Инфекции дыхательных путей, такие как грипп и пневмония

ФАРМАКОЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ АТИПИЧНЫХ
ПНЕВМОНИЙ У ДЕТЕЙ В СОВРЕМЕННЫХ УСЛОВИЯХ
1
О.А. Горбич, 1Г.Н. Чистенко, 2Л.П. Казачкова
1
УО «Белорусский государственный медицинский университет»
2
УЗ «3-я городская детская клиническая больница»
ВВЕДЕНИЕ
Внебольничные пневмонии (ВП) представляют собой распространенную
клиническую проблему, с которой сталкиваются врачи во всем мире [1]. По
сведениям отечественных и зарубежных авторов в последние годы отмечается
рост заболеваемости пневмониями [2–5]. В структуре заболеваемости пневмонии
занимают первое место среди болезней органов дыхания [3, 4]. Показатели
заболеваемости ВП значительно варьируют в различных странах мира, а также в
различных возрастных группах. Так, ежегодная заболеваемость пневмонией в
Европе и Северной Америке составляет 34–40 случаев на 1000 детей младше 5 лет
в год и уменьшается до 11–16 случаев на 1000 детей в возрасте от 5 до 14 лет. В
Российской Федерации заболеваемость детей пневмонией составляет 10–30
случаев на 1000 детского населения. Чаще пневмонией болеют дети до 3 лет (20–
40 на 1000 детей в год), с возрастом заболеваемость пневмонией снижается в 3–4
раза [2].
Следует отметить, что в этиологической структуре ВП в последние годы
возрастает
роль
атипичных
возбудителей
–
Mycoplasma
pneumoniae
и
Chlamydophila (Chlamydia) pneumoniae. По данным ряда авторов вклад этих
патогенов в этиологию внебольничной пневмонии варьирует от 7 до 30%. Однако
по результатам отдельных эпидемиологических исследований, серологические
признаки микоплазменной и/или хламидийной инфекции можно обнаружить у
каждого второго пациента [6–10]. Согласно данным, полученным В.И. Шилко,
микоплазмы
обусловливают
28,6%
всех
пневмоний.
Существует
четкая
зависимость заболеваемости от возраста: наибольшая заболеваемость (4 на 1000)
наблюдается у детей 5–9 лет, несколько меньшая (3 на 1000) – 10–14 лет, еще
1
меньшая (2 на 1000) – 2–4 лет. В то же время удельный вес вызванных
микоплазмой пневмоний повышается с 9–16% у детей 5–9 лет до 16–21% у
старших школьников и 30–50% у студентов. Дети 1–2 года инфицируются
микоплазмой значительно реже [11].
По данным ВОЗ, от пневмонии умирает 1,8 миллиона детей в возрасте до 5
лет, т.е. 1 ребенок каждые 15 секунд, а в месяц – 15 500 детей [12–14]. Согласно
результатам научных исследований, при правильно организованном лечении и
профилактике ежегодно можно спасти жизни 1 миллиона детей [5].
Распространенность внебольничной пневмонии определяет значительные
экономические потери, которые несет государство. Подсчитано, что ежегодно ВП
переносит 1,5% населения развитых стран. Пневмонии приводят к значительным
прямым и непрямым затратам [15]. Внебольничные пневмонии являются
индикатором потребления антибактериальных препаратов (АБП), так как на долю
этого заболевания приходится основной объем назначения антибиотиков у
пациентов терапевтического профиля [1, 16]. Расходы, связанные с ВП, достигают
в США 24 миллиардов долларов в год. Для стран Европы ежегодные
экономические потери, связанные с ВП, оцениваются в 10,1 миллиардов евро [15].
Расходы организаций здравоохранения Российской Федерации на лекарственные
средства в среднем составляют до 20% от их бюджета, из которых больше
половины составляют затраты на АБП [1]. И.М. Лаптева указывает на
существенные
экономических
затраты,
дорогостоящих
антибактериальных
связанные
препаратов
в
с
использованием
лечении
пневмоний
в
Республике Беларусь [16].
Целью нашей работы было выявление фармакоэпидемиологических
особенностей
атипичных
внебольничных
пневмоний
у
детей,
госпитализированных в больничные организации здравоохранения.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
В настоящее ретроспективное исследование было включено 65 пациентов в
возрасте от 9 месяцев до 17 лет, находившихся на лечении в УЗ «Городская
детская клиническая инфекционная больница» (ГДИКБ) и УЗ «3-я городская
2
детская клиническая больница» (3 ГДКБ) г. Минска, по поводу атипичной
внебольничной пневмонии, вызванной Mycoplasma pneumoniae и Chlamydophila
(Chlamydia)
pneumoniae.
Медиана
возраста
госпитализированных
детей,
включенных в анализ, составила 7,0 лет (25–75 процентили 3,0–12,0 лет).
Количество мальчиков среди исследованных пациентов было 32 человека, а
девочек – 33 человека.
Основной клинический диагноз устанавливался на основании наличия
пневмонической инфильтрации при лучевом исследовании легких. Этиология
заболевания
определялась
при
серологическом
исследовании
крови.
Лабораторным подтверждением диагноза микоплазменной пневмонии служило
выявление IgM, IgG в сыворотке крови при использовании тест-системы
«SERION ELISA classic Mycoplasma pneumoniae IgG/IgM/IgA». Для установления
диагноза хламидийной пневмонии применялся метод иммуноферментного
анализа тест-системами «Хлами-Бест-IgM-стрип» и «Хлами-Бест-IgG-стрип»
(IgM, IgG в сыворотке крови).
Для установления связи между применяемой терапией и клиническим
выздоровлением пациента нами были проанализированы антибактериальные
препараты, применяемые на догоспитальном этапе и в условиях больничных
организаций здравоохранения. Под эмпирической терапией в настоящем
исследовании
понимались
антибактериальные
препараты,
первоначально
назначаемые пациенту после поступления в стационар. Под заключительной
терапией – антибактериальные препараты, назначение которых приводило к
выздоровлению пациента.
Для
оценки
влияния
макролидных
антибактериальных
препаратов,
назначаемых пациентам на догоспитальном этапе лечения и в составе
эмпирической терапии в организациях здравоохранения, на продолжительность
пребывания пациента в стационаре все пациенты, включенные в исследование,
были разделены на 2 группы: 1 группа – пациенты, получавшие на
догоспитальном этапе и/или эмпирически макролиды, 2 группа – пациенты,
получавшие
на
догоспитальном
этапе
и/или
эмпирически
другие
3
антибактериальные препараты. Достоверность различий в продолжительности
госпитализации между вышеуказанными группами оценивалась с использованием
критерия t (Стьюдента). Для оценки нормальности распределения признака в
исследуемых группах использовался метод Шапиро-Уилка.
Обработка данных и анализ результатов исследования были проведены с
использованием программы Microsoft Excel (Microsoft®, США) и Statistica 6.0
(StatSoft®, США). Статистически достоверными признавались результаты, при
значении р<0,05 и мощности критерия (Мк), превышающей 80%.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
В ходе проведенного нами исследования было установлено, что с диагнозом
«Внебольничная пневмония» в больничные организации здравоохранения
(ГДИКБ, 3 ГДКБ) г. Минска поступило 42 (64,6%) человека из числа включенных
в исследование, с другими предварительными диагнозами – 23 (35,4%) человека.
Тяжелое течение заболевания отмечалось у 11 (16,9%) пациентов, среднетяжелое
течение – у 54 (83,1%) человек. Пневмонии легкой степени тяжести не были
зарегистрированы
среди
госпитализированных
пациентов,
включенных
в
настоящее исследование, что, вероятнее всего, обусловлено преимущественно
амбулаторным лечением таких лиц.
При
рентгенологическом
исследовании
правостороннее
поражение
легочной паренхимы имело место у 31 (47,7%), левостороннее – у 17 (26,2%) и
двустороннее – у 11 (16,9%), интерстициальный характер поражения – у 6 (9,2%)
пациентов. У 6 (9,2%) детей клиническое течение атипичной пневмонии
сопровождалось развитием плеврита.
Изучение анамнеза показало, что 12 (18,5%) пациентов переносили ранее
пневмонию, однако этот факт с высокой степенью вероятности не приводил в
дальнейшем к утяжелению течения при повторных эпизодах заболевания: у 10
(83,3%) человек наблюдалось среднетяжелое течение и лишь у 2 (16,7%) пациента
– тяжелое течение. У 19 человек (29,2%) внебольничная пневмония, вызванная
внутриклеточными
патогенами,
сочеталась
с
заболеваниями
верхних
дыхательных путей, в том числе ринофарингитом, трахеитом.
4
Преобладающим
пневмонии
среди
внутриклеточным
госпитализированных
возбудителем
в
внебольничной
больничные
организации
здравоохранения г. Минска детей были микоплазмы, составившие соответственно
63,1% от всех выделенных агентов. У части пациентов была выявлена ассоциация
Mycoplasma pneumoniae с другими возбудителями – в 13,8% наблюдалось
сочетание M. pneumoniae с C. pneumoniae, в 4,6% – M. pneumoniae встречалась в
ассоциации
с
бактериальным
возбудителем.
C.
выступала
pneumoniae
этиологическим агентом в 18,5% случаев заболевания (рисунок 1).
13,8%
4,6%
18,5%
63,1%
Mycoplasma pneumoniae
Chlamydophila (Chlamydia) pneumoniae
M.pneumoniae+бактериальный возбудитель
M.pneumoniae+C.pneumoniae
Рисунок 1 – Этиологическая структура атипичных внебольничных пневмоний
среди детей, госпитализированных в организации здравоохранения г. Минска.
При анализе этиологической структуры атипичных пневмоний, вызванных
Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila (Chlamydia) pneumoniae, в различных
возрастных
группах
было
установлено,
что
удельный
вес
вызванных
M. pneumoniae пневмоний составил 61,0% у детей от 9 месяцев до 11 лет, в группе
детей 12–17 лет на ее долю пришлось 39,0%. C. pneumoniae обусловила 83,3%
пневмоний в группе детей от 9 месяцев до 11 лет, а в группе детей 12–17 лет –
16,7% пневмоний.
Антибактериальная
терапия
является
ключевым
моментом
терапии
внебольничных пневмоний. Несмотря на тот факт, что легкие формы заболевания,
особенно вызванные «атипичными» микроорганизмами, иногда склонны к
саморазрешению, своевременное применение антибиотиков прерывает течение
5
бактериального воспаления, ограничивает объем легочного поражения и риск
развития осложнений, в том числе прогрессирования заболевания [17].
Антибактериальные препараты до момента поступления в больничные
организации здравоохранения применялись у 55,4% пациентов, включенных в
настоящее исследование. В качестве догоспитальной антибактериальной терапии
чаще всего использовался амоксициллин/клавуланат (у 27,8% пациентов).
Аминопенициллины применялись у 19,4% пациентов, макролиды – у 16,7%
пациентов, цефалоспорины III поколения – у 8,3% детей, цефалоспорины II
поколения – у 2,8% пациентов, цефалоспорины I поколения – у 5,6% детей,
фторхинолоны – у 2,8% пациентов, которым назначались антибиотики в
амбулаторных
условиях.
Кроме
того,
в
рамках
догоспитального
этапа
антибактериальной терапии имело место использование комбинаций препаратов
различных
групп:
амоксициллин/клавуланат+макролиды,
макролиды+цефалоспорины III поколения, аминопенициллины+цефалоспорины
III поколения (по 5,6% каждая).
В эмпирической терапии после поступления в больничные организации
здравоохранения использовались макролиды (в 32,3% случаев), цефалоспорины
III поколения (в 29,2% случаев), аминопенициллины (в 15,4% случаев),
амоксициллин/клавуланат
(в
4,6%
случаев).
Комбинированная
терапия,
включающая аминопенициллины в сочетании с амоксициллином/клавуланатом,
назначалась в 4,6% случаев, аминопенициллины в сочетании с макролидами – в
3,1% случаев, макролиды+цефалоспорины III поколения – в 7,7% случаев,
макролиды+амоксициллин/клавуланат
и
цефалоспорины
III
поколения+
амоксициллин/клавуланат – по 1,5% случаев для каждой комбинации.
Выздоровление госпитализированных детей наступало при применении
макролидов в 86,2% случаев, сочетании макролидов с цефалоспоринами III
поколения – в 12,3% случаев, сочетании макролидов с аминопенициллинами – в
1,5% случаев.
С учетом ассоциации между выздоровлением/улучшением состояния
пациентов,
включенных
в
настоящее
исследование,
и
применением
6
антибактериальных препаратов класса макролидов в схемах заключительной
терапии нами была проанализирована связь между антибиотиками, получаемыми
пациентами
на
догоспитальном
этапе
и
эмпирически
в
организации
здравоохранения и продолжительностью пребывания пациента в стационаре. В
1 группе, где все пациенты получали макролиды на догоспитальном этапе и/или
эмпирически в больничной организации здравоохранения, продолжительность
госпитализации составила 11,76±1,84 койко-дней. Во 2 группе, где все пациенты
получали антибактериальные препараты из других групп (аминопенициллины,
амоксициллин/клавуланат, цефалоспорины I поколения, цефалоспорины II
поколения, цефалоспорины III поколения, фторхинолоны) на догоспитальном
этапе
и/или
эмпирически
в
больничной
организации
здравоохранения,
продолжительность госпитализации составила 15,75±1,63 койко-дней (t=3,3;
р=0,001). Таким образом, применение макролидов в качестве стартовой терапии
при атипичных пневмониях позволяет снизить длительность пребывания
пациента в стационаре, и как следствие уменьшить экономические затраты
организации здравоохранения на пребывание данного пациента.
Полученные результаты согласуются с данными других авторов. Так,
согласно результатам ряда проспективных и ретроспективных исследований
наличие в стартовом режиме терапии антибактериального препарата, активного в
отношении атипичных микроорганизмов, улучшает прогноз и сокращает
продолжительность
пребывания
пациента
в
больничной
организации
здравоохранения [18].
Внутриклеточный цикл развития Mycoplasma pneumoniae и Chlamydophila
pneumoniae объясняют неэффективность широко используемых в клинической
практике
β-лактамных
антибактериальных
препаратов
(пенициллины
и
цефалоспорины) и обусловливают необходимость применения тех препаратов,
которые способны проникать и накапливаться в пораженных клетках, а также
блокировать внутриклеточный синтез белка. Препаратами первого ряда для
лечения внебольничных пневмоний, вызванных атипичными возбудителями
(Mycoplasma pneumoniae и Chlamydophila (Chlamydia) pneumoniae), считаются
7
макролиды, что обусловлено спектром их антимикробной активности и
фармакокинетикой (высокая легочная депозиция) [1, 9, 18, 19].
Этиологическая расшифровка пневмоний имеет ряд преимуществ как для
врача, так и для пациента, так как, во-первых, позволяет выбрать наиболее
оптимальный
препарат
в
отношении
определенного
микроорганизма
у
конкретного индивидуума и снизить риск развития нежелательных лекарственных
реакций и индуцированной антибиотикорезистентности возбудителя в процессе
лечения.
Во-вторых,
избежать необоснованного избыточного
применения
антибиотиков в популяции. В-третьих, улучшить показатели «стоимость–
эффективность» за
счет использования
для
терапии антибактериального
препарата узкого спектра, что является более дешевым в лечении и более
приемлемым для пациента. Именно поэтому современные отечественные и
международные
необходимость
руководства
установления
по
лечению
этиологического
пневмоний
диагноза
для
подчеркивают
обоснования
этиотропной терапии. Однако на сегодняшний день ни один из существующих
методов ввиду существенных ограничений не способен идентифицировать всех
потенциальных возбудителей бронхолегочных заболеваний, поэтому у 30–50%
пациентов этиологию инфекционного процесса установить не удается, а
назначение антимикробных препаратов как в начале, так и на всем протяжении
заболевания осуществляется эмпирически. В этой связи важно на первоначальном
этапе лечения правильно выбрать лекарственное средство для подавления
инфекции с учетом современных представлений об этиологии пневмоний в
разных группах больных и фармакологических характеристик химиопрепаратов
[20].
ВЫВОДЫ
1. В этиологической структуре атипичных пневмоний лидирующая роль
принадлежала Mycoplasma pneumoniae (63% от всех выделенных агентов),
которая выступала как в качестве моновозбудителя, так и в виде ассоциаций с
другими микроорганизмами.
8
2. Chlamydophila (Chlamydia) pneumoniae обусловила 83,3% случаев атипичных
пневмоний у детей от 9 месяцев до 11 лет.
3. Наличие
в
продолжительность
стартовом
режиме
пребывания
терапии
пациента
в
макролидов
больничной
сокращало
организации
здравоохранения на 4 дня, а в схемах заключительной терапии приводило к
выздоровлению госпитализированных детей.
9
ЛИТЕРАТУРА
1. Утешев Д.Б., И.Н. Челенкова, Арутюнова А.Б. Фармакоэпидемиологические
особенности
антибактериальной
терапии
«атипичных»
внебольничных
пневмоний // Русский медицинский журнал. – 2011. – №23. – С.1429–1433.
2. Козлов Р.С. Пневмококки: уроки прошлого – взгляд в будущее. – Смоленск:
МАКМАХ, 2010. – 128 с.
3. Статистическая отчетность Министерства здравоохранения Республики
Беларусь (форма 1), 2005–2009 гг.
4. Трубников Г.В., Полякова И.Г., Бутакова Л.Ю. Пневмония на догоспитальном
этапе:
особенности
клиники
с
учетом
атипичной
(микоплазменной
и
хламидийной) инфекции в этиологии по данным ретроспективной диагностики //
Новые Санкт-Петербургские врачебные ведомости. – 2010. – №1 (51). – С.59–63.
5. Сергиенко Е.Н., Германенко И.Г., Дубовик И.П. Внебольничные пневмонии у
детей // Медицинская панорама. – 2010. – №2 (110). – С.38–42.
6. Козлов Р.С. Возбудители инфекций дыхательных путей и структура их
лекарственной устойчивости // Consilium medicum. – 2009. – Экстравыпуск. – С.2–
4.
7. Синопальников А.И. «Атипичные» возбудители и «атипичная» пневмония //
Атмосфера. Пульмонология и аллергология. – 2010. – №3. – С.10–14.
8. Шабалов Н.П. Пневмонии у детей раннего возраста // Лечащий врач. – 2003. –
№2. – С.16–22.
9. Мусалимова Г.Г., Саперов В.Н., Никонорова Т.А. Диагностика и лечение
микоплазменной и хламидийной пневмоний // Лечащий врач. – [Электронный
ресурс]. – Режим доступа: http://www.medlinks.ru/article.php?sid=46420. – Дата
доступа: 17.01.2012.
10. Метельский С.М., Бова А.А. Пневмонии // Медицинские новости. – 2005. –
№6. – С.23–35.
11. Таточенко В.К., Федоров А.М., Краснов М.В. [и др.] Острые пневмонии у
детей. – Чебоксары, Издательство Чувашского университета, 1994. – 324 с.
12. Пневмония. / Информационный бюллетень ВОЗ. – 2009. – №331. – 3 с.
10
13. Мищенко, Н. 2010 год в пульмонологии: события, новости, результаты
ключевых исследований / Н. Мищенко // Здоров'я Украïни. – 2011. – №5. – С.38–
41.
14. 12 ноября отмечается Всемирный день борьбы с пневмонией [Электронный
ресурс].
–
Режим
доступа:
http://epidemiolog.ru/news/detail.php?ELEMENT_ID=190955&sphrase_id=9821.
–
Дата доступа: 17.01.2012.
15. Бельтюков Е.К., Жаров Н.Н. Фармакоэкономический анализ эффективности
кларитромицина медленного высвобождения в экстренной стартовой терапии
внебольничной пневмонии // Лечащий врач. – [Электронный ресурс]. – Режим
доступа: http://www.lvrach.ru/2010/09/15435041. – Дата доступа: 17.01.2012.
16. Лаптева И.М., Лаптева Е.А. Актуальные проблемы пульмонологии в
современных условиях // ARSmedica. – 2011. – №9 (45). – С.19–22.
17. Мелехина Е.В., Гучев И.А. Респираторные фторхинолоны. Обоснование
применения при внебольничной пневмонии и осложнениях гриппа // врач. –
[Электронный ресурс]. – Режим доступа: http://www.lvrach.ru/2010/09/15435024. –
Дата доступа: 17.01.2012.
18. Чучалин А.Г., Синопальников А.И., Козлов Р.С. и др. Внебольничная
пневмония у взрослых: практические рекомендации по диагностике, лечению и
профилактике (пособие для врачей). – Смоленск: МАКМАХ, 2010. – 80 с.
19. Григорьев, К.И. Современный взгляд на пневмонию у детей и подходы к ее
лечению и профилактике // Медицинская помощь. –2005. – №2. – С.3–9.
20. Зубков, М.Н. Внебольничные пневмонии: этиологическая диагностика и
антимикробная терапия // Русский медицинский журнал. [Электронный ресурс]. –
Режим доступа: http://www.medlinks.ru/article.php?sid=26295. – Дата доступа:
17.01.2012.
11
Резюме
Цель исследования. Выявить фармакоэпидемиологические особенности
атипичных внебольничных пневмоний у детей.
Материал и методы. Проведен ретроспективный анализ медицинских карт
стационарного больного 65 детей (от 9 месяцев до 17 лет) с диагнозом атипичная
пневмония. Были проанализированы антибактериальные препараты, применяемые
на догоспитальном этапе и в условиях стационара, продолжительность
пребывания пациентов в стационаре в зависимости от получаемой терапии.
Обработка данных и анализ результатов исследования были проведены с
использованием программы Microsoft Excel (Microsoft ®, США) и Statistica 6.0
(StatSoft®, США). Статистически достоверными признавались результаты, при
значении р<0,05.
Результаты.
В
этиологической
структуре
атипичных
пневмоний
лидирующая роль принадлежала M. pneumoniae. C. pneumoniae чаще вызывала
пневмонии у детей от 9 месяцев до 11 лет. Наличие в стартовом режиме терапии
макролидов сокращало продолжительность пребывания пациента в больничной
организации здравоохранения, а в схемах заключительной терапии приводило к
выздоровлению.
Заключение.
возникновении
Выявлена
атипичных
роль M.
пневмоний
pneumoniae
и
и C.
pneumoniae,
в
фармакоэпидемиологические
особенности данного заболевания.
Ключевые слова: Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila (Chlamydia)
pneumoniae, атипичная пневмония, макролиды, фармакоэпидемиология.
PHARMACOEPIDEMIOLOGICAL FEATURES OF ATYPICAL PNEUMONIA
AMONG CHILDREN AT PRESENT STAGE
O.A. Gorbich, G.N. Chistenko, L.P. Kazatchkova
Objective. This study was designed to evaluate the pharmacoepidemiological
features of atypical pneumonia among hospitalized children.
12
Material and methods. We have analyzed 65 patients with atypical CAP. We
have study the interrelation between antibiotic therapy and patient’s recovery. We
analyzed the interrelation between antibiotic therapy and length of hospital stay if
patient received macrolides or others antibiotics. Data was analyzed using Microsoft
Excel and Statistica 6.0. Statistical significance was defined as p<0.05.
Results. M. pneumoniae was identified as the most significant etiologic agent of
community-acquired pneumonia in children. However, in patients between 9 months
and 11 years of age C. pneumoniae was significantly more frequent causal agent of
atypical pneumonia. Therapeutical schemes based on macrolides were associated with
favorable outcomes among hospitalized children with atypical community-acquired
pneumonia. The length of hospital stay depended on therapeutical schemes based on
macrolides or others antibiotics. If patients received macrolides, they length of hospital
stay was less.
Conclusion. The results of this study have stated a remarkable role of
M. pneumoniae
and
C. pneumoniae
in
childhood
pneumonia,
and
pharmacoepidemiological features of this disease.
Key words: Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila (Chlamydia) pneumoniae,
atypical pneumonia, macrolides, pharmacoepidemiology.
13