Современный взгляд на этиопатогенез бронхиальной астмы

Когда... Почему... Как...
А ллергия и и нфекции
С
овременный взгляд на
этиопатогенез бронхиальной астмы
Л.В. Юдина, к.м.н., доцент кафедры пульмонологии Национальной медицинской академии последипломного образования им. П.Л. Шупика
Бронхиальная астма (БА) – это хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, в развитии которого значительную
роль играют множество клеток и клеточных элементов. Хроническое воспаление вызывает сопутствующее повышение
гиперреактивности дыхательных путей, приводящее к повторяющимся эпизодам свистящих хрипов, одышки, чувства стеснения в груди
и кашлю, особенно ночью или ранним утром. Эти эпизоды обычно связаны с распространенной, но изменяющейся по своей выраженности
бронхиальной обструкцией, которая часто обратима – либо спонтанно, либо под влиянием лечения [1, 5, 6].
БА – полиэтиологическое заболевание, в развитии которого играют роль как внутренние факторы риска, обусловливающие предрасположенность к нему
человека, так и внешние факторы, которые вызывают развитие БА у предрасположенных к этому людей, приводят к обострению
заболевания или к длительному сохранению симптомов болезни.
Внутренние факторы (или врожденные характеристики организма) включают
генетическую предрасположенность к развитию либо БА, либо аллергической
сенсибилизации (т. е. атопии), гиперреактивность дыхательных путей, пол и расу.
Существуют веские доказательства того, что БА является наследственным
заболеванием. Многочисленные исследования продемонстрировали более
высокий уровень распространенности БА и связанного с ней фенотипа у детей,
чьи родители страдают этим заболеванием, по сравнению с детьми, родители
которых не болеют БА. Имеются данные, что риск развития аллергического
заболевания у ребенка, один из родителей которого также страдает этим заболева
нием, составляет 50% и возрастает до 65%, если оба родителя болеют аллергичес
кими болезнями. В популяционных исследованиях близнецов оцениваемое влия
ние генетических факторов составляло 3570% в зависимости от популяции и
дизайна исследования.
Известно, что если распространенность БА в общей популяции составляет
410%, то среди родственников первой степени родства она возрастает до
2025% [6].
Атопия определяется как способность организма к выработке повышенного коли!
чества IgE в ответ на воздействие аллергенов окружающей среды и выявляется:
• кожными аллергопробами;
• высоким уровнем IgE в сыворотке крови (более 100 МЕ/мл);
• эозинофилией крови.
Атопия является наиболее важным внутренним фактором, предрасполагающим
к развитию БА. В популяционных эпидемиологических исследованиях было по
казано, что 50% случаев БА имеет отношение к атопии. Однако, несмотря на то
что популяционные исследования предполагают связь между распространен
ностью атопии и БА, атопию следует рассматривать только как один из факторов,
пусть даже и очень важный, необходимый для развития заболевания [1, 2, 6].
Гиперреактивность дыхательных путей (ГДП) – это состояние, при котором
просвет бронхов сужается слишком легко или слишком мощно в ответ на воздей
ствие внешних или внутренних раздражающих факторов. ГДП является фактором
риска развития БА. Это состояние имеет наследственный компонент, тесно свя
занный с уровнем IgE в сыворотке и воспалением дыхательных путей. Бессимп
томно протекающая ГДП связана с воспалением и перестройкой дыхательных пу
тей. Это свидетельствует о том, что воспаление дыхательных путей может предше
ствовать развитию БА [1].
Внешние факторы способствуют развитию БА у предрасположенных лиц. Ал
лергены и профессиональные сенсибилизаторы рассматриваются как наиболее
важные причины БА с учетом того, что они могут первоначально сенсибилизиро
вать дыхательные пути, провоцировать начало заболевания и в дальнейшем под
держивать его развитие, вызывая появление астматических приступов или дли
тельное сохранение симптомов. К внешним потенциальным факторам риска БА
относятся [1]:
• Аллергены помещений:
– домашние клещи;
– аллергены животных (кошек, собак, грызунов);
– аллергены тараканов;
– грибы.
• Внешние аллергены:
– аллергены пыльцы;
– плесневые и дрожжевые грибы.
• Профессиональные сенсибилизирующие агенты.
• Факторы окружающей среды и поллютанты.
Триггеры – это пусковые факторы, вызывающие обострение БА путем стимуля
ции воспаления или провоцирования острого бронхоспазма или того и другого.
Они включают длительное воздействие причинных факторов (аллергены или про
фессиональные агенты), к которым уже сенсибилизированы дыхательные пути
пациента с БА. К триггерам также относят:
• воздействие физических нагрузок, холодного воздуха, раздражающих газов
(ирритантов), аэрополлютантов;
• изменения погоды;
• чрезмерные эмоциональные нагрузки;
• респираторные инфекции (ви
русные и бактериальные);
• болезни верхних дыхатель
ных путей (риниты, синуситы,
полипоз носа);
• гастроэзофагеальный реф
люкс;
• менструацию и беремен
ность;
• лекарственные препараты.
Поллютанты. В городах главным
загрязняющим фактором являются ав
томобили: из суммарного количества пол
лютантов они ответственны за выброс пример
но 75% угарного газа, 50% оксида азота и 35% мелких частиц (сажа и др.). Громад
ный вклад в загрязнение атмосферы вносит и промышленность, особенно энерге
тические, химические и металлургические предприятия. При сжигании мазута и
угля, а также переработке нефти образуется, помимо уже названных веществ, и
сернистый газ – основной компонент кислотных дождей. Металлургические про
изводства выбрасывают тяжелые металлы (свинец, кадмий, цинк), а «ассорти
мент» выбросов химических заводов ограничен лишь их специализацией. Внеш
ние поллютанты могут вызвать обострение БА, но не обязательно приводить к
развитию новых случаев заболевания или других проявлений атопии [1, 6, 7].
Физическая нагрузка и гипервентиляция в сочетании с холодным сухим возду
хом вызывают обструкцию при БА, охлаждая и подсушивая дыхательные пути,
приводя к высвобождению из клеток воспаления и резидентных клеток бронхов
таких медиаторов, как гистамин или лейкотриены, которые стимулируют сокра
щение гладкой мускулатуры. Эти «провокаторы» не повышают реактивности
бронхов на другие стимулирующие факторы и обладают кратковременным
действием [1, 3, 6].
Большинство обострений БА связаны с респираторной вирусной инфекцией,
особенно с «простудными» вирусами (риновирус, респираторносинцитиальный
вирус, вирусы парагриппа и гриппа, аденовирус), которые повреждают эпителий
дыхательных путей, угнетают барьерные свойства бронхиальной стенки и создают
условия для развития воспалительного процесса. Нарушения контроля со сторо
ны вегетативной нервной системы могут способствовать бронхиальной гипер
реактивности. У больных БА в результате аллергического воспаления, острого
бронхоспазма, отека дыхательных путей стенки бронха, выделения секрета в
просвет и обтурации слизью возникает бронхиальная обструкция [4].
У пациентов с БА, сочетающейся с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью
(ГЭРБ), ухудшение состояния (приступы удушья) чаще всего возникают ночью.
Это, повидимому, связано не только с повышением тонуса парасимпатического
отдела вегетативной нервной системы и ослаблением регулирующего влияния ко
ры головного мозга на подкорковые вегетативные центры, но, очевидно, и с же
лудочнопищеводным рефлюксом.
Персистирующие нарушения возникают после воздействия профессио
нальных сенсибилизирующих факторов у пациентов с профессиональной
БА.
Исследователи из Нидерландов изучали факторы риска, обусловли!
вающие частые обострения тяжелой БА. В результате было выде!
лено 5 достоверных факторов риска развития БА:
• синдром апноэ во сне (храп и связанные с ним
обструктивные расстройства);
• тяжелый полипоз носа;
• гастроэзофагеальный рефлюкс;
• рецидивирующие респираторные
инфекции;
• психические наруше
ния.
Большин
ство
А ллергия и и нфекции
этих факторов повышает риск обострений в 37 раз, а нарушения в психоэмоцио
нальной сфере – почти в 11 раз. Частые, достаточно легко выявляемые и поддаю
щиеся лечению обострения БА нередко связаны с определенным состоянием.
Патогенез
Согласно современной концепции патогенеза БА в его основе (независимо от сте
пени тяжести заболевания) лежит хронический специфический воспалительный про
цесс в бронхиальной стенке, приводящий к спазму, отеку слизистой, гиперсекреции
слизи и бронхиальной обструкции в ответ на воздействие различных триггеров. Для
воспаления при БА характерно увеличение в слизистой оболочке и просвете бронхи
ального дерева количества активированных эозинофилов, тучных клеток, макрофагов,
лимфоцитов и нейтрофилов, а также дендритных клеток и тромбоцитов. Таким обра
зом, в формировании хронического воспалительного процесса в дыхательных путях у
больных БА принимают
участие
различные
БА – двухкомпонентное заболевание
клетки, выделяющие
большое количество
биологически актив
ных веществ, вызыва
ющих развитие и пер
систенцию воспале
ния.
Признаки воспа
ления бронхов сохра
няются даже в бессим
птомный период за
болевания. Воспале
ние бронхов при БА
обусловливает их ги
перреактивность –
состояние, при кото
ром просвет бронхов неадекватно мощно и легко спазмируется в ответ на воздей
ствие триггеров. В результате острого бронхоспазма, отека стенки бронха, обтура
ции слизью развивается обструкция (обычно полностью обратимая). Клиничес
кие изменения проявляются повторными эпизодами обструкции бронхов в виде
одышки, чувства стеснения в груди, кашля, «свистящих» хрипов в легких [1, 2, 6].
Таким образом, патогенетически БА является двухкомпонентным заболеванием и
обусловлена как воспалением дыхательных путей (отек, повреждение эпителия,
инфильтрация клетками воспаления, утолщение базальной мембраны), так и дисфун!
кцией гладких мышц (бронхоконстрикция, гиперреактивность бронхов).
Следовательно, патогенетически обоснованным является назначение двухкомпо
нентного препарата СЕРЕТИД (салметерол + флутиказона пропионат), который
обеспечивает длительную (не менее 12 часов) бронходилатацию и выраженное про
тивовоспалительное
действие на дыхатель
Патологические признаки БА
ные пути.
Результатом острого
и хронического аллер
гических воспалений
в дыхательных путях
являются структурные
и
функциональные
нарушения, характер
ные для БА. Структур
ные изменения в ды
хательных путях, на
зываемые «ремодели
рованием», – это гете
рогенный
процесс,
приводящий к измене
ниям в соединительной ткани и нарушению структуры дыхательных путей вслед
ствие динамического процесса дифференцирования, миграции, развития и созре
вания структурных клеток. Ремоделирование дыхательных путей включает:
• слущивание эпителия;
• эозинофильную и лимфоцитарную инфильтрацию слизистой оболочки;
• активацию мастоцитов;
• увеличение количества слизистых желез;
• метаплазию бокаловидных клеток;
• отложение коллагена в мембране эпителия и слизистой оболочке;
• гипертрофию и гиперплазию дыхательных мышц.
Ремоделирование характеризуется увеличением массы гладких мышц, застоем в
сосудистом русле и гипертрофией слизистых желез, приводящей к утолщению стен
ки и уменьшению диаметра просвета бронхов, а также повышенной секрецией
слизи и воспалительного экссудата. Это препятствует поступлению воздуш
ного потока в легкие и приводит к повышению поверхностного натяже
ния. Увеличение массы гладких мышц при БА происходит за счет
гипертрофии и гиперплазии мышечных волокон либо диффе
ренцирования гладких мышц. Другой важный компо
нент утолщения стенок – застой в сосудах, кото
рый также приводит к уменьшению диа
метра бронхов. Избыточная секре
ция слизи является ре
зультатом не
3
Когда... Почему... Как...
только гипертрофии
Изменения бронхов при бронхиальной астме
слизистых желез, но и
гиперплазии бокало
видных клеток. По
вышенная продукция
слизи вместе с воспа
лительным экссуда
том формирует клей
кие вязкие пробки,
которые блокируют
просвет бронхов.
Ремоделирование
Бронх при БА:
дыхательных путей
1 – спазм
Нормальный бронх
2 – отек слизистой
играет важную роль в
3 – гиперсекреция
патогенезе неспеци
фической гиперреак
тивности дыхательных путей, особенно тех ее компонентов, разрешение которых
происходит медленно (более 12 лет) или не полностью, даже после приема инга
ляционных глюкокортикостероидов. Изменения происходят и с элементами, со
ставляющими структуру дыхательных путей [1, 2, 6].
Потеря (десквамация) бронхиального эпителия – характерный морфологический
признак БА, играющий главную роль в формировании гиперреактивности бронхов.
Различные факторы внешней среды: озон, вирусная инфекция, химические поллю
танты, аллергены, а также некоторые медиаторы воспаления (основной эозино
фильный протеин, кислородные радикалы, различные протеазы, высвобождающи
еся из клеток воспаления) – вызывают слущивание эпителия. Повреждение эпите
лия может способствовать формированию гиперреактивности бронхов вследствие
как снижения барьерной функции, что обусловливает более глубокое проникнове
ние агрессивных факторов внешней среды, так и «обнажения» нервных окончаний.
Существует тесное взаимодействие между нервами и клетками воспаления.
Воспалительные медиаторы могут возбуждать афферентные нервные окончания,
что приводит к нарушению автономного контроля бронхиального тонуса и харак
теризуется повышением холинергического и αадренергического ответов или
снижения βадренергического ответа. Различные раздражающие стимулы (дым,
двуокись серы, пыль, холодный воздух) провоцируют рефлекторный бронхо
спазм. Этот физиологический механизм может провоцировать бронхоспазм как у
здоровых людей, так и у страдающих БА. Однако реакция в виде бронхоспазма у
пациентов с БА развивается при более низком уровне стимуляции и выражена
намного сильнее, чем у здоровых людей [1, 7].
Одним из проявлений ремоделирования бронхов является гипертрофия и гипер
плазия гладкой мускулатуры бронхов – результат стимуляции гладкомышечных
клеток различными факторами, выделяемыми воспалительными клетками.
При микроскопическом исследовании обычно наблюдается выраженная ин
фильтрация просвета и стенок бронхов эозинофилами и лимфоцитами, сопровожда
ющаяся вазодилатацией, признаками увеличения микроваскулярной проницаемос
ти и разрушением эпителия. Трофические изменения, выявленные в результате по
смертных исследований, включают гипертрофию гладкой мускулатуры, формирова
ние новых сосудов, усиленное образование бокаловидных эпителиальных клеток и
отложение интерстициального коллагена под эпителием (утолщение базальной
мембраны), т. е. изменения, которые могут быть результатом повреждения и приво
дить к ремоделированию стенки бронха. Одновременно существует как острое, так и
хроническое воспаление, которые неравномерно распределены по бронхиальному
дереву, включая самые мелкие бронхиолы (менее 2 мм в диаметре) и паренхиму.
Выводы
• независимо от степени тяжести БА – это хроническое воспалительное заболева!
ние дыхательных путей;
• воспаление дыхательных путей вызывает их гиперреактивность, бронхиальную
обструкцию и респираторные симптомы;
• обструкция бронхов при БА обусловлена нарушением тонуса гладкой мускулату!
ры, отеком бронхиальной стенки и секрецией слизи в просвете бронхов;
• патогенетически БА – это двухкомпонентное заболевание, обусловленное как
воспалением бронхов, так и дисфункцией дыхательных мышц;
• обострение БА связано с усилением воспаления дыхательных путей и у чувстви!
тельных лиц может быть индуцировано респираторной инфекцией, воздействием
аллергенов или профессиональных сенсибилизирующих факторов;
• хроническое воспаление дыхательных путей приводит к структурным и функцио!
нальным изменениям – ремодулированию дыхательных путей, которое снижает
обратимость бронхообструкции и не позволяет держать БА под контролем;
• отношение к БА как к воспалительному заболеванию влияет на постановку диа!
гноза, профилактику и лечение;
• выраженность воспаления коррелирует с характеризующими тяжесть заболева!
ния симптомами, однако признаки воспаления бронхов сохраняются даже в бес!
симптомный период заболевания.
Литература
1. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы, пересмотр 2002, 2004 гг.
2. Клинические рекомендации. Бронхиальная астма у взрослых. Атопический дерматит / Под ред.
А.Г. Чучалина. – М.: Атмосфера, 2002. – 272 с.
3. Николаев В.А. Аллергия на холод // Астма и аллергия. – 2005. – № 4 (35). – С. 89.
4. Острые респираторные заболевания у детей: лечение и профилактика. – М., 2002. – 70 с.
5. Приказ № 499 МЗ Украины от 28.10.03.
6. Руководство по диагностике, лечению и профилактике бронхиальной астмы. – М., 2005.
7. Устинов П.А. И дым Отечества... // Астма и аллергия. – 2006. – № 1 (36). – С. 809.