Поражение сердца при циррозе печени вирусной (HCV) этиологии

На правах рукописи
КОНЫШЕВА
АЛЕКСАНДРА АЛЕКСАНДРОВНА
Поражение сердца при циррозе печени вирусной (HCV)
этиологии
14.01.04 – ВНУТРЕННИЕ БОЛЕЗНИ
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва – 2013
Работа выполнена на факультете фундаментальной медицины Московского
государственного университета имени М.В. Ломоносова
Научный руководитель:
доктор медицинских наук
Моисеев Сергей Валентинович
Официальные оппоненты:
Арутюнов Григорий Павлович, доктор медицинских наук, профессор,
заведующий
физиотерапии
кафедрой
внутренних
педиатрического
болезней
факультета
и
общей
Российского
национального исследовательского медицинского университета
им. Н.И.Пирогова,
Виллевальде Светлана Вадимовна, доктор медицинских наук, доцент,
профессор кафедры пропедевтики внутренних болезней
Российского университета дружбы народов,
Ведущая организация:
ГБОУ
ВПО
«Московский
государственный
медико-стоматологический
университет» Министерства здравоохранения Российской федерации
Защита состоится «7» марта 2013 года в 13.00 на заседании диссертационного
совета Д212.203.18 при ФГБОУ ВПО «Российский университет дружбы
народов» (117292, г. Москва, ул. Вавилова, д. 61; Городская клиническая
больница № 64).
С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке Российского
университета дружбы народов (117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6).
Автореферат разослан «
»
2013 года.
Ученый секретарь диссертационного совета,
доктор медицинских наук, профессор
Киякбаев Гайрат Калуевич
3
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы
Заболевания печени остаются одной из актуальных проблем современной
медицины. По данным Всемирной организации здравоохранения треть
населения мира инфицирована различными видами гепатотропных вирусов.
Несмотря на снижение заболеваемости острым гепатитом, число больных
хроническим гепатитом возрастает. Также отмечено снижение количества
заболевших вирусным гепатитом В и увеличение больных гепатитом С. В мире
насчитывается более 200 млн. носителей вируса гепатита С (HCV) (3%
населения Земного шара) (WHO), в том числе более 2 миллионов в России (Г. Г.
Онищенко, 2002). На долю хронического вирусного гепатита С приходится
более
70%
всех
хронических
заболеваний
печени.
HCV
является
этиологическим фактором 40% случаев цирроза печени и 60-70% гепатоцеллюлярной карциномы (EASL International Conference of Hepatitis C,
Paris,1999).
В 1953 году H.Kowalski и соавт. впервые описали удлинение интервала
QT у пациентов с циррозом печени. В последующем было показано, что у
больных циррозом печени наблюдаются увеличение сердечного выброса и
частоты сердечных сокращений (ЧСС) в сочетании с вазодилатацией и
снижением АД, снижение сократимости миокарда и систолической функции
левого желудочка, особенно при физической нагрузке, гипертрофия миокарда с
диастолической дисфункцией левого желудочка, электрофизиологические
нарушения. Выявленные изменения сердечно-сосудистой системы нельзя было
объяснить воздействием алкоголя или другими известными причинами.
Поражение сердца при циррозе печени
оставаться
бессимптомным.
Иногда
оно
может длительное время
проявляется
только
после
трансплантации печени. Резкое ухудшение функции сердца с развитием
сердечной недостаточности после трансплантации печени наблюдается в 715% случаев (третье место среди причин летальных исходов). Описаны случаи
развития левожелудочковой недостаточности в раннем послеоперационном
4
периоде
у
больных,
ранее
не
страдавших
сердечно-сосудистыми
заболеваниями.
В 2005 году на Всемирном съезде гастроэнтерологов были предложены
критерии «цирротической кардиомиопатии», как
дисфункции
сердца
у
больных
циррозом
формы хронической
печени,
характеризующейся
снижением сократительной способности миокарда в ответ на стресс и/или
изменением
диастолического
расслабления
с
электрофизиологическими
нарушениями в отсутствии другой известной патологии сердца. Варианты
поражения
сердца
при
циррозе
печени
мало
изучены.
Большинство
исследований, в которых оценивали состояние сердечно-сосудистой системы
были небольшими, а в России подобные исследование вообще не проводились.
Цель исследования
Изучить частоту и характер поражения сердца при циррозе печени,
вызванном вирусом гепатита С, и роль портальной гипертензии, анемии и
задержки натрия в его развитии.
Задачи исследования
1.
Сравнить
частоту
и
характер
электрокардиографических
и
эхокардиографических признаков поражения сердца у больных циррозом
печени и хроническим гепатитом С.
2.
Оценить зависимость частоты поражения сердца от тяжести цирроза
печени.
3.
Изучить роль анемии, портальной гипертензии и задержки натрия в
развитии поражения сердца.
Научная новизна
В исследовании на большой группе больных показано, что при циррозе
печени
вирусной
проявляющееся
(HCV)
удлинением
этиологии
интервала
происходит
QTc,
поражение
увеличением
сердца,
толщины
5
межжелудочковой перегородки и задней стенки левого желудочка, ухудшением
функции диастолического расслабления (отношение Е/А).
Впервые проведено сравнение поражения сердечно-сосудистой системы у
больных циррозом печени и хроническим гепатитом. В предшествующих
исследованиях группы сравнения составляли здоровые добровольцы, что не
позволяло полностью исключить влияние самого вируса гепатита С на
формирование поражения сердца.
Впервые показано, что снижение фильтрационной фракции натрия у
больных
циррозом
печени
сопровождается
увеличением
толщины
межжелудочковой перегородки и задней стенки левого желудочка.
Впервые изучен вклад анемии в формирование поражения сердца при
циррозе печени. Показано, что анемия может приводить к гипертрофии
миокарда и диастолической дисфункции как у больных гепатитом, так и
циррозом печени, но является не единственным фактором развития поражения
сердца.
Практическая значимость
Результаты настоящей диссертационной работы свидетельствуют о
необходимости ранней диагностики поражения сердца у больных циррозом
печени вирусной этиологии, особенно при декомпенсации заболевания печени.
С этой целью необходимо проведение электрокардиографии с расчетом
длительности интервала QTc по формуле Базетта, а также эхокардиографии.
При эхокардиографии необходимо оценивать толщину межжелудочковой
перегородки и задней стенки левого желудочка, то есть наличие гипертрофии
миокарда, а также определять диастолическую функцию левого желудочка по
отношению Е/А.
Портальная гипертензия, приводящая к увеличению активности ренинангиотензин-альдостероновой
системы,
может
способствовать
развитию
поражения сердца у больных циррозом печени. Задержка натрия и анемия
могут способствовать гипертрофии миокарда и формированию диастолической
6
дисфункции. В связи с этим у больных циррозом печени необходимо оценивать
наличие анемии и задержки натрия.
У больных циррозом печени следует тщательно оценивать риск
применения различных фармакологических препаратов. Некоторые из них
(петлевые диуретики, гепарин, противогрибковые средства) могут вызывать
удлинение интервала QT, одного из элементов поражения сердца при циррозе
печени.
Положения, выносимые на защиту
1.
У больных циррозом печени вирусной (HCV) этиологии происходит
удлинение интервала QTc по сравнению с таковым у больных гепатитом.
Удлинение интервала QTc >440 мс встречалось у больных циррозом печени
(38%) достоверно чаще, чем у больных гепатитом (6,1%).
2.
Гипертрофия и диастолическая дисфункция левого желудочка у больных
циррозом печени отмечаются чаще, чем у больных хроническим гепатитом.
3.
Декомпенсация цирроза печени приводит к увеличению частоты
удлинения
интервала
QTc,
гипертрофии
миокарда
и
диастолической
дисфункции левого желудочка.
4.
Портальная гипертензия, анемия и задержка натрия способствуют
формированию поражения сердца у больных циррозом печени.
Апробация работы
Апробация диссертационной работы проведена на совместном заседании
сотрудников кафедры внутренних болезней факультета фундаментальной
медицины МГУ имени М.В.Ломоносова, кафедры терапии и профессиональных
болезней медико-профилактического факультета, кафедры нефрологии и
гемодиализа факультета послевузовского профессионального образования
врачей, отдела нефрологии НИИ уронефрологии и репродуктивного здоровья
человека
ГБОУ
ВПО
Минздравсоцразвития России.
«Первый
МГМУ
им.
И.М.Сеченова»
7
Личный вклад автора
Вклад автора заключается в непосредственном участии на всех этапах
исследования: от постановки задач, их теоретической и практической
реализации до обсуждения результатов в научных публикациях и докладах и их
внедрения в практику.
Внедрение в практику
Результаты исследования используются на амбулаторном и стационарном
этапах ведения больных циррозом печени в исходе хронического гепатита С
врачами Университетской клинической больницы №3 Первого МГМУ им. И.М.
Сеченова и сотрудниками кафедры внутренних болезней ФФМ МГУ имени
М.В.Ломоносова (зав. – академик РАН и РАМН, д.м.н., профессор Н.А.Мухин),
кафедры терапии и профессиональных болезней Первого МГМУ им. И.М.
Сеченова (зав. – академик РАН и РАМН, д.м.н., профессор Н.А.Мухин);
внедрены в практику преподавания курса внутренних болезней студентам
ФФМ МГУ имени М.В.Ломоносоваи и Первого МГМУ им. И.М. Сеченова.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, в том числе 3 в
рецензируемых
журналах,
рекомендованных
ВАК,
и
1
англоязычная
публикация.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 91 страницах печатного текста и состоит из
введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования,
результатов
собственного
исследования,
их
обсуждения,
выводов
и
практических рекомендаций, иллюстрирована 38 рисунками и 13 таблицами.
Список литературы содержит 139 источников, из них 13 отечественных.
8
База проведения
Клиническое исследование проводилось на базе кафедры внутренних
болезней ФФМ МГУ имени М.В.Ломоносова в клинике нефрологии,
внутренних и профессиональных болезней им. Е.М. Тареева Университетской
клинической больницы №3 Первого МГМУ им. И.М.Сеченова (заведующий
кафедрой и директор клиники – академик РАН и РАМН, д.м.н., профессор
Н.А.Мухин).
СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ
Материалы и методы исследования
1. Характеристика больных
В исследование был включен 161 больной (85 мужчин, 76 женщин) в
возрасте от 21 до 64 лет (средний возраст 43,9±10,9 года) с подтвержденным
гепатитом С (у всех больных была выявлена HCV RNA в сыворотке методом
ПЦР). Из исследования были исключены больные,
злоупотреблявшие
алкоголем, пациенты с заболеваниями печени другой этиологии, а также
больные с нарушениями углеводного обмена, сердечно-сосудистыми и
системными заболеваниями. У 79 больных был диагностирован цирроз печени
в исходе хронического гепатита С (основная группа), у 82 больных хронический гепатит С (контрольная группа).
Диагноз цирроза печени устанавливался на основании клиникоанамнестических данных. Выявление при обследовании или указание в
анамнезе на наличие портальной гипертенизии (расширение воротной вены
более 13 мм и/или селезеночной вены более 8мм), а также ее осложнений
(варикозного расширения вен пищевода, асцита), печеночной недостаточности
(снижение уровня холинэстеразы, альбумина, протромбинового индекса,
повышение билирубина) явно свидетельствовали о сформировавшемся циррозе
печени. В сомнительных случаях больным проводили не инвазивную
эластометрию печени или чрескожную пункционную биопсию печени. Наличие
9
цирроза печени подтверждено у 14 больных при помощи эластометрии печени,
и у 12 больных результатами чрескожной пункционной биопсии печени.
Всем больным было проведено стандартное клинико-лабораторное
обследование. При оценке биохимического анализа крови и пробы Реберга
дополнительно рассчитывали фильтрационную фракцию натрия по формуле:
ЕNa=(UNa х V)/(PNa х GF)х100%, где ЕNa – фильтрация натрия в
процентах, UNa – концентрация натрия в моче, PNa – концентрация натрия в
плазме крови, GF – скорость клубочковой фильтрации, V – объем мочи,
выделившейся за сутки. У здорового человека этот показатель составляет от
0,40 до 1,25%.
При ультразвуковом исследовании органов брюшной полости определяли
диаметр вен портальной системы. При расширении воротной вены более 13 мм
или селезеночной вены более 8 мм или при наличии свободной жидкости в
брюшной полости диагностировали портальную гипертензию.
При анализе ЭКГ рассчитывали скорректированный интервал QT по
формуле Базетта. QTc = (Q-T измеренный) / (√(R-R измеренный)). В норме он
не должен превышать 440 мс.
При эхокардиографии оценивали размеры камер сердца и толщину
стенок, фракцию выброса и диастолическую функцию левого желудочка.
Увеличение толщины межжелудочковой перегородки более 1,0 см и или
толщины задней стенки левого желудочка более 1,1 см свидетельствовало о
гипертрофии миокарда. Наличие диастолической дисфункции оценивали по
отношению Е/А. Снижение отношения Е/А менее 1 свидетельствовало о
диастолической дисфункции.
2. Статистический анализ.
Статистический анализ проводили с использованием статистической
программы
SPSS
Statistics
(IBM
Corp.),
версии
20.0.
Нормальность
распределения тестировали с помощью критерия Шапиро-Уилка. Оценку
значимости различий в группах для переменных с интервальным типом шкалы
10
проводили с помощью t-критерия Стьюдента (при отсутствии значимых
отклонений от нормального распределения), или с помощью критерии МаннаУитни (при отклонении распределения от нормального), для переменных с
номинальным типом распределения – при помощи точного критерия Фишера.
Значимыми считали различия при p<0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Клинико-морфологическая характеристика обследованных больных.
Характеристика пациентов двух групп приведены в таблице 1.
Таблица 1. Демографические показатели и клинические показатели
пациентов двух групп.
Показатель
Гепатит
(N=82)
Цирроз печени
(N=79)
Возраст
42,3±9,5
44,7±11,3
- мужчины
44 (53,7%)
41 (51,9%)
- женщины
38 (46,3%)
38 (48,1%)
Систолическое АД, мм рт. ст.
120,4±5,8
120,5±6,8
Диастолическое АД, мм рт. ст.
80,2±3,4
79,8±3,9
Портальная гипертензия, n (%)
-
40 (50,6)
Анемия, n (%)
15 (18,3)
34 (43,0)
Фильтрационная фракция натрия, %
0,72±0,28
0,52±0,24
Пол:
Статистически значимых отличий по полу, возрасту, активности
печеночных трансаминаз между группами больных гепатитом и циррозом
11
печени выявлено не было. Зафиксирована статистически значимая разница
частоты анемии у больных гепатитом (18,3%) и циррозом печени (43,0%).
Тяжелой формы анемии не выявлено ни у одного больного. Уровень
гемоглобина во всех случаях был выше 95 г/л.
Класс А по классификации Child-Pugh диагностирован у 44 больных
циррозом печени, класс В – у 25, класс С – у 10. Для дальнейшей
статистической обработки, в связи с малочисленностью группы больных
циррозом печени класса С по Child-Pugh, они были объединены с больными
циррозом печени класса В в группу больных декомпенсированным циррозом
печени.
У больных циррозом печени выявлено снижение фильтрационной
фракции
натрия
(0,52±0,24%)
по
сравнению
с
больными
гепатитом
(0,72±0,28%, р<0,001). Декомпенсация цирроза печени приводила к еще
большему снижению фильтрационной фракции натрия (0,46±0,23%) по
сравнению с больными компенсированным циррозом печени
(0,56±0,23%,
р=0,01). Частота снижения фильтрационной фракции натрия < 0,4% у больных
циррозом печени (51,9%) значительно превышала таковую у больных
гепатитом (8,5%).
Таким образом, больные гепатитом и циррозом печени не отличались по
полу, возрасту, активности печеночных трансаминаз. В то же время у больных
циррозом
печени
достоверно
чаще
встречалась
анемия
и
снижение
фильтрационной фракции натрия.
Анализ данных электрокардиографии.
При анализе данных ЭКГ у части больных выявлены отклонения от
нормальных значений, приведенные в таблице 2
12
Таблица 2. Результаты ЭКГ в двух группах больных.
Гепатит
Цирроз печени
(n=82)
(n=79)
Синусовая тахикардия
4 (4,9%)
7 (8,9%)
Синусовая брадикардия
5 (6,1%)
3 (3,8%)
Атрио-вентрикулярная блокада I степени
2 (2,4%)
3 (3,8%)
Блокада левой ножки пучка Гиса
7 (8,5%)
7 (8,9%)
Блокада правой ножки пучка Гиса
3 (3,7%)
4 (5,1%)
Желудочковые экстрасистолы
2 (2,4%)
3 (3,8%)
Предсердные экстрасистолы
5 (6,1%)
3 (3,8%)
Длительность интервала QTc у больных циррозом печени (435,3±13,8 мс)
была достоверно больше, чем у больных гепатитом (418,4±14,2, р<0,001).
Также отмечено нарастающее удлинение интервала QTс по мере усугубления
тяжести цирроза печени. Длительность интервала QTс составила 429±12,6 мс у
пациентов с компенсированным циррозом и 442,3±11,1 мс у больных с
декомпенсированным циррозом (р<0,001) (рис. 1).
Рисунок 1. Длительность интервала QTc у больных гепатитом, компенсированным и
декомпенсированным циррозом печени.
13
У больных декомпенсированным циррозом печени средняя длительность
интервала QTc составила 442,3±11,1 мс и превышала нормальные значения
этого показателя (440 мс). У больных гепатитом и компенсированным
циррозом печени средняя длительность интервала QTc оставалась в пределах
нормальных значений. Удлинение интервала QTc более 440 мс выявлено у 5
(6,1%) больных гепатитом и у 30 (38%) больных циррозом печени, в том числе
у 12 (27,3%) больных компенсированным циррозом печени и у 18 (51,4%)
больных декомпенсированным циррозом печени (рис. 2).
Рисунок 2. Частота (%) удлинения интервала QTc более 440 мс у больных гепатитом,
компенсированным и декомпенсированным циррозом печени.
Мы не выявили значимого удлинения интервала QTc (> 500 мс), которое
ассоциируется с развитием полиморфной желудочковой тахикардии по типу
“пируэт». Однако, даже незначительное удлинение QTc при циррозе печени
может сопровождаться ухудшением выживаемости больных по сравнению с
таковой при нормальном QTc (Bernardi M. и соавт, 1998, 2012).
Была отмечена тенденция к увеличению длительности QTc при наличии
признаков
портальной
гипертензии.
У
больных
циррозом
печени
сопровождающимся и не сопровождающимся портальной гипертензией
длительность интервала QTc составила 432,2±12,9 мс и 438,4±14,1 мс,
соответственно (р=0,046) (рис. 3).
14
Рисунок 3. Длительность интервала QTc у больных при наличии и отсутствии портальной
гипертензии.
Удлинение интервала QTc более 440 мс отмечено у 13 (33,3%) больных
циррозом печени без портальной гипертензии и у 17 (42,5%) больных с
портальной
гипертензией
(р=0,4).
Частота
удлинения
интервала
QTc
достоверно не отличалась в этих подгруппах.
Длительность интервала QTc
у больных гепатитом с анемией и без
анемии составила 419,3±14,8 мс и 418,2±14,2 мс, соответственно (р>0,05). У
больных циррозом печени также не выявлено различий длительности интервала
QTc между больными с анемией и без анемии (436,8±15,2 мс и 434,2±12,7 мс,
соответственно; р>0,05).
Длительность интервала QTc у больных гепатитом со сниженной и
нормальной фильтрационной фракции натрия составила 421,3±14,5 мс и
418,1±14,3 мс, соответственно (р=0,58). Различий длительности интервала QTc
у больных циррозом печени со сниженной и нормальной фильтрационной
фракцией натрия также не выявлено (434,5±14,4 мс и 436,3±13,2 мс,
соответственно; р=0,58).
Таким
образом,
отмечено
постепенное
увеличение
длительности
интервала QTc и увеличение числа больных с удлинением этого интервала
более 440 мс при нарастании тяжести поражения печени и развитии портальной
15
гипертензии. Присоединение анемии и снижение фильтрационной фракции
натрия не приводят к изменению длительности интервала QTc.
Анализ данных эхокардиографии
Основные результаты
эхокардиографии
приведены
в таблице 3.
Значимых различий размеров камер сердца и фракции выброса левого
желудочка у пациентов с гепатитом и циррозом не отмечено.
ТАБЛИЦА 3. Данные эхокардиографии у больных гепатитом и циррозом печени (M±SD).
Гепатит
Цирроз печени
р
Левое предсердие, см
3,3±0,3
3,4±0,5
0,73
Аорта, см
3,1±0,3
3,1±0,3
0,42
4,0±0,3
4,0±0,4
0,94
2,8±0,4
2,7±0,3
0,032
0,86±,0,09
0,92±0,10
<0,001
0,90±0,12
1,01±0,13
<0,001
Отношение Е/А
1,42±0,27
0,97±0,22
<0,001
Фракция выброса, %
63,7±,6,0
62,4±6,1
0,16
Конечный диастолический
размер левого желудочка, см
Правый желудочек, см
Толщина межжелудочковой
перегородки, см
Толщина задней стенки левого
желудочка, см
Фракция выброса левого желудочка в покое у пациентов с циррозом
печени оставалась в пределах нормальных значений.
Отмечено увеличение толщины межжелудочковой перегородки и задней
стенки левого желудочка у больных циррозом печени по сравнению с таковой у
больных
гепатитом. При
межжелудочковой
компенсированном циррозе печени
перегородки
составила
0,90±0,09
толщина
см,
при
декомпенсированном – 0,94±0,10 см (р=0,046), толщина задней стенки левого
желудочка – 0,97±0,12 см и 1,05±0,13 см, соответственно (р=0,008) (рис. 4, 5).
16
Рисунок 4. Толщина межжелудочковой перегородки у больных гепатитом, компенсированным
и декомпенсированным циррозом печени.
Рисунок 5. Толщина задней стенки левого желудочка у больных гепатитом,
компенсированным и декомпенсированным циррозом печени.
Гипертрофию миокарда (толщина межжелудочковой перегородки >1,0 см
или толщина задней стенки левого желудочка >1,1 см) выявили у 4 (4,9%)
больных гепатитом и 18 (22,8%) больных циррозом печени (р=0,001), в том
числе
у
6
(13,6%)
и
12
(34,3%)
больных
компенсированным
декомпенсированным циррозом, соответственно (рис. 6).
и
17
Рисунок 6. Частота гипертрофии миокарда у больных гепатитом, компенсированным и
декомпенсированным циррозом печени.
В предыдущих аутопсийных исследованиях было выявлено утолщение
миокарда у пациентов с циррозом печени, не страдавших артериальной
гипертонией, ИБС или пороками клапанов сердца. При микроскопическом
исследовании определялись изменение пигментации, вакуолизация ядер, отек
кардимиоцитов
и
фиброз
миокарда.
Мелкоочаговый
кардиосклероз
и
увеличение массы сердца вследствие гипертрофии миокарда и избыточного
отложения коллагена могут влиять на жесткость стенки желудочка и приводить
к нарушению его наполнения и развитию диастолической дисфункции.
Толщина межжелудочковой перегородки у больных циррозом печени при
наличии и отсутствии портальной гипертензии составила 0,93±0,10 см и
0,90±0,11 см (р=0,24), толщина задней стенки левого желудочка – 1,01±0,15 см
и 1,01±0,10 см (p>0,05) соответственно. Наличие гипертрофии миокарда
выявлено у 39 (23,1%) больных циррозом печени без портальной гипертензии и
у 40 (22,5%) больных циррозом печени с портальной гипертензией (p>0,05).
У больных гепатитом и циррозом печени отмечено увеличение толщины
межжелудочковой перегородки при наличии анемии. Однако, увеличение
толщины задней стенки левого желудочка при наличии анемии наблюдалось
только у больных циррозом печени.
18
У больных гепатитом толщина межжелудочковой перегородки при
наличии и отсутствии анемии составила 0,91±0,09 см и 0,85±0,09 см,
соответственно (р=0,028). В то же время разницы толщины задней стенки
левого желудочка у больных гепатитом при наличии и отсутствии анемии не
выявлено (0,95±0,10 см и 0,89±0,12 см; р>0,05) (рис. 7).
Рисунок 7. Толщина межжелудочковой перегородки и задней стенки левого желудочка у
больных гепатитом в отсутствии и при наличии анемии
Среди больных циррозом печени также отмечена статистическая разница
толщины межжелудочковой перегородки при наличии и отсутствии анемии
(0,95±0,09 см и 0,89±0,10 см, соответственно; р=0,003). Аналогичные данные
получены при оценке толщины задней стенки левого желудочка (1,04±0,12 см и
0,98±0,13 см; р=0,028) (рис. 8).
19
Рисунок 8. Толщина межжелудочковой перегородки и задней стенки левого желудочка у
больных циррозом печени в отсутствии и при наличии анемии
У больных циррозом печени без анемии было выявлено достоверное
увеличение толщины межжелудочковой перегородки (0,89±0,10 см) и задней
стенки левого желудочка (0,98±0,13 см) по сравнению с больными гепатитом
без анемии (0,85±0,09 см и 0,89±0,12 см, соответственно; р<0,05). Такой
результат свидетельствует о том, что формирование цирроза печени само по
себе в отсутствии анемии приводит к развитию гипертрофии миокарда.
Рисунок 9. Толщина межжелудочковой перегородки и задней стенки левого желудочка у
больных гепатитом и циррозом печени без анемии.
Выявлено достоверное увеличение частоты гипертрофии миокарда у
больных циррозом печени без анемии (15,6%) по сравнению с больными
20
гепатитом без анемии (3%; р=0,029). При декомпенсации цирроза печени и
наличии анемии происходит еще большее увеличение частоты гипертрофии
миокарда (31,2%; р=0,002).
У больных гепатитом со сниженной фильтрационной фракцией натрия
отмечено увеличение толщины межжелудочковой перегородки (1,00±0,05см)
по сравнению с больными с нормальной фильтрационной фракцией натрия
(0,84±0,09 см; р<0,001). Толщина задней стенки левого желудочка у больных
гепатитом также увеличивается при снижении фильтрационной фракции
натрия (0,99±0,12 см) по сравнению с больными гепатитом с нормальной
фильтрационной фракции натрия (0,89±0,11 см; р=0,028) (рис.10) .
Рисунок 10. Толщина межжелудочковой перегородки и задней стенки левого желудочка у
больных гепатитом при нормальной и сниженной фильтрационной фракции натрия.
Также
отмечено
статистически
значимое
увеличение
толщины
межжелудочковой перегородки и задней стенки левого желудочка у больных
циррозом печени при снижении фильтрационной фракции натрия (0,98±0,08 см
и 1,05±0,13 см, соответственно) по сравнению с больными циррозом печени с
нормальной фильтрационной фракцией натрия (0,85±0,07 см и 0,96±0,11 см;
р<0,01) (рис. 11).
21
Рисунок 11. Толщина межжелудочковой перегородки и задней стенки левого желудочка у
больных циррозом печени при нормальной и сниженной фильтрационной фракции натрия.
Гипертрофия
миокарда
у
больных
гепатитом
и
сниженной
фильтрационной фракцией натрия встречалась достоверно чаще (42,86%), чем у
больных гепатитом и нормальной фильтрационной фракцией натрия (1,33%;
р=0,002). Аналогичные данные получены и для больных циррозом печени, при
снижении фильтрационной фракции натрия гипертрофия миокарда выявляется
чаще (41,5%), чем у больных с нормальной фильтрационной фракцией натрия
(2,6%; р<0,001).
Предполагается, что диета с высоким содержанием натрия приводит к
повышению
внутриклеточной
концентрации
последнего
и
развитию
гипертрофии кардиомиоцитов. Кроме того, натрий усиливает фиброгенез,
опосредованный альдостероном. При одновременном назначении альдостерона
и диеты с высоким содержанием натрия была отмечена активация экспрессии
основных изоформ Na+K+АТФазы в различных типах клеток. Повышение
концентрации натрия в фибробластах приводит к усилению их митогенной
активности и ускоряет развитие фиброза миокарда.
Таким образом, толщина межжелудочковой перегородки и задней стенки
левого желудочка увеличивается у больных циррозом печени по сравнению с
больными гепатитом, а также при декомпенсации цирроза печени или
присоединении портальной гипертензии. Наличие анемии и снижение
22
фильтрационной фракции натрия способствуют утолщению миокарда левого
желудочка как у больных гепатитом, так и циррозом печени.
При эхокардиографии выявлено ухудшение диастолической функции у
больных циррозом печени (коэффициент Е/А 0,97±0,22) по сравнению с
больными гепатитом (1,42±0,27; р<0,001). Также зафиксировано нарастающее
снижение коэффициента Е/А по мере декомпенсации цирроза печени. У
пациентов с компенсированным циррозом печени этот показатель равнялся
1,09±0,15, а у пациентов с декомпенсированным циррозом – 0,81±0,18 (р<0,001)
(рис. 12).
Рисунок 12. Отношение Е/А у больных гепатитом и компенсированным и
декомпенсированным циррозом печени
Диастолическая дисфункция левого желудочка была выявлена у 6 (7,3%)
больных гепатитом и 39 (49,4%) больных циррозом печени, в том числе 10
(22,7%) и 29 (82,9%) пациентов с компенсированным и декомпенсированным
циррозом печени, соответственно (рис. 13).
23
Рисунок 13. Частота выявления диастолической дисфункции у больных гепатитом,
компенсированным и декомпенсированным циррозом печени.
Показано ухудшение диастолической функции левого желудочка у
больных циррозом печени при присоединении портальной гипертензии. У
больных циррозом печени с портальной гипертензией отношение Е/А
составило 0,89±0,22, у больных циррозом печени без портальной гипертензии –
1,05±0,19 (р=0,001). Также отмечено достоверное увеличение числа больных с
диастолической дисфункцией миокарда при наличии портальной гипертензии.
У больных гепатитом при наличии анемии отношение Е/А составило
1,28±0,26, при отсутствии анемии – 1,45±0,26 (р=0,028), у больных циррозом
печени при наличии и отсутствии анемии отношение Е/А составило – 0,87±0,19
и 1,04±0,21, соответственно (р<0,001).
У больных гепатитом не получено статистически значимых различий
отношения Е/А при нормальной или сниженной фильтрационной фракции
натрия
(1,42±0,36
и
1,40±0,32,
соответственно;
р=0,85).
Аналогичные
результаты получены и у больных циррозом печени (0,98±0,22 и 0,95±0,22,
соответственно; р=0,65).
Таким образом, диастолическая функция миокарда левого желудочка
ухудшается при формирования цирроза печени и портальной гипертензии.
Также выявлено снижение диастолической функции при наличии анемии у
24
больных как гепатитом, так и циррозом печени. Снижение фильтрационной
фракции натрия не приводило к изменению диастолической функции миокарда
у больных гепатитом или циррозом печени.
Многофакторный анализ
При проведении многофакторного регрессионного анализа не было
выявлено дополнительных факторов, способствующих изменению интервала
QT, кроме формирования цирроза печени и его декомпенсации.
У больных циррозом печени фактором, вызывающим увеличение
толщины межжелудочковой перегородки и задней стенки левого желудочка
была анемии.
Независимым фактором утолщения межжелудочковой перегородки
является задержка натрия.
Факторами, способствующими снижению коэффициента Е/А, оказались
анемия и портальная гипертензия.
Таблица 4. Влияние различных факторов на формирование сердечно-сосудистой патологии у
больных циррозом печени. Многофакторный регрессионный анализ (в таблице представлены
значения р)
Толщина
Толщина задней
межжелудочковой
стенки левого
перегородки
желудочка
0,07
0,74
0,38
0,014
0,65
<0,001
0,23
0,89
0,87
0,003
0,037
0,006
QTc
Портальная
гипертензия
Е/А
Снижение
фильтрационной
фракции натрия
Анемия
ВЫВОДЫ
1. У больных циррозом печени, вызванным вирусом гепатита С, средняя
длительность интервала QTc была достоверно выше, чем у больных
25
хроническим гепатитом С (435,3±13,8 мс и 418,4±14,2 мс соответственно,
р<0,001), и значительно чаще встречалось удлинение интервала QTc >440
мс (38% и 6,1%, р<0,001).
2. Гипертрофия миокарда при эхокардиографии у больных циррозом печени
встречалась значительно чаще, чем у больных хроническим гепатитом С
(22,8% и 4,9%, соответственно; р<0,001).
3. Поражение сердца у больных циррозом печени характеризовалось
нарушением диастолической функции левого желудочка (снижение
коэффициента Е/А в
49,4% случаев), в то время как систолическая
функция левого желудочка не изменялась.
4. Прогрессирование цирроза печени сопровождалось увеличением частоты
и выраженности электрокардиографических и эхокардиографических
признаков поражения сердца: у больных декомпенсированным (классы В
и С по Чайлд-Пью) циррозом печени по сравнению с больными
компенсированным циррозом печени (класс А) была достоверно выше
частота удлинения интервала QTc (51,4% и 27,3%, соответственно;
p<0,001), гипертрофии левого желудочка (34,3% и 13,6%, р<0,001) и
нарушения его диастолической функции (82,9% и 22,7%, р<0,001).
5. Портальная
гипертензия,
анемия
и
задержка
натрия
вносят
дополнительный вклад в развитие поражения сердца у больных циррозом
печени.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1.
С целью раннего выявления поражения сердца у больных циррозом
печени
вирусной
(HCV)
этиологии
необходимо
проведение
электрокардиографи и эхокардиографии.
2.
Декомпенсация цирроза печени и присоединение портальной гипертензии
должны рассматриваться, как состояния, способствующие поражению сердца.
3.
Анемия и задержка натрия у больных циррозом печени могут
самостоятельно приводить к поражению сердца, поэтому у этих больных
26
требуется более тщательный мониторинг электро- и эхокардиографических
изменений.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1.
Конышева А.А., Сагинова Е.А., Моисеев С.В., Краснова Т.Н., Абдурахманов Д.Т.,
Минакова Е.Г. Ранняя диагностика кардиомиопатии у больных вирусным гепатитом и
циррозом. Клиническая фармакология и терапия. 2012, №3, с. 58 – 62
2.
Конышева А.А., Моисеев С.В., Сагинова Е.А., Краснова Т.Н., Абдурахманов Д.Т.,
Цирротическая кардиомиопатия. Клиническая фармакология и терапия. 2012, №4, с. 63 – 68
3.
Конышева А.А., Сагинова Е.А., Моисеев С.В., Краснова Т.Н., Абдурахманов Д.Т.,
Минакова Е.Г. Диастолическая дисфункция миокарда и изменение интервала QT при
хроническом гепатите C.. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и
колопроктологии. 2012, №3, с. 58 – 62
4.
Конышева А.А., Сагинова Е.А., Краснова Т.Н., Моисеев С.В. Поражение сердца при
циррозе печени. Клиническая гепатология. 2012, №2, с. 14 – 19
5.
Конышева А.А. Эхо- и электрокардиографические признаки изменения работы сердца
у больных с вирусным гепатитом и циррозом печени. Гастроэнтерология Санкт-Петербурга.
2011, №4, с. 15-16
Конышева А.А. Эхокардиографические признаки изменения сердца у больных с
6.
вирусными гепатитами и циррозами. Материалы XVIII Международного молодежного
научного форума «ЛОМОНОСОВ-2011». 11-15 апреля, 2011г, Москва, Россия
7.
Конышева А.А. Электрофизиологические и морфофункциональные параметры сердца
у больных вирусным гепатитом и циррозом. Материалы XIX Международного молодежного
научного форума «ЛОМОНОСОВ-2012». 9-13 апреля, 2012г, Москва, Россия
8.
Konysheva A.A. Cardiovascular abnormalities in patients with C-viral hepatitis and liver
cirrhosis. Abstracts from EASL-AASLD Special Conference on Therapy of Hepatitis C: Clinical
application and drug development, Poster Session, PBN 46. September 14-16, 2012, Prague, Chech
Republic.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
ХГС – хронический гепатит С
ЦП – цирроз печени
ТМЖП – толщина межжелудочковой перегородки
ТЗСЛЖ – толщина задней стенки левого желудочка
ФВ – фракция выброса левого желудочка
ПГ – портальная гипертензия
АГ – артериальная гипертензия
ВОЗ – Всемирная организация здравоохранения
WHO - world health organization
27
АННОТАЦИЯ
У больных циррозом печени в исходе хронического гепатита С по
сравнению с больными хроническим гепатитом отмечено удлинение интервала
QTc, увеличение толщины стенок левого желудочка, а также уменьшение
коэффициента Е/А. Частота удлинения интервала QTc (более 440 мс),
гипертрофии, диастолической дисфункции у больных циррозом печени была
достоверно выше, чем у больных гепатитом. Прогрессирование цирроза печени
сопровождалось
увеличением
частоты
и
выраженности
электрокардиографических и эхокардиографических признаков поражения
сердца: у больных декомпенсированным (классы В и С по Чайлд-Пью)
циррозом печени по сравнению с больными компенсированным циррозом
печени (класс А) была достоверно выше частота удлинения интервала QTc,
гипертрофии левого желудочка и нарушения его диастолической функции.
Портальная гипертензия, анемия и задержка натрия вносят дополнительный
вклад в развитие поражения сердца у больных циррозом печени.
Cirrhotic patients had QTc interval prolongation, myocardium thickening, E/A
ratio decrease compared with patients with viral hepatitis. The rate of QTc interval
prolongation, left ventricular hypertrophy and diastolic dysfunction in cirrhotic
patients was higher than in patients with hepatitis. Decompensation of liver cirrhosis
led to more significant electrocardiographic and echocardiographic abnormalities: QT
prolongation, left ventricular hypertrophy and diastolic dysfunction were more
frequent in patients with decompensated cirrhosis than in patients with compensated
cirrhosis. Portal hypertension, anaemia and impaired sodium filtration were
independent risk factors of heart disease in cirrhotic patients.