ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ «АСТРАХАНСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ
advertisement
ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ «АСТРАХАНСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ» МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ На правах рукописи КАСЬЯНОВА ТАТЬЯНА РУДОЛЬФОВНА ГЕМОДИНАМИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ И ДИСФУНКЦИЯ МИОКАРДА ПРИ ХРОНИЧЕСКИХ ГЕПАТИТАХ И ЦИРРОЗАХ ПЕЧЕНИ Специальность 14.01.04 - Внутренние болезни ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени доктора медицинских наук Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор Б.Н. Левитан АСТРАХАНЬ 2014 2 ОГЛАВЛЕНИЕ ВВЕДЕНИЕ……………………………………………………………………... 8 ГЛАВА 1. Обзор литературы………………………………………………….. 19 1.1. Современные представления о синдроме портальной гипертензии…… 19 1.2. Влияние эндотелиальной дисфункции на гемодинамические нарушения при хронических гепатитах и циррозах печени………………… 22 1.3. Роль гипоксии в патогенезе хронических гепатитов и циррозов печени 29 1.4. Влияние эндотоксемии на гемодинамические нарушения при хронических гепатитах и циррозах печени…………….................................... 34 1.5. Структурно-функциональные особенности левых и правых отделов сердца у больных хроническими гепатитами и циррозами печени по данным ультразвукового исследования………………………………………. 38 1.6. Современные представления о «цирротической кардиомиопатии»........ 47 ГЛАВА 2. Материалы и методы ……………..……………………………… 56 2.1. Методы исследования……………………………………………………. 56 2.1.1. Ультразвуковое исследование органов брюшной полости с допплерографией портальной системы……………………………………… 60 2.1.2. Эхокардиоскопия……………………………………………………….. 64 2.1.3.Исследование вентиляционной функции легких и пульсоксиметрия… 68 2.1.4. Холтеровское мониторирование и ЭКГ с измерением интервала QТ.. 70 2.1.5. Исследование фетального гемоглобина……………………………….. 71 2.1.6. Специальные иммуноферментные методы……………………………. 71 2.2. Клиническая характеристика обследуемых больных…………………… 73 2.3. Методы статистической обработки материала…………………………... 80 ГЛАВА 3. Структурно-функциональные особенности левых и правых отделов сердца у больных хроническими гепатитами и циррозами печени по данным ультразвукового исследования…………………………………… 81 3.1. Параметры левых отделов сердца у больных хроническими гепатитами и циррозами печени ……………………………………………… 81 3 3.1.1. Общая характеристика показателей работы левых отделов сердца….. 81 3.1.2. Структурно-функциональные показатели левых отделов сердца в зависимости от особенностей портального кровотока у больных хроническими гепатитами и циррозами печени …………………………….. 91 3.2. Параметры правых отделов сердца у больных хроническими гепатитами и циррозами печени………………………………………………. 103 3.2.1. Общая характеристика показателей работы правых отделов сердца… 103 3.2.2. Структурно-функциональные показатели правых отделов сердца в зависимости от особенностей портального кровотока у больных хроническими гепатитами и циррозами печени……………………………… 111 3.2.3. Влияние легочной гипертензии на особенности клинической картины у больных циррозами печени…………………………………..……. 122 ГЛАВА 4. Роль эндотелиальной дисфункции и гипоксии в патогенезе гемодинамических нарушений при ХДЗП……………………………………. 129 4.1. Содержание эндотелина-1 и оксида азота в сыворотке у больных хроническими гепатитами и циррозами печени……………………………… 129 4.2. Влияние эндотелина-1 и оксида азота на гемодинамические изменения при ХДЗП……………………………………………………………………….. 134 4.3. Связь гипоксемии и изменений легочной вентиляции с уровнем эндотелина-1 и оксида азота у больных ХДЗП..……………………………... 144 4.4. Исследование уровня фетального гемоглобина как маркера гипоксии у больных хроническими гепатитами и циррозами печени………………........ 4.5.Роль факторов неспецифического 152 иммунитета: липополисахаридсвязывающего белка (LBP) и растворимой формы кластера дифференцировки 14 (sCD14) в развитии гемодинамических нарушений у больных хроническими гепатитами и циррозами печени…… 162 ГЛАВА 5. Диагностика цирротической кардиомиопатии у больных циррозами печени………………………………………………………………. 171 4 5.1. Анализ ЭКГ и холтеровского мониторирования ЭКГ у больных циррозами печени……………………………………………………………… 171 5.2. Исследование мозгового пронатрийуретического пептида у больных циррозами печени………………………………………………………………. 180 5.3. Внепеченочные проявления у больных в группе риска по «цирротической кардиомиопатии»…………………………………………… 191 6. Заключение…………………………………………………………………… 197 7. Выводы……………………………………………………………………….. 232 8. Практические рекомендации………………………………………………... 235 9. Список литературы…………………………………………………………... 236 5 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ АЛТ - аланиновая аминотрансфераза АСТ - аспарагиновая аминотрансфераза АЭИ – антиэндотоксиновый иммунитет ВВ – воротная вена ВЛП - бета-липопротеиды ВРВП - варикозное расширение вен пищевода ВСВИ - воротно-слезеночный венозный индекс ВФЛ - вентиляционная функция легких ГГТП - гамма-глютамилтранспептидаза ГМЛЖ – гипертрофия миокарда левого желудочка ГПС - гепатопульмональный синдром ДЛА - диаметр легочной артерии ДД – диастолическая дисфункция Давл ПП – давление в правом предсердии ЗСЛЖ – задняя стенка левого желудочка иММЛЖ – индекс массы миокарда левого желудочка ИФА - иммуноферментный анализ КГ - контрольная группа КДО - конечно-диастолический объем КДР - конечно-диастолический размер КСО – конечно-систолический объем КСР - конечно-систолический размер ЛА - легочная артерия ЛАГ – легочная артериальная гипертензия ЛЖ - левый желудочек ЛСК max- максимальная линейная скорость кровотока ЛСК min - конечно-диастолическая скорость кровотока МЖП – межжелудочковая перегородка ММЛЖ – масса миокарда левого желудочка НУП – натрийуретический пептид ОАК - общий анализ крови ОПСС – общее периферическое сосудистое сопротивление ОСК вв - объемная скорость кровотока в воротной вене ОСК св - объемная скорость кровотока в селезеночной вене ОТМЖП - относительная толщина межжелудочковой перегородки ОТЗСЛЖ - относительная толщина задней стенки левого желудочка ПГ - портальная гипертензия ПЖ - правый желудочек ПЗР ЛП - переднезадний размер левого предсердия в диастолу ПЗР ПП - переднезадний размер правого предсердия в диастолу ПЗР ПЖ - переднезадний размер правого желудочка 6 ПК - портальный кровоток ППГ - портопульмональная гипертензия ПЭП – печеночная энцефалопатия СВ – сердечный выброс СД – систолическая дисфункция СрДЛА - среднее давление в легочной артерии CCC - cердечно - сосудистая система ТПС ПЖ - толщина передней стенки правого желудочка в диастолу ТПК – тип портального кровотока УЗИ - ультразвуковое исследование УЗДГ - ультразвуковая допплерография УО – ударный объем ФВ – фракция выброса ФНО - α – фактор некроза опухоли α ХГ - хронический гепатит ХВГ - хронический вирусный гепатит ХДЗП - хронические диффузные заболевания печени ХСН – хроническая сердечная недостаточность ХМ – холтеровское мониторирование ЦП - цирроз печени ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы ЦКМ – цирротическая кардиомиопатия ЧСС – частота сердечных сокращений ЩФ - щелочная фосфатаза ЭД – эндотелиальная дисфункция ЭХО-КС – эхокардиоскопия ЭТ-1 – эндотелин - 1 AT - время ускорения потока в выносящем тракте ПЖ A - скорость позднего диастолического наполнения ПЖ BNP - мозговой натрийуретический гормон CI - конгестивный индекс Dвв – диаметр воротной вены Dсв – диаметр селезеночной вены D НПВ – диаметр нижней полой вены E- скорость раннего диастолического наполнения ПЖ eNOS – эндотелиальная NO - синтаза ET- время изгнания крови из ПЖ НвSAg - поверхностный антиген вируса гепатита В HBV - вирус гепатита B HbF – фетальный гемоглобин HCV - вирус гепатита С IVRT- время изоволюметрического расслабления IVCT-время изоволюметрического сокращения iNOS – индуцибельная NO - синтаза 7 LBP – липополисахаридсвязывающий протеин LPS – липополисахарид NO – оксид азота Nt-proBNP - N-концевой предшественник мозгового натрийуретического гормона (мозговой пронатрийуретический пептид) sCD14– растворимая форма кластера дифференцировки 14 SрO2 - насыщение крови кислородом TAMАX - максимальная линейная скорость кровотока, усредненная по времени 8 ВВЕДЕНИЕ Актуальность проблемы Хронические гепатиты (ХГ) и циррозы печени (ЦП) в связи с их широкой распространенностью, тяжелым и длительным течением, значительным процентом временной и стойкой нетрудоспособности, высокой летальностью по своей медицинской занимать одно и из социально-экономической ведущих [39,76,77,92,98,164,168,297]. мест Хроническим значимости среди продолжают заболеваний гепатитам и циррозам человека печени принадлежит 2-4 место среди причин госпитализации и утраты трудоспособности населения в возрасте 20-60 лет [92,173,185,191]. Несмотря на достигнутые на современном этапе развития гепатологии успехи в диагностике, профилактике и лечении хронических диффузных заболеваний печени (ХДЗП), сохраняет актуальность разработка и усовершенствование методов диагностики данной патологии печени и ее осложнений, а также оптимизация терапии для решения такой важной задачи, как увеличение продолжительности жизни больных и улучшение качества их жизни [25,34,46,79,268]. ХГ и ЦП относят к заболеваниям, при которых патологический процесс не ограничивается печенью, а характеризуется вовлечением различных органов и систем. При ЦП полиорганность поражения в основном связывают с развитием портальной гипертензии (ПГ), которая в среднем выявляется у 80% больных [45,68,107,197,220]. Такие проявления ПГ, как варикозно расширенные вены пищевода (ВРВП) и желудка, асцит, печеночная энцефалопатия (ПЭП), гепаторенальный синдром, синдром гиперспленизма общеизвестны и достаточно хорошо изучены [8,65,86,107,125,228,266,273]. На сегодняшний день интерес представляют менее исследованные осложнения ХГ и ЦП – нарушения функции сердечно-сосудистой [18,34,64,71,112,315]. системы (ССС) и изменения со стороны легких 9 Проблема изменений центральной гемодинамики при ЦП за последние годы стала более широко обсуждаться в связи с выделением в 2005г. такого понятия как «цирротическая кардиомиопатия» (ЦКМ) [12,78,159,188,289]. Если ранее исследовались в основном структурные особенности сердца при ЦП, то в настоящее время в литературе появляются сведения о нарушении электрофизиологической работы сердца при данной патологии печени и необходимости использования некоторых кардиомаркеров для диагностики осложнений со стороны ССС [24,100,121,132,218,227]. Важность таких исследований связана с особенностями тактики ведения и коррекции лечения таких больных. К малоизученным, портопульмональную но признанным артериальную осложнениям легочную ХДЗП гипертензию относят (ППГ) и гепатопульмональный синдром (ГПС), которым современные ученые стали уделять все больше внимания, особенно в связи с расширяющимися возможностями трансплантации печени [64,72,134,219,221,330]. Возникновение ППГ и ГПС, которые связывают в основном с выраженной ПГ и развитием обширных сетей порто-кавальных анастомозов, способно существенно утяжелять течение заболевания. К тому же вовлечение легких в патологический процесс при ЦП поднимает другую проблему – развитие гипоксии, ее выраженность и патогенетическое значение при заболеваниях печени [104,133,186,215,276,301]. В связи с тем, что основные осложнения ХДЗП связаны с перестройкой печеночно-портальной гемодинамики, формирующейся уже на стадии ХГ, важным является изучение внеорганных поражений печени в тесной связи именно с нарушением кровотока в портальной системе [44,90,156,169,270,312]. Особое место в патогенезе ХДЗП отводится состоянию кишечного микробиоциноза [27,57,92,175,180,191,318]. В последнее время было доказано, что основную роль при этом играют эндотоксины (липополисахариды) грамотрицательных бактерий кишечника [92,58,142,157,344]. 10 Формирование ПГ у больных ЦП способствует развитию эндотоксемии в результате избыточного поступления токсинов грамотрицательных бактерий через порто-кавальные шунты в общий кровоток и транслокации кишечных бактерий за пределы кишки [58,87,318,331]. Эндотоксемия, в свою очередь, запускает продукцию провоспалительных цитокинов и вазоактивных веществ, которые не только причастны к иммунологическим некрозам гепатоцитов, но и участвуют в формировании как локальных, так и системных изменений кровотока у больных с поражением печени [50,66,120,344]. Несмотря на накопленный материал о значимости эндотоксиновой агрессии при ХДЗП, единого мнения по данному вопросу не достигнуто, в связи с чем требуются дальнейшие исследования в этом направлении. При этом перспективным является изучение изменений антиэндотоксинового иммунитета при ХГ и ЦП, значения его маркеров в оценке состояния больного и избирательного подхода к терапии. Все вышеуказанное свидетельствует об актуальности проведения настоящей диссертационной работы. Цель исследования: Усовершенствование ранней диагностики и прогнозирования риска кардиопульмональных осложнений хронических диффузных заболеваний печени на основе комплексного изучения параметров портальной и центральной гемодинамики, структурно-функциональных изменений сердца и степени эндотелиальной дисфункции. Задачи исследования: 1. Исследовать структурно-функциональные изменения левых и правых отделов сердца у больных хроническими гепатитами и циррозами печени в зависимости от этиологии, активности заболевания и функционального состояния печени. 2. Определить характер дисфункции миокарда и основные типы 11 ремоделирования сердца при хронических гепатитах и циррозах печени. 3. Установить особенности кардиогемодинамических нарушений у больных хроническими гепатитами и циррозами печени с различными типами портального кровотока. 4. Изучить связь параметров портальной и центральной гемодинамики с изменениями ведущих маркеров эндотелиальной дисфункции - эндотелина-1 и оксида азота при хронических диффузных заболеваниях печени. 5. Исследовать связь изменений липополисахаридсвязывающего протеина и растворимой формы кластера дифференцировки 14 с выраженностью гемодинамических нарушений и эндотелиальной дисфункции при хронических гепатитах и циррозах печени. 6. Оценить диагностическое значение ведущих показателей вентиляционной функции легких, насыщения крови кислородом, тканевой гипоксии и легочной гипертензии и разработать алгоритмы ранней диагностики пульмональных осложнений у больных хроническими гепатитами и циррозами печени. 7. Определить значение исследования уровня мозгового пронатрийуретического протеина в сопоставлении с другими критериями цирротической кардиомиопатии при бессимптомной левожелудочковой дисфункции у больных циррозами печени. 8. Разработать диагностический алгоритм и установить частоту встречаемости цирротической кардиомиопатии. Научная новизна: Установлены новые научные данные о наличии корреляционной зависимости между некоторыми значимыми параметрами портального кровотока, структурно-функциональными параметрами сердца, а также показателями эндотелиальной дисфункции и факторами неспецифического иммунитета 12 липополисахаридсвязывающего протеина (LBP) и растворимой формы кластера дифференцировки 14(sCD14) при хронических гепатитах и циррозах печени. Впервые проведен анализ показателей работы сердца в зависимости от трех типов портального кровотока при хронических гепатитах и пяти типов портального кровотока при циррозах печени и выявлены неблагоприятные из них для нарушений со стороны сердца. наиболее Также впервые сопоставлены типы ремоделирования сердца с типами портального кровотока при этой же патологии печени. Впервые для оценки выраженности тканевой гипоксии при хронических гепатитах и циррозах печени предложено исследование содержания фетального гемоглобина. Проведен анализ содержания данного типа гемоглобина в связи с особенностями портального кровотока, структурно-функциональных показателей сердца и степенью эндотелиальной дисфункции. Впервые определены факторы риска и разработан алгоритм прогнозирования цирротической кардиомиопатии, основанный на комплексном подходе к оценке портальной и центральной гемодинамики, особенностях электрофизиологической работы сердца и определения маркера сердечной недостаточности мозгового пронатрийуретического пептида. На основе комплексного исследования ведущих параметров портального кровотока, избранных показателей ЭХО-КС, маркеров гипоксии и уровня вазоактивных веществ в крови больных циррозами печени предложены алгоритмы прогнозирования гепатопульмонального синдрома и портопульмональной гипертензии. Практическая значимость: Обоснована необходимость проведения у всех больных хроническими гепатитами и циррозами печени допплерографического исследования сосудов 13 печеночно-портальной системы с выделением типов портального кровотока (ТПК) с обязательным исследованием у лиц с неблагоприятным ТПК уровней вазоактивных веществ. Учитывая высокую частоту встречаемости нарушений центральной гемодинамики у больных циррозами печени, даже при отсутствии признаков сердечной недостаточности, рекомендовано включать допплерэхокардиоскопию в план их обследования, особенно при декомпенсации заболевания. Доказана важность комплексного исследования в медицинской практике маркеров эндотелиальной дисфункции, сатурации крови, фетального гемоглобина и вентиляционной функции легких у больных хроническими гепатитами и циррозами печени для уточнения глубины гипоксических изменений при этой патологии, тяжести заболевания, прогнозирования течения заболевания и коррекции лечения. Разработан и внедрен в клиническую практику способ определения степени тяжести тканевой гипоксии при хронических диффузных заболеваниях печени. Показана целесообразность изучения показателей эндотоксемии и антиэндотоксинового иммунитета в первую очередь у больных циррозами печени для коррекции лечения и уменьшения неблагоприятного воздействия на местный и центральный кровоток. Определено значение и рекомендовано для практики использование показателя мозгового пронатрийуретического пептида в крови больных циррозами печени в качестве скриннингового показателя бессимптомной систоло-диастолической дисфункции левого желудочка при его 4-5 кратном увеличении для дальнейшего обследования больных с целью диагностики цирротической дисфункции кардиомиопатии. левого пронатрийуретического Для желудочка пептида при с прогнозирования диастолической увеличением концентрации цирротической кардиомиопатии 14 дополнительно введено определение показателей индекса Tei, среднего давления в легочной артерии и давления в правом предсердии. Доказана необходимость при проведении ЭКГ пациентам с циррозами печени измерения продолжительности интервала QT, и при его удлинении соблюдать избирательный подход к лечению, учитывая имеющийся при этом повышенный риск развития желудочковых аритмий и внезапной смерти. В клиническую практику внедрен диагностический алгоритм, позволяющий выделять группу больных с повышенным риском развития цирротической кардиомиопатии, включающий наиболее информативные показатели для его диагностики. Основные положения, выносимые на защиту: 1. При хронических гепатитах и циррозах печени развивается умеренное увеличение размеров камер сердца и систоло-диастолическая дисфункция левого и правого желудочков, а у части больных циррозом печени - гипертрофия стенок желудочков. Выявленные нарушения встречаются достоверно чаще у больных циррозом печени класса «С» по Child-Pugh и зависят от выраженности портальной гипертензии. 2. При наличии диастолической дисфункции у больных хроническими гепатитами и циррозами печени преобладает замедленный тип релаксации обоих желудочков, а в единичных случаях может развиваться рестриктивный тип диастолической дисфункции. У части больных циррозом печени встречается сочетание диастолической и систолической дисфункции левого и правого желудочков. При выявлении гипертрофии миокарда левого желудочка у лиц с циррозами печени достоверно чаще наблюдается эксцентрический тип, чем концентрический. При нормальной массе миокарда преобладает нормальная геометрия левого желудочка. 15 3. Существуют корреляционные связи между рядом структурно- функциональных параметров сердца и показателями портальной гемодинамики у больных хроническими диффузными заболеваниями печени. Наиболее существенные нарушения со стороны левых и правых отделов сердца при хронических гепатитах связаны с гипокинетическим (III) типом, а при циррозах печени - с гипокинетическим (IV) и «псевдонормокинетическим» (V) типами портального кровотока. 4. При хронических гепатитах и циррозах печени происходит повышение уровней эндотелина-1 и оксида азота. Установлены корреляционные связи между содержанием в крови данных вазоактивных веществ и параметрами портального кровотока и центральной гемодинамики. При этом изменения оксида азота и эндотелина-1 более выражены при циррозе печени с гиперкинетическим (III), гипокинетическим (IV) и «псевдонормокинетическим» (V) типами портального кровотока. 5. У пациентов с хроническими гепатитами и циррозами печени наблюдается увеличение уровня LBP и sCD14, зависящее в большей степени от выраженности портальной гипертензии. Выявлены корреляционные связи между LBP, sCD14 и параметрами портальной и центральной гемодинамики, содержанием эндотелина-1 и оксида азота в крови, что свидетельствует об их совместном влиянии на формирование гипердинамического типа кровообращения при циррозах печени. 6. Умеренно выраженная гипоксемия, по данным пульсоксиметрии, и вентиляционные нарушения легких в основном рестриктивного характера встречаются только у больных циррозами печени при декомпенсации заболевания. При этих нарушениях отмечен значительный рост фетального гемоглобина, эндотелина-1, оксида азота и LBP. Для прогнозирования ГПС и ППГ могут быть использованы алгоритмы, включающие определение типа портального кровотока, избранных показателей ЭХО-КС, ряда маркеров гипоксии и эндотелиальной дисфункции. 16 7. У части больных циррозом печени имеется повышение содержания мозгового пронатрийуретического пептида, связанное с высокой портальной гипертензией, печеночно-клеточной недостаточностью и систоло-диастолической дисфункцией левого желудочка. 8. Для ранней диагностики цирротической кардиомиопатии может быть использован алгоритм на основе комплексного исследования, включающего наиболее значимые параметры ультразвуковой допплерографии портального кровотока, ЭХО-кардиоскопии, определения продолжительности интервала QT и уровня мозгового пронатрийуретического пептида. Внедрение результатов исследования: Полученные при выполнении данного исследования результаты внедрены в практику гастроэнтерологического отделения ГБУЗ Александро-Мариинская областная клиническая больница г. Астрахани. Основные положения работы используются в научно-педагогической деятельности кафедры факультетской терапии и профессиональных болезней с курсом последипломного образования ГБОУ ВПО АГМА. Апробация работы и публикации: Материалы и основные положения, вошедшие в диссертационную работу, были представлены гастроэнтерологической и обсуждены неделе на (Москва, 14, 2008, 17 2011, и 18 Российской 2012), 11 и 13 Международном Славяно-Балтийском научном форуме (Санкт-Петербург, 2009, 2011), 18 Российском конгрессе «Гепатология сегодня» (Москва, 2013г.), VI, VII и VIII Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2011, 2012, 2013), XXII и XXIII Национальном конгрессе по заболеваниям органов дыхания (Москва, 2012, 2013), XII международном гастроэнтерологии (Баку, Евроазиатском 2011), Российском конгрессе хирургии национальном и конгрессе кардиологов (Москва, 2011, 2012, 2013), 7-й научной сессии Института 17 гастроэнтерологии и клинической фармакологии СПбГМД им. И.И. Мечникова (С-Петербург, 2010), VI научно – практической конференции молодых ученых с международным участием «Завадские чтения», посвященной 95-летию кафедры внутренних болезней №1 (Ростов-на-Дону, 2011), научно-практической конференции «Актуальные проблемы гастроэнтерологии», (Василенковские чтения) (Москва 2011, 2012), 4-й научно-практической конференции «Болезни органов пищеварения у пожилых людей» (С-Петербург, 2011), Российском национальном конгрессе кардиологов «Интеграция знаний в кардиологии» (Москва, 2012), научно-практической конференции «Актуальные вопросы клинической медицины», посвященной 85-летию со дня рождения проф. М.А. Хархарова (Махачкала, 2012), Falk Symposium Challenges of Liver Cirrhosis and Tumors (Congress Center Mainz, Germany, 2012), XIII съезде научного общества гастроэнтерологов России с международным участием (С-Петербург, 2013), XVII сессии НЦССХ им А.Н. Бакулева РАМН (Москва, 2013), 10-й юбилейной СевероЗападной научной гастроэнтерологической сессии научного общества гастроэнтерологов России (С-Петербург, 2013), V Всероссийском съезде аритмологов (Москва, 2013), Республиканской НПК «Инновационные технологии в диагностике и терапии внутренних болезней» (Бухара, 2013), III Межрегиональной научно-практической конференции «Инфекционные болезни взрослых и детей. Актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактики» (Астрахань, 2012), научно-практической конференции «Кардиология и кардиохирургия: инновационные решения – 2013» (Астрахань, 2013), VIII Международной Научной конференции в АГМА (Астрахань, 2013), на итоговых научно-практических конференциях сотрудников Астраханской государственной медицинской академии (Астрахань, 2007-2013). Работа апробирована на межкафедральной конференции с участием кафедр АГМА и врачей ГБУЗ АМОКБ г. Астрахани. По материалам диссертационного исследования опубликовано 69 печатных работы, в том числе 20 в журналах, рекомендованных ВАК РФ, получен патент на изобретение. 18 Объём и структура диссертации: Диссертация изложена на 272 страницах машинописного текста, состоит из введения, литературного обзора, главы «Материалы и методы исследования», трех глав, содержащих результаты собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя, содержащего 345 работы. Список литературы включает в себя 175 отечественных и 170 зарубежных первоисточника. Работа иллюстрирована 43 таблицами, 26 рисунками и 9 клиническими примерами. Диссертация выполнена в соответствии с планом научно-исследовательской работы Астраханской государственной медицинской академии. 19 ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Современные представления о синдроме портальной гипертензии Мировая пандемия хронических диффузных заболеваний печени остается злободневной реальностью современности. Особенностью хронических гепатитов и циррозов печени является их многолетнее течение с периодической сменой относительного благополучия и выраженной активности, ранним развитием тяжелых осложнений, приводящих к летальному исходу [92,164]. Уже на стадии ХГ начинается структурная перестройка печеночной ткани, появляются предпосылки для развития ПГ [65,76,107,202]. В свою очередь, ПГ является одним из ведущих синдромов, определяющих характер течения и исход ЦП [107,183,260]. Она в значительной степени определяет возникновение отечноасцитического, гастро-, гепаторенального синдромов, гипертензионной портальной энтеро- и колонопатии, гепатопульмонального прогрессирования печеночной энцефалопатии, синдрома, нарушения функции сердечно- сосудистой системы и др. [1,11,36,38,44,63,65,114,167,237,312]. Кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода и желудка вследствие ПГ, на сегодняшний день остаются одной из главных причин летальности при ЦП [45]. В настоящее время ПГ рассматривается как системный многоуровневый синдром с различными клиническими формами, органами - мишенями и наличием факторов способствующих его прогрессированию [65,107,202]. Возникающие при нарушениях печеночно-портального кровообращения нейрогуморальные и метаболические реакции, являются причиной изменений со стороны центральной гемодинамики, что утяжеляет расстройства внутрипеченочного кровотока, замыкая тем самым порочный круг [38,73]. Кровообращение в печени представляет собой многокомпонентную и сложную систему [202]. В норме функционирует лишь 1/5 - 1/6 части синусоидов, и даже при повышении давления в воротной вене с вовлечением 20 других синусоидов, портальное давление значительно не меняется [107]. По данным исследователей, ПГ возникает, если задействованы все синусоиды, а портальный кровоток увеличивается пяти - шестикратно [107,243]. К основным физиологическим механизмам, которые определяют уровень давления в воротной вене, относят внутрипеченочную и портальную сосудистую резистентность, объем крови в портальной сосудистой системе и состояние сердечно - сосудистой системы [68,263]. При ПГ нарушение портального кровотока может быть обусловлено узлами регенерации, сдавливающими ветви воротной вены, резистентностью портальных или печеночных вен, коллагенизацией пространства Диссе, набуханием гепатоцитов, повышением сопротивления в порто-системных коллатералях и т. д. [45,202,128]. Кроме того, внутрипеченочное сопротивление кровотоку в системе портальной вены может носить динамический характер за счет расслабления миофибробластов, функциональной активности эндотелиальных клеток синусоидов и клеток Ито, содержащих сократительные белки [68,128,267,297]. Уже на стадии ХГ могут обнаруживаться нарушения внутрипеченочного кровотока и нарастание портального давления, что связано со сдавлением терминальных венул и артериол воспалительными инфильтратами вокруг портальных трактов, дистрофическими изменениями гепатоцитов, их воспалительным отеком, набуханием цитоплазмы [8,55]. В дальнейшем, при формировании ЦП внутриорганный кровоток значительно снижается на фоне развития множественных артерио-венозных анастомозов, перераспределения притока в артериальном русле, что усугубляется вследствие деформации печеночных сосудов фиброзными септами и узлами регенерации [65,68,202]. В современной литературе, говоря о развитии сети внутрипеченочных анастомозов и новых сосудов портальной системы, используют термин «неоангиогенез». Внутрипеченочные шунты, образованные в результате неоангиогенеза, могут усиливать внутрипеченочную сосудистую резистентность 21 за счет своей неправильной конфигурации, склонности к микротромбозам, функционирования контрактильных клеток [44,90]. Несмотря на адаптативную реакцию организма в виде формирования естественных портокавальных шунтов, возвращения портального давления к норме не наступает. Напротив, у больных ЦП появляется гипердинамический тип кровотока, характеризующийся увеличением сердечного выброса и уменьшением периферического сосудистого сопротивления, что способствует хронизации и прогрессированию ПГ [51,71,119]. Существенный вклад в развитие гипердинамического состояния внутриорганного кровотока при ЦП вносят вазоактивные вещества, поступающие в кровоток через портокавальные шунты. Среди них необходимо отметить глюкагон, простагландины, аденозин, желчные кислоты и др., а также бактериальные эндотоксины, которые прямо или опосредованно через цитокиновый каскад стимулируют продукцию вазодилятатора оксида азота [28,32,61,99,120,142,213,319,344]. Вазодилатация и внутриорганный венозный застой, являясь причинами спланхнического полнокровия, снижают эффективный объем крови. Развивающаяся артериальная гипотензия активизирует симпатическую нервную и ренин-ангиотензин-альдостероновую системы, вызывает усиление выработки катехоламинов, эндотелина-1, натрийуретического фактора и других вазоактивных веществ [11,73,101, 119,215, 273]. При этом, в ряде исследований у лиц с ПГ была выявлена сниженная чувствительность сосудов к циркулирующим эндогенным вазоконстрикторам, что усиливает дисфункцию эндотелия [61]. Изменения у больных с печеночной патологией реологических свойств крови в синусоидах и внутрипеченочных сосудах вносят дополнительный вклад в повышение портальной резистентности [55,131]. При ЦП вследствие повышения давления в системе воротной вены уменьшается скорость портального кровотока и снижается перфузия печени. При 22 допплерографическом исследовании печени выявляется перестройка портальной гемодинамики, в основном при декомпенсированном ЦП, проявляющаяся в увеличении диаметра воротной вены и снижении параметров линейной скорости кровотока в ней, а также в снижении параметров линейной и объемной скоростей кровотока в общей печеночной вене [70,90,91,119,156]. Обнаружена прямая связь между выраженностью функциональных нарушений печени и линейной, объемной скоростями портального кровотока [90,156]. Подобные изменения порто-печеночной при гемодинамики описывались уже самых ранних допплерографических исследованиях и были подтверждены в дальнейшем на современном уровне, а также результатами других инвазивных и неинвазивных диагностических методик [70,74,85,94,125,194]. Вследствие серьезных изменений в печеночно-портальной системе и ПГ могут возникать функциональные расстройства практически во всех органах. Например, застой в портальной системе способствует нарушению процессов всасывания в тонкой кишке, развитию синдрома избыточного бактериального роста в кишечнике, эндотоксемии, возникновению портальной гастро-, энтеро- и колонопатии [58,63,142,220,266,271]. Необходимо отметить, что если диагностика таких проявлений ПГ, как асцит, варикозное расширение вен пищевода, печеночная энцефалопатия достаточно хорошо разработана и широко применяется в практической медицине, то характер нарушений со стороны сердца и легких еще мало изучен, не вполне ясны механизмы их возникновения, недостаточно разработаны диагностические подходы и возможности коррекции [12,38,73,199,286]. 1.2. Влияние эндотелиальной дисфункции на гемодинамические нарушения при хронических гепатитах и циррозах печени В последнее время в мировой науке придается большое значение изучению влияния сосудистого эндотелия на развитие физиологических и патологических процессов в организме [7,28,33,79,95,216]. Накоплен большой фактический материал о роли эндотелиальной дисфункции (ЭД) в развитии сердечно- 23 сосудистой патологии, болезней органов дыхания, сахарного диабета, инфекционных заболеваний, сепсиса и т.д. [62,95,87,99,105,144,216]. Под ЭД понимают дисбаланс между продукцией возодилятирующих, ангиопротективных, ангиопролиферативных факторов (простациклин, тканевой активатор плазминогена, натрийуретический пептид, оксид азота и др.) и вазоконстрикторных, протромботических, пролиферативных факторов (эндотелин-1, ангиотензин II, тромбоксан А и др.) [44]. Необходимость изучения состояния сосудистого эндотелия при различной патологии объясняется тем, что он является сложным, активным и многофункциональным органом, имеющий суммарную площадь 5000 м2 и массу 2-3 кг [62]. При заболеваниях печени и, особенно, при ее циррозе ЭД вносит свой существенный вклад в формирование гемодинамических нарушений, в первую очередь связанных с ПГ. Между печеночными синусоидами, выстланными эндотелиальными клетками, и гепатоцитами происходят сложные взаимодействия, что стимулирует ангиогенез и запускает внутрипеченочные микроциркуляторные нарушения [79,99,127]. Изменения микроциркуляторного русла в печени при ЭД носят динамический характер за счет преобладания вазоконстрикторного воздействия ангиоспастических факторов, что вызывает сокращение пресинусоидальных сфинктеров, отек и набухание гепатоцитов [7,28,148]. ЭД возникает еще на доклинической стадии ЦП и усугубляет нарушения архитектоники печеночной паренхимы при цирротической деформации органа. Одним из наиболее важных показателей функционального состояния эндотелия является сосудосуживающий эндотелин-1 пептид, (ЭТ-1), регулирующий действующий как мощный внутрипеченочный кровоток [29,62,288]. Различными авторами признан факт главенствующей роли ЭТ-1 как вазоконстриктора при нейрогуморальном дисбалансе, что способствует пролиферации гладкомышечных клеток сосудов, развитию дегенеративных процессов и фиброгенезу [48,95,288]. Кроме того, при ЦП значительно 24 увеличивается не только синтез ЭТ-1, но и плотность эндотелиновых рецепторов [33,111,318]. ЭT-1 представляет собой полипептид с выраженной вазомоторной активностью, который образуется из своего предшественника – эндотелина В («большого эндотелина») под влиянием эндотелинпревращающего фермента. Помимо ЭТ-1 известны его изоформы: ЭТ-2 и ЭТ-3 [288]. Cпецифически связывают эндотелин 3 вида рецепторов: ЕТА, ЕТВ1 и ЕТВ2, находящиеся в сосудистой системе. Вазоконстрикторный эффект опосредуется через рецепторы ЕТА и ЕТВ2, которые локализуются в гладкой мускулатуре сосудов, в то время как рецепторы ЕТВ1, находящиеся в эндотелии, участвуют в процессе вазодилатации [62,111,288]. Поскольку ЭТ-1 является самым сильным из известных в настоящее время вазоконстрикторов, ему отводят ведущую роль в формировании локальных и системных сосудистых гипертензий [44,106,238]. В противовес росту вазоконстрикторных стимулов, повышается синтез вазодилятирующих веществ, и в первую очередь оксида азота (NO), гиперпродукция которого инициируется ЭТ-1 [32,135]. Повышение синтеза NO является причиной циркуляции, спланхнической приводящей к вазодилятации прогрессированию ПГ и гиперкинетической [46,245,273,101,119]. Считается, что вследствие активации обратимого сокращения различных элементов портопеченочного ложа возрастает динамический компонент резистентности портальному кровотоку [243]. При этом снижение синтеза NO в интрапеченочной циркуляции и резкое повышение в портальной вене – главная определяющая этого динамического компонента [243,131]. Известно, что в синтезе NO участвуют ферменты печени: эндотелиальная (eNOS), нейрональная (nNOS) и индуцибельная (iNOS) синтаза оксида азота [87,213]. В организме NO играет роль вторичного мессенджера, мощного вазодилататора при регуляции тонуса сосудов и антимикробного агента 25 [87,118,162,213]. NO, синтезируемый в печени при помощи eNOS, является важным фактором регуляции нормального печеночного кровотока [105]. NO, вырабатываемый различными изоформами NOS может обладать как протекторными, так и повреждающими свойствами в зависимости от концентрации и длительности выработки данного мессенджера и играет разную роль в регуляции повреждения печени. Снижение экспрессии eNOS вызывает вазоконстрикцию кровоснабжение и в влияет печени на и печеночную являясь микроциркуляцию, важным фактором в ухудшая регуляции прогрессирования фиброза печени [328,332]. В то же время повышенная экспрессия iNOS вызывает оксидативный стресс и способствует продукции провоспалительных цитокинов, что приводит к повреждению клеток [33,62,95,213]. По данным больных ХДЗП, различных авторов считается, что увеличение NO в крови является на начальных этапах адаптивной реакцией, направленной на преодоление изменений портопеченочного кровотока и сохранение нормальной внутрипеченочной микроциркуляции [28,32,209,321]. По мере нарастания печеночной недостаточности гиперпродукция NO носит уже не только приспособительный характер, обусловленный активацией eNOS эндотелия синусоидов, но и патологический за счет повышения синтеза iNOS в гладкомышечных клетках сосудов, при этом усугубляя степень эндотелиальной дисфункции [62,99,103,133,127,213,318]. Несмотря на то, что большинство проведенных исследований указывают на увеличение концентрации NO в крови у больных ХДЗП, в литературе встречаются работы, указывающие на снижение данного мессенджера при патологии печени. Булатова И.А., 2009, показала, что при ЦП наблюдается достоверное уменьшение уровня NO с одновременным достоверным повышением ЭТ-1 в группе больных ХГ и у здоровых лиц [32]. Дроздов В.Н. и соавт., 2006, выявили 26 снижение по сравнению с нормой концентрации нитритов и нитратов в плазме крови при ЦП, что усугублялось при утяжелении печеночного процесса [54]. По данным, приводимым Гарбузенко Д.В., 2010, недостаток выработки NO в печени при ЦП в большей степени обусловлен низкой активностью eNOS, чем недостаточным уровнем фермента [43,45]. Повышенный уровень в крови вазоактивных веществ при ХДЗП оказывает негативное влияние не только на внутрипеченочную гемодинамику, но и имеет системное воздействие на организм с формированием патологических внепеченочных проявлений и синдромов. Диагностике таких сопутствующих ЦП синдромов в последнее время уделяется значительное внимание в связи с тем, что они утяжеляют течение основного заболевания и ухудшают его прогноз. Так, например, результаты некоторых последних исследований указывают на существенное повышение ЭТ-1 в крови при формировании у больных ЦП такого осложнения как гепатопульмональный синдром [64,145,211,232,256]. Предполагается, что увеличение выработки легкими NO при активации его эндотелином-1 играет центральную роль в патогенезе внутрилегочной вазодилятации у больных с ГПС при ЦП [1,64,167,219]. Некоторыми исследователями признается также роль оксида углерода в развитии данного синдрома, повышенные положительно концентрации коррелируют с которого увеличенным в выдыхаемом воздухе альвеолярно-артериальным градиентом кислорода [209]. Degano B. et al., 2009, считают, что гиперпродукция NO ответственна за угнетение легочной гипоксической вазоконстрикции и увеличение артериовенозного шунтирования в легких, и что концентрация NO в выдыхаемом воздухе у больных ЦП превышает таковую у здоровых лиц в 3 раза [210]. При ГПС нарушается перфузия легких и снижается оксигенация крови с развитием дыхательной недостаточности [293,337]. Ряд авторов высказывают предположение, что ГПС развивается в результате длительного воздействия на сосуды малого круга кровообращения 27 биологически активных веществ, превращение которых в пораженной печени нарушено [114,145,255]. Возможную роль в появлении стойкой вазодилатации в легких приписывают многим веществам, синтезируемым в организме. В качестве таких субстанций рассматривают простагландины Е1 и I2, NO, фактор некроза опухолей альфа (ФНО-α), предсердный натрийуретический фактор, вазоактивный интестинальный полипептид, субстанцию Р, кальцитонин, глюкагон, тромбоцитарный активирующий фактор [10,50,120,135,288]. Тем не менее, на современном этапе изучения ГПС, основное внимание привлечено к патологическим процессам, связанным с нарушениями обмена NO и цитокинов [103,144,210,213]. В экспериментальном исследовании на крысах было установлено, что ингибитор eNOS - NG-нитро-L-аргинин метил эстер(L-NAME) предотвращает развитие гипоксемии у крыс с ГПС, тем самым подтверждая патогенетическую роль NO при данном осложнении [268]. Согласно имеющимся в литературе результатам патоморфологических исследований известно, что при ГПС периферические легочные сосуды, диаметр которых в норме составляет 8 – 15 µm, могут быть расширены до 500 µm [1,64,167]. Другим патологическим состоянием малого круга кровообращения, ассоциированным с заболеванием печени или ПГ, является портопульмональная гипертензия, патогенетические механизмы развития которого до конца не установлены [187]. Признается влияние повышенного сердечного выброса на легочную циркуляцию с компенсаторной активацией эндотелиновых рецепторов легочных сосудов и гиперпродукцией ЭТ-1, что приводит к поддержанию постоянного сосудистого сопротивления [207,232,246,330]. В литературе приводятся данные, что в биоптатах легких пациентов с легочной гипертензией концентрация ЭТ-1 повышается в 2–3 раза [256]. 28 Кроме влияния ЭД на состояние интрапульмональных сосудов, вазоактивные вещества вносят свой вклад и в изменения центральной гемодинамики. NO вместе с другими вазодилататорами, в основном кишечного происхождения, по порто-кавальным анастомозам попадают в системный кровоток, вызывая вазодилятацию с формированием гипердинамического типа кровообращения. Действие эндогенных вазоконстрикторов и чувствительность сосудов к ним в такой ситуации ослабевает, они не способны противостоять мощному сосудорасширяющему эффекту вазодилятаторов, что приводит к полнокровию и застойным явлениям во внутренних органах [119]. Необходимость изучения и понимания механизмов и маркеров ЭД обусловлено возможностями ее коррекции. В последние годы для снижения давления в легочной артерии и уменьшения сопротивления сосудов малого круга кровообращения годы стал применяться неспецифический антагонист ЕТА и ЕТВ рецепторов босентан (траклир) [232,260,314,337]. Также имеются сведения о значительном снижении давления в легочной артерии и уменьшении легочного сосудистого сопротивления от внутривенного введения препарата простагландина – эпопростенола [64]. Проводились экспериментальные пентоксифиллина для снижения исследования по применению легочного сосудистого сопротивления с положительным эффектом [345]. Таким образом, анализ современной литературы свидетельствует о значительном интересе ученых к проблеме ЭД при ХДЗП, оценке патогенетического значения различных мессенджеров, а также перспективам терапевтической коррекции нарушений. Причем повышенное внимание исследователей привлекает участие вазоактивных веществ не только в развитии патологического процесса в печени и ПГ, но и в формировании внепеченочных проявлений заболевания, что вызывает наибольшее количество вопросов. 29 1.3. Роль гипоксии в патогенезе хронических гепатитов и циррозов печени При хронической патологии печени развивается гипоксия различной степени выраженности, которая характеризуется стойкими нарушениями процессов окисления в ткани печени с последующим прогрессированием дистрофических процессов и декомпенсации ее функции [186,215,234]. С одной стороны тканевая гипоксия, появляющаяся при формировании цирротического процесса, влияет на жизнеспособность гепатоцита и функциональное состояние органа, с другой стороны, возникающая при ЦП дисфункция эндотелия, вызывая вазодилятацию в легких, способствует гипоксемии. По мнению ряда авторов развитие гипоксии печеночной паренхимы при ЦП связано с рядом внутрипеченочные механизмов, шунты, включающих сосудистое внутрисосудистое сопротивление, микротромбообразование, сокращение синусоидальной области и синусоидальных капилляров [163,168]. В условиях гипоксии гепатоциты повышенно продуцируют ангиогенные факторы [345]. Кроме того, в последние годы стало все более очевидно, что нарушения микроциркуляции печени, гипоксия и ангиогенез встречаются задолго до первых проявлений ЦП, причем ангиогенез играет ключевую роль в развитии фиброза печени [63,186]. Исследователи считают, что при всех острых или хронических заболеваниях печени, изменение архитектуры сосудистой сети может приводить к локальным гипоксическим состояниям [95,133,301]. В нескольких исследованиях было показано, что гипоксия, стимулируя высвобождение медиаторов из звездчатых клеток, действует не только в качестве отягощающего фактора повреждения клеток и воспаления, но и является главным стимулом ангиогенеза и фиброза, причем пусковым моментом для этого служит гипоксия-индуцированный фактор (HIF-1а) [205,206,234]. По сравнению с клетками в перипортальных зонах, внутридольковые звездчатые клетки более чувствительны к кислородной недостаточности и играют ключевую роль в 30 ангиогенезе с вовлечением в патологический процесс фактора роста сосудистого эндотелия (VEGF) и тромбоцитарного фактора роста (PGDF) [133,206,216,234,295]. В формировании местной гипоксии принимает участие вазоконстрикторный эффект при активации ЭТ-1 под влиянием HIF-1а [205]. Регенеративные сосудистым узелки сплетением, в печеночной и эта паренхиме сосудистая окружаются пролиферация плотным способствуют коллатеральному потоку и перестройке архитектоники печени при ее циррозе [234]. По мнению Coople B.L. et al., 2011, при формировании ПГ к механическому компоненту увеличения портального давления присоединяется VEGF- управляемый ангиогенез, что вместе способствует развитию гипердинамического типа гемодинамики с увеличеннием кровотока в висцеральных органах [205]. Необходимый для репаративных процессов в печени ангиогенез при ЦП может быть неэффективным из-за незрелости и проницаемости VEGF-индуцированных новых сосудов, что усугубляет локальную гипоксию [295,308]. Повышенное внимание в последние годы при ХДЗП исследователями стало уделяться гипоксемии, связанной с нарушениями микроциркуляции в легочной ткани, расстройствам легочной вентиляции и их диагностике. В этой связи в литературе описывается гепатопульмональный синдром, который в основном развивается при ЦП, хотя опубликованы случаи его связи с болезнью БаддаКиари, хирургическим шунтированием портальной системы, гипоксическим гепатитом [176,232,258]. Для ГПС, кроме патологии печени характерными являются артериальная гипоксемия и внутрилегочная сосудистая дилатация [145,293]. Гипоксемия в данном случае возникает в результате анатомического шунтирования при наличии прямых артериовенозных анастомозов (перфузия без вентиляции) [117] и низкого вентиляционно-перфузионного отношения в случае расширения капилляров (вентиляция с чрезмерной перфузией) [256]. Для диагностики ГПС 31 необходимо выявить снижение альвеолярного РаО2 менее 70 мм рт. ст. и повышение альвеолярно-артериального градиента кислорода более 20 мм рт. ст. [293]. Считается, что центральную роль в патогенезе ГПС играет повышенный синтез в легочной ткани NO и моноокида углерода (СО). В ряде исследований доказано, что их высокие концентрации в выдыхаемом воздухе тесно связаны с увеличенным альвеолярно-артериальным градиентом кислорода [145,237]. Как показывают исследования кровотока в малом круге кровообращения, при ГПС имеет место дефект артериальной оксигенации, связанный с увеличением диаметра внутрилегочных сосудов. Причем наблюдается не только диффузное или локальное расширение легочных капилляров, но также появление легочных и плевральных артериовенозных анастомозов [293,258]. Применяемые в настоящее время для диагностики ГПС такие методы, как эхокардиография с контрастированием, трансэзофагальное эхокардиографическое исследование, сканирование легких с технецием-99, связанным с альбумином, являются трудоемкими и дорогостоящими. В этой связи актуальным является поиск более легковыполнимых и неинвазивных методов выявления ГПС, позволяющих прогнозировать формирование данного осложнения на ранних стадиях печеночной патологии, осуществлять его скрининг. Еще в 90-е годы учеными высказывалось мнение, что при ПГ с формированием легочной гипертензии может развиваться внутрилегочное шунтирование крови и нарушение вентиляционно-перфузионных соотношений, которые могут сказаться на изменении легочной вентиляции [97,224,248]. И если по данным таких исследователей, как Furukawa T. et.al., 1984, Калачевой Т. П., 2010, существенных изменений спирографических показателей у больных ХДЗП выявлено не было, то результаты работ Амосовой К.М. и соавт.,1999, Воробьевой А.А., 2012, и некоторых других ученых свидетельствуют о снижении показателей ЖЕЛ, ФЖЕЛ, ОФВ1, МОС25 и МОС50 [9,34,72,215]. 32 Ведущей причиной развития у больных ЦП вентиляционных нарушений легких и гипоксемии авторы считают нарушение вентиляционно-перфузионных отношений [151,212,272,319]. Довольно частая выявляемость изменений спирографических показателей позволяет высказаться в пользу необходимости применения данного метода для комплексного подхода к проблеме легочной патологии при болезнях печени. Приведенные выше методы диагностики гипоксии, применяемые при хронической патологии печени, уже давно используются и общеизвестны. Тем не менее, актуален поиск дополнительных методов выявления кислородной недостаточности и ее маркеров для уточнения тяжести печеночного процесса. Известно, что длительное существование гипоксии способно сопровождаться перестройкой интенсивности кроветворения. Детальное изучение молекулярных механизмов гипоксии при развитии в организме патологических процессов со снижением оксигенации тканей, выявило рост гетерогенности гемоглобина [75,116,150,231]. Фетальный гемоглобин (HbF) является тем типом гемоглобина, который у взрослого здорового человека определяется в минимальном количестве, т.е. 1-1,5% от взрослого гемоглобина (HbA1). Особенностью HbF, составляющего к моменту рождения до 80%, является то, что он при одном и том же парциальном давлении более активно поглощает кислород и с большей готовностью отдает углекислоту, чем HbA1 [75,116,147,181,231]. После рождения ребёнка в течение нескольких недель жизни HbF, вместе с увеличением объёма крови замещается HbА, который является менее активным транспортёром кислорода, но более стабильным при различных значениях pH крови и температуры тела, а также стойким к разрушению. Этот процесс связан со снижением синтеза γ-цепей глобина и увеличением - β-цепей созревающими эритроцитами [147]. К 2 – 3-х летнему возрасту HbA1 почти полностью замещает HbF. У здоровых взрослых людей HbF присутствует в крови, однако его содержание, по данным разных авторов, не должно быть выше 1-1,5% 33 [75,147,231]. Содержание HbF в крови более 1,5% признано патологическим как для детей старше 3 лет, так и для взрослого человека [147]. Считается, что рост уровня НbF является биохимическим механизмом долговременной адаптации организма к гипоксии, в основе которой лежит феномен «адаптационной стабилизации структур», реализующегося при активации генетического аппарата клетки в ответ на изменение гомеостаза [4,17,81]. В условиях гипоксии наблюдается увеличение числа эритроцитов с НbF для обеспечения в данной ситуации оксигенации и деоксигенации общего гемоглобина [81,123]. В связи со способностью данной фракции гемоглобина реагировать на гипоксию, исследователи изучают роль HbF при различных хронических заболеваниях, протекающих с кислородной недостаточностью в тканях организма [5,17,75,102,150,329,334]. HbF является маркером тканевой гипоксии не только у новорожденных, но, и как показывают последние исследования, у взрослых людей при различной патологии [5,80,150,181,231]. В настоящее время в литературе встречаются в основном публикации об увеличении уровня данного типа гемоглобина у недоношенных детей, взрослых больных с тяжелыми заболеваниями крови, у беременных с фетоплацентарной недостаточностью и гестозом [17,102,329]. В научных публикациях последних лет, особенно зарубежных авторов, встречаются исследования об изменениях данного типа гемоглобина при ßталассемии, серповидно-клеточной анемии у взрослых пациентов и лейкозах [81,117,147]. А лимфогранулематоз, при таких гематологических тромбоцитопеническая заболеваниях, пурпура, как сфероцитарная гемолитическая анемия в крови взрослого человека, напротив, наблюдается снижение HbF [329]. Повышение уровня HbF отмечено при сердечно-сосудистой патологии, хронической обструктивной болезни легких, наркомании, хроническом алкоголизме, черепно-мозговой травме, онкопатологии [3,5,80,81,147,150,334]. 34 Несмотря на имеющиеся публикации, посвященные исследованию фетального гемоглобина при различных соматических заболеваниях, мы не нашли данных в доступной современной литературе о его изучении при ХДЗП. При этом, определение уровня HbF у больных ХГ и ЦП может внести свой вклад в уточнение степени выраженности тканевой гипоксии, которая развивается не только в печени, как упоминалось выше, но и в других органах. Учитывая малоизученность роли HbF в патогенезе ХДЗП, мы посчитали целесообразным изучить состояние данного типа гемоглобина у больных ХГ и ЦП, установить его возможную связь с особенностями портального и центрального кровотока, структурно-функциональными показателями сердца, маркерами ЭД. 1.4. Влияние эндотоксемии на гемодинамические нарушения при хронических гепатитах и циррозах печени В настоящее время важное значение при ХГ и ЦП придается иммунологическим нарушениям, обусловленным дисфункцией клеток Купффера, синтезирующих провоспалительные цитокины (ФНО-, ИЛ-1, ИЛ-6 и др.) [2,10,120,162,198,284]. По мнению многих авторов, пусковым механизмом для синтеза цитокинов при ХДЗП является синдром эндотоксемии, когда концентрация бактериальных эндотоксинов в крови превышает 2,5 EU/ml [66]. В литературе рассматриваются три основных механизма эндотоксемии у пациентов с ЦП: дисфункция купфферовских клеток со снижением их детоксицирующей способности, развитие синдрома избыточного бактериального роста в тонкой кишке с последующей бактериальной транслокацией, нарушение кишечного барьера с повышением проницаемости кишечной стенки для эндотоксинов и грамотрицательных бактерий [57,66,92,129,174,175,192]. Низкие концентрации эндотоксина в крови, который в норме проникает через кишечный барьер лишь в следовых количествах, необходимы для 35 поддержания физиологической активации иммунной системы, в связи с чем их называют физиологическими [66,92]. Для диагностики эндотоксемии в настоящее время предложены такие методы, как определение ДНК бактерий в крови и асцитической жидкости, культуральное исследование содержимого тонкой кишки и водородный тест (имеют ряд ограничений), аспирация содержимого тонкого кишечника (сложный и инвазивный метод) [57,98]. Для количественного и качественного определении ЛПС используются «ЛПС-тест-ИФА»[48,93,175,230]. В последнее десятилетие в клинической терминологии все чаще стало использоваться понятие нового биологического явления – «эндотоксиновой агрессии» (ЭА), под которым подразумевается участие кишечного эндотоксина в физиологических процессах регуляции активности различных систем (иммунной, свертывающей, ЦНС, эндокринной, др.) организма [174]. Развитие ЭА зависит не только от избыточной циркуляции в крови липополисахарида (LPS) грамм (-) бактерий, но и от недостаточности антиэндотоксинового иммунитета (АЭИ) [92,158,174]. В реализации патогенного действия ЭА активно участвует макрофагальная система (в первую очередь печени и легких), которая под влиянием большой концентрации LPS в крови приводит к гиперпродукции цитокинов (в первую очередь ФНО-а, IL-1, IL-6) и нарушению процессов межклеточного взаимодействия [93,163,222,284]. Вопросы эндотоксемии и ее диагностики широко обсуждаются учеными, и в литературе приводятся данные по изучению этого состояния у больных с сепсисом, операционной патологией, инфекциях бронхо-легочной системы, болезнях кишечника, почек и т.д.[108,158,174,175,271,344]. Рядом авторов исследованы некоторые маркеры синдрома эндотоксемии у больных печеночной патологией. Получены данные о связи синдрома избыточного бактериального роста в тонкой кишке у больных ЦП с тяжестью заболевания, выраженностью ПГ, стадией декомпенсации [58,119]. 36 По данным, приводимым Ивашкиным В.Т., 2010 г., эндотоксемия выявлялась у 79% [66], а по данным Жарковой М.С., 2012г. [58] – у 69% больных ЦП. В связи с этим обращается внимание, что лихорадка при ЦП может быть обусловлена не только инфекционными осложнениями при ЦП, но и эндотоксемией, что необходимо учитывать при решении вопроса о назначения антимикробной терапии [66]. В публикациях некоторых отечественных и зарубежных исследователей приводятся доказательства влияния эндотоксемии на портальный кровоток [46,48,57,142,202], при этом имеются данные как о положительном влиянии антибактериальной терапии при эндотоксемии на снижение ПГ [331], так и об отсутствии ожидаемого эффекта [249]. Несмотря на изучение влияния эндотоксемии на патогенетические процессы при патологии печени, влиянию LPS грамотрицательных бактерий на центральную гемодинамику не уделяется должное внимание. При этом большинство авторов придерживаются мнения, что действие эндотоксина на печеночный и центральный кровоток происходит опосредованно через стимуляцию цитокинов и гиперпродукцию вазодилятирующих веществ [142,202]. По данным Гарбузенко Д.В., 2011, циркулирующий эндотоксин через стимуляцию гуанозин-5'-трифосфат-циклогидролазы I активизирует eNOS с дальнейшей гиперпродукцией NO в крови, вызывая системную вазодилатацию с формированием гипердинамического синдрома [44]. Автором отмечена прямая корреляция сывороточного уровня эндотоксина и нитритов/нитратов с градиентом печёночного венозного давления [44]. Нарушению кровотока, и в большей мере внутриорганного, способствуют выделяемые звездчатыми клетками токсические медиаторы (фактор, активирующий тромбоциты, NO, ЭТ-1 и др.), приводящие к микротробообразованию, что усугубляет местную гипоксию [50,143,331]. 37 Исследования Жарковой М.С., 2012, свидетельствуют о том, что у больных ЦП с избыточным бактериальным ростом чаще встречаются такие проявления гипердинамического типа гемодинамики, как гипотония и тахикардия [58]. В различных зарубежных источниках последних лет встречаются результаты экспериментальных и клинических работ о связях кишечной эндотоксемии с развитием ГПС, прогрессирование которого связано с развитием внутрилегочных шунтов и гиперпродукцией NO [210,230,345]. В тоже время считается, что для изучения роли эндотоксемии в патогенезе многих заболеваний, в том числе патологии печени недостаточно исследовать лишь значения LPS, поскольку направленность биологического действия бактериальных эндотоксинов может определяться не только их концентрацией в крови, но и напряженностью АЭИ [174,318,321,344]. Установлено, что и позитивные, и негативные эффекты LPS опосредуются рецепторным комплексом, состоящим из нескольких молекул. В организме LPS связывается с LBP, мембранным кластером дифференцировки CD14 (mCD14) и растворимой формой CD14 (sCD14) [66,180,201]. Комплекс LPS-LBP транспортируется в печень и связывается с mCD14 на поверхности макрофагов. Так как mCD14 не имеет внутриклеточного сигнального домена, то клеточный ответ на LPS зависит от трансмембранного Toll-like-рецептора (TLR), а именно TLR4 [66,201,268]. LBP, представляющий из себя гликопротеин (60 кДа) и синтезирующийся в гепатоцитах определяет практически весь спектр биологических свойств эндотоксина (пирогенность, митогенность и др.), который может иметь как полезную, так и патогенную направленность своего действия [180,321]. CD14 является гликопротеином с молекулярной массой 55 кДа, описанный изначально как антиген дифференцировки, не содержит трансмембранного домена и обнаружен на поверхности моноцитов и макрофагов [201]. В исследовании Саванович И.И. и соавт., 2012, приводятся данные, что на сегодняшний день LBP и sCD14 относят к острофазовым белкам, содержание которых может увеличиваться при воспалении в 10-30 раз и более [142]. В связи с 38 этим данные маркеры могут использоваться в диагностике сепсиса и других воспалительных заболеваний, а также при оценке эффективности лечения. Взаимодействие sCD14 с эндотоксином запускает цепь реакций, в результате которых происходит активация всех основных клеточных функций, связанных с развитием фагоцитоза, продукцией оксида азота и свободных форм кислорода, синтезом медиаторов воспаления и провоспалительных цитокинов [93,129,191,201]. Следствием этих реакций является не только ограничение инфекции, но и инициация специфического иммунного ответа [129,157]. Таким образом, несмотря на проводимые исследования по влиянию эндотоксемии на различные звенья патогенеза при болезнях печени, проблема изучения гемодинамических изменений под воздействием эндотоксиновой агрессии остается нерешенной и малоизученной. В литературных источниках приводятся в основном данные об изучении концентрация LPS в крови при нарушениях портального кровотока и мало – о влиянии LPS на центральную гемодинамику. Разрозненны и неоднозначны исследования о факторах неспецифического иммунитета LBP и sCD14, у больных ХДЗП при наличии выраженных гемодинамических нарушений и гипоксии. Встречаются только единичные работы по определению маркеров эндотоксемии при ХГ. 1.5. Структурно-функциональные особенности левых и правых отделов сердца у больных хроническими гепатитами и циррозами печени по данным ультразвукового исследования Изменения портального кровотока при ХДЗП приводят к различным метаболическим и вегетативным реакциям, оказывающим влияние на состояние центральной гемодинамики, что, в свою очередь, усиливает расстройства внутрипеченочного кровотока [11,12,37,45,84,119]. Несмотря на то, что впервые изменения со стороны ССС у больных ЦП были описаны более пятидесяти лет назад, именно за последние 5-7 лет вновь увеличился интерес к этой проблеме и путям ее решения [252]. 39 Анализ накопленной информации о нарушениях центральной гемодинамики у больных с печеночной патологией позволил прийти к выводу о формировании у них так называемого гиперкинетического типа кровообращения, который связан в первую очередь с выраженностью ПГ [38,45,101,119,322]. Считается, что гемодинамические нарушения развиваются на любых стадиях ХДЗП, но наиболее глубокие из них встречаются при декомпенсированном ЦП [51,56,71,252]. Прогрессирование ЦП связано с усугублением ПГ и увеличением шунтирования крови по анастомозам воротной вены. Как правило, наибольшее количество анастомозов образуется в органах с высокой степенью кровоснабжения, к которым относят печень, почки и легкие, способствуя развитию выраженных нарушений кровообращения в этих органах [37,63,74,167]. Имеющиеся в литературе данные свидетельствуют о значительном увеличении у больных ЦП объема циркулирующей крови до 98-110 мл/кг, в то время как у здоровых лиц эта величина составляет 60-80 мл/кг [143]. Такая гиперволемия связана с выраженным падением общего периферического сопротивления сосудов (ОПСС) и нарушениями в системе микроциркуляции различных органов и тканей [84,119]. Установлено, что снижение ОПСС и усиление центрального кровообращения зависит от функционального состояния печени, снижения интенсивности и уровня кровотока в ней [45,101,59,271]. В результате увеличения артериального сосудистого объёма активируются симпатическая и ренин-ангиотензиновая системы и происходит задержка натрия и воды с развитием асцита [101]. Периферический кровоток увеличивается в основном за счёт кожного кровотока, усиливается приток артериальной крови в нижние конечности [38]. Почечный кровоток, особенно перфузия коркового вещества, уменьшается, чему способствует снижение артериального давления [184]. Ухудшение печеночного кровотока усугубляет печёночную недостаточность, а снижение церебрального 40 кровотока может приводить к прогрессирующему нарушению психического статуса [119,220]. По данным Бабак О.Я. и соавт., 2007, циркуляции приводит к формированию кардиотоксических эффектов. В гиперкинетическая циркуляция во синдром гипердинамической прямых основе внутренних таких и опосредованных эффектов органах; лежат: диастолическая дисфункция (ДД) левого желудочка (ЛЖ), симпатическая дисфункция (дефект βадренорецепторов); дисэлектролитные нарушения (гипокалиемия); эндотоксемия (воздействие ФНО-α, желчных кислот, серотонина) [12]. Таким образом, у больных ЦП формируется гиперкинетический тип кровообращения, характеризующийся повышением сердечного выброса (СВ) и частоты сердечных сокращений в сочетании со снижением сопротивления сосудистой стенки, вазодилятацией и снижением артериального давления [12,119,184,119]. Такие изменения центрального кровообращения на начальных стадиях ХДЗП имеют компенсаторный характер, поддерживая внутрипеченочный кровоток и препятствуя снижению давления в портальной вене при развитии порто-системных коллатералей [25,72,73,303]. Однако уже на ранних этапах формирования ЦП это способствует функциональной перегрузке миокарда и токсическому воздействию на миокард биологически активных веществ, вследствие шунтирования крови и функциональной недостаточности печени, что может приводить к дисметаболическим расстройствам и миокардиодистрофии [16,72,119,169,247,317]. В ответ на перегрузку сердца объемом изменяются структура и функции сердца, развиваются фиброз стромы и дилатация полостей с изменением геометрических характеристик желудочков и развитием ремоделирования миокарда [49,76,169,305,317]. По данным ЭХО-КС у больных ЦП выявляется увеличение размеров камер сердца и толщины стенок левого и правого желудочков [16,82,71,51,84], что согласуется с данными магнитно-резонансной томографии [137,140]. В тоже время, ряд исследователей придерживаются 41 мнения, что изменения в системе кровообращения только в редких случаях приводят к развитию сердечной недостаточности [56,71,112]. Большинство авторов считают, что важную роль в развитии сердечнососудистой дисфункции играет спланхническая артериальная вазодилатация под воздействием, в первую очередь, NO [38,111,225,273]. В условиях спланхнической вазодилатации у пациентов с ЦП меняется не только ОППС, но и СВ, который, по некоторым данным, cнижается при прогрессировании заболевания [44,132,320]. Несмотря на нормальные или повышенные показатели СВ у больных ЦП в покое, при физической нагрузке фракция выброса (ФВ) ЛЖ у них увеличивается в значительно меньшей степени, чем у здоровых лиц [109,320]. Кроме того после физической нагрузки при ЦП увеличиваются показатели конечного диастолического давления (КДО) в ЛЖ, ударного объема (УО) и фракции выброса (ФВ) ЛЖ [20,82,166], что в совокупности указывает на неадекватный ответ на повышение давления наполнения желудочка. Скрытую дисфункцию ЛЖ у больных ЦП в виде увеличения КДО и снижения ФВ можно выявить после физической или фармакологической нагрузки [73,322]. Проводя сопоставление клинической картины ЦП с работой сердца, учеными выявлена связь между снижением сократительной способности ЛЖ и тяжестью, декомпенсацией заболевания, проявлениями ПГ [37,49,72]. Отмечаются разногласия относительно фракции выброса ЛЖ, которая в работах различных исследователей имела тенденцию как к увеличению [84], так и к уменьшению [51,119], или не изменялась [71]. Необходимость изучения состояния ССС у больных ЦП продиктовано во многом и возможностью прогнозирования осложнений со стороны сердца после трансъюгулярного внутрипеченочного портосистемного шунтирования (TIPS). TIPS является операцией, необходимой для разгрузки портальной системы у больных ЦП с высокой ПГ, которая может усугубить увеличение нагрузки на ССС [239,250,277,304,309]. В литературе встречаются данные как об отсутствии 42 нарастания сердечной недостаточности после TIPS [239,280], так и об ухудшении ответа ЛЖ на увеличение преднагрузки после операции [306]. Для прогнозирования у пациентов развития сердечно-легочных осложнений после установки TIPS такими авторами, как Cazzaniga M. et al., 2007, Rabie R.N. et al., 2009, показана высокая диагностическая ценность определения отношения Е/А [199,306]. Изменения эхокардиографических показателей Е и А (Е-волна отражает ранний трансмитральный поток, а А-волна – кровоток, вызванный сокращением предсердий) являются признаками диастолической дисфункции ЛЖ, а снижение коэффициента Е/A≤1 у больных ЦП было прогностически неблагоприятным и характеризовалось высоким риском летального исхода после TIPS [199,306]. В работе Березиной Е.В., 2013, приводятся данные о снижении объемной нагрузки на сердце после портокавального шунтирования или прошивания ВРВП, что выражалось в уменьшении площади ЛЖ и правого предсердия (ПП) [25]. До настоящего времени отсутствует единое мнение об изменениях со стороны ССС после трансплантации печени. Одни авторы указывают на значительное улучшение показателей центральной гемодинамики с уменьшением размеров левых отделов сердца, снижением систолической и диастолической дисфункции ЛЖ [250,275,304], в то время как другие, напротив, обнаружили ухудшение диастолической функции миокарда после операции [326,343] или указывают на сохранение скрытой дисфункции сердца после трансплантации печени вследствие увеличение его преднагрузки [177]. Разногласия по данному вопросу свидетельствуют о необходимости дальнейшего изучения состояния ССС до и после оперативного лечения ЦП и прогнозирования осложнений со стороны сердца. В ряде литературных источников указывается, что одним из важных механизмов нарушения состояния ССС при ЦП является диастолическая дисфункция ЛЖ, характеризующаяся снижением способности миокарда принимать достаточный объём крови ЛЖ во время диастолы, несмотря на 43 нормальное КДО и высокий УО крови [6,20,82,84,51,199]. Приводятся данные о выявлении ДД ЛЖ, по результатам ЭХО-КС, у 30-60% больных ЦП [22,82,208], которая не связана с возрастом, полом и этиологией ЦП [72,132]. К основным признакам ДД ЛЖ у больных ЦП относят снижение коэффициента Е/A, замедление раннего диастолического трансмитрального наполнения и удлинение периода изоволюметрического расслабления ЛЖ по данным ЭХО-КС [42,109,137,140]. Диастолическую дисфункцию ЛЖ при ЦП во многом объясняют повышенной жесткостью стенки миокарда, возникающей при гипертрофии миокарда, фиброзе и субэндотелиальном отеке [12,112]. Развитию гипертрофии миокарда может также способствовать повышенное потребление или задержка натрия, что имеет дополнительное значение у больных ЦП [56]. Увеличение жесткости миокарда отражают такие показатели ЭХО-КС, как КДО ЛЖ и длительность времени расслабления желудочка, [101,162,214]. Наибольшие изменения ДД ЛЖ в виде гипертрофии миокарда, нарушения сократительной функции и изменения объема камер сердца наблюдаются у больных ЦП при тяжелом печеночном процессе [125,137,214]. Nazar A. et al., 2013, обнаружили определенную связь между ДД ЛЖ и печеночной недостаточностью, не подтверждая результаты предыдущих исследований, где прогнозировалась низкая выживаемость у больных ЦП с ДД. Это объясняется легкой степенью нарушения ДД ЛЖ, не связанной с нарушениями центральной гемодинамики [294]. Ruiz-del-Arbol L. et al., 2005, установили, что при ЦП отсутствует связь хронотропного сердечного ответа с активацией симпатической нервной деятельности [312], что согласовалось с результатами некоторых других ученых [265,289]. В литературе встречаются единичные исследования по изолированному поражению ПП и ПЖ при ХДЗП, т.к. у данной категории больных в патологический процесс в той или иной степени вовлекается как правые, так и левые отделы сердца [51,59,71,73,78,84]. Имеются данные, что на начальной 44 стадии формирования ЦП, кроме дилатации левого предсердия (ЛП), нарастает давление в полости ПЖ и систолическое давление в ЛА, а на поздней стадии – развивается дилатация ПЖ [9,71]. Встречаются публикации, свидетельствующие о связи нагрузки на правые отделы сердца с развитием гипертрофии ПЖ, ДД ПЖ, изменениями показателя миокардиального стресса, снижением уровня плоскостной фракции сокращения миокарда, увеличением толщины стенки ПЖ у пациентов с ЦП относительно контрольной группы [3,51,112]. Рядом авторов при обобщении данных по структурно-функциональным особенностям сердца при различной патологии, в том числе при ХДЗП, предлагается анализировать не отдельные гемодинамические параметры, а их совокупность [49,84,305]. В связи с этим стали выделяться варианты ремоделирования возникающие сердца, под т.е. действием его структурно-геометрические патологического фактора и изменения, приводящие физиологическую и анатомическую норму к патологии [51,84]. При наличии гипертрофии ЛЖ (увеличении массы миокарда ЛЖ) выделяют концентрическую и эксцентрическую гипертрофию миокарда левого желудочка (ГМЛЖ) на основании критерия «относительная толщина стенок ЛЖ» [19,21,137,140]. При нормальной массе миокарда левого желудочка (ММЛЖ) выделяют нормальную геометрию, концентрическое ремоделирование ЛЖ, изолированную гипертрофию межжелудочковой перегородки (МЖП) и изолированную гипертрофию задней стенки ЛЖ (ЗСЛЖ). В основе такого деления лежит относительная толщина МЖП и ЗСЛЖ [21,109,137]. Вопросам нарушения центральной гемодинамики и ремоделирования сердца при ХДЗП посвятили свои работы ряд отечественных ученых [15,35,49,52,56,59,73,71,84,119]. В немногочисленных литературных источниках приводятся данные, что в процессы ремоделирования сердца у больных ХГ и ЦП вовлекаются левые и правые отделы сердца, включающие гипертрофию стенок ЛЖ и ПЖ [3,51,52,84]. 45 Если, по мнению одних исследователей, патологический процесс охватывает преимущественно ПЖ и малый круг кровообращения, причем уже на стадии ХВГ [3,51], то, по мнению других – в большей степени преобладают изменения ЛЖ [84]. При декомпенсации ЦП прогрессирующая дилатация камер сердца может приводить к сферической форме ЛЖ и ПЖ, с повышением давления в ЛА [51,52]. Отсутствует единое мнение по поводу характера ремоделирования сердца в зависимости от тяжести печеночного процесса. В отечественной литературе встречаются сведения как о преобладании концентрической гипертрофии миокарда при ЦП класса «А» по Child-Pugh, а эксцентрической гипертрофии – при ЦП класса «С» [51], так и противоположные данные [84]. В связи с тем, что исследования последних лет свидетельствуют о различной частоте встречаемости такого осложнения ЦП, как легочная артериальная гипертензия (ЛАГ), изучению ее механизмов и методам лечения стали придавать все большее значение. В Регистре Национального Института Здоровья больные с портопульмональной гипертензией составляют 8% всех случаев ЛАГ, а у ожидающих трансплантации печени частота ЛАГ достигает 3,5 10% [16,25,187]. В подавляющем большинстве случаев ППГ диагностируется спустя 4-7 лет после появления признаков ПГ, но в ряде случаев она может быть установлена и до выявления патологии печени [15,45]. В настоящее время считается, что ППГ встречается при ЦП в16–20 % случаев [45,72,196]. В соответствии с классификацией, принятой в 1998 году на Всемирной конференции, посвященной проблемам первичной легочной гипертонии, ППГ определена как легочная гипертония, ассоциированная с заболеванием печени или портальной гипертензией. Для диагностики ППГ необходимо сочетание клинической симптоматики ПГ с повышением давления в легочной артерии более 25 мм рт. ст. в покое и выше 30 мм рт. ст. при физической нагрузке, а также увеличение легочного [15,16,82,196]. сосудистого сопротивления более 120 дин/с/см-5 46 В 2008 г. на IV Всемирной конференции данная классификация была пересмотрена с учётом накопленной за прошедшие годы информации, но понятие «портопульмональная гипертензия» в ней сохранилось [44]. Выделяют следующие степени тяжести ППГ: минимальная (ранняя) среднее давление в ЛА - 25-34 мм рт. ст., умеренная – 35- 44 мм рт. ст., тяжелая (высокая) - более 45 мм рт. ст. [15,72]. Хотя причины возникновения ППГ до конца не выяснены, считается, что повышенный СВ при ПГ приводит к увеличению нагрузки на легочную циркуляцию механизм [16,25,300,313,314]. через активацию При этом срабатывает компенсаторный эндотелиновых рецепторов типа А и В эндотелиальных и гладкомышечных клеток легочных сосудов. Гиперпродукция ЭТ-1 направлена на поддержание постоянного сосудистого сопротивления [221]. Считается, что ЛАГ при ЦП ассоциируется с ПГ и возникает в результате нарушений компенсаторных механизмов, направленных на разгрузку портальной системы [44,232,246]. Приводятся данные патологоанатомических вскрытий у умерших больных ЦП, на которых выявлено увеличение массы легких, их выраженное полнокровие, атеросклеротические изменения легочных сосудов, а также признаки тромбоза в венах, расширение просвета легочной артерии [71]. Механизмы развития ЛАГ, которыми можно было бы однозначно объяснить ее появление при ПГ, в настоящее время не определены. Тем не менее, большинством исследователей признается факт, что повышение сосудистого сопротивления в легких связано с такими механизмами, как вазоконстрикция, обструктивное ремоделирование стенок легочных сосудов, воспаление и тромбоз [71]. По мере прогрессирования заболевания пролиферация гладкомышечных клеток приводит к перестройке сосудистого русла по типу плексогенной, тромботической или фиброзной артериопатии [82,247,251]. Вследствие уменьшения просвета сосудов легких возрастает давление в полости ПЖ, что со временем может являться причиной ХСН при ЦП [84,221,251,278]. 47 В единичных публикациях встречаются результаты исследований по изучению давления в ЛА на фоне перегрузки правых отделов сердца [9,51,97,112,148]. Высказываются предположения, что у больных ЦП увеличение преднагрузки на правые отделы сердца приводит к повышению давления в ЛА, перестройке внутрисердечной гемодинамики и формированию правожелудочковой ДД. При этом не исключается, что изменения легочной гемодинамики способны приводить к вентиляционно-перфузионным нарушениям [9] и дополнительному гипоксическому повреждению тканей печени [97]. Изменения легочного кровотока при патологии печени могут считаться частью системной гипердинамической циркуляции [119]. Формирующиеся участки патологического расширения легочных сосудов и артерио-венозных шунтов возникают под воздействием длительно циркулирующих вазоактивных веществ [76,148,247,290]. В развитии внутрилегочных вазодилятаций играют роль такие факторы, как низкий ответ на вазоконстрикторные стимулы и снижение сопротивления сосудистой стенки [233]. В этом случае снижается артериовенозная разница по кислороду, а также общее потребление кислорода организмом и оксигенация тканей [233,238]. В литературе приводятся данные, что небольшая частота встречаемости ЛАГ при ПГ может быть обусловлена генетической предрасположенностью к данному осложнению [260]. Например, при ППГ обнаружена такая генетическая аномалия, как полиморфизм гена, ответственного за синтез нитрооксидсинтетазы [260]. Высказываются предположения, что при ППГ сочетание генетической предрасположенности и факторов риска вызывают определенные изменения в различных клетках (эндотелиальных, гладкомышечных, тромбоцитах), а также во внеклеточном пространстве микроциркуляторного русла [260,337]. 1.6. Современные представления о «цирротической кардиомиопатии» Учитывая накопленные за последние десятилетия сведения о структурнофункциональных изменениях со стороны ССС у больных ХДЗП, появилась 48 необходимость выделить наиболее информативные параметры нарушений работы сердца при данной патологии. Если ранее изучались в основном ультразвуковые показатели работы правых и левых отделов сердца, то в последние годы внимание исследователей было привлечено к электрофизиологическим особенностям миокарда при ХГ и ЦП, а также к возможностям исследования кардиомаркеров для диагностики дисфункции ЛЖ. Считается, что у больных ЦП может развиваться электрическая нестабильность миокарда на фоне усиленной работы сердца, снижения ОПСС, артериального давления, систолической и диастолической дисфункции [100,121,188]. По принятому в Монреале в 2005 г. определению сердечная дисфункция, характеризующаяся стресс и/или изменениями угнетением контрактильной реактивности на диастолической релаксации, c типичными электрофизиологическими проявлениями без какой-либо другой кардиальной патологии у пациентов с ЦП обозначается как «цирротическая кардиомиопатия» (ЦКМ) [12,78,159]. Истинная распространенность ЦКМ пока не изучена, что связано как с отсутствием четких диагностических критериев этой патологии, так и с недостаточной осведомленностью практикующих врачей об изменениях в ССС при ЦП [78,178,188]. По данным некоторых авторов уже по наличию признаков ДД ЛЖ (изменения показателей трансмитрального кровотока: пиков А и Е, соотношения Е/А) и удлинения интервала QT на ЭКГ можно заподозрить ЦКМ [12]. В литературе приводятся данные об основных методах диагностики ЦКМ, к которым относят электрокардиографию, допплерэхокардиографию, биопсию сердца [159,226,269]. Главными диагностическими критериями ЦКМ большинство авторов считают наличие признаков систолической дисфункции (СД) (снижение ФВ<55% и снижение прироста сердечного выброса в ответ на фармакологическую стимуляцию дисфункции и физическую нагрузку) и ДД (Е/А<1, увеличение времени замедления скорости кровотока в фазу ранней 49 диастолы более 200 мс; пролонгирование изоволюмической релаксации более 80 мс) ЛЖ [12,78,179]. Кроме того, существуют немаловажные дополнительные критерии ЦКМ, включающие удлинение интервала QT, уменьшение ожидаемого ЧСС на нагрузку, электромеханическую диссинхронию, гипертрофию миокарда, увеличение размеров ЛП, повышение концентрации в крови тропонина I, мозгового натрийуретического пептида (НУП) [12,78,179,226,340]. Критерии ЦКМ неоднозначны и дискутабельны и, если одни из них (признаки систоло-диастолической дисфункции) выявляются довольно часто, то другие (увеличение концентрации тропонина I в крови; концентрации НУП в крови; пролонгация интервала QТ) встречаются реже. Ультразвуковые изменения со стороны левых отделов сердца у больных ЦП, характерные для ЦКМ, включают изменения массы миокарда и толщины стенок желудочка, геометрии его полости и стенок, а также перегрузку ЛП [189,269,335]. Из вариантов ремоделирования ЛЖ наиболее неблагоприятными считаются изолированная гипертрофия межжелудочковой перегородки и концентрическая гипертрофия миокарда, что сопровождается развитием тяжелых нарушений ДД ЛЖ - псевдонормализации и рестриктивности. Данные нарушения усиливаются при асците и физической нагрузке [286]. ДД ЛЖ диагностируется по изменениям показателей трансмитрального кровотока (пики Е и А, соотношение Е/А) даже в покое [269,289,335]. По мнению некоторых авторов структурно-функциональные изменения миокарда, лежащие в основе формирования ЦКМ, возникают вследствие нарушения проведения сигнала с рецепторов кальциевых каналов, бетаадренорецепторов, повышения синтеза NO и CO, снижения текучести мембраны кардиомиоцитов, активности эдоканнабиоидной системы и ряда других изменений, развивающихся при ЦП [159]. Пациенты с ЦКМ относятся к группе высокого периоперационного риска при трансплантации печени. Ряд авторов приводят сведения, что данное осложнение ЦП обусловливает 7—15 % общей летальности при ортотопической 50 трансплантации печени, которая в большинстве случаев связана с левожелудочковой недостаточностью [177,250,306,342]. На начальных этапах формирования ЦКМ больные жалоб не предъявляют. Позже появляются симптомы кардиального характера, не имеющие специфических особенностей, такие, как длительные кардиалгии, не имеющие четкой связи с физической нагрузкой, не устраняющиеся после приема нитроглицерина, а также сердцебиение, нарушения ритма и проводимости, ощущение нехватки воздуха, одышка [78,283]. При этом такие проявления, как отеки, быстрая переносимость утомляемость, физических снижение нагрузок без работоспособности, явных клинических плохая признаков левожелудочковой недостаточности в покое могут быть расценены и как проявления основного заболевания [283]. Объективно выявляются «стигмы» гипердинамической циркуляции (пальмарная эритема) и телеангиэктазии, а также высокие показатели ЧСС, слабо реагирующие на рефлекторные пробы (кожная холодовая проба). Функция ССС при декомпенсации печеночного процесса ухудшается [12,78]. В последние годы внимание ученых стали больше привлекать дополнительные критерии ЦКМ, а именно удлинение интервала QT и повышение НУП [121,174,217,228,299,303,339]. Вероятность обнаружения у больных ЦП удлинения интервала QT более 0,44с, что признано нормой, по данным разных исследователей колеблется от 30 до 60 % [12,218,228]. Удлинение интервала QT является причиной электрической нестабильности миокарда, потенциально опасной развитием желудочковой аритмии и внезапной кардиальной смерти [223,228,264]. По данным некоторых исследователей увеличение интервала QT и признаки ДД миокарда встречаются именно у больных ЦП класса «В» и «С» по Child-Pugh, а пролонгация QT имеет прямую корреляционную связь с тяжестью поражения печени [12,340,341]. 51 Henriksen J.H. et al., 2007, выявили увеличение интервала QT у 56% пациентов, которое было связано с выраженной ПГ и печеночной недостаточностью, но не с гиперпродукцией эндотелинов [228]. Møller S., 2010, также отмечает частоту встречаемости длительности изучаемого интервала более 0,44с примерно у 50% [286], а Kosar F. et al., 2007, - у 32% больных ЦП и 5,7% лиц из контрольной группы [253]. Trevisani F. et al., 2012, выявили зависимость между острыми желудочнокишечными кровотечениями и удлинением интервала QT при ЦП, в связи с чем они предлагают использовать данный показатель для прогнозирования риска кровотечений и смертности от этого осложнения [323]. Genovesi S. et al., 2009 и Mozos М. et al., 2011, обнаружили отрицательные корреляционные связи между длительностью коррегированного QT и концентрацией кальция в плазме у больных ЦП алкогольной этиологии, что приводит к изменениям реполяризации желудочков и снижени влияния блуждающего нерва на сердце [218,292]. В своей работе Конышева А.А., 2013 г, выявила удлинение интервала коррегированного QT более 0,44 мс у 6,1% ХГ и у 38% больных ЦП при поражении вирусом гепатита С. Продолжительность QT коррелировала с признаками ДД. В изменение функции сердца вносили свой вклад анемия и задержка натрия [78]. Zamirian M. et al., 2012, у 249 пациентов ЦП, обследованных в терминальной стадии заболевания в трансплантационном научно- исследовательском центре, обнаружили нормализацию интервала QT после ортотопической трансплантации. Авторы считают, что при ЦП могут возникать неблагоприятные, но обратимые электрофизиологические эффекты [342]. Кроме удлинения интервала QT к наиболее обсуждаемым в последнее время критериям ЦКМ относят изменения концентрации натрийуретических пептидов. В соответствии с Национальными рекомендациями ОССН, РКО и РНМОТ по диагностике и лечению ХСН (четвертый пересмотр) (2013г) [113] 52 НУП предложено использовать в качестве биологических маркеров при диагностике СН, а также для контроля за эффективностью лечения больных с диагностированной ХСН. По уровню НУП в плазме крови судят о наличии СН, стадии заболевания, эффективности лечения [113]. НУП синтезируется миоэндокринными клетками желудочков в ответ на перегрузку сердца объемом или давлением [24,148,153]. Концентрация НУП достоверно повышается у больных с СД ЛЖ [154,161]. При низком уровне НУП у больных предсказательная ценность отрицательного результата является очень высокой, что позволяет исключить СН, а высокий уровень НУП, сохраняющийся, несмотря на адекватное лечение, указывает на плохой прогноз [24,132,161,299]. Для диагностики СН чаще используется определение концентрации мозгового натрийуретического гормона (BNP) и его N-концевого предшественника или мозгового пронатрийуретического пептида (Nt-proBNP) [24]. Так как период полувыведения Nt-proBNP дольше (120 мин), чем BNP (около 20 мин), именно у него наблюдается большая стабильность in vitro, благодаря чему определение уровня Nt-proBNP удобнее в клинической практике и дает возможность использовать этот метод для диагностического скрининга [24,161]. В связи с высокой диагностической и прогностической значимостью показателя Nt-proBNP у больных с подозрением на наличие СН, значительный интерес представляет изучение изменения данного кардиомаркера при ХДЗП. Это, в первую очередь, связано с тем, что клинические проявления ЦП маскируют признаки СН, а определение Nt-proBNP может оказать существенную помощь в диагностике осложнений со стороны ССС у больных ЦП [153,154,229,299,303]. Так, Прибылов С.А., 2006, проводил исследование у 45 больных ЦП NtproBNP в крови, а также ЭХО-КС с оценкой систолических и диастолических параметров ЛЖ. Концентрация Nt-proBNP оказалась значительно выше у пациентов с дисфункцией ЛЖ, чем без нее. Определена чувствительность данного 53 показателя - 90 %, специфичность - 41 % и диагностическая точность -77 % при уровне Nt-proBNP >350 фмоль/мл [132]. Другие авторы указывают на связь BNP и Nt-proBNP с тяжестью печеночного процесса при ЦП, а также уровнем альбумина, факторов свертывания крови, уровнем ПГ, некоторыми маркерами сердечной дисфункции, но не с показателями гипердинамического кровообращения. Кроме того, анализ данных показал связь BNP и Nt-proBNP с содержанием СО и напряжением кислорода артериальной крови [228,299]. Panagopoulou V. et al., 2013, связывают рост Nt-proBNP у больных ЦП с перегрузкой ПЖ. Авторы указывает, что Nt-proBNP считается золотым стандартом биомаркеров при диагностике СН и прогнозирует краткосрочную и долгосрочную смертность у пациентов с патологией ССС [339]. Несмотря на уже широкое применение теста на Nt-proBNP в практике для диагностики СН, до сих пор не определены диагностические значения уровней этих гормонов, позволяющие поставить диагноз СН. В Национальных рекомендациях ОССН, РКО и РНМОТ по диагностике и лечению ХСН, 2013, приводятся данные, что при концентрации Nt-proBNP >2000 пг/мл диагноз СН вероятен [113]. Для практических целей используется понятие «точки разделения» (cut point или cut off), устанавливаемые на основании клинических данных и с учетом всех возможных методических расхождений [24,113]. Приводятся следующие границы показателей для Nt-proBNP: СН маловероятна при значениях менее 300 пг/мл; высокая вероятность патологии для пациентов моложе 50 лет – при показателях от 450 пг/мл и выше, 50-75 лет – более 900 пг/мл, старше 75 лет – более 1800 пг/мл [24]. Таким образом, несмотря на доказанную прогностическую ценность NtproBNP у больных с СН, до настоящего времени еще не накоплен достаточный материал для уточнения границ нормы и патологии этого маркера. Сведения о применении Nt-proBNP у больных ХДЗП разрозненны и неоднозначны, не 54 существует четкой интерпретации полученных данных у больных ЦП с выраженными проявлениями ПГ, маскирующих признаки СН. Патогенетического лечения ЦКМ в настоящее время не существует. Исследователями обсуждается положительный эффект влияния на ССС при ЦП таких методов лечения, как TIPS, парацентез, перитонеовенозное шунтирование и ортотопическая трансплантация печени [341,342,306,326]. Несмотря на то, что проведение трансплантации печени на достаточно большом клиническом материале доказало способность уменьшать СД и ДД миокарда и интервал QT, после операции не исключается риск резкого ухудшения течения ЦКМ, ее переход из скрытого течения в стадию выраженных клинических проявлений СН. Отношение к TIPS также неоднозначно, имеются сведения как о положительном влиянии данного вмешательства у больных ЦП на работу сердца, так и об отрицательном [12,177,275,309,342]. Важность выявляемости ЦКМ обусловлена не только определением прогноза для больных ЦП, но и особенностью тактики их ведения. Практикующим врачам следует обращать внимание на осторожное использование диуретиков, применение для снижения пред- и постнагрузки на сердце антагонистов альдостерона, вазодилататоров, отсутствие ограничение хорошего применения эффекта от периферических бета1-агонистов и положительный эффект от назначения бета2-адреноблокаторов на QT интервал [339,303,341]. Таким образом, изменения со стороны ССС являются следствием сочетанных гемодинамических и нейро-гуморальных нарушений при ЦП. В этом контексте ЦКМ рассматривается как часть мультиорганного синдрома, влияющего на выживаемость и качество жизни пациентов [100,188,256]. Окончательные механизмы развития ЦКМ до сих пор не ясны, в связи с чем требуется проведение дальнейших исследований по ее диагностике и лечению, с получением серьезной доказательной базы. Их целью должны явиться детальное 55 изучение патогенетических механизмов, разработка четких общепринятых диагностических критериев и методов лечения этой категории больных [159]. *** Резюмируя представленный обзор литературы, можно констатировать, что при ХГ и ЦП довольно часто выявляются структурно-функциональные нарушения со стороны правых и левых отделов сердца. Однако стоит отметить, что данные исследования носят в основном изолированный характер, без связи с особенностями портального кровотока, выраженностью эндотелиальной дисфункции, т.е. без комплексного подхода к данной проблеме. Как правило, проводятся сопоставления отдельных ультразвуковых параметров сердца и печеночно-портального кровотока, при этом, полученные результаты нередко противоречивы и малочисленны. Не проводится анализ вариантов ремоделирования сердца в связи с типами портального кровотока, что было бы удобнее использовать на практике. Практически отсутствуют данные о взаимосвязях критериев ЦКМ с параметрами портальной гемодинамики, которые могли бы служить дополнительными признаками данного осложнения. Противоречивы сведения о частоте встречаемости и диагностической ценности различных критериев ЦКМ, особенно интервала QT, а также до конца не выяснены границы нормы и патологии Nt-proBNP при ЦП. Разрозненны результаты по изучению электрофизиологических особенностей работы сердца на фоне патологии печени. В анализируемой литературе малочисленны данные о роли гипоксемии, а особенно тканевой гипоксии, в развитии патологических изменений со стороны ССС при ХДЗП. Отсутствует комплексный клинико-функциональный подход к диагностике осложнений ХДЗП, включающий анализ как печеночной, так и центральной гемодинамики, степени влияния при этом вазоактивных веществ и эндотоксемии, участия в этих патогенетических связях гипоксемии, вентиляционной функции легких. Малочисленны и неоднозначны исследования о 56 влиянии LBP и sCD14 на гемодинамические нарушения и гипоксию у больных ХГ и ЦП. Только в единичных работах встречаются данные о снижении толерантности к физическим нагрузкам у пациентов с ХГ и ЦП. При этом одновременное использование анализа данных ЭХО-КС с дополнительными допплеровскими параметрами в комплексе с результатами современных неинвазивных ультразвуковых методов исследования печеночного кровотока, основными показателями эндотелиальной дисфункции, данными ЭКГ и холтеровского мониторирования, маркерами дисфункции миокарда позволит по новому взглянуть на проблему внепеченочных осложнений при ХГ и ЦП и расширить возможности их диагностики. ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ 2.1. Методы исследования Для решения поставленных задач за период с 2007 по 2013 гг. на базе гастроэнтерологического отделения ГБУЗ Александро-Мариинской областной клинической больницы г. Астрахани было обследовано 326 больных хроническими диффузными заболеваниями печени, в том числе 100 - ХГ и 226 – ЦП, из них 194 мужчины (59,5%) и 132 женщины (40,5%) в возрасте от 21 до 60 лет. Контрольную группу составили 50 практически здоровых доноров. Обследование проводилось у больных, находившихся в клинике в стадии обострения ХГ или ЦП. Развернутый клинический диагноз данных заболеваний устанавливался на основании жалоб, клинико-анамнестической картины, результатов лабораторно-инструментальных методов исследования, с учетом результатов обследований при предшествующих госпитализациях. постановке диагноза использовались современные классификации ХГ и ЦП. Критериями включения больных в исследование являлись: При 57 доказанные признаки хронического гепатита; доказанные признаки цирроза печени с уточнением класса тяжести «А», «В», «С» по Child-Pugh; доказанная вирусная, алкогольная или смешанная (вирусная+алкогольная) этиология хронического гепатита и цирроза печени. Критериями исключения из исследования являлись: хронические гепатиты и циррозы печени иной этиологии (аутоиммунной, метаболической, лекарственной); тяжелая конкурирующая или фоновая органическая патология, диагностированная при клиническом и лабораторно-инструментальном исследовании; злокачественные и доброкачественные опухоли печени, включая цирроз – рак печени; признаки вторичного поражения печени у больных хроническими заболеваниями билиарного тракта (желчнокаменная болезнь, хронический холецистит, стенозирующий папиллит, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит); первичная патология билиарной системы (первичный склерозирующий холангит, первичный билиарный цирроз печени); миелопролиферативные и гематологические заболевания; внепеченочная обструкция воротной вены, связанная с последствиями хирургических вмешательств, тромбозом воротной вены, опухолевой патологией, врожденными аномалиями развития, травм; синдром БаддаКиари; 58 больные с повышением температуры тела, связанным с сопутствующими заболеваниями (острые респираторные заболевания, пневмония, острые кишечные инфекции, пиелонефрит и др.); острые и хронические заболевания бронхо-легочной системы; заболевания сердечно-сосудистой системы (ишемическая болезнь сердца, гипертоническая болезнь, пороки сердца); метаболический синдром, сахарный диабет; возраст больных старше 60 лет. Все клинико-анамнестические и лабораторно-инструментальные данные заносились в разработанную нами детализированную карту. В карте отмечались жалобы больного, из которых чаще присутствовали повышенная утомляемость, слабость, нарушения памяти и сна, диспептические расстройства (тошнота, отрыжка, рвота), боли и тяжесть в правом подреберье, эпигастрии, снижение аппетита. Подробно выяснялись жалобы на одышку и ее характер, кашель, боли в области сердца, сердцебиение и нарушения ритма, изменения артериального давления. Учитывалось наличие желтухи, кожного зуда, лихорадки, проявлений геморрагического геморроидальных метеоризма, синдрома (десневых, кровотечений), дисфагии. При наличие объективном носовых, артралгий, осмотре гастроэзофагальных, нарушений уделялось стула, внимание проявлениям портальной гипертензии и признакам активности заболевания на наличие "печеночных" знаков (сосудистые звездочки, пальмарная эритема), ксантом, контрактуры Дюпюитрена, увеличения лимфоузлов, состояние вен живота, наличие асцита, периферических отеков, гинекомастии, а также размеры печени и селезенки. При сборе анамнеза особое внимание было обращено на факт перенесенного в прошлом острого вирусного гепатита и эпизодов желтухи, время появления первых жалоб, их характеристику, частоту и длительность госпитализаций, динамику заболевания. Выявлялись возможные факторы риска 59 ХГ и ЦП такие, как злоупотребление алкоголем, наркомания, производственные вредности, гемотрансфузии или оперативные вмешательства, заболевания печени у родственников. У всех пациентов проводилось определение маркеров вирусов гепатита В и С методом иммуноферментного анализа и у части – полимеразной цепной реакции. В обязательный план обследования больных входили общепринятые лабораторные и инструментальные методы исследования: общий анализ крови, мочи, кала, реакция Вассермана, ЭКГ. Кроме этого определялось содержание в сыворотке крови общего белка и белковых фракций, иммуноглобулинов, ЦИК, βлипопротеинов, холестерина, билирубина, мочевины, креатинина, амилазы крови и мочи, активность АЛТ и АСТ, γ-ГТП, щелочной фосфатазы, проводили тимоловую пробу. Исследовали коагулограмму и по показаниям - онко-маркеры: α-фетопротеин, карбогидратный антиген (СА 19-9), карциноэмбриональный антиген (СЕА). Из инструментальных методов исследования применялись ультразвуковое исследование органов брюшной полости, дуплексное допплеровское сканирование, эзофагогастродуоденоскопия, рентгеноскопия органов грудной клетки, желудка, у части пациентов ректороманоскопия. При проведении эзофагогастродуоденоскопии в первую очередь определялось наличие признаков ПГ: варикозно-расширенных вен пищевода и/или желудка. При проведении УЗИ органов брюшной полости обращалось внимание на размеры печени, определенные по стандартной методике (толщина правой и левой долей печени, косой вертикальный размер правой доли и краниокаудальный- левой), эхо- плотность, однородность или неоднородность структуры печени, размеры, площадь поверхности и площадь селезенки а также диаметр основных сосудов брюшной полости (воротная и селезеночная вены) с допплерографией сосудов брюшной полости. 60 В диагностически сложных случаях у 21% больных выполнена лапароскопия с биопсией печени. Гистологическая картина оценивалась по критериям определения индекса гистологической активности, предложенным Knodell (1981) и модифицированным Desmet et al. (1995), и индекса фиброза по Desmet (1995). Специальные методы исследования 2.1.1 Ультразвуковое исследование органов брюшной полости с допплерографией портальной системы Ультразвуковое исследование органов брюшной полости и импульсная допплерография с цветным допплеровским картированием сосудов брюшной полости проводилось строго натощак на ультразвуковом сканере “Logic-500” (США) конвексным датчиком 3,5 МГц по методике Кунцевич Г.И.,1997 [90]. Ультразвуковые свойства печени (контуры, структура и размеры) оценивались в реальном масштабе времени в В-режиме. У практически здоровых лиц выявлялись четкие ровные контуры печени с равномерной, мелкозернистой эхоструктурой. Косой вертикальный размер печени у них не превышал 15,0 см, толщина правой доли – 12,5 см, кранио-каудальный размер левой доли – 10,0 см, толщина левой доли – 6,0 см. Селезенка у здоровых людей имела однородную, мелкозернистую эхоструктуру и линейные размеры органа не более 12,0 х 6,0 см (площадь не более 40-50 см 2). Количественные показатели допплеровского исследования в воротной (ВВ) и селезеночной (СВ) венах включали: - максимальную линейную скорость кровотока (ЛСК max), - конец-диастолическую скорость кровотока (ЛСК min), - максимальную линейную скорость кровотока, усредненную по времени (TAMАX), - объемную скорость кровотока (ОСК). Объемная скорость кровотока рассчитывалась по формуле: 61 ОСК= R2 х ЛСК х 60, где ОСК – объемная скорость кровотока (мл/мин); R – радиус сосуда (см); ЛСК – средняя линейная скорость кровотока (см/с); - число “пи”, равное 3,14; 60 – коэффициент перевода секунд в минуты. Для воротной вены рассчитывался конгестивный индекс (CI) по формуле: CI = R2/ TAMАX, где CI – конгестивный индекс; R – радиус сосуда (см); TAMАX – максимальная линейная скорость кровотока, усредненная по времени (см/с). Для интегральной оценки соотношения кровотока в ВВ и СВ использовался воротно-селезеночный венозный индекс (ВСВИ), который рассчитывался по формуле: ВСВИ = ОСК вв / ОСК св, где ВСВИ – воротно-слезеночный венозный индекс; ОСКвв – объемная скорость кровотока в ВВ (мл/мин); ОСКсв – объемная скорость кровотока в СВ (мл/мин). При анализе характера использовались критерии печеночно-воротного оценки типов кровообращения печеночной нами гемодинамики, предложенные Б.Н. Левитаном, Б.А. Гринбергом и соавт. [90,91]. На основании анализа и сопоставления показателей диаметра воротной вены (Dвв) с линейной и объемной скоростями кровотока, индекса артериальной перфузии печени и других показателей авторами условно выделены три типа портальной гемодинамики (ТПК) при ХГ и пять ТПК при ЦП. В качестве базового параметра диагностического алгоритма использована величина ОСКвв, как один из наиболее доступных и чувствительных показателей, отражающих 62 состояние портального кровотока [91]. Так, при ОСКвв в пределах 1200-1800 мл\мин диагностирутся I или V ТПК, более 1800 мл\мин – II или III ТПК, менее 1200 мл\мин – IV TПК. Далее в уточнении ТПК играет роль величина CI, так CI< 0,06 характерен для пациентов ЦП с I и II ТПК, а CI> 0,06 - для III и V типов. При IV ТПК значения данного показателя могут быть различными. Первый (I) (нормокинетический) тип включал в себя больных без какихлибо значимых изменений портального кровотока с нормальными размерами Dвв и неизмененными параметрами линейной и объемной скоростей. Показатели CI и ВСВИ также оставались в пределах нормальных значений. Данный ТПК выявлялся у пациентов ЦП класса «А», находящихся в стадии компенсации печеночного процесса без явных клинических проявлений ПГ. Ко второму (II) (гиперкинетическому) типу портальной гемодинамики относились пациенты с преимущественным увеличением линейной скорости кровотока в воротной вене при отсутствии или незначительном увеличении ее диаметра. При этом объемный кровоток в общей печеночной артерии существенно не изменялся. CI у больных данной категории оставался в пределах нормы, а ВСВИ изменялся разнонаправленно, что указывало на различное соотношение портального и селезеночного венозного кровотока. У большинства больных из этой группы диагностировался класс «А» по Child-Pugh в стадию компенсации заболевания, но с наличием признаков ПГ (портосистемные коллатерали). Для третьего (III) гиперкинетического типа портальной гемодинамики характерно преимущественное увеличение Dвв, за счет чего в ней возрастает объемный кровоток с незначительным снижением или неизмененными показателями линейной скорости кровотока. CI у больных данной категории был увеличен, а ВСВИ снижался, что свидетельствовало об увеличении селезеночного кровотока. К этой группе относились, главным образом, больные ЦП классов «В» и «С» в стадии декомпенсации, у большинства из них имелись признаки ПГ. 63 Четвертый (IV) - гипокинетический тип портальной гемодинамики характеризуется значительным снижением линейной скорости кровотока в воротной вене, что недостаточно компенсируется увеличением ее диаметра. Это приводит к уменьшению объемного кровотока в воротной вене. CI может быть выше или ниже нормы, а ВСВИ снижался, что указывало на перераспределение кровотока в системе воротной вены в сторону селезенки. Данный ТПК является наиболее распространенным и диагностируется преимущественно у больных ЦП классов «В» и «С», чаще в стадии декомпенсации, с выраженными признаками ПГ. Пятый (V) тип портальной гемодинамики - "псевдонормокинетический" характеризуется значительным увеличением Dвв с существенным снижением линейной скорости кровотока и нормальными значениями объемного кровотока в этом сосуде. CI у данной группы больных значительно повышен, а ВСВИ изменяется разнонаправленно, что указывает на истощение компенсаторных возможностей селезенки. Также у большинства больных из данной группы был увеличен объемный кровоток в общей печеночной артерии и соответственно индекс артериальной перфузии. При ХГ выделяют не пять, а три ТПК (нормокинетический, гипокинетический и гиперкинетический) также имеющих диагностическую значимость. Выделение различных ТПК у больных ХДЗП свидетельствует разнонаправленности изменений печеночного кровотока при о ХГ и ЦП, зависящих от стадии и тяжести заболевания, наличия признаков ПГ, и помогает достовернее оценить эффективность дифференцированной терапии синдрома портальной гипертензии у больных с ХДЗП. Ранее в нашей клинике при оценке различных показателей портального кровотока для диагностики ЦП с ПГ был выделен ряд наиболее важных диагностических параметров [90]. К таким параметрам в первую очередь относятся конгестивный индекс, диаметры портальной и селезеночной вен и 64 объемная скорость кровотока в селезеночной вене, отличающиеся достаточно высокими чувствительностью и специфичностью (таблица №1). Таблица 1 Диагностически значимые параметры печеночно – портального кровотока при циррозе печени Признак Чувствительность Специфичность Dвв 13 мм 78% 65% Dсв 9 мм 79% 71% 75% 64% 83% 80% ОСКсв 700 мл/мин СI 0,06 Из приведенной таблицы видно, что самой высокой диагностической ценностью при ЦП обладает увеличение СI, который является интегральным показателем кровотока в ВВ, отражающим как увеличение Dвв и площади поперечного сечения, так и снижение линейной скорости кровотока в сосуде. CI имеет чувствительность 83% и специфичность 80% [90]. Существенным для диагностики ЦП является увеличение Dсв (чувствительность 79%, а специфичность – 71%) и Dвв (чувствительность 78%, а специфичность – 65%). Меньшей чувствительностью и специфичностью обладает ОСКсв (чувствительность 75%, а специфичность – 64%) [90]. 2.1.2. Эхокардиоскопия Эхокардиоскопия проводилась на сканерах «ALOKA-5500 Prosaund» (Япония) и «G-60» фирмы «Siemens» (Германия) электронным секторальным датчиком с частотой 3,0 Мгц. Ультразвуковое исследование осуществлялось в одномерном (М), двухмерном (В) режимах, из четырехкамерной позиции (4CH) и в режиме допплер-эхокардиографии (с использованием импульсного и постоянного волнового спектрального допплера, а также цветного 65 допплеровского картирования кровотока). Для обследования больных использовалась стандартная методика из парастернального (по длинной и короткой осям) и апикального доступов. Для левых отделов сердца измеряли: конечно-систолический (КСО) и конечно-диастолический (КДО) объемы ЛЖ, конечно-систолический (КСР) и конечно-диастолический (КДР) размеры ЛЖ, переднезадний размер левого предсердия в диастолу (ПЗР ЛП), толщину задней стенки левого желудочка (ЗСЛЖ) в диастолу, фракцию выброса (ФВ). Рассчитывали следующие показатели (Рыбакова М.К.) [140]: максимальные скорости раннего (Е) и позднего диастолического наполнения (А) ЛЖ, а так же их соотношение (E/A), время изоволюметрического расслабления (IVRT) и изоволюметрического сокращения (IVCT), время изгнания ЛЖ (ЕТ), индекс миокардиальной сократимости ЛЖ (индекс Теi), с расчетом аналогичным для ПЖ. По показателю индекса Tei оценивалась систолическая функция (СФ) ЛЖ и степень ее нарушения (Рыбакова М.К., 2012) [141]: - СФ ЛЖ нормальная - индекс Tei < 0,4 - СФ ЛЖ незначительно снижена - индекс Tei 0,4 – 0,5 - СФ ЛЖ снижена - индекс Tei 0,5-0,9 - СФ ЛЖ значительно снижена – индекс Tei > 1,0 Масса миокарда левого желудочка (ММЛЖ) и его гипертрофия определялись по формуле для расчета ММЛЖ, предложенной Американской ассоциацией эхокардиографии [137]: ММЛЖ= 0,8 х (1,04 х (МЖП + ЗСЛЖ + КДР)3 – (КДР)3) + 0,6, где МЖП – толщина межжелудочковой перегородки, ЗСЛЖ – толщина задней стенки левого желудочка, КДР – конечно-диастолический размер. 66 Гипертрофией миокарда ЛЖ считалось увеличение ММЛЖ более 224 г у мужчин и 162 г у женщин (ASE/ESE,2005; ACCF/AHA, 2010; EAE, 2010; ESC, 2012) [137]. Высчитывался индекс ММЛЖ по формуле: ИММЛЖ = ММЛЖ / ППТ, где ППТ (площадь поверхности тела), которая определялась по формуле: ППТ = 0,007184 * вес0,425 * рост0,725 Гипертрофией миокарда считалось сочетание хотя бы 2-х из 3-х перечисленных признаков: МЖП и/или ЗСЛЖ>1,1 см, ММЛЖ>224 г у мужчин и 162 г у женщин, и ММЛЖ >134 г/м 2 у мужчин и >110 г/м 2 у женщин. При нормальной величине ММЛЖ выделялись следующие варианты ремоделирования ЛЖ [137]: - нормальная геометрия ЛЖ (I тип), когда ОТМЖП (относительная толщина МЖП) = 2 х МЖПд/КДР, и ОТЗСЛЖ (относительная толщина ЗСЛЖ) = 2 х ЗСЛЖ /КДР были меньше 0,42; - концентрическое ремоделирование левого желудочка (II тип), когда ОТМЖП и ОТЗСЛЖ больше 0,42; - изолированная гипертрофия МЖП (III тип), когда ОТМЖП больше 0,42, а ОТЗСЛЖ меньше 0,42; - изолированная гипертрофия ЗСЛЖ (IV тип), когда ОТМЖП меньше 0,42, а ОТЗСЛЖ больше 0,42. На основании критерия относительной толщины стенок (ОТС) миокарда, рассчитанная по формуле ОТС=(ТМЖПд+ТЗСЛЖд)/КДР, выделялись следующие типы геометрической модели гипертрофии миокарда левого желудочка (ГМЛЖ): концентрическая ГМЛЖ, если ОТС больше 0,42 и эксцентрическая ГМЛЖ, если ОТС меньше 0,42 [137]. Геометрия эксцентрического типа ГМЛЖ была разделена на эксцентрическую с дилатацией и эксцентрическую без дилатации. Разделение проводилось на основании индекса КДР ЛЖ (КДР/площадь поверхности тела). 67 Если эта величина была больше 3,2 см/м2 у женщин и 3,1 см/м2 у мужчин, в этом случае признавалась дилатация ЛЖ [137]. Для правого и левого желудочков применялось разделение диастолической дисфункции на следующие типы [141]: - замедленной релаксации (Е/А< 1, IVRT > 80); - псевдонормальный (Е/А = 1; IVRT 60 – 80); - рестриктивный (Е/А>2,IVRT<60). Для правых отделов сердца измерялись следующие параметры: - переднезадний размер правого предсердия в диастолу (ПЗР ПП), - толщина передней стенки правого желудочка в диастолу (ТПСПЖ), - переднезадний размер правого желудочка (ПЗР ПЖ), - диаметр легочной артерии (ДЛА), - среднее давление в легочной артерии (СрДЛА) по A. Kitabatake et al. [140] Log10( СрДЛА) = - 2,8×(AT/ET) + 2,4, где - AT – время ускорения потока в выносящем тракте ПЖ, - ET – время выброса (или время изгнания крови из ПЖ) Измерение проводили из парастернального доступа по короткой оси на уровне сосудов основания сердца. Функция ПЖ оценивалась по методике, предложенной Рыбаковой М.К. в 2005г. с помощью импульсной допплер-эхокардиографии из верхушечного доступа в 4-х камерном сечении сердца [140]. Рассчитывали следующие показатели: скорость раннего диастолического наполнения (Е) ПЖ, скорость позднего диастолического наполнения (А) ПЖ (соответствует систоле предсердия), соотношение (E/A), время изоволюметрического расслабления, т.е. время от щелчка закрытия легочного клапана до щелчка открытия трикуспидального клапана (IVRT), время изоволюметрического сокращения, т.е. время от щелчка закрытия трикуспидального клапана до щелчка открытия легочного клапана (IVCT), время изгнания ПЖ (ЕТ). 68 Также в нашей работе рассчитывался индекс миокардиальной сократимости ПЖ (IMP) или индекс Теi, который впервые был описан С. Теi в 1995 г. [140,322] именно относительно ПЖ. Индекс Tei отражает важные периоды деятельности как ПЖ, так и ЛЖ (систолическое сокращение, изгнание и диастолическое расслабление). Определение данного показателя выполнимо даже у пациентов с плохой визуализацией и точно характеризует функцию ПЖ с учетом сложного строения данной камеры сердца и ему в последнее время функционалистами придается большое значение [322]. Индекс Tei применялся для оценки систолодиастолической функции ПЖ в соответствии с рекомендациями Anderson B.(2000) и высчитывался по формуле: Индекс Теi (IMP) = IVCT+IVRT/ ЕТ Критерием гипертрофии миокарда ПЖ считали показатель передней стенки ПЖ> 0,5 см, а дилятации ПЖ – ПЗР ПЖ>2,5 см [137]. По рекомендациям Рыбаковой М.К., 2012 [141], по диаметру НПВ (d НВП) примерно оценивалось давление в ПП (Давл ПП) (таблица 2). Таблица 2 Оценка давления в правом предсердии по диаметру нижней полой вены D НПВ, мм < 15 15-25 15-25 > 25 ↑ d НПВ + ПВ↑ Реакция на вдох Коллапс >50% <50% <50% не реагирует Давл ПП, мм.рт.ст. 0-5 5-10 10-15 15-20 >20 2.1.3 Исследование вентиляционной функции легких и пульсоксиметрия Всем больным была проведена спирография с определением 8 наиболее значимых показателей, отражающих вентиляционную функцию легких (ВФЛ) на электронном спирографе «Валента» (Россия). Все исследования проводились в 69 соответствии со стандартами ERS/ATS (Европейского Респираторного общества и Американского Торакального общества) [139]. При спирографии определялись жизненная емкость легких (ЖЕЛ), форсированная ЖЕЛ (ФЖЕЛ), объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1), соотношение ОФВ1/ФЖЕЛ (индекс Тиффно), пиковая объемная скорость (ПОС), мгновенная объемная скорость (МОС), учитываемая в точках прохождения кривой поток-объем через ординаты, соответствующие 25%, 50%, 75% ФЖЕЛ (МОС25, МОС50, МОС75). При описании вентиляционных нарушений использовали 3 общих типа нарушений механики дыхания: обструктивный, в основе которого лежат нарушения бронхиальной проходимости; рестриктивный, обусловленный процессами, уменьшающими растяжимость аппарата вентиляции; и смешанный, представляющий собой комбинацию первых двух типов. Основной критерий бронхиальной обструкции: ОФВ1< 80 % от должного. При значениях ОФВ1 в пределах 79 – 60% должных величин обструктивные нарушения считаются умеренными, 59-40% –значительными, 39% и ниже – резкими [139]. Для определения насыщения крови кислородом или сатурации (SpO2) использовался «Пульсоксиметр РМ S-31». Пульсоксиметрия проводилась до теста с 6 минутной ходьбой в покое и после него. Тест с 6-минутной ходьбой (6МХ) Тест 6МХ проводился после предварительной инструкции больного. В течение 10 минут до проведения теста 6МХ пациент должен спокойно посидеть, при этом, если у него есть одышка, он самостоятельно оценивал ее степень по шкале Борга, которая приводится ниже. Пациент был инструктирован, что за 6 минут он должен пройти как можно большее расстояние по больничному коридору, при этом нельзя бежать или перемещаться перебежками. При появлении одышки, слабости или других симптомов, затрудняющих продолжение пробы, можно замедлить темп ходьбы, 70 остановиться и отдохнуть. Если пациент не в состоянии продолжить тест 6МХ, то он прекращался. В конечном итоге фиксируется максимальное расстояние, которое больной смог пройти за 6 минут по заранее измеренному коридору. После окончания теста за больным проводилось наблюдение не менее 10 минут, в течение которых пациент вновь оценивал степень выраженности своей одышки по Боргу в баллах. Шкала оценки одышки по Боргу 0 - Отсутствует / очень, очень слабая (едва заметная); 1 - Очень слабая; 2 Слабая; 3 - Умеренная; 4 - Более тяжелая; 5 - Тяжелая; 6 - Очень тяжелая; 7 Очень, очень тяжелая; 8 - Максимальная - 2.1.4. Холтеровское мониторирование и ЭКГ с измерением интервала QT Холтеровское мониторирование (ХМ) проводили с помощью компьютернодиагностической системы «Холтеровское мониторирование ЭКГ – «Союз» «ДМС». В ходе исследования на электрокардиограмме проводилась оценка следующих параметров интервала QT: фактическая длительность интервала QТ, должное значение интервала QT (QTд), корригированная величина интервала QT (QTc), дисперсия корригированного интервала QT(QTcd). Анализ результатов проводился по ЭКГ, записанной на бумаге со скоростью 50 мм/с. Расчет должного значения интервала QT проводился с использованием формулы Базетта (Bazett) [121]: QTд = K√R-R где: R-R – расстояние между соседними зубцами R на ЭКГ в сек.; К = 0,37 для мужчин, К = 0,40 для женщин. При расчете длительности интервала QT использовали не только абсолютную, но и корригированную величину интервала QT (QTc), т.к. интервал 71 зависит от частоты сердечных сокращений. Расчет интервала QTс проводили по формуле Базетта (Bazett): QTc=QT/√R-R Дисперсия корригированного интервала QT рассчитывалась как разность между наибольшим (QTmax) и наименьшим (QTmin) значениями интервала QTс, измеренными в 12 стандартных отведениях: QTcd=QTcmax-QTcmin Удлинение интервала QT диагностировали в том случае, если длительность QTc превышала 0,44 с [53,77,121]. 2.1.5. Исследование фетального гемоглобина Для определения фетального гемоглобина (HbF) использовались чистые препараты HbF и моноспецифические антисыворотки к HbF, полученные в научной лаборатории кафедры биохимии с курсом клинической лабораторной диагностики и прошедшие строгий контроль чистоты и специфичности. Для количественного анализа HbF разработан способ ракетного электрофореза в агаровом геле с додецилсульфатом (патент №2310204. от 10.11.2007) [123]. Способ определения HbF был успешно апробирован в научной лаборатории кафедры биохимии с курсом клинической лабораторной диагностики Астраханской государственной медицинской академии в течение 2005-2009 гг. 2.1.6. Специальные иммуноферментные методы Определение концентрации эндотелина-1 в плазме крови Концентрацию ЭТ-1 в ЭДТА-плазме определяли с помощью коммерческого иммуноферментного набора для количественного определения эндотелина (1-21) в биологических жидкостях фирмы «Biomedica», Германия. Чувствительность (минимально определяемое значение): (0 фмоль/мл + 3 SD): 0,02 фмоль/мл, диапазон стандартов: 0-10 фмоль/мл. 72 Определение концентрации окиси азота в плазме крови Концентрация окиси азота в ЭДТА-плазме крови определялась с помощью коммерческого иммуноферментного набора Total NO/Nitrite/Nitrate Assay R&D Systems (США) для количественного определения окиси азота в культуральной среде, сыворотке, плазме. Тест определяет общее количество оксида азота NO и основан на ферментном превращении нитрата в нитрит с участием фермента нитрат-редуктазы. Чувствительность (минимально определяемая концентрация) составила 0,25 мкмоль/л. Определение концентрации растворимого CD14 в плазме крови Концентрацию sCD14 в ЭДТА-плазме определяли с помощью коммерческого иммуноферменного набора для количественного определения HyCult biotechnology human sCD14 ELISA (Нидерланды). Чувствительность (минимально определяемое значение): 2 нг/мл, диапазон измеряемых концентраций от 2 до 100 нг/мл. Определение концентрации LBP в плазме крови Концентрацию LBP в ЭДТА-плазме определяли с помощью коммерческого иммуноферменного набора для количественного определения HyCult biotechnology human LBP ELISA (Нидерланды). Чувствительность (минимально определяемое значение): 1 нг/мл, диапазон измеряемых концентраций от 4,4 до 50 нг/мл. Определение концентрации Nt-pro-BNP в плазме крови Концентрацию Nt-pro-BNP в ЭДТА-плазме определяли с помощью коммерческого иммуноферменного набора для количественного определения Ntpro-BNP фирмы «Biomedica», Германия. Тест основан на «сэндвич»-методе иммуноферментного анализа и предназначен для количественного определения Nt-proBNP в образцах человеческой сыворотки и ЭДТА плазмы. Диапазон стандартов: фмоль/л+3SD), 3 фмоль/мл. 0-640 фмоль/мл, предел определения: (0 73 2.2. Клиническая характеристика обследуемых больных Приводим краткую общую характеристику обследованных больных, полное клинико-лабораторное обследование которых осуществлялось в первые дни пребывания больного в стационаре. Распределение больных по клиническому диагнозу, полу и возрасту представлено в таблице 3. Таблица 3 Распределение больных ХДЗП по полу и возрасту Диагноз ХГ 7 ЦП 3 20-30 л. 31-40 л. м ж м 2 18 7 21 19 19 17 69 45 4 41-50 л. ж м ж Всего 51-60 м ж 15 11 100 28 226 41 Из таблицы 3 следует, что при ХГ и ЦП во всех возрастных подгруппах преобладали мужчины. При ХГ большую часть составляли больные в возрасте от 31 до 50 лет, а при ЦП – от 41 до 60 лет. Всего под наблюдением в группе ХГ находилось 61% мужчин и 39% женщин, а в группе ЦП - 58,4% мужчин и 41,6% женщин. При сборе анамнеза учитывалась продолжительность заболевания (таблица 4). Установлено, что при обоих заболеваниях у большинства больных длительность заболевания находилась в пределах от 2-х до 5 лет, особенно при ЦП (40,2%). Самой малочисленной была подгруппа больных с длительностью заболевания более 10 лет. 74 Таблица 4 Распределение больных ХДЗП в зависимости от длительности заболевания Диагноз Длительность заболевания До 2 лет От 2 до 5 лет От 5 до 10 лет Более 10 лет Всего ХГ 24 32 27 17 100 ЦП 48 91 62 25 226 Всего 72 123 89 42 326 Т.к. на ранних этапах развития ХДЗП выраженные клинико-лабораторные проявления отсутствуют, истинные сроки начала заболевания установить трудно, с чем связана поздняя обращаемость за медицинской помощью. При обследовании части больных выявлялись следующие сопутствующие заболевания желудочно-кишечного тракта: хронический гастрит, язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки в стадии ремиссии, гастро-эзофагальная рефлюксная болезнь, хронический панкреатит, хронический холецистит с дискинезией желчевыводящих путей, синдром раздраженного толстого кишечника. Больные ХДЗП были разделены на подгруппы в зависимости от этиологического фактора (таблица 5). При обоих заболеваниях доля больных с вирусным воздействием на печень была преобладающей (41% и 44,2%). У больных ХГ алкогольный фактор встречался чаще, чем смешанный (вирус+алкоголь) (33% и 26%), в то время как у пациентов с ЦП смешанный вариант поражения печени чаще, чем алкогольный (34,1% и 21,7%). С учетом сочетанного воздействия патологических факторов на печень, гепатотропные вирусы в целом обнаружены у 67% больных ХГ и 78,3% у больных ЦП. 75 Таблица 5 Распределение больных ХДЗП в зависимости от этиологии заболевания Диагноз Этиология ХГ вирусный 41 41 алкогольный 33 33 смешанный (вир+алк) 26 26 100 100,0 вирусный 100 44,2 алкогольный 49 21,7 смешанный (вир+алк) 77 34,1 226 100,0 Всего: ЦП Всего: Количество больных % Доля алкогольного поражения печени также достаточно высока, и нельзя исключать, что алкогольный фактор в развитии ХДЗП может встречаться и чаще, но скрывается больными. Для выявления активности ХГ и ЦП использовались общеизвестные критерии [164], на основании которых больные ХГ и ЦП были распределены на 2 подгруппы: с высокой и умеренной активностью патологического процесса (таблица 6). Данные из приведенной таблицы указывают на преобладание в обеих подгруппах пациентов с умеренной активностью патологического процесса (57% с ХГ и 63,7% с ЦП), и в большей степени у больных ЦП. 76 Таблица 6 Распределение больных ХДЗП в зависимости от активности патологического процесса Диагноз Высокая активность Умеренная активность абс. абс. % % ХГ 43 43 57 57 ЦП 82 36,3 144 63,7 Степень нарушения функции печеночных клеток у больных ЦП оценивалась в соответствии с классификацией Child-Pugh. С учетом данной классификации все больные ЦП были разделены на три класса (А, В, С). В подгруппу класса «А» отнесено 50 пациентов с ЦП (22,1%), класса «В» 124 (54,9%), и класса «С» - 52 (23%). Для подробной характеристики проявлений ХГ и ЦП частота отдельных клинико-лабораторных синдромов представлена в таблицах 7 и 8. Почти у всех больных ХГ (91%) наблюдался астено-вегетативный синдром в виде повышенной утомляемости, слабости, раздражительности, снижения работоспособности. Выраженные проявления диспептического синдрома отмечены у 87% пациентов, с проявлениями тошноты, иногда рвоты, метеоризма, нарушения стула. 74% больных ХГ предъявляли жалобы на чувство тяжести в правом подреберье, а также боли в этой области, носящие тупой характер, и нечетко связанные с приемом пищи. Гепатомегалия, которая была выявлена у 68% пациентов, определялась как перкуторно, так и по данным ультразвуковой диагностики. Печень выступала в среднем на 4-6 см из под реберной дуги, была умеренно болезненной при пальпации. Реже встречались проявления холестатического синдрома, пальмарная эритема, сосудистые звездочки и лихорадка. 77 Таблица 7 Клинико – лабораторная характеристика больных хроническими гепатитами № Клинические симптомы и Частота в % синдромы 1 Астеновегетативный синдром 91 2 Диспептический синдром 87 3 Боли в правом подреберье 74 4 Гепатомегалия 68 5 Геморрагический синдром 35 6 Желтуха 27 7 Кожный зуд 24 8 Лихорадка 15 9 Пальмарная эритема 31 10 Сосудистые звездочки 29 11 Печеночный язык 12 12 Гипербилирубинемия 41 13 Повышение трансаминаз 67 14 Гипер--глобулинемия 44 15 Повышение тимоловой пробы 43 16 Ускорение СОЭ 56 Из наиболее часто встречающихся лабораторных показателей отмечено повышение трансаминаз (67%), ускорение СОЭ (56%) и повышение тимоловой пробы (43%). Гиипербилирубинемия встречалась в 41% случаев и, как правило, была умеренной. Общая клинико–лабораторная характеристика больных ЦП приводится в таблице 8. 78 Таблица 8 Клинико–лабораторная характеристика больных циррозами печени № Клинические симптомы и Частота в % синдромы 1 Астеновегетативный синдром 100 2 Диспепсический синдром 96 3 Боли в правом подреберье 72 4 Гепатомегалия 76 5 Спленомегалия 64 6 Желтуха 50 7 Геморрагический синдром 46 8 Кожный зуд 34 9 Сосудистые звездочки 49 10 Пальмарная эритема 43 11 Лихорадка 21 12 Варикозное расширение 85 вен пищевода 13 Асцит 48 14 Гиперспленизм 46 15 Отеки на ногах 13 16 Энцефалопатия 68 17 Гинекомастия 12 18 Уменьшение размеров печени 17 19 Одышка 32 19 Повышение трансаминаз 58 20 Гипоальбуминемия 46 21 Гипер--глобулинемия 47 22 Гипербилирубинемия 69 23 Повышение тимоловой пробы 57 24 Ускорение СОЭ 59 79 У больных ЦП, как и у больных ХГ из клинических синдромов наиболее часто встречались астено-вегетативный и диспептический синдромы. Болевой синдром в правом подреберье в основном тупого характера отмечен у 72% больных с увеличением размеров печени у 76%. При пальпации край печени выступал у них на 3-7 см из подреберья, был плотным и неровным. У 17% пациентов с длительным течением ЦП определялось уменьшение размеров печени. Спленомегалия диагностирована у 64% больных ЦП, причем у 46% имелись признаки гиперспленизма, проявляющиеся анемией, лейкопенией и тромбоцитопенией различной степени выраженности. Геморрагический синдром в виде десневых и носовых кровотечений, а у части больных кожных геморрагий выявлен у 46%, а желтушность кожных покровов и склер - у 50% больных. Печеночная энцефалопатия различной степени выраженности выявлена у 68% больных и проявлялась в виде нарушения поведения, замедленной реакции при ответах на простые вопросы, заторможенности или агрессии, нарушении памяти, сна и бодрствования, нарушения письма, апатии или наоборот эйфории с психомоторным возбуждением, появления хлопающего тремора. Часто выявлялись такие признаки ПГ, как ВРВП (85%) и выраженный асцит (48%). Диагностика ПГ включала в себя инструментальные методы (выявление варикозного расширения вен эзофагогастродуоденоскопии), пищевода изучения и желудка основных при параметров R-скопии и печеночно- воротного кровотока по данным дуплексного допплеровского сканирования, наличия в анамнезе указаний на кровотечения из ВРВП. Телеангиоэктазии и печеночные ладони встречались примерно с одинаковой частотой – соответственно у 49% и 43%. Выраженные признаки эндокринных нарушений (гинекомастия, тестикулярная атрофия) отмечены у 12% больных ЦП. У 21% пациентов зафиксировано повышение температуры тела, в основном до субфебрильных цифр. При подробном опросе выяснилось, 80 что 32% обследованных пациентов замечали у себя одышку различной степени выраженности, преимущественно при небольшой физической нагрузке. Для подтверждения клинического диагноза учитывались характерные лабораторные синдромы, такие как цитолитический (повышение активности АЛТ и АСТ у 58% больных), мезенхимально-воспалительный (гипер -глобулинемия 47%, повышение тимоловой пробы холестатический (гипербилирубинемия - 57%, повышение СОЭ - 59%), - 69%). О нарушении белково- синтетической функции печени свидетельствовала гипоальбуминемия (46%) и снижение синтеза факторов свертывания крови. Приводимая в работе клинико-лабораторная характеристика групп больных ХГ и ЦП является типичной для данных заболеваний. 2.3. Методы статистической обработки материала Статистическая обработка полученных данных проводилась с использованием параметрической и непараметрической статистики в зависимости от шкал и характера распределения переменных [135]. В случае нормального распределения признака использовали количественные переменные, представленные в виде среднего значения ± стандартной ошибки среднего значения (М±m). Достоверность различий количественных признаков определяли с помощью критерия Стьюдента (t) для сравнения независимых выборок. Результаты рассматривали как статистически значимые при р<0,05. В том случае, если предварительный анализ распределения количественных показателей клинической характеристики заболевания не подтверждал применялись гипотезу о гауссовском характере их распределения, то методы непараметрической статистики. Математическую обработку результатов исследования проводили с использованием описательных статистик: Ме (медиана) и 10, 90 процентилей. Для определения достоверности 81 различий качественных признаков использовали анализ таблиц сопряженностей с вычислением точного значения критерия χ2 и точного критерия Фишера. Для анализа количественных признаков при сравнении двух независимых выборок применяли критерий Манна–Уитни, при сравнении трех и более выборок - Нкритерий Краскела–Уолисса. Корреляционный анализ проводился с вычислением коэффициента ранговой корреляции Спирмана. Для выявления односторонней зависимости случайной зависимой переменной от нескольких независимых переменных применялся метод регрессионного анализа. Определялись стандартизированные (Бета) регрессионные коэффициенты, их стандартные ошибки (Стд. ош.), значения t-критерия и уровни значимости (р-уров.). Достоверным считался уровень значимости p<0,05. Статистическая обработка проводилась с использованием пакета «Statistica 6.0». ГЛАВА 3 СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ОСОБЕННОСТИ ЛЕВЫХ И ПРАВЫХ ОТДЕЛОВ СЕРДЦА У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМИ ГЕПАТИТАМИ И ЦИРРОЗАМИ ПЕЧЕНИ ПО ДАННЫМ УЛЬТРАЗВУКОВОГО ИССЛЕДОВАНИЯ 3.1. Параметры левых отделов сердца у больных хроническими гепатитами и циррозами печени 3.1.1 Общая характеристика показателей работы левых отделов сердца Исследование структурно-функциональных параметров левых отделов сердца по данным ЭХО-КС проведено у 100 больных ХГ и 161 - ЦП. Анализ полученных данных в группе ХГ, которые приведены в таблице 9, позволил выявить наличие определенных тенденций изменения ультразвуковых показателей ЛП и ЛЖ. Статистически достоверными по сравнению с КГ 82 оказались лишь различия значения КСО, IVСT и индекса Tei (р<0,05). Так же отмечен рост и IVRT, свидетельствующий о начинающихся изменениях наполнения ЛЖ. Некоторое увеличение ММЛЖ в большей степени было обусловлено изменениями показателей толщины МЖП и ЗСЛЖ, которые используются для ее вычисления. Таблица 9 Структурно-функциональные показатели левых отделов сердца у больных хроническими гепатитами Параметры Контрольная группа ХГ (n=100) (n=50) КДР, мм 45[42; 48] 48 [38; 62] КСР, мм 30 [28; 34] 34 [23; 47] КДО, мл 120 [110; 131] 126 [90; 150] КСО, мл 34 [30; 36] 42 [32; 55] * ФВ,% 71 [60; 76] 66 [60; 79] МЖП 9 [8; 11] 10,4 [9; 11] ЗСЛЖ, мм 9 [8; 9] 10 [8; 11] ПЗР ЛП, мм 31[28; 35] 33 [26; 45] Е, см\с 64 [60; 71] 61 [58; 70] А, см\с 42 [39; 47] 46 [40; 56] Е\А 1,5 [1,3; 1,7] 1,3 [1,0; 1,6] IVCT, мс 68 [66; 74] 77 [67; 92]* IVRT, мс 71 [68; 77] 78 [65; 94] ЕТ, мс 272 [250; 290] 270 [248; 297] ММЛЖ, г 179 [152; 190] 214 [190; 250] иММЛЖ, г/м2 79 [57; 91] 106 [67; 114] Индекс Tei 0,47 [0,44; 0,48] 0,54 [0,43; 0,58]* * – р < 0,05 по сравнению с контрольной группой Ультразвуковые признаки диастолической дисфункции ЛЖ были выявлены у 15 пациентов с ХГ (15%), из них у 80% наблюдался тип замедленной релаксации, а у 20% псевдонормальный тип (рисунок 1). 83 20% 80% замедл релаксация псев донорм Рис. 1. Типы диастолической дисфункции левого желудочка у больных хроническими гепатитами Признаки гипертрофии ЛЖ были обнаружены лишь у 5 больных ХГ, причем только эксцентрического типа без дилатации. У больных ХГ с нормальной массой миокарда (95%) распределение ремоделирования ЛЖ было следующим: I тип – 51%, II тип – 16%, III тип – 19% и IV тип – 13% (рисунок 2). IV; 13% III; 19% II; 16% I; 51% Рис. 2. Типы ремоделирования левого желудочка при нормальной массе миокарда у больных хроническими гепатитами 84 При ЦП кардиогемодинамические расстройства прогрессировали, что нашло подтверждение в увеличении выраженности изменений изучаемых параметров сердца (таблица 10). Таблица 10 Структурно-функциональные показатели левых отделов сердца у больных циррозами печени Параметры Контрольная группа ЦП (n=161) (n=50) КДР, мм 45[42; 48] 51 [43;58] КСР, мм 30 [28; 34] 38 [29;42] КДО, мл 120 [110; 131] 136 [91;167] КСО, мл 34 [30; 36] 52 [30;76] * ФВ,% 71 [60; 76] 61 [48;67] МЖП, мм 9 [8; 11] 10 [9;13]* ЗСЛЖ, мм 9 [8; 9] 11 [9;12]* ПЗР ЛП, мм 31[28; 35] 38 [31;46] Е, см\с 64 [60; 71] 55 [50;57]* А, см\с 42 [39; 47] 54 [47;58] * Е\А 1,5 [1,3; 1,7] 1,09 [0,9;1,18]* IVCT, мс 68 [66; 74] 77 [68;88]* IVRT, мс 71 [68; 77] 83 [72;97]* ЕТ, мс 272 [250; 290] 286 [277;302] ММЛЖ, г 179 [152; 190] 241 [220;290]* иММЛЖ, г/м2 79 [57; 91] 119 [75; 158] Индекс Tei 0,47 [0,44; 0,48] 0,56 [0,49;0,62]* * – р < 0,05 по сравнению с контрольной группой Согласно полученным данным у больных ЦП наблюдалась четкая тенденция к увеличению размеров как ЛП, так и ЛЖ с признаками его гипертрофии. Более значимо возрастали КДО (p>0,05) и КСО (р<0,05) по сравнению с КГ. ЗСЛЖ и МЖП при ЦП увеличивались соответственно до 11 мм [9; 12] (р<0,05) и 10 мм [9; 13] (р<0,05). Медиана показателя ФВ у больных ЦП 85 хотя и имела более низкое значение, чем в КГ: 61% против 71% (р>0,05), тем не менее не выходила за рамки установленных норм. Кроме того, был выявлен значимый рост ММЛЖ до 241 г по сравнению с КГ: 179 г (p<0,05). В целом признаки ГМЛЖ были обнаружены у 54 больных (33,5%), причем эксцентрический тип встречался достоверно чаще (83,3%), чем концентрический ГМЛЖ (16,7%) (χ2=6,83, р=0,01). Эксцентрический тип без дилатации ЛЖ был зафиксирован у 28 (62,2%) пациентов и с дилатацией – у 17 (37,8%). У 107 больных ЦП с нормальной массой миокарда (66,5%) распределение ремоделирования ЛЖ было следующим: I тип – 41%, II тип – 29%, III тип – 21% и IV тип – 9% (рисунок 3). IV; 9% III; 21% I; 41% II; 29% Рис. 3. Типы ремоделирования левого желудочка при нормальной массе миокарда у больных циррозами печени Признаки диастолической дисфункции ЛЖ отмечены у 114 пациентов с ЦП (71%), а в сочетании с систолической – у 35 (21,7%). Об изменении наполнения ЛЖ свидетельствовало достоверное увеличение величины позднего диастолического наполнения (A) до 54 cм/c (р<0,05) c одновременным снижением показателя раннего диастолического наполнения (Е), соответствующего фазе быстрого наполнения ЛЖ, до 55 см/с (р<0,05). При нормальной диастолической функции ЛЖ на допплерограмме пик раннего 86 диастолического наполнения преобладает над пиком позднего наполнения желудочка в 1,5–1,7 раза, в то время как у пациентов с ЦП соотношение Е/А снижалось до значения 1,09. Также наблюдалось увеличение КДР до 51 cм/c (p>0,05) и IVRT до 83 мс (p<0,05), что вместе с измененными показателями А и E указывало на формирование у больных ЦП ДД ЛЖ. Время изoвoлюметрического расслабления ЛЖ (IVRТ), представляющее собой интервал между окончанием потока в выходном тракте ЛЖ и началом потока через митральный клапан, считается хорошим показателем скорости начальной релаксации желудочка. Рост КСО до 52 мл (p<0,05), а также IVСT до 77 мс (p<0,05) в большей мере свидетельствовали o нарушении систолической функции ЛЖ. Увеличение IVCT ЛЖ (время возрастания давления в полости ЛЖ в начале систолы) может быть обусловлено не только снижением его контрактильной функции, но и увеличением продолжительности охвата возбуждением гипертрофированной массы ЛЖ. Увеличение индекса Tei до 0,56 [0,49; 0,62] (p<0,05) было обусловлено изменением всех трех компонентов, используемых для его вычисления. Данный интегральный показатель также отражает нарушения систоло-диастолической функции ЛЖ у больных ЦП, которая в данном случае является умеренно сниженной. Из 114 больных ЦП с ДД ЛЖ у 68 диагностирован тип замедленной релаксации (59,6%), у 44 – псевдонормальный (38,7%) и всего у 2 – рестриктивный (1,7%) (рисунок 4). Как известно, замедленная релаксация наблюдается на начальных этапах ДД, которая впоследствие может перейти в псевдонормальный тип и самый тяжелый – рестриктивный тип ДД с дальнейшим формированием ХСН. 87 1,7% 38,7% 59,6% замедл релаксация псев донорм рестриктив ный Рис. 4. Типы диастолической дисфункции левого желудочка у больных циррозами печени Сравнение подгрупп больных по этиологии при обоих заболеваниях указывает на большую выраженность имеющихся нарушений при сочетании вирусного и алкогольного факторов, чем при каждом в отдельности, хотя данные различия и не являются статистически достоверными. Данный факт скорее всего объясняется общей тенденцией к развитию функциональных нарушений гемодинамики левых отделов сердца вне зависимости от этиологии ХГ и ЦП. Далее было проведено сопоставление показателей левых отделов сердца в зависимости от активности ХГ и ЦП. Данные параметры были проанализированы у больных ХГ (n=57) и ЦП (n=98) с умеренной активностью и ХГ (n=43) и ЦП (n=63) с высокой активностью. При ХГ только у больных с высокой степенью активности были обнаружены достоверно значимые различия по показателям максимальной скорости раннего диастолического наполнения ЛЖ (57 [51; 62] см\с; р<0,05 ) и Е/А (1,21 [1,01;1,3]; р<0,05) по сравнению с КГ, но не с больными умеренной активности. Из подгруппы пациентов с выявленными признаками ГМЛЖ 4 имели высокую активность процесса, и всего 1 – умеренную. 88 При ЦП подавляющее большинство гемодинамических параметров в обеих сравниваемых подгруппах имели достоверные различия с КГ, но не между собой. С увеличением степени активности ЦП в большей степени отмечен рост таких показателей, как IVСT, IVRT, КСР, ММЛЖ. Так, для сравнения IVСT и IVRT при высокой активности составили 79 [67; 88] мс и 86 [25; 96] мс, а при умеренной соответствено - 74 [64; 83] мс (р>0,05) и 79 [63; 80] мс (р<0,05). Увеличение ММЛЖ до 268 [234; 287] (р>0,05) связано с изменением КДР и МЖП. Для выявления связей между степенью функциональной недостаточности печени и изменениями гемодинамических параметров левых отделов сердца был проведен сравнительный анализ в подгруппах больных ЦП классов тяжести «А», «В» и «С» по Child-Pugh (таблица 11). Из приведенных в таблице данных следует, что параметры левых отделов сердца у больных ЦП класса «А» по Child-Pugh мало отличались от КГ. B основном выявлен рост КСО до 51 мл, а также индекса Tei до 0,54 (p<0,05). Отсутствие существенных нарушений гемодинамики у пациентов данной категории обусловлено тем, что у них не было выраженных признаков ПГ и печеночной недостаточности. У больных ЦП класса «В» и «С» большинство структурно-функциональных показателей ЛЖ имели уже более значимые изменения по сравнению с КГ (р<0,05). Только у пациентов из последней подгруппы обнаружена достоверность различий с КГ по параметрам КДР, ФВ и ЗСЛЖ (p<0,05). У них же в 29% случаев зафиксировано увеличение КДО до 150 мм, в 25% снижение ФВ ниже 55%, а в 32% индекса Tei - до 0,65 и более. У 9% больных ЦП класса «В» и 13% - класса «С» визуализировалась митральная регургитация I ст. 89 Таблица 11 Структурно-функциональные показатели левых отделов сердца у больных циррозами печени в зависимости от классов тяжести по Child-Pugh Параметры Класс «А» Класс «В» (n=40) (n=89) Класс «С» Контрольная группа (n=32) (n=50) КДР, мм 48 [44; 52] 49 [43; 54] 52 [48; 55]* 45[42; 48] КСР, мм 34 [31; 38] 37 [34; 43] 40 [37; 46] 30 [28; 34] КДО, мл 130 [123; 157] 136 [120; 160] 142 [135; 163] 120 [110; 131] КСО, мл 51 [47; 55]* 54 [49; 59]* 55 [50; 61]* 34 [30; 36] ФВ,% 63 [60; 68] 59 [55; 67] 58 [54; 64]* 71 [60; 76] МЖП 10 [9; 11] 11 [9; 10] 12 [9; 11] 9 [8; 11] ЗСЛЖ, мм 9 [9; 10] 10 [9; 11] 10 [8; 10]* 9 [8; 9] ПЗР ЛП, мм 35 [29; 39] 37 [31; 40]* 41 [35; 45]*^ 31[28; 35] Е, см\с 57 [50; 70] 55 [49; 71]* 52 [48; 71]* 64 [60; 71] А, см\с 48 [41; 59] 54 [48; 58]* 53 [47; 60]* 42 [39; 47] Е\А 1,2 [0,9; 1,4] 1,05 [0,9; 1,4]* 0,98 [0,8; 1,3]* 1,5 [1,3; 1,7] IVCT, мс 73 [65; 89] 75 [66; 91]* 80 [68; 97]* 68 [66; 74] IVRT, мс 76 [65; 92] 81 [67; 94]* 86 [66; 97]*^ 71 [68; 77] ЕТ, мс 266 [245; 298] 285 [265; 299] 290 [273; 310] 272 [250; 290] 219 [176; 232] 242 [220; 258]* 269 [246; 284]*^ 179 [152; 190] иММЛЖ, г/м 97 [58; 106] 119 [75; 158] 128 [73; 177]* 79 [57; 91] Индекс Tei 0,54 [0,48; 0,56]* 0,55 [0,49; 0,57]* 0,58[0,48;0,63]*^ 0,47 [0,44; 0,48] ММЛЖ 2 * - р < 0,05 между классами «А», «В», «С» и контрольной группой ^ - р < 0,05 между классами «А» и «С» Также выявлены значимые различия между подгруппами пациентов, относящихся к классам «А» и «С» по медианам ПЗР ЛП, IVRT и индекса Tei. Следует отметить, что снижение ФВ при декомпенсированном ЦП, по всей видимости, является следствием нарушения миокарда со снижением его насосной функции. сократительной способности 90 У больных ЦП класса «С» такие типы диастолической дисфункции ЛЖ, как замедленной релаксации и псевдонормальный встречались достоверно чаще, чем у больных класса «А» (χ2 = 7,03, р=0,01; χ2= 9,1, р=0,002). Почти у всех больных ЦП классов «В» и «С» с наиболее существенными изменениями гемодинамики имелись клинические проявления ПГ той или иной степени выраженности. Так, в 46% случаев был диагностирован выраженный отечно-асцитический синдром, в 45% - ВРВП III-IV ст., в 41 % - значительная спленомегалия, у 9,9% больных в анамнезе имелись пищеводные кровотечения. Четких данных за сердечную недостаточность у больных ХГ и ЦП не обнаружено. Типичная клиническая картина ЦП с ПГ может маскировать проявления сердечной недостаточности. Тем не менее, необходимо учитывать наличие определенных диагностических признаков нарушений сердечной деятельности. Так, у 47,8 % пациентов с ЦП была отмечена одышка, скорее всего смешанного характера (легочно-сердечного), в 16,7% непродуктивный кашель, 19% больных предъявляли жалобы на отеки нижних конечностей. Как показывает исследование, при декомпенсированном ЦП выраженность гемодинамических нарушений свидетельствует о важной роли ПГ в их развитии. Одну из решающих ролей в патогенезе таких нарушений играют порто-кавальные шунты, способствующие сбросу крови в большой круг кровообращения, что приводит к гиперволемии. Судя по полученным данным у пациентов ЦП выявлялась субклиническая левожелудочковая систолo-диастoлическая дисфункция из-за неспособности миокарда полностью справиться c увеличенной нагрузкой объемом. По данным литературы [72,82,247] ДД желудочков, и в частности ЛЖ, нередко сочетается с СД, что мы также выявили при обследовании больных ЦП. 91 3.1.2. Структурно-функциональные показатели левых отделов сердца в зависимости от особенностей портального кровотока у больных хроническими гепатитами и циррозами печени Для выявления связей между структурно-функциональными параметрами левых отделов сердца и особенностями печеночно-портальной гемодинамики при ХГ и ЦП было проведено сопоставление показателей эхокардиографии с типами портального кровотока по данным ультразвуковой допплерографии. Был проведен анализ эхокардиографических показателей при трех ТПК, выделяемых при ХГ - нормокинетическом, гиперкинетическом и гипокинетическом (таблица 12). Первый (I) - нормокинетический ТПК включал 42% наблюдаемых больных ХГ без значимых изменений портальной гемодинамики. Клинический анализ данной подгруппы выявил, что к ней в основном относились больные ХГ с умеренной активностью патологического процесса в печени, с наличием различных этиологических факторов и небольшим стажем заболевания. Для второго (II) - гиперкинетического ТПК, к которому было отнесено 26% обследованных пациентов было характерно увеличение параметров ЛСК в ВВ с небольшим ростом ее диаметра или без него. У больных из данной подгруппы в основном отмечена вирусная или смешанная этиология, без четкой связи с активностью гепатита и продолжительностью заболевания. У 32% больных ХГ диагностирован третий (III) - гипокинетический ТПК, при котором наблюдалось значительное снижение ЛСК в ВВ. Компенсаторное увеличением диаметра ВВ приводило к уменьшению, в той или иной степени, ОСК в ВВ. К этой подгруппе преимущественно относились больные ХГ с длительным стажем заболевания (5 и более лет), по всей видимости, находящиеся на стадии трансформации в цирроз печени. 92 Таблица 12 Структурно-функциональные показатели левых отделов сердца у больных хроническими гепатитами в зависимости от типа портального кровотока Параметры I тип II тип III тип Контрольная группа (42%) (26%) (32%) (n=50) КДР, мм 46 [42; 49] 48 [44; 51] 50 [46; 55] 45[42; 48] КСР, мм 30 [27; 35] 34 [29; 38] 35 [29; 41] 30 [28; 34] КДО, мл 124 [112; 138] 128 [110; 143] 130 [115; 147] КСО, мл 40 [33; 42]* 42 [36; 47]* 46 [41; 50]* 34 [30; 36] ФВ,% 67 [61; 73] 66 [59; 74] 64 [58; 69] 71 [60; 76] МЖП 9 [8; 10] 10 [9; 11] 10 [9; 12] 9 [8; 11] ЗСЛЖ, мм 9 [8; 10] 9 [8; 11] 9 [8; 12] 9 [8; 9] ПЗР ЛП, мм 33 [27; 37] 33 [27; 39] 37 [30; 41]* 31[28; 35] Е, см\с 63 [59; 73] 61 [58; 71] 60 [58; 67] 64 [60; 71] А, см\с 42 [38; 49] 44 [37; 49] 48 [39; 51] 42 [39; 47] Е\А 1,4 [1,1; 1,7] 1,3 [1,0; 1,5] 1,2 [0,9; 1,3]* 1,5 [1,3; 1,7] IVCT, мс 72 [66; 78] 73 [64; 79] 78 [69; 84]* 68 [66; 74] IVRT, мс 74 [69; 81] 79 [65; 86]* 80 [68; 91]* 71 [68; 77] 120 [110; 131] ЕТ, мс 276 [252; 289] 276 [254; 283] 280[265; 298] 272 [250; 290] ММЛЖ, г 190 [167; 223] 209 [173; 239] 221 [192; 233]* 179 [152; 190] 98 [65; 117] 111 [73; 119] иММЛЖ, г/м2 Индекс Tei 81 [58; 98] 79 [57; 91] 0,54 [0,46; 0,56]* 0,54[0,45; 0,57]* 0,57 [0,47; 0,58]* 0,47 [0,44; 0,48] * - р < 0,05 по сравнению с контрольной группой Как видно из таблицы 12, в подгруппах больных ХГ с I и II ТПК не отмечено столь существенных отличий от КГ по основным параметрам левых отделов сердца. При всех 3-х ТПК отмечен рост КСО и индекса миокардиальной сократимости. При гипокинетическом ТПК (III), в отличие от предыдущих двух, появились статистически значимые различия в таких показателях, как ПЗР ЛП, 93 Е/А, IVCT, ММЛЖ. Именно при замедленном кровотоке и вовлечении адаптационных механизмов, влияющих на центральную гемодинамику, была отмечена ГМЛЖ с медианой 221 [192; 233] г. У больных ХГ с гипокинетическим ТПК с нормальной массой миокарда IIй и III-й типы ремоделирования ЛЖ встречались достоверно чаще, чем при нормокинетическом ТПК (χ2=5,06, р=0,02; χ2=4,8, р=0,03). Диастолическая дисфункция отмечена у 4 пациентов с гиперкинетическим ТПК и 11 – с гипокинетическим, в то время как с нормокинетическим вариантом гемодинамики ДД не зафиксирована. Полученные данные свидетельствуют о влиянии особенностей печеночно-портального кровотока в виде замедления ЛСК и ОСК в ВВ на диастолическую функцию ЛЖ. Далее было проведено сопоставление параметров левых отделов сердца с пятью типами портального кровотока при ЦП (таблица 13). У 22 больных ЦП (14%) с нормокинетическим (I) ТПК без значительных изменений портальной гемодинамики в основном была относительная компенсация печеночного процесса, без явных клинических признаков ПГ. Показатели работы левых отделов сердца у этой категории больных почти не отличались от КГ, за исключением КСО (соответственно, 47 мл против 34 мл в КГ; р<0,05) и ФВ (62 % против 71 % в КГ; р>0,05). К гиперкинетическому (II) типу портальной гемодинамики с преимущественным увеличением ЛСК в BB при отсутствии или незначительном увеличении ее диаметра было отнесено 13% (n=21) больных. У большинства пациентов со II ТПК, как и с I ТПК изучаемые параметры сердца незначительно отличались от КГ, а также между собой. У пациентов данной категории отмечались начальные признаки ПГ, с формированием портосистемных шунтов. 94 Таблица 13 Структурно-функциональные показатели левых отделов сердца у больных циррозами печени в зависимости от типа портального кровотока Параметры I тип II тип III тип IV тип V тип (14%) (13%) (21%) (35%) (17%) КДР, мм 46 [44; 49] 46 [43; 49] 51 [48; 54]*^ 53 [49; 57]*^ 55 [50; 58]*^ КСР, мм 31 [30; 34] 32 [29; 35] 35 [33; 39] 36 [31; 39] 39 [34; 44] КДО, мл 127 130 135 139 150 [121; 135] [120; 145] [126; 151] [123; 152] [137; 158] КСО, мл 47 [41; 49] 50 [48; 55] 52 [49; 58] 51 [48; 56] 60 [52; 64]*^ ФВ,% 62 [59; 66] 62 [57; 64] 63 [60; 67] 63 [57; 69] 60 [55; 66] МЖП 9 [8; 11] 9 [9; 10] 11 [10; 12] 12 [11; 13] 12 [10; 13] ЗСЛЖ, мм 9 [8; 10] 9 [8; 11] 10 [9; 11] 10 [8; 12]*^ 10 [9; 12]*^ ПЗР ЛП, мм 32 [28; 34] 33 [29; 35] 34 [32; 37]* 39 [34; 43]* 37 [33; 44]* Е, см\с 60 [54; 62] 59 [55; 63] 54 [51; 56] 56 [51; 42] 50[46; 57]*^ А, см\с 43 [40; 45] 44 [39; 48] 56 [54; 59]*^ 53 [49; 57]*^ 55[51; 58]*^ Е\А 1,4 1,3 0,96 [1,1; 1,5] [1,0; 1,4] [0,91; 1,2]*^ 1,05 0,91 [0,92; 1,1]^ [0,90; 1,1]^ IVCT, мс 70 [67; 74] 72 [69; 77] 78 [73 81] 77 [71; 85] 79 [76; 88]*^ IVRT, мс 75 [72; 77] 77 [70; 81] 86 [84; 91]* 85 [77; 91]* 89[81; 97]* 270 277 288 290 292 [254; 285] [266; 290] [272; 295] [274; 310] [277; 311] 184 207 256 287 299 [170; 190] [189; 216] [268; 289]* [263; 291]* [280; 300]* 89 [59; 108] 92 [68; 110] 115 [71; 152] 123 [70; 158] 122 [85; 179] ЕТ, мс ММЛЖ, г иММЛЖ, г/м2 Индекс Tei 0,52 0,53 0,55 [0,48; 0,54] [0,49; 0,55] [0,53; 0,56] * - р < 0,05 между I ТПК и другими ТПК ^ - р < 0,05 между II ТПК и другими ТПК 0,56 [0,51; 0,57]* 0,58 [0,53; 0,6]* 95 Более существенные нарушения работы левых отделов сердца и формирование систоло-диастолической дисфункции прослеживались при III, IV и V ТПК. Причем имелись статистически достоверные различия (р<0,05) между больными с I и II ТПК по сравнению с тремя остальными. В большей степени они касались таких показателей, как КДР, КСО, ЗСЛЖ, ПЗР ЛП. Кроме того, были выявлены изменения параметров, свидетельствующих о нарушении систолодиастолической функции ЛЖ (А, Е, Е/А, IVRT, IVСT, индекс Tei). При гиперкинетическом (III) ТПК (21% больных) (n=34) преимущественно увеличивался Dвв, а также связанная с этим ОСКвв. При росте портального объемного кровотока линейная скорость в ВВ оставалась почти неизменной или несколько сниженной. За счет того, что в данной подгруппе больных селезеночный венозный кровоток был увеличен еще в большей степени, чем при II ТПК, у большинства больных этой подгруппы ВСВИ снижался, а CI был выше нормы. Больные с этим ТПК в основном находились в стадии декомпенсации с клиническими проявлениями ПГ. При III ТПК такие показатели как ПЗР ЛП, КДР, А и Е/А достоверно отличались как от I ТПК, так и от II ТПК (р<0,05). При гипокинетическом (IV) (35% пациентов) (n=56) и «псевдонормокинетическом» (V) (17% пациентов) (n=28) ТПК изменения портальной гемодинамики усугублялись, что выражалось в значительном снижении ЛСК одновременно с ростом Dвв, особенно в последнем случае. Скорость объемного кровотока в ВВ уменьшалась в той или иной степени при IV ТПК и была в нормальных пределах при V ТПК. ВСВИ в основном снижался или мог увеличиваться при «псевдонормокинетическом» типе. Характер изменений свидетельствовал о наличии выраженной ПГ и перераспределении кровотока в системе ВВ по направлению к селезенке. Больные в данных подгруппах находились в стадии декомпенсации, с явными признаками ПГ, а V тип являлся наиболее неблагоприятным в прогностическом плане. Показатели сердечной гемодинамики именно в подгруппе больных с V ТПК имели наибольшие различия, по сравнению как с I, так и со II ТПК (р<0,05), 96 причем достаточно значительное повышение у них значений КДР до 55 [50; 58] мм и IVRT до 89 [81; 97] мс свидетельствовало о преобладании ДД ЛЖ. ДД ЛЖ у больных ЦП с III (χ2=9,6; р=0,02), IV (χ2 =11,02; р=0,001) и V (χ2=9,52; р=0,002) ТПК отмечена достоверно чаще по сравнению с I типом ТПК (таблица 14). Преобладал тип замедленной релаксации (42,2%) и всего у 2-х пациентов (1,2%) зафиксирован рестриктивный тип ДД. Именно при 1-ом типе ДД, считающимся более легким в прогностическом плане со значениями Е/А < 1 и IVRT > 80 мс, отмечены достоверные различия между I и III (χ2 =5,4; р=0,01), IV (χ2=4,9; р=0,02), V (χ2=4,2; р=0,04) ТПК. Частота встречаемости псевдонормального типа ДД при IV и V ТПК была достоверно больше, чем при I ТПК – соответственно χ2=4,9; р=0,02 и χ2=4,4; р=0,03. Таблица 14 Распределение типов диастолической дисфункции левого желудочка у больных циррозами печени в зависимости от типа портального кровотока Тип ДД Замедленной релаксации I тип II тип III тип IV тип V тип n=22 n=21 n=34 n=56 n=28 (21%) р3 20 (35%) р4 29 (17%) р5 12 68 (42,2) р1-р3 = 0,01; χ2 = 5,4 р1-р4 = 0,02; χ2 = 4,9 р1-р5 = 0,04; χ2 = 4,2 (14%) (13%) р1 р2 2 5 Всего (%от общей группы) р Псевдонор1 мальный Рестриктивный - 2 9 20 12 44 (27,3) р1-р4 = 0,02; χ2 = 4,9 р1-р5 = 0,03; χ2 = 4,4 - - 1 1 2 ДД не отмечена 19 14 5 6 3 47 (29,2) p>0,05 между всеми подгруппами р1-р3 = 0,02; χ2 = 9,6 р2-р3 = 0,01; χ2 = 5,8 р1-р4 = 0,001; χ2 = 11,02 р1-р5 = 0,002; χ2 = 9,5 (1,3) 97 Довольно существенным оказалось увеличение ММЛЖ в подгруппе с V ТПК до 299 [280; 300] г, что превышало данный параметр в остальных 4-х группах. Несмотря на то, что показатель ММЛЖ в КГ составил 179 [152; 190] г, мы сочли целесообразным сравнить его также со значениями данного параметра по общепризнанным критериям (ASE/ESE,2005; ACCF/AHA, 2010; EAE, 2010; ESC, 2012), согласно которым гипертрофией миокарда ЛЖ считается увеличение ММЛЖ более 224 г у мужчин и 162 г у женщин [137]. Распределение частоты встречаемости ГМЛЖ и типов ремоделирования ЛЖ с нормальной массой миокарда представлены в таблице 15. Таблица 15 Частота встречаемости ГМЛЖ и ремоделирования левого желудочка у больных циррозами печени в зависимости от типа портального кровотока Показатели ремоделирования ЛЖ I тип II тип III тип IV тип V тип Всего n=22 n=21 n=34 n=56 n=28 (14%) р1 - (13%) р2 4 (21%) р3 9 (35%) р4 30 (17%) р5 11 (% от общей группы) - 4 7 26 8 45 (83,3) - 2 4 3 9 (16,7) 22 17 25 26 17 107 (66,5) р1-р4 = 0,04; χ2 = 4,03 I тип 16 9 10 5 4 44 (41,1) II тип 1 3 3 19 3 31 (29,9) III тип 3 4 8 4 4 23 (21,4) IV тип 2 1 4 - 2 9 (8,4) р1-р4 = 0,002; χ2 = 9,03 р2-р4 = 0,01; χ 2= 5,8 р1-р4 = 0,05; χ2 = 3,6 р3-р4 = 0,05; χ2 = 3,7 p>0,05 между всеми подгруппами р3-р4 = 0,04; χ2 = 3,8 ГМЛЖ Эксцентрический тип Концентрический тип Нет ГМЛЖ 54 (33,5) р р<0,05 между группами не выявлено р1-р4 = 0,006; χ2 = 7,3 р1-р5 = 0,04; χ2 = 3,9 р3-р4 = 0,08; χ2 = 2,9 p>0,05 между всеми подгруппами Анализ приведенной таблицы показал наиболее частую встречаемость ГМЛЖ при IV и V ТПК, хотя она и не была статистически значимой по 98 отношению к другим ТПК (в таблице приведены только статистически значимые различия). Концентрический тип гипертрофии ЛЖ не был отмечен при первых двух ТПК и составлял только единичные случаи при остальных. Следует отметить, что данный тип ГМЛЖ возникает при перегрузке ЛЖ давлением, в отличие от эксцентрического типа ГМЛЖ, где перегрузка ЛЖ происходит объемом. Эксцентрический тип ГМЛЖ, наиболее часто наблюдаемый в целом в группе ЦП, в основном обнаружен при IV и V ТПК с достоверными различиями с I ТПК, соответственно - χ2=7,3; р=0,006 и χ2=3,9; р=0,04. У 107 больных ЦП с нормальной массой миокарда распределение по типам ремоделирования было различным. В целом можно отметить, что наиболее легко протекающий I тип ремоделирования ЛЖ встречался чаще у больных с I и II ТПК. В то же время наиболее неблагоприятный II вариант ремоделирования – концентрический с ОТСМЖП>0,42 и ОТС ЗСЛЖ>0,42 отмечен при IV и V ТПК, хотя и не достигал достоверно значимых значений. Не было существенных различий по частоте встречаемости III и IV типов ремоделирования ЛЖ у больных с различными ТПК. Для иллюстрации влияния портального кровотока на центральную гемодинамику приведен пример: Пример № 1 Больной А., 48 лет находился на лечении в гастроэнтерологическом отделении ГБУЗ АМ ОКБ г. Астрахани (№ и\б 8421) с диагнозом: Цирроз печени алкогольной этиологии, активность II ст., класс «В» по Чайлд-Пью. Осл. Портальная гипертензия. ВРВП III ст. (кровотечение из ВРВП в 2010г.) Отечно-асцитический синдром. Левосторонний гидроторакс. Хроническая энцефалопатия смешанного генеза (печеночная + токсическая) II ст. Гиперспленизм I ст. Анемия смешанного генеза. 99 Соп. Хронический гастродуоденит. Хронический холецистит с дискинезией желчевыводящих путей. Хронический панкреатит. Больной госпитализирован с жалобами на слабость, повышенную утомляемость, увеличение живота в объеме, одышку, кожный зуд, плохой сон, отеки в области лодыжек, сердцебиение. Из анамнеза: считает себя больным около 7 лет. Отмечает, что злоупотреблял в большом количестве алкоголем до первых симптомов заболевания 4-5лет. Обратился впервые к терапевту в связи с болевым синдромом в обоих подреберьях, тошноту, увеличение в объеме живота. Цирроз печени алкогольной этиологии диагностирован в специализированном отделении, куда был направлен терапевтом. В течение нескольких лет к врачам обращалась только при выраженной декомпенсации печеночного процесса при появлении желтухи, асцита. Периодически злоупотреблял алкоголем. 2 года назад в течение года у больного дважды было кровотечение из ВРВП. Поступил в стационар через 5 дней после очередного приема алкоголя, когда увеличился в объеме живот, появилась тошнота, боли в животе, желтуха. Госпитализиован по тяжести состояния для лечения. Объективно: состояние средней тяжести, при общении не совсем адекватен, долго думает над ответами. Кожные покровы несколько желтушны, живот увеличен в объеме за счет асцита. На коже груди и лица множественные «сосудистые звездочки». Выраженная контрактура Дюпюитрена, пальмарная эритема. На коже век и щеках ксантомы. В легких дыхание везикулярное, в нижних отделах ослабленное, ЧДД 20 в 1 мин. Тоны сердца ритмичны, ЧСС 92 в 1 мин. АД 130/80 мм.рт.ст. Живот увеличен в объеме за счет асцита, в связи с чем пальпация живота затруднена. Стул – склонность к запорам. Диурез в норме. Отеки на голенях. Результаты обследования: ОАК: Эр – 2,19*1012 /л, Нв – 98 г/л, ЦП 0,9, тромб.- 154*109 /л, лейк.- 11,6*109 /л, п-5, с-75, лимф.-20, м-1, СОЭ 43 мм/ч. 100 Биохимич. показатели: общий билирубин - 230 ммоль/л, прямой билирубин – 94 ммоль/л, тимоловая проба - 8 ед, АЛТ - 2,1 ммоль/ч л, АСТ - 1,9 ммоль/ч л, ГГТП - 2484 нмоль, В-липопротеины- 510 ед, глюкоза - 4,1 ммоль/л, общий белок 64 г/л, альб. - 19 г/л, глоб.- 45 г/л, а/г - 0,42, ЩФ – 1523 нмоль/сек ч. ПТИ - 67%, ФГ «А» - 1,3 г/л. ЭКГ – Синусовая тахикардия. Вертикальное положение ЭОС. Неполная блокада передней ветви левой ножки пучка Гиса. R-графия ОГК – сердце без особенностей. В легких изменение легочного рисунка по сетчатому типу. Слева гидроторакс. ФГДС – ВРВП нижней трети и средней трети пищевода III ст. УЗИ брюшной полости: печень - правая доля 100мм, левая доля- 47мм, структура диффузно-неоднородная. Асцит! Эхогенность значительно повышена, край печени волнистый. Воротная вена 13 мм. Селезенка 140*62мм, селезеночная вена 9 мм. Желчный пузырь с перегибом, размеры 43*25 мм, конкрементов нет. Поджелудочная железа однородная, повышенной эхогенности, размеры 31*22*17 мм. Показатели допплерографического исследования сосудов брюшной полости: ЛСКmax вв 17см/с, ЛСКmin вв 13см/с,TAMAX вв 14 см/с, ОСК вв 770 мл/с. ЛСКmax св 22см/с, ЛСКmin св 15см/с,TAMAX св 18 см/с, ОСК св 630 мл/с. Конгестивный индекс 0,08, ВСВИ 1,2. Диагностирован гипокинетический (IV) ТПК. ЭХО-КС: Показатели левых отделов сердца: КДР 57 мм, КСР 37 мм, КДО 140 мл, КСО 50 мл, ФВ 57%, МЖП 11,5 мм, ЗСЛЖ 10 мм, ПЗР ЛП 35 мм, Е 53 см/с, А 57 см/с, Е/А 0,92, IVCT 78 мс, IVRT 85 мс, ЕТ 290 мс, ММЛЖ 290 г, и ММЛЖ 140 г/м2, индекс Tei 0,5 У больного зарегистрирован эксцентрический тип ГМЛЖ с дилатацией. Проведен корреляционный анализ между параметрами печеночно- портального кровотока и структурно-функциональными показателями левых отделов сердца (таблица 16). Корреляционный анализ выявил наличие сложных взаимоотношений между параметрами левых отделов сердца и портального кровотока с развитием взаимообусловленных нарушений при ЦП. Большая часть параметров левых отделов сердца имела корреляционные связи слабой и средней силы с диаметрами воротной и селезеночной вен, а также скоростью кровотока в них. И если ОСК находилась в положительной корреляции с гемодинамическими показателями, то ЛСК – в отрицательной. Некоторые корреляции выявлены между линейными скоростями в ВВ и СВ и ММЛЖ, а также ЗСЛЖ и МЖП, использующихся для ее вычисления. Корреляционный анализ между наиболее значимыми параметрами портального кровотока и структурно-функциональными показателями сердца при ХГ выявил положительные связи между КСО и Dвв (r=0,31), индексом Tei и Dвв (r=0,4), IVCT и ОСКвв (r=0,35) и отрицательную - между ЗСЛЖ и ЛСКmax вв (r=- 0,35), имеющие все статистическую достоверность р<0,05. Таблица 16 Корреляционный анализ между параметрами левых отделов сердца и портальной гемодинамики у больных циррозами печени Параметры Dвв ЛСК ЛСК max вв min вв TAMAX ОСК вв Dcв вв ЛСК ЛСК max cв min cв св TAMAX ОСК св ВСВИ CI КДР, мм 0,35* -0,19 -0,17 0,16 0,23 0,31* -0,07 -0,08 0,11 0,22 0,06 0,13 КСР, мм 0,42* -0,26 -0,22 0,21 0,26 0,17 -0,21 -0,19 0,17 0,13 0,08 0,05 КДО, мл 0,10 -0,15 -0,18 0,12 0,19 0,13 -0,09 -0,11 0,08 0,21 0,05 0,02 КСО, мл 0,45* -0,28* -0,24 0,22 -0,35* 0,36* -0,34* -0,25 0,24 -0,26 0,41* 0,18 ФВ,% 0,07 -0,08 -0,10 0,09 0,25 0,07 -0,06 -0,09 0,05 0,21 0,19 0,15 МЖП 0,21 -0,33* -0,26 0,27 0,27 0,21 -0,31* -0,26 0,33* 0,27 0,21 0,23 ЗСЛЖ, мм 0,12 -0,35* -0,28* 0,25 0,31* 0,18 -0,30* -0,28* 0,25 0,45* 0,25 0,20 ПЗР ЛП, мм 0,38* -0,12 -0,10 0,12 0,32* 0,41* -0,12 -0,10 0,12 0,38* Е, см\с 0,3* -0,23 -0,26 0,29* 0,43* 0,38* -0,23 -0,26 0,24 0,43* 0,26 0,41* А, см\с 0,15 -0,32* -0,27 0,33* 0,19 0,27 -0,22 -0,23 0,21 0,19 0,31* 0,27 Е\А 0,09 -0,21 -0,22 0,25 0,31* 0,44* -0,21 -0,18 0,17 0,24 0,22 0,20 IVCT, мс 0,21 -0,32* -0,33* 0,35* 0,23 0,24 -0,21 -0,20 0,17 -0,27 0,26 0,19 IVRT, мс 0,34* -0,34* -0,25 0,23 -0,25 0,45* -0,41* -0,34* 0,37* -0,23 0,39* 0,23 ЕТ, мс 0,04 0,08 0,07 0,04 0,02 0,11 0,08 0,07 0,04 0,07 0,1 0,1 ММЛЖ 0,26 -0,28 -0,27 0,31* 0,45* 0,48* 0,27 -0,25 0,29* 0,32* 0,29* 0,19 иММЛЖ 0,28 -0,18 -0,16 0,29* 0,35* 0,38* -0,22 -0,12 0,21 0,29* 0,31* 0,11 Индекс Tei 0,36* -0,17 -0,16 0,18 0,23 0,45* -0,23 -0,21 0,19 0,38* 0,45* 0,44* * – корреляция статистически достоверна, р<0,05 -0,29* 0,31* 3.2. Параметры правых отделов сердца у больных хроническими гепатитами и циррозами печени 3.2.1 Общая характеристика показателей работы правых отделов сердца При исследовании структурного и функционального состояния правых отделов сердца у больных ХГ были выявлены общие тенденции роста почти всех параметров по сравнению с КГ. При этом статистическую достоверность различий с КГ имели только показатели максимальной скорости позднего наполнения (А) со значением 50 [44;60]см/с против 41 [34;45] см/с в КГ (р<0,05) и давления в ПП (р<0,001). У данной категории больных несколько превышали нормальные показатели D НПВ в спокойном состоянии и при глубоком вдохе (р>0,05). В целом у 55% больных D НПВ после вдоха происходило спадение НПВ менее, чем на 50%, что свидетельствовало о некотором повышении давления в ПП до 5-10 мм.рт.ст. (р<0,05) (таблица 17). Признаки ДД ПЖ отмечены у 19 больных ХГ (19%), из них у 84% выявлен тип замедленной релаксации ДД, а у 16% - псевдонормальный (рисунок 5). 104 Таблица 17 Структурно-функциональные показатели правых отделов сердца у больных хроническими гепатитами Параметры (n=50) Хронический гепатит (n=100) ПЗР ПП, мм 32 [23; 37] 34 [29; 41] ПЗР ПЖ, мм 16 [13; 19] 19 [15; 22] ТПС ПЖ, мм 3,1 [2,5; 4,1] 4,2 [3,3; 4,7] Е, см\с 60 [54; 75] 55 [49; 67] А, см\с 41 [34; 45] 50 [44; 60]* 1,5 [1,3; 1,6] 1,11 [0,9; 1,3] IVCT, мс 55 [49; 57] 60 [49; 58] IVRT, мс 56 [51; 60] 61 [53; 72] 278 [253; 289] 283 [250; 299] ДЛА, мм 18 [12; 21] 19 [16; 24] СрДЛА, мм.рт.ст. 16 [12; 20] 20 [15; 25] 0,39 [0,31; 0,42] 0,41 [0,38; 0,44] 17 [15;20] 10 [8,5;10,5] 20 [17;22] 13 [10;14] 0-5(n=41) 5-10 (n=9) 0-5(n=45)^ 5-10 (n=55)^ Е\А ЕТ, мс Индекс Tei D НПВ, мм D НПВ после вдоха, мм Давл ПП, мм.рт.ст. Контрольная группа * - р< 0,05 по сравнению с контрольной группой ^ - р< 0,001 по сравнению с контрольной группой (критерий χ2) 105 16% 84% замедл релаксация псев донорм Рис. 5. Типы диастолической дисфункции правого желудочка у больных хроническими гепатитами В тоже время сравнительный анализ тех же параметров в подгруппе больных ЦП и КГ выявил изменение почти всех гемодинамических показателей со статистической достоверностью при печеночной патологии (таблица 18). Кроме увеличения размеров как правого предсердия, так и правого желудочка характер нарушений работы ПЖ указывал на развитие его систолодиастолической дисфункции. Формирование ДД ПЖ у пациентов с ЦП подтверждалось снижением раннего диастолического наполнения (Е) до 51 [48; 61] см\с, ростом позднего диастолического наполнения (А) до 57 [50; 67] см\с (р<0,05), достоверно возросшим IVRT до 76 [55; 96] мс (р<0,05). О ДД ПЖ свидетельствовало и снижение медианы соотношения Е/А до 0,91 [0,86; 1,42], в то время как на допплерограмме при нормальной диастолической функции ПЖ пик раннего диастолического наполнения Е преобладает над пиком позднего наполнения А в среднем в 1,5 раза. 106 Таблица 18 Структурно-функциональные показатели правых отделов сердца у больных циррозами печени Параметры Контрольная группа Цирроз печени (n=50) (n=161) ПЗР ПП, мм 32 [23; 37] 41 [36; 46] ПЗР ПЖ, мм 16 [13; 19] 24 [16; 28]* ТПСПЖ, мм 3,1 [2,5; 4,1] 5,2 [3,8; 6,5]* Е, см\с 60 [54; 75] 51 [48; 61] А, см\с 41 [34; 45] 57 [50; 67]* Е\А 1,5 [1,3; 1,6] 0,91 [0,86; 1,42] IVCT, мс 55 [49; 57] 67 [54; 83]* IVRT, мс 56 [51; 60] 76 [55; 96]* ЕТ, мс 278 [253; 289] 293 [272; 309] ДЛА, мм 18 [12; 21] 25 [16; 34]* СрДЛА, мм.рт.ст. 16 [12; 20] 24 [18; 33]* Индекс Tei 0,39 [0,31; 0,42] 0,52 [0,43; 0,59]* D НПВ, мм 17 [15;20] D НПВ после вдоха, мм 10 [8,5;10,5] Давл ПП, мм.рт.ст. 22,5 [18;27] 17 [13;19,5]* 0-5 (n=41) 5-10 (n=9) 5-10 (n=58) 10-15 (n=80)^ 15-20 (n=23)^ * - р< 0,05 по сравнению с контрольной группой ^ - р< 0,001 по сравнению с контрольной группой (критерий χ2) Несмотря на статистически недостоверное увеличение D НПВ в общей группе больных ЦП по сравнению с КГ, после глубокого вдоха различия между сравниваемыми группами оказались более существенными. Т.е. было обнаружено, что у подавляющего большинства пациентов D НПВ после глубокого вдоха не спадается на 50%. Полученные данные указывают на повышение давления в ПП у больных ЦП не только в диапазоне 5-10 мм.рт.ст. 107 (n=58), но и выше. Так, только у этих пациентов давление в ПП способно повышаться до 10-15 мм.рт.ст. и более, с высокой степенью достоверности. В общей группе больных ЦП ДД ПЖ выявлена у 116 (72%) больных, которая характеризовалась изменением наполнения ПЖ при сохраненном давлении наполнения. Вероятно, на появление ДД ПЖ в большей мере влияет увеличение объема циркулирующей крови и субэндотелиальный отек миокарда. Тип замедленной релаксации ДД диагностирован у 71 (61,2%) пациентов, псевдонормальный – у 39 (33,6%) и рестриктивный – у 6 (5,1%) (рисунок 6). 5,1% 33,6% 61,2% замедл релаксация рестриктив ный псев донорм Рис. 6. Типы диастолической дисфункции правого желудочка у больных циррозами печени Наблюдался рост IVCT ПЖ (р=0,04) и IVRT ПЖ (р=0,02), свидетельствующие о систоло-диастолической дисфункции ПЖ при ЦП, при этом признаки СД ПЖ, которые сопровождали ДД, отмечены у 21 больного (13%). Медиана индекса миокардиальной сократимости в этой группе больных достигала 0,52 против 0,39 в КГ (р<0,05) вследствие изменения всех трех составляющих его компонентов (IVCT, IVRT и ЕТ). Как уже было сказано в главе 2, данный показатель первоначально был описан C. Tei в 1995 г. [322] именно к правому желудочку и отражает важные периоды его деятельности (систолическое сокращение, изгнание и диастолическое расслабление) и используется в большей степени для оценки систолической функции правого желудочка. 108 Такой важный гемодинамический параметр, как среднее давление в легочной артерии в группе обследованных больных статистически достоверно увеличивался с медианой показателей 24 мм.рт.ст. (р<0,05) по сравнению с КГ с медианой – 16 мм.рт.ст. При этом диаметр ЛА также был увеличен до 25 мм против группы контроля с ДЛА 18 мм (р<0,05). Несмотря на развитие более глубоких нарушений со стороны правых отделов сердца у больных ЦП по сравнению с группой больных ХГ, сравнительный анализ изучаемых параметров сердца не выявил между ними статистически достоверных различий. Сопоставление структурно-функциональных параметров правых отделов сердца при ХГ с активностью печеночного процесса выявило достоверные различия по некоторым показателям между подгруппами больных с высокой (n=43) и умеренной активностью (n=57). Так, в группе больных ХГ с высокой активностью отмечен рост медиан показателя пика скорости позднего диастолического наполнения (А) ПЖ до 52 [39; 56] см/с и снижения пика скорости раннего диастолического наполнения (Е) до 51 [40; 59] см/с против тех же показателей в группе больных с умеренной активностью: соответственно – 47 [38; 55] см/с (р>0,05) и 49 [45; 61] см/с (р>0,05). ТПСПЖ в 1-ой группе оказалась увеличенной до 4,8 [3,3; 5,1] мм по сравнению со 2-ой группой с показателем 3,7 [2,9; 4,2] мм (р>0,05). Следует отметить, что анализ вышеуказанных параметров показал статистически достоверные результаты только между подгруппой больных ХГ с высокой активностью и КГ (р<0,05), но не с больными ХГ умеренной активности. Характер изменений при анализе параметров сердца в подгруппах больных ЦП в зависимости от степени активности позволяет высказаться в пользу преобладания диастолической дисфункции ПЖ над систолической. Распределение типов ДД у пациентов было различным и статистически недостоверным между подгруппами. 109 У больных ЦП только при наличии высокой активности печеночного процесса значимо увеличивался диаметр ЛА до 26 [21; 28] мм и СрДЛА до 25 [21; 32] мм.рт.ст., в то время как в подгруппе с умеренной активностью эти показатели составляли 24 [18; 25] мм и СрДЛА до 22 [17; 26] мм.рт.ст. При сравнении подгрупп больных ХГ и ЦП по этиологии статистически достоверных различий между параметрами правых отделов сердца у пациентов с вирусной, алкогольной и смешанной этиологии не выявлено. Проведен анализ гемодинамических параметров больных в соответствии с классификацией Child-Pugh, как это было проведено выше, для левых отделов сердца (таблица 19). У больных ЦП класса «А» по Child-Pugh каких-либо существенных отличий показателей сердечной гемодинамики от КГ выявлено не было, что вероятно связано с отсутствием у пациентов тяжелого поражения печени, явных нарушений функционального состояния печени, выраженных признаков ПГ. Обнаружены только тенденции к росту значений показателей ПЗР ПП, ТПС ПЖ, А, индкса Tei, снижению Е (р>0,05). Выраженность изменений подавляющего большинства структурно- функциональных показателей правых отделов сердца прогрессировали от класса «А» к классу «С». Уже у пациентов класса «В» оказались достоверно увеличенными по сравнению с КГ такие показатели, как ТПС ПЖ, ДЛА, А, IVCT, IVRT, индекс Теi. А у больных класса «С», кроме перечисленных показателей, к достоверно значимым присоединялись ПЗР ПП, ПЗР ПЖ, СрДЛА. У пациентов класса «С» кроме дилатации полостей ПП и ПЖ зарегистрирована гипертрофия передней стенки ПЖ более 5 мм в 23,1% случаях с медианой 5,6 [4,9; 5,9], а повышение индекса Tei до 0,59 [0,56; 0,68] - у 22%. Так же у данной подгруппы больных в 19,7% случаев визуализировалась трикуспидальная регургитация I-II степени. Таблица 19 110 Структурно-функциональные показатели правых отделов сердца у больных циррозами печени в зависимости от классов тяжести по Child-Pugh Параметры ПЗР ПП, мм Класс «А» Класс «В» Класс «С» (n=40) (n=89) (n=32) Контрольная группа (n=50) 37 [31; 45]** 42 [38; 48] 49 [40; 58]* 32 [23; 37] ПЗР ПЖ, мм 19 [16; 23]** 23 [17; 27] 26 [20;29]* 16 [13; 19] ТПСПЖ, мм 4,2 [3,8;5,4]** 5,1 [3,9; 5,7]* 5,6 [4,9; 5,9]* 3,1 [2,5; 4,1] Е, см\с 54 [46; 58] 52 [44; 60] 50 [43; 58] 60 [54; 75] А, см\с 49 [40; 58] ** 53 [46; 67]* 59 [48; 66]* 41 [34; 45] Е\А 1,17 [0,95; 1,4] 1,08 [0,98; 1,3] 0,84 [0,87; 1,1]* 1,5 [1,3; 1,6] IVCT, мс 57 [49; 68]** 67 [56; 84]* 79 [65; 87] * 55 [49; 57] IVRT, мс 62 [52; 79] 73 [58;81]* 80 [63; 91]* 56 [51; 60] ЕТ, мс 278 [ 254; 289] 290 [263; 301] 306 [278; 310] 278 [253; 289] ДЛА, мм 18 [16; 21]** 23 [17;25]* 25 [20; 28]* 18 [12; 21] СрДЛА, мм.рт.ст. 17 [15; 20] 24 [18; 27] 27 [22; 35]* 16 [12; 20] 0,47 0,51 0,57 0,39 [0,38; 0,54]** [0,39;0,57]* [0,48; 0,68] * [0,31;0,42] Индекс Tei D НПВ, мм 20 [17;23] 22 [18;26,5] 25 [18;28] * 17 [15;20] D НПВ после вдоха, мм Давл ПП, мм.рт.ст. 13 [11;16] 17 [13;19] * 18 [13;26]* 10 [8,5;10,5] 5-10 (n=22)^^ 10-15 (n=19) 5-10 (n=32)^ 10-15 (n=39) 15-20 (n=16) 5-10 (n=4) 10-15 (n=22) 15-20 (n=7) 0-5(n=41) 5-10 (n=9) * - р<0,05 по сравнению с контрольной группой ** - р<0,05 по сравнению с ЦП класса «С» ^ - р< 0,05 – по сравнению с контрольной группой (критерий χ2) ^ ^ -р< 0,01 – по сравнению с контрольной группой (критерий χ2) У больных ЦП классов «В» и «С» по сравнению с КГ и классом «А» более существенно увеличивался D НПВ, и особенно после вдоха (р<0,05), что влияло на давление в ПП. Если у больных класса «А» чаще регистрировалось Давл ПП в 111 пределах 5-10 мм.рт.ст., то у больных класса «В» и «С» в диапазоне от 10 до 15 мм.рт.ст. Таким образом, обнаруженные изменения большинства гемодинамических показателей не только между ЦП класса «С» и КГ, но, и ЦП класса «А» и «С» свидетельствуют о важности влияния печеночной недостаточности на работу сердца. Как показывает исследование, выраженность нарушений правых отделов сердца увеличивалась по мере прогрессирования синдрома портальной гипертензии и печеночно-клеточной недостаточности. 3.2.2. Структурно-функциональные показатели правых отделов сердца в зависимости от особенностей портального кровотока у больных хроническими гепатитами и циррозами печени Учитывая вышеуказанные данные о связи гемодинамических нарушений правых отделов сердца с декомпенсацией печеночного процесса, проявлениями портальной гипертензии, было проведено исследование параметров правых отделов сердца при различных типах портального кровотока у больных ХГ и ЦП. Результаты сравнения изучаемых параметров сердца при 3-х ТПК, выделяемых при ХГ, показали, что медианы гемодинамических показателей у больных ХГ с нормокинетическим (I) типом (n=42), почти не отличались от КГ (таблица 20). При II и III ТПК отмечен статистически значимый рост таких показателей, как ТПС ПЖ и миокардиального индекса сократимости (р<0,05). И только при гипокинетическом ТПК сравнительный анализ выявил статистически достоверные различия с КГ (р<0,05) между значениями Е, А, Е/А. Рост индекса Tei, отражающего важные периоды деятельности ПЖ, при гипокинетическом ТПК свидетельствует в целом о начинающихся изменениях систолической функции ПЖ. 112 Таблица 20 Структурно-функциональные показатели правых отделов сердца у больных хроническими гепатитами в зависимости от типов портального кровотока Параметры I тип I тип III тип Контрольная группа (42%) (26%) (32%) (n=50) ПЗР ПП, мм 32 [27; 35] 33 [28; 37] 34 [26; 39] 32 [23; 37] ПЗР ПЖ, мм 16 [14; 21] 17 [15; 22] 19 [16; 24] 16 [13; 19] ТПС ПЖ, мм 3,6 [2,9; 4,1] 4,2 [2,5; 4,6]* 5,0 [3,5; 5,2]* Е, см/с 55 [48; 69] 53 [45; 67] 51 [46; 60]* 60 [54; 75] А, см/с 46 [37; 56] 47 [39; 65] 50 [37; 67]* 41 [34; 45] 1,2 [1,0; 1,4] 1,12 [0,96; 1,3] 1,04 [0,92;1,3]* 1,5 [1,3; 1,6] IVCT, мс 55 [49; 66] 56 [47; 65] 60 [52; 67] 55 [49; 57] IVRT, мс 58 [49; 64] 58 [47; 68] 62 [57; 72] 56 [51; 60] 276 [251; 287] 280 [262; 284] 284 [250; 297] ДЛА, мм 18 [16; 23] 20 [16; 23] 21 [15; 23] 18 [12; 21] СрДЛА, 17 [17; 24] 20 [16; 22] 22 [16; 24] 16 [12; 20] 0,41 0,42 0,44 [0,34; 0,45] [0,34; 0,47]* [0,33; 0,48]* Е/А ЕТ, мс 3,1 [2,5; 4,1] 278 [253; 289] мм.рт.ст. Индекс Tei 0,39 [0,31;0,42] D НПВ, мм 19 [16;22] 20 [17; 25] 22 [17;26] 17 [15;20] D НПВ после вдоха, мм Давл ПП, мм.рт.ст. 11,5 [9;16] 13 [10;18] 14,5 [11;18] 10 [8,5;10,5] 0-5 (n=17)^ 5-10 (n=25)^^ 0-5 (n=12)^^ 5-10 (n=14) 0-5 (n=5)^^ 5-10 (n=27)^^ 0-5 (n=41) 5-10 (n=9) * - р < 0,05 - по сравнению с контрольной группой ^ - р < 0,05 – по сравнению с контрольной группой (критерий χ2) ^^ - р< 0,001 – по сравнению с контрольной группой (критерий χ2) Отмечена тенденция к увеличению D НПВ у пациентов с II и III ТПК и снижению степени спадения вены после глубокого вдоха. У больных ХГ с 113 гипокинетическим типом достоверно чаще диагностировалось Давл ПП в дипазоне 5-10 мм.рт.ст. При I ТПК признаки ДД выявлены не были, в то время как при II ТПК у 5 (19,2% в своей подгруппе), а при III ТПК – у 12 (37,5% в своей подгруппе) больных. Таким образом, замедление скорости ЛСК в ВВ, часто сопровождающееся и увеличением диаметра ВВ, что наблюдается при гипокинетическом ТПК, свидетельствует о более существенных изменениях портального кровотока при ХГ, способное оказывать большее влияние на правые отделы сердца и центральную гемодинамику. Именно при этом варианте портального кровотока в большей степени проявляются процессы, приводящие к гипертрофии ПЖ с преобладанием его ДД. Проведенный корреляционный анализ между ведущими параметрами портального кровотока и изучаемыми показателями сердца выявил корреляционные связи между СрДЛА и конгестивным индексом (r=0,38; р<0,05), диаметром ВВ (r=0,4; р<0,05), а также между ТПСПЖ и максимальной ЛСК в воротной вене (r=0,35; р<0,05). Выявлена обратная корреляционная связь TAMAX с Е (r=-0,36; р<0,05) и Е/А (r=-0,33; р<0,05). Несмотря на то, что сердце при ХГ, особенно при III ТПК работает в условиях гемодинамических перегрузок, имеющиеся нарушения его работы не приводят к развитию сердечной недостаточности. Ниже нарушениях приводится пример, свидетельствующий центральной гемодинамики в виде о начинающихся формирования систоло- диастолической дисфункции ПЖ при ХГ высокой активности процесса с изменениями портального кровотока. Пример №2 Больной Г., 42 лет (и/б № 1428) находился на лечении в гастроэнтерологическом отделении ГБУЗ АМ ОКБ с диагнозом: Хронический гепатит вирусной этиологии (HCV), активность III ст. 114 Соп. Хронический холецистит. Хронический гастродуоденит, обострение. Хронический колит. При поступлении предъявлял жалобы на боли в правом подреберье тупого характера, усиливающиеся после приема пищи, слабость, утомляемость, чувство тяжести в правом подреберье, быструю горечь во рту, тошноту. Из анамнеза: считает себя больным около 6 лет, когда впервые появились умеренные боли в левом и правом подреберьях, слабость, тошнота. При обследовании выявлены антитела к HCV на УЗИ увеличенные размеры печени. Со слов больного дважды делал татуировки на теле, а так же неоднократно лечил зубы. Постоянно принимает гепатопротекторы, поливитамины, полиферменты. Диету не соблюдает. С годами обострения заболевания участились. Ухудшение состояния около недели, когда после приема алкоголя появились вышеуказанные жалобы. Госпитализирован в г/э отделение для лечения. Объективно: состояние средней тяжести. Нормального телосложения и умеренного питания. Кожные покровы несколько иктеричны. Периферические лимфоузлы не увеличены. Единичные сосудистые звездочки на груди. Тоны сердца ритмичны, ЧСС 86 в 1 мин. АД 120/70 мм.рт.ст. Аускультативно в легких дыхание везикулярное, хрипов нет. ЧДД 18 в 1 мин. Живот обычной конфигурации. При пальпации живота умеренная болезненность в правом подреберье. Печень выступает из-под края реберной дуги на 5 см. Селезенка не пальпируется. Стул регулярный, оформленный. Диурез в норме. Отеков на нижних конечностях нет. Данные исследования: ОАК: Эр – 4,5*1012 /л, Нв – 145 г/л, ЦП 0,9, тромб.256*109 /л, лейк.- 10,3*109 /л, п - 3, с - 67, лимф.- 38, м-2, СОЭ - 35 мм/ч Биохимич. показатели: общий билирубин - 67,2 ммоль/л, прямой билирубин – 28,5ммоль/л, тимоловая проба - 8,7 ед, АЛТ - 2,2 ммоль/ч л, АСТ - 1,8 ммоль/ч л, ГГТП - 14965 нмоль, В-липопротеины - 480 ед, глюкоза - 5,2 ммоль/л, общий белок 115 - 76 г/л, альб. -34 г/л, глоб.- 42 г/л, ЩФ – 1154 нмоль/сек ч, ЦИК - 28,0 ед. ПТИ 88%, ФГ «А» - 2,3 г/л. Общий анализ мочи без патологии. ЭКГ – Синусовый ритм. Нормальное положение ЭОС. R-графия ОГК – сердце и легкие без особенностей. ФГДС – признаки гастродуоденита. УЗИ брюшной полости: Печень - правая доля 150 мм, левая доля - 70 мм, структура диффузно неоднородная. Эхогенность умеренно повышена, край печени ровный. Воротная вена 13,5 мм. Селезенка 100*60мм, селезеночная вена 8 мм. Желчный пузырь: размеры 47*33 мм, конкрементов нет, стенки 4,5 мм. Поджелудочная железа однородная, эхогенность умеренно повышена, контуры ровные, размеры 28*18*16 мм. Показатели допплерографического исследования сосудов брюшной полости: ЛСКmax вв 12см/с, ЛСКmin вв 14см/с,TAMAX вв 13 см/с, ОСК вв 858 мл/с. ЛСКmax св 17см/с, ЛСКmin св 15см/с, TAMAX св 16 см/с, ОСК св 653 мл/с. Конгестивный индекс 0,09, ВСВИ 2,5. Диагностирован гипокинетический (III) ТПК. ЭХО-КС: Показатели правых отделов сердца: ПЗР ПП 35,5 мм, ПЗР ПЖ 18,3 мм, ТПС ПЖ 4,0 мм, ДЛА 20 мм, СрДЛА 23 мм.рт.ст., Е 57 см/с, А 61 см/с, Е/А 0,93, IVCT 62 мс, IVRT 64 мс, ЕТ 276 мс, индекс Tei 0,43. НПВ 20 мм, D НПВ на вдохе 13 мм. Примерное Давл ПП – 5-10 мм.рт.ст. Диагностирован псевдонормальный тип ДД. Более важным стало изучение зависимости параметров правых отделов сердца с пятью типами портального кровотока при ЦП, учитывая более разносторонний характер изменений печеночно-портальной гемодинамики и степень ее выраженности при этой патологии [91]. Результаты представлены в таблице 21. У большинства пациентов, как с нормокинетическим (I) ТПК, так и с гипокинетическим (II) ТПК с преимущественным увеличением ЛСК в ВВ показатели функции правых, как и левых отделов сердца, почти не отличались от нормы. 116 Таблица 21 Структурно-функциональные показатели правых отделов сердца у больных циррозами печени в зависимости от типа портального кровотока Параметры ПЗР ПП, мм ПЗР ПЖ, мм ТПСПЖ, мм Е, см\с А, см\с Е\А IVCT, мс IVRT, мс ЕТ, мс ДЛА, мм СрДЛА, мм.рт.ст. Индекс Tei D НПВ, мм D НПВ после вдоха, мм Давл ПП, мм.рт.ст. I тип II тип (14%) (13%) 32 [26; 35] 33[26;39] 17 [15; 24] III тип IV тип (35%) (17%) 40 [31; 49] 46 [38; 57]*# 48 [42; 59]*# 17[15; 25] 20[16; 27] 24[20; 31]*# 27[22; 34]*# 3,4 [2,7; 3,9] 3,5 [2,6;4,2] 4,3 [3,7;5,1] 5,1[4,2;5,4]*# 5,7[4,5;6,3]*# 57 [56; 67] 50 [38; 49] 1,21 56 [51; 69] 51 [40; 55] 1,08 51 [49; 67] 55 [39; 61] 1,1 52 [42; 64] 58 [42; 66]* 0,91 50 [41; 60] 59 [46; 69]*# 0,84 [1,2; 1,4] 56 [46; 61] 57 [49; 67] 280 [1,0; 1,4] 60 [45; 66] 62 [46; 69] 284 [0,8; 1,3]* 67 [52; 70]* 65 [54; 71]* 290 [0,8; 1,3] 72 [63; 75]*# 76 [67; 80]*# 306 [0,8; 1,2]* 80 [67; 89]*# 87 [73; 94]*# 307 [ 257; 299] 19 [15; 22] 17 [15; 20] [254; 302] 20 [15; 23] 19 [16; 25] [270; 323] 21 [17; 25] 22 [18; 26] [274; 324] 23 [18; 25] 25 [20; 32]* [289; 328] 25 [18; 26] *# 27 [23; 35]*# 0,44 0,48 (21%) V тип 0,51 0,53 0,57 [0,38; 0,46] 19 [15;22] [0,34; 0,56] 21 [16;26] [0,38;0,59] 22,5[18;24] [0,39; 0,58] * 22 [16;23] [0,42;0,67] *# 25 [19;28]* 13 [11;16] 16 [12;18] 16[13;18,5] 17 [14;19] 18 [14,5;19] * 5-10 (n=15) 10-15 (n=7) 15-20 (n=0) 5-10 (n=17) 10-15(n=2) 15-20 (n=2) 5-10 (n=8)^ 10-15(n=21) 15-20(n=5) 5-10 (n=14)^ 10-15 (n=33) 15-20 (n=9)^ 5-10 (n=4)^^ 10-15 (n=17) 15-20 (n=7)^ * - р<0,05 - между I ТПК и другими ТПК # - р<0,05 - между II ТПК и другими ТПК ^ - р<0,05 - между I ТПК и другими ТПК (критерий χ2) ^ ^ - р< 0,001 – между I ТПК и другими ТПК (критерий χ2) 117 Более существенные нарушения работы правых отделов сердца и формирование диастолической) систоло-диастолической стали прослеживаться дисфункции при (преимущественно гиперкинетическом (III), гипокинетическом (IV) с преимущественным увеличением диаметра ВВ и «псевдонормокинетическом» (V) типах портальной гемодинамики со статистически достоверными различиями в основном между подгруппами с I и V ТПК по таким показателям как ПЗР ПП и ПЗР ПЖ, ТЗС ПЖ, ДЛА и СрДЛА. При III ТПК в большей степени реагировали IVCT (р<0,05), IVRT (р<0,05), соотношение Е/А (р<0,05), ТПС ПЖ (р>0,05) и СрДЛА 22 мм.рт.ст. (р>0,05). При IV и V ТПК изменения почти всех гемодинамических параметров были наиболее показательными. Большинство структурно-функциональных показателей при V («псевдонормокинетическом») типе портальной гемодинамики статистически значимо отличались не только от показателей I типа, но также и II ТПК. Изменению подвергались как полости ПП и ПЖ, так и ТПСПЖ, которая у 19% из последней подгруппы достигала значений более 6 мм. Нарушения работы со стороны ПЖ касались в большей степени его диастолической дисфункции, о чем свидетельствует анализ фазово-временных показателей диастолы ПЖ и изменение соотношения Е/А. Подтверждением формирования и прогрессирования систоло-диастолической дисфункции ПЖ при V ТПК явилось существенное увеличение показателей IVCT (80 мс), IVRT (87 мс), а также индекса миокардиальной сократимости (0,57). При IV ТПК, как и при V, такие параметры, как размеры полостей ПП и ПЖ, ТПСПЖ, IVCT и IVRT имели статистически значимую достоверность различий не только с нормокинетическим (I) ТПК, но, и с гиперкинетическим (II) ТПК. Результаты сравнительного анализа показывают, что D НПВ и ее коллабирование после вдоха статистически достоверно различаются не только между IV, V ТПК и КГ, но и между V и I ТПК. При этих же вариантах портального кровотока чаще выявлялось повышение Давл ПП до 15-20 мм.рт.ст., 118 и в меньшей степени – до 5-10 мм.рт.ст. У всех больных с Давл ПП в диапазоне 15-20 мм.рт.ст. СрДЛА было выше 25 мм.рт.ст. В таблице 22 представлена частота встречаемости типов ДД в зависимости от особенностей портальной гемодинамики. Таблица 22 Распределение типов диастолической дисфункции правого желудочка у больных циррозами печени в зависимости от типа портального кровотока Тип ДД I тип II тип III тип IV тип V тип n=22 n=21 n=34 n=56 n=28 (14%) р1 3 (13%) р2 8 (21%) р3 18 (35%) р4 27 (17%) р5 15 Псевдонор2 мальный Рестриктивный - 3 9 18 7 - 1 3 2 ДД не отмечена 10 6 8 4 Замедленной релаксации 17 Всего %от общей группы р 71 (44%) р1-р4 = 0,04; χ2 = 4,2 р1-р5 = 0,03; χ2 = 5,1 39 (24,2%) 6 (3,7%) 45 (27,9%) p>0,05между всеми подгруппами p>0,05между всеми подгруппами р1-р3 = 0,01; χ2 = 6,5 р2-р4 = 0,04; χ2 = 4,1 р1-р4 = 0,002; χ2 = 13,72 р1-р5 = 0,009; χ2 = 6,7 р2-р5 = 0,06; χ2 = 3,5 Из приведенной таблицы следует, что ДД ПЖ достоверно чаще выявлялась при IV и V ТПК относительно I (χ2=13,7; р=0,002 и χ2=6,7; р=0,009), а также между IV и II ТПК (χ2=4,1; р=0,04), I и III ТПК (χ2 =6,5; р=0,01). Достоверность различий между II и V типами портальной гемодинамики стремилась к значимой (χ2=3,5; р=0,06). Тип замедленной релаксации ДД, доля которого была подавляющей среди всех типов ДД и составляла 44%, достоверно чаще встречался при IV и V ТПК (р=0,04 и р=0,03). Такие же тенденции прослеживались и при псевдонормальном типе ДД, хотя существенных различий между подгруппами больных нами не 119 обнаружено. Самый тяжелый рестриктивный тип ДД встречался только при III, IV и V ТПК в единичных случаях. Проведен корреляционный анализ между параметрами печеночно- портального кровотока и структурно-функциональными показателями сердца (таблица 23). Были выявлены прямые корреляционные связи средней силы между ПЗР ПП и ПЗР ПЖ и диаметрами ВВ и СВ, а также отрицательные связи с линейными скоростями в основном в ВВ и меньше в СВ. Как следует из таблицы 26, достаточно много достоверно значимых корреляций установлено между параметрами правых отделов сердца и конгестивным индексом от r=0,29 до r=0,45. Обнаружены в основном взаимосвязи между структурно-функциональными показателями сердца и теми параметрами портального кровотока, которые отражают его перестройку и изменение направленности кровотока в сторону селезенки. Немаловажную роль в этих взаимосвязях играют Dвв и Dсв, которые, к тому же используются для вычисления СI, ОСКвв и ОСКсв. Частота выявляемых корреляций между параметрами центральной гемодинамики и определенными ультразвуковыми показателями портального кровотока подтверждает важность последних в диагностике и уточнении тяжести ЦП. Таблица 23 Корреляционный анализ между параметрами правых отделов сердца и портальной гемодинамики у больных циррозами печени Параметры Dвв ЛСК max вв ЛСК min вв TAMAX ОСК вв Dcв вв ЛСК ЛСК max cв min cв TAMAX св ОСК св CI ВСВИ ПЗР ПП 0,36* -0,35* -0,31* -0,33* 0,18 0,41* -0,25 -0,24 -0,39* 0,21 0,35* -0,05 ПЗР ПЖ 0,39* -0,28* -0,29* -0,32* 0,12 0,17 -0,30* -0,26 -0,21 0,18 0,31* -0,08 ТПС ПЖ 0,19 -0,41* -0,11 -0,14 0,20 0,12 0,17 0,18 0,12 0,14 0,32* -0,13 0,24 0,30* Е 0,26* 0,18 0,39* 0,16 -0,35* 0,26 0,42* 0,25 -0,35* 0,15 А 0,16 -0,09 -0,12 -0,17 0,21 0,14 -0,16 -0,17 -0,20 0,25* 0,19 -0,19 Е/А 0,21 -0,31* -0,18 -0,15 0,08 0,21 -0,23 -0,26 -0,29* 0,27 0,14 -0,21 IVCT 0,13 -0,27* 0,14 -0,28* 0,18 0,11 -0,13 -0,12 -0,29 0,30* 0,4* -0,25 IVRT 0,16 -0,42* -0,1 -0,14 0,50* 0,19 -0,09 -0,10 -0,12 0,36* 0,45* -0,29* ЕТ 0,18 -0,15 -0,15 -0,18 0,09 0,12 -0,16 -0,15 -0,12 0,21 0,19 -0,21 ДЛА 0,46* -0,17 -0,21 -0,19 0,19 0,48* -0,09 -0,12 -0,13 0,19 0,27* -0,14 СрДЛА 0,39* -0,23 -0,19 -0,28* 0,21 0,41* -0,21 -0,22 -0,25 0,25 0,27* -0,22 Индекс Tei 0,23 -0,19 -0,22 -0,28* 0,19 0,48* -0,09 -0,08 -0,10 0,31* 0,13 -0,17 d НПВ 0,31* -0,18 -0,16 -0,26 0,28 0,26 -0,19 -0,22 -0,24 0,28 -0,27 -0,20 d НПВ после вдоха 0,38* -0,25 -0,21 -0,25 0,29* 0,30* -0,22 -0,19 -0,23 0,31* -0,30* -0,25 * – корреляция статистически достоверна, р<0,05 Деление параметров портальной гемодинамики на различные типы демонстрирует разнонаправленность изменений печеночного кровотока при ЦП, зависящую от стадии и тяжести заболевания, наличия признаков портальной гипертензии. В случаях высокой портальной гипертензии, с функциональной декомпенсацией печени и значительными нарушениями портального кровотока вполне ожидаемы и изменения сердечной гемодинамики. При последних двух типах (IV и V), как уже указывалось ранее, почти все показатели левых и правых отделов сердца значительно отличались от значений как контрольной группы, так и группы с нормокинетическим типом. Более значительные изменения сердечной гемодинамики, как видно, связаны со снижением ЛСК в воротной вене при увеличении ее диаметра, что наблюдается при выраженной декомпенсации печеночного процесса и сбросом значимого объема крови через анастомозы. Шунтирование крови в большой круг кровообращения может приводить к увеличению объема циркулирующей крови, сердечного выброса, генерализованной системной вазодилатации, уменьшению системного сопротивления сосудов. Из-за неспособности сердца полностью справиться с увеличенной нагрузкой объемом у пациентов развивается левожелудочковая систоло-диастолическая дисфункция. Как показывает проведенное исследование диастолическая дисфункция как ЛЖ, так и ПЖ встречается чаще, чем их систолическая дисфункция. А среди типов ДД преобладает тип замедленной релаксации. Шунтирование крови по анастомозам приводит не только к гиперволемии, но и к поступлению в общий кровоток вазоактивных веществ (NO, CO, эндотоксины, серотонин, ФНО-α, эндоканабиоиды, желчные кислоты и др.) с развитием кардиодепрессивных эффектов. Возникающая в условиях гипотонии рефлекторная активация ренинангиотензин-альдестероновой и симпатической систем не только не улучшает ситуации, а, наоборот, за счет задержки жидкости в организме усугубляет ПГ. 122 3.2.3. Влияние легочной гипертензии на особенности клинической картины у больных циррозами печени Легочная гипертензия является неблагоприятным фактором для течения любой хронической патологии – бронхолегочной, сердечно-сосудистой или печеночной. Наличие ЛАГ влияет и на особенности клинической картины у больных ЦП, и на функциональное состояние легких. Для оценки клиникофункциональных различий между подгруппами больных с различными показателями СрДЛА за ЛАГ были приняты значения данного параметра > 25 мм рт. ст. согласно данным Рабочей группой по диагностике и лечению легочной артериальной гипертензии Европейского общества кардиологов [139], несмотря на то, что медиана СрДЛА в КГ составила 16 [12; 20] мм.рт.ст. (p<0,05), т.е. меньше общеустановленной нормы. У больных ЦП после разделения их на 2 подгруппы – с ЛАГ (n=26) и без нее (n=135) анализ полученных данных выявил большую частоту встречаемости кашля и одышки при повышении давления в ЛА (таблица 24). Таблица 24 Частота встречаемости проявлений легочной гипертензии в зависимости от уровня СрДЛА Проявления СрДЛА≤25 мм.рт.ст. СрДЛА> 25 мм.рт.ст. n=135 (83,9%) n=26 (16,1%) р ЛАГ n % n % Одышка 55 40,7 22 84,6 χ2=4,68; р=0,03 Кашель 17 12,5 10 38,5 χ2=6,52; р=0,01 В подгруппе больных с ЛАГ жалобы на одышку встречались на 43,9%, а на сухой кашель на 26% чаще, чем у больных без ЛАГ. У пациентов со СрДЛА> 25 мм.рт.ст. больше снижена толерантность к физической нагрузке. При сопоставлении показателей СрДЛА в группах больных, разделенных в соответствии с классификацией по Child-Pugh, оказалось, что давление, 123 превышающее 25 мм.рт.ст. зафиксировано у 7,5% (n=3) больных класса «А», у 16,8% (n=15) – класса «В» и 25% (n=8) - класса «С» (рисунок 7). Класс "С" 25% Класс "В" 16,8% 7,5% Класс "А" 0,0% 5,0% 10,0% 15,0% 20,0% 25,0% 30,0% Рис. 7. Частота встречаемости ЛАГ в зависимости от класса тяжести Child-Pugh при циррозе печени Частота легочной гипертензии значительно возрастает в последней подгруппе у больных с явной декомпенсацией Увеличение давления в ЛА сопровождается печеночного процесса. дилатацией ствола легочной артерии у этой же категории больных до 27 [22; 35] мм. У больных ЦП со СрДЛА≤25 мм.рт.ст. при исследовании вентиляционной функции легких нормальная спирограмма регистрировалась в 48%, а у больных с СрДЛА>25 мм.рт.ст. в 25% случаев. Изменения легочной вентиляции по рестриктивному типу при ЛАГ выявлялись у 57%, а по обструктивному – у 4%, в то время как без ЛАГ соответственно – у 39% и 5%. Смешанный тип нарушений ФВД обнаружен у 14% пациентов с ЛАГ и у 9% - без ЛАГ. Распределение типов нарушений легочной вентиляции у больных ЦП в зависимости от наличия или отсутствия легочной гипертензии представлены на рисунке 8. 124 14 смеш 9 4 обструк 4 57 рестр 39 25 норма 48 0 10 20 30 40 50 60 % ≤ 25 мм.рт.ст. > 25 мм.рт.ст. Рис. 8. Распределение типов вентиляционных нарушений легких в зависимости от уровня СрДЛА при циррозе печени Легочная гипертензия, сопровождающаяся вентиляционными нарушениями легких у больных ЦП, скорее всего, связана с пролиферативными и обструктивными изменениями в сосудистом русле, приводящими к его ремоделированию. Кроме связи степени функциональной недостаточности с давлением в ЛА, в нашем исследовании обнаружена зависимость уровня СрДЛА от длительности течения ЦП. Все пациенты с ЦП были разделены на 4 подгруппы в зависимости от продолжительности течения данной патологии от момента установления диагноза. В 1-ую подгруппу были включены больные со стажем до 2 лет (n=37), во 2-ю – от 2 до 5 лет (n=62), в 3-ю - от 5 до 10 лет (n=39) и в 4-ю – более 10 лет (n=23). Полученные результаты сравнения показателей СрДЛА в зависимости от продолжительности течения ЦП представлены на рисунке 9. 125 29 более 10 лет 25 5-10 лет 22 2-5 лет 17 до 2 лет 0 5 10 15 20 25 30 мм.рт.ст. Рис. 9. Уровень СрДЛА в зависимости от длительности цирроза печени Анализ медиан показателей СрДЛА в сравниваемых подгруппах по продолжительности заболевания выявил рост давления в ЛА по мере прогрессирования ЦП. Так, например по сравнению с СрДЛА в подгруппе больных с минимальным стажем заболевания, т.е. до 2-х лет, 17 [14; 24] мм.рт.ст., тот же показатель при самой большой продолжительности ЦП, т.е. более 10 лет, составил 29 [23; 36] мм.рт.ст. (р< 0,05). Причем, семь пациентов из последней самой малочисленной группы имели СрДЛА 30-36 мм.рт.ст., сопровождающееся дилатацией ствола легочной артерии до 26 [22; 28] мм. У всех больных с длительным течением заболевания, т.е. более 10 лет были довольно выраженные проявления ПГ, и диагностируемые с помощью УЗИ порто-кавальные анастомозы. Полученные данные свидетельствуют о зависимости СрДЛА от степени функциональной недостаточности печени, прогрессирующей ПГ, продолжительности заболевания. Появление ЛАГ усугубляет течение ЦП и ухудшает прогноз. Для демонстрации вышеизложенного приводится пример. 126 Пример №3 Больной М., 60 лет находился на лечении в гастроэнтерологическом отделении ГБУЗ АМ ОКБ г. Астрахани ( и\б № 3875) с диагнозом: Цирроз печени смешанной (HCV + алкогольной) этиологии, активность II ст., класс «С» по Чайлд-Пью. Осл. Портальная гипертензия. ВРВП III-IV ст. Отечно-асцитический синдром. Хроническая энцефалопатия смешанного генеза (печеночная+токсическая) II ст. Гиперспленизм II ст. Анемия смешанного генеза. Соп. Хронический эрозивный гастродуоденит, вне обострения. Хронический холецистит. Хронический панкреатит. Хронический геморрой III ст. Больной поступил с жалобами на общую слабость, повышенную утомляемость, увеличение живота в объеме, одышку, редкий сухой кашель, плохой сон, ухудшение памяти, периодическую кровоточивость из десен и носа. Из анамнеза: цирроз печени был диагностирован 8 лет назад, когда после очередного злоупотребления алкоголя увеличился в объеме живот и появилась желтуха. До момента первого поступления в стационар около 2-х беспокоили носовые кровотечения, тошнота, метеоризм. При обследовании обнаружены антитела к HCV. В течение последующих лет периодически принимал гепатопротекторы и ферменты. В г/э отделение поступал чаще после алкогольных эксцессов. За последний год стал замечать одышку при небольшой физической нагрузке, непродуктивный кашель, увеличение на коже сосудистых звездочек. После очередного приема алкоголя за 3 дня до поступления в г/э отделение резко увеличился в объеме живот, появились боли в животе, тошнота, субфебрильная температура тела, желтуха. Госпитализирован в специализированное отделение по тяжести состояния для лечения. Объективно: состояние средней тяжести, на вопросы отвечает не всегда по существу, долго думает над ответами. Кожные покровы несколько 127 желтушные, умеренный акроцианоз носогубного треугольника, живот увеличен в объеме за счет асцита. На коже груди и лица множественные «сосудистые звездочки». На коже век ксантомы. На коже следы расчесов. Пальмарная эритема. Контрактура Дюпюитрена. В легких дыхание жестковатое, ЧДД 20 в 1 мин. Тоны сердца ритмичны, ЧСС 90 в 1 мин. АД 130/85 мм.рт.ст. Пальпация живота затруднена из-за асцита. Стул – склонность к запорам. Диурез в норме. Результаты обследования: ОАК: Эр – 2,9*1012 /л, Нв – 90 г/л, ЦП 0,9, тромб.- 154*109 /л, лейк.- 10,6*109 /л, п-5, с-78, лимф.-32, м-1, СОЭ 41 мм/ч. Биохимич. показатели: общий билирубин - 134 ммоль/л, прямой билирубин – 75 ммоль/л, тимоловая проба - 8 ед, АЛТ - 2,1 ммоль/ч л, АСТ - 2,3 ммоль/ч л, ГГТП - 2198 нмоль, В-липопротеины- 520 ед, глюкоза - 4,9 ммоль/л, общий белок 62 г/л, альб. -24 г/л, глоб.- 38 г/л, а/г 0,63, ЩФ – 1492 нмоль/сек ч. ПТИ - 63%, ФГ «А» - 1,5 г/л. ЭКГ – Синусовый ритм. Вертикальное положение ЭОС. Единичная желудочковая экстрасистола. R-графия ОГК – сердце без особенностей. В легких изменение легочного рисунка за счет пневмосклероза в нижнемедиальных отделах. ФГДС – ВРВП нижней трети и средней трети пищевода III-IV ст. УЗИ брюшной полости: печень - правая доля 110 мм, левая доля – 48 мм, структура диффузно-неоднородная. Асцит! Эхогенность значительно повышена, край печени волнистый. Воротная вена 15 мм. Селезенка 130*65мм, селезеночная вена 9,5 мм. Размеры желчного пузыря 41*28 мм, конкрементов нет. Поджелудочная железа диффузно-неоднородная, размеры 32*21*18 мм. Показатели допплерографического исследования сосудов брюшной полости: ЛСКmax вв 15см/с, ЛСКmin вв 12см/с,TAMAX вв 14 см/с, ОСК вв 1696 мл/с. ЛСКmax св 26см/с, ЛСКmin св 24см/с, TAMAX св 21 см/с, ОСК св 786 мл/с. Конгестивный индекс 0,1, ВСВИ 3. Диагностирован «псевдонормокинетический» (V) ТПК. ЭХО-КС: Показатели левых отделов сердца: КДР 54 мм, КСР 41 мм, КДО 145 мл, КСО 51 мл, ФВ 54%, МЖП 12 мм, ЗСЛЖ 11,5 мм, ПЗР ЛП 42 мм, Е 128 52 см/с, А 57 см/с, Е/А 0,92, IVCT 78 мс, IVRT 101 мс, ЕТ 290 мс, ММЛЖ 255 г, иММЛЖ 135 г/м2, индекс Tei 0,61. У больного при отсутствии ГМЛЖ диагностирован концентрический вариант ремоделирования ЛЖ и ригидный тип диастолической дисфункции ЛЖ. Показатели правых отделов сердца ПЗР ПП 48,1мм, ПЗР ПЖ 25,6 мм, ТПС ПЖ 5,4 мм, ДЛА 24,2 мм, СрДЛА 35 мм.рт.ст., Е 54 см/с, А 57 см/с, Е/А 0,11, IVCT 78 мс, IVRT 89 мс, ЕТ 275 мс, индекс Tei 0,66. D НПВ 26 мм.рт.ст. D НПВ на вдохе 15 мм.рт.ст. Примерное Давл ПП 15-20 мм.рт.ст. У больного выявлены умеренная ЛАГ, повышение давления в ПП и псевдонормальный тип ДД ПЖ. Таким образом, анализируя многочисленные структурно-функциональные параметры левых и правых отделов сердца, выявляя при этом те или иные нарушения, целесообразно объединять их для характеристик дисфункции миокарда и ремоделирования сердца. Выяснилось, что наиболее часто встречаются функциональные нарушения ЛЖ и ПЖ и реже признаки ремоделирования. Такие показатели работы сердца, как КДО, КСО, ФВ, Е, А, Е/А, IVRT, IVCT, индекс Tei указывают на функциональные характеристики сердца и должны в полном объеме исследоваться у больных ЦП для выявления дисфункции миокарда. Необходимость этого диктует частота диагностирования как систолической, так и диастолической дисфункции миокарда с преобладанием последней. Особенности изменений Е/А и IVRT позволяют к тому же выделить тип ДД и прогнозировать тяжесть развивающихся кардиальных осложнений. Так, например, тип замедленной релаксации ЛЖ и ПЖ является наиболее частым и легким, а рестриктивный тип – наиболее тяжелым. Изменение других показателей ЭХО-КС: КДР, КСР, МЖП, ЗСЛЖ, ПЗР ЛП, ПЗР ПП, ПЗР ПЖ, ТПСПЖ, ММЛЖ, иММЛЖ свидетельствуют о процессах ремоделирования сердца. Причем структурные изменения сердца начинаются уже на стадии ХГ и более четко прослеживаются при ЦП. Изменения со стороны ЛЖ проявляются или в виде ГМЛЖ или в виде одного из 4-х вариантов 129 ремоделирования миокарда при нормальной массе миокарда. У подавляющего большинства больных ХГ и ЦП с наличием гипертрофии миокарда отмечался эксцентрический тип как результат перегрузки сердца объемом. Важным является сопоставление полученных данных ЭХО-КС с показателями печеночно-портального кровотока, и особенно с его типами при ХГ и ЦП. Для клиницистов практичнее из всего многообразия параметров печеночной гемодинамики выделять обобщающие ее варианты. Оказалось, что наиболее значимыми как для диагностики ЦП, так и для дальнейшего анализа их поведения при кардиальных проявлениях является Dвв, Dсв, линейные и объемные скорости в воротной и селезеночной венах и конгестивный индекс. Выделение при этом типов портального кровотока позволило сделать заключение о самых прогностически неблагоприятных для развития сердечнососудистых осложений IV и V ТПК. Т.е. диагностирование данных вариантов портальной гемодинамки при ультразвуковом доплеровском исследовании должно нацелить врача на проведение ЭХО-КС. ГЛАВА 4 РОЛЬ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ И ГИПОКСИИ В ПАТОГЕНЕЗЕ ГЕМОДИНАМИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ ПРИ ХДЗП 4.1. Содержание эндотелина-1 и оксида азота в сыворотке у больных хроническими гепатитами и циррозами печени В настоящее время общепризнанной является роль ЭД в патогенезе такой хронической патологии, как ХГ и ЦП. Несмотря на большой спектр антагонистических факторов, наиболее значимыми по силе эффекта являются мощный сосудосуживающий пептид ЭТ-1 и главный вазодилятатор NO. Работая в противовес друг другу, уровень данных мессенджеров влияет на течение и особенности клиники ХДЗП. Данные маркеры ЭД могут играть существенную 130 роль в развитии ПГ, а так же ее осложнений. До сих пор остается невыясненной степень влияния ЭТ-1 и NO в формировании таких осложнений ПГ, как гепатопульмональный синдром, портопульмональная гипертензия и в патогенезе гипердинамического кровообращения при ЦП. Дальнейшее изучение влияния маркеров ЭД на тяжесть течения ХДЗП, особенно в доклинической стадии целесообразно в связи с возможностью коррекции терапии больных с хронической патологией печени. При сравнении средних величин ЭТ-1 и NO у больных ХГ и ЦП с результатами, полученными в КГ, выявлен рост обоих показателей при печеночной патологии. В КГ концентрация ЭТ-1 составила 0,24±0,06 фмоль\мл, при ХГ – 0,47±0,08 фмоль\мл (вариабельность 0,08-1,1 фмоль/л) и при ЦП – 1,1±0,09 фмоль\мл (вариабельность 0,09-6,1 фмоль/мл) (Н=15,0, р=0,0005) (рисунок 10). ЦП; 1,1 ХГ; 0,4 КГ; 0,24 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 1,2 фмоль/мл Рис. 10. Показатели ЭТ-1 у больных хроническими гепатитами, циррозами печени и контрольной группы Уровни NO при ХГ и ЦП составляли соответственно 33,5±1,35 мкмоль/л (вариабельность 16,8-53,1 мкмоль/л) и 48,4±1,7 мкмоль/л (вариабельность 15,1- 131 89,0 мкмоль/л), в то время как в КГ – 29,8±1,12 мкмоль/л (Н=20,0, р=0,0004) (рисунок 11). ЦП; 48,4 ХГ; 33,5 КГ; 29,8 0 10 20 30 40 50 мкмоль/л Рис. 11. Показатели NO у больных хроническими гепатитами, циррозами печени и контрольной группы Как видно, наибольшая достоверность различий отмечена между показателями ЭТ-1 и NO у больных ЦП и КГ. При ХГ корреляция между изучаемыми маркерами составила r=0,47, а уже при ЦП - r=0,7, что отражает их более тесную взаимосвязь именно при утяжелении печеночного процесса. Более высокие показатели NO в сыворотке у больных ЦП вероятнее всего объясняются активацией не только еNOS, но уже и iNOS, действие которой мощнее и длительнее. NO c одной стороны оказывает защитный антибактериальный эффект, а с другой негативное воздействие в виде устойчивой вазодилятации, гипотензии, отека и гипореактивности к сосудосуживающим агентам, в т.ч. ЭТ-1 [126,213]. При изучении влияния степени функциональной недостаточности на показатели ЭД у больных с ЦП оказалось, что во всех классах по Child-Pugh изучаемые показатели превышали норму. Наибольшие достоверные различия наблюдались между классами «А» и «С» при анализе уровня ЭТ-1 (Н=8,08, р=0,01) и NO (Н=23,7, р=0,0003), что подтверждает связь тяжести печеночно- 132 клеточной недостаточности с маркерами ЭД. Уровень указанных показателей при ХГ, ЦП и КГ отражен на рисунках 12 и 13. Класс "С"; 1,85 Класс "В"; 1,06 Класс "А";0,71 КГ; 0,24 0 0,5 1 1,5 2 фмоль/мл Рис. 12. Уровень ЭТ-1 в зависимости от градации по Child-Pugh у больных циррозами печени Класс "С"; 63,6 Класс "В"; 45,3 Класс "А";38,5 КГ; 29 0 10 20 30 40 50 60 70 мкмоль/л Рис. 13. Уровень NO в зависимости от градации по Child-Pugh у больных циррозами печени Учитывая выраженные вазоактивные эффекты ЭТ-1 и NO, проанализировано их влияние на ПГ и ее проявления. С этой целью были сопоставлены подгруппы больных ЦП с наличием таких осложнений ПГ, как асцит, ВРВП, спленомегалия, гиперспленизм, печеночная энцефалопатия и без них (таблица 25). 133 Таблица 25 Показатели ЭТ-1 и NO в зависимости от проявлений портальной гипертензии Проявления ПГ Асцит Наличие проявлений ПГ n ЭТ-1 (фмоль\мл) Отсутствие проявлений ПГ NO (мкмоль/л) n ЭТ-1 (фмоль\мл) NO (мкмоль/л) 53 1,5±0,12* 52,1±2,2* 62 0,8±0,15 43,1±2,7 Спленомегалия 65 1,3±0,08* 50,6±2,3 50 0,9±0,11 44,1±2,1 Гиперспленизм 54 1,3±0,09* 49,4±2,5 61 0,9±0,08 43,8±2,1 81 1,2±0,1 47,6±3,1 34 1,0±0,09 45,6±3,1 ПЭП * - р<0,05 при сравнении с группой без проявлений ПГ При всех осложнениях ПГ средние значения показателей ЭД превышали в той или иной степени показатели в сравниваемых группах. Наибольшее влияние на их концентрацию в крови имел асцит, при котором концентрация ЭТ-1 возрастала до 1,5±0,12 фмоль/мл (р<0,05) и NO - до 52,1±2,2 мкмоль/л (р<0,05). При наличии спленомегалии и гиперспленизма достоверные различия отмечены только при анализе ЭТ-1 (р<0,05) в сравниваемых подгруппах. Хотя печеночная энцефалопатия (ПЭП) и не оказывает такого влияния на уровни вазоактивных веществ как другие осложнения ПГ, общие тенденции к росту ЭТ-1 и NO прослеживаются и у больных с наличием выраженных проявлений токсического поражения головного мозга. Наличие ПЭП может свидетельствовать о развитии порто-кавальных анастомозов, в формировании которых участвует вазодилятатор NO. С учетом высокой встречаемости ВРВП при ЦП (86%) уровень вазоактивных веществ был сопоставлен в подгруппах с ВРВП I-II ст. (n=57) и ВРВП II-III и III-IV ст. (n=42). В результате анализа полученных данных выяснилось, что при более высоких градациях флебэктазий зафиксированы и большие значения показателей ЭД. Если в 1-й подгруппе концентрация ЭТ-1 составляла 0,99±0,11 фмоль/мл, а NO 46,2±2,4 мкмоль/л, то во второй подгруппе 134 соответственно – 1,39±0,12 фмоль/мл и 50,8±3,2 мкмоль/л. Несмотря на наличие различий обоих показателей, статистически достоверные - замечены только при анализе ЭТ-1 (р<0,05). Таким образом, изменения вазоактивных веществ отмечены у больных как без проявлений ПГ, так и при их наличии, причем в последнем случае значительно в большей степени. ЭД вносит свой вклад в прогрессирование ЦП и формирование ПГ, при этом понимание роли ЭТ-1 и NO в этом процессе поможет клиницистам во время назначать лечение, направленное на коррекцию ЭД. 4.2. Влияние эндотелина-1 и оксида азота на гемодинамические изменения при ХДЗП Учитывая важную роль маркеров ЭД в нарушениях центральной и местной гемодинамики, вызывала интерес их связь с типами портального кровотока и ее основными параметрами. В связи с тем, что большую диагностическую значимость ТПК имеют у больных ЦП, то анализу маркеров ЭД в первую очередь были подвергнуты именно они. С I ТПК (нормокинетическим) оказалось 11% больных ЦП, со II (гиперкинетическим с преимущественным увеличением скорости линейного кровотока в воротной вене) – 12%, с III (гиперкинетическим с преимущественным увеличением диаметра воротной вены) - 22%, с IV (гипокинетическим) - 38% и с V («псевдонормокинетическим») 17%. Средние значения ЭТ-1 и NO при различных ТПК и сравнение их с КГ представлены в таблице 26. Выявлено, что наиболее значимый рост ЭТ-1 при ЦП отмечен у больных в подгруппах с III (1,48±0,15 фмоль/мл), IV (1,36±0,12 фмоль/мл) и V (2,03±0,16 фмоль/мл) ТПК (Н=17,0; р=0,02), которые отражали перестройку портальной 135 гемодинамики с замедлением ЛСК в ВВ, увеличением ОСК в СВ, т.е. распределением кровотока в сторону селезенки. Таблица 26 Средние показатели ЭТ-1 и NO у больных циррозами печени в зависимости от типа портального кровотока Показатели I (11%) II (12%) III (22%) IV (38%) V (17%) Контрольная группа ЭТ-1, фмоль/мл NO, мкмоль/л 0,56±0,1 0,82±0,11 1,48±0,15 1,36±0,12 2,03±0,16 р<0,05 р<0,05 р<0,01 р1<0,01 р2<0,05 р3<0,05 р< 0,05 р1<0,01 р2<0,05 р< 0,001 р1<0,001 р2<0,01 39,5±3,1 41,3±3,2 51,7±2,6 54,2±2,5 67,2±2,7 р<0,05 р<0,05 р<0,01 р1<0,05 р2<0,05 р3<0,05 р<0,01 р1<0,05 р2<0,05 р< 0,001 р1<0,01 р2<0,01 0,24±0,06 29,8±1,12 р - достоверность различий между подгруппами больных с различными ТПК и КГ р1 - достоверность различий между подгруппами больных с различными ТПК и I ТПК р2 - достоверность различий между II ТПК и III, IV, V ТПК р3 - достоверность различий между III ТПК и V ТПК Средние значения ЭТ-1 у больных с V ТПК имели достоверные различия не только с КГ, но и со всеми остальными ТПК. При I и II вариантах портальной гемодинамики показатели ЭТ-1 также превышали норму, но в меньшей степени, так, при I ТПК, т.е. при отсутствии гемодинамических нарушений, он составлял всего 0,56±0,1 фмоль/мл (рисунок 14). Сопоставляя средние значения уровней оксида азота у больных из сравниваемых подгрупп, нами были отмечены те же тенденции в их изменении, что и с ЭТ-1 (рисунок 15). 136 2,5 2,03 фмоль/мл 2 1,48 1,36 III IV 1,5 0,56 1 0,5 0,82 0,24 0 КГ I II V типы портального кров отока Рис. 14. Показатели ЭТ-1 у больных циррозом печени с различными типами портального кровотока 67,2 70 60 мкмоль/л 50 40 39,5 42,3 I II 51,7 54,2 III IV 29,8 30 20 10 0 КГ V Типы портального кров отока Рис. 15. Показатели NO у больных циррозом печени с различными типами портального кровотока Т.е. наибольший рост концентрации вазодилятатора по сравнению с КГ наблюдался у пациентов с гиперкинетическим с преимущественным увеличением Dвв (51,7±2,6 мкмоль/л; р<0,01), гипокинетическим (54,2±2,2 мкмоль/л; р<0,01) и «псевдонормокинетическим» (67,2±2,7 мкмоль/л; р<0,01) ТПК. Пациенты с I и II ТПК имели меньшие значения NO, но тем не менее достоверно выше, чем в КГ (соответственно – 39,5±3,1 мкмоль/л и 41,3±3,2 мкмоль/л; р<0,05). При сравнении значений NO между всеми пятью подгруппами 137 получена достоверность - Н=15,0, р=0,03 (критерий Краскела-Уоллиса). Средние значения NO при V ТПК имели достоверные различия не только с КГ, но и с I (р<0,01), II (р<0,01), III (р<0,05) ТПК. Выявлены корреляционные связи между вазоактивными веществами и отдельными параметрами печеночно-портального кровотока: ЭТ-1 и Dсв (r=0,38), CI (r=0,4), а также с ЛСКmax, ЛСКmin в ВВ (r=-0,36, r=-0,39) (р<0,05). Показатели NO коррелировали с Dвв (r=0,46), Dсв (r=0,42), ВСВИ (r=0,29), ЛСКmax в ВВ (r=-0,35) (р<0,05). Несмотря на то, что диагностическая значимость ТПК при ХГ признана менее значимой, чем при ЦП, тем не менее, нами проведен анализ маркеров ЭД при данных ТПК (таблица 27). Таблица 27 Средние показатели ЭТ-1 и NO у больных хроническими гепатитами в зависимости от типа портального кровотока Показател I (62%) и II (23%) III (15%) Контрольная группа ЭТ-1 фмоль/мл 0,41±0,08 0,57±0,08* 0,64±0,09* 0,24±0,06 NO мкмоль/л 31,5±2,7 33,6±2,2 36,7±2,6 29,8±1,12 *- р<0,05 по сравнению с контрольной группой Значительно больший процент больных с I ТПК (62%) при ХГ, чем при ЦП (11%) объясняется тем, что гемодинамические изменения при этой патологии выражены в меньшей степени. Сравнение средних значений ЭТ-1 и NO между собой во всех 3-х подгруппах не выявило статистически достоверных различий. Только при II (23%) и III (15%) вариантах портального кровотока показатели вазоконстриктора достоверно отличались от КГ (р<0,05), а показатели NO имели тенденцию к увеличению при этих же типах. 138 Большая экспрессия ЭТ-1, чем NO у больных ХГ с изменениями печеночно-портального кровотока скорее всего связана с компенсаторной реакцией вазоконстриктора для стабилизации гемодинамических расстройств. В дальнейшем при формировании ЦП вазоконстрикторный эффект подавляется вазодилятирующим при гиперпродукции NO, и, как показано выше при неблагоприятных IV и V ТПК NO превышает нормальные показатели в 2 раза. С учетом выявленных в нашей работе структурно-функциональных изменений со стороны сердца в основном при ЦП, были сопоставлены уровни ЭТ-1 и NO именно у данной категории больных с некоторыми гемодинамическими параметрами. Принимая во внимание тот факт, что ЭТ-1 являясь мощным вазоконстриктором, может оказывать влияние на давление в легочной артерии, проведен его анализ у больных ЦП в зависимости от значений СрДЛА. Несмотря на существенный рост СрДЛА у пациентов с ЦП (24 [18; 33] мм рт.ст.) против КГ (16 [16; 20] мм.рт.ст.) (p<0,05) для сравнения подгрупп ЦП по значению этого показателя мы придерживались общепризнанного критерия ЛАГ. Согласно современным положениям ЛАГ определяется как среднее артериальное давление в легочной артерии (CрДЛА)>25 мм рт. ст. в покое или >30 мм.рт.ст. при физической нагрузке [139]. Сравнению были подвергнуты уровни ЭТ-1 и NO в 2–х подгруппах больных ЦП с СрДЛА≤25 мм.рт.ст., что является общепризнанной нормой (n=86) и с СрДЛА>25 мм.рт.ст. (n=29) (рисунки 16 и 17). 139 1,7 0,8 0,24 0 0,5 1 1,5 2 фмоль/мл КГ СрДЛА≤ 25 мм.рт.ст. СрДЛА> 25 мм.рт.ст. Рис. 16. Показатели ЭТ-1 в зависимости от уровня СрДЛА Выявлен достоверно больший рост ЭТ-1 у больных с ЛАГ (0,8±0,12 фмоль/мл) относительно группы сравнения (1,7±0,11 фмоль/мл) (p=0,01). При этом уровень NO в этих же подгруппах изменялся в меньшей степени. Так, у пациентов с СрДЛА≤25 мм.рт.ст. среднее значение вазодилятатора составило 43,6±2,3 мкмоль/л, в то время как с СрДЛА>25 мм.рт.ст. – 50,1±2,3 мкмоль/л (p=0,1). 50,1 43,6 29,8 0 10 20 30 40 50 60 мкмоль/л КГ СрДЛА≤ 25 мм.рт.ст. СрДЛА> 25 мм.рт.ст. Рис. 17. Показатели NO в зависимости от уровня СрДЛА Несмотря на общие тенденции в росте обоих маркеров ЭД при ЛАГ, именно ЭТ-1 значимо увеличивался у данной категории больных. У 15 пациентов 140 давление в легочной артерии превышало 30 мм.рт.ст. (ЭТ-1 - 1,75±0,11 фмоль/мл; NO - 52,9±3,3 мкмоль/л). У всех были выраженные проявления ПГ, у 18 - отечно-асцитический синдром, у 17 – гиперспленизм, у 16 - ВРВП III-IV ст., 13 больных отнесены к классу «С» по Child-Pugh, остальные – к классу «В». Вероятнее всего легочная гипертензия у части обследованных больных обусловлена не столько вазоконстрикторными свойствами ЭТ-1, сколько его митогенной активностью. Усиление такой активности наблюдается в гладкомышечных клетках и моноцитах, что в последствие приводит к пролиферативным изменениям в мышечной стенке сосудов и их ремоделированию. Несмотря на то, что у подавляющего большинства больных ЦП отмечается повышение ЭТ-1, ЛАГ развивается не у всех, что может быть связано с повышенной чувствительностью сосудов к вазоконстрикторным стимулам, более активным пролиферативным воздействием, меньшей восприимчивостью к вазодилятаторам. Не столь существенные различия при анализе в данных подгруппах содержания NO свидетельствуют о меньшей его роли при формировании ЛАГ. Рост NO у пациентов со СрДЛА>25 мм.рт.ст. обусловлен стимуляцией эндотелином-1 индуцибельной NOS. Принимая во внимание тот факт, что у больных ЦП выявляется ЛАГ и со временем появляются и структурные изменения сердца, в т.ч. увеличение ТПСПЖ проведено сопоставление изучаемых маркеров ЭД от данного показателя. Считается, что в норме ТПСПЖ не должна превышать 5 мм [140], при этом в контрольной группе в нашем исследовании медиана значений данного показателя составила 3,1 [2,5; 4,1] мм. Тем не менее, пациенты с ЦП были разделены на 2 подгруппы в соответствии с общепризнанными критериями нормы ТПСПЖ: с ТПСПЖ<5 мм (n=88) и ≥5 мм (n=27). В 1-й подгруппе со значениями показателя ТПСПЖ - 4,7 [3,3; 5,5] мм уровень ЭТ-1 составил 0,9±0,11 фмоль/мл и NO - 44,6±2,4 мкмоль/л. Во 2-ой 141 подгруппе со значениями ТПСПЖ - 5,7 [3,8; 6,5] мм, уровни ЭТ-1 и NO были соответственно – 1,8±0,12 фмоль/мл (p=0,01) и 52,8±2,5 мкмоль/л (p=0,04). Проведенный анализ показывает, что концентрация вазоактивных веществ оказывает влияние не только на формирование ЛАГ, но и в последствие на изменение толщины миокарда в контексте возникающих анализа показателей при этом гемодинамических изменений. Результаты корреляционного гемодинамики и уровня ЭТ-1, NO центральной свидетельствуют о связях между ними и значимости данных маркеров в патогенезе нарушений работы сердца у больных ЦП (таблица 28). Таблица 28 Корреляционный анализ между показателями центральной гемодинамики и ЭТ-1, NO у больных циррозами печени ЭТ-1 КСО (r=0,33), индекс Tei ПЖ (r=0,42), ДЛА (r=0,37), ПЗР ПЖ (r=0,33), ТПСПЖ (r=0,42), СрДЛА (r=0,51), D НПВ при глуб. вдохе (r=0,41), Давл ПП (r=0,34) (р<0,05) NO КДР (r=0,43), ДЛА (r=0,33), IVRT (r=0,38), Е (r=-0,46), СрДЛА (r=0,31) (р<0,05) Для иллюстрации полученных результатов приводим пример. Пример № 4 Больной Л., 62 лет находился на лечении в гастроэнтерологическом отделении ГБУЗ АМ ОКБ г. Астрахани (и\б № 9215) с диагнозом: Цирроз печени смешанной этиологии (HСV+алкогольный), активность II ст., класс «В» по Чайлд-Пью. Осл. Портальная гипертензия. ВРВП III ст. Асцит. Хроническая печеночная энцефалопатия II ст. Гиперспленизм II ст. Анемия смешанного генеза. 142 Соп. Хронический гастродуоденит, вне обострения. Хронический холецистит. Хронический панкреатит, болевая форма. Больной поступил с жалобами на боли в верхней половине живота, быструю утомляемость, слабость, метеоризм, тошноту, одышку при ходьбе, увеличение живота в объеме, зуд кожи, кровоточивость из десен и носа, плохой сон и аппетит. Из анамнеза: считает себя больным в течение 8 лет, когда при профосмотре выявлено повышение трансаминаз. Больной был обследован по м\ж в поликлинике и направлен в данное отделение, где выявлен HСV. В г\э отделении диагностирован цирроз печени смешанной этиологии (HСV + алкогольный). В последующие годы пациент лечился амбулаторно и стационарно, курсами принимал гепатопротекторы, ферменты, поливитамины, мочегонные. Периодически злоупотреблял алкоголем. За последний год стала нарастать одышка, периодически появлялся кашель без видимой причины. Ухудшение состояния в течение 1,5 месяцев после физической нагрузки: увеличился в объеме живот, появились боли в животе и выраженная слабость, вновь стал беспокоить сухой кашель, тошнота. Лечился самостоятельно дома, затем в городском стационаре с минимальным эффектом. Направлен в гастроэнтерологическое отделение для лечения. Объективно: состояние средней тяжести, вялый, сонливый, отвечает не всегда по существу. Кожные покровы слегка иктеричны, живот увеличен в объеме за счет асцита. На коже груди единичные «сосудистые звездочки». На коже лица ксантелазмы. Контрактура Дюпюитрена. В легких дыхание везикулярное, в н/отделах несколько ослабленное, ЧДД 20 в 1 мин. Тоны сердца ритмичны, ЧСС 88 в 1 мин. АД 130/85 мм.рт.ст. Пальпация живота затруднена из-за асцита. Стул регулярный. Диурез в норме. Результаты обследования: ОАК: Эр – 3,40*1012 /л, Нв – 113 г/л, ЦП 0,9, тромб.- 145*109 /л, лейк.- 2,5*109 /л, п-3, с-71, лимф.-16, м-1, СОЭ - 48 мм/ч. 143 Биохимич. показатели: общий билирубин - 45 ммоль/л, прямой билирубин – 21 ммоль/л, тимоловая проба - 6ед, АЛТ - 2,67 ммоль/ч л, АСТ - 2,3 ммоль/ч л, ГГТП - 2413 нмоль, В-липопротеины- 610 ед, глюкоза - 5,1 ммоль/л, общий белок 68 г/л, альб. -26 г/л, глоб.- 42 г/л, ЩФ – 1432 нмоль/сек ч, СРБ - 6 мг/л. ПТИ - 64%, ФГ «А» - 1,2 г/л. ЭКГ– Синусовый ритм. Нормальное положение ЭОС. Единичные суправентрикулярные экстрасистолы. Неполная блокада ПНПГ. R-графия ОГК – сердце без особенностей. В легких изменение легочного рисунка по сетчато-петлистому типу за счет пневмосклеротических изменений. ФГДС– ВРВП нижней трети и средней трети пищевода III ст. Признаки гастродуодетита. УЗИ брюшной полости: печень - правая доля 110мм, левая доля – 50 мм, структура диффузно-неоднородная, с признаками фиброза. Асцит! Эхогенность значительно повышена, край печени неровный. Воротная вена 14 мм. Селезенка 144*67мм, селезеночная вена 9 мм. Желчный пузырь: размеры 45*23 мм, конкрементов нет. Поджелудочная железа однородная, размеры 30*22*16 мм. Показатели допплерографического исследования сосудов брюшной полости: ЛСКmax ВВ 13,1 см/с, ЛСКmin ВВ 9,9 см/с TAMAX ВВ 12,2 см/с, ОСК ВВ 1442 мл/мин, ЛСКmax СВ 13 см/с, ЛСКmin СВ 9 см/с TAMAX СВ 10,5 см/с ОСКсв 600 мл/мин, Конгестивный индекс 0,08, ВСВИ 1,8. Гипокинетический тип (IV) портального кровотока. ЭХО-КС: Показатели левых отделов сердца: КДР 51 мм, КСР 36 мм, КСО 54 мл, КДО 140 мл. ФВ 52%. ЗСЛЖ 10,2 мм. Е ЛЖ 58,4 см/с, А ЛЖ 53 см/с, Е/А ЛЖ 0,91, IVCT ЛЖ 76,7 мс, IVRT ЛЖ 84,3 мс, ЕТ 299 мс, индекс Tei ЛЖ 0,55 Показатели правых отделов сердца: ПЗР ПП 49,4мм, ПЗР ПЖ 24,8 мм, ТПС ПЖ 5,1 мм, ДЛА 24 мм, СрДЛА 30,5 мм.рт.ст., Е ПЖ 52,4 см/с, А ПЖ 57 см/с, Е/А 0,91, IVCT ПЖ 78,9 мс, IVRT ПЖ 91,3 мс, ЕТ 309 мс, индекс Tei ПЖ 0,54, D НПВ 24 мм, на вдохе – 16 мм. Примерное Давл ПП – 5-10 мм.рт.ст. Спирографические показатели: ЖЕЛ – 2,21л\мин – 61%, ФЖЕЛ 2,52 л\мин – 74%, ОФВ1 – 2,67 л\мин – 71%, индекс Тиффно 80, ПОС 5,32 л/сек – 65% , МОС25 – 4,11л\сек – 64%, МОС50 2,4 л\сек – 63%, МОС75 – 1,29 л\сек – 45%. Заключение: умеренные нарушения вентиляционной функции легких по рестриктивному типу. 144 Эндотелин -1 - 3,1 фмоль/л, оксид азота – 42,5 мкмоль/л На примере данной истории болезни видно, что больший рост вазоконстриктора ЭТ-1, чем вазодилятатора NO, вносит свой вклад в гемодинамические изменения в виде формирования IV ТПК, систоло- диастолической дисфункции ПЖ и ЛЖ, легочной гипертензии. 4.3. Связь гипоксемии и изменений легочной вентиляции с уровнем эндотелина-1 и оксида азота у больных ХДЗП При всех острых или хронических заболеваниях печени, изменение архитектуры сосудистой сети может привести к локальным гипоксическим состояниям, чему при ЦП способствует сдавление синусоидальных сосудов узлами регенерации, неоангиогенез и эндотелиальная дисфункция с ухудшением микроциркуляции. Портальная гипертензия, развивающаяся при ЦП, приводит к формированию обширной сети порто-кавальных анастомозов, в т.ч. и в легочной ткани с усугублением гипоксемии. Т.к. многими авторами признается роль гипоксемии в патогенетических процессах при ХДЗП, нам представилось интересным оценить связь изменений маркеров ЭД со степенью насыщения крови кислородом и параметрами ВФЛ. К тому же гипоксия, особенно тканевая, по мнению ряда авторов способна приводить к альтерации кардиомиоцитов с развитием жировой застойной миокардиодистрофии [186]. Насыщение крови кислородом или процент связанного гемоглобина с кислородом (сатурация – SpO2) измерена у всех больных ХГ и ЦП. Вариабельность сатурации в КГ была в диапазоне 97-99%. Средний показатель SpO2 в группе больных ХГ составил 96,60,7%, причем при высокой активности - 95,90,5%, при умеренной - 96,90,7%. С учетом наличия у больных ХГ нормальных показателей SрO2 четких связей с вазоактивными веществами нами не выявлено. 145 Средний показатель SрO2 в группе больных ЦП составил 94,90,7%, что было достоверно ниже (р<0,05) данного показателя в КГ (98,60,5%). Следует отметить, что выявленная гипоксемия у подавляющего большинства больных ЦП носила слабо выраженный характер: вариабельность уровня SрO2 в общей группе была в пределах 92-97%. Т.к. дыхательной недостаточностью считается состояние с SрО2<95%, то больные ЦП были разделены на 2 подгруппы – с наличием SрO2<95% (n=32) и SрO2≥95% (n=83), в которых исследованы уровни ЭТ-1 и NO. Выяснилось, что при снижении сатурации крови уровни обоих показателей статистически достоверно возрастают. Так, если при SрO2>95% выявлено содержание ЭТ-1 0,9±0,12 фмоль/мл и NO 42,2±2,6 мкмоль/л, то при SрO2< 95% соответственно – 1,7±0,13 фмоль/мл (p=0,03) и 55,7±2,7 мкмоль/л (p=0,02). У 11 больных из подгруппы с SрO2<95% при ультразвуковой диагностике выявлены портокавальные анастомозы, у 15 – ВРВП III-IV ст. Данные подтверждают экспериментальные исследования на крысах с воспроизведением хронического и острого дефицита кислорода со значительным увеличением в плазме крови ЭТ–1 и количества стойких метаболитов NO [215]. Для выявления изменений легочной вентиляции в зависимости от уровня концентрации вазодилятатора и вазоконстриктора и сатурации крови у больных ЦП была проведена спирография с исследованием самых значимых показателей ФВД: ЖЕЛ, ФЖЕЛ, ОФВ1, индекса Тиффно, ПОС, МОС25, МОС50, МОС75. У пациентов были сопоставлены средние значения параметров ВФЛ в зависимости от уровня насыщения крови кислородом и показателей маркеров ЭД (таблица 29). Как видно из таблицы 29, у пациентов с умеренной гипоксемией, и соответственно с более высокими значениями ЭТ-1 и NO все параметры ВФЛ снижены в той или иной мере. 146 Таблица 29 Изменение ВФЛ в зависимости от концентрации маркеров ЭД и уровня SрO2 у больных циррозами печени Показатели SрO2< 95% (n=32) ЭТ-1 1,7±0,13 фмоль/мл NO 55,7±2,7 мкмоль/л SрO2 ≥ 95% (n=83) ЭТ-1 0,9±0,12 фмоль/мл NO 42,2±2,6 мкмоль/л ЖЕЛ 67,3±3,2 84,1±3,1* ФЖЕЛ 67,2±3,8 78,4±3,1* ОФВ1 64,4±4,3 71,4±4,2 индекс Тифно 65,4±5,2 73,5±5,1 ПОС 51,3±3,5 66,4±3,2* МОС 25 52,3±5,2 61,8±4,7 МОС 50 56,4±3,1 69,5±3,3* МОС 75 68,4±4,2 88,3 ±4,4* * – р<0,05 между группами сравнения При анализе данных спирографии при ЦП изменения выявлены у 72 (62,6%) из 115 пациентов. Из них в 84% случаев обнаружены рестриктивные изменения, в 5% - обструктивные и в 11% - смешанные, в основном умеренного характера. Обнаружены статистически значимые различия показателей, отражающих не только изменения эластической способности легких (ЖЕЛ, ФЖЕЛ), но и бронхиальную проходимость, в частности, в бронхах среднего и мелкого калибра (МОС50, МОС75 ) (р<0,05). Проведен анализ распределения типов нарушений легочной вентиляции в зависимости от уровня SрO2 и содержания вазоактивных веществ у больных ЦП (рисунок 18). Полученные результаты показали, что при более низких показателях сатурации крови и более выраженной эндотелиальной дисфункции нормальная спирограмма у обследованных пациентов встречалась реже. Увеличивалась доля рестриктивных и смешанных нарушений ВФЛ относительно группы сравнения. 147 55% 47% 36% 32% 5% 5% рестр обструк SpO2<95% 11% 8% смеш норма SpO2≥95% Рис. 18. Распределение типов нарушений ВФЛ в зависимости от показателей SрO2 у больных циррозами печени На патогенез вентиляционных нарушений в легких и гипоксию могут влиять различные факторы: нарушение местной микроциркуляции в легких и гиперволемия при ПГ, ремоделирование легочных сосудов, асцит, формирование легочных шунтов. Обнаружено, что у больных со СрДЛА>25 мм.рт.ст., средние значения всех параметров спирограммы оказались сниженными, и в большей степени ФЖЕЛ, ПОС, МОС50, МОС50 (р<0,05). У пациентов с ЛАГ на функцию дыхания скорее всего влияет ремоделирование сосудистого русла с пролиферативными и обструктивными изменениями в нем. В этом случае, как упоминалось ранее, в первую очередь у больных ЦП преобладает воздействие вазоконстриктора ЭТ-1 (1,7±0,11 фмоль/мл против 0,8±0,12 фмоль/мл в сравниваемой группе) с увеличением плотности эндотелиновых рецепторов. Являясь самым мощным из известных в настоящее время вазоконстрикторов ЭТ-1, отвечает не только за формирование локальных и системных сосудистых гипертензий в организме, но и за пролиферацию сосудистой стенки, благодаря своей митогенной активности. Вышеперечисленные факты позволяют высказаться в пользу формирования у данной категории больных портопульмональной гипертензии. 148 В тоже время эффекты ЭТ-1 связаны с высвобождением из эндотелия веществ с сосудорасширяющим действием: простациклина, NO, предсердного натрийуретического фактора. вазодилятирующих субстанций Под воздействием над и преобладании вазоконстрикторными может сформироваться другой синдром – гепатопульмональный, сопровождающийся образованием легочных шунтов и вазодилятаций с гипоксемией. И, несмотря на то, что различными авторами допускается роль в вазодилятации многих веществ, синтезируемыми в организме, таких как NO, ЭТ-1, простагландины, ФНО-α, вазoактивный интестинальный полипептид, глюкагон, предсердный натрийуретический фактор, тромбоцитарный активирующий фактoр и др. [50,162,198,281], все же основное место в нарушениях, ведущих к ГПС, отводится оксиду азота и цитокинам, выработка которых стимулируется эндотоксином [124,255,293]. Для выявления ГПС при опросе больных следует обращать внимание на наличие одышки, которая отмечена в настоящем исследовании в 47,8%, платипноэ (3,7%) и акроцианоза (4,9%). Приводимый ниже пример свидетельствует о роли NO в патогенезе гемодинамических нарушений и гипоксического состояния при ЦП. Пример № 5 Больная М., 57 лет находилась на лечении в гастроэнтерологическом отделении ГБУЗ АМ ОКБ г. Астрахани (и\б № 13146) с диагнозом: Цирроз печени смешанной этиологии (HBV+алкогольной), активность III ст., класс «С» по Чайлд-Пью. Осл. Портальная гипертензия. ВРВП III ст. Асцит. Хроническая энцефалопатия смешанного генеза (печеночная + токсическая) II ст. Гепаторенальный синдром. Гиперспленизм II ст. Анемия смешанного генеза. Соп. холецистит. Хронический гастродуоденит, вне обострения. Хронический 149 Больная поступила с жалобами на общую слабость, повышенную утомляемость, одышку при минимальной физической нагрузке, увеличение живота в объеме, пожелтение кожи, зуд кожи, кровоточивость из десен и носа, плохой сон и память. Из анамнеза: считает себя больной в течение 6 лет, когда после алкогольного эксцесса увеличился в объеме живот. Тогда впервые поступила в данное отделение, где выявлен HBsAg. После обследования диагностирован цирроз печени смешанной этиологии (HBV + алкогольный). В последующие годы постоянного больная лечения не получала, к врачам обращалась только при выраженной декомпенсации печеночного процесса, продолжала злоупотреблять алкоголем. В течение 2-х лет стала нарастать одышка, периодически появлялся кашель без видимой причины. После очередного приема алкоголя за месяц до поступления в ГЭО увеличился в объеме живот, появились боли в животе, субфебрильная температура тела, желтуха, тошнота. Стационарное лечение в ЦРБ не принесло должного эффекта. Направлена в гастроэнтерологическое отделение по тяжести состояния для лечения. Объективно: состояние средней тяжести, заторможена, отвечает не всегда по существу, долго думает над ответами. Легкий акроцианоз. Кожные покровы желтушные, живот увеличен в объеме за счет асцита. На коже лица, шеи и груди множественные «сосудистые звездочки». Склеры иктеричны. На коже век ксантомы. На коже следы расчесов. В легких дыхание везикулярное, ЧДД 22 в 1 мин. Тоны сердца ритмичны, ЧСС 90 в 1 мин. АД 125/80 мм.рт.ст. Пальпация живота затруднена из-за асцита. Стул – склонность к запорам. Диурез в норме. Результаты обследования: ОАК: Эр – 3,20*1012 /л, Нв – 103 г/л, ЦП 0,9, тромб.- 150*109 /л, лейк.- 9,6*109 /л, п-4, с-77, лимф.-18, м-1, СОЭ - 52 мм/ч. Биохимич. показатели: общий билирубин - 420 ммоль/л, прямой билирубин – 215 ммоль/л, тимоловая проба - 9ед, АЛТ - 2,55 ммоль/ч л, АСТ - 1,8 ммоль/ч л, ГГТП - 2425 нмоль, В-липопротеины- 570 ед, глюкоза - 4,9 ммоль/л, общий белок - 150 73 г/л, альб. -22 г/л, глоб.- 51 г/л, а/г 0,43, ЩФ – 1392 нмоль/сек ч, СРБ - 1:4. ПТИ - 54%, ФГ - «А» 1,1 г/л. ЭКГ – Синусовая тахикардия. Вертикальное положение ЭОС. Единичные желудочковые экстрасистолы. R-графия ОГК – сердце без особенностей. В легких изменение легочного рисунка за счет пневмосклероза. ФГДС – ВРВП нижней трети и средней трети пищевода III ст. УЗИ брюшной полости: печень - правая доля 100мм, левая доля- 43мм, структура диффузно-неоднородная, с выраженными признаками фиброза. Асцит! Эхогенность значительно повышена, край печени волнистый. Воротная вена 14,5 мм. Селезенка 132*64мм, селезеночная вена 9 мм. Желчный пузырь: размеры 45*23 мм, конкрементов нет. Поджелудочная железа однородная, размеры 30*22*16 мм. Показатели допплерографического исследования сосудов брюшной полости: ЛСКmax ВВ 16 см/с, ЛСКmin ВВ 14 см/с TAMAX ВВ 15 см/с,ОСК vp 1324 мл/мин, ЛСКmax СВ 11 см/с, ЛСКmin СВ 8 см/с TAMAX СВ 9 см/с ОСКсв 600 мл/мин, Конгестивный индекс 0,1, ВСВИ 1,4. «Псевдонормокинетический» тип (V) портального кровотока. ЭХО-КС: ПЗР ПП 49,4мм, ПЗР ПЖ 24,8 мм, ТПС ПЖ 5,1 мм, ДЛА 24 мм, СрДЛА 26 мм.рт.ст., Е 51,4 см/с, А 56 см/с, Е/А 0,91, IVCT 78,7 мс, IVRT 88,3 мс, ЕТ 308 мс, индекс Tei 0,54. D НПВ 26 мм, на вдохе – 15 мм, примерное Давл ПП – 15-20 мм.рт.ст. КДР 53 мм, КСР 38 мм, КСО 56 мл, КДО 142 мл. ФВ 51%. ЗСЛЖ 10 мм. Е 56 см/с, А 57 см/с, Е/А 0,98, IVCT 77,9 мс, IVRT 86,9 мс, ЕТ 287 мс, индекс Tei ЛЖ 0,55. Спирографические показатели: ЖЕЛ – 2,02л\мин – 57%, ФЖЕЛ 2,46 л\мин – 57%, ОФВ1 – 2,13 л\мин – 56%, индекс Тифно 70, ПОС 5,62 л/сек – 67% , МОС25 – 4,34л\сек – 54%, МОС50 2,3 л\сек – 56%, МОС75 – 1,29 л\сек – 45%. Заключение: значительные нарушения вентиляционной функции легких по смешанному типу. Эндотелин -1 - 1,03 фмоль/л, оксид азота - 72 мкмоль/л. SрO2 92%. На примере данной истории болезни видно, что у больной значительно увеличены концентрации обоих маркеров ЭД. И если содержание ЭТ-1 находится в пределах средних значений ЭТ-1 при ЦП, то уровень NO существенно 151 превышает средний показатель в общей группе. Такая эндотелиальная дисфункция влияет на гемодинамические изменения в виде формирования «псевдонормокинетического» ТПК, систоло-диастолической дисфункции ПЖ и ЛЖ, развитие гипоксии. Оценивая полученные результаты в комплексе, можно сделать заключение о высоком риске развития у больной гепатопульмонального синдрома. В связи с этим целесообразно провести дополнительное обследование для уточнения данного осложнения. Таким образом, у больных ЦП параллельно с нарастанием степени ПГ и утяжелением класса по Child-Pugh наблюдается увеличение концентрации NO в плазме крови, что, вероятнее всего, является на начальных этапах адаптивной реакцией, которая направлена на преодоление изменений со стороны портопеченочного кровотока. Увеличение давления растяжения на стенку синусоидов активирует возрастающего синтез сосудистого NO, необходимого сопротивления и для сохранения преодоления нормальной внутрипеченочной микроциркуляции. В дальнейшем по мере нарастания печеночной недостаточности синтез NO продолжает расти, и носит уже не только адаптивный, но и патологический характер. Кроме того, при ЦП значительно увеличивается как синтез ЭТ-1, так и плoтность эндотелиновых рецепторoв [288]. Как показывает проведенное исследование, мощный вазоконстриктор ЭТ-1 и вазодилятатор NO активно участвуют в сосудистой регуляции при патологических изменениях в печени и являются одной из причин синдромов, усугубляющих течение ЦП. Становится очевидным, что гиперпродукция NO на фоне значительного увеличения вазоконстрикции, приносит выраженный ущерб не только внутрипеченочной, но и системной гемодинамике. 152 4.4. Исследование уровня фетального гемоглобина как маркера гипоксии у больных хроническими гепатитами и циррозами печени Длительное существование гипоксии при хронической патологии печени может способствовать росту гетерогенности гемоглобина, с увеличением доли HbF, находящегося у взрослого здорового человека в минимальной концентрации. Ранее нами была показана целесообразность изучения уровня HbF для диагностики тканевой гипоксии и запатентован способ определения степени тяжести тканевой заболеваниями гипоксии печени [124]. у больных При хроническими дальнейшем диффузными исследовании важным представлялось сопоставить уровень HbF со структурно-фукциональными изменениями сердца, ввиду повреждающего влияния тканевой гипоксии на кардиомиоциты. Уровень HbF в КГ (n=50) составил 1,53 [0,5; 1,7] % (2,4 [1,4; 2,9]г/л), что в целом соответствует литературным данным. Анализ концентрации фетального гемоглобина при ХДЗП (n=264), выявил его превышение более 1,5%, у 38 больных ХГ (55,1%) и 145 – ЦП (74,3%). Медиана показателя HbF у больных ХГ составила 3,5 [2,4; 4,3] г/л, а у больных ЦП - 3,0 [2; 4,5] г/л. Для объективного анализа полученных данных и их максимальной верификации было проведено конвертирование абсолютных показателей HbF (г/л) в процентное отношение HbF (%) от общего гемоглобина (таблица 30). Как следует из таблицы 30, при сравнении показателей HbF в группах больных ХГ и ЦП в абсолютных цифрах, достоверные различия отсутствовали, но уже после перевода их в процентное отношение достоверные различия были выявлены, причем как с КГ (р<0,001), так и между группами ХГ и ЦП (р<0,01). 153 Таблица 30 Показатели HbF у больных хроническими гепатитами и циррозами печени Показатель Контрольная группа (n=50) ХГ ЦП (n=69) (n=195) HbF (г\л) 2,4 [1,4; 2,9] 3,5 [2,4; 4,3] * 3,0 [2; 4,5]* Общий Hb (г\л) 143 [125; 165] 133,7 [115; 155] ^ 118,6 [90; 134]* 1,53 [0,5; 1,7] 2,6 [1,8; 3,7] **^ 3,5 [2,7; 5] * Процент HbF от общего Hb * – р < 0,001 по сравнению c контрольной группой ** – р < 0,01 по сравнению c контрольной группой ^ – р < 0,01 между группами больных ХГ и ЦП Такие изменения связаны с разницей в уровне общего Hb в обследуемых группах. Более низкие показатели общего гемоглобина отмечены при ЦП - 118,6 [90; 134] г/л. Анализ содержания HbF у больных ЦП в соответствии с классами тяжести по Child-Pugh выявил статистически достоверные различия только между подгруппами «А» и «С» в % соотношении (Н=6,09, р=0,04). У пациентов, отнесенных к классу «А» (n=45) наблюдались самые низкие значения HbF - 2,7 [1,3; 3,6] %, в то время как у пациентов классов «В» (n=110) и «С» (n=40) они составили 3,13 [2,3; 4,9] % и 3,32 [2,5; 5] %. Наблюдаемый рост данного типа гемоглобина по мере утяжеления класса тяжести ЦП по Child-Pugh связан с прогрессированием хронической гипоксии по мере нарастания печеночно-клеточной недостаточности, ПГ и дистрофических изменений в других органах. При наличии ПГ концентрация HbF увеличивалась в большей мере при таких ее осложнениях, как асцит и гиперспленизм и составляла 3,38 [2,5; 4,9] % и 154 3,29 [2,4; 4,8] %, в то время как у больных без данных осложнений соответственно - 2,92 [1,9; 4,3] % (р=0,04) и 2,91 [2,1; 4,1] % (р=0,03). При проведении исследования уровня HbF при ХГ в зависимости от типа портального кровотока существенных различий между его значениями в сравниваемых подгруппах не было обнаружено, а приводимая достоверность касалась только различий с КГ (таблица 31). Таблица 31 Средние показатели HbF% у больных хроническими гепатитами в зависимости от типа портального кровотока Показатель I II III HbF% (40%) 2,5 [1,6; 3,3] (22%) 2,71 [1,8; 3,8] (38%) 2,74 [1,7; 4] Контрольная группа (n=50) 1,53 [0,5; 1,7] р <0,01 р <0,001 р <0,001 р - достоверность различий между подгруппами больных с различными ТПК и контрольной группой Аналогичное сравнение значений HbF в подгруппах больных с различными ТПК было проведено и у больных ЦП (таблица 32). Были получены достоверные различия показателей HbF между I ТПК (2,72 [1,9; 3,7] %) и IV ТПК (3,68 [2,2; 5,5] %) (р<0,01), а также между I ТПК и V ТПК (3,32 [2,5; 5,1]%) (р<0,01). Также в достоверно в большей концентрации HbF определялся при IV и V ТПК относительно II ТПК (р<0,05). При этом уровень HbF во всех подгруппах статистически значимо отличался от КГ. Корреляционный анализ между HbF и ведущими параметрами портального кровотока при ХГ не выявил каких-либо четких взаимосвязей. В группе больных ЦП обнаружена корреляционная зависимость слабой силы между HbF и Dвв (r = 0,33; p<0,05), ЛСК max в ВВ (r =-0,42, р<0,05), TAMAX (r =-0,36, р< 0,05), ОСКвв (r=0,41, р<0,05), ВСВИ (r =-0,30, р<0,05). 155 Таблица 32 Показатели HbF% у больных циррозами печени в зависимости от типа портального кровотока Показатель HbF% I II III IV V (17,3%) (10,5%) (23,4%) (30,8%) (18%) Контрольная группа (n=50) 2,72 [1,9; 3,7] 2,93 [1,8; 3,7] 3,28 [2,3; 4,4] 3,68 [2,2; 5,5] 3,32 [2,5; 5,1] 1,53 [0,5; 1,7] р<0,001 р<0,001 р<0,001 р< 0,001 р< 0,001 p1<0,01 p1<0,01 p2<0,05 p2<0,05 р - достоверность различий между группами больных с различными ТПК и контрольной группой p1 - достоверность различий между группами больных с ТПК I и ТПК IV, ТПК V p2 - достоверность различий между группами больных с ТПК II и ТПК IV, ТПК IV Обнаруженная связь между уровнем HbF и портальной гемодинамикой указывает на развитие кислородной недостаточности в первую очередь в ткани печени, что способно приводить к адаптационным изменениям эритрона. У больных ХГ отсутствие серьезных изменений со стороны портального кровотока не сказывалось на различиях изучаемого показателя при различных ТПК. В тоже время при ЦП именно у больных с ТПК, отражающих значительную перестройку региональной гемодинамики, наблюдалось наибольшее нарастание HbF. Следует отметить, что IV и V ТПК выявлялись у больных не только с выраженной печеночно-клеточной недостаточностью, но и с высокой ПГ с развитой сетью коллатералей, как внутрипеченочных, так и внепеченочных. Корреляционный анализ между HbF и параметрами левых и правых отделов сердца выявил связи данного типа гемоглобина с КДО (r=0,36; p<0,05), Е ЛЖ (r=0,32; p<0,05), Е/А ЛЖ (r=0,29; p<0,05), IVRT ЛЖ (r=0,38; p<0,05), индексом Tei ЛЖ (r=0,35; p<0,05), IVRT ПЖ (r=0,31; p<0,05), индексом Tei ПЖ (r=0,37; p<0,05), СрДЛА (r=0,38; p<0,05), Давл ПП (r=0,31; p<0,05). 156 После разделения больных на 2 подгруппы – с ЛАГ (n=23) и без нее (n=110) оказалось, что у больных ЦП с ЛАГ уровень HbF статистически значимо превышал таковой без ЛАГ (рисунок 19). У пациентов с СрДЛА>25 мм.рт.ст., составивших 17,3% от общей группы больных медиана показателей HbF составила 3,26 [2,8; 5,2] %, в то время как в сравниваемой подгруппе с СрДЛА ≤ 25 мм.рт.ст. – 2,81 [1,8; 3,8] % (р<0,05). 3,26% 2,81% HbF 1,53% 0,00% КГ 1,00% 2,00% СрДЛА≤ 25 мм.рт.ст. 3,00% 4,00% СрДЛА> 25 мм.рт.ст. Рис. 19. Содержание HbF у больных циррозами печени в зависимости от уровня СрДЛА Пациенты с ЛАГ с продолжительностью заболевания более 5 лет (n=12) имели более высокие значения HbF, чем пациенты со стажем ЦП менее 5 лет (n=11), соответственно 3,42 [2,6; 5,1] % и 3,0 [1,9; 4,6] % (р=0,09). У больных ХГ с выявленными в 31% случаев признаками структурнофункциональных изменений сердца с преимущественной ДД миокарда ЛЖ, медиана показателей HbF (2,78 [1,8; 3,7] %) превышала таковую у больных без нарушений работы сердца (2,55 [1,7; 3,0] %) (р=0,08). При ЦП подобная зависимость была еще более выражена, и у пациентов с изменениями структурных характеристик сердца с преобладанием систоло-диастолической дисфункции ЛЖ, обнаруженной в 67% случаях, медиана показателей HbF 157 составила 3,32 [2,5; 5,3] %, в то время как без функциональных нарушений сердца - 2,71 [1,8; 3,4] % (р=0,02). Были сопоставлены концентрации HbF в подгруппах больных с нормальными параметрами ММЛЖ и индекса Tei и их показателями, превышающими норму, что наблюдалось соответственно у 24,8% и 61% больных. При этом выявлены общие тенденции, свидетельствующие о росте HbF при гемодинамических нарушениях (р<0,05 в обоих случаях). Аналогичный анализ концентрации HbF в зависимости от толщины передней стенки правого желудочка, указывал на его рост при ТПСПЖ>5 мм. Так при ТПСПЖ≤5 мм (n=19) HbF составил 2,92 [1,8; 4,3] %, а при ТПСПЖ>5 мм - 3,12 [2,4; 5,4] % (р=0,09). При показателях ФВ<55% (15%), наблюдалось диагностически значимое повышение HbF до 3,37 [2,9; 5,1] % в данной подгруппе. Таким образом, связь между структурно-функциональными изменениями сердца и уровнем изучаемого типа гемоглобина может свидетельствовать о влиянии нарушений работы сердца на патогенетические механизмы, приводящие к гипердинамическому типу кровотока при ЦП, что способствует усилению гипоксической составляющей. С другой стороны, этот неблагоприятный вариант кровообращения приводит к тканевой гипоксии в миокарде с развитием в ней дистрофических и других изменений, способствующих ремоделированию сердца, замыкая своеобразный порочный круг. Т.к. ранее была установлена связь между сатурацией крови и уровнем NO и ЭТ-1 в крови больных ЦП, было проведено сопоставление концентрации данных маркеров ЭД в зависимости от величины HbF% в группах больных ХГ (n=58) и ЦП (n=109). С этой целью группы больных ХГ и ЦП были разделены на 2 подруппы с Hb<3% и с HbF≥3%. Оказалось, что в целом различия между уровнями NO и ЭТ-1 в подгруппах пациентов с ХГ были несущественными. Так, у больных ХГ с HbF<3% (n=44) концентрация ЭТ-1 составила 0,42±0,05 фмоль/мл и NO - 32,7±2,3 мкмоль/л, в 158 то время как с HbF≥3% (n=14) соответственно - 0,33±0,03 фмоль/мл (р<0,05) и 34,8±2,8 мкмоль/л (р<0,05). У пациентов с ЦП с более низкими показателями HbF (n=56) концентрация ЭТ-1 составила 1,02 фмоль/мл, а NO - 43,7±2,5 мкмоль/л, в то время как при HbF≥3% (n=53) соответственно - 1,19 фмоль/мл (р=0,07) и 48,4±2,9 мкмоль/л (р=0,06). Несмотря на то, что четких различий в концентрации маркеров ЭД у больных ХДЗП не выявлено, определенные тенденции в увеличении их средних значений при росте HbF% все же прослеживаются. Параллельно проведенное исследование SpO2 показало, что при нормальных значениях SpO2 (76,4%) содержание HbF составило 2,98 [2,4; 4,9]%, в то время как при пониженных (23,6%) – 3,35 [2,9; 5,6]% (р=0,04). Таким образом, насыщение крови кислородом и уровень тканевой гипоксии находятся в тесной связи. Тем не менее, даже при нормальных показателях сатурации крови наблюдающийся рост HbF свидетельствует о наличии кислородного голодания в различных органах и тканях, и развитии в них дистрофических процессов при декомпенсированном ЦП с печеночно-клеточной недостаточностью. В ответ на изменение гомеостаза увеличение содержания НbF объясняется реализацией биохимического механизма долговременной адаптации организма к гипоксии, в основе которой лежит феномен «адаптационной стабилизации структур» [147]. Для иллюстрации связи HbF с маркерами ЭД и сатурацией крови приводим клинический пример: Пример № 6 Больной М., 52 лет (и/б № 8459), клинический диагноз выставлен в гастроэнтерологическом отделении ГБУЗ АМ ОКБ: Цирроз печени алкогольной этиологии, активность III ст. Класс «В» по Чайлд-Пью. 159 Осл. Портальная гипертензия. Асцит. ВРВП II-III ст. Гиперспленизм I ст. Хроническая печеночная энцефалопатия смешанного генеза. Соп. Хронический эрозивный гастродуоденит. Хронический панкреатит, вне обострения. Госпитализирован с жалобами на утомляемость, слабость, умеренную одышку при ходьбе, пожелтение кожных покровов, кровоточивость десен, вздутие живота, плохой сон. Из анамнеза: дебют заболевания 5 лет назад после длительного приема алкоголя. В поликлинике по м\ж выявлено увеличение размеров печени и селезенки, повышение трансаминаз. Направлен в специализированное отделение, где диагностирован ЦП алкогольной этиологии. Гепатотропные вирусы не обнаружены. Поддерживающее лечение принимал нерегулярно. Поступал в стационар в основном после алкогольных эксцессов. Ухудшение состояния последний месяц без четкой причины. Объективно: состояние средней тяжести. Пониженного питания. На вопросы врача отвечает неохотно. Кожные покровы иктеричны, незначительный акроцианоз носогубного треугольника, на коже лица и груди многочисленные телеангиоэктазии, выражена пальмарная эритема, контрактура Дюпюитрена. Температура тела 37,5 гр. Тоны сердца ритмичны, ЧСС 98 в 1 мин. АД 120/75 мм.рт.ст. Аускультативно в легких дыханиенесколько ослабленное в нижних отделах, хрипов нет. Живот несколько увеличен за счет метеоризма и умеренного асцита, болезненен при пальпации в правой подреберной области. Печень выступает из под края реберной дуги на 8 см, край острый. Селезенка пальпируется на 7-8 см ниже края реберной дуги. Стул регулярный. Диурез в норме. Результаты обследования: ОАК: Эр – 3,2*1012 /л, Нв – 118 г/л, ЦП 0,9, тромб.- 152*109 /л, лейк.- 3,9*109 /л, п-4, с-71, лимф.-28, м-7, СОЭ - 38 мм/ч. Биохимич. показатели: общий билирубин - 126 ммоль/л, прямой билирубин – 73 ммоль/л, тимоловая проба - 11,5 ед, АЛТ - 2,7 ммоль/ч л, АСТ - 2,3 ммоль/ч л, 160 ГГТП - 547 нмоль, В-липопротеины- 543 ед, глюкоза - 5,7 ммоль/л, общий белок 68 г/л, альб. -26 г/л, глоб.- 42 г/л, а/г - 0,6, ЩФ – 1324 нмоль/сек ч, СРБ - 1:4. ПТИ - 68,5%, ФГ - «А» 1,6 г/л. ЭКГ – Синусовый ритм. Нормальное положение ЭОС. Единичная суправентрикулярная экстрасистола. Неполная блокада ЛНПГ. R-графия ОГК – изменение легочного рисунка по сетчатому типу. Сердце без особенностей. ФГДС – Хронический эзофагит. ВРВП нижней трети пищевода II-III ст. УЗИ брюшной полости: Асцит. Печень - правая доля 164мм, левая доля – 100 мм, структура диффузно-неоднородная. Эхогенность повышена, край печени ровный. Воротная вена 13 мм. Селезенка 180*78мм, селезеночная вена 8 мм. Желчный пузырь изогнут в теле, размеры 42*24 мм, стенки утолщены. Поджелудочная железа однородной структуры, повышенной эхогенности, размерами 32*20*18 мм. Показатели допплерографического исследования сосудов брюшной полости: ЛСКmax ВВ 18 см/с, ЛСКmin ВВ 16 см/с TAMAX ВВ 117 см/с,ОСК ВВ 1421 мл/мин, ЛСКmax СВ 12 см/с, ЛСКmin СВ 9 см/с TAMAX СВ 10 см/с ОСКсв 645 мл/мин, Конгестивный индекс 0,12, ВСВИ 1,2. «Псевдонормокинетический» тип (V) портального кровотока. ЭХО-КС: КДР 55 мм, КСР 37 мм, КСО 58 мл, КДО 144 мл. ФВ 55%. ЗСЛЖ 11 мм. Е 54 см/с, А 58 см/с, Е/А 0,93, IVCT 78 мс, IVRT 83 мс, ЕТ 291 мс, индекс Tei ЛЖ 0,56. ПЗР ПП 48,7мм, ПЗР ПЖ 25,1 мм, ТПС ПЖ 5,2 мм, ДЛА 23 мм, СрДЛА 26 мм.рт.ст., Е 52 см/с, А 58 см/с, Е/А 0,89, IVCT 79 мс, IVRT 87 мс, ЕТ 302 мс, индекс Tei 0,55. Спирографические показатели: ЖЕЛ – 2,12л\мин – 61%, ФЖЕЛ 2,46 л\мин – 62%, ОФВ1 – 2,45 л\мин – 59%, индекс Тиффно 70, ПОС 4,21 л/сек – 65% , МОС25 – 2,39л\сек – 59%, МОС50 2,1 л\сек – 50%, МОС75 – 1,48 л\сек – 49%. Заключение: значительные нарушения ВФЛ по смешанному типу. NO – 69,5 мкмоль/л, ЭТ-1 – 1,36 фмоль/л, SpO2 94%. HbF - 4,2 г/л - 4,4% (общий гемоглобин (Hb) 118 г/л). При норме HbF - 1,5% у больного отмечено почти трехкратное увеличение данного показателя, что сопровождалось изменением маркеров 161 ЭД, и в большей степени NO и дыхательной недостаточностью I ст. Указанные изменения отмечены на фоне «Псевдонормокинетического» типа (V) портального кровотока. Как показывают результаты обследования, значения HbF у больных ХГ и ЦП превышают норму в 2-4 раза. На рост данного типа гемоглобина оказывает влияние степень функциональной недостаточности печени, выраженность ПГ, изменения портального и центрального кровотока. Изменение уровня HbF в изучаемых группах больных может быть связано с одной стороны с возникновением метаболических нарушений с включением процессов аэробного окисления, а с другой стороны - с формированием внутрилегочных шунтов и вазодилятаций. Такие сосудистые изменения в легких на фоне эндотелиальной дисфункции с преобладанием гиперпродукции NO в совокупности способствуют развитию хронической тканевой гипоксии. Увеличение содержания HbF в крови больных является приспособительной реакцией организма на хроническую гипоксию, в условиях которой HbF, имея большее сродство к кислороду, чем Hb взрослого, лучше адаптирован к стабилизации тканевого газообмена. Гемодинамические изменения, носящие изначально локальный характер со временем преобретают системность, и эти изменения оказывают влияние на легочный кровоток, вентиляционные нарушения и выраженность гипоксемии, а также хронической тканевой гипоксии, протекающих на фоне эндотелиальной дисфункци при ЦП. Для практики важно, что одновременная оценка ВФЛ, SрO2 крови, HbF и маркеров эндотелиальной дисфункции в комплексе с клиническими данными и на фоне изменений местного и центрального кровотока дает значительно больше сведений как о латентных нарушениях функции дыхания у больных ХДЗП, так и позволяет дополнительно оценивать тяжесть патологического процесса в печени. 162 4.5. Роль факторов неспецифического иммунитета: липополисахаридсвязывающего белка (LBP) и растворимой формы кластера дифференцировки 14 (sCD14) в развитии гемодинамических нарушений у больных хроническими гепатитами и циррозами печени Учитывая тот факт, что эндотоксины грамотрицательных бактерий и синдром эндотоксемии являются одними из ведущих патогенетических факторов при ХГ и ЦП, определяющих особенности их течения [57,66], актуальным является изучения маркеров эндотоксемии. Важным является изучение не только содержания эндотоксинов в крови, но и состояния антиэндотоксинового иммунитета. В связи с этим представляло интрес установление диагностической ценности показателей неспецифического патогенетических механизмах иммунитета LBP и sCD14 в у больных ХГ и ЦП и их влияние на гемодинамические нарушения при данной патологии. Оказалось, что у пациентов с ХГ и ЦП уровень LBP довольно значимо возрастал по сравнению с КГ и имел высокую степень достоверности при сравнении всех 3-х групп (Н=21,0, р=0,0001) (таблица 33). Таблица 33 Содержание LBP и sCD14 у больных хроническими гепатитами, циррозами печени и контрольной группы Показатели ХГ (n=54) ЦП (n=120) КГ (n=25) LBP (нг/мл) р1 38,1 [11,6; 53,9] р2 46,0 [27; 54,6] р3 13,5 [7,9; 14,5] sCD14 (нг/мл) 5,2 [3,9; 6,5] 5,4 [3,6; 7,5] 2,7 [1,5; 3,3] р р1- р3=0,003 р2- р3=0,0001 р1- р3=0,004 р2- р3=0,002 163 Разброс величин LBP при обоих заболеваниях был достаточно большой, так при ХГ - от 8,0 нг/мл до 54,5 нг/мл и при ЦП - от 10,4нг/мл до 58,3 нг/мл. Аналогичные тенденции прослеживались и при анализе концентрации sCD14 при ХГ и ЦП, где вариабельность показателя составляла соответственно от 2,1 нг/мл до 7,4 нг/мл и от 1,4 нг/мл до 8,6 нг/мл. Статистическая достоверность различий между ХГ, ЦП и КГ так же была высокой (Н=11,8, р=0,002). В целом при ХГ превышение нормальных значений LBP отмечено у 81% больных, sCD14 – у 79%, при ЦП соответственно – у 88% и 87%. При проведении корреляционного анализа между LBP и sCD14 выявлена корреляция r=0,42 (р=0,03) в группе больных с ХГ и - r=0,63 (р=0,001) в группе больных ЦП, что отражает их более тесную взаимосвязь при утяжелении печеночного процесса. Для выявления возможных взаимосвязей между LBP и sCD14 и параметрами печеночно-портальной гемодинамики проведен корреляционный анализ, который выявил связи у больных ЦП между LBP и Dвв (r=0,38), Dсв (r=0,36) и CI (r=0,41), ЛСКmax (r =-0,39), TAMAХ в СВ (r=-0,37). В отличие от LBP показатель sCD14 коррелировал только с Dсв (r=0,33) и ЛСКmax в ВВ (r=0,35). Определенные закономерности в изменениях изучаемых показателей выявлены при их сопоставлении с типами портального кровотока. Содержание LBP при ЦП в зависимости от ТПК изображено на рисунке 20. Выяснилось, что наиболее высокие значения LBP зафиксированы у больных ЦП при ТПК со значительным снижением линейной скорости кровотока в портальной вене, а именно при гипокинетическом (IV) (38%) и «псевдонормокинетическом» (V) (17%) типах, соответственно - 50 [42; 56] нг/мл и 54 [46; 57] нг/мл. Именно при этих ТПК наблюдается больше всего осложнений ПГ и часто, по данным УЗИ, выявляются порто-кавальные анастомозы. 164 60 50,7 50 42,3 40 нг/мл 54,2 33,2 34,6 I II 30 20 13,5 10 0 КГ III IV V типы портального кров отока Рис. 20. Показатели LBP у больных циррозами печени в зависимости от типа портального кровотока При I ТПК (10%) с почти неизмененными параметрами гемодинамики и II (13%) ТПК с усилением линейной скорости кровотока в ВВ при нормальном или несколько увеличенном ее диаметре медианы значений LBP были изменены менее всего относительно других ТПК, соответственно - 33 [16; 45] нг/мл и 34 [16; 47] нг/мл. При сравнении значений LBP между всеми пятью подгруппами получена достоверность - Н=16,0, р=0,02 (критерий Краскела-Уоллиса). Наибольшие различия показателя отмечены при сравнении I и II ТПК с V ТПК (р=0,001). Различия sCD14 между подгруппами больных ЦП с различными ТПК были не настолько существенны, как LBP (рисунок 21). В то же время отмечен статистически значимый рост показателя sCD14 при всех ТПК по сравнению с КГ, с большими различиями между КГ и III, IV, V ТПК (р<0,001). При сравнительном анализе значений sCD14 между всеми пятью подгруппами получена достоверность - Н=9,0, р=0,04 (критерий КраскелаУоллиса) с наибольшими различиями между I и V ТПК (р=0,001). 165 6 4,2 5 5,3 5,4 III IV 5,7 4,5 нг/мл 4 3 2,7 2 1 0 КГ I II V типы портального кров отока Рис. 21. Показатели sCD14 у больных циррозами печени в зависимости от типа портального кровотока Таким образом, оба изучаемых показателя неспецифического иммунитета изменяются параллельно друг другу при разных ТПК с наибольшим ростом при замедлении кровотока через воротную вену, с развитой сетью порто-кавальных анастомозов. У пациентов с ХГ так же было изучено содержание LBP и sCD14 в зависимости от принадлежности к различным ТПК, несмотря на меньшую диагностическую ценность ТПК при ХГ, чем при ЦП. Анализ концентрации LBP у пациентов с ХГ показал небольшую вариабельность между ТПК, при наличии у всех достоверных различий с КГ. Так, при I ТПК (61%) уровень LBP составил 32 [11; 44] нг/мл, при II (22%) – 34 [15; 45] нг/мл и при III (17%) - 39 [15; 48] нг/мл. Достоверно значимым оказался рост концентрации LBP только при III ТПК по сравнению с I ТПК (р<0,05). Содержание sCD14 в этих же подгруппах было следующим: при I ТПК - 5,0 [1,7; 5,9] нг/мл, при II – 5,2 [2,1; 7,6] нг/мл и при III – 5,3 [2,3; 7,7] нг/мл (р>0,05). Т.е. вариабельность sCD14 при 3-х ТПК у больных ХГ оказалась небольшой, но с тенденцией к его увеличению при гипокинетическом типе, что впоследствии усугублялось у больных ЦП с таким же вариантом кровотока. 166 Эндотоксемия, о которой свидетельствует повышенная выработка LBP и sCD14 может усугублять не только гемодинамические нарушения в печеночнопортальной системе, но и вносить свой вклад в формирование так называемого гипердинамического синдрома при ЦП. На развитие последнего синдрома по некоторым данным оказывает существенное влияние активация провоспалительных цитокинов, способствующих дисфункции эндотелия и системной вазодилятации [12]. Был проведен корреляционный анализ между LBP и sCD14 и структурнофункциональными показателями правых и левых отделов сердца у больных ЦП (таблица 34). Таблица 34 Корреляционный анализ между показателями центральной гемодинамики и LBP, sCD14 у больных циррозами печени LBP КСО (r=0,32), КДО (r=0,34), ММЛЖ (r=0,45), ЗСЛЖ (r=0,38), IVRT ЛЖ (r=0,46), индекс Tei (r=0,44), СрДЛА (r=0,43), ТПСПЖ (r=0,42), давл ПП (r=0,36) (р<0,05) sCD14 КДО (r=0,34), ДЛА (r=0,31), IVRT ЛЖ(r=0,44), СрДЛА (r=0,32) (р<0,05) Представленные в таблице данные с достоверностью р<0,05 свидетельствуют о наличии определенных взаимосвязей между показателями работы сердца и уровнями LBP и sCD14, касающихся как процессов ремоделирования сердца, так и дисфункции миокарда. Полученные данные подтверждают тесные патогенетические связи показателей эндотоксемии не только с параметрами портального кровотока, но и центральной гемодинамики. Бактериальный LPS в избытке поступающий в системный кровоток по порто-кавальным шунтам вызывает наряду с другими вазоактивными веществами выраженный гипотензивный эффект, способствуя уменьшению постнагрузки. Формирование у больных ЦП гипердинамического типа 167 кровообращения приводит увеличению притока крови в портальную систему с повышением в ней давления, а также функциональной перегрузке миокарда с развитием доклинической стадии сердечной недостаточности. При таком типе кровообращения ухудшается перфузия коркового вещества почек, снижается артериальное давление, ухудшается кровоток в сосудах головного мозга и тонкого кишечника, что еще больше утяжеляет течение ЦП [184]. Для анализа уровней вазоактивных вществ в зависимости от концентрации LBP в крови у больных ЦП были сравнены 2 подгруппы пациентов с наименьшими значениями LBP<30 нг/мл (n=20) и наибольшими значениями с LBP > 50 нг/мл (n=38). Оказалось, что у пациентов с ЦП гиперпродукция NO, которая во 2-й подгруппе больных достигала 56,8±2,2 мкмоль/л значимо превышала выработку NO у больных из 1-ой подгруппы - 41,9±2,5 мкмоль/л (р=0,02) и вносила свой существенный вклад в периферическую вазодилятацию. Наблюдаемый параллельно с NO рост ЭТ-1 до 1,6±0,12 фмоль/мл против 1,0±0,11 фмоль/мл (р=0,04) при более низких показателях LBP, не способен в должной мере противостоять вазодилятирующему действию NO, что вероятнее всего связано с изменением реактивности эндотелия на вазоконстрикорный эффект ЭТ-1. Увеличение синтеза NO в концентрациях, значительно превышающих нормальные показатели, происходит в результате активации индуцибельной NOS вследствие влияния на нее эндотоксинов грамотрицательных бактерий и цитокинов. Неадекватная спланхническая вазодилятация, в развитии которой принимают участие не только NO, но и некоторые другие вазоактивные вещества (гистамин, серотонин) является причиной увеличения объема циркулирующей крови, раскрытия артерио-венозных анастомозов в легочной ткани, циркуляторной гипоксемии и как следствие развития гепатопульмонального синдрома. Полученные данные подтверждают результаты экспериментальных исследований на крысах Zhang H.Y. et al., (2007), в ходе которых установлено, 168 что прогрессирование и тяжесть ГПС, при значительном увеличении легочных капилляров и гистологических изменениях в легких, тесно связаны с уровнем LPS и печеночной дисфункцией, на что указывали повышение уровня АЛТ и портальная гипертензия [345]. Как показывает исследование, повышение маркеров неспецифического иммунитета отмечено в первую очередь у больных с выраженными гемодинамическими нарушениями при ЦП с наличием ПГ, в стадии декомпенсации заболевания. У этой категории пациентов наблюдается не только усиленная транслокация грамотрицательных бактерий в кровь и лимфоузлы, выраженное коллатеральное кровообращение, способствующее нарушению детоксикационной функции печени, но и снижение активности ретикулоэндотелиальной системы в печени. При активном печеночном процессе и декомпенсированном ЦП снижается функциональная активность клеток Купфера с нарушением процессов фагоцитоза и увеличением поступления эндотоксинов в кровь, что вновь способствует повышению проницаемости кишечной стенки. Приведенный ниже пример иллюстрирует тесную связь маркеров антиэндотоксинового иммунитета с выраженностью клинико-лабораторных синдромов и изменением гемодинамики у больного ЦП. Пример № 7 Больной Г., 58 лет находился на лечении в гастроэнтерологическом отделении ГБУЗ АМ ОКБ г. Астрахани (и/б № 5387) с диагнозом: Цирроз печени вирусной этиологии (HСV+HBV), активность III ст., класс «С» по Чайлд-Пью. Осл. Портальная гипертензия. ВРВП III-IV ст. Асцит. Правосторонний гидроторакс. Хроническая печеночная энцефалопатия II ст. Гиперспленизм II ст. Анемия смешанного генеза. Соп. Хронический гастродуоденит. Хронический холецистит. Хронический панкреатит. Анемия смешанного генеза. калькулезный 169 При поступлении жалобы на общую слабость, быструю утомляемость, тошноту, изжогу, горечь и сухость во рту, увеличение живота в объеме, кожный зуд, кровоточивость из десен и носа, плохой сон. Из анамнеза: цирроз печени диагностирован в гастроэнтерологическом отделении 7 лет назад, куда был направлен терапевтом в связи с впервые появившейся желтухой, слабостью, тошнотой. При обследовании выявлены антитела к HСV и НBV. В последующие годы пациент лечился амбулаторно и стационарно, курсами принимал гепатопротекторы, ферменты, поливитамины, мочегонные. За последний год стал отмечать похудание, периодически без явной причины повышение температуры тела до 37,3 гр., асцит, плохо поддающийся лечению диуретиками. Ухудшение состояния в течение последнего месяца после физической нагрузки: появились боли в животе и выраженная слабость, увеличился в объеме живот, появились отеки на ногах. Лечение в амбулаторных условиях значимого эффекта не принесло. Направлен в гастроэнтерологическое отделение для лечения. Объективно: состояние средней тяжести, сознание ясное, но при ответе на вопросы отмечается вялость и заторможенность. Пониженного питания. Кожные покровы слегка иктеричны, живот увеличен в объеме за счет асцита. На коже живота единичные петехии, на коже груди и лица «сосудистые звездочки». В легких дыхание везикулярное, в н/отделах справа ослабленное, ЧДД 20 в 1 мин. Тоны сердца ритмичны, ЧСС 105 в 1 мин. АД 100/60 мм.рт.ст. Пальпация живота затруднена из-за асцита. Стул регулярный. Диурез в норме. Результаты обследования: ОАК: Эр – 3,1*1012 /л, Нв – 98 г/л, ЦП 0,9, тромб.- 140*109 /л, лейк.- 2,8*109 /л, п-4, с-75, лимф.-20, м-1, СОЭ - 39 мм/ч. Биохимич. показатели: общий билирубин - 96 ммоль/л, прямой билирубин – 35 ммоль/л, тимоловая проба - 7ед, АЛТ - 2,54 ммоль/ч л, АСТ - 2,1 ммоль/ч л, ГГТП - 2111 нмоль, В-липопротеины - 435 ед, глюкоза - 5,9 ммоль/л, общий белок - 73 г/л, альб. -27 г/л, глоб.- 46 г/л, ЩФ – 1657 нмоль/сек ч, СРБ - 7 мг/л. ПТИ 64%, ФГ «А» - 1,8 г/л. 170 ЭКГ – Синусовый ритм. Нормальное положение ЭОС. Единичная желудочковая экстрасистола. Дистрофические изменения боковой стенки левого желудочка. R-графия ОГК – сердце без особенностей. В легких пневмосклеротические изменения в нижнемедальных отделах. В правом синусе уровень жидкости. ФГДС – ВРВП средней и нижней трети пищевода III-IV ст. Поверхностный гастрит. Бульбит. Дуоденит. УЗИ брюшной полости: печень - правая доля 115 мм, левая доля – 60 мм, структура диффузно-неоднородная. Лоцируются порто-кавальные анастомозы. Асцит! Эхогенность значительно повышена. Воротная вена 13 мм. Селезенка 138*72мм, селезеночная вена 8,5 мм. Желчный пузырь: размеры 100*33 мм, стенки 4 мм, в просвете конкременты. Поджелудочная железа однородная, размеры 29*20*15 мм. Показатели допплерографического исследования сосудов брюшной полости: ЛСКmax ВВ 17 см/с, ЛСКmin ВВ 13 см/с TAMAX ВВ 15 см/с, ОСК ВВ 1538 мл/мин, ЛСКmax СВ 16 см/с, ЛСКmin СВ 12 см/с TAMAX СВ 14 см/с ОСКсв 650 мл/мин, Конгестивный индекс 0,09, ВСВИ 1,6. Гипокинетический тип (IV) портального кровотока. ЭХО-КС: ПЗР ПП 49,7мм, ПЗР ПЖ 25 мм, ТПС ПЖ 5,2 мм, ДЛА 23 мм, СрДЛА 29 мм.рт.ст., Е/А ПЖ 0,92, индекс Tei ПЖ 0,56. КДР 54 мм, КСР 40 мм, КСО 56 мл, КДО 146 мл. ФВ 56%. Е/А ЛЖ 1,1, индекс Tei ЛЖ 0,57. Спирографические показатели: ЖЕЛ – 2,57 л\мин – 67%, ФЖЕЛ 2,89 л\мин – 76%, ОФВ1 – 2,54 л\мин – 72%, индекс Тифно 78, ПОС 5,2 л/сек – 67% , МОС25 – 3,7 л\сек – 67%, МОС50 2,8 л\сек – 68%, МОС75 – 2,2 л\сек – 57%. Заключение: умеренные нарушения вентиляционной функции легких по рестриктивному типу. LBP 52,3 нг/мл, sCD14 5,45 нг/мл, ЭТ-1 - 1,7 фмоль/мл, NO – 53,1 мкмоль/л. HbF 3,6%, SpO2 93%. На примере данной истории болезни видна связь клинических и лабораторно-инструментальных данных с выраженностью эндотоксемии и антиэндотоксинового иммунитета в виде повышенной выработки LBP и sCD14. 171 Значительный рост вазодилятатора NO, вносит свой вклад в гемодинамические изменения в виде формирования IV ТПК, систоло-диастолической дисфункции ПЖ и ЛЖ, гиперкинетического типа кровообращения. Глава 5 ДИАГНОСТИКА ЦИРРОТИЧЕСКОЙ КАРДИОМИОПАТИИ У БОЛЬНЫХ ЦИРРОЗАМИ ПЕЧЕНИ 5.1. Анализ ЭКГ и холтеровского мониторирования ЭКГ у больных циррозами печени В связи с выявленными изменениями структурно-функциональных показателей левых и правых отделов сердца встает вопрос: отражаются ли эти изменения на электрофизиологической работе сердца, и в какой мере. Интерес к выявлению возможности таких нарушений обусловлен и появившимися в последнее время в литературе немногочисленными сведениями о так называемой «цирротической кардиомиопатии». Для выявления признаков ЦКМ у всех больных были проанализированы результаты ЭКГ, а у 60 пациентов с ЦП проведено исследование суточного мониторинга ЭКГ. В группу контроля вошли 25 человек соответствующего пола и возраста. Следует отметить, что из исследования исключались больные, имеющие сопутствующую или упоминающуюся ранее кардиальную патологию. В таблице 35 приведены данные анализа ЭКГ у больных ЦП, разделенных на классы в соответствии с классификацией Child-Pugh. Как следует из таблицы 35, признаки гипертрофии левого и правого желудочков по данным ЭКГ зарегистрированы соответственно в 11,8% и 9,3%. Следует отметить, что ГМЛЖ и ГМПЖ диагностировалась по комплексу общепринятых критериев их диагностики. ГМЛЖ и ГМПЖ чаще выявлялись у больных класса «С» (15,6% и 12,5%). 172 Таблица 35 Частота выявленных изменений на ЭКГ у больных циррозами печени ЭКГ признаки Класс «А», Класс «В», Класс «С», Всего (n=89) (n=32) (n=161) (n=40) n % n % n % n % Суправентрикулярные экстрасистолы 4 10 12 13,4 5 15,6 21 13 Желудочковые экстрасистолы - - 4* 4,5 6 18,7 10 6,2 Признаки ГМЛЖ 4 10 10 12 5 15,6 19 11,8 Признаки ГМПЖ 3 7,5 8 8,9 4 12,5 15 9,3 Блокады ножек пучка Гиса 2 5 9 10,1 4 12,5 15 9,3 Диффузные изменения миокарда ЛЖ 3 7,5 11 12,4 7 21,8 21 13 *- р<0,05 между классами «В» и «С» Регистрируемая экстрасистолия и суправентрикулярная, и желудочковая была единичной и ее частота увеличивалась с градацией Child-Pugh. У больных в 1-й подгруппе желудочковые экстрасистолы не обнаружены ни в одном случае, а во 2-ой и 3-й подгруппах выявлены соответственно у 4,5% и 18,7%. С небольшой разницей в частоте встречаемости регистрировались в основном неполные блокады ножек пучка Гиса. Диффузные изменения миокарда ЛЖ, отмеченные чаще у пациентов с тяжелым течением печеночного процесса, связаны, по всей видимости, с дистрофическими и дисметаболическими процессами в миокарде и выявлялись у пациентов 55-60 лет. Холтеровское мониторирование ЭКГ использовано в нашей работе для уточнения нарушений ритма у больных ЦП функциональными особенностями работы сердца. и сопоставления их с 173 При анализе результатов холтеровского мониторирования ЭКГ в подгруппах пациентов с различной функциональной недостаточностью печени выявлено, что частота нарушений ритма в виде суправентрикулярных и желудочковых экстрасистол статистически достоверно увеличивалась у больных класса «С» по сравнению с КГ (таблица 36). Таблица 36 Частота выявленных изменений при холтеровском мониторировании ЭКГ у больных циррозами печени ЭКГ признаки Контроль- Класс «А», Класс «В», ная группа (n=50) (n=10) (n=31) n % n % n % Класс «С», Всего (n=19) n % (n=60) n % 10 2 20 8 25,8* 4 21* 12 20 Суправентрикулярные 5 экстрасистолы > 100/сут 3 6 1 10 4 12,9 3 15,7* 11 11,3 Желудочковые экстрасистолы монотопные 50-100/сут 1 2 3 9,6* 2 10,5* 5 8,3 Желудочковые экстрасистолы монотопные 100-500/сут 1 3,2 3 15,8^ 4 6,6 Желудочковые экстрасистолы политопные 1 3,2 1 5,3 2 3,3 Снижение сегмента ST *- р<0,05 между классами «В», «С» и контрольной группой (односторонний вариант точного критерия Фишера при n<5) ^ - р<0,05 между классами «В» и «С» Политопные экстрасистолы зарегистрированы в единичных случаях только у пациентов классов «В» и «С». Следует отметить, что все 20 больных с желудочковой экстрасистолией имели выраженный асцит, в 45,3% отеки на ногах, в 65% одышку при незначительной физической нагрузке, спленомегалию в 75%. Длительность заболевания у 90% превышала 5 лет. Превалировала смешанная этиология ЦП – 45% и алкогольная 35%. Связь алкогольного воздействия с частотой нарушения 174 ритма объяснима, скорее всего, дисметаболическими нарушениями в миокарде алкогольного характера. Больные с частой желудочковой монотопной экстрасистолией (100500/сут) и политопной экстрасистолией имели в основном признаки ДД ЛЖ. Как известно, при ДД изменяется наполнение ЛЖ во время диастолы, возрастает жесткость миокарда вследствие уменьшения наполнения ЛЖ, наблюдается субэндотелиальный отек миокарда и его гипертрофия, что оказывает влияние на электрофизиологическую работу сердца. Кроме диастолической дисфункции ЛЖ при частой экстрасистолии, выражающейся в снижении Е ЛЖ до 50,1 [48; 64] см/с и Е/А ЛЖ до 0,9 [0,8; 1,1] , росте А ЛЖ до 55,3 [48; 69] см/с, IVRT ЛЖ до 86,2 [68; 91] мс, КДО до 143 [134; 167] мл у пациентов обнаруживались и признаки систоло-диастолической дисфункции ПЖ. Так, отмечено снижение Е ПЖ до 52,4 [46; 64] см\с и Е/А ПЖ до 0,93 [0,7; 1,1]. ПЗР ПЖ был увеличен до 24,7 [22; 29] мм, индекс Tei – до 0,61 [0,55; 0,74]. У этих же пациентов среднее давление в ЛА достигало 27 [23; 29] мм.рт.ст. Кроме общих сведений о электромеханической работе сердца у 123 пациентов проведено определение продолжительности интервала QT по 12 принятым отведениям ЭКГ. У остальных больных исследование интервала невозможно было провести по техническим причинам (тахикардия, отсутствие четкого зубца Q и др.). Определялась как фактическая величина интервала QT (QTф), так и его должная и коррегированная величина QTс, вычисляемая по формуле QTc=QT/√R-R. В общей группе больных ЦП фактическая величина интервала QT составила 0,38±0,01 с, должная величина – 0,36±0,09 с, а корригированная – 0,41±0,03 с. Как видно интервал QTc, учитывающий частоту сердечных сокращений, имел наибольший показатель. 175 Представлял интерес выявление связи продолжительности изучаемого интервала с классами ЦП по классификации Child-Pugh (таблица 37). Таблица 37 Продолжительность интервала QT у больных циррозами печени в зависимости от градации Child-Pugh Показатели QT Класс «А» Класс «В» Класс «С» (n=28) (n=70) (n=25) QT фактич., с 0,34±0,01 0,39±0,02* 0,41±0,01* QT долж., с 0,32±0,04 0,34±0,01 0,35±0,01 QTc, с 0,37±0,01 0,41±0,01* 0,43±0,01* * - р<0,05 по сравнению с классом «А» Из приведенной таблицы следует, что средние показатели фактических величин интервала QT во всех 3-х классах Child-Pugh превышают в той или иной степени его должные величины, рассчитанные по известной формуле. В целом и фактическое значение интервала QT, и QTc находились в пределах допустимых норм продолжительности данного отрезка ЭКГ. Тем не менее, анализ данных значений выявил четкую тенденцию к увеличению продолжительности интервала QT от класса «А» к классу «С» с достоверностью различий значений в обоих случаях между классами «А» и «В», «А» и «С» (р<0,05). Наибольшее значение среднего значения QTф и QTс выявлено в последней подгруппе соответственно 0,41±0,01 с и 0,43±0,01 с, что достоверно выше его должной величины 0,35±0,01 с (р<0,05). В дальнейшем была проанализирована продолжительность именно интервала QTс, т.к. считается, что он более достоверен для анализа данного отрезка ЭКГ с учетом частоты сердечных сокращений, имеющего нормальные значения до 0,44 с. ЧСС у больных находилась а пределах 70-90 в 1 минуту, поэтому было возможно использование формулы Базетта для вычисления корригированной величины QT. 176 Удлинение интервала QT зарегистрировано у 4-х пациентов класса «В» (все мужчины) и 9 – класса «С» (5 мужчин и 4 женщины). Т.е. встречаемость данного признака при ЦП в нашем исследовании оказалась невелика – всего у 13 пациентов (10,5%) в сравнении с приводимыми в литературе данными, где вероятность обнаружения удлинения QT при патологии печени колебалась в пределах 30-60% [194,217,223]. У 6 больных интервал QTс составил 0,46с, у 4 0,47с и у 3 – 0,48с. У 58 пациентов данный интервал варьировал в пределах 0,40 0,44с. Дисперсия интервала QTс (QTсd), т.е. разница между максимальными и минимальными значениями QTс интервала, измеренного в 12 стандартных отведениях ЭКГ, почти у всех больных была в пределах нормы, т.е. до 0,05с. Вариабельность QTсd была в основном в пределах 0,02-0,04с и только у 4-х больных в пределах 0,054-0,066с. Т.к. считается, что увеличение интервала QTсd отражает негомогенность процессов реполяризации и является одним из условий возникновения нарушений ритма со стороны желудочков, можно считать, что больные ЦП с QTсd, превышающим допустимый показатель дисперсии, находятся в группе риска по возникновению тяжелых аритмий. Все 13 пациентов с выявленным удлинением QTс имели тяжелое поражение печени, и на момент проведения исследования печеночный процесс находился на стадии декомпенсации. Больные длительно (от 5 до 8 лет) получали традиционное лечение по стандартам отделении. амбулаторно и в специализированном Причинами госпитализации указанных пациентов послужил плохоконтролируемый на диуретических препаратах отечно-асцитический синдром и нарастающая печеночно-клеточная недостаточность. Двое из пациентов умерли через 3 и 6 месяцев после госпитализации, когда было проведено исследование работы сердца. Не исключено, что удлинение интервала QT может быть связано с нарушением водно-электролитного баланса с гипокалиемией, гипокальциемией, 177 которые были выявлены у 5 обследованных больных с длительным приемом диуретиков, в т.ч. петлевых (фуросемид). У больных с удлиненным интервалом QT обнаружены явные признаки систоло-диастолической дисфункции ЛЖ и ПЖ. Наибольшие изменения выявлены в следующих показателях ЛЖ: Е (49 [44; 56] см/с), А (54 [47; 61] см/с), Е/А (0,9 [0,7; 1,0]), IVCT (81 [73; 88] мс), IVRT (82 [63; 86] мс), индекса Tei (0,62 [0,57; 0,71]). ФВ снижалась до 54 [53; 60] %, КДР увеличивалась до 145 [139; 152] мл, а ММЛЖ до 298 [282; 305] г. Со стороны ПЖ в большей степени измененными оказались Е (51 [47; 58] см/с), А (55 [51; 61] см/с), Е/А (0,92 [0,68; 1,0]), IVRT (85 [79; 93] мс), индекс Tei (0,58 [0,56; 0,63]). При анализе клинической картины заболевания у обследованных пациентов с удлиненным интервалом QTс обращали на себя внимание жалобы у 69,2% на неопределенные боли за грудиной, не имеющие связи с физической нагрузкой. Плохая переносимость физических нагрузок и одышка отмечена у 53,8%, ощущение сердцебиения – у 46,1%. В 53,8% случаев у больных периодически появлялись отеки нижних конечностей. Объективно у 92,3% больных выявлялись «стигмы» гипердинамической циркуляции на коже в виде телеангиэктазий в основном на лице и шее. Лабораторные признаки выраженного мезенхимально-воспалительного синдрома выявлялись в 69,2%, холестатического – в 61,5%, печеночно-клеточной недостаточности – в 84,6%. SpО2 варьировала в диапазоне 93-95%. Для иллюстрации вышеизложенных данных приводится пример: Пример № 8 Больная М., 52 лет находилась на лечении в гастроэнтерологическом отделении ГУЗ АМ ОКБ г. Астрахани (№ и\б 13604) с диагнозом: Цирроз печени смешанной этиологии (вирусной HBV + алкогольной), активность III ст., класс «С» по Чайлд-Пью. 178 Осл. Портальная гипертензия. ВРВП III-IV ст. Отечно-асцитический синдром. Печеночная энцефалопатия II ст. Гиперспленизм I-II ст. Анемия смешанного генеза. Соп. Хронический холецистит. Хронический панкреатит. Хронический гастродуоденит, вне обострения. Больная поступила с жалобами на повышенную утомляемость, слабость, одышку при небольшой физической нагрузке, пожелтение кожи, увеличение живота в объеме, кожный зуд, периодическую кровоточивость из носа, плохой сон и память, отеки на нижних конечностях, ощущение сердцебиения. Из анамнеза: считает себя больной в течение 7 лет, когда заметила пожелтение кожных покровов и прогрессирующую слабость. При обращении к терапевту проведено исследование на антитела к гепатотропным вирусам, выявлен HBV. Больная также подтверждала частый прием алкогольных напитков. После направления в г/э отделение и дообследования диагностирован цирроз печени смешанной этиологии. В течение последующих лет периодически проходила стационарное выраженной лечение декомпенсации в специализированном печеночного злоупотребляла алкоголем. За последний процесса, но отделении при эпизодически год стала отмечать плохую переносимость физических нагрузок, постоянную утомляемость, одышку. Увеличенный в размере живот за счет асцита даже на мочегонных препаратах (фуросемид) до нормальных размеров почти не восстанавливался. После присоединения желтухи больная обратилась к гастроэнтерологу. Госпитализирована в специализированное отделение по тяжести состояния для лечения. Объективно: состояние средней тяжести, в контакт вступает неохотно, отвечает не всегда по существу. Кожные покровы желтушные, живот увеличен в объеме за счет асцита. На коже груди и лица множественные телеангиоэктазии, пальмарная эритема. Склеры иктеричны. На коже век ксантомы. В легких дыхание жестковатое, ЧДД 20 в 1 мин. Тоны сердца 179 ритмичны, ЧСС 90 в 1 мин. АД 110/80 мм.рт.ст. Пальпация живота затруднена из-за асцита. Стул ежедневно. Диурез в норме. На голенях отеки. Результаты обследования: ОАК: Эр – 2,9*1012 /л, Нв – 105 г/л, ЦП 0,9, тромб.- 168*109 /л, лейк.- 11,6*109 /л, п-5, с-80, лимф.-17, м-1, СОЭ - 48 мм/ч. Биохимич. показатели: общий билирубин - 360 ммоль/л, прямой билирубин – 175 ммоль/л, тимоловая проба - 8 ед, АЛТ - 2,76 ммоль/ч л, АСТ - 1,98 ммоль/ч л, ГГТП - 2325 нмоль, В-липопротеины- 510 ед, глюкоза - 4,1 ммоль/л, общий белок 68 г/л, альб. - 23г/л, глоб.- 45 г/л, а/г 0,51, ЩФ – 1432 нмоль/сек ч, СРБ - 1:4. ПТИ - 58%, ФГ «А» - 1,4 г/л. ЭКГ – Синусовая тахикардия. Вертикальное положение ЭОС. Единичная суправентрикулярная экстрасистола. Интервал QT – 0,46с. R-графия ОГК – сердце без особенностей. Изменение легочного рисунка по сетчатому типу за счет пневмосклероза. ФГДС – ВРВП нижней трети и средней трети пищевода III-IV ст. УЗИ брюшной полости: печень - правая доля 110мм, левая доля- 48мм, структура диффузно-неоднородная, с выраженными признаками фиброза. Асцит! Эхогенность значительно повышена, край печени волнистый. Воротная вена 14,5 мм. Селезенка 145*66мм, селезеночная вена 9,5 мм. Размеры желчного пузыря 47*28 мм, «песок». Поджелудочная железа однородная, размеры 31*21*18 мм. Показатели допплерографического исследования сосудов брюшной полости: ЛСКmax ВВ 15 см/с, ЛСКmin ВВ 11 см/с TAMAX ВВ 13 см/с, ОСК ВВ 750 мл/мин, ЛСКmax СВ 15 см/с, ЛСКmin СВ 12 см/с TAMAX СВ 13 см/с ОСКсв 530 мл/мин, Конгестивный индекс 0,07, ВСВИ 1,6. Гипокинетический тип (IV) портального кровотока. ЭХО-КС: Показатели ПЖ: ПЗР ПП 48,6мм, ПЗР ПЖ 24,7 мм, ТПС ПЖ 5,2 мм, ДЛА 23,7 мм, СрДЛА 28,5 мм.рт.ст., Е 51,6 см/с, А 56,6 см/с, Е/А 0,91, IVCT 79,7 мс, IVRT 87,2 мс, ЕТ 308 мс, индекс Tei 0,55. D НПВ 25 мм, на вдохе 17 мм, Давл ПП 15-20 мм.рт.ст. Показатели ЛЖ: КДР 50,1 мм, КСР 39 мм, КДО 138 мл, КСО 53 мл, ФВ 54%, МЖП 11 мм, ЗСЛЖ 11 мм, ПЗР ЛП 37 мм, Е 55,6 см/с, А 57,6 см/с, Е/А 0,93, IVCT 79,7 мс, IVRT 84,1 мс, ЕТ 302 мс, ММЛЖ 258,2 г, индекс Tei 0,56. 180 Заключение холтеровского мониторирования ЭКГ: за весь период наблюдения зарегистрированы следующие типы аритмий: 36 одиночных суправентрикулярных экстрасистол, 10 одиночных желудочковых экстрасистол, 5 политопных желудочковых экстрасистол. Диагностически значимого смещения сегмента ST не выявлено. При анализе ЭКГ выявлено удлинение интервала QT до 0,46с. Должная величина интервала составила 0,36 с, а QTc – 0,48с, QTcd – 0,04с. 5.2. Исследование мозгового пронатрийуретического пептида у больных циррозами печени Из приведенных выше результатов исследования следует, что у больных ЦП довольно часто встречается систоло-диастолическая дисфункция левого желудочка с регистрацией в 10,5% пролонгированного интервала QT. Удлинение данного интервала, свидетельствующее об угрозе электрической нестабильности миокарда с развитием фатальных аритмий, в нашем исследовании зарегистрировано в меньшем проценте случаев по сравнению с приводимыми в литературе данными. C учетом того, что структурно-функциональные изменения со стороны сердца в основном отмечены у больных ЦП с выраженными проявлениями ПГ, в т.ч. отечно-асцитическим синдромом, существуют определенные трудности для выявления возможных проявлений сердечной недостаточности, которые могут быть замаскированы основными симптомами болезни. Для уточнения вклада функциональных нарушений сердца в клиническую картину ЦП в диагностику может быть введен такой кардиомаркер сердечной недостаточности как мозговой натрийуретический пептид (BNP). Данный пептид уже используют при диагностике сердечной недостаточности и контроля лечения больных с диагностированной хронической сердечной недостаточностью (ХСН) в соответствии с Национальными рекомендациями ОССН, РКО и РНМОТ по диагностике и лечению ХСН (четвертый пересмотр) 2013г. [113]. 181 В настоящем исследовании использовано определение не активного гормона BNP, а неактивного N-терминального гормона или мозгоаого пронатрийуретического пептида - Nt-proBNP. Такой выбор связан с его более длительным периодом полувыведения, меньшей биологической вариабельностью, более значимой концентрацией в крови, по сравнению с BNP. Ценность определения Nt-proBNP объясняется повышением его уровня в крови при бессимптомной левожелудочковой дисфункции. При подозрении на сердечную недостаточность концентрация Nt-proBNP ниже нормальной практически исключает наличие СН (отрицательный прогностический показатель более 97%) [113]. Концентрация Nt-proBNP исследована параллельно с изучением структурно-функциональных особенностей сердца и ЭКГ у 80 пациентов с ЦП. Уровень Nt-proBNP в целом в группе больных ЦП составил 51,2 [14,5; 123] фмоль/мл, что с высокой достоверностью превышает данный показатель в КГ (n=20) - 11,3 [7,5; 16,2] фмоль/мл (р<0,001). Вариабельность кардиомаркера в изучаемой группе больных оказалась довольно большой: от 6,8 до 213 фмоль/мл. Если условно принять нормальные значения Nt-proBNP до 20 фмоль/мл, то у 17 пациентов (21,3%) значения Nt-proBNP были в пределах нормы, т.е. не превышали 20 фмоль/мл, а у 12 (15%) - зафиксированы более 100 фмоль/мл (таблица 38). Из таблицы видно, что 2-3-х кратное превышение нормы отмечено у 43,7% больных, 3-5-и кратное – у 20% и более чем 5-кратное – у 15%. После разделения больных на подгруппы по гендерному признаку, выяснилось, что только во второй подгруппе с диапазоном значений Nt-proBNP от 21 до 60 фмоль/мл численность женщин явно преобладала (60%) над мужчинами. В 1-ой и 3-й подгруппе различия по половому признаку были несущественными, а 4-ую подгруппу с Nt-proBNP более 101 фмоль/мл в 75% случаев составляли мужчины. 182 Таблица 38 Вариабельность значений Nt-proBNP у больных циррозами печени Диапазон значений Nt-proBNP (фмоль/мл) < 20 Всего муж жен Всего муж жен n n n % % % 17 10 7 21,3 58,8 41,2 21 – 60 35 14 21 43,7 40 60 61-100 16 9 7 20 56,2 43,8 >101 12 9 3 15 75 25 Т.к. считается, что на показатели натрийуретических пептидов оказывает влияние возраст, уровень Nt-proBNP проанализирован у больных с возрастом от 30 до 45 лет (n=33) и от 46 до 60 лет (n=47). Медиана значений исследуемого показателя в 1-й подгруппе составила 47 [16; 127] фмоль/мл, а во второй - 50 [14; 124] фмоль/мл (р>0,05). В 1-й подгруппе более, чем 5-кратное превышение значения Nt-proBNP отмечено у 5 пациентов (15,1%), во 2-й подгруппе – у 8 пациентов (17%) (р=0,6). В обеих подгруппах с высокими показателями Nt-proBNP у подавляющего большинства больных диагностировался класс «С», соответственно – 80% и 75%. Таким образом, статистически значимых различий между показателями NtproBNP в сравниваемых подгруппах по возрасту не обнаружено. Тем не менее, при оценке уровня данного кардиомаркера у больных старшего возраста рекомендовано учитывать факт более высоких нормативных показателей, и в этом случае на превышение уровня Nt-proBNP в 4-5 раз стоит обращать внимание и проводить дополнительные исследования. Сравнение медиан показателей Nt-proBNP между классами Child-Pugh обнаружило высокую достоверность различий Н=21,0, р=0,0002 (критерий Краскела - Уоллиса) (рисунок 22). 183 Класс "С"; 89 Класс "В"; 46 Класс "А"; 28 КГ; 11,3 0 20 40 60 80 100 фмоль/мл Рис. 22. Содержание Nt-proBNP у больных циррозами печени в зависимости от градации Child-Pugh Очевидно, что такая высокая достоверность касается различий между классами «А» (22,5%) и «С» (26,3%), где значения протеина составили соответственно 28 [14,2; 45] фмоль/мл и 89 [65; 126] фмоль/мл. Различия между классом «В» (51,2%), где медиана показателя составила 46 [18; 79] фмоль/мл и классом «С» также были достоверными (р<0,001). Учитывая полученные сведения о росте концентрации Nt-proBNP при декомпенсированном ЦП класса «С», в работе была поставлена задача проанализировать связь уровня протеина с выраженностью ПГ. С этой целью выделены 2 погруппы больных в зависимости от выраженности ПГ: 1-ю составляли пациенты без асцита или с небольшим асцитом, ВРВП I-II ст., Dвв<13 мм, с гиперкинетическим ТПК или реже с гипокинетическим ТПК (67%), 2-ую – с рецидивирующим асцитом, часто резистентным к диуретической терапии, ВРВП III-IV ст., Dвв>13мм, с гипокинетическим или «псевдонормокинетическим» ТПК (33%). Анализ уровня Nt-proBNP обнаружил его достоверно значимый рост во второй подгруппе ( 85 [68; 161] фмоль/мл) по сравнению с первой (43 [16; 82] фмоль/мл) (р< 0,001) (рисунок 23). 184 90 80 фмоль/мл 70 85 60 50 40 43 30 20 10 0 ПГ умеренно в ыраженная ПГ в ысокая Рис. 23. Содержание Nt-proBNP у больных циррозами печени в зависимости от выраженности портальной гипертензии Т.к. четко прослеживается пронатрийуретического пептида, влияние проведено ПГ на уровень изучение мозгового корреляционных взаимосвязей между данным показателем и параметрами печеночно-портального кровотока. Выявлены прямые корреляционные связи между Nt-proBNP и Dвв (r=0,43), Dсв (r=0,38), CI (r=0,4), ВСВИ (r=0,32), а также обратные корреляционные связи с ЛСКmax в воротной вене (r=-0,41) и TAMAX (r =-0,45). Все корреляции имеют статистическую достоверность – р< 0,05. Основываясь на результатах корреляционного анализа NT-proBNP с показателями портального кровотока, выделен ряд статистически достоверных параметров и путем подбора из них наиболее значимых для прогнозирования изменений NT-proBNP составлено регрессионное уравнение. Такое уравнение является результатом метода регрессионного анализа, который рассматривает одностороннюю зависимость случайной зависимой, в данном случае NT-proBNP, от нескольких независимых переменных. Регрессионное уравнение: NT-proBNP=25,64+(0,24*Dвв) – (0,35*TAMAX) + (0,04*CI) 185 с достоверностью для формулы р=0,00082 (R2=0,681) указывает на зависимость уровня данного кардиомаркера от сочетания таких показателей как Dвв, ТАМАX и конгестивный индекс. Как уже упоминалось ранее, повышение концентрации Nt-proBNP в крови у больных ЦП является одним из критериев ЦКМ, т.к. свидетельствует о систоло-диастолической дисфункции ЛЖ и данный пептид секретируется миоцитами в ответ на увеличение напряжения стенки желудочков, повышение вентрикулярного объёма и давления [137]. Выявлены прямые корреляционные связи между Nt-proBNP и параметрами сердечной гемодинамики ПЗР ЛП (r=0,48; р<0,01), ПЖ (r= 0,48 р<0,01), КДО (r=0,39; р<0,05), СрДЛА (r=0,46; р<0,01), Давл ПП (r=0,48; р<0,01), IVRT ЛЖ (r=0,47; р<0,01), индексом Tei для ЛЖ (r=0,38; р<0,05), и обратные связи с ФВ (r=-0,49; р< 0,01), Е (r=-0,38;р< 0,05), Е/А ЛЖ (r=0,41; р<0,05). У 14 больных (17,5%) ЦП c выявленной ЛАГ медиана значений Nt-proBNP составила 96 [67; 146] фмоль/мл, в то время как у больных с нормальными показателями СрДЛА - 53 [18; 75] фмоль/мл (р<0,001), что подтверждает тесную связь между Nt-proBNP и давлением в легочной артерии. Для выявления частоты встречаемости Nt-proBNP у больных ЦП при наличии критериев ЦКМ, которые считаются главными и указывают на ДД ЛЖ [12], больные были разделены на 2 подгруппы. В 1-ую подгруппу (n=27) включены пациенты с сочетанием Е/А<1 и IVRT>80 мс, во 2-ую (n=53) – с Е/А>1 и IVRT>80 мс (таблица 39). Представленные в таблице результаты свидетельствуют о статистически достоверном повышении уровня Nt-proBNP при изменении параметров ДД ЛЖ, что характерно для ЦКМ. Снижение ФВ<55% отмечено всего у 11 больных (13,7%), из них у 3-х класса «В» и 8 – класса «С». У пациентов с ФВ<55% показатели Nt-proBNP существенно превышали показатели в подгруппе больных с соответственно 86 [35; 116] фмоль/мл и 43 [14; 98] фмоль/мл (р<0,01). ФВ>55% 186 Таблица 39 Уровень Nt-proBNP в зависимости от наличия показателей диастолической дисфункции левого желудочка Параметры 1 группа (34%) Е/А<1 IVRT > 80 мс Nt-pro-BNP, фмоль/мл 105 [69; 165] Параметры 2 группа (66%) Е/А>1 IVRT < 80 мс Nt-pro-BNP, фмоль/мл p 51 [16; 85] 0,002 Такой дополнительный критерий ЦКМ, как гипертрофия ЛЖ, оцененная по ММЛЖ и иММЛЖ (критерии представлены в главе 2) выявлен у 19 больных (24%). Корреляционный анализ между показателями Nt-proBNP и ММЛЖ выявил прямую корреляционную связь r=0,44; р<0,05, а между Nt-proBNP и иММЛЖ - r=0,35; р<0,05. Увеличение размеров ЛП также учитывается для уточнения диагноза ЦКМ. Несмотря на то, что в КГ ПЗР ЛП составил 31 [28; 35] мм, для большей точности мы считали превышением размера ЛП 38 мм по литературным данным [137]. Оказалось, что из 80 обследованных пациентов ПЗР ЛП>38 мм выявлено в 12 случаях (15%) и обнаружена прямая корреляционная связь между показателями Nt-proBNP и ПЗР ЛП (r=0,41; р<0,01). Несмотря на то, что давление в ПП не учитывается для диагностики ЦКМ, тем не менее проведенный анализ частоты встречаемости повышенного Давл ПП показал, что у 17 пациентов данный параметр находился в пределах 5-10 мм. рт.ст., у 45 – 10-15 мм.рт.ст. и у 18 – 15-20 мм.рт.ст. Причем обнаружена прямая корреляционная связь между показателями Nt-proBNP и Давл ПП (r=0,46; р<0,01), что может помочь в диагностике ЦКМ. Учитывая приведенный выше корреляционный анализ между Nt-proBNP и параметрами центральной гемодинамики, путем подбора наиболее значимых из них составлено регрессионное уравнение: NtproBNP=136+(0,49*IVRT)+(0,07*CрДЛА)+(0,03*индексTei)+ (0,17*ПЗР ЛП) +(0,23*Давл ПП) 187 Данное корреляционное уравнение с достоверностью для формулы р=0,001 (R2=0,542) указывает на зависимость кардиомаркера от сочетания таких гемодинамических параметров, как IVRT, CрДЛА, индексTei, ПЗР ЛП, Давл ПП. Таким образом, для прогнозирования повышения Nt-proBNP у больных ЦП, кроме известных критериев ЦКМ дополнительно можно использовать определение СрДЛА, индекса Тei и Давл ПП. Также в настоящем исследовании сопоставлены значения мозгового пронатрийуретического гормона у пациентов с нормальной продолжительностью интервала QTс и превышением его более 0,44с. В целом из 80 больных ЦП удлинение интервала QT зарегистрировано у 9 пациентов (11,2%), из которых у 2-х диагностирован класс «В» по Child-Pugh, у 7 – класс «С». Оказалось, что медиана значений Nt-proBNP у пациентов с удлиненным QT составила 98 [54; 123] фмоль/мл в отличие от больных (88,8%) с нормальными значениями QT и медианой значений Nt-proBNP - 42 [18; 72] фмоль/мл (р=0,008). Т.к. литературные данные о нормативах Nt-proBNP разноречивы и в отношении интерпретации результатов приводятся такие термины, как «ХСН маловероятна», «ХСН вероятна или диагноз сомнителен» [137], а относительно систоло-диастолической дисфункции и вовсе нет достаточных сведений, у больных ЦП при диагностике дисфункции ЛЖ целесообразнее говорить о значимом повышении показателей Nt-proBNP, т.е. в 4-5 раз. В связи с тем, что в настоящее время понятие нормы Nt-proBNP не является абсолютным и не имеет четких границ для оценки функционального состояния сердца важно учитывать уровень концентрации данного пептида в совокупности с другими вышеприведенными критериями ЦКМ. Так, при комплексном исследовании сочетание таких важных критериев ЦКМ, как Е/А<1 и IVRT>80 мс, ФВ<55%, гипертрофия миокарда ЛЖ, увеличение ПЗР ЛП, удлиненный интервал QT выявлено у 9 больных (11,2%). Обращает на себя внимание, что все выявленные случаи с удлиненным интервалом QT вошли в вышеупомянутую группу, в связи с чем медиана значений Nt-proBNP при 188 сочетании критериев ЦКМ составляет 98 [54; 123] фмоль/мл в отличие от группы сравнения, т.е. без сочетания большинства признаков ЦКМ (88,8%) с медианой значений Nt-proBNP - 42 [18; 72] фмоль/мл (р=0,008). Выявленные изменения обнаружены у больных с декомпенсированным ЦП с классами «В» (n=2) и «С» (n=7) по классификации Child-Pugh с выраженной ПГ. Возраст у этих пациентов находился в пределах от 45 до 55 лет (6 мужчин и 3 женщины). Таким образом, Nt-proBNP подтверждает свою диагностическую ценность для уточнения диагноза ЦКМ, т.к. повышается в этом случае 4-х-5 кратно. Чувствительность данного пептида для диагностики ХСН, которая при циррозе печени носит скрытый характер, составляет 75%, а специфичность – 80%. Следует отметить, что в нашем исследовании частота диагностирования ЦКМ ограничена в основном редкой встречаемостью удлиненного интервала QT и снижением ФВ ЛЖ<55%, хотя систоло-диастолическая дисфункция ЛЖ, сочетающаяся с его гипертрофией, при ЦП зарегистрирована в 24% случаев. Учитывая полученные данные о факте повышения уровня NT-proBNP в крови больных ЦП при практически бессимптомной дисфункции миокарда с низкой чувствительностью клинического исследования, уровень данного пептида в плазме может использоваться как скриннинговый показатель наличия ЦКМ. Частота встречаемости нарушений в работе левых отделов сердца у больных с декомпенсированным ЦП свидетельствует о необходимости проведения ЭХО-КС и анализа ЭКГ у данной категории больных для коррекции лечения. Для иллюстрации вышеизложенного приводится пример: Пример № 9 Больная П., 52 лет находилась на лечении в гастроэнтерологическом отделении ГБУЗ АМ ОКБ г. Астрахани (№ и\б 11648) с диагнозом: Цирроз печени смешанной этиологии (HCV+алкогольный), активность II ст., класс «С» по Чайлд-Пью. 189 Осл. Портальная гипертензия. ВРВП III-IV ст. Отечно-асцитический синдром. Гепаторенальный синдром. Хроническая энцефалопатия смешанного генеза (печеночная + токсическая) II ст. Гиперспленизм II ст. Анемия смешанного генеза. Соп. Хронический гастродуоденит. Хронический панкреатит. Хронический колит. Больная госпитализирована с жалобами на слабость, увеличение живота в объеме, повышенную утомляемость, одышку при ходьбе, кожный зуд, горечь во рту, изжогу, отеки на ногах, ощущение перебоев в области сердца. Из анамнеза: впервые обратилась к врачу 5 лет назад в связи выраженной слабостью и увеличением в размерах живота. Не отрицала факт злоупотребление алкоголем в течение нескольких лет. Цирроз печени смешанной этиологии диагностирован в гастроэнтерологическом отделении, куда была направлен терапевтом. В течение последних 2 –х лет к врачам обращалась только при выраженной декомпенсации печеночного процесса при появлении желтухи, асцита. Периодически злоупотребляла алкоголем. Курсами принимала гепатопротекторы, ферменты, мочегонные. Поступила в стационар через 3 дня после физической нагрузки, когда увеличился в объеме живот, появилась тошнота, боли в животе, желтуха. Госпитализиована по тяжести состояния для лечения. Объективно: состояние средней тяжести, при общении заторможена, долго думает над ответами. Кожные покровы желтушные, На коже груди и лица множественные «сосудистые звездочки». На коже век ксантомы. Живот увеличен в объеме за счет асцита, напряжен, пальпация затруднена. Тоны сердца ритмичны, ЧСС 90 в 1 мин. АД 105/70 мм.рт.ст. В легких дыхание жестковатое, хрипов нет, ЧДД 20 в 1 мин. Стул ежедневный. Диурез в норме. Отеки на лодыжках. Результаты обследования: ОАК: Эр – 3,1*1012 /л, Нв – 105 г/л, ЦП 0,9, тромб.- 151*109 /л, лейк.- 4,3*109 /л, п-4, с-71, лимф.-18, м-1, СОЭ - 38 мм/ч. 190 Биохимич. показатели: общий билирубин - 98 ммоль/л, прямой билирубин – 54 ммоль/л, тимоловая проба - 7 ед, АЛТ - 2,5 ммоль/ч л, АСТ - 2,7 ммоль/ч л, ГГТП - 2174 нмоль, В-липопротеины- 560 ед, глюкоза - 4,9 ммоль/л, общий белок 60 г/л, альб. - 20 г/л, глоб.- 40 г/л, а/г 0,5, ЩФ – 1631 нмоль/сек ч. ПТИ - 64%, ФГ «А» - 1,7 г/л. ЭКГ – Синусовый ритм. Вертикальное положение ЭОС. Единичная желудочковая экстрасистола. Удлинение интервала QT до 0,46с. R-графия ОГК – сердце без особенностей. В легких в нижнемедиальных отделах пневмосклеротические изменения. ФГДС – ВРВП нижней трети и средней трети пищевода III-IV ст. Признаки поверхностного гастродуоденита. УЗИ брюшной полости: печень - правая доля 110мм, левая доля- 50мм, структура диффузно-неоднородная. Асцит! Эхогенность значительно повышена, край печени волнистый. Воротная вена 13,5 мм. Селезенка 145*67мм, селезеночная вена 9 мм. Желчный пузырь размерами 37*22 мм, конкрементов нет. Поджелудочная железа повышенной эхогенности, размеры 30*24*16 мм. Показатели допплерографического исследования сосудов брюшной полости: ЛСКmax вв 18см/с, ЛСКmin вв 14см/с,TAMAX вв 16 см/с, ОСК вв 800 мл/с. ЛСКmax св 20см/с, ЛСКmin св 16см/с,TAMAX св 18 см/с, ОСК св 600 мл/с. Конгестивный индекс 0,09, ВСВИ 1,3. Диагностирован гипокинетический (IV) ТПК. ЭХО-КС: Показатели левых отделов сердца: КДР 52 мм, КСР 45 мм, КДО 148 мл, КСО 56 мл, ФВ 54%, МЖП 11,5 мм, ЗСЛЖ 10 мм, ПЗР ЛП 40 мм, Е 54 см/с, А 56 см/с, Е/А 0,96, IVCT 79 мс, IVRT 86 мс, ЕТ 292 мс, индекс Tei 0,56. ММЛЖ 258 г NT-proBNP 116 фмоль/л. Как видно из данного примера у больной с декомпенсированным ЦП, с классом «С» по Сhild-Pugh имеется сочетание критериев, которые позволяют высказаться о наличии у нее «цирротической кардиомиопатии». 191 5.3. Внепеченочные проявления у больных в группе риска по «цирротической кардиомиопатии» Как уже описывалось ранее у больных ЦП, кроме характерных для данного заболевания симптомов, встречались жалобы на одышку и кашель различной выраженности, неопределенные боли в области сердца, чувство сердцебиения. В настоящем исследовании был проанализирован характер одышки, и толерантность к физической нагрузке в сочетании с сатурацией крови у пациентов с высоким риском формирования ЦКМ. Для этого больным, которым было проведено исследование уровня Nt-proBNP и ЭХО-КС (n=80) было предложено оценить наличие и степень выраженности одышки по шкале Борга (шкала приводится в главе II). Пациенту предлагалось самостоятельно оценить тяжесть дыхательного дискомфорта по 10 - балльной шкале от 1 балла (одышка едва беспокоит) до 10 баллов (одышка выражена очень сильно). Выраженность одышки была оценена у пациентов в состоянии покоя и после проведения теста с 6-минутной ходьбой (6МХ), техника проведения которого описана в главе 2. Следует отметить, что после подробного разъяснения больным, что такое одышка и как ее самостоятельно можно оценить по соответствующей шкале Борга, 72,5% обследуемых лиц отметили дыхательный дискомфорт, хоть в некоторых случаях и минимальный, до проведения 6-МХ. Перед тестом 6-МХ и после него при помощи пульсоксиметра определялось насыщение крови кислородом. Часть больных, находящихся в стационаре в стадии выраженной декомпенсации печеночного процесса, не смогли полностью пройти тест 6-МХ, т.е. пройти максимально возможное расстояние за 6 минут. Тест был прекращен у таких пациентов через 60-100м из-за появления таких симптомов, как сердцебиение, выраженная одышка, усиление общего недомогания и слабости, головокружения. 192 Как видно из таблицы 40, перед проведением нагрузочной пробы отрицали наличие какой-либо одышки 12,5% больных, из них 3 пациентов класса «А» и 7 – класса «В». Таблица 40 Характеристика одышки по шкале Борга у больных циррозами печени до и после проведения теста с 6 – минутной ходьбой Выраженность одышки по шкале Борга до теста 6-МХ Класс «А» Класс «В» Класс «С» Всего (n=18) 1 (n=41) 2 (n=21) 3 (80) р n % n % n % n % Одышка в покое не беспокоит (0 баллов) 3 6,7 7 7,0 0 0 10 12,5 р1-р2=0,9 р1-р3=0,04 р2-р3=0,02 Одышка едва беспокоит или беспокоит незначительно (1-2 балла) Одышка выражена, она средней тяжести (3 балла) Одышка выражена сильно, но терпеть можно (4-5 баллов) Выраженность одышки по шкале Борга после теста 6МХ Одышка едва беспокоит или беспокоит незначительно (1-2 балла) Одышка выражена, она средней тяжести (3 балла) Одышка выражена сильно, но терпеть можно (4-5 баллов) Одышка выражена сильно (6-7) 12 66,6 24 58,5 4 19 40 50 р1-р2=0,7 р1-р3=0,04 р2-р3=0,02 3 16,7 6 14,6 14 66,6 23 28,7 р1-р2=0,9 р1-р3=0,008 р2-р3=0,004 0 0 4 9,7 3 14,4 7 8,7 р1-р2=0,2 р1-р3=0,1 р2-р3=0,6 n % n % n % n % 4 22,2 8 19,5 0 0 12 15 р1-р2=0,7 р1-р3=0,02 р2-р3=0,03 11 61,2 17 41,5 10 47,6 38 47,5 р1-р2=0,5 р1-р3=0,5 р2-р3=0,9 2 11,1 11 26,8 7 33,3 20 25 р1-р2=0,4 р1-р3=0,1 р2-р3=0,2 1 5,5 5 12,2 4 19 10 12,5 р1-р2=0,2 р1-р3=0,5 р2-р3=0,1 193 Большая часть больных классов «А» (66,6%) и «В» (58,5%) до проведения теста 6-МХ оценивали свою одышку на 1-2 балла, т.е. как незначительную, что достоверно отличалось от показателей частоты одышки у больных класса «С» (20%) (р<0,05). Дыхательный дискомфорт в 3 балла по большей части отметили у себя больные класса «С», т.е. 66,6%, что было достоверно выше, чем в сравниваемых подгруппах. Сильно выраженная одышка, т.е. на 4-5 баллов выявлена только у больных из 2-й и 3-й подгрупп (9,7% и 14,4%), госпитализированных в стадии выраженной декомпенсации печеночного процесса. После проведения теста 6-МХ все больные ощущали одышку различной выраженности. Число пациентов, отметивших одышку в 1-2 балла после физической нагрузки значительно уменьшилось (15%) по сравнению с ее частотой до нагрузки (50%) в общей группе, при том, что в подгруппе «С» таковых не было. Значительно увеличился процент больных с данным симптомом в 3 и 4-5 баллов в общей группе, соответственно 47,5% и 25% с преобладанием встречаемости у пациентов с классом «С». Если то теста 6-МХ никто из пациентов не оценивал дыхательный дискомфорт на 6-7 баллов, то после проведенного нагрузочного теста на такую одышку предъявляли жалобы 1 больной класса «А», 5 – класса «В» и 4 – класса «С» (р>0,05). Кроме субъективной оценки больными дыхательного дискомфорта важным фактором, определяющим толерантность к физической нагрузке, является дистанция, которую сможет пройти пациент за отведенное время. Одновременно у больных регистрировались показатели сатурации крови до теста 6-МХ и после теста. Полученные данные после проведения теста с дозированной физической нагрузкой представлены в таблице 41. 194 Таблица 41 Результаты проведения теста с 6- минутной ходьбой у больных циррозами печени Тест с 6-МХ Класс «А» Класс «В» Класс «С» Пройденная (n=18) 1 500 [350; 680] (n=41) 2 480 [340; 640] (n=21) 3 320 [100; 430] 98 [97; 99] 96 [95; 98] 96 [95; 97] р1-р2=0,6 р1-р3=0,7 р2-р3=0,9 96 [95; 98] 95 [94;96] 94 [93; 96] р1-р2=0,1 р1-р3=0,05 р2-р3=0,6 дистанция (м) SpO2 до теста (%) SpO2 после теста (%) р р1-р2=0,8 р1-р3=0,04 р2-р3=0,09 Из таблицы следует, что расстояние, пройденное больными ЦП за 6 минут при различных классах Child-Pugh зависит от тяжести заболевания. Если в 1- ой подгруппе пациентов медиана пройденной за 6 минут дистанции составила 500 [350; 680] м, то в 3-й подгруппе значительно меньше - 320 [100; 430] м (р=0,04). Следует отметить, что при прохождении расстояния за 6 минут во 2-ой подгруппе 1-2 остановки совершали 9, и в 3-й группе – 15 пациентов. 7 больных класса «В» не смогли пройти расстояние более 150 м и 6 – класса «С» прекратили тест 6-МХ через 80-150 м из-за появления выраженной одышки, усталости, слабости в ногах. После того, как результаты пробы были соотнесены с классификацией функциональных классов (ФК) при сердечной недостаточности (NYHA), нами было выявлено следующее распределение больных по данной градации, представленное в таблице 42. Как показывает исследование ФК 0 выявлен у 16 пациентов и ФК I у 22 пациентов, в обоих случаях в основном классов «А» и «В». Менее всего больных прошли дистанцию, характерную для ФК III (n=12) и ФК IV (n=13). 195 Таблица 42 Распределение больных циррозами печени по функциональным классам по результатам пробы с 6-минутной ходьбой Больные ЦП (n=80) Дистанция, пройденная в течение 6 мин ( м) Функциональный класс, NYHA 16 22 17 12 13 >551 246-550 301-425 151-300 <150 0 I II III IV Таким образом, очевидно, что у больных ЦП в той или иной степени снижена толерантность к физической нагрузке. Двигательная активность была снижена преимущественно у больных классов «В» и «С», поступивших в стационар в стадии выраженной декомпенсации печеночного процесса с явными признаками ПГ. Для уточнения связи выраженности одышки и сатурации крови с давлением в ЛА они были проанализированы в 2-х подгруппах больных ЦП: с СрДЛА≤25 мм.рт.ст. и СрДЛА>25 мм.рт.ст. (таблица 43). Таблица 43 Результаты проведения теста с 6- минутной ходьбой у больных циррозами печени в зависимости от давления в легочной артерии Тест с 6-МХ СрДЛА≤25 мм.рт.ст. (n=66) СрДЛА > 25 мм.рт.ст. (n=14) р Пройденная дистанция (м) 490 [370; 650] 370 [150; 410] 0,02 SpO2 до теста (%) 97 [95; 98] 96 [95; 97] 0,5 SpO2 после теста (%) 96 [94;97] 94 [93; 96] 0,07 После проведения теста n % n % Одышка 1-2 балла 11 16,7 1 7,1 0,3 Одышка 3 балла 34 51,5 4 28,6 0,2 Одышка 4-5 балла 14 21,2 6 42,8 0,3 Одышка 6-7 балла 7 10,6 3 21,4 0,1 196 При наличии ЛАГ у больных ЦП достоверно ниже, чем у больных без ЛАГ снижалась толерантность к физической нагрузке (р=0,02), о чем свидетельствует медиана пройденной дистанции во время теста 6-МХ в подгруппе пациентов со СрДЛА>25 мм.рт.ст. Так же в большей мере на физическую нагрузку реагировало насыщение крови кислородом при ЛАГ, на что указывала десатурация с 96 [94;97]% до ходьбы до 94 [93; 96]% (р=0,07). Больные с ЛАГ на 21,6% чаще оценивали свою одышку по шкале Борга после проведения теста 6-МХ на 4-5 балла (р=0,3) и на 10,8% на 6-7 баллов (р=0,1). Нами также было проведено обследование больных для выявления возможного платипноэ, т.е. возникновения или усиления одышки при переходе из горизонтального положения тела в вертикальное. Из 80 больных только 6 отметили некоторое усиление одышки при перемене тела из горизонтального положения в вертикальное. Сатурация крови у 3-х пациентов уменьшилась на 1% и у 1 пациента – на 2%, в остальных случаях она не изменилась. Следует отметить, что при сопоставлении изменения характера одышки и десатурации с уровнем вазоактивных веществ была выявлена четкая связь между данными признаками и увеличением концентрации NO. У пациентов с усилившейся одышкой NO в среднем составила 77,1±1,1 мкмоль/л, у больных с десатурацией - в пределах 83-89 мкмоль/л по сравнению с NO в общей группе 48,4±1,7 мкмоль/л. Полученные данные свидетельствуют о влиянии вазодилятатора NO на патогенетические процессы, ведущие к формированию одышки и гипоксемии и связано это, скорее всего с легочными вазодилятациями. Помимо выявляемой одышки непродуктивный и неинтенсивный кашель отметили 18,6% пациентов. При рентгенографическом исследовании органов грудной клетки в 35% случаев описаны изменения легочного рисунка по типу пневмосклеротических и 197 мелкопетлистых изменений, в 9% - гидроторакс, в 8% - умеренная эмфизема легких и в 2% - выбухание дуги легочной артерии. Как показывает исследование выявление ЦКМ можно рассматривать как составную часть мультиорганного синдрома, играющую существенную роль для прогноза и качества жизни больных с печеночной патологией. Предпринимаемые в настоящее время успешные попытки лечения больных данной категории свидетельствуют о необходимости выявления и превентивной терапии пациентов с ЦП. Диагностика удлинения QT при холтеровском мониторировании ЭКГ позволят выделить группу больных ЦП с повышенным риском развития желудочковых аритмий и внезапной смерти. При выявлении данного признака у больных с ЦП к лечению необходимо добавлять эффективные средства профилактики и лечения желудочковых нарушений ритма сердца такие, как ß– блокаторы и препараты магния. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Хронические гепатиты и циррозы печени в настоящее время остаются широко обсуждаемыми и изучаемыми заболеваниями ввиду их распространенности, тяжести течения и исходов. Несмотря на достигнутые успехи в диагностике и лечении ХДЗП, сохраняется много нерешенных проблем. Известно, что течение и прогноз ХГ и ЦП связаны не только с тяжестью печеночного процесса, но и с внепеченочными проявлениями заболевания, которые часто обусловлены развитием и прогрессированием синдрома ПГ. Настоящая работа посвящена установлению патогенетических связей между гемодинамическими изменениями, возникающими при ХГ и ЦП, и структурнофункциональными нарушениями сердца, оценке влияния развивающихся расстройств на легочный кровоток, вентиляционную функцию легких и гипоксию, уточнению при этом роли маркеров эндотелиальной дисфункции ЭТ-1 и NO, а также факторов неспецифического иммунитета LBP sCD14. Важной и 198 перспективной для дальнейшего изучения является проблема «цирротической кардиомиопатии», вопросы оптимизации ее диагностики, что позволит привлечь внимание практических врачей к необходимости раннего выявления данного осложнения ЦП. Вместе с тем, исследование межорганных связей при ХДЗП, особенно на стадии ЦП является актуальным в связи с необходимостью усовершенствования комплексной терапии больных с полиорганной патологией для улучшения качества их жизни и прогноза заболевания. Для решения поставленных задач на базе гастроэнтерологического отделения Александро-Мариинской областной клинической больницы г. Астрахани за период с 2006 по 2013 г. проведено обследование 326 больных ХДЗП (100 - ХГ и 226 – ЦП), из них 193 мужчин (59,2%) и 133 женщины (40,8%) в возрасте от 19 до 60 лет. Группу контроля составили 50 практически здоровых лиц сопоставимого пола и возраста. Было проведено комплексное обследование, включавшее УЗИ органов брюшной полости и импульсную допплерографию с цветным допплеровским картированием сосудов брюшной полости, ЭХО-кардиоскопию, холтеровское мониторирование и определение интервала QT по данным ЭКГ, исследование методом ИФА ЭТ-1, NO, LBP, CD14, Nt-pro-BNP в плазме крови, определение уровня фетального гемоглобина, сатурацию крови, ВФЛ методом спирографии, проведение теста с 6 минутной ходьбой с определением толерантности к физическим нагрузкам. При изучении структурно-функциональных показателей левых отделов сердца в группе больных ХГ были выявлены общие тенденции к увеличению почти всех ультразвуковых параметров, при этом статистически достоверные различия обнаружены только при анализе КСО, IVСT ЛЖ и индекса Tei ЛЖ (р<0,05). Начальные изменения гемодинамических параметров при ХГ прослеживались более четко у больных ЦП, что проявлялось в значимых изменениях большинства показателей левых отделов сердца. 199 Самым частым вариантом нарушений работы сердца явилась диастолическая дисфункция ЛЖ, диагностированная у 15% больных ХГ и 71% ЦП. ДД ЛЖ выражалась в изменении наполнения ЛЖ, о чем свидетельствовали достоверные изменения величин позднего диастолического наполнения (A) и раннего диастолического наполнения (Е), времени изoвoлюметрического расслабления ЛЖ (IVRТ) (р<0,05) и КДР (p>0,05). Важным признаком ДД ЛЖ является соотношение Е/А, которое у здоровых лиц составляет 1,5-1,7, т.е. пик раннего диастолического наполнения Е всегда значимо преобладает над пиком позднего наполнения желудочка А. У пациентов с ЦП соотношение Е/А снижалось до значения 1,09. Достоверный рост КСО и IVСT (p<0,05) в большей мере свидетельствовали o нарушении систолической функции ЛЖ. Информативным для уточнения нарушений функции ЛЖ является интегральный показатель индекс Tei, который у больных ЦП увеличивался до 0,56 [0,49; 0,62] (p<0,05) по сравнению с КГ 0,47 [0,44; 0,48] и зависел от изменения всех трех компонентов, используемых для его вычисления (IVСT, IVRT и ET). Данный показатель отражает не только нарушения диастолической, но в большей мере систолической функции ЛЖ у больных ЦП, которая по результатам исследования оказалась сниженной. Следует отметить, что сочетание диастолической дисфункции с систолической дисфункцией ЛЖ обнаружено у 21,7% пациентов. ФВ у больных ЦП имела более низкие показатели, чем в контрольной группе: 61% против 71% (р> 0,05), но не выходила за рамки установленных норм. У больных ХГ и ЦП с ДД ЛЖ преобладал тип замедленной релаксации – соответственно в 80% и 59,6%, отражающий начальные проявления ДД. Реже диагностировался псевдонормальный тип и только при ЦП всего в 1,7% отмечен рестриктивный тип, считающийся наиболее тяжелым. 200 Структурные изменения со стороны левых отделов сердца в основном выявлены при ЦП и проявлялись в виде увеличение размеров как ЛП, так и ЛЖ с признаками его гипертрофии у части больных. Если в группе больных ХГ ММЛЖ и иММЛЖ незначительно отличались от КГ, то у пациентов с ЦП был выявлен достоверный рост обоих параметров. В соответствие с критериями гипертрофии ЛЖ, приведенными в главе 2, ГМЛЖ отмечена у 33,5% больных ЦП, при этом в 83,3% диагностирован ее эксцентрический тип в основном без дилятации, а в 16,7% - концентрический тип. Следует отметить, что эксцентрический тип ГМЛЖ возникает при перегрузке ЛЖ объемом, в отличие от концентрического типа ГМЛЖ, где перегрузка ЛЖ происходит давлением. У 66,5% больных с нормальной массой миокарда были обнаружены признаки ремоделирования ЛЖ, в основе которого лежит наличие или отсутствие гипертрофии МЖП и ЗСЛЖ. При этом, I тип ремоделирования ЛЖ без гипертрофии МЖП и ЗСЛЖ был отмечен у 41,1% пациентов, II тип (концентрическое ремоделирование ЛЖ) – у 28,8%, III тип (изолированная гипертрофия МЖП) – у 21,4% и IV тип (изолированная гипертрофия ЗСЛЖ) – у 8,7% больных. Считается, что менее благоприятными для прогноза и дальнейших структурных изменений со стороны ЛЖ являются II и III типы ремоделирования ЛЖ. Анализ параметров правых отделов сердца у больных ХГ и ЦП в целом выявил общие тенденции в изменениях гемодинамики, аналогичные левым отделам сердца. При ХГ, несмотря на некоторый рост размеров ПП и ПЖ с начальными проявлениями нарушений функции ПЖ, статистически значимыми оказались только показатель максимальной скорости позднего наполнения (А) со значением 50 см/с против 42 см/с в КГ (р<0,05) и частота встречаемости Давл ПП от 5 до 10 мм.рт.ст. (р<0,001). Диастолическая дисфункция ПЖ в целом выявлена у 19% больных ХГ и 72% ЦП. О формировании ДД ПЖ у пациентов с ЦП свидетельствовали 201 существенные изменения Е, А, IVRT, Е/А (р<0,05). В настоящей работе подтверждена вариабельность показателя Е/А у больных ХДЗП и его диагностическая ценность для уточнения дисфункции миокарда, которая была оценена ранее Cazzaniga M. et al., и Rabie R.N. et al. [199,306]. Частота распределения больных в зависимости от типов ДД была аналогичной ЛЖ. При этом у большинства пациентов с ХГ и ЦП диагностирован тип замедленной релаксации (84% и 61,2%), реже псевдонормальный тип (16% и 33,6%) и только при ЦП - рестриктивный (5,1%). Признаки систолической дисфункции ПЖ, которая сопровождала ДД, отмечены у 13% больных ЦП. Медиана индекса Tei, который первоначально был описан C. Tei в 1995 г. именно относительно правого желудочка, у больных ЦП достигала 0,52 против 0,39 в КГ (р<0,05). Индекс Tei считают индексом оценки глобальной функции ПЖ. Важным является тот факт, что на вычисление данного индекса не влияет наличие/отсутствие трикуспидальной регургитации, тахикардия, а также выраженность дилатации ПЖ [139]. Т.е., индекс Tei ПЖ может быть определен у всех больных ХДЗП с кардиальными изменениями. Значимость данного показателя заключается и в его высокой прогностической ценности. Полученные данные о функциональных нарушениях работы сердца согласуются с данными Куликова В.Е. [84] и Денисова А.А. [51] о высоком проценте встречаемости ДД ЛЖ и самом ее редком варианте – рестриктивном типе. Но, в отличие от результатов исследования Куликова В.Е. в настоящей работе получены сведения о тенденции к снижению ФВ ЛЖ, а не к ее повышению. Кроме того, отмеченный Денисовым А.А. концентрический тип ГМЛЖ как наиболее часто встречающийся у больных ЦП класса «А», в нашей работе выявлялся у больных классов «В» и «С». У пациентов с ЦП был отмечен рост размеров ПП (р>0,05), ПЖ (р< 0,05), ТПСПЖ (р<0,05), D НПВ на вдохе и повышение Давл ПП. Только при ЦП по 202 сравнению с КГ Давл ПП повышалось до 10-20 мм.рт.ст. с высокой степенью достоверности (р<0,001). Следует отметить, что в исследовательских работах, проведенных ранее [49,51,71,76,84,119], авторами используются общеизвестные параметры ЭХО-КС для характеристик работы сердца, но при этом почти не встречается определение таких показателей, как индекс Tei ЛЖ, ПЖ и давление в ПП, определяемое по спадению D НПВ после вдоха. В тоже время эти функциональные параметры могут дать дополнительную информацию о работе сердца. Такой важный гемодинамический параметр, как среднее давление в легочной артерии у больных ЦП статистически достоверно увеличивался с медианой показателей 24 мм.рт.ст. по сравнению с КГ с медианой – 16 мм.рт.ст. (р<0,05) с одновременным увеличением диаметра ЛА (р<0,05). ЛАГ была диагностирована у 7,5% больных класса «А», 16,8% – класса «В» и 25% - класса «С». У всех пациентов с ЛАГ уровень повышения давления в ЛА был невысоким, т.е. от 26 до 36 мм.рт.ст. Повышение СрДЛА может быть обусловлено несколькими механизмами, и в первую очередь нарушением компенсаторных механизмов, направленных на разгрузку портальной системы. На давление в ЛА оказывает влияние увеличенный сердечный выброс, характерный для гипердинамического типа кровообращения, который встречается у больных ЦП. К повышению сосудистого сопротивления в легких причастны такие факторы, как обструктивное ремоделирование стенок легочных сосудов, воспаление и тромбоз. Кроме того, развитию ЛАГ способствует гипоксия, вызывающая легочную вазоконстрикцию посредством прямых и непрямых механизмов. Следует отметить, что согласно полученным результатам, у части больных ЦП отмечена гипоксия умеренной медиаторов, степени являющихся выраженности. вазоконстрикторами, Воздействие относится механизмам гипоксической легочной вазоконстрикции. эндогенных к непрямым 203 Отсутствие статистически достоверных различий между структурнофугкциональными показателями сердца в подгруппах с различными этиологическими факторами ХГ и ЦП, вероятнее всего объясняется общей тенденцией к развитию функциональных нарушений гемодинамики обоих отделов сердца вне зависимости от этиологии заболеваний. Активность печеночного процесса оказывала некоторое влияние на углубление гемодинамических нарушений левых и правых отделов сердца при ХГ и ЦП, тем не менее, между исследуемыми показателями в подгруппах, разделенных по степени активности, статистически достоверных различий не отмечено. В большей мере структурно-функциональные изменения при ЦП были связаны с выраженностью функциональной недостаточности печени. И если параметры левых и правых отделов сердца у больных ЦП, отнесенных к классу тяжести «А» по Child-Pugh мало отличались от КГ, то у пациентов класса «В» и «С» они имели уже более значимые изменения по сравнению с КГ (р<0,05). При этом, только у лиц с ЦП класса «С» была обнаружена достоверность различий с КГ для таких показателей, как КДР, ФВ, ЗСЛЖ ПЗР ПП, ПЗР ПЖ, СрДЛА, D НПВ (p<0,05). Именно в этой группе больных зафиксировано увеличение КДО до 150 мм и индекса Tei ЛЖ - до 0,65, снижение ФВ ниже 55%, визуализировались митральная регургитация I ст. и трикуспидальная регургитация I-II степени. Как для ЛЖ, так и для ПЖ тип замедленной релаксации диастолической дисфункции, а также псевдонормальный тип достоверно чаще встречались у пациентов с ЦП класса «С», чем «А». Почти у всех больных ЦП класса «В» и «С» с наиболее существенными изменениями гемодинамики прослеживалась связь с такими проявлениями ПГ, как асцит, ВРВП III-IV ст. Одну из решающих ролей в патогенезе гемодинамических нарушений при ЦП играют порто-кавальные шунты, 204 способствующие сбросу крови в большой круг кровообращения, что приводит к гиперволемии. Патогенез ХГ и, особенно, ЦП находится в неразрывной связи с нарушениями печеночно-портальной гемодинамики и формирующейся при этом ПГ. В связи с этим актуальным является изучение расстройств центральной гемодинамики в зависимости от особенностей портального кровотока. Причем в нашей работе были изучены не только корреляционные связи между отдельными ультразвуковыми параметрами сердца и показателями портальной гемодинамики, но и зависимость изменений структурно-функциональных нарушений сердца от типов портального кровотока. К тому же ТПК, объединяющие наиболее информативные показатели местного кровотока, дают более полную и объективную информацию о существующих гемодинамических нарушениях. При анализе характера печеночно-воротного кровообращения нами использовались критерии оценки типов печеночной гемодинамики, предложенные Левитаном Б.Н., Гринбергом Б.А. и соавт. [90,91]. При всех 3-х вариантах портальной гемодинамики у больных ХГ отмечен рост КСО, индекса Tei, ТПС ПЖ (р<0,05). При гипокинетическом ТПК (III), в отличие от предыдущих двух, появлялись достоверные различия с КГ (р<0,05) между значениями таких показателей, как ПЗР ЛП, Е/А, IVCT ЛЖ, ММЛЖ, Е ПЖ, А ПЖ, Е/А ПЖ (р<0,05). Именно при замедленном кровотоке и вовлечении адаптационных механизмов, влияющих на центральную гемодинамику, была отмечена тенденция к увеличению массы миокарда ЛЖ и давлению в ПП. Полученные данные указывают, что именно при гипокинетическом ТПК со значительным снижением линейной скорости кровотока в ВВ отмечены признаки формирующегося ремоделирования ЛЖ и ПЖ с ДД. В этой же подгруппе больных II-й и III-й типы ремоделирования ЛЖ встречались достоверно чаще, чем при нормокинетическом ТПК (χ2 = 5,06, р=0,02; χ2= 4,8, р=0,03). 205 Рестриктивный тип ДД не зарегистрирован ни в одном случае больных ХГ, что исключает наличие тяжелых функциональных нарушений сердца при этом заболевании. Более существенные изменения были установлены при изучении зависимости параметров левых и правых отделов сердца от типа портального кровотока при ЦП, учитывая более разносторонний характер изменений печеночно-портальной гемодинамики и степень ее выраженности при этой патологии. У большинства пациентов, как с нормокинетическим (I) ТПК (14%), так и с гиперкинетическим (II) ТПК (13%) с преимущественным увеличением ЛСК в ВВ показатели функции левых и правых отделов сердца мало отличались от нормы. Более существенные нарушения работы сердца и формирование систолодиастолической дисфункции (преимущественно диастолической) ЛЖ и ПЖ стали прослеживаться при гиперкинетическом с преимущественным увеличением диаметра ВВ (III) (21%), гипокинетическом (IV) (35%) и «псевдонормокинетическом» (V) (17%) типах портальной гемодинамики. При IV и V ТПК утяжеление портальной гемодинамики выражалось в значительном снижении ЛСК одновременно с ростом Dвв, особенно в последнем случае. Скорость объемного кровотока в ВВ уменьшалась в той или иной степени при IV ТПК и была в нормальных пределах при V ТПК. ВСВИ в основном снижался или мог увеличиваться при «псевдонормокинетическом» типе. Характер изменений свидетельствовал о наличии выраженной ПГ и перераспределении кровотока в системе ВВ по направлению к селезенке. Больные в данных подгруппах находились в стадии декомпенсации, с явными признаками ПГ, а V тип являлся наименее благоприятным в прогностическом плане. Показатели сердечной гемодинамики именно в подгруппе больных с V ТПК имели наибольшие различия, по сравнению как с I, так и со II ТПК (р<0,05). 206 Статистически достоверные различия в основном между подгруппами с I и V ТПК по таким показателям как КДР, КСО, ЗСЛЖ, ММЛЖ, ПЗР ЛП, ПЗР ПП, ПЗР ПЖ, ТПСПЖ, ТЗС ПЖ, ДЛА и СрДЛА свидетельствовали о нарастающих структурных изменениях сердца при выраженных перестройках портального кровотока. Выявлены также изменения диастолической и систолической функции ЛЖ и ПЖ. При III ТПК, отражающем начальные процессы декомпенсации печеночного процесса с развитием ПГ, показатели сердечной гемодинамики реагировали в меньшей степени, чем при IV и V ТПК. Тип замедленной релаксации ДД ЛЖ и ПЖ, доля которого была подавляющей среди всех типов ДД, достоверно чаще встречался при IV и V ТПК относительно I ТПК (р<0,05). Такие же тенденции прослеживались и при псевдонормальном типе ДД, а самый тяжелый рестриктивный тип ДД ЛЖ и ПЖ встречался только при III, IV и V вариантах портального кровотока в единичных случаях. Признаки ГМЛЖ также при IV и V ТПК по отношению к другим ТПК выявлялись чаще, хотя и статистически недостоверно. Из 66,5% больных ЦП с нормальной массой миокарда распределение по типам ремоделирования было различным. В целом можно отметить, что самый легкий I тип ремоделирования ЛЖ встречался чаще у больных с I и II ТПК, в то же время наиболее неблагоприятный II вариант ремоделирования – концентрический отмечен при IV и V ТПК. Корреляционный анализ выявил наличие сложных взаимоотношений между параметрами левых и правых отделов сердца и портального кровотока с развитием взаимообусловленных нарушений при ХГ, и в большей степени при ЦП. При ХГ положительные взаимосвязи выявлены между СрДЛА и конгестивным индексом (r=0,38; р<0,05), Dвв (r=0,4; р<0,05), а также между ТПСПЖ и максимальной ЛСК в ВВ (r=0,35; р<0,05), обратная корреляционная связь TAMAX вв с Е (r=-0,36; р<0,05) и Е/А (r=-0,33 р<0,05). 207 При ЦП корреляционных связей слабой и средней силы между структурнофункциональными параметрами сердца и показателями портального кровотока было обнаружено значительно больше, чем при ХГ. Корреляции касались в основном диаметров воротной и селезеночной вен, а также скорости кровотока в них, т.е. тех параметров, которые отражают перестройку портальной гемодинамики и изменение направленности кровотока в сторону селезенки. И, если ОСК находилась в положительной корреляции с гемодинамическими показателями, то ЛСК – в отрицательной. Немаловажную роль в этих взаимосвязях играют Dвв и Dсв, которые, к тому же используются для вычисления СI, ОСК вв и ОСК св. Частота выявляемых корреляций между параметрами центральной гемодинамики и рядом ультразвуковых параметров портального кровотока, на диагностическую значимость которых при ХДЗП было указано Левитаном Б.Н. и Гринбергом Б.А. [90], подтверждает важность их определения как для диагностики, так и уточнения тяжести ЦП. Согласно результатам проведенного исследования не было выявлено выраженных клинических признаков сердечной недостаточности у больных ХГ и ЦП. Вероятно, типичная клиническая картина ЦП с ПГ может маскировать проявления сердечной недостаточности. Тем не менее, необходимо учитывать наличие некоторых диагностических признаков нарушений сердечной деятельности у больных ЦП. Так, у 47,8% пациента с ЦП была отмечена одышка, скорее всего смешанного характера (легочно-сердечного), в 16,7% непродуктивный кашель, 19% больных предъявляли жалобы на отеки нижних конечностей. Причем, как показало исследование одышка и кашель достоверно чаще встречались у больных с ЛАГ, чем без нее (р=0,03 и р=0,01). Гемодинамические нарушения правых отделов сердца с повышением СрДЛА, согласно полученным данным, были связаны с изменениями вентиляционной функции легких. У больных без ЛАГ нормальная спирограмма отмечена в 48%, в то время как с ЛАГ – лишь в 25% случаев. При этом 208 нарушения ВФЛ носили в основном рестриктивный характер и были умеренными. Вентиляционные нарушения легких у больных ЦП с ЛАГ, выявляемые преимущественно при декомпенсации печеночного процесса, вероятнее всего, связаны с пролиферативными и обструктивными изменениями в сосудистом русле, приводящими к его ремоделированию. Наши данные согласуются с результатами исследований Амосовой К.М. и соавт. и Воробьевой А.А. о наличии изменений вентиляционной функции легких у больных ЦП. Учитывая тот факт, что на нарушения как местного, так и центрального кровотока при ХДЗП существенное влияние оказывает дисфункция эндотелия, было проведено изучение эффекта наиболее мощных из вазоактивных веществ: вазоконстриктора ЭТ-1 и вазодилятатора NO на особенности портальной, легочной гемодинамики и работу сердца. Подобное исследование значения ЭД в патогенезе ХГ и ЦП целесообразно ввиду возможности их медикаментозной коррекции. Актуальность изучения маркеров ЭД и развивающегося дисбаланса между ними связана с другой немаловажной проблемой – формированием гипоксических состояний при патологии печени, что утяжеляет течение заболевания. Согласно полученным данным, был выявлен статистически достоверный рост средних величин ЭТ-1 и NO у больных ХГ, и в большей степени ЦП по сравнению с КГ, соответственно - Н=15,0; р=0,0005 и Н=20,0; р=0,0004. У пациентов с ЦП независимо от класса тяжести по Child-Pugh изучаемые показатели превышали норму. Наиболее значительные различия наблюдались между больными класса «А» и «С» при анализе уровня ЭТ-1 (р=0,01) и NO (р=0,0003), что подтверждает связь тяжести печеночно-клеточной недостаточности с маркерами ЭД. При наличии выраженной ПГ наиболее высокие показатели вазоактивных веществ были отмечены у больных с асцитом и ВРВП III-IV ст. (р<0,05). 209 Анализ показателей ЭТ-1 и NO в зависимости от ТПК у пациентов с ХГ не выявил статистически достоверных различий между средними значениями во всех 3-х подгруппах. Только при II (0,57±0,08 фмоль/мл) и III ТПК (0,64±0,09 фмоль/мл) показатели ЭТ-1 достоверно отличались от КГ (0,24±0,06 фмоль\мл) (р<0,05), а показатели NO имели тенденцию к увеличению средних значений при II и III ТПК (р>0,05). В тоже время у больных ЦП наиболее значимый рост ЭТ-1 отмечен в подгруппах с III (1,48±0,15 фмоль/мл), IV (1,36±0,12 фмоль/мл) и V (2,03±0,16 фмоль/мл) ТПК (Н=17,0; р=0,02). Средние значения ЭТ-1 у больных с V ТПК имели достоверные различия не только с КГ, но и со всеми остальными ТПК. Сопоставляя изменения средних значений NO у больных из сравниваемых подгрупп, были отмечены аналогичные тенденции, что и для ЭТ-1. Т.е. наибольший рост концентрации вазодилятатора по сравнению с КГ наблюдался у пациентов с гиперкинетическим с преимущественным увеличением Dвв (51,7±2,6 мкмоль/л), гипокинетическим (54,2±2,2 мкмоль/л) и «псевдонормокинетическим» (67,2±2,7 мкмоль/л) ТПК (Н=15,0, р=0,03). Более высокие показатели NO у больных ЦП по сравнению с ХГ вероятнее всего объясняются активацией не только конституциональной NOS, но уже и индуцибельной NOS. Действие последней мощнее, длительнее и способствует устойчивой вазодилятации, гипотензии, отеку и гипореактивности к сосудосуживающим веществам, в т.ч. ЭТ-1. Учитывая выявленную нами у части больных ЦП портопульмональную гипертензию, оказывающую влияние на вентиляционную функцию легких и особенности клинической картины, было проведено сопоставление ЭТ-1 и NO в зависимости от уровня давления в легочной артерии. Оказалось, что у больных с ППГ концентрация ЭТ-1 возрастала значительнее (p=0,01), чем NO (p=0,1) по сравнению с пациентами с нормальными показателями СрДЛА. Кроме того, значения толщины передней 210 стенки ПЖ также были в прямой зависимости от нарастания величины вазоконстриктора (p=0,01) и вазодилятатора (p=0,04). Вероятнее всего ЛАГ у части обследованных больных обусловлена не столько вазоконстрикторными свойствами ЭТ-1, сколько его митогенной активностью. Усиление такой активности наблюдается в гладкомышечных клетках и моноцитах, что в последствие приводит к пролиферативным изменениям в мышечной стенке сосудов с их ремоделированием, изменением толщины миокарда [29,107]. Несмотря на то, что согласно полученным данным, у подавляющего большинства больных ЦП отмечалось повышение ЭТ-1, ППГ развивалась не у всех, что может быть связано с повышенной чувствительностью сосудов к вазоконстрикторным стимулам, более активным пролиферативным воздействием, меньшей восприимчивостью к вазодилятаторам. Наблюдающийся рост NO у пациентов со СрДЛА>25 мм.рт.ст. объясняется стимуляцией эндотелином-1 индуцибельной NOS. Результаты корреляционного анализа между показателями центральной гемодинамики и уровнями изучаемых мессенджеров показал наличие связей между ЭТ-1 и КСО (r=0,33), индексом Tei ПЖ (r=0,42), ДЛА (r=0,37), ПЗР ПЖ (r=0,33), ТПСПЖ (r=0,42), СрДЛА (r=0,51), а так же NO и КДР (r=0,43), ДЛА (r=0,33), IVRT корреляционные (r=0,38), связи Е имеют (r=-0,46), СрДЛА статистическую (r=0,31). Перечисленные достоверность р<0,05 и подтверждают значимость данных маркеров в патогенезе нарушений работы сердца. Известно, что в патогенезе ХДЗП важную роль играет эндотоксемия. Несмотря на то, что признается факт влияния LPS грамотрицательных бактерий на местный и системный кровоток опосредованно через стимуляцию цитокинов и гиперпродукцию вазодилятирующих веществ, остается много нерешенных вопросов в изучении этих процессов. Направленность биологического действия LPS бактерий может определяться не только его концентрацией в крови, но и напряженностью антиэндотоксинового иммунитета, в связи с чем, мы посчитали 211 актуальным исследование маркеров антиэндотоксинового иммунитета LBP и sCD14 при ХДЗП. В ходе исследования оказалось, что уровень LBP возрастал у больных ХГ в среднем 2-3-х кратно, а у больных ЦП – 3-5 кратно по сравнению с КГ (Н=21,0, р=0,0001). Параллельно с LBP изучаемая концентрация sCD14 при ХГ и ЦП увеличивалась, соответственно, в 1,5-2 раза и 2-3 раза (Н=16,8, р=0,0002). В целом при ХГ превышение нормальных значений LBP отмечено у 81% больных, sCD14 – у 79%, при ЦП, соответственно, у 88% и 87%. Корреляционный анализ между LBP, sCD14 и параметрами печеночнопортальной гемодинамики выявил связи между данными показателями и диаметром ВВ и СВ, а также линейной скоростью кровотока в СВ (р<0,05). Обнаружена небольшая вариабельность концентрации LBP и sCD14 у пациентов с ХГ между ТПК, при наличии у всех достоверных различий с КГ. Оба показателя имели тенденцию к увеличению при гипокинетическом типе, что впоследствии усугублялось у больных с ЦП с таким же вариантом кровотока. Выяснилось, что наиболее высокие значения LBP, как и содержание вазоактивных веществ, зафиксированы у больных ЦП при ТПК со значительным снижением линейной скорости кровотока в портальной вене, а именно при IV (50 [42; 56] нг/мл) и V (54 [46; 57] нг/мл) ТПК. При анализе изменений показателя sCD14 у больных ЦП при всех ТПК были выявлены схожие тенденции, как и для LBP, с достоверностью между всеми пятью подгруппами и КГ (Н= 9,0, р=0,04), а также наибольшими различиями между показателями при I и V ТПК. Таким образом, оба изучаемых показателя неспецифического иммунитета изменяются почти параллельно друг другу при различных ТПК с наибольшим ростом при замедлении кровотока через воротную вену. Эндотоксемия, усугубляющая гемодинамические нарушения в печеночнопортальной системе, способна вносить свой вклад в формирование так называемого гипердинамического синдрома при ЦП через стимуляцию 212 провоспалительных цитокинов, способствующих дисфункции эндотелия и системной вазодилятации [12,184,119]. Cогласно полученным нами данным, выявлена прямая связь между уровнями маркеров неспецифического иммунитета и концентрацией вазоактивных веществ, и в большей степени с NO, чем с ЭТ-1, тем самым подтверждая их участие в системной вазодилятации. Проведенный корреляционный анализ значений LBP, sCD14 с показателями левых и правых отделов сердца у больных ЦП выявил определенные взаимосвязи, что свидетельствует о тесных патогенетических связях показателей эндотоксемии не только с параметрами портального кровотока, но и центральной гемодинамики. Так, показатели LBP коррелировали с КСО (r=0,32), КДО (r=0,34), ММЛЖ (r=0,45), ЗСЛЖ (r=0,38), IVRT ЛЖ (r=0,46), индексом Tei (r=0,44), СрДЛА (r=0,43), ТПСПЖ (r=0,42), давл ПП (r=0,39), а sCD14 - с КДО (r=0,34), ДЛА (r=0,31), IVRT ЛЖ(r=0,44), СрДЛА (r=0,32) (р<0,05). Бактериальные LPS, в избытке поступающие в системный кровоток по порто-кавальным шунтам, вызывают наряду с другими вазоактивными веществами, и в первую очередь NO, выраженный гипотензивный эффект, способствуя уменьшению постнагрузки. Таким образом, LPS опосредованно через эндотелиальную дисфункцию способствует изменениям центральной гемодинамики у больных ЦП, что приводит к увеличению притока крови в портальную систему с повышением в ней давления, а также функциональной перегрузке миокарда с развитием доклинической стадии сердечной недостаточности [72,169]. Полученные нами данные согласуются с результатами исследований Гарбузенко Д.В. [44] и Жарковой М.С. [58] о влиянии эндотоксемии на центральный кровоток с формированием гипердинамического типа гемодинамики и вносят дополнительные важные сведения о значимости определения маркеров АЭИ в уточнение выраженности гемодинамических нарушений. 213 В последнее время существеннно возрос интерес ученых к проблеме гипоксии при ХГ и ЦП, ее возможных причинах, усовершенствованию диагностики и способах коррекции. Стало все более и более очевидно, что нарушения в системе микроциркуляции печени, гипоксия и ангиогенез встречаются задолго до первых проявлений ЦП, причем ангиогенез играет ключевую роль в развитии фиброза печени [63,186]. Считается, что при всех острых или хронических заболеваниях печени изменение архитектуры сосудистой сети может приводить к локальным гипоксическим состояниям, при этом определенную роль играет дисфункция эндотелия [95,133,301]. С другой стороны, вазоактивные вещества при тяжелом поражении печени влияют на гемодинамику не только на местном уровне, но и, как показало настоящее исследование, на нарушения работы сердца и повышение давления в ЛА. Изменения, касающиеся легочного кровотока, зачастую приводят к снижению оксигенации крови. В связи с этим мы посчитали целесообразным оценить степень влияния маркеров ЭД (ЭТ-1, NO) и факторов неспецифического иммунитета (LBP и sCD14) на развивающуюся гипоксию при ХГ и ЦП. Проведение пульсоксиметрии у больных ХГ не выявило существенного снижения насыщения крови кислородом. Средний показатель SpO2 в данной группе составил 96,60,7%, при этом достоверных связей сатурации крови с вазоактивными веществами нами не обнаружено. В группе больных ЦП выявлена слабо выраженная гипоксемия со средним показателем SрO2 в общей группе 94,90,7%, что было достоверно ниже (р<0,05) данного показателя в КГ (98,60,5%). Было показано, что при ЦП с SрO2<95% отмечался более значимый рост обоих вазоактивных веществ по сравнению с подгруппой больных с нормальной сатурацией крови. Это согласуется с данными ряда авторов, что увеличение концентрации NO у больных ЦП может приводить к формированию вазодилятаций в легких, что нарушает нормальный газообмен и может являться одной из причин развития гипоксии при этой патологии [145,293]. 214 Нами было установлено, что у пациентов с умеренной гипоксемией и более высокими значениями ЭТ-1 и NO все спирографические параметры в той или иной степени были снижены. У этих больных нормальная спирограмма встречалась реже, а при наличии нарушений вентиляционной функции легких преобладала доля рестриктивных и смешанных. На патогенез вентиляционных нарушений в легких и гипоксию могут влиять различные факторы: нарушение местной микроциркуляции в легких и гиперволемия, связанные с ПГ, ремоделирование легочных сосудов, асцит, формирование легочных шунтов. Следствием формирования легочных шунтов является влияние на паренхиму и сосуды легких желчных кислот и других токсических веществ, не прошедших инактивацию в печени. Эти вещества при длительном воздействии приводят к развитию диффузного пневмосклероза и, в некоторых случаях, эмфиземы легких [34,35]. Следует отметить, что в нашем исследовании при рентгенографическом исследовании органов грудной клетки в 35% случаев описаны изменения легочного рисунка по типу пневмосклеротических и мелкопетлистых изменений и в 8% - умеренная эмфизема легких. Так же на легочную вентиляцию оказывает влияние давление в ЛА, которое связано с ремоделированием сосудистого русла, пролиферативными и обструктивными изменениями в нем. В этом случае, как упоминалось ранее, первостепенную роль играет воздействие вазоконстриктора ЭТ-1 (1,7±0,11 фмоль/мл против 0,8±0,12 фмоль/мл в сравниваемой группе) с увеличением плотности эндотелиновых рецепторов. Являясь самым мощным из известных в настоящее время вазоконстрикторов ЭТ-1, отвечает не только за формирование локальных и системных сосудистых гипертензий в организме, но и за пролиферацию сосудистой стенки, благодаря своей митогенной активности [106,238]. В данной ситуации у больных может идти речь о формировании портопульмональной гипертензии. 215 В тоже время эффекты ЭТ-1 связаны с высвобождением из эндотелия веществ с сосудорасширяющим действием: простациклина, NO, предсердного натрийуретического фактора. Под воздействием и преобладании вазодилятирующих субстанций, среди которых главная роль отводится оксиду азота и цитокинам, выработка которых стимулируется эндотоксином, может сформироваться другой синдром – гепатопульмональный, сопровождающийся образованием легочных шунтов и вазодилятаций с гипоксемией [1,64,167,219]. Интересен приводимый в литературе факт, что при ГПС дилятация мелких артерий может одновременно сопровождаться развитием спазма их концевых отделов со значительным ростом давления в легочной артерии и формированием ППГ [232]. В связи с этим можно предположить, что при печеночной патологии, и в большей мере при ЦП, наблюдающийся дисбаланс вазоконстрикторных и вазодилятирующих триггеров может приводить к различным эффектам: в случае преобладания вазоконстрикторов, и в первую очередь ЭТ-1, у больного развивается ППГ. Напротив, под воздействием избыточной и неуправляемой продукции NO у больного формируются вазодилятации в легких с развитием ГПС, что может приводить к развитию гипоксии. Видимо, выраженность таких эффектов обусловлена генетически и зависит от врожденной способности организма к стимуляции синтеза NO. В настоящей работе для уточнения степени выраженности тканевой гипоксии у обследованных больных был использован метод определения фетального гемоглобина с помощью усовершенствованного способа ракетного электрофореза в агаровом геле с додецилсульфатом натрия [123]. Увеличение доли HbF, находящегося у взрослого здорового человека в минимальной концентрации, связано с ростом гетерогенности гемоглобина при длительном существовании гипоксии, и именно в тканях организма. Анализ концентрации HbF при ХДЗП, позволил выявить его повышение более 1,5%, что считается нормой, у 55,1% больных ХГ и 74,3% ЦП. Медиана показателей HbF у больных ХГ составила 3,5 [2,4; 4,3] г/л - 2,6 [1,8; 3,7] % , а у 216 больных ЦП - 3,0 [2; 4,5] г/л - 3,5 [2,7; 5] %. Для объективной оценки данного показателя абсолютные цифры были переведены в процентное отношение от общего гемоглобина, и в дальнейшем учитывался именно HbF%. У больных ЦП HbF находился в прямой зависимости от классов тяжести по Child-Pugh с достоверными различиями между группами «А» и «С» в % соотношении (р=0,04). Наблюдаемый рост данного типа гемоглобина по мере утяжеления класса по Child-Pugh связан с прогрессированием дистрофических процессов как в печеночной ткани, так и в других тканях с развитием хронической гипоксии по мере нарастания печеночно-клеточной недостаточности и ПГ. Анализ HbF у пациентов ХГ в зависимости от особенностей портального кровотока не выявил каких-либо существенных различий между подгруппами с исследуемыми ТПК. В тоже время у больных ЦП при менее благоприятных ТПК – IV и V отмечены самые высокие величины HbF, соответственно, 3,68 [2,2; 5,5] % и 3,32 [2,5; 5,1]%. В этих подгруппах была обнаружена корреляционная зависимость слабой силы между HbF и такими показателями допплеровского УЗИ, как Dвв (r=0,33), ЛСК max вв (r =-0,38), TAMAX (r =-0,31), ОСКвв (r=0,39), ВСВИ (r =-0,30) (р<0,05). Обнаруженная связь между уровнем HbF и портальной гемодинамикой указывает на развитие кислородной недостаточности, прежде всего в ткани печени, что способно приводить к адаптационным изменениям эритрона. При проведении корреляционного анализа между HbF и параметрами сердца зависимость слабой силы обнаружена с КДО (r=0,34), Е ЛЖ (r=0,32), Е/А ЛЖ (r=0,29), IVRT ЛЖ (r=0,38), индексом Tei ЛЖ (r=0,35), IVRT ПЖ (r=0,31), индексом Tei ПЖ (r=0,37) и СрДЛА (r=0,31) (p<0,05). Выявлено, что у больных ХГ с наличием признаков структурнофункциональных изменений сердца с преимущественной диастолической дисфункцией миокарда ЛЖ (31%), уровень HbF имел тенденцию к росту (р=0,08). 217 При ЦП у пациентов с изменениями структурных характеристик сердца с преобладанием систоло-диастолической дисфункции ЛЖ, обнаруженной в 67% случаях, показатель HbF (3,32 [2,5; 5,3] %) значимо превышал таковой у больных без нарушений в структуре и работе сердца (2,71 [1,8; 3,4] %) (р=0,02). Таким образом, структурно-функциональные изменения сердца могут вносить свой вклад в усиление гипоксической составляющей при ХГ и, особенно, ЦП. При этом тканевая гипоксия, маркером которой является гиперпродукция HbF, у больных ХДЗП может способствовать альтерации кардиомиоцитов с развитием жировой застойной миокардиодистрофии, что является дополнительным повреждающим фактором сердечной мышцы с развитием дисфункции миокарда [301]. Таким образом, формируется порочный круг, утяжеляющий как течение печеночного процесса, так и нарушение работы сердца. Неадекватная спланхническая вазодилятация, в развитии которой принимают участие не только NO, но и некоторые другие вазоактивные вещества (гистамин, серотонин) является причиной увеличения объема циркулирующей крови, раскрытия артерио-венозных анастомозов в легочной ткани, циркуляторной гипоксемии. Избыток вазоактивных веществ способен оказывать влияние на структуру альвеолярно-капиллярной мембраны, развитие отека ее соединительнотканной прослойки, усугубляющегося диспротеинемией и гиперволемией. Эти процессы прводят к затруднению диффузии газов через альвеолярно-капиллярную мембрану и развитию гипоксемии при ХДЗП [101]. В ходе исследования, после выявления нарушений различного характера со стороны левых и правых отделов сердца у больных ХГ и ЦП возник вопрос: насколько эти нарушения могут оказывать влияние на электрофизиологическую работу сердца, и как еще можно уточнить функциональные изменения при ХДЗП. Интерес к получению дополнительных сведений об изменениях функционального состояния ССС при ЦП обусловлен появившимися в последние 218 годы в литературе данными о существовании так называемой «цирротической кардиомиопатии». Несмотря на принятые в 2005г. критерии ЦКМ, они являются дискутабельными и не вполне изученными. Распространенность данного осложнения ЦП в настоящее время не ясна ввиду недостаточной осведомленности о ней практических врачей и сложностью диагностики. Для выявления возможных признаков ЦКМ у всех больных были проанализированы результаты ЭКГ, а у 60 пациентов с ЦП проведено исследование суточного мониторинга ЭКГ. По данным ЭКГ выявлены признаки гипертрофии левого и правого желудочков, соответственно, в 11,8% и 9,3% случаев. Суправентрикулярная и желудочковая экстрасистолия была единичной, и ее частота увеличивалась с ростом градаций по Child-Pugh. С небольшой разницей в частоте встречаемости обнаружена в основном неполная блокада ножек пучка Гиса. Диффузные изменения миокарда ЛЖ, регистрируемые чаще у пациентов с тяжелым течением печеночного процесса, были связаны, по всей видимости, с дистрофическими и дисметаболическими процессами в миокарде. При анализе результатов холтеровского мониторирования увеличивалась частота нарушений ритма в виде суправентрикулярных и желудочковых экстрасистол со статистической достоверностью (р<0,05) между больными ЦП классов «А» и «С» по Child-Pugh. Частые монотопные и политопные экстрасистолы отмечены только у больных классов «В» и «С» в единичных случаях. Кроме общих сведений об электромеханической работе сердца у больных ЦП было проведено определение продолжительности интервала QT, который является одним из диагностических критериев ЦКМ, и не должен превышать 0,44с. Удлинение интервала QT является причиной электрической нестабильности миокарда, потенциально опасной развитием желудочковой аритмии и внезапной кардиальной смерти. 219 Обнаружено, что коррегированная величина QT (QTc), учитывающая частоту сердечных сокращений, имела наибольший показатель - 0,41±0,03с по сравнению с фактической (0,38±0,01с) и должной (0,36±0,09с), рассчитанной по определенной формуле. В целом и фактическое значение интервала QT, и QTc находились в пределах допустимых норм продолжительности данного отрезка ЭКГ, при этом с четкой тенденцией к увеличению продолжительности интервала QT от подгруппы ЦП класса «А» к классу «С» (р<0,05). Встречаемость пролонгированного интервала QT при ЦП в нашем исследовании оказалась невелика – всего у 11,2% пациентов, по сравнению с имеющимися в литературе данными, где вероятность обнаружения данного признака ЦКМ при патологии печени колебалась в пределах 30-60% [228,286,253]. У 47% пациентов данный интервал варьировал в пределах 0,40 0,44с. У пациентов с удлиненным интервалом QT были обнаружены явные признаки систоло-диастолической дисфункции ЛЖ и ПЖ. Дисперсия QTс, представляющая из себя разницу между максимальными и минимальными значениями QTс интервала, измеренного в 12 стандартных отведениях ЭКГ, почти у всех больных была в пределах нормы, т.е. до 0,05с. Вариабельность QTсd была в основном в пределах 0,02 - 0,04с и только у 4-х больных в пределах 0,054 - 0,066с. Так как считается, что увеличение интервала QTсd отражает негомогенность процессов реполяризации и является одним из условий возникновения нарушений ритма со стороны желудочков, можно считать, что больные ЦП с QTсd, превышающим допустимый показатель дисперсии, находятся в группе риска по возникновению тяжелых аритмий. Для уточнения вклада функциональных нарушений сердца в клиническую картину ЦП в работе было проведено исследование концентрации неактивного N-терминального пептида натрийуретического пептида - Nt-proBNP, который уже применяется для выявления сердечной недостаточности и контроля лечения больных с диагностированной хронической сердечной недостаточностью (ХСН). 220 Ценность определения Nt-proBNP объясняется повышением его уровня в крови при бессимптомной левожелудочковой дисфункции [113]. Проведенное исследование показало, что в общей группе ЦП уровень NtproBNP возрастал до 51,2 [14,5; 123] фмоль/мл, что с высокой достоверностью превышало данный показатель в КГ - 11,3 [7,5; 16,2] фмоль/мл (р<0,001). При условно принятой норме Nt-proBNP до 20 фмоль/мл, оказалось, что у 21,3% пациентов значения Nt-proBNP были в пределах нормы, т.е. не превышали 20 фмоль/мл, 2-3-х кратное превышение нормы отмечено у 43,7% больных, 3- 5-и кратное – у 20% и более чем 5-кратное – у 15%. Выявлена четкая связь между концентрацией Nt-proBNP и уровнем ПГ. Так у больных с выраженными проявлениями ПГ (часто рецидивирующий асцит, ВРВП III-IV ст.) с IV и V ТПК обнаружен достоверно значимый рост кардиомаркера (85 [68; 161] фмоль/мл) по сравнению с группой пациентов с минимальными проявлениями ПГ с нормокинетическим (I) ТПК (43 [16; 82] фмоль/мл) (р<0,001). Путем подбора нами были выделены наиболее значимые параметры портального кровотока (Dвв, TAMAX, CI) и составлено регрессионное уравнение, которое с высокой достоверностью (р=0,00082) позволяет прогнозировать увеличение содержание NT-proBNP у больных ЦП. Оказалось, что в подгруппе больных ЦП при сочетании главных критериев ЦКМ, отражающих диастолическую дисфункцию миокарда (Е/А<1 и IVRT>80 мс) показатель Nt-proBNP (105 [69; 165] фмоль\мл) был достоверно выше, чем в подгруппе с Е/А>1 и IVRT>80 мс (51 [16; 85] фмоль\мл) (р=0,002). Полученные результаты свидетельствуют о степени влияния ДД ЛЖ, характерной для ЦКМ, на концентрацию Nt-proBNP и его диагностической значимости для выявления бессимптомной левожелудочковой недостаточности при ЦП. Выявлены прямые корреляционные связи между Nt-proBNP и показателями сердечной гемодинамики: ПЗР ЛП (r=0,41), ПЖ (r=0,42), КДО (r=0,39), ММЛЖ 221 (r=0,44), иММЛЖ(r=0,35), СрДЛА (r=0,43), индекс Tei для ЛЖ (r=0,38), Давл ПП (r=0,46) и обратные - с ФВ (r=-0,42), Е (r=-0,45), Е/А ЛЖ (r=-0,41) (р<0,05). Кроме известных критериев ЦКМ, имеющих связь с Nt-proBNP (ФВ, ММЛЖ, иММЛЖ, ПЗР ЛП), нами дополнительно выявлена значимость для NtproBNP таких показателей, как СрДЛА, индекса Tei ЛЖ и Давл ПП, которые вошли для расчета в регрессионное уравнение по прогнозированию повышения Nt-proBNP у больных ЦП Обнаружено, что уровень Nt-proBNP у пациентов с удлиненным QT был существенно выше, чем при нормальном интервале (р=0,008), что связано с наличием систоло-диастолической дисфункции ЛЖ, процессами ремоделирования сердца и возникающей при этом электрической нестабильности миокарда. Полученные нами данные о связи Nt-proBNP с дисфункцией миокарда ЛЖ согласуются с результатами исследований ряда авторов [132,228,299]. Но в настоящей работе дополнительно проанализирована зависимость уровня данного показателя с параметрами портального кровотока и его типами, чего не проведилось ранее. Кроме того, выделены наиболее значимые для прогнозирования роста Nt-proBNP показатели портальной и центральной гемодинамики. Таким образом, Nt-proBNP подтвердил свою диагностическую ценность для уточнения диагноза ЦКМ, т.к. повышается в этом случае 4-х-5 кратно. В связи с тем, что в настоящее время понятие нормы Nt-proBNP не является абсолютным и не имеет четких границ для оценки функционального состояния сердца, важно учитывать концентрацию данного пептида в совокупности с другими вышеприведенными критериями ЦКМ: Е/А<1 и IVRT>80 мс, ФВ<55%, гипертрофией миокарда ЛЖ, увеличением ПЗР ЛП, удлинением интервала QT. Учитывая полученные данные о существенном повышении уровня NTproBNP в крови больных ЦП при практически бессимптомной дисфункции миокарда с низкой чувствительностью клинического исследования, уровень 222 данного пептида в плазме может использоваться как скриннинговый показатель наличия ЦКМ. Следует отметить, что в нашем исследовании выявляемость ЦКМ ограничена в основном редкой встречаемостью удлиненного интервала QT (11,2%) и снижением ФВ ЛЖ<55% (13,7%), хотя систоло-диастолическая дисфункция ЛЖ, сочетающаяся с его гипертрофией, при ЦП зарегистрирована в 24% случаев. Ввиду большой вариабельности отдельных критериев ЦКМ целесообразно дополнительно определять давление в ЛА, индекс Tei ЛЖ и Давл ПП, которые могли бы помочь в диагностировании данного осложнения при ЦП. В ходе проведения работы при сборе жалоб и анамнеза было обращено внимание на то, что у больных ЦП кроме типичной клинической картины появлялись жалобы на одышку, кашель, неопределенные боли в области сердца, чувство сердцебиения. В связи с этим возникает вопрос, в какой мере эти симптомы являются проявлением клинической картины ЦП, а в какой - его осложнений со стороны ССС. В настоящем исследовании были проанализированы характер одышки и толерантность к физической нагрузке в сочетании с сатурацией крови у пациентов с высоким риском развития ЦКМ. Для этого больным, которым было проведено исследование уровня Nt-proBNP и ЭХО-КС, было предложено оценить наличие и степень выраженности одышки по шкале Борга. Следует отметить, что 72,5% обследуемых пациентов отметили дыхательный дискомфорт, хотя в некоторых случаях и минимальный, до проведения теста с 6-минутной ходьбой (6-МХ). Перед тестом 6-МХ и после него определялось насыщение крови кислородом. Часть больных из подгрупп ЦП класса «В» и особенно «С», которые находились в стационаре в стадии выраженной декомпенсации печеночного процесса, не смогли полностью выполнить тест 6-МХ, т.е. пройти максимально возможное расстояние за 6 минут. Тест был прекращен у таких пациентов через 223 60-100 м из-за появления таких симптомов, как сердцебиение, выраженная одышка, усиление общего недомогания и слабости, головокружения. До проведения нагрузочного теста среди лиц, отметивших выраженную одышку, т.е. на 4-5 баллов, отсутствовали больные ЦП класса «А», а процент пациентов класса «В» и «С» составил, соответственно, 9,7% и 14,4%. После проведения теста 6-МХ все пациенты предъявляли жалобы на дыхательный дискомфорт различной степени выраженности. Причем если до теста 6-МХ лица, оценивавшие свою одышку как сильно выраженную, т.е. на 6-7 баллов, отсутствовали, то после проведенного нагрузочного теста ее отметили единичные больные классов «В» и «С» (р>0,05). Исследование показало, что расстояние, пройденное больными ЦП за 6 минут, также определяющее толерантность к физической нагрузке, при различных классах Child-Pugh зависело от тяжести заболевания. Если в подгруппе пациентов с ЦП класса «А» медиана пройденной за 6 минут дистанции составила 500 [350; 680] м, то в подгруппе класса «С» значительно меньше - 320 [100; 430] м (р=0,04). Результаты нагрузочной пробы были соотнесены с классификацией функциональных классов (ФК) при сердечной недостаточности (NYHA), выявляя у пациентов ЦП принадлежность к ФК 0 - ФК IV, что явилось следствием как тяжести заболевания, так и различных компенсаторных возможностей организма. На толерантность к физической нагрузке оказывала влияние ЛАГ (р=0,02), при которой к тому же значительнее снижалась сатурация крови: до теста - 96 [94;97]%, а после проведения теста - 94 [93; 96] % (р=0,07). Таким образом, снижение толерантности к физической нагрузке в той или иной степени отмечалось преимущественно у пациентов с выраженной декомпенсацией печеночного процесса, явными клиническими признаками ПГ, неблагоприятными вариантами портального кровотока функциональными изменениями левых и правых отделов сердца. и структурно- 224 Как показали результаты исследования, выявление ЦКМ можно рассматривать как составную часть мультиорганного синдрома, играющую существенную роль для прогноза и качества жизни больных с хронической патологией печени. Резюмируя вышеизложенное можно констатировать, что при ХДЗП развиваются изменения различного характера со стороны сердца, и они не являются редкостью. Уже на стадии ХГ отмечаются тенденции к ремоделированию сердца и развитию диастолической дисфункции ЛЖ и ПЖ. В тоже время, отсутствие серьезной перестройки портальной гемодинамики при ХГ характеризовалось тем, что не наблюдалось существенных изменений со стороны ССС. При прогрессировании печеночного процесса намеченные нарушения центральной гемодинамики усугублялись и имели более четкие характеристики при ЦП. Наиболее частой формой нарушения функции сердца явилась систолодиастолическая дисфункция, причем с преобладанием именно ДД, которая может существовать с гипертрофией миокарда или без нее. ДД является основой для формирования диастолической сердечной недостаточности, при которой ограничена способность ЛЖ принимать в себя объем крови, необходимый для поддержания адекватного сердечного выброса при нормальных показателях давления в легочных венах. Ранняя диагностика диастолической дисфункции ЛЖ и ПЖ является важным этапом для прогнозирования развития ХСН, а своевременно начатое лечение таких больных может улучшить прогноз заболевания. Ремоделирование ЛЖ и ПЖ заключалось как в гипертрофии отдельных структур сердца (МЖП, ЗСЛЖ) и их сочетании, так и в целом комплексе изменений, приводящих к ГМЛЖ. Следует отметить, что при ЦП преобладал эксцентрический тип ГМЛЖ, который связан с перегрузкой миокарда объемом. Т.е. у обследованных пациентов в большей степени увеличивалась преднагрузка, связанная с гиперволемией, являющаяся следствием ПГ, порто-кавальных 225 шунтов. Перегрузка объемом крови в сочетании с ишемией ткани печени у больных ЦП приводят к активации нейрогормонов, что, в свою очередь, способствует дисфункции миокарда, структурному ремоделированию сердца с дальнейшим развитием ХСН. Традиционная эхокардиография, указывающая на наличие ЛАГ (трикуспидальная регургитация, относительная недостаточность клапана ЛА, парадоксальное движение перегородки, гипертрофия и дилатация ПЖ и др.) при ЦП позволяет заподозрить портопульмональную гипертензию. При этом уточняющее диагноз ППГ зондирование правых отделов сердца проводится, по некоторым данным, только при повышении давления в ПЖ более 50 мм рт.ст. Выполнение биопсии легкого в данной ситуации не рекомендуют из-за высокого риска кровотечения. Как показывает накопленный современными учеными опыт, своевременная диагностика ППГ важна при необходимости пересадки печени [250,239]. Анализ результатов проведенного исследования позволил выявить наиболее значимые нарушения портального кровотока при ЦП, отражающие перестройку кровотока в сторону селезенки с увеличением линейной скорости кровотока в воротной и селезеночной венах, нарастанием их диаметра, которые чаще всего были связаны с изменениями центральной гемодинамики. Обнаруженные закономерности должны помочь практическому врачу уже по результатам допплеровского исследования печеночно-портального кровотока выделять группу больных с высоким риском ЦКМ (больные ЦП с IV и V ТПК), для проведения их дальнейшего обследования, в частности, проведения ЭХО-КС. Для скрининга больных с осложнениями со стороны сердца целесообразно определять уровень NT-proBNP, который, как свидетельствуют результаты исследования, подтверждает свою диагностическую значимость при повышении 4-х-5 кратно. Было показано в вышеприведенных регрессионных уравнениях зависимость данного пептида от таких показателей портального кровотока, как 226 Dвв, CI, TAMAX и показателей центральной гемодинамики – ФВ, индекс Tei, СрДЛА, Е\А. Несмотря на более редкую встречаемость пролонгированного интервала QT, по нашим данным, по сравнению с литературными, необходимо принимать во внимание этот признак ЦКМ, и у всех больных ЦП проводить ЭКГ исследование с измерением указанного интервала. У больных с выявленной электрической нестабильностью миокарда и повышенным риском развития желудочковых аритмий и внезапной смерти к лечению целесообразно добавлять эффективные средства профилактики и лечения желудочковых нарушений ритма сердца такие, как ß–блокаторы и препараты магния. Составляющей сложного патогенеза ХДЗП является эндотелиальная дисфункция, инициируемая эндотоксемией. И, как следует из проведенного исследования, NO вносит большой вклад в развитие гипердинамического синдрома при ЦП и формирование внутрилегочных вазодилятаций с гипоксией и возможным развитием ГПС. А следствием гиперпродукции ЭТ-1 является развитие ППГ. Так или иначе, имеет смысл при ХГ и ЦП при наличии прогрессирующей ПГ и прогностически неблагоприятных вариантов портальной гемодинамики исследовать кровь на содержание ЭТ-1 и NO с целью возможной коррекции гемодинамических нарушений. Такие перспективы в лечении ХДЗП открывают результаты проводимых в последние годы исследований по назначению ингибиторов ЭТ-рецепторов – босентана и вазодилататора илопроста, при лечении которыми отмечен положительный эффект при ЦП. Для прогнозирования и ранней диагностики ППГ и ГПС показана эффективность одновременного определения сатурации крови, уровня HbF, маркеров ЭД, СрДЛА и вентиляционной функции легких. Такое исследование окажет помощь в выделении группы больных с высоким риском развития данных синдромов, с привлечением дорогостоящего дообследования. в последующем более специфического и 227 На основании вышеизложенного были созданы алгоритмы прогнозирования ГПС (рис.24) и ППГ (рис.25) у больных ЦП и алгоритм прогнозирования цирротической кардиомиопатии (рис.26), основанные на изначальном выделении ТПК и наличия ультразвуковых изменений со стороны сердца. Как видно из представленного алгоритма 1 (рис.24), при обследовании больного ЦП первоначально следует обращать внимание на особенности портальной гемодинамики. При III, IV и V ТПК необходимо выявлять симптомы, характерные для ГПС, исследуя у таких больных ВФЛ и сатурацию крови. При наличии вентиляционных нарушений легких и гипоксемии целесообразно определять уровень NO, участвующего в вазодилатации легочных сосудов, и концентрацию маркера тканевой гипоксии HbF. При наличии выраженных изменений со стороны перечисленных показателей устанавливается высокий риск развития ГПС, а при их незначительной выраженности – умеренный или низкий риск развития ГПС. Такого пациента целесообразно направлять на дальнейшее углубленное и дорогостоящее исследование для уточнения данного осложнения. Для прогнозирования ППГ (алгоритм 2) (рис.25) также имеет большое значение выделение у больных ЦП III, IV и V ТПК. У таких пациентов даже без респираторных симптомов необходимо проводить ЭХО-КС с обязательным определением СрДЛА и ТПС ПЖ. При превышении нормы указанных параметров, имеет смысл исследовать насыщение крови кислородом и определить уровень вазоконстрикора ЭТ-1. При увеличении концентрации ЭТ-1 более 1,5 фмоль/мл в сочетании с гипоксемией можно говорить о высоком риске развития у больного ППГ и при меньших показателях ЭТ-1 – об умеренном риске ППГ. В любом случае выявленные при ЭХО-КС признаки ЛАГ, даже без гипоксемии и значительной ЭД служат поводом для динамического наблюдения больного ЦП. 228 Цирроз печени + ПГ УЗИ допплер: I и II типы портального кровотока УЗИ допплер: III, IV и V типы портального кровотока Наличие одышки, платипноэ, цианоза при отсутствии кардиальной и бронхолегочной патологии Да Спирография: Изменения ВФЛ значительные, в основном рестриктивного типа; SpO2 < 95% Нет Спирография: Изменений ВФЛ нет или умеренные; SpO2 ≥ 95% Наблюдение Исследование NO: NO ≥ 60 мкмоль/л HbF > 3% Высокий риск ГПС HbF ≤ 3% Умеренный риск ГПС Исследование NO: NO < 60 мкмоль/л HbF > 3% Умеренный риск ГПС HbF ≤ 3% Низкий риск ГПС Рис. 24. Алгоритм прогнозирования ГПС у больных циррозами печени 229 Цирроз печени + ПГ УЗИ допплер: III, IV и V типы портального кровотока ЭХО-КС: СрДЛА > 25 мм.рт.ст.; ТПС ПЖ > 5 мм УЗИ допплер: I и II типы портального кровотока ЭХО-КС: СрДЛА ≤ 25 мм.рт.ст.; ТПС ПЖ ≤ 5 мм Нет ППГ SpO2< 95% SpO2 ≥ 95% Наблюдение Исследование ЭТ-1: ЭТ-1 ≥ 1,5 фмоль/мл Высокий риск ППГ Исследование ЭТ-1: ЭТ-1 < 1,5 фмоль/мл Умеренный риск ППГ Рис. 25. Алгоритм прогнозирования ППГ у больных циррозами печени 230 Цирроз печени + ПГ УЗИ допплер: III, IV и V типы портального кровотока ЭХО-КС: Е/А ЛЖ < 1, IVRT ЛЖ > 80 мс, индекс Теi ЛЖ > 0,5 или ФВ < 55% Холтеровское мониторирование + ЭКГ: Интервал QT > 0,44 c Исследование Nt-proBNP: Превышение нормы 4-5 кратно Исследование Nt-proBNP: Умеренное превышение нормы Высокий риск ЦКМ Умеренный риск ЦКМ УЗИ допплер: I и II типы портального кровотока ЭХО-КС: Е/А ЛЖ > 1, IVRT < 80 мс, индекс Теi ЛЖ < 0,5 или ФВ > 55% Холтеровское мониторирование + ЭКГ: Интервал QT ≤ 0,44 c наблюдение Исследование Nt-proBNP: Превышение нормы 4-5 кратно Исследование Nt-proBNP: Умеренное превышение нормы Умеренный риск ЦКМ Низкий риск ЦКМ Рис. 26. Алгоритм прогнозирования цирротической кардиомиопатии 231 Алгоритм 3 (рис.26) основан на выделении неблагоприятных для прогноза III,IV и V ТПК и выявлении при этом признаков ДД ЛЖ, увеличения индекса миокардиальной сократимости и снижении ФВ ЛЖ у больных ЦП. При наличии этих признаков показано проводить холтеровское мониторирование и ЭКГ для выявления удлинения интервала QT и электрофизиологических нарушений работы сердца. На следующем этапе больным ЦП обязательно следует определить содержание в крови NT-proBNP. При 4-5 кратном превышении нормы данного показателя в сочетании с пролонгированным интервалом QT на фоне ДД ЛЖ можно сделать заключении о высоком риске развития у больного ЦКМ. При умеренном повышении уровня NT-proBNP и интервале QT≤0,44с у больного имеется низкий риск развития ЦКМ. При наличии или высоких цифр NT-proBNP, или QT>0,44с пациента можно отнести к группе с умеренным риском развития ЦКМ и продолжить наблюдение за ним, повторив обследование через несколько месяцев. Использование данных алгоритмов может найти широкое применение у практических врачей и позволит улучшить раннюю диагностику кардиопульмональных нарушений при ЦП. 232 ВЫВОДЫ При хронических гепатитах и циррозах печени установлены 1. структурно-функциональные изменения левых и правых отделов сердца, включая развитие у части больных циррозом печени гипертрофии желудочков. Наиболее частым вариантом нарушений работы сердца явилась диастолическая дисфункция левого желудочка, отмеченная у 15% больных хроническим гепатитом и 71% циррозом печени, а также правого желудочка, отмеченная соответственно, у 19% и 72% больных. Установленные закономерности зависели от активности заболевания и в большей степени от нарушений функционального состояния печени. У пациентов с диастолической дисфункцией желудочков преобладал 2. замедленный тип релаксации, реже встречался псевдонормальный тип. Данные типы при циррозе печени класса «С» по Child - Pugh встречались достоверно чаще, чем класса «А». Наиболее прогностически рестриктивный тип диастолической дисфункции неблагоприятный диагностировался лишь в единичных случаях. При циррозах печени в 21,7% случаев наблюдалось сочетание диастолической и систолической дисфункции левого желудочка, в 13% - правого желудочка. У 33,5% больных циррозом печени с гипертрофией миокарда левого желудочка, достоверно чаще встречался ее эксцентрический тип, чем концентрический тип (χ2=6,83, р=0,01). У пациентов с нормальной массой миокарда в основном диагностировалась нормальная геометрия и концентрическое ремоделирование левого желудочка. 3. У больных ХДЗП выявлены корреляционные связи между структурнофункциональными параметрами сердца и показателями портальной гемодинамики по данным УЗИ. При хронических гепатитах более существенные нарушения со стороны сердца были обнаружены у больных с гипокинетическим (III), а при циррозах печени - с гипокинетическим (IV) и 233 «псевдонормокинетическим» (V) типом портального кровотока. При данных типах портальной гемодинамики достоверно чаще встречалась как диастолическая дисфункция левого и правого желудочков, так и гипертрофия миокарда левого желудочка с преобладанием эксцентрического типа. Рестриктивный тип диастолической дисфункции желудочков наблюдался только у больных циррозами печени с IV и V типами портального кровотока. 4. У пациентов с хроническими гепатитами, и в большей степени с циррозами печени по сравнению с группой контроля выявлено достоверное повышение средних значений эндотелина-1 и оксида азота в крови, связанное с выраженностью печеночной декомпенсации и портальной гипертензии. Обнаружены корреляционные связи показателей вазоактивных веществ с ведущими параметрами портальной и центральной гемодинамики. Более существенные изменения эндотелина-1 и оксида азота были выявлены при циррозе печени с гиперкинетическим (III), гипокинетическим (IV) и «псевдонормокинетическим» (V) типами портального кровотока. У больных с легочной гипертензией уровень эндотелина-1 в крови достоверно превышал (p=0,01) данный показатель у больных с нормальными значениями давления в легочной артерии и изменялся в большей степени, чем уровень оксида азота. 5. При хронических гепатитах, и особенно циррозах печени по сравнению с контрольной группой отмечено достоверное нарастание концентрации в крови липополисахаридсвязывающего протеина (LBP) (Н=21,0, р=0,0001) и растворимой формы кластера дифференцировки 14 (sCD14) (Н=11,8, р=0,002). Повышение уровня данных маркеров синдрома эндотоксемии было связано с выраженностью портальной гипертензии, функциональной недостаточностью печени и неблагоприятными типами портального кровотока. Обнаружены корреляционные связи между LBP, sCD14 и параметрами центральной гемодинамики, содержанием эндотелина-1 и оксида азота в крови, свидетельствующие о вкладе эндотоксемии в развитие гиперкинетического типа кровообращения при циррозах печени. 234 6. У 62,6% больных циррозом печени имелись вентиляционные нарушения легких, в основном рестриктивного характера, зависящие от выраженности эндотелиальной дисфункции. Достоверное повышение концентрации в крови маркера тканевой гипоксии фетального гемоглобина при хронических гепатитах (р=0,01) и циррозах печени (р=0,001) было связано с тяжестью заболевания и выраженностью гемодинамических изменений. Сочетание гипоксемии умеренной степени, по данным пульсоксиметрии, выявленной у 27% больных циррозом печени, с достоверным повышением уровня эндотелина-1 (р=0,03), оксида азота (р=0,02) и фетального гемоглобина (р=0,04), гипокинетическим (IV) и «псевдонормокинетическим» (V) типами портального кровотока является прогностически неблагоприятным для развития пульмональных осложнений у больных циррозами печени. 7. У 35% пациентов с циррозом печени выявлено 3-х- 5 кратное, по сравнению с нормой превышение уровня в крови маркера сердечной недостаточности мозгового пронатрийуретического пептида (Nt-proBNP). Содержание Nt-proBNP имело достоверную связь с выраженностью портальной гипертензии (р=0,001) и сопровождающей ее диастолической дисфункции миокарда левого желудочка (р=0,002). 8. У 11,2% больных циррозом печени выявлены признаки цирротической кардиомиопатии. Предложен диагностический алгоритм цирротической кардиомиопатии, основанный на исследовании ряда ультразвуковых параметров портальной и центральной гемодинамики, продолжительности интервала QT и уровня пронатрийуретического пептида. 235 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ В 1. связи с наличием изменений структурно-функциональных параметров сердца у части больных хроническим гепатитом и циррозом печени, наряду с ультразвуковой допплерографией портального кровотока, целесообразно включать в план обследования допплер-эхокардиоскопию. При проведении ЭХО-КС необходимо проводить исследование показателей, отражающих систолическую и диастолическую функцию левого и правого желудочков. 2. печени При выявлении у больных хроническими гепатитами и циррозами неблагоприятных типов портального кровотока (III, IV и V) рекомендовано исследовать содержание в крови ЭТ-1 и NO и маркеров антиэндотоксинового иммунитета LBP и sCD14, с учетом влияния эндотелиальной дисфункции и эндотоксемии на гемодинамические нарушения при патологии печени для избирательного подхода к проводимой терапии. 3. Рекомендовано у больных циррозами печени для оценки риска развития гепатопульмонального синдрома и портопульмональной гипертензии проводить комплексное исследование вентиляционной функции легких, сатурации крови, давления в легочной артерии, содержания фетального гемоглобина, маркеров эндотелиальной дисфункции. Для прогноза развития у больных ЦП ГПС и ППГ разработаны диагностические алгоритмы. 4. Предложенный диагностический алгоритм, основанный на установлении типа портального кровотока, исследовании избранных показателей эхокардиоскопии, выявлении удлинения интервала QT на ЭКГ и увеличения уровня мозгового пронатрийуретического пептида в крови может применяться в лечебных учреждениях гастроэнтерологического профиля для прогноза развития и ранней диагностики цирротической кардиомиопатии. 236 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Абдуллаев, С.М. Гепатопульмональный синдром / С.М. Абдуллаев // Клин. гепатология.- 2007.- Т.3.- №3.- С.43-46. 2. Абдурахманов, Д.Т. Роль клеточных факторов повреждения гепатоцитов в прогрессировании хронического гепатита В. / Д.Т. Абдурахманов, Е.А. Коган, С. Демура // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2003. -№ 1. - Прилож. 18.- С. 5. 3. Авдеева, А.П. Зависимость регионарного печеночного кровотока и системной гемодинамики от активности алкогольного гепатита у больных циррозом печени: Автореф. дис… канд. мед. наук / ФГУ «Центральная клиническая больница с поликлиникой» Управление Делами Президента. Москва, 2010.- 26 с. 4. Агапова, А.Б. Клинико-диагностическое значение определения фетального гемоглобина у больных при некоторых заболеваниях, сопровождающихся гипоксией: Автореф. дис… канд. мед. наук / ГОУ ВПО АГМА. - Астрахань, 2003.- 22c. 5. Агапова, А.Б. Сравнительная оценка продукции фетального гемоглобина в зависимости от патогенетичеких механизмов при хронической ишемической болезни сердца и хронической обструктивной болезни легких / А.Б. Агапова, Д.М. Никулина, Т.Н. Панова // материалы 3 научной конференции и школысеминара для молодых ученых «Белки-маркеры патологических состояний».Астрахань-Москва.- 2003.- С.50-56. 6. Агеев, Ф.Т. Диастолическая дисфункция как проявление ремоделирования сердца / Ф.Т. Агеев, А.Г. Овчинников // Сердечная недостаточность. - 2002.Т.З.- №4.- С.190-195. 7. Агеев, Ф.Т. Эндотелиальная дисфункция и сердечная недостаточность: патогенетическая связь и возможности терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента / Ф.Т. Агеев, А.Г. Овчинников, В.Ю. 237 Мареев и соавт. // Consilium medicum. Сердечная недостаточность.- 2001.- №3.С.2-7. 8. Аксельрод, А.Г. Медикаментозная коррекция синдрома портальной гипертензии при хроническом активном гепатите и циррозе печени: Автореф. …дисс. канд. мед. наук / Московский госуд. медико-стомат. университет. Москва, 2002. - 23с. 9. Амосова, Е.Н. Состояние правого отдела сердца, кровотока в легочной артерии в сопоставлении с функцией внешнего дыхания у больных с циррозом печени / Е.Н. Амосова, О.И. Лыховский, А.Р. Сапожников // Украин. мед. часопис.- 1999. - Т.11.- №3.- С. 135-137. Астахин, А.В. Фактор некроза опухолей альфа при хронических гепатитах 10. и циррозах печени / А.В. Астахин, Б.Н. Левитан, С.С. Афанасьев // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология.- 2004.- №1.- С.71-72. 11. Афанасьев, А.В. Абдоминально-кардиальный синдром, выявление и лечение на догоспитальном этапе / А.В. Афанасьев // Тер. архив.- 1991. - №1.- С. 91-94. 12. Бабак, О.Я. Современные представления о цирротической кардиомиопатии / О.Я. Бабак, Е.В. Колесников, К.Ю. Дубров // Украинский терапевтический журнал.- 2009.- №2.- С. 102-108. 13. Бакшеев, В.И. Клиническое значение современных методик эхокардиографического исследования правых отделов сердца / В.И. Бакшеев, Н.М. Коломоец // Клиническая медицина. – 2006. – № 10. – С. 16–23. 14. Барац, С.С. Диастолическая дисфункция сердца по показателям трансмитрального кровотока и потока в легочных венах: Дискуссионные вопросы патогенеза, терминологии и классификации / С.С. Барац // Кардиология. - 1998. № 5. - С.69-76. 15. Батыралиев, Т.А. Легочная гипертензия и правожелудочковая недостаточность. Часть VII. Эпидемиология, факторы риска и патогенез первичной (идиопатической) легочной артериальной гипертензии / Т.А. 238 Батыралиев, С.А. Махмутходжаев, Э. Эсини // Кардиология. - 2007. - №2. - С.4456. 16. Батыралиев, Т.А. Легочная гипертензия и правожелудочковая недостаточность. Часть VIII. Диагностика, течение и прогноз первичной легочной гипертензии / Т.А. Батыралиев, С.А. Махмутходжаев, Э. Эсини // Кардиология. - 2007. - №3. - С.69-78. 17. Бахмутова, Л.А. Выявление эмбрионального гемоглобина в крови новорожденных с внутриутробной гипоксией / Л.А. Бахмутова, Ю.А. Кривенцев. Л.А. Огуль // Вопросы практической педиатрии.- М.- 2006.- Т.1.- № 4.- С.12. 18. Белов, A.A., Лакшина H.A. Оценка функции внешнего дыхания. Методические подходы и диагностическое значение (Изд. 2-е, перераб. и доп.) / A.A. Белов, H.A. Лакшина. М.: Изд. дом «Русский врач», 2006. - 68 с. 19. Беленков, Ю.Н. Магнитнорезонансная томография в оценке ремоделирования левого желудочка у больных с сердечной недостаточностью / Ю.Н. Беленков, В.Ю. Мареев В.Ю., Я.А. Орлова // Кардиология.- 1996.- № 4. С.1522. 20. Беленков, Ю.Н. Диастолическая функция сердца у больных с хронической сердечной недостаточностью и методы диагностики ее нарушений с помощью тканевой допплер-эхокардиографии / Ю.Н. Беленков, Э.Т. Агманова // Кардиология. - 2003.- № 1.- С.- 58-65. 21. Беленков, Ю.Н. Сравнительная характеристика возможностей тканевой и традиционной допплероэхокардиографии для диагностики диастолической дисфункции левого желудочка у больных с хронической сердечной недостаточностью / Ю.Н. Беленков, Э.Т. Агманова // Кардиология.- 2007.- №5.С.4-9. 22. Белоусов, Ю.Б. Диастолическая дисфункция левого желудочка при хронической сердечной недостаточности: Вопросы патогенеза, диагностики, лечения / Ю.Б. Белоусов // Клиническая медицина. - 2001.- № 2. - С. 17-21. 239 23. Березов, Т.Т. Биологическая химия / Т.Т. Березов, Б.Ф. Коровкин Б.Ф. - М.: Медицина, 1998.- 240с. 24. Бесага, Е.Н. Определение натрийуретических пептидов при сердечной недостаточности / Е.Н. Бесага, Т.В. Наземец // Медицинская газета «Здоровье Украины». - 2009.- Т. 1.- №3.- С. 55-59. 25. Березина, Е.В. Функция правого желудочка у больных с декомпенсацией кровообращения до и после хирургического лечения: Автореф. дис… канд. мед. наук / Е.В. Березина; ФГБУ «Российский научный центр хирургии им. акад Б.В. Петровского» РАМН. - Москва, 2013.- 24c. 26. Бисалиева, Р.А. Иммунохимический анализ фетального гемоглобина в крови наркологических больных / Р.А. Бисалиева, Ю.А. Кривенцев, Р.В. Бисалиев // Наркология.- М.- 2009.- №1(85).- С. 95-97. 27. Бондаренко, В.М. Роль условно патогенных бактерий кишечника в полиорганной патологии / В.М. Бондаренко. - М.: Триада, 2007.- 250с. 28. Бродская, Т.А. Дисфункция эндотелия и болезни органов дыхания / Т.А. Бродская, В.А. Невзорова, Б.И. Гельцер // Тер. архив.- 2007.- №3.- С. 76-84. 29. Бувальцев, В.И. Дисфункция эндотелия как новая концепция профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний / В.И. Бувальцев // Международный мед. журнал.- 2001.- №3.- С. 202-209. 30. Буеверов, А.О. Алкогольная болезнь печени / А.О. Буеверов // Consilium medicum.- 2002.- Приложение 3.- С. 23-26. 31. Буланов, К.И. Состояние гепатопортальной гемодинамики при циррозе печени с синдромом портальной гипертензии / К.И. Буланов - М.: Медицина, 1990. - 182 с. 32. Булатова, И.А. Функциональное состояние эндотелия и его диагностическая значимость при оценке тяжести хронических диффузных заболеваний печени: Автореф. дис… канд. мед. наук / И.А. Булатова; Уральская государственная медакадемия. - Екатеринбург, 2009.- 26с. 240 33. Васина, Л.В. Механизмы дисфункции эндотелия при остром коронарном синдроме: Автореф. дис… докт. мед. наук / Л.В. Васина; ГОУ ВПО "СанктПетербургский государственный медицинский университет". - Санкт-Петербург, 2008.- 25с. 34. Воробьева, А.А. Гемодинамика, сурфактантная система и вентиляционная функция легких у больных циррозом печени в процессе консервативной терапии и внутрипеченочного портосистемного шунтирования: Автореф. дис… канд. мед. наук / А.А. Воробьева; «Пермская государственная медицинская академия им. Акад. Е.А. Вагнера». - Пермь, 2012.-21c. 35. Воробьев, Л.П. Взаимосвязь легочного кровотока, общей гемодинамики и портального кровообращения у больных хроническим гепатитом и циррозом печени / Л.П. Воробьев, И.В. Маев И.В., Н.Г. Андреев // Кровообращение. 1991. - Т.24. - №2. - С.39 - 43. 36. Визе-Хрипунова, М.А. Показатели портальной и кардиогемодинамики при циррозе печени и их коррекция лизиноприлом / М.А. Визе-Хрипунова, А.А. Денисов, Н.С. Загоранская // Актуальные вопросы здоровья и среды обитания современного человека (Материалы 2-й Всероссийской научной конференции, посвященной 15-летию образования медицинского факультета). - Ульяновск. 2005.- С. 16-17. 37. Визе-Хрипунова, М.А. Клинико-функциональные параллели поражения других органов и систем у больных циррозом печени / М.А. Визе-Хрипунова, А.А. Смолькин // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. Шестая российская конференция «Гепатология сегодня». - Москва.- 2001.- №4.- С.25. 38. Вильковский, А.Б. Состояние центральной гемодинамики и портально- печеночного кровотока у больных острыми и хроническими вирусными гепатитами: Автореф…дисс. канд. мед.наук / А.Б. Вильковский. - Москва, 1999.24 с. 39. Винницкая, Е.В. Диагностическое значение клинических проявлений спонтанного бактериального перитонита при циррозе печени / Е.В. Винницкая, 241 Г.А. Осипов, В.Н. Дроздов // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология.- 2009.- №2.- Прил.№1.- С.123. 40. Виноградов, Н.А. Многоликая окись азота / Н.А. Виноградов // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол.- 1997.- № 2. - С. 6-11. 41. Виноградов, Н.А. Выделение нитратов и нитритов с мочой при вирусных гепатитах / Н.А. Виноградов, И.А. Журавлева, Р.Ф. Максимова // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2001. - № 3. - с. 30-34. 42. Галимзянов, потоков Д.М. наполнения Допплеровские в диагностике показатели внутрижелудочковых диастолической дисфункции у кардиологических больных / Д.М. Галимзянов, А.Н. Сумин // Кардиология. 1999. - № 12. - С 46-54. 43. Гарбузенко, Д.В. Патогенез портальной гипертензии при циррозе печени / Д.В. Гарбузенко // Росс. журн. гастроэнтерол, гепатол и колопроктол.- 2002№5.- С.23-28. 44. Гарбузенко, Д.В. Портопульмональная гипертензия и гепатопульмональный синдром у больных циррозом печени / Д.В. Гарбузенко // Пульмонология.- 2006.- №1.- С.103-107. 45. Гарбузенко, Д.В. Патофизиологические механизмы и новые направления терапии портальной гипертензии при циррозе печени / Д.В. Гарбузенко //Клин. персп. гастроэнтерол., гепатол.- 2010.- №6.- С.11-20. 46. Гарбузенко, Д.В. Роль эндотоксемии в развитии кровотечений из варикозно-расширенных вен пищевода у больных циррозом печени / Д.В. Гарбузенко // Рос. мед. журн.- 2011.- №6.- С. 47-49. 47. Гомазков, О.А. Система эндотелиновых пептидов: механизмы кардиоваскулярных патологий / О.А. Гомазков // Вопросы медицинской химии.1999.- № 45.- С. 290-303. 48. Голиков, П.П. Оксид азота и перекисное окисление липидов как факторы эндогенной интоксикации при неотложных состояниях / П.П. Голиков, Н.Ю. 242 Николаева Н.Ю., И.А. Гавриленко И.А. // Бюлл. экспер. биол. мед. - 2000. - № 7. - С. 6 - 9. 49. Грачев, А.В. Масса миокарда левого желудочка, его функциональное состояние и диастолическая функция сердца у больных артериальной гипертонией при различных эхокардиографических типах геометрии левого желудочка сердца / А.В. Грачев // Кардиология.- 2000.- №3.- С. 31-38. 50. Демьянов, А.В. Диагностическая ценность исследования уровней цитокинов в клинической практике / А.В. Демьянов // Русский медиц. журнал.2005.- №4.- С. 49. 51. Денисов, А. А. Оценка функции левого и правого желудочков с позиции структурно-функциональных изменений миокарда у больных циррозом печени в процессе лечения / А. А. Денисов, А. Ю. Смирнова // Врач аспирант. 2007. - № 2. - С. 80-84. 52. Денисов, А.А. Структурно-функциональные изменения сердца при хронических вирусных заболеваниях печени: Автореферат дис... канд. мед. наук / А.А. Денисов; Ульяновский государственный университет. - Ульяновск, 2008.22с. 53. Диагностика, профилактика и лечение синдрома удлинения QT интервала: Метод. Рекомендации / 1-й МГМУ им. И.М. Сеченова; Сост.: А.М. Шилов, М.В. Мельник, И.Д. Санодзе. – Москва. 2001. - 28с. 54. Дроздов, В.Н. Значение определения оксида азота при циррозе печени / В.Н. Дроздов, Л.Ю. Ильченко // Тезисы VI съезда научного общества гастроэнтерологов России. – 2006.- С. 86. 55. Ерамишанцев, А.К. Хирургическое лечение портальной гипертензии / А.К. Ерамишанцев // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 1997. № 3.- С. 73-74. 56. Жарикова, М.В. Клинико-эхокардиографические аспекты изменений сердечно-сосудистой системы при хронических диффузных заболеваниях 243 печени: Автореф. дис… канд. мед.наук / М.В. Жарикова; МГМСУ. - Москва, 2004. - 26с. 57. Жаркова, М.С. Бактериальная транслокация в патогенезе инфекционных осложнений у больных циррозом печени: Автореф. дис… канд. мед. наук / М.С. Жаркова; 1-й МГМУ им. И.М. Сеченова. - Москва, 2012.- 18с. 58. Жаркова, М.С. Современный взгляд на бактериальные осложнения при циррозе печени / М.С. Жаркова, М.В. Маевская, В.Т. Ивашкин // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол. и колопроктол. - 2010. - Т. 20. - №6. - С. 61–69. 59. Журавлева, Л.В. Особенности ремоделирования миокарда левого желудочка у больных хроническими гепатитами и циррозом печени / Л.В. Журавлева // Сучасна гастроентерологiя.- 2005.- №4(24).- С.47-50. 60. Журавлева, И.А. Роль окиси азота в кардиологии и гастроэнтерологии / И.А. Журавлева, И.А. Мелентьев, Н.А. Виноградов // Клин. мед.- 1997.- Т. 75.- № 4.- С. 18-21. 61. Зарубина, Е.Г. Роль эндотелиальной дисфункции в патогенезе сочетанных сердечно-легочных заболеваний / Е.Г. Зарубина // Клиническая медицина.2006.- №5.- С. 31-34. 62. Затейщикова, А.А. Эндотелиальная регуляция сосудистого тонуса: методы исследования и клиническое значение / А.А. Затейщикова // Кардиология.- 1998.№9.- С.68-80. 63. Ибадильдин, А.С. Полисиндромность цирроза печени / А.С. Ибадильдин, Г.Н. Андреев, А.Е. Борисов - Великий Новгород, 1999. - 196 с. 64. Ивашкин, В.Т. Гепатопульмональный синдром: диагностика, патогенез, клиническая симптоматика и способы лечения / В.Т. Ивашкин, М.А. Морозова, М.В. Маевская // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопрокт.- 2008. - Т.18. №1. - С.12-17. 65. Ивашкин, В.Т. Осложнения портальной гипертензии при циррозе печени / В.Т.Ивашкин // Рос. физиол. журн. им. И.М.Сеченова. – 2009. – Т. 95.- № 10. – С. 1074-1093. 244 66. Ивашкин, В.Т. Основные причины лихорадки у пациентов с нарушением функции печени / В.Т. Ивашкин, М.А. Морозова, М.В. Маевская // 2010. - №1.160 С. 21-29. 67. Ивашкин, В.Т. Оксид азота в регуляции функциональной активности физиологических систем / В.Т. Ивашкин, О.М. Драпкина // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2000.- №4.- С.16-21. 68. Ильченко, Л.Ю. Проблемы диагностики и лечения основных осложнений цирроза печени / Л.Ю. Ильченко, Е.В. Винницкая, О.С. Васнев // Фарматека. 2007. - №2. - С. 71–78. 69. Ильченко, Л.Ю. Изучение цитокинового порофиля при поражении печени у больных с алкоголизмом и наркоманией / Л.Ю. Ильченко, Т.М. Царегородцева, Т.Ф. Федотова // Гепатология.- 2004.- №2.- С. 21-24. 70. Исследование параметров портального кровотока в норме и при хронических диффузных заболеваниях печени: Метод. Рекомендации / ГБОУ ВПО «АГМА»; Сост.: Б.Н. Левитан, Б.А. Гринберг, А.В. Астахин, О.С. Колчина. - Астрахань, 2000.- 25с. 71. Калачева, Т.П. Функциональное состояние легочно-сердечной гемодинамики при циррозе печени: Автореф. дис… канд. мед. наук / Т.П. Калачева; ГОУ ВПО Сибирский ГМУ. - Томск, 2010.- 21с. 72. Калачева, Т.П. Формирование легочной гипертензии у больных циррозом печени / Т.П. Калачева, Г.М. Чернявская, Э.И. Белобородова // Бюллетень Сибирской медицины.- 2009.- №4(2).- С. 47-51. 73. Казюлин, А.Р. Особенности состояния сердечно-сосудистой системы у больных с заболеваниями органов пищеварения: Автореф. дис… докт. мед. наук / А.Р. Казюлин; Моск. госуд. мед-стоматол. университет. - Москва, 2000. - 36с. 74. Каплан, Н.С. Определение объемной скорости печеночного кровотока при хроническом гепатите и циррозе печени с помощью тетраполярной реогепатографии / Н.С. Каплан // III Всерос. съезд гастроэнтерологов. - М. 1984. - Т. 1. - С. 379-380. 245 75. Кико, Е.Е. Иммунохимическое определение эмбрионального гемоглобина у больных гемобластозами / Е.Е. Кико, Р.А. Бисалиева, Ю.А. Кривенцев Ю.А. // Материалы VI Всероссийской конференции молодых ученых «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной онкологии».- М.- 2007.- С.107-109. 76. Козлова, И.В. Практическая гастроэнтерология: руководство для врачей в 2 ч. Ч 2 / И.В. Козлова, А.Л. Пахомова. – М.: Дрофа, 2010. – 495 с. 77. Комаров, Ф.И. Практическая гастроэнтерология / Ф.И. Комаров, М.А. Осадчук, A.M. Осадчук.- M.: МИА, 2010. - 480с. 78. Конышева, А.А. Поражение сердца при циррозе печени вирусной (HCV) этиологии: Автореферат дис... канд. мед. наук / А.А. Конышева; МГУ им. М.В. Ломоносова. – Москва, 2008.- 15с. 79. Корой, П.В. Взаимосвязь микроциркуляторных нарушений и эндотелиальных маркеров с исходами цирроза печени / П.В. Корой // Медицинский вестник Северного Кавказа. – 2010. - №2. – С. 21-26. 80. Коханов, А.В. Суточные ритмы показателей системы эритрона у больных с тяжелой черепно-мозговой травмой / А.В. Коханов, Е.В. Метелкина, Ю.А. Кривенцев // Труды Астраханской Государственной медицинской академии. Астрахань.- 2006.- Т.33.- С.264-267. 81. Кривенцев, Ю.А. Гемоглобины человека: иммунобиохимическая характеристика и медико-биологическое значение: Автореферат дис... докт. мед. наук / Ю.А. Кривенцев; ГОУ ВПО «АГМА». - Москва, 2009.- 42с. 82. Кузнецова, Л.М. Эхокардиография в оценке функции правого желудочка / Л.М. Кузнецова, В.А. Сандриков // Кардиология.- 2009.- №2.- С.63-65. 83. Кулакова, Н.В. Биохимические маркеры воспаления и обструкции бронхов / Н.В. Кулакова, В.А. Невзорова, П.Л. Лукьянова // Клин. мед. – 2000. - Т. 78.- № 3. - С. 36 - 39. 84. Куликов, В. Е. Системные изменения гемодинамики у больных хроническими заболеваниями печени с проявлениями портальной гипертензии: 246 Автореферат дис... докт. мед. наук / В.Е. Куликов; Новгородский Гос. Университет им. Я. Мудрова.- Вел. Новгород, 2008.- 44с. 85. Кулюшина Е. А. Лучевая диагностика диффузных заболеваний печени: Автореф. дис… докт. мед. наук.- М.,2010.- 33с. 86. Кучеев, В.В. Характеристика гепатолиенальной гемодинамики при циррозе печени в процессе его прогрессирования / В.В. Кучеев, Л.Ю. Зюбина // Материалы VI съезда научного общества гастроэнтерологов России. – Москва, 2006.- С. 93. 87. Лазебник, Л.Б. Роль NO в этиопатогенезе некоторых заболеваний органов пищеварения / Л.Б. Лазебник, В.Н. Дроздов, Е.Н. Барышников // Эксп. и клин. гастроэнт. - 2005.- № 2.- С. 4–11. 88. Ларина, Е.А. Изменение портальной и центральной гемодинамики у больных с хроническими диффузными заболеваниями печени по данным допплеровской сонографии: Автореф. дис... канд. мед. наук / Е.А. Ларина; ГБОУ ВПО «ИГМА». – Ижевск.- 1999. - С. 10-27. 89. Литвяков, А.Н. Клиническое значение эхокардиографии в диагностике изменений портального кровообращения / А.Н. Литвяков, И.В. Козловский // Тер. архив.- 1985. - Т. 8.- № 2. - С. 92. 90. Левитан, Б.H. Особенности портального кровотока при хронических гепатитах и циррозах печени / Б.Н. Левитан, Б.А. Гринберг // Визуализация в клинике.- 2001.- №18.- С.35-39. 91. Левитан, Б.Н. Типы портального кровотока при циррозах печени по данным ультразвуковой допплерографии / Б.Н. Левитан, Б.А. Гринберг, А.Е. Тюрютиков // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2001.- № 1.Прилож. 12.- С. 25. 92. Левитан, Б.Н. Хроническая патология печени и кишечный микробиоценоз (клинико-патогенетические аспекты) / Б.Н. Левитан, А.Р. Умерова, Н.Н. Ларина.Астрахань, 2010.- 135с. 247 93. Лобзин, Ю.В. Дисбактериоз кишечника (клиника, диагностика, лечение) / Ю.В. Лобзин, В.Г. Макарова, Е.Р. Корвякова и др. // СПб., 2003.-254 с. 94. Логинов, А.С. Материалы исследований центральной и внутрипеченочной гемодинамики при портальной гипертензии / А.С. Логинов. - М.: Медицина, 1994. - 218 с. 95. Лупинская З.А. Эндотелий сосудов - основной регулятор местного кровотока / З.А. Лупинская // Вестник КРСУ.- 2003.- №7.- С. 67-70. 96. Маев, И.В. Состояние гемодинамики малого круга кровообращения и правых отделов сердца у больных с заболеваниями печени и желчевыводящих путей: Автореф. дис… канд. мед. наук / И.В. Маев; Моск. Мед. стомат. ин-т им. Н.А. Семашко. - Москва, 1989.- 23c. 97. Маев, И.В. Состояние правых отделов сердца и функции внешнего дыхания у больных циррозом по данным допплер-ЭКГ / И.В. Маев, Л.П. Воробьев // Советская медицина. - 1991. -№8. - С. 11-13. 98. Маевская, М.В. Клинические особенности алкогольно-вирусных поражений печени / М.В. Маевская // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2004. - № 2 - С. 17-21. 99. Малышев, И.Ю. Введение в биохимию оксида азота. Роль оксида азота в регуляции основных систем организма / И.Ю. Малышев // Рос. журнал гастроэнтерол., гепатол., колопроктол.- 1997.- № 1.- С. 49–55. 100. Маммаев, С.Н. Цирротическая кардиомиопатия / С.Н. Маммаев, А.М. Каримова, Т.Э. Ильясова // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопрокт.- 2010. - Т.20. - №3. - С.19-28. 101. Мансуров, Х.Х. Клиническая оценка электролитного баланса и ренинальдостероновой системы у больных циррозом печени с асцитом / Х.Х. Мансуров, А.Д. Дустов, О.С. Николаева // Тер. архив. - 1989. - № 11. - С. 54-57. 102. Манылова Н.А. Факторы риска развития анемии и структурно- функциональные свойства эритроцитов при фето-материнской трансфузии: 248 Автореф. дис… канд. мед. наук / Н.А. Манылова; ГОУ ВПО «Воронежская госуд. мед.академия». - Воронеж, 2009.- 23с. 103. Манухина, Е.Б. Оксид азота в сердечно-сосудистой системе: роль в адаптационной защите / Е.Б. Манухина, Н.Ю. Малышев, Ю.В. Архипенко // Вестн. Рос. АМН. - 2000. - № 4. -С. 16 - 21. 104. Манухина, Е.Б. Защитные и повреждающие эффекты периодической гипоксии: Роль оксида азота / Е.Б. Манухина, Х.Ф. Дауни, Р.Т. Маллет // Вестник Росс. АМН.- 2007. -№ 2.- С. 25–33. 105. Марков, Х.М. Молекулярные механизмы дисфункции сосудистого эндотелия / Х.М. Марков // Кардиология.- 2005.- №12.- С.41-44. 106. Меньшикова, Е.Б. Оксид азота и NO–синтазы в организме млекопитающих при различных функциональных состояниях / Е.Б. Меньшикова, Н.К. Зенков, В.П. Реутов // Биохимия.- 2000.- Т. 65. - № 4.- С. 485–503. 107. Мехтиев, С. Н. Портальная гипертензия современное понимание проблемы / С. Н. Мехтиев, Ю. А. Кравчук, О. А. Мехтиева // Гепатологический форум. 2008. - №1. - С. 11-15. 108. Микуров, А.А., Сравнительный анализ уровня эндотексемии у больных циррозом печени с портальной гипертензией / А.А. Микуров, Д.В. Гарбузенко // Фундаментальные науки. - 2011.- №6.- С.126-128. 109. Миронов, С.А. Сравнительная оценка методов функциональной диагностики в выявлении различных типов диастолической дисфункции / С.А. Миронов // Саратовский научно-медицинский журнал.- 2009.- №2.- С.207-211. 110. Митьков, В.В. Оценка портального кровотока при циррозе печени / В.В. Митьков, М.Д. Митькова, В.А. Федотов // Ультразвук. диагностика. - 2000.- №4.С. 10-17. 111. Минина, Е.А. Эндотелиальная дисфункция в патогенезе сочетанной кардиореспираторной патологии / Е.А. Минина // Казанский медицинский журнал.- 2006.- №5.- С.354-357. 249 112. Морозова, Е.И. Кардиогемодинамические нарушения у больных с поствирусным циррозом печени / Е.И. Морозова, А.П. Филев, А.В. Говорин // Дальневосточный медицинский журнал. - 2012. - № 2.- С.27-30. 113. Национальные рекомендации ОССН, РКО и РНМОТ по диагностике и лечению ХСН (четвертый пересмотр) (2013г) // Сердечная Недостаточность. – 2013.- Т.- 14.- № 7 (81).- С. 379-472. 114. Невзорова, В.А. Печеночно-легочный синдром и особенности его проявлений при циррозе печени, ассоциированном с хронической обструктивной болезнью легких / В.А. Невзорова, Т.Л. Пестрикова, Е.А. Кочеткова // Тер. архив. - 2009. - №3. - С. 15-19. 115. Неклюдова, Г.В. Роль эхокардиографии в диагностике легочной гипертензии / Г.В. Неклюдова, Е.Н. Калманова // Болезни сердца и сосудов.2006. - Т. 2.- № 2. С. 1-18. 116. Никулина, Д.М. Фетальный гемоглобин как тест для диагностики гипоксических состояний / Д.М. Никулина, О.Н. Дьякова, Ю.А. Кривенцев // Материалы III съезда биохимического общества РАН.- С-Пб, 2002.- С.131. 117. Никулина, Д.М. Фетальный и эмбриональный типы гемоглобина в крови новорожденных с внутриутробной гипоксией / Д.М. Никулина, Ю.А. Кривенцев, Л.А. Бахмутова // Астраханский медицинский журнал.- 2007.- №2.- С. 132-133. 118. Николаев, А.Я. Биологическая химия / А.Я. Николаев. – М.: «Высшая школа», 2001.- 290с. 119. Никушкина, И. Н. Состояние портально-печеночного кровотока при хронических диффузных заболеваниях печени (межорганные и гемодинамические взаимоотношения): Автореф. дис… докт. мед. наук / И.Н. Никушкина; ГОУ ВПО "Московский государственный медико- стоматологический университет". - Москва, 2007.- 44с. 120. Ольбинская, Л.И. Роль системы цитокинов в патогенезе хронической сердечной недостаточности / Л.И. Ольбинская, С.Б. Игнатенко // Тер. архив.2001.- № 1.- С. 82 - 84. 250 121. Остроумова, О.Д. Удлинение интервала Q-T / О.Д. Остроумова // Рус. мед. журн.- 2001.- №18.- С. 750-754. 122. Павлов, Ч. С. Фиброз печени при хронических вирусных гепатитах В и С: Автореф. дис… докт. мед. наук / Ч.С. Павлов; Моск. мед. академия им. И.М. Сеченова. - Москва, 2009. - 45с. 123. Пат. 2027536 РФ на изобретение Способ количественного определения фетального гемоглобина человека / Ю.А. Кривенцев, Д.М. Никулина, Р.А. Бисалиева (ГОУ ВПО «АГМА»). - №2310204; Заявл. 13.03.2006; Опубл. 10.11.2007. Зарегистрировано в Государственном реестре изобретений РФ 10.11.2007. Бюл. № 7.- С. 118. 124. Пат. 2463611 РФ на изобретение Способ определения степени тяжести тканевой гипоксии при хронических диффузных заболеваниях печени / Т.Р. Касьянова, Ю.А. Кривенцев, Б.Н. Левитан (ГОУ ВПО «АГМА») - №2011116020; Заявл. 22.04.2011; Опубл. 10.10.2012. Зарегистрировано в Государственном реестре изобретений РФ 10.10.2012. Бюл. № 28.- С. 155. 125. Пирогова, неинвазивных И.Ю. методов Хронический / И.Ю. гепатит Пирогова // или цирроз: возможности Гастроэнтерология Санкт- Петербурга.- 2010.- № 2-3.- С. 73. 126. Подымова, С.Д. Печеночная энцефалопатия / С.Д. Подымова // Рус. мед. журн. - 1997. № - 3. - С. 140-148. 127. Поленов, С.А. Окись азота в регуляции функций желудочно-кишечного тракта / С..А. Поленов // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. - 1998. - Т. 8.- № 1. - С. 53 - 60. 128. Портальная гипертензия у больных хроническим гепатитом и циррозом печени / С.Н. Мехтиев, В.Б. Гриневич, С.В. Чепур, В.Ю. Ганчо. - СПб.: Береста, 2004.-319с. 129. Писарев, В.Б. Бактериальный эндотоксикоз: взгляд патолога / В.Б. Писарев, Н.В. Богомолова, В.В. Новочадов.- Волгоград: Изд-во ВолГМУ, 2008.208с. 251 130. Полунина, Т.Е., Алгоритмы диагностики и лечения хронического гепатита С / Т.Е. Полунина, И.В. Маев // Медицинский совет.- 2009.- №1.- С 36-42. 131. Прибылов С.А. Портальная гипертензия, нарушения кардиогемодинамики и лечение ингибиторами АПФ при хроническом гепатите и циррозе печени: Автореф. дис… канд. мед.наук / С.А. Прибылов; ГОУ ВПО «ВГМА». - Воронеж, 2000. - 23с. 132. Прибылов, С.А. Дисфункция миокарда у больных циррозом печени: клиническое значение предшественника мозгового натрийуретического пептида / С.А. Прибылов // Кардиология.- 2006.- Т.7.- №6.- С. 67-72. 133. Рагозин, О.Н. Временная организация и реактивность системы внешнего дыхания при гипоксии у больных бронхиальной астмой / О.Н. Рагозин, М.В. Балыкин // Hyp. Med. J.- 2001.- V. 9.- N.4.- P. 21-23. 134. Раевнева, Т. Г. Легочные сосудистые осложнения цирроза печени / Т.Г. Раевнева // Здравоохр. Белоруссии.- 2010.-N2.- C.37-41. 135. Реброва, О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA / О.Ю. Реброва. - М.: Медиа Сфера, 2002.- 312с. 136. Редькин, Ю.В. Дисфункция эндотелия: механизмы и возможности фармакологической регуляции / Ю.В. Редькин // Омский научный вестник.2003.- С.33-36. 137. Рекомендации по количественной оценке структуры и функции камер сердца / под ред. Васюка Ю.А. // Российский кардиологический журнал.- 2012.№3(95).- С. 1-28. 138. Ремизова, М.И. Роль оксида азота в норме и при патологии / М.И. Ремизова // Вестн. службы крови России. - 2000. - № 2. -С. 53 - 57. 139. Рекомендации Европейского общества кардиологов и Европейского респираторного общества по диагностике и лечению легочной гипертензии (новая версия 2009) // Европейский кардиологический журнал.- 2009.- №30. - С. 2493-2537. 252 140. Рыбакова, М.К. Комплексная эхокардиографическая оценка систолической и диастолической функции левого и правого желудочков в норме / М.К. Рыбакова, В.В. Митьков, М.Л. Платова // Ультразвуковая и функциональная диагностика. – 2005. – № 4. – С. 64–71. 141. Рыбакова, М.К. Эхокардиография в таблицах и схемах. Настольный справочник. – 2-е изд. испр. и доп. / М.К. Рыбакова, В.В. Митьков – Москва: Изд. Дом Видар-М, 2011. – 288с. 142. Саванович, И.И. Липополисахаридсвязывающий протеин и растворимый CD14 как показатели микроэкологического нарушения в системе грамотрицательная флора и макроорганизм при функциональных заболеваниях ЖКТ у детей / И.И. Саванович, Н.Г. Зенова, Н.В. Пучкова // Мед. журнал Белорусского ГМУ.- 2012.- №4.- С. 56-60. 143. Санина, Т.Н. Клиническое значение внутрипеченочной и центральной гемодинамики в оценке поражения печени при хронических гепатитах и циррозах: Автореф…дис. канд. мед. наук /Т.Н. Санина; ГОУ ВПО «ВГМУ». Волгоград, -1988.- 28 с. 144. Смирин, Б.В. Депонирование оксида азота как фактор адаптационной защиты / Б.В. Смирин, Д.А. Покидышев // Рос. физиол. журн. им. И.М.Сеченова. - 2000. -Т. 86.- № 4. - С. 447 - 454. 145. Сторожаков, Г.И. Гепатопульмональный синдром у больных циррозом печени / Г.И. Сторожаков, А.А. Карабиненко, И.Г. Федоров // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол. и колопроктол.-2008. - Т.18. - №1.- Прил.31.- с. 13. 146. Сторожаков, Г.И. Структура осложнений и летальность больных циррозом печени / Г.И.Сторожаков, Н.Н.Мерзликина, И.Г.Федоров // Рос. журн. гастроэнтер., гепатол. и колопроктол. - 2009. - Т.19. - №1.- Прил.33. - С.19. 147. Строение и биологическая роль белков гемоглобинового профиля: Метод. Рекомендации / ГБОУ ВПО «АГМА»; Сост.: Кривенцев Ю.А., Никулина Д.М. Астрахань, 2007.- 100с. 253 148. Сироткин, С.А. Эндотелиальная дисфункция и эндотелин в патогенезе лечении хронической сердечной недостаточности различной этиологии при циррозе печени и хронической обструктивной болезни легких: Автореф. дис… канд. мед. наук / С.А. Сироткин; ГОУ ВПО «ВГМА». - Воронеж, 2007.- 23с. 149. Скворцов, А.А. Система натрийуретических пептидов. Патофизиологическое и клиническое значение при хронической сердечной недостаточности / А.А. Скворцов, В.Ю. Мареев, Ю.Н. Беленков // Кардиология. 2003. - № 8. - С. 83-93. 150. Солоненко, Ю.Т. Фетальный гемоглобин как индикатор длительной гипоксемии / Ю.Т. Солоненко // Достижения медицинской науки Беларуси. 1999.- №4.- С. 56-58. 151. Сосунов, А.А. Оксид азота как межклеточный посредник / А.А. Сосунов // Сорос. образов. журнал.- 2000.- Т. 6.- № 12.- С. 27–34. 152. Сулеева, Л.К. Состояние функции внешнего дыхания у больных хроническими гепатитами и циррозами печени / Л.К. Сулеева // Сбор. науч. трудов 4-го Всероссийского съезда гастроэнтерологов - М., 1990.- С. 252-253. 153. Сукманова, И.А. Функция эндотелия и уровень мозгового натрийуретического пептида у мужчин с систолической недостаточностью в разных возрастных группах / И.А. Сукманова, Д.А. Яхонтов // Цитокины и воспаление.- 2009.- №1.- С. 45-47. 154. Терещенко, С.Н. Место мозгового натрийуретического пептида в диагностике сердечной недостаточности / С.Н. Терещенко, Е.П. Павликова, И.А. Мерай // Сердечная недостаточность. - 2003.- №2.- С 103-104. 155. Титов, В.Н. Оксид азота в реакции эндотелий зависимой вазодилатации. Основы единения эндотелия и гладкомышечных клеток в паракринной регуляции метаболизма / В.Н. Титов // Клин. лабор. диагностика. – 2007.- № 2.С. 23–39. 156. Тюрютиков, А.Е. Клинико-диагностическое значение исследования печеночно-воротного кровотока при хронических диффузных заболеваниях 254 печени: Автореф. дис… канд. мед. наук / А.Е. Тюрютиков; ГОУ ВПО « АГМА». - Астрахань, 2002.- 23с. 157. Федосьина, Е.А. Бактериальная кишечная микрофлора и заболевания печени / Е.А.Федосьина, М.С.Жаркова, М.В. Маевская // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. – 2009. – Т. 19, № 6. – С. 73–81. 158. Федосьина, Е.А. Спонтанный бактериальный перитонит. Клиника, диагностика, лечение, профилактика / Е.А.Федосьина, М.В. Маевская // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. – 2007. – Т. 17, № 2. – С. 4–9. 159. Хасаев, А.Ш. Цирротическая кардиомиопатия / А.Ш. Хасаев, С.Н. Маммаев . А.М. Каримова.// РЖГГК.- 2010.-№ 3.- С.19-28. 160. Хазанов, А.И. Современные проблемы вирусных и алкогольных болезней печени / А.И. Хазанов // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол.- 2002.Т. 12. -№2.- с. 6-15. 161. Хирманов, В. Натрийуретические пептиды: перспективы использования в диагностике и лечении сердечной недостаточности / В. Хирманов // Врач. – 2003.- №7.- С. 37-38. 162. Хомазюк, Т.А. Морфологические клинико-биохимические параллели у больных циррозом печени / Т.А. Хомазюк, С.И. Крыжановская // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. Восьмая российская конференция «Гепатология сегодня» Москва.- 2003.- С. 26. 163. Царегородцева, Т.М. Цитокины в гастроэнтерологии / Т.М. Царегородцева, Т.И. Серова. - М.: Анахарсис, 2003.- 96 с. 164. Шерлок, Ш. Заболевания печени и желчных путей: Практическое руководство / Ш. Шерлок, Дж. Дули / Пер. с англ.; Под ред. З.Г. Апросиной, Н.А. Мухина. – М.: ГЭОТАР Медицина. – 2002. - 864с. 165. Шипов, О.Ю. Диагностика портальной гипертензии при ультразвуковой ангиографии печени: Автореф. дис... канд. мед. наук. / О.Ю. Шипов; Институт повышения квалификации Федерального управления медико-биологических и экстремальных проблем. - Москва, 2002.-20 с. 255 166. Шляхто, Е.В. Диастолическая дисфункция у больных с гипертонической болезнью: распространённость, демографические и генетические детерминанты / Е.В. Шляхто, Е.И. Шварц Е.И. // Сердечная недостаточность. - 2003. - Т. 4.- №4.С. 187-189. 167. Шульпекова, Ю.О. Гепатопульмональный синдром: патологическая физиология, клиническое течение, диагностика и лечение / Ю.О. Шульпекова, И.А. Соколина // Клинич. перспективы гастроэнтерологии и гепатологии. 2006.- № 4. -С. 16-21. 168. Шульпекова, Ю.О. Фиброгенез и хронические болезни печени / Ю.О. Шупелькова // Симпозиум «Фиброз печени». Десятая Российская конференция «Гепатология сегодня».- Москва.- 2004.- С.4-10. 169. Ющук, Н.Д. Сердечно-сосудистая система при хроническом гепатите и циррозе печени / Н.Д. Ющук, И.В. Маев, А.Н. Казюлин // Рос. журн. инф. патол.- 2007.- № 4.- С. 88-98. 170. Ягода, А. В. Патология печени и функция тромбоцитов (клинико- патогенетический анализ) / А. В. Ягода, П. В. Корой. - Ставрополь: СтГМА, 2008. - 273 с. 171. Яковенко, А.В. Цирроз печени: вопросы терапии / А.В. Яковенко, Э.П. Яковенко // Consilium medicum. - 2006. - т.8. - №7. - C. 13-17. 172. Яковенко, А.В. Цирроз печени: вопросы терапии / А.В. Яковенко, Э.П. Яковенко // Consilium-Medicum Ukraina. - 2008. - Т. 2, №7. - С. 8-13. 173. Яковенко, Э.П. Хронические заболевания печени: диагностика и лечение / Э.П. Яковенко, П.Я. Григорьев // Рус. мед. журнал. - 2003. - Т.11.- №5. - С.291296. 174. Яковлев, М.Ю. «Эндотоксиновая агрессия» как предболезнь или универсальный фактор патогенеза заболеваний человека и животных / М.Ю. Яковлев // Успехи совр. биологии. - 2003.- Т.123.- № 1.- С.31-40. 256 175. Яковлев, М.Ю. Кишечный липополисахарид: системная эндотоксинемия – эндотоксиновая агрессия – SIR – синдром и полиорганная недостаточность как звенья одной цепи / М.Ю. Яковлев // Бюлл. ВНЦ РАМН. – 2005.-№1.- С.15-18. 176. Abrams, G.A. Use of macroaggregated lung perfusion scan to diagnose hepatopulmonary syndrome: a new approach / G.A. Abrams N.C. Nanda // Gastroenterology. - 1998. - V.114. - P. 305-310. 177. Acosta, F. Evaluation of cardiac function before and after liver transplantation / F Acosta F., de la Morena G., // Transplant. Proc. – 1999. – V.31. – P. 2369–2370. 178. Al Hamoudi W. Cirrhotic cardiomyopathy / Al Hamoudi W, Lee SS. // Ann Hepatol.- 2006.- V.5.- N3.- Р. 132-139. 179. Alqahtani, SA. Cirrhotic cardiomyopathy / SA Alqahtani , TR Fouad // Semin. Liver. Dis. 2008.- V.28.-N1.- P.59-69. 180. Albillos, A. Increased lipopolysaccharide binding protein in cirrhotic patients with marked immune and hemodynamicderangement / Albillos A // Hepatology.2003.- V.37.- N1.- P. 208-217. 181. Albrechtsen, R. Immunohistochemical demonstration of hitherto undescribed localization of hemoglobin A and F in endodermal cells of normal human yolk sac and endodermal sinus tumor / R. Albrechtsen, U Wever // Acta. Pathol. Microbiol. Scand. A.- 1980.- N.88.- P.175–178. 182. Alexopoulou, A. Diastolic myocardial dysfunction does not affect survival in patients with cirrhosis / А Alexopoulou , G Papatheodoridis // Transpl Int.- 2012.V.25.- N11.- Р.1174-1181. 183. Annet, L. Hepatic flow parameters measured with MR imaging and Doppler US: correlations with degree of cirrhosis and portal hypertension / L. Annet, R. Materne, E. Danse // Radiology.- 2003. - V.229.- N 2. - P. 409-414. 184. Angeli, P. Pathogenesis and management of hepatorenal syndrome in patients with cirrhosis / Р. Angeli, С. Merkel // J. Hepatol.- 2008.- V.48.- P.93–103. 257 185. Arase, Y. Long-term presence of HBV in the sera of chronic hepatits B patients with HBsAg seroclearance / Y.Arase, F.Suzuki, Y.Suzuki // Intervirology.- 2007.V.50.- P.161-165. 186. Arthur, M.J. Reversibility of liver fibrosis and cirrhosis following treatment for hepatitis C / M.J. Arthur // Gastroenterology. - 2002. - N122. - Р. 1525-1528. 187. Auletta, M. Pulmonary hypertension associated with liver cirrhosis: an echocardiographic study / М. Auletta M., U. Oliviero // Angiology.- 2000.- V.51.N12.- P. 1013–1020. 188. Baik, S.K. Cirrhotic cardiomyopathy: causes and consequences / S.K. Baik, S.S. Lee // J. Gastroenterol. Hepatol. – 2004. – V. 19 (suppl. 1). – P.185–190. 189. Baik, S.K. Cirrhotic cardiomyopathy / S.K Baik , T.R. Fouad // Orphanet. J. Rare Dis. 2007.- V.27.- N.2.- P.15. 190. Bell, B.P. The epidemiology of newly diagnosed chronic liver disease in gastroenterology practices in the United States: results from population-based surveillance / B.P. Bell, M.M. Manos, А. Zaman // Am. J. Gastroenterol.- 2008.- V.103.- P.2727–2736. 191. Bellot, P. Bacterial translocation in cirrhosis / Р. Bellot , R. Such J // Gastroenterol. Hepatol.- 2008.- V.31.- N8.- P. 508-514. 192. Bellot, P. Pathological bacterial translocation in cirrhosis: pathophysiology, diagnosis and clinical implications / Р. Bellot, R Francés // Liver International.- 2013.V.33.- N1.- P. 31-39. 193. Bernal, V. Cardiac hemodynamic profiles and pro-B-type natriuretic Peptide in cirrhotic patients undergoing liver transplantation / V. Bernal , I Pascual , P. Esquivias // Transplant Proc. – 2009.- V.41.- N. 3.- P. 985-986. 194. Bernardi, M. Q-T interval prolongation in cirrhosis: prevalence, relationship with severity, and etiology of the disease and possible pathogenetic factors / М. Bernardi // Hepatology.- 1998.- V.27.- N.1.- P. 28-34. 258 195. Bolondi, L. Doppler flowmetry clinical applications in portal hypertensive patients // L. Bolondi, S. Gaiani, L. Barbara // Portal hypertension (clinical and physiological aspects). - Springer Verlag, 1991 - Ch. 13. - P. 161-182. 196. Benjaminov, F.S. Portopulmonary hypertension in decompensated cirrhosis with refractory ascites / F.S. Benjaminov, М. Prentice, K.W. Sniderman // Gut.- 2003.V.52.- N9.- P. 1355–1362. 197. Bruno S. Predicting mortality risk in patients with compensated HCV-induced cirrhosis: a long-term prospective study /S. Bruno, M.Zuin, A. Crosignani // Am. J. Gastroenterol. – 2009. - V. 104. - N5. - P. 1147-1158. 198. Cazzaniga, M. The systemic inflammatory response syndrome in cirrhotic patients: Relationship with their in-hospital outcome / M. Cazzaniga, E.Dionigi, G. Gobbo et.al // J. Hepatol. - 2009. - V. 51. - N3. - P. 475-482. 199. Cazzaniga, M. Diastolic dysfunction is associated with poor survival in patients with cirrhosis with transjugular intrahepatic portosystemic shunt / М. Cazzaniga, F Salerno // Gut.- 2007.-V.56.- P.869–875. 200. Cheng, T.O. Platypnea-orthodeoxia syndrome: etiology, differential diagnosis, and management / T.O. Cheng // Catheter Cardiovasc. Interv.- 1999.- V.47.- P. 64–66. 201. Chou, M.H. Effects of hepatocyte CD14 upregulation during cholestasis on endotoxin sensitivity / М.Н. Chou, J.H Chuang // PLoS One.- 2012.- V.7.- N.4.- P. 3490-3503. 202. Cichoz-Lach, H. Pathophysiology of portal hypertension / Н. Cichoz-Lach, К. Celiński, М. Słomka // J. Physiol. Pharmacol. – 2008. – V.59 (suppl. 2). – P.231–238. 203. Colle, I.O. Diagnosis of Portopulmonary Hypertension in Candidates for Liver Transplantation: A Prospective Study / I.O. Colle, R. Moreau, E.Godinho // Hepatology.- 2003.- V.37.- N2- P.401-411. 204. Colle, I.O. Evolution of hypoxemia in patients with severe cirrhosis // I .O. Colle, P. Langlet, T. Barrière // J. Gastroenterol. Hepatol.- 2002. - V.17.- N.10.- P. 1106-1109. 259 205. Copple, B.L. Hypoxia-inducible factor activation in myeloid cells contributes to the development of liver fibrosis in cholestatic mice / B.L. Copple, S. Kaska // J. Pharmacol. Exp. Ther.- 2012.- V.341.- N2. - Р. 307-316. 206. Copple, B.L. Hypoxia-inducible factor-1α regulates the expression of genes in hypoxic hepatic stellate cells important for collagen deposition and angiogenesis / B.L. Copple, S Bai, L.D Burgoon // Liver Int.- 2011. – V.31.- N2.- Р. 230-244. 207. Cotton, C.L. Role of echocardiography in detecting portopulmonary hypertension in liver transplant candidates / C.L. Cotton, S.Gandhi, P.T. Vaitkus // Liver Transplant.- 2002.- V.8.- N11.- P.1051–1054. 208. Grose, R.D. Exercise-induced left ventricular dysfunction in alcoholic and nonalcoholic cirrhosis / R.D. Grose, J Nolan, J.F. Dillon // J. Hepatol. – 1995. –V. 22. – P. 326–332. 209. Degano, B. Nitric oxide production by the alveolar compartment of the lungs in cirrhotic patients // В. Degano, М. Mittaine, Р. Herve // Eur. Respir.- 2009.-N 7.P.139-141. 210. Degano, B. Nitric oxide and carbon monoxide lung transfer in patients with advanced liver cirrhosis // В.Degano, М. Mittaine // J. Appl. Physiol.- 2009.- V.- 107.N.1.- P.139-143. 211. Deilbert, P. Hepatopulmonary syndrome in patients with chronic liver disease: role of pulse oximetry / Р. Deilbert, H.P. Allgaier // BMC Gastroenterology. -2006. V.6.-N 15.- P.6-15. 212. Epstein S.K. Analysis of impaired exercise capacity in patients with cirrhosis / S.K. Epstein, R.L. Ciubotaru, M.D. Zilberberg // Dig. Dis. Sci.-1998.-V.43.- P.1701– 1707. 213. Ferguson, J.W. Inducible nitric oxide synthase activity contributes to the regulation of peripheral vascular tone in patients with cirrhosis and ascites / J.W. Ferguson, A.R. Dover, S. Chia // Gut.- 2006.- V.55.- P.542–546. 214. Finucci, G. Left ventricular diastolic function in liver cirrhosis / G. Finucci, A. Desideri, D. Sacerdoti // Scand. J. Gastroenterol.- 1996.- V.31.- P.279–284. 260 215. Furukawa, T. Arterial hypoxemia in patients with hepatic cirrhosis / T. Furukawa, N. Hara, K. Yasumoto // Am. J. Med. Sci.- 1984.- V.287.- N3.- Р.10-13. 216. Gatta, A. Vasoactive factors and hemodynamic mechanisms in the pathophysiology of portal hypertension in cirrhosis / A Gatta, M Bolognesi // Mol. Aspects Med. - 2008. - V. 29.- N 1-2. - P. 119-129. 217. Gautam, MP Coexistence of cardiomyopathy and chronic liver disease in nonmoderate drinkers / MP Gautam, U Ghimire // JNMA J Nepal Med Assoc.- 2013.V52.- N189. – Р. 217-223. 218. Genovesi, S. QT interval prolongation and decreased heart rate variability in cirrhotic patients: relevance of hepatic venous pressure gradient and serum calcium / S Genovesi, DM Prata Pizzala, M Pozzi // Clin Sci (Lond).- 2009. - V.14.- N12.- Р. 851859. 219. Ghent, C.N. The hepatopulmonary syndrome / C.N. Ghent, M.A Levstic, P.J. Marotta // The New Engl. J. Med.- 2008. - V. 359.- N 8. - P. 866-867. 220. Gines, P. Renal failure in cirrhosis / Р. Gines, R.W. Schrier // N. Engl. J. Med.2009.-V.361.- P.1279–1290. 221. Golbin, J.M. Portopulmonary hypertension / J.M. Golbin, M.J Krowka // Clin. Chest. Med.- 2007.- V.28.- P.203-218. 222. Guarner, C. Intestinal bacterial overgrowth and bacterial translocation in cirrhotic rats with ascites / С Guarner, В.А. Runyon, S Young // J. Hepatol. – 1997.– V. 26. – P. 1372–1378. 223. Hansen, S. Diurnal variation and dispersion in QT interval in cirrhosis: relation to haemodynamic changes / S Hansen, S Møller , F Bendtsen F // J Hepatol.- 2007.V.47.- N3.- Р.373-380. 224. Hedenstierna, G. Ventilation-perfusion inequality in patients with non-alcoholic liver cirrhosis / G Hedenstierna , C Söderman // Eur. Respir. J. -1991.- V.4.- N6.P.711-717. 261 225. Hennenberg, M. Mechanism of extrahepatic vasodilatation in portal hypertension / M Hennenberg, J Trebicka, T Sauerbruch // Gut.- 2008.- V.57.- P.1300– 1314. 226. Henriksen, J.H. Dyssynchronous electrical and mechanical systole in patients with cirrhosis / J.H. Henriksen, Ј Fuglsang, F Bendtsen // J. Hepatol. – 2002. – V.36. – P. 513–520. 227. Henriksen, J.H. Cardiac and systemic haemodynamic complications of liver cirrhosis / J.H. Henriksen , S, Møller //Scand. Cardiovasc. J.- 2009.-V.43.- N4.- P.218225. 228. Henriksen, J.H. Q-T interval (QT(C)) in patients with cirrhosis: relation to vasoactive peptides and heart rate / JH Henriksen, V Gülberg, S Fuglsang // Scand J Clin Lab Invest.- 2007.- V.67.- N6.- Р.643-653. 229. Henriksen, J.H. Increased circulating pro-brain natriuretic peptide (proBNP) and brain natriuretic peptide (BNP) in patients with cirrhosis: relation to cardiovascular dysfunction and severity of disease / JH Henriksen , JP Gøtze , S Fuglsang // Gut.2003.- V.52.- N10.- 1511-1517. 230. HM, Yi. Value LPS, Toll-like receptors and inducible nitric oxide synthase hepatopulmonary syndrome / Yi HM, G.S. Van, C.J Cai // Zhonghua Yi Za. - 2009.V.9.- N.22.- P. 1521-1524. 231. Hiromitsu, O. Hemoglobin synthesis of both adult and fetal types in a human CML cell line / О. Hiromitsu, Е. Toshiyasu, S. Satoshi // J. Biochem.- 1988.- N.104.P.162–164. 232. Hoeper, M.M. Portopulmonary hypertension and hepatopulmonary syndrome / М.М. Hoeper, М. Krowkа, С.Р. Strassburg // Lancet.- 2004.-V.363.- P.1461–1468. 233. Hoeper, M.M. Goal-oriented treatment and combination therapy for pulmonary arterial hypertension / М.М. Hoeper, I. Markevych, Е. Spiekerkoetter // European Respiratory Journal.- 2005.- V. 26.- N.2- P. 858-863. 262 234. Hoffmann, A. Hypoxia-induced upregulation of eNOS gene expression is redoxsensitive: a comparison between hypoxia and inhibitors of cell metabolism / А. Hoffmann, Т. Gloe, U Pohl // J. Cell. Physiol.- 2001.- N.188.- P. 33-44. 235. Holin, C. Fetal hemoglobin at the diagnostic oncologic deasies // Journal of Clinical Pathology / С. Holin // 2004.- N57.- P. 740-745. 236. Hu, L.S. Current concepts on the role of nitric oxide in portal hypertension / L.S Hu, J George // World. J. Gastroenterol.- 2013.- V. 21.- N.11.- P.1707-1717. 237. Hughes, J.M.B. The hepatopulmonary syndrome: NO way out?/ J.M.B. Hughes // Eur. Respir. J. – 2005. – V.25. – P.211–212. 238. Humbert, M. Pulmonary arterial hypertension in France: results from a national registry / М. Humbert, О. Sitbon, А. Chaouat // Am. Rev. Respir. Crit. Care Med.2006.- V.173.- P.1023–1030. 239. Huonker, M. Cardiac function and haemodynamic in alcoholic cirrhosis and effects of the transjugular intrahepatic portosystemic stent shunt / М. Huonker, А. Ochs // Gut. - 1999. - V. 44. - P. 743-748. 240. Iwakiri, Y. The hyperdynamic circulation of chronic liver diseases: from the patient to the molecule / Y. Iwakiri, R. Groszmann // Hepatology. - 2006.- V.43.P.121-131. 241. Iwakiri Y., Vascular endothelial dysfunction in cirrhosis / Iwakiri Y., Groszmann R.J. // J. Hepatol. – 2007. – V. 46. - N 5. - P. 927–934. 242. Iwakiri, Y. Endothelial dysfunction in the regulation of cirrhosis and portal hypertension / Y. Iwakiri // Liver Int.- 2012.- V.32.- N2.- P. 199-213. 243. Joseph, T. Doppler assessment of hepatic venous waves for predicting large varices in cirrhotic patients / T. Joseph, M. Madhavan, K. Devadas, V.K. Ramakrishnannair // Saudi J. Gastroenterol.- 2011. - V. 17.- N 1. - P.36-39. 244. Jung, J.Y. Lung diffusion capacity in early cirrhosis: is lung diffusion capacity a predictor of esophageal varices and ascites? / J.Y. Jung, D.W. Jun 2011.- V.56.- N4.- P. 1229-1234. // Dig. Dis. Sci.- 263 245. Kawanaka, H. Activation of eNOS in rat portal hypertensive gastric mucosa is mediated by TNF-alpha via the PI 3-kinaseAkt signalling pathway / H. Kawanaka, M.K. Jones // Hepatol. - 2002.- V.35.- Р.393-402. 246. Kawut, S.M. Pulmonary Vascular Complications of Liver Disease Study Group. Clinical risk factors for portopulmonary hypertension / S.M. Kawut, M.J. Krowka, J.F Trotter // Hepatology.- 2008. - V.48. - N.1.- P.196-203. 247. Kazankov, K. Resting myocardial dysfunction in cirrhosis quantified by tissue Doppler imaging / К. Kazankov, Р.Holland-Fischer, N.H. Andersen // Liver Int.2011.-V.31.- P.534–540. 248. Kee, Ho. The Extrahepatic consequences of cirrhosis / Ho J Kee, Е. Yoshida // Medscape Gen. Med.-2006.- V.8.- N1.- P.59-65. 249. Kemp, W. Norfloxacin treatment for clinically significant portal hypertension: results of a randomised double-blind placebo-controlled crossover trial / W. Kemp, J. Colman, R. Thompson // Liver Int.- 2009.- V.29.- N3. – Р.427-433. 250. Kim, W.R. Accuracy of doppler echocardiography in the assessment of pulmonary hypertension in liver transplant candidates / W.R. Kim, M.J. Krowka // Liver Transplant. - 2000.- V.6.- N4.- P.453–458. 251. Кitabatake, A. Noninvasive evaluation of pulmonary hypertension by a pulsed Doppler technique / А. Кitabatake, М. Inoue, М. Asao // Circulation.- 1983.-V.68.P.302-309. 252. Kowalski, H.J. The cardiac output at rest in Laennecs cirrhosis / H.J. Kowalski, W.H. Abelmann // J. Clin. Invest.- 1953.-V.32.- P. 1025–1033. 253. Kosar, F. QT interval analysis in patients with chronic liver disease: a prospective study / F.Kosar, F. Ates, I. // Angiology.- 2007.-V.58.- N2.- Р.218-224. 254. Krag, A. Cardiac effects of terlipressin in cirrhosis. Unmasking a cirrhotic cardiomyopathy / A. Krag, F. Bendtsen, J. Henriksen //J. Hepatol. - 2007.-V.46.- P.96. 255. Krowka, M.J. Hepato-pulmonary syndrome: a prospective study of relationships between severity of liver disease, Pa O2 response to 100% oxygen, and brain uptake 264 after (99m) TcMAA lung scanning / M.J. Krowka G.A Wiseman // Chest.- 2000.N118.- P. 615-624. 256. Krowka M.J., Mandell M.S., Ramsay M.A., et al. Hepatopulmonary syndrome and portopulmonary hypertension: a report of the multicenter liver transplant database //Liver Transpl. - 2004.-N 10.- P.174-182. 257. Laleman, W. Role of vasoactive substances and cellular effectors in the pathophysiology of cirrhotic portal hypertension: the past, the present and the futureGeorges Brohée Lecture / W. Laleman // Acta. Gastroenterol. Belg.- 2009.- V.72.N1.- P. 9-16. 258. Lange, P.A. The hepatopulmonary syndrome / P.A Lange, J.K. Stoller // Annals of Internal Medicine. - 2005. -V. 122.- № 7.- Р. 521-529. 259. Lee, S.S. Cardiac dysfunction in spontaneous bacterial peritonitis: A manifestation of cirrhotic cardiomyopathy? / S.S. Lee // Hepatology.- 2003.- V.38.P.1089–1091. 260. Le Pavec, J. Portopulmonary hypertension: survival and prognostic factors / Le Pavec J, R. Souza, Р. Herve // Am. J.Respir. Crit. Care Med. - 2008.- V.178.- N6.- P. 637-643. 261. Levitan, B.N. Rheologic mechanisms of the portal hypertension in Liver Cirrhosis / В. N. Levitan / Falk Symposium 137. Liver Diseases: Advances in Treatment and Prevention. - Frieburg.- 2003.- P.164. 262. Leifeld, L. Inducible nitricoxide synthase (iNOS) and endothelial nitric oxide synthase (eNOS) expression in fulminant hepatic failure / L. Leifeld, М. Fielenbach // J.Hepatol. - 2002. - N. 37.- P. 613—619. 263. Lefkowitch J.H. Morphology of alcoholic liver disease / J.H. Lefkowitch // Clin. Liver. Dis. - 2005.-V.9.- P.37-53. 264. Li, L. Clinical investigation of Q-T prolongation in hepatic cirrhosis / L. Li, HR Liu // Zhonghua Yi Xue Za Zhi.- 2007.- V.16.- N.38.- P. 2717-2718. 265. Liu, H. Cardiac and vascular changes in cirrhosis: Pathogenic mechanisms / Н. Liu H, S.A. Gaskari, S.S. Lee // World J. Gastroenterol. - 2006.- V.12.- P.837–842. 265 266. Liu, H. Central neural activation of hyperdynamic circulation in portal hypertensive rats depends on vagal afferent nerves / Н.Liu, N. Schuelert, McDougall J.J // Gut.- 2008.- V.57.- P.966–973. 267. Liu, J. Incidence and determinants of spontaneous hepatitis B surface antigen seroclearance: a community - based follow - up study /J. Liu, H-L Yang, M-H Lee // Gastroenterology.- 2010.-V.139.- P.474-482. 268. Luan, X. The role of CD14 and Toll-like receptor 4 of Kupffer cells in hepatic ischemia-reperfusion injury in rats / Х. Luan, Y. Liu Y, V. Li M // Transplant. Proc.2012.-V.44.- N.4.- P.937-941. 269. Ma Z. Cirrhotic cardiomyopathy: Getting to the heart of the matter / Ma Z., S.S.Lee // Hepatology.- 1996.- V.24.- P.451–459. 270. Mackelaite, L. Renal failure in patients with cirrhosis / L. Mackelaite, Z.C. Alsauskas, R. Ranganna // Med. Clin. North. Am.- 2009.- V.93.- P.855–869. 271. Mandell, M.S. Cardiovascular dysfunction in patients with end-stage liver disease M.S. / Mandell , M.Y Tsou // J. Chin. Med. Assoc.- 2008.- V.71.- N.7.-P.331-335. 272. Marichal, L. Liver cirrhosis: pulmonary function / L.Marichal, P.Dublet // G E N, 1991.- V.45.- N4.- P. 263-269. 273. Martell, M. Physiopathology of splanchnic vasodilation in portal hypertension / М. Martell, М. Coll, N. Ezkurdia // World J. Hepatol. – 2010. – V.2.- N 6. – P. 208– 220. 274. Martinez, G. Hepatopulmonary syndrome associated with cardiorespiratory disease / G.Martinez, J. Barbera, V. Navasa // J. Hepatol. - 1999.- V. 30.- P. 882-889. 275. Martinez-Palli, G. Liver transplantation in high-risk patients: hepatopulmonary syndrome and portopulmonary hypertension / G. Martinez-Palli, H. Taura, J. Balust J. et al. // Transplant. Proc. 2005.- V. 37.- P.3861–3864. 276. Development of hypoxemia in alcoholic liver disease / S. Maruyama, C. Hirayama, K. Maeda // Dig. Dis. Sci.- 2005.- V.50.- N.2.- P.290-296. 266 277. Mathurin, P. Is alcoholic hepatitis an indication for transplantation? Current management and outcomes / P. Mathurin // Liver Transpl.- 2005.- V.11.- P.21-24. 278. McDonnell, P.J. Primary pulmonary hypertension and cirrhosis: are they related? / P.J. McDonnell, P.A Toye //Am. Rev. Respir. Dis. 1983.-V.127.-N4.- P.437441. 279. Mendez-Sanchez. Alcoholic liver disease. An Update / N.Mendez-Sanchez, P.Meda-Valdes, M.Uribe // Ann. Hepatol.- 2005.- V.4.- P.32-42. 280. Merli, M. Modifications of cardiac function in cirrhotic patients treated with TIPS / М. Merli, М. Valeriano, V. Funaro // Am. J. Gastroenterol.- 2002.- V.97.- N1.P.142-148. 281. Mirodzhov, G.K. The role of interleukin-6 and nitric oxide in pathogenesis of portal hypertension and decompensation of liver cirrhosis // G.K. Mirodzhov, S.A Avezov, M.M Giiasov // Klin. Med. (Mosk).- 2012.- V.90.- N.1.- P. 47-49. 282. Mittal, P. Association between portal vein color Doppler findings and the severity of disease in cirrhotic patients with portal hypertension / Р. Mittal , Gupta R //Iran J. Radiol. - 2011.- V.8.- N4.- P.211-217. 283. Milani, A. Cirrhotic cardiomyopathy / A. Milani, R. Zaccaria, G. Bombardieri // Dig Liver Dis.- 2007.- V.39.- N6.- Р.507-515. 284. Moezi, L. Endocannabinoids and liver disease. V. endocannabinoids as mediators of vascular and cardiac abnormalities in cirrhosis / L. Moezi, S.A. Gaskari, S.S. Lee // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol.- 2008.- V.295.- P.649–653. 285. Mohammad Ali Ghayumi S. Accuracy of pulse oximetry in the detection of hypoxia in liver transplant candidates / Mohammad Ali Ghayumi S, S. Nikeghbalian // Hepatogastroenterology.- 2011.- V. 58.- N.110.- Р.1700-1702. 286. Møller, S. Cirrhotic cardiomyopathy: A pathophysiological review of circulatory dysfunction in liver disease / S. Møller, J.H. Henriksen // Heart.- 2002.- V.87.- P.9–15. 287. Møller, S. Pathogenetic background for treatment of ascites and hepatorenal syndrome / S. Møller, J.H. Henriksen // Hepatol. Int.- 2008.-V.2.- P.416–428. 267 288. Møller, S. Endothelins in chronic liver disease / S. Møller, J.H. Henriksen // Scand J Clin Lab Invest.- 1996.- V.56.- N6.- P. 481-490. 289. Møller, S. Cirrhotic cardiomyopathy / S. Møller, J.H. Henriksen // Hepatol.2010.- V.53. -№1.-179-190. 290. Montani, D. Diagnosis and classification of pulmonary hypertension / D. Montani, А. Chaouat // Presse Med.- 2010.-V.39.- Suppl 1.- P. 3-15. 291. Mota, V.G. Echocardiography in chronic liver disease: systematic review / V.G Mota, Filho B Markman // Arq. Bras. Cardiol.- 2013.- V.100.- N.4.- P.376-785. 292. Mozos, I. Factors associated with a prolonged QT interval in liver cirrhosis patients / I. Mozos, C. Costea, C. Serban // J Electrocardiol.- 2011.- V.44.N2.- Р.105-108. 293. Naeije, R. Hepatopulmonary syndrome and portopulmonary hypertension / R.Naeije // Swiss. Med. Wkly. - 2003.- V.133.- P.163-169. 294. Nazar, A. Left ventricular function assessed by echocardiography in cirrhosis: Relationship to systemic hemodynamics and renal dysfunction / А. Nazar, М. Guevara, М. Sitges // J. of Hepatol.- 2013.- V.58.- N1.- P.51-57. 295. Nasimuzzaman, M. Hepatitis C virus stabilizes hypoxia-inducible factor 1alpha and stimulates the synthesis of vascular endothelial growth factor / М. Nasimuzzaman, G.Waris, D. Mikolon // J. Virol.- 2007.- V.81.- N19.- Р.10249-10257. 296. Novo, E. The biphasic nature of hypoxia-induced directional migration of activated human hepatic stellate cells / Е. Novo, D.Povero, C. Busletta // J Pathol. – 2012. - V.226.- N4.- Р. 588-597. 297. O’Shea, R.S. Alcoholic Liver Disease / R. S. O’Shea, S. Dasarathy, A. J. McCullough // Hepatology. - 2010.- V. 51.- N. 1.- P.307-328. 298. Pacca, R. Echocardiographic detection of intrapulmonary shunting in a patient with hepatopulmonary syndrome: case report and review of the literature / R. Pacca, H. Maddukuri, N.G. Pandian // Echocardiography. - 2006.-V.23. - P. 56-59. 299. Panagopoulou, V. NTproBNP: an important biomarker in cardiac diseases / V.Panagopoulou, S. Deftereos, C. Kossyvakis // Curr Top Med Chem.- 2013.- V.13.- 268 N.2.- Р.82-94. 300. Passarella, M. Portopulmonary hypertension / М. Passarella, M.D. Fallon M.B. // Clin. Liver Dis. - 2006. - V.10.- P.653–663. 301. Paternostro, C. Hypoxia, angiogenesis and liver fibrogenesis in the progression of chronic liver diseases / С. Paternostro, Е. David, Е. Novo // World J. Gastroenterol.2010. - V.21.- N3.- Р. 281-288. 302. Petrtyl, J. Functional variants of eNOS and iNOS genes have no relationship to the portal hypertension in patients with liver cirrhosis / J. Petrtyl , Dvorak, V. Jachymova // Scand. J. Gastroenterol.- 2013. - V.48.- N5.- P. 592-601. 303. Pimenta, J. B-type natriuretic peptide is related to cardiac function and prognosis in hospitalized patients with decompensated cirrhosis / J.Pimenta, C. Paulo, F. Gomes // Liver Int. - 2010.- V.30.- N.7.- P.1059-1066. 304. Piscaglia, F. Systemic and splanchnic hemodynamic changes after liver transplantation for cirrhosis: a long-term prospective study / F. Piscaglia, G. Zironi, S. Gaiani // Hepatology. - 1999.-V.30.-N1.- P.58-64. 305. Pozzi, M. Evidence of functional and structural cardiac abnormalities in cirrhotic patients with and without ascites / M. Pozzi, S. Carugo, G. Boari // Hepatology. – 1997. – V. 26. – P. 1131–1137. 306. Rabie, R.N. The use of E/A ratio as a predictor of outcome in cirrhotic patients treated with transjugular intrahepatic portosystemic shunt / R.N. Rabie, M. Cazzaniga, F. Salerno // Am. J. Gastroenterol.- 2009.- V.104.- P.2458–2466. 307. Ramsay, M. Portopulmonary hypertension and right heart failure in patients with cirrhosis / М. Ramsay // Curr. Opin. Anaesthesiol. - 2010. - V. 23. - P.145–150. 308. Rao, M.Y. Arterial hypoxemia in patients with cirrhosis of liver / M.Y. Rao , J. Raghu, S. Deshmukh // J. Assoc. Physicians. India.- 2008.- N56. - Р. 681-684. 309. Raval, Z. Cardiovascular Risk Assessment of the Liver Transplant Candidate / Z. Raval, M.E. Harinstein, A. I. Skaro // J. Amer. Coll. Cardiol.- 2011.-V. 58.-N3.- P. 223–231. 310. Rodriguez-Roisin R. Pulmonary-hepatic vascular disorders / R. Rodriguez- 269 Roisin, M.J. Krowka // European Respiratory Journal.- 2004.- V. 24.- N.3- P. 861880. 311. Rosmorduc, O. Hypoxia: a link between fibrogenesis, angiogenesis, and carcinogenesis in liver disease / О. Rosmorduc, С. Housset // Semin Liver Dis.- 2010.V. 30.- N3.- Р. 258-270. 312. Ruiz-del-Arbol, L. Circulatory function and hepatorenal syndrome in cirrhosis / L. Ruiz-del-Arbol, A. Monescillo, C. Arocena // Hepatology.- 2005.- V.42.- P.439– 447. 313. Safdar Z. Portopulmonary hypertension: an update / Z. Safdar, S. Bartolome // Liver Transpl.- 2012. - V.18.- N8.- P. 881-891. 314. Savale, L. Efficacy, safety and pharmacokinetics of bosentan in portopulmonary hypertension / L. Savale, R. Magnier // Eur Respir J.- 2013.- V.41.- N1- Р. 96-103. 315. Sawant, P. Management of cardiopulmonary complications of cirrhosis / Р. Sawant, С. Vashishtha, М. Nasa // Int. J. Hepatol.- 2011. - N2.- P. 805-869. 316. Siore, A.M. Endotoxin-induced acute lung injury requires interaction with the liver / A.M Siore, R.E Parker, A.A Stecenko // Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. // 2005. - V.289. - N5.- P.769-776. 317. Silvestre, O.M. Impact of the severity of end-stage liver disease in cardiac structure and function / O.M Silvestre, F. Bacal // Ann Hepatol.- 2013. - V.12.- N1.Р. 85-91. 318. Steib, C.J. Intraperitoneal LPS amplifies portal hypertension in rat liver fibrosis / C.J Steib, A.C Hartmann, С. Hesler // Lab Invest.- 2010. - V.90.- N7- P.1024-1032. 319. Stratakos, G. Dyspnoe and cyanosis in a cirrhotic patients / G. Stratakos , K. Malagari // European Respiratory Journal. - 2004.- V. 19.- P. 780-783. 320. Sun, F.R. Relationship between model for end-stage liver disease score and left ventricular function in patients with end-stage liver disease / F.R Sun, Y Wang, B.Y Wang // Hepatobiliary Pancreat. Dis. Int. - 2011.- V.10.- N.1.- P.50-54. 321. Tang, N.Y. Significance of lipopolysaccharide binding protein in serum and ascites of patients with hepatic cirrhosis complicated with spontaneous bacterial 270 peritonitis / N.Y. Tang, W.Q. Chen // Zhonghua. Gan. Zang Bing Za Zhi.- 2012. V.20.- N.7.- P. 492-496. 322. Tei, C. New non-invasive index for combined systolic and diastolic ventricular function / С. Tei // Cardiology. – 1995. – N 26. – Р.135–136. 323. Trevisani, F. QT interval prolongation by acute gastrointestinal bleeding in patients with cirrhosis / F. Trevisani, A. Di Micoli, A. Zambruni // Liver Int.- 2012.V.32.- N10. – Р.1510-1515. 324. Timoh, T. A perspective on cirrhotic cardiomyopathy / Т.Timoh , М.А. Protano M.A. // Transplant. Proc.- 2011.- V.43.- N.5.- P.1649-1653. 325. Tipoe, G.L. Inhibitors of induciblenitric oxide (NO) synthase are more effective than an NOdonor in reducing carbon-tetrachloride induced acute liverinjury / G.L Tipoe, T.M Leung, Е. Liong // Histol. Histopathol. - 2006.- N.21.- P. 1157-1165. 326. Torregrosa, M. Cardiac alterations in cirrhosis: reversibility after liver transplantation / М. Torregrosa, S.Aguade, L. Dos // J. Hepatol. – 2005. – V. 42. – P. 68–74. 327. Troeger, J.S. Hypoxia and hypoxia-inducible factor 1α: potential links between angiogenesis and fibrogenesis in hepatic stellate cells / J.S. Troeger , R.F. Schwabe // Liver Int.- 2011.- V.31.- N2.- Р.143-145. 328. Tung-Ming, L. Endothelial nitric oxide synthase is a critical factorin experimental liver fibrosis/ L. Tung-Ming, L. George, C. Liong // Сучасна гастроентерологiя.- 2010.- V. 5.- N.55.- P.109-119. 329. Underwood, J.C. Immunohistochemical identification of adult and fetal haemopoiesis in the spleen in lymphoma, leukaemia and myeloproliferative disease / J.C. Underwood, V.J. Dangerfield // J. Pathol.- 1981.- N.134.- P.71–80. 330. Uribe, M. Epidemiology, physiopathology and diagnosis of pulmonary hypertension in hepatic (PH) cirrhosis / M. Uribe, J.Morales-Blanhir, R. RosasRomero // Gac Med Mex.- 2012.- V.148.- N2.- Р.153-261. 331. Vlachogiannakos, J. Intestinal decontamination improves liver haemodynamics in patients with alcohol-related decompensated cirrhosis / 271 J.Vlachogiannakos, A.S.Saveriadis, N. Viazis // Aliment. Pharmacol. Ther.- 2009. V.1.- N29.- Р.992-999. 332. Wei, C.L. Differential expressionand localization of nitric oxide synthases in cirrhotic livers of bile duct-ligated rats / C.L Wei, H.E Khoo, K.H Lee // Nitric Oxide.- 2002. - N. 7.- P. 91-102. 333. Wiest, R. Bacterial translocation in cirrhotic rats stimulates eNOS-derived NO production and impairs mesentric vascular contractility / R. Wiest, S. Das // J. Clin.Invest. - 1999.- V.140.- Р.1223-1233. 334. Wolk, М. Blood cells with fetal haemoglobin (F-cells) detected by immunohistochemistry as indicators of solid tumours / М. Wolk, J.E. Martin // J. Clin. Pathol.- 2004.- V.57.- N.7.- P. 740–745. 335. Wong, F. Cirrhotic cardiomyopathy / F. Wong // Hepatol. Int.- 2009.- V3.- N1.Р. 294-304. 336. Yang, Y.Y. The heart: pathophysiology and clinical implications of cirrhotic cardiomyopathy / Y.Y Yang, H.C Lin // J. Chin. Med. Assoc. – 2012. - V.75.-N12.- Р. 619-623. 337. Yeshua, H. Pulmonary manifestations of liver diseases / H. Yeshua, L.M. Blendis, R. Oren // Seminars in Cardiothoracic and Vascular Anesthesia.- 2009.- V. 13.- N. 1.- Р. 60-69. 338. Yigit, I.P. The relationship between severity of liver cirrhosis and pulmonary function tests / I.P. Yigit, S.S Hacievliyagil, Y. Seckin // Dig. Dis. Sci.- 2008.- V.53.N7.- Р. 1951-1956. 339. Yilmaz, VT. Relationship of increased serum brain natriuretic peptide levels with hepatic failure, portal hypertension and treatment in patients with cirrhosis / V.T. Yilmaz, C. Eken, A.B. Avci // Turk. J. Gastroenterol.- 2010.- V.21.- N4.- Р.381-386. 340. Ytting, H. Prolonged Q-T(c) interval in mild portal hypertensive cirrhosis / H. Ytting, J.H. Henriksen, S. Fuglsang // J Hepatol.- 2005.- V.43.- N.4.- P. 637- 644. 272 341. Zambruni, M. Effect of chronic beta-blockade on the QT interval in patients with cirrhosis of the liver / М. Zambruni, F. Trevisani, Di Micoli // J. Hepatol.- 2008. V.48. - N. 3. - P. 415- 421. 342. Zamirian, M. Corrected QT interval and QT dispersion in cirrhotic patients before and after livertransplantation / М. Zamirian, M. Tavassoli , К. Aghasadeghi // Arch. Iran. Med.- 2012.- V.15.- N6.- Р. 375-377. 343. Zardi, E.M. Cirrhotic cardiomyopathy / E.M Zardi, A Abbate, D.M Zardi // J. Am. Coll. Cardiol.- 2010. - V.10. - N.7.- P.- 539-549. 344. Zhang, H.Y. Intestinal endotoxemia plays a central role in development of hepatopulmonary syndrome in a cirrhotic rat model induced by multiple pathogenic factors. World J Gastroenterol. / H.Y Zhang, L.T. Zhang // 2007. - V. 21.- N47.- Р. 6385-6395. 345. Zhang, J. Pulmonary angiogenesis in a rat model of hepatopulmonary syndrome / J. Zhang, В.Luo B., D. Tang // Gastroenterology. - 2009.- V.136.- N3.1070-1080.
