Автореферат Тургумбаев Т.Н.
advertisement
Тургумбаев Тимур Нуржанович Изучение влияния алендроната на формирование вторичной стабильности эндопротеза тазобедренного сустава. 14.01.15. Травматология и ортопедия. АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва – 2010 г. Работа выполнена в ФГУ «Центральном научно-исследовательском институте травматологии и ортопедии им. Н.Н.Приорова Росмедтехнологий» Научный руководитель: доктор мед. наук, профессор Родионова Светлана Семеновна Официальные оппоненты: доктор мед. наук Скороглядов Александр Васильевич кандидат мед. наук Колондаев Александр Федорович Ведущее учреждение: Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского. Защита состоится «09» апреля 2010 г в 13.00 часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 208.112.01 в ФГУ Центральном научноисследовательском институте травматологии и ортопедии им. Н.Н.Приорова Росмедтехнологий Адрес: 127299, г. Москва, ул. Приорова 10. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ ЦИТО. Ученый секретарь совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Михайлова Л.К. Актуальность работы. Тотальное эндопротезирование одно из востребованных операций при лечении заболеваний и повреждений суставов (Цваймюллер К. 2005). Широкое внедрение этой операции в клиническую практику позволяет не только улучшить качество жизни людей, но и вернуть работоспособность, что немаловажно, учитывая рост заболеваемости тазобедренного сустава, в том числе у лиц молодого и среднего возраста (Ключевский В.В. и др. 2009). Однако выполнение операции сопряжено с высоким риском повторных вмешательств (Ахтямов И.Ф. 2006). Несмотря на улучшение дизайна, качества используемого материала и технологии изготовления имплантатов, значительная часть пациентов, спустя 5-10 лет, нуждается в ревизионных вмешательствах (Pedersen A.B. et al. 2005). Наиболее частой причиной неудач является асептическая нестабильность, частота которой колеблется от 20% до 37%(Прохоренко В.М. 2006). «Выживаемость» эндопротезов тазобедренного сустава, прежде всего, связывают с его вторичной стабильностью (Kold S. еt. al. 2005), которая в свою очередь обеспечивается не только подгонкой ножки имплантата, его дизайном и характером покрытия, но и состоянием ремоделирования в период адаптивной перестройки прилежащей к эндопротезу костной ткани (Glassman A.H. et. al. 2006). Роль исходного нарушения ремоделирования костной ткани в развитии асептической нестабильности подтверждается случаями неудовлетворительных результатов при использовании эндопротезов 3-го поколения, увеличением риска ее развития при эндопротезировании на фоне остеопороза, асептического некроза головки бедренной кости у пациентов, принимающих глюкокортикоиды или оперированных на фоне таких вредных привычек, как алкоголизм и курение (Родионова С.С. и др. 2008; Клюшниченко И.В. 2008). Оптимизация интенсивности резорбции и костеобразования в костной ткани, прилежащей к эндопротезу (Миронов С.П. и др. 2006), наиболее актуальна в течение первого года после операции, так как стрессовое ремоделирование являясь реакцией приспособления кости к новым условиям, первоначально проявляется усилением остеолиза (Arabmolagh M. et. al. 2006). Прогрессивная потеря костной ткани в период стрессового ремоделирования может сопровождаться, ранней асептической нестабильности. (Hallan G. et. al. 2006) Интенсивность резорбции костной ткани, как установлено, является процессом, который можно регулировать различными фармпрепаратами (Bhandari M. et.al. 2005; Lai K. еt. al. 2005). В настоящее время наиболее перспективными из них считаются бисфосфонаты (Wang C.J. et. al. 2006). К препаратам этой группы относится и алендронат. Его влияние на интенсивность резорбции костной ткани показано не только в экспериментальных исследованиях на крысах (Tadayoshi T. 2006), но и в клинической практике при лечении высокооборотных форм системного остеопороза (Chapurlat R.D.et.al. 2008). В крупномасштабных клинических исследованиях доказана безопасность его непрерывного применения сроком до 10 лет. (Hochberg M. et. al. 2006) Имеется ряд сообщений о применении алендроната при эндопротезировании коленного и тазобедренного суставов (Arabmotlagh M. еt.al. 2006; Nishioka T. et. al. 2007). Авторы отметили заметное, по сравнению с контрольной группой, снижение потери МПК в зонах, прилежащих к имплантату. Однако есть и противоположные сообщения (Rubash H.E. et.al. 2005), в которых не выявлено влияния алендроната на интенсивность остеолиза прилежащей к эндопротезу костной ткани. Сохранение дефицита минеральной плотности костной ткани (МПК) в зонах Груена, (Fottner A. et. al. 2006 ), за счет увеличения микроподвижности имплантата, исключает возможность вторичной (биологической) стабильности и тем самым создает условия для развития ранней асептической нестабильности. До настоящего времени неясно, за счет каких механизмов при использовании алендроната увеличивается МПК зон Груена: только за счет снижения интенсивности резорбции или препарат способен увеличивать интенсивность костеобразования? Нет данных о связи эффективности лечения с возрастом, полом, наличием остеопороза и особенностями нагрузки зон Груена. Практически отсутствуют сведения о возможности использования алендроната у мужчин, хотя ранее было показано (Клюшниченко И.В. 2008), что интенсивность резорбции губчатой кости зон Груена в период адаптивной перестройки у мужчин, как и у женщин, опережает возрастную атрофию. Известные данные (Клюшниченко И.В. 2008) о сохранении в зонах R3 и R5,представленных кортикальной костью, независимо от пола, дефицита МПК, относительно базовых измерений, даже спустя 15 месяцев требуют изучения влияния алендроната не только на губчатую, но и кортикальную кость. Выше изложенное стало основанием для выполнения настоящего исследования. Цель исследования: Оптимизация условий формирования вторичной (биологической) стабильности эндопротеза тазобедренного сустава у лиц разного пола и возраста. Задачи исследования: 1. В сравнительном контролируемом исследовании изучить влияние алендроната (фосамакса) на динамику МПК зон Груена у женщин в течение первых 15 месяцев после операции эндопротезирования тазобедренного сустава. 2. Оценить влияние возраста на эффективность использования алендроната при эндопротезировании тазобедренного сустава у женщин. 3. В сравнительном контролируемом исследовании дать оценку эффективности применения алендроната при эндопротезировании пациенток с системным остеопорозом и деформирующим артрозом. 4. Оценить влияние алендроната на динамику МПК зон Груена в течение первых 15 месяцев после операции эндопротезирования мужчин. 5. С учетом особенностей динамики МПК во временном интервале 3-15 месяцев дать оценку влияния алендроната на механизмы ремоделирования в период формирования вторичной (биологической) стабильности имплантата. 6. Оценить влияние алендроната на кортикальную кость зон Груена и массу костной ткани вне контакта с имплантатом. Научная новизна Впервые в клинике в сравнительном контролируемом исследовании установлено, что алендронат (70 мг. один раз в неделю) при приеме в период адаптивной перестройки после эндопротезирования тазобедренного сустава у женщин, не снижая интенсивности потери кости, обеспечивает прирост МПК за счет усиления интенсивности костеобразования. Доказано, что под влиянием алендроната остеоинтеграция на границе «имплантат-кость», как обязательный компонент формирования вторичной (биологической) стабильности, во временном интервале 6-15 месяцев происходит интенсивнее, чем в контрольной группе. Отмечена возрастная зависимость влияния алендроната на течение адаптивной перестройки: использование препарата более эффективно у лиц моложе 55 лет. Показана способность алендроната позитивно изменять хаотический характер ремоделирования, наблюдаемый в период адаптивной перестройки костной ткани у пациентов, оперированных на фоне остеопороза. Выявлено, что алендронат нормализует интенсивность ремоделирования не только губчатой, но и кортикальной кости зон Груена, а также оказывает влияние на костную ткань вне контакта с имплантатом. Доказано, что у мужчин прием алендроната, также как у пациенток с остеопорозом, обеспечивает переход ремоделирования на уровень близкий к норме. Использование алендроната впервые показало возможность «перераспределения» массы костной ткани из зоны вне контакта с эндопротезом (R4), в проксимальные зоны Груена, восстановление МПК которых необходимо для формирования вторичной (биологической) стабильности. Практическая значимость С целью ранней профилактики асептической нестабильности эндопротеза тазобедренного сустава обоснована целесообразность назначения алендронат 70 мг. один раз в неделю (фосамакс 70) в течение 12 месяцев после операции. Применение алендроната в течение первых 12 месяцев после операции эндопротезирования (период адаптивной перестройки) тазобедренного сустава независимо от пола снижает у пациентов риск сохранения дефицита МПК зон Груена. Доказано, что в группу риска, требующую обязательного назначения алендроната в послеоперационном периоде, должны войти женщины в возрасте пред- и ранней менопаузы, а также пациентки, которым операция эндопротезирования проводится на фоне системного остеопороза. Установлено, что длительное назначение алендроната после операции эндопротезирования тазобедренного сустава у мужчин, также как и у женщин, повышает шанс формирования вторичной стабильности. Обоснована необходимость назначения алендроната в сочетании с альфакальцидолом (не менее 0.5 мкг). Доказано, что рентгеновская денситометрия (ортопедическая программа) должна быть включена в обязательный перечень исследований у пациентов после операции эндопротезирования, так как является оптимальным количественным методом контроля за восстановлением массы костной ткани, прилежащей к феморальному компоненту эндопротеза Положения, выносимые на защиту Под влиянием алендроната ремоделирование костной ткани, прилежащей к эндопротезу, переходит на более высокий уровень, но усиление не выходит за пределы физиологического, что обеспечивает прирост МПК и после отмены препарата. Восстановление под влиянием алендроната массы костной ткани, вокруг бедренного компонента эндопротеза, является способом ранней профилактики асептической нестабильности эндопротеза. Внедрение в практику Результаты исследования внедрены в практику ортопедического отделения НИИ ревматологии РАМН. Апробация работы Материалы диссертации доложены на: III Российском конгрессе по остеопорозу. Екатеринбург. 6-8 октября 2008, Всероссийской конференции «Эндопротезирование крупных суставов». Конференции с международным участием Москва 2009, IV конференции с международным участием. Проблемы остеопороза в травматологии и ортопедии. Москва. 11-12 февраля 2009. Публикации По теме диссертации опубликовано 7 работ, 3 из них в изданиях рекомендуемых ВАК. Объем и структура работы Диссертация изложена на 131 странице, иллюстрирована 38 рисунками и 36 таблицами, состоит из 4 глав, введения, обзора литературы, главы собственных исследований, заключения, выводов, списка использованной литературы. Содержание работы Материалы и методы С учетом поставленных цели и задач проводилось открытое сравнительное контролируемое исследование, в которое включались пациенты после операции эндопротезирования тазобедренного сустава. Исследование выполнялось в соответствии с этическими принципами Хельсинской декларации и правилами качественной клинической практики. Объектом исследования стали 180 человек (женщин-132 и мужчин-48) в возрасте от 32 до 75 лет, которым выполнялась операция эндопротезирования одного (171 человек) или двух (9 человек) тазобедренных суставов. Пациенты случайным образом были разделены на 2 группы. В одной из них больные (50 человек) получали антирезорбтивный препарат ФОСАМАКС/FOSAMAX. (активное - действующее вещество: Алендронат натрия/Alendronate sodium. Регистрационный номер: П №008977 от 05.08.2005. Изготовитель «Мерк Шарп и Доум Б.В.», Нидерланды Ваардервег 39,2031 БН Хаарлем, Нидерланды/Waarderweg 39,2031 BN Haarlem,the Netherlands) в сочетании с карбонатом кальция, в другой (133 человека) -только карбонат кальция. В обеих группах лицам старше 50 лет дополнительно назначали альфакальцидол в суточной дозе 0.5 мкг., так как известно (Holick M F et al 1989; Schacht E. еt.al. 1999) что концентрация Д-гормона в сыворотке с возрастом (в силу нарушения его метаболизма в стареющей коже, использования гиполипидемической диеты, наличия гипертензии, или хронических воспалительных заболеваний) снижается. Лечение в обеих группах начиналось спустя 2-2,5 недели после операции эндопротезирования и продолжалось в течение 12 месяцев. Контрольная группа пациентов включала лиц обоего пола подобранных к случаям исследуемой группы по предварительно определенным параметрам. Учитывался возраст, вес, суточное потребление кальция с пищей, наличие или отсутствие вредных привычек как курение, употребление алкоголя и возможность проведения повторных рентгенденситометрических исследований массы костной ткани прилежащей к феморальному компоненту эндопротеза. Часть пациентов была взята из базы данных, имеющихся в научно-клиническом центре остеопороза ФГУ ЦИТО. Индивидуальный контроль для каждого случая, получавшего алендронат, подбирался выявлением пациентов наиболее близких по возрасту, полу и времени наблюдения. В контрольную группу включались пациенты с такой же патологией, как и в группе лечения. У включенных в исследование пациентов с диспластическим и деформирующим артрозом для выявления сопутствующего остеопороза проводилось денситометрическое обследование поясничного отдела позвоночника (фронтальная проекция, L2-L4) и шейки бедренной кости (на здоровой стороне). В исследование вошли только пациенты, которым имплантировался эндопротез Цваймюллера, фирмы «Эндопротетик плюс», что исключало влияние дизайна эндопротеза на потерю МПК в сравниваемых группах. Из исследования исключались пациенты, у которых по первым послеоперационным рентгенограммам выявлялись отклонения «метафизарного заполнения», вальгусное или варусное отклонение ножки эндопротеза превышало 10 градусов, так как подобные отклонения могли повлиять на особенности течения адаптивной перестройки прилежащей костной ткани. Ходьба с помощью двух костылей разрешалась с третьего дня после операции и в течении 6 недель рекомендовалась частичная нагрузка на оперированную конечность. Разгрузка с помощью двух костылей продолжалась до 3-х месяцев, затем - еще 3-4 месяца - с тростью. Для исключения влияния техники хирургического вмешательства на особенности динамики массы костной ткани, прилежащей к эндопротезу, операции у пациентов сравниваемых групп выполнялись только в отделении эндопротезирования крупных суставов Центрального научно-исследовательского института травматологии и ортопедии им. Н.Н. Приорова (одной и той же бригадой хирургов во главе с В. И. Нуждиным ). Количественная оценка массы костной ткани, прилежащей к эндопротезу, проводилась в зонах Груена (Gruen 1987), которые определяли во фронтальной плоскости в положении больного на спине. Исследование выполняли по ортопедической программе Prosthetic hip на рентгеновских денситометрах «Lunar Prodigy» (США.) Первое измерение МПК расценивалось как базовое. При последующих измерениях рассчитывали изменение МПК в процентах по отношению к базовой величине. Повторные исследования выполняли через 3, 6, 9, 12 и 15 месяцев. Все измерения и оценка результатов производились одним и тем же исследователем в отделении лучевой диагностики Центрального научно-исследовательского института травматологии и ортопедии им. Н.Н. Приорова (зав. отделением – доктор мед. наук, проф. А.К. Морозов) совместно с исполнителем данной работы. Для исключения влияния укладки на показатель МПК, исследуемая конечность закреплялась в специальном зажимном устройстве, которое обеспечивало продолжительную фиксацию в положении 30 градусов внутренней ротации. Чтобы добиться воспроизводимых результатов последующие измерения проводили в точно такой же ротационной позиции. Пациенты обеих групп перед проведением первой рентгенденситометрии заполняли стандартный опросник, включающий социально-демографический раздел (пол, возраст, вес, рост), вопросы, касающиеся суточного употребления кальция, наличия или отсутствие вредных привычек ? злоупотребление алкоголем и курение. В группах контроля соотношение лиц курящих и злоупотреблявших алкоголем соответствовало их соотношению в группе лечения. Дополнительное назначение карбоната кальция нивелировало различия его суточного потребления у лиц сравниваемых групп. Всем пациентам выполняли рентгеновские снимки тазобедренных суставов сразу после операции, через 3, 6, 9 и 15 месяцев в переднезадней проекции. Спустя 15 месяцев все пациенты имели 1 тип фиксации (классификация С.А.Enqh) – костное врастание, характеризующееся отсутствием зоны демаркации (просветления) вокруг структурированных поверхностей эндопротеза. До операции функциональное состояние оценивалось – в среднем 56 баллов, спустя 12 месяцев после операции - 92балла (Harris W.H. 1969) Полученные данные обрабатывали с помощью статистического пакета SPSS. Принадлежность к нормальному распределению значений МПК в каждой группе была тестирована с использованием критерия Колмогорова—Смирнова. При неоднородности дисперсий в двух сравниваемых группах (тест Левина), которая была отмечена примерно в половине выборок, применяли t-тест Уэлча (Welch), в остальных случаях — t-тест для двух независимых выборок с двусторонним 5% уровнем значимости. В отдельных случаях существенного отклонения от нормального распределения использовали U-критерий Манна—Уитни. По тем же причинам для проведения дисперсионного анализа использовали (судя по тесту Левина) либо метод Уэлча, либо обычный однофакторный дисперсионный анализ (ANOVA). Для сравнения выборочных значений МПК с константой применили tкритерий для одной выборки с двусторонним 5% уровнем значимости. Оценку доли положительных и отрицательных результатов в основной группе в сравнении с контролем проводили с использованием таблиц сопряженности 2´2 с анализом по точному критерию независимости Фишера с двусторонним 5% уровнем значимости (таблицы сопряженности 1-го типа). С помощью тех же таблиц вычисляли ряд показателей клинического исхода. В отдельных случаях была использована таблица 2´4 с анализом по Кохрану—Мантелу. Так как критерием эффективности лечения бисфосфонатом к моменту завершения адаптивной перестройки являлось восстановление либо прирост МПК относительно ее базовых значений, то с позиции доказательной медицины оценивалась не только частота сохранения дефицита МПК, но и рассчитывали также показатели, как относительный риск сохранения дефицита (ОР), снижение относительного риска его сохранения (СОР), шанс его сохранения и, наконец, число больных, которых надо лечить алендронатом, чтобы предотвратить формирование дефицита МПК относительно базовых значений к 15-му месяцу после операции у одного больного (ЧБНЛ). Результаты собственных исследований: Исследование, основанное на сравнительном проспективном (в течение 15 месяцев с момента операции эндопротезирования) анализе результатов количественной многократной оценки МПК зон Груена, проводили раздельно для женщин и мужчин. Кроме того, у женщин оценивали влияние возраста и системного остеопороза на эффективность использования алендроната для ранней профилактики асептической нестабильности. Использование алендроната при эндопротезировании тазобедренного сустава у женщин. Включенные в исследование 130 женщины случайным образом были разделены на две группы: получавших 38 (основная группа) и не получавших 94 (контрольная группа) алендронат. Завершили исследование (15 месяцев после операции) 30 пациенток основной группы и 85-контрольной. Выявлено, что на фоне приема препарата потеря МПК к 6-му месяцу после операции, так же как и в контрольной группе, была достоверной относительно базовых значений, более того, в зоне R7 она оказалась достоверно выше, чем в группе контроля. Различия МПК с базовыми значениями в группе, получавшей алендронат, сохранялись даже к 9-му месяцу от начала его приема. Ситуация изменилась только к 12-му месяцу, когда в группе лечения в зоне R3 и R5 (представлены кортикальной костью) МПК практически восстанавливалась до базовых значений. В R1 и R6 (представлены губчатой или сочетанием губчатой и кортикальной кости) не только восстанавливалась, но и достоверно их превышала (р<0.05). Дефицит МПК оставался только в зоне R4 (достоверный, р<0.05) и R7 (недостоверный). Следует учесть, что в этих зонах потеря костной ткани к 6-ому месяцу была наиболее выраженной. Спустя 15 месяцев после эндопротезирования у пациенток, получавших алендронат, дефицит МПК сохранялся только в зоне R4, в остальных масса костной ткани превышала базовые значения, причем в большинстве зон достоверно: R1 и R6 (0.05>p?0.01), R2, R3, R5 (p<0.01). В R7 МПК превышала базовые значения (2.7%±1.4%), но различия оказались недостоверными (р=0.065). Связь прироста МПК в зоне R1 и R7 с наличием гетеротопических оссификатов, которые нередко выявляются уже в ранние сроки после операции исключалась. Пациенты с гетеротипическими оссификатами (2 случая), выявленными при рентгенографии (выполнялась всем больным в срок 12-15месяцев) были исключены из анализа, поэтому отмеченный прирост МПК в проксимальных зонах связывали только с изменением массы прилежащей к эндопротезу бедренной кости. В контрольной группе к 15 месяцу после эндопротезирования дефицит МПК относительно базовых величин сохранялся в 2-х проксимальных зонах (R6 и R7), причем в зоне R6 был не ттолько достоверным (p<0.05), но и увеличился по сравнению с предыдущим исследованием, проведенным спустя 12 месяцев после операции. Сохранение в этих зонах более выраженного дефицита отмечено и другими исследователями. (Bhandari M. et. al. 2005) Что касается возможности влияния алендроната на кортикальную кость, отмечено, что в R3 и R5, представленных только кортикальной костью восстановление МПК в сроки от 6-15 месяцев, хотя и отстает от восстановления губчатой кости, происходит интенсивнее, чем в контрольной группе. В зоне R3 к 15 месяцу МПК относительно ее базовых значений в группе лечения была выше: соответственно 3.5%±1.49% против 1.3%±2.25%, более того, динамика МПК во временном интервале 6-15 месяцев удовлетворительно описывалась линейной функцией только в группе получавшей алендронат, соответственно r=0.39, р=0.003, УК=1.01. В зоне R5 при обследовании через 15 месяцев после операции МПК в группе лечения, в отличие от группы контроля, достоверно (0.05>p?0.01) превышала ее базовые значения: соответственно 3.8%±1.8% против 0.24%±2.0%. И хотя изменения МПК в группе контроля, как и в группе получавшей алендронат, имели характер близкий к линейному, коэффициент корреляции в контрольной группе оказался крайне низким (r=0.10, p=0.049). Выявленные различия дают основание считать, что увеличение МПК в зонах R3 и R5 в группе лечения связано только с приемом алендроната, а не с плотностью диафизарной подгонки, и перемещением нагрузки с метафизарной области на диафиз, как считал Laine H.J. et.al. (2000). Анализ характера изменений МПК этих зон в сравниваемых группах выявил, что алендронат нивелирует влияние нагрузки на интенсивность резорбции. Так в контрольной группе, в отличие от группы лечения, в зоне R5, испытывающей при нагрузке воздействие большей силы (действует сила «на сжатие»), прирост МПК оказался менее выраженным, чем в зоне R3,где действует сила «на растяжение». Сохранение к 15 месяцу дефицита только в зоне R4 (общая группа пациенток) или его большая выраженность (мужчины и пациентки с сопутствующим остеопорозом) в группах, получавших алендронат, является по нашему мнению примером ранее описанного феномена «перераспределения» МПК. В этих случаях происходит уменьшение массы кости в менее заинтересованных участках, как, например, зона R4, на ремоделирование которой наличие эндопротеза оказывает минимальное влияние и ее увеличение в участках, непосредственно с ним контактирующих. «Перераспределение» направлено на компенсацию потери МПК в проблемных зонах, где интенсивность ремоделирования выше. Этот феномен ранее был отмечен, при переломах костей предплечья (Свешников А.А. и др. 1985), у пациентов с остеомаляцией (Родионова С.С. 1992) на фоне лечения. Так как, при обследованиях на рентгеновских денситометрах (ДХА) ошибка воспроизводимости увеличивается по мере уменьшения площади исследования, то наряду с оценкой МПК отдельных зон Груена проводили анализ средней МПК всех зон, исключая R4. Оценка средней суммарной для всех зон МПК, была обозначена как RR (%), позволила выявить статистически значимый эффект применения алендроната спустя 12 месяцев с момента операции, т.е. раньше чем анализ МПК отдельных зон достоверно подтверждена эффективность лечения алендронатом. Исходя из того что снижение ошибки воспроизводимости за счет увеличения зоны анализа (проводилось только в рамках стандартной программы) выявили эффективность лечения в более ранние сроки, можно полагать, что при большем числе наблюдений статистически значимые различия по отдельным зонам Груена также будут определяться в более ранние сроки. Близкие к линейным изменения динамики МПК отдельных зон, выявленные на временном интервале 3-15 месяцев, позволили рассчитать средний ежемесячный прирост МПК (%). Установлено, что на фоне приема алендроната в промежутке 6-15 месяцев ежемесячный прирост МПК максимальным оказался именно в зоне R6 (1.86% в месяц). Так как зона R6 играет важную роль в обеспечении вторичной стабильности при любом типе фиксации ножки, (Delaunay C. et.al. 2001) то полученные данные служат серьезным аргументом в пользу того, что алендронат повышает вероятность профилактики асептической нестабильности. На фоне лечения не менее интенсивно восстанавливалась и МПК других проксимальных зон. Так прирост в зоне R7 и R1, представленных губчатой костью составил, соответственно 1.57% и 1.54% в месяц. Восстановление массы костной ткани этих зон имеет, как известно принципиальное значение для профилактики асептической нестабильности имплантата. (Brodner W. et. al. 2004) Позитивное влияние алендроната на остеоинтеграцию подтверждалось и величиной ежемесячного прироста показателя RR, который был выше, чем в группе контроля, более чем в 2 раза: 1.3% против 0.59%. В контрольной группе восстановление МПК в сроки 6–15 месяцев также имело место, но происходило менее интенсивно, а в некоторых зонах (зона R6) дефицит МПК за указанный временной промежуток не только увеличился с 1% до 5%, но и стал достоверным относительно базовых значений. Эффективность алендроната при эндопротезировании тазобедренного сустава у женщин разных возрастных групп. Известные данные об усилении интенсивности резорбции в возрасте пред и ранней менопаузы (Родионова С.С. с соавт. 2000) стали основанием для сравнения эффективности алендроната у пациенток двух возрастных групп: в возрасте ?55 лет (43 пациентки: 12 из них получали алендронат, 31-составили контрольную группу) и >55 лет (73 женщины: из них 18 получали алендронат, 55 -вошли в контрольную группу). В выделенных группах сравнивалась частота сохранения дефицита МПК к 15 месяцу после операции. Проведенный анализ по совокупности отдельных зон R2, R3, R5, R6 (тест Кохрана-Мантела и таблицы 4х2) показал, что использование препарата эффективнее у лиц ?55 лет, различия между группами оказались близкими к статистически значимым (р=0.055). В то же время как при сравнении двух возрастных групп контроля тенденция к увеличению частоты дефицита в возрастной группе >55 лет наблюдалась только в зоне R6 (р=0.087). Полученные данные дают основание считать, что алендронат снижает риск формирования дефицита в большей степени в проксимальных зонах у лиц ?55. Подтверждалось это и сравнением в выделенных группах и такого показателя как ежемесячный прирост МПК на интервале 6-15 месяцев. Лучшие результаты отмечены у женщин возрастной группы ?55 лет: соответственно 1.51% против 1.16% в группе >55. Выявленное различие эффективности препарата связываем с более высоким уровнем ремоделирования у лиц группы ?55, что предполагает не только большую интенсивность резорбции, но и соответственно более интенсивное костеобразование. Подтверждением различия интенсивности ремоделирования у женщин возрастной группы до ?55 лет и >55 лет (ANOVA) стал анализ средних значений RR во временном интервале 3-15 месяцев. Так при сопоставлении групп контроля отмечены выраженные отличия: у женщин ?55 лет среднее значение RR в различных временных точках достоверно отличались (р=0.003), что свидетельствовало о исходном высоком уровне ремоделирования. В противоположность этому в возрастной группе >55 лет различия средних значений RR во временных точках отсутствовали, что по нашему мнению, отражало крайне низкую интенсивность ремоделирования. Подобное состояние нередко описывается как «ленивая кость». Полагаем, что в такой ситуации нарушение костеобразования, снижает возможность адекватной остеоинтеграции на границе «имплантат-кость». Алендронат нивелировал эти возрастные различия интенсивности: значения МПК в исследуемых временных точках в возрастной группе женщин >55, как и у лиц ?55 стали достоверно отличатся друг от друга (р<0.001), что доказывало переход ремоделирования на более высокий уровень и повышало шанс на восстановление МПК. Эффективность алендроната при эндопротезировании на фоне остеопороза и дефартроза. Такое же изменение ремоделирования под влиянием алендроната отмечено и у пациентов, которым эндопротезирование проводилось на фоне системного остеопороза. В общей группе таких пациенток оказалось 32 (15 из них получали алендронат, 17 составили контрольную группу). К 6 месяцу после операции в группе получавшей бисфосфонат достоверная относительно базовых значений потеря МПК выявлялась во всех зонах Груена, в группе контроля – только в зонах R2 и R7. При сравнении показателя RR были отмечены и межгрупповые различия: потеря превалировала в группе лечения (р=0.046, ANOVA). Однако в последующие 6-15 месяцев в группе лечения, в отличие от группы контроля, наблюдался интенсивный прирост костной массы. К 12 месяцу МПК в группе лечения восстановилась до исходных значений или даже (недостоверно) превышала их, в группе контроля, наоборот, дефицит МПК увеличился по сравнению с предыдущим обследованием. В этот период в группе лечения достоверно выше оказалась МПК зоны R3 и R5 (представлены кортикальной костью) и показатель RR. Эти различия между группами подтверждают способность алендроната изменять интенсивность ремоделирования не только губчатой, но и кортикальной кости. Анализ значений RR на интервале 6-15 месяцев (дисперсионный анализа ANOVA) в сравниваемых группах пациенток оперированных на фоне остеопороза выявил, что в контрольной группе изменения МПК в исследуемых временных точках носили хаотический характер несвойственный нормальному течению ремоделирования: различия значений были недостоверны (р<0.06). В то время, как в группе получавшей бисфосфонат, значения RR в исследуемых временных точках достоверно отличались (р<0.000). Сравнение ежемесячного прироста МПК на интервале 6-15 месяцев подтверждало переход ремоделирования в группе лечения на более высокий уровень почти в 2 раза: 1.28% против 0.16% в группе контроля. В группе пациенток оперированных на фоне деформирующего артроза: средние значения показателя RR в исследуемых временных точках достоверно отличались как в группе получавшей бисфосфонат(p<0.000), так и контроле (р=0.031). Однако в группе получавшей алендронат ежемесячный прирост оказался выше почти в 2 раза: соответственно 1.31% против 0.70%. При сравнении частот сохранения дефицита МПК к 15 месяцу среди оперированных на фоне остеопороза и деформирующего артроза (использовались 4польные таблицы, точный критерий независимости Фишера) не удалось отметить достоверных или даже близких к достоверности различий между сравниваемыми группами, что подтверждало способность алендроната нивелировать разнонаправленные нарушения ремоделирования. Использование алендроната при эндопротезировании тазобедренного сустава у мужчин. Учитывая влияние пола (Клюшниченко И.В. 2008) на течение адаптивной перестройки костной ткани, прилежащей к эндопротезу, проведено сравнительное исследование эффективности алендроната при эндопротезировании мужчин. Алендронат получали 12 пациентов, в группу контроля вошло 36 мужчин. У мужчин, как и у женщин, во всех зонах сравниваемых групп к 6 месяцу выявлялась потеря МПК, но более выраженной оказалась в контрольной группе. Это отличие связываем с большим разбросом исходных данных, что при небольшом числе включенных в группу лечения (в контроле группа была больше) не могло не отразиться на показателях. МПК в группе лечения снижалась вплоть до 9-го месяца во всех зонах кроме R1 и восстанавливалась, как и у женщин, 15 месяцу (недостоверное превышение базовых значений). К 15 месяцу в группе мужчин получавших бисфосфонат, дефицит МПК достоверный (р<0.01 ) относительно базовых значений, имел место только в зоне R4, в остальных - недостоверно их превышал. В группе контроля, наоборот, дефицит МПК относительно базовых значений сохранялся во всех зонах, причем в R3 и R5 достоверный: соответственно (p<0.01 и 0.05>p?001). В этих же зонах были отмечены достоверные различия между группами. Показатель RR как в группе лечения, так и в группе контроля достоверно превышал базовые значения, соответственно (р=0.024) и (р=0.034). Тем не менее, различия показателя RR (выше в группе лечения) между сравниваемыми группами были достоверными. В группе получавший бисфосфонат (дисперсионный анализ, ANOVA) значения показателя RR в исследуемых временных точках достоверно отличались друг от друга (р<0.047, метод Welch), в то время как в группе контроля различий не наблюдалось (р=0.7). Отсутствие различий является, по всей видимости, отражением низкой интенсивности ремоделирования. Характер изменений кривой МПК в интервале 6-15 месяцев в группе контроля имел сходство с кривыми контрольных групп женщин оперированных на фоне остеопороза и лиц >55 лет. Также как и у женщин этих групп, у мужчин прием алендроната, увеличивая интенсивность ремоделирования, приближал его уровень к норме, что обеспечивало больший, чем в группе контроля прирост массы костной ткани. Однако эффективность алендроната у мужчин оказалось неоднозначной для проксимальных зон Груена (R1, R2, R6 и R7). Так более выраженным ОР оказался в зонах, испытывающих при циклической нагрузке действие силы «на растяжение» (R1, R2): 0.19 и 0.17 против 0.86 и 0.48 в зонах действия илы «на сжатия» (R7и R6). Для зон R7и R6 оказался и более высоким шанс сохранения дефицита МПК. Выявленные различия могли быть связаны только с величиной нагрузки. Полагаем, что физическая активность в послеоперационном периоде может быть и отрицательным фактором, действие которого полностью не нивелируется назначением алендроната. Что касается действия алендроната на механизмы ремоделирования костной ткани, то можно предположить, что некоторое усиление потери МПК имеет своей «целью», как показали изменения МПК через 12 и 15 месяцев после операции, обеспечение более интенсивного прироста массы костной ткани в последующем. Известно, что процессы резорбции и костеобразования как в норме, так и при патологических состояниях остаются взаимообусловленными (Little D.G. et.al. 2007) и изменение одного из них неизбежно приводит к аналогичному изменению другого. По крайней мере, при эндопротезировании в первые после операции месяцы одновременно с увеличением маркеров резорбции было отмечено и увеличение маркеров костеобразования (Arabmotlagh M. et.al. 2006) Подобное изменение механизмов ремоделирования авторы рассматривали как обязательный компонент процесса остеоинтеграции. Полагаем, что интенсивность ремоделирования под влиянием алендроната переходит на другой уровень. Однако это усиление не выходит за пределы физиологичного, что подтверждается большим приростом МПК в группе лечения по сравнению с контрольной группой. Более того, МПК зон Груена в группе пациенток, получавших алендронат, продолжала увеличиваться с большей интенсивностью, чем в контрольной группе даже спустя 3 месяца после прекращения лечения, причем ежемесячный прирост МПК по отдельным зонам (за исключением R4) превышал этот показатель контрольной группы в 2 раза и более. Интенсивный и продолжительный прирост костной массы в группе лечения свидетельствовал о влиянии алендроната на процесс костеобразования. Это подтверждалось линейной корреляцией показателей прироста МПК с фактором времени, отмеченной на интервале 6–15 месяце. В контрольной группе корреляция была выражена слабее; 0.15 против 0.51 в группе лечения. Способность алендроната оказывать анаболический эффект на остеобласты была показана ранее в эксперименте (Im G.I. et.al. 2004). Применение алендроната в течение первых 12 месяцев после операции эндопротезирования (период адаптивной перестройки) создает оптимальные условия для формирования вторичной (биологической) стабильности имплантата. Это подтверждалось тем, что во всех зонах Груена у женщин общей группы, в том числе и при остеопорозе (за исключением R2) и у мужчин (кроме зоны R3) показатель СОР превышал 50%, а показатель ОР также по всем зонам, кроме R4, был ниже 1,0 (от 0,31 до 0,47). Согласно представлениям доказательной медицины (Флетчер Р. с соавт. 2004) это возможно только при клинически значимой эффективности применения препарата. Назначение альфакальцидола пациентам старше 50 лет, как группы лечения, так и группы контроля, было связанно с известными данными о возрастных нарушениях его метаболизма, а также ростом числа лиц в популяции с его дефицитом (Casado M. et.al. 1998). Целесообразность комбинированного назначения бисфосфонатов с активными метаболитами витамина Д была ранее показана при лечении системного остеопороза. Выводы 1. Прием алендроната 70 мг один раз в неделю в течение 12 месяцев после операции эндопротезирования тазобедренного сустава у женщин улучшает условия формирования вторичной (биологической) стабильности имплантата, так как снижает относительный риск (СОР) сохранения дефицита МПК по зонам Груена R1, R2, R3,R5,R6, R7 на 53%-66%, шанс сохранения дефицита -в 3-7 раз. 2. Использование алендронат увеличивает средний по зонам Груена ежемесячный прирост МПК по сравнению с контролем более чем в 2 раза: 1.3% против 0.59%. Максимальный прирост (1.86%) происходит в R6, зоне обеспечивающей биологическую стабильность при любом типе фиксации ножки имплантата. Стимулирующий костеобразование эффект сохраняется в течение 3-х месяцев и после отмены препарата. 3. Использование алендроната после операции эндопротезирования более эффективно у женщин в возрасте пред - и ранней менопаузы (СОР 59%-86% ,ОР 0.14-0.41), а также лиц, оперированных на фоне системного остеопороза (СОР 43%-74%,ОР 0.25-0.57). 4. У мужчин, как и у женщин, прием алендроната в течение 12 месяцев с момента операции эндопротезирования увеличивает на интервале 6-15 месяцев интенсивность костеобразования, но его эффективность более выражена для зон R1 и R2, т.е. зонах действия сил «на растяжение». 5. Алендронат оказывает влияние на ремоделирование не только губчатой, но и кортикальной кости, как зон прилежащих к имплантату (R3 и R5), так и вне контакта с ним (R4). 6. Под влиянием алендроната ремоделирование прилежащей к имплантату костной ткани переходит на более высокий уровень за счет того, что интенсивность костеобразования повышается адекватно интенсивности резорбции. Практические рекомендации. С целью ранней профилактики асептической нестабильности эндопротеза тазобедренного сустава в течение первых 12 месяцев после операции эндопротезирования (период адаптивной перестройки) тазобедренного сустава независимо от пола, возраста, на фоне системного остеопороза или без него целесообразно назначение алендроната 70 мг. один раз в неделю (фосамакс 70) в течение 12 месяцев. Пациентам старше 50 лет, независимо от пола, необходимо прием алендроната сочетать с альфакальцидолом (не менее 0.5 мкг). Рентгеновская денситометрия (ортпедическая программа) должна быть включена в обязательный перечень исследований пациентов после операции эндопротезирования, так как является оптимальным количественным методом контроля за восстановлением массы костной ткани прилежащей к феморальному компоненту эндопротеза. Публикации 1. Родионова С.С. Нуждин В.И. Морозов А.К., Клюшниченко И.В. Тургумбаев Т.Н. Остеопороз как фактор риска асептической нестабильности при эндопрпотезировании тазобедренного сустава // Вестник травматологии и ортопедии им. Н.Н.Приорова – 2007. – №2 – С. 35-40 2. Родионова С.С., Нуждин В.И., Клюшниченко И.В., Тургумбаев Т.Н. Курение и злоупотребление алкоголем - факторы риска асептической нестабильности эндопротезов тазобедренных суставов // Вестник Российской Академии медицинских наук – 2008 – №9 – С. 6-12 3. Родионова С.С., Нуждин В.И., Тургумбаев Т.Н. Курение у женщин как фактор риска асептической нестабильности эндопротезов тазобедренных суставов. // Третий Российский конгресс по остеопорозу. Екатеринбург. 6-8 сентября. – 2008 – С. 124 4. Родионова С.С., Тургумбаев Т.Н., Нуждин В.И, Мунина Л.И. Влияние алендроната на динамику минеральной плотности кости (МПК) зон Груена в период адаптивной перестройки. // Проблема остеопороза в травматологии и ортопедии: IV конференция с международным участием М. – 2009. – С.110 5. Шумский А.А., Тургумбаев Т.Н. Системная потеря костной ткани у пациентов с асептическим некрозом головки бедренной кости. // Эндопротезирование крупных: Всероссийской конференции суставов. – М. 2009 – С 113 6. Родионова С.С., Тургумбаев Т.Н., Нуждин В.И. Влияние алендроната (фосамакс) на первичную стабильность при эндопротезировании тазобедренного сустава // Эндопротезирование крупных суставов: Всероссийской конференции. – М. 2009 – С. 113 7. Родионова С.С., Тургумбаев Т.Н., Применение алендроната в послеоперационном периоде для профилактики асептической нестабильности эндопротеза тазобедренного сустава. // Вестник травматологии и ортопедии им. Н.Н. Приорова. – 2009. – №3 – С. 36-44.