Поражение легких при гранулематозе Вегенера
advertisement
Министерство здравоохранения Российской Федерации ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова На правах рукописи Новиков Павел Игоревич КЛИНИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА ВАРИАНТОВ ТЕЧЕНИЯ И ПРОГНОЗА ГРАНУЛЕМАТОЗА С ПОЛИАНГИИТОМ (ВЕГЕНЕРА) 14.01.04 – внутренние болезни диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель: академик РАН, докт. мед. наук, профессор Н.А. Мухин Москва – 2014 Содержание Содержание .............................................................................................................. 2 Список сокращений ................................................................................................ 4 Актуальность ........................................................................................................... 6 Цель........................................................................................................................... 7 Задачи ....................................................................................................................... 7 Научная новизна ...................................................................................................... 7 Практическая значимость ....................................................................................... 8 Основные положения, выносимые на защиту ...................................................... 8 Внедрение в практику ............................................................................................. 9 Глава 1. Обзор литературы ................................................................................... 11 1.1. Введение ...................................................................................................... 11 1.2. Классификация и номенклатура АНЦА-ассоциированных васкулитов13 1.3. Критерии диагноза ГПА............................................................................. 15 1.4. Оценка активности и прогноза ГПА ......................................................... 17 1.5. Лечение ГПА ............................................................................................... 21 Глава 2. Материалы и методы исследования ..................................................... 28 Глава 3. Результаты ............................................................................................... 31 3.1. Демографическая характеристика обследованных больных ................. 31 3.2. Дебютные проявления болезни ................................................................. 31 3.3. Клинические проявления ГПА .................................................................. 32 3.4. Дифференциальная диагностика аутоиммунного поражения легких и вторичных инфекционных осложнений .......................................................... 61 3.5. Неотложные состояния, обусловленные поражением легких, при ГПА .............................................................................................................................. 71 3.6. Смертность и частота рецидивов .............................................................. 78 3.7. Эффективность ритуксимаба в лечении ГПА.......................................... 82 2 4. Обсуждение .................................................................................................... 95 Выводы ................................................................................................................... 98 Список литературы ............................................................................................... 99 3 Список сокращений АНЦА – антитела к цитоплазме нейтрофилов АГ – артериальная гипертензия АД – артериальное давление АЗА– азатиоприн АФС – антифосфолипидный синдром БМК – базальная мембрана клубочков БПГН – быстропрогрессирующий гломерулонефрит ВДП – верхние дыхательные пути ГПА – гранулематоз с полиангиитом ГК – глюкокортикоиды ГН – гломерулонефрит ДН – дыхательная недостаточность ЖКТ – желудочно-кишечный тракт ИФА – иммуноферментный анализ КТ – компьютерная томография МПО – миелопероксидаза МТ – метотрексат ОНМК – острое нарушение мозгового кровообращения ОПН – острая почечная недостаточность ОРВИ – острая респираторная вирусная инфекция ПР 3 – протеиназа 3 ПУ – протеинурия РНИФ – реакция непрямой иммунофлюоресценции 4 РФ – ревматоидный фактор СКФ – скорость клубочковой фильтрации ХБП – хроническая болезнь почек ЦНС – центральная нервная система ЦФА – циклофосфамид 5 Актуальность Гранулематоз с полиангиитом (Вегенера) (ГПА) остается одним из самых тяжелых и прогностически неблагоприятных вариантов системных васкулитов. В последние годы отмечается четкая тенденция к увеличению числа больных ГПА, как выявляемых первично, так и наблюдающихся длительно. В связи с этим особую актуальность приобретает определение активности ГПА, в первую очередь для своевременной диагностики обострения заболевания и оценки прогноза, а также с точки зрения выбора иммуносупрессивной терапии, которая, несмотря на несомненную, в целом, эффективность, может быть сопряжена с высоким риском осложнений. Поражение лёгких — типичное проявление (отмечается у 65–90% больных) и одна из основных причин смерти при ГПА. К настоящему времени достаточно хорошо известен спектр клинических вариантов этого проявления, однако его связь с общими и другими висцеральными поражениями при охарактеризованными, ГПА как и остаются критерии недостаточно подробно дифференциального диагноза аутоиммунного поражения лёгких и вторичных инфекционных осложнений, возникающих в рамках основного заболевания. Для разграничения этих вариантов поражения легких использовались различные лабораторные и инструментальные тесты (исследование прокальцитонина, пентраксина-3, матриксных металлопротеиназ, функциональной активности сосудистого эндотелия и др.), однако результаты рассматривались в отдельности и оценивались неоднозначно. Работ, в которых проводилась комплексная оценка дифференциально-диагностического и прогностического значения одновременно нескольких методов исследования, оценивающих иммуновоспалительную реакцию, в доступной литературе обнаружить не удалось. Существенно ограничены также возможности предсказания развития резистентности к стандартному лечению ГПА и риска его осложнений. Уточнение этих вопросов имеет существенное значение для 6 определения тактики ведения пациентов, особенно для выбора индивидуального подхода к иммуносупрессивной терапии, ее интенсивности и длительности. Цель Охарактеризовать современные варианты течения гранулематоза с полиангиитом (Вегенера), определить методы оценки активности и прогноза заболевания для выбора тактики лечения. Задачи 1. Сравнить клинические проявления, риск развития рецидивов и смертность больных ГПА в двух когортах больных: ретроспективной (1970-2004 гг.) и проспективной (2004 по 2013 гг.). 2. Уточнить спектр висцеральных поражений, влияющих на активность/тяжесть течения ГПА, частоту осложнений и прогноз заболевания. 3. Определить значение в дифференциальной диагностике и оценке активности ГПА сывороточного уровня АНЦА, С-реактивного белка, пробы с эндотелий-зависимой вазодилатацией и уровня прокальцитонина. 4. Оценить возможность использования изученных тестов активности ГПА для определения показаний и мониторирования результатов иммуносупрессивной терапии с применением моноклональных антител к CD20-рецепторам В-лимфоцитов (ритуксимаба) при ГПА. Научная новизна На основании клинического изучения 242 больных гранулематозом с полиангиитом (Вегенера) оценен спектр клинических проявлений и течение ГПА за период с 2004 по 2013 годы по сравнению с периодом до 2004 года. 7 Сопоставлены чувствительность и специфичность различных показателей (скорости оседания эритроцитов, концентрации С-реактивного белка, антинейтрофильных зависимой цитоплазматических вазодилатации, дифференциальной диагностике концентрации активности антител, эндотелий- прокальцитонина) системного васкулита в и инфекционных осложнений. Проанализированы эффективность и нежелательные явления при использовании моноклональных антител к CD20-рецепторам В-лимфоцитов у пациентов с рефрактерными к стандартной терапии формами ГПА. Практическая значимость В результате проведенного исследования определены особенности современного течения ГПА, которые имеют значение для диагностики заболевания и выбора оптимальных методов лечения. Продемонстрирована важность оценки эндотелиальной функции и исследования прокальцитонина при дифференциальной диагностике активности системного васкулита и инфекционных осложнений. Даны практические рекомендации по использованию ритуксимаба в терапии ГПА. Основные положения, выносимые на защиту Висцеральный вариант ГПА остается преобладающей формой болезни, однако доля локального варианта с изолированным поражением верхних дыхательных путей, органов зрения и слуха статистически достоверно увеличилась за последние 10 лет. Локальный вариант ГПА протекает более благоприятно, для его лечения часто достаточно применения меньших доз глюкокортикоидов и менее токсичных, чем циклофосфамид, цитостатиков. Эндотелий-зависимая вазодилатация является высоко чувствительным и специфичным маркером поражения легких вследствие активности 8 системного васкулита, дополнительного она критерия в может использоваться дифференциальной в диагностике качестве его с инфекционными осложнениями. Количественное исследование прокальцитонина (прокальцитониновый тест) обладает умеренной чувствительностью, но высокой специфичностью в случае инфекционных осложнений ГПА, что позволяет также рекомендовать его к использованию при дифференциальной диагностике с обострением васкулита. Моноклональные антитела к CD20-рецепторам В-лимфоцитам имеют высокую эффективность при рефрактерных к стандартной терапии формах ГПА, а также позволяют значительно снизить потребность в глюкокортикоидах, что позволяет уменьшить тяжесть побочных эффектов последних. Внедрение в практику Исследование было проведено на базе кафедры внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии медико-профилактического факультета и Клиники нефрологии, внутренних и профессиональных болезней имени Е.М. Тареева Университетской клинической больницы №3 Первого Московского государственного медицинского университета имени И.М. Сеченова (заведующий кафедрой и директор клиники – академик РАН, доктор медицинских наук, профессор Н.А. Мухин). Результаты настоящего исследования используются при обследовании и лечении больных гранулематозом с полиангиитом (Вегенера) в Клинике нефрологии, внутренних и профессиональных болезней имени Е.М. Тареева Университетской клинической больницы №3 Первого МГМУ им. И.М.Сеченова, включены в материалы лекционных и элективных курсов для студентов медико-профилактического и лечебного факультетов Первого МГМУ им. И.М.Сеченова, слушателей кафедры нефрологии ФППО Первого 9 МГМУ им. И.М.Сеченова, Научно-образовательного клинического центра Здоровьесберегающих технологий Первого МГМУ им. И.М.Сеченова. Апробация работы состоялась 28 января 2015 г. на заседании кафедры внутренних, профессиональных заболеваний и пульмонологии МПФ, врачей УКБ №3 (Клиника нефрологии, внутренних и профессиональных заболеваний им. Е.М.Тареева). Материалы диссертации представлены на симпозиуме «Клиника и лечение системных васкулитов. Сложный пациент», XVI российский национальный конгресс «Человек и лекарство», 10 апреля 2009 года, симпозиуме «Системные васкулиты: диагностика, лечение», XVII российский национальный конгресс «Человек и лекарство», Москва, 14 апреля 2010 года, симпозиуме «Поражение легких у нефрологических больных (легочно-почечный синдром в практике нефролога)», XIX Национальный Конгресс по болезням органов дыхания, 12 ноября 2009 года, научной конференции «Системные васкулиты: многолетний опыт Клиники имени Е.М. Тареева в изучении проблемы», Декабрьские чтения в Клинике им. Е.М. Тареева, 17 декабря 2009 года, симпозиуме «Гранулематоз Вегенера, клинические маски. Клинический разбор», V Национальный конгресс терапевтов, Москва, 25 ноября 2010 года, научной конференции «Инновационные направления и научные интересы молодых исследователей», Декабрьские чтения в Клинике им. Е.М. Тареева, Москва, 16 декабря 2010 года, ANCA Workshop (Париж, 2013), EULAR (Мадрид, 2013). Публикации. По теме диссертации опубликовано 13 печатных работ, все в журналах ВАК. 10 Глава 1. Обзор литературы 1.1. Введение Системные васкулиты, ассоциированные с антителами к цитоплазме нейтрофилов (АНЦА) включают в себя гранулематоз с полиангиитом (Вегенера; ГПА), микроскопический полиангиит (МПА) и эозинофильный гранулематоз с полиангиитом (ЭГПА) [2,3]. Ежегодная заболеваемость АНЦА-ассоциированными васкулитами составляет 10-20 на 1 000 000 в год [114, 139] и зависит от географического региона. В России, как и в странах Европы, ГПА встречается значительно чаще, чем МПА и ЭГПА, в то время как в Японии, наоборот, выше распространенность МПА [64]. Отличительный лабораторный признак всех трех системных васкулитов – наличие АНЦА в сыворотке, хотя эти антитела определяются не у всех пациентов, не считаются обязательным критерием диагноза и могут быть выявлены при других заболеваниях [107,118]. Клинические и экспериментальные данные свидетельствуют о том, что АНЦА играют важную роль в патогенезе системных васкулитов. Они связываются с антигенами, экспрессирующимися нейтрофилами (и моноцитами), вызывают их активацию и воспалительный ответ, который в конечном итоге приводит к некротическим изменениям стенки сосудов и окружающих тканей [89,142] Гранулематоз с полиангиитом (Вегенера) (ГПА) – подострое или хроническое заболевание неустановленной этиологии, ассоциированное с выработкой аутоантител (антител к цитоплазме нейтрофилов) и характеризующееся сочетанным воспалительным поражением нескольких органов (чаще всего лёгких и почек, а также верхних дыхательных путей, органов зрения и слуха), в основе которого лежит васкулит мелких сосудов с образованием гранулём[10,31,32,43,105,133]. Первые описания этого заболевания были сделаны в 1930-х годах и принадлежат немецким патоморфологам – Х. Клингеру, Р. Рёссле и Ф. 11 Вегенеру, однако только последний в публикации 1939 года рассматривал описанную им триаду, включающую гранулематозный васкулит верхних и нижних дыхательных путей, системный характер поражения и некротизирующий гломерулонефрит, как самостоятельную нозологическую и патоморфологическую форму – «риногенную гранулему», близкую к узелковому полиартерииту [143,144]. В 1954 году Г. Годмен и Я. Черг проанализировали 7 собственных и 22 опубликованных в литературе наблюдений, что позволило им определить характерные морфологические признаки заболевания, которое получило название гранулематоза Вегенера [66]. В нашей стране первое упоминание о гранулематозе Вегенера зафиксировано в Отчете о клинико-анатомических конференциях кафедры патологической анатомии 1 ММИ им. И.М. Сеченова за 1957 год [24]. Заболеваемость гранулематозом с полиангиитом (Вегенера) в США и странах Западной Европы в последние годы возросла, составляя от 4,9 до 10,6/1млн населения в год [121, 131,140,141,148], в связи с чем этот васкулит в настоящее время уже перестали относить к числу редких болезней, как ранее. Данные, полученные в европейских странах, отчётливо показывают меньшую частоту ежегодной регистрации новых случаев на юге Европы, в Испании (4,9 случаев на 1 000 000 населения в год), в сравнении с аналогичными показателями в северных странах — Великобритании (10,6 случаев на 1 000 000 населения в год) и Норвегии (10,5 случаев на 1 000 000 населения в год) [1402009]. Важным подтверждением выявленной закономерности стала работа исследователей из Новой Зеландии, показавшая наличие реципрокного (юго-северного) градиента в различных регионах южного полушария [79]. Таким образом, риск развития гранулематоза с полиангиитом (Вегенера) выше в регионах, расположенных на более высоких широтах. 12 1.2. Классификация и номенклатура АНЦА-ассоциированных васкулитов Первые попытки классификации системных васкулитов предпринимались еще в 20-30-х годах прошлого века [8]. В последующем критерии классификации неоднократно пересматривались, как и названия отдельных нозологических форм. Современная номенклатура системных васкулитов была принята в 2012 году на международной конференции в Чапел-Хилле (США) [19]. В соответствии с определением, предложенным экспертами, АНЦА-ассоциированный васкулит – это некротизирующий васкулит с преимущественным поражением мелких сосудов, ассоциированный с АНЦА к миелопероксидазе (МПО) или протеиназе-3 (ПР3) [19]. При МПА воспалительные изменения определяются практически исключительно в стенке сосудов, прежде всего, почек и легких, в то время как при ГПА (как и ЭГПА) наблюдаются не только признаки васкулита, но и некротизирующее гранулематозное воспаление окружающей ткани, в основном верхних и нижних дыхательных путей. При обоих заболеваниях, особенно МПА, часто встречается некротизирующий гломерулонефрит[33,34,41,42,54]. Существующая сегодня классификация АНЦА-ассоциированных васкулитов может быть пересмотрена. S.Lionaki и соавт. в когортном исследовании у 502 больных гистологически подтвержденными АНЦАассоциированными васкулитами показали, что специфичность АНЦА, в отличие от диагноза, установленного в соответствии с принятыми критериями (т.е. ГПА или МПА), позволяла предсказать вероятность рецидива васкулита [99]. У пациентов с ПР3-АНЦА риск его развития был почти в 2 раза выше, чем у пациентов с МПО-АНЦА (отношение шансов 1,89; 95% доверительный интервал [ДИ] 1,33-2,69). В то же время вероятность резистентности к терапии, развития терминальной почечной недостаточности и смерти не зависела от специфичности АНЦА. По мнению 13 авторов, полученные данные обосновывают выделение двух типов васкулита – ассоциированного с ПР3-АНЦА или МПО-АНЦА. Очевидное ограничение этого исследования заключается в том, что в него включали только пациентов, у которых были выявлены АНЦА, хотя они определяются не у всех больных АНЦА-ассоциированными васкулитами.[50,65,66,68,69,145]. Возможную роль специфичности АНЦА как критерия классификации подтверждают и результаты генетических исследований. P.Lyons и соавт. при обследовании 2687 пациентов с ГПА и МПА и 7550 контрольных пациентов выявили тесную ассоциацию ПР3-АНЦА с HLA-DP и генами, кодирующими α1-антитрипсин (SERPINA1) и ПР3 (PRTN3), в то время как МПО-АНЦА ассоциировались с HLA-DQ [103]. При этом ассоциации клинических синдромов с генетическими факторами были менее значимыми. Недавно эксперты Французской группы по изучению васкулитов (FVSG) и Европейского общества васкулитов (EUVAS) на основании кластерного анализа 673 пациентов с ГПА (59%) и МПА (41%) выдели 5 фенотипов АНЦА-ассоциированных васкулитов, отличавшихся по течению и прогнозу: с поражением почек и ПР3-АНЦА (40% пациентов), с поражением почек без ПР3-АНЦА (32%), без поражения почек (12%), с поражением сердечно-сосудистой системы (9%) или желудочно-кишечного тракта (7%) [104]. У пациентов без поражения почек (эту группу в основном составили пациенты с ГПА с поражением верхних дыхательных путей и легких) был самым низким риск смерти и самым высоким риск рецидива. Поражение почек ассоциировалось с более низким риском рецидива васкулита (примерно в 2-4 раза), в то время как достоверное увеличение риска смерти при этом варианте АНЦА-ассоциированного васкулита было отмечено только при отсутствии ПР3-АНЦА. Прогноз оказался самым неблагоприятным у пациентов с поражением сердечно-сосудистой системы, у которых риск смерти был достоверно выше, а вероятность рецидивов оказалась сопоставимой с таковой у пациентов без поражения почек. По мнению авторов, поражение почек и, возможно, желудочно-кишечного 14 тракта и сердечно-сосудистой системы и специфичность АНЦА позволят выделить более однородные группы пациентов, что может иметь значение для выбора стратегии лечения. В исследование не включали пациентов с ЭГПА, поэтому остается неясным, насколько это заболевание укладывается в описанный клинический спектр[80,91]. 1.3. Критерии диагноза ГПА Общепринятые критерии диагноза АНЦА-ассоциированных васкулитов отсутствуют. Критерии, предложенные Американской коллегией ревматологов (ACR) в 1990 году [97], и критерии, принятые на конференции в Чапел-Хилле [86,87,88], используются для классификации, а не диагностики системных васкулитов. Критерии ACR оказались недостаточно информативными у 198 пациентов, которых направляли к ревматологам с предположительным диагнозом системного васкулита [120]. Кроме того, они не предполагают выделение МПА. В настоящее время критерии диагностики системных васкулитов разрабатываются в исследовании DCVAS, которое проводится под эгидой ACR и Европейской антиревматической лиги (EULAR) [49]. В это международное наблюдательное исследование планируется включить более 2000 пациентов с системными васкулитами и более 1600 пациентов с аутоиммунными и другими заболеваниями, имитирующими васкулит. Анализируется дифференциально-диагностическое значение диагностическое различных и клинических проявлений, а также лабораторых показателей (АНЦА и др.), результатов диагностических методов и гистологического исследования. Хотя общепринятые критерии диагностики отсутствуют, заподозрить АНЦА-ассоциированный васкулит несложно при наличии типичных клинических проявлений, в том числе лихорадки, болей в суставах, поражения верхних и нижних дыхательных путей, почек и других органов (табл. 1.1), а также лабораторных признаков воспаления (повышение СОЭ, уровня С-реактивного белка) [3,16,17,18,20,23,108,113,125,135]. 15 Таблица 1.1. Частота (%) поражения различных органов и тканей при ГПА и МПА Органы ГПА МПА Кожа 30–60 40–70 Почки 50–80 90–100 Легкие 60–80 20–60 ЛОР-органы 80–90 20–30 Суставы 50–80 30–70 Периферическая нервная система 10–50 20–30 Орган зрения 30–60 10–30 Желудочно-кишечный тракт <10 10–30 Сердце 5–15 10–20 Дифференциальная диагностика ГПА и МПА основывается на клинической картине исследования. заболевания Ключевое значение и результатах имеет гистологического наличие гранулематозного воспаления, которое не встречается при МПА. Однако биопсия органов и тканей при системных васкулитах проводится не всегда, а результаты гистологического исследования могут оказаться недостаточно информативными. В связи с этим необходимо учитывать клинические эквиваленты гранулематозного воспаления, к которым относят следующие [14,21,22,25,26,27,29,30,111,119,139,147]: поражение нижних отделов дыхательных путей и легких: длительно сохраняющиеся (более 1 мес) инфильтраты, узловые образования и полости; стеноз бронхов; поражение верхних дыхательных путей: язвенно-некротический ринит (более 1 мес) с носовыми кровотечениями и образованием корочек; седловидная деформация носа; деструкция костей придаточных пазух носа; хронический (более 3 мес) синусит, средний отит или мастоидит; подскладочный стеноз гортани или трахеи; 16 объемное образование орбиты или воспалительная псевдоопухоль[117]. Специфичность АНЦА не имеет решающего значения в дифференциальной диагностике, хотя ПР3-АНЦА более характерны для ГПА, а МПО-АНЦА – для МПА. Необходимо учитывать, что стратегия терапии, особенно в момент установления диагноза, определяется распространенностью и тяжестью органных поражения, а не конкретной нозологической формой[5,8,9,12,28,74,109,136] Трудности в диагностике часто возникают при локальном варианте ГПА (отмечается примерно у каждого четвертого пациента) с поражением верхних дыхательных путей, органов зрения и/или слуха, особенно при наличии объемных образований с деструктивными изменениями стенок орбиты и пазух носа, которые заставляют предполагать злокачественную опухоль. В таких случаях диагноз устанавляют при гистологическом исследовании биоптата диагностическое или значение ткани имеет удаленной выявление «опухоли». АНЦА с Важное помощью иммунофлюоресцентного метода или ELISA [124]. Для подтверждения диагноза может быть выполнена биопсия слизистой оболочки носа, легкого, почек и т.д., хотя гистологическое исследование не считают обязательным[48,137]. 1.4. Оценка активности и прогноза ГПА Хотя диагностическое значение АНЦА не вызывает сомнения, их роль в оценке активности васкулита остается спорной. R.Birck и соавт. при метаанализе 22 исследований у 950 пациентов с АНЦА-ассоциированными васкулитами не подтвердили целесообразность определения титров АНЦА в динамике, что в основном было связано с неоднородностью проведенных исследований [40]. В когортном исследовании у 156 пациентов с ГПА титры ПР3-АНЦА не коррелировали с активностью болезни [61]. Тем не менее, 17 результаты некоторых исследований свидетельствуют о том, что определение титров АНЦА в динамике позволяет предсказать развитие рецидива васкулита. У 87 больных АНЦА-ассоциированным васкулитом сохранение ПР3-АНЦА через 18 и 24 месяца после начала иммуносупрессивной сопровождалось увеличением риска развития рецидива в течение 5 лет в 2,7 (95% ДИ 1,1-4,3) и 4,6 (95% ДИ 1,2-6,3) раза, соответственно [123]. G.Tomasson и соавт. [134] провели мета-анализ 18 исследований, в которых оценивали значение персистирования или увеличения титра АНЦА как предиктора развития рецидива васкулита. При персистировании АНЦА вероятность рецидива составила 2,84 (95% ДИ 1,654,90), а при увеличении их титра в период ремиссии – 1,97 (95% ДИ 1,432,70). Таким образом, определение титра АНЦА на фоне иммуносупрессивной терапии, по-видимому, имеет определенное значение для оценки течения АНЦА-ассоциированного васкулита, хотя многие эксперты критически оценивают их роль как показателя активности или предиктора рецидивов заболевания [Millet A,2013]. По крайней мере у 25% пациентов отсутствует четкая корреляция между клиническими и иммунологическими проявлениями АНЦА-ассоциированного васкулита, что не позволяет выбирать тактику ведения только на основании титров АНЦА [132]. P.Monach и соавт. [110] у 186 больных активным АНЦА- ассоциированным васкулитом, включенных в исследование RAVE, исходно и через 6 месяцев после лечения определяли уровни 28 сывороточных белков, в том числе цитокинов, хемокинов, растворимых рецепторов, показателей повреждения и воспаления тканей. Через 6 месяцев ремиссия васкулита была достигнута у 137 пациентов. При этом было отмечено снижение уровней 24 из 28 маркеров. По данным анализа ROC кривых, наиболее информативными показателями, позволявшими дифференцировать пациентов с активным васкулитом от больных неактивным васкулитом (AUC>0,8) и здоровых людей (AUC>0,9), были CXCL13 (BCA-1), матриксная металлопротеиназа-3 18 и тканевый ингибитор металлопротеиназы-1. Эти белки являются перспективными кандидатами для будущих исследований, направленных на разработку более надежных показателей активности АНЦА- ассоциированных васкулитов. Следует отметить, что корреляция уровней изученных маркеров с СОЭ и концентрацией С-реактивного белка (СРБ) была низкой, что подтверждает недостаточно высокую информативность последних. Тем не менее, повышение СОЭ и уровня СРБ и их динамику на фоне лечения следует учитывать при оценке активности васкулита у конкретных больных, особенно при наличии клинических проявлений обострения заболевания[63,90]. В 1994 году R.Luqmani и соавт. [102] при обследовании 213 пациентов с различными системными васкулитами разработали клинический индекс активности BVAS (Birmingham Vasculitis Activity Score), который широко используют в клинических исследованиях у пациентов с АНЦА- ассоциированными васкулитами [106]. BVAS 3.0 включает в себя 56 клинических проявлений системных васкулитов, распределенных по 9 системам (например, поражение почек: артериальная гипертония, протеинурия >1+, гематурия, повышение уровня креатинина >125 ммоль/л, повышение уровня креатинина >30% или снижение скорости клубочковой фильтрации >25% по сравнению с исходными) [112]. Каждому признаку присваивается определенный балл в зависимости от его клинического значения, а затем рассчитывается суммарный индекс (максимальное значение 63). Симптом учитывается только в том случае, если он связан с васкулитом (по мнению врача) и появился или ухудшился в течение последних 3 месяцев. Соответственно, у пациентов с ремиссией АНЦА-ассоциированного васкулита значение BVAS равно 0, а у пациентов с активным васкулитом составляет по крайней мере 1 (обычно 3 и выше). BVAS 3.0 был недавно валидирован у 238 пациентов с системными васкулитами из 7 европейских стран [130]. Величина этого индекса не только позволяет оценить активность 19 и тяжесть системного васкулита, но и имеет неблагоприятное прогностическое значение [62]. Для оценки тяжести необратимых последствий системного васкулита используют индекс VDI (Vasculitis Damage Index), который включает в себя 64 признака, распределенных по 11 системам (например, поражение почек: скорость клубочковой фильтрации <50%, протеинурия >0,5 г/сут или терминальная почечная недостаточность) [57]. Критерием необратимости симптома считают его сохранение в течение более 3 месяцев. В этом случае ему присваивается 1 балл. VDI не может уменьшиться. Например, если протеинурия 1 г/сут определялась в течение 4 месяцев, а затем исчезла, то значение индекса по этому разделу VDI остается равным 1. В отличие от BVAS, при расчете VDI учитывают не только проявления системного васкулита, но и различные состояния, которые могут быть осложнением иммунодепрессивной терапии (остеопороз, сахарный диабет, артериальная гипертония и др.) или проявлением атеросклероза (инфаркт миокарда). У пациентов с VDI≥5 риск смерти в 7-11 раз выше, чем у пациентов с менее выраженными необратимыми изменениями со стороны внутренних органов [39]. Необратимые изменения развиваются у 80-90% пациентов с АНЦАассоциированными васкулитами и постепенно нарастают. По данным длительного наблюдения 535 больных АНЦА-ассоциированными васкулитами, в среднем через 7 лет основными последствиями васкулита были стойкие протеинурия, снижение скорости клубочковой фильтрации, артериальная гипертония, выделение корок из носа, снижение слуха и периферическая нейропатия, а наиболее распространенными осложнениями терапии – артериальная гипертония (41,5%), остеопороз (14,1%), злокачественные опухоли (12,6%) и сахарный диабет (10,4%) [122]. Для оценки прогноза у больных системными некротизирующими васкулитами рассчитывают индекс FFS (Five-Factor Score), который был предложен в 1996 году [70] и пересмотрен в 2009 году на основании когортного исследования у 1108 пациентов с АНЦА-ассоциированными 20 васкулитами и узелковым полиартериитом [72]. FFS включают в себя 5 факторов, которые ассоциировались с более высокой 5-летней смертностью: возраст старше 65 лет, поражение сердца и желудочно-кишечного тракта, почечная недостаточность и отсутствие поражения ЛОР-органов (ГПА и ЭГПА). Каждому признаку присваивается 1 балл, т.е. максимальное значение FFS составляет 5. При величине FFS 0, 1 и ≥2 смертность больных системными васкулитами в течение 5 лет составила 9%, 21% и 40%, соответственно. 1.5. Лечение ГПА В прошлом без лечения большинство пациентов с АНЦА- ассоциированным васкулитом умирали в течение первых 2 лет после установления диагноза, однако применение кортикостероидов и позднее циклофосфамида привело к значительному увеличению выживаемости больных, а также изменению структуры их смертности, в частности повышению доли иммуносупрессии. сердечно-сосудистых По ассоциированными данным васкулитами, исходов наблюдения включенных 535 в и осложнений пациентов АНЦА- рандомизированные контролируемые исследования в 1995-2002 гг., выживаемость в течение около 5 лет составила 75% [62]. Смертность в 2,6 раза превышала таковую в общей популяции у людей сопоставимого возраста и пола. Причины смерти зависели от срока наблюдения. Если в течение первого года основными причинами смерти были инфекции (48%) и активный васкулит (19%), то после первого года возрастала доля сердечно-сосудистых заболеваний (26%) и злокачественных опухолей (22%), а доля инфекций, наоборот, снижалась (20%). Основными предикторами неблагоприятного исхода были терминальная почечная недостаточность, пожилой возраст и более высокое значение BVAS. Несмотря на увеличение выживаемости, прогноз у пациентов с АНЦА-ассоциированными васкулитами остается серьезным, так как более чем у половины пациентов развиваются рецидивы заболевания, 21 требующие усиления иммуносупрессивной терапии (при ГПА чаще, чем при МПА), а более чем у 90% пациентов отмечаются необратимые последствия васкулита или осложнения иммуносупрессивной терапии [125]. Выделяют две фазы лечения АНЦА-ассоциированного васкулита – индукцию ремиссии (обычно в течение 3-6 месяцев) и поддерживающую терапию, которую продолжают в течение по крайней мере 2 лет, а нередко – пожизненно. Выбор схемы иммуносупрессивной терапии зависит от активности, распространенности и тяжести васкулита, в частности наличия поражения внутренних органов (прежде всего почек), которое может привести к смерти или утрате их функции. Следует учитывать, что при локальном варианте ГПА с поражением только верхних дыхательных путей, органов зрения и/или слуха также может потребоваться интенсивная иммуносупрессивная терапия, учитывая риск развития серьезных последствий (потеря зрения или слуха, деструктивные изменения тканей) и/или генерализации васкулита. Стандартная схема индукционной терапии предполагает применение циклофосфамида внутрь (2 мг/кг/сут) или внутривенно (15 мг/кг с интервалом 2 недели первые 3 инфузии, а затем каждые 3 недели) в сочетании с кортикостероидами в высоких дозах (0,5-1 мг/кг внутрь ± пульс-терапия в дозе до 1000 мг в течение 1-3 дней)[94,95,116,146]. У пациентов в возрасте старше 60 лет, а также с нарушением функции почек дозу циклофосфамида следует снизить (на 25%). После достижения ремиссии дозу кортикостероидов постепенно снижают (в идеале до 7,5 мг или полной отмены), циклофосфамид отменяют и назначают поддерживающую терапию (чаще всего применяют азатиоприн, реже – метотрексат, а при их непереносимости – лефлуномид или микофенолат мофетил)[83,96]. Для профилактики инфекций, которые могут быть причиной рецидивов, часто назначают ко-тримоксазол в дозе 960 мг 3 раза в неделю[98]. Эффективность последовательной терапии циклофосфамидом и ататиоприном 2 мг/кг/сут как альтернативы продолжению приема циклофосфамида была установлена в исследовании CYCAZAREM, в 22 котором частота рецидивов или других неблагоприятных исходов через 18 месяцев достоверно не отличалась между группами сравнения [84,85]. В исследовании CYCLOPS у 149 больных генерализованным АНЦА- ассоциированным васкулитом эффективность внутривенного и перорального применения циклофосфамида была сопоставимой (сроки достижения ремиссии или ее частота через 9 месяцев), хотя в отдаленном периоде (медиана 4,3 года) частота рецидивов была выше после пульс-терапии препаратом [51, 73]. Тем не менее, при внутривенном введении циклофосфамида были ниже кумулятивная доза препарата (8,2 против 15,9 г) и частота эпизодов лейкопении, хотя риск инфекционных осложнений не изменился. В исследовании NORAM у 100 пациентов ранним системным ГПА (т.е. без тяжелых висцеральных проявлений) метотрексат в дозе до 25 мг/нед не уступал циклофосфамиду по частоте достижения ремиссии, но давал более медленный эффект при наличии поражения легких[52]. Лечение метотрексатом реже вызывало лейкопению, но чаще сопровождалось дисфункцией печени и рецидивами ГПА. В то же время в исследовании WEGENT у 126 пациентов с АНЦА-ассоциированным васкулитом метотрексат не уступал азатиоприну по эффективности в поддержании ремиссии, вызванной циклофосфамидом [115], и, соответственно, может применяться как альтернатива последнему (при нормальной функции почек), например, в случае плохой переносимости. В исследовании IMPROVE при поддерживающей терапии микофенолатом мофетилом 2 г/сут рецидивы васкулита возникали чаще и быстрее, чем при применении азатиоприна [77], а опыт применения лефлуномида пока небольшой, что не позволяет считать эти два препарата средствами первой линии. В последние годы наибольший интерес у исследователей вызывают генно-инженерные биологические препараты, в частности ритуксимаб (МабТера)[37], эффективность которого у больных АНЦА- ассоциированными васкулитами (ГПА и МПА) была установлена в двух 23 регистрационных исследованиях RITUXVAS и RAVE [1,4,6,35,93, Stone JH,2010] и подтверждается неконтролируемыми исследованиями [15, 38, 44,46]. В рандомизированное контролируемое исследование RITUXVAS были включены 44 больных АНЦА-ассоциированными васкулитами, которым с целью индукции ремиссии назначали кортикостероиды в сочетании с ритуксимабом (4 инфузии по 375 мг/м2 в неделю + две инфузии циклофосфамида) или циклофосфамид внутривенно в дозе 15 мг/кг [93]. После индукции ремиссии пациентов контрольной группы через 3-6 месяцев переводили на поддерживающую терапию азатиоприном, в то время как пациенты группы ритуксимаба продолжали только прием кортикостероидов. Частота стойкой ремиссии через 12 месяцев составила 76% и 82% в основной и контрольной группах, соответственно. По безопасности две схемы терапии также не отличались. Таким образом, в этом исследовании ритуксимаб не уступал по эффективности и безопасности стандартной индукционной терапии. Введение ритуксимаба позволило избежать длительного приема циклофосфамида/азатиоприна, хотя это не привело к снижению частоты инфекционных осложнений. В рандомизированное двойное слепое исследование RAVE-ITN были включены 197 пациентов тяжелым АНЦА-ассоциированным васкулитом, которым проводили терапию кортикостероидами в комбинации с ритуксимабом (4 инфузии по 375 мг/м2 в неделю) или циклофосфамидом внутрь (2 мг/кг) [129]. В случае достижения ремиссии пациенты группы ритуксимаба получали плацебо, а пациенты группы циклофосфамида – азатиоприн 2 мг/кг. Дозу кортикостероида постепенно снижали вплоть до полной отмены через 5 месяцев, если у пациента сохранялась ремиссия и не развивались рецидивы васкулита. Частота ремиссии в сочетании с отменой кортикостероидов (первичная конечная точка) во всей выборке через 6 месяцев составила 64% в группе ритуксимаба и 53% в группе циклофосфамида. Разница между группами не достигла статистической значимости, однако у пациентов с рецидивом васкулита индукционная 24 терапия ритуксимабом по эффективности достоверно превосходила стандартную терапию (67% и 42%, соответственно; р=0,01). Ритуксимаб по эффективности не уступал циклофосфамиду у больных с тяжелым поражением почек или альвеолярным кровотечением, а также у пациентов с ГПА или МПА. Частота нежелательных явлений была сходной в двух группах. В течение 18 месяцев после начала лечения частота полной ремиссии в двух группах оставалась сопоставимой [127,128]. Так, через 12 месяцев она составила 48% и 39% в группах ритуксимаба и циклофосфамида/азатиоприна, соответственно, а через 18 месяцев – 39% и 33%. Длительность полной ремиссии и частота и тяжесть рецидивов достоверно не отличалась между группами. В то же время у пациентов, которым индукционную терапию проводили по поводу рецидива васкулита, ритуксимаб по частоте ремиссии достоверно превосходил стандартную терапию через 12 месяцев (р=0,009), но не через 18 месяцев, когда у большинства больных восстанавливалось число В-клеток. Безопасность двух схем лечения была сходной, хотя в группе ритуксимаба было ниже число пациентов, у которых развивались эпизоды лейкопении или пневмония. Таким образом, ритуксимаб по эффективности не уступал циклофосфамиду во всей выборке и превосходил его у пациентов с рецидивом АНЦАассоциированного васкулита. Результаты ретроспективных исследований показали также высокую эффективность ритуксимаба у пациентов с АНЦАассоциированными васкулитами, рефрактерными к стандартной терапии. В то же время эффективность ритуксимаба, возможно, ниже при преобладании признаков гранулематозного воспаления. Например, в одном исследовании у 59 больных рефрактерным ГПА частота полной ремиссии/улучшения составила 89,2% у пациентов с поражением почек и только 44,4% с объемными образованиями в области орбиты (р=0,003) [81]. Эффективность поддерживающей терапии ритуксимабом была показана в ретроспективных исследованиях [44] и в настоящее время изучается в рандомизированном исследовании MAINRITSAN (500 мг каждые 6 месяцев по сравнению с 25 азатиоприном 2 мг/кг/сут). Предварительные результаты этого исследования показали значительное снижение частоты рецидивов в группе ритуксимаба [71]. Недавно эксперты Французской группы по изучению васкулита опубликовали рекомендации по применению ритуксимаба для индукции ремиссии и поддерживающей терапии у пациентов с АНЦА- ассоциированными васкулитами, которые можно обобщить следующим образом [45]: Ритуксимаб по эффективности не уступает стандартной терапии и может применяться для индукции ремиссии ГПА и МПА по тем же показаниям, что и циклофосфамид. Предпочтение ритуксимабу следует отдавать у женщин репродуктивного возраста (особенно старше 30 лет), учитывая риск развития бесплодия при лечении циклофосфамидом. Ритуксимаб не следует применять в качестве препарата первой линии, если в картине заболевания преобладают проявления гранулематозного воспаления ЛОР-органов и органа зрения (например, объемное образование в области орбиты). Ритуксимаб рекомендуется назначать пациентам с рецидивом ГПА или МПА, которые ранее получали стандартную терапию [36] Ритуксимаб целесообразно применять для лечения пациентов, которые не ответили на терапию циклофосфамидом (6-9 инфузий или кумулятивная доза >10 г) или не переносят этот препарат (например, в случае развития геморрагического цистита) [76]. Сочетать ритуксимаб со стандартными иммуносупрессивными препаратами не следует, хотя подобная комбинация возможна, если пациент не отвечает или плохо отвечает на лечение только 26 иммуносупрессивными препаратами или только ритуксимабом[56,60,92]. Ритуксимаб может применяться для поддерживающей терапии. Помимо ритуксимаба, у пациентов с АНЦА-ассоциированными васкулитами изучается эпратузумаба, эффективность белимумаба, контролируемое исследование окрелизумаба, абатацепта. Например, BREVAS (NCT01663623) афатумумаба, в плацебопланируется включить около 300 больных ГПА и МПА. Цель исследования – доказать эффективность длительной поддерживающей терапии белимумабом у пациентов с ремиссией АНЦА-ассоциированного васкулита[47,53,55,67,78,127,138]. Заключение Диагностика и лечение АНЦА-ассоциированных васкулитов всегда были трудной задачей. Вызывают также вопросы методы оценки активности системных васкулитов и подходы к их классификации. Хотя стандартные иммуносупрессивные препараты позволяют достичь ремиссии у большинства больных АНЦА-ассоциированными васкулитами, тем не менее, необходимо продолжать изучение альтернативных средств, прежде всего ритуксимаба и других генно-инженерных биологических препаратов, которые могут иметь преимущества по эффективности и/или безопасности. 27 Глава 2. Материалы и методы исследования В исследование были включены 242 больных ГПА, которые наблюдались в клинике нефрологии, внутренних и профессиональных заболеваний имени Е.М.Тареева. У 114 (47,1%) пациентов, обследованных до 2003 года, анализ клинической картины заболевания проводился ретроспективно на основании историй болезни (ретроспективная когорта), в то время как 128 (52,9%) пациентов составили проспективную когорту. Диагноз гранулематоза с полиангиитом (Вегенера) устанавливали на основании критериев Американской коллегии ревматологов [97]. АНЦА определяли у 178 больных, в том числе у 50 пациентов в ретроспективной когорте и всех 128 больных в проспективной когорте. АНЦА были выявлены у 147 (82,6%) из 178 больных. До 1999 года АНЦА определяли методом непрямой иммунофлуоресценции (антитела были обнаружены у 20 человек), а в последующем – методом иммуноферментного анализа (антитела к протеиназе 3 выявлены у 106 больных, антитела к миелопероксидазе – у 16, антитела к обоим антигенам – у 5). Морфологическое исследование с подтверждением диагноза проведено у 189 (78%) больных, из них в 6 наблюдениях диагноз гранулематоза с полиангиитом (Вегенера) был установлен по даннымаутопсии. Прижизненная диагностика заболевания проведена при морфологическом исследовании: слизистой оболочки носа у 106 человек; тканей орбиты у 30 больных; содержимого гайморовых пазух у 9 человек; кожи и подкожной клетчатки у 8 больных; ткани легкого у 8 человек; 28 слизистой оболочки среднего уха и клеток сосцевидного отростка у 8 больных; слизистой полости рта у 5 больного; ткани почки у 4 больных; слизистой оболочки желудка у 2 пациентов; слизистой оболочки толстой кишки у 1 больного; слизистой оболочки гортани у 1 пациента; слизистой оболочки трахеи у 1 больного. Обший срок наблюдения составил от 4 недель (минимальный) до 30 лет (максимальный). Обследование больных проводилось по плану, принятому в клинике, и включало изучение анамнеза и физическое обследование. При знакомстве с анамнезом особое внимание уделялось наличию рецидивов заболевания, их количеству, факторам, провоцирующим данные рецидивы. Тщательно изучалась предшествующая терапия заболевания, проводился подсчет суммарной дозы цитостатиков, полученных за весь период лечения. Особое внимание обращалось на наличие осложнений как самого заболевания, так и проводимой терапии. Инструментальное обследование включало электрокардиографию, рентгенографию и компьютерную томографию органов грудной клетки, ультразвуковое исследование органов брюшной полости, риноскопию, рентгенологическое исследование и компьютерную томографию придаточных пазух носа, эзофагогастродуоденоскопию, колоноскопию, компьютерную томографию черепа, гортани и трахеи. При анализе течения болезни выделяли локальный (поражение верхних дыхательных путей, органа зрения и слуха) и генерализованный (поражение верхних дыхательных путей, органа зрения и слуха в сочетании с поражением легких и/или почек, а также желудочно-кишечного тракта, 29 нервной системы, кожи) варианты ГПА. Генерализованный ГПА включал в себя ранний системный, генерализованный и тяжелый варианты заболевания, которые выделяют в соответствии с классификацией EUVAS [57, 75]. Рецидивы ГПА разделяли на большие и малые [75]. Большими считали рецидивы заболевания, которые создавали угрозу для жизни пациента или для функции жизненно-важного органа и требовали увеличения дозы глюкокортикостероида и назначения циклофосфамида, малыми – не угрожающее жизни повышение активности ГПА, при котором обычно увеличивали дозу глюкортикостероида и/или цитостатика. Статистический анализ. Для статистической обработки полученных результатов использовали программу SPSS for Windows, 22.0. (SPSS Inc., Chicago, IL, USA). Количественные переменные сравнивали с помощью критерия t Стьюдента и критерия Манна-Уитни, качественные – с помощью точного метода Фишера. Выживаемость анализировали с помощью метода Каплана-Мейера. Разницу считали статистически значимой при p<0,05. 30 Глава 3. Результаты 3.1. Демографическая характеристика обследованных больных В обеих когортах более половины больных составляли женщины (табл. 3.1). В проспективной когорте доля мужчин несколько увеличилась, однако разница не достигла статистической значимости. В обеих когортах ГПА развивался в возрасте около 40 лет. В проспективной когорте достоверно увеличилась доля пациентов, у которых диагноз был установлен в возрасте старше 60 лет (с 6,1% до 12,5%; р=0,05). Таблица 3.1. Демографическая характеристика больных в двух когортах Показатели Ретроспективная Проспективная р когорта (n=114) когорта (n=128) Мужчины 43 (37,7) 56 (43,8) 0,34 Женщины 71 (62,3) 72 (56,2) 0,44 38,3±16,7 40,4±14,3 0,67 Пол, n (%) Средний возраст на момент установления диагноза, лет 3.2. Дебютные проявления болезни В обеих когортах дебютными проявлениями ГПА были поражение верхних дыхательных путей (заложенность носа, кровянистые или гнойные выделения из носа, образование корок в носу и т.п.) и общие симптомы (лихорадка, слабость и т.п.), реже – поражение органа зрения (объемное образование, увеит) (табл. 3.2). В проспективной когорте доля пациентов, у которых заболевание начиналось с поражения глаз, была выше, чем в ретроспективной когорте (26,6 и 15,8%, соответственно; р=0,02). В ретроспективной когорте поражение легких и почек на начальном этапе болезни было диагностировано у 12,3% и 5,3% больных, соответственно. В проспективной когорте доля таких пациентов уменьшилась до 4,7% и 1,6%, 31 соответственно (р=0,08 и 0,15, соответственно). При ретроспективном анализе историй болезни у 15,8% больных установить первые проявления ГПА не удалось. К моменту установления диагноза доля пациентов с поражением легких и почек увеличения до 42,1% и 40,4%, соответственно, в ретроспективной когорте и до 44,5% и 37,5% в проспективной когорте. Средний срок до установления диагноза в двух когортах составил 6,6 и 4,9 месяцев, соответственно. Таблица 3.2. Дебютные проявления ГПА в двух когортах больных, n (%) Показатели Ретроспективная Проспективная р когорта (n=114) когорта (n=128) Верхние дыхательные пути 78 (68,4) 89 (69,5) 0,97 Орган зрения 18 (15,8) 34 (26,6) 0,02 Орган слуха 3 (2,6) 5 (3,9) 0,56 Легкие 14 (12,3) 6 (4,7) 0,08 Почки 6 (5,3) 2 (1,6) 0,12 Общие симптомы 46 (40,4) 55 (43,0) 0,87 Нет данных 18 (15,8) 4 (3,1) 0,06 3.3. Клинические проявления ГПА Практически у всех больных ГПА имелись общие симптомы (лихорадка, недомогание). Частота артралгий и миалгий также была высокой и сопоставимой в двух когортах (табл. 3.3). При лабораторном исследовании более чем у половины пациентов выявили анемию и повышение СОЭ, у трети – лейкоцитоз более 10 109/л. В ретроспективной когорте у 24,6% пациентов был диагностирован локальный вариант ГПА с поражением верхних дыхательных путей, органов зрения и слуха. У остальных пациентов 32 отмечался генерализованный вариант течения заболевания с поражением не только верхних дыхательных путей, но и внутренних органов, прежде всего почек и легких. В проспективной когорте доля пациентов с локальным вариантом ГПА достоверно увеличилась до 32,2%; p=0,04). ТАБЛИЦА 3.3. Клинические проявления ГПА в двух когортнах больных Показатели Ретроспективная Проспективная р когорта (n=114) когорта (n=128) Локальный 28 (24,6) 41 (32,0) 0,04 Генерализованный 86 (75,4) 87 (67,9) 0,07 Слабость 102 (89,5) 110 (85,9) 0,89 Лихорадка 100 (87,7) 105 (82,0) 0,75 Боль в суставах 65 (57,0) 65 (50,8) 0,12 Миалгии 20 (17,5) 21 (16,4) 0,45 Верхние дыхательные пути 102 (89,5) 106 (82,8) 0,34 Орган зрения 53 (46,5) 78 (60,9) 0,03 Орган слуха 49 (43,0) 56 (43,4) 0,81 Кожа 52 (45,6) 54 (42,2) 0,75 Почки 69 (60,5) 65 (50,8) 0,23 Легкие 73 (64,0) 67 (52,3) 0,33 Нервная система 31 (27,2) 41 (32,0) 0,40 Желудочно-кишечный тракт 38 (33,3) 38 (29,7) 0,67 Анемия <120 г/л 74 (64,9) 69 (53,9) 0,23 СОЭ>30 мм/ч 69 (60,5) 68 (53,1) 0,61 Лейкоцитоз ≥10 109/л 34 (29,8) 31 (24,2) 0,31 Клинический вариант, n (%) Общие симптомы, n (%) Основные проявления, n (%) Лабораторные показатели, n (%) Как в ретроспективной, так и проспективной когорте ведущим проявлением (более 80%) ГПА было язвенно-некротическое поражение верхних дыхательных путей: язвенно-некротический ринит, выделения из носа, образование корок, деформация и разрушение носовой перегородки, полисинусит. В ретроспективной когорте частота поражения органа зрения 33 (объемные образования орбиты, воспалительное поражение переднего отдела глаза, поражение сетчатки и зрительного нерва), слуха (хронический отит, кондуктивная и нейросенсорная тугоухость) и кожи (геморрагический васкулит, язвенно-некротический васкулит) составляла 46,5%, 43,0% и 45,6%, соответственно. В проспективной когорте была достоверно выше частота поражения органа зрения (60,9%), в то время как частота поражения органа слуха (43,4%) и кожи (42,2%) оказалась сопоставимой с таковой в ретроспективной когорте. Основными висцеральными проявлениями ГПА были поражение почек и легких (табл. 3.4), частота которых составила 60,5% и 64,0%, соответственно, в ретроспективной когорте и 50,8% и 52,3% в проспективной когорте (разница между двумя когортами недостоверная) (табл. 3.4). К более редким проявлениям болезни относились поражение сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта и нервной системы. Следует отметить, что клиническая картина висцеральных изменений наряду с проявлениями воспалительного поражения органов характеризуется и разнообразными осложнениями многолетней иммуносупрессивной терапии. 34 Таблица 3.4. Висцеральные проявления ГПА в двух когортах больных, n (%) Ретроспективная Проспективкогорта (n=114) Р ная когорта (n=128) Поражение почек 69 (60,5) 65 (50,8) 0,23 Протеинурия/гематурия 40 (35,1) 33 (25,8) 0,17 Нефротический синдром 6 (5,3) 5 (3,9) 0,57 Нефритический синдром 5 (4,4) 6 (4,7) 0,86 Быстропрогрессирующий нефрит 12 (10,5) 10 (7,8) 0,65 Острое повреждение почек 2 (1,8) 3 (2,3) 0,47 ХБП 3-4 стадии 25 (21,9) 23 (17,9) 0,33 Программный диализ 5 (4,4) 7 (5,5) 0,53 Трансплантация почки 0 (0) 2 (1,6) 0,56 Поражение легких 73 (64,0) 67 (52,3) 0,16 Инфильтраты 69 (60,5) 66 (51,6) 0,23 Альвеолярное кровотечение 26 (22,8) 25 (19,5) 0,57 Бронхиальная обструкция 21 (18,4) 20 (15,6) 0,69 Инфаркт легкого 2 (1,8) 0 (0) 0,87 Плевральный выпот 5 (4,4) 2 (1,6) 0,65 Пневмоторакс 1 (0,9) 1 (0,8) 0,89 Дыхательная недостаточность 47 (41,2) 39 (30,5) 0,24 15 (13,2) 22 (17,2) 0,34 Сердечная недостаточность 7 (6,1) 15 (11,7) 0,22 Миокардит/кардиомиопатия 2 (1,8) 6 (4,7) 0,37 Ишемическая боль 6 (5,3) 7 (5,5) 0,88 Инфаркт миокарда/ 3 (2,6) 5 (3,9) 0,20 31 (27,2) 41 (32,0) 0,38 Поражение черепных нервов 18 (15,8) 21 (16,4) 0,76 Полиневрит 12 (10,5) 17 (13,3) 0, 67 Поражение менингеальных 3 (2,6) 5 (3,9) 0,92 5 (4,4) 7 (5,7) 0,88 Поражение сердца реваскуляризация Нервная система оболочек Инсульт 35 Желудочно-кишечный тракт 38 (33,3) 38 (29,7) 0,78 Изъязвление 10 (8,7) 11 (8,6) 0,91 Кровотечение 3 (2,6) 2 (1,6) 0,56 Колит 5 (7,0) 4 (3,1) 0,34 Увеличение селезенки/печени 21 (18,4) 25 (19,5) 0,69 Приводим наблюдение больного с наличием сочетанного тяжелого поражения легких и почек. Больной, 66 лет, инженер. В феврале 2006 г. после перенесенного психоэмоционального стресса отметил появление болей в коленных суставах, суставах кистей, в последствии присоединились синовиты, появились и нарастали боли в мышцах. Отмечал повышение температуры тела до субфебрильных цифр без катаральных явлений. Обратился к терапевту по месту жительства, рекомендовано лечение амбене внутримышечно, НПВП. В результате лечения отметил улучшение состояния, однако вскоре появился дегтеобразный стул, эпизоды одышки, повышение температуры тела до 39С. Госпитализирован в ГКБ№52: при ЭГДС выявлены острые язвы пилорического отдела желудка. При Ro-исследовании грудной клетки выявлены двухсторонние инфильтраты с нечеткими контурами диаметром до 8 см в нижней доле справа и множественные инфильтраты по 2-3 см слева (рис. 3.1). Рис. 3.1. В нижней доле правого легкого инфильтраты с нечеткими контурами диаметром до 8 см, множественные инфильтраты в левом легком. 36 Рис. 3.2. Сосудистая пурпура на коже нижних конечностей у больного ГПА С подозрением на туберкулёз лёгких переведен в туберкулезную КБ№3, где при комплексном обследовании серологически диагностирована пневмоцистная пневмония (ВИЧ – отр.). Проводилась а/б терапия бисептолом, ПЗ в/в 120-30 мг/сут с эффектом в виде уменьшения одышки, уменьшение полей затемнения на рентгенограмме лёгких. Выписан со значительным улучшением. Амбулаторно наблюдался в поликлинике по месту жительства, во время очередного обследования весной 2006 г. выявлены эритроцитурия и протеинурия до 0,5 г/сут. Тогда же отметил снижение веса с 96 до 67 кг за 5-6 месяцев. Летом - возобновление суставного синдрома, присоединилась заложенность правого уха, эписклерит, появилась точечная геморрагическая сыпь на голенях и груди (рис. 3.2), лихорадка до 37,8С. При обследовании в поликлинике по данным КТ выявлено воспаление среднего уха, сосцевидного отростка справа. Госпитализирован в ГКБ№6: СОЭ 52 мм/ч, Нв 82 г/л, тромбоциты до 535 тыс, лейкоцитоз до 17,4 тыс, креат до 4,8 мг/дл, значительное повышение СРБ, РФ, фибриногена 7,8 г/л, эритроцитурия и протеинурия (до 2 г/л). Уровень АНЦА к протеиназе-3 20 норм. На КТ – патологическое содержимое во всех полостях пирамиды височной кости справа. Выполнен Rg легких – без изменений. Выполнена биопсия почки, при морфологическом исследовании биоптат представлен корковым (18 клубочков) и мозговым веществом. 4 клубочка полностью склерозированы и гиалинизированы (рис. 3-3, слева). В некоторых клубочках обнаружено очаговое утолщение и расщепление базальной мембраны, склерозирование, сегментарный гиалиноз капиллярных петель, синехии, утолщение и 37 диффузный склероз капсулы, перигломерулярный склероз, слабая очаговая пролиферация мезангиальных клеток (рис. 3.3, по центру). В других клубочках практически изменений нет (рис. 3-3, справа). В извитых канальцах белковая дистрофия и субатрофия эпителия. В строме крупноочаговый склероз с лимфогистиоцитарной инфильтрацией, артериолосклероз. Изменения расценены как признаки очагового фибропластического гломерулонефрита. Рис. 3.3. Морфологическая картина ткани почки. Окраска гематоксилин-эозином, увеличение 200. Слева – склероз и гиалиноз клубочков; по центру – очаговое расщепление и утолщение базальной мембраны клубочка, синехии, утолщение и диффузный склероз капсулы, перигломерулярный склероз, очаговая пролиферация мезангиальных клеток; справа – в клубочке патологических изменений нет. Больной направлен на консультацию в Клинику имени Е.М.Тареева: диагноз гранулематоза с полиангиитом (Вегенера) подтвержден. Назначен метипред 28 мг/сут, циклофосфан 400 мг/нед с положительным эффектом в виде улучшения самочувствия и лабораторных данных. С ноября 2006 г. начато снижение метипреда до 12 мг/сут. С апреля 2007 г. принимал 8 мг. Состояние больного сохранялось стабильным, в связи с чем снижение продолжили по схеме. В ноябре 2007 г. при госпитализации в клинику высокой клинико-лабораторной активности заболевания не выявлено, однако сохранялся мочевой синдром (эритроцитурия до 50 в ОАМ, СПУ 0,74 г), креатинин до 2,35 мг/дл, который удалось купировать повышением дозы метипреда с 4 до 6 мг/сут, ЦФ 400 мг/нед. В дальнейшем продолжено снижение дозы метипреда вплоть до полной отмены в мае 2008 г. В октябре 2008 года отметил появление болей в мелких суставах. Возобновлен прием метипреда 4 мг. Доза циклофосфана оставлена прежней - 300 мг/нед. Самочувствие улучшилось, артралгии не рецидивировали. При госпитализации в ноябре 2008: креатинин до 2,0 мг/дл, эритроцитурия 20 в поле зрения в ОАМ, СПУ до 0,62 г. Данных за активность забоелвания не получено, в связи с чем про должили снижение уровня глюкокортикостероидов внутрь. Летом 2009 г проводилась повторная попытка отмены метипреда, при этом вновь рецидивировали артралгии (в основном коленные и плечевые 38 суставы), креат 1,8, СКФ 41 мл/мин, эритроцитурия 20 в пз, СПУ 0,33 г. Вновь доза метипреда повышена до 4 мг/сут, ЦФ 300 мг/нед. В июне 2010 г – аппендектомия, после которой не последовало обострение болезни: креат 1,79 мг/дл, белок в моче 0,3 г/л. Дозу метипреда снижали по схеме. При приеме ¼ таб вновь усилился суставной синдром, в связи с чем возобновлен прием 4 мг/сут. При госпитализации в клинику в октябре 2010 г., по лабораторным данным: креат 2,08 мг/дл, СКФ 41 мл/мин, СПУ 1,24 г, эритроцитурия в анализе по Нечипоренко 10 тыс; на КТ – признаки ограниченного поствоспалительного интерстициального пластинчатого фиброза в левом легком, признаки пристеночного полипозного утолщения слизистой гайморовых пазух и отдельных клеток решетчатой, искривление носовой перегородки. Терапия: метипред 4 мг, ЦФ 300 мг. Впоследствии ещё дважды совершалась попытка снижения дозы метипред, однако каждяй раз из-за развития суставного синдрома возобновлял приём прежней дозы, то есть 4 мг. В 2011 г в связи с длительным приемом ЦФ (суммарно 78 г) был заменен на азатиоприн в дозе 100 мг/сут с дальнейшим снижением до 50 мг. В 2012 г летом отметил эпизод головокружения, неустойчивости походки, резкое снижение зрения левого глаза возникновение «тумана перед глазами». При обследовании в НИИ глазных болезней выявлено кровоизлияние в область желтого пятна. Назначен мидриацил, гемодез в каплях с эффектом (больной начал видеть левым глазом крупный шрифт). Во время очередной госпитализации в Клинику в ноябре 2012 года продолжено снижение метипреда до 3 мг. По данным узи выявлен нефролитиаз, в связи с чем рекомендовано снижение метипреа до отмены, проведение фазово-контрастной микроскопии мочевого осадка, до выполнения обследования доза азатиоприна увеличена до 150 мг. В феврале 2013 г пациент снизил дозу МП до 2 мг (дальше не стал), по результатам фазово-контрастной микроскопии – эритроциты не изменены. В марте 2013 года пациент отметил незначительное ухудшение общего самочувствия, слабость, утомляемость без признаков лабораторной активности. В мае – эпизод дискомфорта в правом ухе («чувства воды, звон в ушах»). Обратился к ЛОР-врачу по месту жительства, рекомендовано ЛФК с положительным эффектом, однако некоторое снижение слуха справа сохраняется и по сей день. Летом 2013 самостоятельно снизил дозировку азатиоприна до 50 мг/сут, метипред продолжал принимать по 2 мг. В июне при амбулаторном обследовании клинико-лабораторной активности не выявлено СОЭ 5 мм/ч, ANCA – N. Состояние сохранялось стабильным. Последняя госпитализация в январе 2014 года. По данным КТ выявлена отрицательная динамика в виде появления признаков хронического гайморита, этмоидита, правостороннего антроцеллюлита. Кроме того обращает внимание снижение СКФ до 31 мл/мин. Таким образом, несмотря на отсутствие 39 признаков лабораторной активности, в настоящее время можно констатировать неполную ремиссию васкулита, что требует продолжения иммуносупрессивной терапии в прежнем объеме. Однако учитывая большое количество побочных эффектов лечения (снижение минеральной плотности костей до уровня остеопороза, развития выраженной нефропатии), в настоящее время решается вопрос о возможном добавлении к терапии генно-инженерных биологических препаратов. У 12 (5%) пациентов отмечалось молниеносное развитие жизнеугрожающих осложнений – геморрагического альвеолита и/или быстропрогрессирующего гломерулонефрита – в течение 1 месяца после появления первых симптомов ГПА. Поражение почек в большинстве случаев было малосимптомным и проявлялось небольшой протеинурией (<2 г/сут) и/или микрогематурией. Однако у части больных наблюдали тяжелое поражение почек с развитием остронефритического (4,4% и 4,7% в ретроспективной нефротического и проспективной (5,3% и когортах, соответственно) и 3,9%) синдромов, быстропрогрессирующего гломерулонефрита (10,5% и 7,8%). У 21,9 и 18,0 % больных в двух когортах, соответственно, отмечалось развитие хронической почечной недостаточности, которая примерно в трети случае привела к терминальной уремии и потребовала проспективной когорте лечения 2 программным больным гемодиализом. терминальной В почечной недостаточностью была выполнена трансплантация почки. В одном случае причиной поражения почек с нефротическим синдром было развитие AAамилоидоза. Как в ретроспективной, так и проспективной когортах поражение легких чаще всего проявлялось инфильтративными изменениями (60,5 и 51,6%, соответственно), которые примерно в трети случаев сопровождались формированием полостей распада (через 1-2 месяца после появления инфильтратов в легких). Реже развивалось альвеолярное кровотечение (кровохарканье, быстрое нарастание дыхательной недостаточности, снижение уровня гемоглобина), которое отмечалось у пациентов с 40 деструкцией легочной ткани или множественными инфильтратами в легких без признаков распада. На ранних стадиях болезни нередко отмечалось бессимптомное течение поражения легких, в том числе при наличии распространенных инфильтративных изменений. Клинические симптомы отсутствовали у 25 (17,9%) из 140 пациентов с поражением легких, которое было диагностировано при рентгенографии грудной клетки. У 6 (4,3%) больных поражение легких было выявлено только при компьютерной томографии высокого разрешения. У 28 (20,0%) из 140 больных ГПА с поражением легких осложнился развитием бактериальной пневмонии, у 6 (4,3%) – туберкулеза легких. Клинико-рентгенологический анализ характера поражения легких представлен табл. 3.5. 41 Таблица 3.5. Частота основных проявлений поражения легких у больных гранулематозом с полиангиитом (Вегенера) (n=140) Проявление N (%) Активность системного васкулита Мягкотканные образования и инфильтраты (гранулематозное 135 (96,4) воспаление) Без распада 88 (62,9) С распадом 47 (33,6) Альвеолярное кровотечение (капиллярит) 51 (36,4) Геморрагический альвеолит 10 (7,1) Бронхообструктивный синдром 41 (29,3) Осложнения основного заболевания (до начала лечения) Инфаркт легкого 2 (1,4) Плевральный выпот 7 (5) Пневмоторакс 2 (1,4) Дыхательная недостаточность 86 (61,4) Острая дыхательная недостаточность 36 (25,7) Осложнения иммуносупрессивной терапии Пневмония 29 (20,7) Туберкулез 6 (4,3) Плевральный выпот 8 (5,7) Пневмоторакс 1 (0,7) Дыхательная недостаточность 86 (61,4) Острая дыхательная недостаточность 20 (14,3) Хроническая дыхательная недостаточность 30 (21,4) Анализ основных проявлений поражения легких позволяет выделить два основных варианта: мягкотканные образования (инфильтраты со склонностью к распаду) и альвеолярное кровотечение. Самостоятельную проблему представляют инфекционные осложнения. Мягкотканные образования (инфильтраты) в легких – наиболее частый вариант их поражения, они отмечались у 130 человек (96,3%). Такие изменения склонны к распаду (как указывалось ранее в среднем через 3,9 месяца), который 42 обнаруживается приблизительно в одной трети случаев. Характерны множественные тени (единичные очаги были обнаружены только у 12 пациентов), в большинстве случаев число очагов составляет от 3 до 7 (в 115 наблюдениях). У 9 человек множественные инфильтраты носили сливной характер, приводя к тотальному затемнению легочного поля, более выраженному с одной стороны. Полости распада представляют собой каверны, обычно не содержащие жидкости. После начала иммуносупрессивной терапии происходит эволюция поражений – обычно в течение 2-3 месяцев инфильтраты и мягкотканые образования разрешаются, уменьшается толщина стенок полостей, при этом возможно увеличение их размеров (в том числе и за счет слияния близкорасположенных полостей). У пациентов молодого возраста даже при значительной распространенности легочного процесса возможно полное восстановление нормально легочной ткани в результате продолжительной иммуносупрессивной терапии. Полости распада, особенно при их большом размере и субплевральной локализации, могут осложняться развитием пневмоторакса. Развитие одностороннего пневмоторакса было отмечено у 3 пациентов, у 2 из них оно произошло уже в первые дни после начала иммуносупрессивной терапии при наличии массивных инфильтратов в легких с полостями распада, еще в одном наблюдении пневмоторакс возник на шестом месяце иммуносупрессивной терапии в период ремиссии системного васкулита, однако с сохранением большой субплевральной полости. Возможность многолетнего течения легочного процесса у пациента с генерализованным гранулематозом с полиангиитом (Вегенера) отражает следующее клиническое наблюдение. Больной 42 лет, инвалид II группы. Болен с августа 1991 года: ежедневный подъем температуры до 37,8 °С, преимущественно в вечернее время, потливость. В связи с выраженными явлениями ринита и синусита для проведения пункции придаточных пазух в сентябре госпитализирован в ЛОР-отделение. При осмотре язвенно-некротический ринит. Была произведена биопсия слизистой носа, на основании которой установлен 43 диагноз гранулематоза Вегенера. При рентгенографии легких обнаружены инфильтраты с распадом, переведен в клинику им. Е.М. Тареева. В клинике развились невралгия тройничного нерва, умеренный мочевой синдром (с сохранной функцией почек), выявлены цитоплазматические АНЦА в титре 1:64. Начато лечение циклофосфаном в дозе 1000 мг/нед, преднизолоном в дозе 60-35 мг/сут, с положительным эффектом – в течение 1-2 недель нормализация температуры тела, улучшение общего самочувствия, при повторном рентгенологическом исследовании через 4 недели – исчезновение инфильтратов в легких. Амбулаторно продолжена терапия циклофосфаном в прежней дозе, преднизолоном в дозе 35 мг/сут с медленным снижением. В конце декабря 1991 года на фоне уменьшения дозы преднизолона и циклофосфана появились сильные боли в правой половине лица, усилилась общая слабость, увеличилась заложенность носа, отмечено повышение АД до 160/100 мм рт.ст. Был повторно госпитализирован, усилена иммуносупрессивная терапия: доза циклофосфамида возвращена к 1000 мг/нед, проведена «пульс»-терапия циклофосфаном (600 мг №1) и преднизолоном (500 мг №3), выполнена 2 сеанса плазмафереза, доза преднизолона внутрь сохранена на уровне 25 мг/сут. После проведения сочетанной «пульс»-терапии состояние улучшилось, однако при снижении доз базисных препаратов внутрь в начале 1992 года развилось обострение: неврит V и VII пар черепно-мозговых нервов справа, что сопровождалось выраженным болевым синдромом, проводились повторные сочетанные сеансы «пульс»-терапии (1992-1994 годы). Болевой синдром и активность клинических проявлений были купированы, однако сохранялся мочевой синдром, артериальная гипертензия. Постепенно развилась субатрофия правого глазного яблока. С середины 1990-х годов продолжал прием низких доз глюкокортикоидов (8 мг метипреда), цитостатиков непостоянно (азатиоприн 50мг/сут, циклофосфан 1000-500 мг/нед). Был госпитализирован в начале 2003 года с жалобами на боли в правой половине лица, нестабильные цифры АД. При обследовании: СОЭ 100 мм/ч, С-реактивный белок ++, АНЦА в пределах нормальных значений, непостоянная незначительная протеинурия, креатинин в норме. При рентгенологических исследованиях (в том числе компьютерной томографии) выявлен округлый фокус в верхушке правого легкого, консультирован в НИИ фтизиопульмонологии (антитела к микобактериям в 2 раза больше нормы), однако по заключению фтизиатра туберкулез представлялся маловероятным. Был назначен циклофосфамид в дозе 700 мг/нед. Через месяц после выписки на контрольных рентгенограммах инфильтративных теней не выявлено. Продолжал прием циклофосфана (700 мг/нед), метипреда 8 мг/сут, энапа 10 мг/сут. В июне 2003 года перенес ветряную оспу, высыпания сохранялись в течение месяца, циклофосфан был отменен. В 44 последующем в связи с частыми (практически ежемесячными) ОРВИ циклофосфамид принимал нерегулярно. В начале 2004 года отмечал эпизоды повышения АД до 180150/100 мм рт.ст., учащение носовых кровотечений. При ЭКГ выявлена блокада левой ножки пучка Гиса, на рентгенографии придаточных пазух носа определялось гомогенное затемнение гайморовых пазух, утолщение слизистой полости носа. При сцинтиграфии миокарда картина, характерная для некоронарогенного поражения миокарда. Продолжена поддерживающая терапия глюкокортикоидами и циклофосфаном. В конце февраля 2005 года возник эпизод тошноты, многократной рвоты съеденной пищей, продолжающейся в течение 6 часов. В этот период впервые отметил повышение температуры тела максимально до 38 °С. Накануне погрешностей в диете не было. Рвота и тошнота не рецидивировали, однако сохранялись слабость, периодическое повышение температуры тела, першение в горле. В марте 2005 года госпитализирован для динамического обследования и коррекции терапии. При обследовании минимальное повышение титра АНЦА к протеиназе 3 (5,61 Ед/мл при норме до 5), СОЭ 10 мм/ч, продолжена терапия метипредом в дозе 8 мг/сут и циклофосфаном в дозе 600 мг/нед. После выписки препараты принимал регулярно, пропускал только при простудных заболеваниях. При очередной госпитализации в марте-апреле 2006 года признаки обострения основного заболевания, которое проявилось пансинуситом с деструкцией костной ткани, поражением орбиты, инфильтратами в лёгких. В связи с этим доза циклофосфана повышена до 800 мг/нед, проведёна «пульс»-терапия преднизолоном по 800-1000 мг №3. После выписки состояние стабильное. В марте 2007 года, по данным компьютерной томографии грудной клетки и придаточных пазух носа, повторное обострение. В связи с недостаточной эффективностью циклофосфамида в отношении контроля активности системного васкулита принято решение о замене последнего на антагонист фактора некроза опухоли альфа – инфликсимаб; выполнено две его инфузии по 300 мг и интервалом в 2 недели в сочетании с введением пентаглобина (всего 300 мл); переносимость удовлетворительная. Амбулаторно состояние прежнее, однако возникли боли в пятках и в ахилловых сухожилиях, высыпания на локтах (рис. 3.4). Терапия инфликсимабом продолжена по схеме (инфузии каждые 8 недель). 45 Рис. 3.4. Типичная папулезная сыпь на разгибательной поверхности локтевых суставов при гранулематозе с полиангиитом (Вегенера). При очередной госпитализации в мае-июле 2007 года была констатирована недостаточная эффективность инфузий инфликсимаба и пентаглобина; принято решение возобновить сочетанную пульс-терапию преднизолоном и циклофосфамидом. Выполнено 3 сеанса «пульс»-терапии с положительным эффектом: нормализовалась температура тела, уменьшились боли в грудной клетке и крупных суставах. Учитывая обострение основного заболевания доза метипреда увеличена до 24 мг/сут, в связи с подозрением на вторичную инфекции проведён курс антибактериальной терапии. Амбулаторно состояние оставалось стабильным. При госпитализации в июне–августе 2007 года, было проведено два «пульса» метилпреднизолон 1000мг/сут три дня + циклофосфан 1000мг/сут один день с интервалом в 14 дней. Несмотря на проводимую иммуносупрессивную терапию сохранялась воспалительная активность в легких, оставались высокими показатели СОЭ и СРБ. Учитывая вышеперечисленное было принято решение о замене циклофосфамила на селлсепт в дозе 2 г/сут. Спустя 2 месяца после назначения препарата отмечена отчетливая положительная динамика: снизилась активность лабораторных воспалительных маркеров, уменьшилась выраженность одышки, кашля, суставного синдрома, заложенности носа. Положительная динамика легочного процесса подтверждена результатами компьютерной томографии органов грудной клетки. В настоящее время стабильное состояние поддерживается на протяжении 1,5 лет. Возможность длительной ремиссия легочного процесса (на протяжении 3 лет) с последующим поддерживающей терапии рецидивом низкими (поражением дозами легких) на фоне глюкокортикоидов и циклофосфамида демострирует следующее клиническое наблюдение. 46 Пациентка 57 лет, преподаватель испанского языка. Больна с мая 2005 года, когда после простудного заболевания с заложенностью носа появились корочки, гнойное отделяемое из носа. В конце мая стали беспокоить головные боли в лобной области. Последовательно принимала 4 антибиотика без эффекта. Летом 2005 года на 1,5 месяца уехала в Испанию, где неоднократно обращалась за скорой медицинской помощью в связи с головными болями и носовыми кровотечениями, проводилось лечение (препаратов не помнит) без эффекта. Отмечались эпизоды подъёма температуры до 37,8 °С. После возвращения в Россию в июле 2005 года появились отёчность в периорбитальной области, снижение слуха, малопродуктивный кашель. Обратилась в 59 ГКБ, диагноз — гайморит, лечение — 6 пункций гайморовой пазухи без эффекта. В начале августа 2005 года отметила появление седловидной деформации носа. За время болезни потеряла в весе 8 кг. В связи с выраженной периорбитальой отёчностью переведена в офтальмологическое отделение 67 ГКБ, где выполнялись ретробульбарные инъекции глюкокортикоидов. Заподозрен гранулематоз с полиангиитом (Вегенера), взята биопсия слизистой оболочки полости носа: морфологическая картина не исключает системного заболевания в стадии ремиссии. Консультирована в Клинике им. Тареева, взят анализ на АНЦА — обнаружено их восьмикратное повышение. Диагностирован гранулематоз с полиангиитом (Вегенера), начато лечение преднизолоном в дозе 60 мг/сут. В результате приёма преднизолона значительная положительная динамика: нормализовалась температура тела, уменьшилась периорбитальная отёчность, улучшился слух, уменьшилось количество отделяемого из носа и корочек в носу, уменьшился кашель. Однако отмечено повышение концентрации глюкозы до 140 мг/дл. В октябре 2005 года госпитализируется в клинику им. Тареева. При обследовании: гликемия до 305 мг/дл (гликозилированный гемоглобин 6,8%), РФ+++, криоглобулины+, слух полностью восстановился. К терапии преднизолоном присоединён циклофосфан (400–600 мг/нед), начато снижение дозы глюкокортикоидов. В декабре 2005 года при амбулаторном обследовании обнаружено значительное повышение активности трансаминаз (АСТ 17 норм, АЛТ 9 норм). Состояние расценено как токсический гепатит на фоне приёма циклофосфана, в связи с чем последний отменён, начато лечение урсофальком. Обследовалась в клинике эндокринологии, подтверждён диагноз сахарного диабета 2 типа, начата инсулинотерапия. После купирования эпизода токсического гепатита вместо циклофосфана назначены азатиоприн (100 мг/сут) и плаквенил (200 мг/сут), доза преднизолона снижена до 7,5 мг/сут. В мае 2006 года АНЦА — 2 нормы. Повторная госпитализация в клинику в августе 2006 года, при КТ обнаружены изменения в верхней доле правого лёгкого, диагноз туберкулёза отвергнут, состояние расценено как обострение основного заболевания, доза преднизолона увеличена до 30 мг/сут, 47 возобновлён приём циклофосфана в дозе 400 мг/сут, продолжен приём урсофалька в дозе 1000 мг/сут. Самочувствие сохранялось удовлетворительным. По данным контрольных биохимических анализов крови показатели активности аминотрансфераз сохранялись в пределах нормы. При госпитализации в ноябре 2006 года состояние стабильно удовлетворительное, лабораторные показатели нормальные; однако рентгенологическая динамика лёгочного гранулематоза оставалась медленной (сохранялись мягкотканные образования, полости распада прежнего размера), в связи с чем доза циклофосфана была увеличена до 600 мг/нед, приостановлено снижение дозы преднизолона. Амбулаторно состояние оставалось без отрицательной динамики. Показатели АСТ и АЛТ в пределах нормальных значений. При госпитализации в декабре 2006 года (по январь 2007 года) — по данным КТ отмечена положительная динамика лёгочного процесса (разрешение мягкотканных образований, уменьшение размера полостей). Начато снижение дозы преднизолона, доза циклофосфана оставлена прежней. Амбулаторно состояние оставалось стабильным. Периодически беспокоили заложенность носа, кровяные корки в носу. Периодически в общем анализе крови повышение СОЭ до 25–35 мм/ч, в связи с чем прекращено снижение дозы преднизолона (10 мг/сут). При госпитализации в апреле 2007 года: СОЭ 10 мм/ч, АНЦА к протеиназе 3 — 2 нормы, при КТ — в лёгких инфильтративных изменений нет. Доза циклофосфана снижена до 400 мг/нед, затем до 200 мг/нед, к лечению добавлен бисептол 1440 мг/сут. По поводу сахарного диабета получает сиофор 850 мг/сут, амарил 2 мг/сут, хумулин НПХ 12 ЕД утром. Уровень гликемии удовлетворительный. В конце 2007 года отмечала появление миалгий, болей в грудном отделе позвоночника, увеличение количества корок в носу, заложенность носа. По данным денситометрии позвоночника выявлен остеопороз (Т индекс –3,3), к терапии препаратами кальция и витамина D добавлен фосамакс. При госпитализации в январе– феврале 2008 года клинико-лабораторных признаков обострения обнаружено не было: при КТ инфильтратов в лёгких не обнаружено, СОЭ 7 мм/ч, СРБ отр, по данным осмотра ЛОРврача – ремиссия. Сохранялось незначительное повышения уровня антител к протеиназе 3 (до 1,5 норм). Циклофосфамид был заменён на азатиоприн (150 мг/сут), продолжен приём 5 мг/сут преднизолона. Амбулаторно состояние оставалось стабильным, однако в апреле 2008 года — 2 эпизода носового кровотечения, ухудшение носового дыхания. При обследовании в клинике в мае 2008 года отмечались признаки обострения гранулематоза с полиангиитом (Вегенера) — ухудшение со стороны ЛОР-органов, незначительное повышения содержания АНЦА к протеиназе 3. Наряду с этим выявлена лейкопения (2,5×109/л), в связи с чем азатиоприн был отменён (доза преднизолона в связи с обострением повышена до 15 мг/сут). После отмены азатиоприна отмечено повышение 48 уровня лейкоцитов до 3,5×109/л. После этого решено возобновить приём эндоксана в дозе 200 мг/нед с постепенным снижением дозы преднизолона. После увеличения дозы преднизолона отмечено некоторое улучшение со стороны ЛОР-органов: носовые кровотечения не рецидивировали, заложенность носа и образование корочек уменьшилось. В течение последующих 10 месяцев доза преднизолона вновь была снижена до 5 мг/сут, эндоксана — до 150 мг/нед. Состояние оставалось стабильным. При обследовании в апреле 2009 года на фоне поддерживающей терапии низкими дозами преднизолона (5 мг/сут) и эндоксана (200 мг/сут) признаков обострения системного васкулита не обнаружено. По данным компьютерной томографии органов грудной клетки, картина ограниченного фиброза правого лёгкого, без динамики по сравнению с предыдущими исследованиями. Поддерживающая иммуносупрессивная терапия была продолжена, самочувствие оставалось удовлетворительным. В сентябре 2009 года пациентка была госпитализирована для очередного обследования. Данные лабораторного обследования (АНЦА, СОЭ, С-реактивный белок) в пределах нормальных значений, однако при компьютерной томографии органов грудной клетки был выявлен мягкотканный очаг в средней доле правого легкого, размерами 12 и 24 мм. Состояние расценено как обострение основного заболевания, усилена иммуносупрессивная терапия: доза преднизолона увеличена до 25 мг/сут, эндоксана до 400 мг/нед. При контрольной компьютерной томографии спустя 2 месяца терапии отмечено уменьшение очагов в размере, начато снижение дозы глюкокортикоидов. Возможность полного восстановления легочной ткани даже при тяжелом инфильтративном поражении с формированием полостей распада демонстрирует следующее клиническое наблюдение. Больной 36 лет, менеджер. С 2005 года отмечались явления ринита с образованием геморрагических корок в полости носа, а также упорные боли в крупных и мелких суставах. Состояние резко ухудшилось в сентябре 2006 года, когда после охлаждения возникли боли в левой половине грудной клетки, затем в правой половине, появились высокая лихорадка с ознобом, кашель со слизисто-гнойной мокротой с прожилками крови. При рентгенологическом исследовании органов грудной клетки обнаружены очаговые тени в обоих лёгких. Заподозрено метастатическое поражение, по поводу чего пациент был госпитализирован в РОНЦ им. Н.Н. Блохина. При повторном рентгенологическом исследовании определялись обширные зоны пониженной прозрачности лёгочной ткани по типу «матового стекла»; при компьютерной томографии с обеих сторон определялись множественные фокусы от 1 до 6 сантиметров в 49 диаметре. В большинстве фокусов имелись полости распада с чёткими контурами или участки деструкции (рис. 3.5). Рис. 3.5. Компьютерная томограмма органов грудной клетки до начала иммуносупрессивной терапии Обращали на себя внимание резко увеличенные показатели СОЭ, СРБ и фибриногена, быстро прогрессирующая на фоне кровохаркания гипохромная анемия, признаки дыхательной недостаточности. Анализы мочи и показатели функции почек оставались в пределах нормальных значений. Предположение о злокачественной опухоли не подтвердилось, неэффективность мощной антибактериальной терапии свидетельствовала также против первоначального диагноза пневмонии. Был заподозрен системный васкулит. Выявлены АНЦА к протеиназе-3 (20-кратное превышение нормы). Состояние продолжало ухудшаться: с конца сентября резко усилилось кровохарканье, в связи с нарастанием дыхательной недостаточности и снижением сатурации гемоглобина до 60% в течение недели находился в отделении интенсивной терапии, где постоянно проводилась неинвазивная масочная вентиляция лёгких. Пациент был консультирован в клинике им. Е.М. Тареева, установлен диагноз ГПА. Начата терапия высокими дозами глюкокортикоидов парентерально (преднизолон внутривенно и бетаметазон внутримышечно) в сочетании с циклофосфамидом. Благодаря проводимому лечению к третьему месяцу терапии была достигнута ремиссия: отмечено исчезновение кашля и прекращение кровохаркания, исчезли признаки дыхательной недостаточности, стойко нормализовалась температура тела, снизились острофазовые лабораторные показатели, отмечена положительная рентгенологическая динамика. 50 Однако вскоре стали появляться нежелательные эффекты лечения. В марте 2007 года развился тромбоз вен нижней конечности, что потребовало временной отмены парентеральных глюкокортикоидов, проводилась терапия клексаном, затем — варфарином, с эффектом, после чего лечение глюкокортикоидами было возобновлено. В апреле 2007 года отмечено повышение активности трансаминаз до 20 норм. Циклофосфамид был отменён, снижена доза парентеральных глюкокортикоидов. Однако вслед за ослаблением иммуносупрессивной терапии появились признаки рецидива основного заболевания: рецидивировали одышка и кашель с отхождением мокроты, с примесью крови. На компьютерных томограммах отмечены новые фокусы поражения лёгких, в том числе кавернозного типа. Доза парентеральных глюкокортикоидов была вновь увеличена до 80-100 мг/сут по преднизолону, возобновлены инфузии циклофосфамида в сочетании с приёмом урсофалька. Состояние временно улучшилось, однако в конце августа при повторной попытке снижения дозы преднизолона до 40-50 мг/сут вновь рецидивировал кашель с кровохарканием. Наряду с сохраняющейся активностью гранулематоза с полиангиитом (Вегенера), тяжесть состояния на этом этапе болезни определяли также многочисленные нежелательные эффекты длительного применения высоких доз глюкокортикоидов. Резко возросла масса тела (ИМТ 33 кг/м2). В августе 2007 г. внезапно возникли интенсивные боли в спине, которые сильно ограничили физическую активность и существенно ухудшили качество жизни. При денситометрии подтверждён остеопороз — индекс Z –3,5, при МРТ обнаружены начальные признаки компрессии трёх позвонков. Проводилась внутривенная терапия бисфосфонатами с относительным эффектом. В связи с рецидивом тромбоза вен нижних конечностей вновь назначался клексан. Отмечались эпизоды повышения артериального давления до 160-180/100 мм рт.ст., потребовавшие начала постоянной комбинированной антигипертензивной терапии. Выраженная гиперлипидемия лишь частично корректировалась высокими дозами статинов. При этом, несмотря на высокую кумулятивную дозу циклофосфана (более 50 граммов) сохранялась высокая активность васкулита, прогрессировало деструктивное поражение ткани лёгких, в связи с чем отказаться от лечения большими дозами глюкокортикоидов не представлялось возможным. Было принято решение о проведении курса лечения ритуксимабом. Всего проведено 5 инфузий мабтеры по 500 мг с интервалом в 2 недели между инфузиями. Лечение перенёс удовлетворительно, нежелательных эффектов не отмечено. В течение 51 последовавших 2 месяцев постепенно регрессировали кашель, кровохарканье, одышка, нормализовались острофазовые показатели. Рис. 3.6. Компьютерная томограмма органов грудной клетки спустя год после курса ритуксимаба При контрольной КТ лёгких (рис. 3.6) отмечена практически полная регрессия прежних изменений с восстановлением нормальной картины лёгочной ткани. CD20положительных В-лимфоцитов в периферической крови не обнаружено. Парентеральные глюкокортикоиды заменёны на метипред для более плавного снижения дозы (в настоящее время 2 мг/сут). Пациент впервые с начала болезни отмечает полное восстановление хорошего самочувствия, стойко сохраняющееся в течение полутора лет. Исчезли все признаки медикаментозного синдрома Кушинга, прекратились боли в позвоночнике, восстановились нормальные показатели минерализации костей. Нормализовалось артериальное давление, гиполипидемические средства были отменены при сохранении нормального уровня липидов. К настоящему моменту стойкая ремиссия сохраняется на протяжении более чем 2 лет. Другой вариант поражения легких представляет альвеолярное кровотечение. Оно наблюдалось реже, однако прогностически было менее благоприятен. Признаки альвеолярного кровотечения, такие как 52 кровохарканье, быстрое нарастание дыхательной недостаточности, снижение гемоглобина, наблюдались у 33 пациентов с наличием множественных инфильтратов в легких без признаков распада и у 18 человек с деструкцией легочной ткани (табл. 3.6.). У 6 пациентов имелось сочетание инфильтративных теней с распадом в центре и признаками плеврита и легочного кровотечения. Все такие больные погибли от прогрессирования легочного процесса. В 10 случаях наблюдалось развитие поражения легких по типу геморрагического альвеолита, сопровождавшегося крепитацией и картиной «матового стекла» на компьютерной томографии. В случае сочетания нескольких вариантов поражения (инфильтраты с распадом + альвеолярное кровотечение, инфильтраты с распадом + альвеолярное кровотечение + плеврит) прогноз существенно усугубляется. Так, из 8 пациентов с сочетанным поражением легких 7 больных (87,5%) погибли в течение 1 месяца наблюдений. Таблица 3.6. Варианты поражения легких при альвеолярном кровотечении у больных ГПА (n=51) Проявление Число больных (%) Множественные инфильтраты 51 (100) С распадом 18 (35,3) Геморрагический альвеолит 10 (19,6) Сочетанные поражения 8 (15,7) Возможность сочетанного поражения легких, присоединения тромботических осложений даже в молодом возрасте демонстрирует следующее клиническое наблюдение. Больной 30 лет, инженер. Летом 2010 г. отметил появление геморрагических высыпаний на голенях, что связал с укусами насекомых, к врачам не обращался. В апреле 2011 г. появились «летучие» боли в крупных суставах, кашель с мокротой, изредка – с прожилками крови, лихорадка до 38.5С. По поводу предполагаемой пневмонии госпитализирован в городскую больницу. При проведении рентгенографии органов 53 грудной клетки были выявлены множественные инфильтраты в обоих легких, что с учетом клинической картины и лабораторных данных (лейкоциты 12.9-10.2х109/л) было расценено как внебольничная двусторонняя верхнедолевая пневмония. В этот период так же впервые выявлена эритроцитурия (120-150-30-15-10 эритроцитов в поле зрения в динамике), которую связывали с уратным микронефролитиазом. Впервые отмечено повышение артериального давления до 145/90 мм рт. ст. Проводилась массивная антибиотикотерапия – цефотаксим, гентамицин, метронидазол, назначались противогрибковые препараты (нистатин), отхаркивающие средства, хлоропирамин (супрастин). Состояние больного улучшилось, по данным контрольных рентгеновских снимков – легочные поля не изменены. Было рекомендовано продолжить терапию ингибиторами АПФ, бета-адреноблокаторами, уросептиками и курантилом. После выписки в течение нескольких месяцев сохранялось покашливание, которое затем полностью исчезло, боли в суставах не беспокоили. По поводу наблюдавшегося ранее кровохарканья проводилась ПЦР крови с целью исключения туберкулеза, с отрицательным результатом. Летом 2011 г. при амбулаторном обследовании отмечались минимальные изменения в общем анализе мочи: эритроциты 2-4 в поле зрения, единичные бактерии, белок до 0.57 г/л. Показатели мочевой кислоты, мочевины, билирубина, СРБ, АСЛО былши в норме, при колебании СОЭ от 10 до 25 мм/ч. Консультирован нефрологом, обсуждались диагнозы хронического гломерулонефрита, хронического тубулоинтерстициального нефрита (в рамках нарушений пуринового обмена либо нефроптоза). При дообследовании было выявлено незначительное повышение концентрации IgA, C4 компонента комплемента. Было высказано предположение о наличии геморрагического васкулита. В октябре 2011 г. больной направлен в Клинику имени Е.М. Тареева. При госпитализации обращали на себя внимание кашель с кровохарканьем, были выявлены признаки язвенно-некротического ринита, увеличение СОЭ до 50 мм/ч, выраженный мочевой синдром (эритроциты 16000-46000 в 1мл в пробе по Нечипоренко, суточная протеинурия 0.4 г), повышение уровня АНЦА к протеиназе-3 (до 5 норм), при проведении КТ легких – инфильтраты в обоих легких. Установлен диагноз гранулематоза с полиангиитом (Вегенера) с поражением легких, почек, верхних дыхательных путей, суставов (анамнестически) и кожи (анамнестически). Начата иммуносупрессивная терапия преднизолоном в дозе 50мг/сут, и циклофосфамидом в виде внутривенных инфузий по 800мг каждые 2 недели. Состояние пациента существенно улучшилось: полностью регрессировал кашель, прекратилось отделение мокроты, перестали отделяться корочки из носовых ходов. Иммуносупрессивная терапия была продолжена амбулаторно с медленным снижением дозы преднизолона и более редкими 54 введениями циклофосфамида по 800-1000мг внутривенно капельно 1 раз в 4 недели. До апреля 2012 г. самочувствие оставалось относительно удовлетворительным: кашля не отмечал, наметилась тенденция к снижению СОЭ (25мм/ч) и АНЦА к протеиназе-3 (до 3 норм). Однако 6 апреля 2012 г. внезапно появились слабость, потливость, одышка, развилось синкопальное состояние. Госпитализирован в больницу по месту жительства, где при проведении МСКТ органов грудной клетки выявлена картина тромбоэмболии правой ветви легочной артерии. УЗДГ сосудов нижних конечностей подтвердила наличие распространенного тромботического поражения вен: признаки неокклюзивного тромбоза устья общей бедренной вены, частично фиксированного верхушкой тромба, исходящего из бедренной вены, неокклюзивный тромбоз верхней трети бедренной вены с фиксированной верхушкой тромб, окклюзивный тромбоз бедренной вены в средней и нижней трети, поверхностной бедренной вены в стадии частичной реканализации, неокклюзивный тромбоз вен голени. Больной переведен в отделение хирургической реанимации НИИ СП имени Н.В. Склифософского. Учитывая длительный прием глюкокортикостероидов и цитостатиков, и в связи с этим высокий риск желудочнокишечного кровотечения, от введения тромболизиса решено воздержаться. Проводилась терапия низкомолекулярными гепаринами с последующим переходом на варфарин (2.5мг в сутки) с достижением целевого МНО, в результате дыхательная недостаточность постепенно регрессировала. При последующей госпитализации в Клинику имени Е.М. Тареева лабораторных признаков рецидива активного васкулита обнаружено не было (СОЭ, СРБ, АНЦА – в норме, изменения мочи умеренные (эритроциты 9500 в 1 мл в пробе по Нечипоренко, суточная протеинурия 0.4 г)), однако с учетом развития ТЭЛА, в генезе которой не исключались факторы иммунного воспаления, было принято решение усилить иммуносупрессивную терапию - назначен циклофосфамид внутрь в дозе 400мг в неделю, наряду с продолжением поддерживающей терапии преднизолоном 15мг/сут. В последующие месяцы общее состояние пациента оставалось удовлетворительным. Было выполнено генетическое исследование маркеров тромбофилии, не выявившее отклонений. При контрольной госпитализации в Клинику имени Е.М. Тареева в октябре 2012 г. констатировано сохранение ремиссии заболевания, отмечалась минимальная эритроцитурия (2500 в 1мл в пробе по Нечипоренко), других проявлений активности васкулита, в частности ее иммунологических маркеров, не отмечено. Проведена контрольная УЗДГ, выявившая только признаки пристеночного тромбоза общей бедренной вены без нарушения проходимости. Рекомендовано продолжение проводимой терапии: преднизолон 15мг в сутки, циклофосфамид 400мг внутрь в неделю, варфарин 5мг в сутки. Пациент возобновил трудовую деятельность, самочувствие остается 55 удовлетворительным. В последующем в течение года наблюдался амбулаторно. Доза глюкокортикоидов снижена до 7,5 мг в сутки, обследование в октябре 2013 года – без признаков активности васкулита. Циклофосфамид заменен на азатиоприн, переносит удовлетворительно. Присоединение пневмонии наблюдалось у 28 человек у 12 из них вторичная бактериальная инфекция имела место в разгар обострения основного заболевания с поражением легких, что делало более тяжелым клиническое течение, у 16 человек пневмония возникла как осложнение длительной иммуносупрессивной терапии. У больных первой группы присоединение пневмонии к активному системному васкулиту с поражением легких происходило в течение первых 4 лет болезни (от 11 до 48 месяцев, в среднем через 28 месяцев) (табл. 3.7). Сочетанное поражение легких у 2 человек из этой категории больных протекало с осложнениями в виде абсцесса легких, эмпиемы плевры, а также легочного кровотечения. У второй группы пациентов оппортунистическая инфекция возникала при отсутствии признаков обострения гранулематоза с полиангиитом (Вегенера) после 4,5 лет от начала заболевания (от 54 до 178 месяцев, в среднем через 103 месяца). Таблица 3.7. Среднее время развития легочных инфекционных осложнений при гранулематозес полианиитом (Вегенера) (n=34). Осложнение Среднее время развития, мес Сочетание пневмонии и активного васкулита (n=12) 28 Пневмония как осложнение продолжительной 103 иммуносупрессивной терапии (n=16) Туберкулез (n=6) 85 Особую проблему представляет присоединение туберкулеза на фоне длительной иммуносупрессивной терапии. Мы отмечали это осложнение в 6 наблюдениях. Во всех случаях наличие туберкулеза было подтверждено микробиологическими или молекулярно-генетическими методами. По нашим 56 данным туберкулез развивался в среднем спустя 85 месяцев после начала системного васкулита (от 44 до 180 месяцев) (см. табл. 3.7). При этом в 5 случаях отсутствовали признаки активности легочного васкулита, а в одном отмечалось сочетание Эффективность активного терапии васкулита и туберкулеза стероид-индуцированного легких. туберкулеза была ограниченной, в 4 случаях наступил смертельный исход. В 2 наблюдениях благодаря своевременному начатому лечению неблагоприятного исхода удалось избежать, однако вынужденная отмена цитостатиков в обоих наблюдениях привела к обострению легочного васкулита, что в последующем потребовало усиления иммуносупрессивного лечения. К редким относилось наблюдение сочетания множественных инфильтратов в легких с распадом, развитием инфаркта легкого и экссудативного плеврита – у 1 человека, в другом случае множественные инфильтраты сочетались с выявляемыми рентгенологически дисковидными ателектазами в легких. У ряда больных обращало на себя внимание бессимптомное течение поражения легких на ранних стадиях болезни, в том числе даже и при распространенном легочном процессе. Так, у 25 из 140 пациентов (17?9%) отсутствовали клинические симптомы поражения легких и изменения выявлялись только при традиционном рентгенологическом исследовании, а у 6 пациентов (4,3%) вовлечение легких при нормальных результатах рентгенологического исследования было обнаружено лишь при компьютерной томографии высокого разрешения. Возможность бессимптомного течения поражения легких демонстрирует следующее клиническое наблюдение. Пациентка 26 лет, государственный служащий. В начале мая 2009 года появилась боль в правом ухе, температура тела не повышалась. Находилась на лечении в ЛОРотделении с диагнозом «Правосторонний экссудативный отит». Проводилась антибактериальная терапия, выполнено шунтирование правой барабанной полости без эффекта. После выписки сохранялись боли, появились гнойные выделения из правого уха, 57 стала отмечать снижение слуха. Повторно госпитализирована в тот же стационар, состояние расценивалось как «Затянувшийся правосторонний средний отит». По данным лабораторного обследования отмечалось повышение СОЭ до 27 мм/ч. По данным КТ височных костей: картина правостороннего среднего отита, скопление содержимого в ячейках сосцевидного отростка и клетках пирамиды правой височной кости. На рентгенограмме органов грудной клетки, придаточных пазух носа без патологии. В связи с неэффективностью проводимой терапии выполнена антромастоидотомия справа. При исследовании гистологических препаратов выявлены фрагменты воспалительной фиброзной ткани, в одном фрагменте картина гранулематозного воспаления с гигантскими многоядерными клетками типа Пирогова–Лангханса, изменения расценены как туберкулезные гранулемы. В мазках из правого уха микобактерии туберкулеза не выявлены. Спустя 3 дня после операции развилась невропатия правого лицевого нерва, по поводу которой проводилась терапия дексазоном, сосудистыми препаратами с эффектом в отношении болей и мимических расстройств. Консультирована фтизиатром, рекомендовано четырехкомпонентное лечение: изониазид, этамбутол, протионамид, рифампицин. С июля по октябрь находилась на лечении в Центре борьбы с туберкулезом. 30 июля выполнена компьютерная томография органов грудной клетки, при которой выявлены единичные полиморфные очаги (6,5 и 8,5мм) в S6 правого легкого на фоне общего обогащения легочного рисунка. Изменения трактовались в рамках туберкулеза, специфическая терапия продолжена. Ухудшение самочувствия с 14 октября: появились лихорадка до 39 °С, сухой кашель, заложенность носа, образование корок, боли в носу. При повторной компьютерной томографии отмечена отрицательная динамика: появление новых инфильтратов, очагов распада в правом легком (рисунок 3.7). Выполнена фибробронхоскопия, при которой патологии не выявлено, в промывных водах микобактерии не обнаружены. Назначена терапия таваником, цефтриаксоном, меронемом без эффекта. Отмечена анемия (гемоглобин 99 г/л), сохранялось небольшое повышение СОЭ (до 20 мм/ч). 58 Рис. 3.7. Компьютерная томограмма органов грудной клетки до начала иммуносупрессивной терапии Консультирована в Клинике им. Тареева: с учетом клинической картины (поражение верхних дыхательных путей, органа слуха, легких), лабораторных данных (повышение уровня АНЦА к протеиназе 3 до 6 норм) установлен диагноз ГПА. Рекомендован пересмотр гистологических препаратов профессором Е.А. Коган. Заключение: в биоптатах из полости среднего уха гранулематозная ткань с крупными очагами некроза, пронизанного ядерной пылью и имеющего географические контуры; вокруг очагов некроза гранулематозная ткань с большим количеством макрофагальных и лимфоидных элементов, плазмоцитов, а также единичных эпителиоидных клеток и нейтрофильных лейкоцитов; мелкие сосуды с явлениями продуктивного васкулита с выраженной пролиферацией эндотелия и перицитов; встречаются поля гиалиноза и очаги фиброза со скудной лимфомакрофагальной инфильтрацией; гранулематозная ткань проникает в костные балки с фибропластической реакцией. Обнаруженная картина хронического гранулематозного полиморфноклеточной воспаления гранулематозной с обширными тканью, очагами васкулитами и некроза и фиброзом свидетельствует о ГПА. 22 октября 2009 года госпитализирована в клинику с жалобами на заложенность носа, ушей, боли в области правой гайморовой пазухи, правой орбиты, сухой кашель, повышение температуры тела до 38 °С, головные боли, общую слабость, похудание на 7 кг за 3 месяца, боли в крупных и мелких суставах рук и ног. При поступлении состояние средней тяжести, что обусловлено лихорадкой, астеническим синдромом, одышкой. Кожные покровы бледные. Астенична (ИМТ=17 кг/м2). Асимметрия лица, обусловленная последствиями невропатии лицевого нерва 59 справа. Пальпируются мелкие шейные, подчелюстные лимфатические узлы. Дыхание везикулярное, справа в базальных отделах ослабленное, хрипов нет. Тахикардия до 96 в минуту, АД 100/70 мм рт.ст. При поступлении отмечалась высокая активность системного васкулита: увеличение СОЭ до 65 мм/ч, концентрации С-реактивного белка до 4 норм, АНЦА протеиназе 3 более 20 норм, гемоглобин 97 г/л. Компьютерная томография придаточных пазух носа и орбит не выявила патологических изменений. Учитывая высокую клинико-лабораторную активность заболевания, начата терапия метипредом внутрь в дозе 40 мг/сут, проведена сочетанная «пульс»-терапия преднизолон (суммарная доза 1500 мг) и циклофосфамидом в дозе 500 мг, в последующем назначен циклофосфамид внутрь в дозе 400 мг в неделю. В результате проводимого лечения отмечена положительная динамика: в течение 2–3 дней стойко нормализовалась температура тела, исчезли артралгии, значительно улучшилось носовое дыхание, исчез кашель. Отмечено снижение СОЭ до 14 мм/ч, повышение гемоглобина до 114–123 г/л. Учитывая отсутствие изменений по данным компьютерной томографии придаточных пазух носа и орбит, боли в проекции правой гайморовой пазухи и правой орбите были расценены как связанные с невропатией, проводилась терапия финлепсином с хорошим эффектом. По данным компьютерной томографии легких, выполненной спустя 3 недели после начала лечения, отмечено уменьшение толщины стенок полостей, с увеличением их размеров в S6 правого легкого с тенденцией к слиянию (рис. 3.8). Рис. 3.8. Компьютерная томограмма органов грудной клетки спустя месяц после первого сеанса «пульс»-терапии. 60 Проведена повторная сочетанная «пульс»-терапия преднизолоном (суммарная доза 2000 мг) и циклофосфаном в дозе 600 мг. Учитывая длительное нахождение пациентки в противотуберкулезном стационаре и высокую дозу глюкокортикоидов профилактически назначен этамбутол. 3.4. Дифференциальная диагностика аутоиммунного поражения легких и вторичных инфекционных осложнений Дифференциальная диагностика обострения легочного васкулита и вторичных инфекционных осложнений представляет серьёзную диагностическую проблему. Клинические проявления в обеих ситуациях во многом сходны. Общевоспалительные маркеры (СОЭ и С-реактивный белок) обладают низкой специфичностью, кроме того приблизительно у 10% больных с активным поражением легких отсутствует их повышение. Более информативно определение антител к цитоплазме нейтрофилов, однако у 1015% пациентов даже с висцеральным вариантом гранулематоза с полиангиитом (Вегенера) АНЦА отсутствуют, кроме того, согласно данным литературы, повышение титра АНЦА только в 30% случаев предшествует клиническому обострению (то есть возможна как ложноположительная, так и ложноотрицательная интерпретация теста). Учитывая высокую частоту развития инфекционных осложнений (как было указано выше, у 12,1% пациентов была выявлена пневмония), а также ограниченное дифференциально-диагностическое значение традиционно используемых лабораторных маркеров, нами была изучена диагностическая ценность двух параметров – эндотелий-зависимой вазодилатации и уровня прокальцитонина. Оценка эндотелий-зависимой вазодилатации проводилась в «манжеточном» тесте, уровень прокальцитонина определялся количественно. В исследование были включены 14 пациентов с активным гранулематозом с полиангиитом (Вегенера) с поражением легких (у 10 из них исследования были повторены после достижения ремиссии системного васкулита, в 61 среднем спустя 9,3 месяца), 11 больных с пневмонией, контрольную группу составили 12 практически здоровых человек. Группы были сопоставимы по полу, возрасту, сопутствующим заболеваниям (артериальной гипертензии, нарушениям липидного обмена и т.д.) (табл. 3.8). Таблица 3.8. Характеристика групп Параметр Активный ГПА, Пневмония, Контрольная n=14 n=11 группа, n=12 Пол, мужчины/женщины 6/8 5/6 6/6 Возраст 37,5 ± 8,9 39,2 ± 7,1 41,2 ± 5,8 3 дня - Продолжительность болезни BVAS (баллов) 15 0 0 Сопутствующие заболевания 4 человека 2 человека 6 человек Результаты оценки дифференциально-диагностических показателей представлены в табл. 3.9. 62 Таблица 3.9. Характеристика лабораторных и инструментальных дифференциально-диагностических показателей. Параметр Активный Ремиссия Пневмония, Контрольная ГПА, n=14 ГПА, n=10 n=11 группа, n=12 Повышение СОЭ 11 3 10 1 Повышение СРБ 12 3 10 1 Повышение АНЦА 10 5 1 0 Снижение эндотелий- 12 2 2 1 4 1 7 0 зависимой вазодилатации Повышение прокальцитонина Сравнение показателей чувствительности демонстрирует, что острофазовые показатели сопоставимы со специфическими маркерами активности васкулита и поражения эндотелия при активном гранулематозе с полиангиитом (Вегенера) – значения чувствительности составляют от 71,4% до 85,7% (табл. 3.10). Таблица 3.10. Сравнение инструментальных чувствительности показателей при лабораторных активном гранулематозе и с полиангиитом (Вегенера). Параметр Чувствительность, % Повышение СОЭ 78,6 Повышение СРБ 85,7 Повышение АНЦА 71,4 Снижение эндотелий-зависимой вазодилатации 85,7 Однако, из-за того, что СОЭ и СРБ обычно повышаются и при инфекционном воспалении, специфичность их в дифференциальной диагностике между обострением системного васкулита и пневмонией крайне 63 низка и значительно уступает изменению титра АНЦА и нарушению эндотелий-зависимой вазодилатации (таблица 3.11). Таблица 3.11. Сравнение специфичности лабораторных и инструментальных показателей при дифференциальной диагностике активного ГПА от пневмонии Параметр Специфичность, % Повышение СОЭ 7,1 Повышение СРБ 7,1 Повышение АНЦА 85,7 Снижение эндотелий-зависимой вазодилатации 78,6 Изменение титра АНЦА сохраняется у 50% даже после наступления ремиссии системного васкулита (хотя и в более низком титре). Поэтому по специфичности в дифференциальной диагностике активного гранулематоза с полиангиитом (Вегенера) и ремиссии этот показатель уступает как острофазовым маркерам воспаления, так и имеющему наибольшую специфичность в такой клинической ситуации – выраженности эндотелийзависимой вазодилатации (таблица 3.12). Таблица 3.12. Сравнение специфичности лабораторных и инструментальных показателей при дифференциальной диагностике активности и ремиссии ГПА Параметр Специфичность, % Повышение СОЭ 70 Повышение СРБ 70 Повышение АНЦА 50 Снижение эндотелий-зависимой вазодилатации 80 Прокальцитониновый тест уступает острофазовым показателям по чувствительности при диагностике пневмонии (табл. 3.13) с редким его 64 повышением в случае активного ГПА значительно превосходит их по специфичности (табл. 3.14). Таблица 3.13. Сравнение чувствительности лабораторных и инструментальных показателей при пневмонии. Параметр Чувствительность, % Повышение СОЭ 92,9 Повышение СРБ 92,9 Повышение прокальцитонина 57,1 Таблица 3.14. Сравнение специфичности лабораторных и инструментальных показателей при дифференциальной диагностике пневмонии от активного ГПА Параметр Специфичность, % Повышение СОЭ 21,4 Повышение СРБ 14,3 Повышение прокальцитонина 57,1 Таким образом, использование современных методов лабораторной и инструментальной диагностики вазодилатации прокальцитонинового и (АНЦА, оценки теста) эндотелий-зависимой позволяет значительно улучшить дифференциальную диагностику активного гранулематоза с полиангиитом (Вегенера) и инфекционных осложнений, а также оценку активности системного васкулита. Повышение титра АНЦА и снижение эндотелий-зависимой вазодилатации подтверждают обострение системного васкулита, в то время как нормальные результаты этих анализов и повышение концентрации прокальцитонина свидетельствуют в пользу инфекционных осложнений. Сложности дифференциальной диагностики активности системного васкулита и возможных инфекционных осложнений демонстрирует следующее клиническое наблюдение. 65 Больной 55 лет, инженер. С конца 2006 года общая слабость и недомогание. В апреле 2007 года появились заложенность носа, кровянистые и гнойные выделения, повышение температуры тела до 37,2-37,5 °С. В анализах повышение СОЭ до 66 мм/ч. Состояние постепенно ухудшалось, антибактериальная терапия без эффекта. По месту жительства консультирован ЛОР-врачом и ревматологом, заподозрен гранулематоз Вегенера. Летом 2007 г. госпитализирован в ГКБ г. Ярославля, диагноз подтверждён обнаружением АНЦА к протеиназе 3 (5 норм). В связи с обнаружением эритроцитурии (до 5 клеток в поле зрения) и следовой протеинурии в отдельных общих анализах мочи состояние расценено как генерализованный вариант гранулематоза с полиангиитом (Вегенера), начата активная иммуносупрессивная терапия: проведён сочетанный пульс (преднизолон 100 мг №3 + циклофосфамид 1000 мг №1), затем назначены преднизолон внутрь в дозе 60 мг/сут на протяжении 3 месяцев и циклофосфамид внутримышечно в дозе 200 мг/нед. С начала осени 2007 года — неоднократные фурункулы, по поводу которых проводились хирургическое лечение, антибактериальная терапия. Амбулаторно консультирован в Клинике им. Е.М. Тареева. Признаков активности ГПА не обнаружено. Отмечалось повышение активности печёночных ферментов, билирубина. В связи с подозрением на токсический гепатит терапия цитостатиками была прекращена, рекомендовано снижение дозы преднизолона, к терапии добавлен бисептол. Рекомендовано обследование для исключения вирусного гепатита. По результатам обследования, диагностирован острый вирусный гепатит В. Госпитализирован в инфекционное отделение по месту жительства, проводилась дезинтоксикационная терапия. В результате лечения положительная динамика — улучшение самочувствия, снижение концентрации билирубина, активности трансаминаз (с 30-кратного превышения до нормы). Весной 2008 года пациент был госпитализирован для оценки активности гранулематоза с полиангиитом (Вегенера) после острого гепатита В. При обследовании признаков активности системного васкулита обнаружено не было (АНЦА и острофазовые показатели в пределах нормальных значений, компьютерная томография органов грудной клетки и придаточных пазух носа без изменений). В связи с этим начато снижение дозы преднизолона, от назначения цитостатиков решено воздержаться в связи с вирусным гепатитом В, к лечению добавлен бисептол. Активность печёночного процесса продолжает снижаться (ГГТП и АСТ в пределах нормы, 1,5-кратное повышение АЛТ), рекомендовано продолжить приём урсодезоксихолевой кислоты. В связи с сохранением репликации вируса гепатита В к терапии добавлен ламивудин, который в последующем был заменен на энтекавир; терапия с эффектом – летом 2009 года репликации вируса гепатита В снизилась ниже уровня аналитической чувствительности теста (менее 500 66 копий/мл). При обследовании в августе-сентябре 2009 года клинические и инструментальные признаки активности системного васкулита отсутствовали, однако отмечалось 5-краткное повышение титра АНЦА, в связи с чем принято решение сохранить дозу преднизолона и продолжить терапию бисептолом в дозе 1920 мг/сут. Ухудшение самочувствия в конце ноября 2009 года: появление лихорадки до 38,5 °, болей в горле, заложенности ушей, непродуктивного кашля, болей в крупных и мелких суставах, резкое нарастание общей слабости. По месту жительства состояние расценено как ОРВИ, проводилась противовирусная и антибактериальная терапия без эффекта. При рентгенологическом исследовании легких выявлены несколько очагов, в связи с чем выполнена компьютерная томография органов грудной клетки: в S1-2 слева определяются два инфильтрата повышенной плотности, неоднородной структуры, размерами 52×45×39 мм и 21×15×13 мм; в S3 слева округлый инфильтрат размерами 21×20×18 мм; в S2 справа округлый инфильтрат диаметром 9 мм; в S10 справа округлый инфильтрат диаметром 19 мм. Признаков лимфаденопатии и плеврального выпота не обнаружено (рисунок 3.9). Рис. 3.9. Компьютерная томография обострения ГПА с поражением легких В общем анализе крови СОЭ 62 мм/ч, лейкоциты 19,2×109/л, небольшой сдвиг влево до юных форм (1%), гемоглобин 133 г/л, тромбоцитоз до 498×109/л. Учитывая отсутствие при недавнем обследовании признаков обострения системного васкулита проводилась дифференциальная диагностика с возможными инфекционными осложнениями иммуносупрессивной терапии: прокальцитониновый тест отрицательный, что свидетельствовало против системной инфекции, консультация и дообследование у фтизитаров позволили отвергнуть специфический инфекционный процесс, бронхоальвеолярный лаваж без признаков инфекционного осложнения. Тест с эндотелий67 зависимой вазодилатацией продемонстрировал значительное ее снижение (до 0,8%, при норме от 5 до 10%), повторный анализ АНЦА подтвердил сохранение повышение титра антител к протеиназе 3 до 6 норм. Полученные результаты позволили трактовать ситуацию как обострение системного васкулита, что стало основанием для усиления иммуносупрессивной терапии (проведение внутривенных инфузий циклофосфамида в дозе 800 мг каждые 3 недели, повышение дозы глюкокортикоидов до 40 мг/сут на 4 недели). Отмечена быстрая положительная динамика клинических симптомов: нормализовалась температура тела, исчезли боли в горле и кашель, боли в суставах и чувство заложенности ушей, СОЭ снизилось до 25 мм/ч. Возможность сочетания активности легочного процесса и вторичной инфекции, трудности дифференциального диагноза в такой ситуации демонстрирует следующее клиническое наблюдение. Больная 20 лет, студентка. Заболела в феврале 2008 года, когда появились слабость, недомогание, насморк с сукровичным отделяемым, кашель с мокротой, через 10 дней – лихорадка до 39 С. Госпитализирована по месту жительства с диагнозом правосторонней пневмонии, проводилась антибактериальная терапия без эффекта. Рентгенологически отмечена отрицательная динамика в виде увеличения распространенности инфильтратов. С подозрением на туберкулез легких была переведена в легочное отделение туберкулезного диспансера, назначена противотуберкулезная терапия; без эффекта. Проведена бронхоскопия, при которой выявлен воспалительно-некротический процесс слизистой нижней трети трахеи и видимых бронхов правого легкого и левого главного бронха, сопровождающийся развитием грануляций. Проведена прямая биопсия легкого. При биопсии: выраженное воспаление с участками некроза, инфильтрация нейтрофилами, большим количеством эозинофилов, лимфоцитами, встречаются клетки ПироговаЛангханса и инородных тел, определяется мицелий гриба. В анализах крови: СОЭ до 70 мм/ч, лейкоцитоз до 23×109/л, тромбоцитоз до 634×109/л. При КТ органов грудной полости в С1 справа и С1, С2 слева единичные высокой интенсивности очаги ацинозного, долькового характера. В кортикальных отделах С2 справа сегментарный инфильтрат с наличием неправильной формы деструкции. В каудальных отделах уплотнение с участками мелких полостей распространяется вдоль главной междолевой борозды до корня правого легкого. Отмечается поражение сегментов С6,7 справа с незначительным увеличением их объема и мелкими участками деструкции. Периферии инфильтратов неравномерно очерчены и чередуются с зонами инфильтрации интерстициального характера. В медиальных отделах С6 слева – одиночная полость деструкции с 68 утолщенными стенками. В прилегающих к деструкции отделах и в С2,С3 слева – одиночные мелкие очаги отсева. Реактивное увеличение лимфоузлов корней легких, больше справа. Уменьшение просвета промежуточного бронха и нижнедолевых бронхов. Продолжена антибактериальная терапия. В конце марта возник спонтанный пневмоторакс справа. Проведен торакоцентез, дренирование плевральной полости. Легкое расправлено. С подозрением на гранулематоз Вегенера пациентка была консультирована в клинике им. Тареева. Обнаружены АНЦА к протеиназе-3 в титре >100 ед/мл. Начата активная иммуносупрессивная терапия: проведен сеанс «пульс»-терапии преднизолоном и циклофосфанми, назначена терапия внутрь метипредом 40 мг/сут и циклофосфаном 400 мг/нед, проведены инфузии габриглобина. Исчезла лихорадка, самочувствие улучшилось. По данным КТ органов грудной клетки: в правом легком в С2 полость с неправильными полицикличными контурами 66×60 мм с неравномерно утолщенными стенками с наличием перемычек, сообщающихся с просветом бронха. Полости в С6 справа 56×43 мм, 28×33 мм, слева в С6 – 25×22 мм. В средней доле участок инфильтрации и цилиндрические бронхоэктазы (рис. 3.10). Рис. 3.10. Компьютерная томография при активном ГПА – полости распада и бронхоэктазы. При бронхоскопии – слизисто-гнойный эндобронхит справа. В посеве мокроты и при исследовании бронхиального лаважа рост золотистого стафилококка, пневмококка. В связи с высокой активностью заболевания пациентке продолжена терапия метипредом 40 мг/с, циклофосфаном 500 мг в неделю. Иммуносупрессивная терапия осложнилась генерализованным кандидозом, абсцедирующей пневмонией (лихорадка, кашель с 69 гнойной мокротой), в связи с чем проводилась терапия противогрибковыми препаратами, таваником 500 мг/сут, проведены санационные бронхоскопии. Циклофосфан отменен, начато снижение дозы метипреда. Состояние улучшилось – нормализовалась температура тела, исчез кашель, улучшилось носовое дыхание, снизился уровень АНЦА к протеиназе-3 до 12,46 Ед/мл. Состояние оставалось удовлетворительным до сентября 2008 года, когда появились хрипы в легких, в октябре – кашель с мокротой слизистого характера. Госпитализирована в клинику им. Тареева, в связи с имевшимися признаками обострения заболевания (лихорадка, кашель, отрицательная КТ-динамика в легких, СОЭ до 45 мм/ч, АНЦА до 2 норм) проведены три сеанса «пульс»-терапии преднизолоном и циклофосфаном, в результате чего нормализовалась температура тела, уменьшился кашель. С мая 2009 года пациентка стала отмечать одышку при физической нагрузке, постепенно нарастающую, около месяца назад дыхание стало шумным, слышимым на расстоянии. При обследовании в стационаре выявлен критический стеноз гортани, в ЛОРотделении по жизненным показаниям проведена трахеостомия. В связи с необходимостью дифференциальной диагностики между обострением системного васкулита и вторичной инфекцией (бронхоэктатическая болезнь) проведена оценка эндотелий-зависимой вазодилатации, исследование концентрации прокальцитонина и АНЦА. АНЦА на прежнем уровне – в пределах 2 норм, СОЭ и СРБ значительно увеличены; прокальцитониновый тест слабо положительный. Отмечено значительное снижение показателей эндотелий-зависимой вазодилатации до 0,2%. На основании полученных результатов констатировано не только наличие вторичной инфекции, но и сохранение высокой активности гранулематоза с полиангиитом (Вегенера). Вместо циклофосфана был назначен ритуксимаб — выполнено 4 инфузии по 500 мг, продолжена активная антибактериальная терапия, переносимость удовлетворительная. В течение 2 недель после введения отмечено значительное улучшение самочувствия – уменьшение выраженности кашля и одышки, снижение СОЭ и СРБ. При обследовании через 3 месяца по данным КТ органов грудной клетки констатирована выраженная положительная динамика: разрешение инфильтратов, уменьшение размеров полостей, отсутствие признаков вторичной инфекции. Прокальцитониновый тест отрицательный, АНЦА в пределах 1,5 норм, СОЭ и СРБ в норме, отмечено улучшение показателя эндотелий-зависимой вазодилатации до 4,5%. Спустя 6 месяцев выполнено повторное введение ритуксимаба в дозе 1000 мг, через 3 месяца закрыта трахеостома. В настоящее время на протяжении около 9 месяцев состояние пациентки удовлетворительное, доза глюкокортикоидов снижена до поддерживающей (7,5 мг/сут). 70 Таким образом, современные методы диагностики позволили подтвердить сочетание активности легочного васкулита и вторичной инфекции у пациентки с тяжелым поражением легких и гортани, что предопределило правильный выбор лечебной тактики и позволило изменить прогноз. 3.5. Неотложные состояния, обусловленные поражением легких, при ГПА Под неотложными состояниями понимали ситуации, которые требовали госпитализации в отделение реанимации и интенсивной терапии. Всего было зафиксировано 48 таких эпизодов у 46 пациентов. Причинами для госпитализации в ОРиИТ, связанными с поражением легких, были геморрагический альвеолит (8 наблюдений), легочное кровотечение (6 наблюдений), пневмония (20 наблюдений), пневмоторакс (2 наблюдения), дыхательная недостаточность, не связанная с вышеперечисленными причинами (12 наблюдений, сердечно-сосудистая недостаточность) (рис. 3.11). n=8; 17% n=12; 25% n=6; 13% n=2; 4% n=20; 41% Геморрагический альвеолит Пневмония Дыхательная недостаточность Легочное кровотечение Пневмоторакс Рис. 3.11. Причины госпитализация в ОРиИТ, связанные с поражением легких у больных ГПА (n=48) 71 Во всех случаях болезнь протекала с тяжелой дыхательной недостаточностью, в связи с чем у всех больных применялась неивазивная респираторная поддержка, а в 16 случаях понадобилась интубация трахеи с проведением искусственной вентиляции легких (таблица 3-15). Таблица 3.15. Респираторная поддержка в ОРиИТ у больных с дыхательной недостаточностью при ГПА (n=48) Метод респираторной поддержки Частота, n(%) Ингаляция увлажненного кислорода 18 (45,8) Неинвазивная вентиляция с постоянным 14 (29,2) положительным давлением Искусственная вентиляция легких 16 (33,3) При проведении монофакторного анализа было выявлено, что вероятность перевода больного в отделение реанимации и интенсивной терапии была достоверно выше, если имелись следующие факторы. 1. Мужской пол. 2. Тяжелое поражение легких (распространенные инфильтраты, сочетание инфильтратов с плевральным выпотом). 3. Дыхательная недостаточность на момент обращения. 4. Поражение почек (быстропрогрессирующий гломерулонефрит, нефротический синдром). 5. Потребность в гемодиализе на момент обращения. 6. Кровохарканье, легочное кровотечение. 7. Гемоглобин менее 80г/л. 8. СОЭ более 30мм/ч. 9. Курение на момент развития ухудшения. 72 Многофакторный анализ подтвердил статистически достоверное влияние дыхательной недостаточности, кровохарканья, курения, гемодиализа и тяжелого поражения почек на риск перевода в ОРиИТ (табл. 3.16). Таблица 3.16. Факторы, влияющие на риск перевода в отделение реанимации и интенсивной терапии у пациентов с ГПА (n=48) Фактор Относительный риск Дыхательная недостаточность при поступлении 9,3 Кровохарканье 3,2 Курение на момент развития ухудшения 3,0 Потребность в гемодиализе на момент обращения 2,7 Тяжелое поражение почек 2,1 Таким образом, наибольший относительный риск потребности в интенсивной терапии был связан с наиболее частыми висцеральными проявлениями: поражением легких и почек (тяжелые поражения – геморрагический альвеолит, быстропрогрессирующий гломерулонефрит, нефротический синдром). Следует отметить значимое влияние длительного курения на момент развития ухудшения (в среднем 14 пачко-лет), которое очевидно может существенно усугублять течение легочного васкулита, а также повышать опасность присоединения вторичной инфекции. Смертельный исход во время нахождения в отделении реанимации и интенсивной терапии наступил у 19 больных (41,3%). В 9 случаях при наличии активности легочного процесса отмечалось присоединение вторичной инфекции с формированием острого «легочного» сердца, в 6 случаях летальный исход наступил вследствие дыхательной недостаточности при большой распространенности легочного васкулита, в 3 случаях больные погибли в результате тяжелого легочного кровотечения, в 1 – в результате отека легких (табл. 3.17). 73 Таблица 3.17. Причины смертельных исходов у пациентов с гранулематозом с полиангиитом (Вегенера) с поражением легких в ОРиИТ (n=19). Причина Число больных (%) Вторичная инфекция 9 (47,4) Геморрагический альвеолит 6 (31,6) Легочное кровотечение 3 (15,8) Отек легких 1 (5,3) Монофакторный регрессионный анализ позволил определить следующие факторы неблагоприятного прогноза: гемоглобин менее 80 г/л, острая почечная недостаточность, дыхательная недостаточность, выполнение гемотрансфузий, плеврит, гемодиализ и вторичная инфекция. При помощи многофакторного анализа установлено, что прогностически неблагоприятными являются следующие факторы: искусственная вентиляция легких; потребность в гемотрансфузиях; вторичная инфекция. В таблице 3.18 представлен относительный риск летального исхода (увеличение вероятности смерти) для вышеуказанных факторов неблагоприятного прогноза. Таблица 3.18. Факторы, влияющие на относительный риск смертельного исхода у пациентов с ГПА, находящихся в ОРиИТ Фактор Относительный риск Искусственная вентиляция легких 12,2 Гемотрансфузии 8,3 Вторичная инфекция 4,3 74 Таким образом, наибольший относительный риск смертельного исхода был связан с тяжелой дыхательной недостаточностью. Потребность в гемотрансфузиях отражает неблагоприятный прогноз легочного кровотечения и геморрагического альвеолита. Наконец, менее значимо, но статистически достоверно ухудшает прогноз присоединение вторичной легочной инфекции. Следует подчеркнуть важность своевременного начала интенсивной терапии. Так, из 6 случаев, когда пациенты были госпитализированы непосредственно в отделение реанимации и интенсивной терапии (при этом предшествующего лечения васкулита не проводилось), смертельный исход развился у 4 пациентов (летальность 66,7%), в то время как при переводе из отделений клиники (42 наблюдения) летальность оказалась ниже (40,5%). Выбор лечебной тактики в ОРиИТ определялся характером поражения легких: массивная антибактериальная терапия при вторичных инфекциях (по крайней мере, комбинация двух препаратов с широким спектром действия внутривенно; замена препаратов, при неэффективности используемых, не позже 4-6 дней; в случае необходимости в сочетании с иммуносупрессивной терапией по поводу активного легочного васкулита), интенсивная иммуносупрессивная терапия (в виде сеансов сочетанной «пульс»-терапии – сверхвысокие дозы глюкокортикоидов и циклофосфана, ритуксимаб) при геморрагическом альвеолите, легочном кровотечении; дренирование при пневмотораксе и эмпиеме плевры как осложнении пневмонии. Как уже упоминалось выше, всем больным осуществлялась респираторная поддержка (ингаляции увлажненного кислорода, респираторная поддержка с положительным давлением, искусственная вентиляция легких) в связи с выраженностью дыхательной недостаточности. Приводим клиническое наблюдение пациентки с гранулематозом с полиангиитом (Вегенера), рецидив которого сопровождался развитием фульминантного поражения легких. 75 Больная 24 лет. В возрасте 21 года назад впервые отметила боли в крупных и мелких суставах, заложенность носа, отхождение кровянистых корочек. Через несколько месяцев появилось выраженное поражение кожи нижних конечностей и ягодиц в виде обширных язвенных дефектов; субфебрилитет. При обследовании выявлена гипохромная анемия. Проводилась антибактериальная терапия, короткий курс лечения глюкокортикоидами, плазмаферез без эффекта. Язвенно-некротическое поражение кожи прогрессировало. В апреле 2010 года госпитализирована в клинику имени Е.М.Тареева. Сохранялись артралгии, поражение кожи, железодефицитная анемия; выявлена криофибриногенемия. В кожном биоптате: признаки васкулита. Учитывая изолированное поражение кожи без вовлечения внутренних органов, состояние было расценено как язвенно-некротический васкулит, ассоциированный с криофибриногенемией. начато лечение преднизолоном, вазапростаном, варфарином, препаратами железа, а также антибиотиками в связи с присоединением вторичной инфекции, в результате чего отмечалась выраженная положительная динамика в виде рубцевания язв. В июле 2010 г. самостоятельно отменила преднизолон, после чего язвенно-некротический процесс быстро рецидивировал. Через 2 месяца впервые возник кашель с прожилками и сгустками крови в мокроте, отмечено нарастание анемии. При компьютерной томографии определялись обширные сливающиеся зоны инфильтрации в обоих легких. Состояние расценено как пневмония. проведено лечение антибиотиками, а затем глюкокортикоидами с положительным эффектом. Наблюдалась амбулаторно, продолжала прием стероидов с постепенным снижением дозы, кровохарканье и поражение кожи не рецидивировали, сохранялась умеренно выраженная одышка. В марте 2011 г. повторно госпитализирована в клинику. Учитывая эпизод кровохарканья у больной с язвенно-некротическим поражением кожи, заподозрен АНЦА-ассоциированный васкулит. Выявлено повышение титра АНЦА к протеиназе-3 до 4 норм. При КТ - уплотнение легочной паренхимы по типу матового стекла, утолщение внутридолькового интерстиция, а также несколько инфильтратов до 1 см в правом легком. Диагностирован гранулематоз с полиангиитом (Вегенера). Учитывая признаки активности основного заболевания доза стероидов увеличена, проведена сочетанная пульс-терапия преднизолоном и циклофосфаном. Отмечена положительная динамика лабораторных показателей. Через 2 недели после переохлаждения появился кашель с отхождением мокроты с прожилками крови, боли в правой половине грудной клетки, усиливающиеся при дыхании, фебрильная лихорадка, при аускультации выявлены влажные хрипы в нижних отделах правого легкого. В анализах крови отмечались лейкоцитоз, повышение СОЭ и С-реактивного белка, снижение гемоглобина. При рентгенографии выявлены признаки нижнедолевой 76 правосторонней пневмонии. Начата сочетанная антибактериальная терапия. Однако состояние больной продолжало стремительно ухудшаться: усилилось кровохарканье, нарастала одышка, при рентгенографии отмечено появление массивной инфильтрации в левом легком. В связи с нарастанием дыхательной недостаточности больная переведена в отделении реанимации, где продолжена антибактериальная терапия, проводились ежедневные инфузии преднизолона, свежезамороженной плазмы, пентаглобина. Несмотря на проводимую терапию состояние больной оставалось крайне тяжелым. Учитывая сохраняющиеся респираторной кровохарканье, поддержки, дыхательную прогрессирование недостаточность, легочного процесса требующую с тотальным поражением левого легкого, дальнейшее снижение уровня гемоглобина, заболевание расценено, как фульминантное течение геморрагического альвеолита в рамках АНЦАассоциированного васкулита, усугубляющегося нижнедолевой пневмонией. В связи с высоким риском развития фатального легочного кровотечения и невозможностью назначения адекватных доз неселективных иммуносупрессантов из-за сопутствующей пневмонии назначен Слайд 6. ритуксимаб. При первом введении, несмотря на стандартную премедикацию преднизолоном, отмечено развитие выраженной инфузионной реакции, потребовавшей прерывания. Следующее введение проводилось в условиях усиленной премедикации, прошло без осложений. Уже в течение недели после применения ритуксимаба кровохарканье, отмечена нормализовалась положительная температура динамика: прекратилось признаки дыхательной тела, недостаточности значительно уменьшились (в том числе потребность в ингаляции кислорода), повысилась толерантность к физической нагрузке, постепенно нормализовались уровни гемоглобина, СОЭ и С-реактивного белка. Проведены 3 повторные инфузии ритуксимаба со стандартной премедикацией и удовлетворительной переносимостью. По данным КТ грудной клетки отмечена положительная динамика в виде разрешения участков инфильтрации. Начато снижение дозы стероидов. В июне 2011 перенесла бронхо-легочную инфекцию, проводилась антибактериальная терапия. При рентгенологическом контроле изменений не выявлено. В сентябре 2011г. появились герпетические высыпания и интенсивные боли по ходу III межреберного нерва слева, повышение температуры тела до 38 С, при обследовании выявлена лейкопения до 1 тыс. в мл. Проведена терапия ацикловиром внутрь с эффектом. Уровень лейкоцитов восстановился. При плановой госпитализации в клинику через полгода состояние больной стабильное, лабораторные показатели в норме, при КТ новых изменений не выявлено. Учитывая эффективность проводимой терапии и эпизод лейкопении с присоединением герпетической инфекции, от введения ритуксимаба решено воздержаться. К лечению 77 добавлен азатиоприн. Больная наблюдается амбулаторно, постоянно принимает преднизолон 10 мг/сут, азатиоприн 100 мг/сут, сохраняется стойкая ремиссия основного заболевания. Таким образом, только присоединение ритуксимаба у больной с генерализованным системным васкулитом, длительно протекавшим в форме кожного язвенно-некротического васкулита позволило добиться стабилизации состояния пациентки. 3.6. Смертность и частота рецидивов Средняя длительность наблюдения больных в ретроспективной и проспективной когортах составила 4,1 и 3,1 года, соответственно. Общая длительность наблюдения равнялась 468 пациенто-лет в ретроспективной когорте (132 и генерализованным 336 ГПА, пациентов-лет у соответственно) больных и 397 с локальными пациентов-лет и в проспективной когорте (135 и 262 пациенто-лет у больных с локальными и генерализованным ГПА, соответственно). Во время наблюдения умерли 37 и 17 больных в двух когортах, соответственно. Смертность составила 7,9 и 4,3 на 100 пациенто-лет, соответственно (р=0,04). Отношение шансов смерти в проспективной когорте равнялось 0,54 (05% ДИ 0,31-0,94). В ретроспективной когорте 1- и 5-летняя выживаемость, рассчитанная с помощью метода Каплана-Мейера (77,2% и 66,9%, соответственно), была значительно ниже, чем в проспективной когорте (94,5% и 81,7%, соответственно; p<0,05 в обоих случаях) (рис. 3.12). 78 Рис. 3.12. Кумулятивная выживаемость в ретроспективной и проспективной когортах пациентов с ГПА (метод Каплана-Мейера) Структура смертности значительно изменилась за 40 лет, в частности в проспективной когорте была недостоверно ниже доля смертности от поражения почек (0,0% против 13,5% в ретроспективной когорте) и легких (17,6% против 37,8%) и выше доля смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (29,4% против 5,4%) и осложнений иммуносупрессивной терапии (47,1% против 35,1%) (табл. 3.19). Таблица 3.19. Причины смерти в двух когортах пациентов, n (%) Ретроспективная Проспективная Р когорта (n=37) когорта (n=17) Хроническая почечная недостаточность 5 (13,5%) 0 (0,0%) 0,06 Поражение легких 14 (37,8%) 3 (17,6%) 0,04 Сердечно-сосудистые осложнения 2 (5,4%) 5 (29,4%) 0,15 Осложнения иммуносупрессии 13 (35,1%) 8 (47,1%) 0,38 Другие причины 3 (8,1%) 1 (5,9%) 0,76 Частота рецидивов в ретроспективной когорте у всех больных составила 66,2 на 100 пациенто-лет, у больных с локальным вариантом – 37,9 79 на 100 пациенто-лет, у больных с генерализованным вариантом – 77,4 на 100 пациенто-лет. В проспективной когорте частота рецидивов у всех больных и пациентов с локальным и генерализованным вариантами ГПА составила 54,2, 39,3 и 61,8 на 100 пациенто-лет, соответственно (табл. 3.20). Отношение шансов рецидивов в проспективной когорте равнялась 0,82 (95% ДИ 0,531,21) по сравнению с ретроспективной. В обеих когортах в структуре обострений ГПА преобладали малые рецидивы. Частота малых рецидивов существенно не отличалась между двумя когортами, в то время как частота больших рецидивов в проспективной когорте снизилась более чем в 2 раза как у всех пациентов, так и больных с локальным и генерализованным вариантами заболевания (разница не достигла статистической значимости). 80 Таблица 3.20. Частота рецидивов ГПА и смертность в двух когортах пациентов Ретроспективная Проспективная Р когорта (n=114) когорта (n=128) Все больные 468 397 0,77 Локальный ГПА 132 136 0,91 Генерализованный ГПА 336 262 0,63 7,9 4,3 0,14 66,2 54,2 0,22 Большие рецидивы 13,5 5,0 0,11 Малые рецидивы 52,8 49,2 0,45 37,9 38,9 0,88 Большие рецидивы 5,3 2,9 0,23 Малые рецидивы 32,6 36,0 0,79 77,4 61,8 0,67 Большие рецидивы 16,7 6,1 0,09 Малые рецидивы 60,7 55,7 0,56 Общая длительность наблюдения, пациенто-лет Смертность на 100 пациенто-лет Частота рецидивов на 100 пациенто-лет Все больные Локальный ГПА Генерализованный ГПА Мы сопоставили результаты лечения у больных локальным (n=69) и генерализованным (n=173) вариантами ГПА. Для индукции ремиссии все пациенты получали глюкокортикостероиды в высоких дозах (в том числе, в виде внутривенной пульс-терапии в период крайне высокой активности васкулита), которые в большинстве случаев сочетали с циклофосфамидом внутрь в дозе 600-1400 мг/нед или в виде внутривенных сеансов пульстерапии в дозе 800-1600 мг каждые 2-4 недели (23 и 127 больных локальным и генерализованным вариантами, соответственно), реже – с азатиоприном (20 и 25) и метотрексатом (15 и 8). У пациентов с локальным вариантом 1- и 5летняя выживаемость, рассчитанная с помощью метода Каплана-Мейера 81 (97,1 и 85,3%, соответственно), была достоверно выше, чем у пациентов с генерализованным ГПА (82,1% и 69,7%; p<0,05) (рис. 3.13). Рис. 3.13. Кумулятивная выживаемость больных локальным и генерализованным ГПА (метод Каплана-Мейера) 3.7. Эффективность ритуксимаба в лечении ГПА Клиника нефрологии, внутренних и профессиональных болезней имени Е.М. Тареева к настоящему времени обладает опытом лечения ритуксимабом 16 пациентов с тяжелым ГПА. Общая характеристика пациентов представлена в табл. 3.21. 82 Таблица 3.21. Характеристика пациентов (n=16) Характеристика Значение Возраст на момент назначения ритуксимаба, лет (диапазон) 39,8 (24-65)) Пол, м/ж 10/6 АНЦА к протеиназе 3 13 к миелопероксидазы 2 не выявлены 1 Продолжительность болезни до назначения ритуксимаба, мес. 28 (4-120) Суммарная доза циклофосфамида (г) 18 (до 120 г) Общее число ранее назначаемых цитостатических препаратов, n 2 (1-3) Циклофосфамид 14 Метотрексат 6 Микофенолат мофетил 5 Азатиоприн 8 Лефлуномид 1 Общее число рецидивов болезни, n 3 (1-8) Продолжительность наблюдения после инфузий ритуксимаба (мес) 15 (3-50) Число пораженных органов и систем до назначения ритуксимаба, n 4 (2-7) Показания для назначения ритуксимаба, n Прогрессирование болезни 4 Сохранение активности болезни 12 Возраст больных в дебюте болезни колебался от 24 до 65 лет, преобладали мужчины, заболевшие на четвёртом десятилетии жизни. Срок заболевания к моменту назначения ритуксимаба составлял от 4-6 месяцев (в трех наблюдениях) до 10 лет (у одного пациента), в остальных случаях — от одного до четырёх лет. Во всех наблюдениях был диагностирован системный 83 васкулит тяжёлого течения с вовлечением почек и/или лёгких, рефрактерном к стандартной иммуносупрессивной терапии. В 12 наблюдениях показанием к назначению препарата была сохраняющаяся клинико-лабораторная активность на поздних сроках болезни, обусловливающая потребность в высоких дозах глюкокортикоидов. В 4 наблюдениях ритуксимаб был присоединён на ранней стадии ГПА для индукции ремиссии в связи с недостаточной эффективностью традиционных препаратов (глюкокортикоидов, в том числе в сверхвысоких дозах, и циклофосфана). На момент начала лечения ритуксимабом все пациенты получали комбинированную иммуносупрессивную терапию. Цитостатические препараты на момент назначения ритуксимаба, представлены на рис. 3.14. . Циклофосфамид 10 Микофенолат мофетил Рис. 4 Азатиоприн 1 Метотрексат 1 3.14. Число больных, получающих цитостатические препараты на момент назначения ритуксимаба (n=16). Спектр пораженных органов и систем представлен на рис. 3.15. При этом у 1 пациента быстропрогрессирующим поражение почек гломерулонефритом, а было еще представлено у 1 больного протеинурия достигала нефротического уровня. 84 Верхние дыхательные пути 14 Легкие 12 Суставы 9 Почки 8 Орган зрения 7 Кожа 5 Периферическая нервная система 5 Орган слуха 4 Рис. 3.15. Частота поражения различных органов у больных, получавших ритуксимаб (n=16). Ритуксимаб назначался в форме внутривенных инфузий в дозе от 200 до 700 мг общим числом не менее четырёх, максимально — 6 инфузий (минимальная суммарная доза 1200 мг, стандартная суммарная доза 2000 мг), после отмены ранее использованного неселективного цитостатика в 14 наблюдениях, в двух случаях прием микофенолата мофетила и метотрексата был продолжен в прежней дозе. Одновременно с инфузиями ритуксимаба выполнялись инфузии преднизолона в дозе 250-500 мг. Контрольные обследования в последующем проводились каждые 3 месяца. Во всех 16 наблюдениях было отмечено улучшение состояния больных: в 11 случаях (68,8%) получена полная ремиссия, в 5 наблюдениях (31,2%) — частичная ремиссия болезни. В двух наблюдениях первоначально достигнутая ремиссия оказалось нестойкой, и через 6 месяцев развился тяжёлый рецидив васкулита, ставший причиной смерти; повторный курс ритуксимаба не проводился. Еще в трех наблюдениях рецидивы развились спустя 15, 18 и 45 месяцев наблюдения, повторные курсы ритуксимаба по схеме 4 инфузии по 500 мг с еженедельным интервалом позволили вновь добиться полной ремиссии без повышения дозы глюкокортикоидов. Сроки наблюдения после завершения курса терапии ритуксимабом к настоящему времени колеблются от 6 до 58 месяцев. 85 Назначение ритуксимаба позволило добиться снижения лабораторной активности системного васкулита: уже через 3 месяца после курса лечения отмечалось стойкое снижение как неспецифических острофазовых показателей СОЭ и С-реактивного белка (рис. 3.16), так и титра АНЦА (рис. 3.17). Рис. 3.16. Средние значения СОЭ и С-реактивного белка до и после лечения ритуксимаба Средний титр АНЦА, ед/мл 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 -6 мес -3 мес Введение ритуксимаба 3 мес 6 мес 12 мес Более 12 мес Рис. 3.17. Средний титр АНЦА до и после лечения ритуксимабом 86 На момент назначения ритуксимаба медиана Бирмингемского индекса активности васкулита (BVAS) составляла 18 баллов, что свидетельствовало о высокой активности процесса. После курса лечения ритуксимаба эффективность терапии подтверждается «нулевой» медианой BVAS на 6 и 12 месяцах (рис. 3.18). 20 18 18 Медиана BVAS 16 14 14 12 12 10 8 6 4 2 2 0 0 -6 мес -3 мес Введение ритуксимаба 3 мес 6 мес 0 12 мес 1 Более 12 мес Рис. 3.18. Медиана BVAS до и после лечения ритуксимабом. Параллельно со снижением общей активности системного васкулита отмечалось снижение тяжести почечного поражения: во всех наблюдениях снизилась выраженность мочевого синдрома (при этом у 6 больных из 8 полностью исчезла гематурия), был купирован нефротический синдром, в случае быстропрогрессирующего гломерулонефрита функция почек постепенно восстановилась до практически нормальной. Из 7 пациентов со сниженной СКФ на момент назначения ритуксимаба восстановления нормальных значений удалось добиться в 4 случаях. Снижение активности гломерулонефрита подтверждалось уменьшением суточной протеинурии (рис. 3.19) и увеличением клиренса креатинина (рис. 3.20). 87 Суточная протеинурия, г 2 1,8 1,6 1,4 1,8 1,6 1,5 1,2 1 0,8 0,6 0,5 0,4 0,5 0,3 0,2 0,3 0 -6 мес -3 мес Введение ритуксимаба 3 мес 6 мес 12 мес Более 12 мес Рис. 3.19. Средние значения суточной протеинурии до и после лечения ритуксимабом. СКФ по Кокрофту-Голт, мл/мин 80 74 70 72 63 60 50 75 53 42 40 35 30 20 10 0 -6 мес -3 мес Введение ритуксимаба 3 мес 6 мес 12 мес Более 12 мес Рис. 3.20. Средние значения СКФ до и после лечения ритуксимабом. На рис. 3.21 представлено изменение активности системного васкулита после лечения ритуксимабом. 88 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 2 2 4 3 5 5 2 16 11 0 мес 3 мес 9 8 6 мес 12 мес 7 Смерть или рецидив Частичная ремиссия Полная ремиссия Активная болезнь Более 12 мес Рис. 3.21. Распределение пациентов в зависимости от активности болезни после лечение ритуксимабом (n=16). Число органов и систем, пораженных в связи с активностью васкулита, уменьшилось с 4 до 2 к 3 месяцам наблюдения и до 1 к 6 месяцу наблюдения. В результате лечения у большинства пациентов удалось преодолеть стероидозависимость. Так, если до назначения ритуксимаба средняя доза глюкокортикоидов составляла около 40 мг/сут (38,2 ± 22,4 мг/сут), то после проведённого курса лечения у 11 пациентов (68,8%) её удалось уменьшить до минимальной — 5 мг — без использования других иммуносупрессивных препаратов (рис. 3.22) (различия статистически достоверны, р<0,01). 89 38,2 0 мес 9,5 10 3 мес 6 мес 7,5 7,5 12 мес Более 12 мес Рис. 3.22. Динамика средней дозы преднизолона (мг/сут) после проведения лечения ритуксимабом. Как уже упоминалось, в 14 случаях с момента проведения первой инфузии ритуксимаба неселективные иммуносупрессивные препараты были отменены. В последующем они были назначены 4 пациентам как поддерживающая терапия после повторного успешного курса ритуксимаба по поводу рецидива (метотрексат в дозе 10 и 15 мг/сут у двух пациентов, еще двум – микофенолат мофетил в дозе 1000 мг/сут). У одной пациентки доза микофенолата мофетила после курса лечения ритуксимабом была постепенно снижена с 2000 мг/сут до 1000 мг/сут. Особенностью нашей серии наблюдений было позднее развитие клинического эффекта ритуксимаба: первые признаки улучшения состояния у большинства пациентов (n=12) были отмечены в сроки от 4 до 8 недель после завершения лечения (4-6 инфузий). Исключением являлись наблюдения (n=4), в которых ритуксимаб был назначен в дебюте болезни для индукции ремиссии — в этих наблюдениях состояние пациентов существенно улучшилось уже после первой инфузии данного препарата. Мы не отметили влияния протокола назначения ритуксимаба, ранее использовавшегося цитостатика, изменения титра АНЦА на риск развития рецидива. Небольшой объем выборки не позволяют нам рекомендовать 90 повторные курсы ритуксимаба всем пациентам спустя 6 месяцев, хотя 2 наблюдения фульминантного обострения васкулита именно в эти сроки требуют дальнейшего изучения. Переносимость лечения ритуксимабом была удовлетворительной. Из серьезных нежелательных эффектов нами была отмечена у одного больного аллергическая реакция во время первой инфузии по типу крапивницы и отека Квинке (несмотря на премедикацию 250 мг метилпреднизолона), с которой удалось справиться глюкокортикоидов (при повторным повторных внутривенным инфузиях назначением переносимость была удовлетворительной). Отдаленных побочных эффектов (в том числе и инфекционных осложнений) нами отмечено не было. Общие результаты наблюдения представлены на рис. 3.23. 16 больных 11 полных ремиссий 8 полных ремиссий 2 рецидива после 12 мес, повторные курсы ритуксимаба 5 частичных ремиссий 1 рецидив через 6 мес, смерть 3 частичных ремиссии 1 рецидив после 12 мес, повторный курс ритуксимаба 1 рецидив через 6 мес, смерть Рис. 3.23. Течение болезни у 16 пациентов с UПА, которые получали лечение ритуксимабом. Ритуксимаб позволил добиться снижения активности болезни у всех пациентов с тяжелым рефрактерным ГПА, при этом в 68,8% наблюдений была достигнута полная ремиссия. Рецидив развился у 31,3% пациентов, в 12,5% в ранние сроки (спустя 6 месяцев после назначения ритуксимаба) со 91 смертельным исходом и в 18,8% на поздних сроках (спустя 15, 18 и 45 месяцев после назначения ритуксимаба), причем в всех этих наблюдениях повторение курсов ритуксимаба позволило вновь добиться полной ремиссии. Приводим наблюдение, в котором поражение легких длительно сохранялось, несмотря на активную иммуносупрессивную терапию, приводившую к возникновению многочисленных нежелательных эффектов, связанных с продолжительным использованием высоких и средних доз глюкокортикоидов и неселективных иммуносупрессивных препаратов. Ремиссии удалось добиться благодаря назначению ритуксимаба. Больной 36 лет, менеджер. В начале марта 2006 г. во время перелета из Египта отметил появление лихорадки с ознобом, заложенности носа и ощущения распирания в нем и в проекции гайморовых пазух, малопродуктивного кашля. Обратился в поликлинику по месту жительства, где была диагностирована ОРВИ. Принимал амброксол без эффекта: сохранялись лихорадка до 38,5 °С, заложенность носа, усилился кашель, появилась одышка при физической нагрузке. Проведена рентгенография органов грудной клетки, выявлены инфильтраты в обоих легких. Больной был обследован в противотуберкулезном диспансере, данных за специфический процесс получено не было. Бригадой скорой медицинской помощи госпитализирован в отделение реанимации и интенсивной терапии с подозрением на двустороннюю полисегментарную пневмонию. В общем анализе крови гемоглобин 129 г/л, лейкоциты 17,2×109/л, СОЭ 38 мм/ч. В общем анализе мочи белок 0,015 г/л. Проведена фибробронхоскопия, выявлен диффузный бронхит; при морфологическом исследовании образцов слизистой оболочки, полученных при биопсии, описаны бугорки с казеозным некрозом в центре, окруженным эпителиоидными клетками, лимфоцитами и гигантскими клетками Пирогова–Лангханса. Проводилась антибактериальная и дезинтоксикационная терапия без существенного эффекта: сохранялись лихорадка, кашель, появилось кровохарканье, отхождение геморрагических корок из полости носа. В апреле 2006 г. переведен в пульмонологическое отделение. При поступлении состояние средней степени тяжести, субфебрилитет, обилие геморрагических корочек в полости носа. В общем анализе крови сохранялся лейкоцитоз, СОЭ 45 мм/ч. При рентгенологическом исследовании органов грудной клетки отмечена отрицательная динамика в виде увеличения числа и размеров инфильтратов в обоих легких; справа в S6 92 появление элементов деструкции, правосторонний осумкованный плеврит. При фибробронхоскопии диффузный эрозивно-язвенный трахеобронхит, абсцесс язычкового сегмента справа. Проводилась санация бронхиального дерева, трансбронхиальное дренирование абсцесса. Всего проведено 5 санационных бронхоскопий. В стационаре впервые появились геморрагические высыпания с изъязвлениями на коже голеней, которые были расценены как лекарственный геморрагический васкулит, признаки склерита. Проведен короткий курс лечения преднизолоном в дозе 25 мг/сут, 2 сеанса плазмафереза. В результате проведенного лечения язвы эпителизировались, кожные высыпания более не рецидивировали. Проводилась местная терапия склерита с относительным эффектом. Выписан с некоторым улучшением в отношении симптомов поражения верхних дыхательных путей и легких в июне 2006 г. с диагнозом «Двусторонняя полисегментарная абсцедирующая плевропневмония с локализацией в нижних долях, средней доле справа; тяжелого затяжного течения. Правосторонний экссудативный плеврит. Кровохарканье, дыхательная недостаточность 2 степени. Эрозивно-язвенный трахеобронхит. Аллергический медикаментозный васкулит. Врожденная аномалия – единственная левая почка». После выписки продолжал прием преднизолона в дозе 15 мг/сут с постепенным снижением по ½ таблетки в сутки. Амбулаторно обследован в НИИ иммунологии: в общем анализе крови гемоглобин 145 г/л, лейкоциты 11,9×109/л, СРБ 5 норм; в общем анализе мочи: белок 1,0 г/л, эритроциты 15-20 в поле зрения, гиалиновые и зернистые цилиндры. В связи с сохранением плохого самочувствия и изменениями анализов мочи был направлен на консультацию в Клинику им. Е.М. Тареева, где заподозрили системный васкулит, и пациент был госпитализирован. При поступлении в Клинику состояние средней степени тяжести: больной истощен, отмечаются явления дыхательной недостаточности. По данным обследования: СОЭ 30 мм/ч, креатинин 1,9 мг/дл, СРБ 2 нормы, АНЦА к протеиназе-3 73,32 ед/мл (25 норм). Диагностирована генерализованная форма гранулематоза с полиангиитом (Вегенера), начата активная иммуносупрессивная терапия: проведены внутривенные инфузии преднизолоном 1000 мг №3 и циклофосфамидом 800 мг №1 (сочетанная «пульс»-терапия), затем назначены внутрь преднизолон в дозе 60 мг/сут и циклофосфамид в дозе 600 мг/нед. В результате проводимого лечения отмечена положительная динамика: уменьшение кашля и признаков ринита, регрессирование склерита, прекращение кровохарканья, а также уменьшение 93 размеров инфильтрата правого легкого, тенденция к снижению уровня креатинина (до 1,6 мг/дл). Повышение дозы циклофосфамида до 800 мг/нед было лимитировано признаками бронхолегочной инфекции, проводилась антибактериальная терапия с эффектом. В связи с тяжелым поражением верхних дыхательных путей к лечению был добавлен бисептол в дозе 1920 мг/сут. При последующем амбулаторном наблюдении доза глюкокортикоидов была в течение полугода снижена до поддерживающей 25-15 мг/сут, доза циклофосфамида повышена до 800 мг/нед. При неоднократных попытках дальнейшего снижения дозы глюкокортикоидов отмечалось ухудшение со стороны верхних дыхательных путей (заложенности носа, носовых кровотечений), усиливался кашель, нарастала протеинурия (до 1,5 г/л). Зимой 2007 г. развился эпизод геморрагического цистита с выраженными дизурическими явлениями, массивной гематурией, что потребовало временной (на 1 месяц) отмены циклофосфамида. Весной 2007 г. появились жалобы на пастозность голеней и стоп, одышку при физической нагрузке, кашель с мокротой желто-зеленого цвета (особенно по утрам), отделяемое из полости носа зеленоватого цвета. Геморрагических выделений из полости носа, прожилок крови в мокроте не было, однако при КТ сохранялись инфильтраты в легких. По данным лабораторных исследований: СОЭ 14 мм/ч, креатинин в пределах нормы. С начала 2007 года несколько раз рецидивировала герпетическая инфекция, в связи с чем прерывал прием циклофосфамида и принимал ацикловир с эффектом. Таким образом, несмотря на длительную (более 2 лет) терапию высокими и средними дозами глюкокортикостероидами и циклофосфамидом, и высокую кумулятивную дозу последнего (более 80 г), не удалось достигнуть стойкой ремиссии основного заболевания: периодически беспокоило образование корок в носу, СОЭ 20-30 мм/ч, протеинурия 0,3-1,5 г/л, сохранялись мягкотканные образования в легких (по данным КТ). Кроме того, отмечалось большое количество нежелательных эффектов циклофосфамида (рецидивирующие бактериальные и вирусные инфекции, геморрагический цистит) и глюкокортикоидов (избыточная масса тела). В связи с этим было принято решение об отмене циклофосфамида и проведении лечения ритуксимабом. Выполнено 4 внутривенных инфузии по 500 мг с двухнедельным интервалом. Лечение перенес удовлетворительно, нежелательных эффектов не отмечалось. В результате проводимой терапии достигнута стойкая ремиссия основного заболевания. Полностью регрессировали явления ринита, не рецидивировали бактериальные и вирусные инфекции, нормализовались острофазовые показатели крови, регрессировали признаки хронического 94 гломерулонефрита единственной левой почки. При контрольной КТ отмечено разрешение инфильтратов в легких. Стойкая ремиссия сохраняется на протяжении 1,5 лет при минимальной поддерживающей терапии (доза преднизолона составляет 7,5 мг/сут). 4. Обсуждение Результаты исследования показали, что клинические проявления ГПА существенно не изменились за последние 40 лет, однако выживаемость больных значительно увеличилась. Заболевание чаще развивалось у женщин в возрасте около 40 лет, хотя в проспективной когорте значительно увеличилась (до 12,5%) доля пациентов, у которых диагноз был установлен в пожилом возрасте. У 2/3 больных первые проявления ГПА включали в себя поражение верхних дыхательных путей (выделения из носа, образование корок и т.п.) и общие симптомы (лихорадка, недомогание, боли в суставах). В последние годы мы отметили увеличение доли пациентов с локальным вариантом ГПА (с 24,6% до 32,0%), что, вероятно, отражает повышение осведомленности об этом заболевании среди оториноларинголов и офтальмологов. Следует отметить, что классификация ГПА, предложенная EUVAS, предполагает выделение 5 вариантов заболевания – локального, раннего системного, генерализованного, тяжелого и рефрактерного к лечению [56,75]. Мы использовали упрощенную классификацию и объединяли раннюю системную, генерализованную и тяжелую формы ГПА в «генерализованный» вариант ГПА. Такой подход позволил повысить статистическую силу анализа. Кроме того, любые висцеральные проявления ГПА имеют неблагоприятное значение. Например, в немецком когортном исследовании у 155 больных ГПА риск смерти при наличии поражения почек увеличился более чем 4,45 раза (95% доверительный интервал 1,48-13,65), а при наличии поражения легких – в 3,75 раза (95% доверительный интервал 1,126-11,16) [82]. Поражение почек и легких наблюдалось более чем у половины больных ГПА. В проспективной когорте частота висцеральных проявлений 95 несколько снизилась, однако разница между двумя когортами не достигла статистической значимости. Поражение почек в большинстве случаев проявлялось небольшой протеинурией и/или микрогематурией. Более тяжелые варианты поражения почек (нефритический и нефротический синдромы, быстропрогрессирующий нефрит, острое повреждение почек) встречались значительно реже, однако примерно у 20% больных наблюдалось развитие хронической почечной недостаточности, в том числе требовавшей заместительной почечной терапии (гемодиализ или трансплантация почек). Основными вариантами поражения легких были инфильтраты легких, осложнявшиеся формированием полостей распада, и альвеолярные кровотечения, развивавшиеся при распространенных инфильтративных изменения в легких. Поражение легких часто создавало угрозу жизни (частота альвеолярного кровотечения в двух когортах больных составляла 19-22%) и было одной из основных причин смерти. У 5% больных было отмечено молниеносное развитие геморрагического альволита и/или быстропрогрессирующего гломерулонефрита в течение 1-2 месяцев после начала болезни. Частота рецидивов была достаточно высокой в обеих когортах, однако в проспективной когорте она несколько снизилась (с 66,2 до 54,2 на 100 пациенто-лет) за счет пациентов с генерализованным вариантом ГПА. В структуре обострений заболеваний в обеих когортах преобладали малые рецидивы (79,7% в ретроспективной и 92,7% в проспективной). Частота больших рецидивов в проспективной когорте снизилась примерно в 2 раза у больных как генерализованным, так и локальным вариантом ГПА. Полученные данные косвенно подтверждают эффективность более “щадящей” иммуносупрессивной терапии (метотрексат, азатиоприн, только глюкокортикостероиды), которую мы стали чаще использовать в последние годы[6,7] Как и другие авторы [82], мы выявили достоверное снижение смертности больных ГПА в проспективной когорте (с 7,9 до 4,3 на 100 96 пациенто-лет; р=0,04). У больных локальным вариантом заболевания 1- и 5летняя выживаемость была достоверно выше (97,1 и 85,3%, соответственно, чем у больных генерализованным ГПА (82,1 and 69,7%; p<0,05). Структура смертности больных в двух когортах существенно отличалась. В последние годы среди причин смертности уменьшилась доля поражения почек и легких и увеличилась роль сердечно-сосудистых исходов и осложнений иммуносупрессивной терапии. Увеличение риска сердечно-сосудистых осложнений у больных системными васкулитами связывают с ускоренным развитием атеросклероза под действием традиционных факторов риска и персистирующего системного воспаления. По данным нашего предыдущего исследования, артериальная гипертония, дислипидемия и ожирение имелись у 63-74% из 102 больных ГПА, а при ультразвуковом исследовании у 63% и 27% из них, соответственно, были выявлены утолщение комплекса-интима или атеросклеротические бляшки в сонных артериях [11]. M.Faurschou и соавт. [58] в когортном контролируемом исследовании выявили значительное увеличение риска инфаркта миокарда у больных ГПА, однако R.Luqmani и соавт. [100] не подтвердили увеличение сердечно-сосудистой смертности у таких пациентов в исследовании случай-контроль. С целью индукции ремиссии у больных ГПА помимо циклофосфамида и глюкокортикостероидов в высоких дозах применяют ритуксимаб, эффективность и безопасность которого у больных АНЦА- ассоциированными васкулитами были установлены в рандомизированных контролируемых исследованиях RITUXVAS и RAVE [101, 129]. В нашем исследовании применение ритуксимаба позволило достичь полной или по крайней мере частичной ремиссии у всех 24 больных тяжелым генерализованным ГПА, у которых стандартная индукционная терапия была мало эффективной. Применять этот препарат, как и другие иммуномодуляторы, следует осторожно, учитывая риск развития серьезных нежелательных явлений, которые мы наблюдали у 2 (8,3%) пациентов [13]. 97 Выводы 1. В ретроспективной и проспективной группах преобладали пациенты с генерализованным вариантом ГПА (75,4% и 67,9%, соответственно), хотя доля локального варианта заболевания с изолированным поражением верхних дыхательных путей, органов зрения и слуха статистически достоверно увеличилась за последние 10 лет (с 24,6% до 32,1%). 2. Локальный вариант ГПА характеризуется более благоприятным течением, а для его лечения часто достаточно применения меньших доз глюкокортикостероидов и менее токсичных, чем циклофосфамид, цитостатиков. 3. Среди проявлений висцерального варианта ГПА центральное место по частоте занимает поражение легких (52,3%) и почек (50,8%), в то время как поражение желудочно-кишечного тракта (29,7%) и нервной системы (32,0%) встречается значительно реже. 4. Поражение легких возникает рано (через 2,5 ± 2,3 месяца от начала общих и/или локальных симптомов), проявляется инфильтратами со склонностью к быстрому распаду и альвеолярному кровотечению, но может иметь бессимптомное течение. 5. Для диагностики обострения (активности) ГПА имеют значение повышение уровня АНЦА в сыворотке крови и снижение показателя эндотелий-зависимой вазодилатации (чувствительность – 71,4% и 85,7%, соответственно; специфичность – 85,7% и 78,6%), а для дифференциальной диагностики обострения ГПА от инфекционных осложнений может быть использован прокальцитониновый тест (чувствительность – 57,1%; специфичности – 71,4%). 6. При рефрактерном к стандартной терапии ГПА возможно применение ритуксимаба, который позволяет добиться полной или частичной ремиссии заболевания и уменьшить потребность в глюкокортикостероидах. 98 Список литературы 1. Бекетова Т.В. Перспективы применения ритуксимаба при васкулитах, ассоциированных с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами. Обзор литературы. // Научно-практическая ревматология. – 2010. – № 4. – с. 80-89. 2. Бекетова ТВ, Насонов ЕЛ. Современные представления о классификации и лечении системных васкулитов, ассоциированных с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами: итоги 2011 г. Терапевтический архив 2012;5: 68-74. 3. Бекетова ТВ. Гранулематоз с полиангиитом, патогенетически связанный с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами: особенности клинического течения. Научно-практическая ревматолология 2012;50(6):1928. 4. Захарова Е.В. Применение ритуксимаба при идиопатическом гломерулонефрите и системных заболеваниях с поражением почек. Обзор литературы. // Нефрология и диализ. – 2010. – № 3. – с. 174-178. 5. Клименко С.В., Кривошеев О.Г. Клинические особенности современного гранулематоза Вегенера: варианты течения, прогноз. // Врач. – 2005. – № 12. – с. 39-41. 6. Клименко С.В., Кривошеев О.Г. Роль инфекции при гранулематозе Вегенера. // Материалы клинической конференции молодых ученых ФППОВ. – Москва. – 2004. – с. 200-203. 7. Клименко С.В., Семенкова Е.Н., Кривошеев О.Г. Применение человеческого иммуноглобулина в комплексном лечении гранулематоза Вегенера. // Лечащий врач. – 2005. – № 4. – с. 50-52. 8. Коган Е.А., Семенкова Е.Н., Кривошеев О.Г. и соавт. Аортальная регургитация и атриовентрикулярная блокада III степени при гранулематозе Вегенера. // Клиническая медицина. – 2007. - № 12. – с. 68-71. 99 9. Коган Е.А., Семенкова Е.Н., Кривошеев О.Г. и соавт. Миокардит и фибропластический эндокардит при гранулематозе Вегенера. // Архив патологии. – 2010. - № 1. – с. 42-44. 10. Кривошеев О.Г., Стрижаков Л.А., Паша С.П., Клименко С.В. Поражение сердца при гранулематозе Вегенера. // Врач. – 2006. – № 10. – с. 13-16. 11. Кузнецова ЕИ, Моисеев СВ, Новиков ПИ, Стрижаков ЛА, Макаров ЕА, Троицкая ЕА, Щербакова ВД. Субклинический атеросклероз периферических артерий у больных гранулематозом с полиангиитом (Вегенера). Клин фармакол тер 2013;22(4):36-41. 12. Мазуров В.И., Долгих С.В. Дифференциальная диагностика и принципы лечения первичных системных некротизирющих васкулитов. // Новые СанктПетербургские врачебные ведомости. – 2010. – № 3. – с. 13-19. 13. Моисеев СВ, Новиков ПИ, Семенкова ЕН, Стрижаков ЛА, Гуляев СВ, Янушкевич ТН и др. Тяжелые нежелательные реакции при лечении генноинженерными биологическими препаратами у больных ревматическими болезнями. Терапевтический архив, 2013;5:37-43. 14. Мухин Н.А., Семенкова Е.Н., Макарьянц М.Л. Быстропрогрессирующий нефрит при гранулематозе Вегенера. / Тезисы 1 съезда нефрологов России. – Казань. – 1994. – с. 85. 15. Мухин НА, Новиков ПИ, Моисеев СВ, Семенкова ЕН, Козловская ЛВ, Фомин ВВ, и др. Эффективность и безопасность генно-инженерных биологических препаратов у пациентов с ревматоидным артритом и другими ревматическими заболеваниями (проспективное неконтролируемое исследование). Клин фармакол тер 2012;21(5):25-32. 16. Насонов Е.Л., Александрова Е.Н. Современные технологии и перспективы лабораторной диагностики ревматических заболеваний. // Терапевтический архив. – 2010. – № 5. – с. 5-9. 17. Насонов Е.Л., Александрова Е.Н., Баранов А.А. и соавт. Иммунологические методы оценки активности некротизирующих васкулитов 100 (гранулематоза Вегенера и микроскопического полиартериита) с поражением почек. // Терапевтический архив. – 1996. – № 6. – с. 50-52. 18. Насонов Е.Л., Баранов А.А., Шилкина Н.П. Васкулиты и васкулопатии. / Ярославль. – Новая Волна. – 1999. 19. Новиков ПИ, Семенкова ЕН, Моисеев СВ. Современная номенклатура системных васкулитов. Клин фармакол тер 2013;22(1):70-4. 20. Семенкова Е.Н. Диагностика и клинические варианты гранулематоза Вегенера. // Ревматология. – 1984. – № 3. – с. 24-28. 21. Семенкова Е.Н. Поражение легких при узелковом периартериите и гранулематозе Вегенера. // Терапевтический архив. – 1979. – № 10. – с. 46-49. 22. Семенкова Е.Н. Системные некротизирующие васкулиты. / Москва. – Русский врач. – 2001. 23. Семенкова ЕН. Системные васкулиты. Медицина, 1998, 129 с. 24. Струков А.И., Бадмаева В.В. Отчет о 70 общеинститутских клиникоанатомических конференциях патологоанатомического отделения I Московского ордена Ленина медицинского института им.И.М.Сеченова за 1948-1955 гг. // Архив патологии. – 1957. – № 19. – с. 77-93. 25. Тареев Е.М. Висцеральные поражения при системных васкулитах и ревматоидном артрите. // Советская медицина. – 1956. – № 5. – с. 10-18 26. Тареев Е.М. Системные васкулиты. // Терапевтический архив. – 1974. – № 6. – с. 118-127. 27. Тареев Е.М., Насонова В.А. Поражение легких при системных васкулитах. // Советская медицина. – 1957. – № 8. – с. 3-12. 28. Томилина Н.А., Бикбов Б.Т. Факторы риска смерти больных, впервые начинающих лечение гемодиализом (по данным Регистра Российского диализного общества). // Нефрология и диализ. – 2008. – № 1. – с. 35-43. 29. Чучалин А.Г. Первичные системные и легочные васкулиты. // Русский медицинский журнал. – 2001. – № 21. – с. 912-918. 101 30. Шилкина Н.П., Молодкина О.А., Виноградов А.А. Изменения сосудистого русла и функционального состояния эндотелия при системных васкулитах. // Научно-практическая ревматология. – 2007. – № 2. – с. 19-23. 31. Ярыгин Н.Е., Горнак К.А. Узелковый периартериит, гранулематоз Вегенера, сочетанные формы системных васкулитов. / Москва. – Медицина. – 1970. – 183 с. 32. Ярыгин Н.Е., Насонова В.А., Потехина Р.Н. Системные аллергические васкулиты. / Москва. – Медицина. – 1980. – 328 с. 33. Al bshabshe A.A., Al-Khalidy H., Omer Hyder A. et al. Pulmonary renal syndrome associated with Wegener’s granulomatosis: a case report and review of literature. // Clin Exp Nephrol. – 2009. – Epub. 34. Ananthakrishnan L., Sharma N., Kanne J.P. Wegener’s granulomatosis in the chest: High-resolution CT findings. // Am J Roentgen. – 2009. – Vol. 192. – p. 676-682. 35. Aouba A., Pagnoux C., Bienvenu B. et al. Analysis of Wegener's granulomatosis responses to rituximab: current evidence and therapeutic prospects. // Clin Rev Allergy Immunol. – 2008. – Vol. 34. – P. 65-73. 36. Aries P.M., Hellmich B., Voswinkel J. et al. Lack of efficacy of rituximab in Wegener’s granulomatosis with refractory granulomatous manifestations. // Ann Rheum Dis. – 2006. – Vol. 65. – p. 853-858. 37. Arzoo K., Sadeghi S., Liebman H.A. Treatment of refractory antibody mediated autoimmune disorders with an anti-CD20 monoclonal antibody (rituximab). // Ann Rheum Dis. – 2002. – Vol. 61. – P. 922-924. 38. Besada E, Koldingsnes W, Nossent JC. Long-term efficacy and safety of preemptive maintenance therapy with rituximab in granulomatosis with polyangiitis: results from a single centre. Rheumatology (Oxford). 2013;52(11):2041-7. 39. Bhamra K, Luqmani R. Damage assessment in ANCA-associated vasculitis. Curr Rheumatol Rep 2012;14(6):494-500. 102 40. Birck R, Schmitt WH, Kaelsch IA, et al. Serial ANCA determinations for monitoring disease activity in patients with ANCA-associated vasculitis: systematic review. AmJ Kidney Dis 2006;47:15–23. 41. Bosch X., Font L., Mirapeix E. et al. Antimyeloperoxidase autoantibodyassociated necrotizing alveolar capillaritis. // Am Rev Respir Dis. – 1992. – Vol. 146. – p. 1326-1329. 42. Bouros D., Pneumatikos I., Tzouvelekis A. Pleural involvement in systemic autoimmune disorders. // Respiration. – 2008. – Vol. 75. – p. 361-371. 43. Cannady S.B., Batra P.S., Koening C. et al. Sinonasal Wegener granulomatosis: A single-institution experience with 120 cases. // Laryngoscope. – 2009. – Vol. 119. – p. 757-761. 44. Cartin-Ceba R, Golbin JM, Keogh KA, Peikert T, Sánchez-Menéndez M, Ytterberg SR, et al. Rituximab for remission induction and maintenance in refractory granulomatosis with polyangiitis (Wegener's): ten-year experience at a single center. Arthritis Rheum 2012;64(11):3770-8. 45. Charles P, Bienvenu B, Bonnotte B, Gobert P, Godmer P, Hachulla É, et al.; FVSG. Rituximab: Recommendations of the French Vasculitis Study Group (FVSG) for induction and maintenance treatments of adult, antineutrophil cytoplasm antibody-associated necrotizing vasculitides. Presse Med 2013;42(10):1317-30. 46. Charles P, Néel A, Tieulié N, Hot A, Pugnet G, Decaux O, et al.; French Vasculitis Study Group. Rituximab for induction and maintenance treatment of ANCA-associated vasculitides: a multicentre retrospective study on 80 patients. Rheumatology (Oxford) 2013;26. [Epub ahead of print]. 47. Chung S.A., Seo P. Advances in the use of biologic agents for the treatment of systemic vasculitis. // Curr Opin Rheumatol. – 2009. – Vol. 21. – p. 3-9. 48. Cordier J.F., Valeyre D., Guillevin L. et al. Pulmonary Wegener's granulomatosis. A clinical and imaging study of 77 cases. // Chest. – 1990. – Vol. 97. – p. 906-912. 103 49. Craven A, Robson J, Ponte C, Grayson PC, Suppiah R, Judge A, et al. ACR/EULAR-endorsed study to develop Diagnostic and Classification Criteria for Vasculitis (DCVAS). Clin Exp Nephrol 2013;17(5):619-21. 50. Danila M.I., Bridges S.L. Update on pathogenic mechanisms of systemic necrotizing vasculitis. // Curr Rheum Rep. – 2008. Vol. 10. – p. 430-435. 51. de Groot K, Harper L, Jayne DR, Flores Suarez LF, Gregorini G, Gross WL, et al. ; EUVAS (European Vasculitis Study Group): Pulse versus daily oral cyclophosphamide for induction of remission in antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis: a randomized trial. Ann Intern Med 2009;150:67080. 52. De Groot K, Rasmussen N, Bacon PA, Tervaert JW, Feighery C, Gregorini G, et al.: Randomized trial of cyclophosphamide versus methotrexate for induction of remission in early systemic antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis. Arthritis Rheum 2005,52:2461-9. 53. Dorner T., Burmester G.R. New approaches of B-cell-directed therapy: beyond rituximab. // Curr Opin Rheumatol. – 2008. – Vol. 20. – p. 263-268. 54. Dreyer G., Fan S. Therapeutic implications of coexisting severe pulmonary hemorrhage and pulmonary emboli in a case of Wegener granulomatosis. // Am J Kidney Dis. – 2009. – Epub. 55. Eriksson P. Nine patients with anti-neutrophil cytoplasmic antibody-positive vasculitis successfully treated with rituximab. // J Int Med. – 2005. – Vol. 257. – p. 540-548. 56. Eriksson P. Short-term outcome and safety in 5 patients with ANCA-positive vasculitis treated with rituximab. // Kidney Blood Press Res. – 2003. – Vol. 26. – P. 294 [abstract]. 57. European therapeutic trials in ANCA-associated systemic vasculitis: disease scoring, consensus regimens and proposed clinical trials. European Community Study Group on Clinical Trials in Systemic Vasculitis ECSYSVASTRIAL. Clin Exp Immunol 1995;101(Suppl 1):29-34. 104 58. Exley AR, Bacon PA, Luqmani RA, Kitas GD, Gordon C, Savage CO, Adu D. Development and initial validation of the VDI. Arthritis Rheum 1997; 40:371– 80. 59. Faurschou M., Mellemkjaer L., Sorensen I.L. et al. Increased morbidity from ischemic heart disease in patients with Wegener’s granulomatosis. // Arthritis Rheum. – 2009. – Vol. 60. – p. 1187-1192. 60. Ferraro A.J., Smith S.W., Neil D., Savage C.O.S. Relapsed Wegener’s granulomatosis after rituximab therapy. B cells are present in new pathological lesions despite persistent ‘depletion’ of peripheral blood. // Nephrol Dial Transplant. – 2008. – Vol. 23. – p. 3030-3032. 61. Finkielman JD, Merkel PA, Schroeder D, et al. Antiproteinase 3 antineutrophil cytoplasmic antibodies and disease activity in Wegener granulomatosis. Ann Intern Med 2007;147:611-9. 62. Flossmann O, Berden A, de Groot K, Hagen C, Harper L, Heijl C, et al. Longterm patient survival in ANCA-associated vasculitis. Ann Rheum Dis 2011;70(3):488-94. 63. Frankel S.K., Cosgrove G.P., Fischer A. et al. Update in the diagnosis and management of pulmonary vasculitis. // Chest. – 2006. – Vol. 129. – p. 452-465. 64. Fujimoto S, Watts RA, Kobayashi S, Suzuki K, Jayne DR, Scott DG, et al. Comparison of the epidemiology of anti-neutrophil cytoplasmic antibody associated vasculitis between Japan and the U.K. Rheumatology (Oxford) 2011;50:1916-20. 65. Gaudin P.B., Askin F.B., Falk R.J., Jennette J.C.The pathologic spectrum of pulmonary lesions of patients with anti-neutrophil cytoplasmic antibodies specific for anti-proteinase-3 and anti-myeloperoxidase. // Am J Clin Pathol. – 1995– Vol. 104. – p. 7-16. 66. Godman G.C., Churg J. Wegener’s granulomatosis; pathology and review of the literature. // Arch Path. – 1954. – Vol. 58. – p. 533-553. 67. Golbin J.M., Specks U. Targeting B lymphocytes as therapy for ANCAassociated vasculitis. // Rheum Dis Clin N Am. – 2007. – Vol. 33. – p. 741-754. 105 68. Gómez-Puerta J.A., Bosch X. Antineutrophil cytoplasmic antibody pathogenesis in small-vessel vasculitis. An update. // Am J Pathol. – 2009. – Vol. 175. – p. 1-9. 69. Gómez-Puerta J.A., Hernández-Rodríguez J,, López-Soto A., Bosch X. Antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitides and respiratory disease. // Chest. – 2009. – Vol. 136. – p. 1101-1111. 70. Guillevin L, Lhote F, Gayraud M, Cohen P, Jarrousse B, Lortholary O, et al. Prognostic factors in polyarteritis nodosa and Churg-Strauss syndrome: a prospective study in 342 patients. Medicine (Baltimore) 1996;75:17–28. 71. Guillevin L, Pagnoux C, KarrasA, Khouatra C, Aumaitre O, Cohen P et al. Rituximab versus azathioprine for maintenance inANCA-associated vasculitis. A prospective study in 117 patients. Presse Med 2013;42:679. 72. Guillevin L, Pagnoux C, Seror R, Mahr A, Mouthon L, Le Toumelin P; French Vasculitis Study Group (FVSG). The Five-Factor Score revisited: assessment of prognoses of systemic necrotizing vasculitides based on the French Vasculitis StudyGroup (FVSG) cohort. Medicine (Baltimore) 2011;90:19-27. 73. Harper L, Morgan MD, Walsh M, Hoglund P, Westman K, Flossmann O, et al.; EUVAS investigators: Pulse versus daily oral cyclophosphamide for induction of remission in ANCA-associated vasculitis: long-term follow-up. Ann Rheum Dis 2012;71(6):955-60. 74. Heeringa P., Tervaert J.W. Pathophysiology of ANCA-associated vasculitides: are ANCA really pathogenic? // Kidney Int. – 2004. – Vol. 65. – P. 1564-1567. 75. Hellmich B, Flossmann O, Gross WL, Bacon P, Cohen-Tervaert JW, Guillevin L, et al. EULAR recommendations for conducting clinical studies and/or clinical trials in systemic vasculitis: focus on anti-neutrophil cytoplasm antibodyassociated vasculitis. Ann Rheum Dis 2007;66:605-17. 76. Hermle T., Goestemeyer A.-K., Sweny P., Burns A. Successful therapeutic use of rituximab in refractory Wegener’s granulomatosis after renal transplantation. // Clin Nephrol. – 2007. – Vol. 68. – p. 322-326. 106 77. Hiemstra TF, Walsh M, Mahr A, Savage CO, de Groot K, Harper L, et al.; European Vasculitis Study Group (EUVAS): Mycophenolate mofetil vs azathioprine for remission maintenance in antineutrophil cytoplasmic antibodyassociated vasculitis: a randomized controlled trial. JAMA 2010,304:2381-8. 78. Hinze C.H., Colbert R.A. B-Cell depletion in Wegener’s granulomatosis. // Clinic Rev Allerg Immunol. – 2008. – Epub. 79. Hoffman G.S., Kerr G.S., Leavitt R.Y. et al. Wegener’s granulomatosis: an analysis of 158 patients. // Ann Intern Med. – 1992 – Vol. 116. – p. 488. 80. Holguin F., Ramadan B., Gal A.A., Roman J. Prognostic factors for hospital mortality and ICU admission in patients with ANCA-related pulmonary vasculitis. // Am J Med Sci. – 2008. – Vol. 336. – p. 321-326. 81. Holle JU, Dubrau C, Herlyn K, Heller M, Ambrosch P, Noelle B, et al. Rituximab for refractory granulomatosis with polyangiitis (Wegener's granulomatosis): comparison of efficacy in granulomatous versus vasculitic manifestations. Ann Rheum Dis 2012;71(3):327-33. 82. Holle JU, Gross WL, Latza U, Nölle B, Ambrosch P, Heller M, et al. Improved outcome in 445 patients with Wegener’s granulomatosis in a German vasculitis center over four decades. Arthritis Rheum 2011;63:257-66. 83. Iatrou C., Zerbala S., Revela I. et al. Mycophenolate mofetil as maintenance therapy in patients with vasculitis and renal involvement. // Clin Nephrol. – 2009. – Vol. 72 – p. 31-37. 84. Jayne D, Rasmussen N, Andrassy K, Bacon P, Tervaert JW, Dadoniené J, et al; European Vasculitis Study Group: A randomized trial of maintenance therapy for vasculitis associated with antineutrophil cytoplasmic autoantibodies. N Engl J Med 2003, 349:36-44. 85. Jayne D.R., Burns S., Smith K. B-cell depletion with rituximab for refractory vasculitis. // Kidney Blood Press Res. – 2003. – Vol. 26. – P. 294 [abstract]. 86. Jennette J.C., Falk R.J., Andrassy K. et al. Nomenclature of systemic vasculitides. Proposal of international consensus conference. // Arthritis Rheum. – 1994. – Vol. 37. – p. 187-192. 107 87. Jennette J.C., Wilkman A.S., Falk R.J. Anti-neutrophil cytoplasmic autoantibody-associated glomerulonephritis and vasculitis. // Am J Pathol. – 1989. – Vol. 135. – p. 921-930. 88. Jennette JC, Falk RJ, Bacon PA, Basu N, Cid MC, Ferrario F, et al. 2012 Revised international Chapel Hill consensus conference nomenclature of vasculitides. Arthritis Rheum 2013;65:1–11. 89. Jennette JC, Falk RJ, Hu P, Xiao H. Pathogenesis of antineutrophil cytoplasmic autoantibody-associated small-vessel vasculitis. Annu Rev Pathol. 2013;8:139-60. 90. Jennings C.A., King T.E., Tuder R. et al. Diffuse alveolar hemorrhage with underlying isolated pauciimmune pulmonary capillaritis. // Am J Respir Crit Care Med. – 1997. – Vol. 155. – p. 1101-1109. 91. Joh K., Muso E., Shigematsu H. et al. Renal pathology of ANCA-related vasculitis: proposal for standardization of pathological diagnosis in Japan. // Clin Exp Nephrol. – 2008. – Epub. 92. Jones R.B., Ferraro A.J., Chaudhry A.N. et al. A multicenter survey of rituximab therapy for refractory antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis. // Arthritis Rheum. – 2009. – Vol. 60. – P. 2156-2168. 93. Jones RB, Tervaert JW, Hauser T, Luqmani R, Morgan MD, Peh CA, et al.; European Vasculitis Study Group: Rituximab versus cyclophosphamide in ANCAassociated renal vasculitis. N Engl J Med 2010,363:211-220. 94. Joshi L., Hamour S., Salama A.D. et al. Renal and ocular targets for therapy in Wegener’s granulomatosis. // Inflamm Allergy Drug Targets. – 2009. – Vol. 8. – p. 70-79. 95. Knight A., Ekbom A., Brandt L., Askling J. What is the significance in routine care of c-ANCA/PR3-ANCA in the absence of systemic vasculitis? A case series. // Clin Exp Rheumatol. – 2008. – Vol. 26 (Suppl. 49). – S53-S56. 96. Lamprecht P., Gross W.L. Antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis: autoinflammation, autodestruction and autoimmunity – key to new therapies. // Trends Immunol. – 2009. – Vol. 29. – p. 587-588. 108 97. Leavitt RY, Fauci AS, Bloch DA, Michel BA, Hunder GG, Arend WP, et al. The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of Wegener's granulomatosis. Arthritis Rheum 1990;33(8):1101-7. 98. Lee R.W., D’Cruz D.P. Novel therapies for anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis. // Drugs. – 2008. – Vol. 68. – p. 747-770. 99. Lionaki S, Blyth ER, Hogan SL, Hu Y, Senior JB, Jennette CE. Classification of ANCA vasculitides: The role of anti-neutrophil cytoplasmic autoantibody specificity for MPO or PR3 in disease recognition and prognosis. Arthritis Rheum 2012;64(10):3452–62. 100. Luqmani R, Suppiah R, Edwards CJ, et al. Mortality in Wegener’s granulomatosis: a bimodal pattern. Rheumatology 2011;50:697-702 101. Luqmani R, Suppiah R, Edwards CJ, Phillip R, Maskell J, Culliford D, et al. Rituximab versus cyclophosphamide in ANCA-associatedrenal vasculitis. N Engl J Med 2010;363:211-20. 102. Luqmani RA, Bacon PA, Moots RJ, Janssen BA, Pall A, Emery P, et al. Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS). QJM. 1994;87(11):671-8. 103. Lyons PA, Rayner TF, Trivedi S, Holle JU., Watts RA, Jayne DR, et al. Genetically distinct subsets within ANCA-associated vasculitis. N Engl J Med 2012;367:214–23. 104. Mahr A, Katsahian S, Varet H, Guillevin L, Hagen EC, Höglund P, et al; French Vasculitis Study Group (FVSG) and the European Vasculitis Society (EUVAS). Revisiting the classification of clinical phenotypes of anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis: a cluster analysis. Ann Rheum Dis 2013;72(6):1003-10. 105. Martinez Del Pero M., Sivasothy P. Vasculitis of the upper and lower airway. // Best Pract Res Clin Rheum. – 2009. – Vol. 23. – p. 403-417. 106. Merkel PA, Aydin SZ, Boers M, Direskeneli H, Herlyn K, Seo P, et al. The OMERACT core set of outcome measures for use in clinical trials of ANCAassociated vasculitis. J Rheumatol 2011;38(7):1480-6. 109 107. Millet A, Pederzoli-Ribeil M, Guillevin L, Witko-Sarsat V, Mouthon L. Antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitides. Is it time to split up the group? Ann Rheum Dis 2013;72(8):1273-79. 108. Millet ЕН, Jennette JC, Falk RJ. Small-vessel vasculitis. N Engl J Med 1997;337:1512–23. 109. Mohammad A.J., Jacobsson L.T.H., Westman K.W.A. et al. Incidence and survival rates in Wegener’s granulomatosis, microscopic polyangiitis, Churg– Strauss syndrome and polyarteritis nodosa. // Rheumatology. – 2009. – Epub. 110. Monach PA, Warner RL, Tomasson G, Specks U, Stone JH, Ding L, et al. Serum proteins reflecting inflammation, injury and repair as biomarkers of disease activity in ANCA-associated vasculitis. Ann Rheum Dis 2013;72(8):1342-50. 111. Mueller A, Holl-Ulrich K, Gross WL. Granuloma in ANCA-associated vasculitides: another reason to distinguish between syndromes? Curr Rheumatol Rep 2013;15(11):376. 112. Mukhtyar C, Lee R, Brown D, Carruthers D, Dasgupta B, Dubey S, et al. Modification and validation of the Birmingham Vasculitis Activity Score (version 3). Ann Rheum Dis 2009;68(12):1827-32. 113. Myers J.L., Katzenstein A.-L. A. Wegener’s granulomatosis presenting with pulmonary hemorrhage and capillaritis. // Am J Surg Pathol. – 1987. – Vol. 11. – p. 895-898. 114. Ntatsaki E, Watts RA, Scott DG. Epidemiology of ANCA-associated vasculitis. Rheum Dis Clin North Am 2010;36(3):447-61. 115. Pagnoux C, Mahr A, Hamidou MA, Boff JJ, Ruivard M, Ducroix JP, et al.; French Vasculitis Study Group: Azathioprine or methotrexate maintenance for ANCA-associated vasculitis. N Engl J Med 2008,359:2790-2803. 116. Pallan L., Savage C.O., Harper L. ANCA-associated vasculitis: from bench research to novel treatments. // Nat Rev Nephrol. – 2009. – Vol. 5. – p. 278-286. 117. Pesci A., Manganelli P. Respiratory system involvement in antineutrophil cytoplasmic-associated systemic vasculitides. Clinical, pathological, radiological and therapeutic considerations. // Drugs R D. – 2007. – Vol. 8. – p. 25-42. 110 118. Phillip R., Luqmani R. Mortality in systemic vasculitis: a systematic review. // Clin Exp Rheumatol. – 2008. – Vol. 26 (Suppl. 51). – S94-S104. 119. Polychronopoulos V.S., Prakash U.B.S., Golbin J.M. et al. Airway involvement in Wegener’s granulomatosis. // Rheum Dis Clin N Am. – 2005. – Vol. 33. – p. 755-775. 120. Rao JK, Allen NB, Pincus T. Limitations of the 1990 American College of Rheumatology classification criteria in the diagnosis of vasculitis. Ann Intern Med 1998;129(5):345-52.. 121. Reinhold-Keller E., Beuge N., Latza U. et al. An interdisciplinary approach to the care of patients with Wegener’s granulomatosis. Long-term outcome in 155 patients. // Arthritis Rheum. – 2000. – Vol. 43. – p. 1021. 122. Robson J, Doll H, Suppiah R, Flossmann O, Harper L, Höglund P, et al. Damage in the anca-associated vasculitides: long-term data from the European Vasculitis Study group (EUVAS) therapeutic trials. Ann Rheum Dis. 2013 Nov 15. doi: 10.1136/annrheumdis-2013-203927. [Epub ahead of print]. 123. Sanders JS, Huitma MG, Kallenberg CG, Stegeman CA. Prediction of relapses in PR3-ANCA-associated vasculitis by assessing responses of ANCA titres to treatment. Rheumatology (Oxford) 2006;45(6):724-9. 124. Schmitt WH, van der Woude FJ. Clinical applications of antineutrophil cytoplasmic antibody testing. Curr Opin Rheumatol 2004;16:9-17. 125. Seror R., Mahr A., Ramanoelina J. et al. Central nervous system involvement in Wegener granulomatosis. // Medicine. – 2006. – Vol. 85. – p. 54-65. 126. Smith RM, Jones RB, Jayne DRW. Progress in treatment of ANCA- associated vasculitis. Arthritis Res Ther 2012,14:210. 127. Sneller M.C. Rituximab and Wegener’s granulomatosis: Are B cells a target in vasculitis treatment? // Arthritis Rheum. – 2005. – Vol. 52. – p. 1-5. 128. Specks U, Merkel PA, Seo P, Spiera R, Langford CA, Hoffman GS, et al.; RAVE-ITN Research Group. Efficacy of remission-induction regimens for ANCAassociated vasculitis. N Engl J Med 2013;369(5):417-27.. 111 129. Stone JH, Merkel PA, Spiera R, Seo P, Langford CA, Hoffman GS, et al.; RAVE-ITN Research Group: Rituximab versus cyclophosphamide for ANCAassociated vasculitis. N Engl J Med 2010,363:221-232. 130. Suppiah R, Mukhtyar C, Flossmann O, Alberici F, Baslund B, Batra R, et al. A cross-sectional study of the Birmingham Vasculitis Activity Score version 3 in systemic vasculitis. Rheumatology (Oxford) 2011;50(5):899-905. 131. Takala J.H., Kautiainen H., Malmberg H., Leirisalo-Repo M. Incidence of Wegener’s granulomatosis in Finland 1981-2000. // Clin Exp Rheumatol. – 2008. – Vol. 26 (Suppl. 49). – S82-S86. 132. Thai LH, Charles P, Resche-Rigon M, Desseaux K, Guillevin L. Are antiproteinase-3 ANCA a useful marker of granulomatosis with polyangiitis (Wegener's) relapses? Results of a retrospective study on 126 patients. Autoimmun Rev 2013 Nov 10. pii: S1568-9972(13)00212-7. [Epub ahead of print]. 133. Thickett D.R., Richter A.G., Nathani N. et al. Pulmonary manifestations of anti-neutrophil cytoplasmic antibody (ANCA)-positive vasculitis. // Rheumatology. – 2006. – Vol. 45. – p. 261–268. 134. Tomasson G, Grayson PC, Mahr AD, Lavalley M, Merkel PA. Value of ANCA measurements during remission to predict a relapse of ANCA-associated vasculitis – a meta-analysis. Rheumatology (Oxford) 2012;51:100–9. 135. Travis W.D., Carpenter H.A., Lie J.T. Diffuse pulmonary hemorrhage. An uncommon manifestation of Wegener’s granulomatosis. // Am J Surg Pathol. – 1987. – Vol. 11. – p. 702-708. 136. van Timmeren M.M., Chen M., Heeringa P. Pathogenic role of complement activation in anti-neutrophil cytoplasmic auto-antibody-associated vasculitis. // Nephrology. – 2009. – Vol. 14. – p. 16-25. 137. Vischio J.A., McCrary C.T. Orbital Wegener’s granulomatosis: a case report and review of the literature. // Clin Rheumatol. – 2008. – Epub. 138. Walsh M., Jayne D. Targeting the B cell in vasculitis. // Pediatr Nephrol. – 2008. – Epub. 112 139. Watts R, Lane S, Hanslik T, Hauser T, Hellmich B, Koldingsnes W, et al. Development and validation of a consensus methodology for the classification of the ANCA-associated vasculitides and polyarteritis nodosa for epidemiological studies. Ann Rheum Dis 2007;66(2):222-7. 140. Watts R.A., Al-Taiar A., Scott D.G.I., Macgregor A.J. Prevalence and incidence of Wegener’s granulomatosis in the UK general practice research database. // Arthritis Care Res. – 2009. – Vol. 61. – p. 1412-1416. 141. Watts RA, Mooney J, Skinner J, Scott DG, Macgregor AJ.The contrasting epidemiology of granulomatosis with polyangiitis (Wegener's) and microscopic polyangiitis. Rheumatology (Oxford) 2012;51(5):926-31. 142. Weeda L.W., Coffey S.A. Wegener’s granulomatosis. // Oral Maxillofacial Surg Clin N Am. – 2008. – Vol. 20. – p. 643-649. 143. Wegener F. Uber eine eigenartige rhinogene granulomatose mit besonderer beteiligung des arteriensysytems und der nieren. // Beitr Pathol. – 1939. – Vol. 102. – s. 36-68. 144. Wegener F. Wegener's granulomatosis. Thoughts and observations of a pathologist. // Eur Arch Otorhinolaryngol. – 1990. – Vol. 247. – p. 133-142. 145. Wiik A. Clinical and pathophysiological significance of anti-neutrophil cytoplasmic autoantibodies in vasculitis syndromes. // Mod Rheumatol. – 2009. – Epub. 146. Yazici Y. Systemic vasculitis treatment and monitoring update, 2008. // Bull NYU Hosp Joint Dis. – 2008. – Vol. 66. – p. 228-230. 147. Ytterberg S.R., Warrington K.J., Aletaha D., Bush T. Vasculitis working group: Selected unanswered questions related to giant cell arteritis and antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis. // Joint Bone Spine. – 2009. – Epub. 148. Zycinska K., Wardyn K.A., Tyszko P., Otto M. Analysis of early death based on prediction model in Wegener’s granulomatosis with pulmonary and renal involvement.. // J Physiol Pharmacol. – 2007. – Vol. 58 (Suppl. 5). – p. 829-837. 113
