В.Н.Серов, В.Н.Прилепская, Т. В. Овсянникова

В.Н.Серов, В.Н.Прилепская, Т.
В. Овсянникова
ГИНЕКОЛОГИЧЕСКАЯ
ЭНДОКРИНОЛОГИЯ
Москва
«МЕДпрессинформ»
2004
Все права защищены. Никакая часть данной книги не может быть
воспроизведена в любой форме и любыми средствами без письменного разрешения
владельцев авторских прав.
Авторы и издательство приложили все усилия, чтобы обеспечить точность
приведенных в данной книге показаний, побочных реакций, рекомендуемых доз
лекарств. Однако эти сведения могут изменяться.
Внимательно изучайте сопроводительные инструкции изготовителя по
применению лекарственных средств.
Под общей редакцией В.Н.Серова
В.Н.Серов — академик РАМН, д.м.н., проф., зам. директора по научной работе НЦ
АГиП РАМН
В.Н.Прилепская — д.м.н., проф., засл. деятель наук, руководитель поликлинического отделения НЦ АГиП РАМН
Т.В.Овсянникова — д.м.н., проф. кафедры акушерства и гинекологии ФППОВ
ММА им. И.М.Сеченова
МЕДпресс- информ,
Серов В.Н., Прилепская В.Н., Овсянникова Т.В.
Гинекологическая эндокринология. — М. : 2004. 528с.
В руководстве представлены основные вопросы гинекологической эндокринологии. Результаты исследований отечественных и зарубежных авторов
отражают современные представления об этиологии, патогенезе, клинике,
диагностике и лечении нарушений репродуктивной функции женщины. Подробно
представлена современная концепция нейроэндокринной регуляции менструального
цикла. Отдельные главы посвящены заболеваниям молочных желез, ожирению и его
влиянию на функцию репродуктивной системы женщины.
Благодаря достижениям в области биохимии гормонов, а также результатам
проведенных экспериментальных и клинических исследований, качественный и
количественный
состав
гормональных
контрацептивов
продолжает
совершенствоваться и расширяться. Об этом подробно изложено в главе о
гормональной контрацепции.
Книга предназначена гинекологам, гинекологам-эндокринологам, а также врачам
других специальностей, интересующихся данной проблемой.
посвящается
нсишии. учителям.
ОГЛАВЛЕНИЕ
Список сокращений . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6
Глава 1. Современная концепция нейроэндокринной регуляции
менструального цикла (Овсянникова Т.В.) . . . . . . . . . . . . . 8
Глава 2. Пролактин и репродуктивная функция женщины
(Овсянникова Т.В.) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50
Глава 3. Обследование пациенток с нарушением менструальной
и репродуктивной функции (Овсянникова Т.В.) . . . . . . . 70
Глава 4. Диагностика и лечение гиперпролактинемии
(Овсянникова Т.В.) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 97
Глава 5. Гиперандрогения в гинекологии (Овсянникова Т.В.)... 125
Глава 6. Аменорея (Прилепская В.И.) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 159
Глава 7. Дисфункциональные маточные кровотечения
(Прилепская В.Н.) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 182
Глава 8. Предменструальный синдром (Прилепская В.Н.,
Межевитинова Е.А.) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 208
Глава 9. Дисменорея (Прилепская В.Н.) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 236
Глава 10. Эндокринное бесплодие у женщин
(Овсянникова Т.В.) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 252
Глава 11. Ожирение и репродуктивная система женщины
(Прилепская В.П., Гогаева Е.В.) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 283
Глава 12. Нейрообменно-эндокринный синдром (Серое В.Н.) .. 321
Глава 13. Доброкачественные заболевания молочных желез
(Прилепская В.Н., Тагиева Т.Т.) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 335
Глава 14. Гормональная контрацепция (Прилепская В.П.,
Назарова Н.М.) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 381
Глава 15. Климактерический период (Овсянникова Т.В) . . . . . . . . 471
Литература . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 509
Список сокращений
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
17-КС
17-ОП
17-ОПК
аГнРг
АКТГ
А-л
А-н
ВГКН
ГАМК
ГнРГ
- 17-кетостероиды
— 17-оксипрогестерон
- 17-оксипрогестерон-капронат
- агонисты гонадотропных рилизинг-гормонов
- адренокортикотропный гормон (кортикотропин)
- андростендиол
- андростендион
- врожденная гиперплазия коры надпочечников
- гамма-аминомасляная кислота
- гонадотропный рилизинг-гормон (гонадолиберин, люлиберин)
ГС
- гистероскопия
ГСГ
- гистеросальпингография
ГСПС - глобулин, связывающий половые стероиды
ГР
- гормон роста
ДА
- дофамин
ДГТ
- дегидротестостерон
ДМК - дисфункциональные маточные кровотечения
ДЭА - дегидроэпиандростерон
ДЭА-С - дегидроэпиандростерон-сульфат
ЖТ
- желтое тело
ИМТ - индекс массы тела
ИППП - инфекции, передающиеся половым путем
ИПФР - инсулиноподобный фактор роста
ИФА - иммуноферментный анализ
К
— кортизол
КРГ _ кортикотропин
КТ
- компьютерная томография
ЛГ
- лютеинизирующий гормон (лютропин)
ЛПНП - липопротеины низкой плотности
ЛПОНП - липопротеины очень низкой плотности
ЛПВП — липопротеины высокой плотности
Мк
- метоклопрамид
МРТ - магнитно-резонансная томография
П
ПИФ
Прл
ПРФ
ПЦР
ППС
РИА
РМЖ
СВ
СГЯ
СИЯ
СО
СПКЯ
СРЯ
СТГ
СТР-РГ
СТФ
СЭФР
Т
ТЗ
Т4
ТИДА
ТРГ
ТТГ
ТФД
ТФР
УЗ И
ФКБ
ФСГ
ХГ
ЦНС
чМГ
чХГ
Э
ЭФР
ЯМР
— прогестерон
- пролактин-ингибирующий фактор
- пролактин
— пролактиновый рилизинг-фактор
— прямая полимеразная реакция
- преждевременное половое созревание
— радиоиммунный анализ
- рак молочных желез
— срединное возвышение
— синдром гиперстимуляции яичников
— синдром истощения яичников
— синдром ожирения
— синдром поликистозных яичников
— синдром резистентных яичников
— соматотропин
— соматотропный рилизинг-гормон (соматолиберин)
— синдром тестикулярной феминизации
— сосудистый эндотелиальный фактор роста
— тестостерон
— тироксин
— трийодтиронин
— туберо-инфундибулярно-дофаминовая система
— тиреолиберин
— тиреотропный гормон (тиреотропин)
— тесты функциональной диагностики
— трансформирующий фактор роста
— ультразвуковое исследование
— фиброзно-кистозная болезнь
— фолликулостимулирующий гормон (фоллитропин)
— хорионический гонадотропин
— центральная нервная система
— человеческий менопаузальный гонадотропин
— человеческий хориальный гонадотропин
— эстрадиол
— эпидермальный фактор роста
— ядерный магнитный резонанс
Современная концепция нейрозндокринной регуляции менструального цикла_______9
Глава I. СОВРЕМЕННАЯ КОНЦЕПЦИЯ
НЕЙРОЭНДОКРИННОЙ РЕГУЛЯЦИИ
МЕНСТРУАЛЬНОГО ЦИКЛА
Проблема репродуктивного здоровья человека приобретает в
последние годы все большее значение и становится проблемой медикосоциальной. При решении вопросов регуляции рождаемости
рассматриваются две совершенно противоположные ситуации: с одной
стороны — значительная часть населения планеты нуждается в
надежных и современных средствах контрацепции, с другой —
миллионам супружеских пар требуется медицинская помощь в связи с
тяжелыми нейроэндокринными нарушениями как менструальной, так и
репродуктивной функции.
Современный этап развития медико-биологической науки связан с
широким
проникновением
эндокринологии
в
проблему
репродуктивного здоровья человека. Для решения большинства вопросов
репродуктологии
необходимо
иметь
представление
о
нейроэндокринных процессах, происходящих в организме мужчины
и женщины с момента рождения и до менопаузы.
В
данной
главе
будут
рассмотрены
современные
теорети
ческие
и
клинические
вопросы
нейроэндокринной
регуля
ции менструальной и репродуктивной функций женщины,
что в последующем позволит понять и объяснить ряд эндо
кринных
патологических
состояний,
возникающих
в
гинеко
логической клинике.
I
Развитие
представления
о
нейроэндокринной
регуляции
|
репродуктивной функции человека началось в начале XX в. I
и включало в себя два основных направления: эндокринологию
и нейробиологию. Эндокринология занималась
изучени
ем гормонов, секретируемых эндокринными железами и ока
зывающих специфическое воздействие на органы и ткани.
Исследования в области нейробиологии были посвящены из
учению нейронов как основы нервной системы и их способ
ности передавать информацию с помощью нервных импуль
сов. В последние годы был сделан вывод о том, что передача
информации нервной клеткой осуществляется с помощью следующих
механизмов:
• биоэлектрического — передача импульсов происходит по отросткам
(аксонам) нервных клеток;
• химического - передача химического вещества осуществляется в
синапсах;
• нейросекреторного — секреция химического вещества происходит
непосредственно в кровяное русло.
В результате этих открытий было положено начало развития нового
направления науки — нейроэндокринологии.
В современной мировой литературе существует четкое
представление об основных составляющих репродуктивной
системы, о функциональном взаимодействии между ними, а также
между этой системой и другими системами организма. Отмечено,
что репродуктивная система обладает надежностью функций. С
одной стороны, это обеспечивается способностью системы к
саморегуляции, с другой — независимостью от внешних факторов.
В то же время не исключается влияние экстремальных факторов на
репродуктивную систему, которые в определенной ситуации могут
являться причиной нарушения ее функции, так как, являясь
самостоятельно функционирующей системой, она составляет
компонент более сложной, сбалансированной системы —
организма в целом. С нашей точки зрения, наиболее убедительно
описана
структура
репродуктивной
системы
человека
Е.М.Вихляевой и соавт. (2002), отметившими, что надежность
функционирования репродуктивной системы обеспечивается
строго гентически запрограмированным
взаимодействием
внерепродуктивных органов — гипоталамус, гипофиз и
репродуктивных — яичники и органы-мишени (матка, маточные
трубы и влагалище).
Согласно современным представлениям, функциональное состояние
репродуктивной системы у человека и приматов обусловлено
взаимодействием пяти основных уровней единой нейрогуморальной цепи
(Бабичев В.Н., 1984; Йен С.К, 1998; В1аск\уе11К. е!а1., 1973)
Экстрагипоталамические структуры. Это первый и наиболее высокий
уровень
регуляции
менструально-репродуктив-ной
функции,
воспринимающий импульсы внешней среды и интерорецепторов, а также
передающий их через систему нейротрансмиттеров в секреторные ядра
гипоталамуса.
Глава 1
11
10
Современная концепция нейроэндокринной регуляции менструального цикла
Таблица 1.1
Спектр физиологически активных веществ, способных регулировать
секрецию гипоталамических нейрогормонов, достаточно широк. Это
классические нейромедиаторы адренергической и холинергической
природы, ряд аминокислот, вещества с морфиноподобным действием —
эндогенные опи-оидные пептиды, способные связываться с опиоидными
рецепторами мозга. Являясь основным связующим звеном между ЦНС
и эндокринной системой, эти вещества обеспечивают их единство в
организме (Ткачук В.А., 1994). Функциональная активность
гипоталамических нейроэндокринных клеток может опосредованно
контролироваться различными отделами головного мозга с помощью
нервных импульсов, поступающих по различным афферентным путям. В
настоящее время важную роль неокортекса в репродукции и реализации
репродуктивных процессов удалось подтвердить в экспериментах на
высших обезьянах и в клинических наблюдениях.
Гипоталамус. В настоящее время доказана важнейшая роль этой
структуры в регуляции эндокринной функции человека. Это очень
небольшое образование, на долю которого приходится лишь 1—2% всего
вещества мозга. Гипоталамус наиболее старая и стабильная часть ЦНС,
расположенная у основания мозга над перекрестом зрительных нервов, а
также выше и несколько сзади от гипофиза. Несмотря на малые размеры,
гипоталамус участвует в регуляции полового поведения, осуществляет
контроль за вегетососудистыми реакциями, температурой тела и рядом
Передняя группа ядер
Медиальное преоптическое
Переднее гипоталамическое
Супрахиазматическое
Супраоптическое
Паравентрикулярное
Группы ядер гипоталамуса
Туберальная группа ядер
Задняя группа ядер
Вентромедиальное
Дорсомедиальное
Аркуатное
Заднее гипоталамическое
Супрамамиллярное
Туберомамиллярное
проводящий путь, посредством которого медиальные гипота-ламические ядра
связаны с остальными отделами мозга.
Изучение
особенностей
иннервации
показало
наличие
внутригипоталамических связей между различными ядрами и областями
гипоталамуса, что стало возможным благодаря развитию в 1980-е годы
нейроанатомических методик, позволивших выявлять короткие безмиелиновые
волокна. В то же время, ядра гипоталамуса тесно связаны со многими областями
мозга и получают афферентную иннервацию от ствола
П
р
е
о
Супрахиазматическое ядро
Паравентрикулярные
и супраоптические ядра
других жизненно важных функций организма.
Гипоталамус состоит из нервных структур различного типа: клетки
гипоталамических нейронов с аксонами и терми-налиями; аксоны и
Аркуатное
ядро
п
т
Сосудистая
сеть
гипофиза
терминалии нервных клеток, расположенных за пределами
гипоталамуса; аксоны экстрагипотала-мических нейронов и
глиальные клетки. Клеточные тела гипоталамических нейронов
располагаются компактно, образуя ядра гипоталамуса.
Традиционно гипоталамус разделяют на медиальный и латеральный. В
медиальной области выделяют 3 большие группы ядер — переднюю,
туберальную и заднюю (табл. 1.1 и рис. 1.1). В латеральной области
находится множество нейронов латерального гипоталамического
ядра, расположенных среди аксонов медиального переднемозгового
пучка. Это крупный
и
Срединное ч
возвышение е
с
Задняя к
о
доля
гипофиза е
ро
Передняя
доля
гипофиза
Рис. 1.1. Схема расположения ядер гипоталамуса.
я
д
СВ - срединное возвышение.
13
Глава 1
12
Современная концепция нейроэндокринной регуляции менструального цикла
мозга, ретикулярных структур и областей лимбического переднего мозга. Основные афферентные пути вступают в латеральный гипоталамус в составе медиальной проводящей системы переднего мозга; существуют и прямые афферентные
пути, исходящие из указанных отделов мозга. Афферентные
связи гипоталамуса бывают нисходящими и восходящими.
Интерес представляют исследования, показавшие существование прямой связи между сетчаткой глаза и супрахиазматическим ядром у ряда животных, включая обезьян. Не вызывает
сомнения существование аналогичного пути у человека, с
помощью которого он получает информацию о световых
циклах, влияющих на нейроэндокринную регуляцию.
Кроме того, подробно изучены пять основных категорий
эфферентных связей гипоталамуса, среди которых непосредственное отношение к нейроэндокринной регуляции менструальной и репродуктивной функции имеют гипоталамические дофаминовые нейроны и гипоталамические пути к нейрогипофизу.
Дофаминовые нейроны располагаются в заднем гипоталамусе и в медиальной зоне (гопа тсеЛа). От них начинаются
аксоны, идущие в перивентрикулярную зону дорзального гипоталамуса и супрахиазматическую зону. Именно здесь они
переплетаются с нейронами, продуцирующими гонадотропный рилизинг-гормон (гонадолиберин), что предполагает их
участие в центральной регуляции синтеза и секреции гонадотропных гормонов.
Гипоталамические пути к нейрогипофизу (речь идет о срединном возвышении, воронке, средней и задней доле гипофиза) состоят из двух групп нейронов: крупноклеточной и
мелкоклеточной нейросекреторных систем (Веп-Лотоп N. е1
а!., 1992; Апйегзоп 1_. е1 а!., 1993).
Установлено, что тела крупноклеточных нейронов, продуцирующие в основном окситоцин и вазопрессин, располагаются в паравентрикулярном и супраоптическом ядрах. В
крупноклеточных нейронах продуцируются и другие пептиды:
вазопрессинергические нейроны секретируют опиоиды
(дипорфин), а окситоцинергические нейроны — кортикотропный рилизинг-гормон. Некоторые аксоны этой системы
заканчиваются в срединном возвышении и секретируют гормоны в портальную систему. Большая же часть окончаний аксонов заканчивается на базальной мембране капиллярного
сплетения задней доли гипофиза (нейрогипофиза), содержит крупные
нейросекреторные гранулы, которые мигрируют вниз по аксонам.
Нервные окончания располагаются около капилляров задней доли
гипофиза среди отростков питуици-дов и нервных окончаний, не
содержащих секреторные гранулы. Выделение нейрогормонов
происходит посредством экзоцитоза, когда до нервных окончаний
доходят потенциалы действия, деполяризующие терминальные
мембраны. При рассмотрении ядер нервного тракта и задней доли
гипофиза предложено использовать термин «нейрогипофизарная
система», к гормонам которой относятся два нонапептида — вазопрессин
и окситоцин.
Нейроны мелкоклеточной нейросекреторной системы берут свое
начало в многочисленных гипоталамических ядрах, расположенных в
так называемой гипофизотропной зоне между перекрестом зрительных
нервов спереди и мамилляр-ным комплексом сзади. Два компонента этой
системы изучены наиболее подробно и непосредственно связаны с
регуляцией репродуктивной функции: люлиберин и туберо-гипофизарная дофаминовая система. Нервные окончания мелкоклеточной
системы синтезируют нейрогормоны, которые в срединном
возвышении поступают в капилляры портальной сосудистой сети и
переносятся кровью в переднюю долю гипофиза.
Срединное возвышение (СВ), являющееся составной частью
нейрогипофиза, структурно представляет собой переход основания
гипоталамуса в ножку гипофиза. В этой области происходит перекрест
нервных и гуморальных сигналов, и ее рассматривают как конечный
проводящий путь нейрогумораль-ного контроля многочисленных
функций передней доли гипофиза. СВ содержит большое количество
окончаний гипоталамических и экстрагипоталамических нейронов,
модифицированные клетки эпендимального слоя — танициты, выстилающие дно III желудочка и принимающие участие в транспорте
гипофизарных гормонов, а также глиальные клетки. В настоящее время
накоплена достаточная информация о локализации в СВ аксонов,
содержащих различные нейротрансмит-теры и пептиды.
Гипоталамо-гипофизарная
область
имеет
своеобразную
сосудистую сеть, которая называется портальной системой и состоит
из двух капиллярных сплетений. Первое капилляр-
Глава 1
14
15
Современная концепция нейроэндокринной регуляции менструального цикла
ное сплетение находится в СВ, откуда сосуды по ножке гипофиза направляются к аденогипофизу, где и образуется второе
капиллярное сплетение. Передача информации от гипоталамуса к гипофизу осуществляется через терминалии нервных
окончаний, выделяющих нейротрансмиттеры в сосуды портальной системы. Однако, кроме основного кровотока, возможно поступление крови по ножке гипофиза вверх, что
обеспечивает обратную связь аденогипофиза с гипоталамусом
и возможность поступления гипофизарных гормонов в
желудочки и отдаленные отделы мозга.
Считают, что механизмы регуляции секреции гонадотроп-ного
рилизинг-гормона (ГнРГ) включают в себя нейротрансмиттеры,
которые осуществляют быструю, межнейронную передачу
импульсов. Наиболее изучены в настоящее время такие
нейротрансмиттеры,
как
ацетилхолин,
катехоламины,
серотонин, гистамин, гамма-аминомасляная кислота (ГАМК),
дофамин (ДА) и др. Установлено, что нейроны ЦНС продуцируют
большое количество биологически активных пептидов,
действующих как нейромедиаторы, и нейрогормо-нов, способных
передавать свое действие на периферии. Среди пептидов,
выделенных и изученных в последние годы, наиболее интересны
опиоиды, эндорфины и энкефалины, которые влияют не только
на развитие механизма боли и стрес-сорных реакций, но и
осуществляют регуляцию репродуктивной функции гипофиза
путем специфического действия на синтез тропных гормонов
аденогипофиза.
Изучению нейрогормонов, выделяющихся в портальную
систему, посвящены многочисленные исследования. В настоящее
время выделены гипоталамические рилизинг-стимулиру-ющие
факторы (либерины) и ингибирующие факторы (стати-ны),
осуществляющие контроль за функцией гипофиза.
В настоящее время выделено и изучено 5 факторов: тиреолиберин, гонадолиберин, кортиколиберин, соматолиберин, а
также соматостатин. Причем непосредственное отношение к
регуляции менструальной и репродуктивной функции имеет
гонадо- или люлиберин. Эти пептинергические вещества
обнаружены не только в гипоталамусе, но и во многих отделах
головного и спинного мозга, в вегетативной нервной системе, в
эндокринных железах, в желудочно-кишечной системе, в
легких, яичниках и плаценте. Установлено, что все эти факторы
играют важную роль в регуляции репродуктивной функ-
ции женщины, причем их значение может меняться на протяжении жизненного цикла человека.
Расшифровка структуры и последующий синтез люлиберина группами ученых во главе с А.5па11у и К.СшИегшп в
1977 г. явились величайшим достижением репродуктологии как
в научном, так и клиническом плане. Основным местом
секреции ГнРГ являются аркуатные ядра, передний гипоталамус
и преоптическая область, откуда он транспортируется к
гонадотрофам передней доли гипофиза. По своей природе
ГнРГ является декапептидом, причем описаны две его формы «большая» и «малая»; последняя является активно действующим веществом (Лейкок Дж. и др., 2000; РПНвег М. е1
а!., 1996).
Наибольший интерес, как для научных исследований, так и
для практической гинекологии представляет понимание
механизмов, обеспечивающих пульсирующий характер секреции люлиберина и гонадотропных гормонов. В настоящее
время общепринятой считается модель, предложенная
Е.КпоЫ! и соавт. (1980), согласно которой аркуатные ядра гипоталамуса воспроизводят секреторные сигналы с частотой
приблизительно 1 импульс в час, что и было названо пульсирующим или цирхоральным ритмом (агспога! — вокруг часа).
Эти импульсы имеют определенную амплитуду и вызывают
периодическое поступление ГнРГ в портальную систему, стимулируя импульсную секрецию ФСГ и ЛГ клетками аденогипофиза, что, в свою очередь, вызывает морфологические и секреторные изменения в яичниках. В аркуатных ядрах гипоталамуса происходит синхронизация активности нейронов,
причем пульсирующий ритм обеспечивается нейромедиаторами: норадреналином, дофамином, серотонином, ацетилхолином, катехолэстрогенами, опиоидами и ГАМК. Особая роль
в этих процессах отводится влиянию эндорфинов.
Эта структура, названная «аркуатным» осциллятором,
обеспечивает импульсный характер высвобождения люлиберина в портальную систему, последующую импульсную секрецию гонадотропных гормонов, что регистрируется «генератором» импульсов, располагающимся в аркуатных ядрах гипоталамуса.
Экспериментальные и клинические исследования подтверждают существование описанной выше регулирующей
системы. Так у обезьян с разрушенной медиобазальной обла-
Глава
16 1
17
Современная концепция нейроэндокринной регуляции менструального цикла
I
стью гипоталамуса или после перерезки ножки гипофиза нормальный менструальный цикл восстанавливается после введения
лютропина в пульсирующем режиме. У женщин с гипоталамогипофизарной недостаточностью и первичной аменореей,
характеризующейся отсутствием собственного пульси- ;
рующего ритма секреции гонадолиберина, ФСГ и ЛГ, введение
синтетического люлиберина с интервалом 90 мин. приводит к
созреванию фолликулов, овуляции и восстановлению
лютеиновой фазы цикла.
Установлено, что амплитуда и частота импульсов люлиберина
зависит от воздействия катехоламинов и нейропепти-дов.
Тормозящее действие на секрецию рилизинг-фактора
оказывают опиоиды. Доказательством этого является резкое
повышение секреции люлиберина т V^^^о при блокаде опиоидных рецепторов налоксоном.
Секреция люлиберина по механизму «обратной связи»
на уровне гипоталамуса регулируется эстрогенами и прогестероном.
Гипофиз. Эта железа расположена в гипофизарной ямке
сфеноидальной кости, имеет овоидную форму и весит 0,5 г.
Ямка выстлана складкой твердой оболочки и сверху образует
диафрагму с отверстием посередине. Через это отверстие
проходит ножка гипофиза. Кровоснабжение гипофиза осуществляется за счет гипофизарных ветвей а. сагоИз. Венозная
сеть представлена короткими сосудами, густо располагающимися на поверхности гипофиза. Железа состоит из 3 долей: передней, задней и промежуточной (средней). Непосредственное отношение к регуляции репродуктивной функции имеет передняя доля или аденогипофиз (Кэтт К.Дж. и
др., 1998; Веп-Лошоп N. е1 а!., 1992). Передняя доля содержит
несколько типов клеток, которые секретируют свои собственные гормоны:
• гонадотрофы — ЛГ и ФСГ;
• лактотрофы — пролактин (Прл);
• соматотрофы — соматотропный гормон (СТГ);
• кортикотрофы — адренокортикотропный гормон (АКТГ);
• тиреотрофы — тиреотропный гормон (ТТГ).
На сегодняшний день не существует единого мнения о типах клеток, в которых происходит секреция гонадотропных
гормонов. Высказывается предположение о существовании
2-х видов клеток, отдельно секретирующих ФСГ и Л Г, и не
исключено, что секреция обоих гормонов осуществляется одними и теми же клетками аденогипофиза.
Иммунохимические и электронно-микроскопические исследования, проведенные на клетках гипофизов крыс, показали, что 60% гонадотрофов содержат ФСГ и Л Г, 23% клеток
- только ФСГ, а 18% - только ЛГ, причем клетки, секретирующие ЛГ, по размерам значительно меньше остальных.
По своей химической структуре ФСГ и Л Г - гликопротеины, состоящие из двух субъединиц - а и р, соединенных ковалентной связью; а-субъединица является общей для ФСГ, Л
Г, ТТГ и ХГ; (3-субъединица обладает индивидуальной специфичностью для каждого гормона, характерные свойства
которых проявляются при объединении с а-субъединицей.
Соединение а- и р-субъединиц обеспечивает две основные
функции гонадотропинов: распознавание специфических рецепторов и активную конформацию р-субъединицы гормона.
Установлено, что обе субъединицы синтезируются в одних и
тех же клетках, но с участием различных генов.
Секреция гонадотропных гормонов передней долей гипофиза находится под контролем ГнРГ, который стимулирует
синтез, секрецию и высвобождение ФСГ и ЛГ путем экзоцитоза и выделения гранул из клеток. Механизм действия ГнРГ
на секрецию гонадотропинов включает в себя связывание со
специфическими рецепторами гонадотрофов аденогипофиза и
последующим воздействием на плазматическую мембрану. В
механизме эффектов люлиберина на поверхности клеточных
мембран существенную роль играет система аденилцик-лаз с
последующим образованием цАМФ. В регуляции этих
реакций в клетке принимают участие фосфодиэстеразы и
кальций-зависимые белки. Результатом этих сложнейших и
хорошо изученных комплексных преобразований, осуществляющих быстрый эффект гонадолиберина, является высвобождение гонадотропных гормонов из депо гранул гонадотрофов в кровяное русло и их последующие эффекты в органах
и клетках-мишенях.
Роль ГнРГ в регуляции секреции ЛГ и ФСГ была доказана в
эксперименте т V^VО и т V^(^о: в ответ на введение лютропина
уровень обоих гонадотропинов увеличивался, причем зависел
как от дозы, так и характера его введения.
Как было показано выше, особенностью секреции ГнРГ
является его пульсирующий характер. Установлено, что такой
Глава 1
19
18
Современная концепция нейроэндокринной регуляции менструального цикла
же пульсирующий ритм секреции гонадотропных гормонов
является прямым следствием «сигналов», поступающих из
гипоталамуса. Синхронность секреции ГнРГ, ФСГ и ЛГ была
продемонстрирована в экспериментальных условиях и в клинике. Введение лютропина в импульсном режиме в эксперименте на обезьянах и у женщин с бесплодием подтвердили
прямую зависимость уровня и характера секреции гонадотропинов от секреции ГнРГ.
Частота и, в меньшей степени, уровень импульсной секреции
гонадолиберина, влияет на концентрацию и соотношение
ЛГ/ФСГ в плазме крови, в результате чего нарушение
синхронного действия гонадотропинов вызывает нарушение
созревания фолликулов, расстройство овуляции, и может
быть причиной хронической ановуляции.
Другой, не менее интересной стороной, позволяющей
оценить роль периферических органов-мишеней в секреции
гипофизарных гормонов, является изучение влияния
стероидов на характер пульсирующей секреции гонадотропных гормонов, что было показано Е.КпоЫ! и соавт.
(1980).
Характер пульсирующего ритма ГнРГ, ЛГ и ФСГ меняется в
зависимости от фаз менструального цикла, что объясняется
особенностями изменения концентрации стероидных
гормонов в яичниках и их влиянием на различные уровни
гопоталамо-гипофизарной области. В настоящее время
установлено, что эстрадиол по механизму «обратной связи»
снижает амплитуду «выбросов» гонадотропинов в кровь на
уровне аденогипофиза, в то время как прогестерон снижает
частоту «пульсации», воздействуя на аркуат-ные ядра
гипоталамуса. Так, в раннюю фолликулиновую фазу
импульсы ФСГ и ЛГ отмечаются с интервалом 60—120
мин при низкой амплитуде. К середине цикла (овуляции) под
влиянием увеличивающейся концентрации эстрогенов
частота и амплитуда импульсов значительно возрастает.
После овуляции в течение лютеиновой фазы почти в 1,5—2
раза уменьшается частота и увеличивается амплитуда
импульсов гонадотропных гормонов, что приводит к
снижению базального уровня ЛГ. Средние величины амплитуды ЛГ в зависимости от фаз цикла составляют 5,1
— 14,9 МЕ/л, а частота пульсовых выбросов — 71—
216 мин.
Эффект эстрогенов носит двухфазный характер: первоначально они снижают чувствительность гонадотрофов гипофиза к стимулирующему действию ГнРГ, затем повышают ее.
Прогестерон потенцирует механизм влияния эстрогенов на
гипоталамо-гипофизарную область. В экспериментах на обезьянах Е.КпоЫ! и соавт. (1980) показали, что для нормальной
функции яичников необходима определенная частота и амплитуда импульсной секреции гонадотропинов.
Нарушения менструальной функции и возникновение патологических синдромов можно объяснить с точки зрения
особенностей нейроэндокринных механизмов, участвующих в
регуляции этих процессов. Так, высокий базальный уровень ЛГ
в сочетании с хаотичными пиками и высокой амплитудой при
синдроме поликистозных яичников (СПКЯ) является результатом регуляторных расстройств, вызванных нарушением
механизма обратной связи со стороны эстрогенов и проявляющееся повышенной чувствительностью клеток гипофиза к
ГнРГ и сниженной секрецией ФСГ. Причиной возникновения
неполноценной лютеиновой фазы является снижение
уровня ФСГ, нарушение процессов созревания фолликулов,
что приводит к образованию патологического желтого тела. У
женщин в перименопаузе и менопаузе высокий и хаотичный
характер секреции ЛГ и ФСГ объясняется уменьшением
количества зреющих фолликулов, снижением уровня эстрогенов и нарушением механизмов обратной регулирующей
связи.
Биологическое действие ФСГ и ЛГъ организме человека заключается в стимуляции функции яичников и регуляции в
них стероидогенеза. Установлено, что действие гонадотропных
гормонов осуществляется через рецепторы, расположенные в
яичниках, которые превращают гормональный сигнал в
соответствующий ответ биохимической системы органовмишеней. Действие стероидных гормонов заключается в осуществлении контроля за репродуктивной функцией через высокоспецифические рецепторы, расположенные как в гонадотрофах, так и в гонадах (Рибар Р.И., 1998; КипепЪаит В. еИ
а!., 1997).
Влияние ФСГна яичники заключается в регуляции созревания
и обеспечении нормальной функции фолликулов. Рецепторы к
ФСГ обнаружены в гранулезных клетках фолликулов; ФСГ
посредством этих рецепторов регулирует рост фоллику-
1
21
Современная концепция нейроэндокринной регуляции менструального цикла
лов и их созревание до стадии формирования антральной полости.
Таким образом, под влиянием ФСГ пролиферация гранулезных клеток,
изначально содержащих рецепторы к этому гормону, приводит к
увеличению их количества в развивающемся фолликуле, формированию
полости и появлению рецепторов к ЛГ. Процессы созревания
фолликула связаны с наличием рецепторов к ЛГ в гранулезных клетках и
инициацией процессов, ведущих клютеинизации. Такая последовательность
изменений подтверждается наблюдениями за спонтанной лютеинизацией т
V^^^о гранулезных клеток крупных предовуляторных фолликулов свиней,
в то время как менее зрелые фолликулы лютеинизации не подвергаются.
Способность ФСГ стимулировать образование рецепторов к ЛГ также была
продемонстрирована на культуре гранулезных клеток неполовозрелых крыс,
которым вводились эстрогены.
В экспериментальных условиях можно наблюдать действие ФСГ на
морфологическое созревание гранулезных клеток, появление в них
рецепторов ЛГ и пролактина (ПРЛ), и формирование рецепторов,
необходимых для синтеза прогестерона. Эта деятельность гранулезных
клеток зависит от изменения ФСГ в плазме крови и чувствительности к
нему яичников, которая повышается под влиянием эстрогенов. В
течение менструального цикла приматов, концентрация ФСГ в плазме
крови незначительно повышается в раннюю фолликулиновую фазу, затем
пик в середине цикла совпадает с пиком ЛГ. Возможно, этот пик ФСГ
инициирует рост фолликулов, который затем стимулируется только
повышением уровня ФСГ в раннюю фолликулиновую фазу.
Механизм, определяющий, какие фолликулы будут развиваться и
овулировать, а какие подвергнуться атрезии, крайне сложен и зависит от
взаимодействия популяции незрелых и развивающихся фолликулов с
уровнем ФСГ, ЛГ и концентрацией стероидных гормонов. Рост нового
фолликула останавливается с появлением доминантного фолликула или желтого тела. После их обратного развития (атрезии) созревание пула
фолликулов возобновляется. Очевидно, доминантный фолликул и желтое
тело осуществляют свое ингибирующее действие местно, на уровне
яичника, и для регуляции роста . нового фолликула одних гонадотропинов
недостаточно. Возможно, что продукция желтым телом прогестерона,
действует
на внутрияичниковый регулятор роста доминантного фолликула и тормозит развитие новых фолликулов.
Действие ЛГ в яичниках женщины направлено преимущественно на регуляцию процессов стероидогенеза. Циркулирующий гормон связывается со специфическими рецепторами на
клеточных мембранах, что вызывает активацию аденилатциклазы и опосредует действие гормона на активность высокоспецифичных протеикиназ в клетке. Известно, что молекулы
ЛГ и ХГ очень близки по структуре. В связи с этим, в клинических исследованиях ХГ используется вместо ЛГ с целью
стимуляции овуляции, причем, их основным различием является
более длительный эффект ХГ за счет более медленного
клиренса и несколько большего сродства к рецепторам Л Г в
яичниках.
Яичники. Яичник женщины представляет собой парный
орган, овальной формы, размерами 4x3x1 см, который располагается у боковой стенки таза и прикреплен к задней поверхности широкой связки посредством мезоовария. В этой
складке брюшины к воротам яичника проходят нервы, кровеносные и лимфатические сосуды. От маточного конца яичника к
матке идет яичниковая связка. Воронкотазовая, или поддерживающая связка, представляет собой складку брюшины, в
которой к трубному концу яичника проходят нервы, кровеносные и лимфатические сосуды. Общая масса яичников в
репродуктивном возрасте составляет 10—16 г.
Яичник состоит из трех слоев: коркового, мозгового и внутреннего.
Корковый слой представляет собой скопление незрелых
герминативных клеток (ооцитов), заключенных в клеточный
комплекс, и строму из примордиальных фолликулов на различных стадиях развития, желтых и белых тел. Снаружи корковый слой выстилает герминативный эпителий, который состоит из целомических эпителиальных клеток. Под влиянием
высоких концентраций ХГ во время беременности происходит
«децидуализация» этого эпителия. С возрастом поверхность
яичника сморщивается и происходит образование крипт,
выстланных герминативным эпителием. В постменопаузе этот
рост в сочетании с метаплазией ведет к формированию кист или
значительных участков метаплазированного эпителия.
Строма коркового слоя состоит из трех типов клеток:
соединительнотканных, выполняющих опорную функ-
23
Современная концепция нейроэндокринной регуляции менструального цикла
цию, сократительных и интерстициальных. Эти клетки обладают способностью к гипертрофии и секреции андрогенов в
ответ на стимуляцию ЛГ и ХГ. Наиболее выражены эти изменения в клетках во время беременности и при гормонопродуцирующих опухолях яичников, что сопровождается высокими концентрациями ХГ. Соотношение стромальных клеток и
фолликулов в корковом слое прогрессивно увеличивается в
процессе онтогенеза. Фолликулярный комплекс — это наиболее важный элемент коркового слоя, начиная в 5-го месяца
внутриутробного развития и заканчивая менопаузой (РНсоп
М. е1 а!., 1999).
Мозговой слой состоит из гетерогенных клеток, остающихся
после удаления ооцита из созревшего фолликулярного
комплекса.
Внутренний слой, или ворота яичника, расположен в месте
прикрепления яичника к мезоварию. Содержит нервы, кровеносные сосуды, поддерживающую соединительную ткань и
клетки, секретирующие стероидные гормоны (гилюсные
клетки), происхождение которых неизвестно.
В каждом слое яичника имеются клетки, содержащие рецепторы к гонадотропным и стероидным гормонам, в связи с
чем их форма и относительное число варьируют в зависимости
от соотношения гормонов в яичниках. Корковый слой является
основным местом, где происходит взаимодействие клеток и
гормонов в репродуктивном периоде, причем микроскопическая
картина фолликулярного комплекса постоянно меняется, что
отражают названия фолликулов: примордиальные, первичные,
вторичные, третичные и зрелые (граафовы).
Процессы роста и созревания фолликулов. Из примордиальных герминативных клеток в результате активного деления с
3-й по 5-ю неделю беременности образуются оогонии, которые
дают начало ооцитам. Ооциты являются основой всего
фолликулярного комплекса и его главным структурным и
функциональным элементом. Оогонии делятся таким образом,
что к 6-му месяцу беременности число их в яичниках плода
увеличивается до 6-7 млн. (2 млн. оогонии и 6 млн.
ооцитов). Между 8-й и 12-й неделями внутриутробного развития в некоторых оогониях начинаются изменения ядер, характерные для профазы первого мейотического деления и
указывающие на превращение оогонии в первичные ооциты. В
первичных ооцитах ядро и хромосома остаются на стадии
профазы первого мейотического деления до наступления овуляции, когда возобновляется и формируется первое полярное
тельце. Существует доказательство, что подавление мейоза в
течение длительного времени созревания фолликулов обусловлено особенностью состава их внутренней среды. С началом
мейоза размеры первичного ооцита ко времени созревания
увеличиваются в диаметре. Динамика увеличения размеров
ооцита пропорциональна росту фолликула. После завершения
роста ооцита рост фолликула продолжается, так что диаметр
зрелого предовуляторного фолликула составляет 10-20 мм
(Росс Г.Т. и др., 1998).
Метафаза 1-го мейоза и формирование первого полярного
тельца завершаются перед овуляцией, и это означает, что первичный ооцит превратился во вторичный. Только после овуляции, когда ооцит вместе с клеткой яйценосного бугорка попадает в маточную трубу, там и происходит второе деление ядра.
В результате двух делений и одной репликации хромосом, к
моменту оплодотворения яйцеклетки сперматозоидом ее
ядро содержит гашюидный набор хромосом.
Первичный ооцит окружен одним слоем веретенообразных клеток, которые возникают из герминативного эпителия и
являются предшественниками гранулезных клеток. Комплекс, состоящий из ооцита и тесно прилегающих к нему клеток,
отделенный от окружающей стромы базальной мембраной,
называют уже примордиальным фолликулом. Несмотря на то, что
деление оогонии прекращается к 7-му месяцу внутриутробного
развития, еще 6 мес. после рождения девочки часть
жизнеспособных оогонии остается не включенной в примордиальные фолликулы. На 5—6-м месяце беременности созревание фолликулов начинается с превращения веретенообразных
клеток в кубовидные, которые активно делятся. Образующиеся
при этом гранулезные клетки создают вокруг ооцита несколько
слоев, формируя первичный фолликул. Гранулезные клетки
продуцируют мукополисахариды, которые окружают ооцит
прозрачной оболочкой (гопа реНисйа). Цитоплазмати-ческие
отростки гранулезных клеток проникают через гопа
реИисШа, интимно соприкасаясь с плазматической мембраной
ооцита, обеспечивая его питательными веществами.
В процессе созревания фолликула клетки, окружающие
ооцит, увеличиваются в размерах, в них начинаются митозы,
обусловленные началом стимуляции ФСГ Слой фоллику-
24
Глава 1
лярного эпителия увеличивается до 8-10 рядов клеток и
формируется вторичный фолликул. На этом этапе продолжается увеличение рядов гранулезной оболочки, в клетках
появляются просветленные ядра, формируются так называемые
тека-клетки. Происходит пролиферация кровеносных и
лимфатических сосудов, доходящих до мембраны. По мере
созревания фолликула гранулезные клетки увеличиваются в
объеме, приобретают органеллы, характерные для клеток,
секретирующих стероиды. Эти клетки называют клетками
внутренней оболочки (1Неса 1п1егпа). По периферии остаются
слои веретенообразных клеток, сливающиеся со стромой, так
называемые клетки внешней оболочки (1песа ех1егпа).
Дальнейшее формирование вторичного фолликула происходит
под воздействием ФСГ и ЛГ. Дифференциация гранулезных
клеток и гипертрофия тека-клеток приводит к увеличению
размеров фолликула. Когда величина фолликула достигает
100—200 мкм, между гранулезными клетками начинают
появляться скопления жидкости и образуется третичный
фолликул.
После завершения образования полости, фолликул превращается в зрелый граафов фолликул, в котором ооцит занимает эксцентричное положение и вместе с 2—3 слоями гранулезных клеток образует яйценосный бугорок. Клетки бугорка
соединены с гранулезными клетками фолликула, окружающими полость, которые теперь образуют зернистую мембрану
(тетЪгапа §гапи1о8а).
Во время овуляции ооцит вместе с гранулезными клетками
яйценосного бугорка попадает в маточную трубу, в то время,
как гранулезные клетки лучистого венца (согопа гасНа!а) остаются в фолликуле и затем включаются в желтое тело.
Фолликулярная жидкость содержит свободные и связанные
с белками стероидные гормоны, белки плазмы, мукополисахариды и электролиты. Если белки плазмы, гонадотропные гормоны и ПРЛ проникают в фолликулярную жидкость
путем диффузии из сосудистого русла через базальную мембрану, то мукополисахариды секретируются гранулезными
клетками. Что касается стероидных гормонов, то считают, что
часть из нихсекретируется тека- и интерстициальными клетками и поступает в полость фолликула. Некоторые стероиды
секретируются гранулезными клетками (Торганова И.Г. и др.,
1984;5регои"Ь. е!а!., 1994).
Современная концепция нейроэндокринной регуляции менструального цикла
25
Одновременно с появлением, ростом и развитием фолликулов в яичниках плода, в них начинаются процессы атрезии,
которые продолжаются до тех пор, пока имеются ооциты.
Так, установлено, что при рождении девочки имеется 2-4
млн. примордиальных фолликулов, к менархе остается
около 400 тыс., за весь репродуктивный период женщины
овулируют только 400-500 фолликулов.
В настоящее время установлено, что уменьшение числа
фолликулов и ооцитов в яичниках женщины происходит
вследствие овуляции или атрезии. Однако овуляция начинается
только с менархе и, значит, до этого времени уменьшение
числа фолликулов обусловлено только атрезией. Тем не менее,
даже после начала овуляции большая часть фолликулов (90%
их первоначального запаса) исчезает в результате атрезии.
На заключительном этапе атрезии гранулезные клетки, как
правило, замещаются фиброцитами, полость заполняется капиллярами и фибробластами, исчезает гопа реИиаёа. В конечном
итоге, на месте атретических фолликулов появляются бессосудистые рубцы. Снаружи базальной мембраны происходит
лютеинизация тека-клеток. До настоящего времени роль атрезии
фолликулов в организме женщины неизвестна. Тем не менее,
предполагают, что фолликулы, подвергающиеся атрезии, еще до
менархе продуцируют эстрогены, необходимые для развития у
девочки вторичных половых признаков.
В последние годы все чаще обсуждаются вопросы, касающиеся апоптоза — генетически запрограмированной гибели
клеток, в частности, в яичниках женщины. Считают, что это
биологический процесс, в результате которого под влиянием
собственных лизосом клетки подвергаются обратному развитию
(Кулаков В.И. и др., 1999).
Процессы фолликулогенеза в яичниках находятся не только
под контролем гормональных факторов. Показана значительная роль ряда факторов роста, которые осуществляют
свое воздействие посредством аутокринного, паракринного,
интракринного и эндокринного эффектов. Среди факторов
роста к регуляции менструально-репродуктивной функции
непосредственное отношение имеют: инсулиноподобный
фактор роста I и II (ИПФР I и ИПФР II), эпидермальный
фактор роста (ЭФР), трансформирующий фактор роста а и р
(Тфр а и р), сосудистый эндотелиальный фактор роста
(СЭФР) и ингибин (Бурлев В.А. и др., 1999).
26
Глава 1
ИПФРI и ИПФРII — вырабатываются в гранулезных клетках
зреющего фолликула под влиянием СТГ. Эти факторы
усиливают действие гонадотропных гормонов гипофиза и
стимулируют их стероидогенный эффект. Митогенный эффект
ИПФР обусловлен их ауто- и паракринным влиянием.
Ингчбин — является интраовариальным фактором, регулирующим овуляцию и образуется в гранулезных клетках
фоллликулов. Оказывает влияние на регуляцию секреции
ФСГ, в частности, тормозит его секрецию аналогично эстрадиолу по механизму обратной связи. В период овуляции под
влиянием ФСГ концентрация ингибина резко увеличивается и
начинает подавлять его секрецию. Играет существенную
роль в возникновении ранних нарушений фолликулогенеза в
перименопаузе.
ЭФР — является фактором, активно влияющим на клеточную пролиферацию. Находится в основном в гранулезных
клетках фолликулов, молочных железах и эндометрии. Обладает
онкогенным эффектом.
а-ТРФ и /3-ТРФ — оказывают непосредственное влияние
на рост и созревание фолликулов, происходящих в гранулезных клетках. Обладают онкогенным эффектом, что связано с
увеличением их экскреции при раке яичников, матки и эндометрия.
СЭФР — усиливает проницаемость сосудов, обладает мощным митогенным эффектом и обеспечивает функциональную
активность гранулезных клеток преовуляторных фолликулов.
Изменения в яичниках с периода внутриутробного развития до
менархе указывают на то, что к 4—6-месячному возрасту в
яичниках плода находятся антральные фолликулы и их созревание происходит с 7-го месяца внутриутробной жизни и
до менопаузы. В период перед менархе у девочек прекращаются
процессы роста и начинается атрезия фолликулов. В этот
же период происходит увеличение массы яичника с 1 г —
после рождения, до 5—10 г — к менархе. Гипофиз в этот период
секретирует гонадотропные гормоны, однако их ба-зальный
уровень и соотношение ЛГ/ФСГ значительно выше, чем у
женщин репродуктивного возраста. Предполагают, что
появление вторичных половых признаков у девочек в этот период обусловлено возрастанием секреции эстрогенов яичниками. В результате был сделан вывод, что до наступления менархе циклические изменения секреции гонадотропных гор-
Современная концепция нейроэндокринной регуляции менструального цикла
27
монов вызывают созревание фолликулов, завершающееся его
атрезией, а не овуляцией.
В репродуктивном периоде начинаются качественно иные
изменения в яичниках женщины. Так в яичниках продолжаются процессы созревания фолликулов и атрезии, а также начинаются новые процессы, связанные с овуляцией. Каждый
менструальный цикл один, реже два фолликула, овулируют,
давая начало желтому телу. Гипофиз продолжает секретировать гонадотропины, однако отмечено снижение базального
уровня и соотношения ЛГ/ФСГ по сравнению с предыдущим
периодом. Кроме того, отмечено участие ЛГ не только в регуляции гормональной функции яичников, но и в стимуляции
синтеза простагландинов, что является важным моментом в
осуществлении процессов овуляции.
Интервал между началом созревания фолликулов и овуляцией, согласно экспериментальным и клиническим наблюдениям, составляет 10—12 дней. Овуляция заключается в быстром
увеличении фолликула, в котором растягивается корковый
слой, появляется «стигма» и происходит его разрыв, в результате которого ооцит вместе с яйценосным бугорком и
фолликулярной жидкостью «мягко» выталкивается в брюшную
полость. Этот процесс начинается за 5—6 ч до появления
овуляторного пика Л Г и заканчивается через 16 ч после пика
(Ожап В. е1 а!., 1997; РШсоп М. е1 а!., 1999).
Изучение биохимического состава фолликулярной жидкости
позволило предположить, что ведущая роль в процессе
овуляции принадлежит активации гидролитических ферментов,
а не повышению давления внутри фолликула. Биохимические
изменения в фолликуле, предшествующие овуляции,
заключаются в деполимеризации мукополисахаридов фолликулярной жидкости, нарастании осмотического давления,
что ведет к накоплению фолликулярной жидкости и растяжению
полости фолликула. Перед овуляцией происходит истон-чение
соединительной ткани стенок фолликула в связи с увеличением
протеолитической активности ферментов в фолликуле. Синтез
коллагеназоподобных ферментов, вероятно, является основной
причиной изменения в стенке фолликула. Фолликулярная
жидкость содержит плазминоген в концентрации, равной
сыворотке крови, причем максимальное его содержание
определяется в период овуляции. Считают, что система
плазмин-плазминоген оказывает свое воздействие на
28
Глава 1
стенку фолликула и является важным фактором его разрыва.
Подтверждением этого предположения в эксперименте является быстрое увеличение образования активатора плазминогена в гранулезных клетках под влиянием ЛГ.
Процесс овуляции завершается формированием желтого
тела. Вслед за разрывом фолликула капилляры и фиброблас-ты
из тека-клеток пролиферируют и проникают в базальную
мембрану. В гранулезных клетках фолликула начинается лютеинизация, и они вместе с тека-клетками и сосудами образуют
желтое тело. Эта структура является основным источником
стероидных гормонов в течение постовуляторной, лютеиновой фазы цикла. В норме желтое тело функционирует
12—14 дней, причем в отличие от времени созревания фолликула, эти сроки постоянны. Если беременность не наступает,
желтое тело регрессирует и превращается в белое, бессосудистое
тело. В случае наступления беременности оно под влиянием ХГ
продолжает секретировать прогестерон и поддерживать
развитие беременности на ранних ее стадиях. При этом, в
течение первых 6 недель размеры желтого тела увеличиваются
вдвое (по сравнению с фолликулиновой фазой), за счет
пролиферации соединительной ткани и сосудов, гипертрофии
гранулезных и тека-клеток. Однако к родам в результате
регрессии оно опять уменьшается в размерах почти в 1,5—2
раза. Начиная с 8-10 нед. беременности и до родов, рост,
созревание фолликулов до стадии антральной полости и
атрезия продолжаются. В этот период в клетках фолликулов под
влиянием высоких концентраций ХГ происходит гипертрофия
и лютеинизация теки, причем эти процессы во время
беременности более выражены, чем при нормальном менструальном цикле. Все это приводит к увеличению числа атретичных желтых тел.
В период менопаузы яичники, несмотря на высокие уровни
гонадотропных гормонов в крови, представляют собой атрофичные образования желтого цвета уменьшенных размеров.
Корковый слой обычно истончен и лишен фолликулов, хотя в
течение первых 5 лет после прекращения менструаций выявляется незначительное количество примордиальных, зреющих и атретичных фолликулов. Существует мнение, что яичники женщин в менопаузе секретируют повышенное количество андрогенов, в частности тестостерона (Т) и андростендиона (А-н), за счет нарушения процессов ароматизации и пре-
Современная концепция нейроэндокринной регуляции менструального цикла
29
вращения их в эстрогены. Возможна также активация функции
коры надпочечников, что проявляется повышением уровня
кортизола, эстрадиола и дегидроэпиандростерон-сульфата
(ДЭА-С). Иногда в коре выявляются признаки гиперплазии,
текаматоза стромы и формирование гранулем. Особеностью
стромального гипертекоза является избыточная продукция
андрогенов, что клинически сопровождается гир-сутизмом и
вирилизмом. Мозговой слой заполнен белыми телами и
склерозированными сосудами и может увеличиваться в объеме.
Наиболее интересны данные о том, что постмено-паузальный
яичник содержит клетки, секретирующие стероиды и похожие
на клетки Лейдига, которые иногда становятся источником
новообразований. Количество эстрогенов, се-кретируемых в
этот период, незначительно и основным продуктом эстрогенов
является эстрон, образующийся на периферии путем
ароматизации андростендиона надпочечников. Стероидные
гормоны. Биосинтез и секреция стероидных гормонов
осуществляется
различными
клетками
яичника,
выполняющими многочисленные функции, которые меняются в течение менструального цикла. В предовуляторном
фолликуле стероиды секретируются клетками Шеса т!егпа и
1Ьеса §гапи1оза, в желтом теле — этими же, но лютеинизированными клетками, а также стромальными тека- и интерстициальными клетками. В зависимости от фаз цикла и стимулов,
эти клетки способны стимулировать синтез эстрогенов,
андрогенов и прогестинов, а также промежуточные продукты
их биосинтеза. В настоящее время показано, что первичным
органическим источником синтеза прогестрона и кортизола
является холестерин сыворотки крови, содержащийся в липопротеинах низкой плотности (ЛПНП). Последовательное
превращение прегненолона в прогестерон, а затем в андроге-ны
и эстрогены происходит при непосредственном участии Л Г.
Большая часть эстрогенов в организме женщины синтезируется в
яичнике и меньшая - в коре надпочечников, исключительно за
счет ароматизации андрогенов в эстрогены. В яичниках
секреция эстрогенов регулируется гонадотропны-ми гормонами
гипофиза, в надпочечниках — АКТГ. Активность стероидных
гормонов в организме женщины обусловлена двумя
взаимосвязанными процессами: скоростью их продукции и
секреции, а также скоростью метаболического клиренса
(Старкова Н.Т., 1991).
30
Глава 1
Перенос гормонов от мест их синтеза к органам-мишеням
осуществляется специфическими белками плазмы — глобулинами, связывающими половые стероиды (ГСПС), которые с
высокой степенью сродства связывают стероиды, препятствуя
их проникновению в ткани. Гормоны, связанные с белком,
неактивны и поскольку эта связь нековалентна, то эти
комплексы рассматриваются не только как транспортные, но
и как депо активных гормонов.
Тестостерон связан с ГСПС такой степенью сродства, что
лишь его незначительная часть остается свободной. Уровень
свободного тестостерона, составляющий 3—5% от общей концентрации гормона, считают более адекватным показателем
уровня андрогенизации, чем его общая концентрация в крови.
Эстрогены в меньшей степени, но так же, как тестостерон,
связываются с ГСПС, в результате чего только 10—15% от общей их концентрации в крови циркулирует в свободном виде.
Механизмы воздействия на активность клеток едины для
всех стероидных гормонов, которые поступают в клетку путем
диффузии и степень их воздействия зависит от концентрации
несвязанного с белками гормона в плазме. В клетке стероидный гормон связывается с белком (рецептором), обладающим
высокой степенью сродства именно к этому гормону. Концентрация рецепторов в ткани определяет ее чувствительность к
данному виду гормона, т.е. ткани, нечувствительные к гормонам,
содержат низкую концентрацию специфических рецепторов
(Липсет М.Б., 1998; Росс Г.Т. и др., 1998).
Клеточные рецепторы пептидных гормонов располагаются
на поверхности плазматической мембраны, где они через
систему аденилциклазы с образованием циклических нуклеотидов осуществляют быстрое, специфическое влияние на
синтез гормонов и лекарственные препараты (Сотап В., 1998).
Эстрогены в организме женщины присутствуют главным
образом в виде 3 фракций: эстрадиол (Э), эстрон и эстриол и
их метаболитов.
Эстрадиол. В ряде исследований была подтверждена
«двухклеточная» теория биосинтеза эстрогенов в яичниках.
Считают, что те ка-клетки являются источником С19-стероидов (Т и А-н), а ароматизация осуществляется преимущественно зернистыми клетками. Вопрос о том, какие клетки в
желтом теле синтезируют эстрогены, до настоящего време-
Современная концепция нейроэндокринной регуляции менструального цикла
31
ни обсуждается. Предполагают, что это могут быть лютеинизированные зернистые и тека-клетки. Доказательством того,
что эстрогены синтезируются лютеинизированными текаклетками, являются экспериментальные исследования на
животных, у которых при отсутствии этих клеток синтез эстрогенов не был отмечен.
Эстрон. Этот гормон секретируется в кровь в течение всего
менструального цикла, причем эстрадиол и эстрон являются
взаимопревращаемыми веществами. Другим источником
эстрона является андростендион плазмы, и в позднюю фолликулиновую фазу, когда появляется пик секреции этого гормона, повышается уровень эстрона. В репродуктивном периоде
доминантный фолликул продуцирует 95% эстрадиола от
общего пула С18-стероидов, и определение содержания эстрона не имеет принципиального значения. Однако концентрация этого гормона значительно повышается в период менопаузы, и тогда определение его концентрации приобретает
определенную диагностическую ценность.
Эстриол. Является основной формой эстрогенов в моче и
продуктом катаболизма эстрадиола и эстрона. В крови эстриол
содержится в незначительном количестве. Большая часть
гормона образуется на периферии в результате гидроксилирования эстрона и эстрадиола, однако не исключается
возможность его продукции яичниками.
Прогестины. Важнейшими прогестинами в клинической
практике являются прогестерон (П) и 17-гидроксипрогестерон(П-ОП).
Прогестерон: секретируется в течение всего менструального
цикла, но во время фолликулиновой фазы его концентрация
остается низкой. Считают, что этот гормон секретируется
яичниками и корой надпочечников, а также образуется на периферии из прегненолона. Нарастание уровня прогестерона
начинается непосредственно перед овуляцией, причем считают,
что этот пик необходим для стимуляции овуляторного пика ЛГ.
Основное количество прогестерона секретируется желтым телом
в течение лютеиновой фазы цикла. Основной путь метаболизма
прогестерона и дегидропрогестерона — это их превращение
в прегнандиол. Для клинической практики большее
значение имеет определение прогестерона в плазме крови как
для характеристики произошедшей овуляции, так и для
определения функциональной активности желтого тела.
32
Глава 1
17-Гидроксипрогестерон. Так же, как прогестерон, этот гормон
продуцируется в течение обеих фаз менструального цикла
зреющим фолликулом, желтым телом и корой надпочечников.
Этот стероид обладает слабой биологической активностью и
метаболизируется
до
прегнантриола.
Определение
концентрации 17-гидроксипрогестерона является одним из
показателей функции коры надпочечников и имеет значение
при проведении функциональных проб с целью диагностики
различных форм врожденной гиперплазии коры надпочечников
(ВГКН).
Андрогены продуцируются яичниками в виде тестостерона
и андростендиона, причем оба этих гормона являются
предшественниками эстрогенов.
Дегидротестостерон — является наиболее активным внутриклеточным андрогеном сальных желез и волосяных фолликулов у женщин. Уровень его в плазме крови сравнительно
низок за счет высокой степени связывания с ГСПС и быстрого
метаболизма. В основном гормон образуется из андростендиона.
Подробно роль андрогенов в регуляции менструальной
функции и фертильности женщины рассмотрена в главе
«Гиперандрогения в гинекологии».
Надпочечники. Надпочечники являются парным органом
и состоят из коры и мозгового вещества. Кора надпочечников - железа, выполняющая совершенно определенную эндокринную функцию. Состояние клеток коры надпочечников в основном определяется влиянием гормонов
других эндокринных желез и концентрацией ряда веществ в
плазме крови (Ткачук В.А., 1994; Зрегоп" Ь. е1 а!., 1994). Эти
клетки секретируют кортикостероидные гормоны, регулирующие водно-солевой обмен (минералкортикоиды) и
метаболические процессы в организме человека (глюкокортикоиды).
Надпочечники плода формируются уже ко 2-му месяцу
внутриутробного развития. Кора надпочечников взрослой
женщины состоит из 3 слоев клеток:
• наружный слой (клубочковая зона), содержит мелкие
клетки, объединенные в отдельные группы без четких
границ;
• средняя зона (пучковая), состоит из клеток, располагающихся столбиками, которые радиально расходятся от
центра железы;
Современная концепция нейроэндокринной регуляции менструального цикла
33
• внутренняя зона (сетчатая), содержит клетки, похожие
на клетки пучковой зоны, расположенные в виде ячеистой
сети.
Иннервация некоторых клеток клубочковой зоны осуществляется аксонами, содержащими катехоламины и вазоактивный интерстициальный нейропептид, тела которых расположены в мозговом веществе. Существует мнение о прямой, автономной иннервации клеток клубочковой зоны.
Кровоснабжение надпочечников происходит по сосудам
нижней диафрагмальной и почечной артерий.
Все гормоны коры надпочечников, как и яичников, являются производными холестерина, который непосредственно
синтезируется в железе из ацетата, либо поступает из крови в
составе липопротеидов. Поэтому гормоны коры надпочечников — это стероиды, в структуре которых имеется общее
циклопентранпергидрофенантреновое ядро. Синтез этих гормонов протекает с участием четырех цитохром-Р-450 ферментов, локализованных в различных субклеточных фракциях.
На первых стадиях синтеза из холестерина образуются
прегненолон и прогестерон, причем последний является полноценным гормоном. Конечные гормональные продукты коры
надпочечников классифицируются в соответствии с их основными эффектами: минералкортикоиды, глюкокортикоиды, андрогены и гестагены.
Гормоны первых двух групп, подобно прегненолону и прогестерону, состоят из 21 углеродного атома, и их называют
С21-стероидами.
Минералкортикоиды.
Альдостерон: основной эффект его заключается в стимуляции
реабсорбции натрия в почках. Альдостерон усиливает реабсорбцию натрия в потовых и слюнных железах, в желудке и
толстом кишечнике, в проксимальных почечных канальцах и
восходящем колене петли Генле. Альдостеронозависимая
реабсорбция натрия в дистальных отделах нефрона происходит
путем активного обмена ионов натрия из просвета канальцев
на ионы калия; при этом происходит усиленная реабсорбция
натрия, что приводит к возрастанию экскреции калия.
Результатом этих изменений является стимуляция осморецепторов переднего гипоталамуса и выделение вазопресси-на
задней долей гипофиза. Вазопрессин, в свою очередь, стимулирует реабсорбцию воды, что восстанавливает нормаль-
34
Глава 1
ную концентрацию растворенных в плазме веществ, снимая
осмотический стимул вазопрессина. Таким образом, сочетание
воздействия альдостерона на реабсорбцию натрия и вазопрессина на реабсорбцию воды, приводит к увеличению объема
внеклеточной (экстрацеллюлярной) жидкости.
11-дезоксикортикостерон: оказывает аналогичное, но менее
выраженное, действие на реабсорбцию натрия и экскрецию
калия в организме человека.
Глюкокортикоиды. Наиболее важными из этих гормонов
являются кортизол (К) и кортикостерон. Потенциально важен
и кортизон, который сам по себе неактивен, но в печени и
других тканях способен превращаться в кортизол.
Основные метаболические эффекты глюкокортикоидов
проявляются в регуляции углеводного, белкового и, в меньшей степени, жирового обмена. Действием избыточного количества кортизола на эти виды обмена веществ является возникновение клинических симптомов синдрома Кушинга.
Эти гормоны играют определенную роль в формировании
резистентности к действию различных повреждающих факторов,
так называемых стрессоров. Разнообразные стрессовые
ситуации, в том числе тяжелая травма, острая гипогликемия,
кровотечение, повышение температуры тела и эмоциональные
переживания приводят к резкому повышению АКТГ и
соответственно К, секрецию которого он регулирует. Так, у
гипофизэктомированных или адреналэктомированных животных и людей даже незначительный стресс может вызвать
летальные последствия, если немедленно не ввести заместительную дозу глюкокортикоидных препаратов. Точный механизм
повышения устойчивости организма к стрессу под действием
глюкокортикоидов не установлен, однако считают, что этот
эффект может быть связан с метаболическими и сердечнососудистыми реакциями этих гормонов. Большое количество
данных свидетельствует о том, что жизненно важный
компонент реакции организма на действие стресса может быть
связан с регулирующим влиянием глюкокортикоидов на
состояние иммунной системы организма.
Секреция глюкокортикоидов в избыточном количестве
может оказывать иммуносупрессивное, противовоспалительное
и противоаллергическое действие. Описано влияние глюкокортикоидов на обмен кальция и костную ткань. Так повышение концентрации кортизола препятствует действию мета-
Современная концепция нейроэндокринной регуляции менструального цикла
35
болитов витамина О на всасывание кальция из кишечника,
одновременно усиливая экскрецию этого иона почками.
Принимая во внимание данные о тормозящем влиянии избыточной концентрации К на секрецию СТГ аденогипофизом,
не исключено, что этот эффект, наряду с влиянием на белковый и кальциевый обмен, вызывает развитие остеопороза.
Врожденные дефекты ферментных систем коры надпочечников, приводящие к нарушению синтеза кортизола и альдостерона, нередко проявляются клиническими нарушениями в
виде врожденной гиперплазии коры надпочечников.
Корой надпочечников также секретируются андрогены и
эстрогены, которые наряду с андрогенами яичникового
происхождения имеют важное значение в регуляции менструальной и репродуктивной функции женщины, что подробно
изложено в следующем разделе.
Андрогены и репродуктивная функция женщины. Основными
андрогенами, синтезируемыми в организме взрослой женщины,
являются тестостерон (Т), дегидротестостерон, андростендион (А-н), андростендиол (А-л), андростерон, дегидроэпиандростерон-сульфат (ДЭА-С), дегидроэпиандростерон (ДЭА).
Источниками андрогенов в организме женщины являются
гонады, надпочечники и периферические ткани (печень, жировая ткань и т.д.). Яичники, кора надпочечников и жировая
ткань вносят различный вклад в продукцию андрогенов
(рис. 1.2). У здоровой женщины 25% суточного количества Т
секретируется яичниками, 25% — надпочечниками и примерно
50% образуется путем конверсии из А-на в периферических
тканях. Около половины дневной продукции А-на секретируют надпочечники и другую половину — яичники (ЗрегогГЬ. е! а!., 1994). Таким образом, андростендион играет важнейшую роль в физиологии женского организма, являясь основным предшественником в синтезе андрогенов на периферии.
В надпочечниках синтезируется около 90% ДЭА и 10% — ДЭАС. Вклад яичников и надпочечников в синтез андрогенов
варьирует в течение менструального цикла: в ранней фоликулиновой фазе дневная продукция андрогенов надпочечников превышает таковую яичниками, а по мере роста и созревания фолликула А-н и Т в большем количестве секретиРуются яичниками.
По химическому строению андрогены относятся к С19стероидам и состоят из 19 углеродных атомов. Образу-
Глава 1
36
Секреция андрогенов
АКТГ
НАДПОЧЕЧНИКИ
25% 50%
ТЕСТОСТЕРОН
25% 50%
ЯИЧНИКИ
>95%
АНДРОСТЕНДИОН
10%
Рис. 1.2. Синтез андрогенов яичниками и корой
надпочечников.
ющиеся из них эстрогены являются С18-стероидами, причем
надпочечники взрослой женщины продуцируют их в очень
незначительном количестве.
Биологическая активность перечисленных андрогенов
различна. Дегидротестостерон обладает наибольшей активностью, однако его концентрация в крови чрезвычайно мала
из-за очень высокой скорости метаболизма. Относительно
меньшей андрогенной активностью обладает Т. Андрогенные
свойства ДЭА-С проявляются только после превращения его
вДЭА.
Определяющим моментом в биосинтезе всех стероидных
гормонов является строгая последовательность реакций гидроксилирования, специфичность которых определяется наличием цитохрома Р 450. В реакциях гидроксилирования цитохром Р 450 выполняет одну и ту же функцию, однако его
ферментная часть строго специфична для каждого субстрата: Р
450 17-а, Р 450 11-0, Р 450 С-21 и Р 450 С-18. В связи с тем, что
образование каждого фермента контролируется отдельным
геном, качественные различия в образовании стероидов
проявляются еще на стадии дифференцировки желез, когда в
них начинает синтезироваться в определенном соотношении
весь набор ферментов цитохрома Р 450.
Современная концепция нейроэндокринной регуляции менструального цикла
37
Пути биосинтеза андрогенов в коре надпочечников и яичниках существенно не отличаются от других стероидных гормонов.
Основным источником синтеза стероидов является холестерин. В митохондриях осуществляется первая стадия превращения холестерина в диоксихолестерин. Затем, при участии десмолаз, происходит разрыв боковой цепи последнего с
образованием 5-5-прегненолона. Прегненолон не обладает
биологической активностью и образование из него андрогенов
идет двумя путями. Первый - это синтез андрогенов из 5-5производных, при этом прегненолон превращается в 17-агидроксипрегненолон, а затем в результате последовательных
превращений в ДЭА, А-н и Т. Второй путь — это биосинтез
андрогенов через 8-4 производные, когда под действием
дегидрогеназ
образуется
прогестерон.
Это
первый
биологически активный гормон в цепи биосинтеза стероидов.
Из него последовательно под влиянием гидроксилазно-го
комплекса происходит образование 17-ОП, а после серии
реакций — андростендиона (А-н), тестостерона (Т) и других
андрогенов. В коре надпочечников синтезируются преимущественно ДЭА и ДЭА-С, а в яичниках — Т и А-н (Лейкок Дж. и
др., 2000).
Следует учитывать, что все андрогены и их предшественники (кроме ДЭА-С) могут синтезироваться в неэндокринных
органах и тканях. Причем, описанная схема биосинтеза
андрогенов и локализация ферментов, отмеченные при нормальных физиологических состояниях, могут изменяться в
случае возникновения патологических нейроэндокринных
состояний.
Синтез и секреция андрогенов в яичниках, как указывалось
ранее, регулируется Гн-РГ и гипофизарными гормонами. В
яичниках андрогены синтезируются преимущественно
стромальной тканью, образующейся из тека-клеток. При гиперплазии стромальной ткани или при наличии андрогенпродуцирующей опухоли Т начинает продуцироваться в избыточном количестве. Согласно данным К..Напшп§ (1991),
стромальная ткань и желтое тело нормальных яичников, а
также поликистозные яичники и опухоли яичников способны
превращать ДЭА-С в ДЭА, А-н и Т. Таким образом, учитывая,
что ДЭА-С может выступать в качестве прегормона в
синтезе андрогенов т V^VО, представляется возможным объ-
38
Глава 1
яснить высокую частоту смешанных форм гиперандрогении в
гинекологической клинике.
В надпочечниках процесс синтеза андрогенов находится
под контролем АКТ-РГ и АКТГ. Образование рецепторов для
ЛПНП на мембранах клеток коры надпочечников индуцирует
АКТГ. Поскольку секреция К, А-на и ДЭА находятся под
единым регулирующим контролем АКТГ, их концентрация
зависит от стрессорных воздействий внешней и внутренней
среды. Однако известно, что реакция ДЭА-С и К на введение
АКТГ не всегда однонаправлена, особенно в раннем пубертате и в менопаузе.
В норме 75-80% Т циркулирует в связанной форме с
ГСПС; только 3—5% гормона находится в свободной, активной
форме. Наиболее активный из андрогенов — ДГТ связывается с
белком в 3 раза активнее, чем Т и в 9 раз — чем с эст-радиолом.
Такие андрогены, как ДЭА, ДЭА-С и и А-н практически не
связаны с белками и, следовательно, обычные иммунологические методы отражают их истинную биологическую
активность.
Установлено, что при всех клинических состояниях, связанных с повышением уровня Т, происходит снижение концентрации ГСПС, роль которого особенно высока при некоторых формах гирсутизма у женщин с нормальной секрецией
андрогенов.
Синтез андрогенов начинается уже на ранних стадиях развития фолликула. Андрогены, образуясь в тека-клетках, диффундируют в гранулезные клетки, где подвергаются ароматизации и превращаются в эстрогены. Согласно одной из гипотез,
получившей название «две клетки - два гормона», установлено,
что продукция андрогенов в тека-клетках фолликула
регулируется только ЛГ, в то время как процесс ароматизации
андрогенов в эстрогены происходит под воздействием только
ФСГ. Возрастающая продукция эстрадиола доминантным
фолликулом по механизму отрицательной «обратной связи»
приводит к уменьшению синтеза ФСГ гипофизом. При этом
повышенная концентрация эстрадиола способствует
повышенному синтезу Л Г, который стимулирует продукцию
андрогенов тека-клетками. Уникальная чувствительность
доминантного фолликула к ФСГ позволяет использовать эти
андрогены как субстрат для дальнейшего увеличения синтеза
эстрогенов.
Современная концепция нейроэндокринной регуляции менструального цикла
39
В недоминантной когорте фолликулов повышение концентрации андрогенов приводит к их превращению в более
активные 5а-редуцированные андрогены, которые не способны ароматизироваться в более активные и подавлять активность ароматаз. Поэтому увеличение локальной концентрации андрогенов выше критического уровня ведет к атрезии
фолликулов. В нормальном менструальном цикле этот процесс необходим для созревания и последующей овуляции
единственного доминантного фолликула. Повышение уровня
андрогенов в крови (неважно из какого источника) при одновременном нарушении синхронности описанных механизмов
регуляции их синтеза или метаболизма может быть причиной
нарушения цикличности нормального процесса и явиться
причиной хронической ановуляции и бесплодия.
В механизмах регуляции секреции андрогенов важную
роль играют прямые и непрямые отрицательные «обратные
связи». Прямые связи осуществляются двумя путями: андрогенным и эстрогенным. Эстрогенный вариант подразумевает
превращение Т путем ароматизации в эстрадиол, который подавляет секрецию гонадотропинов. В свою очередь, Т способен
оказывать прямое тормозящее воздействие на Гн-РГ и
опосредованно на продукцию ЛГ. Непрямая связь реализуется
внутригонадными факторами, из которых наиболее важными
является ингибин. Ингибины — пептиды, изолированные из
многих биологических жидкостей, в том числе из фолликулярной жидкости и гранулезных клеток. Андрогены стимулируют секрецию ингибина в гранулезных клетках фолликула. Ингибин тормозит в гипоталамусе секрецию Гн-РГ, а на
уровне гипофиза — синтез и секрецию ФСГ.
Особенности регуляции менструального цикла. Менструальный
цикл — это повторяющаяся, циклическая деятельность
системы гипоталамус-гипофиз-яичники и обусловленные ею
структурные и функциональные изменения репродуктивного
тракта: матки, маточных труб, влагалища, эндометрия. Каждый менструальный цикл заканчивается менструальными
кровянистыми выделениями, первый день которых является
первым днем очередного цикла. Длительность менструального
цикла в репродуктивном возрасте в норме колеблется от 21
до 35 дней, составляя в среднем 28 дней. Считают, что эти
колебания зависят от продолжительности фолликулиновой
фазы, тогда как длительность лютеиновой фазы цикла строго
40
Глава 1
генетически детерминирована и составляет в норме
12-14 дней.
В функциональном отношении менструальный цикл может
быть разделен на фолликулиновую, овуляторную и лютеиновую фазы цикла. Уровень циркулирующих гонадотропных и стероидных (эстрогены, прогестины, андрогены) гормонов имеет четкие закономерности изменения в течение
менструального цикла (Анашкина Г.А., 1984; Соге-Ьаи§еоп К.
е1а!., 1994).
Фолликулогенез состоит из нескольких стадий, следующих
друг за другом, начинается в позднюю лютеиновую фазу и
заканчивается в период появления пика ЛГ и ФСГ. Лютейновая фаза, как правило, заканчивается регрессом желтого
тела, что совпадает с началом повышения концентрации ФСГ и
началом стадии отбора когорты фолликулов (1—4-й день
цикла). Затем начинается стадия созревания этих фолликулов,
продолжающаяся в течение 5-7-го дня цикла. Созревание
доминантного фолликула происходит на 8-12-й дни цикла и,
наконец, овуляция — на 13-14-е дни. Этот процесс дает начало
фолликулиновой фазе и в нормальном менструальном цикле
длится в среднем 14 дней. В результате из большого пула
фолликулов формируется один предовуляторный, а все остальные подвергаются атрезии.
Селекция этого единственного доминирующего фолликула, повидимому, связана с тем, насколько интенсивно в нем
происходят процессы биосинтеза эстрогенов, что прежде всего
зависит от функционального состояния тека- и гранулезных
клеток и находится под контролем эндокриных, паракринных и аутокриных механизмов. Основная роль в этих
процессах принадлежит регулирующему влиянию ФСГ и ЛГ. Как
было отмечено, с конца лютеиновой фазы начинается
повышение концентрации ФСГ, основной мишенью влияния
которого являются гранулезные клетки фолликулов. Одновременно с нарастанием уровня гормона в клетках начинает
увеличиваться количество рецепторов к ФСГ, что является
признаком запрограммированного процесса роста фолликула.
Считают, что увеличение числа рецепторов обусловлено
увеличивающимся количеством гранулезных клеток в фолликуле. ФСГ активирует ароматазу — фермент, вызывающий
превращение андрогенов в эстрогены. Эстрогены, в свою очередь,
увеличивают число собственных рецепторов и оказыва-
Современная концепция нейрозндокринной регуляции менструального цикла
41
ют прямой митогенный эффект на гранулезные клетки, потенцируя эффект ФСГ. Эти синергические взаимоотношения
между ФСГ и эстрогенами рассматривают как аутокриный,
интраовариальный механизм обратной связи, ответственный за
деление гранулезных клеток и рост фолликула.
На начальных стадиях роста фолликула ФСГ стимулирует
образование рецепторов ФСГ, а затем начинает стимулировать
рецепторы Л Г, при активном синергическом влиянии эстрадиола. Появление рецепторов к ЛГ приводит к появлению
тека-клеток и началу синтеза прогестерона, на начальных
этапах в незначительном количестве. В этот период ФСГ продолжает стимулировать рецепторы ФСГ и эстрадиола, а ЛГ,
стимулируя процессы лютеинизации, вызывает снижение
числа рецепторов ФСГ, ЛГ и Э. Возможно, это противоположное действие гормонов играет определенную роль в процессах атрезии фолликулов.
ЛГ продолжает воздействовать на тека-клетки, имеющие
только ЛГ-рецепторы, с помощью которых синтезируются
преимущественно андрогены и тестостерон. Андрогены поступают в большом количестве в фолликулярную жидкость и
ароматизируются в гранулезных клетках в эстрогены. Согласно «двухклеточной» теории синтеза эстрогенов, эти гормоны образуются как в гранулезных, так и в тека-клетках, потенцируя действие друг друга. Считают, что этот синергизм
двух видов клеток, обеспечивающий ускорение процессов
синтеза эстрогенов, формируется окончательно только на
поздней стадии образования полостного фолликула. Смена
адрогенной среды на ранних стадиях развития фолликула на
эстрогенную происходит в полостных фолликулах и является
значимым фактором в ауторегуляторном процессе селекции и
поддержки дальнейшего развития доминантного фолликула
(СгиштаШК. епа!., 1997).
Эстрогены, синтезируемые доминантным фолликулом,
начинают подавлять секрецию ФСГ и, соответственно, созревание остальной когорты фолликулов. Несмотря на снижающееся количество ФСГ, эстрогены в доминантном фолликуле
секретируются в достаточном количестве, усиливая действие
ароматазы и собственную продукцию по механизму местной,
положительной обратной связи, чем и поддерживается функция
доминантного фолликула. Соотношение уровня андроге-нов и
эстрогенов в фолликулярной жидкости предположи-
42
Глава 1
тельно является механизмом, определяющим судьбу предполостных фолликулов.
В последнее время описаны так называемые нестероидные
ингибиторы фолликулов. Овариальный ингибин или фолликулостатин — фактор избирательно подавляющий секрецию
ФСГ и не влияющий на ЛГ. Фолликулярный ингибин представляет собой фактор, ингибирующий ароматазу, физиологическая роль которого до настоящего времени не уточнена.
Однако предполагают, что он играет определенную роль в
процессах саморегуляции функции яичников. Ингибитор
созревания фолликулов препятствует созреванию ооцитов т
V^(^о и, возможно, продуцируется гранулезными клетками
фолликула. Ингибиторы и стимуляторы лютеинизации являются факторами, регулирующими процессы лютеинизации на
уровне гранулезных и тека-клеток.
Установлено, что концентрация стероидных гормонов в
фолликулярной жидкости значительно выше, чем в плазме
крови. Так, в больших фолликулах концентрация эстрадиола
выше, чем андрогенов и, наоборот, в малых фолликулах преобладает содержание андрогенов. Уровень прогестерона в течение менструального цикла монотонно низкий, за исключением предовуляторного периода. В то же время, содержание
гонадотропных гормонов и Прл в фолликулярной жидкости
ниже, чем в плазме, и последний гормон имеет тенденцию к
снижению по мере созревания фолликула. Таким образом,
фолликул имеет свою собственную микросреду и механизмы,
ограничивающие поступление стероидных гормонов из фолликулярной жидкости в кровь.
Предовуляторный фолликул обладает способностью синтезировать и секретировать эстрогены в большом количестве,
которые, взаимодействуя с гонадотропными гормонами, стимулируют их овуляторный пик по механизму положительной
обратной связи. Вместе с усилением продукции эстрогенов
гранулезные клетки начинают продуцировать прогестерон; в
них начинаются процессы лютеинизации, возобновляется
мейоз и появляются дифференцированные гранулезо-лютеиновые клетки, способные участвовать в процессе овуляции. В
этот же период начинает нарастать концентрация ЛГ, причем за
2—3 дня до появления пика отмечается усиленное поступление
в кровь эстрогенов, прогестерона и 17-ОП, что свидетельствует о
появлении рецепторов ЛГ в гранулезных клет-
Современная концепция нейрозндокринной регуляции менструального
цикла
43
ках доминантного фолликула и готовность их стимулировать
секрецию П. В то время как Э оказывает тормозящее действие на
ФСГ, П является стимулятором повышения ЛГ. Предовуляторный подъем гонадотропных гормонов начинается внезапно и
по времени связан с пиком эстрогенов и подъемом П, начавшимся на 12 ч раньше. Средняя продолжительность пика Л
Г составляет 48 ч, после которого резко падает концентрация
эстрогенов и начинает нарастать концентрация прогестерона,
что свидетельствует о произошедшей овуляции и начале лютеинизации гранулезных клеток, по завершению которой начинает функционировать желтое тело.
Длительность лютеиновой фазы в нормальном менструальном цикле составляет 12—14 дней и максимальная его активность приходится на 6-8-е дни после пика ЛГ. Эндокринная
функция лютеиновой фазы характеризуется нарастанием
концентрации П и несколько менее выраженным увеличением
концентрации 17-ОП. Параллельно появляется второй пик
эстрогенов и снижается концентрация обоих гонадотропных
гормонов — ЛГ и ФСГ в плазме крови. По степени активности
лютеиновых клеток и характеру секреции П возможно судить о
предшествующем фолликулогенезе, количестве и активности
рецепторов ЛГ в предовуляторном фолликуле, что является
основой полноценной овуляции и последующей нормальной
функции желтого тела.
Подобно доминантному фолликулу, растущее желтое тело
угнетает рост фолликулов в обоих яичниках и их новая когорта
вступает в рост только после полной регрессии желтого тела.
Спонтанный лютеолизис происходит за 3—4 дня до начала
менструации и сопровождается быстрым падением уровня
эстрогенов и гестагенов. Это прекращение действия механизма
обратной связи со стороны стероидных гормонов вызывает
активацию гипоталамо-гипофизарной области, что проявляется
высокочастотной пульсацией ЛГ и ФСГ уже за 1 день до
наступления менструации.
В связи с рассмотрением механизмов регуляции менструальной функции целесообразно остановиться на таких понятиях, как прямая и обратная (положительная и отрицательная)
связь.
Под термином прямая (положительная) связь подразумевается стимулирующее воздействие гипоталамических рилизинг-факторов на деятельность аденогипофиза, секретирую-
44
Глава 1
щего тропные гормоны, и их последующее воздействие на гонады, другие эндокринные железы и органы-мишени.
Обратная (отрицательная) связь - это отрицательный,
«тормозящий» эффект яичниковых стероидных гормонов на
секрецию гонадотропинов. Этот эффект возможно продемонстрировать путем овариоэктомии: в течение 2 дней после
нее интенсивно нарастает уровень ЛГ и ФСГ в крови. Это повышение продолжается примерно 3 нед. до достижения плато, в
10 раз превышающего уровень гонадотропинов до операции.
Быстрое снижение концентрации гонадотропинов у женщин
после удаления яичников или находящихся в постменопаузе в
ответ на инфузию 17р-эстрадиола является еще одним
доказательством существования отрицательной обратной связи
между выделением эстрадиола и гонадотропинов. Местом
приложения тормозящего обратного эффекта стероидов
являются как гипоталамус, так и гипофиз: отсутствие
половых стероидов ведет к повышению импульсной секреции
Гн-РГ и гонадотропинов. Отрицательное обратное действие
эстрадиола является частью процесса, формирующего положительное «стимулирующее» обратное действие.
Положительная «обратная связь» и «овариальные часы».
Инициация предовуляторного пика секреции гонадотропинов
является следствием стимулирующего обратного эффекта
эстрадиола. Когда повышение его концентрации, сопровождающее созревание фолликула, достигает порогового
уровня (около 300 пмоль/мл), на период в 2—3 дня наступает
пик секреции гонадотропинов у женщин. Аналогичные наблюдения имеются в опытах на обезьянах — Э в роли «овариальных часов». Повышение уровня прогестерона, продуцируемого предовуляторным фолликулом, увеличивает продолжительность пика и интенсивность стимулирующего механизма обратной связи со стороны эстрадиола. Таким образом, у
женщин (в отличие от самок обезьян) предовуляторная секреция
прогестерона может быть необходимой для полного
проявления пика секреции гонадотропинов.
Как показали исследования, основным местом приложения
действия эстрадиола является гипофиз, хотя имеются
сведения, что стимулирующее действие оказывается и на гипоталамус.
Что касается места действия прогестерона, то малые количества его (предовуляторная секреция) стимулируют высвобожде-
Современная концепция нейроэндокринной регуляции менструального цикла
45
ние гонадотропинов на уровне гипофиза. Ингибирущее действие высоких концентраций П, по-видимому, осуществляется на
гипоталамическом уровне через систему опиоды -» Гн-РГ.
Одной из наиболее важных функций циклической работы
гипоталамо-гипофизарно-яичникового комплекса является
подготовка эндометрия к имплантации оплодотворенной яйцеклетки, если менструальный цикл не завершается менструацией.
Взаимодействие между гормонами гипоталамуса, гипофиза
и яичников в течение менструального цикла представлено на
рисунке 1.3.
Матка и функциональные изменения эндометрия. Матка
представляет собой мышечный орган, расположенный в полости малого таза. Длина тела матки составляет 7—9 см, длина
шейки — 2,5—4 см. Кровоснабжение матки обеспечивается
маточными и яичниковыми артериями и венами. Обширно
развита лимфатическая сосудистая сеть. Иннервация матки
представлена симпатической и парасимпатической нервной
системами. Матка состоит из наружного (серозного) покрова,
миометрия и эндометрия.
эстрогены
Дни ц
Рис. 1.3. Взаимодействие между гормонами гипоталамуса, гипофиза и
яичников в течение менструального цикла.
46
Глава 1
Эндометрий морфологически однотипен и состоит из
двух слоев: базального и функционального. В базальном слое
эндометрия располагаются железы с узким просветом, выстланные цилиндрическим эпителием и проникающие в миометрий, между которыми располагается строма. Строма состоит из вытянутых, веретенообразных клеток, переплетающихся с аргирофильными волокнами. Базальный слой в течение
менструального цикла существенно не меняется. В отличие от
базального, функциональный слой в течение менструального
цикла претерпевает структурные и морфофункцио-нальные
изменения, которые касаются железистого эпителия, стромы
и сосудов и происходят под влиянием стероид-ных гормонов.
После завершения всех изменений в эндометрии,
происходящих в течение менструального цикла, функциональный слой дифференцируется на компактную (верхнюю) и спонгиозную (нижнюю) зоны.
Менструация, как правило, обусловлена значительным
снижением уровня эстрогенов и прогестерона, что вызывает
соответствующие изменения в эндометрии, выстилающим
матку. За 4-24 ч до появления менструального кровотечения
происходит сужение спиралевидных артерий и артериол эндометрия и повышается их проницаемость. Эти изменения
вызывают тромбоз, ишемию и некроз. В результате, некротизированная ткань эндометрия под воздействием простагландина Р2а (ПГ Р2а) и фибринолитических ферментов начинает
отторгаться. В этот же период повышается лейкоцитарная
инфильтрация компактного слоя стромы и появляются эндометриальные гранулы, выделяющие релаксин. Когда спиралевидные артерии расслабляются, функциональный слой эндометрия отторгается вплоть до базального, и из сосудов начинается кровотечение, которое продолжается 4—6 дней. За
этот период теряется 25—60 мл крови. Несмотря на то, что
менструальное кровотечение продолжается несколько дней,
регенерация эндометрия начинается уже со 2-го дня от начала
менструации и в течение 5—6 дней происходит эпителиза-ция
спонгиозного слоя. Регенерация сосудов происходит из
оставшихся сосудов базального слоя и контролируется различными факторами роста (Железное Б.И. и др., 1986;
Сатегоп I. ег а!., 1998).
Ранняя фаза пролиферации эндометрия. В эндометрии в
этот период имеется большое количество рецепторов эстро-
Современная концепция нейрозндокринной регуляции менструального цикла
47
генов и прогестерона, отвечающих на стимулирующее воздействие стероидных гормонов. С 5-6-го дня менструального
цикла толщина эндометрия достигает 1—2 мм и состоит в основном из базального и тонкого спонгиозного слоя; функциональный слой выражен незначительно. В ответ на повышение
уровня эстрогенов начинается пролиферация за счет увеличения
числа митозов в клетках железистого эпителия и стромы
функционального слоя эндометрия. Железы в это время
прямые или незначительно извиты, однако под влиянием
эстрогенов начинают спиралевидно изменяться. Ядра клеток
железистого эпителия расположены базально, а на поверхности
железистых клеток и клеток покровного эпителия имеются
микроворсинки. Только 1/4 часть стромальных и
гландулярных клеток эндометрия содержит рецепторы прогестерона, а остальные — эстрогеновые рецепторы. Клетки
стромы — веретенообразные, с редкими митозами и с ядрами
небольших размеров, содержащими незначительное количество
цитоплазмы.
Поздняя фаза пролиферации эндометрия. Под воздействием
возрастающего уровня эстрогенов продолжается пролиферация
клеток железистого эпителия и стромы. В клетках стромы
эндометрия продолжаются митозы, а в ядрах — процессы гликогенеза, что максимально проявляется в период овуляции. В
клетках увеличивается содержание ДНК, РНК и щелочной
фосфатазы. Железы начинают увеличиваться в размерах, просветы
их расширяются, поверхность выстлана клетками цилиндрического эпителия, который становится более высоким.
Под влиянием эстрогенов увеличиваются цилиарные
микроворсинки, основной функцией которых является продвижение, распределение и выделение секрета желез эндометрия в
лютеиновой фазе цикла. Ядра перемещаются к поверхности
клеток, что свидетельствует о повышении в них уровня
гликогена. Строма становится более компактной, отек ее
уменьшается, однако рыхлость еше сохранена. Толщина эндометрия достигает 5-6 мм в высоту. Все эти пролифератив-ные
изменения происходят в основном в функциональном слое.
Количество рецепторов эстрогенов начинает уменьшаться, а
прогестерона — увеличиваться (Бернишке К., 1998). Ранняя фаза
секреции эндометрия. Эндометрий после овуляции еще находится
под воздействием эстрогенов и прогестерона. Отмечается
снижение числа митозов в клетках
48
Глава 1
Современная концепция нейроэндокринной регуляции менструального цикла
49
и уменьшение в них количества ДНК, что обусловлено усилением
влияния прогестерона и снижением числа рецепторов
эстрогенов. В этот период наблюдается фиксированная высота эндометрия (не более 6 мм) и усиление степени спиралевидных изменений в
железах. После овуляции в эндометрии начинается секреторная дифференциация с образованием в ба-зальной части железистого эпителия
цитоплазматических вакуолей, содержащих гликоген. Количество клеток мерцательного эпителия уменьшается. В момент максимального выделения секрета желез, он содержит гликопротеины и пептиды, транссудат плазмы и иммуноглобулины, участвующие в подготовке эндометрия к
имплантации бластоцисты. На 6—7-й день лютеиновой фазы секрет передвигается к верхушке желез, где он изливается в железистое
пространство по апокринному типу секреции. Ядра сдвинуты к центру, а затем опускаются к основанию клеток. Несмотря на то, что увеличение
секреции прогестерона тормозит пролиферацию желез, продолжается усиленое развитие артериол. Строма становится более рыхлой, и в
ней появляются точечные кровоизлияния.
Поздняя фаза секреции эндометрия. Продолжаются спиралевидные изменения в секреторных железах эндометрия с незначительным
проникновением их в строму. Просветы желез расширяются и содержат большое количество секрета, богатого гликогеном. Одновременно
увеличивается степень спиралевидного скручивания артерий и артериол, которые в некоторых местах эндометрия образуют клубочки.
Нарастает лейкоцитарная инфильтрация эндометрия как признак нарушения кровообращения. Митотическая активность эндометрия
снижена, клетки стромы крупные, располагаются в верхней части функционального слоя. На 6—7-й день лютеиновой фазы начинает нарастать
отек стромы, а к 13-му дню эндометрий дифференцируется на 3 зоны:
• базальная зона содержит извитые сосуды, окруженные истонченной стромой;
• средняя состоит из отечной стромы со спиралевидными, извитыми сосудами и расширенными железами;
• поверхностная зона представлена большими стромаль-ными клетками.
Морфологическая картина эндометрия в период имплантации представляет собой отек стромы, что может быть связано с повышением
проницаемости сосудов как опосредо-
51
Глава II. ПРОЛАКТИН И РЕПРОДУКТИВНАЯ
ФУНКЦИЯ ЖЕНЩИНЫ
Одним из наиболее значимых открытий нейроэндокринологии 1970-х годов является идентификация и выделение из
ткани гипофиза в чистом виде гормона пролактина (Прл), а
затем и его полный химический синтез. Все последующие
экспериментальные и клинические данные отечественных и
зарубежных ученых, посвященные роли Прл в организме
человека и его участию в процессах физиологии и патологии
менструально-репродуктивной функции, чрезвычайно разноречивы. Сложности, которые возникли при изучении
свойств и особенностей биологического действия Прл обусловлены как общностью его молекулы с молекулой гормона
роста (СТГ), так и со значительно большим содержанием соматотропина в ткани гипофиза (Илловайская И.А., Маро-ва
Е.И., 2000).
В настоящее время установлено, что биологическая роль
Прл заключается в поддержании роста молочных желез, обеспечении секреции молока и трофическом влиянии на яичники.
Прл не только участвует в процессах репродукции, но и
оказывает влияние на метаболические процессы и водносолевой обмен. Считают, что этот гормон обладает
большим метаболическим влиянием, чем соматотропин.
Синтез и секреция Прл в основном осуществляется лактотрофами, которые составляют от 20 до 50% всех клеток передней доли гипофиза. Небольшое количество гормона также
могут секретировать другие отделы мозга, а также молочные
железы, Т-лимфоциты, децидуальная оболочка матки и миометрий. Считают, что в этих клетках одновременно может
осуществляться синтез Прл и соматотропина. Число этих клеток
с возрастом не меняется, в то время как увеличение объема
гипофиза, практически вдвое, к концу беременности
обусловлено увеличением размеров и количества лактотрофов. Так называемые «клетки беременности» являются гипертрофированными и гиперплазированными лактотрофами,
обладающими высокой секреторной активностью.
Экспериментальные данные, касающиеся возможности
гонадотрофов в определенных условиях синтезировать Прл,
требуют проверки. Однако сведения о паракринном, т.е. внутригипофизарном, влиянии других тропных гормонов на секреторную активность лактотрофов представляются достаточно
убедительными (Писк^ег Е., 1982).
Структура и функция пролактина. Молекула Прл представляет собой полипептид, состоящий из 198 аминокислот. Установлено, что по химическому строению и биологическим
свойствам Прл наиболее близок к соматотропину и плацентарному лактогену. Генетические особенности гормона были
впервые описаны в 1981 г. Соо1с и соавт. Ген Прл у человека
расположен на 6-ой хромосоме, являющейся местом воздействия лейкоцитарного антигена.
Высокая гетерогенность молекулы Прл была продемонстрирована при сравнительном изучении содержания гормона в
плазме крови и ткани гипофиза. Мономер Прл существует в
виде 2 форм: гликозилированной и негликозилированной.
Гликозилированный Прл отличается от своей второй формы
наличием дополнительной олигосахаридной цепи и, соответственно, более высокой молекулярной массой. В результате
экспериментальных исследований было высказано предположение, что Гликозилированный Прл секретируется непосредственно после формирования молекулы, в то время как
вновь синтезированный негликозилированный проходит стадию накопления. Считают, что Гликозилированный Прл является наиболее распространенной формой гормона, циркулирующего у женщин с нормопролактинемией, и составляет
около 72% от содержания всех низкомолекулярных форм гормона. При физиологической и патологической гиперпролактинемии было отмечено снижение гликозилированного Прл в
сыворотке крови, что пытаются объяснить истощением механизмов гликозилирования в условиях повышенного уровня
гормона. Обследование больных с нормо- и гиперпролактинемией позволило выявить преобладание негликозилированого Прл.
Кроме того, выделены формы, имеющие различную молекулярную массу, так называемый низкомолекулярный и высокомолекулярный Прл, которые отличаются как размерами
молекул, так и биологической активностью. Так, низкомолекулярный Прл (НШе) с молекулярной массой менее 23 кД яв-
52
Глава 2
ляется наиболее распространенной формой гормона и обладает самостоятельными биологическими свойствами. Именно
этой молекулярной форме Прл отводят основную роль в
биологическом действии, связанным с участием в регуляции
репродуктивной функции. Низкомолекулярный Прл дает
быструю и выраженную ответную реакцию на различные
фармакологические и физиологические воздействия. Содержание этой фракции повышается более чем в 30 раз в III триместре беременности и к родам, а также в 10 раз - при кормлении грудью. При проведении стимулирующих тестов с метоклопрамидом (МК) или тиролиберином уровень низкомолекулярного Прл увеличивается в 8—10 раз уже через 15 мин
после введения стимуляторов. Применение блокаторов дофамина (ДА) вызывает снижение уровня этой фракции при нормо- и гиперпролактинемии.
Происхождение высокомолекулярных форм Прл окончательно не уточнено. Предполагают, что эти формы гормона
являются результатом посттрансляционных изменений полипептидной цепи, что приводит к образованию комплексного
полимера, образующегося вследствие нековалентной или ковалентной агрегации мономерного гликозилированного и негликозилированого Прл. Высокомолекулярные формы Прл
(Ы§ и Ьщ-Ьщ) имеют соответственно молекулярную массу
50 кД и более 100 кД. Предполагают, что высокомолекулярный
Прл гетерогенен и может включать в себя различные по своей
биохимической структуре соединения. Биологическая
активность данной формы Прл менее выражена по сравнению с низкомолекулярным Прл. Также отмечен более низкий
уровень высокомолекулярного Прл к 38-40-й неделе беременности (лишь в 2-7 раз) и отсутствие изменения его содержания при кормлении. Изменение уровня Прл при проведении
стимулирующих и подавляющих функциональных проб с МК,
тиролиберином и агонистами ДА выражено незначительно и
отсрочено по времени появления пика.
Циркулирующий в сыворотке крови Прл представлен основными формами с молекулярной массой 23 кД, 50 кД, более
100 кД с небольшим содержанием остальных форм гормона. У
пациенток с нормо- и гиперпролактинемией преобладает
низкомолекулярный Прл, составляющий 40-95% от общего
количества иммунореактивного Прл. Содержание высокомолекулярного Прл не превышает 10—30%. В исследованиях
Пролактин и репродуктивная функция женщины
53
И.А.Илловайской (1994) описан так называемый синдром
макропролактинемии или высокомолекулярного Прл - клиническая ситуация, диагностируемая в 25% случаев, при которой превалирует высокомолекулярный Прл. Для клиники
наибольший интерес представляют данные о том, что при
сходном уровне общего иммунореактивного Прл биологические
свойства сыворотки зависят от преобладания Прл с той или
иной молекулярной массой, что обуславливает особенности
течения гиперпролактинемии.
Неоднократно высказывались предположения, что сохранение у группы женщин с гиперпролактинемией репродуктивной функции обусловлено перестройкой биологически
малоактивных изоформ Прл (Ы§-Ы§) в высокоактивные (Н111е). В частности, считают, что у пациенток с бесплодием неясной этиологии при наличии галактореи происходит накопление более активных форм Прл, которые не определяются
традиционными методами.
Регуляция секреции пролактина. Регуляция синтеза и секреции Прл существенно отличается от других тропных гормонов
аденогипофиза и находится под строгим двойным контролем,
обуславливающим как стимуляцию (Прл-стимулирую-щие
рилизинг-факторы), так и подавление (Прл-ингибирую-щие
факторы) со стороны гипоталамуса посредством нейроэндокринной, аутокринной и паракринной систем (рис. 2.1).
В настоящее время окончательно установлено, что роль
пролактин-ингибирующего фактора (ПИФ) выполняет дофамин, составляющий около 70% всех ингибирующих факторов, секретируемых в гипоталамусе. Экспериментальными и
клиническими исследованиями наглядно продемонстрировано,
что прямой и избирательный эффект ДА проявляется в
подавлении синтеза Прл передней долей гипофиза. Е.КпоЪП и
соавт. было показано, что перерезка ножки гипофиза у крыс или
разрушение ядер гипоталамуса у обезьян сопровождается
резким увеличением уровня Прл.
ПИФ вырабатывается в области срединного возвышения и
по нейронам туберо-инфундибулярной системы (ТИДА)
поступает в портальную сосудистую сеть. Синтез ДА зависит
от активности специфических дофаминсинтезирующих гипоталамических ферментов, которые и определяют дофаминергический тонус. По портальным сосудам ДА доставляется к
лактотропам аденогипофиза, где воспринимается специфи-
Глава 2
54
Лактотрофы
Рис. 2.1. Регуляция секреции пролактина. СВ — срединное возвышение,
ПСФ — пролактин-стимулирующий фактор, ПИФ — пролактинингибирующий фактор.
ческими О2-рецепторами, расположенными на мембранах
лактотрофов и обладающими высокой степенью сродства к
ДА. Дофамин связывается с ними посредством кальций-зависимого механизма и подавляет активность аденилатциклазы, что приводит к снижению продукции цАМФ и торможению
всех стадий синтеза Прл. При уменьшении необходимого
количества О2-рецепторов на поверхности клеточной мембраны
нарушается процесс подавления синтеза Прл и возникает
состояние, названное гиперпролактинемией.
Инактивация ДА, находящегося в портальной системе,
происходит при контакте непосредственно с лактотрофами, в
связи с чем ДА в контроле за секрецией Прл выступает скорее
как нейрогормон, а не как нейротрансмиттер.
В экспериментальных исследованиях было показано, что
концентрация ДА в портальных сосудах, расположенных в
центре аденогипофиза, намного выше, чем в периферических
сосудах. Вероятно, именно эти топографические особен-
Пролактин и репродуктивная функция женщины
55
ности распределения ДА обуславливают наиболее частое
формирование аденом гипофиза в его латеральных отделах.
Дофамин непосредственно подавляет экспрессию гена
Прл и стимулирует процессы аутопереработки гранул уже
синтезированого гормона. Концентрация ДА, циркулирующего в гипофизарной портальной системе здорового человека,
достаточна для связывания большинства дофаминовых
рецепторов и тонического подавления секреции Прл.
Исчезновение ДА из портальной системы уже через 10 мин
приводит к увеличению внутриклеточного цАМФ, что, вероятно, активирует ряд ферментных систем, в результате чего
происходит выброс Прл. При кормлении грудью значительное
высвобождение Прл происходит в результате значительного
снижения уровня ДА в портальных сосудах.
Помимо торможения секреции Прл в физиологических
условиях, ДА выполняет функцию фактора, контролирующего
рост пролактин-секретирующих клеток аденогипофиза. При
недостатке ДА развивается гиперплазия лактотрофов,
обусловленная не только функциональной гиперфункцией,
но и отсутствием достаточного торможения клеточного роста.
Косвенным подтверждением прямого действия дофамина
на секрецию Прл некоторые авторы считают участие в этих
процессах морфинов и опиоидных пептидов, которые, секретируясь в тех же структурах, что и ДА, способны модулировать
нейросекрецию ДА и влиять на уровень Прл в крови. В то же
время не исключено влияние опиоидов на синтез Прл, минуя
дофаминергические механизмы.
Предполагается существование собственного ауторегулирующего механизма ДА через пресинаптические нервные
окончания. Однако в регуляции секреции Прл не исключается и
существование механизма короткой обратной связи, посредством которой Прл оказывает стимулирующее воздействие на синтез и секрецию ДА.
В отличие от гонадотропинов и других тропных гормонов,
регуляция секреторной активности лактотрофов не осуществляется с помощью длинных цепей прямых и обратных связей
между органами-мишенями Прл и местом его синтеза (Веп1оп5оп N. е1 а!., 1992). В последнее десятилетие получен ряд
убедительных доказательств существования быстрой системы
ауторегуляции секреции Прл, осуществляемой по механизму
короткой цепи обратной связи (зЬогЫоор ГееоЪаск),
56
Глава 2
т.е. непосредственно между лактотрофами гипофиза и ТИДАнейронами в гипоталамусе. В эксперименте введение Прл в
кровь обезьянам резко увеличивало концентрацию дофамина в портальной крови гипофиза, а введение галоперидола
(блокатора рецепторов ДА) увеличивало эндогенную секрецию
Прл, одновременно вызывая активацию секреторной
активности дофаминергических нейронов. Выброс Прл происходит под воздействием различных стимулирующих факторов или вследствие снижения уровня ДА в портальной системе. Несомненно, что наличие такой «системы быстрого
реагирования», не имеющей аналогов среди других тропных
гормонов, свидетельствует об особой роли Прл в организме
человека.
Следует отметить, что не все исследователи признают наличие короткой «обратной связи» между гипофизом и гипоталамусом и не склонны придавать существенное значение
способности Прл к саморегуляции через прямое воздействие на
ТИДА-нейроны.
Тем не менее, большинство авторов считает доказанным,
что развитие стойкой гиперпролактинемии, в том числе и при
пролактиномах гипофиза, связано с нарушением функционирования прямых и обратных связей между ядрами гипоталамуса и лактотрофами.
Приведенные выше данные об особенностях регуляции
синтеза и секреции Прл объясняют его способность быстро
включаться в обменные процессы на уровне клетки. Изучено
его участие в процессах осморегуляции, в обмене липидов и
особенно углеводов.
В поисках специфических для остальных тропных гормонов
рилизинг-факторов (либеринов и статинов) в гипоталамусе
были проанализированы десятки биоактивных соединений,
оказывающих ингибирующее и активирующее действие на
синтез Прл (табл. 2.1). Однако считают, что ни один из этих
факторов не является ни специфичным, ни избирательным.
Установлено существование веществ, дополнительно выполняющих функцию ПИФ. В частности, такими свойствами
обладает ГАМК, гастрин рилизинг-пептид, лейэнкефалин,
соматостатин. Однако их ингибирующее влияние на регуляцию
секреции Прл менее выражено по сравнению с дофамином.
Пролактин и репродуктивная функция женщины
57
Таблица 2.1
Вещества, регулирующие секрецию Прл
Стимулирующие вещества
Ингибирующие вещества
Тиролиберин
Дофамин
Серотонин
Ацстилхолин
Вазоактивный интестициальный
пептид (ВИП)
ГАМ К
Гонадолиберин
Гастрин рилизинг-пептид
Эстрогены
Лей-энкефалин
Прогестерон
Соматостатин
Опиоидные пептиды
Окситоцин
Ангиотензин II
Нейроны ГАМК и дофаминергической систем находятся в
тесном контакте друг с другом. Значительная часть ГАМКнейронов участвует в формировании густой сети вазоаксональных связей с сосудами первичного капиллярного сплетения.
По портальной системе ГАМК достигает передней доли
гипофиза и действует через систему ГАМК-рецепторов, локализующихся на мембранах лактотрофов. Фармакологические
препараты, повышающие ГАМК-ергический тонус, вследствие ингибирования ГАМК-трансаминазы могут приводить к
незначительному снижению уровня Прл у здоровых людей, но
не способны подавить секрецию Прл у больных с гиперпролактинемией (ОутзЬИг 3. е1 а!., 1991).
Хотя основная физиологическая роль в регуляции секреции Прл принадлежит ингибиторам, существует значительный ряд биологически активных веществ, стимулирующих
выброс Прл. Функциональная роль пролактинового рилизинг фактора (ПРФ), одним из которых является тиреолиберин (ТРГ), заключается в обеспечении быстрого выброса
Прл. В эксперименте было установлено, что стимуляторами
секреции Прл также являются серотонин, вазоактивный интестициальный пептид (ВИП), гистамин, окситоцин, ангиотензин П, нейротензин и ряд других веществ.
Тиреолиберин, являясь мощным стимулятором секреции
Прл, осуществляет свое влияние через специфические
58
Глава 2
ТРГ-рецепторы на лактотрофах гипофиза. Минимальные дозы
ТРГ, стимулирующие выброс тиреотропина (ТТГ), также
вызывают активацию синтеза и высвобождение Прл т V^VО и
т V^1^о в нормальной и опухолевой клеточной ткани гипофиза.
Установлено, что ТРГ потенцирует выброс ТТГ и Прл, а
тиреоидные гормоны участвуют в формировании этой реакции.
Также показано, что тироксин и трийодтиронин могут
оказывать влияние на секрецию Прл при стимуляции ТРГ.
Снижение уровня этих гормонов при первичном гипотиреозе
стимулирует секрецию Прл, во много раз превышающую его
нормальный ответ. ТРГ вызывает выброс Прл в культуре ткани
гипофиза т V^(^о и у людей после внутривенного введения
препарата, что является основой при проведении пробы с
ТРГ у пациенток с гиперпролактинемией.
Гипоталамический нейротрансмиттер серотонин обладает
выраженной способностью стимулировать продукцию Прл.
Большинство серотонинергических нейронов располагаются в
дорзальном ядре шва среднего мозга, а также в супрахиазматическом и аркуатном ядрах гипоталамуса. Их аксоны имеются в
значительном количестве в срединном возвышении и образуют
многочисленные контакты с нейронами, содержащими ДА и
ТРГ, участвуя таким образом в регуляции секреции Прл на
гипоталамическорм уровне. Введение предшественников
серотонина или его агонистов вызывает повышение уровня
Прл, а препараты антисеротонинергического действия
(ципрогептадин, хлорофенилаланин) блокируют синтез Прл.
Механизм, посредством которого серотонин влияет на выброс
Прл, до конца не уточнен.
ВИП — полипептид, постоянно присутствующий в нервной
системе. Этот гормон был обнаружен в гипоталамо-гипофизарной крови в концентрациях, достаточных для индукции выброса Прл, причем, действие ВИП не зависит от концентрации в
крови ДА. ВИП обеспечивает аналогичный по действию
ТРГ-стимулирующий эффект, не влияя при этом на уровни ЛГ,
ФСГ, АКТГ. В опытах с иммунонейтрализацией ВИП отмечено
значительное подавление ответа Прл на стресс и другие эмоциональные стимулы, что свидетельствует об активном участии
ВИП в формировании ответа Прл на стресс и эмоциональные
перегрузки. Доказано, что ВИП активно синтезируется тканью
передней доли гипофиза, поэтому предполагается его участие в
паракринной и/или аутокринной регуляции секреции Прл.
Пролактин и репродуктивная функция женщины
59
В ряде исследований описана способность люлиберина,
наряду со стимуляцией ЛГ, вызывать повышение уровня Прл. У
здоровых женщин и больных гиперпролактинемией в ответ на
введение синтетических аналогов ГнРГ отмечалось повышение
уровня не только ЛГ, но и Прл. Синхронное повышение
уровней обоих гормонов также было отмечено у женщин в
постменопаузе и при введении налоксона здоровым женщинам в
середине лютеиновой фазы менструального цикла. Эти данные
позволили авторам высказать мнение, что эндогенная секреция
гонадолиберина в пульсирующем режиме стимулирует как ЛГ,
так и Прл, несмотря на то, что механизмы, ответственные за
этот процесс, окончательно не уточнены.
Значительное влияние на секрецию Прл оказывают эстрогены. Они активно связываются на мембранах нейронов аркуатного ядра гипоталамуса и ингибируют активность тирозингидроксилазы, что приводит к уменьшению продукции
эндогенного дофамина. Снижение дофаминергического тонуса способствует усиленному выделению Прл. Кроме этого
эстрогены можно считать непосредственными стимуляторами
секреции Прл, так как они активизируют экспрессию гена,
отвечающего за синтез Прл. С различными уровнями эстрогенов связывают более высокое содержание Прл в крови у
женщин, по сравнению с мужчинами в репродуктивном
возрасте, а также повышение уровня Прл в сыворотке крови во
время беременности. Кроме того, эстрогены сенсибилизируют
лактотрофы к стимулирующему влиянию других рили-зингфакторов, в частности, гонадолиберина.
В экспериментальных исследованиях было показано, что
длительное воздействие высокого уровня эстрогенов на
клетки аденогипофиза может приводить к гиперплазии лактотрофов и последующему формированию гормональноактивной опухоли. Пролактинстимулирующим свойством обладают не только эндогенные, но и синтетические аналоги
эстрогенов.
В последнее время большое внимание уделяется роли эндогенных опиоидов в регуляции секреции Прл. Считают, что
Р-эндорфин и энкефалин контролируют выброс Прл, снижая
синтез ДА на уровне гипоталамических ядер, что, в свою очередь, приводит к повышению уровня Прл. В то же время, лейэнкефалин способен оказывать тормозящее действие на секрецию Прл на уровне аденогипофиза.
60
Глава 2
Учитывая данные литературы о существовании автономной
системы ауторегуляции, возможно предположить, что этот
фактор является ведущим в генезе автономной функциональной гиперпролактинемии. В этом плане наиболее приемлема гипотеза о паракринном влиянии гонадотропных гормонов непосредственно на лактотрофы после их стимуляции
люлиберином. Эта новая и интересная концепция получила
свое подтверждение в условиях эксперимента, когда была
продемонстрирована сложная анатомическая взаимосвязь
между лактотрофами и гонадотрофами гипофиза. Поздними
исследованиями т уИго была продемонстрирована возможность паракринного влияния р-субъединицы ЛГ на секрецию
Прл.
Вновь синтезированный гормон связывается с рецепторами
ДА-секретирующих нейронов ТИДА в аркуатном ядре, что
приводит к повышению активности тирозингидроксила-зы.
Это увеличивает синтез и секрецию ДА, в результате чего
происходит торможение дальнейшей продукции Прл. Однако в
условиях длительной, стойкой гиперпролактинемии наблюдается своеобразный эффект «ускользания», заключающийся в
том, что, несмотря на повышенный уровень Прл, уровень
тирозингидроксилазы и, соответственно, ДА постепенно
снижается.
Таким образом, сложная, быстрореагирующая и взаимодействующая система пролактинингибирующих и пролактинстимулирующих факторов обеспечивает в норме строгий
контроль за секрецией Прл при различных физиологических
состояниях.
Особености секреции пролактина в организме женщины.
Лактотрофами аденогипофиза Прл секретируется постоянно, в
режимах базальной и пульсирующей секреции. Пульсирующий
ритм секреции Прл отличается от пульсирующего ритма
секреции гонадотропных гормонов частотой. Так, в течение
дня на фоне базальной продукции Прл наблюдается лишь
13—14 пиков секреции с интервалом 1,5-2 ч. Цирхоральный
ритм секреции Прл в течение суток выражен незначительно.
Отмечены колебания Прл в течение суток и в зависимости от
времени года. Наиболее высокий уровень гормона отмечается в
период глубокого сна и ранним утром (сразу после пробуждения), а наименьший — вечером. Осенью и зимой уровень Прл несколько выше, чем летом и весной.
Пролактин и репродуктивная функция женщины
61
Характер секреции Прл у женщин зависит от фаз менструального цикла. После открытия аркуатного осциллятора и
цирхорального ритма секреции гонадотропинов стало ясно, что
замеченные ранее «всплески» секреции Прл наиболее выражены в период овуляции, в лютеиновой фазе цикла и,
по-видимому, связаны с секреторными импульсами гонадолиберина, которые воспринимаются либо непосредственно
лактотрофами, либо паракринным путем. Однако цирхоральный ритм секреции Прл выражен менее значительно, чем у
гонадотропинов в связи с меньшей чувствительностью лактотрофов, а может быть и с большим периодом полураспада
молекулы Прл по сравнению с лютропином.
Другой особенностью Прл, в отличие от других гормонов,
секретируемых аденогипофизом, является наличие у него суточного ритма, о чем подробно изложено ниже.
Поскольку ведущая роль дофамина в регуляции секреции
Прл считается доказанной, в настоящее время обсуждаются
две гипотезы развития гиперпролактинемии. Согласно первой из
них, развитие данной патологии может быть вызвано снижением так называемого дофаминергического «тонуса» гипоталамуса, т.е. подавлением эндогенной продукции ДА. Авторы
второй гипотезы высказываются за наличие частичной или
полной рефрактерности лактотрофов гипофиза к нормальному
эндогенному влиянию ДА (Ршскщег Е. е1 а!., 1982).
В настоящее время определена группа физиологических состояний, сопровождающихся повышенным уровнем Прл, так
называемая физиологическая гиперпролактинемия (табл. 2.2).
Физиологическое повышение содержание Прл наблюдается
через 20—90 мин после засыпания и сохраняется во время сна в
результате увеличения амплитуды, а не частоты секреторных
пиков. Такие колебания уровня Прл происходят одинаково
как у детей, так и у взрослых. Падение уровня Прл до нормальных значений происходит в течение часа после пробуждения.
Пролактин, единственный из тропных гормонов, имеет суточный ритм секреции. Суточный ритм секреции Прл у здоровых
людей практически не связан с ритмами секреции других
гипофизарных гормонов, что свидетельствует о различии основных путей регуляции.
Незначительный подъем Прл одновременно с уровнем
кортизола наблюдается в течение дня и связан с приемом пищи, богатой белками, особенно в полдень. Высказывается
Глава 2
62
Таблица 2.2
Физиологические состояния, сопровождающиеся
повышенным уровнем пролактина
Характеристика
Причины повышения уровня Прл
состояний
Сон
Установленный нейроэндокринный ритм
Прием пищи
Стресс
Пища, богатая белками, принятая в полдень
Сочетание физического и эмоционального
стресса
Половое сношение
Физическая нагрузка
Менструальный цикл
Повышение гормона, связанное с оргазмом
Причина не установлена
Поздняя фолликулиновая фаза, овуляция,
лютеиновая фаза
Плод
Уровень Прл к концу беременности выше, чем
у матери
Беременность
Амниотическая жидкость
Повышение с ранних сроков и до родов
Пик Прл во 11 триместре в сочетании с высоким уровнем гормона, продуцируемого
плацентой
Послеродовый период Повышенный уровень в течение 3-4 нед. после
родов
Однократное повышение уровня Прл в начале
Кормление
кормления
предположение, что вещества, содержащиеся в белковой пище,
могут выступать в роли нейротрансмиттеров, оказывая
влияние на биосинтез катехоламинов и серотонина, опосредованно участвуя в регуляции Прл и АКТГ. В то же время,
обильная жирная пища вызывает повышение только Прл.
Кроме того, причиной транзиторного повышения уровня
Прл могут быть различные стрессовые ситуации, как эмоциональные, так и психические. Эти понятия объединяют понятие
стресса, связанного с венепункцией, физической нагрузкой,
оперативными вмешательствами, гипогликемией, с различными видами анестезии.
Мощным стимулятором выделения Прл является половая
жизнь. Причем максимально высокий уровень гормона определяется у женщин во время оргазма. У мужчин половой акт
повышения уровня Прл не вызывает.
Пролаюин и репродуктивная функция женщины
63
Возрастные колебания уровня Прл начинаются у девочек с
периода полового созревания. Нарастающая концентрация
эстрогенов оказывает непосредственное влияние на гонадотропную функцию аденогипофиза, одновременно стимулируя
повышение Прл до уровня, соответствующего нормальному
менструальному циклу. Такие гормональные изменения не
выявлены у мальчиков в период пубертата. У женщин в период
полового созревания содержание Прл увеличивается
приблизительно в 2 раза вследствие влияния более высокого
уровня эстрогенов. Нередко гиперпролактинемия диагностируется у женщин в постменопаузе.
У женщин репродуктивного возраста в течение менструального цикла секреция Прл подвержена определенным колебаниям. Так, выраженный подъем уровня Прл отмечается в
середине менструального цикла, что обусловлено значительным повышением уровня эстрогенов и рилизинг-гормонов в период овуляции. Повторный пик Прл отмечается в лютеиновой фазе цикла, что также совпадает с повышением
уровня эстрогенов. В период менопаузы существенных колебаний уровня Прл не отмечено. Не описано циклических колебаний секреции Прл у мужчин, причем базальный уровень
гормона у них значительно ниже, чем у женщин.
Внутриутробно Прл начинает синтезироваться в гипофизе
плода с 12-й недели беременности, при том, что лактотрофы у
плода появляются лишь к 18 неделям. Резкое увеличение
уровня Прл у плода происходит в последние месяцы беременности (до 5000-7000 мМЕ/л), и концентрация Прл плода значительно (достоверно выше) превышает таковую у матери.
Нормализация уровня Прл происходит к концу первой недели
жизни ребенка за счет снижения его концентрации в 7—10
раз. До настоящего времени роль Прл у плода не уточнена,
несмотря на экспериментальные данные о влиянии гормона
на осморегуляцию и созревание легких.
Значительное увеличение уровня эстрогенов во время беременности приводит к 7— 10-кратному повышению уровня Прл к
родам и физиологическому подавлению гонадотропной
Функции гипофиза. В этот период размеры гипофиза увеличиваются на 70% за счет гипертрофии и гиперплазии лактотрофов. Несмотря на повышенный уровень Прл, у беременных
женщин сохраняются все физиологические колебания
Уровня гормона, а также нормальный дофаминергический
64
Глава 2
механизм регуляции секреции Прл по данным проб с ТРГ и
метоклопрамидом (Мк). В поздние сроки беременности и в
период родов ни хирургический и родовый стресс, ни анестезия
не оказывают существенного влияния на колебания уровня
Прл, что предполагает нарушение нейроэндокринных
механизмов центральной регуляции секреции Прл в этот период. Согласно данным ряда исследований, во время родов
отмечается резкое увеличение уровня кортизола и парадоксальное снижение Прл. Уеп и соавт. (1988) объясняют эти изменения повышением дофаминергической активности в родах
опосредованно через адреналовую систему. Падение уровня Прл
является как бы ответной реакцией на изменение уровня
катехоламинов. Наряду с этим существует предположение, что
увеличение концентрации окситоцина в III желудочке мозга
также может являться причиной падения уровня Прл. Во
время беременности проявляется метаболический эффект
Прл на жиры, который в совокупности с антиинсули-новым и
катаболическим
влиянием
кортизола
обеспечивает
эндокринный контроль за метаболическим гомеостазом.
Самое большое содержание Прл при беременности определяется в амниотической жидкости, которое начинает нарастать с 10 нед. беременности и в 5—10 раз превышает уровень гормона в плазме крови матери. Пик уровня гормона
приходится на II триместр беременности, когда содержание
Прл у матери и плода относительно невелико. Несмотря на
идентичность иммунологических и химических свойств гипофизарного Прл и Прл, содержащегося в амниотической
жидкости, секреция последнего находится под регулирующим влиянием дофамина. Ряд авторов указывает на то, что
Прл, синтезируемый плацентой, участвует в осморегуляции и,
подавляя децидуальный релаксин, модулирует сократительную активность матки в родах.
Физиологическая гиперпролактинемия в конце беременности и к родам может достигать 5000 мМЕ/л и более, что необходимо для подготовки организма женщины к лактации,
учитывая, что Прл является пусковым механизмом, вызывающим секрецию молока у женщин. Регуляция процессов лактогенеза зависит от уровня эстрогенов, синергически взаимодействующих с кортизолом, соматотропином и Прл. Так развитие альвеолярного аппарата молочной железы регулируется
эстрогенами, прогестероном и Прл, а синтез белковых ком-
Пролаюин и репродуктивная функция женщины
65
понентов молока и жиров — частично Прл, а также инсулином
и кортизолом. Во время беремености лактогенез минимален,
так как высокая концентрация эстрогенов и прогестерона,
стимулируя рост молочных желез, блокирует в них рецепторы
к Прл. Резкое падение этих гормонов после родов включает
ауторегулирующий механизм, что приводит к увеличению
числа пролактиновых рецепторов, и когда их количество в
железистой ткани молочной железы достигает максимума,
устанавливается лактация. Прл связывается с мембранами
рецепторов, и решающим для их взаимодействия является
активация в них синтеза простагландинов.
Первые 4—6 недель после родов у кормящих женщин базальная секреция Прл незначительно повышена и достигает
верхней границы нормы. Лактация регулируется периодическими выбросами Прл во время кормления грудью и готовит
молочную железу к следующему кормлению. Каждое последующее кормление приводит к быстрому и кратковременному
выбросу Прл, что обусловлено раздражением рецепторов
соска. Сосание является важным стимулом, поддерживающим лактацию в послеродовом периоде. Сенсорные сигналы,
возникающие при раздражении сосков, по афферентному пути
достигают гипоталамических центров, ответственных за
секрецию Прл и окситоцина. Нейроэндокринная регуляция
акта сосания осуществляется в три этапа: выделение окситоцина -» выделение Прл -> подавление секреции гонадотропных гормонов. Выделение окситоцина стимулирует сокращение
протоков и выделение молока. Причем эпизодические
выбросы во время игры матери с ребенком или при подготовке к
кормлению (без сосания) явно демонстрируют вовлечение
высших отделов ЦНС в контроль за секрецией окситоцина.
Секреция Прл начинается сразу после начала сосания и
достигает максимума к 30-й минуте. Причем после 70-80
дней кормление уже не вызывает значительного повышения
уровня гормона. Предполагают, что подавление секреции
гонадотропинов в период лактации осуществляется на уровне
гипоталамуса посредством в-эндорфинов. Подавляющий эффект
эндогенных стероидов проявляется в послеродовом периоде и
быстро исчезает у некормящих женщин. Считают, что
длительное существование послеродового гипогонадизма в
течение периода лактации обусловлено подавлением секреции
люлиберина эндогенными опиоидными пепти-
66
Глава 2
дами посредством эпизодической гиперпролактинемии и зависит от продолжительности лактации.
В течение последующих 4-12 недель послеродового периода
базальная секреция Прл постепенно снижается до нормальных
значений, хотя небольшой подъем уровня Прл продолжает
сохраняться при каждом кормлении грудью.
На уровень Прл в организме женщины оказывают влияние
ряд гормонов, при этом они либо непосредственно влияют на
лактотрофы, либо оказывают антидофаминергичес-кий
эффект. Эффект этот дозо- и времязависимый. Тестостерон
оказывает менее выраженное стимулирующее влияние на
секрецию Прл, однако конверсия тестостерона в эстрогены
может усиливать их эффект на уровне гипоталамуса. Непосредственное влияние прогестерона на секрецию Прл аналогично его стимулирующему воздействию на секрецию лютропина. При этом не исключено, что выброс люлиберина
усиливает паракринный эффект гонадотропов на лактотрофы.
Установлено, что тироксин снижает ответную реакцию Прл
при стимуляции тиролиберином. Так, несмотря на то, что
при первичном гипотиреозе достаточно часто выявляется
галакторея, уровень Прл может быть нормальным. Известна
возможная роль глюкокортикоидов в подавлении секреции Прл
и снижении его ответа при проведении проб с тиролиберином и
Мк.
Прием лекарственных препаратов, влияющих на тонус дофаминергических структур, также может изменять содержание
Прл в крови. Некоторые психотропные препараты (нейролептики, трициклические антидепрессанты и др.) блокируют
дофаминовые рецепторы на гипофизарном уровне. Другие
препараты (метилдопа, резерпин) снижают активность гипоталамических ферментов, отвечающих за синтез ДА. В том и в
другом случае результатом медикаментозного воздействия
становится ослабление тонического подавления секреции
Прл. По подъему уровня Прл можно косвенно судить о действии препарата на гипоталамо-гипофизарную систему (ДзерановаЛ.К., 1999).
Рецепторы к пролактину обнаружены в печени, надпочечниках, предстательной железе, молочных железах, яичниках и
яичках.
Количество рецепторов в печени увеличивается под влиянием эстрогенов и самого Прл и уменьшается под влиянием
Пролаюин и репродуктивная функция женщины
67
андрогенов. Эти рецепторы связывают Прл, плацентарный
лактоген и соматотропин.
Действие Прл через рецепторные системы на молочную
железу заключается в обеспечении роста желез, инициации и
стимуляции секреции молока. Причем на молочную железу
Прл воздействует синергически с ТТГ, стероидами и гормонами
коры надпочечников. Лекарственные препараты, такие как
агонисты ДА, блокируют секрецию Прл и подавляют процессы
лактации. В то же время установлено, что введение тиролиберина усиливает секрецию Прл и галактопоэз у лактирующих женщин.
В своем влиянии на яичники женщины Прл действует как
лютеолитический гормон и степень его воздействия зависит от
состояния репродуктивной системы. Под влиянием нарастающей концентрации ФСГ в I фазе менструального цикла
одновременно с рецепторами к ЛГ появляются специфические
рецепторы к Прл. Посредством своих рецепторов Прл
поддерживает образование рецепторов к ЛГ в лютеиновых
клетках в течение II фазы цикла даже после исчезновения рецепторов ФСГ. Длительное время роли Прл в регуляции
функции яичников у человека не придавалось особого значения.
Однако ряд экспериментальных данных, в частности об
ингибирующем влиянии Прл на гранулезные клетки и восстановлении функции яичников после подавления секреции
Прл введением бромэргокриптина, свидетельствует о значительной роли этого гормона в регуляции функции яичников.
Пролактин и менструально-репродуктивная функция. Практически сразу после открытия Прл было замечено, что состояния, связанные с повышением уровня гормона в крови, сопровождаются нарушением менструальной функции и бесплодием. Причем характер нарушения менструального цикла
напрямую связан со степенью гиперпролактинемии: чем выше
уровень гормона, тем тяжелее нарушение цикла - от регулярного ритма менструаций, до олигоменореи и аменореи
(Мельниченко Г.А., 1990).
Синтез и внедрение в клиническую практику производных бромэргокриптина показало, что нормализация уровня
Прл при их применении приводила к полному восстановлению менструальной функции и наступлению беременности.
Естественным следствием подобных исследований было заключение о непосредственном действии Прл на синтез гона-
68
Глава 2
дотропинов с одной стороны, и об участии этого гормона в
процессах овуляции и формировании желтого тела — с другой. В
эти же годы были обнаружены рецепторы Прл в яичниках и
желтом теле у крыс и морских свинок. В экспериментах на
низших классах млекопитающих было показано, что овуляторный выброс гонадотропинов и эстрадиола происходит
вслед за резкой активацией синтеза Прл. Авторы пришли к
выводу, что кратковременное подавление активности гипоталамических структур и последующая активация секреции
Прл являются сигналом для процесса овуляции и последующего образования желтого тела. Недостатком этой серии работ
является прямой перенос на человека результатов исследований на животных. А между тем повторение этих опытов
на обезьянах и человеке не подтвердили наличие обязательного
подъема Прл в середине цикла, а если таковое и отмечалось, то,
скорее, носило систематический характер и объяснялось,
скорее, реакцией на увеличение уровня Э или паракринным
механизмом. В большой серии работ установлено, что высокий
уровень Прл не является препятствием для нормальной
овуляции при условии заместительной терапии гонадотропными препаратами. При введении гонадолиберина в пульсирующем режиме пациенткам с пролактиномами гипофиза отмечена индукция овуляции в первом же цикле. Введение МК
(блокатора рецепторов ДА) здоровым женщинам не влияло на
уровень гонадотропных гормонов и характер менструального
цикла, несмотря на очень высокий уровень Прл.
Все исследования в лаборатории Е.КпоЬЛ, посвященные
индукции овуляции с помощью эндогенного гонадолиберина,
проводились на обезьянах с разрушенным гипоталамусом или
после перерезки ножки гипофиза. Вследствие этого уровень
Прл у животных возрастал в сотни раз по сравнению с
интактными животными. В этих опытах было окончательно
установлено, что Прл сам по себе, по крайней мере у высших
приматов, не влияет на процессы овуляции при условии нормального функционирования гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы.
Механизмы развития гипогонадизма и гипоэстрогении
при стабильном повышении уровня Прл до сих пор активно
исследуются. Известно, что Прл способен подавлять секрецию гонадотропных гормонов на уровне гипофиза. Большинство авторов считает, что нарушение менструальной функции
Лролактин и репродуктивная функция женщины
69
при гиперпролактинемии — это следствие нарушения гипоталамического контроля секреции гонадолиберина в аркуатных
ядрах гипоталамуса. При этом одни утверждают, что ДА стимулирует освобождение гонадолиберина и повышение секреции
гонадотропных гормонов, другие доказывают обратное.
Однако результаты экспериментов с введением обезьянам гонадолиберина с различной частотой и амплитудой свидетельствуют о том, что как увеличение, так и снижение ритма секреции этого декапептида приводит к подавлению секреции
гонадотропинов.
Таким образом, любые агенты, способствующие изменению функционирования дофаминового звена регуляции секреции гонадотропинов (опиаты, ГАМК, серотонин и др.) могут
явиться причиной нарушения менструальной функции и
репродукции. Не исключено, что и повышение уровня Прл, в
случае возникновения пролактином, при беременности и
лактации, по механизму короткой «обратной связи» вызывает
повышение синтеза ДА в ТИДА структурах и, тем самым, как бы
отключает цирхоральный ритм секреции гонадолиберина и
гонадотропных гормонов.
Все вышеизложеное дало основание Е.КпоЪП и соавт. при
разработке в начале 1980-х годов модели нейроэндокринной
регуляции менструальной функции не рассматривать Прл в
качестве гормона, имеющего непосредственное отношение к
репродуктивной функции.
Обследование пациенток с нарушением менструальной и репродуктивной функции
Глава 3. ОБСЛЕДОВАНИЕ ПАЦИЕНТОК
С НАРУШЕНИЕМ МЕНСТРУАЛЬНОЙ И
РЕПРОДУКТИВНОЙ ФУНКЦИИ
Успехи терапии различных видов гинекологической патологии во многом зависят от своевременно и правильно поставленного диагноза, что, в свою очередь, обусловлено комплексом последовательно проводимых исследований.
При клинической оценке женщин с эндокринными нарушениями необходимо помнить, что человек — это биологическая система, отражающая активность собственных гормонов.
Характер проявления нарушенной функции эндокринной
системы определяется возрастом, в котором произошло это
нарушение.
У детей и подростков эти гормональные сдвиги могут проявляться
значительными отклонениями от нормы в соматическом и половом
развитии, в то время как у взрослых людей гормональные сдвиги
проявляются в основном метаболическими и физиологическими
нарушениями. Отмечено, что гормональные нарушения,
возникающие в период внутриутробного развития плода, нередко
приводят к патологическому формированию гениталий. Нарушение
секреции стероидных гормонов или резистентность органовмишеней оказывают существенное влияние на начало полового
развития и, особенно, на раз- , витие вторичных половых признаков.
Патологические отклонения функции эндокринных желез после
завершения соматического роста и полового развития
сопровождаются другими физиологическими проявлениями,
которые имеют четкие клинические признаки (Овсянникова Т.В. и
др., 1999).
Чтобы оценить биологический эффект и клинические
проявления нарушений, вызванных многочисленными гормонами, регулирующими менструальную функцию, обследование пациенток следует начинать со сбора анамнеза.
АНАМНЕЗ
Данные анамнеза составляют основу обследования пациенток
с нарушениями менструально-репродуктивной функции.
71
Жалобы наиболее часто касаются нарушений менструального цикла по типу редких менструаций или их отсутствия,
по типу межменструальных кровянистых выделений, а также
выделений до или после менструации. Частой жалобой являются боли, связанные с менструациями или возникающие
вне связи с циклом, а также на невынашивание беременности
или бесплодие. Нередко пациентки предъявляют жалобы на
усиленный рост волос, прибавку в весе, что предшествует или
совпадает с нарушениями менструального цикла.
Выслушав жалобы больной, врач уточняет те моменты, о
которых пациентка могла и не сказать. При эндокринных
нарушениях необходимо знать время начала нарушения,
связь с другими заболеваниями, оперативными вмешательствами, стрессовыми ситуациями, переменой места жительства, началом половой жизни или приемом лекарственных
препаратов. При болевом синдроме учитываются возможные
его причины и время начала: с периода менархе, после перенесенных генитальных инфекций, абортов, самопроизвольных
выкидышей и родов, особенно протекавших с осложнениями.
Причину болевого синдрома не всегда удается уточнить.
При нарушении менструального цикла по типу вторичной
аменореи прежде всего исключается наличие беременности
или трофобластической болезни. Уточняется возникновение
аменореи после физической перегрузки или резкого снижения
веса, что является свидетельством нарушения функции
гипоталамических структур. Появление скудных кровянистых
выделений или прекращение менструаций после прерывания
беременности или родов указывает на маточную форму
аменореи, обусловленную поражением функционального
слоя эндометрия от незначительных внутриматочных синехий до полной облитерации полости матки. Отсутствие спонтанных менструаций возникает и при гипоэстрогении различного генеза.
При наличии жалоб на выделения из молочных желез молозива уточняются причины и время появления данного
симптома, и его связь с характером изменения менструального
цикла, что в ряде случаев указывает на такое нарушение, как
гиперпролактинемия.
Если пациентка предъявляет жалобы на усиленный рост
волос на лице и теле, следует уточнить причины данного на-
72
Глава 3
рушения, время его появления, а также связь с нарушением
менструального цикла или прибавкой веса.
Нередко единственной жалобой больной является бесплодие;
при этом уточняется наличие или отсутствие нарушения
менструального цикла, наличие беременностей в анамнезе и
их исходы, количество и длительность браков.
Обращается внимание на симптомы, характерные для ряда
эндокринопатий: головную боль, утомляемость, сердцебиение,
повышенную потливость, снижение либидо и т.д.
Следующим этапом сбора анамнеза является выяснение
условий труда, наличия профессиональных вредностей и вредных
привычек, которые могли бы быть причиной эндокринных
нарушений и последующего нарушения цикла (курение,
злоупотребление алкоголем или наркотиками, лечение у
невропатолога или психиатра, прием лекарственных препаратов).
Наследственная предрасположенность имеет значение при
возникновении ряда гинекологических заболеваний: бесплодие, синдром поликистозных яичников, эндометриоз, миома
матки, гирсутизм, нарушение менструального цикла. При решении вопроса о дальнейшем обследовании больных имеет
значение наличие по линии отца или матери нервно-психических заболеваний, эндокринной патологии (сахарный диабет,
заболевания надпочечников и щитовидной железы), доброкачественных и злокачественных опухолей, нарушения
жирового обмена, сердечно-сосудистых заболеваний и т.д.
Изучение соматического анамнеза включает в себя детские
инфекции и экстрагенитальные заболевания, а также оперативные вмешательства. Особенно важно учитывать заболевания
в период полового созревания девочки, которые нередко
вызывают нарушение нейроэндокринной регуляции и менструальной функции в детстве. Отмечена определенная роль
тонзиллита, ревматизма, заболевания почек, печени, перенесенных оперативных вмешательств на молочных железах и
органах брюшной полости. Непосредственная связь нарушения менструального цикла с соматическими заболеваниями
выявлена у пациенток с такой патологией, как нарушение
функции надпочечников и щитовидной железы. Прекращению менструаций нередко предшествуют стрессовые ситуации, связанные с экзаменами, смертью родных и близких, с
разводом.
Обследование пациенток с нарушением менструальной и репродуктивной функции
73
Анализ менструальной и репродуктивной функций включает в
себя время установления первой менструации, характер становления менструального цикла и его особенности в течение
жизни женщины и при обращении к врачу. Так, задержка первой
менструации может в будущем сочетаться с нарушением
установления регулярного менструального цикла, свидетельствуя о различных уровнях поражения гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы. Наличие дисфункциональных
маточных кровотечений по типу менометроррагии или скудных
кровянистых выделений до и после менструации может быть
следствием полипов, гиперплазии эндометрия, эндометрита
или аденомиоза. Боли до и в первые дни менструаций чаще
всего указывают на наличие генитального эндометрио-за, а в
том случае, когда они появляются вне цикла — на воспалительный процесс гениталий или заболевание желудочнокишечного тракта. Контактные кровянистые выделения
позволяют заподозрить патологию шейки матки и цервикального канала (эндоцервицит, эрозию, полипы цервикального
канала, кольпит).
Анамнез репродуктивной функции включает в себя данные о беременностях, закончившихся абортами, родами, самопроизвольными выкидышами. Уточняется их количество,
особенности течения беременностей, особенности оперативных вмешательств и характер возникших после них осложнений
(воспалительные процессы, кровотечения). Эти данные
нередко позволяют объяснить причину возникновения вторичного бесплодия или аменореи в результате патологических
изменений в полости матки (синдром Ашермана) и в придатках
(трубно-перитонеальная патология).
У больных с бесплодием уточняется его длительность, количество браков и сочетание с другими нарушениями менструального цикла.
Гинекологические заболевания. В хронологическом порядке
уточняются все перенесенные заболевания, оперативные
вмешательства на гениталиях, диагностические и лечебные
процедуры (биопсия шейки матки, диагностические выскабливания, гистеросальпингография, гидротубации, методы лечения патологии шейки матки и т.д.). Известно, что нарушение
менструальной и репродуктивной функции нередко возникает
после инфекций, передающихся половым путем (ИППП),
абортов и самопроизвольных выкидышей. Около
Глава 3
74
60% спаечных процессов в малом тазу возникают после различных гинекологических операций.
Лекарственный анамнез имеет большое значение. В настоящее время описаны различные группы лекарственных препаратов, влияющих на различные уровни нейроэндокринной
системы. Это нейролептики, психотропные препараты, гормональные средства, в частности эстрогены. Следует учитывать препараты, на прием которых у пациентки возникали
побочные или аллергические реакции.
КЛИНИЧЕСКОЕ ОБСЛЕДОВАНИЕ
Этот раздел работы клинициста не менее значим, чем опрос
пациентки. Нередко уже первый осмотр позволяет предположить наличие того или иного эндокринного нарушения
менструальной и репродуктивной функции (Сметник В.П.,
ТумиловичЛ.Г.,2000).
Оценка телосложения и размеров тела включает в себя показатели роста, массы тела, отношение размаха рук к росту и
верхней половины туловища к нижней половине. Установлена
определенная зависимость роста и массы тела от возраста
женщины.
Так, при ВГКН в связи с интенсивным ростом девочки и
ускоренными процессами окостенения эпифизов костей
наблюдается быстрая остановка роста. Причем, раннее начало
полового созревания приводит к низкому росту девушки.
Низкорослость также наблюдается при таких состояниях, как
гипопитуитаризм и гипотиреоз, которые обусловлены выраженным снижением уровней гонадотропных и тиреотропно-го
гормонов, а также гормона роста.
Диагностическое значение имеет определение пропорций
скелета человека. В норме у детей соотношение верхней половины туловища к нижней составляет 1,7:1,0. За счет быстрого роста конечностей в детском возрасте к 10-летнему возрасту эти пропорции составляют уже 1:1 и остаются в таком
соотношении у взрослого человека. Размах рук (расстояние
между вытянутыми руками) у взрослого человека в норме
равняется его росту.
При евнухоидном типе телосложения наблюдается увеличение длины ног, тела, межакромиального и межвертельного
размеров, которые равны между собой. Это обусловлено дефицитом половых гормонов у данного контингента больных,
Обследование пациенток с нарушением менструальной и репродуктивной функции
75
что приводит к замедленному заращению эпифизов. При
мужском типе телосложения В.П.Сметник и соавт. (1999)
описывают два варианта телосложения: истинно мужской и
вирильный. При мужском типе пациентка имеет высокий
рост, широкие плечи и узкий таз за счет увеличения межакромиального и уменьшения межвертельного размеров. Вирильный
тип телосложения характеризуется средним ростом пациентки,
уменьшением длины ног и увеличением длины туловища при
увеличении
межакромиального
и
уменьшении
межвертельного размеров (широкие плечи и узкий таз). Пациентки с гипотиреозом, как правило, имеют низкий рост и
детские пропорции тела.
Индекс массы тела (ИМТ) — показатель, который наиболее
точно характеризует отклонение от нормальной массы тела
(индекс Вгеу). В норме ИМТ женщин в репродуктивном
возрасте составляет 19—26.
..,._ масса тела в кг
ИМТ = ————————
(длина тела)
Установлено, что существует прямопропорциональная зависимость между показателями ИМТ, характером метаболических нарушений и их частотой
Повышение данного показателя более 26 свидетельствует о
метаболических нарушениях и ожирении различной степени
тяжести. Эта группа больных наиболее подозрительна на
наличие у них инсулинрезистентности и скрытых форм сахарного диабета в сочетании с различными нарушениями
менструального цикла, гиперпластическими изменениями
эндометрия и гипертонической болезнью. Установлено, что
прибавка массы тела может начинаться в детстве, в период
полового созревания, после начала половой жизни, абортов,
самопроизвольных выкидышей или родов и в ряде случаев
сочетаться с нарушением менструального цикла.
Снижение ИМТ (менее 19) указывает на наличие астенического синдрома, который наиболее часто встречается при
гипопитуитаризме, гипотиреозе и недостаточности коры надпочечников.
Общий вид больной, ее телосложение, характер распределения
жировой ткани и состояние кожных покровов имеют значение при
диагностике различных эндокринных нарушений, пациентки
с ожирением, лунообразным лицом и явлени-
76
Глава 3
ями гирсутизма, как правило, страдают болезнью Ицен-коКушинга на фоне гиперпродукции глкжокортикоидных
гормонов. В то же время недостаток глюкокортикоидов может
явиться причиной развития астенического синдрома с
явлениями гиперпигментации кожи и слизистых оболочек,
особенно на сосках, в ладонных бороздах, на участках тела,
подвергающихся давлению и трению. Отечность лица, утолщенные губы и язык, грубая шершавая кожа указывают на наличие гипотиреоза. В то же время при тиреотоксикозе наблюдается нервозность, тремор рук, тонкая и влажная кожа и выпячивание глазных яблок. Как правило, увеличение щитовидной железы и узлы в ней видны уже при первичном осмотре
пациентки.
При снижении продукции гормонов щитовидной железы,
надпочечниковых и стероидных гормонов - кожа бледная,
гладкая, сухая и без волосяного покрова. При гипопитуитаризме отмечается низкорослость и отсутствие вторичных половых признаков и оволосения. У больных с дисгенезией гонад
на теле выявляется множество веснушек и пигментных пятен.
При осмотре кожных покровов отмечается сухость, жирность, наличие акне, повышение пористости, пигментация,
кровоизлияния, стрии у рожавших и особенно у нерожавших
женщин.
При изучении характера оволосения следует учитывать национальность и семейный анамнез. Установлено, что у женщин армянской национальности показатели гирсутизма значительно выше, чем у женщин РФ. При оценке степени оволосения применяются два понятия: гипертрихоз и гирсутизм.
Гипертрихоз — чрезмерный рост волос на конечностях, спине и
голове. Гирсутизм - это избыточное оволосение лица, груди,
спины, конечностей и лобка по мужскому типу, связанное с
избыточной продукцией андрогенов в организме женщины.
Оценка степени оволосения проводится по шкале Регптап и
Саг^ау (1961) и расчитывается для каждой этнической группы
индивидуально (табл. 3.1).
Оценка степени оволосения, согласно данной шкалы,
проводится по 4-балльной системе на 11 областях тела.
Для женщин РФ нормальное гирсутное число составляет
0—7 баллов. Гирсутное число 8—12 баллов является пограничным, а более 12 баллов - повышенным. Повышение гирсут-
Обследование пациенток с нарушением менструальной и репродуктивной функции
77
Таблица 3.1
Оценка степени оволосения по шкале Регптап и Са1жау
Область тела
Баллы Степень оволосения по областям тела
1 2 3 4 Единичные волоски по наружному краю
Верхняя губа
Подбородок
Грудь
Маленькие усики по наружному краю Усы,
занимающие половину наружного края Усы до
середины линии
1
Единичные рассеянные волоски Более
2 3 4 обильный рост рассеянных волос
Незначительное сплошное оволосение
Обильное сплошное оволосение
1 2 3 4 Волосы вокруг сосков Волосы вокруг сосков и
по средней линии Дугообразное оволосение
3/4 груди Сплошное оволосение
Верхняя половина спины
1 2 3 4 Отдельные рассеянные волоски Более
Нижняя половина спины
1
2
34
Верхняя половина живота
1 2 3 4 Отдельные волосы по белой линии Более
Плечо
1 2 3 4 Рассеянные волосы по 1/4 поверхности плеча
значительное оволосение Незначительное
сплошное оволосение Обильное сплошное
оволосение
Сакральный пучок Сакральный пучок и
небольшое оволосение латеральной
поверхности Оволосение 3/4 половины спины
Сплошное оволосение
обильное оволосение по белой линии
Оволосение 1/2 половины живота Сплошное
оволосение
Нижняя по1 2 3 4 Отдельные волосы по белой линии Полоски по
ловина живота
белой линии Широкая полоска по белой
линии Рост волос в виде треугольника
Предплечье
Ьедро
Голень
1и2
Зи4
1 и2
Зи4
1 и2
Зи4
Более обильное оволосение Незначительное
сплошное оволосение Обильное сплошное
оволосение
Незначительное сплошное оволосение
тыльной поверхности Сплошное оволосение
тыльной поверхности
Незначительное сплошное оволосение
тыльной поверхности Обильное сплошное
оволосение тыльной поверхности
Незначительное сплошное оволосение
тыльной поверхности Обильное сплошное
оволосение тыльной поверхности
78
Глава 3
ного числа более 7 баллов свидетельствует о наличии у женщины гирсутизма.
Установлено, что у женщин армянской популяции показатели гирсутизма, и, соответственно, гирсутное число значительно выше, чем у женщин РФ.
Молочные железы. Обследование молочных желез при посещении гинеколога должно стать неотъемлемой частью его
работы, особенно если у пациентки имеются эндокринные
нарушения менструального цикла. Молочные железы, являясь
одной из составных частей единой репродуктивной системы,
находятся под непосредственным влиянием многочисленных
гормонов организма женщины, и, в частности, стеро-идных
гормонов. Несмотря на доступность молочных желез для
обследования и кажущаяся простота постановки диагноза
нередко происходит неправильная интерпретация результатов
клинического исследования, что приводит как к гипо-, так и к
гипердиагностике.
Первичному клиническому осмотру предшествует опрос
пациентки, при котором уточняются жалобы на болезненность, нагрубание, отек молочных желез, время их появления, связь с менструальным циклом или его нарушениями.
Определяется наличие выделений из сосков, уточняется
время и причина их появления, консистенция, цвет, количество.
При объективном обследовании отмечается симметрия
молочных желез, наличие асимметричного втяжения сосков,
присутствие рубцовых изменений, кожных втяжений, папиллом, родимых пятен на коже молочной железы.
По шкале Таппег (1962) определяется степень развития молочных желез (табл. 3.2).
Мануальное исследование включает в себя сначала поверхностную пальпацию молочных желез, а затем глубокую.
Определяется консистенция молочных желез, ее симметричность, наличие уплотнений и их характер. Особое внимание
следует уделять наличию узловых образований: размер, плотность, однородность, количество, подвижность, связь с подлежащими тканями, кожей. Проверяется возможность смещения кожи и образования кожной складки над зоной узла,
определяется симптом лимонной корки и фиксация кожи даже
на ограниченном участке, отмечаются любые кожные изменения в зоне образования и региональных отделах.
Обследование пациенток с нарушением менструальной и репродуктивной функции
79
Таблица 3.2
Определение степени развития молочных желез
Степень развития
Описание молочной железы
молочной железы
] степень
]1 степень
III степень
IV степень
V степень
Возвышение соска над грудью
Сосок и ареола слегка приподняты
Ареола и железы слегка приподняты
Ареола и сосок возвышаются над молочной железой
Ареола сливается с контуром железы, сосок возвышается над общим контуром железы и ареолы
При пальпации сосков определяется наличие выделений и
их характер (бесцветные, сукровичные, гнойные, выделение
молозива). Уточняется время появления выделений и
возможные причины, которые могли этому предшествовать.
Степень галактореи оценивается согласно классификации ВОЗ
(1993):
I степень — выделение молозива из сосков при пальпации.
II степень — выделение молозива из сосков струей при
пальпации.
III степень — спонтанное выделение молозива.
Обязательным является обследование аксилярных зон с
целью выявления увеличенных лимфатических узлов.
Если при объективном обследовании выявляется узел или
узлы в молочных железах или возникает подозрение на злокачественную патологию молочных желез, пациентка должна
быть направлена на рентгенологическое, ультразвуковое исследование и на консультацию к маммологу или онкологу, которые определят алгоритм последующего обследования.
Гинекологическое обследование позволяет оценить характер
оволосения (мужской, женский), особенности развития больших и малых половых губ, размеры и форму клитора, цвет и
складчатость слизистой оболочки влагалища, форму и состояние шейки матки, характер и количество выделений из
влагалища. Так, гипоплазия наружных половых органов в сочетании с увеличенным клитором, бледно-розового цвета
слизистая оболочка влагалища, лишенная складчатости, и отсутствие роста волос на лобке могут указывать на гипогонаДизм. Гипоплазия больших половых губ, увеличение размеров
80
Глава 3
клитора, наличие урогенитального синуса, рост волос по
мужскому типу указывают на наличие различных видов гиперандрогении.
При бимануальном исследовании уточняют размеры, расположение и подвижность матки, патологические изменения
яичников и придатков, их размеры, болезненность. Оценивают
состояние ретроклиновидных связок и заднего свода влагалища
с целью выявления наружного генитального эндомет-риоза, в
частности,ретроцервикального.
Чувствительность женских половых органов к андрогенам в
период от ранних стадий эмбрионального развития до периода
половой зрелости уменьшается и поэтому по строению
половых органов и степени гирсутизма можно предположить
причину гиперандрогении. Наиболее выражены изменения в
виде сращения половых губ, увеличенного клитора и мужского
типа оволосения при ВГКН.
Под влиянием эстрогенов находится и меняется слизистая
оболочка влагалища. В период полового созревания она серорозового цвета с выраженной складчатостью и слизистым
секретом. При гипоэстрогении складчатость может отсутствовать, выделения скудные, слизь густая, в небольшом количестве.
ЛАБОРАТОРНЫЕ
И
ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫЕ
МЕТОДЫ
Инфекционный скрининг. Проводится с целью исключения
инфекций, передавающихся половым путем (ИППП). Высокая
частота данной патологии в гинекологической клинике и ее
влияние на состояние менструальной и репродуктивной
функции, течение беременности и родов требуют на первом
этапе проведения обследования на все генитальные инфекции.
Наиболее часто обнаруживаемыми в настоящее время инфекциями, передаваемыми половым путем, являются хламидийная, гонорейная, микоплазменная, уреаплазменная, трихомонадная и вирусная (герпетическая и цитомегаловирусная).
При нарушении репродуктивной функции у женщин чаще
всего имеют место последствия перенесенных инфекций в
виде нарушения проходимости маточных труб и/или спаечного
процесса различной степени распространения. У 40-45%
женщин с патологией труб и спаечными процессами
диагностируется хламидиоз или уреаплазмоз, несмотря на
Обследование пациенток с нарушением менструальной и репродуктивной функции
81
то, что эти пациентки длительное время получали различные
виды антибактериальной терапии.
В настоящее время предложено несколько методов диагностики хламидиоза, уреаплазмоза, микоплазмоза: культуральный, прямой иммунофлуоресцентный, метод полимеразной цепной реакции (ПЦР), серологический, которые широко
применяются в отечественных клиниках.
Вирусные инфекции относятся к числу сравнительно распространенных, и при их диагностике возникают определенные
трудности, так как не всегда в период обследования имеется
тканевая реакция и четкие клинические проявления, и
инфекция длительное время может быть латентной. Клиническими проявлениями заболевания служат везикулярные
высыпания на фоне отечной и гиперемированной слизистой
оболочки, выраженный зуд. Диагностика основана на определении антител в крови или отделяемом цервикального канала или влагалища.
Принимая во внимание высокую частоту различных ассоциаций микробной флоры, необходимыми являются бактериоскопическое и бактериологическое исследования для выявления неспецифических возбудителей хронического воспалительного процесса, которые лучше проводить после физиологической или медикаментозной провокации.
Обязательным при подозрении на наличие внутриматочных синехий, особенно при первичном бесплодии, является
специфическое обследование на туберкулез: туберкулиновые
пробы, рентгенография легких, ГСГ, бактериологическое исследование соскоба эндометрия.
Тесты функциональной диагностики используются для
оценки гормональной функции яичников и подтверждения
овуляции.
Одним из наиболее доступных методов является измерение
базальной температуры (рис. 3.1). Этот метод позволяет
судить о произошедшей овуляции и длительности фаз менструального цикла. Измерение температуры производится утром, в одно время, не вставая с постели, одним и тем же термометром в течение 5—7 мин. Признаком овуляторного цикла
является двухфазный характер температуры со снижением в
день овуляции на 0,2—0,3°С и последующим подъемом во II
фазу цикла более, чем на 0,5°С по сравнению с I фазой менструального цикла. Длительность лютеиновой фазы по дан-
Глава 3
82
Обследрвание пациенток с нарушением менструальной и репродуктивной функции
83
Таблица 3.3
Подсчет цервикального числа (в баллах)
Параметры цервикальной слизи
Баллы
Характеристика параметров
Количество
слизи
0
123
0 мл 0,1 мл 0,2мл 0,3м
Вязкость
0
123
Густая липкая Вязкая Маловязкая
Водянистая
Кристаллизация
0
12
3
Нет Атипичный рисунок Первичные и
вторичные ветви папоротника Третичные и
четвертичные ветви папоротника
Растяжимость
слизи
0123
Менее 1 см 1—4 см 5-8 см 9 см и более
Клеточность
слизи
0123
Более 1 1 клеток 6—10 клеток 1—5 клеток
Отсутствуют
Дни цикла
нормальная базальная температура
ановуляция
Рис. 3.1. График ректальной температуры.
ным базальной температуры должна быть 12-14дней. Укорочение второй фазы, а также медленный, «ступенеобразный»
подъем указывают на неполноценную лютеиновую фазу цикла
(НЛФ). При отсутствии овуляции кривая базальной температуры ниже 37°С и носит монофазный характер.
Для оценки уровня эстрогенной насыщенности в клинической практике предложено определение цервикального числа
по 1пз1ег (табл. 3.3).
Показатели цервикального числа от 0 до 8 баллов указывают
на низкую эстрогенную насыщенность, от 9 до 11 баллов — на
умеренную, а от 12 до 15 баллов — на высокую эстрогенную
насыщенность. Шеечная слизь отражает активность гормонов
и изменение их уровня в течение менструального цикла.
Эстрогены стимулируют секрецию большого количества водянистой слизи, а прогестерон ингибирует секреторную активность желез шейки матки, вызывая сгущение слизи. Циклические изменения затрагивают физический и химический
состав слизи.
Гормональные методы исследования являются наиболее достоверными и доступными в оценке гипоталамо-гипофизарно-яичниковой и надпочечниковой систем. В современных
лабораториях применяются методы иммуноферментного
(ИФА) или радиоиммунного анализа (РИА) определения гормонов в биологических жидкостях. Наибольшее распространение в последние годы имеет РИА, в основе которого зало-
жен принцип конкурентного связывания антител с антигеном, меченным радиоактивным изотопом, который подавляется
в присутствии немеченного антигена. В отличие от биологических методов РИА является количественным иммунохимическим методом и дает возможность точно измерить содержание вещества (антигена) в исследуемой пробе. Концентрация гормонов определяется с помощью стандартных наборов,
производимых различными фирмами. Нормативные показатели
разрабатываются в каждой лаборатории индивидуально и
должны быть представлены на стандартных бланках
исследования. Известно, что показатели гормонов колеблются в
зависимости от возраста больных, фаз менструального Цикла,
времени суток и изменяются во время беременности. Ценность
методов
гормонального
исследования
заключается
одновременном определении уровня гомонов аденогипо-
84
Глава 3
физа и периферических желез, что позволяет оценить уровень, характер и причины нарушения функции всех уровней
гипоталамо-гипофизарной системы и периферических желез
(Пшеничникова Т.Я., 1991).
Кровь для гормонального исследования берется из локтевой
вены с 9.00 до 12.00 часов натощак. Перед забором крови
пациентке не рекомендуется проводить гинекологическое обследование, осмотр и пальпацию молочных желез.
При регулярном ритме менструаций кровь берется на 5—7-й
день менструального цикла, определяются Прл, Т, К, ДЭА,
ДЭА-С или 17-КС в суточной моче. При подозрении на нарушение функции щитовидной железы определяются ТТГ,
ТЗ и Т4.
При нарушении менструального цикла по типу олиго- или
аменореи забор крови для гормонального исследования можно
производить в любой день цикла. Необходимо определять: Прл,
ЛГ, ФСГ, ТТГ, эстрадиол (Э), Т, К, ДЭА-С или 17-КС, ТЗ и
Т4.
Гормональные пробы: прогестероновая и циклическая с эстроген-гестагенами проводятся у больных с нарушением менструального цикла по типу аменореи.
Прогестероновая проба — позволяет определить уровень эстрогенной насыщенности и оценить степень адекватности ответной реакции эндометрия на введение прогестерона. Для
проведения пробы используются синтетические гестаге-ны
(норколут, дюфастон, норэтистерон, оргаметрил) в дозе 10 мг
в сутки в течение 10 дней. Наряду с оральными гестаге-нами
возможно применение 1% раствора прогестерона по 1 мл в
сутки в течение 10 дней или 12,5% раствора 17-ОПКпо 125-250
мг в сутки однократно внутримышечно. Реакция
расценивается как положительная, если через 3—7 дней после
приема гестагенов наступает менструальноподобная реакция.
Отсутствие реакции указывает на выраженную гипоэстрогению, отсутствие пролиферативных процессов в эндометрии
или его отсутствие в полости матки.
При отрицательной прогестероновой пробе следует проводить циклическую пробу с эстроген-гестагенными препаратами. Возможно назначение любых комбинированных эстроген-гестагенных препаратов (монофазные, двухфазные или
трехфазные) по 1 таблетке один раз в сутки в течение 21 дня.
Появление закономерной менструальноподобной реакции
Обследование пациенток с нарушением менструальной и репродуктивной функции
85
(положительный ответ) указывает на наличие эндометрия,
чувствительного к адекватному уровню стероидных гормонов.
Отрицательная проба, т.е. отсутствие кровянистых выделений
после прекращения введения препаратов, указывает на
маточную форму аменореи - синдром Ашермана (аплазия,
внутриматочные синехии).
Функциональные пробы: позволяют уточнить состояние,
сохранность и резервные способности различных уровней
нейроэндокринной системы, провести дифференциальный
диагноз между функциональными и органическими нарушениями, а также первичной и вторичной гипофункцией периферических эндокринных желез. Эти пробы позволяют определить гипоталамический или гипофизарный уровень поражения, являющийся причиной последующего гипопитуитаризма. По характеру воздействия на гипоталамо-гипофизарно-яичниковую и надпочечниковую системы пробы делятся на
стимулирующие и подавляющие (табл. 3.4).
Оценка функционального состояния лактотрофов и, соответственно, особенностей секреции Прл проводится по результатам проб с тиролиберином и метоклопрамидом (Мк) и проводится при обследовании больных с гиперпролактинемией.
Тиролиберин является прямым стимулятором секреции Прл
аденогипофизом. Стимулирующий эффект Мк (блокатора
Функциональные пробы в гинекологической
эндокринологии
Таблица 3.4
Стимулирующие пробы
Подавляющие пробы
Оценка секреции Прл
Проба с тиролиберином Проба с
метоклопрамидом
Проба с парлоделом
Оценка секреции гонадотропинов
Проба с гонадолиберином Проба с
кломифеном
Оценка функционального состояния
к
°ры надпочечников
Проба с кортиколиберином
Оценка углеводного
обмена
Малая дексаметазоновая проба Большая
дексамета-зоновая
проба
Глкжозо-толерант-ный
тест
86
Глава 3
рецепторов дофамина в гипоталамусе), проявляется в результате подавления эндогенного ДА и прекращения его ингибирующего влияния на секрецию Прл. В норме введение этих
препаратов вызывает повышение уровня Прл более, чем на
50%. Реакция у женщин выражена сильнее, чем у мужчин, так
как секреция гормона усиливается под влиянием эстрогенов.
Считают, что при опухолях гипофиза (пролактиномах) увеличение уровня Прл в ответ на введение тиролиберина не происходит, так как лактотрофы гипофиза поражены опухолевым
процессом. Напротив, при заболеваниях гипоталамуса
базальный уровень Прл высокий в результате отсутствия тормозящего влияния ДА на секрецию гормона со стороны гипоталамических центров, и в этих случаях реакция в пробах нормальная или незначительно снижена (Корнеева И.Е., 1996).
Проба с тиролиберином — проводится утром. В локтевую
вену устанавливают постоянный катетер и сразу же берут
кровь для определения исходного уровня Прл. Внутривенно
струйно вводят 500 мкг тиролиберина. Повторный забор крови
производят через 15-30—45—60 мин после введения препарата.
Во всех образцах крови определяется уровень Прл. Максимальное повышение уровня гормона, более чем на 50%,
происходит на 15—30-й минуте после введения препарата. В
этих случаях проба оценивается как положительная. Снижение максимального уровня гормона или отсутствие его
подъема после введения тиролиберина свидетельствует о недостаточной секреции Прл аденогипофизом, что наблюдается
при идиопатическом гипопитуитаризме, повреждении
лактотропов гипофиза (пролактиномы, кисты), изолированном дефиците гонадотропных гормонов и /или Прл. Реакция
на тиролиберин может быть снижена у больных с хронической
почечной недостаточностью, при тиреотоксикозе, а также
после приема глюкокортикоидных и тиреоидных гормонов,
агонистов дофамина, леводопы, дофамина. При заболеваниях
гипоталамуса реакция на препарат сохраняется, но бывает
отсрочена по времени появления пика Прл. Наибольшее
клиническое значение проба с тиролиберином имеет при
проведении
дифференциальной
диагностики
между
функциональной и органической гиперапролактинемией.
Проба с метоклопрамидом — проводится аналогично пробе с
тиролиберином. Утром через внутривенный катетер вводится 10
мг Мк. Забор крови для определения уровня Прл произ-
Обследование пациенток с нарушением менструальной и репродуктивной функции___87
водится до и через 15—30-45 мин после введения препарата.
Положительная реакция — повышение уровня Прл более, чем
на 50% на 15-30-й минуте пробы. Отрицательная или слабоположительная проба указывает на поражение лактотрофов
или снижение их резервных возможностей, что наиболее характерно для органического поражения клеток гипофиза у
больных с пролактиномами.
Проба с бромкриптином (парлоделом) основана на способности препарата подавлять избыточную секрецию Прл, стимулируя рецепторы ДА в гипоталамусе и повышая его уровень в
организме человека. Препарат назначается однократно в дозе 2,5
мг в сутки. Забор крови из вены для определения уровня Прл
производится через 1—2-3 часа после приема препарата.
Снижение уровня гормона более, чем на 50% уже через один
час свидетельствует о положительной реакции и функциональный генез заболевания.
Состояние гонадотропной функции гипофиза в клинической
практике оценивается по данным проб с кломидом и гонадолиберином.
Кломифеновая проба показана пациенткам с нерегулярным
менструальным циклом или аменореей. Кломифен (клостильбегит) назначают с 5-го дня цикла при олигоменорее или с
любого дня при аменорее по 100 мг в сутки в течение 5 дней.
Кровь для определения уровня ЛГ и ФСГ берут на 5, 7, 10
и 13-е сутки. Пробу расценивают как положительную, если на 5-е
сутки приема препарата, уровень Л Г и ФСГ увеличивается
вдвое и через 3-8 дней после окончания приема препарата
начинается повышение базальной температуры, которое
указывает на стимуляцию синтеза стероидных гормонов в
яичниках и произошедшую овуляцию. Реакция на назначение
кломифена оценивается также поданным УЗ мониторинга за
созреванием фолликула и эндометрия. Отрицательная
кломифеновая проба указывает на нарушение секреторной
активности гонадотрофов, но не позволяет дифференцировать
патологию гипоталамуса и гипофиза. В этих случаях рекомендуется проведение теста с гонадолиберином.
Проба с гонадолиберином проводится у больных с аменореей
при внутривенном струйном или подкожном введении 100150 мкг синтетического гонадолиберина с последующим
забором крови для определения содержания ЛГ и ФСГ с интервалом 15-30-45-60 мин. Как правило, реакция Л Г на вве-
88
Глава 3
дение препарата начинается раньше, чем у ФСГ и выражена
значительнее. Проба расценивается как положительная, если в
интервале 15—45 мин отмечается увеличение концентрации ЛГ
в 2 раза, а - ФСГ в 1,5 раза по сравнению с их исходным базальным уровнем. Этот результат указывает на сохраненную
функцию гонадотрофов аденогипофиза и нарушение функционального состояния гипоталамических центров, регулирующих
секрецию гонадотропных гормонов. Отрицательная проба
свидетельствует о недостаточной функции аденогипофиза и
нарушении секреторной реакции гонадотрофов на стимулирующее воздействие гонадолиберина. Однако снижение реакции
ЛГ и ФСГ в пробе не позволяет дифференцировать гипофизарный или гипоталамический уровень поражения, так как
снижение или отсутствие реакции на гонадолиберин наблюдается как при заболеваниях гипофиза, так и при хронической
недостаточности функции гипоталамических центров. Реакция
на кломифен может быть снижена (слабоположительная) при
нервной анорексии и гиперпролактинемии.
Отрицательная реакция на кломифен и положительная на
гонадолиберин указывают на снижение секреции ЛГ и ФСГ,
возникающее в результате патологии гипоталамических регулирующих центров.
С целью оценки функционального состояния коры надпочечников и уточнения генеза заболевания у пациенток с гиперандрогенией проводятся: проба с АКТГ, малая или большая
дексаметазоновые пробы.
Функциональная проба с АКТГ позволяет дифференцировать первичную и вторичную надпочечниковую недостаточность, а также выявлять дефекты ферментных систем при
различных формах гиперандрогении.
При дифференциальной диагностике гипофизарной, надпочечниковой или эктопической формы синдрома Иценко-Кушинга кортиколиберин (Синактен-депо) вводится
внутримышечно или внутривенно и в норме должен стимулировать секрецию АКТГ аденогипофизом, что соответственно
вызывает повышение уровня кортизола (К) корой надпочечников. При гипофизарном синдроме Иценко-Кушинга уровни
АКТГ и К повышаются практически на 80-90% У больных с
надпочечниковым или эктопическим синдромом ответная
секреторная реакция на введение кортиколиберина отсутствует.
Обследование пациенток с нарушением менструальной и репродуктивной функции
89
С целью диагностики дефекта ферментных систем коры
надпочечников у больных с гиперандрогенией целесообразно
проведение теста по методике, разработанной И.Г.Дзенис в
лаборатории медицинской генетики НЦАГиП РАМН (1990).
Забор крови из локтевой вены производится в 9 ч утра, затем
внутримышечно в плечо вводится препарат АКТГ 36-часового
действия Синактен-депо (Швейцария) в количестве 1 мг.
Следующий забор крови осуществляется в 18 ч (на пике
действия препарата) и в 9 ч утра следующего дня. В образцах
крови определяются уровни 17-ОП и К.
Полученные данные обрабатываются с использованием
дискриминантной функции, определяемой по формуле:
Д = 0,052 [XI] + 0,005 [Х2] - 0,018 [ХЗ], где XI уровень 17-ОП через 9 ч после введения АКТГ, Х2 отношение базального уровня кортизола к базальному уровню
17-ОП, ХЗ — отношение уровня кортизола через 9 ч после
введения АКТГ к соответствующему уровню 17-ОП.
При Д>0,069 пациентка рассматривается как носитель мутантного аллеля гена 21-гидроксилазы.
Забор крови через 24 ч после введения Синактена-депо
производился для оценки функции коры надпочечников на
фоне снижения активности препарата. Интерпретация теста с
АКТГ проводилась с учетом стероидогенеза в надпочечниках.
Поскольку базальный уровень кортизола в крови в норме
колеблется в широком диапазоне, при оценке степени
реакции кортизола и андрогенов на стимуляцию использовали не абсолютные показатели, а процент прироста уровня
гормонов в крови после введения АКТГ по сравнению с их
исходной концентрацией. Интерпретация данных, характеризующих активность ферментных систем надпочечников
проводили по следующим показателям: отношение АК/Д 17ОП в качестве косвенной оценки активности фермента 21гидроксилазы и отношение АА-Н/А17-ОП характеризующее
степени активность фермента 17,20-лиазы (Глаз-коваО.И.,
1999).
Малая дексаметазоновая проба заключается в назначении
0,5 мг дексаметазона через каждые 6 часов в течение 2 сут.
За два дня до проведения пробы определяется уровень ^ и
ДЭА-С в крови или 17-КС в моче. Повторный забор крови для
определения К и ДЭА-С производится на следующие сУтки
после окончания приема дексаметазона, а суточная моча на 17КС собирается со второго дня в течение суток.
90
Глава 3
При положительной пробе показатели надпочечниковых андрогенов снижаются более чем на 50%, что указывает на
функциональный генез гиперандрогении. Отсутствие снижения
уровня андрогенов свидетельствует об органическом ге-незе
гиперандрогении и требует проведения большой дексаметазоновой пробы, УЗИ или компьютерной томографии.
Большая дексаметазоновая проба заключается в назначении
дексаметазона по 0,5 мг каждые 6 часов в течение первых 4
суток пробы и по 2 мг каждые 6 часов в течение 5 и 6 суток.
Определение уровня К, ДЭА-С и 17-КС проводится аналогично предыдущей пробе до начала приема дексаметазона,
на 3-е и 6-е сутки проведения пробы. Отрицательный результат
указывает на наличие вирилизирующей опухоли коры
надпочечников.
Методы оценки углеводного обмена у пациенток с гиперандрогенией проводится с целью диагностики инсулинрезистентности при различных видах гиперандрогении.
Для первоначальной оценки состояния углеводного обмена
производят определение гликемического профиля в течение
суток: забор крови осуществляется натощак в 9 часов утра и
затем каждые 3 часа при обычной для пациентки пищевой
нагрузке. В порции крови натощак наряду с определением
уровня сахара, определяется концентрация инсулина.
Пациенткам с нормальными показателями гликемического
профиля проводится стандартный упрощенный тест на толерантность к глюкозе, предложенный экспертами ВОЗ в
1985 г. и утвержденный Американской диабетической ассоциацией в 1998 г. В течение 3 сут. перед пробой пациентка получает по 150—200 мг углеводов в сутки; потребление воды не
ограничивается. Последний прием пищи допускается не позже,
чем за 10ч. до проведения пробы, однако пациентка не
должна голодать более 16 ч. Пробу проводят утром натощак,
больным назначается 75 г глюкозы в виде раствора (250-300
мл воды). Забор крови осуществлялся до приема глюкозы и
через 30-60—90 и 120 мин. после приема. Оценка результатов
по критериям Американской диабетической ассоциации
представлена в таблице 3.5.
Кольпоскопия является обязательным методом при первичном осмотре пациенток и позволяет выявить признаки
кольпита, цервицита, эндоцервицита и эрозии шейки матки,
Обследование пациенток с нарушением менструальной и репродуктивной функции
Таблица 3.5
91
Оценка результатов классического двухчасового
теста толерантности к глюкозе (критерии Американской
диабетической ассоциации, 1998 г.)
Состояние
Концентрация глюкозы в плазме крови, ммоль/л
Натощак
Через 30, 60, 90
Через 120 мин
мин после приема после приема
глюкозы
глюкозы
Норма
<6,1
<1 1,1 (во всех
пробах)
Нарушение толерантности к
глюкозе
6,1-6,69
>или=11,1
7,8-11,09
(хотя бы в одной
пробе)
>или=11,1
>или=11,1
(хотя бы в одной
пробе)
Сахарный диабет > или = 7,0
<7,8
которые являются признаком хронических воспалительных
заболеваний гениталий, дисгормональных расстройств и являются причиной нарушения менструального цикла и бесплодия.
Дополнительным методом исследования является микрокольпогистероскопия, которая позволяет произвести прижизненное исследование влагалищной части шейки матки и цервикального канала, которые перед проведением процедуры
обрабатываются 0,1% раствором гематоксилина. Исследование
возможно при наличии специальной оптической аппаратуры
(микрогистероскоп Нагло). Сопоставление данных микрокольпогистероскопии с результатами гистологического исследования указывает на точность метода — 90-97%.
Ультразвуковое исследование (УЗИ) — неинвазивный инструментальный метод, показан всем больным с нарушениями
менструальной или репродуктивной функции. Метод имеет
практическое значение для выявления опухолей матки и
яичников, позволяет максимально точно охарактеризовать
количество, размеры и расположение образований. Особенно
важно проведение исследования у больных перед назначением
гормональных методов терапии с целью выявления образований малых размеров, не диагностируемых при гинекологическом исследовании, особенно у пациенток с ожирением.
Выполнение УЗИ в фолликулиновой фазе принципиально
важно для определения патологических изменений эндомет-
92
Глава 3
рия. В настоящее время разработаны ультразвуковые нормативы, характерные для различных периодов жизни женщины,
на которые следует ориентироваться при обследовании пациенток.
Метод является ценным пособием для динамического наблюдения за ростом фолликула в нормальном цикле и цикле,
стимулированном гормональными препаратами, при постановке диагноза внематочной беременности. Нередко первые
признаки гиперстимуляции отмечаются при ультразвуковом
сканировании.
Рентгенологические методы исследования. Обязательным
для всех пациенток с нарушением менструального цикла является рентгенологическое исследование черепа и турецкого
седла — краниограмма в сагиттальной и фронтальной проекции. На снимке оцениваются размеры, форма и контуры седла,
что имеет значение в диагностике опухолей гипофиза. В
норме наибольший переднезадний (сагиттальный) размер
турецкого седла составляет 9—15 мм, а вертикальный (высота
седла) равен 7—12 мм. При опухолях гипофиза отмечается
расширение входа в турецкое седло, увеличение его размеров в
целом, появление двухконтурности дна или нарушение целостности контуров при больших размерах опухоли.
Компьютерная томография (КТ) турецкого седла — метод,
при котором тонкий пучок рентгеновского излучения падает
на область турецкого седла, заполненную гипофизом. При
прохождении лучей через ткани различной плотности
выявляются минимальные изменения. Минимальная величина
патологического очага, определяемого с помощью КТ, составляет 0,5—1 см. Этот метод позволяет диагностировать микроаденомы гипофиза, размерами менее 1 см в диаметре.
Гистеросалъпингография (ГСГ): метод, который проводится в
амбулаторных и стационарных условиях и позволяет выявлять
пороки развития матки, патологические процессы эндометрия,
субмукозную миому матки, аденомиоз, внутрима-точные
синехии, состояние маточных труб и характер спаечного
процесса в малом тазу. Предпочтительно ГСГ производить на
16—21-й день, т.е. во II фазу менструального цикла, что
позволяет с высокой степенью достоверности оценить
проходимость маточных труб, наличие гиперплазии эндометрия
или полипов. Возможно проведение исследования и в I
фазу цикла, с целью выявления внутреннего эндометри-
Обследование пациенток с нарушением менструальной и репродуоушной функции
93
оза тела матки. В цикле проведения ГСГ пациентка должна
предохраняться от беременности и к моменту проведения
процедуры иметь на руках анализы на СПИД, реакцию Вассермана, гепатит В и С, клинические анализы крови, мочи и
мазок на степень чистоты влагалищной флоры. Процедура
выполняется водорастворимым контрастным препаратом
(верографин, урографин). ГСГ противопоказана при острых
воспалительных заболеваниях гениталий, кольпите и патологических изменениях в анализах крови и мочи.
Оценка плотности костной ткани. Известно, что дефицит
эстрогенов приводит к ускорению потери костной ткани и
развитию остеопороза, что характерно для женщин периода
менопаузы, а также для пациенток с гиперпролактинемией,
гипогонадизмом, после оварэктомии и при различных видах
аменореи, возникающей на фоне гипоэстрогении. В связи с
этим, представляет интерес оценка плотности костной ткани у
пациенток с различными видами нарушения менструальной
функции. К сожалению, до настоящего времени
отсутствуют лабораторно-диагностические тесты, позволяющие выявлять лиц повышенного риска в плане развития остеопороза или минимальные проявления этой патологии. Существует ряд неинвазивных методов исследования, которые
различны по надежности, доступности и дозе рентгеновского
облучения. Обычные рентгенологические методы исследования
костей позволяют установить наличие остеопороза при потере
около 40% костной массы. В последние годы разработаны
высокочувствительные методы, которые позволяют диагностировать даже 1-2% потери костной ткани; к ним относятся компьютерная томография, моно- и бифотонная абсорбциометрия.
Эндоскопические методы обследования включают в себя гистероскопию и лечебно-диагностическую лапароскопию.
Гистероскопия (ГС): проводится по следующим показаниям:
• дисфункциональные маточные кровотечения;
• нарушение ритма менструаций;
• внуриматочная патология (синехии, полипы и гиперплазия эндометрия, аденомиоз, миома матки, врожденная
внутриматочная патология, остатки костной ткани или
лигатур в полости матки);
• подозрение на гиперплазию или полипы эндометрия;
• бесплодие;
94
Глава 3
• привычное невынашивание беременности.
ГС проводят под внутривенным обезболиванием, а при резектоскопии - под эндотрахеальным наркозом. В I фазу цикла
ГС проводится при подозрении на субмукозную миому
матки и аденомиоз. При подозрении на гиперпластические
процессы эндометрия процедура назначается на любой день
цикла, при внутриматочных сращениях — накануне менструации. При бесплодии «неясного» генеза или неполноценной
лютеиновой фазе (НЛФ) цикла ГС показана на 6—7-й день
подъема базальной температуры. После ГС проводится раздельное диагностическое выскабливание.
В асептических условиях производится зондирование матки,
расширение цервикального канала расширителями Гегара до
№10. Включается освещение, ток жидкости и гистероскоп
вводится в полость матки.
Гистероскопическая картина в норме: стенки матки ровные, эндометрий в стадии пролиферации тонкий, бледно-розового цвета с мелкими, точечными кровоизлияниями. В фазе
секреции эндометрий утолщен, с образованием складок
желтоватого цвета. Устья маточных труб в виде овальных отверстий в углах матки.
Лапароскопия - метод, позволяющий достаточно точно
диагностировать различную патологию органов малого таза,
часть которой является причиной нарушения не только менструальной, но и репродуктивной функции (наружный генитальный эндометриоз, кисты яичников, опухоли матки и
придатков, трубно-перитонеальная патология). Лапароскопия позволяет значительно сократить сроки обследования
и провести малотравматичную коррекцию выявленной
патологии, без последующего образования спаечного процесса. Согласно стандартам ВОЗ по диагностике супружеских
пар, страдающих бесплодием, лапароскопия является
обязательным методом при обследовании женщин с некоторыми нарушениями менструальной и репродуктивной функции.
У 70—85% обследованных пациенток с регулярным ритмом
менструаций выявляются различные патологические
состояния органов малого таза. Так называемые «малые»
формы эндометриоза, опухолевидные образования матки и
яичников небольших размеров впервые удается диагностировать с помощью лапароскопии. Незаменима лапароскопия
Обследование пациенток с нарушением менструальной и репродуктивной функции
95
при коррекции трубной патологии и спаечного процесса в
малом тазу.
Показаниями к проведению лапароскопии являются:
• все виды бесплодия;
• синдром тазовых болей;
• подозрение на наличие органической патологии гениталий;
• подозрение на внематочную беременность;
• подозрение на перфорацию матки;
• перекрут или разрыв кисты яичника;
• подозрение на апоплексию яичников;
• острые воспалительные процессы гениталий.
Лапароскопия как диагностическая, так и оперативная
должны проводиться под эндотрахеальным наркозом. Операция, в зависимости от предполагаемой патологии, проводится в
I или II фазы цикла. При проведении операции обращается
внимание на качество и количество перитонеальной
жидкости, состояние яичников, проходимость, конфигурацию и цвет маточных труб, состояние фимбрий, эндосальпинкса (тубоскопия). Важной является оценка состояния
брюшины малого таза, наличие на ней эндометриоидных гетеротопий, дефектов брюшины. Запись операции производится в стандартный протокол.
Генетические методы исследования. При нарушении процессов половой дифференцировки или аменорее на фоне повышенного уровня гонадотропных гормонов, наряду с клиническими и лабораторными методами исследования, проводится хромосомный анализ.
В ряде ситуаций это исследование позволяет подтвердить
клиническую картину заболевания и определить лечебные
мероприятия. Определение полового хроматина является наиболее простым и доступным методом и проводится в ядрах
клеток поверхностного эпителия, получаемого путем соскоба
слизистой оболочки внутренней поверхности щеки шпателем. Мазок наносят на предметное стекло, высушивают на
воздухе, фиксируют метанолом и окрашивают. Подсчитывают
100 ядер и по количеству ядер, содержащих тельце полового
хроматина, выводят его процент. Для определения У-хроматина мазок готовят аналогичным способом, окрашивают
ак
Ридином, производят подсчет ядер, содержащих У-хромосомы.
96
Глава 3
Одна из Х-хромосом образует половой хроматин. В норме
его содержание составляет 16-28%. Определение полового
хроматина проводят как скрининговый метод.
В случае отклонения от нормы при исследовании полового
хроматина, а также у пациенток с низкорослостью в сочетании
с аномалиями развития идисплазией, а также при отягощенном
семейном анамнезе (пороки развития, множественные
уродства или самопроизвольные выкидыши) проводят
определение кариотипа. Определение кариотипа является
обязательным при дисгенезии гонад. Выявление у больной
V-хромосомы или ее фрагмента указывает на присутствие тестикулярной ткани в гонаде, которая имеет тенденцию к злокачественому перерождению в 30% случаев. Этим пациенткам
показано оперативное удаление гонад.
В заключение следует отметить, что последовательное
применение клинических, лабораторных и инструментальных
методов обследования позволяет уточнить причины нарушения менструальной и репродуктивной функции, уровень и
характер поражения гипоталамо-гипофизарно-яичниковой и
надпочечниковой системы и определить план лечебных мероприятий.
Глава 4. ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ
ГИПЕРПРОЛАКТИНЕМИИ
Гиперпролактинемия представляет собой клиническое
состояние, характеризующееся повышением уровня Прл н
организме женщины и сопровождающееся нейроэндокринными нарушениями, а также патологией менструальной и
репродуктивной функции. Гиперпролактинемия нередко
возникает как самостоятельная патология гипоталамо-гипофизарной области, так и в сочетании с различными эндокринопатиями, нейропсихическими и соматическими заболеваниями.
Изучение гиперпролактинемии как эндокринологической и
гинекологической проблемы началось в 1970-х годах, когда
впервые в чистом виде был выделен и идентифицирован гормон
передней доли гипофиза — пролактин. Спустя несколько лет
были разработаны радиоиммунные методы определения
гормона в биологических жидкостях организма человека, что
позволило объяснить причину возникновения трех клинических синдромов, первый их которых был описан около 100
лет назад:
• 1855 г. — синдром Чиарри-Фроммеля: аменорея-галакторея, возникающая после родов и лактации;
• 1953 г. — синдром Аргонз—дель Кастильо: аменорея-галакторея, не связанная с беременностью и родами;
• 1954 г. — синдром Форбес и Олбрайта: аменорея-галакторея, обусловленная опухолью гипофиза.
Независимо от ситуации, предшествующей возникновению синдромов, их объединила одна общая причина — нарушение секреции пролактина (Р1ис1§ег Е. е! а!., 1982).
Гиперпролактинемия в гинекологической клинике встречается в 10—12% случаев. Значительно повышается частота
Данной патологии у пациенток с нейроэндокринными нарушениями менструального цикла и бесплодием — 19-40%.
При таком сложном клиническом состоянии как синдром
аменореи-галактореи повышение уровня ПРЛ выявляется в
75% случаев.
Глава 4
98
ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ
В настоящее время в литературе описано два вида гиперпролактинемии — физиологическая и патологическая. В сообщениях последних лет ряд авторов выделяет фармакологическую гиперпролактинемию, обусловленную приемом различных лекарственных препаратов.
Физиологическая гиперпролактинемия подробно рассмотрена в главе «Пролактин и репродуктивная функция женщины».
Патологическая гиперпролактинемия возникает в результате
функциональных и органических нарушений гипотала-могипофизарной области, а также при наличии ряда соматических
заболеваний и эндокринной патологии (Йен С. и др.,
1998).
Заболевания гипоталамуса:
• опухоли (краниофарингиома, герминома, гамартома,
глиома, опухоль III желудочка мозга, метастазы);
• инфильтративные заболевания (гистиоцитоз X, саркоидоз, туберкулез);
• псевдоопухоль мозга;
• артериовенозные пороки;
• облучение гипоталамической области;
• повреждение ножки гипофиза (синдром перерезки ножки
гипофиза).
Заболевания гипофиза:
• пролактинома;
• смешанная аденома (СТГ- и Прл-секретирующие и др.);
• аденомы гипофиза, происходящие из других клеток аденогипофиза (соматотропинома, тиреотропинома, адренокортикотропинома);
• синдром пустого турецкого седла;
• краниофарингиома;
• киста кармана Ратке;
• интраселлярная герминома;
• интраселлярная менингиома.
Соматические и эндокринные заболевания:
• первичный гипотиреоз;
• синдром поликистозных яичников;
• недостаточность коры надпочечников;
• врожденная дисфункция коры надпочечников;
• цирроз печени;
диагностика и лечение гиперпролактинемии
99
• сахарный диабет;
• хроническая почечная недостаточность (ХПН);
• оперативные вмешательства на грудной клетке.
Эктопическая секреция Прл описана при:
• гипернефроме;
• бронхогенной карциноме.
При заболеваниях гипоталамуса гиперпролактинемия возникает в результате патологических процессов, повреждающих ядра и тубероинфундибулярные дофаминергические
нейроны и/или как следствие блокады поступления ДА в портальную систему. К синдрому «перерезки» ножки гипофиза и
блокаде портального кровотока приводят супраселлярные
опухоли гипофиза, опухоли гипоталамуса, краниофарингиомы супраселлярной области, герминомы, глиомы, воспалительные процессы, метастазы, артериовенозные пороки.
Синтез и секреция ДА нарушается при облучении гипоталамической области, способствуя повышению уровня Прл.
Гиперпролактинемия при заболеваниях гипофиза в большинстве случаев обусловлена наличием опухолей гипофиза —
пролактином. Частота органической гиперпролактинемии,
обусловленной опухолями гипофиза, в структуре гиперпролактиновых состояний достигает 70%. Аденомы гипофиза,
секретирующие Прл представлены микропролактиномами
(менее 10 мм в диаметре) и макропролактиномами (более 10
мм) и являются наиболее частой патологией среди всех доброкачественных опухолей гипофиза.
На аутопсии у 9—27% лиц в возрасте от 20 до 86 лет, умерших
от различных заболеваний и без клинических проявлений
гиперпролактинемии в течение жизни, выявляются аденомы
гипофиза, причем около 50% из них составляют пролактиномы. У женщин наиболее часто встречаются микропролактиномы. Частота микропролактином среди женщин и
мужчин составляет 20:1, макропролактином — 1:1. Поданным
С.Ю.Серпуховитина (1995), увеличение частоты микропролактином у женщин по сравнению с мужчинами наблюдалось в возрастной группе 20-40 лет, в то время как у лиц
моложе 29 лет, это соотношение составляет 4:1, а старше
40 лет- 1:1.
Пролактиномы чаще всего локализуются в латеральных
отделах передней доли гипофиза, где в большом количестве
присутствуют лактотрофы, вокруг которых в процессе роста
100
Глава 4
образуется псевдокапсула, облегчающая их удаление в случае
оперативного лечения (Дзеранова Л.К., 1999). При электронной
микроскопии в большинстве клеток опухоли выявляют
секреторные гранулы Прл. Пролактиномы содержат кальциевые включения — кальцифериты, которые среди других опухолей области турецкого седла встречаются в краниофарингиомах и менингиомах. Аденомы, секретирующие Прл, имеют
более мягкую консистенцию, чем окружающая гипофи-зарная
ткань, и отличаются от нее серым, коричневым или
голубоватыми цветом за счет кровоизлияний в опухоль. Чаще
— это солидные опухоли, но встречаются и кистозные образования с признаками дегенерации.
В ранних руководствах аденомы гипофиза классифицировались (по окрашиванию гематоксилином и эозином) на эозинофильные, базофильные и хромофобные. Однако эта
классификация недостаточно точна и неудобна для применения
в широкой клинической практике. В настоящее время
аденомы гипофиза классифицируют по их функциональной
активности: пролактинсекретирующая аденома (пролактинома) или аденома, секретирующая кортикотропин (кортикопролактотрофная) и т.д. Разрабатывается новая номенклатура
опухолей гипофиза, базирующаяся на данных иммуноцитохимического исследования ткани опухоли, электронной микроскопии, молекулярно-генетических исследованиях и экспериментах т V^1^о.
Смешанные аденомы гипофиза, продуцирующие наряду с
Прл кортикотропин, соматотропин, тиреотропин или гонадотропные гормоны, составляют около 17% всех опухолей гипофиза.
Так называемые «нефункционирующие» аденомы гипофиза встречаются в 19—27% случаев. Установлено, что около
25% гормонально-неактивных опухолей гипофиза (без признаков гиперсекреции аденогипофизарных гормонов) на самом
деле синтезируют и секретируют ЛГ и ФСГ или их а- или рсубьединицы. Эти данные были получены на основании
определения цитологической характеристики ткани аденом
после нейрохирургического вмешательства.
В клинической практике повышенный уровень Прл определяется у 30—50% больных с акромегалией при соматотропин-продуцирующих аденомах, а также у ряда больных с нефункционирующими аденомами, которые могут сопровож-
Диагностика и лечение шперпролакшнемии
101
даться гиперпролактинемией за счет сдавления ножки гипофиза при супраселлярном разрастании опухоли. При росте
опухоли происходит повреждение или «перерезка» ножки гипофиза с нарушением портального кровотока, в результате
чего ДА из гипоталамуса в силу механических причин не доставляется к лактотрофам гипофиза. Некоторые авторы называют такие опухоли «псевдопролактиномами».
Гиперпролактинемия, обусловленая повреждением ножки
гипофиза, встречается при других патологических процессах в
турецком седле: краниофарингиоме, пустом турецком седле,
метастазах, интраселлярной кисте, кисте кармана Ратке,
интраселлярной менингиоме.
Пустое турецкое седло — состояние, при котором гипофиз
полностью не заполняет турецкое седло, и оставшееся пространство выстилают оболочки мозга, содержащие спинномозговую жидкость. В этих случаях оно становится как бы
продолжением субарахноидального пространства и называется
пустым турецким седлом. Размеры турецкого седла при
данной патологии практически всегда увеличены.
Различают первичное и вторичное пустое турецкое седло.
Первый вариант обусловлен врожденным дефектом диафрагмы
седла, открывающим доступ спинномозговой жидкости в
турецкое седло и встречается у 10-40% здоровых людей.
Физиологические перепады давления спинномозговой жидкости сдавливают гипофиз и приводят к расширению турецкого седла. Внутричерепная гипертензия еще более увеличивает риск его расширения. Первичное пустое турецкое седло
чаще выявляется у женщин среднего возраста, страдающих
ожирением и повышением давления спинномозговой жидкости. Вторичное пустое турецкое седло возникает вследствие
уменьшения размеров или разрушения гиперплазированного
гипофиза (опухоли гипофиза) после операции, облучения,
лечения агонистами ДА или его аналогами или после кровоизлияния в опухоль гипофиза. Во всех случаях развитию данного состояния предшествует увеличение турецкого седла,
обусловленное ростом опухоли гипофиза. При вторичном пустом турецком седле оставшаяся его часть функционирует
нормально. В ряде случаев сохраняются остаточные нарушения, связанные с исходным опухолевым процессом или его
лечением. В результате у всех этих пациенток развивается
функциональная гиперпролактинемия.
102
Глава 4
Диагностика и лечение гиперпролактинемии
Краниофарингиома — опухоль эмбрионального происхождения, развивающаяся из кармана Ратке. Может оставаться
нераспознанной в течение многих лет и наиболее часто
проявляется в возрасте 10-20 лет. По строению около 60%
краниофарингиом — кистозные образования, 15% - солидные
и 25-30% имеют смешанное строение. Опухоль возникает
супраселлярно, по мере роста сдавливает зрительный перекрест,
гипоталамус и гипофиз.
Гиперпролакттемия при
эндокринных заболеваниях.
соматических
и
Первичный гипотиреоз - в ряде случаев может сочетаться с
опухолями гипофиза. Клиническая картина заболевания
характеризуется наличием аменореи, галактореи, увеличением
турецкого седла на краниограмме. Результаты оперативных
вмешательств с гистологическим исследованием удаленной
ткани показали, что лактотрофы у данного контингента
больных представлены гиперплазированными клетками
гипофиза без опухолевой трансформации и успешно
подвергаются обратному развитию на фоне гормонозаместительной терапии тиреоидными препаратами (Веп-Зошоп N..
1996).
Повышение уровня Прл диагностируют у 11-30% женщин с
СПКЯ, что может быть связано с гиперпродукцией эстрогенов
или возникать как самостоятельное нейроэндокриное нарушение. По одной из гипотез наличие гиперпролактинемии и
нарушение синтеза гонадотропинов у данного контингента
больных объясняют дефицитом эндогенного ДА.
Нарушение секреции и метаболизма андрогенов выявляют
у 40% больных с гиперпролактинемией, однако генез гиперандрогении остается невыясненным. Было показано, что
уровни дегироэпиндростерона-сульфата (ДЭА-С) и андростендиона (А-н) в крови могут быть повышены при нормальном
уровне яичниковых андрогенов и снижаются до нормы при
лечении агонистами ДА. Дексаметазон также подавляет
секрецию андрогенов, что подтверждает их надпочечниковое
происхождение. Несмотря на то, что почти у каждой второй
пациентки с гиперпролактинемией отмечается изменение
уровня андрогенов, лишь у некоторых из них выявляются
клинические признаки гиперандрогении: гирсутизм и акне.
Вероятно, это обусловлено тем, что повышение суммарного
уровня андрогенов происходит за счет малоактивных фракций
гормонов. Увеличение свободного тестостерона и андро-
103
стендиона (биологически активных) наблюдается только у
половины женщин с гирсутизмом. Повышение уровня свободного тестостерона, отмеченное у пациенток с аденомами
гипофиза, связывают со снижением уровня тестостерон-связывающего белка под влиянием высоких концентраций Прл.
Гиперинсулинемия нередко ассоциируется с повышенным
уровнем Прл. Предполагают, что Прл обладает прямым стимулирующим влиянием на р-клетки поджелудочной железы и
может играть роль в развитии печеночной или периферической
резистентности к инсулину.
Умеренное увеличение секреции Прл может наблюдаться
при циррозе печени и происходит вследствие усиленной продукции эстрогенов, низкого содержания тироксина, а также
изменений в центральном метаболизме моноаминов.
Эктопическая продукция Прл является редким явлением
и описана при карциноме бронхов, гипернефроме. Механизм
возникновения нарушения секреции Прл при данных заболеваниях до настоящего времени не уточнен. Повышение уровня
Прл выявляется в 20-30% случаев при хронической почечной
недостаточности и встречается у 80% больных, находящихся на
диализе. Нарушение метаболических процессов при уремии
может влиять как на процессы связывания ДА с лактотрофами,
так и вызывать изменение их рецепторной активности.
Фармакологическая гиперпролактинемия может быть обусловлена применением различных лекарственных препаратов, к
которым относятся:
• ингибиторы рецепторов ДА: нейролептики групп фенотиазина, бутирофенона, тиоксантена, бензамидов, дифенилбутилпиперидина;
• противорвотные средства: домперидон, мотилиум, метоклопрамид;
• препараты, истощающие запасы ДА: резерпин;
• ингибиторы синтеза ДА: метилдопа, кардидопа, леводопа, бенесразид;
• лекарственные средства, тормозящие метаболизм ДА и
его секрецию срединным возвышением: опиаты, морфин,
героин, кокаин;
• антагонисты гистаминовых Н2-рецепторов: циметидин,
ранитидин, фамотидин;
• трициклические антидепрессанты: амитриптилин, анафранил, доксепин, мелипрамин;
104
______________Глава 4
Диагностика и печение шперпролактинемии
• эстрогены, комбинированные эстроген-гестагенные препараты, ципротерон ацетат (ВХОДИТЕ состав Диане-35);
• стимуляторы серотонинергической системы: амфетамины,
галлюциногены;
• антагонисты кальция: верапамил.
Нарушение
менструального цикла
Бесплодие
КЛИНИКА ГИПЕРПРОЛАКТИНЕМИИ
Наиболее частыми клиническими признаками гиперпролактинемии являются: нарушение менструального цикла по типу
олигоменореи, первичной или вторичной аменореи на фоне
хронической ановуляции, галакторея различной степени и
бесплодие. Такие состояния, как гиперандрогения, гирсутизм, нарушение жирового обмена, гипотиреоз и СПКЯ не
являются обязательными для пациенток с гиперпролактинемией (Овсянникова Т.В., 1990).
Для подавляющего большинства больных с данной эндокринной патологией характерно своевременное начало менструаций и их регулярный ритм с менархе. Нарушение цикла
возникает, как правило, в различные периоды жизни женщины
под влиянием стрессовых ситуаций (13%), после начала
половой жизни (42%), перемены места жительства (16%),
после абортов или самопроизвольных выкидышей (31%). Нередко началу заболевания предшествуют операции, травмы,
прием лекарственных препаратов. Наследственная предрасположенность к нарушению менструальной и репродуктивной
функции выявляется у каждой 5-й обследованной пациентки.
У 28% больных причина заболевания остается невыясненной.
Обследование больных в период обращения в клинику с
различными жалобами позволяет диагностировать первичную
аменорею у 10—11% больных, вторичную аменорею — у 65—
67%, олигоменорею — у 20-22%. Регулярный ритм на фоне
повышенного уровня Прл выявляется не чаще, чем в 5-8%
случаев.
Установлена коррелятивная зависимость между уровнем
Прл и степенью тяжести нарушения менструального цикла.
Достоверно более высокий уровень Прл диагностируется при
аменорее по сравнению с олигоменореей и регулярным менструальным циклом (рис. 4.1).
Оценка функционального состояния яичников указывает
на то, что у подавляющего большинства больных (80%) нару-
105
Функциональные
пробы
сТРГиМК
Функциональная
гиперпролактинемия
Рис. 4.1. Зависимость характера менструального цикла и частоты
галактореи от уровня пролактина.
шение менструального цикла сопровождается хронической
ановуляцией, а у остальных — НЛФ.
Нарушение менструального цикла и функционального состояния яичников вызывают нарушение репродуктивной
функции. Практически все пациентки страдают первичным
бесплодием (72%). Вторичное бесплодие диагностируется реже
и чаще всего возникает после абортов, самопроизвольных
выкидышей и после родов.
Вторым характерным клиническим признаком гиперпролактинемии является наличие галактореи различной степени,
которая нередко является первым симптомом будущего заболевания и диагностируется у 77% больных с повышенным
уровнем Прл. Так, у 18% больных галакторея появляется за
несколько лет до нарушения цикла, у 56% — одновременно с
нарушением цикла и у 26% пациенток — после нарушения
менструального цикла и обращения в клинику.
Возникновение галактореи и одновременное нарушение
менструального цикла у 64% пациенток обусловлено приемом эстроген-гестагенных препаратов с контрацептивной
или лечебной целью. Установлена зависимость между уровнем
Прл, характером нарушения менструального цикла и ча-
Глава 4
106
Частота галактореи,
Прл, мМЕ/мл
20000 -I
орма
®№Ш%^Ш^У^ЯШ*ШШУШ^тШШтШттт№Х&<ттткт!>тй^':--::^1
;
Нормальная
овуляция
Ц Частота галактореи (%)
I
(—) Пролактин (мМЕ/мл)
Рис. 4.2. Дифференциальная диагностика гиперпролактиновых
состояний.
стотой галактореи. Так, у больных с повышенным уровнем Прл и
регулярным ритмом менструаций галакторея выявляется в 28%
случаев, при олигоменорее и при аменорее соответственно в 51 и
86% случаев (рис. 4.2).
Гирсутизм в сочетании с клиническими проявлениями гиперандрогении не является характерным для гиперпролакти-немии,
однако диагностируется практически у каждой 4-й пациентки, с
частотой, аналогичной для других видов эндокринной патологии.
У 18—20% больных на фоне нарушения секреции Прл выявляется
СПКЯ.
ДИАГНОСТИКА ГИПЕРПРОЛАКТИНЕМИИ
Диагноз данного состояния ставится после определения
повышенного уровня Прл в плазме крови. Забор крови рекомендуется проводить натощах, с 8 до 11 ч утра, так как в этот период
времени определяются самые низкие концентрации гормона. При
получении первого результата, указывающего на повышение
концентрации Прл более 550 мМЕ/л (или более 25 нг/мл),
гормональное исследование повторяют: у пациенток с
сохраненным ритмом менструаций или олигоме-нореей на 5—7-й
день следующего менструального цикла, при аменорее — через
10-14 дней. С целью сокращения
Диагностика и лечение гиперпролактинемии
107
времени обследования забор крови для исследования на
Прл можно производить через постоянный катетер трижды с
20-минутными интервалами. Повышенный уровень Прл в
двух образцах крови является основанием для постановки
диагноза гиперпролактинемии.
Обследование пациенток следует проводить по определенному плану.
Анализ клиника-анамнестических данных: подробно изучаются жалобы больных, особенности лекарственного, семейного анамнеза и наследственности, перенесенные и
хронические соматические заболевания, характер менструальной функции, ритм половой жизни, течение и исход
предыдущих беременностей. Выясняется история настоящего заболевания. При подозрении на соматические заболевания, которые могут сопровождаться нарушением секреции Прл, проводится клинико-лабораторное обследование совместно с терапевтом, после чего решается вопрос о
лечении.
При клиническом обследовании определяются: тип телосложения, массо-ростовой коэффициент, степень оволосения по
шкале Регптап и СаЫау, особенности развития молочных
желез по шкале Таппег, наличие галактореи, уточняется ее
степень, состояние щитовидной железы.
Гинекологическое обследование позволяет уточнить особенности развития и состояние женских половых органов.
Лабораторно-инструментальные методы исследования.
Гормональный скрининг, наряду с определением базального уровня Прл, включает в себя оценку уровней ТТГ, ТЗ,
Т4, гонадотропных гормонов (ЛГ, ФСГ), Э, Т, К, ДЭА,
ДЭА-С.
При гиперпролактинемии большое значение уже на этапе
гормонального обследования имеет оценка функционального
состояния щитовидной железы с целью исключения первичного и вторичного гипотиреоза. При первичном гипотиреозе
изменения возникают изначально в щитовидной железе —
Уровень ТТГ повышен, а концентрация свободного Т4 снижена
или находится на нижней границе нормы. При вторичном
гипотиреозе изменения происходят на уровне гипотала-могипофизарной области, что ведет к снижению концентрации
ТТГ, а также тиреоидных гормонов. Пациентки с нарушением
функции щитовидной железы нуждаются в консуль-
108
Глава 4
тации эндокринолога с целью дообследования и назначения
заместительной терапии. Выбор препарата, его доза, а также
продолжительность лечения определяются эндокринологом.
Назначение таким больным агонистов ДА с целью коррекции
гиперпролактинемии нецелесообразно, так как нарушение
секреции Прл обусловлено нарушением функционального
состояния щитовидной железы и нормализуется на фоне заместительной терапии тиреоидными гормонами.
Гормональное обследование пациенток с бесплодием и нарушением менструального цикла по типу олиго-аменореи
(ФСГ, ЛГ, эстрадиол, тестостерон, кортизол, ДЭАДЭА-С) позволяет уточнить наличие гиперандрогении, СПКЯ и других
дисфункциональных нарушений гипоталамо-гипофизарнояичниковой системы, возникающих в сочетании с гиперпролактинемией.
Так, диагностическими признаками СПКЯ являются: хроническая ановуляция на фоне нарушений менструального
цикла по типу олигоменореи, увеличение базального уровня
секреции ЛГ, повышение индекса ЛГ/ФСГ >2,0, умеренное
повышение уровня яичниковых и/или надпочечниковых андрогенов. Подтвердить диагноз СПКЯ позволяют УЗИ и лапароскопия с биопсией яичников и последующим морфологическим исследованием биоптатов. СКПЯ выявляется у
12—18% больных с повышенным уровнем Прл.
Гиперандрогения при повышенном уровне Прл с/без гирсутизма может быть яичникового (29%), надпочечникового
(12%) и смешанного генеза (58%). Наиболее часто нарушение
секреции андрогенов при гиперпролактинемии диагностируется
при регулярном ритме менструаций и олигоменорее, что
требует проведения терапии, направленной на нормализацию
повышенного уровня Прл, а затем андрогенов.
Эндоскопические методы обследования (лапаро- и гистероскопия) показаны всем пациенткам с гиперпролактинемией,
регулярным ритмом менструаций и бесплодием до начала лечения. Это наиболее объективные методы, позволяющие диагностировать патологические состояния органов малого таза,
которые нередко являются ведущими в нарушении репродуктивной функции у данного контингента больных. В этих
ситуациях лечение гиперпролактинемии без учета сопутствующей патологии органов малого таза может оказаться неэффективным.
Диагностика и лечение гиперпролактинемии
109
Таким образом, изучение клинико-анамнестических данных, результатов определения базального уровня Прл и других
гормонов, эндоскопическое обследование позволяет охарактеризовать особенности становления менструальной
функции женщины, оценить клинические проявления заболевания, наличие сопутствующей органической патологии
органов малого таза, состояние эндокринной системы в период
обследования, а также уточнить диагноз физиологической,
фармакологической или патологической гиперпролактинемии (Илловайская И.А., 1994).
Рентгенологические методы обследования черепа и турецкого
седла. Основной задачей этого этапа является уточнение
характера и степени выраженности изменений в гипоталамогипофизарной области, приводящих к гиперпродукции Прл и
подтверждения или исключения опухолевого (органического)
генеза заболевания. С этой целью проводят рентгенографию
черепа (краниографию), компьютерную (КТ) или магнитнорезонансную томографию (МРТ).
Краниграфия позволяет оценить размеры, конфигурацию и
особенности турецкого седла, а также решить ряд дифференциально-диагностических задач. Рентгенодиагностика интраселлярных опухолей, располагающихся внутри турецкого седла,
основывается на определении размеров турецкого седла и
детальном изучении его стенок: структуры, толщины, контуров.
Диагностическими признаками макроаденом гипофиза
являются увеличение размеров турецкого седла, расширение
входа в турецкое седло, истончение и укорочение клиновидных отростков, углубление дна, выпрямление, разрушение
спинки седла. По краниограмме можно не только диагностировать аденомы гипофиза, но и определять характер и направление роста опухоли (супра-, инфра-, пара- и ретроселлярное).
Увеличение турецкого седла без деструктивных изменений в
его стенках может быть обусловлено так называемым пустым
турецким седлом. Однако установление диагноза пустое турецкое
седло возможно только при использовании КТ и МРТ. Наибольшие диагностические трудности возникают при выявлении микроаденом гипофиза, когда размеры турецкого седла
оказываются практически нормальными. Ранними симптомами
развития микроопухоли являются локальное истончение или
остеопороз стенок турецкого седла, неровность участка
внутреннего контура стенки турецкого седла.
Глава 4
110
КТ и МРТ головного мозга являются наиболее современными
методами диагностики патологических изменений гипоталамо-гипофизарной области, позволяющими получить сведения не только о конфигурации костей, но и о размерах любого интраселлярного образования, а также точно определить
распространенность экстраселлярного поражения, поскольку
эти методы обладают способностью дифференцировать по
плотности мягкие ткани. Диагностика аденом гипофиза основывается на непосредственном изучении состояния гипофиза. Нормальные размеры турецкого седла представлены в
таблице 4.1. В норме величина гипофиза не соответствует
размерам турецкого седла, она меньше последнего, так как
между гипофизом и стенкой турецкого седла располагается
твердая мозговая оболочка.
МРТ позволяет различать гипофиз, его стебель, инфундибулярную ямку I I I желудочка, минимальные изменения
структуры гипофиза, его гиперплазию, наличие кистозного
компонента опухоли, отдельные кисты, кровоизлияния, кистозное перерождение гипофиза. Наибольшие диагностические
трудности возникают при верификации микроаденом гипофиза.
Для увеличения диагностических возможностей МРТ
используют контрастные средства. Порог разрешения наиболее
современных методов диагностики аденом гипофиза — МРТ
с галолиниевым контрастом и КТ — 4—5 поколения — не
превышает 4 мм (динамическая МРТ до 2—3 мм). Наряду с высокими диагностическими возможностями МРТ не оказывает
повреждающего воздействия на организм, так как отсутствует
ионизирующее излучение, что делает возможным ее проведение
в динамике для многократных исследований.
По мнению И.И.Дедова с соавт. (1999), диагностика аденом
гипофиза основывается на определении его размеров, веТаблица 4.1
Нормальные размеры гипофиза на МРТ
Размеры
Величина
А
Переднезадний
0,7-1,2 см
В
Верхненижний
0,6-0,9 см
С
Справа налево
0,7- 1,0 см
о
Объем (АхВхСхл/6)
0,28-0,41 см3
Диагностика и лечение гиперпроластинемии
111
личины турецкого седла, детальном изучении структуры гипофиза, состояния стенок турецкого седла и окружающих
тканей. Лучевая диагностика в сочетании с клинико-лабораторным обследованием позволяет дифференцировать аденомы
гипофиза от других патологических процессов в этой железе
(гиперплазия, атрофия, гипофизит, дистрофические изменения), а также от изменений в смежных тканях (обезыствления различного происхождения, повышение внутричерепного давления). Для уменьшения частоты ошибок в диагностике краниография должна обязательно предшествовать
КТ или МРТ. При проведении МРТ опытным специалистом по
информационной ценности она является методом выбора для
диагностики различных патологических изменений гипофиза.
Исследование глазного дна и полей зрения проводят всем
больным с гиперпролактинемией с целью уточнения состояния
оптико-хиазмальной области. Опухоли, распространяющиеся
за пределы турецкого седла вверх (супраселлярно), могут
сдавливать перекрест зрительных нервов. Клиническим
проявлением вовлечения в патологический процесс оптикохиазмальной области является битемпоральная верхнеквадрантная гемианопсия. Исследование полей зрения проводят в незначительно освещенной комнате при помощи метки
с 8-миллиметровой красной головкой. Полная битемпоральная гемианопсия встречается редко.
Оценка функционального состояния гипоталамо-гипофизарной области проводится при гиперпролактинемии с целью изучения
резервных возможностей аденогипофиза, а также уточнения
генеза данного патологического состояния.
• Анализ базальной концентрации Прл в плазме крови косвенно позволяет предположить причину заболевания. Уровень Прл менее 1500 мМЕ/л наиболее характерен для группы
больных с функциональной гиперпролактинемией. Содержание
Прл 1500—4000 мМЕ/л наиболее часто диагностируется при
микропролактиномах и кистах гипофиза, а также пустом
турецком седле. Уровень Прл более 4000-5000 мМЕ/л характерен для пациенток с макропролактиномами гипофиза.
Повышение уровня Прл до 1500 мМЕ/л нередко обусловлено психогенными факторами, приемом фармакологических
препаратов, наличием гипотиреоза, СПКЯ, различными
гинекологическими заболеваниями (эндометриоз, хроничес-
112
Глава 4
кие воспалительные заболевания органов малого таза, доброкачественные опухоли матки и придатков), особенно у больных
с регулярным ритмом менструаций.
Периодическое повышение секреции ПРЛ >4000 мМЕ/л
наблюдают у больных с ХПН без признаков макроаденомы
гипофиза на фоне приема препаратов-блокаторов рецепторов
ДА (метоклопрамид).
• Функциональные диагностические тесты. Несмотря на
значительное количество фармакологических проб, предложенных для дифференциальной диагностики гиперпролактиновых состояний, все они достаточно субъективно позволяют
оценить органический и функциональный характер нарушения
секреции гормона и приобретают диагностическую ценность
только при сопоставлении с клиническими и рентгенологическими методами исследования (Корнеева И.Е., 1996).
Наиболее изучены пробы с тиролиберином (ТРГ) и метоклопрамидом (МК), которые наиболее четко коррелируют с клинической картиной заболевания, базальным уровнем ПРЛ в
плазме крови и результатами лучевой диагностики.
Консультация нейрохирурга необходима всем пациенткам с
первичным поражением гипоталамо-гипофизарной области с
целью определения показаний к оперативному лечению и
обсуждения вопроса о возможности медикаментозной терапии.
Дополнительные диагностические методы включают в себя
определение молекулярной гетерогенности Прл методом
гель-фильтрации. Это достаточно сложное исследование целесообразно проводить пациенткам с нетипичной клинической
картиной заболевания.
Повышение доли физиологически менее активной высокомолекулярной изоформы Прл с молекулярной массой
100 кДА в общем пуле иммунореактивного гормона крови может
обусловить нетипичную клиническую картину на фоне
высокого уровня гормона.
В результате комплексного, поэтапного клинико-лабораторного обследования представляется возможным определить причины возникновения гиперпролактинемии и выявить различные нарушения гипоталамо-гипофизарной области, в структуре которых у женщин репродуктивного возраста ведущее место занимают пролактиномы гипофиза. Согласно исследованиям, посвященным данной проблеме, бы-
Диагностика и лечение гиперпролаюинемии
113
ло установлено, что функциональная гиперпролактинемия выявляется в 12—45% случаев. Причем, группа больных с повышенным уровнем Прл и гипотиреозом выделяется отдельно.
На долю органической гиперпролактинемии приходится 55—
82% всех случаев заболевания, куда кроме микро- и макроаденом гипофиза относятся кисты гипофиза и пустое турецкое седло (табл. 4.2).
функциональная, или идиопатическая, гиперпролактинемия
характеризуется незначительным увеличением уровня Прл,
нередко неуточненной этиологии. Диагноз функциональной
гиперпролактинемии, ставится после исключения органической
патологии гипофиза. Широкая вариабельность частоты
данного вида патологии зависит от точности диагностики,
которая определяется спектром рентгенологических, фармакологических и эндоскопических методов обследования.
Таблица 4.2
Дифференциально-диагностические признаки
различных видов гиперпролактинемии
Клинико-лабораторные параметры
Функциональная
гиперпролактинемия
Уровень Прл
Менее 1500-2000 Более 2000
Более 5000-6000
Краниограмма
Норма
К.Т/МРТ
КТ/МРТ
Норма
Признаки микроаденомы
Патология
Признаки макроаденомы
Пробы с ТРГ
иМК
Положительные
Слабоположительны, отрицательны
Отрицательные
Менструальный
цикл
Регулярный —
15%, олигоменорея — 85%
Олигоменорея - 22%,
аменорея I, 1178%
Аменорея I, 11100%
Галакторея
30%
50%
80-90%
Частота сопутствующей гинекологической
патологии
68%
15%
4%
(мМЕ/л)
Органическая гиперпролактинемия
Микроаденома
Макроаденома
114
Глава 4
В литературе обсуждается вопрос о том, следует ли считать
идиопатическую гиперпролактинемию самостоятельной
формой заболевания или под маской функциональных нарушений
скрывается органическая патология гипофиза, не диагностируемая современными методами. У больных с идиопатической гиперпролактинемией выявляются нарушения дофаминергического контроля секреции Прл, которые могут быть
следствием сниженного дофаминергического тонуса гипоталамуса или сниженной чувствительности лактотрофов к эндогенному воздействию ДА. В патогенез идиопатической гиперпролактинемии также возможно вовлечение других нейротрансмиттерных систем гипоталамуса. Считают, что эти виды
нарушения секреции Прл могут являться одной из ранних
стадий развития заболевания, предшествующих этапу гиперплазии лактотрофов и формирования аденомы гипофиза.
Рентгенологические признаки изменения со стороны гипофиза у этих больных отсутствуют, пробы с тиролиберином и
Мк положительные.
Клиническую картину заболевания при функциональной
гиперпролактинемии характеризует нарушение менструального цикла по типу олигоменореи (85%) на фоне ановуляции
или НЛФ, или регулярный ритм менструаций (15%) с НЛФ.
Галакторея диагностируется у 30% больных, в основном
при олигоменорее.
Обращает на себя внимание высокая частота патологии
органов малого таза и эндометрия, составляющая соответственно 68 и 46% (наружный генитальный эндометриоз, кисты
яичников, спаечный процесс в малом тазу, опухоли матки,
гиперпластические процессы эндометрия, полипы).
Органическая гиперпролактинемия характеризуется различными органическими изменениями со стороны гипоталамо-гипофизарной области и турецкого седла.
Рентгенологические методы обследования черепа подтверждают наличие микро- и макроаденом гипофиза различных
размеров, кисты гипофиза или пустого турецкого седла.
Базальный уровень Прл колеблется от 2000 до 10 000 мМЕ/л и
более. Функциональные диагностические пробы у всех
больных отрицательные и подтверждают наличие органической
патологии гипофиза.
В связи с тем, что высокая концентрация Прл оказывает
выраженное тормозящее воздействие на гипоталамо-гипофи-
Диагностика и лечение гиперпролактинемии
115
зарную систему, в клинической картине заболевания преобладает нарушение менструальной функции по типу аменореи,
возникающей вследствие подавления пульсирующего ритма
секреции люлиберина, что приводит к рецепторным нарушениям в аденогипофизе и снижению частоты и уровня импульсов
гонадотропных гормонов. Так, нарушение менструального
никла проявляется в виде аменореи (78—100%) и реже —
олигоменореи (22%) на фоне хронической ановуляции. У подавляющего большинства больных диагностируется различная
степень галактореи (80%) и у всех — бесплодие.
Органическая патология органов малого таза выявляется
лишь в 4—15% случаев и не оказывает существенного влияния
на нарушение репродуктивной функции у данного контингента больных.
Головная боль различной интенсивности сопровождает
любые аденомы гипофиза. Ее происхождение связывают с
раздражением нервных окончаний вследствие растяжения
диафрагмы турецкого седла.
При супраселлярном росте опухоли и давлении на перекрест зрительных нервов возможно снижение остроты зрения. Классическим офтальмологическим симптомом является
битемпоральная гемианопсия (изменение полей зрения). При
макроаденомах в патологический процесс могут вовлекаться
II, IV, VI пары черепных нервов, что приводит к параличу
внеглазничных мышц, диплопии и потере зрения.
Рост аденом гипофиза в пределах турецкого седла вызывает
сдавление нормальной ткани гипофиза с развитием изолированного или пангипопитуитаризма. Выпадение тропных
функций начинается с дефицита соматотропина, который не
проявляется клинически и диагностируется лишь при проведении инсулинотолерантного теста. К этой патологии присоединяется нарушение гонадотропной и тиреотропной функций, что приводит к развитию вторичного гипотиреоза.
По данным различных авторов, частота кровоизлияний в
аденомы гипофиза составляет от 1,7 до 28%. Грозным осложнением с возможным летальным исходом является апоплексия гипофиза, при которой происходит острое увеличение объема содержимого турецкого седла с нарушением
кровоснабжения гипофиза. Клиническая картина, сопровождающая апоплексию гипофиза, характеризуется внезапным
началом головных болей, быстрым нарастанием дефектов
Глава 4
116
зрения, параличом внеглазничных мышц, острой недостаточ- |
ностью гипофиза с падением артериального давления, поте- 1
рей сознания, быстрым или постепенным развитием гипофи-зарной
недостаточности. Апоплексия гипофиза является одной из
основных причин развития пустого турецкого седла. По данным
некоторых авторов, почти у половины больных с пустым
турецким седлом в анамнезе наблюдали транзитор-ную
неврологическую симптоматику.
В настоящее время выраженные неврологические симптомы
развиваются редко, так как в клинической практике есть все
возможности ранней диагностики заболевания и своевременного назначения патогенетически обоснованной терапии. У
пациенток с аденомами гипофиза, секретирующими, помимо
Прл, гормон роста или тиреотропин, в ряде случаев наблюдают гигантизм, акромегалию, гипотиреоз.
ПРИНЦИПЫ ТЕРАПИИ ГИПЕРПРОЛАКТИНЕМИИ
Методы и схемы лечения больных с гиперпролактинемией
зависят от формы заболевания (органическая или функциональная) и заключаются в удалении пролактиномы или в подавлении секреции Прл.
В процессе терапии решаются задачи торможения роста, деструкции или удаления пролактином гипофиза, что приводит к
восстановлению менструальной и репродуктивной функции.
В настоящее время для лечения гиперпролактинемии применяются хирургический, лучевой и медикаментозный методы.
При функциональной гиперпролактинемии проводится
только медикаментозная терапия.
При органической гиперпролактинемии применяют хирургические, лучевые или медикаментозные методы лечения.
Хирургическое лечение. В настоящее время известны два
метода удаления опухолей гипофиза: транссфеноидальный и
интракраниальный (трансфронтальный). При трансфеноидальном доступе подходят к гипофизу через основную пазуху,
задняя стенка которой одновременно является передней 1 и
нижней стенками турецкого седла, при транскраниальном —
через кости свода черепа.
Показаниями к хирургическому лечению являются:
• макропроактиномы (опухоли, сдавливающие зрительный
перекрест, прорастающие в сфеноидальный синус, сопровождающиеся ликвореей; кровоизлияние в опухоль);
Диагностика и лечение гмперпролапмнемии
117
• микропролактиномы (в случае отказа пациентки от медикаментозной терапии);
• микро- и макропролактиномы, рефракторные к терапии
агонистами ДА при дозе бромкриптина более 20 мг/сут.,
каберголина более 3,5 мг/сут., хинаголида более 0,6
мг/сут.);
• непереносимость агонистов ДА.
Успех операции определяется размерами опухоли и квалификацией хирурга. Пролактиномы менее 10 мм легче поддаются оперативному лечению, более 10 мм — труднее. Частота
излеченности с восстановлением менструального цикла при
микроаденомах в ближайшие сроки после операции составляет 70—80%, при макроаденомах 40%. В последующие 6 лет
после хирургического лечения рецидивируют более 50% аденом
(70% микроаденом и 10% макроаденом).
Успешно выполненная операция обладает очень важным
преимуществом одноразовой процедуры, однако несет в себе
опасность нарушения нормальных тропных функций гипофиза и возникновения таких патологических состояний, как
пангипопитуитаризм (выпадение тропных функций гипофиза),
ликворея, несахарный диабет.
Лучевая терапия. Используют высоковольтное облучение
кобальтовыми или протоновыми лучами. Продолжительность кобальтотерапии — 4—5 нед. В результате лечения останавливается рост опухоли. Облучение протоновым пучком
чаще применяют для лечения больных с опухолями гипофиза,
секретирующими гормон роста. Положительный эффект
после облучения аденомы развивается постепенно в течение
12—30 месяцев.
Результаты облучения еще менее надежны, чем хирургические.
Уровень Прл в плазме крови нормализуется и сохраняется в
течение нескольких лет. Однако в ряде случаев возникают показания к дополнительному проведению медикаментозной терапии. Осложнения лучевой терапии проявляются в виде нарушения со стороны полей зрения, паралича глазодвигательных
мышц, развития пангипопитуитаризма в течение 10 лет и более от
момента облучения. У некоторых больных, несмотря на
нормализацию уровня Прл, не происходит восстановления
менструальной и репродуктивной функции.
Медикаментозное лечение. Широкое внедрение в клиничеСкую практику агонистов дофамина практически решило
118
Глава 4
проблему терапии гиперпролактиновых состояний и явилось
своеобразной альтернативой хирургического и лучевого лечения. Лекарственные препараты назначаются при всех видах
гиперпролактинемии, за исключением органической патологии гипофиза, требующей экстренного хирургического
лечения или лучевой терапии (Мельниченко Г.А., 1990; Овсянникова Т.В., 1990).
В настоящее время в России применяются следующие
лекарственные препараты — агонисты дофамина, или дофаминомиметики:
Производные алкалоидов спорыньи (эрголиновые):
Препараты 2-бром-а-эргокриптина (бромкриптина):
• содержащие 2,5 мг бромокриптина: бромкриптин и лактодель;
• содержащие 5 и 10 мг бромкриптина: бромкриптин;
• содержащие 2,5 мг бромкриптина мезилата: парлодел,
серокриптин,апо-бромкриптин;
• содержащие 2,5 и 10 мг бромкриптина метансульфата:
бромэргон.
Препараты 2-бром-а-эргокриптина (бромкриптина) и
2-бром-в-эргокриптина мезилата: абергин (ПЭЗ НПО
ВИЛАР, Россия), 4 мг в таблетке.
Препараты каберголина: достинекс, таблетки по 0,5 мг.
Производные трициклических бензогуанолинов (неэрголиновые):
Препараты хинаголида: норпролак, таблетки по 0,025;
0,05; 0,075 и 0,15мг.
Бромкриптин и его аналоги подавляют секрецию Прл посредством стимуляции рецепторов ДА, не влияя на нормальные уровни других гипофизарных гормонов. Описана способность бромкриптина оказывать непосредственное влияние
на опухолевые клетки гипофиза.
Дозу препарата подбирают индивидуально. С целью снижения побочных реакций прием парлодела начинают с 1/4
табл. в сутки, увеличивая постепенно в течение 5—10 дней
до 1 табл. в сутки. У пациенток с функциональной
гиперпролактинемией суточная доза парлодела, как правило, не
превышает 5 мг, при продолжительности лечения 6 мес. При
микропролактиномах суточная доза препарата составляет 5-7,5
мг (2-3 табл.), при макропролактиномах - 10-12,5 мг (4—5
табл.). Наиболее эффективной является непрерывная схема
медикаментозной терапии. Регресс опухоли отмечается
диагностика и лечение гиперпролактинемии
119
через 12—18 мес. Побочное действие препарата отмечается,
как правило, в течение первых дней лечения и проявляется в
виде гипотонии, тошноты, головокружения, слабости и иногда
рвоты.
Абергин является единственным отечественным препаратом, стимулирующим ДА рецепторы на уровне гипоталамуса. В одной таблетке содержится 4 мг бромкриптина.
Препарат обладает более продолжительной Прл-ингибируюшей и нейротропной активностью по сравнению с другими препаратами бромкриптина. При пероральном приеме
всасывается из кишечника более длительно, поэтому
активная концентрация абергина в плазме крови достигается плавно и более длительно удерживается в тканях и органах.
Дозу препарата подбирают индивидуально от 4 до 16 мг в
сутки на 2—3 приема во время еды.
Побочной реакцией абергина является гипотоническое
действие, которое менее выражено по сравнению с другими
препаратами бромкриптина
Норпролак — длительно действующий препарат, дофаминомиметик, оказывающий подавляющее действие на уровень
ПРЛ, но не влияющий на уровень других гормонов гипофиза.
Биологическая активность препарата в 35 раз выше, чем у
бромкриптина. Клинически значимое снижение уровня Прл
в плазме крови отмечается уже через 2 ч после приема
препарата и достигает максимума в интервале 4-6 ч. Эффект
сохраняется примерно в течение 24 ч.
Доза препарата подбирается индивидуально при начальной
дозе 0,025 мг 1 раз в сутки в течение 3 дней. В течение последующих 3 дней назначают ежедневно в суточной дозе
0,05 мг. С 7-го дня лечения ежедневная суточная доза составляет 0,075 мг. При необходимости проводят дальнейшее постепенное (с интервалами не менее одной недели) увеличение
Дозы до достижения оптимального эффекта. Средняя суточная
доза составляет 0,075-0,15 мг. Норпролак оказался эффективным у 50% больных, резистентных к терапии, проводимой препаратами бромкриптина.
Побочные эффекты сходны с таковыми у бромкриптина,
но выражены незначительно.
Достинекс — производное эрголина пролонгированного
Действия; длительно действующий агонист Д2-рецепторов
120
Глава 4
лактотрофов гипофиза. Подавляет секрецию ПРЛ и не влияет
на уровни других гипофизарных гормонов, в том числе и на
гормон роста, уровень которого снижается под действием
препаратов бромкриптина. Снижение уровня Прл в плазме
крови отмечается через 3 ч после приема препарата и сохраняется в течение 7—28 дней у пациенток с гиперпролактинемией и до 14—21 дней - при подавлении послеродовой лактации. Достинекс быстро всасывается из желудочно-кишечного
тракта, максимальная концентрация в плазме крови достигается
через 0,5-4 ч.
Доза препарата составляет 0,5 мг (1 табл.) 2 раза в неделю в
течение 4 нед. с последующим контролем уровня Прл. При
необходимости возможно увеличение недельной дозы на 0,5 мг.
Средняя терапевтическая доза составляет 0,5—1 мг в неделю
и может колебаться от 0,25 мг до 4,5 мг в неделю. При
назначении дозы 1 мг в неделю и выше, препарат следует
принимать в 2 или больше приемов в неделю, в зависимости от
его переносимости. При отмене достинекса устойчивое
снижение уровня ПРЛ может продолжаться длительно, в течение 3-6 мес. После восстановления регулярных менструальных циклов рекомендуется прекратить прием препарата за
месяц до предполагаемого зачатия для предотвращения возможных побочных воздействий на плод. В случае наступления
беременности на фоне приема препарата следует прекратить его
применение.
Побочные эффекты те же, что и у бромкриптина, но менее
выраженные. В случае выраженных побочных реакций возможно временное снижение дозы с последующим постепенным ее увеличением.
Все дофаминергические препараты снижают уровень Прл в
плазме крови, одновременно уменьшая размеры опухоли при
органической гиперпролактинемии. Однако снижение
концентрации Прл не обязательно коррелирует с уменьшением
размеров аденомы. Длительность медикаментозной терапии
зависит от генеза гиперпролактинемии (функциональная или
органическая), а при органической гиперпролактинемии и от
вида патологии (микро- или макропролактинома гипофиза).
Сроки нормализации уровня Прл, частота восстановления
овуляции и наступления беременности определяются
характером гиперпролактинемии и зависят от исходного
уровня Прл.
диагностика и лечение гиперпролаюшемии
121
Оптимальные сроки терапии препаратами бромкриптина
до наступления беременности составляют: при микропролактиномах гипофиза — не менее 12 мес., при макропролактиномах — не менее 18—24 мес. Решать вопрос о возможности наступления беременности целесообразно, если
уменьшение макроаденомы в размерах подтверждено повторным обследованием (МРТ и КТ). Сравнительный анализ
различных режимов терапии препаратами бромкриптина
указал на относительно низкую эффективность прерывистых
курсов (23%) по сравнению с непрерывным приемом
препарата (79,7%).
Если у пациенток с пролактиномами гипофиза овуляторный менструальный цикл восстанавливается ранее указанных
сроков, целесообразно рекомендовать предохранение от беременности. Контроль над снижением уровня Прл должен
проводиться ежемесячно: на 5—7-й день при восстановлении
менструального цикла или 1 раз в 30 дней при отсутствии
менструаций. Динамическое исследование Прл позволяет подобрать дозу препарата и определить сроки лечения. Отсутствие самостоятельных менструаций на фоне медикаментозного лечения свидетельствует о сохранении повышенного
уровня Прл и не является показанием для дополнительного
назначения гестагенов или циклической гормональной терапии с целью скорейшего восстановления менструальной
функции. Наш собственный опыт свидетельствует о нецелесообразности применения индукторов овуляции у пациенток с
пролактиномами гипофиза, так как для каждой больной
временные параметры регресса опухоли, снижения уровня
Прл и восстановления нормальных взаимоотношений в гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системе индивидуальны (от
6 мес. до 2 лет). Маркером благополучия репродуктивной
системы является восстановление овуляторного менструального цикла на фоне агонистов ДА без назначения каких-либо
гормональных препаратов.
Частота восстановления репродуктивной функции у пациенток с органической гиперпролактинемией на фоне терапии
агонистами ДА составляет 79% (85% - при микропролактиномах и 44% — при макропролактиномах гипофиза).
Тактика ведения пациенток с функциональной гиперпролактинемией и пролактин-секретирующими аденомами, не
заинтересованных в восстановлении репродуктивной функ-
122
Глава 4
ции, включает в себя оперативные, лучевые, а также медикаментозные методы терапии.
В настоящее время для лечения макроаденом рекомендуют
применение как можно более низких доз препаратов
бромкриптина. Уменьшение размеров опухоли может наблюдаться при дозе 5—10 мг в сутки. При динамическом уменьшении
аденомы, ежедневное количество препарата может быть
снижено до минимальной дозы, поддерживающей нормальную
концентрацию Прл в плазме крови. Уровень гормона используют в качестве маркера адекватности проводимого лечения.
Отмена препарата при неадекватно проведенном лечении
может привести к повторному росту опухоли, поэтому
лечение должно быть длительным. Рефрактерность аденомы к
агонистам ДА развивается крайне редко.
Выбор метода лечения следует оставлять за пациенткой.
Задачей врача является четкое изложение возможных вариантов
терапии и их исходов. Больная может предпочесть оперативное
лечение, которое является полностью обоснованной
манипуляцией.
Назначение агонистов ДА в качестве предоперационной
терапии в течение короткого периода времени (нескольких
недель) с целью уменьшения размеров опухоли может облегчить ход оперативного вмешательства, в то время как медикаментозная терапия в течение 3 месяцев и более зачастую сопровождается фиброзом, усложняет полное удаление опухоли и
увеличивает вероятность выпадения других функций гипофиза.
Примерно 10% всех макроаденом не подвергаются обратному развитию при применении агонистов ДА. Оперативное
вмешательство показано в тех случаях, когда несмотря на
нормализацию уровня Прл, аденома не уменьшается в размере и
представляет собой нефункционирующую опухоль, которая
нарушает поступление ДА в гипофиз.
Препаратами выбора для лечения пролактин-секретирующих микроаденом у пациенток, не желающих иметь беременность, без сомнения являются агонисты ДА. Главный вопрос
состоит в следующем: должна ли применяться длительная терапия агонистами ДА для восстановления функции яичников у
пациенток с аменореей-галактореей на фоне гипоэстрогении
или возможно назначение эстрогенов? Результаты ряда
клинических исследований показали возможность примене-
Диагностика и лечение гиперпролактинемии
ния
123
заместительной гормональной терапии для улучшения
состояния костной и сердечно-сосудистой систем. Низкодозированые оральные контрацептивы могут быть назначены
пациенткам, нуждающимся в контрацепции. Влияние эстрогенов на рост опухоли в исследованиях последних лет не доказано.
Динамическое наблюдение. В многочисленных клинических
исследованиях было показано, что микроаденомы гипофиза
практически не увеличиваются в размерах и не трансформируются в макроаденомы. Таким образом, нет необходимости
повторного частого применения МРТ или КТ у данного контингента больных. При наличии микроаденомы динамический
контроль (МРТ или КТ) проводят 1 раз в год, при наличии
макропролактиномы — через 3—6 мес., затем ежегодно. Контроль за уровнем Прл в плазме крови при его нормализации
осуществляют при микро- и макроаденомах гипофиза через 3, 6,
12 мес. и далее ежегодно. Увеличение уровня Прл в плазме
крови не всегда свидетельствует об увеличении микроаденомы.
Для снижения экономических затрат на динамическое обследование при микроаденомах, можно использовать в качестве
скринингового метода краниографию 1 раз в год, а обследование с использованием МРТ и КТ проводить тем пациенткам, у которых отмечены изменения на краниограмме, увеличение уровня Прл в плазме крови, появление головных болей
и/или проблем со зрением.
Отдаленные результаты лечения гиперпролактинемии.
Восстановление менструальной (48%) и репродуктивной
(21%) функций после беременности и родов являются критериями излеченности заболевания (НаггоИ М., 1996). Исходная
концентрация Прл в плазме крови и процент ее снижения на
фоне терапии агонистами ДА — важные прогностические
признаки восстановления репродуктивной функции. Независимо от генеза гиперпролактинемии наиболее перспективны в
этом плане пациентки с исходным уровнем Прл менее 3500
мМЕ/л при снижении концентрации гормона под влиянием
препаратов бромкриптина более чем на 50%.
Спонтанное восстановление менструально-репродуктивной функции после родов возможно на фоне умеренного повышения концентрации ПРЛ в плазме крови. По нашим наблюдениям, овуляция восстанавливалась при средней концентрации гормона 913 (875-954) мМЕ/л, беременность на-
124
Глава 4
ступала при среднем уровне гормона 524 (344—606) мМЕ/л.
Повторные беременности не оказывали отрицательного влияния на течение заболевания. С каждой последующей беременностью, наступившей спонтанно или на фоне медикаментозного лечения, происходило снижение уровня Прл по сравнению с исходными показателями до лечения.
Диспансерному наблюдению подлежат все пациентки с гиперпролактинемией после оперативного или лучевого лечения, после медикаментозной терапии, а также беременности и
родов.
Частота восстановления менструально-репродуктивной
функции у данного контингента больных зависит от степени
подавления патологически измененных лактотрофов агонистами ДА в процессе лечения, о чем свидетельствует уровень
Прл, определяемый перед наступлением беременности, в
раннем послеродовом периоде и при динамическом наблюдении
в течение 2—3 лет.
Профилактические курсы медикаментозной терапии после
родов показаны всем пациенткам, так как позволяют восстановить менструальную функцию в течение 1—6 мес. лечения
у подавляющего большинства больных и практически исключают рост опухоли гипофиза. Вероятность рецидива заболевания выше у женщин, нелеченных препаратами бромкриптина после родов. Показаниями к повторным курсам терапии являются увеличение уровня Прл в плазме крови, нарушение менструального цикла, неврологические или зрительные нарушения, изменения на краниограмме. Длительность терапии зависит от клинической формы заболевания и
колеблется от 6 месяцев до нескольких лет.
Глава 5. ГИПЕРАНДРОГЕНИЯ В ГИНЕКОЛОГИИ
Процессы фолликулогенеза и овуляции требуют слаженного взаимодействия всех звеньев единой нейроэндокринной
системы. Патологические изменения, возникающие на любом
уровне гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси, а также
нарушение деятельности других эндокринных желез, приводят в
клинике к универсальному явлению — ановуляции. Согласно
данным исследований, хроническая ановуляция наблюдается
у 1—2% женщин в популяции, возрастая среди пациенток,
страдающих бесплодием, до 25—45%. Одной из наиболее
частых
причин
хронической
ановуляции
является
гиперандрогения, встречающаяся практически у каждой 3-й
пациентки.
В эндокринологической гинекологии понятие гиперандрогения, или гиперандрогенизм, обозначает патологическое состояние, обусловленное продукцией избыточного уровня андрогенов в организме женщины. Являясь результатом серьезн ых нарушений в системе гипоталамус-гипофиз-яичникинадпочечники, данное состояние сопровождается гирсутизмом, патологией метаболических процессов, нарушением
менструального цикла, невынашиванием беременности и,
практически всегда, бесплодием.
Один из наиболее постоянных и нередко ранних симптомов
гиперандрогении - гирсутизм, позволяет предположить
нарушение процессов синтеза и секреции андрогенов в организме женщины. Исключение составляет такая сравнительно
редкая его форма, как идиопатический гирсутизм, не связанный с гормональным дисбалансом. Нередко усиленный рост
волос сопровождается повышением жирности кожи, акне, себореей, что расценивается дерматологами как гиперандрогенная дерматопатия (Вепшк Н. ег а!., 1995).
В зависимости от того, в какой период жизни возникают
нарушения, приводящие к гиперандрогении, развиваются
Различные клинические формы заболевания: от регулярного
Ритма менструаций с НЛФ до аменореи на фоне хронической
126
Глава 5
ановуляции в сочетании с гирсутизмом, невынашиванием беременности, бесплодием, тяжелыми метаболическими нарушениями и патологией других эндокринных желез.
Нельзя недооценивать отдаленные последствия хронической
ановуляции и гиперандрогении, длительное существование
которых повышает риск развития рака эндометрия и молочных
желез, сердечно-сосудистой патологии, сахарного диабета.
Ретроспективное обследование женщин после клиновидной
резекции яичников, проведенной 20—30 лет назад, показало
увеличение у них частоты артериальной гипертен-зии в 4
раза, а риска инфаркта миокарда в 7,4 раз по сравнению с
контрольной группой аналогичного возраста. Частота
сахарного диабета II типа у этих же пациенток составила 15%,
что в 7 раз выше, чем в популяции.
Наши исследования согласуются с данными ряда авторов, о
том, что эта группа больных длительно и зачастую безуспешно лечится у терапевтов, дерматологов, гинекологов, эндокринологов, педиатров, невропатологов в силу многообразия
клинических проявлений заболевания.
Выявление источника гиперандрогении представляет значительные трудности. Это объясняется филогенетической общностью яичников и коры надпочечников, аналогичным
спектром синтезируемых этими железами андрогенов и сходством клинических симптомов при гиперандрогении различного генеза. В последние годы предложен ряд новых подходов,
позволяющих определить источник гиперандрогении, что
является безусловно важным для назначения адекватной
патогенетически обоснованной терапии.
Все большее внимание продолжает уделяться изучению
метаболических нарушений у пациенток с хронической ановуляцией и гиперандрогенией. В частности, анализируется
возможная роль гиперинсулинемии в патогенезе нарушения
функции яичников у данного контингента больных, разрабатываются методы диагностики и пути коррекции инсулинорезистентности.
Значительные проблемы продолжают оставаться при лечении
бесплодия у пациенток с хронической ановуляцией и гиперандрогенией. Так, при сравнительно невысокой частоте
стимуляции овуляции наблюдается достаточно высокий процент осложнений, таких как СГЯ и наступление многоплодной
беременности.
Гиперандрогения в гинекологии
127
За 65 лет, прошедших со времени выхода в свет статьи
Штейна и Левенталя, опубликовано более 6000 работ, посвященных вопросам поликистозных яичников, хронической
ановуляции и гиперандрогении, однако дискуссии по этой
проблеме не утихают. В последние годы стало очевидным, что
гонадотропные гормоны гипофиза являются не единственными регуляторами репродуктивной функции и значительную роль в этих процессах играют стероидные гормоны, нарушение секреции которых может явиться причиной развития
гиперандрогении.
В настоящее время описан целый ряд состояний, при
которых наблюдается хроническая ановуляция и гиперандрогения. В их число входят яичниковая гиперандрогения при СПКЯ, нейрообменно-эндокринный синдром,
классическая и стертая формы врожденной гиперплазия
коры надпочечников, болезнь и синдром Иценко-Кушинга,
инсулинрезистентность, гиперпролактинемия.
В клинической практике описано несколько клинических
форм гиперандрогении.
• Надпочечниковая гиперандрогения обусловлена избыточной продукцией андрогенов корой надпочечников, что
характерно для врожденной гиперплазии коры надпочечников (врожденный АГС, ложный женский гермафродитизм, преждевременное половое созревание по гетеросексуальному типу, врожденная дисфункция коры
надпочечников) или вирилизирующих опухолей надпочечников.
• Яичниковая гиперандрогения встречается при различных
формах синдрома поликистозных яичников и андрогенпродуцирующих опухолях яичников.
• Гиперандрогения при поражении гипоталамо-гипофизарной области: болезнь Иценко—Кушинга, синдром Морганьи-Стюарта-Морреля и др.
• Гиперандрогения при нарушении рецепции и обмена андрогенов в коже, что проявляется в виде различных форм
гирсутизма.
Наиболее подробно в данной главе будут рассмотрены
Две первые формы заболевания, непосредственно влияющие.
На нарушение менструально-репродуктивной функции женщины.
Глава 5
128
ЭТИОПАТОГЕНЕЗ, КЛИНИКА И ДИАГНОСТИКА
ГИПЕРАНДРОГЕНИИ
Стероид-продуцирующие железы, к которым относятся
половые железы и надпочечники, имеют общее эмбриональное
происхождение, формируясь из урогенитального гребешка. В
результате сложного процесса дифференцировки каждая железа
специализируется на доминирующем синтезе андроге-нов,
эстрогенов или кортикостероидов. Характер стероидоге-неза в
них детерминирован набором различных ферментов.
Определяющим моментом в биосинтезе является строгая последовательность реакции гидроксилирования. Цитохром
Р450 несет одну и ту же функцию во всех реакциях гидроксилирования, но его ферментная часть строго специфична для
каждого субстрата и обозначается соответственно Р450с17а,
Р450с11р\ Р450с21 и Р450с18. В связи с тем, что образование ,
каждого фермента контролируется отдельным геном, качест- >
венные различия в образовании стероидов в семенниках, .,
яичниках и надпочечниках проявляются на стадии дифференцировки желез, когда в них начинает синтезироваться в
определенном соотношении весь набор ферментов цитохрома Р450.
Известно, что яичники, надпочечники и периферические
ткани вносят определенный вклад в продукцию андрогенов,
секретируя андрогены в различном количественном соотношении.
В яичнике андрогены синтезируются главным образом
клетками текальной оболочки и стромальной тканью. При
гиперплазии стромы или наличии андрогенпродуцирую-щей
опухоли тестостерон секретируется в избыточном количестве.
В ряде случаев гормонально-неактивная опухоль может
вызывать пролиферацию стромальной ткани и увеличение
продукции андрогенов.
В надпочечнике половые гормоны синтезируются в пучковой и сетчатой зоне коркового слоя и избыточное количество
стероидов наблюдается при гиперплазии или опухолевых
изменениях клеток, а также при недостаточности определенных
ферментных систем. Секреция К, А-на, ДЭА и ДЭА-С
надпочечниками находится под общим контролем АКТГ и,
следовательно, зависит от стрессорных воздействий (психическая и физическая нагрузка, гипотермия, гипогликемия).
Стимулирует ли АКТГ секрецию ДЭА-С, остается невыяс-
Гиперандрогения в гинекологии
129
ненным. Существуют физиологические состояния, при которых
секреция ДЭА-С и К не коррелирует друг с другом. Так, с
возрастом, несмотря на постоянную концентрацию К, уровень
ДЭА-С плазмы крови заметно снижается. Во время пубертата, напротив, отмечается значительное повышение секреции ДЭА-С при неизменном содержании АКТГ и К в плазме
крови. Предполагается существование неизвестного на сегодняшний день андроген-стимулирующего полипептида в
гипофизе, который осуществляет данное воздействие на
надпочечник.
Вопрос о возможных механизмах патогенеза гиперандрогенных состояний, особенно в случаях так называемых «смешанных» форм гиперандрогении, остается наиболее сложным
и до конца нерешенным. Несколько гипотез было предложено
для объяснения эндокринных взаимоотношений между
яичниками и надпочечниками.
Вызывает интерес гипотеза о влиянии относительной гиперэстрогении, характерной для хронической ановуляции,
на активность ферментных систем надпочечников. Были попытки доказать, что гиперактивность надпочечников вызвана
эстроген-индуцированным дефицитом Зр-гидроксистероиддегидрогеназы (картины, аналогичной функционированию надпочечников у плода). Косвенным подтверждением
возможности такого механизма являются наблюдения, что
применение агонистов ГнРГ (аГнРГ) в течение 3—6 мес. приводит к снижению исходно повышенного уровня ДЭА-С. Однако на сегодняшний день в литературе отсутствуют убедительные доказательства влияния яичниковой гиперандрогении на активность ферментативных систем надпочечников.
Широко известно, что функциональные и морфологические
изменения, аналогичные поликистозным яичникам, могут
развиваться вторично при надпочечниковой гиперандрогении.
У.Уеп (1980) впервые выдвинул гипотезу отом, что возрастающая
секреция надпочечниковых андрогенов в период адренархе
приводит к повышению экстрагландулярной продукции
эстрогенов, которые, в свою очередь, индуцируют гиперсекрецию ЛГ. В дальнейшем было показано, что дети с
преждевременным пубархе составляют группу риска по развитию яичниковой гиперандрогении в постпубертате.
Клинические проявления стертых форм гиперандрогении
практически не отличаются от таковых в группе пациенток
130
Глава 5
с СПКЯ. Морфологические изменения в яичниках у женщин с
ВГКН и их ближайших родственников аналогичны поликистозу яичников; сходен и характер секреции гонадотропинов.
Многие исследователи высказывали предположения, что
СПКЯ развивается вследствие неадекватной коррекции
ВГКН глюкокортикоидами. Однако данные К.Вагпез и соавт.
(1994) показывают, что гиперсекреция ЛГ и яичниковая гиперандрогения наблюдаются даже при тщательно скоррегированном заболевании, в связи с чем авторы предположили
возможное пренатальное влияние андрогенов на гипоталамо-гипофизарную область.
Гйперандрогения, обусловленная нарушением функции коры
надпочечников, наиболее часто диагностируется у пациенток с
врожденной гиперплазией коры надпочечников.
Впервые описание клинической картины ВГКН появилось в
1886 г. и касалось новорожденной девочки. Спустя несколько
лет впервые было высказано предположение о том, что данный
синдром связан с нарушением функции коры надпочечников и
гиперпродукцией ими андрогенов. В отечественной литературе
первое упоминание о 12 случаях ВГКН появилось в 1924 г. в
результате исследований О.В.Верещинского.
Это патологическое состояние является наследственным
заболеванием с аутосомно-рецессивным типом наследования и
обусловлено генетическими дефектами ферментных систем
коры надпочечников.
Носителями являются мужчины и женщины. Изменение
характера биосинтеза кортикостероидов у родителей и ближайших родственников нарушено, но выражено значительно
слабее, чем у самих пациенток.
Частота ВГКН, поданным различных авторов, колеблется от 1
на 3500 до 1 на 15000 новорожденных и проявляется у девочек
втечение первых Шлет жизни. Повторные заболевания в семьях
регистрируются в 20—25% случаев. Подозрение на наличие
заболевания возникает сразу же после рождения девочки с
патологией гениталий и при появлении вторичных половых
признаков, характерных для мальчиков. В настоящее время не
вызывает сомнения, что все эти нарушения обусловлены
усиленной продукцией андрогенов гиперплази-рованной корой
надпочечников и возникают в период внут- | риутробного
развития плода (Бирюкова М.С., 1999; Ьшсо- 1 гу 5., 1997).
Гиперандрогения в гинекологии
131
Этиология и патогенез. ВГКН связан с врожденным дефектом ферментных систем, участвующих в синтезе стероидов
корой надпочечников. В зависимости от вида нарушения
ферментов выделено шесть вариантов ВГКН: дефицит 20—22десмолазы, Зр-ол-дегидрогеназы, 17-гидроксилазы, 21-гидроксилазы; недостаточность 11-гидроксилазы и отсутствие
фермента 18-оксидазы. У подавляющего большинства больных
с ВГКН определяется дефицит 21-гидроксилазы.
Частота гетерозиготного носительства мутантных генов
21-гидроксилазы составляет 1/100—1/1000 рождений, а в отдельных этнических популяциях (евреи, эскимосы) — 1/30.
Носители считаются практически здоровыми и патология
выявляется при случайном обследовании в семьях, где родился
ребенок с классической формой ВГКН. Исследованиями
И.Г.Дзенис (1990) показано, что, несмотря на кажущуюся
компенсацию, гетерозиготное носительство сопровождается
функциональной надпочечниковой нестабильностью, приводящей к расстройствам менструальной функции и репродуктивной системы под влиянием неблагоприятных факторов и
беременности.
Блок синтеза 21-гидроксилазы бывает полным или частичным. При полном блоке ребенок нежизнеспособен. Частичный блок фермента, когда дефект локализуется на этапе
превращения 17-гидроксипрогестерона в 11-дезоксикорти-зол,
приводит к избыточному образованию 17а-гидроксипрогестерона и его основного метаболита прегнантриола, выделяемого с мочой, а также метаболитов с андрогенным действием. Секреция кортизола корой надпочечников практически
прекращается на уровне превращения 17-гидроксипрогестерона, который накапливается в избыточном количестве и
по механизму «обратной связи» вызывает повышение секреции АКТГ аденогипофизом. В свою очередь, постоянно
высокий уровень этого тропного гормона в результате длительного воздействия на кору надпочечников приводит к ее
гиперплазии и активации в ней синтеза андрогенов. На фоне
повышенных концентраций андрогенов и развивается клиническая картина ВГКН.
Клиника. В зависимости от клинического течения ВГКН
подразделяют на вирильную, сольтеряющую и гипертоническую
формы. В гинекологической клинике в основном приходится
иметь дело с больными, страдающими вирильной фор-
132
Глава 5
мой. Вирильная, или простая, форма ВГКН, протекающая без
нарушения глюко- и минералокортикоидной функции коры
надпочечников, диагностируется в 90-95% случаев (Ла- "•• тыпова
Н.Х., 2002).
При выраженной недостаточности 21-гидроксилазы, наряду с нарушением синтеза кортизола, наблюдается снижение
уровня альдостерона и развивается сольтеряющая форма
ВГКН.
Третья форма - гипертоническая, встречается крайне редко
и сопровождается нарушениями со стороны сердечно-сосудистой системы по типу артериальной гипертензии.
При возникновении заболевания в раннем детском возрасте клиническая картина четко выражена и диагноз не вызывает сомнения. Однако в гинекологической клинике наиболее часто встречаются пациентки, у которых заболевание
проявляется после менархе, а иногда и в зрелом репродуктивном
возрасте.
В настоящее время принято рассматривать две формы дефицита 21-гидроксилазы: классическую (врожденную) и неклассическую (стертую, мягкую или позднюю — последняя по терминологии, принятой в англоязычной литературе). Причем
последнюю одни авторы делят на пубертатную и постпубертатную, другие — на пубертатную и взрослую формы. Несмотря на
некоторые различия в клинической картине заболевания, причиной данной патологии является нарушение синтеза и секреции
андрогенов корой надпочечников (Вихляева Е.М., 2002).
Степень вирилизации при ВГКН зависит от периода эмбрионального развития, в котором начинается вирилизация.
Чем раньше проявляется генетический дефект ферментных
систем коры надпочечников, тем больше выражена недостаточность кортизола и гиперпродукция андрогенов. Соответственно, чем раньше плод женского пола подвергается воздействию андрогенов, тем более выражены пороки развития
гениталий. После рождения девочки секреция избыточной
продукции андрогенов продолжается, поддерживая клинику
гиперандрогении.
Диагноз вирильной формы может быть поставлен сразу же
после рождения ребенка по особенностям развития наружных половых органов: увеличение клитора, иногда до пенисообразного; наличие урогенитального синуса; углубление
преддверья влагалища; высокая промежность и недоразвитие
Гиперандрогения в гинекологии
133
больших и малых половых губ. Несмотря на столь выраженные клинические проявления синдрома, у 43% больных диагноз заболевания ставится с большим опозданием. В основном
за медицинской помощью обращаются родители с детьми
старше 4-5 лет, у которых начинают появляться признаки
преждевременного полового созревания (ППС).
При сборе анамнеза обращает на себя внимание отягощенная наследственность, особенно наличие в семье детей,
умерших сразу после рождения, и/или имевших аномалию
развития наружных половых органов. Признаками наследственной предрасположенности к ВГКН являются указания
на наличие в семье низкорослых женщин, с нарушением полового развития, патологией менструальной функции и бесплодием.
Соматическое развитие детей с ВГКН более чем в 2 раза
превышает темпы роста здоровых девочек, который начинается с 2-3-летнего возраста и резко прекращается к 9—12-и
годам. К этому же возрасту полностью завершается формирование костного скелета, при этом костный возраст 12-летней
девочки соответствует 20 годам. Рост детей, которым своевременно не была начата терапия, в конечном итоге равен
120-165 см. С момента закрытия зон роста девочки прекращают расти, что значительно влияет на их психическое состояние. В связи с быстрым прекращением роста трубчатых костей
формируется особый тип телосложения: большая голова с
грубыми чертами лица, длинное туловище, относительно
короткие конечности, широкие плечи, узкий таз. За счет анаболического действия андрогенов мышечная ткань усиленно
развита, распределение мышечной и жировой ткани происходит
по мужскому типу: широкие плечи, узкий таз, мускулистые
ягодицы, развитые грудные мышцы и мускулатура конечностей.
Нередко таких пациенток называют «маленькими
геркулесами».
Период полового созревания, в основном, начинается с
3-5 лет и характеризуется ранним появлением вторичных
половых признаков и оволосения на лобке. К пубертатному
периоду на лице и конечностях имеются признаки гирсутизма, повышается жирность кожи, появляются акне, увеличивается клитор. При обследовании диагностируется гипоплазия гениталий и молочных желез. Несмотря на явные признаки
полового созревания, менструации у девочек отсутствуют.
134
Глава 5
Особенность гормональных нарушений заключается в
том, что под влиянием анаболического действия андроге-нов
происходит ускоренное созревание церебральных структур,
которое является причиной преждевременного полового
созревания девочек. Активации гонад предшествует период
усиления андроген-продуцирующей активности коры
надпочечников
(преждевременное
адренархе),
что
характеризуется ранним появлением оволосения на лобке,
обусловленным повышением концентрации андрогенов в
крови девочек. Так, если у здоровых девочек увеличение
концентрации андрогенов (особенно ДЭА) начинается
только с 7-8 лет, то у девочек с преждевременным половым
развитием этот период приходится на 3—4 года. Наряду с
данными анамнеза и описанными выше клиническими
симптомами, важным диагностическим тестом являются
результаты определения уровня андрогенов в крови пациентки. Концентрация Т, 17-ОП, ДЭА и ДЭА-С, А-н — в крови
и экскреция 17-КС с суточной мочой повышены. Уровень
эстрогенов, как правило, не повышается и остается
монотонно низким. Гонадотропная функция гипофиза характеризуется более высоким, чем у здоровых девочек, базальным уровнем ФСГ и ЛГ и нарушением цирхорального
ритма секреции гонадотропинов.
Согласно данным Н.Х.Латыповой (2000), диагностическими
критериями ВГКН являются:
• Положительный половой хроматин.
• Кариотип 46XX.
• Мужской тип оволосения.
• Наружные половые органы — бисексуальные с различной
степенью маскулинизации.
• Присутствуют гонады — яичники.
• Присутствуют внутренние половые органы: матка, трубы,
влагалище.
• Менструальная функция — первичная аменорея.
• Уровень андрогенов (Т, ДЭА, ДЭА-С, 17-ОП, А-н, в крови
и 17-КС в моче) повышен.
• Костный возраст опережает календарный.
• Рост — низкий.
Дифференциальная диагностика проводится с другими
формами гермафродитизма и вирилизирующей опухолью коры
надпочечников.
Гиперандрогения в гинекологии
135
От других форм гермафродитизма ВГКН отличается наличием яичников, атакже матки и влагалища, которое открывается в урогенитальный синус. Данные генетического обследования указывают на положительный половой хроматин и
женский кариотип — 46ХХ. В последнее время большое значение приобретает молекулярно-биологическое обследование
больных по системе НАЬ, учитывая, что ген 21-гидрокси-лазы
СУР21В локализован на 6 хромосоме, там же, где расположены
гены НЬА (цитохром Р450). Таким образом, обследование по
системе НЬА не только позволяет поставить диагноз ВГКН, но
и рассчитать риск возникновения заболевания в семье, где
это заболевание появилось.
С целью диагностики гетерозиготного носительства и латентных форм ВГКН, когда определение только базального уровня
андрогенов не позволяют судить о возможном нарушении ферментных систем надпочечников, проводится проба с АКТГ (синактеном, синтетическим аналогом АКТГ) по методике, предложенной И.Г.Дзенис, что подробно изложено в главе III (рис. 5.1).
Дифференциальная диагностика между функциональной
гиперплазией и опухолью коры надпочечников проводится на основании результатов малой и большой дексаметазоновой
пробы, а также УЗИ и КТ надпочечников. Наиболее широко
применяется малая дексаметазоновая проба, при которой
препарат назначается в дозе 0,5 мг каждые 6 часов в течение 2
сут. Снижение концентрации ДЭА, ДЭА-С в крови и 17-КС в
суточной моче более чем на 50% по сравнению с исходными
показателями указывает на функциональную гиперактивность коры надпочечников.
Если при УЗИ надпочечники увеличены в размерах и имеют
треугольную форму, ставится диагноз гиперплазии коры
надпочечников. Наиболее точным диагностическим методом в
плане исключения андроген-продуцирующей опухоли надпочечников (менее 1 см) является КТ.
Неклассические формы ВГКН — диагностируются у детей
старшего возраста после пубертатного периода или у взрослых
женщин. Гиперсекреция андрогенов в этой группе больных
клинически проявляется в период полового созревания или
после его окончания и совпадает с активацией гормональной
функции коры надпочечников. В отличие от классической
формы ВГКН, дефект 21-гидроксилазы неполный. Причина
заболевания генетически обусловлена.
Глава 5
136
500
450
400
350
&300
о
250
^ 200
150
100
50
О
24
время после введения АКТГ, ч
900
800
700
о 600
500
С
400
300
200
100
О
24
время после введения АКТГ, ч
——— основная группа (пациентки, не являющиеся носительницами)
— - . - - основная группа(пациентки-носительницы)
—•— группа сравнения
Рис. 5.1. Особенности секреции 17-ОП и кортизола при проведении
пробы с АКТГ (синактсном) при гиперандрогении и хронической
ановуляции (Глазкова О.Л., 1998).
Основными жалобами пациенток с пубертатной формой
заболевания при обращении в клинику являются: нарушение
менструального цикла и явления гиперандрогенизации, такие
как акне, повышение жирности кожи, усиленное оволосение
на лице, бедрах, вокруг сосков, по белой линии живота. Однако
гирсутизм выражен незначительно. Заболевание
Гиперандрогения в гинекологии
137
начинается на фоне избыточной секреции андрогенов после
менархе, в связи с чем до периода полового созревания девочки
развиваются нормально, внешне они женственны. Именно и
этот период появляется «быстрый скачок роста», и поэтому
девушки с этой формой ВГКН выше своих сверстниц. При
объективном обследовании отмечается незначительное
увеличение ширины плеч и уменьшение размеров таза, что
указывает на маскулинизацию скелета в период созревания
костного скелета. Метаболический эффект избыточного
уровня андрогенов проявляется в виде хорошо развитой мускулатуры. Тембр голоса нормальный. Клинически первые
признаки заболевания появляются в период полового созревания или после его завершения. При гинекологическом обследовании обращает на себя внимание уменьшение размеров
матки и яичников, гипертрофия клитора. Молочные железы
гипопластичны.
Первая менструация наступает своевременно, иногда незначительно запаздывает. Характер менструального цикла регулярный или имеет тенденцию к периодическим задержкам.
Известно, что при регулярном ритме менструаций нарушение
21-гидроксилазы до определенного возраста и в определенной
ситуации компенсируется. По мере нарастания уровня
андрогенов, снижается уровень эстрогенов, развивается анонуляция, характер нарушения менструального цикла становится более выраженным (олигоменорея, аменорея).
Заболевание, проявляющееся у взрослых женщин, как правило, связано со стрессом, началом половой жизни, беременностью, абортами или самопроизвольными выкидышами.
Тем не менее, ВГКН взрослых является следствием врожденного дефицита энзимных систем, который выражен недостаточно и неполно. В связи с этим нарушенный биосинтез андрогенов длительное время компенсируется за счет гиперпластических изменений коры надпочечников.
Пациентки репродуктивного возраста предъявляют жалобы
на бесплодие (нередко вторичное), невынашивание беременности, гипоменструальный синдром, возникающие как
при регулярном ритме менструаций, так и на фоне олигоменореи. Данная патология среди пациенток репродуктивного
возраста составляет 28—35%. Объективно — это женщины
нормального или высокого роста, с широкими плечами и узким тазом, отсутствием жира на бедрах и ягодицах. На фоне
138
Глава 5
пористой, жирной кожи могут выявляться акне, имеется различная степень гирсутизма. Тембр голоса нормальный.
При гинекологическом обследовании выявляется умеренная
гипоплазия половых губ, иногда патология урогениталь-ного
синуса и увеличенный клитор.
К наиболее частым стрессовым ситуациям, после которых
проявляется клиническая картина ВГКН, относятся:
• Черепно-мозговые травмы.
• Инфекции, в том числе нейроинфекции.
• Интоксикации.
• Первичные поражения гипоталамо-гипофизарной системы.
• Беременность, роды, самопроизвольные выкидыши, т.е.
все те состояния, которые вызывают активацию функции коры надпочечников.
Таким образом, первые симптомы гиперандрогении появляются у этих больных после завершения формирования первичных и вторичных половых признаков и развития костного
скелета. Симптомы вирилизации проявляются после установления регулярного менструального цикла, беременности, а
иногда и после родов, что и обуславливает у них женский
фенотип в сочетании с гирсутизмом.
По данным лабораторного обследования, при обеих формах
заболевания отмечается повышение всех фракций андро-генов
в крови (Т, ДЭА, ДЭА-С, А-на) и 17-КС в моче. Функциональные тесты с АКЛТ и дексаметазоном позволяют уточнить наличие дефекта 21-гидроксилазы и исключить органическую патологию коры надпочечников.
В литературе имеется указание на существование латентной
ВГКН без клинических проявлений вирилизации. На основании скринингового исследования с целью выявления неклассической формы недостаточности 21-гидроксилазы в популяции, положительной по Н1А В14, но без выраженной
клинической картины заболевания, дефект 21-гидроксилазы
был выявлен лишь у 15% женщин.
При обследовании пациенток с гиперандрогенией, хронической ановуляцией и бесплодием данное патологическое состояние было диагностировано у 10% обследованных (Глазко-ва
О.Л., 1999). У остальных пациенток, несмотря на нарушение
секреции андрогенов и бесплодие, патологии ферментных
систем выявлено не было, что свидетельствовало о нали-
Гиперандрогения в гинекологии
139
чии функциональной гиперандрогении, обусловленной гиперплазией коры надпочечников.
Полученные нами результаты, а также анализ данных литературы, свидетельствуют о том, что у подавляющего большинства пациенток с гиперандрогенией заболевание не обусловлено генетическими факторами или врожденной патологией и может возникнуть под влиянием различных повреждающих факторов в процессе формирования организма женщины
в различные периоды ее жизни.
Гйперандрогения
яичникового
генеза.
Классическим проявлением данного типа гиперандрогении
является синдром поликистозных яичников (СПКЯ),
патологическое состояние наиболее часто встречающееся в
гинекологии, особенно среди пациенток с различными
нарушениями менструального цикла и бесплодием.
В 1845 г. СЬегеап впервые представил морфологическую
картину склерокистозных изменений в яичниках. Термин
«кистозная дегенерация яичников» появился в конце XIX века,
и уже в это время была предложена клиновидная резекция и
даже удаление яичников с целью снижения уровня продуцируемых ими андрогенов.
Широко известный синдром Штейна—Левенталя был
описан в 1935 г. и включал в себя такие клинические признаки,
как ановуляция, гирсутизм, ожирение и поликистозные
изменения в яичниках. Авторами приводились данные о том,
что резекция яичников у больных данного контингента приводит к восстановлению менструальной функции и наступлению беременности. Все последующие годы при описании кистозно-измененных яичников применялись термины: «склерокистозные яичники», «поликистоз», «поликистозные яичники», «микрополикистоз», «склерополикистоз» и т.д. При
этом указывалось множество клинических симптомов,
сопровождающих данные патологические состояния яичников
среди женщин репродуктивного возраста, в том числе У
пациенток, страдающих бесплодием.
В отечественной литературе первое упоминание о двустороннем увеличении яичников с наличием характерных морфологических признаков поликистоза появилось в 1915 г.
Данные касались пяти молодых женщин, оперированных с
подозрением на внематочную беременность. Спустя несколько лет С.К.Лесной опубликовал результаты лечения на-
140
Глава 5
рушения менструального цикла по типу олигоменореи и аменореи путем клиновидной резекции яичников.
Многолетние дискуссии по поводу терминологии описанных
выше изменений в яичниках и сопровождающих его клинических проявлений закончились в 1984 г. на одном из заседаний Всемирной организации здравоохранения, где был
предложен и утвержден единый для данного симптомокомплекса термин — «синдром поликистозных яичников».
Согласно данным литературы, частота СПКЯ составляет 311% среди женщин репродуктивного возраста, возрастая до
18-20% среди пациенток с бесплодием. В то же время, являясь
эндокринно-зависимой патологией, СПКЯ при различных
нарушениях менструального цикла и гирсутизме диагностируется
более, чем в 60% случаев.
Этиология и патогенез. Относительно причин, вызывающих
возникновение СПКЯ существует множество предположений.
Так считают, что первичное поражение структур гипоталамуса и
гипофиза, регулирующих менструальную функцию, вызывает
нарушение секреции гонадотропных гормонов и последующие
изменения в яичниках. Однако на сегодняшний день
убедительных доказательств этой гипотезы не существует. В
настоящее время признается предположение о том, что СПКЯ
обусловлен
эндокринными
нарушениями
вследствие
повышенной секреции гонадотропных гормонов. По мнению
Е.М.Вихляевой (2002), участие центральных структур в
развитии заболевания подтверждается хронологической связью,
которая нередко выявляется между началом заболевания и
различными стрессовыми ситуациями (начало половой жизни,
перемена места жительства, физические и психические
перегрузки, роды и аборты). Нарушение функции ЦНС может
возникнуть как результат острой или хронической инфекции,
интоксикации в препубертатном или пубертатном периоде.
Эти ситуации могут быть непосредственной причиной
изменения секреции гонадотропных гормонов, моноаминов,
серотонина и дофамина. Генетически обусловленная природа
нарушений гипоталамо-гипофизарной системы, приводящая к
формированию СПКЯ, требует подтверждения. Тем не менее,
для этих больных характерно увеличение базального уровня
секреции ЛГ с выраженным нарушение пульсирующего ритма
секреции обоих гонадотропных гормонов. Одним из
диагностических признаков СПКЯ явля-
Гиперандрогения в гинекологии
141
ется увеличение индекса ЛГ/ФСГ: более 1,5. Изменение соотношения ЛГ/ФСГ возникает в виде трех вариантов: повышение
содержания ЛГ на фоне низкого или нормального уровня ФСГ и
незначительное повышение ЛГ до верхней границы нормы
при значительно сниженном ФСГ.
К наиболее вероятным факторам заболевания относят избыточный уровень андрогенов, секретируемых в период адренархе, за несколько лет до наступления менструации. Яичники и
надпочечники одновременно участвуют в синтезе и секреции
андрогенов, но продуцируют их в различных физиологических
концентрациях. Окончательное формирование функции коры
надпочечников
и
гипоталамо-гипофизарной
системы
завершается в пубертатный период. В это время избыточное
количество надпочечниковых андрогенов в периферических
тканях превращается в эстрон, который по механизму прямой
связи стимулирует секрецию ЛГ, а по механизму обратной
связи подавляет секрецию ФСГ. ЛГ, в свою очередь, стимулирует
гиперпродукцию адрогенов в яичниках, которые также
превращаются в периферических тканях в эстрон, стимулирующий секрецию ЛГ. Таким образом, «порочный» круг
замыкается и развивается патологическое состояние — СПКЯ.
Начало заболевания по времени чаще всего совпадает с менархе
или с ближайшим к нему временем, т.е. с периодом окончательного формирования функции коры надпочечников. Не
исключено, что возникающие в это время различные нарушения
функциональной активности надпочечников могут являться
непосредственной причиной развития СПКЯ. Таку подавляющего большинства пациенток с гиперплазией или опухолью коры надпочечников при УЗИ в яичниках выявляются
изменения, характерные для поликистозных яичников.
Наиболее вероятной причиной развития СПКЯ ряд авторов
считает нарушение жирового обмена, так как большая часть
превращений андрогенов в эстрогены происходит именно в
жировой ткани. Практически у каждой второй больной с
СПКЯ при обследовании определяется гиперинсулинемия и
инсулинрезистентность. Известно, что инсулин является
мощным стимулятором синтеза ЛГ аденогипофизом и андрогенов - яичниками. В связи с этим, в группе больных с гиперандрогенией, резистентных к инсулину, было продемонстрировано значительное повышение уровня андрогенов при нагрузке глюкозой.
142
Глава 5
В начале 60-х годов появилась теория, объясняющая развитие заболевания дефектом ферментных систем яичников,
обеспечивающих нормальный стероидогенез. Так у ряда
больных отмечается повышение активности 17а-гидрогеназы,
которая превращает 17-гидроксипрегненолон в ДЭА и 17-оксипрогестерон в А-н.
Причиной заболевания может быть также недостаточность
17р-гидроксистероид-дегидрогеназы, блокирующей превращение
А-на в Т и эстрона в эстрадиол. При этой форме в плазме
крови определяется очень высокий уровень ДЭА, А-на и
значительно повышенный Т. Продукция эстрогенов при
данном варианте выше, чем при недостаточности 19-гидроксилазы, а иногда полностью компенсируется.
Согласно данным Е.М.Вихляевой (2002), одним из вариантов возникновения СПКЯ может являться недостаточность
19-гидроксилазы на одном из заключительных этапов стероидогенеза в яичниках. Недостаточность этого фермента блокирует превращение предшественников андрогенов (А-на и Т) в
эстрогены. В результате накопления активного Т и, в меньшей
степени, А-на происходит резкое снижение продукции
эстрогенов, которая коррелирует со степенью недостаточности
19-гидроксилазы.
Наблюдается развитие СПКЯ и при других видах эндокринной патологии, например, при первичном гипотиреозе,
когда наблюдается снижение уровня тиреоидных гормонов, в
частности Т4. В результате происходит повышение уровня
тиролиберина, стимулирующего не только синтез ТТГ, но и
а-субъединиц ЛГ и ФСГ, поскольку структура этой субъединицы
для всех трех гормонов одинакова. В результате синхронно
повышается синтез р-субъединиц и, соответственно, уровень
секреции ЛГ аденогипофизом.
СПКЯ также может развиться при неклассических формах
ВГКН, когда наблюдается недостаточность 21-гидроксилазы.
При этом надпочечники секретируют избыточное количество
А-на, который превращается в эстрон. Последний по механизму обратной связи усиленно стимулирует секрецию ЛГ,
являясь пусковым механизмом формирования СПКЯ.
Таким образом, несмотря на многообразие этиологических
факторов, вызывающих формирование СПКЯ, во всех
случаях главным звеном патогенеза являются первичные или
вторичные нарушения регуляции в системе гипоталамус-ги-
Гиперандрогения в гинекологии
143
пофиз, которые приводят к усиленной секреции ЛГ и, соответственно, к увеличению соотношения ЛГ/ФСГ. Относительная
или абсолютная гиперсекреция ЛГ вызывает постепенное
развитие гиперплазии белочной оболочки, мозгового слоя,
тека-ткани и хилюсных клеток, что является причиной повышения уровня андрогенов яичниками и вирилизации. Относительная недостаточность уровня ФСГ напрямую связана с
нарушением созревания фолликулов, гипоэстрогенией,
ановуляцией и нарушениями менструального цикла от олигоменореи до аменореи. Описанные выше нарушения приводят к
развитию клинической картины СПКЯ.
Согласно данным литературы, нельзя исключить наследственный генез данного заболевания. Описаны случаи возникновения синдрома у родных сестер, однояйцевых близнецов,
а также у матерей и дочерей. Данные, опубликованные
Е.М.Вихляевой и соавт. (1997), указывают на то, что заболевание
может наследоваться как по женской, так и по мужской
линии.
Наличие ряда этиологических факторов, участвующих в
развитии СПКЯ, многообразие патогенетических механизмов
их реализации являются причиной создания множества
классификаций данного синдрома. При создании этих классификаций учитывались этиологические факторы, нарушения в
патогенетическом звене или только клинические проявления
синдрома. Занимаясь многие годы проблемой СПКЯ, мы
должны согласиться с мнением тех авторов, которые наиболее
приемлемой в клиническом и практическом отношении
считают классификацию М.Л.Крымской, выделяющей три
формы заболевания:
типичную яичниковую форму СПКЯ,
сочетанную яичниковую и надпочечниковую форму и
центральную форму с выраженными проявлениями системных
нарушений со стороны гипоталамо-гипофизарной области,
регулирующей менструально-репродуктивную функцию.
Клиническая картина. Анализ многочисленных публикаций, посвященных диагностике и лечению СПКЯ, указывает
на значительную вариабельность клинических проявлений заболевания, несмотря на одинаковый принцип подбора больных
— наличие кистозно-измененных яичников (ОшшГА. е1 а!.,
1992).
Так, согласно этим данным, частота бесплодия составляет
35-74%, гирсутизма 17-83%. Столь значительные колебания
144
Глава 5
клинических признаков объясняются прежде всего отсутствием единых критериев диагностики СПКЯ, причем в основном это происходит, когда диагноз синдрома ставится
только по одному клиническому или лабораторному методу
исследования.
Известно, что при скрининговом УЗИ у 22% женщин с регулярным ритмом менструаций выявляются поликистозные
яичники. Поликистозные яичники диагностируются у 34%
женщин, длительно принимающих эстроген-гестагенные
препараты с целью контрацепции. Интерес представляют
данные УЗ сканирования больших групп пациенток с различной
гинекологической и эндокринной патологией. Показано, что
максимальная частота поликистозных яичников выявляется
преимущественно в двух клинических группах: при регулярном
ритме менструаций в сочетании с гирсутизмом и при
олигоменорее. У пациенток с хронической ановуляцией и гиперандрогенией этот показатель составляет 74%, а при вторичной аменорее на фоне нормального уровня андрогенов —
32%. В контрольной группе, по данным различных авторов,
частота поликистозных яичников составляет 0-22%. Таким
образом, эти исследования убеждают нас в том, что правильно
поставить диагноз «СПКЯ» только по данным УЗИ не
представляется возможным. Совершенно очевидно, что при
таком принципе подбора в эту группу могут случайно войти
пациентки с идиопатическим гирсутизмом и эндокринными
нарушениями на фоне регулярного ритма менструаций, а это
особенно важно учитывать в тех ситуациях, когда решается
вопрос об оперативном, так называемом «пробном» хирургическом лечении. Этот метод широко и зачастую необоснованно
применяется при лечении ряда эндокринных нарушений
менструальной и репродуктивной функции. Тяжелыми последствиями таких оперативных вмешательств, особенно
производимых лапаротомическим доступом, является переход
чисто эндокринных форм бесплодия в смешанные — эндокринно-перитонеальные. Кроме того, резекция нормальных
в функциональном отношении яичников нередко является
причиной их последующей атрофии и истощения пула
фолликулярного аппарата. В клинике женского бесплодия
эта группа больных является наиболее тяжелой и бесперспективной в плане восстановления у них репродуктивной функции.
В связи с этим следует обратить особое внимание на дан-
Гиперандрогения в гинекологии
145
ные о том, что типичные поликистозные яичники диагностируются лишь у 1,4% больных, подвергнутых различным гинекологическим операциям.
Не менее интересные данные были получены при анализе
гормональных параметров у пациенток с предполагаемым диагнозом СПКЯ. Принимая во внимание, что в основе патогенеза
СПКЯ лежит нарушение нейроэндокринного контроля за
секрецией гонадотропных гормонов со стороны гипоталамуса, в
многочисленных исследованиях отмечается характерное для
больных с данной патологией повышение индекса ЛГ/ФСГ.
Анализ особенностей соотношения этих гормонов в
различных группах больных позволил сделать вывод, что
данный гормональный показатель, как и УЗИ, не может служить единственным критерием диагностики СПКЯ. Так, показано, что при вторичной аменорее индекс ЛГ/ФСГ повышен у 37% больных, при олигоменорее без гиперандрогении — у 10%, а в сочетании с повышенным уровнем андрогенов
— у 90% больных. У подавляющего большинства пациенток с
идиопатическим гирсутизмом и регулярным ритмом
менструаций индекс ЛГ/ФСГ соответствует норме, несмотря
на то, что УЗ признаки поликистозных яичников присутствуют в
87% случаев. Определение соотношения ЛГ/ФСГ у женщин
репродуктивного возраста с регулярным ритмом менструаций
и сохраненной репродуктивной функцией выявило повышение
данного показателя у 20% из них.
Таким образом, анализ данных литературы и наш опыт ведения больных с СПКЯ позволяет, с одной стороны, сделать
вывод о том, что данный диагноз ставится гораздо чаще, чем
он встречается на самом деле и не всегда имеет для этого достаточно оснований. С другой стороны — диагноз СПКЯ не
может быть поставлен только на основании одного клинического или лабораторно-инструментального метода исследования, так как в этой ситуации частота синдрома может достигать 70-75%.
Диагностика СПКЯ. После обобщения результатов исследований, посвященных этому вопросу, и наших собственных наблюдений, были разработаны и предложены критерии, максимально точно позволяющие поставить диагноз данного заболевания (Овсянникова ТВ. и др., 1997; Мас1ои N. е1 а!., 1998):
• Клинические.
• Ультразвуковые.
146
Глава 5
• Гормональные.
• Лапароскопические.
• Патоморфологические.
Клинические критерии СПКЯ. Характерным клиническим
проявлением данного синдрома является нарушение менструального цикла по типу олигоменореи (84%), аменореи
(10%) и реже - дисфункциональных маточных кровотечений
(6%) на фоне хронической ановуляции. СПКЯ не формируется у
пациенток с регулярным ритмом менструаций при наличии
овуляции и желтого тела, и поэтому этот диагноз не может
быть поставлен у данной группы пациенток.
У подавляющего большинства больных с СПКЯ диагностируется бесплодие, преимущественно первичное, что по
данным различных авторов составляет от 71-98%. Таким образом, наряду с нарушением менструального цикла, патология
репродуктивной системы является постоянным симптомом
данного эндокринного нарушения.
Гирсутизм, оцениваемый по шкале Регптап и Оа1^ау, наблюдается у 45-60% больных, что практически всегда сочетается
с повышенным уровнем андрогенов яичникового и/или
надпочечникового происхождения. Повышение индекса массы
тела (ИМТ) более 25 баллов выявляется практически у
каждой второй больной с СПКЯ. Согласно ряду сообщений,
гирсутизм отмечается в среднем у 69% больных, а нарушение
жирового обмена - у 41% из них. Считают, что в отличие от
нарушения менструально-репродуктивной функции, эти патологические состояния не являются обязательными для
СПКЯ и могут с аналогичной частотой встречаться при других
эндокринных заболеваниях.
Считают, что в зависимости от формы СПКЯ клинические
проявления заболевания могут варьировать. Так, сочетанная
яичниково-надпочечниковая форма характеризуется более
поздним менархе (16—18 лет), нарушением менструального
цикла преимущественно по типу аменореи и первичным бесплодием. Значительно выражен рост волос на лице, конечностях и теле, жирность кожи повышена, наблюдаются акне.
Тип телосложения у большинства больных интерсексуальный: высокий рост, длинные конечности, широкие плечи и
узкий таз с мужским типом распространения подкожной
жировой клетчатки. Отмечается гипоплазия гениталий и молочных желез, клитор может быть незначительно увеличен,
Гиперандрогения в гинекологии
147
яичники всегда увеличены, плотные, подвижные с гладкой
поверхностью.
При центральной форме заболевания анамнез указывает на
наличие функциональных или органических заболеваний
нервной системы у родителей или ближайших родственников.
У большинства матерей пациенток отмечается отягощенный
акушерский анамнез. У самих пациенток повышен индекс
инфекционных заболеваний в детстве и частота нейроинфекций, психических и черепно-мозговых травм в течение
жизни. Обращают на себя внимание жалобы пациенток на головные боли, плохую память, утомляемость, патологическую
прибавку в весе с детства или спустя несколько лет после установления менструаций. Телосложение гиперстеническое с
избыточным отложением жира на животе, груди и бедрах.
Характер нарушения менструального цикла не отличается от
пациенток остальных групп с СПКЯ. При гинекологическом
обследовании выявляется скудное оволосение на лобке, гипоплазия матки в сочетании с увеличенными яичниками.
Гормональные параметры СПКЯ. В настоящее время установлено, что наряду с клиническими признаками заболевания
диагностируются следующие гормональные нарушения:
• Повышенный индекс Л Г/ФСГ — у всех больных.
• Повышение уровня андрогенов — у 60—73% пациенток.
• Сочетанное или изолированное повышения уровня яичниковых (Т) и надпочечниковых (ДЭА, ДЭА-С) андрогенов — у 25-33% больных.
• Низкое содержание прогестерона во II фазу цикла, характерное для фолликулиновой фазы цикла, подтверждающее наличие ановуляции — у всех больных.
Многочисленные исследования, посвященные гиперандрогении и, в частности, СПКЯ свидетельствуют о достаточно
частом сочетании этой патологии с инсулинрезистентностью.
Еще одной особенностью гормонального дисбаланса у
больных с СПКЯ является повышение уровня Прл, диагностируемое у 30—35% из них. Однако какой-либо закономерности и обязательной взаимосвязи между этими двумя эндокринными нарушениями выявлено не было. Данное обстоятельство следует учитывать при выборе метода лечения этой
группы пациенток, для которых первым этапом терапии является назначение агонистов дофамина, типа бромэргокриптина (парлодела), или его аналогов.
148
Глава 5
Ультразвуковые признаки СПКЯ. У подавляющего большинства больных (91%) выявляется уменьшение переднезаднего размера матки при одновременном увеличении размеров и объема яичников (98%). У 90% больных яичниково-маточный индекс составляет более 3,5. Нередко определяется
утолщенная оболочка и множественные подкапсулярные кисты
небольших размеров.
Лапароскопинеские признаки СПКЯ:
• Увеличение размеров яичников, причем у 91% больных
двустороннее.
• Гладкую, блестящую (100%), плотную или утолщенную
(97%) оболочку яичника.
• Выраженный сосудистый рисунок на поверхности оболочки яичника (100%).
• Множественные фолликулы, просвечивающиеся через
оболочку и хорошо определяющиеся на разрезе.
• Отсутствие свободной перитонеальной жидкости в позадиматочном пространстве (85%).
Сопутствующая патология органов малого таза диагностируется у 5—40% больных с СПКЯ, а патология эндометрия — у
35-52% из них. Наиболее частой гинекологической патологией
являются кисты яичников (дермоидные, фиброидные,
папилломы, эндометриоидные, цистаденомы и т. д.), добро качественные опухоли матки, наружный генитальный эндометриоз, спаечный процесс в малом тазу и патология маточных
труб. Эти данные подтверждают необходимость лапароскопического обследования при данной патологии не только с
целью подтверждения диагноза СПКЯ, но и с целью исключения сопутствующей патологии перед проведением гормональной терапии.
Не менее важным при обследовании этой группы больных
является выяснение состояния эндометрия, что указывает на
необходимость одновременного проведения гистероскопии,
раздельного диагностического выскабливания эндометрия с последующим патоморфологическим исследованием. Общеизвестно, что хроническая ановуляция в сочетании с относительной или абсолютной гиперэстрогенией являются фоном
для развития гиперпластических процессов эндометрия, причем
риск развития атипической гиперплазии и рака эндометрия
соответственно составляет 6 и 6,6%. Данные ряда авторов
указывают на различное состояние эндометрия в зависимос-
Гиперандрогения в гинекологии
149
ти от клинических форм СПКЯ. Так, при центральной и смешанной формах наиболее часто диагностируется атрофия или
дисплазия эндометрия, в то время как при яичниковом генезе
заболевания преобладают гиперпластические процессы.
Согласно данным Б.И.Железнова (1986), частота гиперпластических процессов эндометрия у данного контингента больных составляет 19,5%, аденокарциномы — 2,5%. Рак эндометрия выявляется у 19—25% молодых женщин с признаками
СПКЯ. Эти результаты подтверждают необходимость четкого
представления о состоянии эндометрия у данного контингента
больных, особенно перед назначением медикаментозного
лечения.
Морфологические и морфометрические критерии СПКЯ.
Для подтверждения диагноза обязательны следующие признаки:
• Увеличение количества примордиальных, зреющих и
кистозно-атрезирующихся фолликулов в 2—5 раз.
• Отсутствие желтых и белых тел.
• Склероз и утолщение капилляров (97%).
• Утолщение белочной оболочки в 2 и более раз.
Согласно данным Т.Я.Пшеничниковой и соавт. (1998),
при обследовании пациенток с гиперандрогенией и гирсутизмом в клинике бесплодия гиперандрогения надпочечникового
генеза диагностируется в 30% случаев, яичникового — в
12% и смешанного — в 58%.
Многолетние наблюдения за пациентками с СПКЯ в клинике женского бесплодия, а также анализ данных литературы,
позволили нам прийти к заключению, что данный диагноз
максимально точно может быть поставлен на основании совокупности описанных выше критериев, что во многом и определяет эффективность последующей терапии, особенно у
пациенток с нарушением репродуктивной функции.
Инсулинорезистентность и гиперинсулинемия при гиперандрогении. Инсулин — это глюкорегуляторный гормон, секретируемый р-клетками поджелудочной железы. Первичными органами-мишенями его действия являются скелетные мышцы,
печень и жировая ткань. Кроме того, инсулин — это фактор
роста с многообразным влиянием на ткань. Его дефицит или
избыток могут значительно изменять функцию яичников.
Так, инсулинзависимый сахарный диабет — состояние, характеризующееся недостатком инсулина, ассоциируется с кли-
150
Глава 5
ническими проявлениями гипофункции яичников: первичная
аменорея, позднее менархе, ановуляция, низкий процент
беременностей и раннее наступление менопаузы. Напротив,
инсулинорезистентность и гиперинсулинемия связана с избыточным синтезом стероидных гормонов в яичнике, преимущественно с гиперандрогенией.
Инсулинорезистентность определяется как недостаточный ответ тканей-мишеней на инсулин. Это вызывает компенсаторное увеличение секреции инсулина поджелудочной
железой, что первоначально поддерживает нормогликемию.
При прогрессировании инсулинорезистентности развивается
неспособность р-клеток к компенсации, что приводит к повышению уровня глюкозы, нарушению толерантности к глюкозе и сахарному диабету.
Причинами инсулинорезистентности могут быть внутренние
дефекты клеток-мишеней (мутация генов инсулиновых
рецепторов и других генов, важных для осуществления действия инсулина), а также внешние факторы, повреждающие
клетки-мишени (стресс, гипертермия, сепсис, голодание,
уремия, цирроз, ожирение, диабет, синдром Кушинга, акромегалия, феохромоцитома, тиреотоксикоз, инсулинома, аутоантитела к инсулиновым рецепторам). Инсулинорезистентность обнаруживается при некоторых физиологических
состояниях - в подростковом возрасте, при беременности, в
период старения.
Было описано несколько синдромов, при которых имеется
сочетание инсулинорезистентности и гиперандрогении. Из
них в клинической практике наиболее часто встречается
СПКЯ.
В 1989 г. Т.Виг§пеп и соавт. впервые описали связь между
гиперинсулинемией, гирсутизмом и СПКЯ. Механизмы возникновения гиперандрогении и гиперинсулинемии окончательно не изучены. Теоретически возможны три варианта взаимодействия: гиперандрогения вызывает гиперинсулинемию, гиперинсулинемия приводит к гиперандрогении, или
имеется какой-то не известный третий фактор, ответственный за оба феномена.
Большинство фактов свидетельствуют в пользу гипотезы о
первичности инсулинорезистентности и сопутствующей ей
гиперинсулинемии. Было показано, что инсулинорезистентность сохраняется у пациенток, подвергшихся субтотально-
Гиперандрогения в гинекологии
151
му или тотальному удалению яичников, а также у женщин,
длительно применявших аГнРГ, когда отмечалась выраженная
супрессия уровня андрогенов. Назначение диазоксида —
препарата, подавляющего выделение инсулина поджелудочной
железой, вызывает снижение уровня Т и повышение уровня
ГСПС у пациенток с СПКЯ, ожирением и гиперинсулинемией. Внутривенное введение инсулина женщинам с
СПКЯ является причиной повышения уровня циркулирующих А-на и Т. Мероприятия, направленные на повышение
чувствительности к инсулину (голодание и низкокалорийная
диета), как правило, сопровождаются снижением уровня андрогенов.
Тот факт, что уменьшение концентрации Т и восстановление
овуляторных циклов при снижении веса пациентками с
СПКЯ не сопровождается изменениями частоты и амплитуды
импульсов ЛГ, еще раз подтверждает несомненное участие
инсулинорезистентности в формировании синдрома хронической ановуляции и гиперандрогении.
Однако имеется ряд состояний инсулинорезистентности,
которые не связаны с гиперандрогенией, например, простое
ожирение и сахарный диабет II типа. Для объяснения, почему не
у всех пациенток с ожирением и гиперинсулинемией развивается гиперандрогения и СПКЯ, выдвинута гипотеза, что
существует генетическая предрасположенность к стимулирующему действию инсулина на синтез андрогенов в яичнике.
Очевидно, существует ген или группа генов, которые делают
яичники женщин с СПКЯ более чувствительными к стимуляции
инсулином продукции андрогенов.
Гипотеза о том, что гиперинсулинемия вызывает гиперандрогению, поднимает два вопроса: как яичник сохраняет чувствительность к инсулину при инсулинорезистентном состоянии организма, и почему гиперандрогения является основным проявлением стимуляции инсулином стероидогенеза в
яичнике. Было предложено несколько возможных объяснений.
Так как инсулин обладает множеством функций, можно
предположить селективный дефект некоторых из них. Не исключена органоспецифичность чувствительности к инсулину.
Но наиболее доказанным на сегодняшний день является
предположение, что инсулин действует на яичник не только
через рецепторы инсулина, но также через рецепторы инсулиноподобного фактора роста (ИПФР).
152
Глава 5
ИПФР представляют группу белков, зависимых от гормона
роста, со структурным и функциональным сродством с инсулином и широким спектром митогенного и метаболического
действия. Инсулиновые рецепторы и рецепторы ИПФР
были идентифицированы в яичниках человека (в стромальной ткани яичников здоровых женщин, женщин с СПКЯ, в
фолликулярной ткани и гранулезных клетках). Инсулин может
связываться с рецепторами ИПФР, хотя с меньшим сродством,
чем с собственными рецепторами. Однако при гиперинсулинемии, а также в ситуации, когда рецепторы инсулина
блокированы или имеется их дефицит, можно ожидать, что
инсулин будет связываться с рецепторами ИПФР в большей
степени.
Возможные механизмы стимуляции инсулином/ИПФР
стероидогенеза в яичнике могут быть классифицированы на
неспецифические и специфические. Неспецифические механизмы заключаются в классическом действии инсулина на
метаболизм глюкозы, аминокислот и синтез ДНК. В результате повышается жизнеспособность клетки и, следовательно,
усиливается синтез гормонов.
Специфические механизмы включают прямое действие
инсулина/ИПФР на стероидогенные ферменты, синергизм
между инсулином и ЛГ/ФСГ и влияние на количество рецепторов к Л Г.
Исследования ряда авторов позволяют считать, что инсулин/ИПФР могут стимулировать как ЛГ-зависимую активность цитохрома Р450с17а в яичниках, так и АКТГ-зависимую активность Р450с17а в надпочечниках. Это, по-видимому,
объясняет частое сочетание яичниковой и надпочечнико-вой
форм гиперандрогении у пациенток с СПКЯ.
В экспериментальных работах показано, что инсулин/И ПФР
приводят к повышению концентрации рецепторов ЛГ и, следовательно, усиливают синтез андрогенов тека-клетками.
Возрастающая концентрация андрогенов в яичнике вызывает атрезию фолликулов, что приводит к постепенной
элиминации эстроген- и прогестерон-синтезирующих гранулезных клеток, которые прогрессивно замещаются андрогенпродуцирующей тканью (тека-клетки, строма). Этим объясняется тот факт, что стимуляция яичникового стероидогенеза
инсулином проявляется преимущественно в виде гиперандрогении.
Гиперандрогения в гинекологии
153
Кроме этого, инсулин может прямо подавлять продукцию
ГСПС печенью, при этом полагают, что инсулин, а не половые
гормоны, является основным регулятором синтеза этого белка.
Понижение уровня ГСПС приводит к возрастанию
концентрации свободного, и следовательно, биологически
активного тестостерона.
Проведя исследование уровней инсулина, ИПФР, СТГ и
их корреляции с уровнями гонадотропинов и андрогенов у
женщин с СПКЯ, У1п81ег (1993) предложил две модели развития
данного синдрома. У пациенток с ожирением гиперинсулинемия вызывает избыточную продукцию андрогенов через
рецепторы ИПФР, которые, действуя в синергизме с ЛГ,
вызывают повышение активности цитохрома Р450с17а — основного контролирующего фермента в биосинтезе андрогенов.
У пациенток с нормальной массой тела относительное повышение концентрации СТГ стимулирует избыточную продукцию ИПФР. С этого момента синергизм с ЛГ приводит к
гиперпродукции андрогенов по тому же механизму, что и у
пациенток с ожирением. Повышение андрогенов вызывает
изменение функции важнейших мозговых центров, приводя к
нарушению секреции гонадотропинов и типичным изменениям
при СПКЯ.
Сложность и многофакторность патогенеза и клинических
проявлений различных гиперандрогенных состояний
объясняет основные трудности, возникающие при лечении
этой группы больных.
ПРИНЦИПЫ ТЕРАПИИ ГИПЕРАНДРОГЕНИИ
Лечение пациенток с ВГКН. Многочисленные данные
литературы свидетельствуют о том, что наиболее эффективна
терапия заболевания, если она начата до 7-летнего возраста.
Основная цель гормонозаместительной терапии глюкокортикоидными препаратами — компенсация недостаточности коры надпочечников, подавление избыточного
уровня андрогенов и нормализация гипоталамо-гипофизарно-яичниковых взаимоотношений. В настоящее время
применяются преднизолон, дексаметазон, метипред, причем
терапия проводится пожизненно. Решая вопрос о терапевтической дозе, следует учитывать, что 0,5 мг дексаметазона по активности воздействия на организм равняются 3,5
мг преднизолона. После проб с АКТГ и дексаметазоном
154
Глава 5
доза препаратов подбирается в зависимости от исходной
концентрации ДЭА, ДЭА-С в крови или 17-КС в суточной
моче, костного возраста ребенка и степени вирилизации к
началу лечения. Лечение начинается с больших доз глюкокортикоидов, что позволяет быстро подавить избыточный уровень АКТГ. В дальнейшем терапия проводится под
контролем ДЭА, ДЭА-С или 17-КС, уровень которых поддерживается в пределах возрастной нормы (Телунц А.В.,
2001).
Оптимальные дозы преднизолона, рекомендуемые при
ВГКН:
• До 5 лет — 5 мг/сут.
• С 6 лет до 12 лет - 5—7,5 мг/сут.
• Старше 12 лет — 10—15 мг/сут.
На фоне проводимой терапии отмечается ускорение полового
развития по женскому типу. Чем раньше начато лечение, тем
быстрее начинается нормализация функционального состояния
яичников, секреции стероидных гормонов и функции
гипоталамо-гипофизарной системы. В конечном итоге
нормализуется менструальная функция и ускоряется рост молочных желез. На фоне восстановления нормальных гормональных взаимоотношений стабилизируется рост и тормозятся
процессы окостенения. В результате своевременно (до 10
лет) начатое лечение приводит к формированию у девушки
женского фенотипа.
Оперативное лечение рекомендуется проводить в два этапа:
• Сразу же после подтверждения диагноза ВГКН в любом
возрасте удаляется увеличенный клитор.
• К 10—11 годам проводится оперативное вмешательство,
позволяющее сформировать вход во влагалище и рассечь урогенитальный синус.
Пациентки с неклассическими формами ВГКН, как правило, подлежат лечению после появления первых клинических
симптомов заболевания или при обращении по поводу
бесплодия, что подтверждается результатами клинико-инструментального и гормонального исследования. В комплекс
лечебных мероприятий включаются глюкокортикоидные
препараты (преднизолон, дексаметазон). Преднизолон назначается в дозе 5 мг в сутки, дексаметазон в дозе 0,25—0,5 мг в
сутки под контролем уровня гормонов коры надпочечников
(ДЭА, ДЭА-С, 17-КС).
Гиперандрогения в гинекологии
155
Методы лечения больных с СПКЯ. При решении вопросов
терапии больных с СПКЯ следует:
• Оценить состояние менструально-репродуктивной
функции.
• Уточнить характер и особенности эндокринно-обменных нарушений.
• Диагностировать сопутствующую патологию органов
малого таза, которая может влиять на результаты медикаментозной терапии, что касается прежде всего больных
с бесплодием.
После исключения органической патологии гениталий,
на первом, подготовительном этапе выделяются четыре основные подгруппы, в которых методы терапии определяются
характером эндокринных нарушений, сопровождающих
СПКЯ.
• Больные с нейроэндокринными нарушениями, ожирением и инсулинрезистентностью, которым показано
снижение веса с помощью игло- и диетотерапии, а также
медикаментозными препаратами. При инсулинрезистентных состояниях возможно проведение терапии инсулинпонижающими препаратами типа метформина и
др. С целью подготовки к последующим этапам, терапия
проводится в течение 3-6 мес. Частота наступления
беременности на фоне проводимых мероприятий не
превышает 3—5%.
• Пациенткам с СПКЯ и гиперпролактинемией рекомендуется терапия агонистами дофамина (парлодел, норпролак, достинекс и др.) в течение 6 мес. под контролем
снижения уровня пролактина и восстановления спонтанной овуляции. Женщинам, не желающим иметь беременность, рекомендуется применение ВМС или барьерных методов контрацепции. У пациенток с бесплодием
уже на этом этапе лечения в 32—45% случаев возможно
наступление беременности.
• Группе пациенток с надпочечниковой гиперандрогенией
назначается дексаметазон в дозе 0,25 мг в сутки под
контролем снижения уровня андрогенов коры надпочечниковых в течение 6-12 мес. Данный вид терапии
целесообразно проводить у пациенток с бесплодием с
целью нормализации уровня андрогенов, восстановления
спонтанной овуляции и наступления беременности,
156
Глава 5
а также с целью подготовки к стимуляции овуляции.
Применение только глкжокортикоидных препаратов
приводит к наступлению беременности у 18-20% больных.
• При СПКЯ на фоне гиперандрогении яичникового и/или
надпочечникового
генеза
показано
применение
антиандрогенов, в частности, препарата Диане-35 (фирма
Шеринг, Германия). В тех ситуациях, когда пациентку
беспокоит только нарушение менструального цикла и
клинические проявления гиперандрогении, Диане-35
назначается циклами с 1-го дня менструации или
менструальноподобной реакции, индуцированой гестагенами, в
течение 21-го дня с перерывом в 7 дней. По такой схеме
препарат может применяться
в течение 12-36 мес.,
обеспечивая
надежный контрацептивный эффект,
нормализуя менструальный цикл, снижая уровень ЛГ и
андрогенов до нормальных показателей (Роговская С.И.,
2000). У пациенток с нейроэндокринной патологией с целью
снижения риска влияния на гиперинсулинемию
и
дислипидемию назначение Диане-35 целесообразно после
мероприятий, направленных на нормализацию веса и
метаболических нарушений. В случае непереносимости Диане35 у данного контингента больных возможно назначение
любых комбинированных эстроген-гестагенных препаратов,
которые широко применяются в гинекологической клинике, в
частности у пациенток с СПКЯ, с начала 70-х годов с целью
уменьшения числа зреющих фолликулов и размеров яичников.
Лечение пациенток, не заинтересованных в наступлении беременности, ограничивается этим этапом лечения. При бесплодии в дальнейшем проводится терапия прямыми и непрямыми стимуляторами овуляции. Процент наступления беременности после такой схемы невысок (6-10%). Этот вид терапии
не является основным в лечении бесплодия при СПКЯ, а лишь
готовит пациенток к последующей стимуляции овуляции,
повышая ее эффективность на 18-25%. Побочные явления
(головная боль, мигрень, тошнота, рвота, болезненность
молочных желез, депрессия) не превышают 23% и полностью
исчезают в первые месяцы лечения.
Для пациенток с бесплодием стимуляция овуляции проводится кломидом или его аналогом клостилъбегитом. У пациен-
Гиперандрогения в гинекологии
157
Ток с гиперпролактинемиеи стимуляция кломидом проводится
на фоне продолжающегося приема парлодела или его аналогов.
Кломид назначается пациенткам после полной нормализации
уровня пролактина при отсутствии овуляции.
У пациенток с надпочечниковой гиперандрогенией при повышенном уровне ДЭА, ДЭА-С или 17-КС в моче назначаются
кортикостероидные препараты (дексаметазон по 0,25 мг или
преднизолон по 5,0 мг в сутки); стимуляция кломидом
начинается только на фоне нормального уровня андрогенов.
У остальных пациенток с СПКЯ кломид назначается по
традиционной схеме с 5-го по 9-й день менструального цикла
или менструальноподобной реакции, индуцированной гестагенами, с индивидуальным подбором дозы препарата по 50100-150 мг в сутки. Лечение проводится в течение 6 циклов
подряд. Стимуляция функции яичников достигает 60-75%,
частота наступления беременности - 29-35%. Причем у
пациенток с нормо- и гиперандрогенией эти показатели
практически одинаковы.
Сравнительно невысокий эффект от проводимой терапии,
как правило, обусловлен двумя причинами. Во-первых, наличием у пациенток сопутствующей патологии органов малого
таза, если она не была диагностирована до начала гормональной
терапии. Эта группа больных требует прекращения дальнейшей
стимуляции и проведения дополнительного, в частности
лапаро- и гистероскопического, обследования. Во-вторых,
отсутствием у ряда больных овуляции, несмотря на комплексную гормональную терапию, в силу выраженных нарушений в гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системе, которые не коррегируются назначением кломида. Эти пациентки
относятся к группе «кломифенрезистентных» и подлежат
дальнейшему лечению прямыми стимуляторами овуляции:
препаратами чМГ/чХГ (человеческого менопаузального гонадотропина/человеческого хориального гонадотропина) или
чистого ФСГ. Эффективность в плане наступления овуляции и
беременности при применении этих методов лечения составляет
соответственно 70—85 и 45—58%.
Что касается оперативных методов лечения СПКЯ, тот этот
вид терапии показан пациенткам с бесплодием как первый
этап обследования и лечения до назначения гормональной
терапии. Лапароскопия может быть рекомендована этим пациенткам при подозрении на наличие у них патологии орга-
158
Глава 5
нов малого таза, являющейся основной причиной бесплодия. В
этой ситуации во время коррекции выявленных органических
нарушений возможно проведение двусторонней клиновидной
резекции яичников или каутеризации с последующей
гормональной стимуляцией функции яичников, в зависимости
от вида эндокринной патологии. Исключение составляют
пациентки с нейроэндокринными нарушениями и ожирением,
у которых проведение лапароскопии как первого этапа терапии
может быть клинически затруднено и неэффективно из-за
сопутствующих метаболических нарушений.
В то же время лапароскопия может проводиться после безуспешного гормонального лечения бесплодия, так как позволяет подготовить их к последующей, повторной стимуляции
овуляции.
Представляется, что данный метод может быть применен на
любом этапе лечения больных с бесплодием и СПКЯ в зависимости от результатов ответной реакции на проводимое гормональное лечение. Клинический эффект (стимуляция овуляции и
наступление беременности) наблюдается у больных в основном в
течение первых 6-12 месяцев после операции.
В заключение следует отметить, что комплексные и дифференцированные подходы к диагностике и лечению различных форм гиперандрогении в гинекологической клинике позволяют не только восстановить менструально-репродуктивную функцию, но и предотвратить развитие гиперпластических
процессов в молочных железах и эндометрии.
Глава 6. АМЕНОРЕЯ
Как известно, регулярные менструации — один из основных признаков синхронной деятельности репродуктивной
системы. Под влиянием ее слаженной работы появляются
первые признаки полового созревания, к которым относятся
появление вторичных половых признаков, увеличение роста,
повышение массы тела. Менархе (первая менструация) является результатом синхронной стимуляции гормональной
функции яичников гонадотропинами, что приводит к повышению секреции эстрадиола.
Патологическая аменорея относится к наиболее грозным симптомам десинхронизации в работе репродуктивной
системы женщины. Являясь проявлением, иногда первым,
целого ряда заболеваний женского организма, функциональных или органических нарушений тех или иных, а нередко и нескольких эндокринных желез, аменорея всегда
свидетельствует о наличии функциональной или органической патологии в репродуктивной системе или сопряженных
с ней системах и органах. Получены четкие данные о том,
что у пациенток с аменореей повышен риск онкологических,
сердечно-сосудистых, психических и других заболеваний.
Аменорея подразделяется на физиологическую и патологическую, первичную и вторичную.
Физиологическая аменорея предполагает отсутствие менструаций, обусловленное физиологическими периодами жизни
женщины: до наступления менархе, во время беременности,
лактации и в постменопаузе.
Патологическая аменорея — возникает в результате генетических нарушений, на фоне врожденной или приобретенной
гипоталамо-гипофизарно-яичниковой и надпочечниковой
патологии и патологии органов-мишеней (влагалище, матка
или шейка матки).
Анализ данных литературы свидетельствует о чрезвычайной
сложности систематизации причин патологической аме-
Глава 6
160
нореи, ввиду чего было предложено множество ее классификаций, в основу которых, как правило, положено выделение
ее различных форм в зависимости от преимущественного
уровня нарушения того или иного звена нейроэндокринной
системы и/или ее гормональных особенностей (Богданова Е.А.,
1982; Прилепская В.Н., 1989; Росс Г., Шрайбер Д., 1998;
5рего(ГЬ. е1 а!., 1994).
ПЕРВИЧНАЯ АМЕНОРЕЯ
О первичной аменорее говорят в том случае, когда у девушек старше 15 лет не было ни одной самостоятельной менструации.
Причины первичной аменореи, согласно результатам исследования Е.А.Богдановой (1982), представлены втаблице 6.1.
Согласно данным многочисленных исследований, практически две трети случаев первичной аменореи связаны с нарушениями внутриутробного развития мочеполовой системы
одна треть — с поражением яичников или гипоталамо-гипофизарной области. Крайне редко первичная аменорея обусКлассификация первичной аменореи
Таблица 6.1
Уровень поражения
Причины первичной аменореи
Центральный (гипоталамо-гипофизарный)
Изолированная недостаточность гонадолиберинов (гипоталамическая недостаточность)
Дефицит гонадотропинов и соматотропного
гормона
Гипофизарная недостаточность в связи с
ограничением питания
Пубертатный гиперкотицизм
Гиперпролактинемия
Гонадный
Типичная форма дисгенезии гонад
«Чистая» форма дисгенезии гонад
Дисгенезия семенников
Рефракторные яичники (в том числе склерокистозные)
Периферический (энзимный дефект синтеза
гормонов)
Тестикулярная феминизация (полная форма,
неполная форма)
Врожденный адреногенитальный синдром
Матка и влагалище
Аплазия матки и влагалища,
аплазия части влагалище,
атрезия шейки матки
Аменорея
161
ловлена патологией эндометрия. Для клинициста является
важным уточнить, преимущественно какое звено репродуктивной системы нарушено, что позволяет в дальнейшем правильно определить тактику ведения больных.
Следует подчеркнуть большую роль клинического исследования, анализа анамнестических данных, осмотра и гинекологического исследования для установления причины первичной аменореи.
При анализе анамнестических данных имеют значение сведения, полученные от матерей или родственников девочки о
ее состоянии при рождении, развитии, эмоциональном статусе,
времени появления вторичных половых признаков, особенностях питания (похудение, прибавка в весе, голодание и
др.), стрессовых ситуациях, наличии экстрагенитальных заболеваний, оперативных вмешательств, предшествующей терапии, которые должны быть детально проанализированы и
сопоставлены с результатами объективного обследования.
Физикальное обследование заслуживает особого внимания:
рост (маленький рост — подозрение надисгенезию гонад), телосложение, время появления вторичных половых признаков,
их развитие, степень развития молочных желез, наличие
галактореи, степень оволосения, включая подмышечную и
лобковую область. Осмотр и пальпация паховой области и
половых губ, в области которых могут быть выявлены гонады
или матка, грыжевые выпячивания. Тщательно осматривается
кожа, на которой могут быть обнаружены участки гиперпигментации — невусы (дисгенезия гонад), развитие мышц и
скелета (мужской, женский тип).
При гинекологическом исследовании выявляются увеличение клитора (адреногенитальный синдром), атрезия влагалища,
заращение девственной плевы, что является признаками
аномалии развития половых органов. Признаки инфантилизма
наружных половых органов свидетельствуют о выраженной
гипоэстрогении и могут являться одним из симптомов
дисгенезии гонад.
При наличии нормальных вторичных половых признаков и
их своевременного развития в сочетании с первичной аменореей можно думать об аплазии матки, опухоли гипофиза
или яичников.
Как правило, отсутствие вторичных половых признаков
предполагает генетическую причину заболевания или гипота-
Глава 6
162
Ламическую/ гипофизарную недостаточность, а развитие молочных желез при отсутствии подмышечного и лобкового оволосения — наличие синдрома тестикулярной феминизации.
Таким образом, тщательно проведенное клиническое обследование дает возможность предположить причину первичной
аменореи.
Дальнейшая тактика обследования пациенток предполагает
применение гормональных, рентгенологических, инструментальных и других методов исследования в зависимости от
предполагаемой причины аменореи.
При изложении причин первичной аменореи и нозологических форм основных заболеваний мы будем придерживаться
удобной в практическом отношении более упрощенной
классификации, которая группирует основные причины первичной
аменореи в 4 основные группы:
1. Гипоталамо-гипофизарная недостаточность или дисфункция.
2. Недостаточность функции яичников.
3. Врожденный дефект синтеза гормонов.
4. Анатомические причины.
Гипоталамо-гипофизарная недостаточность, дисфункция
При данной форме аменореи патологический процесс развивается на уровне гипоталамо-гипофизарной области, а нарушение метаболизма и секреции стероидных гормонов является вторичным.
Несмотря на прогресс молекулярной медицины, биохимии
и генетики, многое в этиологии гипоталамо-гипофизарной
недостаточности и нарушении функции гипоталамуса и
гипофиза остается неясным до настоящего времени. Полагают,
что основными причинами формирования гипоталамогипофизарной недостаточности являются патогенные
воздействия на центральные структуры еще в антенатальном
периоде. Ведущая роль отводится инфекционным заболеваниям, стрессовым воздействиям, интоксикациям, травмам,
резкому похуданию и другим причинам.
Эти и другие факторы в той или иной степени повреждают
чувствительную нервную ткань. Патологическое течение беременности у матери, наряду с генетической предрасположенностью, также можно поставить в ряд причин, способствующих нарушению синтеза и секреции гипоталамо-гипо-
Аменорея
163
физарных гормонов. В настоящее время многие исследователи
склонны рассматривать гипоталамо-гипофизарную недостаточность как генетический дефект, связанный с нарушением синтеза и секреции нейротрансмиттеров. Это подтверждает факт наличия отягощенной наследственности у 20-30%
пациенток.
Недостаточность развития и функции структур гипоталамуса приводит к дискоординации в деятельности гипофиза,
обуславливая низкую секрецию ФСГ, Л Г, обоих гормонов,
недостаточную секрецию ТТГ, соматотропного гормона и др. В
связи с этим не обеспечивается нормальная функция яичников, в результате чего нарушаются физиологические процессы становления и развития репродуктивной системы в
целом, которые наиболее наглядно проявляются нарушениями менструальной функции, и в частности отсутствием
менструаций.
При гипоталамо-гипофизарной недостаточности или дисфункции процесс полового созревания задерживается, что
клинически проявляется аменореей, слабой выраженностью
вторичных половых признаков, диспропорцией телосложения,
гипоплазией молочных желез, матки и яичников с малым
числом примордиальных фолликулов (по результатам УЗИ).
Все вышеперечисленные симптомы обусловлены гипоэстрогенией. При исследовании содержания гормонов в плазме
крови определяются сниженные показатели ФСГ и ЛГ, преимущественно ФСГ, иногда уровень гормонов находится на
нижней границе нормы, на уровне фолликулиновой фазы
цикла здоровых женщин. При ультразвуковом исследовании
матка и яичники уменьшены в размерах, определяется малое
число фолликулов.
Многие авторы отмечают изменения на краниограммах,
которые проявляются в виде гиперостозов костной ткани, малого турецкого седла, выраженных «пальцевых вдавлений» и
др. Наиболее информативным методом исследования является,
безусловно, МРТ.
При генетическом исследовании, как правило, выявляется
женский кариотип и присутствие полового хроматина. По
данным Е.А.Кирилловой (1995), у пациенток имеется высокая
частота (14,5%) хромосомных аберраций, что следует
Учитывать при определении дальнейшей тактики ведения
больных, в частности, перед принятием решения о стимуля-
164
Глава 6
ции овуляции (возможно повышение риска аномального кариотипа у потомства). Все пациентки страдают первичным
бесплодием эдокринного генеза.
Таким образом, при постановке диагноза данной формы
аменореи следует учитывать:
• Основные жалобы пациенток — отсутствие менструации
(не было ни одной), слабое развитие молочных желез и
бесплодие.
• Клинические признаки - диспропорция телосложения,
гипоплазия наружных и внутренних половых органов,
молочных желез.
• Гормональные показатели — снижение уровня ФСГ, ЛГ,
гипоэстрогения, гипопрогестеронемия, уровень пролактина в норме или повышен, по данным тестов функциональной диагностики - ановуляция.
• Данные УЗИ и лапароскопии свидетельствуют о наличии
фолликулярного аппарата (в отличие от яичниковой недостаточности).
Для проведения дифференциальной диагностики между гипоталамическим и гипофизарным уровнем поражения целесообразно проведение пробы с гонадотропин-рилизинг гормоном (ГнРГ). Достижения в области эндокринологии в настоящее время позволяют не только установить диагноз гипоталамо-гипофизарной недостаточности и гипогонадотропной аменореи, но и степень этой недостаточности.
Согласно результатам функциональных проб с прогестероном, кломифеном и люлиберином (рилизинг гормон ЛГ)
ряд авторов выделяет 3 степени гипоталамо-гипофизарной
недостаточности у больных с гипогонадотропной аменореей.
Легкая степень:
уровень гонадотропинов —
ЛГ - 5,8 МЕ/л, ФСГ — 21,6 МЕ/л,
эстрадиол — 50 нмоль/л.
Проба с прогестероном и люлибирином — положительная,
с клостильбеги-том — отрицательная.
Умеренная степень:
ЛГ - 2 МЕ/л, ФСГ - 1,3 МЕ/л, эстрадиол — 30,0 нмоль/л.
Проба с прогестероном и клостильбеги-том —
отрицательная, с люлиберином — положительная.
Тяжелая степень: ЛГ — 1,8 МЕ/л, ФСГ - ниже 1,0 МЕ/л,
эстрадиол — менее 20 нмоль/л. Все пробы отрицательные.
Уточнение степени гипоталамо-гипофизарной недостаточности играет существенную роль при выборе индивидуальной схемы стимуляции гонадотропинами и для определе-
Аменорея
165
ния прогноза лечения в отношении индукции овуляции и наступления беременности.
Определение тактики ведения больных с гипогонадотропной
аменореей зависит от целей как больной, так и врача. Если у
больной диагностировано поражение на уровне гипоталамуса,
она живет половой жизнью и заинтересована в наступлении
беременности, основной метод лечения направлен на
стимуляцию овуляции с использованием гонадотропинрилизинг гормона и чМГ/чХГ.
При гипофизарной недостаточности лечение должно быть
дифференцированным. При гиперпролактинемии, как
правило, используются аналоги допамина (парлодел, достинекс и др.), при гипотиреозе — лечение у эндокринолога с
использованием тиреоидных гормонов. Пациентки с изолированной гипофизарной недостаточностью, у которых
имеется врожденный дефицит гонадотропинов, нуждаются в
заместительной гормонотерапии для развития вторичных
половых признаков. Рекомендуется назначение эстрогенов
(этинил-эстрадиол с 1-го по 25-й день каждого месяца по
0,05) с добавлением через 4—5 мес. гестагена с 26-го дня цикла в
течение 7 дней (утрожестан, дюфастон) для предотвращения
гиперплазии эндометрия и молочных желез (5ре-гоГГЬ. е1 а!.,
1994).
Если при гипоталамической недостаточности гипофиз хорошо отвечает на стимуляцию экзогенно вводимым гонадотропин-рилизинг гормоном, и женщине необходима беременность, основным методом лечения является стимуляция
овуляции с применением ГнРГ в индивидуально подобранном
режиме с тщательным ультразвуковым и гормональным
мониторингом.
Необходимо отметить, что попытки стимуляции функции
яичников клостилбегитом у пациенток с гипогонадотропной
аменореей, обусловленной гипоталамо-гипофизарной недостаточностью, практически всегда неэффективны ввиду низкого уровня эндогенного эстрадиола.
Лечение гипогонадотропной аменореи должно быть индивидуальным. Цель заместительной гормонотерапии — развитие
вторичных половых признаков, поддержание нормальной
сексуальной функции, профилактика остеопороза. Стимуляция
ГнРГ функции гипофиза направлена в основном на лечение
бесплодия.
166
Глава 6
Гипогонадотропная первичная аменорея может быть обусловлена быстрой и значительной потерей массы тела, ввиду
чего развивается гипоталамическая дисфункция. У женщин с
первичной аменореей это бывает в тех случаях, если голодание и
последующая потеря массы тела имели место в раннем, до
менархе, возрасте (81еЬе1 М. е1 а!., 1997).
Первичная аменорея при недостаточности функции яичников
Этиологические факторы, приводящие к недостаточности
яичников, до конца не изучены, но, безусловно, они многообразны и оказывают повреждающее действие на гонады в антенатальном, пренатальном, препубертатном периоде жизни
женщины (аутоиммунные нарушения, радиационное воздействие, осложнения беременности, различные инфекционные
заболевания и др.). В большинстве случаев причину этой формы
аменореи установить не представляется возможным.
Первичная аменорея, обусловленная недостаточностью
яичников, проявляется в виде дисгенезии гонад, синдрома
резистентных яичников (рефрактерных гонад).
Основной гормональной характеристикой этой формы
аменореи является повышение секреции гонадотропинов в
связи со значительным снижением или отсутствием стероидогенной функции яичников. Поэтому эту форму аменореи
называют гипергонадотропной. Одной из наиболее частых
причин гипергонадотропной первичной аменореи являются
генетические аномалии, проявляющиеся полным отсутствием
гонад (агенезия) или дефектом их развития. Эти дефекты
могут быть связаны с хромосомными аномалиями. Как известно, для правильного развития яичников необходимы две
половые Х-хромосомы. Хромосомы находятся в ядре клетки и
являются носителями наследственной информации. Женский
половой кариотип принято обозначать - 46ХХ, мужской —
46ХУ.
Недостаточность гонад может быть обусловлена хромосомными аномалиями ввиду разделения всей или части хромосомы X. Иногда яичники не развиваются, даже когда присутствуют две нормальные Х-хромосомы.
Наиболее часто при гипергонадотропной аменорее встречается
45Х-кариотип (синдром Шерешевского—Тернера), аномалия
структуры Х-хромосомы, дисгенезия гонад (46ХХ и 46ХУ) и
недостаточность 17а-гидроксилазы с кариотипом 46ХХ.
Аменорея
167
В большинстве случаев при наличии этих генетических
аномалий возникает недостаточность гонад ввиду отсутствия
примордиальных фолликулов и, следовательно, невозможности
синтеза овариальных стероидов. Исключение составляют
чрезвычайно редкие случаи недостаточности 17а-гидроксилазы. У пациенток с недостаточностью фермента 17а-гидроксилазы имеются примордиальные фолликулы, которые на
определенном этапе развития синтезируют эстрогены, что
обуславливает развитие молочных желез и нескольких менструальноподобных кровотечений, поэтому чаще всего таких
пациенток относят к больным со вторичной аменореей.
Типичная форма дисгенезии гонад
(синдром Шерешевского—Тернера)
Самой частой хромосомной аномалией, приводящей к недостаточности яичников, является полное отсутствие хромосомы, когда при обследовании выявляется кариотип 45Х, половой хроматин отсутствует (синдром Шерешевского—Тернера,
или типичная форма дисгенезии гонад). Данные литературы о
частоте этой патологии свидетельствуют о ее относительной
редкости - 1:2000, 1:4000, 1:7000 рождений.
Для больных с синдромом Шерешевского-Тернера характерны: низкий рост, половой инфантилизм, отсутствие молочных
желез или выраженная их гипоплазия. Достаточно часто
выявляются соматические аномалии в виде вальгусной деформации локтей, широкой грудной клетки, коарктации аорты и др.
Характерно, что при рождении больные имеют малую массу тела,
отечны; в дальнейшем их рост не превышает 150-155 см, шея
короткая со складками, иногда выявляются дефекты ушной раковины, сердечно-сосудистой системы, мочевыводящих путей и
др. У некоторых больных встречается патология щитовидной
железы, нарушение толерантности к глюкозе.
Диагностика основана на описанных выше характерных
клинических признаках, которые могут быть заподозрены
уже при рождении ребенка и в периоде новорожденное™,
пре- и пубертатном периоде: наличие кариотипа 45Х и отсутствие полового хроматина, отсутствие менархе, половой инфантилизм, повышение уровня ФСГ (в 10 и более раз выше
нормы) при крайне низких показателях уровня эстрадиола.
Обследование и лечение. Хотелось бы обратить внимание акушеров-гинекологов на необходимость обследования больных
168
Глава 6
с подозрением на синдром Шерешевского-Тернера с привлечением врачей различных специальностей: урологов, эндокринологов, терапевтов, хирургов (ввиду возможной необходимости
коррекции соматических пороков развития) и др.
При всех аномалиях развития половой системы показана
экскреторная урография. Обязательно ультразвуковое исследование, определение уровня ФСГ, эстрадиола. В неясных
случаях производится лапароскопия, при которой выявляются
рудименты матки и труб, гонады в виде соединительнотканных тяжей. Рудименты гонад при типичной форме
дисгенезии удалять не следует, так как их злокачественная
трансформация маловероятна.
Больные с момента постановки диагноза нуждаются в заместительной терапии эстрогенами для стимуляции развития вторичных половых признаков, предотвращения остеопороза и метаболических нарушений. При маленьком росте с целью попытки
его увеличения совместно с заместительной гормонотерапией
применяют малые дозы микродозированных андрогенов.
Одна из рекомендуемых схем: этинилэстрадиол (микрофоллин) по 0,05 (1 табл. в день) в течение 20-25 дней. После
появления менструальноподобной реакции с 5-го дня от ее
начала эстрогены применяют на протяжении от 3 до 6 мес. В
последующем в схему лечения включаются гестагенные препараты для профилактики гиперпластических процессов эндометрия и молочных желез. Целесообразно в качестве гестагенов применять микронизированный прогестерон утрожестан или производное прогестерона — дидрогестерон (дюфастон). Схема лечения: препараты эстрогенов в течение 20 дней,
гестагены в течение 6-7 дней. Длительность лечения — на протяжении длительного времени, практически пожизненно.
Возможно применение микродозированных контрацептивных
гормонов последнего поколения - таких, как мерсилон,
новинет, логест, или трехфазных препаратов (триквилар, трирегол) с 5-го по 25-й день индуцированного эстрогенами цикла
также на протяжении длительного времени.
Чистая форма дисгенезии гонад
Клинически чистая форма дисгенезии гонад отличается от
типичной формы отсутствием у больных соматических аномалий. Основная жалоба — аменорея. Больные обычного роста,
нормального или интерсексуального евнухоидного те-
Аменорея
169
лосложения с увеличенными размерами грудной клетки и
ног, уменьшенными размерами таза.
При гинекологическом исследовании у всех пациенток
присутствуют признаки инфантилизма: недоразвиты наружные
половые органы, молочные железы, матка. При УЗИ выявляются тяжи на месте матки и яичников. Костный возраст
отстает от календарного на 3—4 года.
При чистой форме дисгенезии гонад генетическое исследование выявляет кариотип 46ХХ с нормальным или сниженным содержанием полового хроматина или кариотип 46ХУ
(синдром Свайера), при котором половой хроматин значительно снижен или отсутствует.
При лапароскопическом исследовании обнаруживают
матку и маточные трубы, белесоватые образования вместо
яичников, иногда с несколькими примордиальными фолликулами.
В случае выявления кариотипа 46ХУ показано оперативное
удаление гонад в связи с частым перерождением их в гормонально-активные, иногда злокачественные опухоли.
Больным длительно проводится заместительная эстроген-и
эстроген-гестагенная терапия по той же схеме, как и при типичной форме дисгенезии гонад. Цель ЗГТ — закрытие зон
роста (у высоких девушек), развитие вторичных половых признаков, снижение гонадотропной активности.
Смешанная форма дисгенезии гонад
Смешанную форму дисгенезии гонад называют еще дисгенезией семенников в связи с наличием кариотипа 46ХУ, иногда
с мозаицизмом, структурными изменениями хромосом.
Половой хроматин всегда отрицательный.
Основными жалобами больных являются признаки маскулинизации, которые могут появиться до и после периода полового созревания, отсутствие молочных желез и менструаций.
При осмотре обращают на себя внимание широкие плечи,
ширококостность, узкий таз, гипоплазия молочных желез.
При гинекологическом исследовании, наряду с маленькой
маткой (иногда в виде тяжа), определяется увеличение клитора
при нормально развитых наружных половых органах.
При УЗИ — маленькая матка, увеличенная с одной стороны
гонада, тяж — вместо другой гонады. Гонады расположены на
месте яичника или в паховой области.
Глава 6
170
Секреция гонадотропных гормонов значительно повышена,
секреция эстрогенов минимальная.
Следует особо подчеркнуть вероятность частого развития
опухолей из дисгенетичной гонады, которая по гистологическому строению представляет собой дисгерминому или гонадобластому, и прогрессирование опухолевого процесса в зависимости от вида опухоли, что усиливает симптомы маскулинизации или, наоборот, способствует феминизации.
Помимо повышенной секреции ФСГ, ЛГ, сниженного
уровня эстрогенов и прогестерона, характерных для всех
форм дисгенезии гонад, при смешанной форме в большинстве
случаев повышен и уровень тестостерона.
Лечение. После тщательного обследования и подтверждения
диагноза показано оперативное двустороннее удаление
рудиментарных придатков. После операции в зависимости от
результатов морфологического исследования решается вопрос о заместительной гормонотерапии, которая направлена
на феминизацию девочки, чего нередко удается добиться в
отношении развития вторичных половых признаков. Лечение
проводят по ранее приведенной классической схеме с
применением эстрогенов и гестагенов в циклическом режиме.
При гистологическом подтверждении злокачественности
процесса гормонотерапия не проводится. Возможно применение фитоэстрогенов, которые, как известно, не обладают
пролиферативной активностью.
Врожденный дефект синтеза гормонов. Синдром
тестикулярной феминизации (СТФ)
Одним из врожденных пороков развития является синдром
тестикулярной феминизации (СТФ), который формируется на
фоне врожденного дефекта андрогенных рецепторов,
отсутствия фермента 5-а-редуктазы и рецепторов андрогенов в
органах-мишенях.
Кариотип 46ХУ, наличие тестикул, развитие мужских половых
органов по мужскому типу, иногда бисексуальному - основные
признаки, характеризующие этот порок развития. Тес-тикулы на
каком-то этапе функционируют, синтезируют в небольшом
количестве тестостерон, но его незначительное количество и
отсутствие синтеза других андрогенов не позволяет половым
органам полностью развиться по мужскому типу. Лобковое и
подмышечное оволосение отсутствует. Выделяю-
Аменорея
171
щиеся в небольшом количестве эстрогены способствуют некоторой феминизации, в частности развитию молочных желез.
Различают две формы СТФ: полную и неполную.
При полной форме СТФ отсутствует половое и подмышечное
оволосение, наружные половые признаки развиты по
женскому типу, развиты молочные железы, кариотип 46ХУ,
отсутствует матка и верхняя треть влагалища.
При неполной форме СТФ: половое оволосение чаще по
мужскому типу, наружные половые органы по своему строению сходны с мужскими, сохранен урогенитальный синус,
гипертрофия клитора, молочные железы очень слабо развиты,
матка и верхняя треть влагалища отсутствуют.
При полной форме СТФ родные пациентов в детском возрасте обращаются к врачу по поводу паховых грыж (у одной
трети больных тестикулы находятся в паховых каналах), в
препубертатном и пубертатном периоде — в связи с отсутствием полового оволосения, в более старшем возрасте -в
связи с первичной аменореей.
При неполной форме СТФ: в детстве — по поводу паховых
грыж и вирилизации, в препубертатном и пубертатном периоде
- в связи с вирилизацией и первичной аменореей.
С целью обследования, помимо клинических данных, используется УЗИ, лапароскопия, позволяющая помимо отсутствия матки и труб обнаружить яички, в случае их нахождения
в брюшной полости.
Лечение больных должно быть поэтапным.
1-й этап — хирургическое лечение. Выявление тестикул
является абсолютным показанием к их удалению, так как они
чрезвычайно часто подвергаются малигнизации. При необходимости производят коррекцию наружных половых органов и
влагалищную пластику.
В настоящее время рекомендуется при полной форме СТФ
гонадэктомию и кольпопоэз в случае недоразвития влагалища.
При неполной форме СТФ - гонадэктомию, феминизирующую пластику наружных гениталий, рассечение урогенитального синуса, ампутацию клитора.
Больные для лечения и наблюдения должны быть направлены в высококвалифицированные учреждения эндокринологического профиля.
2-й этап — длительная заместительная гормонотерапия,
целью которой является развитие вторичных половых при-
Глава 6
172
знаков, профилактика всех тех многочисленных изменений,
которые связаны с гипоэстрогенией (посткастрационный
синдром, остеопороз, сердечно-сосудистые заболевания и
т.д.)- В настоящее время существуют большие возможности для
ЗГТ в связи с наличием различных препаратов.
Начинать ЗГТ следует с применения эстрогенов (этинилэстрадиол, дивигель, премарин и др.) с последующим применением гестагенов. В дальнейшем возможно применение
низко- или микродозированных эстроген-гестагенных препаратов (марвелон, регулон, фемоден, силест, логест, мерсилон, новинет). Лечение проводится длительно, с периодическим
контролем АД, гемостазиограммы, липидного спектра крови,
состояния молочных желез и эндометрия.
Причиной первичной аменореи может являться врожденный
адреногенитальный синдром, называемый также врожденной
гиперплазией коры надпочечников, врожденной дисфункцией
надпочечников, ложным женским гермафродитизмом.
Подробные данные о заболевании изложены в главе «Гиперандрогения в гинекологии».
Анатомические причины первичной аменореи
Анатомическими причинами первичной аменореи могут
быть пороки развития матки и влагалища. По данным ряда
авторов, их частота составляет 6,5% среди других видов гинекологической патологии у девочек. Очень редко встречается
первичная аменорея, обусловленная перенесенным туберкулезом половых органов с поражением эндометрия.
Пороки развития, хотя и встречаются не столь часто, но
достаточно многообразны, и многие из них проявляются в
периоде полового созревания, когда появляется препятствие
для оттока менструальной крови.
Не все пороки развития матки сопровождаются отсутствием менструации. В настоящем разделе мы приводим
данные о тех из них, для которых характерна первичная аменорея.
Этиология пороков развития половых органов до сих пор
не установлена. Большинство исследователей полагает, что
эти причины разнообразны, в связи с чем предложено множество теорий их возникновения. Несомненно, что в основе
большинства из них - нарушение процессов эмбриогенеза на
различных этапах, а этиологическую роль могут играть на-
Аменорея
173
следственные, гормональные, экологические, химические,
инфекционные, токсические, ятрогенные и другие воздействия. Нередко пороки развития половых органов сочетаются с
пороками развития мочевой системы, желудочно-кишечного
тракта и других органов. Об этом особенно важно помнить при
обследовании больной.
Атрезия гимена. Атрезия девственной плевы - это полное
отсутствие отверстия в ней. Как правило, патология проявляется сразу или вскоре после менархе и характеризуется образованием гематокольпоса и появлением ежемесячных болей
внизу живота, ощущения «распирания» в области малого таза,
болезненным мочеиспусканием. Гинекологическое исследование, подтвержденное данными УЗИ, — основа диагностики.
Лечение, как правило, хирургическое: производят крестообразный разрез с последующим иссечением части гимена,
что обеспечивает хороший отток менструальной крови.
Агенезия, аплазия и атрезия влагалища при функционирующей матке. Агенезия влагалища - полное его отсутствие,
на месте влагалища иногда пальпируется небольшое углубление.
Аплазия — отсутствие части влагалища: может отсутствовать верхняя, средняя или нижняя трети влагалища. Жалобы
больной — первичная аменорея, которую по понятным причинам называют ложной, и различной интенсивности болевой
синдром, обусловленный развитием гематокольпоса, с
ежемесячным увеличением размеров которого в период
предполагаемой менструации интенсивность болей увеличивается. Вначале они носят циклический характер, впоследствии, при несвоевременном лечении — постоянный. Иногда
гематокольпос может нагнаиваться, очень часто образуется
гематометра, особенно при агенезии и аплазии влагалища.
При УЗИ выявляется гематокольпос и/или гематометра, иногда
гематосальпингсы, в зависимости от конкретной ситуации.
Лечение — хирургическое, состоящее в рассечении влагалища с
последующей его пластикой.
Аплазия матки. Встречается как изолированная аплазия
матки, так и аплазия матки и влагалища. При последней ситуации матка и влагалище представляют собой рудиментарные
тяжи без полости или с маленькой полостью. Основные
жалобы: отсутствие менструаций, невозможность половых
Глава 6
174
контактов, иногда - викарные менструации (носовые кровотечения, кровоизлияния под конъюнктиву глаз), циклические
тянущие боли внизу живота, нагрубание молочных желез. При
УЗИ яичники развиты правильно с достаточным числом
фолликулов. Гормональные показатели в пределах нормативных
значений, кариотип - 46ХХ. Ультразвуковое исследование и
лапароскопия - основные дополнительные методы диагностики.
Лечение - хирургическое, с применением различных
сложных методов и модификаций кольпопоэза, как правило,
из брюшины или сигмовидной кишки. Лечение больных с
изолированными пороками влагалища и особенно с аплазией
матки должно быть проведено в высококвалифицированных
учреждениях.
ВТОРИЧНАЯ АМЕНОРЕЯ
Вторичная аменорея - нарушение менструальной функции, характеризующееся отсутствием менструаций в течение
6 мес. и более у женщин, которые с менархе имели регулярный ритм менструаций или олигоменорею. В результате
воздействия различных факторов у женщины внезапно или
постепенно (регулярный ритм — олигоменорея — аменорея)
менструации прекращаются. В структуре нарушений
менструального цикла вторичная аменорея составляет 7580%.
Вторичная аменорея является симптомом различных заболеваний и возникает, как правило, в результате гипоталамо-гипофизарных (функциональных и органических) нарушений и на фоне патологических состояний яичников и органов-мишеней (шейки и матки). Менструации могут прекратиться у женщин с заболеваниями других эндокринных
желез (надпочечники, щитовидная железа), при некоторых
соматических заболеваниях (туберкулез, лейкоз), а также
после приема лекарственных препаратов, лучевой или химиотерапии.
В случае внезапного прекращения менструаций на первом
этапе обследования исключается беременность по результатам
клинического обследования, УЗИ и определение (3-ХГ в
крови. Если диагностирована патологическая вторичная
аменорея, проводится комплексное клинико-гормональное и
рентгенологическое обследование, позволяющее опреде-
Аменорея
175
лить уровень и характер нарушения в гипоталамо-гипофизарно-яичниковой и надпочечниковой системе, а также патологию матки и/или шейки матки.
Методы обследования пациенток с вторичной аменореей
включают в себя:
• Сбор данных анамнеза, который состоит из анализа наследственных факторов, сведений о соматических заболеваниях, оперативных вмешательствах, травмах, особенно черепно-мозговых. Изучаются условия жизни пациентки, наличие тяжелых стрессовых ситуаций, предшествующие прекращению менструаций (аборты, самопроизвольные выкидыши, роды, особенно, осложненные). Уточняется возможное влияние физического и умственного перенапряжения, психогенных факторов, медикаментозной и других видов терапии, в том числе
прием КОК, резкое снижение веса.
• Гормональное обследование включает в себя определение
уровня пролактина, ФСГ, ЛГ, эстрадиола, тестостерона,
кортизола, ДЭАДЭАС, ТТГ, Т4своб , антитела к тиреоглобулину.
• Рентгенологические методы и консультация окулиста:
краниограмма, обследование глазного дна и полей зрения
на белую и цветные метки.
• Гормональные пробы. Прогестероновая: дюфастон по 10 мг
или утрожестан по 100 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней. В
случае отрицательного или слабо-положительного
результата пробу следует повторить через 2—3 нед. Если
прогестероновая проба отрицательная, следует провести
циклическую пробу с эстроген-гестагенными препаратами в
течение 21 дня. Проба также может быть положительной и
отрицательной. Комплексное обследование позволяет
выделить различные уровни и виды нарушения, приводящие к
развитию вторичной аменореи.
Согласно представленному алгоритму, уже на первом этапе
обследования пациенток с вторичной аменореей можно
разделить на две большие группы: с гиперпролактиновой и
нормопролактиновой аменореей. Гиперпролактиновая аменорея
подробно описана в главе «Диагностика и лечение гиперпролактинемии».
176
Глава 6
Среди пациенток с нормальным уровнем пролактина по результатам прогестеронового теста выделяются две группы. У
пациенток с положительным тестом и умеренной гипоэстрогенией дальнейшее уточнение причин нарушения менструальной функции проводится при определении уровня гонадотропных гормонов. При отрицательной пробе проводится
циклическая проба с назначением эстроген-гестагенных препаратов. Положительная проба свидетельствует о наличии
яичников, продуцирующих низкий уровень эстрогенов, и
дальнейшее уточнение причин нарушения менструальной
функции также проводится по уровню гонадотропных гормонов
и результатам рентгенологического обследования черепа и
турецкого седла. Отрицательная проба свидетельствует о
маточной форме аменореи (синдром Ашермана).
В настоящее время считают, что при возникновении вторичной аменореи без галактореи на фоне нормопролактинемии
возможно несколько уровней поражения:
• Гипоталамо-гипофизарная дисфункция.
• Нарушение функционального состояния яичников.
• Патологические изменения в матке и/или шейке (синдром
Ашермана).
• Вторичная аменорея на фоне гипоталамо-гипофизарных нарушений.
Наиболее частыми причинами развития патологических
изменений на уровне гипоталамуса считают физическое и
нервное переутомление, психо-эмоциональное перенапряжение (аменорея военного времени), стрессовые ситуации,
связанные с учебой, работой, смертью или потерей родных и
близких, экологические катастрофы, апогех!а пегуока, резкое
снижение веса, прием эстроген-гестагенных препаратов,
опухоли гипофиза (Овсянникова Т.В. и др., 1999; Оипа1Г А. е1
а!., 1992). Синдром Шихана — острый послеродовый некроз
гипофиза, возникает после массивного послеродового кровотечения, в результате чего развивается пангипопитуитаризм,
уменьшение роста волос, снижение лактации. Впоследствии
функциональное состояние гипофиза не восстанавливается.
Вторичная аменорея возникает при нарушении циркадно-го
ритма секреции гонадолиберина ядрами гипоталамуса или
недостаточности гонадотрофов. В более тяжелых случаях может
произойти выпадение всех тропных функции передней доли
гипофиза, секретирующей ФСГ и ЛГ.
Аменорея
177
Вторичная аменорея, обусловленная гипоталамо-гипофизарной дисфункцией, характеризуется нормальным или сниженным уровнем ФСГ и ЛГ при положительной прогестероновой и циклической пробе. По данным рентгенологических
методов обследования черепа и турецкого седла признаки
опухоли отсутствуют.
Лечение д анной группы пациенток проводится в зависимости от этиологических факторов, на фоне которых возникло
нарушение.
При анорексии или резком снижении веса с целью коррекции фигуры более, чем на 25% от исходного, показана
консультация психиатра или психотерапевта. У незначительной
части пациенток отказ или невозможность приема пищи
являются ранним проявлением юношеской шизофрении. Назначается высококалорийная диета, исключаются конфликтные
ситуации дома и на работе, проводится терапия седатив-ными,
психотропными препаратами, комплексная витаминотерапия и
сеансы психотерапевтического воздействия. У 70—80%
пациенток
возможно
самостоятельное
восстановление
менструального цикла после нормализации веса и психоэмоционального состояния. Циклическая и заместительная
гормональная терапия (климонорм, фемостон, дивина,
циклопрогинова) эффективны в плане регуляции и последующего восстановления менструального цикла. Однако эти
препараты желательно назначать после восстановления массы
тела.
При других формах гипоталамо-гипофизарной дисфунции, не связанных с нарушением веса, проводится терапия,
направленная на регуляцию менструального цикла и профилактику остеопороза прогестагенами или эстроген-гестагенными препаратами в циклическом режиме. Методы
терапии пациенток с бесплодием с целью стимуляции
функции яичников изложены в главе «Эндокринное бесплодие».
Следует помнить о вторичной аменорее, возникающей на
фоне высокого базального уровня ФСГ и ЛГ, обусловленной
опухолью гипофиза, в частности гонадотропиномой, или другими опухолями передней доли гипофиза смешанного типа. В
данном случае о наличии опухоли свидетельствуют неврологические симптомы (головная боль), зрительные нарушения
и данные краниографии.
178
Глава 6
Вторичная аменорея на фоне нарушения функции яичников
В отношении причин возникновения вторичной аменореи в
результате неполноценной функции яичников в настоящее
время существует несколько теорий и в зависимости от этого
описано нескольких клинических форм вторичной аменореи
яичникового генеза. Значительная часть женщин начало заболевания связывает с тяжелыми стрессовыми ситуациями,
перенесенными вирусными или другими заболеваниями.
Согласно данным гормонального обследования, у всех пациенток выявляется повышенный в 2—4 раза уровень ФСГ и
ЛГ на фоне выраженного снижения уровня эстрогенов. Соответственно прогестероновая проба — отрицательная. Результаты УЗИ свидетельствуют как о нарушении процессов
овуляции, формировании поликистозных яичников, так и о
значительном сокращении фолликулярного запаса яичников,
вплоть до полного их отсутствия.
Синдром резистентных яичников (СРЯ) — развивается у
женщин моложе 35 лет. Предполагают, что возникновение
данной патологии может быть обусловлено изначально неполноценным развитием фолликулярного аппарата, аутоиммунными процессами, происходящими в яичниках или влиянием повреждающих факторов (лучевая, химиотерапия).
Менструации у подавляющего большинства больных прекращаются постепенно (после олигоменореи) или внезапно. Частота в структуре вторичной аменореи достигает 6%. Большая
часть пациенток страдает первичным бесплодием. Несмотря на
раннее прекращение менструаций, у женщин этой группы
отсутствуют симптомы ранней менопаузы, особенно вегето-сосудистые. Пациентки имеют женский тип телосложения, развитые вторичные половые признаки. Степень выраженности гипопластических изменений в женских половых
органах зависит от времени прекращения менструаций и длительности аменореи.
Синдром истощения яичников (СИЯ) составляет около 2% в
популяции и повышается до 10-12% в группе пациенток с вторичной аменореей. СИЯ развивается у женщин до 38 лет и, в отличие от СРЯ, сопровождается выраженными вегето-сосудистыми симптомами. Тем не менее, согласно данным В.П.Сметник и Л.Г.Тумилович (2000) не стоит рассматривать СИЯ как
ранний климакс, «который является возрастным физиологическим
процессом», а не самостоятельным заболеванием.
Аменорея
179
Одной из наиболее частых причин развития данной патологии является наследственная предрасположенность к хромосомным аномалиям: наличие трех Х-хромосом. Влияние
различных повреждающих факторов на организм матери во
время беременности (вирусно-инфекционные заболевания,
радиация, химические вещества, некоторые лекарственные
препараты) способствуют возникновению патологических
изменений в яичниках девочки. В течение жизни именно эта
группа женщин наиболее подвержена воздействию неблагоприятных факторов внешней среды, которые в любом возрастном
периоде женщины могут привести к развитию СИЯ.
В связи с особенностями развития заболевания, все женщины имеют своевременное менархе, хорошо развитые вторичные половые признаки и регулярный ритм менструаций
вплоть до их прекращения, многие из них успевают реализовать
свою репродуктивную функцию (аборты, роды). Клиническая
картина вторичной аменореи развивается на фоне значительно
повышенного уровня ФСГ и ЛГ и выраженной гипоэстрогении, степень атрофических изменений женских половых органов и инволютивных изменений молочных желез
зависит от возраста прекращения менструаций и длительности
аменореи. Состояние пациенток усугубляют вегето-сосудистые симптомы, характерные для климактерия.
Аутоимунное поражение яичников — нарушение, которое
проявляется преждевременным угасанием функции яичников
или преждевременной менопаузой (51еЬе1 М. е1 а!., 1997). В
яичниках выявляются нормальные по виду примордиаль-ные
фолликулы. Возможно сочетание данной патологии с нарушением функции щитовидной железы, в частности с аутоимунным тиреоидитом.
Преждевременная менопауза: это состояние является причиной вторичной аменореи у 22% женщин и характеризуется
возрастным угасанием функционального состояния яичников
у женщин до 40 лет. Клиническими проявлениями этого
периода являются ранние вегето-сосудистые и урогенитальные симптомы. На фоне отсутствия самостоятельных менструаций диагностируется отрицательная прогестероновая
проба и выраженная гипоэстрогения. Диагноз перждевременной менопаузы подтверждается трехкратным определением
повышенного уровня ФСГ, при этом уровень Л Г может не меняться (Овсянникова Т.В. и др., 1999; Оипа1ГА. е1 а!., 1992).
Глава 6
180
В некоторых сообщениях к яичниковой форме аменореи
относят синдром поликистозных яичников (СПКЯ). Однако,
принимая во внимание, что происхождение данного синдрома
имеет многофакторный характер и далеко не всегда связано
только с дефектом энзимных систем яичников, мы считаем
целесообразным рассмотрение СПКЯ отдельным разделом в
главе «Гиперандрогения в гинекологии».
Вторичная аменорея при патологии матки
Синдром Ашермана (внутриматочные синехии) — вторичная
аменорея при поражении базальной мембраны эндометрия.
Диагноз ставится в подавляющем большинстве случаев
пациенткам с вторичным бесплодием после родов, самопроизвольных выкидышей или абортов (чаще осложненных воспалительным процессом), диагностического выскабливания
или удаления полипов цервикального канала. Возможно развитие внутриматочных синехии на фоне туберкулезного эндометрита.
При обследовании больной, как правило, выясняется, что
нарушению менструального цикла предшествовали внутриматочные вмешательства. Менструации могут прекращаться постепенно: после родов или выскабливания полости матки менструации остаются регулярными, но скудными, т.е. развивается
гипоменструальный синдром. В ряде случаев менструации
прекращаются сразу же после произведенного вмешательства.
Клиническая картина синдрома Ашермана характеризуется
отсутствием самостоятельных менструаций. При частичной
облитерации полости матки или цервикального канала
отмечаются циклические боли и чувство тяжести внизу живота
вследствие нарушения оттока менструальной крови и образования гематометры.
При обследовании по тестам функциональной диагностики
выявляется нормальная функция яичников. Результаты УЗИ
указывают на циклическое созревание фолликулов, рост
доминантного фолликула, наличие овуляции и образование
желтого тела, в то время, как в эндометрии циклические изменения, соответствующие пролиферативной и секреторной
фазам, не происходят. Гормональные параметры свидетельствуют о сохранении циклических изменений ФСГ, ЛГ, эстрадиола и прогестерона в течение менструального цикла, который не заканчивается менструацией.
Аменорея
181
Для подтверждения маточной формы аменореи проводится
ГСГ, которая позволяет оценить характер и степень выраженности внутриматочной патологии.
Лечение - оперативная гистероскопия с разделением внутриматочных синехии проводится нередко в несколько этапов.
В послеоперационном периоде показана противовоспалительная терапия и в течение 3 мес. циклическая гормональная
терапия эстрогенами и прогестагенами. Возможно применение препаратов для ЗГТ: климонорм, циклопрогинова
или климара в сочетании с прогестагенами (дюфастон, утрожестан) и др.
В заключение представляем алгоритм диагностики вторичной аменореи.
АЛГОРИТМ ДИАГНОСТИКИ ВТОРИЧНОЙ АМЕНОРЕИ
Анамнез,
клиническое и гинекологическое
обследование, УЗИ
Нормопролактинемия
• ПРОЛАКТИН •
ФСГ, Л Г, ТТГ, Т, К.ДЭА/ДЭАС
Краниограмма
Гиперпролактинемия
КТ, ЯМР, ТТГ, Т4С(06
АТТГ
Маточная форма.
Синдром Ашермана
Прогестероновая проба
Дисфункциональные маточные кровотечения
Глава 7. ДИСФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ МАТОЧНЫЕ
КРОВОТЕЧЕНИЯ
Одной из наиболее частых причин, по поводу которых
женщины обращаются к врачу-гинекологу, являются маточные
кровотечения. Основная задача обследования пациенток с
жалобами на маточные, или аномальные, кровотечения —
исключить органические поражения органов репродуктивной
системы и экстрагенитальные заболевания, которые могут быть
причиной кровотечений.
Дисфункциональные маточные кровотечения (ДМК)
можно определить как аномальные маточные кровотечения
без признаков органической генитальной или экстрагенитальной патологии. По определению ряда авторов (Раиг$1ет С., 1985; ЬоЬо К., 1997), ДМК - это «диагноз исключения», который можно поставить только в том случае, если
после тщательного обследования не выявляются такие причины маточных кровотечений, как беременность, доброкачественные и злокачественные заболевания половых органов,
системные заболевания, ятрогенные факторы.
ДМК в структуре общей гинекологической заболеваемости
составляют от 4 до 19% (ДобротинаА.Ф. и др., 1972; Кузнецова
М.Н., 1980). Поданным В.У/геп (1998), 5% менструирующих
женщин страдают ДМК. Как было установлено, около
половины всех женщин с ДМК — в возрасте от 40 до 50 лет,
20% — подростки (МагсЬ Сп., Вгеппег Р., 1997). По данным
Е.М.Вихляевой (1980), М.Л.Крымской (1989), до 50-60% всех
ДМК наблюдаются в климактерическом периоде, 10—15% — в
юношеском возрасте. Значительно реже ДМК встречаются в
детородном возрасте, когда функция гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы, как правило, стабильна.
ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ
Патогенез ДМК сложен и до настоящего времени, несмотря
на значительный прогресс гинекологической эндокринологии,
недостаточно изучен. В результате воздействия различных
этиологических факторов функциональные измене-
183
ния могут первично возникнуть в высших регулирующих
центрах с последующим вовлечением в патологический процесс яичников и матки, или они первично формируются на
уровне яичников и матки, а нарушение функции центральных звеньев репродуктивной системы возникают вторично.
ДМК обусловлены функциональными нарушениями в репродуктивной системе, связанными с изменениями цикличности процессов в различных ее звеньях (гипоталамус-гипофиз-яичники-матка). ДМК — полиэтиологическое заболевание. Различные неблагоприятные факторы могут оказывать
воздействие на репродуктивную систему на различных этапах
становления, формирования, развития и угасания функций
женского организма, но чаще всего в те периоды, когда репродуктивная система наиболее уязвима, т.е. в периоды полового созревания (становление) и климактерическом (угасание). Это связано с недостаточной зрелостью репродуктивной
системы у девушек и инволютивными изменениями у
женщин старшего возраста.
Во всех возрастных периодах основной причиной ДМК является ановуляция; очень редко менструальный цикл овуляторный и ДМК в этом случае связаны с неполноценной лютеиновой фазой цикла. Ановуляция обусловлена нарушением
цикличности функционирования гипоталамо-гипофизарной
системы, изменением уровня и ритма секреции ЛГ и ФСГ, нарушением соотношения ЛГ/ФСГ на фоне дезинтеграции
функции репродуктивной системы, что делает невозможным
осуществление процесса овуляции. Длительная продукция эстрадиола без образования желтого тела и секреции прогестерона приводит к продолжительной пролиферации эндометрия с
асинхронным развитием его стромы, желез и кровеносных
сосудов, застойным полнокровием, нарушением кровообращения, изменением проницаемости сосудов, дистрофическими
и некротическими процессами в нем. В результате эндометрий
отторгается неравномерно, отторжение функционального слоя
затруднено и происходит в виде кровотечений различной
степени выраженности и продолжительности. Повышение
фибринолитической активности и уменьшение агрегации
тромбоцитов поддерживают кровотечение, тормозя процессы
тромбообразования на локальном уровне.
На фоне ановуляции в яичниках происходит персистенция или атрезия фолликулов при относительной или абсо-
184
Глава?
лютной гиперэстрогении. Персистенция может быть кратковременной или длительной, при этом фолликулы нередко достигают больших размеров. При атрезии фолликулов секреция
эстрогенов может быть снижена, но она носит длительный,
волнообразный характер и так же, как при персисистен-ции,
вызывает пролиферацию эндометрия.
Одной из редких причин ДМК является изменение продолжительности существования желтого тела. Причина этого
явления не ясна. ДМК в этом случае овуляторные. Это состояние необходимо отличать от раннего выкидыша с помощью
тестов на беременность.
В пубертатном возрасте важную роль в возникновении
ДМК, или ювенильных кровотечений (ЮК), играют хронические и острые инфекционные заболевания, гиповитаминозы,
физические перегрузки и психические травмы. Ведущую роль в
этиологии ЮК играют инфекционно-токсические влияния,
которые в период полового созревания нарушают функцию
гипоталамических структур, регулирующих становление менструальной функции. Нарушение циклического образования и
выделения гонадотропинов нарушает процессы фолликулогенеза и приводит к ановуляции. Для ЮК характерна ановуляция, при которой происходит атрезия фолликулов, продукция
эстрогенов носит монотонный и длительный характер (относительная гиперэстрогения), прогестерон образуется в очень
незначительных количествах. В результате проиходит пролиферация эндометрия без секреторной трансформации.
В репродуктивном возрасте причиной ДМК являются осложненные аборты и роды, воспалительные заболевания половых органов, болезни эндокринных желез, нейроэндокринные заболевания (болезнь Иценко—Кушинга, послеродовое
ожирение), эмоциональные и психические стрессы, инфекции, интоксикации, прием лекарственных средств (например, нейролептиков). В яичниках чаще происходит персистенция фолликулов с избыточной продукцией эстрогенов
(абсолютная гиперэстрогения, в отличие от ЮК). Пролиферация эндометрия более выражена, чем при ЮК, развиваются
гиперпластические процессы. При рецидивирующей ановуляции в сочетании с гиперэстрогенией повышается риск
атипических изменений в эндометрии.
В климактерическом периоде ДМК часто связаны с острыми
и хроническими инфекционными заболеваниями, нерв-
Дисфункциональные маточные кровотечения
185
но-психическими травмами, переменой климата. Роль воспалительных заболеваний половых органов и абортов в формировании функциональных нарушений в системе гипоталамус-гипофиз-яичники-матка подчеркивают многие исследователи (Бодяжина В.И., 1980; Кузнецова М.Н., 1980). В климактерическом периоде репродуктивная система особенно
чувствительна к экзогенным воздействиям (перемена климата,
психоэмоциональные факторы, тяжелые условия труда и
быта и т.д.).
Нарушается цикличность выделения гонадотропинов,
снижается способность фолликулов к секреции эстрадиола,
продукция прогестерона снижается и лютеиновая фаза цикла
укорачивается. Формируется неполноценность желтого тела,
переходящая в ановуляторную дисфункцию яичников. В результате этих гормональных сдвигов нарушаются процессы
пролиферации и секреторной трансформации в слизистой
оболочке матки. Кровотечения происходят из гиперплазированного эндометрия.
Особая роль в патогенезе расстройств менструального
цикла принадлежит нарушениям функции гипоталамуса, который
посредством продуцируемых в его клетках рилизинг-гор-монов
контролирует гонадотропную функцию гипофиза, тормозя или
стимулируя выработку гонадотропных гормонов.
Современная медицина не располагает широкими возможностями динамического определения рилизинг-факто-ров
гипоталамуса, однако о его функции можно судить опосредованно путем анализа клинических данных и применения
электроэнцефалографического метода исследования, позволяющего дать объективную оценку функционального состояния
гипоталамуса, уточнить уровень поражения мозга и его
компенсаторные возможности. У большинства пациенток с
ДМК, независимо от возраста, выявлены изменения электрической активности головного мозга: нарушение альфа-активности, снижение реактивности и лабильности коры головного мозга и активация ретикулярной формации (Серов В.Н. и
др., 1995).
В яичниках в первую очередь нарушается, а затем прекращается процесс овуляции; персистенция или атрезия фолликулов происходят на фоне относительной или абсолютной
гиперэстрогении, которая способствует изменениям морфологического и функционального состояния эндометрия.
186
Глава 7
Данные о секреции эстрогенов при ДМК противоречивы.
Различные авторы выявляли разные их значения: нормальные,
сниженные или повышенные, но, как правило, с преобладанием содержания активных фракций. Так, Т.А.Лобова
(1990), изучив содержание в плазме крови половых стероидов У
39 больных с ДМК радиоиммунологическим методом, установила статистически достоверное повышение секреции эстрадиола и значительное снижение уровня прогестерона.
В климактерическом периоде при ДМК наблюдается относительная гиперэстрогения, в отличие от абсолютной в детородном возрасте. Можно полагать, что в климактерическом
периоде снижается порог чувствительности рецепторных органов к эндогенным гормональным воздействиям. Это предположение подтверждается данными о высоком проценте гиперпластических процессов в матке и молочных железах при
ДМК в климактерическом периоде (Жмакин К.Н. и др., 1980;
Савельева Г.М., Серов В.Н., 1980; Прилепская В.Н., 1981; Бодяжина В.И. и др., 1990).
Обратное развитие персистирующих или атрезирующихся
фолликулов приводит к значительному снижению уровня эстрогенов, и в ответ на это возникает маточное кровотечение
из эндометрия, который не подвергся секреторной трансформации. Большую роль в возникновении кровотечения играют
изменения в сосудистой системе эндометрия. При длительной
эстрогенной стимуляции возникает извращение сосудистых
реакций, тромбоз, отек и полнокровие сосудов, повышение их
проницаемости. В эндометрии появляются участки некроза,
происходит неравномерное и затрудненное его отторжение,
что клинически проявляется маточным кровотечением.
Определенное значение в возникновении ДМК имеют мзменениягемокоагуляции (Саи&ова. Е.А., Макацария А.Д., 1988).
Установлено, что ДМК сопровождаются изменениями гемокоагуляции и фибринолиза в сосудистом русле, а также нарушениями внутриматочного гемостаза. Однако механизмы изменений в свертывающей системе крови при ДМК до настоящего времени не выяснены.
Большинство исследователей выявило снижение тромбопластической активности крови при ДМК, увеличение
концентрации продуктов фибринолиза, наличие гипофибриногенемии. Установлено значительное изменение кровотока
Дисфункциональные маточные кровотечения
187
в эндометрии у больных с ДМК, которое может играть роль в
механизме кровотечения.
СОСТОЯНИЕ ГОРМОНАЛЬНО-ЗАВИСИМЫХ ОРГАНОВ
ПРИ ДМК
Стероидные гормоны яичника оказывают многообразное
действие на организм женщины и особое специфическое
влияние на гормонально-зависимые органы-мишени (эндометрий, шейку матки, молочные железы). Многие процессы,
происходящие в органах-мишенях, можно объяснить только с
позиций учения о гормональных рецепторах.
При ДМК последовательность и цикличность процессов в
эндометрии, экто- и эндоцервиксе, в ткани молочных желез
нарушаются в связи с преобладанием эстрогенного воздействия, что приводит у большинства больных с ДМК к развитию в рецепторных органах патологических изменений и гиперпластических процессов вплоть до предраковых. Гиперпластические процессы в органах-мишенях развиваются и на
фоне сниженного абсолютного уровня эстрогенов, при относительной гиперэстрогении.
Наиболее чувствительным к изменению гормонального
гомеостаза является эндометрий. Большое число работ посвящено изучению гиперпластических процессов эндометрия. В
последние годы сложился функциональный подход к изучению гиперпластических процессов в эндометрии, позволяющий осуществлять патогенетическую терапию, направленную не только на нормализацию состояния эндометрия
(локальный подход), но и на выявление и коррекцию изменений
в различных звеньях репродуктивной системы.
Гиперплазия эндометрия и ее варианты — железисто-кистозная гиперплазия, железистые полипы, аденоматозная и
атипическая гиперплазия - в климактерическом периоде
встречаются значительно чаще, чем в репродуктивном.
Изучение состояния шейки матки при ДМК показало, что
наиболее часто наблюдаются следующие патологические изменения эктоцервикса: эктопии, хронический неспецифический цервицит, лейкоплакии, гиперпластические процессы
(Фокина ТА., 1990). При применении только локального воздействия на шейку матки (в частности, криотерапии) отмечена
высокая частота рецидивов. Автор обосновала целесообразность комплексной терапии (в сочетании с гормональны-
Глава?
188
ми средствами) заболеваний шейки матки, эффективность
которой составила 96,7% по сравнению с 60% при использовании только локального метода лечения. Полученные данные
свидетельствуют о том, что функциональный подход к
лечению патологии различных звеньев репродуктивной системы с позиций целостного организма находит подтверждение и применительно к таким локальным изменениям, как
патология шейки матки.
Развитие и функция молочных желез тесно связаны с эндокринной системой. Гормоны гипофиза и яичников определяют
циклические изменения в молочных железах. При ДМК в
связи с нарушением гормонального гомеостаза цикличность
изменений в молочных железах нарушается и формируются так
называемые дисгормональные гиперплазии, которые многие
исследователи рассматривают как один из этапов,
предшествующих возникновению рака.
Изучение состояния молочных желез у больных с ДМК
выявило высокую частоту развития патологических процессов, среди которых преобладает диффузная фиброзно-кистозная мастопатия (Прилепская В.Н., 1981; Самойлова Т.Е.,
1987; БурдинаЛ.М. и др., 1987; и др.).
Несмотря на типичные для ДМК гормональные изменения,
дисгормональные заболевания молочных желез формируются
не у всех, а только у части больных с ДМК. Они реже выявляются в репродуктивном и чаще в климактерическом периоде: у
38,5 и 52,5% соответственно (Серов В.Н. и др., 1995).
Гормонотерапия ДМК прогестинами оказывает благоприятное влияние на состояние молочных желез за счет антиэстрогенного эффекта на уровне ткани молочных желез и способности тормозить гонадотропную активность. Отмечено
уменьшение выраженности и, в ряде случаев, регресс гиперпластических процессов в молочных железах при лечении
норстероидами (Кулаков В.И. и др., 1985; Тумилович Л.Г.,
1990).
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Клиническая картина характеризуется длительными (более
7 дней), обильными, ациклическими кровотечениями.
Наиболее типичны кровотечения после задержки менструаций
на 1,5—6 мес., однако интервал между кровотечениями может
составлять и 14—16 дней, в зависимости от длительно-
Дисфункциональные маточные кровотечения
189
сти персиситенции фолликула. Интенсивность и продолжительность кровотечений весьма вариабельна: от обильных,
анемизирующих, обуславливающих тяжелое состояние больной, до необильных, длительных, продолжающихся до 1-2
мес.
Тяжесть состояния больной определяется степенью анемизации. При анемии наблюдается бледность, сухость и пастозность кожных покровов, тахикардия, снижение АД.
Клиническая картина при ювенильных кровотечениях в
значительной степени определяется степенью кровопотери.
Анемизация проявляется слабостью, отсутствием аппетита,
утомляемостью, головными болями, тахикардией. При легкой
и средней степени анемии повышается агрегационная
способность эритроцитов, ухудшается «текучесть» крови.
При тяжелой анемии снижается количество тромбоцитов, их
агрегационная активность, концентрация фибриногена; удлиняется время свертывания крови.
Особенностью клинического течения ДМК у женщин репродуктивного возраста, помимо анемизации, является высокая
частота эндокринного бесплодия. Для климактерического
периода характерны рецидивирующий характер кровотечений,
высокая частота гиперпластических процессов в эндометрии,
молочных железах, а также сопутствующие нейроэндокринные нарушения.
ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА
Возможные причины аномальных маточных кровотечений включают в себя различную патологию репродуктивной
системы, а также экстрагенитальные заболевания. Дифференциальная диагностика ДМК основана на исключении органических причин (заболевания репродуктивного тракта,
системные заболевания) и ятрогенных факторов.
ПАТОЛОГИЯ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ
Осложнения беременности
Причиной маточных кровотечений могут быть различные
стадии самопроизвольного выкидыша: угрожающий, начавшийся, аборт в ходу. При неполном аборте источником кровотечения являются остатки плодного яйца, чаще всего плацентарный полип. Трофобластическая болезнь, опасное осложнение
беременности, также сопровождается кровотечением.
Глава?
190
Доброкачественные заболевания половых органов
Миома матки, гиперплазия и полипы эндометрия или
эндоцервикса, аденомиоз, воспалительные заболевания,
травматические поражения влагалища, инородные тела.
Субмукозные миомы обычно вызывают меноррагию, полипы эндометрия — межменструальные кровянистые выделения, полипы шейки матки и эктропион — посткоитальные кровотечения. Тяжелые вагинальные инфекции,
цервицит и воспалительные заболевания верхнего генитального тракта, вовлекающие в процесс эндометрий и/или
маточные трубы, могут вызвать аномальные маточные
кровотечения как часть симптомокомплекса этих заболеваний. Эпизодическая межменструальная «мазня» —
наиболее часто встречающийся симптом хронического эндометрита.
Злокачественные заболевания половых органов
Причиной аномальных маточных кровотечений могут
быть: рак эндометрия, шейки матки, влагалища и вульвы,
маточных труб, эстроген-секретирующие опухоли яичников.
Частота рака эндометрия увеличивается с возрастом. Факторами риска карциномы эндометрия являются длительное существование ановуляции, сопровождающейся гиперэстрогенией, и ожирение, при котором увеличивается переход андрогенов в эстрогены в жировой ткани. Злокачественные новообразования - самая важная причина аномальных маточных
кровотечений у женщин в климактерическом периоде; они
выявляются у 10% женщин в этом возрастном периоде. Около
25% пациенток а постменопаузе страдают аномальными
маточными кровотечениями. При дифференциальной
диагностике очень важно помнить о возможности гиперплазии
эндометрия, которая может быть простой и осложненной, с
атипией или без нее. Гиперплазию эндометрия следует
рассматривать как предшественника рака, особенно при наличии атипии.
СИСТЕМНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
Системные заболевания, которые могут быть причиной
аномальных маточных кровотечений, включают в себя нарушения свертываемости крови, гипотиреоз и заболевания
печени.
Дисфункциональные маточные кровотечения
191
Нарушения свертываемости крови
Маточные кровотечения могут быть обусловлены тромбоцитарной недостаточностью (лейкемия, сепсис, гиперспления,
идиопатическая аутоиммунная тромбопеническая пурпура — болезнь Верльгофа), морфологическим дефектом тромбоцитов
(болезнь фон Виллебранда) и недостаточностью протромбина.
До 1% общего населения и 20% подростков, госпитализированных
по поводу меноррагии, страдают болезнью фон Виллебранда или
другой патологией крови. Одно из первых мест среди причин
маточных кровотечений в пубертатном возрасте занимает
болезнь Верльгофа. Эта патология имеет врожденный характер,
протекает с ремиссиями и рецидивами. Первая менструация переходит в кровотечение, что указывает на возможность данного
заболевания. Девушек, страдающих болезнью Верльгофа и ювенильными кровотечениями, лечат совместно с гематологом.
Гипотиреоз
Частота гипотиреоза у женщин с аномальными маточными
кровотечениями зависит от чувствительности тестов, которые
применяются для диагностики заболевания щитовидной
железы. При обследовании пациенток с тяжелыми маточными кровотечениями неясного генеза при помощи теста с
тиреотропин-рилизинг гормоном (ТРГ) более 20% из них
имеют аномальный результат. После тиреоидно-заместительной терапии у всех пациенток нормализуется функция щитовидной железы и прекращаются аномальные маточные кронотечения (Магсп СЬ., Вгеппег Р., 1997).
Заболевания печени
При заболеваниях печени снижается ее способность метаболизировать и коньюгировать эстрогены, в связи с чем уровни
свободных эстрогенов увеличиваются, вызывая гиперстимуляцию эндометрия и маточное кровотечение. При прогрессирующем заболевании печени развивается гипопротромбинемия и предрасположенность к маточным кровотечениям.
Ятрогенные факторы
К ятрогенным причинам аномальных маточных кровотечений относятся различные медикаментозные средства, которые используют для лечения или контрацепции, особенно в
случаях их неправильного назначения. К ним относятся:
Глава?
192
оральные, инъекционные или трансдермальные стероиды для
контрацепции, гормонозаместительная терапия, препараты
для лечения гирсутизма, дисменореи, предменструального
синдрома, эндометриоза, кортикостероиды, антикоагулянты,
антидепрессанты. Транквилизаторы могут оказывать влияние
на нейротрансмиттеры, подавляя секрецию рилизинг-гормонов, что вызывает ановуляцию и маточные кровотечения.
Причиной маточных кровотечений могут быть внутриматочные средства.
Для исключения перечисленных выше причин аномальных маточных кровотечений необходимо провести тщательное
обследование пациенток, чтобы поставить диагноз «дисфункциональное маточное кровотечение».
КЛИНИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Большое внимание должно быть уделено изучению анамнеза
и жалоб больных: преморбидный фон, особенности менструальной и детородной функции, возможные причины заболевания, его длительность, эффективность предшествующей терапии, методы контрацепции и т.д.
Появление маточных кровотечений после задержки менструации свидетельствует, как правило, о его функциональном
характере. Циклические, обильные кровотечения чаще
наблюдаются при субмукозной миоме, аденомиозе, заболеваниях крови.
Возникновению ДМК обычно предшествуют неблагоприятный преморбидный фон, характеризующийся большим
числом перенесенных инфекционных заболеваний, воспалительных процессов половых органов, поздним менархе, длительным становлением менструальной функции, бесплодием,
невынашиванием беременности. Особенно важно уточнить
характер становления менструальной функции в пубер-татном
периоде. Ювенильные кровотечения указывают на
неустойчивость функции репродуктивной системы. Косвенным
указанием на ановуляторный характер кровотечений является
бесплодие. Невынашивание беременности ранних сроков
позволяет предположить гипофункцию яичников с
недостаточностью лютеиновой фазы цикла, которая часто
чередуется с ановуляцией. При сборе анамнеза следует обратить внимание на прием лекарственных препаратов (в том
числе, контрацептивных), дату последней менструации (воз-
Дисфункциональные маточные кровотечения
193
можность беременности). У большинства больных маточные
кровотечения часто повторяются, вызывая анемизацию, поэтому надо обратить внимание на такие жалобы, как слабость, утомляемость, головокружение, головные боли, сердцебиение. Боли во время кровотечения характерны для эндометриоза или воспалительных заболеваний органов малого
таза. Необходимо обратить внимание на жалобы, которые могут
свидетельствовать о коагулопатии: кровотечения из десен,
носовой полости, возникновение кровоподтеков и кровотечений при незначительных травмах. Прибавка веса, холодные
руки и ноги, запоры - симптомы гипотиреоза. Выяснить, какие
лекарственные препараты или средства контрацепции
использует пациентка и имеется ли связь кровотечений с этими
факторами (ятрогенные причины).
Объективное исследование включает в себя общий осмотр и
гинекологическое исследование. При общем осмотре необходимо обратить внимание на окраску кожных покровов, характер отложения жировой ткани, полосы растяжения, состояние щитовидной железы и молочных желез.
Гинекологическое исследование. При внимательном осмотре
влагалища обращают внимание на травматические повреждения, наличие инородных тел, признаки воспалительных процессов, атрофические изменения слизистой оболочки влагалища. Осмотр шейки матки дает возможность диагностировать цервицит, эктопии, полипы, пролапс субмукозной миомы,
подозрение на рак. Увеличенная матка с ровными контурами
(если исключена беременность) свидетельствует об аденомиозе,
с неровными контурами — о миоме матки. Немаловажное
значение имеют признаки эстрогенной насыщенности
организма. При гиперэстрогении слизистая оболочка влагалища и шейки матки сочная, симптомы «зрачка» и натяжения
цервикальной слизи резко положительные. При гипоэстрогении — сухость, бледность слизистой оболочки влагалища и
шейки матки, симптомы «зрачка» и натяжения слизи слабо
положительные.
Лабораторные методы: клинический анализ крови, тест на
беременность, исследование свертывающей системы крови
(особенно важно у подростков), определение уровня гормонов
в крови (ФСГ, ЛГ, эстрадиол, прогестерон, пролактин, тестостерон, дегидротестостерон сульфат), биохимическое исследование функции печени, изучение функции щитовидной
7-2653
Глава 7
194
железы. Следует подчеркнуть, что обследование и ведение
подростков с маточными кровотечениями отличается от ведения
пациенток других возрастных групп. Все подростки с
аномальными маточными кровотечениями должны пройти
скриннинговое обследование для выявления профиля коагуляции; если выявлена патология, после консультации гематолога, проводится определение специфики коагулопатии и начинается лечение.
Изучение функции яичников по данным тестов функциональной диагностики проводится с помощью измерения
ректальной температуры, наблюдением за симптомом «зрачка»,
степенью натяжения цервикальной слизи и цитологического
исследования влагалищных мазков с подсчетом кариопикнотического индекса. Результаты тестов функциональной
диагностики позволяют судить об овуляторном или ановуляторном менструальном цикле, о нормальной или неполноценной функции желтого тела.
Диагностика патологии щитовидной железы должна основываться на результатах комплексного клинико-лабораторного исследования: увеличение щитовидной железы, вегето-сосудистые нарушения, радиоиммунологический метод
определения тиреотропного и тиреоидных гормонов в плазме
крови.
Если в результате проведенного опроса и обследования
выявлены системные заболевания или ятрогенные причины
кровотечений, показано соответствующее лечение или
исключение ятрогенных факторов. Если маточные кровотечения повторяются, необходимо продолжить обследование. Дополнительные диагностические тесты показаны и в
том случае, если системные заболевания или ятрогенные
причины на данном этапе обследования были исключены.
Дополнительные диагностические методы исследования
Одним из наиболее важных методов является диагностическое выскабливание эндометрия и эндоцервикса с последующим гистологическим исследованием, позволяющее выявить наличие органической патологии и оценить функциональное состояние эндометрия и яичников. Диагностическое
выскабливание должно быть тотальным и раздельным. Его
следует проводить в начале кровотечения или через
Дисфункциональные маточные кровотечения
195
10-И дней после прекращения. Однако этот метод исследования не позволяет выявить аденомиоз, не всегда
диагностируются образования на ножке (полипы, субмукозные узлы). С этой целью применяют гистероскопию, УЗИ,
контрастную гистерографию.
Трансвагинальная ультрасонография позволяет выявить
внутриматочные полипы, субмукозные миомы, измерить
толщину эндометрия, обнаружить новообразования яичников.
После внедрения ультразвука в гинекологическую практику
частота выявления внутриматочной патологии значительно
увеличилась. Однако более информативными являются
методы контрастной гистеросальпингографии и гистероскопия.
Традиционный метод контрастной гистеросальпингографии
используется в настоящее время для выявления внутриматочной патологии реже, однако он более информативен
при наличии аденомиоза, чем УЗИ, но менее информативен,
чем гистероскопия.
Гистероскопия (ГС) считается «золотым» стандартом среди
диагностических процедур для выявления внутриматочной
патологии и биопсии образца ткани для гистологического
исследования. ГС можно производить в поликлинических
условиях. ГС оценивает состояние эндометрия в любую
фазу цикла. При диагностическом выскабливании не всегда
удается поставить правильный диагноз. Так, приблизительно
у 1/4 женщин, которым поставили диагноз ДМК после
диагностического выскабливания, при гистероско-пии
обнаружили внутриматочную патологию. Одной из причин
продолжающегося после диагностического выскабливания
кровотечения является не полностью удаленный
эндометрий, в связи с чем более целесообразно проводить
диагностическое выскабливание под контролем гистероскопии (Савельева Г.М., Бреусенко В.Г., 1981). Необходимость удаления всего эндометрия диктуется соображениями
онкологической настороженности, особенно у пациенток в
климактерическом периоде. По данным СН.МагсН и
Р.Вгеппег (1997), чувствительность к гистероскопии по
сравнению с трансвагинальной эхографией при диагностике
внутриматочной патологии у женщин с аномальными
маточными кровотечениями составила 90 и 54% соответственно, а специфичность методов — 93 и 79% соответ-
Глава?
196
ственно. Гистероскопию как первую диагностическую процедуру следует применять у женщин с овуляторными ДМК и
в тех случаях, когда медикаментозное или хирургическое
лечение не дает результатов.
При кровотечениях у женщин в климактерическом периоде ценность гистероскопии особенно высока. Применяя
метод гистероскопии, М.А.Акопджанян (1983) выявила среди
женщин с климактерическими маточными кровотечениями
при размерах матки не более 7-8 нед. беременности
аденомиоз — у 18%, миому матки - у 20%, сочетание аденомиоза и миомы — у 24%, фиброзные полипы эндометрия -у
10%, и только у 28% женщин (менее 1/3 обследованных)
кровотечение носило так называемый дисфункциональный
характер.
Если в результате проведенного обследования исключаются
системные заболевания и патология половых органов
(главным образом, внутриматочная), кровотечения носят
ациклический характер и выявлена только гиперплазия эндометрия, ставится диагноз - дисфункциональное маточное
кровотечение.
ЛЕЧЕНИЕ
Терапия ДМК должна быть комплексной и определяться
индивидуально для каждой больной. Эффективность лечения
зависит от правильной диагностики. При нарушениях
функции печени, щитовидной железы, свертывающей системы крови проводится специфическая терапия. При выявлении ятрогенных причин, они должны быть устранены. Одним
из компонентов терапии является общеукрепляющее
лечение, направленное на устранение нервно-психического
напряжения, регуляцию питания, сна. При анемизирующих
кровотечениях - переливание крови и кровезаменителей,
препараты железа, витамины, антифибринолитические
средства.
Цели и принципы лечения ДМК — это контроль за кровотечением, предотвращение рецидивов, сохранение фертильности и индукция овуляции у тех пациенток, которые
желают наступления беременности, прекращение менструальной функции у женщин в климактерическом периоде.
Выбор метода терапии зависит от возраста женщины, тяжести
кровотечения, общего состояния больной, желания со-
Дисфункциональные маточные кровотечения
197
хранить фертильность, сопутствующей патологии малого
таза.
В настоящее время наиболее эффективной и патогенетически обоснованной является гормональная терапия. Когда в
арсенале врачей отсутствовали активные гормональные
препараты, ДМК с трудом поддавались лечению, часто рецидивировали и врачам приходилось прибегать к неоднократным повторным выскабливанием и даже удалению матки.
В настоящее время подобные оперативные вмешательства
редко встречаются в клинической практике и допустимы
лишь при сочетании ДМК с органической патологией
органов малого таза. Это стало возможным благодаря значительному прогрессу гинекологической эндокринологии,
синтезу новых гормональных средств с широким диапазоном
биологического и лечебного действия. В большинстве
случаев лечение гормональными препаратами можно начинать
только после раздельного диагностического выскабливания
(желательно под контролем гистероскопии) и гистологического исследования эндометрия. В пубертатном и
раннем репродуктивном возрасте лечение, как правило,
начинают с гормонального гемостаза, за исключением случаев
впервые возникшего кровотечения, а также длительного и
обильного с нарушением гемодинамики, анемизацией
больной.
Гормональная терапия
Гормональные средства терапии ДМК включают в себя эстрогены, гестагены, комбинированные эстроген-гестагенные
препараты, андрогены, даназол, агонисты гонадотропин-рилизинг гормонов (аГн-РГ).
Основные принципы гормональной терапии
Важную роль при выборе гормонального метода воздействия играют клинические особенности кровотечения
(обильные, длительные, анемизирующие и т.д.), общее состояние больной, возраст. Подход к лечению в различные возрастные периоды различен, чем и определяется выбор гормональных средств.
Конечной целью гормонотерапии в детородном возрасте
является восстановление менструальной и репродуктивной
функций. В климактерическом периоде лечение должно
198
Глава?
быть направлено на прекращение кровотечений, подавление
и последующую профилактику гиперпластических процессов в
органах-мишенях. У женщин раннего климактерического
возраста (до 40—45 лет) возможно и целесообразно
восстановление менструальной функции, в пременопаузе
следует стремиться к ее прекращению. Терапию, направленную на подавление гормональной функции яичников,
рекомендуется назначать больным старше 50 лет, а в более
молодом возрасте — только в случае стойкого отсутствия
эффекта от лечения. Цель гормональной терапии в пубертатном возрасте - восстановление овуляторного менструального цикла и профилактика нарушений генеративной
функции в будущем.
Гормонотерапия, особенно длительная, небезразлична для
организма больной. Могут возникать симптомы вирилизации, нарушение свертывающей системы крови, заболевания
молочных желез, обострение экстрагенитальных заболеваний. Поэтому необходим индивидуальный подход к назначению гормонального лечения, особенно в климактерическом
периоде, в котором наиболее часто возникают экстрагенитальные заболевания.
Особенностью гормонотерапии ДМК является этапность
оказания лечебной помощи. Соблюдение принципа этапное-ти,
последовательность гормонального воздействия во многом
определяют успех терапии. В гормонотерапии ДМК можно
выделить 2 этапа.
1этап — остановка кровотечения (гемостаз), который проводится больным, поступившим с рецидивом кровотечения
после ранее произведенного диагностического выскабливания
или безуспешной предшествующей терапии.
Гормональный гемостаз создается введением больших доз
гормонов в первые 2—3 дня, с постепенным ежедневным
уменьшением дозы препарата. Эффективность оценивают по
прекращению кровотечения в течение первых 3-5 дней от начала
лечения. После гемостаза гормонотерапию продолжают в
течение последующих 15—20 дней.
IIэтап — профилактика рецидивов кровотечения, которая
осуществляется в соответствии с дифференцированным, индивидуальным подходом к каждой больной путем восстановления менструальной и репродуктивной функций или достижения меностаза.
Дисфункциональные маточные кровотечения
199
Продолжительность профилактической терапии зависит не
только от ее эффективности и приемлемости, но и от возраста
женщины. Так в детородном возрасте предпочтительны
прерывистые курсы лечения гормонами (3 мес. лечения — 3
мес. перерыв). В климактерическом периоде длительность
первого курса лечения увеличивается до 6 мес. Повторные
курсы назначаются по показаниям в зависимости от эффективности предшествующего курса и реакции половой системы
на лечение.
Применение эстрогенов с целью гемостаза основано на их
способности в больших дозах вызывать блокаду ФСГ, регулировать соотношение ЛГ/ФСГ, увеличивать плотность сосудистых
стенок, вызывать пролиферацию эндометрия и стабилизацию
лизосомных мембран. Эстрогены провоцируют быстрый рост
эндометрия над поврежденной поверхностью эпителия.
Можно использовать конъюгированные эстрогены (натурального происхождения) внутримышечно или перорально.
Ранее они применялись довольно широко. Но большие дозы,
необходимые для гемостаза, вызывают побочные реакции
(особенно опасно повышение свертывания крови); кроме того,
они имеют целый ряд противопоказаний. В настоящее
время конъюгированные эстрогены применяются в основном в
США. Так, СЬ.МагсН и Р.Вгеппег (1997) предлагают с целью
гемостаза использовать большие дозы конъюгированных эстрогенов орально или внутривенно. После остановки кровотечения (обычно через 24 ч) продолжить прием оральных препаратов до 21—25-го дня; в течение 7 последних дней использовать медроксипрогестерон ацетат перорально, чтобы вызвать менструальноподобное кровотечение.
В настоящее время наиболее распространенным методом
лечебного воздействия для создания гемостаза при ДМК является
назначение монофазных комбинированных оральных контрацептивов (КОК), содержащих эстрадиол в дозе 0,03—0,05 мг и
различные гестагены, особенно левоноргестрел (овидон, ригевидон, марвелон, микрогинон, минизистон и др.).
КОК подавляют секрецию гонадотропинов, в результате
чего снижается гормональная активность яичников и подавляется рост эндометрия. С целью гемостаза препараты назначают по 4-6 табл. в день до остановки кровотечения, а затем
суточную дозу снижают постепенно до 1 табл. в день и в этой
200
Глава 7
дозе продолжают до 21-го дня, считая с первого дня гемоста-за.
В последующие 3-4 месяца лечение продолжают по 21дневной схеме (с 5-го по 25-й день цикла). При сочетании ДМК
с рецидивирующими гиперпластическими процессами
эндометрия продолжительность лечения должна составлять
не менее 6 месяцев (Бохман Я.В. и соавт., 1979).
Гестагены с целью остановки кровотечения используются
редко, так как они не обладают выраженным гемостатическим эффектом, а менструальноподобное кровотечение после
их отмены может быть обильным. Использование гестагенов
для остановки кровотечения возможно при достаточной эстрогенной насыщенности организма, причем предпочтение
отдается препаратам норстероидного ряда.
После остановки кровотечения проводится гормональная
терапия, направленная на восстановление функции яичников, стимуляцию овуляции или прекращение менструальной
функции.
С целью восстановления ритма менструаций и стимуляции
овуляции по типу ребаунд-эффекта применяют КОК по
обычной схеме в течение 3 мес. При недостаточности функции
желтого тела используют гестагены с заместительной целью:
норколут по 5 мг в день с 16-го по 25-й день цикла; утро-жестан
по 200-300 мг в день с 17-го по 26-й день цикла; дю-фастон
по 10-20 мг в день с 11-го по 25-й день цикла или 17-ОПК
по 125 мг на 14-й и 21-й день цикла в течение трех
менструальных циклов.
Гестагены наиболее широко применяются для лечения
ДМК и профилактики рецидивов в климактерическом периоде.
Под влиянием гестагенов в гиперплазированном эндометрии
происходят последовательно торможение пролифера-тивной
активности, секреторная трансформация, децидуаль-ная
реакция стромы и, наконец, атрофические изменения
эпителия желез и стромы. Доза и последовательность применения гестагенов зависят от возраста пациентки и характера
гиперпластического процесса в эндометрии. Женщинам до 48
лет при железисто-кистозной гиперплазии назначают 17ОПК по 125-250 мг на 14-й, 17-й, 21-й день после диагностического выскабливания и затем продолжают лечение в той
же дозе и в те же дни цикла в течение 4-6 мес. Дюфастон назначают по 10-20 мг с 11-го по 25-й день цикла в течение 46 мес. Провера - по 30-50 мг с 14-го по 25-й день цикла.
Дисфункциональные маточные кровотечения
201
Женщинам старше 48 лет, особенно при рецидивирующей гиперплазии эндометрия, рекомендуется терапия, направленная
на подавление менструальной функции: 17-ОПК по 250 мг в
непрерывном режиме 2 раза в неделю в течение 6 мес.
Особое место среди среди гормональных препаратов отводится производным тестостерона - норстероидам, которые
обладают высокой гестагенной и антигонадотропной активностью; они эффективны при пероральном применении.
Норстероиды вызывают секреторную трансформацию эндометрия; особо чувствителен к их действию гиперплазированный эндометрий.
У 174 больных детородного и климактерического возраста
были использованы различные по химической структуре норстероиды и выявлены определенные различия в их эффективности при ДМК (Серов В.Н. и др., 1995). Применялись следующие препараты: норколут (5 мг норэтистерона), оргаметрил (5
мглинэстренола) и туринал (5 мгаллилэстренола). В целом
лечение у больных детородного возраста способствовало восстановлению овуляторного цикла у 57,8% больных, наступлению беременности - у 31,3%; в климактерическом периоде прекращению кровотечений и восстановлению нормального
ритма менструаций - у 68,3%, наступлению менопаузы — у
20,7%. Выявлено, что наиболее выраженным гемостатичес-ким
эффектом при ДМК обладают норколут и оргаметрил,
слабым — туринал. Авторы рекомендуют принимать норколут по
1—2 табл. вдень с 16-го по 25-й день цикла в течение 3 мес.
женщинам детородного возраста и в течение 6 мес. в климактерическом периоде.
В последние годы появились обнадеживающие сообщения о
возможности использования для лечения маточных кровотечений, в том числе и ДМК, внутриматочной системы, выделяющей левоноргестрел (ЛНГ-ВМС), разработанную в Скандинавии с целью контрацепции. В России ЛНГ-ВМС зарегистрирована под названием «Мирена». ГМНзот и соавт. (1991)
использовали ЛНГ-ВМС для лечения женщин с меноррагией и
сообщили о 80% снижении менструальной кровопотери в
конце 3-го месяца. В.Н.Прилепская, Л.И.Острейкова (2002)
отметили уменьшение длительности и объема менструальных
кровотечений при использовании системы Мирена у пациенток
в пременопаузе. Результаты морфологического исследования
эндометрия через 12 мес. использования Мирены по-
202
Глава?
казали уменьшение толщины эндометрия, торможение пролиферативных процессов и регресс гиперплазии. Аналогичные
данные получены и другими авторами (Зипопеп 5. е( а!., 1996;
Ки1апеп Е., 1998).В литературе имеются сообщения о том, что
ЛНГ-ВМС превосходит по эффективности другие методы
лечения меноррагии и может быть альтернативой аб-лации
эндометрия и гистерэктомии (Ьап1еепта1а Р. е( а!., 1998;
Коппегс1а§ М., 1999). Однако следует отметить, что эта система
была создана с целью контрацепции, результаты ее применения
при различных гинекологических заболеваниях интенсивно
изучаются и рекомендации будут даны после накопления опыта
исследований.
Лечение андрогенами может быть показано при ДМ К женщинам старше 50 лет и направлено на подавление менструальной функции. Андрогены тормозят секрецию гонадотропинов и вызывают склеротические изменения в строме эндометрия. Наиболее эффективны препараты, содержащие смесь
разных эфиров тестостерона, которые обладают пролонгированным действием и вводятся внутримышечно: омнандрен250 или сустанон-250 по 1 мл 1 раз в месяц в течение 3—4 мес.,
тестэнат (отечественный препарат) — по 1 мл 10% раствора 2
раза в месяц в течение того же времени. После этой терапии при
необходимости можно перейти на сублингвальное применение метилтестостерона по 5—10 мг в день в течение
1—2 мес. Побочные действия андрогенов (симптомы вирилизации), а также целый ряд противопоказаний для их применения ограничивают возможности этого метода терапии
ДМК.
Для лечения ДМК в климактерическом периоде, особенно
при сочетании с гиперплазией эндометрия, эндометрио-зом,
нарушением свертывающей системы крови, в последние
годы применяется даназол - антигонадотропный стероид с
андрогенными свойствами. По своему действию даназол
является антиэстрогеном, он тормозит выделение гонадотропинов гипофизом, что приводит к подавлению синтеза
стероидов в яичниках и в результате — к гипоплазии и даже
атрофии эндометрия. Даназол применяют в непрерывном
режиме по 400 мг в сутки ежедневно в течение 4—6 мес.
По данным СЬ.МагсН и Р.Вгеппег (1997), ежедневные дозы
даназола в 200 и 400 мг в течение 12 нед. снижают менструальные кровопотери с 200 мл в цикле (до лечения) до 25 мл
Дисфункциональные маточные кровотечения
203
(во время терапии). Несмотря на эффективность даназола
авторы считают, что побочные эффекты (повышение массы
тела, отеки, акне и др.), а также достаточно высокая стоимость препарата не позволяет рекомендовать его для широкого применения.
Применение агонистов ГнРГ (аГнРГ), особенно при сочетании кровотечений с эндометриозом и миомой матки, снижает величину кровопотери и в результате приводит к медикаментозной менопаузе. Поэтому в репродуктивном возрасте
применение аГнРГ обосновано только в случаях тяжелых кровопотерь, которые не реагируют на другие методы терапии.
Однако ранняя менопауза и остеопороз, которые могут
развиваться в результате этой терапии, а также высокая стоимость препарата ограничивают его применение.
Гормональная терапия и профилактика ДМК проводятся в
течение длительного времени. Помимо воздействия на репродуктивную систему, гормональные препараты оказывают
влияние на метаболические процессы организма. В связи с
этим необходим периодический контроль биохимических
показателей липидного и углеводного обмена, показателей
свертывания крови, контроль за массой тела. Пациенткам с
тенденцией к гипертензии рекомендуется контроль АД, ограничение приема жидкости. Для коррекции обменно-эндокринных нарушений (ожирение, гипергликемия) необходимо
соблюдать определенный пищевой режим.
Неэффективная гормональная терапия указывает на недиагностированные причины кровотечений: полипы эндометрия,
субмукозная миома матки, аденомиоз, злокачественные
процессы в эндометрии, опухоли яичников. Необходимо дополнительное и тщательное дообследование. Кроме того,
причиной неэффективной терапии может быть неправильный
выбор препарата или его дозы, индивидуальная чувствительность, преждевременное прекращение курса терапии.
Хирургическое лечение
Наиболее распространенным хирургическим методом лечения ДМК является выскабливание слизистой тела матки.
Удаление патологически измененного эндометрия, как правило, приводит к прекращению кровотечения, являясь одновременно диагностической процедурой. Лечебно-диагностическое выскабливание должно являться первой и обязатель-
204
Глава?
ной процедурой при впервые возникшем кровотечении у
больных как детородного, так и климактерического возраста,
позволяющей исключить злокачественный процесс.
Выскабливание слизистой тела матки не предотвращает
рецидивы кровотечений. По данным СЬ.МагсЬ и Р.Вгеппег
(1997), более, чему 60% женщин с ДМ К кровотечения повторяются, если после выскабливания не проводить профилактическую гормональную терапию.
Лечебно-диагностическое выскабливание желательно
проводить под контролем гистероскопии, которая позволяет
визуально исследовать полость матки, диагностировать полипы,
субмукозные миоматозные узлы, произвести биопсию
подозрительных участков эндометрия.
Призывая к строгой онкологической настороженности,
особенно при обследовании больных с ДМК в климактерическом периоде, необходимо предостеречь от многократных
выскабливаний в связи с тем, что они нарушают рецепторную
способность эндометрия и усугубляют патологические изменения на любом уровне репродуктивной системы и, кроме того,
значительно снижают эффективность этой процедуры при
рецидивах кровотечений.
Некоторыми авторами хороший эффект был получен при
использовании метода криодеструкции гиперплазированного
эндометрия с использованием специальных приборов, работающих по принципу принудительной циркуляции жидкого
азота (Грищенко В.И., 1982; Запорожан В.Н., 1985; Вихляе-ва
Е.М., 1985). После криодеструкции нормализуется содержание
цитозол-рецепторов Е2, что препятствует его пролиферации.
Криодеструкция не имеет противопоказаний и дает стойкий
терапевтический эффект.
Наиболее современным хирургическим методом лечения
ДМК является аблация (удаление, иссечение, резекция) патологического эндометрия с помощью различных видов энергии
под контролем гистероскопии.
Используется гистероскопическая резекция эндометрия с
помощью электрического тока - электрохирургическая резектоскопическая методика. При аблации эндометрия обрабатываются зоны трубных углов, дна матки, передней, задней, боковых стенок матки, заканчивая выше внутреннего
зева цервикального канала. Для разных зон используют различные типы электродов с разным углом наклона. Преиму-
Дисфункциональные маточные кровотечения
205
щества этого метода: малая травматичность, хорошая переносимость, сокращение послеоперационного периода. Критерием эффективности считается аменорея, которая наблюдается после операции у 65—70% больных. Для облегчения
проведения операции рекомендуется предоперационная гормональная подготовка в течение 1—3 мес. даназолом, госерелином или золадексом (аГн-РГ), декапептилом-депо, в результате которой происходит атрофия эндометрия, что улучшает визуализацию полости матки, снижает кровопотерю во
время операции и сокращает ее длительность (Адамян Л.В. и
др., 2001).
В последние годы при хирургическом лечении различных
видов внутриматочной патологии используют лазерный луч.
Для внутриматочной аппликации лазера применяют гистероскоп с операционным каналом.
Лазерная аблация эндометрия впервые описана М.ОоШга1Ь в 1981 г. Наиболее подходящим для этого вмешательства
оказался ^-УАС лазер. Под контролем гистероскопа лазер
уничтожает эндометрий, двигаясь в контакте с ним вдоль и
поперек стенок матки.
Существует несколько методик проведения лазерной аблации эндометрия: общепринятая методика (поверхность эндометрия разрушают последовательными и непрерывными
движениями волоконного лазера по периметру треугольника);
методика М.Со1с1га1п (волокно лазера приводят в прямой
контакт с эндометрием и подают энергию в непрерывном режиме — эффект «соскабливания»); методика М.ЬогТег (1987) и
.КЬотапо (1988) - между лазерным волокном и поверхностью
эндометрия устанавливается зазор от 1 до 5 мм («некаса-емая»
аблация).
Большинство хирургов предпочитает готовить эндометрий к
проведению аблации Ыс1-УАО-лазером гормональными
препаратами. Как показали исследования, глубина проникновения в эндометрий при лазерной энергии мощностью
40-60 Вт составляет 4-6 мм, поэтому толщина эндометрия не
должна превышать 6 мм. Применение таких препаратов, как
аГн-РГ госерелин (золадекс) или даназол способствует атрофии эндометрия.
В последние годы для удаления эндометрия используют
термальную баллоннную аблацию. Достижением современной
медицинской технологии являются устройства для внутрима-
Глава?
206
точной аппликации термической энергии. Существует несколько разновидностей аппликаторов в виде шариков, которые
наполняются жидкостью, нагреваемой изнутри. Аппарат
«Сауа1егт» представляет собой шарик из силастика, наполненный глицином (30 мл). Внутренний нагревающий насос
обеспечивает циркуляцию жидкости и поддержание температуры на уровне 76°С. В других аппаратах используют шарики
из латекса, наполняют их раствором декстрозы, нагревают до
87-92°С.
Эффективность термальной баллонной аблации эндометрия
довольно высока: 68% (Нате 1 е1 а!., 1999), 83% (Сегаи-зеА.
ег а!., 1999).
К новым методам аблации эндометрия относится использование электромагнитной энергии. ЬРЫррз и соавт. (1990) сообщили об эффективном (88%) лечении 33 женщин этим методом. М.ЗЬагр и соавт. (1995) отметили положительный эффект микроволновой аблации эндометрия у 83% пациенток.
Несмотря на то, что новые методики хирургического лечения
ДМК не такие дорогие, как лазер или резектоскоп, результатов их
использования еще недостаточно, чтобы оценить эффективность. Необходимы дальнейшие исследования.
Все описанные методики внутриматочных хирургических
вмешательств имеют свои преимущества и недостатки и
должны применяться с учетом показаний и противопоказаний.
Вопрос о методе операции должен решаться индивидуально в
зависимости от вида внутриматочной патологии, оснащенности оборудованием и квалификации хирурга.
Если ни один из вышеописанных методов лечения ДМК
не дает эффекта, показана гистерэктомия, хотя при ДМК она
производится крайне редко. Однако данные зарубежных авторов (МагсН СЬ., Вгеппег Р., 1997) свидетельствуют о том, что
половина всех женщин после 40 лет с ДМК подвергаются гистерэктомии, а в репродуктивном возрасте эта операция производится у 20% женщин. Применение аблации эндометрия
должно снизить частоту гистерэктомии как метода лечения
ДМК.
НАБЛЮДЕНИЕ ЗА БОЛЬНЫМИ С ДМК
Успех лечения пациенток с ДМК зависит от правильной
организации гинекологической помощи. Необходим регулярный
контроль на всех этапах обследования и лечения больных.
Дисфункциональные маточные кровотечения
207
На первом этапе проводится дифференциальная диагностика между ДМК и различными гинекологическими и экстрагенитальными заболеваниями. После уточнения диагноза выявление характера и уровня нарушений в гипотала-могипофизарно-яичниковой системе. Во время проведения
терапии контроль за состоянием больных и эффектом лечения
должен осуществляться регулярно.
Отсутствие адекватной реакции больных с ДМК на гормональную терапию и другие виды лечения является основанием
для дополнительного обследования больной с целью выявления
нераспознанной ранее причины кровотечений.
Предменструальный синдром
Глава 8. ПРЕДМЕНСТРУАЛЬНЫЙ СИНДРОМ
Предменструальный синдром (ПМС) — сложный патологический симптомокомплекс, возникающий в предменструальные
дни и проявляющийся нервно-психическими, вегетативнососудистыми и обменно-эндокринными нарушениями.
Симптомы ПМС возникают за 2—10 дней до начала менструации
и исчезают в первые ее дни или сразу после окончания.
Впервые ПМС был описан К.Ргапк в 1931 г. под названием
«Ргетепз1ша11еп5юп» (предменструальное напряжение), и с тех
пор это заболевание считается нозологической единицей, вошедшей в классификацию болезней 10-го пересмотра ВОЗ.
Следует считать оправданным возросшее внимание к
проблеме ПМС. Многие авторы связывают это с ростом частоты заболевания, особенно в развитых странах. Интерес к
этой проблеме объясняется и социально-экономическими
аспектами, так как в 3-5% случаев симптомы имеют выраженный характер и приводят к снижению работоспособности,
качества жизни больных, уровня их семейной и социальной
адаптации.
Частота ПМС колеблется в широких пределах в различные
возрастные периоды. Поданным Ю.А.Комаровой (1987), частота развития ПМС в возрасте 19-29 лет составляет 20%,
30-39 лет - 47%, 40-49 лет - 55%. ПМС наблюдается преимущественно при овуляторном, очень редко - при ановуляторном цикле, чаще у женщин умственного труда, живущих в городе. У 5-10% женщин симптомы ПМС ярко выражены. Определенную роль играют провоцирующие факторы: роды и
аборты (особенно осложненные), нервно-психические
стрессы, инфекционные заболевания. ПМС чаще наблюдается у
женщин с заболеваниями сердечно-сосудистой системы,
ЦНС, желудочно-кишечного тракта и других органов и систем.
ПАТОГЕНЕЗ
В течение многих лет различные исследователи пытались
выяснить этиологию и патогенез ПМС. Существует множест-
209
во теорий, объясняющих механизмы возникновения ПМС.
Однако до настоящего времени патогенез ПМС изучен недостаточно.
Гормональная теория. Является наиболее распространенной. В ее основе — нарушение соотношения эстрогенов и гестагенов в пользу первых. История изучения ПМС насчитывает более 70 лет. Однако до настоящего времени результаты
исследований, посвященные гормональной теории, ограничены и часто противоречивы. В 1931 г. К.РгагЖ предположил,
что ПМС — это результат гиперэстрогении. В дальнейшем
другие авторы, изучив состояние эндометрия в предменструальный период, пришли к выводу, что причиной гиперэстрогении и развития ПМС является недостаток секреции прогестерона в лютеиновую фазу цикла. Исследования, базирующиеся на определении уровней гормонов, биопсии эндометрия
и изучения состава цервикальной слизи, подтвердили неадекватность функции желтого тела у женщин с предменструальным синдромом.
Эстрогены вызывают задержку натрия и жидкости в межклеточном пространстве и приводят к развитию отеков, что
способствует появлению пастозности конечностей; женщины
жалуются на нагрубание и болезненность молочных желез,
метеоризм, головную боль. Под влиянием эстрогенов
увеличивается секреция ангиотензиногена печенью - белка,
который является предшественником ангиотензина II. Высокий
уровень агиотензина II способствует увеличению продукции
альдостерона, что приводит к задержке жидкости в организме и
отекам. Эстрогены стимулируют клубочковую зону
надпочечников, в результате чего также повышается секреция
альдостерона. Эстрогены могут аккумулироваться в лимбической системе и приводить к развитию психоневрологической
симптоматики при ПМС. Избыток эстрогенов ведет к гипокалиемии и гипогликемии, которые являются причиной болей
в области сердца, усталости и гиподинамии.
Прогестерон обладает натрийдиуретическим эффектом,
обусловленным, в основном, угнетением канальцевой реабсорбции и увеличением клеточной фильтрации. При недостатке прогестерона усиливается задержка жидкости в организме. Однако в некоторых исследованиях не отмечено изменений функции желтого тела, наоборот, максимальные проявления синдрома отмечались в момент высокой его концен-
210
Глава 8
трации. Поэтому был сделан вывод, что, возможно, причиной
некоторых случаев развития ПМС может быть не низкий, а
высокий уровень прогестерона во II фазу цикла. Задерживая
наступление менструального кровотечения, прогестерон ведет
к увеличению дней проявлений ПМС, поэтому терапия
гестагенами в некоторых случаях малоэффективна. Представляет интерес исследование В.Рагаип (1984), который не выявил никаких изменений в уровне эстрогенов и прогестерона в
лютеиновую фазу цикла при наличии ПМС и предположил,
что, возможно, у некоторых женщин с предменструальным
синдромом отмечается повышенная тканевая чувствительность к нормальному уровню эстрогенов или сниженная тканевая чувствительность к прогестерону.
Гестагены для лечения предменструального синдрома используются с 1950 г. Этот метод остается популярным и до настоящего времени. Для определения наличия или отсутствия
дисбаланса в концентрации эстрогенов и гестагенов и оценки
эффективности лечения ПМС гестагенами необходимы плацебо-контролируемые исследования на достаточно большом
количестве материала.
Н.М.Мамедалиеваи соавт. (1999) изучили особенноститиреотропной функции гипофиза при ПМС у женщин в регионе
йодной недостаточности и установили, что у 68,8% из них
выявлена гиперплазия щитовидной железы различной степени,
сопровождающаяся признаками гипотиреоза. Таким образом,
можно предположить, что патология щитовидной железы
играет роль в развитии ПМС, изменяя гормональный баланс
в организме.
Теория водной интоксикации. В ее основе лежит нарушение
водно-солевого обмена. Задержка жидкости во II фазу менструального цикла наблюдается и в норме, а при предменструальном синдроме она значительно увеличивается. Это
объясняется возникающими при ПМС изменениями в системе
ренин-ангиотензин—альдостерон, которые приводят к
развитию отеков.
В нескольких хорошо контролируемых исследованиях изучен баланс жидкости в течение менструального цикла. По
мнению большинства авторов, задержка жидкости в организме
— это одно из проявлений дисбаланса в нейроэндо-кринной
системе. Характер симптомов определяется заинтересованностью тканей, в которых развивается отек (мозг —
Предменструальный синдром
211
головная боль, кишечник — вздутие живота, тошнота и т.д.).
Дискомфорт, тошнота, боль и вздутие живота часто являются
проявлениями локального ангионевротического отека кишечника.
Возникновение предменструальной мастодинии и масталгии не коррелирует со степенью общей задержки жидкости в
организме. Объем молочной железы в течение менструального
цикла увеличивается на 100 мл, начиная с момента овуляции и
достигая максимума к 1-му дню менструации. Перед
менструацией происходит усиление кровотока, увеличение
содержания жидкости в соединительной ткани, развитие
междолькового отека, расширение междольковых протоков,
что приводит к увеличению молочной железы. Кроме того,
эстрогены увеличивают секрецию гистамина в ткани молочной
железы. Исследования, проведенные на животных, дают
возможность предположить, что именно секреция эстрогензависимого гистамина ответственна за водную транссудацию и
развитие междолькового отека. Термин «мастодиния» для
описания боли в груди первым применил венецианский
хирург Бильрот в 1880 г., а различать мастопатию и мастодинию научились только в начале 30-х годов XX в. Фибрознокистозная мастопатия — это доброкачественное поражение
молочной железы, встречается довольно часто. Мастодиния
рассматривается как кардинальный симптом предменструального синдрома, но может встречаться и самостоятельно.
Она характеризуется ощущением отечности молочных желез,
чувствительностью к прикосновению и болью (масталгия).
При ПМС женщины часто жалуются на головную боль,
которая, по данным некоторых исследований, является результатом чрезмерной гидратации. Большинство авторов считает, что головная боль — результат повышенного внутричерепного давления, и назначение препаратов, увеличивающих
диурез, приносит облегчение женщинам с ПМС.
Теория гиперадренокортикальной активности и увеличения
альдостерона. Эстрогены увеличивают уровень ренина в плазме
крови, возможно, в результате увеличения синтеза белка
(ангиотензиногена) печенью. В связи с этим увеличивается
активность ренина и ангиотензина II, что приводит к повышенной выработке и выделению альдостерона. В отличие от
эстрогенов, прогестерон не увеличивает концентрацию ренина в
плазме крови, однако может индуцировать увеличение
212
Плавав
его активности, в результате чего повышается секреция альдостерона и его выведение. Таким образом, при первичном
альдостеронизме происходит обратное всасывание натрия в
почечных канальцах с потерей калия, кальция и накоплением
жидкости в тканях, а прогестерон является антагонистом
альдостерона, и при его недостаточности могут развиться явления вторичного гиперальдостеронизма.
Авитаминоз. Развитие ПМС может быть связано с авитаминозом во II фазе цикла.
Витамин В в лечении ПМС используют с 1940 г.; целесообразность его применения имеет, в основном, теоретическое
обоснование. Во-первых, витамин В участвует в регуляции
обмена эстрогенов; во-вторых, он нормализует продукцию
мозгом моноаминов, что приводит к снижению или исчезновению симптомов ПМС. В 1940 г. В15ктс18 впервые предположил, что недостаточность витамина В6 может привести к избытку эстрогенов в крови и развитию ПМС. Это предположение
базируется на результатах исследований, проведенных на
мышах, у которых недостаток витамина В6 замедлял обмен
эстрогенов и создавал возможность их накопления. В дальнейшем необходимость использования витамина В$ была
подвергнута сомнению. Интерес к витаминотерапии возобновился несколько позже, и тогда было выяснено, что витамин
В6 действует как кофермент (пиридоксаль фосфат) в заключительной стадии биосинтеза дофамина и серотонина.
Аберантный метаболизм этих моноаминов может быть причиной дисфункции гипоталамо-гипофизарной системы и
привести к изменениям в настроении и поведении. По данным
литературы, касающейся взаимодействия витамина В6 и
половых стероидов, можно сделать вывод о том, что избыток
эстрогенов может привести к недостатку витамина В6, как в
результате нарушения перераспределения его в тканях, так и в
результате стимуляции ферментов печени, которые связывают
витамин В6. Эстрогениндуцированная недостаточность
пиродоксаль фосфата (витамина В6) ведет к снижению синтеза
серотонина из триптофана, что и является причиной возникновения депрессий как у женщин, использующих комбинированные эстроген-гестагенные контрацептивы (КОК),
так и у женщин с ПМС. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании выявлена нормализация обмена
триптофана у женщин, использующих КОК, при введении
Предменструальный синдром
213
витамина В6. Кроме того, имеются сообщения, что недостаток
пиридоксаль фосфата может вызвать снижение дофаминэргической функции гипоталамуса и увеличение уровня
пролактина в крови. Лечение витамином В6 способствует усилению секреции дофамина, снижению пролактина и уменьшению или исчезновению симптомов ПМС.
51гпкт8 в 1947 г. при лечении гиперфункции щитовидной
железы большими дозами витамина А выявил, что у женщины,
у которой одновременно был диагностирован предменструальный синдром, эта терапия оказала на него лечебный
эффект. В одном из исследований была продемонстрирована
эффективность лечения ПМС у женщин большими дозами
витамина А. Был сделан вывод, что витамин А также оказывает
нормализующий эффект на метаболизм эстрогенов ввиду его
гипотиреоидного, антиэстрогенного и диуретического
эффекта. Однако до настоящего времени эффективность витаминотерапии — только предположение, и гипотеза о роли
витаминов в гормональном обмене веществ должна быть еще
доказана. Возможно, что при ПМС имеет место циклический
авитаминоз.
В настоящее время придается большое значение дефициту
магния как этиологическому фактору развития ПМС. Магний - один из 12 основных структурных химических элементов,
составляющих 99% элементного состава организма человека.
Он необходим для нормального обмена веществ. Ионы магния
ифают важнейшую роль в процессах регуляции практически
всех органов и систем. Магний выступает в роли регулятора
клеточного роста, необходим на всех этапах синтеза белковых
молекул, является облигатным кофактором 300 ферментов.
Кроме того, синтез всех известных на сегодняшний день
нейропептидов в головном мозге происходит при
обязательном участии магния. Дефицит магния может
приводить к селективной недостаточности в мозге дофамина,
чем объясняются симптомы беспокойства и раздражительности.
Магний является физиологическим регулятором продукции
альдостерона. Его недостаточность вызывает гипертрофию
клубочковой зоны коры надпочечников, ведет к увеличению
секреции альдостерона, чем можно объяснить симптомы
задержки жидкости в организме.
Риск развития дефицита магния увеличивают состояние
хронического стресса, который приводит к активному выходу
214
Глава 8
ионов магния из клетки, алкоголь и гипергликемия. Гиперэстрогения, часто наблюдающаяся при ПМС, усугубляет уменьшение содержания магния в сыворотке крови. Гипоэстрогения увеличивает выведение магния через почки. Недостаток в
организме магния приводит к разрушению рибосом и к повышенной возбудимости нервно-мышечных и других клеток.
Недостаток магния может вызвать разнообразную симптоматику. Его клиническое воздействие можно разделить на 4
группы симптомов:
• Сердечно-сосудистые: стенокардия, тахикардия, экстрасистолия, аритмия, повышенная склонность к тромбозу, нарушение кровотока, головная боль, мигренеподобный «скачок» кровяного давления.
• Церебральные: давящая боль в голове, головокружение,
страх, депрессии, плохая концентрация внимания, нарушение памяти, спутанность сознания и т.д.
• Висцеральные: диффузные абдоминальные боли, желудочно-кишечные спазмы, тошнота, рвота, диарея,
запоры, спазм сфинктера печеночно-поджелудочной
ампулы, гортани, пилороспазм, спазм матки, бронхов и
т.д.
• Мышечно-тетанические: мышечные судороги в области
затылка, спины, лица, глухота, парастезии конечностей,
судороги икроножных мышц, подошв, стопы.
Недостаток магния нередко сопровождается гипокальциемией, нарушением содержания витамина О, а также гиперагрегацией тромбоцитов, что может привести к развитию сердечно-сосудистой патологии. Магний снижает выработку
ПГР2а клетками эндометрия и приводит к его релаксации и
уменьшению выраженности болевого синдрома.
Дефицит магния сложно диагностировать. Легко доступный в клинике анализ крови не дает полной информации о
содержании магния в организме, поскольку первоначальное
снижение концентрации магния может быть компенсировано
высвобождением магния из депо костей. Однако при концентрации магния ниже 0,8 ммоль/л плазмы крови можно поставить диагноз дефицита магния.
По мнению врачей из США, предменструальный синдром, выражающийся быстрой сменой настроения, напряженностью, головокружениями, головными болями и прочими
симптомами, может быть вызван недостатком кальция в ор-
Предменструальный синдром
215
ганизме. Не исключено, что ПМС является первым проявлением дефицита кальция.
Недостаточность ненасыщенных жирных кислот в продуктах
питания так же, как и недостаточность витаминов В6, А,
магния, аскорбиновой кислоты и цинка, по-видимому, играет
большую роль в патогенезе ПМС, так как эти факторы
обуславливают недостаточность простагландина Е[. Нарушение
синтеза простагландинов (ПГ) в органах женщины (мозге,
молочных железах, желудочно-кишечном тракте, почках, репродуктивной системе) может способствовать появлению таких
симптомов, как депрессия, раздражительность нервозность,
масталгия, боли и вздутие живота, повышение температуры
тела. Известно, что ПГЕ! и Е2, синтезирующиеся из жирных
кислот, стимулируют синтез прогестерона яичниками. При их
недостаточности
наблюдается
неадекватный
синтез
прогестерона, что приводит к гиперэстрогении и развитию
ПМС. В 1983 г. НоггоЫп, изучая содержание простагландинов,
отметил, что дефицит ПГЕ) вызывает депрессию, а его избыток
может привести к аффективным расстройствам. Увеличение
уровня ПГ Е2 приводит к сокращению интракрани-альных
сосудов и развитию мигрени.
Известно также, что простагландины стимулируют секрецию антидиуретического гормона, что может привести к отеку и
развитию многих симптомов ПМС (вздутие живота, масталгия,
головная боль, отеки конечностей и т.д.). Тот факт, что во время
лютеиновой фазы эндометрий секретирует простагландины не
вызывает сомнений, и нарушение их секреции приводит к
развитию ПМС.
Изменение гемодинамики органов малого таза в виде гипертензии и спазма сосудов или длительной вазодилятации и
венозного застоя, вызванного увеличением концентрации
простагландинов в организме, способствует гипоксии клеток,
накоплению аллогенных веществ, раздражению нервных
окончаний и возникновению боли внизу живота. Под влиянием увеличенной концентрации простагландинов в крови и
накопления солей калия и кальция в тканях, возникает
ишемия других органов и тканей, что приводит к экстрагенитальным нарушениям в виде головной боли, рвоты, диареи,
болей в сердце, тахикардии и т.д.
Витамин В6 и магний способствуют образованию ПГЕ1 из
ненасыщенных жирных кислот, содержащихся в продуктах
216
Глава 8
питания. Установлено, что уровень ПГР2а значительно выше у
больных с ПМС, депрессией и фиброзно-кистозной мастопатией, чем у здоровых. Недостаток ПГЕ! и гиперпродукция
ПГР2а способствует повышению уровня пролактина.
Некоторые исследователи считают, что большую роль в
патогенезе ПМС играет увеличение содержания пролактина во
II фазе цикла. Это увеличение, возможно, имеет значение в
нарушении психики и способствует задержке жидкости в
организме. Однако многие авторы не выявили повышения
пролактина во II фазу цикла. Некоторые их них считают, что у
части пациенток с П МС, циклическими болями в молочной
железе (масталгией) обнаруживается умеренное повышение
пролактина или латентная гиперпролактинемия, которая чаще
наиболее выражена в конце менструального цикла. Для
латентной гиперпролактинемии характерно повышение
уровня пролактина в течение суток, особенно во время сна, и
при стрессе. Таким образом происходит постоянная стимуляция
пролиферативных процессов в железистой ткани альвеол и
долек молочной железы. Измерения в течение дня показывают
нормальный базальный уровень пролактина. Для выявления
латентной гиперпролактинемии проводят стимуляцию
выброса пролактина с помощью таких веществ, как
тиреотропин-рилизинг гормон (ТРГ). Однако часто и этот
метод не способствует определению повышенного уровня
пролактина. Возможно, в данной ситуации в развитии ПМС
играет роль повышенная чувствительность тканей к
нормальному уровню пролактина.
Доказано, что эстрадиол влияет на активность нейронов и
на концентрацию нейротрансмиттеров мозга.
Известно, что на настроение влияют именно эстрогены,
оказывающие действие на активность моноаминооксидазы
(МАО). Этот фермент участвует в окислении биогенных аминов,
таких как норэпинефрин, эпинефрин, серотонин и дофамин.
Эпинефрин вызывает тошноту, повышенный уровень серотонина — нервное напряжение, бессоницу, сердцебиение, нарушение внимания. Полагают, что дофамин нарушает баланс
этих 3 аминов, вызывая нарушение психики. Существует 2
типа МАО: тип А, который дезактивирует все 4 биогенных
амина, и тип В, который дезактивирует только дофамин. Эстрогены подавляют активность МАО типа А и повышают активность МАО типа В. При эстрогенной стимуляции образу-
Предменструальный синдром
217
ется много серотонина, норэпинефрина и эпинефрина при
относительной недостаточности дофамина, что и способствует
появлению раздражительности, нервного напряжения,
плаксивости. При выраженной депрессии наблюдается значительное снижение метаболизма серотонина. С изменением
уровня серотонина в спинномозговой жидкости связывают
проявление суицидных попыток и агрессии у женщин в предменструальном периоде. Полагают, что существует оптимальный уровень серотонина, и изменение его в сторону повышения
или понижения приводит к агрессии или депрессии. Задержку
жидкости в организме также связывают с влиянием
серотонина. Поглощенная жидкость частично контролируется
ренин-ангиотензиновой системой. При активации этой
системы повышается уровень серотонина. В свою очередь, он
контролирует ренин-ангиотензиновую систему посредством
обратной связи. Теория 51пск1ег, которая опирается на нейроэндокринную дисфункцию, предполагает, что циклические
колебания аффекта могут быть связаны именно с дисфункцией
серотонина. Установлена связь колебаний в концентрации
мозгового серотонина и аффективных нарушений при ПМС.
Пациентки с ПМС слабее реагируют на стимуляцию триптофаном во время поздней лютеиновой фазы, по сравнению с
фолликулиновой и средней лютеиновой фазами. Автор делает
вывод, что уменьшение образования серотонина из
триптофана может быть причиной ПМС.
В последние годы в патогенезе ПМС значительное внимание
уделяется пептидам промежуточной доли гипофиза: меланостимулирующему гормону и эндогенным опиоидным пептидам
— эндорфинам. Меланостимулирующий гормон синтезируется в
промежуточной и передней долях гипофиза путем отщепления
первых 13 аминокислот от молекулы АКТГ. В настоящее время
нет доказательств о влиянии меланостимули-рующего гормона
на развитие ПМС. Однако этот пептид под влиянием половых
стероидов и при взаимодействии с другим пептидом - рэндорфином — может способствовать изменению настроения,
поведения и объединять реакции передней и задней долей
гипофиза. Эндогенные опиоидные пептиды (Р-эндорфин и
энкефалин) обнаруживаются не только в коре головного мозга
и гипофизе, но и в других тканях организма, включая
надпочечники, поджелудочную железу и желудочнокишечный тракт. Эндорфины ингибируют секрецию ЛГ
218
Глава 8
и стимулируют выброс пролактина путем уменьшения дофаминовой активности. Эндорфины, ингибируя центральные
биогенные амины, могут вызывать изменения настроения,
поведения, повышение аппетита и жажды. Нагрубание молочных желез, задержка жидкости, запоры и вздутие кишечника могут быть результатом вызванного эндорфинами увеличения уровня пролактина, вазопрессина и ингибирующего
влияния их на ПГЕ, в кишечнике. При изучении роли р-эндорфинов в аффективной патологии было высказано предположение, что резкое уменьшение последних может «запустить» ПМС. Некоторые проявления этого синдрома похожи
на симптомы отмены опиатов. Все исследователи обнаруживают существенное падение уровня р-эндорфинов плазмы во
время предменструального периода у женщин с ПМС. Однако
некоторые авторы отрицает роль р-эндорфинов в этиологии
ПМС.
В 1925 г. Океу и КоЬЬ сообщили, что уровень глюкозы натощак во время менструации повышен; при проведении теста
толерантности к глюкозе (ТТГ) область под кривой была более
сглаженной, чем в норме, отмечалось также замедленное
развитие гипогликемии. В 1944 г. Нагт обратил внимание на
то, что у женщин перед наступлением менструации усиливается
чувство голода, повышается аппетит, усиливается нервозность и
потоотделение, появляются жалобы со стороны желудочнокишечного тракта, и предположил, что имеется взаимосвязь
гипогликемии и овариальной функции яичников. Эта
взаимосвязь особенно четко прослеживается у женщин с
предменструальной нервозностью и желанием сладкой пищи
перед менструацией. ТТГ, проведеный после окончания
менструации, был в норме. В литературе имеются несколько
сообщений о влиянии уровня стероидов на карбогидратный
метаболизм в течение менструального цикла. Некоторые исследователи обнаружили снижение ТТГ на протяжении II фазы
цикла наряду с двухкратным увеличением количества рецепторов к инсулину на циркулирующих в крови моноцитах в
фолликулиновую фазу цикла по сравнению с лютеиновой. Это
стало обоснованием снижения толерантности тканей к
углеводам во II фазу цикла и ее увеличения перед началом
менструации. Снижение концентрации рецепторов к инсулину
также может быть связано с возникновением периферической
инсулинорезистентности, которую обнаруживают при
Предменструальный синдром
219
сахарном диабете II типа. Увеличение толерантности тканей к
углеводам перед менструацией может объяснить появление
жажды и желания сладкой пищи в этот период. Однако реактивная гипогликемия не может объяснить появление других
симптомов. Кроме того, она может наблюдаться как у женщин с ПМС, так и без него.
Эндогенная гормональная аллергия. Согласно этой теории
ПМС является результатом гиперчувствительности к эндогенному прогестерону (Говорухина Е.М., 1987).
СогЬег в 1921 г. и игЬасЬ в 1939 г. попытались представить
доказательства того, что предменструальная крапивница — это
результат повышенной чувствительности организма к некоему
веществу, которое появляется в крови в предменструальный
период. Они доказали, что крапивница может быть воспроизведена у женщин введением сыворотки больных ПМС. При
подкожном повторном введении сыворотки женщинам с
ПМС можно достигнуть десенсибилизации и улучшения
симптоматики.Так, 74—80% женщин с ПМС имеют положительную кожную реакцию на введение стероидов. Был описан
аутоиммунный прогестеронзависимый дерматит, возникающий
в предменструальный период. Подобный аллергический
дерматит был описан и во время беременности. Антитела к
прогестерону определялись методом иммунофлуоресцен-ции.
Причина возникновения аутоиммунного процесса не совсем
ясна. Однако взаимосвязь между циклически повторяющимся
дерматитом и аллергией к стероидам доказана.
Большое количество сторонников имеет теория психосоматических нарушений, приводящих к возникновению ПМС.
При этом считают, что соматические факторы играют первостепенную роль, а психические следуют за биохимическими
изменениями, возникающими в результате изменения гормонального статуса.
Большое число психосоматических симптомов при ПМС
создает необходимость дальнейшей разработки данной гипотезы. Циклические изменения поведения у женщин с ПМС
основаны на подсознательно выраженных психогенных причинах. Можно предположить, что причиной нейроэндокринной дисфункции служат неразрешенные конфликты и скрытые
разногласия в супружеской жизни. Сторонники психосоматической теории сообщают об эффективности психотерапии, антидепрессантов и седативных препаратов в лечении
Глава 8
220
ПМС. Противники этой гипотезы отрицают наличие таковой.
Однако все имеющиеся данные подтверждают, что психологические проблемы появляются после соматических, вызванных биохимическими и анатомическими изменениями,
причина которых — гормональная дисфункция.
Некоторые авторы считают, что в развитии ПМС играет
роль наследственный фактор.
Таким образом, существует большое количество различных теорий, объясняющих возникновение предменструального синдрома. Однако ни одну из этих теорий нельзя признать полностью правильной. Скорее всего, этиология ПМС
мультифакторная.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Всего насчитывается около 150 симптомов ПМС, встречающихся в разных сочетаниях, но наиболее характерными являются следующие: повышенная утомляемость, нагрубание и
болезненность молочных желез, вздутие живота, тошнота,
иногда рвота, нарушение сна и координации, отечность конечностей различной степени выраженности, боли в спине и
области таза, увеличение веса, зуд кожи, боли в области
сердца, тахикардия. При ПМС также может отмечаться головная боль, головокружение, запоры, жажда. Отмечается изменение вкуса, повышение аппетита, повышение температуры,
озноб, ухудшение памяти, зрения; может появиться тяга к
алкоголю или сладкой пище. Часто отмечаются раздражительность, плаксивость, депрессия, агрессивность, нерешительность, забывчивость, ипохондрические мысли, мнительность, повышенная требовательность к окружающим, замкнутость, немотивированный страх перед «ожидаемым несчастьем», ощущение одиночества, плохое настроение или быстрая
его смена.
Клинические проявления ПМС характеризуются большим разнообразием. Однако, несмотря на множество попыток
определения критериев диагностики ПМС, они еще плохо
разработаны.
М.Н.Кузнецова (1971) для оценки ПМС распределяла
симптомы на 3 группы:
1. Симптомы, являющиеся результатом нервно-психических
нарушений: раздражительность, депрессия, плаксивость,
агрессивность.
Предменструальный синдром
221
2. Симптомы, отражающие вегето-сосудистые нарушения:
головная боль, головокружение, тошнота, рвота, боли в области
сердца, тахикардия, тенденция к изменению АД.
3. Симптомы, характерные для обменно-эндокринных нарушений: нагрубание молочных желез, отеки, метеоризм, зуд,
познабливание и озноб, снижение памяти, зрения, жажда,
одышка, повышение температуры тела.
В.П.Сметники Ю.А.Комарова (1987) в зависимости от клинической картины различают 4 клинических формы ПМС:
нервно-психическую, отечную, цефалгическую, кризовую.
Нервно-психическая форма ПМС характеризуется преобладанием таких симптомов, как раздражительность, депрессия,
слабость, плаксивость, агрессивность. Причем, если у молодых женщин преобладает депрессия, то в переходном возрасте
отмечается агрессивность.
При отечной форме ПМС преобладают такие симптомы,
как нагрубание и болезненность молочных желез, отечность
лица, голеней, пальцев рук, вздутие живота, слабость, зуд кожи,
повышенная чувствительность к запахам, потливость. Отмечается
задержка жидкости до 500—700 мл. Большинство женщин с этой
формой заболевания обращаются к терапевту и уже только потом,
при неэффективности терапии, к гинекологам.
Цефалгическая форма ПМС характеризуется преобладанием
в клинической картине головной боли, раздражительности,
тошноты, рвоты, повышенной чувствительности к звукам и
запахам, головокружения. У каждой третьей больной отмечается депрессия, боль в области сердца, потливость, онемение
рук, нагрубание молочных желез, отеки при положительном
диурезе. Головная боль характеризуется пульсирующей,
дергающей болью в височной области, иррадиирующей в
глазное яблоко. Головная боль может сопровождаться тошнотой, рвотой, при этом уровень АД не изменяется. Кроме
того, рентгенография костей свода черепа и турецкого седла
показывает выраженные рентгенологические изменения: сочетание усиленного сосудистого рисунка и гиперостоза или
обызвествления шишковидной железы у 75% женщин, страдающих данной формой ПМС. Установлено, что данные изменения свода черепа и турецкого седла, обызвествление
твердой мозговой оболочки и лобной кости являются тканевым
процессом и не связаны с общими изменениями уровня
кальция в организме женщины.
222
Плавав
При кризовой форме ПМС наблюдаются симпато-адреналовые кризы. Они начинаются с повышения АД, чувства
сдавления за грудиной и появлением страха смерти; сопровождаются похолоданием, онемением конечностей и сердцебиением при неизменной ЭКГ; заканчиваются обильным мочеотделением. Кризы обычно возникают вечером или ночью и
наблюдаются, как правило, у женщин с нелеченной нервнопсихической, отечной или цефалгической формой ПМС.
Наибольшая частота и тяжесть кризовой и цефалгической
форм ПМС наблюдается в переходном периоде жизни женщины; в 16—19 и в 25—34 года — отмечается наибольшая частота
нервно-психической формы ПМС, а в 20—24 года — отечной.
Многие исследователи полагают, что ПМС представляет
собой заболевание, в клинической картине которого преобладают психоэмоциональные расстройства, относящиеся к
группе пограничных психопатологических состояний.
Д.М.Менделевич (1986) считает, что многообразие проявлений
ПМС укладывается в следующие психопатологические
симптомокомплексы: астенический, тревожно-депрессивный,
истероипохондрический, дисфорический, смешанный.
Еще в 1895 г. Р.Крафт-Эбинг сравнивал изменения характера
женщин в предменструальный период с характером фурий
(богинь мщения) и обозначал подобное состояние термином
«дисфория». Он писал: «...Это как буря — они становятся придирчивыми, раздражительными и сварливыми, порою превращаются в настоящих фурий, которых все боятся и избегают».
По мнению других авторов, на первый план среди психических симптомов в предменструальный период выступают
вялость, быстрая утомляемость, заторможенность, угнетенное
настроение, равнодушие к окружающему, плаксивость,
неуверенность в себе.
ПМС в большинстве случаев может оказаться предвестником
развернутого психопатологического процесса и стать одним из
критериев формирования группы риска по развитию
психического заболевания.
В последнем издании Диагностического и статистического
руководства по регистрации психических расстройств Американская психиатрическая ассоциация предложила новое
определение ПМС — «предменструальное дисфорическое
расстройство».
Предменструальный синдром
223
М.Н.Кузнецова (1971) в зависимости от тяжести ПМС различает легкую и тяжелые формы. Клегкой форме ПМС относится появление 3-4 симптомов за 2—10 дней до начала менструации при
значительной выраженности 1—2 симптомов заболевания. К тяжелой форме относят появление 5—12 симптомов за 3—14 дней до
менструации, причем 2—5 из них (или все) резко выражены.
Этот же автор выделяет 3 стадии ПМС: компенсированную,
субкомпенсированную и декомпенсированную. При компенсированной стадии симптомы болезни с годами не прогрессируют,
появляются во II фазе менструального цикла и с наступлением
менструации прекращаются. При субкомпенсированной стадии
тяжесть симптомов с годами усугубляется. Симптомы ПМС
прекращаются только с прекращением менструации. При декомпенсированной форме симптомы ПМС продолжаются в течение нескольких дней после прекращения менструации, причем
«светлые» промежутки между прекращением и появлением
симптомов постепенно сокращаются.
Б.Е.АЪгапат (1986) также выделяет 3 степени тяжести
ПМС в зависимости влияния симптомов на семейную, производственную жизнь и трудоспособность женщины:
1. Легкая степень ПМС — наличие незначительного количества симптомов, которые не влияют на деятельность женщины.
2. Средней тяжести — симптомы ПМС оказывают влияние на
семейную и производственную жизнь женщины, но трудоспособность сохраняется.
3. Тяжелая степень — симптомы ПМС обуславливают потерю женщиной трудоспособности.
По современным медицинским классификациям выделяется 4 типа предменструального синдрома, в зависимости от
преобладания той или иной гормональной нестабильности.
Первый тип — высокий уровень эстрогенов и низкий — прогестерона; на передний план выступают нарушения настроения,
повышенная раздражительность, беспокойство и тревога.
Второй тип — нарастание уровня простагландинов; характеризуется увеличением аппетита, головными болями, утомляемостью, головокружением, желудочно-кишечными нарушениями.
Третий тип — повышение уровня андрогенов; проявляется
слезливостью, забывчивостью, бессонницей, устойчиво
сниженным настроением.
Плавав
224
Четвертый тип — усиленное выделение альдостерона; наблюдается тошнота, увеличение массы тела, отечность, неприятные ощущения в молочных железах.
Кроме того, изучение функции гипоталамо-гипофизарнояичниково-надпочечниковой системы у больных с различными
формами ПМС показало, что снижение уровня прогестерона и
повышение уровня серотонина в крови чаще всего наблюдается
при отечной форме, повышение уровня пролактина и гистамина
в крови — при нервно-психической, повышение уровня
серотонина и гистамина в крови — при цефалги-ческой, при
кризовой форме отмечается повышение уровня пролактина и
серотонина во II фазе цикла и отмечается гиперфункция коры
надпочечников.
Следует отметить, что в большинстве случаев встречаются
расстройства, свойственные разным вариантам, так что можно
говорить лишь о преобладании симптоматики того или
иного гормонального дисбаланса.
Независимо от формы ПМС, общей для всех клинических
групп больных является относительная или абсолютная гиперэстрогения.
ДИАГНОСТИКА
Основа диагноза — циклический характер появления патологических симптомов. Установлению диагноза помогает ведение в течение каждого менструального цикла дневника —
вопросника, в котором ежедневно отмечаются все патологические симптомы. При всех клинических формах ПМС необходимо обследование по тестам функциональной диагностики,
определение уровней пролактина, эстрадиола и прогестерона в
крови в обе фазы менструального цикла.
При наличии нервно-психической симптоматики при
ПМС необходима консультация невропатолога и психиатра.
Из дополнительных методов исследования назначают краниографию, ЭЭГ, РЭГ.
При преобладании отеков в симптоматике ПМС следует
измерять диурез и количество выпитой жидкости в течение 34 дней в обе фазы менструального цикла. Необходимо также
исследование выделительной функции почек, определение
показателей остаточного азота, креатинина и др. При наличии
болей и нагрубания молочных желез показано проведение
маммографии и УЗИ в первую фазу менструального цикла.
Предменструальный синдром
225
При головных болях показаны ЭЭГ и РЭГ сосудов мозга,
ЯМР, компьютерная томография, изучение состояние глазного
дна и периферических полей зрения, рентгенограмма черепа и
турецкого седла, шейного отдела позвоночника, рекомендуется
консультация невропатолога, окулиста, аллерголога.
Если ПМС протекает в виде симпато-адреналовых кризов,
показано измерение диуреза и количества выпитой жидкости,
АД. В целях дифференциальной диагностики с феохромоцитомой необходимо определить содержание катехоламинов в крови
или моче и выполнить УЗИ надпочечников. Проводят также
ЭЭГ, РЭГ, исследование полей зрения, глазного дна, размеровтурецкого седла и краниограмму черепа, ЯМР, компьютерную томографию, консультацию терапевта, невропатолога и психиатра.
Следует учитывать, что в предменструальные дни ухудшается
течение большинства имеющихся хронических заболеваний,
что нередко ошибочно расценивается как ПМС.
ЛЕЧЕНИЕ
Недостаточно изученный патогенез и разнообразие клинических проявлений ПМС обусловили многообразие терапевтических средств при лечении этой патологии, так как
клиницисты рекомендуют тот или иной вид терапии, исходя
из собственного толкования патогенеза ПМС.
Патогенетическая терапия должна сочетать мероприятия,
направленные на наиболее выраженные проявления нарушений. Схема лечения включает: психотерапию, рациональное
питание, лечебную физкультуру, применение транквилизаторов,
антидепрессантов, витаминов А, В, С и половых гормонов.
Лечение больных с ПМС начинают с психотерапии. Такие
проявления ПМС, как раздражительность и перепады настроения, депрессии, от которых страдает либо сама женщина,
либо ее близкие, могут быть скорректированы с помощью
методов психоэмоциональной релаксации или стабилизирующих поведенческих техник. Психотерапевтические беседы
должны проводиться не только с больной, но и с родственниками, учитывая, что при ПМС страдает семья. Беседы с больными должны быть направлены на снятие страха.
Необходим совет о режиме труда и отдыха, диеты.
Соблюдение принципов диеты предполагает частое дробное
питание, предпочтительны продукты с высоким содержанием
клетчатки. Рекомендуемый рацион должен включать в себя
8-2653
226
Плавав
75% углеводов, 15% белка и 10% жиров. Необходимо уменьшить
потребление жиров, так как их использование может повлиять на
эффективность работы печени. Некоторые виды говядины
содержат небольшое количество искусственных эстрогенов.
Слишком большое количество белков также может повысить
потребность в минеральных солях. Некоторые специалисты
рекомендуют усиленное потребление соков, в первую очередь
морковного и лимонного. Хороши также травяные чаи.
Избегать же следует пряностей, шоколада, мяса. Особое
внимание следует обратить на достаточное количество витаминов
и минералов. Назначение витамина В6 должно начинаться с дозы 50
мг дважды в день, с постепенным увеличением дозы до 300 мг в
день. Витамин Е, который по некоторым данным облегчает
симптомы болезненности молочных желез при ПМС,
назначают в дозе 400—600 условных единиц в день. Кальций
уменьшает симптомы задержки жидкости в организме и
переменчивости настроения при дозировке 1000мг в день. Магний
оказывает подобное действие и, кроме того, нормализует аппетит;
его назначают в дозе 300—500 мг в день. Необходимо избегать
алкоголя, который истощает запасы витамина В и минеральных
солей в организме и нарушает обмен углеводов. Он также снижает
способность печени утилизировать гормоны, что может привести
к увеличению уровня эстрогенов. Необходимо также уменьшить
употребление напитков с кофеином. К ним относится чай, кофе,
кола. Кофеин может усилить беспокойство, раздражительность
и смену настроений, увеличить чувство напряжения в молочных
железах.
Хороший эффект при лечении ПМС оказывает физиотерапия. При обращении во врачебно-физкультурный диспансер
женщине может быть предложена специальная программа:
лечебная аэробика в сочетании с гидротерапией и массажем.
Физические упражнения снижают стресс, увеличивают
выделение эндорфина. Бег, подъем по лестнице, велосипед,
ходьба или аэробика дают прекрасные результаты.
В.Н.Кустаров и соавт. (2002) для лечения ПМС с успехом
использовали транскраниальную электростимуляцию (ТЭС) с
целью активации эндорфинергических и серотонинергических защитных механизмов мозга, так как одной их причин
клинических проявлений ПМС является дефицит (3-эндорфина и серотонина. Результаты исследования показали, что
ТЭС является высокоэффективным неинвазивным методом
Предменструальный синдром
227
безмедикаментозного лечения ПМС. На фоне ТЭС-терапии
женщины отмечали улучшение настроения, исчезновение болей
при менструации, тошноты и рвоты, нормализацию менструального цикла. Лечение не сопровождается побочными
эффектами и имеет небольшое число противопоказаний.
В связи с абсолютной или относительной гиперэстрогенией
показана терапия гестагенами (утрожестан, дюфастон, норколут и
т.д.). Терапия прогестероном была впервые с успехом применена
К.ОаКоп в 1964 г. Лечение гестагенами способствовало нормализации психоэмоциональных нарушений и уменьшению задержки жидкости в организме. Гормонотерапия назначается не
сразу, а после обследования по тестам функциональной диагностики и назначается в зависимости от выявленных изменений.
В последние годы появились исследования, посвященные
использованию препаратов дюфастон (дидрогестерон) и утрожестан для лечения ПМС. Дюфастон является аналогом натурального прогестерона (ретропрогестерон), его эффективность
сравнима с прогестероном, он обладает минимальным побочным действием и более высокой биоактивностью при пероральном применении по сравнению с природным прогестероном. Кроме того, дюфастон не имеет эстрогенного, андрогенного, минералокортикоидного и других метаболических эффектов (Марторано Дж. и др., 1998; Ое Мошсо 5. е! а!., 1994).
При использовании препарата дюфастон (по 10 мг 2 раза в сутки с
11-го по 25-й день менструального цикла) в комплексном
лечении 25 больных с выраженными болевыми проявлениями
ПМС Т.Ф.Татарчук и соавт. (2001) показали, что дюфастон почти
в 2 раза повышает эффективность лечения по сравнению с
контрольной группой. Л.П.Коврижина и соавт. (2002) провели
лечение дюфастоном 30 женщин, обратившихся по поводу
бесплодия и страдающих ПМС. Препарат был выбран в связи с
тем, что, помимо положительных свойств, описанных выше, он
не подавляет овуляцию и не нарушает способность к зачатию.
Дюфастон назначали по 20 мг в сутки с 11-го по 25-й день цикла
в течение 3 менструальных циклов. Отмечена отчетливая
тенденция к усилению эффекта от цикла к циклу и максимальный эффект к 3-му циклу лечения. Авторы делают вывод об
эффективности и целесообразности применения дюфастона с
целью коррекции предменструальных расстройств.
По данным Научного центра акушерства, гинекологии и
перинатологии РАМН, при лечении дюфастоном отмечено
228
Глава 8
достоверное снижение частоты развития таких симптомов
как раздражительность, нагрубание молочных желез, вздутие
живота, отечность, депрессия, боли внизу живота, повышение
АД, увеличение веса. Лечение ПМС препаратом дюфас-тон
оказалось эффективным у 53% женщин, частично эффективным
- у 36,7% и неэффективным - всего лишь у 10,3% пациенток.
Кроме того, использование препарата в течение 6 мес. у
женщин с сахарным диабетом типа 1 не оказывало влияния
на вес тела, АД, уровень гликированного гемоглобина,
липидный спектр крови, не изменяло параметры гемостазиограммы и не увеличивало потребность в инсулине, что немаловажно для такого тяжелого контингента больных (Межевитинова Е.А. Прилепская В.Н., 2002).
Для лечения ПМС применяется препаратутрожестан (натуральный микронизированный прогестерон) по 2 капсулы (200 мг)
2 раза в сутки с 17-го по 26-й день менструального цикла.
Отечная форма ПМС сопровождается нагрубанием и болезненностью молочных желез. Е.Ф.Кира и соавт. (2000)
представили предварительные данные о лечении масталгии
при ПМС чрескожным введением прогестеронового препарата
прожестожель. Дважды в день 2,5 г геля с помощью аппликатора наносились на кожу молочных желез и втирались до
полного всасывания. Продолжительность курса составляла
3 менструальных цикла. Показана высокая эффективность
данной терапии для лечения масталгии при ПМС. При чрескожном введении препарат достигает органов-мишеней, не
разрушаясь в печени и не оказывая неблагоприятного действия, свойственного пероральным препаратам. Установлено,
что применение трансдермального препарата прожестожель в
дозе 5 мг/сут. ограничивается исключительно периферическим
действием. Однако вопрос о влиянии гестагенных препаратов,
наносимых на кожу, на гормональный статус организма в
целом требует более углубленного изучения, особенно в связи
с тем, что в последнее время производится все больше
гормональных мазей для лечения мастопатии. Наиболее перспективным препаратом этой группы является прожестожель
(Прилепская В.П., Швецова О.Б., 2002).
Связь ПМС с овуляцией можно считать доказанной: симптомы ПМС не наблюдаются до наступления менархе, исчезают в
случае развития гипогонадотропной аменореи, не отмечаются во
время беременности, а также после наступления хирургиче-
Предменструальный синдром
229
ской или естественной менопаузы. При лечении ПМС используются гормональные методы, основанные на подавлении овуляции.
Доказана эффективность подавления овуляции с помощью
аналогов ГнРГ в отношении широкого круга симптомов ПМС
(золадекс, диферелин). Можно использовать антигонадотропные гормоны, действие которых основано на антиэстрогенном
эффекте (даназол, дановал, данол и т.д. по 200-400 мг в день).
Однако многие пациенты плохо переносят адренергические побочные эффекты и менопаузальные симптомы.
Подавление овуляции высокими дозами эстрогенов улучшает самочувствие женщины, однако повышает риск развития
рака молочных желез, эндометрия и яичников.
Подавление овуляции монофазными КОК, особенно с использованием высокоселективных гестагенов третьего поколения в различных возрастных группах, представляется перспективным и патогенетически обоснованным, особенно при
необходимости контрацепции. Используются регулон, новинет, фемоден, марвелон и др.
Так, Е.А.Межевитиновой (2001) представлены данные об
эффективности комбинированного эстроген-гестагенного
монофазного контрацептива третьего поколения регулон, который содержит 30 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг дезогестрела. Препарат назначался по 1 табл. ежедневно в течение
21 дня, с последующим семидневным перерывом. Из существующих производных норстероидов III поколения, дезогестрел обладает самым высоким индексом селективности (отношение гестагенного эффекта на организм женщины к андрогенному), меньшим андрогенным и метаболическим влиянием.
Эффективность использования данного препарата при ПМС
составила 77%. Недавно появился новый ОК для лечения ПМС
Ярина, который содержит 30 мкг этинилэстрадиола и 3 мкг
дросперенона.
Дросперенон
(ДРСП),
производное
спиронолактона, кроме прогестагенной активности, присущей всем синтетическим гестагенам, обладает антиминералокортикоидными и антиандрогенными свойствами.
Механизм антиандрогенного эффекта ДРСП состоит в
следующем: дросперенон блокирует рецепторы к андрогенам и
снижает выработку кожного сала. Кроме того, в отличие от
Других гестагенов ДРСП не влияет на вызванное эстрогенами
повышение уровня ГСПС, в результате чего снижается концентрация свободного тестостерона.
230
Глава 8
Антиминералокортикоидный эффект заключается в следующем: блокируя рецепторы к альдостерону, ДРСП противодействует вызываемой альдостероном задержке натрия и
воды. ДРСП нейтрализует неблагоприятные минералокортикоидные эффекты: напряженность молочных желез, повышение
массы тела, отечность. Кроме того, в гипокампе височной и
лобной долях головного мозга обнаружено большое количество
минералокортикоидных рецепторов, которые, согласно
имеющимся данным, принимают участие в адаптации к
стрессорным воздействиям, в процессах запоминания, обучения,
формировании настроения. Использование Ярины способствует уменьшению раздражительности, агрессивности,
эмоциональной лабильности при предменструальном синдроме.
В связи с частым повышением уровня серотонина и гистамина при ПМС назначаются анти гнетами иные препараты
(тавегил, диазолин, супрастин, терален и т.д. на ночь)
ежедневно за 2 дня до ухудшения состояния, включая 1-й
день менструации.
В целях улучшения мозгового кровоснабжения и энергетических процессов показано применение ноотропила, аминолона с 1-го дня цикла в течение 2—3 нед. 2—3 цикла.
При повышении уровня пролактина препаратом выбора
является бромкриптин (парлодел) в дозе 1,25 мг (1/2 табл.)
во вторую фазу цикла за 2 дня до ухудшения состояния в течение
8—10 дней.
Учитывая повышение уровня альдостерона у больных с отечной формой ПМС, в качестве диуретических средств можно
рекомендовать антагонист альдостерона — верошпирон,
диуретический эффект которого умеренно выражен и проявляется на 2—5-й день лечения. Назначают верошпирон за 4
дня до появления симптомов ПМС по 25 мг 2 раза в день до
начала менструации. Могут использоваться и другие диурети-ки
в сочетании с препаратами калия.
Ингибиторы простагландин-синтетазы считаются препаратами выбора для женщин при лечения ПМС с наличием
болевого синдрома. Назначают препараты, снижающие
синтез простагландинов: напросин по 240 мг 2 раза в день за
2-3 дня до начала менструации, диклофенак, кетопрофен
(кетонал), пироксикам, раптен рапид по 1 табл. 3 раза в день.
Предменструальный синдром
231
Ингибиторы простагландин-синтетазы понижают содержание простагландинов в крови и купируют многие симптомы
ПМС. Антипростагландиновые препараты быстро всасываются
и действуют в течение 2—6 ч; обладают анальгезирую-щим
действием. Большинство из них необходимо принимать 1—4
раза вдень во II фазу цикла.
Курс лечения, как правило, длится в течение 3 менструальных
циклов. Эффект от нестероидных противовоспалительных препаратов сохраняется в течение 2-4 мес. после их отмены, затем
симптомы возобновляются, но бывают менее интенсивными.
В НЦ АГиП РАМН широко используется препарат Раптен
рапид у пациенток с ПМС. Раптен рапид - это калиевая соль
диклофенака. Диклофенак калия является дериватом фенил
уксусной кислоты, принадлежит к нестероидным противовоспалительным препаратам и используется с 1983 г. Препарат
Раптен рапид обладает выраженным противовоспалительным, анальгетическим и жаропонижающим действием.
После введения диклофенака в кровь попадает только активное
вещество — диклофенак, катионы калия остаются в желудочнокишечном тракте и выводятся с калом. Раптен рапид быстро
всасывается и проявляет свое действие уже через 30 мин.
Выводится из организма данный препарат, в основном, с
мочой в свободной и конъюгированной форме. 30-35%
введенной дозы выводится с желчью. Главным механизмом
действия Раптен рапида является ингибирующий эффект на
циклооксигеназу, которая способствует превращению
арахидоновой кислоты в простагландин. Кроме этого,
уменьшая высвобождение медиаторов воспаления из гранулоцитов, базофильных клеток и мастоцитов, данный препарат
тормозит процесс воспаления, понижает чувствительность
кровеносных сосудов к брадикинину и гистамину, ин-гибирует
синтез протромбина и агрегацию тромбоцитов.
При эмоциональной лабильности с 10-го дня менструального цикла назначают психотропные средства: нейролептики
(сонапакс) и транквилизаторы (седуксен, рудотель). Эффективны могут быть антидепрессанты (ингибиторы обратного
захвата серотонина) — сертралин, золофт, прозак и т.д.
Используется витаминотерапия. Витамины А и Е применяются через день — 15 инъекций витамина Е и 15 — витамина А.
При всех видах терапии необходимо назначение магния и
витамина В6. Потребность в магнии равна 300—600 мг в сут-
232
Глава 8
ки. Самыми богатыми источниками магния среди привычных
для нас продуктов являются орехи, фасоль, семена подсолнечника, гречишный мед, соя, гречневая и овсяная крупа.
Препарат Магне В(, — это оптимальная комбинация магния и
витамина В6, восполняющая дефицит этих веществ в организме.
Витамин В6 способствует усвоению магния в кишечном тракте,
проникновению магния в клетки, удерживает его внутри клеток.
В свою очередь магний способствует активации витамина В6 в
печени и снижает токсикогенный эффект других лекарственных
препаратов на печень. Магне В6 уменьшает возбудимость
нейронов и замедляет нейромышечную передачу, нормализует
многие ферментативные реакции. Одна таблетка, покрытая
оболочкой, содержит магния лактата 470 мг (в том числе
магния 48 мг) и пиридоксина гидрохлорида 5 мг.
Лечение 20 пациенток в возрасте от 19 до 45 лет, страдающих ПМС, препаратом Магне В6 проведено Е.А.Межевитиновой, В.Н.Прилепской и Н.М.Назаровой (2002). Магне В 6
назначался по 1 табл. 3 раза в день в течение 3—6 мес. Эффективность терапии составила 67%. При частичном эффекте количество дней проявления ПМС было достоверно ниже. При
необходимости курс лечения можно повторить.
В лечении ПМС может быть с успехом использована фитотерапия. Среди большого многообразия лекарственных растений
есть такие, которые способны влиять на эндокринную систему
человека. Попытки лечить растительными препаратами
различные расстройства, связанные с дисбалансом половых
гормонов, привели к открытию лекарственного растения
А§пик сазШз (прутняк, «монаший перец», «авраамово дерево»).
Еще врачи древней Греции использовали данное растение. Однако к концу XIX—началу XX столетия врачи почти забыли
его. А§пиз сазШ8 длительное время использовался только в гомеопатии. В настоящее время данное растение вновь привлекает
повышенное внимание, что связано с открытиями в фармакологии и убедительными терапевтическими результатами.
Как выяснилось, «авраамово дерево» воздействует на допаминовые рецепторы гипоталамуса. В гипоталамо-гипофизарной системе эти рецепторы находятся на лактотрофных клетках.
Активация этих рецепторов допамином приводит к снижению
выделения пролактина, что способствует регрессу патологических процессов в молочных железах и купирует циклический болевой синдром. Ритмичная выработка и нормали-
Лредменструальный синдром
233
зация соотношения гонадотропных гормонов при нормальных уровнях пролактина оказывают положительное влияние
на вторую фазу менструального цикла, ликвидируют дисбаланс между эстрадиолом и прогестероном, тем самым приводят
к облегчению и/или излечиванию симптомов ПМС.
В научно-поликлиническом отделении НЦ АГиП РАМН
имеется опыт применения препарата, содержащего вышеописанное растение — агнукастон. Агнукастон — это монопрепарат из экстракта плодов «авраамова дерева». Он выпускается в виде раствора (капли) и таблеток, покрытых оболочкой. Назначается по 1 табл. или по 40 капель 1 раз в день. Препарат не является препаратом мгновенного действия и требует
приема в течение 3-6 мес., эффективность его подтверждена
результатами клинических исследований.
К препаратам природного происхождения относятся мастодином, дисменорм, которые избавляют от проявлений
ПМС, нормализует психоэмоциональный фон, регулирует
ритм и продолжительность менструаций. Препарат не имеет
противопоказний и побочных эффектов.
Лечение ПМС проводят циклами: 3-6 мес. приема препаратов, 3—6 мес. — перерыв. В первый цикл назначают витаминотерапию, диетотерапию и т.д. Во 2-й и 3-й циклы назначают
диуретические средства, препараты, действующие на ЦНС,
гормональные средства, парлодел. Лечение в течение 3-6 мес., а
также психотерапевтическое воздействие, как правило, дает
положительный результат. Если симптоматика повторяется,
через несколько месяцев лечение можно повторить.
Таким образом, предменструальный синдром - это достаточно часто встречающаяся патология, этиология и патогенез
которой недостаточно изучены. Поэтому нет ни одного лекарственного препарата, который бы был эффективен в отношении всех симптомов одновременно. Однако не вызывает
сомнения, что различие состояния пациентки до и после лечения — это различие между женщиной, которой симптомы
заболевания не позволяют вести нормальный образ жизни, и
женщиной с кратковременным появлением симптомов, не
требующих обращения к медикаментозным средствам.
В заключение представляем алгоритм обследования и лечения пациенток с предменструальным синдромом.
Глава 8
234
Предменструальный синдром
Алгоритм обследования и лечения ПМС (I)
Образование, заполнение менструального календаря
"
Возникновение симптомов ПМС в лютеиновую фазу цикла
+ «светлый промежуток» не
менее 7 дней_______
пмс|-
Консультация смежных специалистов:
терапевта, эндокринолога, кардиолога,
нефролога, психоневролога, психиатра и др.
Обследование (в зависимости от предъявляемых жалоб в 1-ю и 2-ю фазу):
диурез, ректальная температура, АД, ЭКГ, креатинин в крови и моче
(проба Реберга), маммограмма или УЗИ молочных желез, гормоны крови:
эстрадиол, прогестерон, тестостерон, кортизол, Д1А, ДГА-С, альдостерон,
ТТГ; ТЗ, Т4, пролактин, катехоламины и т.д., УЗИ органов малого таза,
надпочечников, щитовидной железы, биохимический анализ крови, ЭЭГ,
РЭГ, при необходимости ЯМР, компьютерная томография, рентгенофафия
позвоночника и тд.
____
Лечение ПМС согласно результатам обследования
Алгоритм лечения ПМС (II)
235
Алгоритм лечения ПМС (III)
Немедикаментозное лечение
Есть эффект
Дообследование
Антипростагландиновые препараты (супрастин, диазолин, тавегил и др.)
Препараты, снижающие уровень пролактина (бромкриптин, парлодел идр.)
НПВП (напроксен, раптен рапид, диклофенак, новиган идр.)
Антагонисты альдостерона (верошпирон)
КОК (новинет, регулон, марвелон, мерсилон, тримерси, фемоден, логест,
жанин, Ярина идр.)
Аналоги ОпЯН (золадекс, диферелин идр.)
Гестагены (дюфастон, утрожестан, примолютнор, микролют, чарозетта идр.)
Антигонадотропные препараты (даназол, данол, дановал)
Есть эффект
Нет эффекта
Консультация психоневролога,
транквилизаторы
(сонапакс, седуксен, рудотель) Препараты, улучшающие мозговую деятельность
(ноотропил, аминолон) Антидепрессанты (золофт, прозак, сертолин, циталопрам,
флуоксетин идр.)
Нет эффекта I
Г
Дисменорея
Глава 9. ДИСМЕНОРЕЯ
Согласно международной классификации болезней дисменорея — это нарушение менструального цикла, проявляющееся болезненными менструациями. В переводе с греческого
языка дисменорея дословно означает «затрудненное менструальное истечение». В отечественной литературе до настоящего времени нередко используются термины «альгодисменорея» и «альгоменорея», которые следует считать устаревшими.
По данным различных исследователей, частота дисменореи колеблется от 8 до 80%, это связано с тем, что нередко
статистически учитывают только те случаи дисменореи, которые
сопровождаются ухудшением общего состояния женщины,
снижают нормальный уровень ее активности и требуют
медицинского вмешательства. Известно, что дисменорея является самой частой причиной пропусков занятий школьницами и временной нетрудоспособности молодых женщин.
Болезненные менструации, как правило, сопровождаются
головной болью, тошнотой, рвотой, раздражительностью,
вздутием живота и др. Сильная боль истощает нервную систему,
способствует развитию астенического состояния, снижает
работоспособность. В связи с этим дисменорею следует трактовать как циклический патологический процесс, проявляющийся болями внизу живота в дни менструации и сопровождающийся комплексом различных симптомов.
Все симптомы, сопровождающие болезненные менструации, можно разделить на эмоционально-психические, вегетативные, вегетативно-сосудистые и обменно-эндокринные
(Бакулева Л.П. и др., 1988; Говорухина Е.М., 1980; Смет-ник
В.П., Тумилович Л.Г., 2000).
Эмоционально-психические нарушения — раздражительность, анорексия, депрессия, сонливость, бессонница, булимия, непереносимость запахов, извращение вкуса и др.
Вегетативные расстройства обычно проявляются тошнотой, отрыжкой, икотой, познабливанием, ощущением жара,
237
потливостью, гипертермией, сухостью во рту, частым мочеиспусканием, тенезмами, вздутием живота и др.
Вегетативно-сосудистые симптомы чаще выражаются обмороками, головными болями, головокружением, тахикардией
или брадикардией, экстрасистолиями, болями в сердце,
похолоданием и чувством онемения рук и ног, отеками век,
лица и др.
Обменно-эндокринные симптомы - это рвота, ощущение
«ватных» ног, резкая слабость, зуд кожи, боли в суставах, отеки,
полиурия и др.
Греческие ученые Э.Делигеороглу и Д.И.Арвантинос
(1996) разработали систему оценки дисменореи по степени
тяжести (табл. 9.1).
В клинической картине дисменореи выделяют компенсированную и некомпенсированную формы. При компенсироТаблица 9.1
Система оценки дисменореи по степени тяжести
Работоспо- Системные Эффективность
Степень тяжести
собность
симптомы
анальгетиков
0 степень — менструации
Не снибезболезненные, не влияют жается
на повседневную активность
1-я степень — слабо выраженные боли при менструации, изредка снижение
нормальной активности
Отсутствуют
Снижается Отсут-
ствуют
Анальгетики не
требуются
Анальгетики
требуются редко
2-я степень — повседневная
Умеренно Единичные Прием анальактивность снижена, пропуск снижена
гетиков необзанятий в школе или невыход
ходим; дают
на работу отмечается редко,
хороший эффект
благодаря хорошему эффекту
аналь-гетиков
3-я степень — повседневная
активность резко снижена,
наличие вегетативных
симптомов (головная боль,
быстрая утомляемость,
тошнота, рвота, диарея и др.)
Резко
снижена
Возникают Анальгетики
часто
малоэффективны
238
Глава 9
ванной форме заболевания выраженность и характер болей в
дни менструаций с течением времени не изменяются. При
некомпенсированной форме интенсивность болей с каждым
годом нарастает.
Дисменорею принято разделять на первичную и вторичную. При первичной (функциональной) отсутствуют, как правило, органические изменения половых органов. Вторичная
дисменорея связана с различными патологическими процессами в органах малого таза (эндометриоз, воспалительные заболевания, аномалии развития половых органов и др.). С внедрением эндоскопических методов исследования появилась
возможность диагностировать причины дисменореи, о которых
клиницисты ранее не были осведомлены. Помимо перечисленных выше патологических состояний органов малого
таза, причиной болей во время менструации могут быть варикозное расширение пристеночных вен таза или вен в области
собственной связки яичников, разрывы заднего листка широкой
связки, так называемый синдром Алена—Мастерса (АветисоваЛ.Р., 1991).
Первичная дисменорея обычно появляется в подростковом
возрасте через 1-3 года после менархе, с началом процесса
овуляции. Среди причин пропусков занятий в школе дисменорея занимает первое место. Отмечено, что первичной дисменореей чаще страдают женщины определенного конституционного типа и психического склада: астенического телосложения с пониженной массой тела, легко возбудимые, эмоционально лабильные.
В первые годы заболевания боли во время менструации
обычно терпимы, кратковременны и не влияют на работоспособность. С течением времени боли могут усиливаться, продолжительность их увеличивается, появляются новые сопутствующие симптомы. Боли обычно начинаются за 12 ч до или в
первый день менструаций и продолжаются на протяжении
первых 2—42 часов, реже — в течение всей менструации. Боли
чаще схваткообразного характера, но могут быть ноющими,
дергающими, распирающими с иррадиацией в прямую кишку,
область придатков матки, мочевой пузырь.
При гинекологическом исследовании патологические изменения половых органов не выявляются. Иногда отмечается
умеренно выраженная гипоплазия матки, неправильное ее
положение в малом тазу.
Дисменорея
239
Этиология и патогенез первичной дисменореи недостаточно
ясны.
В последние годы основная роль в патогенезе дисменореи
отводится метаболитам циклооксигеназы, в том числе простагландинам, тромбоксанам, простациклину, гиперпродукция
которых и дисбаланс в их соотношении способствуют
возникновению дисменореи.
В настоящее время большинство исследователей связывает
возникновение первичной дисменореи с высоким уровнем
простагландинов (ПГ) Р2а и Е2 и/или увеличением соотношения
ПГР2а/ПГЕ2 в эндометрии. Известно, что эти простагландины являются мощными стимуляторами сократительной
деятельности миометрия. Нарушение синтеза ПГ является
основной причиной спастического сокращения матки, вызывающего ишемию тканей и схваткообразные боли во время
менструации.
Доказано, что во время лютеиновой фазы менструального
цикла эндометрий секретирует простагландины. Отмечено
увеличение содержания ПГР2а маточного происхождения,
совпадающее по времени с регрессом желтого тела. О наличии гормональной регуляции синтеза простагландинов свидетельствует положительная корреляция между высоким
уровнем ПГР2а в среднем и позднем периодах секреторной
фазы цикла и уровнем эстрадиола. Доказано стимулирующее
влияние эстрогенов на синтез простагландинов и прогестерона
(Говорухина Е.М., 1980).
Во время менструации нарушается целостность мембран
клеток эндометрия, и простагландины из клеток попадают в
межклеточное пространство. Отторжение эндометрия ведет к
увеличению их содержания в менструальной крови. Высокий
уровень ПГ сопровождается усилением сократительной
активности матки, спазмом сосудов и локальной ишемией, что
вызывает болезненные ощущения. Нарушение гемодина-мики
малого таза в виде гипертензии и спазма сосудов или
длительной вазодилатации и венозного застоя способствуют
гипоксии клеток, накоплению аллогенных веществ, раздражению нервных окончаний и возникновению боли (Бер-ман
Г., Колдуэл Б., 1998; Бениршке К., 1998). Усилению боли
способствует накопление в тканях солей калия и высвобождение
свободного активного кальция. При этом повышаются
внутриматочное давление, амплитуда и частота маточных со-
240
Глава 9
кращений в 2-2,5 раза по сравнению с женщинами, которые
не страдают дисменореей (РиКктеп О., 1983; МПзоп I., 1984).
Под влиянием увеличенной концентрации ПГ в крови может
возникать ишемия других органов и тканей, что приводит к
экстрагенитальным нарушениям (головная боль, рвота, диарея,
боли в области сердца, тахикардия и др.). Введение препаратов
антипростагландинового действия вызывает выраженное
уменьшение интенсивности болей почти у 80% женщин с
дисменореей (Лакритц Р., Вайнберг П., 1985; Хафф Р., 1985).
В литературе широко обсуждается этиологическая роль вазопрессина в генезе дисменореи. Проведенные исследования
показали, что у женщин с дисменореей концентрация
вазопрессина в плазме крови повышена. Его введение в организм человека и животных приводит к повышению концентрации ПГР2а в плазме крови, усилению сократительной активности матки, снижению маточного кровотока и появлению болей. Действие вазопрессина не блокируется антипростагландиновыми препаратами (Лузина Н.Л., Бакулева Л.П.,
1988). Возможно, именно это объясняет некоторые случаи
неэффективного лечения дисменореи. Однако комбинированные оральные контрацептивы (КОК) и препараты, содержащие только гестагены, приводят к снижению содержания
вазопрессина, что доказывает правомочность одновременного
лечения дисменореи пероральными контрацептивами и
антипростагландиновыми препаратами.
Модуляторами выброса простагландинов являются также
брадикинин и окситоцин, изменяющие подачу субстрата
окисления (свободных жирных кислот), по-видимому, через
кальциевый ток. Отмечена положительная обратная связь
между содержанием ПГ и действием окситоцина.
В генезе первичной дисменореи существенную роль играют
психические факторы.
Боль - это своеобразное психофизиологическое состояние
человека, возникающее в результате воздействия надпороговых раздражителей, вызывающих функциональные или
органические нарушения в организме. Для возникновения
болевых ощущений необходимо раздражение нервных окончаний биологически активными веществами, к которым относятся кинины, простагландины, ионы калия и кальция, в
норме находящиеся внутри или вне клеток. При действии
дисменорея
241
повреждающих факторов, нарушающих проницаемость мембран, эти вещества попадают в межклеточные пространства и
воздействуют на расположенные здесь нервные окончания.
Интенсивность болевого ощущения зависит от ряда факторов:
типа вегетативной нервной деятельности, психологического
состояния, эмоционального фона, обстановки, в которой
находится пациентка, и многих других факторов. Известно, что
сильные мотивации, усилия воли самого больного,
переключение внимания на какую-либо интеллектуальную
деятельность могут уменьшить или даже полностью подавить
болевые ощущения. Важную роль в реакции женщины на
усиленные спастические сокращения матки во время менструации играет восприимчивость к боли. При ряде нарушений психики возможно изменение болевой чувствительности и
даже безболевое течение тяжелых патологических состояний.
ЛЕЧЕНИЕ
Основными средствами лечения первичной дисменореи
являются гестагены, гормональные контрацептивы и нестероидные противовоспалительные средства (НПВС).
Гестагены. В настоящее время существуют 2 большие
группы гестагенов, используемых в гинекологии: прогестерон и
его производные (дюфастон, утрожестан, медроксипрогестерон ацетат, ципротерон ацетат) и производные тестостерона,
которые подразделяются на 2 группы: производные норэтистерона и производные левоноргестрела. К производным
прогестерона относится дюфастон (дидрогестерон), являющийся структурным изомером 6-дегидропрогестерона; он не
разрушается при пероральном введении. Дюфастон является
ретропрогестероном. Его молекулярная структура и фармакокинетическое действие сходны с действием эндогенного прогестерона.
Поэтому он не оказывает отрицательного влияния на организм и не приводит к появлению побочных эффектов, характерных для гестагенов — производных тестостерона. Дюфастон
не обладает ни андрогенной, ни эстрогенной, ни анаболической
активностью, не оказывает отрицательного влияния на функцию
печени, липидный спектр крови, систему гемостаза и обладает
выраженной гестагенной активностью. В отличие от КОК,
дюфастон, принимаемый в циклическом режиме, не
242
Глава 9
подавляет овуляцию и секреторную трансформацию эндометрия,
поэтому может использоваться женщинами, желающими
наступления беременности. Кроме того, дюфаетон, как и все
другие гестагены, снижает порог возбудимости мышечной
клетки матки, уменьшая ее сократительную активность. Снижая
концентрацию эстрогенов, которые стимулируют выработку
ПГ во второй фазе цикла, приводит к ослаблению или даже
исчезновению симптомов дисменореи.
В нашей практике мы широко используем дюфастон у пациенток с дисменореей в качестве пробной и основной терапии.
Нами (Прилепская В.Н., Межевитинова Е.А., 2000) было
обследовано 46 женщин с первичной дисменореей в возрасте от
16 до 30 лет. Из них 18 страдали сахарным диабетом I типа;
заболевание было в стадии компенсации, сосудистые и метаболические осложнения отсутствовали. Первая группа пациенток (23 женщины, из них 8 - с диабетом) принимала дюфастон
с 14-го по 25-й день менструального цикла по 1 таблетке (10мг)
1 раз в день.Пациентки второй группы (23, из них 10 — с
диабетом) получали дюфастон с 14-го по 25-й день цикла по 1
табл. (10 мг) 2 раза в день. Длительность лечения составила 3—
6 мес. Уменьшение болевых ощущений, сопутствующих
симптомов и их исчезновение через 1—3 месяца терапии наблюдалось у 52% пациенток первой группы и 80% - второй.
Эффективность лечения дюфастоном к 6-му месяцу составила
86% в первой группе и 98% — во второй. Результаты исследования свидетельствуют об эффективности лечения первичной
дисменореи дюфастоном, причем эффект был более выражен
при суточной дозе препарата 20 мг. Побочных действий
препарата не наблюдалось. Не отмечено также изменение веса и
АД, липидного спектра крови и параметров гемостаза.
И.Г.Гайнова и соавт. (2001) провели лечение дюфастоном 12
девушек в возрасте 12—16 лет, страдающих дисменореей,
нерегулярными менструациями, а также межменструальными
кровянистыми выделениями. На фоне лечения отмечено
значительное ослабление болевых ощущений во время менструации или полное купирование болевого синдрома. С первого месяца лечения исчезли межменструальные кровянистые
выделения.
Таким образом, дюфастон можно считать эффективным препаратом для леч ения первичной дисменореи; он
не вызвает побочных действий, не оказывает влия-
Дисменорея
243
ние на метаболические параметры крови, может использоваться у женщин г р уп пы риска, например, при
сахарном диабете первого типа. При данной патологии
также может использоваться утрожестан, который обладает подобным дюфастону эффектом и может использоваться как перорально, так и внутривлагалищно.
Пероральные контрацептивы. Комбинированные (эстроген-гестагенные) оральные контрацептивы (КОК) и гестагенные контрацептивы (мини-пили) уменьшают объем менструальных выделений за счет торможения пролиферации эндометрия и подавления овуляции. Секреция ПГ эндометрием
при этом снижается. Пероральные контрацептивы также, как и
чистые гестагены, снижают сократительную активность
матки, способствуя уменьшению внутриматочного давления.
Усиление сократительной активности матки может быть
следствием увеличения концентрации эстрогенов в лютеиновой фазе цикла, что приводит к стимуляции высвобождения
ПГР2а и вазопрессина. Использование монофазных КОК
(ригевидон, марвелон, регулон, новинет, фемоден и др.) или
препаратов, содержащих только прогестаген (микролют, норплант, экслютон, депо-провера и др.) приводит к снижению
концентрации эстрогенов и простагландинов и в результате — к
исчезновению или снижению выраженности симптомов
дисменореи.
КОК для лечения первичной дисменореи назначают по
обычной схеме: с 5-го по 25-й день цикла. Мини-пили —
ежедневно по 1 таблетке в непрерывном режиме.
Для лечения первичной дисменореи 10 девушек в возрасте
16-18 лет с нейро-вегетативными и эмоциональными нарушениями И.Г.Гайнова и соавт. (2001) использовали низкодозированный КОК логест, содержащий 20 мкг этинилэстрадиола и 75 мкг гестодена, по 21-дневной схеме с 7-дневным перерывом. К концу 6 циклов приема препарата у всех 10 пациенток отсутствовали жалобы на болезненные менструации.
Вегетативная симптоматика также отсутствовала у большинства девушек. Не отмечены увеличение массы тела, изменение
показателей гемостаза.
А.Наи1с83оп и соавт. (1989) провели лечение первичной дисменореи 14 женщинам в возрасте 17—28 лет с помощью КОК,
с
одержащего 30 мкгэтинилэстрадиола и 0,15 мглевоноргестРела (микрогинон) в течение 6 мес.
244
Глава 9
До и после лечения определяли уровень в плазме крови
ПГР2а и вазопрессина, внутриматочное давление и сократительную активность матки. В результате лечения эти показатели достоверно снижались, жалобы на болезненные менструации отсутствовали.
Как показано в исследовании С.Сгеа18а$ и соавт. (1990),
использование мини-пили (2,5 мг линдиола) для лечения
дисменореи у 10 подростков 15-19 лет значительно улучшило
клиническую симптоматику и достоверно снизило уровень
ПГ.
Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС).
Исходя из теории возникновения дисменореи, в основе которой
лежит нарушение синтеза и обмена простагландинов,
многие исследователи считают достаточным применение ингибиторов простагландинсинтетазы - НПВС. Эти препараты
считаются препаратами выбора для молодых женщин, не желающих пользоваться гормональными средствами, или в тех
случаях, когда последние противопоказаны (Берман Г.Р.,
Колдуэл Б.В., 1998; Сметник В.П., Тумилович Л.Г., 2000;
№1$оп А., 1998). Наиболее широко распространены следующие НПВС: аспирин, индометацин, ибупрофен, напроксен и
др. Используются также диклофенак, кетопрофен (кетонал), пироксикам, раптен рапид и др. Обычно НПВС назначают перорально с первого дня менструального цикла до полного
прекращения болевых ощущений. Схема лечения следующая:
при появлении боли 1 таблетка, каждые последующие 3-6
часов - по 1 таблетке до исчезновения боли, либо с момента
начала боли - двойная доза (2 таблетки), затем по 1 таблетке
3-4 раза в день до полного купирования болевых ощущений.
Ингибиторы простагландинсинтетазы понижают содержание ПГ в менструальной крови и купируют симптомы дисменореи. Целесообразность их применения в течение первых
48-72 часов после начала менструации определяется тем, что
ПГ выделяются в менструальное отделяемое в максимальных
количествах в первые 48 часов от начала менструации.
НПВС применяют также с профилактической целью: за
1-3 дня до предполагаемой менструации назначают по 1
табл. препарата 2-3 раза в день. Курс лечения - 3 менструальных цикла. Эффект, как правило, сохраняется в течение
2—4 мес. после их отмены.
Дисменорея
245
В нашей практике для лечения пациенток с дисменореей
широко используется препарат раптен рапид - калиевую
соль диклофенака. Основной механизм действия — ингибирующий эффект на циклооксигеназу (ЦОГ), которая способствует превращению арахидоновой кислоты в простагландин.
Е.А.Межевитинова (2000) обследовала 52 пациентки с болезненными менструациями в возрасте от 16 до 39 лет. У большинства женщин терапия дисменореи ранее не проводилась.
Остальные использовали анальгин, баралгин, нош-пу, индометацин. Хорошую эффективность этих препаратов отметили
только 9,6% пациенток. В первой группе (27 женщин) раптен
рапид назначался с терапевтической целью, во второй (25
женщин) - с профилактической. С целью лечения препарат
назначался по следующей схеме: первый день — по 2 табл. 2 раза
в день; второй день — по 1 табл. 2—3 раза в день, третья таблетка
— при необходимости; третий день — 1 табл. 1—3 раза вдень,
вторая и третья таблетка — при необходимости. Минимальный
период между приемом препарата - 4 ч. С профилактической
целью раптен рапид назначали за 2—3 дня до
предполагаемого дня появления боли по 1 табл. 2—3 раза в
день. Длительность лечения — три менструальных цикла.
Эффективность препарата в первой группе после третьего
цикла лечения составила 84%, во второй группе — 88%. Побочные эффекты (тошнота, боли в эпигастральной области) в
первой группе наблюдались лишь у 11% женщин, были слабо
выражены и не требовали отмены препарата. Побочных
реакций при профилактическом использовании раптен рапида
не наблюдалось.
Необходимо отметить, что НПВС в разной степени могут
оказывать побочные действия: диспепсия, диарея, высыпания
на коже, нарушение функции почек, тромбоцитопения.
Применение НПВС противопоказано при язвенной болезни
желудка и двенадцатиперстной кишки, гастрите и других заболеваниях желудочно-кишечного тракта. Поэтому большое
практическое значение имеет поиск препаратов НПВС, обладающих хорошей эффективностью и минимальным побочным действием.
В начале 1990-х годов ученые впервые обнаружили новую
изоформу циклооксигеназы, получившую название циклоокс
игеназа-2 (ЦОГ-2). Появились новые возможности решения
246
Глава 9
проблемы побочных эффектов НПВС путем синтеза препаратов,
обладающих селективным ингибирующим свойством по
отношению к ЦОГ-2; которые, блокируя развитие воспаления, лихорадки и боли, не оказывали бы неблагоприятного
влияния на желудочно-кишечный тракт (ХУагпегТ. е1 а!., 1999;
Уап Куп;. е1 а!., 2000).
В настоящее время на фармакологическом рынке появились первые представители поколения селективных ингибиторов ЦОГ-2: мелоксикам, нимесулид, целебрекс.
М.Ю.Кучукова и В.И.Кулаков (2002) использовали препарат
мовалис (мелоксикам) для лечения первичной дисмено-реи.
Ранее этот препарат в гинекологической практике не
применялся. В исследование были включены 30 пациенток. В
основной группе использовали мелоксикам по 15 мг в сутки, в
группе сравнения - ибупрофен по 1200 мг в сутки. Курс
лечения — 3 менструальных цикла. Мелоксикам показал
большую эффективность и меньшее число побочных эффектов
по сравнению с ибупрофеном. Авторы делают вывод о том,
что низкая токсичность и безопасность применения
являются неоспоримыми преимуществами селективных ингибиторов ЦОГ-2 и делают их использование предпочтительнее
назначения традиционных НПВС.
Исчезновение болевых ощущений при наименьшем количестве побочных реакций наблюдали И.Г.Гайнова и соавт.
(2001) у девушек, получавших высокоселективные НПВС
(найз, нимесулид и др.). Эти соединения избирательно подавляют активность ЦОГ-2, имеют значительно меньше побочных
реакций, особенно со стороны желудочно-кишечного тракта.
Авторы использовали препарат найз на этапе первоначального
обследования в целях дифференцированной оценки основной
причины дисменореи. Уменьшение интенсивности боли
происходило в первые часы от начала болевых ощущений и
сохранялось на протяжении всех дней менструации, что
позволило
подтвердить
гиперпростагландинемическое
происхождение дисменореи у обследованных девушек. Результаты гинекологического осмотра и УЗИ органов малого
таза свидетельствовали об отсутствии гинекологических заболеваний как причины дисменореи. На основании проведенного исследования авторы сделали вывод о том, что НПВС
избирательного действия должны применяться как базисная
терапия дисменореи, способствующая снижению фермента-
дисменорея
247
тивной активности ЦОГ, тем самым снижению уровня ПГ и
ослаблению нежелательных множественных эффектов их
гиперпродукции. После пробы с найзом больным назначались гормональные препараты в зависимости от возраста, нарушений гормонального статуса и сексуальной активности.
Поскольку дисменорею можно рассматривать как эмоционально-болевой стресс, патогенетически оправдано в целях
уменьшения боли применять антиоксиданты, в частности,
природный антиоксидант а-токоферол ацетат (витамин Е)
по 150—200 мг в сутки перорально за 3-4 дня до начала менструации или по 200-300 мг в сутки, начиная с первого дня
менструации.
Для лечения первичной дисменореи используются также
спазмолитики, блокаторы кальциевых каналов (уменьшают
содержание ПГ), неспецифические анальгетики, аналоги
ГнРГ, чрескожную электростимуляцию нервов, иглоукалывание, физиотерапию. Эффективна и психотерапия, воздействующая на реактивный компонент боли.
Вторичная дисменорея является следствием органических
поражений половых органов женщины. Наиболее частые
причины: эндометриоз, миома матки, опухоли яичников,
воспалительные заболевания и спаечный процесс в малом тазу,
внутриматочные синехии, пороки развития половых органов,
внутриматочная контрацепция.
Дифференциальная диагностика между первичной и вторичной дисменореей должна начинаться с исключения последней, что определит правильную тактику терапии. Для
уточнения патогенеза дисменореи возможно проведение
пробы с ингибиторами ПГ (метиндол, диклофенак и др.).
Проба с метиндолом заключается в приеме препарата по 25 мг 3
раза в день за 3 дня до предполагаемой менструации и в течение
3 дней менструации. Проводится 3—4 цикла. Уменьшение
болевых ощущений от цикла к циклу оценивается как положительная проба, что свидетельствует о первичной дисменорее (Кутушева Г.Ф., 2000).
С разработкой и внедрением в клиническую практику новых
диагностических методов частота первичной дисменореи будет
снижаться. Так, например, широкое применение лапаРоскопии показало, что примерно у 17—30% женщин с первичной дисменореей, особенно в сочетании с бесплодием,
обнаруживаются так называемые малые формы эндометрио-
248
Глава 9
за, т.е единичные эндометриоидные гетеротопии, которые
могут быть причиной вторичной дисменореи. В случае выявления органической патологии органов малого таза лечение
должно быть направлено на устранение этих поражений. Необходимо помнить, что при неуточненном характере заболевания, сопровождающегося болевым синдромом, длительное
применение анальгетиков и транквилизаторов противопоказано, так как при этом «стирается» не только болевая чувствительность, но и клиническая картина, например, при острых
процессах в брюшной полости.
При вторичной дисменорее боль обусловлена тем или
иным патологическим процессом в малом тазу. Она возникает в
первый день менструации у женщин, которые ранее не
жаловались на болезненные менструации. Характерна иррадиация болей в нижние конечности, поясничную область,
прямую кишку. Частой жалобой, помимо болезненных менструаций, являются обильные или длительные менструации.
Определенное значение имеет возраст больных в правильном
установлении диагноза при болезненных менструациях.
Первичная дисменорея наблюдается обычно у молодых женщин и девушек, вторичная — чаще у женщин после 30 лет. В
анамнезе при вторичной дисменорее отмечаются аборты,
роды, хирургические вмешательства на органах малого таза,
воспалительные заболевания половых органов, внутриматочная контрацепция.
В диагностике вторичной дисменореи важная роль принадлежит инструментальным методам исследования. УЗИ
позволяет диагностировать миому матки, аденомиоз, пороки
развития матки и влагалища, внутриматочные синехии, особенности положения в полости матки ВМС. При гистероскопии можно выявить внутренний эндометриоз, внутриматочные
синехии, небольшие миоматозные узлы и т.д. Лапароско-пия
выявляет эндометриоз (включая так называемые малые
формы), спаечный процесс в малом тазу, варикозное расширение вен малого таза и разрывы листков широких связок
(синдром Алена—Мастерса).
Наиболее частой причиной вторичной дисменореи является эндометриоз.
Как правило, женщины постоянно отмечают ноющие боли
внизу живота, которые усиливаются во время менструации.
Если при первичной дисменорее боли уменьшаются
дисменорея
249
в первые 1-2 часа после начала менструации, то при эндометриозе они продолжаются в течение первых 2—3 дней. Боли
имеют ноющий характер и почти всегда иррадиируют в поясничную область и прямую кишку. При гинекологическом исследовании у женщин с эндометриозом обнаруживаются определенные изменения в зависимости от локализации и распространения эндометриоидных гетеротопии. Основную
роль в постановке диагноза играют эндоскопические методы
исследования (лапароскопия и гистероскопия).
Следует отметить, что у большого числа девочек-подростков
причиной дисменореи является эндометриоз. Результатом
многочисленных исследований явилось утверждение, что
эндометриоз — причина хронических тазовых болей у 70%
подростков (РгоЬз! А., ЬаиГег М., 1999), причем боли могут
носить как циклический, так и ациклический характер. Эндометриоз считается заболеванием, которое верифицируется
при оперативном вмешательстве (лапаротомия, лапароскопия,
гистероскопия), в том числе и у девочек. При лапароско-пии,
проведенной девочкам-подросткам, у которых болевой
синдром не снимался оральными контрацептивами и НПВС,
эндометриоз был диагностирован у 45—70% пациенток
(ЬаиГег М. е1а!., 1997, 1998).
Причиной вторичной дисменореи может быть миома матки,
особенно субмукозная. Боли возникают при так называемых
«рождающихся» миоматозных узлах. Сопутствующие
симптомы — маточные кровотечения, анемия, запоры, отеки
нижних конечностей. Гистеросальпингография и УЗИ подтверждают диагноз.
Одной из причин вторичной дисменореи являются воспалительные заболевания органов малого таза, особенно хронические, при которых преобладает симптоматика спаечного
процесса.
Внутриматочная контрацепция нередко применяется без
учета противопоказаний, в связи с чем часто наблюдаются осложнения, одним из которых является вторичная дисменорея.
Причиной болезненных менструаций может быть несоответствие размеров ВМС и объема полости матки или неправильное положение внутриматочного средства, а также воспалительный процесс. Отмечено, что ВМС, содержащие гестагены, не вызывают дисменорею, так как прогестерон
Уменьшает сократительную активность матки.
250
Глава 9
Лечение вторичной дисменореи должно быть направлено на
устранение выявленной органической патологии органов малого
таза. Это может быть медикаментозная терапия (антибактериальная при воспалительных заболеваниях; даназол,
аналоги ГТ-РГ, гестагены, КОК - при эндометриозе) или
оперативное лечение. В связи с повышением синтеза эндогенных простагландинов при эндометриозе и воспалительных
заболеваниях органов малого таза обосновано применение
антипростагландиновых препаратов (НПВС). Если причиной
вторичной дисменореи является неправильное положение ВМС
или несоответствие его размеров, показано удаление
внутриматочного средства. Эта процедура необходима и в том
случае, если терапия препаратами НПВС при длительной
вторичной дисменорее в течение 2 менструальных циклов
неэффективна. Если при использовании ВМС возникает
воспалительный процесс и как следствие - болезненные
менструации, показано назначение антибитиоков и на их фоне
через 24-48 ч удаление ВМС.
Основной ошибкой в ведении больных с вторичной дисменореей является длительное применение симптоматической
обезболивающей терапии без уточнения характера заболевания, что может привести к недооценке основной патологии,
симптомом которой являются болезненные менструации, и к
несвоевременному ее лечению.
В заключение необходимо подчеркнуть, что основное значение в определении правильной тактики ведения больных с
дисменореей имеет своевременная диагностика ее причин. В
основном это относится к вторичной дисменорее, которая
обусловлена органическими поражениями половых органов,
требующих нередко оперативного лечения. Поэтому диагностический поиск должен идти по пути исключения вторичной
дисменореи.
Во время первого визита к врачу после оценки жалоб больной
и гинекологического исследования может быть назначено
пробное лечение, которое поможет оценить характер заболевания. Наиболее подходящими для такого лечения являются
гестагенные препараты (например, дюфастон), оральные
контрацептивы и нестероидные противовоспалительные
средства. Лечение должно быть подобрано индивидуально.
Например, подросткам с регулярным менструальным циклом,
не живущим половой жизнью, предпочтительно на пер-
Дисменорея
251
вом этапе назначать один из препаратов НПВС. Молодым
женщинам, живущим половой жизнью, имеющим нерегулярный менструальный цикл и желающим наступления беременности, целесообразно назначать утрожестан, дюфастон, так
как они не только оказывают лечебный эффект, но не подавляют овуляцию, способствуют восстановлению полноценной
лютеиновой фазы и наступлению беременности. Больным с
болезненными менструациями, меноррагиями и желающими
предохраняться от беременности, показано применение
гормональных пероральных контрацептивов. Если гормональные препараты не оказывают положительного эффекта и
органические поражения половых органов исключены, целесообразно сочетанное использование гормональных средств
и НПВС.
Таким образом, дисменорея как проявление целого ряда
органических и функциональных изменений репродуктивной
системы требует достаточно большой эрудиции врача не
только в области гинекологии, но и в смежных специальностях.
Это необходимо для правильного ведения данного контингента женщин, а также для своевременного пересмотра
врачебной тактики при отсутствии эффекта от лечения.
Эндокринное бесплодие у женщин
Глава 10. ЭНДОКРИННОЕ БЕСПЛОДИЕ У
ЖЕНЩИН
Одной из наиболее сложных и актуальных проблем гинекологии до настоящего времени продолжает оставаться проблема бесплодного брака. Согласно данным эпидемиологических
исследований, частота бесплодия в целом в различных
странах мира и на территории РФ колеблется от 8 до 18%. В
настоящее время изучена не только структура бесплодного
брака, но и определена частота и клиническая значимость
различных факторов, вызывающих нарушение репродуктивной
функции у супругов. Эндокринные нарушения в клинике
женского бесплодия составляют 25—40%.
Клинические признаки и проявления эндокринной патологии,
вызывающие нарушение фертильности, крайне многообразны.
Однако единственным признаком, объединяющим все формы
эндокринного бесплодия, является нарушение процессов
овуляции и, как результат этого, развитие НЛФ или
ановуляции. Механизм формирования этих состояний един — это
нарушение реализации связей в системе гипоталамус-гипофизяичники в результате повреждений различных ее уровней от
ЦНС и гипоталамо-гипофизарных центров до яичников и
органов-мишеней. Нередко эта патология сочетается с
нарушением функции других эндокринных желез. Основным
принципом терапии женского бесплодия, обусловленного
эндокринными факторами, является восстановление процессов
овуляции и коррекция сопутствующей эндокринной патологии.
К многочисленным этиологическим факторам, вызывающим нарушение функционального состояния яичников, относятся:
• Метаболические нарушения (резкая прибавка или снижение веса).
• Воздействие стрессовых ситуаций.
• Физические перегрузки.
• Инфекционные и аутоиммунные заболевания.
• Применение некоторых лекарственных препаратов.
253
Эффективность восстановления овуляции и репродуктивной
функции зависит прежде всего от точного определения
уровня и характера поражения гипоталамо-гипофизарнояичниковой и надпочечниковой системы, что позволяет выделить различные клинические формы эндокринных нарушений.
В настоящее время предложено несколько классификаций
эндокринного бесплодия у женщин, которые разрабатывались
по разнообразным признакам: характеру нарушения
менструального цикла, результатам гормонального исследования или уровню поражения репродуктивной системы.
ДИАГНОСТИКА ЭНДОКРИННОГО БЕСПЛОДИЯ
Диагноз эндокринного бесплодия может быть поставлен
после исключения анатомических изменений органов малого
таза поданным ГСГ и лапароскопии, а также иммунного фактора по уровню антиспермальных антител в цервикальной
слизи. Мужской фактор бесплодия исключается по данным
клинического и лабораторного обследования - спермограм-ма,
МАР-тест (Овсянникова Т.В. и др., 1996).
Правильно спланированное обследование пациенток,
страдающих бесплодием, с момента обращения и до его завершения занимает не более 2-3 мес. и начинается с заполнения
менструального календаря (рис. 10.1).
Определить характер эндокринных нарушений у пациенток
с бесплодием позволяют, прежде всего, данные анамнеза,
основу которого составляют жалобы, предъявляемые при
первом обращении. В основном, это жалобы на нарушение
менструального цикла, бесплодие, снижение либидо, нарушение сексуальных отношений, повышенную утомляемость,
головные боли, изменение веса, усиление роста волос на лице и
конечностях. Наряду с жалобами уточняется время начала
заболевания и причины, непосредственно предшествующие
этому, возраст менархе и характер менструального цикла, время
появления вторичных половых признаков, длительность
нарушения менструальной функции и бесплодия, взаимосвязь
с различными заболеваниями, предыдущими беременностями,
абортами, родами и фармакотерапией. Имеет значение
анамнез заболеваний, перенесенных женщиной в течение
жизни, так как нередко эндокринные формы бесплодия
связаны с соматической патологией, операциями,
Глава 10
254
Менструальный календарь
Месяц 1 11 11
1
1
2345
6789
10 11
и 12
13 14 и
15 16 17
11
18
19 20 21
22 23 24
25 26 27 дни
28 29 30 менструаций
31
Месяц обильные
менструации
IV V
VI VI VII IX X
I
I
XI XII
VI VI VI IX X
I
II
XI XII
2345
6789
10 11
и 12
13 14 и
15 16 17
11
18
скудные
19 20 21
менструации 22 23 24
25 26 27
2345
28 29 30
6789
31
10 11
Месяц
и 12
13 14 и
15 16 17
11
18
19 20 21
22 23 24
25 26 27
28 29 30
31
Месяц
1
11 11 IV V
1
Рис. 10.1. Менструальный календарь.
травмами или нейроинфекциями. Важную роль при эндокринных формах бесплодия играют наследственные заболевания у родителей и ближайших родственников, в частности,
нарушение менструальной и репродуктивной функции.
Гинекологический анамнез включает в себя анализ особенностей становления менструальной функции, оценку ее состояния в период обследования, отсутствие или наличие беременностей, их исходы.
При характеристике менструальной функции и особенностей ее нарушения, мы рекомендуем придерживаться терминологии ВОЗ (1993):
Регулярный менструальный цикл — менструации наступают с
интервалом 25-35 дней. Наиболее часто у больных с эндо-
Эндокринное бесплодие у женщин
255
кринным бесплодием при регулярном ритме менструаций диагностируется НЛФ и реже - ановуляция (2—3%).
Полименорея — частые менструации с интервалом менее
25 дней. У женщин репродуктивного возраста полименорея
может являться одним из ранних признаков расстройства
ритма менструаций, что нередко диагностируется у пациенток
с гипотиреозом.
Гипоменорея — скудные менструации, что указывает на
функциональные или органические нарушения в эндометрии
(эндомиометрит, внутриматочные синехии, вплоть до грубых
Рубцовых изменений, нарушение рецепции эндометрия). Гипоменорея может являться переходным состоянием перед наступлением олигоменореи или аменореи вследствие угасания
функции яичников.
Гиперменорея — обильные менструации и/или меноррагия —
длительные, более 7 дней менструации, указывают на возможное наличие аденомиоза, субмукозной миомы матки, а
также нарушения в системе гемостаза.
Метроррагия — кровянистые выделения различной интенсивности и продолжительности, не связанные с менструацией,
как правило, свидетельствуют об отсутствии циклических
изменений в эндометрии.
Олигоменорея - редкие менструации с интервалом от 36
дней до 6 мес. При олигоменорее ановуляция и НЛФ могут
встречаться с одинаковой частотой.
Первичная аменорея — отсутствие хотя бы одной спонтанной менструации у женщин в возрасте старше 16 лет.
Вторичная аменорея — отсутствие спонтанных менструаций
более 6 месяцев при указании на наличие хотя бы одной
самостоятельной менструации.
Следующим важным этапом диагностики эндокринных
нарушений является оценка соматического и гинекологического
статуса.
При объективном обследовании пациенток обращают внимание
на рост, массу тела, определяют тип телосложения (женский,
мужской) и морфограмму О возможных генетических отклонениях могут свидетельствовать стигмы, крыловидные складки на
шее, вальгусная девиация локтевых суставов, низкий рост, мужской тип телосложения. Определяется массо-ростовой коэффициент, или индекс Брея, позволяющий определить признаки астенического синдрома или ожирения.
256
Глава 10
Вычисление отношения объема талии к объему бедер индекса ОТ/ОБ, характеризует тип ожирения. При оценке
особенностей распределения подкожной жировой клетчатки
различают верхний тип - отложение жира на плечах, грудной
клетке, животе и нижний - на бедрах и ягодицах. Центральный
тип ожирения наблюдается при преимущественном распределении
подкожной жировой клетчатки в области живота и внутренних
органов (висцеральный тип ожирения) с увеличением индекса
ОТ/ОБ, когда этот показатель превышает 0,8. Такое распределение
подкожного жирового слоя ассоциируется с повышенным
уровнем андрогенов, гиперинсулинеми-ей, диабетом. Наличие
гиперпигментации трущихся поверхностей (нигроидный
акантоз) также является одним из при- ,. знаков метаболического
синдрома, связанного с инсулиноре-зистентностью, играющей
ведущую роль в генезе многих эн- ., докринных нарушений.
При осмотре отмечаются особенности кожных покровов: ,
сухость, влажность, пигментация, стрии. Нарушение функ- •<
ции щитовидной железы по типу гипертиреоза сочетается с
повышенной влажностью кожи. При гипотиреозе наоборот —
кожа сухая, усиленно шелушится. В обоих случаях патология
щитовидной железы может явиться причиной эндокринных
нарушений менструального цикла и бесплодия. Для больных с
дисгенезией гонад характерно наличие коричневых, с неровными
краями пигментных пятен.
Оценка типа оволосения проводится с помощью подсчета
гирсутного числа по шкале Регптап апд Са1шау (см. гл. 3).
Наличие скудного оволосения (гирсугное число менее 7 баллов)
и недоразвитие молочных желез свидетельствуют о гипогонадизме. Повышение степени оволосения (гирсутное число
более 7 баллов) в сочетании с нарушением менструального
цикла указывает на гиперандрогению.
В последнее время все чаще высказывается мнение о необходимости проводить обследование молочных желез на приеме у
гинеколога. Известно, что эти органы-мишени крайне чувствительны к гормональному воздействию, причем, нередко их
патологическое состояние является маркером неблагополучия
нейроэндокриной системы в целом. Развитие молочных желез
оценивается по шкале Таппег, описывается характер^ и
степень выделений из молочных желез. Так, гиперпигмента- *' ция
молочных желез наблюдается при синдроме Иценко—Ку* |
Эндокринное бесплодие у женщин
257
шинга. Недостаточная пигментация, невыраженность ареолы
при хорошо развитых молочных железах и отсутствии подмышечного оволосения характерны для синдрома тестикулярной
феминизации. Галакторея различной степени, диагностируемая
у пациенток с аменореей, в 30-45% случаев может быть
результатом избыточной продукции пролактина аденогипофизом. Нередко возникновению галактореи предшествует
прием лекарственных препаратов, таких как психотропные,
седативные средства или оральные контрацептивы.
При гинекологическом осмотре отмечают тип оволосения
наружных половых органов (женский, мужской, с переходом на
белую линию живота), степень и особенности их развития,
особенности строения наружных половых органов, влагалища,
шейки, матки и придатков. Количество, степень растяжения,
прозрачность цервикальной слизи уже при первичном
осмотре может служить косвенным признаком степени эстрогенной насыщенности организма пациентки.
Функциональное состояние гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы оценивается по данным тестов функциональной
диагностики, включающим в себя измерение базальной температуры и подсчет цервикального числа. Температура измеряется в течение 2—3 менструальных циклов, ежедневно,
по утрам, до приема пищи, не вставая с постели. В норме базальная (ректальная) температура имеет двухфазный характер: в
первую, фолликулиновую, фазу цикла температура не превышает 37°С, в период овуляции снижается на 0,2—0,3°С, а затем
повышается до 37°С и более (гипертермическая или лютеиновая фаза, которая продолжается не более 12—14 дней).
Укорочение гипертермической фазы до 10 дней и менее, а также
ее постепенный и «пилообразный» подъем менее, чем на
0,5°С, являются косвенными признаками неполноценной
Функции желтого тела. Отсутствие подъема базальной температуры и монотонные ее колебания ниже 37°С указывает на
ановуляцию.
Для подтверждения овуляции в последние годы начали
широко использоваться стандартизированные тесты, основанные на определении предовуляторного пикаЛГ, определяе
мого в моче. Тест оказывается положительным в день овуляторного выброса Л Г в кровь.
Другим тестом функциональной диагностики для оценки
эстрогенной насыщенности, особенно в тех случаях, когда не
-2653
258
Глава 10
представляется возможным определить уровнь эстрогенов в
крови, является подсчет цервикального числа (глава 3).
Гормональный скрининг — обязательный метод диагностики
эндокринных нарушений менструального цикла и причин,
вызывающих эндокринное бесплодие у женщин. Гормональная
терапия не может быть назначена без определения исходных
показателей гормонов в плазме крови. Гормональное обследование проводят в любой день при аменорее или олигоменорее и на 5—7-е дни менструального цикла - при регулярном
ритме менструаций. Забор крови производится после
легкого завтрака или натощак с 9 до 12 ч. В связи с цикличностью выделения некоторых гормонов более раннее взятие
крови может привести к получению повышенного результата,
что касается Прл и К. В день взятия крови следует воздержаться от влагалищного исследования и обследования молочных
желез, что нередко вызвает транзиторное повышение
уровня Прл. С целью оценки функционального состояния
различных уровней гипоталамо-гипофизарно-яичниковой
системы определяют уровни Прл, ЛГ, ФСГ, Э2, Т, 17-ОП, К,
ДЭАДЭА-С, ТТГ, ТЗ, Т4 в крови и 17-КС в суточной моче.
Какие гормоны и в каком количестве должны определяться,
обусловлено характером нарушения менструального цикла и
наличием сопутствующей патологии других эндокринных
желез.
Уровень прогестерона в плазме крови с целью подтверждения
произошедшей овуляции определяется только при наличии
двухфазной базальной температуры, причем, кровь для
исследования берется на 6—7-й день подъема температуры.
Однократное исследование содержания гормона в течение I
фазы менструального цикла не имеет диагностической ценности в плане оценки функционального состояния желтого
тела.
Функциональные и гормональные пробы (глава 3) проводятся с
целью уточнения состояния различных звеньев репродуктивной системы женщины, выявления ее резервных способностей и уровня поражения. В клинике бесплодия применяются прогестероновая проба, а при отрицательном ее результате — циклическая. Последовательное проведение этих
тестов позволяет оценить уровень эстрогенной насыщенности,
чувствительность эндометрия к воздействию эстроген-гестагенных препаратов, наличие или отсутствие эндометрия
Эндокринное бесплодие у женщин
259
(синдром Ашермана, аплазия матки). Внутриматочные синехии у пациенток со вторичной аменореей, как правило, развиваются после инфицированных абортов или самопроизвольных выкидышей; ручного отделения и выделения последа;
после неоднократных выскабливаний матки. Двухфазный
характер базальной температуры и нормальные показатели
гормонального статуса свидетельствуют о наличие овуляторного менструального цикла, несмотря на отсутствие спонтанных
менструаций.
Проба с гонадолиберином проводится с целью определения
характера и уровня поражения гипоталамуса или гипофиза,
что имеет не только теоретическое, но и практическое значение. Установлено, что при нарушениях, возникающих на
уровне гипоталамических структур, возможно использование
как аГнРГ в пульсирующем режиме, так и препаратов
чМГ/чХГ или чистого ФСГ. При недостаточности или полном выпадении гонадотропной функции гипофиза единственным методом восстановления овуляции и фертильности
является применение лекарственных препаратов экзогенных
гонадотропинов.
Наиболее многочисленной и сложной группой для дифференциальной диагностики являются пациентки с СПКЯ, у
которых в 60—73% диагностируется гиперандрогения различного генеза. При данной патологии, наряду с анализом
показателей базального уровня секреции Т, К, ДЭА и ДЭА-С,
целесообразно определение суточного ритма секреции Т и К.
Кровь для исследования берется на 5—9-й день цикла при регулярном ритме менструаций или на любой день — при нарушении менструальной функции, дважды в течение суток: в
8.00 и 24.00 часа. В норме у человека наибольшая секреторная
активность коры надпочечников наблюдается в утренние часы
(6-8 ч утра), наименьшая — ночью (0—3 ч). Секреция Т в
физиологических условиях практически не изменяется в течение суток. Суточный ритм расценивают как положительный или правильный при снижении ночной концентрации К
и ДГЭА-С на 50% и более.
Диагностика стертых форм ВГКН — надпочечниковой гиперандрогении, связанной с носительством мутантного алле-ля
гена 21-гидроксилазы, проводится по результатам пробы с
АКТГ (синактеном). Рядом исследователей подчеркивается
значимость проведения пробы с АКТГ, так как результаты это-
260
Глава 10
Эндокринное бесплодие у женщин
го теста определяют особенности лечения бесплодия и ведения
беременности у этих пациенток, а также указывают на необходимость пренатальной диагностики, учитывая генетическую детерминированность патологии (ГлазковаО.И., 1999).
Дексаметазоновая проба проводится с целью дифференциальной диагностики функционального и органического гене-за
надпочечниковой гиперадрогении перед назначением терапии
глюкокортикоидами и стимуляторами овуляции. Проба
основана на способности дексаметазона подавлять выделение
АКТГ передней долей гипофиза, вследствие чего тормозится
образование и выделение андрогенов надпочечниками.
Дифференциально-диагностические пробы для уточнения
яичникового генеза гиперандрогении включают в себя комбинированное назначение эстроген-гестагенных препаратов и ХГ.
При наличии гиперандрогении, особенно у пациенток с
метаболическими нарушениями на фоне центрального типа
ожирения, считается целесообразным проведение глюкозотолерантного теста, позволяющего выявить инсулинорезистентность, так как известно, что нарушение чувствительности к
инсулину стимулирует синтез андрогенов в яичниках и
сравнительно часто выявляется при гиперандрогении и хронической ановуляции.
Методы лабораторно-инструментального обследования включают в себя рентгенологическое и ультразвуковое исследования
различных органов и систем, эндоскопическое исследование,
диагностическое выскабливание слизистой оболочки матки и
патоморфологическое исследование удаленного материала.
Рентгенологическое исследование черепа проводится у всех
пациенток с нарушением менструального цикла с целью исключения опухоли гипофиза и выявления рентгенологических
признаков, возникающих при нарушении функции диэнцефальных структур мозга. При опухолях гипофиза наиболее
достоверными признаками являются изменение размеров и
формы турецкого седла, а также двухконтурность дна. У пациенток с выраженными нейроэндокринными нарушениями
обращают внимание на толщину костей черепа (лобной и затылочной), а также наличие пальцевых вдавлений. Наиболее
часто у данного контингента больных выявляется гиперостоз
лобной и затылочной костей, который в некоторых случаях
может сочетаться с обезыствлением твердой мозговой оболочки и кальцинатами ткани мозга.
261
Компьютерную томографию или ЯМР рекомендуется
проводить пациенткам с целью уточнения наличия микроаденом гипофиза, когда изменения на краниограмме отсутствуют,
несмотря на клинические признаки нарушения менструального
цикла и бесплодие.
У 26-52% больных с эндокринным бесплодием выявляются
различные патологические состояния молочных желез,
требующие уточнения диагноза перед проведением гормональной терапии. Наряду с клиническим обследованием, у
данного контингента больных целесообразно проводить
маммографию и/или УЗИ (до 10-го дня менструального цикла
при регулярном ритме менструаций и олигоменорее или на
любой день цикла — при аменорее).
УЗИ органов малого таза. УЗ исследование в ранней фолликулиновой фазе (5-7 день цикла) является принципиально
важным, так как именно в этот период наиболее четко диагностируются изменения в эндометрии и кистозные образования в яичниках. УЗИ позволяет оценить размеры и структуру
матки, определить наличие аденомиоза, миомы или врожденной патологии матки. Диагностика структуры, размеров и
особенностей фолликулярного аппарата яичников имеет
значение в постановке правильного диагноза и определении
тактики ведения при эндокринных формах бесплодия. Ультразвуковой мониторинг с использованием трансвагинального
датчика — надежный метод наблюдения за ростом и созреванием фолликула до стимуляции овуляции и в ее процессе.
При подозрении на нарушение функции щитовидной железы, наряду с гормональными и функциональными методами
исследования, проводится УЗИ. Наличие узлов и кист служит
показанием для пункционной биопсии выявленных образований. Вопрос о дальнейшей тактике ведения больной
решается совместно с эндокринологом.
Эндоскопические методы исследования включают в себя лапароскопию и гистероскопию.
Лапароскопия является обязательным методом обследования
пациенток с бесплодием, в частности, при эндокринном
генезе заболевания. Терапия нарушений репродуктивной
функции может оказаться неэффективной, если не исключена
сопутствующая органическая патология органов малого таза,
которая диагностируется у 12—45% пациенток с эндокринными нарушениями. Если гормонотерапия начата без
262
Глава 10
предварительного эндоскопического исследования и оказалась неэффективной в течение 6 и более циклов, лапароскопия показана для выявления органической патологии органов
малого таза, проведения биопсии или каутеризации яичников
при СПКЯ.
Гистероскопия также входит в программу обследования пациенток с эндокринным генезом бесплодия при нарушении
ритма менструаций, дисфункциональных маточных кровотечениях, мено- или метроррагии, при подозрении на наличие
внутриматочной патологии поданным ГСГ и УЗИ.
Диагностическое выскабливание эндометрия проводится
одновременно с гистероскопией при регулярном ритме менструаций на 21-23-й день цикла, что должно соответствовать
6—8-му дню подъема базальной температуры, т.е. периоду
расцвета желтого тела. При дисфункциональных маточных
кровотечениях исследование показано в период начала кровотечения или не ранее, чем через 10-14 дней после прекращения кровянистых выделений; при аменорее — в любое время
при условии отсутствия гормонотерапии в течение последних 2—
3 месяцев.
Обязательным является последующее гистологическое исследование соскобов эндометрия или удаленных макропрепаратов. Этот метод позволяет повысить точность гистероскопического исследования на 10—20%, уточнить соответствие
состояния эндометрия дню менструального цикла и уровню
гормонального статуса, подтвердить или исключить овуляцию.
Таким образом, комплексное обследование пациенток с
эндокринными формами бесплодия позволяет диагностировать уровень и характер эндокринных нарушений, быстро и
объективно оценить состояние репродуктивной системы. Это
дает возможность в наиболее оптимальные сроки выработать
дифференцированные подходы к лечению данного
контингента больных.
КЛИНИЧЕСКИЕ ФОРМЫ ЭНДОКРИННОГО БЕСПЛОДИЯ И
МЕТОДЫ ТЕРАПИИ
Согласно данным ряда исследований, посвященных нарушению менструального цикла при эндокринном бесплодии,
наиболее частой клинической формой является аменорея
(Пшеничникова Т.Я., 1991). Реже диагностируются олигоме-
Эндокринное бесплодие у женщин
263
норея, дисфункциональные маточные кровотечения и регулярный ритм с ановуляцией или НЛФ. Предлагаемая классификация аменореи необходима для четкого представления о
причинах нарушения менструального цикла, обусловленных
дискоординацией регулирующих механизмов прямой и
«обратной связи» в системе гипоталамус-гипофиз-яичники и
надпочечники. После разграничения патологических состояний, вызванных нарушениями внутри и вне этой системы,
причины аменореи можно объединить в три большие
группы, причем возможно сочетание нескольких видов выявленных нарушений.
Анатомические причины включают в себя различные дефекты на уровне шейки матки и матки, приводящие к нарушению менструальной функции по типу аменореи. Причиной
такой патологии могут быть внутриматочные синехии
различной степени распространения и аномалии развития
половых органов. Известно, что аменорея является клиническим проявлением хронической ановуляции как результата
дисфункции центральных и периферических регулирующих
механизмов. В отличие от других групп пациенток с аменореей,
для больных с маточной формой аменореи характерно сохранение циклической функции яичников, что подтверждается
данными двухфазной базальной температуры. Двухфазные
циклы у пациенток с первичной аменореей указывают на
наличие у них пороков развития матки и влагалища. Двухфазные
циклы при вторичной аменорее свидетельствуют о приобретенной патологии в виде атрезии цервикального канала или
внутриматочных синехии с облитерацией полости матки.
Недостаточность яичников как причина аменореи проявляется в виде дисгенезии гонад или преждевременного угасания
функции яичников, что обусловлено аутоимунными нарушениями, хромосомными аномалиями или нарушением рецепторного аппарата яичников, не воспринимающего стимулирующее воздействие гонадотропных гормонов.
Гипоталамо-гипофизарная дисфункция (синдром хронической
ановуляции по Б.Уеп) возникает вследствие нарушения
Цикличности функционирования системы гипоталамус-гипофиз-яичники и сопровождается различными типами нарушения секреции гонадотропинов. При синдроме хронической
ановуляции основной причиной развития аменореи являются
патологические состояния, возникающие на уровне
Глава 10
264
гипоталамо-гипофизарной области, а также нарушение метаболизма стероидных гормонов, что в клинической практике
расценивается как гипоталамо-гипофизарная недостаточность, или дисфункция. При этом виде патологии исключается
роль яичников как основного пускового фактора развития
аменореи. Согласно данным ряда исследований, наиболее частой причиной эндокринных нарушений у пациенток с бесплодием является ановуляция, причины развития которой
крайне многообразны (табл. 10.1).
Диагноз ановуляции может быть поставлен на основании
тестов функциональной диагностики: монофазная базальная
температура, цервикальное число менее 10 баллов, базальный
уровень эстрогенов нормальный или снижен, содержание
прогестерона в плазме крови во II фазу цикла менее 15
пмоль/л, что подтверждает отсутствие овуляции. СоответСиндром хронической ановуляции
Виды ановуляции
Гипоталамическая хроническая ановуляция
Гипофизарная хроническая ановуляция
Хроническая ановуляция при нарушении
механизмов обратной
связи
Хроническая ановуляция в результате дисфункции центральных
и периферических регулирующих механизмов
Таблица 10.1
Причины ановуляции
Неадекватная секреция ГнРГ в результате
нарушения функционального комплекса
ЦНС-гипоталамус
Дисфункция гонадотрофов в результате
нарушения синтеза тройных гормонов или
патологии рецепторных механизмов
аденогипофиза
1. Применение эстрогенов или эстрогенгестагенов (гиперторможение)
2. Чрезмерная экстрагландулярная продукция эстрогенов
3. Нарушение буферной системы
4. Гиперандрогения (яичникового или
надпочечникового генеза)
5. Андроген- или эстрогенпродуцирующие опухоли
6. Аутоиммунные нарушения
1. Гиперпродукция андрогенов и кортизола (болезнь и синдром Кушинга)
2. Нарушение функции щитовидной железы (гипо- и гипертиреоз)
3. Избыточная секреция пролактина или
гормона роста
4. Нарушение питания
Эндокринное бесплодие у женщин
265
ственно, при патоморфологическом исследовании соскоба
отсутствует секреторная трансформация эндометрия.
На основании данных гормонального обследования, ориентируясь на базальный уровень Прл, ТТГ, ЛГ, ФСГ, ТЗ,
Т4 и Е2 в плазме крови и данные прогестероновой пробы выделены клинические формы хронической ановуляции при нормо-и
гиперпролактинемии (см. рис. 10.2 и 10.3).
• Гиперпролактинемия.
• Недостаточность яичников: дисгенезия гонад, преждевременная недостаточность яичников, обусловленная
аутоиммунным механизмом или нарушением рецепции
гонадотропных гормонов.
• Гипоталамо-гипофизарная недостаточность.
• Гипоталамо-гипофизарная дисфункция.
• СПКЯ.
Гиперпролактинемия. Вопросы диагностики, дифференциальной диагностики и терапии эндокринных форм бесплодия
на фоне повышенного уровня Прл подробно рассмотрены в
главе «Диагностика и лечение гиперпролактинемии».
Яичниковая недостаточность. Эта группа больных характеризуется достоверным повышением базального уровня гонадотропных гормонов (ЛГ и ФСГ). Отрицательная прогесте роновая проба и резкое снижение уровня эстрогенов указывают
на отсутствие фолликулярного аппарата яичников вследствие
врожденных причин или истощения его функциональной
активности. Частота недостаточности яичников в структуре
хронической ановуляции составляет 10-15%. Клинически у
этих пациенток диагностируется первичная или крайне редко
— вторичная аменорея.
В группу первичной яичниковой аменореи входят различные
формы дисгенезии гонад. Лечение включает в себя оперативные
методы при кариотипе 46ХУ и заместительную гормонотерапию
при картиотипе 46ХХ. Проблема бесплодия у данного
контингента больных может быть решена только методом ЭКО
с помощью донации яйцеклеток. Вторичная яичниковая
аменорея включает в себя преждевременное прекращение
Функции яичников, причем у этих пациенток нередко диагностируют сопутствующие аутоиммунные заболевания. В
патогенезе возникновения недостаточности яичников играют
роль антирецепторные антитела, препятствующие связыванию
ФСГ со специфическими окончаниями рецепторов.
Глава 10
266
Эндокринное бесплодие у женщин
Гиперпролактиновая ановуляция
267
Нормопролактиновая ановуляция
Пролактин
\
нормопролактинемия гиперпролактинемия
краниофамма, КТ гипофиза,
поля зрения,нейрохирург
ПРОГЕСТЕРОНОВАЯ ПРОБА
гипоталамотиреоидными препаратами
гипофизарная
дисфункция
[ олигоменорея>
аменорея
Рис. 10.2. Дифференциальная диагностика при гиперпролактине-мии
и ановуляции.
Выделяют также ятрогенные причины преждевременной недостаточности яичников, возникающие вследствие химиотерапевтического воздействия, применения цитотоксических
препаратов или лучевой терапии.
недостаточность
гипоталамояичников
гипофизарная
недостаточность
аменорея
кломифен ЧМГ, ЧХГ
ЧМГ,ЧХГ ЛГ-РГ
кломифен
ПКЯ
эстроген-
гестагены
м
етродин
Рис. 10.3. Диагностика нарушений менструального цикла при ановуляции и нормопролактинемии.
268
Глава 10
Синдром истощения яичников (СИЯ) развивается после периода нормальной менструальной функции и клинически характеризуется вторичной аменореей, «приливами» жара, вазомоторными реакциями (головокружение, учащение пульса,
«перебои» в области сердца), что характерно для гипоэстрогенных состояний. При УЗИ выявляют снижение запаса фолликулярного аппарата в яичниках. Диагноз подтверждают с
помощью эндоскопического исследования, биопсии яичников и
патоморфологического исследования, при котором диагностируется отсутствие фолликулов в биоптатах. Попытки
восстановления репродуктивной функции у пациенток с СИЯ
методами традиционной гормонотерапии бесперспективны.
Лечение, как правило, направлено только на уменьшение
вегетососудистых расстройств, а также явлений остео-пороза и
проводится до периода естественной менопаузы. Терапию
начинают с назначения 2—3 курсов циклической гормональной
терапии. В дальнейшем подбирают индивидуальные
минимальные дозы эстроген-гестагенных препаратов, на
фоне которых исчезают вегетососудистые нарушения.
Продолжительность перерывов и частоту повторных курсов
определяют индивидуально.
Синдром резистентных яичников (СРЯ) характеризуется
повышенным содержанием гонадотропинов, особенно ФСГ и
снижением уровня эстрогенов. Яичники имеют нормальное
строение, нормальное содержание фолликулов, но на гормональное воздействие не реагируют. Резистентность к гонадотропинам объясняется поражением яичниковой ткани и фолликулярного аппарата на рецепторном и пострецепторном
уровнях. Клинически эта картина характеризуется вторичной
аменореей, «приливами» жара, вазомоторными реакциями
при нормальном строении яичников. Диагноз устанавливают с
помощью эндоскопического исследования и биопсии яичников, при которой обнаруживают нормальное строение яичниковой ткани с неизмененным фолликулярным аппаратом.
Данная группа больных является малоперспективной в плане
восстановления репродуктивной функции традиционными
методами гормональной терапии.
Лечение бесплодия у больных обеих групп возможно (после
исключения генетических факторов) с помощью вспомогательных репродуктивных технологий (донация яйцеклетки)
на фоне заместительной гормональной терапии. В случае от-
Эндофинное бесплодие у женщин
269
каза от лечения бесплодия, эти пациентки нуждаются в проведении заместительной гормональной терапии с целью ликвидации вегетативных реакций и попытки регуляции менструальной функции, так как полагают, что блокада эндогенных гонадотропинов эстрогенами способствует ребаунд-эффекту после их отмены, а иногда и восстановлению менструального цикла. В единичных случаях применение указанной
терапии приводит к наступлению беременности, так как происходит кратковременная нормализация уровня гонадотропинов и функции яичников. Кроме того, проведение заместительной гормональной терапии оправдано с точки зрения
положительного влияния на органы-мишени, плотность костной ткани, сердечно-сосудистую и другие системы организма.
Гипоталамо-гипофизарная недостаточность характеризуется снижением базального уровня гонадотропных гормонов и
эстрогенов, что свидетельствует об истощении резервных
механизмов гипоталамо-гипофизарной системы. Прогестероновая проба всегда отрицательная, циклическая с использованием эстроген-гестагенных препаратов — положительная.
Клинически у 65% больных заболевание проявляется в виде
первичной аменореи. Отсутствие эстрогенного влияния на
организм обусловливает особенности телосложения: скудное
оволосение,
гипопластичные
молочные
железы,
уменьшение размеров матки и яичников. При клиническом
обследовании у каждой третьей пациентки удается выявить
отягощенный семейный анамнез в виде нарушения менструальной функции и бесплодия по линии отца или матери. Вторичная аменорея в сочетании с клинико-лабораторными данными, указывающими на гипоталамо-гипофизарную недостаточность, как правило, обусловлена опухолью гипофиза.
К причинам, вызывающим гипоталамо-гипофизарную недостаточность, относятся психонейроэндокринные расстройства, первичные или вторичные повреждения гипоталамуса,
изолированная недостаточность продукции Гн-РГ и недостаточность функции гонадотропов аденогипофиза, опухоли гипофиза, синдром «пустого» турецкого седла.
Накопленные экспериментальные данные свидетельствуют
о роли модулирующего влияния экстрагипоталамических
структур на опосредованную гипоталамусом циклическую секрецию гонадотропинов. Причем, многими авторами указы-
270
Глава 10
вается на значение нейроэндокринных реакций, возникающих на стресс, физические нагрузки, нарушение питания.
В результате многочисленных исследований в 1944 г.
КаПтап был описан синдром, включающий гипогонадотропный гипогонадизм и аносмию или гипоосмию. Было продемонстрировано, что этот синдром генетически детерминирован,
передается по наследству как аутосомно-доминантный
признак и чаще встречается у мужчин. Гипогонадизм, обусловленый дефицитом гонадотропных гормонов, характеризуется такими клиническими проявлениями, как недоразвитие
вторичных половых признаков, и первичной аменореей.
Аденомы гипофиза составляют около 10% всех опухолей,
но многие из них неактивны и длительное время клинически не
проявляются. Описаны опухоли, секретирующие соматотропный гормон (акромегалия), АКТГ (болезнь Иценко—Кушинга), Прл (этот синдром в клинике бесплодия выделяют
как отдельную форму), гликопротеидные гормоны, эндорфины.
Определение «пустое турецкое седло» было предложено в
1960-е годы Вшсп для обозначения патологии развития диафрагмы турецкого седла. Причины возникновения синдрома
пустого турецкого седла не выяснены, при этом состоянии
может наблюдаться выпадение функции одного или нескольких
тропных гормонов.
Лечение. После исключения органических изменений гипоталамо-гипофизарной области, лечение гипоталамо-гипофизарной недостаточности начинается с назначения в течение
3—4 месяцев заместительной гормональной терапии: микрофоллин, прогинова, эстрофем в сочетании с дюфастоном,
прогестероном. Возможен прием комбинированных эстроген-гестагенных препаратов. Указанная терапия способствует
формированию женского фенотипа, нормализации состояния
эндометрия, адекватной реакции рецепторного аппарата на
последующую стимуляцию овуляции.
Одним из методов лечения является гормональная заместительная терапия на уровне гипоталамуса препаратами агонистов ГТ-РГ(лютрелеф, фирма Регпп§, Голландия), который
вводится с помощью прибора «Цикломат» в пульсирующем
режиме с интервалом в 90 мин. Данный вид терапии как бы
имитирует нормальную цирхоральную секрецию гонадолиберина у здоровых женщин, являясь одним из видов замести-
Эндокринное бесплодие у женщин
271
тельной гормональной терапии на уровне гипоталамуса. Синхронно с введением лютрелефа в пульсирующем режиме начинают секретироваться гонадотропные гормоны аденогипофиза и восстанавливается овуляторный цикл, в котором возможно наступление беременности. Частота стимуляции овуляции составляет 65-70%, беременности — 50-65%. Однако
данный вид терапии не нашел широкого применения в клинике из-за высокой стоимости аппарата и препаратов. Учитывая,
что по эффективности терапии бесплодия этот метод сопоставим с результатами терапии чМГ/чХГ, которые значительно дешевле, этой группе больных назначаются препараты
гонадотропных гормонов (Эдварде Р.Г. и др., 1997; РШщег М.
е1а!., 1997).
Стимуляция овуляции препаратами чМГ/чХГ. Препараты
чМГ содержат ЛГ и ФСГ по 75 ЕД (меногон, пергонал, хумегон). В последние годы разработаны два вида препаратов
ФСГ: высокоочищенный урофоллитропин (метродин) и рекомбинантный ФСГ (пурегон, гонал-Ф), полученный путем
генной инженерии. При назначении гонадотропинов пациентка должна быть информирована о риске многоплодной
беременности, возможном развитии синдрома гиперстимуляции яичников, а также о высокой стоимости лечения. Препараты назначают с 3—4 дня менструальноподобной реакции, вызванной эстроген-гестагенными препаратами. Начальная доза выбирается в зависимости от исходных гормональных параметров. При уровне Е2 в плазме крови менее
50-70 пмоль/л лечение рекомендуется начинать с 2 ампул,
при Е2 30—50 пмоль/л — с 3 ампул, при Е2 менее 30 пмоль/л — с
4 ампул в день. При гипоталамо-гипофизарной недостаточности дозы препарата значительно выше, чем при других
формах эндокринного бесплодия. На фоне введения препарата
проводится тщательный УЗ и гормональный мониторинг. На
5-й день стимуляции овуляции оценивают адекватность
вводимой дозы: при появлении в яичниках фолликулов диаметром 10 мм, увеличении уровня Е2 и нормальном созревании
эндометрия, выбранная доза считается достаточной. При
сниженной реакции - доза препарата увеличивается на 1-2
ампулы. Далее стимуляция овуляции оценивается как
адекватная при росте фолликула на 2 мм в сутки и возрастании
уровня Е2 в 1,5 раза в сутки. При очень выраженном ответе
доза препарата снижается на 1 ампулу или препарат на-
272
Глава 10
чинают вводить через день. При размерах доминантного фолликула 18-20 мм, при толщине эндометрия 10—11 мм и уровне
Е2 более 2000 пмоль/л введение препарата прекращается и
через сутки назначается овуляторная доза ЧХГ 5000—10 000
ЕД. Для уточнения произошедшей овуляции повторный осмотр
проводится через 48 часов. При наличии, кроме
доминантного, более 3 зрелых фолликулов более 15 мм в
диаметре или 6 фолликулов диаметром 5—15 мм рекомендуется
воздержаться от введения овуляторной дозы чХГ, приступив к
введению гестагенов. В лютеиновой фазе цикла введение
поддерживающих доз чХГ, как показали данные многочисленных исследований, не приводит к увеличению частоты
наступления беременности, в связи с чем в последние годы
многие специалисты не поддерживают эту тактику лечения
бесплодия.
Стимуляция овуляции антиэстрогенным препаратом кломифен-цитратом не показана в связи с выраженным подавлением функции гипоталамо-гипофизарного комплекса, низким
уровнем эндогенных эстрогенов, недостаточностью эстрогеновых рецепторов, способных связываться с этим препаратом.
Гипоталамо-гипофизарная дисфункция характеризуется
нормальным или незначительно сниженным уровнем базальной секреции ЛГ и ФСГ на фоне положительной прогестероновой пробы. Клиническим проявлением заболевания является
нарушение менструального цикла по типу олигоменореи и
вторичной аменореи. Практически у каждой второй пациентки
нарушение менструального цикла возникает после беременностей, закончившихся родами, самопроизвольными
выкидышами или абортами. Приблизительно в 30% случаев
нарушение менструальной функции связывают с перенесенными в детстве инфекционными заболеваниями, травмами,
интоксикацией, нейроинфекциями. В основе патогенеза заболевания лежит дисфункция гипоталамических и экстрагипоталамических структур головного мозга, формирующая такие
клинические симптомы, как нарушение жирового, углеводного
и липидного обмена, головные боли, головокружение, отеки,
эмоциональная лабильность, патологический рост волос на
теле,
объединенные
термином
—
«нейрообмен-ноэндокринный синдром». На краниограмме выявляются
изменения костей свода черепа: гиперостоз внутренней плас-
Эндокринное бесплодие у женщин
273
тинки, усиление сосудистого рисунка, гиперпневматизация
пазух основной кости.
Лечение зависит от клинической картины заболевания. В
группе пациенток с избыточной массой тела лечение направлено на нормализацию веса и метаболических нарушений. У пациенток без явлений нейрообменно-эндокринного
синдрома проводят стимуляцию овуляции.
В первой группе терапию начинают с нормализации обменных нарушений: снижения массы тела с помощью низкокалорийной диеты, ограничения жидкости и поваренной
соли, исключения продуктов, возбуждающих аппетит, и алкоголя на фоне дозированной физической нагрузки. Снижение массы тела на 5—6 кг в течение месяца расценивается
как успешная терапия. В результате лечения показатели
массо-ростового индекса (МРИ) должны быть менее 30.
Проводится медикаментозная терапия нейрообменно-эндокринных нарушений, включающая в себя назначение диуретиков (верошпирон в дозе 25 мг 3 раза в сутки в течение
2—3 мес.). При субклинической форме диабета рекомендуется адебит в дозе 100-150 мг в сутки в течение 30—40 дней
или адипозин в инекциях в дозе 50 ЕД в 2 мл 5% раствора
новокаина внутримышечно через день в течение 20 дней.
Эффективно применение регуляторов нейромедиаторного
обмена: хлоракона по 0,5 г 4 раза в день и дифенина по 1/21 табл. 3 раза в день в течение 2—3 мес. Указанная терапия на
фоне нормализации метаболических нарушений позволяет
восстановить овуляторный менструальный цикл и
репродуктивную функцию у 30—40% больных. Стойкая
хроническая ановуляция и, соответственно, нарушение
менструального цикла свидетельствуют о переходе функциональных нарушений в яичниках в органические, что в конечном итоге приводит к формированию поликистозных
яичников.
Дальнейшая тактика ведения данной группы больных
включает в себя прием гестагенов в течение 10 дней (с любого
дня цикла или с 16-го по 25-й день индуцированного цикла). У
пациенток с признаками гирсутизма и/или гиперанд-Рогении
желательно воздержаться от назначения норстерои-Аов
(норэтистерон, норколут) ввиду того, что конечным продуктом
метаболизма этих препаратов в организме являются
а
ндрогены, усиливающие явления гиперандрогении. Наибо-
274
Глава 10
лее приемлемы в настоящее время прогестагены, не обладающие андрогенным эффектом: утрожестан и дюфастон, раствор прогестерона.
Утрожестан — натуральный прогестерон, препарат, не
имеющий эстрогенных, андрогенных и минералкортикоидных побочных реакций. Препарат полностью идентичен эндогенному прогестерону, прекрасно переносится как при пероральном, так и при интравагинальном применении. Благодаря
естественным связям с рецепторами во всех органах и тканях,
при назначении утрожестана не происходит удлинения времени
взаимодействия с рецепторами, и препарат дополняет физиологическое влияние эстрогенов, восполняя содержание
прогестерона при всех прогестерондефицитных состояниях и
вызывая полноценную секреторную трансформацию эндометрия. Утрожестан является идеальным препаратом для регуляции менструального цикла при олиго- и аменорее различного генеза, для проведения циклической гормональной терапии
при сочетании нарушения менструального цикла с ПМС,
гиперпластическими процессами эндометрия и дисгормональной патологией молочных желез. При эндокринных формах
женского бесплодия препарат назначается с 16-го по 26-й день
цикла по 100 мг 2 раза в сутки перорально или по 100 мг 3 раза в
сутки интравагинально. Длительность терапии в зависимости от
показаний колеблется от 3 до 6 мес.
Дюфастон — синтетический «ретропрогестерон» назначается также во II фазе цикла по 10 мг 2 раза в сутки перорально
с 16-го по 26-й день естественного или индуцированного
цикла.
Прогестерон — в виде 1% масляного раствора назначают по 1
мл в/м в течение 10 дней или в виде 2,5% раствора по 1 мл в/м
через день в течение 5 дней.
В качестве первого этапа стимуляции овуляции у пациенток
с нормальной массой тела без нейрообменно-эндокрин-ных
нарушений или у пациенток, нормализовавших свой вес в
результате предыдущей терапии, возможно назначение комбинированных эстроген-гестагенных препаратов (нон-овлон,
силест, фемоден) с целью достижения «ребаунд»-эффекта.
Препараты применяют по 1 табл. с 5-го по 25-й день индуцированного гестагенами цикла в течение 2-3 мес. Механизм
лечебного действия синтетических прогестинов обусловлен
их способностью оказывать временное тормозящее воздей-
Эндокринное бесплодие у женщин
275
ствие на секрецию гонадотропных и яичниковых гормонов,
что создает «отдых» гипофизарно-яичниковой системе с последующей активацией ее функции после отмены препаратов.
Чаще всего беременность наступает во 2—3 циклах после
прекращения лечения и не превышает 10—15%. Возможно
применение циклической гормональной терапии по методу
индивидуального подбора дозы под контролем тестов функциональной диагностики: микрофоллин назначают в дозе
0,05 мг 1—2 раза в сутки до того момента, когда цервикальное
число будет свыше 10 баллов. Затем назначают 1% раствор
прогестерона в ежедневной дозе 10 мг или оральные гестаге-ны
в той же дозе в течение 10 дней.
Выбор препарата и длительность лечения зависят от таких
показателей, как масса тела, возраст, наличие сопутствующих
заболеваний половых органов и молочных желез, чувствительность пациентки к препаратам и уровня эстрогенной насыщенности. После проведения подготовительной гормональной терапии по типу заместительной или ребаунд-эффекта назначают прямые стимуляторы овуляции, из которых в
настоящее время кломифен-цитрат (клостильбегит) являются
наиболее доступными и достаточно эффективными препаратами. Частота стимуляции овуляции при применении
данного вида терапии составляет 60—90%, а частота наступления
беременности — 30—45%.
Кломифен-цитрат (клостильбегит, кломид, перготайм, серофен) является антиэстрогеном, по химической структуре
сходен с синтетическим эстрогеном - диэтилстильбэстролом, но не обладает эстрогенным действием на органы-«мишени» (матка, влагалище и молочные железы). С увеличением
дозы увеличивается эффективность препарата, однако, наряду с
этим возрастает количество таких тяжелых осложнений, как
гиперстимуляция яичников и появление в них люте-иновых
кист. Доза препарата подбирается индивидуально для каждой
больной и в каждом цикле лечения. Препарат назначается с 5го дня от начала очередной менструальноподобной реакции
после применения гормонов (прогестероновая или
Циклическая гормональные пробы). В первом цикле лечения
кломифен назначают по 50 мг в сутки рег ох после еды в одно и
то же время в течение 5 дней. Во время цикла лечения боль-чая
должна быть осмотрена врачом в дни, соответствующие
овуляции для определения цервикального числа или уровня
276
Глава 10
эстрогенов и проведения УЗ мониторинга за созреванием
фолликула, контролем овуляции и состоянием эндометрия с
целью выявления стимулирующего действия кломифена.
Осмотр необходим также во II фазе менструального цикла (на
7—9-й день подъема базальной температуры). При этом обращают внимание на размеры яичников с целью выявления их
возможного увеличения и появления лютеиновых кист. В течение цикла лечения необходимо измерение базальной температуры. Если температура остается повышенной в течение 16
дней и более, это следует расценивать, как признак наступления
беременности и уточнить диагноз с помощью определения рсубъединицы ХГ в крови. До уточнения диагноза не следует
назначать повторные курсы кломифена.
Во втором цикле лечения выбор дозы препарата определяется степенью стимуляции функции яичников в первом
цикле. Так, если доза 50 мг была достаточной для стимуляции
функции яичников в первом цикле и вызвала овуляцию, но
беременность не наступила, можно повторить лечение в той
же дозе. Если в первом цикле лечения овуляцию вызвать не
удалось, то во втором цикле доза кломифена должна быть
увеличена до 100 мг в день при той же длительности приема
препарата (5 дней) с 5-го дня цикла. При отсутствии эффекта во
втором цикле лечения дозу препарата увеличивают в последующие циклы терапии до 150 мг в сутки, но не более.
В ряде случаев у пациенток с хронической ановуляцией на
фоне приема кломифена базальная температура остается монофазной и, поданным ТФД и УЗИ мониторинга, отсутствуют
признаки созревания фолликулов и овуляции. В данном
случае возможно назначение гестагенов (дюфастона, прогестерона) в дозе 10 мг в сутки в течение 10 дней с целью вызвать
менструальноподобную реакцию, что создает условия для
увеличения дозы кломифена в следующем цикле лечения.
Рекомендуется проводить не более 6 циклов лечения. В течение всего этого периода пациентка должна находиться под
наблюдением врача. Тщательно подобранная доза кломифена
обычно позволяет провести лечение без каких-либо осложнений
и побочных реакций.
У 8—12% больных могут появляться такие побочные явления, как приливы жара, тошнота, боли в печени, снижение
остроты зрения, выпадение волос на голове. Эти явления относятся к токсическому действию препарата и свидетельству-
Эндокринное бесплодие у женщин
277
ют об индивидуальной непереносимости кломифена. В случае
появления подобных симптомов лечение должно быть
прекращено без повторных курсов терапии. Пациентки с отсутствием эффекта от применения кломифена относятся в
группу кломифенрезистентных, и им показана стимуляция
овуляции препаратами гонадотропных гормонов.
Человеческий менопаузальный гонадотропин (чМГ) в аптечной
сети представлен такими препаратами, как пергонал, ху-мегон,
меногон. Препарат экстрагируется из мочи женщин в период
постменопаузы и является гормональным веществом,
содержащим ФСГ и Л Г в соотношении 1:1. У женщин чМГ
стимулирует рост и созревание фолликулов, вызывает
повышение уровня эстрогенов, способствует пролиферации
эндометрия. Препарат предназначен для внутримышечного
введения. Дозы чМГ подбираются индивидуально и могут изменяться как для разных пациенток, так и для одной пациентки в
разных циклах лечения. С целью оценки созревания фолликулов
в ответ на введение препарата необходимо проводить контроль
за лечением с помощью УЗ сканирования и определения уровня
эстрадиола в плазме крови. Лечение чМГ начинают со 2-го дня
менструальноподобной реакции, вызванной гестагенами в
суточной дозе 1-2 ампулы препарата. Предварительно до
начала лечения на 2-й день цикла проводят УЗИ, которое
позволяет исключить существующие кистозные образования в
яичниках и оценить состояние эндометрия. Инъекции
продолжаются до увеличения уровня эстрадиола в плазме крови
до 1000 пкмоль/л, размера фолликулов по данным УЗИ до 18-20
мм, толщины эндометрия до 10 мм, при достижении
показателей цервикального числа более 10 баллов. Созревание
фолликулов обычно продолжается в течение 10—12 дней.
При отсутствии реакции яичников ежедневная доза пергонала
может быть увеличена до 2—3 ампул в сутки, однако в этом
случае возрастает угроза возникновения СГЯ.
Первое определение уровня эстрадиола в плазме крови
проводят спустя 4—5 дней от начала лечения, в дальнейшем
через 1-2 дня до выявления предовуляторного пика, который
соответствует 1000-3000 пмоль/л. УЗ-мониторинг за ростом
фолликулов проводится с 4-5-го дня от начала лечения. Максимальный диаметр доминантного фолликула должен быть
не менее 18 мм, а толщина эндометрия - 10 мм и более. Ультразвуковым подтверждением овуляции является достоверное
278
Глава 10
уменьшение размеров преовулярного фолликула или исчезновение его изображения, а также в ряде случаев появление
внутри фолликула сгустков крови с включением фибрина, которые могут определяться как дополнительные эхоструктуры. В
позадиматочном пространстве появляется свободная жидкость.
Курс лечения чМГ завершается введением овуляторной дозы
хорионического гонадотропина (ХГ), выпускаемого в виде
препаратов профази, хорагона, прегнила: 5000—10 000 МЕ при
размерах доминантного фолликула не менее 18 мм и толщине
эндометрия не менее 10 мм. В дальнейшем возможно назначение поддерживающих доз препаратов по 1000-1500 МЕ в/м с
интервалом в 3—4 дня до предполагаемого срока менструации.
Как и в группе больных с гипоталамо-гипофизарной недостаточностью, отношение к назначению хориогонина с целью
поддержки второй фазы и повышения частоты наступления
беременности неоднозначно, и многие ученые отказываются
отданного метода, учитывая, что препараты ХГ способны не
только поддержать СГЯ, если он начался, но и усилить его
клинический эффект (Кетиладзе Т.М., 1999). С целью
поддерживающей терапии на фоне II фазы цикла возможно
назначение гестагенов: дюфастон 10 мг 2—3 раза в сутки, прогестерон 2,5% — 1,0 в/м в течение 14 дней или утрожестан по
300—600 мг в сутки.
Частота стимуляции овуляции в данной группе составляет
50-56%, беременность наступает у 35-45% из них.
Противопоказаниями к лечению гонадотропинами являются:
• повышенная чувствительность к менотропинам;
• кисты яичников;
• миома матки и аномалии развития половых органов, несовместимые с беременностью;
• дисфункциональные маточные кровотечения;
• онкологические заболевания;
• опухоли гипофиза;
• гиперпролактинемия.
Частота многоплодной беременности при лечении гонадотропинами составляет 20-32%. Наряду с использованием схем
с «чистыми гонадотропинами» применяют комбинированные
схемы лечения, которые позволяют снизить не только
суммарную дозу гонадотропинов в цикле стимуляции, а так-
Эндокринное бесплодие у женщин
279
же стоимость лечения. С 5-го по 9-й день цикла назначают
кломифен в дозе 100 мг в сутки, на фоне которого на 9-й день
цикла начинают инъекции чМГвдозе 1—2 ампулы ежедневно
до достижения зрелости фолликулов. В дальнейшем лечение
проводится по описанной выше схеме. Возможно также введение профази на фоне стимуляции овуляции кломифеном
без применения чМГдля обеспечения овуляторного пика Л Г.
Овуляторная доза профази в данной схеме стимуляции, как
правило, не превышает 4500-5000 МЕ. Во II фазу цикла возможно назначение поддерживающих доз препарата по 10001500 МЕ внутримышечно с интервалом в 3-4 дня до
предполагаемого срока менструации.
Синдром поликистозных яичников. Вопросы этиологии, патогенеза и диагностики данного патологического состояния
представлены в главе «Гиперандрогения в гинекологии». Схемы
терапии данной группы больных зависят от исходных гормональных показателей и наличия метаболических нарушений.
Лечение больных с СПКЯ и нормопролактинемией. Принимая
во внимание, что СПКЯ наиболее часто выявляется у
женщин с выраженными нейрообменно-эндокринными нарушениями и избытком массы тела, гормональную терапию у
данного контингента больных желательно начинать только
после нормализации массы тела и проведения медикаментозной
терапии, направленной на коррекцию нейрообмен-ноэндокринных нарушений.
Следующим этапом лечения в данной группе больных является назначение комбинированных эстроген-гестагенных
препаратов по 1 табл. с 5-го по 25-й день цикла, прерывистыми
курсами по 2—3 мес. с целью достижения ребаунд-эффек-та и
снижения индекса ЛГ/ФСГ. Препаратом выбора у пациенток с
СПКЯ является Диане-35, обладающий антиандро-генными
свойствами. В случае отсутствия положительных результатов в
плане восстановления репродуктивной функции от терапии по
типу ребаунд-эффекта показано проведение следующего
этапа лечения с помощью прямых стимуляторов овуляции —
кломифена и чМГ в обычном режиме или в режиме «низких»
доз. Продолжительность гормональной терапии До операции
составляет от 3 до 6 мес.
У 35—44% больных по результатам гормональных проб
(суточный ритм секреции Т, ДЭА-С, К, дексаметазоновая
280
Глава 10
проба) выявляют смешанную форму гиперандрогении (надпочечниковую + яичниковую). Для стимуляции овуляции у
данного контингента больных применяют сочетанную терапию дексаметазоном и кломифеном. Лечение начинают с
назначения дексаметазона в дозе 1/2 табл. (0,25 мг) в сутки в
непрерывном режиме с 1-го дня спонтанного цикла при
регулярном ритме менструаций и олигоменорее или индуцированного цикла- при аменорее в течение 6—12 мес. В течение 1—2 циклов на фоне приема препарата проводят обследование по ТФД, а также УЗИ мониторинг за ростом
фолликулов. Дозу дексаметазона корректируют в зависимости
от уровня 17 КС в моче, К, ДЭА-С в плазме крови, которые
исследуют на 5-7-е дни в каждом цикле лечения. В случае
нормализации показателей андрогеннного статуса и отсутствия полноценной овуляции, дополнительно на фоне
дексаметазона проводят стимуляцию овуляции кломифеном в
течение 4-6 циклов в возрастающей дозировке 50—150 мг в
сутки. При отсутствии эффекта от стимуляции кломифеном
на фоне дексаметазона возможно применение препаратов
чМГ. У пациенток с СПКЯ, а также при наличии в анамнезе
указаний на гиперстимуляцию яичников на фоне лечения чМГ
предпочтительно использовать препараты чистого ФСГ:
метродин (урофоллитропин), пурегон или гонал-Ф, которые
обладают только действием ФСГ. Эти препараты
стимулируют рост и созревание фолликулов, вызывают увеличение уровней эстрогенов и способствуют пролиферации
эндометрия. Препараты вводятся внутримышечно. Схема
лечения и особенности подбора стимулирующей дозы не отличаются от методики назначения чМГ. Дозы подбираются
индивидуально и могут изменяться для каждой конкретной
пациентки в каждом цикле лечения.
Эффективность лечения бесплодия только лекарственными
препаратами у пациенток с СПКЯ составляет в среднем 42% и
зависит от длительности бесплодия, степени гиперандрогении и
сопутствующих нейрообменно-эндокринных нарушений. При
отсутствии эффекта от гормональной терапии в плане
восстановления
репродуктивной
функции
проводят
лапароскопическую клиновидную резекцию или каутериза-цию
яичников. Сравнительное изучение различных эндоскопических
методов лечения бесплодия при СПКЯ не выявило
существенных различий между клиновидной резекций и кау- |
Эндокринное бесплодие у женщин
281
теризацией яичников. Выбор метода лечения зависит от опыта
хирурга и оснащения эндоскопической операционной.
Применение чревосечения для выполнения клиновидной резекции яичников у пациенток с СПКЯ и бесплодием недопустимо, ввиду возникновения после операции выраженного
спаечного процесса в малом тазу, значительно осложняющего
дальнейшее лечение больных. Использование различных видов
эндоскопического лечения (клиновидной резекции, каутеризации яичников) позволяет восстановить репродуктивную
функцию у 35-40% пациенток, причем наибольшая частота
восстановления репродуктивной функции наблюдается в
течение первых 6 месяцев после операции. Тактика ведения
данного контингента больных после эндоскопической операции
определяется рядом факторов. Так, в случае восстановления
менструального цикла в течение 3 мес. лечение не проводится, и
стимуляция овуляции начинается с 4-го месяца после операции
по обычным схемам: эстроген-гестагенами, кло-мидом или
чМГ/чХГ.
В тех случаях, когда после клиновидной резекции яичников
восстановления менструальной функции не произошло,
стимуляцию овуляции кломифеном начинают через 1—2 мес.
Наиболее высокие результаты в плане восстановления репродуктивной функции (68%) у пациенток с СПКЯ отмечаются
при использовании поэтапной комбинированной терапии.
Лечение бесплодия у пациенток с СПКЯ при гиперпролактинемии включает в себя назначение на первом этапе лечения
агонистов ДА (бромэргокриптин, норпролак, достинекс и
т.д.) до нормализации уровня Прл, восстановления овуляции и
наступления беременности. В случае отсутствия овуляции,
несмотря на нормальный уровень Прл, возможно проведение
стимуляции овуляции кломидом или гонадотропными
препаратами, лапароскопическая резекция яичников с последующим лечением агонистами ДА.
Недостаточность лютетовой фазы цикла (НЛФ) — это нарушение функции яичников, характеризующееся гипофункцией желтого тела и снижением уровня прогестерона в плазме
крови (51еЬе1 М. е1 а!., 1997). НЛФ может быть диагностирована
при нарушении менструального цикла по типу олиго-менореи
и при регулярном ритме менструаций. Причинами могут
являться: гиперпролактинемия, гиперандроге-
Глава 10
282
Недостаточность лютеиновой фазы (НЛФ)
Регулярный ритм менструаций
1
Пролактин
нормопролактинемия
(не более 550 мМЕ/л)
проба отрицательная
гиперпролактинемия
(повышен более 550 мМЕ/л)
Т, К,ДЭА-С, 17КС
норма
повышен
типе
суточный ритм Т, К, ДЭА-С
дексаметазоновая проба
суточный ритм гормонов
отсутствует
опухоль
оперативное
лечение?
проба положительная
(снижение К и ДЭС-С на 50% и более)
суточный ритм гормонов правильный
гиперандрогения надпочечникого генеза
гормональное лечение
(дексаметазон + кломифен)
Рис. 10.4. Алгоритм обследования при регулярном ритме менструаций
и НЛФ.
Эндокринное бесплодие у женщин
283
ния, гипотиреоз, хронические воспалительные заболевания
органов малого таза, эндометриоз.
Алгоритм обследования пациенток с НЛФ и регулярным
ритмом менструаций представлен на рисунке 10.4.
Диагноз НЛФ ставится на основании данных тестов функциональной диагностики: укорочение II фазы цикла менее 10
дней, снижение амплитуды колебаний базальной температуры
между I и II фазой цикла менее чем на 0,3°. При НЛФ отмечаются снижение уровня П менее 15 пмоль/л в фазу расцвета желтого тела и неполноценная фаза секреции эндометрия
поданным патоморфологического исследования, проведенного
на 6—7-й день подъема базальной температуры. Считают, что
патоморфологическое исследование эндометрия, которое
позволяет оценить его рецепторные способности, является
наиболее точным диагностическим признаком НЛФ по
сравнению с однократным определением уровня П в фазу
расцвета желтого тела. Нередко данное нарушение бывает
обусловлено изменением чувствительности рецепторных систем
эндометрия к нормальному уровню эстрогенов и прогестерона,
что может явиться причиной невынашивания беременности и
бесплодия.
Лечение бесплодия при НЛФ начинают с назначения эстроген-гестагенных препаратов по 1 табл. в день с 5-го по 26-й день
цикла в течение 2—3 мес. с целью достижения ребаунд-эффек-та.
Возможно лечение по типу заместительной гормонотерапии
чистыми гестагенами по II фазу цикла. Назначают 1% раствор
прогестерона по 1,0 мл или оральные гестагены в дозе 10 мг в
сутки с 16-го по 25-й день цикла в течение 2-3 мес.
Применение указанных методов лечения ведет к восстановлению репродуктивной функции у 30% пациенток с НЛФ.
При отсутствии эффекта от указанной терапии проводят стимуляцию овуляции кломифеном в течение 3—6 циклов в дозе
50-150 мг в сутки с 5-го по 9-й день цикла по стандартной
схеме, а при неэффективности — кломифеном и чХГ. Кломифен назначают с 5-го по 9-й день цикла по контролем УЗ мониторинга за ростом фолликулов; чХГ в дозе 4500-5000 ЕД
вводят внутримышечно при достижении доминантного фолликула диаметра не менее 18 мм при толщине эндометрия не
менее 10 мм. В дальнейшем назначают поддерживающие дозы
ХГ по 1000-1500 ЕД с интервалом в 3-4 дня до срока предполагаемой менструации.
284
Глава 10
Стимуляция овуляции препаратами чМГ также возможна,
если другие методы терапии оказались неэффективны. Стимуляцию проводят по схеме, описанной в разделе о гипоталамо-гипофизарной дисфункции под контролем УЗ мониторинга
за ростом фолликулов и определения уровня Е2 в плазме крови.
Предварительно на 2-й день цикла проводят УЗИ с целью
исключения кист яичников и патологии эндометрия. Если НЛФ
обусловлена гиперпролактинемией, лечение начинают с
назначения агонистов ДА до нормализации уровня Прл и/или
наступления беременности. При гиперандрогении и НЛФ
терапию начинают с назначения дексаметазона в дозе 0,25 мг
(1/2 табл.) в сутки с 1-го дня цикла в непрерывном режиме не
менее, чем 6 мес. под контролем ТФД. Дозу дексаметазона в
дальнейшем корректируют индивидуально в зависимости от
показателей ДЭА-С, К и Т в плазме крови и уровня 17 КС в
моче, которые определяют на 5-7-й день каждого цикла
лечения. При отсутствии беременности в первые 2 цикла приема
препарата с 3 цикла на фоне дексаметазона назначают
кломифен с 5-го по 9-й день цикла в суточной дозе 50— 150 мг
в течение 3—5 мес. При неэффективности проводимой терапии
возможно на фоне дексаметазона применение чМГи чХГ.
В заключение необходимо отметить, что последовательно
проведенное обследование пациенток с различными эндокринными формами бесплодия и поэтапное назначение гормональных методов терапии обеспечивает наступление беременности у 42-75% больных.
Глава 11. ОЖИРЕНИЕ И РЕПРОДУКТИВНАЯ
СИСТЕМА ЖЕНЩИНЫ
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ И ФАКТОРЫ РАЗВИТИЯ
Ожирение является серьезной медико-социальной и экономической проблемой современного общества, актуальность которой определяется, в первую очередь, высокой распространенностью. По данным литературы большинстве
стран Западной Европы от 9 до 20% взрослого населения
страдают ожирением и более 25% имеют избыточную массу
тела; в США — 25 и 50% соответственно. В России в среднем
30% лиц трудоспособного возраста страдают ожирением и
25% имеют избыточную массу тела.
В последние годы в большинстве стран мира отмечается
значительное увеличение частоты нарушения жирового обмена как среди взрослого, так и среди детского населения.
Во многих экономически развитых странах за последнее десятилетие число лиц с ожирением увеличилось в 2 раза. По
прогнозам экспертов ВОЗ, при сохранении существующих
темпах роста, к 2010 г. число лиц, страдающих ожирением,
возрастет на 8%, а к 2025 г. в мире будет насчитываться более 300
млн человек с ожирением.
Во всех развитых странах отмечается тенденция к увеличению
числа лиц с избыточной массой тела, а также и с повышением
среднего содержания жира в организме, несмотря на
программы обучения населения, ориентирующие на правильное, рациональное питание и более активный образ жизни
(ЗеИе! }., 1995). Распространенность ожирения в некоторых
странах мира представлена в таблице 11.1. По данным
эпидемиологических исследований:
• женщины страдают ожирением чаще, чем мужчины;
• во всем мире наблюдается рост частоты ожирения у детей и
подростков;
• ожирение чаще наблюдается у жителей крупных городов,
чем в сельской местности;
• степень выраженности ожирения у детей четко коррелирует
с ожирением у родителей, особенно у матерей.
Глава 11
286
Таблица 11.1
Распространенность ожирения в некоторых
странах мира (ВОЗ, 1997)
Страна
Великобритания
Финляндия
Объединенная Германия
Нидерланды
США
Канада
Австралия
Иран
Япония
Китай
Год
1995
1991
1992
1995
1991
1991
1991
1994
1993
1992
Возраст,
лет
Распространенность, %
мужчины
женщины
6-64
15
14
16,5
11
26,8
8,5
24,7
20-75
22-65
20-59
20-74
18-74
20-65
20-74
20+
20-45
20,5
8,4
19,7
15,0
7,8
2,5
1,7
1,2
15,0
8,9
2,7
2,7
1,6
Несмотря на то, что ожирение определяется как избыток
жировой ткани в организме, оно является комплексным состоянием, которое клиницисты расценивают в настоящее
время как хроническое заболевание, связанное с нарушением
функции сердечно-сосудистой системы и целым рядом других
форм патологии. Факторы развития ожирения многочисленны и
могут воздействовать как совместно, так и обособленно (Вгау
С., 1991). Наиболее распространенными из них являются:
генетическая предрасположенность, особенности образа
жизни (переедание, гиподинамия), нарушения функции
эндокринной системы, окружающая среда.
Многочисленными исследованиями установлено, что
ожирение в детстве — мощный прогностический фактор ожирения в зрелом возрасте, особенно, когда им страдает один
или оба родителя. Распространенность ожирения зависит от
расы и социально-экономического статуса (афроамериканцы и
мексиканцы с низким уровнем жизни имеют повышенный
риск ожирения), а также от доступности пищевых продуктов с
большим содержанием жира. Ожирение - результат такого
потребления калорий с пищей, которое превышает их расход и
поддерживает положительный энергетический баланс в течение
длительного времени.
Основным признаком ожирения является избыточное накопление жировой ткани: у мужчин более 20% от нормального
индекса массы тела (ИМТ), у женщин — более 30%. Увеличение
содержания жира в организме в процессе старения про-
Ожирение и репродуктивная система женщины
287
Таблица 11.2
Возрастное увеличение содержания жира в организме у
здоровых мужчин и женщин (Бернштейн Л.М., 1981)
Возрастные группы, лет
20-29
30-39
40-49
50-59
60-69
Увеличение содержания жира, %
женщины (п=215)
мужчины (п=192)
27,3±0,5
32,2±0,5*
36,4±0,4*
38,7±0,5*
36,1 ±0,3*
13,9±0,4
17,6±0,4*
19,7+0,5*
20,4±0,8*
22,3±0,8*
• Различие по сравнению с величиной показателя у лиц в возрасте
20—29 лет достоверно, р<0,05.
исходит закономерно, даже если и не наблюдается увеличение
массы тела (табл. П.2). Однако в тех случаях, когда не
принимаются специальные меры по ограничению калорийности питания, по мере увеличения возраста наблюдается
также абсолютное увеличение массы тела.
Ожирение можно рассматривать как синдром, одним из
симптомов которого является накопление избыточной массы
тела. Синдром ожирения (СО) - это результат потребления
организмом большего количества калорий, чем может быть
использовано. Эта простая терминология характеризует суть
СО, хотя и не является основой для изучения его этиологии.
Характеристика вариантов синдрома ожирения (Вгау С.,
1991):
• начало в детстве с увеличенным количеством адипоцитов или без него;
• синдромы нейроэндокринной дисфункции, включая гипоталамические, болезнь Кушинга и гиперинсулинизм;
• СО, связанный с питанием;
• СО при недостаточности физической активности;
• генетические формы, среди которых синдром Лоренса—
Муна—Бидля, синдром Альстрема, и, возможно, синдром
Прадера—Вилли.
КЛАССИФИКАЦИЯ
Ожирение представляет собой, по-видимому, гетерогенную группу расстройства, имеющих в большинстве случаев
невыясненную этиологию, вследствие чего лечение данного
состояния проблематично и успех достигается лишь в 5% слу-
288
Глава 11
чаев. Предложено несколько классификаций СО, но ни одна
из них не является универсальной.
С.Вгау впервые в 1979 г. приводит этиологическую классификацию СО у человека, основанную частично на результатах
экспериментальных исследований. К этиологическим факторам
автор относит: генетические, пищевые, нейроэндокрин-ные,
социальные, а также влияние определенных лекарственных
препаратов и гиподинамию.
В 1985 г. Ь.ЗеПепз, основываясь на классификации С.Вгау,
представил более развернутый ее вариант, дополнив основными и сопутствующими элементами, которые играют важную
роль в развитии и поддержании ожирения.
В России используют клиническую классификацию В.Г.Вогралика, В.Л.Богдановича и Г.П.Рунова (1988), которая по сути
близка к классификации С.Вгау.
По происхождению:
• алиментарное и алиментарно-конституциональное;
• кортико-гипоталамическое (после тяжелых психических
травм и у душевнобольных);
• гипоталамическое и гипоталамо-гипофизарное (при
травмах головного мозга, воспалительных и опухолевых
поражениях, лобном гиперостозе — синдром Морганьи—Мореля, при юношеском базофилизме — гипоталамическом синдроме пубертатного периода, послеродовое
и климактерическое, пиквикский синдром);
• эндокринное (гипотиреоз, гиперинсулинизм, гиперкортицизм, посткастрационное ожирение);
• лекарственное (инсулин, кортикостероиды, препараты
фенотиазинового ряда);
• генетически обусловленные и редкие формы (синдром
Прадера—Вилли, синдром Альстрема, синдром ЛоренсаМуна—Бидля, синдром Деркума и др.).
По морфологии:
• гиперцеллюлярно-гипертрофическое (с раннего возраста);
• гипертрофическое (более позднее). По
степени выраженности:
• 1 -я степень - плюс 10% массы тела (от нормального ИМТ);
• 2-я степень — плюс 30—49% массы тела;
• 3-я степень - плюс 50-99% массы тела (морбидное ожирение);
• 4-я степень — плюс 100% массы тела и выше.
Ожирение и репродуктивная система женщины
РАЗЛИЧНЫЕ ВИДЫ ОЖИРЕНИЯ И ИХ ОТЛИЧИЕ
289
В прошлом ожирение считалось либо эндогенным, либо
экзогенным. В недавно проведенных исследованиях было
предложено разделять пациентов с ожирением на группы с
гиперпластически-гипертрофическим и гипертрофическим
ожирением. Это предложение основано на распределении
адипоцитов в организме в соответствии с типом ожирения.
Как правило, при гиперплазии и гипертрофии адипоцитов
ожирение начинается в детстве и массу тела снизить трудно.
Ожирение, развивающееся у взрослых пациентов, обычно характеризуется гипертрофией адипоцитов без гиперплазии.
Исследования Т.МсКео\уп и К.Кесогс! (1957) показали важность определения типа ожирения у женщин. Авторы выявили
склонность к прибавке веса после родов (гипертрофическое
ожирение) и сделали предположение о том, что при гипертрофическом типе ожирения фертильность более высокая,
чем при гиперпластически-гипертрофическом. Это имеет
практическое значение при изучении репродуктивной
функции женщин с ожирением.
Риск развития сопутствующих ожирению заболеваний в
значительной степени определяется особенностями отложения жировой ткани в организме. Наиболее неблагоприятным является абдоминальный тип ожирения, сочетающийся,
как правило, с комплексом гормональных и метаболических
факторов риска. В настоящее время абдоминальное ожирение
рассматривается как один из основных компонентов метаболического синдрома. В 1988 г. С.Кеауеп ввел термин
«синдром X» или метаболический синдром, под которым подразумевается следующий симптомокомплекс:
• инсулинорезистентность;
• нарушение толерантности к глюкозе (вплоть до манифестного сахарного диабета);
• гиперинсулинемия;
• повышение уровня триглицеридов, ЛПНП;
• снижение уровня ЛПВП;
• артериальная гипертензия;
• «верхний» тип ожирения (плечевой пояс, передняя
брюшная стенка, висцеральный жир). У пациентов с
«синдромом X» повышен риск развития , а смертность от
сердечно-сосудистых заболеваний та-Кая же, как у больных
сахарным диабетом II типа.
-2653
290
Глава 11
Характер распределения жира определяется в основном
гормонами половых желез и коры надпочечников, а центральную роль играет конверсия андростендиона в эстрон в
жировой ткани. Фактором риска сердечно-сосудистых и
других сопутствующих ожирению заболеваний является
висцеральное ожирение, что обусловлено специфическими
анатомо-физиологическими свойствами этой жировой ткани.
Она лучше кровоснабжается, метаболически более активна, а
адипоциты имеют высокую плотность бета-адренорецепто-ров
(стимуляция которых вызывает липолиз) при относительно
низкой плотности а-адренорецепторов и инсулиновых рецепторов (стимуляция которых подавляет липолиз). Накопление жировой ткани в области бедер и ягодиц («нижний»
тип ожирения) регулируется, главным образом, ферментом
липопротеинлипазой; для этой области характерны процессы
липогенеза, а активность липолиза низкая, в связи с чем гиноидное ожирение не влияет на здоровье и меняет только
внешний облик женщины.
Интенсивный липолиз жировой ткани в абдоминальновисцеральной области приводит к увеличению содержания
свободных жирных кислот в системном кровотоке, вследствие чего возникают характерные для абдоминального ожирения нарушения метаболизма: инсулинорезистентность, повышение уровня глюкозы, инсулина, ЛПОНП и триглицеридов крови.
При ожирении повышен риск заболеваний двух категорий. Первая включает болезни, которые возникают при нарушении метаболизма вследствие избыточного количества абдоминального жира в организме - сердечно-сосудистые заболевания, сахарный диабет II типа, артериальная гипертензия,
патология печени, рак прямой кишки и молочных желез. Так,
при индексе массы тела (ИМТ) 25—29 риск ИБС повышается в
2 раза, а при ИМТ, превышающем 29, — в 3 раза по сравнению
с пациентками, у которых ИМТ менее 21. Кроме того, с
ростом ИМТ увеличивается частота рака молочной железы
после менопаузы. Заболевания второй категории — следствие
ожирения, как такового: остеоартрит, обструктивное апное
(храп) во сне, психологические проблемы. Многие исследователи обращают внимание на значительное уменьшение риска
связанных с ожирением заболеваний при снижении массы
тела. Например, потеря 10 кг веса приводит к снижению
Ожирение и репродуктивная система женщины
291
риска артериальной гипертензии на 26%, при потере 20 кг
риск сахарного диабета II уменьшается на 87%, а при снижении массы тела на 5 кг за 10 лет шанс развития остеоартрита
коленного сустава - на 50% (Петунина Н.А., 2002).
Пациенты с ожирением нередко страдают от диссеминированного болевого синдрома, ограничения подвижности и,
имея низкую самооценку, предъявляют жалобы на депрессию, эмоциональный дискомфорт и другие психологические
проблемы, обусловленные предубеждением, дискриминацией и
изоляцией, существующими по отношению к ним в обществе.
ОБМЕН ЖИРОВОЙ ТКАНИ - ЛИПОЛИЗ И ЛИПОГЕНЕЗ
Два процесса способствуют и противодействуют развитию
ожирения: липогенез и липолиз. К регуляторам липогенеза
относятся инсулин, простагландины, вазопрессин; к регуляторам липолиза — СТГ, АКТГ, катехоламины, половые гормоны
и липотропины.
Жировые клетки (адипоциты) продуцируют лептин, являющийся интегратором нейроэндокринных функций и способствующий использованию и утилизации энергоресурсов.
Нарушение процессов метаболизма может быть связано с отсутствием лептина, нарушением регуляции его секреции или
резистентностью к его действию. Большинство исследователей
полагает, что уровень лептина у тучных людей выше, чем у
худых, и это возможно связано не с дефицитом лептина, а с
резистентностью к его действию. Уровень лептина снижается
при продолжительном голодании, но состав питательных
компонентов в рационе на него не влияет. Уровень лептина
ниже у ВИЧ-положительных пациентов и больных анорексией, теряющих вес; он снижается у тучных людей по мере
уменьшения жировой массы. Считают, что лептин — надежный маркер общего ожирения, который четко коррелирует с
другими маркерами жировой ткани.
Лептин — это белок, в состав которого входит 167 аминокислот; секретируется адипоцитами и является важнейшим
Регулятором энергетического обмена. В норме лептин подавляет секрецию нейропептида V в гипоталамусе. Нейропептид У
Участвует в формировании чувства голода и стимулирует се"Фецию инсулина. При ожирении уровень лептина в сывоРотке крови значительно повышен. Избыток лептина приво-
292
Глава 11
дит к подавлению секреции инсулина и вызывает инсулинорезистентность скелетных мышц и жировой ткани.
В последние годы исследователи обратили внимание на
роль лептина в регуляции функции репродуктивной системы.
Давно известно, что значительное уменьшение количества
жировой ткани препятствует нормальной репродуктивной
функции. Некоторые исследователи предположили, что лептин меньше эволюционировал как гормон сытости и больше
как сигнал для репродуктивной системы об адекватном запасе
энергии. Наблюдения за животными показали, что уровень
лептина повышается только перед началом полового созревания,
которое можно ускорить назначением лептина.
Большие трудности в лечении ожирения связаны с тем,
что жировая ткань не является метаболически гомогенной. В
адипоцитах имеются а2- и (3-адренорецепторы, способствующие
липолизу, количество и активность которых неодинаковы в
адипоцитах разных участков тела, что и создает гетерогенность
жировой ткани. Выявлены различия в действии инсулина и
катехоламинов на жировые депо различной локализации
(ЬаГопгап М. е1 а!., 1985; ЗЮпеЬат 5. ета!., 1995). Парат-гормон
вызывает липолиз лишь в жировых депо женщин и интактен
у мужчин (Сапхш ]., 1986). Чувствительность жировой ткани в
депо разной локализации к липолитическим влияниям
неоднородна. Распад жира активнее происходит в жировой
ткани, в области подбородка, шеи, над- и подключичных ямок.
Наиболее стабильным и трудно поддающимся распаду
является жир, находящийся на передней брюшной стенке и
особенно в области ягодиц. Абдоминальные депо
(висцеральные) легче поддаются липолизу, чем подкожные
(КгоНаток! М., 1987; Ье1Ье1 К. е1 а!., 1987). Разные свойства
жировых отложений обусловлены тем, что количество катехоламиновых рецепторов на мембранах адипоцитов, расположенных в области подбородка, шеи, верхней половины
грудной клетки, значительно превосходит количество рецепторов в жировых клетках в области живота, ягодиц и бедер. В
связи с этим любые способы воздействия на жировую ткань
вызывают липолиз в основном в тех отложениях жира, в которых много катехоламиновых рецепторов, поэтому жировой
«фартук» и «галифе» практически не поддаются терапии. Помимо адренорецепторов, на скорость липолиза в жировой
ткани влияет разная активность липопротеиновой липазы:
Ожирение и репродуктивная система женщины
293
она максимальна у женщин в области бедер, минимальна как у
женщин, так и у мужчин в сальнике. Причины повышения
активности липазы не изучены.
Вещества, выделяемые жировой тканью, обладают биологическим действием и влияют на метаболические процессы и
тканях различных систем организма или непосредственно, или
опосредовано через нейроэндокринную систему (ЦНС —
гипоталамус — жировая ткань). Избыток жировой ткани приводит к накоплению в ней стероидов и активных, циркулирующих в крови эстрогенов; при этом изменяется секреция
ГнРГ, гормонов аденогипофиза и яичников.
РЕГУЛЯЦИЯ ГОЛОДА И НАСЫЩЕНИЯ В ЦНС
Постоянство массы тела контролируется гомеостатическими механизмами. В соответствии с современными концепциями, в гипоталамусе локализованы два взаимосвязанных
центра, регулирующие аппетит: центр насыщения — в вентромедиальном гипоталамусе и пищевой центр — в латеральном
гипоталамусе. В нейронах, образующих центр насыщения,
имеются глюкорецепторы. Постпищевая гипергликемия,
воспринимаемая этими рецепторами, вызывает активацию
этого центра; активация центра насыщения подавляет активность пищевого центра. Поэтому, когда концентрация глюкозы
в крови после еды увеличивается до определенного уровня,
возникают сигналы, направленные на прекращение приема
пищи. Гипоталамическую систему, непосредственно контролирующую поступление в организм пищи и энергетических
субстратов, можно условно обозначить как «тактический центр
аппетита», который, однако, не может на основе такого
параметра, как постпищевая гипергликемия, контролировать
длительное время постоянство массы тела.
Как было доказано 3.\\Ъос15 и О.Ройе (1978), регуляция
массы тела осуществляется на основе инсулинового, а не глюкозного сигнала. Известно, что чем выше масса тела (точнее
- содержание жира) в организме, тем выше базальная
концентрация инсулина в крови и цереброспинальной жидкости. При повышении уровня инсулина, последний, воздействуя на вентромедиальный гипоталамус, включает реакции,
ведущие к снижению количества потребляемой пищи и снижению мобилизации жира из жировых депо. И наоборот, в результате похудания уменьшается базальный уровень инсули-
294
Глава 11
на в крови, что ведет к увеличению аппетита и соответственно
увеличению массы тела. Указанная гипоталамическая система
может быть названа «стратегическим центром аппетита», так
как ее деятельность направлена на сохранение постоянства
содержания жира в организме. Однако необходимо
объяснить, почему, насмотря на наличие двойной регуляции
аппетита и массы тела, эти системы не предотвращают развитие
ожирения.
Для объяснения механизма нарушения регуляции было
сделано предположение о повышении порога чувствительности
гипоталамических центров, контролирующих аппетит, к
регулирующим сигналам. Действительно, при увеличении
постпищевой гипергликемии должно прогрессировать снижение аппетита. Если это не происходит, значит повышается
порог чувствительности центра насыщения к регулирующему
влиянию глюкозы. В результате, несмотря на возрастание
уровня постпищевой гликемии, сигналы к прекращению еды
возникают позже, когда пищи съедено больше, чем необходимо.
Иными словами, по мере увеличения веса «взвешивающее
устройство» центра аппетита начинает работать неправильно,
и организм человека как бы невольно «впадает в заблуждение»
и продолжает руководствоваться аппетитом как мерой
потребности в еде.
Изложенное выше позволяет предположить, что повышение
порога чувствительности к регулирующим сигналам распространяется на чувствительность не только к глюкозе, но
и к инсулину. Поэтому «стратегический центр аппетита» не
исправляет нарушений, связанных с неправильной работой
«тактического» пищевого центра. Это следует из того, что
увеличение базального уровня инсулина, вызванное ожирением, не приводит к восстановлению исходной массы тела.
Можно также предположить, что повышение базального
уровня инсулина снижает чувствительность гипоталамуса к
его регулирующему действию из-за уменьшения числа рецепторов к инсулину в результате гиперинсулинемии.
ВЛИЯНИЕ ОЖИРЕНИЯ НА РЕПРОДУКТИВНУЮ СИСТЕМУ И
ОБМЕН ПОЛОВЫХ ГОРМОНОВ
Развитие женского организма от рождения до созревания и
угасания его функций принято разделять на отдельные периоды, которые характеризуются определенными морфоло-
Ожирение и репродуктивная система женщины
295
гическими и функциональными особенностями. В любом из
этих периодов возникновение ожирения может оказать неблагоприятное влияние на формирование, становление и
функцию репродуктивной системы.
Для того, чтобы у женщины возник и установился нормальный менструальный цикл, а следовательно и способность к деторождению, в ее организме должно накопиться
пороговое, минимальное количество жировой ткани, поскольку она участвует в регуляции репродуктивной функции.
При анализе состояния репродуктивной функции женщины
о преморбидном фоне судят по возрасту менархе, который за
последние 100 лет изменился и наступает в более раннем
возрасте: средний возраст составляет 12,6 года. Для подростков
с ожирением характерно либо позднее, либо раннее менархе.
Более раннее менархе обусловлено акселерацией, так как
между средней массой тела к моменту менархе и средним
возрастом существует определенная взаимосвязь. Каким способом количество жира влияет на возраст менархе, до настоящего времени невозможно точно определить, поскольку реакция гипоталамуса на потерю или накопление жировой ткани
неоднозначна.
Становление менструальной функции оказывает существенное влияние на репродуктивную систему, однако данные
об особенностях функции репродуктивной системы при ожирении достаточно разноречивы. Так, при ожирении более
длительный репродуктивный период связывают с более ранним менархе. Некоторые авторы ранний возраст менархе считают не только репродуктивным фактором, но и независимым прогнозирующим фактором нарастания индекса массы
тела и различных осложнений ожирения (Зспееп А. е1 а!.,
1994; №5иег Ь., 2000).
Влияние различных факторов на анаболические процессы в
организме реализуются через нервную и эндокринную системы.
Установлено, что гипоталамус — центр энергетического
баланса, куда поступают сигналы с периферии. Сложные
нейрогуморальные связи позволяют считать гипоталамус основным регулятором и в системе репродукции. Гипоталамус
управляет расходом энергии через вегетативную нервную систему и гормоны гипофиза, вовлекая в этот процесс всю эндокринную систему. Доказано, что активация гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси сочетается с ожирением,
296
Глава 11
которое приводит к нарушениям репродуктивной функции
женщин или отягощает уже имеющиеся нарушения (ГилязутдиноваЗ.Ш., Гилязутдинов И.А., 1993).
Одно из самых ранних исследований, которое показало
связь между ожирением и нарушением репродуктивной
функции в результате наблюдения за тучными женщинами с
ановуляторными менструальными циклами и олигоменоре-ей,
было опубликовано в начале XX в. Митчелом и Роджерсом
(1922). После консультаций диетологов у большинства пациенток масса тела снизилась и ритм менструаций восстановился.
Хотя эти наблюдения были относительно случайными, они
заложили основу для последующих изучений связи ожирения с
ановуляцией.
У женщин репродуктивного возраста с ожирением менструальный цикл, как правило, нерегулярный. Как известно,
ключевую роль в регуляции репродуктивной функции играют
гонадотропные рилизинг-гормоны и, возможно, гипоталамус
реагирует на изменение уровня эстрогенов. Связь между количеством жировой ткани и содержанием эстрогенов была
выявлена в ряде исследований, которые обнаружили, что в
жировой ткани происходит ароматизация андрогенов и образуется третья часть циркулирующих эстрогенов. Избыток
жировой ткани приводит к накоплению в ней стероидов, поэтому количество и активность циркулирующих в крови эстрогенов снижается.
Нарушение функции гипоталамуса является причиной нерегулярных менструальных циклов, гипоменореи и вторичной
аменореи. При изучении менструальной функции у женщин с
послеродовым ожирением В.Н.Серов (1995) выявил
нарушение тонической и циклической секреции гонадотропинов, приводящее в 63% случаев к ановуляторным кровотечениям с последующим развитием гипоменструального синдрома, либо ациклических кровотечений на фоне гиперпластических процессов эндометрия.
Ожирение нередко сочетается с аменореей и бесплодием,
хотя механизм возникновения нарушений менструальной
функции недостаточно изучен. Однако для восстановления
нормальной цикличности менструаций нередко бывает достаточно снизить массу тела на 10—15%.
По мнению большинства исследователей, нарушения
менструального цикла вторичны и являются следствием
Ожирение и репродуктивная система женщины
297
ожирения. При алиментарном ожирении в 6 раз чаще отмечаются нарушения менструальной функции и почти в 2 раза
чаще — бесплодие. Имеется прямая зависимость между нарастанием массы тела и тяжестью нарушений овариальной
функции, которые сопровождаются ановуляцией, неполноценностью лютеиновой фазы цикла и снижающимся числом
беременностей (2итоГГВ., 1998). При послеродовом ожирен и и повышена частота самопроизвольного прерывания беременности.
Диагностика и лечение пациенток с патологией репродуктивной системы при нормальной массе тела представляют известные трудности. При ожирении, когда нередко требуется
удваивать дозы препаратов, ведение больных еще более усложняется. Кроме того, женщина с избыточной массой тела
может давать неадекватную реакцию на применение того или
иного метода терапии.
В случае наступления беременности возможны различные
осложнения: угроза прерывания беременности, гипотрофия
плода, гестозы и такие тяжелые их формы, как эклампсия и
гибель плода. Роды могут осложниться нарушением сократительной активности матки, преждевременным или запоздалым излитием околоплодных вод, что повышает частоту оперативного родоразрешения, а значит, и частоту репродуктивных
потерь.
Своевременная коррекция массы тела приводит к нормализации менструального цикла, у многих больных даже без
применения какой-либо дополнительной терапии, и к восстановлению фертильности. Одна из частых ошибок в ведении данного контингента больных — стимуляция функции
яичников до лечения ожирения. При длительной стимуляции
овуляции без снижения веса может развиться синдром
преждевременного истощения яичников (Маппе N. е{ а!.,
1991).
Результаты влияния на репродуктивную функцию постепенного снижения массы тела при терапии ожирения
обнадеживают. Если женщина обращается к врачу по поводу
нарушения менструальной функции и ожирения, лечение
должно быть сначала направлено на нормализацию веса.
В гинекологической эндокринологии почти нет ни одного
синдрома, который бы не сопровождался ожирением.
Глава 11
• Нейроэндокринный синдром периода полового созревания, или так называемый юношеский базофилизм.
• Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) - у многих пациенток сопровождается повышением массы тела или
обменными нарушениями.
• Послеродовой нейрообменно-эндокринный синдром — одн и м из симптомов является прибавка массы тела, как
правило, очень значительная.
• Развивающийся в климактерии постменопаузальный метаболический синдром.
Таким образом, большинство нарушений функции эндокринной системы с периода полового созревания до менопаузы
тесно связаны с ожирением.
При большинстве нейроэндокринных синдромов клиническая картина во многом определяется обменными нарушениями. Нередко наблюдается дислипидемия той или иной
степени выраженности, повышение коэффициента атерогенности, нарушение углеводного обмена различного характера.
Кроме того, нарушается толерантность к глюкозе, инсулинорезистентность, характерная, например, для СПКЯ.
Ожирение в периоде адренархе считается главным фактором
риска синдрома поликистозных яичников, поскольку периферическое превращение андрогенов в эстрогены происходит
преимущественно в жировой ткани. У большинства пациенток
СПКЯ проявляется в подростковом периоде нерегулярными
менструациями, гирсутизмом и акне. У 60% пациенток
ожирение развивается в возрасте 20-30 лет. Часто отмечаются
признаки инсулинорезистентности, включающие асап1о815
пелпсапз, гиперпигментацию кожи и др. Нерегулярные, ановуляторные менструальные циклы приводят к бесплодию, а
гиперэстрогения увеличивает риск гиперплазии и рака эндометрия.
У женщин с ожирением и ановуляцией концентрация эстрона, эстрадиола и/или свободного эстрадиола значительно
выше, чем в раннюю фолликулиновую фазу у женщин с ожирением и сохраненной овуляцией, а также у женщин с нормальной массой тела. Исследования, показавшие одинаковую
ароматазную активность у женщин с нормальным менструальным циклом и с олигоменореей, имевших сопоставимую массу тела, позволяют предполагать, что более высокие
концентрации эстрогенов у тучных женщин с олигоменореей
298
Ожирение и репродуктивная система женщины
299
зависят от усиленной продукции андрогенов (предшественников эстрогенов). Вероятно, хроническое воздействие эстрогенов, которое наблюдается у пациенток с ожирением и
олигоменореей, является основным фактором развития
СПКЯ. Тоническое повышение уровня эстрогенов, образующихся в результате периферической конверсии андрогенов,
по механизму положительной обратной связи, воздействует
на гипофиз. Повышенное высвобождение биологически активного лютеинизирующего гормона ведет к стимуляции
продукции андрогенов стромой яичников. Образующиеся в
повышенных концентрациях андрогены являются дополнительными предшественниками для последующей ароматизации
и превращения в эстрогены в адипоцитах - так замыкается
«порочный круг».
Особую значимость приобретает проблема ожирения в период постменопаузы. В ряде крупных эпидемиологических
исследований четко продемонстрировано, что после наступления менопаузы у 60% женщин масса тела увеличивается на
2,5-5 кг и более, а кроме того, происходит накопление и перераспределение жировой ткани в абдоминально-висцеральной
области. Как уже отмечалось, жировая ткань является местом
конверсии биоактивных эстрогенов из андрогеновых
предшественников. Поэтому считается, что симптомы климактерического синдрома и остеопороз развиваются реже у
женщин с ожирением. Однако результаты ряда исследован и й
показали, что при ожирении повышение уровня ФСГ и
снижение концентрации эстрогенов наступает в среднем на 4
года раньше, поэтому у женщин 40—44 лет, страдающих
ожирением, «приливы» наблюдаются чаще, чем у женщин с
нормальной массой тела, а к 50-55 годам эти различия стираются. Менопауза у пациенток с инсулиннезависимым сахарным диабетом наступает раньше, и возраст менопаузы четко
коррелирует с возрастом, в котором было выявлено заболевание. Установлено, что инсулинорезистентность оказывает
значительное влияние на функцию яичников в связи с изменением активности таких факторов, как инсулиноподобный фактор роста-1 и лептин (Еп§еН8, ЗНагта А.М., 2000).
Доказано, что после наступления менопаузы происходят
изменения функции сердца и сосудов, системы гемостаза, метаболизма липидов и углеводов. На этом основании был введен
термин «менопаузальный метаболический синдром»
Глава 11
300
(ММС), главный этиологический фактор которого - дефицит
половых гормонов. Основные компоненты ММС: абдоминальное ожирение, инсулинорезистентность, гиперинсулинемия, дислипопротеидемия и повышенное содержание
факторов тромбообразования в крови.
Таким образом, перераспределение жировой ткани и накопление ее в абдоминально-висцеральной области у женщин в период возрастного снижения функции яичников значительно увеличивает риск сердечно-сосудистых заболеваний
и связано с развитием различных метаболических, эндокринных, психоэмоциональных и других расстройств.
Несмотря на многообразие синдромов, сопровождающихся
ожирением, существует отдельная нозологическая единица аменорея, вызванная ожирением. В жировой ткани содержатся ферменты: ароматаза и 5а-редуктаза. Ароматаза
превращает андрогены в эстрогены. При ожирении ароматаза
присутствует в избыточном количестве, поэтому эстрогены
постоянно образуются в повышенных концентрациях, что
приводит к нарушению процесса овуляции. Избыточное количество 5а-редуктазы, конвертирующей тестостерон в дегидротестостерон, повышает продукцию последнего, вызывая
появление гирсутизма и акне.
На каждом этапе жизни женщины может возникнуть такой
сложный патологический процесс, как ожирение. В настоящее время имеются большие возможности для проведения
терапии этого состояния, однако при лечении гинекологических заболеваний, соопровождающихся ожирением, часто
врачи не следуют правильной тактике ведения, заключающейся
в том, что первым этапом терапии должны быть мероприятия,
направленные на снижение массы тела.
ДИАГНОСТИКА ОЖИРЕНИЯ
Несмотря на простоту диагностики ожирения, успехи в
профилактике и лечении пока нельзя считать удовлетворительными. Обычная рекомендация «меньше есть и больше
двигаться» не способна кардинально помочь больному с ожирением.
Не каждая пациентка, обратившаяся к гинекологу по поводу проблем, связанных с нарушением менструальной и репродуктивной функций, предъявляет жалобы на лишний вес.
Однако, если заболевание сопровождается ожирением, не
Ожирение и репродуктивная система женщины
301
АЛГОРИТМ ОБСЛЕДОВАНИЯ
Анамнез
Наследственность, сопутствующие заболевания, особенности
питания, физические нагрузки, предшествующее лечение
Осмотр Масса тела, рост, окружность
талии (ОТ) / окружность бедер (ОБ), АД
Обследование
Д оп ол н ител ьное:
Обязательное:
глюкозотолерантный тест,
ЭКГ, рентгенография черепа,
определение содержания глюкозы,
содержание холестерина,
триглицеридов,
Л П Н П, Л П В П, инсулина,
гаммаглутамилтрансферазы
ТТГ, свободного Т4, ЛГ, ФСГ,
пролактина, тестостерона,
эстрадиола
каждый гинеколог начинает лечение с мероприятий, направленных на снижение веса.
На выбор метода и эффективность лечения влияют различные факторы. Большое значение имеет анамнез. Необходимо обратить внимание на наследственную предрасположенность к ожирению и сопутствующим заболеваниям, выяснить минимальный и максимальный вес после 20 лет, длительность ожирения, предшествующее лечение, образ жизни и
пищевые привычки пациентки, имеющиеся в настоящее
время заболевания и т.д.
Для диагностики ожирения и его степени применяются
различные методы, но самым распространенным является определение индекса массы тела (ИМТ), который равен частному
от деления массы тела в килограммах на длину тела в метрах,
возведенную в квадрат:
ИМТ=- масса тела в кг
(длина тела в метрах)2
ИМТ в пределах 18,5-24,9 соответствует нормальной массе
тела. Величина ИМТ коррелирует с ожирением и риском
Развития сердечно-сосудистых заболеваний, диабета, гипертензии, дегенеративной болезни суставов и некоторых видов
Рака. Риск существенно возрастает при значениях ИМТ, рав-
302
Глава 11
ном 25 и выше. Недостаток метода определения ИМТ в том,
что достоверность его значения зависит от того, имеет ли пациент сильно развитую мускулатуру, а также и в том, что ИМТ
не демонстрирует различие между «верхним» и «нижним» типами ожирения.
Измерение толщины кожной складки оценивает степень
отложения подкожного жира и имеет большую, чем ИМТ,
ценность ддя пожилых людей, так как в этом возрасте происходит снижение количества мышечной массы. Этот метод целесообразно применять при развитой мускулатуре. Недостаток
измерения толщины кожной складки: в амбулаторных условиях
затруднительно проводить подобные измерения. Поэтому этот
метод широко не используется.
Характер распределения жира играет важную роль при
оценке риска развития заболеваний, связанных с ожирением.
Наиболее неблагоприятным является абдоминальный тип
ожирения, сочетающийся, как правило, с комплексом гормональных и метаболических факторов риска. Основополагающей
в этом направлении была работа Жана Вога, выполненная во
Франции в 40-х годах, в которой впервые была показана
важность знания топографии жировой ткани в организме как
индикатора риска заболеваний, связанных с ожирением.
Ожирение верхней половины туловища, или «яблоковидное»,
часто сочетается с гиперинсулинемией, нарушением толерантности к глюкозе и гипертриглицеридемией, в то время
как ожирение нижней половины туловища, или «грушевидное», как правило, доброкачественное.
Для определения характера распределения жира в организме используется показатель соотношения окружности талии
к окружности бедер. Ожирение считается абдоминальным,
если у женщин величина ОТ/ОБ >0,88, у мужчин ->1,02.
Окружность талии — простой, доступный и достоверный
показатель- помогает выявить пациентов с высоким риском
сахарного диабета 2-го типа и сердечно-сосудистых заболеваний. ВОЗ опубликовала рекомендации по измерению
окружности талии и бедер. Окружность талии измеряется
между краем нижнего ребра и крестцовым отделом подвздошной кости. Окружность бедер — ниже больших бедренных бугров. Следует учитывать, что правильное измерение
окружности талии часто затруднено у пациентов с выраженным ожирением (у которых «нет талии»).
Ожирение и репродуктивная система женщины
303
В последнее время все шире применяются вспомогательные
методы определения объема и локализации жировой ткани, а
также процентного содержания жира от общей массы тела:
УЗИ, ядерный магнитный резонанс (ЯМР), компьютерная
томография (КТ), определение композиционного состава тела
(объема жировой и мышечной ткани - тотал-боди),
рентгенологическая денситометрия и др.
Компьютерная томография — это наиболее достоверный
метод измерения жировой ткани у пациентов, основанный на
четкой разнице в ренгеновском излучении, получаемом от
костной ткани, жировой ткани и ткани, свободной от жира.
При помощи компьтерного процессора получают наглядную
информацию о характере ренгеновского излучения в виде
поперечных срезов. КТ хорошо отграничивает жировую
ткань от других тканей и выявляет различие между подкожным и висцеральным жиром. При помощи однократной КТ
можно определить общую площадь интраабдоминального
жира в квадратных сантиметрах, а при получении нескольких
срезов с использованием множественных КТ-сканирова-ний
можно подсчитать общий объем жира в кубических сантиметрах. КТ выявляет соотношение абдоминального и ягодично-бедренного жира, подтверждая данные, полученные
при измерении соотношения ОТ/ОБ. Различия в распределении жировой ткани могут быть видны при КТ абдоминальной
области у человека с избыточной массой тела и преобладанием
интраабдоминального (висцерального) жира, а также в том
случае, когда интраабдоминальный жир менее выражен, чем
подкожный.
Ядерный магнитный резонанс является дополнительным
методом исследования, который позволяет провести раздельное
измерение различных типов жира. Данный метод основан на
взаимодействии между зарядами гидрогенных атомов
(протонов), которые присутствуют во всех биологических
тканях. Магнитные поля генерируются и улавливаются при
помощи ЯМР. Поскольку существует разница во времени
специфического протонного уплотнения и релаксации между
скелетной и жировой тканями, эти типы тканей могут быть
исследованы с помощью ЯМР. Поперечные срезы, получаемые
при ЯМР, напоминают те, которые получаются при КТ.
Однако ЯМР— более щадящий метод по сравнению с КТ, так
как не связан с ионизирующим излучением. Поэтому повтор-
304
Глава 11
ные исследования с помощью ЯМР не представляют риска
для здоровья пациентов.
Рентгенологическая денситометрия была разработана для
измерения плотности костной ткани, но затем стала использоваться для подсчета общей жировой массы. Денситометрия
основана на рентгенологическом принципе — рентгеновский
источник продуцирует излучение со стабильной энергией. Тело
сканируется от головы до пят, обычно за период от 10 до 20
мин. За счет того, что происходит ослабление излучения с
низкой энергией, определяется наивысший энергетический
уровень (К-объем) и сопоставляется с калибровочной кривой
известных К-объемов. В результате оценивается плотность
мягких тканей. Однако, при проведении денситометрии невозможно разграничить висцеральный и подкожный жир, несмотря на то, что локальный абдоминальный жир определяется
при этом исследовании.
Ультразвуковое исследование используется для получения
сонографического изображения органов. Ультразвуковой луч
проникает в тело и эхо-сигналом отражается от поверхности
тканей. УЗИ может быть использовано для измерения или
оценки тех подкожных тканей, в которых их поверхности
представлены как плоскости или области. Измерение достаточно толстых слоев подкожного жира более точно можно
провести с помощью УЗИ, чем при использовании механического измерителя. Однако вариабельность обоих методов будет
практически одинакова.
Абсолютные объемы толщины жировой складки, полученные при помощи ЯМР, КТ и УЗИ будут различаться, но
объемы значений, полученные при использовании этих
методов, хорошо коррелируют. Результаты измерения толщины интраабдоминального жира с помощью УЗИ недостаточно точны, поэтому этот метод исследования может применяться только для выяснения толщины подкожного жирового слоя.
Обследование пациенток с ожирением должно включать
консультацию психоневролога, так как у большинства женщин имеется тенденция к увеличению частоты психопатологических расстройств, преобладающими из которых являются
ипохондрический и шизоидный синдромы. Психоэмоциональные расстройства приводят к выраженной дисфункции
гипоталамо-диэнцефальной области с развитием ряда вегета-
Ожирение и репродуктивная система женщины
305
симптомов и повышением активности гипофизарнонадпочечниковой системы.
При ожирении необходимы консультации диетологов и
инструкторов по лечебной физкультуре. Физическая активность
у тучных людей всегда ниже, чем улиц, не страдающих
ожирением. Проведенные многочисленные исследования показали связь между сниженной физической активностью и
ожирением, хотя гиподинамия, возможно, является следствием ожирения, а не первичным этиологическим фактором в
развитии болезни. Как уже было отмечено ранее, процесс
накопления жировой ткани предполагает избыточное потребление калорий, т.е. переедание. Если ожирение уже сформировалось и человек приспособился к сниженной физической
активности, то гиподинамия может играть определенную
роль в сохранении и увеличении степени ожирения. Невозможно заставить пациентку с ожирением выполнять комплексы сложных физических упражненеий. Начинать увеличение физической активности надо с длительных пеших прогулок, затем включать занятия на беговой дорожке, велотренажере, плавание и лишь после снижения массы тела до
90-100 кг начинать комплексные упражнения.
ЛЕЧЕНИЕ
Для улучшения состояния здоровья пациентам не обязательно стремиться к идеальной массе тела. Считается, что
для клинически значимого улучшения состояния и снижения частоты заболеваний, сопутствующих ожирению, достаточно снизить вес на 5% от исходной массы тела. Такое
уменьшение массы тела у пациентов с ожирением сопровождается:
• снижением концентраций общего холестерина, ЛПНП и
триглицеридов, повышением уровня ЛПВП;
• повышением чувствительности к инсулину, снижением
гликемии и концентрации инсулина в плазме;
• существенным снижением артериального давления;
• увеличением продолжительности жизни;
• повышением самооценки и положительными эмоциями.
Независимо от причины, побудившей больного начать
программу по снижению массы тела, важно поставить реальн
ые цели как в отношении снижения веса, так и в отношении
темпов его снижения. Необходимо объяснить пациентке, что
306
Глава 11
лечение ожирения — длительный процесс, что для достижения
цели требуется время.
Основными задачами лечения ожирения являются: достижение оптимальной массы тела, профилактика развития сопутствующих заболеваний, поддержание достигнутой массы
тела и предотвращение ее увеличения, адекватный контроль
сопутствующих ожирению нарушений, улучшение качества и
увеличение продолжительности жизни. Лечению должно
предшествовать обследование для выявления типа и степени
ожирения и гормонально-метаболических нарушений.
В настоящее время принята методика поэтапного снижения
массы тела, поскольку при интенсивном и значительном ее
уменьшении вес, как правило, быстро восстанавливается и
даже увеличивается по сравнению с исходным за счет снижения основного обмена при резком ограничении поступления
энергии с пищей. Для поэтапного снижения массы тела
применяются немедикаментозное лечение (обучение больных, сбалансированное питание, увеличение физической нагрузки), медикаментозная терапия и хирургическое лечение.
Основой лечения ожирения является рациональное сбалансированное питание: гипокалорийное в период снижения и
эукалорийное на этапе поддержания массы тела, обеспечивающее достаточное поступление энергии, витаминов и микроэлементов.
Лечение ожирения с помощью диет основано на ограничении
поступления энергии в организм извне с целью достижения
нормального энергетического равновесия. Различных диет
очень много, поэтому необходимо разделить их на несколько
групп:
• нормокалорийные (рациональные) сбалансированные -с
нормальным содержанием энергии. В состав включено
необходимое количество белков, жиров, углеводов, витаминов, минеральных веществ и микроэлементов;
• низкокалорийные сбалансированные - с пониженным
содержанием энергии.
Они содержат минимальное физиологическое количество
основных питательных веществ: белков, жиров, углеводов, витаминов, минеральных веществ и микроэлементов, но в общепринятых пропорциях;
• низкокалорийные несбалансированные диеты — с минимальным содержанием энергии, составленные без
Ожирение и репродуктивная система женщины
307
учета нормальных пропорций белков, жиров и углеводов;
• селективные (односторонние) диеты с умеренным содержанием общей калорийности и выраженным ограничением или преобладанием одного из питательных веществ, в связи с чем количество остальных компонентов
также значительно отличается от необходимых организму
в норме;
• искусственные диеты, при которых используются разнообразные концентраты и пищевые заменители, приготовленные промышленным способом;
• натуропатические диеты — в состав рациона включены
только натуральные и естественные продукты, подвергшиеся минимальной промышленной и кулинарной обработке; общую калорийность и сбалансированность такого рациона оценить сложно (вегетарианство, раздельное
питание, сыроедение);
• контрастные диеты — низкокалорийные, назначаются
1-2 раза в неделю, т.е. в разгрузочные дни.
Представленное деление диет условно, но необходимо для
правильного понимания и разумного применения диетического лечения.
На этапе активного снижения массы тела возможен выбор
любой диеты, но именно рациональное сбалансированное
питание дает возможность постепенного снижения веса с
предотвращением дальнейшей его прибавки. Принципам
рационального сбалансированного питания посвящено большое
количество работ диетологов. Главное — индивидуальный
подход к пациентам. Требования, предъявляемые к такой диете,
следующие:
• калорийность суточного рациона должна соответствовать ежедневным энергозатратам с учетом основного обмена человека, энергозатрат на работе и дома, а также
других составляющих формулы энергобаланса;
• приблизительную величину суточной калорийности
рациона, при условии выполнения минимальных
ежедневных физических нагрузок, получают умножением
нормального веса для данного возраста в килограммах на
33 ккал (для мужчин) и 30 ккал (для женщин);
• соотношение белков, жиров и углеводов должно быть
1:1:4. Большое значение имеет также количественный
308
Глава 11
состав диеты. Существуют специальные таблицы, в которых
представлен перечень продуктов, разрешенных и запрещенных
для потребления при ожирении как на период снижения веса,
так и для последующего питания. Конкретный состав диеты
зависит от привычек и вкусов пациента, величины избытка
массы тела. Обычно применяются стандартные по
калорийности диеты от 2200 до 2700 ккал. Набор продуктов
должен быть разнообразным. Необходимо учитывать не только
калорийность, но и качество продуктов и помнить о «пустых»
калориях (продукты со 100% усвоением энергии). Их содержат,
в частности, хлеб и макаронные изделия из белой
рафинированной муки, белый сахар, сладкие безалкогольные
напитки, пирожные, печенье, сладости, алкогольные
напитки. Необходимо резко ограничить содержание в рационе
животных жиров и увеличить количество овощей и фруктов.
Переход на рациональное сбалансированное питание позволяет добиться стабильной потери избыточного веса. Эффект от использования такой диеты наступает медленно,
но он закономерен. Обычно первые три месяца происходит
перестройка пищевых привычек. Значимое снижение веса
наступает после 4-6 мес. соблюдения низкокалорийной диеты
и регулярных физических упражнений. Придерживаться
такого типа питания необходимо всю жизнь, поэтому наиболее
действенные диетические программы рассчитаны на срок не
менее года. Но это вполне реальные сроки избавления от
лишнего веса.
Помимо диетотерапии при ожирении показано проведение
лечебной физкультуры (ЛФК). Однако не приходится рассчитывать наЛФКкак на радикальное средство снижения веса у
тучных пациентов. Любой больной ожирением ежедневно
выполняет дополнительную «работу», так как вынужден
«носить» избыточную жировую ткань. При длительном состоянии ожирения в подавляющем большинстве случаев даже у
молодых людей возникает явная или скрытая сердечная недостаточность. В этих условиях физическая нагрузка воспринимается организмом как стрессорный фактор, усугубляющий гормональный дисбаланс: повышается продукция кортизола, который тормозит липолиз. Поэтому ЛФК должна
подбираться строго индивидуально и проводится под тщательным наблюдением за состоянием больного.
Ожирение и репродуктивная система женщины
309
Медикаментозная терапия ожирения необходима так же,
как и при любом другом хроническом заболевании. В настоящее
время установлено, что избавиться от ожирения лекарственными препаратами невозможно, и поэтому их назначение
носит вспомогательный характер и является дополнением к
диетическому питанию и физическим упражнениям.
Основные показания к медикаметозной терапии:
• облегчение пребывания на диете;
• как временное мероприятие после начала диетотерапии у
некоторых пациентов с депрессией и больных пептической язвой желудка, которым трудно соблюдать диету;
• при коротких курсах с шестимесячным и годичным интервалом для сохранения массы тела после рецидива;
• если масса тела при использовании диеты не снизилась.
Медикаментозная терапия не рекомендуется детям, при
беременности и лактации, а также лицам старше 65 лет,
поскольку в этих группах пациентов не изучены эффективность и безопасность применения препаратов для лечения
ожирения. Не рекомендуется одновременный прием нескольких препаратов со сходным механизмом действия.
Мочегонные средства, тиреоидные гормоны, «вытяжки» из
гипофиза уже давно не применяются. Препараты для лечения
ожирения обязательно должны иметь известный механизм
действия, быть безопасными при длительном применении и
вызывать лишь незначительные, преходящие побочные
эффекты.
Ранее для лечения ожирения использовались в основном
препараты, действующие на ЦНС путем усиления секреции
и/или торможения обратного захвата нейромедиаторов (норадреналина и серотонина) в пресинаптических окончаниях
гипоталамических ядер.
Из анорексигенных средств (препараты центрального действия) заслуживают внимания такие, как фентермин и мазиндол (теренак). Их действие основано на усилении секреции
(фентермин) или частичной блокаде обратного захвата (мазиндол) норадреналина в латеральном отделе гипоталамуса,
что приводит к увеличению концентрации норадреналина и
синаптической цепи и сопровождается стимуляцией адренорецепторов и торможением потребления пищи. Мазиндол в
отличие от фентермина не вызывает зависимости. Среди
побочных эффектов отмечается бессонница, нервное возбуж-
310
Глава 11
дение, головокружение, сухость во рту, тошнота, запоры и депрессия. Эти препараты не разрешены для длительного применения.
Фенфлурамин (пондерал) и его О-изомер дексфенфлурамин
(изолипан) являются серотонинергическими препаратами. Их
действие осуществляется за счет усиления секреции серотонина, преимущественно в гипоталамусе. Препараты широко
использовались с 1985 г. в 65 странах мира. Среди побочных
эффектов отмечались сухость во рту, диарея, повышенная
утомляемость, полиурия и сонливость. В сентябре 1997 г. препараты были отозваны из продажи из-за развития на их фоне
первичной легочной гипертензии и повреждения сердечных
клапанов.
В настоящее время из анорексигенных препаратов центрального действия на территории России зарегистрирован
лишь сибутрамин (меридиа). В отличие от других препаратов
центрального действия, меридиа не усиливает синтез нейромедиаторов. Его фармакологическое действие заключается в
селективном торможении обратного захвата серотонина и
норадреналина из синаптической щели. Вследствие такого
двойного действия быстро достигается и пролонгируется чувство насыщения, что приводит к уменьшению потребления
пищи. Препарат увеличивает расход энергии за счет стимуляции
термогенеза путем опосредованной активации р>^-адренорецепторов. В отличие от применявшихся ранее препаратов,
меридиа не вызывает привыкания и зависимости, развития
легочной гипертензии и поражения клапанов сердца, не
обладает нейротоксичностью. Из побочных явлений отмечается
сухость во рту, бессонница, незначительное повышение АД и
учащение частоты сердечных сокращений (ЧСС). Препарат
применяется однократно в дозе 10—15 мг/сут. Меридиа
разрешен для постоянного применения в течение года. Как
показали исследования, величина снижения массы тела в
первые 1 и 3 месяца терапии является прогностическим
фактором дальнейшей эффективности. Если в течение месяца
произошло снижение веса менее, чем на 2 кг, препарат отменяют. Лечение заканчивают также при повышении АД более
чем на 10 мм рт.ст., увеличении ЧСС более чем на 10 ударов в
минуту. При снижении массы тела у больных с дислипи-демией
выявлено достоверное улучшение липидного профиля. При
анализе результатов использования меридиа у паци-
Ожирение и репродуктивная система женщины
311
ентов с ожирением в сочетании с сахарным диабетом 2-го типа
отмечено снижение уровня гликемии и гликированного
гемоглобина. Однако стартовая доза препарата у таких пациентов - 15 мг/сут.
В связи с тем, что многие пациенты с ожирением склонны к
депрессивным состояниям, препаратом выбора в этих случаях
является флуоксетин (прозак) — ингибитор обратного за-хвата
серотонина. Для лечения пациентов только с ожирением прозак
не используется, так как при длительном применении (12
мес.) для достижения эффекта требовались дозы в 2—3 раза
превышающие обычные дозы антидепрессантов. Кроме того,
эффект наблюдался только в течение 6 мес., а затем масса тела
вновь увеличивалась, несмотря на продолжающееся лечение.
Был выявлен целый ряд побочных эффектов - астения,
повышенная потливость, нервное возбуждение, тремор,
нарушение сексуальной функции.
В настоящее время в клинической практике основным
стимулятором липолиза являются симпатомиметики. Используются инъекции эфедрина и его производных, которые
обладают также анорексигенным действием. Но эти препараты
опасны из-за эфедриновой наркомании, в связи с чем их
применение ограничено. Сходными свойствами со стимуляторами симпатической нервной системы, усиливающими липолиз, обладают следующие лекарственные препараты: амитриптилин, ингибиторы моноаминоксидазы, бета-агонисты
назодилататоров (метоксифенамин), ингибиторы фосфодиэстеразы (кофеин, теофиллин), агонисты допамина (фенолдопам).
Помимо препаратов центрального действия при лечении
ожирения используются препараты периферического действия. В России применяются два препарата, имеющие разнонаправленное действие и влияющие на два основных процесса, при нарушении которых возникает опасность развития
ожирения, — обмен глюкозы и обмен жиров.
С середины прошлого века в эндокринологической практике используются препараты для лечения инсулиннезависимого сахарного диабета — бигуаниды, которые способствуют
гипогликемии, а также усиливают липолиз и снижают липогенез. К этой группе препаратов относится метформин (сиофор) — препарат периферического действия, который снижает
повышенную продукцию глюкозы печенью за счет подав-
312
Глава 11
ления глюкогенеза, уменьшает периферическую инсулинорезистентность и увеличивает утилизацию глюкозы в мышах
печени и жировой ткани. Препарат широко применяется у
больных сахарным диабетом II типа с ожирением, а также у
пациентов с абдоминальным ожирением и гиперинсулинемией без проявлений сахарного диабета II типа для уменьшения
инсулинорезистентности. Побочные эффекты - диарея,
тошнота, анорексия. Противопоказания: сердечная недостаточность, выраженные нарушения функции печени, почек,
легких, злоупотребление алкоголем. Для снижения инсулинемии у больных с ожирением абдоминального типа препарат
применяется в дозе 500 мг 2 раза в сутки в течение 3—6 мес.
под контролем уровня лактата крови.
Много лет назад ученые компании «Рош» (Швейцария)
приступили к созданию коллекции грибков и бактерий в поисках новых препаратов, которые могли бы найти применение
для лечения ожирения. Они подвергли скринингу 1200
микроорганизмов, полученных из проб почв, на предмет
ингибиторной активности в отношении желудочно-кишечных
липаз. Самым активным и стабильным оказалось вещество,
синтезируемое микроорганизмом 5(гер(отусез 1оху1пс1т,
которое получило название «липстатин». После установления
структуры липстатина компания «Рош» синтезировала более
стабильное, частично гидрогенизированное производное —
тетерагидролипстатин (орлистат, или ксеникал).
Препарат орлистат (ксеникал) — средство периферического
действия, направленное на ключевой фактор ожирения жиры пищи. Ксеникал - первый из нового класса препаратов
для лечения ожирения, является мощным, специфичным и
длительного действия ингибитором желудочной и панкреатической липаз, препятствуя расщеплению и последующему
всасыванию жиров пищи. Препарат оказывает терапевтический
эффект в пределах желудочно-кишечного тракта и не
оказывает системного действия.
Известно, что желудочно-кишечные липазы — ключевые
ферменты, расщепляющие жиры пищи на моноглицериды,
свободные жирные кислоты и глицерин, которые затем всасываются в кровь. Действие ксеникала направлено на подавление активности желудочно-кишечных липаз, вследствие
чего уменьшается всасывание жиров на 30%, что создает дефицит энергии и способствует снижению массы тела.
Ожирение и репродуктивная система женщины
313
Для определения системного действия ксеникала у 8 здоровых добровольцев с ожирением или избыточной массой тела
изучали всасывание С14-меченного ксеникала (360 мг/сут). В
плазме было обнаружено менее 1% радиоактивного вещества и
концентрация в плазме неизмененного препарата не превышала
2 нг/мл (2п1.1. е1 а!., 1995).
Клиническая фармакология ксеникала:
• не обладает канцерогенной или мутагенной активностью;
• препарат выводится в неизменном виде с калом;
• в среднем максимальный процент жира, выводимого с
калом при приеме ксеникала — 32%, при использовании
плацебо — 5%;
• практически не всасывается в кровь, не оказывает системных эффектов и не кумулирует при длительном применении;
• возможно, метаболизируется в клетках кишечной стенки;
метаболиты М1 и МЗ в 1000 и 2000 раз менее активны,
чем ксеникал;
• переносимость ксеникала и выраженность побочных
действий со стороны ЖКТ зависят от содержания жиров в
пище и обусловлены механизмом действия препарата
(подавление всасывания жиров), а не самим препаратом;
• ксеникал можно назначать в комбинации с препаратами
для лечения сопутствующих ожирению заболеваний. Он
не влияет на кинетику фенитоина, варфарина, дигоксина, оральных контрацептивов, нифедипина и алкоголя;
• оптимальная доза ксеникала - 120 мг 3 раза в сутки во
время еды или не позже 1-го часа после еды. Увеличение
дозы переносится хуже и не усиливает эффективность.
Этапы действия ксеникала:
• ксеникал попадает в желудок с пищей, содержащей жиры;
• смешивается с каплями жира в желудке (липофильность);
• переходит вместе с жирами в двенадцатиперстную кишку;
• выход и активация липаз из поджелудочной железы в ответ
на прием жира;
• ксеникал блокирует активный центр молекулы липазы,
не позволяя ферменту расщеплять жиры (триглицериды);
• неизменные триглицериды не могут пройти через стенку
кишки и всосаться в кровь; выводятся через кишечник;
314
Глава 11
• желчные кислоты постепенно отделяются от капель жира,
для которых они служат стабилизатором, и всасываются в
кровь, частично попадая обратно в печень;
• после отщепления жирных кислот мелкие жировые капли
сливаются в крупные и выводятся с калом. Чем больше
жира в кале, тем он становится более мягким и маслянистым.
Любой эффективный препарат для лечения ожирения
должен способствовать адекватному уменьшению массы тела
(на 5-10% от исходной) и ее поддержанию на новом уровне на
первом этапе лечения и предотвращать или сводить к минимуму повторную прибавку массы тела в отдаленные сроки.
При этом препарат не должен ставить под угрозу здоровье пациента, не вызывать тяжелые побочные эффекты. Чтобы определить, насколько ксеникал в комбинации с диетой удовлетворяет этим требованиям, в Европе и США было проведено
несколько крупных, длительных, двойных слепых, плаце -боконтролируемых клинических испытаний (Коззпег 5. е* а!.,
2000; Ршег N. е1 а!., 2000; Вгау О. е1 а!., 2002) Эти работы
представляли собой самую большую по объему и продолжительности наблюдения группу контролированных исследований
по медикаментозной терапии ожирения, которые когда-либо
проводились. В них вошли более 4000 пациентов с
ожирением (ИМТ — 28-43). В трех исследованиях терапия
продолжалась один год, в четырех — 2 года. В соответствии со
стандартами медицинской помощи больным ожирением исследования проводились с использованием комплексной
программы контроля массы тела, включавшей диету, частые
посещения врача и консультации по питанию. Чаще всего у
пациентов, участвующих в исследовании, отмечались следующие
факторы риска:
• повышение уровня инсулина в сыворотке крови натощак - у 40%;
• повышение уровня холестерина ЛП Н П — у 45%;
• окружность талии 100 см и более - у 59%.
Эффективность лечения ксеникалом оценивалась по следующим параметрам: снижение и поддержание массы тела,
предотвращение повторной прибавки массы тела. Измеряли
АД, определяли уровень липидов, глюкозы и инсулина натощак, выясняли, как изменилось качество жизни. Проводилось наблюдение за динамикой снижения массы тела в тече-
Ожирение и репродуктивная система женщины
315
ние двух лет при приеме ксеникала и соблюдении гипокалорийной диеты в первый год исследования и нестрогой диеты
во второй год в сравнении с группой плацебо. Разница между
двумя группами в конце первого года сохранялась до конца
второго.
Специалисты по лечению ожирения пришли к единому
мнению, что контроль массы тела должен включать и предотвращение ее повторной прибавки. При использовании программ контроля массы тела, включающих диету и коррекцию
поведения, большая часть потерянной массы тела набиралась
вновь через 1—2 года. Эффективность ксеникала изучали в условиях реальной жизни, когда пациенты на второй год лечения
менее строго соблюдали диету и реже посещали врача. Как и
в других исследованиях, через год после снижения массы тела у
пациентов, получавших плацебо, вес увеличивался в 2 раза
больше, чем у получавших ксеникал. Окружность талии,
которая тесно коррелирует с метаболическими нарушениями,
у пациентов при лечении ксеникалом уменьшилась
значительно больше, чем в группе плацебо.
Дислипидемия, один из факторов риска ИБС, тесно связана
с ожирением. Уменьшение массы тела, даже умеренное,
сопровождается снижением концентраций общего холестерина, ЛПНП и триглицеридов, и повышением уровня
ЛПВП. При лечении ксеникалом уровни холестерина и
Л П Н П уменьшались до 12-й недели, а затем стабилизировались на этих сниженных значениях в течение всего периода
лечения. Через 52 нед. терапии у больных, получавших
ксеникал, уровень ЛПНП снизился на 10,9%, а в группе плацебо - на 2,4%. Ксеникал достоверно улучшает соотношение
ЛПНП/ЛПВП через 1 и 2 года лечения, по сравнению с
плацебо.
Через один год после начала лечения уровни триглицеридов
(исходно повышенные) снизились при использовании
ксеникала в 2 раза больше, чем в группе плацебо. Кроме того, У
больных, получавших ксеникал, было выявлено уменьшение
уровня липидов в крови после приема пиши.
Снижению массы тела уже через год сопутствовало уменьшение как систолического, так и диастолического артериального давления на 10,6 мм рт.ст. при лечении ксеникалом и на
3,6 мм рт.ст. при использовании плацебо. Полученные результаты показали, что ксеникал в сочетании с диетой более эф-
316
Глава 11
фективно снижает АД у больных с ожирением и артериальной
гипертензией, чем только диетотерапия.
Отмечено, что снижение уровня инсулина у пациентов
группы риска по гиперинсулинемии было в 2 раза выше при
лечении ксеникалом, чем в группе плацебо.
Больные сахарным диабетом 2-го типа, получающие препараты сульфонилмочевины, склонны к прибавке массы тела,
поэтому им особенно трудно снизить массу тела, а это необходимо для компенсации углеводного обмена и улучшения
чувствительности к инсулину.
В США было проведено изучение эффективности ксеникала у больных диабетом (МПех I. е1 а!., 2001). Цель исследования - определить, будет ли применение ксеникала в течение
года у больных сахарным диабетом II типа и ожирением,
получающих препараты сульфонилмочевины, сопровождаться
более выраженным снижением массы тела и улучшением
компенсации углеводного обмена, чем у пациентов группы
плацебо. В обеих группах лечение проводилось на фоне соблюдения умеренной гипокалорийной диеты. К концу 52-й
недели процент снижения массы тела в основной группе (ксеникал) был достоверно больше (6,2%), чем в группе плацебо
(4,3%). Было установлено, что ксеникал достоверно снижает
уровень гликированного гемоглобина: через год средний уровень снизился на 0,53%, что значительно больше, чем в группе
плацебо, причем процент больных, у которых снизился этот
показатель, был более, чем в 2 раза выше в основной группе.
Особое значение имело улучшение компенсации углеводного
обмена, сопровождающееся уменьшением потребности в
пероральных сахароснижающих препаратах в обеих группах,
однако у пациентов, получавших ксеникал, это уменьшение
было более выражено.
Для сравнения динамики углеводного обмена были обобщены результаты трех рандомизированных исследований
(На\ук1п5 Р. е1 а!., 2000), в которых были выделены 2 группы
пациентов с ожирением: основная (ксеникал+диета) и контрольная (только диета). Среди пациентов с нарушением толерантности к глюкозе диабет развивался чаще (более чем в 2
раза), в контрольной группе. У пациентов с нормальными
показателями толерантности, получавших ксеникал в течение
2 лет, диабет не развился, а в контрольной группе — у 1,2%
пациентов выявлен сахарный диабет. Количество больных,
Ожирение и репродуктивная система женщины
317
у которых в ходе наблюдения отмечено нарушение толерантности к глюкозе, в контрольной группе было почти в 2 раза
больше, чем в основной (10,8% и 6,6% соответственно).
В результате проведенных исследований была выявлена
четкая положительная динамика в отношении главных показателей качества жизни у пациентов, страдающих ожирением
(дистресс, депрессия, степень удовлетворения лечением).
В результате длительных наблюдений была рекомендована
следующая схема терапии ксеникалом:
• доза ксеникала составляет 120 мг с каждым основным
приемом пищи;
• если прием пищи пропускается или пища не содержит
жира, прием ксеникала можно пропустить;
• ксеникал применяют вместе с умеренно гипокалорийной
низкожировой диетой, содержащей 30% калоража в виде
жиров.
Было установлено также, что ксеникал не взаимодействует с
препаратами для лечения заболеваний, наиболее часто
сопутствующих ожирению. Необходимо особо отметить совместимость ксеникала с алкоголем, так как на фоне приема
любых препаратов центрального действия, включая тайские
таблетки, прием алкоголя категорически запрещен.
Благодаря минимальному всасыванию и отсутствию кумуляции переносимость ксеникала оказалась хорошей, частота
тяжелых побочных явлений незначительной. Большинство
нежелательных эффектов ксеникала относилась к ЖКТ и отражало фармакологические свойства препарата: учащение дефекации, жирный кал, истечение жира из прямой кишки, позывы на дефекацию. Обычно побочные эффекты выражены
слабо и исчезают в течение 2—3 нед. от начала приема препарата; их интенсивность зависит от качества потребляемой пищи.
Чем больше жира в пищевых продуктах, тем более выражены
побочные реакции, что заставляет пациентов внимательнее
относится к составу пищи и со временем менять привычки
питания.
В связи с тем, что ксеникал блокирует всасывание жиров
пищи, представляет интерес вопрос о возможном влиянии
препарата на всасывание жирорастворимых витаминов (А, Д, Е,
К). Была проведена оценка влияния длительной терапии
ксеникалом на концентрации жирорастворимых витаминов и
бета-каротина (предшественника витамина А) в плазме
318
Глава 11
крови (НоПапёег Р. е1 а!., 1998). Прием ксеникала в течение 2
лет сопровождался лишь незначительными изменениями
концентраций витаминов. Все средние показатели оставались в
нормальных пределах. Если снижение концентрации жирорастворимых витаминов или бета-каротина происходило, то
это наблюдалось лишь в первый месяц терапии, а затем эти
показатели оставались постоянными до конца исследования.
Клинических проявлений, которые можно было бы связать с
изменением концентрации витаминов, не отмечено.
На основании проведенных исследований, посвященных
лечению ожирения с помощью препарата ксеникал, можно
выделить следующие основные положения:
1. Ксеникал хорошо переносится. Он не обладает системным действием, следовательно, не вызывает побочных реакций
со стороны ЦНС, сердечно-сосудистой и других систем
организма, характерных для аноректиков.
2. Основные побочные реакции со стороны ЖКТ: маслянистые выделения из прямой кишки, позывы на дефекацию,
отхождение газов.
3. Побочные реакции со стороны ЖКТ обусловлены выделением избытка жира, полученного с пищей; обычно возникают в первые недели лечения, носят временный характер и
слабо выражены.
4. Побочные реакции со стороны ЖКТ можно свести к
минимуму путем ограничения жиров в пищевых продуктах.
5. Благодаря хорошей переносимости ксеникал можно
применять длительно, в отличие от аноректиков.
6. Уменьшение массы тела при лечении ксеникалом способствует снижению факторов риска сердечно-сосудистых
заболеваний, компенсации диабета.
Таким образом, ксеникал может стать важным средством
помощи больным, которое позволит снизить массу тела и повысить шансы пациентов на более долгую и здоровую жизнь,
свободную от дискомфорта и болезней, которые являются частыми спутниками ожирения.
В последние два десятилетия как в нашей стране, так и во
всем мире, при массивном ожирении стали прибегать к хирургическим методам лечения, которое можно назвать терапией
отчаянья. Оно показано только пациентам с выраженным
ожирением (И МТ больше и равен 40) при условии, что другие
методы терапии не привели к клинически значимому сниже-
Ожирение и репродуктивная система женщины
319
нию массы тела или имеются тяжелые сопутствующие заболевания. За рубежом оперируют даже подростков, если ожирение достигло 3—4-й степени. Способы хирургической коррекции разнообразны; из них самым старым является липэктомия. Раньше ее использовали редко, так как был неизбежен
повторный рост жировых отложений. Однако за последние
годы интерес к этому хирургическому вмешательству несомненно возрос. Устранение локальных жировых отложений
изменяет метаболизм гормонов и тормозит периферический
стероидогенез, т.е. снижаются секреция эстрогенов, депонирование прогестерона, восстанавливается уровень глобулинов,
связывающих половые гормоны, нормализуется уровень
эстрадиола, свободного тестостерона, а также соотношение
дегидроэпиандростерона и тестостерона, ФСГ и ЛГ. Во время
операции удаляют до 50 кг жира. После липэктомии снижается
АД, больные легче переносят гастроинтерстинальное шунтирование. Поэтому липэктомия служит первым этапом хирургического лечения ожирения.
В настоящее время широко применяются рестриктивные
операции на желудке (вертикальная и горизонтальная гастропластика) и комбинированные вмешательства (гастроеюнальное, билипанкреатическое шунтирование). Как правило, после хирургического вмешательства масса тела уменьшается в течение первого года на 50—70%, причем наиболее
интенсивно в первые 6 месяцев (Бугрова С.А., 2000).
Отдаленные результаты оперативного лечения оценены
еще недостаточно. Шунтирование при ожирении опасно изза высокой хирургической летальности, которая практически
одинакова во всех странах. В ранние сроки после операции
наряду с быстрым похуданием наблюдаются диарея,
электролитный и водный дисбаланс, печеночная недостаточность. В более поздние сроки развиваются почечнокаменная
или желчекаменная болезнь, выраженный гипо- и авитаминоз.
В отдаленные сроки проявляется белковый дефицит, нарастает
дисбаланс электролитов. Неизбежен риск развития
вторичного гиперпаратиреоза в связи с большими потерями
кальция с фекалиями и ухудшением всасывания витамина О.
Гомеостаз нарушается до такой степени, что могут возникнуть
гиперхлоремический ацидоз, гипомагниемия, дефицит цинка и
других микроэлементов, имеется риск тяжелой анемии как
железодефицитной, так и В12-дефицитной.
320
Глава 11
Высокая опасность хирургического лечения ожирения путем
наложения соустья заставляет искать новые оперативные
методы. Недавно для оперативных вмешательств типа бандажной гастропластики стала применяться лапароскопическая техника. Первые результаты вполне благоприятны. Доказано, что желудочный баллон или введение силиконовой
трубки для уменьшения объема желудка являются безопасной
методикой для лечения ожирения. Однако при этих вмешательствах часто возникают абсцессы, гематомы, геморрагии,
грыжи, спаечный процесс и т.д. Предложен новый метод хирургической коррекции локального ожирения — липоаспирация, но этот способ очень травматичен.
Хирургическое лечение ожирения, хотя и признается многими авторами более эффективным, чем другие способы, в
сущности является симптоматическим и не воздействует на
патогенез заболевания, кроме того, этот метод опасен из-за
большого числа осложнений.
Здравоохранение экономически развитых стран только начинает разрабатывать подходы к лечению ожирения, которое
отвечало бы современным представлениям о природе этого заболевания. Первые шаги, сделанные в этом направлении, обнадеживают. Вероятно, будущее за программами, направленными
на профилактику ожирения, за серьезными алгоритмами диагностики и лечения, за новыми, патогенетически обоснованными методами терапии.
Глава 12. НЕИРООБМЕННО-ЭНДОКРИННЫИ
СИНДРОМ (ГИПОТАЛАМИЧЕСКИЙ
СИНДРОМ, МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ
_____СИНДРОМ)_______________
Различные наименования нейрообменно-эндокринного
синдрома (НОЭС) объясняются несколькими причинами.
Этиология и патогенез синдрома обусловлены гипоталамическими нарушениями. В последние годы более четко показаны
генетические предпосылки к заболеванию. Особое внимание
обращается на резистентность к инсулину и роль избыточной
массы тела в развитии таких тяжелых осложнений, как инсулиннезависимый сахарный диабет, гипертоническая болезнь,
атеросклероз, инфаркты, инсульты. При этом снижение массы
тела нередко ведет к существенному клиническому улучшению, а в ряде случаев, к выздоровлению.
В связи с этим инсулинорезистентность и ожирение (метаболические проявления нейроэндокринного синдрома) нередко обозначаются как самостоятельный метаболический
синдром. Последнее название можно считать приемлемым,
однако обследование и лечение больных не может ограничиваться одной целью — снижением массы тела. У женщин приобретает особое значение восстановление репродуктивной
функции, лечение гиперандрогении.
НОЭС характеризуется нарушением гормональной функции
надпочечников и яичников на фоне прогрессирующей
прибавки массы тела и диэнцефальной симптоматики. Пациентки с НОЭС составляют примерно треть женщин с нарушением менструальной и генеративной функции на фоне избыточной массы тела.
В 1970 г. В.Н.Серовым НОЭС был выделен в особую форму
«послеродового ожирения», сходную по клинико-гормональным проявлениям с болезнью Кушинга, протекающей в
легкой форме. В дальнейшем было показано, что идентичные
клинические и эндокринно-метаболические проявления
Развиваются как после родов и абортов, так и после нейроинФекций, стрессов, различных хирургических вмешательств не
322
Глава 12
только в репродуктивном, но и в пубертатном возрасте у женщин, не имевших в анамнезе беременностей. Важная роль отводится определенному преморбидному фону, который характеризуется врожденной или приобретенной функциональной лабильностью гипоталамо-гипофизарной системы,
на что указывает наличие у родственников различных эндокринных заболеваний, нарушений репродуктивной функции, а
также большая частота перенесенных нейроинфекций, интоксикаций и других заболеваний. Эта патология была известна как гипоталамический синдром, диэнцефальный синдром
пубертатного периода. В зависимости от этиологических
факторов и времени их воздействия на гипоталамо-гипофизарную систему выделяют пубертатную, постпубертатную и
постгестационную форму НОЭС.
Патогенез обусловлен нарушением нейромедиаторной регуляции гипоталамической секреции рилизинговых гормонов
к АКТГ и гонадотропинам. Поскольку нейромедиаторы
ответственны также за психоэмоциональные реакции, то нарушение функции ЦНС всегда клинически проявляется так
называемыми диэнцефальными (гипоталамическими) симптомами: нарушение сна, аппетита, жажда, головокружения,
лабильность настроения, головные боли, гипертензия и др.. В
сложных механизмах патогенеза участвуют гипоталамус,
гипофиз, надпочечники, яичники и жировая ткань.
Под влиянием различных факторов (стрессы, нейроинфекций, операции, травмы, роды, аборты и т.д.) происходит
увеличение синтеза и выделения 3-эндорфина и уменьшается образование дофамина. Следствием является постоянно
повышенная секреция АКТГ и пролактина. По тем же
механизмам нарушается секреция ГнРГ, а, следовательно, и
гонадотропная функция. В надпочечниках повышается
образование всех гормонов коры: глюкокортикоидов (кортизол), минералокортикоидов (альдостерон) и половых гормонов. Гиперфункция коры надпочечников характерна для
болезни Кушинга, кардинальным признаком которой является
гиперплазия коры надпочечников как результат гиперфункции клеток аденогипофиза, секретирующих АКТГ. Однако при НОЭС гиперфункция коры надпочечников не достигает такой степени, и функциональные нарушения не
переходят в морфологические — гиперплазию коры надпочечников.
Нейрообменно-эндокринный синдром
323
В последние годы проблема нейроэндокринной патологии
приобретает особое значение. Это в первую очередь связано с
принявшим массовый характер ожирением и непосредственно связанным с ним диабетом II типа. Работами последних
лет было показано влияние метаболических нарушений на
сердечно-сосудистую систему, в частности, учащение инфарктов и инсультов при ожирении. Прослежено развитие
инсулинорезистентности и сахарного диабета на фоне достаточной выработки инсулина поджелудочной железой (инсулиннезависимый сахарный диабет).
Еще в 1970-х годах нашими работами (Серов В.Н., 1969,
1975) было показано, что на фоне послеродового нейроэндокринного синдрома закономерно развивается синдром поликистоза яичников, проходящий определенные стадии — гипертекоза и текоматоза. У некоторых женщин может возникать не поликистоз, а текома яичников.
На фоне развивающегося поликистоза яичников отмечаются изменения менструального цикла: вначале недостаточность второй фазы цикла, затем — ановуляция и дисфункциональные маточные кровотечения, в конечном итоге — аноменорея, или олигоменорея и бесплодие. В начале развития
нейроэндокринного синдрома комплексной медикаментозной
терапией эстроген-гестагенными препаратами, нейрометаболическими средствами, физиолечением, изменением образа
жизни можно добиться положительных результатов —
снижения массы тела, восстановления менструальной и детородной функции, обратного развития изменений в яичниках.
Цепь изменений, следующая за инициацией нейроэндокринного синдрома, обозначалось нами (Серов В.Н., 1982)
как функциональная фаза заболевания. В том случае, когда
лечение в процессе функциональной фазы оказывается неэффективным, развивается анатомическая фаза: в яичниках
развивается поликистоз или гипертекоз (текоматоз), ановуляция становится стабильной, наблюдается аменорея, бесплодие, гиперплазия эндометрия, гиперплазия миометрия и
аденомиоз, гиперплазия молочных желез. В результате
развивается ряд анатомических изменений и заболеваний —
синдром поликистозных яичников, текоматоз или текома,
гиперплазия эндометрия, аденоматозная гиперплазия эндометрия, аменорея, бесплодие. Может развиваться миома
матки, мастопатия; наряду с изменениями в системе репро-
324
Глава 12
дукции прогрессирует ожирение, развивается инсулинорезистентность, диабет II типа, который в дальнейшем может
превратиться в инсулинзависимую форму, так как длительная
гиперфункция поджелудочной железы перейдет в гипофункцию с дефицитом выработки инсулина; изменяется
минеральный, водно-электролитный, белковый обмен. Появляются стрии, гиперпигментация, кожа приобретает неравномерную консистенцию, местами становится тонкой,
легкоранимой (стрии - истончение кожи). В то же время
развивается гипергидроз с подкожным отеком и утолщением
кожного покрова. Отложение жира, может приобретать
неравномерный «фигурный» вид — поясное ожирение
(«фартук») с относительно «худыми» конечностями. Многообразная клиническая картина явилась основой для многочисленных диагнозов и терминологических предложений.
Наиболее распространенными обозначениями происходящих
изменений являются: метаболический синдром; метаболические изменения при поликистозных яичниках; гиперандрогения и инсулинорезистентность при яичниковом
поликистозе; гиперандрогения, инсулинорезистентность и
гиперпигментация половых органов и внутренней поверхности
бедер (синдром НАШ — АН). Многообразность диагнозов
объясняется динамикой развития нейроэндокринного
синдрома, проходящего условно функциональную и анатомическую фазы заболевания. Однако нельзя говорить о
«застывшей», сложившейся фазе заболевания. Последнее
продолжается в течение всей жизни и у каждого человека, в
далеко продвинутый период заболевания, трансформируется в
тяжелые формы патологического процесса. В репродуктивной системе могут возникать аденоматоз и рак эндометрия, гипертекоз и текома, доброкачественные опухоли
матки. Чаще развиваются диабет, гипертоническая болезнь,
инфаркт, инсульт, тромбоэмболия.
Нам кажется вполне логичным обозначать ряд патологических изменений как нейроэндокринный синдром. При этом
становится понятной этиология и патогенез заболевания.
Закономерно
выстраивается
алгоритм
обследования,
становится понятной роль гинеколога, невропатолога и эндокринолога в диагностике и лечении сложной цепи патологических изменений, возникающих как результат патологии гипоталамо-гипофизарной системы.
Нейрообменно-эндокринный синдром
325
Нельзя забывать, что нейроэндокринный синдром у
женщин чаще возникает вследствие патологии системы
репродукции. Критическими периодами являются — период
полового созревания, начало половой жизни, климактерий.
Пусковым моментом заболевания могут быть: патологическая
беременность и роды, болезни ребенка и близких, аборты.
Постепенно, наряду с изменениями в системе репродукции, наиболее заметными становятся другие симптомы —
ожирение, гипертония, диабет, остеопатия и др. Роль гинеколога отходит на второй план и ведущим специалистом в лечении больной становится терапевт или невропатолог.
Послеродовой нейроэндокринный синдром или тот же
синдром в пубертатном возрасте, а также развивающийся без
видимой связи с репродуктивной функцией протекают одинаково. Однако нередко, в зависимости от начала заболевания,
на первый план выступают обменные нарушения.
Гиперкортицизм приводит к гипертензии, нарушению углеводного, жирового и белкового обмена, характеризующегося
нарушением толерантности глюкозы к инсулину (инсулинорезистентность и компенсаторная гиперинсулинемия),
дислипидемией, глюконеогенезом. Кортизол способствует
специфическому ожирению, так называемому «кушингоидному», с преимущественным отложением жировой ткани в
области плечевого пояса, живота и мезентерии внутренних
органов (синонимы: висцеральное, мужское, андроидное
ожирение). Типичными клиническими проявлениями гиперкортицизма являются трофические полосы растяжения на
коже живота, бедер, интенсивность окраски которых (от
бледно-розовых до багровых) положительно коррелирует с
уровнем кортизола.
В результате нарушения гонадотропной функции в яичниках
нарушается рост и созревание фолликулов, развивается их
кистозная атрезия, гиперплазия клеток теки и стромы,
формируются вторичные поликистозные яичники.
Роль жировой ткани в патофизиологии НОЭС сводится к
экстрагонадному синтезу андрогенов и эстрогенов, который
положительно коррелирует с индексом массы тела (ИМТ).
Внегонадно синтезируемые эстрогены ответственны за развитие
гиперпластических процессов в эндометрии. Кроме того,
относительная гиперэстрогения и гиперандрогения усугубля-
326
Глава 12
ются повышением биологического потенциала половых стероидов за счет снижения продукции глобулинов, связывающих половые стероиды, индуцированного инсулином.
Клиническая картина характеризуется нарушением менструального цикла на фоне прогрессирующей прибавки массы
тела на 10-25 кг. Возраст менархе не отличается от такового в
популяции — 12-13 лет.
Отличительным признаком постпубертатной и постгестацинной формы является вторичное нарушение менструального
цикла после воздействия различных факторов. Нарушение
менструального цикла начинается с задержек менструации,
которые становятся все длительнее, а при формировании
ПКЯ развивается олигоаменорея и хроническая ановуляция,
что клинически проявляется усилением гирсутизма, вторичной
аменореей. Следует отметить большую частоту дисфункциональных маточных кровотечений — до 17%. Одним из
важных дифференциально-диагностических критериев является
вторичное бесплодие и наличие «диэнцефальных» жалоб.
Только у пациенток с пубертатной формой заболевания
(наиболее тяжелой) нарушение менструального цикла отмечается с периода менархе на фоне прогрессирующего ожирения
с выраженными клиническими и эндокринологическими
симптомами гиперкортицизма. Основными этиологическими
факторами при этом являются частые нейроинфекции,
особенно тонзилогенные.
Важными признаками являются ожирение по мужскому
типу (при ИМТ свыше 30 и соотношению Т/Б более 0,85), а
также наличие полос растяжения на коже от бледно-розового до
багрового цвета. Характерны изменения кожи по типу
«негроидного акантоза», проявляющегося в виде шероховатых
пигментированных участков в местах трения и складок
(паховые, подмышечные, под молочными железами, на животе), что патогномонично инсулинорезистентности.
Степень гирсутизма, угревая сыпь также более выраженны, чем при СПКЯ, что обусловлено влиянием не только яичниковых, но и надпочечниковых андрогенов. Стержневые волосы отмечаются не только по белой линии живота, околососковых полей и внутренней поверхности бедер, но и часто в
области подбородка, бакенбард, на грудине и спине.
Диагностика НОЭС основана на данных клиники и фенотипических особенностях: нарушение менструального цикла
цейрообменно-эндокринный синдром
327
на фоне прогрессирующей прибавки массы тела, кушингоидное ожирение и «диэнцефальные» жалобы.
Трансвагинальная эхография при длительности заболевания
менее 5 лет выявляет мультифолликулярные яичники. При
длительности заболевания более 5 лет определяются
признаки вторичных ПКЯ: множество фолликулов диаметром
от 4 до 8 мм, расположенных диффузно или периферически по
отношению к увеличенной в объеме гиперэхогенной строме.
Рентгенография черепа (гиперостоз, усиление пальцевых
вдавлений и сосудистого рисунка) и ЭЭГ с функциональными
нагрузками (изменение биоэлектрической активности
мозга) подтверждают гипоталамический генез патологии.
Содержание гормонов в крови отличается от такового при
СПКЯ и АГС повышением АКТГ, кортизола, ПРЛ, инсулина.
Уровни ЛГ и ФСГ могут быть нормальными. Кроме того,
характерно повышение концентраций тестостерона и
ДГЭА-С в крови и 17-КС в моче за счет смешанного гене-за
гиперандрогении (надпочечники, жировая ткань, а при
формировании вторичных ГПСЯ и яичники являются источниками андрогенов). Это зачастую приводит к необоснованному назначению дексаметазона, что усугубляет проявления гиперкортизолизма.
Метаболические нарушения характеризуются гипергликемией, гиперинсулинемией, дислипидемией (повышение
уровня триглицеридов, ЛПНП и ЛПОНП, снижение уровня
ЛПВП). Определение концентраций глюкозы и инсулина натощак и в процессе проведения глюкозотолерантного теста
(пероральный прием 100 г глюкозы) выявляет у всех пациенток
гиперинсулинемию, у подавляющего большинства (85%) интолерантность к глюкозе и у 11% - инсулиннеза-висимый
сахарный диабет.
При биопсии эндометрия отмечают гиперпластические
процессы и аденоматоз (до 25%), что, несомненно, обусловлено выраженными метаболическими нарушениями. Поэтому
клиницисты должны относиться к этим пациенткам с онкологической настороженностью.
Дифференциальная диагностика проводится прежде всего с
болезнью Кушинга (БК). При БК отмечаются высокие уровни
АКТГ, кортизола и пролактина, а также эхографические признаки гиперплазии коры надпочечников.
328
Глава 12
Необходимо исключить стромальный текаматоз, клиническая картина которого характеризуется ожирением, выраженным вирильным синдромом с «негроидным акантозом» и
инсулинорезистентностью. При нормальных значениях ЛГ и
ФСГ значительно повышен уровень андрогенов. Размеры
яичников могут быть нормальными. Характерным признаком
являются рецидивирующие гиперпластические процессы эндометрия, не поддающиеся гормонотерапии. Единственным
лечением стромального текаматоза является хирургическое
лечение (клиновидная резекция яичников), которое, однако,
мало эффективно с целью индукции овуляции. При экзогенно-конституциональном ожирении типичен универсальный
(женский) тип распределения жировой ткани, и, самое главное,
не характерно нарушение менструальной и генеративной
функции.
Пубертатную форму НОЭС необходимо дифференцировать с СПКЯ. Для НОЭС характерны более высокие значения
ИМТ (более 35) и выраженные клинические и эндокрин-нометаболические проявления гиперкортицизма, характерные
для болезни Кушинга.
Лечение представляет определенные трудности, поскольку
восстановления менструальной и генеративной функции
можно добиться только после нормализации массы тела и метаболических нарушений. Наиболее частой ошибкой практических врачей является стимуляция овуляции на фоне избыточной массы тела. Важным в успехе лечения является раннее
выявление заболевания на стадии функциональных нарушений, до формирования ПКЯ. В этом случае снижение массы
тела на фоне редукционной диеты и медикаментозной терапии, направленной на нормализацию нейромедиаторной
функции ЦНС, приводит к восстановлению овуляторных
менструальных циклов и фертильности.
При первой беседе с пациенткой ее надо убедить в необходимости соблюдения редукционной диеты как первого этапа
лечения. Следует напомнить, что голодание у этой категории
больных противопоказано, поскольку имеющиеся метаболические нарушения приводят к потере белка в процессе глюконеогенеза. Кроме диеты рекомендуются умеренные физические
нагрузки, что способствует не только снижению массы тела,
но и повышению чувствительности периферических тканей
(скелетных мышц) к инсулину.
Нейрообменно-эндокринный синдром
329
В сочетании с диетой рекомендуется назначение регуляторов
нейромедиаторного обмена (РНМО) в ЦНС: препараты адренергического действия (дифенин по 100 мг 2 раза в день,
хлоракон 0,5 3 раза в день); серотонинергическим действием
обладает перитол (0,005) по 1 табл. в день; дофаминергический обмен нормализует парлодел по 1,25—2,5 мг вдень. Препараты назначаются в течение 3—6 мес. Больным с олигоаменореей назначаются гестагены с 16-го по 25-й день цикла
(дюфастон, утрожестан по 20 мг в день) 3—6 мес., что разрывает
«порочный круг» ановуляции, способствующей пролиферации
клеток жировой ткани. При выявлении интолерант-ности к
глюкозе рекомендуется метформин (сиофор) по 1500 мг в
сутки 3—6 мес. Эффективно также назначение ве-рошпирона по
75 мг в день в течение 6 мес. и более. Препарат оказывает
диуретическое, гипотензивное и антиандрогенное действие.
Целесообразно
использовать
ксеникал
(орлистат)
специфичный, длительно действующий ингибитор желудочной
и панкреатической липаз, препятствующий расщеплению и
последующему всасыванию жиров пищи. По одной капсуле
во время еды 1—2 раза в день, в течение 9-10 мес.
После снижения массы тела на фоне диеты и/или медикаментозной терапии у части пациенток восстанавливается овуляторный менструальный цикл и фертильность, что свидетельствует о функциональной стадии НОЭС. На период нормализации массы тела и метаболических нарушений рекомендуется предохранение от беременности, которая на фоне
НОЭС может осложниться тяжелым гестозом.
Стойкая ановуляция после нормализации массы тела и
метаболических нарушений указывает на формирование
вторичных ПКЯ. В этом случае рекомендуется стимуляция
овуляции консервативным или хирургическим путем. Поскольку
бесплодие чаще вторичное перед проведением стимуляции
овуляции обязательное исключение трубного фактора. Индукцию овуляции можно проводить на фоне приема парлоде-ла
(1,25-2,5 м г в день).
Лечение гиперпластических процессов эндометрия проводится с обязательной коррекцией метаболических нарушений
прогестагенами (норколут 10 мг или провера 30 мг с 5-го по
25-й день цикла, депо-провера 150 мг 1 раз в месяц — 10 мес.)
или агонистами ГнРГ (золадекс, декапептил и др. 4—6 инъекций
1 раз в 28 дней). Контрольная биопсия эндометрия через
Глава 12
330
3 и 6 мес. от начала лечения. При рецидивирующей гиперплазии
Нейрообменно-эндокринный синдром
эндометрия показана клиновидная резекция вторичных ПКЯ.
При лечении гирсутизма на фоне метаболической терапии
рекомендуется назначение флутамида (250 мг в день 6 мес.),
верошпирона (6—8 табл. в день), андрокура (50 мг в день) или
низкодозированных КОК (мерсилон, логест) в течение 6—
12 мес. Комбинированная терапия флутамидом и низкодозированными КОК усиливает их антиандрогенные эффекты.
При прогрессирующем выраженном гирсутизме показана
клиновидная резекция вторичных ПКЯ.
Прогноз благоприятный при своевременном выявлении и
лечении НОЭС. В противном случае в пременопаузальном
периоде высок риск развития аденокарциномы эндометрия,
сердечно-сосудистых заболеваний и инсулиннезависимого
сахарного диабета.
СИНДРОМ ПОСЛЕРОДОВОГО ГИПОПИТУИТАРИЗМА
(СИНДРОМ ШИЕНА)
Данная форма НОЭС относится к послеродовым осложнениям и встречается редко, поскольку развивается в результате
неадекватно проведенной инфузионной терапии массивных
кровотечений после родов.
Патогенез обусловлен снижением функции гипофиза в результате нарушения кровообращения за счет спазмов сосудов
на фоне ДВС-синдрома после массивных кровотечений или
бактериального шока (осложнения родов или абортов). Способствующим фактором являются физиологические особенности кровоснабжения передней доли гипофиза, которая увеличивается за счет гипертрофии клеток лактотрофов на фоне
беременности, а коллатеральное кровообращение не формируется. Отягощающими факторами являются осложнения беременности, в частности, гестозы, на фоне которых может
развиваться хронический ДВС синдром. Кроме того, на фоне
этих послеродовых осложнений в результате гипоксии ЦНС
нарушается обмен нейромедиаторов, контролирующих психоповеденческие реакции и функцию гипоталамических центров. Важную роль в патогенезе играет не только объем кровопотери, а, в большей степени, не проведенные своевременно
и адекватно реанимационные мероприятия с восполнением
ОЦК и водно-электролитного баланса.
331
Клиническая картина характеризуется различной степенью
выраженности симптомов гипофункции надпочечников, щитовидной железы и яичников на фоне гаммы различных нейропсихических и диэнцефальных жалоб. Типичная клиника
гипопитуитаризма (выпадение всех тропных функций гипофиза) развивается при некрозе более 80% гипофиза, что
встречается редко.
В зависимости от недостаточности тех или иных тропных
функций гипофиза выделяют полную и неполную форму синдрома. При полной форме клиническая картина характеризуется гипофункцией надпочечников, щитовидной железы и
яичников; при неполной форме могут быть симптомы недостаточности только надпочечников или щитовидной железы, а
также различные сочетания (гипофункция гонад и надпочечников, щитовидной железы и яичников и т.д.).
В зависимости от степени выраженности клинических
проявлений различают легкое и тяжелое течение синдрома
той или другой формы.
На фоне снижения работоспособности и гаммы нейропсихических реакций могут возникать различные симптомы
недостаточности тропных функций гипофиза и их сочетание.
Клиника гипофунции надпочечников: быстрая утомляемость, обморочное состояние, зябкость, гипотония, брадикардия, гипотермия. Проявления гипофункции щитовидной
железы: апатия, снижение памяти, слабость, сонливость, пастозность и сухость кожи, отеки, запоры, выпадение волос,
ломкость ногтей. Гипофункция яичников проявляется агалактией, олигоаменореей и прогрессирующими атрофическими процессами в органах репродуктивной системы.
Диагностика трудности не представляет при активном опросе пациентки (особенно при легкой форме), когда четко
выявляется связь начала заболевания с послеродовыми и постабортными осложнениями (массивные кровотечения,
гнойно-септические заболевания). Запоздалая диагностика
может быть только в случае незнания врача о наличии данного
НОЭС. Поэтому больные с легкими формами заболевания
часто длительное время без эффекта лечатся у психоневрологов
по поводу астеноневротического синдрома или послеродового
психоза и т. д. Гормональные исследования выявляют, в
зависимости от формы синдрома, различной степени выраженности снижение концентраций в крови тропных гормо-
Глава 12
332
нов (АКТГ, ТТГ, Л Г и ФСГ). Следствием гипофункции гипо- |
физа является уменьшение продукции периферических гор- |
монов, поэтому в крови снижены концентрации эстрадиола,
тестостерона, кортизола, тироксина и трийодтиронина. Пробы с
введением аналогов тропных гормонов положительные, т.е. в
крови повышается уровень периферических гормонов, что
свидетельствует о сохраненной функции щитовидной железы,
надпочечников и яичников.
Лечение состоит в заместительной гормональной терапии
препаратами глюкокортикоидных и тиреоидных гормонов в
зависимости от клинических и гормональных проявлений
гипофункции надпочечников и/или щитовидной железы
(преднизолон, Ь-тироксин). Доза и длительность лечения индивидуальная, в зависимости от тяжести симптомов. При гипофункции яичников проводится ЗГТ натуральными эстрогенами (фемостон, дивина и др.), эффективны препараты с
андрогенным (анаболическим) действием (гинодиан депо). В
комплексе с гормонотерапией назначаются витамины, анаболики, биостимуляторы и симптоматическое лечение различными психотропными препаратами. Важная роль отводится общим оздоровительным мероприятиям, полноценному
питанию.
Профилактика: выявление и лечение осложнений беременности, профилактика акушерских кровотечений и гнойносептических заболеваний; своевременная и адекватная терапия
возникших послеродовых и постабортных осложнений.
СИНДРОМ АМЕНОРЕИ-ЛАКТОРЕИ
(СИНДРОМ КИАРИ-ФРОММЕЛЯ)
Этот синдром также относится к послеродовым или реже
постабортным осложнениям. В структуре нарушений менструальной и генеративной функции встречается в 10% наблюдений.
Патогенез обусловлен функциональной гиперпролактинемией, возникающей на фоне беременности в результате гипертрофии лактотрофов гипофиза, что является физиологическим процессом, необходимым для лактации. Предрасполагающими факторами являются осложнения беременности
(гестозы, угроза прерывания), длительный период лактации
после предыдущих родов, а также наличие в анамнезе других |
Нейрообменно-эндокринный синдром
333
причин функциональной гиперпролактинемии. Избыточный
синтез пролактина начинается на фоне беременности и подавляет гонадотропную функцию гипофиза, в результате в
яичниках не происходит фолликуло- и стероидогенез, что
проявляется отсутствием менструации после прекращения
кормления на фоне продолжающейся лактореи.
Клиническая картина характеризуется вторичной аменореей
у женщин после родов, прекративших кормление на фоне
струйного выделения молока. Реже этот синдром развивается
после поздних (во II триместре) самопроизвольных или искусственных абортов. Примерно у трети женщин отмечается
избыточная масса тела с равномерным (по женскому типу)
характером распределением жировой ткани. Трофические полосы растяжения на коже живота и бедер не типичны, но могут
быть белесоватого или бледно-розового цвета.
Диагностика и не представляет трудностей и основывается
на типичной клинике — отсутствие менструации на фоне продолжающейся, иногда даже спонтанной лактореи. Гормональные исследования выявляют повышенные концентрации
ПРЛ (около 2000 МЕ/л) и сниженные уровни гонадотропинов (Л
Г и ФСГ) и эстрадиола, соответствующие нижней границе
базальных значений.
Гестагеновая и эстроген-гестагеновая пробы положительны,
что исключает маточную форму аменореи. При трансвагинальной эхографии яичники мультифолликулярные, нормальных размеров, размеры матки уменьшены, эндометрий
тонкий. Компьютерная или магнитно-резонансная томография
проводятся при высоких значениях пролактина для исключения опухоли гипофиза. Наиболее частой ошибкой
практических врачей является назначение КОК с целью регуляции цикла без выявления причины аменореи, что усугубляет
гиперпролактинемию и может способствовать формированию
микро- и макроаденомы гипофиза. Реже эту форму вторичной
аменореи необходимо дифференцировать с синдромом
Ашермана (внутриматочные синехии), который является
следствием грубых выскабливаний после родов по поводу эндометритов, кровотечений. У таких пациенток также может
быть отделяемое из молочных желез в виде молозива, но не
струйная лакторея. Содержание пролактина в крови в норме
или незначительно повышено при нормальных концентрациях
гонадотропинов и эстрадиола соответственно фазе цикла.
Глава 12
334
Гормональные пробы (гестагеновая и эстроген-гестагеновая)
отрицательны, что подтверждает маточную форму вторичной
аменореи.
Лечение состоит в назначение агонистов дофамина — парлодела или его аналогов (до 7,5-10 мг в день) до восстановления
овуляторных менструальных циклов и нормализации уровня
пролактина в крови. В процессе лечения дозу постепенно
снижают по мере нормализации менструальной функции и
снижения концентраций пролактина в крови. Овуляция
тестируется по базальной температуре, УЗ-мониторингу
растущего фолликула, пику гонадотропинов, содержание которых в моче определяется при помощи специальных тестов.
Профилактика. При планировании беременности необходимо своевременное выявление и лечение причин транзиторной гиперпролактинемии, в том числе длительный прием
КОК или других лекарственных препаратов.
Глава 13. ДОБРОКАЧЕСТВЕННЫЕ
ЗАБОЛЕВАНИЯ МОЛОЧНЫХ ЖЕЛЕЗ
Последняя четверть XX в. характеризовалась изменением
структуры заболеваемости, связанной с увеличением продолжительности жизни (главным образом в развитых странах Европы и Америки). На первый план в структуре смертности
вышли сердечно-сосудистые и опухолевые заболевания, чаще
встречающиеся у людей старшего возраста, связанные с обменными и эндокринными расстройствами.
Особую озабоченность во всем мире вызывает неуклонная
тенденция роста одного из серьезнейших онкологических заболеваний — рака молочных желез (РМЖ), занимающего лидирующее место в структуре онкологической патологии, уступающего раку легкого и желудка и составляющего 10% от
всей онкологической заболеваемости (Рагкт О. е1 а!., 1999).
Показатели заболеваемости РМЖ за последние 20 лет возросли на 40% и имеют дальнейшую тенденцию к росту. Статистические данные последних лет свидетельствуют о том, что в
США заболеть РМЖ рискует каждая восьмая женщина, в
Европейском Союзе такому риску подвержена одна женщина из
12, в Японии — одна из 80.
Следует отметить, что во всех экономически развитых
странах, где процессы урбанизации более выражены, РМЖ
является самой частой формой рака у женщин, составляя во
Франции 28% от всех случаев злокачественных заболеваний, в
США - 29%, в Швеции - 24%, в Японии - 13,9%. Следствием
чрезмерной урбанизации, происходящей на фоне снижения
рождаемости и увеличения общей смертности, является рост
заболеваемости среди жительниц города, превосходящая в 3 и
более раза заболеваемость среди сельского населения.
Длительное время в нашей стране заболеваниями молочных
желез занимались в основном хирурги, преимущественно
онкологического профиля. В связи с этим подавляющее
число гинекологов не уделяло должного внимания обследованию и лечению заболеваний молочных желез. В настоящее
336
Глава 13
время патологией молочных желез занимаются врачи различных специальностей - рентгенологи, хирурги, эндокринологи, онкологи, специалисты по УЗИ и т.д. В связи с этим
обследование проводится длительное время, с использованием многочисленных дублирующих методик у разных специалистов с запоздалым и зачастую неадекватно выбранным
лечением.
В России, начиная с 1980 г., РМЖ стал ведущей онкологической патологией у женщин. Особую озабоченность вызывает
интенсивный рост заболеваемости РМЖ: по данным
Д.Г.Заридзе и Т.Х.Мень (2000) за последние 10 лет - с 28 случаев на 100 000 населения в 1990 г. до 39 - в 2000 г.
Несмотря на то, что молочная железа — орган, легко доступный осмотру и пальпации, данная форма рака в России
занимает второе место среди всех причин смерти женского
населения. Прирост показателей смертности за период
1992-1999 гг. составил 13,9% (Трапезников Н.Н., Аксель Е.М.,
2001).
В последнее время интерес к заболеваниям молочных желез
значительно возрос, поскольку с повышением социальной
активности женщин, изменением качества жизни и условий
труда любые заболевания, даже функционального характера,
снижающие трудоспособность женщин, не могут оставаться
без внимания врачей.
Несмотря на очевидную актуальность и необходимость
внедрения рациональных схем профилактического обследования женщин, лишь в последние годы в России активно
формируется маммологическая служба, разрабатываются
пакеты скрининговых программ, в которых основное внимание уделяется современным неинвазивным методам диагностики.
Среди мероприятий, направленных на раннюю диагностику РМЖ, очень важным является своевременное выявление
доброкачественных заболеваний молочных желез, поскольку
фиброзно-кистозная болезнь (ФКБ) является одним из
основных заболеваний, относящихся к потенциальным источникам развития РМЖ.
Молочные железы женщины в силу своих физиологических
особенностей находятся в состоянии постоянной смены
процессов пролиферации (деления и размножения клеток
ткани молочных желез) и инволюции (обратного развития),
ддбрркачественные заболевания молочных желез
337
связанные с фазами менструального цикла и соответствующим им уровнем половых гормонов.
Молочная железа — эндокринно-зависимый орган, являющийся частью репродуктивной системы и обладающий экскреторными свойствами. По своему строению данный орган
относится к трубчато-альвеолярным железам и является производным апокриновых желез кожи. Молочная железа взрослой
женщины имеет сложное строение, состоит из паренхимы
(железистой ткани), стромы (соединительнотканных элементов), а также жировой ткани.
Соотношение между паренхимой, соединительной и жировой тканью определяет форму и размеры молочной железы в
зависимости от физиологического состояния репродуктивной
системы.
Основной структурно-функциональной единицей молочной
железы является альвеола (ацинус), которая представляет собой
скопление альвеолярных пузырьков, соединенных между
собой молочными протоками. Альвеола выстлана одним слоем
железистых клеток - лактоцитов, у основания которых
расположены миоэпителиальные клетки, обладающие
способностью сокращаться и регулировать объем альвеол.
Альвеолы окружены тонкой базальной мембраной, в которой
проходят тесно прилегающие к лактоцитам кровеносные капилляры и нервные окончания. Протоки альвеол выстланы
однослойным эпителием, сходным по своему строению с железистыми клетками альвеол.
Вокруг каждого молочного протока группируется в среднем
от 10 до 150 альвеол, образуя так называемое железистое поле.
Наибольшее развитие железистых элементов наблюдается в
верхненаружном квадранте и в центральной зоне молочной
железы, с чем связано более частое развитие опухолей в этих
отделах. Млечные протоки (диаметром 2-3 мм), выстланные
многослойным эпителием, конвергируя, направляются к соску.
В области околососковой зоны (ареолы) протоки образуют
мешотчатое расширение, называемое млечным синусом.
Каждый проток, являющийся продолжением млечного синуса,
открывается у верхушки соска посредством млечных пор.
Сосок имеет гладкомышечные продольные и кольцевые волокна, соматическую и вегетативную иннервацию. Чувствительные рецепторы в области соска в основном представлены
свободными нервными окончаниями и рыхлыми
структурами, которые играют важную Глава 13
роль в процессах запуска и поддержания лактации.
Альвеолы сливаются и объединяются в дольки, отличающиеся по величине и форме, выводные протоки которых направляются к соску и выстланы двухслойным цилиндрическим
эпителием. Дольки в свою очередь объединяются в доли
молочной железы, внутридольковые протоки — в долевые,
выстланные двухрядным эпителием. Молочная железа состоит
из 15—25 долей, разделенных соединительнотканными перегородками и жировой тканью.
Базальная мембрана альвеол переходит в интерстициальную ткань, между долями и дольками железы располагается
соединительная ткань, составляющая основу железы. Соединительная ткань представляет собой участки поверхностной
фасции, разделяющей ткань молочной железы на доли (междолевая соединительная ткань) и дольки (междольковая соединительная ткань).
Таким образом, молочная железа состоит из паренхимы железистой ткани с проходящими в ней протоками различного
калибра; стромы—соединительной ткани, разделяющей
железу на доли и дольки; жировой ткани, в которую погружена
паренхима и строма железы.
Кровоснабжение молочной железы обеспечивается ветвями
внутренней, наружной и верхней грудной артерий, а также
грудинно-акромиальной и I I I — VI межреберными артериями.
Отток венозной крови осуществляется по глубоким и поверхностным венам. Поверхностные вены составляют густую подкожную сеть, впадающую преимущественно в подмышечные и
наружные яремные вены. Кожа молочной железы иннервируется ветвями II—VI межреберных нервов.
Большой интерес к особенностям кровоснабжения и лимфооттока молочной железы связан в первую очередь с возможностью быстрого и массивного метастазирования при раке
молочных желез (средостение, легкие, позвоночник, кости таза,
бедра и т.д.).
Различают следующие пути оттока лимфы: подмышечный,
подключичный,
парастернальный,
медиастинальный,
межреберный, внутрикожный и подкожный путь. Подкожная и
субфасциальная сеть лимфатических сосудов направлена | в
эпигастральную область. Внутрикожный и подкожный путь
338 сетчатыми
доброкачественные заболевания молочных желез
339
оттока лимфы по ходу внутренних и наружных ветвей верхних и нижних эпигастральных сосудов осуществляется в направлении забрюшинных, паховых лимфатических узлов,
брюшины и яичников.
Таким образом, пути лимфооттока представляют собой
сложную как в анатомическом, так и в функциональном отношении систему, знание которой позволяет предвидеть характер развивающихся изменений, определить предполагаемую локализацию патологического процесса, своевременно
вносить соответствующие коррективы в лечебные мероприятия.
Фиксация молочной железы к большой грудной мышце и
передней брюшной стенке происходит за счет двух листков
поверхностной фасции, которые образуют связку Купера.
Молочные железы как часть репродуктивной системы
претерпевают выраженные циклические изменения, относящиеся не только к функции, но и к структуре этого органа.
Отражением регуляторного влияния половой системы на
формирование молочных желез являются закономерные изменения уровней гонадотропных и половых стероидных гормонов в различные периоды полового созревания.
Молочная железа новорожденной девочки представляет
собой билатеральный рудиментарный орган, который развивается под воздействием внешних и внутренних факторов,
непосредственно связанных с репродуктивной системой.
Формирование молочных желез начинается на стадии
раннего пубертатного периода (в возрасте 9—13 лет). Под
влиянием лютеинизирующего гормона и эстрогенов
происходит интенсивное развитие молочных желез за счет
увеличения их в объеме, что обусловлено ростом железистого
и соединительнотканного компонентов, стимуляцией роста и
развития выводных протоков, пролиферацией железистого
эпителия.
Наиболее выраженный рост молочных желез наблюдается в
возрасте 12—14 лет. Молочные железы в этот период усиленно
развиваются преимущественно за счет увеличения стромы.
Соединительная ткань вокруг протоков разрыхляется, обогащается клеточными элементами (лимфоцитами, плазмоцитаМи
> макрофагами, фибробластами и т.д.), происходит интенсивное разветвление и развитие капиллярной сети. Рост
Развитие железистого компонента связаны с увеличением
340
Глава 13
объема, секреторной и пролиферативной активностью эпителия
молочных протоков, что выражается в образовании папиллярных структур.
Сочетанное действие пролактина и прогестерона в позднем
пубертатном периоде (14—17 лет) приводит к увеличению числа
альвеол и долек молочных желез, развитию лактоцитов и
секреторным преобразованиям железистой ткани. Процессы
развития в большей степени касаются интерстициальной
ткани, которая к концу пубертатного периода составляет 80%
объема всей железы.
Окончательное формирование молочных желез наблюдается
спустя 2—4 года после наступления менархе, т.е. к 17—18 годам.
В дальнейшем пики усиленного развития молочных желез
отмечаются только в периоды беременности и лактации.
Во время беременности процесс увеличения молочной железы за счет роста железистой ткани протекает неравномерно, со
значительными индивидуальными колебаниями. Выделяют
начальный десятинедельный период, характеризующийся
быстрым увеличением размеров желез за счет увеличения количества альвеол, долей и протоков, с последующим скрытым
двух-четырехнедельным этапом. В дальнейшем развитие желез
возобновляется и постепенно нарастает вплоть до начала
лактации.
Одновременно происходят изменения в области сосков и
околососковых ареол, выражающиеся в гиперпигментации,
увеличении диаметра ареол с 35 до 51 мм, самого соска -с
10 до 12 мм. Усиление пигментации сосков и ареол связано с
деятельностью меланоцитов базального слоя эпидермиса.
Роль пигментных изменений в общих эндокринных изменениях при беременности пока мало изучена.
Микроскопические изменения, происходящие в молочных
железах во время беременности, заключаются в разрастании
протоков, дифференциации альвеолярных элементов,
перераспределении соединительнотканного и жирового компонентов, а также усилении процессов кровоснабжения и микроциркуляции.
Процессы роста и развития молочной железы на протяжении всей беременности, протекают по-разному. Основная
роль в этом процессе принадлежит эстрогенам, которые ответственны за рост и развитие протоков и соединительной
доброкачественные заболевания молочных желез
341
ткани во время беременности, прогестерон - за рост и развитие
железистой ткани, увеличение числа альвеол, рост долек.
В послеродовом периоде происходит интенсивная секреция
молока лактоцитами. В норме продолжительность лактации у
большинства женщин колеблется от 5 до 24 мес. Уровень
максимальной секреции достигается к 6—12 дням послеродового периода с последующим периодом стабилизации, п
течение которого количество выделяемого молока может
обеспечить адекватное питание новорожденного в течение
первых трех-шести месяцев.
В последние годы прослеживается тенденция роста доброкачественных заболеваний молочных желез, которые диагностируются у каждой 4-й женщины в возрасте до 30 лет. У пациенток старше 40 лет различные патологические состояния молочных желез выявляются в 60% случаях. При этом у каждой
второй женщины позднего репродуктивного возраста наблюдается диффузная форма фиброзно-кистозной мастопатии
(54%), узловые формы мастопатии диагностируются у 26%
пациенток, фиброаденомы — в 18% случаев, рак молочных
желез — у 2% женщин (Рожкова Н.И., 2002).
Таким образом, около 75—80% женщин репродуктивного
возраста страдают различными заболеваниями молочных желез,
часто объединяемым общим термином мастопатия.
Самой распространенной формой мастопатии является фиброзно-кистозная болезнь, которая встречается в 43—58% случаев
(Хамитова Г.В. и др., 1997); при сопутствующих заболеваниях
половых органов ФКБ диагностируется в 61,6% случаев.
ФКБ относится не только к наиболее частым, но и к весьма
неоднородным в клинических, рентгенологических и гистологических проявлениях заболеваниям, что затрудняет не
только диагностику, но и терминологическое обозначение
Диффузных процессов.
Начиная с середины XIX в. ни одна другая патология молочных желез не вызывала столько споров, изменений в терминологии и классификации, как мастопатия. Существует
более 30 терминов, употребляемых при клиническом и морфологическом исследовании молочных желез (кистозная мастопатия, аденоз, склерозирующий аденоз и др.), что является
результатом определенных сложностей в оценке данной
проблемы международными экспертами и организациями
сл
УЖбы здравоохранения.
342
Глава 13
Мастопатия - это обобщающее название доброкачественных изменений молочных желез, значительно отличающихся между собой по анатомическим признакам, клиническому проявлению и той опасности малигнизации, которая
вынуждает рассматривать мастопатию как предраковое заболевание.
По гистологической классификации, принятой ВОЗ в 1984
г., мастопатия (фиброзно-кистозная болезнь, дисгормональная дисплазия) - заболевание молочной железы вне
беременности, характеризующееся спектром пролиферативных и регрессивных изменений ткани молочной железы с нарушением соотношения эпителиального и соединительнотканного компонентов. Пролиферативные изменения
включают гиперплазию, пролиферацию долек, протоков, соединительной ткани, регрессивные — атрофию, фиброз, образование кист.
Если по поводу классификаций узловых образований значительных разногласий у специалистов не возникает, то в отношении диффузных форм имеются определенные сложности,
не позволяющие ввести довольно широкий спектр изменений
в жесткие классификационные рамки.
Однако на всех этапах развития учения об этой патологии
все авторы были согласны лишь с одним принципом классификации доброкачественных заболеваний молочных желез
(ДЗМЖ), а именно разделением их на очаговые и диффузные
формы поражения. Вместе с тем и этот принцип не является
абсолютным, так как очаговые поражения могут возникать и
на фоне диффузной патологии молочных желез. Попытки
отдельных авторов разработать классификацию заболеваний
молочных желез до настоящего времени не привели к успеху.
Демонстрацией этого положения является международная
классификация болезней, в которой доброкачественные дисплазии молочных желез представлены неполно, без единого
принципа систематики этой патологии. Подобная классификация не случайна и является объективным отражением трудностей в оценке данной проблемы.
Наиболее общепринятой на сегодняшний день является
клиника-рентгенологическая классификация Н.И.Рожковой
(1985), позволяющая выделить диффузные и узловые формы,
которые диагностируются при УЗ сканировании и морфологическом исследовании.
доброкачественные заболевания молочных желез
343
Диффузная форма:
• диффузная мастопатия с преобладанием кистозного
компонента;
• диффузная мастопатия с преобладанием фиброзного
компонента;
• смешанная форма диффузной мастопатии;
• склерозирующий аденоз.
Узловая ФКМ
Степень выраженности данных процессов определяются
условно, по соотношению соединительнотканного, железистого компонентов и жировой ткани.
Наиболее часто мастопатия проявляется предменструальным
синдромом, обычно возникающим во вторую (лютеино-вую)
фазу менструального цикла или за несколько дней до
ожидаемой менструации, и включает в себя целый комплекс
физических, вегетативных и эмоциональных симптомов, степень и характер которых могут значительно варьировать.
В последние годы большое число отечественных и особенно
зарубежных исследований посвящено изучению причин
возникновения предменструального синдрома, ведущим
симптомом которого является циклическая болезненность и
нагрубание молочных желез, обусловленная венозным застоем
и отечностью стромы.
Для диффузной формы наиболее характерны болевые ощущения в молочных железах различного характера и интенсивности, усиливающиеся за несколько дней до ожидаемой менструации. В ряде случаев заболевание молочных желез может
проявляться тяжелыми субъективными ощущениями в виде
продолжительных болей, иррадиирующих в область плеча, в
подмышечную область, лопатку, что является типичным
проявлением диффузной мастопатии, которое выделяется в
особую группу, именуемую мастодиния, или масталгия. Нередко мастодиния сопровождается головными мигренеподобными болями, отеками, повышенной нервной возбудимостью, нарушением сна, беспокойством и страхом в предменструальный период, что может приводить к социальной дезадаптации. Обычно с началом менструаций симптомы предменструального синдрома исчезают.
Предполагается, что в основе патологического процесса
лежат различного рода гормональные нарушения, проявляющиеся относительным увеличением уровня эстрогенов, про-
344
Глава 13
лактина, нарушение метаболизма эссенциальных жирных
кислот, а также психоэмоциональные нарушения и другие
факторы.
Однако фактор недостаточности прогестерона в развитии
мастодиния представляется наиболее достоверным.
Известно, что циклические изменения в репродуктивной
системе на протяжении менструального цикла непосредственным образом отражаются на состоянии молочных желез.
В конце фолликулярной фазы менструального цикла эстрогены совместно с ФСГ вызывают гиперплазию железистых
долек. В лютеиновую фазу под влиянием прогестерона происходят пролиферативные изменения в протоках и эпителии
молочных желез, в клетках накапливается секрет, наблюдается
отечность стромы и усиливается кровенаполнение, что может
проявляться в виде предменструального «напряжения»
молочных желез. Прогестерон, противодействуя увеличению
проницаемости капилляров, обусловленной эстрогенами,
уменьшает интенсивность циклического отека соединительнотканной стромы молочной железы. Наряду с этим прогестерон способствует выведению натрия из организма, что
обусловлено в основном угнетением канальцевой реабсорбции и увеличением клеточной фильтрации.
Таким образом, секреторные преобразования железистого
компонента на фоне дефицита прогестерона сопровождаются
задержкой жидкости, которая в основном концентрируется в
жировых и соединительнотканных элементах, увеличением
массы молочной железы за счет протоков и стромальной ткани,
перерастяжением ткани, что приводит к формированию
болевого синдрома.
Корреляция между мастодинией и мастопатией в настоящее время очевидна. Как мастопатия, так и симптомы мастодинии регрессируют у женщин в постменопаузальном возрасте и
возникают вновь при изолированной терапии эстрогенами.
Морфологическая картина мастопатии часто коррелирует с
возрастом пациентки. Так, в подростковом периоде и у молодых женщин наиболее часто выявляется диффузный тип
мастопатии с незначительными клиническими проявлениями,
характеризующимися умеренной болезненностью в верхненаружном квадранте молочной железы. В возрасте 30—40
лет чаще всего выявляются множественные мелкие кисты с
преобладанием железистого компонента; болевой син-
Доброкачественные заболевания молочных желез
345
дром обычно выражен значительно. Единичные крупные кисты
наиболее характерны для женщин в возрасте от 35 лет и
старше.
В последние годы изучение роли гормональных факторов в
этио-патогенезе заболеваний молочных желез приобретает
особую актуальность, поскольку признано, что многие формы
рака и мастопатии являются гормонально-зависимыми
заболеваниями и развиваются под влиянием множества факторов эндо- и экзогенного характера.
Молочная железа, являясь органом репродуктивной системы, испытывает непрерывное гормональное воздействие на
протяжении всей жизни женщины. Рост и развитие молочных
желез — сложный процесс, который не может протекать
автономно вследствие наличия сложных нейрогуморальных
механизмов регуляции и высокой тропности ткани не только к
половым стероидам, но и к гормонам и биологически активным веществам других органов и систем (надпочечников,
щитовидной железы, печени и т.д.).
Главной причиной развития дисгормональных заболеваний молочных желез является нарушение соотношения между
эстрогенами и прогестероном.
Эстрогены вызывают пролиферацию альвеолярного эпителия и стромы молочных желез, усиливают активность фибробластов (и, как следствие, соединительной ткани молочной
железы), вызывают гиперплазию долек. Прогестерон противодействует этим процессам, обеспечивая дифференцировку
эпителия и прекращение митотической активности.
Следует отметить, что относительная гиперэстрогения в
27,6% случаев является причиной ановуляции вследствие
недостатка прогестерона. Как показывает практика, у 97,8%
женщин репродуктивного возраста с нейроэндокринными
гинекологическими заболеваниями выявлена патологическая
перестройка молочных желез. Отмечено, что у женщин с нерегулярным менструальным циклом, преимущественно по
типу олигоменореи, заболевания молочных желез наблюдаются в 64,5% случаев, причем гиперпластические процессы в
молочных железах обнаруживаются в 2 раза чаще, чем в эндометрии. При гинекологических заболеваниях, сопровождающихся дисфункциональными маточными кровотечениями,
сопутствующее поражение молочной железы выявляется в
57,6% случаев. При вторичной аменорее поражение молоч-
346
Глава 13
ных желез встречается у 43,6% пациенток, среди больных с
СПЯ - в 25% случаев. (Сметник В.П., Тумилович Л.Г., 2000). В
настоящее время известны три, не исключающих друг друга,
механизма пролиферативного действия эстрогенов на
молочную железу:
• Прямая стимуляция клеточной пролиферации за счет
взаимодействия эстрадиола, связанного с эстрогенными
рецепторами.
• Непрямой механизм стимуляции пролиферации за счет
индукции синтеза факторов роста, действующих на эпителий молочной железы аутокринно или паракринно.
• Стимуляция клеточного роста за счет отрицательной обратной
связи, благодаря которой эстрогены нивелируют воздействие
ингибирующих факторов роста. Влияние эстрогенов на
клеточную пролиферацию в тканях молочной железы может
осуществляться также опосредованно — через факторы роста.
Стимулируют пролиферацию и диф-ференцировку
эпителиальных клеток молочной железы и тормозят апоптоз
следующие факторы роста и протоонкогены:
• эпидермальный фактор роста (ЭФР);
• инсулиноподобные факторы роста I и II типов (ИПФР-I
и ИПФР-П);
• а-трансформирующий фактор роста (ТФР-а);
• протоонкогены с-гос, с-тус, с-]ип.
Стимулятором апоптоза и ингибитором роста эпителиальных клеток молочной железы является р-трансформирующий фактор роста.
Прогестерон предотвращает развитие пролиферации,
обеспечивает дифференцировку эпителия, тормозит митотическую активность эпителиальных клеток, препятствует увеличению проницаемости капилляров, обусловленных эстрогенами и уменьшает отек соединительнотканной стромы. Недостаточность прогестеронового воздействия приводит к
пролиферации соединительнотканного и эпителиального
компонентов молочной железы. В зависимости от дозы и
продолжительности воздействия прогестерон может потенциально видоизменять ответ как нормальных, так и опухолевых
клеток молочных желез на разных уровнях следующим
образом (Тихомиров А.Л., Лубнин Д.Н., 2000; ^геп В., 1995):
• Стимулируя активность 17р-гидроксистероиддегидрогеназы и эстронсульфаттрансферазы, способствующих
доброкачественные заболевания молочных желез
347
постоянной конверсии эстрадиола в менее активный эстрон, с последующим превращением эстрона в неактивный эстрон-сульфат.
• Способствуя созреванию и дифференцировке эпителия
альвеол, который подвергается дальнейшему клеточному
делению.
• Регулируя эстрогенные рецепторы в эпителии молочных
желез, что проявляется снижением пролиферативной
активности клеток, стимулированной эстрогенами.
• Способствуя модуляции апоптоза с помощью р53-супрессора опухоли.
• Снижая продукцию протоонкогенов (с-тус и с-Гоз).
Подобно эстрогенам, прогестерон влияет на клеточную
пролиферацию эпителия молочных желез также опосредованно — через факторы роста (\\теп В., 1995; Нагш I. е1 а!.,
1996). Так, прогестерон, повышая экспрессию ТФР-а и ЭФР,
снижает экспрессию ТФР-р и ИПФР-1. Установлено, что
ТФР-а, ЭФР и ИПФР-1 способствуют пролиферации эпителия,
тогда как ТФР-р ингибирует ее.
Указанные факторы вырабатываются преимущественно
стромой молочной железы под воздействием прогестерона.
Оказывая разнонаправленное действие на пролиферацию,
индуцируемые прогестероном факторы роста обуславливают
противоположное влияние прогестерона на ткани (Еппоп Р. е{
а!., 2000). Отмечено, что избыточная экспрессия факторов
роста может проявиться транзиторным возрастанием пролиферации с последующим ее ингибированием.
Недостаточность прогестеронового воздействия приводит к
пролиферации соединительнотканного и эпителиального
компонентов молочной железы. У некоторых женщин вследствие подобной пролиферации развивается обструкция протоков при наличии персистирующей секреции в альвеолах. С
течением времени дефицит прогестерона приводит к увеличению альвеол и формированию кистозных полостей.
Общепринятым является положение о том, что изменение
синтеза и метаболизма эстрогенов и прогестерона имеет фундаментальное значение в возникновении рака молочных желез.
Роль прогестерондефицитных состояний в генезе заболеваний молочных желез особенно выявляется при синдроме
поликистозных яичников, для которого характерны стойкая
олигоменорея, ановуляция, гирсутизм и бесплодие.
348
Глава 13
В генезе развития патологии молочных желез среди гормонов передней доли гипофиза особое место занимает пролактин, который оказывает многообразное действие на ткани
молочных желез, стимулируя обменные процессы в их
эпителии на протяжении всей жизни женщины. Поданным
исследований последних лет, у большинства пациенток развитие и прогрессирование мастопатии связано с повышением
уровня пролактина. Еще на ранних этапах изучения мастопатии была отмечена связь между развитием доброкачественных заболеваний молочных желез и повышением его
уровня, что связано со способностью пролактина стимулировать обменные процессы в тканях молочных желез, увеличивать число рецепторов эстрадиола в молочной железе, повышать местное содержание простагландинов в тканях. Под
влиянием избытка простагландинов изменяется просвет
сосудов, проницаемость сосудистой стенки, нарушаются
гемодинамика и водно-солевые соотношения в тканях
железы.
Пролактин совместно с эстрогенами и прогестероном
контролирует не только формирование, но и функциональную
активность молочной железы, способствует активному росту
эпителиальных клеток, особенно в сочетании с прогестероном,
повышает чувствительность к наиболее активной фракции
эстрогенов эстрадиолу, в связи с чем может способствовать
развитию пролиферативных процессов в тканях молочных
желез. Вне беременности и лактации патологическое
повышение уровня пролактина может явиться причиной напряжения молочных желез, нагрубания, болезненности, увеличения объема.
При гиперпролактинемии в молочных железах преобладают
инволютивные процессы, степень выраженности которых
обуславливается формой заболевания.
При органическом генезе гиперпролактинемии, сопровождающейся аденомой гипофиза, высоким уровнем пролактина (от 2468 до 16 000 мМЕ/л), стойкой аменореей, ановуляцией, резким снижением концентрации эстрадиола и прогестерона, наблюдается тотальная инволюция молочных желез. В
редких случаях, при самопроизвольном выделении секрета из
сосков, в железах развивается гиперплазия железистых
структур, напоминающая архитектонику лактирующей молочной железы у женщин после родов.
доброкачественные заболевания
молочных желез
349
При умеренно выраженной, или так называемой функциональной гиперпролактинемии, на фоне относительно невысоких показателей секреции пролактина (от 650 до 2000
мМЕ/л) при сохраненном менструальном цикле или
олигоменорее молочные железы в большей степени сохраняют
свое строение, чаще с тенденцией к развитию фиброзного
компонента. В генезе этих изменений играет роль не столько
повышенный уровень секреции пролактина, сколько связанная
с этим состоянием гиперэстрогения и прогестерондефицитное состояние, поскольку действие пролактина осуществляется опосредованно через индуцированный им яичниковый стероидогенез.
Таким образом, гиперпролактинемия как самостоятельный фактор и особенно в сочетании с гиперэстрогенией является фактором высокого риска развития заболеваний молочных
желез.
Необходимость наблюдения за состоянием молочных желез
у женщин с гиперпролактинемией и гиперэстрогенией не
исключает контроля за другой группой женщин, в анамнезе
которых не выявлены указанные факторы риска, поскольку
мастопатия может развиваться у женщин с овуляторным циклом
и ненарушенной репродуктивной функцией (Цве-лев Ю.В.,
Ильин А.Б., 1999). Следовательно, раннее выявление
заболеваний молочных желез и разработка методов их
профилактики возможны только при регулярном обследовании всех женщин независимо от возраста и соматического
статуса.
Гормоны щитовидной железы (тироксин, трийодтиронин)
играют важную роль в морфогенезе и функциональной дифференцировке эпителиальных клеток молочной железы, влияют
на процессы синтеза и метаболизма стероидных гормонов
яичников. Эстрадиол в свою очередь стимулирует функцию
щитовидной железы, так как повышает чувствительность
щитовидной железы к тиреотропному гормону.
Если раньше мастопатию связывали с развитием тиреотоксикоза, то в последние годы установлено, что чаще при
этом диагностируется снижение тиреоидной активности щитовидной железы. В настоящее время считают, что снижение
Функции щитовидной железы повышает риск развития мастопатии более чем в 3 раза. У женщин с гипотиреозом, развившимся в детородном возрасте, частота нарушений мен-
350
Глава 13
струальной функции составляет, по данным различных авторов,
от 44 до 80% (Рожкова Н.И., 2002). У трети больных менструальный цикл сохраняется. Однако тесты функциональной
диагностики у большинства этих женщин выявляют гормональную недостаточность, варьирующую от недостаточности
лютеиновой фазы цикла до ановуляции. Сложность диагностики этих нарушений заключается в стертости клинической
симптоматики, связанной с высокой частотой скрытых и
легких форм заболеваний (до 64%). Ввиду того, что патология
щитовидной железы выявляется у 9—12,4% больных с
дисгормональными заболеваниями молочных желез, эта
группа пациенток подлежит наблюдению (Ильин А.Б., 1998).
Анализ изменений в молочных железах в условиях длительно существующих гормональных нарушений имеет не
только прикладное значение, но и представляет большой теоретический интерес, так как позволяет определить вклад определенных гормональных факторов в развитие патологических
процессов в молочной железе.
На процессы созревания, функционирования и пролиферацию эпителия молочных желез большое влияние оказывают
андрогены.
Роль надпочечниковых гормонов (кортикостерон, дезоксикортикостерон и альдостерон) в маммогенезе сводится к
индукции рецепторов к пролактину, стимуляции роста эпителиальных клеток и протоков.
Андрогены способны влиять на гормонально-зависимые
ткани как путем периферической конверсии в эстрон, так и
при прямом контакте с соответствующими рецепторами,
стимулируя пролиферацию ткани молочных желез.
Установлено, что в период половой дифференциации молочной железы последняя развивается по женскому типу
только при отсутствии в крови андрогенов. В репродуктивный
период, вследствие определенных гормональных изменений в
организме женщины, андрогены в той или иной степени
снижают интенсивность циклических изменений в тканях
молочной железы, создавая основу для формирования в них
гормонально-зависимого патологического процесса. При
длительно существующем заболевании в молочной железе
развивается мастопатия с преобладанием фиброза стро-мы.
Этот процесс происходит на фоне повышенных уровней
тестостерона и 17-кетостероидов. Гиперплазия железистых
доброкачественные заболевания молочных желез
351
элементов наблюдается редко, лишь при сочетании гиперандрогении с гиперпластическими процессами в матке.
Клинические данные свидетельствуют о том, что диффузная
ФКМ выявляется у 32% женщин с синдромом поликистозных яичников, для которых характерна гиперандрогения
(КираЕ.Ф. и др., 2000).
Все вышеизложенное свидетельствует о взаимосвязи изменений в молочной железе и в половых органах, а также указывает на единство механизмов, вызывающих патологическую перестройку всех органов репродуктивной системы.
В возникновении дисгормональной патологии молочных
желез опосредованную роль играют заболевания печени. Как
известно, в печени происходит ферментативная инактивация и
коньюгация стероидных гормонов. Поддержание постоянного
уровня гормонов в циркулирующей крови обусловлено их
энтерогепатическим обменом. Выявлено неблагоприятное
действие избытка половых гормонов на функцию печени. Заболевания гепатобиллиарного комплекса чаще всего инициируют развитие хронической гиперэстрогении вследствие замедленной утилизации эстрогенов в печени. Эти данные подтверждаются большой частотой гиперпластических процессов
в молочных железах при заболеваниях печени.
Значительную роль в регуляции функции молочных желез
играют гормоны поджелудочной железы, в частности инсулин,
который совместно с прогестероном, пролактином и кортикостероидами обуславливает развитие протоков в молочных
железах.
Роль гонадотропных гормонов в генезе патологии молочных
желез хорошо прослеживается у больных с первичной гипо-и
гипергонадотропной аменореей. У женщин с первичной гипогонадотропной аменореей низкое содержание гонадотропинов приводит к резкому снижению эстрадиола и прогестерона. У данного контингента женщин с врожденным первичным дефектом развития яичников (дисгенезия гонад) отсутствие реакции недоразвитых половых желез на гонадотропины вызывает компенсаторное повышение секреции ЛГ и
ФСГ. В результате у таких женщин молочные железы гипопластичны, иногда асимметричны.
При вторичной гипергонадотропной аменорее отмечается
чрезмерная стимуляция яичников гонадотропинами, вследствие чего развивается аменорея, сопровождающаяся тяже-
352
Глава 13
лым климактерическим синдромом. Такие состояния наблюдаются в рамках двух нозологических форм - синдрома резистентных яичников (СРЯ) и синдрома истощения яичников
(СИЯ). У пациентов с СРЯ в молочных железах сохраняются
все структурные элементы, при этом преобладают фиброзная и
жировая ткань. На фоне сниженной, но еще сохраненной
функции яичников и относительно нормальных уровней стероидов, несмотря на высокие показатели гонадотропинов,
сохраняется относительное функционирование молочных
желез. В отличие от этого у больных с СИЯ, когда все резервные
возможности яичников исчерпаны, о чем свидетельствует
резкое снижение стероидогенеза, в молочных железах развивается тотальная жировая трансформация.
Очевидно, что в генезе изменений состояния молочных
желез у этих пациенток основная роль принадлежит не только
повышенной секреции гонадотропинов, но и связанному с ней
нарушению секреции стероидных яичниковых гормонов.
Имеются данные и о роли простагландинов в возникновении
мастопатии. Под влиянием избытка простагландинов изменяются просвет сосудов желез, проницаемость сосудистой
стенки, нарушается гемодинамика и водно-солевой обмен,
что приводит к тканевой гипоксии. В связи с этим развиваются
симптомы мастодинии.
Под влиянием эпидермального фактора роста происходит
пролиферация эпителиальных клеток молочных желез. Фактор
роста стимулирует клеточную пролиферацию, тормозит
функциональную дифференцировку, снижает уровень рецепторов к пролактину в эпителии молочных желез. Эпидермальный фактор роста служит регулятором роста и процесса
дифференцировки эпителиальных клеток молочных желез.
Таким образом, основные биологические процессы в молочной железе протекают под воздействием различных гормональных факторов путем их непосредственного взаимодействия друг с другом через различные механизмы.
Следует отметить, что в регуляции процессов клеточной
пролиферации участвуют не только гормоны, но и биологические амины (норадреналин, серотонин, гистамин, паратгормон, хориогонин и другие пептиды), вырабатываемые
клетками так называемой диффузной эндокринной системы
— АПУД-систем. В норме апудоциты обнаруживаются
доброкачественные заболевания молочных желез
353
небольшом количестве во всех органах и тканях. В злокачественных опухолях различной локализации выявлено многократное увеличение их концентрации, что создает условие
для гиперсекреции биологически активных веществ в общий
кровоток и их воздействие на организм больного в целом.
Апудоциты находятся в тканях молочной железы, в эпителии
лактирующей железы, в очагах склерозирующего адено-за, в
раковых клетках молочной железы. Они продуцируют
серотонин, р-эндорфин, которые могут способствовать развитию пролиферативных процессов в молочных железах.
Обобщая данные по этиологии и патогенезу дисгормональных заболеваний молочных желез, следует отметить, что
большинство исследований проводятся с позиции изучения
каких-либо отдельных факторов, в частности, уровня гормонов,
психосоматического
статуса,
анатомо-функционального
состояния половых органов, нейроэндокринных нарушений.
Однако это не позволило однозначно раскрыть определенную
причину развития патологического процесса в молочных
железах.
Необходимо отметить, что нарушения в любом отдельно
взятом звене регуляции гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы, в частности, изменение эстрогенной насыщенности организма, дефицит прогестерона, увеличение уровня
пролактина и др., вызывают нарушение общего нейроэндокринного гомеостаза. Поэтому нельзя утверждать, что патология
молочных желез зависит только от отдельно взятого фактора, а
это не позволяет полностью раскрыть причину этих заболеваний.
Кроме того, необходимо учесть, что молочные железы являются
гормонально-зависимым органом с наличием множества
рецепторов к вышеупомянутым гормонам. В связи с этим
патогенез патологических процессов в молочной железе
необходимо рассматривать с позиций нарушения гормонального и гуморального гомеостазов и морфоструктурных
изменений желез, которые зависят от степени этих нарушений. Следствием этих изменений чаще всего являются гиперпластические процессы в эндометрии и в молочных железах.
Одним из перспективных направлений, вселяющих наДежду на выяснение природы и причины происхождения дисгормональных заболеваний молочных желез, являются фундаментальные исследования, направленные на углубленное
изучение механизмов развития заболеваний молочных желез.
в
'2-2653
354
Глава 13
В настоящее время определено большое количество факторов, способствующих возникновению и развитию патологии
молочных желез.
1. Одним из основных факторов риска является наследственный (наличие доброкачественных и злокачественных
новообразований у родственниц по материнской линии). Наследственная форма РМЖ чаще диагностируется у молодых
женщин и, как показали молекулярные исследования, этиологически связана с геном ВЯСА-1 и ВКСА-2. Имеются данные, что более 50% носительниц гена ВКСА-1 заболевают раком
молочной железы в возрасте до 50 лет. Носительство гена
ВКСА-2 в основном ассоциируется с риском развития рака
молочной железы, причем, как для женщин, так и для мужчин. Для женщин этот риск составляет 55—58%, а для мужчин
— около 6%.
Известно, что существуют так называемые «раковые семьи», в которых онкологические заболевания молочных желез
возникают в более раннем возрасте, проявляются двухсторонностью и нередко первичной множественностью. У больных семейным раком риск поражения обеих молочных желез
втрое выше. Такие наследственные формы составляют 5—7% от
всех случаев злокачественных новообразований.
2. Факторами риска развития патологии молочных желез
являются:
• Раннее наступление менархе и позднее наступление менопаузы (после 55 лет). Это косвенно свидетельствует о
роли гиперэстрогении в патогенезе возникновения
ЗМЖ и РМЖ, поскольку именно эстрогены являются
определяющим фактором, и от их количества зависит
начало и продолжительность менструального цикла на
протяжении жизни женщины.
• Отсутствие беременностей и родов.
Роды снижают риск развития РМЖ. По сравнению с нерожавшими, у женщины, родившей одного ребенка, риск развития
заболеваний молочных желез снижен на 50%. Более того, с
увеличением количества беременностей, завершившихся родами, этот риск продолжает снижаться и у женщин, родивших
трех и более детей, риск на 65% ниже, чем у нерожавших.
• Первые роды в возрасте старше 35 лет.
• Отсутствие, короткий (менее 1 месяца) или продолжительный (более 1 года) период грудного вскармливания.
ддбрркачественные заболевания молочных желез
355
• Искусственное прерывание беременности, особенно
первой. На самых ранних сроках беременности гормональное влияние вызывает выраженную перестройку
молочной железы, гиперплазию железистого компонента.
Искусственный аборт сопровождается прерыванием
пролиферативных процессов в молочных железах, в связи с
чем гиперплазированная ткань подвергается обратному
развитию. Эти регрессивные изменения происходят
неравномерно, развитие желез может приобрести
патологических характер и явиться пусковым моментом
для формирования диффузных и узловых мастопатий.
3. Длительный психический стресс, поскольку даже необоснованное чувство страха приводит к развитию дистресссиндрома, что не только усугубляет течение мастопатий, но
и способствует повышению риска развития онкологических
заболеваний, поскольку стресс является одним из факторов
риска развития рака молочных желез.
4. Нейроэндокринная патология: нарушение нейрогуморальной регуляции ведет к активации пролиферативных процессов в гормональнозависимых органах, в том числе, в тканях
молочных желез.
5. В возникновении доброкачественных заболеваний молочных желез значительную роль играют гинекологические заболевания. По данным Л.М.Бурдиной (1993), ФКБ выявляется у
36—95% гинекологических больных.
Особое место среди гинекологических заболеваний занимает миома матки. Патологические изменения в молочных
железах у этих женщин выявляются в 82% случаев. К сожалению, прослеживается тенденция к росту заболеваемости в зависимости от возраста женщины и длительности гинекологических заболеваний, в особенности миомы матки. Как показывают исследования (Сидорова И.С. и др., 1999), у женщин с
миомой матки в постменопаузе патология молочных желез
выявляется в 92% случаев (диффузная ФКБ в 66%, фиброаденома - в 8%, РМЖ - в 18%). При этом с увеличением длительности периода постменопаузы у женщин с миомой матки
возрастает риск развития РМЖ.
При изучении состояния молочных желез у женщин с энДометриозом было выявлено, что патологические изменения 8
молочных железах диагностируются в 76,7% случаев. При
этом наиболее часто заболевания молочных желез ветре-
356
Глава 13
чаются при ретроцервикальной форме эндометриоза (92,3%), у
больных с эндометриоидными кистами яичников (88,9%), при
аденомиозе (82,3%). Доля узловых форм мастопатии у этих
пациенток составляет от 29,6 до 38,5% (Хасханова Л.Х., 1996).
Анализ данных литературы показал, что у 69% больных с
доброкачественными опухолями яичников также имеются
выраженные изменения в молочных железах (Цвелев Ю.В.,
Ильин А.Б., 1999).
Изменения со стороны молочных желез при гиперпластических процессах половых органов проявляются в виде пролиферативных форм, обусловленных преобладанием гиперплазии железистой ткани по типу аденоза или железисто-фиброзной мастопатии. Наиболее выраженные формы мастопатии,
сопровождающиеся
гиперплазией
железистой
ткани,
возникают у больных с эндометриозом. При наличии миомы
матки чаще наблюдается развитие фиброзной и фибрознокистозной формы мастопатии и прослеживается тенденция к
формированию узловых пролифератов. Кроме того, у пациенток
со стойкой гиперплазией эндометрия отмечается превалирование жирового компонента в структуре молочных желез.
Таким образом, установлено, что такие заболевания, как
миома матки, эндометриоз, кисты яичников, гиперпластические процессы эндометрия значительно усугубляют тяжесть
гиперпластических процессов в молочных железах и повышают
риск развития РМЖ.
Однако прямой корреляционной зависимости между содержанием половых гормонов в сыворотке крови, состоянием
эндометрия и молочных желез у женщин репродуктивного
периода выявлено не было. Поскольку формирование ФКБ
чаще происходит на фоне сохраненного менструального цикла и
репродуктивной функции, решающую роль в развитии
первичных этапов доброкачественных заболеваний молочных
желез, как и других органов-мишеней, играет не абсолютная
величина уровня половых гормонов в плазме крови, а
локальное состояние рецепторов половых стероидов в ткани
железы (5еНт А., ХУеПз С., 1999). Предполагают, что именно
активность рецепторного аппарата определяет возникновение
патологического процесса. При этом нарушение гормонального равновесия вызывает морфофункциональнуЮ
Доброкачественные заболевания молочных желез
357
перестройку молочных желез, которая при условии активации
рецепторного аппарата желез способна перейти в патологическую стадию.
Приведенные данные подтверждают необходимость более
тщательного наблюдения за данным контингентом женщин,
что в первую очередь требует расширения показаний к проведению углубленного обследования молочных желез с применением наиболее современных методов исследования.
6. Одним из факторов риска развития заболеваний молочных желез является избыточная масса тела. Известно, что при
сочетании ожирения с диабетом и артериальной гипертензи-ей
риск развития РМЖ повышается втрое. Механизм повышенного риска заключается в способности жировой ткани
значительно повышать содержание эстрогенов (за счет активности ароматазы), что, в свою очередь, приводит к увеличению вероятности развития РМЖ.
7. Фактором риска является принадлежность к женскому
полу. У мужчин РМЖ наблюдается в 100 раз реже, чем у женщин. Риск развития РМЖ у женщин нарастает с возрастом.
Около 77% случаев РМЖ у женщин диагностируется после
50 лет.
8. Возраст старше 40 лет. Этот фактор остается наиболее
мощным и естественным канцерогеном. Пик подъема показателей заболеваемости РМЖ к 50 годам является характерным как для стран с низким, так и с высоким уровнем заболеваемости. Отмеченная закономерность позволяет предположить наличие определенной связи между упомянутым возрастным периодом и генезом РМЖ. В период от 45 до 50 лет в
организме женщины происходят существенные гормональные
изменения, обусловленные наступлением менопаузы, что
является нормальным физиологическим процессом, при
котором происходит определенное снижение адаптационных
возможностей организма и устойчивости эндокринной
системы к воздействию различных факторов. В связи с этим
вероятность развития опухолей молочных желез в этот период
возрастает.
9. Как показывают результаты эпидемиологических исследований последних лет, существует незначительный риск развития ЗМЖ при длительном применении высокодозированных
г
ормональных препаратов и ЗГТ (в непрерывном режиме) на
протяжении более 10 лет (Непйегезоп В., Ре1§е1зоп Н., 2000).
358
Глава 13
10. Связь между особенностями питания и заболеваемостью злокачественными опухолями была впервые показана в
корреляционных исследованиях. Было выявлено, что потребление жиров, мяса на душу населения и количество потребляемых калорий положительно коррелируете заболеваемостью раком толстой кишки, молочных желез и предстательной железы. Экспериментальные исследования показали,
что ограничение потребления калорий, а также насыщенных
жиров животного происхождения ингибирует процесс
канцерогенеза. Механизм ингибирования объясняется снижением пролиферативных процессов в клетках, стимулированием апотоза, усилением репарации ДНК и снижением образования свободных радикалов и соответственно повреждения
ими клеток. Кроме того, питание несомненно влияет на
процессы синтеза и метаболизма стероидных половых гормонов, таких как эстрадиол и тестостерон. Жирные кислоты,
особенно насыщенные, ингибируют связывание эстрадиола со
стероидсвязывающим глобулином, что является причиной
высокой концентрации циркулирующего в крови свободного
эстрадиола. Было показано, что снижение потребления жиров
приводит к снижению уровней эстрона и эстрадиола у
женщин детородного возраста. В менопаузе снижение потребления жиров с 40 до 20% потребляемых калорий привело к
выраженному (на 17%) снижению концентрации в плазме
крови эстрадиола.
Таким образом, данные литературы свидетельствуют об
отсутствии единой точки зрения на причины возникновения
доброкачественных и злокачественных заболеваний молочных желез. Основная роль в регуляции роста и дифференциации
молочных желез отводится двум основным женским половым
гормонам — эстрадиолу и прогестерону, которые в результате
клеточно-специфических воздействий оказывают как
стимулирующее, так и ингибирующее влияние на ткани
молочных желез.
Очень часто все этиологические факторы находятся в
сложной взаимосвязи, образуют общий неблагоприятный
фон. Сложность оценки этих факторов диктуют необходимость строгих правил и последовательности при проведения
комплексного обследования.
Несмотря на внедрение новых инструментальных методов
верификации диагноза, гормональных и морфологических
1
доброкачественные заболевания молочных желез
359
методов исследования различных форм мастопатий, доступность молочных желез для обследования и кажущаяся простота диагностики часто приводят к неправильной интерпретации данных клинического исследования, что ведет как к гипо-, так и гипердиагностике.
ДИАГНОСТИКА ЗАБОЛЕВАНИЙ МОЛОЧНЫХ ЖЕЛЕЗ
Первичный осмотр начинается с анализа анамнестических
данных. Важное значение для выяснения причин возникновения
мастопатий имеют данные о перенесенных и особенно
сопутствующих заболеваниях половых органов, печени и щитовидной железы. Особого внимания заслуживают сведения о
характере и времени начала менструаций. Учитывают возраст
наступления первой беременности, число родов, искусственных
и самопроизвольных абортов. Не следует пренебрегать данными
социально-бытового характера, поскольку известно, что одним
из ведущих факторов риска возникновения мастопатий
является длительный психический стресс. Как уже было
сказано, у части больных мастопатия проявляется на фоне
генетической предрасположенности. В связи с этим важно
установить характер заболеваний у ближайших родственников, особенно акцентируя внимание на заболеваниях
женских половых органов и молочных желез. Затем уточняют
жалобы: время их появления, связь с менструальным циклом,
наличие выделений из сосков, их цвет, консистенцию, длительность и постоянство.
Клиническое обследование включает в себя осмотр и мануальное исследование, при котором изучается степень развития
молочных желез, форма, размеры, состояние кожных покровов,
соска, наличие кожных рубцов, втяжений, выбуха-ний,
пигментации и т.д.
Проводится поверхностная и глубокая пальпация желез и
регионарных лимфатических узлов, которая позволяет определить консистенцию молочных желез, симметричность,
наличие уплотнений, их характер, распространенность, наличие
отека и соотношение с окружающими тканями.
Особое внимание уделяется диагностике узловых образований: определяют их размер, плотность, однородность, количество, подвижность, связь с подлежащими тканями, кожей,
проверяют возможность смещения кожи, фиксируют любые
кожные изменения в зоне образования и региональных отде-
360
Глава 13
лах. Обязательным является обследование аксиллярных зон с
целью выявления увеличенных лимфатических узлов.
Основным методом объективной оценки состояния молочных желез является рентгеномаммография, которая позволяет
своевременно диагностировать патологические изменения в
молочных железах в 95—97% случаев. Поэтому, в отличие от
других методов диагностики, маммография является
основным методом скрининга заболеваний молочных желез.
Особенно велика роль данного метода в обнаружении непальпируемых опухолей в доклинической фазе их развития, в выявлении злокачественных опухолей на фоне диффузных и узловых форм мастопатии. В связи с этим маммография стала
неотъемлемой и основной частью обследования, направленного на выявление ранних стадий рака молочных желез.
Маммография в 1960-х годах получила всеобщее признание
и была официально включена в комплекс обязательных
методов исследования молочных желез. Как правило, маммографию проводят в двух проекциях (прямой и боковой) на
8-10-й день менструального цикла.
Говоря о достоинствах метода, необходимо сказать и о пределах ее возможностей. Нужно отметить, что ложноотрицательные результаты составляют 12—24%. Столь высокий процент связан с тем, что у молодых женщин, особенно в период
беременности и лактации при хорошо развитой, плотной железистой паренхиме возможности выявления опухолевых образований заметно снижаются. В связи с этим ряд исследователей считает нецелесообразным проведение маммографии
женщинам моложе 35 лет. У женщин позднего репродуктивного возраста (старше 35 лет) с достаточно выраженными инволютивными изменениями, на маммограмах хорошо распознаются образования размером более 1 см.
В настоящее время во всем мире общепринято (ВОЗ, 1984)
начиная с 35 лет проводить маммографическое исследование 1
раз в 2 года (при отсутствии показаний для более частого обследования), после 50 лет - 1 раз в год. Исключением являются
кормящие, беременные женщины и подростки, которым
маммография назначается только по показаниям.
В последние годы ультразвуковое исследование молочных
желез завоевывает все большую популярность, поскольку
значительно дополняет и уточняет данные о состоянии молочных желез.
доброкачественные заболевания молочных желез
361
УЗИ позволяет с высокой точностью распознавать узловатые
образования (в том числе мелкие кисты диаметром 2-3 мм)
при исследовании плотных молочных желез у молодых
женщин, при этом без дополнительных вмешательств позволяет
проводить дифференциальную диагностику кист и
фиброаденом. Кроме того, эхография является ведущим методом при исследовании лимфатических узлов и молочных
желез с диффузными изменениями.
Однако эхография имеет ряд недостатков. В первую очередь, это сложности в диагностике микрокальцинатов, являющихся одним из первых признаков малигнизации, в диагностике небольших опухолей, низкая информативность при
оценке диффузных процессов на фоне жировой трансформации. Все это позволяет использовать УЗИ лишь как дополнительный метод в сочетании с рентгенологическим. Совместное
их примененение позволяет повысить точность диагностики
заболеваний молочных желез до 97%. Таким образом,
ультразвуковую и рентгенологическую маммографию целесообразно считать не альтернативными, а взаимодополняющими
методиками, которые должны широко использоваться в
диагностическом алгоритме заболеваний молочных желез.
Довольно широкое распространение в 1970-е годы получил
метод термографии, принцип действия которого основан на
разности температур кожных покровов над поврежденными и
неповрежденными участками, что связано с особенностями
кровообращения здоровых и патологически измененных
тканей.
Абсолютная безвредность, возможность неограниченных
контрольных исследований, простота и относительная доступность данного метода привлекли внимание многих исследователей. Однако низкая разрешающая способность, невозможность детализации структуры молочных желез, трудности в выявлении небольших, особенно глубоко расположенных узлов, позволяет относить данный метод лишь к
вспомогательным.
Для диагностики изменений, локализованных в молочных ходах, применяют метод дуктографии, или контрастной
маммографии. Контрастное вещество вводится в расширенный молочный проток при помощи тонкой иглы, затем проводится маммография в 2 проекциях и выявляется сектор, в
котором находится патологическое образование. Этот ме-
362
Глава 13
тод позволяет оценить диаметр, направление и контуры протоков, внутрипротоковые новообразования, их размеры, количество и форму. Выраженность протоков зависит от возраста и особенностей развития железистой ткани. Основные
признаки заболеваний молочных желез проявляются в виде
дефекта наполнения, деформации протоков, их сужения или
расширения.
Учитывая достаточно высокий риск малигнизации внутрипротоковых папиллом, в большинстве случае при их выявлении возникает необходимость в хирургическом вмешательстве. Противопоказанием к проведению дуктографии является
острый воспалительный процесс молочных желез.
Следует отметить, что онкологическая настороженность
должна быть максимальной, если пациентка старше 40 лет, а
также в случаях, когда выделения отмечаются из одного
протока одной молочной железы и наблюдается трансформация
серозных выделений с течением времени в геморрагические.
При этом необходимо проведение исследования молочных
желез, а также подмышечных и надключичных областей.
Рекомендуется проведение дуктографии, которая позволяет
не только выявить, но и определить природу внутрипротоковых изменений.
Обязательно проведение цитологического исследования
мазков-отпечатков выделений из сосков, поскольку оно является одним из наиболее информативных в постановке правильного диагноза, в связи с чем в клинической диагностике
заболеваний молочных желез данному методу придается
большое значение. Это обусловлено как высокой достоверностью получаемых результатов, так и возможностью простыми
способами взятия материала быстро получить данные о характере заболевания. С помощью цитологического метода
осуществляется дифференциальная морфологическая диагностика, имеющая особое значение в клинической практике.
Материалом для исследования служат выделения из сосков,
соскобы-отпечатки с эрозированных поверхностей или из
трещин в области соска. Наиболее частым объектом исследования является пунктат, полученный непосредственно из
опухоли или прицельная аспирационная биопсия. Таким образом, цитологическое исследование считается одним из самых важных методов оценки патологического процесса, точность диагностики которой составляет 90-100%.
Доброкачественные заболевания молочных желез
363
Наиболее часто среди доброкачественных образований
молочной железы встречаются кисты. По данным ряда авторов,
они выявляются в 60% случаев и чаще у женщин в возрастной
группе от 40 до 59 лет (Нагпз 3. е1 а!., 1996). Вместе с тем,
несмотря на кажущуюся безопасность заболевания, в 1-3%
случаев в полости кисты могут развиваться пристеночные
разрастания злокачественной или доброкачественной
природы, что еще раз подчеркивает необходимость ранней
диагностики, существенным образом влияющей на выбор и
объем лечебных мероприятий. С целью определения
патологических процессов в молочной железе проводится
пневмокистография, которая обладает высокой разрешающей
способностью при выявлении внутрикистозных образований
диаметром до 1-2 мм. Как показал опыт применения данной
методики, возможности пневмокистографии значительно
шире, поскольку она позволяет не только оценить внутреннее
состояние полости кисты, но и обладает высоким терапевтическим эффектом.
Исследования последних лет выявили существенную роль
иммунной системы в развитии опухолевого процесса в молочных железах, что привело к внедрению целого ряда иммунологических тестов для диагностики, контроля за клиническим
течением и эффективностью терапии заболеваний молочных
желез. Экспериментальные исследования доказали наличие
специфических опухолевых антигенов, показали их роль в
течении опухолевого процесса, а также возможность
использования ранней иммунодиагностики и иммунокоррекции предопухолевых состояний молочных желез (определение
сс-фетопротеина, ракового эмбрионального антигена,
трофобластического глобулина, а также моноклональных антител к различным опухолям, в том числе к раку молочных
желез).
Изучение клеточного иммунитета выявило, что с нарастанием пролиферативных процессов в молочной железе снижается общее количество Т-лимфоцитов, при этом наиболее
выражено снижение удельного веса Т-активных лимфоцитов.
Следует отметить, что колебания иммунологических показателей у каждой женщины индивидуальны. Наиболее наглядно
картина неблагоприятных сдвигов прослеживается на
примере соотношения Т-хелперы/Т-супрессоры. При прогрессировании процесса от непролиферативного фиброаде-
364
Глава 13
номатоза к пролиферативной дисплазии III степени индекс
соотношения достоверно изменялся в сторону снижения содержания Т-хелперов и повышения уровня Т-супрессоров,
достигая предельных значений при раке молочной железы.
Учитывая то, что патология молочных желез является гормонально-зависимым процессом, определение гормонального
статуса является обязательным компонентом в комплексном
обследовании женщин с заболеваниями молочных желез для
правильного выбора лечебной тактики.
Поиск скрининговых тестов, позволяющих с определенной
степенью достоверности судить о вероятности развития
патологических процессов в молочных железах, в последние
два десятилетия обогатился открытием опухолевых маркеров.
Данные литературы свидетельствуют о повышенном уровне
опухолевых маркеров в группах женщин с выраженными
диффузными формами мастопатий. Определение уровня
маркеров в прогнозировании возникновения патологии молочных желез более рационально проводить у пациенток,
имеющих генетические или анамнестические факторы предрасположенности к злокачественному процессу, или с пролиферативными формами мастопатий.
По данным ряда авторов, такие онкомаркеры, как раково-эмбриональный антиген (РЭА), высокомолекулярные антигены СА 125 и СА [9_9, муциноподобный раково-ассоциированный антиген (МРА) позволяют осуществлять мониторинг
эффективности проводимого лечения.
Учитывая роль гиперпролактинемии в формировании мастопатий обязательным компонентом гормонального исследования является определение уровня пролактина. Кроме того,
для исключения вторичного характера гиперпролактинемии,
одновременно определяются уровни ТТГ, ТЗ, Т4, антител к
тиреоглобулину и микросомальной фракции.
Таким образом, в настоящее время достигнут значительный прогресс в изучении причин патологии молочных желез и
разработке методов диагностики. В арсенале диагностических
средств имеется множество методик, свидетельствующих об
интенсивных попытках оптимизировать диагностический
процесс, найти всесторонние подходы к наиболее раннему и
точному распознаванию патологических изменений молочных
желез. Однако в настоящее время основным методом диагностики заболеваний молочных желез остается рентгено-
Доброкачесгеенные заболевания молочных желез
365
маммография. Все остальные способы диагностики имеют
важное вспомогательное значение и могут быть использованы
в комплексе с рентгенологическим методом как ценные
дополнительные методики.
ЛЕЧЕНИЕ ЗАБОЛЕВАНИЙ МОЛОЧНЫХ ЖЕЛЕЗ
В лечении ФКБ ведущее место занимает системный подход, который подразумевает обязательное лечение экстрагенитальной патологии, коррекции функций важнейших органов
и систем (в том числе печени), нормализации психоэмоционального статуса женщины.
Известно, что одной из самых важных составляющих женского здоровья является нормальное функционирование репродуктивной системы. Однако сложная экологическая обстановка, неблагоприятные влияния внешней среды, психические
нагрузки, постоянные стрессы, острые инфекционные
заболевания, а также неправильное или недостаточное питание
зачастую приводят к нарушению функций репродуктивной
системы, гормональным изменениям, что проявляется в
развитии дисменореи, масталгии, частых сменах настроения,
депрессивных состояниях, наступлении раннего климакса и
т.д. В связи с этим важную роль играет повышение качества
жизни женщин. И в этом отношении своевременное лечение
является не только залогом сохранения репродуктивного
здоровья, но позволяет сохранить физическое и психическое
здоровье женщин.
Несмотря на то, что история лечения мастопатий насчитывает более 100 лет, до сегодняшнего дня не существует единой
точки зрения на методы терапии этого заболевания. Еще не
создана единая модель патогенетической терапии, позволяющая дать рекомендации практическому врачу по выбору
рациональных медикаментозных комплексов. Остаются совершенно неясными вопросы, касающиеся продолжительности
терапии, обеспечивающей нормализацию гормональнометаболических показателей.
Системный подход к лечению больных с ФКБ должен охватывать все многообразие этиологических факторов, приводящих к развитию заболевания, учитывать возможные нейроэнДокринные нарушения и особенности процессов метаболизма.
Несомненно, лечение больных с доброкачественными заболеваниями молочных желез должно быть комплексным, длитель-
366
Глава 13
ным, с учетом гормональных особенностей, сопутствующих
экстрагенитальных и гинекологических заболеваний.
В лечении и профилактике заболеваний молочных желез
большое значение придается диетическим факторам. Известно,
что характер питания может оказывать влияние на метаболизм
стероидных гормонов. Диета, содержащая значительное
количество жиров и мясных продуктов, приводит к снижению
содержания в плазме крови андрогенов и повышению уровня
эстрогенов. На основании указаний Комитета по питанию и
борьбе с раком Академии наук США рекомендуется в
отдельные пищевые продукты добавлять компоненты антиканцерогенного действия (отруби, жирорастворимые витамины
и др.). Особо важное значение придается достаточному
содержанию в рационе витаминов, а также достаточному содержанию грубоволокнистой клетчатки, поскольку доказаны ее
антиканцерогенные свойства. Соблюдение этих рекомендаций
играет важную роль в профилактике заболеваний молочных
желез, особенно для женщин критического возраста (45—55
лет), когда резко возрастает частота онкологических
заболеваний.
Терапия ФКБ может быть консервативной или хирургической.
Узловые формы мастопатии, внутрипротоковые папил-ломы и
доброкачественные опухоли подлежат хирургическому
лечению. Консервативная терапия допустима лишь при
диффузной форме мастопатии и предусматривает сочетанное
применение витамине- и энзимотерапии, иммуномодулирующих и нейролептических средств, антигистаминов и антипростагландинов, гормональных и спазмолитических препаратов, фитотерапии и ряд других методов лечения.
За последнее время возрос интерес к применению лечебных
природных факторов, что можно отметить по увеличению
частоты использования лекарственных препаратов растительного происхождения. В 1970-е годы, в связи с успехами в
области фармакохимии, доля растительных препаратов в арсенале лекарственных средств составляла всего 30%, а к концу
XX века она увеличилась до 50% и имеет тенденцию к росту.
Это связано отчасти с тем, что многие природные лекарственные средства способны уменьшать нежелательные эффекты ксенобиотиков и оказывать достаточно выраженный
терапевтический эффект, особенно при лечении хронической
патологии.
доброкачественные заболевания молочных желез
367
Возможности нетрадиционных методов лечения в акушерстве и гинекологии отражены в многовековой истории человечества. Известно, что врачи древности с их помощью успешно лечили такие недуги, как маточное кровотечение, воспалительные заболевания органов малого таза, облегчали вынашивание беременности и роды, а также применяли для лечения мастопатии.
Широкое распространение получили различные фитотерапевтические сборы, которые обладают противовоспалительным, седативным, болеутоляющим, иммуномодулирующим
действием. Сборы рекомендуется назначать во вторую фазу
менструального цикла и используют длительно. Они могут
применяться и как фон для других терапевтических средств,
потенцируя их действие.
Около 9 лет на российском рынке присутствует гомеопатический препарат растительного происхождения Мастодинон, который является одним из наиболее эффективных
средств для лечения фиброзно-кистозной мастопатии,
предменструального синдрома, а также для коррекции нарушений менструального цикла и терапии бесплодия, связанных с недостаточностью второй фазы цикла. Форма выпуска — капли для приема внутрь во флаконах по 50 и 100 мл.
Мастодинон — комбинированный препарат, в котором основным активным компонентом является экстракт А§пш саз-/«5
(Витекс священный, «авраамово дерево»). В состав Мастодинона также входят: стеблелист василистниковидный, фиалка альпийская, фудошник горький, касатик разноцветный,
тигровая лилия.
Действие препарата заключается в нормализации повышенного уровня пролактина за счет допаминергических
свойств Витекса священного, что приводит к снижению
активности пролиферативных процессов в молочных железах, уменьшению образования соединительнотканного
компонента, сужению молочных протоков. Препарат в
значительной мере уменьшает отек молочных желез,
способствует снижению болевого синдрома и обратному
развитию дегенеративных изменений тканей молочных
желез.
Кроме того, употребление растительного препарата Мастодинон приводит к восстановлению функции яичников
368
Глава 13
и установлению регулярного менструального цикла. Многочисленные исследования свидетельствуют о выраженном терапевтическом эффекте Мастодинона, который заключается в
значительном улучшении эмоционального состояния женщин,
исчезновении дискомфорта в молочных железах, препарат
оказывает успокаивающее действие, улучшает настроение и сон
(Бурдина Л.М., 1998).
Мастодинон рекомендуется принимать по 30 капель утром и
вечером не менее трех месяцев без перерыва (вне зависимости
от менструального цикла). Длительность приема препарата не
ограничена.
Одним из положительных качеств фитотерапии является
тот факт, что растительные препараты действуют значительно
мягче химически синтезированных гормональных средств, не
обладая побочными явлениями, поэтому в некоторых случаях
растительные препараты имеют преимущества перед применением сильно- и быстродействующих современных препаратов.
Для лечения мастопатии нередко применяются фитогормоны — сложные соединения растительного происхождения,
которые сходны по своему действию и структуре с половыми
гормонами. Фитоэстрогены или природные эстрогены обладают потенциальной противораковой биологической активностью. Типичные фитоэстрогены (лигнан и изофлавоны) в
большом количестве присутствуют в сое, проросших зернах
пшеницы, семенах, ягодах.
Специалистам в области профилактической медицины хорошо известен тот факт, что в странах Запада частота рака молочной и предстательной железы значительно выше, чем среди
населения Юго-Восточной Азии. Со временем было установлено, что эта закономерность во многом объясняется высоким потреблением соевых продуктов в странах этого региона.
И лишь недавно удалось идентифицировать и выделить те
биологически активные вещества, которые обуславливают
онкопрофилактическое действие соевых продуктов. Речь
идет о так называемом изофлавоне, активнейшими представителями которого являются генестеин и даидзеин. Высокая
концентрация генестеина содержится в растительном продукте — сое, которая с давних пор составляет основу традиционного японского питания. При изучении физиологических
свойств изофлавонов было установлено, что они обладают
доброкачественные заболевания молочных желез
369
слабой эстрогенной активностью, что объясняет их антиатерогенное и антитромботическое действие, а также способностью предотвращать возрастную резорбцию костной ткани и
развитие остеопороза. Однако существуют и другие аспекты
онкопрофилактической активности фитоэстрогенов. Как показывают лабораторные исследования, они способны блокировать действие фермента ароматазы жировой ткани, который
является особенно активным у больных с ожирением и
осуществляет трансформацию андрогенов в эстрогены. В
результате этого в жировой ткани молочной железы могут
локально создаваться высокие концентрации эстрогенов.
Многочисленные эпидемиологические исследования свидетельствуют о том, что высокое потребление пищевых волокон
сопровождается снижением риска развития опухолей молочных
желез. Механизм защитного действия растительной
клетчатки объясняется тем, что пищевые волокна, являясь
богатым источником лигнанов, метаболизируются кишечной
микрофлорой с образованием высокоактивных фитоэстрогенов.
Кроме того, пищевые волокна, как самостоятельно, так и через
стимуляцию кишечной микрофлоры, могут существенно
влиять на энтерогепатическую циркуляцию, метаболизм и
экскрецию не только желчных кислот и холестерина, но и
стероидных гормонов, включая эстрогены.
Широкое распространение при лечении доброкачественных
заболеваний молочных желез получил препарат Кламин,
который является растительным адаптогеном, обладающим
антиоксидантной, иммунокорригирующей, гепатопротективной активностью, оказывающим энтеросорбирующий и легкий
слабительный эффект. Препарат способствует снижению
пролиферативной активности тканей, позитивно воздействует
на кисты и активизирует функцию щитовидной железы.
Таблетированный препарат Кламин вырабатывается из
липидного комплекса бурых морских водорослей (ламинария
сахаристая) и микрокристалической целлюлозы. Наибольший удельный вес Кламина составляют полиненасыщенные
жирные кислоты, которые обладают антиканцерогенной и
антиметастатической активностью.
Другим важным компонентом Кламина, обуславливающим антиканцерогенный механизм действия, является хлоРофиллин и его производные. Хлорофилл является натуральным антиоксидантом, содержащимся в растительной пище
370
Глава 13
и, по данным некоторых авторов, тормозящим канцерогенез в
молочной железе, коже и в печени.
Биологические эффекты Кламина также определяют входящие в его состав некоторые макро- и микроэлементы, такие
как кальций, магний, цинк, йод, калий, марганец, железо,
кобальт, медь и т.д. Наиболее известным антиканцерогенным
микроэлементом, содержащимся в Кламине, является селен.
Одно из важнейших достоинств препарата — наличие в его
составе йода (в одной таблетке 50 мкг), поскольку дефицит йода
в воде, продуктах питания является одной из причин
эндемического зоба, аденом щитовидной железы, гипотирео-за,
ожирения, мастопатии и других гормонально-метаболических
сдвигов, нервных и психических нарушений, а также является
фактором, повышающим онкологический риск. Учитывая то,
что оптимальное потребление йода взрослым человеком
должно составлять 100—200 мкг в сутки, Кламин в рекомендуемой дозе (2-3 табл. в день) полностью восполняет
его дефицит.
Высоким антиоксидантным, иммуностимулирующим
действием обладает препарат Фитолон, представляющий собой
спиртовый раствор липидной фракции бурых водорослей.
Действующим началом являются медные производные
хлорофилла, микроэлементы. Препарат можно назначать
внутрь в виде капель или использовать наружно. Совместно с
комплексом трав он оказывает хорошее рассасывающее
действие.
В комплекс лечения заболеваний молочных желез включают
витаминотерапию, так как дефицит витаминов может послужить пусковым механизмом в развитии мастопатии. Наиболее часто применяют витамины А, Е, О и группы В. Витамины способствуют нормализации функции яичников, надпочечников и щитовидной железы, стабилизируют деятельность периферической и центральной нервной системы, укрепляют иммунную систему организма, оказывают антиоксидантное действие.
На протяжении последних 20 лет клиницисты обращают
пристальное внимание на то обстоятельство, что гиповитаминоз,
особенно дефицит витамина А, может привести к образованию
опухолей молочных желез и легких, что связано с нарушением
синтеза белкового носителя, необходимого для мобилизации
ретинола в печени. Считают, что выраженный
доброкачественные заболевания молочных желез
371
противоопухолевый эффект ретиноидов основан на их способности препятствовать активизации канцерогенов в организме за счет иммуностимулирующего действия на уровне
клеточного и гуморального иммунитета. Витамин А содержится исключительно в животных продуктах - молоке, сливочном масле, яйцах, печени, рыбьем жире и т.д.
Известно, что существует зависимость между обеспеченностью организма витамином О (кальциферол) и риском развития рака молочной железы. Лабораторные исследования
позволили установить, что витамин О обладает прямым антипролиферативным эффектом на опухолевые клетки и способствует их дифференциации. Кальциферол оказывает самое
активное действие на минеральный обмен веществ, костеобразование, регулируя в тканях соотношение кальция и фосфора.
Витамин О содержится в яйцах, рыбе, сливочном масле,
маргарине.
Витамин С (аскорбиновая кислота) обладает многогранной
биологической активностью: стимулирует деятельность желез
внутренней секреции, кроветворение, усиливает адаптационные возможности организма, сопротивляемость к неблагоприятным воздействиям внешней среды. Механизм положительного действия аскорбиновой кислоты при заболеваниях молочных желез объясняется его способностью улучшать
показатели иммунитета, повышать функциональную активность надпочечников, являющихся одним из важных звеньев
защиты организма от стрессовых воздействий. Витамин С содержится в щавеле, сельдерее, свекле, грецких орехах и т.д.
Важнейшая роль в обеспечении нормальной жизнедеятельности организма принадлежит витаминам группы В. Несмотря на то, что витамин В] (тиамин) не обладает прямым
антиканцерогенным действием, он представляет собой фармакотерапевтический препарат широкого спектра действия,
который успешно применяется у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, с заболеваниями желудочно-кишечного тракта, печени, при нервно-психических расстройствах,
невралгии, спазмах периферических сосудов. Поскольку заболеваниям молочных желез сопутствуют подобные расстройства, витамин В] целесообразно включать в комплексное
лечение.
Витамин В2 (рибофлавин) относится к окислительновосстановительным ферментам, выполняющим функции
372
Глава 13
транспорта водорода в процессе тканевого дыхания, и является наиболее активным ингибитором возникновения опухолей. Учитывая достаточно выраженный дефицит витамина
В2 у больных с недостаточной функцией щитовидной железы,
данному контингенту особенно показан прием рибофлавина.
Вместе с тем, более чем у 40% женщин с мастопа-тией
наблюдается гипотиреоз, в связи с чем витамин В2 должен
входить в комплекс мероприятий, направленных на лечение
ФКБ. Большое количество витамина группы В присутствует
в пшеничных отрубях, проросшей пшенице, дрожжах, печени
рыб.
В понятие «витамин Е» объединена большая группа природных и синтетических веществ, обладающих биологической
активностью альфа-токоферола. Доказано, что у женщин с
низким содержанием витамина Е в крови повышен риск
развития рака молочной железы (Чистяков С.С. и др., 2001).
При дефиците витаминов повышается отрицательное воздействие на организм неблагоприятных экологических условий, вредных факторов производства, нервно-эмоционального напряжения и стресса, повышается чувствительность
организма к радиации, сокращается продолжительность жизни.
Следовательно, любой вид лечения больных с мастопати-ей
целесообразно проводить на фоне витаминотерапии.
В консервативном лечении мастопатии широко используют
адаптогены — это группа веществ, в основном растительного
происхождения, которые обладают стимулирующим
действием и повышают устойчивость организма к неблагоприятным влияниям окружающей среды. К адаптагенам относятся: женьшень, элеутерококк, лимонник китайский, цветочная пыльца и др. Установлено, что адаптагены существенно
повышают противоопухолевую резистентность организма,
способствуют нормализации обменных процессов, повышают
устойчивость организма к стрессорным воздействиям,
стимулируют синтез ряда эндогенных биостимуляторов, активизирующих иммунную систему (интерферон, интерлейкин и др.). Кроме того, адаптогены оказывают выраженное
антисклеротическое действие, снижают заболеваемость гипертонической болезнью, ишимической болезнью серди* и
многими другими заболеваниями, в связи с чем им принадлежит весьма важная роль не только в профилактике и лече-
доброкачественные заболевания молочных желез
н ии
373
заболеваний молочных желез, но и целого ряда патологических состояний.
В качестве негормонального метода лечения при ДЗМЖ
широко применяются ингибиторы синтеза простагландинов, играющие основную роль в генезе мастодинии. При
применении индометацина наблюдается значительное
улучшение клинической симптоматики: снижается выраженность болевого синдрома, отек тканей, что в свою очередь приводит к предупреждению развития фиброзных изменений в тканях молочных желез. Противопоказанием к
применению индометацина являются заболевания желудочно-кишечного тракта. Препарат назначается по 1 табл. 2
раза в день во 2-ю фазу менструального цикла. Длительность
курса лечения зависит от выраженности клинического
эффекта.
В последние годы при лечении мастопатии стали широко
применяться ферментные препараты. Системная энзимотерапия была внедрена в клиническую практику 25 лет назад. В
последнее время в нашей стране она начинает приобретать все
большую популярность. К парентеральным формам протеолитических ферментов относится, в частности, препарат
Вобензим, обладающий противоотечным, противовоспалительным, иммуномодулирующим действием.
Учитывая высокую частоту сочетанных изменений в матке,
яичниках и молочных железах, гиперпластические процессы
следует рассматривать как полиорганные дисгормо-нальные
гиперплазии органов репродуктивной системы, т.е.
генерализованный процесс, в связи с чем стала очевидной
обоснованность проведения активной терапии доброкачественных заболеваний молочных желез, в которой одно из главных
мест занимает гормональная терапия.
Анализ состояния молочных желез у пациенток репродуктивного возраста показал, что при гиперплазии эндометрия
патология молочных обнаруживается у 95-98% женщин,
при этом диффузная форма ФКБ диагностируется в 33-43%
случаев, кисты в 26%, фиброаденомы в 4%, жировая трансФормация наблюдается в 21-24%. РМЖ при данной патологии
развивается у 0,6% женщин.
При полипах эндометрия у 90-93% женщин выявлена патология молочных желез: диффузная ФКБ - у 46% женщин,
кисты - у 29%, фиброаденомы - у 17%. (Питух П.М., 1995).
374
Глава 13
Характерно, что риск развития злокачественных образований
в молочных железах различен в зависимости от гинекологической патологии. Так, при наличии миомы матки с железистой гиперплазией эндометрия РМЖ выявлен в 11,1%
случаев, при сочетании с полипами эндометрия — в 12,5%, в
сочетании с атипической гиперплазией эндометрия -в
16,7%, при сочетании с раком эндометрия — у 23% женщин
(Сидорова И.С. и др., 2000).
Все эти данные еще раз подчеркивают необходимость проведения гормонального лечения при сочетанных гиперпластических процессах в органах-мишенях.
По данным некоторых авторов, не все больные с диффузными формами мастопатии должны подвергаться гормональному лечению. При отсутствии клинических данных о наличии генитальной патологии и нарушений эндокринной регуляции, проводить системную гормонотерапию, направленную только на лечение заболеваний молочных желез, нецелесообразно, за исключением тех случаев, когда все другие возможности исчерпаны.
Следует отметить, что назначение гормональных
средств требует тщательного предварительного обследования и правильного подбора препаратов, поскольку при неудачном выборе терапии может наблюдаться обострение
болевого синдрома, пролиферация тканей молочных желез,
вплоть до развития узловых образований, возникновения
кист и т.д.
В консервативном лечении мастопатии в последние годы
успешно применяют антиэстрогены. Одним из таких препаратов является Тамоксифен, механизм действия которого основан на конкурентном связывании с рецепторами эстрадио-ла
в тканях молочных желез. Многолетний опыт показывает, что
препарат успешно применяется в онкологической практике
при терапии рака молочных желез. Кроме того, с внедрением
антиэстрогенов в клиническую практику появилась реальная
возможность успешного лечения ДЗМЖ. Рекомендуемая доза
препарата — 10—20 мг в сутки в течение 3—6 мес. После 1012-недельного приема препарата значительно уменьшаются
симптомы
масталгии,
рентгенологически
отмечается
ученыление плотности железистого и фиброзного
компонентов за счет снижения объема гиперплазированных
элементов. Противопоказанием к его применению являются:
дрброкачесгеенные заболевания молочных желез
375
тромбофлебит, беременность, нарушения свертывающей системы крови.
В последние годы изучается эффективность представителя
нового поколения антиэстрогенов - Ралоксифена, блокирующего альфа-эстрогеновые рецепторы молочной железы и
эндометрия. В клинике препарат применяется для профилактики остеопороза ввиду его специфического действия на
костную ткань. В настоящее время проводится изучение возможности применения Ралоксифена при доброкачественных
заболеваниях молочных желез.
Бромкриптин (парлодел) — полусинтетическое производное
алкалоида спорыньи — эргокриптина, специфический
агонист дофаминовых рецепторов. В связи со стимулирующим действием на дофаминовые рецепторы гипоталамуса
бромкриптин тормозит секрецию пролактина и соматотропного гормона гипофиза уже через несколько часов после
приема. Бромкриптин нашел широкое применение в гинекологической, неврологической, нейрохирургической
практике, в частности для лечения микро- и макроаденом
гипофиза. Весьма эффективно и патогенетически обоснованно применение препарата у больных с пролактиномами
гипофиза, а также при функциональной гиперпролактиновой аменорее и бесплодии. При мастопатии препарат назначают с целью коррекции проявлений латентной гиперпролактинемии.
Противопоказаниями к применению препарата являются:
сердечно-сосудистая патология, заболевания желудочно-кишечного тракта, психические заболевания. Препарат применяется в дозе 1,25 мг или 2,5 мг в день, курс лечения от 3 до 6
мес.
С целью лечения диффузной ФКБ применяют антигонадотропины. Даназол — производное синтетического стеРоида 17а-этинилтестостерона. Препарат вызывает снижение
частоты пульсирующих выбросов гонадотропин-рили-зинггормонов в гипоталамусе, оказывает прямое действие на
стероидогенез в яичниках, конкурентно связывая ряд
Ферментов, участвующих в синтезе стероидных гормонов.
Не оказывает эстрогенного действия, обладает слабой андРогенной активностью с сопутствующим анаболическим
эффектом. Назначается по 200—300 мг в сутки на протяже-1
мес., с последующем снижением дозы — по 100 мг
376
Глава 13
в день в течение 2 мес. ежедневно, затем на протяжении
еще 2 месяцев по 100 мг с 14-го по 18-й день менструального
цикла.
Однако терапия даназолом сопровождается многочисленными обменными расстройствами и побочными эффектами:
аменорея, увеличение массы тела, изменение артериального
давления и т.д. Противопоказания к применению препарата беременность, лактация, порфирия.
С 1980-х годов начато применение агонистов ГнРГ (нафарелин, декапептил-депо, бусерелин и др.), которые блокируют
гонадотропную функцию гипофиза и подавляют секрецию Л Г,
ФСГ. Вследствие этого уменьшается содержание в крови
половых гормонов (особенно эндогенных эстрогенов), что
характерно для фармакологической менопаузы. Сообщения о
применении агонистов ГнРГ при мастопатии немногочисленны, однако авторы отметили их эффективность у больных
мастопатией при лечении ряда гинекологических заболеваний.
В.Е.Радзинский и соавт. (2001) провели лечение Бусерелином 20 пациенток в возрасте от 40 до 49 лет с доброкачественными заболеваниями молочных желез и гиперпластическими
процессами матки (миома, аденомиоз, гиперплазия эндометрия). Бусерелин применялся эндоназально в дозе 600 мгв сутки
в течение 3 мес.
Размеры матки и миоматозных узлов после лечения несколько уменьшились. Толщина М-эха до лечения составила
12,5±1,73 и уменьшилась после терапии до 7,2211,70. Отсутствие масталгии во время лечения наблюдалось у 18 (90%) и
уменьшение нагрубания молочных желез - у 19 (95%) женщин.
Результаты сонографического исследования свидетельствуют
об уменьшении железистого компонента в молочной железе,
но при преобладании кистозных изменений размеры кист
сохранялись прежние. Таким образом, Бусерелин оказал
положительное действие и на молочные железы, и на патологические изменения в матке.
Анализ сравнительной эффективности Бусерелина (интраназально 3 раза в день в течение 2—3 мес.) и Даногена (даназол) по 200 мг в день перорально в течение 2-3 мес. провели
С.М.Демидов и С.А.Берзин (2001) при лечении 148 пациенток
в возрасте от 18 до 55 лет с диагнозом «пролифератив-ный
фиброаденоматоз с проявлениями дисплазии 11-111 сте-
доброкачественные заболевания молочных желез
377
пени». До и после лечения проводилось морфологическое исследование пунктатов молочных желез. По данным этих исследований, эффективность обоих препаратов была одинакова.
Однако частота побочных эффектов была выше при использовании даногена. Кроме того, Бусерелин не вызывал
метаболических нарушений, андрогенных и нефротоксических эффектов. Это позволило авторам сделать вывод о том,
что Бусерелин — наиболее перспективен в медикаментозной
терапии предраковых заболеваний молочных желез.
В современных условиях методом выбора клинического
применения агонистов ГнР является назначение депо-форм
этих препаратов. Так, Бусерелин, который применяется интраназально 3 раза в день, в виде депо-формы может вводиться
внутримышечно в дозе 3,75 мг один раз в 28 дней.
Среди гормональных препаратов последнего поколения,
применяемых при лечении ДЗМЖ, особого внимания заслуживает комбинированный стероидный препарат Ливиал (Тиболон). В клинической практике Ливиал применяют для лечения
больных с менопаузальными расстройствами. Уникальность
данного препарата заключается в том, что активное сте-роидное
соединение, являясь производным 19-норстероидов, обладает
одновременно эстрогенным, гестагенным и слабоандрогенным действием. Препарат изменяет метаболизм эстрадиола путем быстрого и активного связывания его с эстрогенными рецепторами молочных желез и путем перехода эстрадиола в менее активную фракцию — эстрон сульфат, который
практически не вызывает пролиферативных процессов в
органах-мишенях. Ливиал в дозе 2,5 мг подавляет секрецию
гонадотропинов, не стимулируя пролиферацию эндометрия.
Применяют по 2,5 мг в сутки на протяжении 1-3 мес. Противопоказанием к применению является: беременность, гормонально-зависимые опухоли, тромбозы, кровотечения из половых путей неясной этиологии.
В консервативном лечении мастопатии важная роль принадлежит низкодозированным гормональным контрацептивам.
Многие исследователи сходятся во мнении о протективном
действии этих препаратов в отношении доброкачественных
заболеваний и рака молочных желез. Установлено, что прием
гормональных контрацептивов на протяжении года снижает
риск возникновения мастопатии на 50-75%, риск развития
рака молочных желез - в 2 раза. Механизм действия КОК
378
Глава 13
включает в себя подавление гонадотропной функции гипофиза посредством торможения выработки синтезируемых гипоталамусом рилизинг-гормонов, что приводит к торможению
овуляции. Лечебное воздействие препаратов выражается в
уменьшении и исчезновении симптомов масталгии в течение
первых месяцев применения, при этом наблюдается прогрессивное снижение частоты фиброзно-кистозной мастопатии (40%). Учитывая потенциальную роль эстрогенов в развитии
мастопатии, наиболее предпочтительны низкодозированные
гормональные контрацептивы, содержащие не более 0,035 мг
этинилэстрадиола (Мерсилон, Фемоден, Регулон, Новинет,
Силест и др.).
При назначении эстроген-гестагенных препаратов врачи
нередко сталкиваются с определенными сложностями, связаными с потенциальным риском развития сосудистых и тромбоэмболических осложнений у женщин позднего репродуктивного возраста, даже если речь идет о низкодозированных
препаратах последнего поколения. В связи с этим следует
тщательно учитывать противопоказания к назначению гормональных препаратов. Согласно рекомендациям ВОЗ (1995)
гормональные контрацептивы абсолютно противопоказаны
интенсивно курящим женщинам, при тромбоэмболических
осложнениях в анамнезе, при тяжелой форме сахарного диабета, тяжелых заболеваниях печени, злокачественных новообразованиях органов репродуктивной системы.
Чаще всего в терапии мастопатии используются гестагены.
Учитывая патогенез развития мастопатии, эта терапия по существу является наиболее патогенетически обоснованной. С
фармакологической точки зрения гестагены разделяют на
синтетические и натуральные. Наименьшим побочным влиянием обладает натуральный прогестерон и его производные
(медроксипрогестерон ацетат, мегестрол ацетат, дидрогестерон, хлормадинон ацетат), которые нейтрализуются в желудке,
в связи с чем для их применения используют парентеральные
пути введения. Наиболее часто в качестве гестагенной терапии
применяются производные тестостерона.
Примолют Нор (норэтистерон), используют в дозе 5—10мг в
сутки с 16-го по 25-й день менструального цикла в течение 3-6
мес.
Норколут (норэтистерон), применяют по 5 мг в сутки с
16-го по 25-й день менструального цикла. Противопоказа-
доброкачественные заболевания молочных желез
379
ния: беременность и лактация, злокачественные новообразования половой системы, тромбозы, острые гепатиты.
Дюфастон (дидрогестерон) - аналог природного прогестерона, который не обладает андрогенной, эстрогенной и кортикоидной активностью. Назначают в дозе 5-10 мг в сутки во 2й фазе менструального цикла.
Основные трудности при назначении системных (рег «5,
внутримышечно) гормональных препаратов, особенно у женщин в возрасте старше 40 лет, связаны с наличием факторов
риска (гипертония, избыточная масса тела, курение и др.), а
также сопутствующих экстрагенитальных заболеваний, ограничивающих их применение.
Кроме того, в ряде случаев, пероральный путь ведения
приводит к функциональным нарушениям со стороны желудка и
печени, повышению массы тела. Изолированное применение
больших доз гестагенов может нарушать липидный спектр
крови, способствовать развитию атеросклероза, гипертонической и варикозной болезни. Парентерально введенные препараты, депонируясь в организме, могут создавать
высокую концентрацию гормона в плазме крови, при внутримышечном пути введения препараты не обеспечивают поддержания постоянного уровня гормонов в организме. Этого
недостатка лишен локальный — трасдермальный способ ведения
гестагена.
С этой точки зрения перспективны препараты местного
действия, не обладающие системными побочными эффектами.
Подобным образом введенные гормональные препараты
достигают органов-мишеней, не разрушаясь в печени и не
оказывая неблагоприятного действия, свойственного пероральным.
Прожестожель — препарат местного действия для трансдермального применения на область молочных желез, содержащий натуральный прогестерон, в количестве 1 г прогестерона в 100 г геля.
Накожные аппликации на область молочных желез применяются с целью повышения концентрации натурального
прогестерона в тканях. Воздействуя на состояние эпителия и
сосудистой сети, Прожестожель не оказывает влияния на
Уровень прогестерона в плазме крови. Кроме того, концентрация гормона в ткани в 10 раз больше, чем в системном кровотоке, что позволяет уменьшить по сравнению с перораль-
380
Глава 13
ным путем введения применяемую дозу препарата. В тканях
молочной железы прогестерон уменьшает проницаемость капилляров и интенсивность циклического отека соединительнотканной стромы, предотвращает пролиферацию и митотическую активность эпителия протоков.
Препарат назначают по 2,5 мг на кожу каждой молочной
железы 1—2 раза вдень в непрерывном режиме или с 16-го по
25-й день менструального цикла на протяжении 3—6 мес.
Противопоказаний к применению не выявлено.
Глава 14. ГОРМОНАЛЬНАЯ КОНТРАЦЕПЦИЯ
До настоящего времени в нашей стране основным средством регуляции рождаемости все еще остается искусственный
аборт, приносящий большой вред здоровью женщин. Трудно
всесторонне оценить негативные последствия аборта. Спектр
пагубных последствий искусственного аборта достаточно велик
и включает как ближайшие (травматические осложнения,
кровотечения, нарушение менструального цикла, воспалительные заболевания половых органов), так и отдаленные осложнения (внематочная беременность, бесплодие, развитие
синдрома поликистозных яичников), которые наносят вред не
только репродуктивной системе женщины, но и влияют на ее
здоровье в целом, и способствуют тяжелому течению климактерического периода и нередко являются фоном для развития
онкологических заболеваний. Вместе с тем, очевидно, что
только здоровая женщина может родить здорового ребенка.
Таким образом, высокая частота абортов и связанных с
ними осложнений свидетельствует о необходимости поиска
наиболее эффективных и безопасных методов контрацепции,
широкое применение которых, по данным экспертов, может
снизить материнскую и детскую смертность на 25-50% (Фролова О.Г., 1997).
Более того, при рациональном применении методов контрацепции у супружеской пары появляется возможность отложить появление желанного ребенка до времени достижения
определенного материального и социального уровня или регулировать интервалы между родами.
Никогда ранее не имелось столько возможностей для использования контрацептивных средств: гормональные, внутриматочные, барьерные методы контрацепции, хирургическая
стерилизация, посткоитальная контрацепция, естественные
методы предупреждения беременности и др.
Несомненно, что нет идеального метода контрацепции,
каждый из них обладает определенными преимуществами и
недостатками.
382
Глава Ц
В настоящее время гормональная контрацепция относится
к наиболее распространенным методам регуляции рождаемости,
так как, в отличие от других методов, обладают практически
100% эффектом и является обратимой.
ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ О ГОРМОНАЛЬНОЙ КОНТРАЦЕПЦИИ
Создание гормональной контрацепции явилось новой вехой
в предупреждении беременности.
Открытие половых гормонов (в 1929 г. - эстрогена, а затем
— прогестерона, синтезированного в 1934 г. Гутенахтом) было
первым этапом в развитии контрацепции. Гутенахт доказал
блокирующее действие прогестерона на процесс овуляции.
Вслед за этим появилось большое количество сообщений о
физиологических свойствах женских половых гормонов. В
качестве основного вещества для синтеза половых стероидов
начали использовать экстракт мексиканского солодкового
корня. Первым получил полусинтетическое производное
прогестерона — норэтистерон — Джерасси. Одновременно с
Джерасси, но независимо от него, Колтон синтезировал
норэтинодрел. Эти два препарата, обладающие прогестероно-подобным эффектом, получили название «гестаген» (гестаген, прогестин). В середине 1950-х годов был проведен ряд
экспериментов на животных, результаты которых позволили
установить биологические свойства прогестинов.
В 1956 г. в Пуэрто-Рико начались первые клинические исследования норстероидов. Они подтвердили антиовуляторное действие прогестинов. Результаты были сообщены Рок и
соавт. Пинкус и сотр. доказали наличие у норэтинодрела и
местранола 100-процентного эффекта в отношении предупреждения беременности.
Первым препаратом, предложенным для повседневной
врачебной практики в виде таблеток, стал эновид (1960). Он
содержал 15 мг норэтинодрела и 0,15 мг местранола. С этого
времени началась история развития комбинированных контрацептивных средств.
В настоящее время в мире насчитывается около 500 различных
КОК. Для удобства определения свойств все существующие
комбинированные оральные контрацептивы классифицируются по типу прогестаненного компонента, по дозе входящего в каждую таблетку этинилэстрадиола (ЕЕ) и по составу.
Наличие различных классификационных признаков явилось
Гормональная контрацепция
383
результатом длительной, почти полувековой истории создания
комбинированных оральных контрацептивов (КОК).
С учетом прогестагенного компонента КОК для удобства
подразделяются по поколениям, считая от времени их первого
синтеза. В начале 1960-х годов из С19-нортестостерона
растительного происхождения, обладающего хорошим контрацептивным свойством, были синтезированы прогестагены
первого поколения (норэтинодрел, этинодиола диацетат и
норэтиндрона ацетат). Эти вещества прогестагенной природы
обладали определенными андрогенными свойствами.
Открытие способности прогестагенов первого поколения в
организме человека трансформироваться в норэтистерон,
позволило к 1970 г. наладить его синтез, а затем синтез новых
С19-норстероидов (норгестрел и левоноргестрел). Прогесте роновая активность левоноргестрела, содержащегося в большинстве современных КОК второго поколения, оказалась в
10 раз выше по сравнению с норэтинодрелом и этинодио-лом
ацетатом, а андрогенная - во столько же раз ниже.
Появление в 1980-е годы дериватов, химически близких к
левоноргестрелу, но имеющих лишь минимальное остаточное
сродство к рецепторам андрогенов, ознаменовало начало
производства КОК последнего, третьего поколения (дезогестрел, гестоден, норгестимат, диеногест). Эти вещества обладают более выраженными прогестероноподобными свойствами,
что позволило существенно снизить дозу прогестагена,
необходимую для подавления овуляции.
Прогестероновый эффект С-19-норстероидов в органахмишенях зависит от степени их сродства с прогестероновыми и
андрогенными рецепторами. Наибольшим сродством к рецепторам прогестерона обладает гестоден, несколько меньшим — дезогестрел. Но у активного метаболита дезогестрела
(3-кетодезогестрела) более низкое сродство к рецепторам андрогенов, что обеспечивает его выраженную селективность, то
есть выборочность взаимодействия с прогестероновыми
рецепторами. Норгестимат достаточно быстро в организме
превращается в левоноргестрел и его дериваты, приобретает в
процессе метаболизма свойства прогестагена второго поколения.
Преимущества КОК, содержащих прогестагены третьего
поколения, заключаются в минимизации их влияния на углеводный обмен и резистентность к инсулину, на холестери-
но-липопротеиновый профиль крови, а также на систему гемостаза.
История развития контрацепции показывает, что оральные
противозачаточные гормональные препараты, созданные в
течение последних четырех десятилетий, позволили отказаться
от большинства других средств и методов предупреждения
беременности. Эти препараты повсеместно получили
широкое распространение. Сегодня во всем мире оральные
контрацептивные препараты принимают более 150 млн женщин. Изменился состав этих препаратов, что привело к повышению их приемлемости и безопасности. С созданием гормональных противозачаточных препаратов гинекологи получили
в свое распоряжение контрацептивные средства, обеспечивающие практически стопроцентное предупреждение беременности.
КОМБИНИРОВАННЫЕ ЭСТРОГЕН-ГЕСТАГЕННЫЕ
КОНТРАЦЕПТИВЫ
Качественный и количественный состав гормональных
контрацептивов продолжается совершенствоваться и расширяться. В настоящее время по рекомендациям ВОЗ доза эстрогенного компонента в комбинированных ОК не должна
превышать 35 мкг этинилэстрадиола (низкодозированные
контрацептивы).
Комбинированные оральные контрацептивы — самый популярный метод контрацепции. Так, в Германии эти препараты
используют более 30% женщин в возрасте от 15 до 45 лет, а в
Нидерландах — более 40% женщин этой возрастной группы, в
Бельгии и Франции - 50% (Лахнит У., 1997). Помимо
высокой эффективности и низкой частоты побочных эффектов,
оральные контрацептивы удобны в применении (в отличие от
многих методов контрацепции), не создают неудобств в
интимной сфере. Синтезированные в настоящее время комбинированные оральные контрацептивы подразделяются на
два основных типа:
• монофазные: с постоянной на протяжении приема
ежедневной дозой эстрогена и гестагена;
• многофазные: двух- и трехфазные, с переменной дозой
эстрогена и гестагена, имитирующие колебания содержания естественных яичниковых гормонов в течение
нормального менструального цикла.
Бусерелин
агонист гонадотропина
ПОКАЗАНИЯ:
V/ Гормонозависимый рак
предстательной железы
ч/ Рак молочной железы
V/ Эндометриоз (пред- и после-
операционный периоды)
• Миома матки
ч/ Гиперпластические процессы!
эндометрия
• Лечение бесплодия
(при проведении программы
рег.Ю: 002378/01-2003
ЗАО "Фарм-Синтез"
117312 г.Москва, ул.Вавилова 15
СИ НТ Е 3
тел./факс: (095) 124-26-90 1129-72-40
пПр://тт.рпагт-5т<е2.ги
Гормональная контрацепция
Теперь у красоты
есть н о во е и м я
высокая надежность
контрацепции
Превосходная переносимость
Хорошая стабильность цикла
хлормадинона ацетат производное натурального
прогестерона
с антиандрогенным действием
Положительное воздействием
кожу и волосы
Белара
идеальный пероральный
контрацептив Зля каждой
женщины
эгшнилэстрадиол 30 мкг
хпормадинона ацетат 2 мг
Представительство Грюненталь Гмбх: 107120, Москва, костомаровский пер. 11, апр.1 тел.:
(095) 231 7656/53/52, факс: (095) 231 7657; е-таИ: т(о@дгапеп№а1.ги
385
Контрацептивное действие ОК осуществляется на различных
уровнях системы гипоталамус—гипофиз-яичники—мат-каматочные трубы. Этот механизм включает в себя подавление
гонадотропной функции гипофиза посредством торможения
выработки синтезируемых гипоталамусом рилизинг-гор-монов,
что приводит к торможению овуляции и временной стерильности.
Доказано и непосредственное тормозящее действие оральных
контрацептивов на функцию яичников. Яичники при применении
КОК уменьшаются в размерах, содержат много ат-ретических
фолликулов, секреция эстрогенов яичниками снижается почти в
два раза. Эндометрий также претерпевает изменения:
подвергается быстрой регрессии в пролиферативной фазе цикла
и преждевременной секреторной трансформации, иногда
наблюдаются атрофические изменения, которые оказывают
антиимплантационный эффект. Также под влиянием гормональных контрацептивов замедляется перистальтика маточных
труб и прохождение по ним яйцеклетки.
КОК способствует изменению биохимического состава
цервикальной слизи, а отсутствие в ней циклических изменений, свойственных нормальному менструальному циклу, делает ее вязкой, что значительно ухудшает пенетрацию сперматозоидов.
Комбинированные оральные контрацептивы при правильном применении обладают практически 100-процентной
эффективностью. В настоящее время наиболее объективным
показателем контрацептивной эффективности является индекс Перля, отражающий частоту наступления беременности У
100 женщин в течение 1 года применения препаратов. При
использовании КОК индекс Перля колеблется от 0,01 до 0,04.
Большим преимуществом таблетированных препаратов
является их хорошая переносимость и обратимость действия;
помимо высокой надежности они отвечают повышенным
требованиям безопасности.
В целях повышения безопасности средств и методов контРацепции ВОЗ в 1996 г. опубликовала рекомендации о их приемлемости. Согласно этим рекомендациям, всех пользователи
контрацепции в соответствии с их состоянием можно
Распределить на 4 категории. Причем, под состоянием предложено понимать как биологические особенности пользоваел
я, в том числе возраст и репродуктивный анамнез, так
Различные патологические процессы и заболевания.
13-
2653
386
Глава Ц
К категории I должны относиться лица, состояние которых позволяет пользоваться методом контрацепции без ограничений при любых обстоятельствах.
К категории II - пользователи, у которых преимущества
метода превышают теоретический и подтвержденный риск
его использования. Подобным лицам метод контрацепции
рекомендуется при условии обязательного последующего наблюдения врачом.
К категории III следует относить пользователей, которым
метод, как правило, не рекомендуется, так как риск его использования обычно превышает преимущество. Исключение
составляют случаи, когда более подходящий метод или средство недоступны или неприемлемы.
Категорию IV составляют лица, которым из-за высокого
риска расстройства здоровья противопоказано использование
метода контрацепции.
Важно отметить, что вступление в силу этих рекомендаций, с одной стороны, дало возможность более гибко и четко
выбирать потребителя и метод защиты от нежеланного зачатия,
с другой — позволило существенно сократить список абсолютных противопоказаний к гормональной контрацепции.
Абсолютными противопоказаниями к применению комбинированных оральных контрацептивов являются:
• тромбофлебит, тромбоэмболические заболевания, церебро-васкулярные инсульты, инфаркт миокарда (в анамнезе);
• острое заболевание печени (гепатит);
• маточные кровотечения неясной этиологии;
• врожденная гиперлипидемия;
• беременность;
• курение (более 15 сигарет в день) в возрасте старше
35 лет.
Особое внимание исследователи уделяют влиянию эстроген-гестагенных препаратов на сердечно-сосудистую систему.
Обобщая результаты эпидемиологических исследований,
можно сделать вывод, что для некурящих женщин моложе
40 лет прием ОК является низким фактором риска и статистически достоверно не связан с повышением частоты сердечнососудистых заболеваний, если не присутствуют дополнительные факторы (наследственная предрасположенность, сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания, ожирение,
курение).
Гормональная контрацепция
387
В настоящее время установлено, что наиболее частой среди
генетически
детерминированных
вариантов
является
тромбофилия, обусловленная аномалией фактора У (фактор V
Лейден). Этот дефект вызывает резистентность к активированному протеину С (РАПС) — важнейшему естественному
антикоагулянту, что приводит к повышению генерации тромбина, гиперкоагуляции и, при определенных условиях развитию
тромбоза. Доказано, что носители фактора V Лейден составляют
20—30% среди больных с первым эпизодом глубокого венозного
тромбоза, 50% среди больных семейной тромбо-филией и 70%
среди имевших рецидивы тромбозов (ОаЫЬасК В., ШИеЪгапо1
В., 1995; Кезх О.С. е* а!., 1995). Общеизвестно, что
тромбофилическое действие оральных контрацептивов связано
с эстрогенным компонентом. Установлено, что эстрогены
оказывают стимулирующее влияние на миокард, вызывают
гиперволемию, повышение ударного и минутного объема
сердца. Увеличение объема циркулирующей крови
обусловлено
увеличением
продукции
альдостерона,
повышением реабсорбции натрия и ростом осмотического
давления крови. Гиперволемия и активация системы ренинангиотензин могут способствовать развитию артериальной
гипертонии.
У ряда женщин с высокими факторами риска может возникнуть гипертензия. При этом факторами риска развития
транзиторной гипертензии являются: возраст старше 40 лет,
наследственная предрасположенность, заболевания почек,
повышение массы тела более 50% от нормы, гипертензия во
время беременности. Нормализация показателей АД, как
правило, происходит после отмены орального контрацептива
без дополнительного назначения гипотензивных препаратов.
КОК повышают в крови содержание ряда факторов свертывания крови, а также компонентов системы фибринолиза,
аналогично изменениям системы гемостаза во время беременности. Особенно меняются уровни витамин К-зависимых
факторов свертывания крови II, VII, IX, наряду с этим увеличивается содержание антифибринолизина, плазминогена,
фактора агрегации тромбоцитов, при этом снижается уровень
антитромбина III, толерантность к гепарину, уменьшается
время свертывания и венозный кровоток. Нарушения механизмов адекватного взаимодействия свертывающей системы
(протромбин, факторы X, IX, VII, XI, XII и прекалликреин,
388
а также кофакторы У, VIII, тканевой фактор, высокомолекулярный кининоген) и противосвертывающей системы (антитромбин III и протеины С и 8 ведут к повышению риска
тромбоза у пациенток с врожденным дефицитом данных факторов.
Оральные контрацептивы при определенных условиях могут
оказывать влияние на свертывающую систему крови. Доказано,
что при использовании КОК имеется более высокий по
сравнению с контрольной группой риск развития венозных
тромбозов и тромбоэмболии у женщин, имеющих следующие
факторы риска: интенсивное курение, значительное повышение
массы тела, гипертоническая болезнь, тяжелая форма сахарного
диабета, возраст старше 40 лет, гиперлипопротеине-мия. Так,
частота венозных тромбозов в год на 1000 женщин составляет
1,3 среди не принимающих гормональные контрацептивы, 3,0 —
среди использующих этот метод контрацепции и 5,9 - среди
беременных женщин (Рагтег К., 1995, 1997).
Иногда при приеме КОК отмечается снижение толерантности к глюкозе у женщин, исходно имеющих нарушения углеводного обмена или наследственную предрасположенность к
ней. Клинические испытания микродозированных КОК не
выявили значимых изменений уровня глюкозы крови натощак
в динамике исследования.
Следует отметить, что у женщин, страдающих сахарным
диабетом и использующими оральные контрацептивы, необходимо контролировать уровень сахара крови.
Согласно данным ряда авторов, влияние современных
КОК на липидный спектр крови зависит не только от их химической структуры, но также и от исходного уровня липидов у
конкретной пациентки. Это определяет важность учета фактора
наследственности.
При приеме КОК иногда выявляется снижение уровня витаминов, что связано со снижением их абсорбции в кишечнике,
но, как правило, не приводит к дефициту витаминов и не
требует дополнительного их назначения.
Доказано положительное влияние КОК на минеральный
обмен. Так, женщины, использующие гормональные контрацептивы, имеют большую массу костной ткани, что связано с
повышением концентрации Са+ в плазме крови и его отложением в костях, что способствует профилактике постменопаузального остеопороза (Веппшг Н., 2000).
Гормональная контрацепция
389
Следует подчеркнуть, что длительное применение комбинированных гормональных контрацептивов способствует увеличению костной массы, что, в свою очередь, ведет к уменьшению риска возникновения остеопороза в постменопаузе
(Вапо1 В.Т., О1а15ег А.Р., 1993; Ко8епЬег§ М. е1 а!., 1999).
При назначении КОК подросткам до 18 лет следует учитывать, что при неустановившемся менструальном цикле они
могут способствовать более раннему закрытию центров роста
эпифизов костей, что является нежелательным.
Доказано, что использование оральных контрацептивов
способствует снижению риска развития железодефицитной
анемии. Это обусловлено уменьшением потери крови во время
менструальноподобных реакций, которые, как правило,
значительно короче и менее обильны, чем менструации.
У части женщин в течение первого месяца и очень редко
после второго месяца применения комбинированных ОК
возможно возникновение побочных реакций, которые принято
объединять в своеобразный симптомокомплекс, обозначаемый
как «псевдобеременность».
Так, появление тошноты, головокружения, отеков, обильных менструальноподобных реакций связано преимущественно с влиянием эстрогенного компонента ОК. Такие жалобы,
как увеличение массы тела, раздражительность, повышенная
утомляемость, депрессия, снижение либидо, появление акне
чаще связывают с гестагенным компонентом оральных
контрацептивов. Некоторые побочные реакции, такие как
головная боль, нагрубание молочных желез, межменструальные
кровянистые выделения, могут быть результатом воздействия
обоих компонентов контрацептивного препарата.
Выраженность побочных реакций, а следовательно и индивидуальная приемлемость комбинированных оральных
контрацептивов, обусловлена помимо типа и дозы стероидных компонентов в препарате исходным состоянием здоровья
женщины, использующей этот метод предупреждения беременности.
Исследования, проведенные в последние годы, указывают
на положительное лечебное и профилактическое действие эстроген-гестагенных препаратов, которое непосредственно не
связано с их контрацептивным эффектом. При применении
этих препаратов снижается риск развития следующих заболеваний и патологических состояний: рак яичников и эндомет-
390
Глава
рия, доброкачественные опухоли молочной железы, функциональные кисты яичников, миома матки, эндометриоз, воспалительные заболевания органов малого таза, внематочная
беременность, нарушения менструального цикла, железодефицитная анемия и ревматоидный артрит (Прилепская В.Н.,
2002; Уеякеу М.Р., 1993; Сговщпаш е1 а!., 2000).
Комбинированная оральная контрацепция снижает риск
воспалительных заболеваний органов малого таза в 2 раза.
Это происходит благодаря воздействию гестагенного компонента препаратов на цервикальную слизь, которая затрудняет
восходящее проникновение различных возбудителей инфекции
в матку, маточные трубы, яичники.
Доказано, что прием комбинированных оральных препаратов снижает риск развития рака эндометрия, что связано не
только с антипролиферативным воздействием препаратов на
эндометрий, но и с непосредственным тормозящим влиянием
на митотическую активность миометрия. При этом защитное
действие оральных контрацетивов зависит от длительности
контрацепции и сохраняется еще в течение 5 и более лет после
прекращения приема препаратов.
Оральные контрацептивы обеспечивают долгосрочный
«отдых» яичником в результате подавления овуляции. Это
способствует профилактике доброкачественных функциональных кист и рака яичников. Применение КОК в течение 4
лет и более способствует снижению риска развития карциномы
яичника на 40%. Использование комбинированных оральных
контрацептивов позволяет избежать 28 операциий по поводу
функциональных кист яичников на каждые 100 000 женщин в
год (СЫгуегз С., 1994; Уеххеу М.Р., 1995).
Известно, что длительное применение КОК способствует
снижению частоты оперативных вмешательств у гинекологических больных, в частности диагностических выскабливаний
эндометрия в 2 раза и более.
Монофазные оральные контрацептивы высоко эффективны
в профилактике и лечении некоторых форм эндометрио-за.
Так, по данным Т.Я.Пшеничниковой (1993), эффективность
лечения монофазными оральными контрацептивами при
малых формах эндометриоза и аденомиозе I степени составила
58%. Кроме того, они способствуют восстановлению
генеративной функции у многих больных, благодаря ребаундэффекту.
Гормональная контрацепция
391
Весьма важным является и то, что в настоящее время выявлено снижение риска развития и частоты доброкачественных
новообразований молочных желез у женщин, применяющих
комбинированные оральные контрацептивы, что связывают с
их ингибирующим влиянием на пролиферативные процессы
этого органа (Ьа Уессш'а С. е( а!., 1996).
Результаты многочисленных исследований свидетельствуют
о том, что польза от приема КОК намного превышает риск их
использования. Так, М.РоШ (1992) обнаружил, что женщины
моложе 30 лет, применяющие КОК постоянно в течение 5
лет, увеличивают продолжительность своей жизни.
Существующее до сих пор среди практикующих врачей
мнение об опасности длительного применения гормональной
контрацепции без перерывов на 2-4 мес. не только мало
обосновано, но и вредно. Во время перерывов нежелательная
беременность возникает у каждой четвертой молодой женщины
(СшНепЬаис!, 1996). Наоборот, вполне правомерна точка
зрения современных специалистов о возможности и необходимости приема КОК без перерывов так долго, пока существует необходимость в контрацепции. По данным УВа§те11 и
соавт. (1996), благотворное действие КОК на репродуктивную
систему усиливалось по мере увеличения продолжительности
их применения, а защитный эффект препаратов был выражен
гораздо сильнее у сексуально активных женщин, начавших
прием КОК в молодом возрасте. Частота последующего
бесплодия у женщин, применяющих КОК, оказалась в сотни
раз меньшей, чем у сверстниц, имевших роды и аборты без
использования контрацепции (Наг1ар, 1991).
Как уже было сказано, монофазные эстроген-гестагенные
препараты содержат постоянную дозу входящих в их состав
эстрогенного и гестагенного компонентов, но отличаются по
соотношению этих компонентов (табл. 14.1), что позволяет
индивидуализировать их назначение.
В России зарегистрированы препараты, в состав которых
включен дезогестрел (марвелон, мерсилон, регулон и новинет), гестоден (фемоден, логест, линдинет) и норгестимат
(силест).
По количеству эстрогенного компонента в составе таблетки
все КОК подразделяются на высокодозированные и низкодозированные. К высокодозированным относятся препараты, содержащие 50 мкг этинилэстрадиола (нон-овлон, ови-
Глава 14
392
Таблица 14,1
Монофазные комбинированные оральные контрацептивы
Препарат
Состав
Страна-изготовитель
эстроген этинилэстрадиол (ЕЕ)
гестаген
Овидон
0,050мг ЕЕ
Венфия
Ригевидон
0,030 мг ЕЕ
Марвелон
Фемоден
Силест
Регулон
Новинет
0,030 мг ЕЕ
0,030 мг ЕЕ
0,035 мг ЕЕ
0,030мг ЕЕ
0,020 мг ЕЕ
0,25 мглевоноргестрсла
0,15мг лсвоноргестрела
0, 1 5 мг дезогестрела
0,075 мг гестодена
0,25 мг норгестимата
0,15мг дезогестрела
0,15 мг дезогестрела
Логест
Мерсилон
Линдинет-20
Белара
Жанин
Диане-35
0,020 мг ЕЕ
0,020 мг ЕЕ
0,020 мг ЕЕ
0,030мг ЕЕ
0,030мг ЕЕ
0,035 мг ЕЕ
0,075 мг гестодена
0,15мг дезогестрела
0,075 мг гестодена
2 мг хлормадинона
2 мг диеногеста
мг ципротерон ацетат
Германия
Нидерланды
Венфия
Германия
Германия
Германия
Венгрия
Нидерланды
Германия
Швейцария
Венфия
Венфия
дон). В состав низкодозированных включен ЕЕ в дозе 3035 мкг (марвелон, регулон, фемоден, минизистон, микрогинон, ригевидон, тризистон, триквилар, три-регол, триновум и пр.). Микродозированные комбинированные оральные
контрацептивы содержат количество ЕЕ, равное 20 мкг (мерсилон, логест, новинет, линдинет). Меньшая доза эстрогенов,
например 10 мкг, нарушает процессы синтеза белковых рецепторов в эстрогенозависимых органах и тканях, в частности,
в матке, коже, костной системе. Подобное снижение дозы ЕЕ
стало возможным только с изобретением прогестагенов
третьего поколения. Высокая способность прогестагенов третьего поколения избирательно блокировать только прогестероновые рецепторы и тем самым оставлять не занятыми эстрогеновые рецепторы, обусловила улучшение эстрогенных
эффектов ЕЕ на органы-мишени.
Преимущества микродозированных КОК заключаются в
снижении риска эстрогенозависимых побочных эффектов
(тошнота, задержка жидкости, нагрубание молочных желез,
Гормональная контрацепция
393
головные боли), отсутствие клинически значимого влияния
на систему гемостаза, липидный спектр крови, возможность
использования женщинами позднего репродуктивного возраста и в перименопаузе.
МНОГОФАЗНЫЕ КОМБИНИРОВАННЫЕ
ОРАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ
Многофазные эстроген-гестагенные контрацептивы подразделяются на двух- и трехфазные.
При двухфазной контрацепции в одном менструальном
цикле используются таблетки двух видов, имеющие различное
соотношение стероидных компонентов. Таблетки, используемые в первой фазе, содержат более низкую дозу гестагена и принимаются в течение 11 дней, таблетки, используемые во второй фазе, содержат более высокую дозу гестагена и
принимаются в последующие 14 дней цикла. Доза эстроген-ного
компонента остается постоянной.
При трехфазной контрацепции в одном цикле используются
таблетки трех видов с различным соотношением стероидных
компонентов. Это такие широко известные препараты, как
триквилар («Шеринг», Германия), три-регол («Гедеон
Рихтер», Венгрия), три-мерси («Органон», Нидерланды) и др.
(см. табл. 14.2).
Внедрение двух- и трехфазных комбинированных эстроген-гестагенных препаратов в клиническую практику явилось
новым этапом в развитии контрацепции. Переменное содержание стероидов в этих препаратах позволило почти на 40%
снизить общую курсовую дозу гестагенного компонента по
сравнению с дозой, получаемой при применении аналогичных монофазных препаратов. Ступенчатый режим применения
трехфазных препаратов обеспечивает наименьшее вмешательство в естественные циклические процессы репродуктивной системы и дает меньшее число побочных реакций и
хорошую переносимость препаратов. В этой связи многофазные оральные контрацептивы возможно назначать девушкам
и подросткам, у которых гормональные параметры менструального цикла еще недостаточно стабильны, и женщинам
Репродуктивного возраста.
Исследования, проведенные Н.М.Назаровой (1997), показали, что трехфазные препараты обладают высокой эффективностью. Число побочных реакций при их применении не-
Глава 14
394
Таблица 14.2
Трехфазные комбинированные оральные контрацептивы
Препарат
Антеовин
Состав
Страна-изготовитель
эстроген
геста ген
Этинилэстрадиол
0,050 мг - 1 1 дней
0,050мг- 10 дней
Левоноргестрел
0,050 мг- 11 дней
0,125мг- 10 дней
Венгрия
Левоноргестрел
0,050 мг- 6 дней
0,075 м г — 5 дней
0,125 м г — 10 дней
Германия
Венгрия
Триквилар Этинилэстрадиол
0,030 мг-бдней 0,040
м г — 5 дней 0,030мг10 дней
Три-регол
Этинилэстрадиол
0,030 мг — 6 дней
0,040 мг — 5 дней
0,030мг- 10 дней
Левоноргестрел
0,050 мг- 6 дней
0,075 мг — 5 дней
0,125мг- 10 дней
Милване
Этинилэстрадиол
0,030 мг- 6 дней
0,040 мг - 5 дней
0,030мг- 10 дней
Гестоден 0,050 мг- Германия
бдней 0,070 мг- 5
дней 0,100мг- 10
дней
Дезогестрел 0,050 мг Нидерланды
- 7 дней 0,100мг -7
дней 0,150мг -7
дней
Три-мерси Этинилэстрадиол
0,035 мг - 7 дней
0,030мг -7 дней
0,030мг -7 дней
велико, чаще всего это диспептические расстройства и нагрубание молочных желез, которые исчезают самостоятельно без
назначения дополнительной терапии.
В связи с положительным влиянием препаратов на менструальную функцию, их можно рекомендовать пациенткам с
гипофункцией яичников, первичной дисменореей, аменореей, обусловленной яичниковой недостаточностью.
Нами изучено влияние трехфазного препарата три-регол
на состояние шейки матки у молодых нерожавших женщин с
эктопией. Выявлено усиление метапластических процессов,
которые способствовали эпителизации эктопии различной
степени выраженности у 47,5% женщин.
Таким образом, КОК являются наиболее популярным видом
контрацепции, и помимо высокой эффективности и приемлемости они обладают целым рядом лечебных свойств, что
позволяет широко использовать их в клинической практике.
Гормональная контрацепция
395
В настоящее время получают все более широкое распространение микродозированные ОК (мерсилон, логест, новинет, линдинет). Уменьшение содержания этинилэстрадиола в
сочетании с высокоселективным гестагеном способствует
повышению приемлемости и широкому распространению
этих препаратов.
Так оральный микродозированный гормональный контрацептив логест был применен у 30 здоровых фертильных женщин, не имеющих противопоказаний к использованию данного метода контрацепции (Яглов В.В., 2000), и за период наблюдения не было зарегистрировано ни одной беременности. У
6,6% женщин отмечались ациклические кровянистые выделения
в первом цикле контрацепции.
Анализ индивидуальных показателей АД и массы тела свидетельствовал, что применение данного препарата не оказывало влияния на эти показатели. При динамическом кольпоскопическом наблюдении за состоянием шейки матки изменений не выявлено.
Все обследованные женщины отмечали хорошую переносимость препарата. Крайне редко (3,3%) отмечались депрессия
и тошнота в первые 2 месяца использования логеста. Жалобы
на чувство напряжения и боли в молочных железах
предъявляли 3,3% пациенток.
Е.А.Межевитинова (2000) оценила действие новинета на
86 женщинах репродуктивного возраста группы риска - с сахарным диабетом I типа. Согласно полученным ею данным,
это эффективное и приемлемое средство для данных пациенток: препарат не оказывает отрицательного влияния на липидный спектр крови, систему гемостаза и не способствует
повышению массы тела.
Таким образом, КОК являются надежными и обратимыми
средствами предохранения от непланируемой беременности.
ГЕСТАГЕННАЯ КОНТРАЦЕПЦИЯ
Прогестагены подразделяются на 2 типа - синтетические и
натуральные. К натуральным прогестагенам относится прогестерон.
Синтетические гестагены, обладающие действием, сходным с прогестероном, были названы прогестагенами или
прогестинами. Они подразделяются на производные прогестерона и производные тестостерона. Их химическая структу-
396
Глава 14
ра близка к натуральному прогестерону. Производные прогестерона при приеме внутрь не обладают контрацептивным
действием. К ним относятся: дегидрогестерон, хлормадинон
ацетат, мегестрол ацетат, медроксипрогестерон ацетат, ципротерон ацетат и др.
Прогестерон нейтрализуется в желудке, поэтому для его
применения в качестве контрацептива используются другие
методы введения. Прогестерон связывается в крови с белками и
быстро выводится. 20% связывается с кортикоидосвязывающим глобулином, остальная часть — с альбумином.
Производные тестостерона используются наиболее часто.
Они подразделяются на 2 группы: производные норэтистеро-на
и производные левоноргестрела. Норэтинодрон (норэтистерон) и левоноргестрел метаболизируются также, как и натуральные стероиды: редукция (распад на метаболиты), гидрооксилирование, конъюгирование с сульфатами и глюкоронидами, которые экскретируются с мочой и калом.
К норэтистероновой группе относятся норэтистерон (норэтинодрон), норэтинодрел, этинодиол диацетат, линестренол, экслютон). Все они в организме метаболизируются до
норэтистерона и только тогда становятся биологически активными, так как только норэтистерон связывается с рецепторами прогестерона. Обмен веществ в печени уменьшает их
биологическую активность на 40%, поэтому для получения
контрацептивного эффекта необходимы более высокие дозы.
Левоноргестрел — это синтетическое соединение. Он
структурно родственен норэтистерону, однако прочно и избирательно связывается с рецепторами прогестерона и проявляет
биологическую активность без каких бы то ни было предварительных превращений. Это наиболее сильнодействующее
вещество из всех 19-норстероидов. У него более длительный
период полураспада, так как на него не влияет обмен веществ в
печени, что делает его 100% биологически активным, т.е. его
биодоступность (часть принятой внутрь дозы, которая достигла
системного кровотока) составляет 100%.
К производным левоноргестрела относятся дезогестрел,
норгестимат, гестоден, диеногест, микролют.
На активность прогестагенов также оказывает влияние их
связывание с альбуминами и глобулинами. Связываясь с глобулинами, стероиды становятся неактивными. Конъюгированные гестагены также активны, однако конъюгированный
Гормональная контрацепция
397
с сульфатом стероид может активизироваться посредством
расщепления его сульфатазой, находящейся во многих тканях
организма. Кроме того, конъюгированные сульфаты прогестагенов имеют большее сродство к альбумину. Связывание с
альбуминами не является специфичным. Только свободный
прогестаген может связаться с рецептором и оказать то или
иное действие.
Так, 50% левоноргестрела и 61% норэтинодрона связываются в крови с альбумином, 47% левоноргестрела и 35% норэтинодрона — с глобулином, связывающим половые стероиды.
Это объясняет большую активность левоноргестрела по
сравнению с норэтинодроном. Все прогестагены, поступая в
кровь, связываются с рецепторами к прогестерону, тестостерону,
эстрогену, минералокортикоидам и т.д. и тем самым
оказывают свое биологическое действие.
Все прогестагены в основном обладают гестагенным действием разной степени выраженности, могут оказывать некоторый эстрогенный, анаболический, андрогенный и антиандрогенный эффекты. Чем больше доза, тем более выражено
действие.
Производные прогестерона обладают гестагенным действием и не оказывают ни эстрогенного, ни андрогенного
влияния на организм. Производные тестостерона, относящиеся
к норэтинодроновой группе, обладают гестагенным действием,
незначительным эстрогенным и не оказывают андрогенного
эффекта.
Левоноргестрел не имеет эстрогенного эффекта, но обладает незначительным андрогенным действием. Однако
дозы, применяющиеся для контрацепции настолько малы,
что вирилизирующего эффекта не отмечено. Левоноргестрел
обладает слабым анаболическим и андрогенным действиеме. Выраженность гестагенного эффекта прогестагенов
обусловлена различным их сродством к рецепторам
прогестерона. Рецепторы к прогестерону имеются во многих
тканях организма женщины. В частности, в головном
мозге, костной системе, сосудистой стенке, в матке, в
клетках цервикального канала, мочевого пузыря, в тканях
молочной железы, стенках сосудов и т.д. И именно с этим
связано как контрацептивное действие прогестагенов, так и
их возможное системное влияние на организм женщины.
398
Глава 14
Механизм действия прогестагенов:
1. Повышают вязкость цервикальной слизи. Прогестагены
уменьшают объем крипт, сгущают цервикальную слизь, снижают содержание сиаловой кислоты, снижают активность
сперматозоидов, сужают цервикальный канал, препятствуя
тем самым проникновению сперматозоидов и некоторых микроорганизмов в матку и трубы. Это объясняет как контрацептивный, так и лечебный эффект прогестагенов при воспалительных заболеваниях органов малого таза.
2. Снижают сократительную активность маточных труб за
счет снижения сократительной активности и порога возбудимости мышечной клетки.
3. Оказывают специфическое действие на эндометрий: вызывают подавление митотической активности эндометрия,
раннюю секреторную его трансформацию, а при длительном
использовании в условиях ановуляции - гипотрофию и атрофию эндометрия, что препятствует имплантации оплодотворенной яйцеклетки. Механизм действия на эндометрий обуславливает как контрацептивную эффективность, так и лечебную и зависит от дозы прогестагена, его вида и сродства к рецепторам прогестерона.
Наиболее выраженным сродством к рецепторам прогестерона обладает левоноргестрел. Это и объясняет его наиболее
выраженный гестагенный эффект, в частности, на эндометрий.
4. Оказывают ингибирующее влияние на секрецию гонадотропных гормонов гипофиза (особенно лютеинизирующего) и, как следствие, предотвращают овуляцию. Гестагены
блокируют овуляцию, если они применяются в высоких дозах.
Противозачаточное действие в таком случае обусловлено
подавлением овуляции, вследствие чего происходят изменения
в эндометрии, цервикальной слизи, что ведет к снижению
фертильности. Микродозы гестагенов также обеспечивают
контрацепцию у большинства женщин без подавления
овуляции благодаря способности гестагенов повышать вязкость цервикальной слизи и тормозить секреторные изменения
эндометрия. Ановуляция встречается только у 25—40%
женщин (по данным разных авторов). Этим объясняется и невысокий эффект минидоз прогестагенов. Контрацептивная
эффективность мини-пилей составляет от 3 до 10 беременностей на 100 женщин-лет, инъекционной контрацепции —
0,1—0,3, имплантационной — 0,4.
Гормональная контрацепция
399
Помимо этого, прогестагены обладают способностью влиять
на нейрогормоны и нейропептиды, содержащиеся в мозге,
путем связывания с рецепторами прогестерона в ЦНС.
Нормальное функционирование гипоталамической области
и других отделов головного мозга характеризуется определенным
соотношением дофамина, серотонина и ацетилхоли-на.
Именно в гипоталамической области мозга сосредоточены
центральные стероидочувствительные системы (рецепторы),
участвующие в механизме обратной связи. Настроение,
сексуальное поведение, питание, болевые ощущения и гипоталамо-гипофизарно-яичниковая (ГГЯ) система регулируются
р-эндорфинами, вырабатываемыми гипоталамусом. Применение прогестерона, ципротерона ацетата, норэтистерона и
норгестимата увеличивает уровень р-эндорфинов.
Медроксипрогестерон и дезогестрел этой способностью
не обладают. Андрогены снижают уровень р-эндорфинов
(Сепагхаш А. е1 а!., 1992).
Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) играет важную
роль в активности дофаминергических систем. В гипоталамической области, в частности, в аденогипофизе, изменение
концентрации одного медиатора влечет за собой сдвиги в
концентрации других медиаторов (Ажипа Я.Н., 1981;
Корхов В.В., 1997). ГАМК - естественный медиатор мозговой
ткани. Наибольшее количество ее отмечается в сером
веществе мозга, гипоталамической области, наименьшее — в
спинном мозге, в других органах и тканях - только следы.
Снижение уровня ГАМК в мозговой ткани у животных ведет
к появлению феномена манежного бега и судорог. Повышение уровня ГАМК сопровождается атаксией, понижением двигательной активности, повышением судорожного
порога. Однако причинная связь между понижением содержания ГАМК в мозговой ткани и возбуждением, так же
как и между повышением ее содержания и появлением
признаков угнетения ЦНС, требует более строгих доказательств.
Прогестерон и его метаболиты связываются с рецепторами
ГАМК и оказывают психотропное действие на организм
Женщины, поэтому их можно использовать в лечении некоторых
форм депрессии, агрессии, мигрени (НиЬег }., 1998).
Прогестерон может оказывать гипнотический эффект, КОТОРЫЙ
используется для лечения предменструального синдрома
400
Глава 14
и психологического стресса. При значительном увеличении
концентрации прогестерона может наблюдаться сонливость.
В последнее время исследователей всего мира интересует
вопрос о влиянии стероидов на ткань молочной железы.
Маммарный цикл существенно отличается от эндометриального цикла. Хотя изменения в молочных железах имеют
циклический характер, однако пролиферативная и секреторная
фазы не соответствуют эстрогенной и гестагенной активности,
как в эндометрии. Наоборот, пик пролиферации тканей
молочной железы наблюдается тогда, когда пролиферативный эффект в эндометрии минимален и имеется максимальная концентрация эндогенного прогестерона (РтоШ I. е1
а!., 1996).
Эффект прогестагенов в отношении возможности развития
рака молочных желез до сих пор не ясен; т У/'УО прогеста-гены в
физиологических концентрациях одновременно оказывают как
ингибирующий, так и активизирующий эффекты на
пролиферацию клеток молочной железы.
Прогестагены снижают концентрацию рецепторов к эстрогенам в тканях молочной железы, активность 1?р-оксистероид-дегидрогеназы, которая способствует превращению
неактивного эстрогена в активный, концентрацию эстрадиола в тканях молочной железы, вызывают пролиферацию эпителиальных клеток и стимулируют как апоптоз, так и
митоз.
А.Кагапо (1992) продемонстрировал морфологически и
морфометрически, что во 2-й фазе цикла объем ядер эпителиальных клеток больше, чем в пролиферативной фазе, а усиление митотической активности наблюдается только в секреторной фазе. Индекс апоптоза увеличивается во 2-ю фазу
цикла и компенсируется увеличением индекса митоза в эту
же фазу. В случае отсутствия этого балансирующего механизма
молочная железа была бы увеличена в объеме вплоть до
менопаузы.
Весьма важным является влияние прогестагенов на костную систему женщины:
• стимулируют специфические рецепторы остеобластов;
• блокируют рецепторы к глюкокортикоидам;
• снижают ингибирующий эффект глюкокортикоидов на
остеосинтез;
• оказывают антирезорбтивное действие.
Гормональная контрацепция
401
Как и все стероиды, прогестагены влияют на метаболические процессы, однако это влияние минимально. В частности,
прогестагены в больших дозах могут оказывать влияние на
углеводный обмен, повышая резистентность тканей к инсулину и увеличивая уровень глюкозы в крови. Имеется зависимость между химической структурой прогестагена и влиянием
на обмен глюкозы и инсулина. Следует отметить, что влияние
прогестагенов на углеводный обмен зависит не только от их
химической структуры, но и от вида животных, на которых
проводится исследование.
В опытах на обезьянах показано, что применение прогестерона и некоторых синтетических прогестинов приводит к
повышению уровня инсулина в ответ на внутривенное введение
глюкозы, причем толерантность к глюкозе не нарушается. По
мнению исследователей, прогестерон вызывает образование
метаболически неактивных форм инсулина. Интересно, что при
введении экзогенного инсулина снижение содержания
глюкозы в крови происходит медленнее на фоне приема
прогестерона. Это свидетельствует, по-видимому, об
уменьшении скорости утилизации глюкозы на периферии.
Мини-дозы прогестагенов не оказывают влияния на метаболизм углеводов у здоровых женщин.
Как и любые активные соединения, прогестагены могут
оказывать влияние налипидный спектр крови.
Основные липиды крови - холестерин, триглицериды и
фосфолипиды — не растворимы в воде и циркулируют в
крови в виде комплексов с белками, образуя липопротеины.
Ответственным органом за метаболизм и экскрецию липопротеинов является печень.
В результате комплексирования с белками апопротеинами в
печени происходит образование липопротеинов очень низкой
плотности (ЛПОНП), являющихся главной транспортной
формой эндогенных триглицеридов. При распаде ЛПОНП в
плазме крови образуются липопротеины низкой плотности
(ЛПНП), содержащие в основном холестерин (50%) и
фосфолипиды (20%). Это самый богатый свободным
холестерином класс липопротеинов, являющийся его транспортной формой.
В результате эстерификации и обогащения фосфолипидами свободного холестерина с участием фермента липопротеидлипазы в клетках печени и тонкого кишечника происходит
402
Глава 14
образование липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). Если
транспорт холестерина в клетку, по современным представлениям, осуществляют ЛПНП и ЛПОНП, то лишь один
класс — ЛПВП — способен забирать холестерин с клеточных
мембран и транспортировать его в печень. Кроме того, ЛПВП
могут в известной степени регулировать поступление холестерина
в клетки, конкурентно ингибируя связывание ЛПНП со
специфическими рецепторами плазматических мембран, т.е.
ЛПВП являются ключевым звеном, контролирующим количество внутриклеточного холестерина. В условияхдислипопротеидемии первичный субстрат, богатый холестерином, проникнув в артериальную стенку, приводит к развитию атеросклеротических поражений вследствие изменения структуры
мембраны гладкомышечных клеток, которые в первую очередь
вовлекаются в процессы отложения липидов, пролиферации и
некроза. Прогестагены подавляют синтез триглице-ридов в
гепатоцитах и клетках тонкого кишечника. Гестагены, повышая
активность липопротеидлипазы, ускоряют расщепление ЛПВП,
тем самым снижая их содержание в плазме крови, и
способствуют повышению ЛПНП. В больших дозах они могут
привести к повышению атерогенного индекса. Отношение
ЛПНП и ЛПОНП к ЛПВП получило название индекса
атерогенности. Повышение коэффициента атерогенности во
время использования гормональной контрацепции является
прогностически неблагоприятным, так как предрасполагает к
повышению относительного риска развития сердечно-сосудистых осложнений. Выраженность влияния гестагенов на
концентрацию ЛПВП обусловлена степенью андрогенной активности стероидов. Прогестагены, производные прогестерона,
не оказывают такого эффекта. Прогестагены не вызывают
существенных изменений в свертывающей системе крови и не
ведут к увеличению риска возникновения тромбоэмболических осложнений у здоровых женщин. Если параметры гемостаза уже нарушены до начала приема гормональной контрацепции и имеются другие факторы риска, то риск возникновения
тромбоэмболических заболеваний повышается. Присутствие
рецепторов к эстрогенам и прогестагенам в эндотели-альной и
гладкомышечной стенке свидетельствует о вовлечении половых
гормонов в контроль за метаболизмом и вазоак-тивной
функцией сосудистой стенки вен и артерий. Показано, что
половые гормоны влияют на активность нейротрансмит-
Гормональная контрацепция
403
теров и вазоактивных пептидов в сосудистой стенке, способствуя синтезу и высвобождению факторов вазодилатации и вазоконстрикции из эндотелия, и оказывают прямое влияние на
расслабление гладкомышечной клетки.
В больших дозах Прогестагены могут оказывать сосудосуживающее действие на артерии. Сосудосуживающий эффект
прогестагенов проявляется только в месте нарушения целостности стенки сосуда и повреждения эпителия, что и может
привести к гиперагрегации тромбоцитов, гиперкоагуляции и
развитию артериального тромбоза. Поэтому женщины,
имеющие в анамнезе ишемическую болезнь сердца, нарушение
мозгового кровообращения, атеросклероз, должны наблюдаться более тщательно. Влияния прогестагенов на вены не
отмечено. Поэтому варикозное расширение вен не является
противопоказанием для использования прогестагенов.
Минидозы прогестагенов не оказывают влияния на сосудистую
стенку. Гестагенный метод контрацепции, как и любой
другой, имеет свои преимущества и недостатки.
Преимущества:
• Отсутствие эстрогензависимых побочных реакций.
• Лучшая переносимость.
• Возможность применения во время лактации. Они могут
быть использованы в период грудного вскармливания,
так как не влияют на количество и качество материнского молока и продолжительность лактации. Имеются данные, что препараты, содержащие только гестаген, даже увеличивают количество материнского молока и
удлиняют период лактации. Данный вид контрацепции
может применяться через 6 нед. после родов.
• Меньшее, чем у комбинированных эстроген-гестагенных контрацептивов, системное влияние на организм.
• Прогестагены оказывают незначительное влияние на углеводный, жировой и белковый обмен, не влияют на артериальное давление.
• Прогестагены могут применяться у женщин с экстрагенитальной патологией: пороки сердца, сахарный диабет
без сосудистых осложнений, варикозное расширение
вен, гипертензия, мигрень и др.
Недостатки:
• Меньшая контрацептивная эффективность.
• Высокая частота нарушений менструального цикла.
404
Глава 14
Наиболее частым побочным действием гестагенных контрацептивов является нарушение менструального цикла в виде
межменструальных кровянистых выделений, укорочение
менструального цикла, олигоменорея или менометроррагия.
Возможно возникновение нескольких типов таких нарушений
одновременно.
По мере увеличения длительности применения гестагенных
контрацептивов, частота межменструальных кровянистых
выделений уменьшается, и через 3-6 мес. они обычно
прекращаются.
Случаи тяжелых маточных кровотечений, требующих терапевтического вмешательства, чрезвычайно редки (встречаются приблизительно у 0,5% женщин). Необходимость проведения эстрогенной терапии или кюретажа полости матки
возникает редко. При применении гестагенов также может
развиваться аменорея. Женщины, использующие гестагенные методы контрацепции, должны быть готовы к тому, что в
первые 6 месяцев применения препарата у них могут наблюдаться нерегулярные кровянистые выделения, а затем, в последующие 6 месяцев и далее — редкие кровотечения или аменорея. Причем, нарушения менструального цикла в виде мажущих межменструальных кровянистых выделений и ациклических кровотечений у женщин, использующих чисто прогестиновые таблетки, наблюдаются в 15—20% случаев, использующих норплант — в 50% случаев, использующих
инъекционные контрацептивы - в 90% случаев. Аменорея
крайне редко наблюдается при контрацепции чисто прогестиновыми таблетками, при использовании норпланта она
встречается в 7% случаев, а при использовании инъекционных
контрацептивов, содержащих только гестаген, -в 50-70%
случаев.
Некоторые женщины, принимающие контрацептивы, содержащие только гестаген, не могут привыкнуть к нарушениям
менструального цикла, несмотря на разъяснения, даваемые
им при консультировании. В связи с этим медицинские
работники используют различные способы с целью уменьшения
кровотечений. В случае отсутствия противопоказаний к
эстрогенам назначают комбинированные пероральные контрацептивы или эстрогены в течение 1—3 нед., что в большинстве случаев временно уменьшает или вообще прекращает
кровотечение. Однако это оказывается с течением времени не
Гормональная контрацепция
405
намного эффективнее, чем просто консультирование. Не рекомендуется назначать комбинированные эстроген-гестагенные контрацептивы для того, чтобы вызвать кровотечение в
случае аменореи, возникшей в результате использования
чисто прогестиновых контрацептивов. Использование комбинированных оральных контрацептивов с целью регуляции
менструального цикла приносит успех при проведении 2-3
курсов. Часто гораздо эффективнее бывает грамотное
консультирование.
Редко могут отмечаться такие побочные явления, как:
• повышение аппетита;
• изменение массы тела;
• снижение либидо;
• депрессия;
• прогестаген-зависимость;
• тошнота;
• рвота;
• головные боли;
• нагрубание молочных желез;
• акне.
Большинство побочных реакций, включая и появление
нерегулярных маточных кровотечений, не представляют никакой угрозы для здоровья женщины, хотя и могут причинять
беспокойство пациентке. Чем меньше доза гестагена, тем реже
встречаются перечисленные реакции. Однако чем меньше доза
гестагена, тем меньше эффективность данного метода
контрацепции.
Гестагенные методы контрацепции, так же как и комбинированные эстроген-гестагенные контрацептивы, имеют
свои противопоказания для использования. Существует
мнение, что абсолютные противопоказания для использования чисто прогестиновых и комбинированных гормональных контрацептивов одинаковы. Однако гестагенные
контрацептивы не влияют на АД, показатели свертываемости
крови и, следовательно, не вызывают риска развития
тромбоза, незначительно влияют на обмен липидов и
Функцию печени. Поэтому медицинские противопоказания к
применению только гестагенсодержащих контрацептивов
следует рассматривать отдельно от противопоказаний к
применению комбинированных оральных контра-Чептивов.
406
Глава Ц
Противопоказания к использованию гестагенсодержащих
контрацептивов:
• Подтвержденная и предполагаемая беременность. Современные данные доказывают, что низкая доза прогестина в инъекциях, имплантатах, таблетках и прогестиновых ВМС не способствует увеличению риска врожденных пороков развития, самопроизвольного выкидыша
или мертворождений. Хотя доза прогестина и мала
здравый смысл подсказывает, что на ранних сроках беременности женщина не должна принимать никаких лекарств без крайней необходимости.
• Заболевания печени с нарушением ее функции. Не существует доказательств, что гестагенные контрацептивы
вызывают заболевания печени и желчевыводящих путей.
Однако нарушение печеночных функций может затруднить метаболизм оральных контрацептивов, содержащих только гестаген.
• Поражения мозговых и коронарных артерий. Это связано
с тем, что теоретически препараты, содержащие только
гестаген, могут оказывать влияние на липидный
спектр крови и способствовать возникновению и прогрессированию атеросклероза, а значит, и возникновению инфарктов и инсультов.
• Злокачественные опухоли репродуктивной системы
(половых органов, молочной железы и т.д.).
Не существует доказательств того, что низкие дозы прогестина могут вызвать рак молочной железы. Тем не менее рак
молочной железы является гормонально-чувствительной
опухолью. Пациенткам с уплотнениями в молочной железе не
меняющимися на протяжении менструального цикла необходимо предварительное обследование у маммолога или онколога. Для женщин с раком молочной железы в настоящем или
прошлом чисто прогестиновые контрацептивы применять не
рекомендуется. Использование данного метода контрацепции
у женщин с доброкачественными заболеваниями молочных
желез или семейным анамнезом рака молочной железы не
противопоказано.
• Кровотечения из половых органов неясной этиология.
Использование чисто прогестиновых контрацептивов
не только не вызывает ухудшение заболеваний, симптомом которых являются кровянистые выделения из поло-
рормональная контрацепция
407
вых путей (угроза преждевременного прерывания маточной
беременности, эктопическая беременность, цер-вицит,
онкологические заболевания половых органов и др.), но
может предотвратить их развитие. Однако чисто прогестиновые
контрацептивы могут вызы-вать нарушения менструального
цикла в виде межменструальных кровянистых выделений и
ациклических кровотечений, что может привести к запоздалой
диагностике заболеваний, имеющих такую же симптоматику. В
связи с этим данный метод контрацепции при кровотечениях
неясной этиологии использовать не рекомендуется.
Достаточно высокая частота функциональных кист яичника, обнаруженная при применении гестагенных контрацептивов, определяет их использование как относительное
противопоказание в данной ситуации.
Это же относится и к внематочной беременности, так как
гестагены замедляют транспорт яйцеклетки по трубам и возникновение внематочной беременности возможно (в основном
это относится к мини-пилям). Инъекционные препараты и
имплантаты содержат высокую дозу гормона и подавляют
овуляцию, исключая возможность беременности.
Таким образом, прогестагены, соединяясь со стероидны-ми
рецепторами в различных органах и тканях, оказывают как
положительное, так иногда и отрицательное влияние на
организм женщины. Прогестагены имеют свои преимущества и
недостатки. Они оказывают меньшее системное влияние на
организм, не обладают эстрогенными побочными реакциями,
могут использоваться во время лактации и у женщин, которые
имеют различную экстрагенитальную патологию или не
переносят эстрогенсодержащие препараты, обладают выраженным лечебным и протективным эффектом при многих
эстрогензависимых заболеваниях. Побочные реакции, возникающие при их использовании, обычно не приводят к серьезным
последствиям и не требуют лечения. Успешное применение
прогестагенов, как и любых других гормональных контРацептивов, зависит от тщательного учета противопоказаний к
применению, знания основ клинической фармакологии,
прогнозирования и учета возможных осложнений и побочных
реакций, индивидуального подхода в зависимости от воз-Раста,
состояния здоровья, особенностей интимной жизни,
Пе
реносимости препарата, отношения пары к их назначению.
408
Глава и
ИНЪЕКЦИОННАЯ КОНТРАЦЕПЦИЯ
В последние годы исследования в области разработки гормональных противозачаточных средств в основном направлены
на то, чтобы предложенные потребителю лекарственные
формы обладали высокой контрацептивной эффективностью и
в то же время не оказывали нежелательного влияния на показатели обмена веществ, не повышали риск развития осложнений и побочных реакций и были бы приемлемы. По данным многочисленных исследований, этим требованиям в известной мере соответствуют инъекционные контрацептивы,
широко используемые во всем мире, внедрение которых ознаменовало начало нового направления в истории контрацепции (МсОаше!, 1997; Тшае!.)., 1998).
В настоящее время известны три вида инъекционных стероидных препаратов:
1. Депо-Провера (ДМПА) — в дозе 150 мг каждые 3 месяца.
2. Норэтистерон энантат (НЭТ-ЭН) — в дозе 200 мг каждые 2 месяца.
3. Несколько препаратов, представляющих собой комбинации различных прогестагенов и эстрогенов, которые вводятся ежемесячно (Сус1о{ет, Мезщупа).
На сегодняшний день наиболее изученным инъекционным препаратом является Депо-Провера.
ДМ ПА — представляет собой водную суспензию с активным ингредиентом — медроксипрогестероном ацетатом 150 мг, производным прогестерона.
В качестве контрацептивного средства вводят 1 раз в 90
дней в дозе 150 мг внутримышечно. Первая инъекция
производится в течение первых 7 дней менструального цикла.
Соблюдение этого правила чрезвычайно важно, поскольку
таким образом исключается введение гормонального
контрацептива на раннем сроке еще не диагностированной
беременности, а также для получения максимального
контрацептивного эффекта в течение первого месяца.
Последующие инъекции ДМ ПА проводят с 3-месячными
интервалами.
После внутримышечного введения ДМПА в дозе 150 мг
максимальный уровень препарата в плазме крови достигается
через 12—14 дней с последующим постепенным его снижением.
Однако контрацептивный эффект одной инъекции сохраняется
в течение трех месяцев и дольше.
Гормональная контрацепция
409
Контрацептивное действие ДМПА обусловлено различными механизмами, важнейшими из которых являются подавление овуляции и изменение эндометрия, при котором
имплантация оплодотворенной яйцеклетки невозможна.
Одна внутримышечная инъекция препарата обеспечивает
контрацептивный эффект на три месяца со степенью надежности до 99,7%.
Процедура введения препарата проста, не связана с половым актом и не требует ежедневного самоконтроля. В
отличие от большинства пероральных контрацептивов
ДМПА не содержит эстрогенов, в связи с чем не вызывает
побочных реакций, обусловленных наличием последних.
Кроме того, данный препарат обладает рядом преимуществ, не связанных с его контрацептивным эффектом:
уменьшает объем менструальной кровопотери, снижает
риск возникновения воспалительных заболеваний органов
малого таза, частоты возникновения кандидозного вульвовагинита.
Поскольку, применение ДМПА способствует уменьшению объема менструальной кровопотери, у женщин, применяющих данный препарат, повышается уровень гемоглобина,
в связи с чем контрацепция препаратом Депо-Провера
особенно показана при анемии и гемоглобинопатии. Кроме
того, препарат не оказывает отрицательного действия на состояние желудочно-кишечного тракта и функцию печени,
тем самым предотвращая возможность возникновения метаболических изменений. Установлено, что ДМПА не вызывает
выраженных изменений со стороны факторов свертывания
крови и липидного обмена, которые возможны при приеме
пероральных контрацептивов; это определяет его преимущества перед ними в отношении риска развития сердечнососудистой патологии.
Исследования, проведенные В.Н.Прилепской и Т.Т.Тагиевой (1997), свидетельствуют о целесообразности назначения ДМПА в случаях, когда препарат должен оказывать не только контрацептивное, но и лечебное действие.
Речь идет о таких заболеваниях, как гиперпластические
процессы и эндометрия, эндометриоз, миома матки небольших размеров. С учетом этого, применение ДМПА
представляется перспективным у женщин в возрасте старше
35 лет.
410
Глава 14
На основании многочисленных литературных данных и
нашего клинического опыта можно сделать вывод, что осложнения и побочные реакции, как правило, связаны с бесконтрольным и длительным применением ДМ ПА без учета
особенностей женского организма и противопоказаний к
применению препарата, что чаще наблюдается в случаях его
приема без должного врачебного наблюдения или при назначении врачом, недостаточно знакомым с вопросами контрацепции, фармакологическими особенностями препарата, показаниями и противопоказаниями к его назначению (Прилепская В.Н., Тагиева Т.Т., 1996; МсВаше!, 1997). В соответствии с последними рекомендациями ВОЗ Депо-Провера может
применяться:
Категория /(без ограничения) при:
• курении;
• ожирении;
• преэклампсии в анамнезе;
• в послеродовом периоде (через 6 нед. после родов);
• при наличии доброкачественных новообразований в
молочных железах;
• эктопии;
• миоме матки;
• раке эндометрия и яичников;
• воспалительных заболеваниях органов малого таза;
• трофобластических заболеваниях;
• гипертонии от транзиторной легкой (АД менее 160/100
мм рт.ст.) до средней степени тяжести (АД менее
180/110ммрт.ст.);
• заболеваниях желчного пузыря;
• неактивной форме гепатита;
• талассемии или серповидно-клеточной анемии;
• железодефицитной анемии;
• эпилепсии;
• тяжелой форме дисменореи;
• эндометриозе;
• доброкачественных опухолях яичников, включая кисты.
Категория II. При условии строгого врачебного наблюдения
(преимущества преобладают над риском) при:
• инсулиннезависимом диабете без сосудистых осложнений;
• выявленной гиперлипидемии;
Гормональная контрацепция
411
• наличии тяжелых головных болей, включая мигрень с
фокальными неврологическими нарушениями;
• нерегулярном менструальном цикле;
• цервикальной интраэпителиальной неоплазии;
• раке или предраковом состоянии шейки матки;
• циррозе печени;
• тяжелой форме гипертонии;
• в возрасте старше 16 лет.
Категория III. Не рекомендуется использовать, за исключением тех случаев, когда другие методы контрацепции недоступны (риск преобладает над преимуществом) при:
• тяжелой форме сахарного диабета с неврологическими и
сосудистыми нарушениями;
• инсульте или церебральных нарушениях в анамнезе;
• вирусном гепатите в активной форме;
• циррозе печени тяжелой формы;
• опухолях печени (злокачественных или доброкачественных).
Категория IV. Применение Депо-Провера противопоказано:
• беременным женщинам;
• при кровотечении из половых путей неясного генеза;
• при раке молочных желез (имеющемся в настоящее время).
Не вызывает сомнений, тот факт, что гормональные контрацептивы должны назначаться врачом, прошедшим специальную подготовку по вопросам контрацепции.
В первую очередь перед началом контрацепции необходимо
проведение обследования с целью выявления противопоказаний к гормональной контрацепции при первичном осмотре:
• тщательный анализ жалоб пациенток и их оценка с точки
зрения возможного побочного действия препарата;
• сбор анамнеза и клиническое обследование с целью исключения противопоказаний к применению ДМПА;
• клинические анализы крови и мочи;
• расширенная кольпоскопия;
• цитологическое исследование влагалищных мазков;
• клиническое исследование состояния молочных желез
и органов малого таза; ' измерение
артериального давления и веса.
412
Глава 14
У всех пациенток необходимо исключить наличие беременности.
Клинический опыт показывает, что иногда даже при очень
тщательном обследовании не всегда удается прогнозировать и
предотвратить те или иные побочные реакции. Однако их
риск можно свести к минимуму.
Для этого, перед началом использования контрацепции
необходимо соответствующим образом проконсультировать
пациенток, обратив особое внимание на возможность появления побочных реакций, обусловленных особенностями
действия препарата и не представляющих опасности для
здоровья женщин. Вопрос о приемлемости назначаемого
препарата, как правило, решается в первые 3 месяца контрацепции. Перед введением препарата во избежание неправильной дозировки микрокристаллического соединения,
рекомендуется тщательно взбалтывать содержимое флакона.
Препарат вводят глубоко внутримышечно в ягодичную или
дельтовидную мышцу.
У большинства женщин на фоне использования препарата могут возникать нарушения менструального цикла. Чаще
они характеризуются ациклическими не обильными
кровянистыми выделениями, продолжительностью 15 дней и
более, которые наблюдаются в течение первых месяцев
использования. С увеличением длительности его применения
частота и продолжительность кровянистых выделений
сокращаются, может возникнуть олигоменорея, затем аменорея, что связано с изменениями в эндометрии, прекращением в нем циклических процессов. Иногда наблюдаются
такие побочные реакции, как головная боль, снижение либидо, отеки, прибавка в весе. При скудных кровянистых
выделениях не требуется назначения какой-либо терапии,
так как они имеют тенденцию к уменьшению при дальнейшем применении препарата. В случае обильного и (или)
длительного кровотечения прежде всего необходимо исключить нераспознанную ранее органическую патологию
репродуктивной системы. Обязательным является определение уровня гемоглобина. При обнаружении железодефицитной анемии следует рекомендовать соответствующие
препараты.
При обильных и длительных кровянистых выделениях,
рекомендуется применение эстрогенов (этинилэстрадиоЛ,
Гормональная контрацепция
413
микрофолин) в суточной дозе, эквивалентной 0,05-0,1 мг
этинилэстрадиола в течение 7-15 дней на фоне продолжающейся контрацепции. Согласно данным большинства исследователей, при обильных кровянистых выделениях эффективным является повторная инъекция ДМПА, произведенная на их фоне. Третья и последующие инъекции должны
производиться в обычные сроки, т.е. с интервалом в 90 дней
(МсОаше!, 1997; 5о*ашегш Е.А., 1998).
При аменорее рекомендуется исключить беременность
при помощи известных методик. Лечения аменореи не требуется, так как после отмены контрацепции цикл у большинства женщин восстанавливается самостоятельно.
При увеличении массы тела рекомендуется в первые 3 месяца соблюдать субкалорийную диету с ограничением жидкости,
жиров и углеводов, особенно женщинам, склонным к
ожирению. При появлении отеков следует ограничить количество жидкости.
Поданным Т.Т.Тагиевой (1996), перечисленные побочные
эффекты не влияли на общее состояние женщин и не снижали
приемлемости препарата. Возникновение и исчезновение
побочных реакций в первые 3 месяца контрацепции подтверждают концепцию о существовании адаптационного периода, по истечении которого приемлемость гормонального
средства повышается.
После прекращения применения ДМПА у большинства
женщин отмечается отсроченное восстановление фертильности. Средняя длительность периода от последней инъекции до восстановления овуляторных циклов составляет 5,5
месяца. У части женщин этот период составляет 1-2 года.
Таким образом, ДМПА является одним из наиболее эффективных контрацептивных средств. Помимо основного —
контрацептивного действия, препарат может оказывать и
лечебный эффект при ряде заболеваний, что является дополнительным аргументом в пользу его назначения, однако
при его применении нередки нарушения менструального
Цикла.
ИМПЛАНТАЦИОННАЯ КОНТРАЦЕПЦИЯ
Значительный интерес вызывают пролонгированные
препараты, в число которых входит имплантационная сие-
414
тема норплант. Разработка норпланта началась в 1965 году
Первые клинические испытания были проведены десятью
годами позже. Для клинического применения норплант
впервые был одобрен в 1983 году. В настоящее время норплант зарегистрирован и разрешен к применению более чем в
40 странах.
Система норплант состоит из шести цилиндрических силиконовых капсул, содержащих гестаген — левоноргестрел,
который является самым активным из известных в настоящее
время гестагенов. Соотношение гестагенных и андроген-ных
свойств левоноргестрела составляет 20:1; это свидетельствует о
том, что препарат обладает высокой прогестагенной
активностью и практически не имеет андрогенных свойств.
Капсулы норпланта устанавливаются подкожно при помощи
простого троакара №10 на внутренней поверхности левого
плеча в форме веера. Процедура производится под местной
анестезией при тщательном соблюдении правил асептики.
Каждая капсула имеет длину 34 мм, диаметр около 2,5 мм,
содержит 36 мг левоноргестрела. Гормон диффундирует с постоянной скоростью сквозь силиконовую стенку. В первые
несколько месяцев после имплантации скорость диффузии
левоноргестрела в окружающие ткани и кровоток составляет
80 мкг/сут., но затем постепенно снижается и достигает
30—34 мкг/сут. к концу первого года использования, создавая
концентрацию в плазме 0,30 нг/мл. Содержание гормона в
крови, достаточное для обеспечения контрацепции, создается
через 24 ч после имплантации и поддерживается в течение пяти
лет.
Норплант отвечает основным требованиям, предъявляемым к противозачаточным средствам, и как все методы контрацепции имеет свои преимущества и недостатки.
Контрацептивное действие норпланта определяется несколькими механизмами. Подавление овуляции является
одним из основных механизмов контрацептивного действия
левоноргестрела; оно происходит в результате ингибирующего воздействия на гипоталамо-гипофизарно-яичниковую
систему, и как следствие этого подавляется секреция гонадотропинов ЛГ и ФСГ. Снижение или подавление секреции
гонадотропинов предотвращает созревание фолликулов в
яичнике и ингибирует овуляцию и предовуляторный пик ЛГ.
Воздействие на эндометрий характеризуется торможени-
Гормональная контрацепция
ем
415
пролиферативных процессов и развитием атрофических
изменений в слизистой оболочке матки, что препятствует
лмплантации оплодотворенной яйцеклетки. Цервикальная
слизь под воздействием левоноргестрела становится более
густой и вязкой; это затрудняет и нарушает пенетрацию
сперматозоидов. Под воздействием левоноргестрела изменяются процессы созревания клеток многослойного плоского эпителия влагалища — увеличивается количество промежуточных клеток. Предполагается также воздействие левоноргестрела на активность ферментов, участвующих в
процессе проникновения сперматозоидов в яйцеклетку.
Таким образом, можно сделать заключение, что в основе механизма контрацептивного действия норпланта лежит достаточно сложный процесс, основанный на блокаде овуляции, имплантации, изменении транспорта гаметы и функции
желтого тела.
Норплант является одной из наиболее эффективных форм
обратимой контрацепции продолжительного действия, обеспечивающей непрерывное предохранение от беременности на
протяжении пяти лет. Использование этого метода контрацепции не связано непосредственно с половым актом, поэтому
решение о применении норпланта женщина принимает
заранее. Норплант рекомендуется прежде всего тем, кто не
желает иметь детей в течение ближайших нескольких лет, и
тем, кто вообще не планирует беременность и роды, либо
закончил свою репродуктивную функцию, но не хочет прибегать
к необратимым методам контрацепции, например, стерилизации. Помимо этого норплант может быть предложен
женщинам, которые лишены постоянного источника получения
контрацептивов, и пациенткам сразу после произведенного
аборта.
Опыт применения норпланта более чем у 18 000 женщин
показал его высокую эффективность. Вероятность зачатия
составляет от 0,2 до 1,3 на 100 женщин в год за весь пятилетний период; это более высокий показатель по сравнению с
эффектом ОК и ВМС, причем большинство случаев беременности, наблюдаемых в первый год использования норпланта, наступают еще до имплантации. Поэтому ВОЗ (1995)
рекомендует производить имплантацию в течение первых 7
дней менструального цикла или сразу после произведенного
аборта. Этот метод не увеличивает возможность эктопиче-
416
Глава Ц
ской беременности, но ее надо иметь в виду, если есть клинические симптомы. Контрацептивный эффект норпланта снижается после пяти лет его применения. Следует отметить, что
подавляющее большинство беременностей наступает именно в
этот период. Согласно рекомендациям специальной программы, капсулы норпланта подлежат обязательному удалению в конце пятого года использования препарата. Если возникает необходимость в продлении контрацепции, новый набор
имплантатов может быть введен незамедлительно.
Восстановление фертильности, вне зависимости от причины удаления имплантированного препарата, происходит
достаточно быстро и легко, наступление беременности возможно более чем в 90% случаев.
Абсолютными противопоказаниями к применению норпланта являются:
• установленная или подозреваемая беременность;
• острые заболевания печени;
• синдромы Дубина—Джонсона и Ротора, т.е. гипербилирубинемии, вызванные инфекционным токсическим гепатитом, а также циррозом печени;
• кровотечения из половых путей неясной этиологии (до
тех пор, пока диагноз не будет установлен);
• рак молочной железы, гормональнозависимые онкологические заболевания;
• головные боли (сильные повторные сосудистые боли
или мигрень).
Нормальный менструальный цикл при использовании
норпланта сохраняется только у половины женщин, у остальных наблюдаются те или иные нарушения.
Нарушения цикла носят индивидуальный характер и могут
проявляться в виде длительных менструальных кровотечений,
межменструальных выделений и кровотечений, нерегулярных
менструаций, аменореи или сочетать все виды перечисленных
расстройств менструальной функции. Однако следует
отметить, что кровотечения значительно чаще наблюдаются в
первый год применения норпланта, в то время как
вероятность наступления аменореи возрастает по мере увеличения продолжительности использования препарата (ГогаеваЕ.В., 1999).
Несмотря на отсутствие данных о неблагоприятном влиянии
нерегулярных менструаций и аменореи на здоровье жен-
[ормональная контрацепция
шин,
417
непредсказуемые эпизоды кровотечений или мажущих
выделений могут причинять женщине неудобства, а длительная
аменорея заставляет иногда подозревать незапланированную
беременность.
Предполагается, что появление менструальных кровотечений или кровянистых выделений может свидетельствовать о
значительном снижении уровня стероидных гормонов, в
связи с чем делаются попытки лечить нарушения менструального цикла без удаления имплантатов путем добавления
других стероидных гормонов.
Другой аспект проблемы заключается в том, что до сих пор
остается неизвестным общий объем кровопотери у применявших норплант, а также должным образом не изучено влияние
его на гемостаз. Исследования содержания гемоглобина в
крови, согласно немногочисленным данным, указывают на
отсутствие каких-либо патологических изменений у применяющих норплант.
Патологический характер менструальной функции побуждает часть женщин прекратить применение этого метода контрацепции уже в первый год после имплантации. К сожалению, нет эффективного способа диагностики, на основании
которого можно было бы заранее предсказать, в каких случаях
следует ожидать нарушения менструальной функции.
Нужно отметить, что норплант не оказывает отрицательного
влияния на углеводный обмен, показатели свертывания
крови, АД. Это неудивительно, так как концентрация левоноргестрела в крови женщин, применяющих норплант, чрезвычайно низка и не достигает уровня, наблюдаемого при приеме
таблетированных препаратов. И, несмотря на это, у небольшой
части женщин в результате действия гестагена возникает ряд
побочных эффектов, не связанных с менструальной функцией.
Наиболее частые побочные реакции — головные боли,
тошнота, нервозность, масталгия, акне, увеличение массы тела,
выпадение волос. Крайне редко введение и удаление норпланта
может сопровождаться воспалительным процессом кожи и
подкожной клетчатки в месте имплантации. Обычно это
связано с нарушением правил асептики.
Многочисленные клинические исследования показывают,
что гормональные контрацептивы не только предотвращают
нежелательную беременность, но и способны снижать частоту
ряда опухолевых заболеваний как злокачественного, так
4-2653
418
Глава 14
и доброкачественного характера. Если с протективным действием гормональных контрацептивов, и, в частности, норпланта, в отношении рака яичников и эндометрия согласно
большинство исследователей, то вопрос о влиянии его на развитие рака молочных желез остается спорным. С другой стороны, есть ряд сообщений о значительном уменьшении риска
развития доброкачественных заболеваний молочных желез,
особенно фиброзно-кистозной мастопатии.
Применение норпланта не оказывает отрицательного влияния на нормальную структуру молочных желез и эндометрия,
а при наличии гиперпластических процессов в этих органах
наблюдается их регресс у большинства женщин в зависимости
от характера патологии и возраста пациентки (Гогае-ваЕ.В.,
1999).
Динамическое наблюдение за пациентками должно осуществляться каждые 6 месяцев с применением общепринятых
методов (клиническое исследование, кольпоскопия, цитологическое исследование вагинальных мазков, УЗИ гениталий
и молочных желез), а при наличии обильных кровянистых
выделений и изменений в молочных железах — специальных
методов исследования (гистероскопия, раздельное диагностическое выскабливание, рентгенологическое исследование молочных желез и др.).
В Научном центре акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН было проведено исследование, в котором приняли участие 100 пациенток: в возрасте от 20 до 34 лет (ранний
репродуктивный возраст) - 50 женщин и от 35 до 45 лет
(поздний репродуктивный возраст) - 50 женщин. В результате
данного исследования были сделаны следующие выводы о том,
что при высоком эффекте Норпланта наиболее частыми
побочными реакциями при применении норпланта являются
нарушения менструального цикла в виде ациклических кровянистых выделений различной продолжительности и интенсивности, преимущественно у женщин раннего репродуктивного возраста (34%), что послужило причиной отказа от применения препарата в целом у 22% женщин.
Гормональная система Норплант наиболее приемлема у
женщин позднего репродуктивного возраста ввиду меньшего
числа побочных реакций, выраженного регресса гиперпластических процессов эндометрия и мало приемлема у женший
раннего репродуктивного возраста из-за большой частоты на-
Гормональная контрацепция
419
рушении менструального цикла и отказов в этой связи от
дальнейшего его применения.
Хотя некоторые аспекты этого метода предупреждения беременности, как положительные, так и отрицательные, исследованы не до конца и требуют дальнейшего изучения,
но он, безусловно, является одним из самых эффективных.
ВНУТРИМАТОЧНАЯ ГОРМОНАЛЬНАЯ
РИЛИЗИНГ-СИСТЕМА «МИРЕНА»
В настоящее время создано множество различных моделей
ВМС: кольца Ота и Грефенберга, петля Липпса и медьсодержащие спирали. В итоге постоянного совершенствования и научного поиска новых средств в 1970-х годах появились гормонопродуцирующие ВМС. Первое гормональное
внутриматочное средство «Прогестасерт» было разработано в
США и представляло собой пластиковое ВМС Т-образной
формы, из которого со скоростью 65 мкг/сут. высвобождался
прогестерон. Однако «Прогестасерт» не получил широкого
распространения
из-за
недостаточного
количества
прогестерона в резервуаре ВМС, которого хватало лишь на
12-18 мес., и приходилось менять «Прогестасерт» каждый
год.
В 1975 г. появилось первое сообщение о создании левоноргестрел-выделяющей внутриматочной системы (ЛНГВМС). Она была разработана в лабораториях фирмы Лейрас в
Финляндии и имеет два коммерческих названия «Мирена» и
«Левонова». В России ЛИГ-ВМС зарегистрирована как
«Мирена».
Конструктивно «Мирена» представляет собой пластиковое
ВМС Т-образной формы длиной 32 мм. В вертикальном
стержне «Мирены» имеется резервуар в виде муфты, в котором
содержится 52 мг левоноргестрела. Стенки резервуара изготовлены из полидиметилсилоксана и работают как мембрана,
способная регулировать выделение левоноргестрела в полость
матки со скоростью 20 мкг/сут. По результатам многоцентровых клинических исследований длительность использования «Мирены» составляет 5 лет. Однако известны исследования, согласно которым контрацептивная эффективность и
безопасность «Мирены» сохраняется при ее использовании в
течение 7 лет.
420
Глава Н
Механизм контрацептивного эффекта «Мирены» включает действие, как спирали, так и гормона (ОШг М.Е., СгохаКо Н.В., 1987). Однако, по мнению большинства исследователей, основной эффект ЛИГ-ВМС обусловлен локальным
влиянием левоноргестрела, вследствие которого происходит
сгущение
цервикальной
слизи,
предотвращение
пролиферации эндометрия, специфическое воздействие на
эндометрий, а также на процессы имплантации без подавления овуляции.
При высвобождении из резервуара «Мирены» 20 мкг левоноргестрела в сутки в эндометрии создается высокая концентрация гормона. Он оказывает мощное антиэстрогенное влияние, и в эндометрии происходят атрофия базального слоя и
децидуальная трансформация стромы. В эндометрии утолщаются стенки артерий, уменьшается количество спиральных артериол, и наступает тромбоз капилляров (Си 2Н., 2пи
Р., Ьио Н. е1 а!., 1995). Кроме того, как и на фоне использования медьсодержащго ВМС, в эндометрии отмечается
воспалительная реакция с лимфоцитарно-макрофагальной
инфильтрацией. Антипролиферативное влияние «Мирены» на
эндометрий проявляется в уменьшении объема и длительности
менструальных кровотечений.
Указанные морфологические изменения в эндометрии
возникают уже через несколько мес. после введения «Мирены», но в последующем не прогрессируют и исчезают после ее
удаления. В течение 1-го месяца после удаления ЛНГ-ВМС
менструальная функция полностью нормализуется.
Использование «Мирены» сопровождается снижением секреции цервикальной слизи и увеличением ее вязкости. Подобные изменения происходят и в секрете маточных труб
(./опзхоп В., 1апс1ёгеп В.М., ЕпегоШ Р., 1991).
«Мирена» не подавляет функцию гипоталамо-гипофизарной системы. Некоторыми исследователями отмечено незначительное влияние «Мирены» на функцию гипофиза, проявляющееся торможением секреции ЛГ в середине менструального цикла, что у некоторых женщин приводило к нарушению процессов овуляции и функции желтого тела.
Подавление овуляции на фоне применения «Мирены» не
является основным механизмом ее контрацептивного действия, поскольку в течение первого года у большинства женщин менструальные циклы остаются овуляторными. По дан-
Гормональная контрацепция
421
ным исследования, проведенного в Китае, у 55% женщин в течение первого года отмечались ановуляторные менструальные
циклы, а результаты европейского сравнительного исследования
показали, что 85% менструальных циклов как на фоне применения
«Мирены», так и на фоне медьсодержащих ВМС были
овуляторными к концу первого года (8тп I., 51егп }., 1994).
Чрезвычайно важно, что при использовании «Мирены»
отсутствует гипоэстрогения. При сохраненном менструальном
цикле и на фоне аменореи концентрация эстрадиола остается в
пределах нормальных значений, характерных для женщин
репродуктивного возраста. Аменорея, возникающая на фоне
использования «Мирены», обусловлена лишь локальным
влиянием левоноргестрела на эндометрий, а не торможением
функции гипофиза и яичников.
По контрацептивной эффективности «Мирена» сравнима с
хирургической стерилизацией, но, в отличие от последней,
контрацептивный эффект «Мирены» полностью обратим:
после ее удаления частота наступления беременностей в течение
12 месяцев составляет 79,1—96,4%.
В рамках многих клинических испытаний и сравнительных исследований была продемонстрирована низкая частота
наступления беременности: индекс Перля составляет 0,1.
При этом частота наступления беременности не зависит от
возраста женщины, что не характерно для других ВМС
(5тп1., 1991).
ВМС «Мирена» относится к гестагенсодержащим методам
контрацепции, поэтому его действие сходно с влияниями
других гестагенсодержащих контрацептивов: мини-пили,
норпланта или инъекционного контрацептива Депо-Прове-ра.
Однако, при использовании «Мирены» концентрация левоноргестрела в крови и в органах-мишенях намного ниже,
чем при применении любого другого гестагенного метода
контрацепции, и составляет лишь 2/3 от суточной дозы минипили или норпланта. Поэтому некоторые системные гормональные эффекты при использовании «Мирены» выражены
незначительно, а у некоторых пациенток не возникают совсем. К
этим эффектам относятся ациклические кровянистые
выделения в первые месяцы после введения «Мирены», акне,
головные боли, депрессия, напряжение и болезненность молочных желез. Большинство побочных эффектов возникает
422
14
в течение первых 3 месяцев использования «Мирены», а затем
самопроизвольно исчезает.
Как и при использовании других гестагенсодержащих методов контрацепции, на фоне применения «Мирены» иногда
развиваются функциональные кисты яичников. Но если этот
феномен встречается у 57% женщин, использующих мини-пили, то частота функциональных кист при использовании
«Мирены» составляет 12%. Как правило, кисты яичников
исчезают без лечения и не являются показанием ни для удаления
ВМС, ни для хирургического вмешательства.
Известен недостаток медьсодержащих ВМС — повышение
объема и длительности менструального кровотечения, что в
некоторых случаях приводит к анемии (СЫ I., 1993). На фоне
применения «Мирены» отмечается значительное уменьшение
объема менструальной кровопотери.
Межменструальные кровянистые выделения из половых
путей — частое явление при использовании гестагенсодержащих
методов контрацепции. В первые 3 мес. использования
«Мирены» также возникают «мажущие» кровянистые выделения, частота которых значительно уменьшается к 6-му
месяцу использования, а к концу 1-го года у 10% женщин возникает аменорея.
Использование «Мирены» способствует уменьшению
частоты воспалительных заболеваний органов малого таза.
По данным европейского многоцентрового сравнительного
исследования, частота воспалительных заболеваний органов
малого таза и эндометрита у женщин, использующих
«Мирену» и медьсодержащее ВМС, была одинаковой в обеих
группах. «Мирена» осуществляет защитное влияние в отношении развития воспалительных заболеваний органов
малого таза за счет повышения вязкости цервикальной слизи,
что препятствует прохождению в полость матки патогенных микроорганизмов, а также за счет значительного
уменьшения длительности и интенсивности менструального
кровотечения.
Применение «Мирены» не влияет на артериальное давление
или массу тела женщины, а также на липидный профиль,
свертывающую систему крови и активность печеночных ферментов.
Частота внематочных беременностей при использовании
«Мирены» составляет 0,2 на 1000 женщин-лет. Для сравне-
Гормональная контрацепция
н ия,
423
у медьсодержащих ВМС этот показатель составляет 0,9
на 1000 женщин-лет.
Первоначально «Мирена» была разработана как метод
контрацепции. Но в ходе клинических испытаний оказалось,
что кроме высокой контрацептивной надежности она обладает
рядом лечебных свойств (СЫ I., Рагг С., 1994).
В основном лечебные эффекты «Мирены» обусловлены ее
специфическим влиянием на эндометрий. В противоположность медьсодержащим ВМС, на фоне которых менструальные
кровотечения становятся более обильными и длительными, при
использовании «Мирены» у большинства женщин
менструации становятся скудными, а у некоторых пациенток
возникает олигоменорея и даже аменорея. Подавление функции
эндометрия дает лечебный эффект при таких состояниях, как
идиопатическая гиперполименорея (обильные менструальные
кровотечения при отсутствии органической патологии
эндометрия) и дисменорея. Причем, по эффективности
лечения гиперполименореи «Мирена» превосходила чаще
всего применяемые в этих случаях хирургические методы —
гистероскопическую аблацию, эндометрио- и гистерэктомию.
Существуют также полученные в ходе клинических исследований данные о том, что «Мирена» является намного
более эффективным методом лечения болезненных менструаций (дисменореи) по сравнению с традиционными
средствами (нестероидные противовоспалительные средства
— индометацин, вольтарен, ибупрофен и др.). У женщин с
обильными и длительными менструациями нередко
возникает железодефицитная анемия, а уменьшение объема и
длительности менструальной кровопотери на фоне применения «Мирены» приводит к увеличению уровня гемоглобина в крови и общих запасов железа в организме у женщин с анемией.
Существуют клинические данные о том, что на фоне применения «Мирены» значительно уменьшается выраженность
симптомов предменструального синдрома.
В двух клинических исследованиях получены успешные
результаты при использовании «Мирены» для лечения гиперплазии эндометрия и при проведении заместительной
гормональной терапии эстрогенами у женщин в перименопаузе. В ходе этих исследований показано, что регрес-
424
Глава 14
сия эндометрия происходит не только в местах соприкосновения со спиралью и не только в поверхностных слоях,
но захватывает тотально всю толщу слизистой оболочки
матки.
Другим возможным показанием для применения «Мирены» является ее использование в комбинации с тамоксифеном при лечении рака молочной железы (Ыеуеп Р., Ве
Миу1с1егХ., Уап Ве11е У. е1 а!., 1994). В настоящее время тамоксифен довольно широко используется гинекологами и онкологами. Известно, что, являясь частичным агонистом эстрогенов, этот препарат способствует повышению риска возникновения гиперплазии и рака эндометрия. Поэтому, изучается
возможность использования «Мирены» у пациенток, получающих лечение по поводу рака молочной железы.
Учитывая особые свойства «Мирены», ее рекомендуют
женщинам различных возрастных групп, особенно пациенткам
с обильными и болезненными менструациями, с непереносимостью оральных контрацептивов, с обильными менструальными кровотечениями на фоне медьсодержащих
ВМС.
Однако «Мирена» не рекомендуется как средство контрацепции первого выбора молодым, нерожавшим женщинам
моложе 25 лет, а также в период лактации.
Использование «Мирены» противопоказано при беременности или подозрении на нее, острых или обострении хронических воспалительных заболеваниях половых органов, подтвержденной или подозреваемой злокачественной опухоли
матки или шейки матки, патологических маточных кровотечениях неустановленной этиологии, аномалиях развития матки,
остром гепатите, остром тромбофлебите или тромбоэмболических нарушениях.
Техника введения «Мирены» немного отличается от техники введения обычных внутриматочных средств в основном
из-за особенностей конструкции ЛНГ-ВМС (несколько
больший диаметр резервуара с гормоном). Поэтому при введении «Мирены» в некоторых случаях рекомендуется использовать большее расширение канала шейки матки. Кроме того,
может потребоваться и местная анестезия, например, в виде
спрея, содержащего лидокаин. «Мирену» можно вводить
женщине в любое время менструального цикла, а также непосредственно после аборта в первом триместре, при условии,
Гормональная контрацепция
425
что исключено наличие инфекции в матке и в цервикальном
канале. После родов «Мирену» можно ввести не ранее, чем
через 6 нед. (Не11<1а1а М., 1982).
«Мирена» — длительно действующий метод контрацепции, обладающий специфическими особенностями, поэтому от
врача требуется максимальное внимание при консультировании
пациенток. Безусловно, важно довести до них информацию о
высокой эффективности и надежности «Мирены». Особое
внимание необходимо уделять проблеме появления
ациклических кровянистых выделений в первые 2-3 мес. использования «Мирены». Женщина должна быть предупреждена о том, что в дальнейшем эти кровянистые выделения
станут менее продолжительными и уменьшатся в объеме, а
затем совсем прекратятся. Необходимо доступным языком
разъяснять женщине характер олигоменореи и аменореи, которые могут возникнуть к концу первого года, и тот факт, что
они не являются признаками наступления беременности или
менопаузы. Необходимо объяснить женщине, что причина
аменореи — это особые изменения, происходящие в матке, и
функция яичников при этом не нарушается.
Врач должен рассказать пациентке и об особых лечебных
свойствах «Мирены». Это особенно важно для многорожавших
женщин и женщин с обильными менструациями, которые
входят в группу риска по развитию железодефицитной
анемии. Пациентке необходимо рассказать о повышении
концентрации гемоглобина, запасов железа в организме,
улучшении общего самочувствия, а также о лечебном эффекте
«Мирены» в отношении симптомов гиперполименореи,
дисменореи и предменструального синдрома.
Во время консультации следует также отметить, что «Мирена» — это полностью обратимый и безопасный метод контрацепции.
Перед введением «Мирены» необходимо провести: общеклиническое обследование (общий осмотр, измерение АД),
влагалищное исследование, бактериоскопию отделяемого из
влагалища и УЗИ малого таза. Через 1 месяц после введения
«Мирены» проводится первый контрольный осмотр, а следующий — через 3 месяца В дальнейшем достаточно ежегодного
осмотра. Желательно рекомендовать пациентке вести менструальный календарь и проводить самообследование для того,
чтобы не пропустить экспульсию «Мирены».
426
Глава 14
При отсутствии менструального кровотечения в течение 6
нед. после последней менструации, необходимо исключить
возможность беременности (определить р-ХГ в моче или в
крови), а также провести влагалищное и ультразвуковое исследование для исключения экспульсии ВМС. Результаты
проведенного исследования (Прилепская В.Н., Тагиева А.В.,
2001) выявили высокую контрацептивную эффективность
«Мирены» (100%) у женщин репродуктивного возраста.
Авторами установлено, что наиболее частыми побочными
реакциями при ее применении являлись межменструальные
кровянистые выделения, аменорея, нагрубание молочных
желез, акне.
Межменструальные кровянистые выделения наблюдались у
50,8% женщин, причем наибольшая их частота зарегистрирована через месяц после ее введения, в большинстве случаев
они были скудными и кратковременными.
Аменорея наступила у 38,5% женщин к концу 1-го года использования «Мирены» и была обусловлена локальным влиянием левоноргестрела на эндометрий — торможением пролиферативных изменений и временным прекращением в нем
циклических процессов.
Изучение состояния системы гемостаза в течение одного
года применения «Мирены» показало, что все параметры находились в пределах возрастных нормативных значений. Содержание основных субстратов свертывания крови — фибриногена, факторов протромбинового комплекса и тромбоцитов
— существенно не менялось. Агрегационная активность
тромбоцитов была более лабильной, но ее интенсивность также
находилась в пределах нормы.
К концу 1 года использования «Мирены» уровень гемоглобина крови повысился у 89,2% женщин.
Антианемический эффект при применении «Мирены»
объясняется не только уменьшением объема менструальной
кровопотери, но и изменением характера менструального
цикла (олигоменорея, аменорея).
С целью изучения влияния «Мирены» на липидный
спектр крови проведено исследование уровня общего холестерина и его распределения по фракциям липопротеинов различной плотности (липопротеины высокой плотности
(ЛПВП), липопротеины низкой плотности (ЛПНП), липо-
Гормональная контрацепция
427
протеины очень низкой плотности (ЛПОНП)) и коэффициента атерогенности (КА) в динамике контрацепции.
Результаты исследования выявили незначительное повышение содержания общего холестерина начиная с 6-го
месяца контрацепции, которые, однако, оставались в переделах нормативных значений. Статистически достоверных
изменений триглицеридов в динамике контрацепции не наблюдалось. Уровни ХС-ЛПВП увеличились, но это увеличение
не было достоверным, и они оставались в пределах возрастной
нормы на протяжении всего периода наблюдения.
Аналогичные данные получены при анализе показателей
ХС-ЛПНП, ХС-ЛПОНП и КА. Обобщенные результаты исследования позволяют сделать вывод об отсутствии какихлибо существенных изменений параметров липидного
спектра крови на фоне применения «Мирены» и согласуются
с результатами исследований Т.КаЬе и соавт. (1992),
К.Зшёп и соавт. (1997).
Согласно полученным результатам (Тагиева А.В., 2001),
на фоне применения «Мирены» в течение 12 мес. ни у одной
пациентки не было отмечено клинических проявлений
воспалительных заболеваний гениталий. Защитное влияние
«Мирены» обусловлено образованием под воздействием
левоноргестрела густой, плотной цервикальной слизи,
препятствующей проникновению в полость матки патогенных
микроорганизмов, сокращением объема и длительности
менструации, а также развитием атрофии эндометрия,
который становится менее уязвимым для инфекционных
агентов.
Выявлен терапевтический эффект «Мирены» у пациенток
с симптомами первичной дисменореи и предменструального
синдрома. У 20% женщин с первичной дисменоре-ей через
5-6 мес. использования «Мирены» отмечено исчезновение
или значительное ослабление болевых ощущений.
Кроме того, у 21,5% женщин с предменструальным синдромом наблюдалось значительное улучшение общего состояния
уже на 5—6-м месяце применения «Мирены», которое
выражалось в исчезновении таких симптомов, как раздражительность, слабость, вздутие живота, снижение трудоспособности и отеки нижних конечностей.
428
Глава 14
Внутриматочная система с левоноргестрелом «Мирена»
представляет собой качественно новый метод внутриматочной
контрацепции, сочетающий высокую эффективность внутриматочных контрацептивных средств и лечебные свойства
оральных контрацептивов. Эффективность «Мирены» сравнима с
эффективностью хирургической стерилизации (индекс Перля
составляет 0,1), но в отличие от нее «Мирена» — обратимый
метод контрацепции. Клинический опыт применения
«Мирены», полученный в ходе множества многоцентровых испытаний, показал, что «Мирена», созданная изначально для
внутриматочной контрацепции, может также применяться для
лечения таких заболеваний, как гиперполименорея, гиперплазия
эндометрия, миома матки, эндометриоз, а также для защиты
эндометрия у женщин, получающих лечение тамоксифеном или
заместительную гормонотерапию эстрогенами.
Внутриматочная гормональная рилизинг система «Мирена»
является надежным и приемлемым методом предупреждения
непланируемой беременности у женщин, страдающих инсулинзависимым сахарным диабетом (ИЗСД) (Прилеп-ская
В.Н., Абакарова П.Р., 2002). Применение данного вида
контрацепции не ухудшает метаболический контроль, не вызывает инсулинорезистентности и не оказывает отрицательного влияния на состояние углеводного обмена у женщин,
страдающих ИЗСД. Авторами не обнаружено статистически
достоверного повышения суточной дозы инсулина и уровня
гликозилированного гемоглобина, что свидетельствует об отсутствии ухудшения метаболического контроля на фоне данного метода контрацепции. Также выявлен терапевтический
эффект «Мирены» у пациенток с симптомами первичной дисменореи и предменструального синдрома. Тем не менее принципы ведения пациенток с ИЗСД при применении «Мирены»
должны основываться на индивидуальном подходе в зависимости от длительности течения СД, уровня компенсации, наличия сосудистых осложнений СД, состояния репродуктивной
системы женщины, с учетом лечебно-профилактического
действия «Мирены» при патологических состояниях репродуктивной системы при регулярном контроле уровня гликозилированного гемоглобина и липидного спектра крови.
Гормональная контрацепция
429
ЛЕЧЕБНЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ
ГОРМОНАЛЬНОЙ КОНТРАЦЕПЦИИ
В настоящее время общепризнанно, что наиболее эффективным методом предохранения от непланируемой беременности является гормональная контрацепция.
В связи с тем, что гормональные контрацептивы обладают
способностью оказывать влияние на гипоталамо-гипофизарную и половую системы женщины, они нашли широкое
применение для лечения различной гинекологической
патологии.
Лечебный эффект гормональных контрацептивов, также
как и контрацептивный, обусловливается одним и тем же механизмом действия, основанным на подавлении овуляции в
результате снижения циклической секреции гонадотропи-нов.
Учитывая то, что механизм действия гормональных контрацептивов на отдельные звенья репродуктивной системы
неоднозначен и зависит от вида и дозы препаратов, клинические аспекты их применения также различны.
При применении синтетических прогестинов с контрацептивной целью в основном учитывается центральный механизм их действия, выражающийся в подавлении овуляции.
Что касается их использования с лечебной целью, важным
механизмом является их периферическое действие, которое
заключается в подавлении пролиферации эндометрия, некрозе гиперплазированной железистой ткани эндометрия при
Таблица 14.3
Лечебные аспекты гормональной контрацепции
Заболевание
Гормональные препараты
Эндометриоз
Комбинированные или гестагенные (мини-пили) ОК
Гиперандрогения (акне, гирсутизм, себорея)
Комбинированные ОК, содержащие гестагены с антиандрогенным действием
Нарушения менструального цикла Комбинированные ОК, содер(дисменорея, ДМ К, олижащие сравнительно большие
гоменорея)
дозы гестагенов
Остеопороз, в том числе и менопаузальный
Комбинированные ОК
Бесплодие (ребаунд-эффект)
Монофазные ОК
430
Глава 14
раке эндометрия, гиперпластических процессах эндометрия,
дисфункциональных маточных кровотечениях (ДМК), эндометриозе, дисгормональных заболеваниях молочных желез.
В настоящее время наиболее хорошо изученными являются
лечебные аспекты комбинированных оральных контрацептивов (см. табл. 14.3).
Дисфункциональные маточные кровотечения являются
наиболее частой патологией менструальной функции, характеризуются рецидивирующим течением, приводят к нарушению репродуктивной функции, развитию гиперпластических
процессов в матке и молочных железах. Широкое распространение для лечения ДМК получили комбинированные эстроген-гестагенные препараты (нон-овлон, овидон, ригевидон, марвелон, фемоден, регулон). С гемостатической целью
препараты применяют по различным схемам. Максимальная
суточная доза не должна превышать 6 табл. В первые 2-3 дня
назначают по 4—6 табл. в день с последующим уменьшением
дозы до 1 таблетки в день с общей продолжительностью приема
- 21-й день (Прилепская В.Н., Назарова Н.М.,1997).
В последующем для регуляции менструального цикла,
профилактики кровотечений, нормализации менструальной
кровопотери комбинированные препараты назначают с 5-го
по 25-й день цикла по 1 табл. в день.
При сочетании ДМК с рецидивирующими гиперпластическими процессами эндометрия продолжительность лечения,
как правило, должна составлять не менее 6 мес.
Проведено лечение 210 женщин с ДМК ригевидоном по
традиционной схеме (Прилепская В.Н., Межевитинова Е.А.,
1994). После назначения ригевидона наблюдались прекращение
ациклических кровотечений и появление закономерной
менструальноподобной реакции. Впоследствии овуляторные
циклы восстановились более чем у половины пациенток, у
21,4% женщин наступила беременность.
Для лечения эндокринного, то есть связанного с нарушением процесса овуляции, бесплодия контрацептивные
гормоны успешно используются в связи с так называемым
ребаунд-эффектом, или эффектом восстановления после
отмены препаратов. Этот эффект заключается в кратковременном торможении всей кольцевой гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы (ГГЯС) с последующим восстановлением ее функции. Это явление получило название
Гормональная контрацепция
431
«ребаунда», что в переводе с английского означает «восстановление».
Имеющиеся в настоящее время в нашем распоряжении
комбинированные эстроген-гестагенные монофазные ОК обладают выраженным тормозящим действием на ГГЯС и с успехом применяются для лечения по типу ребаунд-эффекта.
Период приема гормональных контрацептивов с этой целью
составляет 2—3 мес. (цикла).
Как правило, длительность приема препаратов колеблется в
зависимости от уровня эстрогенной насыщенности и характера
сопутствующей патологии. Так, при наличии ановуля-ции с
низким уровнем эстрогенов (например, при аменорее и
положительной прогестероновой пробе у больных с маткой
небольших размеров) не следует назначать более 2 циклов
приема препаратов подряд.
У пациенток с высоким уровнем эстрогенов, при ановуляции в сочетании с гиперплазией эндометрия прием препаратов
показан в течение 3—4-6 циклов с соответствующими интервалами в зависимости от выраженности стимулирующего
эффекта, о чем судят по установлению регулярных овуляторных спонтанных менструальных циклов.
Для подавления андрогенного влияния также необходим
прием препаратов не менее 3—4-6 циклов с последующим наблюдением в зависимости от выраженности эффекта.
Стимулирующий эффект оценивается как положительный, если у больной с ановуляцией после приема препаратов
устанавливаются регулярные менструальные циклы с двухфазной базальной температурой и продолжительностью гипертермической фазы более 10 дней.
При проведении терапии комбинированными ОК по типу
ребаунд-эффекта следует помнить о том, что самая высокая
частота наступления беременности отмечается после отмены
первого курса лечения.
Как известно, контрацептивные гормоны, помимо способности временно подавлять овуляцию, снижая уровень
прогестерона, участвующего в синтезе простагландинов, обладают релаксирующим действием, что является основанием
для их использования при лечении первичной дисменореи
(Межевитинова Е.А., 1995). Уже с начала их применения в
клинической практике врачи отметили этот эффект и эмпирически применяли гормональные контрацептивы с целью
432
Глава Ц
лечения данной патологии. Особенно целесообразно их назначение в тех случаях, когда пациентка, страдающая дисменореей, хочет предохраняться от беременности.
Молодым девушкам и женщинам целесообразно назначение
низкодозированных и микродозированных препаратов
нового поколения, содержащих высокоселективные гестагены (гестоден, дезогестрел, норгестимат) — марвелон, логест,
новинет. Препараты назначаются с 1 или 5-го дня менструального цикла по 1 табл. вдень. Эффект от лечения может появиться уже в первый месяц приема препарата, но для получения стойкого результата продолжительность терапии должна
составлять не менее 6 месяцев.
Использование препаратов логест и фемоден для лечения
первичной дисменореи у 110 молодых женщин, показало их
высокую эффективность (85%) уже в первые 3 месяца применения (Межевитинова Е.А. и др., 1999).
При ведении пациенток с дисменореей всегда нужно помнить, что отсутствие эффекта от лечения, в частности, контрацептивными гормонами, является показанием для дополнительного детального обследования с целью выявления нераспознанной ранее органической патологии репродуктивной
системы, которая выявляется не так уж и редко. При сопутствующем эндометриозе контрацептивные гормоны показаны как патогенетически обоснованный метод его лечения.
Применение комбинированных препаратов у пациенток с
эндометриозом также показало их высокую клиническую
эффективность, избавило многих больных от оперативного
вмешательства и способствовало восстановлению генератив^
ной функции у части пациенток. Комбинированные (Ж для
лечения эндометриоза назначаются длительно (не менее 6
мес.) в непрерывном режиме. Поданным Т.Я.Пшеничниковой
(1993), эффективность лечения при малых формах эндометриоза и аденомиозе I степени составила более 60%. В последние годы выявлена высокая терапевтическая эффективность инъекционного гормонального контрацептива Депопровера у женщин позднего репродуктивного возраста с аденомиозом I—II степени и при гиперпластических процессах
эндометрия и молочных желез (ТагиеваТ.Т, 1996).
Термином «предменструальный синдром» (ПМС) принято
обозначать комплекс симптомов, возникающих во второй
фазе менструального цикла и исчезающих после наступления
Гормональная контрацепция
433
менструации или в первые ее дни. В среднем частота его составляет от 15 до 30%. Предложено много теорий ПМС. Одной
из наиболее распространенных в последние годы является
гормональная, которая объясняет его возникновение гормональными факторами, в частности, нарушением соотношения эстрогенных и гестагенных гормонов в результате изменения функций гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы. В связи с абсолютной или относительной гипоэстрогенией, дефицитом прогестерона происходит задержка выделения натрия, а в результате — гипогликемия, снижение диуреза, отеки и другие нарушения. Безусловно, гормональная
теория в какой то мере объясняет весь спектр патологических
симптомов и особенности течения ПМС. В патогенезе ПМС
большая роль отводится простагландинам, изменению функции
ЦНС, биохимическим нарушениям, в частности, на клеточном
уровне. Сочетание вегетососудистых, психоэмоциональных,
эндокринных, обменных нарушений определяет клинику
ПМС.
Учитывая то, что в основе патогенеза ПМС, в первую очередь, лежат нарушения функции гипоталамо-гипофизарнояичниковой системы, лечение должно быть комплексным,
включая воздействия на ЦНС, регуляцию водно-солевого обмена, витаминотерапию и др. Наиболее патогенетически
обоснованным является применение гормонотерапии гестагенами или эстроген-гестагенными препаратами. Выключение
«непрерывной» овуляции, торможение циклической секреции
рилизинг-гормонов гипоталамуса, гонадотропных гормонов
гипофиза и яичниковых гормонов приводит к временному
нарушению цикличности процессов, а в результате у
большинства женщин исчезают или купируются симптомы
«циклического синдрома». Кроме того, преобладание в любом
гормональном контрацептиве гестагенного компонента
компенсирует дефицит гестагенного воздействия при ПМС.
Применение современных низко- и микродозированных
препаратов дает возможность снизить в 2—3 раза число случаев
ПМС и эффективно лечить его. К таким препаратам относятся,
в частности, логест, мерсилон, новинет, марвелон, фемоден,
регулон, линдинет.
На протяжении последнего десятилетия проблема гиперандрогении и связанных с ней патологических состояний
приобрела особую значимость в связи с ростом клинических
434
Глава
проявлений андрогенизации у женщин (гирсутизм, акне, аллопеция, себорея и их сочетания). Для лечения гиперандрогении с большим успехом используется комбинированный препарат Диане-35, дающий не только лечебный эффект, но и
оказывающий одновременно контрацептивное действие.
Препарат назначают по 1 драже в день, начиная с 1-го дня
менструального цикла, в течение 21 дня, после 7-дневного перерыва возобновляют прием препарата по той же схеме. Терапевтический эффект препарата отмечен нами с 3-го цикла
приема у 58% женщин, что выражалось в уменьшении количества угревой сыпи на коже лица, груди, спине. Трихометрическое исследование выявило уменьшение диаметра волос по
сравнению с исходным уровнем с 6-го цикла применения
препарата (Прилепская В.Н. и др., 1996).
Исследования, проведенные в последние годы, свидетельствуют о весьма положительном лечебном и профилактическом действии гормональной контрацепции, которое непосредственно не связано с ее контрацептивным эффектом.
Так, использование ОК в 2-3 раза снижает риск развития
воспалительных заболеваний органов малого таза. Применение
оральных контрацептивов сопровождается снижением риска
возникновения злокачественных и доброкачественных
опухолей яичников, причем «защитное действие» сохраняется в
течение длительного времени после прекращения приема
препарата.
Доказано, что применение оральных контрацептивов снижает риск развития рака тела матки, что связано не только со
специфическим антипролиферативным воздействием ОК на
эндометрий, но и с непосредственным тормозящим влиянием
на митотическую активность миометрия. В большей мере это
относится к препаратам «чистых» гестагенов, которые
применяются в клинической практике при лечении и профилактике миомы матки (микролют, эксклютон и т.д.).
Выявлено также снижение риска развития и частоты доброкачественных новообразований молочных желез у женщин, принимающих гормональные контрацептивы, в связи с
их ингибирующим влиянием на пролиферативные процессы
этого органа.
Таким образом, многолетний клинический опыт показал,
что наряду с основным противозачаточным действием комбинированные ОК обладают широким спектром благоприят-
Гормональная контрацепция
435
ных лечебно-оздоровительных эффектов, не присущих какомулибо другому методу контрацепции. В первую очередь, они
способствуют снижению частоты возникновения ряда
опухолевых заболеваний органов репродуктивной системы.
В 1971 г. было сделано предположение, что фактором риска
возникновения рака яичников является «непрерывная овуляция», которая отличает человека от других млекопитающих. При этом социальные условия делают большинство овуляций «бесполезными». Повторные травматизации поверхностного эпителия яичников в результате овуляций на протяжении всего репродуктивного периода может стать фактором,
предрасполагающим к развитию опухоли. В связи с тем, что
при применении ОК происходит блокирование овуляции, кажутся вполне логичными сообщения об их профилактическом
действии в отношении развития рака яичников. Уменьшая
потребность в репарации эпителия после повторных овуляций,
гормональные контрацептивы снижают и риск развития
опухоли.
Предотвращая процессы пролиферации и повторяющееся
отторжение поверхностного слоя эндометрия, гормональные
контрацептивы тем самым способствуют уменьшению частоты
возникновения рака тела матки, механизмы развития которого
аналогичны механизму развития рака яичников. Ряд
зарубежных исследователей указывают на двухкратное персистирующее снижение заболеваемости раком эндометрия среди
женщин с длительностью контрацепции более 2 лет, что
приводит к ежегодному снижению на 2000 зарегистрированных госпитализаций по поводу этого заболевания в США
(СуПуегз С., 1994). При этом протективное действие ОК зависит
от длительности контрацепции и сохраняется в течение 5 лет
после прекращения приема препаратов.
Детальный знал из литературы за последние 10 лет показывает, что частота возникновения рака шейки матки у женщин,
применяющих гормональную контрацепцию, не превышает
таковой в популяции. Проведенное нами исследование о влиянии ОК на состояние экто- и эндоцервикса у нерожавших
женщин с эктопией шейки матки свидетельствует об отсутствии отрицательного воздействия как монофазных, так и
трехфазных контрацептивов (три-регол) на состояние шейки
матки (Назарова Н.М., 1993). Согласно мнению ряда авто-Ров,
гормональная контрацепция способствует профилактике
436
Глава ц
рака шейки матки у женщин, так как они чаще подвергаются
гинекологическому и цитологическому обследованию, что
способствует более раннему выявлению предраковых изменений
и начальных форм рака половых органов (1г\ут К., 1988).
Доказано, что при применении гормональных контрацептивов
снижается относительный риск развития следующих
заболеваний:
• воспалительных заболеваний органов малого таза;
• внематочной беременности;
• нарушений менструального цикла;
• железодефицитной анемии;
• остеопороза;
• миомы матки;
• функциональных кист яичников;
• доброкачественных опухолей молочной железы;
• рака эндометрия;
• рака яичников.
Терапевтические возможности различных гормональных
контрацептивов не ограничиваются лечением только гинекологической патологии, их можно использовать и в терапии
экстрагенитальных заболеваний, таких как железодефицитные анемии, ревматоидный артрит, остеопороз.
Наиболее частыми причинами железодефицитной анемии
являются хронические кровопотери, связанные с заболеваниями
желудочно-кишечного тракта, гинекологической патологией
и др. Гормональные контрацептивы способствуют
профилактике и лечению железодефицитной анемии. Влияние
гормональных контрацептивов на уровень железа в организме
опосредованное и обусловлено уменьшением потери крови
при менструальноподобных кровотечениях, которые, как
правило, значительно короче и менее обильны, чем истинные
менструации.
Предрасположенность женщин к ревматоидному артриту
связана с нарушениями в репродуктивной системе, обусловленными дисбалансом ряда половых гормонов — снижением
эстрадиола в фолликулярную и прогестерона - в лютеиновую
фазу менструального цикла (Шахраманова Е.Л., 2000). По
данным Т.О.ЗресЮг и соавт. (1989), частота ревматоидно-го
артрита у молодых женщин, принимающие оральные контрацептивы, снижается на 50%. При применении монофазного орального контрацептива демулен-35 у пациенток с рев-
Гормональная контрацепция
437
матоидным артритом уже через 3 мес. выявлена положительная
динамика суставного синдрома в виде уменьшения боли,
скованности, снижения числа воспалений суставов и индекса
активности болезни.
Оральные контрацептивы рекомендуется применять в качестве базисной терапии больным с невысокой активностью и
небольшой длительностью ревматоидного артрита в течение 36 мес. в сочетании с нестероидными противовоспалительными
препаратами (Шахраманова Е.Л., 2000).
Эстрогены, содержащиеся в оральных контрацептивах,
повышают концентрацию кальция в плазме крови и способствуют отложению его в костной ткани. Доказано, что женщины, использующие гормональные контрацептивы, имеют
большую пиковую массу костной ткани по сравнению с женщинами, не использующими их, то есть прием гормональных
контрацептивов следует рассматривать как профилактику
постменопаузального остеопороза.
Таким образом, гормональная контрацепция является не
только высокоэффективным средством предохранения от непланируемой беременности, но и обладает целым рядом лечебных и защитных свойств, что расширяет возможности ее
применения в клинической практике.
КОНТРАЦЕПЦИЯ В РАЗЛИЧНЫЕ ПЕРИОДЫ
ЖИЗНИ ЖЕНЩИНЫ
Эволюция гормональной контрацепции дала возможность
разрабатывать дифференцированные подходы к применению
тех или иных средств в зависимости от возраста, состояния
здоровья женщины и супружеской пары, особенностей действия препаратов, их эффективности и приемлемости, и, наконец, от того, какой метод контрацепции предпочитает сама
женщина.
Возрастные особенности женского организма играют важную роль в выборе средства надежной, безопасной и приемлемой защиты не только от нежелательной беременности,
но и от целого ряда заболеваний женского организма и в первую
очередь репродуктивной системы. Без преувеличения можно
сказать, что на нынешнем этапе развития медицины
контрацепцию можно рассматривать как важнейший фактор
сохранения здоровья женщины от подросткового периода до
менопаузы.
438
Глава 14
Контрацепция у подростков и молодежи
В настоящее время биологическое взросление молодежи
происходит раньше, чем предыдущих поколений. В связи с
этим подростки, еще не достигшие психической и эмоциональной зрелости, экономической независимости, часто
вступают в половые контакты, причем имеют большое число
половых партнеров. Нередко беспорядочная половая жизнь
приводит к наступлению нежелательной беременности у еще не
созревшей физически девочки, неосознанному раннему
материнству, а невозможность создать семью чревата появлением брошенных на произвол судьбы детей. Чаще всего такие
беременности заканчиваются абортами со всеми вытекающими
последствиями - бесплодием, воспалительными процессами в
половых органах, психоэмоциональным стрессом, нарушениями менструального цикла, развитием эндометриоза и
других гинекологических заболеваний.
Такие передающиеся половым путем инфекции, как хламидиоз, мико- и уреаплазмоз, папилломовирусная инфекция
- часто встречаются у молодых людей, причем длительная
персистенция инфекции может привести к непредсказуемым
для молодого поколения последствиям.
В связи с вышесказанным основными задачами контрацепции у подростков являются:
1. Предупреждение аборта и нежелательных ранних родов.
2. Профилактика инфекций, передающихся половым путем
(ИППП).
Эти задачи определяют необходимость, во-первых, использования эффективных (надежных) и безопасных способов
контрацепции, а во-вторых, методов защиты от ИППП.
Для приведения в действие данной системы контрацепции
необходимы доступность служб консультирования, конфиденциальность, бесплатное консультирование, приемлемая
стоимость препаратов, простота и удобство их применения.
Все это, безусловно, можно осуществить в молодежных центрах,
расположенных в удобных местах, вдали от общей медицинской сети, где консультируются взрослые, но при условии
соответствующего финансирования.
Какие же методы наиболее предпочтительны для молодежи ?
В Европейском многоцентровом исследовании, проведенном
Международной федерацией детской и юношеской гинекологии, было показано, что в 6 из 11 европейских стран на-
Гормональная контрацепция
439
иболее часто используемым методом предохранения от беременности является гормональная оральная контрацепция.
По рекомендации ВОЗ (1996), средствами выбора у молодых
людей должны быть низкодозированные и микродозированные контрацептивные препараты.
Следует напомнить, что доза препарата определяется по
наличию в нем определенного количества эстрогенного компонента. Препараты, содержащие не более 35 мкг эстрогена
(этинилэстрадиола) относятся к низкодозированным, 20 мкг
— к микродозированным. При этом препараты последнего
поколения в качестве гестагенного компонента содержат
высокоселективные соединения — дезогестрел, гестоден,
норгестимат.
К препаратам этой группы, зарегистрированным в России и
имеющимся в аптечной сети, относятся фемоден, силест,
марвелон, регулон — низкодозированные; мерсилон, логест,
новинет - микродозированные.
Преимущества использования низко- и микродозированных КОК у подростков:
• высокая контрацептивная эффективность при низкой
частоте побочных реакций;
• снижение риска воспалительных заболеваний органов
малого таза;
• снижение риска эктопической беременности;
• регулирующее влияние на менструальный цикл;
• снижение частоты меноррагий, дисфункциональных
маточных кровотечений, фиброзно-кистозной мастопа-тии,
дисменореи,
предменструального
синдрома,
акне.
Гиперандрогения часто сопровождает подростковый возраст и
приводит к возникновению акне и себореи. Свыше 80%
девушек и молодых женщин в возрасте до 24 лет сталкиваются с
проблемой кожный проявлений гиперандрогении. Решение
проблемы в значительной мере определяется применением
надежных
методов
контрацепции
с
выраженным
антиандрогенным эффектом (Ка1г Н. е( а!., 2000). Эффективность КОК при себорее и угревой сыпи сопоставима с применением антибиотиков, но еще имеются такие положительные
свойства, как надежное предупреждение нежеланной беременности и сопутствующие положительные свойства. Выявлена высокая клиническая эффективность Три-мерси в терапии
акне и себореи у молодых женщин. В исследованиях
440
Е.А.Межевитиновой (2000), терапевтический эффект Тримерси в отношении себореи и акне наблюдался примерно к
окончанию 2-3-го цикла терапии.
Гестагенная оральная контрацепция, так называемые мини-пили (микролют, эксклютон и др.), мало приемлемы для
юных женщин ввиду меньшей эффективности, чем комбинированные оральные контрацептивы (КОК), и высокой частоты
межменструальных кровянистых выделений. Однако они
могут использоваться юными кормящими матерями после родов. Контрацептивы пролонгированного действия (депо-провера, норплант и др.) также не нашли широкого применения у
подростков в связи с отстроченным восстановлением фертильности и частыми нарушениями менструального цикла.
Однако необходимо подчеркнуть, что, снижая риск воспалительных заболеваний органов малого таза, оральные контрацептивы не защищают от ИППП. В этом отношении трудно
переоценить значение так называемого голландского
двойного метода контрацепции, или метода «пояса и подтяжек», т.е. сочетанного применения ОК и презервативов, что
позволяет в той или иной мере защитить подростков от
ИППП. Использование презерватива снижает риск возникновения ИППП более чем в 3 раза. Но применение одного
кондома для контрацепции, особенно у подростков, недостаточно эффективно ввиду часто неправильного его применения.
Только двойной метод (ОК+презерватив) позволяет сочетать
контрацептивную эффективность с предохранением от ИППП.
Распространенное у подростков, особенно у девочек, желание применять химические барьерные средства, содержащие ноноксинол и хлористый бензалконий, взамен других
методов неоправданно, так как они являются малонадежными.
Целесообразно сочетать глобули, крем, губку с презервативами
или КОК.
Использование внутриматочных средств (ВМС) у подростков и молодых нерожавших женщин, согласно рекомендациям ВОЗ, относительно противопоказано из-за повышенного риска инфицирования и травматизации половых органов,
что значительно увеличивает число осложнений. Только в том
случае, если нерожавшая женщина считает этот метод
предпочтительным, не имеет противопоказаний, имеет одного
партнера и нуждается в контрацепции на длительный срок
Гормональная контрацепция
441
(1—2 года), возможно применение медикаментозных ВМС
(Т-Си-380, Мультилоуд-375), точнее их мини-форм.
Контрацепция у женщин репродуктивного возраста
Репродуктивный возраст — это возраст зрелости репродуктивной
системы и стабильного функционирования ее различных звеньев.
Большинство женщин в этом возрастном периоде состоит в
браке, а следовательно, имеют постоянного полового партнера;
у многих из них есть дети, определенный жизненный опыт
позволяет им контролировать свое поведение, избегать
случайных связей. Часть таких женщин уже имеет
печальный опыт одного или более абортов, поэтому они
осознанно могут подходить к выбору того или иного метода
защиты от нежелательной беременности и большинство женщин
предпочитает использование эффективных противозачаточных
средств прерыванию беременности путем аборта. В этом возрасте
могут быть использованы все существующие и научно
обоснованные средства, включая ВМС и пролонгированные
гормональные контрацептивы. Однако, поданным мировой
статистики, в большинстве стран, особенно Западной Европы,
женщины отдают предпочтение КОК. В настоящее время ими
пользуется более 70 млн. женщин мира (ВОЗ). Преимущества
КОК для женщин репродуктивного возраста:
• Высокая эффективность (надежность).
• Полная обратимость (быстрое восстановление способности к зачатию).
• Регуляция менструального цикла.
• Профилактика миомы матки, эндометриоза, воспалительных заболеваний половых органов.
• Профилактика функциональных кист яичников.
• Защита от рака эндометрия и яичников.
• Лечебный эффект при предменструальном синдроме.
В этом возрастном периоде возможно применение не
только низко- и микродозированных КОК, но и препаратов,
содержащих более высокую дозу эстрогенного компонента, — 50
мкг (овидон и др.), но и препаратов, содержащих относительно
высокие дозы левоноргестрела (ригевидон, микроги-чон и
др.), в первую очередь, для достижения лечебного эффекта при
нарушениях менструального цикла (дисфункцио-
442
Глава Ц
нальные маточные кровотечения, эндометриоз, гиперпластические процессы эндометрия).
Весьма часто используются трехфазные препараты (триквилар, три-регол, три-мерси и др.). Трехфазные КОК с переменной дозой эстрогена и гестагена в таблетке на протяжении
менструального цикла иммитируют колебания гормонов
приближенные к таковому при нормальном менструальном
цикле. Фазовый принцип позволил снизить общую дозу гормонов в препаратах. При правильном применении трехфазные
препараты обладают практически 100% контрацептивной
эффективностью (индекс Перля колеблется от 0,05 до 0,04).
Н.М.Назарова (1999) приводит данные наблюдения за
267 пациентками в течение 1700 менструальных циклов, принимавшими препарат три-регол, показали его высокую контрацептивную эффективность. Ни в одном случае не была зарегистрирована беременность при малой частоте побочных
реакций в виде диспептических расстройств (18%), которые,
как правило, наблюдались в первые 2-3 месяца применения
препарата и исчезали в последующем без назначения какихлибо средств. Отмечена высокая эффективность препарата
при дисменорее и предменструальном синдром - соответственно у 75 и 85,7% (Назарова Н.М., 1999). По мнению автора,
три-регол является препаратом выбора для пациенток с
эктопией шейки матки. Эпителизация последней наблюдалась
в течение 9-12 мес. его применения по схеме с 5-го по 25-й
день цикла. Это было подтверждено результатами кольпоскопического, цитологического и других информативных
методов исследования. Такой результат можно объяснить усилением репаративных процессов в участках эктопии.
К низко- и микродозированным препаратам, недавно зарегистрированным в нашей стране, относятся препараты регулон и новинет.
Многие авторы, назначавшие эти препараты (Тихомирова
А.Л., Назарова Н.М., Межевитинова Е.А., Куземин А.А.,
1999), сообщают об их высокой эффективности у женщин репродуктивного возраста при очень хорошей переносимости.
Согласно результатам проведенного исследования, за период наблюдения за пациентками, применявшими препараты
регулон и новинет с целью контрацепции, не было зарегистрировано ни одного случая наступления беременности, то
есть их контрацептивная эффективность составила 100%. Ре~
Гормональная контрацепция
443
гулон и новинет оказывали регулирующее действие на менструальный цикл, которое выражалось в установлении продолжительности менструальнго цикла 25-27 дней у всех пациенток.
Побочные реакции наблюдались у 17,1% женщин, использующих регулон: скудные межменструальные кровянистые
выделения - у 5,7%, нагрубание молочных желез - у 2,8%,
тошнота - у 8,6%. У 22,8% женщин, использующих новинет,
отмечались скудные, кратковременные межменструальные
кровянистые выделения (5,7%), нагрубание молочных желез
(17,1%).
При применении новинета, в отличие от регулона, чаще
наблюдались мажущие межменструальные кровянистые выделения. Их частота постепенно снижалась при дальнейшем
использовании препарата. Все выявленные побочные реакции
исчезали в течение первых 2-3 месяцев контрацепции и не
требовали лечебных мероприятий или отмены препаратов. На
фоне приема препаратов не отмечалось существенных
изменений массы тела у пациенток обеих групп, выявлен положительный эффект у 13 пациенток с дисменореей и 13 пациенток с предменструальным синдромом, использовавших
регулон. У 10 женщин с первичной дисменореей отмечен лечебный эффект через 3 мес. использования новинета.
Проведенные исследования свертывающей системы крови
свидетельствовали об отсутствии отрицательного влияния на
параметры гемостаза. У всех пациенток в процессе контрацепции показатели артериального давления оставались стабильными.
Исходные показатели липидного спектра крови у пациенток до начала применения регулона и новинета соответствовали возрастной норме. Через 9 мес. использования
препаратов отмечена тенденция к повышению уровня
ЛПВП, обладающих антиатерогенным потенциалом, и снижению уровня ЛПНП, обладающих атерогенным потенциалом. По результатам проведенного исследования можно сделать вывод, что современные КОК регулон и новинет явля'отся высокоэффективными контрацептивными средствам
и, хорошо переносятся, существенно не влияют на АД,
Массу тела, липидный спектр крови и гемостаз, оказывают
Лечебный эффект при первичной дисменорее и предменСт
Руальном синдроме.
444
Глава Ц
Как уже было сказано, у женщин репродуктивного возраста с
успехом могут использоваться пролонгированные гормональные средства: инъекционный контрацептив Депо-Провера, подкожная система «Норплант», внутриматочная рилизинг-система «Мирена», обладающие высокой контрацептивной эффективностью и лечебными свойствами, присущими
гестагенной контрацепции.
Контрацепция в периоде перименопаузы
Выбор контрацепции у женщин в возрасте после 45 лет, то
есть в так называемом «переходном» периоде, представляет
нередко весьма сложную задачу в связи с особенностями этого
возрастного периода, связанного с неизбежными процессами
постепенного угасания функции яичников, наличием ряда
гинекологических и экстрагенитальных заболеваний,
появлением вегетососудистых и других ранних симптомов
климактерия.
Несмотря на то, что в этом возрастном периоде фертильность снижается, случаи рождения детей у женщин старше
45 лет не так уж и редки. По статистике стран Западной Европы,
до 30% женщин в возрасте 45—54 лет имеет регулярный
менструальный цикл и способны к зачатию. При этом на фоне
регулярного ритма менструаций частота овуляторных циклов
достигает 70—95%, а при олигоменорее — до 34%. К данному
возрасту большинство женщин уже решило вопрос о числе
детей в семье; такие ситуации, как повторное замужество,
несчастные случаи с детьми и необходимость родов,
возникают достаточно редко. В большинстве же случаев при
наступлении беременности возникает вопрос об аборте.
Аборты у женщин в перименопаузе значительно чаще сопровождаются различными осложнениями; частота осложнений
в 2—3 раза превышают таковую у женщин репродуктивного
возраста. Нередко после аборта возникают воспалительные
заболевания половых органов, осложнения, связанные с
наличием миомы матки, эндометриоза, обострения экстрагенитальной патологии. Доказано, что аборт, произведенный в
«переходном» периоде, нередко влечет за собой тяжелое течение климактерического синдрома и является фоном для
развития гиперпластических процессов в органах-мишенях —
матке и молочных железах.
Гормональная контрацепция
445
При выборе метода контрацепции в этом возрастном периоде, помимо надежной профилактики аборта, встает вопрос о том, чтобы избежать влияния на метаболические процессы, которые претерпели (или претерпевают) возрастные
изменения на фоне высокой чувствительности женского организма к экзогенным воздействиям. Профилактика и лечение
начальных симптомов климактерического синдрома и по
возможности замедление процессов старения — это еще одна из
основных задач применения тех или иных средств контрацепции в данном возрасте. Безусловно, наиболее перспективны
в этом отношении гормональные контрацептивы, но до
появления современных гормональных средств, включая микродозированные препараты и рилизинг-системы, это было
мало осуществимым.
Последние исследования показали, что современные микродозированные препараты последнего поколения не оказывают или оказывают минимальный метаболический эффект
на женский организм. Ввиду этого они могут быть использованы некурящими женщинами после 40 лет при отсутствии
факторов риска, связанных с гиперкоагуляцией (ВОЗ, 1996). К
таким факторам риска при применении любых видов гормональной контрацепции относятся в первую очередь сердечно-сосудистые заболевания, болезни печени, интенсивное
курение в сочетании с КОК.
Следует помнить, что гормональные контрацептивы противопоказаны при наличии в анамнезе тромбоэмболии, сердечно-сосудистой патологии, тяжелой формы сахарного диабета, злокачественных новообразований репродуктивной системы.
При отсутствии перечисленных противопоказаний микродозированные препараты (мерсилон, логест, новинет, линдинет) можно использовать достаточно широко. Они не только
высоко надежны, но и оказывают протективное действие, в том
числе при симптомах климактерического синдрома, которые
быстро купируются.
Гестагенные препараты (мини-пили, Депо-Провера, системы
«Норплант», «Мирена») не содержат эстрогенного компонента и
поэтому мало влияют на свертывающую систему крови,
липидный обмен и функцию печени. Их использование
весьма обосновано при гиперпластических процессах эндометрия, миоме матки. Однако менопауза и атрофические изме-
Глава 14
446
нения могут наступить раньше, а вегетососудистые изменения не
купируются. Эстроген-гестагенные контрацептивы весьма
положительно влияют на костную ткань: стимулируют специфические рецепторы остеобластов, блокируют рецепторы к
глюкокортикоидам, оказывая антирезорбтивное действие. По
данным различных авторов, частота развития остеопороза у
женщин, которые в периоде перименопаузы пользовались
гормональной контрацепцией, в 3 раза ниже, чем у не применявших ее, а, следовательно, ниже и частота переломов (Сметник В.П., Кулаков В.И., 2000; ВаЫ О. е1 а!., 1993).
Что касается возможности использования внутриматочной контрацепции, то при отсутствии всех указанных противопоказаний, она может применяться вплоть до менопаузы.
При этом предпочтение следует отдавать ВМС с большой
площадью меди (ТСи-380А, Мультилоуд-375 и др.) и гормонопродуцирующей системе «Мирена», которая с успехом используется и в постменопаузе как гестагенный компонент заместительной гормонотерапии.
Таким образом, сегодня имеются возможности применения
различных методов контрацепции от подросткового возраста до
менопаузы и в течение 1 года после нее не только для
предупреждения непланируемой беременности, но и для сохранения репродуктивного здоровья. Безусловно, на первом
месте среди контрацептивных средств стоят оральные гормональные контрацептивы, арсенал которых с каждым годом
увеличивается.
КОНТРАЦЕПЦИЯ ПОСЛЕ РОДОВ
Важнейшим фактором сохранения репродуктивного здоровья женщин является решение проблемы нежелательной
беременности в первые месяцы после рождения ребенка. Индуцированный аборт в этот период является тяжелейшим
психологическим и гормональным стрессом, приводящим к
функциональным и органическим нарушениям в репродуктивной системе (Кулаков В.И., 1987; Прилепская В.Н., 1994).
Пролонгирование беременности, наступившей в ближайшие
месяцы после родов, приводит к осложнению ее течения и
повышению частоты патологических родов (Баклаен-ко
Н.Г., Ваганов Н.Н., 1995).
Согласно проведенным в последнее время исследованиям
до 10,3% женщин в течение первого года после родов обраша-
Гормональная контрацепция
447
ются в медицинские учреждения для прерывания бережности
(Вихляева Е.М., Николаева Е.И., 1998). В этой связи целесообразно рассматривать послеродовой период как критический, а
применение контрацепции - как важнейшее средство сохранения репродуктивного здоровья у женщин после родов.
В НЦ АГиП РАМН произведено изучение репродуктивного
поведения женщин после родов и разработаны принципы
контрацепции у данного контингента женщин (Яглов В.В.,
2000).
Для изучения эффективности и приемлемости контрацепции
были выбраны три основных метода, соответствующие
требованиям ВОЗ: внутриматочная контрацепция, гестагенная контрацепция (мини-пили) и барьерные методы (спермициды).
Контрацепция была назначена 122 женщинам в интервале 620 нед. после родов. В зависимости от метода предохранения
от нежеланной беременности были сформированы три
группы: первая — 37 женщин, которым было введено внутриматочное средство СиТ380А; вторая — 29 женщин, применявших оральный гестагенный контрацептив микролют; третья
— 56 пациенток, которые использовали влагалищные
спермицидные таблетки, фарматекс.
При анкетировании были получены следующие данные:
типичным респондентом была замужняя молодая женщина до
35 лет, имеющая образование выше среднего и проживающая в
Московском регионе. Большинство опрошенных родильниц
(71,6%) были первородящими. Обратило на себя внимание
то, что 79,4% опрошенных женщин имели в анамнезе аборты,
47,3% пациенток - многократные. При этом 13,9%
беременностей были прерваны путем искусственного аборта в
период от 6 мес. до 2 лет после предыдущих родов. Последние
роды у 34,1% пациенток протекали без осложнений, 12,3%
женщин были родоразрешены оперативно (кесарево сечение,
акушерские щипцы).
При изучении контрацептивного анамнеза выяснилось,
что до родов постоянно применяли контрацепцию 79,3%
женщин, однако только часть из них использовали высокоэффективные методы (внутриматочные спирали — 15,9% и
гормональные оральные контрацептивы - 10,2% женщин).
Большинство женщин (73,9%) в прошлом использовали малоэффективные методы — прерванное половое сношение,
448
Глава
спринцевание, календарный метод, вагинальные спермицидные таблетки, мужской презерватив. Таким образом, можно
полагать, что значительное число абортов в анамнезе у женщин после родов связано с использованием традиционных
малоэффективных средств. Согласно полученным результатам,
подавляющее большинство родильниц (90,7%) не планировали
беременность в ближайшие 2 года после родов. 80,8% женщин
предпочли бы использовать какие-либо методы
предохранения от нежеланной беременности, при этом важнейшим условием применения контрацептивов было отсутствие их отрицательного влияния на лактацию, развитие ребенка и сложившийся образ жизни после родов.
О методе лактационной аменореи знало 49,2% родильниц, а
информацией о других традиционных методах контрацепции
(календарный метод, измерение цервикальной слизи и.т.д.)
владели 89,4% женщин. Однако для 91,9% женщин метод
лактационной аменореи оказался неприемлемым, поскольку
для сохранения высокого контрацептивного эффекта
требовалось исключительно грудное вскармливание с короткими интервалами между кормлениями, в том числе и в ночное
время. Другие традиционные методы концепции (календарный
метод, измерение свойств цервикальной слизи и др.) также
оказались неприемлемыми для 95,7% женщин в виду
особенностей их поведения в послеродовом периоде (бессонные
ночи, связанные с уходом за ребенком, недостаток времени и
т.д.), что делало невозможным их осуществление (Яг-лов В.В.,
1999).
Хирургическая стерилизация в силу необратимости была
также неприемлема для большинства (97,4%) респонденток,
так как больше половины опрошенных женщин планировали в
будущем рождение как минимум еще одного ребенка. Из-за
возможного влияния на лактацию у кормящих грудью женщин метод комбинированной оральной контрацепции полностью исключался из арсенала гормональных средств. В то
же время 28,4% родильниц предпочли барьерные методы
(спермициды, презерватив и т.д.) ввиду их доступности и сложившихся взаимоотношений с партнерами. 27,2% женщин
после родов хотели использовать внутриматочные средства
как метод надежной относительно безопасной и продолжительной контрацепции. 10,2% женщин остановили свой вы-
Гормональная контрацепция
449
бор на гестагенных методах контрацепции наиболее для них
приемлемых.
Анализ результатов наблюдения за пациентками, применявшими ВМС (первая группа) и гестагенсодержащий препарат
микролют (вторая группа), позволил выявить высокую
контрацептивную эффективность этих методов. Случаев наступления беременности не было, контрацептивный эффект
составил 100%. При применении фарматекса (третья группа)
беременность наступила у 6 (10,7%), преимущественно некормящих женщин; контрацептивный эффект составил 89,3%.
Таким бразом, можно полагать, что контрацептивный эффект
фарматекса у женщин после родов повышается на фоне лактационной ановуляции, что определяет преимущественное использование спермицида как монометода у кормящих грудью
матерей. У некормящих женщин с целью повышения эффективности фарматекса, как, по-видимому, и других спермицидов, необходимо сочетание препарата с другими методами
контрацепции (кондом, естественные методы и т.д.).
Наиболее частыми побочными реакциями и осложнениями
при применении внутриматочной контрацепции явились
болевой синдром (10,8%) и экспульсий (10,8%). При этом оказалось, что вероятность развития осложнений и побочных реакций во время внутриматочной контрацепции ниже у кормящих грудью женщин по сравнению с некормящими (р<0,05), в
первую очередь это касалось уменьшения числа экспульсий. Повидимому, снижение побочных реакций у кормящих женщин
могло быть обусловлено утеротоническим действием
лактации, способствующее более быстрому восстановлению
архитектоники матки (На1спег К.А. е1 а!., 1994).
Боли внизу живота, возникшие у 4 пациенток после введения
ВМС, ни в одном из случаев не потребовали назначения
медикаментозных средств ввиду их непродолжительности.
Очевидно, они были связаны с увеличением сократительной
способности матки в ответ на введение инородного тела и гиперпростагландинемией.
Ациклические «мажущего» характера выделения в течение
первых 3 месяцев после введения ВМС наблюдались у 8,1%
женщин.
При использовании препарата микролют наиболее частыми
побочными реакциями являлись ациклические кровянистые
выделения из половых путей, которые также чаще встре15- 2653
450
Глава 14
чались у некормящих грудью женщин. По-видимому, это связано
с тем, что под влиянием гестагенов происходит торможение
пролиферативной активности эндометрия, приводящее к
очаговым атрофическим изменениям эпителия желез и
стромы. В этой связи применение мини-пилей микролют у
некормящих грудью женщин мало приемлемо. Снижение
числа побочных реакций у кормящих грудью женщин, по-видимому, обусловлено утеротоническим действием лактации на
фоне секреторных изменений эндометрия, вызванных гестагеном.
При анализе влияния гормональной контрацепции на показатели артериального давления выявлено, что использование
микролюта не вызывает статистически достоверных изменений средних показателей систолического и диастолического артериального давления в течение года контрацепции.
При применении спермицида фарматекс, побочные реакции
носили локальный характер в виде жжения во влагалище и
повышения вагинальной секреции (30,3%).
Целесообразность использования барьерных методов контрацепции очевидна. Их применение возможно при редких
половых контактах, на фоне лактации или в течение ограниченного промежутка времени с последующим использованием
современных методов контрацепции (гормональные контрацептивы, ВМС).
Таким образом, выявлено позитивное влияние лактации на
повышение эффективности и приемлемости контрацепции:
кормление грудью способствует значительному повышению
эффективности спермицидов и снижению побочных реакций
при использовании ВМС и гормональных контрацептивов.
Внутриматочные средства и мини-пили, при прочих
аналогичных условиях, более приемлемы у кормящих грудью
женщин ввиду меньшего числа осложнений и побочных реакций
при их применении: экспульсий и болевого синдрома при
использовании ВМС, ациклических кровянистых выделений
из половых путей — при применении микролюта.
Для повышения приемлемости и расширения использования
контрацепции у женщин после родов необходимо, с одной
стороны, включение в программы школы матерей вопросов
контрацепции и осуществление мероприятий, направленных
на сохранение и поддержание грудного вскармливания; с
другой стороны, целесообразно дальнейшее повыше-
Гормональная контрацепция
451
ние квалификации в области контрацепции врачей и среднего
медперсонала женских консультаций и, в первую очередь,
родовспомогательных учреждений.
XXI ВЕК - ЭРА НОВЫХ ДОСТИЖЕНИЙ
ГОРМОНАЛЬНОЙ КОНТРАЦЕПЦИИ
Гормональная контрацепция за почти 40-летний период
своего быстрого развития зарекомендовала себя не только как
один из самых эффективных методов предупреждения непланируемой беременности, но и как новое, весьма перспективное
направление медицины.
Множество исследований поданной проблеме, проведенных в ряде зарубежных стран и в нашей стране, выявило ряд ее
лечебных и защитных свойств, обусловивших в дальнейшем
еще большую популярность гормональных контрацептивов
среди практических врачей.
За период, прошедший со времени синтеза первого гормонального контрацептива «Эновид» (1960), был создан целый
ряд новых соединений с различной химической структурой и
режимом введения, явившихся основой для создания новых
видов и форм гормональных препаратов.
Минимальное содержание компонентов в таблетированных пероральных формах позволило значительно снизить
число побочных реакций и практически свести их к минимуму.
Синтез новых выскоселективных гестагенов также определил
их более высокую приемлемость.
Разработка инъекционных, имплантационных методов и
внутриматочных гормональных систем расширила возможности
индивидуального подхода при назначении контрацепции.
Благодаря достижениям в области биохимии гормонов, а
также результатам проведенных экспериментальных и клинических исследований до настоящего времени качественный и количественный состав гормональных контрацептивов
продолжает совершенствоваться и расширяться.
Различные комбинированные пероральные контрацептивы
в качестве гестагенного компонента содержат разные соединения и поэтому отличаются друг от друга в плане общих
метаболических и клинических эффектов.
Новым типом 19-норпрогестинов, используемых в качестве
гестагенного компонента КОК, является диеногест, обла-
452
Глава 14
дающий высокой селективностью к рецепторам прогестерона,
высокой биодоступностью и выраженным прогестаген-ным
действием на эндометрий.
Диеногест (17а-суапоте1пу1-17р-Кус1гоху-4,9-е51гас11еп-3оп) — прогестин группы 19-нортестостерона, который не обладает андрогенным действием, и только один их этой серии
гормонов имеет 17а-цианометил группу вместо 17а-этинил
группы. Антиандрогенное действие диеногеста особенно значительно проявляется на клеточном уровне и оно намного
сильнее, чем у ципротерон ацетата. Диеногест не связывается с
ГСП Г и остается с свободном, биологически активном состоянии, в довольно высоком (9%) количестве, которое обеспечивает пенетрацию в ткани.
Антиандрогенный эффект диеногеста осуществляется за
счет следующих процессов: конкурентный или неконкурентный антагонизм к уровню андрогенных рецепторов; локальное
подавление биосинтеза андрогенов или ускорение андрогенного метаболизма и экскреции; блокада энзимной трансформации тестостерона в 5а-дегидротестостерон (ДГТ) в результате подавления 5а-редуктазы; снижение секреции гонадотропных гормонов гипофиза, в том числе и эндогенной
продукции тестостерона (Ое11е1 М. е1 а!., 1995).
Большим преимуществом диеногеста в составе КОК является его антиандрогенное действие на клетки-мишени за счет
конкурентного связывания с рецепторами андрогенов. Выявлен
лечебный эффект диеногеста при таких симптомах гиперандрогении, как себорея, акне. Так, при лечении пациенток с
симптомами гиперандрогении улучшение на фоне приема
ОК, содержащего диеногест, отмечено у 87% через 6 мес.
(Мооге С. ет а!., 1999).
Было изучено влияние ОК, содержащего 0,03 мг этинилэстрадиола и 2 мг диеногеста (препарат Жанин) на концентрацию в сыворотке крови андрогенов и глобулинов, связывающих
половые гормоны (ГСПГ), у молодых здоровых женщин после
трех циклов использования ОК, а также антиандроген-ный
эффект этой комбинации у пациенток с акне в сравнении с
ОК, содержащими 0,035 мг этинилэстрадиола и 2 мг ципротерон
ацетата после 6 циклов терапии. Применение этих двух
комбинаций гормональных препаратов оказало благоприятное действие на андрогензависимые кожные нарушения,
главным образом акне. Улучшение клинической симпто-
Гормональная контрацепция
453
матики было связано с выраженным снижением концентрации
в сыворотке крови общего и свободного тестостерона и
значительным повышением уровня ГСПГ. Умеренно выраженное снижение уровня 5а-дегидротестостерона и предшественника андрогенов дегидроэпиандростерон сульфата также
оказывает положительный терапевтический эффект. Несмотря
на то, что определить уровень андрогенов в волосяных
фолликулах невозможно, значительное снижение концентрации
андростендиола свидетельствует о подавлении локального
образования 5а-дегидротестостерона. Эти результаты коррелируют с данными морфологических исследований: количество сальных желез в соединительной ткани значительно
уменьшилось. Статистически достоверного различия в антиандрогенных свойствах двух комбинаций гормональных препаратов не было обнаружено.
Диеногест оказывает выраженный терапевтический эффект в
более низкой дозе, чем другие прогестины, у пациенток с эндометриозом. Эффективность лечения диеногестом при болевом
синдроме составляет 50-90% и не отличается от показателей
пациенток, использующих нафарелин (73-77%), бусере-лин
(72%) и госерелин (70%) (Мооге С. е1 а!., 1999).
Антиандрогенными свойствами обладает гестаген хлормадинон, который входит в состав нового монофазного комбинированного орального контрацептива Белара (этинилэстрадиол 30 мкг и хлормадинон 2 мг).
Дроспиренон, новый гестаген, входящий в состав препарата
Ярина, по своим биологическим свойствам очень близок к эндогенному прогестерону. В отличие от других современных гестагенов, он является аналогом спиронолактона. Дроспиренон
обладает биологическими свойствами, близкими к таковым
эндогенного прогестерона, и антиминералокортикоид-ной
активностью. Дроспиренон противодействует вызываемой
альдостероном задержке натрия и воды, которая вносит
определенный вклад в некоторые побочные эффекты эстрогенов
(включая увеличение массы тела и нагрубание молочных
желез). Необходимо подчеркнуть, что вызываемая дроспиреноном потеря натрия не сопровождается клинически значимым повышением уровня калия. Исследования показали, что
препарат Ярина благодаря антиандрогенным свойствам дроспиренона положительно влияет на легкую и умеренно выраженную угревую сыпь у молодых женщин. Другие суррогат-
454
Глава 14
ные маркеры, такие, как уровни свободного (несвязанного)
тестостерона и ГСПГ, также свидетельствуют о благоприятных
изменениях на фоне терапии препаратом Ярина. Он обеспечивает прекрасный контроль менструального цикла, редко
вызывая межменструальные кровотечения и аменорею. Есть
убедительные свидетельства того, что контрацептив Ярина
эффективен при лечении предменструального синдрома, а
также оказывает положительное влияние в целом на самочувствие женщин и качество жизни, связанное со здоровьем.
Помимо этого, препарат Ярина благотворно влияет на угревую
сыпь и другие кожные заболевания (Ройаг! 1-М., 2000;
Машоиг О., 2002). Состав препарата: 30 мкг этинилэстрадио-ла
и 3 мг дроспиренона.
Новым, чрезвычайно интересным видом гормональной
контрацепции является комбинированная трансдермальная
контрацептивная система (ОК.ТО ЕУКА), которая содержит в
своем составе 6,0 мг норэлгестромина и 0,75 мг этинилэстрадиола (ЭЭ). Площадь ее контакта с поверхностью кожи составляет 20 см2, и за 24 ч выделяется около 150 мкг норэлгестромина и 20 мкг этинилэстрадиола.
Норэлгестромин является активным прогестагеном, практически не обладающим андрогенным действием. Поступающий в организм женщины трансдермальным путем норэлгестромин не влияет на уровни глобулинов, связанных с половыми
гормонами, в связи с чем сохраняются низкие уровни свободного тестостерона, не отличающиеся от показателей нормы
(Аис1е1М.С.е1а1.,2001).
Активные ингредиенты трансдермальной контрацептивной
системы в отличие от оральных контрацептивов абсорбируются
через кожу и поэтому отсутствует метаболизм первичного
прохождения (в желудочно-кишечном тракте, печени), что
вызывает значительно меньшее число побочных реакций.
Крупные клинические испытания (3300 женщин) показали,
что трансдермальная система по своей контрацептивной
эффективности не уступает КОК. Ее эффективность может
быть снижена только у женщин с массой тела, равной 90 кг
(5таН\тоос1 С. е1 а!., 2001; АЬгатз Ь. е1 а!., 2002; и др.).
Таким образом, трансдермальную контрацептивную систему могут использовать женщины репродуктивного возраста,
в том числе и девочки-подростки.
Гормональная контрацепция
455
Оральные контрацептивы, содержащие только прогестины, являются надежной альтернативой КОК. На сегодняшный день они дополняются еще одним новым препаратом,
содержащим 75 мкг дезогестрела (Чарозетта, «Органон», Нидерланды).
Основная цель при разработке препарата Чарозетта состояла
в производстве орального контрацептива, не содержащего
эстрогенного компонента, но который мог бы постоянно
блокировать овуляцию так же, как КОК, и следовательно
контрацептивная надежность его была сравнима с КОК. Чарозетта обладает высокой селективностью к рецепторам прогестерона, низкой андрогенной активностью, и следовательно,
будет вызывать меньшее число побочных реакций.
В двойном слепом сравнительном исследовании эффективности 75 мкг/день дезогестрела и 30 мкг/день левоноргестрела (Шее е1 а!., 1999), была выявлена более высокая контрацептивная эффективность дезогестрела (индекс Перля составил
соответственно 0,14 для дезогестрела и 1,17 для левоноргестрела). Для сравнения следует сказать, что индекс Перля
для низкодозированных КОК варьирует от 0,12 до 0,5 (ТшззеН е1
а!., 1987), для традиционных прогестин-содержащих контрацептивов индекс Перля составляет 0,5—3,0 (МсСапп, РоПег,
1994). Следовательно, контрацептивная надежность препарата
Чарозетта сходна с КОК.
В 1991 г. было сконструировано, апробировано путем многочисленных клинических исследований и впоследствии внедрено в клиническую практику новое контрацептивное кольцо
НоваРинг.
НоваРинг представляет собой гибкое, прозрачное кольцо,
выполненное из эватана (этинилвинилацетата), диаметром
54 мм и толщиной в сечении 4 мм. Каждое кольцо содержит
2,7 мг этинилэстрадиола и 11,78 мг этоногестрела. По биологическому градиенту путем диффузии из кольца во влагалище
ежедневно выделяется 15 мкг этинилэстрадиола и 120 мкг этоногестрела. Сочетание этих гормонов обеспечивает уровень
стероидных гормонов в крови, оптимальный для достижения
контрацептивного эффекта. Максимальная концентрация
гормонов в плазме крови достигается уже через несколько
дней после введения НоваРинга, и вследствие постоянного
непрерывного выделения гормонов из мембраны кольца перепады их концентрации в плазме крови отсутствуют.
Глава 14
456
По суточному выделению эстрогенного компонента (15
мкгэтинилэстрадиола) НоваРинг соответствует ультрамикродозированным оральным контрацептивам.
Каждое кольцо предназначено для применения в течение 1
менструального цикла, включающего 3 нед. его применения и 1
нед. перерыва. Важным преимуществом является то, что
кольцо легко вводится и извлекается самой женщиной, при
этом эластичность и мягкость кольца позволяет и женщине, и
партнеру не испытывать никаких неприятных ощущений.
Механизм контрацептивного действия НоваРинга обусловлен подавлением овуляции и повышением вязкости цервикальной слизи. Установлено, что НоваРинг подавляет овуляцию также эффективно, как и комбинированные оральные
контрацептивы.
Результаты клинических испытаний, проведенные с 1997
по 1999 гг. подтвердили не только высокую контрацептивную
эффективность и приемлемость НоваРинга, но и хороший
контроль цикла в процессе контрацепции, отсутствие
отрицательного влияния на гемостаз, липидный спектр крови,
АД, массу тела. Импланон — новый контрацептивный им-плант
(1 капсула для подкожного введения), содержит в своем составе
этоногестрел, который является активным метаболитом
дезогестрела и обладает высокой селективной активностью к
рецепторам прогестерона и минимальным андроген-ным
эффектом. Введение импланта менее травматично по
сравнению с норплантом (5 капсул). Контрацептивный эффект сохраняется в течение 3 лет. После удаления импланта
наблюдается
быстрое
восстановление
фертильности
(СгЬапсзе! ]., 1998; ВепшпК Н., 2000).
ЭКСТРЕННАЯ КОНТРАЦЕПЦИЯ (ЭК)
Еще в древние времена женщины после полового контакта
использовали те или иные препараты и приспособления, пытаясь
предотвратить наступление беременности. Физические упражнения для выведения спермы из половых путей, зелья, семена или травы, принимаемые орально или вводимые во влагалище, а также посткоитальное спринцевание — вот неполный
перечень средств, которые известны еще с 1500 г. до н.э.
Возможность использования методов срочной гормональной
контрацепции начали изучать в середине 1920-х годов; тогда
впервые на нескольких видах низших млекопитающих
Гормональная контрацепция
457
было продемонстрировано, что овариальные экстракты с эстрогенными компонентами обладают антифертильными свойствами. Это открытие привело к использованию эстрогенов
для предотвращения беременности в ветеринарии. В 1960-х
годах были проведены первые испытания по посткоитально-му
введению высоких доз эстрогенов человеку. В 1970-х годах
была предложена новая схема комбинированного применения
эстрогенов и прогестерона, которую называют схемой Юзпе
(по имени ее создателя — канадского гинеколога Альберта
Юзпе). Первое упоминание о посткоитальной установке ВМС
относится к 1976 г.
Посткоитальная экстренная контрацепция имеет множество
названий, в частности «аварийная», «неотложная», «срочная»,
«пожарная», «наследующее утро после...», но, пожалуй, самое
удачное название — «экстренная», которое свидетельствует о
том, что этот метод должен применяться в экстренных, крайних
случаях.
К экстренной, или посткоитальной, контрацепции в настоящее время принято относить те средства, которые женщина может использовать для предупреждения беременности
после полового контакта без предохранения (незащищенного
полового контакта).
Современная ЭК - это назначение повышенных доз гормонов или посткоитальное введение внутриматочного контрацептива.
Эксперты ВОЗ считают, что многие женщины в мире не
знают о существовании достаточно эффективных методов
ЭК, поэтому своевременно не обращаются к врачу за помощью. Отсутствие информации о методах ЭК является
одной из причин высокой частоты искусственных абортов.
В последние годы интерес к данному методу контрацепции
существенно возрос, разработаны эффективные схемы ее
применения.
Цель ЭК — предотвратить нежелательную беременность
после незащищенного полового акта на этапе овуляции, нарушить процесс оплодотворения и имплантации.
Показания. ЭК следует рекомендовать как чрезвычайную
меру предохранения от нежелательной беременности женщинам, подвергшимся изнасилованию; при наличии сомнений в
целостности использованного презерватива; в тех ситуациях,
когда при половом контакте смещается диафрагма;
458
Глава 14
при экспульсии ВМС; пропуске приема оральных контрацептивов или в тех случаях, когда планируемые методы контрацепции по каким-то причинам не могут быть использованы. В
назначении посткоитальной контрацепции нуждаются также
пациентки, редко живущие половой жизнью, и молодые
женщины, у которых может возникнуть нежелательная беременность после полового контакта без применения контрацептивных средств.
Известно, что вероятность зачатия неодинакова в течение
менструального цикла. Подсчитано, что риск наступления
беременности после полового контакта без предохранения в
среднем составляет 20% в течение всех дней менструального
цикла и повышается до 30% и более в периовуляторный период.
Исследование, проведенное в Великобритании, показало, что
при половом контакте в период овуляции беременность
наступает у 50% женщин уже в течение первого цикла.
Известно, что жизнеспособность сперматозоидов в половом
тракте женщины сохраняется от 3 до 7 суток, а неоплодотворенной яйцеклетки - 12-24 ч. В этой связи, согласно мнению
большинства исследователей, назначать ЭК целесообразно в
первые 24—72 часа после полового контакта.
Наиболее эффективными являются два метода ЭК: использование гормональных препаратов и введение внутриматочного контрацептива.
Гормональная экстренная контрацепция
Механизм действия гормональной ЭК, по данным различных авторов, заключается в нарушении менструальной функции, подавлении или отдалении процесса овуляции, нарушении
процесса оплодотворения, транспорта оплодотворенной
яйцеклетки и ее имплантации. Несмотря на то, что мнения о
механизме действия гормональной ЭК противоречивы, большинство авторов считают, что основное влияние она оказывает
на эндометрий, нарушая процесс имплантации эмбриона.
С целью гормональной ЭК используют следующие средства:
1. Эстрогены.
2. Эстроген-гестагенные препараты.
3. Гестагены.
4. Антигонадотропины (даназол).
5. Антипрогестины (мифепристон).
Гормональная контрацепция
459
Эстрогены. Первыми средствами экстренной контрацепции
были эстрогены. Метод был предложен А.На5ре1з в 1960-х годах.
Однако первые публикации автора об использовании высоких
доз эстрогенов относится к 1972 и 1976 годам. В литературе
имеются сведения об использовании диэтилстильбэ-строла,
конъюгированных
эстрогенов,
этинилэстрадиола
на
протяжении 5 дней после полового акта.
Изучению механизма действия высоких доз эстрогенов
посвятили свое исследование М.8ап1еп и соавт. (1971). После
введения высоких доз этинилэстрадиола в качестве ЭК они
изучали с помощью электронной микроскопии эндометрий во
II фазу цикла. Обнаружено отсутствие системы ядерных
канальцев, характерных для секреторной фазы. Морфологические изменения эндометрия, как считают авторы, свидетельствуют об отсутствии условий для имплантации эмбриона.
Работ, посвященных этому методу ЭК, немного, в основном
это сравнительные изучения эффективности эстрогенов и
других методов ЭК.
Эстрогенный метод признан высокоэффективным, однако,
при его использовании отмечена довольно высокая частота
побочных реакций в виде тошноты и рвоты, не исключены
осложнения, связанные с гиперкоагуляцией. Кроме того,
большинство исследователей считает, что при неэффективности метода наступившая беременность должна быть прервана ввиду того, что эстрогены могут оказывать тератогенное влияние на плод.
Комбинированные эстроген-гестагенные препараты. Эти
препараты являются наиболее распространенными средствами
ЭК. Данный метод называют методом Альберта Юзпе, по
имени канадского врача, который впервые его применил и
начал широко пропагандировать. Метод заключается в двукратном назначении 200 мкг этинилэстрадиола и 1 мг левоноргестрела в течение 72 ч после полового контакта с перерывом
в 12ч. В США и Канаде такое посткоитальное средство
выпускается под названием «Оврал» в виде 4 таблеток, каждая из
которых содержит 50 мкг этинилэстрадиола и 0,50 мглевоноргестрела. В Германии и Швеции аналогичный препарат
называется «Тетрагинон».
Одним из преимуществ этого метода является то, что с
целью ЭК можно использовать практически любой, имеющийся в продаже комбинированный гормональный препа-
460
Глава 14
рат, в том числе и низкодозированный, при этом число таблеток будет варьировать в зависимости от их состава и дозировки.
Эффективность метода Юзпе изучалась разными авторами.
По данным А.Уигре и соавт (1993), она составляет 96—
98%. Эффективность метода Юзпе зависит от длительности
интервала между половым контактом и применением ЭК (чем
меньше интервал, тем выше эффективность), а также от дня
менструального цикла, в который произошел половой акт.
Анализ данных литературы показал, что эффективность
данного метода снижается, если незащищенный половой акт
произошел непосредственно перед овуляцией.
Побочные эффекты в виде тошноты, рвоты, головокружения
наблюдаются, по данным разных авторов, с различной
частотой. Так, Р.Но и М.К\уап (1993) отметили тошноту у
40,5% женщин, рвоту - у 22,4%, головокружение - у 23,1%,
болезненность молочных желез — у 22,8%.
Таким образом, метод Юзпе является эффективным средством гормональной ЭК, однако у 1/3 женщин отмечаются
побочные явления.
Гестагены. Синтетические гестагены подразделяются на
производные прогестерона и производные тестостерона. С целью
ЭК наиболее часто используются производные тестостерона,
которые подразделяются на производные левоноргестре-ла и
производные норэтистерона. Их способность в больших дозах
блокировать овуляцию и предотвращать наступление беременности известно давно. Из этой группы препаратов в нашей
стране распространение получил венгерский препарат по-стинор,
содержащий в одной таблетке 0,75 мг левоноргестрела, который
рекомендуется применять по следующей схеме: одну таблетку
следует принять не позднее 72 ч после полового контакта, еще
одну таблетку - через 12 ч полле первой.
Левоноргестрел не имеет эстрогенного эффекта и обладает
незначительным андрогенным действием, а также выраженным сродством к рецепторам прогестерона. Это и объясняет его наиболее выраженный гестагенный эффект, в частности на эндометрий. Гестагены подавляют митотическую активность клеток эндометрия, вызывают раннюю секреторную
его трансформацию, что препятствует имплантации оплодотворенной яйцеклетки. Кроме того, гестагены способствуют
снижению сократительной активности маточных труб за счет
Гормональная контрацепция
461
снижения сократительной активности и порога возбудимости
мышечных клеток, чем объясняется один из механизов ЭК нарушение транспорта яйцеклетки. Гестагены оказывают ингибирующее влияние на секрецию гонадотропных гормонов, и
как следствие этого, предотвращают овуляцию.
Многие авторы основным механизмом действия ЭК гестагенами считают воздействие на эндометрий, в результате чего
нарушается его чувствительность к половым стероидам, и он
не может имплантировать оплодотворенную яйцеклетку. Однако среди зарубежных исследователей не существует единого
мнения относительно эффективности, частоты побочных
явлений и нарушений менструального цикла при ЭК гестагенами. Противоречивы взгляды разных авторов и на механизм
действия гестагенов. Так, М.Фаркаш (1990) считает, чтолевоноргестрел подавляет овуляцию у большинства женщин (определение содержания прогестерона в крови на 21-й день
менструального цикла). В исследовании китайских авторов
361 женщина получила 0,75 мг левоноргестрела в периовуляторный период одного менструального цикла. Частота наступления беременности составила 1,4%, побочные эффекты
отмечены у 33,7%: у 11,5% - межменструальные кровянистые
выделения, у 22,2% — тошнота, рвота.
В 1998 г. закончилось рандомизированное контролируемое
изучение применения левоноргестрела в сравнении с методом
Юзпе для ЭК. Так как эти два метода гормональной ЭК
применяются наиболее часто, целесообразно более подробно
изложить результаты исследования, которое было одобрено
ВОЗ. Обследовано 1998 здоровых женщин с регулярным
менструальным циклом в 21 центре разных стран: 997 был
назначен метод Юзпе, 1001 — левоноргестрел. Анализ
результатов исследования проведен у 979 женщин, применявших метод Юзпе по стандартной методике, и у 976, получивших 0,75 мг левоноргестрела не позднее 72 ч после незащищенного полового акта и повторную дозу через 12 ч.
Эффективность левоноргестрела оказалась выше таковой
метода Юзпе — соответственно 98,9 и 96,8%. Переносимость
левоноргестрела также была лучше, чем метода Юзпе: тошнота отмечалась соответственно у 23,4 и 50,5% женщин, рвота у 5,6 и 18,8%, головокружение — у 11,2 и 16,7%, утомляемость
- у 16,9 и 28,5% (различия статистически достоверны).
Различия в частоте других побочных явлений (головная
462
Глава 14
боль, масталгия, боли внизу живота, межменструальные кровянистые выделения) не были статистически достоверными.
Таким образом, эффективность левоноргестрела была выше, а
переносимость лучше, чем метода Юзпе. В этом исследовании
сделана попытка объяснить, почему левоноргестрел более
эффективен, чем метод Юзпе.
На основании проведенных исследований был сделан следующий вывод: метод Юзпе можно заменить применением
левоноргестрела, который более эффективен и характеризуется меньшей частотой побочных явлений. Выраженных нарушений менструального цикла при использовании левоноргестрела, которые отмечены в других работах, в этом исследовании не выявлено.
Гестагены обладают способностью видоизменять нейрогормоны и нейропептиды, содержащие в мозге, путем связывания с рецепторами к прогестерону в ЦНС. Прогестерон и
его метаболиты способны связываться с рецепторами гам-мааминомаслянной кислоты (ГАМК) - естественным медиатором мозговой ткани, и оказывать психотропное действие на организм женщины, что нашло свое место в лечении
некоторых форм депрессии, мигрени и др. (НиЬег 1С., 1998).
Прогестерон оказывает и гипнотический эффект, который используется для лечения предменструального синдрома
и психологического стресса (Мае Ьшку N.1 е1 а!., 1980).
Принимая во внимание тот факт, что гестагены вызывают
незначительное угнетение ЦНС, их особенно целесообразно
назначать в качестве ЭК женщинам, подвергшимся изнасилованию.
Даназол. Даназол представляет собой соединение, обладающее способностью подавлять продукцию гонадотропинов (ЛГ и ФСГ) гипофизом, в результате чего происходит
торможение овуляции и атрофия эндометрия. С целью ЭК
даназол рекомендуется принимать дважды по 600 мг с интервалом в 12 ч в течение 72 ч после незащищенного полового
акта.
В литературе пока еще мало данных о применении даназола с
целью ЭК, в основном это сравнительные исследования
даназола с другими методами гормональной ЭК. Сравнивая
частоту побочных эффектов даназола и метода Юзпе,
5.Ко\у1апЙ8 и соавт. (1991), показали, что тошнота наблюдается
при применении даназола в 6 раз реже, масталгия — в 5 раз
Гормональная контрацепция
463
реже. Случаев рвоты при использовании даназола не отмечено.
Кроме этого, даназол могут применять пациентки с противопоказаниями к применению эстроген-гестагенных препаратов.
Однако необходим анализ его применения у большого
числа женщин, чтобы выводы были более достоверными.
Мифепристон. Синтетический антипрогестин, известный
под названием «1Ш-486», является стероидным производным норэтистерона. Препарат известен как средство для
производства медицинского аборта на ранних сроках.
Недавно появились сообщения об использовании
мифепристона для ЭК. Мифепристон можно также использовать с целью ЭК, особенно в тех случаях, когда женщине
противопоказаны другие гормональные методы контрацепции.
Для ЭК его рекомендуют в дозе 600 мг однократно в течении 72
ч или по 200 мг с 23-го по 27-й день менструального цикла.
Наиболее часто после приема мифепристона встречаются
следующие побочные эффекты: тошнота (50%), рвота (20%),
головная боль, напряжение в молочных железах, боли в
животе. Отдаленные побочные реакции после применения
гормональной ЭК чаще всего проявляются в виде нарушений
менструального цикла, поэтому при ее назначении следует
рекомендовать после очередной менструации применять
гормональную контрацепцию в постоянном общепринятом
режиме, что способствует нормализации менструального
цикла.
Внутриматочная контрацепция
Введение ВМС может быть произведено в течение 5-7
дней после незащищенного полового контакта. Имеются
данные о том, что эффективность данного метода выше, чем
при использовании метода Юзпе. При назначении внутриматочной контрацепции в качестве ЭК следует учитывать индивидуальные особенности женщины, противопоказания к введению ВМС и желание пациентки в дальнейшем длительно
использовать именно этот метод. Учитывая риск воспалительных заболеваний матки и придатков в течение первых
10—14 дней после введения ВМС, его нецелесообразно применять в качестве ЭК молодым нерожавшим пациенткам при
наличии большого числа половых партнеров, при случайных
464
Глава 14
половых связях. В некоторых ситуациях, например, женщинам
с воспалительными заболеваниями половых органов в
анамнезе, целесообразно использовать средства профилактики
осложнений (в частности, доксициклин по 0,1 г 2 раза в сутки
в день введения ВМС и в последующие 5 дней). Важным
является то, что ВМС можно ввести и в случае обращения к
врачу позже 72 ч после незащищенного полового контакта,
когда гормональный метод использовать уже поздно.
Абсолютные противопоказания к применению внутриматочной ЭК такие же, как и при внутриматочной контрацепции
(беременность, ИППП или воспалительные заболевания органов малого таза в настоящем или в последние 3 месяца перед
введением ВМС, предшествующий септический аборт или
сепсис после родов, кровотечения из половых путей неясной
этиологии, рак шейки матки).
Этот метод ЭК целесообразен особенно в тех случаях, когда
гормональный метод ЭК использовать уже поздно.
Экстренная контрацепция и сексуальное насилие
В некоторых ситуациях ЭК является единственным методом
контрацепции и используется как чрезвычайная мера защиты не
только от нежелательной беременности, но и от психической и
физической травмы (изнасилование, принуждение к половому
контакту).
В последние годы во всем мире усилилось внимание к
проблеме сексуального насилия.
Сексуальное насилие - это преступление, при котором человека силой, угрозой или обманом принуждают вопреки его
желанию к какой-либо форме сексуальных отношений. По
данным ВОЗ в целом в мире как минимум одна из десяти
женщин подвергалась изнасилованию один раз в жизни.
Статистика изнасилований в разных странах существенно
различается. Так, на 100 тыс. женщин в США приходится
36 изнасилований в год, в Турции — 14, Японии - 12, Англии
— 3, Норвегии - 1. Результаты исследований в Канаде показали,
что каждая четвертая девочка подвергаются насилию в
возрасте до 18 лет. Исследования также показали, что детиинвалиды подвергаются насилию в 2—10 раз чаще.
В России эта проблема приобретает распространенный характер и также рассматривается как общественно значимая.
Гормональная контрацепция
465
В связи с серьезными социально-экономическими преобразованиями в нашем обществе произошли объективные изменения в половом поведении населения, в первую очередь
подростков и молодежи, что выражается в раннем начале половой жизни, беспорядочных половых связях, способствующих вспышке ИППП, в том числе СПИДа, росту сексуального
насилия.
В нашей стране, по данным МВД, ежегодно совершается
14—15 тыс. изнасилований. Причем возраст подвергшихся изнасилованию распределяется следующим образом: до 12 лет 16%; 13-18 лет-32%; 19-25 лет-26%; 26-30 лет-7%; старше
40 - 4%.
Изнасилование для жертвы связано с тяжелой психологической травмой, нарушающей психическое равновесие.
Например, Американской психиатрической ассоциацией
установлено, что жертва сексуального насилия переживает те
же потрясения, что и люди, пострадавшие от землетрясения,
травмы на войне, в автокатастрофе, т.е. у них формируется
сильнейшее посттравматическое стрессовое расстройство.
Характерным для переживших сексуальное насилие является
боязнь рассказать об этом даже близким людям, страх того, что
произошедшее с ними станет известным. К сожалению, этот
страх не является беспочвенным. Примерно половина
респондентов испытали на себе осуждение своих родственников. Кроме этого, другой причиной страха является
боязнь беременности от насильника. Среди отдаленных последствий пережитого сексуального насилия могут наблюдаться психосоматические заболевания, нарушение сексуальных отношений во взрослом состоянии, злоупотребление алкоголем, лекарственными средствами.
Последствия пережитого насилия можно разделить на:
• психологические: развитие пограничных реактивных
состояний, депрессии, психосоматические расстройства, психосексуальные нарушения;
• социальные: социальная дезадаптация, нарушение процесса обучения, бродяжничество, вступление в секты,
проституция, совершение правонарушений;
• медицинские: телесные повреждения различной степени
тяжести, вплоть до увечий и смерти. Возможны суй-
466
Глава Н
цидальные попытки и употребление психоактивных веществ, беременность.
У женщин, подвергшихся сексуальному насилию, гинекологические заболевания наблюдаются в 2 раза чаще, чем в популяции. Гинекологические проблемы как следствие сексуального насилия могут возникать непосредственно после насилия или в отсроченном интервале времени.
Непосредственно или в течение короткого промежутка
времени после совершения акта насилия можно наблюдать:
• вагинальное кровотечение;
• повреждения гениталий;
• инфекции, передающиеся половым путем;
• инфекции мочевыводящих путей;
• беременность и аборт.
Осложнения, возникающие после сексуального насилия,
проявляются и в более поздние сроки в виде нарушений репродуктивного здоровья:
• дисфункция яичников;
• дисменорея;
• хронические тазовые боли;
• тяжелый предменструальный синдром;
• бесплодие.
Наиболее трагичной является нежелательная беременность, в результате чего многие пытаются решить эту проблему
с помощью аборта, причем нередко нелегального, с соответствующими осложнениями. Точно установлено, что вероятность беременности от однократного полового акта в середине цикла — 30%; в среднем при случайном однократном
контакте беременность наступает у 2—4% женщин. Согласно
международным исследованиям, у 20% девушек, желающих
сделать аборт, беременность наступила в результате изнасилования. В России, поданным МЗ РФ (1997), данные аналогичны.
Нежелательная беременность влечет за собой много других
проблем.
При сексуальном насилии женщины не защищены от
инфекций, передающихся половым путем. Международные
исследования показали, что каждая из десяти жертв
изнасилования перенесла ИППП, которые могут вызвать
осложнения при последующей беременности, включая самопроизвольные выкидыши, сепсис, преждевременные
Гормональная контрацепция
467
роды. ИППП также повышают частоту ВИЧ — инфицирования.
Таким образом, женщины, пережившие изнасилование,
испытывают ряд серьезных проблем со здоровьем и, в первую очередь, риск наступления нежелательной беременности.
Учитывая то, что помимо нежелательной беременности,
данная группа женщин подвергается риску инфициро-вания
ИППП, следует назначать лишь гормональные методы ЭК.
С целью изучения эффективности, переносимости ЭК (с
помощью гестагенов и метода Юзпе) нами было обследовано 28
пациенток в возрасте от 14 до 20 лет, подвергшихся изнасилованию (БебневаТ.Н., 2002).
При обследовании мы использовали специально разработанную нами анкету, отражающую личностные, социальные,
бытовые, семейные установки.
При изучении социальных характеристик респондентов
выявлены следующие параметры: городских жителей было
75%, сельских — 25%, 78,6% - учащиеся различных учебных
заведений (64,3% из них — общеобразовательных школ),
14,3% — работающие, 7,1% - неработающие.
Отдельный блок вопросов анкеты был посвящен вопросам
воспитания в родительской семье. У большинства опрошенных семья была неполная: многие росли без отца или
без матери (45%); у половины респондентов родители были в
разводе. 32,2% подростков жили в семьях со средним и
низким достатком. Свободное время проводили со сверстниками 43% подростков, со старшими по возрасту - 36%, с
родственниками и знакомыми — 21%. В 23% случаев первый
половой акт был актом сексуального насилия. Среди
насильников были как знакомые (39%), так и незнакомые
люди (61%). Как правило, насилие совершала группа от 2
до 5 человек, значительно реже насильники были одиночками.
Приведенные данные позволяют сделать некоторые обобщения. Сексуальное насилие наиболее часто совершается в
отношении несовершеннолетних, и во многом по причине
того, что защитные функции семьи в отношении детей ослаблены.
468
Глава 14
За консультацией пациентки обращались, как правило,
на 2—3 день после изнасилования. Всем пациенткам были рекомендованы гормональные методы ЭК. Пациентки были
разделены на 2 группы. 1-й группе был рекомендован Постинор (Гедеон Рихтер), 2-й группе — эстроген-гестагенный препарат Овидон (Гедеон Рихтер). Результаты исследования показали, что эффективность препаратов в обеих группах была
одинаковой: ни у одной пациентки не наступила беременность. Однако побочные явления в виде тошноты, рвоты, головокружения во 2-й группе встречались в 2 раза чаще. Таким
образом, гестагенный метод ЭК является эффективным и хорошо переносимым препаратом для перенесших изнасилование
пациенток.
Вышеизложенное свидетельствует о том, что врачи-гинекологи должны знать не только о методах ЭК, но и правильном консультировании, ведении данных пациенток.
В центре по экстренной контрацепции на базе МЦАГ и П
(Беднева Т.Н.) были разработаны основные принципы консультирования и ведения пациенток до и после назначении ЭК.
Обследование пациенток, которым рекомендуется ЭК:
• Оценка даты последней менструации и исключение уже
имеющейся беременности. Если у пациентки не было
последней менструации в силу других причин (применение
иньекционной контрацепции, послеродовый период,
кормление грудью, нерегулярный менструальный цикл)
или пациентка не помнит дату последней менструации,
ЭК нельзя рекомендовать до тех пор, пока не будет
проведен тест на беременность.
• Уточнить, когда произошел незащищенный половой
акт. Если прошло более 72 ч, ЭК можно рекомендовать,
но женщина должна быть предупреждена, что эффективность ЭК в данном случае снижается.
• Прочие методы оценки состояния здоровья не требуются
(измерение артериального давления, лабораторные
тесты), хотя могут назначаться по другим причинам или
желанию женщины.
• Необходимо также знать, использует ли пациентка методы контрацепции, и это может быть хорошим началом
для беседы относительно правильного применения современной контрацепции.
Гормональная контрацепция
469
• Во время консультирования врач должен информировать пациентку о возможных побочных эффектах после
назначения ЭК.
Тошнота и рвота нетипичны при приеме левоноргестре-ла,
поэтому противорвотные препараты обычно не требуются.
Однако если рвота возникает в течение первого часа после
приема ЭК, то дозу необходимо повторить. Некоторые
пациентки отмечали нерегулярные вагинальные кровотечения
в первом менструальном цикле или мащущего характера
кровянистые выделения после приема ЭК. В этом случае
рекомендуется обратиться к врачу. Пациентки должны
знать, что ЭК необязательно вызывает менструацию сразу, у
большинства женщин менструация наступает на неделю
раньше или на неделю позже положенного срока. Если менструация наступает на неделю позже положенной по сроку,
необходимо рекомендовать пациентке пройти соответствующие тесты на беременность. Учитывая, что в ряде случаев
гормональная ЭК ведет к нарушению менструального цикла,
с целью профилактики этих нарушений следует назначать
оральные контрацептивы с первого дня менструального цикла
после ЭК.
Кроме того, встречаются такие побочные эффекты, как
боли внизу живота, напряжение молочных желез, слабость,
головокружение. Эти побочные эффекты обычно появляются в
первый дни приема таблеток и исчезают в течение 24 часов. Для
снижения дискомфорта и облегчения болей внизу живота или
головной боли можно использовать обычные обезболивающие
средства.
• Медицинское наблюдение за пациентками после применения ЭК в первую очередь предусматривает исключение
возможной беременности и консультирование относительно
выбора длительного метода контрацепции в дальнейшем.
После использования ЭК до наступления следующей менструации следует регулярно пользоваться каким-либо дополнительным методом контрацепции. Использование с целью
контрацепции оральных контрацептивов или ВМС следует
начать со следующего цикла.
Таким образом, ЭК - это разовая контрацепция. Пока не
существует методов ЭК, эффективность и безопасность длительного и постоянного применения которых позволили бы
рекомендовать их для испльзования в течении многих мен-
470
Глава 14
струальных циклов. Однако, как уже было сказано, в определенных ситуациях ЭК является единственной возможностью
предотвращения нежелательной беременности.
В заключение хотелось бы отметить, что гормональная
контрацепция за почти полувековой период ее эволюции заняла прочную позицию в системе профилактики непланируемой беременности во всем мире. Широко используются ее
лечебные свойства. Следует подчеркнуть, что только дифференцированный и индивидуальный подход к ее применению с
учетом целого ряда факторов является залогом сохранения
репродуктивного здоровья женщины.
Глава 15. КЛИМАКТЕРИЧЕСКИЙ ПЕРИОД
Климакс, климактерий (от греч. сНтасСег - ступень, лестница) - физиологический период жизни женщины, в течение
которого преобладают инволютивные процессы, характеризующиеся прекращением сначала детородной, а затем и менструальной функции.
Известно, что старение организма человека — процесс запрограмированный, однако на протяжении последнего полуторавекового периода времени произошло существенное изменение продолжительности жизни человека. Предварительные расчеты ВОЗ показали, что к началу XXI столетия женщина в состоянии дефицита эстрогенов или в менопаузе будет
находиться треть своей жизни (ВОЗ, 1996).
Для здоровья женщины в этот период важны не столько
непосредственные симптомы менопаузы, сколько отдаленные
результаты воздействия длительной гормональной недостаточности, в частности гипоэстрогении, на различные системы ее организма. Известно, что в большей степени эти нарушения проявляются в виде патологии сердечно-сосудистой и
костной системы, являясь результатом гормональной перестройки и неизбежных процессов старения.
Согласно данным ВОЗ (1996), в мире в 1990 г. число женщин в возрасте менопаузы составляло 457 млн. В течение последних 40 лет численность данной возрастной группы значительно возросла и составит к 2030 г. около 1 млрд. 200 млн.
женщин. Причем, в развивающихся странах число женщин
периода менопаузы гораздо больше, чем в развитых странах.
Так, если в 1990 г. 40% женщин периода менопаузы приходилось на индустриально развитые страны и 60% — на развивающиеся, то к 2030 г. это соотношение составит уже 24 и 76%.
По данным ряда эпидемиологических исследований, в мире
наметилась стойкая тенденция к увеличению продолжительности
жизни женщины: с 50 лет в начале века до 80 лет к концу века. Для
женщин в России, в связи с изменением социальноэкономических и экологических условий, в последние годы
472
Глава 15
жизненная ситуация складывается крайне неблагоприятно.
Так, если в 1990 г. средняя продолжительность жизни женщины
составляла 74 года, в 1994 г. — произошло ее снижение до 71,1
года и лишь с 1995 г. наметилась тенденция к повышению
продолжительности жизни женщины до 73 лет. Однако при
среднем возрасте менопаузы 50—51 год в России также значительная часть жизни женщины проходит в периоде постменопаузы (Кулаков В.И., Сметник В.П., 2001).
Для большинства женщин менопауза — это совершенно
иная ступень жизни с новыми проблемами и жизненными ситуациями как на работе, так и в семье. Многие специалисты
считают, что этот период женщина может воспринять и прожить без тяжелых стрессовых ситуаций, если ей своевременно
будет оказана медицинская и психологическая поддержка.
КЛИНИЧЕСКАЯ ТЕРМИНОЛОГИЯ
Климактерий, климакс — переходный период жизни женщины от расцвета репродуктивной фазы, характеризующейся
регулярными, овуляторными менструальными циклами, к
периоду угасания, а затем и прекращения менструальной и
детородной функций. В течение этого длительного процесса
происходит постепенное истощение фолликулярного аппарата
яичников, снижение их функциональной активности,
изменение гормональных взаимоотношений, развитие гипоэстрогении, ановуляции, результатом чего является наступление
менопаузы.
В климактерическом периоде выделяют несколько фаз
(рис. 15.1).
Пременопауза (переход к менопаузе) — период подготовки
организма женщины к прекращению менструальной функции, начинается с появления первых симптомов климактерия и
заканчивается с последней менструацией. Считают, что
пременопауза начинается с 45—47 лет и продолжается 4-5 лет.
Лишь у 5—10% женщин пременопауза протекает бессимптомно,
и женщины не ощущают наступления менопаузы (менструации наступают регулярно, прекращаются одномоментно и
безболезненно для женщины, признаки гипоэстрогении
клинически не проявляются).
Менопауза — прекращение менструаций на фоне угасания
функциональной активности яичников. Данный период определяется ретроспективно при отсутствии спонтанных
Климактерический период
473
Классификация
климактерического периода
Менопауза —
последняя
менструация
Постменопауза Пременопауза • естественная
период жизни от
• хирургическая
период жизни
менопаузы
от 45 лет
до менопаузы Перименопауза —
пременопаузальный период и 1 (2) года после
менопаузы
Рис. 15.1. Фазы климактерического периода.
менструаций в течение 12 мес. и более. Возраст наступления
менопаузы для женщин России составляет 50—51 год. Различают
менопаузу:
• физиологическую - менструации прекращаются самостоятельно;
• искусственную — менструации прекращаются после хирургического удаления яичников с/без гистерэктомии
или под воздействием облучения или химиотерапии;
• преждевременную - прекращение менструаций до 40
лет (36-39 лет);
• раннюю - прекращение менструаций в 40-44 года.
На возраст наступления менопаузы влияют: курение, прием
КОК, голодание, стресс, ряд лекарственных препаратов. Так,
у курящих женщин менопауза наступает на 1—2 года
раньше, так как доказано подавляющее действие токсических
веществ табачного дыма на фолликулярный аппарат яичников.
Резкое снижение веса или тяжелые стрессовые ситуации,
эндокринные и некоторые соматические заболевания,
оперативные вмешательства и травмы могут привести к более
раннему прекращению менструаций. С другой стороны, у
женщин, принимавших эстроген-гестагенные препараты с
целью контрацепции, менопауза может наступить значительно позже.
Глава 15
474
До настоящего времени не разработаны четкие критерии,
позволяющие максимально точно определить точное время
наступления менопаузы. Не подтверждена взаимосвязь между
ранним менархе и поздней менопаузой, а также продолжительностью менструального цикла и временем прекращения
менструальной функции. Однако в настоящее время совершенно четко доказано, что время наступления менопаузы находится в прямой зависимости от исходного фолликулярного
запаса яичников женщины и процессов апоптоза, происходящих в них на протяжении всей жизни, что и определяет функциональное состояние яичников.
Постменопауза — начинается с момента последней самостоятельной менструации, естественной или искусственной,
продолжается до 65—69 лет, постепенно переходя в период
старости. Менопауза оценивается ретроспективно после прекращения спонтанных менструаций. У женщин с ранней постменопаузой и у 10% женщин при своевременной менопаузе
возможно периодическое появление единичных или повторных
менструаций, что не является признаком патологических
изменений в эндометрии или яичниках.
Перименопауза - включает в себя период с момента появления первых клинических, эндокринологических и биологических симптомов менопаузы и 2 года после последней
самостоятельной менструации. Выделение этого периода
имеет важное клиническое значение, так как позволяет
своевременно оценить изменения, начинающиеся в организме женщины, предположить начало климактерического
периода, провести необходимое обследование и своевременно решить вопрос о необходимости и длительности терапии.
ГОРМОНАЛЬНЫЕ ПАРАМЕТРЫ КЛИМАКТЕРИЯ
Репродуктивная и менструальная функции женщины в
норме находятся под строгим нейроэндокринным контролем
гипоталамо-гипофизарно-яичниковой и надпочечнико-вой
систем. Циклические процессы секреции гонадолибери-на и
гонадотропных гормонов обеспечивают рост и созревание
фолликулов, процесссы овуляции и циклическую секрецию
стероидных гормонов. Происходящие под влиянием эстрогенов и прогестерона морфофункциональные изменения в
эндометрии обеспечивают условия для нидации оплодотво-
Климактерический период
475
ренной яйцеклетки и успешного развития беременности, если
цикл не заканчивается менструацией.
Основные процессы, происходящие в яичниках и приводящие к менопаузе, связаны с постепенным истощением их
первоначального запаса, прекращением созревания фолликулов
и ускорением процессов их атрезии, что в конечном итоге
приводит к постепенному снижению функции яичников.
Индивидуальные колебания возраста наступления менопаузы, указывают на прямую связь с первоначальным количеством примордиальных фолликулов, т.е. с фолликулярным
запасом яичников женщины (АйазЫ Е., 1999).
Известно, что максимальное количество примордиальных
фолликулов определяется в яичниках девочки на 5-м месяце
внутриутробного развития и составляет около 6 млн. К
моменту родов количество фолликулов уменьшается до 2
млн. за счет процессов апоптоза и их усиленной атрезии.
После рождения и до наступления менархе в яичниках девочки также преобладают процессы атрезии фолликулов, в
результатом чего к моменту наступления первой менструации
количество примордиальных фолликулов составляет всего
лишь 300-500 тыс. Весь репродуктивный период жизни
женщины характеризуется двумя взаимосвязанными процессами - овуляцией и атрезией, продолжающими истощать
фолликулярный аппарат яичников. За весь репродуктивный
период в овуляции участвуют лишь 400-500 фолликулов (0,1% от
общего запаса), а остальные подвергаются запрограммированной гибели - апоптозу. До 36-37 лет процессы атрезии
фолликулов происходят равномерно, и к этому возрасту их
количество, как правило, достигает своего критического
уровня: 25-30 тыс. После 37 лет скорость атрезии фолликулов в
яичниках увеличивается практически вдвое, что приводит к
резкому истощению фолликулярного аппарата, который к
50-51 году составляет не более одной тысячи фолликулов, что
и является причиной наступления менопаузы.
При изучении механизмов истощения фолликулярного
запаса яичников и ускорения этих процессов после 36 лет, была
высказана гипотеза о роли внутрифолликулярных факторов
роста, обладающих ауто- и паракринным действием на
фолликулогенез, к которым относятся два вида трансформирующих факторов роста - ТРФ-а и ТФР-р. Представителями
этих факторов являются ингибины А и Б.
Глава 15
476
Другим внутрияичниковым фактором, участвующим в регуляции фолликулогенеза, является активин, существующий в
виде трех форм: А, Б и АБ.
Согласно высказанной гипотезе, ведущая роль в развитии
гормональных нарушений у женщин принадлежит изменению уровней ингибина. Так, у женщин после 36 лет содержание
ингибина Б в фолликулиновую фазу цикла, а ингибина А в
лютеиновую фазу начинает повышаться, что является одним из
наиболее ранних признаков приближающейся менопаузы.
Повышение уровня ингибина, в первую очередь, стимулирует
повышение базального уровня ФСГ. Эти процессы начинаются
задолго до наступления менопаузы, когда уровни эстрадиола и
Л Г еще сохраняются в пределах нормы. Повышение
концентрации ФСГ является фактором, стимулирующим
синтез активина. Повышенное содержание активина
увеличивает в гранулезных клетках фолликула количество рецепторов к ФСГ, что является причиной ускоренного созревания фолликулов, в частности доминантных, и быстрого
уменьшения их первоначального пула.
Таким образом, с возрастом у женщины на всех уровнях
нейроэндокринной системы последовательно развиваются
нарушения, которые характеризуются:
• нарушением ритма секреции гонадолиберина;
• нарушением характера секреции ФСГ и ЛГ;
• уменьшением количества овуляторных циклов, возникновением НЛФ, а затем хронической ановуляции;
• истощением фолликулярного запаса яичников, что приводит к угасанию репродуктивной и менструальной
функции;
• наступлением менопаузы и постменопаузы.
ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ
До настоящего времени причины и механизм возникновения
климактерия окончательно не выяснены. Для климакса
характерен определенный симптомокомплекс, развивающийся в период угасания функциии яичников на фоне субинволюции всего организма. Наиболее типичные проявления
синдрома: приливы жара и усиленная потливость, которые
имеют вазомоторную причину и характеризуются повышением
кожной температуры. Эти наиболее частые симптомы нередко
сопровождаются расширением периферических сосу-
Климактерический период
477
дов, транзиторным учащением сердцебиения. Считают что
одной из основных причин нейровегетативных реакций, развивающихся при климаксе, является изменение функционального состояния гипоталамических центров, нарушение
секреции нейротранссмиттеров (норадреналина, серотонина,
допамина, катехолэстрогенов, опиатов, опиоидных пепти-дов),
участвующих в процессе терморегуляции. Повышение тонуса
норадренергических и допаминергических структур ЦНС
может явиться причиной пароксизмального расширения
кожных сосудов и появления приливов жара. Взаимосвязь
между повышенной возбудимостью гипоталамических
центров и последующим появлением приливов жара была
продемонстрирована у женщин в климактериии.
В ряде исследований у женщин в период климактерия выявлено снижение уровня р-эндорфина в плазме крови по сравнению со здоровыми женщинами репродуктивного периода.
Согласно современным представлениям о природе климактерия, большое значение в развитии ряда симптомов имеют
возрастные изменения функционального состояния ЦНС и
гипоталамических структур, регулирующих пульсирующий
ритм секреции гонадолиберина, и центров, регулирующих
вазомоторные реакции. Показателями возрастных функциональных изменений нервных центров, наряду с вазомоторными
симпатикотоническими проявлениями, служат такие факторы,
как повышение секреции гонадотропных гормонов и уровня
АД, увеличение веса и развитие гиперхолестерине-мии. Эти
явления могут появиться у женщин позднего репродуктивного
возраста, на несколько лет предшествуя нарушениям
менструального цикла (Кулаков В.И., Вихляева Е.М., 1996).
Клинико-лабораторное обследование показало, что приливы сопровождаются повышением в 1,3-2,7 раз уровней Л Г,
АКТГ, ТТГ и кортизола, при отсутствии существенных изменений секреции ФСГ, Прл и тиреоидных гормонов. Предполагают, что гормональные нарушения, возникающие на пике
приливов, могут быть опосредованными и не являются первоначальной реакцией гипоталамо-гипофизарной системы в
ответ на изменение функционального состояния организма
женщины. В период климактерия отмечено сохранение суточных
ритмов секреции ТТГ, с выраженным его повышением в
ночное время, что является причиной постоянно высокого
478
Глава 15
уровня активных фракций тиреоидных гормонов. Этот механизм лежит в основе повышения чувствительности периферических тканей к катехоламинам, что и вызывает характерные вазомоторные реакции, особенно в ночное время.
Интерес представляют данные о повышении секреции гонадолиберина во время приливов, которое также взаимосвязано с расширением кожных сосудов и изменением температуры кожи.
При изучении функционального состояния ЦНС у женщин в
климаксе выявлены выраженные нарушения в виде лабильности
сосудистых реакций, снижения общего коркового тонуса,
ослабления внутреннего торможения и инертности нервных
процессов, нарушения взаимосвязи между корой больших
полушарий и нижележащими нервными структурами.
Женщины в климактерическом периоде чаще болеют, и
именно в этот период у них проявляются соматические заболевания, ранее протекавшие латентно, в частности, это касается гипертонической болезни и ряда неврологических расстройств.
КЛИНИКА И ДИАГНОСТИКА КЛИМАКТЕРИЯ
Клиника-эндокринологическая характеристика климактерия. Эндокринные изменения, возникающие в различные фазы
климактерия, имеют свои особенности и соответственно
обусловливают особенности клинического течения этого периода жизни женщины.
Сравнительная характеристика гормональных и клинических симптомов представлена в таблице 15.1 (ЗрегогГЬ. е1 а!.,
1994).
Для пременопаузы характерно уменьшение количества зреющих фолликулов, снижение числа овуляторных и появление
ановуляторных циклов, укорочение менструального цикла на
фоне ановуляции или НЛФ. В связи с этим менструальный
цикл представлен регулярными менструациями, нарушением
цикла по типу поли- и олигоменореи с/без ДМК, чередованием
регулярных циклов и олигоменореи.
Эти клинические проявления климактерия обусловлены:
• колебаниями уровня эстрадиола от сниженного до нормального;
• периодическим изменением уровня ФСГ от нормального
до повышенного;
Климактерический период
479
Таблица 15.1
Клинические и эндокринные параметры климактерия
Клинические симптомы
Пременопауза
Постменопауза
Период старости
• нарушения
• отсутствие
менструаций
• нейроэндокринные нарушения
• снижение костной массы
• возрастные атрофические
изменения
• остеопороз
• атеросклероз
• дефицит эстрогенов
• стойкая ановуляция
• выраженное
повышение
уровня гонадотропинов, особенно ФСГ
• возможно нарушение функции щитовидной железы
• очень низкий
уровень эстрогенов
• повышенный
уровень ГТ
• возможно
снижение
уровня надпочечниковых
андрогенов,
особенно
ДЭАС
менструального
цикла (ДМК,
поли-, олигоменорея)
• ановуляция/НЛФ
• органическая
патология гениталий
• бесплодие
Гормональ- • нормальный
ный статус или сниженный уровень
эстрогенов
• дефицит прогестерона
• незначительное
повышение
уровня гонадотропинов, особенно ФСГ
• сохранением практически нормального базального
уровня Л Г;
• изменением соотношения ингибина и активина.
Учитывая значительную вариабельность гормональных
параметров в период пременопаузы, определение их концентрации с целью подтверждения начинающегося климактерия не
имеет практического значения и не несет достоверной информации об эндокринном статусе женщины в этот период.
Гормональные исследования, если они проводятся, характеризуют только данный менструальный цикл и в следующем
цикле могут значительно измениться.
Постменопауза. В первые годы после прекращения менструаций в яичниках женщины при УЗИ определяются единичные фолликулы, которые исчезают в течение нескольких
лет. Несмотря на то, что яичник продолжает секретировать незначительное количество стероидов, в частности андрогенов,
480
Глава 15
основным их источником является кора надпочечников.
Продукция эстрадиола в постменопаузе постепенно прекращается, и единственным эстрогеном продолжает оставаться
эстрон, образующийся из андростендиона. Выраженное снижение уровня эстрадиола приводит, в конечном итоге, к повышению индекса андрогены/эстрогены, а у некоторых женщин — к появлению клинических признаков относительной
гиперандрогении в виде гирсутизма. У женщин с нарушением
жирового обмена возможна экстрагландулярная продукция
эстрона из андростендиона, что, с одной стороны, является
профилактикой остеопороза, а с другой — угрозой развития
гиперпластических процессов в эндометрии и молочных железах.
У подавляющего большинства женщин на фоне выраженной
гипоэстрогении в результате нарушения механизма «обратной
связи» стабильно повышается уровень гонадотропных
гормонов, особенно ФСГ, что и является достоверным гормональным параметром наступившей постменопаузы.
Клинические симптомы и принципы диагностики климактерия.
Согласно данным Е.М.Вихляевой (2002), климактерический
период имеет длительное течение и практически у каждой
второй женщины продолжается свыше 15 лет.
Для климактерического синдрома характерно наличие
большой группы симптомов, причем первые его признаки
выявляются у 40-60% женщин старше 40 лет.
Первыми и наиболее частыми жалобами являются приливы
жара и повышенная потливость. Кривая появления приливов
носит волнообразный сезонный характер, соответствующий
изменениям функционального состояния гипоталами-ческих
структур, что отмечается в весенний (февраль-март) и
осенний (сентябрь-октябрь) периоды года. У 80% женщин
приливы длятся более одного года с момента их начала, у
25% - более 5 лет (Вихляева Е.М., 2002).
Особое место в клинической картине климактерия занимают кардио-васкулярные симптомы: приступы сердцебиения, боли в области сердца, чувство нехватки воздуха, приливы
жара, потемнение в глазах, холодный пот, озноб, онемение
конечностей. Боли в области сердца носят интенсивный характер, иррадиируют в левую руку и под лопатку, не исчезают
при соблюдении постельного режима на фоне приема спаз-
Климактерический период
481
молитиков. Нередко пациентки попадают в терапевтическое
или кардиологическое отделение, где проводится дифференциальный диагноз между инфарктом миокарда и стенокардией.
Этот симптомокомплекс известен под названием «климактерическая кардиопатия», причем терапевтический эффект
может быть получен на фоне ЗГТ.
К другим симптомам климактерия относятся кожные парестезии, ночные боли и онемение конечностей, боли, связанные с опорно-двигательным аппаратом. У значительного
числа женщин в этот период появляются симптомы нарушения
функции щитовидной железы (гипо-, гипертиреоз) или коры
надпочечников. Изменение глкжокортикоидной функции коры
надпочечников нередко сопровождается гипертонической
болезнью. Практически 40—61% женщин при появлении
первых симптомов климактерия предъявляют жалобы на
увеличение массы тела. Большая группа женщин имеет
симптомы вегето-неврологической патологии в виде головных
болей, головокружения вплоть до потери сознания, мелькания
«мушек» перед глазами и т.д. (Артымчук Н.В., Ушаков А.В.,
2003)
В настоящее время симптомы климактерического периода
принято делить на три основные группы: ранние, средневременные и поздние.
Ранние симптомы:
• вазомоторные — приливы, ознобы, повышенная потливость, головные боли, колебания АД от гипотонии до
гипертонии, учащенное сердцебиение;
• эмоционально-вегетативные — раздражительность, сонливость, нарушение сна, слабость, чувство тревоги, депрессия, снижение памяти и способности концентрировать внимание, снижение либидо.
Средневременные симптомы:
' урогенитальные - сухость во влагалище, боли при половом сношении, зуд, жжение, уретральный синдром, цисталгия, недержание мочи;
• состояние кожи и ее придатков — сухость, появление
морщин, ломкость ногтей, сухость и выпадение волос.
Поздние симптомы:
• обменные нарушения включают в себя сердечно-сосудистые заболевания (атеросклероз), постменопаузальный остеопороз, болезнь Альцгеймера.
16-2653
482
Глава 15
Е.М.Вихляева (2002) считает, что для определения правильной врачебной тактики в отношении женщин с климактерическим синдромом следует учитывать клиника-патогенетические формы климактерического синдрома, которые представлены четырьмя группами:
• с преобладанием вегето-сосудистых расстройств (симпатической или парасимпатической направленностью
вегетативного тонуса);
• с преобладанием психо-эмоциональных расстройств по
типу дисфункции обоих отделов ЦНС;
• на фоне гиперпролактинемии;
• климактерический синдром, трансформированный из
ПМС переходного возраста.
При первичном обращении женщины после уточнения ее
жалоб, указывающих на начало климактерия, проводится
клинико-лабораторное обследование.
Анамнез имеет значение для выявления заболеваний, способствующих более тяжелому течению климактерического
периода: хронические инфекции, неврологические расстройства, сердечно-сосудистые заболевания, гипертоническая болезнь, атеросклероз, тромбозы и тромбоэмболии, варикозное
расширение вен, оперативные вмешательства. Выясняется
наследственность и онкологические заболевания, аллергоанамнез и предшествующая медикаментозная терапия.
Гинекологический анамнез включает в себя данные о менструальной и репродуктивной функции, гинекологических
заболеваниях и оперативных вмешательствах, сведения о
проводимой терапии, особенно гормональной (вид препаратов, режим и длительность применения). Выясняется наличие
соматических заболеваний, взаимосвязь между первыми
климактерическими симптомами и изменением менструально-репродуктивной функции.
Объективное обследование: осмотр, подсчет ИМТ, определение степени ожирения, частоты пульса, измерение АД, осмотр щитовидной железы, гинекологическое обследование и
кольпоскопия. При необходимости — консультация терапевта,
невролога, эндокринолога и др.
Лабораторно-инструментальное обследование должно включать мазки на онкоцитологию, маммографию (консультация
маммолога), УЗИ органов малого таза и щитовидной железы
(по показаниям), биохимическое исследование крови, гормо-
Климактерический период
483
нальное обследование (Прл, ФСГ, эстрадиол, ТТГ, ТЗ, Т4, андрогены - по показаниям), коагулограмму.
В результате проведенного обследования представляется возможным выделить следующие клинические формы климактерия:
• «Типичная», которая развивается у практически здоровых женщин. Описанные выше вегетососудистые симптомы появляются в перименопаузе или в течение первых
двух лет после прекращения менструаций.
• «Осложненная» или сочетанная, которая определяется
особенностями преморбидного фона и наличием сопутствующей экстрагенитальной патологии: хронические
инфекции, гипертоническая, болезнь, атеросклероз, неврологические расстройства, патология сердечно-сосудистой системы. Климактерий при этой форме протекает
длительно и атипично.
По степени тяжести различают легкие, средние и тяжелые
формы, диагноз которых ставится по индексу Купермана
(1959) в модификации Е.В.Уваровой (1983). Данные представлены в таблицах 15.2 и 15.3.
Практически у каждой второй женщины (51%) климактерий
имеет тяжелое течение. У 33% женщин отмечается средняя, а у
16% - легкая степень климактерического синдрома. Более
легкое и менее продолжительное течение синдрома отмечается
у практически здоровых женщин. При наличии ряда
хронических и психосоматических заболеваний нейровегетативные кризы нередко являются причиной экстренной госпитализации женщин в терапевтические, неврологические
или кардиологические стационары, однако традиционные
методы терапии нередко оказываются неэффективными.
Отмечено, что лишь у 18% женщин острые проявления
климактерия исчезают в течение первого года с момента их
появления. В 56% случаев заболевание продолжается от 1 до 5
лет, а у 26% имеет еще более длительное течение.
Наибольший интерес для клиницистов представляет перименопауза, включающая в себя одновременно три фазы климактерия: пременопаузу, менопаузу и 2 года постменопаузы.
Разнообразие клинических проявлений в этот период обусловлено широким спектром изменений эндокринного статуса на
всех уровнях гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы,
начиная от сокращения количества фолликулов, снижения
уровня эстрадиола и ингибина, повышения уровня гона-
484
Глава 15
Менопаузальный индекс*
Таблица 15.2
Климактерический период
Таблица 15.3
Оценка степени тяжести климактерического синдрома
Баллы
Симптомы
1
2
3
Повышенное АД мм рт. ст.
Пониженное АД мм рт.ст.
Головные боли
Вестибулопатии
Сердцебиение в покое
Непереносимость высокой 1°
Судороги/онемение
«Гусиная кожа»
Дермографизм
Сухость кожи
Потливость
Отечность
Аллергия
Экзофтальм, блеск глаз
Повышенная возбудимость
Сонливость
Нарушение сна
Приливы жара/день
Приступы удушья/неделя
Симпатоадреналовые кризы
Метаболические/эндокринные
150/90
100/70
редко
+
1-2
+
+
изредка
белый
умеренная
+
лица слабая
ринит
+
+
утром
при засыпании
менее 10
1-2
1-2
160/100
100/70
часто
++
1-2
++
++
ночью
красный
кератоз
++
век
крапивница
++
++
вечером
прерывисто
10-20
1-2
1-2
более 160/100
90/60
постоянно
Ожирение, степень
Дисф. щитовидной железы
Сахарный диабет
Гиперплазия мол. желез
Мышечно-суставные боли
Жажда
Атрофия гениталий
1
+
+
2
++
++
узловая
периодически
++
++
3
+++
+++
ф/аденома
постоянно
+++
+++
++
++
++
снижение
страхи
+++
+++
+++
потеря
суицид
депрессия
отсутствие
меланхолия
повышение
Нейровегетативные
диффузная
редко
+
+
+++
1-2
+++
+++
всегда
красный
короста
+++
постоянно
отек Квинке
+++
+++
постоянно
бессонница
более 20
1-2
1-2
Психоэмоциональные
Утомляемость
Снижение памяти
Слезливость, возбудимость
Изменение аппетита
Навязчивые идеи
Настроение
Либидо
+
+
+
повышение
подозрительность
лабильное
угнетение
* Интенсивность проявления синдрома: (+) слабая, (++) средняя,
(+++) сильная степень.
485
Симптомы, в баллах
Слабая степень Умеренная
степень
Тяжелая
степень
Нейровегетативные
Метаболические
Психоэмоциональные
Менопаузальный индекс
(МПИ)
более 10-20
1-7
1-7
21-30
8-14
8-14
более 30
более 14
более 14
12-34
35-58
более 58
дотропных гормонов и ановуляции до полного исчезновения
фолликулярного запаса яичников и прекращения детородной и
репродуктивной функции (ЗайдиеваЯ.З., 1997).
Перименопауза продолжается несколько лет и нередко сочетается с предменструальным синдромом, масталгией, чередованием регулярного менструального цикла и олигоменореи,
гиперпластическими процессами эндометрия на фоне ановуляции, ДМК и функциональными кистами в яичниках. Длительные задержки менструации на фоне ановуляции нередко
заканчиваются кровотечением, а в последующем возможно и
восстановление овуляторного менструального цикла.
В связи с этим клинические проблемы этого периода
включают в себя регуляцию менструального цикла (в том числе,
лечение ДМК), выбор безопасного и эффективного метода
контрацепции, лечение бесплодия и определение режима и
типа препаратов для ЗГТ. Подробно данные о препаратах и
методах гормональной коррекции представлены в разделе
«Терапия климактерия».
Нарушения менструального цикла в основном проявляются в
виде ДМК на фоне ановуляции или НЛФ и являются результатом развития гиперпластических процессов эндометрия
(железисто-кистозная, аденоматозная, атипическая).
Комплекс диагностических мероприятий включает в себя
УЗИ, гистероскопию, раздельное диагностическое выскабливание с последующим патоморфологическим исследованием
соскобов. Дифференциальный диагноз проводится с инфекциями женских половых органов, нарушениями свертывающей системы крови, субмукозной миомой матки, полипами
эндометрия и аденомиозом.
Климактерические нарушения. Первые ранние (вазомоторные и эмоционально-вегетативные) симптомы климактерия
486
Глава 15
могут появиться уже при регулярном ритме менструаций, хотя
гораздо чаще это происходит на фоне олигоменореи с/без
ДМК. Гормональными параметрами наступившего климактерия
являются:
• повышение базального уровеня ФСГ в 2-4 раза по сравнению с нормой;
• снижение уровня эстрадиола менее 80—100 пмоль/л.
Среди поздних нарушений климактерия заслуживают
внимания урогенитальные расстройства, остеопороз, патология
сердечно-сосудистой и нервной системы, а также метаболические нарушения.
Урогенитальные расстройства возникают у женщин на фоне
гипоэстрогении в результате атрофических и дистрофических
изменений в мышцах и слизистой влагалища, мочевого
пузыря и уретры, а также в связочном аппарате малого таза и
мышцах тазового дна. Эти изменения, как правило, сопровождаются снижением кровообращения и истончением слизистой влагалища, которая приобретает бледно-розовую окраску, развиваются явления вагинита и цистоуретрита. Женщины жалуются на сухость, зуд и жжение во влагалище, болезненные половые сношения, контактные кровянистые выделения, кольпит. Все это отрицательно влияет на сексуальную жизни женщины, на ее психологическое состояние и взаимоотношения в семье (Балан В.Е., 2001).
Патологические изменения, возникающие в женских половых органах, нередко сочетаются с урологическими расстройствами. Симптомы этих нарушений проявляются в виде
поллакиурии (учащенное мочеиспускание в течение дня),
никтурии (учащенное мочеиспускание в ночное время), цисталгии, стрессового недержания мочи (при физической нагрузке, кашле, чихании и т.д.), гиперрефлексии, дизурии.
Урогенитальные расстройства в 79,4% случаев сочетаются с
климактерическим синдромом, в 86,2% - сдислипопротеинемией и в 56,2% — с остеопорозом.
Диагноз заболевания ставится на основании жалоб больных и результатов урологического и гинекологического обследования. Вопросы терапии решаются в зависимости оттого,
как протекает заболевание — изолированно или в сочетании с
другими проявлениями климактерия.
Постменопаузальный остеопороз — системное заболевание,
характеризующееся снижением костной массы после наступ-
Климактерический период
487
ления естественной или искусственной менопаузы на фоне
выраженного и длительного дефицита эстрогенов. Потеря костной
массы у женщин в среднем составляет около 1% в год и
начинается, в основном, после 35-36 лет. Этот процесс значительно ускоряется в первые годы постменопаузы, что является одной из причин повышения в этот период переломов
костей. Течение заболевания чаще всего бессимптомное и нередко вопрос о наличие остеопороза ставится после перелома
костей. Остеопороз характеризуется потерей костной массы,
причем в первую очередь поражаются кости с преобладанием
губчатого вещества: тела позвонков и дистальные отделы костей предплечья. Старческий остеопороз характеризуется
преимущественным поражением трубчатых костей конечностей,
что является причиной частого перелома шейки бедра.
Переломы чаще всего возникают при падении, причем, наиболее часто отмечаются переломы лучевой кости и позвонков.
Переломы бедра являются наиболее тяжелыми, возникают в
глубокой старости и в 20—25% случаев заканчиваются смертью в
течение первого года и в 40-45% — приводят к тяжелой
инвалидности (Шаповаленко С.А., 2001; Ледина А.В., 2003).
Симптомами длительно протекающего и прогрессирующего остеопороза являются: уменьшение роста, изменение
осанки, переломы, деформация грудной клетки, боли в спине,
затруднение дыхания.
Различают первичный и вторичный остеопороз.
Первичный остеопороз существует в виде двух клинических
вариантов: постменопаузального и старческого (сенильного).
Факторы риска наследственно обусловлены или связаны с
особенностями семейного анамнеза: пожилой возраст, указания на переломы в анамнезе, позднее менархе и ранняя менопауза, нарушения менструального цикла в репродуктивном
возрасте по типу ановуляции, олиго- или аменореи, бесплодие,
более 3 беременностей и родов, длительная лактация.
Вторичный остеопороз представляет собой заболевание
многофакторной этиологии.
Причинами данной формы остеопороза являются: эндокринные нарушения (гипо- или гипертиреоз, диабет, гиперкортицизм), недостаточность питания и дефицит кальция в
пищевом рационе, избыточное употребление алкоголя и кофе
(более 5 чашек вдень), курение, длительный прием кортикостероидов, гепарина, противосудорожных препаратов, ряд
488
Глава 15
соматических заболеваний (ХПН, снижение абсорбции кальция
кишечником, гиподинамия).
Диагноз остеопороза ставится на основании данных анамнеза, определения массы тела и роста. Определение минеральной плотности костной ткани проводится с помощью
рентгенологических методов (двухфотонная денситометрия,
количественная КТ). Обычная рентгенография костей, к сожалению, позволяет выявить изменения при потере костной
массы более 30%. Ультразвуковая денситометрия имеет преимущества при обследовании женщин в постменопаузе (пяточная кость). Из лабораторных методов рекомендуются: определение кальция/креатинина, гидроксипролина/креатини-на,
пиридолина и дезоксипиридолина в моче. В крови определяются сывороточный остеокальцин, изофермент щелочной
фосфатазы, проколлагеновые пептиды.
Состояние сердечно-сосудистой системы. Дефицит эстрогенов,
развивающийся с возрастом, является причиной развития ряда
сердечно-сосудистых заболеваний. Частота смертности от
сердечно-сосудистых заболеваний занимает первое место в
России, значительно опережая риск смертности от рака
молочной железы. Частота этой патологии особенно возрастает
в постменопаузе. Так, если частота гипертонической болезни в
пременопаузе по Москве равна 8,2%, то в постменопаузе этот
показатель возрастает до 52%. Эти показатели одновременно
повышают риск развития ИБС в 3 раза, а инсульт а — в 7 раз.
Риск значительного повышения частоты сердечно-сосудистых
заболеваний возрастает и у молодых женщин с ранней,
преждременной и хирургической менопаузой.
Этиологическими факторами являются: нарушение обмена
липопротеинов, что вызывает повышение уровней холестерина, ЛПНП и ЛПОНП и снижение уровня ЛПВП. Функциональное состояние левого желудочка сердца характеризуется
снижением его сократительной функции, ударного объема и
относительной гипертрофией мышц. В результате повышается
резистентность периферических сосудов, изменяются свойства
эндотелия сосудов. Нарушения факторов гемо-стаза
проявляется в повышении уровня фибриногена, фактора VII и
МАЛ-1.
Патогенез развития патологических изменений сердечнососудистой системы включает в себя:
• патологическое влияние на метаболизм липопротеинов;
Климактерический период
489
• прямое влияние на биохимические процессы в стенках
сосудов посредством специфических рецепторов к эстрогенам;
• опосредованное влияние на обмен глюкозы, инсулина,
гомоцистеина и систему гомеостаза.
Таким образом, ведущими факторами риска развития сердечно-сосудистой патологии являются нарушение толерантности к глюкозе, развитие инсулинрезистентности, гипертензия, дислипидемия и ожирение.
Диагностика нарушений сердечно-сосудистой системы
основана на данных анамнеза, показателях АД, ЭКГ, ИМТ,
уровня глюкозы и результатах теста на толерантность к глюкозе. Определяются биохимические показатели крови: ЩФ,
АЛТ, АСТ, креатинин, холестерин, триглицириды, инсулин.
Липидный спектр включает в себя: ХС-ЛПВП, ХС-ЛПНП,
ХС-ЛПОНП, субфракции ЛПНП, аполипопротеины, липопротеин-А. Гемостазиограмма — определяются факторы свертывания крови, тромбоцитарное звено, простациклин, тромбоксан. Проводится исследование сосудистой резистентности, скорости кровотока в сердечной мышце и сонной артерии с
помощью аппарата «Допплер».
Метаболические нарушения в менопаузе. Нарушение жирового обмена является важным фактором, повышающим частоту
возникновения сердечно-сосудистой патологии. Результаты
популяционного исследования, проводимого на протяжении 12
лет среди женщин в возрасте 38—60 лет, свидетельствуют о
том, что факторами риска инфаркта миокарда являются:
• повышение показателей индекса ОТ/ОБ (объем талии/
объем бедер);
• повышение содержания триглицеридов в сыворотке
крови;
• диабет;
• гипертензия.
В ряде эпидемиологических исследований показано, что
после наступления менопаузы у 60% женщин происходит
увеличение массы тела на 3,5-5 кг и отмечается перераспределение и накопление жировой ткани преимущественно в
абдоминально-висцеральной области (висцеральный тип
ожирения). Патологическое отложение жира происходит также
в глютео-феморальной области по женскому типу (гиноидный тип) и в области туловища по мужскому типу (андро-
490
Глава 15
идный тип). Висцеральное и андроидное ожирение являются
независимыми факторами риска развития сердечно-сосудистых
заболеваний. Так, результаты эпидемиологических исследований показали, что после 45 лет частота заболеваний коронарных сосудов и гипертензии была в 4—5 раз выше у женщин с андроидным и висцеральным типом ожирения. Также
повышается риск развития таких патологических состояний,
как снижение толерантности к глюкозе и инсулиннезависимого диабета II типа (Артымчук Н.В., 2003).
Этиологическими факторами метаболических нарушений
считают изменение уровня стероидных гормонов, особенно
эстрогенов. На генетическую природу метаболических нарушений указывают данные о некоторых генах, участвующих в
регуляции обмена веществ. В частности, это относится к гену
ожирения (ов- ген), открытому 2Ьап§ и соавт. в 1994 г. Этот ген
кодирует выработку лептина — гормона, продуцируемого
жировыми клетками, и рецепторов к нему. Предполагают, что
существует взаимодействие между системой гипоталамус-гипофиз-яичники и лептином, который играет роль связующего
звена, регулируя потребление пищи и являясь аффектор-ным
сигналом насыщения для гипоталамических центров,
регулирующих обмен веществ.
Еще одним важным фактором, возможно, обуславливающим генетическую природу ожирения, является снижение
уровня надпочечниковых андрогенов (ДЭА иДЭАС), которые
обладают антидиабетическими и антисклеротическими свойствами. С наступлением менопаузы происходит генетически
запрограмированное снижение уровня 17,20-десмолазы, ответственной за продукцию ДЭА, а значит и за продукцию эстрогенов, так как 20-25% сывороточного эстрона в этот период
образуются из ДЭА. Описан ряд веществ, осуществляющих
контроль за аппетитом, к которым относятся: галанин, неропептид V, холецистокинин, эндогенные опиоидные пептиды
(эндорфины/энкефалины) и др. Галанин, нейропептид V, эндогенные опиоидные пептиды и соматолиберин оказывают
влияние на центры гипоталамуса, усиливая аппетит и способствуя снижению расхода энергии; галанин стимулирует потребление жира, а нейропептид У — углеводов. Повышение
уровня последнего наблюдается у женщин с ожирением, особенно при наличии диабета. Также показана взаимосвязь
между потреблением (усвоением) пищи и активностью сим-
Климактерический период
491
патической нервной системы. Так, эстрогены оказывают влияние на секрецию и накопление катехоламинов, а также на
рецепторную активность к ним в ЦНС. На местном уровне
катехоламины регулируют липолиз посредством своих рецепторов в жировой ткани: рецепторы Р ]—Рз стимулируют липолиз,
а рецепторы а.2 — подавляют его. Причем липолитичес-кое
влияние катехоламинов в большей степени выражено в
адипоцитах сальника, по сравнению с адипоцитами подкожножировой клетчатки (Серов В.Н., 2003).
Таким образом, при анализе клинической картины заболевания у женщин с метаболическими нарушениями следует помнить, что ожирение с одной стороны является составной частью
метаболического синдрома, или синдрома X, описанного
А.Кеауеп в 1988 г., а с другой — самостоятельным фактором риска
развития различных патологических состояний. Синдром X
проявляется в виде снижения толерантности к глюкозе, дислипидемии, гипертензии в сочетании с центральным типом
ожирения и играет ведущую роль в развитии заболевания коронарных сосудов сердца, усиливая процессы атерогенеза и
снижая показатели фибринолитической активности крови.
В последние годы многочисленные исследования посвящены
инсулиннезависимому сахарному диабету II типа (ИНСД), при
котором развивается инсулинорезистентность, характеризующаяся снижением биологического ответа на заданный уровень инсулина, и вторичная компенсаторная гиперинсулинемия. Анализ ряда показателей, характеризующих особенности
метаболических нарушений, показал, что пациентки с ИМТ
более 24 и индексом ОТ/ОБ более 0,76 могут быть отнесены в
группу повышенного риска по развитию ИНСД. Таким образом,
показатели ИМТ и ОТ/ОБ, наряду с данными биохимических
исследований, являются клиническими методами обследования,
позволяющими заподозрить ИНСД на начальных этапах,
когда заболевание проявляется только симптомами тревожнодепрессивного состояния при смене гипогликемии и
гипергликемии, что аналогично симптомам климактерия.
Показано, что перераспределение жировой ткани, формирование висцерального типа ожирения в период угасания
функции яичников резко увеличивает риск сердечно-сосудистых заболеваний и связано с развитием метаболических, эндокринных, психоэмоциональных и других расстройств.
492
Глава 15
Согласно данным Е.М.Вихляевой (2002), симптомы климактерия проявляются постепенно и с возрастом приобретают
более тяжелое клиническое течение. Возникая в различные возрастные периоды, эти симптомы вызывают нарушение качества
жизни женщины и ставят перед специалистами задачи адекватной
коррекции выявленных нарушений. Нередко положительный
результат достигается при совместном консультировании и
лечении гинекологами, вегето-неврологами, терапевтами,
кардиологами, урологами и рядом других специалистов.
Вопросы контрацепции заслуживают особого внимания в
перименопаузальном периоде, так как практически у каждой
второй женщины старше 40 лет репродуктивная функция
сохраняется. У женщин в возрасте 45 лет при регулярном ритме
менструаций частота овуляции составляет 95%, а при олигоменорее - 34%. Тем не менее беременность в этой возрастной
группе крайне нежелательна, так как аборты протекают с
высокой частотой гинекологических осложнений. Прерывание
беременности гораздо чаще вызывает обострение гинекологической и экстрагенитальной патологии, а также ускорение и усиление симптомов климактерия.
Считают, что контрацепцию следует использовать всем
женщинам, живущим половой жизнью до менопаузы (до 50—
51 года) и в течение первого года постменопаузы. Оптимальным методом контрацепции в перименопаузе у женщин,
не имеющих факторов риска, считаются низкодозированные и
микродозированные контрацептивные таблетки (Прилеп-ская
В.Н., 2002). Этот вид контрацепции показан женщинам,
живущим половой жизнью, при наличии вегето-сосудистых
симптомов климактерия, дисгормональной патологии молочных желез, ПМС, а также при такой гинекологической патологии, как гиперплазия эндометрия, эндометриоз и функциональные кисты яичников.
В этот период возможно проведение стерилизации, использование ВМС, барьерных методов контрацепции и всех
видов контрацепции прогестагенами.
Проблема бесплодия в этом возрасте возникает, как правило, в семьях в случае смерти или гибели детей, в поздних браках, при длительном бесплодии или при невынашивании беременности.
Решая вопросы обследования и лечения бесплодия в данной
возрастной группе (Пшеничникова Т.Я., 1991), врач должен
четко представлять себе сам и уметь объяснить пациентке, что:
Климактерический период
493
• репродуктивный возраст супругов ограничен и после
36 лет способность к зачатию у женщины снижается параллельно уменьшению фолликулярного запаса яичников;
• даже при наступлении спонтанной беременности возрастает риск осложнений для матери и ребенка;
• частота наступления спонтанной и стимулированной
беременности у женщин данной возрастной группы
снижается в 3—5 раз по сравнению с женщинами расцвета
репродуктивной функции;
• для женщин со сниженным фолликулярным резервом
методом выхода из бесплодия является программа ЭКО с
применением донации яйцеклеток.
ТЕРАПИЯ КЛИМАКТЕРИЧЕСКОГО СИНДРОМА
В зависимости от периода климактерия, жалоб и клинической картины, с которыми обращаются женщины за медицинской помощью, лечебные мероприятия включают в себя
выбор средств контрацепции, лечение ДМК на фоне гиперплазии и полипов эндометрия, лечение бесплодия или решение
вопроса о необходимости назначения ЗГТ.
В последнее время отечественные авторы придерживаются
мнения о том, что в пременопаузе при отсутствии вегето-сосудистых симптомов лечение нарушений менструального
цикла по типу олигоменореи, ДМК и гиперпластических процессов эндометрия следует проводить прогестагенами (норколут, примолют-нор, прогестерон, 17-ОПК, дюфастон, утрожестан). Возможно также назначение аГТ-РГ (декапептила-депо, золадекса и т.п.).
Во время проведения терапии прогестагенами рекомендуется ультразвуковой контроль за состоянием эндометрия (1
раз в 2—3 мес.). Через 3 мес. от начала лечения следует
провести контрольное исследование аспирата или соскоба
эндометрия. Схемы лечения пероральными препаратами зависят от патологического процесса в эндометрии, переносимости препарата и вида сопутствующей патологии:
• короткая схема — с 16 по 25 день цикла в течение 36—9 мес.;
• длительная схема или контрацептивная схема — с 5-го по
25-й день цикла в течение 3—6—9 мес.;
• непрерывная схема — с 1-го дня цикла в течение 6 мес.
подряд. При появлении «кровотечений прорыва» дозу
494
Глава 15
следует увеличить до 40-30 мг в сутки и поддерживать ее
до полного прекращения кровянистых выделений.
В том случае, когда в перименопаузе наряду с нарушением
менструального цикла появляются климактерические симптомы,
главной задачей гинекологов, неврологов-вегетологов, терапевтов, психологов является своевременная подготовка женщины к новой жизненной ситуации и выбор метода терапии.
Несмотря на многочисленные исследования, посвященные ЗГТ у женщин в пери- и постменопаузе, заслуживает
внимания мнение отечественных ученых о том, что «...лекарственная терапия является лишь одним из направлений программы лечебно-профилактических мероприятий у женщин
переходного и пожилого возраста».
В настоящее время предложены специальные программы
лечебной физкультуры, включающие в себя индивидуальные и
групповые занятия, занятия в тренажерном зале, бег, плаванье и
т.д. Такие регулярные занятия в пре- и в постменопаузе
способствуют стимуляции процессов остеогенеза, повышают
обмен кислорода, нормализуют углеводный обмен и снижают
уровень сахара в организме.
Большое значение в этот период жизни женщины имеет правильное и рациональное питание, соблюдение режима и объема
принимаемой пищи. В рацион следует включать большое количество витаминов (А, Е, С, группы В), продукты, богатые кальцием (молочные продукты, мясо, рыбу, фрукты, орехи).
У женщин с выраженными психоэмоциональными нарушениями при совместном консультировании с вегетологомневрологом назначаются нейролептики, седативные и психотропные препараты (транквилизаторы, антидепрессанты).
При наличии симптомов гипертонической болезни или сердечно-сосудистой патологии требуется комплексное обследование и, прежде всего, терапия основного заболевания, так
как проведение только ЗГТ не решает проблемы основного
заболевания.
Методом выбора в настоящее время является применение
препаратов растительного происхождения, в частности, цимицифуги (климадинон, климактоплан, ременс) и селективных модуляторов эстрогенов (тамоксифен). Эти препараты показаны
женщинам с незначительно выраженными вегето-сосудистыми
симтомами климактерия, при наличии противопоказаний к ЗГТ и
нежелании женщины принимать гормональные препараты.
Климактерический период
495
Климадинон — содержит экстракт цимицифуги, обладает
слабым эстрогенным эффектом. Назначается по 30 капель или
по 1 табл. 2 раза в сутки в течение 3—6 мес. Первые признаки
улучшения самочувствия появляются через 3—4 нед. от начала
лечения. Побочные реакции проявляются в виде
диспептических расстройств.
Климактоплан — также является производным цимицифуги,
назначается по 1—2 табл. 3 раза в сутки за 30 мин до еды в
течение 3—6 мес.
Ьаа'у'з /огти1а 45 или менопауза — по 1 табл. 1 раз в день
3—6 мес.
Ременс — гомеопатический препарат, одной из составных
частей которого является цимицифуга. Назначается по 10-20
капель 3 раза в сутки в течение 3 мес.
Для лечения вегетососудистых проявлений климактерического синдрома (приливы, потливость, бессонница, раздражительность, головные боли и т.д.), а также дегенеративных
изменений кожи и слизистых оболочек (ломкость ногтей, истончение кожи, образование морщин, сухость слизистых оболочек мочеполовых путей) может применяться препарат Сагенит (действующее вещество — сигетин). Сагенит применяют
по 1 таблетке (0,1 г.) 1—2 раза в сутки независимо от приема
пищи в течение 30—40 дней.
Сагенит участвует в реализации положительной и отрицательной обратных связей в гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системе, влияет на гонадотропную функцию гипофиза,
связывается в организме с чувствительными к эстрогенам рецепторами гипофиза, гипоталамуса и миометрия. Последние
получают информацию, соответствующую высокому периферическому уровню эстрогенов в организме женщины, в связи с
чем происходит быстрое купирование проявлении климактерического синдрома.
Показаниями для проведения ЗГТ являются вегетососудистые климактерические симптомы, неподдающиеся другим
видам лечебного воздействия, особенно в сочетании с гиперпластическими процессами и полипами эндометрия, а также
терапия таких поздних осложнений климактерия, как остеопороз и урогенитальная атрофия, развивающихся на фоне
длительной гипоэстрогении.
До 1991 г. в России отсутствовали гормональные препараты
для проведения ЗГТ и с этой целью назначались микродо-
496
Глава 15
зы КОК по 1/4-1/8 табл. в сутки. (Крымская М.Л., Сметник В.П., 1989). Однако синтетические эстрогены, входящие в
состав этих препаратов, значительно активнее тех, которые
содержатся в препаратах ЗГТ, и могут оказать ряд нежелательных эффектов. В настоящее время не рекомендуется применять КОК для лечения климактерического синдрома.
Следует помнить, что препараты ЗГТ не обладают контрацептивным эффектом.
Раннее назначение ЗГТ прерывистыми циклами показано в
следующих ситуациях:
• ранняя или преждевременная менопауза;
• вторичная аменорея репродуктивного периода (СИЯ и
СРЯ);
• первичная аменорея (кроме синдрома Рокитанского—Кюстнера);
• искусственная менопауза (хирургическая, лучевая, лекарственная);
• ранние климактерические симптомы в пременопаузе;
• признаки урогенитальной атрофии;
• факторы риска в анамнезе по развитию остеопороза.
В период перименопаузы ЗГТ проводится с целью терапии
ранних климактерических расстройств, протекающих по типу
вегето-сосудистых и/или психоэмоциональных нарушений,
нарушений менструального цикла, обусловленных патологией
эндометрия и коррекция урогенитальной атрофии. Последнее
нарушение в этом периоде возникает сравнительно редко.
ЗГТ в постменопаузе может быть назначена при сохраняющихся нейро-вегетативных и неврологических симптомах,
клинической картине урогенитальной атрофии и с целью
профилактики прогрессирующего остеопороза.
При обращении пациентки по поводу ЗГТ с ней необходимо
обсудить следующие вопросы:
• клинические особенности течения климактерия, состояние
здоровья женщины с учетом соматического, гинекологического и наследственного анамнеза; особое внимание
обращается на предрасположенность к остеопорозу,
наличие сердечно-сосудистых заболеваний, урогенитальных и неврологических расстройств в настоящее время;
• наличие онкологических заболеваний, в том числе рака
молочной железы в анамнезе у пациентки или ее ближайших родственниц;
Климактерический период
497
• существующие на сегодняшний день виды гормональных и
негормональных методов лечения, их влияние на симптомы
климактерия, некоторые соматические заболевания;
• показания к дополнительному обследованию и лечению
на фоне ЗГТ;
• показания и противопоказания к применению ЗГТ, возможные осложнения с учетом данных последних исследований по климактерию.
Пациентка должна получить информацию о необходимых методах обследования, которые применяются до начала лечения и
их диагностической ценности; обсуждаются особенности
обследования и его кратность на фоне проводимой терапии,
вид и режим назначения препарата с учетом возраста женщины,
периода климактерия, сопутствующей экстрагенитальной
патологии, показаний и противопоказаний к их назначению.
До и на фоне ЗГТ обязательно проводится:
' УЗ И органов малого таза;
• маммография;
• онкоцитологическое исследование мазка с шейки матки;
• определение уровня сахара крови. Дополнительными
методами обследования являются:
• расширенное биохимическое исследование крови (холестерин, липопротеиды, белок, печеночные пробы);
• гемостазиограмма;
• гормональное обследование: Прл, ФСГ, ТТГ, Т4своб, АКТГ;
• денситометрия;
• ЭКГ.
Контрольное обследование в процессе лечения включает в себя:
• маммографию, которая проводится через 1-2 года при
приеме препаратов ЗГТ до 5 лет и ежегодно — при более
длительном назначении терапии;
• динамический УЗ контроль за состоянием эндометрия
проводится 1 —2 раза в год.
В результате проведенного обследования и соответствующей
беседы врачом должно быть получено информированное
решение женщины о проведении того или иного вида ЗГТ.
Препараты, содержащие эстрогены.
Эстрогены, применяемые для ЗГТ, существуют в виде двух
групп: синтетические и конъюгированные.
498
Глава 15
Синтетические, или «натуральные» эстрогены, по своей
химической структуре идентичны эстрадиолу, синтезируемому
в организме женщины. К этой группе относятся: эстради-ол-1
?р, эстрадиол валерат, эстриол.
Конъюгированные эстрогены получают из мочи жеребых
кобыл. В их состав входят 10 компонентов, обладающих эстрогенным эффектом. Основным компонентом (50%) является
эстрона сульфат.
В России зарегистрировано несколько видов препаратов,
содержащих эстрадиол-17р, эстрадиола валерат, эстриол и
конъюгированные эстрогены:
• Прогинова - эстрадиол валерат 2,0 (1,0) мг.
• Эстрофем - эстрадиол-1?р 2,0 мг.
• Премарин - конъюгированные эстрогены 0,3 - 0,45 0,625 мг.
• Овестин - эстриол 1,0 (2,0) мг.
В зависимости от фармакологической формы предложено
несколько путей введения эстрогенов (табл. 15.4).
Энтеральный путь введения эстрогенов наиболее прост и
удобен в применении, причем препараты в этом случае оказывают положительный системный эффект: способствуют постепенному исчезновению симптомов климактерического
синдрома, влияют на некоторые показатели липидного спектра.
Отмечен их положительный эффект на обмен в эндотелии
сосудов, на процессы метаболизма и потери костной массы.
Для достижения хорошего терапевтического эффекта требуются большие дозы пероральных препаратов. Снижение
или отсутствие ответной реакции на ЗГТ может быть связано со
снижением чувствительности к недостаточному уровню
эстрадиола, вводимого в организм, или с нарушением всасывания в желудочно-кишечном тракте. Биологически низкий
эффект может быть подтвержден при проведении гормонального обследования через 8-12 ч после приема препарата. ЕсТаблица 15.4
Пути введения эстрогенов
Энтеральный
Парентеральный
Сублингвальный
Пероральный
Трансдермальный (пластыри , гели)
Вагинальный (мази, кольца, свечи)
Назальный Инъекционный
, в/м, в/в)
(подкожный
Климактерический период
499
ли на фоне приема препаратов уровень ФСГ не снижается, а
эстрадиола не повышается по сравнению с исходными показателями, эффект ЗГТ считается отрицательным.
Учитывая эти особенности влияния на организм женщины,
возможно парентеральное назначение эстрогенов. Цель
создания этого вида терапии с одной стороны — как можно
быстрее и без потерь ввести лекарственные вещества в организм женщины, с другой — расширить показания к применению ЗГТ у женщин с некоторыми экстрагенитальными заболеваниями. Известно, что эстрогены, обладая липофильностью, могут проникать через кожу и всасываться в кровь.
Показания для парентерального введения эстрогенов:
• нечувствительность к оральным препаратам;
• заболевания печени, поджелудочной железы;
• нарушение всасываемости в желудочно-кишечном тракте;
• расстройства коагуляции, риск развития венозных
тромбозов;
• гипертриглицеридемия;
• гипертензия;
• гиперинсулинемия;
• повышенный риск образования камней в желчном пузыре;
• курение;
• головные боли, мигрень;
• гиперинсулинемия и повышенная толерантность к глюкозе.
Трансдермальный путь «доставки» эстрогенов позволяет
обеспечить относительно постоянные уровни в течение длительного периода времени и быстрое достижение оптимального терапевтического эффекта при минимальных концентрациях эстрогенов. Виды препаратов для парентерального
введения представлены в таблице 15.5.
Пластыри обычно наклеиваются на кожу живота, бедер,
спины или ягодиц. Дерместрил меняют 2 раза в неделю, а
климара-50 1 раз в неделю. Местные кожные реакции на
фоне применения пластырей отмечаются у 10—15%. Частота
этих проявлений зависит от времени года и увеличивается в
жаркую и влажную погоду, особенно у полных женщин.
Считают, что использование 7-дневного пластыря создается
более постоянный уровень эстрадиола в организме, по сравнению с 3-дневными пластырями, при которых отмечаются
выраженные колебания уровня эстрадиола при их замене.
Глава 15
500
Таблица 15.5
Препараты эстрогенов для парентерального введения
мг/сут.
Препараты и их лекарственные формы
Состав и доза,
Пластыри
Климара-50 7-дневный (матричный)
Дерместрил 3-дневный (матричный)
эстрадиол 0,05 мг эстрадиол
Гели
Дивигель Эстрожель
эстрадиол 0,5-1,0 эстрадиол
1,5
Свечи, мази
эстриол 0,0005-0, 001
Овестин
Импланты
Имплант с эстрадиолом 6-месячный
0,05 мг
эстрадиол 25 мг на 6 мес.
Гели (эстрожель и дивигель) наносятся на кожу бедер, живота,
ягодиц на площадь, равную 1—2 ладоням женщины. Уменьшение
выраженности климактерических симптомов отмечается уже к 3му месяцу лечения, что проявляется уменьшением индекса
Купермана, повышением уровня эстрадиола и снижением
концентрации ФСГ. Побочные реакции в виде зуда кожи, отечности лица и рук, нафубания и болей в молочных железах отмечаются у 10—16% пациенток. Все явления носят кратковременный
характер и не являются причиной прекращения лечения.
Назальный путь введения препаратов. Аэродиол, содержащий эстрадиол-17р, применяется в виде спрея. Отмечена быстрая всасываемость препарата, хорошая его переносимость. У
большинства женщин первые признаки улучшения общего
состояния отмечаются уже через 4 нед. от начала лечения.
Инъекционные препараты - назначаются ежедневно или 1
раз в месяц, при этом достигается быстрый лечебный эффект.
В последующем возможен переход на оральные или
трансдермальные препараты.
Подкожное введение препаратов. Подкожные импланты
вводятся один раз в 6 мес. Эстрогены постепенно поступают в
кровь, обеспечивая постоянный уровень гормона в организме в
течение 6 мес. Наиболее приемлем данный вид ЗГТ женщинам
после гистерэктомии. Отрицательный эффект — невозможность быстро прекратить действие препарата.
Климактерический период
501
Местное (вагинальное) применение эстрогенов. Овестин,
содержащий эстриол, биологически мало активен и препарат
широко используется для местного (вагинального) лечения
при урогенитальной атрофии, учитывая его выраженный
кольпотропный эффект. Выпускаются препараты в виде
мазей, таблеток, свечей, вагинальных колец. В России
апробирован и рекомендован к применению препарат
овестин в виде свечей и мази. Препарат обладает незначительно выраженным пролиферативным действием на эндометрий и дополнительного назначения прогестагенов не
требуется.
Прогестагены, применяемые для ЗГТ.
Основное действие прогестагенов заключается в секреторной
трансформации эндометрия, подготовленного эстрогенами.
Подвергаясь метаболическим превращениям в организме, эти
препараты, кроме прогестагенного, нередко оказывают
эстрогенное,
андрогенное,
антиандрогенное,
антигонадотропное и инсулиноподобное действие.
Особенности действия прогестагенов в организме женщины
имеют значение при индивидуальном выборе препаратов для
ЗГТ с учетом сопутствующих экстрагенитальных и эндокринных заболеваний. В частности, у пациенток с гиперандрогенией и гирсутизмом наиболее приемлемы дидрогестерон
(дюфастон) и утрожестан, не обладающие андрогенным эффектом, а у пациенток с астеническим синдромом — прогестагены с андрогенным действием.
Прогестагены включаются в состав комбинированных
препаратов или добавляются при проведении заместительной
терапии эстрогенами с целью получения секреторных изменений в эндометрии и молочных железах. Такой режим назначения прогестагенов исключает дополнительный риск
развития рака эндометрия у женщин с интактной маткой.
Наряду с эстрогенами, клиническая эффективность прогестагенов заключается в уменьшении выраженности вазомоторных симптомов.
Режимы ЗГТ
В настоящее время предложено несколько режимов, которые
выбираются с учетом показаний и противопоказаний:
/. Монотерапия эстрогенами или прогестагенами в прерывистом или непрерывном режиме.
Глава 15
502
• Эстрогены — прогинова, эстрофем, премарин, климара,
дерместрил, дивигель, овестин.
• Прогестагены — утрожестан, дюфастон, норколут,
МП А —добавляются к эстрогенам в различных режимах. //.
Комбинирования терапия в циклическом режиме. А.
Двухфазные препараты применяются:
• в прерывистом или циклическом режимах (климонорм,
климен, цикло-прогинова, дивина);
• в непрерывном режиме (фемостон 2/10 - 1/10 - 1/5);
• в пролонгированном режиме (дивитрен). Б.
Трехфазные препараты применяются:
• в непрерывном режиме (трисеквенс) ///. Монофазная терапия
эстроген-гестагенами в непрерывном режиме (клиогест,
климодиен, фемостон 1/5).
IV. Другие препараты (ливиал/тиболон, гинодиан-депо).
Выбор препарата и режима лечения.
При решении этих вопросов следует учитывать:
• фазу климактерия (пре-, пери-, постменопауза);
• наличие или отсутствие матки;
• в случае хирургической менопаузы — объем и причину
оперативного вмешательства (гистерэктомия с/без придатков, двусторонняя овариэктомия, миома матки, генитальный эндометриоз);
• жалобы в момент обследования: вегетососудистые
симптомы, сердечно-сосудистая патология, гипертоническая болезнь, урогенитальные расстройства, остеопороз и т.д.
В настоящее время предложены строгие условия проведения
згт.
I. Женщинам в перименопаузе с интактной маткой при наличии
вышеуказанных симптомов рекомендуются двух или трехфазные
препараты в циклическом режиме (Зайдиева Я.З., 2001).
В перименопаузе циклическая двух- и трехфазная терапия,
наряду с лечением вегетососудистых симптомов, способствует
регуляции «цикла» и профилактике гиперпластических процессов эндометрия. Менструальноподобная реакция наблюдается в 85—90% случаев. Климонорм, климен и дивина принимаются прерывистыми курсами с 7-дневным перерывом. Препараты фемостон 2/10, 1/10 и трисеквенс назначаются непрерывно, при этом у большинства женщин имеется закономер-
Юшмактерический период
503
ная ежемесячная Менструальноподобная реакция и это считается нормой. Дивитрен - препарате пролонгированной эстрогеновой фазой: 70 дней принимаются эстрогены, 14 дней - эстрогены и прогестагены, 7 дней — таблетки плацебо. Однако
при таком режиме приема препарата не гарантируется надежная
защита эндометрия от гиперпластических процессов.
Препарат наиболее приемлем у молодых женщин с яичниковой
формой аменореи или после субтотальной гистерэктомии. Если
проводится терапия эстрогенами (энтерально или
парентерально), прогестагены следует добавлять в течение
Ю-12 дней в каждом цикле лечения: дюфастон по 10 мг, утрожестан по 200 мг, МПА по 5 мг в сутки.
II. В перименопаузе после гистерэктомии показана монотерапия эстрогенами прерывистыми или непрерывными циклами. Однако, если гистерэктомия произведена по поводу генитального эндометриоза, рекомендуется монофазная комбинированная терапия эстроген-гестагенами (фемостон 1/5,
климодиен) или ливиалом.
III. В постменопаузе проводится монофазная эстроген-гестагенная терапия в непрерывном режиме (фемостон 1/5,
клиогест, климодиен, индивина).
Другие препараты
Основными показаниями к назначению андрогенов являются: непереносимость эстрогенов, наличие противопоказаний
к их применению и синдром дефицита андрогенов, развивающийся после овариэктомии. Этот синдром развивается у
8—10% женщин в постменопаузе и характеризуется такими
симптомами, как гипотония, астенизация, снижение или потеря
либидо, депрессия, быстрое развитие остеопении и остеопороза. Этим больным возможно сочетанное назначение
андрогенов с низкими дозами эстрогенов. Гинодиан-депо (4 мг
эстрадиола-валерат и 200 мг прастенона энантат) является
комбинированным эстроген-андрогенным препаратом. Побочными эффектами при применении этого препарата являются симптомы вирилизации: гирсутизм, изменение тембра
голоса, появление акне, себореи, увеличение клитора и повышение либидо.
Тиболон, или ливиал, является синтетическим стероидом,
структурно относящимся к норэтинодрелу и содержит в таблетке 2,5 мг препарата. Назначается в непрерывном режиме
504
Глава 15
в постменопаузе. Препарат обладает прогестагенным, слабым
эстрогенным и андрогенным действием. Менструальноподобная реакция наблюдается у 5-15% женщин.
Побочные эффекты ЗГТ
Эстрогены вызывают: тошноту, пастозность, увеличение
массы тела, задержку жидкости, головные боли, мигрень,
спазмы и отечность нижних конечностей, холестаз и холетилиаз, повышение количества цервикальной слизи.
При приеме прогестагенов отмечено: нагрубание молочных
желез, сухость влагалища, гипоменорея, снижение либидо,
дисфория, слабость и утомляемость. Производные 19норстероидов могут вызывать: гирсутизм, появление акне и
себореи, снижение тембра голоса, повышение аппетита,
увеличение массы тела, снижение уровня ХС-ЛПВП.
Противопоказания
Абсолютными противопоказаниями для проведения ЗГТ являются: беременность, кровотечения из половых путей неясного генеза, острый тромбоз глубоких вен, острое тромбэмболическое заболевание, опухоли половых органов и молочных
желез, менингиомы.
Для эстрогенов противопоказаниями являются: рак молочной железы и рак эндометрия в анамнезе, тяжелая дисфункция печени, порфирия, эстрогензависимые опухоли в
анамнезе, а для прогестагенов — менингиома.
Относительные противопоказания:
• миома матки — возможно лечение при небольших и бессимптомных миомах под контролем клинического УЗ
обследования;
• генитальный эндометриоз в анамнезе — возможно применение эстрогенов в сочетании с прогестагенами;
• венозный тромбоз и тромбоэмболия в анамнезе — ЗГТ
не назначают. В редких случаях возможно назначение
препаратов парентерально в сочетании с антикоагулянтами;
• семейная гипертриглицеридемия;
• заболевания печени, поджелудочной железы и желчнокаменная болезнь;
• эпилепсия;
• повышенный риск развития рака молочной железы;
Климактерический период
505
• гормональнозависимый рак молочной железы в анамнезе;
• рак яичников;
• рак шейки матки в анамнезе;
• головные боли и мигрень.
В последние годы в медицинской литературе и средствах
массовой информации широко обсуждаются данные исследования, проведенного в США — «Инициатива во имя здоровья женщины». Целью данного сообщения явилась оценка
«пользы и риска» широко применяемого в США режима
комбинированной гормональной терапии. Прежде всего
оценивался эффект терапии с точки зрения профилактики
ишемической болезни сердца. В резюме данного исследования
было отмечено увеличение частоты инсультов, венозных
тромбозов, заболеваемости ИБС и рака молочной железы у
женщин, длительно принимавших ЗГТ. Однако в этой же
группе женщин отмечено снижении частоты колоректального рака, числа переломов шейки бедра и всех
случаев переломов.
Когда улеглись первые эмоциональные высказывания по
поводу данного сообщения о вреде и пользе ЗГТ, участниками
Международного Общества по проблемам менопаузы (2002,
2004) был проведен критический анализ, позволивший с других
позиций оценить результаты исследования американских
экспертов.
Во первых, повышение указанных выше показателей было
отмечено у женщин, принимавших препараты более 5 лет.
Во-вторых, возраст исследуемых женщин колебался от
50 до 79 лет, составляя в среднем 63,3 года. В возрасте 5059 лет было 33% женщин, в возрасте 60—69 лет — 45% и в
возрасте 70-79 лет — 21% женщин. Таким образом, 87%
женщин были старше 60 лет, причем 2/3 из них ЗГТ была назначена впервые. В этой связи абсолютно справедливо звучит
мнение отечественных ученых о том, что «...ЗГТ — это терапия
климактерия, а не старости».
Такой подход к отбору женщин может быть причиной некорректной оценки полученных данных, так как в связи с
возрастом у женщин, не принимающих гормональные препараты. Отмечается существенный рост частоты сердечнососудистой патологии, гипертонической болезни, тромбоэмболических и онкологических заболеваний. Наличие
506
Глава 15
заболеваний сердечно-сосудистой и свертывающей систем,
нейроэндокринной патологии, гиперхолестеринемии и наследственной предрасположенности к онкологической патологии, в частности раку молочной железы, была выявлена у
52% женщин включенных в исследование.
Третьим, немаловажным фактором, который следует учитывать при анализе результатов применения ЗГТ у женщин в
США, являются виды препаратов и режимы их назначения. В
отличие от Европейских стран в Америке наиболее распространенными эстрогенными препаратами являются конъюгированные, достаточно активные эстрогены, которые при
длительном приеме способны повышать уровень триглицеридов на 20-25%. При длительном приеме другого препарат МПА, возможна активация рецепторов тромбина, изменение в
тромбоцитарном звене гомеостаза, что может явиться причиной повышения частоты тромбозов.
Тем не менее, это исследование требует продолжения, и
рекомендации Международного общества по проблемам
менопаузы и российских ученых по применению ЗГТ включают сегодня следующие пункты:
• выбор препаратов, схем, длительности и методов введения
гормональных средств является индивидуальным для
каждой женщины и проводится с учетом показаний и
противопоказаний к ЗГТ, а также индивидуального и
семейного анамнеза;
• современные тенденции гормональной терапии климактерических расстройств — использование в препаратах
минимальных эффективных доз. Дозы гормонов в
препаратах для ЗГТ должны быть «настолько велики,
как это необходимо и так малы, как только возможно»
(ЗсЬпейегН., 2002);
• оптимальным является проведение ЗГТ в пре- и перименопаузе при наличии климактерического синдрома
средней и тяжелой степени;
• у женщин с хирургической менопаузой гормональная
терапия (синоним ЗГТ) назначается даже без выраженных симптомов климактерия с целью профилактики метаболических нарушений;
• обязательным является проведение до и в процессе гормональной терапии обследования, описанного в данной в
главе;
Климактерический период
507
• сроки непрерывного приема ЗГТ не должны превышать 5
лет, а при необходимости более длительной терапии
вопрос решается на основании ежегодной строгой оценки
соотношения «риск/польза» с учетом данных скрининга по раку молочной железы и эндометрия.
С пациенткой обсуждаются все эти проблемы, она предупреждается о возможных осложнениях при проведении ЗГТ, и
терапия начинается после получения информированного решения
женщины.
Необходимо отметить, что наряду с ЗГТ показано проведение дополнительного лечения таких нарушений в период
климактерия, как остеопороз и урологические расстройства.
Для лечения остеопороза применяется антирезорбтивный
препарат миакальцик — кальцитонин лосося. Препарат представлен двумя формами: в виде раствора для иньекций (по
100 МЕ в ампуле) и назального аэрозоля (по 200 МЕ в одной
дозе). Назальный аэрозоль применяется по 200 МЕ в день,
раствор для внутримышечных или подкожных инъекций по
100 МЕ через день. Длительность лечения — 2—3 мес. Повторные
курсы после перерыва в 2—3 мес.
Препарат угнетает костную резорбцию и стимулирует костеобразование, увеличивает минеральную плотность костной
ткани и, как следствие, снижает риск переломов. Отличительным свойством миакальцика является его быстрый (на
3—5-й день лечения) и выраженный анальгетический эффект
при болях в костях.
В комплексе с ЗГТ и миакальциком для лечения и профилактики остеопороза применяются препараты солей
кальция (Кальций-О3 Никомед, Витрум Кальциум+витамин О3 и др.).
Для медикаментозной терапии у пациенток с недержанием мочи на почве нестабильности детрузора используют
препараты антихолинергического действия, способные
расслаблять гладкие мышцы. Препаратами выбора для этого
являются оксибутинин (дриптан), обладающий обоими
этими свойствами, и еще более эффективный препарат
толтеродин (детрузитол) с эффективностью 50-75% при
переносимости 70%. Определенной эффективностью обладают пропантелин и трициклические антидепрессанты —
имипрамин и тримипрамин. Альтернативным препаратом
508
Глава 15
для лечения нестабильности детрузора является гидрохлорид
дицикломина, который оказывает как антихолинергическое, так и релаксирующее действие на гладкие мыщцы.
Необходимо отметить, что комбинированная с ЗГТ терапия
вышеназванными препаратами является более эффективной,
так как через 3—6 мес. от ее начала одновременно
купируются симптомы атрофического вагинита и цистоуретрита.
Таким образом, несмотря на определенные успехи в
разработке терапевтической программы улучшения качества
жизни женщины, многие вопросы применения ЗГТ
требуют накопления достоверных клинических фактов и
проведения корректного научного исследования по разработке рекомендаций и объективной оценке соотношения
«риск/польза».
ЛИТЕРАТУРА
Адамян Л.В., Ткаченко Э.Р., Киселев С.И., Гайдарова А.Х. Современные методы диагностики и альтернативные методы
лечения гиперпластических процессов и опухолей матки /
Из кн.: «Практическая гинекология» под ред. В.И.Кулакова,
В.Н.Прилепской. - М., 2001. - С. 89-114.
Анашкина Г.А. Гормональные параметры овуляции менструального цикла женщин в норме и при различных нарушениях репродуктивной функции: Дис. ... канд. биолог, наук.
- М., 1984.- 124с.
Артымчук Н.В., Ушаков А.В. Гипоталамический синдром и
постменопауза // Росс, вести, акуш. гинекол. — 2003. — Т.
7. - С. 52-54.
Бабичев В.Н. Нейро-гормональная регуляция овариального
цикла. — М.: Медицина, 1984. — 238 с.
Балан В.Е., Анкирская А.С., Есесидзе 3. Т. и др. Патогенез атрофического цистоуретрита и различные виды недержания
мочи у женщин в климактерии // СошШит Мес1. — 2001. —
Т. 37. - №7. - С. 332-338.
Бернишке К. Эндометрий / В кн.: «Репродуктивная эндокринология» под ред. С.С.К.Йена и Р.Б.Джаффе. — М.: Медицина, 1998. - Т. 1. - С. 531-552.
Бурдина Л.М. Особенности состояния молочных желез и гормонального статуса у больных с доброкачественными заболеваниями внутренних половых органов // Маммология. —
1993.-№1.-С. 4-11.
Бурдина Л.М., Бурдина И.И. Мастодинон и его роль в лечении
доброкачественных заболеваний молочных желез // Маммология. - 1998. - №4. - С. 28-34.
Бурлев В.А., Павлович В.С. Ангиогенез и ангиогенные факторы
роста в регуляции репродуктивной системы у женщин //
Пробл. репрод. - 1999. - №5. - С. 75-14.
Вирилизм / Под ред. М.С.Бирюковой. - М.: Знание, 1999. 162с.
510
Литература
Гайнова И.Т., Уварова Е.В., Ткаченко Н.М. и др. Дифференцированный подход к гормональному лечению дисменореи у
девушек с нейровегетативными нарушениями // Гинекология. - 2001. - Т. 3. - №4. - С. 130-132.
Гилязутдинова З.Ш., Гилязутдинов И.А. Бесплодие при нейроэндокринных синдромах. — Ташкент, 1993.
Глазкова О.И. Оптимизация диагностики и лечения бесплодия
у пациенток с хронической ановуляцией и гиперандрогенией: Дисс.... канд. мед. наук. - 1999. - 143 с.
Говорухина Е.М. Альгодисменорея // Акуш. и гинекол. 1980. - №6.-С. 58-61.
Гормональная контрацепция / Под ред. В.Н.Прилепской. —
М., 1998.-216с.
Гормонотерапия бесплодного брака / Практ. руководство под
ред. Т.В.Овсянниковой. — М.: Органон, 1997. - 29 с.
Делигеороглу Э., Арвантинос Д. Некоторые подходы к изучению и лечению дисменореи // Вест. Рос. ассоц. акуш. и гинек. - 1996. - №4. - 50-52.
Дзенис И.Г., Брыкова Е.А., Бахарев В.А. Особенности функции
репродуктивной системы у женщин-гетерозиготных носительниц недостаточности 21-гидроксилазы // Акуш. гинекол. - 1990. - №3. - С. 49-51.
Дзеранова Л.К. Пролактинсекретирующие микроаденомы гипофиза. Нейроэндокринология / Под ред. Е.И.Маровой. Ярославль, 1999. - С. 201-240.
Железное Б.И., Бухвалов Б.И. и др. Ультраструктура и электронногистохимические свойства железистого эпителия
эндометрия женщин // Архив анат. гистол. и эмбриолог. —
1986. - Т. 91. - Вып. 8. - С. 65-75.
Зайдиева Я.З. Гормонопрофилактика и коррекция системных
нарушений у женщин в перименопаузе: Дис. ... докт. мед.
наук.-М., 1997.-276с.
Зайдиева Я.З. Лечение климонормом климактерических расстройств у женщин в перименопаузе // Гинекология. 2001. - Т. 3. - №2. - С. 45-48.
ЗаридзеД.Г., Мень Т.Х. Современные методы анализа временных изменений частоты злокачественных опухолей // Рос.
онколог, журн. - 2000. - №5. - С. 5-14.
Литература
511
Илловайская И.А. Нетипичные форма синдрома гиперпролактинемии: клинические варианты, особенности диагностики и
лечения: Дис. ... канд. мед. наук. - 1994. - 168 с.
Илловайская И.А., Марова Е.И. Биология пролактина//Акуш.
гинекол. - 2000. - №5. - С. 3-6.
Ильин А.Б. Дисгормональные гиперплазии молочных желез у
больных миомой матки: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 1998.
Информационное письмо / Планирование семьи. - 2000. —
№1.-С. 18-19.
Исследования проблемы менопаузы в 90-х годах: Доклад научной группы ВОЗ. - Женева, ВОЗ. 1996. - 155 с.
Йен С.С.К. Менструальный цикл женщины / В кн.: «Репродуктивная эндокринология» под ред. С.С.К.Йена и
Р.Б.Джаффе. - М.: Медицина, 1998. - С. 269-300.
Йен С.С.К. Пролактин и репродуктивная функция человека / В
кн.: «Репродуктивная эндокринология» под ред.
С.С.К.Йена и Р.Б.Джаффе. - М.: Медицина, 1998. - Т. 1. -С.
318-350.
Кетиладзе Т.М. Диагностическое значение определения онкомаркера СА-125 при синроме гиперстимуляции яичников: Автореф. ... канд. мед. наук. - 1999. — 27 с.
Кира Е.Ф., Бескровный С.В., Скрябин О.Н. Прожестожель в терапии предменструального синдрома // Журн. акуш. и женских болезней. - 2000. - Вып. 3. - С. 59-61.
Кира Е.Ф., Бескровный С.В., Ильин А.Б. и др. Влияние препаратов
гестагенного ряда на морфо-функциональное состояние
молочных желез // Журн. акуш. и женских болезней. — 2000.
- № 2. - С. 75-84.
Климактерий / Под ред. В.И.Кулакова и В.П.Сметник. — М.:
МИ А, 2001.
Клиническая эндокринология / Под ред. Н.Т.Старковой. —
М., 1991.-С. 25-52.
Коврижина Л.П., Тумилович Л.Г., Нерсесян Р.А. Дюфастон в
коррекции предменструального синдрома // Пробл. репродукции. - 2002. - №2. - С. 33-36.
Корнеева И.Е. Клиника, диагностика и лечение бесплодия у
женщин с функциональной гиперпролактинемией: Автореф.
... канд. мед. наук. — 20 с.
512
Литература
Кузнецова М.Н. Клиника, патогенез и лечение предменструального синдрома: Дис. ... докт. мед. наук. - М, 1971. -С. 400.
Кулаков В.И., Вихляева Е.М. Менопаузальный синдром (клиника, диагностика, профилактика и заместительная гормональная терапия). — М., 1996.
Кулаков В.И., Сухих Г.Т., Гатаулина Р.Г. Апоптоз в клинике
гинекологических заболеваний // Пробл. репрод. - 1999. —
№2.-С. 15-27.
Кустаров В.Н., Лебедев В.П., Седиева С.А. Опыт применения
транскраниальной электростимуляции при лечении предменструального синдрома // Журн. акушерства и женских
болезней. - 2002. - Вып. 1. - С. 61-63.
Кутушева Г.Ф. Дисменорея у подростков // Журн. акушерства и
женских болезней. - 2000. — Вып. 3. - С. 50-54.
Кучукова М.Ю., Кулаков В.И. Перспектива применения селективных ингибиторов циклооксигеназы-2 в профилактике
болевого синдрома у больных с первичной дисменоре-ей
//Акуш. и гинекол. - 2002. - №3. - С. 41-45.
Кэтт К.Дж., Пирс Д.Д. Гонадотропные гормоны аденогипофиза / В кн.: «Репродуктивная эндокринология» под ред.
С.С.К.Йена и Р.Б.М.Джаффе. - М.: Медицина, 1998. -Т.
1.-С. 109-156.
Латыпова Н.Х. Простая вирилизирующая форма врожденной
гиперплазии коры надпочечников // Гинекология. - 2000. —
Т.2.-№4.-С. 115-116.
ЛединаА.В. Конъюгированные эстрогены влечении климактерических нарушений // Гинекология. — 2002. — Т. 4. —
№6. - С.253-254.
ЛейкокДж., Байт П.Г. Основы эндокринологии. — М.: Медицина. 2000.
Лечение ожирения: Рекомендации для врачей / Под ред.
С.А.Бутровой. - М., 2000.
Липсетт М.Б. Стероидные гормоны / В кн.: «Репродуктивная
эндокринология» под ред. С.С.К.Йена и Р.Б.М.Джаффе. —
М.: Медицина, 1998. - Т. 1. - С. 109-156.
Маличенко С.Б., Амяльева Е.П., Лазебник Л.Б. Вазоактивные
эффекты фемостона у женщин с метаболическим менопаузальным синдромом // Клинич. мед. — 2000. — №6. - С. 1—7.
Литература
513
Мамедалиева Н.М. и др. Особенности секреции гипофизарных
гормонов при предменструальнойм синдроме у женщин в
регионе йодной недостаточности //Азиатский вестник. 1999. - Т.5. - № 1-2. - С. 30-32.
Марторано Дж., Морган М., Фраер У. Предменструальный
синдром. - СПб: ИК Комплект, 1998. - 216 с.
Межевитинова Е.А. Дисменорея: эффективность применения
диклофенака калия // Гинекология. - 2000. — Т. 2. - №6. —
С. 188-193.
Межевитинова Е.А., Прилепская В.Н. Предменструальный
синдром // Гинекология. — 2002. — Экстр, вып. — С. 3—8.
Мельниченко Г.А. Гиперпролактинемический гипогонадизм:
классификация, клиника, лечение: Дис. ... докт. мед. наук.
- М., 1990.-231 с.
Овсянникова Т.В. Клиника, диагностика и отдаленные результаты лечения бесплодия у женщин с гиперпрорлактинемией: Дис. ... докт. мед. наук. — М., 1990. — 295 с.
Овсянникова Т.В., Корнеева И.Е., Камилова Д.П. и др. Практическое руководство по диагностике и лечению бесплодного
брака. -М., 1999.-32с.
Оапрейкова Л.И. Клинические аспекты применения внутриматочной левоноргестрел-рилизинг системы у женщин в
пременопаузе: Автореф. дис.... канд. мед. наук. — М., 2002.
Питух П.М. Доброкачественные заболевания и рак молочной
железы: Автореф. дис. ... докт. мед. наук. — М., 1995.
Поликлиническая гинекология / Под ред. В.Н.Прилепской. - М.: МЕДпресс-информ, 2004. — 624 с.
Практическая
гинекология / Под ред. В.И.Кулакова и
В.Н.Прилепской. - М.: МЕДпресс-информ, 2002. - 720 с.
Прилепская В.Н. Современные методы экстренной контрацепции // Вести, акуш.-гин. — 1999. — №3. — С. 3—4.
Прилепская В.Н., Межевитинова Е.В. Дисменорея // Акуш. и
гинекол. - 2000. - №6. - С. 51-56.
Пшеничникова Т.Я. Бесплодный брак. - М.: Медицина,
1991.-С. 318-383.
Рибар Р.И. Практическая оценка состояния репродуктивной
системы / В кн.: «Репродуктивная эндокринология» под
ред. С.С.К.Йена и Р.Б.М.Джаффе. - М.: Медицина, 1998.Т. 2.-С. 286-360.
514
Литература
Роговская С.И. Андрогены и антиандрогены / В кн.: «Практическая гинекология» под ред. В.И.Кулакова и В.Н.Прилепской. - М.: Медпресс, 2000. - С. 482-496.
Роговская С.И. Экстренная контрацепция // Контрацепция и
здоровье женщины. — 1998. — №1. — С. 23-27.
Рожкова Н.И. Маммологическая служба Российской Федерации
// Вести, рентгенологии и радиологии. - 2002. — №5. -С. 5661.
Росс Г.Т., ШрейберД.Р. Яичники / В кн.: «Репродуктивная эндокринология» под ред. С.С.К.Йена и Р.Б.М.Джаффе. — М.:
Медицина, 1998. - Т. 1. - С. 160-190.
Руководство по эндокринной гинекологии / Под ред.
Е.М.Вихляевой. - М.: МИА, 2002. - 768 с.
Серов В.Н., Прилепская В.Н., Пшеничникова Т.Я. и др. Практическое руководство по гинекологической эндокринологии.-М., 1995.-426с.
Серов В.Н., Сметник В.П., Балан В.Е. и др. Клиническая эффективность заместительной гормональной терапии: Пособие
для врачей. — М., 2001. — 36 с.
Сидорова И.С., Пиддубный М.И., Леваков С.А. и др. Состояние
молочных желез у больных с миомой матки в постменопаузе
// Вести. Рос. ассоц. акуш.-гинек. — 1999. — Т. 1. — С.
92-95.
Сидорова И.С., Сараннев А.Н., Пиддубный М.И. Состояние молочных желез у больных с гиперпластическими процессами и
раком эндометрия в постменопаузе // Акуш. и гинек. 2000.-№1.-С. 53-56.
СметникВ.П., Тумилович Л.Г. Неоперативная гинекология. М.: Мед. информац. Агентство, 2000. — 591 с.
Татарчук Т.Ф., Шевчук Т.В., Косей Н.В. Гестагены в лечении
предменструального синдрома // Перинатология и педиатрия. - 2001. - №1. - С. 1-4.
ТелунцА.В. Особенности клинического течения синдрома гиперандрогении и принципы его терапии у девочек-подростков//Гинекология. - 2001. - Т. 3.-№1. -С. 10-12.
Тихомиров А.Л., ЛубнинД.М. Местные гормональные препараты
в лечении доброкачественных заболеваний молочных
желез, сопровождающихся масталгией // Рус. мед. журн. 2000. -№18. -С. 768-771.
Литература
515
Ткачук В.А. Физиология эндокринной системы // Успехи физиолог, науки. - 1994. - №2. - С. 147-155.
Тлотанова Л.К., Шалина Р.И., Габрилович И.М. Заместительная
гормональная терапия у многорожавших женщин в периоды
пери- и постменопаузы // Гинекология. - 2000. -Т. 1.№3.-С. 91-93.
Торганова И.Г., Коханский И.Н., Адамян Л.В. и др. Множественный корреляционный анализ зависимости между содержанием гормонов в периферической крови, фолликулярной
жидкости и размерами фолликула // Пробл. эндокри-нол. 1984. - №2. - С. 30-34.
Трапезников Н.Н., Аксель Е.М. Статистика злокачественных
новообразований в России и странах СНГ — М., 2001.
Тюльпаков А.Н. Врожденная дисфункция коры надпочечников: современные представления об этиопатогенезе, диагностике и лечении // Актуальн. вопр. дет. и подрост, эндокринол. (Матер, республ. совещ. главных детских эндокринологов). - Смоленск, 1999. - С. 127-131.
Фокина Т.А. Комплексная терапия шейки матки у больных с
нарушением менструального цикла: Автореф. дис.... канд.
мед. наук. - М., 1990.
Хасханова Л.Х. Сочетание эндометриоза с дисгормональной
гиперплазией молочных желез: Автореф. дис. ... канд. мед.
наук.-М., 1996.-С. 24.
Цвелев Ю.В., Ильин А.Б. Патология молочных желез в гинекологической практике // Журн. акуш. и женских болезней. —
1999.-№!.-С. 63-71.
Чистяков С.С., Габуния З.Р., Гребенникова О.П. Онколологические аспекты заболеваний молочных желез // Гинекология. - 2001. - №5. - Т. 3. - С. 184-187.
Шаповаленко С.А. Коррекция нарушений плотности костной
ткани у пациенток в перименопаузальном периоде с эктрагенитальной патологией // Гинекология. — 2001. — Т.З. —
№4.-С. 124-129.
Эдварде Р.Г., Биард Г., Фермейден Я.П.В. Аналоги ГнРГ в репродуктивной медицине. — V& МедПресс, 1997. -С. 125147.
520
Литература
Тгеа1теп1 хуЛЬ СпКН Апа1оёз: СогПгоуегаез апё РегзресИуез.
Ес1з. Ьу М. ПШ^ег М. &С. Р1атщт. Тпе Рагзепоп РиЫ18пт§
Огоир. 1996. ^V^М^аеVа Е.М., Шагоуа Е.У., ТаИпа 1.5. СНшса! апё
Ме1аЬо11с
еГГес! оГ СупосИап-ёеро т Уе§е1опе1го11с сНзосЗегс Го11о\уш§
гетоуа! оГ и1еппе туота т тепораиза! \уотеп // Еигор. .}.
ОЬз1е1. Оупесо!. - 1983. - Уо1. 16. - Р. 213-225. \Угеп В.С.
Ми1исеп1ег 8Шс1у оГ Ьептё Ьгеа51 сИхеазе // Еигор.
Мепораизе 3. - 1995. - Уо1. 2. - Р. 13-19. УихреА.А., ТТгиг/он'
//./., Кат^у /., ЬеузПоп ^.I. РойсоНа! соп1гасерИоп - а р!1о1 з1ис!у // ]. Кергой. Ме<1 - 1974. - Уо1. 13. Р. 53-58. 2ито// В. Ногтопа! аЬпогтаНИез 1п оЬе511у // Ас1а
Мей.
5сапс1. - 5ирр1., аЬз1г. - 1998. - №723. - Р. 153-160.
ИЗДАТЕЛЬСТВО «МЕДпресс-информ»
ВЫСЫЛАЕТ НАЛОЖЕННЫМ
ПЛАТЕЖОМ КНИГИ
Аболмасов Н.Г., Аболмасов М.М., Бычков В.А., Аль-Хаким А.
«Ортопедическая стоматология».
«Аптеки». Под ред. Ц.А.Басановой.
Аронов Д.М., Лупанов В.П. «Функциональные пробы в кардиологии».
Балязин В.А. «Нейрокожные синдромы: диагностика, клиника».
Вир Р., Бауман М., Ким С. «Эндодонтология». Перевод с англ.
Иллюстрированный атлас.
Богоявленский В.Ф., Богоявленский И.Ф. «Клиническая диагностика и неотложная терапия острых отравлений».
Бондарь Г.В., ЯремчукА.Я., Диденко И.К. «Справочник онколога».
«Болевые синдромы в неврологической практике». Под ред.
чл.-кор. РАМН, проф. А.М.Вейна.
«Больничная гигиена». Под ред. Ц.А.Басановой.
Вихляева Е.М. «Руководство по диагностике и лечению лейомиомы матки».
Волков А.Г., Бойко Н.В.,Киселев В.В. «Носовые кровотечения».
Воробьев Ю.И. «Рентгенодиагностика в практике врача-стоматолога».
Воронин К.В., Потапов В.А., Правосудович А.Н. «Акушерское
обследование».
Гилязутдинов И.А., Хасанов Р.Ш. «Опухоли гормонально-зависмых и гормонопродуцирующих органов».
«Главная (старшая) медицинская сестра». Под ред. Ц.А.Басановой.
Гнездицкий В.В. «Вызванные потенциалы мозга в клинической
практике».
Голубев В.Л., Левин Я.И., Вейн А.М. «Болезнь Паркинсона и
синдром паркинсонизма».
Гребенев А.Л., Шептулин А.А. «Непосредственное исследование
больного».
Гусева С.А., Вознюк В.П. «Болезни системы крови. Справочник».
Гусев Е.И., Никифоров А.С., Гехт А.Б. «Лекарственные средства в неврологической клинике».
«Диагностика и лечение эндокринных заболеваний у детей и
подростков». Под ред. Н.П.Шабалова.
Дмитриева Л.А., Романов А.Е., Царев В.Н. «Клинические и
микробиологические аспекты применения реставрационных материалов и антисептиков в комплексном лечении заболеваний пародонта».
Еналеева Д.Ш., Фазылов В.Х., Созинов А.С. «Хронические
вирусные гепатиты В и С».
Епифанов В.А., Епифанов А.В. «Остеохондроз позвоночника»
Есилевский Ю.М. «Реография органов мочеполовой системы».
«Заболевания шейки матки, влагалища и вульвы». Под ред.
В.Н.Прилепской.
Зенков Л.Р. «Клиническая электроэнцефалография с элементами эпилептологии».
Зенков Л.Р. «Фармакорезистентные эпилепсии».
Зенков Л.Р., Ронкин М.А. «Функциональная диагностика
нервных болезней».
Зиц С.В. «Диагностика и лечение застойной сердечной недостаточности».
Иваничев Г.А. «Мануальная медицина».
Ивашкин В.Т., Шептулин А.А. «Болезни пищевода и желудка».
«Избранные
лекции по гастроэнтерологии». Под ред.
В.Т.Ивашкина и А.А.Шептулина.
«Инфекционные заболевания: профилактика и лечение».
Под ред. Ц.А.Басановой.
«Кадры ЛПУ: штатные нормативы». Под ред. Ц.А.Басановой.
«Кадры ЛПУ: Положения об учреждениях здравоохранения,
должностные инструкции». Под ред. Ц.А.Басановой.
Камышников В.С. «Справочник по клинико-биохимическим
исследованиям и лабораторной диагностике».
Капитан Т.В. «Пропедевтика детских болезней с уходом за детьми».
«Карманный справочник по диагностическим тестам». (Перевод с англ.). Под ред. В.С.Камышникова.
Каратай Ш.С., Анисимов А.Ю. «Хирургия медицины катастроф».
Карлов В.А. «Судорожный эпилептический статус».
Клёмин В.А. «Зубные коронки из полимерных материалов».
Клёмин В.А., Борисенко А.В., Ищенко П.В. «Морфофункциональная и клиническая оценка зубов с дефектами твердых тканей».
«Клиническая аллергология». Под ред. Р.М.Хаитова.
«Клиническая неврология». (Перевод с англ.). Под ред.
А.Г.Притыко.
«Клиническая стоматология». (Перевод с англ.). Под ред.
О.С.Левина.
Комаров Ф.И., Коровкин Б.Ф. «Биохимические исследования в
клинике».
Комаров Ф.И., Коровкин Б.Ф. «Биохимические показатели в
клинике внутренних болезней».
Коркина М.В., Лакосина Н.Д., Личко А.Е., Сергеев И.И. «Психиатрия».
Краснопольский В.И., Буянова С.Н. «Генитальные свищи».
Кузнецова М.В. «Причины развития близорукости и её лечение».
Кузьмина Л.А. «Гематология детского возраста».
Кулаков В.И., Шмаков Г.С. «Миомэктомия и беременность».
Кулиненков О.С. «Фармакология и физиология силы»
Лакосина Н.Д., Сергеев И.И, Панкова О.Ф., Ушаков Г.К.
«Клиническая психология».
Латфуллин И.А., Богоявленский О.В., Ахмерова Р.И. «Клиническая аритмология».
Латфуллин И.А., Ахмерова Р.И., Ким З.Ф. «Неотложная кардиология».
Лея Ю.Я. «Оценка результатов клинических анализов крови и
мочи».
«Медицинская экспертиза». Под ред. Ц.А.Басановой.
Менделевии В.Д. «Клиническая и медицинская психология».
Менделевич В.Д. «Наркозависимость и коморбидные расстройства поведения».
Менделевич В.Д., Соловьева С.А. «Неврозология и психосоматическая медицина».
Менделевич В.Д. «Психология девиантного поведения».
Менделевич В.Д. «Психиатрическая пропедевтика».
Михайлов М.К., Тухбатуллин М.Г. «Эхография в диагностике
цирроза печени».
Муковозов И.Н. «Дифференциальная диагностика хирургических заболеваний челюстно-лицевой области».
Мурашко В.В., Струтынский А.В. «Электрокардиография».
Мусин М.Н., Мусина Л.В., Рабинович С.А. «Стоматологические
ресурсы Интернета».
Николаев А.И., Цепов Л.М. «Практическая терапевтическая
стоматология».
Николаев А.И. «Санитарно-гигиенический режим в терапевтических стоматологических кабинетах (отделениях)».
«Норма в медицинской практике». Сост. А.В.Литвтов.
«Онкогинекология». Под ред. З.Ш.Гилязутдиновой, М.К.Михайлова.
Ослопов В.Н., Садыкова А.Р., Абдулхаков Р.А. «Клиническая
лабораторная диагностика».
Ослопов В.Н., Садыкова А.Р., Шамкина А.Р. «Схема истории
болезни».
«Отраслевые стандарты объемов медицинской помощи детям». Под ред. Ц.А.Басановой.
Павлов Г.Г. «Пластическая анатомия».
Парсонз П., Хеффнер Дж. «Секреты пульмонологии». Перевод
с англ.
«Патологическая
физиология». Под ред. Н.Н.Зайко и
Ю.В.Быця.
«Платные медицинские услуги». Под ред. Араева С.А.
«Поликлиническая гинекология». Под ред. В.Н.Прилепской.
Попелянский А.Я. «Клиническая пропедевтика мануальной
медицины».
Попелянский Я.Ю. «Глазодвижения и взор».
Попелянский Я.Ю. «Ортопедическая неврология (вертеброневрология)».
«Практическая гинекология». Под ред. В.И.Кулакова и
В.Н.Прилепской.
Струтынский А.В. «Электрокардиограмма: анализ и интерпретация».
Струтынский А.В. «Эхокардиограмма: анализ и интерпретация».
Супиев Т.К. «Гнойно-воспалительные заболевания челюстно-лицевой
Прилепская В.Н., Рудакова Е.Б., Кононов А.В. «Эктопии и эрозии
шейки матки».
«Пропедевтика внутренних болезней» Под ред. В.Т.Ивашкина и
А.А.Шептулина.
Радзевич А.Э., Куликов Ю.А., Гостева Е.В. «Краткий толковый
словарь медицинских терминов».
Райдер Т. «Работа для медиков за рубежом». Перевод с англ.
Роузвиа Сильвия К. «Гинекология». Перевод с англ, под ред.
Э.К.Айламазяна
Савченко В.Г., Паровичникова Е.Н. «Лечение острых лейкозов».
Самгин М.А., Халдин А.А. «Простой герпес».
«Санитарно-противоэпидемические мероприятия в ЛПУ».
Под ред. Ц.А.Басановой.
Сапин М.Р. «Анатомия человека». В 3 томах.
Сапин М.Р. «Атлас анатомии человека».
Сапин М.Р. «Иммунная система, стресс и иммунодефицит».
Сидоров П.И., Ишекова Н.И., Соловьев А.Г. «Коррекция избыточной массы тела».
Сидоров П.И., Соловьев А.Г., Дерягин П.И. «Правовая ответственность медицинских работников».
Сидоров П.И., Ишеков Н.С., Соловьев А.Г. «Соматогенез алкоголизма».
Скоромец А.А., Скоромец А.П., Скоромец Т.А., Тиссен Т.П.
«Спинальная ангионеврология».
Скворцов И.А., Ермоленко М.А. «Развитие нервной системы у
детей в норме и патологии».
Снежневский А.В. «Общая психопатология».
«Современная терапия в неонатологии». Перевод с англ. Под
ред. Н.П.Шабалова.
Соловьев М.М., Большаков О.П. «Абсцессы, флегмоны головы
и шеи».
«Справочник по детской стоматологии». Перевод с англ. Под
ред. Т.Ф.Виноградовой.
Стош В.И., Рабинович С.А., Зорян Е.В. «Руководство по анестезиологии и оказанию неотложной помощи в стоматологии».
Струтынский А.В., Баранов А.П., Ройтберг Г.Е., Гапоненков Ю.П.
«Основы семиотики заболеваний внутренних органов».
области».
Супиев Т.К., Зыкеева С.К. «Травмы челюстно-лицевой области у
детей».
«Терапевтическая стоматология». Под ред. Л.А.Дмитриевой.
Триумфов А.В. «Топическая диагностика заболеваний нервной
системы».
Трубников Г.В. «Руководство по клинической пульмонологии».
Тэйлор Джордж Дж. «Основы кардиологии». Перевод с англ.
Уилсон П. «Гинекологические заболевания». Иллюстрированный
справочник. Перевод с англ.
Уильяма Г., Пикап Дж. «Руководство по диабету». Перевод с англ.
«Урология: основные разделы». Под ред. Д.Ю.Пушкаря.
«Фармакологический справочник дерматолога». Под ред. Ю.К.
Скрипкина.
Фаткуллин И.Ф., Зубаиров Д.М. «Наследственные и приобретенные
дефекты системы гемостаза в акушерско-гине-кологической
практике».
Филимонов В.И. «Физиологические основы психофизиологии».
Хоронько Ю.В., Савченко С.В. «Справочник по неотложной
хирургии».
Цепов Л.М., Николаев А.И. «Диагностика и лечение заболеваний
пародонта».
Шабалов Н.П. «Неонатология». В 2 томах.
Шабалов Н.Н., Любименко В.А., Нальчик А.Б., Ярославский В.К.
«Асфиксия новорожденных».
Шамарин Т.Г., Шамарина Т.Т. «Организм человека: самообновление и
саморегуляция».
Шехтман М.М. «Неотложная помощь при экстрагенитальной
патологии у беременных».
Шиляев Р.Р., Чемоданов В.В., РЫБКИН А.И. «Болезни детей старшего
возраста».
Штульман Д.Р., Левин О.С. «Неврология. Справочник практического врача».
Эдейр Оливия В. «Секреты кардиологии». Перевод с англ.
«Экономическая служба ЛПУ. Расчетные нормы времени». Под
ред. Ц.А.Басановой.
«Экстрапирамидные расстройства». Под ред. В.Н.Штока,
И.А.Ивановой-Смолянской, О.С.Левина.
Элконин Б.Л., Тополянский А.В., Киссин А.Г., Левин О.С. «Скорая
помощь. Справочник практического врача».
Яицкий Н.А. «Острый панкреатит».
Яицкий Н.А., Седов В.М., Морозов В.П. «Язвы желудка и двенадцатиперстной кишки».
Для получения книг или полного каталога
(вкладывать подписанный конверт) отправьте заявку.
Количество и ассортимент книг не ограничивается.
Заказав книгу по почте, вы получаете каталог литературы,
предлагаемой нашим издательством к продаже.
Отсылать заявку по адресам:
1. 105062, г. Москва, а/я 63, издательство «МЕДпресс-информ»;
е-таП: У1УапоГГ@тШ-пе1.ш
2. Для жителей Украины:
21037, г. Винница, а/я 4539
е-тай: тахЬооК8@$У1Юп1те.сот
Ъ.Для жителей Белоруссии: 210015, г. Витебск,
а/я 170; е-таП: Ье1тес1кпща@шг.Ьу
4. Для жителей Поволжья: 420088, г. Казань, а/я 73;
е-таЛ: епкН1@1гп.га; тел. (8432) 36-32-29