Концентрация β-лактамных антибиотиков при постоянной заместительной почечной терапии

Концентрация β-лактамных антибиотиков при
постоянной заместительной почечной терапии
Marjorie Beumier, Giuseppe Stefano Casu, Maya Hites, Lucie Seyler, Frederic Cotton,
Jean-Louis Vincent, Frédérique Jacobs and Fabio Silvio Taccone
Абстракт
Введение: Недостаточная концентрация бета-лактамных антибиотиков в
сыворотке крови может быть результатом использования стандартных доз
препарата во время постоянной заместительной почечной терапии (ПЗПТ). Цель
данного
исследования
оценить
адекватность
нескорректированного
лечения (то есть такого, которое предназначено для пациентов с нормальной
функцией почек) у пациентов, получавших ПЗПТ, и влияние интенсивности
процедуры на клиренс препарата.
Методы: Мы изучили данные 50 взрослых пациентов, поступивших в наше
отделение интенсивной терапии, которым регулярно проводили терапевтический
лекарственный мониторинг (ТЛМ) бета-лактамными антибиотиками широкого
спектра (цефтазидим или цефепим, CEF; пиперациллин / тазобактам; TZP;
меропенем, MEM) в нескорректированном режиме (CEF = 2г каждые 8 часов; TZP
= 4г каждые 6 часов; MEM = 1г каждые 8 часов). С помощью высокоэффективной
жидкостной хроматографии с УФ-фотометром (ВЭЖХ) мы дважды измеряли
концентрацию препаратов в сыворотке крови во время элиминации. Было
подсчитано, что 4 – 8-кратная минимальная подавляющая концентрация (МПК)
препарата в оптимальные сроки обеспечивает надлежащее лечение (≥70% для
CEF; ≥ 50% для TZP; ≥ 40% для МЕМ). В зависимости от ТЛМ (в течение 48 часов
после начала терапии или позже) лечение делили на 2 стадии: раннее и позднее.
Результаты: Из 73 образцов сыворотки крови, взятых у 50 пациентов (возраст: 58
± 13 лет; APACHE II: 21 (17-25)), 35 были получены во время раннего и 38 во
время позднего лечения. В 63 образцах (90%) концентрация лекарства
превышала МПК в 4 раза, а в 39 образцах (53%) - в 8 раз. При раннем или
позднем лечении число пациентов с удовлетворительной концентрацией
препарата было примерно одинаковым. Мы обнаружили слабую, но значимую
корреляцию между клиренсом бета-лактамных антибиотиков и интенсивностью
ПЗПТ.
Выводы: У септических пациентов, получающих ПЗПТ, доза бета-лактамных
антибиотиков увеличивалась в 90% случаев, однако в 53% случаев рост
концентрации препаратов оказался слишком интенсивным, что указывает на
необходимость ежедневного контроля и коррекции лечение.
Введение
Сепсис – одна из ведущих причин заболеваемости и смертности пациентов,
находящихся в критическом состоянии. Для лечения этой группы больных
соответствующая антибактериальная терапия имеет решающее значение. В
первую очередь применяются бета-лактамные антибиотики, которые эффективны
против таких возбудителей как синегнойная палочка и других, менее
восприимчивых бактерий. Противомикробное действие данных препаратов
зависит от времени, а их эффективность, благодаря фармакодинамическим
параметрам, можно прогнозировать, если их содержание в сыворотке крови
превышает минимальную ингибирующую концентрацию (МИК) патогена.
Сепсис может существенно повлиять на фармакокинетику (ФК)
антибиотиков. Например, объем распределения (Vр) может расти за счет
инфузионной терапии и капиллярной утечки, в то время как увеличение
сердечного выброса инициирует повышенный почечный клиренс и элиминацию
препаратов. Таким образом, той концентрации антибиотиков, которую получают
септические пациенты, может быть недостаточно, это отразится на результатах и
развитии устойчивости к противомикробным препаратам. Кроме того, ФК
антибиотика может значительно меняться во время критических заболеваний;
например, острое повреждение почек (ОПП), которое обычно усугубляет сепсис,
нарушает выведение препарата, вызывая его кумуляцию. Также, на ФК
антибиотика влияет постоянная заместительная почечная терапия (ПЗПТ).
Современные рекомендации по дозированию антибиотиков во время ПЗПТ
основаны на исследованиях с небольшим количеством пациентов, различными
критериями
включения / исключения и режимами ЗПТ. Робертс и др.
подтвердили, что у тяжелобольных пациентов, получающих ПЗПТ, концентрация
бета-лактамных антибиотиков меняется. Сейлер и др. подтвердили, что для
поддержания оптимальной концентрации препарата в сыворотке крови
рекомендованных доз для бета-лактамных антибиотиков широкого спектра было
абсолютно недостаточно. Для лечения септических пациентов хотя бы первые
несколько дней авторы предложили такие дозы бета-лактамных антибиотиков,
которые предназначены для больных без почечной недостаточности. Поэтому,
данное исследование призвано оценить: насколько адекватна подобная
терапевтическая стратегия и как интенсивность ПЗПТ влияет на клиренс
препарата.
Пациенты и методы
Дизайн исследования, критерии включения
С декабря 2009 года пациенты нашего отделения получают ПЗПТ и такие дозы
бета-лактамных антибиотиков, которые рассчитаны для больных с нормальной
функцией почек. Мы изучили данные всех пациентов, поступивших в наше 35местное отделение интенсивной терапии (университетская клиника Эразм,
Брюссель) в период с января 2010 года по ноябрь 2011 года.
Критерии включения:
а) диагноз «тяжелый сепсис» или «септический шок»;
б) лечение бета лактамными антибиотиками широкого спектра (цефтазидим /
цефепим (CEF), пиперациллин / тазобактам (TZP) или меропенем (MEM)),
стандартные дозы (CEF = 2г каждые 8 часов; TZP = 4г каждые 6 часов; MEM = 1г
каждые 8 часов);
в) ОПП, требующее ПЗПТ;
г) клиренс креатинина (CrCl) <30 мл/мин;
д) по крайней мере один терапевтический лекарственный мониторинг (ТЛМ),
проведенный во время ПЗПТ.
Критерии исключения: ожоги, муковисцидоз и экстракорпоральная мембранная
оксигенация (ЭКМО). Комитет по этике одобрил исследовательский протокол,
подчеркнув, что в целях сохранения ретроспективного характера исследования
информированное согласие пациента не требуется.
Показания для терапевтического лекарственного мониторинга (ТЛМ)
Антибиотик выбирал лечащий врач. С октября 2009 года, в нашем отделении
регулярно проводится ТЛМ бета-лактамных антибиотиков широкого спектра, эта
процедура особенно необходима пациентам с тяжелым сепсисом
или
септическим шоком, избыточным весом, мультиустойчивыми инфекциями,
трансплантатами или ИК. Все пациенты, у которых проводится ТЛМ, внесены в
проспективную базу данных, где записаны дата и время процедуры, а также
режимы лечения.
Получение данных
Мы учитывали демографические характеристики, сопутствующие заболевания,
диагноз при поступлении в клинику, биологические и микробиологические данные
(очаг инфекции и возбудители), период пребывания в ОИТ и в стационаре, а
также общую смертность пациентов. При поступлении тяжесть состояния больных
оценивали по Apache II, а в день ТЛМ - по SOFA. Также были зафиксированы
случаи лечения сосудосуживающими препаратамиили механической вентиляции
легких. Мы записали характеристики ПЗПТ, а именно скорость диализата,
ультрафильтрата и кровотока. Формула для расчета интенсивности ПЗПТ
(мл/кг/ч):
(Скорость диализата (мл/ч) + Ультрафильтрат (мл/ч)) / Вес (кг).
Формула для расчета клиренса креатинина:
(Диурез, мл) * (концентрацию креатинина в моче, мг/дл)
/ (концентрация креатинина в сыворотке, мг/дл)
* (время сбора мочи, мин).
Анализы фармакокинетики
Концентрацию бета-лактамных антибиотиков определяли с помощью 2 проб крови
(3 мл), сделанных во время фазы элиминации: 1 через 2 часа после 30-минутной
инфузии препарата (Т2), а другую непосредственно перед следующей инфузией
(Т0). Препарат вводили 30 минут с помощью инфузионного насоса,
предварительно промыв трубку системы 0,9% раствором хлорида натрия.
Медсестры пользовались системой мониторинга данных (PDMS, Picis Critical Care
Manager, Picis Inc, Wakefield, США), чтобы отмечать точное время анализов у
пациентов в ОИТ. Полученные образцы немедленно отправляли в химическую
лабораторию, где их на 10 минут помещали в центрифугу (3000 оборотов/мин) при
4°С; после этого удаляли супернатант и, как уже ранее упоминалось,
анализировали
образцы
с
помощью
высокоэффективной
жидкостной
хроматографии (ВЭЖХ). Если применялись TZP-антибиотики, то мы измеряли
только уровень пиперациллина. Для анализа ФК мы выбрали однокомпартментную модель и, полагая, что состояние стабилизировалось,
пользовались показателями Т2 и Т0, чтобы определить Vр, клиренс препаратов и
элиминацию продуктов полураспада. Важно отметить, что врачи знали о
результатах ТЛМ, но коррекция лекарственной дозы проводилась только после
междисциплинарной дискуссии. Судя по результатам ТЛМ, лечение начинали в
течение 48 часов или позже (ранняя / поздняя фаза).
Контрольные точки и соответствие терапии
Количество препарата, превышающее минимальную подавляющую концентрацию
(МПК) в 4 раза, позволяло обеспечить надлежащее лечение; этот показатель
выражался как время / процент времени, превосходящее четырехкратную МПК
(T> 4 × МПК). Для синегнойной палочки мы применили те показатели, которые
были определены Европейским комитетом по тестированию антимикробной
чувствительности (EUCAST): 8 мкг/мл для CEF, 16 мкг/мл для TZP и 2 мкг/мл для
MEM. Таким образом, минимальные подавляющие концентрации составили 32
мкг/мл, 64 мкг/мл и 8 мкг/мл для CEF, TZP и MEM, соответственно. Учитывая
специфические свойства указанных антибиотиков, побочные эффекты и
повышение лейкоцитов, предполагаемый %T> 4 × МПК мог варьироваться:
оптимальное время инфузии для MEM, CEF и TPZ составило ≥40%, ≥70% и ≥50%
от предполагаемого интервала. Если количество препарата оказывалась ниже
минимальной подавляющей концентрации в заданный период, то доза была
неверной. Если количество препарата приближалось к 8-кратной МПК, это
указывало на чрезмерную дозу. Мы также рассчитали соотношение ТЛМ для
недостаточного %T> 4 × МПК для различных МПК.
Постоянная заместительная почечная терапия
В рамках лечения было инициировано ПЗПТ. Показаниями к применению были:
метаболический ацидоз (рН <7,2); нарушение уровня электролитов (особенно
калия, если он был выше 6 мг-экв/л); лекарственная интоксикация; задержка
жидкости (т.е. отек легких) и уровень мочевины в крови > 200 мг/дл.
ПЗПТ в нашем отделении – стандартная процедура, обычный или медленный
гемодиализ применяют только для пациентов со стабильной гемодинамикой,
которые готовятся к выписке. ПЗПТ проводится через двойной катетер,
введённый в подключичную, бедренную или внутреннюю яремную вену; для
постоянной вено-венозной гемодиафильтрации (ПВВГДФ) или гемофильтрации
(ПВВГФ) применяли стандартное оборудование (Prisma или PrismafleX, Gambro
Hospal, Болонья, Италия) с гемофильтрами (Gambro Lundia AB, Lund,
Швеция), содержащими полиакрилонитриловую (AN69 - Hospal, Meyzieu, Франция)
или полисульфоновую мембрану (PS). Во время ПЗПТ проводилась цитратная
или гепариновая антикоагуляция. Первоначальная скорость кровотока составила
130 - 150 мл/мин, а скорость ультрафильтрата - от 15 до 20 мл/кг/час. Диализат
обычно использовали в течение первых 24-48 часов.
Статистический анализ
Мы делали анализ статистических данных с помощью SPSS 18,0
для программного пакета Windows NT (SPSS Inc. 2004, Чикаго, Иллинойс, США).
Для всех переменных исследования проводилась описательная статистика.
Дискретные переменные выражались в процентах, а константы - как среднее
значение, ± SD или медиана (с 25 по 75-й процентили). Чтобы оценить разницу
между группами (в зависимости от раннего или позднего начала терапии) был
использован t-тест Стьюдента. Статистически значимым считалось P-значение
<0,05.
Результаты
В период исследования критериям включения соответствовало пятьдесят
пациентов; режимы лекарственной терапии не менялись. В общей сложности
было проанализировано 73 образца ТЛМ: 35 – во время ранней и 38 – во время
поздней терапевтической фазы. Уровень смертности в ОИТ и в стационаре
составил 50% и 60%, соответственно. В среднем, на момент поступления
состояние пациентов оценивалось в 21 балл по APACHE II (Таблица 1).
Сепсис вызывали грамотрицательные бактерии /ГНБ (73%), в том числе
синегнойная палочка (у 18 пациентов). Легкие чаще всего были очагом инфекции
(23 случая, таблица 2). Препараты начинали исследовать, когда пациенты
получали ПЗПТ в среднем 2 дня (0-3).
Во время терапии 32 пациента (64%) получали MEM, 16
(32%) - TPZ и 7 (14%) - CEF, причем 5 человек из последней группы лечили двумя
разными препаратами. Несмотря на одинаковую интенсивность ПЗПТ и равные
показатели SOFA, клиренс CEF у пациентов, лечение которых начиналось через
48 часов (поздняя фаза), был значительно ниже, что привело к увеличению его
концентрации (Таблица 3); то же касалось TZP, в то время как параметры ФК и
концентрация МЕМ не менялись.
В 67 образцах (92%) содержалась требуемая концентрация антибиотика
(Рисунок 1); т.е., 8/9 (89%) для CEF, 43/44 (98%) для МЕМ и 16/20 (80%) для TZP.
В каждой группе она наблюдалась у равного количества пациентов (Таблица 3).
Параметр %T> 4 × МПК сильно варьировался среди пациентов (Рисунок 2),
чрезмерные концентрации отмечались в 39 (53%) образцах: 18/35 (51%, группа
раннего лечения) и 22/38 (58%, группа позднего лечения) (таблица 3).
Рассчитывая недостаточность % T> 4 × МПК, мы обнаружили, что следующие
дозы CEF 2 мг / л или менее, TZP 8 мг / л или менее и MEM 1 мг / л или менее
можно считать оптимальными (таблица 4).
Параметр T> 4 × МПК обратно коррелирует с интенсивностью ПЗПТ
(r = -0,24, Р = 0,03) (Рисунок 3). Также, ПЗПТ влияет на клиренс бета-лактамных
антибиотиков (r = 0,32, Р = 0,007) (фигура 4). В верхней квартили уровня
интенсивности ПЗПТ клиренс антибиотиков был значительно выше, а T> 4 × МПК ниже (фигуры 5 и 6). Других корреляций между параметрами ПК / ПД и
клиническими,
биологическими,
лабораторными
или
терапевтическими
переменными (в том числе оценка тяжести состояния по APACHE II при
поступлении, SOFA, уровень лактата и альбумина, парциальное давление
кислорода / фракция вдыхаемого кислорода (РаО2 / FiO2), механическая
вентиляция лекгих и терапия сосудосуживающими препаратами в день ТЛМ) не
было.
Обсуждение
В данном исследовании мы показали, что применение бета-лактамных
антибиотиков дозами, рассчитанными для пациентов без ОПП, независимо от
фазы лечения ведет к превышению минимальной подавляющей концентрации
препарата у 90% больных, получающих ПЗПТ. Со временем концентрация
препаратов сильно варьировалась, достигая очень высокого уровня у некоторых
пациентов. Между интенсивностью ПЗПТ, Т> 4 × МПК и общим клиренсом
антибиотиков была обнаружена небольшая, но значительная связь; поэтому,
определяя
лекарственный
режим,
следует
учитывать
интенсивность
заместительной терапии.
Трудно прогнозировать концентрацию бета-лактамных антибиотиков во
время ПЗПТ, так как Vр и общий клиренс препаратов могут зависеть от типа
мембраны, механизма очищения (диффузия или конвекция), полученной дозы и
интенсивности ПЗПТ. Результаты предыдущих исследований по использованию
бета-лактамных антибиотиков во время ПЗПТ оказались противоречивыми. Два
исследования показали, что введение 0,5 - 1,0 г МЕМ каждые 12 часов
достаточно, чтобы бороться с ГНБ. Для лечения энтеробактерий и синегнойной
палочки 4,0 г TZP каждые 12 часов оказалось мало, а увеличение дозы препарата
до 4 г каждые 8 часов привело к значительному превышению его целевой
концентрации. Как показали Мэлоун и др., несмотря на то, что
для
восприимчивых ГНБ хватало 2 г цефепима в день, для более устойчивых
возбудителей (МПК по крайней мере 8 мг/л) требовалось до 4 г препарата в день.
Аналогичные данные Мацке и др. получили для цефтазидима, указав, что для
борьбы с устойчивыми возбудителями нужны повышенные дозы препарата.
На основании вышеизложенного рекомендованы следующие ежедневные
дозы: МЕМ - 1г каждые 12 часов, CEF - 2г каждые 12 часов и TZP - 4г каждые 8
часов, с незначительными отклонениями во время ПВВГ или ПВВГДФ.
Ограничения исследований: небольшие группы пациентов, разные устройства и
методы ПЗПТ, анализ стабильных параметров ПЗПТ и оценка нескольких
целевых МПК. Широкомасштабное применение данных непросто и, в случае
изменения параметров ПЗПТ, что соответствует стандартной клинической
практике, неактуально, т.к. не позволяет обеспечить адекватную суточную дозу
препарата для поражения малочувствительных ГНБ. Зейлер и др. подтвердили,
что указанные дозы бета-лактамных антибиотиков актуальны только для
возбудителей с высокой или средней чувствительностью, их нужно увеличить для
малочувствительных штаммов. Несмотря на то, что в случае с синегнойной
палочкой такой подход позволит избежать недостаточной дозировки, возможно,
для более чувствительных штаммов потребуется уменьшить количество
препарата. Очень высокие концентрации антибиотиков были обнаружены в 50%
образцов, полученных в нашем исследовании. Передозировка бета-лактамными
антибиотиками может привести к неврологической токсичности. Независимо от
функции почек (нормальная или нарушенная) высокая концентрация препаратов
вызывала
галлюцинации, спутанность сознания и судороги у пациентов.
Возможно, развитие церебральной токсичности связано с концентрацией
препарата и его влиянием на рецептор ГАМК-А. Смит и др. сообщили, что во
время ПЗПТ цефепим вызвал судороги у пациента с септическим шоком
(концентрация в плазме - 73,8 мг/л, в спинномозговой жидкости - 6,1 мг/л),
которые сразу же прекратились после отмены препарата. Чапуис др. описали еще
двух пациентов, которые также пострадали от цефепима (судороги, концентрация
антибиотика > 20 мг/л). Мы не можем утверждать, что определенная
концентрация препарата вызывает неврологические осложнения, т.к. не собирали
соответствующие данные.
Важный вывод нашего исследования: высокая вариативность ФК указывает
на связь между клиренсом антибиотиков и интенсивностью ПЗПТ. Недавно
Робертс и соавт. пытались это подтвердить, но размер выборки был сильно
ограничен и режимы лечения отличались друг от друга. Согласно другим
исследованиям, общий клиренс TZP, MEM и CEF сильно коррелировал со
скоростью диализата и ультрафильтрации. Валтонен и др. исследовали 6
пациентов,
В
исследовании,
проведенном
в
шесть
пациентов,
Valtonen
соавт.
показали,
что
MEM
CL
был
значительно ниже, при скорости потока 1 л / ч с использованием
CVVH по сравнению с 2 л / ч с использованием ПВВГДФ [13].
В другом исследовании, те же авторы показали, что TZP CL
увеличилась с 3,89 ± 1,23 л / ч до 5,48 ± 2,11 л / ч при
CRRT
интенсивность
удвоилась
[24].
Совсем
недавно,
Covajes
и соавт. Сообщается, что высокая интенсивность CRRT был самостоятельно
связано
с
более
низким
ванкомицин
уровнях
на
1-й
день
терапия [31]. Хотя других факторов, таких как возраст фильтра,
поглощения
мембраны
и
остаточной
функции
почек
все
потенциальные искажающие факторы при попытке определить четкое
Взаимосвязь
между
устранения
антибиотика
β-лактама
и
CRRT
интенсивность,
этот
параметр
следует
принимать
во
внимание
и
проспективное
исследование
при
оценке
Оптимальная стратегия дозирования во ПЗПТ.
Наше исследование имеет некоторые ограничения. Первые, β-лактамные
антибиотики Концентрации отбирали в различные моменты времени
после
начала
терапии,
и
это
не
всегда
могут
представлять
стационарное состояние. Во-вторых, потому, что из ретроспективная
характер
исследования,
не
было
возможности
исправить
препарат
рецепт
для
задержки
и
прерывания
ПЗПТ
во
терапия,
которая
может
изменять
наркотиков
CL.
Кроме
того,
несвязанные бесплатных концентрации препарата являются основным фактором,
определяющим от общего антибиотика CL. Связывания наркотиками
циркулирующих белки, такие как альбумин, способствует снижению
прохождение
ТЗП
через
CRRT
мембраны,
хотя
его
не может полностью объяснить данные, полученные в нескольких
клинические
исследования
[32].
Хотя
мы
считали,
что
белок
связывание
незначителен
для
CEF
и
MEM,
мы
не
сделали
измерить уровень свободных наркотиков для ТЗП, который имеет приблизительно
связывание белка от 25 до 30%, и это может быть важным
confounder в этой обстановке. В-третьих, наши целевые концентрации можно
критиковать,
потому
что
нет
четкого
порога
эффективности
был
определен
для
β-лактамных
антибиотиков
в
лечение
угрожающих
жизни
инфекций,
и
Т>
МПК
и
Т>
4
×
MIC
оба
Было
показано,
что
связано
с
лучшей
клинической
реакции
[33,34].
Значительные
колебания
наблюдается в PK целей поддерживает необходимость дальнейшего
исследования, чтобы определить оптимальные концентрации наркотиков для
интенсивной терапии пациентов [35]. Кроме того, мы не специально измерения
МПК из выделенных бактерий и существенных различий в финале
Результаты
были
бы
получены,
если
целевые
МИК
друга
чем
у
P.aeruginosa,
были
рассмотрены.
В
самом
деле,
когда
выделенные
бактерии
оказываются
подвержены
и имеют низкую MIC (как в течение некоторого семейства Enterobacteriaceae),
Трудно,
чтобы
оправдать
поддержание
такой
же
терапевтический
целевые
задачи
для
Pseudomonas,
и
подвергая
пациентов
к
высокие концентрации и к потенциальной токсичности. Соответственно,
Коррекция
дозы,
вероятно,
следует
рассматривать
вместе
с
Препарат де-эскалации, не только в соответствии с TDM, но также
бактерии восприимчивость и MIC [36,37]. В-четвертых, нет данных о
Эффективность, что является, клинических или микробиологических ответы) были
собраны так, что ни один вывод о роли рутинных измерений
из
β-лактамных
антибиотиков
концентрация
может
быть
взяты из наших результатов. Пятый, хотя мы по сравнению наркотиков
концентрации в начале и в конце фазы терапии, мы не оценить две точки времени
для каждого пациента и этот последний подход будет, вероятно, были более
информативным
в
этой
обстановке.
Наконец,
мы
не
собираем
число
пациентов
с
ПЗПТ
и
приема
Эти
препараты,
но
чьи
β-лактам
концентрации
не
были
оценивается; это может быть важным смещение отбора с только
самые
тяжелые
пациенты,
которые
были
включены,
что
может
привести к переоценке проблемы.
Выводы
Во
ПЗПТ,
β-лактамные
антибиотики
режимы
похожи
на
тех, рекомендуется для пациентов с нормальной функцией почек
Следует
избегать
недостаточной
дозировки
как
эмпирическая
терапия. Тем не менее, накопление препарата происходит быстро и
суточные дозы должны быть быстро уменьшается, особенно в случае
очень
восприимчивые
бактерии.
Учитывая
широкий
изменчивость
в
параметрах
препарат
PK
в
этой
популяции
пациентов,
TDM может рассматриваться для регулировки схемы лекарственного лечения.
Отпускаемых по рецепту лекарств должны также принимать во внимание в
Интенсивность ПЗПТ.