ИММУННЫЕ АТАКСИИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

№ 6 - 2014 г.
14.00.00 медицинские и фармацевтические науки
УДК 616-097-009.26
ИММУННЫЕ АТАКСИИ (ОБЗОР
ЛИТЕРАТУРЫ)
С. В. Копишинская, С. Н. Светозарский, А. В. Густов
ГБОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия» Минздрава
России (г. Нижний Новгород)
Атаксия — это нарушение согласованности движений при отсутствии мышечной слабости.
В статье авторы описывают патогенез, клиническую картину и способы лечения ряда
атаксий иммунного генеза, в частности глютеновой атаксии, паранеопластической
мозжечковой дегенерации, атаксии, связанной с антителами к глутаматдекарбоксилазе,
и стероид-зависимой энцефалопатии при аутоиммунном тиреоидите. Наибольшее
внимание уделяется глютеновой атаксии как самому частому и хорошо поддающемуся
специфическому лечению виду иммунной атаксии. Авторы также приводят спектр
необходимых для дифференциальной диагностики исследований, разделенных на этапы
диагностического поиска.
Ключевые слова: иммунные атаксии, аутоиммунные заболевания, целиакия, глютеновая
атаксия, паранеопластический синдром.
Копишинская Светлана Васильевна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры
неврологии, психиатрии и наркологии ИНМОГБОУ ВПО «Нижегородская
государственная медицинская академия», e-mail: [email protected]
Светозарский Сергей Николаевич — ординатор кафедры глазных болезней ГБОУ ВПО
«Нижегородская государственная медицинская академия», e-mail: [email protected]
Густов Александр Васильевич — доктор медицинских наук, профессор, заведующий
кафедрой неврологии, психиатрии и наркологии ИНМО ГБОУ ВПО «Нижегородская
государственная медицинская академия», e-mail: [email protected]
Введение. Атаксия (от греч. άταξία — беспорядок) — это нарушение согласованности
движений при отсутствии мышечной слабости. Распространенность атаксий составляет
15–20 : 100 000 [1]. Атаксии являются проявлением клинически разнородной группы
неврологических заболеваний, при которых поражается мозжечок и связанные с ним
проводящие пути [2]. Мозжечковые атаксии разделяют на наследственные и генетически
недетерминированные. Последние являются следствием спорадических
нейродегенеративных заболеваний и приобретенных состояний. Также среди
мозжечковых атаксий выделяют группу иммунных атаксий, имеющих в своем составе как
спорадические, так и генетически обусловленные заболевания.
По сравнению с другими структурами головного мозга мозжечок и, в частности клетки
Пуркинье, наиболее часто являются мишенью аутоиммунных процессов при системных
заболеваниях [3]. В норме малая доля антител (АТ) проникает из сыворотки крови
в цереброспинальную жидкость (ЦСЖ) — ликвор, проходя гематоэнцефалический барьер
(ГЭБ) путем пассивной фильтрации. К большему проникновению АТ из системного
кровотока в ЦСЖ может приводить как простое увеличение концентрации АТ в сыворотке,
так и повреждение ГЭБ, ведущее к большей его проницаемости [4]. К атаксиям
иммунного генеза относят глютеновую атаксию (ГА), паранеопластическую мозжечковую
дегенерацию, постинфекционный церебеллит, атаксию, связанную с АТ
к глутаматдекарбоксилазе, и стероид-зависимую энцефалопатию при аутоиммунном
тиреоидите [5].
Паранеопластическая мозжечковая дегенерация. Паранеопластическая мозжечковая
дегенерация — это иммуно-ассоциированное заболевание, при котором кора мозжечка
поражается в связи с продукцией биологически активных веществ злокачественной
опухолью [3]. Заболевание развивается при росте таких опухолей, как мелкоклеточный
рак легкого, лимфома Ходжкина, рак яичников и рак молочной железы [6–8]. Описаны
также случаи паранеопластической мозжечковой дегенерации при раке простаты,
первичном раке ротовой полости и хондросаркоме [9–11]. Начало обычно подострое,
нарушения походки развиваются в течение нескольких недель, быстро прогрессируя [12].
Некоторые авторы выделяют в структуре заболевания несколько клинических групп [12,
13]:
1. Мозжечковая атаксия с такими симптомами распространенного поражения нервной
системы (энцефаломиелит), как эпилептические припадки, поведенческие нарушения,
хорея, лимбический энцефалит, полиневропатия. Встречается при высоких уровнях
сывороточных анти-Hu АТ (антинейрональные ядерные АТ, тип 1) и раке легкого.
2. Мозжечковая атаксия без дополнительной симптоматики у женщин, связанная
с высоким уровнем анти-Yo АТ (АТ к клеткам Пуркинье 1-го типа) и опухолях женской
половой системы.
3. Мозжечковая атаксия без дополнительной симптоматики, чаще встречаемая среди
мужчин с лимфомой Ходжкина и высоким уровнем анти-Tr (к цитоплазматическим
антигенам клеток Пуркинье) и mGluR1 (к метаботропным глутаматным рецепторам
1-го типа) АТ.
4. Мозжечковая атаксия при синдроме Ламберта-Итона, связанная с высоким уровнем
анти-VGCC (вольтаж-зависимые кальциевые каналы P/Q типа) АТ и раком легкого.
Необходимо отметить, что лишь анти-Yo и -Tr АТ специфичны для аутоиммунного
поражения мозжечка, остальные иммуноглобулины участвуют также и в поражении
других структур центральной нервной системы (ЦНС) [14]. Интересно, что mGluR1 АТ
также обнаружены у пациента без каких-либо онкологических заболеваний,
а анти-VGCC АТ — у ряда больных со спорадической атаксией [15, 16].
Методы нейровизуализации, в частности магнитная резонансная томография (МРТ),
малоинформативны. Структурные изменения определяются в черве мозжечка при
появлении симптомов атаксии [17]. Атрофия мозжечка развивается на поздних стадиях.
В анализе ликвора может быть умеренный плеоциотоз и повышение концентрации белков
[18]. Cкрининг на антинейрональные АТ следует провести при первом обращении,
а в случае отрицательного результата повторять анализ в течение последующих 4-х лет
[19]. Учитывая, что в 60–70 % случаев при обращении по поводу паранеопластической
мозжечковой дегенерации онкологический диагноз еще не установлен, первостепенное
значение имеет поиск первичной опухоли [20].
Известно, что симптомы атаксии не купируются после лечения первичной опухоли [21].
Некоторые авторы сообщают о хорошем эффекте иммунотерапии, в частности
внутривенного введения человеческого иммуноглобулина, глюкокортикостероидов (ГКС)
и плазмофереза [22], однако в целом данный вид атаксии плохо поддается лечению.
Атаксия, связанная с АТ к глутаматдекарбоксилазе. АТ к декарбоксилазе глутаминовой
кислоты (анти-GAD АТ) — это АТ к основному антигену β-клеток поджелудочной железы,
которые присутствуют у большинства пациентов с сахарным диабетом (СД) 1-го типа.
Анти-GAD АТ — информативный маркер в диагностике латентной стадии СД, средство
скрининга пациентов с высоким риском развития СД 1-го типа. АТ к GAD могут
определяться у пациента задолго (5–8 лет) до появления первых клинических симптомов
СД. Их наличие определяет повышенный риск развития разнообразных аутоиммунных
нарушений [23]. У некоторых пациентов со спорадической атаксией могут быть выявлены
анти-GAD AT, указывающие на аутоиммунный механизм поражения мозжечка [23–25].
Атаксия, связанная с анти-GAD АТ, проявляется медленным развитием симптомов,
включая глазодвигательные нарушения — нистагм, в течение нескольких месяцев и лет
[26, 27]. В половине случаев заболевание сопровождается атрофией мозжечка. В анализе
ЦСЖ могут определяться олигоклональные комплексы. Часто можно выявить связь
с наличием у больного СД 1-го типа и другими аутомиммунными заболеваниями [23].
Данные об эффективности иммунотерапии остаются разноречивыми [28, 29].
Глютеновая атаксия (ГА). Целиакия — аутоиммунная глютен-чувствительная болезнь
тонкой кишки, распространенная повсеместно и развивающаяся у генетически
предрасположенных лиц [30]. Триггером целиакии является поступление с пищей
глиадина и других проламинов. Пациенты реагируют на употребление пшеницы и других
зерновых культур, таких как ячмень и рожь, в редких случаях — на зерна овса. Целиакия
может проявляться гастроинтестинальными и внекишечными признаками или протекать
бессимптомно [31]. Классические симптомы целиакии включают диарею, стеаторею,
потерю веса вследствие мальабсорбции. Наличие классических или атипичных
симптомов, положительные результаты серологического исследования и исследования
биоптата слизистой тонкой кишки, улучшение по данным клиники и серологии в ответ
на введение безглютеновой диеты (БГД) признано достаточным для подтверждения
диагноза целиакии.
Около 50 % больных имеют внекишечные или атипичные проявления: анемию,
остеопороз, герпетиформный дерматит, гипоплазию зубной эмали и неврологические
нарушения, включая мигрень, полиневропатию и атаксию [30]. ГА является наиболее
распространенной атаксией среди пациентов с предположительной идиопатической
спорадической мозжечковой атаксией. Доказательством иммунологической природы
заболевания служит реактивность между АТ и клетками Пуркинье, воспалительные
явления в ткани мозжечка, более высокий риск других аутоиммунных заболеваний,
в частности гипотиреоза, СД 1-го типа, пернициозной анемии у пациентов с ГА [32–34].
Основными патоморфологическими признаками ГА являются потеря клеток Пуркинье
и/или дегенерация задних столбов спинного мозга с лимфоцитарной инфильтрацией
мозжечка, задних столбов спинного мозга и периферических нервов [35–38].
Лимфоцитарная инфильтрация периваскулярного пространства и нейропилей CD4 и CD8
Т-клетками приводит к нарушению ГЭБ и проникновению антиглиадиновых АТ (AGA)
в ЦНС.
Клиническая картина ГА не имеет каких-либо особых признаков, которые помогли бы
отличить ее от спорадической атаксии, а также от атаксии иной природы у пациентов
с целиакией. Заболевание обычно начинается незаметно, средний возраст дебюта
болезни 53 года, гендерных различий нет [39, 40]. ГА в редких случаях имеет
быстропрогрессирующее течение, схожее с паранеопластической мозжечковой
дегенерацией [41]. Чаще атаксия более выражена в нижних конечностях, чем в верхних.
Также в редких случаях ГА могут сопровождать такие гиперкинезы, как миоклонус, хорея,
тремор неба, опсоклонус-миоклонус [42, 43]. Более 60 % пациентов имеют
сенсорно-моторную аксональную полиневропатию по данным электронейромиографии.
Установочный нистагм и другие глазодвигательные симптомы (дисметрия и гиперметрия
саккад) мозжечковой дисфункции встречаются более чем в 80 % случаев [44].
В качестве биомаркеров ГА используют АТ к глиадину, ретикулину, эндомизию
и тканевой трансглютаминазе. Учитывая высокую распространенность
антиглиадиновых АТ среди здорового населения, наиболее информативным маркером ГА
считают АТ к трансглутаминазе-6 [45, 46]. По данным МРТ, более чем у 60 % пациентов
с ГА выявляется атрофия мозжечка [47]. У некоторых больных обнаруживается патология
белого вещества, часто достаточно обширная, со сливными очагами [48]. В исследованиях
метаболического статуса мозжечка при помощи протонной магнитно-резонансной
спектроскопии была выявлена отчетливая разница среднего уровня N-ацетиласпартата
на коротком эхо-времени и соотношения N-ацетиласпартат/холин на длинном
эхо-времени.
Своевременная диагностика ГА особенно актуальна, поскольку при прогрессировании
процесса клетки Пуркинье гибнут безвозвратно, а для данного вида атаксии существует
эффективное лечение [49–52]. Строгая БГД высокоэффективна в лечении ГА как при
наличии, так и в отсутствие поражения тонкой кишки. Стабилизация или даже
улучшение течения атаксии обычно возникает через год применения строгой БГД.
Подтверждением эффективности лечения является клиническое улучшение
и элиминация АТ к тТГ [51]. Включать в лечение иммуносупрессанты и внутривенное
введение иммуноглобулинов необходимо лишь при неэффективности строгой БГД диеты
(с элиминацией антител), соблюдаемой более года, либо в случае
быстропрогрессирующего течения атаксии [53, 54].
Стероид-зависимая энцефалопатия при аутоиммунном тиреоидите.
Стероид-зависимая энцефалопатия при аутоиммунном тиреоидите, или энцефалопатия
Хашимото, — это аутоиммунное заболевание, проявляющееся подострой церебральной
ишемией, миоклонусом, эпилептическими припадками, когнитивными нарушениями,
психиатрическими симптомами и атаксией при высоком уровне тиреоидных АТ —
к тиропероксидазе и тиреоглобулину [55, 56]. На МРТ головного мозга можно обнаружить
поражение срединных отделов височной доли, множественные субкортикальные зоны
ишемии. В ликворе может быть умеренный плеоцитоз и высокое содержание белка.
Симптомы неврологического дефицита купируются после проведения внутривенной
терапии ГКС, что подтверждает аутоиммунный механизм развития данной атаксии [57].
Дифференциальная диагностика иммунных атаксий. Нарушение походки и равновесия —
основной симптом атаксий, который приводит пациента к врачу [58]. Типичны жалобы
на «пьяное» пошатывание, потерю равновесия, несколько реже пациенты обращают
внимание на головокружение, затуманивание зрения, невнятную речь, неразборчивое
письмо, трудности при глотании, нарушение мелкой моторики и тремор. Большое
значение в диагностике заболевания имеет сбор анамнеза, в том числе семейного,
и оценка объективного статуса неврологом и специалистами смежных специальностей —
терапевтом, онкологом, офтальмологом. Необходимо отметить наличие факторов риска,
системных (целиакия) и общесоматических заболеваний, скорость прогрессирования
атаксии и наличие иной неврологической симптоматики. К факторам риска поражения
мозжечка относят поступление в организм токсинов (ртути), некоторых лекарств,
в частности антиконвульсантов, содержащих фенитоин и литий, чрезмерное
употребление алкоголя, наличие ВИЧ-инфекции, цирроза печени, рассеянного склероза,
аутоиммунных заболеваний; перенесенные операции на желудке и другие состояния,
нарушающие всасывание витаминов В1 и Е. Некоторые сочетания симптомов являются
довольно специфичными и помогают в дифференциальной диагностике. К примеру,
глубокие когнитивные и поведенческие нарушения вкупе с признаками атаксии наводят
на мысль о спорадической болезни Крейтцфельда-Якоба, паранеопластическом,
инфекционном или иммунном лимбическом энцефалите. Глазодвигательные нарушения
характерны для многих видов атаксии.
Дополнительные методы исследования, имеющие значение для диагностики иммунных
атаксий и их дифференциальной диагностики с другими видами атаксий, включают
лучевые методы исследования и анализы биологических жидкостей — крови, мочи, ЦСЖ.
С помощью МРТ головного мозга выявляют зоны ишемии, атрофии, кровоизлияния
в мозжечок и ствол мозга; по данным компьютерной томографии
и позитронно-эмиссионной томографии устанавливают локализацию опухолей при
паранеопластической мозжечковой дегенерации. Анализ ликвора включает определение
клеточного состава, содержание белка, глюкозы, IgG, олигоклональных комплексов,
лактата, 14-3-3 протеина, паранеопластических АТ, маркеров вирусного энцефалита.
Анализы крови и мочи разделяют на несколько линий, представляющих алгоритм
диагностического поиска [58, 59].
Анализы 1-й линии диагностического поиска: клинический анализ крови, скорость
оседания эритроцитов, почечные и печеночные ферменты, антинуклеарные АТ, уровень
тиреоидных гормонов, витаминов (А, В1, В6, В12, Е), фолиевой кислоты; тест толерантности
к глюкозе, метилмалоновая кислота, маркеры инфекционных болезней (АТ к ВИЧ,
антикардиолипиновый тест, АТ к боррелиям), электрофорез белков крови
с иммунофиксацией.
Анализы 2-й линии диагностического поиска: креатинкиназа, лактат, пируват,
α-фетопротеин, липидный профиль, паранеопластические АТ (Hu, Yo, Ri, Ma, TA, CARP8,
CV2, Tr, LEMS, MGLUR1, CRMP5, GQ1b, амфифизин, PCA-2, NMDA, VGKC и др.),
АТ к декарбоксилазе глутаминовой кислоты, ревматоидный фактор и АТ к ядерным
антигенам Ro/SS-A и La/SS-B (маркеры синдромы Шегрена), АТ к глиадину класса А и G,
сывороточное железо, алкалинфосфотаза, АТ к тиреопероксидазе, суточная экскреция
цинка и меди с мочой, сывороточная медь и церулоплазмин, тяжелые металлы в моче,
человеческий Т-лимфотропный вирус I и II, ДНК T. whippeli методом полимеразной
цепной реакции (ПЦР) (возбудитель болезни Уиппла), уровень холестанола (маркер
церебротендинального ксантоматоза).
Анализы 3-й линии диагностического поиска: акантоциты периферической крови
(диагностика нейроакантоцитоза), лизосомальные ферменты, аминокислоты плазмы,
органические кислоты в моче, кетоновые тела сыворотки, длинноцепочечные жирные
кислоты натощак (маркер адренолейкодистрофии).
Заключение. Несмотря на невысокую распространенность иммунных атаксий, знание
их клинической картины и методов диагностики важно для практических врачей разных
специальностей: неврологов, онкологов, терапевтов, офтальмологов. В отличие
от спорадической идиопатической атаксии, многие иммунные атаксии хорошо поддаются
специфическому лечению. Изучение патогенеза данной группы атаксий важно для
поиска биомаркеров и новых видов лечения. Применение диагностического алгоритма
позволяет сократить время постановки диагноза и количество проводимых исследований.
Список литературы
1. Klockgether T. Update on degenerative ataxias / Т. Klockgether // Current Opinion
in Neurology. — 2011. — N 24. — С. 339–345.
2. Наследственные атаксии и параплегии / С. Н. Иллариошкин, Г. Е. Руденская, И. А.
Иванова-Смоленская [и др.]. — М. : МЕДпрес-информ, 2006. — 416 с.
3. Adult onset sporadic ataxias: a diagnostic challenge / O. G. P. Barsottini, M. V. C.
de Albuquerque, N. P. Braga, J. L. Pedroso // Arq. Neuro-Psiquiatr. — 2014. — Vol. 72, N 3.
— Р. 232–240.
4. Фундаментальные и прикладные аспекты изучения гематоэнцефалического барьера /
В. П. Чехонин, В. П. Баклаушев, Г. М. Юсубалиева [и др.] // Вестн. РАМН. — 2012.
— № 8. — С. 66–78.
5. Hadjivassiliou M. Immune-mediated acquired ataxias / М. Hadjivassiliou // Handb. Clin.
Neurol. — 2012. — Vol. 103. — P. 189–199.
6. Dalmau J. Paraneoplastic syndromes of the CNS / J. Dalmau, M. R. Rosenfeld // Lancet
Neurol. — 2008. — N 7. — P. 327–340.
7. The neuropathology of paraneoplastic syndromes / F. Scaravilli, S. F. An, M. Groves,
M. Thom // Brain Pathol. — 1999. — N 9. — P. 251–260.
8. Bradley W. H. Paraneoplastic cerebellar degeneration in ovarian carcinoma : case report
with review of immune modulation / W. H. Bradley, P. R. Dottino, J. Rahaman // Int.
J. Gynecol. Cancer. — 2008. — Nov-Dec. — N 18 (6). — P. 1364–7.
9. Antineuronal autoantibodies in paraneoplastic cerebellar degeneration associated with
adenocarcinoma of the prostate / J. E. Greenlee, S. A. Clawson, K. E. Hill [et al.] // J. Neurol.
Sci. — 2010. — Vol. 291 — P. 74–78.
10. Paraneoplastic syndromes in patients with primary oral cancers : a systematic review / D.
Chapireau, D. Adlam, M. Cameron, M. Thompson // Br. J. Oral Maxillofac. Surg. — 2010.
— Vol. 48. — P. 338–344.
11. A myxoid chondrosarcoma associated with an anti-Hu-positive paraneoplastic
encephalomyelitis / M. Hoosien, J. Vredenburgh, J. Lanfranco [et al.] // J. Neurooncol.
— 2011. — Vol. 101. — P. 135–139.
12. Paraneoplastic cerebellar degeneration associated with antineuronal antibodies : analysis
of 50 patients / S. Shams’ili, J. Grefkens, B. de Leeuw [et al.] // Brain. — 2003. — Vol. 126.
— P. 1409–1418.
13. Clinical insights into paraneoplastic cerebellar degeneration / R. Scheid, R. Voltz, S. Briest
[et al.] // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. — 2006. — Vol. — 77. — P. 529–530.
14. Demarquay G. Clinical presentation of immune-mediated cerebellar ataxia / G. Demarquay,
J. Honnorat // Rev. Neurol. (Paris). — 2011. — May. — Vol. 167 (5). — P. 408–17.
15. Antineuronal antibodies in sporadic late-onset cerebellar ataxia / K. Burk, M. Wick, G. Roth
[et al.] // J. Neurol. — 2010. — Vol. 257. — P. 59–62.
16. Metabotropic glutamate receptor type 1 autoantibody-associated cerebellitis : a primary
autoimmune disease? / R. Marignier, F. Chenevier, V. Rogemond [et al.] // Arch. Neurol.
— 2010. — Vol. 67. — P. 627–630.
17. Superior cerebellar hyperintense sign on FLAIR-weighted magnetic resonance imaging
in paraneoplastic cerebellar degeneration / M. de M. Aragão, J. L. Pedroso,
M. V. Albuquerque [et al.] // Arq. Neuropsiquiatr. — 2012. — Vol. 70. — P. 967.
18. Unusual magnetic resonance imaging and cerebraspinal fluid findings in paraneoplastic
cerebellar degeneration : a sequential study / C. De Andrés, A. Esquivel, J. G. de Villoria
[et al.] // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. — 2006. — Vol. 77. — P. 562–563.
19. Screening for tumours in paraneoplastic syndromes : report of an EFNS task force / M. J.
Titulaer, R. Soffietti, J. Dalmau [et al.] // Eur. J. Neurol. — 2011. — Vol. 18. — P. 19–23.
20. Vernino S. Paraneoplastic cerebellar degeneration / S. Vernino // Handb. Clin. Neurol.
— 2012. — Vol. 103. — P. 215–223.
21. Paraneoplastic neurologic syndrome in the PNS Euronetwork database : a European study
from 20 centers / B. Giometto, W. Grisold, R. Vitaliani [et al.] // Arch. Neurol. — 2010.
— Vol. 67. — P. 330–335.
22. Autoimmune paraneoplastic cerebellar degeneration in ovarian carcinoma patients treated
with plasmapheresis and immunoglobulin. A case report / Y. B. David, E. Warner, M.
Levitan [et al.] // Cancer. — 1996. — Vol. 78. — P. 2153–2156.
23. Neurological disorders associated with glutamic acid decarboxylase antibodies : a Brazilian
series / M. Fernandes, R. P. Munhoz, P. E. Carrilho [et al.] // Arq. Neuropsiquiatr. — 2012.
— Vol. 70. — P. 657–661.
24. Cerebellar ataxia associated with anti-glutamic acid decarboxylase autoantibodies / M.
Vianello, B. Tavolato, M. Armani, B. Giometto // Cerebellum. — 2003. — Vol. 2 (1). — P.
77–9.
25. Selective loss of Purkinje cells in a patient with anti-glutamic acid decarboxylase
antibody-associated cerebellar ataxia / K. Ishida, H. Mitoma, Y. J. Wada [et al.] // Neurol.
Neurosurg. Psychiatry. — 2007. — Feb. — Vol. 78, N 2. — P. 190–2.
26. Cerebellar ataxia with anti-glutamic acid decarboxylase antibodies : study of 14 patients / J.
Honnorat, A. Saiz, B. Giometto [et al.] // Arch. Neurol. — 2001. — Feb. — Vol. 58, N 2. — P.
225–30.
27. Anti-GAD antibodies and periodic alternating nystagmus / C. Tilikete, A. Vighetto, P.
Trouillas, J. Honnorat // Arch. Neurol. — 2005. — Aug. — Vol. 62, N 8. — P. 1300–3.
28. Cerebellar ataxia associated to anti-glutamic acid decarboxylase autoantibody (anti-GAD) :
partial improvement with intravenous immunoglobulin therapy / J. L. Pedroso,
P. Braga-Neto, L. A. Dutra, O. G. Barsottini // Arq. Neuropsiquiatr. — 2011. — Vol. 69. — P.
993.
29. Virgilio R. Effect of steroid treatment in cerebellar ataxia associated with anti-glutamic
acid decarboxylase antibodies / R. Virgilio, S. Corti, P. Agazzi // J. Neurol. Neurosurg.
Psychiatry. — 2009. — Jan. — Vol. 80, N 1. — P. 95–6.
30. Gujral N. Celiac disease : Prevalence, diagnosis, pathogenesis and treatment / N. Gujral,
H. J. Freeman, A. B. Thomson // World J. Gastroenterol. — 2012. — Vol. 18, N 42. — P.
6036–6059.
31. Spectrum of gluten-related disorders : consensus on new nomenclature and classification /
A. Sapone, J. C. Bai, C. Ciacci [et al.] // BMC Medicine. — 2012. — N 10. — P. 13.
32. The humoral response in the pathogenesis of gluten ataxia / M. Hadjivassiliou, S. Boscolo,
G. A. B. Davies-Jones, R. A. Grunevald // Neurology. — 2002. — N 58. — P. 1221–1226.
33. Burk K. Sporadic cerebellar ataxia associated with gluten sensitivity / K. Burk, S. Bosh, C.
Muller // Brain. — 2003. — N 5. — P. 126–132.
34. Idiopathic cerebellar ataxia associated with celiac disease: lack of distinctive neurological
features / M. Hadjivassiliou, R. Grünewald, G. Davies-Jones, M. Pelleccia // J. Neurol.
Neurosurg. Psychiatry. — 1999. — N 67. — P. 257–261.
35. Autoantibody targeting of brain and intestinal transglutaminase in gluten ataxia / M.
Hadjivassiliou, M. Mäki, D. S. Sanders, C. A. Williamson // Neurology. — 2006. — N 66 (3).
— Р. 373–377.
36. Bhatia K. Progressive myoclonic ataxia associated with celiac disease / K. Bhatia, P. Brown
// Brain. — 1995. — N 118. — P. 1087–1093.
37. CD8(+)/perforin/granzyme B(+) effector cells infiltrating cerebellum and inferior olives
in gluten ataxia / M. Mittelbronn, J. Schittenhelm, G. Bakos [еt al.] // Neuropathology.
— 2010. — N 30 (1). — Р. 92–96.
38. Selective loss of Purkinje cells in a patient with anti-gliadin-antibody-positive autoimmune
cerebellar ataxia / N. Kazunori, S. Makoto, T. Takeshi, H. Akira // Diagn. Pathol. — 2011.
— N 6. — P. 14–19.
39. Clinical, radiological, neurophysiological, and neuropathological characteristics of gluten
ataxia / M. Hadjivassiliou, R. A. Grunewald, A. K. Chattopadhyay [et al.] // Lancet. — 1998.
— Vol. 352. — P. 1582–1585.
40. Gluten ataxia / M. Hadjivassiliou, D. S. Sanders, N. Woodroofe [et al.] // Cerebellum.
— 2008. — N 7. — P. 494–498.
41. Stowe R. C. Case report of subacute cerebellar ataxia of adolescence with long-term
sequelae / R. C. Stowe, S. Karkare, V. Puri // J. Child Neurol. — 2012. — N 28 (12). — P.
1653–1660.
42. Progressive myoclonic ataxia associated with celiac disease presenting as unilateral
cortical tremor and dystonia / V. S. Fung, A. Duggins, J. G. Morris, I. T. Lorentz // Mov.
Disord. — 2000. — N 15. — P. 732–734.
43. Cortical myoclonus and cerebellar pathology / M. A. J. Tijssen, M. Thom, D. W. Ellison,
P. Wilkins // Neurology. — 2000. — N 54. — P. 1350–1356.
44. Downbeat nystagmus, ataxia and spastic tetraparesis due to coeliac disease / M. Habek,
I. Hojsak, B. Barun, V. V. Brinar // Neurol. Sci. — 2011. — N 32 (5). — Р. 911–914.
45. Hadjivassiliou M. Autoantibodies in gluten ataxia recognize a novel neuronal
transglutaminase / M. Hadjivassiliou, P. Aeschlimann, A. Strigun // Ann. Neurol. — 2008.
— Vol. 64, N 3. — P. 332–43.
46. Hadjivassiliou M. The humoral response in the pathogenesis of gluten ataxia / M.
Hadjivassiliou, S. Boscolo, G. A. Davies-Jone // Neurology. — 2002. — Vol. 58, N 8. — P.
1221–6.
47. Hadjivassiliou M. MR spectroscopy and atrophy in Gluten, Friedreich’s and SCA6 ataxias /
M. Hadjivassiliou, L. I. Wallis, N. Hoggard, R. A. Grünewald // Acta Neurol. Scand. — 2011.
— N 126 (2). — P. 138–143.
48. Currie S. Should we be ‘nervous’ about coeliac disease? Brain abnormalities in patients
with coeliac disease referred for neurological opinion / S. Currie, M. Hadjivassiliou, M. J.
Clark // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. — 2012. — N 83 (12). — P. 1216–1221.
49. Gluten-free diet in gluten-related disorders / C. J. Mulder, R. L. van Wanrooij, S. F. Bakker,
N. Wierdsma // Dig. Dis. — 2013. — N 31. — Р. 57–62.
50. Лечение и профилактика глютенчувствительной целиакии / Л. М. Крумс,
А. И. Парфенов, Е. А. Сабельникова [и др.] // Эксперим. и клин. гастроэнтерология.
— 2011. — № 2. — С. 86–92.
51. Kaukinen K. Advances in the treatment of coeliac disease : an immunopathogenic
perspective / K. Kaukinen, K. Lindfors, M. Mäki // Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol.
— 2013. — N 6. — Р. 38–41.
52. Dietary treatment of gluten ataxia / М. Hadjivassiliou, G. Davies-Jones, D. Sanders, R.
Grunewald // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. — 2003. — N 9. — Р. 1221–1224.
53. Mukherjee R. Nondietary therapies for celiac disease / R. Mukherjee, C. P. Kelly, D.
Schuppan // Gastrointest. Endosc. Clin. N. Am. — 2012. — N 22. — Р. 11–31.
54. Sollid L. M. Novel therapies for coeliac disease / L. M. Sollid, C. Khosla // J. Intern. Med.
— 2011. — N 269 (6). — Р. 604–613.
55. Steroid-responsive encephalopathy associated with autoimmune thyroiditis / P. Castillo,
B. Woodruff, R. Caselli [et al.] // Arch. Neurol. — 2006. — Vol. 63. — Р. 197–202.
56. Selim M. Ataxia associated with Hashimoto’s disease : progressive non-familial adult onset
cerebellar degeneration with autoimmune thyroiditis / M. Selim, D. A. Drachman // J.
Neurol. Neurosurg. Psychiatry. — 2001. — Vol. 71, N 1. — P. 81–7.
57. Nanri K. Intravenous immunoglobulin therapy for autoantibody-positive cerebellar ataxia /
K. Nanri, M. Okita, M. Takeguchi // Intern. Med. — 2009. — Vol. 48, N 10. — P. 783–90.
58. Khemani P. Overview of adult onset cerebellar ataxia / Р. Khemani // Practical Neurology.
— 2013. — N 4. — P. 38–40.
59. Fogel B. L. An approach to the patient with late-onset cerebellar ataxia / B. L. Fogel,
S. Perlman // Nature Clinical Practice Neurology. — 2006. — N 2. — P. 629–635.
IMMUNE ATAXY (REVIEW
OF LITERATURE)
S. V. Kopishinskaya, S. N. Svetozarsky, A. V. Gustov
SBEI HPE «Nizhny Novgorod State Medical Academy» of Ministry of Health (Nizhny
Novgorod c.)
The ataxy is disturbance of coherence of movements in the absence of muscular delicacy.
In the article authors describe pathogenesis, clinical picture and ways of treatment of ataxy
series of immune genesis, in particular a gluten ataxy, paraneoplastic cerebellar degeneration,
ataxy connecred with antibodies to glutamic acid decarboxylase and steroid-dependent
encephalopathy at autoimmune thyroiditis. The greatest attention is paid to gluten ataxy
as to the most frequent and respond well to specific treatment of immune ataxy. Authors also
presents a range of researches, necessary for differential diagnostics that were divided into
stages of diagnostic search.
Keywords: immune ataxy, autoimmune diseases, Gee’s disease, gluten ataxy, paraneoplastic
syndrome.
About authors:
Kopishinskaya Svetlana Vasilyevna — candidate of medical science, assistant professor
of neurology, psychiatry and addictology of ICMO at SBEI HPE «Nizhny Novgorod State
Medical Academy» of Ministry of Health, e-mail: [email protected]
Svetozarsky Sergey Nikolaevich — intern of eye illnesses chair at SBEI HPE «Nizhny
Novgorod State Medical Academy» of Ministry of Health, e-mail: [email protected]
Gustov Alexander Vasilyevich — doctor of medical sciences, professor, head of neurology,
psychiatry and addictology of ICMO at SBEI HPE «Nizhny Novgorod State Medical Academy»
of Ministry of Health, e-mail: [email protected]
List of the Literature:
1. Klockgether T. Update on degenerative ataxias / Т. Klockgether // Current Opinion
in Neurology. — 2011. — N 24. — С. 339–345.
2. Heriditary ataxy and paraplegias / S. N. Illarioshkin, G. E. Rudenskaya, I. A.
Ivanova-Smolensk [etc.]. — M.: Medpres-inform, 2006. — 416 pages.Наследственные
атаксии и параплегии / С. Н. Иллариошкин, Г. Е. Руденская, И. А.
Иванова-Смоленская [и др.]. — М. : МЕДпрес-информ, 2006. — 416 с.
3. Adult onset sporadic ataxias: a diagnostic challenge / O. G. P. Barsottini, M. V. C.
de Albuquerque, N. P. Braga, J. L. Pedroso // Arq. Neuro-Psiquiatr. — 2014. — Vol. 72, N 3.
— Р. 232–240.
4. Fundamental and applied aspects of studying of hematoencephalic barrier / V. P.
Chekhonin, V. P. Baklaushev, G. M. Yusubaliyeva [etc.] // Bulletin of Russian Academy
of Medical Science. — 2012. — № 8. — P. 66-78.
5. Hadjivassiliou M. Immune-mediated acquired ataxias / М. Hadjivassiliou // Handb. Clin.
Neurol. — 2012. — Vol. 103. — P. 189–199.
6. Dalmau J. Paraneoplastic syndromes of the CNS / J. Dalmau, M. R. Rosenfeld // Lancet
Neurol. — 2008. — N 7. — P. 327–340.
7. The neuropathology of paraneoplastic syndromes / F. Scaravilli, S. F. An, M. Groves,
M. Thom // Brain Pathol. — 1999. — N 9. — P. 251–260.
8. Bradley W. H. Paraneoplastic cerebellar degeneration in ovarian carcinoma : case report
with review of immune modulation / W. H. Bradley, P. R. Dottino, J. Rahaman // Int.
J. Gynecol. Cancer. — 2008. — Nov-Dec. — N 18 (6). — P. 1364–7.
9. Antineuronal autoantibodies in paraneoplastic cerebellar degeneration associated with
adenocarcinoma of the prostate / J. E. Greenlee, S. A. Clawson, K. E. Hill [et al.] // J. Neurol.
Sci. — 2010. — Vol. 291 — P. 74–78.
10. Paraneoplastic syndromes in patients with primary oral cancers : a systematic review / D.
Chapireau, D. Adlam, M. Cameron, M. Thompson // Br. J. Oral Maxillofac. Surg. — 2010.
— Vol. 48. — P. 338–344.
11. A myxoid chondrosarcoma associated with an anti-Hu-positive paraneoplastic
encephalomyelitis / M. Hoosien, J. Vredenburgh, J. Lanfranco [et al.] // J. Neurooncol.
— 2011. — Vol. 101. — P. 135–139.
12. Paraneoplastic cerebellar degeneration associated with antineuronal antibodies : analysis
of 50 patients / S. Shams’ili, J. Grefkens, B. de Leeuw [et al.] // Brain. — 2003. — Vol. 126.
— P. 1409–1418.
13. Clinical insights into paraneoplastic cerebellar degeneration / R. Scheid, R. Voltz, S. Briest
[et al.] // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. — 2006. — Vol. — 77. — P. 529–530.
14. Demarquay G. Clinical presentation of immune-mediated cerebellar ataxia / G. Demarquay,
J. Honnorat // Rev. Neurol. (Paris). — 2011. — May. — Vol. 167 (5). — P. 408–17.
15. Antineuronal antibodies in sporadic late-onset cerebellar ataxia / K. Burk, M. Wick, G. Roth
[et al.] // J. Neurol. — 2010. — Vol. 257. — P. 59–62.
16. Metabotropic glutamate receptor type 1 autoantibody-associated cerebellitis : a primary
autoimmune disease? / R. Marignier, F. Chenevier, V. Rogemond [et al.] // Arch. Neurol.
— 2010. — Vol. 67. — P. 627–630.
17. Superior cerebellar hyperintense sign on FLAIR-weighted magnetic resonance imaging
in paraneoplastic cerebellar degeneration / M. de M. Aragão, J. L. Pedroso,
M. V. Albuquerque [et al.] // Arq. Neuropsiquiatr. — 2012. — Vol. 70. — P. 967.
18. Unusual magnetic resonance imaging and cerebraspinal fluid findings in paraneoplastic
cerebellar degeneration : a sequential study / C. De Andrés, A. Esquivel, J. G. de Villoria
[et al.] // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. — 2006. — Vol. 77. — P. 562–563.
19. Screening for tumours in paraneoplastic syndromes : report of an EFNS task force / M. J.
Titulaer, R. Soffietti, J. Dalmau [et al.] // Eur. J. Neurol. — 2011. — Vol. 18. — P. 19–23.
20. Vernino S. Paraneoplastic cerebellar degeneration / S. Vernino // Handb. Clin. Neurol.
— 2012. — Vol. 103. — P. 215–223.
21. Paraneoplastic neurologic syndrome in the PNS Euronetwork database : a European study
from 20 centers / B. Giometto, W. Grisold, R. Vitaliani [et al.] // Arch. Neurol. — 2010.
— Vol. 67. — P. 330–335.
22. Autoimmune paraneoplastic cerebellar degeneration in ovarian carcinoma patients treated
with plasmapheresis and immunoglobulin. A case report / Y. B. David, E. Warner, M.
Levitan [et al.] // Cancer. — 1996. — Vol. 78. — P. 2153–2156.
23. Neurological disorders associated with glutamic acid decarboxylase antibodies : a Brazilian
series / M. Fernandes, R. P. Munhoz, P. E. Carrilho [et al.] // Arq. Neuropsiquiatr. — 2012.
— Vol. 70. — P. 657–661.
24. Cerebellar ataxia associated with anti-glutamic acid decarboxylase autoantibodies / M.
Vianello, B. Tavolato, M. Armani, B. Giometto // Cerebellum. — 2003. — Vol. 2 (1). — P.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
34.
35.
36.
37.
38.
39.
40.
41.
42.
77–9.
Selective loss of Purkinje cells in a patient with anti-glutamic acid decarboxylase
antibody-associated cerebellar ataxia / K. Ishida, H. Mitoma, Y. J. Wada [et al.] // Neurol.
Neurosurg. Psychiatry. — 2007. — Feb. — Vol. 78, N 2. — P. 190–2.
Cerebellar ataxia with anti-glutamic acid decarboxylase antibodies : study of 14 patients / J.
Honnorat, A. Saiz, B. Giometto [et al.] // Arch. Neurol. — 2001. — Feb. — Vol. 58, N 2. — P.
225–30.
Anti-GAD antibodies and periodic alternating nystagmus / C. Tilikete, A. Vighetto, P.
Trouillas, J. Honnorat // Arch. Neurol. — 2005. — Aug. — Vol. 62, N 8. — P. 1300–3.
Cerebellar ataxia associated to anti-glutamic acid decarboxylase autoantibody (anti-GAD) :
partial improvement with intravenous immunoglobulin therapy / J. L. Pedroso,
P. Braga-Neto, L. A. Dutra, O. G. Barsottini // Arq. Neuropsiquiatr. — 2011. — Vol. 69. — P.
993.
Virgilio R. Effect of steroid treatment in cerebellar ataxia associated with anti-glutamic
acid decarboxylase antibodies / R. Virgilio, S. Corti, P. Agazzi // J. Neurol. Neurosurg.
Psychiatry. — 2009. — Jan. — Vol. 80, N 1. — P. 95–6.
Gujral N. Celiac disease : Prevalence, diagnosis, pathogenesis and treatment / N. Gujral,
H. J. Freeman, A. B. Thomson // World J. Gastroenterol. — 2012. — Vol. 18, N 42. — P.
6036–6059.
Spectrum of gluten-related disorders : consensus on new nomenclature and classification /
A. Sapone, J. C. Bai, C. Ciacci [et al.] // BMC Medicine. — 2012. — N 10. — P. 13.
The humoral response in the pathogenesis of gluten ataxia / M. Hadjivassiliou, S. Boscolo,
G. A. B. Davies-Jones, R. A. Grunevald // Neurology. — 2002. — N 58. — P. 1221–1226.
Burk K. Sporadic cerebellar ataxia associated with gluten sensitivity / K. Burk, S. Bosh, C.
Muller // Brain. — 2003. — N 5. — P. 126–132.
Idiopathic cerebellar ataxia associated with celiac disease: lack of distinctive neurological
features / M. Hadjivassiliou, R. Grünewald, G. Davies-Jones, M. Pelleccia // J. Neurol.
Neurosurg. Psychiatry. — 1999. — N 67. — P. 257–261.
Autoantibody targeting of brain and intestinal transglutaminase in gluten ataxia / M.
Hadjivassiliou, M. Mäki, D. S. Sanders, C. A. Williamson // Neurology. — 2006. — N 66 (3).
— Р. 373–377.
Bhatia K. Progressive myoclonic ataxia associated with celiac disease / K. Bhatia, P. Brown
// Brain. — 1995. — N 118. — P. 1087–1093.
CD8(+)/perforin/granzyme B(+) effector cells infiltrating cerebellum and inferior olives
in gluten ataxia / M. Mittelbronn, J. Schittenhelm, G. Bakos [еt al.] // Neuropathology.
— 2010. — N 30 (1). — Р. 92–96.
Selective loss of Purkinje cells in a patient with anti-gliadin-antibody-positive autoimmune
cerebellar ataxia / N. Kazunori, S. Makoto, T. Takeshi, H. Akira // Diagn. Pathol. — 2011.
— N 6. — P. 14–19.
Clinical, radiological, neurophysiological, and neuropathological characteristics of gluten
ataxia / M. Hadjivassiliou, R. A. Grunewald, A. K. Chattopadhyay [et al.] // Lancet. — 1998.
— Vol. 352. — P. 1582–1585.
Gluten ataxia / M. Hadjivassiliou, D. S. Sanders, N. Woodroofe [et al.] // Cerebellum.
— 2008. — N 7. — P. 494–498.
Stowe R. C. Case report of subacute cerebellar ataxia of adolescence with long-term
sequelae / R. C. Stowe, S. Karkare, V. Puri // J. Child Neurol. — 2012. — N 28 (12). — P.
1653–1660.
Progressive myoclonic ataxia associated with celiac disease presenting as unilateral
cortical tremor and dystonia / V. S. Fung, A. Duggins, J. G. Morris, I. T. Lorentz // Mov.
43.
44.
45.
46.
47.
48.
49.
50.
51.
52.
53.
54.
55.
56.
57.
58.
59.
Disord. — 2000. — N 15. — P. 732–734.
Cortical myoclonus and cerebellar pathology / M. A. J. Tijssen, M. Thom, D. W. Ellison,
P. Wilkins // Neurology. — 2000. — N 54. — P. 1350–1356.
Downbeat nystagmus, ataxia and spastic tetraparesis due to coeliac disease / M. Habek,
I. Hojsak, B. Barun, V. V. Brinar // Neurol. Sci. — 2011. — N 32 (5). — Р. 911–914.
Hadjivassiliou M. Autoantibodies in gluten ataxia recognize a novel neuronal
transglutaminase / M. Hadjivassiliou, P. Aeschlimann, A. Strigun // Ann. Neurol. — 2008.
— Vol. 64, N 3. — P. 332–43.
Hadjivassiliou M. The humoral response in the pathogenesis of gluten ataxia / M.
Hadjivassiliou, S. Boscolo, G. A. Davies-Jone // Neurology. — 2002. — Vol. 58, N 8. — P.
1221–6.
Hadjivassiliou M. MR spectroscopy and atrophy in Gluten, Friedreich’s and SCA6 ataxias /
M. Hadjivassiliou, L. I. Wallis, N. Hoggard, R. A. Grünewald // Acta Neurol. Scand. — 2011.
— N 126 (2). — P. 138–143.
Currie S. Should we be ‘nervous’ about coeliac disease? Brain abnormalities in patients
with coeliac disease referred for neurological opinion / S. Currie, M. Hadjivassiliou, M. J.
Clark // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. — 2012. — N 83 (12). — P. 1216–1221.
Gluten-free diet in gluten-related disorders / C. J. Mulder, R. L. van Wanrooij, S. F. Bakker,
N. Wierdsma // Dig. Dis. — 2013. — N 31. — Р. 57–62.
Treatment and prophylaxis of a gluten sensitive Gee’s disease / L. M. Krums,
A. I. Parfyonov, E. A. Sabelnikova [etc.] // Exper. and clin. gastroenterology. — 2011. — № 2.
— P. 86-92.
Kaukinen K. Advances in the treatment of coeliac disease : an immunopathogenic
perspective / K. Kaukinen, K. Lindfors, M. Mäki // Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol.
— 2013. — N 6. — Р. 38–41.
Dietary treatment of gluten ataxia / М. Hadjivassiliou, G. Davies-Jones, D. Sanders, R.
Grunewald // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. — 2003. — N 9. — Р. 1221–1224.
Mukherjee R. Nondietary therapies for celiac disease / R. Mukherjee, C. P. Kelly, D.
Schuppan // Gastrointest. Endosc. Clin. N. Am. — 2012. — N 22. — Р. 11–31.
Sollid L. M. Novel therapies for coeliac disease / L. M. Sollid, C. Khosla // J. Intern. Med.
— 2011. — N 269 (6). — Р. 604–613.
Steroid-responsive encephalopathy associated with autoimmune thyroiditis / P. Castillo,
B. Woodruff, R. Caselli [et al.] // Arch. Neurol. — 2006. — Vol. 63. — Р. 197–202.
Selim M. Ataxia associated with Hashimoto’s disease : progressive non-familial adult onset
cerebellar degeneration with autoimmune thyroiditis / M. Selim, D. A. Drachman // J.
Neurol. Neurosurg. Psychiatry. — 2001. — Vol. 71, N 1. — P. 81–7.
Nanri K. Intravenous immunoglobulin therapy for autoantibody-positive cerebellar ataxia /
K. Nanri, M. Okita, M. Takeguchi // Intern. Med. — 2009. — Vol. 48, N 10. — P. 783–90.
Khemani P. Overview of adult onset cerebellar ataxia / Р. Khemani // Practical Neurology.
— 2013. — N 4. — P. 38–40.
Fogel B. L. An approach to the patient with late-onset cerebellar ataxia / B. L. Fogel,
S. Perlman // Nature Clinical Practice Neurology. — 2006. — N 2. — P. 629–635.