PPARy - представитель семейства ядерных

PPARy - представитель семейства
ядерных стероидных рецепторов
И.В. К о н о н е н к о , О.М. С м и р н о в а
ГУ Эндокринологический
(дир. - акад. РАН и РАМН И.И. Дедов)
P
PARy — peroxisome proliferator-activated r e c e p ­
tor о т н о с и т с я к с е м е й с т в у я д е р н ы х с т е р о и д н ы х
р е ц е п т о р о в , куда т а к ж е входят р е ц е п т о р ы п р о ­
гестерона, эстрогенов, витамина D, рецепторы глюкокортикоидов и минералкортикоидов, андрогенов,
р е т и н о е в о й к и с л о т ы , т и р е о и д н ы х г о р м о н о в [3]. Л и гандами ядерных стероидных рецепторов являются
стероиды, ретиноиды, витамин D, тиреоидный гор­
мон, простаноиды и холестероловые метаболиты
(оксистеролы и желчные кислоты). Их комбиниро­
в а н н ы е э ф ф е к т ы о г р о м н ы , о н и в л и я ю т на к а ж д ы й
ф у н д а м е н т а л ь н ы й б и о л о г и ч е с к и й п р о ц е с с , от р а з ­
вития и гомеостаза до клеточной пролиферации и
дифференцировки.
Я д е р н ы е с т е р о и д н ы е р е ц е п т о р ы — это в н у т р и к л е ­
точные рецепторы, обладающие многими общими
с в о й с т в а м и [2]. О н и л о к а л и з у ю т с я в ядре и с в я з ы в а ­
ются со с п е ц и ф и ч е с к и м и участками последователь­
н о с т и Д Н К . К а к п о л о к а л и з а ц и и , так и по м е х а н и з ­
му п е р е д а ч и с и г н а л а о н и о т л и ч а ю т с я от р е ц е п т о р о в
г о р м о н о в , р а с п о л о ж е н н ы х на ц и т о п л а з м а т и ч е с к о й
м е м б р а н е ( н а п р и м е р и н с у л и н о в ы й р е ц е п т о р ) . Хотя
н е к о т о р ы е «ядерные р е ц е п т о р ы » в отсутствие л и г а н да находятся в ц и т о з о л е , о н и все и м е ю т у ч а с т к и , от­
в е ч а ю щ и е за я д е р н у ю л о к а л и з а ц и ю . И н д у ц и р у е м ы е
лигандами, ядерные стероидные рецепторы выпол­
няют роль транскрипционных факторов. После ак­
т и в а ц и и л и г а н д о м р е ц е п т о р ы с в я з ы в а ю т с я в ядре с
г е н а м и - м и ш е н я м и и у с и л и в а ю т т р а н с к р и п ц и ю [6].
Т а к и м о б р а з о м , о с у щ е с т в л я я передачу г о р м о ­
н а л ь н о г о с и г н а л а , я д е р н ы е р е ц е п т о р ы регулируют
экспрессию генов-мишеней, изменяют состав ак­
т и в н ы х б е л к о в ы х к о м п о н е н т о в к л е т к и и в ц е л о м ее
физиологическое состояние.
Как известно, клеточная активность определяется
количеством и типом синтезируемых белков. С к о ­
рость и синтез белков клетки определяются содержа­
н и е м к о д и р у ю щ и х их м Р Н К . С т а ц и о н а р н ы й у р о в е н ь
м Р Н К з а в и с и т от с и н т е з а м Р Н К и л и т р а н с л я ц и и ге­
на, к л ю ч е в о й стадией к о т о р ы х я в л я е т с я и н и ц и а ц и я
синтеза новых цепей м Р Н К . Фермент Р Н К полимераза с в я з ы в а е т с я с Д Н К в п р о м о т о р н о й области и
синтезирует Р Н К , комплементарную Д Н К - м а т р и ц е .
Данный процесс называется транскрипцией [1]. К а к
к о д и р у ю щ и е ( э к з о н ы ) , так и н е к о д и р у ю щ и е ( и н т р о н ы ) участки т р а н с к р и б и р у ю т с я в Р Н К . Этот п р о ц е с с
регулируется м н о г и м и б е л к а м и (факторами транс­
крипции), к о т о р ы е д о л ж н ы с в я з ы в а т ь с я с Д Н К д л я
п о л н о й а к т и в а ц и и гена. У э у к а р и о т а к т и в н ы е г е н ы
с о д е р ж а т не т о л ь к о всю и н ф о р м а ц и ю об а м и н о к и с ­
лотной последовательности белка, кодируемого
74
2/21
научный центр
РАМН, Москва
•
I
м Р Н К , н о и участки начала и о к о н ч а н и я т р а н с к р и п ­
ц и и м Р Н К , а т а к ж е всю и н ф о р м а ц и ю , необходимую
д л я м о д у л я ц и и т р а н с к р и п ц и и гена. Т а к а я и н ф о р м а ­
ция заключена в специфических последовательно­
стях Д Н К , к о т о р ы е ф у н к ц и о н и р у ю т как участки свя­
зывания ядерных факторов транскрипции, и з м е н я ю ­
щ и х а к т и в н о с т ь генов.
Таким образом, активация ядерных гормональ­
н ы х р е ц е п т о р о в в л и я е т на т р а н с к р и п ц и ю тех или
и н ы х генов, а с л е д о в а т е л ь н о , на с и н т е з определен­
н ы х ф е р м е н т о в и б е л к о в . Все р е ц е п т о р ы стероидных j
г о р м о н о в п р е д с т а в л я ю т с о б о й г л о б у л я р н ы е белки. В
о б щ е й структуре р е ц е п т о р а м о ж н о выделить по
м е н ь ш е й мере 4 с у б д о м е н а [4]. К н и м относятся ги­
п е р в а р и а б е л ь н ы й N - к о н ц е в о й д о м е н , центральный
в ы с о к о к о н с е р в а т и в н ы й Д Н К - с в я з ы в а ю щ и й домен,
к о р о т к и й « ш а р н и р н ы й » у ч а с т о к и д л и н н ы й С-конц е в о й л и г а н д с в я з ы в а ю щ и й д о м е н , куда входят кон­
сервативные области, участвующие в ассоциации с
б е л к а м и т е п л о в о г о ш о к а , д и м е р и з а ц и и , я д е р н о й ло­
к а л и з а ц и и и т р а н с а к т и в а ц и и ( р и с . 1). В отсутствие
с в я з а н н о г о г о р м о н а л и г а н д с в я з ы в а ю щ и й д о м е н ре­
ц е п т о р а , о ч е в и д н о , п о д а в л я е т т р а н с к р и п ц и ю , а свя­
з ы в а н и е с г о р м о н о м с н и м а е т эту р е п р е с с и ю [14].
Я д е р н ы е р е ц е п т о р ы ф у н к ц и о н и р у ю т к а к плат­
ф о р м ы - д о к и д л я п р и е м а « к о - а к т и в а т о р н ы х » белков
и сборки этих к о - ф а к т о р о в в большие белковые
комплексы на с п е ц и ф и ч е с к и х Д Н К последователь­
н о с т я х [12]. Н е к о т о р ы е и з э т и х к о - а к т и в а т о р о в об­
ладают гистонацетилтрансферазной активностью,
к о т о р а я ф у н к ц и о н и р у е т , ч т о б ы «открыть» к о н ф и Интерстиция
Цитоплазма
'Тиазолидиндионы
Некоторые
Лиганды
полиненасыщенные PPAR
жирные кислоты
О
. Сконпевой-лисанд.
свиЯвающиидомен
Рецепторы PPAR
- ДНК-связывающий
домен
Q
Лигандрецепторный
I
Лигандактивированный
транскрипци­
онный фактор*
Рис. 1 . Лиганды и связующие домены PPAR р е ц е п т о р о в .
* Активированный лигандом рецептор связывается в ядре с генамимишенями и усиливает транскрипцию.
Обзоры
Сшаоныйдиабе-Т-
г у р а ц и ю х р о м а т и н а , с д е л а в его б о л е е д о с т у п н ы м
для т р а н с к р и п ц и и . Кроме того, эти ко-активаторы
могут в н о с и т ь в к л а д в с п е ц и ф и ч н о с т ь б и о л о г и ч е ­
ской функции разных ядерных рецепторов посред­
ством специфичных рецептор-коактиватор взаимо­
действий.
P P A R с о с т а в л я ю т с у б с е м е й с т в о в сверхсемействе
ядерных гормональных рецепторов. Название рецеп­
торов (PPAR) связано с ранними исследованиями на
культуре п е ч е н о ч н ы х к л е т о к к р о л и к о в , когда б ы л о
выделено соединение, которое взаимодействовало с
я д е р н ы м и р е ц е п т о р а м и и у в е л и ч и в а л о при э т о м к о ­
л и ч е с т в о п е р о к с и с о м в клетке [9]. P P A R и г р а ю т в а ж ­
ную роль в регуляции адипогенеза, баланса энергии,
м е т а б о л и з м е л и п и д о в и гомеостазе г л ю к о з ы [13]. И з ­
вестно несколько изоформ PPAR
рецепторов:
P P A R d , PPARy ( п о д т и п ы 1,2) и P P A R p / P P A R 6 . З н а ­
ч е н и е о с н о в н ы х ф о р м P P A R п р и в е д е н о в табл. 1.
Экспрессия PPARd рецепторов наблюдается в
п е ч е н и , с к е л е т н ы х м ы ш ц а х , м а к р о ф а г а х и в клетках
с о с у д и с т о й с т е н к и [5, 20]. Д л я P P A R d и з в е с т е н р я д
лигандов. К ним относятся вещества, усиливающие
п р о л и ф е р а ц и ю п е р о к с и с о м : 1) ф и б р а т ы , 2) ж и р н ы е
кислоты и простациклины.
PPARy играет в а ж н у ю р о л ь в (3-окислении ж и р ­
ных кислот. Продуктами генов, стимулируемых
PPARy, я в л я ю т с я , в ч а с т н о с т и , ф е р м е н т ы м е т а б о ­
л и з м а ж и р н ы х к и с л о т [10]. К н и м о т н о с я т с я а ц и л СоА-синтетаза (АКС), активирующая жирные кис­
л о т ы путем их п р е в р а щ е н и я в а ц и л - С о А - п р о и з в о д ные, а также ферменты гидратаза-дегидрогеназа
(ГД) и а ц и л - С о А - о к с и д а з а ( А К О ) , у ч а с т в у ю щ и е в
р е а к ц и и р - о к и с л е н и я этого п р о д у к т а . Этот п р о ц е с с
о с у щ е с т в л я е т с я в п е ч е н и и р я д е других т к а н е й , к
числу которых относится и жировая ткань. Фактор
P P A R регулирует т а к ж е т р а н с к р и п ц и ю генов т р а н с ­
п о р т н ы х б е л к о в — а п о л и п о п р о т е и н о в А1, э к с п р е с ­
сия которых осуществляется в печени и кишечнике
[18]. В результате п о в ы ш е н и я у р о в н я А К С , А К О и
ГД п р о и с х о д и т а к т и в а ц и я пути р - о к и с л е н и я ж и р н ы х
кислот, продуктами которого являются соединения,
дальнейшие превращения которых в цикле л и м о н Таблица 1
•J»llvET5^joij^i^Jc№c]raiTiiir K'Sy —
' ' щ
J
PPARd
PPARy
О к и с л е н и е ж и р н ы х кислот
Д и ф ф е р е н ц и р о в к а адипоцитов
Синтез л и п о п р о т е и н о в
Накопление липидов
Противовоспалительное
Ж и р о в о й обмен
действие (?)
Углеводный обмен
PPARB/PPAR6
Противовоспалительное
Заживление ран
действие (?)
Рост клетки (?)
Дифференцировка макрофагов
Метаболизм
Рост сосудистых клеток
л и п о п р о т е и н о в (?)
и их миграция
М е т а б о л и з м ж и р о в (?)
нои кислоты и дыхательной цепи митохондрии со­
п р я ж е н ы с с и н т е з о м А Т Ф . О д н о в р е м е н н о с этим
п р о и с х о д и т с н и ж е н и е у р о в н я ж и р н ы х кислот в
клетке. В печени наблюдаемое повышение экспрес­
сии липопротеинлипазы и снижение экспрессии
аполипопротеина-CIII способствует распаду тригли­
ц е р и д о в , в то в р е м я к а к и н д у к ц и я а п о - A I и а п о - А П
повышает метаболизм липопротеидов
высокой
плотности. В сосудистой стенке активация PPARd
и н г и б и р у е т п р о д у к ц и ю э н д о т е л и н а 1, сосудистые
к л е т о ч н ы е м о л е к у л ы а д г е з и и и и н т е р л е й к и н а - 1 [19].
Активация P P A R d способствует с н и ж е н и ю уровеня
провоспалительных факторов, таких как ф и б р и н о ­
ген, С - р е а к т и в н ы й б е л о к , э н д о т е л и и - 1 и и н т е р л е й кин-6. Глюкокортикоиды способны регулировать
э к с п р е с с и ю P P A R d . На культуре к л е т о к г е п а т о ц и т о в
б ы л о п о к а з а н о , что г л ю к о к о р т и к о и д ы с т и м у л и р у ю т
с и н т е з P P A R d m R N A и этот э ф ф е к т я в л я е т с я д о з о з а в и с и м ы м [11].
Р е ц е п т о р ы PPARy в о с н о в н о м п р и с у т с т в у ю т в
ж и р о в ы х клетках, в т о л с т о м к и ш е ч н и к е и в м о н о ц и ­
тах, в м е н ь ш е м к о л и ч е с т в е о п р е д е л я ю т с я в с к е л е т ­
н ы х м ы ш ц а х и в п е ч е н и [7]. PPARy и м е е т две и з о формы, отличающиеся своими N-концами —
PPARy 1 и PPARy2. PPARy2 я в л я е т с я о с н о в н о й ф о р ­
м о й , э к с п р е с с и р ю щ е й с я в ж и р о в о й т к а н и . PPARy
э к с п р е с с и р у е т с я в п р е а д и п о ц и т а х и эта э к с п р е с с и я
у с и л и в а е т с я во время р а н н е й д и ф ф е р е н ц и р о в к и
а д и п о ц и т о в [15]. А к т и в а ц и я этого р е ц е п т о р а в п р е ­
адипоцитах или активация эктопически экспрессир у ю щ е г о с я PPARy в ф и б р о б л а с т а х з а п у с к а е т а д и п о г е н н у ю р е а к ц и ю . PPARy — столь м о щ н ы й а к т и в а т о р
а д и п о г е н е з а , что не т о л ь к о п р е в р а щ а е т ф и б р о б л а сты в а д и п о ц и т ы , н о и т р а н с д и ф ф е р е н ц и р у е т к о м митированые миобласты и гепатоциты в адипоциты,
когда э к с п р е с с и р у е т с я э к т о п и ч е с к и в этих клетках.
Ц е л е н а п р а в л е н н о е р а з р у ш е н и е PPARy у м ы ш е й
в ы з ы в а е т э м б р и о н а л ь н у ю гибель в результате д е ф е ­
к т о в в п л а ц е н т е . У д а л о с ь п о л у ч и т ь нулевых PPARy
эмбрионов, которые доживали до рождения, но по­
гибали в т е ч е н и е н е с к о л ь к и х д н е й п о с л е р о ж д е н и я
вследствие н а р у ш е н и я о т л о ж е н и я ж и р а .
П о и с к натуральных л и г а н д о в PPARy привел к
и д е н т и ф и к а ц и и н е о б ы ч н о г о п р о с т а н о и д а — 15d e o x y - & D E L T A [12, 14], п р о с т а г л а н д и н а J2 (15dPGj7).
Также несколько полиненасыщенных жирных кис­
л о т ( в к л ю ч а я oleate и linoleate) и их п р о и з в о д н ы е м о ­
гут связываться с PPARy. О д н а к о все эти натураль­
ные лиганды связываются с рецептором с низким
с р о д с т в о м . В о з м о ж н о , что е с т е с т в е н н ы й л и г а н д
PPAR-y все е щ е не н а й д е н . Его роль может в ы п о л ­
нять, п о - в и д и м о м у , d H L H белок — adipocyte determi­
nation differentiation dependet factor l ( A D D l ) / s t e r o l
regulatory element binding protein 1 ( S R E B P 1 ) . Э к т о п и ­
ческая э к с п р е с с и я A D D 1 / S R E B P 1 в фибробластах
способствует адипогенезу путем у с и л е н и я активности
75
Обзоры
PPARy [7, 13]. С и н т е т и ч е с к и м и л и г а н д а м и д л я
PPARy служат а н т и д и а б е т и ч е с к и е п р е п а р а т ы глитазо­
н ы , т а к и е к а к Rezulin (Troglitazone), Avandia (rosigli­
tazone) и Actos (pioglitazone).
PPARy р е ц е п т о р ы и г р а ю т в а ж н у ю р о л ь в р е г у л я ­
ции адипогенеза, балансе энергии, метаболизме л и п и д о в и гомеостазе г л ю к о з ы . О н и о б р а з у ю т г е т е р о димеры с ретиноидными Х-рецепторами (RXRs).
Э т и к о м п л е к с ы а к т и в и р у ю т т р а н с к р и п ц и ю после
с в я з ы в а н и я л и г а н д а ( р и с . 2).
PPARy я в л я е т с я о с н о в н ы м р е г у л я т о р о м ж и р о с п е ц и ф и ч н ы х генов и центральным регулятором д и ф ф е р е н ц и р о в к и к а к « к о р и ч н е в ы х » , т а к и «белых»
а д и п о ц и т о в [15]. А к т и в а ц и я PPARy с п о м о щ ь ю с и н ­
тетических лигандов, глитазонов способствует д и ф ференцировке клеток-предшествеников «коричне­
вого» ж и р а . «Белые» ж и р о в ы е к л е т к и ф у н к ц и о н и р у ­
ют в первую очередь, чтобы накапливать энергию в
форме триглицеридов, в то время как «коричневые»
ж и р о в ы е к л е т к и , хотя и э к с п р е с с и р у ю т в о с н о в н о м
те ж е г е н ы , ф у н к ц и о н и р у ю т , ч т о б ы отдавать э н е р ­
гию в ф о р м е тепла. «Коричневая» жировая ткань
функционирует для рассеивания энергии в форме
тепла. К л е т к и « к о р и ч н е в о г о » ж и р а м о р ф о л о г и ч е с к и
о т л и ч н ы о т «белых» а д и п о ц и т о в : о н и богаты м и т о ­
х о н д р и я м и и н а к а п л и в а ю т л и п и д ы во м н о ж е с т в е н ­
ных маленьких капельках вместо одной большой ка­
п л и в к л е т к а х б е л о г о ж и р а . У ч е л о в е к а и м е ю т с я су­
щ е с т в е н н ы е с к о п л е н и я бурой ж и р о в о й т к а н и т о л ь к о
у н о в о р о ж д е н н ы х , когда о н а о б н а р у ж и в а е т с я , п р е ж ­
де всего, в т о р а к а л ь н о й п о л о с т и в о к р у ж е н и и к р у п ­
н ы х сосудов. У в з р о с л ы х « к о р и ч н е в ы е » ж и р о в ы е
клетки присутствуют в небольшом числе в отложе­
н и я х «белого» ж и р а . У л ю д е й с ф е о х р о м о ц и т о м о й ,
опухолью, секретирующей катехоламины, развива­
ются б о л ь ш и е о т л о ж е н и я « к о р и ч н е в о г о » ж и р а .
Факторы, влияющие и определяющие дифференцировку адипоцитов в сторону коричневых или бе­
л ы х а д и п о ц и т о в , все е щ е н е н а й д е н ы . К л о н и р о в а н
PPARy transcriptional coactivator ( P G C - 1 ) , к о т о р ы й
Ретиноевая
кислота
Росиглитазон
т
V
RXR
PPRE (DR-1)
Гены GLUT-4,
липопротеинлипаз,
РЕРСК, а Р и т.д.
2
Рис. 2. Гетеродимер PPARy рецептора и ретиноидного Х-рецептора.
2/2(
P G C - 1 э к с п р е с с и р у е т с я т а к ж е в других т к а н я х с
высокой способностью к митоходриальному окис­
л е н и ю ( с е р д ц е , м ы ш ц ы , п о ч к и и г о л о в н о й мозг),
что у к а з ы в а е т н а его в о в л е ч е н и е в о б щ и е процессы
м и т о х о н д р и а л ь н о г о д ы х а н и я в этих т к а н я х . В «бе­
лых» ж и р о в ы х клетках P G C - 1 н е э к с п р е с с и р у е т с я на
д о с т о в е р н о м у р о в н е . P G C - 1 , п о - в и д и м о м у , является
о с н о в н ы м регулятором оксидативной способности
коричневых жировых клеток. Показано, что P G C - 1
преимущественно направляет развитие адипоцитов
в с т о р о н у « к о р и ч н е в о г о » ж и р а . Этот б е л о к обеспе­
ч и в а е т р а с с е и в а н и е г р а д и е н т а п р о т о н о в , генерируе­
мых с п о м о щ ь ю д ы х а т е л ь н о й ц е п и , и тем самым
продуцирует тепло. На нокаутированных животных
п о к а з а н о , ч т о PPARy т а к ж е н е о б х о д и м д л я развития
и формирования отложений «коричневого» жира.
А к т и в а ц и я PPARy п о в ы ш а е т э к с п р е с с и ю генов,
о т в е т с т в е н н ы х за у с в о е н и е ж и р н ы х к и с л о т клетка­
м и , с и н т е з и н а к о п л е н и е т р и г л и ц е р и д о в , результа­
том чего я в л я е т с я с н и ж е н и е у р о в н я с в о б о д н ы х ж и р ­
ных кислот в крови.
В м а к р о ф а г а х а к т и в а ц и я PPARy п р е п я т с т в у е т в ы ­
свобождению провоспалительных цитокинов, фак­
тора н е к р о з а о п у х о л е й - d , ч т о и м е е т п р о т и в о в а с п а л и т е л ь н ы й э ф ф е к т [23].
Р о л ь P P A R S о с т а в а л а с ь н е я с н о й д л и т е л ь н о е вре­
мя, однако исследования, проведенные с использо­
ванием генетически модифицированных мышей,
показали, что избирательная экспрессиия активиро­
ванной ф о р м ы PPAR6 в жировой ткани вызывала у
м ы ш е й ф е н о т и п и с т о щ е н и я , хотя п о т р е б л е н и е ими
п и щ и б ы л о с т а н д а р т н ы м [22]. К о г д а т а к и м м ы ш а м
с к а р м л и в а л и диету с в ы с о к и м с о д е р ж а н и е м ж и р а , то
и з б ы т о ч н ы й вес и н а к о п л е н и е ж и р а б ы л и заметно
ниже по сравнению с контролем. Дальнейшие экс­
перименты с Lepr
мышами, которые предраспо­
ложены к о ж и р е н и ю , показали, что экспрессия ак­
тивированных PPAR6 ревертирует фенотип тучно­
сти и ч т о к р а т к о в р е м е н н о е в о з д е й с т в и е PPAR6
агониста заметно снижает накопление жира. Дан­
н ы е , п о л у ч е н н ы е н а м ы ш а х , с о г л а с у ю т с я с идеей,
что а к т и в а ц и я P P A R 6 регулирует с г о р а н и е ж и р н ы х
кислот. Позже было установлено, что активация
P P A R 6 с п е ц и ф и ч е с к и и н д у ц и р у е т э к с п р е с с и ю ге­
нов, необходимых для окисления жирных кислот и
рассеивания энергии.
db/db
Регуляция
транскрипции
гена
I
76
и н д у ц и р у е т с я холодом с п е ц и ф и ч е с к и в к о р и ч н е в о м
ж и р е и с к е л е т н ы х м ы ш ц а х . Этот ф а к т о р в з а и м о д е й ­
ствует с н е к о т о р ы м и я д е р н ы м и г о р м о н а л ь н ы м и ре­
цепторами и усиливает термогенез и митохондриа л ь н ы й б и о г е н е з . П о с л е в о з д е й с т в и я х о л о д о м резко
и н д у ц и р у е т с я э к с п р е с с и я P G C - 1 в «коричневом»
ж и р е и с к е л е т н ы х м ы ш ц а х , двух о с н о в н ы х сайтах
а д а п т и в н о г о т е р м о г е н е з а . В м ы ш е ч н ы х клетках
PGC-1 индуцирует митохондриальный биогенез.
шт
Полученные
результаты
указывают
н а т о , что
Обзоры
Сахарный
Таблица 2
Рецептор
Лиганд
Эстрогеновый
Эстрадиол, тамоксифен, ралоксифен
Тиреоидного г о р м о н а Тироксин
Минерал кортикоидов Спиронолактон
Рецептор р е т и н о и в о й Ретиноивая кислота
кислоты (RXR)
PPARd
Ф и б р а т ы (фенофибрат)
PPARy
Тиазолидиндионы (пиоглитазон,
росиглитазон)
PPAR8 является ключевым регулятором сжигания
ж и р а и а г о н и с т ы P P A R - S могут б ы т ь к а н д и д а т а м и
н а р о л ь л е к а р с т в от о ж и р е н и я , т а к к а к о н и могут з а ­
щ и щ а т ь т е л о от г е н е т и ч е с к о й и п и щ е в о й т у ч н о с т и .
Интересны данные, свидетельствующие о высо­
к о й э к с п р е с с и и (более ч е м в 10 раз) PPARy в к л е т ­
ках АКТГ-секретирующих опухолей гипофиза, при
э т о м ( п о д а н н ы м а у т о п с и и ) э к с п р е с с и я PPARy в
нормальных тканях гипофиза оставалась нормаль­
н о й [8]. PPARy — а к т и в а т о р ы т р о г л и т а з о н , р о з и г л и тазон вызывали также задержку G-g клеточного ц и ­
кла, ч т о п р и в о д и л о к с н и ж е н и ю ч и с л а к л е т о к о п у ­
х о л и в S-фазу. В л а б о р а т о р н ы х и с с л е д о в а н и я х н а
м ы ш а х было показано, что размеры опухолей гипо­
физа, полученных при инъекции кортикотропных,
гонадотропных
и
соматотропных
опухолевых
клеток, были значительно меньше у мышей, полу­
чавших розиглитазон. В экспериментальных иссле­
д о в а н и я х б ы л о п о к а з а н о , что р е т и н о и д н а я к и с л о т а
также способна ингибировать продукцию А К Т Г
опухолями гипофиза, влияя на основные транс­
ли
к р и п ц и о н н ы е а к т и в а т о р ы гена п р о о п и о м е л а н о к о р тина. И н г и б и р у ю щ и й э ф ф е к т ретиноидной кислоты
у с и л и в а л с я п р и д о б а в л е н и и р о с и г л и т а з о н а [17]. Эти
и с с л е д о в а н и я п о з в о л и л и п р е д п о л о ж и т ь , что к о м б и ­
нация ретиноидной кислоты и росиглитазона в
д а л ь н е й ш е м могут б ы т ь и с п о л ь з о в а н ы д л я л е ч е н и я
болезни Иценко-Кушинга.
Действие рецепторов стероидных гормонов мож­
но ослабить с помощью антигормонов — синтетиче­
ских лигандов, которые с высоким сродством свя­
з ы в а ю т с я с р е ц е п т о р о м и и н г и б и р у ю т его ф у н к ц и ю .
Разработка таких соединений обеспечивает возмож­
н о с т ь д о з о з а в и с и м о г о п о д а в л е н и я р е ц е п т о р о в сте­
роидных гормонов. В медицине широко использу­
ются антагонисты прогестерона, эстрогенов и андрогенов. Антиандроген флутамид применяют для
лечения рака предстательной железы и семенников.
Антиэстроген тамоксифен используют для лечения
р а к а м о л о ч н о й ж е л е з ы [16]. М н о г и е с и н т е т и ч е с к и е
лиганды ядерных рецепторов применяются в клини­
ч е с к о й п р а к т и к е (табл. 2).
Каждый P P A R лиганд взаимодействует по-сво­
ему с л и г а н с в з я у ю щ и м д о м е н о м и в и д о и з м е н я е т р е ­
цептор
по-разному.
Изменение
конформации
P P A R / R X R комплекса отражается в различных био­
л о г и ч е с к и х ответах, п р е ж д е всего в п р и в л е ч е н и и
р а з л и ч н ы х к о - а к т и в а т о р о в [21], а т а к ж е в сродстве
P P A R / R X R к о м п л е к с а и участка с в я з ы в а н и я я д е р ­
ного фактора. Возможно, дальнейшие исследования
приведут к созданию новых синтетических агонистов P P A R р е ц е п т о р о в , к о т о р ы е н е с о м н е н н о найдут
свое применение в эндокринологии.
Литература
1. Молекулярная эндокринология. М., «Медицина 2 0 0 3 . Под ред. Брюса Д.
Вайнтрауба. Глава 5. Стр. 4 0 - 5 4 .
2. Молекулярная эндокринология. М., «Медицина . 2 0 0 3 . Под ред. Брюса Д.
Вайнтрауба. Глава 14. Стр. 191-208.
3. Физиология обмена веществ и эндокринной системы. М., «Мир», 1989. Дж.Теппермен, Х.Теппермен. Под ред. к.м.н. Я.И. Ажипы. Глава 2.
4. Beato М. Gene regulation by steroid hormones. / / Cell. - 1989 - V.56. - P. 335-344.
5. Djouadi F., Weinheimer C.J., Saffitz J.E. A gender-related defect in lipid metabolism
and glucose homeostasis in peroxisome proliferators-activated receptor alpha-defi­
cient mice. / / J Clin Invest. - 1998 - V.l 02(6). - P.l 0 8 2 - 1 0 9 1 .
6. Forman B.M., Samuels H.H. Interactions among a subfamily of nuclear hormone recep­
tors: the regulatory zipper model. / / Mol. Endocrinol. - 1990 - V.4. - P.l 2 9 3 - 1 3 0 1 .
7. Gurnell M. PPAR gamma and metabolism: insights from the study of human G vari­
ants. / / Clin Endocrinol. - 2003 - V.59(3) - P.267-277.
8. Heaney A. PPAR-gamma ligands: Novel therapy. 12-th International Congress of
Endocrinology. Lisbon. 2 0 0 4 . Symposium Abstract SY 25.
9. Issemann I., Green S. Activation of a member of the steroid hormone receptor superfamily by peroxisor proliferators. / / Nature - 1990 - V.347 - P.645-650.
10. Ignatieva E.V. The lipid metabolism transcription regulatory regions database (LMTRRD): transcription reguiatorion of lipid metabolism genes ([email protected])
/ / http://www.bionet.nsc.ru/bgrs/thesis/10/index.html.
1 1 . Lemberger Т., Staels В., Saladin R. Regulation of the peroxisome proliferator-activated receptor alpha gene by glucocorticoids. / / J Biol Chem. - 1994 - Oct 7;
2 6 9 (40). - P. 2 4 5 2 7 - 3 0 .
12. Lemon B.D, Freedman L.P. Cofactors and nuclear receptors. / / Current Opinion in
genetics and development. - 1 9 8 9 . - V.9 - P.499-504.
13. Loviscach M., Henry R.R. Clinical Significance of peroxisome proliferator-activated recep­
tors in health and disease. / / Medscape Diabetes and Endocrinology. - 1999 - 1 (2).
14. Picard D., Salser S.J., Yamamoto K.R. A movable and regulatable inactivation func­
tion within the steroid binding domain of the glucocorticoid receptor. / / Cell 1988 - V . 5 4 . OP. 1073-1080.
15. Rosen E.D., Spiegelman B.M. Molecular regulation of adipogenesis. / / Ann. Rev.
Dev. Biol. - 2 0 0 0 - V.l 6. - P.l45-171.
16. Santen R.J., Manni A., Harvey H. Endocrine treatment of breast cancer in women.
/ / EndocrRev. - 1 9 9 0 - V . 1 1 - P . 2 2 1 - 2 6 5 .
17. Stalla G.K. Retinoic acid derivatives for the treatment of Cushing's disease. / / 12-th
International Congress of Endocrinology. Lisbon. 2004. Symposium abstract. SY26.
1 8. Staels В., Auwerx J.Regulation of apo A-l gene expression by fibrates. / /
Atherosclerosis. - 1998 - V . l 3 7 (suppl). - S. 19-23.
19. Staels В., Koenig W., HabibA., et al. Activation of human aortic smooth-muscle cell
is inhibited by PPAR alfa but not by PPAR gamma activators. / / Nature. - 1998 V.393 (6687) - P.790-793.
20. Su J.L., Simmons C.J., Wisely b. Monitoring of PPAR alfa protein expression in
human tissue by the use of PPAR alfa-specific MAbs. / / Hybridoma. - 1998 V.17(l)-P.47-53.
2 1 . Tomaru Т., Satoh Т., Ishizuka T. Isolation of a novel transcriptional cofactor that
binds the DNA-binding domain of peroxisome proliferators-activated receptor g. / /
12-th International Congress of Endocrinology. Lisbon. 2 0 0 4 . Oral Sessioin.
22. Wang Y. et al. Peroxisom-proliferated receptor g activates fat metabolism to prevent
obesity. / / Cell. - 2003 - V.l 13 - P. 159-170.
23. Zhzng X., Toung H. PPAR and immune system - what do we know? / / Internation
immunopharmacology. - 2 0 0 2 - V.2. - p. 1029-1044.