П •

В печать
•
•
Тяжелая бронхиальная
астма
Новости рынка фармацевтических препаратов и медицинской
техники
Тяжелая бронхиальная астма: фенотипы
и роль малых дыхательных путей
Р.С. Фассахов
ФБУН Казанский НИИ Роспотребнадзора, ФБОУ ДПО Казанская государственная
медицинская академия
Ключевые слова: бронхиальная астма, малые дыхательные пути, экстрамелкодисперсный аэрозоль,
Фостер
Обсуждается роль малых дыхательных путей при тяжелой бронхиальной астме. Вовлечение бронхов малого
калибра в воспалительный процесс увеличивает значимость систем доставки для эффективной противовоспалительной терапии. Экстрамелкодисперсный аэрозоль беклометазона дипропионата/формотерола
(Фостер) обеспечивает доставку препарата в мелкие бронхи, значительно улучшая результаты лечения.
П
оследние десятилетия ознаменовались существенным прорывом в терапии бронхиальной
астмы (БА). Уточнение механизмов хронического
воспаления в патогенезе заболевания вместе с
появлением высокоэффективных средств терапии
позволили разработать клинические рекомендации
и терапевтические подходы, которые не только
существенно снизили смертность от БА, но и привели к уменьшению количества госпитализаций,
вызванных обострением болезни, и существенно
повысили качество жизни больных даже с тяжелыми
формами заболевания.
Эти успехи во многом связаны с широким использованием в качестве противовоспалительных
препаратов современных ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС), назначаемых при
необходимости в комбинации с длительно действующими β2-агонистами (ДДБА). Применение ИГКС
и комбинаций ИГКС/ДДБА на основе ступенчатого
подхода позволяет подобрать и проводить такую
фармакотерапию заболевания, которая позволяет
добиться контролируемого течения БА в кратчайшие
сроки и поддерживать его на оптимальном уровне.
Тяжелая БА
Такой подход с успехом применяется и позволяет
достичь контролируемого течения БА у подавляющего большинства пациентов. Вместе с тем у части
больных БА, даже при точном соблюдении всех
диагностических и терапевтических установок, до-
Адрес для корреспонденции
Фассахов Р.С.
E-­mail: farrus@mail.ru
Российский Аллергологический Журнал № 6–2012
стичь желаемого уровня контроля заболевания не
удается. И хотя число таких пациентов относительно
невелико – по разным данным, оно составляет 5–7%
от общего количества больных, – именно на долю
этих пациентов приходится наибольшее количество
госпитализаций, часто требующих интенсивной терапии, включая интубацию, именно эти пациенты
наиболее часто обращаются за неотложной помощью. По мнению авторитетных экспертов, именно
на эту небольшую группу больных приходится
основная часть затрат на лечение БА в целом [1].
И не менее важно, что неконтролируемое течение
БА, несмотря на, казалось бы, адекватную терапию с
использованием современных средств, существенно
снижает качество жизни больных и создает высокие
риски различных осложнений, которые в конечном итоге представляют непосредственную угрозу
жизни. В англоязычной литературе такое течение
БА характеризуется как «трудное», а заболевание
называют «трудной астмой» (difficult asthma, severe
asthma). В русскоязычной врачебной среде более
принят термин «тяжелая астма».
Фенотипы тяжелой БА
Ведущие специалисты в области пульмонологии и аллергологии во всем мире предпринимают
попытки разобраться в причинах такого тяжелого
течения БА. Исследуются генетика тяжелой астмы,
патофизиологические особенности воспаления
дыхательных путей на уровне клеток и высвобождаемых ими медиаторов, морфологические
характеристики легочных биоптатов, изучается
возможная роль инфекции в формировании трудно
поддающегося терапии воспаления [2]. Основной
акцент в исследованиях последние несколько лет
49
В печать
Новости рынка фармацевтических препаратов и медицинской техники
делается на выявлении и описании фенотипов БА,
в том числе фенотипов внутри группы больных с
тяжелым течением БА.
С клинической точки зрения представляет интерес выделение фенотипов среди больных с тяжелой
БА, предложенный группой экспертов под эгидой
ВОЗ [3]:
• нелеченная тяжелая БА;
• трудно поддающаяся терапии БА;
• тяжелая, резистентная к терапии астма.
1. Нелеченная тяжелая БА – БА, которая становится контролируемой после назначения адекватной терапии и правильной техники использования
препаратов. В эту категорию могут попасть больные
с впервые установленным диагнозом, но чаще – в
случае недоступности эффективных средств фармакотерапии либо при плохом комплаенсе.
2. Трудно поддающаяся терапии БА (difficult-to-treat
severe asthma) характеризуется неполным либо плохим ответом на терапию, что часто не связано с течением основного заболевания. Причинами такого
течения БА могут быть: сохраняющийся плохой
комплаенс, сохраняющееся воздействие триггеров
окружающей среды (аллергенов, поллютантов,
профессиональных факторов), а также наличие
некомпенсированных сопутствующих заболеваний,
ухудшающих течение БА (гастроэзофагеальная
рефлюксная болезнь, аллергический ринит, полипозный риносинусит, хронические бактериальные
или грибковые синуситы) и определенных психологических факторов.
3. Тяжелая резистентная к терапии астма (treatment-resistant severe asthma). К этой категории относятся больные, у которых:
• альтернативный диагноз исключен;
• сопутствующие заболевания выявлены и компенсированы;
• триггеры элиминированы (насколько это
возможно);
• комплайнс достигнут и контролируется;
• однако сохраняется плохой контроль, что
приводит более чем к двум тяжелым обострениям в
год, несмотря на фармакотерапию в максимально
допустимых дозировках.
Тяжелая, резистентная к терапии астма включает
в себя две категории в зависимости от реакции на
терапию:
– контроль не достигается, несмотря на прием
комбинации высоких доз ИГКС с ДДБА, что требует
использования частых курсов системных глюкокортикостероидов или их постоянного приема;
– контроль достигается только при использовании интенсивной фармакотерапии в самых высоких
дозах (>1000 мкг/сут в пересчете на флутиказона
пропионат в комбинации с ДДБА).
Эти пациенты представляют собой группу высокого риска тяжелых обострений, которые быстро
развиваются при уменьшении объема терапии или ее
недоступности, а также под воздействием некоторых
триггеров (например, респираторных инфекций).
Алгоритм ведения больных с подозрением на
тяжелую БА представляется следующим образом
(рис. 1).
В первую очередь следует подтвердить диагноз
бронхиальной астмы, так как достаточно часто под
маской тяжелой БА скрываются другие заболевания,
что, собственно, и является причиной резистентности к терапии. По нашим наблюдениям, наиболее
Больной
с подозрением
на тяжелую астму
Это действительно
астма?
Нет
Да
Определение фенотипа
тяжелой БА
Нелеченная
тяжелая БА
Лечение основного
заболевания
Трудная
тяжелая БА
Резистентная к терапии
тяжелая БА
Рис. 1. Алгоритм ведения больных с подозрением на тяжелую БА
50
Российский Аллергологический Журнал № 6–2012
В печать
Тяжелая бронхиальная астма
часто у больных с так называемой тяжелой БА приходится исключать такие диагнозы, как дисфункция
голосовых связок и синдром Черджа–Стросс.
Если диагноз тяжелой БА подтвержден, то необходимо определить ее фенотип, а затем назначить
или корригировать уже проводимую терапию в
зависимости от установленного фенотипа.
Среди фенотипов тяжелой БА наиболее трудно
достичь контроля в группе пациентов с резистентной к терапии БА. В этой группе выделяют отдельные субфенотипы: тяжелую атопическую БА, не
поддающуюся терапии высокими дозами ИГКС
в сочетании с ДДБА, а также эозинофильную БА,
характеризующуюся наряду с резистентностью
к терапии высоким содержанием эозинофилов в
индуцированной мокроте. Для этих субфенотипов
разработана таргетная терапия: в случае тяжелой
атопической БА достаточно широко применяются
моноклональные антитела против иммуноглобулинов E (омализумаб) [4, 5], а антитела против интерлейкина-5 (меполизумаб) при эозинофильном
субфенотипе БА находятся на продвинутой фазе
клинических исследований [6].
Вместе с тем, как показывает практика, зачастую
тяжелое течение БА связано с тем, что далеко не
все терапевтические возможности с доступными и
апробированными средствами были использованы.
Малые дыхательные пути как терапевтическая
мишень при БА
Последние десятилетия ознаменовались успехами в исследовании роли малых (диаметром
меньше 2 мм) дыхательных путей (МДП) при БА.
Было показано, что воспалительный процесс при
БА распространяется также и на МДП, причем он
выражен в МДП сильнее, чем в дыхательных путях
большего калибра [7]. Воспалительный процесс в
МДП затрагивает как слизистую оболочку, так и
подслизистый слой и мышечную ткань, характеризуясь выраженной инфильтрацией лимфоцитами,
эозинофилами и нейтрофилами, а также высоким
уровнем экспрессии РНК ведущих медиаторов
воспаления – интерлейкинов-4, -5 и эотаксина
[8, 9]. У больных, умерших от БА, выраженность
воспалительной инфильтрации и ремоделирование
стенок МДП было выражено более значительно,
чем у пациентов с нефатальной БА [10]. У больных
с тяжелой БА выявлялся также более выраженный
феномен «воздушных ловушек», характерный для
поражения МДП [11].
С учетом того, что в дыхательных путях малого
калибра по сравнению с крупными бронхами выше
плотность β2-адренорецепторов [12], важность МДП
как мишени для терапии БА становится очевидной.
Достижение МДП зависит от размера частиц аэрозоля, создаваемого ингаляционным устройством. При
сравнительном анализе размеров частиц, создава-
Российский Аллергологический Журнал № 6–2012
емых различными комбинациями ИГКС и ДДБА,
было показано, что экстрамелкодисперсная комбинация формотерола и беклометазона дипропионата
(БДП) – Фостер – создает аэрозоль с наименьшим
средним аэродинамическим диаметром частиц
(около 1,5 мкм по сравнению с 3–3,5 мкм у других
комбинаций), что позволяет ему лучше проникать
в малые дыхательные пути [13].
Подтверждением этих данных явились результаты двух сравнительных клинических исследований.
В первом их них у 219 больных среднетяжелой и
тяжелой БА (с объемом форсированного выдоха
за 1-ю секунду <80% от должного, несмотря на
прием ИГКС в дозе не менее 1000 мкг в пересчете
на БДП) сравнивалась эффективность и переносимость двух комбинированных препаратов: экстрамелкодисперсного формотерола/БДП (12/200 мкг
2 раза в день) и формотерола/будесонида 12/400 мкг
2 раза в день (порошковый ингалятор Турбухалер)
[14]. Результаты исследования показали сопоставимую эффективность сравниваемых препаратов
(при вдвое меньшей дозе ИГКС в составе первого
препарата) в отношении влияния на показатели
проходимости бронхов, выраженность симптомов,
потребность в использовании короткодействующих
β2-агонистов, а также хорошую переносимость обоих режимов терапии.
Аналогичное сравнение экстрамелкодисперсной
комбинации формотерол/БДП (12/200 мкг 2 раза
в день) было проведено с салметеролом/флутиказона пропионатом (25/250 мкг 2 раза в день) у 228
больных среднетяжелой и тяжелой БА [15]. Комбинации обладали сопоставимым терапевтическим
эффектом, при этом было отмечено более быстрое
наступление бронхолитического эффекта при использовании Фостера.
Преимущества использования комбинированных
препаратов в одном ингаляторе очевидны: улучшается приверженность больных к терапии, отмечается
больший синергизм по сравнению с использованием
их составляющих по отдельности. Систематический
обзор эффективности комбинированных препаратов
по сравнению с их компонентами был опубликован
в 2012 г. P.J. Barnes с соавторами [16]. Результаты 10
многоцентровых рандомизированных клинических
исследований (РКИ) использовали для вычисления
процента увеличения контроля астмы (КА) по следующей формуле:
(КА фиксированной комбинации – КА отдельных компонентов)
КА отдельных компонентов
Достоверное превосходство фиксированной
комбинации было обнаружено только в случае экстрамелкодисперсного аэрозоля формотерола/БДП
(Фостера), что авторы исследования объясняют
его способностью проникать в малые дыхательные
пути [17].
51
В печать
Новости рынка фармацевтических препаратов и медицинской техники
Все представленные выше результаты были
получены в рандомизированных клинических
исследованиях, проведенных в соответствии с современными правилами доказательной медицины.
Вместе с тем получаемые в РКИ данные не могут
быть полностью экстраполированы на общую популяцию больных с данной патологией, так как
РКИ проводятся на относительно небольшой и
тщательно отобранной группе пациентов. В РКИ,
как правило, включаются больные с БА, диагностированной согласно критериям Американского
торакального общества; с объемом форсированного
выдоха за 1-ю секунду от 50 до 85% от должного
и обратимостью бронхиальной обструкции не
менее 12%, некурящие и не имеющие значимой
сопутствующей патологии. При применении этих
и других стандартов в норвежских клиниках из
334 больных БА этим критериям соответствовали
только 11 человек (3,3%) [18]. Становится понятным, что «рафинированная» выборка пациентов,
участвующих в РКИ, может существенно отличаться
от генеральной совокупности пациентов, наблюдаемых врачами в повседневной практике. Исходя
из этого, наряду с РКИ необходимо проведение
исследований в реальной клинической практике.
Включение в руководства по лечению БА данных,
полученных в реальных условиях у широкого круга
пациентов и с большим набором конечных точек,
должно помочь клиницистам принимать более
обоснованные терапевтические решения (Брюссельская декларация по астме, 2006 г.) [19].
Результаты двух исследований в реальной клинической практике были опубликованы в 2012 г.
В одном из них, проведенном в Венгрии, оценивали достижение контроля БА у 111 амбулаторных
пациентов со среднетяжелой или тяжелой БА при
использовании комбинаций ИГКС и ДДБА в виде
порошковых ингаляторов (салметерол/флутиказона пропионат, ингалятор Дискус и формотерол/
будесонид, ингалятор Турбухалер) и экстрамелкодисперсной комбинации формотерол/БДП в
виде дозированного аэрозольного ингалятора
(Фостер) [20].
Пациенты, получавшие салметерол/флутиказон
или формотерол/будесонид в виде порошковых
ингаляторов, были объединены в одну группу с
целью получить необходимое для статистического
сравнения количество. Результаты исследования
показали, что процент пациентов, у которых был
достигнут полный контроль БА, при терапии Фостером был выше, чем в группе получавших ИГКС/
ДДБА в порошковых ингаляторах. Лучших показателей контроля Фостер позволил добиться и среди
включенных в исследование курящих пациентов
(или бывших курильщиков), при этом отмечается,
что доля больных с неконтролируемым течением БА
52
среди курящих была значительно выше, чем среди
некурящих (23 и 11%).
В опубликованных результатах поперечной фазы
исследования PRISMA (PRospectIve Study on asthMA control) – многоцентрового проспективного
исследования контроля БА в условиях реальной
врачебной практики – проанализированы уровень
контроля БА, качества жизни и потребности в медицинских ресурсах в зависимости от проводимой
терапии. Исследование проводилось в 56 центрах
Италии, всего обследованы 2853 взрослых больных
БА любой тяжести, длительность проспективной
фазы исследования составила 12 мес [21].
В поперечной фазе исследовалась и оценивалась
проводимая терапия (учитывался прием препарата
минимум 5 дней подряд за последние 3 мес, а для
сравнения между группами терапии – прием препарата в течение последних 4 нед), уровень контроля БА за последние 4 нед (АСТ-тест), а также
анамнестические данные, причины недостаточного
контроля (по мнению врача), качество жизни (по
опроснику EQ-5D) и обращения за медицинской
помощью за последние 3 мес.
Исследование PRISMA продемонстрировало
достаточно высокий уровень контроля БА в общей
популяции: количество больных с контролируемым
течением составило 64%, с неконтролируемым –
20%. Комбинации ИГКС/ДДБА позволили добиться самого высокого уровня контроля БА – полный
контроль достигался у 72% больных. При сопоставлении уровней контроля БА у пациентов, получавших различные комбинированные препараты,
процент больных с полностью контролируемой БА
был самым высоким среди получавших экстрамелкодисперсный формотерол/БДП (Фостер) (рис. 2).
При этом суточная доза ИГКС при использовании
экстрамелкодисперсной комбинации формотерола/
БДП оказалась достоверно ниже (рис. 3).
Таким образом, высокая терапевтическая эффективность экстрамелкодисперсной комбинации
формотерол/БДП (Фостер) была подтверждена в
условиях реальной клинической практики.
Заключение
Больные с тяжелой бронхиальной астмой представляют собой гетерогенную популяцию, внутри
которой можно выделить определенные клинические фенотипы. В ряде случаев пациенты нуждаются
в дифференциальной диагностике, выявлении сопутствующей патологии и оценке комплаенса. При
определенных фенотипах тяжелой БА показана эффективность таргетной терапии, но вместе с тем при
выборе оптимальных терапевтических подходов у
этих больных следует учитывать, что БА может иметь
тяжелое течение вследствие того, что не все имеющиеся терапевтические возможности исчерпаны. С
Российский Аллергологический Журнал № 6–2012
В печать
Тяжелая бронхиальная астма
% пациентов
100
12
12
80
15
16
16
13
69
71
n=453
Буд/Ф
n=473
Флу/Салм
60
р=0,032
40
76
20
0
n=454
БДП/Ф
экстрамелкодисперсный
ДАИ (Фостер)
Отсутствие контроля БА
Частичный контроль
Полный контроль БА
Рис. 2. Контроль БА при использовании различных фиксированных комбинаций ИГКС/ДДБА в исследовании PRISMA [21]
Средняя суточная
доза ИГКС, мкг
р<0,0001
800
675
700
590
600
500
400
312
300
200
100
0
БДП/Ф
экстрамелкодисперсный
ДАИ (Фостер)
Буд/Ф
Флу/Салм
Рис. 3. Средние суточные дозы ИГКС при использовании
различных фиксированных комбинаций ИГКС/ДДБА в исследовании PRISMA [21]
учетом роли малых дыхательных путей в патогенезе
БА представляется оправданным использование
экстрамелкодисперсного комбинированного препарата формотерола/беклометазона дипропионата
(Фостера) у больных тяжелой БА.
ЛИТЕРАТУРА
1.W Busse. Difficult to treat asthma: how serious is the problem
and what the issues? Difficult-to-Treat Severe Asthma Edited
by K.F. Chung, E.H. Bel and S.E. Wenzel. European Respiratory Society Monograph. 2011, v. 51, p. 1-15.
Российский Аллергологический Журнал № 6–2012
2.Li X., Howard T.D., Ampleford E.J. et al. Genome-wide
association study of asthma severity using proportional odds
model identifies TMEM 154. Am. Rev. Resp. Crit. Care Med.
2010, v. 181, A37287.
3.Bousquet J., Mantzouranis E., Cruz A. et al. Uniform definition of asthma severity, control, and exacerbations: Document
presented for the World Health Organization Consultation on
Severe Asthma. Workshop summary J. Allergy Clin. Immunol.
2010, v. 126, p. 926-938.
4.Humbert M., Beasley R., Ayres J. et al. Benefits of omalizumab
as add-on therapy in patients with severe persistent asthma
who are inadequately controlled despite best available therapy
(GINA 2002 step 4 treatment): INNOVATE. Allergy. 2005,
v. 60 (3), p. 309-316.
5.Chipps B.E., Figliomeni M., Spector S. Omalizumab: An
update on efficacy and safety in moderate-to-severe allergic
asthma. Allergy Asthma Proc. 2012, v. 33 (5), p. 377-385.
6.Pavord I.D., Korn S., Howarth P. et al. Mepolizumab for severe
eosinophilic asthma (DREAM): a multicentre, double-blind,
placebo-controlled trial. Lancet. 2012, v. 18, 380 (9842),
p. 651-659.
7.Contoli M., Bousquet J., Fabbri L.M. et al. The small airways
and distal lung compartment in asthma and COPD: a time for
reappraisal. Allergy. 2010, v. 65, p. 141-151.
8.Minshall E.M., Hogg J.C., Hamid Q.A. Cytokine mRNA
expression in asthma is not restricted to the large airways. J.
Allergy Clin. Immunol. 1998, v. 101, p. 386-390.
9.Taha R.A., Minshall E.M., Miotto D. et al. Eotaxin and
monocyte chemotactic protein-4 mRNA expression in small
airways of asthmatic and nonasthmatic individuals. J. Allergy
Clin. Immunol. 1999, v. 103, p. 476-483.
10.Faul J.L., Tormey V.J., Leonard C. et al. Lung immunopathology in cases of sudden asthma death. Eur. Respir. J. 1997,
v. 10, p. 301-307.
11.Busacker A., Newell J.D. Jr, Keefe T. et al. A multivariate
analysis of risk factors for the air-trapping asthmatic phenotype
as measured by quantitative CT analysis. Chest. 2009, v. 135,
p. 48-56.
12.Mak J.C., Nishikawa M., Haddad E.B. et al. Localisation and
expression of beta-adrenoceptor subtype mRNAs in human
lung. Eur. J. Pharmacol. 1996, v. 302, p. 215-221.
13. Fabbri L., Nicolini G., Olivieri D., Papi A. Inhaled beclometasone dipropionate/formoterol extra-fine fixed combination
in the treatment of asthma: evidence and future perspectives.
Expert Opinion on Pharmacotherapy. 2008, v. 9, p. 479-490.
14.Papi A., Paggiaro P.L., Nicolini G. et al. Beclomethasone/
formoterol versus budesonide/formoterol combination therapy
in asthma. Eur. Respir. J. 2007, v. 29, p. 682-689.
15.Papi A., Paggiaro P., Nicolini G. et al. Beclomethasone/formoterol vs fluticasone/salmeterol inhaled combination in
moderate to severe asthma. Allergy. 2007, v. 62, p. 1182-1188.
16.Barnes P., Nicolini G., Bizzi A. et al. Do inhaled corticosteroid/long-acting beta2-agonist fixed combinations provide
superior clinical benefits compared with separate inhalers?
A literature reappraisal. Allergy Asthma Proc. 2012, v. 33,
p. 140-144.
53
В печать
Новости рынка фармацевтических препаратов и медицинской техники
17.Huchon G., Magnussen H., Chuchalin A. et al. Lung function
and asthma control with beclomethasone and formoterol in a
single inhaler. Respir. Med. 2009, v. 103 (1), p. 41-49.
18.Herland K., Akselsen J.P., Skjonsberg O.H., Bjermer L. How
representative are clinical study patients with asthma or COPD
for a larger «real life» population of patients with obstructive
lung disease? Respir. Med. 2005, v. 99, p. 11-19.
19. Holgate S., Bisgaard H., Bjermer L. et al. The Brussels Declaration: the need for change in asthma management. European
Respiratory Journal. 2008, v. 32, 6, p. 1433-1442.
20.Müller V., Gálffy G., Eszes N. et al. Asthma control in patients
receiving inhaled corticosteroid and long-acting beta2-agonist
fixed combinations. A real-life study comparing dry powder
inhalers and a pressurized metered dose inhaler extrafine
formulation. BMC Pulmonary Medicine. 2011, v. 11, p. 40.
21.Allegra L., Cremonesi G., Girbino G. et al. Real-life prospective study on asthma control in Italy: Cross-sectional phase
results. Respiratory Medicine. 2012, v. 106, p. 205-214.
Статья поступила 13.11.2012 г., принята к печати 13.11.2012 г.
Рекомендована к публикации Федосковой Т.Г.
SEVERE ASTHMA: PHENOTYPES AND ROLE OF small airways
Fassakhov R.S.
Kazan Research Institute of Epidemiology and Microbiology of Rospotrebnadzor,
Kazan State Medical Academy
Key words: bronchial asthma, small airways, extrafine aerosol, Foster
The role of small airways in severe asthma is discussed. The involvement of small airways in the inflammatory
process increases the importance of the value delivery systems for effective anti-inflammatory therapy. Extrafine
aerosol beclomethasone dipropionate / formoterol (Foster) delivers the drug in the small bronchi significantly
improving patient outcomes.
54
Российский Аллергологический Журнал № 6–2012