Атеросклероз при диабете и инсулинорезистентности
реклама
Діабетісерце №5 (131) / 2009 Атеросклероз при диабете и инсулинорезистентности JANE E.-B. REUSCH, BORIS B. DRAZNIN По материалам: Diabetes, Obesity and Metabolism, 2006 Введение Атеросклероз и сердечно-сосудистая патология – основные причины заболеваемости и смертности у больных сахарным диабетом, а также с инсулинорезистентностью и метаболическим синдромом [1, 2]. Патогенез атеросклероза и ишемической болезни сердца (ИБС) практически не различается у пациентов с диабетом и без него. Однако, как сам диабет, так и инсулинорезистентность способны значительно ускорять развитие атеросклеротических изменений, повышая заболеваемость и смертность от сердечно-сосудистых осложнений [3, 4]. В этой связи особый интерес представляют молекулярные и биохимические механизмы, лежащие в основе стимулирующего влияния диабета, метаболического синдрома и инсулинорезистентности на развитие и прогрессирование атеросклероза. Четко установлено, что диабет, обычно рассматриваемый как нарушение гликемии и метаболизма углеводов, сопровождается значительными изменениями липидного обмена. При этом нарушения обмена липидов включают повышение уровня свободных жирных кислот, триглицеридов, общего холестерина, мелких липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и снижение содержания липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) [5, 6]. Таким образом, диабет может оказывать влияние на развитие и прогрессирование атеросклероза, вмешиваясь в метаболизм углеводов и липидов. Помимо нарушений липидного и углеводного обмена [7, 8], метаболический синдром включает также центральное ожирение (которое является медиатором хронического воспаления) и гипертензию (связанную с избыточной активацией ренинангиотензиновой и симпатической нервной систем). Подобные процессы, существующие у пациента в течение многих лет, потенцируют развитие и ускоряют течение атеросклероза задолго до появления явных признаков диабета. Наиболее типичным проявлением диабета является гипергликемия с одновременным нарушением показателей глюкозы натощак и постпрандиальной гликемии. Повышенный уровень глюкозы оказывает разностороннее влияние на сердечнососудистую систему [9]. Вследствие избыточного образования конечных продуктов гликозилирования (КПГ) происходит усиление генерации реактивных форм кислорода (РФК), активирующих провоспалительные процессы и повреждающих структуру и функцию многих белков [10, 11]. Увеличивая образование диацилглицерила с последующей активацией протеинкиназы С (ПК-С), глюкоза может вмешиваться в процессы фосфорилирования, нарушая этим передачу сигнала внутри клетки [12, 13]. Было показано, что гипергликемия, КПГ и ПК-С способны запускать митоген-активирующую протеинкиназу (МАПК), усиливающую пролиферацию клеток [14]. Захват избытка глюкозы клеткой может запускать глюкозаминовый путь, приводящий к патологическому О-гликозилированию важнейших белков, в том числе фактора 42 Борис Дражнин Профессор, директор Центра Диабета при Медицинском Центре Университета Колорадо. Член Американской ассоциации врачей (American Association of Physicians), Американского Общества по клиническим исследованиям (American Society for Clinical Investigations), Американской диабетической ассоциации (American Diabetes Association), Американского общества эндокринологов (American Endocrine Society). транскрипции SP-1, что нарушает экспрессию генов [15]. Непосредственно потенцируя образование РФК, гипергликемия наносит значительный вред митохондриальному аппарату, что негативно сказывается на метаболизме клеток и тканей [16–18]. По принципу обратной связи РФК потенцируют образование КПГ и активируют ПК-С, замыкая порочный круг [15]. Хотя у пациентов с инсулинорезистентностью гипергликемия может отсутствовать, самим термином «инсулинорезистентность» обозначается неадекватное действие инсулина по утилизации глюкозы [19, 20]. Обычно инсулинорезистентность сопровождается компенсаторной гиперинсулинемией. Позже, наряду с нарушением утилизации глюкозы, могут усиливаться другие аспекты действия инсулина, включая влияния на ядерные структуры клеток и пролиферацию [21]. С помощью компенсаторной гиперинсулинемии организм пытается преодолеть метаболические последствия инсулинорезистентности, что проявляется на клеточном уровне угнетением сигнальных импульсов, передающихся через фосфатидилинозитол-3-киназу (ФИ-3-киназу). Поскольку при инсулинорезистентности внутриклеточный механизм передачи импульсов через Erk-МАПК не нарушается, гиперинсулинемия продолжает стимулировать пренилацию белков Ras и Rho, что еще больше потенцирует пролиферацию [22, 23]. Увеличенное содержание пренилированных белков Ras и Rho повышает чувствительность клетки к другим факторам роста, повышающим ее митоген- Лекції, огляди, новини ную активность [24, 25]. В то же время, в условиПрогрессирование Эндотелиальная клетка Тромбоциты атеросклероза ях инсулинорезистентности гиперинсулинемия стимулирует экспрессию ингибитора активатоГладкомышечные клетки ра плазминогена 1-го типа (ИАП-1), белкаМакрофаги/ пенистые клетки регулятора построения стирольного кольца, Erg-1 и моноцитарного белка-хемоаттрактанта-1 Этиологические факторы, Жировые Пролиферация ГМК сосуда в т.ч. дислипидемия, воспаление, Дисфункция эндотелиоцитов полоски и разрыв бляшки (МБХ-1) – различных групп факторов транскрипгенетические факторы ции, обладающих четко установленными проатерогенными свойствами [26–30]. ↑ МАПК, ↑ Ras, ↑ Rho, ↑ eNOS, α-актина ГМК, ↓ NO ↑ КПГ, РФК, ПК-С ↑ ИАП-1, ↑ белка, регулирующего синтез стерола-1, ↑ адгезивных молекул ↑ глюкозамина ↓ белка, связанного с ц-АМФ Процесс атеросклероза начинается в ↑ МХБ-1 эндотелии. В нормальных условиях эндотелий Уменьшение действия Гипергликемия регулирует тонус сосудов через окись азота инсулина через ФИ-3-киназу (NO) [31], синтезирует фибринолитические субСнижение Компенсаторная утилизации глюкозы гиперинсулинемия станции, тканевой активатор плазминогена ДИАБЕТ (т-АП), а также отталкивает тромбоциты и моноИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТЬ циты, предотвращая диффузию липидов в субэндотелиальное пространство [32]. В условиях Рис. Влияние диабета и инсулинорезистентности на прогрессирование атеросклероза. диабета и инсулинорезистентности происходит (Пояснения в тексте) повреждение эндотелия вследствие гипергликемии, дислипидемии, гипертензии и воспаления [1, 33, 34]. В поврежденном эндотелии резко снижается ном счете, подвергаются апоптозу [39–41]. Этот повреждающий способность синтезировать NO, что приводит к вазоконстрикции, механизм гипергликемии реализуется преимущественно через прекращается образование т-АП и начинается активный синтез активацию ПК-С, накопление КПГ, включение молекулы глюкозы в ИАП-1 и протромботических белков [32, 35]. Липиды и гипергли- многоатомные спирты, запуск глюкозаминового механизма и кемия повышают экспрессию молекул адгезии, притягивающих подавления окислительных свойств клеточных митохондрий, что приводит к накоплению в них РФК и активации полимераз [42–44]. и активирующих тромбоциты и лейкоциты [1, 32]. Нарушаются тесные контакты эндотелиальных клеток, что способствует проГипергликемия резко активирует, а позже угнетает ФИ-3-киназу, никновению липидов в субэндотелиальное пространство, где они регулирующую синтез NO в эндотелии (эндотелиальную оседают и окисляются [36]. Таковы начальные механизмы атероNO-синтетазу – eNOS), а также жизнедеятельность и пролиферагенеза, большинство из них потенцируется компенсаторной цию клеток, необходимые для нормальной их регенерации [45]. гиперинсулинемией, что приводит к образованию в эндотелии Активация ПК-С и рецепторов к КПГ усиливает экспрессию адгежировых полосок и атером. зивных молекул, цитокинов, CD 36 и ИАП-1 [43, 46–49]. Высокая В представленном вашему вниманию обзоре особое внима- концентрация глюкозы в эндотелиальных клетках приводит к ние уделено именно молекулярным механизмам, посредством потенцированию белков клеточного матрикса и металлопротеикоторых гипергликемия и гиперинсулинемия прямо либо опосре- наз [50, 51]. Гипергликемия способна влиять на обновление дованно оказывают влияние на развитие и прогрессирование эндотелия, нарушая его нормальную пролиферацию и миграцию атеросклероза (рис.). эндотелиоцитов [46, 52]. Благодаря всем этим процессам гипергликемия провоцирует вазоконстрикцию, провоспалительный и протромботический ответ сосудистой стенки на повреждение, Роль диабета что усиливается компенсаторной гиперинсулинемией, возникаюи инсулинорезистентности в активации щей в условиях инсулинорезистентности. эндотелия и его дисфункции На молекулярном уровне инсулин оказывает чрезвычайно сильное стимулирующее действие на экспрессию гена eNOS и на активность этого важного фермента [53–55]. Влияния инсулина на Атеросклеротическое повреждение, или атерома, представэкспрессию и активность eNOS, а, следовательно, на синтез NO, ляет собой локальное утолщение интимы сосуда, содержащее смесь клеток (сосудистых гладкомышечных, макрофагов и других осуществляются через ФИ-3-киназозависимую сигнальную систему клетки [54, 55]. В физиологических условиях NO, помимо вазодимигрировавших из крови воспалительных и иммунных клеток), латации, осуществляет воздействие на процесс экспрессии на элементов соединительной ткани, липидов, кальция и клеточного эндотелиоцитах адгезивных молекул под влиянием сосудистого детрита [37]. Поскольку все эти изменения происходят субэндоэндотелиального фактора роста (VEGF) [56, 57]. При инсулиноретелиально, повреждение самого эндотелия является неотъемлемой предпосылкой формирования атеромы. Трансэндотелиальная зистентности действие инсулина через ФИ-3-киназу значительно миграция повреждающих субстанций в интиму артерии рассматугнетается [58]. В результате существенно снижается и влияние ривается как начальный этап развития атеросклероза [38]. Как инсулина на активность eNOS и выработку NO. Неадекватно малая гипергликемия, так и инсулинорезистентность, способны поврежпродукция NO не в состоянии предотвратить VEGF-индуцированную дать нормальное функционирование эндотелия. экспрессию адгезивных молекул и взаимодействие моноцитов с Гипергликемия быстро активирует серию стрессовых мехаэндотелием [57]. Подобные процессы имеют выраженное проатенизмов в эндотелиальных клетках, что приводит к утрате антиатерогенное действие. Более того, в условиях инсулинорезистентности рогенных свойств, присущих здоровому эндотелию. компенсаторная гиперинсулинемия способствует активации Эндотелиоциты в условиях высоких концентраций глюкозы МАПК–зависимых сигнальных путей, еще больше усиливающих (25 ммоль) начинают выделять большое количество РФК и, в конечпроатеросклеротические процессы в эндотелии [57, 59]. 43 Діабетісерце Влияние диабета и инсулинорезистентности на формирование в эндотелии жировых полосок С морфологической и патогенетической точки зрения жировые полоски являются предшественниками развития атеромы. Жировые полоски представляют скопление под эндотелием нагруженных липидами клеток. Большинство клеток в жировых полосках представлено макрофагами, в меньших количествах присутствуют также Т-лимфоциты и гладкомышечные клетки (ГМК) сосудистой стенки. В исследовании патобиологических детерминант атеросклероза у молодых (Pathobiological Determinants of Atherosclerosis in Youth study) проводилось изучение образцов тканей 3000 лиц в возрасте 15–34 лет, умерших от внешних причин и повергшихся судебно-медицинской экспертизе [60]. У лиц 15–19-летнего возраста наличие жировых полосок в правой коронарной артерии было обнаружено у 10 % обследованных, а в абдоминальной части аорты – в 20 % случаев. В возрасте 30–34 лет эти показатели удваивались и утраивались соответственно. Полученные данные свидетельствуют, что ранние признаки атеросклероза появляются в очень молодом возрасте и не связаны с концентрацией холестерина ЛПВП, гипертензией, индексом массы тела и нарушением толерантности к глюкозе (уровнем гликозилированного гемоглобина) [61]. Влияние диабета и инсулинорезистентности на формирование жировых полосок продемонстрировать сложно, поскольку количество подходящих для этой цели моделей животных весьма ограничено. У большинства моделей наличие сопутствующей гиперлипидемии усложняет попытку разграничить влияния гипергликемии и дислипидемии. Недавно Bornfeldt и коллеги [62, 63] разработали новую модель, скрещивая мышей с дефицитом рецепторов к ЛПНП и трансгенных мышей, у которых по желанию можно индуцировать развитие диабета 1-го типа. Индукция диабета в условиях бесхолестериновой диеты, т. е. при отсутствии нарушений липидного обмена, приводила к ускорению развития атеросклеротических повреждений и повышению накопления макрофагов в стенке артерий [62]. При кормлении мышей-диабетиков продуктами с высоким содержанием холестерина у них развивалась тяжелая гипертриглицеридемия и выраженные атеросклеротические изменения с массивными интрамуральными кровоизлияниями. Авторами было показано, что как при наличии, так и при отсутствии диабета, у животных с одинаковым содержанием холестерина в плазме развиваются аналогичные атеросклеротические изменения, свидетельствующие о том, что прогрессирование повреждений сосудистой стенки зависит в основном от выраженности дислипидемии. Этой же группой ученых изучалось влияние гипергликемии и гиперлипидемии на пролиферацию макрофагов в местах атеросклеротических повреждений у мышей с дефицитом рецепторов к ЛПНП [63]. Мыши в течение 12 недель находились на бесхолестериновой диете, содержание холестерина в их крови не превышало нормальные показатели, у них не наблюдалось повышения пролиферации макрофагов в местах атеросклеротических поражений. В то же время, у таких же мышей с гипергликемией, питающихся богатой холестерином пищей, было отмечено повышение уровня холестерина крови и усиленная пролиферация макрофагов в атеросклеротически измененных участках сосудов. В одном из недавних исследований Kornerup и коллеги [64] провели опосредованное измерение транссосудистого транспорта ЛПНП у 24-х пациентов с диабетом 1-го типа и 30 здоровых лиц, что позволило выявить влияние диабета на накопление липидов в сосу- 44 №5 (131) / 2009 дистой стенке. Используя аутологичные ЛПНП, меченные 131I и снова введенные пациенту, ученые определили коэффициент их вымывания из кровяного русла за 1 ч., приняв его за показатель транссосудистого транспорта. Этот показатель существенно повышался у больных диабетом, что свидетельствует об увеличении захвата липопротеинов артериальной стенкой при диабете 1-го типа и может являться фактором ускорения развития атеросклероза. Накопление КПГ при гипергликемии способствует экспрессии основных классов рецепторов к КПГ, что может оказывать непосредственное влияние на прогрессирование атеросклероза [47, 65]. Рецепторы к КПГ стимулируют образование РФК и активируют провоспалительные процессы [48]. Интересно, что введение растворимых рецепторов к КПГ (нейтрализующих взаимодействие КПГ с их тканевыми рецепторами) грызунам с моделированным атеросклерозом блокирует образование жировых полосок и формирование атером [66, 67]. Ряд протеинов, регулирующих липидный обмен, выступают также в роли нейтрализаторов КПГ-рецепторов, в том числе CD36 и SR-B1 [46, 68]. Нейтрализатор рецептора ЛПНП CD36 в большом количестве экспрессируется на макрофагах и индуцируется повышенными количествами КПГ. Он активно захватывает как ЛПНП, так и КПГ, чем способствует формированию пенных клеток. SR-B1 играет интегральную роль в обратном транспорте эстеров холестерина и влияет преимущественно на связанные с ними ЛПВП, практически не затрагивая несвязанные ЛПВП. SR-B1 способен также соединяться с КПГ, при этом обратный транспорт холестерина прекращается, что способствует накоплению холестерина в сосудистой стенке [46]. Таким образом, КПГ усиливают образование жировых полосок путем ускорения формирования пенных клеток, а также стимуляции моноцитов к дифференцировке в макрофаги. Влияние диабета и инсулинорезистентности на пролиферацию клеток сосудистой стенки, рост и повреждение атеросклеротической бляшки Существование ГМК сосудистой стенки поддерживается путем их постоянного развития из малодифференцированных, но способных к усиленной пролиферации форм, до высокодифференцированных сократительных элементов [69]. Поскольку высокодифференцированные ГМК синтезируют большое количество α-актина – белка, отвечающего за их сократительную функцию, – снижение содержания этого белка непосредственно коррелирует с дедифференцировкой ГМК и их переходом в более пролиферирующее состояние [69, 70]. Было показано, что инсулин способен активировать дифференцировку ГМК и их переход в стабильное состояние путем воздействия на ФИ-3-киназный путь [70], а также значительно повышать экспрессию α-актина – маркера дифференцировки ГМК сосудов [69, 70]. В экспериментах Wortmannin [71] было установлено, что при угнетении ФИ-3-киназного механизма действия инсулина последний утрачивает способность поддерживать стабильное состояние ГМК и, наоборот, начинает стимулировать их миграцию и пролиферацию через неповрежденный МАП-киназный путь. Полученные данные свидетельствуют, что в состоянии инсулинорезистентности, когда активность ФИ-3киназы угнетена, инсулин теряет свое антиатерогенное влияние на ГМК сосудистой стенки и начинает действовать проатерогенно. Следовательно, можно предположить, что коррекция инсулинорезистентности (и активация ФИ-3-киназного пути действия инсулина) способна остановить избыточную стимуляцию Erk-МАПкиназы и восстановить антиатерогенные свойства инсулина [21]. Лекції, огляди, новини Взгляды на роль гипергликемии в функционировании ГМК сосудистой стенки остаются противоречивыми [43, 71, 72]. Наиболее вероятный спектр действия высоких концентраций глюкозы включает активацию оксидативного стресса, усиление экспрессии адгезивных молекул и синтеза белков клеточного матрикса [32, 42]. Некоторые исследователи описывают умеренное увеличение пролиферации и миграции ГМК, в то время как остальные такового не отмечают [15, 73, 74]. Имеются четкие доказательства, что in vivo гипергликемия приводит к повышению активности ПК-С и инактивации ФИ-3-киназы [43, 45]. В последних сообщениях отмечается, что высокое содержание глюкозы угнетает функцию низкомолекулярного белка тирозин-фосфатазы (НМ-ТФ) [73–76]. Reusch и коллеги наблюдали in vitro и in vivo в условиях высоких концентраций глюкозы и хронической гипергликемии угнетение функции фактора транскрипции – белка, связанного с ц-АМФ [74, 75]. Этот белок, как и НМ-ТФ, участвует в поддержании высокодифференцированного фенотипа ГМК сосудистой стенки, а снижение его функциональной активности повышает чувствительность ГМК к митогенным стимулам. Вклад гипергликемии в пролиферацию, миграцию ГМК и их накопление в местах атеросклеротического повреждения in vivo преимущественно опосредованный и связан с повышением чувствительности ГМК к циркулирующим факторам (в т. ч. факторам роста и цитокинам), с эндотелиальной дисфункцией, продукцией матриксных белков и повышением функции макрофагов. Терапевтические возможности уменьшения влияния диабета и инсулинорезистентности на прогрессирование атеросклероза Существуют два взаимодополняющих подхода к решению этой проблемы. Во-первых, крайне важно устранить ключевое влияние самой гипергликемии. Гипергликемия считается фактором риска сердечно-сосудистых событий [77–79]. И хотя изолированный контроль уровня гликемии при диабете не приводит к достоверному снижению частоты макроваскулярных осложнений, в ряде исследований была показана отчетливая тенденция в сторону улучшения, что подтверждает исключительную роль гликемического контроля в достижении цели [80]. Результаты недавно проведенного анализа длительного контроля уровня глюкозы крови в когорте больных с сердечно-сосудистыми осложнениями диабета показали уменьшение толщины комплекса интима-медиа в группе интенсивного лечения [80, 81]. Сообщения на последней конференции Американской ассоциации диабета свидетельствуют о том, что сердечно-сосудистые исходы были намного благоприятнее в тех группах больных, в которых интенсивный контроль гликемии проводился не менее 4,5 лет. Это согласуется с данными относительно толщины интима-медиа, полученными в этой же когорте пациентов. Снижение уровня гликемии ожидаемо приведет к уменьшению негативных влияний КПГ, ПК-С и оксидативного стресса. Показано, что контроль уровня глюкозы крови оказывает позитивное влияние на внутригоспитальные исходы кардиологической патологии, в т. ч. после инфаркта миокарда (ИМ) и аортокоронарного шунтирования (АКШ) [82, 83]. Интересные данные были недавно получены в исследовании DIAGAMI-2. Выяснилось, что введение больным ИМ недостаточных доз инсулина, не позволяющих нормализовать содержание глюкозы крови, не оказывало позитивного влияния на дальнейшие исходы [84]. Полученные результаты показывают, что коррекция уровня гликемии является ключевым фактором в острых ситуациях. Адекватная интенсивная инсулинотерапия на стационарном этапе при ИМ и АКШ, а в амбулаторных условиях при сахарном диабете 1-го типа улучшает сердечно-сосудистые исходы, по крайней мере, в ближайший период наблюдения. Проведенные в этой сфере клинические исследования позволили заложить базис для более широкого понимания эффективности инсулинотерапии в нормализации уровня глюкозы крови, не ограничивая ее лишь воздействием на микроваскулярные осложнения диабета. В этих клинических исследованиях не поднимался вопрос о том, вносит ли гиперинсулинемия (в условиях инсулинорезистентности) непосредственный вклад в прогрессирование атеросклероза. Результаты Британского проспективного исследования диабета (UKPDS) показали, что инсулинотерапия улучшает контроль гликемии, но не изменяет сердечно-сосудистого риска, в то время как аналогичное влияние на уровень глюкозы с помощью метформина, повышающего чувствительность тканей к инсулину, оказывает позитивное влияние на сердечно-сосудистые исходы [77]. Следовательно, изолированное снижение уровня гликемии без сопутствующего улучшения чувствительности к инсулину (и снижения компенсаторной гиперинсулинемии) может оказаться недостаточным для достоверного замедления развития макроваскулярных осложнений диабета. При достижении обеих целей, в частности в когорте больных, лечившихся метформином в исследовании UKPDS, наблюдается снижение количества ИМ на 31 % [77, 85]. Таким образом, вторая составляющая лечения при диабете связана с предупреждением макроваскулярных осложнений и должна обязательно включать мероприятия по улучшению чувствительности к инсулину, в т. ч. модификацию образа жизни, прием метформина, тиазолидиндионов (ТЗД) и фибратов. Результаты эпидемиологических исследований свидетельствуют, что даже неинтенсивные физические упражнения (хотя бы один раз в неделю) снижают частоту сердечно-сосудистых осложнений на 25–50 % (примерно в той же степени, что и прием статинов) [86, 87]. Физическая активность у лиц с сахарным диабетом 2-го типа позволяет улучшить реакцию сосудистой стенки, усилить продукцию NO и снизить экспрессию эндотелина-1 и цитокинов [88, 90]. У животных регулярные физические упражнения нормализовали антиоксидантную защиту сосудов и способствовали регрессии атеросклеротических бляшек [91, 92]. Недавние сообщения свидетельствуют о наличии у метформина и ТЗД непосредственного позитивного влияния на функциональное состояние эндотелия, в том числе реактивность сосудистой стенки, экспрессию адгезивных молекул и маркеры воспаления [93–100]. Фибраты продемонстрировали свое прямое влияние на стенку сосудов, способствующее эффективной реэндотелизации поврежденных участков, улучшению общей эндотелиальной функции и уменьшению накопления липидов в пенистых клетках [101]. Следовательно, у больных сахарным диабетом 2-го типа гликемический контроль возможно проводить, комбинируя физические упражнения, прием сенситизаторов инсулина и введение (при необходимости) самого инсулина. Основываясь на патофизиологии осложнений диабета, следует отметить, что такой двойной подход является наиболее оптимальным в коррекции гликемии. Более всестороннее лечение, учитывающее профилактику сердечно-сосудистых осложнений диабета, должно включать еще и гиполипидемические препараты, антигипертензивные средства (в первую очередь, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему) и антикоагулянты. Публикуется с любезного разрешения авторов и издательства. 45
