Сердечная Недостаточность Журнал ТОМ 11, № 4 (60), 2010

Журнал
ТОМ 11, № 4 (60), 2010
Сердечная
Недостаточность
Рецензируемый журнал Общества специалистов по сердечной недостаточности
и рабочей группы ВНОК
Содержание
Contents
Оригинальные статьи
Отдаленные результаты влияния сердечной
ресинхронизирующей терапии на выживаемость
пациентов с хронической сердечной недостаточностью
и низкой фракцией выброса левого желудочка
Кузнецов В. А., Чуркевич Т. О., Колунин Г. В., Харац В. Е.,
Павлов А. В., Криночкин Д. В., Горбатенко Е. А.,
Горбунова Т. Ю., Рычков А. Ю.
Особенности поражения органов-мишеней,
состояния углеводного и липидного обменов,
качества жизни у пациентов с хронической сердечной
недостаточностью и сахарным диабетом 2 типа
Стаценко М. Е., Фабрицкая С. В., Туркина С. В.,
Спорова О. Е., Евтерева Е. Д.
Хроническая сердечная недостаточность
в популяции больных сахарным диабетом 2 типа
Литяева Т. Ю.
Изменения морфофункциональных параметров сердца,
иммунологические и эмоциональные нарушения
у больных сердечной недостаточностью
Чернова С. И., Аверин Е. Е.
Возможности применения различных доз коэнзима Q10
у больных хронической сердечной недостаточностью
Сизова Ж. М., Фарафонова Т. Н., Медведев О. С.,
Каленикова Е. И., Коротаева А. Л.
Гендерные и возрастные особенности у больных хронической
сердечной недостаточностью, госпитализированных
в терапевтические отделения больниц Казани
Давлетьярова А. Ш., Камалов Г. М., Галявич А. С.
Изменения белкового профиля мочи
и прогрессирование хронической сердечной
недостаточности и почечной дисфункции
Батюшин М. М., Врублевская Н. С., Сарвилина И. В.
Мозговой натрийуретический пептид и выживаемость
больных на программном гемодиализе
Харламова У. В., Ильичева О. Е.
Original articles
203
206
213
216
218
223
227
233
Обзоры
Редукция полости левого предсердия.
Подходы, возможности, перспективы
Гурщенков А. В., Гордеев М. Л., Сухова И. В., Наймушин А. В.
Клиническое значение асимптомной бактериурии
Пашкевич Д. Д., Арутюнов А. Г., Арутюнов Г. П.,
236
245
Обзор зарубежных публикаций
Материал подготовлен Быловой Н. А.
206
213
216
218
223
226
233
Reduction of left atrium cavity.
Approaches, opportunities and prospects
Gurschenkov A. V., Gordeev M. L., Suhova I. V., Naimushin A. V.
Clinical significance of asymptomatic bacteriuria
Pashkevich D. D., Arutyunov A. G., Arutyunov G. P.
236
245
Lectures
249
Случай из практики
Случай стресс-индуцированной кардиомиопатии
(кардиомиопатии такотсубо) у молодого мужчины
Фурман Н. В., Грайфер И. В., Титков И. В.,
Долотовская П. В., Довгалевский Я. П., Каткова Л. А.
203
Reviews
Лекции
Причины и механизмы ремоделирования органов
при болезнях почек, сердечно-сосудистой системы
и бронхиальной астме
Пыцкий В. И.
Long term results of cardiac
resynchronization therapy on survival
of patients with chronic heart failure
and low left ventricular ejection fraction
Kuznetsov V. A., Churkevich T. O., Kolunin G. V., Harats V. E.,
Pavlov A. V., Krinochkin D. V., Gorbatenko E. A.,
Gorbunova T. Y., Rychkov A. Y.
Characteristics of target organ damage,
carbohydrate and lipid metabolism,
quality of life in patients with chronic heart failure
and diabetes mellitus type 2
Statsenko M. E., Fabritskaya S. V., Turkina S. V.,
Sporova O. E., Evtereva E. D.
Chronic heart failure in patients population
with diabetes mellitus type 2
Lityaeva T. Y.
Changes in morphofunctional cardiac parameters,
immunological and emotional disorders
in patients with heart failure
Chernova S. I., Averin E. E.
Opportunities for application of various doses
of coenzyme Q10 in patients with chronic heart failure
Sizova J. M., Farafonova T. N., Medvedev O. S.,
Kalenikova E. I., Korotaeva A. L.
Gender and age-related features of patients
with chronic heart failure, admitted
to therapeutic departments in Kazan
Davletyarova A. Sh., Kamalov G. M., Galyavich A. S.
Changes in urine protein profile
and progression of chronic heart failure
and renal dysfunction
Batyushin M. M., Vrublevskaya N. S., Sarvilina I. V.
Brain natriuretic peptide and survival
of patients on programmed hemodialysis
Kharlamova U. V., Iljicheva O. E.
Causes and mechanisms of organs remodeling
in patients with kidney, cardiovascular diseases
and bronchial asthma
Pytskiy V. I.
249
Case report
255
259
Case of stress-induced cardiomyopathy
(takotsubo cardiomyopathy) in young men
Furman N. V., Graifer I. V., Titkov I. V.,
Dolotovskaya P. V., Dovgalevskiy Ya. P., Katkova L. A.
Reviews of foreign articles
Material prepared by Bylova N. A.
255
259
список стандартных сокращений
Ангиотензин II . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . АII
Антагонисты кальция . . . . . . . . . . . . . . . . . АСа2+
Антагонисты рецепторов АII . . . . . . . . . . . . . . . АРА
Артериальная гипертония . . . . . . . . . . . . . . . . . АГ
Артериальное давление . . . . . . . . . . . . . . . . . . АД
Диастолическое АД . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ДАД
Индекс массы тела . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ИМТ
Ингибитор ангиотензинпревращающего фермента . . . . . . иАПФ
Инфаркт миокарда . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ИМ
Ишемическая болезнь сердца . . . . . . . . . . . . . . . ИБС
Левый желудочек . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ЛЖ
Липопротеины низкой плотности . . . . . . . . . . . . ЛПНП
Липопротеины высокой плотности . . . . . . . . . . . . ЛПВП
Нестероидные противовоспалительные препараты . . . . . НПВП
Недостоверно . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . НД
Острый коронарный синдром . . . . . . . . . . . . . . . ОКС
Правый желудочек . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ПЖ
Ренин-ангиотензин-альдостероновая система . . . . . . . . РААС
Сахарный диабет . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . СД
Сердечная недостаточность . . . . . . . . . . . . . . . . СН
Сердечно-сосудистые заболевания . . . . . . . . . . . . . ССЗ
Систолическое АД . . . . . . . . . . . . . . . . . . . САД
Триглицериды . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ТГ
Факторы риска . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ФР
Фракция выброса . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ФВ
Функциональный класс . . . . . . . . . . . . . . . . . . ФК
Холестерин . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ХС
Хроническая СН . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ХСН
Хроническая почечная недостаточность . . . . . . . . . . ХПН
Частота сердечных сокращений . . . . . . . . . . . . . . ЧСС
Электрокардиограмма . . . . . . . . . . . . . . . . . . ЭКГ
Эхокардиография . . . . . . . . . . . . . . . . . . ЭхоКГ
§
Оригинальные статьи
Батюшин М. М., Врублевская Н. С., Сарвилина И. В.
ГОУ ВПО «Ростовский государственный медицинский университет Росздрава», 344022, Ростов-на-Дону, Нахичеванский переулок, д. 29
Изменения белкового профиля мочи
и прогрессирование хронической сердечной
недостаточности и почечной дисфункции
УДК 616 [12+61]–008.46–036.12:612.466.22
белковый профиль мочи, прогнозирование, хроническая болезнь почек, ХСН
urine protein profile, prognostics, chronic kidney disease, CHF
Резюме
Актуальность. На соновении результатов клинических исследований сделаны выводы, что частота ухудшения функции почек
при ХСН может достигать 25 %. Цель. Изучение возможностей масс-спектрального анализа белков мочи у больных ХСН
в качестве метода оценки функционального состояния почек и темпов прогрессирования основного заболевания. Материалы
и методы. Обследованы 90 пациентов с ХСН II–IV ФК. Контрольную группу составили 30 практически здоровых людей.
Дифференцированное выделение отдельных пептидов и белков мочи пациентов производили с помощью масс-спектрометрии.
Результаты. При ХСН у больных в моче выявляются белки, регулирующие тонус сосудов и активность свертывающей и противосвертывающей систем крови, не свойственные спектру белков мочи здоровых людей. При ХСН в отличие от контрольной
группы реже встречались паттерны с наличием в моче высокой экспрессии метаболических белков и чаще наблюдались пациенты с высокой экспрессией транскрипционных факторов, регулирующих активность ядра клетки. С повышением ФК ХСН
у больных в моче достоверно повышалась выявляемость глипикана 1, ANP-превращающего фермента, В-цепи протромбина.
Наряду с этим, по мере прогрессирования основного заболевания снижалась выявляемость в моче бетаин-гомоцистеин метилтрансферазы 2. Таким образом, изменения белкового спектра мочи у больных ХСН информационно значимы для прогноза
основного заболевания и возникновения дисфункции почек.
Summary
Background. Results of clinical study showed that the frequency of renal function decline in patients with CHF can reach 25%.
Objective. To study the property of mass-spectral analysis of urine proteins in patients with CHF as a method of renal function
estimation and rate of underlying disease progression. Materials and methods. The study included 90 patients with CHF FC II‑IV.
Control group included 30 healthy individuals. Differential selection of urine peptides and proteins was performed by mass-spectrometry. Results. In patients with CHF the urine contains proteins, regulating vascular tone and activity of coagulation and anticoagulation systems, not characteristic for urine protein profile of healthy people. In group of patients with CHF vs control group
pattern with high expression of metabolic urine proteins was less common. But patients with high expression of transcription factors, regulating cell nucleus, were more common. With increase of CHF FC urine levels of glipican 1, ANP-converting enzyme,
prothrombin B-chain significantly increased. At the same time, with progression of underlying disease detectability of urine betainehomocysteine methyltransferase 2 decreased. Thus the change of urine protein profile in patients with CHF is very important for
prediction of prognosis of underlying disease and renal function.
оражение почек у больных ХСН на фоне ИБС ассоцииП
руется с неблагоприятным прогнозом, что обусловливает
научный интерес к нефрологическим проблемам при ХСН [1].
На основании результатов объединенного мета-анализа 8 клинических исследований, в которых наблюдались 18 634 пациентов, были сделаны выводы о том, что частота ухудшения
функции почек при ХСН может достигать 25 %, приводить
к увеличению вероятности смерти на 67 % и повторной госпитализации на 30 % [2].
Достигнуты значительные успехи в ренальной транскриптомике и протеомике, связанные с обнаружением в тканях почек, сыворотке крови и моче новых маркеров, свидетельствующих о заболеваниях почек. Оценка этих маркеров
способна дополнить дифференциальную диагностику почечной патологии, оценку эффективности ренопротективной
терапии [3]. В предварительном, но уже весьма впечатляющем списке потенциальных маркеров почечной патологии
представлены белки цитосклета, протеиназы, ингибиторы
протеиназ, ферменты метаболизма, белки, связанные с апо­
птозом, белки процессов окисления-восстановления, белки,
связывающие кальций, белки-транспортеры, сигнальные белISSN 1728–4651. Журнал Сердечная Недостаточность. Том 11, № 4 (60), 2010 г.
ки, белки, индуцируемые стрессом [4]. В настоящее время
отсутствуют данные о протеомном профиле мочи при ХСН.
Между тем проведение масс-спектрометрического исследования мочи позволяет выявлять структуру белков, оценивать
их роль в диагностике прогрессирования заболевания. В связи
с вышеизложенным целью работы явилось изучение возможностей масс-спектрального анализа белков мочи у больных
ХСН в качестве метода оценки функционального состояния
почек и темпов прогрессирования основного заболевания.
Материалы и методы
В исследование были включены 90 больных ХСН (53 мужчины и 37 женщин). Средний возраст пациентов соответствовал 62,6±0,5 года. У всех больных причиной ХСН явилась
ИБС. Для оценки степени тяжести ХСН были использованы
Национальные рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике
и лечению ХСН (2006). В зависимости от ФК ХСН были выделены три группы больных, по 30 пациентов каждая, соответ­
ственно со II, III и IV ФК ХСН. Контрольную группу составили 30 практически здоровых людей (14 мужчин и 16 женщин,
средний возраст их соответствовал 62,1±1,8 года). Выборки
227
§
Оригинальные статьи
Таблица 1. Характеристика больных ХСН
Группа больных
Показатели
1‑я (II ФК),
n=30
2‑я (III ФК),
n=30
3‑я (IV ФК),
n=30
Возраст, лет
58,5±0,9
65,3±0,5
67,2±1,1**
М / Ж , абс.
18 / 12
17 / 13
16 / 14
М / Ж , %
60,0 / 40,0
56,7 / 43,3
53,3 / 46,7
Длительность ИБС, лет
6,2±0,5
9,1±0,4**
10,7±0,8**•
Длительность АГ, лет
6,1±0,7
7,0±0,4
6,4±0,5
Длительность ХСН, лет
5,3±0,4
6,8±0,5*
7,8±0,7**
САД, мм рт. ст.
158,2±1,7
161,4±1,4
162,3±2,8
ДАД, мм рт. ст.
94,6±0,6
95,2±0,8
95,1±1,3
ФВ, %
49,3±1,8
39,5±1,6**
31,1±1,5**••
* – р<0,05, ** р<0,001 при сравнении c 1‑й группой,
•
– р<0,05, •• – р<0,001 при сравнении со 2‑й группой
больных формировали случайным образом, исследование
рандомизированное, открытое.
Характеристика больных с различными ФК ХСН отражена в таблице 1. Повышение ФК ХСН наблюдалось у лиц более
старших возрастных групп. По мере увеличения продолжительности ИБС, длительности основной патологии наблюдалось повышение ФК ХСН. Распределение больных по стадиям
хронической болезни почек (ХБП) в зависимости от тяжести
ХСН отражено в таблице 2. С увеличением ФК ХСН встречаемость ХБП нарастала, достигая 100 % при IV ФК ХСН.
Дифференцированное выделение отдельных пептидов
и белков мочи пациентов производилось с помощью стандарт­
ных наборов, включающих три вида хроматографического
разделения (MB–HIC C8 Kit, MB–IMAC Cu, MB–Wax Kit,
Bruker, США). Процесс пробоподготовки мочи к проведению выделения и идентификации белков включал выполнение
центрифугирования биообразца на скорости 12 000 об / мин
и проведение аффинной хроматографии мочи с целью удаления
маскирующих белков (хроматографические колонки EconoPac 10 DG Desalting Columns, 30, набор для очистки сывороточного IgG Econo-Pac Serum IgG Purification Kit, Bio-Rad,
США). Получение масс-спектрограмм выделенных белков,
полипептидных цепей и пептидов выполняли на основе технологии MALDI–TOF–TOF–МS (прибор Ultraflex II, Bruker,
США). Автоматизированный анализ MALDI–TOF–TOF–МS
с идентификацией специфических белков мочи пациентов
проводился с помощью полной интегрированной системы
компьютерных программ, включающих flexControl / BioTools
2.1.™ / MASCOT™ (Bruker Daltonics, США). Идентификацию
и анализ аминокислотной последовательности пептидов
и белков проводили с помощью алгоритма Mascot Search
(v2.1, Matrix Science, Лондон, Великобритания). Результаты
исследования представлены в виде молекулярных профилей
Таблица 2. Распределение больных
по стадиям ХБП в зависимости от тяжести ХСН
Стадия ХБП
ФК ХСН
II ФК (n=30)
III ФК (n=30)
IV ФК (n=30)
3 (10)
4 (13,3)
1 (3,3)
II (n=29), абс. (%)
8 (26,7)
9 (30)
12 (40)
III (n=27), абс. (%)
7 (23,3)
6 (20)
14 (46,7)
IV (n=5), абс. (%)
1 (3,3)
1 (3,3)
3 (10)
19 (63,3)
20 (66,7)
30 (100)
I (n=8), абс. (%)
Итого, абс. (%)
228
мочи пациентов, полученных на основе MALDI–TOF–TOF–
MS пептидных фрагментов и белков, включающих выявленные белки-маркеры с указанием молекулярного веса (Mr)
белков в Дa. Условием включения белка-маркера в диагностический профиль являлся показатель «покрытия сиквенса»
при анализе масс-спектрограмм, который составил более
15 %. Учитывался показатель «ожидаемой интенсивности
пептидного фингерпринта» для каждого обнаруженного
белка в поисковой системе Mascot Search (Великобритания).
Чувствительность MALDI–TOF–TOF–MS метода обнаружения белков в моче составляла 1 нг / мл.
Статистический анализ результатов исследования проводился с помощью программы STATISTICA 6.0 (StatSoft
Inc., США). В работе исследованные величины были представлены в виде выборочного среднего значения и ошибки
средней. Достоверность различий средних величин выборок оценивали с помощью параметрического критерия
Стьюдента, по­скольку распределение величин соответствовало нормальному. Проверку на нормальность распределения
оценивали с помощью критерия Колмогорова-Смирнова.
Статистическое сравнение долей с оценкой достоверности
различий выполняли с использованием критерия χ2 Пирсона
с учетом поправки Йейтса на непрерывность. Изучение значимости выявления определенных белков мочи для изменения
параметров функционирования почек проводили с использованием таблиц сопряженности и критерия χ2 Пирсона. Во всех
процедурах статистического анализа рассчитывали достигнутый уровень значимости (р), при этом критический уровень
значимости принимался равным 0,05.
Результаты
В исследовании анализировали часть спектра белков
мочи, которые можно объединить в четыре группы: белки,
регулирующие тонус сосудов и активность свертывающей
и противосвертывающей систем крови (глипикан 1, ANPпревращающий фермент, В-цепь протромбина); белки –
участники метаболизма в нефроцитах (бетаин-гомоцистеин S-метил­т рансфераза 2, 5‑аминолевулинатсинтаза);
белки, регулирующие активность рецепторных структур
нефроцитов и сосудов почек (аденилатциклаза 9 типа,
GPCR белок SREB3, тирозинкиназный рецептор ALK-3,
изоформа 1 ЦДФ-диацилглицерол-инозитол 3‑фосфатидил-трансферазы), белки-транскрипционные факторы,
регулирующие активность ядра клетки (метил-CpG-связывающий белок 2, изоформа В, бета-катенин, ингибитор
Fas-зависимого апоптоза).
Анализ масс-спектрограмм пептидных фрагментов мочи
здоровых людей контрольной группы и больных ХСН позволил выявить различную частоту обнаружения изучаемых
белков мочи (табл. 3). Качественный состав спектра белков
мочи здоровых лиц контрольной группы во многом совпадал с данными пациентов трех исследуемых групп, за исключением глипикана 1, ANP-превращающего фермента, В-цепи
протромбина. Эти белки относятся к веществам, регулирующим тонус сосудов и активность свертывающей и противосвертывающей систем крови, и не выявлялись в моче
здоровых лиц контрольной группы. Их появление в моче
у больных ХСН может быть связано с изменением активно­
сти процессов структурной трансформации на уровне нефрона. В результате анализа были выявлены статистически
значимые различия между встречаемостью некоторых белISSN 1728–4651. Журнал Сердечная Недостаточность. Том 11, № 4 (60), 2010 г.
§
Оригинальные статьи
Таблица 3. Показатели профиля белков-маркеров в моче у больных ХСН
Название белка-маркера
Глипикан 1
ANP-превращающий фермент
Протромбин, В-цепь
Бетаин-гомоцистеин метилтрансфераза 2
5‑аминолевулинатсинтаза
GPCR белок (SREB3)
Тирозинкиназный рецептор ALK-3
Аденилатциклаза, тип 9
ЦДФ-диацилглицерол-инозитол 3‑фосфадил-рансфераза, изоформа 1
Бета-катенин
Ингибитор FAS-зависимого апоптоза
✦
– р<0,05,
✦✦
– p<0,01,
✦✦✦
Контрольная
–
–
–
30 (100,0)
28 (93,3)
27 (90,0)
24 (80,0)
28 (93,3)
29 (96,7)
24 (80,0)
23 (76,7)
1 группа
5 (16,7)
9 (30,0)
7 (23,3)
26 (86,7)
25 (83,3)
28 (93,3)
25 (83,3)
25 (83,3)
26 (86,7)
26 (86,7)
26 (86,7)
Группа
2 группа
13 (43,3)*
14 (46,7)
15 (50,0)*
20 (66,7)✦✦✦
24 (80,0)
27 (90,0)
28 (93,3)
23 (76,7)
25 (83,3)
26 (86,7)
28 (93,3)
3 группа
19 (63,3)***
17 (56,7)*
23 (76,7)***
В общем
по больным
37 (41,1)
40 (44,4)
45 (50,0)
15 (50,0)✦✦✦**
22 (73,3)✦
29 (96,7)
28 (93,3)
61 (67,8)✦✦✦
71 (78,9)✦✦
84 (93,3)
81 (90,0)
19 (63,3)✦✦
22 (73,3)✦✦
29 (96,7)
67 (74,4)✦✦
73 (81,1)✦✦
81 (90,0)
83 (92,2)
29 (96,7)✦✦
– p<0,001 при сравнении с контрольной группой, * – р<0,05, ** – р<0,01, *** – р<0,001 при сравнении c 1‑й группой
ков в моче у здоровых людей контрольной группы и больных
ХСН. Так, у больных ХСН в отличие от контрольной группы
реже встречались паттерны с наличием в моче высокой экспрессии белков бетаин-гомоцистеин метилтрансферазы 2,
5‑аминолевулинатсинтазы, аденилатциклазы 9 типа, изоформы 1 ЦДФ – диацилглицерол-инозитол 3‑фосфатидил-трансферазы и чаще наблюдались пациенты с наличием в моче
высокой экспрессии ингибитора Fas-зависимого апоптоза.
Динамика встречаемости функциональных групп белков
определяла различия в молекулярных основах функционирования нефроцитов, эндотелиоцитов и гладкомышечных
клеток (ГМК) сосудов почек при прогрессировании ХСН.
С повышением ФК ХСН в моче у больных достоверно повышалась выявляемость глипикана 1, ANP-превращающего
фермента, В-цепи протромбина. Наряду с этим по мере
прогрессирования основного заболевания снижалась выявляемость в моче бетаин-гомоцистеин метилтрансферазы 2.
Таким образом, повышение выявляемости в моче белков,
регулирующих тонус сосудов и активность свертывающей
и противосвертывающей систем крови, и снижение выявляемости метаболических белков в моче могут быть показателем прогрессирования нефропатии при ХСН.
вания VIII (рис. 1), которые в совокупности при увеличении интенсивности экспрессии способствуют появлению
тромбо-геморрагического синдрома на уровне почечной
ткани при ХСН. В микрососудистом русле почек активация
представленных белков может являться следствием дегрануляции лейкоцитов и высвобождения эластазы, высокая
интенсивность экспрессии которой приводит к повреждению не только эндотелиальных клеток и базальных мембран, но и белков – факторов свертывающей и фибринолитической систем, а также белков контактной фазы активации
гемостаза, куда входят высокомолекулярный кининоген,
прекалликреин, факторы ХI и ХII.
ANP-превращающий фермент переводит пронатрий­
уретический пептид в биологически активный атриальный
натрийуретический пептид – гормон сердечной мышцы, регулирующий АД и объем циркулирующей крови. Этот фермент
также выполняет функцию конвертазы для мозгового пронатрийуретического пептида. Увеличение экспрессии данного
белка в моче всех исследуемых групп пациентов является приSLIT2
APP
Обсуждение
Каждая молекула белка в функциональной группе взаимодействует с множеством других молекул белков, исследование активности и функциональной роли которых
в развитии поражения почек при ХСН и ИБС является
перспективным направлением кардионефрологии. Выделим
биологическую функцию каждого белка и представим его
молекулярные взаимодействия с другими группами белков
на системном уровне и на уровне нефроцитов, эндотелиоцитов и ГМК сосудов почек. В исследовании обнаружено
появление экспрессии белков, регулирующих тонус сосудов и активность свертывающей и противосвертывающей
систем крови в трех исследуемых группах пациентов с ХСН
с наибольшим приростом абсолютного количества больных
с экспрессией данных белков при IV ФК ХСН. Глипикан 1
и В-цепь протромбина взаимодействуют с гепарин-связывающим фактором роста 2, сосудистым эндотелиальным
фактором роста А, антитромбином III, коллагеном-альфа
1 (XVIII), тромбомодулином, альфа цепью гликопротеина
Ib, фактором свертывания V, кофактором 2 гепарина, альфа, бета и гамма цепью фибриногена, фактором свертыISSN 1728–4651. Журнал Сердечная Недостаточность. Том 11, № 4 (60), 2010 г.
TGFBR2
GPC1
COL18A1
VEGFA
TDGF1
FGF2
SERPINC1
SDC2
FGFR1
GPC1 – глипикан 1, SLIT2 – белок Слит 2,
FGF2 – гепарин-связывающий фактор роста 2,
VEGFA – сосудистый эндотелиальный фактор роста А,
APP – белок амилоид бета А4, TDGF1 – тератокарциономоподобный фактор роста,
SDC2 – синдекан 2, SERPINC1 – антитромбин III,
TGFBR2 – TGF-бета рецептор тип 2, COL18A1 – коллаген–альфа 1 (XVIII),
FGFR1 – рецептор 1 к фактору роста фибробластов.
Рисунок 1. Схема молекулярных взаимодействий глипикана 1
229
§
Оригинальные статьи
чиной нарушения системной и локальной (почечной) гемодинамики при прогрессировании ХСН.
В клиническом исследовании выявлено снижение количества пациентов с высокой экспрессией белков-участников метаболизма в нефроцитах по сравнению с контрольной группой. Известно, что бетаин-гомоцистеин
S-метилтрансфераза 2 является цинк-содержащим металлоферментом, который обеспечивает перенос метильной
группы с молекулы бетаина на гомоцистеин, способствуя
образованию диметилглицина и метионина. Метионин,
в свою очередь, является донатором метильных групп
для ДНК, белков, липидов, других внутриклеточных метаболитов. Уменьшение экспрессии белка бетаин-гомоцистеин–
S-метилтрансферазы 2 в моче пациентов исследуемых групп
может быть причиной уменьшения концентрации гомоцистеина в крови пациентов с ХСН. Уменьшение экспрессии
5‑аминолевулинатсинтазы в моче пациентов всех исследуемых групп свидетельствует о снижении активности процесса катализа конденсации глицина и сукцинил-КоА с образованием дельта-аминолевулеиновой кислоты. Данный факт
способствует созданию низкого уровня энергообразования
на уровне нефроцита в цикле Робертса.
В условиях прогрессирования спазма и структурной перестройки сосудов почек, тромбо-гемморагического синдрома
и сопровождающих гипоксических процессов и снижения
энергообразования в нефроцитах закономерно снижается
интенсивность экспрессии белков, ответственных за активность рецепторных структур нефроцитов и сосудов почек.
Аденилатциклаза 9 типа – это мембранно-связанный фермент, который катализирует образование цАМФ из АТФ
и регулируется семейством GPCR, протеинкиназ и кальцием.
Тип 9 аденилатциклазы широко экспрессируется в организме
человека и способствует активации бета-адренорецепторов,
форсколина и соматостатина. ЦДФ-диацилглицерол-инозитол
3‑фосфатидил-трансфераза вовлечена в синтез фосфатидилинозитола, который является источником вторичных мессенджеров в любой клетке организма человека, в том числе
в нефроцитах, которые реализуют свои эффекты через GPCR
рецепторы и тирозинкиназы, регулирующие рост клетки,
метаболизм кальция и активность протеинкиназы С.
Одновременно в исследовании показано увеличение
встречаемости больных ХСН с высокой экспрессией GPCR
белка (SREB3) и тирозинкиназного рецептора ALK–3 в моче.
Увеличение экспрессии GPCR белка (SREB3) может по механизму обратной связи снижать активность и плотность
рецепторных систем нефроцитов и сосудов почек. Появление
в моче в высокой экспрессии тирозинкиназного рецептора
ALK–3 свидетельствует, вероятно, о нарушении передачи
сигнала на уровне клеток собирательных трубочек нефрона.
Интересным представляется тот факт, что при уменьшении
экспрессии тирозинкиназного рецептора ALK–3 снижается
активность специфичного почечного белка, который защищает нефроциты от повреждения при вазоспазме и гипоксии.
В исследовании показано увеличение экспрессии белковтранскрипционных факторов, регулирующих активность ядра
клетки данной группы при увеличении стадии и тяжести течения ХСН и ИБС при наличии поражения почек. Данная группа белков обнаружена также в контрольной группе здоровых
лиц. Белок метил–CpG-связывающий белок 2, изоформа В связывает гистоновые деацетилазы и ДНК-метилтрансферазы.
Действует как транскрипционный репрессор и запускает
активность «молчащих» генов. Увеличение экспрессии белка – ингибитора Fas-зависимого апоптоза может быть связано
с усилением данного молекулярного апоптотического пути
в нефроцитах. Усиление экспрессии бета-катенина означало
активацию кадгеринового структурного комплекса и Wntсигнального пути в нефроцитах.
Таким образом, анализ интенсивности экспрессии функциональных групп белков, составляющих молекулярные паттерны мочи пациентов ХСН разных стадий, позволил доказать
существование множества взаимосвязанных специфических
молекулярных маркеров возникновения и прогрессирования
поражения почечной ткани в условиях кардиологической
патологии.
В нашем исследовании было показано, что при ХСН
у больных в моче выявляются белки, регулирующие тонус
сосудов и активность свертывающей и противосвертывающей систем крови, не свойственные спектру белков мочи
здоровых людей. При ХСН в отличие от контрольной группы
реже встречались паттерны с наличием в моче высокой экспрессии метаболических белков и чаще наблюдались пациенты с высокой экспрессией транскрипционных факторов,
регулирующих активность ядра клетки. С повышением ФК
ХСН у больных в моче достоверно повышалась выявляемость
глипикана 1, ANP-превращающего фермента, В-цепи протромбина. Наряду с этим по мере прогрессирования основного заболевания снижалась выявляемость в моче бетаин-гомоцистеин метилтрансферазы 2. Таким образом, установленные
особенности профиля мочи у больных ХСН могут отражать
возникновение и прогрессирование дисфункции почек.
сп и сок л и т е р а ту р ы
1. Сторожаков Г. И., Гендлин Г. Е. Основные направления в лечении больных с хронической сердечной недостаточностью (руководство для врачей терапевтов врачей общей практики). – М.: Миклош. 2008. – 312 с.
2. Damman K, Navis G, Voors AA et al. Worsening renal function and prognosis in heart failure: systematic review and meta-analysis. J Card Fail.
2007;13 (8):599–608.
3. Vidal BC, Bonventre JV, I-Hong Hsu S. Towards the application
of proteomics in renal disease diagnosis. Clin Sci (Lond). 2005;109
(5):421–430.
4. Thongboonkerd V. Proteomics in nephrology: current status and future
directions. Am J Nephrol. 2004;24 (3):360–378.
Материал поступил в редакцию 04/06/2010
232
ISSN 1728–4651. Журнал Сердечная Недостаточность. Том 11, № 4 (60), 2010 г.