины против атеросклероза: состояние проблемы и перспективы её развития / В. А. Козлов, М. И. Душкин, Е. И. Верещагин // Цитокины и воспаление. – 2008. – Т. 7, № 1. – С. 8-14. 61. Комаров, А. Л. Частота поражений различных сосудистых бассейнов и медикаментозное лечение больных с высоким риском атеротромботических осложнений. Российские результаты международного исследования AGATHA / А. Л. Комаров, Е. П. Панченко // Кардиология. – 2004. – № 11. – С. 39-44. 217 62. Коморовский, Р. Р. Пронозування сердцевих подiй у хворих з гострими коронирними синдромами та супутнiм ураженням сонних артерiй / Р. Р. Коморовский // Укр. кардиол. журн. – 2006. – № 3. – С. 21-27. 63. Константинов, В. О. Новое в профилактике атеросклероза и его осложнений / В. О. Константинов // Справ. поликлин. врача. – 2012. – № 2. – С. 7-12. 64. Королева, О. С. Биомаркеры в кардиологии: регистрация внутрисосудистого воспаления / О. С. Королева, Д. А. Затейщиков // Фарматека. – 2007. – № 8/9. – C. 30-36. 65. Куликова, А. Н. Роль воспаления в атеросклерозе при сахарном диабете (обзор литературы) / А. Н. Куликова // Цитокины и воспаление. – 2007. – Т. 6, № 3. – С. 18-25. 66. Кухарчук, В. В. Этиология и патогенез атеросклероза / В. В. Кухарчук // Руководство по атеросклерозу и ишемической болезни сердца / под ред. Е. И. Чазова, В. В. Кухарчука, С. А. Бойцова. – М., 2007. – С. 21-29. 67. Лекции по сердечно-сосудистой хирургии / под ред. Л. А. Бокерия. – 3-е изд., перераб. и доп. – М.: НЦССХ им. А. Н. Бакулева РАМН, 2013. – 764 с. 68. Маркёры воспаления в процессе развития атеросклероза / А. П. Шаврин, Я. Б. Ховаева, В. А. Черешнев и др. // Кардиоваскуляр. терапия и профилактика. – 2009. – T. 8, № 3. – C. 13-15. 69. Маркёры неблагоприятного прогноза при инфаркте миокарда с элевацией сегмента ST / Л. С. Барбараш, О. Л. Барбараш, С. А. Бернс и др.; под ред. Л. С. Барбараша, О. Л. Барбараш. – Кемерово: Кузбассвузиздат, 2012. – 347 с. 70. Медицина будущего: возможности для прорыва сквозь призму технологического прогноза / И. П. Каминский, Л. М. Огородова, М. В. Патрушев, А. А. Чулок // Форсайт. – 2013. – Т. 7, № 1. – С. 14-23. 71. Международный регистр CLARIFY больных со стабильной ишемической болезнью сердца в Украине: особенности, проблемы, перспективы / М. И. Лутай, А. Н. Пархоменко, А. Ф. Лысенко и др. // Укр. кардіол. журн. – 2013. – № 3. – С. 13-21. 218 72. Меньщикова Е.Б. Окислительный стресс: патологические состояния и заболевания / Е. Б. Меньщикова, Н. К. Зенков, В. З. Ланкин и др. – Новосибирск: АРТА, 2008. – 284 с. 73. Морфометрическое исследование Th1- и Th2-клеток в сосудистой стенке при атерогенезе у человека / П. В. Пигаревский, С. В. Мальцева, А. Н. Восканьянц и др. // Цитокины и воспаление. – 2010. – Т. 9, № 1. – С. 13-16. 74. Мультифокальный атеросклероз: клинико-патогенетические синдромы / В. А. Корнева, Н. В. Долбикова, В. И. Мазуров и др. // Регионар. кровообращение и микроциркуляция. – 2007. – Т. 6, № 4. – С. 45-53. 75. Нагорнев, В. А. Патогенез атеросклероза / В. А. Нагорнев. – СПб.: Медицина, 2006. – 387 c. 76. Найден, Е. В. Необходимость выявления гипергомоцистеинемии при мультифокальном атеросклерозе / Е. В. Найден, С. Ю. Бартош-Зеленая // Кардиология: от науки – к практике : материалы Рос. нац. конгр. кардиологов (г. Санкт-Петербург, 25-27 сент. 2013 г.). – СПБ., 2013. – С. 390-391. 77. Недоспасов, С. А. Фактор некроза опухоли и лимфотоксин: физиологические функции и значение для цитокиновой и анти-цитокиновой терапии / С. А. Недоспасов, Д. В. Купраш // Рус. мультидисциплинар. журн. – 2008. – Т. 12, № 1. – C. 69-76. 78. Неспецифические маркеры воспаления в прогнозировании течения ишемической болезни сердца / Ф. Н. Палеев, И. С. Абудеева, О. В. Москалец и др. // Кардиология. – 2009. – № 9. – С. 59-65. 79. Нестеров, А. П. Особенности «промежуточных» форм ИБС: ретроспективный анализ / А. П. Нестеров, H. A. Новикова, A. Л. Сыркин // Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. – 2008. – Т. 1, № 4. – С. 11-14. 80. N-концевой фрагмент мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) у больных инфарктом миокарда с сохраненной сократительной функцией левого желудочка в подостром периоде / С. Ю. Волкова, В. В. Рагозина, В. А. Балина и др. // Урал. мед. журн. – 2005. – № 7. – С. 14-17. 219 81. Оганов, Р. Г. Дислипидемии и атеросклероз. Биомаркёры, диагностика и лечение : руководство для врачей / Р. Г. Оганов. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. – 160 с. 82. Оганов, Р. Г. Экономический ущерб от сердечно-сосудистых заболеваний в Российской Федерации / Р. Г. Оганов, А. М. Калинина, А. В. Концевая // Кардиоваскуляр. терапия и профилактика. – 2011. – № 4. – С. 4-9. 83. Оганов, Р. Г. Эпидемиология и профилактика сердечно-сосудистых заболеваний в России // Сердечно-сосудистая патология. Современное состояние проблемы : сб. тр. к 80-летию акад. Е. И. Чазова. – М., 2009. – С. 174-183. 84. Окислительная модификация липидов и протеинов при осложнении коронарного атеросклероза / Ю. И. Рагино, Е. В. Садовский, А. С. Кривчун и др. // Атеросклероз и дислипидемии. – 2012. – № 2. – С. 27-31. 85. Определение цитокиновой активности и С-реактивного белка у больных ИБС с сопутствующим ожирением / Н. В. Орлова, И. И. Чукаева, В. А. Алешкин и др. // Кардиоваскуляр. терапия и профилактика. – 2007. – Т. 5, № 6 (прил.). – С. 228. 86. Оранский, П. П. Уровни цитокинов у больных Q-позитивным инфарктом миокарда в сыворотке крови и культурах мононуклеаров крови / П. П. Оранский, Р. А. Ханферян // Цитокины и воспаление. – 2009. – Т. 8, № 2. – С. 31-33. 87. Орлова, Н. В. Генетическая обусловленность воспаления при атеросклеротическом поражении сосудов сердца / Н. В. Орлова // Сердеч. недостаточность. – 2008. – Т. 9, № 4. – С. 180-183. 88. Особенности атеросклеротического поражения брахиоцефальных артерий у больных с сахарным диабетом 2 типа / Л. В. Дадова, Е. М. Носенко, И. А. Сальникова и др. // Кардиология. – 2007. – № 10. – С. 45-50. 89. Особенности атеросклеротического поражения сонных артерий у больных коронарной болезнью сердца при гипергомоцистеинемии / В. П. Куликов, И. 220 В. Черникова, Г. И. Костюченко, Л. А. Костюченко // Кардиология. – 2006. – № 5. – С. 9-16. 90. Острофазовый ответ у больных острым инфарктом миокарда с сопутствующими нарушениями углеводного обмена / Н. В. Орлова, И. И. Чукаева, В. А. Алешкин и др. // Клиницист. – 2007. – № 5. – С. 71. 91. Панченко, Е. П. Результаты трёхлетнего наблюдения за амбулаторными больными с клиническими проявлениями атеротромбоза (анализ российской популяции регистра RACH) / Е. П. Панченко // Кардиология. – 2009. – № 10. – С. 9-15. 92. Панченко, Е. П. Характеристика и исходы атеротромбоза у амбулаторных больных в Российской Федерации (по материалам международного регистра REACH) / Е. П. Панченко, Ю. Н. Беленков // Кардиология. – 2008. – № 2. – С. 17-24. 93. Писаржевский, [Электронный С. А. ресурс] Проницаемость / С. А. эндотелия и Писаржевский. атеросклероз – URL: http://www.medvopros.com/view_story/Pronitsaemost-endoteliya-i аteroskleroz/20 (дата обращения : 19.09.2012). 94. Поляков, А. Е. С-реактивный белок как прогностический фактор у больных с ишемической болезнью сердца / А. Е. Поляков, В. В. Шишкин // Укр. кардiол. журн. – 2005. – № 4. – С. 14-18. 95. Проверка взаимосвязи между девятью однонуклеотидными полиморфизмами и инфарктом миокарда на сибирской популяции / В. Н. Максимов, И. В. Куликов, П. С. Орлов и др. // Вестн. Рос. АМН. – 2012. – № 5. – С. 24-29. 96. Прогнозирование осложнений инфаркта миокарда в течение одного года наблюдения / М. В. Зыков, В. В. Кашталап, Д. С. Зыкова и др. // Сиб. мед. журн. – 2011. – Т. 26, № 4 (вып. 1). – С. 41-46. 97. Прогностическое значение маркёров воспаления и NT-proBNP при различных вариантах лечения больных с острым коронарным синдромом / Е. 221 В. Шрейдер, Р. М. Шахнович, Е. И. Казначеева и др. // Кардиол. вестн. – 2008. – Т. III, № 2. – С. 44-53. 98. Прогрессирование мультифокального атеросклероза после инфаркта миокарда / В. В. Кашталап, О. Л. Барбараш, И. С. Коломыцева и др. // Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. – 2013. – № 3. – С. 23-28. 99. Прогрессирующий мультифокальный атеросклероз: этиология, клиниколучевая диагностика, современные аспекты лечения / Р. Ф. Акберов, А. З. Шарафеев, М. К. Михайлов и др. – Казань: Идел-Пресс, 2008. – 214 с. 100. Пузырев, В. П. Генетическое разнообразие народонаселения и болезни человека / В. П. Пузырев, М. Б. Фрейдин, А. Н. Кучер. – Томск: Печат. мануфактура, 2007. – 320 с. 101. Пузырев, В. П. Синтропные гены болезней сердечно-сосудистого континуума / В. П. Пузырев, В. А. Степанов, О. А. Макеева // Мед. генетика. – 2009. – № 3. – С. 31-38. 102. Пузырев, В. П. Феномно-геномные отношения и патогенетика многофакторных заболеваний / В. П. Пузырев // Вестн. Рос. АМН. – 2011. – № 9. – С. 11-27. 103. Пятнадцатилетнее наблюдение регрессии атеросклеротической бляшки коронарной артерии после частичного илеошунтирования / Ю. И. Седлецкий, Л. В. Лебедев, К. К. Мирчук, Р. А. Азовцев // Вестн. хирургии им. И. И. Грекова. – 1999. – № 5. – С. 72-73. 104. Распространенность и клиническая значимость мультифокального атеросклероза у пациентов с ишемической болезнью сердца / О. Л. Барбараш, М. В. Зыков, В. В. Кашталап, Л. С. Барбараш // Кардиология. – 2011. – № 8. – С. 66-71. 105. Распространенность мультифокального атеросклероза на европейском севере России / В. М. Авалиани, И. И. Чернов, А. Н. Шонбин и др. // Экология человека. – 2005. – № 7. – С. 28-32. 222 106. Рафеенкова, В. С. Динамика атеросклеротического процесса и эндотелийзависимой вазодилатации у больных в разные сроки инфаркта миокарда / В. С. Рафеенкова // Вестн. Смолен. гос. мед. акад. – 2005. – № 3. – С. 38-44. 107. Реброва, О. Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA / О. Ю. Реброва. – М.: МедиаСфера, 2002. – 312 с. 108. Роль полиморфизма генов системы гемостаза в раннем развитии ишемической болезни сердца / Е. Ю. Андреенко, П. И. Макаревич, А. В. Балацкий и др. // Молекулярный полиморфизм человека: структурное и функциональное разнообразие биомакромолекул / под ред. С. Д. Варфоломеева. – М., 2007. – Т. 1. – С. 312-343. 109. Роль факторов воспаления в развитии острого коронарного синдрома у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и нарушенной толерантностью к глюкозе / Т. Е. Чазова, В. П. Масенко, К. А. Зыков, Т. Ю. Голицына // Терапевт. арх. – 2007. – № 6. – С. 60-64. 110. Руда, М. Я. Инфаркт миокарда с подъёмом сегмента ST / М. Я. Руда // Руководство по атеросклерозу и ишемической болезни сердца / под ред. Е. И. Чазова, В. В. Кухарчука, С. А. Бойцова. – М., 2007. – С. 626-725. 111. Руда, М. Я. Клиническое значение определения уровней натрийуретических пептидов при остром коронарном синдроме / М. Я. Руда, Р. М. Шахнович, Е. В. Шрейдер // Терапевт. арх. – 2010. – № 9. – С. 63-68. 112. Руководство по атеросклерозу и ишемической болезни сердца / под ред. Е. И. Чазова, В. В. Кухарчука, С. А. Бойцова. – М.: Медиа Медика, 2007. – 736 с. 113. Сарвилина, И. В. Междисциплинарные исследования в медицине / И. В. Сарвилина, В. Н. Каркищенко, Ю. В. Горшкова. – М.: Техносфера, 2007. – 368 с. 114. Связь I/D-полиморфизма гена ангиотензин-превращающего фермента с наследственной предрасположенностью к инфаркту миокарда / Н. А. Малыгина, И. В. Костомарова, А. С. Мелентьев и др. // Клин. медицина. – 2002. – № 8. – С. 25-29. 223 115. Связь уровней воспалительно-деструктивных биомаркеров в крови при коронарном атеросклерозе с отдаленными результатами хирургической реваскуляризации миокарда / Ю. И. Рагино А. М., Чернявский, С. Ю. Цымбал и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. – 2013. – № 3. – С. 289-292. 116. Сердечно-сосудистая патология. Современное состояние проблемы : сборник тр. к 80-летию акад. Е. И. Чазова. – М.: Медиа Медика, 2009. – 364 с. 117. Система гемостаза, лейкоцитарно-тромбоцитарные взаимоотношения, белки острой фазы воспаления и цитокины у больных с различными формами ишемической болезни сердца / Ю. А. Витковский, Б. И. Кузник, А. В. Говорин и др. // Тромбоз, гемостаз и реология. – 2009. – № 1. – С. 49-63. 118. Система цитокинов: теоретические и клинические аспекты / под ред. В. А. Козлова, С. В. Сенникова. – Новосибирск: Наука, 2004. – 324 с. 119. Слатова, Л. Н. Особенности течения острого коронарного синдрома у пациентов с мультифокальным атеросклерозом / Л. Н. Слатова, Ю. В. Щукин, Н. В. Шиляева // Кардиология: от науки – к практике : материалы Рос. нац. конгр. кардиологов (г. Санкт-Петербург, 25-27 сент. 2013 г.). – СПБ., 2013. – С. 503. 120. Сохраняющиеся нарушения липидного спектра у пациентов с дислипидемиями, получающих статины в реальной клинической практике в Российской Федерации (российская часть исследования DYSIS) / Р. Г. Оганов, В. В. Кухарчук, Г. П. Арутюнов и др. // Кардиоваскуляр. терапия и профилактика. – 2012. – № 4. – С. 1-10. 121. Социально значимые заболевания населения России в 2011 году : статистические материалы / Минздравсоцразвития РФ. – М.: МЗСР РФ, 2012. – 177 с. 122. Социально-экономический ущерб от острого коронарного синдрома в Российской Федерации / А. В. Концевая, А. М. Калинина, И. Е. Колтунов, Р. Г. Оганов // Рацион. фармакотерапия в кардиологи. – 2011. – Т. 7, № 2. – С. 158-166. 224 123. Способ оценки риска смерти в отдаленном периоде после перенесенного инфаркта миокарда (Исследование «ЛИС») / М. Л. Гинзбург, С. Ю. Марцевич, А. Д. Деев и др. // Кардиология: от науки – к практике : материалы Рос. нац. конгр. кардиологов (г. Санкт-Петербург, 25-27 сент. 2013 г.). – СПБ., 2013. – С. 149-150. 124. Способ прогнозирования риска неблагоприятного годового исхода у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST : патент РФ 2436501 МПК A61B5/02, G01N33/48 / Барбараш О. Л., Зыков М. В., Кашталап В. В., Тавлуева Е. В., Барбараш Л. С. – № 2010110195/14; заявл. 17.03.2010; опубл. 20.12.2011, Бюл. 35. – 6 с. 125. Сравнительная динамика маркёров воспаления и NT-proBNP при различных вариантах лечения больных с острым коронарным синдромом / Е. В. Шрейдер, Р. М. Шахнович, Е. И. Казначеева и др. // Кардиология. – 2008. – № 8. – С. 20-27. 126. Сравнительная характеристика шкал прогнозирования госпитальной летальности у больных инфарктом миокарда / М. В Зыков., О. Л. Барбараш, Д. С. Зыкова и др. // Рос. кардиол. журн. – 2012. – № 1. – С. 11-16. 127. Сукманова, И. А. Функция эндотелия и уровень мозгового натрийуретического пептида у мужчин с систолической сердечной недостаточностью в разных возрастных группах / И. А. Сукманова, Д. А. Яхонтов // Цитокины и воспаление. – 2009. – Т. 8, № 1. – С. 23-27. 128. Сыркин, А. Л. Инфаркт миокарда / А. Л. Сыркин. – М.: МИА, 2006. – 464 с. 129. Талаева, Т. В. Механизмы инициации острого коронарного синдрома: роль модифицированных липопротеидов как аутоантигенного фактора / Т. В. Талаева, Е. Н. Амосова, В. В. Братусь // Укр. кардiол. журн. – 2006. – № 5. – С. 43-50. 130. Титов, В. Н. Первичный и вторичный атеросклероз, атероматоз и Атеротромбоз / В. Н. Титов. – М.; Тверь: Триада, 2008. – 344 с. 131. Тот, П. П. Нарушения липидного обмена : пер. с англ. / П. П. Тот, К. К. Мэки; под ред. В. В. Кухарчука. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. –272 с. 225 132. Трошин, В. Д. Неотложная кардионеврология / В. Д. Трошин, Н. Н. Боровиков. – М.: МИА, 2010. – 672 с. 133. Улумбекова, Г. Э. Здравоохранение России. Что надо делать. Научное обоснование «Стратегии развития здравоохранения РФ до 2012 года» : краткая версия / Г. Э. Улумбекова. – М.: ГЭОТАР-Медицина, 2010. – 96 с. 134. Ультразвуковая диагностика сосудистых заболеваний / под ред. В. П. Куликова. – М.: СТРОМ, 2007. – 512 с. 135. Уровень неоптерина в крови у больных ишемической болезнью сердца / О. П. Шевченко, Л. В. Харламова, Д. Х. Кушхова и др. // Якут. мед. журн. – 2008. – № 1. – С. 12-15. 136. Уровни цитокинов и нейрогормонов при постинфарктном кардиосклерозе в зависимости от локализации перенесенного инфаркта миокарда / Л. А. Лапшина, Н. П. Копица, П. Г. Кравчун, О. В. Петюнина // Укр. кардiол. журн. – 2006. – № 5. – С. 13-18. 137. Факторы риска и предикторы значимого прогрессирования атеросклероза у больных с хронической ишемией нижних конечностей / Н. С. Носенко, Е. М. Носенко, Л. В. Дадова, Б. А. Сидоренко // Терапевт. арх. – 2010. – № 10. – С. 56-60. 138. Халафян, А. А. Современные статистические методы медицинских исследований / А. А. Халафян. – М.: Изд-во ЛКИ, 2008. – 320 с. 139. Ханюков, А. А. Состояние системы цитокинов и уровень С-реактивного белка плазмы крови у пациентов в мультифокальным атеросклерозом, которым планировалось проведение реконструктивных оперативных вмешательств на сосудах нижних конечностей / А. А. Ханюков // Буковин. мед. віс. – 2012. – Т. 16, № 1. – С. 93-96. 140. Хронические заболевания невоспалительного генеза и мутации митохондриального генома человека / К. Ю. Митрофанов, А. В. Желанкин, М. А. Сазонова и др. // Кардиол. вестн. – 2012. – Т. 7, № 19. – С. 57-61. 141. Целуйко, В. И. Особенности клинического течения острого инфаркта миокарда в зависимости от степени атеросклеротического поражения 226 венечных артерий / В. И. Целуйко, Е. И. Попова, Л. Н. Яковлева // Укр. кардiол. журн. – 2007. – № 2. – С. 23-29. 142. Церебральный инсульт: проблемы и решения / Е. И. Гусев, В. И. Скворцова, М. Ю. Мартынов, П. Р. Камчатнов // Вестн. РГМУ. – 2006. – № 4. – С. 28-32. 143. Шалаев, С. В. N-терминальный фрагмент мозгового натрийуретического пептида и провоспалительные цитокины у больных ишемической болезнью сердца / С. В. Шалаев, С. Ю. Волкова // Терапевт. арх. – 2009. – № 5. – С. 3036. 144. Шарафеев, А. З. Неврологические расстройства у пациентов с сочетанными поражениями коронарных и церебральных артерий / А. З. Шарафеев, А. В. Постников // Кардиология: от науки – к практике : материалы Рос. нац. конгр. кардиологов (г. Санкт-Петербург, 25-27 сент. 2013 г.). – СПБ., 2013. – С. 585586. 145. Шахнович, Р. М. Роль инфекционного и воспалительного факторов в развитии острого коронарного синдрома / Р. М. Шахнович, А. Б. Басинкевич, М. Я. Руда // Сердечно-сосудистая патология Современное состояние проблемы : сб. тр. к 80-летию акад. Е. И. Чазова. – М., 2009. – С. 343-363. 146. Шварц, В. Регуляция метаболических процессов интерлейкином-6 / В. Шварц // Цитокины и воспаление. – 2009. – Т. 8, № 3. – С. 3-10. 147. Шевченко, О. П. Сравнительный анализ уровня протеина плазмы А и других маркёров воспаления в крови у больных с острым коронарным синдромом / О. П. Шевченко, Ю. С. Слесарева, А. О. Шевченко // Рос. кардиол. журн. – 2008. – № 6. – С. 14-18. 148. Шрейдер, Е. В. Особенности динамики и прогностическая ценность определения уровня N-концевого предшественника мозгового натрийуретического пептида при различных вариантах лечения больных с острым коронарным синдромом / Е. В. Шрейдер // Кардиология. – 2010. – № 2. – С. 15-20. 149. Яхонтов, Д. А. Поражение коронарного русла и полиморфизма гена альдостеронсинтазы у больных ишемической болезнью сердца с различной 227 массой миокарда левого желудочка / Д. А. Яхонтов, Д. А. Деришева, Л. Ф. Гуляева // Кардиология: от науки – к практике : материалы Рос. нац. конгр. кардиологов (г. Санкт-Петербург, 25-27 сент. 2013 г.). – СПБ., 2013. – С. 612613. 150. A common allele on chromosome 9 associated with coronary heart disease / R. McPherson, A. Pertsemlidis, N. Kavaslar et al. // Science. – 2007. – Vol. 316. – P. 1488-1491. 151. A common variant on chromosome 9p21 affects the risk of myocardial infarction / A. Helgadottir, G. Thorleifsson, A. Manolescu et al. // Science. – 2007. – Vol. 316. – P. 1491-1493. 152. A comparative study of biomarkers for risk prediction in acute coronary syndromeResults of the SIESTA (Systemic Inflammation Evaluation in non-ST-elevation Acute coronary syndrome) study / J. C. Kaski, D. J. Fernandez-Berges, L. Consuegra-Sanchez et al. // Atherosclerosis. – 2010. – Vol. 212, № 2. – P. 636643. 153. A genome-wide association study of type 2 diabetes in Finns detects multiple susceptibility variants / L. J. Scott, K. L. Mohlke, L. L. Bonnycastle et al. // Science. – 2007. – Vol. 316, № 5829. – P. 1341-1345. 154. A genome-wide association study of type 2 diabetes in Finns detects multiple susceptibility variants / L. J. Scott, K. L. Mohlke, L. L. Bonnycastle et al. // Science. – 2007. – Vol. 316. – P. 1341-1345. 155. A genomewide linkage study of 1,933 families affected by premature coronary artery disease: The British Heart Foundation (BHF) Family Heart Study / N. J. Samani, P. Burton, M. Mangino et al. // Am. J. Hum. Genet. 2005. – Vol. 77, № 6. – P. 1011-1020. 156. A pharmacogenetic analysis of determinants of hypertension and blood pressure response to angiotensin-converting enzyme inhibitor therapy in patients with vascular disease and healthy individuals / J. J. Brugts, A. Isaacs, M. P. de Maat et al. // J Hypertens. – 2011. – Vol. 29, № 3. – P. 509-519. 228 157. A prospective survey of characteristic, treatments and outcomes of patients with acute coronary syndromes in Europe and the Mediterranean basin. The Euro Heart Survey of Acute Coronary Syndromes (Euro Heart Survey ACS) / D. Hasai, S. Begar, L. Wallentin et al. // Eur. Heart J. – 2002. – Vol. 23, № 15. – P. 1190-1201. 158. A variant at chromosome 9p21 is associated with recurrent myocardial infarction and cardiac death after acute coronary syndrome: The GRACE Genetics Study / I. Buysschaert, K. F. Carruthers, D. R. Dunbar et al. // Eur. Heart J. – 2010. – Vol. 31, № 9. – P. 1132-1141. 159. A variant at chromosome 9p21 is associated with recurrent myocardial infarction and cardiac death after acute coronary syndrome: The GRACE Genetics Study / I. Buysschaert, K. F. Carruthers, D. R. Dunbar et al. // Eur. Heart J. – 2010. – Vol. 31. – P. 1132-1141. 160. Acute coronary syndromes: a companion to Braunwald”s heart disease / ed. P. Theroux. – 2nd ed. – Elsevier, 2011. – 434 p. 161. Additive effects of LPL, APOA5 and APOE variant combinations on triglyceride levels and hypertriglyceridemia: results of the ICARIA genetic sub-study / M. J. Ariza, M. A. Sánchez-Chaparro, F. J. Barón et al. // BMC Med. Genet. – 2010. – Vol. 11. – P. 66. 162. Alanine for proline substitution in the peroxisome proliferator-activated receptor gamma-2 (PPARG2) gene and the risk of incident myocardial infarction / P. M. Ridker, N. R. Cook, S. Cheng et al. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 2003. – Vol. 23. – P. 859-863. 163. An echolucent carotid artery intima-media complex is a new and independent predictor of mortality in an elderly male cohort / M. Wohlin, J. Sundstrom, B. Andren et al. // Atherosclerosis. – 2009. – Vol. 205, № 2. – P. 486-491. 164. An evidence-based algorithm for the use of B-type natriuretic testing in acute coronary syndromes / P. A. McCullough, W. F. Peacock, B. O'Neil, J. A. de Lemos // Rev. Cardiovasc. Med. – 2010. – Vol. 11, № 2. – P. 51-65. 229 165. An LRP8 variant is associated with familial and premature coronary artery disease and myocardial infarction / G. Q. Shen, L. Li, D. Girelli et al. // Am. J. Hum. Genet. – 2007. – Vol. 81. – P. 780-791. 166. Anitha, G. Comparative evaluation of levels of C-reactive protein and PMN in periodontitis patients related to cardiovascular disease / G. Anitha, M. Nagaraj, A. Jayashree // Indian Soc. Periodontol. – 2013. – Vol. 17, № 3. – P. 330-332. 167. Antiinflammatory cytokine profile in acute coronary syndromes: behavior of interleukin-10 in association with serum metalloproteinases and proinflammatory cytokines / D. Tziakas, G. Cbalakias, H. Hatzinikolaou et al. // Internat. J. Cardiol. – 2003. – Vol. 92. – P. 169-175. 168. Armstrong, E. Inflammatory biomarkers in acute coronary syndromes. Part I: Introduction and cytokines / E. Armstrong, D. Morrow, M. Sabatine // Circulation. – 2006. – Vol. 113. – P. 72-75. 169. Asp92Asn polymorphism in the myeloid IgA Fc receptor is associated with myocardial infarction in two disparate populations: CARE and WOSCOPS / O. A. Iakoubova, C. H. Tong, A. P. Chokkalingam et al. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 2006. – Vol. 26. – P. 2763-2768. 170. Assessment of acute coronary syndromes: focus on novel biomarkers / D. Tousoulis, G. Hatzis, N. Papageorgiou et al. // Curr. Med. Chem. – 2012. – Vol. 19, № 16. – P. 2572-2587. 171. Assessment of genetic risk for myocardial infarction / Y. Yamada, H. Matsuo, T. Segawa et al. // Thromb. Haemost. – 2006. – Vol. 96. – P. 220-227. 172. Assessment of serum leptin, pregnancy-associated plasma protein A and CRP levels as indicators of plaque vulnerability in patients with acute coronary syndrome / M. Lodh, B. Goswami, A. Parida et al. // Cardiovasc. J. Afr. – 2012. – Vol. 23, № 6. – P. 330-335. 173. Association between natriuretic peptides and mortality among patients admitted with myocardial infarction: a report from the ACTION Registry(R)-GWTG™ / B. M. Scirica, M. B. Kadakia, J. A. de Lemos et al. // Clin. Chem. – 2013. – Vol. 59, № 8. – P. 1205-1214. 230 174. Association of angiotensinogen gene T235 variant with increased risk of coronary heart disease / T. Katsuya, G. Koike, T. W. Yee et al. // Lancet. – 1995. – Vol. 345. – P. 1600-1603. 175. Association of carotid artery intima-media thickness, plaques, and C-reactive protein with future cardiovascular disease and all-cause mortality: The Cardiovascular Health Study / J. J. Cao, A. M. Arnold, T. A. Manolio et al. // Circulation. – 2007. – Vol. 116. – P. 32-38. 176. Association of carotid intima-media thickness with angiographic severity and extent of coronary artery disease / M. Graner, M. Varpula, J. Kahri et al. // Am. J. Cardiol. – 2006. – Vol. 97. – P. 624-629. 177. Association of carotid intima-media thickness with angiographic severity and extent of coronary artery disease / M. Graner, M. Varpula, J. Kahri et al. // Am. J. Cardiol. – 2006. – Vol. 97, № 5. – P. 624-629. 178. Association of endothelial nitric oxide synthase promoter region (T-786C) gene polymorphism with acute coronary syndrome and coronary heart disease / C. Ciftçi, S. Melil, Y. Cebi et al. // Lipids Health Dis. – 2008. – Vol. 7. – P. 5. 179. Association of increased carotid intima-media thickness with the extent of coronary artery disease / A. Kablak-Ziembicka, W. Tracz, T. Przewlocki et al. // Heart. – 2004. – Vol. 90. – P. 1286-1290. 180. Association of moderate and severe hypertriglyceridemia with obesity, diabetes mellitus and vascular disease in the Spanish working population: results of the ICARIA study / P. Valdivielso, M. A. Sanchez-Chaparro, E. Calvo-Bonacho et al. // Atherosclerosis. – 2009. – Vol. 207, № 2. – P. 573-578. 181. Association of polymorphisms in the CRP gene with circulating C-reactive protein levels and cardiovascular events / L. A. Lange, C. S. Carlson, L. A. Hindorff et al. // JAMA. – 2006. – Vol. 296. – P. 2703-2711. 182. Associations between conventional cardiovascular risk factors and risk of peripheral artery disease in men / M. M. Joosten, J. K. Pai, M. L. Bertoia et al. // JAMA. – 2012. – Vol. 308. – P. 1660-1667. 231 183. Atherosclerosis research from past to present – on the track of two pathologist with opposing views, Carl von Rokitansky and Rudolf Virchow / C. Mayerl, M. Lukasser, R. Sedivy et al. // Virchows Arch. – 2006. – Vol. 449, № 1. – P. 96-103. 184. Atherosclerotic changes of extracoronary arteries are associated with the extent of coronary atherosclerosis / J. P. Lekakis, C. M. Papamichael, A. T. Cimponeriu et al. // Am. J. Cardiol. – 2000. – Vol. 85. – P. 949-952. 185. Atherosclerotic plaque biomarkers: beyond the horizon of the vulnerable plaque / G. W. van Lammeren, F. L. Moll, G. J. de Borst et al. // Curr. Cardiol. Rev. – 2011. – Vol. 7, № 1. – P. 22-27. 186. Baseline systemic inflammatory status and no-reflow phenomenon after percutaneous coronary angioplasty for acute myocardial infarction / G. Niccoli, G. A. Lanza, C. Spaziani et al. // Internat. J. Cardiol. – 2007. – Vol. 117. – P. 306-331. 187. Ben-Yehuda, O. High-Sensitivity C-reactive Protein in Every Chart? / O. BenYehuda // J. Am. Coll. Cardiol. – 2007. – Vol. 49. – P. 2139-2141. 188. Biomarkers after risk stratification in acute chest pain (from the BRIC Study) / S. Mathewkutty, S. S. Sethi, A. Aneja et al. // Am. J. Cardiol. – 2013. – Vol. 111, № 4. – P. 493-498. 189. Biomechanical factors and macrophages in plaque stability / A. Seneviratne, M. Hulsmans, P. Holvoet, K. Monaco // Cardiovasc. Res. – 2013. – Vol. 99. – P. 284293; 190. Bittl, J. A. Concomitant peripheral arterial disease and coronary artery disease / J. A. Bittl, A. T. Hirsch // Circulation. 2004. – Vol. 109. – P. 3136-3144. 191. Blockade of interleukin-12 function by protein vaccination attenuates atherosclerosis / A. D. Hauer, C. Uyttenhove, P. de Vos et al. // Circulation. – 2005. – Vol. 112. – P. 1054-1062. 192. Bold, A. Determinants of natriuretic peptide production by the heart: basic and clinical implications / А. Bold, М. Bold // J. Invest. Med. – 2005. – Vol. 53, № 7. – P. 371-377. 193. Candidate gene genotypes, along with conventional risk factor assessment, improve estimation of coronary heart disease Risk in healthy UK men / S. E. 232 Humphries, J. A. Cooper, P. J. Talmud, G. J. Miller // Clinical Chemistry. – 2007. – Vol. 53. – P. 8-16. 194. Candidate gene polymorphisms and the 9p21 locus in acute coronary syndromes / D. Tousoulis, A. Briasoulis, N. Papageorgiou et al. // Trends Mol. Med. – 2008. – Vol. 14. – P. 441-449. 195. Cardiovascular biology of interleukin-6 / M. Y. Abeywardena, W. R. Leifert, K. E. Warnes et al. // Curr. Pharm. Des. – 2009. – Vol. 15, № 15. – P. 1809-1821. 196. Cardiovascular disease risk prediction with and without knowledge of genetic variation at chromosome 9p21.3 / N. P. Paynter, D. I. Chasman, J. E. Buring et al. // Ann. Intern. Med. – 2009. – Vol. 150. – P. 65-72. 197. Cardiovascular effects of tumor necrosis factor α antagonism in patients with acute myocardial infarction: a first in human study / G. J. Padfield, J. N. Din, E. Koushiappi et al. // Heart. – 2013. – Vol. 99, № 18. – P. 1330-1335. 198. Carotid and femoral ultrasound morphology screening and cardiovascular events in low risk subjects: a 10-vear follow -up study (the CAFES-CAVE study) / G. Belcaro, A. N. Nicolaides, G. Ramaswami et al. // Atherosclerosis. – 2001. – Vol. 156. – P. 379-387. 199. Carotid and peripheral atherosclerosis in patients who underwent primary percutaneous coronary intervention and outcome associated with multifocal atherosclerosis / G. Romano, E. Corrado, I. Muratori et al. // Int. Angiol. – 2006. – Vol. 25, № 4. – P. 389-394. 200. Carotid-artery intima and media thickness as a risk factor for myocardial infarction and stroke in older adults. Cardiovascular Health Study Collaborative Research Group / D. H. O’Leary, J. F. Polak, R. A. Kronmal et al. // N. Engl. J. Med. – 1999. – Vol. 340, № 1. – Р. 14-22. 201. Carotid atherosclerotic plaques stabilize after stroke: insights into the natural process of atherosclerotic plaque stabilization / W. Peeters, W. E. Hellings, D. P. de Kleijn et al. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 2009. – Vol. 29, № 1. – P. 128-133. 233 202. Carotid intima-media thickening indicates a higher vascular risk across a wide age range: prospective data from the Carotid Atherosclerosis Progression Study (CAPS) / M. W. Lorenz, S. von Kegler, H. Steinmetz et al. // Stroke. – 2006. – Vol. 37. – P. 87-92. 203. Carotid intima-media thickness and coronary atherosclerosis: weak or strong relations? / M. L. Bots, D. Baldassarre, A. Simon et al. // Eur. Heart J. – 2007. – Vol. 28. – P. 398-406. 204. Carotid plaque area and intima-media thickness in prediction of first-ever ischemic stroke. A 10-year follow-up of 6584 men and women: The Tromsø Study / E. B. Mathiesen, S. H. Johnsen, T. Wilsgaard et al. // Stroke. – 2011. – Vol. 42. – P. 972978. 205. Center for Outcomes Research, University of Massachusetts Medical School: Global Regisry of Acute Coronary Events (GRACE) Registry, 2010 [Electronic Resource]. – URL: http://www.outcomes-umassmed.org/grace (date accessed : 20.11.2013). 206. Chaer, R. A. Genetics and gene manipulation therapy of premature coronary artery disease / R. A. Chaer, R. Billeh, M. G. Massad // Cardiology. – 2004. – Vol. 101, № 1-3. – P. 122-30. 207. Chilton, R. G. Pathophysiology of coronary heart disease: a brief review / R. G. Chilton // JAOA. – 2004. – Vol. 104, № 9 (suppl. 7). – P. 56-58. 208. Christia, P. Targeting inflammatory pathways in myocardial infarction / P. Christia, N. G. Frangogiannis // Eur. J. Clin. Invest. – 2013. – Vol. 43, № 9. – P. 986-995. 209. Cine, N. Association of polymorphism of the ecNOS gene with myocardial infarction in a subgroup of Turkish MI patients / N. Cine, A. C. Hatemi, N. EnginelUnaltuna // Clin. Genet. – 2002. – Vol. 61. – P. 66. 210. Circulating cytokine measurements by protein chips in patients with acute coronary syndrome / H. Mao, T. Z. Liu, M. Wen et al. // Zhonghua. Xin. Xue. Guan. Bing. Za. Zhi. – 2008. – Vol. 36, № 3. – P. 219-222. 234 211. Clinical application of C-reactive protein across the spectrum of acute coronary syndromes / B. M. Scirica, D. A. Morrow, C. P. Cannon // Clin. Chem. – 2007. – Vol. 5, № 10. – P. 1800-1807. 212. Clinical assessment incorporating a. personal genome / E. A. Ashley, A. J. Butte, M. T. Wheeler et al. // Lancet. – 2010. – Vol. 375, № 9725. – P. 1525-1535. 213. Clinical implications of elevated serum interleukin-6, soluble CD40-Ligand, Metalloproteinase-9, and tissue inhibitor of Metalloproteinase-1 in patients with acute ST-segment elevation myocardial infarction / J. Tan, Q. Hua, J. Gao et al. // Clin. Cardiol. – 2008. – Vol. 31, № 9. – Р. 413-418. 214. Clinical prognostic significance of plasma cystatin C levels among patient with acute coronary syndrome / C. Ge, F. Ren, S. Lu et al. // Clin. Cardiol. – 2009. – Vol. 32, № 11. – P. 644-648. 215. Coccheri, S. Distribution of symptomatic atherothrombosis and influence of atherosclerotic disease burden on risk of secondary ischaemic events: results from CAPRIE / S. Coccheri // Eur. Heart J. – 1998. – Vol. 19 (suppl.). – Р. 1268. 216. Cohen, S. Commentary. Similarities of T cell function in cell-mediated immunity and antibody production / S. Cohen, P. E. Bigazzi, T. Yoshida // Cell Immunol. – 1974. – Vol. 12. – P. 150-159. 217. Comparison of blood glucose values on admission for acute myocardial infarction in patients with versus without diabetes mellitus / M. Ishihara, S. Kojima, T. Sakamoto et al. // Am. J. Cardiol. – 2009. – Vol. 104. – P. 769-774. 218. Comparison of C-reactive protein and low-density lipoprotein cholesterol levels in the prediction of first cardiovascular events / P. M. Ridker, N. Rifai, L. Rose et al. // N. Engl. J. Med. – 2002. – Vol. 347. – P. 1557-1565. 219. Comparison of global estimates of prevalence and risk factors for peripheral artery disease in 2000 and 2010: a systematic review and analysis / F. G. R. Fowkes, D. Rudan, I. Rudan et al. // Lancet. – 2013. – Vol. 382, № 9901. – P. 1329-1340. 220. Comparison of infammatory biomarkers for detection of coronary stenosis in patients with stable coronary artery disease / H. A. Uydu, M. Bostan, A. Yilmaz et al. // Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. – 2013. – Vol. 17, № 1. – P. 112-118. 235 221. Concentrations of C-reactive protein and B-type natriuretic peptide 30 day after acute coronary syndromes independently predict hospitalization for heart failure and cardiovascular death / M. B. Scirica, P. C. Cannon, S. M. Sabatine et al. // Clin. Chem. – 2009. – Vol. 55, № 2. – P. 265-273. 222. Concomitant peripheral vascular and coronary artery disease: a new dimension for the global endovascular specialist? / G. Rigatelli, L. Roncon, E. Bedendo et al. // Clin. Cardiol. – 2005. – Vol. 28. – P. 231-235. 223. Connexin37 (GJA4) genotype predicts survival after an acute coronary syndrome / D. E. Lanfear, P. G. Jones, S. Marsh et al. // Am. Heart J. – 2007. – Vol. 154. – P. 561-566. 224. Contemporary definitions and classification of the cardiomyopathies: an American Heart Association Scientific Statement From the Council on Clinical Cardiology, Heart Failure and Transplantation Committee; Quality of Care and Outcomes Research and Functional Genomics and Translational Biology Interdisciplinary Working Groups; and Council on Epidemiology and Prevention / B. J. Maron, J. A. Towbin, G. Thiene et al. // Circulation. – 2006. – Vol. 113. – Р.1807-1816. 225. Cooke P. J. Biomarkers of peripheral arterial disease / P. J. Cooke, M. A. Wilson // J. Am. Coll. Cardiol. – 2010. –Vol. 55, № 19. – P. 2017-2023. 226. Coronary Atherosclerosis. Current Management and Treatment / ed. Ch. Arampatzis, E. McFadden, L. K. Michailis et al. – Informa Healthcare, 2012. – 451 p. 227. Correlation between serum high-mobility group box-1 levels and high-sensitivity C-reactive protein and troponin I in patients with coronary artery disease / H. C. Yao, A. P. Zhao, Q. F. Han et al. // Exp. Ther. Med. – 2013. – Vol. 6, № 1. – P. 121-124. 228. Correlation between two markers of inflammation, serum C-reactive protein and interleukin 6, and indices of oxidative stress in patients with high risk of cardiovascular disease / D. Ilyasova, A. Ivanova, J. D. Morrow et al. // Biomarkers. – 2008. – Vol. 13, № 1. – P. 41-51. 236 229. C-reactive protein in patients with acute coronary syndrome: correlation with diagnosis, myocardial damage, ejection fraction and angiographic findings / N. Brunetti, R. Troccoli, M. Correale et al. // Int. J. Cardiol. – 2006. – Vol. 109. – P. 248-256. 230. C-reactive protein, interleukin-6, and soluble adhesion molecules as predictors of progressive peripheral atherosclerosis in the general population: Edinburgh artery study / I. Tzoulaki, G. D. Murray, A. J. Lee et al. // Circulation. – 2005. – Vol. 112. – P. 976-983. 231. C-terminal provasopressin (copeptin) as a novel and prognostic marker in acute myocardial infarction: Leicester Acute Myocardial Infarction Peptide (LAMP) study / S. Q. Khan, O. S. Dhillon, R. J. O’Brien et al. // Circulation. – 2007. – Vol. 115. – P. 2103-2110. 232. Damani, S. B. Emerging genomics application in coronary artery disease / S. B. Damani, E. J. Topol // JACC Cardiovasc. Interv. – 2011. – Vol. 4. – P. 473-482. 233. Davenport, P. The role of interleukin-4 and interleukin-12 in the progression of atherosclerosis in apolipoprotein E-deficient mice / P. Davenport, P. G. Tipping // Am. J. Pathol. – 2003. – Vol. 163. – P. 1117-1125. 234. De Lemos, J. A. Natriuretic peptides in the prognosis and management of acute coronary syndromes / J. A. de Lemos, W. F. Peacock, P. A. McCullough // Rev. Cardiovasc. Med. – 2010. – Vol. 11, № 2. – P. 24-34. 235. Deletion polymorphism in the gene for angiotensin-converting enzyme is a potent risk factor for myocardial infarction / F. Cambien, O. Poirier, L. Lecerf et al. // Nature. – 1992. – Vol. 359. – P. 641-644. 236. Development of an optimized multimarker strategy for early risk assessment of patients with acute coronary syndromes / M. Mockel, O. Danne, R. Muller et al. // Clin. Chim. Acta. – 2008. – Vol. 393, № 2. – P. 103-109. 237. Diagnostic value of carotid intima-media thickness in indicating multi-level atherosclerosis / A. Kablak-Ziembicka, T. Przewlocki, W. Tracz et al. // Atherosclerosis. – 2006. – Vol. 193. – P. 395-400. 237 238. Differential expression of chemokines, risk of stable coronary heart disease, and correlation with established cardiovascular risk markers / D. Rothenbacher, S. Muller-Scholze, C. Herder et al. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 2006. – Vol. 26. – P. 194-199. 239. Differential impact of admission C-reactive protein levels on 28-day mortality risk in patient with ST-elevation versus non-ST-elevation myocardial infarction (from the monitoring trends and determinants on cardiovascular diseases [MONICA]. Cooperative Health Research in the Region of Augsburg [KORA] Augsburg Myocardial Infarction Registry) / B. Kuch, W. von Scheidt, B. Kling et al. // Am. J. Cardiol. – 2008. – Vol. 102, № 9. – P. 1125-1130. 240. Ding, K. Genome-wide association studies for atherosclerotic vascular disease and its risk factors / K. Ding, I. J. Kullo // Circ. Cardiovasc. Genetics. – 2009. – Vol. 2. – P. 63-72. 241. Door-to-balloon time and mortality among patients undergoing primary PCI / D. S. Menees, E. D. Peterson, Y. Wang et al. // N. Engl. J. Med. – 2013. – Vol. 369. – P. 901-909. 242. Drahl, C. The cholesterol bet / C. Drahl // Chem. Engineer. News. – 2012. – Vol. 90, № 8. – P. 13-20. 243. Effect of the Pl(A2) alloantigen on the function of beta(3)-integrins in platelets / J. S. Bennett, F. Catella-Lawson, A. R. Rut et al. // Blood. – 2001. – Vol. 97. – P. 3093-3099. 244. Effects of G-CSF on systemic inflammation, coagulation and platelet activation in patients with acute myocardial infarction / B. A. Steppich, G. Demetz, S. Schulz et al. // Thromb Res. – 2011. – Vol. 127, № 2. – P. 119-121. 245. Effects of the direct lipoprotein-associated phospholipase A(2) inhibitor darapladib on human coronary atherosclerotic plaque / P. W. Serruys, H. M. Garcнa-Garcнa, P. Buszman et al. // Circulation. – 2008. – Vol. 118, № 11. – P. 1172-1182. 246. Efficient targeted resequencing of human germline and cancer genomes by oligonucleotide-selective sequencing / S. Myllykangas, J. D. Buenrostro, G. Natsoulis et al. // Nat. Biotech. – 2011. – Vol. 29. – P. 1024-1027. 238 247. Ehret, G. B. Genes for blood pressure: an opportunity to understand hypertension / G. B. Ehret, M. J. Caulfield // Eur. Heart J. – 2013. – Vol. 34. – P. 951-961. 248. Endothelial microparticles exert differential effects on functions of Th1 in patients with acute coronary syndrome / Y. Lu, L. Li, H. Yan et al. // Int. J. Cardiol. - 2013. – Vol. 168, № 6. – P. 5396-5404. 249. Endothelial nitric oxide synthase genotype and ischemic heart disease: metaanalysis of 26 studies involving 23028 subjects / J. P. Casas, L. E. Bautista, S. E. Humphries, A. D. Hingorani // Circulation. – 2004. – Vol. 109. – P. 1359-1365. 250. Enhanced level of soluble and membrane-bouned CD40ligand in patient with unstable angina / P. Aukrust, A. Muller, T. Ueland et al. // Circulation. – 1999. – Vol. 100. – P. 614-620. 251. ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation : The Task Force on the management of STsegment elevation acute myocardial infarction of the European Society of Cardiology (ESC) / Ph. G. Steg, S. K. James, D. Atar, et al. // Eur. Heart J. – 2012. – Vol. 33. – P. 2569-2619. 252. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidemias / Z. Reiner, A. L. Catapano, G. de Backer // Eur. Heart J. – 2011. – Vol. 32. – P. 1769-1818. 253. Ethnic differences in the prevalence and treatment of cardiovascular risk factors in US outpatients with peripheral arterial disease / T. A. Meadows, D. L. Bhatt, A. T. Hirsch et al. // Am. Heart J. – 2009. – Vol. 158, № 6. – P. 1038-1045. 254. Expression profile of calcineurin pathway genes in myocardium tissues in relation to ischemic heart remodeling in humans / O. G. Polovlkova, O. A. Makeeva, A. A. Lezhnev et al. // Mol. Biol. (Mosk). – 2013. – Vol. 47, № 3. – P. 433-40. 255. Extracranial carotid stenosis and peripheral arterial disease in Thai patients with coronary artery disease / P. A. Dharmasaroja, D. Piyayotai, P. Hutayanon et al. // Angiology. – 2010. – Vol. 61, № 4. – P. 329-332. 256. Factor V Leiden: the Copenhagen City Heart Study and 2 meta-analyses / K. Juul, A. Tybjaerg-Hansen, R. Steffensen et al. // Blood. – 2002. – Vol. 100. – P. 3-10. 239 257. Finishing the euchromatic sequence of the human genome / International Human Genome Sequencing Consortium // Nature. – 2004. – Vol. 431. – P. 931-945. 258. Fords, E. S. Serum C-reactive protein and selfreported stroke. Findings from the Third National Health and Nutrition Examination Survey / E. S. Ford, W. H. Giles // Arteriocler. Thromb. Vasc. Biol. – 2000. – Vol. 20. – P. 1052-1056. 259. Genetic analysis of 103 candidate genes for coronary artery disease and associated phenotypes in a founder population reveals a new association between endothelin1 and high-density lipoprotein cholesterol / G. Pare, D. Serre, D. Brisson et al. // Am. J. Hum. Genet. – 2007. – Vol. 80. – P. 673-682. 260. Genetic associations with human longevity at the APOE and ACE loci / F. Schachter, L. Faure-Delanef, F. Guenot et al. // Nat. Genet. – 1994. – Vol. 6. – P. 29-32. 261. Genome-wide association analysis identifies loci for type 2 diabetes and triglyceride levels / B. F. Voight, V. Lyssenko, N. P. Burtt et al. // Science. – 2007. – Vol. 316. – P. 1331-1336. 262. Genomewide association analysis of coronary artery disease / N. J. Samani, J. Erdmann, A. S. Hall et al. // N. Engl. J. Med. – 2007. – Vol. 357. – P. 443-453. 263. Genome-wide association of early-onset myocardial infarction with single nucleotide polymorphisms and copy number variants / S. Kathiresan, B. F. Voight, S. Purcell et al. // Nat. Genetics. – 2009. – Vol. 41. – P. 334-341. 264. Genotype-phenotype association of matrix metalloproteinase-3 polymorphism and its synergistic effect with smoking on the occurrence of acute coronary syndrome / P. Y. Liu, Y. H. Li, S. H. Chan et al. // Am. J. Cardiol. – 2006. – Vol. 98. – P. 1012-1017. 265. Girn, H. R. S. An overview of cytokine interactions in atherosclerosis and implications for peripheral arterial disease / H. R. S. Girn, N. M. Orsi, S. HomerVanniasinkam // Vascular Medicine. – 2007. – Vol. 12. – P. 299-309. 266. Growth differentiation factor-15 as a prognostic marker in patients with acute myocardial infarction / S. Q. Khan, K. Ng, O. Dhillon et al. // Eur. Heart J. – 2009. – Vol. 30. – P. 1057-1065. 240 267. Guo, Y.-L. Biomarkers for the prediction of acute ongoing arterial plaque rupture / Y.-L. Guo, J.-J. Li // Res. Rep. Clin. Cardiol. – 2013. – Vol. 4. – P. 107-113. 268. Haemostatic and inflammatory markers are independently associated with myocardial infarction in men and women / P. Wennberg, F. Wensley, E. di Angelantonio et al. // Thromb. Res. – 2012. – Vol. 129, № 1. – P. 68-73. 269. Hansson, G. K. Inflammation, atherosclerosis, and coronary artery disease / G. K. Hansson // N. Engl. J. Med. – 2005. – Vol. 352. – P. 1685-1695. 270. High levels of N-terminal pro B- type natriuretic peptide is associated with ST resolution failure after reperfusion for acute myocardial infarction / L. Lorgis, M. Zeller, G. Dentan et al. // An. Int. J. Med. – 2007. – Vol. 100, № 4. – P. 211-216. 271. Human gene for physical performance / H. E. Montgomery, R. Marshall, H. Hemingway et al. // Nature. – 1998. – Vol. 393. – P.221-222. 272. Images in cardiovascular medicine. Multispectral near-infrared fluorescence molecular imaging of matrix metalloproteinases in a human carotid plaque using a matrix-degrading metalloproteinase-sensitive activatable fluorescent probe / B. M. Wallis de Vries, J. L. Hillebrands, van G. M. Dam et al. // Circulation. – 2009. – Vol. 119, № 20. – P. 534-536. 273. Immunomodulation of atherosclerosis with a vaccine / P. K. Shah, K. Y. Chyu, G. U. Fredrikson, J. Nilsson // Nat. Clin. Pract. Cardiovasc. Med. – 2005. – Vol. 2, № 12. – P. 639-646. 274. Impact of high-sensitivity CRP on predicting long-term mortality of acute myocardial infarction / К. Kinjo, H. Nato, Y. Obnishi et al. // Am. J. Cardiol. – 2003. – Vol. 91. – P. 931-935. 275. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Guidelines / S. M. Grundy, J. I. Cleeman, C. N. B. Merz et al. // Circulation. – 2004. – Vol. 110. – P. 227-239. 276. Increased expression of interleukin-10 in unstable plaque obtained by directional coronary atherectomy / K. Nishihira, T. Imamura, A. Yamashita et al. // Eur. Heart J. – 2006. – Vol. 27. – P. 1685-1689. 241 277. Increased platelet aggregability associated with platelet GPIIIa PlA2 polymorphism: the Framingham Offspring Study // D. Feng, K. Lindpaintner, M. G. Larson et al. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 1999. – Vol. 19. – P. 11421147. 278. Inflammation and Carotid Artery – Risk for Atherosclerosis Study (ICARAS) / M. Schillinger, M. Exner, W. Mlekusch et al. // Circulation. – 2005. – Vol. 111. – P. 2203-2209. 279. Inflammation and long-term mortality after non-ST elevation acute coronary syndrome treated with a very early invasive strategy in 1042 consecutive patient / C. Muller, H. J. Buettner, J. M. Hodson et al. // Circulation. – 2002. – Vol. 105. – P. 1412-1415. 280. Inflammatory biomarkers, death, and recurrent nonfatal coronary events after an acute coronary syndrome in the MIRACL study / P. Zamani, G. G. Schwartz, A. G. Olsson et al. // J. Am. Heart Assoc. – 2013. – Vol. 2, № 1. – P. 003103. 281. Inflammatory cytokines at admission – independent prognostic markers in patients with acute coronary syndrome and hyperglycaemia / Z. V. Cherneva, S. V. Denchev, M. V. Gospodinova et al. // Acute Cardiac Care. – 2012. – Vol. 14, № 1. – P. 13-19. 282. Inflammatory markers and cardiac function in acute coronary syndrome: difference in ST-segment elevation myocardial infarction (STEMI) and in non-STEMI models / R. di Stefano, V. di Bello, M. C. Barsotti et al. // Biomed. Pharmacother. – 2009. – Vol. 63, № 10. – P. 773-780. 283. Influence of 23 coronary artery disease variants on recurrent myocardial infarction or cardiac death: the GRACE Genetic Study / E. Wauters, K. F. Carruthers, I. Buysschaert et al. // Eur. Heart J. – 2013. – Vol. 34. – P. 993-1001. 284. Influence of common genetic variation on blood lipid levels, cardiovascular risk, and coronary events in two British prospective cohort studies / S. Shah, J. P. Casas, T. R. Gaunt et al. // Eur. Heart J. – 2013. – Vol. 34. – P. 972-981. 242 285. Insights into atherosclerosis using nanotechnology / A. Jayagopal, M. R. F. Linton, S. Fazio, F. R. Haselton // Curr. Atheroscler. Rep. – 2010. – Vol. 12, № 3. – P. 209215. 286. Interaction of the ACE D allele and the GNB3 825T allele in myocardial infarction / C. K. Naber, J. Husing, U. Wolfhard et al. // Hypertension. – 2000. – Vol. 36. – P. 986-989. 287. Interactions between inflammation and lipid metabolism: relevance for efficacy of anti-inflammatory drugs in the treatment of atherosclerosis / J. A. van Diepen, J. F. Berbée, L. M. Havekes, P. C. Rensen // Atherosclerosis. – 2013. – Vol. 228, № 2. – P. 306-315. 288. Is carotid intima-media thickness useful for individual prediction of cardiovascular risk? Ten-year results from the Carotid Atherosclerosis Progression Study (CAPS) / M. W. Lorenz, C. Schaefer, H. Steinmetz, M. Sitzer // Eur. Heart J. – 2010. – Vol. 31, № 16. – P. 2041-2048. 289. Kannel, W. B. Risk factors for atherosclerotic cardiovascular outcomes in different arterial territories / W. B. Kannel // J. Cardiovasc. Risk. – 1994. – Vol. 1. – Р. 333339. 290. Kessler, T. Genetics of coronary artery disease and myocardial infarction—2013 / T. Kessler, J. Erdmann, H. Schunkert // Curr. Cardiol. Rep. – 2013. – Vol. 15. № 6. – P. 368. 291. Koenig, W. High-sensitivity C-reactive protein and atherosclerotic disease: From improved risk prediction to risk-guided therapy / W. Koenig // Int. J. Cardiol. – 2013. – Vol. 168, № 6. – P. 5126-5134. 292. Krim, S. R. B-type natriuretic peptides in acute coronary syndromes: implications in an aging population / S. R. Krim, R. P. Vivo, J. A. de Lemos // Clin. Cardiol. – 2012. – Vol. 35, № 11. – P. 682-685. 293. Kullo, I. J. Early identification of cardiovascular risk using genomics and proteomics / I. J. Kullo, L. T. Cooper // Nat. Rev. Cardiol. – 2010. – Vol. 7. – P. 390-317. 243 294. Learned, L. Multiple biomarkers for predicting cardiovascular events / L. Learned // J. Am. Coll. Cardiol. – 2010. – Vol. 55, № 19. – P. 2092-2095. 295. Leukocyte counts, myeloperoxidase, and pregnancy-associated plasma protein A as biomarkers for cardiovascular disease: towards a multi-biomarker approach / M. B. I. Lobbes, M. E. Kooi, E. Lutgens et al. // Int. J. Vasc. Med. – 2010. – Vol. 2010. – P. 726-727. 296. Libby, P. Inflammation in atherosclerosis. From pathophysiology to practice / P. Libby, M. P. Ridker, K. G. Hansson // J. Am. Coll. Cardiol. – 2009. – Vol. 54, № 23. – P. 2129-2138. 297. Libby, P. Mechanisms of acute coronary syndromes / P. Libby // N. Engl. J. Med. – 2013. – Vol. 369, № 9. – P. 883-884. 298. Linkage and association analysis of angiotensin I-converting enzyme (ACE)-gene polymorphisms with ACE concentration and blood pressure / X. Zhu, N. Bouzekri, L. Southam et al. // Am. J. Hum. Genet. – 2001. – Vol. 68. – P. 1139-1148. 299. Lipoprotein (a), Inflammation, and Peripherial arterial disease in a communitybased sample of older men and women (the InCHIANTI Study) / S. Volpato, B. G. Vigna, M. M. McDermott et al. // Am. J. Cardiol. – 2010. – Vol. 105. – P. 18251830. 300. Liu, Z. Y. Relationship between serum neopterin levels and coronary heart disease / Z. Y. Liu, Y. D. Li // Genet. Mol. Res. – 2013. – Vol. 12, № 4. – P. 4222-4229. 301. Lloyd-Jones, D. M. Cardiovascular risk prediction: basic concepts, current status, and future directions / D. M. Lloyd-Jones // Circulation. – 2010. – Vol. 121. – P. 1768-1777. 302. Long term prognostic value of subclinical carotid and femoral arterial wall lesions in patients with ST-elevation myocardial infarction having percutaneus coronary intervention / D. E. Monopoli, L. Bertelli, F. A. Sgura et al. // Am. J. Cardiol. – 2013. – Vol. 111. – P. 649-656. 303. Lower extremity peripheral disease in hospitalized patients with coronary artery disease / R. S. Dieter, J. Tomasson, T. Gudjonsson et al. // Vasc. Med. – 2003. – Vol. 8. – P. 233-236. 244 304. Makeeva, O. Public interest and expectations concerning commercial genotyping and genetic risk assessment / O. Makeeva, V. Markova, V. Puzyrev // Personalized Med. – 2009. – Vol. 6, № 3. – P. 329-341. 305. Manolio, T. A. Genomewide association studies and assessment of the risk of disease / T. A. Manolio // N. Engl. J. Med. – 2010. – Vol. 363. – P. 166-176. 306. Markers of inflammation and cardiovascular disease: application to clinical and public health practice: a statement for healthcare professionals from the Centers for Disease Control and Prevention and the American Heart Association / T. A. Pearson, G. A. Mensah, R. W. Alexander et al. // Circulation. – 2003. – Vol. 107. – P. 499-511. 307. Markers of inflammation and infection influence the outcome of patients with baseline asymptomatic carotid lesions: a 5-year follow-up study / E. Corrado, M. Rizzo, R. Tantillo et al. // Stroke. – 2006. – Vol. 37. – P. 482-486. 308. McDermott, M. M. Ankle-brachial index screening to improve health outcomes: Where is the evidence? / M. M. McDermott // Ann. Intern. Med. – 2013. – Vol. 159. – P. 362-363. 309. McKie, P. B-type natriuretic peptide as biomarker beyond heart failure: speculations and opportunities / P. McKie, J. Burnett // Mayo Clin. Proc. – 2005. – Vol. 80. – P. 1029-1036. 310. Measurement and interpretation of the ankle-brachial index: a scientific statement from the American Heart Association / V. Aboyans, M. H. Criqui, P. Abraham et al. // Circulation. – 2012. – Vol. 11, № 126. – P. 2890-2909. 311. Meta-analysis of genetic studies in ischemic stroke: thirty-two genes involving approximately 18,000 cases and 58,000 controls / J. P. Casas, A. D. Hingorani, L. E. Bautista, P. Sharma // Arch. Neurol. – 2004. – Vol. 61, № 11. – P. 1652-1661. 312. Modern management of acute myocardial infarction / T. D. Welch, E. H. Yang, G. S. Reeder, B. J. Gersh // Curr. Probl. Cardiol. – 2012. – Vol. 37, № 7. – P. 237310. 245 313. Mortality incidence and the severity of coronary atherosclerosis assessed by computed tomography angiography / M. P. Ostrom, A. Gopal, N. Ahmadi et al. // J. Am. Coll. Cardiol. – 2008. – Vol. 52, № 16. – P. 1335-1343. 314. Mortality over a period of 10 years in patients with peripheral arterial disease / M. H. Criqui, R. D. Langer, A. Fronek et al. // N. Engl. J. Med. – 1992. – Vol. 326. – P. 381-386. 315. Moyer, V. A. Screening for peripheral artery disease and cardiovascular disease risk assessment with the ankle-brachial index in adults: US Preventive Services Task Force recommendation statement / V. A. Moyer // Ann. Intern. Med. – 2013. – Vol. 159. – P. 342-348. 316. Multimarker prediction of coronary heart disease risk / H. C. Kim, P. Greenland, J. E. Rossouw et al. // J. Am. Coll. Cardiol. – 2010. – Vol. 55, № 19. – P. 20802091. 317. Multi-marker strategy of natriuretic peptide with either conventional or highsensitivity troponin-T for acute coronary syndrome diagnosis in emergency department patients with chest pain: from the "Rule Out Myocardial Infarction using Computer Assisted Tomography" (ROMICAT) trial / Q. A. Truong, J. Bayley, U. Hoffmann et al. // Am. Heart J. – 2012. – Vol. 163, № 6. – P. 972-979. 318. Muszkat, M. Interethnic differences in drug response: the contribution of genetic variability in beta adrenergic receptor and cytochrome P4502C9 / M. Muszkat // Clin. Pharmacol. Ther. – 2007. – Vol. 82, № 2. – P. 215-218. 319. Mutation C3256T of mitochondrial genome in white blood cells: novel genetic marker of atherosclerosis and coronary heart disease / I. A. Sobenin, M. A. Sazonova, M. M. Ivanova et al. // PLoS ONE. – 2012. – Vol.7, №10. – P. 46573. 320. Myocardial apoptosis associated with the expression of proinflammatory cytokines during the course of myocardial infarction / Y. Akasaka, N. Morimoto, Y. Ishikawa et al. // Mod. Pathol. – 2006. – Vol. 19, № 4. – P. 588-598. 321. Myocardial infarction in young women in relation to plasma total homocysteine, folate, and a common variant in the methylenetetrahydrofolate reductase gene / S. 246 M. Schwartz, D. S. Siscovick, M. R. Malinow et al. // Circulation. – 1997. – Vol. 96. – P. 412-417. 322. Myosin binding protein C mutations and compound heterozygosity in hypertrophic cardiomyopathy / S. L. van Driest, V. C. Vasile, S. R. Ommen et al. // J. Am. Coll. Cardiol. – 2004. – Vol. 44. – P. 1903-1910. 323. N-acetylcysteine effects on transforming growth factor-β and tumor necrosis factor-α serum levels as pro-fibrotic and inflammatory biomarkers in patients following ST-segment elevation myocardial infarction / A. H. Talasaz, H. Khalili, Y. Jenab et al. // Drugs R. D. – 2013. – Vol. 13, № 3. – P. 199-205. 324. Nanomedicine for the prevention, treatment and imaging of atherosclerosis / C. Psarros, R. Lee, M. Margaritis, C. Antoniades // Maturitas. – 2012. – Vol. 73, № 1. – P. 52-60. 325. Nash, D. T. Invasive and medical therapy for coronary artery disease / D. T. Nash // Lancet. – 2002. – Vol. 359, № 9303. – P. 354-355. 326. Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease / C. J. Willer, S. Sanna, A. U. Jackson et al. // Nat. Genetics. – 2008. – Vol. 40. – P.161-169. 327. Non validation of reported genetic risk factors for acute coronary syndrome in a large-scale replication study / T. M. Morgan, H. M. Krumholz, R. P. Lifton, J. A. Spertus // JAMA. –2007. – Vol. 297. – P. 1551-1561. 328. Noninvasive mapping of low limb arterial lesions / K. A. Jager, D. J. Phillips, L. R. Martin et al. // Ultrasound Med. Biol. – 1985. – Vol. 11, № 3. – P. 515-521. 329. Non-traditional biomarkers of atherosclerosis / Y. Konstantino, R. Wolk, S. G. Terra et al. // Acute Cardiac Care. – 2007. – Vol. 9. – P. 197-206. 330. N-terminal pro brain natriuretic peptide on admission for early risk stratification of patients with chest pain and no ST-segment elevation / T. Jernberg, М. Stridsberg, P. Venge et al. // Circulation. – 2004. – Vol. 110, № 2. – P. 542-554. 331. NT-proBNP for prognostic and diagnostic evaluation in patients with acute coronary syndromes / V. Zdravkovic, V. Mladenovic, M. Colic et al. // Kardiol. Pol. – 2013. – Vol. 71, № 5. – P. 472-479. 247 332. NT-proBNP levels, echocardiographic findings, and outcomes in breathless patients: results from the ProBNP Investigation of Dyspnoea in the Emergency Department (PRIDE) echocardiographic substudy / A. A. Chen, M. J. Wood, D. G. Krauser et al. // Eur. Heart J. – 2006. – Vol. 27. – P. 839-845. 333. Over expression of IL-10 by activated T-lymphocytes inhibit atherosclerosis in LDL receptor-deficient mice by altering lymphocyte and macrophage phenotypes / L. J. Pinderski, M. P. Fischbein, G. Subbanngonnder et al. // Circ. Res. – 2002. – Vol. 90. – P. 1064-1071. 334. Packard, R. R. S. Inflammation in atherosclerosis: from vascular biology to biomarker discovery and risk prediction / R. R. S. Packard, P. Libby // Clin. Chem. – 2008. – Vol. 54. – P. 24-38. 335. PAMI risk score for mortality prediction in acute myocardial indarction treated with primary angioplasty / S. B. Baptista, P. Farto e Abreu, J. R. Loureiro et al. // Rev. Port. Cardiol. – 2004. – Vol. 23, № 5. – Р. 683-693. 336. Peripheral levels of matrix metalloproteinase-9, interleukin-6, and C-reactive protein are elevated in patients with acute coronary syndromes: correlations with serum troponin I / A. Manginas, E. Bei, A. Chaidaroglou et al. // Clin. Cardiol. – 2005. – Vol. 28. – P. 182-186. 337. Peterson, E. D. Contemporary mortality risk prediction for percutaneous coronary intervention / E. D. Peterson, D. Dai, E. R. DeLong // J. Am. Coll. Cardiol. – 2010. – Vol. 5. – P. 304-309. 338. Pharmacogenomics knowledge for personalized medicine / M. Whirl-Carrillo, E. M. McDonagh, J. M. Hebert et al. // Clin. Pharmacol. Therap. – 2012. – Vol. 92, № 4. – P. 414-417. 339. Pl(A2) polymorphism of beta(3) integrins is associated with enhanced thrombin generation and impaired antithrombotic action of aspirin at the site of microvascular injury / A. Undas, K. Brummel, J. Musial et al. // Circulation. – 2001. – Vol. 104, № 22. – P. 2666-2672. 340. Placental growth factor and B-type natriuretic peptide as independent predictors of risk from a multibiomarker panel in suspected acute coronary syndrome (Acute 248 Risk and Related Outcomes Assessed With Cardiac Biomarkers [ARROW] study) / R. Glaser, W. F. Peacock, A. H. Wu et al. // Am. J. Cardiol. – 2011. – Vol. 107, № 6. – P. 821-826. 341. Plasma levels of high-sensitive C-reactive protein do not correlate with inflammatory activity in carotid atherosclerotic plaques / H. Grufman, I. Gonçalves, A. Edsfeldt et al. // J. Intern. Med. – 2014. – Vol. 275, № 2. – P. 127133. 342. Plasma matrix metalloproteinase-9, tissue inhibitor of metalloproteinase-2, and CD40 ligand levels in patients with stable coronary artery disease / M. H. Tayebjee, G. Y. Lip, K. T. Tan et al. // Am. J. Cardiol. – 2005. – Vol. 96. – P. 339-345. 343. Plasma N-terminal pro-brain natriuretic peptide levels predict new-onset atrial fibrillation in patients with acute myocardial infarction / T. Dorje, X. Wang, M. Shao et al. // Int. J. Cardiol. – 2013. – Vol. 168, № 3. – P. 3135-3137. 344. Plump, A. S. Genomics and cardiovascular drug development / A. S. Plump, P. Y. Lum // J. Am. Coll. Cardiol. – 2009. – Vol. 53, № 13. – P. 1089-1100. 345. Polymorphisms in the angiotensin-converting enzyme gene are associated with unipolar depression, ACE activity and hypercortisolism / T. C. Baghai, E. B. Binder, C. Schule et al. // Mol. Psych. – 2006. – Vol. 11. – P. 1003-1015. 346. Poredos, Р. Intima-media thickness: indicator of cardiovascular risk and measure of the extent of atherosclerosis / Р. Poredos // Vasc. Med. – 2004. – Vol. 9. – P. 4654. 347. Poredos, P. The prevalence of peripheral arterial in high risk subjects and coronary or cerebrovascular patients / P. Poredos, B. Jug // Angiology. – 2007. – Vol. 58, № 3. – P. 309-315. 348. Potential of carotid ultra-sonography in the diagnosis of coronary artery disease: a comparison with exercise test and variance ECG / J. Nowak, T. Nilson, C. Sylven, T. Jogestrand // Stroke. – 1998. – Vol. 29. – P. 439-446. 349. Prediction of mortality after primary percutaneous coronary intervention for acute myocardial infarction. The CADILLAC Risk Score / A. Halkin, M. Singh, E. Nikolsky et al. // J. Am. Coll. Cardiol. – 2005. – Vol. 45. – P. 1397-1405. 249 350. Prediction of risk of death and myocardial infarction in the six months after presentation with acute coronary syndrome: prospective multinational observational study (GRACE) / K. A. Fox, O. H. Dabbous, R. J. Goldberg et al. // BMJ. – 2006. – Vol. 333. – P. 1091. 351. Predictive utility of NT-pro BNP for infarct size and left ventricle function after acute myocardial infarction in long-term follow-up / P. Kleczyński, J. Legutko, T. Rakowski et al. // Dis. Markers. – 2013. – Vol. 34, № 3. – P. 199-204. 352. Predictors of hospital mortality in the Global Registry of Acute Coronary Events / B. C. Grander, J. R. Goldberg, O. Dabbous et al. // Arch. Intern. Med. – 2003. – Vol. 163. – P. 2345-2353. 353. Predischarge C-reactive protein and 1-year outcome after acute coronary syndromes / P. Steg, P. Ravaud, A. Tedgui et al. // Am. J. Med. – 2006. – Vol. 119, № 8. – P. 684-692. 354. Prevalence and prognostic influence of peripheral arterial disease in patients >or=40 years old admitted into hospital following an acute coronary event / V. Bertomeu, P. Morillas, J. R. Gonzalez-Juanatey et al. // Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg. – 2008. – Vol. 36, № 2. – P. 189-196. 355. Prevalence of asymptomatic coronary artery disease in ischemic stroke patients: The PRECORIS Study / D. Calvet, E. Touzй, O. Varenne et al. // Circulation. – 2010. – Vol. 121. – P. 1623-1629. 356. Prevalence of carotid artery stenosis in patients with coronary artery disease in Japanese population / S. Tanimoto, Y. Ikari, K. Tanabe et al. // Stroke. – 2005. – Vol. 36. – P. 2094-2098. 357. Prevalence of renal artery stenosis in high-risk veterans referred to cardiac catheterization / R. A. Aqel, G. J. Zoghbi, S. A. Baldwin et al. // J. Hypertens. – 2003. – Vol. 21, № 6. – Р. 1157-1162. 358. Primer of medical genomics. Part IV: Genomics and molecular genetics in clinical practice / S. M. Ansell, M. J. Ackerman, J. L. Black et al. // Mayo Clinical Proc. – 2003. – Vol. 78. – P. 307-317. 250 359. Prognosis and management of patients with acute coronary syndrome and polyvascular disease / I. Ferreira-González, G. P. Miralda, M. Heras et al. // Rev Esp Cardiol. – 2009. – Vol. 62, № 9. – P. 1012-1021. 360. Prognostic value of angiographic indices of coronary artery disease from the Coronary Artery Surgery Study (CASS) / I. Ringqvist, L. D. Fisher, M. Mock et al. // J. Clin. Invest. – 1983. – Vol. 71, № 6. – P. 1854-1866. 361. Prognostic value of cytokines and chemokines in addition to the GRACE Score in non-ST-elevation acute coronary syndromes / L. C. Correia, B. B. Andrade, V. M. Borges et al. // Clin. Chim. Acta. – 2010. – Vol. 411, № 7-8. – P. 540-545. 362. Progression of carotid stenosis detected by duplex ultrasonography predicts adverse outcomes in cardiovascular high-risk patients / S. Sabeti, O. Schlager, M. Exner et al. // Stroke. – 2007. – Vol. 38. – P. 2887-2894. 363. Puzyrev, V. P. Genetic view on the phenomenon of combined diseases in man / V. P. Puzyrev, M. B. Freidin // Acta Nature. – 2009. – Vol. 3. – P. 6-11. 364. Puzyrev, V. P. Syntropy, genetic testing and personalized medicine / V. P. Puzyrev, O. A. Makeeva, M. B. Freidin // Personal. Med. – 2010. – Vol. 7, № 4. – P. 399405. 365. Rauterau, Y. Acute actions of natriuretic peptides in coronary vasculature and ischemic myocardium / Y. Rauterau, C. Baxter // Curr. Pharm. Des. – 2004. – Vol. 10, № 20. – P. 2477-2482. 366. R-carrying genotypes of serum paraoxonase (PON1) 192 polymorphism and higher activity ratio are related to susceptibility against ischemic stroke / A. Mahrooz, G. Gohari, M. B. Hashemi et al. // Mol. Biol. Rep. – 2012. – Vol. 39, № 12. – P. 11177-11185. 367. Reanalysis of the final results of the European Carotid Surgery Trial / P. M. Rothwell, S. A. Gutnikov, C. P. Warlow et al. // Stroke. – 2003. – Vol. 34. – P. 514-523. 368. Relation of plasma brain natriuretic peptide levels in non- ST- elevation coronary disease and preserved systolic function to number of narrowed coronary arteries / 251 A. Palazzuoli, L. Gennari, P. Calabria et al. // J. Am. Coll. Cardiol. – 2005. – Vol. 96. - P. 1705-1710. 369. Relationship between intermittent claudication, inflammation, thrombosis and recurrent cardiac events among survivors of myocardial infarction / C. R. Narins, W. Zareba, A. J. Moss et al. // Arch. Intern. Med. – 2004. – Vol. 164. – P. 440-446. 370. Relationship between multiple plasma biomarkers and vulnerable plaque determined by virtual histology intravascular ultrasound / J. P. Park, B. K. Lee, J. M. Shim et al. // Circ. J. – 2010. – Vol. 74, № 2. – P. 332-336. 371. Relative value of inflammatory, hemostatic, and rheological factors for incident myocardial infarction and stroke: The Edinburgh artery study / I. Tzoulaki, G. D. Murray, A. J. Lee et al. // Circulation. – 2007. – Vol. 115. – P. 2119-2127. 372. Relevance of genetics and genomics for prevention and treatment of cardiovascular disease: a scientific statement from the American Heart Association Council on Epidemiology and Prevention, the Stroke Council, and the Functional Genomics and Translational Biology Interdisciplinary Working Group / D. K. Arnett, A. E. Baird, R. A. Barkley et al. // Circulation. – 2007. – Vol. 115. – P. 2878-2901. 373. Reprogramming macrophages to an anti-inflammatory phenotype by helminth antigens reduces murine atherosclerosis / I. M. Wolfs, J. L. Stöger, P. Goossens et al. // FASEB J. – 2014. – Vol. 28. – P. 288-299. 374. Ridker, P. M. Statins: new American guidelines for prevention of cardiovascular disease / P. M. Ridker, N. R. Cook // Lancet. – 2013. – Vol. 382, № 9907. – P. 1762-1765. 375. Risk factors associated with the incidence and progression of mitral annulus calcification: The multi-ethnic study of atherosclerosis / S. Elmariah, M. J. Budoff, J. A. Delaney et al. // Am. Heart J. – 2013. – Vol. 166, № 5. – P. 904-912. 376. Risk factors for progression of atherosclerosis measured at multiple sites in the arterial tree: The Rotterdam Study / I. M. van der Meer, A. I. del Sol, A. E. Hak et al. // Stroke. – 2003. – Vol. 34. – P. 2374-2379. 252 377. Risk stratification and therapeutic decision making in acute coronary syndrome / E. M. Ohman, C. B. Granger, R. A. Harrington et al. // JAMA. – 2000. – Vol. 284. – P. 876-878. 378. Ross, R. Atherosclerosis-an inflammatory disease / R. Ross // N. Engl. J. Med. – 1999. – Vol. 340. – P. 115-126. 379. Routinely-feasible multiple biomarkers score to pre-dict prognosis after revascularized STEMI / F. Roubille, A. Samri, L. Cornillet et al. // Eur. J. Int. Med. – 2010. – Vol. 21. – P. 131-136. 380. Sensitive troponin assays and N-terminal pro-B-type natriuretic peptide in acute coronary syndrome: prediction of significant coronary lesions and long-term prognosis / J. Gravning, M. K. Smedsrud, T. Omland et al. // Am. Heart J. – 2013. – Vol. 165, № 5. – P. 716-724. 381. Ser447stop mutation in lipoprotein lipase is associated with elevated HDL cholesterol levels in normolipidemic males / J. A. Kuivenhoven, B. E. Groenemeyer, J. M. Boer et al. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 1997. – Vol. 17. – P. 595-599. 382. Serial analyses of N-terminal pro-B-type natriuretic peptide in patients with nonST-segment elevation acute coronary syndromes: a Fragmin and fast Revascularization during In Stability in Coronary artery disease (FRISC)-II substudy / B. Lindahl, J. Lindback, T. Jernberg et al. // J. Am. Coll. Cardiol. – 2005. – Vol. 45. – P. 533-541. 383. Serial measurements of C- reactive protein after acute myocardial infarction in predicting one-year outcome / O. Dimitrievic, B. D. Stojcevski, S. Ignjatovic, N. M. Singh // Int. Heart J. – 2006. – Vol. 47, № 6. – P.833-842. 384. Serrato, M. A variant of human paraoxonase/arylesterase (HUMPONA) gene is a risk factor for coronary artery disease / M. Serrato, A. J. Marian // J. Clin. Invest. – 1995. – Vol. 96. – P. 3005-3008. 385. Serum corin is reduсed and predicts adverse outcome in non-ST-elevation acute coronary syndrome / A. Peleg, D. Ghanim, S. Vered, Y. Hasin // Eur. Heart J.: Acute Cardiovasc. Care. – 2013. – Vol. 2, № 2. – P. 159-165. 253 386. Serum levels of interleukin-6, interleukin-10 and C-reactive protein in patients with myocardial infarction treated with primary angioplasty during a 6-month followup / Ł. Karpiński, R. Płaksej, R. Derzhko et al. // Pol. Arch. Med. Wewn. – 2009. – Vol. 119, № 3. – P. 115-21. 387. Serum levels of the inflammatory cytokine interleukin-10 are decreased in patients with unstable angina / D. Smith, S. Irving, J. Sheldon et al. // Circulation. – 2001. – Vol. 104. – P. 746-749. 388. Seven lipoprotein lipase gene polymorphisms, lipid fractions, and coronary disease: a HuGE association review and meta-analysis / G. S. Sagoo, I. Tatt, G. Salanti et al. // Am. J. Epidemiol. – 2008. – Vol. 168. – P. 1233-1246. 389. Shah, P. K. New insights into molecular mechanisms of plaque instability / P. K. Shah, L. Wang, B. Sharifi // Atherosclerosis. – 2006. – Vol. 7, № 3. – P. 156-157. 390. SLCO1B1 variants and statin-induced myopathy – a genomewide study / E. Link, S. Parish, J. Armitage et al. // N. Engl. J. Med. – 2008. – Vol. 359, № 8. – P. 789799. 391. Soluble CD40 ligand and interleukin- 6 in the coronary circulation after acute myocardial infarction / Y. Ohashi, S. Kawashima, T. Mori et al. // Internat. J. Cardiol. – 2006. – Vol. 112, № 1. – P. 52-58. 392. Stoll, G. Inflammation and atherosclerosis; novel insights intro plaque formation and destabilization / G. Stoll, M. Benszus // Stroke. – 2006. – Vol. 37. – P. 19231923. 393. Susceptibility to coronary artery disease and diabetes is encoded by distinct, tightly linked SNPs in the ANRIL locus on chromosome 9p / H. M. Broadbent, J. F. Peden, S. Lorkowski et al. // Hum. Mol. Genet. – 2008. – Vol. 17. – P. 806-814. 394. Tedgui, A. Cytokines in atherosclerosis: pathogenic and regulatory pathways / A. Tedgui, Z. Mallat // Physiol. Rev. – 2006. – Vol. 86. – P. 515-581. 395. TH1/TH2 imbalance, measured by circulating and intracytoplasmic inflammatory cytokines – immunological alterations in acute coronary syndrome and stable coronary artery disease / P. Szodoray, O. Timar, K. Veres et al. // Scand. J. Immunol. – 2006. – Vol. 64. – P. 336-344. 254 396. The ankle-brachial index for peripheral artery disease screening and cardiovascular disease prediction among asymptomatic adults: a systematic evidence review for the US Preventive Services Task Force / J. S. Lin, C. M. Olson, E. S. Johnson, E. P. Whitlock // Ann. Intern. Med. – 2013. – Vol. 159. – P. 333-341. 397. The characteristics and prognostic importance of NT-ProBNP concentrations in critically ill patients / K. B. Shah, M. M. Nolan, K. Rao et al. // Am. J. Med. – 2007. – Vol. 120, № 12. – P. 1071-1077. 398. The cost of acute myocardial infarction in the millennium: evidence from a multinational registry / T. L. Kauf, E. J. Velazqez, D. R. Crosslin et al. // Am. Heart J. – 2006. – Vol. 151, № 1. – P. 206-212. 399. The effect of nine common polymorphisms in coagulation factor genes (F2, F5, F7, F12 and F13) on the effectiveness of statins: the GenHAT study / A. H. Maitlandvan der Zee, B. J. M. Peters, A. I. Lynch et al. // Pharmacogenet. Genomics. – 2009. – Vol. 19, № 5. – P. 338-344. 400. The general prognosis of patient with peripheral artery disease differs according to the disease localization / V. Aboyans, I. Desormais, P. Lacroix et al. // J. Am. Coll. Cardiol. – 2010. – Vol. 55. – P. 898-903. 401. The impact of dialysis type on biomarkers for cardiovascular diseases / A. Sahinarslan, G. Güz, R. Mutluay et al. // Turk. Kardiyol. Dern. Ars. – 2011. – Vol. 39, № 6. – P. 456-462. 402. The most expensive medical conditions in America / B. G. Druss, S. C. Marcus, M. Olfson, H. A. Pincus // Health Aff. (Millwood). – 2002. – Vol. 21, № 4. – P. 105-111. 403. The natriuretic peptide family / G. McDowell, C. Shaw, K. Buchanan, D. P. Nicholls // Eur. J. Clin. Invest. – 1995. – Vol. 25. – P. 291-298. 404. The platelet polymorphism PlA2 is a genetic risk factor for myocardial infarction / E. L. Grove, T. F. Orntoft, J. F. Lassen et al. // J. Intern. Med. – 2004. – Vol. 255, № 6. – P. 637-44. 255 405. The predictive role of C-reactive protein in patients with hypertension and subclinical atherosclerosis / M. Rizzo, E. Corrado, G. Coppola et al. // Intern. Med. J. – 2009. – Vol. 39. – P. 539-545. 406. The REduction of Atherothrombosis for Continued Health (REACH) registry: an international, prospectional investigation in subject at risk for atherothrombotic events-study design / E. M. Ohman, D. L. Bhatt, P. G. Steg et al. // Am. Heart J. – 2006. – Vol. 151, № 4. – P. 1-10. 407. The relationship between subclinical atherosclerosis and electrocardiographic abnormalities as biomarkers of cardiovascular risk / A. J. Taylor, A. E. Rodriguez, J. C. Lee et al. // Biomarkers. – 2008. – Vol. 13, № 5. – P. 496-504. 408. The role of carotid arterial intima-media thickness in predicting clinical coronary events / H. N. Hodis, W. J. Mack, L. LaBree et al. // Ann. Intern. Med. – 1998. – Vol. 128, № 4. – P. 262-269. 409. The role of interleukin-12 in the development of atherosclerosis in ApoE-deficient mice / T. S. Lee, H. C. Yen, C. C. Pan, L. Y. Chau // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 1999. – Vol. 19. – P. 734-742. 410. The role of oxidative stress in alterations of hematological parameters and inflammatory markers induced by early hypercholesterolemia / M. S. Karbiner, L. Sierra, C. Minahk et al. // Life Sci. – 2013. – Vol. 93, № 15. – P. 503-508. 411. The SYNTAX Score: an angiographic tool grading the complexity of coronary artery disease / P. W. Serruys; A. T. L. Ong, M.-C. Morice et al. // Eurointervention. – 2005. – Vol. 1. – P. 219-227. 412. Thomas, J. W. Multiple biomarkers for predicting cardiovascular events / J. W. Thomas // J. Am. Coll. Cardiol. – 2010. – Vol. 55. – P. 2092-2095. 413. Three-year follow-up and event rates in the International Reduction of Atherothrombosis for Continued Health Registry / M. J. Alberts, D. L. Bhatt, J. L. Mas et al. // Eur. Heart J. – 2009. – Vol. 30. – P. 2318-2326. 414. TIMI risk score for ST-elevation myocardial infarction. A convenient, bedside, clinical score for risk assessment at presentation. An intravenous nPA for 256 Treatment of infracting Myocardium Early II Trial substudy / D. A. Morrow, E. M. Antman, A. Charlesworth et al. // Circulation. – 2000. – Vol. 102. – P. 2031-2037. 415. Treatment practices and outcomes of patients with established peripheral arterial disease hospitalized with acute myocardial infarction in a community setting / F. A. Spencer, D. Lessard, C. Doubeni et al. // Am. Heart J. – 2007. – Vol. 153. – Р. 140-146. 416. Trends in mortality from cardiovascular and cerebrovascular diseases in Europe and other areas of the world / F. Levi, F. Luccbini, E. Negri, C. La Veccbia // Heart. – 2002. – Vol. 88, № 2. – P. 119-124. 417. Triglycerides and the risk of coronary heart disease: 10,158 incident cases among 262,525 participants in 29 Western prospective studies / N. Sarwar, J. Danesh, G. Eiriksdottir et al. // Circulation. – 2007. – Vol. 115, № 4. – P. 450-458. 418. Troponin-T and N-terminal pro-B-type natriuretic peptide predict mortality benefit from coronary revascularization in acute coronary syndromes: a GUSTO-IV substudy / S. K. James, J. Lindbäck, J. Tilly et al. // Coll. Cardiol. – 2006. – Vol. 48, № 6. – P. 1146-1154. 419. Usefulness of carotid intima-media thickness measurement and peripheral B-mode ultrasound scan in the clinical screening of patients with coronary artery disease / A. Balbarini, F. Buttitta, U. Limbruno et al. // Angiology. – 2000. – Vol. 51. – P. 269-279. 420. Value of serial C-reactive protein measurements in non ST-segment elevation acute coronary syndromes / M. Kosuge, T. Ebina, K. Hibi et al. // Clin. Cardiol. – 2008. – Vol. 31, № 9. – P. 437-442. 421. Vasan, R. S. Biomarkers of cardiovascular disease: molecular basis and practical considerations / R. S. Vasan // Circulation. – 2006. – Vol. 113. – P. 2335-2362. 422. Vitamin d inflammatory cytokines and coronary events: a comprehensive review / Y. Arnson, D. Itzhaky, M. Mosseri et al. // Clin. Rev. Allergy Immunol. – 2013. – Vol. 45, № 2. – P. 236-247. 257 423. Wang, T. G. Assessing the role of circulating, genetic, and imaging biomarkers in cardiovascular risk prediction / T. G. Wang // Circulation. – 2011. – Vol. 123. – P. 551-565. 424. Weber, M. Role of B-type natriuretic peptide (BNP) and NT-proBNP in clinical routine / M. Weber, C. Hamm // Heart. – 2006. – Vol. 92, № 6. – P. 843-849. 425. White blood cell count and cardiovascular biomarkers of atherosclerosis / Y. Sekitani, N. Hayashida, K. Kadota et al. // Biomarkers. – 2010. – Vol. 5, № 15. – P. 454-460. 426. Wilterdink, J. L. Vascular event rates in patients with atherosclerotic cerebrovascular disease / J. L. Wilterdink, J. D. Easton // Arch. Neurol. – 1992. – Vol. 49. – Р.857-863. 427. World Health Statistics 2012 / World Health Organization. – Geneva: WHO, 2012. – 175 p. 428. Wu, A. H. Correlation of polymorphisms to coagulation and biochemical risk factors for cardiovascular diseases / A. H. Wu G. J., Tsongalis // Am. J. Cardiol. – 2001. – Vol. 87. – P. 1361-1366. 429. Xu, X. Growth differentiation factor 15 in cardiovascular diseases: from bench to bedside / X. Xu, Z. Li, W. Gao // Biomarkers. – 2011. – Vol. 16, № 6. – P. 466475. 430. Yamada, Y. Identification of genetic factors and development of genetic risk diagnosis systems for cardiovascular diseases and stroke / Yamada Y. // Circ. J. – 2006. – Vol. 70. – P. 1240-1248. 431. Yamada, Y. Molecular genetics of myocardial infarction / Y. Yamada, S. Ichihara, T. Nishida // Genomic Med. - 2008. – Vol. 2. – P. 7-22. 432. Zanten, V. Inflammation, carotid intima-media thickness and atherosclerosis in rheumatoid arthritis / V. Zanten, G. D. Kitas // Atherosclerosis. – 2007. – Vol. 195. – P. 354-360.
