терапевтические возможности готовых комбинированных

26
Ф А Р М А К О Л О Г И Я
ферментов антиоксидантной защиты. Перечисленные
эффекты действия Глидиаба способствуют снижению
степени выраженности инсулинорезистентности, что положительно отражается на течении СД и его сосудистых
осложнений.
Таким образом, Глидиаб МВ обладает достаточным
сахароснижающим эффектом, необходимым для поддержания компенсации углеводного обмена у больных
СД типа 2. Кроме того, на фоне указанной терапии отме-
чается улучшение функциональной активности β-клеток
при определенном росте активности ферментов антиоксидантной защиты, что, естественно, способствует
уменьшению окислительного стресса, постоянно наблюдаемого у больных СД при декомпенсированном углеводном обмене. Перечисленные изменения способствуют снижению скорости прогрессирования сосудистых
осложнений, что положительно сказывается на улучшении качества жизни больных.
ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ ВОЗМОЖНОСТИ
ГОТОВЫХ КОМБИНИРОВАННЫХ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ
В
Л Е Ч Е Н И И
С А Х А Р Н О ГО
Д И А Б Е ТА
Т И П А
2
А.ЗИЛОВ, кандидат медицинских наук, О.ШМИД,
ММА им. И.М. Сеченова
У подавляющего большинства больных сахарным
диабетом типа 2 (СД-2) повышение гликемии связано
как с нарушениями секреции инсулина, так и с качественным ослаблением его биологического действия
в периферических тканях (инсулинорезистентность).
В связи с тем что заболеваемость СД-2 катастрофически растет во всех без исключения странах мира,
а у большинства таких больных отмечается декомпенсация углеводного обмена, актуальность достижения
нормогликемии не вызывает сомнений [1, 2, 12, 15].
По данным клинических и лабораторных исследований, уже к моменту манифестации заболевания секреция инсулина снижена в среднем на 50%, а чувствительность к нему — на 70% (рис. 1). Одно из важнейших
проявлений нарушения секреции инсулина при
СД-2 — отсутствие так называемой 1-й фазы инсулинового ответа — быстрого выделения инсулина, препятствующего повышению гликемии после приема пищи.
В дальнейшем происходит нарушение секреции и синтеза инсулина во 2-й фазе инсулинового ответа. Десинхронизация секреции инсулина в ответ на повышение
Чувствительность
к инсулину, %
Секреция
инсулина, %
30
50
50
70—100
70
150
Начальные
нарушения
обмена глюкозы
100
100
Нормогликемия
уровня глюкозы в крови, особенно после приема пищи,
запускает ряд метаболических нарушений, приводящих не только к повышению гликемии, но и к атерогенным дислипидемиям, нарушениям функции эндотелия,
прогрессированию атеросклероза. Сохранная ранняя фаза инсулинового ответа устраняет постпрандиальный подъем гликемии, подавляет эндогенную продукцию глюкозы печенью. Ослабляются также проявления липолиза, последствия секреции глюкагона,
активизируется утилизация глюкозы периферическими
тканями.
Итак, при СД-2, особенно сопровождающемся висцеральным ожирением, в патогенезе гипергликемии
участвуют, как минимум, 2 фактора — инсулинорези-
HbA1c
Диета, нагрузка, обучение
Производные сульфонилмочевины
(ПСМ), метформин
Ингибиторы
глюкозидаз
Глиниды
СД
типа 2
Рис. 1. Особенности секреции
инсулина и степень инсулинорезистентности
на разных этапах нарушения углеводного обмена у больных СД-2
(адаптировано из: Н.Beck-Nielsen, L.C. Groop. — J. Clin. Invest. — 1994;94:1714—1721)
Глитазоны
Комбинации
Инсулин
Нормогликемия
Инсулин/инсулин + СПП
Рис. 2. Алгоритм ведения больного СД-2 в дебюте заболевания
Ф А Р М А К О Л О Г И Я
27
стентность и нарушенная секреция инсулина. Эффективность влияния на гликемию зависит от восстановления чувствительности к инсулину и адекватности его секреции, на чем и построены современные алгоритмы
нормализации гликемии у больных СД-2 (рис. 2).
Первый принцип лечения больных — расширение
физических нагрузок, позволяющих усиливать активность глюкозных транспортеров и метаболизм глюкозы
в цикле Кребса. Параллельно с этим при избыточной
массе тела рекомендуется гипокалорийная диета,
а вне зависимости от массы тела — ограничение содержания в рационе простых (легкоусвояемых) углеводов, животных жиров, исключение глюкозы и сахарозы.
Такое немедикаментозное вмешательство может быть
весьма эффективным в первые месяцы течения СД-2,
однако долговременные наблюдения показывают, что
спустя 2—4 года после клинического или лабораторного дебюта СД эффективность диетотерапии и физических нагрузок резко снижается. Это обусловлено не
только неадекватностью временного ответа секреции
инсулина на глюкозу, но и прогрессивным снижением
количественных показателей работы
β-клеток поджелудочной железы (ПЖ).
Следующий этап лечебных мероприятий — фармакотерапия одним из классических сахарпонижающих
препаратов (СПП). Монотерапия одним из СПП в большинстве случаев не дает стойкого длительного эффекта, что связано с полиэтиологичностью повышения гликемии при СД-2. Согласно современным рекомендациям, если монотерапия СПП не приводит к достижению
целевых значений гликемии, назначают комбинированное лечение. В таблице представлены средние значения эффективности как отдельных препаратов, так и их
сочетаний.
Исходя из данных об эффективности и стоимости
СПП, ясно, что лидирующее место в лечении СД-2 на
современном этапе должны занимать ПСМ и бигуаниды.
Метформин (Глюкофаж)
— единственный представитель разрешенных к применению бигуанидов, способных увеличивать чувствительность тканей к инсулину. Препарат имеет 3 механизма действия: улучшает
утилизацию глюкозы тканями; способствует уменьшению продукции глюкозы в печени; тормозит всасывание
глюкозы в тонкой кишке. Метформин не стимулирует секрецию инсулина, поэтому не вызывает развития гипогликемических состояний, и его применение не сопровождается увеличением массы тела. Влияние бигуанидов на уровень сахара в крови можно оценить, скорее,
как антигипергликемическое, нежели как сахарпонижающее [1, 5, 15]. Метформин достаточно хорошо изучен, так как применяется в лечении СД-2 с конца 50-х
годов. Сейчас в поисковой системе «PubMed» имеется
более 3600 публикаций, посвященных данному препарату, в том числе более 2300 — англоязычных. Суммируя
содержание этих статей, можно добавить, что, непосредственно влияя на гликемию, метформин также подавляет липолиз и окисление свободных жирных кислот, улучшает динамику липидного спектра плазмы:
снижает уровень триглицеридов, содержание холестерина липопротеидов очень низкой плотности, общего
холестерина, повышает содержание липопротеидов
высокой плотности [11]. Метформин — практически
28
Ф А Р М А К О Л О Г И Я
единственный СПП, лечение которым может приводить
не к повышению, а даже к снижению массы тела
(в среднем на 1,5 кг в год). По данным исследования
UKPDS, если повышение массы тела со временем все
же происходит, то оно минимально по сравнению с таковым при применении других препаратов. Поэтому
метформин показан при СД-2 у лиц (в первую очередь — с ожирением), у которых компенсация заболевания не достигается на фоне диетотерапии, или его
назначают в сочетании с ПСМ [2, 5, 12].
Результаты исследования UKPDS по первичной профилактике осложнений СД продемонстрировали эффективность и безопасность длительного применения метформина. У тучных больных СД-2 отмечено снижение
частоты всех осложнений заболевания на 32%, уменьшение частоты макрососудистых осложнений на 30%,
снижение риска развития инфаркта миокарда на 39%.
У 342 больных, принимавших метформин в дозе 1700—
2550 мг/сут в течение в среднем 10,7 года, не было зарегистрировано ни одного случая грозного осложнения лечения бигуанидами — лактацидоза. По данным
UKPDS, при интенсивном лечении метформином у пациентов с СД-2 частота атеротромбоза коронарных артерий снижалась на 40—50% по сравнению с таковой
в случае применения других видов терапии при идентичных параметрах гликемии. В некоторых исследованиях показано положительное влияние бигуанида на
систему гемостаза и реологию крови. У больных СД-2
значительно усилены процессы тромбообразования,
высок риск тромбоза [1, 8, 11], а терапия метформином
в дозе 1700 мг достоверно уменьшает агрегацию тромбоцитов.
Метформин применяется как в режиме монотерапии в сочетании с диетой у пациентов с СД-2 и избыточной массой тела, так и в сочетании с ПСМ или инсулином (см. рис. 1). Как уже отмечалось, такую комбинированную
терапию
назначают,
если
желаемый
терапевтический эффект на фоне монотерапии не достигается [1, 2, 5, 9, 15].
ВЛИЯНИЕ РАЗЛИЧНЫХ
ТА Б Л Е Т И Р О В А Н Н Ы Х С П П Н А ГЛ И К Е М И Ю
И ГЛ И К И Р О В А Н Н Ы Й Г Е М О ГЛО Б И Н
Препарат
Сульфонилмочевина
Репаглинид/натеглинид
Метформин
Гликемия, мг/дл
HbA1c, %
(от исходного)
40—60
1,0—2,0
30,3
1,1
53
1,4
Розиглитазон (разные дозы)
25—55
0,1—0,7
Пиоглитазон
20—55
0,3—0,9
Ингибиторы α-глюкозидазы
20—30
0,5—1,0
ПСМ + метформин
65
1,7
ПСМ + пиоглитазон
50
1,2
ПСМ + розиглитазон
50—60
0,9—1,4
ПСМ + акарбоза
40
1,3
Репаглинид + метформин
40
1,4
Пиоглитазон + метформин
40—50
0,7—0,8
Розиглитазон + метформин
50
0,7—0,8
Производные сульфонилмочевины — класс ССП,
оказывающих прямое стимулирующее действие на βклетки ПЖ. Повышение концентрации инсулина, уменьшение глюкозотоксичности приводит к усилению утилизации глюкозы тканями и снижению глюконеогенеза.
На 2006 г. в уже упоминавшейся базе «PubMed» зарегистрировано более 6100 работ по использованию ПСМ,
в том числе более 5000 — у больных СД-2. Из всех ПСМ
наиболее активным в отношении β-клеток ПЖ является
глибенкламид. Его рекомендуют принимать в дозе 2,5—
5,0 мг 2 раза в сутки обычно за 30—40 мин до еды. Появление в 90-х годах прошлого века микронизированных
форм глибенкламида способствовало повышению безопасности использования препарата (меньшее число
гипогликемий), удобства применения (прием за 10—15
мин до еды), эффективности (высвобождение препарата через 5 мин после растворения). Таким образом,
ПСМ и, в частности микронизированный глибенкламид,
восстанавливая секрецию инсулина, приводят к снижению постпрандиальной гликемии.
Выше уже отмечалось, что патогенез гипергликемии при СД-2 — комплексный, а монотерапия СПП не
обеспечивает долговременного клинического эффекта. Поэтому наиболее рациональным представляется
использование комбинации препаратов, воздействующих на оба звена патогенеза гипергликемии, — инсулинорезистентность и нарушения секреции инсулина
[1, 2, 9, 10].
В этой связи заслуживает внимания новая лекарственная форма, зарегистрированная в РФ менее года
назад. Это — фиксированные комбинации микронизированного глибенкламида в дозе 2,5 и 5,0 мг с метформином в дозе 500 мг (коммерческое название — Глюкованс) [4, 6—8, 10, 11]. Основные особенности данной
лекарственной формы:
• биодоступность каждого компонента препарата
идентична таковой у свободной комбинации метформина и глибенкламида;
• более быстрое достижение С max глибенкламида
в составе глюкованса;
• сохранная фармакокинетика метформина и более быстрая фармакокинетика микронизированных
форм глибенкламида позволяют сократить интервал
между приемом препарата и началом еды, так как
пик активности глибенкламида наступает быстрее,
чем при раздельном приеме каждой лекарственной
формы.
Названные эффекты глюкованса обеспечивают не
только лучшие показатели гликемии при СД-2,
но и улучшают качество жизни больных благодаря упрощенной схеме приема. Клинические исследования,
в которых изучали глюкованс, свидетельствуют о том,
что при эквивалентных дозах метформина и глибенкламида в случае их раздельного применения показатели
гликемии хуже.
Исходя из имеющихся рекомендаций ФЦП «Сахарный диабет», Международной диабетической федерации (IDF), Европейской и Американской ассоциаций диабета (EASD и ADA), показания к назначению готовых комбинаций СПП, в частности глюкованса,
выглядят так:
• неэффективность монотерапии СД-2 таблетированными препаратами;
Ф А Р М А К О Л О Г И Я
29
• агрессивное течение СД-2 с быстрым формированием осложнений;
• наличие относительных противопоказаний к глибенкламиду или метформину (меньшие концентрации
каждого из компонентов позволяют достичь лучших параметров гликемии);
• высокая безопасность препарата, меньшая на-
грузка на инсулинпродуцирующий аппарат в сравнении с таковыми при монотерапии ПСМ.
Наш собственный клинический опыт использования
готовых комбинаций СПП, в частности глюкованса, свидетельствует об их высокой эффективности, лучшей комплаентности, хорошей переносимости и высокой безопасности.
ЛИТЕРАТУРА
1. Демидова И. Ю. Сахарный диабет типа 2: стратегия и тактика
сахароснижающей терапии на современном этапе. Автореф.
дис. ... докт. мед. наук. — М., 2000.
2. Дедов И. И., Демидова И. Ю. Основные принципы терапии
сахарного диабета 2 типа // Сахарный диабет. — 1999. —
№ 1. — С. 2327.
3. Зилов А. В., Шмид О. М. Сравнительная эффективность
использования готовых форм комбинаций ПССП в лечении СД
типа 2 // Сахарный диабет (принято в печать).
4. Allavoine T. H., Marre M. Efficacy of fixed combination
metformine/glibenclamide in metformin failure type 2 diabetes
patients // Diabetes Research and Clinical Practice. — 2000;50
(suppl. I): PI368.
5. Dailey G. E., Mohideen P., Fierdorek F.T. Lipid effects of
glyburide/metformin tablets in patients with type 2 diabetes mellitus
with poor glycemic control and dyslipidemia in an open-label
extension study // Clin. Ther. — 2002;24:1426—1438.
6. DeFronzo R. A. Pharmacologic therapy for type 2 diabetes mellitus
// Ann. Intern. Med. —1999; 131: 281—303.
7. Gregori F., Ambrosi F., Manfrini S. et al. Poorly controlled elderly Type
2 diabetic patients: the effects of increasing sulphonylurea dosages
or adding metformin. // Diabet Med.—1999; 16(12):
1016—1024.
8. Klip A., Leiter L.A Cellular mechanism of action of metformin //
Diabetes Care. — 1990; 13 (6): 696—704.
9. Marena S., Tagliaferro V., Montegrosso et al. Metabolic effects of
metformin addition to chronic glibenclamide treatment in type 2
diabetes // Diabet Metab. — 1994;20:15—19.
10. Nagi D. K., Yudkin J. S. Effects of metformin on insulin resistance, risk
factors for cardiovascular disease, and plasminogen activator
inhibitor in NIDDM subjects. A study of two ethnic groups // Diabetes
Care. — 1993; 16 (4): 621—629.
11. Patane G., Piro S., Rabuazzo A.M., Anello M. et al. Metformin restores
insulin secretion altered by chronic exposure to free fatty acids or
high glucose: a direct metformin effect on pancreatic beta-cells //
Diabetes. —2001; 49(5):735—740.
12. Stamler J., Vaccaro O., Neaton J. D., Wentwoth D. Diabetes, other
risk factors, and 12-yr cardiovascular mortality for men screened in
the Multiple Risk Factor Intervention Trial // Diabetes Care. —
1993;16:434—444.
13. UKPDS Group. Glycaemic control with diet, sulfonnylureas, metformine, or insulin in patients with type 2 diabetes mellitus: progressive requirement for multiple therapies (UKPDS 49) // JAMA. — 1999;
281: 2005—2012.
14. UKPDS Group. Intensive blood glucose control with sulphonylureas or
insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33) // Lancet . — 1998;
352: 837—853.
15. Wei M., Gaskill S. P., Haffner S., Stern M. P. Effects of diabetes and levels of glycaemia on all-cause and cardiovascular mortality //
Diabetes Care. — 1998;21:1167—1172.
Э П О Э Т И Н
β
В Л Е Ч Е Н И И Б О Л Ь Н Ы Х С Х Р О Н И Ч Е С КО Й П О Ч Е Ч Н О Й Н Е Д О С ТАТО Ч Н О С Т Ь Ю *
Ф.ЛОКАТЕЛЛИ,
Госпиталь А. Манцони, Лекко, Италия
У 90% больных с хронической почечной недостаточностью (ХПН) отмечается анемия [16]. Внедрение рекомбинантного человеческого эритропоэтина (эпоэтина) считается самым важным терапевтическим достижением в лечении больных, находящихся на диализе.
Лечение анемии уменьшает слабость, улучшает физические возможности и качество жизни таких больных [1,
10, 20]. Кроме того, повышение уровня гематокрита сопровождается улучшением выживаемости [12, 16, 17]
и снижением частоты госпитализации [12, 16, 21].
Эффективность и безопасность эпоэтинов при лечении анемии почечного происхождения хорошо известна [3—5]. И внутривенное, и подкожное введение эпоэтина β высокоэффективно и хорошо переносится [1, 7];
однако, по имеющимся данным, подкожное введение
препарата (при меньшей дозе) обеспечивает лучший
ответ на лечение и характеризуется лучшим соотношением «затраты—эффективность» [2, 9]. Снижение дозы
желательно как с клинической, так и с экономической
точки зрения и особенно важно при необходимости
долгосрочного лечения анемии.
Кроме того, подкожное введение эпоэтина β рекомендуется EBPG (Европейскими практическими рекомендациями) [15] и рекомендациями Инициативного ко-
митета США по улучшению результатов лечения заболеваний почек [18].
Эпоэтин обычно назначают больным с анемией почечного происхождения 2—3 раза в неделю. Кратность введения эпоэтина β имеет большое значение
как для больных, так и для врачей. Недавно установлено, что применение эпоэтина β 1 раз в неделю [13, 14,
19] и 1 раз в 2 нед [8] может поддерживать стабильный
целевой уровень Hb и гематокрита у отдельных категорий больных без снижения эффекта в сравнении с таковым при более частом его введении. О введении
эпоэтина β 1 раз в неделю уже сообщалось и оно применяется [6].
В данной статье представлены результаты применения эпоэтина β 1 раз в неделю и 1 раз в 2 нед для лечения анемии у больных с ХПН.
Частота подкожного введения эпоэтина β
1 раз в неделю
В 2 исследованиях показано, что подкожное введение эпоэтина β 1 раз в неделю больным, находящимся
на гемодиализе, столь же эффективно и безопасно, как
введение 3 раза в неделю [14, 19]. Задачей исследова* По материалам: Nephol Dial Tpansplant, 2005; 20(suppl. 6): 26—30.