Особенности современной клинической картины синдрома
реклама
На правах рукописи Арутюнов Александр Григорьевич Особенности современной клинической картины синдрома острой декомпенсации кровообращения. Некоторые пути оптимизации медикаментозного лечения. 14.01.05. – кардиология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук Москва – 2016г. Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И, Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации Научный консультант Доктор медицинских наук, профессор Рылова Анна Константиновна Официальные оппоненты: Доктор медицинских наук, профессор, Академик РАМН Беленков Юрий Никитич Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Первый Московский Государственный Медицинский Университет им. И.М. Сеченова Минздрава России заведующий кафедрой госпитальной терапии №1. Доктор медицинских наук, профессор Ситникова Мария Юрьевна Федеральное государственное бюджетное учреждение «Северо-Западный федеральный медицинский исследовательский центр имени В. А. Алмазова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, заведующая НИО сердечной недостаточности. Доктор медицинских наук, профессор Лопатин Юрий Михайлович Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Волгоградский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации заведующий кафедрой кардиологии и функциональной диагностики ФУВ. Ведущее учреждение Федеральное государственное бюджетное учреждение Российский кардиологический научно-производственный комплекс Министерства здравоохранения Российской Федерации. Защита диссертации состоится «_____» _________________ 2016г. в _____часов на заседании диссертационного совета Д208.072.08 на базе ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И, Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации по адресу:117997, г. Москва, ул. Островитянова, д.1. С диссертацией можно ознакомиться на сайте www.rsmu.ru и в научной библиотеке ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова по адресу 117997, г. Москва, ул. Островитянова,д.1. Автореферат разослан «___________» ___________________ 2016г. Ученный секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук Рылова Анна Константиновна Общая характеристика работы Актуальность темы. Хроническая сердечная недостаточность (ХСН), несмотря на достигнутые успехи в изучении механизмов возникновения и формирования, диагностике и лечении, остается важнейшей клинической, медико-социальной и медико-экономической проблемой. По данным эпидемиологических исследований, распространенность ХСН в странах Европы и США варьирует от 2% до 3%, значительно увеличиваясь с возрастом, и достигая 10% среди лиц старше 60 лет. Распространенность ХСН в европейской части России, по данным российского эпидемиологического исследования ЭПОХА-ХСН, составляет 8,9%, что превышает зарубежные показатели. Основными причинами роста распространенности ХСН являются постарение населения и улучшение методов лечения острых коронарных синдромов. Одной из причин пристального внимания к проблеме ХСН является крайне неблагоприятный прогноз заболевания. Так, независимо от функционального класса (ФК), ежегодная частота летальных исходов от ХСН составляет от 6% до 10%. Ежегодная частота летальных исходов среди пациентов III-IV ФК ХСН достигает 40%. Знаковые явления последнего десятилетия – достоверное увеличение продолжительности жизни, снижение смертности от острого ИМ и от сердечно сосудистых событий, в первую очередь, снижение внезапной сердечной смерти привели к увеличению в популяции количества пациентов, страдающих ХСН, и, следовательно, к увеличению случаев декомпенсации кровообращения, требующих госпитализации. Современные демографические тенденции, успехи в лечении острых состояний, позволяют предполагать, что рост числа больных ХСН и рост числа госпитализаций по поводу декомпенсации будет продолжаться и в обозримом будущем. Ezekowitz JA, 2009г, проанализировав развитие болезни после перенесенного ОИМ у 7733 пациентов старше 65 лет установил, что у 71% пациентов, не имевших клинических признаков недостаточности 1 кровообращения в период госпитализации, эти признаки развились в течение последующих 5 лет, причем 2/3 всех случаев развились в первый год после ОИМ. Смертность в последующие 5 лет составила 39,1% в популяции больных, имевших признаки недостаточности кровообращения в остром периоде болезни и 26,7% в популяции без признаков недостаточности кровообращения в остром периоде. Сопоставляя с предшествующими периодами автор отмечает, что смертность за десятилетие сократилась на четверть и на четверть увеличилось количество пациентов с ХСН. Прогноз пациентов, госпитализируемых по поводу декомпенсации кровообращения остается очень тяжелым. Felker GM анализируя 949 пациентов (исследование OPTIME CHF), установил, что на смертность в течение 60 дней оказывают влияние возраст пациента, низкое систолическое давление, уровень азота мочевины, ФК ХСН и уровень Na+, в то время, как на госпитализации оказывало влияние помимо перечисленных факторов – количество предшествующих госпитализаций за прошедшие 12 месяцев. Аналогичные прогностически значимые факторы выявлены в регистре OPTOMIZE-HF и ретроспективном исследовании EFFECT (Lee DS) Уровни летальности в остром периоде декомпенсации достигали в этих исследованиях 9%. Такой уровень смертности остается на протяжении последних десятилетий неизмененным, несмотря на возросший уровень назначения иАПФ, бетаблокаторов, диуретиков, - создалась парадоксальная ситуация, когда в лечении хронической недостаточности кровообращения достигнут значимый прогресс, а в лечении острой декомпенсации кровообращения уровень смертности остался без изменений. Не менее парадоксальна ситуация с медикаментозным влиянием на выраженности основных симптомов декомпенсации – одышки и отеков. Современные препараты быстро и эффективно их купируют у большинства больных, но их коррекция не приводит к улучшению исходов заболевания, оцениваемых по уровню смертности и регоспитализаций. В сложившейся ситуации уместен вопрос «Почему не удается 2 разработать новую тактику лечения и новые препараты для синдрома острой декомпенсации?». По-видимому, однозначного ответа не может быть. Анализ ситуации позволяет предполагать, что, по-видимому, преодолеть эту сложность можно будет, отказавшись от сравнения одного препарата с плацебо или другим, а перейдя к сравнению стратегий лечения у пациентов, сопоставимых по длительности декомпенсации, по развития выраженности болезни поражения в период органов-мишеней. до Нам представляется, что отказ от методического подхода к группе больных с декомпенсацией как к единой группе и разработка метода градации пациентов с декомпенсацией на основе ведущих клинических признаков позволит оценить эффект лечения в отношении коррекции симптомов декомпенсации и отдаленных результатов. В этой связи анализ клинического «портрета» (формирование клинических фенотипов) современного пациента с клиникой декомпенсации кровообращения в условиях реальной клинической практики становится важной задачей. Решение этой задачи видится в создании регистров. Именно в регистрах можно оценить встречаемость признаков в реальной практике и их влияние на прогноз. Все выше изложенное, позволяет считать, что в реальной клинической практике существует ПРОБЛЕМА - «разработка новых подходов к комплексной оценке пациентов с декомпенсацией кровообращения, основанных на анализе современной клинической картины болезни и поиске новых прогностически значимых факторов, влияющих на исход декомпенсации кровообращения». Цель исследования - определение современного клинического портрета пациента с декомпенсацией кровообращения, роли острой внегоспитальной пневмонии и хронической инфекции мочевыводящих путей в развитии декомпенсации кровообращения, эффективности и безопасности различных схем мочегонной терапии. 3 Задачи исследования: 1. Создать локальный регистр пациентов с декомпенсацией кровообращения и сформировать прогностически значимые клинические фенотипы пациентов с декомпенсацией кровообращения. 2. Сформировать современный клинический портрет пациента с декомпенсацией кровообращения на основе клинических фенотипов 3. Определить значимость сформированных клинических фенотипов для российской популяции пациентов с декомпенсацией кровообращения. 4. Определить роль острой и хронической бактериальной инфекции в развитии декомпенсации кровообращения и повторных госпитализаций. 5. Определить влияние двух лекарственных форм одного препарата: торасемид IR и торасемид SR на исходы декомпенсации кровообращения. Научная новизна. Впервые сформирован постоянно действующий локальный регистр пациентов с декомпенсацией кровообращения. Анализ регистра позволил сформировать клинический «портрет» современного пациента с клиникой декомпенсации кровообращения в условиях реальной клинической практики и найти радикальные отличия в манифесте декомпенсации кровообращения в настоящее время от устоявшихся стереотипов, сформированных 15 -20 лет назад. Впервые разработан и применен в практике метод клинического фенотипирования пациентов с декомпенсацией кровообращения, позволяющий в ранние сроки декомпенсации осуществить обоснованный прогноз и индивидуализировать терапию. Актуальность и важность сформированных на основе анализа локального регистра клинических фенотипов была проверена при анализе базы данных российского регистра ОРАКУЛ-РФ. Впервые модели прогноза построены не только на основе важнейших гемодинамических параметров (ФВ, АД), а на основе внекардиальных факторов, таких как острая и хроническая бактериальная инфекции, анемия, 4 нарушения натриуреза. Показана важная роль острой внегоспитальной пневмонии в развитии и исходах декомпенсации кровообращения, проведен анализ высеваемой флоры проанализирована эффективность антибактериальной терапии и влияние различных комбинаций мочегонных препаратов на исход болезни Впервые проанализирована роль хронической бактериальной инфекции мочевыводящих путей в том числе и асимптомной бактериурии у пациентов в период декомпенсации кровообращения. Показана прогностическая роль асимптомной бактериурии и не эффективность антибактериальной терапии в её коррекции. Впервые на основе анализа влияния различных лекарственных форм мочегонного препарата торасемид показана прогностическая роль плавного пролонгированного натриуреза, достигаемого при замедлении высвобождения петлевого диуретика из матрицы. Впервые высказано предположение о негативной прогностической роли пикообразного повышения осмолярности плазмы на фоне действия мочегонных препаратов с коротким периодом полувыведения, требующем дальнейших исследований. Впервые предложен метод анализа титрации доз (сравнение реально получаемых доз препаратов в процентном отношении к максимальным терапевтическим дозам) для контроля адекватности ведения пациентов на амбулаторном этапе. Показана роль факта отсутствия титрации доз в росте риска регоспитализаций. Положения, выносимые на защиту. 1. Современный усредненный клинический портрет пациента с декомпенсацией кровообращения претерпел радикальные изменения в сравнении клинической картиной 15 -20 летней давности. До 50%, возросло количество пациентов с сохраненной ФВ ЛЖ, превалируют женщины в возрастной группе ≥ 65 лет. Важнейшей чертой современного клинического портрета пациента с декомпенсацией кровообращения является выраженная коморбидность. 5 2. Важным принципом оценки состояния пациента является метод клинического фенотипирования пациента с декомпенсацией кровообращения. 3. Существено возрасла роль острой внегоспитальной пневмонии и хронической инфекции мочевыводящих путей в современной клинической картине декомпенсации кровообращения. Асимптомная бактериурия, чаще всего связанна с Escherichia сoli и ассоциируется с большой частотой повторных госпитализаций чем в случаях отсутствия бактериурии. Антибактериальная терапия не эффективна у пациентов с асимптомной бактериурией. 4. Лекарственные формы одного препарата Торасемид (IR и SR) у пациентов с ДК имеют идентичный клинический эффект в первые 6 дней лечения и достоверное преимущество формы SR в последующие 60 дней лечения. 5. Комбинированная терапия мочегонными препаратами- спиронолактон + торасемид SR в сравнении с терапией комбинацией спиронолактон + фуросемид приводит к меньшему росту осмолярности плазмы и превалированию процессов экскреции натрия над процессами его реабсорбции у пациентов с циррозом печени и декомпенсацией кровообращения. Реализация результатов работы. Результаты работы внедрены в практику работы кардиологических и терапевтических стационаров в форме отдельных глав и положений отделении национальных рекомендаций «острое поражение почек в практике терапевта» (утверждены 15 национальном конгрессе терапевтов 2015год) и « согласованная позиция экспертов по лечению внегоспитальной пневмонии у пациентов с декомпенсацией кровообращения» (утверждены 10 всероссийским съездом общества специалистов по сердечной недостаточности), а также в главах «Национального руководства по внутренним болезням». Обсуждение диссертации. Материалы диссертации доложены на: 12 6 национальном конгрессе терапевтов 2012год. 14 национальном конгрессе терапевтов 2014год. 15 национальном конгрессе терапевтов 2015год. Европейском конгрессе терапевтов г.ЖЕНЕВА 2014г., национальном съезде специалистов по сердечной недостаточности 2015г, на Российском национальном конгрессе кардиологов 2015г. Апробация работы. Диссертация обсуждена на совместном заседании сотрудников кафедры пропедевтики внутренних болезней и лучевой терапии педиатрического факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова кафедры госпитальной терапии №1 ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России, кафедры скорой медицинской помощи ГБОУ ВПО МГМСУ имени А.И. Евдокимова, отдела заболеваний миокарда и сердечной недостаточности НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова – 24 октября 2015года. Публикации. По теме диссертации опубликовано -24 работы, из них 24статьи в журналах, рекомендованных ВАК для публикации основных результатов диссертационных исследований на соискание ученой степени доктора медицинских наук. Личный вклад автора. Идея проведения настоящего исследования принадлежит автору работы. Создание и формирование локального регистра является самостоятельной работой автора (анкетирование, консультативный прием пациентов, обработка данных осуществлялись как самостоятельно, так и в соавторстве). Идея формирования и проведения национального регистра пациентов с декомпенсацией кровообращения была предложена автором съезду терапевтов РФ в порядке личной инициативы и получила одобрение. Автором самостоятельно разработан дизаин и выполнены исследования по оценке эффективности различных схем мочегонных препаратов. В соавторстве разработан дизаин и проведено исследование роли хронической инфекции. Анализ полученных материалов и статистическая обработка проводились самостоятельно. Структура и объем диссертации. Диссертационная работа изложена 7 на 306-страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, собственных результатов полученных результатов исследования, исследования, выводов, обсуждения практических рекомендаций. Диссертация иллюстрирована - 27таблицами, 44 рисунками. Библиографический указатель включает – 306 источников. СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ. Материалы и методы исследования структура и дизаин «Павловского регистра». Критерии включения и не включения в регистр. Регистр включает в себя 1001 пациента с декомпенсацией ХСН. Наблюдение за пациентами продолжалось 1 год с контрольными точками на 30 день, 90 день, 180 день и 360 день со дня выписки. Цели создания регистра: оценить демографические, анамнестические и клинические характеристики пациентов; оценить встречаемость сопутствующих заболеваний, в том числе инфекционных;оценить уровень смертности в период госпитализации; оценить уровень смертности и регоспитализации на 30,90,180,360 дни после начала наблюдения; оценить прогностическую роль ряда лабораторных показателей; изучить частоту назначения препаратов их дозы и терапевтические подходы в зависимости от профиля отделения в которое осуществлена госпитализация; оценить степень и полноту использования рекомендаций по лечению СОДК оценить качество лечения на постгоспитальном этапе. Критерии включения: Мужчины и женщины старше 18 лет с симптомами застойной сердечной недостаточности в анамнезе. Должны иметь ДСН, требующую госпитализации с клиническими признаками перегрузки объемом, что подтверждается, по крайней мере 3 из нижеперечисленного. 1. Одышка или положение ортопное 2.Влажные хрипы Увеличение пульсации яремных вен 5. 3.Периферические Рентгенограмма отеки 4. органов грудной клетки, демонстрирующая признаки застоя по МКК 6. Содержание в плазме BNP> 150 pg\ml или NT-proBNP > 450 pg\ml. 8 Критерии не включения. Миокардиты, декомпенсация ХСН, обусловленая миокардитом, острым перикардитом, клапанной патологией, ИЭ, коллагенозом или кардиопатией. На 30 , 90, 180, 365 дни после выписки осуществлялся визит пациента либо телефонный контакт с пациентом или родственниками пациента. В ходе беседы выяснялись следующие вопросы: количество регоспитализаций , принимаемые препараты, активность пациента, вес и чсс. В случаях летального исхода уточнялась причина смерти. Статистическая обработка базы данных. Для статистической обработки полученных данных использовали программное обеспечение Statistica 10.0. Нормальность распределения определялась с помощью критерия Шапиро-Уилка и критерия Колмогорова-Смирнова. При изложении результатов пользовались методами непараметрической и параметрической статистики. Количественные показатели представлены в форме: среднее значение (M) ± стандартное отклонение (S) или медиана и 25; 75 процентиль. Задачи классификации решались с помощью модуля Data Mining методами деревьев классификации C&RT; CHAID. Кластерный анализ методом kсредних. Влияние факторов на смертность определялось с помощью построения регрессионной модели пропорциональных рисков Кокса. При проверке статистических гипотез нулевую гипотезу отвергали при уровне значимости менее 0,05. Клиническая характеристика пациентов Анализ базы данных показал, что средний возраст пациентов составил 69,4 ± 11,8 лет. Количество женщин, включенных в регистр, составило 58%. Средний возраст женщин составил 73.6±8.7 лет, а мужчин 65.2±9.8 лет. (р=0.0043) Таким образом, основной контингент госпитализируемых по поводу декомпенсации кровообращения - женщины старших возрастных групп. 91% пациентов был госпитализирован в терапевтические отделения, 9% в отделения реанимации. ИМТ у 32.4% пациентов находился в интервале от 18,5-24,9 кг/м2 , у 6.5% - был ≤ 18.5 кг/м2. Таким образом, абсолютное большинство пациетов - 61.1% имело ИМТ больше 25 кг/м2 , что объясняется высокой частотой встречаемости отеков. Динамику веса в домашних 9 условиях контролировало всего 16 пациентов у 14 из них в период предшествующий госпитализации отмечена прибавка в весе более 2-х кг за неделю. Курили 19% пациентов. АГ имело 73% пациентов, включенных в регистр ( регулярный прием препаратов -23%). Острый инфаркт миокарда перенесло 62%. АГ и ОИМ отмечены у 57% пациентов, стойкая стенокардия различных функциональных классов у 45%.Продолжительность существования симптомов недостаточности кровообращения составила 39,4±23.7 месяца. Чувство нехватки воздуха на момент госпитализации отмечало 100% пациентов, при этом число дыхательных движений более 16 в минуту зафиксировано у 73% пациентов. Примерно у такого же количества пациентов (79%) регистрировались влажные звонкие хрипы ниже горизонтальной линии, соединяющей углы лопаток. Плотные, симметричные отеки ног зафиксированы у 63%, отеки рук и ног у 23%, отеки ног + гепатомегалия у 74%, отеки ног + гепатомегалия + влажные хрипы в легких у 73%, асцит (разная степень выраженности) зафиксирован у 24% пациентов. Таким образом , абсолютное большинство пациентов ( ≈ ¾) имели четкие клинические признаки перегрузки объемом.Непосредственно перед госпитализацией сон с приподнятым изголовьем отмечало 87% пациентов (+ вторая подушка у 34%), ночное удушье отмечало 36%, сон сидя зафиксирован у 7%.Исходное состояние 71% пациентов перед включением в регистр оценено ,как соответствующее III-IV ФК по NYHA. ФВ, измеренная в период госпитализации (1- 15 дни) составляла 42.5±22.4%; 28% пациентов имело ФВ ≤35%, 36%- в диапазоне от 36 до ≤ 45%. Таким образом ¾ пациентов имело ФВ ≥35%.Каждый 6 – ой пациент имел постоянную форму мерцательной аритмии.100% пациентов имело чсс в момент госпитализации ≥ 70 мин.⁻¹ , а ⁄ пациентов чсс больше 100 в 1 минуту. Уровни систолического АД, зафиксированные у пациентов в момент госпитализации, распределились следующим образом : – 37%, 141 – 159ммртст – 31%, 115 ммртст -19%, 116 – 140 ммртст – 10 Аускультация сердца выявила ритм галопа у 8% пациентов , а шум митральной регургитации у 35 % пациентов.988 пациентов имело более 1-го заболевания: уровень гемоглобина ≤ 110г/л отмечен у каждой 5 женщины (21%) и каждого 6 –го мужчины (18%); скорость клубочковой фильтрации ≤ 60 мл/мин у 63% (≤ 30 мл/мин -18%). 4% наблюдались у терапевта по поводу ХОБЛ и получали комбинированные препараты. 11 пациентов отмечало боли в ногах при ходьбе, проходящие в покое, что было расценено как болезнь периферических артерий. 13% пациентов сообщило о перенесенном ОНМК или ТИА. Очевидный неврологический дефицит наблюдался у 76 пациентов. Сахарный диабет, требующий постоянного приема препаратов, отмечен у 23%. В течении первых 7 дней после госпитализации у 43% пациентов была дигностирована пневмония. 31% пациентов имел сочетание декомпенсации кровообращения с ХБП и пневмонией, а 15% - сочетание декомпенсации кровообращения с ХБП, пневмонией и анемией. Таким образом, высокая коморбидность, свойственна абсолютному большинству пациентов и является доминирующей клинической характеристикой пациента с декомпенсацией кровообращения. Абсолютное большинство пациентов отмечало выраженную слабость, утомляемость и депрессию. Анализ получаемой терапии на момент госпитализации показал, что: иАПФ получали 65% пациентов, причем в дозе превышаюшей 50% от терапевтической 7%. β-блокаторы -54% причем в дозе превышаюшей 50% от терапевтической 4%. Спиронолактоны/Блокаторы рецепторов минералокортикоидов – 21% (93% получали спиронолактон в дозе 63.1±17.8мг. Чаще всего назначалась доза 25мг х 3 р/сутки). Дигоксин получало 14% пациентов. Нитраты регулярно получало 37%, Статины получало 3%. Мочегонная терапия регулярно принималась 78% пациентов. 63% пациентов получало петлевые диуретики, в 23% комбинацию ГХТЗ + петлевой диуретик и в 14% ГХТЗ. Анализ клинической характеристики 11 пациентов, включенных в регистр показывает, что современный клинический портрет радикально отличается от традиционных представлений, сформированных на основе прежнего опыта и данных контролируемых исследований. Современный пациент с декомпенсацией это: пожилой пациент, имеющий длительное течение ХСН, основной причиной которой является ИБС и АГ, и в большинстве случаев имеющий сохраненную ФВ. Декомпенсация, требующая госпитализации, развивается чаще у женщин. Женщины доминируют среди госпитализируемых пациентов и их возраст превышает возраст мужчин, что, по-видимому, можно объяснить большей смертностью кровообращения. среди мужчин, Основной страдающих характеристикой недостаточностью является выраженная коморбидность. Каждый второй пациент имеет ИБС, ¾ пациентов страдают АГ. Каждый третий имеет ХБП или ХОБЛ. Причем у каждого четвертого проводимся неадекватная мочегонная терапия. Вопреки распространенному мнению о превалировании гипотонии, гипотония отмечена всего у 19% пациентов, а у каждого второго систолическое АД > 120 мм рт. ст., что существенно расширяет возможности проведения мочегонной терапии. Выраженный отечный синдром отмечен у 2/3 госпитализированных пациентов. Самым часто назначаемым препаратом является диуретик (как на догоспитальном этапе, так и на госпитальном этапе). Прогностическая роль динамики физикальных и лабораторных показателей Роль исходного уровня АД. Анализ смертности пациентов (исходя из того, что на уровень смертности существенное влияние оказывает приверженность пациента лечению, мы выбрали для анализа точку – 30 дневная смертность-, где роль комплаентности пациента относительно не высока, что обусловлено его пребыванием в стационаре) в зависимости от уровня исходного, зафиксированного в момент госпитализации, уровня АД показал: частота летальных исходов в группах составила: при уровне АД 115 мм. рт. ст - 27%, при уровне АД 116 – 140 мм .рт. ст – 15%, при уровне 12 АД 141 – 159 мм. рт.ст -13%, при уровне АД – 7.5%. достоверно различались только полярные группы (р = 0.0001). Сравнение групп по возрасту, полу, принимаемым препаратам и их дозам – не выявило достоверных различий. продолжительности Полярные заболевания: группы у различались пациентов с только уровнем по АД продолжительность существования симптомов ХСН была на 13.5±5.6 месяцев меньшей( р< 0.05). Данные регистра подтвердили неблагоприятное влияние на прогноз у больных с декомпенсацией кровообращения уровня АД менее 115 мм.рт.ст. В регистре прослежено негативное влияние низкого уровня АД во всех группах сравнения: по полу, возрасту, продолжительности течения болезни и медикаментозной терапии. Роль скорости клубочковой фильтрации и уровня креатинина. Скорость клубочковой фильтрации ≤ 60 мл/мин зафиксирована у 63% , а меньше 30 мл/мин у -18% пациентов. Уровень креатинина в момент госпитализации превышающий 1.5 мг/дл у 56 % пациентов. Уровень мочевины превышающий 6.5 ммоль/л у 43%. За период госпитализации прирост уровня креатинина различной степени отмечен у 82% пациентов. Медиана уровня прироста креатинина составила 0.3 мг/дл. Анализ частоты развития комбинированного показателя – «частота регоспитализаций + частота летальных исходов» за период 30 дней после выписки в зависимости от уровня прироста креатинина был проведен в следующих группах: < 0.3 мг/дл , 0.3 – 0.5 мг/дл , > 0.5 мг/дл показал, что встречаемость изучаемого комбинированного показателя составила: 9%, 19%, 43%. Анализ взаимосвязи изучаемых параметров выявил их тесную прямую корреляционную связь r = 053. P<0.05. Таким образом, данные регистра выявили отрицательное прогностическое значение прироста уровня креатинина в период госпитализации. Динамика уровня мочевины соответствовала динамике уровня креатинина у абсолютного большинства пациентов, однако у 27 пациентов было отмечен значимый прирост уровня мочевины и незначительный прирост уровня креатинина. С учетом того, что 13 у пациентов было исключено ЖКК и пациенты не находились на преимущественно белковом питании – эта группа пациентов представляла большой клинический интерес и была изучена вне программы регистра. Ретроспективный анализ показал, что 23 пациента умерли в период декомпенсации, а 4 пациента в ранний период после выписки. Результаты аутопсии не дали объяснения обнаруженным изменениям. Нами при трактовке этой ситуации было предположено, что произошло резкое повышение катаболизма собственного белка на фоне malnutrition и гиперактивация антидиуретического гормона на фоне проводимой терапии. Истинная частота встречаемости такого симптома остается не ясной и, по – видимому, требует дальнейшего изучения. Однако сам факт увеличения уровня мочевины является прогностическим предвестником неблагоприятного течения болезни. Таким образом, мочевина может рассматриваться как один из показателей, отражающих состояние пациента с синдромом декомпенсации кровообращения. Данные регистра позволяют считать, что учет просто определяемых параметров состояния пациента с декомпенсацией кровообращения : АД, уровень креатинина и мочевины, динамика веса, СКФ, ЧСС позволят врачу уже в ходе первого контакта с пациентом определить клинический фенотип пациента. Стойко сниженное систолическое АД, стойкая тахикардия, быстро прогрессирующее увеличение уровня креатинина, выраженное и быстрое увеличение веса пациента, отсутствие динамики веса на фоне проводимой мочегонной терапии во многом определяют его прогноз. Влияние клинических фенотипов пациентов на прогноз при декомпенсации кровообращения. В работе мы использовали термин «фенотип» пациента. Клинический смысл этого термина несколько отличается от общепринятого биологического – « Фенотип формируется на основе генотипа, опосредованного рядом внешнесредовых факторов»- и предполагает, что это характерный признак или комбинация таких признаков, которые описывают различия между пациентами с 14 декомпенсацией кровообращения, связанные с клинически значимыми исходами (симптомы, обострения, ответ на терапию, скорость прогрессирования заболевания, смерть). Фенотипирование дает возможность формировать группы пациентов со сходными прогностическими, клиническими и иными характеристиками, что в повседневной практике врача позволяет уточнить прогноз и выбрать оптимальную тактику лечения. Анализ регистра показал, что наиболее частые сочетания декомпенсации кровообращения и какого-либо заболевания или синдрома, являются сочетания декомпенсации кровообращения с: пневмонией; с хронической болезнью почек (ХБП). С целью выделения наиболее значимых предикторов смертности у больных с ХСН была построена модель пропорциональных интенсивностей Кокса с зависящими от времени ковариатами. Как можно видеть из таблицы, модель является достоверной (p<0,001), наиболее значимыми оказались следующие предикторы (значимость указана в порядке убывания) цирроз печени, пневмония, альбуминурия, прием тиазидного диуретика на до госпитальном этапе, мерцательная аритмия постоянная форма, повышение уровня креатинина и Na+ плазмы на этапе госпитализация – выписка, наличие ХБП, дефицит тощей массы тела (кахексия), исходный уровень Hb<110 г/л, уровень ЧСС>70 уд. в мин на момент выписки. Таблица 1. Многофакторный анализ Кокса Многофакторный анализ Кокса Влияние различных предикторов на смертность χ2= 387.514, p < 0.001 Beta p Отношение 95% ДИ рисков (RR) Пневмония ХБП Цирроз печени Альбуминурия Анемия ХОБЛ ∆мочевина>7,5мг/дл ∆креатинин 0,5мг/дл СКФ, мл/мин/1,73м2 Гипотиазид 0.970 0.090 3.730 0.630 0.005 -0.520 -0.680 0.190 -0.020 0.620 p<0.05 p>0.05 p<0.05 P<0.05 p<0.05 p<0.05 p>0.05 P<0.05 p>0.05 p<0.05 2.66 1.09 41.90 1.88 1.00 0.59 0.50 1.21 0.98 1.86 2.08 0.75 26.8 1.64 1.00 0.45 0.39 0.98 0.97 1.48 3.40 1.59 65.51 2.17 1.01 0.76 0.63 1.48 0.98 2.32 15 ЧСС > 70 уд в мин Кахексия Na плазмы Мерцательная аритмия Было 0.008 0.012 0.090 0.180 проанализировано p<0.05 p>0.05 p<0.05 p<0.05 влияние 1.00 1.01 1.10 1.20 1.00 0.99 1.07 1.01 комбинации 1.01 1.02 1.13 1.44 предикторов на смертность в течение года. Анализ позволил выявить комбинации предикторов, оказывающих преимущественное влияние на ранний прогноз (в течение первых 6 месяцев), на поздний прогноз (после 6 месяцев) и оказывающие одинаковое влияние на всем этапе наблюдения. Анализ влияния уровня креатинина (прирост креатинина > 0,3 мг/дл в интервале госпитализация – выписка). Смертность в когорте пациентов с приростом уровня креатинина > 0,3 мг/дл была достоверно выше на всем протяжении наблюдения. 42% летальных исходов приходилось на первые 90 дней наблюдения. Анализ влияния уровня СКФ на смертность. В когорте пациентов с СКФ<60 мл/мин/1,73м2 смертность достоверно выше на всем протяжении наблюдения. В первые 180 дней этот предиктор имел наибольшую значимость, в последующие 180 дней достоверность различий сохранялась, однако влияние предиктора ослабло. Анализ доверительных интервалов в обеих группах выявил их пересечения, что, несомненно, снижает ценность этого предиктора.Анализ влияние дефицита тощей массы тела (>10% от должного) в когорте пациентов, имеющих дефицит тощей массы тела, летальный исход развивался достоверно чаще, чем у пациентов без дефицита на всем протяжении наблюдения. Наибольшее количество летальных исходов - 69% развилось в первые 180 дней наблюдения. В последующий сохранялась, однако его период значение наблюдения ослабло. роль Влияние предиктора комбинаций предикторов ( клинические фенотипы пациентов) на смертность. Анализ комбинаций перечисленных выше предикторов показал, что самыми значимыми являются следующие фенотипы: декомпенсация ХСН + ХБП + пневмония, декомпенсация ХСН + пневмония, декомпенсация ХСН + цирроз печени, декомпенсация ХСН + ХБП + альбуминурия. Анализ смертности 16 пациентов, имевших фенотип декомпенсация ХСН + ХБП + альбуминурия (>30 и <30 мг альбумина/ 1 грамм креатинина /сут ) показал, что наличие альбуминурии в период декомпенсации кровообращения и в последующие периоды достоверно увеличивает риск развития летального исхода на всем протяжении наблюдения рис. №1. Анализ смертности в когорте пациентов, имеющих фенотип декомпенсация ХСН + ХБП + пневмония (рис. №2) показал, что риск смерти достоверно выше за весь период наблюдения. Интересно отметить, что риск смерти был достоверно выше у пациентов, получавших гидрохлоротиазид на догоспитальном этапе, чем у пациентов, получавших петлевой диуретик – торасемид. Анализ смертности у пациентов, имевших фенотип декомпенсация ХСН + пневмония, показал, что фенотип декомпенсация ХСН + пневмония также влиял на риск развития летального исхода (сравнение с пациентами, имеющими фенотип декомпенсация ХСН без пневмонии, так и имеющими фенотип ХСН + ХБП + пневмония), однако отношение риска при этом фенотипе составляло 1,01, а при фенотипах сравнения 0,8 и 2,3, соответственно. Анализ смертности в когорте пациентов, имеющих фенотип декомпенсация ХСН + цирроз печени (рис.№3.) показал, что риск смерти был наибольшим из всех изучаемых фенотипов. 17 Рисунок 1. Влияние фенотипа: декомпенсация ХСН + ХБП + альбуминурия (>30 и <30 мг альбумина/ 1 грамм креатинина /сут ) на смертность пациентов с декомпенсацией кровообращения Смертность в группах ХБП и Пневмония + ХБП (p <0,05) 1.0 0.9 0.8 ХБП Кумулятивный процент 0.7 0.6 0.5 0.4 Пневмония и ХБП 0.3 0.2 0.1 0.0 -0.1 0 50 100 150 200 250 300 350 400 Дни Рисунок 2. Влияние фенотипа декомпенсация ХСН + ХБП + пневмония на смертность пациентов с декомпенсацией кровообращения Рисунок 3. Влияние фенотипа декомпенсация ХСН + ХБП + цирроз печени + пневмония на смертность пациентов с декомпенсацией кровообращения Анализ предикторов смертности показал, что ряд предикторов наиболее значимы в ранний период декомпенсации кровообращения, а ряд предикторов имеет значение только на более поздних этапах. Ряд 18 предикторов сохраняет свое прогностическое значение на протяжении всего периода наблюдения длиной в один год. К числу ранних предикторов смертности относится динамика уровеня мочевины, оказалось, что прирост мочевины более прогностическим 7,5 мг/дл значением. (1,2 ммоль/л) Важно обладает подчеркнуть, отрицательным что большим прогностическим значением обладал не исходный уровень мочевины, а динамика этого показателя. Прирост мочевины свидетельствует не только о функции почек, но и о функции печени, что по нашему мнению более значимо. СКФ обладает сложным прогностическим влиянием, так как доверительные интервалы этого параметра пересекаются со сравниваемыми, что вызывает необходимость его совместного анализа с другими маркерами, например, с альбуминурией. Анализ объединенной базы данных регистров «Павловский регистр» и регистра «ОРАКУЛ-РФ» Для реализации поставленной цели были объединены и проанализированы базы данных 2-х регистров: «Павловский регистр» (регистр формировался с 01.01.2009 по 31.12.2011 г. на базе ГКБ №4 многопрофильный стационар на 1000 коек) и независимого регистра «ОРАКУЛ-РФ», выполненного в 40 центрах в 20 городах РФ. В «Павловский регистр» регистр был включен 1001 пациент, в регистр «ОРАКУЛ-РФ» - 2450 пациентов с декомпенсацией ХСН. Общность двух регистров позволила объединить базы данных и провести совместный анализ, с целью выявления новых предикторов смертности пациентов. Суммарная база данных составила 3451 пациентов. Традиционный подход к анализу факторов, влияющих на смертность пациентов, основан на индивидуальном клиническом опыте исследователя. В настоящей работе, основанной на совместном анализе баз данных двух регистров, мы предприняли попытку объективизировать процесс поиска предикторов неблагоприятного прогноза с помощью современных методов статистической обработки больших баз данных. Для решения поставленной задачи был использован программный модуль Data Mining и современные 19 статистические способы классификации и кластеризации данных. Статистическая обработка базы данных. Для статистической обработки полученных данных использовали программное обеспечение Statistica 10.0. Нормальность распределения определялась с помощью критерия ШапироУилка и критерия Колмогорова-Смирнова. При изложении результатов пользовались методами непараметрической и параметрической статистики. Количественные показатели представлены в форме: среднее значение (M) ± стандартное отклонение (S) или медиана и 25; 75 процентиль. Задачи классификации решались с помощью модуля Data Mining методами деревьев классификации C&RT; CHAID. Кластерный анализ методом k-средних. Влияние факторов на смертность определялось с помощью построения регрессионной модели пропорциональных рисков Кокса. На смертность пациентов с декомпенсацией ХСН влияют различные факторы. Наиболее значимыми бинарными факторами являются: пневмония, анемия, цирроз печени, ХБП, сахарный диабет 2 типа, хронический пиелонефрит, фибрилляция предсердий. Наиболее значимыми непрерывными факторами являются: уровень мочевины при поступлении, уровень СКФ при поступлении, ИМТ, ЧСС, ФВ, САД, ДАД. Для объективного выявление клинических фенотипов пациентов, обладающих наиболее значимым негативным влиянием на исход декомпенсации кровообращения, был проведен интеллектуальный анализ (Data Mining), для бинарных и непрерывных данных. Метод статистической обработки базы данных - Data Mining был выбран в связи с тем, что он позволяет выявить имеющиеся скрытые закономерности, не очевидные при традиционных подходах к анализу баз данных, и объективно сформировать клинические фенотипы пациентов. Анализ базы данных предикторов смерти пациентов с декомпенсацией ХСН с помощью модуля Data Mining состоял из двух этапов: На первом этапе был применен метод «деревьев классификации» (предварительный этап), на втором – кластерный анализ методом k-средних. Первый этап («метод деревьев классификации») позволил 20 сформировать 32 группы на основе анализа бинарных переменных и 4 группы пациентов на основе анализа непрерывных переменных, различающиеся по предикторам летального исхода. В пяти из сформированных групп одним из предикторов, значимо влиявших на прогноз, была гипотония (САД менее 105 мм рт. ст.), в трех группах – сниженная ФВ менее 30%. Очевидность влияния этих предикторов на прогноз позволила нам с целью упрощения поиска новых закономерностей исключить эти группы из дальнейшего анализа. Таким образом, анализ исходных данных и формирование клинических фенотипов осуществлялось на основе 24 групп (исходные 32 группы – (5 + 3) = 24), сформированных на основе бинарных факторов и 4 группы, сформированных на основе непрерывных факторов. Для поиска комбинаций различных предикторов (кроме САД и ФВ), обладающих максимальным влиянием на смертность, был применен метод деревьев классификации C&RT; CHAID. На втором этапе был проведен кластерного анализа, методом k-средних, позволяющий объективно сформировать относительно однородные группы пациентов (кластеры). Процессе формирования окончательного количества кластеров был начат с выполнения предварительного, «разведочного» анализа, основанного на программном (не предполагающем участия исследователя) построении деревьев классификации на первом этапе было сформированных групп 24 + 4. Предварительный анализ позволил определить оптимальное число задаваемых кластеров для второго этапа анализа. Последовательно варьируя число формируемых кластеров, из 24 групп, сформированных на основе бинарных факторов, и 4 группы сформированных на основе непрерывных факторов – мы анализировали количество пациентов, вошедших в формируемые кластеры, стремясь выявить кластеры, включающие в себя наибольшее число пациентов. В результате последовательного анализа было сформировано 5 кластеров включивших в себя максимальное количество пациентов из анализируемой популяции - 64% (окончательно сформированная популяция). 21 Анализ сформированных фенотипов: Фенотип 1: анемия + хронический пиелонефрит + гиперфильтрация. Фенотип 2: пневмония + сахарный диабет + снижения СКФ + повышение мочевины. Фенотип 3: отсутствие острой и хронической инфекции, сахарного диабета и наличие ФВ 26 ± 2,3%. Фенотип 4: пневмония + анемия + ХБП + фибрилляция предсердий + тахикардия + снижения СКФ + повышение мочевины. Фенотип 5: фибрилляция предсердий тахисистолическая форма. Наибольшими по численности оказались кластеры (Фенотипы) №3 и №5. Минимальная группа пациентов сформировала кластер №1 - 4,94% от окончательно сформированной популяции. Кластеры №2 и №4 включили в себя 8,82 и 7,51% соответственно от окончательно сформированной популяции. Для анализа смертности в каждом из пяти кластеров была построена модель Кокса. Данные, представленные на рисунке № 4. 3, показывают, что во всех сформированных кластерах отмечено значимое и достоверное увеличивали смертность пациентов. Самый высокий уровень смертности отмечен в кластерах № 4 и № 1., самый низкий – в кластерах № 3 и № 5. Клиническая характеристика пациентов, основанная на совместном учете предикторов, на основании которых сформированы кластеры, позволяет, по сути, считать кластеры - клиническими фенотипами и осуществлять ранний объективный прогноз. Самым высокий уровень смертности отмечен в клинических фенотипах пациентов, включающих в себя такие предикторы как пневмония, хронической инфекция, либо анемия, либо тахисистолия. У пациентов, вошедших в клинические фенотипы, – (кластеры) №1,2,4 отмечено наличие острой и хронической инфекции (пневмония, хронический пиелонефрит) в сочетании с анемией. Именно такая комбинация приводила к самому значимому росту летальности. В третьем по уровню негативного прогностического влияния фенотипе ведущую роль принадлежала фибрилляции предсердий с неконтролируемой 22 частотой сердечных сокращений. В пятом по уровню негативного прогностического влияния фенотипе основными предикторами были: фибрилляция предсердий проведенный анализ +тахикардия, позволяет пневмония. считать, что Таким помимо образом, традиционно используемого фактора неблагоприятного прогноза исхода декомпенсации кровообращения низкой ФВ и выраженной гипотонии , значимый вклад в исход декомпенсации вносят пневмония и хроническая инфекции в сочетании с анемией и тахикардией, то есть условно «вне кардиальные» факторы. Анализ объединенной базы данных 2-х регистров показал, что наряду с описанными выше фенотипами, клиническое значение приобретают еще несколько новых фенотипов, в которых значимую роль помимо острой пневмонии приобретает анемия, хроническая уроинфекция и фибрилляция предсердий. Можно предполагать, что анализ трех с половиной тысяч пациентов позволил сформировать достаточно полный перечень клинически значимых фенотипов характерных для российской популяции. Значимость сформированных клинических фенотипов пациентов с декомпенсацией кровообращения для практики подчеркивает тот факт, что анализ базы данных выполнен статистической программой Data Mining, позволяющей полностью исключить субъективность в классификации исходных клинических данных, то есть сформировать клинические, прогностически значимые, фенотипы полностью соответствующие реальной практике. Объективная классификация исходных клинических параметров (перечень фенотипов, характерных для российской популяции) имеет значение не только для существенно более глубокой и полноценной интерпритации клинической картины в остром периоде декомпенсации кровообращения, но и для построения новых звеньев патогенеза прогрессии ХСН. Сегодняшние теории, основанные на логической взаимосвязи нарушений контрактильной и релаксационной функций миокарда с опосредованными нейрогормональными изменениями, не могут объяснить появление такого большого количествая новых «внекардиальных» факторов прогноза (дефицит 23 тощей массы тела, изменение пейзажа кишечной флоры, анемии, острой и хронической инфекции и т.д.), объединенных нами в понятие « клинические фенотипы». Создается впечатление, что в прогрессии клинической картины ХСН начинают доминировать процессы дезинтеграции и хаоса, проявляющиеся: в отсутствии равнозначных по своей выраженности («амплитуде») изменений одномоментно во всех органах и системах пациента с декомпенсацией кровообращения (что было бы логично ожидать основываясь на постулатах общепризнанной нейрогормональной теории); в развитии нескольких четкого «не симметричного» патологических процессов, превалирования клинически одного или проявляющихся различными фенотипами. Высокая отрицательная прогностическая роль острой и хронической инфекции, а так же факторов, описных выше бесспорно, свидетельствует о роли дезорганизации и хаоса . В большинстве случаев именно такая дезорганизация в функционировании органов и систем приводит к декомпенсации кровообращения, а не критическое снижение интегрального показателя сократительной функции сердца – ФВ. Клиническое значение повторных госпитализации у пациентов, выведенных из состояния декомпенсации кровообращения. С учетом того, что на частоту регоспитализаций оказывает прямое влияние целый ряд факторов: индивидуальная комплаентность, качество медицинской помощи, семейное положение, уровень образования можно предположить, что более корректно проанализировать этот параметр в первые 30 дней после выписки, когда влияние практически всех перечисленных выше факторов минимально. За период 30 дней после выписки из стационара (база данных независимого регистра ОРАКУЛ – РФ) повторно из 2196 пациентов было госпитализировано 686 пациентов, что составляет 31% от всех пациентов. 657 пациентов были госпитализированы по поводу декомпенсации кровообращения, 3 пациента в онкологические отделения, 4 в общие хирургические отделении, 9 пациентов в кардиологическое отделение : 3по поводу гипертонического криза, 5 пациентов по поводу ОИМ и 1 по поводу 24 установки ЭКС, 6 в пульмонологические отделении, 3 в гастроэнтерологическое отделение, 2 в сосудистые отделения и по одному пациенту в травматологическое и неврологическое отделение. Таким образом, за первые 30 дней после выписки из стационара был вновь госпитализирован каждый пятый пациент, причем 95.77% из них по поводу декомпенсации кровообращения, что говорит о масштабе этой проблемы. Клиническое выведенных значение повторных из состояния госпитализации декомпенсации у пациентов, кровообращения. Факт госпитализации является независимым фактором роста риска развития смерти у пациентов с ХСН. Легко предположить, что каждая последующая госпитализация только увеличивает риск летального исхода. Таким образом, в современной клинике появился новый, выявленный в ходе эпидемиологических исследований параметр, – частота повторных госпитализаций, рассматриваемый сегодня как новый, независимый прогностический параметр. По данным регистра «Павловский регистр» была проведена оценка лечения пациентов с ХСН. С целью оценки риска регоспитализации пациентов в зависимости от дозы препарата, все дозы были представлены в процентом отношении в зависимости от максимальной терапевтической дозы препарата. Как можно предполагать, возможными причин высокого числа регоспитализаций могут стать изменения, вносимые в схемы терапии, применявшиеся в лечении пациентов на этапе госпитализация – выписка, а также формальный подход к дозам препаратов (отказ от титрации доз), назначаемых на амбулаторном этапе. С целью оценки риска регоспитализации пациентов в зависимости от дозы препарата и учитывая сложности анализа схем титрации препаратов, все дозы были представлены в процентном отношении в зависимости от максимальной терапевтической дозы препарата: 100, 50, 25% от терапевтической дозы. Анализировали дозы препаратов превышающие 50% от максимальных дневных терапевтических доз или не достигшие этого уровня. С известной долей условности и с 25 поправкой на показатели гемодинамики в ситуациях, когда уровни доз препаратов были ниже 50% или ниже ¼ от рекомендуемой суточной дозировки (от максимальной терапевтической дозы) – предполагали отсутствие титрации доз. Такой подход позволил изучить влияние доз, достигнутых в ходе титрации препаратов и составляющих уровни менее и более 50 % от максимальных терапевтических на риск развития регоспитализации пациентов с ХСН. Оценка получаемой терапии показала, что 83% пациентов получали иАПФ. В 69% случаев был назначен эналаприл, лизиноприл получали 14%, фозиноприл - 9%, периндоприл - 1,4%, рамиприл - 2,6%, другие иАПФ получали 4%. У 39% пациентов доза иАПФ превышала 50% от терапевтической дозы. У 90% пациентов терапия иАПФ началась на 1 сутки, у 5,5% - на 2-3 сутки, у 1% - на 5-10 сутки и на 10-15 сутки - у 1% от момента госпитализации. 12% пациентов получали АРА: в 83% случаев был назначен лозартан, 16% получали вальсартан и другие АРА в 1% случаев. У 97% пациентов терапия была начата в 1 сутки, в 1% случаев на 5-10 сутки, в 2% с 10 по 30 сутки от момента госпитализации. Медианы доз на момент поступления иАПФ (эналаприла и лизиноприла) составляли 10 [5; 20] мг, наиболее частой была дозировка 10 мг в сутки (мода=10 мг), средняя доза фозиноприла составляла 9,5±7,09 мг, периндоприла 4,6±3,03 мг. Для лозартана медиана дозы составляла 50 [25;50] мг, средняя доза 49±26 мг, наиболее частой дозой была 50 мг. Средняя доза вальсартана составляла 128±43 мг. Терапия бета-блокаторами проводилась у 77% пациентов, в основном был назначен метопролол тартрат (44%), также назначались бисопролол (42%), карведилол (8 %), метопролол сукцинат (4,7 %), меньше 1% получали небиволол (0,9%) и другие β-блокаторы. В первые сутки терапия β-блокаторами начата у 90% пациентов, со 2-х суток – у 4% пациентов, 2% с 3-х суток, 1% с 4 и с 5 суток и 1% с 7-х суток, остальные временные интервалы составляли более 7 суток. Медиана дозы метопролола тартрат составляла 50 [25; 50]мг, максимальная дозировка составляла 200 мг в сутки, наиболее частой была дозировка 50 мг в сутки. Для бисопролола 26 средняя доза составляла 3,4±1,8 мг, при этом медиана дозы составляла 2,5 мг, верхний квартиль 5 мг в сутки, максимальная доза была 10 мг, то есть 75% пациентов получали 5 мг бисопролола и менее. Медиана дозы для карведилола составляла 12,5 [6,25;25] мг, 12,5 мг была наиболее часто назначаемая дозировка. Диуретики получали 85% пациентов, доля назначения фуросемида составляла 93%, гидрохлортиазид получали 3% и 4% получали торасемид. Из всех пациентов выписанных из стационара (1ФК 1,6% 2ФК -18,2, 3ФК- 55,5, 4ФК-24,4 %) 78% получали иАПФ и 10,9% АРА. У 24% пациентов доза препарата после выписки не изменилась по отношению к максимальной терапевтической дозе, у 68% доза возросла, у 32% доза была понижена. У пациентов, получавших иАПФ, риск 6 месячной госпитализации при дозировке 25% и менее от терапевтической составлял 21,18% (OR = 1,41 95%), при дозировке 50% от терапевтической - составлял 16% (OR = 0,71 95% ДИ = 0,56; 0,88), при дозировке 100% терапевтической -составил 34% (OR = 0,51 95% ДИ = 0,43; 0,60). Высокий процент регоспитализации можно объяснить тем, что в группе, получавшей 100% терапевтической дозы, гипотония встречалась в 73% случаев, тогда как в группе пациентов, получавших 50% от терапевтической дозы, процент гипотонии составлял 9,52. Риск 6 месячной госпитализации у пациентов, находящихся на терапии АРА, при дозировке препарата 25% от терапевтической составлял 24%, у пациентов с дозировкой 50% от терапевтической - 38,9% и 39% при дозировке более 100% терапевтической дозы (p>0,05). При этом дозировку равную 25% и менее от терапевтической получало 92% пациентов, дозировки 50% и 100% терапевтической дозы получали 8% пациентов, риск госпитализации составил OR = 0,49 (95% ДИ = 0,36; 0,67). Абсолютное большинство пациентов получало недотитровынные дозы препарата и оценить влияние на риск не представляется возможным в связи с недостаточным количеством пациентов в группе с дотитроваными дозами препарата. Пациенты выписанные из стационара в 73,1% получали β27 блокаторы. У 31% пациентов доза препарата не изменилась по отношению максимальной терапевтической дозе, у 52% доза возросла, у 17% доза была понижена. Оценка риска регоспитализации у пациентов, получавших βблокаторы, показала, что самый высокий процент (26%) регоспитализированых пациентов был в группе, получавшей 25% от терапевтической дозировки, при этом эту дозировку получали 75% всех пациентов, включенных в анализ (OR = 1,05 95% ДИ = 0,94; 1,17). В группе пациентов, получавших дозировку 50% от терапевтической (22,8% случаев), риск госпитализации составил 23% (OR = 0,902 95% ДИ= 0,75; 1,07). Наименьший риск регоспитализации был у пациентов, получавших 100% дозировку, и составлял 6,25% (OR = 0,19 95% ДИ = 0,07; 0,56), однако таких пациентов было наименьшее количество 1,63%. Таким образом, наибольший риск регоспитализации был у пациентов, получавших 25% и менее от рекомендуемых терапевтических доз. Роль острой внегоспитальной пневмонии и хронической инфекции мочевыводящих путей у пациентов с декомпенсацией кровообращения. У включенных в регистр пациентов пневмония была диагностирована в 317 случаях, причем у женщин примерно в два раза чаще, чем у мужчин. У 301 пациента пневмония была внегоспитальной , а 16 нозокомиальной. Анализ клинической картины пациентов в момент госпитализации показывает, что абсолютное большинство пациентов имело выраженную одышку и тахикардию, а выраженная гипотония ( систолическое АД менее 110 ммртст. ) отмечена у 21 пациента. Среднее АД составило 132±17/ 93±11 ммртст. Каждый второй пациент имел нормальные значения температуры тела, а каждый 6 уровень лейкоцитов менее 5х 10 9/л. Таким образом, у значительного количества пациентов отсутствовали типичные признаки дебюта пневмонии – лейкоцитоз и температурная реакция. Тяжесть состояния была в первую очередь обусловлена выраженной коморбидностью;- так пневмония развилась в 57 случаях на фоне выраженной анемии и в 61 случае на фоне дефицита тощей массы тела. В 28 изучаемой популяции пациентов отмечен высокий уровень встречаемости ХБП, которая отмечена в каждом третьем случае. Особое внимание было обращено на уровень натрия плазмы крови. У 44 пациентов отмечена гипонатримия, что является по-видимому результатом форсированной мочегонной терапии. Выраженность легочной гипертензии у пациентов с декомпенсацией кровообращения и пневмонией оценивали косвенно по выраженности митральной регургитации- у каждого 4 пациента аускультативно определялся систолический шум на 1-ой точке аускультации сердца, что подтверждает исходную тяжесть состояния пациентов. У 37% пациентов тяжесть состояния по шкале PSI была выше 90 баллов, а по шкале CURB65- 2.2±0.9. приведенные выше данные показывают , что исходная объективная характеристика состояния пациентов в этой популяции соответствует критерию - тяжелое состояние. Оценка состояния пациентов по пропедевтическому критерию «мокрый – холодный» («мокрый» соответствует застою в малом круге кровообращения определяется по влажным хрипам в легких. «холодный» - признак гипоперфузии определяется пальпаторно по температуре кожных покровов конечностей) показала, что комбинация этих признаков встречалась в 29 случаях. Таким образом различные шкалы оценки исходного состояния пациентов показали примерно одинаковые результаты. Не смотря на общее исходно тяжелое состояние пациентов дебют болезни у абсолютного большинства пациентов носил постепенное начало чаще всего проявлявшееся в усилении кашля ночью и одышки как в дневное так и в ночное время. В 100% случаев при физикальном осмотре были зафиксированы влажные хрипы. Применение специальной анкеты осмотра пациента в которой требовалось оценить влажные хрипы по признаку симметрии – позволило отметить, что их отличительной особенностью является ассиметрия – то есть превалирование с одной стороны, которая четко определяется уже в первые сутки болезни. Таким образом, единственным из типичных признаков пневмонии у пациентов с декомпенсацией кровообращеня были влажные хрипы. 29 Сложность диагностики пневмонии на основе интерпретации влажных хрипов у пациентов с декомпенсацией кровообращения требует применения дополнительных методов оценки пациента «мокрый – холодный» и принципа ассиметрии влажных хрипов. Этот принцип подтверждает анализ рентгенологической картины – в ¾ всех случаев пневмония была односторонней, но в каждом 3 случае полисегментарной. Сложность диагностики пневмонии при декомпенсации кровообращения привела к тому, что 48% пневмоний были диагностированы позже 48 часа от момента госпитализации, что привело к задержке начала антибактериальной терапии. Чаще всего примерно с равной частотой назначались макролиды и аминопенициллины (эритромицин 23% и ампициллин 21%).только в 14% случаев в лечении пневмонии применялась комбинированная антибактериальная терапия в каждом 3 случае происходила смена стартового антибактериального препарата. Самой не эффективной стартовой терапией были макролиды.. В 86 случаях микробиологический анализ мокроты был выполнен в микробиологической лаборатории НИИ геронтологии. Самым часто высеваемым микроорганизмом был Streptococcus pneumonia и Haemophilus influenza. Ассоциация возбудителей отмечена в 37случаях. Осложненное течение пневмонии отмечалось у абсолютного большинства пациентов. Чаще всего развивался выпотной плеврит и нарушения ритма ( оценивались только вновь возникшие); гипоксия мозга, ТЭЛА всречались существенно реже. Смертность больных с декомпенсацией кровообращения и пневмонией. Смертность составила 13% . Динамика выживаемости представлена на рисунке. Данные, представленные на рисунке показывают, что к концу 4 недели от момента госпитализации в живых осталось 87%, а к концу периода наблюдения смертность составила 27%. Анализ клинических данных позволяет выделять клинические фенотипы пациентов с неблагоприятным прогнозом. Так фенотипы: декомпенсация кровообращения + острая внегоспитальная пневмония + анемия; 2. декомпенсация кровообращения + острая внегоспитальная пневмония + 30 прирост уровня мочевины; 3. декомпенсация кровообращения + острая внегоспитальная кровообращения пневмония + острая + гипонатримия; внегоспитальная 4. декомпенсация пневмония + МАУ; 5. декомпенсация кровообращения + острая внегоспитальная пневмония + отсутствие лихорадки - обладают самым выраженным негативным прогностическим влиянием. Функция Выживаемости Заверш. Цензурир. 1,10 Кумулятивная доля выживших 1,05 1,00 0,95 0,90 0,85 0,80 0,75 0,70 0 50 100 150 200 250 300 350 400 450 Время жизни Рисунок 4. Выживаемость пациентов с декомпенсацией пневмонии и острой внегоспитальной пневмонией Клиническое значение асимптомной бактериурии. Согласно рекомендациям IDSA больным с АБ антибактериальная терапия не проводилась. Однако из 30 больных с АБ у 13 была диагностирована внегоспитальная очаговая пневмония, по поводу которой эти пациенты получали антибактериальную защищенные пенициллины (8 терапию больных) двумя и группами препаратов: цефалоспорины третьего поколения (5 больных). В связи с этим больные были разделены на две группы: 13 больных, которые получали антибактериальную терапию (группа А) и 17 больных, не получающие антибактериальной терапии (группа Б). Важно отметить, что при бактериологическом исследовании мочи на 10-ый день в группе А у 9 больных не было выявлено диагностически значимой бактериурии Escherichia coli 3,2*103 КОЕ/мл, Prоteus mirabilis 4,1*102 31 КОЕ/мл, Staphylococcus sp. 1,2*102 КОЕ/мл, однако на 30-ый день бактериурия вновь была выявлена у 11 больных в количестве ≥ 105 КОЕ/мл. В группе Б на 10 день бактериурия была выявлена у всех 17 больных, а к 30му дню лишь у 15. При анализе возбудителей асимптомной бактериурии в группе А было выявлено, что у 4-х пациентов, с резистентной к лечению асимптомной бактериурией, возбудителем была Escherichia сoli, среди 9 пациентов, у которых на десятый день бактериурии выявлено не было возбудителями были: в пяти случаях Escherichia сoli, в двух – Klebsiella, и по одному случаю Proteus mirabilis и Staphylococcus sp. У 7-ми больных, у которых на 30-ый день вновь была выявлена АБ у 4-х больных возбудителем была Escherichia сoli, у одного больного – Klebsiella и у двух больных была выявлена микс-флора (Escherichia Сoli и Staphylococcus sp. и Escherichia сoli и Proteus mirabilis). У двух больных из группы Б, у которых к 30-му дню бактериурия исчезла при госпитализации и на день 10 высевались: Proteus mirabilis и Staphylococcus sp. Из 15 оставшихся больных в этой группе у двух была выявлена смена микрофлоры к 30 дню: Enterococcus sp. на Escherichia coli и Proteus mirabilis на Escherichia Coli, у одного больного микс-флора (Escherichia Сoli и Staphylococcus sp.).Таким образом, констатирован факт смены патогенной флоры после госпитализации как в группе антибактериальной терапии, так и в группе, без антибактериальной терапии. Характер смены флоры заключался в преобладания грамотрицательной и микс-флоры. У 11 больных, не смотря на антибактериальную терапию, сохранилась бактериурия. В ходе анализа влияния ИМВП и асимптомной бактериурии на частоту повторной госпитализации сравнивались две группы пациентов III-IV ФК с наличием и без ИМВП или АБ. Частота повторных госпитализаций в группе больных III-IV ФК с ИМВП составила 58,6%, а в группе больных без ИМВП – 54,1%. Различия сравниваемых величин статистически не достоверны (р=0,11). Частота повторных госпитализаций в группе больных с АБ была 32 достоверно выше - 70,4%, чем в группе без асимптомной бактериурии – 39,7% (p=0,007). Оптимизация мочегонной терапии у пациентов с декомпенсацией кровообращения. Анализ влиянии на исходы ДК двух лекарственных форм одного препарата: торасемид IR и торасемид SR (Торасемид SR отличается отсутствием пикообразного нарастания концентрации в крови, увеличением периода высвобождения активного вещества до 600 минут, меньшей реабсорбцией натрия, большим натрийурезом). Сравнение влияние двух лекарственных форм одного петлевого диуретика - торасемида: – торасемида IR и торасемида SR, отличающихся друг от друга только временем высвобождения активного вещества из матрицы, на течение острого периода ДК позволит получить ответ на вопрос « зависит ли исход декомпенсации кровообращения от продолжительности постоянной концентрации мочегонного препарата в крови». В рамках регистра «Павловский регистр» были сформированы две группы пациентов с синдромом декомпенсации кровообращения, идентичные по основным клиническим показателям. Суммарное количество рандомизированных пациентов - 59, скринировано 567 пациентов. Окончательному анализу доступно 54 пациента (4 пациента были исключены после рандомизиции в связи с тем, что им понадобилось внутривенное введение диуретиков, 1 пациент умер в первые 6 суток наблюдения). В исследовании использован перекрестный дизайн. Почасовая динамика объёма мочи на 3 сутки (максимум действия мочегонного препарата) и 6 сутки (2 сутки после смены препарата) показала, что кривые «время-объём» имеют идентичный характер, что свидетельствует о равенстве мочегонного эффекта. Мочегонный эффект Т IR более выражен в первые часы – за 6 часов объём мочи в среднем составил 390±188 мл, в то время, как у Т SR за первые 6 часов объём мочи составил 342±248 мл. Плавный характер кривой «время-объём» характерен для Т SR. Таким образом, объём мочи оказался одинаковым в 2-х группах. В первые сутки в группе лечения Т IR количество мочеиспусканий составило 5.5±2,1 раз/сутки было идентично 33 исходному уровню, а в группе лечения Т SR составило 4.1±1,7 раз/сутки. Средние значения в количестве мочеиспусканий между группами достигли достоверных различий. Выявленные различия сохранялись на 3 и 6 сутки. Большее количество мочеиспусканий в группе Т IR происходило в основном в период первых 6 часов после приема препарата. Рисунок 5. Дизаин исследования сравнение клинической эффективности 2-х лекарственных форм одного препарата: торасемид IR и торасемид SR За 6 суток вес пациентов понизился соответственно на 3.2±0,2 кг и 3,6±0,2 кг, различия между группами не достоверны. Уровни активности АТII на 60 день наблюдения были ниже (тенденция) у пациентов, получавших Т SR 17,8±6,6 VS 19,8±4,9 (p>0.08). Сравнение мочегонного эффекта препаратов показало их полную идентичность в первые 6 дней лечения. Начиная с 6 дня отмечен рост уровня натрийуреза, достигший достоверного уровня к 60 дню (рост натрийуреза определялся по уровню EF UA). В интервале 6-60 суток наблюдения СКФ не различалась в исследуемых группах и составляла соответственно в группе, получавшей торасемид SR 48±10,5 мл/мин/1.73м2, и в группе, получавшей торасемид IR 46±10,6 мл/мин/1.73м2. Динамика фракционной экскреции мочевой кислоты (FEUA). Натрийурез отражает функцию тубулоинтерстициальной ткани (ТИТ) почек, которая из – за гипоксии, гиперактивности АТII и патологической депозиции коллагена, скомпрометирована у пациентов с ХСН. 24-часовая диагностика экскреции натрия могла бы занять ведущие место в диагностике нарушений 34 натриевого гомеостаза у пациентов с ДК, однако, при применении диуретиков результаты этого теста становятся клинически не информативными. Методологические сложности в изучении натрийуреза привели к внедрению в клиническую практику альтернативного маркера низкого уровня натрийуреза – фракционной экскреции мочевой кислоты. Так, если EF UA<12%, то натрийурез значительно меньше 30 ммоль/л в сутки, (что позволяет предполагать у таких пациентов значительно возросшую реабсорбция натрия), тогда как при EF UA>12% натрийурез значительно больше 30 ммоль/л в сутки, (что позволяет предполагать неизмененной уровень реабсорбции). Уровень фракционной экскреции мочевой кислоты позволяет считать, что терапия торасемидом SR значимо уменьшает реабсорбцию натрия у пациентов с исходно сниженной СКФ и, следовательно, приводит к более эффективному снижению объёма свободной жидкости и снижению риска развития новой декомпенсации при длительном, регулярном приеме. В исследование риск регоспитализации на терапии торасемидом SR был RR = 0,92 (95% ДИ [0,47; 1,54]). В группе лечения торасемидом SR за 60 дней количество регоспитализаций составило 6, а в группе, получавшей торасемид IR – 7. Таким образом, прямое сопоставление 2-х лекарственных форм (IR и SR) одного препарата Торасемид у пациентов с ДК показало идентичность клинического эффекта в первые 6 дней лечения и достоверное преимущество формы SR в последующие 60 дней лечения. 35 Динамика фракционной экскреции 18 17 16 EF UA, % 15 p=0,003 14 13 p=0,46 12 11 10 EF UA 6 дней EF UA 60 дней 9 Торасемид SR Торасемид IR Группа Рисунок 6. Динамика фракционной экскреции мочевой кислоты Влияние на прогноз комбинированной мочегонной терапии у пациентов, страдающих циррозом печени, ХБП и пневмонией на фоне декомпенсации кровообращения. В популяции госпитализируемых по поводу декомпенсации кровообращения (ДК) пациентов цирроз печени встречается с частотой 8.3 %. У 43% из них зафиксировано сочетание цирроза печени и пневмонии, а у 28 % сочетание цирроза печени, пневмонии и хронической болезни почек (ХБП). Проведение мочегонной терапии у пациентов изучаемых клинических фенотипов - трудная и не изученная проблема: так назначение мочегонных препаратов больным пневмонией увеличивает риск летального исхода; наличие ХБП увеличивает риск летального исхода у пациента с пневмонией; наличие ДК требует назначения мочегонных препаратов, доза которых должна быть увеличена из-за низких значений скорости клубочковой фильтрации (СКФ) при ХБП. В соответствии с рекомендациями 2013г по лечению хронической сердечной недостаточности (ХСН) пациенты в качестве базового лечения получали 3 класса препаратов: иАПФ, βблокаторы и спиронолактоны, следовательно, присоединение второго диуретика - петлевого диуретика - при синдроме задержки жидкости, позволяет говорить о комбинированной мочевой терапии, как базовой мочегонной терапии, у абсолютного большинства таких 36 пациентов. Оставался не ясным ответ на вопрос «какая комбинация мочегонных препаратов прогностически лучше: спиронолактон + фуросемид или спиронолактон + торасемидSR?». В рамках « павловского регистра» были сформированы две группы пациентов с циррозом печени, синдромом декомпенсации кровообращения, верифицированной односторонней пневмонией, ХБП IIIb, идентичные по основным клиническим показателям. Суммарное количество рандомизированных пациентов - 39, скринировано 567 пациентов. В исследовании использован параллельный дизайн. С учетом того, что все пациенты на амбулаторном этапе получали спиронолактоны в ежедневном режиме от 25 до 75 мг (67±48 мг/сутки) – суточную дозу увеличивали до 150 мг и в течение 3-х суток осуществлялся контроль уровня К+, Na+, объёма выделяемой мочи и уровень свободной жидкости. На 3 сутки при отсутствии очевидной положительной динамики объема свободной жидкости, объёма мочи и веса пациента к мочегонной терапии добавляли петлевой диуретик. На первые сутки начала лечения петлевым диуретиком в группе, получавшей фуросемиТяжесть цирроза печени по шкале Child- Pugh составила: у 21 пациентов класс А, у 10 класс Б, у 8-х класс С. УЗИ брюшной полости выявило признаки цирроза печени у всех пациентов. Размер вены portae составил 15,5±1,7 мм. Объём асцитической жидкости характеризовался как умеренныйд наблюдалось 19 пациентов, а в группе, получавшей торасемид SR – 20. Объём выделяемой мочи в группе спиронолактон + фуросемид (С+Ф) и в группе спиронолактон + торасемид SR (С+ТSR) на 10 сутки объём выделяемой мочи составлял соответственно 1,34±0,73 л/сутки и 1,28±0,67 л/сутки, p=0,80. На 4 сутки терапии объём свободной жидкости снизился достоверно больше в группе лечения С+Ф (5,38±2,55 против 8,21±4,09, p=0,03), однако на 10 сутки отмечено примерное равенство объёмов свободной жидкости (3,67±2,34 против 4,36±2,27, p=0,36). В первые 6 часов после приема препарата осмолярность мочи возрастала у всех пациентов, достигая уровня 1350 мосм/л в группе С+Ф и 1250 мосм/л в группе С+ТSR. Значимый рост уровня 37 осмолярности мочи на фоне лечения С+Ф происходил в короткий временной интервал – первые 6 часов после приема препарата. На фоне лечения С+ТSR отсутствовал пикообразный рост уровня осмолярности мочи, а кривая «осмолярность – время» носила плавный характер. Площадь под кривой «осмолярность – время» в группе С+Ф была достоверно меньше, чем площадь под аналогичной кривой в группе лечения С+ТSR (S 18817,5 vs 19747 ед/м2), p<0,05. Динамика фракционной экскреции мочевой кислоты (FEUA). На 60 день наблюдения уровни фракционной экскреции мочевой кислоты (FE UА), отражающие процессы реабсорбции натрия достоверно различались между группами. В группе лечения С+Ф уровни FE UА были достоверно ниже, чем в группе лечения С+ТSR, соответственно 12,73±2,42% и 14,9±1,95%, p=0,006, что свидетельствует о превалировании в этой группе процессов реабсорбции натрия (повышение риска новой декомпенсации кровообращения). В группе же лечения С+ТSR большие значения FE UА свидетельствуют о превалировании процессов экскреции натрия над процессами реабсорбции. Риск смерти на госпитальном этапе был выше в группе С+Ф 21% ( OR = 5,06, ДИ [1,57; 16,32]) по сравнению с группой С+ТSR 5% (OR = 0,19, ДИ [0,06; 0,63]). В период 30-60 дни наблюдения умерло 8 пациентов в группе С+Ф, 3 в группе –группе С+ТSR. Всего в течение года умерло 12 человек в группе С+Ф, и 15 в группе С+ТSR, p=0,64 (OR = 0,57, ДИ [0,28; 1,15]). Таким образом, фенотип «цирроз печени + пневмония +ХБП +ДК» прогностически крайне не благоприятен: смертность в остром периоде декомпенсации составляет 34,3%, 60 –ти дневная смертность 59,3%. Комбинация мочегонных препаратов С+Ф приводила к достоверно более быстрому снижению объёма свободной жидкости, объёма асцита и выраженности одышки, чем комбинация мочегонных препаратов С+ТSR. Комбинация мочегонных препаратов С+ТSR приводила к более частому развитию гипонатриемий (<135ммоль/л), чем комбинация сравнения (3vs1), что требует осторожности назначения дозы 20мг ТорасемидаSR при 38 выраженном циррозе печени. На фоне более быстрого снижения объёма свободной жидкости достоверно пикообразно возрастала осмолярность мочи и снижалась осмолярность плазмы, что должно рассматриваться как факт потенцирования синтеза антидиуретического гормона, приводящего к усилению ретенции натрия и воды. К 60 суткам наблюдения СКФ снижалась у всех пациентов, что, повидимому, обусловлено влиянием пневмококкового токсина (различия между группами сравнения не достоверны), однако, фракционная экскреция мочевой кислоты была достоверно выше у пациентов, получавших С+ТSR, что говорит о большем натрийурезе, достигаемом на этой комбинации. Интерпретация полученных данных сложна. С учетом крайне высокой летальности не ясно, что клинически лучше: преимущества в скорости снижения объёма свободной жидкости в остром периоде ДК достигаемые на комбинации С+Ф, или преимущества, реализуемые в большем натрийурезе, достигаемые на комбинации С+ТSR в более поздний период. Рекомендации практическому здравоохранению. 1. При госпитализации пациента с декомпенсацией кровообращения необходимо, помимо рутинно определяемых гемодинамических параметров, осуществить клиническую классификацию пациента – определить его клинический фенотип. Для определения клинического фенотипа необходимо оценить следующие параметры: уровень гемоглобина, наличие инфильтративных теней в легком, наличие бактериурии в том числе и асимптомной, наличие цирроза печени и рассчитать скорость клубочковой фильтрации. Комбинации клинических параметров составляют клинические фенотипы, обладающие прогностическим влиянием. Клинические фенотипы, включающие пневмонию и хроническую инфекцию мочевыводящих путей обладают выраженным отрицательным прогностическим влиянием. Мониторинг уровня мочевины ( прирост уровня > 0.5 ммоль/л) и креатинина ( прирост уровня > 0.3 ммоль/л) свидетельствуют о росте риска летального исхода. 39 2. в При наличии рентгенологических признаков выраженного застоя малом круге рентгенографию, кровообращения для исключения необходимо выполнить боковую пневмонии. Пневмонию следует подозревать во всех случаях декомпенсации кровообращения, так как её реальная встречаемость антибактериальных составляет препаратов у 31%. Стратегия пациентов с выбора декомпенсацией кровообращения основывается на анализе анамнестических данных; в случаях предшествующей госпитализации пациента в стационар в сроки < 30 – 60 дней – целесообразен выбор защищенных аминопенициллинов или фторхинолонов. 3. При обнаружении у пациента асимптомной бактериурии проведение антибактериальной терапии не целесообразно в связи с её не эффективностью. Таким пациентам рекомендуется наблюдение и пациента с дальнейший мониторинг посевов мочи. 4. Выбор тактики мочегонной терапии у декомпенсацией кровообращения, не требующей реанимационного лечения, основан на анализе продолжительности действия и сохранения действенной концентрации мочегонного препарата в крови. Предпочтение следует отдать мочегонным препаратам долгого действия (пролонгированного высвобождения). Доза петлевого диуретика торасемид SR 20мг обладает максимальным натриуретическим эффектом, безопасна и в отличие от петлевого диуретика фуросемид не приводит к пикообразному повышению осмолярности плазмы, что обладает отрицательным прогностическим влиянием (долгосрочный прогноз). 5. Наибольшие сложности в проведении мочегонной терапии наблюдаются пациентов с декомпенсацией кровообращения на фоне цирроза печени и ХБП. В эти случаях контроль уровня альбуминурии, креатинина, мочевины и скорости клубочковой фильтрации обязательны для оценки адекватности дозы петлевого диуретика. 6. На амбулаторном этапе лечения пациента ( период стабилизации) 40 необходимо постояно, под контролем показателей гемодинамики предпринимать попытки титрации доз препаратов на повышение уровня доз. Большие дозы ассоциируются со снижением риска регоспитализаций. Выводы. 1. Современная клиническая картина декомпенсации кровообращения существенно отличается от клинической картины типичной для декомпенсации кровообращения 15- 20 лет назад. Возросло количество пациентов – женщин (53%), увеличился средний возраст пациентов ( 67±13 лет мода возраста 72 года), увеличилось количество пациентов с сохраненной фракцией выброса - среднее значение ФВ составило 48±13%, сократилось количество пациентов с низкой фракцией выброса - (39,6% ФВ ≤ 30%, увеличилось количество пациентов с нормотонией и повышенным АД ( АДсис 140±27ммртст.) 2. Клинические фенотипы, сформированные на основе анализа регистров позволяют осуществлять раннюю комплексную оценку состояния пациента и проводить индивидуализированную терапию. Самым высокий уровень смертности отмечен в клинических фенотипах пациентов, включающих в себя такие предикторы как: острая внегоспитальная пневмония, хроническая инфекция мочевыводящих путей, анемия, тахисистолия, низкая ФВ, ХБП, цирроз печени. Прогностически самыми неблагоприятными фенотипами оказались: «цирроз печени + пневмония + декомпенсация кровообращения», «ХБП + пневмония + декомпенсация кровообращения», «пневмония + сахарный диабет + ХБП + повышение мочевины», «пневмония + анемия + ХБП + фибрилляция предсердий + тахикардия + снижения СКФ + повышение мочевины», « фибрилляция предсердий тахисистолическая форма», «анемия + хроническая инфекция мочевыводящих путей», «низкая ФВ менее 25%» . Риск смерти у пациентов, сформировавших эти фенотипы возрастал в 1.6; 1.7; 2.2; 3.7; 2.9;1.8; 3.9 раза. 3. Острая внегоспитальная пневмония осложняет течении декомпенсации 41 кровообращения в 31.7% случаев . У 47% пациентов отсутствует типичный дебюта пневмонии – лейкоцитоз и температурная реакция. В 48% случаев пневмония диагностируется позже 48 часа от момента госпитализации, что приводит к задержке начала антибактериальной терапии. Самыми часто высеваемыми микроорганизмами были Streptococcus pneumonia и Haemophilus influenza. Ассоциация возбудителей отмечена в 37случаях . Смертность в остром периоде составила 13%. 4. У пациентов с острой внегоспитальной пневмонией (тяжесть клинического течения по шкале PSI меньше 70 баллов) следующие клинические фенотипы: обладали самым выраженным негативным прогностическим влиянием. декомпенсация кровообращения + острая внегоспитальная + острая внегоспитальная + острая внегоспитальная + острая внегоспитальная + острая внегоспитальная пневмония + анемия; декомпенсация кровообращения пневмония + прирост уровня мочевины; декомпенсация кровообращения пневмония + гипонатримия; декомпенсация кровообращения пневмония + МАУ; декомпенсация кровообращения пневмония + отсутствие лихорадки. 5. У пациентов с декомпенсацией кровообращения в 37,5% случаев присутствует инфекция мочевыводящих путей (ИМВП). У пациентов с ИМВП была статистически достоверно большая частота госпитализаций за предшествующий год 2,23±0,2, vs 1,51±0,3 (р=0,032). Наиболее частым возбудителем как ИМВП, так и асимптомной бактериурии при госпитализации была Escherichia coli, на долю которой пришлось 65% и 63,3% случаев соответственно, Klebsiella, Prоteus mirabilis, Staphylococcus sp. встречались соответственно в 20% и 6,7%; 10% и 6,7%; 5,0% и 6,7%случаях. 6. Наличие асимптомной бактериурии приводило к росту вероятности 42 повторных госпитализаций в течение 12 месяцев в 63,3% случаев. ИМВП повышала риски повторных госпитализаций -ОШ 4,7, p=0,043, асимптомная бактериурия (АБ) повышала риски повторных госпитализаций -ОШ 4,3, p<0,029. 7. Антибактериальной терапия не эффективна у пациентов с асимптомной бактериурией - к 30-му дню бактериурия возвращается у 85% больных. Асимптомная бактериурия не влияет на смертность. Комбинированный показатель – частота повторных госпитализаций + частота летальных исходов - обладал статистически значимой связью с ИМВП и АБ. Сочетание двух заболеваний: пневмония и ИМВП повышало риски развития комбинированного показателя -ОШ 4,7, p=0,038; пневмония и асимптомная бактериурия повышало риски развития комбинированного показателя -ОШ 3,9 , p<0,031. 8. Прямое сопоставление 2-х лекарственных форм препарата Торасемид (IR и SR) у пациентов с ДК показало, что препараты не различаются по объёму выделенной мочи и снижению веса пациентов в остром периоде декомпенсации кровообращения. Препарат Торасемид SR при равенстве объёмов выделяемой мочи приводит к достоверно меньшему количеству мочеиспусканий. 9. Замедленное высвобождение мочегонного препарата (Торасемид SR) приводит к достоверно большей фракционной экскреции мочевой кислоты, свидетельствующей о большем натриурезе, достоверно большему снижению индекса аугментации (+ 4.8±28% vs -13.6±28% p<0.05) и достоверному снижению риска регоспитализации в последующие 60 дней. 10. Сравнение эффективности комбинированной мочегонной терапии: спиронолактон + фуросемид (С+Ф) vs спиронолактон + торасемид SR (С+ТSR) у пациентов с декомпенсацией кровообращения, асцитом и внегоспитальной пневмонией не выявило различий в частоте мочеиспусканий и тяжести течения пневмонии. Терапия комбинацией спиронолактон + фуросемид приводила к достоверно более быстрому 43 снижению объёма свободной жидкости. Терапия комбинацией спиронолактон + фуросемид в сравнении с терапией спиронолактон + торасемид SR приводила к достоверно большему пикообразному повышению осмолярности плазмы крови, большему количеству гипонатримий, росту гематокрита и росту риска прогрессии цирроза печени (ОР = 0.182 ДИ 0.088 ; 0.376. р=0.03). Список работ, опубликованных по теме диссертации. 1. Арутюнов А.Г. Влияние пневмококковой пневмонии на динамику скорости клубочковой фильтрации у больных хронической сердечной недостаточностью (программа по изучению влияния бактериальной инфекции на функциональное состояние почек у больных хронической сердечной недостаточностью) / Арутюнов Г.П., Пашкевич Д.Д., Гришина А.В., Баланина Н.О., Воеводина Н.Ю., Камынина Н.Р. // Клиническая нефрология. 2010. № 2. С. 32-39. 2. Арутюнов А.Г. Клиническое значение асимптомной бактериурии // Пашкевич Д.Д., Арутюнов Г.П. Журнал сердечная недостаточность. 2010. Т. 11. № 4. С. 245-248. 3. Арутюнов А.Г. Исследование по оценке влияния комбинации инотропной поддержки и контроля частоты сердечных сокращений на прогноз и скорость стабилизации больных с хронической сердечной недостаточностью в стадии декомпенсации / Арутюнов Г.П., Волкова А.Л.// Терапевтический архив. 2010. № 3. С. 47-52. 4. Арутюнов А.Г. Клиническое значение асимптомной бактериурии у больных с хронической сердечной недостаточностью/ Арутюнов Г.П., Пашкевич Д.Д., Воеводина Н.Ю., Баланина Н.О., Корсунская М.И., Гришина А.В.// Клиническая нефрология. 2012. № 2. С. 42-45. 5. Арутюнов А.Г. Влияние инфекции мочевыводящих путей на течение и прогноз хронической сердечной недостаточности/ Пашкевич Д.Д.// Журнал сердечная недостаточность. 2012. Т. 13. № 3. С. 176-179. 44 6. Арутюнов А.Г. N-терминальные и C-терминальные фрагменты IGFBP4 как новые биомаркеры для краткосрочной оценки риска серьезных сердечно-сосудистых событий для пациентов с признаками ишемии/ Postnikov A.B., Smolyanova T.I., Kharitonov A.V., Serebryanaya D.V., Kozlovsky S.V.,// Clinical Biochemistry. 2012. Т. 45. № 7-8. С. 519-524. 7. Арутюнов А.Г. Клиническое значение повторных госпитализаций у больных хсн. Анализ прогностической роли числа сердечных сокращений// Журнал сердечная недостаточность. 2013. Т. 14. № 4 (78). С. 219-227. 8. Арутюнов А.Г. Регистр пациентов, госпитализированных с синдромом острой декомпенсации сердечной недостаточности (одсн): оценка клинической картины и тактики лечения/ Бережная О.О., Слепнева Е.М., Былова Н.А.,// Журнал сердечная недостаточность. 2013. Т. 14. № 3 (77). С. 124-126. 9. Арутюнов А.Г. Стратегия выбора шкал риска, прогноза и тяжести пациентов с синдромом острой декомпенсации хсн// Российский кардиологический журнал. 2013. № 2 (100). С. 50-55. 10.Арутюнов А.Г. Распространенность поражения почек у больных с декомпенсацией хронической сердечной недостаточности/ Арутюнов Г.П., Драгунов Д.О., Соколова А.В.// Клиническая нефрология. 2014. № 6. С. 23-27. 11.Арутюнов А.Г. Фракционная экскреция мочевой кислоты как альтернативный маркер низкого уровня натрийуреза/ Арутюнов Г.П., Драгунов Д.О., Соколова А.В.// Клиническая нефрология. 2014. № 5. С. 20-24. 12.Арутюнов А.Г. Регистр госпитализированных пациентов с декомпенсацией кровообращения (регистр павловской больницы). Сообщение 2. Клиническое некоторых параметров, инструментальном значение и определяемых обследовании прогностическая при пациентов физикальном с роль и декомпенсацией 45 кровообращения/ Рылова А.К., Арутюнов Г.П.// Журнал сердечная недостаточность. 2014. Т. 15. № 2 (83). С. 67-75. 13.Арутюнов А.Г. Прогностическая роль фракционной экскреции мочевой кислоты у пациентов с декомпенсацией кровообращения/ Драгунов Д.О., Арутюнов Г.П., Рылова А.К., Соколова А.В.// Журнал сердечная недостаточность. 2014. Т. 15. № 5 (86). С. 280-287. 14.Арутюнов А.Г. Клинические исследования у пациентов с декомпенсацией кровообращения. Возможные пути оптимизации// Журнал сердечная недостаточность. 2014. Т. 15. № 4 (85). С. 250-253. 15.Арутюнов А.Г. Регистр госпитализированных пациентов с декомпенсацией кровообращения (павловский регистр). Сообщение 1. Современная клиническая характеристика пациента с декомпенсацией кровообращения. Клинические фенотипы пациентов/ Рылова А.К., Арутюнов Г.П.// Журнал сердечная недостаточность. 2014. Т. 15. № 1 (82). С. 23-32. 16.Арутюнов А.Г. Пневмония у госпитализированных пациентов с декомпенсацией кровообращения (регистр павловской больницы)/ Рылова А.К., Арутюнов Г.П.// Журнал сердечная недостаточность. 2014. Т. 15. № 3 (84). С. 146-159. 17.Арутюнов А.Г. Роль антагонистов кальция в нефропротекции: сложные вопросы, доказанные аспекты и перспективные исследования/ Арутюнов Г.П// Кардиология. 2014. Т. 54. № 6. С. 67-75. 18.Арутюнов А.Г. Влияние основных факторов риска у пациентов на прогноз при декомпенсации сердечной недостаточности/ Драгунов Д.О., Арутюнов Г.П., Соколова А.В., Рылова А.К.// Кардиология. 2014. Т. 54. № 12. С. 37-43. 19.Арутюнов А.Г. Влияние лекарственных форм петлевого диуретика с различной скоростью высвобождения на ранний и отсроченный прогноз у пациентов с декомпенсацией кровообращения/ Драгунов 46 Д.О., Арутюнов Г.П., Рылова А.К., Соколова А.В.// Кардиология. 2014. Т. 54. № 9. С. 24-32. 20.Арутюнов А.Г. Коррекция статинами сердечно-сосудистого риска. Проблемы и нерешенные вопросы на современном этапе/ Арутюнов Г.П.// Сердце: журнал для практикующих врачей. 2015. Т. 14. № 4 (84). С. 193-212. 21.Арутюнов А.Г. Влияние на прогноз комбинированной мочегонной терапии у пациентов, страдающих циррозом печени, хбп и пневмонией на фоне декомпенсации кровообращения/ Драгунов Д.О., Арутюнов Г.П., Рылова А.К., Соколова А.В.// Журнал сердечная недостаточность. 2015. Т. 16. № 1 (88). С. 11-21. 22.Арутюнов А.Г. Первое открытое исследование синдрома острой декомпенсации сердечной недостаточности и сопутствующих заболеваний в российской федерации. Независимый регистр оракулрф/ Драгунов Д.О., Арутюнов Г.П., Рылова А.К., Пашкевич Д.Д., Витер К.В.// Кардиология. 2015. Т. 55. № 5. С. 12-21 23.Арутюнов А.Г. Прогностически значимые клинические фенотипы больных с декомпенсацией кровообращения в РФ/ Драгунов Д.О., Арутюнов Г.П., Рылова А.К., Соколова А.В., Рылова Н.В.// Журнал сердечная недостаточность 2015. Т. 16 №5 (92) С.270-278. 24.Арутюнов А.Г. Влияние величины дозы основных препаратов на риск повторной госпитализации недостаточностью/ Драгунов пациентов Д.О., с хронической Арутюнов Г.П., сердечной Соколова А.В.//Терапевтический Архив 2016. Т. 88. №1. С. 29-34. 47
