Протоколы стимуляции при ЭКО
реклама
1 Цели настоящей главы: Представить различные протоколы стимуляции, используемые при ЭКО Пояснить слушателям, какие факторы влияют на выбор протокола в зависимости от характеристик пациенток Помочь слушателям понять, от каких факторов зависит ответ на стимуляцию, и подобрать оптимальную для каждой пациентки дозу. 2 При рождении с помощью ЭКО первого ребенка экстракорпоральное оплодотворение проводили в естественном (нестимулированном) цикле ЭКО. Однако вскоре выяснилось, что доля успешных попыток с использованием ЭКО в естественном цикле небольшая, главным образом из-за малого числа получаемых ооцитов. Для решения этой проблемы в практику была введена индукция овуляции гонадотропинами, полученными из мочи, в результате чего число получаемых яйцеклеток и доля успешных попыток ЭКО значительно увеличились. 3 По мере расширения применения стимуляции в циклах ЭКО были выявлены различные проблемы. Двумя главными причинами снижения доли успешных попыток были преждевременная лютеинизация и неудачная синхронизация созревания фолликулов из-за раннего выделения доминантного фолликула. Кроме того, овуляция могла произойти в любое время суток, поэтому требовалось вести тщательный мониторинг и получать ооциты в неудобное время. Было показано, что эта проблема успешно решается с помощью агонистов гонадотропин-рилизинг гормона, вызывающих десенситизацию рецепторов гипофиза , что явилось следующим важным достижением в ЭКО. В последнее время с той же целью все чаще используют антагонисты гонадотропин-рилизинг гормона, сходным образом подавляющие функции гипофиза и предотвращающие преждевременный выброс ЛГ, но за более короткое время. 4 В естественном цикле доминирование фолликула обеспечивается воздействием на гипофиз эстрадиола по принципу отрицательной обратной связи, что приводит к снижению ФСГ ниже порогового уровня. В циклах ЭКО используют экзогенные гонадотропины, чтобы в фазе рекрутирования фолликулов добиться уровня гонадотропинов значительно выше порогового с целью предотвратить выделение доминантного фолликула и обеспечить рекрутирование нескольких фолликулов. Важной частью ЭКО-стимуляции является десенситизация рецепторов гипофиза с помощью агонистов или антагонистов гонадотропин-рилизинг гормона, что устраняет возможные помехи со стороны эндогенных гормонов, обеспечивая синхронное созревание фолликулов. Данная процедура препятствует преждевременной лютеинизации и позволяет вести не столь тщательный и частый мониторинг за счет управления временем получения ооцитов. Выброс ЛГ заменяется экзогенным ХГЧ, что дает возможность задавать время пункции фолликулов. 5 Для достижения указанных выше целей стимуляции при ЭКО используются различные протоколы. Для десенситизации рецепторов гипофиза в некоторых протоколах используют агонисты гонадотропин-рилизинг гормона, в то время как в других применяют антагонисты. Кроме того, протоколы различаются по гонадотропинам, применяемым для стимуляции яичников. Используют либо рекомбинантный, либо мочевой высокоочищенный фолликулостимулирующий гормон. При введении агонистов гонадотропин-рилизинг гормона сначала возникает эффект активации (flare-up), поэтому их начинают вводить заранее — в середине лютеиновой фазы предшествующего цикла при длинном протоколе либо в начале фолликулярной фазы в коротком протоколе. В противоположность этому антагонисты вызывают быструю десенситизацию рецепторов гипофиза, потому вводятся в середине фолликулярной фазы, перед самым началом подъема уровня ЛГ. Их можно вводить однократно или многократно по схеме ежедневного введения. 6 Длинный протокол начали применять первым, и эта схема индукции овуляции по-прежнему используется наиболее часто. Данный протокол начинается в середине лютеиновой фазы (на 21-й день) предшествующего цикла путем ежедневного введения агониста гонадотропин-рилизинг гормона в течение приблизительно двух недель или до достижения подавления функции гипофиза. В качестве критериев используются уровни эстрадиола ниже 180 пкмоль/л, лютеинизирующего гормона ниже 2 МЕ/л и прогестерона ниже 2 нмоль/л. После подавления функции гипофиза для стимуляции роста фолликулов подкожно вводят гонадотропины и в более низкой дозе продолжают вводить агонист гонадотропирн-рилизинг гормона. Дозу чМГ/ФСГ последовательно изменяют в соответствии с ростом фолликулов, который контролируют, измеряя уровень сывороточного эстрадиола и/или с помощью трансвагинального ультразвукового исследования. Мочевой или рекомбинантный хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) вводят после получения когорты фолликулов, состоящей хотя бы из двух фолликулов размером более 18 мм в диаметре. Пункцию фолликулов производят через 35–36 часов. Этот протокол позволяет успешно контролировать цикл и потому является предпочтительным для пациенток, проходящих лечение впервые, а также для тех, у кого ранее наблюдался нормальный ответ. Его главными недостатками являются более длительное лечение, применение большего количества 7 гонадотропинов, более высокая стоимость и неуверенность в достижении беременности в начале лечения агонистами гонадотропин-рилизинг гормона. 7 В коротком протоколе агонист ГнРГ вводят в ранней фолликулярной фазе (на 2-й день менструации), а на следующий день (т.е. на 3-й день) начинают вводить гонадотропины. Мониторинг, время введения хГЧ и пункция фолликулов аналогичны длинному протоколу. Целью этого протокола является получение пользы от первоначальной фазы активации, вызванной высвобождением эндогенного ФСГ из гипофиза, которая обычно происходит в первые несколько дней введения агониста ГнРГ. Поскольку при этом нет предшествующего подавления функции гипофиза, ответ при таком протоколе лучше, чем при длинном протоколе. Самым главным недостатком протокола является высокий уровень прогестерона во время ранней фолликулярной фазы, скорее всего вызванный сохранением предшествующего желтого тела. Исследования подтвердили, что при использовании этого протокола частота наступления беременности ниже, чем придлинном протоколе (Daya, 2009) Поэтому в практике его используют только у пациенток с низким фолликулярным резервом яичников или у пациенток с «бедным» ответом в длинном протоколе. Daya S. Gonadotropin releasing hormone agonist protocols for pituitary desensitization in in vitro fertilization and gamete intrafallopian transfer cycles. Cochrane Database Syst Rev 2000;(2):CD001299. 8 В программах ВРТ обычно используют несколько различных агонистов гонадотропин-рилизинг гормона – бусерелин, лейпрорелин, нафарелин и трипторелин. Эти препараты различаются по своей активности и способу введения. Нафарелин и бусерелин в виде назальных аэрозолей вводят от двух до шести раз в день, а бусерелин, лейпрорелин и трипторелин в виде подкожных инъекций один раз день. При интраназальном способе введения уровень всасывания гонадотропин-рилизинг гормона колеблется, что делает ответ непредсказуемым. Несмотря на это, у большинства пациенток его достаточно, чтобы не допустить спонтанного выброса ЛГ. В последнее время исследуется эффективность однократных инъекций препаратов пролонгированного действия. Мета-анализ клинических исслпедований, сравнивающих различные препараты, не выявил различий ни по эффективности подавления функции гипофиза, ни по результатам ЭКО (числу получаемых ооцитов и частоте наступления беременности). Однако женщинам, получавшим лечение нафарелином, для индукции овуляции требовалось меньшее число ампул гонадотропинов и меньшее количество дней стимуляции по сравнению с лечением лейпрорелином, трипторелином и бусерелином. С другой стороны, несмотря на отсутствие значимых различий в результатах, использование агонистов гонадотропин-рилизинг гормона пролонгированного действия сопровождается повышенной потребностью в гонадотропинах и более 9 длительным периодом стимуляции. Wong JM, Forrest KA, Snabes SZ et al Efficacy of nafarelin in assisted reproductive technology: a meta-analysis. Hum Reprod Update. 2001 Jan-Feb;7(1):92-101. 9 Хотя лечение агонистами гонадотропин-рилизинг гормоном очень эффективно, оно связано с несколькими опасностями. Прежде чем наступит десенситизация рецепторов гипофиза, происходит первоначальная стимуляция рецепторов гонадотропин-рилизинг гормона. Таким образом, для адекватного подавления функции гипофиза требуется от 7 до 14 дней, при этом нередко возникают менопаузальные симптомы, а в тех случаях, когда не используется препарат пролонгированного действия, требуются ежедневные инъекции или многократное ежедневное интраназальное введение на протяжении 2-4 недель. В противоположность этому антагонисты гонадотропин-рилизинг гормона, являющиеся конкурентными ингибиторами эндогенного гонадотропинрилизинг гормона благодаря своей способности связываться с рецепторами, быстро подавляют секрецию гонадотропина и стероидных гормонов, снижая секрецию ФСГ и ЛГ за 8 часов после введения, данное свойство является потенциальным преимуществом по сравнению с агонистами гонадотропинрилизинг гормона. В протоколе с антагонистами гонадотропин-рилизинг гормона введение гонадотропинов начинают на 2-й день цикла, а в середине фолликулярной фазы для предотвращения преждевременного выброса ЛГ вводят антагонисты гонадотропин-рилизинг гормона. 10 Для стимуляции могут использоваться два различных препарата (цетрореликс и ганиреликс), характеризующиеся одинаковой эффективностью. Они могут применяться в виде двух различных протоколов — протокол с однократным введением и протокол с многократным введением. День начала введения антагониста гонадотропин-рилизинг гормона может быть фиксированным или выбираться произвольно, как показано на следующих слайдах. 10 Фиксированный режим введения антагонистов гонадотропин-рилизинг гормона с многократными инъекциями предусматривает ежедневное подкожное введение 0,25 мг цетрореликса или ганиреликса, начиная с 5-го или 6-го дня стимуляции (т.е. в фиксированный день начала лечения) вплоть до момента назначения хорионического гонадотропина человека. Протокол с однократным введением предусматривает одну подкожную инъекцию 3 мг антагониста гонадотропин-рилизинг гормона на 7-й или 8-й день стимуляции. Однократное введение обеспечивает подавление функции гипофиза в течение 4-х дней. Если для стимуляции пациентке требуется более продолжительное подавление, то вплоть до введения триггерного ХГЧ продолжают ежедневные инъекции антагониста гонадотропин-рилизинг гормона по 0,25 мг. Мониторинг, критерии для введения ХГЧ и пункция фолликулов сходны с таковыми в протоколах с агонистами гонадотропин-рилизинг гормона. 11 По сравнению с длинным протоколом протокол с антагонистами ГнРГ имеет несколько преимуществ. Меньшая продолжительность лечения и менее выраженные менопаузальные симптомы обеспечивают лучшее восприятие данного протокола пациентами. При использовании антагонистов не наблюдается образования кист, обусловленного первоначальным эффектом активации (flare-up) вследствие введения агонистов гонадотропин-рилизинг гормона; кроме того требуется меньшая доза гонадотропинов, чем в протоколе с агонистами гонадотропин-рилизинг гормона, что означает экономию средств. Как было показано в недавно опубликованном Кокрановском обзоре (Al-Inany и соавт, 2007), важным преимуществом является значительное снижение случаев тяжелого СГЯ в циклах с антагонистами гонадотропин-рилизинг гормона по сравнению с циклами с агонистами гонадотропин-рилизинг гормона (p = 0,01; ОШ (OR) = 0,60, 95% ДИ (CI) 0,40-0,88). По сравнению с циклами с агонистами гонадотропин-рилизинг гормона циклы с антагонистами гонадотропин-рилизинг гормона являются менее программируемыми, и этот недостаток гибкости представляет проблему для некоторых пациенток и ЭКО-центров. Однако, как показано в Кокрановском обзоре, главным недостатком этого протокола является значимо более низкая частота наступления клинической и прогрессирующей беременности при использовании антагонистов гонадотропин-рилизинг гормона (p = 0,009; ОШ = 0,83, 95% ДИ 0,72-0,95 и p = 0,02; ОШ = 0,82, 95% ДИ 0,68-0,97, соответственно). Данная проблема может быть результатом недостаточного 12 объема знаний и, возможно, с накоплением новых данных ситуация изменится. 12 Сравнение фиксированного дня начала лечения с произвольным днем Результаты Al-Inany, выполневшего в 2005 году мета-анализ рандомизированных клинических исследований, сравнивающих фиксированный и гибкий протоколы, показали отсутствие статистически значимых различий по частоте наступления беременности, хотя отмечалась тенденция к более высокой частоте наступления беременности при использовании протокола с фиксированным началом. В то же время количество рекомбинантного ФСГ и антагониста, использованных в протоколе с произвольным днем начала лечения, было значительно ниже. В настоящее время нет четкого ответа на вопрос, какой из этих двух способов лучше, поэтому использование каждого из них зависит от личного предпочтения врача. Сравнение однократного и многократного введения в протоколе с антагонистом гонадотропин-рилизинг гормона Преимуществом однократного введения в протоколах с антагонистами гонадотропин-рилизинг гормона является меньшее число инъекций (дополнительные ежедневные дозы антагониста ГнРГ требуются только в 10% циклов) (Olivennes и соавт., 2000). Из-за более высокой дозы есть некоторые опасения по поводу слишком сильного и потенциально вредного подавления эндогенного ЛГ. Как показано в многоцентровом клиническом исследовании, 13 где сравнивались протоколы с многократным и однократным введением цетрореликса (Olivennes и соавт, 2003), схема введения не влияет на частоту наступления беременности. Другое перспективное рандомизированное клиническое исследование не выявило значимых различий по частоте наступления беременности между протоколами с многократным введением ганиреликса и однократным введением цетрореликса (Wilcox и соавт., 2005). 13 По сравнению с длинным протоколом протокол с антагонистами ГнРГ имеет несколько преимуществ. Меньшая продолжительность лечения и менее выраженные менопаузальные симптомы обеспечивают лучшее восприятие данного протокола пациентами. При использовании антагонистов не наблюдается образования кист, обусловленного первоначальным эффектом активации (flare-up) вследствие введения агонистов гонадотропин-рилизинг гормона; кроме того требуется меньшая доза гонадотропинов, чем в протоколе с агонистами гонадотропин-рилизинг гормона, что означает экономию средств. Как было показано в недавно опубликованном Кокрановском обзоре (Al-Inany и соавт, 2007), важным преимуществом является значительное снижение случаев тяжелого СГЯ в циклах с антагонистами гонадотропин-рилизинг гормона по сравнению с циклами с агонистами гонадотропин-рилизинг гормона (p = 0,01; ОШ (OR) = 0,60, 95% ДИ (CI) 0,40-0,88). По сравнению с циклами с агонистами гонадотропин-рилизинг гормона циклы с антагонистами гонадотропин-рилизинг гормона являются менее программируемыми, и этот недостаток гибкости представляет проблему для некоторых пациенток и ЭКО-центров. Однако, как показано в Кокрановском обзоре, главным недостатком этого протокола является значимо более низкая частота наступления клинической и прогрессирующей беременности при использовании антагонистов гонадотропин-рилизинг гормона (p = 0,009; ОШ = 0,83, 95% ДИ 0,72-0,95 и p = 0,02; ОШ = 0,82, 95% ДИ 0,68-0,97, соответственно). Данная проблема может быть результатом недостаточного 14 объема знаний и, возможно, с накоплением новых данных ситуация изменится. 14 Ответ на стимулирующие препараты во время цикла ЭКО зависит от нескольких факторов: числа фолликулов, доступных для рекрутирования, их чувствительности к ФСГ, а также биодоступности ФСГ. Хотя строгие критерии отсутствуют, «адекватный ответ» на стандартную индукцию овуляции обычно означает получение 8-10 ооцитов. Отсутствие адекватного количества фолликулов и получение 4-5 зрелых ооцитов называется «бедным ответом», а получение 20 и более фолликулов у пациенток с избыточным ответом яичников повышает риск развития СГЯ. Обе ситуации являются нежелательным результатом, и потому усилия направлены на то, чтобы оптимизировать индукцию овуляции и добиться «адекватного ответа». Ниже указаны основные подходы по оптимизации индукции овуляции. Индивидуализация протокола Некоторые протоколы лечения больше подходят определенным группам женщин. Протоколы с фазой активации (flare-up) или с использованием антагонистов гонадотропин-рилизинг гормона дают более высокую долю успешных попыток у женщин с низким фолликулярным резервом (например, у пациенток с низким числом антральных фолликулов или высоким ФСГ) или с «бедным» ответом на длинный протокол. Было показано, что протокол с антагонистами гонадотропин-рилизинг гормона снижает риск СГЯ и может 15 быть предпочтителен у женщин с высоким риском гиперстимуляции. Оптимальная начальная доза гонадотропина При проведении первого цикла ЭКО важно дать ответ на вопрос — при какой дозе гонадотропинов ответ будет оптимальным? Последние исследования показали, что для определения оптимальной начальной дозы можно использовать прогнозирующие модели (например, Popovic-Todorovic и соавт., 2003). Управление дозой ФСГ в зависимости от ответа В настоящее время использование моделей пока не является распространенным подходом и не лишено ошибок, потому во время циклов ЭКО возникает необходимость в соответствующей коррекции дозы. 15 «Стандартная пациентка» – это пациентка, у которой ожидается нормальный ответ на индукцию овуляции; обычно определяется как пациентка моложе 40 лет с регулярным менструальным циклом (21-35 дней) и нормальным базальным уровнем ФСГ. Хотя длинный протокол является наиболее давним протоколом, по которому накоплен наибольший опыт применения и который по-прежнему используется чаще всего, обеспечивая хорошие результаты у большинства «стандартных» пациенток, протокол с антагонистами гонадотропин-рилизинг гормона благоприятнее для пациенток, и во многих центрах ему все чаще отдается предпочтение при лечении указанных «стандартных» пациенток. 16 Длинный протокол дает плохие результаты у пациенток с низким фолликулярным резервом яичников. Вероятная причина этого — глубокое подавление функций гипофиза. В то время как некоторые исследования показали лучшие результаты в группе пациенток с использованием антагонистов по сравнению с коротким низкодозовым «flare-up»протоколом, другие не смогли продемонстрировать каких-либо преимуществ. В таблице представлены результаты сравнения различных протоколов лечения, полученные в ходе многочисленных клинических исследований. В 2007 г. Shanbhag S. И соавт. объединили эти результаты в мета-анализ. В этой таблице представлен обзор 4-х исследований, сравнивающих частоту наступления клинической и прогрессирующей беременности на женщину при использовании различных протоколов лечения. В первой категории показано сравнение лечения антагонистами гонадотропинрилизинг гормона с обычным длинным протоколом с агонистами гонадотропин-рилизинг гормона. Сравнение проведено в одном клиническом исследовании с 30 участницами в каждой группе (Marci 2005). Во второй категории короткий ”flare-up”протокол с агонистами гонадотропинрилизинг гормона сравнивается с длинным протоколом с агонистами 17 гонадотропин-рилизинг гормона. Этот протокол представлен одним клиническим исследованием, в котором участвовало 26 женщин в коротком протоколе и 28 женщин в длинном протоколе (Dirnfeld 1991). В последней категории показано сравнение антагонистов гонадотропинрилизинг гормона с коротким «flare-up» протоколом ) с агонистами гонадотропин-рилизинг гормона. Этот протокол представлен двумя клиническими исследованиями (Marci 2003; Malmusi 2005) с 44 участницами в группе лечения антагонистами и 49 в группе лечения по короткому «flare-up» протоколу. В Кокрановском обзоре сделан вывод о недостаточности данных для рутинного использования какого-либо конкретного способа десенситизациигипофиза, индукции овуляции или вспомогательного лечения у пациенток с «бедным» ответом яичников. 17 Пациентки с чрезмерным ответом и пациентки с синдромом поликистозных яичников Griesinger и соавт. выполнили систематический обзор и мета-анализ, в котором объединили результаты рандомизированных контролируемых исследований по сравнению длинного протокола с агонистами и протокола с антагонистами гонадотропин-рилизинг гормона. Было показано , что использование антагонистов гонадотропин-рилизинг гормона сопровождается снижением частоты СГЯ у пациенток с чрезмерным ответом, что делает его методом выбора для таких пациенток. Однако различные данные по частоте успешных попыток при этих двух протоколах не позволили нам сделать окончательное заключение о том, какой протокол для этих пациенток является предпочтительным. 18 Начальная доза для стандартных пациенток колеблется в диапазоне от 100 до 250 МЕ/день. Вариабельность ответа яичников на одну и ту же дозу гонадотропина у стандартных пациенток хорошо задокументирована и является возможным результатом действия нескольких факторов, влияющих на ответ на контролируемую индукцию суперовуляции . На ответ яичников на стимуляцию могут влиять возраст, индекс массы тела, курение, эндометриоз в анамнезе, число антральных фолликулов, объем яичника, стромальный кровоток и эндокринные показатели, такие как базальный уровень ФСГ, ингибин B и уровень антимюллерова гормона. Из-за наличия многих влияющих факторов выбор оптимальной дозы гонадотропина для первого цикла затруднен. Каждый врач вырабатывает собственную формулу для определения начальной дозы. Ниже представлены некоторые рекомендации. В последние годы для индивидуализации начальной дозы и соответствующей оптимизации ответа яичников на КОГ предпринимались попытки использовать модели, где учитывались бы указанные выше факторы. Еще позднее в исследовании CONSORT (Olivennes и соавт., 2009) были представлены данные о том, что использование схем с фиксированной дозой, рассчитанной с помощью компьютеризированных алгоритмов дозирования на основе начального уровня ФСГ, индекса массы тела, возраста и числа антральных фолликулов, позволяло получить адекватное число ооцитов и хорошую частоту наступления беременности 19 (34,2%). 19 Существуют 3 режима применения гонадотропинов для индукции овуляции. При режиме с фиксированной дозой в течение всего периода индукции поддерживают постоянную дозу гонадотропина. При оптимальном определении стартовой дозы этому протоколу легко следовать и он дает хорошие результаты. При понижающем («step-down») режиме стимуляции в течение первых 2-х дней используют высокую начальную дозу гонадотропина (300-450 МЕ), после чего ее понижают до 150-225 МЕ/день. Это позволяет получить сверхфизиологический уровень ФСГ, необходимый для максимального созревания нескольких фолликулов в критический период в начале фолликулярной фазы, что, вероятно, обеспечивает лучшую синхронизацию фолликулов. Теоретически, более высокая доза в течение первых нескольких дней повышает риск чрезмерного ответа и СГЯ, однако последующее снижение дозы уравновешивает этот риск. При повышающем («step-up») режиме стимуляции начальная доза гонадотропина низкая, после чего ее постепенно повышают на 5-й день цикла или позже в зависимости от ответа. При этом протоколе уровень ФСГ в конце фолликулярной фазы может оказаться высоким, что приводит к десинхронизации роста нескольких фолликулов —нежелательному результату. 20 Ссылка: Textbook of assisted reproductive techniques 2nd edition, Ed Gardner, Weissman, Howles, Shoham 20 Существует несколько различных видов гонадотропинов, используемых в циклах ЭКО: человеческий менопаузальный гонадотропин, очищенный мочевой ФСГ (высокоочищенный ФСГ) и рекомбинантный ФСГ 21 Cycle monitoring is an essential part of any IVF protocol as it can indicate over- or under-response, enabling dose adjustments to optimize response. Initially, cycle monitoring was comprised of daily ultrasound scans and hormonal tests. But with increasing clinical experience, cycle monitoring is becoming less cumbersome for patients as well as for the clinic staff. Each center will have its own protocol for monitoring ART cycles, but usually an ultrasound scan and measurement of serum estradiol level is done on day 5 or 6 of stimulation. Subsequent scans are done every 2-3 days or more frequently depending on the patient’s response. A recent Cochrane review (Kwan et al., 2008) concluded on the basis of the existent material that there is no significant difference in pregnancy rates and live birth in cycles monitored using ultrasound and serum estradiol or those monitored by ultrasound alone. 22 OHSS is a rare but serious and much dreaded complication of ovarian stimulation and one of the main aims of cycle monitoring is to prevent its occurrence. If ovarian over-response is recognized during cycle monitoring, the dose of gonadotrophin is reduced or stopped (coasting). Frequent (even daily) monitoring is performed to continually assess the response. If the risk of OHSS seems to be very high HCG trigger is withheld and the cycle is abandoned. On the other hand, if the risk of OHSS does not seem to be very high, the HCG trigger is given and oocyte retrieval is performed. The patient is then observed for symptoms and signs of OHSS (bloatedness, nausea, vomiting, sharp increase in abdominal girth and weight ). If no such symptoms and signs are identified, the embryo replacement is carried out but if any such signs are identified, then embryo replacement is not carried out and the embryos are cryopreserved for subsequent transfer in a thaw cycle. Recognizing that a randomized trial with sufficiently large sample size to test the effects of different monitoring protocols on a rare outcome like OHSS will be difficult, the Cochrane review (mentioned in the previous slide) suggested that cycle monitoring using transvaginal ultrasound plus serum estradiol be retained as a precautionary good practice point. 23 Первый мониторинг обычно проводится на 5-й или 6-й день; во время посещения проводят ультразвуковое исследование и определяют уровень эстрадиола для оценки ответа яичников. Если уровень эстрадиола составляет 500–1500 пмоль/л, следует продолжать вводить ту же дозу; если уровень эстрадиола > 1500 пмоль/л, следует уменьшить дозу: если уровень эстрадиола < 500 пмоль/л, следует подумать об увеличении дозы (но нужно быть готовыми к тому, что ответ будет недостаточным). Следующий мониторинг зависит от ответа яичников и обычно проводится на 8й или 9-й день стимуляции. Большинство экспертов считает, что наилучшие результаты достигаются в циклах с постоянной, а не возрастающей дозой гонадотропинов, поэтому для получения оптимальных результатов крайне важен расчет правильной стартовой дозы. Несмотря на широкое применение повышающего режима стимуляции, доказательства в поддержку данной схемы отсутствуют. В нескольких исследованиях было показано, что у пациенток, у которых после слабого ответа на стимуляцию в течение 5 дней доза гонадотропина была увеличена, число полученных ооцитов, а также частота наступления беременности оставались значимо ниже, чем у пациенток, получавших фиксированную дозу. 24 25 26 27 28 29 30
