1 Федеральное бюджетное государственное учреждение
advertisement
1 Федеральное бюджетное государственное учреждение «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний» Сибирское отделение Российской академии медицинских наук На правах рукописи Григорьев Алексей Михайлович ФАКТОРЫ РИСКА НЕБЛАГОПРИЯТНЫХ ИСХОДОВ КОРОНАРНОГО ШУНТИРОВАНИЯ У ПАЦИЕНТОВ С ИЗОЛИРОВАННЫМ И МУЛЬТИФОКАЛЬНЫМ АТЕРОСКЛЕРОЗОМ 14.03.03 – патологическая физиология 14.01.05 – кардиология Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель: Д.м.н., профессор, академик РАМН Барбараш Леонид Семенович Кемерово 2013 2 ОГЛАВЛЕНИЕ Стр. ВВЕДЕНИЕ………………………………………………………………... 4 ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ………………………………………. 11 1.1 Мультифокальный атеросклероз: эпидемиология, клиническое и прогностическое значение………………………………………………… 1.2 Коронарное шунтирование у больных с мультифокальным атеросклерозом…………………………………………………………….. 1.3 Факторы риска 11 рецидива стенокардии после 17 коронарного шунтирования……………............................................................................ 21 1.4 Синдром системного воспалительного ответа и хaрактеристика маркеров иммунного воспаления………………………………………… 25 ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ…………… 32 2.1 Клиническая характеристика больных……………………………….. 32 2.2 Методы исследования……………………………………………… 36 2.2.1 Лабораторные методы……………………………………………….. 36 2.2.2 Инструментальные методы………………………………………….. 40 2.3 Статистические методы обработки материала……………………….. 43 ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ………………………………………………………. 3.1 Клиническая коронарным характеристика пациентов с 44 изолированным атеросклерозом и наличием МФА……………………... 44 3.2 Сравнительная характеристика маркеров воспаления у пациентов с ИБС перед проведением КШ в зависимости от факта наличия МФА….. 49 3.3 Динамика маркеров воспаления в периоперационном периоде КШ в зависимости от наличия МФА…………………………………………... 3.4 Факторы, определяющие риск развития интра и 54 ранних послеоперационных осложнений…………………………………………. 62 3.5 Факторы, определяющие годовой прогноз осложнений КШ……….. 71 ЗАКЛЮЧЕНИЕ…………………………………………………………… 84 3 ВЫВОДЫ…………………………………………………………………... 92 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ………………………………... 93 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ……………………………………………… 94 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ……………………………………………….. 96 4 ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования Болезни системы кровообращения прочно занимают первое место в структуре общей смертности населения России – последние 5 лет они составляют 56-57%, половина из них приходится на ИБС, в основе которой лежит атеросклероз коронарных артерий [11]. В тоже время около 10% населения в возрасте старше 50 лет страдают облитерирующим атеросклерозом периферических артерий нижних конечностей [25], и 90% ампутаций проводится именно по этому поводу [73]. Ежегодно смертность от цереброваскулярных причин, также в большинстве случаев обусловленных атеросклерозом, превышает 34%. Причем треть больных, перенесших инсульт, остаются стойкими инвалидами [73]. Поэтому ранняя диагностика, активное лечение и вторичная профилактика атеросклероза остаются важнейшей задачей современной медицины. В последние годы, наряду с существовавшими ранее теориями развития и прогрессирования атеросклероза, активно изучается роль неспецифического воспаления. У пациентов со стабильными и острыми формами ишемической болезни сердца высокий уровень неспецифического сосудистого воспаления повышает вероятность развития последующих сердечно-сосудистых осложнений [61]. Изучение роли воспалительной реакции в реализации ближайших и отдаленных осложнений при выполнении реконструктивных хирургических вмешательств при атеросклерозе является особенно перспективным. Для пациентов с ИБС коронарное шунтирование (КШ) в настоящее время является одним из эффективных методов лечения, направленных как на повышение качества жизни, так и на увеличение ее продолжительности. В последнее время в 5 клинике применяется коронарное шунтирование, однако в отдаленном периоде наблюдается возврат стенокардии у больных перенесших операцию на сердце [1]. До недавнего времени методами лечения больных данной категории являлись эндоваскулярная реваскуляризация и повторное коронарное шунтирование [32, 44]. Лечение таких пациентов представляет значительные трудности, потому что с течением времени происходит рецидив клиники ИБС, что обусловленно дальнейшим прогрессированием атеросклеротического поражения коронарного русла, увеличивается возраст пациентов. Кроме того, ранее показано, что хирургическое вмешательство на сосудистом бассейне способно повышать степень прогрессирования атеросклероза в других, ранее интактных сосудистых бассейнах, таким образом, способствуя прогрессированию мультифокального атеросклероза [2, 58]. Вместе с тем до сих пор отсутствуют убедительные данные о характере течения некоронарного атеросклероза после КШ. В связи с этим актуален поиск факторов, определяющих прогноз течения послеоперационного исключительно периода. роли Исследования, нарушений липидного посвященные обмена в оценке реализации неблагоприятных исходов операции, имеют свои ограничения. С позиции этого, перспективна оценка роли воспалительной реакции в определении характера течения раннего и отдаленного послеоперационного периодов. Несомненный научный интерес вызывает то обстоятельство, что сама операция, особенно в условиях искусственного кровообращения (ИК), является мощным фактором, провоцирующим системный и регионарный воспалительный ответ на организм больного [122, 170]. Возможно, это и лежит в основе прогрессирования атеросклероза после КШ, как в ранее интактых коронарных артериях, так и в других сосудистых бассейнах. При этом пациенты с мультифокальным гемодинамической атеросклерозом значимости (МФА), поражения даже отличаются при отсутствии более высоким провоспалительным потенциалом [28]. Однако, до сих пор отсутствуют убедительные данные о патогенетической роли системного воспаления в реализации как ближайших, так и отдаленных исходов коронарного 6 шунтирования у пациентов с изолированным коронарным и мультифокальным атеросклерозом. Cтепень ее разработанности Существенный вклад в изучение проблемы факторов риска неблагоприятных исходов после коронарного шунтирования внесли следующие авторы: Алшибая М.Д., Бокерия Л.А., Евтушенко О.М., Жбанов И.В., Работников В.С., Шипулин В.М., Шевченко Ю.Л. и др. Их работы в значительной мере способствовали изучению влияния ускоренного тромбообразования в венозных шунтах. Причинами которого являются: нарушение целостности сосудистой стенки, изменение реологии крови и гемодинамических факторов. Также было показано, что в промежутке от 1 месяца до 1 года происходит гиперплазия интимы. По истечению одного года после КШ, происходит постепенная артериализация венозного шунта, который в последующем становится подверженным атеросклеротическому повреждению. Много работ посвящено изучению влияния сахарного диабета, курения, высокого артериального давления на неблагоприятные исходы после коронарного шунтирования. Была определена прогностическая ценность уровня С-РБ в предоперационном периоде в исследовании Palmerini. Однако, до сих пор отсутствуют убедительные данные о патогенетической роли системного воспаления в реализации как ближайших, так и отдаленных исходов коронарного шунтирования у пациентов с изолированным мультифокальным гемодинамически незначимым атеросклерозом. и 7 Цель исследования: определить клинико-диагностическую и прогностическую значимость патогенетических факторов изолированного коронарного и мультифокального гемодинамически незначимого атеросклероза в развитии ранних и отдаленных неблагоприятных исходов коронарного шунтирования. Задачи исследования: 1. Изучить в сравнительном аспекте особенности осложнений в раннем и отдаленном послеоперационном периоде коронарного шунтирования у пациентов с изолированным коронарным и мультифокальным гемодинамически незначимым атеросклерозом. 2. Изучить особенности изменений клинико-лабораторных показателей субклинического воспаления у пациентов с изолированным коронарным и мультифокальным гемодинамически незначимым атеросклерозом в течение одного месяца после коронарного шунтирования. 3. Оценить клинико-диагностическую и прогностическую значимость патогенетических факторов изолированного коронарного и мультифокального гемодинамически незначимого атеросклероза в развитии неблагоприятных исходов в течение одного года после коронарного шунтирования. 8 Научная новизна Впервые показано, что у пациентов с мультифокальным гемодинамически незначимым атеросклерозом как в раннем, так и в отдаленном послеоперационном периоде коронарного шунтирования, чаще развиваются как сердечно-сосудистые (тромбоз шунта, возврат стенокардии, нарушение ритма, сердечная недостаточность, острое нарушение мозгового кровообращения), так и не сердечно-сосудистые (пневмония, гидроторокс, гидроперикард, пневмоторокс, почечная недостаточность) осложнения, по сравнению с пациентами с изолированным коронарным атеросклерозом. Установлено, что у пациентов с мультифокальным гемодинамически незначимым атеросклерозом до операции коронарного шунтирования и в течение одного месяца после, концентрация в крови фактора некроза опухоли альфа, Среактивного белка, и интерлейкина 12 достоверно выше (в 1,75; 1,9; 1,7 раза, соответственно), чем у пациентов с изолированным коронарным атеросклерозом. При этом концентрация интерлейкина 10 до операции и на 10-е сутки после коронарного шунтирования в 1,5 раза превышает у пациентов с изолированным коронарным атеросклерозом. Установлено, что у пациентов с мультифокальным гемодинамически незначимым атеросклерозом увеличена толщина комплекса интима-медиа сонных артерий измеренной до операции. Доказано, что клинико-лабораторная оценка патогенетических факторов изолированного коронарного и мультифокального гемодинамически незначимого атеросклероза, позволяет повысить объективность и информативность прогнозирования ранних и отдаленных исходов коронарного шунтирования. Впервые установлено, что в раннем послеоперационном периоде, прогностически значимым фактором риска, участвующим в развитии исходов после коронарного шунтирования у пациентов с изолированным коронарным и мультифокальным гемодинамически незначимым атеросклерозом, является увеличение толщины комплекса интима-медиа более 1,1 мм, концентрация Среактивного белка более 3 г/л, время искусственного кровообращения более 90 мин. 9 Впервые отмечено, что на неблагоприятный исход в отдаленном послеоперационном периоде, влияют следующие показатели, изученные до операции: снижение фракции выброса левого желудочка менее 50%, уменьшение концентрации интерлейкина 10 менее 1 пг/мл, увеличение концентрации Среактивного белка более 3 г/л. Теоритическая и практическая значимость Показано, что мультифокальный гемодинамически незначимый атеросклероз имеет патогенетические особенности в развитии неблагоприятных исходов в течение года после коронарного шунтирования. Это проявляется в виде более выраженного проявления субклинического воспаления как до операции, так и в течение одного месяца после коронарного шунтирования. Для прогнозирования неблагоприятных исходов после коронарного шунтирования необходимо на дооперационном этапе оценивать концентрацию С-реактивного белка, интерлейкин 10, толщину комплекс интима-медиа сонных артерий и фракцию выброса левого желудочка. Методология и методы исследования Объектом исследования были 138 пациентов с гемодинамически незначимым мультифокальным атеросклерозом; предметом исследования – неблагоприятный исход после коронарного шунтирования. Методы исследования включали в себя лабораторные, инструментальные и общеклинические. Достоверность полученных данных подтверждена методами математической статистики. 10 Положения, выносимые на защиту 1. У пациентов с мультифокальным гемодинамически незначимым атеросклерозом чаще развиваются как сердечно-сосудистые, так и несердечнососудистые осложнения, по сравнению с пациентами с изолированным коронарным атеросклерозом. 2. У пациентов с мультифокальным гемодинамически незначимым атеросклерозом более выраженно субклиническое воспаление, концентрация фактора (С-РБ), некроза опухоли-α интерлейкина 10 (ФНО-α), (ИЛ-10), С-реактивного ИЛ-12 как до операции, белка так и в послеоперационном периоде коронарного шунтирования, по сравнению с изолированным коронарным атеросклерозом. 3. У пациентов в качестве критерия тяжести неблагоприятного исхода в течение одного года после коронарного шунтирования является: снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) менее 50%, увеличение толщины комплекса интима-медиа (КИМ) сонных артерий более 1,1 мм и продолжительности времени искусственного кровообращения более 90 мин, а также концентрации С-реактивного белка более 3 г/л и интерлейкин 10 менее 1 пг/мл. Степень достоверности и апробация материалов диссертации Степень исследования исследований достоверности определяется и полученных достаточным обследованных результатов объёмом пациентов, проведенного выборок проведенных достаточным количеством выполненных наблюдений с использованием современных методов исследования и подтверждена адекватными методами статистической обработки данных. 11 Методы математической обработки полученных результатов адекватны поставленным задачам. Результаты диссертации доложены и обсуждены на Всероссийской научнопрактической конференции, кардиологического центра посвященной (Кемерово, 2010), 20-летию XVII Кузбасского научно-практической конференции «Актуальные вопросы кардиологии» (Тюмень, 2011), XVШ научнопрактической конференции «Актуальные вопросы кардиологии» (Тюмень, 2013). 12 ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1 Мультифокальный атеросклероз: эпидемиология, клиническое и прогностическое значение Болезни системы кровообращения прочно занимают первое место в структуре общей смертности населения России – последние 5 лет они составляют 56-57%, половина этой величины приходится на ИБС, в основе которой лежит атеросклероз коронарных артерий [80]. Атеросклероз - системное заболевание, поражающее, как правило, не один артериальный бассейн [9, 191]. «Мультифокальный атеросклероз» по данным литературных источников это пациенты с гемодинамически значимым поражением (более 70%) двух и более сосудистых бассейнов, котрый определяет тяжесть заболевания, в результате чего затрудняет выбор дальнейшего подхода к адекватной лечебной тактики и ставит под сомнение благоприятность прогноза [63]. Пациенты с наличием мультифокального гемодинамически значимого атеросклероза относятся к самой тяжелой группе больных, которые требуют особого подхода к диагностике и лечению [98, 113]. До сих пор не существует стандартного подхода по частоте выявления мультифокального атеросклероза. Многочисленные мсследования показали, что частота выявления мультифокального атеросклероза варьирует в пределах 13,5% 94% [93, 215]. Такой разброс полученных результатов объясняется следующим. Для частоты выявления мультифокального атеросклероза одни исследования были направлены на наличие гемодинамически значимых стенозов артерий, которые проявляются ишемией раличной степени [40, 65, 85, 117, 210], другие выполняли ангиографию всех артериальных бассейнов [181, 215], третьи измеряли лодыжечно плечевой индекс [172]. Также в исследования пациенты принимались с различным сердечно-сосудистым риском и были не сопостовимы 13 по возрасту, полу и формам ишемической болезни сердца. Таким образом пациенты находившиеся на амбулаторном этапе, которые имели небольшой процент сердечно – сосудистого риска частота выявления мультифокального атеросклероза была меньше, по с равнению с пациентами, которые были госпитализированы в стационар с высоким процентом развития неблагоприятного сердечно – сосудистого исхода. В исследовании R.A. Aqel [181] всем пациентам с ИБС проводили тотальную ангиографию, по результатам которой был продемонстрирован высокий процент выявления частоты атеросклероза двух и более сосудистых бассейнов. По полученным данным выявлены поражения абдоминального отдела аорты с поражением подвздошных артерий в 56% случаев, поражение экстракраниальных артерий – 16%. Calvet D. [180] показал на 274 пациентах поступивших с диагнозом ОНМК с бессимптомным течением ИБС, при проведении МСКТ сердца у 18% имелись гемодинамически значимые стенозы коронарных артерий. При поражении экстракраниальных артерий больше 50% выявлена положительная корреляционная связь с наличием гемодинамически значимого стеноза коронарной артерии В работах Jug B. и Poredos P. [171, 172] МФА определялся по снижению ЛПИ: при обследовании 952 пациентов страдающих ИБС с высоким риском развития сердечных осложнений, процент поражения подвздошных, бедренных артерий – 42%, а среди больных с поражением ЭКА – 35%. R.S.Dieter [154], у госпитализированных больных с наличием ИБС измерял ЛПИ. При его снижении оценивал частоту поражения артерий нижних конечностей. Таким образом частота выявления мультифокального атеросклероза состовляла – 52,5%. Также имеются и другие регистры по выявлению мультифокального атеросклероза. По данным регистра REACH, в котором принимало участие 67 888 пациентов оценивались факторы риска сердечно – сосудистых заболеваний, которые получали соответствующую терапию находящихся на лечении [142]. По полученным результатам регистра у 26,3% больных с наличием ИБС, ишемией головного мозга, поражением переферических артерий 14 присутствуют признаки атеротромбоза больше, чем в одном бассейне, а у 2,1% наличие симптомов атеротромбоза имеются в трех сосудистых бассейнах. По дынным регистра REACH частота встречаемости неблагоприятного исхода (инфаркт миокард, инсульт, внезапная коронарная смерть) на протяжении трех лет наблюдения была выше у больных с МФА (40,5% против 25,5%, р<0,001) [214]. Отечественный регистр REACH в который вошло 999 больных основывался на малом числе пациентов с факторами риска (3,5%) и на пациентах с наличием ИБС с признаками атеротромбоза – 638 (63,5%) [70]. Таким образом частота встречаемости атеротромбоза двух бассейнов одновременно (коронарный бассейн и бассейн экстракраниальных артерий или артерий нижних конечностей) и трех была сопоставима (21,5% и 1,5%, соответсвенно) [70]. У пациентов с поражением одного сосудистого бассейна в течение трех лет наблюдались неблагоприяные исходы в 34,2% случаев, двух сосудистых бассейнов в 40,7% и поражением трех бассейнов в 83,4%, что превосходит результаты по регистру в целом [60]. По результатам CAPRIE в который было включено 19 185 пациентов с высоким риском атеротромбоза из них 26,3% имели поражение более одного сосудистого бассейна, а у 3,3% проявления атеротромбоза наблюдались во всех трех сосудистых бассейнах [110]. Отечественный регистр AGATHA наличием двух и более факторов включал больных старше 55 лет, с риска развития сердечно-сосудистых осложнений. Поражения более чем одного сосудистого бассейна было у 35,7% пациентов, а поражение во всех трех сосудистых бассейнах имели 5,8% [40]. Таким образом, по сравнению с развитыми странами Европы и Северной Америки выявление проявлений признаков атеротромбоза нескольких сосудистых бассейнов у российского населения выявляется чаще, но необходимо отметить, что число больных включенных в российский регистр AGATHA было меньше, по сравнению с другими исследованиями. В последнее время активно обсуждается вопрос о диагностике МФА. Наиболее информативеным, воспроизводимым и простым является метод 15 ультразвукового исследования [74], благодаря которому можно исследовать экстракраниальные артерии, артерии нижних конечностей и измерить толщину комплекс интима-медиа. По данным исследований, если имеется у больного поражение экстракраниальных артерий, при проведении КАГ наблюдается более тяжелое поражение коронарных артерий [66, 86, 173]. Ранее [91, 95, 106, 127, 143, 144, 218,] в исследованиях продемонстрована взаимосвязь между утолщением КИМ сонных артерий (СА) и степенью тяжести поражения коронарных артерий. Предполагается, что, измеряя толщину комплекс интимамедиа СА, можно оценивать поражение коронарных атрерий и прогнозировать риск развития сердечно-сосудистых осложнений [88, 92, 104, 105, 107, 108, 120, 145, 162, 163]. Lorenz M.W. с соавторами наоборот доказал, что утолщение КИМ не может быть использованным для прогнозирования риска развития неблагоприятных исходов [145]. Несомненно, что пациенты с наличие МФА относятся в более тяжелую группу больных. диагностированный неблагоприятном Большинство МФА исходе. любого исследований сосудистого Показано, что у демонстрируют, бассейна пациентов предполагает с что о поражением экстракраниальных артерий процент выявления инфаркта миокарда в анамнезе больше, по сравнению с больными без поражения. Также у этих больных отмечается поражение дистального русла коронарных артерий [63]. Spencer F. A. в своем исследовании показал, что пациенты с острым ИМ, а также наличие поражения АНК имели достоверную связь в большинстве случаев выявления факторов риска течения заболевания, высоким процентом летальности в течении 6 лет [215]. Ряд работ показывают, что у пациентов с патологией сердца чаще развивается ОНМК [17, 99]. Варакин Ю.Я. показал, что у мужчин от 50 до 59 лет (2401 пациентов), которые перенесли ИМ, развитие ОНМК отмечалось чаще в три раза, чем у мужчин без ИМ в анамнезе (10,1% и 3,4% соответственно) [16]. Частота развития ОНМК у пациентов с поражением коронарных артерий связано со стенозами БЦА [73]. Wilterdink J.L. показал, что риск развития последующих ишемических событий в несколько раз увеличивается после перенесенного 16 эпизода атеротромбоза не только в ранее пораженном бассейне, но и в других [220]. Другие исследования показывают, что неблагоприятный прогноз достоверно ассоциируется с наличием атеросклеротических бляшек в СА [109, 182, 192]. В одном из исследований CAFES-CAVE, в котором участвовало 13221 пациентов без клиники сердечной патологии [102]. Всем исследуемым было выполнено УЗИ СА и АНК. По полученным рузельтатам поделили на группы: 1 – без стенозов; 2 – утолщение комплекс интима-медиа; 3 – атеросклеротическая бляшка, которая не стенозирует просвет артерии; 4 – атеросклеротическая бляшка, стенозирующая просвет артерии. Таким образом на протяжении двух лет развитие неблагоприятного исхода было следующим (0,1 %, 8,6 %, 39,3% и 81,1 % случаев соответственно). По приведенным данным можно сделать вывод, что при увеличении толщины КИМ риск развития неблагоприятного исхода будет низким, при атеросклеротической бляшки не стенозирующий просвет – умеренный риск и если АСБ стенозирует просвет – высокий риск. Перемежающая хромота является первым клиническим признаком поражения АНК. Не у всех пациентов возникает этот синдром, только у 50%. Criqui M.H. показал, что при поражении илеофеморального отдела частота летального исхода возрастает в три раза [63]. Таким образом наличие МФА является прогностическим фактором развития неблагоприятного исхода как у стабильных, так и не у стабильных пациентов. 1.2 Коронарное шунтирование у больных с мультифокальным атеросклерозом Одним из распространенных способов лечения ИБС является АКШ, эффективность которого не вызывает сомнения [81] . Существует множество мнений о выборе оперативного лечения пациентов с поражением кардиального 17 бассейна и ЭКА артерий. Выбор вида хирургического лечения зависит от тяжести клинических проявлений [49, 194, 198, 203]. Возникновение ОНМК одно из самых опасных последствий после операции на сердце, частота их состовляет 2-6% [35, 43, 48, 70, 97]. Увеличение риска неврологических осложнений КШ обусловлено поражением ВСА [131, 204, 211, 213,]. Частота инсульта колеблется от 0,4 до 80%. Причинами церебральных расстройств являются гипоксия, эмболия, кровоизлияние, метаболические нарушения и ИК [194]. Неврологические нарушения, которые возникают после операции подразделяются на 2 типа: 1 – очаговые изменения (ступор, кома); 2 – когнитивные нарушения (интеллект, память) [1,15]. К независимым факторам риска развития ОНМК относят: возраст старше 70 лет, не леченная гипертоническая болезнь, снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ), аритмии [47, 108, 109, 192]. Бураковский В.И. и Работников В.С. в своих работах показали, что показаниями к одноэтапной хирургической коррекции на СА и коронарных артериях, является выраженный стеноз функционального класса (ФК) [80]. СА и стенокардия высокого Хирургическое лечение по этапно рекомендуют выполнять при стенозе ВСА (гемодинамически значимый) с клиникой стабильной стенокардии не высокого ФК. Первым этапом выполняют эндертерэктомию из СА, а через две недели АКШ [80]. Имеется большое количесво исследований посвященных вопросам лечения сочетанных поражений БЦА и коронарных артерий, эффективность одномоментного вмешательства и по этапного хирургического лечения [54, 55, 130]. До сих пор ведутся спорные вопросы о необходимости оперативного вмешательства у пациентов с конкурентным поражением СА и коронарных артерий [35, 52, 112, 85, 89]. В 2006 году Работников В.С. и Алшибая М.М. провели исследование, в которое вошло 130 больных с поражением ЭКА и КА. При одномоментном выполнении хирургического вмешательства периоперационный ИМ составил 4,5%, ОНМК – 3,8%, смертность – 5,4%; а при лечении в два этапа (5,4,% 4,7% и 6% соответственно) [80]. Ранее в 2002 г. опубликовали результаты по сочетанной 18 одномоментной операции на СА и КА в условиях гипотермии у 98 пациентов[72]. Частота неблагоприятного прогноза в послеоперационном периоде и летальность составили: инсульт – 2,04%, ИМ – 3,1%, летальность – 4,1% [72]. Чернявский А.М. с соавторами [76], провели хирургическое лечение 136 больных с окклюзионно-стенотическими поражениями венечных артерий и ЭКА: одномоментно операцию выполнили 50 больным, в 2 этапа – 77, в 3 этапа – 9. При проведении операции в 2 этапа преимущество отдавали наиболее пораженному бассейну. Таким образом по этапное лечение данной категории пациентов является наиболее безопасным и эффективным. При одномоментном хирургическом лечении смертность – 8%, периоперационный инфаркт миокар- да – 6,3%, периоперационный инсульт – 10%. А при по этапном лечении смертность – 2,2%, периоперационный инфаркт миокарда – 2,3%, периоперационный инсульт – 4,3 По данным A. Naylor [86], который проанализировал результаты у пациентов перенесших оперативное вмешательство на сердце и на СА, смертность оказалась выше у пациентов, которым выполняли одномоментную операцию на КА и СА – 4,6%, при проведении первым этапом АКШ, а затем операцию на СА частота возникновения инсульта встречалась в – 6,3%. А при проведении сначала операции на СА, а затем на КА частота периоперационного ИМ состовляла – 6,5% [86]. Van der Heyden G.J. в своем исследовании в котором участвовало 356 пациентов предложил по этапный подход к реваскуляризации 2 сосудистых бассейнов. Первым этапом выполнял стентирование СА, а затем АКШ [198]. Суммарный показатель «летальный исход + инфаркт миокарда + ОНМК» в раннем послеоперационном периоде (30 суток) после АКШ был 6,8%. После стентирования СА, а в последующем проведения АКШ наблюдался низкий процент неврологических осложнений «большой» инсульт составил 1,1%. Такой же процент «большой» инсульт 1,1% составил и в отдаленном периоде. Рестеноз в стенте внутренней сонной артерии был минимальным. Также были исследования направленные на хирургическое лечение больных, первым этапом выполняли 19 стентирование КА, а потом проводили АКШ, которым выполнены были гибридные вмешательства – каротидная эндертерэктомия и коронарное шунтирование [202]. Суммарный показатель «летальный исход + инфаркт миокарда + ОНМК» в раннем послеоперационном периоде (30 суток) на открытом сердце и стентирование СА был 10,7% и в группе коронарного шунтирования – 21,6% [194]. Таким образом, эндоваскулярный подход позволяет улучшить результаты лечения пациентов с поражением кардиального и не кардиального бассейна, как в раннем, так и в отдаленном периоде [63, 84, 98, 146]. Хирургическое лечение ишемической болезни сердца у пациентов с МФА до конца не решена. Несомненно, группа пациентов с наличием МФА – группа повышенного риска неблагоприятного прогноза. Также в последнее время активно изучается роль субклинического воспаления на прогрессирование атеросклероза. 1.3 Факторы риска рецидива стенокардии после коронарного шунтирования АКШ является одним из эффективных способов лечения стенокардия. Однако, отдаленные результаты хирургической реваскуляризации миокарда варьируют в широких пределах. В одних случаях положительный эффект остаётся долгие годы, в других имеет место менее благоприятных прогноз. Очевидно, что КШ не устраняет этиологические факторы, способствующие развитию атеросклероза, и не может предупреждать рецидивы ИБС. Летальность и число осложнений после КШ зависит от ряда факторов: возраст, половая принадлежность, ФВЛЖ, выраженность стеноза ствола ЛКА, коронарных артерий больше 70%, нестабильная стенокардия, либо высокий ФК, желудочковая аритмия, проявления сердечной недостаточноси, СД, ОНМК, поражение АНК и патология со стороны легких (ХОБЛ). Была предложена бальная оценка для сравнения отдаленных результатов американским кардиохирургом Parsonnet. Чем 20 выше количество баллов, тем больший процент развития неблагоприятного прогноза. Однако последние международные многоцентровые исследования [54, 123, 166, 216,], выявили ряд новых факторов требующих скрининга на до и послеоперационном периоде. Одной из проблем периоперационного и после операционного периода является ускоренное тромбообразование в венозных шунтах, причиной которого являются нарушения целостности сосудистой стенки, изменение реологии крови, гемодинамические факторы [31, 59, 80 ,137]. Повреждение эндотелия происходит при наложении анастомоза, нарушается целостность эндотелия и мышечный слой аутовенозного шунта, что в последующем способствует накоплению фибрина внутри просвета. Дальше происходит адгезия тромбоцитов, нейтрофилов, которые снижают продукцию акиватора плазминогена [68, 219]. Так же в после операционном периоде нарастает концентрация фибриногена в плазме, что повышает склонность к тромбообразованию [67, 161]. В промежутке от 1 месяца до 1 года происходит гиперплазия интимы, за счет миграции гладкомышечных клеток (ГМК) и повышения внеклеточного матрикса [201]. Это еще одна из причин стеноза аутовенозных шунтов. По истечению одного года после КШ, происходит постепенная артерилизация венозного шунта. В тоже время такой артерилизированный шунт становится подверженным атеросклеротическому повреждению. Через 3 года в 73% случаев находят атеросклеротические изменения, а через 5 лет после АКШ в 70-90% [81, 193]. Так же опубликованы результаты ряда исследований, показывающий лучший результат при применении внутренней грудной артерии (ВГА) и лучевой артерии (ЛА). По данным пятнадцати летнего проспективного исследования, в котором участвовало 749 пациентов, которым была выполнена реваскуляризация миокарда с использованием маммарной артерии, выживаемость была высокой, чем пациенты у которых использовались ауто венозные кондуиты [21, 114]. 21 Эффективность шунтов из ЛА состовляет от 83-87%, по сравнению с 91-98% при использовании ВГА [39, 54, 158, 209]. Так же проведены исследования, которые показывают прогрессирование атеросклероза в интактных КА, которые на момент операции на были поражены. По данным исследования BARI (Bypass Angioplasty Revascularization Invastigation), возврат стенокардии после АКШ наблюдался в 60% случаев, за счет поражения ранее интактных коронарных артерий. Полученные данные подтверждаются проведением повторной коронароангиографии [48, 186]. Так же при 20 летнем наблюдении за больными, разделенных на 3 группы, курящих, никогда не курящих и бросивших курить после КШ было выявлено следующее: спустя 5 лет пациенты продолжая курить, имели достоверно больший риск повторного ИМ и потребность в повторной реваскуляризации миокарда, по сравнению с бросившими курить. Также возврат клиники стенокардии и более высокий ФК наблюдался у пациентов, которые продолжали курить, чем у пациентов бросивших курить [87, 136, 196, 197, 217]. Также имеется связь риска развития ишемической болезни сердца с подъемом артериального давления (систолическое > 160 мм.рт.мт., диастолическое > 95 мм.рт.мт.), возрастает в пять раз [5]. В 1996 г., опубликованы данные, что профилактика факторов риска ишемической болезни сердца без лечения артериального давления на толщину КИМ не влияет, при этом случаи спазма ВГА чаще всего отмечаются у пациентов с АГ [62, 135, 164]. Так в исследовании PRESTO ( Provention of Restenosis with Tranilast and its Outcomes), изучали влияние сахарного диабета на прогноз заболевания после проведения АКШ. Таким образом у больных с наличием сахарного диабета чаще возникали случаи нестабильной стенокардии, декомпенсации сердечной недостаточности, АГ, имели более высокий ИМТ и сниженную фракцию выброса ЛЖ. Поэтому СД относится к факторам риска развития неблагоприятного исхода после проведения АКШ [155]. В 2002 году опубликованы данные, в которых оценивали уровень липопротеинов-а (ЛП-а) у пациентов перенесших КШ, с последующей окклюзией 22 венозных кондуитов. У пациентов с окклюзией венозных шунтов уровень липопротеинов-а оказался выше, чем у пациентов с функционирующими венозными кондуитами. По результатам исследования был сделан вывод, что назначение антихолестирин снижающей терапии, позволяет снизить риск развития окклюзии в венозных шунтах [53, 94 , 125, 159]. Воспаление, процессы тромбообразования, пролиферация гладко мышечных клеток и ремоделирование внеклеточного матрикса, как известно участвуют в процессе рестеноза [46]. Инфекционный агент, отвечающий за воспалительную реакцию выступает: Herpes simplex virus type, Mycoplasma hominis, Chlamydia trachamatis, Chlamydia pneumoniae, Cytomegalovirus [20, 73, 33, 34, 126, 152, 184, 189]. Так же определена прогностическая ценность уровня С-РБ в предоперационном периоде в исследовании Palmerini, которое показало, что повышенный уровень С-РБ (>3мг/мл) увеличивает риск смерти и ИМ [179]. В последнее время стали использовать и другие маркеры воспаления. В 2003 году по данным регистра Athero Gene Study опубликованы результаты больных (1127 пациентов) с ИБС, за которыми наблюдали в течении 5 лет. Выявили положительную корреляционную связь между повышенным содержанием ММП-9 в крови и летальностью у пациентов страдающих сердечнососудистыми заболеваниями [99]. Также выявлено повышенное содержание ММП-9 в плазме крови в областях разрыва атеросклеротических бляшек, сопровождавшихся большим скоплением макрофагов и низкой активностью ГМК [40, 138, 167]. Было также выявлено гомоцистеин-индуцированная активация ММП-9 в клетках микрососудистого эндотелия [185]. Brull с соавторами, изучал уровень интерлейкина 6, у пациентов после АКШ. В последующем сравнивал концентрацию данного маркера с пациентами, которые получали терапию статинами и с контрольной группой. Таким образом концентрация ИЛ-6 возрастала в обеих группах, но пациенты принимавшие статины, имели менее выраженный воспалительный ответ в послеоперационном периоде [200]. 23 1.4 Синдром системного воспалительного ответа и хaрактеристика маркеров иммунного воспаления У большинства пациентов, после вмешательстве на сердце возникает системный воспалительный ответ (СВО). В послеоперационном периоде происходит активация маркеров, отвечающих за воспаление, которые в последующем могут стать причиной многих осложнений, что приведет к полиорганной недостаточности [29, 124]. В формировании СВО участвуют два механизма это провоспалительный и противовоспалительный [11, 23]. Запускается СВО после того, как произойдет взаимодействие клеток крови с исскуственными контурами аппарата искусственного кровообращения, непосредственно с самой хирургической травмой и процесса «ишемии – реперфузии» [15, 27, 39]. активация системы комплемента, кинин Затем происходит калликрииновой системы, активизируются процессы коагуляции и фибринолиза. В результате происходит выброс провоспалительных медиаторов, которые способствуют развитию воспалительной реакции, что способствует активации клеток эндотелия, лейкоцитов, тромбоцитов, также развивается воспаление в сердце, легких. Отмечается большой выброс провоспалительных цитокинов, а именно интерлейкин (ИЛ)-1, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ИЛ-12, ФНО-α. Увеличение тяжести СВО и развитие ПОН коррелируется с повышенным содержанием уровня провоспалительных цитокинов [24, 149]. При активации лейкоцитов происходит выделение гидроксильных и супероксидных радикалов в большом количестве [22]. При ИК, кровопотере и феномене «ишемии – реперфузии» происходит увеличение синтеза свободных радикалов кислорода, активация перекисного окисления липидов (ПОЛ), в результате чего нарушается антиоксидантная функция организма, что способствует развитию гипоксии тканей [12, 47]. При повреждении клетки происходит выброс цитокинов и активация лейкоцитов [10, 14, 16]. 24 Причиной развития ПОН в послеоперационном периоде является развитие системного воспалительного ответа. Происходит активация и массивный выброс цитокинов, свободных радикалов кислорода, продуктов перекисного окисления липидов, все это ведет к поражению сердца, легких, печени, головного мозга [5, 51]. В настоящее время большинство исследователей стремятся найти способ, чтоб уменьшить ССВО. Как говорилось выше, одним из основных звеньев в развитии воспаления играет важную роль активация цитокинов. Цитокины это информационные молекулы, которые передают сигнал от одной клетки к другой. Они регулируют межсистемные и межклеточные взаимодействия, определяют продолжительность жизни клетки, участвуют в процессе стимуляции или подавляют их рост, отвечают за дифферецировку, функциональную активность, апоптоз, также согласованно действуют с иммунной, нервной и эндокринной системой [33, 133]. Прогрессирование атеросклероза зависит от выраженности воспалительной реакции организма, а стенокардия и инфаркт миокарда является воспалением, за счет развития гибели миокарда [33, 101, 149, 159]. Известно, что прочность капсулы снижается вследствие усиления активности провоспалительных интерлейкинов, также происходит нарушение в свертывающей системе крови, что способствует для развития осложнений и повреждению покрышки [36]. Отсюда следует, что в результате воспаления повреждается АСБ бляшка с последующим разрывом и агрегацией тромбоцитов, в результате чего происходит атеротромбоз и развитие неблагоприятных исходов [50]. Одним из изветстных маркеров, который влияет на прогрессирование атеросклероза является С-РБ. Значимость данного маркера изучается больше 30 лет. Выраженность субклинического воспаления оценивают по мере увеличения концентрации С-РБ [26 , 53, 118, 205]. Доказано, что накопление С-РБ происходит на тех участках, где имеется атеросклеротическое поражение, в результате чего происходит активация системы комплемента, активность лимфоцитов (Т и В) увеличивается, под влиянием макрофагов и моноцитов вырабатываеся тканевой фактор, увеличивается выработка свободных радикалов, а также происходит 25 экспрессия моноцитарного хемоаттрактантного белка клетками эндотелия [41, 70, 131, 211]. Экспрессия Е селектина и молекул межклеточной адгезии вызывается при увеличении С-РБ выше 5 мг/л в клетках эндотелия и КА [160]. Таким образом, С-РБ является пусковым механизмом в развитии воспалительной реакции [26, 96]. Проведено проспективное исследование, в котором было доказано, что высокий уровнь воспалительного цитокина С-РБ связан с повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений и прогрессированием хронической ишемии нижних конечностей, что делает воспаление универсальным механизмом прогрессирования атеросклероза любой локализации [115]. В одном из исследовании при анализе 1411 больных с ИБС [30] выявлены связи между выраженностью коронарного атеросклероза и концентрацией C-РБ. Большинство из проведенных ранее исследований [8] указывает на то, что предоперационная активность субклинического воспаления «ответственна» за отдаленные результаты вмешательства. По данным одного исследования, в котором участвовало 843 пациента, на до операционном этапе измерялась концентрация С-РБ [37]. Больные, которые имели уровень С-РБ ниже 1 мг/л двенадцати летняя выживаемость (74%; 63%) была выше и частота развития неблагоприятного исхода (78%; 86%) была ниже, чем у пациентов с уровнем С-РБ выше 1 мг/л. Известно, что предоперационный повышенный уровень С-РБ связан с риском ранних и отсроченных осложнений после операции КШ. По данным одного исследования была проведена оценка концентрации С-РБ до операции, что позволило прогнозировать отдаленный исход коронарного шунтирования [11]. Доказано, что повышенная концентрация С-РБ ассоциируется с высоким риском развития острых коронарных событий [16, 79, 221]. Измерение уровней С-РБ позволяет оценить степень риска развития острого инфаркта миокарда, мозгового инсульта и внезапной сердечной смерти даже у лиц, не страдающих сердечнососудистыми заболеваниями. Показано, что у пациентов, подвергшихся КШ на передней нисходящей артерии, повышенная концентрация С-РБ до операции увеличивала девяти месячную летальность в 6 раз [133]. 26 ФНО-α это внеклеточный белок, провоспалительный многофункциональный цитокин, в основном синтезируется макрофагами и моноцитами. Влияет на липидный метаболизм, устойчивость к инсулину, функционирование эндотелия, коагуляцию, активирует лейкоциты, стимултрует продукцию ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, интерферон-γ [4, 121, 148, 150, 199]. По результатам исследования доказана важность фактора некроза опухоли альфа за счет повышенной концентрации внутриклеточного Са участвующий в ремоделирование миокарда, в результате чего развивается гипертрофия ЛЖ [82]. Таким образом ФНО-α влияет на гибель клеток и стимулирует пролиферацию гладкомышечных клеток [128, 147, 153]. В одном из исследований проведенного в ВГМУ г. Владивосток в него вошло 46 больных прооперированных с ИБС у которых изучалась динамика ФНО-α и его рецептора ФНО RII. Из низ 24 пациента протекали с гладким послеоперационным периодом и 19 с гнойно-воспалительными осложнениями (ГВО). На дооперационном периоде уровень ФНО-α не отличался от здоровых, а в 1 сутки достоверно (р<0,05) выше в группе ГВО, чем в группе с гладким после операционным течением. Уровень ФНО II до операции был выше показателей контроля (р<0,05). В 1 сутки после АКШ ФНО II у больных с гладким течением после операционного периода он нарастал и достоверно превышал показатели здоровых, тогда как в группе ГВО, напротив происходило его незначительное снижение. Таким образом авторы утверждают, что высокий уровень ФНО-α в 1-е сутки после АКШ может служить маркером развития ГВО в после операционном периоде, т.к. способствует развитию иммунных нарушений, подавлению сократимости кардиомиоцитов, снижению артериального давления и развитию отека легких. Повышение уровня растворимого рецептора ФНО II, в 1 сутки после операции является компенсаторно-приспособительным механизмом, обеспечивающим ограничение биологической активности ФНО-α. ИЛ-1 это провоспалительный цитокин, активирующий лимфоциты и мионоциты, а также влияющий на быструю выработку эндогенных простагландинов и пролиферацию ГМК [151]. Данный цитокин выполняет следующие функции: индуцирует хемотаксис полиморфноядерных лейкоцитов, 27 макрофагов, влияет на пролиферацию эндотелиальных клеток, стимулирует дифференцировку повышению миграцию и пролиферацию активности моноцитов, В-клеток. металлоэстеразы а также Макрофаги ММР-12, экспрессию которая способсвуют промотирует других металлопротеиназ с одновременной индукцией процесса сверхтекучести базальной мембраны [33]. ИЛ-8 способствует выделению хемокинов, в результате чего усиливаются процессы миграции и адгезии моноцитов, что в последующем приводит к формированию воспаления в сосудистой стенке [40, 69]. Под действием ФНО- α и ИЛ-1 усиливается выработка ИЛ-8 [69]. Основной задачей ИЛ-8 при развитии ИМ является доставка нейтрофилов к очагу воспаления, где происходит санация и образование новых тканей [34, 132, 165]. ИЛ-10 – относится к противовоспалительным цитокинам, который противодействуют развитию воспаления. ИЛ-10 секретиуется при активации лимфоцитов, моноцитов, макрофогов. Данный маркер препятствует продукции всех провоспалительных цитокинов, интерферона, также при активации моноцитами блокирует секрецию ИЛ-1β, ФНО- α, ИЛ-6 [206]. За счет недостатка ИЛ-10 происходит дестабилизация АСБ [141]. ИЛ-10 уменьшает процессы коагуляции, стимулирует фибринолиз, участвует в уменьшении цитотоксичности и подавлении активности макрофагов [62, 116, 119]. ИЛ-12 это провоспалительный цитокин. Вырабатывается макрофагами и Вклетками. Участвует способствует в клеточно-опостредованном противоинфекционной защите иммунном (вирусы, грибы, ответе и бактерии, простейшие) [116]. Основной функцией ИЛ-12 является синтез интерферона-γ и выработка Т-киллеров. При повышенной концентрации ИЛ-12 активируется иммунный ответ с развитием аутоиммунной патологии. Блокировать продукцию ИЛ-12 способен противовоспалительный ИЛ-10 [116, 119, 128, 140]. Считается, что маркеры воспаления участвующие в формировании воспаления действуют взамосвязано, а это затрудняет определиния их роли в отдельности. Исследование каждого маркера позволит иметь представление о 28 прогнозе, как в раннем, так и в отдаленном периоде. Одним из самых изученных факторов влияющий на неблагоприятный прогноз у пациентов с ИБС, является С-РБ [48]. Если содержание С-РБ меньше 1 мг/л, то считается риск развития неблагоприятного исхода минимальным; от 1 до 2 мг/л средний и больше 3 мг/л высокий [156, 168]. Однако недостаточно внимания уделяется в литературе изучению физиологических механизмов адаптации организма для предотвращения развития осложнений. Сведения об уровне провоспалительных ,и противовоспалительных цитокинов в крови пациентов с ИБС в до - и послеоперационном периоде после АКШ в условиях ИК противоречивы и не достаточно изучены [36, 62 ,70, 83, 92, 99, 123, 201]. Актуальной и практически не изученной является проблема определения основных факторов риска развития сердечно-сосудистых осложнений в раннем и отдаленном послеоперационном периоде у пациентов с ИБС, перенесших АКШ. В доступной литературе недостаточно информации о динамике маркеров воспаления в послеоперационном периоде и взаимосвязь их с прогрессированием атеросклероза как в кардиальном, так и внекардиальном бассейне. [34,35, 53, 62, 67, 148]. 29 ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 2.1 Клиническая характеристика больных Дизайн исследования основан на включении больных, последовательно поступивших в клинику ФГБУ «НИИ КПССЗ» СО РАМН и включенных в регистр «Коронарное шунтирование» c 2009 по 2010 год (Рисунок 1). Критерии включения в исследование: 1) мужчины в возрасте 20 - 70 лет; 2) планируемое коронарное шунтирование; 3) стабильная стенокардия (CCS); 4) согласие пациента на проведение исследования. Критерии исключения из исследования: 1) возраст старше 70 лет; 2) острый коронарный синдром; 3) наличие тяжелых нарушений ритма (ЖТ, ЖЭ IV-V градаций, постоянная форма ФП, ХСН II Б (ФК IV); 4) ОНМК по геморрагическому типу в анамнезе; 5) сопутствующая онкопатология и наличие онкопатологии в анамнезе; 6) наличие заболеваний дыхательной системы с дыхательной недостаточностью более II уровня по Авдееву (SaO2 не ниже 75%, РО2 не ниже 40 мм рт ст); 7) наличие заболеваний почек с проявлением ХПН выше II А стадии по Рябову (уровень креатинина плазмы не более 0,44 мкмоль/л, снижение СКФ не более 50% от должного); 8) системные заболевания соединительной ткани и суставов; 9) пациенты с гемодинамически значимыми стенозами СА и артерий нижних конечностей, которым показано хирургическое лечение; 30 10) отказ пациента от начала или продолжения исследования. I Без МФА n=138 n=529 МФА Оценка госпитального периода лечения пациентов Годовой этап наблюдения (n=138): II Благоприятный прогноз (n=111) Неблагоприятный прогноз (n=27) Дооперационный этап: лабораторные методы обследования: Забор крови для определения маркеров воспаления (СРБ, ИЛ -1β, -4, 10, 12, ФНО-α), липидограмма, инструментальные данные: ЭХО-КГ, ЭКГ, ЦДС АНК и ЭКА. II этап На 8-10-е сутки госпитализации: лабораторные методы обследования: Забор крови для определения маркеров воспаления (С-РБ, ИЛ -1β, -4, 10, 12, ФНО-α), липидограмма. Через 1 месяц после госпитализации: лабораторные методы обследования: С-РБ, ИЛ-1β, -4, -10, -12, ФНО-α, ЭКГ, ЭХО-КГ, ЦДС АНК и ЭКА. 3 этап Год – наличие «конечных точек» (смерть, ИМ, нестабильная сенокардия, ОНМК, декомпенсация ХСН) и оценка объема проводимого лечения. Рисунок 1 – Дизайн исследования Общая характеристика пациентов с изолированным и гемодинамически незначимым мультифокальным атеросклерозом представлена в таблице 1. 31 Таблица 1 – Характеристика пациентов Количество (n) Удельный вес в % обследованных 138 Возраст До 40 лет 41-50 лет 26 19 51-60 лет 81 59 61-70 лет 31 22 Функциональный класс стенокардии I 12 9 II 69 50 III 57 41 IV ПИКС 87 63 стадии хронической сердечной недостаточности I 108 78 II А 30 22 II Б АГ 110 80 ФВ ЛЖ≤40% 14 10 Гиперхолестеринемия 48 35 в анамнезе ИМТ>25 кг/м2 104 75 ХСН ФК 1 6 4 ФК2 97 70 ФК3 36 26 Показатели Таким образом, в период с 2009 по 2010 г.г. в данное исследование было включено 138 пациентов со стабильной стенокардией II-III функционального класса, поступивших для выполнения планового КШ. Диагноз устанавливался по критериям ВНОК [30] и согласно европейскому обществу кардиологов [195]: основываясь на данных клинических, электрокардиографических (ЭКГ) и ВЭМ. У всех пациентов на дооперационном госпитальном периоде (за 5-7 дней до операции) производились: забор крови из периферической вены для определения уровня маркеров неспецифического воспаления, проводилась запись и оценка ЭКГ, Эхо-КГ, УЗДГ и ЦДС экстракраниальных и артерий нижних конечностей, МСКТ-ангиография сонных артерий по показаниям. 32 Коронарное шунтирование выполнялось в условиях ИК. Многокомпонентная анестезия обеспечивалась введением фентанила в сочетании с пропофолом и ингаляцией севорана в общепринятых дозировках, миоплегия эсмероном. ИК проводили в условиях нормотермии и гемодилюции на уровне 2530%. Во время пережатия аорты использовали кровяную холодовую кардиоплегию. Этапы исследования: Первый этап – госпитальный [предоперационный и ранний п/операционный (до 8-10 дней)] период. Второй этап – амбулаторный, через 1 месяц после коронарного шунтирования. Третий этап – амбулаторный, через 1 год после коронарного шунтирования. На госпитальном общеклинические этапе производились (анамнестическое, следующие физикальное), исследования: лабораторные (общие биохимические, иммунологические, определение показателей липидного обмена и свертывающей системы крови), инструментальные (ЭКГ, ЭХО-КГ, ЦДС э/краниальных артерий и артерий нижних конечностей). После проведения КШ пациенты поступали в реанимационное отделение на срок 1-2 суток. В реанимации осуществлялся также забор крови для определения уровня маркеров неспецифического воспаления, выполнялись электрокардиографические и рентгеновские исследования, регистрировались все жизненно важные показатели пациента. В сроки 8-10 дней после коронарного шунтирования дополнительно к вышеописанным методам исследования проводился анализ осложнений, особенностей интраоперационого периода (вида операции, интраоперационных осложнений, вида трансплантатов, дистального русла, состояния восходящей аорты, длительности искусственного кровообращения, времени пережатия аорты, использования кардиоплегии, уровня общей гипотермии), также проводились общеклинические, лабораторные, инструментальные (ЭКГ, ЭХО-КГ, рентгенография органов грудной клетки) исследования. Через 1 месяц и через год после коронарного шунтирования проводились также исследования общеклинические (анамнестическое, физикальное), 33 лабораторные (общие биохимические, показатели липидного профиля и свертывающей системы крови), инструментальные (ЭКГ, ЭХО-КГ, ЦДС э/краниальных артерий и артерий нижних конечностей, при необходимости нагрузочные пробы (ВЭМ, ЧПЭС, СМ-ЭКГ). Проведен анамнестический анализ приверженности пациента к лечению, изменения образа жизни, отказа от вредных привычек. При рецидиве ИБС либо атеросклеротического поражения какого – либо другого артериального бассейна оценивались его особенности, проводилась оценка конечных точек, шунтография при наличии показаниях. 2.2 Методы исследования Общеклнические методы исследования включали в себя: изучение анамнеза заболевания, жалоб, измерение роста (м), веса (кг), расчитывался ИМТ. К лабораторным методам относилось: определение концентрации в плазме крови С-реактивного белка, фактора некроза опухоли-α, интерлейкина -1β, -4, -10, 12. Также изучались показатели гемоглобина, креатинина, липидограммы. Инструментальные методы включали в себя: электрокардиограмму, ЭХОКГ, цветное дуплексное сканирование ЭКА и АНК, проведение коронароангиографии. 2.2.1 Лабораторные методы Измерение уровня глюкозы в сыворотки крови выполнялось с помощью глюкозооксидазного метода. Использовался набор ««ДДС» Глюкоза ФС». Сыворотка перемешивалась с реагентом в соотношении 1:100, а потом выдерживалась в течение десяти минут при температуре +37 градусов Цельсия. 34 Пропорция между сывороткой и реагентом было 1:100. Далее проводилось сравнение между оптической плотносью исследуемой и калибровочной пробой контроля, при длине волны равным в 500 нм с длиной в 10 мм оптического пути. Измерение липидограммы проводилось методом осаждения, колорометрическим и холестеринэстеразным. Использовались наборы ЗАО «Диакон ДС» «Холестерин ЛПВП», «Холестерин ФС «ДДС»» и «Триглицериды ФС «ДДС»». Конценрция ОХ, ТГ, ЛПВП определялась выше указанными методами, а концентрация ЛПНП измерялась с помощью формулы: ХС ЛПНП = ОХС – ТГ / (2,2 – ХС ЛПВП), где ЛПНП – липопротеины низкойплотности ОХС – общий холестерин ТГ – триглецириды ЛПВП – липопротеины высокой плотности ХС – холестерин Измерение креатинина крови проводили с помощью колориметрии после абсорбции по Jaffe. Также использовали формулу Кокрофта-Гаулта для расчета клиренса креатинина: для мужчин: вес в кг × (140 – возраст [в годах]) / (креатинин крови [мг/дл] ×72) для женщин: вес в кг × (140 – возраст [в годах]) / (креатинин крови [мг/дл] ×72) × 0,85 Измерение гемоглобина проводилось с помощью метода образования метгемоглобина и дальнейшей колориметрией, а потом использовали для расчета электронный счетчик. Измерение уровня С-РБ проводили высокочувствительным количественным методом твёрдофазного иммуноферментного анализа набором hsCRP (BIOMERICA, Австрия). Измерение концентрации С-РБ производили с помощью планшета ридер фирмы «Униплан» производства «ПИКОН». Для определения антигенной детерменанты к С-РБ использовались моноклональные антитела. Использовались козьи и мышиные антитела к С-РБ. В 35 результате образовался иммобилизованный комплекс с антителами фермента пероксидазой хрена. Во время первой инкубации проводилось удаление несвязавшихся компонентов. А при второй, которая длилась двадцать минут, добавляли субстрат тетраметилбензидин и получался голубой окрас. Для того, чтобы прекратить развитие добавляли стоп раствор (1 Н НCl) и окрас изменялся на желтый. Интенсивность окрашивания пропорциональна концентрации С-РБ. Измерение концентрации интерлейкинов производили с помощью количественного твердофазного метода имуноферментного анализа на планшете ридер «Униплан» фирмы «ПИКОН». Кровь забиралась из вены, замораживалась и хранилась при температуре – 70-75°С. 2.2.2 Инструментальные методы Электрокардиография выполнялась в 12 отведениях на аппарате «Megacart-400». Анализ пленки проводился по стандартной методике. Эхокардиография выполнялась на приборе «AlOCA» (Япония). В режиме двухмерного сканирования из стандартных доступов парастернального и верхушечного оценивали функциональные показатели сердца, диастолическую функцию левого желудочка, наличие аневризм, выраженность степени дискинезии, наличие клапанной патологии, размеры камер сердца и фракцию выброса ЛЖ, которую рассчитывали с помощью формулы: ФВ VS = (КДО – КСО/КДО) × 100%. где ФВ VS – фракция выброса левого желудочка КДО – конечно-диастолический объём левого желудочка КСО –конечно-систолический объём левого желудочка Коронароангиография выполнялась в рентгеноперационной на ангиографической установке «INNOVA 3100» производство (USA), в плановом порядке за 6 месяцев до операции. Под местной анестезией по методике 36 Сельдингера производилась катетеризация общей бедренной артерии с постановкой интрадьюсера размером 6 фрэнчей. В качестве контрасного вещества использовался «Ксинетикс 350». При сужении просвета коронарной артерии на 70% и более, стеноз считался гемодинамически значимым. Цветное дуплексное сканирование ЭКА и АНК выполнялось с помощью линейного датчика на аппарате «Sonos 2500» производство (USA). 2.3 Статистические методы Результаты исследования подвергались статистической обработки с помощью Statistica 6.0 (InstallShied Software Corporation, USA). С помощью Microsoft Office Excel версии 11.6355.6360 была создана электронная база данных. Относительные величины представлены в виде процентного соотношения, абсолютные - в виде медианы с межквартильным интервалов в 25; 75 процентиль. Две независимые группы по количественному признаку сравнивались с помощью U-критерия Манна-Уитни или метода Колмогорова-Смирнова. Достоверность различий изучаемых параметров между исследуемыми группами определяли с помощью критерия Стьюдента. Уровень вероятности более 95% (p<0,05) считали достоверным. Для исследования зависимостей между переменными использовался коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Кроме этого, для выявления независимых многофакторного предикторов анализа: были дискриминантный использованы метод и метод методы бинарной логистической регрессии. Проверка моделей осуществлялась с помощью Сстатистики: построение чувствительности. ROC-кривых с определением специфичности и 37 ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ 3.1 Клиническая характеристика пациентов с изолированным коронарным атеросклерозом и наличием МФА Одним из критериев исключения в настоящем исследовании явилось наличие у пациента с планируемым КШ гемодинамически значимого поражения некоронарного русла, требующего хирургической коррекции. Вместе с тем в качестве первой задачи данного исследования планировалось оценить частоту выявления мультифокального атеросклероза, исходя из положения о том, что атеросклероз как системное заболевание имеет свои проявления у большинства пациентов с коронарной болезнью сердца даже при отсутствии гемодинамической его значимости в некоронарном бассейне. В настоящей работе под термином «мультифокальный атеросклероз» у пациентов со стабильной стенокардией подразумевали наличие стеноза (от 30% и более) при любом поражении экстракраниальных артерий или артерий нижних конечностей. По факту наличия МФА все обследуемые больные были поделены на две группы. В первую группу вошел 61 (44,2%) пациент с наличием некоронарного атеросклероза, во вторую группу - 77 (55,8%) пациентов с ИБС без мультифокального поражения (таблица 2). 38 Таблица 2 – Клиническая характеристика обследованных групп больных Показатели Средний возраст (лет) I ФК II ФК III ФК Длительность ИБС (лет) ИM в анамнезе, n (%) Пациенты с мультифокальным поражением (n= 61) Пациенты с изолированным поражением (n= 77) Р 56(53; 60) 55(50; 59) р>0,05 Функциональный класс стенокардии, n, % 4 (5,2) 27 (44,2) 38 (49,3) 34 (55,8) 35 (45,5) p>0,05 р>0,05 3 (1; 6) 1 (0,5; 6) р>0,05 41 (67,2) 59 (76,6) р>0,05 1 (1; 1) 1 (1; 1) р>0,05 42 (68,9) 63 (81,8) р>0,05 OХ (ммоль/л) 5,7 (4,5; 6,9) 5,5 (4,4; 6,55) р>0,05 КИМ (мм) ФВ ЛЖ (%) 1,2 (1,1; 1,3) 57 (52,5; 64) 1,0 (0,9; 1,1) 56 (49; 63) р=0,008 р>0,05 ИМТ (кг/м2) 28,85 (25,05;30,75) 28,37 (25,4; 30) р>0,05 Количество ИМ в анамнезе АГ, n (%) Одной Двух трех и более Поражения коронарных артерий, n, % 9 (14,8) 13 (16,9) 12 (19,7) 23 (29,9) 40 (65,6) 41 (53,2) р>0,05 р>0,05 р>0,05 Как видно из таблицы, у пациентов анализируемых групп имели место различия по толщине КИМ. У пациентов с МФА толщина КИМ была больше, чем во 2-й группе (р=0,008). По остальным показателям достоверных различий выявлено не было. По результатам ЦДС у 33 пациентов из группы с МФА выявлено поражение бифуркации сонных артерий, из них у 4-х больных процент стеноза составлял от 50 до 60%. Однако, учитывая наличие у пациентов УЗИ- признаков «стабильной» атеросклеротической бляшки, а также отсутствие неврологической симптоматики, 39 не планировалось хирургической коррекции выявленных стенозов. У остальных 29 пациентов выявлены стенозы сонных артерий - до 50%. Кроме того, у 12 пациентов было выявлено гемодинамически не значимые поражение артерий нижних конечностей (процент стеноза до 50%); у 16 больных имелись сочетания гемодинамически не значимых стенозов до 50%, локализованных в бифуркации сонных артерий и артериях нижних конечностей. У всех обследованных пациентов не было клинических проявлений ишемии нижних конечностей и неврологической симптоматики. Далее было проведено сравнение анализируемых групп по интраоперационным факторам риска. Как видно из таблицы 3, различий между группами по интраоперационным факторам не было. Однако время ИК, время пережатия аорты и общее количество шунтов, имплантированных больным, имело тенденцию к более высоким значениям в группе пациентов с наличием некоронарного атеросклероза. Таблица 3 – Характеристика интраоперационных факторов у пациентов с КШ в зависимости от наличия МФА Показатели Время перфузии, мин Пережатие аорты, мин Количество шунтов, n Количествоартериальных шунтов, n Количество венозных шунтов, n Пациенты с мультифокальным поражением (n= 61) Пациенты с изолированным поражением(n= 77) Р 94 (71; 110) 85 (69,5;98,5) р>0,05 61 (49; 74) 54,5 (42,5; 65) р>0,05 3 (2; 3) 2,5 (2; 3) р>0,05 1 (1; 1) 1 (1; 1) р>0,05 2 (1; 2) 2 (1; 2) р>0,05 В раннем послеоперационном периоде у пациентов обеих групп имелись как сердечно-сосудистые, так и другие осложнения. К сердечно-сосудистым осложнениям относили нарушения ритма, тромбоз шунта и сердечную 40 недостаточность, потребовавшую длительной инотропной поддержки (Рисунок 2). 12 % p=0,02 10 p=0,01 8 МФА нет МФА 6 4 2 0 тромбоз шунта Рисунок 2 возврат нарушения стенокардии ритма – cердечная нед-ть Сердечно-сосудистые осложнения в раннем послеоперационном периоде Как видно из рисунка, количество осложнений в группе пациентов с наличием некоронарного атеросклероза превосходило таковое в группе пациентов без МФА. У одного пациента из группы с наличием некоронарного атеросклероза на вторые послеоперационные сутки развился тромбоз шунта с развитием ИМ, что потребовало экстренного и успешного ЧКВ ПКА. Необходимо отметить, что у данного пациента имело место поражение сонных артерий (60%). Кроме того, зарегистрированы различия и по частоте возобновления рецидива стенокардии. В группе пациентов с наличием некоронарного атеросклероза в течение первого месяца выявлен рецидив клиники стенокардии в пределах II ФК у семерых больных, а в группе пациентов без МФА – только у двух. Кроме того, среди пациентов с наличием некоронарного атеросклероза у 12 (19,7%) развился пароксизм ФП с медикаментозным восстановлением синусового ритма, и это произошло только у семи (11%) пациентов в группе без МФА. Достоверной разницы в обеих группах по проявлениям сердечной недостаточности, потребовавшей длительной инотропной поддержки, не было. 41 Достоверные различия выявлены и по частоте развития в послеоперационном периоде инфекционных и неинфекционных некардиальных осложнений. Так, в 1й группе нижнедолевая пневмония зарегистрирована у семи (11%) пациентов, во 2-й группе - только у одного (1,6%) больного (р=0,005). В группе больных с наличием некоронарного атеросклероза явления гидроторакса зарегистрированы у 19 (31,1%) пациентов, а в группе больных без МФА - только у шести (9,8%) пациентов (р=0,003). В раннем послеоперационном периоде еще у одного пациента, с наличием поражения сонных артерий слева (60%), справа (35%), развилось ОНМК cлева по ишемическому типу. По остальным осложнениям достоверных различий между группами нет (Рисунок 3). Летальных исходов среди наблюдаемых пациентов не было. 20 % 18 16 14 12 10 p=0,005 8 6 4 2 0 пневмония p=0,003 МФА нет МФА p>0,05 гидроторакс гидроперикард пневмоторакс ХПН ОНМК Рисунок 3 – Развитие не сердечно-сосудистых осложнений в раннем послеоперационном периоде Таким образом, практически половина пациентов с ИБС даже при отсутствии гемодинамически значимого поражения некоронарных артерий имела проявления латентного МФА, выявляемого УЗИ брахеоцефальных артерий нижних конечностей. Больные ИБС с артерий и наличием даже гемодинамически не значимого МФА, несмотря на отсутствие достоверных различий по основным клинико - анамнестическим данным, 42 имели более высокий процент развития в раннем послеоперационном периоде как сердечно-сосудистых, так и не сердечно-сосудистых осложнений, по сравнению с пациентами без проявлений МФА. Несмотря на отсутствие достоверных различий по основным характеристикам интраоперационного периода пациенты с латентным МФА имели тенденцию к более высокой продолжительности пережатия аорты и искусственного кровообращения. В качестве причин удлинения времени пережатия аорты и ИК у пациентов с МФА можно рассматривать хирургические особенности формирования доступа, наличие кальциноза КА, невозможность использования внутренней грудной артерии (ВГА) для реваскуляризации сердца (гемодинамически значимый стеноз подключичной артерии либо малый просвет ВГА <1,0 мм), атеросклеротические бляшки на восходящем отделе аорты (трудности бокового отжатия для формирования центральных анастомозов). Итак, пациенты с латентным гемодинамически не значимым некоронарным атеросклерозом имеют более высокий риск развития интра- и ранних послеоперационных осложнений при проведении коронарного шунтирования. 3.2 Сравнительная характеристика маркеров воспаления у пациентов с ИБС перед проведением КШ в зависимости от факта наличия МФА В ранее проведенных исследованиях сотрудниками нашего учреждения было показано, что пациенты с МФА после перенесенного эпизода острого коронарного синдрома даже при отсутствии гемодинамически значимых поражений характеризуются более высоким уровнем субклинического воспаления [28], что дало основание говорить о том, что уровень субклинического воспаления может быть одним из маркеров обширности атеросклеротического процесса. Кроме того, существуют данные о том, что уровень высокочувствительного СРБ может выступать в качестве критерия неблагоприятного исхода как у 43 здоровых лиц [208], так и у пациентов с наличием сердечно-сосудистых заболеваний [48]. Появились исследования утверждающие, что СРБ может выступать в качестве критерия прогноза при выполнении сосудистых операций у пациентов с атеросклерозом [3, 188]. В связи с этим пациенты двух групп (с МФА и без МФА) были сопоставлены по исходным предоперационным уровням маркеров воспаления. Активность воспаления оценивали как по количеству лейкоцитов и лейкоцитарной формуле периферической крови, так и по концентрации СРБ и интерлейкинов. По результатам сравнительного анализа показателей ОАК достоверных различий между группами перед КШ выявлено не было (Таблица 4). Таблица 4 – Сравнительная характеристика исходных показателей ОАК в обеих группах Показатели крови МФА (1) Нет МФА (2) Р Лейкоциты, *109/л 7,1±4,46 5,97±3,84 p>0,05 Моноциты, % 7,4±2,64 6,88±2,1 p>0,05 Лимфоциы, % 34,75±6,47 32,18±7,35 p>0,05 С/Я, % 53,39±6,21 54,81±10,6 p>0,05 П/Я, % 2,07±1,2 2,07±1,1 p>0,05 СОЭ, мм/час 7,31±4,42 6,42±3,6 p>0,05 В таблице 5 представлен сравнительный анализ различий в концентрации основных маркеров воспаления. 44 Таблица 5 – Сравнительная характеристика исходного уровня маркеров воспаления в обеих группах Показатели маркеров воспаления МФА (1) Нет МФА (2) Р ФНО-α пг/мл 8,73 (8,0;9,43) 4,99 (4,64;6,4) p1,2=0,0002 С-РБ мг/л 4,7 (3,1;5,76) 2,46 (1,39;3,69) p1,2=0,002 ИЛ-1β пг/мл 2,81 (1,89;4,55) 2,66 (1,82;4,16 p1,2>0,05 ИЛ-4 пг/мл 24,89 (24,23;24,8) p1,2>0,05 ИЛ-10 пг/мл 1,41 (1,12;1,99) 24,56 (22,2;25,5) 2,14 (1,83;3,65) ИЛ-12 пг/мл 89,3 (80,4;99,2) 53 (47,47;63,7) p1,2=0,003 p1,2=0,0002 Между анализируемыми группами выявлены достоверные различия по предоперационной концентрации следующих маркеров воспаления: ФНО-α, СРБ, ИЛ-10, ИЛ-12. Так, у пациентов в группе ИБС с наличием некоронарного атеросклероза исходный уровень ФНО-α оказался в 1,75 раза выше, чем в группе с изолированным поражением (р=0,0002). Кроме того наблюдались достоверно более высокие исходные показатели СРБ и ИЛ-12 (в 1,9 и 1,7 раза, р=0,002 и р=0,0002, соответственно). Концентрация противовоспалительного ИЛ-10 в группе ИБС с наличием МФА, наоборот, оказалась достоверно ниже, чем в группе с изолированным поражением (в 1,5 раза, р=0,003). По остальным показателям достоверных различий выявлено не было. Кроме того проведен анализ различий предоперационных концентраций биомаркеров внутри группы пациентов с МФА со стенозами от 50 до 60% и со стенозами до 50% (Таблица 6). 45 Таблица 6 – Концентрация маркеров воспаления в группе МФА с гемодинамически значимыми и не значимыми стенозами Показатели маркеров воспаления ФНО-α, пг/мл СРБ, мг/л ИЛ-1β, пг/мл ИЛ-4, пг/мл ИЛ-10, пг/мл ИЛ-12, пг/мл Стеноз ЭКА от 50 до 70% и более, n=4 (1) 8,65 (8,23; 9,11) 5,93 (4,47; 7,08) 3,31 (2,8; 4,48) 22,8 (22,15; 25,75) 1,81 (1,51; 2,14) 107,41 (99,34; 110,6) Стеноз ЭКА до 50 % , n=57 (2) 6,7 (5,9; 7,3) 3,75 (3,17; 4,75) 2,7 (2,1; 3,9) 24,53 (23,7; 25,53) 1,98 (1,57; 2,4) 96 (93; 107) Р Р=0,01 Р=0,04 Р>0,05 Р>0,05 Р>0,05 Р>0,05 Пациенты со степенью стеноза от 50 до 60% имели большие значения маркеров воспаления – ФНО-α и СРБ. Таким образом, больные ИБС даже с гемодинамически не значимым поражением некоронарного русла отличаются от пациентов без МФА более высоким уровнем субклинического воспаления. Наиболее информативными маркерами субклинического воспаления явились концентрация ФНО-α, СРБ, ИЛ-10 и ИЛ-12. Оценкой корреляционный связей проведен анализ клиникоанамнестических факторов, определяющих дооперационный уровень СРБ. Было установлено, что количество перенесенных дооперационным выраженности ранее инфарктов уровнем С-РБ (R=0,34; мультифокального миокарда (ИМ) коррелирует с р=0,04). атеросклероза Наличие и степень также явились фактором, влияющим на дооперационную концентрацию С-РБ. Данный факт подтверждают полученные положительные корреляционные связи между толщиной комплекса интима-медиа (КИМ), процентом стеноза периферических артерий, количеством пораженных коронарных артерий (КА) по результатам коронарографии, с одной стороны, и дооперационным уровнем С-РБ (R=0,40, р=0,04; R=0,41, р=0,04; R=0,49, р=0,01; R=0,47, р=0,04 соответственно). Корреляционные связи между основными клинико-функциональными характеристиками и другими маркерами воспаления были менее информативными. 46 Таким образом, активность воспалительной реакции коррелирует со обширностью атеросклеротического процесса. Это проявилось большими значениями маркеров воспаления у пациентов с МФА, а также корреляционными связями между маркерами атеросклероза (толщина КИМ, степенью стенозов некоронарных артерий и количеством пораженных коронарных артерий. Факт связи между активностью воспаления и характром поражения различных бассейнов был анализирован и в других исследованиях. Так, в исследовании Орловой Н.В. [56] установлено, что по мере увеличения количества пораженных коронарных сосудов повышаются уровни провоспалительных показателей (СРБ, ИЛ-6, ИЛ-8). Достоверно более высокие их уровни отмечаются у больных с поражением 3 и более сосудов, а максимальные — у пациентов с признаками разрушения коронарной бляшки по результатам коронарографии по сравнению с больными без коронарного атеросклероза. В отношении противовоспалительных цитокинов — ИЛ-4 и ИЛ-10 — выявлена обратная тенденция: их уровни снижаются с увеличением количества пораженных артерий. Лутай М.И. отмечает высокую чувствительность ИЛ-10 — его уровень был достоверно ниже по сравнению с группой контроля даже у пациентов с поражением одной коронарной артерии [71, 100]. В другой работе М.И. Лутай с соавторами [42] определили, что уровень эндотелина в крови находятся в прямой зависимости от степени поражения коронарного кровотока и тяжести клинического состояния больных ИБС. Имеются сообщения о связи высоких уровней С-РБ, ИЛ-6 и молекул адгезии с неблагоприятным течением периферического атеросклеротического поражения нижних конечностей у больных без манифестирующей ИБС [204]. В исследовании Ханюкова А.А. у пациентов с МФА, которым планировалось проведение реконструктивных оперативных вмешательств на сосудах нижних конечностей выявлено достоверное (по сравнению со здоровыми лицами) увеличение в плазме крови уровня ИЛ-6, СРБ и снижение ИЛ-10 [78]. По данным P.Ridker с соавторами исходный уровень СРБ плазмы является достоверным предиктором развития симптомов атеросклероза артерий нижних конечностей у мужчин среднего возраста [38]. А повышенные значения СРБ при 47 атеросклерозе артерий нижних конечностей отражают большую площадь сосудистого русла, соответственно и атеросклеротического поражения, чем при атеросклерозе только коронарных артерий [6]. В работе Шаврина А.П. выявлена взаимосвязь между толщиной сосудистой стенки и выраженностью латентного воспалительного процесса, на основании измерения тех же ИЛ-1, ИЛ-8 и ФНО-α причем качественные изменения в интенсивности воспалительного процесса имели место на начальных этапах формирования атеросклероза [45]. Ценность проведенного нами исследования показало, что для пациентов с ИБС наличие атеросклероза даже гемодинамически является фактом, незначимого ассоциированным с периферического высоким уровнем воспаления, что, по-видимому, является одним из неблагоприятных факторов последующего течения заболевания. Итак, маркеры воспаления могут быть одним из интегральных критериев, оценивающих тяжесть состояния пациента с атеросклерозом перед проведением коронарного шунтирования. 3.3 Динамика маркеров воспаления в периоперационном периоде КШ в зависимости от наличия МФА При исследовании периоперационной динамики показателей общего анализа крови, отражающих воспалительную реакцию, выяснено, что количество лейкоцитов в предоперационном периоде составило 6,36±4,07*109. На 10-е сутки после операции выявлено закономерное повышение данного показателя до 9±4,06*109 (в 1,4 раза выше от исходного уровня; р=0,02) с возвращением к исходному уровню через 1 месяц после операции. Подобная закономерность отмечена и при анализе динамики процентного содержания нейтрофилов в периферической крови. Так, на 10-е сутки выявлено повышение процента сегментоядерных и палочкоядерных лейкоцитов с 54,17±9,58% до 62,58±11,9% и 48 с 2,05±1,16% до 3,25±1,75% (р=0,0001, р=0,004) соответственно. данных показателей через 1 месяц после операции Значения соответствовали дооперационным. Не выявлено достоверных различий в динамике анализируемых показателей крови у пациентов с наличием и отсутствием МФА в различные сроки обследования (Таблица 7). Таблица 7 – Динамика показателей белой крови до операции и на 10-е послеоперационные сутки Исходные значения МФА Нет МФА (1) (2) Показатели крови Лейкоциты, *109/л Моноциты, % Лимфоциты, % С/Я лейкоциты,% П/Я лейкоциты,% СОЭ,мм/час п/о, 10-е сутки МФА Нет МФА (3) (4) 7,1±4,46 5,97±3,84 9,55±4,87 8,24±2,91 7,4±2,64 6,88±2,1 7,72±5,15 5,92±2,77 34,75±6,47 32,18±7,35 26,2±8,9 21,1±8,8 53,39±6,21 54,81±10,6 60,2±9,62 63,93±13,14 2,07±1,2 2,07±1,1 3,28±1,97 3,1±1,6 7,31±4,42 6,42±3,6 22±11,56 23,8±13,6 Р р1,3 =0,04 р2,4 =0,01 р1,3 >0,05 р2,4 >0,05 р1,3 =0,006 р2,4 =0,0001 р1,3 =0,02 р2,4 =0,01 р1,3 =0,05 р2,4 =0,01 р1,3 =0,0002 р2,4 =0,0003 Анализ периоперационной динамики других маркеров воспаления показал, что имели место достоверные различия в концентрации основных маркеров воспаления в различные сроки периоперационного периода у пациентов с ИБС в зависимости от наличия МФА. В целом периоперационная динамика концентрации характеризовалась снижением данного показателя от 6,28 (4,75; 8,0) оцененного перед проведением КШ, ФНО-α пг/мл, до 5,14 (3,8; 6,84) пг/мл на 10-е сутки (р<0,05) и затем до 2,82 ( 0,94; 4,32) пг/мл через 1 месяц (р=0,0001) после оперативного вмешательства. Во все сроки наблюдения концентрация ФНО-α оказалась достоверно более высокой у пациентов с наличием МФА. В 49 предоперационном периоде значения данного показателя у пациентов с МФА были в 1,75 раза выше, по сравнению с пациентами без МФА [8,73 (8,0; 9,43) и 4,99 (4,64; 6,4) пг/мл р=0,003]; на 10-е сутки после операции– в 1,52 раза [ 6,84 (6,56; 7,99) и 4,5(3,2; 6,78) пг/мл р=0,05] и через 1 месяц после операции - в 3,6 раза [4,32(3,8; 6,08) и 1,2(0,8; 3,32) пг/мл р=0,002], соответственно (рисунок 4, таблица 8). 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 пг/мл р=0,003 р=0,05 МФА нет МФА р=0,002 до операции 10 сутки п/о 1 месяц п/о Рисунок 4 – Периоперационная динамика ФНО-α у пациентов с наличием и отсутствием МФА Послеоперационная динамика концентрации С-РБ характеризовалась повышением данного показателя от 3,44 (1,69; 4,9) мг/мл исходно до 22,3 (13,9; 40,3) мг/мл на 10-е сутки после операции (р=0,000001) и затем снижением до 5,39 (1,9; 7,84) мг/мл через 1 месяц (р=0,0006) после оперативного вмешательства. Во все сроки наблюдения концентрация С-РБ оказалась достоверно более высокой у пациентов с наличием МФА. В предоперационном периоде значения данного показателя у пациентов с МФА были в 1,9 раза выше, по сравнению с пациентами без МФА [4,7 (3,1; 5,76) и 2,46 (1,39; 3,69) мг/мл р=0,002]; на 10-е сутки – в 1,47 раза [ 26,07 (18,7; 45,97) и 17,8 (9,54; 24,9) мг/мл р=0,0002] и через 1 месяц после операции - в 1,39 раза [5,83 (3,7; 15,8) и 4,21 (1,57; 6,8) мг/мл р>0,05], соответственно. На 10-е сутки послеоперационного периода значения данного 50 показателя по сравнению с исходными увеличились в 5 раз в обеих группах (рисунок 5, таблица 8). 30 мг/л р=0,0002 25 20 МФА нет МФА 15 10 5 р>0,05 р=0,002 0 до операции 10 сутки 1 месяц Рисунок 5 – Периоперационная динамика С-РБ у пациентов с наличием и отсутствием МФА Достоверных различий между группами по концентрации маркера воспаления - ИЛ-1β во все контрольные точки исследования не наблюдалось. Исходный уровень ИЛ-1β в 1-й группе составил 3,21 (1,9; 4,68) пг/мл, а во 2-й группе - 2,66 (1,82; 4,16) г/л (р>0,05). На 10-е сутки после КШ у пациентов с мультифокальным поражением уровень ИЛ-1β составил 4,42 (3,37; 5,2) пг/мл, что на 27,4% оказалось выше по сравнению с исходным значением (р=0,05). К концу месяца после операции данный маркер составлял 3,78 (2,68; 4,94) пг/мл, что оказалось на 15,1% выше исходного значения (р>0,05). У пациентов без МФА на 10-е сутки после операции данный маркер воспаления составил 4,94 (3,23; 6,5) пг/мл, что оказалось на 41% выше по сравнению с исходным значением (р=0,02). Достоверных различий между группами с МФА и без МФА в данные сроки оценки выявлено не было (р>0,05). Через месяц после операции уровень ИЛ-1β снизился до 3,9 (2,82; 4,94) пг/мл, что по сравнению с исходным значением оказалось выше на 31,8% (р>0,05). Достоверных различий между группами не выявлено (р>0,05) (рис. 5, табл. 8). 51 6 пг/мл 5 p>0,05 4 p>0,05 3 МФА нет МФА p>0,05 2 1 0 до операции 10 сутки 1 месяц Рисунок 6 – Периоперационная динамика ИЛ-1β у пациентов с наличием и отсутствием МФА Достоверных различий между группами по концентрации периоды наблюдения также не наблюдалось. ИЛ-4 во все Исходный уровень противовоспалительного ИЛ-4 в группе ИБС с мультифокальным поражением составил 24,89 (24,23; 24,89) пг/мл, в группе ИБС без мультифокального поражения - 24,56 (22,23; 25,57) пг/мл (р>0,05). На 10-е сутки и через 1 месяц после операции у пациентов без МФА концентрация данного маркера достоверно не изменилась и составила 24,23 (23,23; 24,23) и 23,23 (23,23; 23,56) пг/мл, соответственно. В группе пациентов с МФА также не было выявлено различий в динамике данного показателя в различные сроки обследования (рисунок 7, таблица 8). 52 30 пг/мл МФА нет МФА p>0,05 25 p>0,05 p>0,05 20 до операции 10 сутки 1 месяц Рисунок 7 – Периоперационная динамика ИЛ-4 у пациентов с наличием и отсутствием МФА Послеоперационная динамика концентрации другого противовоспалительного цитокина - ИЛ-10 характеризовалась повышением данного показателя от 2,12 (1,54; 2,58) пг/мл исходно до 2,96 (2,41; 3,43) пг/мл на 10-е сутки (р=0,00007) и затем - снижением до 2,41 (2,03; 3,29) пг/мл через 1 месяц (р>0,05) после оперативного вмешательства. Во все сроки наблюдения концентрация ИЛ-10 оказалась достоверно более высокой у пациентов с изолированным поражением, за исключением контрольной точки через 1 месяц. Имела место разнонаправленная динамика концентрации ИЛ-10 у пациентов с наличием и отсутствием МФА. У пациентов без МФА выявлялась U- образная зависимость – минимальным был уровень его перед операцией и через 1 месяц, а максимальным – на 10-е сутки после операции. У пациентов с МФА наблюдался линейный рост концентрации данного интерлейкина в течение всего времени исследования. В предоперационном периоде значения данного показателя у пациентов с наличием МФА были в 1,52 раза ниже по сравнению с пациентами без МФА [1,41 (1,12; 1,99) и 2,14 (1,83; 3,65) пг/мл р=0,003]; на 10-е сутки после операции они были в 1,4 раза [2,38 (2,1; 2,99) и 3,29 (2,83; 4,45) пг/мл р=0,01] и 53 через 1 месяц - в 1,34 раза выше, по сравнению с группой без МФА [2,99 (2,19; 3,87) и 2,23 (1,83; 3,29) пг/мл р>0,05], соответственно (Рисунок 8, таблица 8 ). 3,5 пг/мл 3 p>0,05 2,5 p=0,01 2 1,5 МФА нет МФА р=0,003 1 0,5 0 до операции 10 сутки 1 месяц Рисунок 8 – Периоперационная динамика ИЛ-10 у пациентов с наличием и отсутствием МФА Периоперационная динамика концентрации провоспалительного цитокина ИЛ-12 характеризовалась повышением от 73,13 (52,67; 85,2) пг/мл в предоперационном периоде до 100 (84,1; 120,7) пг/мл на 10-е сутки (р=0,000001) и затем – снижением до 79 (50; 107) пг/мл через 1 месяц (р=0,00008) после оперативного вмешательства. Во все сроки наблюдения концентрация ИЛ-12 оказалась достоверно более высокой у пациентов с наличием МФА. В предоперационном периоде значения данного показателя у пациентов с МФА были в 1,7 раз выше, по сравнению с пациентами без МФА [89,3 (80,4; 99,2) и 53 (47,47; 63,7) пг/мл р=0,0002]; на 10-е сутки после операции – в 1,52 раза [ 134,2 (120,4; 140,3) и 88,52 (75,1; 97,2) пг/мл р=0,0001] и через 1 месяц после операции в 1,8 раза [108,85 (96,1; 117,4) и 62,4 (47,1; 83,43) пг/мл р=0,002], соответственно (Рисунок 9 , таблица 8). 54 пг/мл 160 140 р=0,0001 120 р=0,002 100 р=0,0002 80 МФА нет МФА 60 40 20 0 до операции 10 сутки 1 месяц Рисунок 9 – Периоперационная динамика ИЛ-12 у пациентов с наличием и отсутствием МФА Таблица 8 – Сравнительная характеристика показателей воспаления в периоперационном периоде у пациентов с КШ в зависимости от наличия МФА Показатели маркеров воспаления ФНО-α, пг/мл 8,7 6,84 3(8,0;9,43) (6,56;7,99) 4,32 (3,8;6,08) С-РБ, мг/л 4,7 26,07 (3,1;5,76) (18,7;45,97 5,83 (3,7;15,8) р1,4=0,003 1,2 =0,05 (0,8;3,32) рр2,5=0,002 3,6 р1,4=0,002 2,46 17,8 4,21 (1,39;3,69) (9,54;24,9) (1,57;6,88) рр2,5=0,0002 >0,05 2,81 (1,89;4,55) 3,84 (2,73;4,94) 2,66 (1,82;4,16 ИЛ-1β, пг/мл МФА исх (1) МФА 10 сут (2) 4,42 (3,3;5,46) МФА 1 мес (3) Нет МФА Нет МФА Нет МФА Исх 10 сут 1 мес (4) (5) (6) 4,99 (4,64;6,4) P 4,5 (3,2;6,78) 3,6 р1,4 >0,05 4,94 3,9 (3,23;6,5) (2,82;4,94) рр2,5 >0,05 3,6 >0,05 р1,4 >0,05 24,89 24,23 23,23 24,56 24,89 24,23 ИЛ-4, пг/мл (24,23;24,8) (23,2;24,23) (23,23;23,56) (22,2;25,5) (23,2;26,2) (23,3;24,56) рр2,5 >0,05 3,6 >0,05 2,38 (2,1;2,99) 2,99 (2,19;3,87) p1,4 =0,003 2,14 3,29 2,23 (1,83;3,65) (2,83;4,45) (1,83;3,29) pp2,5 =0,01 3,6 >0,05 ИЛ-10, пг/мл 1,41 (1,12;1,99) ИЛ-12, пг/мл p1,4=0,0002 89,3 134,2 108,85 53 88,52 62,4 (80,4;99,2) (120,4;140,3) (96,1;117,4) (47,47;63,7) (75,1;97,2) (47,1;83,45) pp2,5=0,0001 3,6= 0,002 55 Таким изменением образом, проведение концентрации маркеров КШ сопровождается воспаления. закономерным Традиционные маркеры воспаления – СРБ, ИЛ-12 характеризуются повышением их концентраций в ранние сроки после проведения КШ и возвращением к исходным значениям через месяц после операции. Однако пациенты с наличием МФА , несмотря на отсутствие клинически-значимых различий имеют более высокие значения данных маркеров в различные сроки периоперационного периода по сравнению с пациентами без МФА. 3.4 Факторы, определяющие риск развития интра и ранних послеоперационных осложнений Результаты настоящего исследования соответствуют представлению о том, что проведение КШ с использованием ИК сопровождается активацией процессов воспаления. Проведенное исследование доказывает, что выраженность воспалительной реакции значительно выше у пациентов с наличием системного атеросклероза. Кроме того, у пациентов с МФА в послеоперационном периоде достоверно чаще регистрировались различные сердечно-сосудистые осложнения. Для этой группы в до- и послеоперационном периодах были характерны и более высокие значения маркеров воспаления. Для подтверждения гипотезы о наличии связи между активностью субклинического воспаления и развитием сердечно-сосудистых осложнений проведен анализ различий в динамике С-РБ (как интегрального маркера воспаления) у пациентов с наличием и отсутствием послеоперационных осложнений. Показано, что как в предоперационном периоде, так и на 10-е сутки после операции пациенты с осложненным течением (тромбозом шунта, возвратом стенокардии, нарушением ритма, сердечной недостаточностью) имели достоверно 56 более высокие значения концентрации С-РБ в крови по сравнению с пациентами с неосложненным послеоперационным периодом (рис. 9). 30 25 p=0,0002 20 с осложнениями без осложнений 15 10 5 p=0,04 0 до операции 10 сутки 1 месяц Рисунок 10 – Периоперационная динамика С-РБ в группах пациентов в зависимости от послеоперационных осложнений Далее доказано, что традиционные факторы сердечно-сосудистого риска определяют более высокие значения С-РБ как до проведения оперативного вмешательства, так и на 10-е послеоперационные сутки. Так, у пациентов с сердечно-сосудистыми осложнениями выявлены корреляционные связи между клинико-анамнестическими характеристиками больных – возрастом пациента, длительностью анамнеза стенокардии, количеством ИМ в анамнезе, индексом массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ), с одной стороны, и уровнем С-РБ до проведения операции (R=0,59; р=0,008; R=0,56, р=0,01; R=0,54, р=0,02; R=0,57, р=0,01, соответственно). В группе пациентов с сердечно-сосудистыми осложнениями зарегистрирована отрицательная корреляционная связь между значениями ФВ, оцененными в предоперационном периоде, и концентрацией СРБ на 10-е сутки после операции (R=-0,50; р=0,01). В то же время у пациентов с неосложненным течением послеоперационного периода не выявлено такого рода корреляционных связей. Для выявления факторов, определяющих вероятность развития осложнений в интра- и раннем послеоперационном периоде КШ, применялся регрессионный 57 анализ в виде бинарной логистической регрессии с пошаговым исключением. Первоначально в качестве осложнений, были факторов, способных влиять на риск развития выбраны следующие клинико-анамнестические характеристики: возраст пациента, наличие МФА, величина ИМТ, концентрация ОХ, толщина КИМ, значения ФВ левого желудочка (ЛЖ), длительность анамнеза ИБС, ФК стенокардии, наличие АГ и длительность ее анамнеза, ХСН стадия, ФК ХСН, наличие перенесенного ИМ и их количество, степень поражения коронарного русла, время ИК, время пережатия аорты, количество шунтов, факт использования артериального и венозного трансплантата. При проведении регрессионного анализа в качестве факторов, определяющих риск развития ранних осложнений, были идентифицированы – толщина КИМ и время искусственного кровообращения – увеличение этих показателей повышало вероятность развития осложнений. Результаты применения регрессионного анализа представлены в таблице 9. Таблица 9 – Основные результаты регрессионного анализа Факторы Х1-КИМ Х2-время искусственного кровообращения Константа В (коэфS.E. Wald фициент (стан(статисрегресс- дартная тика сии) ошибка) Вальда) Sig 95% доверительный (уроинтервал для вень Exp(B) EXP(B) значинижняя верхняя мости) 0,001 21293,18 61,708 734749,4 9,966 2,982 11,173 0,022 0,011 4,351 0,037 1,022 -13,039 3,626 12,929 0,0001 0,0001 1,001 1,043 Классификационная матрица, оценивающая правильность классификации, представлена в таблице 10. ROC-кривая представлена на рисунке 11. 58 Таблица 10 – Классификационная матрица Наблюдаемые осложнения Наличие осложнения нет есть Предсказанные осложнения наличие осложнения Процент правильной классификации (%) Нет Есть 16 8 64 5 29 85,3 Рисунок 11 – График ROC-кривой Площадь под кривой составила 0,832, что говорит об очень хорошем качестве модели. Второй этап заключался в выявлении наиболее значимых маркеров воспаления, ассоциированных с неблагоприятным ранним прогнозом. Для выявления маркеров воспаления, определяющих вероятность возникновения осложнений в раннем послеоперационном периоде КШ, также применили регрессионный анализ в виде бинарной логистической регрессии. В качестве маркеров воспаления, имеющих связь с прогнозом, ФНО-α, С-РБ, ИЛ-1β, ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-12. регрессионного идентифицированы Вместе с тем результаты анализа в качестве маркеров, с помощью которых можно прогнозировать ранние осложнения, идентифицировали только концентрации С- 59 РБ, оцененные до проведения хирургического вмешательства, – риск развития осложнений повышался параллельно повышению концентрации С-РБ. Результаты применения регрессионного анализа представлены в таблице 11. Таблица 11 – Результаты регрессионного анализа Фактор Х1-СРБ Константа В (коэффициент регрессии) S.E. (стандартная ошибка) Wald (статистика Вальда) Sig (уровень значимости) 0,973 0,300 10,530 0,001 95% доверительExp ный интервал для EXP(B) (B) Ниж- Верхняя няя 2,647 1,470 4,765 5,399 2,390 5,104 0,024 221,2 ROC-кривая представлена на рисунке 12. Рисунок 12 – График ROC-кривой прогноза ранних осложнений с использованием концентрации С-РБ Площадь под кривой равна 0,818, что говорит об очень хорошем качестве модели. 60 Классификационная матрица, оценивающая правильность классификации ранних осложнений по выделенной группе маркеров, представлена в таблице 12. Таблица 12 – Классификационная матрица Наблюдаемые ослонения Наличие осложнения нет есть Итак, оценивая анамнестические Предсказанные осложнения наличие осложнения Процент правильной классификации (%) Нет Есть 15 8 65,2 8 26 76,5 ранний характеристики прогноз и учитывая (толщину КИМ и только время клинико- ИК), можно прогнозировать развитие неблагоприятного исхода в 85,3% случаев, в то время как учет концентрации в плазме крови маркера воспаления – С-РБ позволяет прогнозировать развитие осложнений в 76,5 % случаев. В заключении проведен регрессионный анализ с учетом как клинических, так и биохимических показателей, описанных выше. В результате анализа были выделены также три маркера неблагоприятного раннего прогноза: концентрация С-РБ, толщина КИМ и время ИК. Полученные данные приведены в таблице 13. Таблица 13 – Основные результаты регрессионного анализа Факторы Х1-СРБ Х2- КИМ Х3- время искусственного кровообращения Константа 0,926 7,464 0,393 3,276 Wald 95% (стаSig доверительный тис- (уро-вень интервал для Exp(B) тика значиEXP(B) Валь- мости) Нижняя Верхняя да) 5,557 0,001 11854,23 37,905 3707250 5,189 0,007 0,664 0,492 0,896 0,031 0,014 5,343 0,023 -3,737 4,273 0,765 0,382 В S.E. (коэффици- (стандартент регная рессии) ошибка) 1743,332 2,835 1071991 0,024 61 Классификационная матрица представлена в таблице 14. Таблица 14 – Классификационная матрица Наблюдаемые осложнения Наличие осложнения нет есть Предсказанные осложнения наличие осложнения Процент правильной классификации (%) Нет Есть 19 4 82,6 5 29 85,3 Процент правильной классификации является высоким. ROC-кривая изображена на рисунке 13. Площадь под кривой равна 0,914. Рисунок 13 – График ROC-кривой прогноза ранних осложнений по выделенной группе факторов и маркеров На рисунке 14 изображены одновременно три графика ROC- кривых: 1 - прогнозирование ранних исходов КШ с учетом только клинико- функциональных параметров - толщины КИМ и времени искусственного кровообращения, 2 - прогнозирование с учетом показателя воспаления С- 62 РБ, 3 - прогноз ранних осложнений с учетом как клинико-функциональных, так и биохимических маркеров. Рисунок 14 – Три графика ROC- кривых Таким образом, результаты настоящего исследования позволяют утверждать, что наряду с такими традиционными критериями неблагоприятного раннего прогноза, как время ИК, в качестве таких критериев также выступили толщина КИМ, отражающая системность атеросклероза у пациентов с коронарным атеросклерозом, а также маркер воспаления – провоспалительный показатель С-РБ оцененный в предоперационном периоде. Приведенные факты являются важным аргументом, диктующим необходимость и важность в диагностике сонных артерий и артерий нижних конечностей при наличии клинических проявлений атеросклероза коронарной локализации. С этой целью эффективно использование ультразвуковых методов оценки состояния стенки сосуда. измерений, низкая внутри - Неинвазивность, высокая воспроизводимость и межэкспертная вариабельность делают 63 ультразвуковое сканирование в В-режиме методом выбора для оценки атеросклероза в клинических исследованиях [171, 195]. В проведенном нами исследовании показатель толщины КИМ оказался важным маркером риска развития ранних послеоперационных осложнений. Необходимо отметить, что увеличение толщины слоя интима-медиа в общей сонной артерии в настоящее время рассматривается как однин из наиболее известных ранних маркеров атеросклероза [85, 89, 171]. В клинической практике имеются рекомендации по исследованию толщины КИМ при УЗИ СА, т.к. данный показатель свидетельствует о взаимосвязи развития как сердечных, так и не сердечных осложнений [57, 90, 111, 195]. В клинике увеличение толщины КИМ и наличие атеросклеротических бляшек в сонных артериях используются как суррогатные маркеры коронарного атеросклероза [212]. В нашем исследовании этот показатель рассматривался как начальное проявление МФА у пациентов с ИБС. Кроме того, существуют данные о том, что толщина КИМ коррелирует с тяжестью коронарного атеросклероза у пациентов с ИБС. Так, в исследовании Балахоновой Т.В. [7, 75] максимальный показатель толщины КИМ обнаружено у больных с поражением 3 магистральных КА. Кроме того множественное поражение СА достоверно чаще имело место у больных ИБС: 91,8% против 27,6%. В работе Romano G. с соавторами оказалось, что у больных перенесших ИМ степень коронарного атеросклероза, а так же увеличение числа стенозированных коронарных сосудов сочеталось с увеличением ТИМ в сонных и бедренных артериях [103]. Приведенные факты позволяют утверждать, что из многочисленных клинико-анамнестических и функциональных характеристик показатель толщины КИМ имеет более высокую прогностическую значимость в отношении раннего прогноза при выполнении КШ. Учитывая выявленную ранее корреляционную связь между толщиной КИМ и активностью системного воспаления, оцененного концентрацией С-РБ, можно предполагать сопряженность этих факторов. 64 3.5 Факторы, определяющие годовой прогноз осложнений КШ В течение года после проведения КШ летальных исходов у обследованных больных выявлено не было. Однако зарегистрированы следующие осложнения: возобновление симптомов стенокардии - у 23 (17 %) больных, причем 17 случаев пришлось на группу больных с наличием некоронарного поражения и 6 - на группу больных с изолированным поражением (р=0,01). Эпизоды нестабильной стенокардия и тромбоз шунта развились у одного (0,7 %) пациента в группе с некоронарным поражением, пароксизмальная форма фибрилляции предсердий развилась у одного (0,7 %) пациента в группе больных с изолированным поражением, и у одного (0,7 %) пациента из группы больных с некоронарным поражением развилось ОНМК. Проведен анализ КАГ у больных с возвратом стенокардии. У 6 больных проведена полная реваскуляризация миокарда. У 8 пациентов проведена неполная реваскуляризация, причем по КАГ имеется после гемодинамически значимого стеноза хорошее переферическое русло. Причина не полной реваскуляризации интрамиокардиальное расположение КА и хорошо развит эпикард. У 2 больных имеется тотальный кальциноз КА. Также у 2 больных по КАГ имелись пограничные стенозы, которые не рассматривались для шунтирования. В таблице 15 приведены факторы оцененные до операции и ассоциированные с сердечно-сосудистыми осложнениями в течение года после КШ. 65 Таблица 15 – Факторы оцененные в предоперационном периоде и ассоциированные с сердечно-сосудистыми событиями через год после КШ Факторы Средний возраст (лет) ИМТ (кг/м) ОХ (моль/л) КИМ (мм) ФВ ЛЖ (%) Длительность ИБС (лет) Стенокардия ФК Наличие АГ, n ,% Длительность АГ (лет) Средняя стадия ХСН (n) Средний ФК ХСН (n) ИМ в анамнезе, (n) % Количество ИМ в анамнезе (n) КАГ - кол-во пораженных артерий (n) Время ИК (мин) Время пережатия аорты (мин) Общее число шунтов (n) Число артериальных трансплантатов (n)% Число венозных трансплантатов (n)% Без осложнений С осложнениями Р 56 (51; 60) 55 (50; 58) p>0,05 28,4 (25,3; 30,5) 5,4 (4,4; 6,4) 1,0 (0,9; 1,2) 58 (51; 63) 27,98 (26; 30,5) 6,05 (4,6; 6,98) 1,35 (1,2; 1,4) 45,5 (43; 50) p>0,05 р=0,03 p=0,000001 p=0,000004 1,5 (0,5; 6,0) 2 (0,5; 4,0) p>0,05 2 (2,0; 3,0) 71 (62,2) 3 (3,0; 3,0) 22 (88) p=0,00003 p>0,05 3 (0,0; 9,0) 4 (0,5; 7,0) p>0,05 1 (1,0; 1,0) 1 (1,0; 1,0) p>0,05 2 (2,0; 2,0) 2,0 (2,0; 3,0) p>0,05 64 (56,1) 23 (92) p>0,05 1 (1,0; 1,0) 1 (1,0; 1,0) p>0,05 3 (2,0; 4,0) 3 (2,0; 4,0) p>0,05 84 (69; 99) 109 (90; 125) p=0,00003 56 (41; 66) 72,5 (57; 86) р=0,0006 2 (2,0; 3,0) 3 (2,0; 3,0) p=0,0002 1 (1,0; 1,0) 1 (1,0; 1,0) p>0,05 2 (1,0; 2,0) 2 (2,0; 3,0) p=0,0001 Как видно из таблицы, достоверных различий по большинству исходных клинико-анамнестических данных у пациентов с развитием и отсутствием неблагоприятных сердечно-сосудистых событий не наблюдалось (р>0,05). 66 Однако в группе пациентов с развитием сердечно-сосудистых событий превалировали пациенты с мультифокальным поражением, а в группе без осложнений - с изолированным поражением коронарных артерий (р=0,00008). Также имелись достоверные различия и по значениям концентраций ОХ в крови. У пациентов с осложнениями ОХ оказался выше в 1,1 раза, по сравнению с пациентами без осложнений (р=0,03). Имели место и достоверные различия по толщине КИМ. У пациентов с развитием в течение года после КШ неблагоприятных сердечно-сосудистых событий толщина КИМ перед операцией была выше в 1,4 раза, чем в группе без осложнений (p=0,000001). В группе осложнений ФВ была ниже в 1,3 раза, по сравнению с группой без осложнений (p=0,000004). Также имелись различия по функциональному классу стенокардии. В группе с осложнениями ФК, оцененный перед проведением операции, был выше в 1,5 раза, чем в группе без осложнений (p=0,00003). Помимо предоперационных факторов, имели место достоверные различия по некоторым интраоперационным факторам. В группе осложнений время ИК было в 1,3 раза больше, чем в группе без осложнений (p=0,00003). Время пережатия аорты у пациентов с неблагоприятным течением послеоперационного годового периода оказалось в 1,3 раза больше, чем в группе без осложнений (р=0,0006). Так же имелись различия и по количеству имплантированных шунтов. В группе с осложнениями количество шунтов было в 1,5 раза больше, чем в группе без осложнений (p=0,0002). По количеству артериальных трансплантатов различий не было (p>0,05). Для выявления факторов, независимо влияющих на вероятность возникновения осложнений после КШ через год, применялся регрессионный анализ в виде бинарной логистической регрессии. В качестве факторов были определены: возраст пациента, наличие МФА, величина ИМТ, концентрация ОХ, толщина КИМ, ФВ левого желудочка, длительность ИБС, ФК стенокардии, наличие и длительность анамнеза АГ, стадия ХСН и ее ФК, ИМ в анамнезе и их количество, результаты КАГ (количество пораженных артерий), время ИК, время 67 пережатия аорты, количество шунтов, артериальный трансплантат, венозный трансплантат. Регрессионный анализ идентифицировал в качестве факторов, влияющих на вероятность возникновения послеоперационных осложнений, только пять: наличие проявлений мультифокального атеросклероза, толщину КИМ, время ИК, значения ФВ, количество венозных трансплантатов. Полученные данные приведены в таблице 16. Таблица 16 – Основные результаты регрессионного анализа Факторы S.E. В (коф- (стафиц-ент дартрегная ресии) ошика) Х1-время искусственного 0,042 кровообращения Х2-КИМ 12,723 Х3-количество веноз0,372 ных шунтов Х4-фракция -0,130 выброса Х5 – -0,651 группа (1) Константа -14,449 95% доверительный интервал для EXP(B) Wald (статистика Вальда) Sig (уровень значимости) Exp (B) 0,021 4,086 0,043 1,043 1,001 1,087 3,507 13,165 0,0004 335397,3 347,3 3,248 0,181 4,210 0,040 1,451 1,017 2,069 0,046 7,968 0,005 0,878 0,802 0,961 0,320 4,146 0,004 0,521 0,207 1,311 5,251 7,571 0,006 0,000 Нижняя Верхняя Используя коэффициенты регрессии, представленные в таблицы, для каждого пациента по измеренным у него значениям факторов может быть вычислена прогностическая вероятность отдаленных осложнений по формуле: P (Y 1 / X 1, X 2, X 3, X 4, X 5) 1 1 e( 14,449 0,042 X 112,723 X 2 0,372 X 30,13 X 40,651 X 5) . 68 Если значение вероятности определены более 0,5, пациента необходимо отнести к классу с высокой вероятностью развития в течение одного года сердечно-сосудистых осложнений; если значения вероятности определены менее 0,5, больного необходимо отнести к классу пациентов с низкой вероятностью развития событий. Построена классификационная матрица (таблица 17). Таблица 17 – Классификационная матрица Предсказанные осложнения Наблюдаемые осложнения Наличие осложнения Рисунок 15 – наличие осложнения нет Есть Процент правильной классификации (%) Нет 83 4 95,4 Есть 5 21 80,8 График ROC-кривой прогноза отдаленных осложнений по выделенной группе факторов 69 Площадь под ROC – кривой составило 0,968. Таким образом, толщина КИМ явилась маркером развития как ранних осложнений после проведения КШ, так и неблагоприятного середчно-сосудистого прогноза через год после проведенного КШ. Далее анализу подверглись биохимические маркеры воспаления как факторы, способные влиять на вероятность развития неблагоприятного течения годового послеоперационного периода. У пациентов с благоприятным и неблагоприятным течением послеоперационного периода достоверных различий по концентрациям ИЛ-1β и ИЛ-4, оцененных накануне операции, не выявлено (р>0,05). Однако у пациентов с благоприятным годовым прогнозом предоперационной концентрация ФНО-α была в 5 раз меньше, чем в группе пациентов с осложнениями (р=0,000001). Предоперационная концентрация СРБ у пациентов с благоприятным течением послеоперационного периода была в 4 раза меньше , чем в группе с осложнениями (р=0,000001). Концентрация ИЛ-10 в группе без осложнений оказалась на 1,7 раза выше, чем в группе с осложнениями (р=0,004). Также наблюдались достоверные различия в концентрации ИЛ-12: у пациентов группы без осложнений концентрация ИЛ-12 была в 2,3 раза меньше, по сравнению с пациентами с осложненным течением послеоперационного периода (р=0,000001). Таблица 18 – Предоперационные концентрации показателей воспаления у пациентов с различным течением отдаленного послеоперационного периода Показатели ФНО-α, пг/мл С-РБ, г/л ИЛ-1β, пг/мл ИЛ-4, пг/мл ИЛ-10, пг/мл ИЛ-12, пг/мл Без осложнений 1,4 (1,1;2,4) 1,16 (0,95;1,9) 2,6 (1,82; 4,29) 24,23 (22,2; 25,57) 1,83 (1,4;2,17) 41 (35;48) С осложнениями 5,31 (4,3;7,96) 4,05 (3,6; 4,9) 3,3 (2,65;4,94) Р р=0,000001 р=0,000001 p>0,05 24,23 (22,57;24,56) p>0,05 1,1 (0,8;1,4) 97 (87;104) р=0,004 р=0,000001 Для оценки маркеров воспаления, влияющих на вероятность возникновения осложнений в течение года после КШ, был использован регрессионный анализ в 70 виде бинарной логистической регрессии. В качестве маркеров воспаления в анализ были включены ФНО-α, С-РБ, ИЛ-1β, ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-12. Регрессионный анализ идентифицировал в качестве маркеров воспаления, влияющих на вероятность возникновения послеоперационных осложнений, концентрации С-РБ, ИЛ-10, ИЛ-12, ФНО-α. Показатель статистики Нэйджелкерка равен 0,927. Полученные данные приведены в таблице 19 Таблица 19 – Основные результаты регрессионного анализа Факторы X1 – СРБ X2 – ИЛ 10 X3 – ИЛ 12 X4 – ФНО-α Константа В (коэффициент регрессии) S.E. (стандартная ошибка) Wald (статистика Вальда) Sig (уровень значимости) Exp (B) 1,166 0,59 3,892 0,048 3,208 95% доверительный интервал для EXP(B) Ниж- Верхняя няя 1,009 10,2 -3,211 1,565 4,210 0,040 ,040 0,002 0,866 0,075 0,036 4,328 0,037 1,078 1,004 1,157 1,895 0,777 5,948 0,015 6,651 1,451 30,489 -11,071 3,964 7,801 0,005 0 Используя коэффициенты регрессии, представленные в таблице 19, для каждого пациента по измеренным у него значениям факторов вычислили прогностическую вероятность отдаленных осложнений по формуле: P (Y 1 / X 1, X 2, X 3, X 4) 1 1 e( 11,0711,166 X 13,211 X 2 0,075 X 31,895 X 4) Построена классификационная матрица данные приведены в таблице 20. . 71 Таблица 20 – Классификационная матрица Предсказанные осложнения Наблюдаемые осложнения Наличие осложнения Наличие осложнения нет есть Процент правильной классификации (%) нет 86 1 98,9 есть 1 25 96,2 Процент правильной классификации оказался очень высоким. Для подтверждения построена ROC-кривая. Рисунок 16 – График ROC-кривой прогноза отдаленных осложнений по выделенной группе маркеров воспаления 72 Площадь под ROC-кривой составила 0,997. Также как и вышеописанные результаты регрессионного анализа, в этом случаи оценка адекватности модели может считаться отличной. Итак, при проведении регрессионного анализа с учетом клиникофункциональных факторов идентифицированы пять наиболее значимых факторов: наличие у пациента мультифокальности поражения, толщину КИМ, время ИК, значения фракции выброса левого желудочка и количество венозных трансплантатов при КШ. С учетом этих факторов риск возникновения осложнений в отдаленном периоде составил 80,8%. В случае использования только показателей, характеризующих воспаление идентифицированы четыре наиболее значимых маркеров - концентрация в плазме крови ФНО-α, С-РБ, ИЛ-12 и ИЛ-10. Развитие осложнений при учете этих факторов можно прогнозировать в 96,2 % случаев. Следующим этапом было проведение регрессионного анализа с учетом совокупности клинико-функциональных и биохимических данных. Выделены три наиболее значимых показателя: С-РБ, ИЛ-10, ФВ% ЛЖ. Показатель статистики Нэйджелкерка составила 0,865. Полученные данные приведены в таблице 21. Таблица 21 – Основные результаты регрессионного анализа Факторы Х1 - СРБ Х2 –ИЛ 10 Х3 - ФВЛЖ Константа Wald В (коэф- S.E. (стан(статифициент дартная стика регрессии) ошибка) Вальда) 2,266 -1,732 -,257 8,084 0,585 0,751 0,087 4,014 14,979 5,325 8,736 4,055 Sig (уровень значимости) 0,0001 0,021 0,003 ,044 95% доверительный Exp(B) интервал для EXP(B) нижняя верхняя 9,637 3,059 30,353 0,177 0,041 0,770 0,774 0,652 0,917 3242,302 Используя коэффициенты регрессии, представленные в таблице 17, для каждого пациента по измеренным у него значениям факторов была вычислена прогностическая вероятность отдаленных осложнений по формуле: 73 P (Y 1 / X 1, X 2, X 3) 1 1 e (8,084 2,266 X 11,732 X 2 0,257 X 3) . Таблица 22 – Классификационная матрица Предсказанные осложнения Наблюдаемые осложнения Наличие осложнения Нет Есть Наличие осложнения нет есть 86 1 2 24 Процент правильной классификации (%) 98,9 92,3 Процент правильной классификации оказался очень высоким. Для подтверждения построена ROC-кривая. Рисунок 17 – График ROC-кривой прогноза отдаленных осложнений по выделенной группе факторов и маркеров Площадь под ROC-кривой составила 0,989. Оценка адекватности модели отличная. В настоящем исследовании у 23 (17%) пациентов в течение года возобновилась клиника стенокардии. В качестве причин этого могут 74 рассматриваться ряд факторов, продолжающее системное воспаление организма, дестабилизация атеросклеротической бляшки, не полная реваскуляризация сердца. Пациенты с МФА, несмотря на большее количество шунтов имели большую частоту развития рецидива стенокардии. Можно думать, что одной из причин является прогрессирование атеросклероза в артериях, имеющих умеренное поражение. Возможность такого прогрессирования демонстрирует ряд клинических исследований. Так, G. Kroncke и соавторы [129] зафиксировали прогрессирование заболевания в отдаленном периоде (5 лет) у пациентов после КШ. Сужение проствета в ранее нативных артериях был более 50% у пациентов(36%), атеросклероз которым наблюдался не в шунтировали шунированных КА. Наиболее выраженный и артериях пограничным в поражением [64]. В исследовании Н.С. Носенко [77] отмечено прогрессирование за 5 лет наблюдения было атеросклероза в артериях нижних конечностей методом определения ЛПИ у 36% больных с ИБС. В работе I. Tzoulaki [115] оценка прогрессирования проведена по ЛПИ в группе старше 55 лет в общей популяции, за 12 лет прогрессирование отмечено у 39%. В исследовании ICARAS оценивали прогрессирование в БЦА у пациентов с отсутствием острых состояний в течение 1 года перед исследованием, за период 7,5 месяцев прогрессия каротидных стенозов была найдена у 103 (8,1 %) из 1268 пациентов [139]. В Роттердамском исследовании [187] за 6,5 лет наблюдения значимую прогрессию в БЦА имели 8,3% пациентов, из них незначимую - 35%, в АНК значимую - 7,2%, незначимую - 43,5% пациентов. В работе G. Romano с соавторами [103] при обследовании пациентов спустя 1 год после инфаркта миокарда выявили увеличение числа пораженных коронарных артерий в сочетании с повышением величины КИМ каротидных и бедренных артериях. Прогрессирование некоронарного атеросклероза в течение года после перенесенного ИМ выявлено и в исследованиях, проводимых сотрудниками нашего учреждения. Было показано, что пациенты с прогрессированием некоронарного атеросклероза имеют в течение года выше риск развития повторного ИМ, эпизода ОНМК. 75 Одним из возможных механизмов неблагоприятного течения послеоперационного периода у пациентов с МФА является повреждающее действие высоких концентраций СРБ на нативные коронарные артерии и коронарные шунты с быстрым прогрессированием и дестабилизацией ранее небольших атеросклеротических бляшек, а также формированием стенозов в ранее непораженных артериях. Роль СРБ и других маркеров воспаления в прогрессировании атеросклероза обсуждается активно. Так в исследованиях Е.Л. Насонова [53], Ф.Н. Палеева, И.И. Чукаевой и О.Т. Богова [14, 54], В.В. Кухарчук [41] продемонстрирована роль интерлейкинов (ИЛ-1β, -6, -8, -10), С-РБ и фактора некроза опухоли-α в дальнейшем развитии атеросклеротического поражения, за счет дестабилизации АСБ. Существуют единичные исследования и в отношении использования С-РБ в качестве маркера риска отдаленных неблагоприятных исходов при КШ. По данным одного исследования, в котором участвовало 843 пациента, на до операционном этапе измерялась концентрация С-РБ [37]. Больные, которые имели уровень С-РБ ниже 1 мг/л двенадцати летняя выживаемость (74%; 63%) была выше и частота развития неблагоприятного исхода (78%; 86%) была ниже, чем у пациентов с уровнем С-РБ выше 1 мг/л [175, 176, 177, 178]. Известно, что предоперационный повышенный уровень С-РБ связан с риском ранних и отсроченных осложнений после операции КШ [5, 16, 157, 169]. По данным одного исследования была проведена оценка концентрации С-РБ до операции, что позволило прогнозировать отдаленный исход коронарного шунтирования [11]. Важной находкой исследования явилась оценка роли ИЛ-10 в прогнозировании исходов КШ. Концентрация данного цитокина у пациентов с МФА было достоверно меньше, по сравнению с пациентами с изолированным поражением коронарного русла. Во все сроки послеоперационного наблюдения пациенты с МФА отличались меньшим содержанием концентрации ИЛ-10. По мнению P. Szodaray [207] дефицит ИЛ-10 может способствовать дестабилизации атеросклеротической бляшки. Известна способность ИЛ-10 угнетать продукцию 76 ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-12 и ФНО-альфа макрофагами, их окислительный взрыв [140, 183,] Таким образом, наличие у пациентов перед плановым коронарным шунтированием высоких значений провоспалительного маркера СРБ, сочетающихся с низкими показателями противовоспалительного ИЛ-10 и снижением значений ФВ% ЛЖ, позволяет с высокой долей вероятности - 92,3% прогнозировать неблагоприятный прогноз через год после проведенного оперативного вмешательства. Модель прогноза послеоперационного периода в течение одного года показала важность оценки наряду с традиционным фактором – ФВ, таких показателей, как активность воспаления, оцененная концентрацией СРБ и ИЛ-10. В конечную модель маркеры системного атеросклероза (толщина КИМ, наличие и степень некоронарных стенозов) не вошли. Однако выявленный в нашей работе факт ассоциации степени повышения СРБ и обширности атеросклеротического поражения позволяет считать, что СРБ может быть интегральным показателем, отражающим тяжесть заболевания и его прогноз. 77 ЗАКЛЮЧЕНИЕ Оценка риска развития ранних и отдаленных неблагоприятных исходов при выполнении коронарного шунтирования является актуальной проблемой. Основные направления мероприятий, направленных на профилактику развития ранних осложнений, сосредоточены на ограничении повреждающих эффектов ИК. Доказано, что длительное функционирование шунтов, а, следовательно, оптимизация отдаленного прогноза обеспечивается эффективным торможением в них развития и прогрессирования атеросклероза. Ранее доказано, что одним из повреждающих факторов, ассоциированных с ИК, является активация системного воспалительного ответа. Исследования последних лет свидетельствует также и о том, что воспаление лежит в основе формирования и прогрессирования атеросклероза. Гипотеза настоящего исследования построена на доказательстве того, что пациенты с МФА, имея большую степень поражения сосудистого русла, характеризуются и более высокой предоперационной активностью процессов воспаления. Активность воспаления, оцененная в предоперационном периоде, может выступать в качестве самостоятельного критерия оценки риска развития интра, ранних и отдаленных послеоперационных осложнений. В периоперационном периоде развитие осложнений определяется у них более выраженным системным воспалительным ответом, а в отдаленные сроки после КШ сохраняющаяся после КШ более высокая активность сосудистого воспаления сопровождается большей частотой развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий. Основная их причина определяется большей степенью послеоперационного прогрессирования атеросклероза. Таким образом целью данного исследования послужило выявления субклинического воспаления и МФА на исходы после КШ. важность 78 В исследование вошли 138 пациентов средний возраст 56 лет со стабильной стенокардией II-III функционального класса, поступивших для планового КШ. Протокол обследования пациентов, хирургической и медикаментозной тактики ведения был стандартным. Все пациенты были подвергнуты КШ с использованием ИК. Главным критерием исключения явилось выявление гемодинамически значимого некоронарного атеросклероза, требующего хирургической коррекции. В литературе под терминов мультифокальный атеросклероз понимают гемодинамически значимое поражение двух или более сосудистых бассейнов. В настоящем исследовании мы исходили из того, что наличие даже гемодинамически незначимого мультифокального атеросклероза предопределяет более высокую тяжесть заболевания и худший прогноз. В связи с этим под термином «мультифокальный атеросклероз» в настоящем исследовании понимали стенозы некоронарных сосудистых бассейнов от 30 до 70% при отсутствии клинических проявлений ишемии головного мозга и сосудов нижних конечностей. В связи с этим пациентов поделил на две группы: в первую группу вошли 61 (44,2%) пациент с наличием некоронарного атеросклероза, во вторую группу - 77 (55,8%) пациентов с ИБС без мультифокального поражения. Первая задача исследования состояла в оценке различия течения интра- и раннего послеоперационного периодов у пациентов с наличием латентного гемодинамически незначимого мультифокального атеросклероза и изолированного коронарного атеросклероза при выполнении коронарного шунтирования. При сравнении исходных дооперационных характеристик анализируемых групп было доказано, что их различия касаются только толщины КИМ. Пациенты с МФА имели толщину КИМ достоверно выше (р=0,008), по сравнению с группой ИБС без МФА. Не было выявлено различий этих групп по таким важным характеристикам, как возраст, наличие сопутствующей АГ и СД, перенесенного ранее ИМ и ОНМК. Не выявлено достоверных различий и по количеству 79 пораженных коронарных артерий. Однако пациенты с МФА в 65,6% имели поражения 3 и более коронарных артерий, а пациенты с изолированным коронарным атеросклерозом - только в 53,2% (р>0,05). Представленный факт согласуется с данными исследований Т.В. Балахоновой [37, 75,], M.L. Bots [106] показавших положительную корреляцию и зависимость между толщиной КИМ и прогрессированием атеросклероза. Сравнение основных характеристик интраоперационного периода показало, что время ИК, время пережатия аорты, количество имплантированных шунтов больным имело тенденцию к более высоким значениям в группе пациентов с наличием некоронарного атеросклероза. В раннем послеоперационном периоде у пациентов обеих групп имелись как сердечно-сосудистые, так и не сердечно-сосудистые осложнения. Количество осложнений в группе пациентов с наличием некоронарного атеросклероза превосходило таковое в группе пациентов без МФА. Это проявилось как более частым развитием сердечно-сосудистых событий – развитием тромбоза шунта и формированием ИМ, возникновением ОНМК. Кроме того, зарегистрированы различия и по частоте возобновления рецидива стенокардии. В группе пациентов с наличием некоронарного атеросклероза в течение первого месяца выявлен рецидив клиники стенокардии в пределах II ФК у семерых больных, а в группе пациентов без МФА – только у двух. Кроме того, среди пациентов с наличием некоронарного атеросклероза более чем в 1,8 раза чаще в послеоперационном периоде развился пароксизм ФП. Достоверные различия выявлены и по частоте развития в послеоперационном периоде не сердечно-сосудистых, в том числе и инфекционных осложнений. Так, у пациентов с МФА в послеоперационном периоде пневмония зарегистрирована у семи (11%) пациентов, во 2 группе только у одного (1,6%) больного (р=0,005). В группе пациентов с наличием некоронарного атеросклероза явления гидроторакса зарегистрированы у 19 (31,1%) пациентов, а в группе пациентов без МФА - только у шести (9,8%) (р=0,003). Таким образом, пациенты с наличием МФА, несмотря на отсутствие достоверных различий по основным клинико-анамнестическим и 80 интраоперационным характеристикам имели более высокий процент развития в раннем послеоперационном периоде как сердечно-сосудистых, так и не сердечно-сосудистых осложнений, по сравнению с пациентами без проявлений МФА. Вторая задача исследования предполагала определить различия в периоперационной динамике воспалительной реакции у пациентов с наличием и отсутствием МФА. Первые исследования в этом направлении продемонстрировали эффективность такого подхода. Так, S Lindback et al., и A.C. McCartney et al. отметили, что повышение уровня СРБ является фактором риска рестеноза после аорто-коронарного шунтирования или ангиопластики [G.G., Schwartz 2001]. По другим данным ранние послеоперационные осложнения встречаются у 36% больных с уровнем дооперационного СРБ выше 3.3 мг/л, по сравнению с 6% больных, у которых уровень дооперационного СРБ оказался ниже 3.3 мг/л [Mindaugas Balciunas, 2009]. Однако результаты этих исследований малочисленны и неоднозначны. Настоящее исследование доказало, что пациенты с МФА отличаются от пациентов с изолированным поражением коронарного русла более высокими значениями маркеров, отражающих процессы субклинического воспаления. Для этих пациентов было характерны более высокие значения основных провоспалительных показателей – СРБ, ИЛ-12, ФНО-альфа и снижение противовоспалительных показателей – ИЛ-10. Кроме того, установлено, что степень и обширность поражения атеросклерозом различных сосудистых бассейнов коррелируют с активностью процессов воспаления. Так, выявлена прямая корреляционная зависимость между толщиной комплекса интима-медиа, процентом стеноза периферических артерий, количеством пораженных коронарных артерий по результатам коронарографии, с одной стороны, и дооперационным уровнем СРБ, с другой. Корреляционные связи между основными клинико-функциональными характеристиками и другими маркерами воспаления были менее информативными. 81 Представленные факты позволили сделать вывод о том, что маркеры воспаления могут быть одним из интегральных критериев, оценивающих тяжесть состояния пациента с атеросклерозом перед проведением коронарного шунтирования. При этом наличие мультифокального атеросклероза даже при отсутствии гемодинамически значимых поражений некоронарных сосудистых бассейнов сопровождается более высокими значениями активности внутрисосудистого воспаления, оцененного прежде всего концентрацией СРБ. Анализ послеоперационной динамики показателей, характеризующих воспаление показал, что пациенты с МФА отличаются и более выраженной динамикой этих маркеров. Так, для пациентов с МФА во все сроки обследования были характерны достоверно более высокие значения не только СРБ, но и ФНОальфа, ИЛ-12 и низкие – противовоспалительного ИЛ-10. Важность оценки показателей воспаления для определения риска развития осложнений в госпитальный период КШ продемонстрировал анализ различий в концентрации С-РБ у пациентов с наличием и отсутствием послеоперационных сердечнососудистых осложнений. Так, пациенты с осложненным течением (тромбозом шунта, возвратом развития стенокардии, нарушением ритма, сердечной недостаточностью) как в предоперационном периоде, так и на 10-е сутки после операции имели достоверно более высокие значения концентрации СРБ в крови( в 2 раза!) по сравнению с пациентами с неосложненным послеоперационным периодом. Кроме того, возможность использования маркеров воспаления и мультифокальности поражения в качестве предикторов развития госпитальных сердечно-сосудистых осложнений демонстрирует регрессионный анализ, доказавший, что наряду с такими традиционными критериями неблагоприятного раннего прогноза, как время ИК, в качестве таких критериев должны выступать толщина КИМ, отражающая системность атеросклероза у пациентов с коронарным атеросклерозом, а также маркер воспаления – провоспалительный показатель СРБ, оцененный в предоперационном периоде. Через год у всех 138 пациентов оценен прогноз, 26 (18,8 %) из них имели сердечно-сосудистые события. Выяснилось, что наличие МФА предопределяло 82 большую вероятность развития таких событий. Так, возобновление симптомов стенокардии выявлено у 23 (17 %) больных, причем 17 случаев пришлось на группу больных с наличием не коронарного поражения и только 6 - на группу больных с изолированным поражением (р=0,01). Эпизоды нестабильной стенокардия и тромбоз шунта, а также ОНМК зафиксированы только у пациентов с МФА. Было показано, что перед операцией на КА важно оценить степень активности воспалительной неблагоприятных исходов реакции, в в отдаленном целях профилактики периоде. Так, развития у пациентов с осложненным течение послеоперационного периода (возвратом симптомов стенокардии, развитием эпизодов ОКС и ОНМК в течение года после КШ) в предоперационном периоде регистрировались достоверно более высокие концентрация ФНО-α (в 5 раз, р=0,000001), СРБ (в 4 раза, р=0,000001), ИЛ-12 (в 2,3 раза, р=0,000001), и более низкие значения противовоспалительного ИЛ-10 (в 1,7 раз, р=0,004) по сравнению с пациентами с благоприятным течением послеоперационного периода. Такие показатели воспаления, как СРБ и ИЛ-10, наряду с традиционным предиктором неблагоприятного прогноза - как снижением ФВ% ЛЖ, по результатам регрессионного анализа явились факторами, определяющими вероятность развития сердечно-сосудистых событий в течение года после перенесенного КШ. Представленные в настоящем исследовании данные о более тяжелом течении послеоперационного периода у пациентов, подвергшихся КШ, являются важным аргументом, определяющим необходимость включения в протокол обследования пациентов с ИБС оценки наличия и степени выраженности некоронарного атеросклероза. При этом в качестве критерия тяжести пациента необходимо учитывать не только гемодинамически значимое поражение (что в настоящее время не подвергается сомнению), но и латентное гемодинамически незначимое поражение экстракраниальных артерий и артерий нижних конечностей. Результаты настоящего исследования согласуются с выводами исследования CAFES-CAVE, продемонстрировавшего, что у пациентов с 83 атеросклерозом различной локализации (даже без ИБС) развитие последующих сосудистых событий растет пропорционально исходной степени поражения артерий [102]. В проведенном ранее в нашей клинике исследовании К.С. Шафранской также показано, что вероятность развития рецидива стенокардии в течение года после КШ определяется наличием некоронарного стеноза со степенью поражения от 30% и выше [28]. Автором было высказано предположение, что воспаление может быть одним из пусковых механизмов, дистантно реализующих повреждающее действие на гемодинамически незначимые атеросклеротические бляшки и проводящих к их дестабилизации. Действительно, в настоящее время существует теория, согласно которой интерлейкины участвующие в субклиническом воспалении в конечном итоги способны повышать риск развития атеротромбоза как в кардиальном бассейне, так и не кардиальном [36]. У пациентов, подвергающихся КШ, источником воспаления могут выступать не только нестабильные, как правило, небольшие по степени стеноза вмешательство. атеросклеротические Таким образом, бляшки, одним из но и само оперативное вероятных объяснений неблагоприятного влияния МФА на течение постоперационного периода может быть большая интенсивность воспалительной реакции эндотелия на фоне большого количества нестабильных бляшек у больных с распространенным атеросклеротическим поражением некоронарных артериальных бассейнов, по сравнению с пациентами с изолированным коронарным поражением. Ранее проведенные исследования продемонстрировали возможность использования дооперационной концентрации СРБ в оценке отдаленных исходов КШ (в течение 10-12 лет) [174]. Результаты настоящего исследования позволяют утверждать, что оценивая СРБ, можно прогнозировать риск развития не только отдаленных исходов, но и ближайших (в течение года после вмешательства) осложнений. Прогностическая значимость других маркеров воспаления оказалась существенно ниже. Это объясняется тем, что в отличие от цитокинов С-РБ, 84 являющийся большой белковой молекулой с длительным периодом полувыведения, имеет стойкий уровень в плазме крови в течение длительного времени [115]. Проведение КШ сопровождается закономерным изменением концентрации маркеров воспаления. Традиционные маркеры воспаления – СРБ и ИЛ-12 характеризуются повышением концентрации в ранние сроки после проведения КШ и возвращением к исходным значениям через месяц после операции. Однако пациенты с наличием МФА , несмотря на отсутствие клинически значимых различий, имеют более высокие значения данных маркеров в различные сроки периоперационного периода по сравнению с пациентами без МФА. Таким образом, в настоящей работе у пациентов с ИБС и наличием некоронарного поражения показано, что наличие даже гемодинамически незначимого МФА определяет тяжесть послеоперационного периода и повышает риск неблагоприятного прогноза. Наиболее вероятным механизмом развития неблагоприятного исхода у пациентов перенесших КШ, является наличие проявлений субклинического воспаления, утолщения КИМ СА и снижение фракции выброса левого желудочка. 85 ВЫВОДЫ 1. Пациенты с мультифокальным гемодинамически незначимым атеросклерозом, по сравнению с пациентами с изолированным коронарным атеросклерозом в раннем и отдаленном послеоперационном периоде, несмотря на отсутствие различий по основным клинико-анамнестическим характеристикам, имеют при выполнении коронарного шунтирования более высокий процент осложнений, как сердечно-сосудистых (тромбоз шунта, возврат стенокардии, нарушение ритма, сердечная недостаточность, острое нарушение мозгового кровообращения), так и не сердечно-сосудистых (пневмония, гидроторокс, гидроперикард, пневмоторокс, почечная недостаточность). 2. Как до операции, так и в течение первого месяца после коронарного шунтирования концентрация в крови фактора некроза опухоли @, С-реактивного белка и интерлейкина 12 были выше ( в 1,75; 1,9; 1,7 раза, соответственно), а противовоспалительный интерлейкин 10 в 1,5 раза ниже у пациентов с мультифокальным гемодинамически незначимым атеросклерозом, по сравнению с пациентами с изолированным коронарным атеросклерозом. При этом активность воспаления, определяемая концентрацией С-реактивного белка в сыворотке крови, коррелирует с показателями отражающими степень выраженности коронарного и не коронарного атеросклероза (толщиной комплекс интима-медиа сонных артерий, количество пораженных коронарных артерий, и процентом стеноза не коронарных артерий). 3. Прогностическая значимость и риск развития неблагоприятного исхода в течение одного года после коронарного шунтирования у пациентов с изолированным коронарным и мультифокальным гемодинамически незначимым атеросклерозом ассоциируется с наличием увеличения значений толщины комплекса интима-мидиа сонных артерий более 1,1 мм, концентрации Среактивного белка более 3 г/л, продолжительности искусственного кровообращения более 90 мин., а также снижением фракции выброса левого желудочка менее 50% и концентрации интерлейкина 10 менее 1 пг/мл, оцененных в до операции. 86 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. У всех пациентов с ИБС перед проведением КШ необходима оценка наличия и степени поражения некоронарного артериального русла. Выявление даже гемодинамически незначимого поражения брахеоцефальных артерий и артерий нижних конечностей должно рассматриваться как маркер неблагоприятного течения послеоперационного периода. 2. С-РБ, ИЛ-10, толщину КИМ СА и ФВЛЖ оцениваемый перед проведением КШ, должен рассматриваться как интегральный маркер тяжести состояния пациента осложнений в раннем операции. с атеросклерозом и как критерий риска развития послеоперационном периоде и в течение года после 87 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ АГ артериальная гипертония АД артериальное давление АНК артерии нижних конечностей АСБ атеросклеротические бляшки БЦА брахиоцефальные артерии ГВО гнойно-воспалительные осложнения ГМК гладкомышечные клетки ДАД диастолическое артериальное давление ИБС ишемическая болезнь сердца ИЛ интерлейкин ИМ инфаркт миокарда ИМТ индекс массы тела ИФН-γ интерферон гамма КА коронарные артерии КАГ коронарная ангиография КИМ комплекс интима-медиа ККД кемеровский кардиологический диспансер КС каротидное стентирование КШ коронарное шунтирование ЛЖ левый желудочек ЛПИ лодыжечно-плечевой индекс МСКТ мультиспиральная компьютерная томография МФА мультифокальный атеросклероз НС нестабильная стенокардия ОНМК острое нарушение мозгового кровообращения ОСН острая сердечная недостаточность ОХС общий холестерин 88 ПИКС постинфарктный кардиосклероз САД систолическое артериальное давление СД сахарный диабет СРБ С-реактивный белок СС стабильная стенокардия ССЗ сердечно-сосудистые заболевания ТБА транслюминальная баллонная ангиопластика ТГ триглицериды ТИА транзиторная ишемическая атака ТЛТ тромболитическая терапия УЗИ ультразвуковое исследование ФВ ЛЖ фракция выброса левого желудочка ФНО-α фактор некроза опухоли альфа ФР фактор риска ЧКВ чрескожное коронарное вмешательство ЧСС частота сердечных сокращений ЧТКА чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика ЦВБ цереброваскулярныя болезнь ЦДС цветное дуплексное сканирование ХЗЛ хроническое заболевание легких ХСЛПВП холестерин липопротеинов высокой плотности ХСЛПНП холестерин липопротеинов низкой плотности ХПН хроническая почечная недостаточность ХСН хроническая сердечная недостаточность ЭКА экстракраниальные артерии Эхо-КГ эхо-кардиография Th 1,2 Т-хелперы 1 и 2 типов 89 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Абышев, Р. А. Факторы риска рецидива стенокардии в отдаленном периоде после аорто-коронарного шунтирования / Р. А. Абышев // Вестн. Рос. воен.мед. акад. – 2009. – № 2. – С. 224-230. 2. Авалиани, В. М. Особенности аортокоронарного шунтирования у больных системным атеросклерозом / В. М. Авалиани. – Архангельск, 2007. – 223 с. 3. Актуальные проблемы ангионеврологии. Мультифокальный атеросклероз. Церебральная ишемия. Инсульт : науч.-практ. семинар; лекции / под. ред. И. П. Дуданова, А. В. Покровского. – Петрозаводск, 2002. – 228 с. 4. Анализ полиморфизма трёх позиций промоторного региона гена TNF-α у пациентов с ишемической болезнью сердца, нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда / А. В. Шевченко, О. В. Голованова, В. И. Коненков и др. // Кардиология. – 2010. – № 2. – С. 9-13. 5. Астанина, И. А. Частота выявления каротидного атеросклероза у больных ишемической болезнью сердца и артериальной гипертонией / И. А. Астанина, В. А. Дудко, И. Н. Ворожцова // Терапевт. арх. – 2004. – № 12. – С. 36-39. 6. Атеросклеротическое поражение сосудов у больных со стабильным течением ишемической болезни сердца: связь с С-реактивным белком / Е. В. Панюгова, Е. Н. Александрова, Е. Л. Насонов, Ю. А. Карпов // Кардиология. – 2009. – № 4. – С 40-45. 7. Балахонова, Т. В. Ультразвуковая оценка атеросклероза сонных артерий и функции эндотелия у мужчин молодого и среднего возраста с ишемической болезнью сердца / Т. В. Балахонова, С. Г. Козлов, Х. А. Махмудова // Кардиоваскуляр. терапия и профилактика. – 2009. – Т. 8 , № 5. – С. 11-15. 8. Белов, Ю. В. Коронарное шунтирование через мини-торакотомию на работающем сердце без искусственного кровообращения / Ю. В. Белов // Кардиология. – 1998. – № 8. – С. 12-18. 90 9. Белов, Ю. В. Современное состояние проблемы хирургического лечения ишемической болезни сердца / Ю. В. Белов // Кардиология. – 1989. – № 8. – С. 104-111. 10. Боголепов, Н. К. Церебральные кризы и инсульт / Н. К. Боголепов. – М.: Медицина, 1971. – 392 с. 11. Бокерия, Л. А. Лекции по сердечно-сосудистой хирургии. В 2-х т. / под ред. Л. А. Бокерия. – М.: Изд-во НЦССХ им. А. Н. Бакулева РАМН, 2001. 12. Бокерия, Л. А. Минимально инвазивная реваскуляризация миокарда / Л. А.Бокерия, И. И. Беришвили, И. Ю. Сигаев. – М.: Изд-во НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН, 2001. – 276 с. 13. Бокерия Л. А. Современные тенденции развития кардиохирургии / Л. А. Бокерия // 50 лекций по хирургии / под. ред. В. С. Савельева. – М., 2004. – С. 11-35. 14. Бураковский, В. И. Состояние и перспективы развития хирургического лечения ИБС / В. И. Бураковский, В. С. Работников, Э. И. Казаков // Груд. и сердечно-сосудистая хирургия. – 1980. – № 2. – С. 13-19. 15. Бураковский, В. И. Хирургическое лечение ишемической болезни сердца (опыт 1200 операций) и перспективы его развития / В. И. Бураковский, В. С. Работников, Д. Г. Иоселиани // Груд. и сердечно-сосудистая хирургия. – 1985. – № 5. – С. 5-10. 16. Варакин, Ю. Я. Эпидемиологические аспекты профилактики нарушений мозгового кровообращения / Ю. Я. Варакин // Атмосфера. Нервные болезни. – 2005. – № 2. – С. 4-10. 17. Верещагин, Н. В. Актуальные проблемы кардионеврологии / Н. В. Верещагин, Т. С. Гулевская, Ю. К. Миловидов // Клин. медицина. – 1991. – № 3. – С. 3-6. 18. Взаимосвязь цитокинов и факторов бактерицидности нейтрофилов у больных, оперированных в условиях искусственного кровообращения / В. В. Новицкий, С. П. Чумакова, В. M. Шипулин и др. // Вестн. Рос. АМН. – 2006. – № 6. – C. 13-18. 91 19. Виноградова, А. А. Роль стресс-эхокардиографии в диагностике гемодинамически значимого стеноза коронарных артерий и определение показаний для реваскуляризации миокарда / А. А. Виноградова, А. Л. Циркин, М. Липе // Кардиология. – 2004. – № 11. – С. 13-17. 20. Власова, Э. Е. Антитела против Chlamydia pneumoniae в сыворотке крови больных ишемической болезнью сердца и риск развития осложненного поражения коронарных артерий / Э. Е. Власова, Е. В. Белоконь, Б. А. Руденко // Кардиология. – 2006. – № 1. – С. 8-13. 21. Возможности эндоваскулярных технологий в восстановлении кровоснабжения миокарда у больных ИБС с хроническими окклюзиями венечных артерий и рецидивом стенокардии / Ю. Л. Шевченко, И. А. Борисов, А. Т. Виллер и др. // Бюл. НЦССХ им. А. Н. Бакулева РАМН «Сердечно-сосудистые заболевания». – 2003. – Т. 4, № 6. – С. 223. 22. Георгиев, А. Ю. Реваскуляризация миокарда и нижних конечностей при сочетанных атеросклеротических поражениях коронарного русла и периферических артерий : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.00.44 / А. Ю. Георгиев. – Н. Новгород, 2005. – 23 с. 23. Дегтярёва, О. В. Маркёры иммунного воспаления и сывороточный неоптерин у больных с острым коронарным синдромом / О. В. Дегтярёва // Укр. терапевт. журн. – 2007. – № 3. – С. 25-27. 24. Дейнека, К. С. Эндохирургическая мобилизация артериальных сосудов для малоинвазивной реваскуляризации миокарда: (анатом.-эксперим. исслед.) : автореф. дис. … канд. мед. наук : 14.00.44 / К. С. Дейнека. – М.: 2000. – 26 с. 25. Диагностика и лечение неспецифического аортоартериита / А. В. Покровский, А. Е. Зотиков, В. И. Юдин и др. – М: ИРИСЪ, 2003. – 144 с. 26. Динамика про- и противовоспалительных цитокинов в раннем послеоперационном периоде коронарного шунтирования / В. Г. Матвеева, А. С. Головкин, Е. В. Григорьев и др // Мед. иммунология. – 2011. – № 4-5. – С. 486. 92 27. Динамика уровней цито- и хемокинов в сыворотке крови во время искусственного кровообращения и влияние апротинина на их продукцию / Ю. И. Бузиашвили, С. Г. Амбатьелло, С. Т. Мацкеплиашвили и др. // Аллергология и иммунология. – 2003. – № 1. – С. 27-32. 28. Динамика функционального мультифокальным класса атеросклерозом стенокардии через год у после пациентов с коронарного шунтирования / К. С. Шафранская, О. Л. Барбараш, В. В. Кашталап, Л. С. Барбараш // Многопрофильная больница: проблемы и решения : материалы III Всерос. науч.-практ. конф. (г. Ленинск-Кузнецкий, 9-10 сент. 2010 г.). – Новосибирск, 2010. – С. 362-363. 29. Дроздов, С. А. Минимально инвазивное шунтирование коронарных артерий / С. А. Дроздов // Кардиология. – 1999. – № 1. – С. 85-92. 30. Душкин, М. И. Интеграция сигнальных путей регуляции липидного обмена и воспалительного ответа / М. И. Душкин, Е. Н. Кудинова, Я. Ш. Шварц // Цитокины и воспаление. – 2007. – Т. 6, № 2. – С. 18-25. 31. Жбанов, И. В. Повторная реваскуляризация миокарда при рецидиве стенокардии после аортокоронарного шунтирования : автореф. дис. ... д-ра мед. наук : 14.00.44 / И. В. Жбанов. – М., 1999. – 39 с. 32. Жбанов, И. В. Повторная реваскуляризация миокарда: современное состояние проблемы / И. В. Жбанов, Б. В. Шабалкин // Груд. и сердечнососудистая хирургия. – 2001. – № 2. – С. 27-31. 33. Залесский, В. Н. Аутоиммунные и иммуновоспалительные процессы при атеросклерозе, его нутриентопрофилактика и терапия / В. Н. Залесский, Т. И. Гавриленко. – Киев: Вiпол, 2008. – 592 с. 34. Зорин, Н. А. Реактанты острой фазы воспаления и интерлейкин-8 при инфаркте миокарда / Н. А. Зорин, В. М. Подхомутников, М. Ю. Янкин // Клин. лаб. диагностика. – 2009. – № 4. – С. 36-37. 35. Иванов, Л. Н. Хирургическое лечение сочетанных атеросклеротических поражений различных артериальных бассейнов : автореф. дис. ... д-ра мед. наук: 14.00.44 / Л. Н. Иванов. – Н. Новгород, 2001. – 45 с. 93 36. Ишемическая болезнь сердца / О. П. Шевченко, О. Д. Мишнев, А. О. Шевченко и др. – М.: Реафарм, 2005 – 416 с. 37. Ишемическая болезнь сердца у больных с низкой сократительной способностью миокарда левого желудочка (диагностика, тактика лечения) / Л. А. Бокерия, В. С. Работников, Ю. С. Бузиашвили и др. – М.: Изд-во НЦССХ им. А. Н. Бакулева РАМН, 2001. – 195 с. 38. Карпов, Ю. А. Воспаление и атеросклероз: состояние проблемы и нерешенные вопросы / Ю. А. Карпов, Е. В. Сорокин, О. А. Фомичева // Сердце. – 2004. – Т. 2, № 4. – С.190-192. 39. Колесов, Е. В. Маммарокоронарный анастомоз в современной кардиохирургии / Е. В. Колесов // Хирургия. – 1990. – № 5. – С. 20-24. 40. Комаров, А. Л. Частота поражений различных сосудистых бассейнов и медикаментозное лечение больных с высоким риском атеротромботических осложнений. Российские результаты международного исследования AGATHA / А. Л. Комаров, Е. П. Панченко // Кардиология. – 2004. – № 11. – С. 39-44. 41. Кухарчук, В. В. Этиология и патогенез атеросклероза / В. В. Кухарчук // Руководство по атеросклерозу и ишемической болезни сердца / под ред. Е. И. Чазова, В. В. Кухарчука, С. А. Бойцова. – М., 2007. – С. 21-29. 42. Лутай, М. И. Атеросклероз: современный взгляд на патогенез / М. И. Лутай // Укр. кардіол. журн. – 2004. - № 1. - С. 22-34. 43. Малоинвазивная реваскуляризация миокарда с эндохирургической поддержкой: первый клинический опыт / Г. П. Власов, А. С. Ермолов, К. С. Дейнека и др // Груд. и сердечно-сосудистая хирургия. – 1999. – №1. – С. 32-35. 44. Малоинвазивное коронарное шунтирование: операция по строгим показаниям, а не панацея / Р. С. Акчурин, А. А. Беляев, А. А. Ширяев и др. // Кардиология. – 1998. – № 8. – С. 32-37. 94 45. Маркеры воспаления в процессе развития атеросклероза / А. П. Шаврин, Я. Б. Ховаева, В. А. Черешнев, Б. В. Головской // Кардиоваскуляр. терапия и профилактика. – 2009. – № 3. – С. 13-15. 46. Матриксные металлопротеиназы, С-реактивный белок и маркеры тромбинемии у больных со стабильной стенокардией и рестенозами после чрескожных коронарных вмешательств / О. А. Землянская, Е. П. Панченко, А. Н. Самко и др. // Кардиология. – 2004. – № 11. – С. 4-12. 47. Минимально инвазивные операции коронарного шунтирования / Р. С. Акчурин, А. А. Беляев, А. А. Ширяев и др. // Хирургия. – 2001. – № 1. – С. 12-17. 48. Михеев, А. А. Аортокоронарное и маммарокоронарное шунтирование на работающем сердце без искусственного кровообращения у больных ишемической болезнью сердца, перенесших два и более инфарктов миокарда / А. А. Михеев // Груд. и сердечно-сосудистая хирургия. – 1992. – № 7. – С. 9-12. 49. Мишалов, В. Г. Особенности хирургического лечения атеросклеротического поражения брахиоцефальных артерий у больных с сопутствующей ишемической болезнью сердца / В. Г. Мишалов, Н. Ю. Литвинова // Серце i судини. – 2003. – № 1. – С. 90-96. 50. Моисеев, В. Роль воспаления в процессах атерогенеза и в развитии сердечно-сосудистых осложнений / В. Моисеев, Е. Павликова, И. Мерай // Врач. – 2003. – № 3. – С. 3-7. 51. Морфология коронарных артерий у больных ишемической болезнью сердца в сочетании с артериальной гипертонией по данным внутрикоронарного ультразвукового исследования / Н. М. Данилов, Ю. Г. Матчин, И. Е. Чазова и др. // Кардиология. – 2001. – № 6. – С. 4-7. 52. Мультифокальный атеросклероз: клинико-патогенетические синдромы / В. А. Корнева, Н. В. Долбикова, В. И. Мазуров и др. // Регионар. кровообращение и микроциркуляция. – 2007. – Т. 6, № 4. – С. 45-53. 95 53. Насонов, Е. Л. Иммунологические маркёры атеросклероза / Е. Л. Насонов // Терапевт. арх. – 2002. – № 5. – С. 80-85. 54. Одномоментная реваскуляризация миокарда и головного мозга у больных ишемической болезнью сердца с двусторонним поражением сонных артерий / Р. И. Молдоташев, В. Г. Тутов, Г. К. Квативадзе и др. // Груд. и сердечно-сосудистая хирургия. – 2001. – № 3. – С. 63-66. 55. Одномоментные операции у больных с сочетанным атеросклеротическим поражением коронарных артерий и артерий аортоподвздошной зоны / Ю. В. Белов, Т. Л. Султанян, А. Б. Степаненко и др. // Груд. и сердечно-сосудистая хирургия. – 1998. – № 2. – С. 46-49. 56. Орлова, Н. В. Воспаление и факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний : автореф. дис. … д-ра мед. наук : 14.00.06 / Н. В. Орлова. – М., 2008. – 48 с. 57. Особенности атеросклеротического поражения сонных артерий у больных коронарной болезнью сердца при гипергомоцистеинемии / В. П. Куликов, И. В. Черникова, Г. И. Костюченко, Л. А. Костюченко // Кардиология. – 2006. – № 5. – С. 9-16. 58. Особенности хирургического лечения рецидива ишемии миокарда у пациентов после коронарного шунтирования / Г. Г. Хубулава, А. А. Пайвин, А. И. Любимов и др. // Вестн. С.-Петерб. мед. акад. последиплом. образования. – 2009. – Т. 1, № 2. – С. 21-28. 59. Отдаленные результаты коронарного шунтирования в течение 5 лет наблюдения. Факторы, влияющие на рецидив стенокардии после коронарного шунтирования / Э. В. Арутюнов, С. Е. Бобырев, В. В. Евсюков и др. // Вестн. новых мед. технологий. – 2006. –№ 3. – C. 86-89. 60. Панченко, Е. П. Результаты трёхлетнего наблюдения за амбулаторными больными с клиническими проявлениями атеротромбоза (анализ российской популяции регистра RACH) / Е. П. Панченко // Кардиология. – 2009. – № 10. – С. 9-15. 96 61. Панченко, Е. П. Характеристика и исходы атеротромбоза у амбулаторных больных в Российской Федерации (по материалам международного регистра REACH) / Е. П. Панченко, Ю. Н. Беленков // Кардиология. – 2008. – № 2. – С. 17-24. 62. Показатели хронического воспаления у больных ишемической болезнью сердца при развитии рестеноза в коронарном стенте / В. Г. Наумов, А. Б. Сумароков, М. В. Ежов и др. // Кардиология. – 2005. – № 1. – С. 14-17. 63. Прогрессирующий мультифокальный атеросклероз: этиология, клиниколучевая диагностика, современные аспекты лечения / Р. Ф. Акберов, А. З. Шарафеев, М. К. Михайлов и др. – Казань: Идел-Пресс, 2008. – 214 с. 64. Протасов, Е. А. К вопросу об этиологии атеросклероза / Е. А. Протасов // Medline.ru. – 2003. – Т. 4. – http://www.medline.ru/public/art/tom4/art118.phtml С. 187. (дата – URL: обращения: 21.11.2012). 65. Распространенность мультифокального атеросклероза на европейском севере России / В. М. Авалиани, И. И. Чернов, А. Н. Шонбин и др. // Экология человека. – 2005. – № 7. – С. 28-32. 66. Рафеенкова, В. С. Динамика атеросклеротического процесса и эндотелийзависимой вазодилатации у больных в разные сроки инфаркта миокарда / В. С. Рафеенкова // Вестн. Смолен. гос. мед. акад. – 2005. – № 3. – С. 38-44. 67. Рецидив стенокардии после коронарного шунтирования: причины и тактика дальнейшего лечения / А. Абуйзейд, А. П. Медведев, С. В. Киселев и др. // Патология кровообращения и кардиохирургия. – 2003. – № 4. – C. 37-38. 68. Сергеев, Г. А. Ближайшие и среднеотдаленные результаты хирургического метода лечения больных с острым коронарным синдромом / Г. А. Сергеев, Ю. П. Островский, Л. Г. Гелис // Мед. панорама. – 2006. – № 11. – C. 36-38. 69. Серебренникова, С. Н. Роль цитокинов в воспалительном процессе / С. Н. Серебренникова, И. Ж. Семинский // Сиб. мед. журн. – 2008. – № 6. – С. 5-8. 97 70. Система гемостаза, лейкоцитарно-тромбоцитарные взаимоотношения, белки острой фазы воспаления и цитокины у больных с различными формами ишемической болезни сердца / Ю. А. Витковский, Б. И. Кузник, А. В. Говорин и др. // Тромбоз, гемостаз и реология. – 2009. – № 1. – С. 49-63. 71. Системное воспаление у пациентов с ишемической болезнью сердца: взаимосвязь с клиническим течением и наличием факторов риска / М. И. Лутай, И. П. Голикова, С. И. Деяк и др. // Укр. мед. часопис. – 2006. – № 2. – С. 80-83. 72. Случай успешного этапного лечения больного с мультифокальным атеросклерозом с применением техники ОРСАВ и полной артериальной реваскуляризации миокарда / Л. А. Бокерия, В. Ю. Мерзляков, Г. В. Кация и др. // Анналы хирургии. – 2002. – № 2. – С. 68-69. 73. Тактика хирургического лечения больных с критической ишемией нижних конечностей и сопутствующей ишемической болезнью сердца III-IV функционального класса / П. О. Казанчян, Ю. И. Казаков, В. А. Попов и др. // Хирургия. – 2008. – № 8. – С. 57-62. 74. Ультразвуковая диагностика сосудистых заболеваний / под ред. В. П. Куликова. – М.: СТРОМ, 2007. – 512 с. 75. Ультразвуковая оценка атеросклероза сонных артерий и функции эндотелия у мужчин молодого и среднего возраста с ишемической болезнью сердца / Т. В. Балахонова, С. Г. Козлов, Х. А. Махмудова и др. // Кардиоваскуляр. терапия и профилактика. – 2009. – Т. 8, № 5. – С. 11-15. 76. Успешное хирургическое лечение сочетанного стенозирующего атеросклеротического поражения коронарных, брахицефальных, почечных артерий и аневризмы брюшной аорты / А. М. Чернявский, А. В. Севастьянов, И. А. Пак и др. // Груд. и сердечно-сосудистая хирургия. – 2003. – № 2. – С. 74-76. 77. Факторы риска и предикторы клинически значимого прогрессирования атеросклероза у больных с хронической ишемией нижних конечностей / Н. 98 С. Носенко, Е. М. Носенко, Л. В. Дадова, Б. А. Сидоренко // Терапевт. арх. – 2010. – № 10. – С. 56-60. 78. Ханюков, А. А. Состояние системы цитокинов и уровень С-реактивного белка плазмы крови у пациентов c мультифокальным атеросклерозом, которым планировалось проведение реконструктивных оперативных вмешательств на сосудах нижних конечностей / А. А. Ханюков // Буковин. мед. вісник. – 2012. – Т. 16, № 1. – С. 93-96. 79. Характеристика цитокинового профиля у больных после операций аортокоронарного шунтирования на работающем сердце и в условиях искусственного кровообращения / С. П. Чумакова, О. М. Евтушенко, В. М. Шипулин и др. // Вопр. реконструктив. и пластич. хирургии. – 2004. – № 3/4. – C. 134-137. 80. Хирургическое лечение больных ишемической болезнью сердца с поражением брахиоцефальных артерий / Л. А. Бокерия, В. А. Бухарин, В. С. Работников, М. Д. Алшибая. – Изд. 2-е, испр. – М.: НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН, 2006. – 176 с. 81. Шабалкин, Б. В. Сочетанные операции на коронарных и брахицефальных артериях: хирургическая тактика и результаты / Б. В. Шабалкин, И. В. Жбанов, А. В. Молочков // Анналы хирургии. – 2002. - № 3. – С. 46-49. 82. Шалаев, С. В. N-терминальный фрагмент мозгового натрийуретического пептида и провоспалительные цитокины у больных ишемической болезнью сердца / С. В. Шалаев, С. Ю. Волкова // Терапевт. арх. – 2009. – № 5. – С. 30-36. 83. Шмидт, Е. В. Сосудистые заболевания нервной системы / Е. В. Шмидт. – М.: Медицина, 1975. – 663 с. 84. Эндоваскулярные методы в лечении больных мультифокальным атеросклерозом / Л. А. Бокерия, Б. Г. Алекян, Ю. И. Бузиашвили и др. // Анналы хирургии. – 2002. – № 1. – С. 11-17. 99 85. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE) / CAPRIE Steering Committee // Lancet. – 1996. – Vol. 348, № 9038. – P. 1329-1339. 86. A systematic review of outcomes following staged and synchronous carotid endarterectomy and coronary artery bypass / A. R. Naylor, R. L. Cuffe, P. M. Rothwell, P. R. Bell // Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg. – 2003. – Vol. 25. – P. 380389. 87. ACC/AHA 2004 guideline update for coronary artery bypass graft surgery: A report of the American College of Cardiology / American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee to update the 1999 Guidelines for Coronary Artery Bypass Graft Surgery) / K. A. Eagle, R. A. Guyton, R. Davidoff et al. // J. Am. Coll. Cardiol. – 2004. – Vol. 44. – P. 213-310. 88. An echolucent carotid artery intima-media complex is a new and independent predictor of mortality in an elderly male cohort / M. Wohlin, J. Sundstrom, B. Andren et al. // Atherosclerosis. – 2009. – Vol. 205, № 2. – P. 486-491. 89. Arterial enlargement in the atherosclerosis risk in communities (ARIC) cohort: in vivo quantification of carotid arterial enlargement / J. R. Crouse, U. Goldbourt, G. Evans et al. // Stroke. – 1994. – Vol. 25. – P. 1354-1359. 90. Arterial wall thickness is associated with prevalent cardiovascular diseases in middle-aged adults. The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study / G. Burke, G. Evanse, W. Riley et al. // Stroke. – 1995. – Vol. 26. – P. 386-391. 91. Association of carotid intima-media thickness with angiographic severity and extent of coronary artery disease / M. Graner, M. Varpula, J. Kahri et al. // Am. J. Cardiol. – 2006. – Vol. 97. – P. 624-629. 92. Association of coronary heart disease incidence with carotid arterial wall thickness and major risk factors: the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study, 1987-1993 / L. E. Chambless, G. Heiss, A. R. Folsom et al. // Am. J. Epidemiol. – 1997. – Vol. 146. – P. 483-494. 100 93. Association of increased carotid intima-media thickness with the extent of coronary artery disease / A. Kablak-Ziembicka, W. Tracz, T. Przewlocki et al. // Heart. – 2004. – Vol. 90. – P. 1286-1290. 94. Association of lipoprotein excess with early vein graft occlusions in middle-aged men undergoing coronary artery bypass surgery / S. N. Pokrovsky, M. V. Ezhov, L. N. Il'ina et al. // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. – 2003. – Vol. 126. – P. 10711075. 95. Atherosclerotic changes of extracoronary arteries are associated with the extent of coronary atherosclerosis / J. P. Lekakis, C. M. Papamichael, A. T. Cimponeriu et al. // Am. J. Cardiol. – 2000. – Vol. 85. – P. 949-952. 96. Berk, B. C. Elevation of C-reactive protein in «active» coronary artery disease / B. C. Berk, W. S. Weintraub, R. W. Alexander // Am. J. Cardiol. – 1990. – Vol. 65. – P. 168-172. 97. Bernhard, V. M. Carotid artery stenosis. Association with surgery for coronary artery surgery / V. M. Bernhard, W. D. Johnson, J. J. Peterson // Arch. Surg. – 1972. – Vol. 105, № 12. – P. 837-840. 98. Bittl, J. A. Concomitant peripheral arterial disease and coronary artery disease / J. A. Bittl, A. T. Hirsch // Circulation. – 2004. – Vol. 109. – P. 3136-3144. 99. Blankenberg, S. Plasma concentration and genetic variation of matrix metalloproteinases 9 and prognosis of patients with cardiovascular disease / S. Blankenberg // Circulation. – 2003. – Vol. 107. – P. 1579-1585. 100. Caorsi, C. Pravastatin immunomodulates IL-6 and C-reactive protein, but not IL1 and TNF-alpha, in cardio-pulmonary bypass / C. Caorsi, F. Pineda, C. Munoz // Eur. Cytokine Netw. – 2008. – Vol. 19, № 2. – P. 99-103. 101. Capturing the pathophysiology of acute coronary syndromes with circulating biomarkers / P. A. McCullough, F. W. Peacock, B. O’Neil, J. A. de Lemos // Rev. Cardiovasc. Med. – 2010. – Vol. 11, suppl. 2. – P. 3-12. 102. Carotid and femoral ultrasound morphology screening and cardiovascular events in low risk subjects: a 10-vear follow -up study (the CAFES-CAVE study) / G. 101 Belcaro, A. N. Nicolaides, G. Ramaswami et al. // Atherosclerosis. – 2001. – Vol. 156. – P. 379-387. 103. Carotid and peripheral atherosclerosis in patients who underwent primary percutaneous coronary intervention and outcome associated with multifocal atherosclerosis / G. Romano, E. Corrado, I. Muratori et al. // Int. Angiol. – 2006. Vol. 25, № 4. – P. 389-394. 104. Carotid-artery intima and media thickness as a risk factor for myocardial infarction and stroke in older adults. Cardiovascular Health Study Collaborative Research Group / D. H. O’Leary, J. F. Polak, R. A. Kronmal et al. // N. Engl. J. Med. – 1999. – Vol. 340, № 1. – Р. 14-22. 105. Carotid intima-media thickening indicates a higher vascular risk across a wide age range: prospective data from the Carotid Atherosclerosis Progression Study (CAPS) / M. W. Lorenz, S. von Kegler, H. Steinmetz et al. // Stroke. – 2006. – Vol. 37. – P. 87-92. 106. Carotid intima-media thickness and coronary atherosclerosis: weak or strong relations? / M. L. Bots, D. Baldassarre, A. Simon et al. // Eur. Heart J. – 2007. – Vol. 28. – P. 398-406. 107. Carotid intima-media thickness at different sites: relation to incident of myocardial infarction; the Rotterdam Study / A. Iglesias del Sol, M. L. Bots, D. E. Grobbee et al. // Eur. Heart J. – 2002. – Vol. 23. – P. 934-940. 108. Carotid intima-media thickness: correlation with the British Regional Heart Study risk score / G. Geroulakos, D. A. O'Gorman A. Nicolaides et al. // J. Intern. Med. 1994. – Vol. 235, № 5. – P. 431-433. 109. Carotid intima-media thickness, plaques, and Framingham Risk Score as independent determinants of stroke risk / P. J. Touboul, J. Labreuche, E. Vicaut, P. Amarenco // Stroke. – 2005. – Vol. 36. – Р. 1741-1745. 110. Coccheri, S. Distribution of symptomatic atherothrombosis and influence of atherosclerotic disease burden on risk of secondary ischaemic events: results from CAPRIE / S. Coccheri // Eur. Heart J. – 1998. – Vol. 19, suppl. – Р. 1268. 102 111. Common carotid intima-media thickness and risk of stroke and myocardial infarction: the Rotterdam Study / M. L. Bots, A. W. Hoes, P. J. Koudstaal et al. // Circulation. – 1997. – Vol. 96. – P. 1432-1437. 112. Comparison of long-term efficacy of medical treatment versus coronary artery bypass grafting in multivessel coronary artery disease / S. Nishiyama, T. Iwase, S. Ishiwata et al. // Jpn. Heart J. – 1995. – Vol. 36, № 6. – P. 709-717. 113. Concomitant peripheral vascular and coronary artery disease: a new dimension for the global endovascular specialist? / G. Rigatelli, L. Roncon, E. Bedendo et al. // Clin. Cardiol. – 2005. – Vol. 28. – P. 231-235. 114. Coronary bypass surgery with internal thoracic artery grafts: effects of survival ever 15 year period / A. Cameron, K. B. Davis, G. Green, H. V. Schaff // Engl. J. Med. – 1996. – Vol. 334, № 4. – P. 216-219. 115. C-reactive protein, interleukin-6 and soluble adhesion molecules as predictors of progressive peripheral atherosclerosis in the general population: The Edinburgh Artery Study / I. Tzoulaki, G. Murray, A. Lee et al. // Circulatio. – 2005. – Vol. 112. – P. 976-983. 116. Cross-regulatory roles of interleukin (IL)-12 and IL-10 in atherosclerosis / K. Uyemura, L. L. Demer, S. C. Castle et al. // J. Clin. Invest. – 1996. – Vol. 97. – P. 2130-2138. 117. DeLong, E. R. Comparing the areas under two or more or related receiver operating characteristic curves: nonparametric approach / E. R. DeLong, D. M. DeLong, D. L. Clarke-Pearson // Biometrics. – 1988. – Vol. 44. – P. 837-845. 118. De Lorenzo, A. Increased preoperative C-reactive protein levels are associated with inhospital death after coronary artery bypass surgery / A. De Lorenzo, F. Pittella, A. Rocha // Inflammation. – 2012. – Vol. 35, № 3. – P. 1179-1183. 119. Denizot, Y. Interleukin-6 and -10 as master predictive mediators of the postcardiopulmonary bypass inflammatory response / Y. Denizot, N. Nathan // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. – 2012. – Vol. 144. – P. 743. 103 120. Diagnostic value of carotid intima-media thickness in indicating multi-level atherosclerosis / A. Kablak-Ziembicka, T. Przewlocki, W. Tracz et al. // Atherosclerosis. – 2006. – Vol. 193. – P. 395-400. 121. Edens, H. A. Modulation of epithelial and endothelial paracellular permeability by leukocyte / H. A. Edens, C. A. Parkos // Adv. Drug. Deliv. Rev. – 2000. – Vol. 41. – P. 315-328. 122. Edwards, F. H. Coronary artery bypass grafting: the Society of Thoracic Surgeons National database experience / F. H. Edwards, R. E. Clark, M. Schwartz // Ann. Thorac. Surg. – 1994. – Vol. 57. – P. 12-19. 123. Effect of coronary artery bypass graft surgery on survival: overview of 10 years result from randomized trials by the Coronary Artery Bypass Graft Trialists Collaboration / S. Yusuf, D. Zucker, P. Peduzzi et al. // Lancet. – 1994. – Vol. 344, № 8922. – P. 563-570. 124. Effect of pericardial suction blood re-transfusion in off-pump coronary artery bypass grafting on inflammatory cytokines, myocardial injury and pulmonary function / P. J. Li, M. X. Wei, J. S. Liu et al. // Zhonghua. Wai. Ke. Za. Zhi. – 2008. – Vol. 46, № 9. – P. 677-680. 125. Effect of preoperative statin therapy on myocardial protection and morbidity endpoints following off-pump coronary bypass surgery in patients with elevated C-reactive protein level / Y. Song, Y. L. Kwak, Y. S. Choi et al. // Korean J. Anesthesiol. – 2010. – Vol. 58, № 2. – P. 136-141. 126. Elevated antibody levels against Chlamydia pneumoniae, human HS P 60 and mycobacterial HS P 65 are independent risk factors in myocardial infarction and ischemic heart disease / K. Heltai, Z. Kis, K. Burian et al. // Atherosclerosis. – 2004. – Vol. 173, № 2. – P. 337-344. 127. Equivalence of plaque score and intima-media thickness of carotid ultrasonography for predicting severe coronary artery lesions / M. Sakaguchi, K. Kitagawa, Y. Nagai et al. // Ultrasound Med. Biol. – 2003. – Vol. 29. – P. 367371. 104 128. Expression of interleukin-10 in human atherosclerotic plaques. Relation to inducible nitric oxide synthase expression and cell death / Z. Mallat, C. Heymes, J. Ohan et al. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 1999. – Vol. 19. – P. 611616. 129. Five-year changes in coronary arteries of medical and surgical patients of the Veterans Administration Randomized Study of Bypass Surgery / G. M. Kroncke, P. Koslcharoen, J. Clayman at al. // Circulation. – 1988. – Vol. 78, suppl. 1. – P. 144-150. 130. Five-year follow-up of the Medicine, Angioplasty, or Surgery Study (MASS) : a prospective, randomized trial of medical therapy, balloon angioplasty, or bypass surgery for single proximal left anterior descending coronary artery stenosis / W. A. Hueb, P. R. Soares, S. A. de Oliveira et al. // Circulation. – 1999. – Vol. 100. – P. 107-113. 131. Gawaz, М. Platelet inflammation and atherosclerosis / М. Cawaz, Н. Langer, А. Е. May // J. Clin. Invest. – 2005. – Vol. 115. – P. 3378-3384. 132. Hashmi, S. Role of ilterleukin-17 and interleukin-17-induced cytokines interleukin-6 and interleukin-8 in unstable coronary artery disease / S. Hashmi, Q. T. Zeng // Coron. Artery Dis. – 2006. – Vol. 17, № 8. – P. 699-706. 133. High-sensitive C-reactive protein predicts outcome after coronary artery bypass / J. Wang, Z. Zheng, L. Yang et al. // Asian Cardiovasc. Thorac. Ann. – 2012. – Vol. 20. – P. 525-533. 134. Homocysteinemia attenuates hemodynamic responses to nitric oxide in vivo / W. Fu, N. P. Dudman, M. A. Perry, X. L. Wang // Atherosclerosis. – 2002. – Vol. 161, № 1. – P. 169-176. 135. Hypertension increases contractions to sumatriptan in the human internal mammary artery / O. Yildiz, S. Çiçek, I. Ay et al. // Ann. Thorac. Surg. – 1996. – Vol 62. – P. 1392-1396. 136. Impact of smoking on health-related quality of life after percutaneous coronary revascularization / D. A. Taira, T. B. Seto, K. K. L. Ho et al. // Circulation. – 2000. – Vol. 102. – P. 1369-1374. 105 137. Improved preservation of saphenous vein grafts by the use of glyceryl trinitrateverapamil solution during harvesting / N. Roubos, F. L. Rosenfeldt, S. M. Richards et al. // Circulation. – 1995. – Vol. 92. – P. 31-36. 138. In vivo temperature heterogeneity is associated with plague regions of increased MMP-9 activity / R. Krams, S. Verheye, L. C.A. van Damme et al. // Eur. Heart J. – Vol. 26. – P. 2200-2205. 139. Inflammation and Carotid Artery – Risk for Atherosclerosis Study (ICARAS) / M. Schillinger, M. Exner, W. Mlekusch et al. // Circulation. – 2005. – Vol. 111. – P. 2203-2209. 140. Interleukin-10 / K. W. Moore, A. O’Garra, R. de Waal Malefyt et al. // Annu. Rev. Immunol. – 1993. – Vol. 11. – P. 165-190. 141. Interleukin-10 enhances the oxidized LDL-induced foam cell formation of macrophages by antiapoptotic mechanism / B. Halvorsen, T. Waehre, H. Scholz et al. // J. Lipid Res. – 2005. – Vol. 46, № 2. – P. 211-219. 142. International prevalence, recognition, and treatment of cardiovascular risk factor in outpatient with atherothrombosis / D. L. Bhatt, P. G. Steg, E. M. Ohman et al. // JAMA. – 2006. – Vol. 295, № 2. – P. 180-189. 143. Interrelation between the extent of atherosclerosis in the thoracic aorta, carotid intima-media thickness and the extent of coronary artery disease / M. Rohani, T. Jogestrand, M. Ekberg et al. // Atherosclerosis. – 2005. – Vol. 179. – P. 311-316. 144. Intima-media thickness of the common carotid artery is the significant predictor of angiographically proven coronary artery disease / R. Holaj, J. Spacil, J. Petrasek et al. // Can. J. Cardiol. – 2003. – Vol. 19. – P. 670-676. 145. Is carotid intima-media thickness useful for individual prediction of cardiovascular risk? Ten-year results from the Carotid Atherosclerosis Progression Study (CAPS) / M. W. Lorenz, C. Schaefer, H. Steinmetz, M. Sitzer // Eur. Heart J. – 2010. – Vol. 31, № 16. – P. 2041-2048. 146. Is there any benefit from staged carotid and coronary revascularization using carotid stents? A single-center experience highlights the need for a randomized 106 controlled trial / M. S. Randall, F. M. McKevitt, T. J. Cleveland et al. // Stroke. – 2006. – Vol. 37. – P. 435-439. 147. Kockx, M. M. Apoptosis in atherosclerosis: beneficial or detrimental? / M. M. Kockx, A. G. Herman // Cardiovasc. Res. – 2000. – Vol. 45. – P. 736-746. 148. Kume, U. Roles of lectin-like oxidized LDL receptor-1 and its soluble forms in atherogenesis / U. Kume, T. Kita // Curr. Opin. Lipidol. – 2001. – Vol. 12. – P. 419-423. 149. Levels of tumor necrosis factor (TNF-alpha) and interleukin 6 (IL-6) in serum of patient with acute myocardial infarction / B. Halawa, P. Salomon, B. JoldaMydlowska et al. // Pol. Arch. Med. Wewn. – 1999. – Vol. 101, № 3. – P. 197203. 150. Li, H. Regulation of SMC scavenger receptor expression in vivo by atherogenic diets and in vitro by cytokines / H. Li, M. W. Freemen, P. Libby // J. Clin. Invest. – 1995. – Vol. 95, № 1. – P. 122-133. 151. Libby, P. Interleukin-1: a mitogen for human vascular smooth miuscle cells that induces the release of growth-inhibitory prostanoids II / P. Libby, S. J. Warner, F. B. Friedman // J. Clin. Invest. – 1988. – Vol. 81, № 1. – P. 487-498. 152. Libby, P. Roles of infectious agents in atherosclerosis and restenosis / P. Libby, D. Egan, S. Skarlatos // Circulation. – 1997. – Vol. 96. – P. 4095-4103. 153. Littlewood, T. D. Apoptotic cell death in atherosclerosis / T. D. Littlewood, M. R. Bennett // Curr. Opin. Lipidol. – 2003. – Vol. 14. – P. 469-475. 154. Lower extremity peripheral disease in hospitalized patients with coronary artery disease / R. S. Dieter, J. Tomasson, T. Gudjonsson et al. // Vascular Medicine. – 2003. – Vol. 8. – P. 233-236. 155. Mathew, V. Outcomes in patients with diabetes mellitus undergoing percutaneous in the current era: are port from the prevention of restenosis with tranilast and its outcomes (PRESTO) trial / V. Mathew // Moraldi. Arch. Chest. Dis. – 2003. – Vol. 60, № 4. – P. 283-287. 107 156. Mezzomo, A. Preoperative C-reactive protein predicts respiratory infection after coronary artery bypass graft surgery / A. Mezzomo, O. L. Bodin, V. Lucia // Arq. Bras. Cardiol. – 2011. – Vol. 97, № 5. – P. 365-371. 157. Middle-aged men with increased waist circumference and elevated C-reactive protein level are at higher risk for postoperative atrial fibrillation following coronary artery bypass grafting surgery / N. Girerd, P. Pibarot, D. Fournier et al. // Eur. Heart J. – 2009. – Vol. 30. – P. 1270-1278. 158. Midterm clinical and angiographic result of radial artery grafts used for myocardial revascularization / G. Possati, M. Gaudino, F. Alessandrini et al. // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. – 1998. – Vol. 116. – P. 1015-1021. 159. Milionis, H. J. Lipoprotein and stroke / H. J. Milionis, A. F. Winder, D. P. Mikhailidis // J. Clin. Pathol. – 2000. – Vol. 53. – P. 487-496. 160. Modulation of CPRR mediated monocyte chemoattractant protein-1 induction in human endothelial cells by anti-atherosclerosis drug / V. Pasceri, J. Chang, J. T. Willerson et al. // Circulation. – 2001. – Vol. 103. – P. 2531-2534. 161. Moor, E. Haemostatic factors and inhibitorsand coronary artery bypass grafting: preoperative alteration and relations to graft occlusion / E. Moor // Tromb. Haemost. – 1995. – Vol. 73. – P. 356-361. 162. Multicentre review of preoperative risk factors for stroke after coronary artery bypass grafting / R. John, A. F. Choudhri, A. D. Weinberg et al. // Ann. Thorac. Surg. – 2000. – Vol. 69. – P. 30-35. 163. Multimarker approach to risk stratification in Non-ST Elevation acute coronary syndromes / M. Sabatine, D. Morrow, J. de Lemos et al. // Circulation. – 2002. – Vol. 105. – P. 1760-1763. 164. Multiple risk intervention in high-risk hypertensive patients / M. Suurkula, Stefan Agewall, Björn Fagerberg et al. // Arterioscler. Tromb. Vasc. Biol. – 1996. – Vol. 16. – P. 462-470. 165. Myocardial apoptosis associated with the expression of proinflammatory cytokines during the course of myocardial infarction / Y. Akasaka, N. Morimoto, Y. Ishikawa et al. // Mod. Pathol. – 2006. – Vol. 19, № 4. – P. 588-598. 108 166. Native coronary disease progression exceeds failed revascularization as cause of angina after five years in the Bypass Angioplasty Revascularization Investigation (BARI) / E. L. Alderman, K. E. Kip, P. L. Whitlow et al. // J. Am. Coll. Cardiol. – 2004. – Vol. 44, № 4. – P. 766-774. 167. Newby, A. C. Dual role of matrix metalloproteinases in intimal thickening and atherosclerotic plague rupture / A. C. Newby // Physiol. Rev. – 2005. – Vol. 85. – P. 1-31. 168. Off-pump versus on-pump coronary bypass in high-risk subgroups / T. Yokoyama, F. Baumgartner, A. Gheissari, E. Capouya // Ann. Thorac. Surg. – 2000. – Vol. 70. – P. 1546-1550. 169. Okamura, Y. Is C-reactive protein a predictor of perioperative events before coronary artery bypass? / Y. Okamura // Circ. J. – 2009. – Vol. 73, № 5. – P. 818819. 170. Packard, R. S. Inflammation in atherosclerosis: from vascular biology to biomarker discovery and risk prediction / R. S. Packard, P. Libby // Clin. Chem. – 2008. – Vol. 54. – P. 24-38. 171. Poredos, Р. Intima-media thickness: indicator of cardiovascular risk and measure of the extent of atherosclerosis / P. Poredos // Vascular Medicine. – 2004. – Vol. 9. – P. 46-54. 172. Poredos, P. The prevalence of peripheral arterial in high risk subjects and coronary or cerebrovascular patients / P. Poredos, B. Jug // Angiology. – 2007. – Vol. 58, № 3. – P. 309-315. 173. Potential of carotid ultra-sonography in the diagnosis of coronary artery disease: a comparison with exercise test and variance ECG / J. Nowak, T. Nilson, C. Sylven, T. Jogestrand // Stroke. – 1998. – Vol. 29. – P. 439-446. 174. Predictive value of CRP and troponin T in patients with unstable angina: a comparative analysis / C. Heeschen, C. W. Hamm, J. Bruemmer et al. // JACC. – 2000. – Vol. 35. – P. 1535-1542. 175. Preoperative C-reactive protein levels predict 9-month mortality after coronary artery bypass grafting surgery for the treatment of left main coronary artery 109 stenosis / T. Palmerini, A. Marzocchi, C. Marrozzini et al. // Eur. J. Cardiothorac. Surg. – 2007. – Vol. 31. – P. 685-690. 176. Preoperative C-reactive protein levels to predict early and late mortalities after coronary artery bypass surgery: eight years of follow-up / A. H. M. van Straten, M. A. Soliman Hamad, A. J. van Zundert et al. // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. – 2009. – Vol. 138. – P. 954-958. 177. Pre-operative high sensitive C-reactive protein predicts cardiovascular events after coronary artery bypass grafting surgery: a prospective observational study / M. Balciunas, L. Bagdonaite, R. Samalavicius et al. // Ann. Card. Anaesth. – 2009. – Vol. 12, № 2. – P. 127-132. 178. Preoperative high-sensitivity C-reactive protein predicts depression in patients undergoing coronary artery bypass surgery: a single-center prospective observational study / L. Yang, J. Wang, L. Zhang et al. // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. – 2012. – Vol. 144. – P. 500-505. 179. Preprocedural levels of C-reactive protein and leukocyte counts predict 9 month mortality after coronary artery stenosis / T. Palmerini, A. Marzocchi, C. Marrozzini et al. // Circulation. – 2005. – Vol. 112. – P. 2332-2338. 180. Prevalence of asymptomatic coronary artery disease in ischemic stroke patients: The PRECORIS Study / D. Calvet, E. Touzé, O. Varenne et al. // Circulation. – 2010. – Vol. 121. – P. 1623-1629. 181. Prevalence of renal artery stenosis in high-risk veterans referred to cardiac catheterization / R. A. Aqel, G. J. Zoghbi, S. A. Baldwin et al. // J. Hypertens. – 2003. – Vol. 21, № 6. – Р. 1157-1162. 182. Prognostic implications of intima-media thickness and plaques in the carotid and femoral arteries in patients with stable angina pectoris / C. Held, P. Hjemdahl, S. V. Eriksson et al. // Eur. Heart J. – 2001. – Vol. 22. – P. 62-72. 183. Protective role of interleukin-10 in atherosclerosis / Z. Mallat, S. Besnard, M. Duriez et al. // Circ. Res. – 1999. – Vol. 85. – P. 17-24. 184. Rahel, B. M. Cytomegalovirus and Chlamydia pneumoniae as predictors for adverse events and angina pectoris after percutaneous coronary intervention / B. 110 M. Rahel, F. L. Visseren, M. J. Suttorp // Am. Heart. J. – 2004. – Vol. 148, № 4. – P. 670-675. 185. Regulation of homocysteine-induced MMP-9 by ERK1/2 pathway / K. S. Moshal, U. Sen, N. Tyagi et al. // Am. J. Physiol. Cell. Physiol. – 2006. – Vol. 290. – P. 883-891. 186. Remote intermittent ischemia before coronary artery bypass graft surgery: a strategy to reduce injury and inflammation? / P. Karuppasamy, S. Chaubey, T. Dew et al. // Basic Res. Cardiol. – 2011. – Vol. 106, № 4. – P. 511-519. 187. Risk factors for progression of atherosclerosis measured at multiple sites in the arterial tree / I. M. van der Meer, A. Iglesias del Sol, A. E. Hak et al. // Stroke. – 2003. – Vol. 34. – P. 2374-2379. 188. Risk factors of atrial fibrillation following off-pump coronary artery bypass graft surgery: predictive value of C-reactive protein and transfusion requirement / Y. S. Choi, J. K. Shim, S. W. Hong et al. // Eur. J. Cardiothorac. Surg. – 2009. – Vol. 36. – P. 838-843. 189. Rodel, J. Increased production of matrix metalloproteinases 1 and 3 by smooth muscle cells upon infection with Chlamydia pneumoniae / J. Rodel, D. Prochnau, K. Prager // FEMS Immunol. Med. Microbiol. – 2003. – Vol. 38, № 2. – P. 159164. 190. Role of lipoprotein and apolipoprotein phenotype in atherogenesis. Prospective results from the Bruneck study / F. Kronenberg, M. F. Kronenberg, S. Kiechl et al. // Circulation. – 1999. – Vol. 100. – P. 1154-1160. 191. Ross, R. Atherosclerosis – an inflammatory disease / R. Ross // N. Engl. J. Med. – 1999. – Vol. 340. – P. 115-126. 192. Side of brain infarction and long-term risk of sudden death in patients with symptomatic carotid disease // A. Alqra, P. C. Gates, A. J. Fox et al. // Stroke. – 2003. – Vol. 34. – P. 2871-2875. 193. Silva, J. Morphological comparison of atherosclerotic lesion in native coronary arteries and saphenous vein grafts with intracoronary angioscopy in patients with unstable angina / J. Silva // Am. Heart J. – 1998. – Vol. 136. – P. 156-164. 111 194. Simultaneous hybrid revascularization by carotid stenting and coronary artery bypass grafting / L. Chiariello, F. Tomai, J. Zeitani, F. Versaci // Ann. Thorac. Surg. – 2006. – Vol. 81. – P. 1883-1885. 195. Sinha, A. K. Does Carotid intima media thickness indicate coronary atherosclerosis? / A. K. Sinha, M. Eigenbrodt, J. L. Mehta // Curr. Opin. Cardiol. – 2002. – Vol. 17, № 5. – P. 526-530. 196. Smoking and cardiac events after venosus coronary bypass surgery: a 15-year follow-up study / A. A. Voors, B. L. van Brussel, H. W. T. Plokker et al. // Circulation. – 1996. – Vol. 93. – P. 42-47. 197. Smoking cessation reduces mortality after coronary artery bypass surgery: a 20year follow-up study / R. T. van Domburg, K. Meeter, D. F. van Berkel et al. // J. Am. Coll. Cardiol. – 2000. – Vol. 36. – P. 878-885. 198. Staged carotid angioplasty and stenting followed by cardiac surgery in patients with severe asymptomatic carotid artery stenosis / J. van der Heyden, M. J. Suttorp, E. T. Bal et al. // Circulation. – 2007. – Vol. 116. – P. 2036-2042. 199. STAT3 regulates monocyte TNF-alpha production in systemic inflammation caused by cardiac surgery with cardiopulmonary bypass / P. R. de Jong, A. W. Schadenberg, T. van den Broek et al. // PLoS One. – 2012. – Vol. 7, № 4. – P. 35070. 200. Statin therapy and the acute inflammatory response after CABG / D. J. Brull, J. Sanders, A. Rumley et al. // Am. J. Cardiol. – 2001. – Vol. 88, № 4. – P. 431-433. 201. Statins in coronary bypass surgery: rationale and clinical use / J. P. Werba, E. Tremoli, P. Massironi et al. // Ann. Thorac. Surg. – 2003. – Vol. 76. – P. 21322140. 202. Strategy of the surgical approach to combined coronary and peripheral atherosclerosis / T. Zakhariev, D. Grozdinski, M. Stankev et al. // Khirurgiia (Sofiia). – 2000. – Vol. 56, № 5-6. – P. 5-9. 203. Stress recovery index for risk stratification of asymptomatic patients following coronary bypass surgery / R. Bigi, D. Gregori, L. Cortigiani et al. C. // Chest. – 2005. – Vol. 128, № 1. – P. 42-47. 112 204. Suenaga, E. Combined carotid endarterectomy and off-pump coronary artery bypass grafting / E. Suenaga, K. Rikitake, K. Furukawa // Kyobu Geka. – 2002. – Vol. 55, № 6. – P. 495-498. 205. Targeting C-reactive protein levels using high-dose atorvastatin before coronary artery bypass graft surgery / N. Krivoy, Z. Adler, R. Saloma et al. // Exp. Clin. Cardiol. – 2008. – Vol. 13, № 4. – P. 171-174. 206. Tedgui, A. Cytokines in atherosclerosis: pathogenic and regulatory pathways / A. Tedgui, Z. Mallat // Physiol. Rev. – 2006. – Vol. 86. – P. 515-581. 207. TH1/TH2 imbalance, measured by circulating and intracytoplasmic inflammatory cytokines – immunological alterations in acute coronary syndrome and stable coronary artery disease / P. Szodoray, O. Timar, K. Veres et al. // Scand. J. Immunol. – 2006. – Vol. 64, № 3. – P. 336-344. 208. The increased plasma C-reactive protein and interleukin-6 levels in patients undergoing coronary artery bypass grafting surgery are associated with the interleukin-6–174G > C gene polymorphism / E. Wypasek, A. Undas, M. Sniezek-Maciejewska et al. // Ann. Clin. Biochem. – 2010. – Vol. 47. – P. 343349. 209. The radial artery for coronary artery bypass grafting: clinical and angiographic result at five years / C. Acar, A. Ramsheyi, J.-Y. Pagny et al. // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. – 1998. – Vol. 116. – P. 981-989. 210. The REduction of Atherothrombosis for Continued Health (REACH) registry: an international, prospectional investigation in subject at risk for atherothrombotic events-study design / E. M. Ohman, D. L. Bhatt, P. G. Steg et al. // Am. Heart J. – 2006. – Vol. 151, № 4. – P. 1-10. 211. The risk of carotid endarterectomy preceding coronary artery bypass grafting in patients with concomitant significant coronary artery disease and critical carotid stenosis / Z. Rana, D. Tiwari, P. Kolm et al. // Circulation. – 2007. – Vol. 116. – P. 417. 113 212. The role of carotid arterial intima-media thickness in predicting clinical coronary events / H. N. Hodis, W. J. Mack, L. LaBree et al. // Ann. Intern. Med. – 1998. – Vol. 128, № 4. – P. 262-269. 213. The Society of Thoracic Surgeons: 30-day operative mortality and morbidity risk models / A. L. Shroyer, L. P. Coombs, E. D. Peterson et al. // Ann. Thorac. Surg. – 2003. – Vol. 75. – P. 1856-1864. 214. T-helper-cell phenotype regulates atherosclerosis in mice under conditions of mild hypercholesterolemia / S. A. Huber, P. Sakkinen, C. David, M. K. Newell // Circulation. – 2001. – Vol. 103. – P. 2610-2616. 215. Treatment practices and outcomes of patients with established peripheral arterial disease hospitalized with acute myocardial infarction in a community setting / F. A. Spencer, D. Lessard, C. Doubeni et al. // Am. Heart J. – 2007. – Vol. 153. – Р. 140-146. 216. Treatment with atorvastatin to the National Cholesterol Educational Program goal versus “usual” care in secondary coronary heart disease prevention. GREACE study / V. G. Athyros, A. A. Papageorgiou, B. R. Mercouris et al. // Cur. Med. Res. Opin. – 2002. – Vol. 18. – P. 220-228. 217. Two years smoking cessation does not redicea arterial wallthickness and stiffnes / F. W. van den Berkmortel, H. Wollersheim, H. van Langen et al. // Neth. J. Med. – 2004. – Vol. 62. – P. 235-241. 218. Usefulness of carotid intima-media thickness measurement and peripheral Bmode ultrasound scan in the clinical screening of patients with coronary artery disease / A. Balbarini, F. Buttitta, U. Limbruno et al. // Angiology. – 2000. – Vol. 51. – P. 269-279. 219. Verrier, E. D. Endotelial cell injury in cardiovascular surgery / E. D. Verrier, E. M. Boyle // Ann. Thorac. Surg. – 1996. – Vol. 62. – P. 915-922. 220. Ziabakhsh-Tabari, S. Can perioperative C-reactive protein and interleukin-6 levels predict atrial fibrillation after coronary artery bypass surgery? / S. Ziabakhsh-Tabari // Saudi. Med. J. – 2008. – Vol. 29, № 10. – P. 1429-1431.
