Болезни сердечно-сосудистой системы, являясь ведущей
advertisement
ГОСУДАРСТВННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ ВОЛГОГРАДСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ На правах рукописи КОЛОДЯЖНАЯ ОКСАНА ИВАНОВНА ГЕНДЕРНЫЕ И ВОЗРАСТНЫЕ ОСОБЕННОСТИ КАРДИОРЕНАЛЬНЫХ ВЗАИМООТНОШЕНИЙ И КАЧЕСТВА ЖИЗНИ У ПАЦИЕНТОВ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ ИШЕМИЧЕСКОГО ГЕНЕЗА 14.01.05 Кардиология Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор СТАЦЕНКО Михаил Евгеньевич Волгоград-2015 2 Оглавление ВВЕДЕНИЕ…………………………………………………………………………..6 ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ…………………………………………………………….13. 1.1. Особенности структурно-функциональных параметров сердца у пациентов зрелого, пожилого, старческого возрастов с хронической сердечной недостаточностью ишемического генеза в зависимости от по- ла…………………………………………………………………………………...…..13 1.2. Особенности вариабельности ритма сердца у пациентов с хронической сердечной недостаточностью зрелого, пожилого, старческого возрастов в гендерном аспекте…………………………………………………….…………………………...24 1.3. Гендерные особенности функционального состояния почек, кардиоренальных взаимоотношений у пациентов хронической сердечной недостаточностью зрелого, пожилого, старческого возрастов………………………………………………..28 1.4. Особенности качества жизни у пациентов с хронической сердечной недостаточностью зрелого, пожилого, старческого возрастов в гендерном аспекте……..38 1.5. Гендерные аспекты в лечение больных хронической сердечной недостаточностью…...………………………………………………………………………………..41 ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ………………………………………………………..46 2.1. Организация клинического исследования……………………………………...46 2.2. Методы исследования……………………………………………………………52 ГЛАВА 3. ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКОГО СТАТУСА, СТРУКТУРНО - ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ПАРАМЕТРОВ СЕРДЦА, ВАРИАБЕЛЬНОСТИ СЕРДЕЧНОГО РИТМА, ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ ПОЧЕК, ПОКАЗАТЕЛЕЙ ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТИ, ЛИПИДНОГО, УГЛЕВОДНОГО, ПУРИНОВОГО ОБМЕНОВ, УРОВНЯ NT-proBNP, КАЧЕСТВА ЖИЗНИ 3 И КАРДИОРЕНАЛЬНЫХ ВЗАИМООТНОШЕНИЙ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ…………………………… 59 3.1. Особенности клинического статуса, структурно-функциональных параметров сердца, показателей мозгового натрий-уретического пептида у больных хронической сердечной недостаточностью в зависимости от возраста и пола……………59 3.1.1. Особенности клинического статуса, структурно - функциональных параметров сердца у больных хронической сердечной недостаточностью у мужчин и женщин зрелого возраста…….………………………………………………..59 3.1.2. Особенности клинического статуса, структурно - функциональных параметров сердца у мужчин и женщин с хронической сердечной недостаточностью пожилого возраста………………………………………………………………68 3.1.3. Особенности клинического статуса, структурно - функциональных параметров сердца у мужчин и женщин с хронической сердечной недостаточностью старческого возраста……………………………………………………………71 3.2. Гендерные и возрастные особенности показателей вариабельности ритма сердца у больных хронической сердечной недостаточностью ишемического генеза... ……………………………………………………………………………………..75 3.2.1.Гендерные особенности показателей вариабельности ритма сердца у больных хронической сердечной недостаточностью ишемического генеза зрелого возраста………………………………………………………………………………..75 3.2.2. Гендерные особенности показателей вариабельности ритма сердца у больных хронической сердечной недостаточностью ишемического генеза пожилого возраста. …………………………………………………………………………79 3.2.3. Гендерные особенности показателей вариабельности ритма сердца у больных хронической сердечной недостаточностью ишемического генеза старческого возраста. ………………………………..………………………………………81 3.3. Особенности функционального состояния почек у больных с хронической сердечной недостаточностью ишемического генеза в зависимости от возраста и пола. ………………………………………………………………………….….……82 4 3.3.1. Особенности функционального состояния почек у мужчин и женщин зрелого возраста с хронической сердечной недостаточностью ишемического генеза. ………………………………………………………………………………………84 3.3.2. Особенности функционального состояния почек у мужчин и женщин пожилого возраста с хронической сердечной недостаточностью ишемического генеза. …………………………………………………………………………………..88 3.3.3. Особенности функционального состояния почек у мужчин и женщин старческого возраста с хронической сердечной недостаточностью ишемического генеза………………………………………………………………………..………….90 3.4. Гендерные и возрастные особенности кардиоренальных взаимоотношений у пациентов с ХСН ишемического генеза……………………………………………..92 3.5. Особенности показателей липидного, углеводного обмена, пуринового обмена, инсулинорезистентности и их взаимосвязи со структурно- функциональным параметрами сердца и функциональным состоянием почек у больных ХСН в зависимости от возраста и пола…………………………………………………………106 3.5.1 Особенности показателей липидного, углеводного обмена, инсулинорезистентности, уровня мочевой кислоты крови и их взаимосвязи со структурнофункциональным параметрами сердца и функциональным состоянием почек у мужчин и женщин с ХСН зрелого возраста………………………………………..106 3.5.2. Особенности показателей липидного, углеводного обмена, инсулинорезистентности, уровня мочевой кислоты крови и их взаимосвязи со структурнофункциональным параметрами сердца и функциональным состоянием почек у мужчин и женщин с ХСН пожилого возраста………………………………..……111 3.5.3. Особенности показателей липидного, углеводного обмена, инсулинорезистентности, уровня мочевой кислоты крови и их взаимосвязи со структурнофункциональным параметрами сердца и функциональным состоянием почек у мужчин и женщин с ХСН старческого возраста.…………………………………113 3.6. Особенности показателей качества жизни и их взаимоотношение с функциональным состоянием почек, структурно- функциональными параметрами сердца у 5 больных хронической недостаточностью ишемического генеза в гендерном и возрастном аспекте …………………………………………………………………..116 ГЛАВА 4. СРАВНИТЕЛЬНОЕ ИЗУЧЕНИЕ ДИНАМИКИ КЛИНИЧЕСКОГО СТАТУСА, МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ПАРАМЕТРОВ СЕРДЦА, ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ ПОЧЕК, ВАРИАБЕЛЬНОСТИ РИТМА СЕРДЦА, ПОКАЗАТЕЛЕЙ ЛИПИДНОГО, УГЛЕВОДНОГО, ПУРИНОВОГО ОБМЕНОВ, NT-proBNP НА ФОНЕ БАЗИСНОЙ ТЕРАПИИ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ ЧЕРЕЗ 6 МЕСЯЦЕВ У ПАЦИЕНТОВ ЗРЕЛОГО ВОЗРАСТА…………………………………………………120 4.1. Сравнительное изучение влияния базисной терапии ХСН на клинический статус, уровень NT-proBNP крови, структурно-функциональные параметры сердца у пациентов зрелого возраста………………………………………………………..121 4.2. Динамика вариабельности ритма сердца на фоне базисной терапии ХСН у пациентов зрелого возраста…………………………………………………………..133 4.3. Сравнительное изучение влияния базисной терапии ХСН на функциональное состояние почек, кардиоренальных взаимоотношений у пациентов зрелого возраста.............................................................................................................................137 4.4. Динамика липидного, углеводного обменов, уровня мочевой кислоты, инсулнорезитености на фоне базисной терапии ХСН у пациентов зрелого возраста..142 4.5. Динамика качества жизни пациентов фоне базисной терапии ХСН……... 146 ГЛАВА 5. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ………………………………………………………………………………149 ВЫВОДЫ……………………………………………………………………………168 ПРАКТИЧЕКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ…………………………………………..172 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ………………………………………………………..173 6 ВВЕДЕНИЕ Актуальность и степень разработанности темы исследования Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является финалом многих сердечно -сосудистых заболеваний (ССЗ). Актуальность проблемы ХСН подчеркивается ее прогностической значимостью: смертность пациентов с I–IV функциональным классом (ФК) в течение первого года заболевания составляет до 6%. При этом однолетняя смертность больных с клинически выраженной ХСН достигает 12% [91]. Обращает на себя внимание, что эпидемиология ХСН в России имеет четкую гендерную составляющую – 72,5% всех пациентов с выставленным диагнозом ХСН - женщины, средний возраст которых – 69,6 лет[91]. Однако гендерные особенности течения ХСН в настоящее временя до конца не определены. Большинство клинических исследований последних лет, были проведены преимущественно на мужской популяции, в 62 рандомизированных клинических исследованиях, опубликованных с 2006 до середины 2009 года, женщины представлены только в 33,5% [88]. В настоящее время концепция кардиоренального синдрома, основанная на существовании взаимно влияющих патогенетических факторов, широко обсуждается и является одной из ключевых, как в кардиологии так и в нефрологии [28,313]. Взаимоотношения дисфункции почек и изменений сердечно-сосудистой системы носят многогранный характер и выстраиваются по типу обратной связи. С одной стороны, почка может выступать как орган-мишень для действия большинства известных факторов, связанных с сердечно-сосудистыми изменениями; с другой – вмешиваться в формирование системных метаболических и сосудистых патологических процессов, являясь активным генератором и традиционных, и не- 7 традиционных факторов риска, замыкая, тем самым, сложный патогенетический круг, определяющий судьбу таких пациентов. В связи с этим, представляется важным изучение гендерных особенностей формирования кардиоренальных взаимоотношений у пациентов с ХСН. Существующие гендерные различия этиологии, патогенеза ХСН, могут быть обусловлены не только анатомическими особенностями сердечно - сосудистой системы, структурно-функциональными параметрами почек у мужчин и женщин, но и возрастными изменениями организма, его старением. Так, например, женщины являются носителями уникальных факторов риска, к которым относится менопауза [95,5], что по данным Подзолкова В.И. (2007) [107] увеличивает смертность от ХСН. Однако до настоящего времени одновременное изучение гендерных и возрастных особенностей структурно-функционального состояния сердца, функционального состояния почек, формирования кардиоренальных взаимоотношений, качества жизни у пациентов с ХСН не проводилось. Кроме того, работы, посвященные комплексной оценке кардиоренальных взаимоотношений, особенностям взаимосвязей NT-proBNP с различными видами обмена (липидного, углеводного, пуринового), кардиогемодинамическими и структурно- функциональными показателями сердца, функцией почек у пациентов с ХСН очень малочисленны [69,70,36]. Учитывая высокую заболеваемость и смертность от ХСН в Российской Федерации, проблема повышения эффективности лечения ХСН является одной из центральных в современной кардиологии [92]. Однако, в настоящее времени гендерные особенности влияния препаратов, использующихся в составе базисной терапии (бета- блокаторов, ингибиторов к рецепторам ангиотензина II, диуретиков, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента продолжают активно обсуждаться [17,130, 131,,77,311,17, 107,140,166,164]. В частности, показано неравнозначное влияние этих препаратов у мужчин и женщин, при оценке их эффективности по уровню N-концевого фрагмента мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) [23,89,344]. 8 Учитывая наличие структурно - функциональных особенностей строения сердечно - сосудистой системы у мужчин и женщин, изменений происходящих с возрастом, а также различный эффект фармакотерапии, необходимо дальнейшее изучение кардиоренальных взаимосвязей у лиц зрелого, пожилого и старческого возраста в гендерном аспекте. Частое развитие ХСН после перенесенного инфаркта миокарда, как у мужчин, так и женщин, приводящего к высокой инвалидизации и смертности людей зрелого возраста, обуславливают актуальность поиска новых подходов к изучению влияния гендерных различий базисной терапии с целью оптимизации лечения у потенциально трудоспособной части пациентов. Цель исследования Изучить гендерные и возрастные особенности кардиоренальных взаимоотношений и качества жизни у пациентов с хронической сердечной недостаточности ишемического генеза. Выявить гендерные особенности эффективности проводимой базисной терапии хронической сердечной недостаточности ишемического генеза у пациентов зрелого возраста на структурно-функциональное состояние сердца, функциональное состояние почек. Задачи исследования: 1. Оценить гендерные особенности структурно - функциональных пара- метров сердца, показатели вариабельности ритма сердца (ВРС) у пациентов с ХСН зрелого, пожилого и старческого возраста. 2. Выявить гендерные особенности функционального состояния почек в разных возрастных группах у больных с ХСН. 3. Определить гендерные и возрастные особенности кардиоренальных взаимоотношений у пациентов с ХСН ишемического генеза. 4. Оценить особенности нарушений углеводного, липидного, пуриново- го обменов, инсулинорезистентности у мужчин и женщин с хронической сердечной недостаточностью в различных возрастных группах. Определить их взаимосвязь с нарушениями структурно-функционального состояния сердца, функционального состояния почек. 9 5. Выявить гендерные особенности качества жизни (КЖ) пациентов с хронической сердечной недостаточностью зрелого, пожилого и старческого возраста. 6. Изучить гендерные особенности влияния 6 – ти месячной базисной терапии ХСН ишемического генеза на структурно-функциональные параметры сердца, вариабельности ритма сердца, функционального состояния почек, кардиоренальных взаимоотношений, показателей углеводного, липидного, пуринового обменов, инсулинорезистентности (ИР), а также качества жизни у пациентов зрелого возраста. Научная новизна: 1. Впервые изучены гендерные особенности структурно- функционального состояния сердца, функционального состояния почек, качества жизни у больных ХСН ишемического генеза в зависимости от возраста. 2. Впервые установлены гендерные и возрастные особенности формиро- вания кардиоренальных взаимоотношений у больных ХСН после перенесенного инфаркта миокарда, а также гендерные особенности у пациентов зрелого возраста в ходе 6 месячного наблюдения и лечения препаратами базисной терапии ХСН. 3. Определены гендерные особенности и ранние маркеры формирования клубочковой и канальцевой дисфункции у больных с ХСН ишемического генеза различных возрастных групп. 4. Впервые изучены гендерные особенности изменений инсулинорези- стентности по данным метаболического индекса (МИ) у пациентов с ХСН разных возрастных групп без нарушений углеводного обмена. Теоретическая и практическая значимость работы В исследовании отражены особенности формирования кардиоренальных взаимоотношений, изменения качества жизни у пациентов с ХСН ишемической этиологии в зависимости от пола и возраста. Показана диагностическая ценность определения уровня N –концевого натрийуретического пептида (Nt-proBNP), расчета показателя инсулинорезистентности (ИР) – метаболического индекса (МИ) для пациентов с ХСН, не страдающих нарушениями углеводного обмена, 10 определения уровня β2 - микроглобулина (β2—мг) в моче и расчет скорости клубочковой фильтрации (СКФ), как ранних маркеров канальцевой и клубочковой дисфункции почек. Выявленные гендерные и возрастные особенности эффективности препаратов базисной терапии у пациентов с ХСН ишемического генеза могут стать предпосылкой для дифференцированного назначения медикаментозной терапии ХСН. Методология исследования Исследование состояло из 2 этапов – теоретического и экспериментального. Теоретический этап работы был посвящен анализу и сбору литературных данных об особенностях течения ХСН, поражения органов-мишеней у мужчин и женщин в различные возрастные периоды, а также эффективности использования препаратов базисной терапии ХСН. Экспериментальный этап работы выполнен методом научного наблюдения, задачей которого стало изучение гендерных и возрастных особенностей факторов риска, течения ХСН, а также формирования кардиоренальных взаимоотношений и качества жизни у пациентов с ХСН ишемического генеза разного возраста. В ходе экспериментального этапа проведена сравнительная оценка влияния базисной терапии ХСН на структурно- функциональное состояние сердца и почек, липидный, пуриновый, углеводный обмен, инсулинорезистентность у мужчин и женщин зрелого возраста с ХСН. Проведение экспериментальной части было основано на принципах биоэтики и качественной клинической практики. Выводы сделаны на основании полученных результатов в ходе исследования и обработанных методами медицинской статистики. Протокол исследования были рассмотрены и одобрены Региональным Этическим Комитетом (протокол № 41-2010 от 26 мая 2010г). Положения, выносимые на защиту 1. Имеют место гендерные и возрастные особенности преобладания си- столической и диастолической дисфункции сердца. Независимо от возраста у женщин с ХСН встречаемость гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) и неблагоприятных типов ремоделирования выше по сравнению с мужчинами. Независимо от пола выраженность гиперсимпатикотонии нарастает с увеличение возраста. 11 2. Пациенты с ХСН мужского пола, по сравнению с женщинами незави- симо от возраста, имеют больший процент встречаемости клинически значимого снижения СКФ и высокого уровня ß2-МГ. У женщин с ХСН, независимо от возраста, отмечаются более значимое истощение функционального почечного резерва (ФПР) и увеличение среднего уровня альбуминурии (АУ). 3. С возрастом у пациентов обоего пола увеличивается количество кор- реляционных взаимосвязей между параметрами структурно-функционального состояния сердца и показателями функционального состоянием почек. Установлены гендерные особенности формирования кардиоренальных взаимоотношений у пациентов зрелого и пожилого возраста, характеризующиеся тем, что у женщин этих возрастов формируются стойкие взаимосвязи не только между структурно функциональными параметрами сердца, ВРС, но и тяжестью ХСН и функциональным состоянием почек. В старческом возрасте гендерные различия кардиоренальных взаимоотношений нивелируются. 4. У пациентов с ХСН выявлены гендерные и возрастные особенности выраженности гиперурикемии (ГУ) и ИР у пациентов с ХСН без нарушений углеводного обмена. 5. По данным Миннесотского опросника, как у мужчин, так и у женщин с возрастом ухудшается качество жизни. По данным Сиэтловского опросника только у женщин зрелого и пожилого возраста достоверно чаще встречаются приступы стенокардии. 6. Проводимая 6 месячная базисная терапия ХСН сопровождается до- стоверным улучшением систолической функции сердца у мужчин зрелого возраста и снижением уровня NT-proBNP, уменьшением процента больных с SDNN <50 мс и частоты встречаемости гиперсимпатикотонии, а у женщин зрелого возраста достоверно снижается частота встречаемости неблагоприятных типов ремоделирования и диастолической дисфункции ЛЖ. 7. Выявлены гендерные особенности эффективности базисной терапии ХСН у пациентов зрелого возраста по их влиянию на функциональное состояние почек: у мужчин зрелого возраста достоверно уменьшался процент больных с по- 12 вышенным уровнем креатинина крови и истощенным ФПР, а у женщин отмечалось достоверное повышение СКФ и снижение средних значений АУ. 8. Базисная шестимесячная терапия ХСН сопровождается достоверным улучшением КЖ как у мужчин, так и у женщин зрелого возраста по данным Сиэтловского опросника. В то время как, КЖ оцениваемое по данным Минесотского опросника, достоверно улучшалось только в группе женщин зрелого возраста. Степень достоверности и апробация результатов Достоверность полученных результатов обеспечена использованием достаточного числа наблюдений, формированием однородных по клинико- демографическим характеристикам групп наблюдения, использованием современных методов лабораторных и инструментальных исследований, а также методов статистической обработки данных. Материалы диссертации были представлены и обсуждены на Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2010, 2011, 2012г.), (Санкт- Петербург 2013г), Съезде кардиологов Юга России (Ростов –на- Дону, 2010г), Съезде нефрологов Юга России (Ростов- на Дону, 2010г), 68-й открытой научно- практической конференции молодых ученых (Волгоград 2010г.), 69-й открытой научно- практической конференции молодых ученых (Волгоград 2011г.), XVI Региональной конференции молодых исследователей Волгоградской области (Волгоград, 2011г), , III Съезде терапевтов Южного федерального округа (Ростов-на-Дону, 2013г), XX Российском Национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2013), Московском международном форуме кардиологов (Москва, 2013г), заседаниях Волгоградского общества кардиологов (Волгоград, 2014г). По теме диссертации опубликовано 4 статьи, отражающих основное содержание работы, в журналах, рекомендованных ВАК РФ для опубликования основных материалов диссертационных исследований и 17 публикаций в центральных и региональных изданиях. 13 ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Особенности факторов риска, структурно-функциональных па- раметров сердца у пациентов зрелого, пожилого, старческого возрастов с хронической сердечной недостаточностью в зависимости от пола Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является финалом многих сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). По тяжести прогноза ХСН III и IV функционального класса равнозначна раку легкого III b стадии [91, 144]. Учитывая высокую заболеваемость ХСН в Российской Федерации по данным эпидемиологических исследований, а также увеличивающуюся смертность за последние десятилетия, проблема повышения эффективности лечения ХСН является одной из центральных в современной кардиологии. Поскольку в большом проценте случаев ХСН приводит к инвалидизации населения, поиск оптимального лечения и продления продолжительности жизни является актуальным. Следует отметить, что одной из возможных причин неудовлетворенности от проводимой базисной терапии ХСН может быть существование гендерных особенностей, как факторов риска (менопауза у женщин) [76,155],патогенеза ХСН, так и описанными к настоящему времени эффектами применяемых базисных препаратов лечения ХСН [217]. Кроме того, имеют место и возрастные особенности формирования ХСН у пациентов различных возрастных групп (зрелого, пожилого, старческого возраста). Увеличение распространенности ХСН может быть связано с постарением населения многих стран мира, т.е. ростом как относительной, так и абсолютной численности людей старших возрастных групп. Ожидается, что к 2025 году насе- 14 ление Земли достигнет 8 миллиардов, причем число людей старше 60 лет будет не менее 1,1 миллиарда человек. Распространенность ХСН с возрастом увеличивается, имея гендерные особенности: среди мужчин встречаемость выше, чем среди женщин в возрастных группах до 60 лет, что ассоциируется с более ранней заболеваемостью АГ и ИБС у мужчин [14]. В России среди больных ХСН 65% составляют мужчины [14]. По результатам национального исследования ЭПОХА–ХСН, среди женщин более 65% больных ХСН находятся в возрастной группе от 60 до 80 лет, старше 80 лет число больных ХСН резко снижается за счет фактора дожития [14], что характерно и для мужчин и для женщин. У пожилых пациентов ХСН характеризуется более быстрым прогрессированием по сравнению с лицами молодого возраста. До 90% причин смерти у пожилых от сердечно-сосудистых причин прямо или косвенно связано с ХСН [266]. Отмеченные гендерные различия могут опосредоваться не только анатомическими особенностями сердечно - сосудистой системы (CCC), структурнофункциональными параметрами почек мужского и женского организма, но и гендерными особенностями ремоделирования миокарда левого желудочка в постинфарктном периоде, различной степенью активности РААС, особенностями метаболизма. Существуют общие факторы риска в развитии ХСН и других сердечно сосудистых заболеваний, таких как артериальная гипертензия (АГ), нарушение липидного обмена, ожирение, гиперурикемия, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), курение. Наличие большого количества ФР становится базисом для формирования сердечной недостаточности (СН) в возрастных группах до 60 лет с достоверно более плохим прогнозом жизни больных в последующие десятилетия. Известно, что одним из основных факторов риска развития ХСН зрелого, пожилого и старческого являются артериальная (АГ) (88% случаев), ишемическая болезнь сердца (ИБС) (59% случаев), хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) (13%случаев) [91]. Комбинация ИБС и АГ встречается у половины больных ХСН, что достоверно установлено в многочисленных эпидемиологических 15 исследованиях [6, 144]. У пациентов зрелого возраста ХСН практически всегда развивается после перенесенного трансмурального инфаркта миокарда, а у женщин может быть связана с ревматическими пороками. У пациентов пожилого и старческого возраста имеется несколько заболеваний, приводящих к развитию ХСН (ИБС в сочетании с АГ и сахарным диабетом) [91]. В настоящее время отмечается тенденция к увеличению количества больных с ХОБЛ и ИБС, что может быть обусловлено общими факторами риска этих двух заболеваний. Признаки ХСН у больных ХОБЛ встречаются по данным разных авторов от от 20% до 46% [92]. В литературе встречаются единичные публикацию, посвящённые изучению кардиоренальных взаимоотношений у больных ХОБЛ и ХСН, однако до конца остается неизученным гендерные и возрастные особенности у пациентов с ХСН [50]. Патогенетическими и прогностически неблагоприятными факторами для ХСН ишемического генеза является абдоминальное ожирение и инсулинорезистентность (ИР) [2, 227]. Вышеописанные негативные факторы могут вызывать дополнительные последствия у больных ХСН ишемического генеза, усиливая апоптоз кардиомиоцитов. Нарушения их энергетического метаболизма, способствует не только структурному, но и «метаболическому» ремоделирования миокарда [273,274], ухудшает его сократительную функцию [48], усиливает проявления кардиоренального синдрома (КРС). В настоящее время, в литературе отсутствуют данные, посвященные изучению инсулинорезистентности (ИР) у пациентов с ХСН без нарушений углеводного обмена в гендерном и возрастном аспекте. Повышенный риск, связанный с ожирением, во многом обусловлен высокой частотой коронарных и церебральных расстройств у тучных людей [239]. Высокие показатели смертности и частоты развития сердечных осложнений являются в основном следствием поражения сосудов, т.к. ожирение является важным фактором, предрасполагающим: к развитию дислипидемии (до 30% лиц с ожирением имеют гиперлипидемию), сахарного диабета 2 типа, АГ и внезапной смерти. Кроме того, независимый эффект ожирения на сердечно–сосудистую систему может объясняться его влиянием: на функцию и строение миокарда, повышение сердеч- 16 ного выброса, развитие эксцентрической гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ), дистрофических нарушений, появление застойной сердечной недостаточности [320]. По данным Фрамингемского исследования, увеличение индекса массы тела (ИМТ) на каждый 1 кг/м2 повышает риск сердечной недостаточности на 5% у мужчин и на 7% — у женщин (независимо от других факторов риска) [281]. Увеличение ИМТ у женщин более значимо для развития ХСН, по сравнению с мужчинами, что может быть объяснено тем, что у женщин ожирение в большей степени влияет на функцию левого желудочка (ЛЖ) и повышает метаболическую нагрузку, связанную с увеличением сердечного выброса и внутрисосудистого объема жидкости. Что в конечном итоге повышает давление наполнения левого желудочка и способствует формированию его дисфункции [106]. У женщин гораздо чаще, чем у мужчин, развивается диастолическая дисфункция (ДД), а фракция выброса (ФВ) остается неизмененной. Кроме того, необходимо также учитывать и более пожилой возраст женщин с манифестированной ХСН. Известно, с увеличением возраста растет процент пациентов с сохраненной систолической функцией левого желудочка. Развитию и прогрессированию ХСН могут способствовать сдвиги в метаболических системах организма человека, и прежде всего липидного обмена. В крупных когортных популяционных исследованиях впервые было доказано, что повышение общего холестерина (ОХ) является важным фактором, повышающим риск ССЗ. Ранние ориентировочные исследования, такие, как Фрамингемское исследование и исследование MRFIT, показали, что высокий уровень общего холестерина был тесно связан с повышенной частотой ИБС. Были получены данные о том, что повышение ОХ на 1% приводит к увеличению риска ССЗ на 2-3%. В последующем было обнаружено, что повышение уровня ОХ на 10% ассоциировано с увеличением риска развития коронарной болезни (КБ) на 38% у мужчин 55-64 лет. Коме того, имеют место и различия влияния дислипидемии на сердечно сосудистую смертность в зависимости от возраста. У молодых мужчин с уровнем холестерина <5,15 ммоль/л ожидаемая продолжительность жизни оказалась на 17 3,8-8,7 лет больше, чем у лиц того же возраста с ОХ >6,21 ммоль/л. 25-летнее наблюдение за лицами, включенными в исследование Seven Countries Study, показало, что существует прямая зависимость между уровнем ОХ и смертностью от коронарной болезни (КБ) в различных популяциях. Следует особо подчеркнуть наличие гендерных особенностей в развитии липидных нарушений у женщин. Кроме того, по данным литературы важную роль в прогрессировании дислипиемии играет менопауза. Выявлено, что у женщин в периоды пре- и перименопаузы показатели липидного обмена более благоприятные, чем в постменопаузе. Наиболее выраженные изменения показателей липидного обмена, способствующие развитию КБ, начинаются в среднем за 3 года до естественной менопаузы и продолжаются в течение года после ее наступления. В более поздний период (от 1 до 3—5 лет после менопаузы) дальнейшие значимые ухудшения показателей липидного обмена в большинстве случаев не отмечаются. Повышение холестерина (ХС) липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) в период постменопаузы может быть вызвано понижением активности рецепторов к ЛПНП. Вместе с тем при уменьшении концентрации эстрогенов отмечается повышение активности липазы печени, что приводит к снижению уровня ЛПВП [272,320,276, 190, 216]. Другим значимым фактором сердечно - сосудистого риска является гиперурикемия (ГУ) [262,261], на этапе развития сердечной недостаточности (CН) выступающая как риск-фактор неблагоприятного прогноза [90, 11, 207, 250, 347]. При повышении уровня мочевой кислоты (МК) более 565 мкмоль/л (9.5 мг/дл) риск смерти в течение года у больных с ХСН возрастал в 7 раз, а при повышении более 800 мкмоль/л (13,45 мг/дл) в 18,6 раз. ГУ по данным этих исследований оказалась более значимым предиктором смертности, чем фракция выброса левого желудочка, несмотря на то, что уровень МК имел с ней сильную отрицательную корреляцию и положительную корреляцию с давлением в легочной артерии [18]. По данным Krishnan, E., с соавторами (2012) [261, 262] отмечено неблагоприятное влияние ГУ на прогноз пациентов с острым инфарктом миокарда. По результатам многочисленных исследований доказана связь не только с артериальной гипер- 18 тензией [262], но и с прогрессированием коронарного атеросклероза [261, 27], дислипидемией, ожирением, сахарным диабетом [302], инсулинорезистентностью. Известно, что ГУ увеличивается с возрастом до 31,4% у людей в возрасте от 65 лет и старше [121], особенно у женщин. Среди пациентов с артериальной гипертензией ГУ встречается от 17,8% до 38%. Однако роль ГУ у мужчин и женщин неодинакова. У женщин ГУ определена как независимый фактор кардиоваскулярного риска — по результатам исследований NHANES и ARIC [300], а в исследовании MONICA была доказана связь ГУ с общей и сердечно - сосудистой смертностью у мужчин [348]. Подобная закономерность может быть обусловлена особенностями гормонального статуса женского организма: по данным литературы выявляется обратная зависимость между уровнем эстрогенов и концентрацией мочевой кислоты [75]. Остается до конца не изученным вопрос о гендерных различиях встречаемости ГУ в различные возрастные периоды у пациентов с ХСН, а также оценка влияния уровня МК на структурно- функциональное состояние сердца, функциональные состояние почек, другие виды обмена. Гендерные и возрастные особенности факторов риска тесно переплетаются, особенно у женщин. Одним из специфических факторов риска среди женщин является перестройка гормонального фона в период менопаузы. Женские половые гормоны (эстрадиол) оказывают протективное действие на процессы прогрессирования ХСН, а вступление женщины в менопаузальный период сопровождается увеличением смертности от ХСН [174]. Как эстрогены, так и прогестерон оказывают множество позитивных влияний на липидный профиль в виде снижения уровня ОХ, ЛПНП, и повышения холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) [190,155, 158], эндотелиальную дисфункцию (подавляют апоптоз и пролиферации гладкомышечных клеток в ответ на повреждение стенки; оказывает противовоспалительное и антиоксидантное действие; увеличивают продукцию простакциклина и оксида азота [123] блокируют кальциевые каналы. Эстрогены уменьшают содержание ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) в плазме крови. Об этом говорят многочисленные экспериментальные и клинические ис- 19 следования [76], которые демонстрируют многосторонний положительный кардио- и вазопротективный эффект женских половых гормонов [123]. С наступлением менопаузы постепенно теряются все эти защитные свойства половых стероидов [123]. У многих женщин уже в переходный период начинают развиваться сосудистые (нарушение эндотелиальной дисфункции) и метаболические изменения (повышение резистентности к инсулину на периферии, нарушение липидного обмена), повышение уровня артериального давления (АД) и веса.[100]. С изменением гормонального статуса происходит увеличение симпатического тонуса, активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и повышение чувствительности к соли. По данным экспериментальных исследований, с уровнем половых гормонов коррелируют прогрессирование нарушений сократительной способности, выраженности фибротических изменений в сердце, склонность к аритмии и смертности [174,279,278]. С возрастом меняется гормональный фон не только у женщин, но и у мужчин, что также имеет отражение на клинических проявлениях. Частота дефицита тестостерона увеличивается с 7% в 40-60 лет, 21% в 60-80 лет, до 35%- в возрасте 80 лет. В пожилом и старческом возрасте на фоне прогрессирующего андрогенодефицита происходит нарушение липидного обмена, усугубление эндотелиальной дисфункции [21]. Таким образом, большинство исследователей сходятся во мнении, что отличительные характеристики действия мужских и женских половых гормонов на сердечно-сосудистую систему объясняют половые особенности кардиоваскулярной заболеваемости и смертности и пол пациента является существенным и независимым прогностическим фактором риска развития - ремоделирования ЛЖ и выраженности левожелудочковой дисфункции [223], однако в литературе нам не встретилось, сравнительных исследований, изучающих гендерные особенности структурно- функциональных параметров сердца у пациентов с ХСН в возрастном аспекте, и их влияние на формирование кардиоренальных взаимоотношений, различные виды обмена, инсулинорезистеность. 20 Помимо гормональной перестройки организма, с возрастом происходят и физиологические изменения сердечно-сосудистой системы: как у мужчин, так и у женщин отмечается снижение внутренней активности синусового водителя ритма [191,253,283], по данным I. Shiraishi и соавт. [322], в старости отмечается резкое (более чем в 10 раз) снижение общего объема синусового узла и количества его пейсмекерных клеток; снижение сократительной способности миокарда уже в условиях покоя [264]. В старческом сердце отмечается развитие миокардиального фиброза, содержание коллагена увеличивается, как вокруг сосудов, так и в интерстициальном пространстве, что может быть связано с увеличением уровня тканевого АПФ с возрастом, и активации РААС [184]. Кроме того, с возрастом наряду с изменением сократимости значительным изменениям подвергается и процесс расслабления миокарда, что проявляется в увеличении периода изоволюмического расслабления, за счет прогрессивного снижения активности Са2+-АТФазы и натрий-кальцивого обмена [ 264]. Замедление процесса расслабления миокарда обусловливает ухудшение диастолической функции ЛЖ у пожилых людей. По мнению некоторых авторов, нарушение диастолической функции играет решающую роль в снижении толерантности к физической нагрузке и патогенезе сердечной недостаточности (СН) в старости [356]. Связанное с возрастом увеличение содержания соединительной ткани, развитие гипертрофии увеличивает толщину стенок сердца, что, в свою очередь, уменьшает растяжимость ее камер. В целом, в период от 30 до 80 лет скорость заполнения левого желудочка снижается на 50 % [334] Известно, что гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ) является важным фактором риска ССЗ и смертности [120,101,74], что доказано в крупных эпидемиологических исследованиях, общая и сердечно-сосудистая смертность нарастают по мере увеличения выраженности ГЛЖ [350]. У лиц с признаками ГЛЖ общая смертность в 4 раза выше, а смертность от сердечно - сосудистых причин в 7–9 раз выше по сравнению с лицами без признаков ГЛЖ. Обращает на себя внимание, что для женщин ГЛЖ является более значимым фактором увеличения сердечно–сосудистой смертности по сравнению с мужчинами [342]. У мужчин в воз- 21 расте до 65 лет ГЛЖ увеличивает риск смерти в 7 раз по сравнению с общей популяцией. Среди лиц без клинических симптомов сердечно-сосудистой патологии, но с признаками ГЛЖ на ЭКГ, 33% мужчин и 21% женщин умирают в течение 5 лет [61]. В Фремингемском исследовании был проанализирован прогноз больных с различными типами геометрии ЛЖ и выявлено, что концентрическая гипертрофия (КГ) имеет худший прогноз по сравнению с эксцентрической (ЭГ), далее следуют больные с концентрическим ремоделированием (КР), которые также имеют большее количество осложнений, чем больные с нормальной геометрией ЛЖ [299,263]. Риск сердечно-сосудистых катастроф возрастает если происходит концентрическое ремоделирование левого желудочка без гипертрофии стенок миокарда, вероятность сердечно–сосудистых осложнений в течение 10 лет составляет 15%; при эксцентрической ГЛЖ она достигает 25%; при концентрической – 30%. [101]. Процесс ремоделирования миокарда имеет гендерные особенности: у женщин чаще протекает в виде концентрической левожелудочковой гипертрофии, увеличения массы миокарда и как следствие диастолической дисфункции. У мужчин чаще встречаются дилатация полостей, эксцентрическая гипертрофия и систолическая дисфункция, что нашло подтверждение в работе Ларевой Н.В. [71]. После менопаузы у женщин ГЛЖ развивается быстрее, чем у мужчин соответствующего возраста, при одинаковом уровне АД. Таким образом, имеется множество доказательств, свидетельствующих о гендерных особенностях формирования ГЛЖ у пациентов с ХСН, однако в литературе встречаются единичные работы посвященные изучению также возрастных особенностей. Помимо ГЛЖ, информативным маркером прогрессирования дисфункции ЛЖ является повышение уровня Nt-pro BNP, содержание которого коррелирует с ФК ХСН, и является прогностическим показателем летального исхода, отражая значимость метаболических нарушений, дисфункции эндотелия и системного воспаления [23,122]. В последние 10 лет проведено множество зарубежных и отечественных исследований, посвященных изучению и прогностической оценке уровня NT-proBNP среди пациентов с ХСН. Так в исследовании Мерясева С.Н. 22 (2009) [80] оценивалась годичная выживаемость больных с ХСН, которая составила 51,3% у больных в уровнем Nt-ProBNP более 400 фмоль/мл. По своей прогностической значимости уровень Nt-ProBNP превосходит ФВ ЛЖ. Так, изучение Nt-proBNP в зависимости от систолической функции сердца проводилось в исследовании Redfield M.M. [288], где риск смерти или СН был наивысшим у больных с ФВ менее 40 % и уровнем NT-proBNP выше 1200 пг / мл, промежуточным – у больных с изолированным снижением ФВ или изолированным повышением уровня NT-proBNP и низким – у больных с нормальной ФВ и низким уровнем NTproBNP. В последнем случае риск СН составил всего 1 %, а смерти – 5 % за 3 года наблюдения, что также подтверждается в работе Бугримовой М.А. (2007 [23]. Это может быть объяснено, тем, что у больных с систолической дисфункцией объем ЛЖ выше по сравнению с больными с диастолической дисфункцией. Соответственно, выше будут напряжение в стенке ЛЖ и уровень мозгового гормона [183,242,352,257].Kitzman D. с соавт.(2002) [257], проводил исследования, где изучал нейрогормональный профиль у больных старше 60 лет, страдавших СН. Между больными с нормальной ФВ и больными со сниженной ФВ не было выявлено различий по переносимости физической нагрузки и состоянию диастолической функции, однако у больных со сниженной ФВ уровень мозгового натрийуретического гормона оказался выше [257]. Существует несколько факторов, которые приводят к повышению показателей NT-proBNP у пациентов с СН. Одним из физиологических факторов риска может быть возраст [290], так у престарелых пациентов без клинически явной СН отмечается повышение показателей NT-proBNP. Возрастное снижение натриуретического пептида в циркулирующей крови, тесно коррелирует с развитием сердечного фиброза и нарушением диастолической функции миокарда [316]. В литературе встречаются противоречивые данные о влиянии индекса массы тела (ИМТ) на уровень натрийуретических пептидов. McCord J et all (2004) показали, что у лиц с наибольшими и наименьшими показателями ИМТ уровни мозгового натрийуретического пептида (МНУП) могут различаться более чем в 3 раза. Так, из 1586 обследованных у лиц с ИМТ более 40 кг / м2 уровень МНУП был в сред- 23 нем менее 176 пг / мл, а у лиц с ИМТ менее 20 кг / м2-в среднем составил 516 пг / мл [271]. В других работах также была продемонстрирована отрицательная взаимосвязь между ИМТ и плазменным уровенем N-концевого фрагмента мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) [353, 280], что также подтверждается и в других работах, где было отмечено, что ожирение ассоциируются с подавлением выработки NT-proBNP [212, 280]. В исследовании Redfield M. M. Et all. (2012) были выявлены половозрастные особенности NT-proBNP: так более высокие показатели были зарегистрированы среди женщин и пожилых людей при наличии систолической дисфункции [287], более высокие показатели натрийуретического пептида у женщин в зрелом и пожилом возрасте могут быть объяснены изменениями гормонального фона, а также приемом гормонзаместителльной терапии. [287]. Следует отметить, что помимо прогностической роли, NT-proBNP является маркером, позволяющим адекватно мониторировать и оптимизировать проводимую лекарственную терапию у пациентов с ХСН. Одной из главных проблем при лечении СН остается фармакотерапия с индивидуальным подходом к пациенту, т.к. ведущими рекомендациями является титрование доз ингибиторов АПФ и бета-блокаторов, а также оптимизация диуретической терапии [337, 246, 238,259, 146], в то же время одной из причин неадекватного ведения таких пациентов является отсутствие утвержденного объективного маркера для выбора оптимальных лекарственных доз для каждого пациента [187]. В большинстве случаев клинический статус отслеживается проявлениями клинических симптомов СН, весом пациента, контролем диуреза, которые, безусловно, имеют прогностическую ценность, но не отражают точно гемодинамические нарушения или сердечную дисфункцию [295], и ни один из этих параметров не является утвержденным для повседневного мониторинга. Уровень NT-proBNP падает вслед за началом диуретической и сосудорасширяющей терапии [344, 345], поскольку отмена диуретиков ассоциируется с подъемом уровней пептида [200]. Ингибиторы АПФ и блокаторы рецептора ангиотензина также вызывают падение уровней натрийуретического пептида [344]. Многие исследования показывают, что уровень NT-proBNP иден- 24 тифицируют тех пациентов с СН, которые имеют более высокий риск по неблагоприятным исходам во время проведения лечения и пост-контроля [309]. Таким образом, лечение, направленное на снижение уровня Nt-proBNP потенциально должно вести к улучшению исходов. В заключении, хотелось бы отметить, ХСН является исходом многих сердечно - сосудистых заболеваний, не только само заболевание, но и возраст пациента, его пол, различия физиологических изменений связанных с ними, могут определять различия формирования расстройств органов мишеней при ХСН, различия в метаболическом статусе, способствуют формированию особенностей ХСН, и во многом определяют прогноз ее течения. Кроме того, по данным литературы, имеются неоднозначные данные об уровне NT-proBNP в разные возрастные периоды. Нам не встретилось работ посвященных комплексной оценке кардиоренальных взаимоотношений, особенностям взаимосвязей NT-proBNP с различными видами обмена (липидного, углеводного, пуринового), инсулинорезистентности, структурно-функциональными показателями сердца, функцией почек в период стабильного течения ХСН (через 6 месяцев после перенесенного инфаркта миокарда). 1.2. Особенности вариабельности ритма сердца у пациентов с хронической сердечной недостаточностью зрелого, пожилого, старческого возрастов в гендерном аспекте. Одним из индикаторов адаптационных реакций всего организма, является оценка его функционального состояния по характеру регуляции сердечного ритма [10]. В клинико-экспериментальных исследованиях показано, что с возрастом ослабляются симпатические нервные влияния на сердечно - сосудистую систему (ССС). Наряду с этим происходит повышение ее чувствительности к катехоламинам (норадреналину, адреналину). У пожилых и старых людей наблюдаются выраженные сдвиги со стороны ССС – сосудистого тонуса, артериального давления, гемодинамики, ослабляются рефлексы с барорецепторов каротидного синуса и дуги аорты, что приводит к снижению механизмов регуляции артериального дав- 25 ления. [7]. Растут пороги влияния СНС на гемодинамику и сократительную способность миокарда, а диапазон активации симпатических нервных влияний на сердце при физической нагрузке с возрастом снижается в несколько раз. В пожилом и старческом возрасте уменьшается положительное влияние стимуляции бета-адренорецепторов на хронотропную, насосную, систолическую и диастолическую функции сердца [63]. Симпатическая гиперактивация вызывает дисбаланс вегетативной регуляции ССС у пациентов с ХСН, способствует возникновению электрической нестабильности миокарда, поддерживает высокую частоту сердечных сокращений, что закономерно увеличивает риск возникновения нарушений ритма. Кроме того, в связи с повышенной активностью симпатической нервной системы усиливается секреция ренина в почках, активизируется РААС, что обуславливает неблагоприятный прогноз для больных ХСН [335,336]. Converse R.L. Jr. et al. [336] отметили прямую взаимосвязь степени почечной дисфункции и уровня периферической симпатической активности. Длительная симпатическая гиперактивность вызывает хроническую β-адренергическую резистентность как при почечной, так и при сердечной недостаточности [192]. При старении происходят выраженные изменения статистических показателей ВРС. Уже в возрасте 40-59 лет, по сравнению с группой людей 20-39 лет, достоверно снижаются такие показатели, как SDNNi, SDANN, RMSSD и в то же время увеличивается амплитуда моды RR-интервалов. В группе людей старше 60 лет эти изменения более значительны, кроме того, в этой возрастной группе достоверно снижается SDNN менее 50, что является предиктором смерти у больных ХСН. Возрастные изменения спектральных показателей ВРС аналогичны изменениям статистических показателей при старении: значительно уменьшается мощность колебаний сердечного ритма во всех областях спектра (VLF, LF и HF). Однако эти изменения для разных спектральных компонентов в связи с возрастом неодинаковы. Мощность колебаний в диапазоне VLF уменьшается у людей старше 60 лет (по сравнению с группой 20-39 лет) в 1, 7раза, LF – в 2,0 и HF – в 3,2 раза (в ночное время суток). Данные изменения в группе пациентов пожилого и старческого возраста могут быть связаны не только с абсолютным ростом симпа- 26 тической активности, но и со снижением всех вегетативных влияний на сердце. Для оценки функциональных резервов вегетативной регуляции используется активная ортостатическая проба (АОП). У старых людей вегетативные реакции на ортопробу снижены. При патологии ССС часто отмечается сниженная или неадекватная реакция на АОП. При этом изменения ЧСС, LF и HF бывают незначительными. Неадекватные реакции сердечного ритма заключаются либо в неадекватном повышении реакции - учащении и одновременно стабилизации ритма, либо в увеличении дисперсии при учащении ритма. Снижение реактивности на ортостатическое воздействие у пожилых людей по сравнению с молодыми есть следствие дистрофически-деструктивных изменений, закономерно наступающих по мере старения на различных уровнях вегетативной регуляции: в гипоталамусе, стволовых структурах мозга, вегетативных ганглиях, рецепторах сердечнососудистой системы. Уменьшение реактивности симпатической нервной системы в пожилом и старческом возрасте может быть одним из механизмов ортостатической гипотонии, чаще наблюдаемой у людей этой категории. С возрастом вегетативный баланс изменяется в сторону преобладания симпатического отдела ВНС. Необходимо отметить, что показатели ВРС, характеризующие гуморальную регуляцию (SDANN, VLF), изменяются с возрастом в меньшей степени, по сравнению с показателями вегетативной регуляции. ВРС имеет гендерные различия [332], что у женщин в первую очередь связано с физиологическими и возрастными изменениями гормонального фона. Менструальный цикл влияет на показатели вариабельности сердечного ритма, определяет и продолжительность сердечного цикла: во время месячных он становится более продолжительным [170]. У женщин в перименопаузе на фоне происходящих изменений гормонального статуса, возникает гиперактивация СНС и повышается возбудимости гипоталамо-гипофизарных структур, что приводит к нарушению центральной и периферической регуляции сосудистого тонуса. [105]. Подобные изменения особенно характерны для пациенток на раннем этапе инволютивных изменений, сопровождающихся вегето - сосудистыми симптомами климактерического синдрома. Высказывается мнение о том, что гиперактивность 27 СНС обусловлена дефицитом эндогенных эстрогенов, которые обладают симпатолитическими свойствами, вызывая снижение выброса норадреналина из периферических нервных окончаний [219], уменьшение концентрации норадреналина и адреналина в крови [211]. В популяционном исследовании Северо-американской многоцентровой группы по изучению больных после инфаркта миокарда установлено, что низкие показатели ВРС при суточном мониторировании ЭКГ тесно коррелируют с риском внезапной смерти, причем даже более выражено, чем показатели фракции выброса (ФВ) левого желудочка, количество желудочковых экстрасистол и толерантность к физической нагрузке. Выделены значения мощности в различных частотных диапазонах, связанные с неблагоприятным прогнозом заболевания: общая мощность спектра менее 2000 мс2, VLF < 180 мс2, LF < 35 мс2, HF < 20 мс2 и отношение LF/HF менее 0,95. Низкая мощность в диапазоне VLF, в большей степени, чем другие показатели, связана с вероятностью наступления аритмической смерти (относительный риск 2,5). Установлено, что при застойной сердечной недостаточности значения SDNN менее 70 мс и SDANN менее 55 мс позволяют предсказать смертельный исход в течение ближайших шести месяцев с чувствительностью 100 % и 88 % соответственно. Специфичность для обоих показателей 87 % [3]. Изучение показателей вариабельности, таких как, снижение SDNN, повышение коэффициента вагосимпатического взаимодействия, преобладание в структуре сердечного ритма волн очень низкой частоты являются независимыми предикторами развития сердечно-сосудистых осложнений. По данным Bigger JT., 1994 показано, что мощность VLF имеет самую высокую связь со смертностью от коронарных болезней сердца и не изменяется существенно в зависимости от возраста или пола, в отличие от мощности LF и HF[226]. А в работе Кошелевой Н.А.(2012г) было выявлено, что низкочастотный компонент спектра вариабельности сердечного ритма менее 5,2 1п мс2 имеет самостоятельное прогностическое значение для оценки выживаемости больных ХСН ишемического генеза [64] 28 В доступной литературе имеется небольшое количество работ, посвященных анализу ВРС у больных с ожирением [335,213], сахарным диабетом [181, 180, 129, 25, 8], метаболическим синдромом [102]], АГ[58], больных ХСН [161,109]. Нам не встретились исследования, посвященные сравнительному изучению вариабельности ритма сердца у больных с ХСН мужчин и женщин различных возрастов во взаимосвязи с маркерами поражения почек, а также структрурнофункциональными параметрами сердца у пациентов с ХСН, что в настоящий момент является актуальным для изучения. 1.3. Гендерные особенности функционального состояния почек, кардиоренальных взаимоотношений у пациентов хронической сердечной недостаточностью зрелого, пожилого, старческого возрастов Нарушение функции почек – распространенный и независимый фактор риска развития заболеваний и смерти в популяции пациентов с бессимптомной или клинически проявляющейся СН. [92] Почки активно участвуют в патогенезе ХСН уже на самых ранних ее этапах [117,66,132].Учитывая общность влияния факторов риска в развитии патологии почек и ХСН, а также существование потенциальной связи между миокардиальной и почечной функциями, нарушение которых опосредуется различными патофизиологическими механизмами, и способствует взаимному прогрессированию с формированием СН и хронической почечной недостаточности (ХПН), оказывающими неблагоприятное влияние на ближайший и отдаленный прогноз [169, 313], послужило формированием такого понятия как кардиоренальный синдром. В 2007 году на Всемирном конгрессе нефрологов Ronco et al. было введено понятие «кардиоренального синдрома» (КРС), для того чтобы обозначить подобное взаимодействие между сердечно-сосудистой системой и почками [313]. В зависимости от наличия острой/ хронической СН, а также первичности/вторичности возникновения поражения сердца или почек по отношению друг к другу КРС подразделяется на 5 основных типов [235]: 1-й тип острый КРС – острое нарушение функции сердца, ведущее к дисфункции почек; 2-й тип – хронический КРС- хроническое нарушение функции сердца, ведущее к 29 дисфункции почек; 3-й тип–острый ренокардиальный синдром; 4-й тип – хронический ренокардиальный синдром; 5-й тип – вторичный КРС. КРС 1 и 2-го типа встречаются чаще всего из-за лидирующего положения сердечно - сосудистых заболеваний по распространенности среди населения. Проблемы патогенеза, диагностики, и эффективного лечения КРС широко изучаются, как российскими, так и зарубежными исследователями [150,125,28, 319, 268, 244]. Зачастую почке отводится пассивная роль в сердечно-сосудистом континууме [66], где она выступает «жертвой обстоятельств», но с другой стороны почка может активно вмешиваться в формирование системных метаболических и сосудистых процессов [131]. Таким образом, прямое и косвенное влияние каждого органа, могут инициировать повреждение друг друга, через сложную комбинацию нейрогормональных механизмов обратной связи. КРС 2-го типа встречается чаще из-за лидирующего положения сердечно сосудистых заболеваний по распространенности среди населения. Функциональные изменения при КРС 2 типа приведены на рисунке 1. Последнее десятилетие ознаменовалось существенным увеличением частоты встречаемости сочетания ХСН и хронической почечной недостаточности (ХПН) [198]. При проведении анализа результатов 16 рандомизированных клинических исследований (РКИ) (n = 80 098), посвященных СН, было установлено, что 63 % больных имели легкую ХПН и 20 % — умеренную и тяжелую ХПН [326]. По данным регистра ADHERE (Acute Decompensated Heart Failure National Registry), 30 % всех госпитализированных больных с острой СН имели ХБП в анамнезе [169]. В настоящее время не вызывает сомнения наличие общих факторов риска в прогрессирования хронических заболеваний сердечно - сосудистой системы и почек [127,86], а определенные терапевтические мероприятия (например, назначение иАПФ), способны замедлить прогрессирование нарушений как сердечно - сосудистой системы, так и функции почек [162]. Формированию дисфункций почек и сердца способствуют множественные факторы риска, роль которых хорошо изучена и получила подтверждение в большом количестве клинических исследований. В то время, как особенности 30 Анемия, задержка натрия и воды, гипертензия Генетические фак-ры риска Приобре-ные фак-ры риска Сниженный минутного объема (МО) сердца Сниженный (МО) сердца Провоспалительный статус, ЭД, прогрес-ние атеросклероза Хроническая гипоперфузия, повышение резистентности почечных сосудов, повышение венозного давления Повышенная восприимчивость к повреждению Хроническая гипоперфузия апоптоз Инициация почечного повреждения Склероз - фиброз Анемия, гипоксия, активация РААС, задержка натрия, воды, гипертензия Анемия, задержка натрия и воды, гипертензия Прогрессирование ХПН Рис. 1.3.1 Патофизиологические взаимодействия между сердцем и почками при КРС 2 типа [313]. формирования структурно- функциональных изменений сердца и почек с позиции гендерных особенностей остается малоизученным. Одним из общих факторов риска развития и прогрессирования как ХСН [127, 86], так и ХБП является артериальная гипертензия (АГ). В исследовании MRFIT продемонстрирована взаимосвязь между АГ и риском развития терминальной стадии ХПН [258]. В 2003г. Haroun N. K. [311] указал, то «высокое нормальное давление» сопряжено с высоким риском ХБП. В исследованиях HOT (Hypertension Optimal Treatment Study) и 31 INSIGHT (Intervention as a goal in Hypertension Treatment), было установлено, что у больных с адекватно леченной АГ начальное снижение функции почек (клиренс креатинина <60мл/мин) встречается в 13-30% случаев. [304,277]. A.J. Collins и соавт. [162], проведя анализ базы данных NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey), показали, что, у лиц, не страдающих сахарным диабетом и имеющих нормальные цифры артериального давления (АД), распространенность ХБП составила 6,8%, а присоединение гипертонии приводит к увеличению до 15,2%. При наличие двух сердечно-сосудистых факторов риска вероятность снижения скорости клубочковой фильтрации (СКФ) менее 60 мл/мин возрастает в 3,7 раза, по данным регистра NHANES III [225]. Помятуя то, что у женщин АГ встречаетс чаще может опредять и наличие гендерных различий в формировании кардиоренального синдрома у них. В настоящее время снижение СКФ расценивается как предиктор серденососудистой смерти. В исследовании N.S. Anavekar (Brigham and Women’s Hospital) оценивали СКФ у 14527 пациентов, перенесших инфаркт миокарда, осложнившийся ХСН в рамках проекта Valiant. Уменьшение СКФ на каждые 10 единиц ниже 81 мл/мин/1,73 м2 ассоциировалось с повышением относительного риска смерти или нефатальных сердечно -сосудистых событий на 10%, независимо от получаемого лечения. В связи с этим был сделан вывод о том, что у больных ХСН, перенесших инфаркт миокарда, любое нарушение функции почек следует рассматривать как мощный независимый и легко определяемый предиктор сердечно-сосудистых осложнений [175]. По данным крупного популяционного исследования у лиц в возрасте от 50 до70 лет риск сердечно - сосудистой летальности увеличивается на 26% каждые 5 мл/мин снижения СКФ, это соответствует почти двукратному увеличению смертности от сердечно - сосудистой патологии при снижении базальной СКФ на 20 мл/мин [125]. У пациентов после инфаркта миокарда возрастание риска сердечно–сосудистых заболеваний начинается с уровня СКФ <60 мл/мин, что соответствует креатинину 88,4–150 мкмоль/л, и на каждые 10 мл мл/мин снижения СКФ риск возрастает примерно на 10% [ 236]. В другом крупном многолетнем исследовании при уровне СКФ 45–59, 30–44, 15–29 32 и менее 15 мл/мин выявлено повышение смертности в 1,2; 1,8; 3,2 и 5,9 раз, а сердечно–сосудистых событий в 1,4; 2,0; 2,8 и 3,4 раза соответственно [198] Еще более впечатляющее влияние функции почек на прогноз было отмечено в четырех крупных исследованиях (SOLVD, TRACE, SAVE, VALIANT) у лиц с сердечно-сосудистой патологией и дисфункцией левого желудочка, где было показано, что снижение СКФ до менее 60мл/мин, ассоциировалось с высокой летальностью вследствие сердечно-сосудистых осложнений [298,328,175,176,125]. При проведении исследования Y. Amsalem и соавт. [173] снижение СКФ менее 60 мл/мин /1,73 м3 выявили у 57% из 4102 больных, госпитализированных в лечебные учреждения Израиля по поводу острой или хронической СН, причем у 41% в диагнозе не было указания на нарушение функции почек. Нормальный уровень СКФ варьирует в зависимости от возраста, пола и размера тела. Общепринято приводить СКФ к “стандартному” размеру тела (площадь поверхности в 1,73 м2). Среди здоровых взрослых коэффициент вариации между людьми СКФ составляет примерно от 15% до 20% [326].http://www.nephro.ru/standard/doqi_ckd/biblio.htm - 67 Нормальное среднее значение (стандартное отклонение) СКФ у молодых людей составляет примерно от 120 до 130 (20 - 25) мл/мин/1,73 м2 [178,221]. После примерно 20 - 30 лет нормальные средние величины СКФ снижаются с возрастом как у мужчин, так и у женщин, со средней скоростью примерно в 1 мл/мин/1,73 м 2 за год. Таким образом, к 70 годам нормальное среднее значение составляет примерно 70 мл/мин/1,73 м2. Диапазон нормальных значений СКФ широк во всех возрастах. У женщин на 8% ниже во всех возрастных группах [326].http://www.nephro.ru/standard/doqi_ckd/biblio.htm - 67 Нижний предел нормальной СКФ зависит от возраста. СКФ <90 мл/мин/1,73 м2 будет субнормальной у молодых людей. С другой стороны, СКФ в 60–89 мл/мин/1,73 м2 может быть нормальной в возрасте примерно от 8 недель до 1 года и у пожилых людей. Возможно также, что и СКФ от 30 до 59 мл/мин/1,73 м2 может быть нормальной у лиц в крайних возрастных группах, у вегетарианцев, после односторонней нефрэктомии. По-видимому, СКФ <30 мл/мин/1,73 м2 является ненормальной для всех возрастов, кроме новорожденных. По этой причине Рабочая Группа в определении 33 хронического заболевания почек использует в качестве единственного его критерия уровень СКФ только при уменьшении СКФ ниже 60 мл/мин/1,73 м 2, в то время как лица с СКФ от 60 до 89 мл/мин/1,73 м2 признаются имеющими хроническое заболевание почек, только если у них есть маркер почечного повреждения [125] Другим фактором, оказывающим влияние на формирование КРС может быть степень выраженности ХСН. При метаанализе 15 исследований [173,293,241, 233, 222, 240, 199, 321, 205, 355, 286, 239, 327,142], проведенных в последние годы в разных странах, выявлен значительный разброс показателей распространенности ХСН, ассоциированной с ХБП []. Высокая распространенность ХБП у больных ХСН были выявлены S. Hamaguchi и соав. (2009г) [] – 71,2%, была отмечена в группе пациентов с более тяжелой ХС и в старших возрастных группах. Однако по данным М.М. Батюшина и Н.С. Врублевской (2010г) [12] у больных с ХСН с преобладающей частотой встречались 2-3 стадии ХБП, у подавляющего большинства отмечалось снижение СКФ менее 90 мл/мин/1,73 м2, однако повышение ФК ХСН не сказывалось на снижение СКФ. Неоднозначные данные М.М. Батюшина и Н.С. Врублевской, могут быть связаны с отсутствием определения уровней Nt-PROBNP для оценки степени тяжести ХСН. Вопросам влияния пола на особенности формирования КРС посвящено немногочисленное количество работ. В исследованиях среди больных ХСН, ассоциированной с ХБП, преобладали мужчины. Однако по данным 26 крупных эпидемиологических исследований, пришли к выводу о более высокой распространенности ХБП среди женщин. С этим согласуются данные D. Nitsch и соавт. [292], R. Grabysa и М. Cholewa [237], при этом обращает на себя внимание значительно большая распространенность среди мужчин таких факторов риска ХБП, как курение, избыточная масса тела, гиперлипидемия, гиперурикемия, систолическая артериальная гипертония. Таким образом, значительную часть больных с ХСН, ассоциированной с ХБП, составляют женщины [229, 314,140], что подтверждается работой В.А.Серова (2011г), где также было отмечена выявлена высокая частота встречаемости ХБП у больных с ХСН и составляла 36,7% и высокая распростра- 34 ненность ХБП, во всех возрастных группах и не зависимо от ФК ХСН, чаще наблюдалась среди женщин (50,3%) [ 162]. Наличие противоречивых данных литературы диктует необходимость дальнейшего изучения гендерных аспектов встречаемости ХБП в различных возрастных периодах, а также функционального состояния почек. С процессом старения сопряжены изменения всего организма. Функция почек заметно подвергается инволюции после 40 лет, и к 90 годам снижается на 50%. При этом страдает как концентрационная, так и фильтрационная способность, что определяется утратой функционирующих нефронов [Харченко Е.П. Сердечная недостаточность при кардиоренальных синдромах. Терапевтический архив 1, 2013: 85-91]. У лиц 60 лет и старше уменьшается количество функционирующих нефронов и клеток ЮГА, соответственно снижается активность циркулирующего ренина; прогрессируют склеротические процессы в клубочках; снижается функция канальцевого аппарата [139]. В связи с этим у пациентов пожилого и старческого возраста с ХСН возможна гиперфильтрация и гипертрофия действующих нефронов, что способствует поддержанию СКФ в пределах нормальных значений [139]. У пациентов старше 65 лет, на фоне длительно существующей клубочковой гипертензии и гломерулосклероза, отмечается снижение почечных функции, обусловленной прогрессивной гибелью нефронов, а повышение порозности базальных мембран почечных капилляров сопровождается развитием альбуминурии. Кроме того, применение нефротоксических препаратов таких как нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и некоторых антибактериальных средств (напр. триметоприм и гентамицин), а у мужчин нарушение функций предстательной железы также способствует усугублению почечной дисфункции [163, 119]. Поэтому следует учитывать, что сочетание инволюционных процессов происходящих в сердце и почках, имеющих место при ХСН и ХБП, усугубляют течение друг друга. Что требует поиска ранних маркеров формирования клубочковой, канальцевой дисфункции у пациентов с ХСН Помимо возрастных изменений происходящих в почках, существуют и гендерные особенности поражения почек. Основную роль в гендерном различий 35 клинической картины ХСН отводят секреции эстрогенов и андрогенов [218,260], которые влияют не только на сердечно- сосудистую систему, но и на функциональное состояние почек [297]. S. Silbiger и соавторы [324], проведя анализ англоязычных источников за 1990-2007 год, установили, что прогрессирование снижения почек при ХБП у мужчин имеет более быстрый характер, что может быть обусловлено анатомическим строением, различиями в гломерулярной гемодинамике, особенностях диеты, в прямых влияниях гормонов. Так, андрогены могут повышать, а эстрогены снижать активности РААС [312, 255,338]. M.T. Gandolfo в эксперементальных исследованиях установил существенную роль андрогенов в апоптозе ренальных клеток [228]. D.H. Kang и соавт установили благоприятное влияние эстрогенов на внутрипочечную гемодинамику [340], а Schunkert H. объяснил замедление прогрессирование ХБП у женщин антифиброзных влиянием эстрогенов на тубулярный аппарат почки. [215]. Таким образом, в ранее проведенных исследованиях было отражено, что функциональное состояние почек меняется с возрастом, но и также зависит от гендерной принадлежности Одним из маркеров развития ХБП является альбуминурия (АУ) превышающая 30 мг/сут [147]. В обновленных рекомендациях Kidney Disease: Inproving Global Outcome (KDIGO) 2012г интенсивность АУ наряду со степенью СКФ включена в критерии оценки выраженности и риска прогрессирования ХБП [254]. В 2010 г. были опубликованы результаты исследования GISSI-Heart Failure [291], показавшего, что из 2131 обследованного пациента с ХСН у 19,9 % выявлена микроальбуминурия (МАУ), у 5,4 % – протеинурия. Микроальбуминурия/протеинурия отражают тяжесть первичного повреждения почек и/или дисфункцию эндотелия, а также сами вызывают вторичное повреждение почечных канальцев и стимулируют развитие тубуло-интерстициального фиброза. Поэтому они служат основными показателями для оценки общего и почечного прогноза, а также целевыми показателями при назначении нефропротективного лечения [56]. МАУ как интегральный маркер сердечно-сосудистого риска [85], и наблюдается у значительной части больных ХСН. В исследовании HOPE микроальбуминурия у пациентов без диабета была связана с 61% повышением риска инсульта, инфаркта 36 миокарда или сердечно-сосудистой смерти и 2-кратным увеличением общей смертности [171]. В исследовании R.M. van de Wal et al. (2005) [351] МАУ выявлена у 32 % пациентов с ХСН, получавших базисную терапию, с включением ингибиторов АПФ. Показано [284], что МАУ может обнаруживаться более чем у 20 % больных с систолической сердечной недостаточностью, при диастолической дисфункции левого желудочка ее частота достигает 40 %. В исследовании CHARM [196] у 30% включенных пациентов было констатировано наличие МАУ, еще у 11 % величины соотношения альбумин/креатинин мочи соответствовали протеинурии (макроальбуминурии). МАУ была сопряжена с увеличением вероятности сердечно-сосудистой смерти, смерти от любой причины и госпитализации, обусловленной нарастанием тяжести ХСН, в 1,43 раза (р < 0,0001) и с увеличением вероятности смерти в 1,62 раза (р < 0,0001). МАУ или протеинурия являются ФР прогрессирования ХБП. Протеинурия прямо вызывает повреждение эпителия и мезангия клубочков, способствует развитию гломерулосклероза, а реабсорбция белка в эпителии проксимальных канальцев инициирует процесс эпителиальномезенхимальной трансдифференциации. Суть последнего процесса заключается в том, что эпителиальные клетки проксимальных канальцев, после реабсорбции белка начинают менять свой фенотип, превращаясь в гладкомышечные фибробласты. Последнее ведет к накоплению матрикса интерстиция и, в конечном итоге, к формированию тубулоинтерстициального склероза. В хорошо известном, крупном, многоуровневом, международном исследовании MDRD и ряде других было установлено, что между уровнем АД, величиной протеинурии существует синергизм в действии в отношении скорости прогрессирования ХБП. Чем выше уровень АД и величина суточной протеинурии, тем больше скорость прогрессирования ХБП [245, 303,315,249, 270,294].. Кроме того в ряде исследований таких как EUCLID, REIN, MICROHOPE AIPRI, RENAAL, IDNT, IRMA-2, NIDDM и др. было установлено, что уменьшение протеинурии ассоциируется с замедлением ХБП. [124,126]. Следует отметить, что распространенность альбуминурии варьирует в зависимости от возраста. В отечественном исследовании [130] изучалась частота встречаемости МАУ среди пациентов с ХСН пожилого и старческого возраста со- 37 ставила 75% и 95% соответственно, в работе Бюриковой Е.Н [ 19] был отмечен более низкий процент встречаемости МАУ – 43,1%, а протеинурии 37,3% , а в исследовании Врублевской Н.С. был выявлен высокий процент встречаемости протеинурии до 41,7% среди пациентов с ХСН [29]. Работ посвященных гендерному изучению особенностей МАУ в литературе единичны и противоречивы. Так по результатам исследования NHANES III, распространенность МАУ у пациентов без диабета в возрастной группе от 40 до 50 лет составляет 7,9%, 60-69 лет 13,2%, а в группе пациентов старше 70 лет 24,2%[ 252]. Не вызывает сомнений, что МАУ является маркером поражения клубочков, однако наличие противоречивых данных по частоте встречаемости, степени выраженности, диктуют необходимость дальнейшего изучения. Кроме клубочковой протеинурии, существует так называемая канальцевая протеинурия, связанная с повреждением почечных канальцев, что сопровождается нарушением канальцевого обратного захвата сверхмалых белков и пептидов, свободно проходящих через неповрежденную клубочковую мембрану (β 2- микроглобулин (β2-МГ) и др.) и повышенным выделением в мочу белков канальцевого эпителия. [17]. Уменьшение клубочковой фильтрации способствует повышению уровня β2-МГ в сыворотке крови, нарушение функции почечных канальцев приводит к экскреции больших количеств бета-2 микроглобулина с мочой. В литературе встречаются многочисленные исследования посвященные изучению β2-МГ у пациентов с гипертонической болезнью [4,108], однако исследований по изучению гендерных различий по уровня β2-МГ при ХНС отсутсвуют. Несмотря на активное обсуждение роли метаболических нарушений и дисфункции эндотелия при ХСН, вопросы комплексного подхода к изучению кардиоренальных взаимоотношений и оценке взаимосвязанных процессов – метаболических сдвигов, дисфункции эндотелия, неспецифического воспаления в гендерном аспекте изучены недостаточно. Многофакторность патогенеза КРС, развивающегося на фоне ХСН, обусловлена целым рядом инициальных факторов, которые одновременно являются и факторами риска развития ХБП, поэтому изучение механизмов прогрессирования заболеваний почек в разных возрастных 38 группах является актуальным. Большинство исследований проводилось среди мужчин пожилого возраста, при этом частота встречаемости ХБП среди мужчин и женщин по данным литературы противоречива, что требует дальнейшего изучения. При этом, оценка гендерных особенностей формирования кардиоренальных взаимоотношений у пациентов с ХСН в различные возрастные периоды в литературе освещена недостаточно. Несмотря на большое количество исследований, посвященных изучению влиянию препаратов базисной терапии ХСН на функциональное состояние почек остается актуальным поиск ранних маркеров формирования клубочковой, канальцевой дисфункции, а также их влияния препаратов базисной терапии на другие органы- мишени у больных ХСН. 1.4. Особенности качества жизни у пациентов с хронической сердечной недостаточностью зрелого, пожилого, старческого возрастов в гендерном аспекте С увеличением продолжительности жизни особое медико-социальное значение приобретают аспекты, которые определяют качество жизни (КЖ) людей разного возраста. Степень тяжести ХСН, определяется на основании выраженности симптомов заболевания, полученных объективных, инструментально- лабораторных данных, однако данная информация не дают достаточно полного представления о влияние заболевания на жизнь пациента. Уже более 20 лет большое внимание уделяется анализу КЖ при ХСН – как частому исходу таких наиболее распространенных нозологических форм, как ишемическая болезнь сердца (ИБС) [308,203, 233]. По мнению большинства исследователей, снижение смертности и улучшение КЖ пациентов - это те важнейшие задачи, которые должны решаться в процессе лечения [189]. На оценку КЖ влияют представления самих пациентов о том, какого уровня состояния здоровья и в какие сроки они могут достигнуть. Поэтому при улучшении их состояния самооценка степени выраженности болезни может возрастать из‑за появления больших ожиданий более качественной жизни. Таким образом, 39 объективное улучшение состояния больного на фоне лечения не всегда означает улучшение его КЖ. При этом КЖ, сохранение способности к самообслуживанию, уменьшение возникающей при болезни социальной изоляции, проблемы конца жизни («end of life») для больных с ХСН и их окружения могут быть более важными, чем вопрос продолжительности жизни [136]. Существуют и гендерные различия КЖ. У женщин, даже без ХСН на фоне изменяющегося гормонального фона снижается качество жизни, что связывают с исчезновением протективного действия половых гормонов на сердечно – сосудистую систему [30]. Однако согласно данным литературы, женщины имеют худшие показатели КЖ при отсутствии достоверной разницы в частоте тяжелой ХСН. Его показатели не зависели от стадии, ФК и возраста, но были связаны с полом, количеством сопутствующих заболеваний [136]. Так в работах Лаврик Е. А. (2008г) [70], Жирова И.В. (2009г) [45] были показаны худшие показатели качества жизни у женщин по сравнению с мужчинами. Существуют и физиологические причины снижения КЖ. В процессе старения ухудшаются все формы нейропсихической деятельности, связанные с уменьшением массы головного мозга и его дегенеративно-дистрофическими изменениями, описано в литературе как проявления «старческой астении». Падение работоспособности, быструю утомляемость, эмоциональную неустойчивость и истощаемость нервно-психических процессов, связывают с изменением в высших отделах вегетативной нервной системы (ВНС). Что приводит к снижению адаптивных возможностей к жизненным условиям [34]. На КЖ может влиять и то, что пожилые пациенты в сравнении с лицами трудоспособного возраста имеют существенно меньшие финансовые ресурсы и социальную поддержку. Кроме того было показано, что КЖ у пациентов ХСН ухудшается по мере увеличения возраста и прогрессирования ХСН. В литературе большинство исследований посвященных изучению КЖ больных с ХСН были проведены в основном на пациентах пожилого и старческого возраста. Так, у больных старше 60 лет с СН имеют более низкие показатели КЖ по сравнению с лицами более молодого возраста по всем шкалам в большей сте- 40 пени за счёт физической составляющей здоровья, что было показано в работе Споровой О.Е (2006) [130]. У женщин они ниже, чем у мужчин. Однако в литературе встречаются противоречивые данные, где показано, что КЖ у пациентов пожилого возраста может быть лучше чем у пациентов более молодого возраста [188]. Отмечен интересный факт взаимосвязи КЖ от семейного положения, уровня образования: показатели лучше у супругов, чем у одиноких, у лиц с высшим образованием, чем у имеющих более низкий его уровень [43]. В ряде работ обсуждается взаимосвязь КЖ у больных с ХСН в связи с приемом лекарственных препаратов. Так, больные с ХСН старших возрастных групп, обычно получают множество лекарств, более того, у них имеются ограничения в диете и физической активности, что по данным автора значительно модифицирует КЖ, что сопровождается повышением смертности лиц старших возрастных групп [81]. По данным стандартного опроссника КЖ при ХСН (Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire - MLHFQ), улучшение КЖ больных ХСН было связано с уменьшением ФК ХСН и соответствующим снижением повседневных ограничений, повышением толерантности к физической нагрузке [52], уменьшение одышки, кроме того, снижение ФК стенокардии оказывает позитивное влияние на КЖ больных ХСН. Так по результатам исследования проведенного в Канаде, было выявлено, что увеличение на 5 баллов по MLHFQ является клинически значимым, а увеличение более 20 баллов в ближайшие 6 месяцев является прогностически неблагоприятным и увеличивает риск смерти в следующие 5 лет. [195]. Пациенты со стенокардией напряжения и покоя испытывают дополнительные неудобства, связанные с ангинозным синдромом, который вызывает существенные ограничения в их жизни и вынуждает принимать специальные лекарства. Так, в работе Яковлева А.А. проводилась оценка качества жизни с помощью миннесотского опросника среди пациентов пожилого и старческого возраста, где было показано что у пациентов с одинаковыми функциональными классами хронической сердечной недостаточности качество жизни было ниже в группе больных старческого возраста по сравнению с больными других возрастных групп, однако гендерной оценки не проводилось [168]. 41 Для оценки тяжести стенокардии использовался Сиэтловский опросник стенокардии (SAQ), который включает шкалы физических ограничений, недавних изменений выраженности ангинозных болей, частоты стенокардии, удовлетворенности лечением и качества жизни, обусловленного стенокардией [329]. На основании ранее проведенных исследований, по данным Сиэтловского опросника с возрастом у пациентов усиливаются физические ограничения, повышается частота стенокардии, снижается КЖ обусловленное заболеванием, что может быть объяснено прогрессированием коронарного атеросклероза у возрастных пациентов. [16]. Выше обсуждался вопрос о негативном влиянии количества принимаемых лекарственных препаратов, в то время имеет значение не только количество, но и какие именно препараты базисной терапии ХСН принимает пациент. За последние 20 лет проведено множество исследований посвященных изучению КЖ и влияния различных лекарственных препаратов на КЖ: так ингибиторы АПФ улучшали КЖ у пациентов с ХСН [60]; в других двух исследованиях [56] показано достоверное улучшение КЖ на фоне лечения бисопрололом и диуретками. В большинстве отечественных исследований по оценке КЖ включаются пациенты лишь старших возрастных групп [78], работ посвященных изучения КЖ у пациентов зрелого возраста в отечественной литературе не встречается. Ранее проводимые исследования выполнялись во всех возрастных группах, изучалось влияние различных лекарственных препаратов на КЖ, однако нам не встретилось работ, посвященных изучению гендерных различий и сравнительной оценки формирования взаимосвязей между структурно-функциональными параметрами сердца, функциональным состоянием почек, метаболическим обменом и КЖ у пациентов с ХСН, что является актуальным в настоящее время. 1.5. Гендерные аспекты в лечение больных хронической сердечной недостаточностью В последние годы достигнуты значительные успехи в лечении хронической сердечной недостаточности, для этих целей используется семь основных классов лекарственных препаратов: ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов к АII, бета 42 - адреноблокаторы, антагонисты минералокортикоидных рецепторов, диуретики, сердечные гликозиды, блокаторы медленных кальциевых каналов. В литературе встречаются данные о разной эффективности препаратов базисной терапии у пациентов разного пола, однако данные доказательной медицины основаны прежде всего на популяции мужчин [137]. Учитывая имеющиеся половые различия в патофизиологии и патологии сердечно - сосудистых заболеваний, следует ожидать, что эффективность препаратов базисной терапии неодинакова, однако данные литературы малочисленны и противоречивы. [135]. Отмечено, что фармакотерапия ХСН в целом у женщин более эффективна, чем у мужчин. Кроме того, женщинам с ХСН реже требуется госпитализации в стационар, чем мужчинам [231]. Различия в эффективности и фармакокинетике лекарственных препаратов у мужчин и женщин могут быть обусловлены рядом анатомических особенностей: более низкой массой тела у женщин, меньшим размером органов, более высоким содержанием жировой ткани по сравнению с мужчинами. Кроме того, немаловажную роль играют различия в уровне гормонов у мужчин и женщин, влияющих на всасывание и элиминацию лекарственных препаратов [114]. Установлены половые различия в активности ферментов системы цитохром Р 450, на долю которой приходится до 95% ферментных реакций I фазы лекарственного метаболизма [182,202]. У мужчин более высокая активность ферментов CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, у женщин — CYP3A4. Известно, что метопролол преимущественно метаболизируется CYP2D6. У мужчин выше активность этого фермента, поэтому более быстрый клиренс этого препарата. Вследствие этого у женщин достоверно выше плазменный уровень метопролола [10]. Гендерные особенности эффективности бисопролола были продемонстрированы в исследовании CIBIS II, у женщин с ХСН было отмечено снижение смертности на 48%, по сравнению с мужчинами, где снижение смертности было всего лишь на 29% [217]. Половые различия существуют и в элиминации лекарств, поскольку СКФ у женщин ниже, чем у мужчин, даже после коррекции на площадь поверхности тела [251,114]. 43 Одним из важных факторов для женщин является наступление менопаузы, которая в свою очередь может стать причиной изменения фармакокинетики лекарственных средств, вследствие не только изменений концентрации эстрадиола, но и увеличения объема жидкости в организме. Кроме того женские половые гормоны могут влиять на активность цитохрома Р 450, путем ингибирования системы ферментов CYP или повышения активности глюкуронидаз. Кроме того, у женщин при изменении гормонального фона эффективность ИАПФ изменяется. Следует отметить, что активность АПФ - у женщин в пременопаузе ниже, чем в постменопаузе [215]. В период менопаузы наблюдается повышение активности РААС более выраженное, чем у мужчин. Что может опосредовать гендерные различия эффектов иАПФ. В исследовании НОРЕ было установлено, что применение рамиприла у пациентов с высоким риском привело к снижению летальности от коронарных осложнений на 38% как у мужчин, так и у женщин. В исследовании EUROPA применение периндоприла подтвердило эффективность превентивной терапии у мужчин с высоким риском осложнений, но не было достоверным в группе женщин [51]. Такие различия могут быть обусловлены специфическими свойствами отдельных препаратов либо степенью активации РААС в группах наблюдения [51]. Так в исследованиях SAVE, SOLVD, CONSENSUS, SMILE, TRACE было показано, что иАПФ в меньшей степени способны снижать смертность у женщин, особенно с бессимптомной дисфункцией по сравнению с мужчинами [92]. При анализе многочисленных клинических исследований с применением ингибиторов АПФ было показано, что эффективность данной группы препаратов базисной терапии ХСН у женщин значимо ниже, чем у мужчин. Особенно это касается влияния ИАПФ на клинические исходы ХСН [137].. В отношении гендерных различий эффектов БРА, несмотря на опубликованные результаты крупномасштабных исследований (LIFE, VALUE, ELITE, ValHeFT, VALIANT, OPTIMAАL, CHARM), ясности нет. Одно из объяснений этому — малое число наблюдений, не позволяющих провести метаанализ [137]. Ответа на вопрос, почему у женщин с ХСН показатели смертности ниже при приеме БРА, чем ИАПФ, 44 пока нет. Результаты кагортных исследований и данные последних мета-анализов показывают значительное преимущество БРА над иАПФ в лечении женщин, особенно при сочетании ХСН и ГБ [318] полученные результаты могут быть объяснены как особенностями функционирования АПФ в женском организме, так могут быть связаны с особенностями формирования выборки в изученных исследованиях (общая доля женщин в этих исследованиях была невелика) [137]. Не только иАПФ и БРА имеют различную эффективность у мужчин и женщин, но и бета- адреноблокаторы. Так, в исследовании CIBIS, CIBIS II было показано, что снижению общей смертности, при применения бисопролола у женщин с ХСН было более значимо, по сравнению с мужчинами: смертность снижалась на 48% у женщин, по сравнению с мужчинами, где данный показатель снизился на 29% [217]. В исследовании COPERNICUS также были продемонстрированы более значимые результаты по снижению общей смертности у женщин на 37% при использовании карведилола, по сравнению с мужчинами. Однако в исследовании MERIT-HF при использовании метопролола ретард у мужчин смертность снижалась на 37%, а у женщин только на 7%, что может быть объяснено различной активностью ферментов печени. При использовании в лечении диуретиков у женщин гипокалиемия и гипонатриемия возникают чаще и могут быть более выраженными, что может сопровождаться высоким риском развития тахиаритмии. Несмотря на большое количество проведённых ранее исследований, посвященных различной эффективности применения препаратов базисной терапии в лечении ХСН, остается до конца не изученным вопрос об особенностях гендерного влиянии этих групп препаратов на структурно- функциональные параметры сердца, функциональное состояние поек, вариабельность ритма сердца, формирование кардиоренальных взаимоотношений, показатели метаболического обмена у пациентов зрелого возраста с ХСН. При использовании сердечных гликозидов необходимо отметить аспекты гендерных отличий в безопасности данной группы препаратов. При назначении сопоставимых доз сердечных гликозидов (дигоксина), их плазменные концентра- 45 ции у женщин выше, что создает предпосылки для увеличения вероятности дигиталисной интоксикации и возникновения аритмий. Большая подверженность женщин к возникновению нежелательных лекарственных реакций, возможно, отчасти объясняется активным вмешательством женских половых гормонов в печеночный метаболизм препаратов, наличием большего количества жировых отложений, что создает предпосылки к накоплению лекарственных средств. Таким образом, имеется множество доказательств, свидетельствующих о гендерных различиях влияния базисных препаратов ХСН на органы мишени. Однако, несмотря на большое количество проводимых исследований, до конца остаются не решенными ряд вопросов посвященных гендерным особенностям влияния базисной терапии ХСН на динамику динамику клубочковой и канальцевой функции почек, во взаимосвязи со структурно- функциональными параметрами сердца, на формирование кардиоренальных взаимосвязей у пациентов с ХСН особенно зрелого возраста. 46 ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ 2.1. Организация клинического исследования Клиническое исследование проведено на кафедре внутренних болезней педиатрического и стоматологического факультетов Волгоградского Государственного медицинского университета на базе кардиологического отделения ГУЗ «Городская клиническая больница №3» г. Волгограда. Исследование проводилось в два этапа. На первом этапе работы изучали возрастные и гендерные особенности факторов риска сердечно – сосудистых заболеваний, структурно-функциональных параметров сердца, вариабельности ритма сердца, функционального состояния почек, показателей углеводного, липидного, пуринового обменов, синдрома инсулинорезистентности, качества жизни и кардиоренальных взаимоотношений у больных ХСН в рамках открытого сравнительного исследования. В первый этап исследования было включено 328 больных (166 мужчин и 162 женщины) в возрасте от 45 до 90 лет с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) I-III функционального класса (ФК) по классификации ОССН (2002г) [92] через 6 месяцев после перенесенного инфаркта миокарда. Все пациенты были разделены на 6 групп в зависимости от пола и возраста. На основании рекомендации ВОЗ с учетом возраста больных были отнесены к категориям от 45 до 60 лет- пациенты зрелого возраста, от 61 до 74 лет- пожилого, от 75 до 90 лет – старческого возраста). [54]. Были выделены: 1-я группа 60 мужчин среднего возраста - 54,8±3,2 лет; 2-я группа 52 женщины среднего возраста 55,8±3,9 лет; 3я группа 52 мужчин пожилого возраста 68,2±2,9 лет, 4-я группа 56 женщин пожилого возраста - 68,5±3,19 лет; 5-я группа –56 мужчин старческого возраста 47 77,07±2,38 лет; 6-я группа 56 женщин старческого возраста - 81,04±3,02 года. Исходная характеристика включенных в исследование пациентов представлена в Табл. 2.1, 2.2, 2.3. Таблица 2.1. -Клинико-демографическая характеристика больных ХСН зрелого возраста Показатель 1 группа мужчины Количество пациентов 2 группа женщины 60 52 54,8±3,2 55,8±3,9 31(51,6%) 22(42%) 16(26,6) 11(21,2) Пациенты с АГ, абс.числа (%) 42(70%) 47(90,3%)* ШОКС, баллы 5,3±1,57 5,4±1,28 Средние значения ФК ХСН 2,1±0,4 2,1±0,54 ФК I , абс.числа (%) 14 (23) 12 (23) ФК II , абс.числа (%) 24 (40) 20 (38,5) ФК III , абс.числа (%) 22 (37) 20 (38,5) САД, мм рт.ст. 127,8±8,3 126,4±7,6 ДАД, мм рт.ст. 79,7±6,43 76,9±4,3 ЧСС, мин 64,6±7,2 68,7±6,7 Средние значения ИМТ кг/м2 28,1±3,9 30,3±3,7 Кол-во боль-х с ожирением, % 33,3% 50%* 14(23,4) 6(11,5)* 26(43,3) 20(38,6) 15(25) 19(36,5) Средний возраст, лет Перенесенный ИМ с зуб Q, абс. числа (%) Наличие повторных ИМ в анамнезе, абс. числа (%) ИМТ 18,5-24,9 кг/м2, абс. числа (%) ИМТ 25,0-29,9 кг/м2, абс. числа (%) ИМТ30,0- 34,9 кг/м2, абс.числа (%) 48 Продолжение таблицы 2.1. ИМТ 35,0-39,9 кг/м2, абс.числа 5(8,3) 3(5,7) 0 4(7,7)* 345,8±13,1 331,4±11,9 325,6 [190,2;645,9] 337,4 [234,1;786] (%) ИМТ 40,0 и выше кг/м2, абс.числа (%) ТЕСТ 6 минутной ходьбы, м NT-proBNP, фмоль/мл, Сред, [мин, макс] Примечание: * - достоверность различий между исследуемыми группами p<0,05 Таблица 2.2 .- Клинико-демографическая характеристика больных с ХСН пожилого возраста Показатель 3-я группа (мужчины) 4 группа (женщины) Количество пациентов 52 56 Средний возраст, лет 68,2±2,9 68,5±3,19 Перенесенный ИМ с зуб Q, 32(61,5) 29(51,7%) 11(21,5%) 16(28,6%) Пациенты с АГ, абс.числа (%) 38(73%) 50(89,3)* ШОКС, баллы 5,3±0,9 5,5±1,07 Средние значения ФК ХСН 2,3±0,63 2,3±0,62 ФК I , абс.числа (%) 8(15,4) 8(14,3%) ФК II , абс.числа (%) 21(40,4) 21(37,5%) ФК III , абс.числа (%) 23(44,2) 27(48,2%) САД, мм рт.ст. 128±7,1 126,3±6,7 ДАД, мм рт.ст. 77,7±5,1 79,2±4,1 ЧСС, мин 67,1±5,1 69,7±4,7 абс. числа (%) Наличие повторных ИМ в анамнезе, абс. числа (%) 49 Продолжение таблицы 2.2 Средние значения ИМТ кг/м2 27,04±2,9 30,5±2,8 Кол-во боль-х с ожирением, % 25% 62,5%* ИМТ 18,5-24,9 кг/м2, абс. чис- 12(23) 3(5,4) 28(53,9) 18(32,1) 9(17,3) 24(42,9) 3(5,8) 10(17,8) 0 1(1,8) 314,4±43,5 305,4±45,5 486 574,1 [270;837] [234,1;983,6] ла (%) ИМТ 25,0-29,9 кг/м2, абс. числа (%) ИМТ30,0- 34,9 кг/м2, абс. числа (%) ИМТ 35,0-39,9 кг/м2, абс. числа (%) ИМТ 40,0 и выше кг/м2, абс.числа (%) ТЕСТ 6 минутной ходьбы, м NT-proBNP, фмоль/мл, Сред, [мин, макс] Примечание: * - достоверность различий между исследуемыми группами при p<0,05. Таблица 2.3.- Клинико-демографическая характеристика больных с ХСН старческого возраста Показатель 5-я группа (мужчины) 6-я группа (женщины) Количество пациентов Средний возраст, лет Перенесенный ИМ с зуб Q, 56 56 77,1±2,38 81±3,02 40(71) 22(39,2)* 20 (35,7) 21 (37,5) 48 (85,7) 56 (100)* абс. числа (%) Наличие повторных ИМ в анамнезе, абс. числа (%) Пациенты с АГ, абс.числа (%) 50 Продолжение таблицы 2.3. ШОКС, баллы 5,9±0,5 6,9±0,34 Средние значения ФК ХСН 2,4±0,68 2,5±0,5 ФК I , абс.числа (%) 18 (32,15) 20 (35,7) ФК II , абс.числа (%) 18 (32,15) 18 (32,15) ФК III , абс.числа (%) 20 (35,7) 18 (32,15) САД, мм рт.ст. 120,2 ±7,8 125,3±6,7 ДАД, мм рт.ст. 73,6±4,5 80,2±4,8 ЧСС, мин 61,1±5,8 68±5,78 Средние значения ИМТ кг/м2 27,31±2,29 27,62+3,08 Кол-во боль-х с ожирением, % 14,3 28,6* ИМТ 18,5-24,9 кг/м2, абс. чис- 14(25) 13(23,2) 34(60,7) 27(48,2) 8(14,3) 14(25) 0 2(3,6) 0 0 315,6±31,02 309,32±28,9 559,1 594,9 [358;984] [235;986] ла (%) ИМТ 25,0-29,9 кг/м2, абс. числа (%) ИМТ30,0- 34,9 кг/м2, абс.числа (%) ИМТ 35,0-39,9 кг/м2, абс.числа (%) ИМТ 40,0 и выше кг/м2, абс.числа (%) ТЕСТ 6 минутной ходьбы, м NT-proBNP, фмоль/мл, Сред, [мин, макс] Примечание: * - достоверность различий между исследуемыми группами при р <0,05. Критериями исключения больных из исследования являлись: I. Относящиеся к состоянию сердечно-сосудистой системы: 1. Неконтролируемая артериальная гипертензия (САД более 220 и/или ДАД более 120 мм.рт.ст. 51 2. Острый инфаркт миокарда 3. Гемодинамически значимые нарушения ритма сердца, включая мерцательную аритмию. 4. Искусственный водитель сердечного ритма II Относящиеся к личностным характеристикам пациента: 1. Отказ от участия в исследовании или отсутствие достаточной готовности к сотрудничеству. 2. Тяжелые психические расстройства, поведенческие нарушения. 3. Злоупотребления алкоголем или наркотиками. 4. Участие больного в другом исследовании. III. Относящиеся к сопутствующим заболеваниям и состояниям: 1. Тяжелые сопутствующие заболевания с неблагоприятным краткосрочным прогнозом или состояния, требующие интенсивного системного лечения 2. Клинически значимые нарушения функций печени и почек: ALT и/или AST крови более трех раз превышает норму Креатинин крови более 133 мкмоль/л у мужчин и выше 124 мкмоль/л у женщин 3. Калий плазмы <3,3 ммоль/л или >4,9 ммоль/л 4. Анемия (гемоглобин менее 110 г/л) 5. Лейкоциты в общем анализе крови <4х109 или >10х109 6. Острое нарушение мозгового кровообращения в ближайшие 6 месяцев 7. Органическое поражение ЦНС 8. Клинически значимые заболевания других органов и систем 9. Злокачественные или аутоиммунные заболевания, тяжёлые эндо- кринные заболевания. 10. СД 1 типа или СД 2 типа. Второй этап работы выполнен в рамках проспективного сравнитель- ного исследования в параллельных группах. Обследованы 112 пациентов зрелого 52 возраста обоего пола через 6 месяцев после перенесенного инфаркта миокарда, осложнившегося развитием ХСН. Пациенты зрелого возраста были разделены на 2 группы в зависимости от пола: I-я группа 60 мужчин, средний возраст 54,8±3,2 лет, и II-я группа 52 женщины, средний возраст 55,8±3,9лет с ХСН I – III ФК (Табл 2.1). Исходно у пациентов анализировался анамнез болезни и факторы риска развития сердечно - сосудистых заболеваний (артериальная гипертензия, ожирение, дислипидемия, курение, ХОБЛ). Всем больным на 1-м визите проводили физикальное обследование, ЭКГ, эхокардиографию (ЭХОКГ), вариабельность ритма сердца (ВРС), оценку функционального состояния почек, выполнялись лабораторные анализы (включающие в себя определение липидного профиля, уровня гликемии натощак, мочевой кислоты сыворотки крови), расчет метаболического индекса (МИ), а также оценивали показатели качества жизни, проводили анализ кардиоренальных взаимоотношений. Второй визит II этапа работы осуществлялся через 6 месяцев, во время которого проводили обследования в объеме первого визита. На втором этапе оценивались гендерные особенности эффективности лечения у пациентов зрелого возраста, а также динамика кардиоренальных взаимоотношений. Программа и протокол исследования были рассмотрены и одобрены Региональным Этическим Комитетом (протокол № 41-2010 от 26 мая 2010г). 2.2 Методы исследования. 1. Физикальное обследование включало антропометрию: измерение веса, роста, окружности талии; оценку жалоб, общего состояния, измерение АД на обеих руках в положении пациента сидя по стандартной методике с использованием специальной манжеты у лиц с избыточной массой тела и ожирением (в дальнейшем измерения производились на той руке, где АД исходно было выше) [91]. Всем больным проводилось определение ИМТ проводили по формуле: ИМТ = масса тела (кг)/квадрат роста (м2) 53 Масса тела считалась нормальной при значениях ИМТ не выше 24,9 кг/м2, избыточной – от 25 до 29,9 кг/м2. Ожирение I степени диагностировалось при ИМТ от 30 до 34,9 кг/м2, II – от 35 до 39,9 кг/м2, III – свыше 40 кг/м2 .[39]. 2. Для оценки функционально класса (ФК) ХСН, всем пациентам проводили тестирование по шкале клинического состояния (ШОКС в модификации Мареева В.Ю., 2000) и выполняли нагрузочную пробу в виде теста шестиминутной ходьбы (ТШХ). При преодолении дистанции от 425 до 550 м и оценки по шкале ШОКС не более 3,5 баллов диагностировали I ФК ХСН; 301 – 425 м и 3,5–5,5 баллов - II ФК ХСН, III ФК ХСН - 300 - 150 м и 5,5–8,5 баллов, IV ФК ХСН менее 150 м и более 8,5 баллов [92]. 3. Всем пациентам, включенным в исследование проводилась регистрация электрокардиограммы (ЭКГ) и холтеровское мониторирование ЭКГ (ХМ-ЭКГ) на аппарате «ИНКАРТ» (Санкт-Петербург, 2006) для исключения угрожаемых нарушений ритма. 4. Для диагностики и оценки терапии ХСН, всем пациентам определяли плазменный уровень N-концевого фрагмента мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP), с помощью иммуноферментного анализа (NT-proBNP, Biomedica, Slovakia). Результаты измерений выражались в фмоль/мл. Верхней границей нормы NT-proBNP при использовании данных иммуноферментных наборов считалась концентрация 150 фмоль/мл [214,349]. 5. Изучение качества жизни у пациентов проводили с помощью опросников: - Сиетлский опросник качества жизни больных стенокардией. Данный опросник содержит 11 вопросов и позволяет оценить, насколько ангинозные приступы ограничивают физические возможности больного, эмоциональное восприятие жизни (страх перед новым приступом стенокардии, возможной смертью), удовлетворенность лечением [329,233]. - Миннесотский опросник «Жизнь с сердечной недостаточностью» (Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire – MLHFQ) [52]. Опросник содержит 21 вопрос, позволяют оценить: насколько имеющаяся сердечная недостаточность 54 ограничивает физические возможности больного справляться с обычными повседневными нагрузками (самообслуживание, толерантность к физическим, социальным, эмоциональным нагрузкам, необходимость иметь адекватный сон и отдых, мобильность и независимость); социально-экономические аспекты и общественные связи пациента (участие в жизни семьи, материальное обеспечение и расходы на лечение, профессиональные обязанности, связь с друзьями и активный отдых); положительное эмоциональное восприятие жизни (ощущение себя обузой для родных, потеря контроля над жизнью, страх за будущее, безысходность). 6. Для изучения структурно-функциональных параметров сердца пациентам выполнялось эхокардиографическое исследование (ЭхоКГ), которое проводилось на аппарате SIЕMENS SONOLINE G 50 (Германия) с допплеровским датчиком, позволяющим работать в М и В режимах [159]. При проведении ЭХОКГ определяли: линейные размеры полостей сердца (передне-задний размер левого предсердия, конечно-систолический (КСР) и конечно-диастолический размеры (КДР) левого желудочка), толщину межжелудочковой перегородки (МЖП) и задней стенки ЛЖ (ЗСЛЖ). По формуле R.B. Devereux (1986) [209] рассчитывали массу миокарда ЛЖ (ММЛЖ): ММЛЖ=1,04-[(КДР+МЖП+ЗСЛЖ)³-КДР³]-13,6; индекс массы мио- карда левого желудочка (ИММЛЖ), по отношению к площади поверхности тела. Гипертрофию левого желудочка (ГЛЖ) диагностировали при значении ИММЛЖ 115 г/м2 и более у мужчин, 95 г/м2 и более у женщин [92]. Всем пациентам определяли тип ремоделирования ЛЖ. Нормальная геометрия ЛЖ (НГ ЛЖ) диагностировалась, если у пациента был нормальный ИММЛЖ и относительная толщина стенок ЛЖ (ОТС), рассчитываемая по формуле (ТМЖП+ТЗСЛЖ) х100%/КДР, была <42%; эксцентрическая гипертрофия (ЭГ) ИММЛЖ выше нормы, а ОТС<42%; концентрическая гипертрофия (КГ) - ИММЛЖ выше нормы, ОТС>42%; концентрическое ремоделирование (КР) - нормальный ИММЛЖ, ОТС>42%. [38]. 55 Систолическую функцию сердца оценивали с помощью фракции выброса (ФВ) ЛЖ по Simpson (норма - >45%) [91]. В допплеровском режиме рассчитывались показатели, определяющие нарушение диастолической функции ЛЖ: визуализировался спектр трансмитрального кровотока (ТМК) с последующим вычислением отношения скорости раннего наполнения ЛЖ(, к скорости наполнения во время предсердной систолы (Е/А), определяли время изоволюмического расслабления ЛЖ (IVRT). [92]. Диастолическую функцию оценивали согласно рекомендациям по количественной оценке структуры и функции камер сердца (рекомендации ЕАЕ, 2006). 7. Изучение функционального состояния почек включало определение концентрации креатинина в сыворотке крови, скорости клубочковой фильтрации, значений функционального почечного резерва, оценку суточной экскреции альбумина с мочой, определение бета-2микроглобулинов мочи. Концентрацию креатинина в крови определяли методом Яффе при помощи колориметра фотоэлектрического концентрационного (КФК-2-УХЛ 4.2, Россия) и набора реактивов PLIVA-Lachema a.s. (Чешская Республика). Верхней границей нормальных величин для мужчин считали 115 мкмоль/л и 107 мкмоль/л для женщин [38]. Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) - рассчитывали по формуле MDRD (Modification of Diet in Renal Disease Study, 1999): СКФ MDRD (мл/мин/1,73м2)= 186 х (креатинин крови, мг/дл)-1,154 х (возраст, годы)-0,203 х 0,742 (для женщин). За клинически значимые проявления почечной недостаточности принимали снижение СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2 [147]. Функциональный почечный резерв (ФПР) проводили утром натощак с учетом рекомендаций Н.А.Мухина и др. (1990) [87]. Проба заключается в определении уровня СКФ до и через 2 часа после пероральной нагрузки белком из расчета 1,5 г белка на 1 кг массы тела или 5 г отварной говядины на 1 кг массы тела. ФПР рассчитывали как степень увеличения базальной СКФ после стимуляции мясным белком, выраженную в процентах, т.е. 56 (СКФ2-СКФ1) /СКФ1 х 100%, где СКФ1 - базальная, СКФ2 — стимулированная клубочковая фильтрация. Для оценки значений ФПР использовали общепринятую шкалу: прирост СКФ после мясной нагрузки более чем на 10% от исходной – сохранный ФПР; прирост СКФ на 5-10% – сниженный ФПР; прирост СКФ менее чем на 5% от исходной – истощенный ФПР [32]. Количественное содержания альбумина в моче проводили методом иммуноферментного анализа на аппарате «Униплан» Россия. Экскрецию альбумина до 30 мг/сутки принимали за нормоальбуминурию; от 30 до 300 мг/сутки считали микроальбуминурией (МАУ); более 300 мг/ сутки — протеинурией. [82]. Для оценки поражения канальцев почек определяли количество β-2 микроглобулинов (β2М) в моче. Повреждение почечных канальцев сопровождается нарушением канальцевого обратного захвата сверхмалых белков и пептидов, свободно проходящих через неповрежденную клубочковую мембрану и повышенным выделением в мочу белков канальцевого эпителия. Определение β2М в моче методом непрямого твердофазного иммуноферментного анализа – ELISA с использованием иммуноферментных наборов фирмы «ORGENTEC», Германия. Нормальной считали уровень суточной β2-микроглобулинурии не превышающей 0,35 мг/мл. 8. Исследование вариабельности ритма сердца (ВРС) проводили на приборе «ВАРИКАРД -1.41» (Россия). Запись ЭКГ осуществляли в течение 5-ти минут утром в состоянии покоя в одном из стандартных отведений в положении «лежа» через 15 минут после адаптации больного к обстановке и во время активной ортостатической пробы [82]. Ортостатическая проба позволяла оценить функциональные резервы вегетативной регуляции сердечной деятельности [1]. Учитывали следующие показатели ВРС: SDNN (мс) – стандартное отклонение величин интервалов RR за весь рассматриваемый период; SI – индекс напряжения регуляторных систем, TP (мс2) – суммарная мощность спектра ВРС; IC (%) – индекс централизации регуляторных систем; HF, LF,VLF (%) – соответственно 57 мощность спектра высокочастотного, низкочастотного и очень низкочастотного компонента вариабельности в % от суммарной мощности колебаний. Исходный вегетативный тонус оценивается по фоновой пробе путем расчета индекса напряжения (ИН). Нормотония - при ИН от 30 до 90 усл. ед., ваготония – ИН менее 30 усл. ед., симпатикотония с умеренным преобладанием тонуса симпатического отдела ВНС – ИН от 90 до 160 усл. ед., гиперсимпатикотония – ИН более 160 усл. ед. Для обработки кардиоинтервалов использовали статистический (временной), спектральный (частотный), геометрический и автокорреляционный методы анализа. 9. Изучение состояния углеводного обмена. Уровень глюкозы крови натощак исследовался с помощью наборов фирмы «Lachema» (Чехия) унифицированным калориметрическим глюкозооксидазным методом. Нормальные величины при использовании данных наборов находились в пределах 3,3-5,5 ммоль/л. 10. Исследование инсулинорезистентности. Для оценки инсулинорезистентности (ИР) расчитывали метаболический индекс (МИ) с использованием показателей углеводного и липидного спектра. Индекс рассчитывали по формуле: МИ=[триглицериды (ТГ) натощак (моль/л)xГлюкоза крови натощак (моль/л)]/ Холестерин липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП)2 ммоль/л. На основании полученного показателя определяли наличие ИР при значении МИ, равного или более 7,0. Чем выше значение показателя МИ, тем более выражена инсулинорезистентность [37]. 11. Изучение липидного обмена включало определение общего холестерина (ОХС), триглицеридов (ТГ), липопротеидов низкой плотности (ХСЛПНП), липопротеидов высокой плотности (ХСЛПВП), индекса атерогенности (ИА). Содержание ОХС и ТГ определяли при помощью реактивов произведенных ООО «Ольвекс Диагностикум» (Россия, Санкт-Петербург) унифицированным энзиматическим калориметрическим методом. Верхней границей нормальных величин ОХС считали 4.5 ммоль/л, для ТГ 1,7 ммоль/л [37]. Концентрацию ХС ЛПНП определяли по формуле Фривальда: 58 Холестерин липопротеидов очень низкой плотности (ХС ЛПОНП) = ТГ/2,2 ЛПНП= ОХС- ХС ЛПВП- ХС ЛНОНП. Верхней границей нормы ХС ЛПНП считали 2,5 ммоль/л [37]. Уровень ХС ЛПВП выполняли унифицированным методом с использованием реактивов фирмы «Lachema» (Чехия). Нижней границей нормальных величин ХС ЛПВП у мужчин считали 1,0 ммоль/л, и 1,2 ммоль/л у женщин [37]. По формуле Климова Н.А. рассчитывали ИА: ИА=ОХС-ЛПВП/ЛПВП. Нормальными значениями ИА считали менее 4 [37]. 12. Для оценки пуринового обмена определяли уровень мочевой кислоты унифицированным колориметрическим методом депротеинизации с фосфорновольфрамовым реактивом «АГАТ» ООО «АГАТ-Мед» (Россия, г. Москва). Нормальные значения показателя в сыворотке крови составляли 160 – 360 мкмоль/л для женщин и 240 – 420 мкмоль/л для мужчин [57]. Статистическая обработка результатов исследования Статистический анализ результатов исследования проводился при помощи пакета прикладных программ для обработки медицинской и биологической информации в системе «STATISTICA 7.0.» (StatSoft,Inc.,США) [116]. Обработку результатов проводили с привлечением встроенных функции программы МС Excel и программы «STATISTICA 7.0» (StatSoft, Inc.). На первом этапе обработки производился расчет средней арифметической (М), ошибки средней арифметической (m), коэффициента Стьюдента (t). Сравнение независимых выборок проводили с привлечением критерия Краскела –Уоллеса. В качестве критического значения при проверке нулевой гипотезы приняли α=0,05. В случае p<α проводили множественные сравнения по Сигелу-Кастеллану. Для выявления взаимосвязей между показателями применялся непараметрический корреляционный анализ по Спирману, Гамма-корреляции и Тау Кендалла. Для оценки достоверности межгрупповых различий использован точный метод Фишера. Различия признавались достоверными при р<0,05 [42]. Для оценки вклада различных факторов, участвующих в формировании КРС в различных группах обследуемых пациентов с ХСН проводили канонический анализ. 59 ГЛАВА 3 ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКОГО СТАТУСА, СТРУКТУРНО – ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ПАРАМЕТРОВ СЕРДЦА, ВАРИАБЕЛЬНОСТИ РИТМА СЕРДЦА, ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ ПОЧЕК, ПОКАЗАТЕЛЕЙ ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТИ, ЛИПИДНОГО, УГЛЕВОДНОГО, ПУРИНОВОГО ОБМЕНОВ, УРОВНЯ NT-proBNP, КАЧЕСТВА ЖИЗНИ И КАРДИОРЕНАЛЬНЫХ ВЗАИМООТНОШЕНИЙ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ 3.1. Особенности клинического статуса, структурно - функциональных параметров сердца у больных хронической сердечной недостаточностью в зависимости от возраста и пола. 3.1.1. Особенности клинического статуса, структурно - функциональных параметров сердца у больных хронической сердечной недостаточностью у мужчин и женщин зрелого возраста. Обследованы 112 пациентов обоего пола зрелого возраста (45 до 60 лет) через 6 месяцев после перенесенного инфаркта миокарда, осложнившегося развитием ХСН. Пациенты были разделены на 2 группы в зависимости от пола: 1-я группа 60 мужчин, средний возраст 54,8±3,2 лет, и 2-я группа 52 женщины, средний возраст 55,8±3,лет с ХСН I – III ФК. Среди пациентов 1-й группы 31 человек (51,6%)перенесли ИМ с зубцом Q, 29(48,4%)- без зубца Q; 42(70%) человека имели в анамнезе гипертоническую болезнь. 14 пациентов (23%) отнесены к ФК I, у 24 (40%) диагностирован ФК II и у 22 (37%) ФК III. Во 2-й группе у 22 женщин (42%) диагностирован ИМ с зубцом Q, 47 пациенток (90,3%) имели гипертониче- 60 скую болезнь. У 12 (23%) установлен ФК I, 20 (38,5%) отнесены ко II ФК и 20 (38,5%) имели III ФК ХСН. Количество женщин находящихся в состоянии менопаузы составило 29 человек (55,8%), по сравнению с женщинами с сохраненной менструальной функцией – 23 (44,2%). Средняя продолжительность менопаузы 3,4±1,38 лет. Исходная характеристика групп представлена в таблице 3.1.1. Все пациенты 1й и 2-й групп, включенные в исследование получали базисную терапию ХСН, включающую в себя бисопролол, иАПФ или сартаны, антагонисты альдостерона, диуретики средние дозировки препаратов указаны в таблице 3.1.2., различий средних дозировок препаратов не выявлено, а также при необходимости назначались антагонисты кальция, нитраты и сердечные гликозиды. Обе группы сопоставимы по возрасту, полу, тяжести заболевания, основным клиническим и гемодинамическим параметрам. По данным проведенного исследования между пациентами мужского и женского пола с ХСН были выявлены определенные клинические различия. Так, у пациентов мужского пола чаще встречался ИМ с зубцом Q. Также следует отметить большую частоту повторных ИМ в анамнезе (33,3% в 1-й группе vs 21,1% во 2-й), (р>0,05). В группе женщин частота встречаемости гипертонической болезни по сравнению с мужчинами составила 90,3% vs 70% соответственно, (р=0,009). Известно, что наличие ожирения (ИМТ>29,9 кг/м2) значимо ухудшает прогноз больных с ХСН [91]. Кроме того, ожирение влияет на функцию и строение миокарда, приводя к более частому развитию эксцентрической гипертрофии левого желудочка (ЭГЛЖ) [73]. В ходе исследования отмечено, что среди женщин достоверно чаще встречается ожирение, по сравнению с мужчинами 49,9% vs 33, 3% соответственно (p<0,05), при этом ожирение III степени (в 5,7% случаев) встречалось только у женщин. В исследовании была проведена оценка ФК ХСН в группах с различным ИМТ. Отмечено, что женщины зрелого возраста с ХСН, страдающие ожирением имели более высокий ФК ХСН. В то время, как среди мужчин зрелого возраста достоверно чаще встречались лица с нормальной массой тела по сравнении с группой женщин (23,4% vs 11,5% у женщин, р<0,05) независимо от ФК. 61 Таблица 3.1.1 – Клинико-демографическая характеристика больных, включенных в I этап исследования. Показатель 1-я гр. Кол-во пациентов 2-я гр. 60 Средний возраст, лет 54,8±3,2 3-я гр. 52 55,8±3,9 4-я гр. 52 68,2±2,9 5-я гр. 56 68,5±3,19 6-я гр. 56 77,1±2,38 56 81±3,02 Перенесенный ИМ с зубцом Q 31/ 22/ 32/ 29/ 40/ 22/ абс.число /% 51,6 42 61,5 51,7 71 39,23 Наличие повторных ИМ в 16/ 11/ 11/ 16/ 20/ 21/ анамнезе, больных/ % 26,6 21,2 21,5 28,6 35,7 37,5 Количество пациентов с АГ/% 42/70 47/90,31 38/73 50/89,32 48 /85,7 56/1003 ШОКС, баллы 5,3±1,57 5,4±1,28 5,3±0,9 5,5±1,07 5,9±0,5 6,9±0,34 Средние значения ФК ХСН 2,1±0,4 2,1±0,54 2,3±0,63 2,3±0,62 2,4±0,68 2,5±0,5 Количество пациентов с ФК I /% 14/ 23 12/23 8/15,4 8/14,3 18/32,15 20/35,7 Количество пациентов с ФК II /% 24 /40 20/ 38,5 21/40,4 21/37,5 18 /32,15 18 /32,15 Количество пациентов с ФК III /% 22/37 20/38,5 23/44,2 27/48,2% 20 /35,7 18 /32,15 САД, мм рт.ст. 127,8±8,3 126,4±7,6 128±7,1 126,3±6,7 120,2 ±7,8 125,3±6,7 ДАД, мм рт.ст. 79,7±6,43 76,9±4,3 77,7±5,1 79,2±4,1 73,6±4,5 80,2±4,8 ЧСС, мин 64,6±7,2 68,7±6,7 67,1±5,1 69,7±4,7 61,1±5,8 68±5,78 ИМТ кг/м2 28,1±3,9 30,3±3,7 27,04±2,9 30,5±2,8 27,31±2,29 27,62±3,08 501 25 14,3 28,63 %, больных с ожирением 33,3 62,52 62 Продолжение таблицы 3.1.1. Количество пациентов с ИМТ 14/23,4 6/11,5 1 26/43,3 20/38,6 28/53,9 15/25 19/36,51 5/8,3 3/5,7 0 4/7,71 12/23 3/5,4 14/25 13/23,2 18/32,1 34/60,7 27/48,2 9/17,3 24/42,9 8/14,3 14/25 3/5,8 10/17,8 0 2/3,6 1/1,8 0 18,5-24,9 кг/м2 /% Количество пациентов с ИМТ 25,0-29,9кг/м2 /% Количество пациентов с ИМТ30,0- 34,9 кг/м2 /% Количество пациентов с ИМТ 35,0-39,9 кг/м2 /% Количество пациентов с ИМТ 0 0 40,0 и выше кг/м2/% ТШХ, метры 345,8±13,1 331,4±11,9 314,4±43,5 305,4±45,5 315,6±31,0 309,32±28,9 2 NT-proBNP, фмоль/мл, Сред, [мин, макс] 325,6 337,4 486 574,1 559,1 594,9 [190,2;645,9] [234,1;786] [270;837] [234,1;983,6 [358;984] [235;986] ] Примечание: 1- различия достоверны между 1-й и 2-й группами, при p <0,05; 2- различия достоверны между 3-й и 4-й группами, при p <0,05; 3 - различия достоверны между 5-й и 6-й группами, при p <0,05 63 Таблица 3.1.2 – Характеристика базисной терапии ХСН и других препаратов в исследуемых группах Показатель 1-я группа 2-я гр. 3-я гр 4-я гр 5-я гр 6-я гр бисопролол, мг/сутки/ % больных 5,9±2,36 6,15±2,59 6,64±2,3 8,3±2,26 7,3±3,16 8,7±2,11 /96,6 /92,3 /96,2 /98,2 /96,4 /100 13,88±3,1 14,7±4,9 15,8±6,7 28,9±7 18,3±5,9 24,1±8,8 /46,6 /44,2 /90,4 /50 /58 /42 73,7±20,7 81,2±23,5 75,8±15,3 86,9±27,5 73,4±26,1 88,5±17,9 /53,4 /55,8 /9,6 /50 /42 /58 спиранолактон, мг/сут / % боль- 35,2±12,1 32,2±10,5/ 35,8±9,7 38,8±8,9 39,3±10,2 28,3±9,3 ных /37 38,5 клопидогрел, мг/сут/% больных 75/100 75/100 75/100 75/100 75/100 75/100 110±4,1 108,2±3,3 110,5±5,6 104,7±3,9 109,2±4,7 эналаприл мг/сут/ % больных лозартан, мг/сутки/ % больных Ацетилсалициловая кисло- 108,4±5,13 та,мг/сут/ % больных /100 /100 /100 /100 /100 /100 симвастатин, мг/сут/% больных 23,5±5,1 24,5±4,3 21,5±3,7 25,7±2,2 24,9±5,8 22,4±4,4 /100 /100 /100 /100 /100 /100 индапамид/% 43,3 38,6 44,2 48,2 42,8 44,6 Торасемид больных или 64 Таблица 3.1.3 - Структурно- функциональные параметры сердца у больных хронической сердечной недостаточностью Показатель 1 группа 2 группа ∆% 3-я группа 4 группа n=52 n =56 ∆% 5 группа 6 группа n=56 n =56 ∆% n=60 n =52 КДР ЛЖ, мм 55,01±3,2 53,5±3,7 -2,7 55,8±3,43 53±3,5 -5,0 56,80,22 51,80,173 -8,8 КСР ЛЖ, мм 41,88±5,1 38,4±4,5 -8,3 37,5±2,2 37±3,2 -1,3 40,60,47 36,10,48 -11 ЛП, мм 42,4±2,7 37,8±3,36 -10,8 41±2,9 39,6±3,6 -3,4 39,72,2 38,23,7 -3,7 ТМЖП, мм 11,1±0,2 11,7±0,151 5,4 11,3±0,2 12,1±0,382 21 10,2 0,1 11,10,113 8,8 ТЗСЛЖ, мм 12,6±0,11 12,8±0,17 1,5 10,3±0,11 11±0,32 12 10,40,17 12,2 0,33 17,3 44,01±3,18 6,3 42,9±3,17 44,2±3,02 3 41,011,87 ФВ по Simp- 41,4±2,06 son, % ИММЛЖ, г/м3 154,1±7,1 45,971,793 10,7 3 135,2±6,1 - 156,1±8,6 145,47±7,2 -6,8 147,39,6 135,219,6 -8,2 76,9 92,82 9,6 48,8 92,83 90,3 12,2 %, выявления 56,6 ГЛЖ 78,8 1 39,2 Примечание: 1- достоверность различий между 1-й и 2-й группами при p<0,05; 2 достоверность различий между 3-й и 4-й группам при р<0,05; 3 - достоверность различий между 5-й и 6-й группами при p<0,05 65 Все пациенты, включенные в исследование, имели клинические проявления сердечной недостаточности разной степени выраженности, при этом средние значения ФК ХСН в сравниваемых группах были одинаковыми. Это находит отражение и в средних баллах по ШОКС, которые были сопоставимы в двух группах и не имели статистически значимых различий: 5,27±1,57 vs 5,36±1,28 соответственно в 1-й и 2-ой группах. Кроме того оценивался уровень мозгового натрийуретического пептида в крови больных с ХСН, который является независимым индикатором степени ее тяжести и смертности, причем выживаемость большая при менее высоком уровне NT-proBNP в крови [26]. Достоверных различий по уровню NT-proBNP крови между мужчинами и женщинами в зрелом возрасте, выявлено не было, табл.3.1.1. По данным эхокардиографического исследования достоверных различий полостных размеров и систолической функции сердца между больными обеих групп установлено не было. Среднее значение ФВ снижено в обеих группах и составило: в 1-й группе 41,4±2,06 и 44,01±3,18- во 2-й (таб.3.1.2). При изучении уровня NT-proBNP в зависимости от ФВ выявлено следующее: более высокие показатели NТ-proNBP отмечены у пациентов, имеющих ФВ менее 35%, по сравнению с пациентами имеющими ФВ более 35% (р<0,05). Так, в зрелом возрасте у женщин с ФВ < 45% показатели NT-proBNP достоверно выше, чем у мужчин (при ФВ<45% в 1-й группе NT-proBNP составил 357,7 фмоль/мл, во 2-й группе – 403,3 фмоль/мл (р<0,05); при сравнении в группах при ФВ>45% достоверных различий отмечено не было – 317,9 фмоль/мл, vs 295,5 фмоль/мл в 1-й и 2-й группах соответственно). Проведенный корреляционный анализ в группах зрелых пациентов установил наличие достоверной отрицательной связи слабой силы между NT-proBNP и ФВ в обеих группах: с увеличением содержания NT-proBNP, достоверно чаще выявляется снижение ФВ у пациентов мужского и женского пола - r= -0,3 (р<0,05) и r=0,31(р<0,05) соответственно. С увеличением толщины МЖП и ИММЛЖ у больных ХСН уровень NT-proBNP также увеличивается- (r= 0,35; р<0,05), (r=0,33; р<0,05) в первой группе, (r= 0,37; р<0,05) и (r=0,36; р<0,05) во второй группе. Обращает внимание достоверное увеличение толщины МЖП в группе женщин по 66 сравнению с мужчинами (11,7±0,15 vs 11,1±0,2, р<0,05 соответственно), выявленные различия могут быть обусловлены более высоким процентом пациентов с гипертонической болезнью в группе женщин. Кроме того, среди женщин зрелого возраста, отмечено увеличение частоты встречаемости ДД. Так в группе мужчин ДД встречается в 55% vs 75% в группе женщин (р<0,05), рис. 3.1.1. Отмеченные различия могут быть объяснены высокой частотой встречаемости ожирения и ГБ у женщин с ХСН зрелого возраста [73]. 100% 88,5 90% 80% 75* 70% 50% 30% 20% 89,3 89,3 р=0,06 60% 40% 96,4 55 p<0,05 мужчины p<0,05 женщины p<0,05 10% 0% зрелый возраст пожилой возраст старческого возраста Рис 3.1.1. Частота встречаемости Диастолической дисфукнции в исследуемых группах. Примечание: * различия между мужчинами и женщинами достоверны при p < 0,05. По частоте встречаемости различных стадий ДД среди пациентов зрелого возраста были выявлены гендерные различия: диастолическая дисфункции по типу нарушения релаксации достоверно различалась и составила у мужчин - 54,5% и 69,3% женщин (р<0,05), псевдонормальной тип ДД в1-й и 2-й группах составил 39,4% vs 23% соответсвенно (различия на уровне тенденции р<0,1), рестриктивный тип ДД отмечался 6,1% в 1-й группе и 7,7%- во второй (р>0,05). При проведении корреляционного анализа, было выявлено наличие достоверной корреляционной связи только в группе женщин зрелого возраста между появлением ДД и высоким уровнем NT-proBNP (r=0,4, p<0,05), таким образом высокие значения NtproBNP можно считать маркером появления ДД у женщин. 67 Частота встречаемости гипертрофии ЛЖ также достоверно выше была в группе женщин -78,8% vs 56,6% у мужчин. Средние значения ИММ ЛЖ составили в 1- и 2-й группе соответственно 154,1±7,06 и 135,2±6,1 г/м2 , таб. 3.1.2. Высокая встречаемость частоты ГЛЖ является прогностически неблагоприятным признаком. Было показано, что ГЛЖ является независимым предиктором развития и прогрессирования сердечной недостаточности и смерти [20,343]. При ХСН происходит изменение нормальной геометрии ЛЖ, что ведет к формированию различных типов ремоделирования, и имеет большое прогностическое значение для пациентов [99], что может быть следствием утраты части функционирующего миокарда после перенесённого инфаркта [65]. А также гипертрофия миокарда на начальных этапах сопряжена с ростом интерстициального компонента и носит адаптивных характер, но со временем становится патологической и приводит к формированию различных типов ремоделирования ЛЖ, но и приводит к нарушению диастолической растяжимости миокарда [204]. В исследовании установлены все варианты ремоделирования ЛЖ (рис.3.1.2), достоверных различий между группами по частоте встречаемости НГЛЖ, КРЛЖ, КГЛЖ не получено, частота встречаемости ЭГЛЖ у женщин выше по сравнению с мужчинами 65,4% vs 51,75%, различия на уровне статистической тенденции, рис. 3.1.2. 100% 6,7 80% 23,3 60% 19,2 НГЛЖ КГЛЖ 70 51,7* КРЛЖ 84,6* 18,3 40% 20% 3,9 11,5 65,4 ЭГЛЖ 0% Мужчины Женщины Рис. 3.1.2. Частота встречаемости типов ремоделирования левого желудочка у пациентов с ХСН зрелого возраста. Примечание: * -достоверность различий между группами при р<0,05. 68 Следует отметить, что суммарная частота встречаемости прогностически неблагоприятных типов ремоделирования (КГ ЛЖ и ЭГ ЛЖ) достоверно чаще определялась в группе женщин зрелого возраста по сравнению с мужчинами и составила 84,6% vs 70% (р<0,05). 3.1.2. Особенности клинического статуса, структурно - функциональных параметров сердца у мужчин и женщин с хронической сердечной недостаточностью пожилого возраста. В исследование включено 108 пациентов обоего пола пожилого возраста (от 60 до 75 лет) через 6 месяцев после перенесенного инфаркта миокарда, осложнившегося развитием ХСН. Пациенты были разделены по половому признаку на 2 группы: 3-ю группу 52 мужчин, средний возраст 68,2±2,9 лет, и 4-у группу 56 женщин, среднего возраста 68,5±3,19 лет с ХСН I – III ФК. В третьей группе 32 человека (61,5%)перенесли ИМ с зубцом Q, 20(38,5%)- без зубца Q, 11 пациентов (21,5%) перенесли в прошлом инфаркт миокарда; 38(73%) человека имели в анамнезе гипертоническую болезнь. 8 пациентов (15,4%) отнесены к ФК I, у 23 (40,4%) диагностирован ФК II и у 23 (44,2%) ФК III. Во 4-й группе женщин у 29 человек (51,7%) диагностирован ИМ с зубцом Q, в анамнезе 16 человек (28,6%)перенесли инфаркт миокарда; 50 пациенток (89,3%) имели гипертоническую болезнь. У 8 (14,3%) установлен ФК I, 21 пациентка (37,5%) отнесена к ФК II и 27 (48,2%) имели III ФК. Исходная характеристика групп представлена в таблице 3.1.1. Все пациенты, включенные в исследование получали базисную терапию ХСН (ингибиторы АПФ или сартаны, бета-блокаторы, антагонисты альдостерона, диуретики), средние дозировки указаны в таблица 3.1.2., при необходимости назначались антагонисты кальция, нитраты, сердечные гликозиды, достоверных различий по приему данных препаратов не было. Обе группы сопоставимы по возрасту, полу, тяжести заболевания, основным клиническим и гемодинамическим параметрам, а также используемым дозам стандартной терапии ХСН. По результатам исследования были выявлены следующие клинические особенности течения ХСН. В группах мужчин и женщин пожилого возраста оди- 69 наково часто встречались пациенты с перенесенными инфарктами миокарда в анамнезе, частота перенесенного ИМ с зубцом Q также существенно не отличалась. Группа пожилых женщин достоверно различалась по частоте встречаемости ГБ (89,3% женщин vs73% мужчин) и ожирения (в 62,5% ожирение встречалось у женщин, vs 25% мужчин старческого возраста) (табл. 3.1.1). При анализе тяжести ФВ ХСН группы достоверно не различались, что отражается в результатах ШОКС, ТШХ и данным NT-proBNP (табл. 3.1.1.) По результатам проведенного ЭХОКГ исследования ФВ, характеризующая систолическую функцию сердца, была снижена в обеих исследуемых группах и достоверно не различалась, при этом у женщин ФВ была выше на 3% по сравнению с мужчинами, табл. 3.1.3. У пациентов пожилого возраста также, как и пациентов зрелого возраста прослеживается подобная динамика уровня NT-proBNP, уровень которого значимо ниже при ФВ<45%. У мужчин средние значения уровня NT-prBNP крови при ФВ менее 45% составили - 538,9 фмоль/мл, а у женщин – 593,3 фмоль/мл (р<0,05), при этом была выявлена достоверная корреляционная связь между уровнем NTproBNP и ФВ только у мужчин пожилого возраста (r =0,4, p<0,005). У мужчин пожилого возраста КДР, КСР, размер ЛП превалировали на 5%, 1,3% и 3,4% над соответствующими полостными размерами у женщинами (табл. 3.2.1). Только у мужчин пожилого возраста NT-proBNP коррелировал с размерами КДР (r =0,37, p=0,05). ТЗСЛЖ и ТМЖП достигли более высоких значений у женщин и составили 11,2±0,3мм и 12,1±0,38мм соответственно vs 10,3±0,11мм и 11,3±0,2 мм у мужчин (р<0,05). Различия между группами пожилого возраста по толщине МЖП и ТЗСЛЖ, обусловлены достоверными различиями частоты встречаемости АГ и ожирения среди женщин пожилого возраста. При оценке частоты встречаемости ДД гендерных различий между группами выявлено не было (88,5% у мужчин пожилого возраста, vs 89,3% у женщин пожилого возраста). Однако с возрастом выявляемость ДД увеличивается как мужчин (с 55% у мужчин зрелого возраста до 88,5 % в пожилом, р<0,05), так и женщин (с 75% в зрелом возрасте до 87,5% в пожилом р=0,06), рис 3.1.1. При 70 оценке стадий ДД в группах пожилых пациентов достоверных различий выявлено не было, рис 3.1.3. 70% 61,20 58,70 60% ДД: нарушение релаксации 50% 40% ДД: псевдонормали зация ДД: рестрикция 32,60 30% 22,40 20% 8,70 10% 16,30 0% Мужчины Женщины Рис. 3.1.3. Частота встречаемости стадий ДД у пациентов с ХСН пожилого возраста. В обеих группах отмечен высокий процент встречаемости ГЛЖ: в третьей группе мужчин пожилого возраста составил – 76,9% vs 92,8% - четвертой группе (p <0,05) (табл.3.1.3). В исследовании встречались все типы ремоделирования ЛЖ, рис. 3.1.4. 100% 80% 3,6 7,1 13,5 13,5 КРЛЖ 39,3 60% 25 73 40% 20% НГЛЖ 89,3* 48 50 3-я группа 4-я группа КГЛЖ ЭГ ЛЖ 0% Рисунок 3.1.4. Частота встречаемости типов ремоделирования левого желудочка у пациентов с ХСН пожилого возраста. Примечание: * -достоверность различий между группами при р<0,05 71 По результатам проведенного исследования достоверных различий в частоте встречаемости различных типов ремоделирования в группах пациентов пожилого возраста выявлено не было. Обращает внимание более высокий процент встречаемости КГЛЖ у женщин 39,3 vs 25% у мужчин, при этом частота встречаемости ЭГЛЖ в обеих группах была приблизительно одинаковая и составила 48% в группе мужчин и 50% в группе женщин, различия не достигли критерия достоверности. Но по сумме прогностически неблагоприятных типов ремоделирования достоверно лидировали женщины пожилого возраста 89,3% vs 73% у мужчин (рис 3.1.4). 3.1.3. Особенности клинического статуса, структурно - функциональных параметров сердца у мужчин и женщин с хронической сердечной недостаточностью старческого возраста В исследование было включено 112 пациентов, обоего пола в возрасте от 75 до 90 лет, через 6 месяцев после перенесенного инфаркта миокарда, осложненного развитием ХСН I-III функционального класса по классификации ОССН (2002). Пациенты были разделены на 2 группы в зависимости от пола: 5-я группа – мужчины старческого возраста (от 75 до 90 лет на основании рекомендаций ВОЗ) (n=56) – средний возраст 77,07±2,38 лет, 6-я группа женщины (n=56) – средний возраст 81,04±3,02 года. Обе группы были сопоставимы по тяжести заболевания, основным клинико-гемодинамическим параметрам и применяемым дозам стандартной терапии. В исследовании выявлены клинические особенности течения заболевания: у мужчин в 71% vs 39,2% у женщин встречается ИМ с Q; у женщин достоверно чаще диагностировалось ожирение 28,57% vs 14,28% у мужчин, а женщины в 100% случаев имели сопутствующую артериальную гипертензию, что, безусловно, повышает риск развития поражения органов - мишеней. Средние дозировки препаратов базисной терапии ХСН у пациентов старческого возраста представлены в таблице 3.1.2. В дополнение к препаратам базисной терапии пациенты получали, клопидогрел, ацетисалициловую кислоту, симастатин, при необходимости назначались антагонисты кальция, дигоксин, нитраты, достовер- 72 ных различий по gриему дополнителных препаратов между группами не было. Клинико – демографическая характеристика больных представлена в табл. 3.3.1. Следует отметить особенности клинического течения ИБС, у пациентов мужского пола достоверно чаще встречался трасмуральный (с зубцом Q) инфаркт миокарда по сравнению с женщинами этого же возраста (табл.3.1.1). Встречаемость артериальной гипертензии была установлена у женщин в 100% случаев, по сравнению с мужчинами у которых АГ регистрировалась только в 85,7% (р<0,05). При этом среди женщин при отсутствии достоверных различий в средних значениях ИМТ, чаще выявлялось ожирение по сравнению с мужчинами (табл.3.1.1). Все пациенты, включенные в исследование, имели клинические проявления ХСН, при этом статистически значимых различий по ФК ХСН между группами не выявлено, что нашло отражение в результатах ТШХ: 315,6±31,02м vs 309,32±28,9м в 5-й и 6-й группах; ШОКС 5,9±0,5 баллов в 5-й группе, 5,9±0,5 баллов в 6-й группе. Плазменный уровень NT-proBNP был повышен в обеих группах и составил 559,1±251,7фмоль/л у мужчин старческого возраста, и 594,9±209,5 фмоль/л у женщин старческого возраста. При оценке сократительной функции сердца у мужчин с ХСН старческого возраста отмечались достоверно более низкие значения ФВ ЛЖ по сравнению с женщинами на 10,7%, при этом полостные размеры – КДР ЛЖ у женщин достоверно меньше 51,80,17 vs 56,80,22 у мужчин (р <0,05) (Табл.3.1.3). При проведении корреляционного анализа была выявлена достоверная корреляционная связь между плазменным уровнем NT-proBNP и ФВ (r =0,4, p<0,05), и КДР (r =0,37, p<0,05) только в группе мужчин старческого возраста, у женщин подобной связи не отмечено. ТЗСЛЖ и ТМЖП достигли более высоких значений у женщин старческого возраста и составили 12,20,3мм и 11,10,11мм соответственно vs 10,40,17мм и 10,20,1мм у мужчин (р<0,05). ГЛЖ является фактором, увеличивающим сердечно - сосудистые осложнения, ухудшающим прогноз, независимо от наличия у больного ИБС. Обращает на себя внимание, что частота встречаемости ГЛЖ среди женщин была достоверно выше и составила 92,8% vs 48,8% у мужчин (p<0,05), что может быть связано с 73 высоким процентом встречаемости артериальной гипертензии и ожирения в группе женщин старческого возраста. Частота встречаемости неблагоприятных типов ремоделирования ЛЖ (КГ ЛЖ и ЭГ ЛЖ) в 5-й группе составила 53,6% против 78,6% в шестой, различия на уровне статистической тенденции. Достоверно чаще среди женщин выявлялась КГ ЛЖ 41,1% vs 23,3% у мужчин (p<0,05), Рис 3.1.5. Полученные данные в целом согласуются с результатами крупных исследований проведенных ранее [201]. 100% 16,1 17,8 3,6 30,3 41,1* 80% 60% 40% НГЛЖ 78,6# 23,3 КГЛЖ ЭГ ЛЖ 53,6 20% КРЛЖ 30,3 37,5 мужчины женщины 0% Рис 3.1.5. Частота встречаемости различных типов ремоделирования левого желудочка у пациентов с ХСН старческого возраста. Примечание: 1) *- достоверность различий между группами при р<0,05; 2) #- достоверность различий между группами на уровне статистической тенденции при р<0,1. Частота встречаемости диастолической дисфункции (ДД) ЛЖ в обеих группах была высокой и составила 89,3% в пятой, и 96,4% в шестой группах (р<0,1). При анализе распространенности стадий ДД были выявлены некоторые гендерные отличия (рис 3.1.6.). У женщин чаще отмечалась ДД по типу нарушения релаксации 64,8% vs 52% у мужчин, достоверность различий на уровне статистической тенденции (р<0,1). Псевдонормальный тип ДД ЛЖ одинаково часто встречался в обеих группах рис 4. Рестриктивный тип ДД ЛЖ встречался в обеих группах пациентов старческого возраста и составил 14% у мужчин и 11,1% у женщин (р>0,05). 74 Известно, что рестриктивный тип ДД свидетельствует о более тяжелом течении ХСН [96] и является важнейшим предиктором сердечно - сосудистой смертности и вынужденной трансплантации сердца [40]. 64,8 70% 60% ДД: нарушение релаксации 52* 50% 40% ДД: псевдонормал изация ДД: рестрикция 34 24,1 30% 20% 14 11,1 10% 0% Мужчины Женщины Рис. 3.1.6. Частота встречаемости стадий диастолической дисфункции у пациентов с ХСН старческого возраста. Примечание: *- достоверность различий между группами на уровне статистической тенденции при р<0,1. Заключение. По результатам проведенного исследования выявлен ряд гендерных и возрастных особенностей: систолическая функция сердца наиболее значимо снижена была в группе мужчин с ХСН зрелого возраста (ФВ 41,4±2,06%), и старческого возраста (ФВ 41,01±1,87%). У женщин независимо от возраста уровень Nt-proBNP по сравнению с мужчинами был достоверно выше при ФВ <45%. Частота встречаемости ГЛЖ у пациенток с ХСН пожилого и старческого возраста - 92,8%, 92,8 была достоверно выше по сравнению с женщинами зрелого возраста 78,8% и достоверно выше во всех группах мужчин. Независимо от возраста у женщин с ХСН установлена более высокая частота обнаружения неблагоприятных типов ремоделирования ЛЖ (84,6%, 89,3%, 78,6% в зрелом, пожилом и старческом возрасте соответственно) чем у мужчин. У мужчин с ХСГ при увеличении возраста нарастает частота встречаемости ДД - 55%, 88,2%, 89,3% соответственно в зрелом, пожилом и старческом возрасте. 75 3.2. Гендерные и возрастные особенности показателей вариабельности ритма сердца у больных хронической сердечной недостаточностью ишемического генеза. Анализ вариабельности ритма сердца в настоящее время является маркером вегетативной регуляции, позволяющим судить о состоянии симпатической и парасимпатической части вегетативной нервной системы (ВНС)[25]. В развитии симптомов ХСН важное значение имеет нарушение баланса нейрогормональных систем [79,133, 154]. Снижение показателей ВРС свидетельствует о нарушении вегетативного контроля сердечной деятельности и неблагоприятном прогнозе [128]. 3.2.1.Гендерные особенности показателей вариабельности ритма сердца у больных хронической сердечной недостаточностью ишемического генеза зрелого возраста. При анализе показателей ВРС у пациентов обеих групп выявлено снижение SDNN у пациентов зрелого возраста, как у мужчин, так и женщин: в 1й50,58±2,51мс во 2-й - 49,5±2,8мс, различия не достигли критерия достоверности. Снижение SDNN, свидетельствует о наличии вегетативной дисфункции в группе пациентов зрелого возраста и является независимым предиктором смерти от прогрессирующей ХСН [35].. При проведении активной ортостатической пробе (АОП) различий по данному показателю также не было отмечено: 51,93±2,76мс у женщин и 56,86±2,6мс у мужчин. В группе женщин обращает на себя внимание большее количество больных со средними значениями SDNN<50 мс как в покое, так при проведении АОП (табл. 3.2.1). Оценка относительного вклада в суммарную мощность спектра у пациентов зрелого возраста выявила достоверное преобладание волн сверхнизких частот (VLF,%) в группе женщин, по сравнению с мужчинами. Так у женщин VLF,% составляет 43,6±2,74% vs 37,45±2,07% в группе мужчин (р<0,05), что свидетельствуют о повышении нейрогуморального и метаболического уровня регуляции 76 деятельности нервной системы с активацией сосудодвигательного центра и гипофизарно-гипоталамического компонента. При этом отмечается недостоверное снижение мощности волн высоких частот (HF,%) в обеих группах, 23,2±3,62% vs 21,72±3,81% в 1-й и 2-й группах соответственно, что свидетельствует о снижении активности парасимпатической нервной системы. Функциональный резерв вегетативной регуляции оценивали с помощью АОП. У мужчин зрелого возраста при проведении пробы преимущественно отмечалось увеличение общей мощности спектра (ТР), так и мощности волнового диапазона низкой частоты (LF) 43,32±4,34% vs женщин 36,5±3,5% в 1-й и 2-й группах соответственно, что свидетельствует о преобладании активности симпатического отдела ВНС у мужчин. Симпатовагальный индекс (LF/HF) был достоверно ниже у женщин по сравнению с мужчинами: 5,78±0,6 усл.ед во 2- й vs 7,9±0,5 усл.ед. в 1-й группе соответственно (табл.3.2.1). При проведении АОП у пациенток зрелого возраста наблюдался недостаточный ответ симпато-адреналовой системы (угнетение барорефлекторной функции – сниженный прирост отношения LF/HF), что является также важным прогностически неблагоприятным фактором риска развития внезапной сердечной смерти или аритмического события [210, 206]. При оценке типов вегетативного баланса (табл.3.2.2) у мужчин и женщин зрелого возраста отмечалась схожая картина: в обеих группах достаточно часто встречалась симпатикотония и гиперсимпатикотония 36.7% , 26,7в 1-й vs 40,4% и30,8% во 2-й соответственно. 77 Табл. 3.2.1 -Показатели вариабельности ритма сердца у больных хронической сердечной недостаточности зрелого возраста Показатель 1 группа 2 группа 3-я группа 4-я группа 5-я группа лежа 50,58±2,51 49,5±2,8 49,4±3,3 37,21±2,62 45,2±3,7 стоя 56,87±2,6 51,9±2,76 52,7±2,3 47,8±2,872 50,3±2,3 SDNN<50% лежа 33,3 50 53,8 51,78 51,78 55,35 стоя 41,6 53,8 61,5 71,42 62,5 73,23 лежа 329,35±7,8 379,06±8,91 463,5±8,8 414,9±8,722 442,3±7,8 424,3±8,62 стоя 235,61±7,5 258,3±8,811 436,3±8,2 403,41±7,932 415,4±8,9 401,1±7,723 лежа 521,71±241 498,2±207,2 532,8±296,1 574,75±230,2 545,3±221,5 564,5±207,2 стоя 550,62±253,2 559,7±268,2 581,9±224,3 610,5±290,8 598,9±224,3 615,3±264,1 23,2±3,62 21,72±3,81 27,7±2,7 33,26±1,72 28,2±2,5 32,6±1,73 стоя 19,2±3,25 17,45±2,42 20,14±2,25 20,56±1,3 21,4±2,25 21,6±1,4 лежа 39,21±2,06 35,69±2,8 37,8±3,56 36,4±1,08 37,8±3,56 33,4±1,8 стоя 43,32±4,34 36,5±3,5 39,88±2,2 36,84±1,2 39,88±2,2 36,84±1,9 лежа 37,45±2,07 43,6±2,741 34,5±3,83 30,22±1,4 35,5±3,31 37,22±1,8 стоя 38,03±3,78 45,94±3,87 40,88±3,78 43,1±1,5 40,08±3,52 43,9±1,6 лежа 7,9±0,5 4,8±0,6* 5,5±0,52 1,4±0,41 5,5±0,52 1,3±0,41 SDNN, мс SI, у.е. ТР, мс2 HF,% LF,% VLF,% LF/HF лежа 6-я группа 35,2±2,33 45,8±2,523 78 Продолжение таблицы 3.2.1 ICу.е. стоя 9,12±0,83 5,1±0,431 6,5±0,73 3,1±0,5 6,5±0,73 1,4±0,8 лежа 4,88±0,52 4,7±1,75 4,2±0,48 4,23±0,31 4,5±0,41 4,78±0,41 стоя 7,99±0,72 4,79±0,971 4,86±0,62 9,01±0,67 4,91±0,52 9,8±0,7 1,39±0,26 1,85±0,21 2,37±0,6 1,69±0,68 2,7±0,52 1, 9±0,98 ИН2/ИН1 (SI2 /SI1) Примечание: -достоверность различий между 1-й и 2-й группами при р<0,05 - достоверность различий между 3-й и 4-й группами при р<0,05 3 - достоверность различий между5-й и 6-й группами при р<0,05 1 2 79 Таблица 3.2.2 - Распределение больных в зависимости от вегетативного тонуса в исследуемых группах больных с ХСН. Тип вегетатив- 1гр. 2 гр. 3 гр. 4-я гр 5-я гр. 6-я гр. 3,8 3,8 1,7 1,7 1,7 25 19,2 12,5 14,3 8,9 ного тонуса Ваготония, % 3,3 Нормотония, % 33,3 Симпатикотония, % 36,7 40,4 23,1 28,6 26,8 30,5 Гиперсимпатикото- 26,7 30,8 53,9* 57,2# 57,2## 58,9** ния, % Примечание: 1)*- достоверность различий между 1-й и 3-й группами, при р<0,05 2)#- достоверность различий между 2-й и 4-й группами, при р<0,05 3)**- достоверность различий между 2-й и 6-й группами, при р<0,05 4)##- достоверность различий между 1-й и 5-й группами, при р<0,05 3.2.2. Гендерные особенности показателей вариабельности ритма сердца у больных хронической сердечной недостаточностью ишемического генеза пожилого возраста. Достоверно наиболее низкие значения SDNN встречались среди женщин пожилого возраста, по сравнению с мужчинами. При проведении активной ортостатической пробы (АОП) данный показатель в группах пожилых пациентов составил 47,78±2,87мс против 54,18±3,93мс соответственно женщин и мужчин (р˂0,05). Более выраженное снижение ВРС у пациентов пожилого возраста может быть обусловлено снижением вегетативной регуляции синусового узла, а также пониженной чувствительностью самого узла к этим влияниям. Обращает на себя внимание достоверное увеличение процента встречаемости SDNN ˂ 50 мс в группах пожилых пациентов, табл. 3.3.3. На основании ранее проводимых исследований, было установлено, что вероятность риска внезапной смерти в 5,3 раза больше у пациентов с SDNN <50мс, чем у пациентов с SDNN>100 мс [7, 128]. При сравнении данного показателя в исследуемых группах, выявлено следующее: сре- 80 ди пациентов пожилого возраста более высокий процент обнаружения SDNN<50мс достоверно встречался у лиц женского пола в 71,4% vs 61,5% в группе мужчин. Это может быть обусловлено более частой встречаемостью АГ у женщин, что также было отмечено в диссертации Споровой О.Е., Беленковой С.В.выполненных в клинике на кафедре внутренних болезней педиатрического и стоматологического факультетов [130,15]. Для всех включенных в исследование больных с ХСН характерна выраженная централизация управления ритма сердца, как в покое, так и при проведении АОП. При анализе спектральных показателей, обращает внимание снижение суммарной мощности спектра в группе пожилых пациентов (532,8±296,1мс2 vs 574,75±230,2 мс2 мужчин и женщин соответственно) Снижение суммарной мощности спектра (ТР<370 мс2) является прогностически неблагоприятным признаком и расценивается как поражение органов-мишеней. Следует отметить, что выявляемость ТР<370 мс2 значимо чаще встречалась у женщин в 41,1% случаев по сравнению с пожилыми мужчинами 32% (р>0,05). У женщин отмечается приблизительно равномерное распределение волн мощности сверхнизких частот, низких и высоких часто (табл.3.2.1.), у мужчин мощность волн высокой частоты (HF,%) была достоверно ниже по сравнению с женщинами: 27,7±2,7% vs женщин 33,26±1,7% (р<0,05). При проведении АОП преимущественно у мужчин отмечалось увеличение общей мощности спектра (ТР), так и мощности волнового диапазона низкой частоты (LF) 39,88±2,2% и 36,84±1,2%, соответственно мужчин и женщин, что свидетельствует о преобладании активности симпатического отдела ВНС у мужчин. В группе пожилых женщин регистрировалось увеличение мощности очень медленных волн (VLH) 43,1±1,5% vs пожилых мужчин 40,88±3,78%, что указывает на снижение функционального состояния организма и позволяет диагностировать неврокардию, обусловленную системными и локальными нейрогуморальными нарушениями, так же как и у пациентов зрелого возраста. 81 Симпатовагальный индекс (LF/HF) в группах пожилых пациентов, достоверно не различался и составил 5,5±0,52 усл.ед. и 6,44±0,41 усл.ед- в 3-й и 4й группах соответственно (табл.3.2.1.). С возрастом меняется распределение больных в зависимости от типа вегетативного баланса в сторону увеличения пациентов с гиперсимпатикотонией. (табл.3.2.2). В группах пациентов пожилого возраста преобладали больные с гиперсимпатикотонией. Достоверных различий между мужчинами и женщинами пожилого возраста выявлено не было. При проведении сравнительного анализа между пациентами мужского пола разного возраста, процент встречаемости гиперсимпатикотонии преобладал у пожилых пациентов 53,9% против 27,6% у мужчин зрелого возраста (р=0,04). У женщин отмечалась подобная тенденция: выявляемость гиперсимпатикотонии в группе пожилых составила 57,2% против 32% женщин зрелого возраста р<0,05 (таб. 3.2.2.). Следовательно, у пациентов с ХСН пожилого возраста доминировали лица с симпатикотонией различной степени. 3.2.3. Гендерные особенности показателей вариабельности ритма сердца у больных хронической сердечной недостаточностью ишемического генеза старческого возраста. При оценке ВРС у больных старческого возраста, отмечается схожая картина, с пациентами пожилого возраста. Прогрессивное снижение средних показателей SDNN отмечается в группе женщин в спокойном состоянии. Также достоверно увеличивается количество больных с SDNN < 50 мс в обеих группах, особенно при проведении АОП, у женщин до 73,2%, у мужчин до 62,55% (р<0,05), что также указывает на изменения в вегетативной регуляции, усугубляющиеся по мере старения. По мере увеличения возраста отмечается дальнейшее снижение суммарной мощности спектра в обеих группах (табл. 3.2.1.), что свидетельствует о более глубоких нарушениях вегетативной нервной системы, происходящих по мере старения организма. Кроме того, достоверно чаще у женщин по сравнению с мужчинами выявлялось снижение ТР˂370 мс2 в 67,8% vs 48,2% (р<0,05). При оценке спектральных показателей у мужчин преимущественно больший вклад в суммар- 82 ную мощность спектра вносят LF, %, в то время как среди женщин характерно достоверное преобладание волн сверхнизких частот (VLF,%). Заключение. По результатам проведенного исследования в группах пациентов пожилого возраста и старческого возраста отмечается более выраженное снижение SDNN по сравнению с мужчинами и женщинами зрелого возраста, что указывает на повышение активности симпатической нервной системы по мере старения. Кроме того, был выявлен ряд гендерных особенностей. Среди пациенток зрелого возраста по сравнению с мужчинами выявлено достоверное преобладание мощности волн сверхнизких частот (VLF, %), что свидетельствует о повышении нейрогуморального уровня регуляции деятельности нервной системы. У женщин пожилого возраста достоверно отмечается преобладание в спектре преимущественно в области высокочастотных колебаний (HF,%) по сравнению с мужчинами, что свидетельствует об уменьшении парасимпатических влияний на сердце и нарушении барорефлекторной регуляции. Независимо от возраста у женщин отмечается снижение симпатовагального индекса (LF/HF) по сравнению с мужчинами, что свидетельствует о более высоком риске внезапной сердечной смерти и развитии угрожаемых аритмий среди женщин. Вне зависимости от гендерных особенностей гиперсимпатикотония преобладает среди пожилых пациентов с ХСН по сравнению с больными зрелого возраста, что указывает на изменения вегетативного баланса в сторону преобладания симпатической активности, прогрессирующих по мере старения. Частота встречаемости гиперсимпатикотонии увеличивается с возрастом как у мужчин (26,7%, 53,9%, 57,2 %), так и женщин (30,8%, 57,2%, 58,9%). 3.3. Особенности функционального состояния почек у больных с хронической сердечной недостаточностью ишемического генеза в зависимости от возраста и пола. Распространенность функциональных почечных нарушений у пациентов с ХСН колеблется от 25% до 60%. Нарушение функции почек является частым 83 осложнением и важнейшим предиктором неблагоприятного прогноза у больных с ХСН, даже более значимым, чем тяжесть сердечной недостаточности и фракция выброса левого желудочка [208, 323]. Само по себе ухудшение фильтрационной функции почек при ХСН увеличивает риск смерти у больных, как с умеренным, так и с выраженным снижением ФВ левого желудочка. Снижение СКФ менее 60 мл/мин, по сообщениям различных авторов, диагностируется у 9,2-71,2% пациентов [53,165, 199, 162]. В когорте лиц, включенных в исследование CHARM (Candesartan in Heart failure: Assessment of Reduction in Mortality and morbidity), снижение СКФ увеличивало частоту смерти и госпитализаций, связанных с ХСН, а при СКФ < 60 мл/мин/1,73м2 риск смертности увеличивается в 2,1 раза, при сниженной систолической функции левого желудочка риск смерти пациентов при наличии почечной недостаточности возрастает в 3,8 раза, при неизмененной систолической функции – в 2,9 раза. По данным исследований в отдельных группах населения, с повышенным риском поражения почек она высока: признаки хронической болезни почек отмечаются более чем у 1/3 больных хронической сердечной недостаточностью [162]; снижение фильтрационной функции почек наблюдается у 36% лиц в возрасте старше 60 лет [93]. Кроме того, изучение гендерных особенностей уровня β2МГмочи у больных ХСН не проводилось. Наравне с креатинином (Кр) высокие значения β2-микроглобулина (β2МГ) могут рассматриваться как маркер неблагоприятного прогноза [44]. В литературе встречаются единичные исследования посвященные изучению (β2МГ) у больных ХСН. β2МГ является независимым предиктором смертности у пожилых людей, однако прогностическая роль бета2 -микроглобулина при сердечной недостаточности до конца не выяснена [317]. Данных об оценке альбуминурии у больных с «изолированной» ХСН без значительного повышения концентрации креатинина в сыворотке крови не так много [148, 152] поэтому изучение функционального состояния почек у больных с ХСН в зависимости от пола и возраста является актуальной и клинически значимой задачей. 84 3.3.1. Особенности функционального состояния почек у мужчин и женщин зрелого возраста с хронической сердечной недостаточностью ишемического генеза. При изучении азотвыделительной функции почек (табл. 3.3.1), оцениваемой по уровню сывороточного креатинина у пациентов зрелого возраста средние значения независимо от пола были в пределах нормы: 110,8±5,4мкмоль/л у мужчин и 101,3±4,1мкмоль/л у женщин. Процент встречаемости пациентов с повышенным уровнем креатинина в 1-й и 2-й группах достоверно не различался и составила 33,3% и 30,7% соответственно. В работе Споровой О.Е. (2006) [130], где изучались возрастные особенности функционального состояния почек у больных ХСН, среди пациентов зрелого возраста частота выявления повышенного уровня креатинина составила 6,4%, а в работе Мирончук Н. Н. [83] 24 %. Более чувствительным показателем, характеризующим состояние клубочкового аппарата, является СКФ, снижение которой приводит к значительному ухудшению прогноза у пациентов с ХСН [305]. При оценке СКФ рассчитанной по формуле MDRD, было выявлено снижение показателя в обеих группах (68,2±9,1 мл/мин/1,73м2 в 1-й группе и 66,4±8,7 мл/мин/1,73м2 во 2-й), достоверных различий между средними величинами не выявлено. Полученные нами данные согласуются с работой Мирончук Н. Н., где средние значения СКФ составляли 67,5- 62,9 мл/мин/1,73м2. Частота встречаемости клинически значимого уменьшения СКФ<60 мл/мин/1,73м2 в группе мужчин была достоверно выше и составила 11,7% vs 3,8% в группе женщин, что на 67,5% больше (p<0,05), полученный результат может быть объяснен особенностями питания мужчин и употребления в пищу большего количества белка. 85 Таблица 3.3.1. - Показатели функционального состояния почек у больных ХСН разных возрастных групп Показатель Кр крови, 1-я группа 2-я группа ∆,% 110,8±5,4 101,3±4,1 -8,5 33,3 30,7 68,2±9,1 3-я группа 4-я группа ∆,% 5-я группа 6-я группа ∆,% 116,2±5,91 109,5±3,3 -5,7 110,1±5,8 103,3±4,4 -6,2 -7,8 48,1 41,1 -14,5 35,73 26,8 -24,9 66,4±8,7 -5,5 54,9±9,1 67,4±22,6 22,5 60±8,02 57,67±7,2 -3,9 11,71 3,8 -67,5 61,52 30,3 -50,7 71,43 87,5 22,5 1014,8±2,27 1012,8±2,1 -0,2 1013 ±3,5 1013,5±4,4 0,04 1013±3,1 1014±2,2 - 0,1 26,6 34,6 30 38,5 42,8 11,1 80,3 73,2 -8,8 0,37±0,02 0,35±0,023 -8,1 0,65±0,0322 0,57 ±0,03 -12,3 0,78±0,043 0,61±0,08 -21,8 мкмоль/л % больных с повышенным уровнем Кр крови СКФ, мл/мин/1,73м2 % больных с СКФ<60 мл/мин/1,73м2 ОПМ, у.е. % больных с ОПМ менее1018 у.е. ß2МГ мочи, мг/л 86 Продолжение 3.3.1. Частота встреча- 48,31 25 92,4 63,52 46,4 -26,9 69,63 50 -28,1 МАУ, мг/сутки 108,7±11,51 143,3±12,9 74,1 127,9±14,35 145,4±13,03 13,7 131,7±19,2 139,2±13,4 5,6 Частота встреча- 36,61 42,3 15,5 57,72 82,1 42,3 67,8 60,37 -10,9 16,6 17,3 4,2 19,2 16 -16,6 21,4 23,2 8,4 30 17,3 -42,3 38,4 42,8 11,4 42,8 53,54 24,5 емости ß2МГ мочи > 0,3 мг/л емости МАУ, % Часота встречаемости протеинурии, % % больных с истощенным ФПР Примечание: Кр.- креатинин, ОПМ- относительная плотность мочи, 1 - достоверность различий между 1-й и 2-й группами при p<0,05; 2- достоверность различий между 3-й и 4-й группами при p<0,05; 3 - достоверность различий между 5-й и 6-й группами при p<0,05; ∆,% изменение показателей по сравнению с исходными значениями; 4-достоверность различий между 2-й и 6-й группами при p<0,05. 87 Концентрационная способность почек, оцениваемая по относительной плотности мочи, также была снижена в обеих группах, достоверных различий по средним значениям между группами не отмечено, но у женщин на 30% чаще регистрировалась относительная плотность мочи менее 1018 (различия на уровне статистической тенденции). Уровень ß2МГ, характеризующий работу проксимальных канальцев, был повышен в обеих группах, гендерных различий по средним значениям также выявлено не было, но при этом частота встречаемости ß2МГ >0,3 мг/л достоверно выше в группе женщин (табл.3.3.1), что указывает на более значимые нарушения функции проксимальных канальцев. Группы статистически значимо отличались по средним значениям МАУ, у женщин МАУ была выше на 74,1% и составляла 143,3±12,9мг/сутки vs 108,7±11,5 мг/сут у мужчин (табл. 3.3.1), при этом частота встречаемости МАУ также была выше у женщин на 15,5%, различия на уровне тенденции (р<0,1). Одним из возможных объяснений высоких средних значений и частоты встречаемости МАУ у женщин может быть высокой частотой встречаемости АГ и ожирения в женской популяции [275]. ФПР истощен у 30% мужчин и у 17,3% женщин (табл.3.3.1), различия между группами не достигли критерия достоверности. По мере увеличения ФК возрастает количество пациентов с истощенным ФПР. Так, в 1-й группе мужчин при II ФК у 25% пациентов, III ФК – 54,5% (р=0,09), различия на уровне тенденции; во 2-й группе истощенный ФПР у 15% больных при IIФК и у 30% с III ФК, истощенный ФПР среди пациентов с 1ФК ни в первой, ни во второй группе не встречался. Установлены тесные взаимоотношения между креатинином сыворотки крови и ИА у мужчин (r=0,29; р<0,05), и ФК (r=0,37; р<0,05), МК у женщин (r=0,38; р<0,05). Отмечена высокодостоверная связь между СКФ и показателями ВРС: LF (r=0,37; p<0,05), IC (r=- 0,39; р<0,05), LF/HF (r= - 0,34; р<0,05), ТГ (r=-0,36; р<0,05), МАУ (r=-0,34; p<0,05) в1-й группе, соответственно; и между СКФ и ТШХ 88 (r=0,43; p<0,05), ФК (r=- 0,61; p<0,05), ТР (r=0,32; p<0,05), LF (r=0,38; p<0,05), SDNN (r= 0,32; p<0,05) во второй группе соответственно. При этом по мере увеличения экскреции альбуминов с мочой регистрируется болеевысокий процент выявления неблагоприятных типов ремоделирования в обеих группах: у мужчин преимущественно КГ ЛЖ, а у женщин ЭГ ЛЖ, также выявлены достоверные корреляционные связи между МАУ и КГЛЖ у мужчин (r=0,45, p<0,05); у женщин МАУ и ЭГЛЖ (r=0,61, p<0,05), СКФ и ЭГЛЖ (r= 0,31, p<0,05); показателями уровнем β2МГ в моче и ИММЛЖ в обеих группах: (r=0,63, р<0,05) и (r=0,32, р<0,05), соответственно в 1-й и 2-й группах, кроме того уровень ß2МГ коррелировал с длительностью ГБ у женщин (r=0,28, p<0,05), у мужчин подобной связи не отмечено. Таким образом, у больных зрелого возраста с ХСН ишемического генеза имеются признаки нарушения работы почек, проявляющиеся снижением азотовыделительной и фильтрационной функций по разному у мужчин и женщин. Выраженность ренальных нарушений усугубляется с увеличением ФК ХСН, степени нарушения ремоделирования миокарда. 3.3.2. Особенности функционального состояния почек у мужчин и женщин пожилого возраста с хронической сердечной недостаточностью ишемического генеза. При оценке функционального состояния почек у пациентов пожилого возраста с ХСН среднее значение сывороточного креатинина превышали нормальные значения и составили 116,2±5,91 мкмоль/л и 109,5±3,3 мкмоль/л в 3-й и 4-й группах соответственно, а повышенный уровень креатинина (более 115 мкмол/л для мужчин и более 107 мкмоль /л у женщин) выявлен 48,1%пациентов в 3-й группе и 41,1 % в 4-й группах. Результаты нашего исследования свидетельствуют о более значимом уменьшении средних значений СКФ у больных ХСН пожилого возраста, причем более низкие показатели СКФ зарегистрированы у мужчин (табл.3.1.1). Процент 89 встречаемости клинически значимого снижения СКФ у мужчин на 50,7% превышал таковой у женщин, различия достигли критерия достоверности. Проанализировав распределение больных с различной величиной СКФ между ФК ХСН, было выявлено, что и у мужчин, так и женщин пожилого возраста с утяжелением ХСН увеличивается и количество пациентов со сниженной СКФ: в 3-й группе с I ФК 253% имели значимое снижение СКФ<60 мл/мин/1,73м2 ,%, среди II ФК – 52,3%, среди III ФК – 78,2% и 37,5%, 47,6% и 85,2% у женщин соответственно. Таким образом, очевидно прогрессирующее увеличение доли больных с клинически значимо сниженным СКФ по мере утяжеления ФК ХСН. С возрастом у пожилых пациентов существенно не изменяются показатели относительной плотности мочи, по сравнению с больными зрелого возраста, при этом гендерных особенностей между этими группами не было выявлено. Следует отметить что с возрастом ухудшается функции не только клубочкового, но и канальцевого аппарата почек, при этом отмечаются достоверные гендерные различия. По результатам исследования, выявлено, что средние значения ß 2МГ мочи у мужчин достоверно выше по сравнению женщинами пожилого возраста и составили: 0,65±0,032 мг/л у мужчин и 0,57 ±0,03 мг/л у женщин. Распространенность ß2МГ мочи также выше среди мужской популяции, различия на уровне тенденции (р<0,1). В исследуемых группах МАУ выявлена в 57,7% у мужчин пожилого возраста и 82,15% женщин, различия между группами достоверны р=0,01. Установлена зависимость между обнаружением МАУ и утяжелением ФК ХСН. Количество больных с выявленной МАУ в 3-й группе при I ФК – 25%, при ФК II – 38%, при ФК III- 43,4%; в 4-й группе пожилых женщин – 12,5%, 33,3% и 59,3% при I, II, и III ФК соответственно. Таким образом, в группе пожилых пациентов отмечается дальнейшее снижение функционального состояния почек, при этом на первый план в этом возрасте выходят нарушения не только со стороны клубочкового аппарата почки, как у мужчин, так и женщин, но более выраженная тубулярная дисфункция у мужчин. 90 3.3.3. Особенности функционального состояния почек у мужчин и женщин старческого возраста с хронической сердечной недостаточностью ишемического генеза. Средние значения уровня сывороточного креатинина были в пределах нормы. Половых различий по уровню креатинина сыворотки крови у пациентов старческого возраста выявлено не было. Однако частота обнаружения умеренного повышения сывороточного креатинина в группе мужчин (более 115 мкмоль/л) оказалась большей: 35,7% vs 26,8% (р <0,1) у женщин (повышение креатинина более 107 мкмоль/л) (таб.3.1.1). Результаты исследования свидетельствуют о снижение средних значений СКФ в обеих группах, что может быть ассоциировано со значительным ухудшением прогноза при ХСН. Частота встречаемости клинически значимого снижения СКФ (СКФ<60мл/мин/1,73см2) достоверно чаще выявлялась у женщин: 87,5% vs 71,42% у мужчин старческого возраста (р<0,05). Канальцевая функция почек на уровне дистального отдела у больных ХСН старческого возраста гендерных различий не имела (таб. 3.1.1.), тогда как уровень β2МГ, характеризующий функцию проксимальных канальцев был увеличен в обеих группах больных, достоверно выше у мужчин с ХСН и составил 0,78±0,04 мг/мл vs 0,61±0,08мг/мл у женщин (р<0,05). При этом частота встречаемости повышенной концентрации β2МГ мочи в группе женщин старческого возраста диагностировалось у 50% пациенток, что достоверно реже, чем у мужчин старческого возраста - 69,6%. При оценке концентрационной способности почек - относительная плотность мочи утренней порции мочи была недостоверно ниже у пациентов мужского пола, по сравнению с женщинами: 80,3% пациентов пятой группы имели значения менее 1018 у.е. против 73,2% в 6-й группе. В старческом возрасте в обеих группах увеличивается процент пациентов со сниженным ФПР, достигая более высоких значений по сравнению с пациентами зрелого и пожилого возраста. Это свидетельствует о том, что сохранившиеся клубочки находятся в состоянии гиперфильтрации и дальнейшее нарастание СКФ уже невозможно [151]. 91 У женщин старческого возраста с ХСН отмечается достоверное увеличение распространенности клинически значимого снижения СКФ<60мл/мин/1,73см2, а у мужчин преобладает тубуллярная дисфункции, что нашло отражение в степени выраженности β2микроглобулинурии. При оценке взаимосвязи между типами ремоделирования миокарда ЛЖ и развитием поражения почек у пациентов с ХСН старческого возраста установлено, что по мере возрастания экскреции белка с мочой значимо увеличивается частота встречаемости КГ и КР ЛЖ у пациентов мужского пола, в то время как среди женщин преобладает ЭГ ЛЖ (46,1% vs 16,8% у мужчин, р<0,05) (рис 2,3). НГ ЛЖ не встречалась среди пациентов, у которых выявлялась протеинурия ни в 1-й, ни во 2-й группах. Полученные результаты свидетельствуют о существовании тесной взаимосвязи между ремоделированием ЛЖ и уровнем экскреции мкроальбулинов с мочой. Отмечена статистически значимая связь слабой силы между МАУ и КСР ЛЖ как в 3-й, так и в 4-й группе: r =0,31 (р<0,05)и r=0,32 (р<0,05)– соответственно. При анализе влияния тяжести ХСН на степень выраженности МАУ установлена прямая зависимость между величиной МАУ и ФК ХСН в обеих группах больных: выявлена сильная корреляционная связь между ФК ХСН и МАУ (r=0,73, р<0,05) в группе мужчин и связь средней силы (r=0,46, р<0,05) в группе женщин. В группе мужчин с ХСН старческого возраста установлена достоверная обратная связь между уровнем креатинина и ФВ ЛЖ (r= -0,38). Также отмечена обратная связь средней силы между величиной СКФ и ИММ ЛЖ (r= - 0,48, р<0,05) как у пациентов мужского, так и женского пола (r= -0,41, р<0,05). У всех пациентов старческого возраста выявлена тенденция к снижению СКФ по мере прогрессирования ФК ХСН: у женщин сильная корреляционная связь (r=0,71, р<0,05) и корреляционная связь средней силы (r=0,45, р<0,05) у мужчин. Заключение. С возрастом, достоверно как у мужчин (11,7%, 61,5%, 71,42% в зрелом, пожилом, старческом возрасте соответсвенно), так и у женщин (3,8%, 30,3%, 92 87,5% в зрелом, пожилом, старческом возрасте соответсвенно) с ХСН нарастает частота встречаемости клинически значимого снижение СКФ <60мл/мин/1,73см2. У пациентов с ХСН мужского и женского пола достоверно увеличивается с увеличением возраста увеличивается процент встречаемости β 2 – микроглобулинов более 0,3 мг/л с 25% в зрелом до 63,5% и 78% в пожилом и старческом возрасте у мужчин и с 25% до 46% и 50% у женщин соответстенно.. Частота встречаемости МАУ превалировала среди женщин с ХСН по сравнению с мужчинами, при этом частота ее встречаемости у пациенток пожилого возраста (82,1%) была достоверно выше по сравнению с пациентками зрелого (42,3%) и старческого (60,37%) возрастов. С возрастом отмечено достоверное увеличение частоты пациенток с ХСН и истощенным ФПР (17,3%, 42,8%, 53,5% соотвественно в зрелом, пожилом и старческом возрасте). 3.4. Гендерные и возрастные особенности кардиоренальных взаимоотношений у пациентов с ХСН ишемического генеза. На всемирном конгрессе нефрологов Ronco С. et al. было введено понятие «кардиоренального синдрома» (КРС), для того чтобы обозначить взаимоотягощающие взаимодействия между сердечно-сосудистой системой и почками [313]. Безусловно, ХСН является патогенетической основой для формирования хронического кардиоренального синдрома, который по классификации Ronco С. [313]. относится ко II типу. Однако, несмотря на понимание патогенетических основ формирования КРС, особенности патогенеза, диагностики, и эффективного лечения КРС продолжают широко изучаться, как российскими, так и зарубежными исследователями [150,125,28,319,268,244]. По результатам корреляционного анализа было установлено множество корреляционных взаимодействий между структурно- функциональными параметрами сердца, вариабельностью сердечного ритма, тяжестью ХСН, качеством жизни и функциональными показателями почек. Результаты корреляционного анализа отражены в таблицах 3.4.1, 3.4.2, 3.4.3. 93 Таблица 3.4.1 - Корреляционные кардиоренальные взаимодействия установленные у мужчин и женщин с ХСН зрелого возраста Корреляционные взаимо- Досто- Корреляционные взаи- Досто- связи у мужчин верность мосвязи у женщин верность СКФ и LF, r=0,37 р<0,05 Кр и ФК, r=0,37 р<0,05 СКФ и IC, r= - 0,39 р <0,05 СКФ и ФК, r= - р<0,05 0,61 СКФ и LF/HF, r= -0,34 р<0,05 СКФ и ТШХ, р<0,05 r=0,43 МАУ и ЭГ ЛЖ, r=0,45 р<0,05 СКФ и LF, r=0,38 р<0,05 β2МГ и ИММЛЖ, r=0,63 р<0,05 СКФ и ТР, r=0,32 р<0,05 СКФ и SDNN, r=0,32 p> 0,5 СКФ и SDNN, р<0,05 r=0,32 СКФ И ДД, r=0,05 p> 0,5 СКФ И ДД, r=0,45 р<0,05 СКФ и КДР, r=0,45 p> 0,5 СКФ и КДР, r=0,45 р<0,05 СКФ и ИММЛЖ, r=0,02 p> 0,5 СКФ и ИММЛЖ, r=0,35 р<0,05 МАУ и ИММЛЖ, r=0,01 p> 0,5 МАУ и ИММЛЖ, r=0,45 р<0,05 МАУ и ТЗСЛЖ, r=0,1 p> 0,5 МАУ и ТЗСЛЖ, r=0,47 р<0,05 МАУ и КДР, r=0,15, p> 0,5 МАУ и КДР, r=0,35, р<0,05 МАУ и ФК, r=0,1 p> 0,5 МАУ и ФК, r=0,45 р<0,05 МАУ и ДД, r=0,01 p> 0,5 МАУ и ДД, r=0,45, р<0,05 МАУ и КГЛЖ, r=0,1 p> 0,5 МАУ и КГЛЖ, r=0,61 р<0,05 β2-МГ и ИММЛЖ, r=0,02 p> 0,5 β2-МГ и ИММЛЖ, р<0,05 r=0,32 Примечание: Кр- креатинин, ОП – относительная плотность мочи Данные корреляционного анализа установили, что у мужчин и женщин от зрелого до старческого возраста отмечено нарастание числа достоверных корреляционных взаимосвязей между ФВ, ИММЛЖ, показателями ВРС и уровнем СКФ, МАУ, ß2 микроглобулинами мочи, а у женщин всех возрастов – с тяжестью ХСН, наличием ДД. Кроме того, только у женщин пожилого и старческого воз- 94 раста установлены достоверные корреляционные взаимодействия между плазменным уровнем NT-proBNP и сниженной СКФ. Таблица 3.4.2 - Корреляционные кардиоренальные взаимодействия установленные у мужчин и женщин с ХСН пожилого возраста Корреляционные Достов-ть взаимосвязи у мужчин Корреляционные Достов- взаимосвязи у женщин ть СКФи КСР r= - 0,28 р<0,05 Кр и ТШХ r=-0,35 р<0,05 СКФ и САД r= - 0,35 р<0,05 СКФ и ТШХ r=0,34 р<0,05 МАУ и ИММЛЖ, r=0,42 МАУ и NT-proBNP r= - р<0,05 МАУ и МЖП, r= -0,29 р<0,05 0,48 МАУ и VLF, r= - 0,31 р<0,05 Уд.вес и КСР, r= -0,28 р<0,05 МАУ и ЛП, r= 0,3 р<0,05 МАУ и КГЛЖ, r=0,51 р<0,05 Уд. вес и LF, r=0,34 р<0,05 β2МГ и ИММЛЖ, r=0,32 р<0,05 β2МГ и ИММЛЖ r=0,28 р<0,05 NT-proBNP и СКФ, r=0,5 р<0,05 МАУ и р<0,05 МАУ и ДД, r= 0,3 р<0,05 СКФ и ИММЛЖ, r=0,37 р<0,05 СКФ и ИММЛЖ, r=0,4 р<0,05 Примечание: Кр- креатинин, ОП – относительная плотность мочи Таблица 3.4.3 - Корреляционные кардиоренальные взаимодействия установленные у мужчин и женщин с старческого возраста Корреляционные Достов-ть взаимосвязи у мужчин Корреляционные Достов- взаимосвязи у женщин ть Кр и ФВ, r= - 0,32 р<0,05 Кр и ФК, r= 0,36 р<0,05 Кр и КСР, r= 0,4 р<0,05 Кр и ТШХ,r= - 0,49 р<0,05 Кр и ШОКС, r= - 0,3 р<0,05 Кр и КСР, r= 0,4 р<0,05 Кр и SDNN, r= 0,33 р<0,05 Кр и КДР, r= 0,37 р<0,05 Кр и CV, r= 0,36 р<0,05 Кр и ТР, r= 0,34 р<0,05 Кр и СI, r=- 0,27 р<0,05 СКФ и ТР, r=- 0,33 р<0,05 95 Продолжение таблицы 3.4.3 Кр и ТР, r= 0,36 р<0,05 СКФ и ТШХ, r=0,51 р<0,05 СКФ и ИММЛЖ, r= -0,54 р<0,05 СКФ и ФК, r=-37 р<0,05 СКФ и ЭГЛЖ, r= 0,38 р<0,05 СКФ и КДР, r=-0,32 р<0,05 СКФ и ДД r= 0,36 р<0,05 СКФ и КСР, r=-0,38 р<0,05 СКФ и КДР, r= - 0,2 р<0,05 СКФ И ДД, r=0,4 р<0,05 СКФ и ТШХ, r=0,3 р<0,05 β2МГ и ИММЛЖ, r=0,32 р<0,05 СКФ и VLF, r= 0,26 р<0,05 МАУ и КГЛЖ, r=0,41 р<0,05 СКФ и ОХ, r= 0,4 р<0,05 МАУ и КСР, r=-0,31 р<0,05 СКФ и ЛПНП r= -0,3 р<0,05 МАУ и ЛП, r= -0,38 р<0,05 МАУи ИММЛЖ, r=0,28 р<0,05 МАУ и SDNN, r= 0,4 р<0,05 МАУ и КСР, r= - 0,28 р<0,05 МАУ и CV, r= 0,56 р<0,05 МАУ и CV, r= 0,06 p>0,05 МАУ и КСР, r= -0,28 р<0,05 МАУи SI r=0,1 p>0,05 МАУи SI r=-0.47 р<0,05 МАУ и ДД, r= 0,03 p>0,05 МАУ и ДД, r= 0,33 р<0,05 ОП мочи и VLF r=-0,1 p>0,05 ОП мочи и VLF r=-0,36 р<0,05 ОП мочи и LFr= -0,08 p>0,05 ОП мочи и LFr= -0,38 р<0,05 ОП мочи и ФВ r= 0,03 p>0,05 ОП мочи и ФВ r= 0,3 р<0,05 NT-proBNP и СКФ, r=0,13 p>0,05 NT-proBNP и СКФ, r=0,35 р<0,05 Примечание: Кр- креатинин, ОП – относительная плотность мочи Выявлены гендерные особенности кардиоренальных взаимоотношений в исследуемых группах. Обращает на себя внимание, что по мере возрастания экскреции альбумина с мочой достоверно увеличивается частота встречаемости КГ ЛЖ у пациентов мужского пола зрелого возраста - с 4% при появлении МАУ, до 71,4% в группе с протеинурией (р<0,05), при этом частота встречаемости ЭГ ЛЖ в этой группе достоверно уменьшается с 96% в группе при выявлении МАУ, до 28,6% в группе с протеинурией (р<0,05). В группе женщин отмечалась обратная динамика: увеличивается частота встречаемости ЭГ ЛЖ с 60,9 % при выявлении МАУ, до 93,3% при появлении протеинурии (р˂0,05). Установлена зависимость между обнаружением МАУ и увеличением ФК ХСН. Так, у 25% пациентов 3-й 96 группы был отмечен I ФК; у 38% - ФК II; при ФК III имели МАУ 43,4%; в 4-й группе пожилых женщин – 12,5%, 33,3% и 59,3% при I, II, и III ФК соответственно. У пациентов пожилого возраста по мере увеличения экскреции АУ с мочой регистрируется высокий процент выявления неблагоприятных типов ремоделирования: у мужчин также преимущественно КГ ЛЖ, а у женщин ЭГ ЛЖ. Выявлены достоверные корреляционные связи между МАУ и КГ ЛЖ у мужчин (r=0,45, p<0,05); у женщин между МАУ и ЭГЛЖ (r=0,61, p<0,05), СКФ и ЭГЛЖ (r= - 0,31, p<0,05); показателем уровня β2МГ в моче и ИММЛЖ: r=0,63, р <0,05 и r=0,32, р <0,05, соответственно в 3-й и 4-й группах. У пациентов с ХСН старческого возраста установлено, что по мере возрастания экскреции белка с мочой значимо увеличивается частота встречаемости КГ и КР ЛЖ у пациентов мужского пола, в то время как среди женщин преобладает ЭГ ЛЖ (46,1% vs 16,8% у мужчин, р<0,05). Нормальная геометрия ЛЖ не встречалась среди пациентов старческого возраста, у которых выявлялась протеинурия, как у мужчин, так и женщин. У всех пациентов старческого возраста выявлена тенденция к снижению СКФ по мере прогрессирования ФК ХСН: у женщин сильная корреляционная связь (r=0,71, р<0,05) и корреляционная связь средней силы (r=0,45, р<0,05) у мужчин. Таким образом, установлены гендерные и возрастные различия в формировании кардиренальных взаимоотношений. Для оценки вклада различных факторов, участвующих в формировании КРС в различных группах обследуемых пациентов с ХСН проведен канонический анализ. В результате анализа возрастных особенностей формирования кардиоренальных взаимоотношений у пациентов мужского пола зрелого, пожилого и старческого возрастов с позиции особенностей проявления симпатической дисрегуляции в изучаемых группах был получен следующий набор канонических функций (табл 3.4.4, рис. 3.4.1.). Размер эффекта для первого набора функций (R2) был равен 0,58. 97 Таблица 3.4.4.- Статистическая значимость и структура функций «Кардио» и «Ренальные» в группах мужчин разных возрастов. R2 2 C p Набор 1 0,58 134,533 72 <0,001 Набор 2 0,47 69,3688 46 <0,001 Структура функций набора 1 «Кардио» «Ренальные» Структура функций набора 2 «Кардио» «Ренальные» ФВ -0,4151 МАУ -0,2171 ФВ -0,1341 МАУ УО 0,0434 β 2МГ 0,9363 УО 0,4284 β 2МГ -0,103261 ТЗСЛЖ -0,3195 СКФ -0,2473 ТЗСЛЖ 0,0648 СКФ -0,781877 МЖП -0,0317 МЖП -0,1771 КСР -0,4521 КСР -0,0572 КДР 0,0456 КДР -0,3368 SDNNл -0,3915 SDNNл 0,1379 SDNNс 0,7533 SDNNс 0,195507 SIл 0,1116 SIл -0,3746 SIc -0,2313 SIc 0,6149 ТРл -0,1070 ТРл -0,5351 ТРс 0,1544 ТРс 0,5616 HFл -0,0641 HFл -0,1561 HFc -0,0030 HFc 0,2230 LFë -0,0171 LFë -0,0769 LFc -0,0653 LFc -0,0865 VLFл 0,0639 VLFл -0,6253 VLFc 0,0997 VLFc 0,5118 LF/HFл -0,0356 LF/HFл 0,2515 LF/HFc -0,0266 LF/HFc 0,0519 ICл 0,107 ICл -0,0627 ICc 0,2232 ICc -0,2670 0,717580 98 Продолжение таблицы 3.4.4. МНУП 0,13207 ИММЛЖ 0,0228 МНУП ИММЛЖ 0,2585 -0,1472 Распределение пациентов со значениями функций этого набора приведено на рисунке 3.4.1, 3.4.2. Рис.3.4.1. Относительный вклад групп показателей, отражающий состояние структурно - функциональных параметров сердца, вариабельности сердечного ритма и функционального состояния почек у пациентов мужского пола зрелого, пожилого и старческого возрастов. Согласно структуре функции «Кардио», ее сдвиг в сторону высоких значений обусловлен высокими значениями мозгового натрийуретического пептида (МНУП), SDNNс, IC, TPс и (или) низкими значениями КСР, ТЗСЛЖ, ФВ, SIс, SDNNл. Согласно структуре функции «Ренальные», ее сдвиг в сторону высоких значений обусловлен низким значением СКФ, МАУ или высоким значением β2-МГ. 99 Мужчины ЗВ Мужчины ПВ Мужчины СВ Рис. 3.4.2. Распределение пациентов мужского пола зрелого, пожилого и старческого возрастов по значениям канонических функций, отражающих кардио-ренальные взаимоотношения. Примечание: ЗВ - зрелый возраст, ПВ пожилой возраст, СВ старческий возраст. Анализ распределения пациентов мужского пола различного возраста в пространстве функции «Кардио» и «Ренальные» (рис 3.4.2.) показывает, что снижение медиальных значений функции «Кардио» сопровождается одновременным снижением медиальных значений функции «Ренальные». Анализ относительного вклада групп показателей, отражающий состояние структурно - функциональных параметров сердца, вариабельности сердечного ритма и функционального состояния почек у пациентов мужского пола зрелого, пожилого и старческого возрастов продемонстрировал, что наиболее весомый вклад в увеличение уровня ß2 –МГ как средних показателей β2-МГ мочи (0,37±0,021мг/л в зрелом возрасте, до 0,65±0,032мг/л в пожилом и 0,78±0,04мг/л в старческом возрасте), так и частоты встречаемости β2-МГ более 0,35 мг/л (от 48,3% в зрелом возрасте до 63,5% в пожилом и 69,6 % в старческом возрасте), по – видимому, обусловлен симпатической активацией [63]. Наибольший вклад, по данным проведенного анализ, оказывает снижение SDNN и увеличение IC в ходе АОП. Помимо этого существенный вклад в формирование особенностей кардиоренальных взаимоотношений у мужчин разных возрастов вносят изменения 100 структурно - функциональных параметров сердца – ФВ, КСР и ТСЗЛЖ, коррелирующие со снижением СКФ и увеличением МАУ. При проведении канонического анализа особенностей формирования кардиоренальных взаимоотношений в группах женщин различных возрастов, получено два набора канонических функций (табл. 3.4.5, рис3.4.3). Размер эффекта для первого набора функций (R2) был равен 0,526. Согласно структуре функции «Кардио» ее сдвиг в сторону низких значений обусловлен в основном, низкими значениями VLFc, HFc, LF/HFc, КРС, ТЗСЛЖ и (или) или высокими значениями LF/HFл, SIc. Согласно структуре «Ренальные», ее сдвиг в сторону высоких значений обусловлен в основном высокими значениями СКФ, ß2-МГ, и (или) низким уровнем МАУ. Таблица 4.3.5 - Статистическая значимость и структура функций «Кардио» и «Ренальные» в группах женщин разных возрастов. R2 2 C p Набор 1 0,526 99,46976 72 <0,001 Набор 2 0,413 51,82363 Структура функций набора 1 «Кардио» «Ренальные» ФВ 0,1605 МАУ УО -0,1232 β 2МГ ТЗСЛЖ 0,2075 СКФ МЖП 0,73947 46 0,257350 Структура функций набора 2 «Кардио» «Ренальные» ФВ -0,1883 МАУ -0,1641 -0,2361 УО 0,0676 β 2МГ 0,8857 -0,7382 ТЗСЛЖ -0,1293 СКФ -0,5411 -0,0585 МЖП 0,0371 КСР 0,3379 КСР 0,4218 КДР 0,0519 КДР -0,3460 SDNNл 0,1189 SDNNл -0,4836 SDNNс -0,1604 SDNNс 0,2083 6 101 Продолжение таблицы 4.3.5. SIл 0,4984 SIл -0,3066 SIc -0,9142 SIc -0,0684 ТРл 0,0835 ТРл 0,3748 ТРс 0,1485 ТРс -0,5224 HFл -0,1307 HFл 3,4329 HFc 0,6589 HFc 0,9864 LFл 0,1243 LFл 2,2976 LFc 0,2267 LFc 1,3737 VLFл 0,1857 VLFл 2,9678 VLFc 0,6697 VLFc 0,7812 LF/HFл -0,4241 LF/HFл -0,0522 LF/HFc -0,1755 LF/HFc -0,3472 ICл 0,2550 ICл 0,0912 ICc 0,2895 ICc 0,4156 МНУП -0,0407 МНУП -0,1991 ИММЛЖ 0,0014 ИММЛЖ -0,4282 Анализ распределения групп женщин с ХСН различного возраста в пространстве функции «Кардио» и «Ренальные» (рис. 3.4.3.) выявил не существенные возрастные особенности кардиоренальных отношений различий в группах женщин. Однако, обращает на себя внимание, что в группе женщин старческого возраста более выражено преобладание сверхнизкочастотных компонентов спектра, характеризующих активность симпатического отдела вегетативной нервной системы. Это свидетельствует о более сложных влияниях со стороны надсегметарного уровня управления ВНС, поскольку амплитуда VLF тесно связана с психоэмоциональным напряжением. Что может быть обусловлено особенностями психоэмоциоального фона у женщин, а также с ухудшением нейропсихической 102 деятельности, связанное с уменьшением массы головного мозга и его дегенеративно-дистрофическими изменениями с возрастом Рис. 3.4.3.Относительный вклад групп показателей, отражающий состояние морфофункциональных параметров сердца и функционального состояния почек у пациентов женского пола зрелого, пожилого и старческого возрастов Женщины ЗВ Женщины ПВ Женщины СВ Рис. 3.4.4. Распределение пациентов с ХСН женского пола зрелого, пожилого и старческого возрастов по значениям канонических функций, отражающих кардиоренальные взаимоотношения. Примечание: ЗВ- зрелый возраст, ПВ пожилой возраст, СВ старческий возраст. 103 Для выявления гендерных особенностей кардиоренальных взаимоотношений проведен канонический анализ всех 6 исследуемых групп пациентов с ХСН. В ходе анализа было выявлено 2 набора канонических функций (табл. 3.4.6, рис. 3.4.5). Размер эффекта для этого набора функций (R2) был равен 0,44. Распределение пациентов по значениям этого набора приведено на рисунке 3.4.6. Таблица 3.4.6- Статистическая значимость и структура функций «Кардио» и «Ренальные» в исследуемых группах. R2 2 C p Набор 1 0,44 135,1786 72 <0,001 Набор 2 0,32 65,2625 46 <0,001 Структура функций набора 1 Структура функций набора 2 «Кардио» «Кардио» «Ренальные» «Ренальные» Продолжение таблицы 4.3.6. ФВ -0,3655 МАУ 0,2251 ФВ 0,2188 МАУ 0,6482 УО 0,1281 β 2МГ 0,6187 УО 0,0857 β 2МГ -0,7010 ТЗСЛЖ -0,1776 СКФ -0,7721 ТЗСЛЖ 0,3396 СКФ -0,4683 МЖП 0,0191 МЖП -0,0402 КСР -0,0888 КСР 0,2898 КДР -0,1877 КДР -0,0852 SDNNл -0,2733 SDNNл 0,2876 SDNNс 0,2261 SDNNс -0,5839 SIл -0,1719 SIл -0,0101 SIc -0,0802 SIc -0,1122 ТРл 0,3750 ТРл -0,4047 ТРс 0,2481 ТРс 0,7443 HFл -0,2245 HFл -0,1020 HFc 0,4966 HFc 0,1665 LFл 0,1550 LFл -0,0750 LFc -0,0811 LFc -0,0136 104 Продолжение таблицы 3.4.6. VLFл -0,0799 VLFл -0,2835 VLFc 0,2353 VLFc 0,2384 LF/HFл -0,1533 LF/HFл -0,1520 LF/HFc -0,0585 LF/HFc -0,2104 ICл -0,0677 ICл -0,2004 ICc 0,2140 ICc 0,1212 МНУП 0,1390 МНУП 0,1561 ИММЛЖ -0,1920 ИММЛЖ 0,0795 Согласно структуре функции «Кардио» ее сдвиг в сторону высоких значений обусловлен, в основном высокими значениями МНУП, ICс, VLFc, ТРл, HFс, SDNNс,, УО, или (и) низкими значениями ИММЛЖ, LF/HFл, HF, SDNNл, ТЗСЛЖ, ФВ. Согласно структуре «Ренальные», ее сдвиг в сторону высоких значений обусловлен высокими значениями β2 –МГ, МАУ и (или) низким показателем СКФ. Рис.4.3.5. Относительный вклад групп показателей, отражающий состояние структурно - функциональных параметров сердца и функционального состояния почек у пациентов мужского и женского пола зрелого, пожилого и старческого возрастов 105 При анализе распределения пациентов мужчин и женщин зрелого возраста в пространстве «Кардио» и «Ренальные» (рис.4.3.6.), выявлены следующие гендерные отличия в формирование КРС. С возрастом, как у мужчин, так и у женщин нарастает клинически значимое снижение СКФ, у мужчин с возрастом ухудшается канальцевая функция по данным оценки β 2МГ мочи, тогда как у женщин преобладает увеличение выраженности МАУ. Значение функции «Кардио» 1-яруппа 2-я группа 3-я группа 4-я группа 5-я группа 6-я группа Значение функции «Ренальные» Рис. 4.3.6. Распределение пациентов с ХСН мужского и женского пола зрелого, пожилого и старческого возрастов по значениям канонических функций, отражающих кардиоренальные взаимоотношения. Проведенный канонический анализ установил относительный вклад групп показателей, отражающих состояние структурно - функциональных параметров сердца, вариабельности сердечного ритма и функционального состояния почек у пациентов мужского и женского пола зрелого, пожилого и старческого возрастов в формирование особенностей кардиоренальных взаимоотношений. Установлено, что наибольший вклад для пациентов мужского пола независимо от возраста 106 имеют такие показатели как снижение фракции выброса ЛЖ, увеличение размеров КСР и ТЗСЛЖ, снижение SDNN, снижение скорости клубочковой фильтрации и увеличение значений суточной микроальбумиурии. Тогда как для женщин с ХСН независимо от возраста более важными являются показатели вариабельности ритма сердца, отражающих активность симпатической и парасимпатической нервной системы, а также увеличение размеров конечно систолического размера ЛЖ и утощение задней стенки леввого желудочка и увеличением значений микроальбумиурии. 3.5. Особенности показателей липидного, углеводного обмена, пуринового обмена, инсулинорезистентности и их взаимосвязи со структурно- функциональным параметрами сердца и функциональным состоянием почек у больных ХСН в зависимости от возраста и пола. 3.5.1 Особенности показателей липидного, углеводного обмена, инсулинорезистентности, уровня мочевой кислоты крови и их взаимосвязи со структурно- функциональным параметрами сердца и функциональным состоянием почек у мужчин и женщин с ХСН зрелого возраста. При анализе пуринового обмена были выявлены следующие различия. Средние значения уровня МК в исследуемых группах представлены в табл. 3.5.1., среди пациентов зрелого возраста средние значения уровня МК не превышали нормальных уровней. Однако дополнительный анализ данных, проведенный в связи с наличием сохранности менструальной функции во второй группе, представленной пациентками зрелого возраста выявил достоверные различия, уровень МК в подгруппе зрелых пациенток с отсутствием менструаций (длительность менопаузы 3,4±1,38 лет) был достоверно выше и составил 356,3±10,3 мкмоль/л vs 314,5±18,2 мкмоль/л женщинами с сохранной менструальной функцией соответственно. Частота встречаемости гиперурикемии (ГУ) в исследуемых группах представлена на рисунке 3.5.1. Среди пациентов зрелого возраста: у мужчин ГУ выявлялась в 51,7% vs 21,1% у женщин (р< 0,1) различия на уровне тенденции. 107 При проведении корреляционого анализа взаимосвязей между уровнем МК и клинико- инструментальными проявлениями ХСН выявлен ряд гендерных особенностей. У женщин зрелого возраста (2-я группа) повышение уровня мочевой кислоты ассоциировалось с диастолической дисфункцией r=0,34, (р<0,05). Среди мужчин подобного феномена обнаружено не было. 80% 73,0% 70% 60% 50% 51,7% 71,4% 69,6% 46,4%* мужчины 40% 30% 20% женщины 21,1%# 10% 0% зрелый возраст пожилой возраст страческий возраст Рис. 3.5.1.Частота встречаемости гиперурикемии в исследуемых группах больных ХСН. Примечание: 1)* - достоверность различий при р <0,05 между мужчинами и женщинами, 2) # различия на уровне тенденции р <0,1 между мужчинами и женщинами. Кроме того, независимо от возраста у женщин уровень МК достоверно коррелировал с ИТМ во 2-й группе r=0,23 (р<0,05). У мужчин в зрелом возрасте отмечались клинически значимые корреляционные взаимодействия МК с показателями липидного обмена: между МК и ОХ (в 1-й группе r=0,24, (р<0,05)), между МК и ТГ: r=0,22(р<0,05), тогда как у женщин МК достоверно коррелировала с ТГ только во 2– й группе (r=0,24; р<0,05 ). Только у мужчин зрелого возраста были выявлены достоверные корреляционные взаимодействия между уровнем МК крови и функциональными показателями почек: между МК и креатинином сыворотки крови в зрелом возрасте (r=0,21; р<0,05). 108 Таблица 3.5.1- Средние значения биохимических показателей в исследуемых группах больных ХСН Показатель МК, мкмоль/л 1-я груп- 2-я группа па(n=60) (n=52) 401±17,3 330±31,1 ∆% -17,7 3-я гр. 4-я гр. ∆% 5-я группа (n=52) (n=56) (n=56) 440±12,03 ## 351±10,8 ∆% 6-я группа (n=56) -20,2 445,01±16,07** 359,2±30,5 19,2 Глюкоза, 5,3±0,45 5,2±0,49 -1,8 5,3±0,34 5,29±0,48 -0,18 5,42±0,45 5,5±0,5 1,4 5,1±0,3 4,8±0,251 -5,8 4,8±0,2* 5,2±0,37 8,3 4,5±0,3* 5,15±0,2 12,2 1,62±0,12 1,99±0,22 22,8 1,98± 0,38 2,06±0,25 4,04 1,31±0,23# 1,89±0,31 38,8 0,98±0,03 1,19±0,081 21,4 1,04±0,03 1,27±0,06 22,1 0,99±0,18 1,02±0,32 3,03 3,6±0,3 3,12±0,13 1,9 3,0±0,3 3,13±0,23 4,33 2,93±0,4 3,29±0,37 12,2 3,89±0,18 3,2±0,11 -17,7 3,1±0,13 3,39±0,2 9,35 3,1±0,1* 3,5±0,2 12,9 9,1±3,2 7,5±2,51 -17,6 10,4±3,4 10,6±3,07 1,9 6±1,6 9,96±3,173 66 ммоль/л ОХ, ммоль/л Триглицериды, ммоль/л ХС ЛПВП, ммоль/л ХС ЛПНП, ммоль/л ИА МИ у.е Количество больных с МИ > 7 у.е,(%) 41 (68) 26 (50) 1,08 38 (73) 49 (87,5) 19,8 19 (33,9) 38(67,8)3 100 109 Продолжение таблицы 3.5.1. Количество больных 19 (32) с 26 (50) 56,25 14 (27) 7 (12,5) -53,7 37 (66,1) 18 (32,2) 50,3 МИ<7 у.е.,(%) Примечание: 1- достоверность различий между 1-й и 2-й группами при р <0,05, 2—достоверность различий между 3-й и 4-й группами при р < 0,05, 3- достоверность различий между 5-й и 6-й группами при р< 0,05; * - достоверность различий при р <0,05 между 1-й и 3-й группами, # различия на уровне тенденции при р <0,1; ** - достоверность различий при р< 0,05 между 1-й и 5 группами; ## различия на уровне тенденции р<0,1, между 1-й и 3-й группами; & -; ∆% - изменения показателей между группами. 110 При оценке углеводного обмена достоверных различий между группами выявлено не было, однако при проведении корреляционного анализа были обнаружены тесные взаимоотношения между концентрацией глюкозы крови натощак и ТГ, SDNN в 1-й группе (r=0,39; р<0,05, r=- 0,32; р<0,05). Во 2-й группе глюкоза достоверно коррелировала только с показателями липидного обмена (ОХ, ЛПНП) и ИМТ (r=0,28; р<0,05, r=0,31; р<0,05, r=0,28; р<0,05 соответственно). Показатели липидного обмена в группах пациентов зрелого возраста (1-й и 2й) достоверно отличались по уровню ОХ, ЛПВП, ИА табл 5.1.1, у женщин по сравнению с мужчинами ОХ и ИА были ниже на 5,8% и 17,7%, а ЛПВП выше на 21,4% соответственно. Вероятнее всего причиной более низкого уровня холестерина у женщин является влияние женских половых гормонов на липидный обмен. В обеих группах установлены множественные высокодостоверные корреляционные связи между показателями липидного обмена и структурно функциональными параметрами сердца, почек, ВРС. В 1-й группе между ОХ и ТЗСЛЖ (r= - 0,31; р<0,05,); ЛПВП и КДР (r= - 0,28; р<0,05), SDNN (r= - 0,4; р<0,05), CV (r= - 0,37 р<0,05); ИА и ДД (r= - 0,26; р<0,05), SDNN(r= - 0,4; р<0,05), CV(r= - 0,36, р<0,05), TP (r=0,33 р<0,05.,); ТГ и МК(r=0,39; р<0,05), САД(r=0,29; р<0,05), ДАД (r= 0,5; р<0,05), ДД (r=0,29; р<0,05), глюкозa (r=0,39; р<0,05), СКФ (r= - 0,36; р<0,05), SI (r=0,36 р<0,05). Во 2-й группе ОХ коррелировал с уровнем глюкозы, HF (r=0,28; r= -0,45); ЛПВП и типами ремоделирования (r=0,3; р<0,05), ИММЛЖ (r=-0,42; р<0,05), VLF (r=0,34 р<0,05,); ИА и ИМТ(r=0,31; р<0,05), ИММЛЖ ( r=0,31 р<0,05,); ТГ и SDNN(r= - 0,36; р<0,05), SI (r=0,33; р<0,05), LF/HF (r= - 0,41; р<0,05). Одним из важных показателей отражающих липидный и углеводный обмен является инсулинорезистентность (ИР), которая сама предрасполагает к развитию ХСН. [92]. При оценке инсулинорезистентности было выявлено, что средние значения МИ среди пациентов зрелого возраста оставили 9,1±3,2 усл. ед. у мужчин vs 7,5±2,5 усл. ед. у женщин (р<0,05), а частота встречаемости МИ> 7 усл. ед. - 68% у мужчин vs 50% у женщин (р<0,1), табл. 3.5.1, более низкие результаты МИ у женщин зрелого возраста могут быть обусловлены защитным действием эстрогенов. 111 Проведенный корреляционный анализ выявил множество связей между показателем инсулинорезистентсности и структурно-функциональными параметрами сердца, функциональными параметрами почек. Так, у мужчин МИ коррелировал с креатинином крови (r= 0,3; р<0,05), МК (r= - 0,4; р<0,05), СКФ (r= - 0,3; р<0,05), КСР (r= - 0,3; р<0,05), КДР (r= - 0,3; р<0,05), ИММЛЖ (r= - 0,3; р<0,05), а у женщин МИ коррелировал с КСР (r= - 0,3; р<0,05) ЛП (r= - 0,31; р<0,05) ИММЛЖ (r= - 0,34; р<0,05),ДД (r= 0,3; р<0,05) креатинин крови (r= - 0,35; р<0,05), МАУ (r= - 0,4; р<0,05). 3.5.2. Особенности показателей липидного, углеводного обмена, инсулинорезистентности, уровня мочевой кислоты крови и их взаимосвязи со структурно- функциональным параметрами сердца и функциональным состоянием почек у мужчин и женщин с ХСН пожилого возраста. Средние значения уровней мочевой кислоты в группах пожилых пациентов не превышали нормальных значений и составили в группе мужчин пожилого возраста 440±12,03мкмоль/л и 351±10,8мкмоль/л в группе женщин. Однако статистически значимые различия определялись по частоте встречаемости ГУ среди пациентов пожилого возраста: 73% мужчин vs 46,4% у женщин (р<0,05). При проведении корреляционного анализа были выявлены множественные взаимосвязи у пациентов пожилого возраста. Так, только у женщин пожилого возраста была выявлена связь между МК и показателями отражающими тяжесть ХСН с ФК r= - 0,49 (р<0,05), ТШХ r=-0,43 (р<0,05), Nt-proBNP r= 0,39 (р<0,05), по мере увеличения МК крови параллельно сопровождается нарастанием ФК ХСН, что соотносится с данными литературы [256]. У мужчин независимо от возраста отмечались клинически значимые корреляционные взаимодействия МК с показателями липидного обмена: между МК и ОХ, во 3-й группе r=0,31 (р<0,05) и МАУ (r=0,47; р<0,05). При изучении показателей углеводного обмена достоверных различий между исследуемыми группами выявлено не было. В 3-й группе (пожилых мужчин) обнаружены достоверные связи между глюкозой и уровнем сывороточного креатинина 112 (r=0,29; р<0,05), ОХ (r=0,28; р<0,05), ЛПНП (r=0,29; р<0,05), ИА (r= 0,27; р<0,05), СКФ (r= -0,29; р<0,05), HF (r= - 0,34; р<0,05), VLF (r=0,27; р<0,05). В 4-й группе пожилых женщин глюкоза коррелировала только с ИМТ (r=0,3; р<0,05). В группах пациентов пожилого возраста (3-й и 4-й), достоверных различий между показателями липидного обмена выявлено не было, табл 5.1.1. В группе мужчин уровень ОХ тесно коррелировал с уровнем глюкозы (r=0,28; р<0,05), СКФ (r= - 0,34; р<0,05), LF (r= - 0,28; р<0,05); ЛПНП с NT-proBNP (r= - 0,52; р<0,05), уровнем глюкозы (r=0,29; р<0,05); ЛПВП с СКФ (r=0,39; р<0,05), креатинином сыворотки крови (r= - 0,3; р<0,05), размером ЛП (r= - 0,3; р<0,05); ИА СКФ (r= - 0,44; р<0,05), креатинином сыворотки крови (r=0,27; р<0,05), глюкозой (r= 0,38; р<0,05). По сравнению с пожилыми мужчинами в группе женщин выявлено значительно меньшее количество взаимосвязей. ОХ, ЛПНП коррелировали с полостными размерами сердца - КДР (r=0,33; р<0,05); ЛПНП и ИММЛЖ (r=0,27; р<0,05); ИА и ИМТ (r=0,3; р<0,05). При оценке инсулинорезистености по результатам метаболического индекса были выявлены гендерные различия: более высокие показатели МИ были у женщин пожилого возраста, по сравнению с мужчинами (10,6±3,07 у.е у женщин vs10,4±3,4 у.е. мужчин, p >0,05), частота встречаемости между группами достоверно не различалась табл. 5.1.1. Корреляционный анализ выявил множество взаимосвязей с показателями структурно- функциональных параметров сердца и почек. У мужчин МИ коррелировал с СКФ (r= 0,63; р<0,05), МАУ (r= 0,3; р<0,05), ЛП (r=0,38; р<0,05), КДР (r= 0,3; р<0,05), МЖП (r= 0,3; р<0,05), ИММЛЖ(r= - 0,33; р<0,05), ФВ (r= - 0,33; р<0,05),а у женщин МИ коррелировал с КСР (r= - 0,36; р<0,05), МЖП (r= 0,38; р<0,05), ДД (r= - 0,35; р<0,05). 113 3.5.3. Особенности показателей липидного, углеводного обмена, инсулинорезистентности, уровня мочевой кислоты крови и их взаимосвязи со структурно- функциональным параметрами сердца и функциональным состоянием почек у мужчин и женщин с ХСН старческого возраста. Средние значения мочевой кислоты достоверно между группами не различались, у мужчин уровень МК 445,01±16,07 мкмоль/л, у женщин 359,2±30,5мкмоль/л. В старческом возрасте, различия по встречаемости ГУ между мужчинами и женщинами нивелируются: 74,1% и 69,6% в 5-й группе и 6-й группе соответственно. Как видно на рис. 1.5.1. с возрастом: у мужчин между 1-й и 3-й группами и у женщин между 2-й и 5-й группами достоверно увеличивается частота встречаемости ГУ. В ранее проведенных исследованиях [31] была выявлена зависимость между тяжестью ХСН и уровнем МК, так у женщин старческого возраста выявлена достоверная корреляционная связь между уровнем МК и NP-proBNP r=0,42 (р<0,05), кроме того у женщин была обнаружена связь между МК И ФК (r= -0,45; р<0,05). [256], функциональными параметрами почек МАУ (r=0,44; р<0,05), МК и удельным весом (r=0,25; р<0,05). У мужчин выявлены достоверные корреляционные взаимодействия между уровнем МК крови у мужчин и функциональными показателями почек: между МК и креатинином сыворотки крови в старческом возрасте (r=0,3; р<0,05), СКФ (r=-0,47; р<0,05), а также структурно - функциональными параметрами сердца: ФВ (r=-0,48; р<0,05), КСР (r=0,25; р<0,05), ТЗСЛЖ (r=-0,34; р<0,05), МЖП (r=-0,44; р<0,05), что было отмечено ранее в проведенном исследовании Ogino K. Et all (2010) и Amin A. Et all. (2011) [282,172], но и показателями качества жизни по данным Минесотского опросника (r=0,27, p<0,05). По уровню глюкозы, группы достоверно не различались, табл 5.1.1. Среди мужчин старческого возраста обнаружены достоверные взаимосвязи между глюкозой и ИМТ(r= - 0,37; р<0,05), размером ЛП (r=0,28; р<0,05), а в группе женщин старческого возраста уровень глюкозы коррелировал с функциональными показателями почек (МАУ (r=0,32; р<0,05) удельный вес мочи r=0,29; р<0,05), показателями 114 вариабельности ритма сердца: SDNN (r= 0,27; р<0,05), CV (r=0,33; р<0,05), SI (r= 0,37; р<0,05), TP (r=0,31; р<0,05 ), LF (r= 0,32; р<0,05). При оценке липидного спектра у пациентов старческого возраста обращает внимание, достоверное более низкие цифры ОХ и ИА у мужчин по сравнению с женщинами на 22,2% и 12,9%, при этом различия между группами по уровню ТГ на уровне тенденции, табл.5.1.1. В 5-й группе установлены множественные высокодостоверные корреляционные взаимодействия между ОХ и ИМТ(r=- 0,29; р<0,05), ТШХ (r=0,26 р<0,05), качеством жизни (Миннесотским опросником) (r= - 0,3; р<0,05), структурнофункциональными показателями сердца: ТЗСЛЖ (r= - 0,28; р<0,05), МЖП (r= -0,3; р<0,05), ИММЛЖ (r= - 0,4; р<0,05), типами ремоделирования (r=0,29; р<0,05); СКФ (r=0,4; р<0,05); показателями вариабельности ритма сердца: SDNN (r= - 0,43; р<0,05), CV (r= - 0,39; р<0,05), TP (r= - 0,48; р<0,05), LF/HF (r= - 0,38; р<0,05). Холестерин ЛПНП у мужчин старческого возраста коррелировал с ТЗСЛЖ, МЖП, ИММЛЖ, типами ремоделирования, СКФ, МАУ, SDNN, CV, TP, LF r= - 0,32; r= - 0,39; r= - 0,54; r=0,38; r=0,3; r= - 0,28; r= - 0,33; r= - 0,29; r= - 0,3; r= - 0,33, соответственно, р<0,05. Холестерин ЛПВП в 5-й группе коррелировал с ТШХ, ФК, ИММЛЖ, качеством жизни (Минесотский опросник), СКФ, SI, HF r= - 0,36; r= 0,31; r= 0,31; r=0,33; r= -0,31; r= - 0,27; r= - 0,29 соответственно, р<0,05, ТГ и размером ЛП (r= 0,37; р<0,05); ИА и ТШХ , ФК, ТЗСЛЖ, ИММЛЖ, типами ремоделирования, MDRD, МАУ, LF r= 0,4; r= - 0,35; r= - 0,4; r=- 0,58; r=0,34; r= 0,5; r= - 0,38; r= - 0,29 соответственно, р<0,05. У женщин старческого возраста выявлены следующие корреляции между: ОХ и ИМТ, ФВ, КСР, относительной плотностью мочи, СКФ, CV,TP, LF, LF/HF r= 0,39; r= 0,49; r= - 0,28; r=0,31; r=0,33; r= 0,32; r=0,36; r=0,33; r=0,44 соответственно, р<0,05, ЛПНП и ИМТ, ФВ, ЛП, относительной плотностью мочи,CV, SI, LF, LF/HF, IC r= - 0,29; r= 0,36; r=0,33; r=0,35; r= 0,45; r= - 0,37; r=0,33; r=0,41; r=0,45 соответственно, р<0,05, ТГ и ТШХ, ФВ, МЖП, уровнем креатинина крови, СКФ, HF, VLF r= - 0,29; r= - 0,36; r= 0,26; r=0,34; r=- 0,32; r=0,31; r= - 0,4 соответственно, р<0,05, 115 ИА и ФК, ФВ, относительной плотностью мочи, CV, TP r= - 0,38; r= 0,31; r=0,31; r=0,46; r= 0,34 соответственно, р<0,05. Оценка МИ выявила гендерные различия, средние значения были достоверно выше у женщин старческого возраста 9,96±3,17 у.е vs 6±1,6 у.е у мужчин, при этом частота встречаемости МИ более 7 у.е. превалировала у женщин, табл. 5.1.1. Корреляционный анализ выявил множество взаимосвязей с показателями структурно- функциональных параметров сердца и почек. У мужчин МИ коррелировал с ФПР (r=- 0,3; р<0,05), удельный вес мочи (r= 0,3; р<0,05), КСР (r=-0,33; р<0,05), КДР (r= - 0,36; р<0,05), ТЗСЛЖ (r= 0,3; р<0,05), МК (r= 0,3; р<0,05), а также показателями качества жизни: Сиэтловский опросник (r= 0,33; р<0,05), Миннесотский опросник (r= 0,34; р<0,05) а у женщин МИ коррелировал с КСР (r= - 0,4; р<0,05), КДР (r= 0,3; р<0,05), ДД (r= - 0,35; р<0,05), ФВ (r=- 0,35; р<0,05), СКФ (r=0,39; р<0,05). Заключение. Таким образом, с возрастом происходят разнонаправленные изменения с показателями липидного обмена: уровень ОХ и ИА у мужчин в максимально высоких значениях встречался в зрелом возрасте, достоверно снижаясь в пожилом и старческом достигая нормальных показателей, уровень ЛПНП также снижался, но различия не достигли критериев достоверности. У женщин наоборот минимальные значения уровня ОХ встречаются у пациенток зрелого возраста, но различия не достоверны. С возрастом у мужчин и у женщин увеличивается количественно корреляционных взаимосвязей между показателями липидного обмена и функцией почек, структурно -функциональными параметрами сердца, ВРС, тяжестью ХСН. У мужчин с ХСН всех возрастных групп выявлены корреляционные связи преимущественно с показателями липидного обмена и нарушениями функции почек, структурно-функциональными показателями сердца, в то время как у женщин МК чаще коррелирует с тяжестью ХСН (ФК, ТШХ, уровнем NT-proBNP), ИМТ, диастолической дисфункцией сердца. У пациентов пожилого и старческого возраста независимо от пола выявлены достоверные корреляции между ЛПНП и NТ-proBNP, подобного феномена в группах зрелых пациентов не отмечено. 116 У больных ХСН с возрастом достоверно увеличивается частота встречаемости ГУ как у мужчин, так и женщин. При этом по сравнению с женщинами у мужчин пожилого и зрелого возраста частота встречаемости ГУ выше. С возрастом у мужчин и у женщин увеличивается количественно корреляционных взаимосвязей между уровнем МК и показателями липидного обмена, функцией почек, структурно функциональными параметрами сердца, тяжестью ХСН. У мужчин с ХСН всех возрастных групп выявлены корреляционные связи преимущественно с показателями липидного обмена и нарушениями функции почек, инсулинореистенотности, структурно-функциональными показателями сердца, в то время как у женщин МК чаще коррелирует с тяжестью ХСН (ФК, ТШХ, уровнем NT-proBNP), ИМТ, диастолической дисфункцией сердца. Гендерные различия по уровню МИ, отражающего степень инсулинорезистентности, были отмечены во всех исследуемых группах, и имели разнонаправленный характер. У пациентов пожилого и старческого возрастов достоверно более высокие значения МИ и частота встречаемости МИ более 7 усл. ед. были отмечены у женщин. Показатели МИ достоверно коррелировали во всех группах с ФВ и ИММЛЖ, однако только среди женщин независимо от возраста была выявлена связь с частотой развития ДД. Кроме того, выявлены достоверные корреляционные связи между МИ и СКФ и АУ у мужчин зрелого и пожилого возраста и у женщин зрелого и старческого возраста. 3.6. Особенности показателей качества жизни и их взаимоотношение с функциональным состоянием почек, структурно- функциональными параметрами сердца у больных хронической недостаточностью ишемического генеза в гендерном и возрастном аспекте. Степень тяжести ХСН определяется на основании выраженности симптомов заболевания, полученных объективных, инструментально-лабораторных данных, однако данная информация не дают достаточно полного представления о влияние заболевания на жизнь пациента. Уже более 20 лет большое внимание уделяется анализу КЖ при ХСН – как частому исходу таких наиболее распространенных нозо- 117 логических форм, как ишемическая болезнь сердца (ИБС) [308, 203,230]. У всех обследованных пациентов выявлено умеренное снижение качества жизни. У пациентов мужского пола с возрастом ухудшение субъективной оценки своего состояния проявлялось достоверным снижением качества жизни, на что указывают средние баллы по результатам Миннесотского (31,8±4,07 31,63+4,2 и 43,3±4,2 балла в 1-й, 3й и 5-й группе соответственно, различия между 1-й и 5-й, 3-й и 5-й при р<0,05) опросника. У женщин подобной динамики не прослеживалось (36±3,7, 39,8±3,4 и 37,5±3,4 балла во 2-й, 4-й и 6-й группах соответственно) достоверных различий не выявлено (табл. 3.6.1). Ухудшение качества жизни у больных ХСН мужского пола независимо от возраста, по результатам Миннесотского опросника определялось за счет ответов на вопросы, (необходимость отдыхать днем, ограничения в повседневной трудовой деятельности дома и за его пределами, чувства вялости слабости, утомления). У женщин во всех возрастных группах ухудшение КЖ отражалось в ответах определяющих выраженность симптомов ХСН (чувство нехватки воздуха, отеки голеней и стоп и пр.), а у женщин зрелого и пожилого возраста дополнительно (чувства депрессии, подавленности, неуверенности). По данным Сиэтлского опросника на качество жизни у мужчин влияют различные физические ограничения, количество приступов стенокардии в течение суток, страх их повторения, необходимость постоянного приема препаратов, и с возрастом отмечается достоверное снижение баллов (табл. 3.6.1.) (73,3±3,1, 73,3±4,51 и 65,5±3,2 балла в 1-й, 3-й и 5-й группе соответственно, различия между 1-й и 5-й при р<0,05). По данным Сиэтлского опросника гендерных различий качества жизни отмечено не было. С возрастом отмечается достоверное ухудшение КЖ как у мужчин (73,3±3,1и 65,5±3,2 балла в 1-й и 5-й группе соответственно, различия между 1-й и 5-й при р<0,05), так и женщин. Количество приступов стенокардии в неделю достоверно чаще встречается у женщин во всех возрастных группах по сравнению с мужчинами (4,74±0,59 vs 5,68±0,2 в зрелом возрасте, р<0,05; 4,84±0,2 vs 5,74±0,23 в пожилом возрасте, р<0,05; 5,5±0,23 vs 5,79±0,23 в старческом возрасте, р>0,05). 118 Заключение. С возрастом, как у мужчин, так и у женщин с ХСН достоверно ухудшается КЖ согласно данным Миннесотского и Сиэтловского опросников. Однако при этом количество приступов стенокардии достоверно чаще встречалось у женщин по сравнению с мужчинами с ХСН зрелого и пожилого возраста (4,74±0,59 vs 5,68±0,2 в зрелом возрасте; 4,84±0,2 vs 5,74±0,23 в пожилом возрасте). Проведенный корреляционный анализ у пациентов с ХСН всех возрастов выявил наличие высокодостоверных связей между КЖ по данным Миннесотского опросника и показателями ВРС (SDNN, LF%, HF%, SI) в первой (r= -0,33, r= -0,23, r=-0,32 , r= 0,33, р<0,05 соотвесственно), во 2-й группе ( r=-0,74 , r= -0,62, r= -0,4, r=0,3, р<0,05 соотвесственно), в остальных группах с SDNN, LF%: в 3-й группе (r= -0,4, r= -0,3, р<0,05 соотвесственно), в 4-группе (r= -0,43, r= -0,33, р<0,05 соотвесственно), в 5-й группе (r= -0,3, r= -0,33, р<0,05 соотвесственно), в 6-й группе (r= -0,4, r= -0,28, р<0,05 соотвесственно). При анализе взаимосвязей между качеством жизни по данным Сиэтоловского опросника выявлены связи с ТШХ в 1-й и второй группах (r= 0,42, r= 0,28, р <0,05 соответственно), с ФК, ФВ в 1-й (r= -0,34; <0,05;r= 0,4; <0,05), 2-й (r= -0,36, р<0,05 r= 0,2; р<0,05) , 3-й (r= -0,6, р<0,05 r= 0,3; р<0,05) ,4-й(r= -0,3, р<0,05 r= 0,3; р<0,05), 5-й (r= -0,32, р<0,05 r= 0,4; р<0,05) ,6-й (r= -0,35, р<0,05 r= 0,35; р<0,05), КСР, КДР, МЖП в 1-й (r= -0,42; р<0,05, r=-0,41; р<0,05, r= -0,31; р <0,05, во 2-й группах ( r= -0,32, r=--0,39 , r= -0,32, р<0,05 соответсвенно) с SDNN всех группах (r= 0,6; r= 0,51, r= 0,32; r= 0,42; r= 0,32; r= 0,33, р<0,05соотвественно в 1-й, 2-й,3-й,4-й, 5-й ,6-й группах). 119 Таблица 3.6.1- Динамика показателей качества жизни у пациентов через 6 месяцев после перенесенного инфаркта миокарда Показатели Мин. опр. КЖ, балл Сиэтл. опр. КЖ со стенокардией, балл Кол-во приступов стенокардии/нед Кол-во таб. Нитрогицерина/нед ШОКС, баллы 1-я гр 2-я гр ∆% 31,8±4,07 36±3,7 13,2 73,3±3,1 66,9±3,5 -8,7 4,7±0,59 5,6±0,2* 3,9±0,59 3,68±0,2 5,3±1,57 5,4±1,28 4-я гр ∆% 5-я гр 6-я гр ∆% 39,8±3,4 25,9 43,3±4,2## 37,5±3,4*** -13,4 73,3±4,51 67,3±4,3 -8,1 65,5±3,2## 68,8±4,2 5 19 4,8±0,23 5,7±0,23* 18,5 5,5±0,23## 5,8±0,23* 6,2 7,7 4,1±0,3# 4,7±0,31 14,4 5,4±0,31## 5,6±0,39** 4,4 1,7 3-я гр 31,6±4,2 5,3±0,9 5,5±1,07 4,7 5,9±0,5 6,9±0,34 Примечание: Мин. Опр.- Миннесотский опросник качества жизни больных ХСН; Сиэтл. опр. –Сиэтловский опросник; 1) *- достоверность различий между группами, при р˂0,05 2) #- достоверность различий между 1-й и 3-й группами, при р˂0,05 3)**- достоверность различий между 2-й и 6-й группами, при р˂0,05 4)##- достоверность различий между 1-й и 5-й группами, при р˂0,05 5)***- достоверность различий между группами, при р˂0,1 16,9 120 ГЛАВА 4 СРАВНИТЕЛЬНОЕ ИЗУЧЕНИЕ ДИНАМИКИ КЛИНИЧЕСКОГО СТАТУСА, СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ПАРАМЕТРОВ СЕРДЦА, ВАРИАБЕЛЬНОСТИ РИТМА СЕРДЦА, ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ ПОЧЕК, ПОКАЗАЕТЕЛЕЙ ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТИ, ЛИПИДНОГО, УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНОВ, УРОВНЯ МОЧЕВОЙ КИСЛОТЫ, NT-proBNP, КАЧЕСТВА ЖИЗНИ, КАРДИОРЕНАЛЬНЫХ ВЗАИМООТНОШЕНИЙ НА ФОНЕ 6- ТИ МЕСЯЧНОЙ БАЗИСНОЙ ТЕРАПИИ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ У МУЖЧИН И ЖЕНЩИН ЗРЕЛОГО ВОЗРАСТА Учитывая высокую заболеваемость ХСН и смертность от ХСН в Российской Федерации по данным эпидемиологических исследований, проблема поышения эффективности лечения ХСН является одной из центральных в современной кардиологии [92]. Однако, до настоящего времени гендерные особенности влияния препаратов, использующихся в составе базисной терапии (бета- блокаторов, ингибиторов к рецепторам ангиотензина II, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, диуретиков, антагонистов альдостерона продолжают активно обсуждаться [217,318]. В частности, показано неравнозначное влияние этих препаратов у мужчин и женщин при оценке их эффективности по уровню N-концевого фрагмента мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) [22]. Несмотря на большое количество проведенных ранее исследований, посвященных поиску оптимального лечения ХСН, смертность остается высокой, что может быть связано и с тем, что базисная терапия ХСН имеет гендерные различия по влияние на органы мишени. Это может быть обусловлено не только анатоми- 121 ческими различиями сердечно - сосудистой системы, структурно- функциональных параметров почек у мужчин и женщин, но и особенностями ремоделирования левого желудочка в постинфарктном периоде, степенью активности РААС, различиями печеночного метаболизма. Так известно, что женский пол ассоциирован с гендерными особенностями действия препаратов, используемых для лечения ХСН (ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), антагонистов рецепторов к ангиотензину II (АРА II), сердечных гликозидов, антагонистов альдостерона и др) [114, 51,92,137,318]. Частое развитие ХСН после перенесенного инфаркта миокарда, как у мужчин, так и женщин, приводящего к высокой инвалидизации и смертности людей зрелого возраста, обуславливают актуальность поиска новых подходов к изучению влияния гендерных различий базисной терапии с целью оптимизации лечения у потенциально трудоспособной части пациентов. В связи с вышеизложенным цель 2-го этапа исследования состояла в сравнительной оценке клинической эффективности и влияния базисной терапии ХСН ишемического генеза у мужчин и женщин на структурно –функциональные параметры сердца, почек, показатели метаболического обмена, вариабельность ритма сердца, качество жизни, динамику кардиоренальных взаимоотношений. 4.1. Сравнительное изучение влияния базисной терапии ХСН на клинический статус, уровень NT-proBNP крови, структурно-функциональные параметры сердца у пациентов зрелого возраста. Обследованы 112 пациентов обоего пола зрелого возраста от 45 до 60 лет через 6 месяцев после перенесенного инфаркта миокарда, осложнившегося развитием ХСН. Пациенты были разделены на 2 группы в зависимости от пола: I-я группа 60 мужчин, средний возраст 54,8±3,2 лет, и 2-я группа 52 женщины, средний возраст 55,8±3,9лет с ХСН I – III ФК. Среди пациентов I -й группы 31 человек (51,6%)перенесли ИМ с зубцом Q, 29 (48,4%)- без зубца Q; 42(70%) человека имели в анамнезе гипертоническую болезнь. При оценке ФК ХСН в 1-й группе 14 122 пациентов (23%) отнесены к ФК I, у 24 (40%) диагностирован ФК II и у 22 (37%) ФК III. Во II -й группе женщин у 22 человек (42%) диагностирован ИМ с зубцом Q, 47 пациенток (90,3%) имели гипертоническую болезнь. У 12 (23%) установлен ФК I, 20 пациентов (38,5%) отнесены к ФК II и 20 (38,5%) имели IIIФК. Важным показателем для женщин является сохранность менструальной функции: количество женщин находящихся в состоянии менопаузы составило 29 человек (55,8%), а женщин с сохраненной менструальной функцией – 23 (44,2%). Исходная характеристика групп представлена в таблице 4.1.1. Таблица 4.1.1 -Клинико-демографическая характеристика больных зрелого возраста с ХСН Показатель I группа II группа 60 52 54,8±3,2 55,8±3,9 31(51,6) 22(42) 16(26,6) 11(21,2) Пациенты с АГ 42(70) 47(90,3)* ШОКС, баллы 5,27+1,57 5,36+1,28 Средние значения ФК ХСН 2,13+0,4 2,15+0,54 ФК I , абс.чис /(%) 14 (23) 12 (23) ФК II , абс.чис/(%) 24 (40) 20 (38,5) ФК III, абс. чис/(%) 22 (37) 20 (38,5) САД, мм рт.ст. 127,84±8,3 126,4±7,6 ДАД, мм рт.ст. 79,65±6,43 76,9±4,3 ЧСС, мин 64,58±7,2 68,7±6,7 28,09±3,9 30,3±3,7 Количество пациентов Средний возраст, лет Количество больных перенесших ИМ с зуб Q (%) Наличие повторных ИМ в анамнезе, больных/ (%) Средние значения ИМТ кг/м2 123 Продолжение таблицы 4.1.1 Кол-во боль-х с ожирением, % 33,3% 50%* Кол-во больных с ИМТ 18,5-24,9 кг/м2 (%) 14(23,4) 6(11,5)* Кол-во больных с ИМТ 25,0-29,9кг/м2(%) 26(43,3) 20(38,6) Кол-во больных с ИМТ30,0- 34,9 кг/м2(%) 15(25) 19(36,5) Кол-во больных с ИМТ 35,0-39,9 кг/м2(%) 5(8,3) 3(5,7) Кол-во больных с ИМТ 40,0 и выше кг/м2 0 4(7,7)* (%) ТЕСТ 6 минутной ходьбы 345,8±13,1 NT-proBNP, фмоль/мл, сре [мин, макс] 325,6 331,4±11,9 337,4 [234,1;786] [190,2;645,9] Примечание: * - достоверность различий между исследуемыми группами p <0,05 Все пациенты, включенные в исследование получали базисную терапию ХСН: бисопролол, эналаприл или лозартан, верошпирон, кроме того все пациенты получали симвастатин, ацетилсалициловую кислоту, клопидогрел, достоверных различий по приему препаратов не выявлено, при необходимости назначались антагонисты кальция, нитраты, петлевые диуретики и сердечные гликозиды, характеристика препаратов базисной терапии отражена в таблице 4.1.2. Таблица 4.1.2 – Характеристика препаратов базисной терапии ХСН и других препаратов у мужчин и женщин зрелого возраста Показатель 1-я группа 2-я гр. Бисопролол, мг/сут/ % больных 5,9±2,36/96,6 6,15±2,59/92,3 Эналаприл мг/сут/ % больных 13,88±3,1/46,6 14,7±4,9/44,2 Лозартан, мг/сут/% больных 73,7±20,7/53,4 81,2±23,5/55,8 Спиранолактон, мг/сут / % больных 35,2±12,1 /37 32,2±10,5/ 38,5 Клопидогрел, мг/сут/% больных 75/ 100 75/100 Аспирин мг/сут/% больных 108,4±5,13/100 110±4,1/100 Симвастатин, мг/сут/% больных 23,5±5,1/100 24,5±4,3/100 Торасемид, мг/сут/% больных 8,2±2,3/43,3 7,9±2,1/38,6 124 За время шестимесячного наблюдения в I-й и II группе пациентов зрелого возраста повторных инфарктов, летальных исходов зарегистрировано не было. На фоне проводимой базисной терапии у пациентов I- и II-ой групп отмечено статистически значимое улучшение клинического состояния. Об эффективности базисной терапии свидетельствует достоверное снижение тяжести ФК ХСН на 26,5% в I-й группе и на 22,4% во II группе к концу исследования; статистически значимое увеличение дистанции ТШХ на 11,3% и 14,7% соответственно (р<0,05); снижение среднего балла по шкале ШОКС на 32,2% и 28,3% (р>0,05) в I-й и II-й группе соответственно через 6 месяцев наблюдения (табл.4.1.3, 4.1.4). Различий по конечному результату между изученными показателями в группах выявлено не было. Следует отметить, что в обеих группах, как у мужчин, так и у женщин на фоне базисной терапии ХСН отмечался недостоверный прирост САД и ДАД на 2,5% и 3,1% в группе мужчин, на 7,9% и 4,5% в группе женщин соответственно, а также ЧСС на 5,6% в I-й и на 6,1% во II-й группе (см. таб. 4.1.3, 4.1.4.), что может быть обусловлено увеличением объема двигательной активности. Таблица 4.1.3 -Влияние 6 - месячной базисной терапии на клиническое состояние и морфофункциональные параметры сердца у пациентов ХСН мужского пола зрелого возраста Показатель I группа (n=60), Через 6 исходно месяцев ФК ХСН 2,41± 0,4 ФК I , абс.чис/% ∆,% 1,77±0,51* -26,5 14 (23) 24(40) 73,9 ФК II , абс.чис/% 24 (40) 26(43,4) 8,5 ФК III, абс. чис/% 22 (37) 10(16,6) -55,1 345,8±13,1 385±12,8* 11,3 5,27± 1,57 3,57±0,8 -32,2 325,6 280,35 * -13,9 [190,2;645,9] [269,4;332,3] 128,5± 8,4 131,7±6,34 Дистанция 6-минутной ходьбы, м ШОКС, баллы NT-proBNP,фмоль/л, сред, [мин., макс] САД, мм рт.ст. 2,5 125 Продолжение таблицы 4.1.3. ДАД, мм рт.ст. 79,9± 6,6 82,4±5,5 3,1 ЧСС, мин 65,2± 7,3 68,5±7,2 5,6 ФВ по Simpson, % 41,4±2,06 47,9±2,8* 15,7 ФВ менее 45%,абс.ч.(%) 27 (45) 21(35) -22, Встречаемость ГЛЖ,% 56,6 31,6* -44,1 ИММЛЖ, г/м3 154,1±7,06 148,1±6,23 -3,8 КДР ЛЖ, мм 55,01±3,2 56,8±3,91 3,25 КСР ЛЖ, мм 41,88±5,1 42±6,4 0,2 РЛП ЛЖ, мм 42,4±2,7 38,9±2,7 -8,2 ТЗСЛЖ, мм 12,6±0,11 12,1±0,3 -3,9 ТМЖП, мм 11,1±0,2 10,7±0,29 -3,6 Встречаемость ДД, % 55 31,5* -42,5 Примечание: * - достоверность различий между исследуемыми группами p<0,05. Таблица 4.1.4 - Влияние 6-месячной базисной терапии на клиническое состояние и морфофункциональные параметры сердца у пациентов ХСН женского пола зрелого возраста Показатель 2 группа (n=52) через 6 исходно месяцев ∆,% ФК ХСН 2,45± 0,53 1,9 ±0,6* -22,4 ФК I , абс.чис/% 12 (23) 20(38,5) 67,3 ФК II , абс.чис/% 20 (38,5) 19(36,5) -5,19 ФК III, абс. чис/% 20 (38,5) 13(25) -35 331,4±11,9 380,2±14,4* 14,7 ШОКС, баллы 5,36± 1,28 3,84±1,07 -28,3 NT-proBNP,фмоль/л, сред, 337,4 312,61 -7,35 [234,1;786] [248,3;568,6] Дистанция 6-минутной ходьбы, м [мин., макс] 126 Продолжение таблицы 4.1.4. САД, мм рт.ст. 125,3± 7,1 135,2±5,8 7,9 ДАД, мм рт.ст. 77,7± 4,02 81,2±6,9 4,5 ЧСС, мин 67,1± 6,57 71,2±5,3 6,1 ФВ по Simpson, % 44,01±3,18 45,71±2,07 3,8 ФВ менее 45%,абс.ч./% 14(26) 11(21,2) -18,8 Встречаемость ГЛЖ,% 78,8 65,4* -17 ИММЛЖ, г/м3 135,2±6,1 130,2±5,31 -3,6 КДР ЛЖ, мм 53,5±3,7 56,2±2,6 5,04 КСР ЛЖ, мм 38,4±4,5 38,8±3,9 1,04 РЛП ЛЖ, мм 37,8±3,36 39,8±2,17 5,3 ТЗСЛЖ, мм 12,8±0,17 12,1±0,31* -4,6 ТМЖП,мм 11,7±0,15 11,01±0,2* -5,8 Встречаемость ДД 75 65,4 -12,8 Примечание: * - достоверность различий между исследуемыми группами p<0,05. Для диагностики сердечной недостаточности всем пациентам проводили определение уровня NT-proBNP, повышенные значения которого у больных ХСН является независимым индикатором степени ее тяжести и смертности. Кроме того показано, что выживаемость у пациентов большая при менее высоком уровне NTproBNP в крови [26]. По результатам проведенного исследования уровень NТ-proNBP в обеих группах был исходно повышен и составил 325,6 [190,2;645,9] фмоль /мл в I-й группе и 337,4 [234,1;786] фмоль /мл во второй группе, различия между группами не достигли критериев достоверности. Через 6 месяцев на фоне проводимой базисной терапии отмечалось снижение NТ-proBNP y мужчин показателей на 13,9% (р<0,05) и на 7,35% у женщин (р>0,05). При оценке уровней NТ-proNBP исходно более высокие показатели были отмечены у пациентов, имеющих фракцию выброса (ФВ) менее 45%, в I-й группе 325,6 фмоль/мл, и во II-й группе 337,4 фмоль/мл соответственно. Данные показатели были достоверно выше, по сравнению с пациентами имеющими ФВ более 45% в I-й группе данный показатель со- 127 ставил - 292,5 фмоль/мл, во -II-й- 252,2 фмоль/мл. В ходе проведенного корреляционного анализа было установлено наличие достоверной отрицательной связи слабой силы между NT-proBNP и величиной ФВ как среди пациентов мужского, так и женского пола (r= 0,37; р <0,05 и r=0,35; р<0,05), соответственно. Была выявлена достоверная положительная связь уровня NТ- proNBP с толщиной МЖП (r=0,35; р<0,05) в первой и (r=0,37; р<0,05) во второй группах соответственно, с ИММЛЖ в I-й (r=0,34; р=0,04) и во второй (r=0,37; р <0,05). Кроме того в группе женщин уровень NT-proBNP коррелировал с МАУ (r=-0,48, р<0,05), подобного феномена у мужчин не наблюдалось. Таким образом, плазменный уровень NTproBNP коррелирует с выраженностью как систолической сердечной недостаточности, так и некоторыми морфофункциональными показателями сердца и уровнем МАУ у женщин. По результатам ЭХОКГ исследования были получены следующие результаты. Исходно ФВ была снижена в обеих группах, у мужчин достоверно чаще в 45% случаев отмечалось снижение систолической функции сердца ниже 45% по сравнению с женщинами, у которых ФВ менее 45% встречалась только в 26% случаев. (табл. 4.1.3.,4.1.4.). В течение 6 месяцев на фоне базисной терапии в обеих группах отмечалось постепенное восстановление систолической функции сердца, о чем свидетельствует повышение ФВ к концу исследования, разница между группами статистически значима. Так у мужчин через 6 месяцев регистрировалось достоверное увеличение сократительной способности миокарда на 15,7%, по сравнению с группой женщин, где ФВ недостоверно увеличивалась лишь на 3,8% (рисунок 4.1.1). Однако количество мужчин с ФВ <45% через 6 месяцев приема базисной терапии, оставалось достоверно более высоким по сравнению с женщинами зрелого возраста (35% vs 21,2% соответственно). Одним из возможных причин такой разницы результатов может быть различная эффективности ингибиторов АПФ у мужчин и женщин. Ингибиторы АПФ обязательный элемент лечения ХСН, независимо от ее этиологии, возраста и пола пациентов. 128 % 48 47,9* 46 88,7 44 44 мужчины 42 40 женщины 41,4 38 исходно через 6 месяцев Рис. 4.1.1 - Динамика изменения фракции выброса левого желудочка на фоне базисной терапии хронической сердечной недостаочности у больных зрелого возраста. Примечание: * - достоверность различий при р˂0,05% в сравнении с исходными показателями. Тем не менее, эффективность ИАПФ у женщин значимо ниже, чем у мужчин. Особенно это касается влияния ИАПФ на клинические исходы ХСН, что подтверждается результатами крупных международных исследований (CONSENSUS, SAVE, SMILE, SOLVD-Prevention, SOLVD-Treatment, TRACE ) [217,131]. Через 6 месяцев на фоне базисной терапии количество больных имевших ФВ менее 45% в I-й группе сократилось на 22,2%, и на 18,8% в группе женщин (см таблицы 4.1.2,4.1.3). На фоне проводимой базисной терапии в группах наблюдалась следующая динамика полостных размеров сердца. Показатели КДР и КСР ЛЖ в обеих группах через 6 месяцев наблюдения изменились в сторону их увеличения: в I-й группе на 3,25% и 0,2%, во второй группе на 5,04% и на 1,04% соответственно различия не достигли критерия достоверности. Размер левого предсердия (РЛП) в группе женщин увеличился на 5,3 % по сравнению с группой мужчин, где данный показатель снизился на 8,2%, по конечному результату достоверных различий между показателями выявлено не было. В группе женщин к окончанию исследования, выявлено достоверное уменьшение ТЗСЛЖ на 4,6 % (p<0,05) и ТМЖП на 5,8%( p<0,05), по сравнению с мужчинами, где регистрировалось снижение данных показателей на 3,9% и 3,6% (р>0,05) соответственно (рис 4.1.2). 129 мм 13 12,5 12 11,5 12,79 12,8 11,7* 12,6 11,1 11 12,2** 12,1 10,5 11,01** мужчины женщины 10,7 10 9,5 ТЗСЛЖ ТМЖП исходно ТЗСЛЖ ТМЖП через 6 месяцев Рис. 4.1.2 - Динамика ТЗСЛЖ и ТМЖП левого желудочка на фоне базисной терапии ХСН. Примечание: ТЗСЛЖ- толщина задней стенки левого желудочка; МЖП- межжелудочковая перегородка; *- достоверность различий при р <0,05 между 1 и 2-ой группами; ** - достоверность различий при р <0,05 внутри группы. Прием базисной терапии в обеих группах сопровождался уменьшением выраженности ГЛЖ о чем свидетельствует снижение ИММ ЛЖ (таб. 4.1.3, 4.1.4.). Через 6 месяцев в 1-й группе ИММ ЛЖ уменьшился на 3,8% и на 3,6% во второй группе, однако различия не достигли критерия достоверности. У всех пациентов исходно регистрировались все типы ремоделирования левого желудочка (рис.4.1.3, 4.1.4), при этом исходно частота встречаемости неблагоприятных типов ремоделирования (КГ ЛЖ и ЭГ ЛЖ) была достоверно выше у женщин зрелого возраста (84,6%) по сравнению с мужчинами (70%). Через шесть месяцев приема базисной терапии в обеих группах отмечалась тенденция к уменьшению прогностически неблагоприятных типов ремоделирования. В обеих группах через 6 месяцев достоверно уменьшился процент встречаемость ЭГ ЛЖ на 22,6% в группе мужчин и на 29,4% в группе женщин. Так и суммарное количество больных с КГ ЛЖ и ЭГ ЛЖ в группе мужчин уменьшилось с 70% до 55% (21,4%; р<0,05), в группе женщин с 84,6 до 69,3% (-18%; р<0,05) через 6 месяцев базисной терапии (рисунок 4.1.3, 4.1.4.). Однако, несмотря на снижение встречаемости КГЛЖ и ЭГЛЖ в обеих группах, через 6 месяцев у женин процент больных 130 с неблагоприятными типами ремоделирования достоверно превалировал над мужчинами. 100% 6,7 11,7 23,3 80% КРЛЖ 33,3 НГЛЖ 18,3 60% 40% 51,7 20% КГЛЖ 15 70% 55%* ЭГЛЖ 40* 0% исходно через 6месяцев Рис. 4.1.3. Динамика типов ремоделирования левого желудочка у мужчин зрелого возраста с хронической сердечной недостаочностью. Примечание: КР- концентрическое ремоделирование, НГ – нормальная геометрия ЛЖ, КГ- концентрическая гипертрофия ЛЖ, ЭГ- эксцентрическая гипертрофия ЛЖ. * -достоверность различий при р˂0,05. 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 3,9 11,5 19,2 11,5 19,2 КРЛЖ 23,1 НГЛЖ КГЛЖ ЭГЛЖ 65,4 46,2* 84,6% исходно 69,3%* через 6 месяцев Рис. 4.1.4. Динамика типов ремоделирования левого желудочка у женщин зрелого возраста с хронической сердечной недостаточностью. Примечание: КР- концентрическое ремоделирование, НГ – нормальная геометрия ЛЖ, КГ- концентрическая гипертрофия ЛЖ, ЭГ- эксцентрическая гипертрофия ЛЖ. * -достоверность различий при р<0,05. В обеих группах через 6 месяцев отмечается увеличение количества пациентов с концентрическим ремоделированием (КР) с 6,7 до 11,7% (р>0,05) в группе мужчин, и с 3,9% до 11,5% в группе женщин (р>0,05), через 6 месяцев терапии наме- 131 тилась тенденция к увеличению больных с нормальной геометрий ЛЖ на 42,9% (р<0,1) в группе мужчин и 66,9% (р<0,1) в группе женщин. Исходно в обеих группах больных зрелого возраста с ХСН был отмечен высокий процент встречаемости ДД, причем выявляемость ДД была достоверно выше среди женщин, что согласуется с литературными данными, свидетельствующими о ее высокой частоте среди женщин [113]. Через 6 месяцев базисной терапии отмечается снижение частоты встречаемости ДД в обеих группах: у мужчин встречаемость ДД снизилась с 55% до 31,6% через 6 месяцев, у женщин с 78,8% до 65,4% (р <0,05 между группами) (рис 4.1.5.), таким образом на фоне лечения встречаемость ДД у мужчин достоверно уменьшались на 42,5%, (р<0,05), у женщин на 17%, (р <0,05). Следует отметить, что частота встречаемости ДД исходно, так и на фоне базисной терапии через 6 месяцев достоверно чаще выявлялась у женщин. 80% 70% 78,8% 60% 50% 40% 55% 30% 20% 65,40%* -17%, р<0,013 31,6%* мужчины женщины -42,5%, р<0,024 10% 0% исходно через 6 мес Рис. 4.1.5 - Динамика частоты встречаемости диастолической дисфункции на фоне базисной терапии хронической сердечной недостаточности у больных зрелого возраста. Примечание: * - достоверность различий при р<0,05% в сравнении с исходными показателями. Статистически значимых различий по частоте встречаемости различных типов ДД в обеих группах пациентов зрелого возраста исходно выявлено не было. При этом исходно нарушение релаксации были отмечены у 54,5% больных I-й группы и 69,3% больных II-й группы, псевдонормальный тип ДД ЛЖ у 39,4% и 23% соот- 132 ветственно. Рестриктивный тип ДД ЛЖ в встречался в обеих группах в 6,1% и 7,7% соответственно. Базисная терапия больных ХСН в обеих группах оказала позитивное влияние на выраженность диастолической функции. Через 6 месяцев терапии отмечено увеличение процента больных с I и II тиров ДД ЛЖ в обеих группах (рисунок 4.1.6.). Разница между группами не достигла критериев достоверности. . % 100 80 6,1 7,7 23 39,4 5,3 5,9 42,1 38,2 60 40 20 0 69,3 54,5 мужчины III тип II тип I тип женщины исходно 52,6 55,9 мужчины женщины Через 6 месяцев Рис.4.1.6 - Влияние базисной терапии на выраженность диастолической функции у пациентов зрелого возраста с хронической сердечной недостаточностью. Таким образом, шести месячная базисная терапия у пациентов с ХСН зрелого возраста способствовала не только улучшение клинического состояния: повышение толерантности к физической нагрузке, достоверное снижение уровня NТproBNP у мужчин, но и по разному оказывала влияние на параметры сердца у мужчин и женщин. Таким образом, базисная терапия обладает выраженным кардиопротективным действием, имея при этом значимое гендерное различие 133 4.2. Динамика вариабельности ритма сердца на фоне базисной терапии ХСН у пациентов зрелого возраста При анализе данных ВРС через 6 месяцев на фоне проводимой базисной терапии в обеих группах, было отмечено достоверное увеличение SDNN в обеих группах: на 10,7% в I-й группе (р<0,05) и на 10,1% во II-й группе (р<0,05). Обращает на себя внимание, более выраженное уменьшение процента больных с прогностически неблагоприятным показателем SDNN< 50 мс в положении «лежа» и после проведения АОП у пациентов I-й группы по сравнению со II-й группой (таблица 4.2.1). У всех больных, исходно включенных в исследование, отмечено повышение SI индекса более 200 у.е. (как в покое, так и при выполнении ортостатической пробы), что свидетельствует о напряжении регуляторных систем. Исходно индекс напряжения (SI), достоверно различался между группами: более высокие показатели выявлены у женщин в покое, так и при проведении АОП. К окончанию исследования у больных с ХСН зрелого возраста в обеих группах наметилась тенденция к снижению SI в обеих группах на 7,8% «лежа» и 11% при проведении АОП в 1-й и на 7,1% и 11,2% во 2-й, различия по конечному результату между мужчинами и женщинами, так и внутри групп достигли критериев достоверности. Максимальное повышение индекса SI, было отмечено в группе женщин: 352,3±6,1 vs 303,5±7,2 у.е во 2-й и 1-й группах соответственно (р <0,05) через 6 месяцев базисной терапии. При анализе данных спектральных составляющих у пациентов через 6 месяцев базисной терапии ХСН исследуемых групп было выявлено нарушение соотношения основных компонентов: высокочастотного компонента (парасимпатическое влияние) HF и низкочастотного компонента (симпатическая регуляция) LF. Базисная терапии оказала положительное влияние на спектральные показатели ВРС: у женщин достоверно по сравнению с мужчинами уменьшилась мощность волн VLF к концу исследования на -13,6% vs -2,6% у мужчин. 134 Таблица 4.2.1 - Показатели вариабельности ритма сердца у больных хронической сердечной недостаточности зрелого возраста. Показатель SDNN, мс лежа стоя SDNN˂50% лежа ТР, мс2 HF,% LF,% VLF,% I-я гр через 6 ∆,% II группа исходно II-я гр через 6 ∆,% исходно месяцев 50,58±2,51 55,99±2,142 10,7 49,5±2,8 54,49±2,13 10,1 56,87±2,6 57,78±2,05 1,6 51,9±2,76 56,89±2,4 9,6 42,34 -15,4 48 -10,8 месяцев 33,3 26,6 -20,1 50 41,6 35 -15,8 53,8 лежа 329,35±7,8 303,5±7,2 -7,8 379,06±8,91 352,3±6,14 -7,1 стоя 235,61±7,5 209,35±6,9 -11 258,3±8,811 229,35±7,1 -11,2 лежа 689,71±241 721,1±212 4,5 498,2±207,2 699,81±251 40,4 стоя 750,62±253,2 782,9±231 4,3 559,7±268,2 720,6±253 28,7 лежа 23,2±3,6 30,1±3,15 29,7 21,72±3,8 27,1±3,7 19,4 стоя 19,2±3,25 28,2±2,312 46,8 17,45±2,42 24,9±2,13 42,6 лежа 39,21±2,06 41,3±4,2 35,69±2,8 39,7±5,6 стоя 43,32±4,3 47,8±3,4 10,3 36,5±3,5 46,7±3,2 19,1 лежа 37,45±2,07 36,47±2,39 -2,6 43,6±2,741 37,6±2,51 -13,6 стоя 38,03±3,78 37,7±2,81 -0,8 45,94±3,87 40,48±3,1 -11,8 стоя SI, у.е. I группа 135 Продолжение таблицы 4.2.1. LF/HF ICу.е. ИН2/ИН1 лежа 7,9±0,5 7,2±0,45 -30,2 4,8±0,61 5,02±0,423 -13,1 стоя 9,12±0,83 8,8±0,6 -3,5 5,1±0,43 7,6±0,5 -6,4 лежа 4,88±0,52 4,6±0,622 -5,7 4,7±1,75 3,19±0.93 -32,1 стоя 7,99±0,72 5,8±0,61 -27,4 4,79±0,97 3,7±0,72 -22,7 1,39±0,26 1,5±0,2 7,9 5,1±0,43 1,5±0,2 -18,9 (SI2 /SI1) Примечание: 1 достоверность различий между данными I и II групп исходно, при р˂0,05; 2 достоверность различий между исходными данными в группе мужчин и через 6 месяцев при р<0,5; 3 достоверность различий между исходными данными в группе женщин и через 6 месяцев при р<0,5 4 - достоверность различий по конечному результату между I и II группами через 6 месяцев базисной терапии при р<0,5; ∆,% изменение показателей по сравнению с исходными значениями. 136 В тоже время, к концу исследования при проведении АОП в обеих группах регистрировался прирост медленных волн 1-го порядка (LF), отражающих барорефлектрную активность симпатического отдела ВНС, на 10,3% в I-й группе и 19,1% во второй. Также в обеих группах отмечалось увеличение общей мощности спектра (ТР) в динамике наблюдения, при этом лучший результат отмечался во второй группе. Прирост показателя ТР в I-й группе в положении «лежа» составил 4,5%, при проведении АОП 4,3% vs 10,7% и 9,2% в группе женщин соответственно. Прием базисной терапии ХСН у мужчин сопровождался уменьшением количества пациентов с ваготонией и гиперсимпатикотонией на 0,4% (р>0,05) и 18,7% (р<0,05) соответственно, и увеличивается процент встречаемости нормотонии и симпатикотонии на 10,2%(р>0,05) и 8,7%(р>0,05) соответственно. В группе женщин наоборот, отмечается прирост больных с преобладанием симпатикотонии на 4,9% (p>0,05), и уменьшался процент пациенток с гиперсимпатикотонией на 12,6%, количество же пациентов с ваготонией не изменилось (таблица 4.2.2). Таблица 4.2.2 - Влияние базисной терапии на типы вегетативного тонуса у пациентов с ХСН зрелого возраста. Тип I группа I-я гр вегетативного исходно через 6 тонуса ∆,% I группа II-я гр исходно через 6 месяцев ∆,% месяцев Ваготония,% 3,3 1,7 -0,4% 3,8 3,8 - Нормотония,% 33,3 36,7 10,2 25 19,21 -23,2 Симпатикотония 36,7 39,9 8,7 40,4 42,41 4,9 21,72 -18,7 30,8 26,9 -12,6 ,% Гиперсимпа- 26,7 тикотония, % Примечание: 1 - достоверность различий между I-й и II-й группами через 6 месяцев при p<0,05; 2 - достоверность различий в группе мужчин исходно и через 6 месяцев наблюдения при p <0,05; ∆,% изменение показателей п сравнению с исходными значениями. 137 Проводимая базисная терапия ХСН в течение 6 месяцев после перенесенного инфаркта миокарда у пациентов зрелого возраста оказывает положительное влияние на показатели ВРС как у мужчин так и женщин. 4.3. Сравнительное изучение влияния базисной терапии ХСН на функциональное состояние почек, кардиоренальных взаимоотношений у пациентов зрелого возраста. Почки занимают центральное место в регуляции обмена натрия и воды и, следовательно, параметры системной гемодинамики зависят от ее состояния в большей степени, чем от сократительной способности миокарда левого желудочка [285] Целью настоящего исследования явилась гендерная оценка функционального состояния почек у пациентов зрелого возраста на фоне базисной терапии ХСН в течение 6 месяцев. Однако нам не встретилось работ, посвященных гендерной оценке функционального состояния почек среди пациентов зрелого возраста на фоне комплексной базисной терапии в течение длительного приема. Динамика функционального состояния почек представлена в таблицах 4.3.1, 4.3.2. Таблица 4.3.1 - Влияние длительной базисной терапии на функциональное состояние почек у пациентов ХСН мужского пола зрелого возраста Показатель исходно через 6 мес. ∆,% Креатинин крови, мкмоль/л 110,8+5,4 107,6±6,2 -2,9 25* -24,9 80,8±6,5 18,4 Больные с СКФ <60 мл/мин/1,73м2 ,% 11,7 10 -14,5 Пациенты с истощенным ФПР, % 30 16,9* -43,7 МАУ, мг/сут 108,7±11,5 96,23±12,7 -18,9 28,3 -22,6 Больные с повышенным уровнем 33,3 креатинина, % СКФ, мл/мин/1,73м2 Больные МАУ, % у которых 68,2±9,1 встречалась 36,6 138 Продолжение таблицы 4.3.1. Больные у которых встречалась про- 16,6 10 -39,7 теинурия, % Относительная плотность мочи, у. е 1014,8±2,27 1016,2±2,08 0,13 Больных с ОП менее 1018у.е.,% 26,6 18,3* -31,2 ß2-МГ, мг/мл 0,37±0,021 0,31±0,022* -18,9 Больные с ß2-МГ> 0,35мг/мл,% 48,3 16,6 -65,6 Примечание:1)* - достоверность различий между исследуемыми группами p<0,05, 2)** достоверность при Р<0,1; 3) ∆,% изменение показателей по сравнению с исходными значениями. Таблица 4.3.2 - Влияние длительной базисной терапии на функциональное состояние почек у пациентов ХСН женского пола зрелого возраста Показатель исходно через 6 мес. ∆,% Креатинин крови, мкмоль/л 101,3+4,1 103,6 ±4,9 2,3 17,3 -43,6 88,67±5,6* 33,5 Больные с повышенным уровнем 30,7 креатинина, % СКФ, мл/мин/1,73м2 66,4±8,7 Больные с СКФ <60 мл/мин/1,73м2 ,% 3,8 3,8 Пациенты с истощенным ФПР, % 17,3 13,5** -22,9 МАУ, мг/сут 143,3±12,9 110,2±12,02* -23,1 23,1* -45,4 9,6 -44,5 Больные у которых встречалась 42,3 МАУ, % Больные у которых встречалась про- 17,3 теинурия, % Относительная плотность мочи, у. е 1012,8±2,1 1014,5±2,17 0,17 Больных с ОП менее 1018у.е.,% 34,6 23,1 -33,2 ß2-МГ, мг/мл 0,35±0,023 0,29±0,021* -14,7 Больные с ß2-МГ> 0,35мг/мл,% 25 26,9 - Примечание: 1) * - достоверность различий между исследуемыми группами p<0,05; 2)** достоверность различий между исследуемыми группами при р<0,1; 3) ∆,% изменение показателей п сравнению с исходными значениями. 139 При оценке функционального состояния почек к окончанию исследования в группах наблюдались разнонаправленные изменения средних показателей уровня сывороточного креатинина крови. Так, в 1 -й группе мужчин зрелого возраста через 6 месяцев отмечалось снижение уровня сывороточного креатинина на 2,9% (р>0,05) и составило - 107,6±6,3мкмоль/л по сравнению с исходным 110,8±5,4мкмоль/л, а в группе женщин отмечалось увеличение данного показателя на 2,3% (р>0,05) и составило 103,6±6,3мкмоль/л по сравнению с исходным 101,3±4,1мкмоль/л. При этом процент больных с повышенным уровнем сывороточного креатинина (более 115 мкмоль/л для мужчин и более 107 мкмоль/л для женщин) достоверно снижался в обеих группах через 6 месяцев: в группе мужчин с 33,3% до 25% (р˂0,05), в группе женщин с 30,7% до 17,3%(р˂0,05) (таблица 4.3.1, 4.3.2.). Установлено благоприятное влияние проводимой базисной терапии на функциональное состояние клубочкового аппарата почек. Исходно средние значения СКФ в первой группе составил 68,2±9,1 мл/мин/1,73м2 и 66,4±8,7 мл/мин/1,73м2 во второй. Частота встречаемости клинически значимого снижения СКФ менее 60 мл/мин/1,73м2 в группе мужчин была достоверно выше и составила 11,7% vs 3,8% у женщин. Через 6 месяцев только в группе женщин достигнуты достоверные изменения СКФ, где прирост данного показателя составил 33,5% (р˂0,05), а среднее значение СКФ стало 88,67±7,51 мл/мин/1,73м2 (рис 4.3.1.). У мужчин СКФ увеличилась только на 18,4% (р<0,1), среднее значение составило 80,8±6,5 мл/мин/1,73м2. Встречаемость СКФ менее 60 мл/мин/1,73м2 к концу исследования достоверно не изменилась в обеих группах (таб 4.3.1, 4.3.2). ХСН всегда сопровождается дезадаптивными изменениями внутрипочечной гемодинамики: одним из наиболее типичных считают стойкое увеличение почечного сосудистого сопротивления, возникающее за счет спазма преимущественно выносящей (эфферентной) клубочковой артериолы. Исходно в группах выявлены достоверные различия по встречаемости истощенного ФПР: в группе мужчин частота выявления составила 30%, по сравнению со II-й группой -17,3%. 140 % 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 88,7* 66,4 80,8 68,2 мужчины женщины 33,5%, р<0,05 исходно через 6 месяцев Рис. 4.3.1. Динамика изменения скорости клубочковой фильтрации на фоне базисной терапии ХСН у больных зрелого возраста. * - достоверность различий при р˂0,05% в сравнении с исходными показателями. Через 6 месяцев в группе женщин зрелого возраста отмечалась лишь статистическая тенденция к снижению встречаемости истощенного ФПР на 22,9% (р<0,1), в то время как в группе мужчин базисная терапия сопровождалась достоверным уменьшением процента больных с истощенным ФПР на 43,7% (р˂0,05), различия по конечному результату в исследуемых группах не достигли критерия достоверности. Частота встречаемости МАУ среди пациентов зрелого возраста исходно была достоверно более высокой в группе женщин, и составила 42,3% vs 36,6% в группе мужчин. Полученные данные согласуются с ранее проводимыми исследованиями, в которых показана более высокая встречаемость МАУ среди лиц женского пола [104]. Средние значения МАУ в 1-й группе составили 118,7±11,47мг/сут и 143,3±12,91 мг/сутки (р>0,05) во второй (таб. 4.3.1, 4.3.2.). Базисная терапия в течение 6 месяцев ассоциировалась с антипротеинурическим эффектом в обеих группах, достоверно более выраженным в группе женщин: как в снижение средней величины МАУ (на 23,1%, р <0,05 vs 18,9% р>0,05 в группе мужчин), так и в уменьшении количества пациентов с МАУ на 45,4% р <0,05 у женщин vs 22,6% р>0,05 в группе мужчин) Рис 4.2.2 Прежде всего антипротеиинурический эффект в обеих группах, по видимому обусловлен приемом иАПФ и сартанов, благодаря их воздействию на почеч- 141 ную гемодинамику (уменьшение внутриклубочковой гипертен- зии/гиперфильтрации) и ряду других механизмов, которые предотвращают повреждение клубочков, снижают альбуминурию, замедляя тем самым прогрессирование ХБП [354]. % 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 42,3 36,6 28,3 23,1* мужчины женщины -45,4%, р<0,05 исходно через 6 месяцев Рис 4.3.2. Динамика частоты встречаемости микроальбуминурии на фоне базисной терапии ХСН у больных зрелого возраста. * - достоверность различий при р˂0,05% в сравнении с исходными показателями. Наряду с фильтрационной функцией почек при ХСН практически всегда неблагоприятным образом изменяется и функция канальцевого аппарата. Уровень ß-2 МГ мочи исходно был незначительно повышен в обеих группах и составил 0,37±0,021 мг/мл в I-й группе и 0,35±0,023 мг/мл во второй (таблица 4.3.1, 4.3.2.), достоверных различий между исходными данными не выявлено, к окончанию исследования через 6 месяцев данный показатель достоверно снизился в обеих группах на 18,9% и 14,7 % соответственно в I-й и во II-й группе. Результаты проведенного исследования выявили ряд гендерных особенностей по влиянию 6-ти месячной базисной терапии ХСН у мужчин и женщин зрелого возраста на функциональное состояние почек. У мужчин зрелого возраста достоверно уменьшился процент больных с повышенным уровнем креатинина крови. Как у мужчин, так и у женщин зрелого возраста отмечалось улучшение фильтрационной функции почек (увеличение СКФ), обусловленное ростом клиренса креатинина с исходно сниженной СКФ, однако статистически значимые из- 142 менения были зарегистрированы только в группе женщин зрелого возраста. Прием препаратов базисной терапии в течение 6 месяцев способствовал улучшению внутриклубочковой гемодинамики у мужчин зрелого возраста, о чем свидетельствует достоверное уменьшение процента больных с истощенным ФПР. К завершению исследования канальцевая функция почек улучшалась у пациентов обеих групп: отмечено достоверное снижение средних значений МАУ, уменьшение количества больных с выявляемой МАУ отмечены только в группе женщин зрелого возраста. Уровень ß2 –МГ мочи статистически значимо снизился в как в группе мужчин, так и женщин зрелого возраста. Таким образом, проводимая 6-ти месячная базисная терапия ХСН ассоциирована с достоверным нефропротективным действием, более выраженным в группе женщин зрелого возраста. Прием базисной терапии в течение 6 месяцев у пациентов с ХСН зрелого возраста, как у мужчин, так и у женщин не отразился на формироваиии кардиоренальных взаимоотношений через полгода, по структуре и силе связи остались прежними. 4.4. Динамика липидного, углеводного обменов, уровня мочевой кислоты, инсулнорезитености на фоне базисной терапии ХСН у пациентов зрелого возраста. В литературе встречаются разноречивые данные посвященные гендерным особенностям влияния статинов на липидный обмен. Большинство данных полученны при исследовании мужской популяции, которые экстраполировались на пациентов женского пола, также не учитывались такие параметры, как возраст женщины и состояние ее репродуктивной системы. Целью настоящего исследования явилась оценка метаболических показателей в течении 6-ти месячной базисной терапии ХСН у мужчин и женщин с ХСН зрелого возраста. Исходно показатели липидного обмена в группе женщин зрелого возраста достоверно отличались по уровню общего холестерина, ЛПВП и ИА от таковых у мужчин (р<0,05) (табл. 4.4.1). На фоне проводимой терапии в обеих группах отмечалась положительная 143 динамика со стороны липидного обмена (табл. 4.4.1): в группе мужчин было выявлено уменьшение уровня общего холестерина на 13,7%(р<0,05) vs 2,1% (р>0,05) в группе женщин, а также было отмечено увеличение содержание ЛПВП в I-й группе на 12,2%, (р<0,1). Уровень ЛПНП через 6 месяцев терапии также снижался на 8,3% в Iй(р>0,05) и на 0,9% (р>0,05) во II-й группах, что повлекло за собой и уменьшение ИА в обеих группах на 17,7% у мужчин (р<0,05) и 1,5% (р>0,05) у женщин. Так в работе В.В. Скибицкого и соавт. (2014г) также были получены более лучшие результаты по влиянию статинов на липидный спектр у мужчин. Уровень триглицеридов крови снижался недостоверно в обеих группах (табл.4.4.1), однако снижение уровня ТГ крови у женщин манифестировалось появлением прямой сильной корреляционной взаимосвязи со снижением ИММ ЛЖ(r= 0,74; р<0,05). В ходе исследования были установлены множество высокодостоверных корреляционных связей между показателями липидного обмена и структурно функциональными параметрами сердца, почек, ВРС. В I-й группе между ОХ и ТЗСЛЖ (r= - 0,31); ЛПВП и КДР (r= - 0,28; р<0,05), SDNN (r= - 0,4; р<0,05), CV (r= - 0,37; р<0,05); ИА и ДД (r= - 0,26; р<0,05), SDNN (r= - 0,4; р<0,05), CV r= - 0,36, р<0,05), TP, r=0,33 р<0,05), ТГ и МК (r=0,39; р<0,05), САД (r=0,29; р<0,05), ДАД (r= 0,5; р<0,05), ДД (r=0,29; р<0,05), глюкозa (r=0,39;р <0,05), СКФ (r= - 0,36; р<0,05), SI (r=0,36р<0,05). Во II-й группе ОХ коррелировал с уровнем глюкозы, HF (r=0,28; r= -0,45); ЛПВП и типами ремоделирования, ИММЛЖ, VLF (r=0,3; r=-0,42; r=0,34 р<0,05); ИА и ИМТ(r=0,31; р<0,05), ИММЛЖ (r=0,31 р<0,05); ТГ и показателями вариабельности ритма сердца (SDNN, SI, LF/HF) (r= - 0,36; r=0,33; r= - 0,41, р<0,05). Уровень глюкозы в обеих группах практически не изменился на фоне проводимой терапии и не превышал нормальных значений (табл. 4.4.1). При оценки ИР у пациентов был использован расчетный метаболический индекс с использование показателей углеводного и липидного обменов. Так исходно МИ превышал нормальные показатели в исследуемых группах, и был достоверно более высоким у мужчин (9,1 у. ед), по сравнению с женщинами (7,5 у. ед), что может быть объяснено протективными свойствами эстрогенов в отноше- 144 нии липидного и углеводного обменов у менструируюих женщин. При оценке МИ через 6 месяцев базисной терапии было выявлено достоверное уменьшение показателя в группе мужчин (Таблица 4.4.1). Встречаемость МИ> 7 у мужчин исходно составляла 68% vs 50% у женщин (р<0,1), однако на фоне базисной терапии у мужчин отмечалось снижение данного показателя на 12,1%, а у женщин наоборот увеличивалась встречаемость МИ > 7 Ед на 23%. В ходе нашего исследования были получены разнонаправленные изменения уровня мочевой кислоты в крови. Исходно в I-й и II-й группа уровень МК крови не превышал норму и составил 401±17,3 мкмоль/л vs 330±31,1мкмоль/мл. Через 6 месяцев терапии уровень МК в крови у мужчин увеличился на 3,6% (р>0,05), тогда как в группе женщин отмечалось уменьшения показателя на 8,3 % (р>0,05)., различия не достигли критерия достоверности. Однако при изучении частоты встречаемости ГУ было выявлено следующее: у мужчин исходно ГУ встречалась в 51,7% случаев vs 21,1% у женщин (р<0,05); через 6 месяцев терапии в I-й группе частота увеличилась до 53,3%, в то время как во II-й уменьшилась до 19,2%, различия между группами достоверны. Таким образом, применение базисной терапии ХСН в течение 6 месяцев после перенесенного инфаркта миокарда сопровождается положительным влияние на ряд метаболических показателей, характеризующих липидный обмен, проявления инсулинорезистентности у пациентов обоего пола зрелого возраста. 145 Таблица 4.4.1 -Влияние длительной базисной терапии на биохимические показатели крови у пациентов ХСН зрелого возраста мужского пола и женского пола Показатель I группа I-я группа исходно через 6 месяцев ∆,% II группа II-я гр. через 6 ∆,% исходно месяцев Глюкоза, ммоль/л 5,3±0,45 5,4±0,49 1,8 5,2±0,49 5,3±0,67 1,9 Мочевая кислота, мкмоль/л 401±17,3 419,7±10,8 3,6 330±31,1 302,5±12,1 -8,3 5,1±0,3 4,4±0,32 -13,7 4,8±0,251 4,7±0,29 -2,1 Триглицериды, ммоль/л 1,62±0,12 1,53±0,17 -5,5 1,99±0,22 1,82±0,19 -8,5 ХС ЛПВП, ммоль/л 0,98±0,03 1,1±0,04 12,2 1,19±0,081 1,12±0,03 -5,8 ХС ЛПНП, ммоль/л 3,6±0,3 3,3±0,49 -8,3 3,12±0,13 3,09±0,13 -0,9 ИА, у.е 3,89±0,18 3,2±0,172 -17,7 3,2±0,11 3,15±0,16 -1,5 МИ у.е. 9,1±3,2 8,28±2,72 -9 7,5±2,51 7,17±2,13 -4,4 МИ более 7, абс. числа /% 41/68 36/60 -12,1 26/50 32/61,5 23 МИ менее 7 абс. числа /% 19 /32 36/40 25 26/50 20/38,5 -23 Холестерин, ммоль/л Примечание: 1 - достоверность различий между исходными данными I-й и II-й групп p<0,05; 2 - достоверность различий между исходными данными и через 6 месяцев в I групе, при p<0,05; ∆,% изменение показателей по сравнению с исходными значениями. МИ- метаболический индекс, ИА- индекс атерогенности 146 4.5. Динамика качества жизни пациентов фоне базисной терапии ХСН. Низкий уровень КЖ при ХСН связывают не только с ограничивающим влиянием симптомов ХСН, но и неопределенностью жизненных перспектив после постановки диагноза ХСН. КЖ больных определяется целым рядом факторов, как клинических, так и психосоциальных, имеющих различные приоритеты. Таким образом, накопленные к настоящему времени данные свидетельствуют о том, что КЖ - важный, самостоятельный показатель состояния больного, а его динамика в ходе лечения на амбулаторно-поликлиническом этапе может иметь не меньшее, а иногда и большее значение, чем обычно оцениваемые клинические параметры. Анализ КЖ больных ХСН является определяющим критерием совокупной оценки состояния пациентов с ХСН и эффекта проводимой терапии. В доступной литературе имеются единичные сообщения о влиянии базисной терапии на КЖ у больных ХСН [143,185]. Прием базисной терапии в обеих группах у пациентов с ХСН сопровождался уменьшением тяжести симптомов сердечной недостаточности, и как следствие, улучшением качества жизни. Исходный балл качества жизни, рассчитанный по Миннесотскому опросснику составил в I-й группе 36,01±4,07, во II-й– 43,2±3,7балла, различия между группами не достигли критерия достоверности. После 6 месяцев базисной терапии абсолютные значения уменьшились до 31,1±2,2 и 36,1±2,1баллов, соответственно (р=0,04). Улучшение качества жизни в обеих группах было связано с изменением толерантности к физической нагрузке. Лучшая динамика прослеживалась в группе женщин, где КЖ повысилось к концу наблюдения на 16,4%, а в I-й группе лишь на 5,4% (таб 4.5.1). Улучшение качества жизни по данным Минесотсткого опросника у мужчин отмечалось за счет изменения ответов на вопросы, отражающие тяжесть ХСН (отеки голеней и стоп, чувство нехватки воздуха, необходимость отдыхать днем, ограничения в повседневной трудовой деятельности и тд). Проведенный корреляционный анализ у пациентов с ХСН зрелого возраста выявил наличие высокодостоверных связей между КЖ по данным Миннесотского 147 опросника и показателями ВРС (SDNN, LF%, HF%, SI) r= -0,34 , r= -0,24, r= -0,31 , r= 0,31 в I-й группе и r=-0,84 , r= -0,72, r= -0,3, r=0,29 во второй р<0,05 соотвесственно. Исходно показатели жизни по данным Сиэтловского опросника достоверно различались. В группе женщин отмечались худшие показатели, в основном обусловленные большей потребностью в нитратах (таблица 4.5.1). Базисная терапия в течении 6 месяцев наблюдения способствовала к улучшению качества жизни в обеих группах. Средний балл согласно Сиэтловскому опроснику через 6 месяцев терапии увеличился на 6,6%, составив 78,2 балла у мужчин (р<0,05), и на 18,3% у женщин, составив 79,2 балла (р<0,05), различия между группами по конечному результату не достигли критериев достоверности. Обращает на себя внимание, что в обеих группах отмечалось статистически значимое уменьшение количества приступов стенокардии в неделю и потребности в нитроглицерине, к окончанию исследования эти показатели снизились на 40%, 45,2% в I-й группе и на 48% и 27,1% в второй соответственно. Проведенный корреляционный анализ, как сходно, так и через 6 месяцев базисной терапии также выявил множество связей между качеством жизни по данным Сиэтоловского опросника и ТШХ (r= 0,42;р<0,05), ФК (r= -0,34; <0,05), ФВ (r= 0,4; р<0,05), КСР (r= -0,42; р<0,05), КДР (r=-0,41; р<0,05), МЖП (r= -0,31; р <0,05), SDNN (r= 0,6; р<0,05), HF (r=-0,31; р<0,05), SI (r= 0,31; р<0,05), в I-й группе, и во второй группе r= 0,28 р<0,05, r= -0,36, р<0,05 r= 0,2; р<0,05 , r= -0,32; р<0,05, r=--0,39; р<0,05, r= -0,32; р<0,05, r= 0,2; р<0,05 , r=-0,49 р<0,05; r= 0,51 р<0,05, соответственно. Таким образом, по данным Сиэтловского опросника базисная терапия у пациентов с ХСН зрелого возраста сопровождается достоверным улучшением КЖ как у мужчин, так и у женщин зрелого возраста, что проявляется уменьшением количества приступов стенокардии в неделю и потребности в нитратах. В то время как, КЖ оцениваемое по данным Минесотского опросника достоверно улучшалось только в группе женщин зрелого возраста. 148 Таблица 4.5.1 - Динамика показателей качества жизни у пациентов зрелого возраста через 6 месяцев базисной терапии. Показатели Миннесотский опросник КЖ I-я группа I-я группа че- Исходно рез 6 месяцев ∆% II-я группа Исходно II-я гр. через 6 ∆% месяцев 36,01±4,07 31,1±2,2 -5,4 43,2±3,7 36,1±2,13 -16,4 73,3±3,1 78,2±2,32 6,6 66,9±3,5 79,2±2,43 18,3 4,74±0,59 2,8±0,42 -40 5,68±0,21 2,9±0,233 -48 3,87±0,59 2,12±0,392 -45,2 3,68±0,2 2,68±0,313 -27,1 5,27±1,57 3,57±0,8 -32,2 5,36±1,28 3,84±1,07 -28,3 больных с ХСН, балл Сиэтлский опросник КЖ со стенокардией, балл Количество приступов стенокардии в неделю Количество таблеток нитроглицерина в неделю Средние значение ШОКС, баллы Примечание:1- достоверность различий между исходными данными I и II групп, при р˂0,05; 2 - достоверность различий между исходными данными и через 6 месяцев в I группе, при p<0,05;3 - достоверность различий между исходными данными и через 6 месяцев во II группе, при p<0,05; ∆,% изменение показателей по сравнению с исходными значениями. 149 ГЛАВА 5 Обсуждение результатов собственных исследований В предыдущих главах отражены результаты исследования, проведено краткое их обсуждение. Данная глава посвещана суммарной оценке полученных данных, выявленных закономерностей. Для решения поставленных задач проведено исследование, в которое было включено 332 пациента (168 мужчин и 164 женщины), в возрасте от 45 до 90 лет. В зависимости от пола и возраста пациенты были разделены 6 групп: 1-я группа 60 мужчин зрелого возраста, средний возраст 54,8±3,2 лет, и 2-я группа 52 женщины зрелого возраста, средний возраст 55,8±3,9 лет, 3-я группа 52 мужчин, пожилого возраста - 68,2±2,9 лет, и 4-я группа 56 женщин пожилого возраста - 68,5±3,19 лет; 5-я группа – мужчины старческого возраста – средний возраст 77,1±2,38 лет, 6-я группа 56 женщин старческого возраста – 81±3,02 года. Исследование было проведено в два этапа. На I этапе изучались клинические отличия, особенности функционального состояния почек, структурно - функциональных параметров сердца, а также формирования кардиоренальных взаимоотношений, качества жизни у пациентов с ХСН в гендерном и возрастном аспекте. В последнее время в литературе активно обсуждаются вопросы лечения больных с ХСН, выявление особенностей течения заболевания, поскольку ХСН представляет собой ведущую проблему современной медицины, являясь одной из главных причин смертности у лиц разных возрастов и инвалидизации у лиц трудоспособного возраста [107]. Однако до настоящего времени, несмотря на имеющуюся доказательную базу использования препаратов базисной терапии ХСН, недостаточно изучены гендерные аспекты их эффективности. Поэтому, на II этапе 150 изучались особенности влияния препаратов базисной терапии у мужчин и женщин с ХСН зрелого возраста на клиническое течение СН, на функциональное состояние почек, структурно-функциональные параметры сердца, вариабельность сердечного ритма, кардиоренальные взаимоотноения и качество жизни, различные виды метаболического обмена. По результатам первого этапа исследования были отмечены как гендерные, так и возрастные особенности течения ХСН ишемической этиологии в исследуемых группах. Отмечено, что с возрастом в старших возрастных группах отмечается увеличение больных с повторными инфарктами, у женщин зависимость носит линейный характер, в отличие от мужчин. В зрелом возрасте повторные инфаркты чаще встречаются у мужчин (26,6%); в то время как у женщин (21,2%) отмечается меньший процент повторных инфарктов, что может быть обусловлено кардиопротективным действием половых гормонов у женщин этого возраста [76,123]. В пожилом возрасте у женщин повторный ИМ встречается в 28,6% случаев vs 21,5% у мужчин (р>0,05), а в старческом возрасте - процент повторных ИМ уравнивается. Обращает на себя внимание, что у женщин в пожилом и старческом возрасте количество повторных инфарктов достоверно увеличивается с 28,6% до 37,5% (р<0,05), что может быть связано с одной стороны с высокой частотой встречаемости АГ у женщин этих возрастных групп. С другой, с возрастным угасанием функционирования яичников. По данным отечественных эпидемиологических исследований [153] распространенность АГ составляет 35,4% среди мужчин и 40,6% среди женщин. По результатам нашего исследования разница в проценте выявления АГ между мужчинами и женщинами оказалась более существенной. Независимо от возраста частота встречаемости АГ достоверно превалировала среди женщин, достигая 100% в старческом возрасте. Подобные результаты получены и в других отечественных исследованиях [160]. Рост частоты выявления АГ с возрастом в женской популяции обусловлен неблагоприятным влиянием недостатка женских половых гормонов у женщин в период постменопаузы [155,47]. Кроме того, другой причиной увеличения распространенности АГ у мужчин и женщин с увелинием возраста является снижение растяжимости аорты 151 и артерий, что, в свою очередь, связано с процессом старения (потеря эластичности волокон стенки артерий и отложение в ней коллагена, эластина, глюкозаминогликанов и кальция). Многие гистологические изменения в стенке сосудов, связанные с возрастом, схожи с атеросклеротическими изменениями [41]. Следует отметить, что в проведенном нами исследовании у больных с ХСН I-III ФК выявлен большой процент встречаемости ожирения среди женщин, особенно зрелого и пожилого возраста по сравнению с мужчинами. В последние годы отмечается постоянное увеличение числа лиц с избыточной массой тела, особенно среди трудоспособного населения [73]. Независимо от возраста у женщин ожирение встречается достоверно чаще в 50%, 62,5%, 28,6% соответственно в зрелом, пожилом и старческом возрасте, по сравнению с мужчинами 33,3%, 25%, 14,3% соответственно, различия между группами достоверны. Более того, с возрастом у мужчин прослеживается тенденция к снижение ожирения с 33,3% в зрелом до 14,3% в старческом (р=0,1), это может быть объяснено особенностями характера питания пациентов зрелого возраста [118]. У женщин высокая частота ожирения в зрелом и пожилом возрасте может быть объяснена особенностями гормональной перестройки организма в перименопаузе[33]. В старческом возрасте у женщин процент встречаемости ожирение снижается до 28,6%, что может быть обусловлено развитием старческой астении [49]. Все пациенты, включенные в исследование, имели клинические проявления сердечной недостаточности разной степени выраженности, при этом средние значения ФК ХСН в сравниваемых группах были одинаковыми, что нашло отражение и в средних баллах по ШОКС и ТШХ. Однако, несмотря на одинаковый ФК ХСН в исследуемых группах следует отметить, что повышенный ИМТ >24,9 кг/м 2 у женщин зрелого возраста достоверно коррелировал с тяжестью ХСН. Оценка степени тяжести ХСН по уровню NT-proBNP продемонстрировала, что с возрастом отмечается рост показателей NT-proBNP независимо от пола, при этом уровень Nt-proBNP коррелировал с частотой встречаемости ДД, как у мужчин, так и у женщин зрелого возраста, однако достоверные различия выявлены только в гуппе женщин зрелого возраста. 152 По данным ЭХОКГ средний показатель ФВ был снижен во всех группах. В то же время у мужчин пожилого и старческого возраста статистически значимо увеличивается распространенность систолической дисфункции сердца: с 53,2% в зрелом, 71,2% в пожилом до 78,6% старческом возрасте. У женщин с возрастом также увеличивается частота ФВ менее 45%, однако полученные различия имели статистически незначимый характер (с 21,2% в зрелом ворасте до 34% в пожилом и 42.9% в старческом возрасте). Диастолическая дисфункция была выявлена у обследуемых пациентов с ХСН во всех исследуемых группах. Статистически значимые гендерные различия были отмечены в 1-й и 2-й группах (55% vs 75% встречаемость ДД в группе мужчин и женщин зрелого возраста соответственно). С возрастом отмечался достоверный рост числа пациентов с ДД, как в группе мужчин (с 55% в зрелом возрасте до 89,3% в старческом возрасте), так и в группе женщин (с 75% в зрелом возрасте до 96,4% в старческом возрасте). При оценке частоты встречаемости различных стадий ДД были выявлены достоверные гендерные различия у пациентов зрелого и старческого возраста (ДД по типу нарушения релаксации встречалось у 54,5% мужчин зрелого и 69,3% женщин зрелого возраста (р<0,05) и 52% и 64, 8% мужчин и женщин старческого возраста соответственно). По результатам нашего исследования было выявлено достоверное преобладание частоты встречаемости ДД среди женщин всех возрастов по сравнению с мужчинами. Кроме того, следует отметить, что при проведении корреляционного анализа только у женщин встречались достоверные корреляционные связи между уровнем Nt-proBNP и частотой встречаемости диастолической дисфункции (в зрелом возрасте r=0,4; p<0,05, в пожилом возрасте r=0,36; p<0,05, в старческом возрасте r=0,45; p<0,05). Нами установлено, что уровень NT-proBNP коррелирует не только с показателями с систолической функции сердца, но и диастолическоой функцией. Полученные результаты согласуются с ранее полученными данными [138,146], которые считают, что уровень МНУП более сильно отражает именно диастолические нарушения сердца. 153 В нашей работе были отмечены гендерные особенности формирования корреляционных взаимосвязей между частотой встречаемости ДД и показателями функционального состояния почек. В группах зрелых и пожилых мужчин взаимосвязей не было обнаружено, в старческом возрасте обнаружена корреляционная связь слабой силы между частотой встречаемости ДД и синением СКФ (r= 0,36; р<0,05), во 2-й группе женщин зрелого возраста была выявлена подобная связь между частотой выявления ДД и снижением СКФ (r=0,45; р<0,05), МАУ (r=0,45; р<0,05), в группе пожилых женщин ДД и МАУ ( r= 0,3; р<0,05), в группе женщин старческого возраста связи между ДД и СКФ (r=0,4; р<0,05), МАУ( r= 0,33 р<0,05). При оценке частоты встречаемости ГЛЖ в исследуемых группах выявлены следующие возрастные и гендерные различия: у женщин ГЛЖ встречается одинаково часто в пожилом (92,8%) и старческом возрастах (92,8%), по сравнению с женщинами зрелого возраста (78,8%), различия между группами статистически достоверны. Обращает на себя внимание то, что независимо от возраста ГЛЖ достоверно чаще встречалась у женщин. Больший процент встречаемости ГЛЖ среди женщин независимо от возраста, по - видимому, обусловлен высоким процентом распространённости АГ и ожирения у них [325, 62] По мнению Sharma A.M.(2001) [320] ожирение играет независимую роль в происхождении ГЛЖ, даже в отсутствии наличия артериальной гипертензии. Дополнительный негативный вклад в формирование ремоделирования ЛЖ могут вносить инсулинорезистентность, которая оказывает стимулирующий эффект по отношению к кардиомиоцитам и способствует росту фибробластов и формированию ГЛЖ и ремоделированию миокарда [245], что нашло подтверждение в проведенном нами исследовании, где показатель инсулинорезистентности – МИ коррелировал с показателем ИММЛЖ у пациентов зрелого, пожилого возраста, как у мужчин, так и у женщин (в 1-й группе r=-0,27; p<0,05, во 2-й r=- 0,2 p<0,05, в 3-й r= -0,33; p<0,05). Следует отметить, что нарастание ИММЛЖ во всех группах сопровождалось формирование статистически значимых кардиоренальных взаимоотношений и появлением достоверных связей между уровнем β2 –МГ мочи и 154 ИММЛЖ, как у мужчин, так и женщин всех возрастов (в 1-й r=0,63 (р<0,05), во 2й r=0,32, (р<0,05), в 3-й r=0,28 (р<0,05), 4-й r=0,32 (р<0,05),в 6 –й r=0,32 (р<0,05)), степенью снижения СКФ (во 2-й r=0,35 (р<0,05), в 3-й - r=0,37 (р<0,05), в 4-й r=0,4 (р<0,05), 5-й r= -0,54 (р<0,05) и повышением МАУ (во –й r=0,45 (р<0,05), 4й r=0,42 (р<0,05), 5-й r=0,28 (р<0,05)). Процесс формирования ГЛЖ сопровождался ремоделированием ЛЖ. Неблагоприятные типы ремоделирования (КГ ЛЖ и ЭГ ЛЖ) были выявлены во всех исследуемых группах. Следует отметить, что у женщин независимо от возраста был увеличен процент встречаемости ЭГ ЛЖ по сравнению с мужчинами (65,4%, 50%, 37,5% у женщин vs 51,7%, 48%, 30, 3% у мужчин зрелого, пожилого и старческого возраста соответственно). Что также может быть связано с высоким процентом выявляемости ожирения у женщин. Независимый эффект ожирения на сердечно–сосудистую систему объясняется его влиянием на функцию и строение миокарда, повышением сердечного выброса, развитием дистрофических нарушений, появлением застойной сердечной недостаточности [320]. С возрастом у женщин достоверно растет процент встречаемости пациенток с КГ ЛЖ от 19,2% в зрелом до 41,1% в старческом возрасте. Полученные результаты согласуются с данными National Heart Failure Project (2002), где отмеченные различия объясняются с позиции высокой частоты встречаемости ДД в группах больных с КГ ЛЖ. Отмеченные изменения могут быть обусловлены также особенностями структурной перестройки сердца у женщин в периоды пери- и постменопаузы [112]. У больных ИБС концентрическая гипертрофия связана с большим риском развития сердечной смерти, чем у лиц с нормальной геометрией. Установлено, что риск смерти больных с концентрической гипертрофией ГЛЖ выше, чем при эксцентрической или нормальной геометрии [232]. Обращает на себя внимание достоверно более высокая частота встречаемости суммарного количества неблагоприятных типов ремоделирования ЛЖ (ЭГ ЛЖ + КГ ЛЖ) у женщин зрелого и пожилого возраста (84,6 % и 89,3% соответственно) vs 70% и 73% у мужчин соответствующих групп. 155 Отмечены гендерные различия между формированием кардиоренальных взаимоотношений - степенью повышения МАУ и частотой встречаемости неблагоприяных типов ремоделирования ЛЖ: ЭГ ЛЖ у мужчин в зрелом возрасте r=0,45 (р<0,05) и КГ ЛЖ в зрелом r=0,61 (р<0,05), пожилом r=0,51 (р<0,05),и старческом возрасте r=0,41 (р<0,05). Следует отметить важную роль симпатической дисрегуляции в формировании структурно - функционального состояния сердца [335]. Повышенная симпатическая активность, играет важную роль в процессах гипертрофии и патологического ремоделирования миокарда. Установлено, что ангиотензин II оказывает атерогенное действие, стимулируя миграцию макрофагов, и нейтрофильных грунулоцитов в сосудистую стенку, повышая окисление ХС и ЛПНП, что в свою очередь ведет к развитию эндотелиальной дисфункции с нарушением высвобождения NO и активацией мощного вазоконстрикторного агента эндотелина 1, играющего важную роль в структурном ремоделировании сердца и сосудов. Вегетативная дисфункция играет важную роль в патогенезе ХСН [82,46,68, 84]. У больных ХСН показатели вариабельности сердечного снижены [84]. Более того, с возрастом, даже у здоровых пациентов происходит их дальнейшее снижение. При старении рефлекторные влияния на сердечно - сосудистую систему ослабляются, возникает дезинтеграция различных уровней вегетативной регуляции сердечной деятельности, что сопровождается ослаблением симпатических нервных влияний на сердечно-сосудистую систему и повышением чувствительности к катехоламинам. Дополнительный вклад в формировании кардиальной симпатической дисфункции оказывают гормональные перестройки организма. Так, изменение гормонального статуса у женщин в перименопаузе сопровождается гиперактивностью симпатической нервной системы и повышением возбудимости гипоталамо-гипофизарных структур с нарушением центральной и периферической регуляции сосудистого тонуса [105]. По данным проведенного нами исследования у пациентов пожилого возраста, как женского, так и мужского пола отмечено снижение SDNN и увеличение количества больных с SDNN < 50мс, как в покое, так и при проведении АОП, что 156 имеет прогностически неблагоприятное значение для этой категории пациентов и ассоциируется с повышенной смертностью от сердечно - сосудистых событий [ 3]. У пациентов с ХСН в пожилом и старческом возрасте отмечается уменьшение суммарной мощности спектра, что свидетельствует о выраженном напряжении регуляторных систем и прогнозирует большое процент сердечно - сосудистых осложнений [82,84]. При оценке типов вегетативного баланса у мужчин и женщин зрелого возраста выявлено, что в обеих группах достаточно часто встречалась симпатикотония и гиперсимпатикотония- 36,7%, 26,7% в 1-й vs 40,4% и 30,8% во 2-й группах соответственно (р>0,05). С возрастом у мужчин увеличивается процент встречаемости гиперсимпатикотонии с 27,6% в зрелом возрасте, до 53,9% у пожилых пациентов и 57,2% в старческом возрасте (р<0,05). У женщин отмечалась подобная тенденция: выявляемость гиперсимпатикотонии в группе пациенток старческого и пожилого возрастов составила 58,9% и 57,2% vs 32% женщин зрелого возраста (р˂0,05). В нашем исследовании у пациентов ХСН разных возрастов, было установлено множество достоверных корреляционных взаимосвязей между показателями ВСР и снижением функции почек: уровнем суточной альбуминурии и SDNN, СКФ и ТР, а также маркерами симпатических (LF) и гуморально-метаболических (VLF) механизмов регуляции (так в 1-й группе СКФ коррелировал с LF (r=0,37; p<0,05), IC (r= - 0,39; p<0,05), LF/HF (r= -0,34; p<0,05), во второй группе между СКФ и LF (r=0,38 p<0,05), SDNN (r=0,32 p<0,05), ТР (r=0,32; p<0,05); в 3-й группе МАУ и VLF (r= - 0,31; p<0,05), относительная плотность мочи и LF (r=0,34; p<0,05), 5-й группе креатинин крови и SDNN (r= 0,33; p<0,05), CV (r= 0,36; p<0,05), СI (r=-0,27; p<0,05), ТР (r= 0,36; p<0,05), СКФ и VLF (r= 0,26 p<0,05), 6-й группе креатинин крови и ТР (r= 0,34; p<0,05), МАУ и SDNN (r= 0,4; p<0,05), CV (r= 0,56; p<0,05), SI( r=-0.47; p<0,05), относительная плотность мочи и VLF (r=0,36; p<0,05), LF (r= -0,38; p<0,05), ). Установленные взаимосвязи у пациентов с ХСН различных возрастов подтверждают наличие тесных кардиордиоренальных взаимоотношений между со- 157 стоянием симптической и парасимпатической регуляции сердечной деятельности и функциональным состоянием почек, а также их гендерными особенностями. Оценка функционального состояния почек продемонстрировала, что у пациентов с ХСН пожилого возраста более высокий процент встречаемости больных с повышенным уровнем креатинина крови, как у мужчин, так и у женщин (48,1% у пожилых мужчин vs 44,1% пожилых женщин). Средние значения СКФ, рассчитанной по формуле MDRD были снижены во всех группах, достоверных гендерных и возрастных различий между группами выявлено не было. Однако, частота встречаемости клинически значимого снижения СКФ <60 мл/мин/1,73м2 имела гендерные различия: у мужчин зрелого и пожилого возраста достоверно чаще встречалось клинически значимое снижение СКФ <60 мл/мин/1,73м2 (11,7%, 61,5% в зрелом и пожилом возрасте соответственно) по сравнению с женщинами (3,8% и 30,3 %) соответствующего возраста. В группе старческого возраста достоверно чаще клинически значимое снижение СКФ было отмечено в группе женщин – 87,5% vs 71,4% у мужчин. Оценка распределения больных с различной величиной СКФ в зависимости от ФК ХСН, выявила, что как у мужчин, так и женщин пожилого возраста с утяжелением ХСН увеличивается и количество пациентов со сниженной СКФ: в 3-й группе с I ФК ХСН 25,3% имели значимое снижение СКФ <60 мл/мин/1,73м2 , среди II ФК – 52,3%, среди III ФК – 78,2%, а в гурппе женщин пожилого возраста составили 37,5%, 47,6% и 85,2% соответственно I , II и III ФК. Концентрационная способность почек, оцениваемая по относительной плотности утренней порции мочи была статистически незначимо снижена во всех исследуемых группах. При оценке истощенного ФПР с возрастом отмечается статистически значимое увеличение встречаемости данного показателя, как у мужчин ( с 30 % в зрелом возрасте до 38,4% в пожилом и 42,8% в старческом возрасте), так и у женщин ( с 17,3% в зрелом возрасте до 42,8% в пожилом и 53,5% в старческом возрасте). Увеличение частоты встречаемости истощенного ФПР у пациентов старших возрастных групп может быть обусловлено возрастным снижением ко- 158 личества функционирующих нефронов, а также может свидетельствовать о гиперфильтрации оставшихся функционирующих нефронов [151]. Уровень ß2МГ был повышен во всех группах пациентов с ХСН и составил 0,37±0,021мл в 1-й группе, 0,35±0,023мг/л во 2-й группе, 0,65±0,032мг\л в 3-й группе, 0,57 ±0,03 мг/л в 4-й группе, 0,78±0,04 мг/л в 5-й группе и 0,61±0,08мг/л в 6-й группе. С возрастом отмечается увеличение средних значений ß2МГ как у мужчин, так и женщин. При этом сохраняются достоверные гендерные различия в сторону более высоких показателей у мужчин пожилого и старческого возраста. Процент выявления ß2МГ>0,3мг/л был достоверно выше в группе мужчин зрелого, пожилого и старческого возраста (48,3%, 63,5 и 69,6% vs 25%, 46,4 и 50% у женщин соответствующих возрастов). Частота встречаемости микроальбуминурии (МАУ) среди пациентов зрелого возраста была достоверно более высокой в группе женщин, и составила 42,3% vs 36,6% в группе мужчин. Кроме того, встречаемость МАУ у женщин пожилого и зрелого возраста была достоверно выше по сравнению с мужчинами соответствующих возрастов. Обращает на себя внимание, что по мере возрастания экскреции белка с мочой достоверно увеличивается частота встречаемости КГ ЛЖ у пациентов мужского пола зрелого возраста - с 4% при появлении МАУ, до 71,4% в группе с протеинурией (р<0,05), при этом частота встречаемости ЭГ ЛЖ в этой группе достоверно уменьшается с 96% в группе при выявлении МАУ, до 28,6% в группе с протеинурией (р<0,05). В группе женщин отмечалась обратная динамика: увеличивается частота встречаемости ЭГ ЛЖ с 60,9 % при выявлении МАУ, до 93,3% при появлении протеинурии (р˂0,05). Установлена зависимость между обнаружением МАУ и увеличением ФК ХСН. Так, у 25% пациентов 3-й группы был отмечен I ФК; у 38% - ФК II; при ФК III имели МАУ 43,4%; в 4-й группе пожилых женщин – 12,5%, 33,3% и 59,3% при I, II, и III ФК соответственно. У пациентов пожилого возраста по мере увеличения экскреции АУ с мочой регистрируется более высокий процент выявления неблагоприятных типов ремоделирования: у мужчин также преимущественно КГ ЛЖ, а у женщин ЭГ ЛЖ. Выявлены достоверные корреляционные связи между МАУ и КГ ЛЖ у мужчин 159 (r=0,45, p<0,05); у женщин между МАУ и ЭГЛЖ (r=0,61, p<0,05), СКФ и ЭГЛЖ (r= - 0,31, p<0,05); показателем уровня β2МГ в моче и ИММЛЖ: r=0,63, р<0,05 и r=0,32, р<0,05, соответственно в 3-й и 4-й группах. У пациентов с ХСН старческого возраста установлено, что по мере возрастания экскреции белка с мочой значимо увеличивается частота встречаемости КГ и КР ЛЖ у пациентов мужского пола, в то время как среди женщин преобладает ЭГ ЛЖ (46,1% vs 16,8% у мужчин, р<0,05). Нормальная геометрия ЛЖ не встречалась среди пациентов старческого возраста, у которых выявлялась протеинурия, как у мужчин, так и женщин. У всех пациентов старческого возраста выявлена тенденция к снижению СКФ по мере прогрессирования ФК ХСН: у женщин сильная корреляционная связь (r=0,71, р<0,05) и корреляционная связь средней силы (r=0,45, р<0,05) у мужчин. Проведенный корреляционный анализ выявил тесные взаимоотношения показателей липидного обмена и функционального состояния почек у больных с ХСН во всех возрастных группах как у мужчин, так и у женщин. Как известно, дислипопротеинемия приводит к повреждению эндотелия капилляров клубочков и отложению липидов в мезангиальных клетках, которые связывают и окисляют липопротеины низкой плотности (ЛПНП), что стимулирует пролиферацию мезангия и развитие гломерулосклероза. Помимо этого, фильтрующиеся в клубочках липопротеины, осаждаются в канальцах, индуцируют тубулоинтерстициальные процессы, склероз интерстиция и развитие хронической почечной недостаточности (ХПН) [134]. В группе мужчин обнаружена достоверная обратная связь между уровнем ОХ и СКФ и ТГ и СФК (r=-0,34 p<0,05) и (r=-0,36, p<0,05) соответственно. В группе женщин выявлена прямая связь слабой силы между уровнем ЛПВП и СКФ (r=0,39, p<0,05), слабая обратная зависимость выявлена между уровнем ЛПНП и МАУ (r=-0,29, p<0,05). Наличие инсулинорезистентности само по себе может усугублять проявление ХСН [92]. Cреднии значения МИ в зрелом возрасте статистически значимо различались по сравнению с женщинами и составили 9,1±3,2 усл. ед. у мужчин vs 7,5±2,5 усл. ед. у женщин (р<0,05), а частота встречаемости МИ> 7 усл. ед. - 68% 160 у мужчин vs 50% у женщин (р<0,1), более низкие результаты МИ у женщин зрелого возраста могут быть обусловлены защитным действием эстрогенов [123]. В пожилом и старческом возрасте отмечается нарастание инсулинорезистентности, более выраженное у женщин, по сравнению с мужчинами (10,6±3,07 у.е. и 9,96±3,17 у.е. у женщин пожилого и старческого возраста vs 10,4±3,4у.е. и 6±1,6 у.е. у мужчин пожилого и старческого возраста). Проведенный корреляционный анализ выявил множество связей между показателем инсулинорезистентности не только со структурно-функциональными параметрами сердца, но и с функциональными параметрами почек. Так, у мужчин МИ в 1-й группе коррелировал с креатинином крови (r= 0,3; р<0,05), СКФ (r= 0,3; р<0,05), КСР (r=- 0,3; р<0,05), КДР (r= - 0,3; р<0,05), ИММЛЖ (r= - 0,3; р<0,05), во второй группе МИ коррелировал с КСР (r= - 0,3; р<0,05), ЛП (r= - 0,31; р<0,05), ИММЛЖ (r= - 0,34; р<0,05), ДД (r= 0,3; р<0,05) креатинин крови (r= 0,35; р<0,05), МАУ (r= - 0,4; р<0,05); в 3-й группе МИ коррелировал с сниженной СКФ (r= 0,63; р<0,05), МАУ (r= 0,3; р<0,05), ЛП (r=0,38; р<0,05), КДР (r= - 0,3; р<0,05), МЖП (r= 0,3; р<0,05), ИММЛЖ (r= - 0,33; р<0,05), ФВ (r= - 0,33; р<0,05), а в 4-й группе с КСР (r= - 0,36; р<0,05), МЖП (r= 0,38; р<0,05), ДД (r= - 0,35; р<0,05); в 5-й группе с ФПР (r=- 0,3; р<0,05), относительной плотностью утренней порции мочи (r= 0,3; р<0,05), КСР (r=-0,33; р<0,05), КДР (r= - 0,36; р<0,05), ТЗСЛЖ (r= 0,3; р<0,05), МК (r= 0,3; р<0,05), а также показателями качества жизни: Сиэтловским опросником (r= 0,33; р<0,05), Миннесотским опросником (r= 0,34; р<0,05), в 6-й группе МИ коррелировал с КСР (r= - 0,4; р<0,05), КДР (r= 0,3; р<0,05), ДД (r= - 0,35; р<0,05), ФВ (r=- 0,35; р<0,05), СКФ (r=-0,39; р<0,05). Одним из важных маркеров сердечно - сосудистого риска [285,286], а на этапе развития сердечной недостаточности (CН), как риск-фактор неблагоприятного прогноза [261, 262,90, 11, 207,250,347] является гиперурикемия. ГУ была обнаружена во всех исследуемых группах, однако только в группах больных ХСН зрелого и пожилого возраста имели место гендерные различия частоты встречаемости ГУ: 51,7% у мужчин vs 21,1% у женщин зрелого возраста (р < 0,1); 73% мужчин vs 46,4% у женщин пожилого возраста (р ˂ 0,05). Обращает на себя вни- 161 мание, что у женщин зрелого возраста, находящихся в менопаузе, уровень МК был достоверно выше и составил 356,3±10,3 мкмоль/л vs 314,5±18,2 мкмоль/л женщинами с сохранной менструальной функцией, что может быть обусловлено состоянием гормонального фона у менструирующих женщин [59,75]. Независимо от возраста степень выраженности ГУ у женщин коррелировала с частотой выявления ДД (r=0,34; р<0,05 во 2-й, r=0,4; р<0,05 в 4-й гр, r=0,3; р<0,05 в 6-й группах). Кроме того, только в группах женщин пожилого и старческого возрастов уровень МК достоверно коррелировал с показателями тяжести ХСН (так в группе пожилых женщин выявлены корреляции ГУ и ФК ХСН (r= - 0,49; р˂0,05), ТШХ (r=-0,43; р˂0,05), Nt-proBNP (r= 0,39; р˂0,05), а у женщин старческого возраста МК и коррелировала с уровнем NP-proBNP (r=0,42; р˂0,05), ФК ХСН (r= -0,45; р<0,05)). Проведенный канонический анализ установил относительный вклад групп показателей, отражающих состояние структурно - функциональных параметров сердца, вариабельности сердечного ритма и функционального состояния почек у пациентов мужского и женского пола зрелого, пожилого и старческого возрастов в формирование особенностей кардиоренальных взаимоотношений. Установлено, что наибольший вклад для пациентов мужского пола независимо от возраста имеют такие показатели как снижение фракции выброса ЛЖ, увеличение размеров КСР и ТЗСЛЖ, снижение SDNN, снижение скорости клубочковой фильтрации и увеличение значений суточной микроальбумиурии. Тогда как для женщин с ХСН независимо от возраста более важными являются показатели вариабельности ритма сердца, отражающих активность симпатической и парасимпатической нервной системы, а также увеличение размеров конечно систолического размера ЛЖ и утощение задней стенки леввого желудочка и увеличением значений микроальбумиурии. У пациентов с ХСН пожилого и старческого возрастов определяется более выраженное, по сравнению с пациентами зрелого возраста, снижение КЖ по данным Миннесотского опросника. Так, у мужчин, достоверно с возрастом ухудшается КЖ. Наихудшие показатели КЖ отмечаются только в старческом возрасте 162 43,3±4,2 баллов. У женщин показатели КЖ согласно Миннесотсткому опроснику существенно не изменяются и составляют 36±3,7 баллов в зрелом, 39,8±3,4 баллов в пожилом и 37,5±3,4 баллов в старческом возрасте. Достоверных гендерных различий по КЖ в группах пациентов зрелого и пожилого возраста не было выявлено, в то время, как в старческом возрасте отмеченные различия между мужчинами и женщинами имели уровень тенденции. Ухудшение качества жизни у больных ХСН мужского пола независимо от возраста, по результатам Миннесотского опросника определялось за счет ответов на вопросы: необходимость отдыхать днем, ограничения в повседневной трудовой деятельности дома и за его пределами, чувства вялости слабости, утомления. У женщин во всех возрастных группах ухудшение КЖ отражалось в ответах, определяющих выраженность симптомов ХСН (чувство нехватки воздуха, отеки голеней и стоп и пр.), а у женщин зрелого и пожилого возраста дополнительно за счет вопросов, отвечающих за эмоционально-чувственную сферу: чувства депрессии, подавленности, неуверенности. Психоэмоциональное напряжение, хронический стресс, депрессия являются факторами риска сердечно - сосудистых заболеваний и в решающей степени определяют сегодня уровень смертности [55]. По данным Сиэтлского опросника КЖ больных со стенокардией гендерных различий по средним показателям отмечено не было. С возрастом отмечается достоверное ухудшение КЖ как у мужчин (73,3±3,1и 65,5±3,2 балла в 1-й и 5-й группе соответственно, различия между 1-й и 5-й при р<0,05), так и женщин. Однако, количество приступов стенокардии в неделю достоверно чаще встречается у женщин во всех возрастных группах по сравнению с мужчинами (4,74±0,59 vs 5,68±0,2 в зрелом возрасте, р<0,05; 4,84±0,2 vs 5,74±0,23 в пожилом возрасте, р<0,05; 5,5±0,23 vs 5,79±0,23 в старческом возрасте, р>0,05). По результатам второго этапа исследования при оценке гендерных различий влияния базисной терапии на структурно – функциональное состояние сердца и почек, качество жизни пациентов с ХСН зрелого возраста получено, что базисная терапия сопровождалась достоверным улучшением клинического состояния пациентов. Это подтверждается статистически значимым увеличением дистанции 163 ТШХ на11,3% у мужчин и 14,7% у женщин, снижением среднего балла по шкале ШОКС на 32,2% у мужчин и 28,3% у женщин, и достоверным уменьшением уровня Nt-proBNP крови на 13,9% у мужчин, что ассоциировалось с увеличением ФВ через 6 месяцев приема базисной терапии с 41,4% до 47,9%, а также достоверным снижением количества больных с ФВ менее 45%. Снижение МНУП свидетельствует обуменьшении риска смерти, что подтверждено множеством проведенных рандомизированных исследований по оценке влияния базисной терапии ХСН на смертрность этой категории пациентов. В исследовнаии Val-HeFT снижение NT-proBNP более чем на 45% , ассоциировалось с достоверным снижением смертности от ИМ [294]. В литературе имеются данные о том, что на концентрацию NT-proBNP, прежде всего, оказывает влияние прием ИПФ, диуретиков. В нашем исследовании прием этих групп препаратов осуществлялся как мужчинами, так и женщинами. Возможно, это может быть обусловлено различной эффективностью и особенностями функционирования АПФ у женщин. По данным литературы у женщин более низкая эффективностью иАПФ в пременопаузе, чем в постменопаузе [219]. Проведение базисной терапии ХСН в течение 6 сопровождалось уменьшением частоты встречаемости диастолической дисфункции в обеих группах ( у мужчин на 42,5%, а у женщин на 12,8%), что безусловно связано с тем, что все пациенты принимали иАПФ или сартаны, а также бета-блокаторы. Следует отметить, что частота встречаемости ДД ЛЖ исходно, так и на фоне базисной терапии через 6 месяцев достоверно чаще выявлялась у женщин. Проводимая базисная терапия сопровождалась достоверными изменениями структурных параметров сердца. ИММЛЖ снижался у пациентов с ХСН зрелого возраста: у мужчин на 3,8%, а у женщин на 3,6%, различия не достигли критерия достоверности. Также следует отметить статистически значимое влияние базисной терапии ХСН на частоту встречаемости ГЛЖ (снижение показателя у мужчин на 44,1%, а у женщин на 17%), так и различных типов ремоделирования в обеих группах. 164 Как у мужчин, так и у женщин зрелого возраста через 6 месяцев терапиинаблюдается достоверное снижение частоты встреаемости ЭГ ЛЖ (c 51,7% до 40% у мужчин, и 65,4% до 46,2% у женщин), так и числа суммарно неблагоприятных типов ремоделирования (ЭГ ЛЖ и КГЛЖ) с 70% до 55% у мужчин, и с 84,6% до 69,3% у женщин. При анализе показателей ВРС через 6 месяцев на фоне проводимой базисной терапии ХСН в обеих группах было отмечено достоверное увеличение среднего значения SDNN: на 10,7% в 1-й группе (р<0,05) и на 10,1% во 2-й группе (р<0,05). По данным оценки типов вегетативного баланса через 6 месячной базисной терапии ХСН у мужчин достоверно уменьшилось количество больных с гиперсимпатикотонией на 18,7% (р<0,05), у женщин только на 12,6% (р>0,05). Медикаментозная терапия ХСН в течение 6 месяцев характеризовалась положительным влиянием на функциональное состояние почек. По окончании полугодового наблюдения процент больных с повышенным уровнем сывороточного креатинина (>115мкмоль/л для мужчин и >107 мкмоль/л для женщин) достоверно снижался в обеих группах: в I-й группе с 33,3% до 25% (р˂0,05), в группе женщин с 30,7% до 17,3% (р˂0,05). Установлено благоприятное влияние проводимой базисной терапии ХСН на функциональное состояние клубочкового аппарата почек у женщин зрелого возраста, где отмечалось достоверное увеличение исходно сниженного показателя СКФ на 33,5% (р˂0,05) vs 18,4% (р<0,1) у мужчин. Встречаемость СКФ менее 60 мл/мин/1,73м2 к концу исследования достоверно не изменилась в обеих группах. Обращает на себя внимание, что через 6 месяцев лечения в группе женщин зрелого возраста отмечалась лишь тенденция к снижению встречаемости истощенного ФПР на 22,9% (р<0,1), в то время как в группе мужчин базисная терапия сопровождалась достоверным уменьшением процента больных с истощенным ФПР на 43,7% (р˂0,05), различия по конечному результату в исследуемых группах не достигли критерия достоверности. Отсутствие прироста ФПР у женщин, свидетельствует о выраженной внутриклубочковой гипертензии, несмотря на более высокие показатели СКФ, это свидетельствует о том, что сохранившиесяклубочки ис- 165 ходно находятся в состоянии гиперфильтрации и дальнейшее нарастание СКФ уже невозможно [151]. Базисная терапия ХСН ассоциировалась с антипротеинурическим эффектом в обеих группах, достоверно более выраженным в группе женщин, как в снижение средней величины МАУ (-23,1%, у женщин vs 18,9% в группе мужчин), так и в уменьшении количества пациентов с МАУ (- 45,4% у женщин vs 22,6% в группе мужчин). Кроме того, отмечалось достоверное снижение канальцевой протеинурии на фоне базисной терапии ХСН - уровень ß-2 микроглобулинов мочи снизился в обеих группах на 18,9% и 14,7 % в 1-й и во 2-й группе соответственно (р<0,05). Прием базисной терапии в тчнии 6 месяцев не отразился на формировании кариоренальных взаимоотношений у пациентов зрелого возраста. Базисная терапии ХСН, проводимая в течение 6 месяцев, оказала положительное влияние на метаболические показатели. Отмечено достоверное уменьшение уровня ОХ на 13,7% (р<0,05) у мужчин vs 2,1% (р>0,05) в группе женщин, а также увеличение содержание ЛПВП в I-й группе на 12,2%, (р<0,1). Снижение содержания ОХ коррелировало с улучшением функционального состояния почек, увеличением СКФ, снижением степени выраженности АУ у женщин. Уровень ТГ достоверно не изменился, однако снижение уровня ТГ крови у женщин сопровождалось появлением прямой сильной корреляционной взаимосвязи со снижением ИММ ЛЖ (r=0,74, p<0,05), что имеет важное прогностическое значение. По данным Lindsey Jason соавторами (2008), накопление ТГ и продуктов окисления жирных кислот у больных ХСН может утяжелять течение последней, вызывая снижение общей и регионарной сократительной функции, нарушение диастолического расслабления, укорочение мембранного потенциала действия возбужденного миокардиоцита [267]. По данным проведенных магнитно – резонансных исследований у больных сахарным диабетом 2 типа и ХСН четырехкратное повышение ТГ в сердце коррелирует с дальнейшим развитием диастолической дисфункции [310]. 166 Уровень ЛПНП через 6 месяцев терапии также снижался на 8,3% (р>0,05) в I- й группе и на 0,9% (р>0,05) во II-й группах, что повлекло за собой уменьшение ИА в обеих группах на 17,7% у мужчин (р<0,05) и 1,5% (р>0,05) у женщин. В ходе исследования было установлено появление множественных достоверных корреляционных связей между улучшением показателей липидного обмена и структурно-функциональными параметрами сердца, почек, ВРС. Базисная терапия ХСН сопровождалась достоверным уменьшением МИ в группе мужчин на 9% (р<0,05) vs 4,4% (р>0,05) у женщин. На фоне проводимой 6 месячной базисной терапии ХСН регистрировалось улучшение КЖ пациентов. Отмечено снижение среднего балла Миннесотского опросника на 5,4% у мужчин (р>0,05) и на 16,4% (р<0,05) у женщин. Обращает на себя внимание, что улучшение КЖ по данным Миннесотского опросника у мужчин отмечалось за счет изменения ответов на вопросы, отражающих тяжесть ХСН, а у женщин, помимо этого, в ответах, определяющих чувства депрессии, подавленности, неуверенности. Проведенный корреляционный анализ у пациентов с ХСН зрелого возраста, выявил наличие высоко-достоверных связей между улучшением КЖ и показателями ВРС. Кроме того, отмечалась положительная динамика КЖ в обеих группах, оцениваемого по данным Сиэтловского опросника. Через 6 месяцев терапии, в I-й иII -й группах отмечалось статистически значимое уменьшение количества приступов стенокардии в неделю и потребности в нитроглицерине. К окончанию исследования эти показатели снизились на 40%, 45,2% (р<0,05) в 1-й группе и на 48% и 27,1% (р<0,05) в второй соответственно. Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о гендерных различиях структурно – функциональных изменений со стороны сердца и функционального состояния почек у пациентов с ХСН различных возрастных групп, метаболических показателей, характеризующих липидный, пуриновый обмен, инсулинорезистеность, что находит отражение в формировании гендерных и возрастных особенностей кардиоренальных взаимоотношений у этой категории пациентов и снижении качества их жизни. 167 Установлено, что проводимая полугодовая базисная терапия ХСН также имела гендерные различия по ее влиянию на показатели структурно - функционального состояния сердца и функционального состояния почек, качество жизни пациентов с ХСН. Поэтому дальнейшее уточнение причин отмеченных различий является актуальной и клинически значимой задачей дальнейших исследований. 168 ВЫВОДЫ 1. Частота выявления ГЛЖ у пациенток с ХСН пожилого и старческого возраста - 92,8%, и 92,8%, что достоверно выше по сравнению с женщинами зрелого возраста 78,8% и достоверно выше во всех группах мужчин. Независимо от возраста у женщин с ХСН установлена более высокая частота обнаружения неблагоприятных типов ремоделирования ЛЖ (КГ ЛЖ и ЭГ ЛЖ) (84,6%, 89,3%, 78,6% в зрелом, пожилом и старческом возрасте соответственно) чем у мужчин. Как у мужчин, так и женщин с ХСН достоверно нарастает частота обнаружения ДД: у мужчин -с 55% в зрелом до 88,2% и 89,3% в пожилом и старческом возрасте, у женщин с 75% в зрелом до 96,4% в старческом возрасте. Частота встречаемости гиперсимпатикотонии увеличивается с возрастом как у мужчин (26,7%, 53,9%, 57,2 %), так и женщин (30,8%, 57,2%, 58,9%), соответсвенно в зрелом, пожилом и старческом возрасте. 2. Достоверно, как у мужчин (11,7%, 61,5%, 71,42%), так и у женщин с ХСН (3,8%, 30,3%, 87,5%) нарастает частота встречаемости сниженного СКФ <60мл/мин/1,73см2 соответственно в зрелом, пожилом и старческом возрасте. У мужчин и у женщин зрелого возраста с ХСН при увеличении возраста достоверно возрастает частота обнаружения β 2 –МГ более 0,3 мг/л с 25% в зрелом до 63,5% и 78% в пожилом и старческом возрасте у мужчин и с 25% до 46% и 50% у женщин соответственно. 3. Частота выявления МАУ превалировала среди женщин с ХСН по сравнению с мужчинами, при этом частота ее у пациенток пожилого возраста (82,1%) была достоверно выше по сравнению с пациентками зрелого (42,3%) и старческого (60,4%) возраста. Отмечено достоверное увеличение частоты пациен- 169 ток с ХСН и истощенным ФПР -17,3%, 42,8%, 53,5%, соответственно в зрелом, пожилом и старческом возрасте. 4. Выявлены гендерные и возрастные особенности формирования кар- диоренальных взаимоотношений у больных с ХСН, проявляющиеся нарастанием частоты корреляционных взаимосвязей у мужчин от зрелого до старчечкого возраста (отмечены достоверные корреляции между ФВ, ИММЛЖ, типами ремоделирования ЛЖ, ВРС и уровнем СКФ и МАУ). У женщин, с увеличением возраста формируются множественные достоверные корреляционные взаимосвязи между структурно-функциональными параметрами сердца, ВРС и значениями СКФ, МАУ, β2- МГ мочи, число которых увеличивается к старческому возрасту. 5. По мере возрастания экскреции альбумина с мочой достоверно увели- чивается частота встречаемости ЭГ ЛЖ у пациентов мужского пола зрелого и пожилого возраста. В группе женщин зрелого и пожилого возраста отмечалось увеличение частоты выявления КГ ЛЖ с ростом альбуминурии. У пациентов с ХСН старческого возраста по мере возрастания экскреции белка с мочой значимо увеличивается частота встречаемости КГ и КР ЛЖ у пациентов мужского пола, в то время как среди женщин преобладает ЭГ ЛЖ. Нормальная геометрия ЛЖ не обнаруживалась среди мужчин и женщин старческого возраста, у которых выявлялась протеинурия. 6. Достоверно более высокое содержание мочевой кислоты отмечено у пациенток зрелого возраста с ХСН в состоянии менопаузы (356,3±10,3 мкмоль/л), по сравнению с женщинами с сохраненной менструальной функцией (314,5±18,2 мкмоль/л). С увеличением возраста у женщин достоверно нарастает частота встречаемости гиперурикемии с 21,1% в зрелом возрасте до 69,6% в старческом возрасте, а у мужчин с 51,7% в зрелом возрасте до 73% в пожилом возрасте, во всех группах выявлены достоверные корреляционные связи между уровнем мочевой кислоты и функциональным состояние почек (МАУ, СКФ, креатинин крови). 7. Метаболический индекс (отражающий инсулинорезистентность) имел гендерные различия в группах зрелого и старческого возраста: зрелый (7,5±2,5усл. ед. у женщин vs 9,1±3,2 усл. ед. у мужчин, р<0,05) и старческого 170 (9,96±3,17усл. ед. у женщин vs 6±1,6 усл. ед. у мужчин, р<0,05). В отличие от мужчин МИ у женщин с ХСН достоверно коррелировал с частотой встречаемости ДД и снижением СКФ, увеличением выраженности АУ. 8. С возрастом, как у мужчин, так и у женщин с ХСН достоверно ухуд- шается КЖ по данным Миннесотского и Сиэтловского опросников. 9. Полугодовая базисная терапия ХСН имела гендерные различия эф- фективности, что проявилось достоверным увеличением ФВ на 15,7% и снижением уровня NT-proBNP на 13,9% у мужчин зрелого возраста по сравнению с женщинами. Частота встречаемости ДД достоверно снижалась у пациентов зрелого возр. (на 42,5% в I-й гр. и на 17% во II-й), оставаясь достоверно более высокой в группе женщин зрелого возр. У женщин зрелого возраста в отличие от мужчин с ХСН отмечалось достоверное уменьшение частоты неблагоприятных типов ремоделирования ЛЖ (КГ ЛЖ и ЭГ ЛЖ) (с 84,6% до 69,3%). Выявлено достоверное повышение среднего значения SDNN в обеих группах и достоверное снижение процента больных с SDNN <50 мс у мужчин зрелого возраста по сравнению с женщинами в конце 6-ти месячной терапии. 10. Только у мужчин зрелого возраста базисная терапия ХСН достоверно уменьшала частоту больных с повышенным уровнем креатинина крови и истощенным ФПР. У женщин отмечалось достоверное повышение СКФ на 33,5% vs 18,4% у мужчин, а также снижение средних значений МАУ на 23,1% vs 18,9% у мужчин. Прием базисной терапии у пациентов с ХСН зрелого возраста не оказал значимого влияния на формирование кардиоренальны взаимосвязей. 11. Базисная терапия ХСН сопровождается достоверным улучшением КЖ как у мужчин, так и у женщин зрелого возраста по данным Сиэтловского опросника, что проявляется уменьшением количества приступов стенокардии в неделю и снижением потребности в нитроглицерине. КЖ оцениваемое по данным Миннесотского опросника, достоверно улучшалось только в группе женщин зрелого возраста через 6 месяцев лечения. 171 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. Для ранней диагностики повреждения канальцевого аппарата почек у мужчин и женщин с ХСН независимо от возраста необходимо определение ß2- микроглобулинов мочи. 2. Для раннего выявления инсулинорезистентности у пациентов с ХСН без нару- шений углеводного обменам обоего пола и всех возрастов рекомендовано определение МИ. 3. Для выявления гендерных особенностей формирования кардиоренальных вза- имоотношений у пациентов различных возрастных групп необходима комплексная оценка клубочковой иканальцевой функции почек. 172 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Абрамкин, Д.В. Сравнение значения изменений ЧСС во время рефлекторных тестов и вариабельности ритма сердца для прогноза внезапной сердечной смерти у больных, перенесших инфаркт миокарда / Д.В. Абрамкин, И.С. Явелов, Н.А. Грацианский // Кардиология. - 2004. - № 9.- С. 34-41. 2. Аметов, А.с. Ожирение и сердечно- сосудистые заболевания/ АС Аметов , Т. Ю. Демидова, А.Л. Целиковская // терапевтический архив -2001.-8.-С. 66-99. 3. Анализ вариабельности ритма сердца в клиническо й практике. –Коркушко О.В., Писарук А.В., Шатило В.Б., Лишневская В.Ю., Чеботарев Н.Д., Погорецкий Ю.Н. Киев, 2002. -192с. 4. Андрушко , І.І. Мік-ропротеїнурія як маркер розвитку та прогресуван- ня гіпертонічної хвороби : Матеріали регіональної науко-во-практичної конференції "Артеріальна гіпертензія: виявлення, поширеність, диспансеризація, профілакти-ка та лікування" / І.І. Андрушко , В.К. Сєркова , О.О. Пентюк . – Івано-Франківськ, 2003. – 43c. 5. Аничков , Д.А. Менопауза и сердечно-сосудистый риск / Д.А. Анич- ков , Н.А. Шостак, А.Д. Журавлева // Рационал фармакотер в кардиол . - 2005. - № 1(1). - С.37–42. 6. Аристархова, О. Ю. Возрастные и гендерные различия клинического течения кардиоваскулярных заболеваний : автореферат дис. ... канд. Мед. наук: 14.01.05 / Аристархова Оксана Юрьевна- Москва, 2013 7. Бабунц , И.В. Азбука анализа вариабельности ритма сердца / И.В. Ба- бунц, Э.М. Мириджанян, Ю.А. Машаех . - Ставрополь: Принтмастер, 2002. -112 c. 173 8. Балаболкин, М.И. Диабетическая автономная нейропатия: Руководство для практических врачей / М.И. Балаболкин , Т.Е. Чернышева. Ижевск: Экспертиза, 2000. 1-35с 9. Баранова, Е.И. Сердечно - сосудистая патология у женщин в постме- нопаузе и влияние заместительной гормональной терапии / Е.И. Баранова, О.О.Большакова, Н.П. Маслова и соавт. // В кн.: клиническая и экспериментальная кардиология / под редакцией 10. Барна, О. Н. Гендерные аспекты лечения ишемической болезни сердца / О. Н. Барна // Новости медицины и фармации. – 2009. - № 274. – С.84-89. 11. Барскова, В.Г. О тяжести течения женской подагры / В.Г.Барскова, В.А. Насонова, И.Я. Якунина [и др.] // Тер. архив. - 2005. № 5. - С. 58-62. 12. Батюшин, М.М. Клинические проявления поражения почек при хро- нической сердечной недостаточности / М.М. Батюшин, Н.С. Врублевская // Нефрология . - 2010. - T. 14, № 4. - C. 27-30. 13. Беленков Ю. Н. Эпидемиологические исследования сердечной недо- статочности: состояние вопроса/Ю.Н. Беленков, В.Ю. Мареев, Ф.Т. Агеев // Consilium Medicum, 2002.- № 3(4).- С. 27–28. 14. Беленков, Ю. Н. Распространенность хронической сердечной недоста- точности в Европейской части Российской Федерации-данные ЭПОХА-ХСН (часть 2) / Ю. Н. Беленков, И. В. Фомин, В. Ю. //Журнал Сердечная Недостаточность.-2006.- №7(3). – С. 3-7. 15. Беленкова С. В. Кардиоренальные взаимоотношения и качество жизни при лечении больных хронической сердечной недостаточностью с сопутствующим сахарным диабетом 2 типа : автореферат дис. ... канд. мед. наук: 14.00.06 / Беленкова Светлана Валерьевна. - Волгоград, 2009.- 30 с. 16. Белялов, Ф.И. Связь тревоги и депрессии с качеством жизни у пациен- тов с нестабильной стенокардией/Ф.И. Белялов, Л.Е. Мальцева, Р.Н. Ягудина// Псих. расстройства в общей медицине.- 2010. - №4. –С.21-23. 17. Бетехтина, В.А. Сравнительная оценка нефропротективного действия гипотензивных средств у больных с артериальной гипертонией / В.А. Бетехтина, 174 М.В. Леонова, Ю.Б. Белоусов, С.С. Раков // Российский кардиологический журнал. - 1999. - № 2. - С. 8-13. 18. Бильченко А.В. Гиперурикемия как фактор риска развития сердечно - сосудистых заболеваний и смертности/ А.В. Бильченко // Здоров’я України.-2009. -№10(1). – С.46–48. 19. Бирюкова Е.Н. Особенности дисфункции почек у больных с хрониче- ской сердечной недостаточностью : дис. ... канд. мед. наук : 14.00.05 / Бирюкова Евгения Николаевна.- Санкт-Петербург, 2005. - 148 с. 20. Бойцов , С.А. Связь основных параметров метаболического сердечно- сосудистого синжрома со степенью нарушения углеводного обмена и выраженностью абдоминального ожирения у мужчин / С.А. Бойцов, В.В. Голощапов // Артериальная гипертензия . – 2003. - № 9(2).- С. 47-54. 21. Борисов, В.В. Дефицит андрогенов в по жилом и старческом возрасте –мультидисциплинарная проблема/В.В. Борисов, Е.М Шилов// Клиническая геронтология.- 2007.- №11. –С.20-23. 22. Бугримова, М.А. Мозговой натрийуретический пептид как маркер и фактор прогноза при хронической сердечной недостаточности/ МА. Бугримова, Н.М. Савина, О.С. Ваниева // Кардиология. - 2006.- №1. - С. 51-7. 23. Бугримова, М. А. Клиническое значение оценки уровня мозгового натрийуретического пептида и систолической функции миокарда у больных с хронической сердечной недостаточностью: дис. ... канд. мед. наук : 14.00.06/ Бугримова, Мария Александровна.- Москва, 2007.- 138с. 24. Вардугина , Н.Г. Подходы к стратификации сердечно-сосудистого риска у женщин с ранним эстрогендефицито / Н.Г. Вардугина , Т.А. Азаренкова // Рос кардиол журн. - 2010. - № (4). - С.24–8. 25. Вейн , А. М. Вегетативные расстройства: клиника, диагностика, лече- ние / А. М. Вейн. - М: Мед. информ. Агенство,1998. - 749 c. 26. Верткин, А.Л. Роль мозгового натрийуретического пептида (NT-pro BNP) в оценке прогноза и эффективности лечения сердечной недостаточности у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST / А.Л. Верт- 175 кин , Д.Б.Сапрыгин, В.А. Мошина // Артериальная гипертензия. - 2005.-№ 2.С.120-124. 27. Взаимосвязь мочевой кислоты с параметрами субклинического атеро- склеротического поражения артериальной стенки/ С.Ж. Уразалина [и др.]// Кардиологический вестник. – 2011. №2. – С.31-36. 28. Визир, В.А. Кардиоренальный синдром / В.А. Визир , А.Е. Березин // Артериальная гипертензия. - 2011. № 2(16).- C. 100-110. 29. Врублевская Н.С. Прогнозирование и профилактика поражения почек у больных с хронической сердечной недостаточностью: дис. ... канд. мед. наук : 14.01.04/ Врублевская Нина Сергеевна.- Ростов-на-Дону, 2011.- 173 с. 30. Гендерные особенности качества жизни с ишемической болезнью сердца/А.С. Исаева, Т.Н. Бондарь, В.И. Волков,И.М. Смолкин//Украинский терапевтический журнал. – 2009.- №2. –С. 71-75.]. 31. Гилeревский, С.Р. Гиперурикемия и хроническая сердечная недоста- точность: существует ли причинно-следственная связь? / С.Р. Гилeревский // Клиническая нефрология. - 2010. - № 5. С. 18-22. 32. Гоженко А.И. Методика определения почечного функционального ре- зерва у человека / А.И Гоженко, Н.И. Кухсань, Е.А. Гоженко // Нефрология. 2001. – Т.5, № 4 – С. 70-73. 33. Григорян, О.Р. Климактерий и заместительная гормональная терапия у женщин с ожирением / О.Р. Григорян, М.Б. Анциферов // Фарматека. - 2006 . №3(688). 34. Гусев, Е.И. Особенности и семиотика морфофункциональных измене- ний нервной системы стареющего человека // Руководство по геронтологии и гериатрии: В IV т. / Е.И. Гусев, В.Н. Ярыгин , О.Д. Мишнев [ и др.] ; под ред. акад. РАМН, проф. В.Н. Ярыгина, проф. А.С. Мелентьева. – Т. IV. Клиническая гериатрия. Часть I. Глава 1. – М., 2003. – С. 15-19. 35. Дабровски, А. Суточное мониторирование ЭКГ (Пер. с пол.) / А.Дабровски, Б.Дабровски, Р. Пиотрович. - Москва: Медпрактика,2000. - 208 с. 176 36. Дадашева , Г.М. Гендерные особенности ремоделирования миокарда левого желудочка при хронической сердечной недостаточности / Г.М. Дадашева // Казанский медицинский журнал. - 2014. - № 3. - С.362-366. 37. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью про- филактики и лечения атеросклероза / Российские рекомендации (четвертый пересмотр) // Кардиоваскулярная терапия и профилактика . -2009. –Т.8, №6. –46 с. 38. Диагностика и лечение артериальной гипертензии / Рекомендации Российского медицинского общества по артериальной гипертонии и ВНОК (третий пересмотр) // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2008. –Т. 7, №6. – 32 c. 39. Диагностика и лечение метаболического синдрома / Российские реко- мендации (второй пересмотр) // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2009. – Т.8, №6. – 28 с. 40. Диастолическая дисфункция левого желудочка и ее роль в развитии хронической сердечной недостаточности / С. Н. Терещенко, И.В. Демидова, Л.Г.Александрия, Ф.Т. Агеев // Сердечная недостаточность – 2000.- № 2. – С.6165. 41. Драпкина, О.М. Особенности артериальной гипертензии у пожилых пациентов / О.М. Драпкина // Кардиология. - 2010. - №22. - C. 1384-1389. 42. Дубина, И.Н. Математические основы эмпирических социально- экономических исследований: учебное пособие / И.Н. Дубина. - Барнаул: Изд-во Алт. ун-та, 2006. -263 с. 43. Егорова Л.А., Рябчикова Т.В. Сравнительный анализ качества жизни больных старше 60 лет с сердечной недостаточностью // Клиническая геронтология. – 2004. –№ 3. – С. 19-25. 44. Ефремцева, М.А. Самостоятельное диагностическое значение ми- роальбумиурии и расчетной скорости клубочковой фильтрации у больных с артериальной гипертонией для выявления субклинического поражения почек / М.А. Ефремцева, Ж.А. Кобалава, С.В. Виллевальде // Кардиология, 2010.- № 4.- С.1217. 177 45. Жиров, И. В. Хроническая сердечная недостаточность у женщин: осо- бенности течения и медикаментозной терапии: автореферат дис. докт. мед. Наук: 14.00.06/ Жиров Игорь Витальевич. - М.,2009. – 168 с. 46. Задионченко, В.С. Вариабельность сердечного ритма в оценке про- грессирования сердечной недостаточности и эффективности терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента / В.С. Задионченко, Л.Н. Мартынова, Н.Ю. Тимофеева [и др.] // Журнал Сердечная недостаточность. - 2001. - № 5. - C. 214-217. 47. Закирова , А.Н. Маркеры фиброза миокарда и ремоделирование лево- го желудочка у женщин с артериальной гипертонией и метаболическим синдромом / А.Н.Закирова , Е.З.Фаткуллина, Н.Э.Закирова // Проблемы женского здоровья. - 2013. - T. 8, № 4. - С. 43-49. 48. Закирова, А.Н. Клинико-гемодинамические эффекты карведилола, влияние на перекисное окисление липидов и маркеры воспаления у больных ИБС с ХСН / А.Н. Закирова, Р.Р. Габидуллин, Н.Э.Закирова //Сердечная недостаточность. - 2006. - № 7. – С. 1-3. 49. Зарудский, А.А. Старческая астения и сердечно- сосудистые болезни как факторы взаимоотягощения / А.А. Зарудский, К.И. Прощаев // Современные проблемы науки и образования. – 2014. – № 1; URL: www.science-education.ru/11511946 50. Иванова, Д. А. Кардиоренальные взаимоотношения в диагностике и лечении хронической сердечной недостаточности у больных хроничекой обструктивной болезнью легких : автореферат кандидатской диссертации внутренние болезни : 14.01.04 / Д. А. Иванова . - Волгоград, 2011. - 179 с. 51. Ивлева, А.Я. Изучение эффективности сердечно-сосудистых лекар- ственных средств у женщин / А.Я. Ивлева // Кардиология. - 2006. - № 3. - C. 85-89. 52. стью: Изучение качества жизни с хронической сердечной недостаточно- современное состояние проблемы / С.Р.Гилеревский, В.А.Орлов, Н.Г.Бенделиана и др. // Российский кардиологический журнал. – 2001. - №3. – С. 58-72 178 53. Кардиоренальный синдром при декомпенсированной сердечной недо- статочности / Д.Ю. Щекочихин, Ф.Ю. Копылов, Н.Л. Козловская [и др.] // Сердечная недостаточность. – 2012. – Т. 13, № 4 (72). – С. 248-252., 54. Карюхин, Э. В. Старение населения: демографические показатели / Э. В. Карюхин // Клиническая геронтология. - 2000. - № 1. - C. 56-61. 55. Качковский, М. А. Комплексная оценка качества жизни больных ин- фарктом миокарда: дис. ... доктор мед. наук : 14.00.06 / Качковский Михаил Аркадьевич. - Cамара, 2005. - 335 с. 56. Кириченко А.А. Бисопролол и хроническая сердечная недостаточ- ность/А.А. Кириченко// Фарматека, Кардиология / Неврология. -2014. - №9 (282). –С.70-75 57. Кишкун, А.А. Руководство по лабораторным методам диагностики. Учебное пособие для врачей / А.А.Кишкун - М.: Гэотар-Медиа. -2007. – 800 с. 58. Клиническое значение определения вариабельности ритма сердца при артериальной гипертензии/ А.М. Алиева, Г. И. Сторожаков, Е. З. Голухова [и др]// Кардиология и сердечно -сосудистая хирургия.- 2002. -№2.- С.34-36. 59. Кобалава, Ж.Д. Мочевая кислота - маркер и/или новый фактор разви- тия сердечно-сосудистых осложнений / Ж.Д. Кобалава, В.В. Толкачева, Ю.Л. Караулова // РМЖ. - 2002. - № 10. - С.431-437. 60. Качество жизни больных хронической обструктивной болезнью лег- ких / В.П. Колосов , А.Ю. Трофимова, С.В. Нарышкина– Благовещенск, 2011. – 132 с. 61. Конради А.О.Лечение артериальной гипертензии в особых группах больных. Гипертрофия левого желудочка./ А.О. Конради// Артериальная гипертензия.- 2005.- Т.11, №2. - С. 34-37. 62. Конради, А.О. Структурно-функциональные параметры миокарда у больных гипертонической болезнью в зависимости от массы тела, типа ожирения и состояния углеводного обмена / А.О. Конради , А.В. Жукова // Артериальная гипертония. - 2002 № 8(1). - С. 7–12. 179 63. Коркушко О.В. Возрастные изменения сердечно-сосудистой системы при старении/О.В. Коркушко // Журнал УКРКАРДIO. - 2008.- №1 64. Кошелева Н. А. Хроническая сердечная недостаточность ишемическо- го генеза : автореферат дис. докт. мед. наук: 14.01.05/Кошелева Наталья Анатольевна. – Саратов, 2012 - 310 с. 65. Кузнецов, Г.Э. Оценка функции левого желудочка с позиции измене- ния его геометрии у больных хронической сердечной недостаточностью на фоне ишемической болезни сердца // Журнал Сердечная недостаточность. -Т.3, №6.2002.- С.292-294. 66. Кузьмин О.Б. Легкая дисфункция почек у больных с эссенциальной гипертонией: клинические проявления и лекарственная терапия/ О.Б. Кузьмин, М.О.Пугачева, С.В. Чуб// Нефрология. - 2004. -№ 8(3). С. 15-21. 67. Кузьмин, О.Б. Дисфункция почек при хронической сердечной недо- статочности: теоретические и клинические аспекты / О.Б. Кузьмин, М.О. Пугачева // Нефрология. - 2003. - № 7(2). - C. 31-37. 68. Куликов , К.Г. Влияние медикаментозной терапии на вариабельность ритма сердца при хронической сердечной недостаточности / К.Г.Куликов, Е.Н. Ющук, О.П. Дударенко [и др.] // Клин. фармакология и терапия. - 2004. - № 13(3). - C. 74-80. 69. Курочкина, О.Н. Возрастные особенности клинического течения острого инфаркта миокарда / О.Н. Курочкина, А.Л. Хохлов, А.Н. Богомолов // Клиническая геронтология. – 2012. - №5-6. - С. 26-29. 70. Лаврик , Е.А. Гендерные особенности сердечной недостаточности с сохраненной систолической функцией у больных, перенесших инфаркт миокарда : автореферат дис. …канд.мед. наук: 14.00.06/ Лаврик Елена Александровна. - Ростов на Дону, 2008. - 161 с. 71. Ларева, Н.В. Гендерные особенности ремоделирования левого желу- дочка у лиц пожилого возраста с артериальной гипертензией и ИБС / Н.В. Ларева, Т.В. Валова, А.К. Лобунцова // Дальневосточный медицинский журнал. - 2012. № 2.- С.11-14. 180 Ливенцева, М.М. Гендерные особенности сердечно-сосудистых забо- 72. леваний /М.М. Ливенцева// Медицинские новости. - 2012. - №9. - С. 11-14. Лупанов , В.П. Ожирение как фактор риска развития сердечно - 73. сосудистых катастроф / В.П. Лупанов // Российский медицинский журнал (кардиология). - 2003. - № 6. - С.331-338. Мазур, В.В. Ремоделирование правого желудочка сердца у больных 74. гипертонической болезнью / В.В. Мазур и др. // Клиническая медицина. — 2009. — № 2. — С. 24–27 75. Мазуров, В.И. Болезни суставов. СпецЛит., Санкт-Петербург, 2008. 76. Майчук, Е.Ю. Факторы риска заболеваний сердечно- сосудистой си- стемы у женщин менопаузального периода / Е.Ю. Майчук // Медицинский вестник. - 2007. - № 38-39 . - С.423-424. Маличенко, Е. В. Сравнительная эффективность применения ингиби- 77. торов ангиотензин- превращающего фермента рамиприла и эналаприла в лечении женщин с хронической сердечной недостаточностью: автореферат дис. …канд.мед. наук: 14.01.05/ Маличенко Елена Вячеславовна. - Москва , 2011. - 101 с. 78. Малыхин Ф.Т. Качество жизни, обусловленное состоянием здоровья лиц пожилого и старческого возраста (обзор литературы)/Ф.Т. Малыхин// Качественная клиническая практика. – 2011. - №1. - С. 11-18 79. Мареев, В. Ю. Новые возможности в лечении сердечной недостаточ- ности. Полная блокада нейрогуморальных систем / В. Ю. Мареев // Кардиология. - 1999. - №12. - С.4-9. 80. Мерясева С.Н. Профиль N-терминального про-мозгового натрийуре- тического пептида и выживаемость больных хронической сердечной недостаточностью ишемического генеза: дис. канд.мед. наук :14.00.06/. Мерясева С.Н . – Москва, 2009. -88с 81. Методики исследования качества жизни у больных хронической недо- статочностью кровообращения : Г.Е. Гендлин, Е.В. Самсонова, О.В. Бухало, Г.И. Сторожаков // Сердечная недостаточность . - 2000 . - Т. 1, № 2. - C. 74-80. 181 82. Методические рекомендации по анализу вариабельности сердечного ритма при использовании различных эхокардиографических систем ( анализ «коротких» записей ) / Р.М. Баевский, Г.Г. Иванов, Л.В. Чирейкин [и др.] . - Москва , 2001. - 48 с. 83. Мирончук Н. Н Функциональное состояние почек и система гемостаза у больных с хронической сердечной недостаточностью ишемического генеза: автореферат дис. …канд.мед. наук: 14.01.04/Мирончук Наталья Николаевна.- Челябинск, 2014.- 148 с 84. Михайлов, В.М. Вариабельность ритма сердца. Опыт практического применения / В.М. Михайлов . - Иваново: Иван.гос.мед.академия , 2002. - 290 с. 85. Мухин, Н.А. Альбуминурия – маркер поражения почек и риска сер- дечно-сосудистых осложнений / Н.А. Мухин, Г.П . Арутюнов, В.В. Фомин // Клин. нефрология. - 2009. - № 1. - C. 5–10. 86. Мухин, Н.А. Протеинурическое ремоделирование интерстиция – ми- шень нефропротективной терапии при хронических заболеваниях почек / Н.А. Мухин , Л.В Козловская , И.М. Кyтырина [и др.] // Тер Архив. - 2002. - № 6. - C. 511. 87. Мухин, Н.А. Функциональные почечные резервы у больных сахарным диабетом / Н.А. Мухин, И.И. Дедов, М.В. Шестакова [и др.] // Терапевтический архив. –1990. -№ 2. - С. 107-110. 88. Мычка, В.Б.Женское сердце / В.Б. Мычка. – М., 2012. – 191 с. 89. Нагорная, Н.В. Клиническое значение показателя мозгового натрийуретического пептида у пациентов с хронической сердечной недостаточностью / Н.В.Нагорная, Е.В. Пшеничная , Е.В. Бордюгова // Здоровье ребенка. 2011. - № 2 (29). - C. 51-57. 90. Насонов, Е.Л. Механизмы развития подагрического воспаления / Е.Л. Насонов, В.А. Насонова, В.Г. Барскова // Тер. архив.- 2006. № 6. - С.77-84. 91. Национальные рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и лече- нию ХСН (третий пересмотр) // Сердечная недостаточность.- 2009. - N.10 (2) (52).С. 64–106. 182 92. Национальные рекомендации ОССН, РКО и РНМОТ по диагностике и лечению ХСН (четвертый пересмотр) // Сердечная Недостаточность. – 2013. №81(7). – С. 379-472. 93. Национальные рекомендации. Хроническая болезнь почек: основные принципы скрининга, диагностики, профилактики и подходы к лечению. -СанктПетербург.: Издательство:Левша, 2012.-51с. 94. Небиеридзе, Д.В. Метаболические и сосудистые эффекты антигипер- тензивной терапии / Д.В. Небиеридзе, Р.Г. Оганов. - М., 2005. - 104 с. 95. Нейфельд, И.В. Факторы риска сердечно- сосудистых заболеваний у постменопаузальных женщин в зависимости от индекса массы тела / И.В.Нейфельд, И.В. Бобылева, И.Н. Скупова // Бюллетень медицинских Интернет -конференций. - 2012. - №2(12). - С. 1001–3. 96. Никитин, Н.П. Особенности диастолической дисфункции в процессе ремоделирования левого желудочка сердца при хронической сердечной недостаточности / Н.П. Никитин, А.Л. Аляви // Кардиология. - 1998. - № 3. с.56 – 61. 97. Оптимизация лечения больных ХСН с кардиопульмональной патоло- гией / В.В. Евдокимов, А.Г.Евдокимова , К.И.Теблоев [ и др.] // Трудный пациент. - 2014. - № 4. - С.-12-20. 98. Особенности и семиотика морфофункциональных изменений нервной системы стареющего человека // Руководство по геронтологии и гериатрии: В IV т. Гусев Е.И., Ярыгин В.Н., Мишнев О.Д. и др. / Под ред. акад. РАМН, проф. В.Н. Ярыгина, проф. А.С. Мелентьева. – Т. IV. Клиническая гериатрия. Часть I. Глава 1. – М., 2003. – С. 15-19 99. Особенности систолической функции и ремоделирования левого же- лудочка у больных артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца и ХСН / Ю.А.Васюк, А.А. Козина, Е.Н. Ющук [ и др.] // Сердечная недостаточность. - 2003. - № 4(2).- C.79 –80. 100. Особенности факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний у женщин и роль половых гормонов / С.В. Юренева, И.Б. Мычка, Л.М. Ильина, С.Н. Толстов // Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2011.- № 4.-С.128-135. 183 101. Остроумова О.Д. Артериальная гипертония и гипертрофия миокарда ЛЖ. Лозартан: «верны друг лучше новых двух» / О.Д. Остроумова , Е.Г. Шорикова, Н.Ю. Галеева // Российский медицинский журнал Кардиология. - 2011.- №4.С. 200-205. 102. Панферова, Е. К. Гендерные особенности вегетативной регуляции сердечно -сосудистой системы у пациентов с метаболическим синдромом : диссертация ... канд. мед. наук : 14.01.05 / Панферова Елена Константиновна. Москва, 2011.- 153 с 103. Погорелов В.И. Кардиопульмональная взаимосвязь между ишемической болезнью сердца и хронической обструктивной болезнью лёгких. Терапия сочетанной патологии. / В.И. Погорелов // Экспериментальная клиническая медицина. – 2009. - №3. – С. 77 – 82. 104. Подзолков, В.И. Гендерные особенности микроальбуминурии и ее взаимосвязь с показателями внутрипочечной гемодинамики и уровнем лептина у больных с артериальной гипертензией / В.И. Подзолков, А.Е. Брагина, Ю.Н. Родионова // Рациональная фармакотерапия. - 2012. - № 8(1). – С.31-36. 105. Подзолков, В.И. Состояние вегетативного статуса и его взаимосвязь с гуморальными факторами у женщин в перименопаузе/ В.И. Подзолков, А.Е. Брагина, Е.К. Панферова //Системные гипертензии. – 2010. -№ 4:- С.62-67. 106. Подзолков, В.И. Хроническая сердечная недостаточность у женщин в постменопаузе / В.И. Подзолков // Медицинские аспекты здоровья женщины. — 2007. — № 1 (4). — С. 9-13. 107. Покровская, Е.М. Новые возможности лечения пациентов c сердечной недостаточностью вследствие постинфарктного кардиосклероза / Е.М. Покровская, Н.А. Волов, И.С. Васильева, И.Г. [и др.] // Медицинский совет. - 2012. - № 12.- С.18-24. 108. Поливода, С.Н. Оценка влияния ирбесартана на функциональное состояние почек у больных гипертонической болезнью / С.Н. Поливода, А.А. Черепок , Р.Л. Кулинич // Материалы Донецк. – 2004. – С.24-26. 184 109. Полтавская, М.Г. Вариабельность ритма сердца и показатели центральной гемодинамики у больных с постинфарктным кардиосклерозом и хронической сердечной недостаточностью /М.Г. Полтавская, А.Л. Сыркин, А.Д. Ибатов// Российский кардиологический журнал. - 2004. - N 3. - С.26-30. 110. Преображенский, Д.В. Хроническая сердечная недостаточность у лиц пожилого возраста и старческого возраста: особенности патофизиологии и медикаментозного лечения / Д.В.Преображенский, Б.А. Сидоренко, И.Д.Вышинская // Клиническая геронтология. - 2007. - T. 13, № 6. – C. 33-44. 111. Провоторов В. М. Фармакотерапия хронической обструктивной болезни легких и хронической сердечной недостаточности / В. М. Провоторов, Т. В. Коточигова // Молодой ученый. — 2011. — №6. Т.2. — С. 187-189 112. Прокофьева , Е.Б. Гипертрофия левого желудочка у женщин с артериальной гипертензией и без нее в до и постменопаузальный периоды / Е.Б. Прокофьева , А.Г.Автандилов // Проблемы женского здоровья. - 2011. - T. 6, № 2. - С. 16-21. 113. Прокофьева , Е.Б. Диастолическая функция левого желудочка у женщин с артериальной гипертензией и без нее в до- и постменопаузальный периоды / Е.Б. Прокофьева, А.Г. Автандилов // Проблемы женского здоровья . - 2011. - № 6(1). - C. 16–20. 114. Прохорович, Е.А. Особенности клинического течения и лечения артериальной гипертонии у женщин / Е.А. Прохорович, О.Н. Ткачева, А.Н. Адаменко // Трудный пациент. - 2006. - № 8. - C. 13-17. 115. Распространенность хронической сердечной недостаточности в Европейской части Российской Федерации – данные ЭПОХА–ХСН./Ф.Г. Агеев [и др.]//Сердечная Недостаточность. – 2006. - №3. С. 112–115. 116. Реброва, О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STANISTICA/ О.Ю. Реброва – М.: Медиа Сфера 2002. – 312 с. 185 117. Резник , Е.В. Дисфункция почек у больных с хронической сердечной недостаточностью: патогенез, диагностика, лечение / Е.В. Резник , Г.Е. Гендлин, Г.И. Сторожаков // Сердечная недостаточность. - 2005. - № 6(6). - C. 245-250. 118. Родионова , Т.И. Ожирение – глобальная проблема современного общества / Т.И. Родионова , А.И. Тепаева // Медицинские науки. - 2012. - № 12 (1). с. 132-136. 119. Родоман В.Е. Заболевания предстательной железы. Руководство для врачей/.В.Е. Родоман,В.П. Авдошин, Г.П. Колесников Г.П. - Издательство Медицинское информационное агентство, 2009. - 672 с. 120. Сидоренко, Б.А. Наследственные факторы и гипертрофия левого желудочка/. Б.А. Сидоренко, В.А. Бражник, А.А. Затейщиков// Кардиология. - 2003.№1.- С. 78-88. 121. Синютина, Е. А. Связь гиперурикемии с клинико- гемодинамическими и лабораторными показателями у больных хронической сердечной недостаточностью. эффекты аллопуринола: автореферат дис. ... кандидата мед. наук: 14.01.05/ Синютина Елена Александровна.- Москва, 2012.-21с 122. Скворцов, А. А., Система натриуретических пептидов. Патологическое и клиническое значение при хронической сердечной недостаточности/ А.А. Скворцов, В.Ю. Мареев, Ю.Н. Беленков// Кардиология. – 2003. №8. – С. 83-93. 123. Сметник, В.П. Артериальная гипертензия в пери- и постменопаузе: половые особенности и роль дефицита эстрогенов / В.П. Сметник // Гинекологическая эндокринология. - 2007. № 6(9). - С.35-39. 124. Смирнов, А. В . Превентивный подход в современной нефрологии / А.В. Смирнов , И.Г. Каюков, А.М. Есаян [и др. ] // Нефрология. - 2004. - № 8(3). C. 7-14. 125. Смирнов, А. В. Кардиоренальный континуум: патогенетические основы превентивной нефрологии / А. В. Смирнов, В.А. Добронравов, И. Г. Каюков // Нефрология. - 2005. - T. 9, № 3. - C. 7- 15. 186 126. Смирнов, А. В. Концепция факторов риска в нефрологии: вопросы профилактики и лечения хронической болезни почек / А.В. Смирнов, И.Г. Каюков, В.А. Добронравов // Нефрология. - 2008. - Т. 12, № 1. - C. 7-13. 127. Смирнов, А.В. Проблема хронической болезни почек в современной медицине / А.В. Смирнов, В.А. Добронравов, И.Г. Каюков // Артериальная гипертензия.- 2006. – Т.12, № 3. – С. 185-193. 128. Современные подходы к оценке электрической нестабильности миокарда у больных ишемической болезнью сердца: научные обзоры, лекции для врачей / В. В. Попов, Н. А.Буланова, М. Ю. Князева, А. Э. Радзевич // Медицина, Минск, 2006. - № 2. - С. 11-14. 129. Соколов Е. И. Диабетическое сердце. - М. Медицина, 2002.- 415 с. 130. Спорова, О.Е. Влияние длительной терапии ХСН на состояние почек, морфофункциональные прараметры сердца, вариабельность сердечного ритма и качество жизни у больных пожилого и старческого возраста: дис. канд. мед. наук : 14.00.06 / Спорова Ольга Евгеньевна. - Волгоград , 2006. - 217 с. 131. Сравнительная эффективность ингибиторов апф рамиприла и эналаприла в лечении хронической сердечной недостаточности у женщин / С.Н. Терещенко, И.В. Жиров, Е.В. Маличенко [и др.] // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2008. - T. 4, № 3. - С. 19-25. 132. Стаценко, М.Е. Кардиоренальные взаимоотношения и функциональное состояние почек при лечении хронической сердечной недостаточности / М.Е. Стаценко, С.В. Беленкова, О.Е. Спорова : монография . – Волгоград - Издательство ВолГМУ.-2008.-268 С. 133. Степура , О.Б. Вариабельность сердечного ритма при ХСН (по материалам XIX-XXII Конгресса европейского общества кардиологов) / О.Б. Степура , Ф.Э. Томаева, А.Н. Гаджиев [и др.] // Российский кардиологический журнал. 2001. - № 2. - С.59-61. 134. Тареева, И.Е. Механизмы прогрессирования гломерулонефрита / И.Е. Тареева // Тер. арх. - 1996 . - № (6) 5. – С. 10- 3. 187 135. Тарловская Е.И. Различная эффективность антигипертензивной терапии у мужчин и женщин: лозартан против эналаприла/ Е.И. Тарловская, Д.А. Суворова, А.А. Соболев//Рациональная фармакотерапия в кардиологии. – 2001. №6(7). – С. 670-676. 136. Темникова, Е. А. Исследование качества жизни, связанного со здоровьем, при хронической сердечной недостаточности у лиц старческого возраста /Е.А. Темникова, Г.И. Нечаева// Сердечная недостаточность. – 2012. – Т.13, №2.С. 79 – 82. 137. Терещенко, С.Н. Гендерные различия при хронической сердечной недостаточности: миф или реальность / С.Н.Терещенко, И.В.Жиров // Проблемы женского здоровья. - 2007. - № 1(2). - C. 69-74. 138. Терещенко, С.Н. Клинико-патогенетические и генетические аспекты хронической сердечной недостаточности и возможности медикаментозной коррекции: автореф. дис… докт. мед. наук. / С.Н. Терещенко. -М., 1998.- 28с. 139. Терещенко, С.Н. Почечная функция при хронической сердечной недостаточности у больных пожилого и старческого возраста/Терещенко С.Н., Демидова И.В.//Сердце. – 2001. - №5(1). – С.251-256. 140. Терещенко, С.Н. Хроническая сердечная недостаточность у женщин/С.Н.Терещенко, И.В. Жиров//Сердечная недостаточность. – 2008. - №6. – С.295-298. 141. Титов , В.Н. Атеросклероз как патология жирных кислот. Биологические основы теории атерогенеза / В.Н. Титов. - М .: Фонд «Клиника XXI века», 2002. - 495 c. 142. Трошенькина , О.В. Распространенность хронической болезни почек у больных у больных с хронической недостаточностью. Актуальные проблемы медицинской науки и образования: cборник трудов II межрегиональной научной конференции / О.В . Трошенькина , В.А. Cерова, А.М. Шутов [и соавт.] . - Пенза: ИИЦ ПГУ, 2009. - C. 245-246. 143. Упницкий , А.А. Влияние длительного лечения карведилолом на качество жизни больных с хронической сердечной недостаточностью п результатам 188 двойного слепого плацебо-контролированного исследования / А.А. Упницкий , Е.М. Маношкина, Н.А. Кораблева [и др.] // Российский кардиологический журнал. - 2001. - № 2 . - C. 47-49. 144. Фомин И. В. Артериальная гипертония в Российской Федерации последние 10 лет. Что дальше? /И.В. Фомин// Сердце. 2007. - №3 (6). – С. 1-6. 145. Фомин И.В. Эпидемиология хронической сердечной недостаточности в Российской Федерации. В кн.: Хроническая сердечная недостаочность [Агеев Ф.Т. и соавт.]М.: ГЕОТАР-Медиа, 2010. С.-7-77. 146. Фролова, Е. В. Клиническое значение определения натрийуретических пептидов при сердечной недостаточности / Е. В. Фролова, А. Н. Андрюхин // Российский семейный врач. - 2008. - Т. 13, № 4. - С. 24-35. 147. Функциональное состояние почек и прогнозирование сердечнососудистого риска. Российские рекомендации разработаны Комитетом экспертов Всероссийского научного общества кардиологов и Научным обществом нефрологов России // Приложение 3 к журналу «Кардиоваскулярная терапия и профилактика». -№ 7(6). -2008. - 41с. 148. Функциональное состояние почек, экскреция альбумина с мочой и почечная гемодинамика у больных с хронической сердечной недостаточностью / Е.В. Резник, Г.Е. Гендлин, А.И. Хрипун, Г.И. Сторожаков // Нефрология и диализ. - 2010. - Т. 12, № 4. - С. 275-286. 149. Функциональные почечные резервы у больных сахарным диабетом / Н.А. Мухин, И.И. Дедов, М.В. Шестакова [и др.] // Терапевтический архив. –1990. -№2. - С. 107-110. 150. Харченко ,Е.П. Сердечная недостаточность при кардиоренальных синдромах / Е.П. Харченко // Терапевтический архив. - 2013. - № 1. – С. 85-91. 151. Хиснутдинова, Л.А. Значение функционального почечного резерва при хронических заболеваниях почек / Л.А. Хиснутдинова, А.Н. Иаксудова , И.Г. Салихов // Казанский медицинский журнал.-2009.- Т. 90, № 3. - С. 425-428. 189 152. Хроническая болезнь почек у больных с хронической сердечной недостаточностью (обзор литературы) / Е.В. Резник, Г.Е. Гендлин, В.М. Гущина, Г.И. Сторожаков // Нефрология и диализ. - 2010. - Т. 12, № 1. - С. 13-24 153. Шальнова ,С.А. Артериальная гипертония и оценка суммарного сердечно - сосудистого риска: результаты эпидемиологического мониторинга гипертонии / С.А. Шальнова , А.Д. Деев, В.В. Константинов // Consilium medicum.2007. - № 9(11). - С.31-4. 154. Шальнова, С.А. Повышение частоты сердечных сокращений как фактор риска сердечно-сосудистой смертности: от осознания к действию. Приложение к журналу Сердце.- 2006.- №1(1).-С.1-2. 155. Шапошник, О.Д. Климакс и сердечно-сосудистые заболевания. Учебное пособие для врачей / О.Д. Шапошник. - Челябинск, 2005. - 72 с. 156. Швецов М.Ю.Современные принципы диагностики и лечения хронической болезни почек - Часть 1 Методическое руководство для врачей / под редакцией Е.М. Шилов, М.Ю. Швецов, И.Н. Бобкова, И.Б. Колина, Е.С. Камышова. - 2 изд., исправленное и дополненное. - Саратов, 2011. 157. Шестакова М.В. Роль тканевой ренин-ангиотензин-альдостероновой системы в развитии метаболического синдрома, сахарного диабета и его сосудистых осложнений / Сахарный диабет. - 2010 . - № (3). - C. 14-21. 158. Шестакова, И.Г. Влияние различных режимов заместительной гормонотерапии на основные компоненты метаболического синдрома у женщин в пери и постменопаузе: автореф. дис. …канд. мед. наук: 14.01.01 / Шестакова Ирина Геннадьевна. - Москва, 2001. – 141с. 159. Шиллер, Н.Б. Клиническая эхокардиография / Н.Б. Шиллер, М.А. Осипов - М.: Практика, 2005. - 344с. 160. Штегман, О.А. Гендерные особенности выявления хронической сердечной недостаточности и факторов риска ее возникновения среди амбулаторных пациентов / О.А. Штегман , М.М. Петрова, П.В. Вырва // Проблемы женского здоровья. - 2013. - № 4(8). - С.5-10. 190 161. Шугушев, Х.Х. Влияние фуросемида и торасемида на вариабельность сердечного ритма и желудочковые аритмии у больных с хронической сердечной недостаточностью, осложнившей течение ишемической болезни сердца: сравнительное нерандомизированное исследование/Х.Х. Шугушев, А.А. Гаева// Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. - 2010. - №6(4).- С.513-517. 162. Шутов, А.М. Кардио-ренальный континуум или кардио-ренальный синдром? / А.М. Шутов, В.А. Серов // Клиническая нефрология. – 2010. - № 1. – C. 44-48. 163. Щекина, Е.Г. Механизмы действия и перспективы применения современных НПВС/Е.Г. Щекина//Провизор.- 2007.- №11. 164. Щербакова Т.Г. Кардиоренальные взаимоотношения и качество жизни у пожилых больных с артериальной гипертонией при терапии лизиноприлом и индапамидом : дис. …канд. мед. наук : 14.00.06/Щербакова Татьяна Геннадьевна. – Волгоград, 2008. – 215с. 165. Эпидемиология хронической болезни почек у больных с хронической сердечной недостаточностью / А.В. Серов, А.М. Шутов, М.В. Мензоров, Е.Р. Макеева, Д.В. Серова // Нефрология. – 2010. – Т. 14, № 1. – С. 50- 55. 166. Эффективность комбинированной антигипертензивной терапии женщин с артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца, включающей различные блокаторы ренин-ангиотензиновой системы Скибицкий, В.В. [и др.]// Фарматека. – 2014. - №9 (282). – С. 27-32. 167. Эффективность лечения хронической сердечной недостаточности у лиц старшей возрастной группы в зависимости от функционального состояния почек/М. Е. Стаценко [ и др.]//Российский кардиологический журнал. – 2007. №2 (64). – С. 30-35. 168. Яковлев А.А. Критерии оценки качества жизни больных пожилого и старческого возраста с хронической сердечной недостаочностью : дис. … канд. мед. наук : 14.01.30 /Яковлев Артем Алексеевич. - Санкт –Петербург, 2011, 93с. 191 169. ADHERE Scientific Advisory Committee and Investigators. Characteristics and outcomes of patients hospitalized for heart failure in the United States: Rationale, design, and preliminary observations from the first 100,000 cases in the Acute Decompensated Heart Failure National Registry (ADHERE)./ Adams K.F. Jr [et al.] // Am. Heart J. – 2005. – № 149. – P. 209-216. 170. Age, body mass index, and menstrual cycle influence young women's heart rate variability: a multivariable analysis. / Vallejo M [et al.] // Clin Auton Res. – 2005. – Aug. 15(4). – P. 292-298. 171. Albuminuria and risk of cardiovascular events, death, and heart failure in diabetic and nondiabetic individuals / H.C. Gerstein , J.F. Mann , Q. Yi [et al.] // JAMA. - 2001 . - N 286. - P. 421–426. 172. Amin, A. Serum uric acid levels correlate with filling pressures in systolic heart failure / A. Amin, F .Vakilian, M .Maleki // Congestive Heart Failure. - 2011. Vol. 17, N.2. - P. 80-84. 173. Amsalem, Y. Prevalence and significance of unrecognized renal insufficiency in patients with heart failure / Y. Amsalem, M. Gaty, Schwartz R. [et al.] // Eur Heart J . - 2008. - N 29(8) . P. 1029-1036. 174. Anatomy of the estrogen responce element/ C.J. Gruber , D.M. Gruber, I.M. Gruber [et al.] // Trends Endocrinol Metab. - 2004. - N 15. - P. 73-78. 175. Anavekar, N.S . Relation between renal dysfunction and cardiovascular outcomes after myocardial infarction / N.S. Anavekar, J.J.McMurray, E.J. Velazquez [et al.] // N Engl J Med. - 2004 . - N 351. - P. 1285-1295. 176. Anavekar, N.S. Cardivascular risk in chronic kidney disease. / N.S. Anavekar, M.A. Pfeffer // Kidney INt. – 2004. – Vol. 66. – P. 11-15. 177. Association of left ventricular hypertrophy with metabolic risk factors: the HyperGEN study / G. de Simone, V. Palmieri, J.N Bella [et al.] // J. Hypertens. - 2002. Vol. 20(2). - P. 323–31. 178. Atiyeh , B.A. Evaluation of renal function during childhood / B.A. Atiyeh, S.S. Dabbagh, A.B. Gruskin // Pediatr Rev. - 1996. - N 17. - P. 175-179. 192 179. Bardin, T. Fenofibrat and losartan / T. Bardin // Ann. Rheum. Dis. — 2003. — Vol. 62. — P. 497-498. 180. Bauters, C. Influence of diabetes mellitus on heart failure risk and outcoune / C. Bauters, N. Lamblin, E.P. Mc Fadden //Cardiovasc. Diabetol. – 2003. – Vol. 2 (1). – P. 124-131. 181. Bell, D.S. Heart failure. The frequent, forgotten, and other fatal complication of diabetes / D.S. Bell // Diabet Care. – 2003. Vol. 26. – P. 2433-2441. 182. Berg, MJ. Drugs, vitamins, and gender / M.J. Berg // J Gend Specif Med. – 1999. – Vol. 2(1). – P. 18-20. 183. Bibbins-Domingo, K. B-type natriuretic peptide and ischemia in patients with stable coronary disease: data from the Heart and Soul study / K. Bibbins-Domingo, M. Ansari, N.Schiller [et al.] // Circulation. - 2003 . - N 108 (24). - P. 2987–2992. 184. Boggia, J. Ambulatore blood pressure Monitoring in 9357 Subjects from 11 Populations Highlights Missed Opportunities for cardiovascular Prevention in Women / J.Boggia, L. Thijs , T. W. Hansen [et al .] // Hypertension. - 2011. - N 57(3). - P. 397405. 185. Bolger, A.P. Beta-blockers for chronic heart failure: surviving longer but feeling better? / A.P. Bolger, F. Al-nasser // Int. J. Cardiol.- 2003. - N 92(1). - P. 1-8. 186. Botnia study / B. Isomaa [ et al. ] // Diabetes Care. - 2005.- P. 683–89. 187. Brain natriuretic peptide-guided therapy for heart failure / M.G. Nicholls, J.G. Lainchbury, A.M. Richards [et al.] // Ann Med. – 2001. - N 33. – P. 422-427. 188. By, Nan Hou. Relationship of age and sex to health-related quality of life in patients with heart failure / By Nan Hou, D. Murray // American journal of critical care. – 2004. – Vol. 13. - N 2. – P. 153 - 161. 189. Cafagna, D. The concept of quality of life in cardiac failure / D. Cafagna, Ponte, R. Burri // Minerva Medica. - 1997. - V. 88. - P. 151-162. 190. Can menopause be considered an indepen-dentrisk factor for cardiovascular disease? / G. Mercuro, S. Zoncu, A. Cherchi , G. M. Rosano // Ital Heart J. - 2001. N 2(10). - P. 719-727. 193 191. Cao, X. J. Alteration of messenger RNA and protein levels of cardiac alpha(1)-adrenergic receptor and angiotensin II receptor subtypes during aging in rats / X. J. Cao , Y. F. Li // Can. J. Cardiol. – 2009. – 25, N 7. – P. 415—420. 192. Cardiac beta-adrenoceptor desensitization due to increased beta- adrenoceptor kinase activity in chronic uremia / K. Leineweber, I. Heinroth-Hoffmann, K. Ponicke [et al.] // J. Am. Soc. Nephrol. - 2002. - N 13. - P. 117–24. 193. Cardiorenal Syndrome / C. Ronco, M. Haapio, Andrew A. House, [et al.] // Journal of the American College of Cardiology. – 2008. - Vol. 52. -.Р.1527-1539. 194. Changes in brain natriuretic peptide and norepinephrine over time and mortalityand morbidity in the valsartan heart failure trial (Val-Heft) / I. Anand [ et al.] // Circulation. — 2003. — N 107. — P. 1276–1281. 195. Changes in the Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire score and clinical outcomes in a large contemporary population of ambulatory heart failure patients in the Canadian heart failure network / Arnold JMO [et al.] // Journal of Cardiac Failure. – 2012. – Vol. 18 (8 Supplement). – P. 79. 196. СHARM Investigators and Committees. Albuminuria in chronic heart failure: prevalence and prognostic importance / C.E. Jackson, S.D. Solomon , H.C. Gerstein [ et al.] // Lancet. - 2009. - N 374(9689). - P. 543–550. 197. Chronic kidney disease and cardiovascular disease in a general Japanese population: The Hisayama Study/ T. Ninomiya [et al.] // Kidney Int. - 2005. - N 68. - P. 228-236. 198. Chronic kidney disease and the risks of death, cardiovascular events, and hospitalization / A.S. Go, G.M. Chertow, D. Fan [et al.] // N Engl J Med. - 2004. - N 351(13). - P. 1296-1305. 199. Chronic kidney disease associated mortality in diastolic versus systolic heart failure: a propensity matched study. / Ahmed A. [et al.] // Am. J. cardiol. – 2007. – 99(3). – P. 393-398. 194 200. Continuous haemodynamic monitoring during withdrawal of diuretics in patients with congestive heart failure/ Braunschweig F [et al.] //Eur Heart j. – 2002. N. 23. – P. 59-69. 201. Correlates of Echocardiographic Indices of Cardiac Remodeling Over the Adult Life Course: Longitudinal Observations from Framingham Heart Study / S.Cheng, V.Xanthakis, L .Sullivan [et al.] // Circulatuion. - 2010. - V. 122(6). - P. 570578. 202. Cotreau , M.M. The influence of age and sex on the clearance of cytochrome P450 ЗА substrates / M.M. Cotreau, L.L. von Moltke, D.J. Greenblatt // Clin Pharmacokinet. - 2005 . - N 44. - P. 33-60. 203. Cowie, M.R. Incidence and aetiology of heart failure. A population-based study / M.R. Cowie, D.A. Wood, A.J.S. Coats // Eur Heart J. - 1999. - V. 20. - P. 421428. 204. Danias, P.G. Cardiac structure and function in the obese: a cardiovascular magnetic resonance im-aging study/ P.G. Danias, N.A. Tritos, M.Stuber [et al.] //J. Cardiovasc. Magn. Re-son.-2003.- Vol.5. –P.431-438. 205. De Silva , R. Incidence of renal dysfunction over 6 months in patients with chronic heart failure due to left ventricular systolic dysfunction: contributing factors and relationship in prognosis / R. De Silva, P. Nikitin n , K.K. Witte [et al.] // Eur Heart J. 2006. - N 27(5). - P. 569-581. 206. Depressed heart rate variability is anindependent predictor of deadth in patients with chronic heart failure. Randomized Aldactone Evalution Study Investigator / P. Ponikowski , S.D. Anker , T.P. Chua [et al.] // N. Engl. J. Med. - 1999. - N 341. - P. 709-717. 207. Doehner, W. Uric acid in a chronic heart failure / W.Doehner, S.D. Anker // Semin. Nephrol. - 2005. -N 25. - P. 61-66. 208. Dries , D.L. The prognostic implications of renal insufficiency in asymptomatic and symptomatic patients with left ventricular systolic dysfunction / D.L. Dries, D.V. Exner, M.J. Domanski [ et al. ] // J Am Coll Cardiol. - 2000. - N 35. - P. 681–689. 195 209. Echocardiographic assessment of left ventricular hypertrophy: comparison to necropsy / R.B. Deverеux, D.R. Alonso, E.M. Lutas [ et al.] // Am. J. Cardiol. -1986. -№ 57. –Р. 450-458. 210. Kleiger, R. E. Decreased heart rate variability and its association with increased mortality after acute myocardial infarction / R. E. Kleiger, J. P. Miller, J. T. Bigger, A. J. Moss and the Multicenter Post-Infarction Research Group. // Am. J. Cardiol. –1987. – Vol. 59. – P. 256–262 211. Effect of acute administration of transdermal estrogen on postmenopausal women with systemic hypertension / G . Mercuro, S .Zoncu, J . Pilia [et al. ] // Am J Cardiol . - 1997. - N 80. - P. 652–5. 212. Effect of body mass index on natriuretic peptide levels in patients with acute congestive heart failure: a ProBNP Investigation of Dyspnea in the Emergency Department (PRIDE) substudy / D.G. Krauser, D.M. Lloyd-Jones, C.U. Chie [et al.] // Am Heart J. - 2005. - N 149(4) . - P.744-750. 213. Effect of central and peripheral fat distribution on sympathetic and baroreflex function in obese normotensives / G. Grassi, R. Dell’Oro , A . Faccini [et al.] // J Hypertens. - 2004. - N 22. - P. 2363–9. 214. Effect of gastric banding on amino terminal pro brain natriuretic peptide in the morbidly obese / U. Hanusch Enserer [et al.] // Obes. Res. - 2003. - N 11(6). - P. 695-8. 215. Effects of estrogen replacement therapy on the renin-angiotensin system in postmenopausal women/ H. Schunkert, A.H. Danser, H.W. Hense [et al.]// Circulation. 1997. Vol. 95. – P. 39-45. 216. Effects of menopause on intraindividual changes in serum lipids, blood pressure, and body weight-the Chin-Shan Community Cardiovascular Cohort study / P. L. Torng. T.C. Su , F.C. Sung [et al.] // Atherosclerosis. - 2002. - N 161(2). - P. 409415. 217. Efficacy of angiotensin-converting enzyme inhibitors and beta-blockers in the management of left ventricular systolic dysfunction according to race, gender and 196 diabetic status: a meta-analysis of major clinical trials / P.Shekelle, M.Rich, S. Morton [ et al. ] // J Am Coll Cardiol. - 2003. N 41. P.1529-38. 218. Estrogen receptors alpha up-regulation and redistribution in human heart hailure / S. Mahmoodzadeh, S. Eder, J . Nordmeyer [et al.] // FASEB J. - 2006. - N 20(7). - P. 926-934. 219. Estrogen supplementation decreases norepinephrine-induced vasoconstriction and total body norepinephrine spillover in perimenopausal women/K. Sudhir, M.P. Esler, G.L Jennings, P.A Komesaroff// Hypertension. – 1997.-N 30. – P. 1538–43. 220. Evaluation of renal function during childhood / B.A. Atiyeh, S.S. Dabbagh, A.B. Gruskin // Pediatr Rev. – 1996. – Vol. 17. – P. 175-179. 221. Expressing glomerular filtration rate in children / D.C. Heilbron, M.A. Holliday, A. Al-Dahwi, B.A. Kogan // Pediatr Nephrol.- 1991.- N 5 . - P. 5-11. 222. Ezekowitz, J. The association among renal insufficiency, pharmacotherapy, and outcomes in 6? 427 patients with heart failure and coronary artery disease / J. Ezekowitz , F.A. McAlister, K.H. Humphries [et al.] // J Am Coll cardial. - 2004. - N 44(8). - P. 1587-1592. 223. Felker, G.M. A standardized definition of ischemic cardiomyopathy for use in clinical research / G.M. Felker, L.K. Shaw, C.M. O'Connor // J Am Coll Cardiol. 2002. - N 39. - P. 210-218. 224. Female-specific aspects in the pharmacotherapy of chronic cardiovascular diseases / N. Jochmann , K. Stangl [et al.] // Eur Heart J. - 2005. - N 26. - P. 1585–1595. 225. Foley, R. Cardiovascular risk factors profiles and kidney function stage in the US general population: the NHANES III study / R.Foley , C. Wang, A. Collins // Mayo Clin. Proc. - 2005. - N 80(10). - P. 1270-1277. 226. Freuquency domain measures of heart period variability and mortality after myocardial infarction/ Bigger JT [et al.] // Circulation. – 1992. – N. 85. – P.164-171. 227. Galassi, A. Metabolic syndrome and risk of cardiovascular disease: a metaanalisis / A. Galassi, K. Reynolds // J Am J Med. – 2006.- V. 119, N 10. – P.812819. 197 228. Gender and progression of chronic renal disease: does apoptosis make difference? / M.T. Gandolfo, D. Verzola, F. Salvatore [et al.] // Minerva Urol Nefrol. 2004. - N 56(1) . - P. 1-14. 229. Gender differences in in-hospital management and outcomes in patients with decompensated heart failure: analysis from the Acute Decompensated heart failure National Registry (ADHERE) / M. Galvao , J. Klman , T. DeMarco [et al.] // J Card Fail. - 2006. - N 12(2). - P.100-107. 230. Ghali , J.K. Contemporary issues in heart failure / J.K. Ghali // Am Heart J. - 1999. - V. 138. - P. 5-8. 231. Ghali J. K. Sex differences in response to chronic heart failure therapies/J. K. Ghali ,J. Lindenfeld // Expert Rev Cardiovasc Ther. – 2008. N 6 (4). – P. 555–565 232. Ghali J.K. Influence of left ventricular geometric patterns on prognosis in patients with or without coronary artery disease / J.K. Ghali, Y .Liao, R.S. Cooper // J. Am. Coll. Cardiol. — 1998. — Vol. 31. — Р. 1635. 233. Ghali, J.K. The influence of renal function on clinic outcome and response to beta-blokade in systolic heart failurer: insight from Metoprolol CR/XL Randomized intervention Trial in Chronic HF (MERIT-HF) / J.K. Ghali, J. Wikstrand, D. J Van Veldhuisen [et al.] // J Card Fail. - 2009. - N 15 (4). - P. 310-318. 234. GISSI-HF Investigators. Prevalence and prognostic value of elevated urinary albumin excretion in patients with chronic heart failure: data from the GISSI-Heart Failure trial / S. Masson, R. Latini, V. Milani [et al.] // Circ. Heart Fail. - 2010. - N 3(1). - P. 65–72. 235. Goh, C. Y. Cardio- renal syndromes / C. Y. Goh, C. Ronco // Journal of Renal Care. - 2010. - N 36 (suppl.1). - P. 9-17. 236. Gottlieb , S. Study quantifies dangers of renal disease after heart attack / S. Gottlieb // BMJ. - 2004. - N 329(7468). - P. 702-704. 237. Grabysa, R. Predictors of chronic kidney disease in hypertensive patients / R. Grabysa , M. Cholewa // Pol Merkur Lekarski. - 2008. - N 25 (145). - P. 9–14. 238. Granger, B.B. Adherence to candesartan and placebo and outcomes in chronic heart failurein the CHARM programme: double-blind, randomised, controlled 198 clinical trial / B.B. Granger, K. Swedberg, I. Ekman [et al.] // Lancet. - 2005. - N 366. P. 2005-2011. 239. Hamaguchi, S. Chronic Kidney Disease as an independent Risk for LongTerm Adverse Outcomes in patients with Heart Failure in Japan / S. Hamaguchi, M. Tsuchihashi-Makaya, S . Kinugawa [et al.] // Circulation. - 2009. - N 73(8). - P. 14421447. 240. Hemoglobine level, chronic disease, and the risk of death and hospitalization in adalts with chronic heart failure: the Anemia in Chronic heart Failure: Outcomes and Resource Utilization (ANCHOR)Study / A.S. Go, J. Yang, L.M. Ackerson [et al.] // Circulation. - 2006. - N 113(23). - P. 2713-2723. 241. Hillege, H.L. Renal function neurohormonal activation and survival in patients with chronic heart failure / H.L.Hillege, A.R .Girbes, P.J. de Kam [et al. ] // Circulation. - 2000.- V. 102 (2). - P. 203 – 210. 242. Hillis, G.S. Noninvasive estimation of left ventricular filling pressure by E / e’ is a powerful predictor of survival after acute myocardial infarction / G. S. Hillis, J.E. Moller, P.A. Pellikka [et al.] // J Am Coll Cardiol.- 2004. - N 43 (3). - P. 360-367. 243. HOPE Investigators: Progression of renal insufficiency in type 2 diabetes with and without microalbuminuria: Results of the Heart Outcomes and Prevention Evaluation (HOPE) randomized study / J.F. Mann, H.C. Gerstein, Q.L. Yi [et al.] // Am J Kidney Dis . - 2003. - N 42. - P. 936–942. 244. House ,A.A. Therapeutic strategies for heart failure in cardiorenal syndromes / A.A. House, M. Haapio, J.Lassus [ et al. ] // Am J kidney Dis. - 2010. N 56. P. 759-773. 245. Hunsicker, L.G. Predictors of the progression of renal disease in the Modification of Diet in Renal Disease Study / L.G. Hunsicker, S. Adler , A. Caggiula [et al.] // Kidney Int . - 1997. - N 51. - P. 1908–1919. 246. Hunt , S.A. ACC/AHA 2005 guideline update for the diagnosis and management of chronic heart failure in the adult: areport of the American College of Cardiology/ American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Com- 199 mittee to Update the 2001 Guidelines for the Evaluation and Management of Heart Failure) / S.A. Hunt // Am Coll Cardiol. - 2005. - N 46. - P. el-82. 247. Hyperuricemia and incidence of hypertension among men without metabolic syndrome / E. Krishnan, C. K. Kwoh, H. R. Schumacher [et al.] // . HYPERTENSION. - 2007. - N 49 (2). - P. 298-303. 248. Influence of diabetes mellitus on heart failure risk and outcoune / C. Bauters, N. Lamblin, E.P. Mc Fadden [et al.] //Cardiovasc. Diabetol. - 2003.- N 2 (1). - P. 124-131. 249. Is it the agent or the blood pressure level that matters for renal protection in chronic nephropathies? / F. Locatelli , L. Del Vecchio, M. D’Amico [et al.] // J Am Soc Nephrol. - 2002. - N 13[Suppl 3]. - P. 196–201. 250. Is there a pathogenic role for uric acid in hypertension and cardiovascular and renal disease? / R.J. Johnson, D.-H.Kang, D. Feig [et al.] // Hypertension. - 2003. N 41. - P. 1183-1190. 251. Jochmann N. Female-specific aspects in the pharmacotherapy of chronic cardiovascular diseases/N. Jochmann,K. Stangl [et al.]// Eur Heart J. – 2005. –N26. – P.1585–1595. 252. Jones , C. A. Hypertension and renal dysfunction: NHANES III / C. A. Jones // J Am Soc Nephrol. - 2003. - N 14. - P. 71-75. 253. Jose , A. D. The normal range and determinants of the intrinsic heart rate in man / A. D. Jose , D. Collison // Cardiovasc. Res. – 1970. – 4, N 2. – P. 160—167. 254. Kidney Disease : Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD-MBD Work Group. KDIGO clinical practice guideline for the diagnosis, evaluation, prevention, and treatment of chronic kidney disease-mineral and bone disorder (CKD-MBD). Kidney International 2009; 76 (Suppl 113): P 1- S130. 255. Kienitz, T. Testosterone and blood pressure regulation / T. Kienitz, M. Quinkler // Kidney blood Press Res. - 2008. - N 31(2). - P. 71-79. 256. Kittleson M. Increased levels of uric acid predict haemodinamic cjvpromise in patients with heart failure independently of B-type natriuretic peptide levels / M. Kittleson, M.St John, V. Bead [et all.] // Heart. - 2007. N 93.- P. 365-367. 200 257. Kitzman, D.W. Pathophysiological characterization of isolated diastolic heart failure in comparison to systolic heart failure / D.W. Kitzman, W.C. Little, P.H. Brubaker [et al.] // JAMA. - 2002. - N 288 (17). - P. 2144–2150. 258. Klag MJ. Blood pressure and end-stage renal disease in men / M.J. Klag [et al.] // N Engl J Med. - 1996. - V. 334, N. 1. - P. 13-18. 259. Komajda , M. Adherence to guidelines is a predictor of outcome in chronic heart failure: the MAHLER survey / M. Komajda , P. Lapuerta, N. Hermans [et al.] // Eur Heart j. - 2005. - N 26. - P. 1653-1659. 260. Konhilas, J.P. The effects of biological sex and diet on development of heart failure / J.P. Konhilas, L.A. LeinWand // Circulation. - 2007. - N 116. - P. 27472759. 261. Krishnan , Е . Hyperuricemia and the Echocardiographic Measures of Myocardial Dysfunction / Е . Krishnan // Circ. Heart Fail. - 2012. - V.18(3). - P. 138–143. 262. Krishnan, E. Hyperuricemia and incident heart failure / E. Krishnan // Circ. Heart Fail. - 2009. - N 2(6). - P. 556-562. 263. Krumholz , H.M. Prognosis of left vernacular geometric patterns in Framingham Heart Study / H.M. Krumholz, M. Larson, D. Levy // J Am Coll Cardiol. 1995. - N 25. - P.884–97. 264. Lakatta, E. G. Arterial and cardiac aging: major shareholders in cardiovascular disease enterprises: Part II: the aging heart in health: links to heart disease / E. G. Lakatta, D. Levy // Circulation. – 2003. – 107, N 2. – P. 346—354. 265. Left ventricular concentric remodeling rather than left ventricular hypertrophy is related to the insulin resistance syndrome in elderly men / J.Sundstrӧm [et al.] //Circulation. – 2000.- N 101. - P.2595-2600. 266. Liao, L. Economic burden of heart failure in the elderly / L. Liao, L. A. Allen , D. J. Whellan // Pharmacoeconomics. - 2008. - N 26 (6). - P. 447–462. 267. Lindsey , Jason B. Steatosis and Diastolic Dysfunction The Skinny on Myocardial Fat* Journal of the American / Jason B. Lindsey, Steven P. Mars // College of Cardiology. - 2008. – V.52, N 22. – P. 1800-1802. 201 268. Longhini, C. Cardiorenal Syndrome: still not a defined entity / C. Longhini, C. Molino, F. Fabbian // Clin Exp Nephrol. - 2010. - N 14. - P. 12-21. 269. Mancia , G. Guidelines for the Management of Arterial Hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) / G. Mancia, G. De Backer, A. Dominiczak [ et al.] / / J. Hypertens.— 2007.— V.25.— P. 1105–1187. 270. Mann, D. L. Inflammatory mediators and the failing heart: past, present, and the foreseeable future/ D. L. Mann // Circ Res. – 2002. –N 91.- P.988-998. 271. McCord, J. Relationship between obesity and B-type natriuretic peptide levels / J. McCord, B.J. Mundy, M.P. Hudson [et al.] // Arch Intern Med. – 2004. Vol. 164 (20). – P. 2247–2252. 272. Menopause-associated changes in plasma lipids, insulin-like growth factor I and blood pressure: a longitudinal study / E.T. Poehlman, M.J. Toth, P.A. Ades [et al.] // Eur J Clin Invest. – 1997. – Vol. 27(4). – P. 322-326. 273. Metabolic Mechanisms in Heart Failure\ Ashrafian Houman [et al.]\\Circulation. – 2007.-№116.-P.434-448. 274. Metabolic remodeling of failing heart: the cardiac bum-out syndrome?/ M.Van Bilsen, P. J. Smeets, A. J. Gilde, G.J. van der Vusse// Cardiovasc. Res. – 2004.Vol.61,№2. – P.218-226. 275. Microalbuminuria in non-diabetic adults: relation of blood pressure, body mass index, plasma cholesterol levels, and smoking: The Gubbio Population Study./ M. Cirillo, L. [et al.]//Arch Intern Med. – 1998. – N 158. - P. 1933-9. 276. Misra, A. Clinical and pathophysio-logical consequences of abdominal adipos-ityand abdominal adipose tissue depots / A. Misra, N.K. Vikram // Nutrition. 2003. - N 19(5). - P. 457-466. 277. Morbidity and mortality in patients randomized to double-blind treatment with long-acting calcium- channel blocker or diuretic in Hypertension Treatment (INSIGHT) / M.J. Brown, C.R. Palmer, A. Castaigne [et al.] // Lancet. - 2000. – Vol. 356(9228). – P. 366-372. 202 278. New Insights into Sexual Dimorphism during Progression of Heart Failure and Rhythm Disorders / J. Thireau [et al.]// Endocrinology.- 2010.-n151(4). –P.1837 – 1845. 279. Nuedling S. 17-beta-estradiol stimulates expression of endothelial and inducible NO synthase in rat myocardium in vitro and in vivo / S. Nuedling [et al.] // Cardiovasc Res. - 1999. - N 43. - P. 666-674. 280. Obesity and suppressed B-type natriuretic peptide levels in heart failure / M.R.Mehra, P.A. Uber, M.H. Park [et al.] // J Am Coll Cardiol. - 2004. - N 43 (9). - P. 1590–1595. 281. Obesity and the risk of heart failure / S. Kenchaiah , J. Evans, D. Levy [et al.] // N Engl J Med. — 2002. — Vol. 347, N 5. — Р.358-359. 282. Ogino, K. Uric acid-lowering treatment with benzbromarone in patient with heart failure / K. Ogino, M. Kato, Y. Furuse [et all.] // Circulation.. - 2010. - N 3. - P. 73-81. 283. Opthof , T. The normal range and determinants of the intrinsic heart rate in man / T. Opthof // Cardiovasc. Res. – 2000. – 45, N 1. – P. 177—184. 284. Orea-Tejeda, A. Microalbuminuria in systolic and diastolic chronic heart failure patients / A. Orea-Tejeda, E. Colin-Ramirez, T. Hernandez-Gilsoul [et al.] // Cardiol. J. - 2008. - N 15(2). - P. 143–149. 285. Packer M. The neurohormonal hypothesis: a theory to explain the mechanism of dis-ease progression in heart failure. J. Am. Co. Cardiol.-1992. - N20. –P.248– 254. 286. Patel, U.P. Quality of care and outcomes among patients with heart failure and chronic kidney disease : A Get With Guidelines -Heart Failure Program Study / U.P. Patel, A.F. Hernandez, L. Liang [et al.] // Am Heart J. - 2008. - N 156(4). - P. 674681. 287. Plasma Brain Natriuretic Peptide Concentration: Impact of Age and Gender / M. Margaret [et all.] // JASS. - 2012 .№5 - P. 976-982. 203 288. Plasma brain natriuretic peptide to detect preclinical ventricular systolic or diastolic dysfunction: a community-based study / M.M. Redfield, 3.J. Rodeheffer, S.J. Jacobsen [et al.] // Circulation. - 2004. - N 109. - P. 3176-3181. 289. Plasma Brain Natriuretic Peptide-Guided Therapy to Improve Outcome in Heart Failure : The STARS-BNP Multicenter Study / P. Jourdain [et al.] // Journal of the American College of Cardiology. - 2007.- Vol. 49, Issue 16, - P. 1733–1739. 290. Predictors of elevated B-type natriuretic peptide concentrations in dyspneic patients without heart failure: an analysis from the breathing not properly multinational study / C.W. Knudsen, P. Clopton, A. Westheim [et al.] // Ann Emerg Med. - 2005. - N 45. - P. 573-580. 291. Prevalence and significance of unrecognized renal insufficiency in patients with heart failure/ Y. Amsalem [et al.] // Eur Heart J . - 2008. - N 29(8). – P. 1029-1036. 292. Prevalence of renal inpairment and its association with cardiovascular risk factors in a general population: results of the Swiss SAPALDIA study / D. Nitsch, D.F. Dietrich, A. von Eckardstein [et al.] // Nephrol Dial Transplant. -2006. - Vol.21, N 4. – Р.935-944. 293. Prevalence, predictors, and prognostic value of renal dysfunction in adults with congenital heart disease / K. Dimopoulus , G.P. Diller , E. Koltsida [et al.] // Circulation. - 2008. - N 117(18). - P. 2320-2328. 294. PREVEND Study Group: The association between atherosclerotic riskfactors and renal function in the general population / J. C.Verhave, H.L. Hillege, J.G. Burgerhof [et al.] // Kidney Int. - 2005. - N 67. - P. 1967–1973. 295. Prognostic importance of elevated jugular venous pressure and a third heart sound in patients with heart failure/M.H. Drazner, J.E. Rame, L. W. Stevenson [et al.]// N Engl j Med. – 2001. – Vol. 345. – P.574-581. 296. Race and renal impairment in heart failure: mortality in blacks versus whites / G.l. Smith, M.G. Shlipak, E.P. Havranek [et al.] // Circulation. - 2005. - N 111(10). - P. 1270-1277. 204 297. Reckelhoff, J.F. Testosterone supplementation in aging men and women: possible on cardiovascular - renal disease / J.F. Reckelhoff, L.L. Yanes, R. LLiescu [et al.] // Am J Physiol Renal Physiol. – 2005. – Vol. 289(5). – P. 941-948. 298. Reduced kidney function and anemia as risk factors for mortality in patients with left ventricular dysfunction. / Al ahmad [et al.] // J Am Coll Cardiol 2001. № 38. – P. 955-962. 299. Relation of left ventricular mass and geometry to morbidity and mortality in uncomplicated essential hypertension / M.J. Koren, R.B. Devereux, P.N. Casale [et al.] // Ann Intern Med. - 1991. - N 114. - P. 345–52. 300. Relation of serum uric acid to mortality and ischemic heart disease: The NHAHES I Epidemiologic Follow-up Study/ D.S. Freedman [et al.]// Am. J. Epidemiol. – 1995. -N141. – P.637-644. 301. Relation of serum uric acid to mortality and ischemic heart disease: The NHAHES I Epidemiologic Follow-up Study / D.S. Freedman , D.F. Williamson, E.W. Gunter, T. Byers // Am. J. Epidemiol. - 1995. - N 141. - P. 637-644. 302. Relative and attributable diabetes risk associated with hyperuricemia in US veterans with gout/E. Krishnan, Akhras [et al]//QJM.- 2013. Vol.106.- Isue 8.- Pp. 721 – 729. 303. Remuzzi, G. Understanding the nature of renal disease progression / G. Remuzzi, P. Ruggenenti, A. Benigni // Kidney Int. - 1997. - N 5. - P. 2–15. 304. Renal function and intensive lowering of blood pressure in hypertensive participant of the hypertension optimal treatment (HOT) study. Ruelope Z.M.,Salvetti A., Jamerson K. Et al. J Am Soc Nephrology. 2001.- N12. - P.218- 225. 305. Renal function as a predictor of jutcome in broad spectrum of patients with heart failure / H.L. Hillege, D. Nisch , M.A. Pfeffer [et al.] // Circulation. - 2006. - N 113. - P. 671-678. 306. Renal impairment and outcomes in heart failure: Systematic review and meta-analysis/ Smith G.L., Lichtman J.H., Bracken M.B., Shlipak M.G., Phillips C.O., DiCapua P. et al. // J. Am. Coll. Cardiol. – 2006.- N47.- P.1987-1996. 205 307. Renal insufficiency and heart failure: prognostic and therapeutic implications from cohort Study/ F.A. McAlister , J. Ezekowitz , M.Tonelli , P.W. Armstrong // Circulation. - 2004. - N 109(8). - P. 1004-1009. 308. Rich , M.W. Epidemiology, pathophysiology and etiology of congestive heart failure in older adults / M.W. Rich // J Am Geriatrics Society. - 1997. - V. 45. – 968 p . 309. Richards, A.M. Neurohumoral prediction of benefit from carvedilol in ischemic left ventricular dysfurction. Australia-New Zealand Heart Failure Group / A.M. Richards, R. Doughty, M.G. Nicholls [et al.] // Circulation. – 1999. – Vol. 99. – P. 786792. 310. Rijzewijk, L.J. Myocardial steatosis is an independent predictor of diastolic dysfunction in type 2 diabetes mellitus / L.J. Rijzewijk // J Am Coll Cardiol. – 2008. – N .52. – P.1793–1799. 311. Risk factors for chronic kidney disease: prospective studyof 23,534 men and women in Washington Country,Maryland./ N.K. Haroun , B. G. Jaar , Hoffman [et al.] // J Am Soc Nephrology. - 2003. - N 14. - P. 2934-2941. 312. Roger, J.l. Effects of sex hormones on renal estrogen and angiotensin type 1 reseptors in female and male rats / J.I Roger [et al.] // Am J Physiol Regul Inregr Comp Physiol. – 2007. – Vol. 292. – P. 794-799. 313. Ronco, C. Cardiorenal syndrome: refining the definition of a complex symbiosis gone wrong / C. Ronco, A. House, M. Haapio // Intensive Care Med. - 2008. – V.34, N 5. - P. 957–962. 314. Rosengren, A.Women, men and heart failure: a review / A. Rosengren, P. Hauptman //Heart Fail Monit. – 2008. – Vol. 6(1). – P. 34-40. 315. Rossing, P. Reduction in albuminuria predicts a beneficial effect on diminishing the progression of human diabetic nephropathy during antihypertensive treatment / P. Rossing, E. Hommel, U. Smidt [et al.] // Diabetologia. – 1994. – Vol. 37. – P. 511– 516. 206 316. Sangaralingham, S. J. The aging heart, myocardial fibrosis, and its relationship to circulating C-type natriuretic Peptide / S.J. Sangaralingham, B. K. Huntley, F. L. Martin [еt аl.] //Hypertension. – 2011. – 57, № 2. – P. 201—207. 317. Serum beta2-microglobulin concentration as a novel marker to distinguish levels of risk in acute heart failure patients/ K. Kawai K [et al.] //. J Cardiol.- 2010. N55(1). P. 99-107. 318. Sex differences in the effectiveness of angiotensin receptor blockers and angiotensin converting enzyme inhibitors in patients with congestive heart failure-a population study/Hudson M, Rahme E, Behlouli H [et al.]//Eur J Heart Fail. – 2007. – N9 (6-7). – P.602–609. 319. Shah, B. N. The Cardiorenal Syndrome: A Review / B.N. Shah, K. Greaves // International Journal of Nephrology. - 2011. – Article ID 920195. – 11 pages doi: 10.4061/2011/920195. 320. Sharma, A. M. Adipose tissue: a mediator of cardiovascular risk / A. M. Sharma // Int J Obes Relat Metab Disord . - 2002 . - N 26(Suppl 4) . - P. 5- 7. 321. Shiba, N. Prognostic importance of chronic kidney disease in Japonese patients with chronic heart failure / N. Shiba, M. Matsuki, J. Takahashi [et al.] // Circ J 2008. - N 72(2). - P. 173-178. 322. Shiraishi , I. Quantitative histological analysis of the human sinoatrial node during growth and aging / I. Shiraishi , T. Takamatsu, T. Minamikawa [еt аl.] // Circulation. – 1992. – 85, N 6. – P. 2176—2184. 323. Shlipak, M.G. The clinical challenge of cardiorenal syndrome / M.G. Shlipak, B.M. Massie // Circulation.- 2004.- V. 110. - N 12. – P. 1514–1517. 324. Silbiger, S. Gender and human chonic renal disease / S. Silbiger, J. Neugarten // Gend Med. - 2008. - 5 suppl A. - P. 3- 10. 325. Simone de G. Association of left ventricular hypertrophy with metabolic risk factors: the HyperGEN study / G. de Simone, V. Palmieri, J.N Bella [et al.] // J. Hypertens. - 2002. - Vol. 20(2). - P. 323–31. 207 326. Smith , H.W. Comparative physiology of the kidney, in Smith HW (ed): The Kidney: Structure and Function in Health and Disease / H.W. Smith . - New York: Oxford University Press, 1951. - P. 520-574. 327. Smith, G.l. Race and renal impairment in heart failure: mortality in blacks versus whites / G.l. Smith, M.G. Shlipak, E.P. Havranek [et al.] // Circulation. - 2005. N 111(10). - P. 1270-1277. 328. Sorensen, C.R. The prognostic importance of creatinine clearance after acute myocardial infarction / C.R. Sorensen, C. Brendorp Brask- Madsen [et al.] // EUR heart J. – 2002. – Vol. 23. – P. 948-952. 329. Spertus, J.A. Development and evaluation of the Seattle Angina Questionnaire: a new functional status measure for coronary artery disease / J.A. Spertus, J.A. Winder, T.A. Dewhurst [et al.] // J Am Coll Cardiol. – 1995. – Vol. 25(2). – P. 333– 341. 330. Spertus, J.A. Monitoring the Quality of life in patients with Coronary Artery Disease / J.A. Spertus //Am. J. Cardiol. -1994. - N 74. - Р.1240-1244. 331. Standl , E. Aetiology and consequences of the metabolic syndrome / E. Standl // Eur Heart J. - 2005. - Vol. 7(D). P. 10–13. 332. Stein, P. K. Differing effects of age on heart rate variability in men and women/ P. K. Stein, R.E. Kleiger, J. N. Rottman// Am J Cardiol. – 1997. - N80 (3). – P.302–305. 333. Stendel ,B. Lifestyle factors, obesity and the risk of chronic kidney disease / B.Stendel, M.E.Tarver-Carr, N.R.Powe [et al.] // Epidemiology. -2003. - N 14. -Р. 479-487. 334. Swynghedauw B. Molecular and cellular biology of the senescent hypertrophied and failing heart / B. Swynghedauw, S. Besse , P. Assayag [еt аl.] // Am. J. Cardiol. – 1995. – 76, N 13. – P. 2—7. 335. Sympathetic nervous system and insulin resistance: from obesity to diabetes / M.Esler, M.Rumantir, G.Wiesner et al. // Am. J Hypertens. – 2001. – Vol. 14. - № 11. - Р. 304-309. 208 336. Sympathetic overactivity in patients with chronic renal failure / R.L. Converse, T.N. Jacobsen, R.D. Toto [et al.] // N. Engl. J. Med. – 1992. – Vol. 327. – P. 1912–1918. 337. Tang, W. H. The difficult task of evaluating how to monitor patients with heart failure / W. H. Tang , G.S. Francis // Card Fail. - 2005. - N 11. - P. 422-424. 338. Testosterone- dependent hypertension and upregulation of intrarenal angiotensinigen in Dahl salt-sensitive rats / Yanes LL [et al.] // Am J Physiol Renal Physiol. – 2009. - № 296(4). – P. 771 – 779. 339. The effect of age on the association between bodymass index and mortality / J. Stevens , J. Cai, E.R. Pamuk [et al.] // New Engl J Med . - 1998. - N 338. - 17 p. 340. The effect of age on the association between bodymass index and mortality/J. Stevens [ et al.]// New Engl J Med 1998; 338: 17.]. 341. The inpact of gender on progression of renal disease: potential role of estrogen- mediated vascular endothelial growth factor regulation and vascular protection / D.H. Kang, E.S. Yu, K.l. Yoon, R. Johnson // Am J Pathol. - 2004. - N 164(2). - P. 679688. 342. The relative effects of left ventricular hypertrophy, coronary artery disease, and ventricular dysfunction on survival among black adults. Liao Y, Cooper R, Mensah G et al. JAMA. – 1995. - N273. - P. 1592–7 343. Tin, L.L.. Hypertension, left ventricular hypertrophy, and sudden death / L.L. Tin, D.G.Beevers, G.Y. Lip // Curr.Cardiol. Rep. – 2002. – Vol.4. - № 6. – Р. 449457. 344. Titration of vasodilator therapy in chronic heart failure according to plasma brain natriuretic peptide concentration: randomized comparison of the hemodynamic and neuroendocrine effects of tailored versus empirical therapy. Murdoch DR, McDonagh TA, Byrne) et al. Am Heart.-1999. - N138. - P.1126-1132. 345. Treatment of heart failure guided by plasma aminoterminal brain natriuretic peptide (N-BNP) concentrations./R.W. Troughton [et al.]// Lancet.- 2000. -N355. –P. 1126-1130. 209 346. Treatment of hypertension in the prevention and management of ischemic heart disease: A scientific statement from the American Heart Association Council for High Blood Pressure Research and the Councils on Clinical Cardiology and Epidemiology and Prevention / C. Rosendorff , H. R. Black, C. P .Cannon [ et al.] / / Circulation.— 2007.— V.115.— P. 2761–2788. 347. Uric acid and survival in chronic heart failure: validation and application in metabolic, functional, and hemodynamic staging / S.D.Anker, W.Doehner , M. Rauchhaus [et al. ] // Circulation. - 2003. - N107. - P.1991-1997 . 348. Uric Acid Levels Are Associated With All-Cause and Cardiovascular Disease Mortality Independent of Systemic Inflammation in Men From the General Population. The MONICA/KORA Cohort Study. /C. Meisinger [et al.]//. Arterioscler Thromb Vase Biol. – 2008. – N28. – P.1186-92. 349. Utility of the Amino-Terminal Fragment of Pro Brain Natriuretic Peptide in Plasma. For the Evaluation of cardiac Dysfunction in elderly Patients in Primary Health Care. / Alehagen U. [et al.] // Clin. Chem. – 2003. –V. 49:8. – P. 1337-1346. 350. Vakili BA, Prognostic implications of left ventricular hypertrophy/ B.A.Vakili [et al]// Am Heart J.- 2001. -N141. – P.334–41. 351. van de Wal R.M.. High prevalence of microalbuminuria in chronic heart failure patients/ van de Wal R.M.[ et al.]// J. Card. Fail. – 2005.-N 11(8): -P. 602–606 352. Wall motion score index and ejection fraction for risk stratification after acute myocardial infarction / J.E. Moller, G.S. Hillis, J.K. Oh [et al.] // Am Heart J. 2006. - N 151 (2). - P. 419-425. 353. Wang, T. J. Plasma natriuretic peptide levels and the risk of cardiovascular events and death / T.J . Wang, M.G. Larson, D. Levy // N Engl J Med. - 2004. - Vol. 12, N 350 (7). - P. 655-663. 354. Werner, C. Jhtimal antagonism of the Renin-angiotensin-aldesteron system: do we need dual of triple therapy? / C. Werner, J.Pӧss, M. Bӧbm // Drugs.- 2010. - Vol. 70(10). - P. 1215-30. 210 355. Zamora, E. Prognostic significance clearance rate in patients with heart failure and normal serum creatinine / E. Zamora, J. Lupyn, A . Urrutia [et al.] // Rev Esp Cardiol. - 2007. - N 60(12). - P. 1315-1318. 356. Zile M. R. New concepts in diastolic dysfunction and diastolic heart failure: Part I: diagnosis, prognosis, and measurements of diastolic function/ M.R. Zile, D.L. Brutsaer//Circulation. – 2002. – 105, № 11. – P. 1387—1393.
