инсулинорезистентность и свободные жирные кислоты при

№ 3, 2010
ОРИГІНАЛЬНІ ДОСЛІДЖЕННЯ
УДК 616.379-008.9:616.12-008.46:616-005.4:616.379-008.64:543.635.33
ISSN 1605-7295
С.А. Серик
ГУ «Институт терапии имени Л.Т. Малой АМН Украины», Харьков
ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТЬ И СВОБОДНЫЕ ЖИРНЫЕ
КИСЛОТЫ ПРИ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ
У БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА
С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА
Ключевые слова: сердечная недостаточность, инсулинорезистентность, свободные жирные
кислоты, сахарный диабет 2 типа.
В эпидемиологических исследованиях установлена тесная взаимосвязь между сахарным диабетом и сердечной недостаточностью (СН): эти две
патологии взаимно увеличивают риск развития
друг друга и ухудшают прогноз пациентов [10].
Патофизиологические основы такой ассоциации
остаются не совсем ясными и являются предметом
активного изучения. При этом в фокусе большинства исследований находятся метаболические
факторы [2]. В качестве одного из центральных
связующих патогенетических звеньев рассматривают инсулинорезистентность. С одной стороны,
при сахарном диабете 2 типа инсулинорезистентность даже на доклинических стадиях диабета через активацию симпато-адреналовой и ренин-ангиотензиновой систем, эндотелиальную дисфункцию, активацию провоспалительных цитокинов и
повышение образования конечных продуктов гликозилирования может способствовать нарушению
диастолической и систолической функции миокарда и развитию СН [8, 10]. С другой стороны,
воспалительная и нейрогормональная активация
при СН способна приводить к снижению чувствительности миокарда и периферических тканей к
инсулину, непосредственно или через повышение
свободных жирных кислот, которые, кстати, являются независимым фактором риска сахарного диабета 2 типа [3, 9]. В связи с этим несомненный
интерес представляет оценка особенностей изменений чувствительности к инсулину при СН у
больных сахарным диабетом и без него.
Цель работы — сравнение инсулинорезистентности (ИР) и уровня свободных жирных кислот
(СЖК) при прогрессировании сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца
(ИБС) с сахарным диабетом 2 типа и без него.
Стаття надійшла до редакції 2 червня 2010 р.
УКРАЇНСЬКИЙ ТЕРАПЕВТИЧНИЙ ЖУРНАЛ
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Обследовано 72 больных ИБС с СН I—IV функциональных классов (ФК): 34 пациента с сахарным
диабетом 2 типа и 38 — без диабета. В группе диабета 16 больных имели СН I—II ФК и 18 — СН
III—IV ФК. Среди больных без диабета у 18 была
СН I—II ФК, у 20 — СН III—IV ФК. Контрольная
группа включала 15 лиц. Возраст обследованных
— 38—75 лет (в среднем (54,6 ± 5,8)) года. Все пациенты подписали информированное согласие на
участие в исследовании. В обследование не включали больных с уровнем гликозилированного гемоглобина более 10 %, анемией, почечной недостаточностью, недавними (до 10 сут) эпизодами острой сердечной недостаточности, острым коронарным синдромом в течение предшествующих 3 мес,
воспалительными заболеваниями в стадии обострения, выраженными нарушениями ритма (пароксизмальные тахикардии, частая экстрасистолия), с
систолическим артериальным давлением более 160
мм рт. ст., диастолическим артериальным давлением более 90 мм рт. ст., хроническими обструктивными заболеваниями легких, окклюзирующими
заболеваниями сосудов нижних конечностей.
Уровень инсулина определяли в сыворотке крови с помощью иммуноферментных наборов фирмы DRG (Германия). Для количественной оценки
степени выраженности инсулинорезистентности
использовали математическую модель гомеостаза
(Homeostasis Model Assessment — HOMA) с определением индекса HOMA-IR по формуле Matthews
и соавторов (1) [12]. Нормальным считали показатель индекса HOMA-IR < 2,77:
HOMA-IR = (инсулин натощак (мкЕД/мл) ×
× глюкоза натощак (ммоль/л)) /22,5.
СЖК определяли колориметрическим методом
определения медных солей [1]. Статистический
51
ОРИГІНАЛЬНІ ДОСЛІДЖЕННЯ
№ 3, 2010
анализ проведен с использованием программы
статистической обработки данных Statistiс
(StatSoft Inc, США).
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Группы пациентов с диабетом и без него не отличались по фракции выброса левого желудочка
(табл. 1). Индекс массы тела и окружность талии у
больных сахарным диабетом был несколько больше, чем у пациентов без диабета, но отличия недостоверны. Уровень гликозилированного гемоглобина незначимо повышался при нарастании тяжести СН и у больных диабетом и у пациентов без
него. При СН I—II ФК и при СН III—IV ФК гликозилированный гемоглобин у больных диабетом
был достоверно больше (р < 0,01) (табл. 1).
Уровень инсулина и HOMA-IR у больных без
диабета при СН I—II ФК по сравнению с контролем повышались недостоверно (табл. 2). При СН
III—IV ФК эти показатели возрастали в большей
степени. Однако это увеличение было статистически значимым только по отношению к контро-
лю (р < 0,05), но не к группе пациентов с СН I—
II ФК.
У больных диабетом при СН I—II ФК уровень
инсулина и HOMA-IR были больше, чем в контрольной группе (р < 0,05) (табл. 3), при этом
HOMA-IR оказался выше, чем у пациентов с
СН I—II ФК без диабета (р < 0,05). СН III—IV ФК
у больных диабетом характеризовалась существенным увеличением этих метаболических параметров: концентрация инсулина и HOMA-IR были
достоверно больше, чем у больных сахарным диабетом при СН I—II ФК (р < 0,05) и у пациентов с
СН III—IV ФК без СД (р < 0,05). При этом уровень
инсулина негативно соотносился с фракцией выброса левого желудочка — r = –0,45 (р < 0,05), тогда как у пациентов без диабета достоверных корреляций не установлено.
Таким образом, нарастание тяжести СН сопровождается увеличением уровня инсулина и инсулинорезистентности у больных ИБС с диабетом, и
без диабета. Однако при диабете их возрастание
более значимо: если у больных без диабета при
Таблица 1. Индекс массы тела, фракция выброса левого желудочка и гликозилированный гемоглобин
при прогрессировании сердечной недостаточности у больных ИБС с сахарным диабетом и без него (M ± m)
СН I—II ФК
СН III—IV ФК
СД (n = 16)
Без СД (n = 18)
СД (n = 18)
Без СД (n = 20)
Индекс массы тела, кг/м
31,62±1,53
30,15±1,33
32,76±1,54
30,22±1,23
Окружность талии, см
108,79±4,25
106,62±3,19
110,48±3,79
106,21±3,21
Фракция выброса левого желудочка, %
52,13±2,81
53,03±2,54
44,12±2,52
44,98±2,42
Гликозилированный гемоглобин, %
7,23±0,41
4,92±0,29
7,64±0,40
5,29±0,27
2
Таблица 2. Уровень инсулина и HOMA-IR у больных ИБС без диабета при прогрессировании сердечной
недостаточности (M ± m)
Группа обследованных
Инсулин, мкЕД/мл
HOMA-IR
СЖК, мкмоль/л
Контроль (n=15)
10,45±2,91
2,74±0,29
284,87±18,79
СН I—II ФК (n=18)
14,89±2,58
3,23±0,22
325,14±28,34
СН III—IV ФК (n=20)
16,89±2,45
3,78±0,27
413,22±31,25
>0,05
<0,05
>0,05
>0,05
<0,05
>0,05
>0,05
<0,05
<0,05
Р1-2
Р1-3
Р2-3
Таблица 3. Уровень инсулина и HOMA-IR у больных ИБС с сахарным диабетом 2 типа при прогрессировании сердечной недостаточности (M ± m)
Группа обследованных
Инсулин, мкЕД/мл
HOMA-IR
СЖК, мкмоль/л
Контроль (n=15)
10,45±2,91
2,74±0,29
284,87±18,79
СН I—II ФК (n=16)
17,87±2,34
7,05±0,19
427,48±29,69
СН III—IVФК (n=18)
21,719±2,88
9,13±0,29
502,23±37,44
<0,05
<0,01
<0,05
<0,05
<0,01
<0,05
<0,05
<0,01
>0,05
Р1-2
Р1-3
Р2-3
52
УКРАЇНСЬКИЙ ТЕРАПЕВТИЧНИЙ ЖУРНАЛ
№ 3, 2010
III—IV ФК СН инсулин и HOMA-IR повышались
только по отношению к контрольной группе, то у
больных диабетом прирост был достоверным даже
по сравнению с I—II ФК СН. Отмеченная корреляция между уровнем инсулина и фракцией выброса левого желудочка может быть еще одним
свидетельством большей значимости гиперинсулинемии в формировании СН при диабете. Инсулин — катаболический гормон и, как установлено
в эксперименте, хроническое гиперинсулинемическое состояние приводит к увеличению массы
миокарда и снижению сердечного выброса у
крыс, задержке натрия и последующему прогрессированию СН. Кроме того, гиперинсулинемия
способствует активации симпато-адреналовой
системы и усилению прессорного ответа на ангиотензин II [3].
Уровни СЖК у больных без диабета при СН I—
II ФК по сравнению с контрольной группой повышались незначимо (табл. 2). Нарастание тяжести
СН (III—IV ФК) сопровождалось увеличением
концентраций СЖК, достоверным по отношению
и к контрольной группе (р < 0,05), и, в отличие от
инсулина и HOMA-IR, к больным с СН I—II ФК
(р < 0,05).
У пациентов с диабетом содержание СЖК при
начальной СН было достоверно выше, чем в контрольной группе (р < 0,05) и у больных без диабета
(р < 0,05) (табл. 2). При СН III—IV ФК в отличие от
пациентов без диабета увеличение СЖК относительно обследованных с СН I—II ФК было не значимым. Вместе с этим уровень СЖК при СН III—IV ФК
у больных ИБС с диабетом был достоверно больше, чем в случаях без диабета (р < 0,05).
Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о большей значимости повышения в
циркуляции СЖК при прогрессировании СН у
больных без диабета, чем у пациентов с диабетом.
В развитии инсулинорезистентности у лиц с
ожирением значимая роль отводится жировой
ткани, которая контролирует уровни свободных
жирных кислот в плазме и участвует в регуляции
системного метаболического гомеостаза посредством секреции адипокинов. Воспалительная инфильтрация жировой ткани вызывает развитие
локальной инсулинорезистентности. Потеря чувствительности к инсулину в жировой ткани ведет к
неконтролируемому высвобождению СЖК, секреции провоспалительных цитокинов, дисбалансу
в системе адипокинов, что в конечном итоге способствует развитию системной инсулинорезистентности [6]. Был проведен корреляционный анализ взаимоотношений исследуемых метаболических параметров с показателями, характеризующими накопление жировой ткани: индексом массы
тела и окружностью талии. Оказалось, что у больных диабетом уровень инсулина и инсулинорезистентность позитивно коррелировали с индексом
массы тела — r = +0,42, r = +0,47 соответственно (р < 0,05 для обоих коэффициентов) — и окружностью талии — r = +0,47, r = +0,46 соответственно (р < 0,05 для обоих коэффициентов).
УКРАЇНСЬКИЙ ТЕРАПЕВТИЧНИЙ ЖУРНАЛ
ОРИГІНАЛЬНІ ДОСЛІДЖЕННЯ
В отличие от инсулина и HOMA-IR каких-либо
взаимосвязей между СЖК и индексом массы тела, окружностью талии у больных диабетом не установлено. У пациентов без диабета достоверных
корреляций инсулина и инсулинорезистентности
с индексом массы тела, окружностью талии не было, в то время как уровни СЖК позитивно коррелировали с окружностью талии — r = +0,39,
(р < 0,05). Как уже отмечалось, существенных различий в индексе массы тела и окружности талии у
больных диабетом и пациентов без диабета, включенных в наше исследование, не было. Таким образом, при СН накопление жировой ткани при диабете ассоциируется с инсулинорезистентностью
и гиперинсулинемией, а у больных без диабета —
с повышением СЖК.
Полученные результаты о значимом повышении
уровня инсулина и инсулинорезистентности у пациентов с выраженной СН согласуются с существующими представлениями о СН как об инсулинорезистентном состоянии. Установлено, что инсулинорезистентность является предиктором развития СН (независимо от других известных факторов, включая диабет) [8]. У пациентов без диабета инсулинорезистентность ассоциируется со снижением толерантности к физической нагрузке [2],
является независимым фактором риска высокой
летальности [5]. В соответствии с нашими данными, усиление инсулинорезистентности при сахарном диабете 2 типа связано с прогрессированием
СН более значимо, чем в случаях без диабета. Основы этой тесной ассоциации, как уже отмечалось, могут быть двунаправленными.
С одной стороны, инсулинорезистентность ингибирует адаптивный ответ миокарда на стрессовые воздействия с увеличением метаболизма
СЖК на ранних стадиях СН, что сопровождается
снижением функции миокарда и токсическим накоплением СЖК в кардиомиоцитах. Непосредственные влияния системной инсулинорезистентности на захват глюкозы миокардом остаются
противоречивыми, и главной причиной снижения
захвата глюкозы при инсулинорезистентности
считается повышение СЖК в циркуляции. Инсулинорезистентность препятствует усилению использования глюкозы миокардом в ответ на
стресс, приводя к дисфункции желудочков и формированию порочного круга, когда симпатическая
активация ведет к увеличению концентрации
СЖК и дальнейшему ингибированию окисления
глюкозы. При прогрессировании СН в миокарде
угнетаются гены белков, необходимых для окисления СЖК, что в сочетании с инсулинорезистентностью, ведущей к подавлению генов окисления
глюкозы, обуславливает относительный энергетический голод миокарда при выраженной СН и
способствует дальнейшему ослаблению сократительной функции. Кроме влияния на энергетический метаболизм миокарда, инсулинорезистентность может усиливать апоптоз и эндотелиальную
дисфункцию, которые вносят дополнительный
вклад в прогрессирование СН [7].
53
ОРИГІНАЛЬНІ ДОСЛІДЖЕННЯ
С другой стороны, СН может способствовать
развитию или усилению инсулинорезистентности
за счет избыточной симпатической активации, потери мышечной массы, эндотелиальной дисфункции и влияния на периферическую чувствительность к инсулину провоспалительных цитокинов,
таких как фактор некроза опухолей α. При прогрессировании СН это может привести к формированию порочного круга миокардиальной дисфункции и инсулинорезистентности, которые усугубляют друг друга. Наиболее понятным механизмом,
посредством которого СН вызывает инсулинорезистентность, представляется нейрогормональная
активация, являющаяся ключевым патогенетическим фактором СН. Повышенная активность симпато-адреналовой системы стимулирует липолиз в
адипоцитах, приводя к увеличению в циркуляции
свободных жирных кислот. Повышение концентрации СЖК усиливает симпатическую активность, ингибирует эффекты инсулина и снижает
утилизацию глюкозы скелетными мышцами. Негативные метаболические эффекты повышенной
симпатической активности обусловлены также
ингибированием секреции инсулина поджелудочной железой, стимуляцией печеночного глюконеогенеза и гликогенолиза [4, 7].
Полученные данные могут свидетельствовать о
том, что при диабете описанные порочные круги
формируются на более ранних этапах развития
СН, и при ее прогрессировании роль опосредованного катехоламинами возрастания в циркуляции
СЖК уже не столь значима, как у больных без ди-
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Горячковский А.М. Клиническая биохимия в лабораторной диагностике. — Одесса: Экология, 2005. —
С. 371—372.
2. Aizadjali M.A., Godfrey V., Khan F. et al. Insulin resistance is highly prevalent and is associated with reduced
exercise tolerance in nondiabetic patients with heart failure
// J. Am. Coll. Cardiol. — 2009. — Vol. 53, N 9. — P. 747—
753.
3. Ashrafian H., Frenneaux M.P., Opie L.H. Metabolic mechanisms in heart failure// Circulation. — 2007. — Vol. 116,
N 4. — P. 434—448.
4. Ashrafian H., Frenneaux M.P., Opie L.H. Metabolic
mechanisms in heart failure// Circulation. — 2007. —
Vol. 116, N 4. — P. 434—448.
5. Doehner W., Rauchhaus M., Ponikowski P. et al. Impaired insulin sensitivity as an independent risk factor for mortality in patients with stable chronic heart failure // J. Am.
Coll. Cardiol. — 2005. — Vol. 46, N 6. — P. 1019—1026.
6. Gutierrez D.A., Puglisi M.J., Hasty A.H. Impact of
increased adipose tissue mass on inflammation, insulin
resistance, and dyslipidemia // Curr. Diab. Rep. — 2009. —
Vol. 9, N 1. — P. 26—32.
54
№ 3, 2010
абета. Возможно, на первое место в усилении инсулинорезистентности при выраженной СН при
диабете выходят другие механизмы. Тогда как в
условиях исходно сохраненной чувствительности
к инсулину у пациентов без диабета повышение
уровней СЖК вследствие нейрогормональной активации более значимо и запускает метаболический порочный круг, развитие инсулинорезистентности на поздних стадиях СН.
Представляется перспективным дальнейшее
изучение метаболических факторов при СН у
больных сахарным диабетом, особенностей их
взаимосвязи с воспалительными, эндотелийзависимыми механизмами прогрессирования СН у
этой категории пациентов.
ВЫВОДЫ
1. Прогрессирование СН у больных ИБС ассоциируется с усилением инсулинорезистентности
и повышением уровня инсулина как при сахарном диабете 2 типа, так без него. Однако у больных с диабетом нарастание тяжести СН сопровождается более существенным их возрастанием
на фоне прямых корреляций с накоплением жировой ткани.
2. Уровни СЖК у пациентов с диабетом были
повышенными независимо от тяжести СН. У больных без диабета показатели СЖК возрастали при
выраженной СН и соотносились с прогрессированием СН в большей степени, чем уровень инсулина и инсулинорезистентность, коррелируя при
этом с окружностью талии.
7. Heck P.M., Dutka D.P. Insulin resistance and heart failure //
Curr. Heart Fail. Rep. — 2009. — Vol. 6, N 2. — P. 89—94.
8. Ingelsson E., Sundstrцm J., Arnlцv J. et al. Insulin resistance and risk of congestive heart failure // JAMA. —
2005. — Vol. 294, N 3. — P. 334—341.
9. Kostis J.B., Sanders M. The association of heart failure
with insulin resistance and the development of type 2 diabetes // Am. J. Hypertens. — 2005. — Vol. 18, N 5, Pt. 1. —
P. 731—737.
10. MacDonald M.R., Petrie M.C., Hawkins N.M. et al.
Diabetes, left ventricular systolic dysfunction, and chronic
heart failure // Eur. Heart J. — 2008. — Vol. 29, N 10. —
P. 1224—1240.
11. Saunders J., Mathewkutty S., Drazner M.H., McGuire D.K. Cardiomyopathy in type 2 diabetes: update on pathophysiological mechanisms // Herz. — 2008. — Bd. 33,
N 3. — S. 184—190.
12. Wallace T.M., Levy J.C., Matthews D.R. Use and abuse
of HOMA modeling // Diabetes Care. — 2004. — Vol. 27,
N 6. — P. 1487—1495.
13. Wong A.K., AlZadjali M.A., Choy A.M., Lang C.C.
Insulin resistance: a potential new target for therapy in
patients with heart failure // Cardiovasc. Ther. — 2008. —
Vol. 26, N 3. — P. 203—213.
УКРАЇНСЬКИЙ ТЕРАПЕВТИЧНИЙ ЖУРНАЛ
№ 3, 2010
ОРИГІНАЛЬНІ ДОСЛІДЖЕННЯ
С.А. Сєрик
ІНСУЛІНОРЕЗИСТЕНТНІСТЬ І ВІЛЬНІ ЖИРНІ КИСЛОТИ ПРИ СЕРЦЕВІЙ НЕДОСТАТНОСТІ
У ХВОРИХ НА ІШЕМІЧНУ ХВОРОБУ СЕРЦЯ З ЦУКРОВИМ ДІАБЕТОМ 2 ТИПУ
У роботі порівняно ступінь інсулінорезистентності та рівні вільних жирних кислот за прогресування серцевої
недостатності у хворих на ішемічну хворобу серця з цукровим діабетом 2 типу і без нього. Відповідно до отриманих результатів прогресування серцевої недостатності асоціювалося з посиленням інсулінорезистентності
та підвищенням рівня інсуліну як при цукровому діабеті 2 типу, так і без нього. Однак у хворих на діабет наростання тяжкості серцевої недостатності супроводжувалося істотнішим зростанням цих показників на тлі
прямих кореляцій кожного з них з індексом маси тіла та окружністю талії. Рівні вільних жирних кислот у
хворих на діабет були підвищеними незалежно від тяжкості серцевої недостатності. У хворих без діабету
вільні жирні кислоти зростали при вираженій серцевій недостатності і співвідносилися з її прогресуванням
більшою мірою, ніж рівень інсуліну та ступінь інсулінорезистентності, корелюючи з окружністю талії.
S.A. Serik
INSULIN RESISTANCE AND FREE FATTY ACIDS IN PATIENTS WITH ISCHEMIC HEART DISEASE
WITH TYPE 2 DIABETES MELLITUS IN HEART FAILURE
The aim of the study was the comparison of the degree of insulin resistance and free fatty acids levels in patients
with ischemic heart disease with and without type 2 diabetes mellitus in heart failure progression. According to
obtained results heart failure progression was associated with the elevation of insulin level and the degree of insulin
resistance both in diabetic and non-diabetic patients. But in patients with diabetes augmenting of heart failure severity was accompanied by more substantial increase of insulin level and the degree of insulin resistance, both of which
correlated with body mass index and waist circumference. Free fatty acids level in diabetic patients was elevated
independently of heart failure severity. In patients without diabetes free fatty acids levels rose in advanced heart failure and related to heart failure severity in more degree than insulin level and the degree of insulin resistance. In
non-diabetic patient free fatty acids levels correlated with waist circumference.
УКРАЇНСЬКИЙ ТЕРАПЕВТИЧНИЙ ЖУРНАЛ
55