Сочетание сердечно- сосудистой патологии и поражения печени

Обзоры и лекции
Е.С. Атрощенко,
РНПЦ «Кардиология» (Минск)
Сочетание сердечнососудистой патологии и
поражения печени
Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются самой частой
причиной смерти среди мужчин (43% всех смертей) и женщин (55%) в
странах Европейского Сообщества (ЕС) [21]. Затраты на лечение этих пациентов в странах ЕС колоссальны — 169 млрд евро в год (372 евро на
человека в среднем), а ежегодные потери от недопроизведенной продукции и их смертности составляют более 35 млрд долларов. Ежегодно
от ССЗ в 53 странах – членах ВОЗ Европейского региона умирает 4,35
млн человек (1,9 млн в странах ЕС) [20], причем хуже всего дело обстоит
в странах постсоветского пространства. Например, в России ежегодно
от ССЗ умирает более 1 млн человек (около 700 смертей на 100 тыс. населения) [13].
В «Европейской хартии здорового сердца», принятой в рамках «Люксембургской декларации» 29 июня 2005 г., отмечается, что наряду с традиционными факторами риска (ФР) ССЗ (курением, повышенным холестерином плазмы крови и артериальным давлением (АД)) все большее
значение приобретают избыточная масса тела, ожирение, сахарный диабет (СД), психосоциальный стресс и избыточное потребление алкоголя.
Последнее является основной причиной развития алкогольной болезни
печени (АБП), поскольку именно в этом органе происходит окисление
этанола. При недостатке алкогольдегидрогеназы образуется токсичный
для гепатоцитов ацетальдегид, который не только обладает свойством
гепатотоксичности, но и ведет к повышению концентрации провоспалительных цитокинов – интерлейкина-1 (ИЛ-1), ИЛ-2, ИЛ-6, фактора некроза опухоли, которые способствуют полиорганной недостаточности,
в первую очередь, поражению сердечно-сосудистой системы. Уместно
заметить, что ацетальдегид, соединяясь в крови с катехоламинами, спо«Кардиология в Беларуси» № 4 (05), 2009
29
Сочетание сердечно-сосудистой патологии и поражения печени
Ожирение, СД и
избыточная масса
тела являются
основными причинами
неалкогольного
жирового
перерождения
печени (по западной
терминологии
– NAFLD, или
«неалкогольная
жировая болезнь
печени» (НАЖБП)
(non-alcoholic fatty
liver disease) или
неалкогольного
стеатогепатита
(NASH) (НАСГ).
Считается, что НАСГ
является печеночным
проявлением
инсулинорезистентности (ИР), то
есть составляющим
метаболического
синдрома (МС). Более
того, многие ученые
расценивают его как
один из характерных
диагностических
признаков МС
[36], поскольку
НАСГ встречаются
у большинства
пациентов с МС [38].
Встречаемость в
популяции этих двух
состояний высока:
НАЖБП – от 10 до 24%,
а НАСГ – от 2 до 3%.
собствует образованию морфиноподобных веществ, что приводит к
физической и психической зависимости от алкоголя. Согласно международным рекомендациям, допустимой нормой потребления алкоголя
является 30 мл чистого этанола в сутки. В России, например, насчитывается более 10 млн больных хроническим алкоголизмом; ежегодно до
20 тыс. россиян умирают от АБП. 47,9% больных ССЗ потребляют ежедневно более 50 мл этанола. При этом удельный вес злоупотребляющих
лиц даже с таким грозным заболеванием, как хроническая сердечная
недостаточность (ХСН), еще больше (ЭПОХА-ХСН) – 63,9%, а среди наиболее тяжелых больных – с ХСН III-IV функциональных классов тяжести – 66,5%. Не останавливаясь подробно на этой достаточно хорошо
освещенной в литературе проблеме (Евдокимова А.Г., 2009), отметим,
что АБП проявляется 3 ее основными формами – стеатозом, гепатитом
и циррозом.
Несмотря на то, что у 90% больных с НАСГ болезнь протекает бессимптомно, валидные критерии ее диагностики хорошо разработаны
[25]. Из наиболее доступных – это «яркая, светлая» печень, что распознается с помощью ультразвукового исследования, и хронический умеренный подъем аминотрансфераз (в 1-4 раза), а также гамма-глютамилтранспептидазы. Заметим, что показатели АЛТ и АСТ могут быть и нормальными. Все это имеет большой практический интерес, поскольку,
не зная исходного содержания ферментов, их умеренно повышенный
уровень в динамике лечения, например, статинами или ингибиторами
ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ), служит неоправданным основанием для отмены лекарств, что может ухудшить прогноз
жизни пациента.
Этиопатогенетически возникновение и дальнейшее прогрессирование НАСГ рассматривается с позиции, идентичной и для МС («two-hits
theory» – «двойного удара»). Первое – гепатотоксичное накопление в
печени триглицеридов (ТГ); второе – высвобождение свободных радикалов, что в итоге вызывает воспаление и фиброгенез, ведущий от стеатоза к стеатогепатиту. Патогенетическая роль адипоцитов, например
фактора некроза опухоли альфа (ФНО альфа), настолько велика [34], что
они могут приводить к быстрому повреждению печени вследствие некроза гепатоцитов. Уместно отметить, что стеатогепатоз при ожирении
проявляется как: 1) стеатоз, 2) стеатогепатит, 3) стеатоз с разбухшими
гепатоцитами и 4) фиброз, что распознается гистологически.
Поражение печени особенно часто развиваются у больных с ХСН,
что обусловлено прежде всего гемодинамическими нарушениями [33]
и, как следствие, гипоксией печеночной ткани, возникающей из-за пассивного венозного застоя, ишемии и артериальной гипоксемии [30].
Поражения печени при ХСН проявляются в форме застойной гепатопатии, ишемического гепатита и кардиального ее фиброза и цирроза.
Поскольку основные механизмы их формирования и критерии дифференцированной диагностики с другими гепатитами (аутоиммунными,
вирусными, токсическими, пр.) изложены в литературе [14], кратко коснемся сути изменений в печени, обусловленных ХСН.
Венозный застой в печени обусловлен ростом венозного давления,
что в итоге приводит к атрофии гепатоцитов, преимущественно в зоне
3, расположенной рядом с центральной веной.
30
Обзоры и лекции
Повышение давления в венах печени ведет к перисинусоидальному
отеку, нарушению питания гепатоцитов, тромбообразованию в зонах
стаза крови в области синусоидов и терминальных вен. В итоге это может завершиться некрозом гепатоцитов и циррозом печени. Несмотря
на тот факт, что спленомегалия встречается у таких больных только в
7-20% случаев, асцит – у 17-25%, гепатомегалия развивается у 90-95%,
гипербилирубинемия – до 70%, гипоальбуминемия до 30-50% и умеренное (в 2-3 раза) повышение уровня АЛТ и АСТ – до 30% больных.
Ишемический гепатит чаще всего обусловлен системным вазоспазмом печеночной артерии, что наблюдается у лиц с очень низкой ФВ ЛЖ
или ухудшением гемодинамики, связанной с возникновением аритмий,
ишемией или инфарктом миокарда, тромбоэмболией легочной артерии.
Кардиальный фиброз и цирроз печени чаще всего протекает на
фоне правожелудочковой недостаточности и может быть заподозрен в
случаях рефрактерности асцита к диуретикам при их хорошем эффекте
на выраженность отеков нижних конечностей [14].
Особенности лечения кардиологических больных с сопутствующим поражением печени
Данный вопрос является предметом оживленных дискуссий, поскольку различные специалисты (кардиологи, гастроэнтерологи) нередко стоят на разных позициях. Дело в том, что многие препараты,
перед тем как проявить свое действие (например, большинство иАПФ
являются пролекарствами, статины также проходят биотрансформацию
в печени, пр.), вмешиваются в метаболизм гепатоцитов. Не разработано специфической терапии застойной и ишемической гепатопатии, отсутствуют рекомендации по комплексной терапии этих коморбидных
заболеваний, поскольку пациенты с сочетанной сложной патологией
никогда не включаются в контролируемые исследования.
Но что-то в этом плане известно. Например, назначение аторвастатина пациентам с циррозом печени ведет к повышению его концентрации в 16 раз, и даже «безобидные» фибраты при печеночной недостаточности, как и никотиновая кислота, противопоказаны. В то же время
гепатоксичность ряда жизненно важных лекарственных средств, назначенных в средне-терапевтических дозах, проявляется у подавляющего
большинства пациентов только изменениями биохимических показателей, чаще всего уровня аминотрансфераз (АТР) (в 2-3 раза). Их повышение зависит от дозы, но не от вида статина, и наблюдается, как правило,
в течение первых 3 месяцев от начала терапии [19, 54]. Редкие случаи
развития острой печеночной недостаточности описаны для всех статинов, а при приеме аторвастатина – единичные случаи аутоиммунного
гепатита [46], но все это – казуистика. Гепатотоксичность амиодарона
составляет от 0,6 до 1% случаев, она дозозависима и при использовании
в суточной дозе 200-400 мг поражение печени может наступать спустя
несколько лет [43, 48]. Возможен и смертельный исход [26] по причине
острой печеночной недостаточности, но все эти осложнения описаны
у малого количества наблюдавшихся пациентов с данными осложнениями [43], например у 5 больных [48]. Тем не менее использование как
статинов, так и амиодарона у пациентов с выраженной дисфункцией печени из-за поражения гепатоцитов требует контроля ее функциональ«Кардиология в Беларуси» № 4 (05), 2009
31
Сочетание сердечно-сосудистой патологии и поражения печени
ного состояния. Совершенно ясная позиция сегодня есть только в отношении пациентов с ХСН, у которых неназначение необходимой комбинации лекарственных средств неизбежно ведет к повышению риска
осложнений и смерти. Эта позиция четко сформулирована академиком
РАМН Г.И. Сторожаковым [14]:
1. Адекватная терапия ХСН приводит к разрешению симптомов застойной гепатопатии с возможным обратным развитием гистологических изменений в печени.
2. У пациентов с ишемическим гепатитом необходимо контролировать
функцию почек и степень выраженности энцефалопатии.
3. Тактика ведения больных с кардиальным циррозом соответствует
стандартам ведения пациентов с ХСН. В случае рефрактерного к
лечению асцита эффективен парацентез. Поскольку синтетическая
функция печени чаще всего не нарушена, нет потребности в возмещении альбумина после парацентеза. Проведение трансъюгулярного портосистемного шунтирования противопоказано [14, 50].
Именно традиционные препараты, используемые в лечении ХСН
(иАПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина-II 1 типа (АРА)), бетаадреноблокаторы (БАБ), способны оказать благоприятное влияние на
этиопатогенетическое звено развития как стеатогепатоза, так и поражений печени, обусловленных ХСН. Это связано прежде всего с комплексом воздействий этих нейромодуляторов на симпатоадреналовую,
ренин-ангиотензин-альдостероновую системы (САС и РААС), а также на
цитокиновое звено (SOLVD: [55]). Если просто попытаться снизить активность воспаления любым эффективным для этой цели препаратом (например, флексимабом), может существенно уменьшиться содержание в
плазме крови таких его маркеров как ФНО-альфа, С-реактивный белок
и ИЛ-6, то мы не получим ожидаемого эффекта. Смертность пациентов
может даже повыситься, как это случилось в исследовании ATTACH [22],
программ RECOVER. RENEWAL и RENAISSANCE с этанерсептом. Важен тот
момент, что не только статины, но и иАПФ обладают многогранным противовоспалительным действием, например, за счет снижения продукции ФНО-альфа, которая провоцируется ангиотензином II при гиперактивации РААС [2]. Подобным полезным действием обладают и АРА [56].
Из препаратов, обязательных к применению у больных с ХСН в состоянии клинической нормоволемии, сочетание иАПФ и БАБ является
«краеугольным камнем» лечения этих пациентов. На заре становления
данного современного подхода к медикаментозной терапии ХСН имелось ограниченное число как иАПФ (каптоприл и эналаприл), так и БАБ.
Именно в этот период не только кардиологами, но гастроэнтерологами
было установлено, что лабеталол, карведилол и метопролол [35] обладают гепатоксичностью [23] и способны вызывать гепатит [40], атенолол
– холестаз [51]. Считается, что применение липофильных БАБ у больных с ХСН, страдающих печеночной недостаточностью, может ее усугублять. Суммируя известные сведения в этой области, Г.И. Сторожаков
и О.А. Эттингер [14] отмечают следующее. БАБ, как и иАПФ, замедляют
скорость печеночного метаболизма и увеличивают биодоступность у
лиц, страдающих циррозом печени. Неселективные БАБ замедляют в
ней кровоток, а также метаболизм иАПФ и нитратов. Они считают, что
при циррозе печени карведилол, пропранолол и небиволол пациентам
32
Обзоры и лекции
противопоказаны; дозу метопролола необходимо уменьшать в 2 раза, а
бисопролола – не превышать 10мг в сутки.
В то же время, по опыту А.Г. Евдокимовой [9], при лечении 58 пациентов с постинфарктным кардиосклерозом с сопутствующим гепатозом
(39%), хроническим алкогольным гепатитом (30,5%) и циррозом печени
(30,5%) карведилолом в суточной дозе 6,25-37,5 мг (25,4±1,6 мг/сут) при
стеатозе и гепатите лекарство способствовало нормализации уровней
АСТ и АЛТ, а при циррозе печени отмечались их положительная динамика при его использовании в течение более, чем 4 мес.
Но если для лечения больных с ХСН выбор БАБ жестко ограничен, то
арсенал иАПФ достаточно велик, и для улучшения прогноза течения и
жизни они приблизительно равноценны, то есть в этом плане обладают
класс-эффектом. Что же предпочтительнее все же применять при сочетании ХСН и печеночной недостаточности?
Известно, что как при ХСН, так и, особенно, при циррозе печени увеличивается биодоступность лекарств с высокой степенью пресистемного метаболизма: не только липофильных БАБ (карведилола, метопролола, пропранолола, пр.), но и нитратов и иАПФ [6]. Применение таких
иАПФ, как периндоприл, эналаприл, рамиприл, пр., которые являются
пролекарствами, требует у данных пациентов особой осторожности и
тщательного подбора доз во избежание осложнений. Несмотря на то,
что их гепатотоксичность не велика, описаны случаи возникновения
желтухи при использовании каптоприла [24, 47, 49], что, возможно, является следствием «псевдохолангита» [42] или выраженного холестаза
[32], поскольку других объяснений нет: препарат не является липофильным и не встраивается в метаболизм печени. Описаны редкие случаи
токсического гепатита при приеме эналаприла [31]. Нужно помнить, что
все иАПФ, выводящиеся почками, в том числе с двойным путем выведения (например, фозиноприл), могут вызывать тубулярный некроз [17] и,
много чаще, нарушение функции почек, часто наблюдающееся у больных с ХСН или сосуществующее с патологией печени (гепато-ренальный
синдром).
Из немногочисленных публикаций по использованию лизиноприла у пациентов с патологией печени, коснемся опыта его применения
Л.А. Хаишевой и Л.И. Кательницкой [15] у лиц с ожирением 1-й (52,3%)
и 2-й степени (14,2%) с сопутствующими заболеваниями печени и желчевыводящих путей (57,3%) и злоупотребляющих алкоголем (21,4%),
страдающих артериальной гипертензией (АГ) и (у 26,2%) явлениями микроальбуминемии (МАУ) с высоким или очень высоким риском смерти
(78,6%). В результате 12-недельного курса лечения лизиноприлом высокий и очень высокий риск смерти сохраняется, соответственно, у 35,7 и
7,1%; существенного ухудшения функции печени не отмечено.
В рамках данного сообщения не ставилось целью проанализировать наиболее значимые результаты таких известных программ по лизиноприлу, как ALLHAT, STOP-Hypertension, APTH, ATLAS, CALM, EUCLID,
SAMPL, THOP, TROPHY, GISSI-3, PREVAIL, ELVERA, SMILE-2, ATLAS и др., но
важен следующий аспект. Большинство иАПФ выводятся почками и все
они без исключения потенциально опасны при наличии их существенной дисфункции, которая нередко бывает у больных с АГ, с сахарным
диабетом (СД) и ХСН.
«Кардиология в Беларуси» № 4 (05), 2009
33
По нашему
мнению, у больных
с органическим
поражением
печени (стеатоз при
ожирении, цирроз
при злоупотреблении
алкоголем или
кардиальный цирроз)
из всех иАПФ
теоретически лучше
других (если нет
поражении почек
и гиперкалиемии)
выглядит лизиноприл.
Являясь единственным
гидрофильным
лекарством из группы
иАПФ, лизиноприл
не только не
метаболизируется в
печени, но вследствие
своей низкой
липофильности не
попадает в жировую
ткань (что важно для
лиц с метаболическим
синдромом, которых
много в популяции), то
есть у данного иАПФ
отсутствует субстрат
неконтролируемого
воздействия. Из 34 тыс.
статей, посвященных
особенностям
различных иАПФ,
имеющихся в базе
данных Medline, ответа
на вопрос, какие из
них предпочтительнее
при патологии печени,
нет.
Сочетание сердечно-сосудистой патологии и поражения печени
К имеющимся в РБ в аптечной сети иАПФ с двумя путями элименации (печень, почки) относятся рамиприл (40% выводится печенью), фозиноприл (50%), моэксиприл (60%) и квинаприл (50%). Но доказательную базу при крайней степени патологии почек (ХПН) имеют только
2 иАПФ – рамиприл (MICRO-HOPE и REIN) и лизиноприл (EUCLID).
Это важно из следующих соображений. Когда дисфункция почек
приобретает угрожающий характер, то это отчетливо видно по уровню
повышения креатинина в плазме крови, протеинурии и снижению почечной фильтрации. Эти показатели на доклиническом этапе поражения почек вследствие самого заболевания или влияния лекарственных
препаратов не изменяются. Среди маркеров степени выраженности
дисфункции почек на ее начальном периоде ведущее место занимает
микроальбуминурия (МАУ) [11]. За МАУ принимается скорость экскреции альбумина с мочой в пределах от 20-30 до 300мкг/мин (менее 300мг/
мин). Она при исходно повышенном уровне и в отсутствие адекватной
терапии [1] возрастает на 25 мкг/мин в год. По данным J.A. Orna et al [44],
у пациентов с СД, которые чаще других страдают нефропатиями, наличие МАУ даже в отсутствие коронарной болезни сердца (КБС) риск
развития осложнений КБС такой же, как при ее наличии в отсутствие
МАУ (2,8 и 2,7 сравнительно с больными СД без КБС и МАУ). Подробно
подходы к лечению пациентов с ХСН и СД с дисфункцией почек мы изложили ранее [3, 4, 5]. Применимо к роли лизиноприла, мало известной терапевтам как ренопротектора, отметим главное. Использование
лизиноприла приводит к существенному снижению (на 54,5%) уровня
альбуминурии у больных с АГ с дисфункцией почек уже спустя 1 мес. от
начала лечения [15] (со 110 мг/л до 70 мг/л). Близкие данные ранее были
получены у больных с АГ с диабетической нефропатией в исследовании
CALM [52]. Положительной эффект иАПФ на функцию почек реализуется
за счет не только снижения высокого АД, способствующего гиперфильтрации альбумина через нефроны, но и других факторов, например, изза снижения гипертонуса эфферентных артериол почек, ведущего к повышению интрагломерулярного давления (действие ангиотензина II), и
улучшения функции эндотелия сосудов. Эндотелиальная дисфункция
(ЭД) приводит к структурно-функциональным изменениям сосудистой
стенки сосудов почек [41], способствуя возникновению МАУ – этого локального маркера генерализованного проявления ДЭ, в том числе и со
стороны почек [45]. Важно отметить, что МАУ является прогностическим
маркером не только почечно-печеночных, но и кардиоренальных взаимоотношений [12], причем не только у больных с кардиальной патологией, но и при иных ситуациях критического характера. В частности, показано, что выявление МАУ в течение первых 15 мин с момента поступления в отделение интенсивной терапии является высоко вероятным
предиктором развития сердечно-сосудистых осложнений у пациентов,
перенесших хирургические вмешательства [27]. Если МАУ выявляется
после них в первые 6 часов, чаще требуется инотропная поддержка,
а смертность оказывается наибольшей [28]. Уместно заметить, что лизиноприл обладает способностью уменьшить массу левого желудочка
(ЛЖ) при его гипертрофии (SAMPLE (37]; ELVERA: [53]) и, что очень важно, размер левого предсердия (ЛП) и степень митральной регургитации
[57]. В итоге уменьшается не только количество эпизодов, но и число
34
Обзоры и лекции
наджелудочковых и желудочковых аритмий, прежде всего высоких
градаций, что снижает риск внезапной смерти вследствие фатальных
нарушений ритма [16], значительно реже возникает ишемия миокарда
[8, 18]. Заметим, что хотя высокие дозы лизиноприла предпочтительнее
низких, последние также эффективны у пациентов с ХСН (ATLAS: [44]).
Это важно с практической точки зрения, поскольку у тяжелых больных
иногда невозможно повысить дозу лизиноприла до рекомендуемой изза низкого системного АД вследствие недостаточной пропульсивной
силы сердца.
Таким образом, у такой непростой категории больных, у которой заболевание протекает на фоне глубоких изменений функций печени разной этиологии, то есть органа, контролирующего метаболизм жизненно
важных лекарств, – иАПФ, статинов, пр., лизиноприл является препаратом выбора.
В заключение отметим следующее. Любые коморбидные заболевания, особенно с кардиоренальным и гепаторенальным синдромом,
взаимоотягощают друг друга и существенно ухудшают прогноз. Полиорганное поражение требует еще более энергичной (но осторожной)
терапии. В то же время эта разумная, обоснованная опытом осторожность к комбинированной терапии таких больных привела к ситуации,
опасной для пациентов из-за их недолеченности, что даже получило на
Западе свое определение «терапевтического нигилизма» [39], который
во имя продления жизни своего больного нередко нужно преодолеть.
Из эталонных
дженериков выделили
Диротон, поскольку
среди очень
многих он является
единственным,
имеющим хорошую
доказательную
базу, опирающуюся
на результаты
исследований
российских коллег,
например, DESIRE
[7]. Эффективность
Диротона оказалась
высокой и улиц
старшей возрастной
группы, обремененной
сопутствующей
патологией [10].
„ ЛИТЕРАТУРА:
1. Арутюнов Г. П., Чернявская Т. К., Лукичев Т. И. и др. // Клин. фармокол. тер. – 1999. – №3. – С.
23-28.
2. Атрощенко Е.С. Фармакотерапия нарушений метаболизма миокарда у больных с хронической сердечной недостаточностью с помощью цитопротекторов. // – Мн.: Белпринт, 2005.
– 150 с.
3. Атрощенко Е.С. // Мед. Новости. – 2007. – №10. – С. 11-15.
4. Атрощенко Е. С., Атрощенко И. Е. // Сердце. -2008. –Т. 7, №5. – с. 287-288.
5. Атрощенко Е.С. // Российский мед. журнал. – 2009. – №2. – с. 53-56.
6. Белоусов Ю.Б., Леонова М.В. Основы клинической фармакологии и рациональной фармакотерапии. // – М.: ОАО «Издательство Бионика», – 2002. – 357 с.
7. Глезер М.Г. // Проблемы женского здоровья. – 2007. – Т.2, №1. – 10 с. (Репринт).
8. Гороховская Г.Н., Петина М.М., Завьялова А.И., Зимаева Ю.О. // Леч. врач. – 2008. – №6. –7 с.
(репринт).
9. Евдокимова А.Г. // Сб. трудов XV Российского национального конгресса «Человек и лекарство». –М., 2009. – Т. 2. –С. 97-113.
10. Кисляк О.А. // Лечебное дело. – 2007. – №2. –7 с. (Репринт).
11. Лифштиц Н.Л., Кутырина И.М. // Materia Medica. -1995. –Т. 2. – с. 39-50.
«Кардиология в Беларуси» № 4 (05), 2009
35
Сочетание сердечно-сосудистой патологии и поражения печени
12. Мухин Н.А., Фомин В.В., Моисеев С.В., Сагинова Е.А. // Consilium medicum. – 2007. – №5. –
(Репринт). – 7 с.
13. Оганов Р.Г. // Врач. – 2001. – №7. –С. 3-6.
14. Сторожаков Г.И., Эттингер О.А. // В кн. Основные направления в лечении больных с хронической сердечной недостаточностью. – Москва: Миклош, 2008. – С. 99.
15. Хаишева Л.А., Кательницкая Л.И. // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. – 2008.
– №1. – Репринт. – 7 с.
16. Цветникова О.А. Диагностика, фармакотерапия и профилактика легочной гипертензии у
больных с сочетанной патологией: хронической обструктивной болезнью легких и ишемической болезнью сердца // Автореф. дисс. …Докт. мед. наук. – М., 2004.
17. Al Shohaib S., Raweily E. // Аm. J. Nephrol. -2000. –V. 20(2). – Р.149-152.
18. Ambrossioni E., Borgli C., Magnani B. et all. // New Engl. J. Med. -1995. –V.332, №2. –Р. 80-85.
19. Andrejak K., Gras V., Massy Z.A., Caron J. // Therapie. -2003. –V. 58(1). –Р. 77-83.
20. (BHF): European Cardiovascular Disease Statistics – British Heart Foundation and European
Heart Network. -2005.
21. Feher J., Lengyel G. // Eur. Heart J., March, 2006.
22. Chung E.S. et al. // Circulation. -2003. –V. 107. – Р. 31-33.
23. Clark J.A., Zimmerman H.J., Tanner L.A. // Ann. Intern. Med. – 1990. – V. 93. – Р. 102.
24. Crantock L., Prentice R., Powell L. // J. Gastroenterol. Hepatol. –1991. – V. 6(5). –Р. 528-530.
25. Feher J., Lengyel G. // Arch. Med. Sci. -2005. –V. 1, is. 1. – Р. 37-47.
26. Gilinski N.H., Briscoe G.W., Kuo C.S. // Am. J. Gastroenterol. –1988. – V. 83(2). –Р. 161-163.
27. Gosling P., Brudney S., McGrath L. // Crit. Care Med. -2003. –V. 31(1). – Р. 98-103.
28. Gosling P., Czyz J., Nightingale P. // Crit. Care Med. -2006. –V. 34, №.8. – Р. 2158-2166.
29. Hagmeyer K.O., Stein J. // Ann. Pharmacother. -2001. –V. 35(11). – Р. 1364-1366.
30. Marchesini G., Bugianesi E., Forlani G. et al. // Aust NZ Med. – 1991. – V. 21. –Р. 291-292.
31. Hurlimann R. et al. // Schweiz. Med. Wochenschr. -1994. –V. 124(29). – Р. 1276-1280.
32. Kocab M.A. et al. // Surg. Endosc. -1988. –V. 108. – Р. 67.
33. Kubo C. et al. // Arch. Intern. Med. -1987. –V. 147. – Р. 1227-1230.
34. Kugelmas M., Hill D.B., Vivian B. et al. // Hepatalogy. -2003. – V.38. – Р. 413-419.
35. Larrey D. et al. // Ann. Intern. Med. -1988. –V. 108. – Р. 67.
36. Luyckx F.H., Lefebre P.J., Scheen A.J. // Diab. Metabol. -2000. – V. 26. – Р. 98-106.
37. Mancia G., Zanchetti A., Agabiti-Rosei E. // Circulation. -1997. – V. 95. – Р. 1464-1470.
38. Marchesini G., Bugianesi E., Forlani G. et al. // Diab. Res. Clin. Pract. –2004. –V. 63. –Р. 143-151.
39. Marenzi G., Assanelli E., Bartonelli A.L. // Curr. Cardiol. Rev. – 2006. – V. 2, №1. –Р. 11-16.
40. Marinella M.A. // J. Clin. Hypertens (Greenwich). -2002. –V. 4(2). – Р. 120-121.
41. Nieuwdrop M., Mooij H.L., Kroon J. et al. // Diabetes. -2006. –V. 55, №4. – Р. 1127-1132.
42. Nissan A. et al. // Arch. Surg. – 1996. –V. 131(6). – Р. 670-671.
43. Oikawa H. et al. // Wored J. Gastroenterol. – 2005. –V. 11(24). – Р. 5394-5397.
44. Packer M., Poole-Wilson P., Armstrong P. et al. // Eur. Heart J. –1998. – V. 19, Suppl. – Р. 142.
45. Pedrinelli R., Giampietro O., Garmassi F. et al. // Lancet. – 1994. – V. 344. –Р. 14-18.
46. Pelli N., Setti M., Ceppa P. et al. // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. – 2003. –V. 15(8). –Р. 921-924.
47. Rahmat J. et al. // Ann. Intern. Med. -1985. –V. 102(1). – Р. 56-58.
48. Rinder H.M., Love J.C., Wexler R. // N. Engl. J. Med. – 1986. –V. 314. – Р. 318.
49. Schattner A., Kozak N., Friedman J. // Am. J. Med. Sci. – 2001. –V. 332(4). – Р. 236-240.
50. Sherlok S. // Br. Heart J. – 1951. –V. 13. – Р. 109-113.
51. Schwarts J.C. et al. // Am. J. Gastroenterol. -1989. –V.84. – Р. 1084.
52. Sjolie A.K., Chaturvedi N., Fuller j. // Ugeskr. Laeger. – 1999. –V. 16(7). –Р. 949-952.
53. Terpstra W.F., May J.F., Smit A.J. et al. // J. Hypertens. – 2001. – V. 19. –Р. 303-309.
54. Tolman K.G. // Am. J. Cardiol. – 2002. –V. 89(12). – Р. 1374-1380.
55. Torre-Amione G. et al. // Am. J. Cardiol. – 1996. – V. 27. – Р. 1201-1206.
56. Tsutamoto T. et al. // J. Am. Coll. Cardiol. – 2000. –V. 35. – Р. 714-721.
57. Wong G.C., Marcotte F., Rudski L.G. // Can. J. Cardiol. – 2006. – V. 22(2). – Р. 125-128.
36