ФЕДЕРАЛЬНОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ НАУКИ «ЦЕНТРАЛЬНЫЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ЭПИДЕМИОЛОГИИ»
advertisement
ФЕДЕРАЛЬНОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ НАУКИ «ЦЕНТРАЛЬНЫЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ЭПИДЕМИОЛОГИИ» ФЕДЕРАЛЬНОЙ СЛУЖБЫ ПО НАДЗОРУ В СФЕРЕ ЗАЩИТЫ ПРАВ ПОТРЕБИТЕЛЕЙ И БЛАГОПОЛУЧИЯ ЧЕЛОВЕКА На правах рукописи РУЖЕНЦОВА Татьяна Александровна ДИАГНОСТИКА И ТЕРАПИЯ ПОРАЖЕНИЙ МИОКАРДА У ДЕТЕЙ, БОЛЬНЫХ ОСТРЫМИ КИШЕЧНЫМИ ИНФЕКЦИЯМИ (КЛИНИКО-ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ) 14.01.09 – Инфекционные болезни ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени доктора медицинских наук Научный консультант: Доктор медицинских наук, профессор Горелов А.В. Москва 2016 2 ОГЛАВЛЕНИЕ СТР. ВВЕДЕНИЕ 5 Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 16 1.1. Распространенность и классификация поражений миокарда у детей при острых кишечных и респираторных инфекциях в России и за рубежом 16 1.2. Этиология, патогенез и морфологические изменения при инфекционных поражениях миокарда 25 1.3. Клиника, диагностика, лечение и профилактика поражений миокарда, развившихся на фоне острых инфекционных заболеваний у детей 35 Глава 2. КЛИНИЧЕСКИЕ НАБЛЮДЕНИЯ, МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 70 2.1. Клиническая характеристика больных 70 2.2. Материалы эксперимента 86 2.3. Методы исследования 87 2.4. Статистическая обработка результатов 100 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Глава 3. Распространенность поражений 102 миокарда среди госпитализированных детей, больных сальмонеллезом и ротавирусной инфекцией 102 Глава 4. Патогенетические основы изменений миокарда на фоне острой инфекции в эксперименте 123 Глава 5. Критерии оценки инфекционных изменений миокарда 131 5.1. Изменения миокарда у детей при острых кишечных инфекциях 5.2. Алгоритм 131 диагностики миокарда у детей инфекционных поражений 137 3 5.3. Инфекционные маски миокардитов и кардиомиопатий у больных острыми кишечными и острыми респираторными инфекциями 142 Глава 6. Клинические, лабораторные, электрокардиографические и ультразвуковые характеристики состояния миокарда у детей, больных сальмонеллезом и ротавирусной инфекцией 148 6.1. Особенности состояния миокарда у детей, больных сальмонеллезом 148 6.2. Особенности состояния миокарда у детей, больных ротавирусной инфекцией 185 6.3. Особенности состояния миокарда у детей при сочетанной инфекции 225 6.4. Сравнительная оценка развивающихся при поражений сальмонеллезе, миокарда, ротавирусной и сочетанной сальмонеллезно-ротавирусной инфекции 267 6.5. Течение острых кишечных инфекций при развитии поражения миокарда 276 Глава 7. Результаты катамнестического наблюдения за больными с инфекционными поражениями миокарда 7.1. Течение поражений миокарда, 278 развившихся при сальмонеллезе 7.2. Течение 278 поражений миокарда, развившихся при ротавирусной инфекции 286 7.3. Течение поражений миокарда, развившихся при сочетанной сальмонеллезно-ротавирусной инфекции 294 7.4. Отдаленные последствия перенесенных инфекционных миокардитов и кардиомиопатий. Группы риска неблагоприятного прогноза 296 7.5. Значение синдрома соединительнотканной дисплазии в развитии инфекционных поражений миокарда 313 4 Глава 8. Сравнительная оценка эффективности различных терапевтических подходов при инфекционных поражениях миокарда 317 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ 323 ЗАКЛЮЧЕНИЕ 344 ВЫВОДЫ 345 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 347 СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ 349 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ 388 5 ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования Острые кишечные инфекции (ОКИ) относятся к высоко распространенным заболеваниям среди детей [44, 168]. Из них наиболее часто регистрируются сальмонеллез и ротавирусная инфекция. Большинство случаев ОКИ на фоне адекватной терапии заканчиваются полным выздоровлением в достаточно короткие сроки. Однако в некоторых случаях могут развиваться осложнения, затрагивающие те или другие органы. Нарушения функции сердечно-сосудистой системы могут встречаться примерно у 80% больных при различных острых инфекционных заболеваниях [40, 138, 171]. Большинство из них представляет собой закономерную функциональную реакцию организма, завершаются самостоятельно, без дополнительного специального лечения. Но у части детей развиваются нарушения ритма, сердечная недостаточность, нередко с длительным затяжным течением, а иногда с риском летального исхода. В настоящее время известно, что любой из известных возбудителей может стать причиной поражения миокарда, в том числе миокардита [205, 230]. Часто этиологическим фактором становятся вирусы, способные непосредственно взаимодействовать с кардиомиоцитами, что приводит к апоптозу клеток [32, 100, 205]. Поражение миокарда может возникнуть как в разгаре инфекционного заболевания, так и в период выздоровления. Ранние осложнения, в основном, связаны с непосредственным действием возбудителя, например, при энтеровирусных заболеваниях, или его токсина, как при сальмонеллезе. Поздние осложнения обусловлены, в основном, аутоаллергическими реакциями [109, 146, 161]. При ОКИ, наряду с прямым или токсическим воздействием возбудителя, немаловажную роль играют водно-электролитные нарушения. Сердце и сосуды поражаются в результате действия метаболитов, выделяющихся в ходе инфекционного процесса. В последние годы получены данные о повреждении мембран клеток и внутриклеточных структур 6 активными свободными радикалами, количество которых возрастает на фоне острой инфекции. Поражение сердечной мышцы возможно как при остром процессе, так и при бессимптомной персистенции вирусов. Это наиболее характерно для вирусов группы герпеса и некоторых энтеровирусов [196, 197, 243]. В таких случаях, как правило, отсутствует непосредственная связь с клиническими проявлениями острой инфекции и создается впечатление, что миокардит развивается как самостоятельное заболевание [19, 102]. Диагноз миокардита или кардиомиопатии не вызывает сомнений, как правило, при тяжелых формах поражения миокарда. При легкой или средней степени тяжести наблюдаемые клинические симптомы осложнений неспецифичны и разнообразны, зависят не только от этиологии и выраженности проявлений основного процесса, но и от индивидуальных особенностей организма. В педиатрической практике существенные трудности связаны с отсутствием четких жалоб у пациентов [273]. Нередко дети длительно наблюдаются вегетативной с малыми аномалиями дистонии, развития скрывающими сердца, клиническую синдромом картину присоединившихся осложнений. Однако даже при неярко выраженных симптомах миокардита возможно скоротечное развитие жизнеугрожающих состояний: желудочковой тахикардии, асистолии, полной атриовентрикулярной блокады, острой сердечной недостаточности. Как показывают результаты патоморфологических исследований, лишь примерно у 25% из таких больных диагноз был установлен при жизни [133]. У детей, умерших от так называемого синдрома внезапной смерти, инфекционный миокардит обнаруживается с частотой от 9 до 42% [230, 236]. Существенные трудности для своевременной диагностики на сегодняшний день обусловлены разногласиями в отношении терминологии, отсутствием общепринятых критериев диагнозов «инфекционный миокардит», «инфекционная кардиомиопатия». Частое употребление в практике диагнозов, отсутствующих 7 в международной классификации болезней Х пересмотра, таких как «миокардиодистрофия», «кардиопатия», препятствует разработке единых алгоритмов ведения таких больных и обобщению результатов наблюдений. В подходах к лечению инфекционных поражений миокарда сохраняются противоречия. Научные исследования по оценке эффективности различных препаратов при инфекционных миокардитах, развившихся на фоне ОКИ у детей, малочисленны и противоречивы. В ходе экспериментальных работ, проведенных на лабораторных животных, зараженных вирусом Коксаки В, были получены данные об ухудшении течения инфекционного миокардита и увеличении летальности на фоне лечения нестероидными противовоспалительными средствами [230, 40]. Метаболические средства при различной патологии миокарда, по мнению одних авторов, бесспорно необходимы [19, 73], однако другие считают их назначение необоснованным [40]. Таким образом, в настоящее время во всем мире отсутствуют общепринятые критерии диагностики поражения миокарда при ОКИ у детей, не разработан алгоритм ведения этих больных, отсутствуют обоснования рекомендаций по проведению того или иного лечения. В связи с этим проблема диагностики и терапии поражений сердца при ОКИ у детей является актуальной. Цель работы: оптимизация клинико-инструментальных методов диагностики и подходов к ведению детей с поражениями миокарда при ОКИ. Задачи исследования: 1. Определить распространенность вариантов поражений миокарда и влияние на неё различных факторов при сальмонеллезе, ротавирусной (РВИ) и 8 сочетанной сальмонеллезно-ротавирусной инфекции у детей, госпитализированных в стационар. 2. Выявить патогенетическую основу поражения миокарда при ОКИ на экспериментальной модели. 3. Определить особенности и динамику клинических симптомов, лабораторных и инструментальных показателей поражения миокарда у детей, больных ОКИ уточненной и неуточненной этиологии. 4. Оценить симптомы поражения миокарда у детей при сальмонеллезе, ротавирусной и сочетанной сальмонеллезно-ротавирусной инфекции. 5. Установить исходы инфекционных поражений миокарда при ОКИ, разработать прогностические критерии, выявить группы риска неблагоприятного течения осложнений. 6. Провести оценку эффективности метаболических и нестероидных противовоспалительных препаратов при инфекционных поражениях миокарда, развивающихся у детей на фоне сальмонеллеза и ротавирусной инфекции. Научная новизна Впервые выявлены ранее неизвестные факторы распространенности вариантов инфекционно-зависимой патологии миокарда при сальмонеллезе, ротавирусной и сочетанной сальмонеллезно-ротавирусной инфекции у детей. Разработана и научно подтверждена на экспериментальной модели новая концепция патогенеза поражения миокарда при ОКИ, заключающаяся в одновременном развитии воспалительных процессов в остром периоде. дистрофических и 9 Определена значимость клинических симптомов, лабораторных и инструментальных признаков поражения миокарда при ОКИ у детей. Предложен новый метод комплексной оценки ферментемии у детей, больных ОКИ. Установлено благоприятное влияние раннего назначения метаболических препаратов левокарнитина и убихинона на динамику показателей поражения миокарда при сальмонеллезе и ротавирусной инфекции. Доказано снижение продолжительности гиперферментемии, систоло-диастолической дисфункции и дилатации камер сердца при применении нестероидного противовоспалительного средства ибупрофена в качестве жаропонижающего и обезболивающего средства у детей, больных сальмонеллезом и ротавирусной инфекцией. Практическая значимость Разработан выявляемых лабораторных, изменений, при алгоритм острых комплексной инфекционных электрокардиографических позволяющий практическим интегральной заболеваниях и оценки клинических, эхокардиографических врачам своевременно диагностировать инфекционно-зависимую патологию миокарда. Установлено, что вероятность развития инфекционного миокардита максимально возрастает при неэффективности стартовой терапии (в 8,3 раза), при сочетанной сальмонеллезно-ротавирусной инфекции – в 5,5 раза. Определены прогностически неблагоприятные факторы риска формирования устойчивых изменений в исходе миокардита: мужской пол, возраст от 1 до 3 лет, аллергические заболевания в анамнезе, индекс цитолиза кардиомиоцитов на момент начала развития осложнения более 3. 10 Разработаны и научно обоснованы объективные критерии для назначения кардиометаболической и противовоспалительной терапии при поражениях миокарда, развивающихся на фоне ОКИ у детей. Доказано, что купирование симптомов миокардита, развившегося на фоне ОКИ, происходит в течение от 1 до 6 месяцев, у 17% пациентов электрокардиографические и эхокардиографические изменения сохраняются неопределенно долго. Объем исследования С целью решения поставленных задач оценены результаты обследования 3162 детей в возрасте от одного месяца до пятнадцати лет в период с августа 2000 года по апрель 2011 года. Из них 2822 ребенка были госпитализированы в детскую инфекционную больницу №5 Департамента Здравоохранения г. Москвы, с сальмонеллезом (1471 пациент), ротавирусной (648 больных), сочетанной сальмонеллезно-ротавирусной (43 больных), аденовирусной (60 больных), норовирусной (40 больных), астровирусной (4 больных), респираторно-синцитиальной (61 больной) инфекцией, парагриппом (124 пациента), неуточненной этиологией (370 больных). Распространенность и характер патологии определены среди 2162 пациентов, госпитализированных в период с апреля 2006 по апрель 2011 года с уточненным сальмонеллезом (1471), ротавирусной (648) и сальмонеллезноротавирусной (43) инфекциями. В основную группу вошли 432 ребенка с впервые выявленными симптомами патологии сердца. В группу сравнения вошло 135 больных, не имевших клинических признаков сердечнососудистых нарушений. В катамнезе до полной нормализации показателей или формирования стойких изменений было проведено наблюдение за 125 детьми из основной группы. С целью оценки состояния миокарда были оценены показатели у 846 пациентов с различными инфекционными заболеваниями. 11 Для уточнения специфичности ряда показателей для инфекционнозависимой патологии миокарда было обследовано 60 условно здоровых детей. С целью определения значимости преморбидного фона в развитии поражений миокарда проведено наблюдение в период с августа 2000 года по апрель 2011 года за 238 детьми с синдромом соединительно-тканной дисплазии в медицинском центре «Корпорация Президент – Сервис» (ген. директор – Бабин А.В.). Методы исследования 1) Общеклинические методы обследования (осмотр, анализ крови клинический, анализ мочи общий). 2) Бактериологические, иммунологические, серологические методы и метод полимеразной цепной реакции для детекции возбудителей на базе лабораторий детской инфекционной больницы № 5 г. Москвы (зав. Счастных Л.А.) и ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора (зав. Шипулин Г.А.). 3) Биохимические исследования сыворотки крови с определением уровней кардиоспецифичных ферментов (МВ-креатинкиназы, αгидроксибутиратдегидрогеназы), кардиоспецифичного белка - тропонина I, аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы; антифибриллярных, антисарколеммальных, антицитоплазматических антимиокардиальных антител, лактатдегидрогеназы, С-реактивного белка, электролитов (калия, кальция) на базе лаборатории детской инфекционной больницы № 5 г. Москвы (зав. Счастных Л.А.). 4) Электрокардиографические исследования по стандартной методике, а также с применением специально разработанного метода регистрации при негативной реакции ребенка и суточного мониторирования, включающего анализ реполяризации, оценку вариабельности ритма. нарушений ритма, 12 5) Эхокардиографическое исследование с применением допплерографии в непрерывно-волновом и импульсно-волновом режимах, а также методики цветного картирования. 6) Статистические методы обработки информации с использованием компьютерной программы «STATISTICA», версия 6.1: вычисление средних значений [М], ошибки среднего арифметического [m], оценки значимости «р» с применением критерия Стъюдента, теста Вилкоксона, Z-критерия, критерия χ2 . Внедрение результатов исследования Результаты исследования вошли в главу «Инфекционные поражения миокарда» «Руководства по медицинской микробиологии» (книга 3, том 2, Бином, Москва, 2014 г.), в вебинары, лекции и практические занятия на курсах повышения квалификации и первичной подготовки специалистов на кафедре педиатрии с инфекционными болезнями у детей факультета усовершенствования врачей ГБОУ ВПО РНИМУ имени Н.И. Пирогова Минздрава России (зав. кафедрой профессор Харитонова Л.А,). Разработанные рекомендации были внедрены в практику работы детской инфекционной больницы № 5 Департамента Здравоохранения г. Москвы (глав. врач Власов Е.В.), медико-консультативных центров ПК ЗАО «Президент – Сервис Корпорация» г. Москвы (ген. директор - Бабин А. В.), ООО «Интергрупп» г. Москвы (ген. директор – Баранцев В.Е.), «Авесана» г. Москвы (ген. директор – Киселева В.Б.). Личный вклад соискателя Автором лично был определен план исследования, сформулированы цель и задачи, сделан обзор литературы, составлены сравниваемые группы пациентов и животных для экспериментальной модели миокардита, выбраны и доработаны инструментальные и лабораторные диагностические методы. Автор принимала участие в осмотре больных острыми кишечными и/или 13 респираторными инфекциями, анализе данных дополнительных обследований и ведении всех включенных в исследование больных в остром периоде и в катамнезе, проводила эхокардиографию с допплерографией, расшифровку стандартной ЭКГ, данных суточного мониторирования ЭКГ. Лично проведена комплексная оценка и анализ всех полученных данных. Публикации По теме диссертации опубликовано 62 научные работы, из них 15 – в журналах, поименованных в перечне ВАК, 3 – за рубежом, получены 2 патента РФ на изобретения и 2 авторских свидетельства. Апробация работы Материалы диссертации доложены и обсуждены на 34 конгрессах и научно-практических конференциях, в том числе на 4 – за рубежом: на I-VI Ежегодных Всероссийских Конгрессах по инфекционным болезням (Москва, 30 марта – 1 апреля 2009 г.; Москва, 29-30 марта 2010 г.; Москва, 28-31 марта 2011 г., Москва, 26-28 марта 2012 г., Москва, 25-27 марта 2013 г., Москва, 24-26 марта 2014 г.); II-VI Всероссийских научно-практических конференциях «Инфекционные болезни взрослых и детей: актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактики» (1-2 ноября 2011 г., Казань; 24-25 сентября 2012 г., Астрахань; 26-27 сентября 2013 г., Саратов; 30-31 октября 2014 г., Рязань; 2627 октября 2015 г., Обнинск); VI, VIII, X, ХI Конгрессах детских инфекционистов «Педиатрия и инфекция» (Москва, 5-7 декабря 2007 г.; Москва, 16-18 декабря 2009 г.; Москва, 7-9 декабря 2011 г.; Москва, 5-7 декабря 2012 г.); XI-XVI Ежегодных Конгрессах диетологов и нутрициологов «Питание и здоровье» (30 ноября-2 декабря 2009 г., Москва; 29 ноября-1 декабря 2010 г., Москва; 5-7 декабря 2011 г., Москва; 3-5 декабря 2012 г., Москва; 13-15 декабря 2013 г., Москва; 4-6 декабря 2014 г., Москва); 14 Ежегодных Всероссийских Конгрессах «Инфекционные болезни у детей: диагностика, лечение и профилактика» (17-18 октября 2012 г., СанктПетербург; 8-9 октября 2013 г., Санкт-Петербург); XII и XVII Конгрессах педиатров (Москва, 20-22 февраля 2008 г.; Москва, 14-17 февраля 2013 г.); VI Научно - практической конференции «Совершенствование педиатрической практики. От простого к сложному» 29-30 ноября 2010 г., Москва. VI Всероссийском Конгрессе «Детская кардиология 2010» (1-3 июня 2010 г., Москва); III и IV конференциях молодых ученых и специалистов «Новые научные достижения молодых ученых в эпидемиологии, клинике, диагностике, лечении и профилактике инфекционных болезней» ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора (Москва, 28 ноября 2012 г.; Москва, 31октября 2013 г.); научной конференции «Исследования в области прикладных наук» 17 декабря 2013 г., Арад, Израиль; Х Международной научно-практической конференции «Наука и образование» 27 декабря 2013 г. – 5 января 2014 г., Прага; Международной научной конференции «Гомеостаз и инфекционный процесс» Тель-Авив, Израиль, 20-27 февраля 2014 г.; Конференции Израильской Академии развития наук 19 марта 2014 г., Ашдод, Израиль; XXII Международном Конгрессе детских гастроэнтерологов России и стран СНГ «Актуальные вопросы абдоминальной патологии у детей» 17-19 марта 2015 года, Москва. Объем и структура диссертации 15 Диссертация изложена на 389 страницах машинописного текста, содержит 105 таблиц, 59 рисунков, 3 выписки из историй болезней. Работа включает введение, обзор литературы, описание клинических наблюдений и методов исследования, 6 глав результатов собственных исследований, обсуждение результатов, выводы, практические рекомендации. Список использованной литературы состоит из 371 работы, из них 178 отечественных и 193 зарубежных авторов. 16 Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ Инфекционные заболевания, несмотря на современные возможности лечения и профилактики, остаются основной патологией детского возраста. Ежегодно в мире регистрируется около 1 миллиарда случаев ОКИ и около 1 миллиарда ОРИ [11, 168]. Большинство заболевших составляют дети до 5 лет. По данным отчета экспертов ВОЗ, среди причин детской смертности инфекционные заболевания занимают 2-е место (18%) [367]. Наибольшее число летальных исходов регистрируется в странах Африки и Юго-восточной Азии. Однако, даже в развитых странах Запада и в США фиксируют около 500 случаев в год инфекционной диареи с летальным исходом. В России средние показатели заболеваемости и смертности вследствие развивающихся осложнений характеризуются большими различиями по регионам [10, 168]. Непосредственной недостаточность, причиной смерти прогрессирующая становится на фоне острая сердечная водно-электролитных нарушений, интоксикации и непосредственного воздействия возбудителя или его токсина на кардиомиоциты [1, 3, 10, 64, 168, 176]. Любое инфекционное заболевание может сопровождаться теми или иными изменениями в функционировании сердечно-сосудистой системы различной степени выраженности и продолжительности. 1.1. Распространенность и классификация поражений миокарда у детей при острых кишечных и респираторных инфекциях в России и за рубежом Почти у 80% больных различными острыми инфекционными заболеваниями выявляют те или иные изменения сердечно-сосудистой деятельности [138]. Большинство из них представляет собой закономерную функциональную реакцию организма на воздействие возбудителя и полностью исчезают в результате лечения основной патологии. Однако в некоторых случаях в сердце развивается самостоятельный патологический процесс, способный оказывать непосредственное влияние не только на 17 течение инфекции, её продолжительность и исход, но и определять качество и продолжительность жизни [133, 281, 347]. Практический эпидемиологические опыт, результаты данные указывают последних на исследований увеличение и частоты неревматической некоронарогенной патологии в последние годы, как в России, так и за рубежом [18, 19, 41, 156, 213, 259, 367]. Благодаря разработанной программе первичной и вторичной профилактики ревматизма, количество ревматических кардитов в настоящее время резко снизилось [23, 369]. В то же время анализ заболеваемости за прошедшее столетие, проведенный в Соединенных Штатах Америки, показал сохранение общего числа заболевших миокардитами и кардиомиопатиями на том же уровне к концу XX века, что и был в начале, несмотря на значительные достижения современной медицины [259]. На сегодняшний день считается, что от 1 до 5% всех больных острыми респираторными заболеваниями, в том числе гриппом, имеют признаки инфекционного миокардита [138, 153, 306, 355]. Истинную частоту установить очень сложно, поскольку латентные и легкие формы, наиболее характерные для детского возраста, составляют от 24 до 33%, редко диагностируются и завершаются самостоятельно в отсутствии какого-либо специального лечения или трансформируются в хронический процесс с неспецифичной симптоматикой [153, 230, 339, 352]. Считается, что при жизни правильный диагноз ставится лишь четверти пациентов. На большую частоту недиагностированных миокардитов указывает тот факт, что, по данным патологоанатомических исследований, среди умерших от случайных травм воспалительные изменения в миокарде обнаруживают в 1-3% случаев [232]. Среди погибших от различных инфекционных заболеваний этот показатель составляет до 10% [232]. Как причина смерти миокардит указывается в 0,20,4% от всех вскрытий в многопрофильных больницах, хотя воспалительные признаки обнаруживают в 4-9% всех аутопсий [40]. Среди детей, умерших от так называемого синдрома внезапной смерти, признаки миокардита находят 18 намного чаще: от 9 [28, 280, 347] до 42% из числа вскрытий, по данным Doolan A. et al и Basso C. et al [236, 326]. По некоторым данным, кардиомиопатия обнаруживается более чем в 90% среди внезапно умерших молодых людей [35, 36]. Неревматические инфекционные миокардиты могут возникать в любом возрасте, однако этому заболеванию более подвержены дети первых трех лет жизни. Считается, что чаще заболевают мальчики. Осложнения могут наблюдаться как в острый период, так и во время реконвалесценции. В соответствии с международной классификации болезней Х пересмотра (МКБ-Х), при инфекционных процессах можно диагностировать следующие нозологические формы поражений миокарда: острый инфекционный миокардит (I40.0), миокардит при вирусных болезнях (I41.1), миокардит при бактериальных болезнях (I41.0), миокардит при других инфекционных и паразитарных болезнях (I41.2) [23, 53]. В связи со сложностью диагностики миокардитов не только в России, но и в других развитых странах Европы и Америки, неспецифичностью симптомов и отсутствием на сегодняшний день общепринятых критериев диагноза, комитетом экспертов ВОЗ в 1997 году было предложено в практике использовать термин «inflammatory cardiomyopathy» - воспалительная кардиомиопатия [274]. Этим термином было рекомендовано обозначать все случаи инфекционных поражений миокарда, их последствия, все острые и хронические миокардиты, в том числе, аутоиммунные, все дилатационной кардиомиопатии [23, 53, 306]. случаи Воспалительную кардиомиопатию, в зависимости от преобладающего звена патогенеза, было предложено подразделять на три формы: инфекционную, аутоиммунную и идиопатическую. Кардиомиопатия при инфекционных и паразитарных болезнях включена в международную классификацию болезней Х пересмотра (I43.0). На сегодняшний день большинством специалистов признан факт 19 постепенной трансформации острого миокардита в дилатационную кардиомиопатию [92, 188, 221, 230, 243, 285, 368]. В научной и в учебной литературе, как российской, так и зарубежной, нет единой общепринятой классификации некоронарогенных заболеваний миокарда, развивающихся при различных инфекциях. В результате нет однозначного представления об этой патологии и в практическом здравоохранении, что нередко приводит к полному игнорированию проблемы и запоздалой диагностике [4, 143]. На изменения, происходящие в сердце при различных инфекционных заболеваниях, было обращено внимание достаточно давно. В книге французского патологоанатома Ж.Н. Корвизара (J.N. Corvisart) «Органические заболевания и повреждения сердца и крупных сосудов», изданной в 1806 году, впервые было описано «воспаление мышцы сердца, приводящее к прогрессирующей сердечной недостаточности и внезапной смерти» [228]. В XIX веке Догелем были описаны симптомы поражения миокарда при брюшном тифе. Термин «миокардит» впервые употребил И.Ф. Собернгейм (I.F. Sobernheim) в 1837 году [343]. В 1887 г. русским врачом Абрамовым С.С. было представлено описание своеобразного заболевания сердечной мышцы, сопровождавшегося выраженной сердечной недостаточностью, тяжелым прогрессирующим течением и последующим летальным исходом. При макроскопическом исследовании сердца им была обнаружена выраженная дилатация полостей, тромбы внутри камер, участки истонченного миокарда с очагами кардиосклероза. Непосредственной связи с инфекцией им установлено не было. В 1899 году немецкий врач А. Фидлер определил при микроскопическом исследовании препаратов воспалительную инфильтрацию и выделил это заболевание в отдельную форму: идиопатический миокардит. В последующих исследованиях, проведенных в XX веке, было показано, что изменения при этом процессе, как правило, соответствуют вирусному поражению миокарда, иногда с развитием аутоиммунных реакций [27]. Филатов Н.Ф. в своей работе описал симптоматику поражения сердца при 20 скарлатине, называя выявленные нарушения миокардитом. В последующем были проведены исследования состояния вегетативной нервной системы в острую фазу инфекционного процесса и в период реконвалесценции Молчановым В.И. и Лебедевым Д.Д. [83]. результатов На основании полученных Колтыпиным А.А. был предложен термин «инфекционное сердце», долгое время просуществовавший в практике. В последующих работах Осиновского Н.И., Ширвинда Б.Г., Березиной Е., Молчанова В.И. и Лебедева Д.Д. обращалось внимание на то, что далеко не все выявляемые изменения можно вегетативной всегда нервной объяснить системе [27]. закономерными В части процессами случаев в имеется непосредственное поражение миокарда с возможным формированием стойких органических нарушений. Исходя из этого, предложенный термин «инфекционное сердце» не отражает сути заболевания и не может быть рекомендован для практики. Ланг Г.Ф. в 1936 году внес в классификацию болезней термин «миокардиодистрофия», включающий в себя патологические состояния миокарда, сопровождающиеся нарушением обмена веществ и энергодефицитом в миокардиоцитах, не связанные с воспалением. Были предложены уточнения для соответствующих ситуаций: «острая транзиторная токсическая миокардиодистрофия», миокардиопатия», «острая транзиторная «инфекционно-токсическая токсическая миокардиодистрофия», «интоксикационная миокардиодистрофия» [115, 132, 176]. Эти диагнозы до сих пор нередко ставят практикующие врачи. Однако для поражений миокарда, развивающихся при острых инфекционных заболеваниях, этот термин не оправдан, поскольку к настоящему времени на основании данных повторных эндомиокардиальных биопсий получены доказательства возможности трансформации типичных дистрофических изменений в воспалительные [138, 205, 230, 305]. В связи с этим, по действующей на сегодняшний день МКБ-Х, изменения миокарда невоспалительного характера при острых инфекциях рекомендовано относить к вторичным 21 кардиомиопатиям (I 43.0) [338], а миокардиодистрофией считать необратимые процессы, развивающиеся в пожилом возрасте или на фоне тяжелых нарушений обменных процессов. Кушаковским М.С. (2000 г.) было предложено выделять на основании ведущего патогенетического фактора «дисэлектролитную» и «токсическую» кардиомиопатии [85]. В практике для обозначения инфекционных осложнений, развивающихся в миокарде, нередко используют термины «функциональная кардиопатия» или «функциональные изменения сердечно-сосудистой системы», фактически соответствующие термину «инфекционное сердце», предложенному Колтыпиным А.А. [17]. По-видимому, в некоторых ситуациях так допустимо обозначить закономерные реакции сердца и сосудов на изменения вегетативной нервной системы при инфекционно-воспалительном процессе. Однако, в литературе нет четкого определения этих терминов и их применение оправдано лишь до уточнения диагноза. При нарушениях воспалительного характера диагностируется миокардит. Общепризнано, что во многих случаях постановка диагноза связана со значительными трудностями. При легких формах, не имеющих ярко выраженных симптомов, чаще ставится диагноз функциональной кардиопатии, инфекционно-токсической кардиомиопатии или миокардиодистрофии из-за отсутствия в настоящее время общепризнанных диагностических алгоритмов. В развитых странах Европы и США длительно считались наиболее приемлемыми для практики критерии диагностики миокардита, рекомендованные Нью-Йоркской ассоциацией кардиологов, принятые в 1973 году [229, 252, 253, 273, 300]. Появившиеся в последние десятилетия новые современные методы легли в основу рекомендаций, опубликованных в 2013 году [230]. Согласно им, диагноз должен быть подтвержден с помощью какого-либо из визуализирующих методов: сцинтиграфии и/или магнитнорезонансной томографии с контрастированием и/или эндомиокардиальной 22 биопсии. Безусловно, они необходимы в сомнительных ситуациях с прогрессирующим течением. Однако во многих случаях эти методы остаются малодоступны, сложны для выполнения у детей раннего возраста и вместе с тем не имеют абсолютной чувствительности и специфичности, особенно при наличии небольших очагов поражения [88, 104, 112, 160, 316, 369]. По критериям Нью-Йоркской ассоциации кардиологов 1973 года для диагностики инфекционного миокардита требуются следующие данные [218, 219, 230, 299]. 1. Наличие предшествующей инфекции, доказанной клиническими и лабораторными данными: выделение возбудителя; результаты реакции нейтрализации, реакции связывания комплемента, реакции гемагглютинации; ускорение СОЭ, появление С-реактивного белка. 2. Признаки поражения миокарда. 2.1. «Большие» признаки: изменения ЭКГ; повышение кардиоспецифичных ферментов в лактатдегидрогеназы (ЛДГ 1), гидроксибутиратдегидрогеназы сыворотке или (α-ГБДГ), крови: её активности 1-й аналога сердечной («МВ») фракции – α- фракции креатинкиназы (МВ-КК); кардиомегалия (по данным рентгенографии или эхокардиографии), застойная недостаточность кровообращения, кардиогенный шок. Некоторыми авторами было предложено оценивать и уровень аспартатаминотрансферазы (АСТ), повышающийся при различных заболеваниях миокарда, печени, крови [324]. 2.2. «Малые» признаки: тахикардия или брадикардия, ослабление I тона, ритм галопа, систолический шум (если он отсутствовал ранее), снижение артериального давления. Согласно этим рекомендациям, диагноз миокардита считается достоверным при сочетании предшествующей инфекции с одним «большим» и двумя «малыми» или двумя «большими» и одним «малым» признаками. В 23 настоящее время эти рекомендации могут быть использованы для выявления вероятного миокардита [230]. Инфекционный процесс может быть подтвержден любым методом, включая традиционные: клинический анализ крови, бактериологическое исследование мазка из ротоглотки или мокроты, детекция ДНК и/или РНК методом ПЦР [299, 358]. Однако, данная схема диагностики многократно критиковалась из-за отсутствия в ней оценки диастолической и систолической функции миокарда, неоднозначности изменений на ЭКГ и часто нормального уровня КСФ у пациентов, больных миокардитом. В итоге, большинство исследователей сходятся на том, что характер процесса может быть уточнен доступными методами. По данным Levi D., при выделении кардиотропных возбудителей (аденовирусы, вирусы краснухи, кори, герпеса, Эпштейна-Барр, гриппа, Коксаки В) в аспирате из трахеи в сочетании с клиническими и электрокардиографическими симптомами острого миокардита, у 100% больных воспалительный процесс в миокарде был подтвержден при эндомиокардиальной биопсии [299]. Классификация миокардитов по МКБ-Х предусматривает их разделение по этиологии: бактериальные, вирусные, паразитарные и другие инфекционные, а также идиопатические. По ведущему звену патогенеза Насоновой В.А. и, в более подробном варианте, предложено выделять инфекционные, Палеевым Н.Р. было токсические, аллергические и смешанные (инфекционно-токсические и токсико-аллергические) варианты [130]. Каждый из них, по уточненной классификации Комарова Ф.И. (1976 г.), может быть локализованным в одном или нескольких участках - очаговым или распространенным на все отделы - диффузным процессом [130]. Выделяют в отдельную группу идиопатический гигантоклеточный миокардит, характеризующийся образованием гигантских многоядерных клеток в ответ 24 на аутоиммунный воспалительный процесс [224, 227] и эозинофильный при преобладании соответствующих клеток в инфильтрате. Подходы к классификации в течение последних десятков лет многократно менялись. В МКБ-Х определено понятие острого миокардита, в то время как термин «хронический миокардит» отсутствует. Некоторые российские и зарубежные ученые поддерживают классификацию Грицюка А.И. с соавторами (1982, 1989 г.г.), согласно которой возможно диагностировать подострое – от 3-х до 18-ти месяцев и хроническое течение миокардита - спустя полтора года [18]. Ряд авторов определяют другие сроки, считая воспаление подострым уже через 1,5 месяца [120]. Ивкина С.С. и Зарянкина А.И. приводят доказательства того, что через 2 недели от начала заболевания миокардит может иметь признаки хронического процесса [65]. Однако, в настоящее время считается возможным диагностировать хронический миокардит [230]. Различная клиническая симптоматика позволяет выделять латентный, малосимптомный, псевдокоронарный, декомпенсационный, аритмический, тромбоэмболический, псевдоклапанный, асистолический и смешанный варианты инфекционного миокардита, что впервые было предложено Теодори М.И. в 1972 году [130]. Так же, как и при других заболеваниях, возможно легкое, средней тяжести и тяжелое течение, что впервые было подробно описано Саксоновым С.И. с соавторами [18]. Выделяют крайне тяжелую, быстроразвивающуюся форму, сопровождающуюся острой сердечной недостаточностью, - фульминантный миокардит [281]. Миокардит легкой формы вероятен на фоне любого инфекционного заболевания или в течение 3 недель после него при сочетании двух клинических симптомов, впервые выявленных при аускультации сердца, в сочетании с впервые выявленными патологическими изменениями ЭКГ или повышением активности кардиоспецифичных ферментов или тропонина [219]. Расширение камер сердца со снижением фракции выброса и/или сердечная недостаточность характерны для 25 среднетяжелой и тяжелой форм [47, 160, 251, 298, 320]. Своевременно и убедительно подтвердить или опровергнуть диагноз и определить степень тяжести сложно [112, 113, 205, 230, 332]. Непосредственная зависимость степени поражения сердца от тяжести заболевания наблюдается не всегда. Небольшие очаговые изменения в области водителя ритма или проводящей системы могут провоцировать жизнеугрожающие нарушения ритма с высоким риском летального исхода [273, 320, 326]. Большое значение имеют генетическая предрасположенность пациента, состояние его иммунной системы и наличие латентных инфекций [188, 197]. Таким образом, к настоящему моменту отсутствует классификация поражений миокарда у детей заболеваниях. Высокая распространенность при общепринятая инфекционных сердечно-сосудистых осложнений на фоне часто встречающихся ОРЗ и ОКИ, нередко с летальными исходами, низкий уровень своевременной диагностики, требуют поиска новых подходов к решению проблемы. 1.2. Этиология, патогенез и морфологические изменения при инфекционных поражениях миокарда Считается, что поражение сердца может быть вызвано всеми известными инфекционными агентами [46, 99, 138, 183, 212, 232, 265, 369]. Российскими исследователями было показано, что этиологическим фактором инфекционного миокардита часто становятся хламидии (в 42%), энтеропатогенные кишечные палочки (в 21%), вирусы простого герпеса (в 14%), стафилококки (в 14%), стрептококки (в 12%), уреаплазмы (в 10%), токсоплазмы (в 9%), вирус гепатита В (в 8%), пневмококки (в 6%), иерсинии (в 5 %), боррелии (в 4%), микоплазмы (в 3%), вирус Эпштейна-Барр (в 3%), вирусы гриппа – в 1% [138]. На протяжении многих лет основным этиологическим фактором считался стрептококк. Однако, благодаря современным достижениям здравоохранения в лечении стрептококковой инфекции и профилактики осложнений, её роль в развитии заболеваний 26 сердца к настоящему времени существенно снизилась. Возможны поражения миокарда при риккетсиозах, спирохетозах, гельминтозах, гепатите С [29, 215]. В настоящее время постепенно возрастает роль грамотрицательной флоры: эшерихий, протея, сальмонелл, синегнойной палочки, клебсиелл, а также энтеровирусной инфекции [69, 106, 210, 229, 270, 361]. На сегодняшний день исследователями подтвержден тот факт, что большинство случаев некоронарогенной патологии миокарда связано с вирусной инфекцией [15, 40, 42, 102, 105, 200, 214, 330, 348, 366]. По данным ВОЗ, в Европе и Северной Америке вирусная природа миокардитов подтверждается в 75% случаев [40, 213, 278, 303, 340]. Доминирующими возбудителями считают вирусы Коксаки В (В3 и В5), аденовирусы 2 и 5 серотипов, вирус гриппа. Значителен вклад вирусов группы герпеса, которые способны длительное время находиться в организме в латентном состоянии и активироваться в условиях сниженного иммунитета, интеркуррентных заболеваниях [31, 340]. Pankuweit S., Mahrholdt H. и Cooper L.T. (2009) подчеркивают возрастающее значение парвовируса В19 и герпес-вируса 6 типа [210, 225, 329, 330], что подтверждается российскими авторами [15]. Особенно неблагоприятным для прогноза миокардита или кардиомиопатии считают их сочетание [234, 366]. По мнению ряда авторов, развитие миокардита может происходить только при полноценно нарушении иммунореактивности функционирующая иммунная организма, система поскольку препятствует распространению поражения миокарда и деструкции миофибрилл [65, 183, 203]. В ходе экспериментов на лабораторных моделях было показано, что дефицит Т-киллеров (CD8+) сопровождается большей распространенностью инфекционно-воспалительного процесса в миокарде. Возбудитель может попадать в организм ребенка при заражении матери во время беременности. В некоторых случаях у матери заболевание может протекать с симптомами обычного ОРЗ. Считается, что у внутриутробно инфицированного ребенка манифестация инфекционного кардита может 27 произойти в течение первых трех лет жизни, когда заканчивается грудное вскармливание, полностью элиминируются антитела, полученные от матери. Как правило, триггерным фактором оказывается либо интеркуррентное ОРЗ или ОКИ, а иногда - вакцинация. Такие отсроченные варианты наиболее характерны для цитомегаловирусной и герпетической инфекций [139, 231]. В случаях раннего внутриутробного развития кардита исходом нередко становится фиброэластоз – развитие соединительной ткани в эндокарде и в миокарде. Из-за трудностей этиологической диагностики на сегодняшний день до конца не ясен общий вклад энтеровирусной инфекции в формирование патологии сердца, поскольку имеются малочисленные данные как о кардиотропности некоторых вариантов этих вирусов, так и об отсутствии вовлечения миокарда в патологический процесс в абсолютном большинстве случаев [196]. Нередко причиной миокардита, миокардиодистрофии или усугубляющим фактором являются лекарственные средства: антибиотики, в основном, пенициллин и левомицетин, сульфаниламиды, анальгин, спиронолактон, витамин В1, катехоламины, метилдопа, ацетаминофен и некоторые другие препараты, а также амфетамины [111, 132, 212, 252, 298, 369]. В патогенезе инфекционных поражений миокарда непосредственное значение имеют не только сами возбудители основного заболевания, но и закономерные составляющие инфекционно-воспалительного интоксикация, дисциркуляторные, дисметаболические и процесса: иммунные нарушения [30, 168, 176, 177, 217, 232, 241, 344]. Немаловажную роль играют генетические особенности, модулирующие ответные процессы в миокарде [1, 304, 319]. Степень влияния каждого из 28 факторов зависит от особенностей инфекционного агента и компенсаторных возможностей организма. Бактериальное и вирусное поражения миокарда существенно отличаются друг от друга. Фиксация вируса в кардиомиоците индуцирует выработку антител и уничтожение клетки [192, 209, 241, 245, 271, 295, 311, 370]. Количество клеток, вовлеченных в апоптоз, напрямую влияет на прогноз заболевания [192, 285]. В настоящее время известно, что кардиовирулентность вируса может быть кодируемым процессом, картированы первые участки генома (VP2) или капсидного белка (1В и CVB3 5' NTR) вируса, мутации или удаление которых резко приводит к ослаблению его цитолитического действия [217, 238, 353]. Попадая в ткани организма, вирусы активируют фагоцитарную функцию лейкоцитов и макрофагов с выделением цитокинов, из которых наибольшее значение придается факторам TNFα (tumor necrosis factor α) и sFas (soluble factor apoptosis surface). TNFα имеет выраженный негативный инотропный эффект, вызывает гипертрофию кардиомиоцитов и стимулирует апоптоз [190, 302, 313, 323, 327]. Sfas – другой цитокин, инициирующий процесс разрушения кардиомиоцитов [192, 264, 302, 328]. Стимуляция иммунных реакций происходит путем активации корецепторов киназы тирозина p56M, связанных с DAF (decel - accelerating factor), а также классическим клеточно-опосредованным (активация макрофагов и Тлимфоцитов) путем. Т-лимфоциты (особенно субпопуляция CD95 - цитолитические Т-лимфоциты) способны находить DAF- и CAR-молекулы receptor) (Coxackie-adenovirus уничтожать их с клеток, помощью инфицированных вырабатываемых порфиринопосредованного цитолиза [68, 197, 370]. вирусом, цитокинов и или В крови появляются антимиокардиальные антитела (IgG), вырабатываемые В-лимфоцитами (CD22), которые в присутствии Т-лимфоцитов или комплемента оказывают выраженное цитолитическое действие [238]. Кардиотоксическим эффектом обладают различные биологически активные вещества, вырабатывающиеся в организме человека в ответ на 29 инфекционный процесс: гистамин, серотонин, брадикинин, простагландины, тромбоксаны, лейкотриены, компоненты системы комплемента, циклические нуклеотиды, лизосомальные ферменты, криоглобулины [6, 59, 121]. Биологически активные пептиды способны непосредственно блокировать сократительную функцию миокарда и деятельность ретикуло-эндотелиальной системы. При дистрофических и воспалительных процессах в миокарде развивается компенсаторная гипертрофия, которой свойственна функциональная неполноценность [22, 130, 131, 205]. Наряду с гиперплазией митохондрий наблюдается атрофия миофибрилл, редуцирование и деформация крист энергетического аппарата клеток, просветление матрикса. Вследствие низких компенсаторных возможностей миокарда на фоне тахикардии, гиперволемии и повышенного сердечного выброса быстро снижается сократительная способность кардиомиоцитов и развивается функциональная недостаточность, обусловливающая широкий спектр клинических проявлений [1, 6, 171, 263, 281]. Для всех острых кишечных инфекций у детей характерно избыточное выведение калия при рвоте и поносе, что приводит к общей гипокалиемии с изменением градиента внутри- и внеклеточного калия с затруднением возврата калия в клетку [26, 55, 94, 136, 137, 157, 172]. В результате нарушается функционирование калий – зависимой АТФазы и, как следствие, снижается процесс преобразования химической энергии АТФ в механическое сокращение миофибрилл, Уменьшение содержания что калия ведет в к сердечной недостаточности. экстрацеллюлярном пространстве способствует сужению кровеносных сосудов и нарушению доставки кислорода к тканям [177]. В эндотелиальных клетках сосудов при непосредственном воздействии вирусов или бактериальных токсинов развивается отек цитоплазмы, деструкция цитоплазматических мембран [63, 136, 186]. В результате формируется парез межмышечных капилляров, престазы, стазы и тромбозы, 30 то есть картина диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВСсиндрома). Нарушения микроциркуляции влекут за собой гипоксическое повреждение кардиомиоцитов, которое в начальных стадиях обусловливает дистрофические изменения клеток, а в поздних – полное разрушение клеточных структур. Изменения в стенках более крупных сосудов приводят к формированию распространенных зон ишемии и, при прогрессировании процесса, к очагам некроза, что усугубляет проявления сердечной недостаточности и становится причиной болевого синдрома [20, 100, 129, 191, 249, 251]. Избыток оксида азота, закономерно образующийся при инфекционновоспалительных процессах в организме в результате активизации цитокинами азотнокислой синтазы, приводит к снижению общего периферического сопротивления сосудов [59, 284]. Как при непосредственном взаимодействии вируса или бактериального токсина с эндотелием сосудов, в этой ситуации тоже нарушается доставка кислорода к кардиомиоцитам, что происходит за счет уменьшения скорости потока крови. Развивается метаболический ацидоз. Сохранение реологических нарушений ведет к дистрофическим изменениям в клетках с распадом митохондрий, нарушению окисления жирных кислот и распаду липопротеидных комплексов внутриклеточных структур. Эти изменения, проявляющиеся в ранний период развития осложнений, ряд авторов относят к первой стадии инфекционного поражения миокарда [202, 205, 286, 297, 306]. При крайней степени дистрофии миокарда происходит миолиз клеток с исходом в кардиосклероз [130, 153, 171]. На более поздних сроках, как правило, на третьей-четвертой неделе от момента начала основного заболевания, могут присоединяться иммунные реакции [22, 266, 295, 323], ярко выраженные при брюшном тифе и иерсиниозе. Было показано, что в поврежденных кардиомиоцитах нарушение нуклеинового обмена индуцирует выработку антител класса IgG, которые взаимодействуют с интактными клетками миокарда, запуская аутоиммунные процессы [216, 290]. Активация клеток СD4 в ходе этого процесса вызывает 31 увеличение клона В-лимфоцитов, продуцирующих антимиокардиальные антитела. Иммунные комплексы, фиксированные на базальной мембране капилляров, способствуют расщеплению компонентов комплемента по классическому пути и активизируют гидролитические ферменты нейтрофилов. Это приводит к повреждению базальной мембраны, нарушению проницаемости сосудов, отеку, кровоизлияниям, инфильтрации стромы лимфоидными клетками, гистиоцитами и макрофагами. Фиксированные в стенке сосудов иммунные комплексы вызывают высвобождение медиаторов (гистамина, кининов, серотонина), оказывающих токсическое воздействие на кардиомиоциты и клетки эндотелия [271, 295, 323]. В результате происходит повреждение мембран и нарушение транспорта веществ. На сегодняшний день имеется большое количество данных, позволяющих утверждать, что аутоиммунное повреждение представляет собой вторую фазу инфекционно-воспалительного процесса в миокарде, или воспалительной кардиомиопатии [202, 205, 286, 297, 306]. Основное значение в патогенезе медикаментозных осложнений отводится повышению сосудистой проницаемости с выходом плазмы в межклеточное пространство и диапедезными кровоизлияниями, что ведет к тканевой ишемии и гипоксии миокарда. По данным Коваленко В.Н. и соавт., на картину поражения существенно влияние оказывают цитокины, антитела и катехоламины [288]. Морфологические изменения могут быть преимущественно локализованы либо в мышечной ткани, либо в межуточном веществе. Поражение миокарда может быть очаговым или диффузным. Обнаруживают альтеративно-некротические и экссудативно-пролиферативные процессы [206, 369]. Для диффузных миокардитов более характерны паренхиматозные процессы, а для очаговых - интерстициальные. Микроскопические изменения в большинстве случаев довольно однообразны, что указывает на универсальность механизмов развития патологического процесса при действии различных этиологических факторов. На начальных стадиях 32 миокардитов преобладают признаки дистрофии и альтерации миокардиоцитов, а позднее к ним присоединяются типичные признаки воспаления с лимфоцитарной или нейтрофильной или полиморфноядерной инфильтрацией интерстициальной ткани. На поздних стадиях происходит замещение кардиомиоцитов фиброзной тканью. Синтез коллагеновых волокон начинается с 5-6-го дня заболевания и достигает своего максимума на 10-14-е сутки [22, 65, 171, 221]. Структурные изменения сердца могут варьировать от минимальных до резко выраженных. Возможны утолщение миокарда в результате его отека, дилатация и тромбоз полостей сердца, геморрагии, микроабсцессы и некротические изменения. Нередко в процесс вовлекаются перикард и эндокард. В кардиомиоцитах в начале заболевания определяются явления дистрофии: снижение активности сукцинатдегидрогеназы, уменьшение гликогена, деструкция миофибрилл и митохондрий. Позднее определяются инфильтрация стромы миокарда лимфоцитами, гистиоцитами – макрофагами и лаброцитами, то есть дистрофические изменения переходят в воспалительные. В ряде случаев и те и другие изменения наблюдаются одновременно в разных участках биоптата [93, 261, 262]. Иногда незначительная клеточная инфильтрация сопровождается выраженными дистрофическими изменениями и миолизом. При острых кишечных инфекциях, как правило, гистологически определяют признаки дистрофии кардиомиоцитов [22]. По данным литературы, при летальных исходах от брюшного тифа дистрофические изменения миокарда обнаруживаются у всех умерших [138]. На ранних стадиях эти процессы обратимы. Но далеко не всегда изменения, обнаруженные в миокарде, могут быть ведущей причиной летального исхода. Устранение патогенной причины ведет к постепенному восстановлению ультраструктур миокардиальной клетки за счет внутриклеточного регенераторного потенциала. Выраженные нарушения необратимы, могут 33 приводить к формированию рубца и развитию миодистрофического кардиосклероза. Гибель части клеток восполняется увеличением структур в здоровых клетках: гиперплазией массы митохондрий, саркоплазматического ретикулума и рибосом. Повышение концентрации ангиотензинпревращающего фермента в тканях, вовлеченных в патологический процесс, стимулирует развитие коллагена [239, 294, 307]. Гистологическим критерием острого воспалительного процесса является очаговая или диффузная клеточная инфильтрация миокарда на фоне деструкции миофибрилл и интерстициального отека. При бактериальных миокардитах в инфильтрате преобладают полиморфноядерные нейтрофилы, при вирусных – лимфоциты, при аллергических – эозинофилы [194]. Для подострого течения характерны пролиферативные процессы в сочетании с воспалительной инфильтрацией. При хронических процессах, которые в соответствии с рекомендациями ВОЗ, следует относить к вторичным кардиомиопатиям, выявляют заместительный и интерстициальный фиброз, гипертрофию мышечных волокон с участками деструкции и очаговыми мононуклеарными инфильтратами [78, 187, 207, 310]. Скопления лимфоцитов и гистиоцитов в интерстициальной ткани обнаруживают более чем у 25 % больных дилатационной кардиомиопатией. Считается, что при отсутствии инфекционного агента эти результаты не дают основания относить процесс к миокардиту [109, 185, 233]. Некоторые авторы утверждают, что дилатационная кардиомиопатия представляет собой закономерную третью фазу инфекционно-воспалительного процесса в миокарде [202, 286]. Большое значение для исхода заболевания имеет локализация изменений. Нарушение структур левого предсердия сопровождается клинически выраженным поражением проводящей системы миокарда. Лимфогистиоцитарные инфильтраты, располагающиеся в межмышечной и периваскулярной строме, обусловливают дистрофию цилиндров нервных стволов, их фрагментацию и распад, что при небольшой протяженности 34 нарушений может приводить к жизнеугрожающим нарушениям ритма и проводимости. Некоторые возбудители вызывают специфичные изменения в миокарде. При бруцеллезе Клостридии характерно способствуют Сальмонеллезная образование образованию инфекция в может туберкулоидных ткани сердца вызывать гранулем. пузырьков. пристеночное тромбообразование, внутримиокардиальные абсцессы с возможностью разрывов. Стафиллококковое поражение характеризуется множественными абсцессами с частым вовлечением в процесс всех стенок сердца, что в настоящее время встречается редко, как правило, у пациентов с выраженным иммунодефицитом. Туберкулез иногда сопровождается формированием казеозных гранулем [40]. Повторные эндомиокардильные биопсии выявляют стадийность изменений в гистогематическом барьере [130, 131]. На ранней – I стадии – повышается проницаемость сосудов в микроциркуляторном русле, что проявляется насыщением клеток эндотелия микропиноцитозными везикулами и усилением активности щелочной фосфатазы. Для стадии II характерно слияние мембран везикул с формированием крупных краевых полостей. В кардиомиоцитах наблюдается образование миелиноподобных структур, что обусловлено перекисным окислением липидов мембран с высвобождением фосфолипидов. В ядрах клеток инвагинация мембран приводит к образованию ядерных пор с последующим выходом хроматина в перинуклеарное пространство. На этой стадии нарушается синтез белка. Для III стадии свойственны грубые изменения: очаговые разрушения миофибрилл, 35 набухание и распад митохондрий, концентрация хроматина в крупные компактные глыбы. Все изменения усугубляются потребностью организма в интенсивной работе миокарда в условиях интоксикации и гипертермии. Таким образом, инфекционные агенты могут вызывать повреждение кардиомиоцитов по одному или нескольким из следующих механизмов: 1. Прямое миокардиоцитолитическое действие вследствие миокардиальной инвазии и репликации возбудителя. 2. Клеточное повреждение циркулирующими токсинами при системной инфекции. 3. Неспецифическое клеточное повреждение вследствие генерализованного воспаления биологически активными веществами, закономерно образующимися в ходе инфекционного процесса. 4. Клеточное иммуноопосредованное повреждение вследствие продукции специфическими клетками или гуморальной иммунной системой биологически активных факторов в ответ на воздействующий агент или вызванный неоантигенами. Патоморфологические признаки дистрофии и воспаления в биоптатах миокарда многообразны, зачастую одновременно наблюдаются в различных участках, не всегда убедительны и не во всех случаях могут подтвердить или опровергнуть диагноз. В настоящее время не изучены патоморфологические особенности изменений миокарда при многих инфекциях, в том числе, сальмонеллезе и ротавирусной инфекции, не определена их зависимость от степени 36 выраженности основных клинических проявлений инфекционного заболевания и возраста больных. 1.3. Клиника, диагностика, лечение и профилактика поражений миокарда, развившихся на фоне острых инфекционных заболеваний у детей Один и тот же возбудитель может становиться причиной различных нарушений в сердце. В зависимости от особенностей иммунного ответа организма, предшествующей патологии, возможны проявления от лёгких, быстро проходящих функциональных изменений, до тяжелых, с ярко выраженной симптоматикой. Поражение миокарда может развиться как в первые дни острого инфекционного заболевания, так и на 2-й – 3-й неделе, а иногда и позже маловыраженных [40, 62, симптомов Нередко 275]. становится постепенное причиной нарастание позднего начала углубленного обследования. У таких пациентов установить связь между острым инфекционным заболеванием и поражением миокарда бывает весьма затруднительно. Иногда до постановки правильного диагноза проходят многие месяцы и даже годы. Функциональные изменения, как правило, могут иметь, в целом, те же клинические симптомы, что и кардиомиопатия, и миокардиты, но в меньшей степени выраженности. Для функциональных процессов характерно соответствие всех проявлений динамике основного заболевания. У 24 – 33% больных инфекционным миокардитом [39, 142, 230, 252] патология протекает бессимптомно, завершается самостоятельно и может быть определена только по результатам лабораторных и/или инструментальных обследований. Иногда возможно появление сердечной недостаточности, которая заканчивается выздоровлением через несколько дней практически без специального лечения. У других пациентов заболевание быстро прогрессирует, выраженной сердечной приобретает тяжелое недостаточностью, течение, сопровождаясь нарушениями ритма и 37 проводимости, с возможной стойкой асистолией, кардиогенным шоком и на фоне этого высокой смертностью [17, 18, 48, 54, 121, 181, 247, 248, 345]. По различным данным, смертность при диагностированном инфекционном миокардите составляет от 4,5% [93] до 20% [18]. Серьезные осложнения развиваются, как правило, во время острой фазы заболевания [121, 247]. Иногда внезапное ухудшение состояния больного происходит при изначально неярко выраженной, стертой клинической симптоматике в результате нарушений ритма при небольших воспалительных или дистрофических очагах в ритмогенных и проводящих участках миокарда. Клинические изменения со стороны сердца при различных острых инфекционно-воспалительных заболеваниях, в целом, сходны за счет однотипности патоморфологических процессов, происходящих в миокарде. Отражая динамику инфекционного процесса, картина меняется очень быстро [30, 137, 171]. Проблема своевременной диагностики кардиомиопатий и миокардитов у детей заключается в том, что эта патология протекает нередко под маской других заболеваний: врожденных и ревматических пороков сердца, артериальной и легочной гипертензии, нейроциркуляторной дистонии, малых аномалий развития сердца, инфаркта миокарда, а также легочной и желудочно-кишечной патологии [14, 17, 20, 77, 142, 199, 314, 320, 324, 365]. Все клинические проявления инфекционных поражений миокарда можно разделить на 4 основные группы: 1) общеинфекционные, 2) болевой синдром, 3) симптомы, связанные с нарушениями ритма и проводимости, 4) признаки левожелудочковой и/или правожелудочковой сердечной недостаточности. Большинство из разнообразных возможных симптомов относятся именно к последней группе и могут развиваться при любых заболеваниях сердца. Жалобы при инфекционных поражениях миокарда непостоянны и неспецифичны. Выраженность их зависит как от возраста больного, так и от степени вовлечения в процесс различных участков миокарда. Из симптомов, наблюдающихся при различных инфекционных болезнях, повышение 38 температуры тела возможно до различных значений, в зависимости от этиологии и характера иммунного ответа, но чаще до субфебрильных цифр. Интоксикационный синдром может проявляться вялостью, слабостью, утомляемостью, нарушениями сна, отсутствием аппетита, потливостью, головокружениями, головными и мышечными болями. Снижение фракции выброса одного или обоих желудочков усугубляет эти проявления, что сопровождается несоответствием выраженности неспецифичных общеинфекционных жалоб симптомам основного заболевания. Нередко родители отмечают не только излишнюю капризность ребёнка, но и существенные нарушения поведения и восприятия [51, 307, 320, 360]. Недостаточность кровоснабжения головного мозга, развивающаяся вследствие низкой фракции выброса, может сопровождаться судорожным синдромом и обморочными состояниями [198]. Есть единичные сведения о том, что при длительном течении миокардита или кардиомиопатии у детей отмечают задержку психомоторного развития [230, 360]. Пациенты могут жаловаться на одышку при физических нагрузках, а иногда и в покое, сердцебиения. Присоединяющиеся нарушения ритма, которые могут давать ощущения перебоев и пауз в работе сердца, эпизодов тахикардии или тахиаритмии, ведут к нарастанию симптомов сердечной недостаточности [2, 5, 12, 14, 125]. Боли могут иметь различный характер: колющие, ноющие, иногда сжимающие, по типу стенокардии или острого инфаркта миокарда, в ситуациях с присоединением коронариита [20, 100, 127, 129, 249, 273, 298]. У некоторых пациентов болевой синдром может быть слабо выражен, ощущаться как дискомфорт. Поражение задне- диафрагмальных отделов левого желудочка может вызывать боли в верхних отделах живота, тошноту, рвоту, что нередко представляет собой достаточно сложную дифференциально-диагностическую задачу, особенно при сочетании абдоминальной и кардиологической патологии [8, 324]. Снижение кровоснабжения органов брюшной полости вследствие уменьшения фракции выброса левого желудочка приводит к учащению стула до 5 раз, а у детей в 39 возрасте до 1 года до 10 раз в сутки [230]. Стул, как правило, становится неоформленным, при тяжелом течении миокардита или кардиомиопатии возможно появление прожилок крови. Болевой синдром может распространяться на все отделы живота. При продолжительном течении могут быть запоры в результате развития ишемического колита [230]. Повышение давления в сосудистом русле малого круга кровообращения на фоне снижения насосной функции левых отделов сердца приводит к появлению у этих больных кашля, который может быть как сухим, так и влажным с отхождением небольшого количества мокроты беловатого цвета [230]. Выраженность проявлений сердечной недостаточности, как правило, определяет прогноз у этих больных [100, 135, 162, 183, 263]. Для детей раннего и дошкольного возраста характерно отсутствие жалоб [13, 18, 19, 89, 167]. Жалобы, полученные со слов родителей, носят, как правило, характер общеинфекционных, но не вполне соответствуют клинической картине ОРЗ или ОКИ [128, 167]. При осмотре больного выявляют изменения кожных покровов, характерные для сердечной недостаточности: бледность, акроцианоз, мраморность. В тяжелых случаях могут быть отеки ног. Если ребёнок преобладающую часть времени находится в горизонтальном положении, то отечность распространяется на область поясницы, переднюю брюшную стенку, руки и лицо [17, 18, 273, 318]. При пальпации области сердечного толчка отмечается его смещение влево и ослабление, что указывает на расширение полостей сердца. Перкуторно, прежде всего, определяется увеличение абсолютной тупости преимущественно вправо за счет правого желудочка, который чаще бывает вовлечен в инфекционный процесс у детей. Затем присоединяется расширение границ относительной тупости влево на 1 – 2 см вследствие гипертрофии левого желудочка [138]. Увеличение границ вверх свидетельствует о вовлечении в процесс левого предсердия. В некоторых случаях правая граница относительной тупости сердца определяется в виде крутой дуги со смещением вправо, что указывает на 40 изменения правого предсердия [18, 138]. В литературе некоторыми авторами увеличение размеров сердца рассматривается как один из основных симптомов, позволяющих отличить миокардит от миокардиодистрофии (транзиторной кардиомиопатии) [18, 47]. По другим данным [149, 171], определение границ не имеет существенного дифференциально- диагностического значения, особенно у детей с тяжелыми формами инфекций, сопровождающихся выраженной интоксикацией. Дистрофические и гипоксические повреждения миокарда могут так же, как и воспалительные, приводить к снижению сократимости желудочков и расширению камер сердца. На фоне адекватной терапии у этих больных происходит быстрая нормализация размеров. Однако отсутствие своевременной коррекции нарушений может вести к разрушению кардиомиоцитов и формированию необратимых изменений. Аускультативные изменения при острых инфекционных заболеваниях имеют закономерную динамику [94, 138]. Для начального периода болезни характерна выраженная громкость и четкость тонов, что нередко трактуется как признак хорошего состояния сердечной мышцы. Однако при анализе фонокардиограмм было установлено, что в основе этих изменений лежит ослабление вибрации миокарда и выход на первый план звука, образующегося в результате движений створок клапанов. Продолжающаяся интоксикация вызывает ослабление первого тона на верхушке и в проекции трехстворчатого клапана на фоне акцентуирования второго тона над легочной артерией за счет снижения работоспособности сердечной мышцы и понижения артериального давления. Возможно появление трехчленного ритма галопа. Прогрессирование изменений вызывает приглушение или глухость всех тонов. Различные формы инфекционных поражений сердца часто сопровождаются появлением или изменением ранее существовавшего систолического или/и диастолического шума [17, 171, 253, 320]. Шум, возникающий в результате относительной недостаточности митрального 41 клапана при расширении левого желудочка и растяжении левого атриовентрикулярного кольца, лучше всего выслушивается в четвертом межреберье слева от грудины. Систолический шум во втором – третьем межреберье справа от грудины, как правило, менее интенсивный, связан с регургитацией на трикуспидальном клапане в результате расширения правого желудочка. Он отличается скребущим характером, малой областью распространения и четкой зависимостью от фаз дыхания: ослаблен при вдохе и усилен при выдохе [138]. Диастолические шумы выслушиваются реже, характеризуются малой интенсивностью. При инфекционных процессах они возникают за счет растяжения фиброзных колец аортального и легочного отверстий и, как следствия этого, вторичной недостаточности одного или обоих полулунных клапанов. На фоне различных острых инфекций часто появляются различные нарушения ритма [1, 27, 30, 85, 94, 176]: экстрасистолии; тахикардия, не соответствующая температуре тела и эмоциональному состоянию ребенка; брадикардия, не соответствующая фазе заболевания. Более тяжелые формы сопровождаются характер выраженными которых тахиаритмиями необходимо или уточнять брадиаритмиями, по результатам электрокардиографического исследования. К симптомам поражения миокарда относится недостаточность кровообращения, проявляющаяся гипотонией и застоем в легких при снижении сократимости левого желудочка, а также гепатомегалией при вовлечении в процесс правого желудочка. Аускультативная картина застойной левожелудочковой недостаточности характеризуется ослаблением дыхания в нижних отделах легких с появлением там же влажных хрипов, что нередко диктует необходимость дифференциальной диагностики миокардита, кардиомиопатии и пневмонии [46, 116, 117, 230, 324]. При преимущественно горизонтальном положении больного в течение суток хрипы могут выслушиваться в небольшом или умеренном количестве во всех участках аускультации. Распространение хрипов на средние и верхние отделы с 42 существенным нарастанием их количества свидетельствует о развитии отека легких. Непосредственными причинами левожелудочковой сердечной недостаточности могут быть и миокардит, и дистрофические процессы, и аритмии, сопровождающие поражения миокарда. Иногда небольшие очаги в области водителей ритма или проводящих путей способны вызывать тяжелые жизнеугрожающие нарушения ритма. Возможны пароксизмальная тахикардия, трепетание и фибрилляция предсердий, групповая и политопная экстрасистолия, полная атриовентрикулярная блокада, фибрилляции желудочков. Независимо от этиологии, эти состояния всегда сопровождаются в той или иной степени выраженности сердечной недостаточностью и в ряде случаев кардиогенным шоком [85, 116]. По рекомендациям Нью-Йоркской Ассоциации кардиологов, при впервые возникшей тяжелой аритмии на фоне любого инфекционного заболевания должен быть заподозрен миокардит. Нарушения ритма свидетельствуют о высокой вероятности тяжелого течения. С этим соглашаются многие авторы [53, 317, 318]. Однако те же нарушения ритма могут быть вызваны электролитным дисбалансом или интоксикацией [85, 138, 172]. Перкуторные и аускультативные изменения при аритмогенной кардиомегалии будут теми же, что и при воспалительных процессах. Таким образом, клинические симптомы инфекционных поражений миокарда у детей требуют подтверждения и уточнения при помощи дополнительных методов исследования. Электрокардиографические изменения при поражениях миокарда, развившихся на фоне острых инфекционных заболеваний у детей Для уточнения характера выявленных клинических симптомов во всех возрастных группах одновременно информативным, доступным, быстрым и экономически выгодным методом на сегодняшний день остается электрокардиография [12, 39, 61, 81, 122, 123, 151, 152]. При поражениях миокарда, развивающихся на фоне ОКИ и ОРЗ у детей, регистрируются 43 различные нарушения возбудимости, проводимости, де- и реполяризации, признаки перегрузки или гипертрофии одной или более камер сердца. В литературных источниках нет единого мнения о соответствии тех или других изменений на ЭКГ тому или иному некоронарогенному приобретенному патологическому процессу в миокарде. Основными причинами этого можно считать отсутствие общепринятой классификации, критериев дифференциальной диагностики и широкому распространению терминов, не входящих в МКБ десятого пересмотра. По данным зарубежных исследователей и некоторых отечественных авторов, любые новые нарушения могут быть признаком миокардита [38, 75, 144, 160, 272, 320]. По другим данным, преходящие синусовые аритмии, брадикардия или тахикардия, не соответствующие фазе основного заболевания, при воспалительных процессах в миокарде могут лишь сопровождать другие изменения [138]. Японскими исследователями были представлены данные о возможности развития синдрома слабости синусового узла как единственного электрокардиографического проявления миокардита, подтвержденного по результатам эндомиокардиальной биопсии [339]. Позднее другими авторами были представлены подтверждения такой возможности [125]. Изолированная монотопная редкая экстрасистолия, неполная блокада правой ножки пучка Гиса, повышение электрической активности одного или обоих желудочков, синдром ранней реполяризации миокарда, по мнению большинства авторов, представляют собой варианты нормы [89, 120, 124]. Следует отметить, что при обследовании клинически здоровых детей неполная блокада правой ножки пучка Гиса регистрируется примерно в 35% случаев, а желудочковая экстрасистолия в 7% [17, 90, 269]. Вероятно, что эти изменения представляют собой результат ранее перенесенного инфекционного или гипоксического повреждения миокарда с формированием небольших очагов кардиосклероза. Подтверждением этому можно считать данные о наличии внутриутробной инфекции, фетоплацентарной недостаточности или перинатальной гипоксии в 44 анамнезе у многих детей с неполной блокадой правой ножки пучка Гиса и/или экстрасистолией. Ряд исследователей обращают внимание на прогрессирование этих изменений у некоторых больных или, наоборот, при успешном лечении основного заболевания - нормализацию показателей [25]. Другие авторы отмечают, что миокардиты часто сопровождаются вентрикулярными экстрасистолами, блокадами ножек пучка Гиса, как правило, однопучковыми [37, 38, 96, 369]. Политопные и групповые, частые вентрикулярные экстрасистолы свидетельствуют о более тяжелом поражении миокарда [54]. Одним из наиболее неблагоприятных нарушений ритма являются пароксизмы устойчивой вентрикулярной тахикардии, наиболее характерные для гигантоклеточного миокардита [227]. Нередки и нарушения проводимости: атриовентрикулярная или синоатриальная блокады I степени, полные блокады ножек и блокады ветвей пучка Гиса. При выраженных процессах могут возникать атриовентрикулярная или синоатриальная блокады второй и третей степеней с возможностью развития асистолии [36, 208, 242, 341]. Появление полной блокады левой ножки пучка Гиса, мерцательной аритмии, атриовентрикулярной блокады 3 степени свидетельствует о тяжелом поражении миокарда. Считается, что для дистрофических изменений миокарда характерно замедление и нарушение внутри- и межпредсердной проводимости с увеличением продолжительности зубца Р более 0,1 секунды и изменением его формы, увеличение продолжительности интервала QT, снижение амплитуды и длительности зубца Т в грудных отведениях [138]. Для количественной оценки нарушений было предложено использовать специальные показатели [138, 172]: индекс Макруза, суммарный индекс де- и реполяризации правого желудочка «Rv1-Tv1» и суммарный индекс реполяризации «Тv1-Tv6». Индекс Макруза – отношение длительности зубца Р к продолжительности сегмента PQ. В норме величина составляет от 1,1 до 1,6, при дистрофии миокарда увеличивается до 2,0. Показатель «Rv1-Tv1», 45 суммирующий процессы деполяризации и реполяризации правого желудочка, находят путем вычитания из величины амплитуды зубца R в первом грудном отведении величину амплитуды зубца Т в том же отведении. В норме он должен быть от 1,37 до 1,99, при дистрофии возрастает. Другой показатель, «Тv1-Tv6», отражает суммарные потенциалы процесса реполяризации обоих желудочков. Его вычисляют вычитанием из величины амплитуды зубца Т в первом отведении амплитуды зубца Т в шестом отведении. В норме он имеет отрицательное значение и равен от -1,88 до -2,96, при дистрофических изменениях увеличивается и приближается к 0. Изменения уровней электролитов, что часто наблюдается при различных ОКИ у детей, могут давать характерные нарушения на ЭКГ [90, 122]. К признакам гипокалиемии относятся горизонтальная депрессия сегмента ST, уменьшение амплитуды, уплощение или инверсия зубца Т, появление или увеличение зубца U, удлинение интервала QT. Однако все перечисленные отклонения могут наблюдаться и при инфекционновоспалительных процессах в миокарде любой этиологии, в том числе при отсутствии каких-либо электролитных нарушений. Гиперкалиемия у детей с ОКИ и ОРЗ возникает либо при передозировке препаратов калия, либо при развитии почечной недостаточности на фоне тяжелого течения основного заболевания или токсического действия какихлибо лекарственных средств при неадекватном их применении. Для неё характерны синусовая брадикардия, нарушение атриовентрикулярной и внутрижелудочковой проводимости, снижение амплитуды зубца Р, высокие узкие заостренные зубцы Т, укорочение интервала QT. Те же изменения характерны и для выраженного вегетативного дисбаланса с преобладанием 46 парасимпатической активности, усугубляющегося в периоде реконвалесценции [208]. Гипокальциемия приводит к расширению комплекса QRS и удлинению интервала QT, что может быть при различной патологии миокарда, в том числе и при миокардитах [90, 138]. Наиболее часто при воспалительных процессах в миокарде на ЭКГ отмечаются неспецифические изменения зубца Т: снижение амплитуды или инверсия [9, 17, 18, 110, 214]. На основании анализа историй болезней умерших, у которых по патологоанатомическим результатам был подтвержден миокардит тяжелого течения, установлено, что именно изменения зубца Т могут быть единственным электрокардиографическим признаком поражения миокарда [75, 138, 283]. По мнению других авторов, для миокардитов характерно снижение зубца R в стандартных отведениях до 5 мм и менее [17, 47]. Депрессия сегмента ST встречается реже, составляет обычно 0,5 – 1,0 мм, редко до 2 мм, и так же, как и изменение зубца Т, может быть единственным электрокардиографическим признаком острого миокардита [237, 315]. Смещение сегмента ST вверх может говорить о субэпикардиальном поражении, вовлечении в процесс перикарда или поражении всех слоев сердца при различных нозологиях [18, 172, 201]. Изменения сегмента ST могут наблюдаться в большем или меньшем количестве отведений, отражая распространенность процесса. Нередко эти нарушения трудно отличимы от синдрома ранней реполяризации желудочков. Некоторые авторы при инфекционно-воспалительных процессах в миокарде описывают возможность удлинения интервала QT [52, 75, 208], расширения и деформации комплекса QRS, увеличение систолического показателя [130, 131]. Возможно формирование патологических зубцов Q, если имеет место некроз миокарда. Рядом авторов обращено внимание на то, что при миокардитах легкой степени и миокардиодистрофиях изменения ЭКГ могут отсутствовать [53]. У некоторых больных с летальным исходом вследствие инфекционно- 47 воспалительного поражения миокарда не было никаких отклонений на ЭКГ в начале заболевания. Критериями тяжелого поражения миокарда считаются [171, 268]: выявленные нарушения проводимости в виде атриовентрикулярной диссоциации с идиовентрикулярным ритмом, атриовентрикулярная блокада 2й степени типа Мобитц II, желудочковая тахикардия. Этим больным должна проводиться интенсивная терапия в условиях реанимационного отделения. При воспалительной кардиомиопатии, в том числе и при инфекционном миокардите, выделяют синдром «диффузных изменений миокарда» [138]. Для него характерно снижение вольтажа зубца R, депрессию сегмента ST, различные изменения зубца Т, регистрируемые во всех отведениях, нарушения внутрижелудочковой проводимости. Синдром ранней реполяризации, считающийся вариантом нормы, при инфекционной патологии встречается в 3 – 4 раза чаще, чем у здоровых людей. Результаты последних исследований выявили повышенный риск аритмий и нарушения центральной гемодинамики у больных с этим феноменом [269]. При отсутствии возможности для проведения других методов дифференциальной диагностики имеют значение ЭКГ-тесты с хлоридом калия, -адреноблокаторами, нитратами, пробы с физическими нагрузками (ортостатическая, велоэргометрическая, гипервентиляционная пробы; тредмил-тест). При миокардиодистрофии хлорид калия (0,05 – 0,1 мг/кг per os) или обзидан (0,3 – 1,0 мг/кг per os) вызывают положительную динамику зубцов Т при регистрации ЭКГ через 30 – 60 – 90 – 120 минут. При миокардите, по данным ряда авторов, изменений, как правило, не наблюдается [283]. Проба с нитроглицерином, применяемая только у взрослых, дает обычно совершенно противоположную информацию: регистрируется нарастание инверсии зубцов Т, ухудшение самочувствия пациента. Однако, проведение фармакологических проб на фоне острого инфекционного процесса у детей сопровождается высоким риском проявления побочных действий препаратов. Как обзидан, так и хлорид калия, часто 48 вызывают тошноту, рвоту, боли в животе, головокружения, обмороки. Прием внутрь 10% раствора хлорида калия «на голодный желудок» вызывает выраженное раздражение слизистой оболочки, возможно изъязвление. Противопоказанием к проведению пробы является гипотония, часто наблюдаемая при острых инфекционных процессах, и желудочно-кишечные расстройства у детей с ОКИ. С другой стороны, имеющиеся на сегодняшний день убедительные данные о тесной взаимосвязи дистрофических и воспалительных изменений миокарда, возможности одновременного присутствия тех и других патологических процессов в соседних участках сердечной мышцы ставят под большое сомнение получаемые результаты. Тесты с физическими нагрузками позволяют дифференцировать органические и функциональные изменения сердечно-сосудистой системы. Однако, при любых острых инфекционных заболеваниях они проводиться не могут, особенно если есть подозрения на воспалительный процесс в миокарде [70, 90], поскольку способны вызвать выраженное ухудшение состояния, в том числе и летальные исходы. При проведении суточного мониторирования ЭКГ регистрируются разнообразные нарушения ритма и проводимости, нередко жизнеугрожающего характера [66, 50, 91]. К ним относят эпизоды вентрикулярной тахикардии, атриовентрикулярной диссоциации, полной атриовентрикулярной блокады, асистолии. Запись позволяет определить общее количество экстрасистол за сутки, их морфологию, провести топическую диагностику, на основании чего можно уточнить степень риска развития других нарушений ритма, определить прогноз. По особенностям начала и окончания пароксизма аритмии можно предположить механизм их развития, что способствует уточнению диагноза и выбору оптимальной терапии. Неблагоприятным признаком, характеризующим высокий риск развития нарушений ритма, считают выраженную альтернацию зубцов R. К другим фактором риска аритмий, часто выявляющимся только при суточном 49 мониторировании ЭКГ, относят удлинение интервала QT (корригированного) более 0,45 секунды [75, 91]. В отношении прогноза и терапии некоторых видов нарушений ритма, часто встречающихся у детей, на сегодняшний день нет единого мнения. Так, миграция водителя ритма рядом авторов расценивается как неблагоприятный симптом органического поражения синусового узла [125], в то время как другими отмечается частая его ассоциация с вегетативным дисбалансом и благоприятной динамикой на фоне лечения вегето-сосудистой дистонии [90]. Однако, те же авторы отмечают возможность суправентрикулярного эктопического ритма при эпизодах миграции как одного из симптомов миокардита или кардиосклероза. Возможны ухудшения или преходящие нарушения процессов реполяризации, связанные или не связанные с физическими нагрузками. По данным литературы, эти изменения являются косвенными признаками снижения кровоснабжения миокарда [50, 91], что в большинстве случаев инфекционных поражений миокарда у детей не может быть адекватным объяснением. Исключение составляют заболевания, вызванные вирусами группы герпеса, при которых нередко развивается васкулит с поражением коронарных артерий - коронариитом. На сегодняшний день нет убедительных данных, позволяющих оценивать преходящие нарушения реполяризации в педиатрической практике. Параметры вариабельности ритма, рассчитывающиеся по соотношению интервалов между комплексами QRS в течение суток с помощью компьютерных программ, позволяют количественно оценить степень выраженности аритмии и влияние вегетативного дисбаланса [58, 91]. При необходимости, проводится суточное мониторирование артериального давления [80]. Подводя итог, можно сказать, что все рассмотренные изменения неспецифичны и могут наблюдаться при различных заболеваниях миокарда. Используя только результаты ЭКГ, невозможно поставить правильный диагноз. Выраженность изменений далеко не всегда коррелирует с тяжестью 50 состояния. Суточное мониторирование ЭКГ позволяет уточнить нарушения, однако на сегодняшний день отсутствуют рекомендации по интерпретации значительной части выявляемых отклонений при инфекционных заболеваниях у детей. Это диктует необходимость проведения новых исследований. Биохимические исследования в диагностике поражений миокарда, развившихся на фоне острых инфекционных заболеваний у детей Лабораторные исследования получили широкое распространение в кардиологии в первую очередь для диагностики инфаркта миокарда [86, 107]. При других заболеваниях, особенно в детской практике, эти методы используются крайне редко, хотя считается абсолютно доказанным единство биохимических изменений, характерных для цитолиза кардиомиоцитов, независимо от его причины. О вовлечении миокарда в патологический процесс с разрушением кардиомиоцитов свидетельствует повышение активности кардиоспецифичных ферментов (КСФ) в крови [40, 56, 62, 74, 86, 235, 334, 357]. К ним относят сердечную фракцию (МВ-) креатинкиназы (МВ-КК), (или другое название – МВ-креатинфосфокиназы, МВ-КФК), 1-ю (иногда, и менее специфичную, - 2-ю) фракцию лактатдегидрогеназы (ЛДГ1) или её аналог – αгидроксибутиратдегидрогеназу (α-ГБДГ). При патологии миокарда, сопровождающейся цитолизом кардиомиоцитов, повышается и другой фермент - аспарагиновая трансаминаза (АСТ). Однако увеличение его наблюдается и при заболеваниях печени, скелетной мускулатуры, крови [86]. Креатинкиназа (КК), или креатинфосфокиназа (КФК) – фермент, катализирующий обратимую реакцию фосфорилирования во всех мышечных клетках и тканях мозга. Он играет важную роль в образовании энергии, поэтому его активность отражает процессы катаболизма. КФК состоит из двух субъединиц: «М» и «В», обозначающимися так по их местам локализации. «М» содержится в скелетных мышцах (от английского – muscle), где 51 представлена в виде двух одинаковых субъединиц «ММ», а «В» - в головном мозге (от английского – brain), где присутствует фракция «ВВ». В клетках миокарда находится изофермент, состоящий из двух разных субъединиц «МВ». Во многих исследованиях, посвященных сердечной недостаточности и нестабильной стенокардии, было показано, что ишемия и гипоксия клеток не вызывают повышения активности в крови этого изофермента, если нет сопутствующего некроза [56, 107, 279]. Сорокин Е. В. с соавторами повышение активности МВ-КК считают основным показателем миокардионекроза [160]. По другим данным, повышение активности этого фермента возможно при гипоксических изменениях кардиомиоцитов на фоне острых инфекционных заболеваний в условиях метаболического ацидоза [141, 147, 148]. Повышение КК в клетках необходимо для поддержания уровня мембранопротекции и разрешения дефицита аминокислот для синтеза креатина. Небольшие превышения нормальных значений МВ-КК описаны при тяжелых мышечных дистрофиях, полимиозите и миоглобинурии, поскольку незначительное количество этого изофермента содержится в скелетных мышцах [107, 357]. Лактадегидрогеназа – внутриклеточный энзим, присутствующий во всех тканях организма. Он катализирует обратимую реакцию взаимопревращения молочной и пировиноградной кислот, которая завершает внутренний окислительно-восстановительный цикл гликолиза, имеющий основное значение в процессе образования энергии. ЛДГ играет одну из ключевых ролей в липидном обмене. Высокая активность ЛДГ отмечается в почках, печени, сердце, скелетных мышцах, эритроцитах. Электрофоретически выделяют 5 фракций, обладающих определенной тканеспецифичностью. Изофермент ЛДГ1 присутствует, в основном, в миокарде, ЛДГ2 – в миокарде, эритроцитах и почках, ЛДГ3 – в эритроцитах и легких, ЛДГ4 и ЛДГ5 – в печени, коже и скелетных мышцах. Для подтверждения цитолиза кардиомиоцитов определяют соотношения фракций ЛДГ1 : ЛДГ2 или 52 рассчитывают долю кардиоспецифичной фракции в общем количестве фермента: ЛДГ1 : ЛДГ или ЛДГ1+2 : ЛДГ [107]. Изофермент ЛДГ, который в качестве дополнительного субстрата использует α-гидроксибутират, может быть определен фотометрически, его называют α-гидроксибутиратдегидрогеназой (α-ГБДГ). Он присутствует преимущественно в сердечной мышце и поэтому в диагностике заболеваний считается аналогом 1-й фракции ЛДГ. В норме соотношение α-ГБДГ : ЛДГ составляет менее 0,35 [62]. АСТ – ключевой внутриклеточный фермент, объединяющий все виды обмена белков, находится в цитоплазме и митохондриях клеток сердца, печени, скелетных мышц, почек, поджелудочной железы и эритроцитов. Его уровень в клетках стабилен. Накопленные к настоящему времени данные об особенностях ферментемии при инфекционных изменениях в миокарде весьма противоречивы. Так, при миокардитах одни авторы указывают на характерное повышение активности МВ-КК, ЛДГ и α-ГБДГ с последующей их нормализацией к моменту выздоровления [17, 171]. По данным других исследований, при миокардитах легкой степени, так же как и при миокардиодистрофиях и кардиомиопатиях, как у детей, так и у взрослых, уровни ферментов остаются в норме [18, 89] или повышается только уровень МВ-КК [74, 172, 334]. Айзенберг В. Л. с соавторами [1] при тяжелых формах ОКИ, сопровождавшихся дистрофическими процессами в миокарде, у детей отмечали повышение концентрации α-ГБДГ. Активность КК оставалась в пределах нормы, но оказывалась достоверно выше, чем у здоровых. Для пациентов, больных миокардитом с более выраженной клинической симптоматикой, соответствующей средней степени тяжести, также нет однозначных данных: одни исследователи считают характерным увеличение уровней активности КСФ [160], а другие – нормальные значения [23]. Возможно, такие противоречия стали результатом отсутствия единых подходов к диагностике инфекционно-воспалительных заболеваний 53 миокарда. Тяжелое течение, как правило, характеризуется значительным повышением активности ферментов крови, по различным наблюдениям, в 2 – 10 раз. Наиболее информативными одни авторы считают повышение МВ-КК [160, 334], другие – АСТ [324]. Филипповым П. Г. [171] установлено, что повышение активности АСТ при одновременном снижении активности КК свидетельствует о выраженном метаболическом поражении сердца, ведущем к нарушению его функции. Повышение активности ЛДГ, α-ГБДГ и АСТ на фоне нормализации КК говорит о развитии метаболической декомпенсации сердечной мышцы. Повышение активности АСТ и α-ГБДГ отражает цитолитические процессы в кардиомиоцитах [148, 195]. Снижение активности МВ-КК может свидетельствовать об очень низком метаболическом резерве клеток. При тяжелом течении процесса может возникать «метаболический провал», когда клетка не может синтезировать достаточного количества АСТ для поддержания своих обменных процессов, что в итоге приводит к ее функциональной недостаточности и гибели [141, 147]. Определить выраженность метаболических нарушений можно по соотношению уровня КК и АСТ. Снижение этого показателя меньше 0,4 свидетельствует о значительной дистрофии миокарда. Некоторыми авторами гиперферментемия рассматривается как закономерное явление при инфекционном процессе [141, 147]. Повышение активности АСТ можно рассматривать как необходимую реакцию организма для утилизации избыточных продуктов распада белков в цикле трикарбоновых кислот, а АЛТ для усиления глюкозоаланинового шунта с целью ликвидации патогенетической гипогликемии. Коэффициент де Ритиса, АСТ : АЛТ, в норме предполагает превышение активности АСТ над АЛТ в 1,5 раза. При пищевых токсикоинфекциях наблюдается инверсия коэффициента вместе с повышением уровня КК. При одних инфекциях (пищевые токсикоинфекции) уровни ЛДГ и αГБДГ остаются стабильными наряду с повышением АСТ и АЛТ, 54 преимущественно по «печеночному» типу со снижением коэффициента де Ритиса. При других (например, при инфекционном мононуклеозе) липидный обмен становится преобладающим, что проявляется выраженным повышением активности ЛДГ и α-ГБДГ на фоне умеренно увеличенных значений АСТ и АЛТ [141]. Возможна активация одновременно обоих механизмов, что показано на примере кори [141]. Снижение активности АСТ указывает на нормализацию фосфорилирования и транспорта углеводов. Однако, в целом, эти данные не противоречат современным представлениям о патогенезе и аспектах диагностики воспалительной кардиомиопатии, а уточняют биохимические процессы, происходящие в организме в условиях инфекционно-воспалительного процесса на клеточном уровне. При поступлении в кровоток определенного количества тех или других ферментов, безусловно, должно быть оценено в соответствии с клиническими симптомами, другими лабораторными отклонениями и результатами дополнительных исследований. Зубовым Е.В. были предложены коэффициенты, позволяющие повысить чувствительность оценки гиперферментемии для диагностики миокардита [62]: 1)К ксф -1 = ЛДГ общая – КК – МВ / ЛДГ общая + КК – МВ. 2)К ксф - 2 = ЛДГ общая – α - ГБДГ/ ЛДГ общая + α - ГБДГ. 3)К ксф - 3 = КК общая – КК – МВ/ КК общая + КК – МВ. При К ксф -1 ≤ 0,9, К ксф - 2 ≤ 0,61, К ксф - 3 ≤ 0,5 – можно диагностировать острый миокардит и, соответственно, К ксф -1 ≥ 0,91, К ксф -2 ≥ 0,62, К ксф - 3 ≥ 0,51 – можно его исключить (патент РФ №2245554). Диагностическая эффективность при этом составляет 75 – 80%. Однако, в литературе нет данных о значимости различной степени повышения активности КСФ в детской практике. Достоверно подтвердить поражение миокарда, согласно современным данным, возможно по уровню кардиоспецифичных белков: тропонинов I и Т, высвобождающихся из кардиомиоцитов при их разрушении [240, 244, 279, 55 282, 296, 303, 355]. Появление их в сыворотке считается признаком повреждения клеток миокарда. По наблюдениям различных авторов, тропонины чаще всего свидетельствуют об инфаркте миокарда, миокардите, но также могут определяться и при сердечной недостаточности, дистрофических изменениях, интоксикациях, интенсивных физических нагрузках. Таким образом, сведения о биохимических маркерах поражения сердца при острых инфекционных заболеваниях остаются противоречивыми, требуют уточнения, особенно в детской практике. Ультразвуковые методы диагностики поражений миокарда, развившихся при острых инфекционных заболеваниях у детей Ультразвуковые (ЭХО-кардиографические, ЭХО-КГ) методы в повседневной диагностике патологии миокарда у детей в настоящее время имеют ведущее значение. ЭХО-КГ позволяет визуализировать имеющиеся изменения в строении и размерах камер, фиброзных колец и клапанов сердца, даёт возможность оценить процесс сокращения и расслабления сердечной мышцы, определить качественные и количественные характеристики кровотока в различных отделах [7, 16, 49, 79, 154, 205, 308]. Повышение качества аппаратуры с каждым годом увеличивает возможности диагностики различных патологических процессов, но, вместе с тем, требует совершенствования навыков специалистов, проводящих это обследование, и проведения исследований для оценки значимости выявляемых изменений. Наибольшие диагностические сложности возникают в детской практике, где существенными факторами, влияющими на определяемые показатели, являются возрастная динамика, неравномерный рост отделов и малые аномалии развития сердца. На сегодняшний день чаще всего диагноз миокардита или кардиомиопатии подтверждается при снижении показателя сократимости левого желудочка – фракции выброса и расширении камер сердца с увеличением КДР ЛЖ, КСР ЛЖ, КДО ЛЖ, КСО ЛЖ [23, 98, 144, 145]. 56 Однако, те же изменения характерны и для проявлений инфекционного токсикоза и для неинфекционной патологии миокарда. Причина расширения одной или нескольких камер не может быть установлена только по данным ультразвукового исследования. Дилатация может быть следствием не только инфекционно-воспалительного процесса, но и неравномерного роста, повышения артериального давления, пороков и аномалий развития сердца [7, 49, 218, 320]. По данным Cooper L.T. и других авторов, эхокардиографические изменения при подтвержденном в ходе эндомиокардиальной биопсии миокардите могут соответствовать гипертрофической, ишемической, дилатационной или рестриктивной кардиомиопатиям [226, 313]. По данным Рыбаковой М.К., Алехина М.Н. и Митькова В.В., расширение камер сердца, нередко сопровождающееся клапанной регургитацией, свидетельствует о запущенном, вовремя не диагностированном и не пролеченном процессе [149]. Имеющиеся данные о различных нарушениях, выявляемых по результатам эхокардиографии при инфекционных поражениях миокарда, получены преимущественно при обследованиях взрослого населения. Предложены показатели нарушения диастолической функции желудочков, которая крайне редко определяется у детей вследствие недостаточного количества накопленных данных, позволяющих дифференцировать нормальные значения и патологию. Однако, по мнению большинства авторов, применявших эти методы, диастолическая дисфункция является наиболее ранним диагностическим признаком приобретенной патологии миокарда [57, 291]. По данным Galderizi M., диастолическая дисфункция правого желудочка появляется гораздо позднее нарушений левого желудочка [256]. По другим сведениям, инфекционные процессы в миокарде, как правило, начинаются с правого желудочка [138]. На сегодняшний день в литературе отсутствуют четкие данные о состоянии диастолической функции желудочков при поражениях миокарда, развивающихся на фоне ОКИ у детей. Большинство авторов признают тот факт, что даже при миокардитах тяжелого течения, диагностированных впоследствии посмертно или по 57 результатам эндомиокардиальной биопсии, какие-либо характерные ультразвуковые изменения выявляли не всегда. [149, 251, 268, 320]. Причинами этого могла быть затрудненная визуализация пораженных отделов, выраженная очаговость изменений с малой площадью поражений и сохранением систоло-диастолических параметров, а также негативная эмоциональная реакция ребенка на исследование. В последние годы была предложена методика количественной ультразвуковой денситометрии, позволяющей сравнить эхоплотность участков миокарда в систолу и диастолу. В норме в систолу эхоплотность должна возрастать. Если этого не происходит, то можно сделать вывод, что данный участок миокарда не участвует в сокращении, следовательно, такое нарушение может быть признаком воспалительного процесса. Если эхоплотность в систолу снижается, значит, в этом месте ткань растягивается, что, наиболее вероятно, соответствует кардиосклерозу [53]. Однако, в настоящее время имеется очень мало данных, полученных этим методом, ввиду отсутствия оборудования, позволяющего провести количественную оценку эхоплотности миокарда. При очаговых поражениях, часто встречающихся среди детей, больных миокардитами и кардиомипатиями, чувствительность этого метода может быть весьма низкой. О применении этого способа диагностики в детской практике нет обобщающих сведений. Linder J.R. предложил улучшить визуализацию участков миокарда, вовлеченных в воспалительный процесс, с помощью контрастирования раствором, содержащим микропузырьки газа перфторуглерода в альбуминовой или липидной оболочке, которые захватываются активными лейкоцитами [316, 301]. Однако, на данный момент, не было проведено клинических исследований, оценивающих безопасность метода. Большинство авторов, детально изучавших ультразвуковые характеристики воспалительных процессов в миокарде, склоняются к мнению 58 о том, что ЭХО-КГ не позволяет провести дифференциальную диагностику между миокардитом и какой-либо из кардиомиопатий [218, 301]. К настоящему времени наибольшее число работ, посвященных эхокардиографическим изменениям у детей, проведено среди детей с малыми аномалиями развития сердца. Инфекционным поражениям миокарда в педиатрии посвящены лишь единичные исследования. В литературе имеются указания на прогрессирование соединительно-тканной дисплазии при инфекционных заболеваниях, вызванных вирусами из группы герпеса, есть данные о развитии или увеличении степени пролапсов клапанов на фоне различных острых инфекций [155, 166]. Однако подробных сведений о влиянии ОКИ на выраженность диспластических изменений структур сердца на сегодняшний день нет. В целом, в настоящее время отсутствует комплексная характеристика ультразвуковых изменений при поражениях миокарда, развивающихся на фоне ОКИ у детей. Другие методы диагностики поражений миокарда, развившихся при острых инфекционных заболеваниях у детей Согласно Даласским критериям, «золотым стандартом» для диагностики миокардитов и кардиомиопатии считается эндомиокардиальная биопсия [78, 104, 159, 193, 226, 277, 310, 312, 314]. Несомненно, её большое значение в дифференциальной диагностике вирусного, бактериального, аутоиммунного или какого-либо другого поражения [37, 159, 178, 183, 217, 272, 350]. Однако, полной гарантии точного диагноза, по мнению большинства зарубежных и российских исследователей, она не дает, поскольку высока вероятность попадания для гистологического исследования неизмененных участков, неправильного выбора времени исследования или затруднений при интерпретации полученной картины [199, 325]. Опыт многих авторов показывает, что из-за частого получения ложноотрицательных результатов миокардит подтверждается только у 17 – 37% больных [22, 104, 199, 369]. При 59 анализе большого числа участков максимально число подтвержденных диагнозов достигает 90%. У остальных пациентов типичная клиническая картина миокардита, подтверждаемая по ЭКГ и лабораторным данным, развивается в течение ближайших дней, наиболее вероятно, в ответ на инвазивное вмешательство. Ученые отмечают и возможность ложноположительных результатов, так как показано, что у здоровых лиц в миокарде могут быть обнаружены единичные лимфоциты, а интерпретация в этих ситуациях зависит от исследователя [293]. Частота различных осложнений колеблется от 0,06 до 2,5%, что достаточно много для диагностического метода. Тем не менее, согласно Даласским критериям, диагноз миокардита можно считать подтвержденным только при наличии положительного результата эндомиокардиальной биопсии как «золотого стандарта». Однако, по рекомендациям ведущих кардиологов, в настоящее время это не означает безусловной необходимости применения этого метода для диагностики миокардитов, особенно, в детской практике [16, 230, 341]. Результаты современных высокотехнологичных методов: магнитнорезонансной томографии с контрастированием парамагнитными препаратами [32, 111, 211, 289, 223]; томосцинтиграфия миокарда с использованием галлия–67, технеция–99–гексаметилпропилен-аминоксима [67, 119, 289], кардиотропного технеция–99–тетрафосфамина и технеция-99m–пирофосфата, моноклональных антител к актомиозину, меченых индием–111–оксим, рекомендуются для подтверждения диагноза миокардит или кардиомиопатия в качестве альтернативной или дополнительной методики [230]. Однако получаемые данные часто противоречивы, чувствительность и диагностическая точность составляет от 36% до 75% [289, 369]. Кроме этого, в практике детских острых инфекционных болезней их применение затруднительно. Одним из перспективных методов, в особенности, для выявления нарушений метаболизма миокарда, является позитронно-эмисионная томография [23]. Для оценки энергетического резерва используется 60 деоксиглюкоза, меченая фтором-18, которая накапливается кардиомиоцитами пропорционально активности гликолиза. Для определения активности цикла Кребса проводится динамическое исследование с помощью ацетата, меченого углеродом-11, который поступает в митохондрии, где превращается в ацетилСоА. Существенно ограничивает применение данного метода его высокая стоимость. Вместе с тем, выявляемые изменения не отличаются высокой специфичностью для какой-либо патологии миокарда. Поиск новых лабораторных тестов, позволяющих однозначно подтвердить характер поражения миокарда, на сегодняшний день не принес желаемых результатов. Ряд предложенных методов оценки иммунологических показателей: определение CD4, CD4/CD8, CD22, IgM, IgG, IgA и циркулирующих иммунных комплексов [271] не показали достаточной специфичности для диагностики воспалительных изменений миокарда. Из других вариантов лабораторной диагностики сегодня изучается возможность оценки состояния миокарда с помощью определения метаболитов. Одним из них считается гомоцистеин, при накоплении которого происходит повреждение эндотелия сосудов. Отмечено, что его уровень возрастает при симптомах миокардита. Обнаружение антимиокардиальных антител подтверждает перенесенный или текущий миокардит [98, 118, 161]. Однако, многие авторы указывают на их позднее появление, к концу 3-й недели от начала заболевания, всего лишь примерно у трети больных [37, 146]. Рентгенологическая диагностика на сегодняшний день в кардиологии уступила свое место более информативным и безопасным ультразвуковым методикам. В ряде случаев изменения на рентгенограммах, сделанных с целью уточнения легочной или костной патологии, могут свидетельствовать о заболеваниях сердца. У детей при кардитах тень сердца расширена в поперечнике, кардиоторакальный индекс более 60%, при врожденных процессах нередко шаровидной формы [18, 65]. Изменения не имеют специфичности, такие же признаки могут присутствовать и при различных 61 врожденных или приобретенных пороках. Levi D. et Alejos J. подчеркивают, что нормальные размеры сердца и его конфигурация на рентгенограммах не исключают диагноза воспалительной кардиомиопатии, в том числе и миокардита [299]. По мнению многих авторов [13, 22, 138, 277], ни один из существующих на сегодняшний день методов диагностики не дает возможности провести точный дифференциальный диагноз миокардиодистрофии (кардиомиопатии) с инфекционным миокардитом, особенно, если процесс имеет очаговый, а не диффузный характер. представлениями о Однако, в воспалительной соответствии с современными кардиомиопатии, результаты дополнительных исследований позволяют определить преобладающий на данный момент тип поражения миокарда и в соответствии с ним назначить адекватное лечение. В детской практике методы требуют дальнейшего совершенствования и уточнения показаний к их проведению. Лечение поражений миокарда, развившихся при острых инфекционных заболеваниях у детей По имеющимся на сегодняшний день данным, главным компонентом терапии инфекционных поражений миокарда является ликвидация возбудителя с помощью адекватной этиотропной терапии [62, 140, 158, 235, 253, 298, 333, 335, 356]. Однако, для ряда вирусных инфекций, на сегодняшний день нет лекарственных препаратов с доказанной эффективностью и безопасностью применения у детей. Не менее важна патогенетическая терапия, направленная на устранение интоксикации, воспалительных и аллергических изменений, своевременное и адекватное восстановление водноэлектролитного баланса, улучшение микроциркуляции, что значительно уменьшает зону поражения и существенно улучшает прогноз [1, 55, 342]. В кардиологии и педиатрии широко используются традиционные средства метаболической коррекции поражений сердца: кокарбоксилаза (фосфорилированный витамин В1), инозин, препараты калия и магния [72, 62 165, 170, 175]. Их применение обосновано большим опытом использования в детской практике и хорошей переносимостью. Однако эффективность этих препаратов не всегда достаточна, нет данных рандомизированных исследований по их применению у детей [126]. В то же время имеются данные и о возможности развития лекарственного миокардита при применении витамина В1 [369]. Хорошие результаты миокардиодистрофий, получены миокардитов, при лечении сердечной кардиопатий, недостаточности левокарнитином [34, 95, 170, 175]. Препарат обладает антигипоксическим и регенерирующим эффектом, замедляет распад белковых и углеводных молекул, тормозит проявления апоптоза, способствует ликвидации ацидоза и образованию АТФ. В последние десятилетия много работ было посвящено убихинону (другое название - коэнзим Q10) – веществу, содержащемуся во всех клетках организма человека. В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании получены доказательства его эффективности у больных с сердечной недостаточностью [246, 309, 349]. Коэнзим Q10 представляет собой митохондриальный кофермент, участвующий в сопряжении цикла клеточного дыхания и образования АТФ в ходе окислительного фосфорилирования, что необходимо в процессе производства клетками энергии [189, 331, 362]. Максимальное количество убихинона обнаружено в клетках миокарда, что связано с необходимостью выполнения интенсивной нагрузки кардиомиоцитами. При инфекционных заболеваниях, особенно при тяжелых и среднетяжелых формах, сердечно-сосудистая система работает в условиях повышенного энергопотребления. С другой стороны, как при ОКИ, так и при ОРЗ, у детей с пищей убихинон поступает в недостаточном количестве. Наибольшее количество его содержится в бобовых, рыбе, говядине, соевом и рапсовом масле, орехах, что составляет незначительную часть в рационе заболевшего ребенка. Таким образом, даже при начальных функциональных изменениях сердечно-сосудистой системы на фоне острых инфекционных 63 заболеваний теоретически обосновано добавлять в схему лечения убихинон. Из имеющихся на сегодняшний день лекарственных препаратов для детей наиболее удобен водный раствор убихинона – кудесан, который содержит 30 мг коэнзима Q10 и 4,5 мг витамина Е в 1 мл. В ряде исследований была показана его безопасность и эффективность при лечении нарушений ритма, синдрома вегетативной дистонии, кардиомиопатий у детей в возрасте от 1 месяца в дозе от 1 до 10 мг/кг/сут [82, 87, 179]. Показано, что убихинон обладает выраженными антиоксидантными свойствами, защищает клетки от повреждающего воздействия свободных радикалов, которые активно образуются в условиях инфекционно-воспалительного процесса [363, 364]. Улавливая их, убихинон восстанавливает собственную активность и активность α-токоферола [222]. Недавно была открыта роль коэнзима Q10 в модуляции эндотелиальной функции, что имеет наибольшее значение при развитии васкулита и последующей коронарной недостаточности [220]. Особый интерес инфекционистов и педиатров вызывает иммуномодулирующее действие препарата, выражающееся в способности активизировать макрофаги в крови, что также представляется очень важным при развитии инфекционно-воспалительных поражений миокарда [359]. Необходимым компонентом терапии ряд авторов считает комплекс витаминов, обладающих антиоксидантными свойствами: аскорбиновая кислота, витамины В12, В15, А и Е, фолиевая кислота [65]. В последние годы были получены данные о благоприятном влиянии на исходы различных заболеваний сердца при применении ряда новых препаратов с цитопротективным эффектом: триметазидина (предуктала), милдроната, цитохрома С, таурина (дибикора), фосфокреатина (неотона), этилметигидроксипиридинасукцината [33, 60, 73, 150, 163, 164, 337]. Однако их эффективность и безопасность при применении у детей на сегодняшний день неясна [126]. Нестероидные индометацин, противовоспалительные ибупрофен, диклофенак и препараты другие), по (аспирин, данным ряда 64 исследований, не дают положительных результатов при вирусных поражениях миокарда, а, наоборот, увеличивают продолжительность течения осложнения [21, 40, 317]. В экспериментах на моделях животных было показано, что эти лекарственные средства способствуют репликации вирусов в миокарде, увеличивают зону воспаления и повышают летальность при их назначении в первые 2 недели от момента заболевания [40, 182, 321, 322]. Однако наличие воспалительного компонента дает патогенетическое обоснование этому виду терапии [120, 158, 361]. Тем не менее, в настоящее время эта группа препаратов не входит в большинство зарубежных и российских рекомендаций по лечению вирусных миокардитов [40, 230, 252]. По всей видимости, противовоспалительная терапия может быть с успехом применена при аутоиммунных воспалительных процессе, не сопровождающихся репликацией вируса [150, 241]. Аминохинолиновые препараты применяют, в основном, при затяжном течении [19]. В отношении глюкокортикостероидов на сегодняшний день в литературе имеются противоречивые результаты исследований, в ряде которых показана их эффективность [21, 97, 103, 197, 224, 250, 254, 260]. В большинстве публикаций последних лет подчеркивается отсутствие их положительного влияния на течение и прогноз заболевания [40, 292, 312, 313]. В некоторых работах показана хорошая симптоматическая эффективность этой группы препаратов наряду с увеличением продолжительности сохранения симптоматики и более частое формирование дилатационной кардиомиопатии среди пациентов, получавших кортикостероидную терапию. В проспективном рандомизированном контролируемом исследовании, результаты которого представлены Parrillo J.E. с соавт., было показано улучшение фракции выброса среди пациентов, получавших преднизолон, в ранней стадии [182]. Однако, спустя 6 и 9 месяцев достоверных различий между сравниваемыми группами отмечено не было. Обоснование для применения глюкокортикостероидов существует, согласно имеющимся 65 рекомендациям, лишь при тяжелых формах аллергических и аутоиммунных миокардитов, сопровождающихся высокой активностью со значительными изменениями показателей повреждения нейтрофилов, дегрануляции базофилов, реакции бласттрансформации лимфоцитов [182, 230, 267, 255, При 322]. вирусных миокардитах назначение стероидных противовоспалительных препаратов может ухудшать течение и прогноз в связи с подавляющим действием препаратов на иммунную систему [180, 255, 258, 302, 354]. Данных о применении интерферонов [192, 321] и экстракта тимуса – тиреомодулина при инфекционном миокардите недостаточно, первоначальные результаты также противоречивы [232, 276], что, повидимому, требует проведения дальнейших исследований. Drucker N.A. и соавт. отметили положительный эффект на динамику заболевания при введении гамма-глобулина, что позднее было подтверждено другими исследователями [257]. В отношении других групп препаратов также нет убедительных доказательств их эффективности. При недостаточности кровообращения, начиная с IIА степени, для улучшения микроциркуляции и профилактики тромбообразования рядом авторов рекомендована противосвертывающая терапия с применением антиагрегантов или антикоагулянтов. Некоторые авторы рекомендуют использовать в качестве антиагреганта ацетилсалициловую кислоту [151], несмотря на наличие противопоказаний к его применению у детей. При выраженной активности процесса на фоне гиперчувствительности замедленного типа применяют более эффективные средства: прямые антикоагулянты, наиболее известным из которых является гепарин, а при затяжных процессах с высоким риском тромбообразования используют пролонгированные прямые и непрямые антикоагулянты [18, 28]. Синдромальная терапия сердечной недостаточности, нарушений ритма и проводимости при инфекционных заболеваниях имеет свои особенности. Правильный выбор и своевременное назначение препаратов оказывают 66 решающее влияние на течение и прогноз [311, 342]. Применение инотропных препаратов возможно только после коррекции гиповолемии и электролитных нарушений. При развитии недостаточности кровообращения у детей на фоне острой токсической кардиомиопатии рекомендуют начинать лечение с инотропных препаратов быстрого действия: допамина, добутамина. Однако, допамин повышает общее периферическое сопротивление сосудов, увеличивает потребность миокарда в кислороде, что может усугублять дистрофические процессы. Эти эффекты в меньшей степени выражены при применении добутамина. При миокардитах с четко выраженной клинической симптоматикой в 45-93% случаев инотропная терапия неэффективна [245, 346]. В литературе нет единого мнение по тактике назначения сердечных гликозидов при миокардитах и кардиомиопатиях. Ранее считалось, что необходима тщательная коррекция даже минимальных симптомов недостаточности кровообращения насыщающими дозами дигоксина с последующим переходом на поддерживающие [27]. Согласно результатам более поздних работ, их применение при сердечной недостаточности оказывает неблагоприятное влияние на прогноз, поскольку сердечные гликозиды способны вызывать кислородную недостаточность кардиомиоцитов на фоне увеличения потребности миокарда в кислороде [369]. Дигоксин в стандартных возрастных дозах (0,025 – 0,075 мг/кг в сут.) при инфекционных процессах у детей чаще и быстрее, чем при других заболеваниях, вызывают симптомы интоксикации: вялость, отсутствие аппетита, тошноту, увеличение степени недостаточности кровообращения. По данным ЭКГ, отмечаются ухудшение проводимости, экстрасистолии, нарушения реполяризации. Имеются данные о неблагоприятном влиянии сердечных гликозидов на исходы заболевания: обширность очагов кардиосклероза с развитием дилатационной кардиомиопатии, увеличение числа летальных исходов вследствие тяжелых аритмий атриовентрикулярной блокады, желудочковой тахикардии), (полной несмотря на 67 видимую положительную динамику в начале лечения. Особенно часто это отмечается при врожденных аномалиях коронарных артерий или сопутствующих коронариитах [186]. Белозеров Ю.М. указывает на повышение экспрессии провоспалительных цитокинов на фоне применения дигоксина, что может объяснять отрицательное его действие на прогноз [17]. Частота осложнений терапии дигоксином возрастает при сочетании с диуретиками. При развитии предотека или отека легких может быть оправдано введение небольших доз короткодействующих гликозидов: строфантина необходимы для или коргликона. Мочегонные препараты нередко купирования застойной сердечной недостаточности [173]. Однако, на фоне острых кишечных инфекций они быстрее вызывают или усугубляют водноэлектролитные нарушения и гипотонию. При сердечной недостаточности положительное влияние на течение заболевания и прогноз оказывают ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента [39, 81, 99, 173, 184, 239, 263]. Как правило, в детской практике их применяют при затяжных процессах. Но на сегодняшний день не проведено исследований, позволяющих оценить эффективность и безопасность этой группы препаратов при лечении детей. В последние годы большое внимание уделяется благоприятному влиянию бета-блокаторов на течение и прогноз сердечной недостаточности [95, 134, 173, 174, 184, 232, 287, 291]. Получены данные о существенном улучшении фракции выброса при длительном применении этой группы препаратов с постепенным увеличением дозы. Особенно выражено положительное действие при сопутствующих нарушениях ритма, тахикардии и коронарной недостаточности. Наиболее перспективно применение новой подгруппы: кардиоселективных бета-блокаторов, имеющих коронарорасширящий эффект за счет модуляции синтеза эндотелиального 68 релаксирующего фактора – оксида азота. Одним из них является успешно применяемый в практике небиволол. Большое значение имеет соблюдение постельного режима в начальном периоде заболевания и выработка рациональных режимов двигательной активности в последующем. Зарубежными учеными разработаны четкие рекомендации по ограничению занятий спортом в течение длительного периода остаточных явлений [336]. Важную роль имеет гипоаллергенная, обогащенная калием диета. По некоторым данным, лишь чуть более половины детей полностью выздоравливают [2, 18]. Другими исходами могут быть кардиосклероз со стойкой аритмией или нарушениями проводимости, прогрессирующая миокардиодистрофия с постепенным снижением сократительной способности миокарда и развитием сердечной недостаточности, легочная гипертензия и гипертрофия миокарда [2, 281, 294, 368]. При традиционном лечении миокардита на сегодняшний день смертность в течение года составляет 20 %. Среди пациентов с низкой фракцией выброса и симптомами сердечной недостаточности в течение четырех лет погибают более половины больных [183]. Некоторым пациентам необходимо проводить длительное лечение с применением методов кардиореспираторной поддержки в условиях реанимационного отделения [280, 281]. При миокардите, вызванном вирусом Коксаки В, среди новорожденных смертность достигает 75%. Поздно начатая терапия зачастую оказывается неэффективной. Наиболее ярким примером этого является фиброэластоз миокарда – исход перенесенного внутриутробно инфекционно-воспалительного процесса [65]. Длительно существующие изменения, приобретенные в постнатальном периоде, с выраженными кардиосклеротическими процессами также плохо поддаются медикаментозной коррекции [332]. В некоторых случаях абсолютно необходимой оказывается трансплантация сердца. Предложен 69 метод хирургического уменьшения объема левого желудочка – операция Вattista, несколько улучшающая прогноз. В опубликованной мною в 2006 году работе были представлены основные характеристики поражений миокарда при острых кишечных вирусных и бактериальных инфекциях. Была показана эффективность их терапии левокарнитином. Однако, полученные данные не позволяли провести эпидемиологическую оценку, выявить морфологические и патогенетические основы, зависимость клинико-лабораторных и инструментальных показателей от этиологии. Не была определена эффективность лекарственного препарата кардиометаболического и кардиотонического действия убихинона, не уточнено влияние часто назначаемого по основным показаниям нестероидного противовоспалительного препарата ибупрофена. Таким образом, несмотря на высокую частоту патологии миокарда, развивающейся при различных острых инфекционных заболеваниях у детей, до настоящего времени нет общепринятых диагностических алгоритмов для раннего выявления осложнений, не оценены эхокардиографические и лабораторные показатели поражений сердечной мышцы при ОКИ, не отработаны терапевтические подходы и этапность лечения в этой группе больных. Недостаточно данных об оптимальных сроках начала терапии, длительности и безопасности применения у детей, больных инфекционным миокардитом, противовоспалительных и кардиометаболических препаратов. Имеются противоречивые результаты исследований об эффективности их применения. В связи с этим возникает необходимость в проведении комплексной оценки клинических симптомов и результатов дополнительных исследований у детей с поражениями миокарда, развивающимися на фоне ОКИ, с целью разработки оптимальной тактики лечения. 70 Глава 2. КЛИНИЧЕСКИЕ НАБЛЮДЕНИЯ, МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 2.1. Клиническая характеристика включенных в исследование пациентов С целью решения поставленных задач в исследование было включено 3162 ребенка в возрасте от одного месяца до пятнадцати лет в период с августа 2000 года по апрель 2011 года. Из них 2822 ребенка были госпитализированы в детскую инфекционную больницу №5 Департамента Здравоохранения г. Москвы с различными острыми инфекционными заболеваниями, 280 детей наблюдали амбулаторно и 60 были условно здоровы. В соответствии с каждой задачей формировались сравниваемые группы, что представлено на рисунке 1. 1.Оценка распространенности 2.Определение патогенеза 3.Оценка значимости изменений 4.Поражения миокарда 2162 ребенка: с сальмонеллезом – 1471, РВИ – 648, сочетанной - 43 85 мышей: зараженных Коксаки А – 65, гриппом – 5, сальмонеллезом – 10; контроль - 5 846 детей: с изменениями ССС–473 (при ОКИ-217, ОРИ256), без изменений ССС–373 (при ОКИ-201, ОРИ-172) 627 детей: с изменениями ССС–432 (при при сальмонеллезе и РВИ сальмонеллезе-221, РВИ-187, сочет.-24); без изменений ССС–120 (при сальмонеллезе-60, РВИ-60, сочет.-15); здоровых-60 5.Оценка исходов и риска Детей, больных миокардитом-159 (из них 42 – с 2000 года), ССТД-238, здоровых-60 6.Оценка эф-сти терапии с сальмонеллезом – 1471, РВИ – 648, соче 120 детей, получавших левокарнитин(30), та убихинон(30), инозин(30), без метаб.(30); 60 детей, получавших ибупрофен(30), без НПВС(30) , сочетанной - 43 ннойв- соответствии 43 Рис. 1. Схема формирования сравниваемых групп с поставленными задачами Распространенность и характер патологии миокарда определены среди 2162 пациентов, госпитализированных в период с апреля 2006 по апрель 2011 71 года с подтвержденным сальмонеллезом (1471 ребенок), ротавирусной (648 детей) и сальмонеллезно-ротавирусной (43 ребенка) инфекциями. При бактериологическом анализе Salmonella Enteritidis была обнаружена у 1174 больных, Salmonella Typhimurium – у 135, другие из 20 обнаруженных сероваров сальмонелл – у 142 детей. У 63 пациентов сальмонеллез диагностирован на основании клинической картины в сочетании с нарастанием титров антител к сальмонеллезному антигену в реакции прямой гемагглютинации в сыворотке крови. С целью оценки особенностей состояния миокарда при ОКИ у детей, степени выраженности изменений и разработки диагностического алгоритма были определены показатели функции сердечно-сосудистой у 846 пациентов с различными острыми инфекционными заболеваниями. В основную группу вошло 217 больных ОКИ сальмонеллезной (37), ротавирусной (66), норовирусной (19), астровирусной (2), сочетанной (31) и неуточненной (62) этиологии с клиническими симптомами патологии ССС. В группу сравнения А вошло 256 пациентов с ОРИ аденовирусной (32), респираторно- синцитиальной (35) инфекцией, парагриппом (69), сочетанной (4) и неуточненной (110) этиологии в сочетании с клиническими признаками поражения миокарда. Группу сравнения В составил 201 ребёнок с ОКИ, вызванной сальмонеллезом (34), ротавирусом (50), норовирусом (21), астровирусом (2), сочетанной (13) и неуточненной (81) этиологии без симптомов патологии ССС. В группу сравнения С вошло 172 больных ОРИ, вызванной аденовирусами (28), парагриппом (55), респираторно- синцитиальной (26), сочетанной (3) и неуточненной (60) инфекцией при отсутствии признаков поражения сердца. Для определения особенностей поражения миокарда при сальмонеллезе и РВИ в основную группу вошло 432 ребенка, у которых на том или ином сроке от начала РВИ (у 187 детей), сальмонеллезной (у 221 ребенка) или сочетанной (у 24 детей) инфекции были впервые в жизни отмечены жалобы, со слов родителей, или при осмотре лечащими врачами выявлены симптомы, 72 свидетельствующие о патологии сердечно-сосудистой системы. Среди жалоб отмечали выраженную вялость, утомляемость, обморочные состояния, эпизоды судорог. Объективно определяли снижение громкости тонов сердца, шум в области сердца, нарушения ритма, отклонения от нормы показателей артериального давления. Повышение тропонина I и МВ-креатинкиназы в сыворотке крови, патологические изменения на ЭКГ, нарушения систолической и диастолической функции с расширением камер сердца на ЭХО-КГ были критериями, позволяющими диагностировать инфекционное поражение миокарда. На основании результатов комплексного обследования, этим пациентам был уточнен диагноз и, при необходимости, назначено лечение. В группы сравнения вошли 135 больных, у которых в период госпитализации был подтвержден сальмонеллез (60 детей – группа сравнения 1), РВИ (60 детей – группа сравнения 2), сочетанная сальмонеллезноротавирусная инфекция (15 детей – группа сравнения 3), но изменений функции ССС обнаружено не было. Для уточнения значимости ряда показателей в группы сравнения вошло 60 условно здоровых детей. Для уточнения отдаленных последствий инфекционных поражений миокарда в течение 5 - 12 лет проведено наблюдение за состоянием 42 детей, у которых в течение периода госпитализации в ДИБ №5 с диагнозами сальмонеллез или РВИ с августа 2000 года по апрель 2011 года были выявлены симптомы острого миокардита. Для оценки значимости синдрома соединительно-тканной дисплазии в развитии инфекционной патологии миокарда 238 пациентов наблюдали амбулаторно в центре медицины «Президент-Сервис» с регистрацией всех случаев ОРЗ, ОРВИ, ОКИ и с анализом показателей сердечно-сосудистой системы. В эту группу больных вошли дети, имеющие пролапс (пролапсы) клапанов или более 3 из других внешних и/или висцеральных признаков, согласно существующим рекомендациям Российского научного общества кардиологов 2009 года [108]. С целью определения значимости ряда 73 предложенных новых или редко используемых в практике показателей, а также для оценки частоты развития сердечно-сосудистых осложнений при острых инфекциях в исследование включили 60 условно здоровых детей, проходящих плановое диспансерное обследование. Проводимая работа была одобрена локальным этическим комитетом ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора. Для включения пациента в исследование необходимыми условиями были: - наличие подписанного информированного согласия одним из родителей или законных представителей, - понимание родителями или законными представителями русского языка, - способность к выполнению родителями или законными представителями всех рекомендаций, - наличие документированного анамнеза (амбулаторные карты или выписки из историй развития), - отсутствие врожденных пороков развития сердца и других органов, - отсутствие хронических заболеваний, закономерно сопровождающихся сердечно-сосудистыми изменениями. Критериями исключения из исследования были: - отказ родителей или законных представителей от участия или продолжения участия в исследовании, - невыполнение или непонимание родителями или законными представителями рекомендаций, - лабораторные признаки ВИЧ-инфекции, гепатитов А, В, С; паразитарной инвазии, - ранее диагностированные инфекционные поражения миокарда, - выявление других (не связанных с инфекционным процессом) причин сердечно-сосудистых нарушений, 74 - выписка ребенка из стационара до проведения необходимого лабораторного и электрокардиографического исследований (для госпитализированных детей) - отсутствие технической возможности для проведения необходимого лабораторного и электрокардиографического исследований в течение 7 дней от момента поступления в стационар или от даты планируемого обследования (выходные дни, неисправность оборудования и т. д.). В таблице 1 показано распределение по возрасту всех детей, включенных в исследование. Большинство (74,5%) составили дети до 3 лет. При сборе материала соблюдались все необходимые условия для составления выборок: однородность, отсутствие предварительного отбора наблюдаемых пациентов, использование одних и тех же методов обследования во всех сравниваемых группах. Распределение по возрасту в сравниваемых группах детей с различными острыми инфекционными заболеваниями представлено в таблице 2, а среди больных сальмонеллезом и ротавирусной инфекцией – в таблице 3. Как из них видно, соответствующие группы не имели принципиальных возрастных отличий. В связи с тем, что распространенность патологии сердца среди детей младшей возрастной группы существенно различалась в зависимости от этиологии, группы сравнения с условно здоровыми детьми формировались отдельно. Для больных сальмонеллезом и микст-инфекцией, в которых преобладали дети в возрасте от 1 до 3 лет, была сформирована соответствующая по возрастной характеристике группа сравнения 4. Для больных РВИ, большую часть которых составили дети до 1 года, - идентичная по возрасту группа сравнения 5. Сравниваемые группы госпитализированных больных были идентичны по срокам госпитализации, тяжести течения и проводимой базисной терапии. 75 Таблица 1. Распределение по возрасту (на момент начала наблюдения) в группах детей, включенных в исследование* Возраст Дети, госпитализированные с различными острыми инфекциями, n=846 (100%) Дети, Дети, Дети, Дети, Дети с ССТД, Условно госпитализи- госпитализигоспитализи- наблюдавшиеся n = 238 (100%) здоровые дети, рованные с рованные с рованные с в катамнезе n = 60 (100%). диагнозом ротавирусной сальмонеллезом более 5 лет, сальмонеллез, инфекцией, и ротавирусной n = 42 (100%) n = 1471 n = 648 (100%). инфекцией, (100%) n = 43 (100%). 1 месяц – 1 год 324 (38%) 326 (22%) 344 (53%) 10 (23%) 12 (29%) 104 (44%) 21 (35%) 1 – 3 года 351 (41%) 605 (41%) 258 (40%) 23 (53%) 15 (36%) 83 (35%) 23 (38,3%) 3 – 7 лет 125 (15%) 342 (23%) 39 (6%) 7 (16%) 9 (21%) 36 (15%) 11 (18,3%) 7 – 15 лет 46 (5%) 198 (14%) 7 (1%) 3 (7%) 6 (14%) 15 (6%) 5 (8,3%) * - Р>0,05; достоверных различий, по сравнению с группой здоровых детей, нет. 76 Таблица 2. Распределение по возрасту (на момент начала наблюдения) среди госпитализированных детей, больных различными острыми инфекционными заболеваниями, включенных в исследование* Возраст Группы сравнения Дети с ОКИ и симптомами Дети с ОРИ и Дети с ОКИ без Дети с ОРИ без патологии ССС симптомами патологии симптомов патологии симптомов патологии (основная ССС (группа ССС (группа ССС (группа группа О), n = сравнения А), сравнения В), сравнения С), 217 (100%) n = 256 (100%) n = 201 (100%) n = 172 (100%) Всего с различными острыми инфекциями, n=846 (100%) 1 месяц – 1 год 82 (37,7%) 96 (38%) 75 (37,3%) 71 (41,3%) 1 – 3 года 91 (42%) 105 (41%) 84 (41,8%) 71 (41,3%) 351 (41%) 3 – 7 лет 34 (15,7%) 41 (16%) 29 (14,4%) 21 (12,2%) 125 (15%) 7 – 15 лет 10 (4,6%) 14 (5%) 13 (6,5%) 9 (5,2%) 46 (5%) * - Р>0,05; достоверных различий между группами О и В, а также между А и С нет. 324 (38%) 77 Таблица 3. Распределение по возрасту (на момент начала наблюдения) в сравниваемых группах детей, больных сальмонеллезом, РВИ и условно здоровых* Дети с симптомами патологии ССС (основная группа), n = 432 Дети, Дети, госпитализи- госпитализированные с рованные с Возраст диагнозом ротавирусной сальмонеллез инфекцией (основная (основная группа 1), группа 2), n = 221 (100%) n = 187 (100%) Дети, госпитализированные с ротавирусной инфекцией и сальмонеллезом (основная группа 3), n = 24 (100%) Дети без симптомов патологии ССС (группы Условно здоровые дети (группы сравнения 4,5), сравнения 1, 2, 3), n = 135 Дети, Дети, госпитализи- госпитализированные с рованные с диагнозом ротавирусной сальмонеллез инфекцией (группа (группа сравнения 1), n сравнения 2), = 60 (100%) n = 60 (100%) n = 60 Дети, Группа Группа госпитализисравнения сравнения рованные с 4, n = 30 5, n = 30 ротавирусной (100%) (100%) инфекцией и сальмонеллезом (группа сравнения 3), n = 15 (100%) 1 месяц –1 год 37 (17%) 95 (51%) 4 (17%) 12 (20%) 30 (50%) 3 (20%) 5 (17%) 15 (50%) 1–3 года 102 (46%) 76 (41%) 17 (71%) 28 (47%) 21 (35%) 7 (47%) 15 (50%) 11 (37%) 3–7 лет 65 (29%) 14 (7%) 2 (8%) 16 (26,5%) 8 (13,5%) 4 (27%) 7 (23%) 3 (10%) 7 – 15 лет 17 (8%) 2 (1%) 1 (4%) 4 (6,5%) 1 (1,5%) 1 (7%) 3 (10%) 1 (3%) * - Р>0,05; достоверных различий, по сравнению с соответствующей по этиологии группой, нет. 78 Большинство пациентов были госпитализированы в период от 1-х до 4х суток от начала болезни и имели средне-тяжелую форму основного заболевания, как среди детей с различными острыми инфекционными заболеваниями (таблица 4), так и среди больных сальмонеллезом и РВИ (таблица 5). Тяжесть течения ОКИ была определена в соответствии с общепринятой рекомендацией [168]. Среди детей с различными ОКИ и ОРИ клинически чаще диагностировали гастроэнтерит (у 43%) и пневмонию (у 26%), что представлено в таблице 6. В группах с уточненной этиологией чаще наблюдали гастроэнтероколит: при сальмонеллезах – в 59,2% - у 871 ребенка, при ОКИ сочетанной вирусно-бактериальной этиологии – в 51% - у 22 детей, а при ротавирусной инфекции – гастроэнтерит – у 60,9% - 395 больных, что представлено в таблице 7. В различных по этиологии группах у 10-17% пациентов были диагностированы осложнения: острый панкреатит, реактивный гепатит, инфекции мочевыводящих путей, анемия. Сведения о их частоте приведены в таблице 8. У 37-63% больных отмечали сопутствующие заболевания, чаще ОРВИ или ОРЗ, норовирусную инфекцию, атопический дерматит и другую патологию, что представлено в таблице 9. Всем пациентам была назначена базисная терапия ОКИ и/или ОРИ в соответствии с общепринятыми схемами лечения [42-45, 114]. Для оценки эффективности метаболической терапии методом случайной выборки было отобрано 120 детей из пациентов с выявленными признаками вероятного миокардита. Затем эти больные были разделены методом конвертов на 4 группы. 79 Таблица 4. Степени тяжести основного заболевания у госпитализированных детей, больных различными острыми инфекционными заболеваниями, включенных в исследование* Степень тяжести Легкая форма Среднетяжелая форма Тяжелая форма Дети с ОКИ и Группы сравнения Всего с симптомами различными Дети с ОРИ и Дети с ОКИ без Дети с ОРИ без патологии ССС симптомами патологии симптомов патологии симптомов патологии острыми (основная инфекциями n=846 ССС (группа ССС (группа ССС (группа группа), n = 217 (100%) сравнения А), сравнения В), сравнения С), (100%) n = 256 (100%) n = 201 (100%) n = 172 (100%) 4 (2%) 6 (2,4%) 7 (3,5%) 5 (3%) 22 (3%) 195 231 (90,2%) 177 (88%) 153 (89%) 756 (89%) 19 (7,4%) 17 (8,5%) 14 (8%) 68 (8%) (90%) 18 (8%) * - Р>0,05; достоверных различий при сопоставлении с соответствующей группой сравнения нет. 80 Таблица 5. Степени тяжести основного заболевания у госпитализированных детей, больных сальмонеллезом и РВИ, включенных в исследование* Дети с симптомами патологии ССС (основные группы), n = 432 Дети без симптомов патологии ССС (группы сравнения), n = 135 Больные Больные Больные Больные Больные Больные РВИ и Больные Больные Больные РВИ и сальмонелСтепень сальмонеллезом РВИ, сальмонеллезом сальмонеллезом РВИ сальмонеллезом РВИ сальмонеллезом лезом и РВИ, (основная (группа тяжести n = 1471 n = 648 (основная группа (основная (группа (группа n = 43 группа 3), (100%) (100%). 1), группа 2), сравнения 1), сравнения сравнения 3), (100%). n = 24 (100%) n = 60 (100%) 2), n = 221 n = 187 n = 15 n = 60 (100%) (100%) (100%) (100%) Легкая 31 (2%) 42 3 (7%) 4 (2%) 4 (2%) 0 3 (5%) 3 (5%) 1 (7%) форма (6%) Среднетяжелая форма 1265 587 31 166 175 16 48 53 13 (86%) (91%) (72%) (75%) (94%) (67%) (80%) (88%) (87%) Тяжелая форма 175 (12%) 19 (3%) 9 (21%) 51 (23%) 8 (4%) 8 (33%) 9 (15%) 4 (7%) 1 (7%) * - Р>0,05; достоверных различий при сопоставлении с соответствующей группой сравнения нет. 81 Таблица 6. Клинические формы основного заболевания у госпитализированных детей, больных различными острыми инфекционными заболеваниями, включенных в исследование* Группы сравнения Дети с ОКИ и симптомами Дети с ОРИ и Дети с ОКИ без Дети с ОРИ без патологии ССС симптомами патологии симптомов патологии симптомов патологии Клиническая форма (основная ССС (группа ССС (группа ССС (группа группа О), n = сравнения А), сравнения В), сравнения С), 217 (100%) n = 256 (100%) n = 201 (100%) n = 172 (100%) Гастроэнтерит 104 (48%) 86 (34%) 112 (56%) 64 (37%) Энтероколит 26 (12%) 0 22 (11%) 0 Гастроэнтероколит Ринофарингит Пневмония Бронхит Ангина 87 (40%) 0 67 (33%) 0 0 0 0 0 119 (46%) 126 (49%) 67 (26%) 30 (12%) 0 0 0 0 82 (48%) 98 (57%) 53 (31%) 29 (17%) * - Р>0,05; достоверных различий между группами О и В, а также между А и С нет. Всего с различными острыми инфекциями, n=846 (100%) 366 (43%) 48 (7%) 154 (18%) 201 (24%) 224 (26%) 120(14%) 59 (7%) 82 Таблица 7. Клинические формы основного заболевания у госпитализированных детей, включенных в исследование* Клиническая форма Гастрит Энтерит Колит Гастроэнтерит Энтероколит Гастроэнтероколит Дети с симптомами патологии ССС Дети без симптомов патологии ССС (основная группа), n = 432 (группы сравнения 1, 2, 3), n = 135 Больные Больные РВИ Больные РВИ и Больные Больные Больные Больные Больные Больные сальмонел сальмонелсальмонеллезом (группа сальмонеллезом РВИ РВИ и сальмонел(группа сравнения 2), (группа сравнения лезом РВИ, -лезом и (основная сальмонеллезом сравнения 1), n = 60 (100%) 3), (основная n = 648 РВИ, группа 2), лезом n = 1471 n = 60 (100%) n = 15 (100%) группа 1), (100%). n = 43 n = 187 (основная (100%) n = 221 (100%). (100%) группа 3), (100%) n = 24 (100%) 2 (0,1%) 1 (0,2%) 2 (5%) 1 (0,5%) 1 (0,5%) 1 (4%) 0 0 0 28 (2%) 82 (12,5%) 1 (2%) 5 (2%) 38 (20%) 1 (4%) 1 (2%) 9 (15%) 1 (7%) 2 (0,1%) 0 0 0 0 0 0 0 0 69 (4,6%) 395 (60,9%) 7 (16%) 21 (9,5%) 92 (49%) 5 (21%) 5 (8%) 32 (53%) 2 (13%) 499 (34%) 62 (9,5%) 11 72 (33%) 26 (14%) 5 (21%) 18 (30%) 7 (12%) 5 (33%) (26%) 871 110 (16,9%) 22 122 (55%) 30 (16%) 12 (50%) 36 (60%) 12 (20%) 7 (47%) (59,2%) (51%) * - Р>0,05; достоверных различий при сопоставлении с соответствующей группой сравнения нет. 83 Таблица 8. Частота осложнений основного заболевания в сравниваемых группах* Осложнения Острый панкреатит Дети с симптомами патологии ССС (основная группа), n = 432 Дети, Дети, Дети, больные больные больные сальмонелРВИ РВИ и лезом (основная сальмонел(основная группа 2), лезом группа 1), n = 187 (основная n = 221 (100%) группа 3), (100%) n = 24 (100%) 5 7 (2%) (4%) Реактивный 3 (1%) гепатит Острая почечная 0 недостаточность Анемия 8 (4%) (впервые выявленная) Инфекции 7 (3%) мочевыводящих путей Всего детей с осложнениями 23 (10%) Дети без симптомов патологии ССС (группы сравнения 1, 2, 3), n = 135 Дети, Дети, больные больные сальмонелРВИ лезом (группа (группа сравнения сравнения 1), 2), n = 60 n = 60 (100%) (100%) Дети, больные РВИ и сальмонеллезом (группа сравнения 3), n = 15 (100%) 2 (8%) 1 (2%) 0 0 3 (2%) 0 0 1 (2%) 1 (7%) 1 (0,5%) 0 0 0 0 12 (6%) 2 (8%) 5 (8%) 6 (10%) 1 (7%) 6 (3%) 1 (4%) 0 3 (5%) 0 27 (14%) 4 (17%) 6 (10%) 9 (15%) 2 (13%) * - Р>0,05; достоверных различий при сопоставлении с соответствующей группой сравнения нет. 84 Таблица 9. Частота сопутствующей патологии в сравниваемых группах* Сопутствующие заболевания Дети с симптомами патологии Дети без симптомов патологии ССС ССС (основная группа), n = 432 (группы сравнения), n = 135 Дети, больные сальмонеллезом (основная группа 1), n = 221 (100%) РС-инфекция 2 (1%) Парагрипп 6 (3%) Аденовирусная 0 инфекция Неуточненная 35 (13%) этиология Дети, Дети, Дети, Дети, Дети, больные больные больные больные больные РВИ РВИ и сальмонелРВИ РВИ и (основная сальмонел- лезом (группа сальмонелгруппа 2), лезом (группа сравнения лезом n = 187 (основная сравнения 2), (группа (100%) группа 3), 1), n = 60 сравнения n = 24 n = 60 (100%) 3), (100%) (100%) n = 15 (100%) 3 (2%) 0 1 (2%) 2 (3%) 1 (7%) 12 (6%) 4 (17%) 4 (7%) 6 (10%) 1 (7%) 19 (10%) 3 (13%) 0 4 (7%) 0 - - 7 (12%) - - 43 (19%) 34 (18%) 7 (29%) 12 (20%) 12 (20%) 2 (13%) 0 2 (1%) 2 (8%) 0 0 0 2 (1%) 0 0 38 (20%) 3 (2%) 2 (1%) 7 (29%) 0 0 0 0 0 16 (27%) 1 (2%) 0 6 (40%) 0 0 1 (0,5%) 0 0 4 (2%) 1(4%) 1 (4%) 0 0 0 2 (3%) 0 2 (13%) Афтозный стоматит 3 (1%) 0 1 (4%) 0 1 (2%) 0 Фолликулярная или лакунарная ангина Острый бронхит 11 (5%) 15 (8%) 2 (8%) 1 (2%) 2 (3%) 2 (13%) 12 (5%) 13 (6%) 1 (0,5%) 27 (12%) 8 (4%) 19 (10%) 0 28 (15%) 15 (8%) 2 (1%) 7 (4%) 2 (1%) 5 (3%) 103 (55%) 1 (4%) 0 0 4 (17%) 0 1 (2%) 0 7 (12%) 3 (5%) 3 (5%) 3 (5%) 14 (23%) 0 0 0 2 (13%) 2 (8%) 1 (4%) 0 0 2 (8%) 14 (58%) 1 (2%) 0 1 (2%) 0 2 (3%) 22 (37%) 2 (3%) 1 (2%) 2 (3%) 1 (2%) 2 (3%) 38 (63%) 1 (7%) 1 (7%) 0 0 1 (7%) 9 (60%) ОРЗ Всего детей Герпетическая инфекция Норовирусы Астровирусы Другие Шигелла возбудители Флекснера ОКИ Иерсинии Кампилобактер Пневмония Острый отит Атопический дерматит Рахит Паратрофия Гипотрофия ФНБТ ПЭП Всего детей с сопутствующими заболеваниями 17 (8%) 2 (1%) 5 (2%) 3 (1%) 3 (1%) 84 (38%) * - Р>0,05; достоверных различий при сопоставлении с соответствующей группой сравнения нет. 85 В первой группе (30 детей) назначался убихинон (кудесан, регистрационный номер ЛСР-003092/10, 12.04.10) 1 мг/кг/сут., во второй (30 детей) – левокарнитин 20% (элькар, регистрационный номер ЛС-000184, 15.04.05) 30 мг/кг/сут., в третьей (30 детей) – инозин (рибоксин, регистрационный номер ЛС-001944, 25.08.06) 20 мг/кг/сут. В 4-й группе метаболических препаратов не назначали. Терапия продолжалась не менее 1 месяца до нормализации показателей или регистрации устойчивых изменений без динамики в течение 3 месяцев. С целью определения влияния нестероидной противовоспалительной терапии была проведена оценка сроков купирования признаков вероятного миокардита среди 30 детей, получавших ибупрофен 20 мг/кг/сут. в качестве жаропонижающего и/или обезболивающего средства в течение от 3 до 10 дней и 30 детей, которым не назначали лекарственных средств этой категории. Группы были сформированы методом случайной выборки с помощью рандомизационной таблицы. Сравниваемые группы были полностью сопоставимы по возрасту, этиологии основного заболевания, тяжести течения, срокам начала лечения, срокам госпитализации и сопутствующей патологии. Кортикостероидная терапия (дексаметазон или преднизолон) была назначена всем пациентам (13 больных) при тяжелом течении миокардита, в соответствии с имеющимися на тот момент рекомендациями [16, 17, 369]. Таким образом, представленные данные свидетельствуют о полной сопоставимости соответствующих сравниваемых групп по возрасту, клиническим особенностям, тяжести течения основного заболевания, осложнениям и сопутствующим патологическим процессам. 86 2.2. Материалы эксперимента С целью оценки характера морфологических изменений и их соответствия кардиоспецифичным показателям в исследование было включено 95 самцов линейных мышей BALB/с в возрасте 2 недель, весом 6-7 грамм. Эксперимент проведен совместно с ведущим научным сотрудником РГБУ НИИ вирусологии имени Д.И. Ивановского Минздрава России д.м.н. Исаевой Е.В. и ведущим научным сотрудником клинического отдела ФБУН «МНИИЭМ имени Г.Н. Габричевского» Роспотребнадзора д.м.н. Щербаковым И.Т. Животные до начала исследования содержались в течение 7 дней для адаптации. В течение этого периода у мышей каждый день контролировали клиническое состояние путем визуального осмотра. Особей с обнаруженными в ходе осмотра отклонениями в экспериментальные группы не включали. В опытную группу А вошло 65 животных, которые были заражены вирусом Коксаки А № 2046 Государственной коллекции вирусов РГБУ НИИ вирусологии имени Д.И. Ивановского Минздрава России перорально в дозе LD70. Вирус Коксаки морфологическим А был выбран характеристикам и как наиболее клиническим близкий по особенностям вызываемого им заболевания у мышей к изучаемому ротавирусу, который не патогенен для доступной нам лабораторной модели. С целью оценки различий при поражениях миокарда разными возбудителями в опытную группу В вошло 5 животных, зараженных интраназально стандартным вирусом гриппа H3N2 в дозе LD70. Для определения изменений, характерных для бактериальных ОКИ, в опытную группу С было включено 20 особей, зараженных перорально Salmonella Typhimurium (8 животных), Salmonella Сholeraesuis (8 животных) и Salmonella Dublin (4 особи). Контрольную группу составили 5 условно здоровых особей. Распределение по группам проводили методом случайной выборки. Содержание, питание, уход за животными и выведение их из эксперимента осуществляли в соответствии с требованиями «Правил 87 проведения работ с использованием экспериментальных животных» (Приложение к приказу МЗ СССР от 12.08.1977 г. № 755). Для кормления использовали корма для лабораторных животных по ГОСТу 3 502.58-92 производства ООО «МСТ». Основные правила по уходу за животными выполняли в соответствии с «Санитарными правилами по содержанию экспериментально-биологических клиник (вивариев), утвержденных приказом МЗ СССР № 755 от 12.08.1977 г. 2.3. Методы исследования Всем детям, включенным в исследование, проводили осмотр; клинический анализ крови и мочи, этиологическую диагностику основного заболевания. С целью определения этиологии ОКИ в первые сутки с момента поступления в стационар проводился посев фекалий на селективные питательные среды и, у некоторых пациентов с многократной рвотой, промывных вод желудка. При неэффективности микробиологической диагностики на второй неделе болезни осуществляли серологическое исследование крови в РПГА с коммерческими сальмонеллезным, шигеллезным и иерсиниозным диагностикумами. Исследования проводились врачом бактериологом ДИБ №5 ДЗ г. Москвы – Цешковским И.С. Диагностику РВИ проводили методом иммуноферментного анализа (ИФА) с применением тест-системы «Рота-анализ» ЗАО «Биоиммуноген» (Москва) для детекции антигена ротавируса в фекалиях в лаборатории ДИБ № 5 ДЗ г. Москвы (врач – вирусолог Косоротикова А.И.). Методом полимеразноцепной реакции с использованием диагностических тест-систем «АмплиСенс» (Россия) осуществляли детекцию ротавирусов, норовирусов, астровирусов в лаборатории молекулярной диагностики и эпидемиологии кишечных инфекций ФБУН «Центральный НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора» (зав. – к.м.н. Подколзин А.Т.). Этиологию вирусных инфекций дыхательных путей определяли по мазку из носоглотки методом прямой иммунофлуоресценции на основе 88 поликлональных антител в лаборатории ДИБ № 5 ДЗ г. Москвы (зав. - Гулид Е.П.) и методом полимеразно-цепной реакции с использованием диагностических тест-систем «АмплиСенс» (Россия) в Центре молекулярной диагностики ФБУН «Центральный НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора» (зав. – к.м.н. Шипулин Г.А.). Всем пациентам, включенным в сравниваемые группы, был проведен биохимический анализ крови, зарегистрирована ЭКГ в 12-ти стандартных отведениях, ЭХО-КГ. Дополнительно анализировали результаты суточного мониторирования ЭКГ и рентгенографии грудной клетки. Неспецифичный показатель воспалительных реакций - уровень Среактивного белка в сыворотке анализировали экспресс-тестом производства «DAC-SpectroMed S.R.L» (Молдова), основанным на реакции преципитации с частицами латекса, сенсибилизированными специфическими антителами. Для количественного анализа сыворотка постепенно разводилась. Количество проведенных лабораторных исследований и число обследованных пациентов в группах представлено в таблице 10. У всех креатинкиназы детей определяли (МВ-КК), уровни активности МВ-фракции α-гидроксибутиратдегидрогеназы (α-ГБДГ), аспарагиновой трансаминазы (АСТ) и аланиновой трансаминазы (АЛТ). Дополнительно определяли концентрации кардиоспецифичного белка тропонина Т, калия и кальция, С-реактивного белка. Для исключения стрептококковой этиологии изменений, по показаниям, определяли титр антистрептолизина-О. Тип метаболического сдвига устанавливали с помощью вычисления коэффициента де Ритиса (соотношение АСТ/АЛТ) [141, 147, 171]. Нормальные значения показателей, анализируемых в исследовании, приведены в таблице 11 [74, 107]. Анализ активности МВ-КК, α-ГБДГ, АСТ, АЛТ проводился с помощью биохимического полуавтоматического фотометра «Stat – Fax 1904 Плюс», произведенного «Awareness Technolgy INC» (США) с применением оптимизированного ультрафиолетового теста. 89 Таблица 10. Сведения о проведенных лабораторных исследованиях и количестве обследованных пациентов в группах Метод исследования Анализ крови клинический Дети, госпитализированные с различными острыми инфекциями n=846 846 / 1898 Количество обследованных пациентов / общее количество проведенных исследований Дети, Дети с Дети без Дети, Дети с ССТД Условно госпиталисимптомами симптомов наблюдав(амбулаторное здоровые зированные с патологии патологии шиеся в наблюдение), дети, ОКИ, ССС ССС катамнезе n = 238 n = 60 n = 2162 (основная (группа более 5 лет, группа), сравнения), n = 42 n = 432 n = 135 2162 / 5620 432 / 1944 135 / 402 42 / 254 238 / 923 60 / 78 3162 / 8200 Всего АЛТ 846 / 1287 710 / 1652 399 / 1235 135 / 241 42 / 173 143 / 190 21 / 21 1576 / 2816 калий 846 / 1235 1045 / 2161 432 / 1394 135 / 289 42 /134 143 /190 21 / 21 1911 / 3404 кальций 846 / 1235 1045 / 2161 432 / 1394 135 / 289 42 / 70 102 / 114 21 / 21 1911 / 3264 Антистрептолизин-О 280 /342 265 / 274 116 /122 41 / 44 42 /57 143 /190 21 / 21 624 / 810 С-реактивный белок 365 /390 243 / 265 187 / 213 41 / 44 42 / 134 143 /190 21/ 21 617 / 818 54 /132 85 / 170 16 / 32 6 / 12 8 /8 0 0 93 / 178 468 / 1404 2162 / 6878 432 / 1541 135 / 492 42 / 197 37 / 111 0 2241 / 7186 промывных вод желудка Метод ИФА для выявления ротавирусного антигена 48 /48 130 /130 25 /25 11 /11 2/2 0 0 132 / 132 340 /340 1987 /2018 432 / 443 135 / 135 9/9 37 / 37 0 2033 / 2064 Метод ПЦР для выявления РВИ и сальмонеллезного АГ 312 /586 815 / 1756 225/471 78/152 0 20 / 37 0 835 / 1793 Биохимический анализ крови Анализ крови РПГА с антигенами Salmonella, Shigella, Yersinia. Бактериологическое исследование кала 90 Метод рекомендован Международной Федерацией Клинической Химии и Лабораторной Медицины (IFCC). Таблица 11. Уровни активности МВ-КК, α-ГБДГ, АСТ и коэффициента де Ритиса у здоровых детей по сравнению с нормальными значениями Показатель Нормальные значения [74, 107, 141, 147] Группа здоровых детей, n = 60. M ± m. Диапазон зарегистрированных значений Средние показатели, МВ-КК, Ед/л. < 24,0 Ед/л 16,1 ± 1,2 7,6 – 22,8 α-ГБДГ, Ед/л. 72 – 182 Ед/л 148,7 ± 5,1 90,2 – 179,4 АСТ, Ед/л. 5 – 40 Ед/л 23 ± 6,5 11 - 34 АСТ:АЛТ 0,91 – 1,75 1,3 ± 0,4 0,95 – 1,6 Определение осуществляли фотометрического с помощью набора реагентов для количественного анализа, Diagnostic Systems GmbH & Co» (Германия). методом ингибирования поликлональными изготовленных «Diasys Уровень МВ-КК измеряли овечьими антителами изофермента КК-М. Тропонин I определяли в цельной крови с помощью одностадийного иммунохроматографического теста производства «Veda Lab» (Франция), основанного на реакции с тропониновыми антителами. Иммуноферментное количественное определение тропонина I проводили с использованием набора реагентов «DRG International Inc.» (США). Комплекс органоспецифичных антифибриллярных, антисарколеммальных и антицитоплазматических антитела к миокарду определяли иммунофлюоресцентным полуколичественным методом с помощью набора производства «Immco diagnostics» (Нидерланды). Уровень гомоцистеина оценивали фотометрическим количественным методом с использованием 91 набора реагентов производства «Diasys Diagnostic Systems GmbH & Co» (Германия). Общее число сделанных анализов на кардиоспецифичные показатели и число обследованных этими методами пациентов представлено в таблице 12. Биохимическая диагностика проводилась на базе лаборатории ДИБ N5 СВАО г. Москвы (зав. лабораторией – Счастных Л.А.) и лаборатории ЦМД ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора (зав. - Шипулин Г.А.). Электрокардиографическое (ЭКГ) исследование выполняли трехканальными аппаратами «Fukuda Denshi CARDIMAX FX-326U», «Fukuda Denshi CARDIMAX FCP-7101» производства «Fucuda ME» (Япония), и двенадцатиканальным «Cardiovit АС104PC» производства «SHILLER» (Швейцария) с компьютерной обработкой записи. При негативной реакции ребенка на исследование применяли предложенный Гореловым А.В. и Руженцовой Т.А. метод регистрации ЭКГ, на который получено авторское свидетельство № 013-003047 от 27 декабря 2013 года. Нами было предложено проводить запись ЭКГ с помощью 12канального аппарата суточного мониторирования. Грудные отведения полностью соответствуют стандартным, а отведения от конечностей заменены на альтернативные от верхних и нижних отделов поверхности грудной клетки. После фиксации одноразовых электродов в соответствующих позициях рекодер с помощью двух поясов располагают на теле ребенка, сверху одевают привычную одежду. Медицинский персонал может оставить несовершеннолетнего пациента с одним из родителей или с законным представителем на кушетке в горизонтальном положении. Запись в течение от 3 до 15 минут позволяет зарегистрировать качественный сигнал в естественном спокойном состоянии ребенка. 92 Таблица 12. Сведения о проведенных лабораторных исследованиях кардиоспецифичных показателей Метод исследования Определение уровня КСФ МВ-КК АСТ α-ГБДГ Определение тропонина I (качеств.) Определение уровня тропонина I (количеств.) Определение антифибриллярных, антисарколеммальных и антицитоплазматических антимиокардиальных антител Определение уровня гомоцистеина Количество обследованных пациентов / общее количество проведенных исследований Дети, Дети с Дети без наблюдавДети с Дети, симптомами симптомов шиеся в Условно различными госпиталипатологии патологии Дети с катамнезе здоровые Всего острыми зированные с ССС ССС ССТД, в течение 5 дети, инфекциями ОКИ, (основная (группа n = 238 лет, n = 60 n=846 n = 2162 группа), сравнения), n = 42 n = 432 n = 135 846/1618 846/1834 846/1618 680 / 1083 735 / 1138 680 / 1083 432 / 804 432 / 868 432 / 804 135 / 162 135 / 175 135 / 162 42 / 173 42 / 173 42 / 173 143 / 190 143 / 190 143 / 190 21 / 21 21 / 21 21 / 21 1546/ 2307 1601/ 2598 1546/ 2307 30/30 86 / 137 45 / 79 32 / 38 18 / 18 20 / 20 21 / 21 145 / 196 22 / 34 12 / 20 10 / 14 7/7 9/9 8/8 46 / 58 22 / 66 12 / 36 10 / 30 - - - 25 / 78 - - - 9/9 15/15 10/10 33/33 - 3/12 - 93 По этому методу ЭКГ записывали 12-канальным аппаратом суточного мониторирования «TLC-5000» производства «Shanghai Link Instruments Co., Ltd» (Китай). Изменения оценивались по общепринятым методикам [85, 90]. Анализировали частоту сердечных сокращений, источник ритма и его регулярность, наличие эктопической активности, продолжительность и амплитуду зубцов и интервалов ЭКГ, особенности проводимости по предсердиям и желудочкам, изменения конечной части желудочкового комплекса. Суточное мониторирование ЭКГ проводили с помощью комплекса «Кама - Медиком» производства «Медиком», Россия. Оценивали стандартные параметры: среднюю частоту сердечных сокращений (ЧСС) за сутки, среднюю ЧСС во время сна, среднюю ЧСС в активный период, наличие нарушений ритма, пауз, отклонения сегмента ST от изолинии, интервал QT. С помощью интегрированной компьютерной программы определяли параметры вариабельности ритма: циркадный индекс (отношение ЧСС в активный период к ЧСС во время сна), стандартное отклонение всех анализируемых интервалов RR (SDNN), стандартное отклонение усредненных за 5-минутные периоды (SDANNi), квадратный корень суммы разностей последовательных интервалов RR (rM), процентную представленность эпизодов различия последовательных интервалов RR более чем на 50 мс (pNN50). Результаты оценивали по табличным значениям нормы для соответствующего возраста [91]. ЭХО-КГ исследование выполняли с помощью ультразвуковых сканеров «SIM – 5000 плюс» (производства «Esaote», Италия) и «ACCUVIX XQ» (производства «MEDISON», Корея). ЭХО-КГ мы проводили в одномерном (М), двухмерном (D) и допплеровских режимах с применением метода цветного картирования кровотока согласно рекомендуемым стандартам ультразвукового исследования сердца [71, 166]. Использовались датчики, соответствующие возрасту и весу ребенка, с регулируемой частотой от 3,5 до 7,5 МГц. Измеряли конечно-диастолический (КДР) и конечно-систолический 94 (КСР) размеры левого желудочка (ЛЖ), размеры правого желудочка (ПЖ) и предсердий; толщину межжелудочковой перегородки (МЖП) и задней стенки левого желудочка в систолу и в диастолу (ЗСЛЖс и ЗСЛЖд), створок клапанов и характер их движения. Визуально состояние определяли однородность и эхогенность листков перикарда, измеряли сепарацию. С применением интегрированной компьютерной программы вычисляли конечно-систолический (КСО) и конечно-диастолический (КДО) объёмы левого желудочка, ударный и минутный объёмы, фракцию укорочения, фракцию выброса, массу миокарда левого желудочка. Диастолическую функцию желудочков определяли путем измерения в импульсно-волновом режиме максимальных скоростей трансмитрального и транстрикуспидального потоков в начале (пик Е) и в конце (пик А) диастолы, времени изоволюмического расслабления, времени замедления раннего диастолического наполнения. На основании существующих рекомендаций по соотношению показателей определяли 3 типа диастолической дисфункции: нарушение релаксации, псевдонормальный и рестриктивный [7, 166]. Полученные результаты сопоставляли с нормативными показателями для соответствующей возрастной группы с учетом площади поверхности тела ребёнка [166]. Общее количество всех проведенных инструментальных дополнительных исследований представлено в таблице 13. Для комплексной оценки состояния и наблюдения за пациентами, включенными в исследование, были разработаны специальные карты. В них указывались данные анамнеза жизни и настоящего заболевания, полученные ранее результаты обследований: ЭКГ, ЭХО-КГ. Регулярно регистрировались данные клинического обследования с обязательной оценкой звучности тонов сердца, наличия и характера шумов, измерением частоты сердечных сокращений и артериального давления. 95 Таблица 13. Сведения об инструментальных методах и количестве проведенных обследований пациентов Метод исследования ЭКГ стандартная ЭКГ по методу для детей с негативной реакцией ЭХО-КГ Суточное мониторирование ЭКГ Рентгенография грудной клетки Дети, госпитализированные с различными острыми инфекциями n=846 Количество обследованных пациентов / общее количество проведенных исследований Дети, Дети с Дети без Дети, Дети с Условно госпитали- симптомами симптомов наблюдавССТД, здоровые зированные патологии патологии шиеся в n = 238 дети, с ОКИ, ССС ССС катамнезе n = 60 n = 2162 (основная (группа более 5 группа), n = сравнения), лет, 432 n = 135 n = 42 Всего 846/1540 812 / 2229 432 / 1814 135 / 170 42 / 327 238 / 523 60 / 60 1812 / 4117 13/18 8 / 12 2/3 2/7 7 / 12 31 / 47 216/275 595 / 1409 432 /1210 135 / 171 42 / 134 238 / 470 60 / 60 1055 / 2211 68 / 100 38 / 70 30 / 30 21 / 39 26 / 40 10 / 10 125 / 189 83 / 85 41 / 41 24 / 24 16 / 19 32 / 35 0 242 / 261 125/159 6/9 4/4 96 В карту вносили результаты всех проведенных лабораторных анализов с определением уровней кардиоспецифичных ферментов, тропонина I, антимиокардиальных антител, электролитов, С-реактивного белка, антистрептолизина-О; характеристика ЭКГ, данные ЭХО-КГ. Отмечали проводимое базисное лечение ОКИ, ОРВИ и ОРЗ в соответствии с общепринятыми стандартами лечения [42-45, 114, 168]. Пациенты получали этиотропную терапию, регидратационные при составы, необходимости, пробиотики, энтеросорбенты, местные антисептики, антигистаминные препараты. По показаниям (низкое содержание калия в сыворотке крови, тахиаритмии), препаратами проводилось (аспаркамом, лечение калий панангином, и магне магний В6 содержащими внутривенно или перорально). Нестероидные противовоспалительные препараты: нимулид, индометацин, ибупрофен, - применяли при наличии показаний: признаки перикардита, высокие значения С-реактивного белка, тяжелые формы. Ибупрофен применялся в качестве жаропонижающего и/или обезболивающего средства. Все назначения отмечали в представленном на рисунке 2 информационном листе о назначениях, на который получено авторское свидетельство № 013-003048 от 27 декабря 2013 года (автор Руженцова Т.А.). Форма записи позволяет учитывать назначения всех специалистов, отображает сроки курсов, находится как у родителей или законных представителей ребенка, так и у лечащего врача. На обратной стороне указывается диагноз, планируемые обследования и очередное посещение лечащего врача. После выписки из стационара с выздоровлением или улучшением по основному заболеванию за пациентами продолжалось комплексное наблюдение и контроль назначенного лечения с оценкой эффективности в амбулаторных условиях. Общая продолжительность терапии определялась индивидуально, от 1 месяца до 7 лет. 97 Учреждение __________________________ Дата ___________________________ Фамилия, И.,О. пациента ______________________________________________ Аллергические реакции_____________________________________ Лечащий врач ___________________________________________________________________ Препарат, форма Дозировка За 30 минут до еды Утром Во время еды После еды За 30 минут до еды Днем Во время еды После еды За 30 минут до еды Вечером Во время еды После еды На ночь Длительность лечения Комментарии Рис. 2. Информационный лист о назначениях для пациентов, включенных в исследование 98 Курс завершался при нормализации всех исследуемых показателей, регистрации изменений, не требующих продолжения терапии или при несоблюдении рекомендаций по обследованию формировании устойчивых изменений и лечению. При больные были обследованы на присутствие оппортунистических инфекций: герпес 1-го, 2-го, 6-го типов, Эпштейна-Барр, цитомегаловирусную методом ПЦР по мазкам из ротоглотки и крови. Вероятность развития события в группе оценивалась с помощью расчета отношения шансов (ОШ) по формуле: ОШ=(N+/N-)/(n+/n-), где N+ - число больных с развившимся осложнением на фоне воздействующего фактора, N- - число больных без осложнения на фоне воздействующего фактора, n+ - число больных с развившимся осложенением без воздействующего фактора, n- - число больных без осложнения и без воздействия фактора [371]. Морфологическое исследование миокарда лабораторных животных проводили после окраски гематоксилин-эозином оптическим микроскопом с увеличением х200. Полуколичественную оценку состояния миокарда и кардиомиоцитов, проводили по 7 гистологическим параметрам. Нами учитывались параметры, позволяющие определить дистрофические, воспалительные и микроциркуляторные нарушения: 1) состояние мембраны кардиомоцита; 2) состояние цитоплазмы кардиомиоцита; 3) форма кардиомиоцитов; 4) форма ядер кардиомиоцитов; 5) исчерченность миофибрилл в цитоплазме кардиомиоцита; 6) состояние соединительно-тканной стромы миокарда; 7) состояние кровеносных сосудов миокарда. Достоверными признаками миокардита считали инфильтрацию отечной стромы с разрушением клеток. лейкоцитарную 99 Анализ активности кардиоспецифичных ферментов в сыворотке лабораторных животных проводился с помощью биохимического полуавтоматического фотометра «Stat – Fax 1904 Плюс», произведенного «Awareness Technolgy INC» (США) с применением оптимизированного ультрафиолетового теста с помощью набора реагентов для фотометрического количественного анализа, изготовленных «Diasys Diagnostic Systems GmbH & Co» (Германия). Таким образом, во всех сравниваемых группах были использованы одни и те же методы лабораторной и инструментальной диагностики, применены новые методы оценки биохимических параметров, регистрации ЭКГ и записи назначений, разработанные специально для выполнения данного исследования. Комплекс различных морфологических изменений миокарда в экспериментальной модели оценивался в соответствии с лабораторными данными. 100 2.4. Статистическая обработка результатов Статистическая обработка всех полученных данных осуществлялась на персональном компьютере с использованием программы Statistica, версия 6.1 (StatSoft Inc., США) [24, 84]. Использовались методы вариационной статистики с расчетом средней арифметической параметров (M), стандартного отклонения от средней арифметической (s), стандартной ошибки средних величин этих показателей (m). Перед началом анализа вариационные ряды тестировались на нормальность. Для выборок с количеством менее 50 оценка нормальности распределения производилась с помощью критерия Шапиро – Уилка. Различия между группами выявлены с помощью t-критерия Стьюдента. Вычисление среднего значения исследуемого параметра проводилось автоматически с помощью компьютерной программы по формуле: ΣМ n M ср.= —— n , где M ср. – среднее значение исследуемого параметра, М n – сумма значений, n – количество наблюдений. Расчет оценки среднего арифметического производился по формуле: σ √ Σ(М n- M ср.) m = — = ——————— , √n n где m – стандартная ошибка среднего арифметического, σ – среднеквадратичное отклонение, n – количество наблюдений. Достоверность различий оценивали по критерию Стъюдента для парных измерений по следующей формуле: M1 – M2 T = ————— , √(m1²+m2²) 101 где Т – критерий достоверности разности средних для сравниваемых групп, M1 и М2 – средние значения в этих группах, m1 и m2 – оценка среднего арифметического для соответствующей группы. Достоверными различия параметров в исследуемых группах считали при значении критерия Стьюдента Т > 2 [24]. В случае ненормального распределения вариационного ряда для сравнения независимых групп использовался U критерий Манна – Уитни (Вилкоксона). Различия между рассчитанными показателями в группах оценивались по Zкритерию и χ-квадрат. Достоверными считали различия при вероятности >95%, р < 0.05. Таким образом, использование компьютерных программ статистической обработки полученных данных позволили объективно оценить полученные результаты. 102 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Глава 3. РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ ПОРАЖЕНИЙ МИОКАРДА СРЕДИ ГОСПИТАЛИЗИРОВАННЫХ ДЕТЕЙ, БОЛЬНЫХ САЛЬМОНЕЛЛЕЗОМ И РОТАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИЕЙ Для оценки распространенности впервые выявленной патологии миокарда в исследование были включены все дети, у которых во время периода госпитализации был выявлен сальмонеллез или ротавирусная инфекция. Исключали пациентов при отсутствии технической возможности проведения дополнительного обследования, отказе родителей или известном ранее инфекционном заболевании сердца. Как представлено на рисунке 3, впервые выявленные признаки сердечнососудистой патологии были выявлены у значительного количества детей: у 221 (15%) среди больных сальмонеллезом, у 187 (29%) среди больных ротавирусной инфекцией и у 24 (56%) среди детей с сочетанием ротавирусной инфекции и сальмонеллеза. При дополнительном обследовании, по данным ЭКГ, ЭХО-КГ и лабораторных показателей, диагнозы были уточнены. Сочетание клинических, инструментальных (расширение камер сердца, снижение фракции выброса, нарушение диастолической функции по ЭХО-КГ; нарушения ритма и/или проводимости, снижение вольтажа, нарушения реполяризации на ЭКГ) и биохимических изменений (повышение тропонина I и МВ-КК) с их сохранением более 2 недель соответствовало вероятному инфекционному миокардиту [230]. Как показано на рисунке 3, наиболее часто признаки острого инфекционного миокардита отмечали в группе детей с сочетанием ротавирусной инфекции и сальмонеллеза: у 16 детей (37%). Это, очевидно, связано с взаимным аддитивным действием двух возбудителей и большим количеством тяжелых форм. При сальмонеллезе частота регистрации миокардита составила 10% (149 больных), что полностью совпадает с литературными данными о результатах патологоанатомических исследований [232, 261]. 103 100% 90% 44%' 80% 70% 60% 71%# 85%* 7% 50% 12% 40% 30% 20% 10% 0% 5%# 6%# 1%* 4%* 10%* Дети с сальмонеллезом, n=1471 (100%) С. МАРС (в отсутствии другой патологии ССС) 37%' Функциональные изменения 18%# Дети с РВИ, n=648 (100%) Без впервые выявленной патологии ССС Дети с сальмонеллезом и РВИ, n=43 (100%) Инфекционный миокардит * - разница достоверна между группами 1и 3, # - разница достоверна между группами 1 и 2, ' - разница достоверна между группами 2 и 3, р<0,05. Рис. 3. Частота впервые выявленной сердечно-сосудистой патологии в сравниваемых группах детей с сальмонеллезом, РВИ и их сочетанием При ротавирусной инфекции частота миокардита составила 18% (у 116 детей), что достоверно больше (р=0,0001), чем при сальмонеллезах, и достоверно меньше (р=0,0023), чем при сочетанной инфекции, что показано в таблице 14. Таблица 14. 104 Частота впервые выявленной сердечно-сосудистой патологии у детей, больных сальмонеллезом, РВИ и их сочетанием Выявленная патология Инфекционный миокардит Функциональные изменения МАРС (в отсутствии другой патологии ССС) Дети, больные Дети, больные сальмонеллезом, Дети, больные сальмонеллезом и РВИ, n = 43 (100%). Достоверность различий, р р р р (1–2) (1–3) (2–3) n = 1471 (100%) РВИ, n = 648 (100%). 1 2 3 149 (10%) 116 (18%) 16 (37%) 0,0001* 0,0001* 0,0023* 54 (4%) 41 (6%) 5 (12%) 0,0433* 0,0103* 0,1193 18 (1%) 30 (5%) 3 (7%) 0,0001* 0,0003* 0,5648 * - разница достоверна, р<0,05 Реже диагностировали функциональные изменения: инфекционную гиперферментемию, тахикардию, соответствующую повышенной температуре тела и эмоциональному состоянию, брадиаритмию в период реконвалесценции и функциональные шумы. Они были выявлены достоверно чаще при микстинфекции (у 5 пациентов – 12%), и РВИ (у 41 пациента - 6%), чем при сальмонеллезах (55 пациентов - 4%). Вместе с этим достоверных различий по распространенности функциональных изменений между группами с ротавирусной и микст-инфекцией не получено. Реже, чем миокардиты и функциональные изменения, единственной причиной впервые выявленных отклонений были малые аномалии развития сердца: аномально расположенные хорды, трабекулы, пролапсы клапанов. Эти больные были выделены в группу риска по разрыву хорд на фоне вероятного прогрессирования при текущем инфекционном заболевании, что отмечалось у 4 детей за время наблюдения и требовало срочного хирургического лечения. У детей с признаками миокардита, по данным ЭХО-КГ, их выявляли часто: у 6064%. пациентов. Малые аномалии развития сердца были выявлены достоверно чаще при микст-инфекции и РВИ, чем при сальмонеллезе (р=0,0003 и 0,00001 105 соответственно). Это может быть связано, по-видимому, как следует из данных литературы [169], с более активным усилением потока крови в камерах сердца на фоне выраженной интоксикации и, вероятно, нарушений водно- электролитного баланса при микст-инфекции. В связи с этим ранее немые хорды и трабекулы становились причиной появления новых шумов. Однако, в группе детей с РВИ большая частота впервые выявленных малых аномалий развития сердца (5% - 30 детей, больных РВИ, в то время как среди детей, больных сальмонеллезом, - 1% - 18 детей) связана с преобладанием детей в возрасте до одного года. Так же, как и по распространенности функциональных изменений, достоверных различий между группами больных с ротавирусной и микстинфекцией получено не было, что представлено в таблице 14. При сравнении частоты различных вариантов среди впервые выявленной патологии миокарда наиболее частым диагнозом был острый инфекционный миокардит, реже – функциональные изменения. Однако, как показано в таблице 15, при сравнении частоты соответствующих нозологических форм в группах достоверно чаще диагностировали малые аномалии развития сердца у больных РВИ, чем при сальмонеллезах. Очевидно, что такой результат связан с преобладанием среди госпитализированных с ротавирусной инфекцией пациентов в возрасте до одного года, не успевших пройти амбулаторное обследование. В группах детей, не имеющих клинических признаков патологии миокарда, миокардит не был заподозрен ни в одном случае. Частота функциональных изменений и малых аномалий развития сердца при сопоставлении с соответствующей существенно не отличалась. по этиологии группой сравнения 106 Таблица 15. Варианты впервые выявленной сердечно-сосудистой патологии у детей, имевших клинические симптомы заболевания миокарда на фоне ОКИ Выявленная патология Инфекционный миокардит Функциональные изменения МАРС (в отсутствии другой патологии ССС) Без патологии Дети, больные Дети, Дети, больные Группа Группа Группа Достоверность различий, р сальмонеллезом больные РВИ РВИ и сравнения сравнения 2, сравнения 3, р р р р р р (основная (основная сальмонеллезом 1, n = 60 n = 60 n = 15 (1–2) (1–3) (2–3) (1–4) (2–5) (3–6) группа 1), группа 2), (основная (100%) (100%) (100%) n = 221 (100%) n = 187 (100%) группа 3), n = 24 (100%) 1 2 3 4 5 6 149(67,4%) 116 (62%) 16 (67%) 0 0 0 54 (24,4%) 41 (22%) 5 (21%) 18 (8,2%) 30 (16%) 3 (12%) 19 (32%) 20 (33,3%) 4 (26,7%) 3 (5%) 5 (8,3%) 0,2930 1,0 0,6342 0,0001 0,0001 0,0002 * * * 0,5681 0,7430 0,9113 0,2096 0,0867 0,6839 1 (6,6%) 0,0125 0,5027 0,6112 0,4306 0,9409 0,5865 * 0 * - разница достоверна, р<0,05. 0 0 38 (63%) 35(58,3%) 10 (67%) 1,0 1,0 1,0 0,0001 0,0001 0,0001 * * * 107 Как показано в таблице 16, среди условно здоровых детей симптомов миокардита выявлено не было ни в одном случае. Частота впервые выявленных функциональных изменений была достоверно ниже, чем в основной группе пациентов, больных сальмонеллезом. По частоте малых аномалий развития сердца достоверных различий, по сравнению с соответствующими по возрасту группами условно здоровых детей, выявлено не было. При сравнении частоты выявления патологии миокарда среди групп больных с различными степенями тяжести основного заболевания достоверно чаще изменения соответствовали острому миокардиту при тяжелых формах (у 21% - 37 больных) сальмонеллеза, по сравнению со средней степенью тяжести (у 8% -106 больных). Как показано на рисунке 4 и в таблице 17, отсутствие патологии миокарда при тяжелом течении также наблюдали достоверно реже (у 71% - 124 пациента), чем среди детей со средней степенью тяжести (у 87% - 1099 пациентов). При РВИ, так же, как и при сальмонеллезе, изменения соответствовали диагнозу миокардит достоверно чаще при тяжелом течении: у 37% - 7 больных, тогда как при средне-тяжелом течении – у 106 больных (18,1%). При анализе частоты других вариантов впервые выявленной патологии сердца у детей, больных РВИ, убедительной зависимости от степени тяжести выявлено не было, что представлено на рисунке 5 и в таблице 18. Среди детей, у которых одновременно выявили РВИ и сальмонеллез, как показано на рисунке 6 и в таблице 19, достоверно меньше было детей без патологии сердечно-сосудистой системы при тяжелой форме (у 11% - 1 ребенка), чем при легкой (у которых впервые выявленных патологических изменений не было зарегистрировано ни в одном случае). 108 Таблица 16. Варианты впервые выявленной сердечно-сосудистой патологии у детей, больных сальмонеллезом, РВИ и их сочетанием по сравнению со здоровыми детьми Выявленная патология Дети, больные Дети, больные РВИ (основная группа 2), n = 187 (100%) Дети, больные РВИ и сальмонеллезом (основная группа 3), n = 24 (100%) Условно здоровые дети (группа сравнения 4), n = 30 (100%) Условно здоровые дети (группа сравнения 5), n = 30 (100%) 1 2 3 4 5 149(67,4%) 116 (62%) 16 (67%) 0 0 0,0001* 0,0001* 0,0001* 54 (24,4%) 41 (22%) 5 (21%) 2 (7%) 4 (13%) 0,0358* 0,2604 0,1373 18 (8,2%) 30 (16%) 3 (12%) 2 (7%) 7 (23%) 0,8489 0,3441 0,5308 0 0 0 26 (86%) 19 (64%) 0,0001* 0,0001* 0,0001* сальмонеллезом (основная группа 1), n = 221 (100%) Инфекционный миокардит Функциональные изменения МАРС (в отсутствии другой патологии ССС) Без патологии ССС * - разница достоверна, р<0,05. Достоверность различий, р р р р (1–4) (2–5) (3–4) 109 100% Выявленных нарушений ССС нет 90% Частота патологии, % 80% 70% 71% 60% 87%* 50% Малые аномалии развития сердца (в отсутствии другой патологии ССС) 87% 40% 30% 20% 10% 0% 3% Функциональные изменения 5% 1% 21% 3,5% 8,5%* тяжелые формы, n=175(100%) 3% 10% Инфекционный миокардит средней тяжести, n=1265(100%) легкие формы, n=31(100%) * - р < 0,05 по сравнению с тяжелой формой. Рис. 4. Частота впервые выявленной сердечно-сосудистой патологии у детей с различной степенью тяжести сальмонеллеза Таблица 17. Частота впервые выявленной сердечно-сосудистой патологии в группах детей, больных сальмонеллезом различной степени тяжести Выявленная патология n = 31 (100%) Дети, больные сальмонеллезо м среднетяжелой формы, n = 1265 (100%). 1 2 3 3 (10%) 109 (8,5%) 37 (21%) 0,8478 0,1545 0,0001* 1 (3%) 46 (3,5%) 8 (5%) 0,7784 0,6282 0,1193 0 12 (1%) 6 (3%) Дети, больные сальмонеллезо м легкой формы Инфекционный миокардит Функциональные изменения МАРС (в отсутствии другой патологии ССС) Без патологии ССС Дети, Достоверность больные различий, р сальмонеллезо р р р м тяжелой (1–2) (1–3) (2–3) формы, n = 175 (100%). 0,5759 0,3298 0,5648 27 (87%) 1098 (87%) * - разница высокодостоверна, р<0,0001. 124 (71%) 1,0000 0,0646 0,0001* 110 100% 90% Выявленных нарушений ССС нет Частота патологии, % 80% 58% 70% 70% 60% 50% 40% 67% Малые аномалии развития сердца (в отсутствии другой патологии ССС) 0% 5% 30% 20% 10% 0% 5% 18%* тяжелые формы, n=19(100%) 8% 7% 37% средней тяжести, n=587(100%) 25% Функциональные изменения Инфекционный миокардит легкие формы, n=12(100%) * - р < 0,05 по сравнению с тяжелой формой. Рис. 5. Частота впервые выявленной сердечно-сосудистой патологии у детей с различной степенью тяжести РВИ Таблица 18. Частота впервые выявленной сердечно-сосудистой патологии в сравниваемых группах детей с различной степенью тяжести РВИ Выявленная патология n = 12 (100%) Дети, больные РВИ среднетяжелой формы, n = 587 (100%). Дети, больные РВИ тяжелой формы, n = 19 (100%). 1 2 3 3 (25%) 106 (18,1%) 7 (37%) 0,5336 0,4922 0,0366* 1 (8%) 39 (6,6%) 1 (5%) 0,8933 0,7375 0,7357 0 30 (5,1%) 0 0,4273 1,0000 0,3181 8 (67%) 412 (70,2%) 11 (58%) 0,8225 0,6198 0,2634 Дети, больные РВИ легкой формы Инфекционный миокардит Функциональные изменения МАРС (в отсутствии другой патологии ССС) Без патологии ССС * - разница достоверна, р<0,05. Достоверность различий, р р р р (1–2) (1–3) (2–3) 111 100% 90% Выявленных нарушений ССС нет 11% 11% Частота патологии, % 80% 70% 48% 22% Малые аномалии развития сердца (в отсутствии другой патологии ССС) 60% 6% 50% 40% 10% 30% 20% 10% 0% 100% * Функциональные изменения 56% 35% Инфекционный миокардит тяжелые формы, n=9(100%) средней тяжести, n=31(100%) легкие формы, n=3(100%) * - р < 0,05 по сравнению с тяжелой формой. Рис. 6. Частота впервые выявленной сердечно-сосудистой патологии у детей с различной степенью тяжести сочетанной сальмонеллезной и ротавирусной инфекции Таблица 19. Частота впервые выявленной сердечно-сосудистой патологии у детей, больных сочетанной сальмонеллезной и ротавирусной инфекцией различной степени тяжести Выявленная патология Дети, больные сочетанной инфекцией легкой формы n=3 (100%) Инфекционный миокардит Функциональные изменения МАРС (в отсутствии другой патологии ССС) Без патологии ССС Дети, больные сочетанной инфекцией Дети, больные сочетанной инфекцией среднетяжелой тяжелой формы, n = 31 формы, (100%) n = 9 (100%) Достоверность различий, р р р р (1–2) (1–3) (2–3) 1 2 3 0 11 (35%) 5 (56%) 0,2233 0,1196 0,2641 0 3 (10%) 2 (22%) 0,5696 0,3949 0,3472 0 2 (6%) 1 (11%) 0,6655 0,5620 0,6107 3 (100%) 15 (48%) 1 (11%) 0,0947 0,0177* 0,0530 112 * - различия достоверны, р<0,05. При анализе распространенности вариантов патологии сердца в различных возрастных группах среди больных сальмонеллезом было доказано, что частота миокардита больше среди детей в возрасте от 1 года до 3 лет, чем среди детей школьного возраста. Так, в группе больных от 1 года до 3 лет признаки миокардита регистрировали у 71 ребенка (12%), что достоверно больше, чем у детей старше 7 лет (7% - 13 детей). Полученные данные представлены на рисунке 7 и в таблице 20. Как из них видно, впервые выявленные функциональные изменения сердечно-сосудистой системы встречались достоверно чаще в группе детей от 3 до 7 лет. Малые аномалии развития сердца достоверно чаще регистрировали в группах детей от рождения до 3 лет, по сравнению с больными школьного возраста. 100% Впервые выявленной патологии ССС нет 80% Частота патологии, % 60% 89% 83%*# 81%*# 91% 40% 20% 0% 2%# 2% 8% 2%# 1% 3% # 12%# 7%* 11% Малые аномалии развития сердца (в отсутствии другой патологии ССС) Функциональные изменения 2% 7% Инфекционный миокардит * - р<0,05 по сравнению с группой детей до 1 года, # - р<0,05 по сравнению с группой детей старше 7 лет. Рис. 7. Частота впервые выявленной сердечно-сосудистой патологии у детей, больных сальмонеллезом, в различных возрастных группах 113 Таблица 20. Частота впервые выявленной сердечно-сосудистой патологии в сравниваемых группах детей разного возраста, больных сальмонеллезом Дети, больные Дети, больные Выявленная патология Дети, Дети, 3-7 лет, 7-15 лет, n = 342 (100%) n = 198 (100%) n = 326 (100%) n = 605 (100%) 1 2 3 4 Инфекционный миокардит 26 (8%) 71 (12%) 39 (11%) Функциональные изменения 6 (2%) 21 (3%) 5 (2%) 289 (89%) МАРС (в отсутствии другой патологии ССС) Без патологии ССС Достоверность различий, р сальмонеллезом сальмонеллезом больные больные 0-1 года, 1-3 лет, сальмонеллезом сальмонеллезом * - различия достоверны, р<0,05. р (1–2) р (1–3) р (1–4) р (2–3) 13 (7%) 0,0589 0,1874 0,6759 0,6450 0,0492* 0,1278 23 (7%) 4 (2%) 0,3651 0,0020* 1,0000 0,0042* 0,4556 0,0017* 10 (2%) 3 (1%) 0 503 (83%) 277 (81%) 181 (91%) 1,0000 р (2–4) р (3–4) 0,2863 0,0458* 0,2446 0,0453* 0,1586 0,0144* 0,0001* 0,4645 0,0589 0,0064* 0,0001* 114 Так же, как и при сальмонеллезе, при ротавирусной инфекции во всех возрастных группах чаще изменения миокарда соответствовали миокардиту. Однако, при анализе распространенности различных вариантов патологии миокарда среди разных возрастных групп больных РВИ достоверных различий получено не было, что показано на рисунке 8 и в таблице 21. 100% 90% Впервые выявленной патологии ССС нет Частота патологии, % 80% 70% 60% 72% 71% 65% 50% 40% 30% 20% 4% 6% 10% 17,4% 0% до 1 года, n=344(100%) 5% 8% 7% 2% 17,1% 26,0% 1-3 года, n=258(100%) Малые аномалии развития сердца (в отсутствии другой патологии ССС) Функциональные изменения Инфекционный миокардит 3-15 лет, n=46(100%) Рис. 8. Частота впервые выявленной сердечно-сосудистой патологии у детей, больных РВИ, в различных возрастных группах 115 Таблица 21. Частота впервые выявленной сердечно-сосудистой патологии в сравниваемых группах детей различного возраста, больных РВИ n = 344 (100%) Дети, больные РВИ 1-3 лет, n = 258 (100%). Дети, больные РВИ 3-15 лет, n = 46 (100%). 1 2 3 44 (17,1%) 20 (6%) отсутствии другой патологии ССС) Без патологии ССС Дети, больные РВИ 0-1 года, Выявленная патология р (1–2) р (1–3) 12 (26%) 0,9233 0,1584 0,1527 20 (7,8%) 1 (2%) 0,3847 0,2656 0,1544 15 (4,3%) 12 (4,6%) 3 (7%) 0,8595 0,4130 0,4904 249 (72,3%) 182 (70,5%) 30 (65%) 0,6283 0,3039 0,4553 Инфекционный 60 (17,4%) миокардит Функциональные изменения Достоверность различий, р р (2–3) МАРС (в 116 Среди больных микст-инфекцией миокардит диагностировали достоверно чаще у детей в возрасте от 1 года до 3 лет (у 52% - 11 детей), по сравнению с группой пациентов до одного года (у 16,5% - 3 детей), что представлено на рисунке 9 и в таблице 22. Значительно меньше в этой группе было пациентов без признаков сердечно-сосудистых нарушений (19% - 4 ребенка). В связи с небольшим количеством пациентов старше 3 лет с сочетанной сальмонеллезно-ротавирусной инфекцией все они были объединены в одну группу. Среди них достоверно чаще, чем в группе детей до одного года, были диагностированы функциональные изменения сердечнососудистой системы (у 25% - 2 больных). 100% 90% 19,0%* Частота патологии, % 80% 25,0% 10% 70% 78,0% 60% 19% 25%* 50% 40% 30% 20% 10% Впервые выявленной патологии ССС нет Малые аномалии развития сердца (в отсутствии другой патологии ССС) Функциональные изменения 6% 52,0%* 50,0% 16,5% Инфекционный миокардит 0% до 1 года, n=18(100%) 1-3 года, n=21(100%) * - р<0,05 по сравнению с группой детей до 1 года, 3-15 лет, n=4(100%) Рис. 9. Частота впервые выявленной сердечно-сосудистой патологии у детей, больных ОКИ сочетанной этиологии, в различных возрастных группах 117 Таблица 22. Частота впервые выявленной сердечно-сосудистой патологии в сравниваемых группах детей различного возраста, больных ОКИ сочетанной этиологии Дети, больные Дети, больные микстинфекцией 01 года, микстинфекцией Дети, больные микстинфекцией n = 18 (100%) 1-3 лет, n = 21 (100%). 3-15 лет, n = 4 (100%). 1 2 3 3 (16,5%) 11 (52%) Функциональные изменения 0 МАРС (в отсутствии другой патологии ССС) Без патологии ССС Выявленная патология Инфекционный миокардит Достоверность различий, р р (1–2) р (1–3) р (2–3) 2 (50%) 0,0267* 0,1628 0,9422 4 (19%) 1 (25%) 0,0586 0,0421* 0,7856 1 (5,5%) 2 (10%) 0 0,6071 0,6365 0,5153 14 (78%) 4 (19%) 1 (25%) 0,0007* 0,0525 0,7856 * - различия достоверны, р<0,05 Частота впервые выявленной сердечно-сосудистой патологии при острых кишечных инфекциях, вызванных S. Enteritidis и S. Typhimurium достоверно не различалась: как показано на рисунке 10, изменения были зарегистрированы у 189 детей (16%), у которых возбудителем ОКИ была S. Enteritidis, и у 20 детей (15%), у которых обнаружили S. Typhimurium (р=0,7635). Однако, при выявлении других видов сальмонелл изменения встречали достоверно реже, по сравнению с группой, в которой была обнаружена S. Enteritidis: в 8% (у 12 детей, р=0,0121), что представлено в таблице 23. 118 100% 90% Впервые выявленной патологии ССС нет Частота патологии, % 80% 70% 84%* 60% 85% Малые аномалии развития сердца (в отсутствии другой патологии ССС) 92% 50% 40% Функциональные изменения ССС 30% 20% 1% 1% 4% 11%* 10% 4% 10% 1% 0% Salm. Enteritidis, n=1174(100%) Salm. Typhimurium, n=135(100%) 2% 5% Другие серовары, n=142(100%) Инфекционный миокардит * - p<0,05 по сравнению с группой, в которой другие серовары. Рис. 10. Частота впервые выявленной сердечно-сосудистой патологии у детей с сальмонеллезами, вызванными различными сероварами. Таблица 23. Частота впервые выявленной сердечно-сосудистой патологии в сравниваемых группах детей, больных сальмонеллезом, вызванным различными сероварами Дети, Достоверность Дети, больные больные различий, р сальмонеллезом сальмонеллезом сальмонеллезом р р р S. Enteritidis S. Typhimurium, других (1–2) (1–3) (2–3) n = 1174 n = 135 сероваров, (100%) (100%). n = 142 (100%). Дети, больные Выявленная патология Инфекционный миокардит ФИССС МАРС (в отсутствии другой патологии ССС) Без патологии ССС 1 2 3 128 (11%) 14 (10%) 7 (5%) 46 (4%) 5 (4%) 3 (2%) 15 (1%) 1 (1%) 2 (1%) 0,7240 0,0268* 0,1140 1,0 1,0 985 (84%) 115 (85%) * - различия достоверны, р<0,05 130 (92%) 0,2383 0,3283 1,0 1,0 0,7635 0,0121* 0,0681 119 Признаки инфекционного миокардита достоверно чаще выявляли среди больных сальмонеллезом, вызванным S. Enteritidis у 128 детей (11%), чем при ОКИ, вызванной другими из 20 сероваров сальмонелл (у 7 детей – 5%). Неэффективность стартовой терапии, как представлено в таблице 24, достоверно чаще была отмечена в группе детей с инфекционным миокардитом, что, несомненно, способствовало прогрессированию и распространению воспалительной реакции, утяжелению течения заболевания и пролонгировало сроки госпитализации. Частота других факторов: хронических заболеваний, аллергических реакций в анамнезе, особенностей начала инфекционновоспалительного процесса, наличия вирусно-вирусных и вирусно- бактериальных ассоциаций в сравниваемых группах не отличалась. Как показано в таблице 25, наибольшее влияние на частоту развития миокардита оказывала неэффективность стартовой терапии, повышая шанс осложнения в 8,3 раза. Сочетание сальмонеллеза с РВИ повышало риск в 5,5 раз, по сравнению с сальмонеллезом как моно-инфекцией. Менее выраженное повышение шансов отмечено при тяжелом течении: в 2,6-3 раза, и у детей в возрасте от 1 до 3 лет: в 1,4 раза. Таким образом, среди госпитализированных детей признаки инфекционного миокардита были выявлены у 10% больных сальмонеллезом, 18% больных ротавирусной инфекцией и 37% больных с сочетанной сальмонеллезно-ротавирусной инфекцией. Функциональные изменения сердечно-сосудистой системы диагностированы у 4% больных сальмонеллезом, 6% больных ротавирусной инфекцией и 12% больных с сочетанием сальмонеллеза и ротавирусной инфекции. Различные варианты малых аномалий развития сердца регистрировали часто, но единственной причиной впервые выявленных клинических изменений они были редко: у 1% больных сальмонеллезом, 5% - РВИ и 7% - микст-инфекцией. 120 Таблица 24. Зависимость частоты миокардита от особенностей преморбидного фона и течения инфекционного заболевания Пациенты с Особенности преморбидного вероятным миокардитом, фона и основного заболевания n=281(100%) Анамнез Пациенты без ССС патологии, n=135(100%) Достоверность различий, р Хронические заболевания 46 (16%) 15 (11%) 0,1743 Аллергические 55 (20%) 23 (17%) 0,4659 Острое 226 (80%) 118 (87%) 0,0808 Постепенное 55 (20%) 17 (13%) 0,0808 Есть 30 (11%) 64 (47%) 0,00001* Нет 251 (89%) 71 (53%) 0,00001* Моноинфекция Вирусновирусная ассоциация 138 (49%) 59 (44%) 0,1263 89 (32%) 49 (36%) 0,4181 Вируснобактериальная 54 (19%) 27 (20%) 0,8090 До 10 суток 118 (42%) 99 (73%) 0,00001* Более 10 суток 163 (58%) 36 (27%) 0,00001* реакции Начало ОКИ Эффективность стартовой терапии ОКИ Выявленные возбудители ассоциация Длительность госпитализации * - различия достоверны, р<0,05 121 Таблица 25. Шансы развития инфекционного миокардита у детей при различных показателях Число детей с Число детей Отношение вероятным без признаков шансов миокардитом миокардита Показатель Этиология Этиология Серовары сальмонелл Степень тяжести Степень тяжести сальмонеллеза Степень тяжести РВИ Возраст больных сальмонеллезом Эффективность стартовой терапии Сочетанная сальмонеллезноротавирусная инфекция Сальмонеллез Сочетанная сальмонеллезноротавирусная инфекция РВИ S. Enteritidis и S. Typhimurium Другие серовары сальмонелл Тяжелая форма сочетанной инфекции Среднетяжелая или легкая форма сочетанной инфекции Тяжелая форма Нетяжелая форма Тяжелая форма Нетяжелая форма 1-3 года до года и старше 3 лет Нет Есть 16 (37%) 27 (63%) 149 (10%) 1322 (90%) 16 (37%) 27 (63%) 116 (18%) 532 (82%) 142 (11%) 1167 (89%) 5,5 2,7 2,4 7 (5%) 135 (95%) 5 (56%) 4 (44%) 2,6 11 (32%) 23 (68%) 37 (21%) 138 (79%) 112 (9%) 1184 (91%) 7 (37%) 12 (63%) 109 (18%) 490 (82%) 71 (12%) 534 (88%) 78 (9%) 788 (91%) 251 (22%) 883 (78%) 30 (3%) 995 (97%) 3 2,6 1,4 8,3 122 Комплекс нарушений, соответствующих вероятному инфекционному миокардиту, чаще развивается при тяжелых формах сальмонеллеза (в 21%), ротавирусной (в 37%) и сочетанной сальмонеллезно-ротавирусной инфекции (в 56%). Группой риска следует считать пациентов в возрасте от 1 года до 3 лет, когда регистрируется наибольшая частота миокардитов: среди больных сальмонеллезом в 12%, при сочетанной сальмонеллезно-ротавирусной инфекции в 52%. Инфекционный миокардит достоверно чаще был выявлен среди больных сальмонеллезом, вызванным S. Enteritidis (у 11%) и S. Typhimurium (у 10%), чем при ОКИ, вызванной другими из 20 сероваров сальмонелл (у 5%). Неэффективность стартовой терапии повышает шанс нарушений, соответствующих инфекционному миокардиту, в 8,3 раза. развития 123 Глава 4. ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ ИЗМЕНЕНИЙ МИОКАРДА НА ФОНЕ ОСТРОЙ ИНФЕКЦИИ В ЭКСПЕРИМЕНТЕ У наблюдавшихся лабораторных животных, которые за 3-е суток до выведения из опыта были инфицированы вирусами Коксаки А, в миокарде выявляли картину умеренно выраженного миокардита в сочетании с дистрофическими изменениями, что представлено на рисунке 11. Клеточная мембрана кардиомиоцитов не имела четких контуров. Цитоплазма кардиомиоцитов была в состоянии зернистой или зернисто-вакуольной дистрофии. Рис. 11. Дистрофические и воспалительные изменения в миокарде мыши, инфицированной вирусом Коксаки А, на 3-и сутки от момента заражения, окраска гематоксилином и эозином, 280х. Кардиомиоциты имели вытянутую или округлую форму. Нормохромные ядра в клетках смещены почти центрально, чаще округлой формы. В цитоплазме 124 кардиомиоцитов нечетко прослеживается поперечно-полосатая исчерченность. Соединительно-тканная строма между кардиомиоцитами отечна с умеренным количеством фибробластов, фиброцитов и с единичными лимфоцитами. Кровеносные сосуды микроциркуляторного русла полнокровны. На 7-е сутки Коксаки А - вирусной инфекции у лабораторных животных в миокарде также определялась картина умеренно выраженного миокардита на фоне дистрофических изменений, что представлено на рисунке 12. Клеточная оболочка кардиомиоцитов не имела четких контуров. Цитоплазма находилась в состоянии зернисто-вакуольной дистрофии. Рис. 12. Дистрофические и воспалительные изменения в миокарде мыши, инфицированной вирусом Коксаки А, на 7-е сутки от момента заражения, окраска гематоксилином и эозином, 280х. Большинство клеток миокарда имели гипохромные овальные ядра, смещенные в центр. Цитоплазма кардиомиоцитов не имела четкой поперечно- 125 полосатой исчерченности. Соединительно-тканная пластинка инфильтрирована многочисленными фибробластами, была отечна, фиброцитами и единичными лимфоцитами. Кровеносные сосуды оставались полнокровными. На 14-е сутки Коксаки А - вирусной инфекции в миокарде у животных выявляли картину выраженного миокардита и выраженных дистрофических изменений, что представлено на рисунке 13. Клеточная оболочка кардиомиоцитов не имела четких границ. Цитоплазма находилась в состоянии вакуольной дистрофии. Рис. 13. Дистрофические и воспалительные изменения в миокарде мыши, инфицированной вирусом Коксаки А, на 14-е сутки после заражения, окраска гематоксилином и эозином, 280х. Форма сохранившихся кардиомиоцитов чаще была овальной. Гипохромные ядра располагались в центре этих клеток. Цитоплазма лишена поперечно-полосатой исчерченности. Соединительно-тканная пластинка между 126 кардиомиоцитами отечна и умеренно инфильтрирована фиброцитами, фибробластами и лимфоцитами. Кровеносные сосуды микроциркуляторного русла ишемичны и немного полнокровны. На 21-е сутки Коксаки А - вирусной инфекции у животных гистологически в миокарде выявляли картину минимально выраженного миокардита на фоне дистрофических изменений, что представлено на рисунке 14. Мембраны кардиомиоцитов контурированы. Цитоплазма находилась в состоянии зернистой дистрофии. Рис. 14. Дистрофические и воспалительные изменения в миокарде мыши, инфицированной вирусом Коксаки А, на 21-е сутки после заражения, окраска гематоксилином и эозином, 280х. Клетки миокарда были овальной или вытянутой формы. Нормохромные ядра располагались в центре. Цитоплазма имела четкую поперечно-полосатую исчерченность. Собственная пластинка между кардиомиоцитами была умеренно 127 отечна и минимально инфильтрирована фиброцитами, фибробластами и единичными лимфоцитами. Сосуды микроциркуляторного русла полнокровны. В опытной группе В на 3-и сутки после заражения вирусом гриппа H3N2 у лабораторных животных в миокарде определялась, в целом, сходная с полученной при Коксаки А – вирусной инфекции, картина умеренно выраженного миокардита на фоне дистрофических изменений, что представлено на рисунке 15. Клеточная оболочка кардиомиоцитов местами не имела четких контуров. Цитоплазма находилась в состоянии зернисто-вакуольной дистрофии. Рис. 15. Дистрофические и воспалительные изменения в миокарде мыши, инфицированной вирусом гриппа H3N2, на 3-и сутки после заражения, окраска гематоксилином и эозином, 400х. Клетки миокарда имели гипо- или нормохромные овальные или вытянутые ядра, смещенные к центру. Цитоплазма кардиомиоцитов местами не имела четкой поперечно-полосатой исчерченности. Соединительно-тканная пластинка была отечна, инфильтрирована фибробластами, фиброцитами и единичными лимфоцитами. Кровеносные сосуды полнокровны с явлениями стаза. 128 Сходные изменения были выявлены с 3-их суток после заражения мышей возбудителями сальмонеллеза Salmonella Typhimurium, Salmonella Choleraesuis и Salmonella Dublin (рисунок 16). Воспалительный инфильтрат соединительнотканной стромы при сальмонеллезной инфекции был представлен нейтрофилами и гистиоцитами с максимальной степенью выраженности на 5-е сутки от момента инфицирования. Рис. 16. Дистрофические и воспалительные изменения в миокарде мыши, инфицированной Salmonella Typhimurium, на 5-е сутки после заражения, окраска гематоксилином и эозином, 280х. У контрольных мышей ВALВ/с в миокарде, представленном на рисунке 17, была выявлена картина, соответствующая адаптационной норме. Цитоплазма кардиомиоцитов находится дистрофии. в состоянии слабо выраженной зернистой 129 Рис. 17. Миокард условно здоровой мыши, окраска гематоксилином и эозином, 280х. Кардиомиоциты имели вытянутую форму. Нормохромные ядра в них овальной формы, смещены субламеллярно. В цитоплазме прослеживается четкая поперечно-полосатая исчерченность. Соединительно-тканная строма между кардиомиоцитами слегка отечная. В ней выявляются единичные фиброциты и фибробласты. Просвет кровеносных сосудов не расширен. При анализе сыворотки крови инфицированных вирусом Коксаки А лабораторных животных на кардиоспецифичные ферменты было зарегистрировано превышение условной нормы уровня α-ГБДГ у 87% мышей, а АСТ – у 61%. 130 В образцах пораженного миокарда методом полимеразной цепной реакции была обнаружена репликация вируса в количестве 0,9х101 копий РНК/105 клеток миокарда. Исходя из полученных результатов, свидетельствующих об одновременном присутствии в миокарде, в целом, однотипных, независимо от этиологии, воспалительных и дистрофических изменений на всех сроках, повышения уровня α-ГБДГ и АСТ с инфекционным заболеванием свидетельствует о развитии миокардита. Полученные морфологические данные не позволяют использовать термины «миокардиодистрофия» и «кардиопатия». 131 Глава 5. КРИТЕРИИ ОЦЕНКИ ИНФЕКЦИОННЫХ ИЗМЕНЕНИЙ МИОКАРДА 5.1. Изменения миокарда у детей при острых кишечных инфекциях С целью определения частоты и значимости изменений была проведена оценка состояния миокарда у 846 детей, госпитализированных с различными ОКИ и ОРИ. В основную группу вошло 217 больных ОКИ сальмонеллезной (37), ротавирусной (66), норовирусной (19), астровирусной (2), сочетанной (31) и неуточненной (62) этиологии с клиническими симптомами патологии ССС. В группу сравнения А вошло 256 пациентов с ОРИ аденовирусной (32), респираторно-синцитиальной (35) инфекцией, парагриппом (69), сочетанной (4) и неуточненной (110) этиологии в сочетании с клиническими признаками поражения миокарда. Группу сравнения В составил 201 ребёнок с ОКИ, вызванной сальмонеллезом (34), ротавирусом (50), норовирусом (21), астровирусом (2), сочетанной (13) и неуточненной (81) этиологии без симптомов патологии ССС. В группу сравнения С вошло 172 больных ОРИ, вызванной аденовирусами (28), парагриппом (55), респираторно-синцитиальной (26), сочетанной (3) и неуточненной (60) инфекцией при отсутствии признаков поражения сердца. Как представлено в таблице 26, при различных ОКИ клинические симптомы сердечно-сосудистой патологии сопровождаются у 91% пациентов повышением КСФ, у 96% - изменениями ЭКГ, у 94% - изменениями по ЭХО-КГ. У большинства больных сопровождались повышением активности двух или трех КСФ, нарушениями де- и реполяризации на ЭКГ, диастолической дисфункцией, реже – расширением камер и/или снижением фракции выброса по ЭХО-КГ. 132 Таблица 26. Впервые выявленные симптомы патологии сердечно-сосудистой системы у детей, больных различными острыми инфекционными заболеваниями Основная Группа Группа Группа группа О, сравнения сравнения сравнения Выявленные изменения n=217 А, n=256 В, n=172 С, n=201 (100%) (100%) (100%) (100%) Систолический 165 (76%) 177 (69%) шум Достоверность различий, р О-А О-В О-С 0# 0# 0,0910 0,0001 0,0001 или глухость 80 (37%) 87 (34%) тонов сердца 0# 0# 0,4969 0,0001 0,0001 52 (24%) 69 (27%) 0# 0# 0,4568 0,0001 0,0001 33 (15%) 46 (18%) 0# 0# 0,3830 0,0001 0,0001 Приглушенность КлиниТахи- или ческие брадикардия, симптомы аритмия Расширение границ сердца ↓ АД КСФ в норме ↑ 1 из КСФ Лабораторные ↑ 2 из КСФ показатели ↑ все КСФ ↑ тропонинаI В норме ↓ вольтажа R Нарушение ЭКГ реполяризации 13 (6%) 20 (9%) 30 (14%) 28 (13%) 139 (64%) 8 (32%)1 9 (4%) 40 (18%) 0# 0# 5 (2%)* 38 (15%)* 136 (79%)# 161 (80%)# 28 (11%) 31 (18%) 38 (19%) 41 (16%) 5 (3%)# 2 (1%)# 148 (58%) 0# 0# 01# 13 (5%) 63 (37%)# 82 (41%)# 54 (21%) 3 (2%)# 2 (1%)# 158 (73%) 189 (74%) 5 (3%)# 0,0244 0,0479 0,3240 0,3580 0,1836 0,6030 0,4134 0,0012 0,0001 0,2830 0,0005 0,0001 0,0024 0,0001 0,0001 0,0005 0,0001 0,1686 0,0001 0,0001 0,0001 0,0001 10 (5%)# 0,8060 0,0001 0,0001 Другие изменения без ↓ вольтажа 35 (16%) и/или реполяризации В норме ↓ ФВ Диастолическая 13 (6%) 6 (3%) 54 (21%) 101 (58%)# 107 (53%)# 0,1653 0,0001 0,0001 18 (7%) 119 (69%)# 137 (68%)# 0,6614 0,0001 0,0001 1,0 8 (3%) 0* 0* 0,0225 0,0137 151 дисфункция ± 161 (63%) 16 (9%)# 22 (11%)# 0,1377 0,0001 0,0001 (69,5%) другое ЭХО-КГ Расширение камер и/или 11 (5%) 15 (6%) 3 (2%) 4 (2%)# 0,6359 0,1191 0,0042 гипертрофия ± МАРС МАРС 36 (16,5%) 54 (21%) 33 (19%) 38 (19%) 0,2138 0,5206 0,7097 изолированно * - различия достоверны, р<0,05; # - различия высокодостоверны, р<0,01; 1 – в основной группе n=25, в группе сравнения n=27. 133 У пациентов с отсутствием гиперферментемии или повышением одного, редко - двух из КСФ, нарушениями ритма и проводимости на ЭКГ в большинстве случаев изменения были непостоянны, проходили вместе с улучшением симптоматики основного заболевания: уменьшении интоксикации, нормализацией стула, нормализации состояния зева, аускультативной картины легких и электролитного состава крови. На основании полученных данных была дана оценка каждому из выявленных изменений. Клинические симптомы сердечно-сосудистых заболеваний были расценены в 1 балл, поскольку они не являются специфичными для какого-либо диагноза и требуют дополнительных обследований. Наиболее характерные для инфекционных поражений сердца и не встречающиеся у пациентов без клинических симптомов патологии сердечнососудистой системы изменения (повышение всех из КСФ и повышение тропонина I) были оценены максимально: в 3 балла. Симптому, зарегистрированному преимущественно в основной группе (снижение фракции выброса, по результатам ЭХО-КГ), было присвоено 2 балла. Остальные нарушения, встречавшиеся достоверно чаще среди пациентов с клиническими признаками сердечно-сосудистого заболевания, чем в группе сравнения, были оценены в 1 балл. Поскольку все симптомы неспецифичны, могут наблюдаться при различных диагнозах, а часть из них в отсутствии сочетания с другими отклонениями могут представлять собой вариант нормы или закономерные функциональные нарушения, для комплексной оценки всех изменений баллы рекомендуется суммировать. На данный метод получен патент № 2539990 от 11 декабря 2014 года «Способ комплексной оценки показаний к назначению кардиометаболической терапии при инфекционных заболеваниях», авторы: Горелов А.В., Руженцова Т.А. Схема оценки симптомов представлена на рисунке 18. 134 приглушенность или глухость тонов систолический и/или диастолический шум тахикардия или брадикардия (не соответствующие возрасту, фазе болезни, эмоциональному состоянию) артериальная гипотензия признаки сердечной недостаточности II–III ст. экстрасистолия, нарушение проводимости на ЭКГ снижение вольтажа зубцов ЭКГ нарушение реполяризации на ЭКГ расширение камер сердца нарушение диастолической функции повышение двух из МВ-КК, α-ГБДГ, АСТ/АЛТ 1 балл 2 балла снижение фракции выброса ↑ МВ-КК + ↑α-ГБДГ + ↑АСТ/АЛТ > 1,75 ↑ тропонина I (Т) 3 балла Рис. 18. Значимость симптомов патологии миокарда у больных инфекционными заболеваниями Тяжелые формы сопровождающиеся проявляющихся инфекционных кардиогенным выраженных шоком, клинических, на поражений миокарда, основании закономерно электрокардиографических, лабораторных и эхокардиографических нарушений, оценивают в 8 баллов. При общей сумме меньше 3 баллов изменения не существенны или отсутствуют. При общей сумме от 3 баллов нарушения соответствуют миокардиту. Если имеется до 7 баллов включительно, отклонения умеренные, 135 требуется назначение кардиометаболических препаратов перорально. При общей сумме от 8 баллов и выше изменения выражены, необходимо парентеральное введение лекарственных средств. Различные степени повышения МВ-КК, α-ГБДГ, АСТ и возможность инфекционной гиперферментемии в отсутствии поражения миокарда определили необходимость использования комплексного показателя для оценки биохимических отклонений при поражениях миокарда на фоне инфекций. Для решения задачи было предложено определять общую степень гиперферментемии путем вычисления индекса цитолиза кардиомиоцитов (ИЦК). Для его определения рассчитывают соотношения уровней активности кардиоспецифичной МВ-фракции гидроксибутиратдегидрогеназы (или креатинфосфокиназы, аналога – 1-й и 2-й αфракций лактатдегидрогеназы, аспарагиновой трансаминазы и аланиновой трансаминазы в сыворотке крови больного к соответствующим предельным показателям здоровых лиц: ИЦК = (МВ-КК/МВ-ККN) • (α-ГБДГ/α-ГБДГN) • (0,66 (АСТ/АЛТ)), где ИЦК – индекс цитолиза кардиомиоцитов, МВ-КК – значение активности МВ (кардиоспецифичной фракции) креатинкиназы в сыворотке крови обследуемого больного, МВ-ККN – предельное значение активности МВ (кардиоспецифичной фракции) креатинкиназы для здорового человека (верхний лимит нормы для данных условий исследования). α-ГБДГ – значение активности α-гидроксибутиратдегидрогеназы (или аналога – 1-й фракции лактатдегидрогеназы) в сыворотке крови обследуемого больного. α-ГБДГN - предельное значение активности α-гидроксибутират- дегидрогеназы (или аналога – 1-й и 2-й фракций лактатдегидрогеназы) для здорового человека (верхний лимит нормы для данных условий исследования). 136 АСТ – значение активности аспарагиновой трансаминазы в сыворотке крови обследуемого больного. АЛТ – значение активности аланиновой трансаминазы в сыворотке крови обследуемого больного. Коэффициент 0,66 перед соотношением АСТ и АЛТ добавлен для приведения нормального соотношения этих фракций к 1. Нормальные значения введены в формулу с целью возможности применения для данных, полученных в различных лабораторных условиях. На основании анализа полученных значений в соответствии с клинической симптоматикой, данными электрокардиографических и ультразвуковых обследований, результатами наблюдения в динамике, результаты трактуются следующим образом: до 1 – нормальное значение, значимый цитолиз отсутствует; от 1 до 3 – 1-я степень цитолиза, соответствует лёгкой форме кардиомиопатии (острого миокардита); от 3 до 6 – 2-я степень цитолиза, соответствует средне-тяжелой кардиомиопатии (острого миокардита); свыше 6 – 3-я степень цитолиза, соответствует тяжелой кардиомиопатии (острого миокардита). Методика получила название «Способ оценки степени цитолиза кардиомиоцитов при инфекционных поражениях миокарда», получен патент № 2487361 РФ от 10 июля 2013 года, авторы Горелов А.В. и Руженцова Т.А. Таким образом, выявленные признаки поражения миокарда у детей при инфекционных заболеваниях разнообразны и неспецифичны. Для комплексной характеристики изменений требуется использование суммирующих подходов: оценки показаний для терапии и оценки степени цитолиза. 137 5.2. Алгоритм диагностики инфекционных поражений миокарда у детей Большое количество изменений, наблюдающихся при лабораторном, электрокардиографическом и эхокардиографическом исследованиях необходимо суммировать, поскольку любой из показателей не может быть расценен как специфичный для конкретного заболевания сердца. Для правильного определения степени риска нужна количественная оценка нарушений. При составлении алгоритма за основу были взяты современные рекомендации по диагностике миокардитов [230, 273], а также полученные экспериментальные и клинические данные. Диагностический алгоритм, основанный на выявленной значимости изменений, схематично представлен на рисунке 19. Как из него следует, при впервые выявленном систолическом или/и диастолическом шуме, приглушенности или глухости тонов сердца, нарушении ритма, артериальной гипотензии у ребенка на фоне инфекционного заболевания показано обследование для уточнения диагноза. Диагноз может быть поставлен электрокардиографического и Лабораторная включает диагностика по результатам эхокардиографического в себя лабораторного, обследований. определение уровней кардиоспецифичных ферментов: МВ-КК и α-ГБДГ, соотношения АСТ и АЛТ, кардиоспецифичного белка тропонина. С целью определения значимости повышения уровней инфекционной активности гиперферментемии кардиомиоцитов (ИЦК). ферментов и исключения рассчитывается индекс феномена цитолиза 138 Отеки, застойные хрипы - 1 приглушенность (глухость) тонов сердца - 1 нарушение ритма - 1 систолический (диастолический) шум - 1 артериальная гипотензия - 1 Впервые выявленные клинические симптомы патологии миокарда ДА НЕТ Лабораторная диагностика: тропонин, МВ-КК, α-ГБДГ, АСТ/АЛТ, ↑ тропонина – 3 ↑ МВ-КК, α-ГБДГ, АСТ/АЛТ- 3 ↑ 2 из МВ-КК, α-ГБДГ, АСТ/АЛТ - 1 ЭХО-КГ: фракция выброса, диастолическая функция, размеры камер и стенок снижение ФВ – 2 диастолическая дисфункция – 1 расширение камер - 1 экстрасистолия - 1 нарушение проводимости - 1 снижение вольтажа R - 1 нарушение реполяризации – 1 ЭКГ: ритм, проводимость, вольтаж, реполяризация Суммарный подсчет баллов ≥4 НЕТ СС патологии нет. В сомнительных случаях также проводится анализ на КСФ, тропонин, ЭКГ, ЭХО-КГ Суточное мониторирование для уточнения нарушений ритма Аномально расположенные хорды, трабекулы, пролапс, ООО НЕТ 1-2 3 1-2 ДА Диагноз Вероятный миокардит Функциональные изменения ССС Малые аномалии развития сердца Рис. 19. Алгоритм дифференциальной диагностики при изменениях миокарда, развивающихся на фоне острых инфекций у детей. 139 Эхокардиографическое исследование должно выполняться с обязательным использованием допплерографических методов для оценки диастолической функции желудочков. Электрокардиографическое исследование для уточнения нарушения ритма и проводимости дополняется суточным мониторированием ЭКГ. Каждое выявленное нарушение оценивается по баллам, которые впоследствии суммируются. Из клинических, электрокардиографических и эхокардиографических симптомов, учитываются только впервые в жизни выявленные с началом предполагаемого поражения миокарда изменения. В сомнительных ситуациях ориентироваться необходимо на показатели острого процесса: МВ-КК, α-ГБДГ и тропонин. По 1 баллу присваивается клиническим симптомам, повышению 2 из 3 МВ-КК, α-ГБДГ и АСТ/АЛТ, впервые выявленным на ЭКГ нарушению проводимости, экстрасистолии, нарушению реполяризации, снижению вольтажа зубца R; диастолической дисфункции и расширению камер сердца. Снижению фракции выброса присваивается 2 балла, поскольку этот симптом свидетельствует о выраженных нарушениях функции миокарда и во всех случаях, по собственным данным, у детей, имевших симптомы инфекционного заболевания, сопровождался повышением КСФ, и выраженными изменениями на ЭКГ. Повышению тропонина I и повышению одновременно МВ-КК, α-ГБДГ и АСТ/АЛТ соответствуют максимальные 3 балла, так как эти показатели говорят о цитолизе кардиомиоцитов. Быстрая положительная динамика неярко выраженных нарушений ритма или изолированное повышение одного из КСФ, без сопутствующих стойких отклонений, позволили выделить на основании результатов проведенного исследования критерии, соответствующие функциональным изменениям сердечно-сосудистой системы. Очевидно, что в отдельную группу необходимо выделять малые аномалии развития сердца, не сопровождающиеся другой патологией сердца. При итоговой сумме симптомов в 1-2 балла изменения следует считать функциональными, не требующими дополнительного 140 специального лечения. При сумме 4 и более баллов нарушения существенны и, учитывая рекомендации Европейского общества кардиологов, Нью-Йоркской Ассоциации кардиологов [76, 144, 230] и собственные данные, изменения соответствуют диагнозу миокардит. Сумма равная 3 может соответствовать как функциональным изменениям, так и миокардиту, что может быть определено при наблюдении в динамике. Суммарная оценка всех показателей может быть использована и для постановки диагноза на практике, и для объективного сравнения групп пациентов. При отсутствии возможности полного обследования пациента тактика ведения и лечение могут быть определены при получении высокого суммарного значения при наличии только части результатов. Другие лабораторные показатели, которые рекомендованы, по результатам ряда исследований [71, 291], для диагностики миокардита, у обследованных нами больных не показали специфичности. Так, средний уровень гомоцистеина в группе детей с инфекционно-воспалительными изменениями миокарда был сопоставим со значением, определенным в группе больных с различной хронической патологией без каких-либо других признаков вовлечения в процесс миокарда. На рисунке 20 показано, что при миокардите регистрировали достоверно более высокие уровни. Однако, практически такие же показатели были у детей, больных гломерулонефритом, онкологическими заболеваниями, цитомегаловирусной инфекцией, не сопровождавшейся кардитом. Антимиокардиальные антитела были выявлены у 20% из обследованных детей, больных миокардитом, развившимся на фоне сальмонеллеза (у 2) или РВИ (у 1) в конце 1-го месяца наблюдения и позднее (таблица 27). Поэтому они могут быть использованы для подтверждения перенесенного процесса. Однако, диагностика кардита с их помощью будет, без сомнений, несвоевременной. 141 20 Мкмоль/л 10 Дети с симптомами миокардита, n=9 18,9±1,3 15 15,5±1,2 р=0,00001 р=0,085 5 7,1±0,5 Дети с различной хронической патологией, n=15 Дети условно здоровые, n=10 0 Дети с симптомами миокардита, n=9 Дети с различной хронической патологией, n=15 Дети условно здоровые, n=10 Рис. 20. Средние значения уровня гомоцистеина в группах детей с различной патологией и среди условно здоровых, M±m Таблица 27. Частота обнаружения антимиокардиальных антител в сыворотке крови у детей, больных ОКИ и/или ОРИ, в сравниваемых группах на разных сроках Срок от начала Дети с диагнозом Дети без Достоверность развития миокардит, симптомов различий, р осложнения (или n=15(100%) патологии ССС, от начала ОКИ в n=10(100%) группе сравнения) 1-е – 10-е сутки 0 0 - 11-е – 25-е сутки 0 0 - 26-е – 60-е сутки 3 (20%) 0 0,1453 142 Таким образом, разработанный алгоритм позволяет на практике своевременно выявить инфекционное поражение миокарда, провести дифференциальную диагностику вероятного инфекционного миокардита, функциональных изменений и малых аномалий развития сердца, определить степень выраженности нарушений и тактику ведения больного. 5.3. Инфекционные маски миокардитов и кардиомиопатий у больных острыми кишечными и острыми респираторными инфекциями В группе детей, госпитализированных с симптомами острой кишечной и/или острой респираторной инфекции, у которых не было определено ни одного из возбудителей инфекций, но выявлены симптомы миокардита или кардиомиопатии, было обращено внимание на ряд особенностей течения патологического процесса. Как показано на рисунке 21, число пациентов с выявленными клиническими симптомами сердечно-сосудистой патологии на 1-е – 2-е сутки от момента начала наблюдения в стационаре было достоверно больше при неуточненной за весь период госпитализации этиологии, чем при установленной (р=0,0001 при сравнении с вирусной этиологией и р=0,0428 при сравнении с бактериальной, что показано в таблице 28). На следующим сроке, с 3-их по 5-е сутки, частота выявления симптомов кардиологической патологии у пациентов с неуточненным возбудителем была ниже, чем среди детей с подтвержденной этиологией (разница достоверна по сравнению с числом больных вирусными инфекциями, р=0,0001). На поздних сроках, после 20-х суток в этой группе также регистрировали первые признаки сердечно-сосудистой патологии, чего не отмечали в других группах (разница достоверна по сравнению с больными вирусными инфекциями, р=0,0001). В группе пациентов с отсутствием выявленного возбудителя при наличии комплекса клинических, лабораторных, электрокардиографических и 143 ультразвуковых признаков миокардита отмечали симптомы, в целом, характерные для острой кишечной и/или респираторной инфекции. 80% Количество детей, % 70% Бактериальная этиология, n=37(100%) 67%* Вирусная этиология, n=242(100%) 60% 50% 49% 40% Неуточненная этиология, n=210(100%) 37% 35% 30% 22% 20% 18%* 10% 0% 1-е - 2-е сутки 15% 9% 8%* 3-и - 5-е сутки 24%* 6% 3% 7% 0% 0%* 6-е - 8-е 10-е - 20-е позднее сутки сутки 20-х суток * - различие, по сравнению с больными с неуточненной этиологией, достоверно, р<0,05. Рис. 21. Сроки выявления первых симптомов патологии миокарда у детей, госпитализированных с ОРИ и ОКИ различной этиологии Таблица 28. Число больных с впервые выявленными симптомами патологии миокарда при различной этиологии ОРИ и ОКИ на разных сроках от начала наблюдения Срок от начала заболевания 1-е – 2-е сутки 3-и – 5-е сутки 6-е – 9-е сутки 10-е – 20-е сутки Бактериальная Вирусная Неуточненная этиология, этиология, этиология, n=37(100%) n=242(100%) n=210(100%) 1 2 3 Достоверность различий, р 1-2 1-3 2-3 7(18%) 20(8%) 74(35%) 0,0524 0,0428* 0,0001* 18(49%) 162(67%) 77(37%) 0,0338* 0,1685 0,0001* 3(9%) 53(22%) 32(15%) 0,0681 0,3345 0,0578 9(24%) 7(3%) 13(6%) 0,0001* 0,0004* 0,1214 144 Позднее 200 х суток *- различия достоверны, р<0,05. 0 14(7%) - 0,0983 0,0001* Как представлено на рисунке 22, у этих детей отмечали на фоне повышения температуры тела (у 98%) достоверно чаще, чем при отсутствии патологии миокарда, плохой аппетит (у 88%), рвоту (у 56%), учащенный неоформленный стул (у 40%), боли в животе (у 28%), кашель (у 79%), что показано в таблице 29. На фоне проводимой стандартной терапии, в соответствии с клиническим диагнозом, у значительного числа больных миокардитом не отмечали полного выздоровления. Как показано на рисунке 23, спустя 6 месяцев от момента начала наблюдения при сохранении нарушений, по данным ЭКГ и ЭХО-КГ, у 35% из них сохранялся учащенный стул, у 30% эпизоды рвоты, у 37% - запоры, у 41% гепатомегалия, у 26% - кашель, у 7% - влажные хрипы в легких. Повышение температуры тела 99% 98% 74% 88%* Снижение аппетита Тошнота Рвота Боли в животе Диарея Кашель 27% 24% Дети с симптомами миокардита, n=210(100%) 36% 56%* 16% 28%* 24% * - разница достоверна, р<0,05 40%* 52% 79%* 56% 61% Гепатомегалия Хрипы в легких Дети без симптомов патологии ССС, n=155(100%) 40% 26%* 0% 20% 40% 60% 80% 100%120% Количество пациентов, % 145 Рис. 22. Гастроэнтерологические и респираторные симптомы при миокардитах у детей с неуточненной этиологией заболевания. У большинства из них отсутствовали объективные данные за патологию желудочно-кишечного тракта или дыхательной системы с отсутствием эффекта от проводимой симптоматической терапии в соответствии с указанными жалобами. На этом фоне у 33% отмечали признаки гипотрофии с остановкой в наборе веса у 3 детей с тяжелым течением миокардита, анемию – у 37%. Частота всех этих симптомов была достоверно выше, чем у детей, не имеющих патологии ССС, что показано в таблице 30. Таблица 29. Частота выявления симптомов ОКИ и ОРИ при миокардите у детей с неуточненной этиологией Дети с Дети без Клинические признаками признаков Достоверность симптомы миокардита, миокардита, различий, р n=210(100%) n=155(100%) 206 (98%) 153 (99%) 0,4487 185 (88%) 115 (74%) 0,0006* Тошнота 50 (24%) 42 (27%) 0,5149 Рвота 118 (56%) 56 (36%) 0,0002* Боли в животе 59 (28%) 25 (16%) 0,0073* Диарея 84 (40%) 37 (24%) 0,0015* Кашель 165(79%) 81(52%) 0,0001* Гепатомегалия 128 (61%) 87 (56%) 0,3379 Хрипы в легких 54(26%) 62(40%) 0,0048* Повышение температуры тела Плохой аппетит *- различия достоверны, р<0,05. 146 13% Снижение аппетита Запоры 3% Рвота 3% Диарея 35%* 5% 0% 0% * - разница достоверна, р<0,05 30%* 26%* 3% Гепатомегалия Дети, больные кардиомиопатией, n=46(100%) 30%* 8% Кашель Дети без сипмтомов патологии ССС, n=60(100%) 37%* 0% Боли в животе Хрипы в легких 61%* 41%* 7%* 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% Количество пациентов, % Рис. 23. Нетипичные симптомы у детей, больных кардиомиопатией спустя 6 месяцев от начала наблюдения Таблица 30. Частота выявления нетипичных симптомов ОКИ и ОРИ при кардиомиопатии у детей спустя 6 месяцев от начала наблюдения Дети, больные кардиомиопатией, n=46(100%) Дети без патологии ССС, n=60(100%) Достоверность различий, р 28 (61%) 8 (13%) 0,0001* 17 (37%) 2 (3%) 0,0001* Рвота 14 (30%) 2 (3%) 0,0002* Боли в животе 14 (30%) 5 (8%) 0,0039* Диарея 16 (35%) 0 0,0001* Кашель 12(26%) 3(5%) 0,0027* Гепатомегалия 19 (41%) 2 (3%) 0,0001* Хрипы в легких 3(7%) 0 0,0399* Клинические симптомы Снижение аппетита Запоры 147 *- различия достоверны, р<0,05. Летальным исходом завершились 4 случая. Из них в 2 – была обнаружена цитомегаловирусная инфекция, в 1 – энтеровирусная, в 1 – возбудителей выявлено не было. Во всех случаях основным патологоанатомическим диагнозом был инфекционный миокардит, данных за другое сопутствующее заболевание желудочно-кишечного тракта и/или дыхательной системы получено не было. Таким образом, у детей кашель, хрипы в легких, снижение аппетита, боли в животе, тошнота, рвота, диарея, гепатомегалия, могут быть симптомами миокардита или кардиомиопатии. Исходя из вышесказанного, в миокарде лабораторных животных на фоне острой кишечной инфекции присутствуют одновременно дистрофические и воспалительные процессы, сопровождающиеся повышением у 87% - α-ГБДГ, у 61% - АСТ, что соответствует диагнозу миокардит. У детей при различных острых инфекциях клинические симптомы сердечно-сосудистой патологии сопровождаются у 89% пациентов повышением МВ-КК, α-ГБДГ и АСТ, у 95% - изменениями ЭКГ, у 91% - изменениями по ЭХО-КГ. Для их оценки необходим интегральный подход, суммирующий все выявленные изменения с оценкой степени цитолиза кардиомиоцитов. Дифференциальную диагностику инфекционного миокардита, функциональных изменений и МАРС следует проводить с помощью разработанного алгоритма, учитывающего характерные проявления каждого из диагнозов. Инфекционный миокардит или развивающаяся в исходе его кардиомиопатия могут иметь гастроэнтерологическую маску со снижением аппетита, болями в животе, диареей, запорами, эпизодами тошноты, рвоты, гепатомегалией, а также бронхолегочные симптомы: кашель с аускультирующимися хрипами различного характера. 148 Глава 6. КЛИНИЧЕСКИЕ, ЛАБОРАТОРНЫЕ, ЭЛЕКТРОКАРДИОГРАФИЧЕСКИЕ И УЛЬТРАЗВУКОВЫЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ СОСТОЯНИЯ МИОКАРДА У ДЕТЕЙ, БОЛЬНЫХ САЛЬМОНЕЛЛЕЗОМ И РОТАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИЕЙ 6.1. Особенности состояния миокарда у детей, больных сальмонеллезом С целью оценки состояния миокарда при сальмонеллезе было проведено комплексное обследование 281 ребенка, больного сальмонеллезом. Из них в основную группу был включен 221 ребенок с впервые выявленными клиническими признаками нарушения функции сердечно-сосудистой системы в остром периоде ОКИ. В группу сравнения включили 60 пациентов, у которых при сборе анамнеза, анализе жалоб, осмотре и аускультации не было выявлено никаких симптомов кардиологического заболевания. В основной группе дети старше 3 лет предъявляли жалобы на боли в области сердца (18 детей – 8%) колющего (13 детей – 6%) или ноющего (5 детей – 2%) характера, одышку при бытовых физических нагрузках (23 ребёнка – 10%), сердцебиения (30 детей – 14%) и перебои в работе сердца (4 ребенка – 2%). Родители часто отмечали выраженную вялость ребенка (у 198 детей – 90%), беспокойный прерывистый сон (у 203 детей – 92%), что, несомненно, могло быть обусловлено не только возможной патологией сердца, но и основным заболеванием. Из клинических симптомов патологии миокарда в основной группе в первые – вторые сутки от начала развития осложнения наиболее частым был впервые обнаруженный систолический шум (у 183 детей - 83%). Реже отмечали приглушенность (у 66 детей – 30%) или глухость тонов сердца (у 13 детей – 6%), диастолический шум – у 10 (4,5%), артериальную гипотензию – у 16 (7%), артериальную гипертензию – у 7 (3%), судорожный синдром – 6 (3%), эпизод (эпизоды) обморочного состояния – у 6 (3%). Одним из поводов для 149 дополнительного обследования становились аускультативные признаки нарушений ритма: не соответствующая возрасту, эмоциональному состоянию и температуре тела тахикардия – у 22 детей (10%), брадикардия – у 8 детей (4%) или нерегулярный ритм – у 25 детей (11%). У большинства детей отмечали то или иное сочетание симптомов. В группу сравнения вошло 60 детей, больных сальмонеллезом, у которых не отмечали сердечно-сосудистых нарушений на протяжении всего периода госпитализации. Гепатомегалию регистрировали у 93% (261 ребенок) пациентов в основной группе и у 64% (180 детей) в группе сравнения. Как видно из таблицы 31, среди детей основной группы, у которых результаты комплексного обследования соответствовали инфекционному миокардиту, наблюдали достоверно более высокие средние значения всех исследуемых ферментов, коэффициента де Ритиса и индекса цитолиза кардиомиоцитов. Среднее значение уровня МВ-КК было выше в 3 раза: 62,1 Ед/л ± 2,1, чем у пациентов, не имеющих клинических симптомов патологии сердца (19,6 Ед/л ± 1,1; р = 0,00011). Активность α-ГБДГ у детей в основной группе с диагнозом инфекционный миокардит была достоверно выше (220,8 Ед/л ± 2,4), чем у в группе сравнения (164,4 Ед/л ± 2,6). При оценке уровня АСТ также были отмечены более высокие показатели у больных с вероятным миокардитом: 53,7 Ед/л ± 1,4, чем у детей без клинических симптомов сердечно-сосудистой патологии: 32,7 Ед/л ± 2,9. Среди детей, у которых были диагностированы функциональные изменения и малые аномалии развития сердца, уровни активности исследуемых ферментов не имели достоверных отличий при сопоставлении с соответствующими значениями в группе сравнения. Как показано на рисунке 24, среди больных вероятным инфекционным миокардитом, повышение активности МВ-КК, было отмечено у 147 (99%) детей, что достоверно больше, чем в других группах. 150 Таблица 31. Уровни МВ-КК, α-ГБДГ, АСТ, АЛТ, значения коэффициента де Ритиса и индекса цитолиза кардиомиоцитов (ИЦК) в сравниваемых группах детей в остром периоде сальмонеллеза Дети с диагнозом вероятный миокардит, М ± m, n = 149 (100%). Дети, имеющие функциональные изменения, М ± m, n = 55 (100%). Дети с синдромом МАРС М ± m, n = 18 (100%). МВ-КК, Ед/л. 1 64,8±2,9* 2 17,3±0,7 3 17,4±1,0 47,8±2,0 Группа сравнения: дети без клин. симптомов ССС патологии, M±m, n = 60 (100%) 4 19,6±1,1 α-ГБДГ, Ед/л. 220,9±2,4* 161,1±2,8 154,4±4,4 201,1±2,7 164,4±2,6 0,0001* 0,2294 0,0001* 0,0001* 0,3888 0,0624 АСТ, Ед/л. 54,0±1,5* 31,5±1,0 35,4±2,8 47,0±1,3 32,7±2,9 0,0001* 0,1131 0,0001* 0,0001* 0,3896 0,2433 АЛТ, Ед/л. 30,4±1,5 32,2±1,8 38,1±3,8 31,3±1,2 33,4±1,7 0,4847 0,1118 0,0904 Коэффициент де Ритиса 2,09±0,08* 1,07±0,04 1,76±0,07 1,07±0,05 0,0001* 0,3324 0,0001* 0,0001* 1,0000 0,3924 ИЦК 4,73±0,33* 0,45±0,03 3,22±0,23 0,66±0,14 0,0001* 0,0519 0,0001* 0,0001* 0,1613 0,2785 Основная группа Показатель 0,98±0,10 0,38±0,04 Всего, M±m, n = 221 (100%) Достоверность различий, р 1-2 2-3 1-3 1-4 2-4 3-4 0,0001* 0,9377 0,0001* 0,0001* 0,0858 0,3060 * - Различия, по сравнению с другими группами, высокодостоверны, р < 0,001. 0,2384 0,6139 0,2018 151 Более чем двухкратное превышение верхнего лимита нормы зарегистрировано у 64% (96 детей), чего не наблюдали у больных с функциональными изменениями и малыми аномалиями развития сердца. У 32% (48 детей) значения МВ-КК, более чем в 3-4 раза превышали норму, чего не было зафиксировано ни в одном случае среди детей без клинических симптомов патологии сердца, а также при функциональных изменениях и синдроме МАРС Количество пациентов, % (в отсутствии другой патологии ССС). 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 12%* 9% 6% 2% 20% МВ-КК ≥96≤297,5 Ед/л 20%* МВ-КК ≥72<96 Ед/л 32%* 91% 94% МВ-КК ≥48<72 Ед/л 78% МВ-КК ≥24<48 Ед/л 34%* МВ-КК <24 Ед/л (в норме) 1%* *- разница достоверна по сравнению с соответствующим показателем в других группах, р<0,05 Рис. 24. Уровни активности МВ-КК у детей, больных сальмонеллезом, в сравниваемых группах С высокой степенью достоверности было показано (таблица 32), что нормальные значения МВ-КК не характерны для больных с диагностированным миокардитом и при острых процессах встречаются лишь в единичных случаях, что может свидетельствовать об отсутствии распада кардиомиоцитов в данный момент. 152 Таблица 32. Степени повышения активности МВ-КК в сравниваемых группах детей, больных сальмонеллезом Основная группа Группа сравнения Дети с дети без Дети с диагнозом Дети с клин. Уровни диагнозом функцио- синдромом симптомов активности вероятный нальные МАРС, ССС МВ-КК, миокардит, изменения, n = 18 патологии, Ед/л n = 149 n = 55 (100%). n = 60 (100%). (100%). (100%) 1 2 3 4 <24 Ед/л 2 (1,3%) 50 (91%) 17 (94%) Достоверность различий, р 1-2 2-3 1-3 1-4 2-4 3-4 0,13 47 (78,3%) 0,0001* 0,6894 0,0001* 0,0001* 0,0636 31 ≥24<48 51 (34,2%) 5 (9%) 1 (6%) 12 (20%) Ед/л ≥48<72 48 (32,2%) 0 0 1 (1,7%) Ед/л ≥72<96 30 (20,1%) 0 0 0 Ед/л ≥96≤297,5 18 (12,1%) 0 0 0 Ед/л *- разница достоверна между указанными группами, р<0,05 0,0004* 0,6894 0,0157* 0,0442* 0,0992 0,16 73 0,57 93 0,0001* 1,0 0,0051* 0,0001* 0,3335 0,0004* 1,0 0,0373* 0,0002* 1,0 1,0 0,0075* 1,0 0,1218 0,0053* 1,0 1,0 153 В группе сравнения у одного ребенка было отмечено значительное повышение активности МВ-КК одновременно с ростом α-ГБДГ, но без увеличения АСТ. В отсутствии клинических симптомов, значимых изменений на ЭКГ и ЭХО-КГ это было расценено как инфекционная гиперферментемия. Существенно повышенными, как видно на рисунке 25, у абсолютного большинства пациентов с вероятным инфекционным миокардитом были значения активности другого фермента, относящегося к высоко кардиоспецифичным, - α-ГБДГ. Однако, выраженность гиперферментемии была меньше, чем по МВ-КК. Пациентов с повышением в той или иной степени αГБДГ при миокардите было достоверно больше, чем в других группах, что Количество пациентов, % представлено в таблице 33. 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 5% 7% 0% 93% 100% 10% 32%* 90% 59%* ГБДГ ≥273≤324 Ед/л ГБДГ ≥228<273 Ед/л 4%* ГБДГ ≥182<228 Ед/л ГБДГ <182 Ед/л (в норме) *- разница достоверна по сравнению с соответствующим показателем в других группах, р<0,05 Рис. 25. Уровни активности α-ГБДГ у детей, больных сальмонеллезом, в сравниваемых группах 154 Таблица 33. Степени повышения активности α-ГБДГ в сравниваемых группах детей, больных сальмонеллезом Основная группа Группа Достоверность, р сравнения Дети с дети без Дети с диагнозом Дети с клин. Уровни диагнозом функцио- синдромом симптомов активности вероятный нальные МАРС, ССС α-ГБДГ, миокардит, 1-2 2-3 1-3 1-4 2-4 3-4 изменения, n = 18 патологии, Ед/л n = 149 n = 55 (100%). n = 60 (100%). (100%). (100%) 1 2 3 4 <182 Ед/л 6 (4%) 51 (93%) 18 (100%) 54 (90%) 0,0001* 0,2526 0,0001* 0,0001* 0,5669 0,1667 ≥182<228 88 (59%) 4 (7%) 0 6 (10%) 0,0001* 0,2526 0,0001* 0,0001* 0,5669 0,1667 Ед/л ≥228<273 1,0 1,0 1,0 0,0001* 0,0051* 0,0001* 47 (32%) 0 0 0 Ед/л ≥273≤324 0,0927 1,0 0,3332 0,0792 1,0 1,0 8 (5%) 0 0 0 Ед/л *- разница достоверна между указанными группами, р<0,05 155 Как из неё следует, превышение нормы в пределах 25% от верхнего лимита наблюдали у 59% - 88 больных с признаками миокардита, что высоко достоверно чаще, чем при функциональных изменениях, синдроме МАРС и при отсутствии клинических симптомов. Реже (у 40% - 55 пациентов) при миокардите отмечали более значительное повышение, не превышающее двукратного, чего не было ни в одном случае в группе сравнения и среди детей с другой впервые выявленной патологией сердца. Повышение уровня активности АСТ, также было зарегистрировано у большинства (79%) детей, имевших признаки миокардита, что показано на рисунке 26. В этой группе детей достоверно чаще наблюдали превышение лимита нормы в пределах полуторакратного значения, чем среди других Количество пациентов, % пациентов, что представлено в таблице 34. 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 8% 9% 28% 19%* 53%* 91% 72% 17% 83% АСТ ≥80≤134 Ед/л 21%* АСТ ≥60<80 Ед/л АСТ ≥40<60 Ед/л АСТ <40 Ед/л (в норме) *- разница достоверна по сравнению с соответствующим показателем в других группах, р<0,05 Рис. 26. Уровни активности АСТ у детей, больных сальмонеллезом, в сравниваемых группах 156 Таблица 34. Выраженность повышения активности АСТ в сравниваемых группах детей, больных сальмонеллезом Основная группа Группа Достоверность различий, р сравнения Дети с дети без Дети с диагнозом Дети с клин. диагнозом Уровни функцио- синдромом симптомов вероятный активности нальные МАРС, ССС миокардит, 1-2 2-3 1-3 1-4 2-4 3-4 АСТ, Ед/л изменения, n = 18 патологии, n = 149 n = 55 (100%). n = 60 (100%). (100%). (100%) 1 2 3 4 <40 Ед/л 31 (21%) 50 (91%) 13 (72%) 50 (83%) 0,0001* 0,0455* 0,0001* 0,0001* 0,2077 0,3052 ≥40<60 79 (53%) 5 (9%) 5 (28%) 10 (17%) 0,0001* 0,0455* 0,0467* 0,0001* 0,2077 0,3052 Ед/л ≥60<80 1,0 1,0 1,0 0,0006* 0,0440* 0,0004* 29 (19%) 0 0 0 Ед/л ≥80≤134 1,0 0,2148 0,0251* 1,0 1,0 0,0318* 10 (8%) 0 0 0 Ед/л *- разница достоверна между указанными группами, р<0,05 157 Уровень АСТ чаще, чем других из КСФ, чаще оставался в пределах нормы у детей с вероятным инфекционным миокардитом. В то же время чаще отмечали его повышение у пациентов с сальмонеллезом, сопровождавшимся функциональными изменениями, впервые выявленными малыми аномалиями развития сердца и среди детей без клинических симптомов патологии миокарда. Возможность повышения его не только при патологии миокарда продиктовало необходимость оценки гиперферментемии с помощью коэффициента де Ритиса: АСТ/АЛТ. Как показано на рисунке 27, соотношение АСТ/АЛТ более 1,5 среди детей с миокардитом наблюдали у 79%, что достоверно больше, чем в других группах (таблица 35). Количество пациентов, % 100% 9%* 90% 15% 6% 2% 8% 94% 90% 80% 70% 42%* 60% 50% 40% 85% 28% ≥2<3 30% 20% 10% ≥ 3 ≤ 7,6 ≥ 1, 5< 2 21%* < 1,5 0% Дети с миокардитом, n=149(100%) Дети с функц. изменениями, n=55(100%) Дети с МАРС, n=18(100%) Группа сравнения, n=60(100%) *- разница достоверна по сравнению с соответствующим показателем в других группах, р<0,05 Рис. 27. Значения коэффициента де Ритиса у детей, больных сальмонеллезом, в сравниваемых группах 158 Таблица 35. Степени повышения коэффициента де Ритиса в сравниваемых группах детей, больных сальмонеллезом Достоверность различий, р Основная группа Группа сравнения Дети с Дети с дети без диагнозом Дети с диагнозом клин. функцио- синдромом симптомов Уровни вероятный коэффициента нальные МАРС, ССС миокардит, де Ритиса изменения, n = 18 патологии, n = 149 n = 55 (100%). n = 60 (100%). (100%) (100%). 1-2 2-3 1-3 1-4 2-4 3-4 1 2 3 4 <1,5 32 (21%) 47 (85%) 17 (94%) 54 (90%) 0,0001* 0,3242 0,0001* 0,0001* 0,4180 0,6059 0,0568 0,3242 0,0451* 0,0019* 0,2396 0,7788 ≥1,5<2 42 (28%) 8 (15%) 1 (6%) 5 (8%) ≥2<3 62 (42%) 0 0 1 (2%) 0,0001* 1,0 0,0006* 0,0001* 0,2940 0,5472 1,0 0,1863 0,0172* 1,0 1,0 0,0224* ≥3≤7,6 13 (9%) 0 0 0 *- разница достоверна между указанными группами, р<0,05 159 Коэффициент де Ритиса у пациентов с вероятным инфекционным миокардитом, развившимся на фоне острых симптомов сальмонеллеза, чаще находился на уровне от 2 до 3 (у 42% больных - 62 детей). Среди детей с функциональными изменениями, синдромом МАРС такого уровня не отмечали ни в одном случае, что достоверно отличало эти группы. Умеренное повышение этого показателя, в пределах от 1,5 до 2, регистрировали во всех группах пациентов, больных сальмонеллезом. Высокие значения: от 3 до 7,6 были отмечены у13 детей (9%) с выраженными симптомами инфекционного миокардита, чего не было отмечено ни в одной другой группе. Как показано на рисунке 28, индекс цитолиза кардиомиоцитов (ИЦК) был равен 1 или больше у 98% (147 больных) с выявленным комплексом признаков миокардита. Этот показатель был меньше 1 только у 2 больных (1,5%) с вероятным миокардитом, у которых были выражены признаками реактивного гепатита, что, очевидно, следует считать ограничением для применения этого метода. Расчет ИЦК, как видно из таблицы 36, позволил объективно оценить небольшие и разнонаправленные отклонения от нормальных значений уровни активности МВ-КК, α-ГБДГ, АСТ/АЛТ и подтвердить в одних случаях инфекционный миокардит, в других – функциональные изменения или синдром МАРС. Среди детей с функциональными изменениями небольшое увеличение индекса (до 1) было отмечено у 2 больных (4%), а в группе сравнения – у 1 (3%). Это, наиболее вероятно, свидетельствует о небольших мелкоочаговых изменениях в миокарде, не сопровождающихся четкими клиническими, электрокардиографическими и ультразвуковыми симптомами патологии, что ожидаемо у небольшого количества больных. 160 100% 90% 4% 0% 3% 96% 100% 97% 23%* Количество пациентов, % 80% 70% 60% 40%* 50% ≥ 6 ≤ 28,7 40% ≥3<6 30% ≥1<3 20% 36%* < 1 (в норме) 1%* *- разница достоверна по сравнению с соответствующим показателем в других группах, р<0,05 10% 0% Дети с Дети с функц. Дети с МАРС, миокардитом, изменениями, n=18(100%) n=149(100%) n=55(100%) Группа сравнения, n=60(100%) Рис. 28. Значения индекса цитолиза кардиомиоцитов у детей, больных сальмонеллезом, в сравниваемых группах 161 Таблица 36. Значения индекса цитолиза кардиомиоцитов в сравниваемых группах детей в остром периоде сальмонеллеза Основная группа ИЦК <1 ≥1<3 ≥3<6 ≥6≤28,7 Дети с Дети с диагнозом Дети с диагнозом функцио- синдромом вероятный нальные МАРС миокардит, изменения, n = 18 n = 149 n = 55 (100%). (100%). (100%). 1 2 3 2 (1%) 53 (96%) 18 (100%) 53 (36%) 2 (4%) 0 59 (40%) 0 0 35 (23%) 0 0 Группа сравнения дети без клин. симптомов ССС патологии, n = 60 (100%) 4 58 (97%) 2 (3%) 0 0 *- разница достоверна между указанными группами, р<0,05 Достоверность различий, р 1-2 2-3 1-3 1-4 2-4 0,0001* 0,3918 0,0001* 0,0001* 0,7705 0,0001* 0,3918 0,0024* 0,0001* 0,7705 1,0 1,0 0,0001* 0,0010* 0,0001* 1,0 1,0 0,0001* 0,0237* 0,0001* 3-4 0,4595 0,4595 1,0 1,0 162 С помощью ИЦК оказалось возможным объективно выделить в группу особого риска неблагоприятного течения инфекционного миокардита детей с высокими значениями МВ-КК, α-ГБДГ, АСТ, учитывая различные патогенетические механизмы повышения концентрации АСТ и возможность инфекционной гиперферментемии. При оценке уровня кардиоспецифичного белка – тропонина I, поступающего в кровоток при распаде кардиомиоцитов, качественным методом положительный результат наблюдали у 4 пациентов из 24 (17%) обследованных по этой методике в основной группе. Положительный тропониновой тест во всех случаях подтверждал диагноз миокардит с ярко выраженными проявлениями клинических, лабораторных и инструментальных признаков. При функциональных изменениях, синдроме МАРС и среди детей, не имевших клинических симптомов патологии сердечно-сосудистой системы, в 100% (16 обследованных) наблюдали отрицательный результат. Однако, у значительного числа больных с выраженными нарушениями, соответствовавшими миокардиту, тропониновый качественный тест также оставался отрицательным, что представлено в таблице 37. Таблица 37. Результаты анализа крови на тропонин I методом экспресс-теста в сравниваемых группах детей, больных сальмонеллезом Результат анализа Основная группа Группа Дети с сравнения Дети с диагнозом дети без клин. диагнозом функц. миокардит, изменения симптомов ССС патологии, n = 18 и МАРС, n = 16 (100%) (100%). n=6 (100%) Достоверность различий, р 1-2 2-3 1 2 3 положительный 4 (22%) 0,2218 1,0 0 0 *- разница достоверна между указанными группами, р<0,05 1-3 0,0273* 163 Положительный результат экспресс-теста отмечался только в группе детей с миокардитом и не регистрировался среди пациентов, не имевших клинических симптомов патологии сердца, что подтверждает его высокую специфичность. При исследовании уровня тропонина I количественным методом у других пациентов с выявленным инфекционным миокардитом на фоне сальмонеллеза средняя концентрация тропонина I была достоверно выше (более чем в 25 раз), чем в группе сравнения, что представлено в таблице 38. Однако, только у 1 ребенка был превышен пороговый уровень положительной реакции качественного экспресс-теста. Таблица 38. Уровень тропонина I в крови в сравниваемых группах детей, больных сальмонеллезом Основная группа Единицы измерения Дети с диагнозом миокардит, М±m, n = 7 (100%). Группа сравнения дети без клин. симптомов ССС патологии, М±m, n = 5 (100%) Нг/мл 0,43±0,04 0,015±0,004 Достоверность различий, р 0,0001* *- разница высоко достоверна, р<0,001. Концентрация калия и кальция в крови на момент появления симптомов патологии миокарда в сравниваемых группах не имела достоверных различий, что представлено в таблице 39. Однако, гипокалиемию достоверно чаще регистрировали у детей с функциональными изменениями (в 27% - у 13 детей), чем при миокардитах (в 13% - у 19 детей, р=0,0185), что показано в таблице 40. 164 Таблица 39. Уровни калия и кальция в крови в сравниваемых группах детей, больных сальмонеллезом Группа Основная группа Дети с Дети с Дети с диагнозом Дети с сальмонеллезом диагнозом функциональ синдромом без клин. миокардит, ные МАРС симптомов ССС М ± m, изменения, М ± m, патологии, n = 149 М ± m, n = 18 M±m, (100%). n = 55 (100%). n = 60 (100%) (100%). 1 2 3 4 Калий, ммоль/л. Кальций ионизир ованный, ммоль/л. Достоверность различий, р сравнения 1-2 2-3 1-3 1-4 2-4 3-4 4,1±0,05 4,0±0,1 4,0±0,2 3,9±0,08 0,6025 1,0 0,4879 0,0500 0,4149 0,5613 1,22±0,02 1,23±0,02 1,22±0,01 1,23±0,02 0,2064 0,4436 1,0 0,1923 1,0 0,4401 165 Таблица 40. Концентрация калия и ионизированного кальция в сравниваемых группах детей, больных сальмонеллезом Основная группа показатель Дети с Дети с диагнозом Дети с диагнозом функцио- синдромом миокардит, нальные МАРС, n = 149 изменения, n = 18 (100%). n = 55 (100%). (100%). 1 2 3 Группа сравнения дети без клин. симптомов ССС патологии, n = 60 (100%) Достоверность различий, р 1-2 2-3 1-3 1-4 2-4 3-4 0,0185* 0,6750 0,2997 0,0749 0,6213 0,9295 0,0185* 0,6750 0,2997 0,0749 0,6213 0,9295 4 Калий ≥3,5≤5,5 130 (87%) 40 (73%) 14 (78%) 46 (77%) ммоль/л Калий ≥2,5<3,5 19 (13%) 4 (22%) 14 (23%) 13 (27%) ммоль/л Кальций ≥1,15≤1,29 146 (98%) 54 (98%) 18 (100%) 59 (98%) ммоль/л Кальций <1,15 3 (2%) 1 (2%) 0 1 (2%) ммоль/л *- разница достоверна между указанными группами, р<0,05 1,0 0,5474 0,5457 1,0 1,0 0,5472 1,0 0,5474 0,5457 1,0 1,0 0,5472 166 Уровень кальция у большинства детей был в пределах нормальных значений. Достоверных различий в сравниваемых группах выявлено не было. Несомненно, что в большинстве случаев уровни электролитов определяли уже на фоне проведения адекватной терапии, после коррекции эксикоза, поэтому у большинства пациентов отмечали нормальные значения. Уровень С-реактивного белка превышал границы нормы в 87% случаев (52 ребенка) у детей с изменениями, соответствующими миокардиту. Это достоверно больше, чем при функциональных изменениях (в 40% - у 10 детей), синдроме МАРС (в 20% - у 1 ребенка) и в группе сравнения (в 20% - у 4 детей), что показано в таблице 41. Таким образом, при выявленных признаках миокардита у детей, больных сальмонеллезом, уровень МВ-КК, α-ГБДГ и АСТ/АЛТ был достоверно выше, чем при функциональных изменениях, синдроме МАРС и у пациентов без клинических симптомов патологии ССС. Для объективной оценки всех сдвигов и выделения группы риска неблагоприятного течения патологии сердца за счет большой зоны поражения рекомендуется использовать предложенный индекс цитолиза кардиомиоцитов, который был повышен у 99% больных вероятным миокардитом. Тропонин I у этих пациентов возрастает более чем в 25 раз, но не всегда достигает значений, определяемых методом экспресс-теста. Гипокалиемия достоверно чаще была выявлена у детей с функциональными изменениями. Уровень кальция у большинства пациентов (98%) с признаками патологии ССС на фоне сальмонеллеза находится в пределах нормы и не имеет достоверных отличий при сравнении значений в различных группах. Среактивный белок превышает норму у 87% больных миокардитом, у 40% детей с функциональными изменениями, у 20% с синдромом МАРС и у 20% пациентов, не имеющих клинических признаков патологии ССС. 167 Таблица 41. Уровни С-реактивного белка в сыворотке крови в сравниваемых группах детей, больных сальмонеллезом Основная группа показатель Дети с Дети с диагнозом Дети с диагнозом функцио- синдромом миокардит, нальные МАРС n = 60 изменения, n=5 (100%). n = 25 (100%). (100%). 1 2 3 Группа сравнения, дети без клин. симптомов ССС патологии, n = 20 (100%) Достоверность различий, р 1-2 2-3 1-3 1-4 2-4 3-4 4 Менее 6 ммоль/л 8 (13%) 15 (60%) 4 (80%) 16 (80%) 0,0001* 0,4041 0,0004* 0,0001* 0,1571 6 ммоль/л 13 (22%) 4 (16%) 1 (20%) 3 (15%) 0,5321 0,9558 0,9175 0,9271 0,7875 12 ммоль/л 19 (32%) 4 (16%) 0 1 (5%) 0,1351 0,3449 0,1368 0,0184* 0,2498 0,6147 18 ммоль/л 18 (30%) 2 (8%) 0 0 0,0322* 0,5180 0,1547 0,0068* 0,2026 1,0 24 ммоль/л 2 (3%) 0 0 0 0,3839 0,6958 1,0 52 (87%) 10 (40%) 1 (20%) 4 (20%) 1,0 0,5019 0,4357 1,0 1,0 Более 6 ммоль/л *- разница достоверна между указанными группами, р<0,05 0,0001* 0,4041 0,0004* 0,0001* 0,1571 1,0 168 При анализе результатов ЭКГ в основной группе отклонения от нормы были зарегистрированы у 185 больных (84%), тогда как в группе сравнения – у 21 пациента (35%). При этом выявленные изменения достоверно различались по частоте среди детей с развившимся миокардитом, функциональными изменениями, синдромом МАРС и в группе сравнения. Как показано на рисунке 29, при вероятном миокардите достоверно чаще, чем во всех других группах, были обнаружены те или другие нарушения де- и реполяризации (у 47 больных – 32%) и сочетания различных видов изменений (у 88 больных – 59%). Значения достоверности приведены в таблице 42. Количество пациентов, % 100% 90% 22%* 80% 5% 5% 70% 59%* 60% 30% 20% 10% 0% 6% 28% 22% 3% Сочетание изменений Гипертрофии 33% 50% 40% 5% 3% 32%* 3%*3%* 67% 35%* 65% Нарушение де- и реполяризации Нарушения ритма и проводимости ЭКГ в норме *- разница достоверна по сравнению с соответствующим показателем в других группах, р<0,05 Рис. 29. Частота (в %) различных типов нарушений на ЭКГ в сравниваемых группах детей, больных сальмонеллезом 169 Таблица 42. Частота (в %) различных вариантов изменений на ЭКГ у детей, больных сальмонеллезом, в сравниваемых группах Достоверность различий, р Основная группа Вариант изменений на ЭКГ Изменений нет Нарушение ритма и/или проводимости Нарушение деи/или реполяризации Повышение электрической активности Сочетание изменений Группа сравнения Дети с Дети с дети без диагнозом Дети с диагнозом клин. функцио- синдромом симптомов вероятный нальные МАРС, ССС миокардит, изменения, n = 18 патологии, n = 149 n = 55 (100%). n = 60 (100%). (100%) (100%). 1-2 2-3 1-3 1-4 2-4 3-4 1 5 (3%) 2 19 (35%) 3 12 (67%) 4 39 (65%) 0,0001* 0,0199* 0,0001* 0,0001* 0,0017* 0,8760 5 (3%) 18 (33%) 5 (28%) 13 (22%) 0,0001* 0,6937 0,0001* 0,0001* 0,1884 0,5994 47 (32%) 3 (5%) 1 (5%) 2 (3%) 0,0001* 1,0 4 (3%) 3 (5%) 0 0 0,4935 0,3368 88 (59%) 12 (22%) 0 6 (10%) *- разница достоверна между указанными группами, р<0,05 0,0183* 0,0001* 0,5837 0,4574 0,1765 0,0823 0,0001* 0,0327* 0,0001* 0,0001* 0,0802 0,6851 1,0 0,1667 170 Нарушения ритма и проводимости при отсутствии других отклонений были наиболее характерны для детей с функциональными изменениями сердечно-сосудистой системы. В этой группе ЭКГ в пределах нормы оставалась у 19 больных (35%), что достоверно чаще, чем при вероятном миокардите, но достоверно реже, чем при синдроме МАРС (у 12 пациентов - 67%) и у детей, не имеющих клинических симптомов патологии сердца (у 39 пациентов - 65%). Из нарушений ритма и проводимости наиболее часто выявляли неполную блокаду правой ножки пучка Гиса (НБПНПГ), неспецифичные нарушения внутрижелудочковой проводимости и синусовую аритмию. Как представлено в таблице 43, достоверных различий по частоте встречаемости НБПНПГ между сравниваемыми группами получено не было. Она была отмечена на 16-28% ЭКГ. Неспецифическое (недифференцируемое) нарушение внутрижелудочковой проводимости достоверно чаще наблюдали в группе детей с диагнозом миокардит (у 19 детей – 13%) и при функциональных изменениях (8 детей – 15%), чем в группе сравнения (ни одного случая), что, по-видимому, связано с расширением желудочков сердца, вероятным у этих пациентов. Синусовую аритмию чаще выявляли при функциональных изменениях (у 10 больных – 18%), чем при вероятном миокардите (у 10 больных – 7%) и у детей без клинических симптомов патологии сердца (у 3 больных – 5%). Синусовая тахикардия достоверно чаще была зарегистрирована в группе сравнения (у 8 детей – 13%), что, скорее всего, связано с негативным настроем пациентов и их родителей на обследование при отсутствии убедительных показаний. Из других нарушений ритма и проводимости у небольшого числа пациентов отмечали синусовую брадикардию, миграцию водителя ритма в пределах предсердий, суправентрикулярную экстрасистолию, синоатриальную блокаду 2 степени, атриовентрикулярную блокаду 1 степени, укорочение РQ. 171 Таблица 43. Частота (в %) впервые выявленных нарушений ритма и проводимости в сравниваемых группах детей, больных сальмонеллезом Основная группа Изменения ЭКГ Синусовая аритмия Синусовая тахикардия Синусовая брадикардия Суправентрикулярная экстрасистолия Миграция водителя ритма Укорочение РQ Синоатриальная блокада 2 степени Атриовентрикулярная блокада I степени Неполная блокада правой ножки пучка Гиса Нарушение внутрижелудочковой проводимости (неспецифическое) Группа Достоверность различий, р сравнения дети без Дети с клин. синдромом симптомов МАРС, ССС 1-2 2-3 1-3 1-4 2-4 3-4 n = 18 патологии, (100%). n = 60 (100%) 3 4 0 3 (5%) 0,0209* 0,0568 0,2480 0,5943 0,0294* 0,3364 0 8 (13%) 1,0 0,3368 0,3332 0,0455* 0,1404 0,1110 Дети с диагнозом вероятный миокардит, n = 149 (100%). Дети с диагнозом функциональные изменения, n = 55 (100%). 1 10 (7%) 7 (5%) 2 10 (18%) 3 (5%) 5 (3%) 3 (5%) 0 2 (3%) 0,4935 0,3368 0,4574 1,0 0,5837 0,4595 2 (1%) 2 (4%) 0 0 0,1552 0,3918 0,6705 0,4378 0,1206 1,0 3 (2%) 3 (5%) 0 3 (5%) 0,2512 0,3368 0,5457 0,2406 1,0 0,3364 1 (0,7%) 2 (4%) 0 0 0,0960 0,3918 0,7222 0,4378 0,1206 1,0 0 1 (2%) 0 0 0,0850 0,5474 1,0 0,2734 1,0 6 (4%) 1 (2%) 0 0 0,4888 0,5474 0,3888 0,1175 0,2734 1,0 35 (23%) 9 (16%) 5 (28%) 12 (20%) 0,2783 0,2634 0,6373 0,6370 0,5788 0,4735 19 (13%) 8 (15%) 0 0 0,7114 0,0854 0,1057 0,0037* 0,0023* *- разница достоверна между указанными группами, р<0,05 1,0 1,0 172 Достоверных различий между сравниваемыми группами по этим изменениям выявлено не было. У большинства детей с симптомами инфекционного миокардита регистрировали изменения зубца Т (нарушения реполяризации) и, реже, снижение зубца R (нарушение деполяризации), что показано в таблице 44. Достоверно чаще у этих пациентов на ЭКГ были снижение (сглаженность) зубца Т в 4 и более отведениях (у 63 пациентов – 42%), в 2-3 соседних отведениях – у 43 больных – 33%). Снижение зубца R в основной группе было отмечено только у детей с подтвержденным, по другим данным обследований, миокардитом (у 33 пациентов – 21%). Аналогичные изменения наблюдали у 1 ребенка в группе сравнения, что, возможно, связано с неярко выраженными инфекционновоспалительными изменениями миокарда, не приводящими к появлению клинических симптомов. Другие отклонения регистрировали реже: инверсию зубцов T и депрессию сегмента ST - только в группе пациентов с признаками миокардита, элевацию сегмента ST и удлинение QT функциональных изменениях. Достоверно чаще – при миокардите и из этих нарушений присутствовало удлинение QT у детей с вероятным миокардитом (у 16 детей – 11%), чем при синдроме МАРС и в группе сравнения, в которых QT у всех больных был в пределах нормы. Признаки повышения электрической активности обоих желудочков сердца, как представлено в таблице 45, были выявлены достоверно чаще в группе детей с вероятным миокардитом (у 11 детей – 7%), тогда как в группе сравнения таких изменений не было ни у одного ребенка. Наиболее распространенным среди данного вида нарушений было повышение электрической активности правого желудочка, что выявляли во всех группах больных. Повышение активности левого желудочка достоверно чаще регистрировали среди пациентов с миокардитом (у 19 детей – 13%) и при функциональных изменениях (у 8 детей – 15%), чем в группе сравнения (у 1 ребенка – 1,7%). 173 Таблица 44. Частота (в %) выявленных нарушений процессов деполяризации и реполяризации по данным ЭКГ в сравниваемых группах детей, больных сальмонеллезом Основная группа Изменения ЭКГ Снижение вольтажа зубца R ЭКГ Сглаженный зубец Т в 2х-3х отведениях Сглаженный зубец Т в 4-х и более отведениях Инверсия зубца Т в 2х3х отведениях Удлинение QТ Смещение сегмента ST вниз в 2-3 отведениях Смещение сегмента SТ вверх в 2х-3х отведениях Дети с диагнозом вероятный миокардит, n = 149 (100%). Дети с диагнозом функциональные изменения, n = 55 (100%). Дети с синдромом МАРС, n = 18 (100%). 1 2 3 Группа сравнения дети без клин. симптомов ССС патологии, n = 60 (100%) 4 31 (21%) 0 0 49 (33%) 2 (4%) 63 (42%) Достоверность различий, р 1-2 2-3 1 (1,7%) 0,0003* 1,0 0,0325* 0,0006* 0,3335 0,5793 0 1 (1,7%) 0,0001* 0,3918 0,0042* 0,0001* 0,5283 0,5793 3 (5%) 0 1 (1,7%) 0,0001* 0,3368 0,0006* 0,0001* 0,3794 0,5793 3 (2%) 0 0 0 0,2920 16 (11%) 1 (2%) 0 0 0,0429* 0,5474 0,1403 0,0080* 0,2734 1,0 3 (2%) 0 0 0 0,2920 1,0 0,5457 0,2712 1,0 1,0 5 (3%) 2 (4%) 0 0 0,1955 0,3918 0,4574 0,1765 0,1206 1,0 *- разница достоверна между указанными группами, р<0,05 1,0 1-3 0,5457 1-4 0,2712 2-4 1,0 3-4 1,0 174 Таким образом, у детей, больных сальмонеллезом, осложненным вероятным инфекционным миокардитом, на ЭКГ достоверно чаще регистрировали сглаженность зубца Т, снижение зубца R, удлинение интервала QT, нарушение внутрижелудочковой проводимости, повышение электрической активности левого или обоих желудочков. У 59% пациентов в этой группе было отмечено сочетание различных видов изменений. Для ЭКГ у пациентов с функциональными изменениями наиболее характерными были синусовая аритмия, нарушение внутрижелудочковой проводимости и повышение электрической активности левого желудочка, которые отмечали чаще, чем среди детей, не имевших клинических признаков патологии ССС. Малые аномалия развития сердца часто сопровождались неполной блокадой правой ножки пучка Гиса, что отмечали среди прочих изменений и во всех других группах. У детей, не имевших клинических симптомов патологии сердца нарушения на ЭКГ были зафиксированы только у 37% и у большинства (98%) не относились к существенно клинически значимым (согласно общепринятым рекомендациям): синусовая тахикардия, неполная блокада правой ножки пучка Гиса, гипертрофия правого желудочка. У большинства пациентов с синдромом МАРС (у 67%) и в группе сравнения (у 65%) показатели ЭКГ оставались в пределах возрастной нормы. По результатам суточного мониторирования ЭКГ, у детей на фоне вероятного инфекционного миокардита были выявлены достоверно чаще, чем в группе пациентов, не имевших клинических признаков патологии ССС, нарушения ритма, что представлено в таблице 46. Среди них регистрировали суправентрикулярную (у 54%) и вентрикулярную (у 46%) экстрасистолию, миграцию водителя ритма (у 46%), паузы ритма (у 46%), синоатриальную блокаду 2 степени (у 31%), а также эпизоды синусовой тахикардии (у 62%) и брадикардии (у 46%), не адекватные возрасту и состоянию ребенка. Эти отклонения регистрировали значительно чаще, чем при стандартной ЭКГ. 175 Таблица 45. Частота (в %) впервые выявленных изменений электрической активности отделов сердца по данным ЭКГ в сравниваемых группах детей, больных сальмонеллезом Основная группа Изменения ЭКГ Повышение электрической активности ЛП Повышение электрической активности ПП Повышение электрической активности ЛП и ПП Повышение электрической активности ЛЖ Повышение электрической активности ПЖ Повышение электрической активности ЛЖ и ПЖ Дети с диагнозом вероятный миокардит, n = 149 (100%). Дети с диагнозом функциональные изменения, n = 55 (100%). Дети с синдромом МАРС, n = 18 (100%). 1 2 3 Группа сравнения дети без клин. симптомов ССС патологии, n = 60 (100%) 4 2 (1,3%) 0 0 1 (0,7%) 1 (2%) 2 (1,3%) Достоверность различий, р 1-2 2-3 1-3 1-4 2-4 3-4 0 0,3965 1,0 0,6272 0,4378 1,0 1,0 0 0 0,4199 0,5474 0,7222 0,5166 0,2734 1,0 0 0 0 0,3965 1,0 0,6272 0,4378 1,0 1,0 19 (13%) 8 (15%) 0 1 (1,7%) 0,7114 0,0854 0,1057 0,0135* 0,0101* 0,5793 21 (14%) 3 (5%) 0 3 (5%) 0,0761 0,3368 0,0916 11 (7%) 1 (2%) 0 0 0,1715 0,5474 0,2480 0,0367* 0,2734 *- разница достоверна между указанными группами, р<0,05 0,0656 1,0 0,3364 1,0 176 У детей на фоне вероятного миокардита были выявлены эпизоды снижения и инверсии зубца Т, эпизоды снижения сегмента ST в 23% (у 3 детей), чего не было ни в одном случае в группе сравнения. Это отражает нестабильность и неадекватность кровоснабжения пораженного миокарда в условиях инфекционно-воспалительного процесса. Нарушение вариабельности ритма с повышением степени различия интервалов (показатели SDDN, SDANN и pNN50) было зарегистрировано существенно чаще в группе детей с признаками миокардита (р=0,0055 для SDDN и SDANN, р=0,0071 для рNN50). В группе больных сальмонеллезом с функциональными изменениями ССС достоверно чаще, чем у детей, не имеющих клинических симптомов патологии ССС, были обнаружены суправентрикулярные (у 57%) и вентрикулярные (у 29%) экстрасистолы и паузы ритма (у 29%). Для этой группы детей, в отличии от больных миокардитом, было характерно повышение функции концентрации ритма (или снижение rMSSD). В целом, у всех детей при вероятном миокардите выявляли различные сочетания нарушений ритма, проводимости, реполяризации и вариабельности. По результатам эхокардиографического исследования, в основной группе у всех детей с симптомами инфекционного миокардита в остром периоде сальмонеллеза выявляли те или иные отклонения от нормы. У пациентов с функциональными изменениями нарушения были обнаружены в 64% случаев, а в группе сравнения – лишь в 7%. При этом каждой категории больных соответствовали определенные аномалии. Для детей, имевших клинические, лабораторные и электрокардиографические симптомы миокардита, были характерны нарушения систолической и диастолической функции (как по 1-му – у 62 детей – 41%, так и по 2-му – у 69 детей – 47% - типу), гипертрофия и дилатация одной или более камер сердца. 177 Таблица 46. Результаты суточного мониторирования ЭКГ в сравниваемых группах детей, больных сальмонеллезом Показатель Патологии не выявлено Эпизоды синусовой тахикардии Эпизоды синусовой брадикардии Суправентрикулярная экстрасистолия (изолированная) Вентрикулярная экстрасистолия (изолированная) Эпизоды миграции водителя ритма Синоатриальная блокада 2 ст. Паузы Эпизоды депрессии сегмента ST Эпизоды снижения и инверсии зубца Т Снижение функции концентрации ритма (↑rMSSD) Повышение функции концентрации ритма (↓rMSSD) Снижение функции разброса ритма (↓SDDN, ↓SDANN) Повышение функции разброса ритма (↑SDDN, ↑SDANN) Снижение степени различия интервалов (↓pNN50) Повышение степени различия интервалов (↑pNN50) Основная группа Дети с Дети с диагнозом диагнозом функционал вероятный ьные миокардит, изменения и n = 13 МАРС, (100%). n = 7 (100%) 1 2 Группа сравнения (дети без клин. симптомов ССС патологии), n = 15 (100%) 3 Достоверность различий, р 1-2 2-3 1-3 0 2 (29%) 9 (60%) 0,0277* 0,0953 0,0011* 8 (62%) 3 (43%) 3 (20%) 0,2128 0,1364 0,0160* 6 (46%) 2 (29%) 2 (13%) 0,2344 0,1873 0,0321* 7 (54%) 4 (57%) 1 (7%) 0,4495 0,0086* 0,0055* 6 (46%) 2 (29%) 0 0,2344 0,0203* 0,0032* 6 (46%) 2 (29%) 2 (13%) 0,2344 0,1873 0,0321* 4 (31%) 1 (14%) 0 0,2068 0,0769 0,0139* 6 (46%) 2 (29%) 0 0,2344 0,0203* 0,0032* 3 (23%) 0 0 0,0929 1,0 0,0301* 3 (23%) 0 0 0,0929 1,0 0,0301* 7 (54%) 3 (43%) 2 (13%) 0,3223 0,0662 0,0143* 0 2 (29%) 4 (27%) 0,0277* 0,4616 0,0266* 3 (23%) 1 (14%) 3 (20%) 0,3181 0,3685 0,4242 7 (54%) 4 (57%) 1 (7%) 0,4495 0,0086* 0,0055* 0 0 2 (13%) 1,0 0,1648 0,0947 5 (38%) 3 (43%) 0 0,4150 0,0064* 0,0071* *- разница достоверна между указанными группами, р<0,05 178 Снижение фракции выброса (45-63%) было отмечено у 25% (37 больных), гипертрофия задней стенки левого желудочка (ЗСЛЖ) и межжелудочковой перегородки (МЖП) - у 22% (33 больных), расширение обоих желудочков у 7% (11 больных), изолированное расширение правого желудочка - у 8% (12 больных), левого - у 11% (16 больных), расширение предсердий - у 8% (12 больных). Развивающаяся вследствие расширения камер сердца аномальная регургитация была зафиксирована у 8% (12 больных). Ни одного из этих изменений не было выявлено в группе сравнения, что достоверно отличало этих больных, как показано в таблице 47. Среди пациентов с синдромом МАРС как единственной причиной клинических симптомов также не было случаев с нарушением систолической и диастолической функции миокарда, изменений толщины стенок и размеров камер сердца и аномальной регургитацией. У детей с функциональными изменениями ССС достоверно чаще, чем у пациентов с МАРС и в группе сравнения, были диагностированы признаки гипертрофии ЗСЛЖ и МЖП. Однако, наиболее патогномоничным для диагноза миокардит изменением необходимо считать нарушение диастолической функции обоих желудочков, оценка которой на сегодняшний день у детей не считается обязательной при проведении эхокардиографии. Как показано в таблице 48, у большинства детей (87% - 131 ребенок) с комплексом нарушений, соответствующих диагнозу миокардит, выявлена диастолическая дисфункция. Изменения чаще (у 56% детей) регистрировались по потокам на обоих атриовентрикулярных отверстиях. Очевидно, что нарушение динамики расслабления миокарда является наиболее ранним признаком поражения кардиомиоцитов с дисфункцией или деструкцией (при более выраженных нарушениях) миофибрилл и отечностью стромы, что было показано в эксперименте. При функциональных изменениях ССС у небольшого числа больных также отмечали диастолическую дисфункцию: у 13% (7 больных), у 6 из них – изолированно по правому (у 2 больных – 4%) или левому (у 4 больных – 7%). 179 Таблица 47. Частота (в %) впервые выявленных изменений, по данным эхокардиографического обследования, в сравниваемых группах детей, больных сальмонеллезом Основная группа Группа Достоверность различий, р сравнения Дети с дети без Дети с диагнозом Дети с клин. диагнозом Изменения по ЭХО-КГ вероятный функцио- синдромом симптомов нальные МАРС, ССС миокардит, 1-2 2-3 1-3 1-4 2-4 изменения, n = 18 патологии, n = 149 n = 55 (100%). n = 60 (100%). (100%). (100%) 1 2 3 4 Снижение ФВ 37 (25%) 0 0 0 1,0 1,0 0,0001* 0,0172* 0,0001* Гипертрофия ЗСЛЖ 33 (22%) 12 (22%) 0 0 1,0 0,0327* 0,0278* 0,0001* 0,0002* и/или МЖП 3-4 1,0 1,0 Расширение ПЖ 12 (8%) 0 0 0 0,0318* 1,0 0,2148 0,0251* 0,5837 1,0 Расширение ЛЖ Расширение обоих желудочков Расширение предсердий Аномальная регургитация Аномально расположенные хорды, трабекулы Пролапсы 1 или более клапанов Открытое овальное окно Изменений нет 16 (11%) 0 0 0 0,0110* 1,0 0,1403 0,0080* 1,0 11 (7%) 1 (2%) 0 0 0,1715 0,5474 0,2480 0,0367* 0,2734 1,0 12 (8%) 2 (4%) 0 0 0,3191 0,3918 0,2148 0,0251* 0,1206 1,0 12 (8%) 2 (4%) 0 0 0,3191 0,3918 0,2148 0,0251* 0,1206 1,0 79 (53%) 22 (40%) 17 (94%) 4 (7%) 7 (5%) 0 1 (6%) 0 0,0927 0,0714 0,8558 0,0792 1,0 0,0598 2 (1%) 0 0 0 0,4575 1,0 0,6705 0,4378 1,0 1,0 0,1009 0,0002* 0,0011* 0,0001* 0,0001* 0,0001* 20 (36%) 0 56 (93%) 0,0001* 0,0039* *- разница достоверна между указанными группами, р<0,05 0 1,0 1,0 0,0001* 0,0001* 0,0001* 180 Таблица 48. Частота (в %) выявленной диастолической дисфункции в виде нарушения релаксации, по данным эхокардиографического обследования, в сравниваемых группах детей, больных сальмонеллезом Основная группа Изменения по ЭХО-КГ Дети с диагнозом вероятный миокардит, n = 149 (100%). 1 Диастолическая дисфункция ЛЖ Диастолическая дисфункция ПЖ Диастолическая дисфункция обоих желудочков Всего с диастолической дисфункцией Группа сравнения Дети с дети без диагнозом Дети с клин. функцио- синдромом симптомов нальные МАРС, ССС изменения, n = 18 патологии, n = 55 (100%). n = 60 (100%). (100%) 2 3 4 Достоверность различий, р 1-2 2-3 1-3 1-4 2-4 3-4 24 (16%) 4 (7%) 0 0 0,0974 0,2526 0,0686 0,0012* 0,0394* 1,0 23 (15%) 2 (4%) 0 0 0,0333* 0,3918 0,0793 0,0017* 0,1206 1,0 84 (56%) 1 (2%) 0 0 0,0001* 0,5474 0,0001* 0,0001* 0,2734 1,0 131 (87%) 7 (13%) 0 0 0,0001* 0,1117 0,0001* 0,0001* 0,0047* 1,0 *- разница достоверна между указанными группами, р<0,05 181 182 Показатели диастолической функции оставались в пределах нормы у всех пациентов с синдромом МАРС и среди детей, не имеющих симптомов патологии ССС. На рисунке 30 представлены различные типы нарушений, зарегистрированных по данным эхокардиографии. Как видно из гистограммы, у большинства пациентов (108 детей – 72%) при миокардите выявляли сочетание изменений, что с высокой степенью достоверности отличало их от больных других групп (таблица 49). Наиболее часто нарушения диастолической функции отмечали совместно с гипертрофией ЗСЛЖ и/или МЖП, аномально расположенными хордами (трабекулами), реже – со снижением фракции выброса, аномальной регургитацией, пролапсами клапанов. Диастолическая дисфункция в отсутствии каких-либо иных изменений была отмечена при миокардите также высоко достоверно чаще (у 37 детей – 25%), чем в других группах. Исходя из представленных данных, для детей, имеющих признаки инфекционного миокардита, развившегося на фоне сальмонеллеза, по результатам эхокардиографического обследования, было характерно нарушение диастолической функции желудочков (у 87%) и сочетание различных выявленных, по ультразвуковым данным, изменений функции и структуры миокарда (у 72%). Только у этих пациентов (в 25%) отмечали снижение фракции выброса и расширение желудочков: правого – у 8%, левого – у 11%. При функциональных изменениях сердечно-сосудистой системы лишь в единичных случаях наблюдали диастолическую дисфункцию желудочков, расширение желудочков и предсердий, аномальную регургитацию. Гипертрофию ЗСЛЖ и МЖП регистрировали у 22% как при миокардите, так и при функциональных изменениях сердечно-сосудистой системы. 183 2% 100% 5% 15% 90% Количество пациентов, % 4% 80% 15% 70% Сочетание изменений 72%* 60% Снижение ФВ 31%* 50% 100%* 93%* Диастолическая дисфункция гипертрофия/ дилатация 40% МАРС 30% 1% 20% без отклонений 25%* 36%* 10% 1% 0% 2% Дети с диагнозом миокардит, n=149 (100%) Дети с функц. изменениями, n=55 (100%) Дети с МАРС,n=18 (100%) Дети без симптомов патологии ССС, n=60 (100%) * - Разница достоверна по сравнению с другими группами, р<0,05. Рис. 30. Частота различных типов нарушений на ЭХО-КГ в сравниваемых группах детей, больных сальмонеллезом Таким образом, у детей с развившимся на фоне сальмонеллеза вероятном инфекционном миокардите, впервые выявленный систолический шум и/или приглушенность (глухость) тонов сердца сопровождались повышением кардиоспецифичных ферментов у 100% больных, электрокардиографическими (у 97%) и эхокардиографическими (у 100%) изменениями. Из биохимических показателей наиболее часто был повышен уровень МВ-КК (у 98%) и α-ГБДГ (у 96%), реже – АСТ (у 79%). Индекс цитолиза кардиомиоцитов, учитывающий изменения всех показателей, оказался повышенным (выше 1) у 99% пациентов. Концентрация тропонина I при миокардите возрастает, в среднем, более чем в 25 раз, но у большинства пациентов (78%) не превышает диагностически значимого уровня экспресс-теста. 184 Таблица 49. Частота (в %) различных вариантов эхокардиографических изменений у детей, больных сальмонеллезом, в сравниваемых группах Основная группа Дети с Дети с диагнозом Дети с диагнозом функцио- синдромом Вариант вероятный изменений по нальные МАРС миокардит, ЭХО-КГ изменения, n = 18 n = 149 n = 55 (100%). (100%). (100%). 1 2 3 Изменений нет 0 20 (36%) 0 МАРС (как единственное нарушение) Гипертрофия / дилатация Диастолическая дисфункция Снижение ФВ Сочетание изменений Группа сравнения дети без клин. симптомов ССС патологии, n = 60 (100%) 4 56 (93%) Достоверность различий, р 1-2 2-3 0,0001* 0,0039* 1-3 1,0 1-4 2-4 3-4 0,0001* 0,0001* 0,0001* 2 (1,5%) 17 (31%) 18 (100%) 3 (5%) 1 (0,7%) 8 (15%) 0 0 0,0001* 0,0854 0,5166 0,0023* 1,0 37 (25%) 2 (4%) 0 0 0,0009* 0,3918 0,0172* 0,0001* 0,1206 1,0 1 (0,7%) 0 0 0 0,5346 1,0 108 (72%) 8 (15%) 0 1 (2%) *- разница достоверна между указанными группами, р<0,05 0,0001* 0,0001* 0,0001* 0,1445 0,0004* 0,0001* 1,0 0,7222 0,7222 0,5166 1,0 0,0001* 0,0854 0,0001* 0,0001* 0,0126* 0,5472 185 На ЭКГ чаще (у 59% больных) выявляли сочетание различных отклонений. Наиболее часто определяли нарушение реполяризации со сглаженностью зубца Т (у 75%), реже снижение зубца R (у 21%), удлинение интервала QT (у 11%), нарушение внутрижелудочковой проводимости (у 13%), повышение электрической активности левого (у 13%) или обоих желудочков (у 7%). При суточном мониторировании ЭКГ изменения обнаружены в 100%. Были отмечены эпизоды неадекватной синусовой тахикардии (у 62%), синусовой брадикардии (у 46%), суправентрикулярная (у 54%) и вентрикулярная (у 46%) экстрасистолия, паузы ритма (у 46%), эпизоды миграции водителя ритма (у 46%), синоатриальной блокады 2 степени (у 31%), нарушения вариабельности ритма. Из них чаще выявляли снижение функции концентрации ритма (у 54%), повышение функции разброса ритма (у 54%). По результатам ЭХО-КГ, наиболее характерным для миокардита изменением была диастолическая дисфункция одного или обоих желудочков, которая была зафиксирована у 87% пациентов. Реже отмечали снижение фракции выброса (у 25%), гипертрофию (у 22%) или расширение одного (у 19%) или обоих (у 7%) желудочков, предсердий – у 8%. При функциональных изменениях сердечно-сосудистой системы у детей, больных сальмонеллезом, по данным ЭКГ, чаще были выявлены синусовая аритмия (у 18%), нарушение внутрижелудочковой проводимости (у 15%), повышение электрической активности левого желудочка (у 15%). При эхокардиографическом исследовании признаки гипертрофии задней стенки левого желудочка и/или межжелудочковой перегородки обнаружены у 22%, нарушение диастолической функции одного или обоих желудочков – у 13%. В единичных случаях были отмечены небольшие повышения уровней одного или двух из кардиоспецифичных ферментов, небольшое повышение индекса цитолиза кардиомиоцитов. 186 6.2. Особенности состояния миокарда у детей, больных ротавирусной инфекцией С целью оценки выраженности симптомов патологии миокарда, а также их значения для диагностики того или иного заболевания было проведено комплексное обследование 247 детей, больных ротавирусной инфекцией. Из них в основную группу вошло 187 детей с впервые выявленными клиническими признаками нарушения функции сердечно-сосудистой системы. В группу сравнения включили 60 пациентов, у которых при сборе анамнеза, анализе жалоб, осмотре и аускультации не было выявлено никаких симптомов кардиологического заболевания. Большинство детей, включенных в исследование, были в возрасте до 3 лет (92% в основной группе и 85% в группе сравнения) и жалоб не предъявляли. Родители и/или лечащие врачи, помимо типичных для ОКИ, нередко отмечали выраженную вялость у ребенка (у 145 детей – 78% в основной группе и у 42 – 70% в группе сравнения), беспокойный прерывистый сон (у 116 детей – 62% в основной группе и у 38 детей – 63% в группе сравнения). В редких случаях был зарегистрирован судорожный синдром (у 3 пациентов - 2%) и эпизод (эпизоды) обморочного состояния (у 2 пациентов - 1%). Из клинических симптомов патологии миокарда в основной группе в первые – вторые сутки от начала развития осложнения наиболее частым поводом для проведения дополнительного обследования, как и при сальмонеллезе, был впервые обнаруженный систолический шум (у 147 детей - 79%). Реже отмечали приглушенность (у 34 детей – 30%) или глухость тонов сердца (у 7 детей – 4%), нерегулярный ритм (у 5 детей – 3%), неадекватную состоянию тахикардию (у 11 детей – 6%) или брадикардию (у 13 детей – 7%), артериальную гипотензию – у 4 (2%). У большинства детей отмечали то или иное сочетание симптомов. Гепатомегалию регистрировали у 65 детей (35%) из основной группы и у 14 пациентов (23%) из группы сравнения. 187 В группу сравнения вошло 60 детей, больных РВИ, у которых не отмечали сердечно-сосудистых нарушений на протяжении всего периода госпитализации. У большинства пациентов при РВИ, так же, как и при сальмонеллезе, клинические признаки патологии сердечно-сосудистой системы сопровождались повышением МВ-КК, α-ГБДГ, реже АСТ и тропонина I. Как показано в таблице 50, среди детей основной группы, у которых результаты комплексного обследования соответствовали инфекционному миокардиту, наблюдали достоверно более высокие средние значения всех кардиоспецифичных ферментов, коэффициента де Ритиса и индекса цитолиза кардиомиоцитов. Достоверно больше у этих детей, чем среди пациентов с функциональными изменениями и малыми аномалиями развития сердца, был и уровень АЛТ, что, по-видимому, свидетельствует о более выраженных изменениях в различных органах при неблагоприятном течении РВИ. Среднее значение уровня основного из КСФ - МВ-КК было в 4,3 раза выше (70,2 Ед/л ± 3,9), чем у пациентов, не имеющих клинических симптомов патологии сердца (16,3 Ед/л ± 0,7), что с высокой степенью достоверности отличало эти группы (р = 0,0001). Активность α-ГБДГ среди детей в основной группе с диагнозом вероятный миокардит была также высоко достоверно выше (209,5 Ед/л ± 2,7), чем у пациентов из группы сравнения (146,9 Ед/л ± 2,6; р = 0,0001). При оценке уровня АСТ также были отмечены более высокие показатели у больных вероятным миокардитом: 57,9 Ед/л ± 2,9, чем у детей без клинических симптомов сердечно-сосудистой патологии: 29,9 Ед/л ± 0,9 (р=0,0001). Наиболее выражены были изменения специально разработанного комплексного показателя состояния клеток миокарда – индекса цитолиза кардиомиоцитов. В группе пациентов с признаками инфекционного миокардита его среднее значение было выше более чем в 10 раз (3,83±0,33) по сравнению с больными без клинических симптомов патологии сердца (0,34±0,02). 188 Таблица 50. Средние значения активности МВ-КК, α-ГБДГ, АСТ, АЛТ, коэффициента де Ритиса и индекса цитолиза кардиомиоцитов (ИЦК) в сравниваемых группах детей, больных РВИ Основная группа Группа сравнения: дети без клин. симптомов ССС патологии, M±m, n = 60 (100%) Достоверность различий, р Дети с диагнозом вероятный миокардит, М ± m, n = 116 (100%) Дети с диагнозом функциональные изменения, М ± m, n = 41 (100%) Дети с синдромом МАРС, М ± m, n = 30 (100%) 1 2 3 4 МВ-КК, Ед/л. 70,2±3,9* 19,8±0,7 18,3±0,8 16,3±0,7 0,0001 0,0001 0,0001 0,0006 0,1457 0,0767 * * * * α-ГБДГ, Ед/л. 209,5±2,7* 161,2±3,2 159,1±2,9 146,9±2,6 0,0001 0,0001 0,0001 0,0008 0,6418 0,0050 * * * * АСТ, Ед/л. 57,9±2,9* 33,5±1,6 30,7±1,9 29,9±0,9 0,0001 0,0001 0,0001 0,2637 0,0435 0,6751 * * * АЛТ, Ед/л. 40,1±2,1 31,3±1,2 29,2±1,7 34,4±1,5 0,0174 0,2930 0,0123 0,0731 0,1325 0,0361 Коэффициент де Ритиса 1,74±0,10* 1,11±0,05 0,97±0,06 0,0002 0,0001 0,7882 0,0030 0,0816 0,1263 * * ИЦК 3,83±0,33* 0,53±0,03 0,34±0,02 0,0001 0,0001 0,0001 0,0001 0,0002 0,1404 * * * * * Показатель 1,14±0,11 0,47±0,02 * - Различия, по сравнению с другими группами, достоверны, р < 0,05. 1-2 2-3 1-3 1-4 2-4 3-4 189 Среди детей, больных РВИ, у которых были диагностированы функциональные изменения ССС, уровни активности МВ-КК, α-ГБДГ, АСТ, АСТ/АЛТ и индекса цитолиза кардиомиоцитов были достоверно выше, чем в группе сравнения, хотя и не выходили за границы нормальных значений. При малых аномалиях развития сердца отмечали более высокие средние показатели α-ГБДГ (159,1 Ед/л ± 2,9) и ИЦК (0,47 ± 0,02), чем среди детей без клинических симптомов патологии сердца (146,9 Ед/л ± 2,6 и 0,34 ± 0,02; р=0,005 и р=0,0002 соответственно). Это может быть обусловлено вовлечением в патологический процесс небольшой части кардиомиоцитов, что не способно приводить к другим проявлениям. Как показано на рисунке 31, среди больных вероятным инфекционным миокардитом, развившимся на фоне РВИ, повышение активности МВ-КК, было отмечено у 115 (99%) пациентов, что достоверно больше, чем в других группах. Более чем двухкратное превышение верхнего предела нормы зарегистрировано у 62% (72 детей), чего не наблюдали ни у одного больного среди других групп. У 20% (24 пациента) отмечали высокие значения МВ-КК, более чем в 4 раза превышающие норму (максимально до 326 Ед/л), в то время как при миокардите на фоне сальмонеллеза такое повышение отмечали у 12% (18 детей) максимально до 297,5 Ед/л (р=0,0377). Как показано в таблице 51, частота гиперферментемии при функциональных изменениях, синдроме МАРС и в группе сравнения была сходной и находилась на низком уровне. У этих больных с высокой степенью достоверности чаще, чем у детей с диагностированным миокардитом, значения МВ-КК оставались на нормальных значениях (у 88% при ФИССС, у 97% при синдроме МАРС, у 95% при отсутствии каких-либо клинических симптомов, р=0,00011 во всех случаях). Количество пациентов, % 190 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 10%* 10%* 12% 3% 5% МВ-КК ≥120≤326 Ед/л МВ-КК ≥96<120 Ед/л 15%* 27%* МВ-КК ≥72<96 Ед/л 88% 97% 95% МВ-КК ≥48<72 Ед/л МВ-КК ≥24<48 Ед/л 37%* МВ-КК <24 Ед/л (в норме) 1%* *- разница достоверна по сравнению с соответствующим показателем в других группах, р<0,05 Рис. 31. Уровни активности МВ-КК в сыворотке крови у детей, больных РВИ, в сравниваемых группах 191 Таблица 51. Выраженность повышения активности МВ-КК в сыворотке крови в сравниваемых группах детей, больных РВИ Основная группа Группа Достоверность различий, р сравнения Дети с дети без Дети с диагнозом Дети с клин. Уровни диагнозом функцио- синдромом симптомов активности вероятный нальные МАРС, ССС МВ-КК, миокардит, 1-2 2-3 1-3 1-4 2-4 изменения, n = 30 патологии, Ед/л n = 116 n = 41 (100%). n = 60 (100%). (100%). (100%) 1 2 3 4 <24 Ед/л 1 (1%) 36 (88%) 29 (97%) 57 (95%) 0,0001* 0,1765 0,0001* 0,0001* 0,2018 ≥24<48 0,0033* 0,1765 0,0004* 0,0001* 0,2018 43 (37%) 5 (12%) 1 (3%) 3 (5%) Ед/л ≥48<72 1,0 1,0 0,0003* 0,0016* 0,0001* 31 (27%) 0 0 0 Ед/л ≥72<96 1,0 1,0 0,0094* 0,0253* 0,0019* 17 (15%) 0 0 0 Ед/л ≥96<120 1,0 0,0731 0,0121* 1,0 0,0370* 12 (10%) 0 0 0 Ед/л 1,0 0,0731 0,0121* 1,0 0,0370* ≥120≤326 12 (10%) 0 0 0 *- разница достоверна между указанными группами, р<0,05 3-4 0,6615 0,6615 1,0 1,0 1,0 1,0 192 У большинства пациентов (у 89% - 103 ребенка) с признаками инфекционного миокардита, развившегося на фоне РВИ, что представлено на рисунке 32, регистрировали повышение активности α-ГБДГ, тогда как у 100% пациентов во всех других группах этот показатель оставался в пределах нормы (р=0,00011). Выраженность гиперферментемии была существенно меньше, чем по МВ-КК, только у 2% пациентов (2 детей) превышая более чем в 1,5 раза Количество пациентов, % верхние пределы нормы. 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 2% 20% 67% 100% 100% 100% ГБДГ ≥273≤298 Ед/л ГБДГ ≥228<273 Ед/л 11% ГБДГ ≥182<228 Ед/л ГБДГ <182 Ед/л (в норме) *- разница достоверна по сравнению с соответствующим показателем в других группах, р<0,05 Рис. 32. Уровни активности α-ГБДГ в сыворотке крови у детей, больных РВИ, в сравниваемых группах Более чем у половины больных с диагностированным миокардитом отмечали повышение α-ГБДГ на 25% от верхней границы нормы (у 78 детей – 67%), чего не было ни в одном случае в других группах (р=0,00011), как представлено в таблице 52. 193 Таблица 52. Степени выраженности повышения активности α-ГБДГ в сыворотке крови в сравниваемых группах детей, больных РВИ Основная группа Группа сравнения Дети с дети без Дети с диагнозом Дети с клин. Уровни диагнозом функцио- синдромом симптомов активности вероятный нальные МАРС, ССС α-ГБДГ, миокардит, 1-2 изменения, n = 30 патологии, Ед/л n = 116 n = 41 (100%). n = 60 (100%). (100%). (100%) 1 2 3 4 <182 Ед/л 13 (11%) 41 (100%) 30 (100%) 60 (100%) 0,0001* ≥182<228 0,0001* 78 (67%) 0 0 0 Ед/л ≥228<273 0,0023* 23 (20%) 0 0 0 Ед/л ≥273≤298 0,3630 2 (2%) 0 0 0 Ед/л *- разница достоверна между указанными группами, р<0,05 Достоверность различий, р 2-3 1-3 1-4 2-4 3-4 1,0 0,0001* 0,0001* 1,0 1,0 1,0 0,0001* 0,0001* 1,0 1,0 1,0 0,0084* 0,0003* 1,0 1,0 1,0 0,4362 1,0 1,0 0,2717 194 Реже при миокардите отмечали более значительное повышение (у 20% - 23 ребенка), не превышающее двукратного, чего не было ни в одном случае в группе сравнения и среди детей с другой впервые выявленной на фоне РВИ патологией сердца. Повышение уровня активности АСТ было также зарегистрировано у большинства детей (у 69% - 80 больных), имевших признаки инфекционного миокардита на фоне РВИ, что показано на рисунке 33. В этой группе детей достоверно чаще наблюдали превышение лимита нормы в пределах полуторакратного значения, чем среди других пациентов, что представлено в Количество пациентов, % таблице 53. 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 11% 2% 5% 3% 3% 7% 93% 93% 93% 25%* 33%* АСТ ≥80≤198,3 Ед/л 31%* АСТ ≥60<80 Ед/л АСТ ≥40<60 Ед/л АСТ <40 Ед/л (в норме) *- разница достоверна по сравнению с соответствующим показателем в других группах, р<0,05 Рис. 33. Уровни активности АСТ в сыворотке крови у детей, больных РВИ, в сравниваемых группах 195 Таблица 53. Выраженность повышения активности АСТ в сыворотке крови в сравниваемых группах детей, больных РВИ Основная группа Группа Достоверность различий, р сравнения Дети с дети без Дети с диагнозом Дети с клин. диагнозом Уровни функцио- синдромом симптомов вероятный активности нальные МАРС, ССС миокардит, 1-2 2-3 1-3 1-4 2-4 АСТ, Ед/л изменения, n = 30 патологии, n = 116 n = 41 (100%). n = 60 (100%). (100%). (100%) 1 2 3 4 <40 Ед/л 36 (31%) 38 (93%) 28 (93,3%) 56 (93%) 0,0001* 0,9608 0,0001* 0,0001* 1,0 ≥40<60 0,0006* 0,7278 0,0012* 0,0002* 0,6829 38 (33%) 2 (5%) 1 (3,3%) 4 (7%) Ед/л ≥60<80 1,0 0,0005* 0,2455 0,0097* 0,0001* 29 (25%) 0 1 (3,3%) 0 Ед/л ≥80≤198,3 0,0800 0,4386 0,0592 0,0084* 0,2740 13 (11%) 1 (2%) 0 0 Ед/л *- разница достоверна между указанными группами, р<0,05 3-4 0,9579 0,4797 0,1606 1,0 196 Уровень АСТ у 11% пациентов (13 детей) с признаками инфекционного миокардита превышал верхнюю границу нормы более чем в 2 раза, максимально до 198,3 Ед/л у ребенка 1 года с тяжелым течением РВИ. В то же время в единичных случаях при функциональных изменениях (у 7% - 3 детей), малых аномалиях развития сердца (у 6,5% - 2 детей) и в группе сравнения (у 7% - 4 детей) отмечали повышение уровня активности АСТ, в том числе до высоких значений (таблица 50). Более чем двухкратное превышение верхнего лимита нормы было зарегистрировано у 1 пациента на фоне функциональных изменений ССС. Всё это подтверждает невысокую кардиоспецифичность показателя и диктует необходимость оценки его уровня с помощью коэффициента де Ритиса и индекса цитолиза кардиомиоцитов. Как показано на рисунке 34, соотношение АСТ/АЛТ менее 1,5 среди детей с миокардитом было выявлено у 54%, что достоверно меньше, чем в других группах (таблица 54). Этот показатель чаще находился на низких значениях, что свидетельствует о частом вовлечении в инфекционно-воспалительный процесс при РВИ печени и низкой информативности коэффициента для диагностики патологии сердца. Значения выше 1,5 наблюдали во всех группах. Среди пациентов с признаками инфекционного миокардита достоверно чаще, чем в других группах, отмечали значения от 2 до 3 (у 20% - 23 детей). У небольшого числа (13 детей – 9,5%) коэффициент де Ритиса был более 3, чего не было зарегистрировано ни в одном случае в группе пациентов с функциональными изменениями ССС и в группе сравнения (р=0,0424 и 0,0146 соответственно). Максимальное значение - 6,2 – наблюдали у ребенка 3 лет, больного ротавирусной инфекцией в сочетании с герпетической инфекцией 6 типа тяжелого течения с симптоматикой миокардита. У 1 ребенка с синдромом МАРС также отмечали выраженное повышение коэффициента де Ритиса: до 4,1 при отсутствии других признаков поражения миокарда. В группе сравнения также у 3 детей (5%) были зарегистрированы повышения в пределах от 2 до 3. 197 5% 3% 100% 10%* 90% 80% 15% 10% 85% 87% 2% 20%* Число пациентов, % 70% 60% 17% 50% 40% 30% 93% ≥ 3 ≤ 6,2 54%* ≥2<3 20% ≥ 1, 5< 2 10% < 1,5 0% *- разница достоверна по сравнению с соответствующим показателем в других группах, р<0,05 Рис. 34. Уровни коэффициента де Ритиса у детей, больных РВИ, в сравниваемых группах 198 Таблица 54. Степени повышения коэффициента де Ритиса в сравниваемых группах детей, больных РВИ Достоверность различий, р Основная группа Группа сравнения Дети с Дети с дети без диагнозом Дети с диагнозом клин. функцио- синдромом Уровни симптомов вероятный коэффициента нальные МАРС, ССС миокардит, де Ритиса изменения, n = 30 патологии, n = 116 n = 41 (100%). n = 60 (100%). (100%) (100%). <1,5 ≥1,5<2 ≥2<3 ≥3≤6,2 1 62 (53,5%) 20 (17%) 23 (20%) 2 35 (85%) 6 (15%) 0 3 26 (87%) 3 (10%) 0 13 (9,5%) 0 1 (3%) 1-2 2-3 1-3 1-4 2-4 3-4 4 56 (93%) 0,0005* 0,8120 0,0011* 0,0001* 0,1960 0,3510 0,7671 0,5366 0,3474 0,0040* 0,0152* 0,0934 1 (2%) 3 (5%) 0,0023* 1,0 0,0084* 0,0088* 0,1492 0,2162 0 *- разница достоверна между указанными группами, р<0,05 0,0424* 0,2682 0,2239 0,0146* 1,0 0,1810 199 Так же, как и при сальмонеллезе, изолированные повышения МВ-КК, αГБДГ и АСТ/АЛТ в сравниваемых группах при РВИ свидетельствуют о необходимости комплексной оценки изменений с помощью суммирующего показателя. Для этого в группах был рассчитан индекс цитолиза кардиомиоцитов (Патент № 2487361 РФ от 10 июля 2013 года, авторы Горелов А.В. и Руженцова Т.А.). Как показано на рисунке 35, ИЦК был равен 1 или больше у 98% - 114 больных с вероятным миокардитом. У большинства детей ИЦК находился в промежутке от 1 до 3 (у 55% - 64 детей), что свидетельствовало о легкой степени изменений. У 24% (28 детей) повышение было более выраженным: от 3 до 6, что соответствовало средней степени нарушений. У 22 (19%) ИЦК достигал высоких значений: от 6 до 21 максимально у ребенка 10 месяцев со средне-тяжелым течением ротавирусной инфекции, осложненной вероятным миокардитом. При миокардите на фоне сальмонеллеза этот показатель чаще был от 3 до 6 (у 40% 59 детей, р = 0,016), а более 6 – у 28% (35 детей, р>0,05). Расчет ИЦК, как видно из таблицы 55, позволил объективно оценить комплекс биохимических сдвигов, подтвердить цитолиз кардиомиоцитов у 98% больных вероятным инфекционным миокардитом и получить указание на его отсутствие у 100% детей в других группах. При РВИ на фоне функциональных изменений ССС, малых аномалий развития сердца и у пациентов, не имеющих клинических признаков патологии миокарда, индекс цитолиза кардиомиоцитов оставался в норме, то есть ниже 1. Это показывает высокую специфичность способа для диагностики миокардита. С помощью ИЦК оказалось возможным объективно выделить в группу особого риска неблагоприятного течения вероятного миокардита из-за большей выраженности цитолиза у детей с высокими значениями ферментов. 200 100% 90% 19%* 80% Количество пациентов, % 70% 24%* 60% 100% 50% 100% 100% 40% 30% 55%* 20% ≥ 6 ≤ 21 10% 0% ≥3<6 2%* ≥1<3 < 1 (в норме) *- разница достоверна по сравнению с соответствующим показателем в других группах, р<0,05 Рис. 35. Значения индекса цитолиза кардиомиоцитов у детей, больных РВИ, в сравниваемых группах 201 Таблица 55. Значения индекса цитолиза кардиомиоцитов в сравниваемых группах детей, больных РВИ Основная группа Группа сравнения дети без клин. симптомов ССС патологии, n = 60 (100%) Дети с Дети с диагнозом Дети с диагнозом функцио- синдромом вероятный ИЦК нальные МАРС, миокардит, изменения, n = 30 n = 116 n = 41 (100%). (100%). (100%). 1 2 3 4 <1 2 (2%) 41 (100%) 60 (100%) 60 (100%) ≥1<3 64 (55%) 0 0 0 ≥3<6 28 (24%) 0 0 0 ≥6≤21 22 (19%) 0 0 0 *- разница достоверна между указанными группами, р<0,05 Достоверность различий, р 1-2 2-3 1-3 1-4 0,0001* 0,3918 0,0001* 0,0001* 1,0 0,0001* 0,0001* 0,0001* 1,0 0,0007* 0,0034* 0,0001* 1,0 0,0030* 0,0106* 0,0004* 2-4 3-4 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 202 При оценке уровня кардиоспецифичного белка – тропонина I качественным методом экспресс-теста положительный результат в основной группе наблюдали у 3 детей (14% из всех пациентов основной группы или 21% из больных миокардитом), имевших симптомы миокардита, из 21 обследованного ребенка с помощью этого метода. В таблице 56 представлены данные, полученные в каждой из сравниваемых групп. Из этой таблицы видно, что среди пациентов с функциональными изменениями, синдромом МАРС и среди детей, не имеющих клинических симптомов патологии сердечнососудистой системы, в 100% (всего 23 обследованных ребенка в этих группах) наблюдали отрицательный результат. Число больных с повышением тропонина I, определяемого методом экспресс-теста, в группе детей с признаками миокардита, диагностированного по комплексу клинических, лабораторных, электрокардиографических и ультразвуковых изменений, было достоверно больше, чем в группе сравнения. Как и при сальмонеллезе, при РВИ, у значительного числа больных миокардитом тропониновый качественный тест оставался отрицательным. Таблица 56. Результаты анализа крови на тропонин методом экспресс-теста в сравниваемых группах детей, больных РВИ Результат анализа Основная группа Дети с Группа диагнозом сравнения Дети с функцион дети без клин. диагнозом альные симптомов ССС миокардит, изменения патологии, n = 14 и МАРС, n = 16 (100%) (100%). n=7 (100%) Достоверность различий, р 1-2 2-3 1 2 3 положительный 3 (21%) 0,2067 1,0 0 0 *- разница достоверна между указанными группами, р<0,05 1-3 0,0319* 203 При исследовании уровня тропонина I количественным методом у других пациентов при миокардите на фоне РВИ средняя концентрация его была достоверно выше (р=0,0001), чем в группе сравнения, что представлено в таблице 57. Однако, так же, как и при сальмонеллезе, только у 1 ребенка был превышен пороговый уровень положительной реакции качественного экспресстеста. Таблица 57. Уровень тропонина I количественным методом в сравниваемых группах детей, больных РВИ Основная группа Единицы измерения Нг/мл Группа сравнения дети без клин. Дети с диагнозом вероятный миокардит, симптомов ССС М±m, патологии, n = 5 (100%). М±m, n=5 (100%) 0,40±0,06 Достоверность различий, р 0,05±0,02 0,0001* *- разница высоко достоверна, р<0,001. Средние значения концентраций калия и кальция в сравниваемых группах больных не имели достоверных различий, что представлено в таблице 58. У большинства пациентов во всех группах на момент появления клинических симптомов патологии миокарда уровни электролитов находились в пределах нормы. Однако, гипокалиемию достоверно чаще регистрировали у детей с функциональными изменениями (в 17% - у 7 детей), чем при вероятном миокардите (в 6% - у 16 детей), что показано в таблице 59. 204 Таблица 58. Средние значения уровней калия и кальция в сыворотке крови в сравниваемых группах детей, больных РВИ Группа Основная группа Дети с Дети с Дети с диагнозом Дети с диагнозом сальмонеллезом функциональ синдромом вероятный без клин. ные МАРС миокардит, симптомов ССС изменения, М ± m, М ± m, патологии, М ± m, n = 30 n = 116 M±m, n = 41 (100%). (100%). n = 60 (100%) (100%). 1 2 3 4 Калий, 4,2±0,04 4,1±0,11 ммоль/л. Кальций ионизир 1,21±0,003 1,21±0,006 ованный, ммоль/л. Достоверность различий, р сравнения 1-2 2-3 1-3 1-4 2-4 3-4 4,3±0,09 4,3±0,07 0,3203 0,1932 0,3128 0,3170 0,1052 1,0 1,22±0,006 1,22±0,014 1,0 0,2616 0,2132 0,3826 0,5774 1,0 205 Таблица 59. Концентрация калия и ионизированного кальция в сравниваемых группах детей, больных РВИ Основная группа показатель Дети с Дети с диагнозом Дети с диагнозом функцио- синдромом вероятный нальные МАРС, миокардит, изменения, n = 30 n = 116 n = 41 (100%). (100%). (100%). 1 2 3 Группа сравнения дети без клин. симптомов ССС патологии, n = 60 (100%) Достоверность различий, р 1-2 2-3 1-3 1-4 2-4 3-4 0,0637 0,1686 0,8464 0,6058 0,0499* 0,8427 0,0348* 0,0677 0,5174 0,7858 0,0499* 0,6615 0,5214 0,2682 0,4091 0,4381 1,0 0,1810 0,1258 0,1436 0,4362 1,0 0,2125 0,4376 0,1258 0,1436 0,4362 1,0 0,2125 0,4376 4 Калий ≥3,5≤5,5 108 (93%) 34 (83%) 28 (94%) 57 (95%) ммоль/л Калий ≥2,3<3,5 6 (6%) 1 (3%) 3 (5 %) 7 (17%) ммоль/л Калий 1 (1%) 0 1 (3%) 0 >5,5≤5,9 ммоль/л Кальций ≥1,15≤1,29 113 (98%) 38 (93%) 30 (100%) 59 (98%) ммоль/л Кальций <1,15 3 (2%) 3 (7%) 0 1 (2%) ммоль/л *- разница достоверна между указанными группами, р<0,05 206 Уровень С-реактивного белка, как показано в таблице 60, был повышен у 83% больных (43 детей) РВИ с симптомами, соответствующими миокардиту, что достоверно отличало эту группу больных от других. При функциональных изменениях ССС, диагностированных на фоне РВИ, этот показатель превышал нормальный уровень в 37% (у 6 детей), в группе сравнения в 20% (у 4 детей), а при синдроме МАРС у всех пациентов С-реактивный белок оставался в норме. У значительного числа детей с выявленным миокардитом имелись высокие значения: 12 (у 42%) – 18 (у 15%) ммоль/л, тогда как в других группах отмечали только повышение до 12 ммоль/л при ФИСС у 12%, в группе сравнения у 6%. Таким образом, при выявленных признаках миокардита у детей, больных ротавирусной инфекцией, уровень МВ-КК, α-ГБДГ, АСТ/АЛТ был достоверно выше, чем при функциональных изменениях, синдроме МАРС и у пациентов без клинических симптомов патологии ССС. Для объективной оценки всех сдвигов и выделения группы риска рекомендуется использовать предложенный индекс цитолиза кардиомиоцитов, который был повышен у 98% больных вероятным миокардитом. Уровень тропонина I в этой группе пациентов достоверно выше, чем среди других категорий больных с сердечно-сосудистой патологией, но качественным методом экспресс-теста выявляется только у 21%. Гипокалиемия достоверно чаще была выявлена у детей с функциональными изменениями ССС. Уровень кальция у большинства пациентов (93-98%) находился в пределах нормы, без достоверных отличий между сравниваемыми группами. Среактивный белок превышает норму у 83% детей, больных РВИ с симптомами миокардита, что достоверно чаще, чем в других группах (0-37%). Значения его выше при развитии миокардита. 207 Таблица 60. Уровни С-реактивного белка в сыворотке крови в сравниваемых группах детей, больных РВИ Основная группа Показатель Дети с Дети с диагнозом Дети с диагнозом функцио- синдромом вероятный нальные МАРС, миокардит, изменения, n=5 n = 52 n =16 (100%). (100%). (100%). 1 2 3 Группа сравнения, дети без клин. симптомов ССС патологии, n = 16 (100%) Достоверность различий, р 1-2 2-3 1-3 1-4 2-4 3-4 4 Менее 6 ммоль/л 9 (17%) 10 (63%) 5 (100%) 12 (75%) 6 ммоль/л 13 (25%) 4 (25%) 0 3 (19%) 12 ммоль/л 22 (42%) 2 (12%) 0 1 (6%) 18 ммоль/л 8 (15%) 0 0 0 43 (83%) 6 (37%) 0 4 (25%) 0,0006* 0,1250 0,0001* 0,0001* 0,4687 1,0 0,2291 0,6850 0,3051 0,0312* 0,4265 0,0704 0,0096* 0,5576 0,5816 0,1044 0,3553 1,0 0,2085 0,6227 0,2291 0,1044 1,0 1,0 Более 6 ммоль/л *- разница достоверна между соответствующими группами, р<0,05 0,0006* 0,1250 0,0001* 0,0001* 0,4687 0,2291 208 При анализе результатов ЭКГ отклонения от нормы были зарегистрированы у 99% больных РВИ (115 детей) с признаками инфекционного миокардита, 98% (40 детей) - с функциональными изменениями, 37% (11 детей) - с диагностированными малыми аномалиями развития сердца и 37% (22 детей) - в отсутствии других симптомов патологии сердца. Характер выявленных изменений имел достоверные различия в сравниваемых группах. Как показано на рисунке 36 и в таблице 61, при инфекционном миокардите достоверно чаще, чем во всех других группах, были обнаружены нарушения де- и реполяризации (у 33 больных – 28%) и сочетания различных видов изменений (у 79 больных – Количество пациентов, % 68%). 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 34%* 7% 3% 3% 23% 68%* 5% 15% 15% 34%* 1% 3% 5% 28% 24% 63% 2% 63% Сочетание изменений 2% Гипертрофии Нарушение де- и реполяризации Нарушения ритма и проводимости ЭКГ в норме *- разница достоверна по сравнению с соответствующим показателем в других группах, р<0,05 Рис. 36. Частота различных типов нарушений на ЭКГ в сравниваемых группах детей, больных РВИ 209 Таблица 61. Частота (в %) вариантов изменений на ЭКГ у детей, больных РВИ, в сравниваемых группах Группа сравнения Дети с дети без Дети с Дети с диагнозом клин. диагнозом синдромом симптомов вероятный функциональные МАРС, ССС миокардит, изменения, n = 30 патологии, n = 116 n = 41 (100%). (100%). n = 60 (100%). (100%) Достоверность различий, р Основная группа Вариант изменений на ЭКГ Изменений нет Нарушение ритма и/или проводимости Нарушение деи/или реполяризации Повышение электрической активности Сочетание изменений 1-2 2-3 1-3 1-4 2-4 3-4 1 1 (1%) 2 1 (2,4%) 3 19 (63%) 4 38 (63%) 0,5077 0,0001* 0,0001* 0,0001* 0,0001* 1,0 0 10 (24%) 7 (23%) 9 (15%) 0,0001* 0,9222 0,0001* 0,0001* 0,2569 0,3508 33 (28%) 2 (5%) 1 (3%) 1 (2%) 0,0026* 0,6779 0,0042* 0,0001* 0,4035 0,7677 3 (3%) 14 (34,3%) 1 (3%) 9 (15%) 0,0001* 0,0023* 79 (68%) 14 (34,3%) 2 (7%) 3 (5%) 0,0002* 0,0085* 0,0001* 0,0001* 0,0002* 0,6998 *- разница достоверна по сравнению с соответствующим показателем в указанной группе, р<0,05 1,0 0,0037* 0,0254* 0,0898 210 Признаки повышения электрической активности одного или обоих желудочков (у 14 детей – 34%), нарушения ритма или проводимости (у 10 детей – 24%) или их сочетание (у 14 детей – 34%) были характерны для детей с функциональными изменениями сердечно-сосудистой системы. При синдроме МАРС из нарушений, выявляемых по ЭКГ, чаще отмечали изолированное нарушение ритма или проводимости (у 7 детей – 23%). Эти отклонения отмечали во всех группах, но при миокардите они сочетались с нарушениями других типов. В группе сравнения регистрировали нарушения ритма и проводимости (у 9 детей – 15%), в единичных случаях – сочетание изменений (у 3 детей – 5%) и нарушение реполяризации – у 1 ребенка (2%). Такие частота и характер отклонений, в целом, соответствуют выявляемым у условно здоровых детей. Из нарушений ритма и проводимости наиболее часто выявляли неполную блокаду правой ножки пучка Гиса (НБПНПГ), неспецифические нарушения внутрижелудочковой проводимости, синусовую аритмию и синусовую брадикардию. Как представлено в таблице 62, достоверно чаще НБПНПГ регистрировали у детей, имевших симптомы инфекционного миокардита (у 23 больных – 20%) или функциональные нарушения (у 8 больных - 20%), чем в группе сравнения (у 3 больных – 5%). Неспецифические нарушения внутрижелудочковой проводимости чаще встречали на фоне синдрома МАРС (у 6 больных – 20%), чем у детей без клинических симптомов патологии сердца (у 3 больных – 5%). Синусовая брадикардия, миграция водителя ритма в пределах предсердий и синусовая аритмия были более характерны для больных с диагностированными функциональными изменениями. Другие нарушения ритма и проводимости: суправентрикулярную и вентрикулярную экстрасистолию, атривентрикулярную блокаду 1 степени, выявляли в единичных случаях у пациентов, имевших симптомы миокардита или функциональных изменений. 211 Таблица 62. Частота (в %) впервые выявленных нарушений ритма и проводимости в сравниваемых группах детей, больных РВИ Основная группа Изменения ЭКГ Синусовая аритмия Синусовая тахикардия Синусовая брадикардия Суправентрикулярная экстрасистолия Вентрикулярная экстрасистолия Миграция водителя ритма Атриовентрикулярная блокада I степени Неполная блокада правой ножки пучка Гиса Дети с диагнозом вероятный миокардит, n = 116 (100%). 1 11 (9%) 8 (7%) Группа сравнения Дети с дети без диагнозом Дети с клин. функцио- синдромом симптомов нальные МАРС, ССС изменения, n = 30 патологии, n = 41 (100%). n = 60 (100%). (100%) 2 3 4 8 (20%) 0 5 (8%) 2 (5%) 0 1 (2%) Достоверность различий, р 1-2 2-3 1-3 1-4 2-4 3-4 0,0631 0,0113* 0,0903 0,6553 0,2181 0,1381 0,8233 0,1621 0,0801 0,4035 0,1149 0,4376 0,0314* 0,0076 0,0903 0,6494 0,0305* 0,1413 11 (9%) 9 (22%) 0 4 (7%) 1 (1%) 0 0 0 0,5214 1,0 0,5832 0,4381 1,0 1,0 1 (1%) 0 0 0 0,5214 1,0 0,5832 0,4381 1,0 1,0 0 2 (5%) 0 0 0,0165* 0,2181 1,0 1,0 0,0832 1,0 5 (4%) 1 (2%) 0 0 0,5488 0,4386 0,2674 0,1182 0,2740 1,0 23 (20%) 8 (20%) 5 (17%) 3 (5%) 1,0 0,7499 0,7115 0,0088* 0,0204* 0,0641 0,2375 0,1360 Нарушение внутрижелудочковой 1,0 12 (10%) 4 (10%) 6 (20%) 3 (5%) проводимости (неспецифическое) *- разница достоверна по сравнению с соответствующим показателем в указанной группе, р<0,05 0,2559 0,3368 0,0279* 212 У большинства детей, имевших комплекс клинических, лабораторных и ультразвуковых симптомов миокардита при РВИ, так же, как и при сальмонеллезе, регистрировали изменения зубцов Т (нарушения реполяризации) и, реже, снижение зубца R (нарушение деполяризации), что показано в таблице 63. Достоверно чаще у этих пациентов на ЭКГ были снижение (сглаженность) зубца Т в 4 и более отведениях (у 57 пациентов – 49%), в 2-3 соседних отведениях – у 29 больных (25%), чем во всех других группах. Снижение зубца R регистрировали только у детей с подтвержденным миокардитом (у 27 пациентов – 23%). Реже у этих пациентов наблюдали элевацию сегмента ST (у 13 детей – 11%, р<0,05 при сопоставлении с больными, имеющими ФИССС и с группой сравнения). Синдром удлиненного QT регистрировался в основной группе с частотой от 7 (при МАРС) до 22% (при миокардитах) и ни в одном случае не был зафиксирован в группе сравнения, что достоверно отличало сравниваемых пациентов. Другие нарушения реполяризации: инверсию зубцов T и депрессию сегмента ST регистрировали реже (в 8% и 3% соответственно), но только в группе пациентов с признаками миокардита. Признаки повышения электрической активности желудочков, по данным ЭКГ, выявляли во всех группах пациентов. При оценке изменений учитывались возрастные особенности с доминированием правого желудочка у детей раннего возраста. Достоверно чаще отмечали Признаки повышения электрической активности правого желудочка у детей с признаками миокардита (у 37 больных – 32%) и с функциональными изменениями (у 12 больных – 29%), чем при малых аномалиях развития сердца и в группе сравнения (по 3%), что представлено в таблице 64. 213 Таблица 63. Частота (в %) выявленных нарушений процессов деполяризации и реполяризации по данным ЭКГ в сравниваемых группах детей, больных РВИ Основная группа Изменения ЭКГ Дети с диагнозом вероятный миокардит, n = 116 (100%). Дети с диагнозом функциональные изменения, n = 41 (100%). Дети с синдромом МАРС, n = 30 (100%). 1 2 3 Группа сравнения дети без клин. симптомов ССС патологии, n = 60 (100%) 4 Достоверность различий, р 1-2 2-3 Снижение вольтажа 27 (23%) 0 0 0 1,0 0,0009* зубца R ЭКГ Сглаженный зубец Т 29 (25%) 2 (5%) 0 0 0,0064* 0,2181 в 2х-3х отведениях Сглаженный зубец Т в 4-х и более 57 (49%) 3 (7%) 0 1 (2%) 0,0001* 0,1436 отведениях Инверсия зубца Т в 9 (8%) 0 0 0 0,0638 1,0 2х-3х отведениях Удлинение QТ 25 (22%) 5 (12%) 2 (7%) 0 0,1659 0,4880 Смещение сегмента ST вниз в 2-3 3 (3%) 0 0 0 0,2638 1,0 отведениях Смещение сегмента 1 (3%) 0,0282* 0,2682 13 (11%) 0 0 SТ вверх *- разница достоверна по сравнению с соответствующим показателем в указанной группе, р<0,05 1-3 1-4 0,0042* 0,0001* 2-4 3-4 1,0 1,0 0,0026* 0,0001* 0,0832 1,0 0,0001* 0,0001* 0,2125 0,4376 0,1116 0,0256* 1,0 1,0 0,0635 0,0001* 0,0071* 0,0410* 0,3386 0,1771 1,0 1,0 0,1820 0,0084* 1,0 0,1810 214 Таблица 64. Частота (в %) впервые выявленных изменений электрической активности отделов сердца по данным ЭКГ в сравниваемых группах детей, больных РВИ Изменения ЭКГ Повышение электрической активности ЛП Повышение электрической активности ПП Повышение электрической активности ЛП и ПП Повышение электрической активности ЛЖ Повышение электрической активности ПЖ Повышение электрической активности ЛЖ и ПЖ Основная группа Группа сравнения Дети с Дети с (без клин. диагнозом Дети с диагнозом функцио- синдромом симптомов вероятный ССС нальные МАРС, миокардит, патологии), изменения, n = 30 n = 116 n = 60 n = 41 (100%). (100%). (100%) (100%). 1 2 3 4 Достоверность различий, р 1-2 2-3 1-3 1-4 2-4 3-4 0 0 0 0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 0 0 0 0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 0 0 0 0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 11 (9%) 4 (10%) 0 7 (12%) 0,8497 0,0788 0,0903 0,5307 0,7548 0,0510 37 (32%) 12 (29%) 1 (3%) 2 (3%) 0,7221 0,0063* 0,0016* 0,0001* 0,0003* 7 (6%) 4 (10%) 0 2 (3%) 0,3909 0,0788 0,1713 0,3869 0,1439 *- разница достоверна по сравнению с соответствующим показателем в указанной группе, р<0,05 1,0 0,3405 215 Электрокардиографические активности обоих желудочков признаки и повышения изолированно электрической левого желудочка регистрировали во всех группах с частотой от 3 до 12%, за исключением пациентов с синдромом МАРС, у которых эти изменения не выявлены ни в одном случае. Признаков увеличения предсердий, по данным ЭКГ, среди больных ротавирусной инфекцией не выявляли. Таким образом, у детей, больных РВИ, осложненной вероятным инфекционным миокардитом, на ЭКГ достоверно чаще регистрировали сглаженность зубца Т, элевацию сегмента ST, снижение зубца R, удлинение интервала QT. У 68% пациентов в этой группе было отмечено сочетание различных видов изменений. Для пациентов с функциональными изменениями при РВИ наиболее характерными были синусовая аритмия и синусовая брадикардия. Малые аномалия развития сердца чаще, чем в группе сравнения, сопровождались неспецифическими нарушениями внутрижелудочковой проводимости. Неполная блокада правой ножки пучка Гиса регистрировалась во всех группах пациентов, но достоверно чаще при какой-либо патологии миокарда. У большинства пациентов с синдромом МАРС (у 63%) и у детей, не имеющих клинических симптомов патологии сердца (у 63%) ЭКГ оставались в пределах возрастной нормы. По результатам суточного мониторирования ЭКГ, отклонения от нормальных возрастных показателей выявляли достоверно чаще у больных РВИ, имеющих клинические симптомы патологии сердца, чем в группе сравнения, что представлено в таблице 65. Для миокардита были характерны паузы ритма (у 60%), суправентрикулярная экстрасистолия (у 60%), синоатриальная блокада 2 степени (у 40%), эпизоды снижения и инверсии зубца Т (у 40%). При ФИССС чаще регистрировали эпизоды синусовой тахикардии, не соответствующие активности и температуре тела (у 80%). 216 Таблица 65. Результаты суточного мониторирования ЭКГ в сравниваемых группах детей, больных РВИ Основная группа Показатель Патологии нет Эпизоды синусовой тахикардии Эпизоды синусовой брадикардии Суправентрикулярная экстрасистолия (изолированная) Вентрикулярная экстрасистолия (изолированная) Эпизоды миграции водителя ритма Синоатриальная блокада 2 ст. Паузы Эпизоды депрессии сегмента ST Эпизоды снижения и инверсии зубца Т Снижение функции концентрации ритма (↑rMSSD) Повышение функции концентрации ритма (↓rMSSD) Снижение функции разброса ритма (↓SDDN, ↓SDANN) Повышение функции разброса ритма (↑SDDN, ↑SDANN) Снижение степени различия интервалов (↓pNN50) Повышение степени различия интервалов (↑pNN50) Группа сравнения Дети с (дети без Дети с диагнозом клин. диагнозом функциональн симптомов вероятный ые изменения ССС миокардит, и МАРС, патологии), n = 5 (100%). n = 5 (100%) n = 10 (100%) 1 2 3 0 1 (20%) 8 (80%) Достоверность различий, р 1-2 2-3 1-3 0,1613 0,0218* 0,0059* 2 (40%) 4 (80%) 2 (20%) 0,1164 0,0218* 0,2119 3 (60%) 4 (80%) 1 (10%) 0,2548 0,0089* 0,0298* 3 (60%) 1 (20%) 0 0,1164 0,1613 0,0085* 1 (20%) 0 0 0,1613 1,0 0,0835 3 (60%) 3 (60%) 1 (10%) 1,0 0,0298* 0,0298* 2 (40%) 0 0 0,0763 1,0 0,0256* 3 (60%) 0 0 0,0361* 1,0 0,0085* 1 (20%) 0 0 0,1613 1,0 0,0835 2 (40%) 0 0 0,0763 1,0 0,0256* 4 (80%) 3 (60%) 1 (10%) 0,2548 0,0298* 0,0089* 0 0 0 1,0 1,0 1,0 2 (40%) 0 0 0,0763 1,0 0,0256* 3 (60%) 3 (60%) 1 (10%) 1,0 0,0298* 0,0298* 0 0 0 1,0 1,0 1,0 4 (80%) 3 (60%) 0 0,2548 0,0361* 0,0029* *- разница достоверна по сравнению с соответствующим показателем в указанной группе, р<0,05 217 Как при миокардите, так и при функциональных изменениях ССС часто отмечали эпизоды синусовой брадикардии (у 80%), миграции водителя ритма (у 60%). Все эти отклонения регистрировали значительно чаще, чем при стандартной ЭКГ покоя. В группе сравнения изменения были зарегистрированы лишь у 2 детей (20%). Нарушение вариабельности ритма достоверно чаще были зарегистрированы в основной группе, чем в группе сравнения. Среди них повышение функции разброса ритма с повышением степени различия интервалов (показатели SDDN, SDANN и pNN50) было отмечено в 60% (у 3 детей с признаками миокардита, у 2 с ФИССС и у 1 с МАРС), тогда как в группе сравнения только в 10%. Снижение функции концентрации ритма (повышение rMSSD) было зафиксировано также достоверно чаще в основной группе (в 80% среди больных миокардитом и в 60% среди больных с ФИССС), чем в группе сравнения (в 10%). В целом, у всех детей при вероятном миокардите выявляли какие-либо изменения при суточном мониторировании ЭКГ. У абсолютного большинства пациентов наблюдали различные сочетания нарушений ритма, проводимости, реполяризации и вариабельности. По результатам эхокардиографического исследования, те или другие отклонения от нормальных возрастных показателей были зарегистрированы у большинства пациентов основной группы: от 54 до 100% в зависимости от варианта патологии и лишь у четверти (23%) в группе сравнения. Как показано на рисунке 37, у детей при симптомах миокардита достоверно чаще (у 85 детей – 73%), чем в других группах, отмечали различные сочетания изменений. Среди этих пациентов у 19% (22 детей) наблюдали изолированную диастолическую дисфункцию одного или обоих желудочков, чего не было зарегистрировано ни у одного больного из других групп. Диастолическая дисфункция отмечалась как по 1-му (у 54 – 46%), так и по 2-му (у 44 – 38%) типу. Для детей, имевших 218 функциональные изменения ССС, из выявленных отклонений наиболее характерными были гипертрофия камер сердца (у 8 детей – 20%). Как показано в таблице 66, это достоверно отличало данную категорию больных от других. Малые аномалии сердца как единственное нарушение, выявленное по результатам эхокардиографического исследования, при отсутствии других значимых лабораторных и электрокардиографических изменений относили к отдельной группе. У 1 из этих пациентов отмечали сочетание аномально расположенной трабекулы с нарушением диастолической функции, повидимому, связанного с нарушением конфигурации желудочка. В группе сравнения в единичных случаях выявляли аномально расположенные хорды или трабекулы, гипертрофию и сочетание этих изменений. 100% 12% 3% Количество пациентов, % 90% 20%* 70% 73%* 60% 20% Снижение ФВ 77%* 40% 1% 20% 0% Сочетание изменений 97%* 50% 10% 8% 13% 80% 30% 2% Диастолическая дисфункция гипертрофия/ дилатация 46% МАРС 19%* 2% без отклонений 5%* Дети с Дети с Дети с Дети без диагнозом функц. МАРС,n=30 симптомов миокардит, изменения, (100%) патологии n=116 n=41 ССС, n=60 (100%) (100%) (100%) * - различия достоверны, по сравнению с соответствующим показателем в других группах, р<0,05 Рис. 37. Частота различных типов нарушений на ЭХО-КГ в сравниваемых группах детей, больных РВИ 218 Таблица 66. Частота (в %) различных вариантов эхокардиографических изменений у детей, больных РВИ, в сравниваемых группах Основная группа Группа сравнения дети без клин. симптомов ССС патологии, n = 60 (100%) Дети с Дети с диагнозом Дети с диагнозом функцио- синдромом Вариант вероятный изменений по нальные МАРС, миокардит, ЭХО-КГ изменения, n = 30 n = 116 n = 41 (100%). (100%). (100%). 1 2 3 4 Изменений нет 6 (5%) 19 (46%) 0 46 (77%) Достоверность различий, р 1-2 2-3 1-3 1-4 2-4 3-4 0,0001* 0,0001* 0,2134 0,0001* 0,0019* 0,0001* МАРС (как единственное нарушение) 2 (2%) 8 (20%) 29 (97%) 8 (13%) 0,0001* 0,0001* 0,0001* 0,0034* 0,3464 0,0001* Гипертрофия / дилатация 0 8 (20%) 0 5 (8%) 0,0001* 0,0113* 22 (19%) 0 0 0 0,0030* 1,0 0,0106* 0,0004* 1,0 1,0 1 (1%) 0 0 0 0,5214 1,0 0,5832 1,0 1,0 85 (73%) 5 (12%) 1 (3%) 1 (2%) Диастолическая дисфункция Снижение ФВ Сочетание изменений 1,0 0,0023* 0,0801 0,4381 0,1149 0,0001* 0,1765 0,0001* 0,0001* 0,0412* 0,7677 *- разница достоверна по сравнению с соответствующим показателем в указанной группе, р<0,05 219 Среди всех выявленных изменений характерным для пациентов, имеющих симптомы миокардита, было снижение фракции выброса (47-63%), определенное у 24 детей (21%) и расширение обоих желудочков, отмеченное у 15 детей (13%). Как видно из таблицы 67, в других группах систолическая функция оставалась в норме у всех больных. Признаки изолированного расширения правого желудочка наблюдали у 5 детей (12%) при функциональных изменениях. Среди пациентов в остальных группах расширения камер сердца не было отмечено ни в одном случае. Гипертрофию задней стенки левого желудочка (ЗСЛЖ) и/или межжелудочковой перегородки (МЖП) и/или увеличение массы миокарда отмечали у 39 больных (34%) при миокардите, что наблюдали существенно реже при РВИ, протекающей без симптомов патологии сердца (у 6 детей – 10%, р=0,0007). При малых аномалиях развития сердца без сопутствующей другой патологии ССС размеры камер и стенок у всех детей оставались в пределах нормы. Аномально расположенные хорды и трабекулы часто регистрировали среди всех категорий больных, но достоверно у детей, не имевших клинических симптомов патологии сердца. В единичных случаях выявляли расширение предсердий, аномальную регургитацию, пролапсы одного или более клапанов, открытое овальное окно, признаки перикардита, без достоверных различий между сравниваемыми группами. Наиболее частым при вероятном миокардите изменением у детей, больных ротавирусной инфекцией, так же, как и у детей при сальмонеллезе, было нарушение диастолической функции желудочков. 220 Таблица 67. Частота (в %) впервые выявленных изменений, по данным эхокардиографического обследования, в сравниваемых группах детей, больных РВИ Основная группа Изменения по ЭХО-КГ Снижение ФВ Гипертрофия ЗСЛЖ и/или МЖП и/или ↑ массы Группа сравнения Дети с дети без Дети с диагнозом Дети с клин. диагнозом функцио- синдромом симптомов вероятный нальные МАРС, ССС миокардит, 1-2 изменения, n = 30 патологии, n = 116 n = 41 (100%). n = 60 (100%). (100%). (100%) 1 2 3 4 24 (21%) 0 0 0 0,0017* Достоверность различий, р 2-3 1,0 1-3 1-4 0,0067* 0,0002* 2-4 3-4 1,0 1,0 39 (34%) 8 (20%) 0 6 (10%) Расширение ПЖ 20 (17%) 5 (12%) 0 0 0,4505 Расширение ЛЖ Расширение обоих желудочков Расширение предсердий Аномальная регургитация Аномально расположенные хорды, трабекулы Пролапсы 1 или более клапанов Открытое овальное окно Перикардит Изменений нет 6 (5%) 0 0 0 0,1466 1,0 0,2134 0,0799 1,0 1,0 15 (13%) 0 0 0 0,0163* 1,0 0,0388* 0,0040* 1,0 1,0 2 (2%) 0 0 0 0,3630 1,0 0,4362 0,2717 1,0 1,0 2 (2%) 1 (2%) 0 0 1,0 0,4386 0,4362 0,2717 0,2740 1,0 50 (43%) 13 (32%) 29 (97%) 4 (3%) 1 (2%) 1 (3%) 11 (9%) 3 (3%) 6 (5%) 3 (7%) 0 19 (46%) 4 (13%) 0 0 10 (17%) 0 0,0957 0,0113* 0,0003* 0,0007* 0,1588 0,0532 0,0164* 0,0009* 0,0071* 0,0764 1,0 0,2186 0,0001* 0,0001* 0,0007* 0,0821 0,0001* 0,7364 0,7874 1,0 0,1771 0,2740 0,1810 0,6933 0,3981 0,5128 0,1398 0,3495 0,0697 2 (3%) 0,2638 1,0 0,3386 0,1771 1,0 1,0 0 46 (77%) 0,0001* 0,0001* 0,2134 0,0001* 0,0019* 0,0001* *- разница достоверна по сравнению с соответствующим показателем в указанной группе, р<0,05 221 Как представлено в таблице 68, при вероятном миокардите диастолическая дисфункция одного или обоих желудочков определялась у 98 больных (84%), в то время как в группе сравнения этих нарушений не было ни у одного ребенка (р=0,00011). Чаще симптомы миокардита сопровождались нарушением потоков в диастолу, определяемых по обоим желудочкам (у 65 пациентов - 56%, р=0,00011). Диастолическая дисфункция правого желудочка определялась и при функциональных изменениях сердечно-сосудистой системы у детей с признаками гипертрофии правого желудочка, не соответствующей возрасту. Диастолические изменения при миокардите и функциональных изменениях соответствовали как нарушению релаксации, так и псевдонормальному, и рестриктивному типу. Таким образом, для детей, больных вероятным миокардитом, развившимся на фоне ротавирусной инфекции, по результатам эхокардиографического обследования, было характерно нарушение диастолической функции желудочков (у 84%), а также сочетание с другими изменениями (у 73%). Только у этих пациентов (в 21%) отмечали снижение фракции выброса и расширение обоих желудочков (у 13%). При функциональных изменениях сердечнососудистой системы все параметры оставались в норме у 46%, признаки гипертрофии отмечали у 20%, диастолическую дисфункцию желудочков у 10%. Малые аномалии развития сердца отмечались во всех группах, но при отсутствии каких-либо признаков других сердечно-сосудистых осложнений такие пациенты были выделены в отдельную группу. . 222 Таблица 68. Частота (в %) выявленной диастолической дисфункции в виде нарушения релаксации, по данным эхокардиографического обследования, в сравниваемых группах детей, больных РВИ Основная группа Изменения по ЭХО-КГ Дети с диагнозом вероятный миокардит, n = 116 (100%). 1 Группа сравнения Дети с дети без диагнозом Дети с клин. функцио- синдромом симптомов нальные МАРС, ССС изменения, n = 30 патологии, n = 41 (100%). n = 60 (100%). (100%) 2 3 4 Достоверность различий, р 1-2 2-3 1-3 Диастолическая 18 (16%) 1 (2,5%) 1 (3%) 0 0,0259* 0,8984 0,0639 дисфункция ЛЖ Диастолическая 15 (13%) 2 (5%) 0 0 0,1599 0,2181 0,0388* дисфункция ПЖ Диастолическая дисфункция обоих 65 (56%) 1 (2,5%) 0 0 0,0001* 0,8984 0,0001* желудочков Всего с диастолической 98 (84%) 4 (10%) 0 0 0,0001* 0,0788 0,0001* дисфункцией *- разница достоверна по сравнению с соответствующим показателем в указанной группе, р<0,05 1-4 2-4 3-4 0,0013* 0,2212 0,1810 0,0040* 0,0832 1,0 0,0001* 0,2212 1,0 0,0001* 0,0140* 1,0 223 223 Обобщая все имеющиеся данные, можно сделать вывод, что у детей, больных ротавирусной инфекцией, при поражениях миокарда, соответствующих миокардиту, впервые выявленный систолический шум и/или приглушенность (глухость) тонов сердца сопровождались в 100% повышением кардиоспецифичных ферментов, в 99% электрокардиографическими и в 95% эхокардиографическими изменениями. Из биохимических показателей наиболее часто был повышен уровень МВ-КК (у 99%) и α-ГБДГ (у 89%), реже – АСТ (у 69%). Индекс цитолиза кардиомиоцитов, учитывающий изменения всех показателей, оказался повышенным (выше 1) у 98% пациентов. Концентрация кардиоспецифичного белка тропонина I при вероятном миокардите, развившемся на фоне ротавирусной инфекции существенно возрастает, но у большинства пациентов (79%) не превышает диагностически значимого уровня экспресс-теста. С-реактивный белок у 83% больных повышен, но может расцениваться как характерный для миокардита показатель. На ЭКГ изменения были выявлены у 99% пациентов, сочетание различных отклонений – у 68%. Наиболее часто определяли нарушение реполяризации со сглаженностью зубца Т (у 74%), реже снижение зубца R (у 23%), удлинение интервала QT (у 22%), повышение электрической активности правого желудочка (у 32%). При суточном мониторировании ЭКГ изменения отмечены эпизоды неадекватной обнаружены в 100%. Были синусовой брадикардии (у 60%), суправентрикулярная (у 60%) экстрасистолия, паузы ритма (у 60%), эпизоды миграции водителя ритма (у 60%), синоатриальной блокады 2 степени (у 40%), нарушения вариабельности ритма (у 100%). Из них чаще выявляли снижение функции концентрации ритма (у 80%), повышение функции разброса ритма (у 60%). По результатам ЭХО-КГ, наиболее характерным для миокардита изменением была диастолическая дисфункция одного или обоих желудочков, которая была зарегистрирована у 84% пациентов. Реже отмечали снижение фракции выброса (у 21%), гипертрофию (у 34%) или расширение одного (у 22%) или обоих (у 13%) желудочков. 224 При функциональных изменениях сердечно-сосудистой системы у детей, больных ротавирусной инфекцией, по данным ЭКГ, чаще были выявлены синусовая брадикардия (у 22%), синусовая аритмия (у 20%), повышение электрической активности правого желудочка (у 29%). При эхокардиографическом исследовании у 46% пациентов изменений выявлено не было. Признаки гипертрофии задней стенки левого желудочка и/или межжелудочковой перегородки или увеличение массы миокарда были обнаружены у 20%, нарушение диастолической функции одного или обоих желудочков – у 10%. В единичных случаях были отмечены небольшие повышения уровней одного или двух из оцениваемых ферментов. Но индекс цитолиза кардиомиоцитов и тропонин I оставались в пределах нормы. На ЭКГ достоверно чаще регистрировали неполную блокаду правой ножки пучка Гиса у детей при миокардитах и функциональных изменениях ССС (по 20%), чем у детей без клинических признаков патологии сердца (в 5%). По данным ЭХО-КГ, среди пациентов, имеющих различную патологию миокарда, аномально расположенные хорды или трабекулы наблюдали достоверно чаще (в 32-97% в зависимости от варианта). Уровни калия и кальция у абсолютного большинства пациентов во всех группах были в пределах нормы и не имели достоверных отличий. 225 6.3. Особенности состояния миокарда у детей при сочетанной инфекции С целью определения особенностей поражения сердца при сочетанной вирусно-бактериальной острой кишечной инфекции и уточнения значимости выявляемых нарушений было проведено комплексное обследование 43 детей, больных подтвержденной сочетанной сальмонеллезно-ротавирусной инфекцией. Из них в основную группу было включено 24 ребенка с впервые выявленными клиническими признаками нарушения функции сердечнососудистой системы. В группу сравнения включили 19 пациентов, у которых при сборе анамнеза, анализе жалоб, осмотре и аускультации не было выявлено никаких симптомов кардиологического заболевания. В основной группе дети старше 3 лет предъявляли жалобы на боли в области сердца (2 детей – 8%) колющего характера, сердцебиения (1 ребенок 4%). Родители всех детей отмечали выраженную вялость ребенка, у 12 больных (50%) - беспокойный прерывистый сон. Из клинических симптомов патологии миокарда в основной группе в первые – вторые сутки от начала развития осложнения наиболее часто показанием для дополнительного обследования был впервые обнаруженный систолический шум (у 22 детей - 92%). Реже отмечали приглушенность (у 10 детей – 42%) или глухость тонов сердца (у 3 детей – 13%), артериальную гипотензию – у 1 (4%), судорожный синдром – у 2 (8%); не соответствующая возрасту, эмоциональному состоянию и температуре тела тахикардия – у 2 детей (8%). Гепатомегалию регистрировали у 23 детей (96%) в основной группе и у 12 (63 ребенка) в группе сравнения. Для уточнения характера впервые выявленных клинических симптомов патологии сердечно-сосудистой системы всем пациентам было проведено комплексное обследование с использованием лабораторных, электрокардиографических и ультразвуковых методик. У большинства пациентов с клиническими признаками поражения сердечно-сосудистой системы отмечались в той или иной степени повышенные 226 показатели МВ-КК, α-ГБДГ, реже АСТ и тропонина I. Для уточнения характера изменений рассчитывали коэффициент де Ритиса (АСТ:АЛТ) и специально разработанный нами индекс цитолиза кардиомиоцитов. Как видно из таблицы 69, среди детей основной группы, у которых результаты комплексного обследования соответствовали миокардиту, наблюдали достоверно более высокие средние значения МВ-КК, α-ГБДГ и индекса цитолиза кардиомиоцитов. Уровень АСТ и коэффициент де Ритиса у этой категории больных были достоверно больше только по сравнению с пациентами, не имевшими клинических симптомов патологии сердца. С одной стороны, это может быть связано с небольшим числом пациентов, а с другой – из-за большего вклада нарушения функции печени при сочетанной инфекции, что видно по повышенным значениям АЛТ у многих больных. Очевидной в этой ситуации становится необходимость использования комплексного подхода к оценке гиперферментемии с помощью расчета индекса цитолиза кардиомиоцитов. Среднее значение уровня МВ-КК было значительно выше (67,3 Ед/л ± 6,7), чем у пациентов, не имеющих клинических симптомов патологии сердца (17,8 Ед/л ± 0,9). При статистической обработке данных получена высокая степень достоверности различий: р = 0,0001, несмотря на небольшое число обследованных пациентов с такой патологией. Активность α-ГБДГ среди детей в основной группе с сочетанной сальмонеллезно-ротавирусной инфекцией, осложненной вероятным инфекционным миокардитом, была также высоко достоверно выше (238,6 Ед/л ± 7,3), чем у пациентов из группы сравнения (160,9 Ед/л ± 3,5; р=0,0001). При оценке уровня АСТ также были отмечены более высокие показатели у больных вероятным миокардитом: 47,8 Ед/л ± 3,9, чем у детей без клинических симптомов сердечно-сосудистой патологии: 29,4 Ед/л ± 1,8 (р=0,0001). 227 Таблица 69. Значения активности МВ-КК, α-ГБДГ, АСТ, АЛТ, коэффициента де Ритиса и индекса цитолиза кардиомиоцитов (ИЦК) в сравниваемых группах детей, больных сочетанной сальмонеллезно-ротавирусной инфекцией Основная группа Дети с диагнозом вероятный Показатель миокардит, М ± m, n = 16 (100%). 1 МВ-КК, Ед/л. 67,3±6,7* Достоверность различий, р Дети с диагнозом функциональные изменения, М ± m, n = 5 (100%). Дети с синдромом МАРС, М ± m, n = 3 (100%). Группа сравнения: дети без клин. симптомов ССС патологии, M±m, n = 19 (100%) 2 14,5±2,7 3 16,3±3,0 4 17,8±0,9 0,0004* 0,6790 0,0052* 0,0001* 0,1478 0,5607 1-2 2-3 1-3 1-4 2-4 3-4 α-ГБДГ, Ед/л. 238,6±7,3* 160,0±17,8 154,3±13,0 160,9±3,5 0,0001* 0,8306 0,0002* 0,0001* 0,9348 0,5095 АСТ, Ед/л. 47,8±3,9* 33,5±1,8 32,7±2,4 29,4±1,8 0,0590 0,7970 0,1193 0,0001* 0,2609 0,4759 АЛТ, Ед/л. 33,5±2,7 38,1±6,2 39,3±7,0 38,2±2,3 0,4457 0,9058 0,4121 Коэффициент де Ритиса 1,59±0,19* 0,96±0,14 0,82±0,08 0,0874 0,6701 0,1236 0,0001* 0,0452* 0,5746 ИЦК 4,39±1,04* 0,32±0,04 0,33±0,03 0,0443* 0,6896 0,1137 0,0002* 0,8808 0,7200 0,87±0,09 0,30±0,00 * - Различия, по сравнению с другими группами, достоверны, р < 0,05. 0,1856 0,9852 0,8613 228 Среди детей, у которых были диагностированы функциональные изменения и малые кардиоспецифичных сопоставлении с аномалии ферментов развития не соответствующими имели сердца, уровни достоверных значениями в активности отличий группе при сравнения. Коэффициент де Ритиса при функциональных изменениях ССС был достоверно больше (0,96±0,14), чем в группе сравнения (0,82±0,08; р=0,0001). Как показано на рисунке 38, среди больных вероятным миокардитом на фоне сочетанной сальмонеллезно-ротавирусной инфекции, повышение активности МВ-КК, было отмечено у всех 16 (100%) детей, тогда как в других группах этот показатель у всех пациентов оставался в пределах нормы. Более чем двухкратное превышение верхнего лимита нормы зарегистрировано у 75% (12 детей). У 37% (6 детей) отмечались высокие значения МВ-КК, более чем в 3 раза превышающие норму. С высокой степенью достоверности, как показано в таблице 70, нормальные значения МВ-КК не были характерны для больных с Количество пациентов, % диагностированным миокардитом. 100% 6% 80% 31%* 60% 38%* 40% 20% 100% 100% 100% 25%* 0% Дети с Дети с функц. Дети с МАРС, миокардитом, изменениями, n=3(100%) n=16(100%) n=5(100%) МВ-КК ≥96≤145 Ед/л МВ-КК ≥72<96 Ед/л МВ-КК ≥24<48 Ед/л МВ-КК <24 Ед/л (в норме) Группа сравнения, n=19(100%) МВ-КК ≥48<72 Ед/л *- разница достоверна при сопоставлении с группой сравнения, р<0,05 Рис. 38. Уровни активности МВ-КК у детей, больных сочетанной сальмонеллезно-ротавирусной инфекции, в сравниваемых группах 229 Таблица 70. Уровни активности МВ-КК в сравниваемых группах детей, больных сочетанной сальмонеллезно-ротавирусной инфекцией Основная группа Группа Достоверность различий, р сравнения Дети с дети без Дети с диагнозом Дети с клин. Уровни диагнозом функцио- синдромом симптомов активности вероятный нальные МАРС, ССС МВ-КК, миокардит, 1-2 2-3 1-3 1-4 2-4 изменения, n=3 патологии, Ед/л n = 16 n=5 (100%). n = 19 (100%). (100%). (100%) 1 2 3 4 <24 Ед/л 0 5 (100%) 3 (100%) 19 (100%) 0,0002* 1,0 0,0005* 0,0001* 1,0 ≥24<48 0,2291 1,0 0,3434 0,0269* 1,0 4 (25%) 0 0 0 Ед/л ≥48<72 0,1184 1,0 0,2127 0,0057* 1, 6 (38%) 0 0 0 Ед/л ≥72<96 0,1705 1,0 0,2775 0,0132* 1,0 5 (31%) 0 0 0 Ед/л ≥96≤145 0,5816 1,0 0,6687 0,2868 1,0 1 (6%) 0 0 0 Ед/л *- разница достоверна между указанными группами, р<0,05 3-4 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 230 Существенно повышенными, как видно на рисунке 39, у всех пациентов с вероятным инфекционным миокардитом были повышены значения активности другого фермента, относящегося к кардиоспецифичным, - α-ГБДГ, что достоверно отличало их от других групп, что представлено в таблице 71. Количество пациентов, % 100% 6% ГБДГ ≥273≤298 Ед/л 20% ГБДГ ≥228<273 Ед/л 80% 56%* ГБДГ ≥182<228 Ед/л 60% 100% 80% 40% 20% 100% ГБДГ <182 Ед/л (в норме) 38%# 0% *- разница достоверна по сравнению с соответствующим показателем в других группах, р<0,05; #- разница достоверна при сопоставлении с группой сравнения, р<0,05. Рис. 39. Уровни активности α-ГБДГ у детей, больных сочетанной сальмонеллезно-ротавирусной инфекцией, в сравниваемых группах Как из неё следует, превышение нормы в пределах полуторакратного превышения верхнего лимита наблюдали у большинства больных с вероятным миокардитом (15 детей - 94%). Это достоверно чаще, чем при функциональных изменениях (р=0,003), синдроме МАРС (р=0,0019) и при отсутствии клинических симптомов (р=0,0001). У 1 ребенка с симптомами миокардита отмечали более выраженное двукратного. повышение α-ГБДГ, но не превышающее 231 Таблица 71. Уровни активности α-ГБДГ в сравниваемых группах детей, больных сочетанной сальмонеллезно-ротавирусной инфекцией Основная группа Группа Достоверность различий, р сравнения Дети с дети без Дети с диагнозом Дети с клин. Уровни диагнозом функцио- синдромом симптомов активности вероятный нальные МАРС, ССС α-ГБДГ, миокардит, 1-2 2-3 1-3 1-4 2-4 изменения, n=3 патологии, Ед/л n = 16 n=5 (100%). n = 19 (100%). (100%). (100%) 1 2 3 4 <182 Ед/л 0 4 (80%) 3 (100%) 19 (100%) 0,0008* 0,4668 0,0005* 0,0001* 0,0956 ≥182<228 0,4665 0,4393 0,2127 0,0057* 0,0590 6 (38%) 1 (20%) 0 0 Ед/л ≥228<273 1,0 0,0924 0,0006* 1,0 0,0396* 9 (56%) 0 0 0 Ед/л ≥273≤298 0,5816 1,0 0,6687 0,2868 1,0 1 (6%) 0 0 0 Ед/л *- разница достоверна между указанными группами, р<0,05 3-4 1,0 1,0 1,0 1,0 232 Повышение уровня активности АСТ, также было зарегистрировано у большинства детей с вероятным миокардитом, что показано на рисунке 40. В этой группе детей достоверно чаще наблюдали превышение лимита нормы в пределах полуторакратного значения (у 10 детей – 63%), чем среди других Количество пациентов, % пациентов, что представлено в таблице 72. 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 5% 6% 6% 63%* 100% 100% 95% АСТ ≥80≤88 Ед/л 25%* АСТ ≥60<80 Ед/л АСТ ≥40<60 Ед/л АСТ <40 Ед/л (в норме) *- разница достоверна по сравнению с соответствующим показателем в других группах, р<0,05 Рис. 40. Уровни активности АСТ у детей, больных сочетанной сальмонеллезноротавирусной инфекцией, в сравниваемых группах Уровень АСТ чаще, чем МВ-КК и α-ГБДГ, оставался в пределах нормы у детей с вероятным миокардитом. В то же время повышение его отмечали среди детей без клинических симптомов патологии миокарда (у 1 ребенка – 5%), что подтверждает меньшую специфичность этого показателя и требует оценки в соответствии с другими ферментами. 233 Таблица 72. Степени повышения активности АСТ в сравниваемых группах детей, больных сочетанной сальмонеллезно-ротавирусной инфекцией Основная группа Группа Достоверность различий, р сравнения Дети с дети без Дети с диагнозом Дети с клин. диагнозом Уровни функцио- синдромом симптомов вероятный активности нальные МАРС, ССС миокардит, 1-2 2-3 1-3 1-4 2-4 3-4 АСТ, Ед/л изменения, n=3 патологии, n = 16 n=5 (100%). n = 19 (100%). (100%). (100%) 1 2 3 4 <40 Ед/л 4 (25%) 5 (100%) 3 (100%) 18 (95%) 0,0088* 1,0 0,0259* 0,0002* 0,6150 0,6963 ≥40<60 0,0610 0,0008* 0,6150 0,6963 0,0236* 1,0 10 (63%) 0 0 1 (5%) Ед/л ≥60<80 0,5816 1,0 0,6687 0,2868 1,0 1,0 1 (6%) 0 0 0 Ед/л ≥80≤88 0,5816 1,0 0,6687 0,2868 1,0 1,0 1 (6%) 0 0 0 Ед/л *- разница достоверна между указанными группами, р<0,05 234 Коэффициент де Ритиса, как показано на рисунке 41, менее 1,5 среди детей с вероятным миокардитом, развившимся на фоне сочетанной инфекции, был зафиксирован у 69%, что достоверно меньше, чем в группе сравнения (таблица Количество пациентов, % 73). 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 5% 13% 13% 6% 100% 100% 95% 69%* ≥ 3 ≤ 3,3 ≥2<3 ≥ 1, 5< 2 < 1,5 *- разница достоверна при сопоставлении с группой сравнения, р<0,05 Рис. 41. Уровни коэффициента де Ритиса у детей, больных сочетанной сальмонеллезно-ротавирусной инфекцией, в сравниваемых группах Среди пациентов с сочетанием изменений, соответствующих миокардиту, коэффициент де Ритиса у 4 детей (25%) находился на уровне от 2 до 3,3. Среди детей с функциональными изменениями и синдромом МАРС у всех детей этот показатель был менее 1,5. Такие значения при сочетанной сальмонеллезноротавирусной инфекции, по-видимому, наблюдаются из-за существенного вклада нарушения функции печени, более выраженному при наличии двух возбудителей. 235 Таблица 73. Степени повышения коэффициента де Ритиса в сравниваемых группах детей, больных сочетанной сальмонеллезно-ротавирусной инфекцией Основная группа Группа сравнения дети без клин. симптомов ССС патологии, n = 19 (100%) Дети с Дети с диагнозом Дети с диагнозом функцио- синдромом Уровни вероятный коэффициента нальные МАРС, миокардит, 1-2 де Ритиса изменения, n=3 n = 16 n=5 (100%). (100%). (100%). 1 2 3 4 <1,5 11 (69%) 5 (100%) 3 (100%) 18 (95%) 0,1705 0,5816 ≥1,5<2 1 (6%) 0 0 1 (5%) 0,4162 ≥2<3 2 (12,5%) 0 0 0 0,4162 ≥3≤3,3 2 (12,5%) 0 0 0 *- разница достоверна между указанными группами, р<0,05 Достоверность различий, р 2-3 1,0 1,0 1,0 1,0 1-3 1-4 2-4 0,2775 0,0489* 0,6150 0,6687 0,8976 0,6150 0,5260 0,1220 1,0 0,5260 0,1220 1,0 3-4 0,6963 0,6963 1,0 1,0 236 Это ведет к необходимости ориентироваться на другие показатели при необходимости диагностики патологии миокарда. Как показано на рисунке 42, ИЦК был равен 1 или больше у 100% (16 больных) с признаками миокардита, выявленного на фоне сочетанной сальмонеллезно-ротавирусной инфекции, в то время как в других группах этот показатель находился на уровне менее 1 у всех детей. Расчет ИЦК, как видно из таблицы 74, позволил объективно оценить значимость уровня каждого из исследуемых ферментов и подтвердить отсутствие цитолиза среди детей с функциональными изменениями, малыми аномалиями развития сердца и в группе сравнения. 100% 90% Количество пациентов, % 80% 70% 19% 19% ≥ 6 ≤ 15,6 ≥3<6 60% 100% 50% 40% 30% 63%* 100% 100% ≥1<3 < 1 (в норме) 20% 10% 0% 0%* *- разница достоверна по сравнению с соответствующим показателем в других группах, р<0,05 Рис. 42. Значения индекса цитолиза кардиомиоцитов у детей, больных сочетанной сальмонеллезно-ротавирусной инфекцией, в сравниваемых группах 237 Таблица 74. Показатели индекса цитолиза кардиомиоцитов в сравниваемых группах детей, больных сочетанной сальмонеллезно-ротавирусной инфекцией Основная группа Группа сравнения дети без клин. симптомов ССС патологии, n = 19 (100%) Дети с Дети с диагнозом Дети с диагнозом функцио- синдромом вероятный ИЦК нальные МАРС, миокардит, 1-2 изменения, n=3 n = 16 n=5 (100%). (100%). (100%). 1 2 3 4 <1 0 5 (100%) 3 (100%) 19 (100%) 0,0002* 0,0236* ≥1<3 10 (63%) 0 0 0 0,3051 ≥3<6 3 (19%) 0 0 0 0,3051 ≥6≤15,6 3 (19%) 0 0 0 *- разница достоверна между указанными группами, р<0,05 Достоверность различий, р 2-3 1-3 1-4 2-4 3-4 1,0 1,0 1,0 1,0 0,0005* 0,0610 0,4215 0,4215 0,0001* 0,0003* 0,0551 0,0551 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 238 С помощью ИЦК оказалось возможным объективно выделить в группу особого риска неблагоприятного течения миокардита детей с высокими значениями МВ-КК и α-ГБДГ, учесть различные патогенетические механизмы повышения концентрации АСТ и возможность инфекционной гиперферментемии. При сравнении средних значений концентраций калия и кальция достоверных различий между группами не получено, что представлено в таблице 75. У большинства пациентов уровни электролитов на момент начала развития симптомов патологии миокарда были в пределах нормы. Как показано в таблице 76, у больных вероятным миокардитом, при функциональных изменениях, МАРС, у детей без признаков патологии сердечно-сосудистой системы гипокалиемию и гипокальциемию регистрировали со сходной частотой. Уровень С-реактивного белка достоверно чаще превышал границы нормы у детей с симптомами инфекционного миокардита (у 75% - 12 больных), чем в других группах, что представлено в таблице 77. Однако, повышенные значения Среактивного белка при функциональных изменениях ССС (в 20%) и у детей, не имевших симптомов патологии миокарда (в 20%), позволяют говорить о неспецифичном повышении его при выраженном воспалительном процессе. Таким образом, при вероятном миокардите у детей, развившемся на фоне сочетанной сальмонеллезно-ротавирусной инфекцией, уровни МВ-КК, α-ГБДГ и АСТ/АЛТ были достоверно выше, чем у пациентов без клинических симптомов патологии ССС. Для объективной оценки всех сдвигов и выделения группы риска использовали индекс цитолиза кардиомиоцитов, который был равен или более 1 у 100% больных вероятным миокардитом и находился на уровне до 1 у 100% детей с ФИССС, МАРС и среди больных, не имевших симптомов патологии миокарда. Уровни калия и кальция у большинства пациентов во всех группах находились в пределах нормальных значений. 239 Таблица 75. Уровни калия и кальция в сыворотке крови у детей, больных сочетанной сальмонеллезно-ротавирусной инфекцией, в сравниваемых группах Группа Основная группа Дети с Дети с Дети с диагнозом диагнозом Дети с сальмонеллезом Показатель вероятный функциональ синдромом без клин. миокардит, ные МАРС, симптомов ССС М ± m, изменения, М ± m, патологии, n = 16 М ± m, n = 3 (100%). M±m, (100%). n = 5 (100%). n = 19 (100%) 1 2 3 4 Калий, ммоль/л. Кальций ионизир ованный, ммоль/л. Достоверность различий, р сравнения 1-2 2-3 1-3 1-4 2-4 3-4 4,1±0,16 4,2±0,12 3,9±0,2 3,9±0,12 0,7410 0,1240 0,6112 0,3069 0,2142 1,0 1,23±0,03 1,20±0,02 1,20±0,02 1,20±0,01 0,7973 1,0 0,6219 0,2382 1,0 1,0 240 Таблица 76. Концентрация калия и ионизированного кальция в сравниваемых группах детей, больных сочетанной сальмонеллезно-ротавирусной инфекцией Основная группа Показатель Дети с Дети с диагнозом Дети с диагнозом функцио- синдромом вероятный нальные МАРС миокардит, изменения, n=3 n = 16 n=5 (100%). (100%). (100%). 1 2 3 Группа сравнения дети без клин. симптомов ССС патологии, n = 19 (100%) Достоверность различий, р 1-2 2-3 1-3 1-4 2-4 3-4 1,0 0,6687 0,2134 0,2739 0,3908 1,0 0,6687 0,2134 0,2739 0,3908 0,4393 1,0 0,1805 0,5983 0,5527 0,4393 1,0 0,1805 0,5983 0,5527 4 Калий ≥3,5≤5,5 15 (94%) 5 (100%) 3 (100%) 15 (79%) 0,5816 ммоль/л Калий 0,5816 ≥2,6<3,5 1 (6%) 0 0 4 (21%) ммоль/л Кальций ≥1,15≤1,29 16 (100%) 4 (80%) 18 (100%) 17 (89%) 0,0825 ммоль/л Кальций 0,0825 ≥1,14<1,15 0 1 (20%) 0 2 (11%) ммоль/л *- разница достоверна между указанными группами, р<0,05 241 Таблица 77. Уровни С-реактивного белка в сыворотке крови в сравниваемых группах детей, больных сочетанной сальмонеллезно-ротавирусной инфекцией Группа сравнения, Дети с дети без Дети с Дети с диагнозом клин. диагнозом синдромом симптомов вероятный показатель функциональные МАРС ССС миокардит, изменения, n=3 патологии, n = 16 n = 5 (100%). (100%). n=5 (100%). (100%) Достоверность различий, р Основная группа 1-2 2-3 1-3 1-4 2-4 3-4 1,0 0,4393 1 2 3 4 Менее 6 ммоль/л 6 4 (25%) 4 (80%) 3 (100%) 4 (80%) 0,0395* 0,4393 0,0243* 0,0395* ммоль/л 6 (38%) 0 0 1 (20%) 0,1184 1,0 0,2127 0,4665 0,3226 0,4393 12 ммоль/л 2 (12%) 1 (20%) 0 0 0,6569 0,4393 0,5353 0,4265 0,3226 1,0 18 ммоль/л 3 (19%) 0 0 0 0,3051 1,0 0,4215 0,3051 1,0 1,0 24 ммоль/л 1 (6%) 0 0 0 0,5816 1,0 0,6687 0,5816 1,0 1,0 1,0 0,4393 Более 6 12 (75%) 1 (20%) 0 1 (20%) 0,0395* 0,4393 0,0243* 0,0395* ммоль/л *- разница достоверна между указанными группами, р<0,05 242 С-реактивный белок превышал верхний лимит нормы у 75% больных вероятным миокардитом, у 20% детей с функциональными изменениями и у 20% пациентов, не имеющих клинических признаков патологии ССС. Различий между всеми сравниваемыми группами выявлено не было. При анализе результатов ЭКГ среди детей, имевших комплекс клинических, лабораторных и ультразвуковых симптомов миокардита, изменения были выявлены у всех (100%) 16 больных, тогда как при малых аномалиях развития сердца – только у 33%, в группе сравнения – у 47%, а при функциональных изменениях ССС – у 80%, что показано на рисунке 41. При этом варианты нарушений в группах были различны. Как показано на рисунке 43 и в таблице 78, при вероятном миокардите достоверно чаще, чем во всех других группах, были обнаружены те или другие нарушения де- и реполяризации (у 8 больных – 50%). Сочетания различных видов изменений среди этой группы регистрировали также у половины больных (у 8 детей – 50%), что было достоверно чаще, чем при синдроме МАРС, при котором не отмечали такого варианта (р=0,0294), и от группы сравнения, в которой такие отклонения на ЭКГ наблюдали у 2 (10%) больных (р=0,0133). Изолированное нарушение ритма или проводимости при отсутствии других отклонений были более характерны для детей с функциональными изменениями сердечно-сосудистой системы (у 40%). Достоверно чаще из них выявляли миграцию водителя ритма (в 40%). В единичных случаях среди этой группы больных регистрировали суправентрикулярную экстрасистолию (в 20%), атриовентрикулярную блокаду 1 степени (в 20%), что представлено в таблице 79. 243 100% 10% Количество пациентов, % 90% 80% 50%# 40% 33% 5% Гипертрофии 32% 70% 60% Нарушение де- и реполяризации 50% 40% 40% 30% Нарушения ритма и проводимости 67% 53% 50%* 20% ЭКГ в норме 20% 10% 0% Сочетание изменений 0%# Миокардит, Функц. n=16 (100%) изменения, n=5(100%) МАРС, n=3(100%) Без клинич. сипмтомов, n=19(100%) *- разница достоверна по сравнению с соответствующим показателем в других группах, р<0,05; #-разница достоверна при сопоставлении с группой сравнения и группой с МАРС, Рис. 43. Частота различных типов нарушений на ЭКГ в сравниваемых группах детей, больных сочетанной сальмонеллезно-ротавирусной инфекцией 244 Таблица 78. Частота (в %) вариантов изменений на ЭКГ у детей, больных сочетанной сальмонеллезно-ротавирусной инфекцией, в сравниваемых группах Основная группа Дети с Дети с диагнозом Дети с диагнозом функцио- синдромом Вариант вероятный изменений на нальные МАРС, миокардит, ЭКГ изменения, n=3 n = 16 n=5 (100%). (100%). (100%). 1 2 3 Изменений нет 0 1 (20%) 2 (67%) Достоверность различий, р Группа сравнения дети без клин. симптомов ССС патологии, n = 19 (100%) 1-2 2-3 1-4 2-4 3-4 4 10 (53%) 0,0825 0,2323 0,0020* 0,0016* 0,2014 0,6555 0,0155* 0,4051 0,0152* 0,0180* 0,7395 0,4864 Нарушение ритма и/или проводимости 0 2 (40%) 1 (33%) 6 (32%) Нарушение деи/или реполяризации 8 (50%) 0 0 0 0,0294* 1,0 0 0 0 1 (5%) 1,0 1,0 8 (50%) 2 (40%) 0 2 (10%) 0,7003 Повышение электрической активности Сочетание изменений 1-3 *- разница достоверна между указанными группами, р<0,05 0,0629 0,0013* 1,0 1,0 0,6150 0,6963 0,2528 0,0294* 0,0133* 0,1199 0,5730 1,0 0,3711 245 В других группах нередко отмечали неполную блокаду правой ножки пучка Гиса, синусовую тахикардию, брадикардию и аритмию, неспецифическое (недифференцируемое) нарушение внутрижелудочковой проводимости с отсутствием достоверных различий между сравниваемыми группами. Для детей, имевших симптомы миокардита, наиболее характерны были нарушения реполяризации, проявлявшиеся в виде сглаженности зубца Т в 4 и более отведениях (у 9 детей – 56%), что представлено в таблице 80. Реже среди пациентов этой группы регистрировали снижение зубца R (у 4 – 25% пациентов), удлинение интервала QT (у 3 – 19% пациентов), депрессию сегмента ST (у 3 – 19% пациентов), что достоверно отличало их от группы сравнения. У больных с симптомами функциональных изменений ССС и синдромом МАРС на фоне сочетанной сальмонеллезно-ротавирусной инфекции таких отклонений выявлено не было. В группе сравнения из нарушений реполяризации регистрировали только у 2 пациентов (10%) сглаженность зубца Т в 2-3 отведениях. Это отмечали и у больных миокардитом (у 4 детей – 25%). Достоверных различий по частоте этого варианта изменений между группами не было. Повышение электрической активности одного или обоих желудочков, как представлено в таблице 81, было выявлено с частотой до 20%. Чаще наблюдали повышение электрической активности правого желудочка у детей при вероятном миокардите (у 19%) и повышение электрической активности обоих желудочков при функциональных изменениях (у 20%), чем в группе сравнения, где таких изменений отмечено не было. Однако, между различными вариантами патологии достоверных различий выявлено не было. Данных за гипертрофию предсердий на ЭКГ у детей, больных сочетанной сальмонеллезно-ротавирусной инфекцией не регистрировали ни в одном случае. 246 Таблица 79. Частота (в %) впервые выявленных нарушений ритма и проводимости в сравниваемых группах детей, больных сочетанной сальмонеллезно-ротавирусной инфекцией Основная группа Изменения ЭКГ Синусовая аритмия Синусовая тахикардия Синусовая брадикардия Суправентрикулярная экстрасистолия Миграция водителя ритма Укорочение РQ Синоатриальная блокада 2 степени Атриовентрикулярная блокада I степени НБПНПГ Нарушение внутрижелудочковой проводимости Группа сравнения дети без Дети с Дети с Дети с клин. диагнозом диагнозом синдромом симптомов вероятный функциоМАРС, ССС миокардит, нальные n=3 патологии, n = 16 изменения, (100%). n = 19 (100%). n = 5 (100%). (100%) 1 2 3 4 1 (6%) 0 0 1 (5%) 1 (6%) 0 0 2 (10%) Достоверность различий, р 1-2 2-3 1-3 1-4 2-4 3-4 0,5816 0,5816 1,0 1,0 0,6687 0,6687 0,8976 0,6697 0,6150 0,4690 0,6963 0,5730 1 (6%) 0 0 0 0,5816 1,0 0,6687 0,2868 1,0 1,0 0 1 (20%) 0 0 0,0825 0,4393 1,0 1,0 0,0590 1,0 0 2 (40%) 0 0 0,0155* 0,2528 1,0 1,0 0,0087* 1,0 0 0 0 0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 0 0 0 0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1 (6%) 1 (20%) 0 0 0,3593 0,4393 0,6687 0,2868 0,0590 1,0 2 (12%) 0 1 (33%) 5 (26%) 0,4265 0,2191 0,3670 0,3062 0,2141 0,8021 1 (6%) 0 0 1 (5%) 0,5816 0,8976 0,6150 1,0 *- разница достоверна между указанными группами, р<0,05 1,0 0,6687 247 Таблица 80. Частота (в %) выявленных нарушений процессов деполяризации и реполяризации по данным ЭКГ в сравниваемых группах детей, больных сочетанной сальмонеллезно-ротавирусной инфекцией Основная группа Изменения ЭКГ Снижение вольтажа зубца R ЭКГ Сглаженный зубец Т в 2х-3х отведениях Сглаженный зубец Т в 4-х и более отведениях Инверсия зубца Т в 2х3х отведениях Удлинение QТ Смещение сегмента ST вниз в 2-3 отведениях Смещение сегмента SТ вверх в 2х-3х отведениях Дети с диагнозом вероятный миокардит, n = 16 (100%). Дети с диагнозом функциональные изменения, n=5 (100%). Дети с синдромом МАРС, n=3 (100%). 1 2 3 Группа сравнения дети без клин. симптомов ССС патологии, n = 19 (100%) 4 4 (25%) 0 0 4 (25%) 0 9 (56%) Достоверность различий, р 1-2 2-3 0 0,2291 1,0 0,3434 0,0269* 0 2 (10%) 0,2291 1,0 0,3434 0 0 0 0,0396* 1,0 0,0462* 0,0006* 0 0 0 0 1,0 1,0 3 (19%) 0 0 0 0,3051 1,0 3 (19%) 0 0 0 0,3051 1,0 0 0 0 0 1,0 1,0 *- разница достоверна между указанными группами, р<0,05 1-3 2-4 3-4 1,0 1,0 0,5283 0,5730 1,0 1,0 1,0 1,0 0,4215 0,0276* 1,0 1,0 0,4215 0,0276* 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1-4 0,2461 1,0 1,0 248 Таблица 81. Частота (в %) впервые выявленных изменений электрической активности отделов сердца, по данным ЭКГ, в сравниваемых группах детей, больных сочетанной сальмонеллезно-ротавирусной инфекцией Изменения ЭКГ Повышение электрической активности ЛП Повышение электрической активности ПП Повышение электрической активности ЛП и ПП Повышение электрической активности ЛЖ Повышение электрической активности ПЖ Повышение электрической активности ЛЖ и ПЖ Основная группа Группа сравнения Дети с Дети с (без клин. диагнозом Дети с диагнозом функцио- синдромом симптомов вероятный ССС нальные МАРС, миокардит, патологии), изменения, n=3 n = 16 n =19 n=5 (100%). (100%). (100%) (100%). 1 2 3 4 Достоверность различий, р 1-2 2-3 1-3 1-4 2-4 3-4 0 0 0 0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 0 0 0 0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 0 0 0 0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 0 1 (20%) 0 2 (10%) 0,0825 0,1455 1,0 0,1012 0,2739 0,2865 3 (19%) 0 0 0 0,1526 1,0 1,0 1,0 1 (6%) 1 (20%) 0 0 0,1797 0,2197 *- разница достоверна между указанными группами, р<0,05 0,2107 0,0276* 0,3344 0,1434 0,0295* 1,0 249 Таким образом, у детей, больных вирусно-бактериальной инфекцией, осложненной вероятным миокардитом, на ЭКГ чаще наблюдали нарушения деи реполяризации: сглаженность зубца Т (в 81%), снижение зубца R (в 25%), удлинение интервала QT (в 19%), депрессию сегмента ST (в 19%), повышение электрической активности правого желудочка (у 19%). У 50% пациентов в этой группе было отмечено сочетание различных видов изменений. На ЭКГ у пациентов с функциональными изменениями чаще регистрировали миграцию водителя ритма (у 40%), суправентрикулярную экстрасистолию (у 20%), атриовентрикулярную блокаду 1 степени (у 20%), повышение электрической активности левого желудочка (у 20%) и обоих желудочков (у 20%). Малые аномалия развития сердца сопровождались неполной блокадой правой ножки пучка Гиса. У детей, не имевших клинических симптомов патологии сердца нарушения на ЭКГ были у 47% и у большинства (90%) не были существенно клинически значимыми: синусовая тахикардия (10%), синусовая аритмия (5%), неполная блокада правой ножки пучка Гиса (26%), нарушение внутрижелудочковой проводимости (5%), повышение электрической активности левого желудочка (10%). У большинства пациентов с синдромом МАРС (у 67%) и в группе сравнения (53%) ЭКГ оставались в пределах возрастной нормы. По результатам суточного мониторирования ЭКГ, у всех детей на фоне вероятного инфекционного миокардита были выявлены какие-либо нарушения, что достоверно отличало их от других групп (таблица 82). Среди пациентов с функциональными изменениями и синдромом МАРС отклонения были зарегистрированы в 33%, а в группе сравнения – в 40%. При вероятном инфекционном миокардите достоверно чаще было зарегистрировано повышение функции разброса ритма (повышение SDDN и SDANN, р=0,0361). Из других нарушений при вероятном инфекционном миокардите часто отмечали эпизоды синусовой тахикардии (у 80%) и брадикардии (у 80%), суправентрикулярную экстрасистолию (у 40%), миграцию водителя ритма (у 60%), паузы ритма (у 250 40%), снижение функции концентрации ритма (у 40%), повышение степени различия интервалов (у 40%). Однако, достоверных отличий между сравниваемыми группами получено не было, возможно, из-за малого числа обследованных. В целом, очевидно, что проведение суточного мониторирования позволило выявить изменения, которые не были установлены по стандартной ЭКГ. Они важны для определения схемы лечения, непосредственно влияют на выбор препаратов и формируют ограничения при подборе терапии. Среди них экстрасистолии, эпизоды пауз ритма, эпизоды синоатриальной блокады 2 степени. Нарушения вариабельности ритма, выявляемые только по результатам суточного мониторирования, также важны при выборе лекарственных препаратов и могут быть использованы для контроля за эффективностью лечения. По результатам эхокардиографического исследования, у большинства детей (15 пациентов – 94%) с симптомами миокардита выявляли те или иные отклонения. При функциональных изменениях ССС они были обнаружены в 60% случаев, а в группе сравнения – лишь в 32%. При этом каждой категории больных соответствовали определенные аномалии, по частоте которых сравниваемые группы различались между собой, как показано на рисунке 44. Среди детей, имевших клинические, лабораторные и электрокардиографические симптомы инфекционного миокардита, достоверно чаще, как показано в таблице 80, отмечали диастолическую дисфункцию одного или обоих желудочков (у 38% - 6 детей) и сочетание различных типов изменений (у 56% - 9 детей). При функциональных изменениях чаще выявляли признаки гипертрофии задней стенки левого желудочка и/или межжелудочковой перегородки и/или увеличение массы миокарда (у 20%). 251 Таблица 82. Результаты суточного мониторирования ЭКГ в сравниваемых группах детей, больных сочетанной сальмонеллезно-ротавирусной инфекцией Показатель Патологии не выявлено Эпизоды синусовой тахикардии Эпизоды синусовой брадикардии Суправентрикулярная экстрасистолия (изолированная) Вентрикулярная экстрасистолия (изолированная) Эпизоды миграции водителя ритма Синоатриальная блокада 2 ст. Паузы Эпизоды депрессии сегмента ST Эпизоды снижения и инверсии зубца Т Снижение функции концентрации ритма (↑rMSSD) Повышение функции концентрации ритма (↓rMSSD) Снижение функции разброса ритма (↓SDDN, ↓SDANN) Повышение функции разброса ритма (↑SDDN, ↑SDANN) Снижение степени различия интервалов (↓pNN50) Повышение степени различия интервалов (↑pNN50) Основная группа Дети с Дети с диагнозом диагнозом функц. вероятный изменения и миокардит, МАРС, n = 5 (100%). n = 3 (100%) 1 2 Группа сравнения (без клин. симптомов ССС патологии), n = 5 (100%) 3 Достоверность различий, р 1-2 2-3 1-3 0 2 (67%) 3 (60%) 0,0394* 0,4247 0,0361* 4 (80%) 1 (33%) 2 (40%) 0,1162 0,4247 0,1164 4 (80%) 1 (33%) 2 (40%) 0,1162 0,4247 0,1164 2 (40%) 0 0 0,1264 1,0 0,0763 1 (20%) 0 0 0,2197 1,0 0,1613 3 (60%) 0 1 (20%) 0,0703 0,2197 0,1164 1 (20%) 0 0 0,2197 1,0 0,1613 2 (40%) 0 0 0,1264 1,0 0,0763 1 (20%) 0 0 0,2197 1,0 0,1613 1 (20%) 0 0 0,2197 1,0 0,1613 2 (40%) 1 (33%) 0 0,1264 0,1095 0,0763 0 0 1 (20%) 1,0 0,2197 0,1613 0 0 0 1,0 1,0 1,0 3 (60%) 1 (33%) 0 0,2438 0,1095 0,0361* 0 0 0 1,0 1,0 1,0 2 (40%) 0 0 0,1264 1,0 0,0763 *- разница достоверна между указанными группами, р<0,05 252 100% 5% 20%# 90% 21% Количество пациентов, % 80% 56%# 70% 20%# 60% 20% 50% 100%* 40% 68% 30% 38%# 40% 20% 10% 6%# 0% Дети с диагнозом миокардит, n=16 (100%) Дети с функц. изменениями, n=5 (100%) Дети с МАРС,n=3 (100%) Группа сравнения, n=19 (100%) Сочетание изменений Снижение ФВ Диастолическая дисфункция гипертрофия/ дилатация МАРС без отклонений * - Разница достоверна по сравнению с другими группами, р<0,05. # - Разница достоверна при сопоставлении с группой сравнения, р<0,05 Рис. 44. Частота различных типов нарушений на ЭХО-КГ в сравниваемых группах детей, больных сочетанной сальмонеллезно-ротавирусной инфекцией 253 Таблица 83. Частота вариантов (в %) эхокардиографических изменений у детей, больных сочетанной сальмонеллезноротавирусной инфекцией, в сравниваемых группах Основная группа Вариант изменений по ЭХО-КГ Изменений нет МАРС (как единственное нарушение) Гипертрофия / дилатация Диастолическая дисфункция Снижение ФВ Сочетание изменений Группа сравнения дети без клин. симптомов ССС патологии, n = 19 (100%) Достоверность различий, р Дети с диагнозом вероятный миокардит, n = 16 (100%). Дети с диагнозом функциональные изменения, n=5 (100%). Дети с синдромом МАРС, n=3 (100%). 1 1 (6%) 2 2 (40%) 3 0 4 13 (68%) 0,0359* 0,1264 0 1 (20%) 3 (100%) 4 (21%) 0,0413* 0,0355* 0,0002* 0,0300* 0,4807 0,0064* 0 1 (20%) 0 0 6 (38%) 0 0 1 (5%) 0,0592 1,0 0 0 0 0 1,0 1,0 9 (56%) 1 (20%) 0 0 0,0878 1-2 2-3 0,0413* 0,2197 *- разница достоверна между указанными группами, р<0,05 1-3 1-4 2-4 3-4 0,3344 0,0004* 0,1315 0,0189* 1,0 1,0 0,0295* 0,1064 0,0104* 0,3075 1,0 1,0 1,0 0,2197 0,0462* 0,0003* 0,0295* 1,0 0,3482 1,0 1,0 254 Из других нарушений при вероятном миокардите на фоне сочетанной сальмонеллезно-ротавирусной инфекции достоверно чаще, чем в группе сравнения, отмечали снижение фракции выброса (от 45 до 63% - у 25% - 4 больных), что видно из таблицы 84. Аномально расположенные хорды и/или трабекулы находили во всех группах, но чаще среди больных вероятным миокардитом и при синдроме МАРС как единственной причине выявленных симптомов. Расширение правого желудочка, аномальную регургитацию, пролапсы клапанов находили в единичных случаях без достоверной разницы между сравниваемыми группами. Как показано в таблице 85, диастолическая дисфункция по 1-му или 2-му типу при миокардите чаще регистрировалась по обоим желудочкам (у 56% - 9 детей), чего не было зафиксировано ни у одного ребенка в других группах. Реже отмечали изолированное нарушение по правому (у 19% - 3 детей) или левому (у 12% - 2 детей) желудочку, что также было достоверно чаще, чем в группе сравнения (у 1 ребенка – 5%). У всех детей при функциональных изменениях ССС и синдроме МАРС диастолическая функция желудочков оставалась в пределах нормы. Таким образом, для детей, больных вероятным миокардитом, развившимся на фоне сочетанной сальмонеллезно-ротавирусной инфекции, по результатам эхокардиографического обследования, было характерно нарушение диастолической функции (как по 1-му, так и по 2-му типу) желудочков (у 88%) и сочетание различных изменений (у 56%). Только у этих пациентов (в 25%) отмечали снижение фракции выброса. При функциональных изменениях чаще регистрировали гипертрофию ЗСЛЖ и МЖП (у 40%). Аномально расположенные хорды и трабекулы были визуализированы во всех группах, но чаще при синдроме МАРС как единственной причине выявленных клинических симптомов (в 100%) и при вероятном миокардите (в 50%). 255 Таблица 84. Частота (в %) впервые выявленных эхокардиографических изменений в сравниваемых группах детей, больных сочетанной сальмонеллезно-ротавирусной инфекцией Основная группа Изменения по ЭХО-КГ Снижение ФВ Гипертрофия Группа сравнения Дети с дети без Дети с диагнозом Дети с клин. диагнозом функцио- синдромом симптомов вероятный нальные МАРС, ССС миокардит, 1-2 изменения, n=3 патологии, n = 16 n=5 (100%). n = 19 (100%). (100%). (100%) 1 2 3 4 4 (25%) 0 0 0 0,1146 2 (12%) 2 (40%) 0 1 (5%) 0,0884 Достоверность различий, р 2-3 1,0 0,1264 1-3 1-4 2-4 3-4 0,1717 0,0135* 1,0 1,0 0,2676 0,2287 0,0227* 0,3482 Расширение ПЖ 2 (12%) 0 0 0 0,2132 1,0 0,2676 0,0650 1,0 1,0 Расширение ЛЖ Расширение обоих желудочков Расширение предсердий Аномальная регургитация Аномальные хорды, трабекулы Пролапс / пролапсы Открытое овальное окно Диастолическая дисфункция Изменений нет 0 0 0 0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 2 (12%) 0 0 0 0,2132 1,0 0,2676 0,0650 1,0 1,0 0 1 (6%) 0 0 0 0 0 0 1,0 0,2908 1,0 1,0 1,0 0,3344 1,0 0,1434 1,0 1,0 1,0 1,0 8 (50%) 2 (40%) 3 (100%) 4 (21%) 0,3501 0,0703 0,0629 0,0404* 0,1959 0,0064* 1 (6%) 2 (12%) 0 0 0 1 (33%) 0 0 0,2908 0,2132 1,0 0,1095 0,3344 0,1835 14 (88%) 0 0 1 (5%) 0,0008* 1,0 2 (40%) 0 13 (68%) 0,0359* 0,1264 *- разница достоверна между указанными группами, р<0,05 1 (6%) 0,1434 0,0650 1,0 1,0 0,0027* 0,0001* 0,3075 1,0 0,0093* 0,3482 0,3344 0,0004* 0,1315 0,0189* 256 Таблица 85. Частота (в %) выявленной диастолической дисфункции, по данным эхокардиографического обследования, в сравниваемых группах детей, больных сочетанной сальмонеллезно-ротавирусной инфекцией Основная группа Изменения по ЭХО-КГ Диастолическая дисфункция ЛЖ Диастолическая дисфункция ПЖ Диастолическая дисфункция обоих желудочков Всего с диастолической дисфункцией Группа сравнения дети без Дети с Дети с Дети с клин. диагнозом диагнозом синдромом симптомов вероятный функциоМАРС, ССС миокардит, нальные n=3 патологии, n = 16 изменения, (100%). n = 19 (100%). n = 5 (100%). (100%) 1 2 3 4 Достоверность различий, р 1-2 2-3 1-3 1-4 2-4 3-4 0,2287 0,3075 0,3482 2 (12%) 0 0 1 (5%) 0,2132 1,0 0,2676 3 (19%) 0 0 0 0,1526 1,0 0,2107 0,0276* 1,0 1,0 9 (56%) 0 0 0 0,0198* 1,0 0,0462* 0,0003* 1,0 1,0 14 (88%) 0 0 1 (5%) 0,0008* 1,0 0,0027* 0,0001* 0,3075 *- разница достоверна между указанными группами, р<0,05 0,3482 257 258 Подводя итог, у детей, больных сочетанной сальмонеллезно-ротавирусной инфекцией, осложненной вероятным инфекционным миокардитом, впервые выявленный систолический шум и/или приглушенность (глухость) тонов сердца сопровождались повышением в 100% кардиоспецифичных ферментов, в 100% электрокардиографическими и в 94% эхокардиографическими изменениями. Из биохимических показателей наиболее часто был повышен уровень МВ-КК (у 100%) и α-ГБДГ (у 100%), реже – АСТ (у 75%). Индекс цитолиза кардиомиоцитов, учитывающий изменения МВ-КК, α-ГБДГ и АСТ/АЛТ, оказался повышенным (выше 1) у 100% пациентов. На ЭКГ изменения были выявлены у 100% пациентов, сочетание различных отклонений – у 50%. Наиболее часто определяли нарушение реполяризации со сглаженностью зубца Т (у 81%), реже снижение зубца R (у 25%), депрессию сегмента ST (у 19%), удлинение интервала QT (у 19%). При суточном мониторировании ЭКГ изменения обнаружены в 100%. Были отмечены эпизоды неадекватной синусовой тахикардии (у 80%), синусовой брадикардии (у 80%), суправентрикулярная экстрасистолия (у 40%), паузы ритма (у 40%), эпизоды миграции водителя ритма (у 60%). Из нарушений вариабельности ритма чаще выявляли повышение функции разброса ритма (у 60%). По результатам ЭХО-КГ, наиболее частым при вероятном миокардите изменением была диастолическая дисфункция одного или обоих желудочков, которая была зафиксирована у 88% пациентов. Реже отмечали снижение фракции выброса (у 25%). При функциональных изменениях сердечно-сосудистой системы у детей, больных сочетанной сальмонеллезно-ротавирусной инфекцией, по данным ЭКГ, чаще была выявлена эхокардиографическом миграция водителя исследовании чаще ритма (у 40%). регистрировали При признаки гипертрофии задней стенки левого желудочка и/или межжелудочковой перегородки и/или увеличение массы миокарда (у 40%). При синдроме МАРС, помимо аномально расположенных хорд и трабекул, других нарушений не наблюдали. 259 Привожу клинический пример диагностики инфекционного миокардита с использованием полученных данных и разработанного алгоритма. Клинический пример 1. Девочка Г., 2 года 6 мес. (история болезни № 2934) поступила в ДИБ № 5 г. Москвы 24 февраля 2011 г. с жалобами, со слов матери, на повышение температуры тела до 38,5°С, жидкий зеленоватый стул более 10 раз в сутки, рвоту, кашель, вялость. Из анамнеза заболевания: жидкий стул и рвота беспокоят 3-й день. Дома проводилась терапия Смектой и Энтеросгелем. Кашель в течение 3-х недель, по поводу которого получала лечение лазолваном и бронхипретом. Из анамнеза жизни: ребенок от 1-й беременности, 1-х срочных родов, во время беременности диагностировали внутриутробную гипоксию, обвитие пуповины вокруг шеи, роды без особенностей. Родилась с весом 3140 гр., 50 см. На грудном вскармливании находилась до возраста 8 мес. Психомоторное развитие – по возрасту. Вакцинирована по возрасту. На учете у специалистов не состоит. Аллергических реакций не отмечали. Наследственность не отягощена. ЭКГ в возрасте 1 год – ритм синусовый, нормальное положение ЭОС. При поступлении объективно: температура тела 36,3°С. Состояние средней тяжести. Кожа бледная, чистая. Зев обычной окраски, чистый. В легких дыхание пуэрильное, хрипов нет, частота дыхательных движений - 24 в минуту. Тоны сердца звучны, ритмичны, 105 ударов в минуту, систолический шум с максимумом на верхушке. Живот мягкий, сигмовидная кишка спазмирована. Печень + 1 см. Селезенка не пальпируется. Мочеиспускание без особенностей. Стул неоформленный зеленоватый. Предварительный диагноз: острый инфекционный гастроэнтероколит, орз, кардиомиопатия - ?. Назначено обследование, лечение: Невиграмон 250 мг 3 раза в сут. перорально, Неосмектин, пробиотики; парентеральная инфузионная терапия: раствор глюкозы 10%, раствор Рингера, трентал. 260 28 февраля 2011 г. (5-е сутки в стационаре, 7-е сутки заболевания). Температура тела 38,5°С. Рвота 2 раза за сутки. Состояние тяжелое. Ребенок вялый. Кожа бледная, эластичность снижена. Зев – без особенностей. В легких хрипов нет, частота дыхательных движений 30 в минуту. Тоны сердца звучны, ритмичны, 122 удара в минуту. Живот мягкий, печень + 1,0 см. Стул 15 раз в сутки с примесью зелени, крови. Менингеальных симптомов нет. Анализ крови клинический 26 февраля 2011 г.: гемоглобин – 110 г/л; эритроциты – 4,36х1012, лейкоциты – 14,9х109; палочкоядерные – 8%, сегментоядерные – 78%, эозинофилы – 1%, моноциты – 3%, лимфоциты – 10%. СОЭ – 19 мм/ч. Бактериологический анализ кала: Salmonella enteritidis. ПЦР д-ка: ротавирус не обнаружен. 3 марта 2011 г. (8-е стуки в стационаре, 10-е сутки заболевания). Температура тела 38,6°С. Состояние средней тяжести. Вялая, сонливая. Кожа бледная. Тоны сердца звучны, ритмичны, 120 ударов в минуту, умеренный систолический шум с максимумом над легочной артерией. Артериальное давление – 90/65 мм рт. ст. В легких хрипов нет, частота дыхательных движений 26 в минуту. Живот мягкий, печень + 2 см. Стул до 3 раз в сутки, жидкий, с примесью слизи. Анализ крови клинический с положительной динамикой. Анализ мочи общий 4 марта 2011 г. – без патологии. ЭКГ 4 марта 2011 г. (представлена на рисунке 45): ритм синусовый, полувертикальное положение ЭОС, нарушение реполяризации в миокарде (сглаженный Т), признаки повышения активности желудочков. Анализ крови 1 марта 2011 г.: МВ-КК – 257,7 Ед/л, α-ГБДГ – 168,6 Ед/л, КФК – 951,6 Ед/л, АСТ – 56 Ед/л, АЛТ – 18 Ед/л, С-реактивный белок менее 6 ммоль/л, АСЛ-О менее 200, калий -4,5 ммоль/л, кальций 0,78 ммоль/л. Индекс цитолиза кардиомиоцитов – 20,3. 261 Рис. 45. ЭКГ девочки Г., 2 г., 6 мес. История болезни № 2934. Диагноз: сальмонеллез (Salmonella enteritidis), тяжелая форма, острый инфекционный миокардит. ЭХО-КГ 5 марта 2011 г. ЛЖ: толщина МЖП в диастолу – 0,42 см; толщина МЖП в систолу – 0,71 см; КДР ЛЖ – 2,4 см; КСР ЛЖ – 1,6 см; КДО ЛЖ – 20,6 мл; КСО ЛЖ – 6,8 мл; ударный объем ЛЖ – 13,8 мл; фракция выброса ЛЖ – 67%; степень укорочения – 35%; сердечный выброс – 1,5 л/мин; сердечный индекс – 2,7 л/мин/м2; толщина ЗСЛЖ в диастолу – 0,4 см; толщина ЗСЛЖ в систолу – 0,51 см; масса миокарда ЛЖ – 17 гр.; аномально расположенная хорда ЛЖ; зон нарушения сократимости нет. КДР ПЖ – 1,4 см; ЛП – 1,8 см; ПП - 2,0 см. Открытое овальное окно 1,7 см. со сбросом. Митральный клапан 1,5 см в диаметре. Регургитация +. Пик Е (максимальная скорость раннего потока диастолического наполнения) – 0,60 (норма = 0,7-1,3) м/с. Пик А (максимальная скорость потока во время систолы предсердия) – 0,64 (норма = 0,42-0,7) м/с; Е/А = 0,9 (норма = 1-2,2). IVRT (время изоволюмического расслабления) – 50 мс (норма = 60-85). DT (время замедления раннего диастолического наполнения) – 140 мс (норма = 150-220 мс). Допплерэхокардиограмма представлена на рисунке 46. 262 Рис. 46. Допплер-ЭХО-КГ трансмитрального потока крови из апикального доступа девочки Г., 2 года. 6 мес. История болезни № 2934. Диагноз: сальмонеллез (Salmonella enteritidis), тяжелая форма, острый инфекционный миокардит. Трикуспидальный клапан 1,6 см в диаметре. Регургитации нет. Пик Е – 0,78 (норма = 0,5-0,8) м/с. Пик А – 0,6 (норма = 0,3-0,5) м/с. Е/А – 1,3 (норма 12,2) м/с. Аортальный и легочный клапаны – без изменений. Перикард не изменен. Заключение: Нарушение диастолической функции левого желудочка. Аномально расположенная хорда ЛЖ. Открытое овальное окно. Проведена количественная оценка выявленных симптомов патологии сердечно-сосудистой системы: Впервые выявленный систолический шум – 1 балл, Повышение 2 из 3 КСФ, ИЦК=20,3 – 1 балл, 263 Нарушение реполяризации – 1 балл, Нарушение диастолической функции ЛЖ – 1 балл. Итого: 4 балла. Диагноз уточненный: сальмонеллез (Salmonella enteritidis), тяжелая форма, токсикоз 1, эксикоз 2, ОРВИ – остаточные явления. Вероятный острый инфекционный миокардит. К лечению добавлены: рибоксин, элькар, нурофен. Данный клинический пример показывает схему применения алгоритма диагностики вероятного острого миокардита. Пример 2 показывает использование алгоритма для диагностики функциональных изменений ССС у ребенка, имеющего аномально расположенную хорду ЛЖ. Клинический пример 2. Мальчик К., 11 мес. (история болезни № 3399) поступил в ДИБ № 5 г. Москвы 9 марта 2011 г. с жалобами, со слов матери, на повышение температуры тела до 39,5°С, жидкий зеленоватый стул 2 раза в сутки, кашель, насморк. Из анамнеза заболевания: жидкий стул и повышение температуры беспокоят 3-й день. Дома проводилась терапия Лизобактом, Вифероном, Аквалором, Грипфероном, жаропонижающими, без эффекта. Из анамнеза жизни: ребенок от 1-й беременности, 1-х срочных родов, во время беременности – угроза прерывания на сроке 17-18 нед., токсикоз с 32-й нед., роды без особенностей. Родился с весом 3630 гр., 51 см. На грудном вскармливании находилась до возраста 3 мес. Психомоторное развитие – по возрасту. Вакцинирован по возрасту. Состоит на учете у гастроэнтеролога, диетолога с 2 месяцев с диагнозом: дисбактериоз кишечника. Аллергические реакции на коровье и козье молоко: дерматит. Наследственность не отягощена. ЭКГ в возрасте 6 мес. – ритм синусовый, полувертикальное положение ЭОС. 264 При поступлении объективно: температура тела 37,8°С. Состояние средней тяжести. Очень беспокоен. Кожа бледная, чистая. Тургор снижен. Зев умеренно гиперемирован, чистый. В легких дыхание пуэрильное, хрипов нет, частота дыхательных движений - 36 в минуту. Тоны сердца звучны, ритмичны, 128 ударов в минуту. Живот мягкий, безболезненный. Печень + 1,5 – 2,0 см. Селезенка не пальпируется. Мочеиспускание без особенностей. Стула нет. Анус раздражен. Предварительный диагноз: ОРВИ, острый инфекционный энтерит, эксикоз II. Назначено обследование, лечение: Белая глина 1,0 - 3 раза в сут. перорально, Неосмектин, отвар коры дуба; парентеральная инфузионная терапия: раствор глюкозы 10%, Ацесоль, Трентал, Реополиглюкин. 13 марта 2011 г. (5-е сутки в стационаре, 7-е сутки заболевания). Температура тела 38,3°С. Рвота до 7 раз за сутки. Стул до 16 раз за стуки. Состояние тяжелое. Ребенок вялый. Кожа бледная, эластичность снижена. Зев – гиперемирован. В легких хрипов нет, частота дыхательных движений 36 в минуту. Тоны сердца звучны, ритмичны, 150 ударов в минуту. Живот мягкий, печень + 1,0 см. Менингеальных симптомов нет. Анализ крови клинический 9 марта 2011 г.: гемоглобин – 122 г/л; эритроциты – 4,63х1012, лейкоциты – 3,1х109; палочкоядерные – 0%, сегментоядерные – 41%, эозинофилы – 1%, моноциты – 5%, лимфоциты – 53%. СОЭ – 3 мм/ч. Анализ мочи общий 9 марта 2011 г.: без патологии. Бактериологический анализ кала: отр. ПЦР д-ка: ротавирус обнаружен. 16 марта 2011 г. (8-е стуки в стационаре, 10-е сутки заболевания). Температура тела 37,0°С. Состояние средней тяжести. Аппетит снижен, вялость, сонливость, ночью беспокойство, рвота после еды, кашель. Кожа бледная. Тоны сердца звучны, ритмичны, 120 ударов в минуту, легкий систолический шум с 265 максимумом на верхушке. Артериальное давление – 90/60 мм рт. ст. В легких хрипов нет, частота дыхательных движений 36 в минуту. Живот мягкий, печень + 1,5 см. Стул до 3 раз в сутки, жидкий, без примесей. Анализ крови клинический 16 марта 2011 г.: гемоглобин – 131 г/л; эритроциты – 5,09х1012, лейкоциты – 6,6х109; палочкоядерные – 0%, сегментоядерные – 36%, эозинофилы – 0%, моноциты – 8%, лимфоциты – 56%. СОЭ – 8 мм/ч. ЭКГ 16 марта 2011 г. (представлена на рисунке 47): ритм синусовый, нормальное положение ЭОС, неярко выраженное нарушение реполяризации в миокарде (элевация сегмента SТ), признаки повышения активности правого желудочка. Рис. 47. ЭКГ мальчика К., 11 мес. История болезни № 3399. Диагноз: ротавирусная инфекция, средне-тяжелая форма, функциональные изменения ССС. Анализ крови биохимический 16 марта 2011 г.: МВ-КК – 21,8 Ед/л, α-ГБДГ – 125,0 Ед/л, КФК – 52,2 Ед/л, АСТ – 86,3 Ед/л, АЛТ – 45,7 Ед/л, АСЛ-О менее 200, калий - 3,9 ммоль/л, кальций 1,17 ммоль/л. Индекс цитолиза кардиомиоцитов – 0,8. 266 ЭХО-КГ 16 марта 2011 г. ЛЖ: толщина МЖП в диастолу – 0,38 см; толщина МЖП в систолу – 0,45 см; КДР ЛЖ – 2,4 см; КСР ЛЖ – 1,3 см; КДО ЛЖ – 20,8 мл; КСО ЛЖ – 3,7 мл; ударный объем ЛЖ – 17,0 мл; фракция выброса ЛЖ – 82%; степень укорочения – 49%; сердечный выброс – 1,8 л/мин; сердечный индекс – 4,8 л/мин/м2; толщина ЗСЛЖ в диастолу – 0,4 см; толщина ЗСЛЖ в систолу – 0,58 см; масса миокарда ЛЖ – 16 гр.; зон нарушения сократимости нет. КДР ПЖ – 1,6 см; ЛП – 2,1 см; ПП - 2,1 см. Митральный клапан 1,2 см в диаметре. Регургитации нет. Пик Е (максимальная скорость раннего потока диастолического наполнения) – 0,97 (норма = 0,7-1,3) м/с. Пик А (максимальная скорость потока во время систолы предсердия) – 0,5 (норма = 0,42-0,7) м/с; Е/А = 1,94 (норма = 1-2,2). IVRT (время изоволюмического расслабления) – 60 мс (норма = 60-85). DT (время замедления раннего диастолического наполнения) – 150 мс (норма = 150-220 мс). Зарегистрированная у пациента допплерэхокардиограмма трансмитрального потока крови, соответствующая нормальным возрастным показателям, представлена на рисунке 48. Трикуспидальный клапан 1,2 см в диаметре. Регургитации нет. Пик Е – 0,8 (норма = 0,5-0,8) м/с. Пик А – 0,4 (норма = 0,3-0,5) м/с. Е/А – 2,0 (норма 1-2,2) м/с. Аортальный и легочный клапаны – без изменений. Перикард не изменен. Заключение: Патологии не выявлено. Проведена количественная оценка выявленных симптомов патологии сердечно-сосудистой системы: Впервые выявленный систолический шум – 1 балл, Повышение 1 из 3 КСФ, ИЦК=0,8 – 0 баллов, Нарушение реполяризации – 1 балл, Итого: 2 балла. Диагноз уточненный: ротавирусная инфекция, средне-тяжелая форма, эксикоз 2, функциональные изменения ССС. 267 Дополнительного лечения не требуется. Рис. 48. Допплер-ЭХО-КГ трансмитрального потока крови из апикального доступа мальчика К., 11 мес. История болезни № 3399. Диагноз: ротавирусная инфекция, средне-тяжелая форма, функциональные изменения ССС. Данный клинический пример показывает схему применения алгоритма диагностики функциональных изменений ССС. 6.4. Сравнительная оценка поражений миокарда, развивающихся при сальмонеллезе, ротавирусной и сочетанной сальмонеллезноротавирусной инфекции Для сравнительной оценки особенностей поражения миокарда при бактериальной, вирусной и сочетанной инфекции были взяты изменения, 268 которые встречались с частотой более 5%, по результатам проведенного исследования. Как показано в таблице 86, достоверно выше, чем в других группах, были средние значения α-ГБДГ (238,6 Ед/л ± 7,3) среди детей с сочетанной инфекцией. Достоверно ниже этот показатель был у пациентов, больных РВИ (209,5 Ед/л ± 2,7). Коэффициент де Ритиса при сальмонеллезе достоверно выше, чем при РВИ, что, по-видимому, связано с более активным вовлечением в патологический процесс печени при вирусной инфекции. Средние значения других биохимических показателей, характеризующих патологию миокарда, не имели достоверных различий между сравниваемыми группами. По частоте основных электрокардиографических изменений: нарушению реполяризации, снижению вольтажа зубца R, НБПНПГ не было выявлено достоверных различий между сравниваемыми по этиологии группами, что представлено в таблице 87. При миокардитах на фоне ротавирусной инфекции чаще отмечали синусовую брадикардию, инверсию зубца Т, элевацию сегмента ST, удлинение QT, гипертрофию правого желудочка. Депрессия сегмента ST достоверно чаще сопровождала сочетанную инфекцию, что может свидетельствовать о гипоксии у этой категории пациентов. По частоте основных эхокардиографических проявлений инфекционновоспалительного поражения миокарда: диастолической дисфункции желудочков и снижению фракции выброса между сравниваемыми по этиологии группами не было выявлено отличий, что показано в таблице 88. У многих пациентов, больных РВИ, гипертрофия осложненной ЗСЛЖ, МЖП вероятным или миокардитом, увеличение массы подтверждалась миокарда. Чаще регистрировали расширение правого желудочка, что, возможно, связано с особенностями возрастной структуры этой группы больных. Таблица 86. 269 Сравнительная оценка уровней кардиоспецифичных ферментов при миокардитах, развившихся на фоне сальмонеллеза, ротавирусной и сочетанной сальмонеллезно-ротавирусной инфекции Дети с диагнозом вероятный миокардит Достоверность различий, р МВ-КК, Ед/л. 1 64,8±2,9 Дети, больные РВИ, М ± m, n = 116 (100%). 2 70,2±3,9 α-ГБДГ, Ед/л. 220,9±2,4* 209,5±2,7* 238,6±7,3* АСТ, Ед/л. 54,0±1,5 57,9±2,9 47,8±3,9 0,2039 0,2048 0,1938 Коэффициент де Ритиса 2,09±0,08* 1,74±0,10 1,59±0,19 0,0059* 0,5789 0,0541 ИЦК 4,73±0,33 3,83±0,33 4,39±1,04 0,0547 0,7457 Показатель Дети, больные сальмонеллезом, М ± m, n = 149 (100%). Дети, больные сочетанной инфекцией, М ± m, n = 16 (100%). 3 67,3±6,7 1-2 2-3 1-3 0,2563 0,7533 0,7845 0,0019* 0,0002* 0,0254* 0,5586 0,44±0,04 0,40±0,06 0,5429 (n=7) (n=5) * - Различия, по сравнению с указанной группой, достоверны, р < 0,05. Тропонин, нг/мл 270 Таблица 87. Сравнительная оценка изменений ЭКГ при вероятном миокардите, развившемся на фоне сальмонеллеза, РВИ и сочетанной сальмонеллезноротавирусной инфекции Дети с диагнозом вероятный миокардит Вариант изменений на ЭКГ Дети, Дети, больные больные сальмонеллезом, РВИ, М ± m, М ± m, n = 149 (100%). n = 116 (100%). 1 2 Дети, больные сочетанной инфекцией, М ± m, n = 16 (100%). Достоверность различий, р 1-2 2-3 1-3 3 Изолированное нарушение де- и/или реполяризации 47 (32%) 33 (28%) 8 (50%) 0,4825 0,0759 0,1498 Сочетание изменений 88 (59%) 79 (68%) 8 (50%) 0,1335 0,1571 0,4890 Синусовая аритмия 10 (7%) 11 (9%) 1 (6%) 0,5493 0,6895 0,8810 Синусовая тахикардия 7 (5%) 8 (7%) 1 (6%) 0,4928 0,8824 0,8630 Синусовая брадикардия 5 (3%) 11 (9%) 1 (6%) 0,0364* 0,6895 0,5236 НБПНПГ 35 (23%) 23 (20%) 2 (12%) 0,5571 0,4461 0,3138 Нарушение внутрижелудочковой проводимости 19 (13%) 12 (10%) 1 (6%) 0,4514 0,6101 0,4194 Снижение вольтажа зубца R ЭКГ 31 (21%) 27 (23%) 4 (25%) 0,6963 0,8593 0,7113 Сглаженный зубец Т в 2х-3х отведениях 49 (33%) 29 (25%) 4 (25%) 0,1577 Сглаженный зубец Т в 4-х и более отведениях 63 (42%) 57 (49%) 9 (56%) 0,2569 0,6005 0,2845 Инверсия зубца Т в 2х3х отведениях 3 (2%) 9 (8%) 0 0,0218* 0,2428 0,5689 Депрессия ST 3 (2%) 3 (3%) 3 (19%) 0,6009 0,0065* 0,0007* Элевация SТ 5 (3%) 13 (11%) 0 0,0093* 0,1651 0,4834 Удлинение QТ 16 (11%) 25 (22%) 3 (19%) 0,0156* 0,7851 0,3469 Гипертрофия ПЖ 21 (14%) 37 (32%) 3 (19%) 0,0005* 0,2913 0,5899 Гипертрофия ЛЖ 19 (13%) 11 (9%) 0 0,3075 0,2134 0,1267 Гипертрофия обоих желудочков 11 (7%) 7 (6%) 1 (6%) 0,7446 1,0 1,0 0,5162 0,8810 * - Различия, по сравнению с указанной группой, достоверны, р < 0,05. 271 Таблица 88. Сравнительная оценка эхокардиографических изменений при миокардитах, развившихся на фоне сальмонеллеза, ротавирусной и сочетанной сальмонеллезно-ротавирусной инфекции Дети с диагнозом вероятный миокардит Достоверность, р 1 Дети, больные РВИ, М ± m, n = 116 (100%). 2 Снижение ФВ 37 (25%) 24 (21%) 4 (25%) 0,4451 0,7156 Гипертрофия ЗСЛЖ и/или МЖП 33 (22%) 39 (34%) 2 (12%) 0,0304* 0,0777 0,0746 Расширение ПЖ 12 (8%) 20 (17%) 2 (12%) 0,0258* 0,6134 0,5841 Расширение ЛЖ 16 (11%) 6 (5%) 0 0,0814 0,3620 0,1640 Расширение обоих желудочков 11 (7%) 15 (13%) 2 (12%) 0,1016 0,9110 0,4712 Расширение предсердий 12 (8%) 2 (2%) 0 0,0326* 0,5692 0,2419 Аномальная регургитация 12 (8%) 2 (2%) 1 (6%) 0,0326* 0,3371 0,7772 Диастолическая дисфункция ЛЖ 24 (16%) 18 (16%) 2 (12%) Диастолическая дисфункция ПЖ 23 (15%) 15 (13%) 3 (19%) Диастолическая дисфункция обоих желудочков 84 (56%) 65 (56%) 9 (56%) Всего с диастолической дисфункцией 131 (87%) 98 (84%) 14 (88%) Вариант изменений на ЭХО-КГ Дети, больные сальмонеллезом, М ± m, n = 149 (100%). Дети, больные сочетанной инфекцией, М ± m, n = 16 (100%). 1-2 2-3 1-3 3 1,0 1,0 0,6794 0,6758 0,6432 0,5144 0,6740 1,0 1,0 1,0 0,4897 0,6794 0,9099 * - Различия, по сравнению с указанной группой, достоверны, р < 0,05. 272 Как подробно описано в главе 2 (таблица 1), среди этих больных преобладали дети в возрасте от 1 месяца до 1 года (53%), для которых характерно физиологическое преобладание правых отделов с ожидаемо более быстрым вовлечением в патологический процесс рабочего миокарда, несущего основную нагрузку. Для пациентов с сальмонеллезной инфекцией более характерным было расширение предсердий с появлением новой аномальной регургитации. По данным суточного мониторирования ЭКГ, как видно из таблицы 89, частота вариантов выявленных изменений при вероятном миокардите не различалась в зависимости от этиологии. При РВИ, сопровождавшейся функциональными изменениями ССС, достоверно чаще, чем при сальмонеллезе, как представлено в таблице 90, при впервые выявленных клинических симптомах сердечно-сосудистой патологии, регистрировали на ЭКГ изолированную гипертрофию (в 34%), как правило, правого желудочка (в 29%), удлиненный интервал QT (в 12%). Чаще (у 67% больных) изменения регистрировали на 3-и – 5-е сутки от момента начала вирусной инфекции (рисунок 21, стр. 143). Признаки гипертрофии часто подтверждались на ЭХО-КГ, что показано в таблице 91. Среди пациентов в этой группе чаще отмечали открытое овальное окно. Функциональные изменения при сочетанной сальмонеллезно- ротавирусной инфекции достоверно чаще, чем при другой этиологии, сопровождались нарушениями ритма: миграцией водителя ритма (в 40%), суправентрикулярной экстрасистолией (в 20%) и проводимости: атриовентрикулярной блокадой 1 степени, а также гипертрофией обоих желудочков (в 20%). 273 Таблица 89. Сравнительная оценка результатов суточного мониторирования ЭКГ при вероятном миокардите, развившемся на фоне сальмонеллеза, ротавирусной и сочетанной сальмонеллезно-ротавирусной инфекции n = 13 (100%). Дети, больные РВИ, n=5 (100%). Дети, больные сочетанной инфекцией, n = 5 (100%). 1 2 3 8 (62%) 2 (40%) 6 (46%) Дети, больные Показатель Эпизоды синусовой тахикардии Эпизоды синусовой брадикардии Суправентрикулярная экстрасистолия (изолированная) Вентрикулярная экстрасистолия (изолированная) Эпизоды миграции водителя ритма Синоатриальная блокада 2 ст. Паузы Эпизоды депрессии сегмента ST Эпизоды снижения и инверсии зубца Т Снижение функции концентрации ритма (↑rMSSD) Снижение функции разброса ритма (↓SDDN, ↓SDANN) Повышение функции разброса ритма (↑SDDN, ↑SDANN) Повышение степени различия интервалов (↑pNN50) сальмонеллезом Достоверность различий, р 1-2 2-3 1-3 4 (80%) 0,2061 0,1164 0,2387 3 (60%) 4 (80%) 0,3010 0,2548 0,1060 7 (54%) 3 (60%) 2 (40%) 0,4107 0,2724 0,3010 6 (46%) 1 (20%) 1 (20%) 0,1628 1,0 0,1628 6 (46%) 3 (60%) 3 (60%) 0,3010 1,0 0,3010 4 (31%) 2 (40%) 1 (20%) 0,3609 0,2548 0,3238 6 (46%) 3 (60%) 2 (40%) 0,3010 0,2724 0,4107 3 (23%) 1 (20%) 1 (20%) 0,4463 1,0 0,4463 3 (23%) 2 (40%) 1 (20%) 0,2404 0,2548 0,4463 7 (54%) 4 (80%) 2 (40%) 0,1628 0,1164 0,3010 3 (23%) 2 (40%) 0 0,2404 0,0763 0,1287 7 (54%) 3 (60%) 3 (60%) 0,4107 1,0 0,4107 5 (38%) 4 (80%) 2 (40%) 0,0650 0,1164 0,4694 274 Таблица 90. Сравнительная оценка изменений ЭКГ при функциональных изменениях ССС на фоне сальмонеллеза, РВИ и сочетанной сальмонеллезно-ротавирусной инфекции Дети с функциональными изменениями Вариант изменений на ЭКГ Дети, Дети, больные больные сальмонеллезом, РВИ, n = 55 (100%). n = 41 (100%). 1 2 Дети, больные сочетанной инфекцией, n = 5 (100%). Достоверность различий, р 1-2 2-3 1-3 3 Изолированное нарушение ритма и/или проводимости 18 (33%) 10 (24%) 2 (40%) 0,3396 0,4439 0,7521 Изолированная гипертрофия 3 (5%) 14 (34%) 0 0,0004* 0,1255 0,6107 Сочетание изменений 12 (22%) 14 (34%) 2 (40%) 0,1940 0,7913 0,3672 Синусовая аритмия 10 (18%) 8 (20%) 0 0,8048 0,2760 0,3035 Синусовая брадикардия 3 (5%) 9 (22%) 0 0,0137* 0,2484 0,6107 Суправентрикулярная экстрасистолия 2 (4%) 0 1 (20%) 0,1983 0,0059* 0,1328 Миграция водителя ритма 3 (5%) 2 (5%) 2 (40%) 1,0 0,0124* 0,0074* Атриовентрикулярная блокада 1 степени 1 (2%) 1 (2%) 1 (20%) 1,0 0,0577 0,0404* НБПНПГ 9 (16%) 8 (20%) 0 0,6128 0,2760 0,3369 Нарушение внутрижелудочковой проводимости 8 (15%) 4 (10%) 0 0,4710 0,4627 0,3549 Сглаженный зубец Т в 4-х и более отведениях 3 (5%) 3 (7%) 0 0,6806 0,5444 0,6107 Удлинение QТ 1 (2%) 5 (12%) 0 0,0485* 0,4168 0,7507 Гипертрофия ПЖ 3 (5%) 12 (29%) 1 (20%) 0,0017* 0,6743 0,1898 Гипертрофия ЛЖ 8 (15%) 4 (10%) 0 0,4710 0,4627 0,3549 Гипертрофия обоих желудочков 1 (2%) 4 (10%) 1 (20%) 0,0900 0,5049 0,0404* * - Различия, по сравнению с указанной группой, достоверны, р < 0,05. 275 Таблица 91. Сравнительная оценка эхокардиографических изменений при функциональных изменениях ССС на фоне сальмонеллеза, ротавирусной и сочетанной сальмонеллезно-ротавирусной инфекции Достоверность Дети с функциональными изменениями Вариант изменений на ЭХО-КГ различий, р 1 Дети, больные РВИ, n = 41 (100%). 2 Гипертрофия ЗСЛЖ и/или МЖП 12 (22%) 8 (20%) 2 (40%) Расширение ПЖ 0 5 (12%) 0 Расширение ЛЖ 0 0 0 Открытое овальное окно 0 3 (7%) 0 0,0493* 0,5444 1,0 Аномально расположенные хорды, трабекулы 22 (40%) 13 (32%) 2 (40%) 0,4229 0,7209 1,0 Диастолическая дисфункция ЛЖ 4 (7%) 1 (2,5%) 0 0,3231 0,7224 0,5432 Всего с диастолической дисфункцией 7 (13%) 4 (10%) 0 0,6523 0,4627 0,3939 Дети, больные сальмонеллезом, n = 55 (100%). Дети, больные сочетанной инфекцией, n = 5 (100%). 1-2 2-3 1-3 3 0,8129 0,3150 0,3672 0,0098* 0,4168 1,0 1,0 1,0 1,0 * - Различия, по сравнению с указанной группой, достоверны, р < 0,05. Таким образом, поражения миокарда при сальмонеллезной, ротавирусной и сочетанной клинические, сальмонеллезно-ротавирусной лабораторные, эхокардиографические характеристики. инфекции имеют сходные электрокардиографические При вероятном миокардите и у большинства пациентов отмечаются повышения активности одновременно МВКК, α-ГБДГ, АСТ и уровня кардиоспецифичного белка тропонина I, не всегда 276 превышающего диагностическое значение качественного экспресс-теста. Расчет индекса цитолиза кардиомиоцитов позволяет провести дифференциальную диагностику вероятного миокардита и функциональных изменений (инфекционной гиперферментемии) и оценить степень поражения миокарда. Из изменений ЭКГ чаще определяется нарушение реполяризации со сглаженностью зубца Т (у 74-81%), снижение зубца R (у 21-25%). Вероятный миокардит при ротавирусной инфекции чаще сопровождается выраженными нарушениями реполяризации на ЭКГ: инверсией зубца Т, элевацией сегмента ST, удлинением интервала QT, а также признаками гипертрофии стенок, расширением правого желудочка, подтвержденным по ЭХО-КГ, и синусовой брадикардией. Миокардит при сочетанной инфекции сопровождается более выраженным повышением активности α-ГБДГ, более частым появлением депрессии сегмента ST на ЭКГ. По результатам суточного мониторирования ЭКГ, при миокардитах, независимо от этиологии, изменения были обнаружены в 100%. Среди них находили эпизоды неадекватной синусовой тахикардии и брадикардии, суправентрикулярную и вентрикулярную экстрасистолию, паузы ритма, эпизоды миграции водителя ритма, синоатриальной блокады 2 степени, эпизоды снижения и инверсии зубца Т, нарушения вариабельности ритма. По результатам ЭХО-КГ, наиболее характерным для вероятного миокардита изменением является диастолическая дисфункция одного или обоих желудочков (у 84-88% в зависимости от этиологии), реже отмечается снижение фракции выброса (у 21-25%), гипертрофия (у 12-34%) или дилатация (у 5-17%). Различия по частоте выявляемых изменений в различных этиологических группах, наиболее вероятно, зависят от их возрастного состава. Функциональные изменения у детей, как правило, характеризуются клинически малозначимыми нарушениями. При сальмонеллезе чаще наблюдается синусовая аритмия (у 18%), нарушение внутрижелудочковой проводимости (у 15%), гипертрофия (у 15%). При РВИ чаще выявляется 277 изолированная гипертрофия (в 34%), как правило, правого желудочка (в 29%), удлиненный интервал QT (в 12%). При функциональных изменениях у детей, больных ротавирусной инфекцией, по данным ЭКГ, чаще были выявлены синусовая брадикардия (у 22%), синусовая аритмия (у 20%). При сочетанной сальмонеллезно-ротавирусной инфекции достоверно чаще регистрируются миграция водителя ритма (в 40%), суправентрикулярная экстрасистолия (в 20%), атриовентрикулярная блокада 1 степени, а также гипертрофия обоих желудочков (в 20%). Для суммарной оценки состояния миокарда и постановки диагноза необходимо применять алгоритм с использованием комплексной оценки всех выявленных изменений. 6.5. Течение ОКИ при развитии поражения миокарда У детей с выявленными признаками миокардита на фоне сальмонеллеза (n=12), ротавирусной (n=19) и сочетанной (n=2) инфекции средние сроки госпитализации были достоверно больше и составили 7,5±0,79 суток, тогда как у больных (n=11, n=20, n=2 соответственно) в отсутствии патологии ССС – 5,3±0,36 (р=0,013). Сравниваемые группы были сопоставимы по возрасту пациентов, степени тяжести ОКИ, клиническим вариантам и проводимой по основному заболеванию терапии. Как показано в таблице 92, достоверно дольше в группе пациентов с поражениями миокарда была длительность периода с повышенной температурой тела, вялостью, болями в животе. Продолжительность рвоты и диарейного синдрома была сходной. Таблица 92. 278 Средняя продолжительность симптомов ОКИ у детей с вероятным инфекционным миокардитом и без патологии ССС, М±m Симптом ОКИ Дети, Стандарт. Дети без Стандарт. Достоверность больные отклонени патологии отклонение, р вероятным е, σ ССС, n=33, σ миокардитом M±m n=33, M±m Повышение 4,5±0,61 3,50 2,5±0,23 1,32 0,0031* температуры тела Вялость 2,5±0,28 1,58 1,4±0,16 0,90 0,0009* Снижение 1,9±0,36 2,05 1,4±0,27 1,58 0,2713 аппетита Рвота 1,7±0,21 1,23 1,3±0,17 0,98 0,1489 Диарея 1,7±0,11 0,63 1,9±0,19 1,10 0,3682 Боли в животе 1,9±0,35 2,01 0,2±0,10 0,58 0,0001* * - Различия достоверны, р < 0,05. Таким образом, сальмонеллеза, при ротавирусной развитии или вероятного сочетанной миокардита инфекции на у фоне больных увеличивались средние сроки периода с повышенной температурой тела, вялостью, болями в животе, и, как следствие, длительности госпитализации. Однако, продолжительность основных симптомов ОКИ: рвоты и диареи, оставалась такой же, как и у детей без сердечно-сосудистой патологии. 278 Глава 7. РЕЗУЛЬТАТЫ КАТАМНЕСТИЧЕСКОГО НАБЛЮДЕНИЯ ЗА БОЛЬНЫМИ С ИНФЕКЦИОННЫМИ ПОРАЖЕНИЯМИ МИОКАРДА Всем детям проводился ежедневный осмотр до выписки из стационара. Повторно исследовались уровни активности кардиоспецифичных ферментов, оценивалась динамика данных ЭКГ и ЭХО-КГ на 7й – 10й день, затем на 25й – 30й день, через 3 месяца от начала основного заболевания, через 6 месяцев и через 1 год. При нормализации всех показателей проводилась оценка сроков восстановления, затем пациенты выбывали из исследования. При сохранении изменений за детьми продолжалось наблюдение 1 раз в год, максимально до 12 лет. Для оценки лабораторных сдвигов были выбраны наиболее чувствительные и специфичные для острой патологии миокарда показатели: МВ-КК, α-ГБДГ, индекс цитолиза кардиомиоцитов (ИЦК) и тропонин I. Зарегистрированные варианты изменений на ЭКГ и ЭХО-КГ были сгруппированы по общепринятым типам. 7.1. Течение поражений миокарда, развившихся при сальмонеллезе Во время значительного улучшения состояния пациентов по поводу основного заболевания, на 7-й – 10й день от срока появления первых симптомов нарушений в работе сердца, у детей с диагнозом миокардит сохранялись клинические, электрокардиографические, эхокардиографические и биохимические изменения. Аускультативные симптомы оставались у 85% пациентов. Часто отмечалась нормализация артериального давления. Электрокардиографические нарушения регистрировались у 96% (48 больных), почти у половины (46% - 22 ребенка) наблюдалась отрицательная динамика, лишь у 19% (9 детей) отмечали улучшение показателей, что представлено в таблице 93. У большинства 279 пациентов сохранялись повышенные значения МВ-КК (у 98% - 47 детей), αГБДГ (у 94% - 45 детей) и ИЦК≥1 (у 100% - 48 детей). Эхокардиографические показатели также на этом этапе оставались измененными у 100% больных. К концу месяца у половины обследованных больных (50,7% - 38 пациентов) наблюдали положительную динамику, а у трети (30,7% - 23 пациента) – нормализацию всех показателей. На этом сроке было достоверно меньше детей, у которых отмечали гиперферментемию (повышение ИЦК у 48% - 36 детей), снижение вольтажа зубца R и нарушения реполяризации на ЭКГ (у 35% - 18 детей), нарушения систолической и диастолической функции по ЭХОКГ (у 40% - 30 детей). К концу 3-го месяца нормализацию всех показателей регистрировали у трети пациентов (у 34,5% - 18 детей). Положительную динамику с восстановлением части из исследуемых параметров отмечали более чем у половины из оставшихся в исследовании больных (у 59,5% - 31 ребенок). К этому моменту достоверно уменьшилось количество детей с гиперферментемией (ИЦК сохранялся повышенным только у 7% - 4 детей) и ультразвуковыми изменениями. Нарушение систолической и диастолической функции оставалось только у 9 детей (17%), расширение камер и/или гипертрофия – еще у 9 детей (17%). К концу 6-го месяца у всех больных были нормальные показатели уровней кардиоспецифичных ферментов. Почти у половины из обследованных на этом сроке детей (у 47% - 16 больных) отмечали нормализацию всех ранее измененных показателей. Однако, у 18 больных (53% от числа оставшихся под наблюдением на этом сроке или 1,2% от общего количества вошедших в исследование больных сальмонеллезом) отклонения от нормы, по данным ЭКГ и/или ЭХО-КГ, оставались. 280 Таблица 93. Динамика лабораторных, электрокардиографических и эхокардиографических показателей при инфекционных миокардитах, выявленных у детей на фоне сальмонеллеза 7й – 10й 25й–30й Через Через 6 Начало день, 3 месяца, месяцев, заболевания день, n=48 n=75 n=52 n=34 n=149 Выявленные изменения (100%) (100%) (100%) (100%) (100%) 1 2 3 4 5 ↑ МВ-КК Лабора147 (99%) 47 (98%) 36 (48%) 4 (7%) 0 торные ↑ α-ГБДГ 141 (96%) 45 (94%) 28 (37%) 1 (2%) 0 показатели ИЦК ≥1 147 (99%) 48 (100%) 36 (48%) 4 (7%) 0 бактериовыделение 147 (99%) 48 (100%) 21(28%) 8(15%) 5(15%) В пределах нормы ЭКГ 5 (3%) 2 (4%) 25 (33%) 21 (40%) 16 (47%) ↓ R и нарушение 123 (83%) 38 (79%) 32 (43%) 18 (35%) 13 (38%) реполяризации Другие изменения 21 (14%) 8 (17%) 18 (24%) 13 (25%) 5 (15%) 23 (30,7%) 27 (52%) 21 (62%) В пределах нормы ЭХО-КГ 2 (1%) 0 ↓ ФВ и/или диастолическая 131 (87%) 42 (88%) 30 (40%) 9 (17%) 4 (12%) дисфункция Расширение камер и/или гипертрофия 38 (26%) 16 (33%) 21 (28%) 9 (17%) 5 (15%) Пролапсы и/или аномальная 12 (8%) 6 (13%) 7 (9%) 7 (13%) 4 (12%) регургитация 23 18 Нормализация всех показателей 0 16 (47%) и исключение из исследования (30,7%) (34,5%) Без динамики 17 (35%) 14(18,7%) 3 (6%) 13 (38%) 38 31 Положительная динамика 9 (19%) 5 (15%) (50,7%) (59,5%) Отрицательная динамика 22(46%) 0 0 0 * - достоверность разницы при сравнении с предыдущим результатом, р<0,05. Через 1 год, n=18 (100%) 6 0 0 0 0 0 Через 2 года, n=18 (100%) 7 0 0 0 0 0 13 (73%) 13 (73%) Достоверность различий, р 5-6 6-7 0,5873 0,0001* 0,0001* 0,1187 1-2 2-3 3-4 4-5 1,0 1,0 0,5612 0,0001* 0,0001* 0,4091 1,0 1,0 0,4876 0,0001* 0,0001* 0,1187 1,0 1,0 0,7341 0,0002* 0,4202 0,5229 0,0010* 1,0 0,5309 0,0001* 0,3667 0,7778 0,0201* 1,0 1,0 5 (27%) 5 (27%) 5 (27%) 5 (27%) 0,6106 0,3566 0,8976 0,2692 0,3005 0,0001* 0,0188* 0,3637 0,0201* 1,0 4 (22%) 4 (22%) 0,8569 0,0001* 0,0065* 0,5275 0,3472 1,0 5 (27%) 5 (27%) 0,3471 0,5559 0,1530 0,8062 0,3005 1,0 4 (22%) 4 (22%) 0,2990 0,4827 0,4735 0,8917 0,3472 1,0 0 0 15 (83%) 16 (89%) 1,0 - 0,0001* 0,6372 0,2694 0,0010* - 0,0486* 0,0380* 0,0004* 0,0032* 0,6073 3 (17%) 2 (11%) - 0,0005* 0,3183 0,0001* 0,8511 0 0 - 0,0001* 1,0 1,0 1,0 1,0 0,6073 1,0 281 Частота бактерионосительства в группе больных с сохраняющимися симптомами инфекционного миокардита на разных сроках существенно не отличалась от средней регистрируемой в соответствующие годы среди всех реконвалесцентов ОКИ.По критериям Международной классификации болезней Х пересмотра, изменения, сохраняющиеся спустя 3 месяца от момента выявления первых симптомов развития осложнения, следует относить к инфекционной кардиомиопатии. На сроках от 4-го месяца имеющиеся нарушения мало динамичны, незначительно реагируют на противовоспалительную терапию, достигают возрастной нормы только случаях незначительной выраженности. в Эти данные подтверждают обоснованность диагноза миокардит в течение 3 месяцев с заменой его, при сохранении изменений, на кардиомиопатию, подразумевающую комплекс различных по морфологии нарушений. При дальнейшем наблюдении за пациентами с незначительной или отсутствующей эффективностью терапии в 100% (у 18 детей) было отмечено сохранение изменений с некоторой положительной динамикой на фоне терапии у 17% (3 больных) к концу первого года и у 11% (2 больных) к концу второго года. Характер электрокардиографических и эхокардиографических изменений, которые восстанавливались на фоне лечения или сохранялись, как видно из таблицы 94, был различен. К концу 1-го или 3-го месяца у большинства больных нормализовался вольтаж зубца R и процессы реполяризации, исчезали признаки гипертрофии на ЭКГ. По данным ЭХО-КГ, к концу 6-го месяца у всех больных восстанавливалась до нормальных значений фракция выброса ЛЖ, у большинства нормализовывалась диастолическая функция, размеры камер сердца и толщина стенок. Однако, среди детей с сохраняющимися нарушениями возрастала частота нарушений ритма и проводимости, а также пролапсов и аномальной регургитации. 282 Таблица 94. Динамика электрокардиографических и эхокардиографических изменений при миокардитах, выявленных у детей на фоне сальмонеллеза Начало 7й – 10й 25й–30й Через Через 6 заболевания день, день, 3 месяца, месяцев, n=48 n=75 n=52 n=34 Выявленные изменения n=149 (100%) (100%) (100%) (100%) (100%) 1 2 3 4 5 Нарушение ритма 19 (13%) 8 (17%) 17 (23%) 14 (27%) 14 (41%) ЭКГ Нарушение 58 (39%) 20 (42%) 21 (28%) 16 (31%) 10 (29%) проводимости Нарушение 109 (73%) 38 (79%) 27 (36%) 17 (33%) 12 (35%) реполяризации ↓ зубца R 31 (21%) 10 (21%) 12 (16%) 4 (7%) 1 (3%) Признаки 51 (34%) 15 (31%) 22 (29%) 7 (13%) 3 (9%) гипертрофии Снижение ФВ ЭХО-КГ 37 (25%) 16 (33%) 8 (11%) 2 (4%) 0 Расширение камер 34 (23%) 16 (33%) 13 (17%) 2 (4%) 2 (6%) Гипертрофия 33 (22%) 14 (29%) 21 (28%) 7 (13%) 5 (15%) Диастолическая 131 (87%) 42 (88%) 30 (40%) 9 (17%) 4 (12%) дисфункция Пролапсы 7 (5%) 6 (13%) 6 (8%) 5 (10%) 4 (12%) Аномальная 12 (8%) 6 (13%) 7 (9%) 5 (10%) 4 (12%) регургитация * - достоверность разницы при сравнении с предыдущим результатом, р<0,05. Через 1 Через 2 год, года, Достоверность различий, р n=18 n=18 (100%) (100%) 1-2 2-3 3-4 4-5 5-6 6-7 6 7 14 (78%) 12 (67%) 0,4878 0,4243 0,6079 0,1791 0,0140* 0,4649 10 (56%) 10 (56%) 0,7122 0,1111 0,7153 0,8439 0,0625 1,0 12 (67%) 12 (67%) 0,4081 0,0001* 0,7276 0,8484 0,0323* 1,0 1 (6%) 1 (6%) 3 (17%) 1,0 0,4823 0,1316 0,4253 0,6034 1,0 3 (17%) 0,7017 0,8134 0,0356* 0,5700 0,3984 1,0 0 2 (11%) 4 (22%) 0 2 (11%) 4 (22%) 0,2786 0,0033* 0,1584 0,2411 1,0 4 (22%) 1,0 0,1681 0,0426* 0,0266* 0,6722 0,5236 1,0 0,3225 0,9047 0,0464* 0,7932 0,5295 1,0 4 (22%) 0,8569 0,0001* 0,0065* 0,5275 0,3472 1,0 3 (17%) 3 (17%) 0,0595 0,3680 0,6966 0,7708 0,6204 1,0 3 (17%) 3 (17%) 0,2990 0,4827 0,8498 0,7708 0,6204 1,0 283 Среди стойких изменений к концу 6-го месяца от момента выявления осложнения регистрировали нарушения реполяризации (у 12 больных – 35%), нарушения ритма (у 14 больных – 41%) и проводимости (у 10 больных – 29%), гипертрофию (у 5 больных – 15%), расширение камер сердца (у 2 больных – 6%), а также диастолическую дисфункцию, пролапсы и аномальную регургитацию (по 12% - 4 больных). К концу 1-го и 2-го года достоверно чаще в группе детей со стойкими отклонениями регистрировали нарушения ритма (у 78% и 67% соответственно) и нарушения реполяризации (по 67%). Пролапсы митрального и/или трикуспидального клапанов регистрировались достоверно чаще (у 3 детей – 17%), чем среди всех детей с выявленным миокардитом на фоне сальмонеллеза (р=0,0493) и среди условно здоровых детей (р=0,0163). При наблюдении в динамике было обращено внимание на то, что на фоне лечения инфекционного миокардита при нормализации систолической и диастолической функции у 4 детей исчезли симптомы пролабирования клапана и аномальной регургитации. У 11 больных к окончанию наблюдения отсутствовали ранее выявленные на фоне ОКИ неполная блокада правой ножки пучка Гиса, нарушение внутрижелудочковой проводимости, атриовентрикулярная блокада 1 степени и синоатриальная блокада 2 степени. Количество пациентов с сохраняющимися отклонениями от нормы биохимических, электрокардиографических и эхокардиографических показателей представлено на рисунке 49. Из него следует, что нормализация уровней КСФ происходила преимущественно в период до 3 месяцев после начала заболевания, а данных ЭКГ и ЭХО-КГ – в течение 6 месяцев. Как следует из таблицы 95, за время наблюдения с конца 1-го месяца, по данным дополнительного обследования, отмечалось достоверное сокращение числа больных с отклонениями от нормы исследуемых показателей работы 284 сердца. К концу 6-го месяца признаки патологии выявляли только по ЭКГ (у 18 Количество пациентов, % детей – 24%) и по ЭХО-КГ (у 13 детей – 17%). 100% 100% 100% 100% 90% 99% 80% 97% 96% 70% 69%* 60% 67%* 50% 40% 41%* 48%* 30% 33%* 24%* 20% 17% 17% 17%* 17% 17% 10% 5%* 0% повышение КСФ изменения на ЭКГ изменения по ЭХО-КГ *- разница достоверна, по сравнению с предыдущим сроком, р<0,05 Рис. 49. Частота лабораторных, электрокардиографических и эхокардиографических симптомов инфекционного миокардита, развившегося на фоне сальмонеллеза у детей, в динамике Таблица 95. 285 Частота (в %) выявляемых, по данным дополнительного обследования, изменений на различных сроках инфекционного миокардита, развившегося у детей на фоне сальмонеллеза Вариант По Достоверность различий, р, показателям по сравнению с предыдущим значением По ЭКГ Достоверность различий, р, по изменений лабораторным Сроки Начало заболевания n=149 По ЭХО-КГ Достоверность различий, р, по сравнению с сравнению с предыдущим предыдущим значением значением 149 (100%) - 144 (97%) - 147 (99%) - 48 (100%) 1,0 46 (96%) 0,7341 48 (100%) 0,4876 36 (48%) 0,0001* 50 (67%) 0,0002* 52 (69%) 0,0001* 4 (5%) 0,0001* 31 (41%) 0,0017* 25 (33%) 0,0001* 0 0,0517 18 (24%) 0,0278* 13 (17%) 0,0251* 0 1,0 13 (17%) 0,2900 13 (17%) 1,0 0 1,0 13 (17%) 1,0 13 (17%) 1,0 (100%) 7й – 10й день, n=48 (100%) 25й–30й день, n=75 (100%) Через 3 месяца, n=75 (100%) Через 6 месяцев, n=75 (100%) Через 1 год, n=75 (100%) Через 2 года, n=75 (100%) * - разница достоверна, по сравнению с предыдущим результатом, р<0,05. Однако, у 9% больных (13 детей) с диагностированным инфекционным миокардитом в остром периоде сальмонеллеза нарушения имели стойкий характер и сохранялись в период наблюдения от 6 до 24 месяцев. Средние значения уровней активности МВ-КК, α-ГБДГ, индекса цитолиза кардиомиоцитов, тропонина и количества баллов комплексной оценки 286 симптомов поражения миокарда существенно различались в зависимости от проводимой терапии и рассмотрены в главе, посвященной лечению поражений миокарда. Таким образом, повышение уровней КСФ и ИЦК при миокардите, развивщемся на фоне сальмонеллеза, сохранялось более 1 месяца у 48% больных и более 3 месяцев у 5%. Электрокардиографические и эхокардиографические изменения постепенно купируются в период от 1 до 6 месяцев. Нормализуются как нарушения де- и реполяризации, систолическая и диастолическая функции, так и нарушения проводимости, размеры камер, толщина стенок и клапанный аппарат. У 9% детей изменения носят стойкий характер и сохраняются до 2 лет и более без динамики. Среди них нарушения реполяризации, снижение вольтажа R, гипертрофия, диастолическая дисфункция, пролапсы митрального и трикуспидального клапанов. 7.2. Течение поражений миокарда, развившихся при ротавирусной инфекции На 7-й – 10й день от момента появления первых симптомов сердечнососудистых нарушений на фоне РВИ, так же, как и при сальмонеллезе, у детей с диагнозом миокардит сохранялись клинические, электрокардиографические, эхокардиографические и биохимические изменения. Аускультативные симптомы оставались у 90% пациентов. Электрокардиографические нарушения отмечали у 98% (у 41 ребенка). Несмотря на улучшение состояния по основному заболеванию, как представлено в таблице 96, у многих (33% - 14 детей) наблюдали отрицательную динамику с ухудшением процессов реполяризации, инверсией зубца Т и снижением вольтажа зубца R. 287 Таблица 96. Динамика лабораторных, электрокардиографических и эхокардиографических показателей при миокардитах, выявленных у детей на фоне РВИ 7й – 10й 25й–30й Через Через 6 Через 1 Начало день, 3 месяца, месяцев, год, заболевания день, n=42 n=36 n=30 n=16 n=11 n=116 Выявленные изменения (100%) (100%) (100%) (100%) (100%) (100%) 1 2 3 4 5 6 ↑ МВ-КК Лабора115 (99%) 42 (100%) 21 (58%) 1 (3%) 2 (13%) 0 торные ↑ α-ГБДГ 103 (89%) 40 (95%) 14 (39%) 1 (3%) 1 (6%) 0 показатели ИЦК ≥1 114 (98%) 42 (100%) 19 (53%) 1 (3%) 2 (13%) 0 В пределах нормы ЭКГ 1 (1%) 1 (2%) 8 (22%) 15 (50%) 5 (31%) 0 ↓ R и нарушение 107 (92%) 39 (93%) 14 (39%) 3 (10%) 2 (13%) 1 (9%) реполяризации Другие изменения 8 (7%) 2 (5%) 14 (39%) 12 (40%) 9 (56%) 10 (91%) 13 (36%) 17 (57%) 6 (38%) 5 (45%) В пределах нормы ЭХО-КГ 8 (7%) 3 (7%) ↓ ФВ и/или диастолическая 103 (89%) 38 (90%) 13 (36%) 5 (17%) 2 (13%) 1 (9%) дисфункция Расширение камер и/или гипертрофия 64 (55%) 20 (48%) 9 (25%) 7 (23%) 7 (44%) 7 (64%) Пролапсы и/или аномальная 4 (3%) 3 (7%) 2 (6%) 2 (7%) 2 (13%) 2 (18%) регургитация Перикардит 3 (3%) 3 (7%) 0 0 0 0 Нормализация всех показателей 0 6 (17%) 14 (47%) 5 (31%) 0 и исключение из исследования Без динамики 20 (47%) 13 (36%) 3 (10%) 4 (25%) 8 (73%) Положительная динамика 8 (19%) 17 (47%) 13 (43%) 5 (31%) 3 (27%) Отрицательная динамика 14 (33%) 0 0 2 (13%) 0 * - достоверность разницы при сравнении с предыдущим результатом, р<0,05. Через 2 года, n=11 (100%) 7 1 (9%) 0 1 (9%) 0 Достоверность различий, р 1-2 2-3 3-4 4-5 5-6 0,5163 0,0001* 0,0001* 0,1962 0,2248 6-7 0,3208 0,2554 0,0001* 0,0009* 0,6252 0,4159 1,0 0,3573 0,0001* 0,0001* 0,1962 0,2248 0,3208 0,6201 0,0067* 0,0204* 0,2221 0,0516 1,0 2 (18%) 0,8356 0,0001* 0,0093* 0,7586 0,7504 0,5438 9 (82%) 5 (45%) 0,6522 0,0004* 0,9343 0,3050 0,0619 0,5438 2 (18%) 0,8579 0,0001* 0,0895 0,7235 0,7504 0,5438 7 (64%) 0,4372 0,0397* 0,8505 0,1470 0,3165 1,0 2 (18%) 0,2623 0,8591 0,8698 0,5036 0,7240 1,0 0,2623 0,1098 1,0 0 1,0 0,0022* 0,0929 0,2261 0,7192 1,0 1,0 1,0 1,0 0 - 0,0068* 0,0106* 0,2998 0,0516 9 (82%) 1 (9%) 1 (9%) - 0,3295 0,0168* 0,1842 0,0209* 0,6188 - 0,0099* 0,7461 0,4307 0,8244 - 0,0003* 1,0 0,0494* 0,2248 1,0 0,2849 0,3208 288 Лишь у 19% (8 электрокардиографических детей) и отмечали ультразвуковых улучшение показателей. некоторых У всех обследованных на этом этапе детей сохранялись повышенные значения активности МВ-КК (у 100% - 42 ребенка), уровень α-ГБДГ оставался повышенным у 95% - 40 детей). Индекс цитолиза кардиомиоцитов был более 1 у 100% - 42 детей. Эхокардиографические показатели также на этом этапе оставались измененными у 93% (39 больных). К концу месяца у половины из обследованных реконвалесцентов РВИ, имевших симптоматику миокардита (47% - 17 пациентов) наблюдали положительную динамику, а у 17% (6 детей) – нормализацию всех показателей. На этом сроке было достоверно меньше детей, у которых отмечали гиперферментемию (повышение ИЦК у 53% - 19 детей), снижение вольтажа зубца R и нарушения реполяризации на ЭКГ (у 39% - 14 детей), нарушения систолической и диастолической функции по ЭХО-КГ (у 36% - 13 детей). К концу 3-го месяца у половины детей (47%) отмечали нормализацию всех показателей. Положительную динамику с восстановлением части из исследуемых параметров отмечали у 43%. К этому сроку гиперферментемия сохранялась лишь у 3% (1 ребенка). Нарушение систолической и диастолической функции оставалось только у 5 детей (17%), расширение камер и/или гипертрофия – у 7 детей (23%). В целом, нормализация процессов реполяризации, увеличение вольтажа зубца R, восстановление диастолической и систолической функции миокарда наиболее у большинства (56%) пациентов происходило в период с конца 1-го до конца 3-го месяца. К концу 6-го месяца у 31% из оставшихся на этом сроке в исследовании детей отмечали нормализацию всех показателей. У 2 больных были отмечены повышенные уровни МВ-КК и ИЦК, у 1 – α-ГБДГ. Гиперферментемия сопровождалась ухудшением процессов реполяризации на ЭКГ, нарушением диастолической функции желудочков по ЭХО-КГ после перенесенного ОРЗ. Почти у половины из обследованных на этом сроке детей (у 47% - 16 больных) 289 отмечали нормализацию всех ранее измененных показателей. У 9 пациентов (56%) нарушения, по данным ЭКГ и/или ЭХО-КГ, сохранялись. При дальнейшем наблюдении за пациентами с сохранившимися отклонениями в 100% (у 11 детей – 9% от общего числа больных с диагностированным миокардитом на фоне РВИ) симптоматика оставалась в течение 2 лет и более, в большинстве случаев (73%), без существенной динамики. У 1 ребенка эпизоды ухудшений с отрицательной динамикой на ЭКГ, ЭХО-КГ и повышением уровней активности КСФ и ИЦК наблюдали в течение трех лет. При дополнительном обследовании у этого пациента была выявлена персистирующая цитомегаловирусная инфекция, которая до эпизода РВИ не имела никаких проявлений. Наиболее часто у пациентов сохранялись нарушения проводимости и признаки гипертрофии одного или обоих желудочков на ЭКГ с подтверждением по результатам ЭХО-КГ, что представлено в таблице 97. По данным ЭХО-КГ, к концу 6-го месяца у всех больных восстанавливалась до нормальных значений фракция выброса ЛЖ, у большинства нормализовывалась диастолическая функция, размеры камер сердца. Однако, среди детей с сохраняющимися изменениями чаще отмечали нарушения ритма и проводимости и признаки гипертрофии. У 2 детей отмечали пролапсы митрального и/или трикуспидального клапанов с периодами нарастания пролабирования и регургитации при интеркуррентных заболеваниях на фоне появления или усиления диастолической дисфункции желудочков. У 1 ребенка эпизоды ухудшения сопровождались небольшим повышением уровня МВ-КК, АСТ и ИЦК, увеличением размеров правого и левого желудочков, снижением вольтажа R и Т на ЭКГ с восстановлением на фоне проводимой метаболической терапии. 290 Таблица 97. Частота (в %) различных вариантов электрокардиографических и эхокардиографических изменений в динамике при инфекционных миокардитах, выявленных у детей на фоне РВИ Начало 7й – 10й 25й–30й Через Через 6 заболевания день, день, 3 месяца, месяцев, n=42 n=36 n=30 n=16 Выявленные изменения n=116 (100%) (100%) (100%) (100%) (100%) 1 2 3 4 5 Нарушение ритма 19 (16%) 6 (14%) 5 (14%) 5 (17%) 4 (25%) ЭКГ Нарушение 40 (34%) 11 (26%) 8 (22%) 6 (20%) 6 (38%) проводимости Нарушение 92 (79%) 37 (88%) 14 (39%) 3 (10%) 2 (13%) реполяризации ↓ зубца R 27 (23%) 10 (24%) 3 (8%) 2 (7%) 1 (6%) Признаки 55 (47%) 19 (45%) 10 (28%) 7 (23%) 6 (38%) гипертрофии Снижение ФВ ЭХО-КГ 24 (21%) 9 (21%) 3 (8%) 1 (3%) 0 Расширение камер 41 (35%) 11 (26%) 7 (19%) 2 (7%) 1 (6%) Гипертрофия 39 (34%) 12 (29%) 9 (25%) 7 (23%) 7 (44%) Диастолическая 98 (84%) 36 (86%) 13 (36%) 5 (17%) 2 (13%) дисфункция Пролапсы 4 (3%) 3 (7%) 2 (6%) 2 (7%) 2 (13%) Аномальная 2 (2%) 2 (5%) 2 (6%) 1 (3%) 2 (13%) регургитация * - достоверность разницы при сравнении с предыдущим результатом, р<0,05. Через 1 год, n=11 (100%) 6 2 (18%) Через 2 года, n=11 (100%) 7 4 (36%) 1-2 2-3 0,7592 1,0 0,7376 0,5199 0,6706 0,3530 5 (45%) 6 (55%) 0,3419 0,6819 0,8434 0,1932 0,7192 0,6441 1 (9%) 2 (18%) 0,2010 0,0001* 0,0093* 0,7586 0,7504 0,5438 1 (9%) 1 (9%) 0,8956 0,0622 0,8788 0,8974 0,7698 1,0 6 (55%) 6 (55%) 0,8241 0,1255 0,6451 0,2875 0,3912 1,0 0 1 (9%) 7 (64%) 0 1 (9%) 7 (64%) 0,2880 0,4646 0,1609 0,8974 0,7698 1,0 0,5547 0,6932 0,8505 0,1470 0,3165 1,0 1 (9%) 2 (18%) 0,7592 0,0001* 0,0895 0,7235 0,7504 0,5438 2 (18%) 2 (18%) 0,2623 0,8591 0,8698 0,5036 0,7240 1,0 1 (9%) 2 (18%) 0,3139 0,8469 0,5659 0,1962 0,7504 0,5438 Достоверность различий, р 1,0 3-4 4-5 0,1131 0,3873 0,4878 5-6 1,0 6-7 1,0 291 При наблюдении в динамике у 2 детей было отмечено уменьшение степени пролабирования митрального клапана от 3,6 – 4 мм в начале заболевания до диагностически не значимого 0,8 – 1,2 мм к концу 1-го месяца лечения на фоне нормализации систолической и диастолической функции. У 6 больных к окончанию наблюдения отсутствовали ранее выявленные на фоне РВИ неполная блокада правой ножки пучка Гиса и у 2 – суправентрикулярная и вентрикулярная экстрасистолия. Общее количество пациентов с сохраняющимися отклонениями от нормы биохимических, электрокардиографических и эхокардиографических показателей на сроках от начала развития осложнения до 2 лет представлено на рисунке 50. Из него следует, что нормализация уровней КСФ, данных ЭКГ и ЭХО-КГ происходила преимущественно в период до 3 месяцев после начала заболевания. В последующем оставшиеся у больных нарушения сохранялись. Как следует из таблицы 98, количество детей, имевших нарушения, по данным дополнительного обследования, было достоверно меньше к концу 1-го месяца, а при дальнейшем наблюдении - к концу 3-го месяца. К концу 6-го месяца признаки патологии выявляли по ЭКГ у 11 детей – 31% с подтверждением по ЭХО-КГ у 10 из них (28%) и повышением кардиоспецифичных ферментов у 2 (6%). Таким образом, динамика всех симптомов поражения миокарда при ротавирусной инфекции, в целом, была сходна с течением миокардита, развившегося на фоне сальмонеллеза. Повышение уровней активности КСФ и индекса цитолиза кардиомиоцитов сохраняется более 1 месяца у 58% больных и более 3 месяцев у 3%. Электрокардиографические и эхокардиографические изменения восстанавливаются в течение от 1 до 6 месяцев. Нормализуются как нарушения де- и реполяризации, систолическая и диастолическая функции, так и нарушения проводимости, размеры камер и клапанный аппарат. У 9% детей изменения носят стойкий характер и сохраняются до 2 лет и более без динамики. Среди них чаще остается гипертрофия, нарушения ритма и проводимости, реже 292 - нарушения реполяризации, снижение вольтажа R, диастолическая дисфункция, пролапсы клапанов и аномальная регургитация. 100% 100% 100% Количество пациентов, % 90% 80% 99% 70% 60% 93% 98% 93% повышение КСФ 78%* 30% изменения по ЭХО-КГ 64%* 50% 40% изменения на ЭКГ 58%* 42%* 20% 31% 28% 36%* 10% 0% 3%* 6% 31% 31% 17% 17% 3% *- разница достоверна, по сравнению с предыдущим сроком, р<0,05 Рис. 50. Частота лабораторных, электрокардиографических и эхокардиографических симптомов инфекционного миокардита, развившегося на фоне РВИ у детей, в динамике 293 Таблица 98. Частота (в %) выявленных изменений, по данным дополнительного обследования, на различных сроках инфекционного миокардита, диагностированного у детей, больных РВИ Вариант По Достоверность различий, р, показателям по сравнению с предыдущим значением По ЭКГ Достоверность различий, р, по изменений лабораторным Сроки Начало заболевания n=116 По ЭХО-КГ Достоверность различий, р, по сравнению с сравнению с предыдущим предыдущим значением значением 116 (100%) - 115 (99%) - 108 (93%) - 42 (100%) 1,0 41 (98%) 0,6201 39 (93%) 1,0 21 (58%) 0,0001* 28 (78%) 0,0067* 23 (64%) 0,0022* 1 (3%) 0,0001* 15 (42%) 0,0026* 13 (36%) 0,0202* 2 (6%) 0,5412 11 (31%) 0,3357 10 (28%) 0,4693 0 0,1401 11 (31%) 1,0 6 (17%) 0,2676 1 (3%) 0,2986 11 (31%) 1,0 6 (17%) 1,0 (100%) 7й – 10й день, n=42 (100%) 25й–30й день, n=36 (100%) Через 3 месяца, n=36 (100%) Через 6 месяцев, n=36 (100%) Через 1 год, n=36 (100%) Через 2 года, n=36 (100%) * - разница достоверна, по сравнению с предыдущим результатом, р<0,05. 7.3. Течение поражений миокарда, развившихся при сочетанной сальмонеллезно-ротавирусной инфекции 294 При оценке течения поражений миокарда при сочетанной сальмонеллезноротавирусной инфекции существенных отличий от динамики при моноинфекции получено не было. Как представлено на рисунке 51, нормализация лабораторных, электрокардиографических и эхокардиографических показателей у большинства больных происходила в период с конца 1-го до конца 3-го месяца. Наиболее значительным было снижение частоты всех регистрируемых изменений к концу 3-го месяца. 100% 100% 100% Количество пациентов, % 90% 80% 100% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 94% 100% 93% повышение КСФ 79% * 64% * изменения на ЭКГ 71% изменения по ЭХО-КГ 43% * 36% * 14% * 21% 21% 14% 21%14% 14% *- разница достоверна, по сравнению с предыдущим сроком, р<0,05 Рис. 51. Частота (в %) лабораторных, электрокардиографических и эхокардиографических изменений при миокардите, развившимся на фоне сочетанной сальмонеллезно-ротавирусной инфекции у детей, в динамике 295 Как следует из таблицы 99, количество детей, имевших нарушения, по данным ЭКГ и лабораторным показателям, было достоверно меньше к концу 1го месяца, чем в начале заболевания и на 7-й - 10-й день. Таблица 99. Частота (в %) выявленных изменений, по данным дополнительного обследования, у детей с диагностированным инфекционным миокардитом на фоне сочетанной инфекции в динамике Достоверность Вариант По изменений лабораторным различий, р, по Сроки Начало заболевания По ЭКГ Достоверность различий, р, по показателям сравнению с предыдущим значением По ЭХО-КГ Достоверность различий, р, по сравнению с сравнению с предыдущим предыдущим значением значением 16 (100%) - 16 (100%) - 15 (94%) - 14 (100%) 1,0 14 (100%) 1,0 13 (93%) 0,4562 9 (64%) 0,0100* 11 (79%) 0,0407* 10 (71%) 0,0709 2 (14%) 0,0058* 6 (43%) 0,0308* 5 (36%) 0,0374* 0 0,0793 3 (21%) 0,1116 2 (14%) 0,0952 0 1,0 3 (21%) 1,0 2 (14%) 1,0 0 1,0 3 (21%) 1,0 2 (14%) 1,0 n=16 (100%) 7й – 10й день, n=14 (100%) 25й–30й день, n=14 (100%) Через 3 месяца, n=14 (100%) Через 6 месяцев, n=14 (100%) Через 1 год, n=14 (100%) Через 2 года, n=14 (100%) * - разница достоверна, по сравнению с предыдущим результатом, р<0,05 (односторонний критерий). 296 Частота выявления изменений, по результатам всех дополнительных обследований, достоверно более значимо уменьшилась к концу 3-го месяца. К концу 6-го месяца признаки патологии выявляли только по ЭКГ (у 3 детей – 21%) и по ЭХО-КГ (у 2 детей – 14%). По истечении полугода все сохранившиеся к этому моменту нарушения оставались и в дальнейшем. 7.4. Отдаленные последствия перенесенных инфекционных миокардитов и кардиомиопатий. Группы риска неблагоприятного прогноза За детьми, у которых было выявлено поражение миокарда на фоне сальмонеллеза, ротавирусной или сочетанной сальмонеллезно-ротавирусной инфекции с формированием стойких изменений, продолжали наблюдение в течение от 3 до 12 лет. В ходе него в этой группе пациентов нормализации всех показателей зарегистрировано не было. У большинства больных отмечали эпизоды нарастания выраженности симптомов при интеркуррентных заболеваниях с улучшением показателей в течение от 1 до 3 месяцев после выздоровления. Среди преходящих изменений отмечали: нарушения реполяризации, снижение вольтажа зубца R, неполную блокаду правой ножки пучка Гиса, недифференцируемое диастолическую нарушение дисфункцию, внутрижелудочковой регургитацию на проводимости, клапанах. Степень пролабирования створок клапанов увеличивалась на 2-3,6 мм при острых респираторных и острых кишечных инфекциях. Спустя 1-6 месяцев происходило уменьшение пролапса, в некоторых случаях до диагностически незначимых значений. С целью определения специфичности выявленных стойких нарушений в исходе поражений миокарда при сальмонеллезе, ротавирусной и сочетанной инфекции была проведено сравнение с частотой встречаемости этих же 297 изменений среди условно здоровых детей. Группы сравнения были сформированы из детей, проходивших плановую диспансеризацию с учетом возрастных особенностей исследуемых пациентов. Как видно из таблицы 100, частота выявленных стойких нарушений реполяризации среди детей, перенесших сальмонеллез с симптоматикой миокардита, была достоверно больше (у 12 больных – 16%), чем в группе сравнения, где такого вида отклонений не регистрировали. При оценке числа изменений суммарно, при сальмонеллезе и при РВИ, достоверно чаще выявляли диастолическую дисфункцию (у 6 больных – 5,4%) и пролапсы клапана (клапанов) с регургитацией (у 5 больных – 4,5%), чем в группе сравнения, в которой этих нарушений не наблюдали (р=0,0486 и р=0,04 соответственно). При анализе частоты других вариантов: нарушения ритма и проводимости, пролапсов без регургитации, гипертрофии стенок и расширения камер, - достоверных различий получено не было. Вероятно, это связано со сравнительно низкой частотой стойких нарушений после перенесенного в стационаре миокардита, своевременной диагностикой и необходимым лечением. Среди условно здоровых детей из группы 5 были случаи выявления нарушений реполяризации (элевация сегмента ST у 2 больных - 7%), что возможно в результате недиагностированной пре- или перинатальной гипоксии или постинфекционных, в том числе и внутриутробных, изменений. Для определения факторов риска формирования стойких изменений в исходе инфекционного поражения миокарда были проанализированы истории болезней этих пациентов. Как представлено в таблице 101, дети из этой группы достоверно чаще, чем среди больных с нормализацией всех показателей в течение 3 месяцев, были в возрасте от 1 до 3 лет (69% - 22 ребенка), мужского пола (72% - 23 мальчика), имели аллергические заболевания в анамнезе (38% 12 детей). 298 Таблица 100. Частота (в %) электрокардиографических и эхокардиографических изменений в исходе инфекционных поражений миокарда по сравнению с условно здоровыми детьми Вариант изменений Нарушение ритма Нарушение проводимости Нарушение реполяризации Пролапс клапанов без регургитации Пролапс клапана с регургитацией Диастолическая дисфункция Гипертрофия стенок Расширение камер сердца Дети, Условно Дети, Условно Всего перенесшие Всего детей здоровые Достоверность перенесшие здоровые Достоверность условно Достоверность миокардит на перенесших различий, р миокардит на различий, р дети дети здоровых различий, р фоне миокардит, (1-2) (3-4) (5-6) (группа 4), фоне РВИ, (группа 5), детей, сальмонеллеза, n=111(100%) n=30(100%) n=36(100%) n=30(100%) n=60(100%) n=75(100%) 1 2 3 4 5 6 12 (16%) 7 (23%) 0,2005 4 (11%) 4 (13%) 0,4018 16 (14%) 11 (18%) 0,2451 10 (13%) 5 (17%) 0,2982 6 (17%) 2 (7%) 0,1125 16 (14%) 7 (12%) 0,3568 12 (16%) 0 0,0109* 2 (6%) 2 (7%) 0,4349 14 (13%) 2 (3%) 0,0173* 0 1 (3%) 0,0675 0 0 1,0 0 1 (1,7%) 0,0850 3 (4%) 0 0,1345 2 (6%) 0 0,0886 5 (4,5%) 0 0,0486* 4 (5%) 0 0,1076 2 (6%) 0 0,0886 6 (5,4%) 0 0,0400* 4 (5%) 0 0,1076 7 (19%) 2 (7%) 0,0804 11 (10%) 2 (3%) 0,05 2 (2,5%) 0 0,1921 1 (3%) 0 0,1712 3 (3%) 0 0,0886 *- разница между соответствующими группами достоверна, р<0,05 (односторонний критерий значимости) 299 Таблица 101. Частота (в %) различных факторов у пациентов с формированием стойких изменений сердца после перенесенной ОКИ Показатель Возраст на момент начала ОКИ пол Тяжесть течения основного заболевания Эксикоз Сроки госпитализации от начала основного заболевания Дети с Дети со восстановлением стойкими показателей в Достоверность изменениями течение до 3 различий, р сердца, n= 32 месяцев, n= 73 (100%) (100%) До 1 года 1-3 года Старше 3 лет Мальчики Девочки Тяжелая Средне-тяжелая Легкая 10 (31%) 22 (69%) 0 23 (72%) 9 (28%) 5 (16%) 27 (84%) 0 38 (52%) 25 (34%) 10 (14%) 38 (52%) 35 (48%) 16 (22%) 57 (78%) 0 0,0247* 0,0006* 0,0140* 0,0293* 0,0293* 0,2411 0,2411 1,0 В течение 3 суток После 3 суток 13 (41%) 17 (53%) 15 (47%) 26(36%) 37 (51%) 36 (49%) 0,6272 0,4253 0,4253 14(44%) 33 (45%) 0,9246 15 (47%) 5 (16%) 40 (55%) 5 (7%) 0,2258 0,0777 5 (16%) 12 (38%) 14 (19%) 7 (10%) 0,3570 0,0005* Волнообразное течение ОКИ, неэффективность стартовой терапии Сочетание с другими возбудителями Отягощенный Неврологическая анамнез патология Рахит Аллергические заболевания Индекс Менее 1 цитолиза 1-3 кардиомиоцитов Более 3 Результат 3-5 комплексной оценки в баллах всех Более 5 выявленных изменений Оппортунистические инфекции 1 (3%) 10 (31%) 21 (66%) 19 (59%) 1 (1%) 38 (52%) 35 (48%) 38 (52%) 0,2276 0,0247* 0,0459* 0,2545 13 (41%) 35 (48%) 0,2545 5 (16%) 9 (12%) 0,2894 *- разница достоверна, р<0,05 (односторонний критерий значимости) 300 Дети со стойкими нарушениями в работе сердца в начале развития осложнения чаще имели повышение индекса цитолиза кардиомиоцитов более 3 (66% - 21 ребенок). При анализе различных факторов не было выявлено значения тяжести заболевания, развития эксикоза, волнообразного течения ОКИ, сочетания с другой инфекционной патологией, в том числе с оппортунистическими инфекциями, сроков госпитализации и наличия других сопутствующих хронических заболеваний. Также не было получено достоверных различий по результатам комплексной оценки всех выявленных изменений («Способ комплексной оценки показаний к назначению кардиометаболической терапии при инфекционных заболеваниях», заявка для получения патента на изобретение № 2012148602 от 15.11.2012 г., авторы: Горелов А.В., Руженцова Т.А., рисунок 7) между сравниваемыми группами. Для иллюстрации выше изложенного привожу клинический пример № 3. Мальчик В., 6 мес., история болезни № 10285, госпитализирован бригадой скорой помощи 8 октября 2009 года в ДИБ № 5 г. Москвы. Жалобы, со слов матери, на рвоту 4 раза в день, жидкий стул без примесей 3 раза в день. Из анамнеза заболевания: заболел остро, 1 день назад, когда появились указанные жалобы. Дома лечения не получал. Из анамнеза жизни: ребенок от 3й беременности, 2х родов. Беременность протекала с токсикозом в I триместре. Родился в срок, при рождении вес 3250 гр., рост 50 см. На грудном вскармливании по настоящее время, прикорм не получает. Регулярно наблюдается участковым педиатром по месту жительства. Психомоторное развитие – в соответствии с возрастом. Перенесенные заболевания: ОРВИ – 2 раза. Диагностирован рахит 1 ст. Наблюдается неврологом с диагнозом: послеродовая энцефалопатия. В возрасте 5 мес. находился на обследовании в неврологическом отделении с предварительным диагнозом: врожденная кривошея, диагноз не подтвержден. ЭКГ, ЭХО-КГ – без 301 патологии. Аллергических реакций не отмечалось. Проведена вакцинация против туберкулеза и гепатита В - по возрасту, против других заболеваний – отложена из-за анемии. Жилищно-бытовые условия удовлетворительные. При поступлении состояние средней тяжести. Ребенок вялый. Температура тела 37,6°С. Кожные покровы бледные. Отечности нет. Зев без особенностей. При перкуссии легких и сердца отклонений не выявлено. Границы абсолютной тупости и относительной тупости сердца – в пределах возрастной нормы. В легких дыхание пуэрильное, проводится во все отделы, хрипов нет. Частота дыхательных движений – 32 в минуту. Тоны сердца громкие, ритмичные, шумов нет. Частота сердечных сокращений 128 ударов в минуту. Артериальное давление 100/60 мм рт. ст. на обеих руках. Живот мягкий, безболезненный, печень не увеличена, селезенка не пальпируется. Очаговой неврологической и менингеальной симптоматики нет. Мочеиспускание в норме. Стул жидкий, без примесей. Диагноз клинический: острый инфекционный гастроэнтерит. Начата оральная регидратационная терапия, назначены энтеросорбенты в возрастной дозе. 9 октября 2009 года, 2-й день болезни. Жалобы, со слов матери, на рвоту, жидкий стул, кашель. Состояние средней тяжести. Температура тела 38°С. Дыхание через нос, затруднено, частота дыхательных движений – 42 в минуту. Кожные покровы бледные, с проявлениями атопического дерматита, влажность снижена. Зев гиперемирован. Аускультативно дыхание жесткое, ослабленное, сухие рассеянные хрипы. Тоны сердца громкие, ритмичные, умеренный систолический шум с максимумом на верхушке. Частота сердечных сокращений – 140 ударов в минуту. Живот мягкий. В клиническом анализе крови: гемоглобин - 100 г/л, эритроциты – 5,46 х 1012/л, лейкоциты – 10,2 х 109/л, палочкоядерные – 2%, сегментоядерные – 76%, лимфоциты – 15%, моноциты – 4%, эозинофилы – 2%, СОЭ – 2 мм/ч. В 302 биохимическом анализе крови: калий – 3,6 ммоль/л, кальций – 1,23 ммоль/л, Среактивный белок – 18 ммоль/л, антистрептолизин-О – менее 200 МЕ/мл, МВКК – 31,2 Ед/л; АСТ – 123,1 Ед/л; АЛТ – 30,8 Ед/л; α-ГБДГ – 285,0 Ед/л. Коэффициент де Ритиса 4,0. Индекс цитолиза кардиомиоцитов = 5,2. Анализ мочи общий – без патологии. На рентгенограмме органов грудной клетки – увеличение в размерах сердца, кардио-торакальный индекс = 54%. На ЭКГ (рисунок 52) регистрируется синусовый ритм, 117 ударов в минуту, нормальное положение электрической оси сердца, нарушение реполяризации (элевация сегмента ST во всех отведениях, снижение зубца Т в задне-диафрагмальных отведениях), гипертрофия правого желудочка. Рис. 52. ЭКГ мальчика В., 6 мес. История болезни № 10285. Диагноз: ротавирусная инфекция, тяжелая форма, острый инфекционный миоперикардит, 1-е сутки На ЭХО-КГ утолщение задней стенки ЛЖ в диастолу и в систолу, диастолическая дисфункция желудочков (рисунок 53), пролапс митрального клапана с регургитацией 1 степени, открытое овальное окно со сбросом 1,5 мм, сепарация листков перикарда 3,4 мм (рисунок 54). 303 Рис. 53. Допплер-ЭХО-КГ транстрикуспидального потока крови из апикального доступа мальчика В., 6 мес. История болезни № 10285. Диагноз: ротавирусная инфекция, тяжелая форма, острый инфекционный миоперикардит, 1-е сутки Рис. 54. ЭХО-КГ из апикального доступа, четырехкамерная позиция, мальчика В., 6 мес. История болезни № 10285. Диагноз: ротавирусная инфекция, тяжелая форма, острый инфекционный миоперикардит, 1-е сутки Суммарная оценка изменений: 304 впервые выявленный систолический шум – 1 балл; повышение уровней активности МВ-КК, АСТ, α-ГБДГ – 3 балла; нарушение реполяризации на ЭКГ – 1 балл; диастолическая дисфункция желудочков по ЭХО-КГ – 1 балл; утолщение задней стенки ЛЖ – 1 балл. Итого – 7 баллов, что позволяет поставить диагноз острый инфекционный миокардит; по данным ЭХО-КГ, перикардит, пролапс митрального клапана 1 степени. С учетом выявленных изменений к лечению добавлены Ибупрофен 50 мг – 2 раза в сут., Левокарнитин 20% 8 кап. – 3 раза в сут. 10 октября 2009 года, 3й день болезни. Жалобы, со слов матери, на жидкий стул 6 раз в сутки, рвоту. Состояние тяжелое, обусловлено нарастанием симптомов эксикоза. Частота дыхательных движений – 47 в минуту. Тоны сердца приглушены, систолический шум сохраняется. Частота сердечных сокращений – 116 ударов в минуту. Артериальное давление – 108/65 мм рт. ст. Методом ПЦР выявлен ротавирус. 16 октября 2009 года, 9-й день болезни. Состояние улучшилось, на момент осмотра средней тяжести. Температура тела 36,6°С. Рвоты не отмечается. Стул жидкий 3 раза в сутки. Аускультативно: без динамики: сохраняется приглушенность тонов сердца и систолический шум. ЧСС – 120 в минуту. АД – 80/50 мм рт. ст. В клиническом анализе крови: гемоглобин - 96 г/л, эритроциты – 5,29 х 1012/л, лейкоциты – 12,4 х 109/л, палочкоядерные – 2%, сегментоядерные – 41%, лимфоциты – 50%, моноциты – 7%, эозинофилы – 0%, СОЭ – 15 мм/ч. В биохимическом анализе крови: калий – 4,5 ммоль/л, кальций – 1,07 ммоль/л, Среактивный белок – 6 ммоль/л, антистрептолизин-О – менее 200 МЕ/мл, МВ-КК 305 – 38,5 Ед/л; АСТ – 106,0 Ед/л; АЛТ – 43,7 Ед/л; α-ГБДГ – 271,0 Ед/л. Коэффициент де Ритиса 2,4. Индекс цитолиза кардиомиоцитов = 3,8. Бактериологический анализ кала – отрицательный. ЭКГ – ритм синусовый, 120 ударов в минуту, сохраняются нарушения реполяризации и признаки гипертрофии правого желудочка. В целом, - без существенной динамики. ЭХО-КГ – сохраняются гипертрофия задней стенки ЛЖ, диастолическая дисфункция желудочков; пролапс митрального клапана с регургитацией 2 степени, трикуспидального клапана с регургитацией 1 степени; признаки перикардита (сепарация листков перикарда в диастолу 3,2 мм). Диагноз заключительный основной: ротавирусная инфекция, острый гастроэнтероколит, тяжелая форма; осложнение: острый миоперикардит, среднетяжелая форма, пролапсы митрального и трикуспидального клапанов. Сопутствующий диагноз: гипохромная анемия, рахит II, период разгара; атопический дерматит; открытое овальное окно. 9 ноября 2009 года, 1 месяц после выявления первых симптомов патологии сердца. Жалобы, со слов матери, на вялость ребенка, плохой аппетит, беспокойный сон. Состояние ближе к удовлетворительному. Температура тела 36,5°С. Дыхание через нос, свободное, частота дыхательных движений – 36 в минуту. Кожные покровы бледные, чистые, с проявлениями атопического дерматита, влажность обычная. Зев – без особенностей. Аускультативно дыхание пуэрильное, хрипов нет. Тоны сердца приглушенные, ритмичные, умеренный систолический шум с максимумом на верхушке сохраняется. Частота сердечных сокращений – 132 удара в минуту. Живот мягкий. В клиническом анализе крови: гемоглобин - 109 г/л, эритроциты – 5,12 х 1012/л, лейкоциты – 8,6 х 109/л, палочкоядерные – 1%, сегментоядерные – 36%, 306 лимфоциты – 58%, моноциты – 4%, эозинофилы – 1%, СОЭ – 7 мм/ч. В биохимическом анализе крови: калий – 4,6 ммоль/л, кальций – 1,21 ммоль/л, Среактивный белок – 6 ммоль/л, антистрептолизин-О – менее 200 МЕ/мл, МВ-КК – 27 Ед/л; АСТ – 64 Ед/л; АЛТ – 36 Ед/л; α-ГБДГ – 212 Ед/л. Коэффициент де Ритиса 1,8. Индекс цитолиза кардиомиоцитов = 1,6. Анализ мочи общий – без патологии. На ЭКГ (рисунок 55) регистрируется положительная динамика: ритм синусовый, 114 ударов в минуту, полувертикальное положение электрической оси сердца, улучшение процессов реполяризации в задне-диафрагмальных и боковых отведениях (увеличение вольтажа зубца Т) с сохранением элевации сегмента ST и гипертрофии правого желудочка. Рис. 55. ЭКГ мальчика В., 7 мес. История болезни № 10285. Диагноз: ротавирусная инфекция, тяжелая форма – период реконвалесценции; острый инфекционный миоперикардит, 32-е сутки после выявления первых симптомов На ЭХО-КГ утолщение задней стенки ЛЖ в диастолу и в систолу, диастолическая дисфункция желудочков, пролапсы митрального и трикуспидального клапанов с регургитацией 1 степени, открытое овальное окно со сбросом 1,5 мм. Суммарная оценка изменений: 307 впервые выявленный систолический шум – 1 балл; повышение уровней активности МВ-КК, АСТ, α-ГБДГ – 3 балла; нарушение реполяризации на ЭКГ – 1 балл; диастолическая дисфункция желудочков по ЭХО-КГ – 1 балл; утолщение задней стенки ЛЖ – 1 балл. Итого – 7 баллов. Диагноз: острый инфекционный миокардит, пролапсы митрального и трикуспидального клапанов, открытое овальное окно. Лечение: Левокарнитин 20% 10 кап. 3 раза в сутки, Ибупрофен 50 мг 2 раза в сутки продолжено. 12 января 2010 года, 3 месяца от момента появления симптомов патологии ССС. Жалоб, со слов матери, нет. Ребенок активен. Состояние удовлетворительное. Температура тела 36,4°С. Зев – без особенностей. В легких дыхание пуэрильное, хрипов нет. ЧДД – 32 в минуту. Тоны сердца громкие, ритмичные, умеренный систолический шум на верхушке сохраняется, усиливается в вертикальном положении. ЧСС – 105 ударов в минуту. АД – 95/60 мм рт. ст. Живот мягкий, безболезненный. Печень не увеличена. В клиническом анализе крови: гемоглобин - 114 г/л, эритроциты – 5,03 х 1012/л, лейкоциты – 7,8 х 109/л, палочкоядерные – 2%, сегментоядерные – 38%, лимфоциты – 54%, моноциты – 5%, эозинофилы – 1%, СОЭ – 7 мм/ч. В биохимическом анализе крови: калий – 4,3 ммоль/л, кальций – 1,18 ммоль/л, Среактивный белок – менее 6 ммоль/л, антистрептолизин-О – менее 200 МЕ/мл, МВ-КК – 15 Ед/л; АСТ – 33 Ед/л; АЛТ – 28 Ед/л; α-ГБДГ – 176 Ед/л. Коэффициент де Ритиса 1,2. Индекс цитолиза кардиомиоцитов = 0,5. Анализ мочи общий – без патологии. 308 На ЭКГ - ритм синусовый, 105 ударов в минуту, нормальное положение ЭОС, сохраняются нарушения процессов реполяризации во всех отведениях, гипертрофия правого желудочка. На ЭХО-КГ - утолщение задней стенки ЛЖ в диастолу и в систолу, диастолическая дисфункция желудочков, пролапс митрального клапана без регургитации, открытое овальное окно со сбросом 1,1 мм, сепарация листков перикарда в диастолу не определяется. Суммарная оценка изменений: систолический шум – 1 балл; нарушение реполяризации на ЭКГ – 1 балл; диастолическая дисфункция желудочков по ЭХО-КГ – 1 балл; утолщение задней стенки ЛЖ – 1 балл. Итого – 4 балла. Диагноз: инфекционная кардиомиопатия, пролапс митрального клапана 1 степени, открытое овальное окно. Лечение: Левокарнитин 20% - 10 кап. 3 раза в сутки. 18 апреля 2010 года, 6 месяцев от момента появления симптомов патологии ССС. Жалобы, со слов матери, на вялость после перенесенного 3 недели назад ОРВИ, недостаточный набор веса: 1 кг за 5 месяцев, вес ребенка на данный момент (возраст 12 месяцев) – 7,7 кг. Левокарнитин самостоятельно родителями был отменен 2 месяца назад в отсутствии каких-либо причин. Состояние ближе к удовлетворительному. Температура тела 36,7°С. Зев – без особенностей. В легких дыхание пуэрильное, хрипов нет. ЧДД – 38 в минуту. Тоны сердца слегка приглушены, ритмичные, умеренный систолический шум на верхушке, усиливается в вертикальном положении. ЧСС – 125 ударов в минуту. АД – 90/55 мм рт. ст. Живот мягкий, безболезненный. Печень не увеличена. 309 В клиническом анализе крови: гемоглобин - 111 г/л, эритроциты – 4,84 х 1012/л, лейкоциты – 8,6 х 109/л, палочкоядерные – 3%, сегментоядерные – 16%, лимфоциты – 72%, моноциты – 7%, эозинофилы – 2%, СОЭ – 12 мм/ч. В биохимическом анализе крови: калий – 4,2 ммоль/л, кальций – 1,17 ммоль/л, Среактивный белок – менее 6 ммоль/л, антистрептолизин-О – менее 200 МЕ/мл, МВ-КК – 8 Ед/л; АСТ – 29 Ед/л; АЛТ – 21 Ед/л; α-ГБДГ – 185 Ед/л. Коэффициент де Ритиса 1,4. Индекс цитолиза кардиомиоцитов = 0,3. Анализ мочи общий – без патологии. На ЭКГ (рисунок 56) синусовая тахикардия, 132 ударов в минуту, вертикальное положение электрической оси сердца. Альтернация комплекса QRS. Нарушения процессов реполяризации менее выражены, гипертрофия правого желудочка. Рис. 56. ЭКГ мальчика В., 1 год. История болезни № 10285. Диагноз: инфекционная кардиомиопатия, пролапсы митрального и трикуспидального клапанов; острый инфекционный миоперикардит в анамнезе, ротавирусная инфекция в анамнезе, 6 месяцев после выявления первых симптомов На ЭХО-КГ (рисунок 57): утолщение задней стенки ЛЖ в диастолу и в систолу, диастолическая дисфункция желудочков, пролапс митрального клапана 310 1 степени, регургитация 1 степени, открытое овальное окно со сбросом 1,8 мм, сепарация листков перикарда в диастолу не определяется. Рис. 57. Допплер-ЭХО-КГ трансмитрального потока крови из апикального доступа мальчика В., 1 год. История болезни № 10285. Диагноз: инфекционная кардиомиопатия, пролапсы митрального и трикуспидального клапанов; острый инфекционный миоперикардит в анамнезе, ротавирусная инфекция в анамнезе, 6 месяцев после выявления первых симптомов Суммарная оценка изменений: систолический шум – 1 балл; нарушение реполяризации на ЭКГ – 1 балл; диастолическая дисфункция желудочков по ЭХО-КГ – 1 балл; утолщение задней стенки ЛЖ – 1 балл. Итого – 4 балла. Диагноз: инфекционная кардиомиопатия, пролапс митрального клапана, с регургитацией 1 степени, открытое овальное окно. Лечение: Кудесан - 10 кап. 1 раз в сутки, панангин1/4 – 3 раза в сут. 311 6 октября 2010 года, 1 год от момента появления симптомов патологии ССС. Жалоб, со слов матери, нет. Состояние удовлетворительное. Температура тела 36,6°С. Зев – без особенностей. В легких дыхание пуэрильное, хрипов нет. ЧДД – 32 в минуту. Тоны сердца громкие, ритмичные, слабый систолический шум на верхушке, усиливается в вертикальном положении. ЧСС – 128 ударов в минуту. АД – 95/60 мм рт. ст. Живот мягкий, безболезненный. Печень не увеличена. В биохимическом анализе крови: калий – 4,4 ммоль/л, кальций – 1,18 ммоль/л, С-реактивный белок – менее 6 ммоль/л, антистрептолизин-О – менее 200 МЕ/мл, МВ-КК – 6 Ед/л; АСТ – 24 Ед/л; АЛТ – 24 Ед/л; α-ГБДГ – 146 Ед/л. Коэффициент де Ритиса 1,0. Индекс цитолиза кардиомиоцитов = 0,1. Анализ мочи общий – без патологии. На ЭКГ - ритм синусовый, 120 ударов в минуту, сохраняются нарушения процессов реполяризации во всех отведениях, гипертрофия правого желудочка, по сравнению с предыдущей – без динамики На ЭХО-КГ - утолщение задней стенки ЛЖ в диастолу и в систолу, диастолическая дисфункция желудочков, пролапс митрального клапана 1 степени, регургитации нет, открытое овальное окно со сбросом 1,2 мм, сепарация листков перикарда в диастолу не определяется. Диагноз: инфекционная кардиомиопатия, пролапс митрального клапана 1 степени, открытое овальное окно. Лечение: курсами Левокарнитин 12 кап. – 3 раза в день – 2 месяца, 3 курса в год, панангин ½ - 2 раза в сут. – 1 месяц, 4 курса в год. 2 октября 2011 года, 2 года от момента появления симптомов патологии ССС. Жалоб, со слов матери, нет. 312 В течение года болел ОРЗ 4 раза, бронхитом 1 раз, последний эпизод ОРЗ – 4 – 12 сентября. Состояние удовлетворительное. Температура тела 36,5°С. Зев – без особенностей. В легких дыхание пуэрильное, хрипов нет. ЧДД – 30 в минуту. Тоны сердца громкие, ритмичные, умеренный систолический шум на верхушке, усиливается в вертикальном положении. ЧСС – 130 ударов в минуту. АД – 90/60 мм рт. ст. Живот мягкий, безболезненный. Печень не увеличена. В клиническом анализе крови: гемоглобин - 115 г/л, эритроциты – 5,01 х 1012/л, лейкоциты – 6,4 х 109/л, палочкоядерные – 2%, сегментоядерные – 20%, лимфоциты – 68%, моноциты – 8%, эозинофилы – 2%, СОЭ – 16 мм/ч. В биохимическом анализе крови: калий – 4,6 ммоль/л, кальций – 1,19 ммоль/л, Среактивный белок – менее 6 ммоль/л, антистрептолизин-О – менее 200 МЕ/мл, МВ-КК – 12 Ед/л; АСТ – 26 Ед/л; АЛТ – 23 Ед/л; α-ГБДГ – 180 Ед/л. Коэффициент де Ритиса 1,1. Индекс цитолиза кардиомиоцитов = 0,35. Анализ мочи общий – без патологии. На ЭКГ ритм синусовый, 120 ударов в минуту, сохраняются нарушения процессов реполяризации во всех отведениях, гипертрофия правого желудочка, по сравнению с предыдущей – без динамики На ЭХО-КГ: утолщение задней стенки ЛЖ в диастолу и в систолу, диастолическая дисфункция желудочков, пролапс митрального клапана 1 степени, регургитация 1 степени, открытое овальное окно со сбросом 1,0 мм. Диагноз: инфекционная кардиомиопатия, пролапс митрального клапана 1 степени, открытое овальное окно. Лечение: курсами Левокарнитин 12 кап. – 3 раза в день – 2 месяца, 3 курса в год, Кудесан 10 кап. – 1 раз в день – 3 курса в год, Панангин ½ - 2 раза в сут. – 1 месяц, 4 курса в год. Представленный пример демонстрирует формирование стойких изменений миокарда с эпизодами положительной динамики на фоне терапии и 313 отрицательной – при самостоятельной отмене терапии и в период интеркуррентных заболеваний. 7.5. Значение синдрома соединительнотканной дисплазии в развитии инфекционных поражений миокарда Малые аномалии развития сердца, как было представлено в главах 3 и 4, нередко отмечались во всех сравниваемых группах детей с поражениями миокарда и без них. Достоверных различий среди них на момент начала развития сердечно-сосудистого осложнения получено не было. Те или другие варианты регистрировали более чем у половины детей. Однако, среди больных, перенесших миокардит на фоне сальмонеллеза, ротавирусной или сочетанной сальмонеллезно-ротавирусной инфекции, пролапсы клапанов с регургитацией наблюдали достоверно чаще, чем среди условно здоровых детей. С целью оценки исходной значимости синдрома соединительнотканной дисплазии при развитии инфекционных поражений миокарда был проведен анализ данных амбулаторных карт с последующим наблюдением в течение от 5 до 15 лет 238 детей в возрасте от рождения до 15 лет, имеющих 3 и более из возможных признаков, в соответствии с рекомендациями Комитета экспертов Всероссийского научного общества кардиологов (2009 г.). В группу сравнения вошли 60 детей, не имеющих признаков соединительно-тканной дисплазии. Как показано в таблице 102, частота развития поражений миокарда на фоне инфекционных заболеваний, при ранней диагностике и лечении, была низкой. Среди наблюдаемых амбулаторно пациентов не было ни одного случая госпитализации с диагнозами сальмонеллез или ротавирусная инфекция. У этих больных был зарегистрирован только один случай развития миокардита, на фоне РВИ. С отсутствием тяжелых форм, вероятно, связана существенно более низкая частота миокардита (у 5% среди детей с синдромом соединительно-тканной дисплазии и ни одного случая среди детей, не имеющих никакой хронической 314 патологии) в этой группе детей. Функциональные изменения сердечнососудистой системы регистрировали значительно чаще у амбулаторных пациентов, чем у госпитализированных: у 22% при сальмонеллезе и у 32% при ротавирусной инфекции. Таблица 102. Частота (в %) инфекционных поражений миокарда среди детей с синдромом соединительно-тканной дисплазии Исследуемые эпизоды Всего детей с симптомами миокардита Всего детей с ФИССС Дети с ССТД, n=238 (100%) 12 (5%) Дети, не имеющие ССТД, n=60 (100%) 1 (1,7%) Достоверность различий, р 68 (29%) 13 (22%) 0,1396 0,1315 Эпизоды сальмонеллеза за 5 лет наблюдения Всего детей с диагнозом сальмонеллез Из них детей с симптомами миокардита Из них детей с ФИССС 9 (100%) 2 (100%) 0 0 1,0 2 (22%) 1 (50%) 0,2205 Эпизоды РВИ за 5 лет наблюдения Всего детей с диагнозом РВИ 19 (100%) 5 (100%) Всего детей с симптомами миокардита Всего детей с ФИССС 1 (5%) 0 0,3075 6 (32%) 2 (40%) 0,3697 Частота развития миокардита при учете всех эпизодов различных острых респираторных и кишечных инфекций у детей, наблюдавшихся амбулаторно, также была не высокой и составила 0,4% в группе детей с синдромом соединительно-тканной дисплазии и 0,1% среди детей, не имевших таковых симптомов, что представлено в таблице 103. 315 Таблица 103. Количество инфекционных поражений миокарда при эпизодах острых инфекционных заболеваний среди детей с синдромом соединительно-тканной дисплазии за 5 лет Исследуемые показатели Средняя частота эпизодов острых инфекционных заболеваний на 1 ребенка за 5 лет Всего случаев с симптомами миокардита Всего случаев с ФИССС Случаи ОРИ и ОКИ у детей с ССТД, n=4718 (100%) 19,8 Случаи ОРИ и ОКИ у детей, не имеющих хронической патологии, n=968 (100%) 16 Достоверность различий, р 17 (0,4%) 1 (0,1%) 0,0747 276 (5,8%) 54 (5,6%) 0,4039 Эпизоды сальмонеллеза за 5 лет наблюдения Всего случаев сальмонеллеза 9 2 Из них случаев с симптомами миокардита Из них случаев с ФИССС 0 0 2 (22%) 1 (50%) 0,2205 Эпизоды РВИ за 5 лет наблюдения Всего случаев РВИ 19 5 Из них случаев с симптомами миокардита Из них случаев с ФИССС 1 (5%) 0 0,3075 6 (32%) 2 (40%) 0,3697 Функциональные изменения сердечно-сосудистой системы регистрировали существенно чаще: в 22% при сальмонеллезе и в 32% при ротавирусной инфекции. При статистической обработке полученных результатов не было выявлено достоверных различий в сравниваемых группах. 316 Таким образом, при миокардитах, развившихся на фоне сальмонеллеза, ротавирусной и сочетанной сальмонеллезно-ротавирусной инфекции, снижение уровней активности кардиоспецифичных ферментов до нормы происходило у большинства больных (у 97% болевших РВИ, у 52% болевших сальмонеллезом) в течение 3 месяцев. Электрокардиографические и эхокардиографические показатели восстанавливались в течение 6 месяцев. Сохранившиеся после этого срока изменения оставались и в дальнейшем с периодами отрицательной динамики при интеркуррентных заболеваниях. Среди стойких изменений чаще, чем в группе условно здоровых детей, были зарегистрированы нарушения реполяризации (у 16% детей, перенесших сальмонеллез), диастолическая дисфункция (у 5% детей, перенесших ОКИ) и пролапсы клапанов с аномальной регургитацией (у 4,5% детей, перенесших ОКИ). Изменения чаще сохранялись на неопределенно длительный срок у мальчиков в возрасте от 1 до 3 лет, имевших аллергические заболевания в анамнезе и индекс цитолиза кардиомиоцитов более 3. Инфекционный миокардит может провоцировать усиление выраженности симптомов недифференцированной соединительнотканной дисплазии. Достоверных данных за влияние этой патологии на частоту инфекционных поражений миокарда в ходе этой работы получено не было. 317 Глава 8. СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ РАЗЛИЧНЫХ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИХ ПОДХОДОВ ПРИ ИНФЕКЦИОННЫХ ПОРАЖЕНИЯХ МИОКАРДА В ходе исследования была проведена сравнительная оценка действия метаболических препаратов: левокарнитина, убихинона и инозина, а также определена эффективность нестероидного противовоспалительного препарата ибупрофена среди пациентов с выявленными симптомами миокардита. Для оценки действия этих лекарственных средств был проведен анализ клинических, лабораторных, электрокардиографических и эхокардиографических показателей в динамике у детей, получавших препараты, и не получавших их. Определяли средние сроки нормализации показателей функционирования сердечной мышцы. Случаи формирования стойких изменений оценивали отдельно. Среди больных, включенных в настоящее исследование, случаи тяжелого течения с показаниями для назначения кортикостероидов были единичными (всего 13 больных). Из них 3 случая (23%) завершились летальным исходом, тогда как без применения их – только 1 (0,1%). Формирование устойчивых изменений было отмечено у 7 больных (54%), получавших стероидные противовоспалительные препараты. Однако, объективная оценка эффективности и безопасности применения этих лекарственных средств в рамках данного исследования не может быть проведена из-за невозможности формирования релевантной группы сравнения, в которой такой терапии не проводили, по этическим причинам. Другие варианты терапии: диуретики, ингибиторы ангиотензин- превращающего фермента, сердечные гликозиды, - применяли по показаниям. Их эффективность также не может быть адекватно определена из-за невозможности формирования релевантной группы сравнения. Для оценки эффективности убихинона, левокарнитина и инозина распределение в группы, как было описано в главе 2, происходило методом конвертов. Все сравниваемые группы были сопоставимы по основной и 318 сопутствующей патологии, возрасту, полу, срокам госпитализации, тяжести заболевания и проводимой базисной терапии. Большинство больных были в возрасте от 1 до 3 лет (63-67%), имели средне-тяжелую форму (83-93%) сальмонеллеза или РВИ (47-53%). Как представлено на рисунке 58, нормализация лабораторных, электрокардиографических и эхокардиографических показателей происходила достоверно раньше при добавлении к базисной терапии левокарнитина или Сутки от начала кардиометаболической терапии убихинона, чем без применения метаболических препаратов. 120 92± 93± 7,9 100 80 60 113± 109± 51± 4,6*# 45± 4,0*# 65± 4,6* 79± 80± 5,8 4,6 80± 7,2* 75± 7,8 7,9 99± 8,9 7,7 6,7* 55± 4,6*# 49± 4,2*# 74± 7,6*# 64± 5,9*# 40 20 0 Клинические симптомы Лабораторные показатели Изменения ЭКГ Изменения ЭХО-КГ Дети, получавшие убихинон, n=30(100%) Дети, получавшие левокарнитин, n=30(100%) Дети, получавшие инозин, n=30(100%) Дети, не получавшие метаболической терапии, n=30(100%) * - разница достоверна, по сравнению с группой, не получавшей метаболическую терапию, р<0,01; # - разница достоверна, по сравнению с группой, получавшей инозин, р<0,05 Рис. 58. Средние сроки нормализации клинических, лабораторных, электрокардиографических и эхокардиографических показателей в группах детей, получавших различные метаболические препараты 319 Назначение инозина приводило к уменьшению длительности клинической симптоматики, а по другим нарушениям достоверного снижения выявлено не было. При сравнении показателей между группами, в которых были назначены различные лекарственные средства метаболического действия, подтверждено сопоставимое влияние их на показатели ЭКГ. Однако, левокарнитин и убихинон способствовали более быстрому завершению клинической симптоматики, восстановлению нормального уровня активности кардиоспецифичных ферментов и тропонина I, нормализации эхокардиографических показателей. Как видно из таблицы 104, у детей, не получавших препаратов метаболической терапии и на фоне лечения инозином, изменения сохранялись, в среднем, достоверно дольше, чем при добавлении к базисной терапии левокарнитина и убихинона. С целью определения влияния нестероидной противовоспалительной терапии была проведена оценка сроков купирования признаков вероятного миокардита среди 30 детей, получавших ибупрофен 20 мг/кг/сут. в качестве жаропонижающего и/или обезболивающего средства в течение от 3 до 10 дней и 30 детей, которым не назначали лекарственных средств этой категории. Группы были сформированы методом случайной выборки с помощью рандомизационной таблицы. Обе сравниваемые группы были сопоставимы по основной и сопутствующей патологии, возрасту, полу, срокам госпитализации, тяжести заболевания и проводимой базисной терапии. Большинство больных были в возрасте от 1 до 3 лет (67 и 71%), имели средне-тяжелую форму (87 и 93%) сальмонеллеза (по 53%) или РВИ (по 47%). Назначение нестероидных противовоспалительных препаратов от момента выявления симптомов поражения миокарда до срока нормализации температуры тела приводило (гиперферментемии) к снижению и продолжительности эхокардиографических лабораторных (систоло-диастолической дисфункции и дилатации камер сердца) показателей, что показано на рисунке 59. 320 Таблица 104. Средние сроки нормализации клинических, лабораторных, электрокардиографических и эхокардиографических показателей в группах детей, получавших различные метаболические препараты (сутки от начала миокардита, М±m) Оцениваемые показатели Дети, Дети, Дети, Дети, не получавшие получавшие получавшие получавшие убихинон, левокарнитин, инозин, метаболической М ± m, М ± m, М ± m, терапии, n = 30 n = 30 n = 30 М ± m, (100%) (100%) (100%) n = 30 (100%) Достоверность различий, р 1 2 3 4 Клинические 1-2 2-3 1-3 1-4 2-4 51±4,6 45±4,0 65±4,6 93±7,9 0,3280 0,0017* 0,0346* 0,0001* 0,0001* 0,0033* Лабораторные ЭКГ ЭХО-КГ 55±4,6 80±7,2 74±7,6 49±4,2 75±6,7 64±5,9 79±5,8 92±7,7 99±8,9 80±4,6 109±7,9 113±7,8 0,3364 0,0001* 0,0020* 0,0003* 0,0001* 0,8937 0,6144 0,1022 0,2625 0,0091* 0,0018* 0,1308 0,3014 0,0017* 0,0366* 0,0007* 0,0001* 0,2422 *- разница достоверна по сравнению с соответствующим показателем в указанной группе, р<0,05 3-4 Сутки от начала развития осложнения 321 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 48 ±4,2 59 ±3,9 48 ±4,0* Клинические симптомы 81 ±6,1 79 ±6,8 62 ±5,6 Лабораторные показатели Изменения ЭКГ 68 ±5,6* 87 ±7,5 Изменения ЭХО-КГ * - разница достоверна, р<0,05 Дети, получавшие ибупрофен, n=30(100%) Дети, не получавшие НПВС, n=30(100%) Рис. 59. Средние сроки нормализации клинических, лабораторных, электрокардиографических и эхокардиографических показателей среди детей, получавших ибупрофен и не получавших НПВС При этом достоверных различий по срокам нормализации клинической симптоматики и результатов ЭКГ не было выявлено, что представлено в таблице 105. Таблица 105. Средние сроки нормализации клинических, лабораторных, электрокардиографических и эхокардиографических показателей в группе детей, получавших ибупрофен и среди не получавших НПВС, M±m Оцениваемые показатели Дети, получавшие ибупрофен М ± m, n = 30 (100%) Дети, не получавшие НПВС, М ± m, n = 30 (100%) 1 2 Клинические 48±4,2 59±3,9 0,0617 Лабораторные ЭКГ ЭХО-КГ 48±4,0 79±6,8 68±5,6 62±5,6 81±6,1 87±7,5 0,0446* 0,8283 0,0467* Достоверность, р 322 *- разница достоверна по сравнению с соответствующим показателем в указанной группе, р<0,05 Таким образом, добавление к базисной терапии миокардита у детей убихинона в дозе 1 мг/кг/сут или левокарнитина в дозе 30 мг/кг/сут сроком не менее 1 месяца с момента выявления симптомов миокардита способствует более быстрой нормализации клинических, лабораторных, электрокардиографических и эхокардиографических показателей. Добавление к базисной терапии нестероидного противовоспалительного препарата ибупрофена в дозе 20 мг/кг/сут сроком от 3 до 10 дней в качестве жаропонижающего и/или обезболивающего средства способствует снижение продолжительности гиперферментемии, систоло-диастолической дисфункции и дилатации камер сердца. 323 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ Острые кишечные инфекции (ОКИ) широко распространены среди детей [11, 168]. Большинство из них на фоне адекватной терапии заканчиваются полным выздоровлением в достаточно короткие сроки. Однако в некоторых случаях могут развиваться осложнения, затрагивающие те или другие органы. Нарушения функции сердечно-сосудистой системы могут встречаться примерно у 80% больных при различных острых инфекционных заболеваниях [138, 171]. Большинство из них представляет собой закономерную реакцию организма, завершаются самостоятельно, без дополнительного специального лечения. Но, по данным проведенных исследований [17, 138, 355, 306], от 1 до 5% всех случаев инфекционных заболеваний сопровождаются миокардитом, с возможностью жизнеугрожающих нарушений ритма, острой сердечной недостаточности, а иногда - с длительным затяжным течением. В настоящее время в литературе и в практике миокардит остается диагнозом с множеством вопросов и противоречивых сведений. Это заболевание по-прежнему редко диагностируется клиницистами, но гораздо чаще становится патологоанатомической находкой [133, 236]. На сегодняшний день исследователями признан факт, что большинство случаев миокардитов остаются не диагностированными. В связи с этим при планировании исследования были поставлены задачи: оценить характер изменений миокарда при ОКИ у детей, определить распространенность каждого из возможных вариантов, установить значимость каждого из доступных методов дополнительных обследований, разработать диагностический алгоритм и рекомендации по ведению для этой категории больных. Результаты проведенного исследования на лабораторной модели подтвердили присутствие одновременно дистрофических и воспалительных изменений в миокарде как на фоне острых кишечных инфекций и бактериальной, и вирусной этиологии, так и при гриппе H3N2, что в литературе рассматривается 324 преимущественно как два самостоятельных взаимоисключающих и требующих различных терапевтических подходов патологических процесса [89, 130, 138]. Из 90 имевшихся образцов не было ни одного с присутствием только признаков дистрофии. термина Исходя из этого, было получено обоснование использования миокардит при признаках поражения миокарда в условиях инфекционного процесса. Для решения поставленных задач в исследование было включено 3162 ребенка в возрасте от 1 месяца до 15 лет в период с августа 2000 по апрель 2011 года. Распространенность поражений миокарда среди госпитализированных больных сальмонеллезом, ротавирусной и сочетанной сальмонеллезно- ротавирусной инфекцией оценена по результатам обследования 2162 больных, что позволило сделать объективные выводы о их частоте. Детям с клиническими симптомами патологии сердечно-сосудистой системы было осуществлено комплексное обследование с определением кардиоспецифичных ферментов: МВ-КК, α-ГБДГ, а также тропонина I, калия и кальция, С-реактивного белка; проведением электрокардиографии, эхокардиографии, суточного мониторирования ЭКГ. Для оценки значимости выявленных нарушений эти же обследования были выполнены в группах пациентов, не имевших клинических симптомов нарушения работы сердца, и среди условно здоровых детей. Анализ результатов предшествующих госпитализации обследований, длительное наблюдение за пациентами в стационаре и после выписки до полной нормализации всех показателей или подтверждение стойких изменений позволили характеризовать симптомокомплекс выявленных нарушений, в соответствии с имеющимися международными рекомендациями [230], как вероятный инфекционный миокардит, осложнивший текущую ОКИ. Вместе с тем была подтверждена обоснованность использования термина функциональные изменения сердечнососудистой системы у ряда больных при симптомах, не сопровождающихся достоверными признаками вовлечения в патологический процесс миокарда. 325 Наибольшая частота впервые выявленных симптомов патологии миокарда была отмечена на 3-и - 5-е сутки от момента начала ОКИ или ОРИ. Анализ большого количества вариантов лабораторных, электрокардиографических (включая суточное мониторирование ЭКГ) и эхокардиографических изменений показал отсутствие специфичности для диагноза миокардит какого-либо из показателей. На основании этого был сделан вывод о необходимости интегральной оценки нарушений, что согласуется с рекомендациями НьюЙоркской ассоциации кардиологов и рекомендациями Европейского общества кардиологов [230, 299]. Полученные в ходе представленного исследования данные не позволяют считать любое повышение какого-либо из кардиоспецифичных ферментов на фоне инфекции одним из признаков инфекционного миокардита. Для определения значимости и степени выраженности повышения уровня активности кардиоспецифичных ферментов был разработан индекс цитолиза кардиомиоцитов. Впервые была проведена оценка уровня тропонина I в сыворотке крови в соответствии с результатами суточного мониторирования ЭКГ и эхокардиографии с допплерографией у детей, больных сальмонеллезом и ротавирусной инфекцией. На основании полученных данных был разработан способ комплексной оценки показаний к кардиометаболической терапии и алгоритм дифференциальной диагностики поражений миокарда, выявляемых у детей на фоне ОКИ. Оценка сроков выявления первых симптомов патологии сердечнососудистой системы показала существенные различия по частоте в зависимости от этиологии заболевания. На 1-е – 2-е сутки от момента начала наблюдения нарушения регистрировали достоверно чаще среди пациентов с неуточненным возбудителем. Несомненно, к этой группе больных могли быть отнесены и те, у которых респираторная или кишечная инфекция развивались за счет вариантов возбудителей, которые не могли быть выявлены доступными лаборатории методами. Однако, высока вероятность манифестации миокардита под маской острого инфекционного заболевания [17, 142, 199, 320, 324], что было 326 подтверждено при дальнейшем наблюдении за этими пациентами. У них отмечали тошноту, диарею или запоры, эпизоды болей в животе, кашель, несмотря на проводимую, согласно стандартным схемам, терапию. В результате проведенного исследования было выявлено, что частота миокардита у детей, госпитализированных с заключительным диагнозом сальмонеллез, составляет 10%, что полностью совпадает с данными патологоанатомов [232, 261]. Этот показатель ожидаемо превышает средние по всем инфекционным заболеваниям значения, приводимые в литературе [17, 138, 306, 355], пациенты поскольку в настоящее исследование были включены только стационара. Известно, что некоторое число больных, преимущественно с легкой формой ОКИ и в возрасте старше 3 лет, остаются на амбулаторном лечении. Наиболее вероятно, что частота инфекционного миокардита среди них будет меньше. С другой стороны, патогенетические особенности сальмонеллеза, а именно, характерная выраженная интоксикация, оказывают неблагоприятное воздействие на миокард и способствуют развитию токсических изменений. Миокардит диагностировали достоверно чаще среди больных сальмонеллезом, вызванным S. Typhimurium (у 10% - 14 детей) и S. Enteritidis (у 11% - 128 детей), чем при ОКИ, вызванной другими из 20 сероваров сальмонелл (у 5% - 7 детей). В группе детей, больных ротавирусной инфекцией, частота миокардита была достоверно выше, чем при сальмонеллезе, и составила 18%, что, повидимому, связано с особенностями этого возбудителя с частой неэффективностью стартовой терапии с одной стороны, и с преобладанием пациентов в возрасте до года, с другой. Однако, по литературным данным, при ротавирусной инфекции у детей сердечно-сосудистые изменения носят преимущественно функциональный характер, полностью купируются при лечении основного заболевания и не приводят к развитию устойчивых изменений [30, 94, 138]. Такое противоречие с полученными нами данными может быть связано как с доступностью и уровнем лабораторных и 327 инструментальных методов обследования, так и с особенностями варианта циркулирующего штамма вируса. Достоверно более частая регистрация функциональных изменений и впервые выявленных малых аномалий развития сердца, наиболее вероятно, обусловлена преимущественно возрастными особенностями группы больных РВИ. Функциональные изменения закономерно наиболее характерны для детей раннего возраста, поскольку у них присутствует незрелость адаптационных механизмов, высока чувствительность к обезвоживанию и нарушению водноэлектролитного баланса в связи с физиологическими особенностями организма. Синдром МАРС диагностируется часто впервые в возрасте до года, реже от года до 3 лет, при первом в жизни проведенном эхокардиографическом исследовании. При сочетанной инфекции частота выявления признаков инфекционного миокардита оказалась значительно выше: у 37% больных. Такой высокий результат был ожидаем, поскольку у этих пациентов оказывал негативное влияние весь комплекс неблагоприятных воздействий как одной, так и другой инфекции. Среди детей, больных сальмонеллезом или РВИ, достоверно чаще вероятный острый миокардит, как и ожидалось, регистрировали при тяжелой форме, чем при средней степени тяжести. Существенных различий по сравнению с больными кишечными инфекциями легкой степени тяжести не было получено из-за небольшого числа детей, госпитализирующихся в стационар с незначительно выраженными симптомами. Наиболее часто вероятный инфекционный миокардит развивался у детей с тяжелой формой сочетанной сальмонеллезно-ротавирусной инфекцией (56%). Однако, по сравнению со среднетяжелым течением, на фоне которого частота миокардита составила 35%, различия не были достоверны, наиболее вероятно, из-за небольшого числа обследованных больных в этих группах. При анализе частоты впервые выявленных функциональных изменений и малых аномалий развития сердца в сравниваемых группах больных 328 сальмонеллезом, ротавирусной и сочетанной сальмонеллезно-ротавирусной инфекцией убедительной зависимости от степени тяжести выявлено не было. Однако, следует отметить, что истинная частота функциональных изменений гораздо выше. Но из-за быстрой положительной динамики на фоне позитивных результатов лечения основного инфекционного заболевания симптомы не фиксировались лечащими дополнительного врачами обследования. и не становились Достоверно более поводом высокая для частота функциональных изменений при ротавирусной и сочетанной сальмонеллезноротавирусной инфекции, чем при сальмонеллезе, возможно, связана как с особенностями самого вируса, так и с преимущественным выявлением ротавируса у детей в возрасте до 3 лет. Особенно ожидаемы такие реакции у пациентов от рождения до года, что подробно представлено в литературных источниках [1, 17]. С возрастными особенностями контингента связана и достоверно более высокая частота впервые выявленных малых аномалий развития сердца при ротавирусной и сочетанной инфекции. В работе убедительно доказано, что признаки вероятного миокардита чаще выявляются у детей, больных сальмонеллезом, в возрасте от 1 до 3 лет (12%) и от 3 до 7 лет (13%). При сочетанной инфекции инфекционно-воспалительные изменения миокарда были обнаружены также преимущественно среди пациентов 1-3 лет. Наиболее высокий риск при многих инфекционных заболеваниях и неблагоприятное течение, как неоднократно отмечено в российских и зарубежных публикациях [65, 151, 198, 253, 273, 320], приходится именно на этот возрастной период. На фоне незрелости механизмов местного иммунитета прекращается поступление факторов иммунной защиты из материнского молока и одновременно, с закономерным повышением физической и социальной активности ребенка, возрастает число контактов с различными микроорганизмами, что усугубляет повреждения миокарда. При сравнении распространенности той или другой патологии миокарда в разных возрастных группах детей, больных РВИ, зависимости от возраста 329 выявлено не было. Это, наиболее вероятно, связано с небольшим количеством детей старше 3 лет среди госпитализированных с таким диагнозом как за счет невысокой заболеваемости РВИ в этом возрасте, так и за счет менее выраженной симптоматики и отсутствием показаний к госпитализации. Частоты развития вероятного инфекционного миокардита была достоверно выше среди больных с неэффективностью стартовой терапии и длительностью госпитализации более 10 суток. Однако определить непосредственную причинно-следственную связь в этих случаях достаточно сложно. С одной стороны, неадекватная на первом этапе терапия могла быть причиной прогрессирования острой кишечной и/или острой респираторной инфекции, что способствовало более тяжелому течению и, как следствие, увеличению повышенной периода госпитализации. температуры, а также С другой стороны, сохранение гастроэнтерологической и/или бронхолегочной симптоматики, послужившие поводом для изменения схемы стартовой терапии, могли быть проявлениями развивающегося инфекционного миокардита. Длительный период госпитализации, в свою очередь, увеличивает риск внутрибольничной инфекции. Следует учитывать и тот факт, что при получении эффекта от стартовой терапии некоторые больные могли быть выписаны из стационара до проявления симптомов осложнения и без соответствующего обследования. В настоящее время известно, что значительная часть случаев миокардитов купируется самостоятельно, на фоне терапии основного заболевания, без назначения кардиологических препаратов [160]. Наличие сочетанной сальмонеллезно-ротавирусной инфекции увеличивает, как было показано в данном исследовании, риск развития инфекционного миокардита в 5,5 раза. Зависимости от других особенностей преморбидного фона и текущего основного заболевания: наличия хронической патологии, аллергических реакций в анамнезе, наличия других вирусных возбудителей, острого или постепенного начала инфекционного процесса, выявлено не было. 330 У детей с неуточненной этиологией ОКИ и/или ОРИ типичные симптомы инфекционного миокардита достоверно чаще, чем среди пациентов без патологии ССС, сопровождались снижением аппетита, рвотой, болями в животе, диареей, а также кашлем с хрипами различного характера при аускультации. Безусловно, что на первом этапе практически невозможно дифференцировать, является ли это признаком ОКИ и/или ОРИ с возбудителем, который невозможно детектировать доступными методами или симптомом развившегося инфекционного миокардита. Однако, наблюдение в динамике за пациентами с сохраняющимися нарушениями функции миокарда, по лабораторным, электрокардиографическим и эхокардиографическим данным, убедительно доказало непосредственную связь желудочно-кишечной симптоматики: снижения аппетита, эпизодов рвоты, диареи, запоров, болей в животе, гепатомегалии с инфекционным миокардитом или кардиомиопатией при отсутствии эффекта от стандартно проводимой в этих ситуациях терапии гастроэнтерологической направленности. В имеющейся на сегодняшний день литературе имеются единичные данные о возможности таких проявлений за счет недостаточности кровоснабжения органов желудочно-кишечного тракта при снижении сократимости миокарда на фоне любого патологического процесса в миокарде [230]. Некоторые из симптомов: боли в верхних отделах живота, тошнота, рвота, плохой аппетит могут быть связаны с непосредственным механическим давлением расширенных одного или обоих желудочков сердца изза развивающихся в них инфекционно-воспалительных или кардиосклеротических процессов. То же самое относится и к кашлю с выслушивающимися у некоторых больных хрипами различного характера. Неэффективность стандартной терапии и сохранение симптоматики у детей с кардиомиопатией свидетельствует о непосредственной связи бронхолегочных симптомов с патологией миокарда. Их появление свидетельствует о недостаточной функции левого желудочка и накоплении объема крови в малом круге кровообращения, за счет чего 331 происходит выход жидкости из кровотока в окружающую ткань и в бронхиальное дерево [230]. На вероятность нетипичных гастроэнтерологических и/или бронхолегочных проявлений кардиологической патологии указывают и более ранние сроки (1-е – 2-е сутки от первых признаков ОКИ или ОРИ в 35%) выявления симптомов сердечно-сосудистой патологии у детей с отсутствием каких-либо выявленных в мазках из ротоглотки или в фекалиях возбудителей. При этом непосредственное начало развития миокардита установить сложно. Возможность результаты такого анализа течения подтверждают летальных исходов у и патологоанатомические 4 детей с выявленной цитомегаловирусной (у 2 детей), энтеровирусной и неуточненной инфекцией с преобладанием поражения миокарда. У детей, больных сальмонеллезом, ротавирусной и сочетанной сальмонеллезно-ротавирусной инфекцией были выявлены, в целом, сходные поражения миокарда. Клинические симптомы патологии миокарда: систолический шум, приглушенность или глухость тонов сердца, нарушения ритма, понижение артериального давления сопровождались повышением уровней активности кардиоспецифичных ферментов, нарушениями по результатам ЭКГ и ЭХО-КГ, что соответствует литературным данным [138, 273, 369]. В исследовании особое внимание было обращено на неяркие проявления инфекционного миокардита, что на практике всегда вызывает большое количество вопросов и сомнений в диагнозе. Однако, их крайне важно учитывать из-за возможности быстрого прогрессирования вплоть до летального исхода у некоторых пациентов в отсутствии адекватного лечения и ограничения физической активности. Кроме этого, повторные нарушения могут усугублять предшествующие и в итоге существенно нарушать качество жизни. В представленной работе была подтверждена возможность инфекционной гиперферментемии без сопутствующих поражений миокарда, на что было обращено внимание Рослым И.М. с соавторами [141, 147]. Однако, согласно 332 абсолютному большинству существующих на сегодняшний день рекомендаций по диагностике миокардитов, любое повышение активности даже одного из кардиоспецифичных ферментов должно рассматриваться как показатель цитолиза кардиомиоцитов за счет какого-либо поражения миокарда [16, 19, 53, 65, 71, 107, 160, 334, 369]. На основании комплексного обследования детей с симптомами патологии сердечно-сосудистой системы и без них был сделан вывод о наличии небольшого или умеренного повышения одного или двух из кардиоспецифичных ферментов электрокадиографических и при отсутствии эхокардиографических клинических, изменений. Были проанализированы и результаты дообследования у детей с небольшим уровнем повышения всех кардиоспецифичных показателей. По полученным данным был сделан вывод о невозможности однозначной трактовки повышения одного из показателей без учета уровня других, в том числе и не относящейся к кардиоспецифичным показателям - аланинаминотрансферазы. Для точного определения значений, по которым можно подтвердить наличие значимого цитолиза в миокарде, был разработан способ оценки степени цитолиза кардиомиоцитов, учитывающий повышения МВ-КК, α-ГБДГ, АСТ и АЛТ. Снижение концентрации калия и кальция в крови было выявлено при сальмонеллезе у 13% больных с диагнозом миокардит и у 27% с диагнозом функциональные изменения ССС. Такие данные, вероятно, связаны с независимым от уровня калия механизмом инфекционно-воспалительного повреждения миокарда, развивающегося в период после проведения коррекции водно-электролитного баланса и, возможно, с выходом калия из клеток при их разрушении. Наиболее вероятно, что выявленные функциональные изменения ССС развивались у ряда пациентов за счет гипокалиемии и купировались при нормализации уровня калия в крови, что неоднократно описано в литературе [30, 138, 168, 169, 176]. У пациентов, больных ротавирусной инфекцией низкий уровень калия при миокардите был зарегистрирован у 6%, а при функциональных изменениях ССС - у 17%. Возможно, более редкое выявление 333 гипокалиемии у этих детей обусловлено особенностями питания с возможностью легкого его усвоения из употребляемых продуктов (жидких смесей, гомогенезированных пюре и грудного молока). В группе детей, не имевших симптомов патологии миокарда, низкий уровень калия также выявляли у больных (у 23% при сальмонеллезе, у 5% при РВИ и у 21% при сочетанной ОКИ). Средние уровни электролитов в группах больных, имеющих поражения миокарда, и без них были сходны. Уровень С-реактивного белка, определение которого входит в рекомендации по диагностике инфекционных миокардитов [18, 23], был достоверно чаще повышен у детей, больных миокардитом любой этиологии. Однако, он не может быть рекомендован для диагностики воспалительного процесса в миокарде из-за низкой специфичности. Средние уровни тропонина I при миокардите были достоверно выше, чем в группе детей, не имевших патологии сердца, но только у четверти больных были превышены пороговые диагностические значения качественного экспресстеста. На основании этого можно сделать вывод о необходимости применения количественного анализа для диагностики этой патологии, что в имеющейся на сегодняшний день литературе не обсуждалось. Уровень гомоцистеина, предложенный недавно для диагностики сердечнососудистой патологии [71, 291], был также выше у детей при миокардите, чем в группе условно здоровых. Однако, его уровень, в среднем, превышал пределы нормальных значений и среди наблюдавшихся амбулаторно детей с другой хронической патологией: гломерулонефритом, онкологическими заболеваниями, цитомегаловирусной инфекцией без признаков поражения миокарда. При этом существенных отличий от среднего значения, определенного при миокардите, отмечено не было. Наиболее вероятно, что этот показатель можно рекомендовать для контроля степени повреждения сосудистой стенки, в том числе коронарных сосудов, а не воспалительного процесса непосредственно происходящего в сердечной мышце. 334 Антимиокардиальные антитела выявляли у 20% пациентов с конца 1-го месяца от начала развития осложнения, что совпадает с опубликованными данными исследований, включавших пациентов с различной, в том числе неуточненной этиологией миокардита [53, 369, 370]. Поздние сроки их обнаружения не дают возможности рекомендовать их определение для диагностики миокардита. Однако, это может быть полезно для обоснования терапии в динамике при длительно текущих процессах или в сомнительных ситуациях на поздних стадиях. Из электрокардиографических изменений, независимо от этиологии, наиболее характерными для диагноза миокардит были нарушения реполяризации с деформацией, сглаженностью, инверсией зубца Т, удлинением интервала QT и снижение вольтажа зубца R. При сальмонеллезе чаще, чем при РВИ, отмечали нарушение внутрижелудочковой проводимости и гипертрофию левого или обоих желудочков. При ротавирусной инфекции – чаще элевацию сегмента ST, гипертрофию правого желудочка, что, наиболее вероятно, связано с возрастными особенностями этой группы пациентов и характерным преобладанием правых отделов в раннем возрасте. При сочетанной инфекции часто выявляли депрессию сегмента ST, что свидетельствует о более выраженной степени гипоксии кардиомиоцитов в этой группе больных и, вероятно, с проявлениями нарушений перфузии тканей на фоне симптомов ацидоза, токсикоза и эксикоза, что было описано Айзенбергом В.Л. [1]. При функциональных изменениях регистрировали синусовую аритмию, при сальмонеллезе – нарушения внутрижелудочковой проводимости, при ротавирусной инфекции - миграцию водителя ритма и синусовую брадикардию. Эти изменения обычно на практике рассматриваются у детей как варианты нормы, свидетельствующие о вегетативной дисфункции и неспособные приводить к нарушениям общего состояния. Однако, они требует наблюдения из-за возможности прогрессирования до более тяжелых вариантов нарушений 335 ритма и/или проводимости с повышением риска летального исхода [91], что возможно при прогрессировании инфекционно-воспалительного процесса. При суточном мониторировании у всех больных инфекционным миокардитом, осложнившим течение сальмонеллеза и/или ротавирусной инфекции, выявляли различные нарушения ритма. В доступной литературе на момент проведения исследования не было обобщенных данных о результатах этого обследования у детей, больных острыми инфекционными заболеваниями. Очевидно, что зарегистрированные отклонения не специфичны для миокардита, невозможно с уверенностью говорить об их полном отсутствии до момента начала сальмонеллеза, ротавирусной или сочетанной инфекции. Большинство из выявленных изменений: экстрасистолии, эпизоды синоатриальной блокады, эпизоды миграции водителя ритма, нарушения вариабельности ритма могут встречаться и при функциональных изменениях ССС. Полученные данные о сходстве нарушений ритма и проводимости, нарушений реполяризации при различной этиологии инфекционного процесса: бактериальной (на примере больных сальмонеллезом), вирусной (на примере больных ротавирусной инфекцией), сочетанной вирусно-бактериальной сальмонеллезно-ротавирусной инфекцией) (на примере подтверждают больных единообразие патологического процесса в сердечной мышце. Различные механизмы, по данным литературы [192, 209, 241, 245, 271, 295, 311, 370], вирусного и бактериального повреждения кардиомиоцитов приводят к нарушению их функции, которое проявляется в виде одинаковых симптомов, регистрируемых во время суточного мониторирования ЭКГ. Безусловно, что это обследования необходимо для выявления нарушений ритма, проводимости и реполяризации, которые далеко не всегда видны на стандартной ЭКГ, но часто требуют с целью обеспечения благоприятного исхода ограничений режима нагрузок и назначения соответствующей схемы терапии. По данным эхокардиографии, типичными отклонениями у больных миокардитом любой этиологии были диастолическая дисфункция одного или 336 обоих желудочков, снижение фракции выброса и расширение одной или более камер сердца. Признаки гипертрофии выявляли как при воспалительных, так и при функциональных изменениях. Наиболее частым нарушением была диастолическая дисфункция миокарда (у 87% больных инфекционным миокардитом, развившимся на фоне сальмонеллеза, у 84% - на фоне РВИ и у 88% - на фоне сочетанной инфекции), что, по современным представлениям, является самым ранним объективным признаком поражения миокарда любого генеза [57, 149]. Принципиальных отличий инфекционного миокардита, развившегося на фоне сальмонеллеза, ротавирусной или сочетанной сальмонеллезно- ротавирусной инфекции, получено не было, что подтверждает выводы морфологов, основанных на результатах эндомиокардиальных биопсий, которые свидетельствуют о сходстве повреждения кардиомиоцитов при различных патогенетических механизмах, реализующихся на фоне инфекционного процесса [206, 369]. На основании полученных данных для практического применения был разработан алгоритм дифференциальной диагностики впервые выявленной патологии миокарда при острых инфекционных заболеваниях у детей. При его использовании возможно диагностировать инфекционный миокардит и начать терапию при наличии результатов лишь одного или двух любых из перечисленных обследований, полученных после появления клинических симптомов развития сердечно-сосудистого осложнения. От имеющихся на сегодняшний день рекомендаций Нью-Йоркской ассоциации кардиологов и ряда других обществ или авторов [18, 40, 65, 71, 151, 225, 232, 253] разработанный алгоритм принципиально отличается обобщением с оценкой значимости результатов всех доступных в настоящее время в амбулаторных и стационарных условиях методов обследования больного с патологией сердца. В то же время каждое из них не является абсолютно обязательным для постановки диагноза. При наличии клинических симптомов, свидетельствующих о возможной 337 патологии сердца, а также двух и более изменений, полученных по данным одного из обследований, инфекционный миокардит может быть диагностирован и начато соответствующее лечение. С другой стороны, при наличии сомнительных или не подтверждающих воспалительный процесс в миокарде результатов, полученных другим методом, что может быть связано с негативной реакцией ребенка, плохим качеством аппаратуры или с неопытностью специалиста, диагноз остается прежним. Такой подход, безусловно, обеспечит раннюю диагностику инфекционного миокардита и даст профилактику неблагоприятного исхода доступными практически в любом медицинском учреждении методами. Результаты наблюдения за детьми с диагностированным инфекционным миокардитом на фоне сальмонеллеза, ротавирусной и сочетанной сальмонеллезно-ротавирусной инфекции ранее в литературе описаны не были. Настоящее исследование позволило установить, что нормализация показателей у большинства больных происходит в течение от одного до 6 месяцев. Через 710 дней от момента определения первых патологических симптомов, во время значительного уменьшения или исчезновения проявлений основного заболевания, которое послужило поводом для госпитализации, у больных отмечали лишь некоторую положительную, отрицательную или отсутствие динамики по уровню кардиоспецифичных ферментов, ЭКГ и ЭХО-КГ. К концу первого месяца нормализацию всех показателей регистрировали у 30,7% детей с диагностированным миокардитом на фоне сальмонеллеза, и у 17% на фоне ротавирусной инфекции. Такие различия, вероятно, связаны с отсутствием эффективной противовирусной терапии. К концу третьего месяца выздоровление отмечали у 34,5% с ранее подтвержденным сальмонеллезом и у 47% с РВИ из числа пациентов, оставшихся в исследовании к этому сроку. Наиболее быстро кардиоспецифичных эхокардиографические снижались до ферментов. изменения нормальных значений уровни Электрокардиографические сохранялись дольше. Через и полгода 338 выздоровление было зарегистрировано у 47% детей с ранее выявленным сальмонеллезом и у 31% с РВИ. Однако, у некоторых пациентов изменения сохранялись. На этом сроке нарушения, выявляемые одновременно по результатам ЭКГ и ЭХО-КГ регистрировали у 17% пациентов при той и другой этиологии. У 14% из наблюдавшихся детей после РВИ были отмечены только электрокардиографические изменения. Безусловно, что во всех случаях сложно утверждать, что все изменения были целиком и полностью приобретены на фоне острых симптомов сальмонеллеза, ротавирусной или сочетанной инфекции. Однако, анализ данных амбулаторных карт, предшествующих заболеванию результатов осмотров, анализов, ЭКГ и ЭХО-КГ, подтверждают непосредственную роль ОКИ. Есть вероятность, что инфекционные агенты являются пусковым фактором генетически детерминированных процессов как в клетках миокарда, так и в иммунной системе. Возможно, что имеет место роль неизвестных персистирующих возбудителей, детекция которых на сегодняшний день была невозможна из-за отсутствия соответствующих тестовых систем. Однако, это может быть установлено в процессе новых исследований в этой области. При анализе факторов, способных повлиять на формирование устойчивых изменений, были определены группы риска неблагоприятного течения. Наиболее часто отсутствие полного выздоровления наблюдали у мальчиков с началом заболевания в возрасте от одного года до трех лет. Повышенный риск был отмечен при аллергических заболеваниях в анамнезе, что, несомненно, подтверждает концепцию присутствия одновременно различных механизмов повреждения миокарда, которые могут взаимно усугублять проявления патологии. Значения индекса цитолиза кардиомиоцитов более 3 также сопровождались более частым формированием хронической патологии, что ожидаемо, поскольку этот показатель можно расценивать как объективную характеристику объема поражения миокарда. 339 Убедительного подтверждения роли других вероятных факторов в этом исследовании получено недифференцированной не было. Различные соединительно-тканной варианты дисплазии с синдрома различной частотой в сравниваемых группах. Высоко достоверно более низкая частота аномально расположенных хорд и трабекул среди детей, не имевших клинических симптомов патологии миокарда, чем у больных миокардитом, обусловлена, очевидно, особенностью изначального формирования групп. При впервые выявленном систолическом шуме дети попадали в основную группу. При обнаружении только синдрома МАРС они формировали отдельную категорию. Среди этих больных могли быть и те, у которых аномалии могли быть пропущены при предшествующей ЭХО-КГ, сформировались после неё или данного вида обследовании не было проведено вовсе. Известен факт, что пролапсы клапанов, могут появляться при различных инфекционных заболеваниях [120, 166]. На фоне острого инфекционного процесса при усилении скорости кровотока вследствие активизации симпато-адреналовой системы, иногда с увеличением камер сердца за счет токсических проявлений, ранее немые аномалии развития могут стать аускультирующимися. В этой группе принципиальное значение имеют нормальные уровни кардиоспецифичных ферментов с отсутствием значимых изменений ЭКГ и ЭХО-КГ для дифференциальной диагностики с инфекционным миокардитом. Синдром соединительно-тканной дисплазии до госпитализации был зафиксирован лишь у незначительного числа больных. Однако, в ходе наблюдения за больными миокардитом в катамнезе были зафиксированы периоды снижения степени пролабирования клапанов и выраженности регургитации, уменьшения размеров открытого овального окна при проведении терапии и значимую отрицательную динамику этих показателей при самостоятельной отмене препаратов или интеркуррентных заболеваниях. При амбулаторном наблюдении за 238 детьми с различными вариантами синдрома соединительно-тканной дисплазии в течение 5 лет с регистрацией всех 340 эпизодов ОРИ и ОКИ был установлен существенно более низкий уровень заболеваемости миокардитом: 0,4%, чем среди госпитализированных в стационар. При сравнении с частотой инфекционно-воспалительных изменений миокарда у детей, не имевших этой патологии, достоверных различий выявлено не было. Среди пациентов со стойкими изменениями в миокарде оппортунистические инфекции (герпес 1-го, 2-го и 6-го типов, Эпштейна-Барр и цитомегаловирусную) регистрировали с примерно такой же частотой, как и в группе детей с нормализацией показателей. Однако, наличие персистирующего возбудителя способствовало усилению выраженности симптоматики. Это, в целом, совпадает с опубликованными результатами исследований Kuhl U., Pauschinger M. и других [231, 366]. На сегодняшний день в имеющихся руководствах отсутствует единый стандарт лечения инфекционной патологии миокарда. Для пациентов с диагнозом инфекционный миокардит к настоящему моменту не было проведено многоцентровых слепых плацебо-контролируемых исследований эффективности и безопасности каких – либо препаратов. Существенным препятствием для этого послужило отсутствие общепринятых диагностических критериев миокардитов и кардиомиопатий. Существуют лишь данные мета-анализов небольших, в основном, открытых наблюдений, затрагивающих преимущественно пациентов с тяжелыми формами сердечной недостаточности на терапии кортикостероидами или цитостатиками [40, 292, 312, 313]. Сегодня получены бесспорные доказательства эффективности ряда препаратов для лечения сердечной недостаточности: бета-блокаторов, ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента, антагонистов рецепторов ангиотензина II, антиагрегантов. Однако, результаты этих исследований не могут быть применены для детей, больных инфекционным миокардитом. Все лекарственные препараты из перечисленных групп запрещены, согласно имеющимся инструкциям, до 12 (ацетилсалициловая 341 кислота) или до 18 лет, что не позволило изучить их действие в рамках данного исследования. Помимо этого, сведения об их эффективности получены в группах пациентов с сердечной недостаточностью преимущественно на фоне атеросклероза, гипертонической болезни и инфаркта миокарда, принципиально отличающихся по патогенезу от сердечной недостаточности, развивающейся на фоне воспалительного процесса в миокарде. Безусловно, что это направление требует организации отдельных исследований по изучению безопасности и эффективности большого резерва лекарственных средств. Большинством авторов признано, что основой является этиотропная терапия с применением антибактериальных или противовирусных препаратов. Все дети, включенные в настоящее исследование, её получали, согласно имеющимся стандартам лечения острых кишечных инфекций [43, 168]. Получено абсолютное подтверждение повышению риска развития инфекционного миокардита на фоне сальмонеллеза, ротавирусной или сочетанной сальмонеллезно-ротавирусной инфекции при неэффективности стартовой терапии. В отношении различных патогенетических направлений лечения инфекционных миокардитов и кардиомиопатий существуют разные мнения. Препараты, улучшающие метаболические процессы в кардиомиоцитах стабилизирующие мембрану клеток, при различной и кардиологической патологии способны поддерживать адекватную работу структур и ограничивать зону повреждения миокарда [73]. Однако, их необходимость и результативность часто подвергаются сомнению из-за отсутствия проведенных, в соответствии с требованиями доказательной медицины, исследований по их эффективности при инфекционных поражениях миокарда [40, 369]. Многие из метаболических препаратов широко применяются в педиатрии, имеют достаточную, подтвержденную за много лет их использования в различных странах, эффективность и безопасность [82, 87, 179, 220, 359, 363]. 342 Сравнительная оценка результатов лечения в нашем исследовании показала, что добавление к базисной терапии препаратов с метаболической активностью: убихинона или левокарнитина способствует сокращению сроков заболевания, что согласуется с данными об их эффективности, полученными при наблюдении за больными с другой различной кардиологической патологией [87, 220, 309]. Эти данные подтверждают и результаты, полученные на экспериментальных моделях инфекционного миокардита [189]. На сегодняшний день, по данным литературы, имеются и противоречивые выводы об эффективности как стероидных, так и нестероидных противовоспалительных препаратов. В одних исследованиях было показано их отрицательное влияние на течение инфекционного миокардита с увеличением продолжительности воспалительного процесса в миокарде и повышением частоты формирования стойких изменений и дилатационной кардиомиопатии за счет активизации репликации вирусов [40, 182, 252, 317, 321, 322]. Стероидные противовоспалительные препараты вследствие супрессорного влияния на иммунную систему могут задерживать выздоровление и способствовать прогрессированию осложнений. Это наиболее ярко выражено при некоторых вирусных инфекциях со склонностью к длительному течению, в отсутствии эффективных противовирусных препаратов. Менее выражено иммуносупрессорное действие у нестероидиных противовоспалительных препаратов. Наличие воспалительного компонента дает патогенетическое обоснование этому виду терапии [120]. Помимо этого, противовоспалительная терапия улучшает общее состояние пациента с объективными признаками улучшения функции миокарда [197, 224, 250, 254, 260]. По современным рекомендациям, основанным на результатах оценки терапии эксперимента на мышах, зараженных вирусом Коксаки В, в ходе назначение нестероидных противовоспалительных препаратов считается не обоснованным [230]. Однако, не были представлены данные по влиянию этой группы лекарственных средств при наличии эффективной этиотропной терапии. 343 Стероидные противовоспалительные средства необходимы при тяжелом течении воспалительного процесса в миокарде, в первую очередь, аллергической или аутоиммунной природы. Из-за риска побочных действий, многочисленных данных об их неблагоприятном влиянии на течение и прогноз инфекционного миокардита с удлинением сроков выздоровления, частым формированием устойчивых изменений и кардиомиопатии в рамках данного исследования было невозможно адекватно оценить эффективность этой группы препаратов. Учитывая имеющиеся данные, преднизолон или дексаметазон назначались только при тяжелом течении миокардита в условиях отделения интенсивной терапии. Назначение противовоспалительного средства ибупрофена, по результатам проведенного исследования, ускоряет нормализацию лабораторных и эхокардиографических нарушений, что может быть связано со снижением тахикардии при нормализации температуры тела и, как следствие, улучшению кровоснабжения миокарда. Таким образом, в ходе представленной работы были установлены распространенность, сальмонеллезе и характер, ротавирусной динамика инфекции. поражений Определена миокарда при эффективность проводимой терапии и выявлены группы риска. Очевидны и перспективы дальнейших исследований отдельных вопросов об особенностях патогенеза инфекционного миокардита при различных заболеваниях и ведения больных. 344 ЗАКЛЮЧЕНИЕ В настоящее время, как в российской, так и в зарубежной литературе, имеются противоречивые данные о распространенности, критериях диагноза, прогнозе и особенностях ведения больных миокардитом. Вследствие этого успешно диагностируются только тяжелые формы с ярко выраженной клинической, лабораторной, электрокардиографической и ультразвуковой симптоматикой с высоким процентом летальности из-за поздних сроков начала лечения. Сложившаяся ситуация приводит к тому, что в большинстве случаев воспалительные изменения миокарда определяются не клиницистами, а только патологоанатомами. В результате проведенного исследования были получены данные о высокой распространенности миокардита у детей, госпитализированных с сальмонеллезом, ротавирусной и сочетанной инфекцией. Из доступных в повседневной практике дополнительных обследований определены наиболее значимые лабораторные, электрокардиографические и эхокардиографические показатели. На основании анализа полученных данных составлен алгоритм дифференциальной диагностики поражений миокарда при ОКИ у детей. Наблюдение за пациентами в катамнезе позволило определить сроки выздоровления, факторы риска формирования стойких изменений и оценить эффективность проводимой терапии. Представленные результаты крайне важны для своевременной диагностики осложнений инфекционных заболеваний, начала лечения и определения адекватной тактики ведения больного, что позволит снизить риски неблагоприятного течения, развития жизнеугрожающих состояний и летальных исходов. 345 ВЫВОДЫ 1. Среди госпитализированных детей признаки инфекционного миокардита выявлены у 10% больных сальмонеллезом, 18% больных ротавирусной инфекцией и 37% больных с сочетанной сальмонеллезно-ротавирусной инфекцией, чаще у детей в возрасте от 1 до 3 лет, при сочетанной сальмонеллезно-ротавирусной инфекции, при тяжелых формах, при выявлении S. Enteritidis и S. Typhimurium, при неэффективности стартовой терапии острой кишечной инфекции. 2. Функциональные изменения: тахикардия, брадикардия, нарушения ритма и проводимости, инфекционная гиперферментемия, купировавшиеся одновременно с симптомами ОКИ, выявлены у 4% больных сальмонеллезом, 6% больных ротавирусной инфекцией и 12% больных с сочетанной сальмонеллезно-ротавирусной инфекцией. 3. При острых кишечных инфекциях вирусной и бактериальной этиологии в эксперименте у лабораторных мышей в миокарде развиваются одновременно дистрофические и воспалительные изменения. 4. Комплексная оценка в баллах сочетания впервые выявленных систолического шума и/или приглушенности (глухости) тонов сердца, и/или аритмии с повышением кардиоспецифичных ферментов и/или тропонина I, изменений на ЭКГ, нарушений диастолической и/или систолической функции, и/или расширением камер сердца, по ЭХО-КГ, позволяет выделить больных с вероятным миокардитом. Диагноз подтверждается при выявлении антимиокардиальных антител спустя 3 недели от начала заболевания. 5. Расчет индекса цитолиза кардиомиоцитов, суммирующего степени активности каждого из кардиоспецифичных ферментов, позволяет провести дифференциальную диагностику вероятного миокардита и функциональных изменений, а также определить степень повреждения кардиомиоцитов. 6. Поражения миокарда у детей могут имитировать симптомокомплекс острой кишечной инфекции неуточненной этиологии, сопровождаясь снижением 346 аппетита, тошнотой, рвотой, болями в животе, диареей. При сальмонеллезе и ротавирусной инфекции, осложненных вероятным миокардитом, увеличивается продолжительность лихорадочного периода и болей в животе. 7. Инфекционный миокардит у детей, независимо от этиологии, имеет сходные клинические, лабораторные, электрокардиографические и эхокардиографические симптомы, характеризуется повышением тропонина I, МВ-КК, α-ГБДГ, нарушениями реполяризации на ЭКГ и нарушением диастолической функции желудочков, по ЭХО-КГ, реже - снижением вольтажа зубца R, фракции выброса и расширением одной или более камер сердца. 8. При ротавирусной инфекции изменения ЭКГ более выражены, чем при сальмонеллезе. При сочетанной инфекции отмечали более высокую активность α-ГБДГ, более частое появление депрессии сегмента ST на ЭКГ. 9. Купирование симптомов при миокардите у большинства реконвалесцентов сальмонеллеза и ротавирусной инфекции происходит в период от 30 дней до 3 месяцев от момента появления первых симптомов поражения миокарда. У 17% пациентов реполяризации, регистрируются диастолическая стойкие дисфункция, изменения: пролапсы нарушения клапанов с регургитацией. 10. Прогностически неблагоприятными факторами при вероятном инфекционном миокардите являются возраст от 1 до 3 лет, мужской пол, аллергические заболевания в анамнезе, значения индекса цитолиза кардиомиоцитов более 3. 11. Добавление к базисной терапии вероятного инфекционного миокардита, развившегося при сальмонеллезе или ротавирусной инфекции, метаболических препаратов убихинона или левокарнитина, а также противовоспалительного средства ибупрофена, снижает продолжительность заболевания и улучшает прогноз. 347 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. При впервые выявленных клинических симптомах патологии миокарда у ребенка на фоне острой кишечной инфекции необходимо проведение электрокардиографического, эхокардиографического и лабораторного обследований с определением в сыворотке крови уровня тропонина I, активности МВ-фракции креатинкиназы (МВ-КК), α- гидроксибутиратдегидрогеназы (α-ГБДГ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ). 2. Для дифференциальной диагностики вероятного миокардита, малых аномалий развития сердца и функциональных изменений необходима комплексная оценка отклонений, в соответствии с диагностическим алгоритмом и определением их значимости в баллах. 3. Для постановки диагноза и определения степени риска формирования стойких изменений уровни активности кардиоспецифичных ферментов должна быть оценены суммарно с помощью индекса цитолиза кардиомиоцитов. 4. У детей с негативной реакцией на регистрацию ЭКГ оценка изменений проводится с помощью 12-канального аппарата суточного мониторирования с использованием отведений от поверхности грудной клетки. 5. При выраженных проявлениях инфекционного поражения миокарда для диагностики вероятного миокардита и начала терапии достаточно сочетания клинических симптомов и результатов одного из возможных дополнительных исследований: повышения уровня тропонина I, или одновременно МВ-КК, αГБДГ, АСТ (АСТ/АЛТ), или снижения фракции выброса. 6. Добавление к базисной терапии поражений миокарда на фоне сальмонеллеза и ротавирусной инфекции убихинона или левокарнитина с момента постановки диагноза до нормализации клинических, лабораторных и инструментальных показателей, не менее 1 месяца, приводит к сокращению продолжительности изменений. 348 7. Ибупрофен при вероятном миокардите на фоне сальмонеллеза или ротавирусной инфекции показан для уменьшения продолжительности гиперферментемии и эхокардиографических нарушений с момента выявления диагноза в дополнении к этиотропной терапии основного заболевания. 8. Больные с симптомами патологии миокарда, выявленными на фоне сальмонеллеза и ротавирусной инфекции, подлежат обязательному наблюдению инфекционистом и кардиологом не менее 1 месяца, а при сохранении нарушений - не реже 1 раза в месяц до полной нормализации клинических, лабораторных, электрокардиографических и эхокардиографических показателей, длительность диспансерного учета не ограничивается. 349 СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ 1. Айзенберг В.Л. Неотложные состояния при острых кишечных инфекциях у детей раннего возраста (клиника, диагностика, патогенез, интенсивная терапия): Дисс. … доктора мед. наук. – М., 1993. - 388 с. 2. Аладьин А.С. Катамнез детей с приобретенными неревматическими кардитами: Автореф. дисс. … канд. мед. наук. - Н. Новгород, 2003. – 26 с. 3. Анализ причин летальных исходов при острых кишечных инфекциях у детей / Л.А. Гульман, Г.К. Григорьева, Н.М. Бривин, З.А. Павлова // Острые инфекции у детей: Сб. ст. – М., 1986. - С. 69–71. 4. Антонова Т.В., Жевнерова Н.С. Вирусные миокардиты: этиология и патогенез, проблемы диагностики / Т.В. Антонова, Н.С. Жевнерова // 350 Журнал инфектологии. – 2013. – Т.5. - №2. – С. 13-21. 5. Аритмология: проблемы, достижения, перспективы: беседа с д.м.н., профессором Виталием Андреевичем Сулимовым // Медицинский совет. – 2013. - №9. – С. 101-105. 6. Аркатов В.А., Межирова Н.М., Ткачук З.А. Патофизиологические аспекты эндогенной интоксикации при кишечных инфекциях у детей // Анестезиология и реаниматология. – 1987. - № 5. - С. 28–29. 7. Атьков О.Ю., Балахонова О.Ю., Горохова С.Г. Ультразвуковое исследование сердца и сосудов. – М.: Эксмо, 2009. - 400 с. 8. Афанасьев А.В. Абдоминально-кардиальный синдром, выявление и лечение на догоспитальном этапе // Тер. архив. - 1991. - №1. - С. 91-94. 9. Ахмедова М.Д. Миокардиты. Клиника, диагностика, лечение. – Махачкала, - 2011. – 104 с. 10. Баранов А.А. Детские инфекции как причина младенческой и детской смертности // Педиатрия. - 1991. - №6. - С. 8–9. 11. Баранов А.А., Горелов А. В., Каганов Б.С. Острые респираторные заболевания у детей: лечение и профилактика: Пособие для врачей / А.А. Баранов, А.В. Горелов, Б.С. Каганов. - М.:, 2005. - 68 с. 12. Барт Б.Я., Беневская В.Ф., Бродский М.С. Неревматические миокардиты в практике терапевта и кардиолога поликлиники // Терапевтический архив. – 2011. - №1(83). – С. 12-17. 13. Басаргина Е.Н. Миокардит у детей: трудности диагностики и лечения // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. – 2015. – Т.94. - №2. – С. 152-160. 14. Басаргина Е.Н. Кардиомиопатии // Избранные лекции по педиатрии под ред. А.А. Баранова, Р.Р. Шиляева, Б.С. Касанова. – М.: , 2005. - С. 201–208. 15. Белан Ю.Б., Старикович М.В. Парвовирусная инфекция В19 // Лечащий врач. – 2014. - №11. – С. 50. 351 16. Беленков Ю.Н., Оганов Р.Г. Кардиология: национальное руководство. – М.:, 2007. - 1232 с. 17. Белозеров Ю.М. Детская кардиология. – М.: МЕДпресс-иинформ, 2004. - 597 с. 18. Белоконь Н.А. Неревматические кардиты у детей. – М.: Медицина, 1984. - 213 с. 19. Беляева Л.М. Педиатрия: курс лекций. – М.: Медицинская литература, 2011. - 568 с. 20. Благова О.В., Недоступ А.В. Современные маски миокардита (от клинических синдромов к диагнозу) // Российский кардиологический журнал. – 2014. - №5(109). – С. 13-22. 21. Благова О.В., Недоступ А.В. Базисная терапия инфекционноиммунного миокардита: проблема выбора препаратов и режима 352 лечения // Клиническая фармакология и терапия. – 2014. – Т.23. - №5. – С. 45-54. 22. Бобин А.Н. Инфекционный миокардит: основы клинической и морфологической диагностики // Воен.- мед. журнал. – 2001. - №4. – С. 39–43. 23. Бойцов С.А., Дерюгин М.В. Неревматические миокардиты // Руководство по кардиологии: уч. пособие: В 3 т. – М.: ГэотарМедиа, 2008. - Т. 2. - С. 116–145. 24. Боровиков В.П., Боровиков И.П. Статистический анализ и обработка данных в среде Windows. – М.: Информационно-издательский дом «Филинъ», 1997. - 600 с. 25. Бочаров Е.Ф., Лысенко Г.С., Солодовников И.А., Шалоуров О.В. Поражение сердца при вирусных инфекциях. – Новосибирск: Наука, 1980. - 151 с. 26. Букринская А.Г., Грачева Н.М., Васильева В.И. Ротавирусная инфекция. – М.: Медицина, 1989. - 223 с. 27. Бунин К.В. Клиника и терапия нарушений сердечно-сосудистой системы при инфекционных болезнях. – М.: Медгиз, 1957. - С. 9–78. 28. Валгма К. Инфекционный миокардит. – Таллин: Валгус, 1990. - 168 с. 29. Варианты поражения сердца при хроническом гепатите С / Т.Н. Лопаткина, Л.А. Стрижаков, А.А. Конышева и др. // Клиническая фармакология и терапия. – 2014. – Т.23. - №4. - С. 90-94. 30. Васильев Б.Я., Васильева Р.И., Лобзин Ю.В. Острые кишечные заболевания. Ротавирусы и ротавирусная инфекция. - СанктПетербург: Лань, 2000. - 272 с. 31. Вирус Коксаки типа В3 провоцирует миокардит у мышей путем стимуляции экспрессии TOLL-подобного рецептора 4 / Ж. Жао, К. Тян-Жи, Л. Ян и др. // Биохимия. – 2015. – Т.80. - №4. – С. 534-543. 353 32. Вирусные миокардиты: трудности диагностики и лечения / Н.П. Митьковская, Е.И. Адаменко, Т.В. Ильина, Р.А. Сакович // Кардиология в Белоруси. – 2014. - №2(33). – С. 26-35. 33. Влияние триметазидина на показатели трансмитрального кровотока у больных с диастолической сердечной недостаточностью / Ю.Н. Фудулаев, Н.С. Павлюченко, Т . В . Пинчук и др. // Сборник материалов ХХI Российского национального конгресса «Человек и лекарство», Москва, 7-11 апреля 2014 г.: М., 2014. – С. 114. 34. Влияние убидекаренона на содержание ST2 у больных хронической сердечной недостаточностью II-III функционального класса / Г.А. Кухарчик, Л.Б. Сичинава, Л.Б. Гайковая, А . Т . Бурбелло // Сборник материалов ХХI Российского национального конгресса «Человек и лекарство», Москва, 7-11 апреля 2014 г.: М., 2014. – С. 69. 35. Внезапная ненасильственная смерть молодых людей (ретроспективный анализ) / М.В. Гордеева, О.Е. Велеславова, М.А. Батурова и др. // Медицина неотложных состояний. – 2014. - №4(59). – С. 18-26. 36. Внезапная сердечная смерть молодых людей / М.В. Гордеева, Л.Б. Митрофанова, А.В. Пахомов и др. // Вестник аритмологии. – 2012. №68. – С. 34-44. 37. Возможности биопсии миокарда в верификации диагноза миокардита у больных с «идиопатическими» аритмиями / О.В. Благова, А.В. Недоступ, Е.А. Коган и др. // Кардиология. – 2013. – Т.53. - №11. – С. 21-30. 38. Возможности современных методов диагностики лимфоцитарных миокардитов как причины желудочковых аритмий / А.В. Пахомов, 354 Е.С. Игнатьева, Н.А. Митрофанов и др. // Медицинская визуализация. – 2013. - №5. – С. 42-50. 39. Галявич А.С. Миокардит. – Казань: МеДДок, 2012. – 100 с. 40. Гиляревский С.Р. Миокардиты: современные подходы к диагностике и лечению. – М.: Медиа Сфера, 2008. - 324 с. 41. Гончарова О.В., Соколовская Т.А. Заболеваемость детей 0–14 лет в Российской Федерации: лонгитудинальное и проспективное исследования // Медицинский совет. – 2014. - №6. – С. 6-9. 42. Горелов А.В., Милютина Л.Н. Современные принципы диетотерапии острой диареи у детей // Медицинская помощь. – 2000. - №6. - С. 2831. 43. Горелов А.В., Милютина Л.Н., Усенко Д.В. Лечение острых кишечных инфекций у детей. Руководство для врачей. – М., 2002. - 48 с. 44. Горелов А.В., Плоскирева А.А., Усенко Д.В. Современные подходы к патогенетической терапии острых кишечных инфекций у детей // Инфекционные болезни. – 2013. – Т. 11. - №1. – С. 87-92. 45. Горелов А.В, Плоскирева А.А., Бондарева А.В. Пробиотики в комплексной терапии острых кишечных инфекций у детей // Педиатрия [Электронный ресурс]. – 2014. - №6. – Режим доступа: http://www.pediatriajournal.ru/files/upload/mags/343/2014_6_4159.pdf. 46. Гостищев В.К. ХОБЛ у взрослых больных, осложненная пециломикозными миокардитами / В.К. Гостищев [и др.] // 355 Сборник материалов ХХI Российского национального конгресса «Человек и лекарство», Москва, 7-11 апреля 2014 г.: М., 2014. – С. 228. 47. Григорьева Н.М. Диагностические критерии миокардита // Рос. мед. журнал. – 1996. - №2. - С. 58–61. 48. Грицына И.В. Гранулематозный миокардит с фульминантным дебютом // Morphologia. - 2014. - V. 8. - №1. - P. 35-39. 49. Давыдова С.С. Эхокардиография в оценке риска развития сердечнососудистых осложнений в периоперационном периоде у больных урологическими заболеваниями // Медицинский совет. - 2012. – №3. – С. 102-104. 50. Дабровски А., Дабровски Б., Пиотрович Р. Суточное мониторировние ЭКГ. – М.: Медпрактика, 1999. - 208 с. 51. Делягин В.М. Астенические состояния у детей и подростков // Медицинский совет. – 2012. - №3. – С. 84-91. 52. Делягин В.М., Тихомирова Е.А., Демидова Ю.В. Синдром удлиненного интервала QTc // Медицинский совет. - 2012. - №10. – С. 54-57. 53. Дерюгин М.В., Бойцов С.А. Хронические миокардиты. - СПб: ЭЛБИСПб, 2005. - 288 с. 54. Диагностика некоронарогенных заболеваний у пациентов с желудочковыми тахиаритмиями / В.В. Грохотова, Р.Б. Татарский, Д.С. Лебедев и др. // Вестник аритмологии. – 2014. - №75. – С. 41-47. 55. Диенко Г.И. Нарушения водно-солевого обмена у детей раннего возраста, больных острыми кишечными инфекциями, и их коррекция в зависимости от степени обезвоживания: Автореф. дисс. … канд. мед. наук. – М., 1984. - 15 с. 56. Дифференциальный диагноз воспалительного и невоспалительного поражения миокарда у юного спортсмена (описание клинического 356 случая) / Л.А. Балыкова, С.А. Ивянский, Н.В. Щекина и др. // Вестник современной клинической медицины. – 2013. – Т.6. - №3. – С. 28-31. 57. Драпкина О.М., Кабурова А.Н. Жесткость сосудов и диастолическая сердечная недостаточность // Терапевтический архив. – 2013. - №11. – С. 75-81. 58. Евстигнеева О.И., Окороков В.Г., Белякова А.С. Исследование показателей вариабельности сердечного ритма в функциональных исследованиях у трудоспособных лиц // Сборник материалов ХХI Российского национального конгресса «Человек и лекарство», Москва, 7-11 апреля 2014 г.: М., 2014. – С. 44-45. 59. Еще раз о токсикозе при кишечных инфекциях у детей / И.А. Зайцева, Б.З. Шенкман, А.С. Эйберман, Е.В. Михайлова // Вопросы охраны материнства и детства. – 1991. - №9. - С. 37–41. 60. Защита миокарда при реваскуляризации миокарда: фокус на предуктал МВ: беседа с д.м.н., профессором Юрием Михайловичем Лопатиным // Медицинский совет. – 2013. - №9. – С. 98-100. 61. Значимость различных неинвазивных маркеров в диагностике латентного миокардита в сопоставлении с данными биопсии / Ю.В. 357 Осипова, О.В. Благова, А.В. Недоступ и др. // Кардиология и сердечнососудистая хирургия. – 2015. – Т.8. - №1. – С. 40-56. 62. Зубов Е.В. Инфекционно-обусловленные миокардиты у детей: новые возможности диагностики, оценки прогноза и лечения: Автореф. дисс. … докт. мед. наук. - Пермь, 2006. - 31 с. 63. Иванов И.В. Повреждения эндотелия сосудов при острых кишечных инфекциях у детей первого года жизни // Вопросы охраны материнства и детства. – 1987. - №9. - С. 32–33. 64. Иванова В.В., Осипова Г.И. Анализ причин летальных исходов от острых кишечных инфекций у детей // Вопросы охраны материнства и детства. – 1989. - №10. - С. 25–28. 65. Ивкина С.С., Зарянкина А.И. Неревматические кардиты у детей. Гомель: ГомГМУ, 2012. - 24 с. 66. «Идиопатические» аритмии: возможности комплексной нозологической диагностики и дифференцированного лечения / О.В. Благова, А.В. Недоступ, В.А. Сулимов и др. // Кардиология. – 2014. – Т.54. - №4. – С. 28-38. 67. Использование гамма-сцинтиграфии в комплексной диагностике миокардитов и постмиокардитического кардиосклероза / С.И. Сазонова, Ю.Б. Лишманов, И.Ю. Проскокова и др. // Радиология – Практика. – 2013. - №3. – С. 24-33. 68. Исследование клинико-инструментальных и морфологических показателей, а также экспрессии Коксаки-аденовирусного рецептора у больных воспалительными заболеваниями миокарда / Е.М. Гупало, 358 Н.А. Миронова, М.М. Рогова и др. // Кардиология. – 2014. – Т.54. - №5. – С. 8-15. 69. Канаева О.И. Энтеровирусная инфекция: многообразие возбудителей и клинических форм // Инфекция и иммунитет. – 2014. – Т.4. - №1. – С. 27-36. 70. Канвар С. Нарушения ритма сердца и гемодинамики у больных миокардитом и дилатационной кардиомиопатией: Автореф. дисс. … канд. мед. наук. – М., 1997. - 24 с. 71. Кардиология. Национальное руководство: краткое издание / Под ред. Ю.Н. Беленкова, Р.Г. Оганова. - М.: ГЭОТАР-Медиа. 2012. – 864 с. 72. Кардиопротекторное действие препаратов лаеннек и магнерот / Н.Ю. Жидомиров, В.И. Демидов, Е.Э. Илларионова и др. // Сборник материалов ХХI Российского национального конгресса «Человек и лекарство», Москва, 7-11 апреля 2014 г.: М., 2014. – С. 244. 73. Кисляк О.А. Влияние триметазидина МВ на вариабельность сердечного ритма у женщин с избыточной массой тела и ИБС // Проблемы женского здоровья. – 2009. - №3(4). – С. 5-13. 74. Клинико-диагностическое значение лабораторных показателей / В. Долгов, В. Морозова, Р. Марцишевская и др. - М.: Лабинформ Центр, 1995. - 208 с. 75. Клинико-лабораторные особенности неревматических миокардитов у военнослужащих молодого возраста / И.С. Андреева, Е.Д. Пятибрат, В.Я. Апчел и др. // Вестник российской военно-медицинской академии. – 2014. – №2(46). – С. 22-25. 76. Клинический протокол диагностики и лечения «Миокардиты» [Электронный ресурс]. – МИБ «Казмед». – 2014. - Режим доступа: 359 http://www.kazmed.ru/kardiologiya/klinicheskiy-protokol-diagnostiki-ilecheniya-miokardity. 77. Клинический случай течения острого аллергического миокардита под «маской» инфаркта миокарда / Н.А. Шостак, А.А. Клименко, В.С. Шеменкова, Н.В. Заикина // Клиницист. – 2015. - №1. – С. 56-59. 78. Коган Е.А., Благова О.В. Биопсия миокарда в дифференциальной нозологической диагностике синдрома ДКМП: клинико- морфологическое исследование // Клиническая и экспериментальная хирургия: журнал имени академика Б.В. Петровского. – 2014. - №1. – С. 42-53. 79. Коровина Н.А., Захарова И.Н., Овсянникова Е.М. Лихорадка. Многообразие причин и сложность решения // Медицинский совет. – 2013. - № 2. – С. 82-90. 80. Королёв А.В., Делягин В.М., Уразбагамбетов А. Оценка информативности степени ночного снижения артериального давления у детей для выявления факторов риска по результатам проведения 360 суточного мониторирования артериального давления // Медицинский совет. – 2013. - №8. – С. 99-101. 81. Королева А.А., Журавков Ю.Л. Современные подходы к диагностике и лечению миокардитов // Военная медицина. – 2012. - №2(23). – С. 2530. 82. Кравцова Л.А., Березницкая В.В., Школьникова М.А. Применение коэнзимаQ10 в кардиологической практике // Российский вестник перинатологии и педиатрии. – 2007. - №6. - С. 51–57. 83. Кузьменко Л.Г., Овсянников Д.Ю., Киселёва Н.М. Детские инфекционные болезни. – М.: Издательский центр «Академия», 2009. – 528 с. 84. Кулаичев А.П. Методы и средства анализа данных. – М.: Информатика и компьютеры, 1999. - 340 с. 85. Кушаковский М.С. Аритмии сердца. Расстройства сердечного ритма и нарушение проводимости. Причины, механизмы, электрокардио- 361 графическая и электрофизиологическая диагностика, клиника, лечение. - СПб: Фолиант, 1999. - 637 с. 86. Лабораторная диагностика инфекционных болезней / Под ред. Покровского В.И., Твороговой М.Г., Шипулина Г.А. - М.: Бином, 2013. – 648 с. 87. Леонтьева И.В. Возможности применения коэнзима Q10 в лечении кардиомиопатий // Вестник педиатрической фармакологии и нутрициологии. – 2007. - Т. 4. - №1. - С. 66–70. 88. Летенкова Н.М. Проблемы диагностики миокардитов у детей // Педиатр. - 2012. – Т.3. - №3. – С. 21-26. 89. Лукьянов А.В. Дифференциальная диагностика неревматических миокардитов и миокардиодистрофий у детей дошкольного возраста // Вопросы охраны материнства и детства. – 1985. - №7. - С. 12–18. 90. Макаров Л.М. ЭКГ в педиатрии. - М.: Медпрактика-М, 2006. - 544 с. 91. Макаров Л.М. Холтеровское мониторирвание. – М.: Медпрактика-М, 2008. - 456 с. 92. Максимов В.А., Лебедь Н.Н. Случай дилатационной кардиомиопатии из-за перенесенного миокардита (клиническое наблюдение) // Медицинский вестник МВД. – 2013. - №5(66). – С. 40-42. 93. Максимов В.А., Финогеев Ю.П., Балябин А.А. Инфекционные поражения миокарда // Тез. докл. науч. конф. III съезда италороссийского общества по инфекционным болезням: «Инфекционные 362 болезни: новое в диагностике и терапии», Санкт – Петербург, 1998 г. Санкт – Петербург, 1998. - С. 60. 94. Машилов В.П., Ющук Н.Д. Ротавирусный гастроэнтерит (клиника, диагностика, лечение): Лекции. – М.: ММСИ. – 1990. - 19 с. 95. Мигутина С.Б. Хроническая сердечная недостаточность: возможности профилактики и лечения // Медицинский совет. – 2013. №1. – С. 56-63. 96. Миокардит как причина желудочковых нарушений ритма сердца / Д.С. Лебедев, В.В. Грохотова, Р.Б. Татарский и др. // Артериальная гипертензия. – 2013. – Т.19. - №4. – С. 334-342. 97. Миокардит: состояние проблемы в свете литературных данных / С.Л. Морозов, Г.И. Нечаева, И.В. Друк, Е.Б. Янковский // Сердце: журнал для практикующих врачей. – 2011. - №5(10). – С. 293-301. 98. Миокардит у юных спортсменов / Е.А. Дегтярёва, М.Г. Кантемирова, О.И. Жданова, О.Н. Трошева // Казанский медицинский журнал. – 2015. - №4(96). – С. 669-674. 99. Миокардиты: классификация, патогенез, клиника, диагностика, лечение / А.В. Шапченко, Г.Г. Арабидзе, К.И. Теблоев и др. // Терапевт. – 2011. - №6. – С. 50-65. 100. Миокардиты: современные представления об этиологии, диагностике, тактике ведения и лечения / Н.П. Митьковская, Е.И. Адаменко, Т.В. Ильина и др. // Кардиология в Белоруси. – 2015. №3(40). – С. 113-136. 101. Могусова Л.А., Попова Е.К. Трудности диагностики миокардита // Актуальные вопросы современной медицины. Материалы 70-й 363 итоговой научной конференции молодых ученых и студентов (ДВГМУ, апрель, 2013). – Хабаровск: ДГМУ, 2013. – С. 132-135. 102. Моисеев В.С., Киякбаев Г.К. Кардиомиопатии и миокардиты: руководство – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012. - 350 с. 103. Моисеева О.М. Спорные вопросы лечения миокардитов // Сердце: журнал для практикующих врачей. – 2013. – Т.12. - №1(69). – С. 57-64. 104. Мравян С.Р. Значение эндомиокардиальной биопсии в диагностике некоторых некоронарогенных заболеваний миокарда: Автореф. дисс. … канд. мед. наук. – М., 1988. - 18 с. 105. Мутафьян О.А. Кардиомиопатии у детей и подростков. - СПб: Диалект, 2003. - 271 с. 106. Наблюдение врожденной Коксаки В – инфекции / Н.В. Савастеева, В.А. Жукова, М.А. Травин, А.П. Надеев // Архив патологии. – 2014. – Т.76. - №3. – С. 80-82. 107. Назаренко Г.И., Кишкун А.А. Клиническая оценка результатов лабораторных исследований. – М.: Медицина, 2000. - 540 с. 108. Наследственные нарушения соединительной ткани: Российские рекомендации // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2009. – №8(6, прил. 5). – 24 с. 109. Насонов Е.Л. Дилатационная кардиомиопатия, вирусные инфекции и аутоиммунитет // Клин. медицина. – 1990. - Т. 67. - № 7. С. 3–8. 110. Науменко Е.И., Тюхтенева Е.Б. Электрокардиографическая характеристика воспалительных заболеваний миокарда у детей первого года жизни // Огарёв – Online. – 2014. - №12(26). – С. 9. 111. Наумов В.Г., Габрусенко С.А. Миокардиты в клинической практике // Атмосфера. Новости кардиологии. – 2002. - №2(3). - С. 2-6. 112. Николаевский Е.Н. Медицинская экспертиза при миокардитах // Заместитель главного врача. - 2013. - №7(86). – С. 30-39. 364 113. Николаевский Е.Н. Современные аспекты диагностики и лечения миокардита // Справочник фельдшера и акушерки. – 2014. - №11. – С.16-26. 114. Новые возможности в терапии острых кишечных инфекций у детей / А.В. Горелов, Л.В. Феклисова, А.А. Плоскирева и др. // Инфекционные болезни. – 2012. – Т. 10(1). – С. 42–49. 115. Обрезан А.Г. Дискуссионные вопросы кардиологии: «кардиомиопатия» или «миокардиодистрофия»? // Вестник СанктПетербургского Университета. Серия 11: Медицина. – 2014. - №3. – С. 192-208. 116. Оглоблина М.Л., Брегель Л.В., Крупская Т.С. Особенности дилатационных кардиомиопатий у детей иркутской области // Сибирский медицинский журнал. – 2012. – Т.113. - №6. – С. 148-150. 117. Одинаев Ф.И. Особенности клинического течения внебольничной пневмонии, осложненной инфекционно-аллергическим миокардитом // Здравоохранение Таджикистана. – 2014. - №4(323). – С. 57-61. 118. Определение титра антикардиальных антител у детей с заболеваниями сердечно-сосудистой системы / Б.А. Динов, А.Г. Куприянова, Л.В. Белецкая, В.А. Зайденов // Российский вестник перинатологии и педиатрии. – 2012. – Т.57. - №4-1. – С. 70-74. 119. Определение эффективности однофотонной эмиссионной компьютерной томографии с лейкоцитами, меченными 99М ТС- НМРАО, в диагностике миокардитов: сопоставление результатов сцинтиграфии и данных гистологического исследования / С.И. 365 Сазонова, Ю.Н. Ильюшенкова, Р.Е. Баталов и др. // Вестник рентгенологии и радиологии. – 2015. - №4. – С. 29-34. 120. Орлова Н.В., Парийская Т.В. Кардиология: Новейший справочник педиатра. – М.: Эксмо, 2003. - 618 с. 121. Орлова Н.В., Солдаткин Э.В. О течении острых тяжелых миокардитов у детей // Тез. докл. Всерос. конгресса «Детская кардиология 2002», Москва 2002 г. – М., 2002. - С. 97. 122. Осколкова М.К., Куприянова О.О. Электрокардиография у детей. – М.: МЕДпресс, 2001. - 352 с. 123. Основные принципы диагностики воспалительных заболеваний миокарда / О.М. Моисеева, Л.Б. Митрофанова, А.В. Пахомов, Н.А. Митрофанов // Трансляционная медицина. – 2012. - №4(15). – С. 63-71. 124. Основные особенности нормальной ЭКГ у детей / В.С. Задионченко, Г.Г. Шехян, А.М. Щикота, А.А. Ялымов // Медицинский совет. - 2013. - №2. – С. 19-27. 125. Особенности диагностики и лечения пациента с нарушением функции синусового узла и АВ-соединения / Е.В. Малкина, А.В. Адрианов, Е.В. Колбасова и др. // Медицинский альманах. – 2013. – №6(30). – С. 130-133. 126. Особенности назначения препаратов в детском возрасте / Алдохина Е.О., Любавская С.С., Жданова О.А. и др. // Сборник материалов ХХI Российского национального конгресса «Человек и лекарство», Москва, 7-11 апреля 2014 г.: М., 2014. – С. 165. 127. Острый коронарный синдром в дебюте миокардита / М.Г. Кантемирова, Ю.Ю. Новикова, Д.Ю. Овсянников и др. // Педиатрия. Журнал имени Г.Н. Сперанского. – 2015. – Т.94. - №2. – С. 68-76. 128. Острый миокардит в практике врача (описание клинического случая) / Г.А. Мухаметшина, Н.Б. Амиров, Э.Б. Фролова и др. // 366 Вестник современной клинической медицины. – 2013. – Т.6. - №4. – С. 57-62. 129. Острый миокардит под маской инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST / Д.А. Андреев, В.Ю. Фирсакова, О.В. Дорохова, О.М. Масленникова // Вестник Ивановской медицинской академии. – 2014. – Т.19. - №4. – С. 64-68. 130. Палеев Н.Р. Миокардиты // Болезни сердца и сосудов: В 4 т. / Под ред. Е.И. Чазова. – М.: Медицина, 1992. – Т. 2. - С. 178–198. 131. Палеев Н.Р., Гуревич М.А., Яновская М.И. Миокардиты // Врач. – 1993. - №9. - С. 4–7. 132. Партин О.С. Поражения миокарда у больных с различными инфекционными заболеваниями: Дисс. … кандидата мед. наук. – М., 1974. – 199 с. 133. Патология сердца при неожиданной внезапной смерти у детей раннего возраста / A. Dancea, A. Cote, C. Rohlicek et al. // Вопросы современной педиатрии. – 2002. – Т.1. - №6. – С. 15-20. 134. Перепеч Н.Б. Зачем надо уменьшать частоту сердечных сокращений у больных хронической сердечной недостаточностью? – Медицинский совет. – 2013. – №9. – С. 82-91. 135. Пециломикозные атипичные миокардиты у детей и особенности их лечения / А.В. Стреляева, Э.Р. Гаспарян, И.В. Терес и др. // Российский кардиологический журнал. - 2011. - №5(91). – С. 58-63. 136. Покровский В.И., Ющук Н.Д. Бактериальная дизентерия. – М.: Медицина, 1994. - 102 с. 137. Поражение сердечно-сосудистой системы у больных острым шигеллезом / С.И. Котлярова, И.В. Грицай, Д.В. Комарова и др. // Тез. 367 докл. конф. «Современные аспекты патогенеза и лечения артериальной гипертонии». - СПб, 2001. - С. 26–28. 138. Поражения сердца при инфекционных болезнях / Ю.П. Финогеев, Ю.В. Лобзин, В.М. Волжанин, А.В. Семена. - СПб: Фолиант, 2003. 251 с. 139. Поражения сердца у детей с цитомегаловирусной инфекцией / М.С. Логинова, Л.В. Брегель, В.М. Субботин и др. // Сибирский медицинский журнал. – 2012. – Т.110. – 33. – С. 79-81. 140. Принципы антибактериальной терапии современного инфекционного эндокардита / Т . А . Федорова, С.Я. Тазина, Н.И. Стефаненко и др. // Сборник материалов ХХI Российского национального конгресса «Человек и лекарство», Москва, 7-11 апреля 2014 г.: М., 2014. – С. 155. 141. Принципы оценки энзимологических показателей крови у больных с инфекционной патологией (II сообщение): синдром интоксикации / И.М. Рослый, С.В. Абрамов, Е.Г. Белова, Я.М. Еремушкина // Инфекционные болезни. – 2004. - Т.2. - №1. - С. 12-18. 142. Провоторов В.М., Семенкова Г.Г. Случаи атипичного течения инфекционного миокардита // Новые Санкт-Петербургские врачебные ведомости. – 2001. - №1. - С. 75–78. 143. Ревматическая лихорадка у детей республики Саха (Якутия) в современных условиях / Е.П. Аммосова, С.Е. Неспанова, М.В. Ханды, В.М. Аргунова // Сборник материалов ХХI Российского национального конгресса «Человек и лекарство», Москва, 7-11 апреля 2014 г.: М., 2014. – С. 165. 144. Рекомендации РНМОТ и ОССН по диагностике и лечению миокардитов [Электронный ресурс] /Под редакцией Е.В. Шляхто. – 368 2012. – Режим доступа: http://www.ingorts.ru/index.php/ru/national- guidelines/303-myocarditis. 145. Ройтберг Г.Е., Сластникова И.Д., Мерзявко Л.К. Дифференциальная диагностика поражения миокарда при обратимой дилатации камер сердца // Клиницист. – 2013. - №3-4. – С. 67-70. 146. Роль циркулирующих аутоантител к белкам кардиомиоцитов в структурных и функциональных изменениях сердца у больных хроническим миокардитом / Э.В. Гладышева, С.Л. Гришаев, В.С. Никифоров и др. // Сardioсоматика. – 2013. - №4. – С. 40-44. 147. Рослый И.М., Абрамов С.В. Принципы оценки энзимологических показателей крови в инфекционной патологии (I сообщение) // Инфекционные болезни. – 2003. - Т.1. - №1. - С. 58–63. 148. Рослый И.М., Белова Е.Г., Вакуленко В.Б. Лабораторная характеристика эндотоксикоза при инфекционной патологии // Сб. науч. трудов ММСИ. – М., 1999. - С. 84-92. 149. Рыбакова М.К., Алехин М.Н., Митьков В.В. Практическое руководство по ультразвуковой диагностике. Эхокардиография. - М.: Видар-М, 2008. - 544 с. 150. Садыкова Д.И. Принципы медикаментозной терапии миокардитов у детей // Вестник современной клинической медицины. – 2013. – Т.6. - №3. – С. 54-60. 151. Самсыгина Г.А., Щербакова М.Ю. Кардиология и ревматология детского возраста. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 812 с. 152. Семена А.В. Функциональное состояние сердечно-сосудистой системы у больных ротавирусной инфекцией по данным электрокардиографии // Тез. докл. науч. конф. IV съезда италороссийского общества по инфекционным болезням «Инфекционные 369 болезни: диагностика, лечение, профилактика» Санкт-Петербург, 2000 г. - СПб, 2000. - С. 232-233. 153. Сердечная недостаточность при миокардитах и роль иммунных механизмов в ее развитии / Н.Р. Палеев, Ф.Н. Палеев, Н.П. Санина и др. // Русский медицинский журнал. – 2014. - №12. – С. 878-882. 154. Скворцов В.В., Тумаренко А.В., Скворцов К.Ю. Актуальные вопросы диагностики и терапии инфекционного эндокардита // Медицинский совет. - 2012. – №5. – С. 18-26. 155. Случай миокардита при МПС 1-го типа у детей / Е.Н. Басаргина, Е.Н. Архипова, О.П. Жарова и др. // Оренбургский медицинский вестник. – 2013. – Т.1. - №3. – С. 47-48. 156. Современная структура заболеваемости, смертности и детской инвалидности от болезней сердечно-сосудистой системы / М.А. Школьникова, Г.Г. Осокина, И.В. Абдулатинова, А.В. Калинин // Вестник аритмологии. – 2002. - №25. - С. 115. 157. Современные взгляды на патогенез дизентерии: роль инвазии и токсического действия шигелл / В.И. Покровский, В.М. Бондаренко, Ю.С. Полоцкий, Н.Д. Ющук // ЖМЭИ. – 1990. - №5. - С. 101–110. 158. Сорока Н.Ф., Зыбалова Т.С. Лечение миокардитов // Здравоохранение. – 2011. - №11. – С. 64-70. 159. Сорока Н.Ф., Зыбалова Т.С. Диагностика миокардитов // Здравоохранение. – 2011. - №1. – С. 35-39. 160. Сорокин Е.В., Карпов Ю.А. Миокардиты в клинической практике: современные представления о старой болезни // Русский медицинский журнал. – 2001. - №10. - С. 423-426. 161. Сравнительный анализ содержания аутоантител в сыворотке крови как инструмент диагностики воспалительных заболеваний 370 миокарда / О.М. Моисеева, Л.Б. Митрофанова, Е.В. Накацаева и др. // Терапевтический архив. – 2012. – Т.84. - №9. – С. 47-52. 162. Старец Е.А., Федоренко О.В. Результаты многофакторного анализа клинико-параклинических показателей у детей, больных острым инфекционным миокардитом // Современная педиатрия. – 2012. - №3(43). – С. 58-59. 163. Стаценко М.Е., Винникова А.А., Ронская А.М. Влияние дибикора в составе комбинированной терапии ХСН на эластические свойства магистральных артерий // Сборник материалов ХХI Российского национального конгресса «Человек и лекарство», Москва, 7-11 апреля 2014 г.: М., 2014. – С. 106-107. 164. Стаценко М.Е., Туркина С.В., применения мексикора в Косивцова М.А. Возможности комбинированной терапии больных хронической сердечной недостаточностью и сахарным диабетом 2 типа // Сборник материалов ХХI Российского национального конгресса 371 «Человек и лекарство», Москва, 7-11 апреля 2014 г.: М., 2014. – С. 107. 165. Степура О.Б., Мартынов А.И. Магния оротат при тяжелой застойной сердечной недостаточности // Медицинский совет. – 2012. №10. – С. 50-53. 166. Тарасова А.А. Ультразвуковая диагностика в кардиологии // Детская ультразвуковая диагностика / Под ред. М.И. Пыкова, К.В. Ватолина, М.: ВИДАР, 2001. - С. 114–274. 167. Трудности диагностики миокардита в детском возрасте / Н.В. Нагорная, Е.В. Бордюгова, Н.Н. Конопко, А.А. Семенов // Новости медицины и фармации. – 2012. - №3(401). – С. 14-16. 168. Учайкин В.Ф., Нисевич Н.И., Шамшева О.В. Инфекционные болезни у детей / В.Ф. Учайкин. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. - 688 с. 169. Учайкин В.Ф., Молочный В.П. Инфекционные токсикозы у детей. – М.: Изд-во РАМН, 2002. - 241 с. 170. Федоренко О.В. Коррекция гипоксических нарушений при остром инфекционном миокардите у детей при различных схемах лечения // Современная педиатрия. – 2012. - №1(41). – С. 93-95. 171. Филиппов П.Г. Поражение сердечно-сосудистой системы при некоторых инфекционных болезнях: Дисс. … доктора мед. наук. – М.:, 2001. - 484 с. 172. Финогеев Ю. П. Оценка степени изменений сердечно-сосудистой системы у инфекционных больных. Методы функциональной диагностики у инфекционных больных: Учебное пособие / Под ред. Ю.В. Лобзина. - СПб: Комета, 2000. - С. 4–24. 173. Хроническая гипертония, сердечная недостаточность, артериальная цирротическая кардиомиопатия: возможности медикаментозной коррекции / Л.Б. Лазебник, И.А. Комиссаренко, И.А. 372 Колечкина, С.С. Давыдова // Медицинский совет. – 2012. - №10. – С. 44-49. 174. Шилов А.М., Дулаева М.С. Кардиоселективные - адреноблокаторы при лечении ХСН в практике врача первичного звена здравоохранения // Медицинский совет. – 2014. - №8. – С. 6-11. 175. Школьникова М.А., Березницкая В.В., Калинина Л.А. Значение метаболической терапии в лечении сердечно-сосудистых заболеваний детского возраста // Нижегородский медицинский журнал. – 2001. №2. - С. 69–73. 176. Шляхто Е.В., Антонова Т.В. Поражение сердечно-сосудистой системы при инфекционных болезнях. – СПб: СПбГМУ, 2000. - 58 с. 177. Эйберман А.С. Острые кишечные инфекции у детей раннего возраста (нарушения метаболизма, диагностика и лечение): Автореф. дисс. … доктора мед. наук. - Ленинград, 1989. - 42 с. 178. Эндомиокардиальная биопсия из правых камер сердца у детей с нарушениями ритма сердца / Е.С. Васичкина, Л.Б. Митрофанова, Р.Б. 373 Татарский, Д.С. Лебедев // Вестник аритмологии. – 2013. - №76. – С. 17-23. 179. Эффективность «Кудесана» при нарушениях сердечного ритма и проводимости у детей / Л.А. Балыкова, О.М. Солдатов, Т.И. Корнилова и др. // Детские болезни сердца и сосудов. – 2006. - Т.3. - С. 21–24. 180. A clinical trial of immunosupressive therapy for myocarditis. The Myocarditis Treatment Trial Investigators / J.W. Mason, J.B. Connell, A. Herskowitz et al. // N. Engl. J. Med. – 1995. - V. 333. - P. 269-275. 181. A fatal case of fulminant myocarditis with human herpesvirus – 6 infection / S. Fukae, N. Shizawa, S. Morikawa, K. Yano // Intern. Med. – 2000. - V. 39. - P. 632–636. 182. A prospective randomized, controlled trial of prednisolone for dilated cardiomyopathy / J.E. Parrillo, J.B. Cunnion, S.E. Epstein et al. // N. Engl. J. Med. – 1989. - V. 321. - P. 1061–1068. 183. A prospective study of biopsy-proven myocarditis: prognostic relevance of clinical and aetiopathogenetic features at diagnosis / A.L. Caforio, F. Calabrese, A. Angelini et al. // Eur. Heart J. – 2007. - V. 28. - P. 1326–1333. 184. ACCF/AHA guideline of management of heart failure: a report of American College of Cardiology Foundation: American Heart Association Task Force on Practice Guidelines / C.W. Yancy, M. Jessup, B. Bozkurt et al. // J. Am. Coll. Cardiol. - 2013. - V. 62. - P. 1495-1539. 185. Active myocarditis in the spectrum of acute dilated cardiomyopathies: clinical features, histologic correlates, and clinical outcome / G.W. Dec, I.F. 374 Palacios, J.T. Fallon et al. // New Engl. J. Med. – 1985. - V. 312. - P. 885890. 186. Acute myocardial infarct in infants / V.P. Martins, A.J. Macedo, S. Kaku et al. // Acta Med. Port. – 1996. - V. 9(10–12). - P. 341–346. 187. Advances in the immunohistological diagnosis of inflammatory cardiomyopathy / M. Noutsias, M. Pauschinger, H.P. Schultheiss, U. Kiihl // Eur. Heart J. – 2002. - V. 4(S. 1). - P. 154-162. 188. Anderson D., Virmani R., Reilly J. Myocarditis in AIDS // J. Am. Coll. Cardiol. – 1988. - V. 11. - Р. 792. 189. Anti–oxidant effects of coenzyme Q10 on experimental viral myocarditis in mice / C. Kishimoto, N. Tomioka, Y. Nakayama, M. Miyamoto // J. Cardiovasc. Pharmacol. – 2003. - V. 42(5). - P. 588–592. 190. Antitumor necrosis factor-alpha antibody limits heart falure in a trangenic model / T. Kadokami, C. Frye, B. Lemster et al. // Circulation. – 2001. - V. 104. - P. 1094–1097. 191. Anversa P., Kajstura J., Olivetty G. Myocyte death in heart failure // Current opinion in cardiology. – 1996. - V. 11. - Р. 245–251. 192. Apoptotic cardiomyocyte death in fatal Myocarditis / V. Kytö, A. Saraste, P. Saukko et al. // Am. J. Cardiol. – 2004. - V. 94. - P. 746–750. 193. Aretz H.T. Myocarditis: the Dallas criteria // Hum. Pathol. – 1987. - V. 18(6). - Р. 619–624. 194. Aretz H.T. Diagnosis of myocarditis by endomyocardial biopsy // Med. Clin. North Am. – 1986. - V. 70(6). - Р. 1215–1226. 195. Aspectele enzimatice in boala diareica acute grava a sugarului / K. Lupu, E. Damian, D. Popa et al. // Pediatria. – 1988. - V. 38(2). - P. 173180. 196. Association between the incidence of histopathologic myocarditis and non-polio enterovirus isolates in the United States / R.E. McCarthy, R.H. Hruban, E.K. Kasper et al. // Circulation. – 1998. - V. 98( S. I). - P. 296. 197. Badorff C., Knowlton K.U. Dystrophin disruption in enterovirus- 375 induced myocarditis and dilated cardiomyopathy: from bench to bedside // Med. Microbiol. Immunol. – 2004. - V. 193. - Р. 121–126. 198. Batra A.S., Lewis A.B. Acute myocarditis // Curr. Opin. Pediatr. – 2001. - V. 13. - Р. 234–239. 199. Baughman K.L. Special Report: Diagnosis of Myocarditis; Death of Dallas Criteria // Circulation. – 2006. - V. 113. - Р. 593-595. 200. Bowles N.E. Detection of Coxackie B virus specific RNA in myocardial biopsy samples from patients with myocarditis and dilative cardiomyopathies // Lancet. – 1986. – V. 1. - Р. 1120. 201. Brugada P., Brugada J. Right bundle branche block, persistent ST segment elevation and sudden cardiac death: A distict clinical and 376 electrocardiographic syndrome // J. Am. Coll. Cardiol. – 1992. - V. 20. - Р. 1391–1396. 202. Burian J., Buser P., Eriksson U. Myocarditis: the immunologist's view on pathogenesis and treatment // Swiss Med. Wkly. – 2005. - V. 135(25– 26). - Р. 359–364. 203. Caforio A.L., Baboonian C., McKenna W.J. Postviral autoimmune heart disease: fact or fiction? // Eur. Heart J. – 1997. - V. 18. - Р. 1051– 1051. 204. Caforio A.L., Mc Kenno W. Recognition and optimum management of myocarditis // Drugs. – 1996. - V. 52. - P. 515–525. 205. Caforio A.L. Myocarditis: inflammatory and endocrine causes // Heart Metab. – 2014. – V. 62. – P. 31–35. 206. Calabrese F., Thiene G. Myocarditis and inflammatory cardiomyo- pathy: microbiological and molecular biological aspects // Cardiovasc. Res. – 2003. - V. 60(1). - P. 11–25. 207. Camerini F., Salvi A., Sinagra G. Endomyocardial biopsy in dilated cardiomyopathy and myocarditis: which role? // Int. J. Cardiol. – 1991. - V. 31(1). - P. 1-8. 208. Carboni M., Garson A. Long QT syndrome / Ed. by B. Deal, G. Wolf G., H. Gelband // Current concepts in diagnostic and management of 377 arrhythmias in infant and children. - Armonk, NY, USA, 1998. - P. 241– 265. 209. Cardiomyocyte apoptosis in experimental coxsackievirus B3 myocarditis / A. Saraste, A. Arola, T. Vuorinen et al. // Cardiovasc. Pathol. – 2003. - V. 12. - P. 255–262. 210. Cardiotropic DNA viruses and bacteria in the pathogenesis of dilated cardiomyopathy with or without inflammation / S. Pankuweit, G. Hufnagel, H. Eckhardt et al. // Med. Klin. – 1998. - V. 93. - P. 223–228. 211. Cardiovascular Magnetic Resonance in Myocarditis: A JACC White Paper / M.G. Friedrich, U. Sechtem, J. Schulz-Menger et al. // J. Am. Coll. Cardiol. – 2009. - V. 53(17). - P. 1475–1487. 212. Celia M.O. Myocarditis // Education in heart. - 2001, V. 1. - P. 221– 223. 213. Cheng T.O. Prevalence of Viral Myocarditis // Archives of Internal Medicine. – 2003. - V. 163(14). - P. 1742. 214. Chida K., Ohkawa S., Esaki Y. Clinicopathologic characteristics of elderly patients with persistent elevation and inverted T waves: evidence of insidious or healed myocarditis? // J. Amer. Coll. Cardiol. – 1995. - V. 25(7). - P. 1641–1649. 215. Chronic variation of myocarditis associated with hepatitis C virus infection / M. Okabe, K. Fukuda, K. Arakawa, M. Kikuchi // Circulation. – 1997. - V. 96. - P. 22–24. 216. Circulating cardiac autoantibodies in dilated cardiomyopathy and myocarditis: pathogenic and clinical significance / A.L. Caforio, N.J. Mahon, F. Tona, W.J. McKenna // Eur. J. Heart Fail. – 2002. - V. 4. - P. 411–417. 217. Classification of the cardiomyopathies: a position statement from the European society of cardiology working group on myocardial end 378 pericardial diseases / P. Elliott, B. Andersson, E. Arbustini et al. // Eur. Heart. J. – 2008. - V. 29(2). - P. 270–276. 218. Clinical value of echocardiographic tissue characterization in the diagnosis of myocarditis / E. Lieback, I. Hardouin, R. Meyer et al. // Eur. Heart J. – 1996. - V. 17(1). - P. 135–142. 219. Clinicopathologic description of myocarditis / E.B. Lieberman, G.M. Hutchins, A. Herskowitz et al. // J. Am. Coll. Cardiol. – 1991. - V. 18. - P. 1617-1626. 220. Coenzyme Q10 improves endothelial dysfunction of the brachial artery in type II diabetes mellitus / G.F. Watts, D.A. Playford, K.D. Croft et al. // Diabetologia. – 2002. - V. 45. - P. 420-426. 221. Collagen network of the myocardium: function, structural remodeling and regulatory mechanisms / K.T. Weber, Y. Sun, S.C. Tuagi, J.P. Cleutjens // J. Mol. Cell. Cardiol. – 1994. - V. 26. - P. 279–292. 222. Constantinescu A., Maguire J.J., Packer L. Interactions between ubiquinones and vitamins in membranes and cells // Molec. Aspects Med. – 1994. - V. 15. - P. 57-65. 223. Contrast media–enhanced magnetic resonance imaging visualizes myocardial changes in the course of viral myocarditis / G. Matthias, O. Strohm, J. Schulz-Menger et al. // Circulation. – 1998. - V. 97(18). - P. 1802-1809. 224. Cooper L.T. Giant cell myocarditis: diagnosis and treatment // Herz. – 2000. - V. 25(3). - P. 291-298. 225. Cooper L.T. Myocarditis // N. Engl. J. Med. – 2009. - V. 360(15). - P. 1526–1538. 226. Cooper L.T., Baughman K.L., Feldman A.M. The role of endomyocardial biopsy in the management of cardiovascular disease: a scientific statement from the American Heart Association, the American 379 College of Cardiology, and the European Society of Cardiology // Eur. Heart J. – 2007. - V. 28. - P. 3076–3093. 227. Cooper L.T., Berry G.J., Shabetai R. Idiopathic giant-cell myocarditis- natural history and treatment. Multicenter Giant Cell Myocarditis Study Group Investigators // N. Engl. J. Med. – 1997. - V. 336. - P. 1860–1866. 228. Corvisart J.N. An essay on the organic diseases and lesions of the heart and great vessels / Transl. by J. Gates. - Boston: Bradford and the Read. 1812. - P. 299–303. 229. Cuffe M.S. The heart and infectiuos disease / Ed. by E. Topol et al. // Cardiovascular Medicine. - Philadelphia, Pa: Lippincott. – 1998. - P. 932– 946. 230. Current state of knowledge on aetiology, diagnosis, management and therapy of myocarditis. A position statement of the European Society of Cardiology Working Group on Myocardial and Pericardial Diseases / A.L. 380 Caforio, Pankuweit S., Arbustini E. et al. // Eur. Heart J. – 2013. – V. 34. – P. 2636–2648. 231. Cytomegalovirus associated inflammatory heart muscle disease / B. Maisch, U. Schoenian, M. Crombach et al. // Scand. J. Infect. Dis. – 1993. - V. 88(S.). - P. 135-148. 232. Dennert R., Crijns H.L., Heymans S. Acute viral myocarditis // Eur. Heart J. – 2008. - V. 29. - P. 2073–2082. 233. Diagnosis and classification of myocarditis by endomyocardial biopsy / J.J. Fenoglio, P.C. Ursell, C.F. Kellogg et al. // New Engl. J. Med. – 1983. - V. 308. - P. 12-18. 234. Diagnosis and treatment of patients with virus induced inflammatory cardiomyopathy / U. Kuhl, M. Pauschinger, M. Noutsias et al. // Eur. Heart J. – 2002. - S. 4. - P. 173–180. 235. Diagnosis and treatment of viral Myocarditis / J.C. Schultz, A.A. Hilliard, L.T. Cooper, C.S. Rihal // Mayo Clin. Proc. – 2009. - V. 84(11). Р. 1001–1009. 236. Doolan A., Langlois N., Semsarian C. Causes of sudden cardiac death in young Australians // Med. J. Aust. – 2004. - V. 180. - P. 110–112. 237. Drucker N.A., Newburger J.W. Viral myocarditis: diagnosis and management // Adv. Pediatr. – 1997. - V. 44. - P. 141-171. 238. Dunn J.J. Identification on the primary genomic determinants of cardiovirulence for clinical coxacievirus B3 isolates // Doctoral thesis. Nebraska, Omaha: University of Nebraska Medical Center, 2000. - 235 р. 239. Early and late changes in left ventricular filling after acute myocardial infarction and the effect of infarct size / A. Pipilis, T.E. Meyer, O. Osmerod et al. // Am. J. Cardiol. – 1992. - V. 70. - P. 1397–1403. 240. Elevations of cardiac troponin I associated with myocarditis / S.C. Smith, J.H. Ladenson, J.W. Mason et al. // Circulation. – 1997. - V. 95. - P. 163–168. 381 241. Ellis C.R., Di Salvo T. Myocarditis: basic and clinical aspects // Cardiol. Rev. – 2007. - V. 15. - P. 170–177. 242. Endomyocardial biopsy findings in 50 patients with idiopathic atrioventricular block: presence of myocarditis / A. Uemura, S. Morimoto, S. Hiramitsu, H. Hishida // Jpn. Heart J. – 2001. - V. 42. - P. 691–700. 243. Enteroviral myocarditis and dilated cardiomyopathy: a review of clinical and experimental studies / T.A. Martino, P. Liu, M. Petric, M.J. Sole // Ed. H.A. Rotbart. Human Enterovirus Infections. - Washington DC: ASM Press, 1995. - P. 291–351. 244. Epidemiology and Diagnosis of Viral Myocarditis / S. Lv, J. Rong, S. Ren et al. // Hellenic J. Cardiol. – 2013. – V. 54. – P. 382-391. 245. Etiology of mild acute infectious myocarditis / J. Karjalainen, J. Heikfsia, M.S. Nieminen et al. // Acta Med. Scand. – 1983. - V. 213. - P. 65–73. 246. Ezekowitz J.A. Time to energize coenzyme Q10 for patients with heart failure? // J. Am. Coll. Cardiol.: Heart Failure. – 2014. – V. 2(6). – P. 650652. 247. Fatal Epstein-Barr virus myocarditis in child with repetitive myocarditis / M.M. Hebert, C. Yu, J.A. Towbin J.A., B.B. Rogers // Pediatr. Path. Lab. Med. – 1995. - V. 15. - P. 805–812. 248. Fatal myocarditis associated with acute parvovirus 19 and human herpesvirus 6 coinfection / J. Rohayem, J. Uinger, R. Fisher et al. // J. Clin. Microbiol. – 2001. - V. 39. - P. 4585–4587. 249. Fatal PVB19 myocarditis clinically mimicking ischemic heart disease: an endothelial cell mediated disease / B. Bültmann, K. Klingel, K. Sotlar et al. // Hum. Pathol. – 2003. - V. 34. - Р. 92–95. 250. Favorable effects of immunosuppressive therapy in children with dilated cardiomyopathy and active myocarditis / P.R. Camargo, R. 382 Snitcowsky, P.L. da Luz et al. // Pediatr. Cardiol. – 1995. - V. 16(2). - P. 61–68. 251. Feigenbaum H. Echocardiography. 6th ed. – Philadelphia, PA: Lippincott, 2005. - P. 735–754. 252. Feldman A.M., McNamara D. Myocarditis // N. Engl. J. Med. – 2000. - V. 343. - P. 1388–1398. 253. Friedman R.A., Schowengerdt K.O., Towbin J.A. Myocarditis // The Science and Practice of Pediatric Cardiology. – Philadelphia, PA: Lippincott. - 1999. - P. 1777-1794. 254. Frustaci A., Pieroni M., Chimenti C. Immunosuppressive therapy in inflammatory cardiomyopathy // Eur. Heart J. (suppl.). – 2002. - V. 4(S.1). - P. 169–172. 255. Frustaci A., Russo M.A., Chimenti C. Randomized study on the efficacy of immunosuppressive therapy in patients with virus-negative 383 inflammatory cardiomyopathy: the TIMIC study // Eur. Heart J. – 2009. V. 30(16). - P. 1995–2002. 256. Galderisi M., Mondillo S. Echocardiography in clinical practice. – Milano: One Way S.r.l. – 2007. - 120 р. 257. Gamma-globulin treatment of acute myocarditis in the pediatric population / N.A. Drucker, S.D. Colan, A.B. Lewis et al. // Circulation. – 1994. - V. 89(1). - P. 252-257. 258. Gard A., Shiau J., Guyatt G. The ineffectiveness of immunosuppressive therapy in lymphocytic myocarditis: an overview // Ann. Intern. Med. – 1998. - V. 129. - P. 317-322. 259. Gaziano J.M. Global burden of cardiovascular disease // E. Braunwald, D.P. Zipes, P. Libby edd. Heart Disease: A Textbook of cardiovascular Medicine: 7th ed. – Philadelphia, РА: WB Saunders. - 2005. - P. 1–19. 260. Giant cell myocarditis responding to immunosuppressive therapy / A. Frustaci, C. Chimenti, M. Pieroni et al. // Chest. – 1998. - V. 114. - P. 1484– 1489. 261. Gravanis M.B., Sternby N.H. Incideence of myocarditis. A 10-year autopsy study from Maimo, Sweden // Arch. Pathol. Lab. Med. – 1991. - V. 115. - P. 805–812. 262. Hauck A. J., Kearney D. L., Edwards W. D. Evaluation of postmortem endomyocardial biopsy specimens from 28 patients with lymphocytic myocarditis: implications for role of sampling error // Mayo Clinic Proc. – 1989. - V. 63. - P. 1235–1245. 263. Heymans S. Myocarditis and heart failure: need for better diagnostic, predictive, and therapeutic tools // Eur. Heart J. – 2007. - V. 28. - P. 1279– 1280. 264. High prevalence of viral genomes and multiple viral infections in the myocardium of adults with idiopathic left ventricular dysfunction / U. Kuhl, 384 M. Pauschinger, M. Noutsias et al. // Circulation. – 2005. - V. 111. - P. 887– 893. 265. Hingorani A. Postinfectious myocarditis // B. M. J. – 1992. - V. 304. - P. 1676–1782. 266. Hjalmarson A., Fu M., Mobini R. Who are the enemies? Inflammation and autoimmune mechanisms // Eur. Heart J., Suppl. – 2002. - V. 4 (S.G). P. G27–G32. 267. Immunosupressive therapy in the management of acute myocarditis in children a clinical trial / K.Y. Chan, M. Iwahara, L.N. Benson et al. // J. Am. Coll. Cardiol. – 1991. - V. 17. - P. 458. 268. Immunosuppressive treatment for myocarditis and borderline myocarditis in children with ventricular ectopic rhythm / S. Balaji, H.B. Wiles, M.A. Sens, P.C. Gillette // Br. Heart J. – 1994. - V. 72(4). - Р. 354– 359. 269. Incidence and clinical significance of right bundle branch bllock and ST segment elevation in V1 – V3 in 6 to 18 year-old school childrren in Japan / Y. Hata, N. Chiba, K. Hotta et al. // Circulation. – 1997. - V. 20. - P. 2310. 270. Increased expression of IL-22 and Th22 cells in coxsackie-virus B3 – induced mice acute viral myocarditis / Q. Kong, W. Wu, F. Yang et al. // Virol. J. - 2012. - V. 9. - P. 232. 271. Induction of major histocompatibility complex antigens within the myocardium of patients with active myocarditis: a nonhistologic marker of 385 myocarditis / A. Herskowitz, A. Ahmed-Ansari, D.A. Neumann et al. // J. Am. Coll. Cardiol. – 1990. - V. 15(3). - P. 624–632. 272. Inflammation, ECG changes and pericardial effusion: whom to biopsy in suspected myocarditis? / M. Pauschinger, M. Noutsias, D. Lassner et al. // Clin. Res. Cardiol. – 2006. - V. 95(11). - P. 569–583. 273. Inflammotary heart disease / J.D. Tobias, J.K. Deshpande, J.A. Johns, D.G. Nichols // Ed. D.G. Nichols et al. Critical Heart Disease in Infant and Children. 2nd ed. - Philadelphia, PA: Mosby. – 2006. - P. 899–925. 274. Inflammatory cardiomyopathy / K. Karatolios, S. Pankuweit, C. Kisselbach, B. Maisch // Hellenic. J. Cardiol. – 2006. - V. 47(2). - Р. 54–65. 275. Innate defense mechanism against virus infection within the cardiac myocyte requiring gp 130-STAT3 signaling / T. Yajima, H. Yasukawa, E.S. Jeon et al. // Circulation. – 2006. - V. 114. - P. 2364 – 2373. 276. Interferon and thymic hormones in the therapy of human myocarditis and idiopathic dilated cardiomyopathy / M. Miric, A. Miskovic, J.D. Vasiljevic et al. // Eur. Heart J. – 1995. - V. 16(S.). - P. 152. 277. Interobserver variability in the pathologic interpretation of endomyocardial biopsy results / J.G. Shanes, J. Ghali, M.E. Billingham et al. // Circulation. – 1987. - V. 75. - P. 401-405. 278. Jacob A., Boon N. HIV cardiomyopathy // Br. Heart J. – 1991. - V. 66. - P. 1–8. 279. Jaffe A.S., Babuin L., Apple F.S. Biomarkers in acute cardiac disease // J. Am. Coll. Cardiol. – 2006. - V. 48. - P. 1–11. 280. Jams T. N. Внезапная смерть // Материалы 3-го советско- американского симпозиума Каунас, 28 – 30 июня 1982 г. – Каунас: Мок лас, 1982. – 375 с. 281. Japanese Investigators of Fulminant Myocarditis. National survey of fulminant myocarditis in Japan: therapeutic guidelines and long-term prognosis of using percutaneous cardiopulmonary support for fulminant 386 myocarditis (special report from a scientific committee) / N. Aoyama, T. Izumi, K. Hiramori et al. // Circ. J. – 2002. - V. 66(2). - Р. 133-144. 282. Jeremias A., Gibson C.M. Narrative review: alternative causes for elevated cardiac troponin levels when acute coronary syndromes are excluded // Ann. Intern. Med. – 2005. - V. 142. - P. 786–791. 283. Karjalainen J. Functional and myocarditis-induced T-wave abnormalities. Effect of orthostasis, β-blockades and epinephrine // Chest. – 1983. - V. 83(6). - P. 868–874. 284. Karliner J.S. Fulminant Myocarditis // New Engl. J. Med. – 2000. - V. 342. - P. 734–735. 285. Kawai C. From myocarditis to cardiomyopathy: mechanisms of inflammation and cell death: Learning from the past for the future // Circulation. – 1999. - V. 99. - P. 1091–1100. 286. Коваленко В.М., Ілляш М.Г., Базика О.Є. Міокардит: сучасні аспекти патогенезу та діагностики // Укр. ревматол. журн. – 2001. - №1. - С. 56–61. 287. Коваленко В.Н., Лутай М.І., Сіренко Ю.М. Серцевосудинні захворювання. Класифікація, стандарти діагностики та лікування. – Київ. – 2007. - С. 77–78. 288. Коваленко В.Н., Несукай Е.Г. Чернюк С.В. Миокардит: современный взгляд на этиологию и патогенез заболевания // Укр. кардиол. журн. – 2012. - №2. С. 84-91. 289. Коваленко В.Н., Несукай Е.Г., Чернюк С.В. Роль современных неинвазивных методик визуализации сердца в диагностике миокардита // Укр. кардиол. журнал. – 2013. - №3. – С. 101-108. 290. Коваленко В.Н., Рябенко Д.В. Современные представления о миокардите // Мистецтво лікування. – 2005. - №9. - С. 12–20. 291. Коваленко В.Н. Руководство по кардиологии. – Киев. – 2008. - 1424 с. 387 292. Коваленко В.Н., Несукай Е.Г., Чернюк С.В. Миокардит: новые подходы к решению актуальной проблемы // Укр. ревматол. журн. – 2009. - №1. С. 11-16. 293. Кривопустов С.П. Миокардит у детей: современный взгляд на проблему // Здоров'я Украïни. – 2008. - Т. 10. - №1. - С. 32-33. 294. Kuhl U. Activated endotelial and intersticial cells in chronic myocarditis // Eur. Heart J. – 1995. - V. 16. - P. 219–223. 295. Lange L.G., Schrener G.F. Immune mechanisms of cardiac disease // New Engl. J. Med. – 1994. - V. 330. - P. 1129-1135. 296. Lauer B., Niederau C., Kuhl U. Cardiac troponin T in patients with clinically suspected myocarditis // J. Amer. Coll. Cardiology. – 1997. - V. 30(5). - P. 45–54. 297. Lawson C.M. Evidence for mimicry by viral antigens in animal models of autoimmune disease including myocarditis // Cell. Moll. Life. - 2000. - V. 57. - P. 552–560. 298. Leslie T., Cooper J. Myocarditis: From Bench to Bedside. - New York: Springer-Verlag, 2002. – 621 P. 299. Levi D., Alejos J. Diagnosis and treatment of pediatric viral myocarditis // Curr. Opin. Cardiol. – 2001. - V. 16. - P. 77–83. 300. Lewis A.B. Myocarditis // Moss and Adams: Heart Disease in Infants, Children and Adolescents. 5th ed. - Philadelphia, Pa: Lippincott, 1995. - P. 1381-1390. 301. Lindner J.R. Contrast ultrasound molecular imaging of inflammation in cardiovascular disease // Cardiovasc. Res. – 2009. - V. 84(2). - P. 182–189. 302. Liu P., Mason J.W. Advanced in the understanding of myocarditis // Circulation. – 2001. - V. 104. - P. 1076–1082. 303. Magnani J.W., Dec G.W. Myocarditis: current trends in diagnosis and treatment // Circulation. – 2006. - V. 113(6). - P. 876–890. 304. Marboe C., Fenoglio J. Pathological and natural history of human myocarditis // Immunopathol. Res. – 1988. - V. 7. - P. 226. 388 305. Mason J.W. Myocarditis and dilated cardiomyopathy: an inflammatory link // Cardiovasc. Res. – 2003. - V. 60(1). - P. 5–10. 306. Mason J.W., Sanjeev T., Renlund D.G. Myocarditis // J.T. Willerson et al edd. Cardiovascular Medicine, 3 ed. - Springer, 2007. - V. 1. - P. 1313– 1347. 307. Mentality and behavior of children suffering from viral myocarditis / Z.X. Wang, L. Xu, Y.L. Wang et al. // Zhonghua Er Ke Za Zhi (Chinese journal of pediatrics). – 2006. - V. 44. - P. 122–125. 308. Molecular diagnosis of myocarditis and dilated cardiomyopathy in children: clinicopathologic features and prognostic implications / F. Calabrese F., Rigo E., Milanesi O. et al. // Diagn. Mol. Pathol. – 2002. - V. 11. - P. 212–221. 309. Mortensen S.A. Coenzyme Q10: Will This Natural Substance Become a Guideline-Directed Adjunctive Therapy in Heart Failure? // J. Am. Coll. Cardiol.: Heart Failure. – 2015. – V. 3(3). – P. 270-271. 310. Myocarditis: a Histopathologic definition and classification / H.T. Aretz, M. Billingham, W. Edwards et al. // Am. J. Cardiol. Pathol. – 1985. - V. 1. - Р. 1–10. 311. Myocarditis and cardiotropic viral infection assotiated with severe left ventricular dysfunction in late-stage infection with human 389 immunodeficiency virus / A. Herskowitz, T.C. Wu, S.B. Willoughby et al. // J. Am. Coll. Cardiol. – 1994. - V. 24. - P. 1025–1032. 312. Myocarditis and dilated cardiomyopathy. New methods in diagnosis and therapy / M. Noutsias, M. Pauschinger, U. Kuhl et al. // MMW Fortscher Med. – 2002. - V. 144. - P. 36–40. 313. Myocarditis in hypertrophic cardiomyopathy patients presenting acute clinical deterioration / A. Frustaci, R. Verardo, M. Caldarulo et al. // Eur. Heart J. – 2007. - V. 28. - P. 733–740. 314. Myocarditis, mimicking acute myocardial infarction: role of endomyocardial biopsy in the differential diagnosis / A. Angelini, V. Carzolari, F. Colabrese et al. // Heart. – 2000. - V. 84. - Р. 245–250. 315. Nacashima H., Honda Y., Katayama T. Serial elektrocardiografic findings in acute myocarditis // Intern. Med. – 1994. - V. 33(11). - P. 65– 73. 316. Noninvasive imaging of inflammation by ultrasound detection of phagocytosed microbubbles / J.R. Lindner, P.A. Dayton, M.P. Coggins et al. // Circulation. – 2000. - V. 102(5). - P. 531–538. 317. Oakley C.M. General Cardiology: Myocarditis, pericarditis and other pericardial diseases // Heart. – 2000. - V. 84. - P. 449–454. 318. Okumi M., Usami H. Cardiomyopathy and myocarditis in children // Heart and Vessels. - 1985. – V. 1(S. 1). - P. 30–33. 319. Olinde K.D., O'Connell J.B. Inflammatory heart disease: pathogenesis, clinical manifestations, and treatment of myocarditis // Ann. Rev. Med. – 1994. - V. 45. - P. 481-490. 320. Park M.K., Troxler R.G. Pediatric cardiology for practitioners. 4th ed. - St. Louis, MO: Mosby, 2002. - P. 289–290. 321. Parrillo J.E. Myocarditis: how should we treat in 1998? // J. Heart Lung Transplant. – 1998. - V. 17. - P. 941–944. 390 322. Parrillo J.E. Inflammatory cardiomyopathy (Myocarditis): Which Patients Should Be Treated with Anti-inflammatory Therapy? // Circulation. – 2001. - V. 104. - P. 4-6. 323. Pathogenesis of myocardic injury in myocarditits and cardiomyopathy / A. Matsumori, I. Okada, T. Yamada et al. // Jpn. Circ. J. – 1991. - V. 55 (11). - P. 1132–1137. 324. Pediatric Myocarditis: Emergency Department Clinical Findings and Diagnostic Evaluation / S.B. Freedman, J.K. Haladyn, A. Floh et al. // Pediatrics. - 2007. - V. 120(6). - P. 1278-1285. 325. Peters N.S., Poole-Wilson P.A. Myocarditis - continuing clinical and pathologic confusion // Am. Heart J. – 1991. - V. 121. - P. 942-947. 326. Postmortem diagnosis in sudden cardiac death victims: macroscopic, microscopic and molecular findings / C. Basso, F. Calabrese, D. Corrado, G. Thiene // Cardivasc. Res. – 2001. – V. 50. - Р. 290–300. 327. Predictors of adverse outcome in biopsy-proven myocarditis / L.R. Goldberg, H.J. Suk, K.K. Patton et al. // J. Am. Coll. Cardiol. – 1999. - V. 33(Suppl.). - P. 505A. 328. Predictors of Disease Course in Patients With Acute Myocarditis / K. Fuse, M. Kodama, Y. Okura et al. // Circulation. – 2000. - V. 102. - P. 28292835. 329. Presentation, patterns of myocardial damage, and clinical course of viral myocarditis / H. Mahrholdt, A. Wagner, C.C. Deluigi et al. // Circulation. – 2006. - V. 114. - P. 1250–1258. 330. Prevalence of the parvovirus B19 genome in endomyocardial biopsy specimens / S. Pankuweit, R. Moll, U. Baandrup et al. // Hum. Pathol. – 2003. - V. 34. - P. 497–503. 331. Pronounced increase of survival of patients with cardiomyopathy when treated with coenzyme Q10 and conventional therapy / P.H. Langsjoen, K. Folkers, K. Lison et al. // Int. Tissue React. – 1990. - V. 12(3). - P. 163–168. 391 332. Prospective familial assessment in dilated cardiomyopathy: cardiac autoantibodies predict disease development in asymptomatic relatives / A.L. Caforio, N.J. Mahon, M.K. Baig et al. // Circulation. – 2007. - V. 15. - P. 76–83. 333. Qian Q., Xiong S., Xu W. Manipulating intestinal immunity and microflora: to alternative solution in viral myocarditis // Future microbiol. 2012. - V. 7. - P. 1207-1216. 334. Ramos A.C. MB creatine phosphokinase isoenzymes for the diagnosis of diphtheric myocarditis // Arq. Bras. Cardiol. – 1983. - V. 41(6). - P. 451– 454. 335. Recent insights into the role of host innate and acquired immunity responses / P. Liu, K. Fuse, G. Chu et al. [Электронный ресурс]. – 2006. Режим доступа: http://eknygos.lsmuni.lt/springer/79/123-139.pdf 336. Recommendations for participation in competitive sport and leisure- time physical activity in individuals with cardiomyopathies, myocarditis and pericarditis / A. Pelliccia, D. Corrado, H.H. Bjornstad et al. // Eur. J. Cardiovasc. Prev. Rehabil. – 2006. - V. 13(6). - P. 876–885. 337. Regulation of myocardial carbohydrate metabolism under normal and ischaemic conditions. Potential for pharmacological investigations / W.C. Stanley, G.D. Lopaschuk, J.L. Hall, I.G. McCormack // Cardiovascul. Res. – 1997. - V. 33(2). - P. 243–257. 338. Report of the 1995 World Health Organization International Society and Federation of Cardiology Task Force on the Definition and 392 Classification of cardiomyopathies / P. Richardson, W. McKenna, M. Bristow et al. // Circulation. – 1996. - V. 93(5). - P. 841–842. 339. Right ventricular endomyocfrdial biopsy findings in 25 patients with sick sinus syndrome / A. Uemura, S. Morimoto, S. Hiramitsu et al. // Jpn. Heart J. – 2004. - V. 45. - P. 73–80. 340. Rose N., Neumann D., Herskonitz A. Coxsackievirus myocarditis //Adv. Intern. Med. – 1992. - V. 37. - P. 411. 341. Seizures secondary to high-grade atrioventricular block as a presentation of acute myocarditis / K.K. Chavda, S. Dhuper, A. Makhok, D. Chowdjury // Pediatr. Emerg. Care. – 2004. - V. 20. - P. 387–390. 342. Shultheiss H.P., Kuhl U., Cooper L.T. The management of myocarditis // Eur. Heart J. - 2011. - V. 32. - P. 2616-2625. 343. Sobernheim Vorzuegeleicher J.F. Diagnostik Ruecksicht der auf Inneren Pathologische Krankheiten Anatomie. mit – Berlin: Hirschwald, 1837. - P. 1–43. 344. STAT3 activity is necessary and sufficient for the development of immune-mediated myocarditis in mice and promotes progression to dilated cardiomyopathy / A. Camporeale, F. Marino, A. Papageorgiou et al. // EMBO Mol. Med. - 2013. - V. 5. - P. 572-590. 345. Sudden death in young adults: a 25-year review of autopsies in military recruits / R.E. Eckart, S.L. Scoville, C.L. Campbell et al. // Ann. Intern. Med. – 2004. - V. 141(11). - P. 829–834. 346. Sudden infant death syndrome (SIDS): a study of cardiac conduction system / L. Matturi, G. Ottaviani, S.G. Kamos, L. Rossi // Cardiovascular Pathology. – 2000. - V. 9(3). - P. 137–145. 347. Sudden unexpected cardiac death among young Swedish orienteers- morphological changes in heart and other organs / E. Larsson, L. Wesslen, O. Lindquist et al. // APMIS. – 1999. - V. 107(3). - P. 325–336. 348. The detection of cardiotropic viruses in the myocardium of patients with arrhythmogenic right ventricular dysplasia / cardiomyopathy / N.E. 393 Bowles, J. Ni, F. Marcus, J.A. Towbin J.A. // J. Am. Coll. Cardiol. – 2002. - V. 39. - Р. 892–895. 349. The Effect of Coenzyme on Morbidity and Mortality in Chronic Heart Failure Results From Q-SYMBIO: A Randomized Double-Blind Trial / S.A. Mortensen, F. Rosenfeldt, A. Kumar et al. // J. Am. Coll. Cardiol.: Heart Failure. – 2014. – V. 2. – P. 641-649. 350. The European Study of Epidemiology and Treatment of Cardiac Inflammatory Disease (ESETCID) / B. Maisch, G. Hufnagel, U. Schunian, C. Hengstenberg // Eur. Heart J. – 1995. - V. 16(S.). - P. 173-175. 351. The European Study of Epidemiology and Treatment of Cardiac Inflammatory Diseases (ESETCID). First epidemiological results / G. Hufnagel, S. Pankuweit, A. Richter et al. // Herz. – 2000. - V. 25(3). - P. 279–285. 352. The fate of acute myocarditis between spontaneous improvement and evolution to dilated cardiomyopathy: a review / A. D'Ambrosio, G. Patti, A. Manzoli et al. // Heart. – 2001. - V. 85. - Р. 499–504. 353. The molecular basis of cardiotropic viral infections / W. Puller, E.L. Fechner, M. Noutsias et al. // Eur. Heart J. – 2002. - V. 4(S. 1). - P. 118– 130. 354. The Myocarditis Treatment Trial: design, methods and patients enrollment / E.A. Hahn, V.L. Hartz, T.E. Moon et al. // Eur. Heart J. – 1995. - V. 16(Suppl.). - P. 162-167. 355. The prevalence of myocarditis and skeletal muscle injury during acute viral infection in adults: measurement of cardiac troponins I and T in 152 394 patients with acute influenza infection / K. Greaves, J.S. Oxford, C.P. Price et al. // Arch. Intern. Med. – 2003. - V. 163. - P. 165–168. 356. The use of intravenous ribavirin to treat influenza virus-associated acute myocarditis / C.G. Ray, T.B. Icenogle, L.L. Minnich et al. // J. Infect. Dis. – 1989. - V. 159. - P. 829–836. 357. Thomas L. Clinical Laboratory Diagnostics. - Frankfurt: TH-Books Verlagsgesellschaft, 1998. - P. 89–94. 358. Tracheal aspirate as a substrate for polymerase chain reaction detection of viral genome in childhood pneumonia and myocarditis / N. Akhar, J. Ni, D. Stromberg et al. // Circulation. – 1999. - V. 99. - Р. 2011–2018. 359. Turunen M., Olsson J., Dallner G. Metabolism and function of coenzyme Q // Biochim. Biophys. Act. – 2004. - V. 1660. - Р. 171-199. 360. Uhl T.L. Viral myocarditis in children // Crit. Care Nurse. – 2008. V. 28. - P. 42–63. 361. Update on myocarditis / I. Kindermann, C. Barth, F. Mahfound et al. // J. Am. Coll. Cardiol. - 2012. - V. 59. - P. 779-792. 362. Uptake of exogenous coenzyme Q and transport to mitochondria is required for bc1 complex stability in yeast coq mutants / C. Santos-Ocana, T.Q. Do, S. Padilla et al. // J. Biol. Chem. – 2002. - V. 277. - P. 1097310981. 363. Villalba J.M., Crane F.L., Navas P. Antioxidative role of ubiquinone in the animal plasma membrane // H. Asard et al eds. Plasma Membrane Redox 395 Systems and their Role in Biological Stress and Disease. – 1998. - P. 247266. 364. Villalba J.M., Navas P. Plasma membrane redox system in the control of stress-induced apoptosis // Antioxid. Redox Signal. – 2000. - V. 2. - P. 213-230. 365. Viral myocarditis mimicking acute myocardial infarction / G.W. Dec, H. Waldman, J.F. Southern et al. // J. Am. Coll. Cardiol. – 1999. - V. 20. P. 85-89. 366. Viral persistence in the myocardium is associated with progressive cardiac dysfunction / U. Kuhl, M. Pauschinger, B. Seeberg et al. // Circulation. – 2005. - V. 112. - P. 1965–1970. 367. WHO estimates of the causes of death in children / J. Bryce, C. Boschi- Pinto, K. Shibuya, E. Robert and The WHO Child Health Epidemiology Reference Group // Lancet. – 2005. - V. 365(9465). - Р. 1147-1152. 368. Wynne J., Braunwald E. The cardiomyopathies // E. Braunwald et al eds. Heart Disease: A Textbook of cardiovascular Medicine. – Philadelphia, РА: Elsevier Saunders, 2005. - P. 1659–1696. 369. Wynne J., Baughman K.L. Myocarditis // E. Braunwald et al eds. Heart Disease: A Textbook of cardiovascular Medicine. – Philadelphia, РА: Elsevier Saunders, 2005. - P. 1697–1718. 370. Xiao Nan, Zhang Junping. Function of antimyocardial antibody in the diagnosis of viral myocarditis. Shijie Zhong Xi Yi // Jie He Za Zhi. – 2012. – V. 7. – P. 75-76. 371. Zhang J., Yu K.F. What's the relative risk? A method of correcting the odds ratio in cohort studies of common outcomes // JAMA – 1998. – V. 280 (19). – Р. 1690–1691. 396 397 Список используемых сокращений АД – артериальное давление АЛТ – аланинаминотрансфераза АСТ – аспартатаминотрансфераза АТФ – аденозинтрифосфат БЛНПГ – блокада левой ножки пучка Гиса ИФА – иммуноферментный анализ КДО – конечно-диастолический объем КДР – конечно-диастолический размер КК – креатинкиназа КСО – конечно-систолический объем КСР – конечно-систолический размер КСФ – кардиоспецифичные ферменты ЛДГ – лактатдегидрогеназа ЛЖ – левый желудочек ЛП – левое предсердие МАРС – малая аномалия развития сердца МВ-КК – МВ - фракция креатинкиназы МКБ-10 – международная классификация болезней 10-го пересмотра МЖП – межжелудочковая перегородка НБПНПГ – неполная блокада правой ножки пучка Гиса НПВП – нестероидные противовоспалительные препараты ОКИ – острая кишечная инфекция ОРЗ – острое респираторное заболевание ОРИ – острая респираторная инфекция ПЖ – правый желудочек ПП – правое предсердие ПЦР – полимеразная цепная реакция ПЭП – перинатальная энцефалопатия РВИ – ротавирусная инфекция 398 РПГА – реакция прямой гемагглютинации ССС – сердечно-сосудистая система ССТД – синдром соединительно-тканной дисплазии ФНБТ – функциональные нарушения билиарного тракта ФИССС – функциональные изменения сердечно-сосудистой системы ЧДД – частота дыхательных движений ЧСС – частота сердечных сокращений ЭКГ – электрокардиограмма ЭОС – электрическая ось сердца ЭХО-КГ – эхокардиография α-ГБДГ – α-гидроксибутиратдегидрогеназа
