1 003469 2 Область техники

1
Область техники
В данном изобретении описаны новые
способы лечения, которые должны обеспечивать
быстрое наступление ослабления некоторых нервных расстройств и которые включают введение
лекарственного средства ребоксетин в сочетании с
лекарственным средством пиндолол.
Предпосылки изобретения
Появление трициклических антидепрессантов в начале 1960-х гг. в основном обеспечивало успешное лечение нейропсихиатрических
расстройств. Реактивные и эндогенные депрессии, диагностика которых раньше влекла за собой неблагоприятные прогностические выводы,
стали с появлением трициклических соединений
управляемыми расстройствами, которые гораздо
слабее сказывались на состоянии пациента и
общества в целом.
Ранние трициклические соединения представляли собой ингибиторы повторного поглощения всех катехоламинов, высвобождающихся
в синаптической щели, которые давали, таким
образом, пролонгирование и улучшение действия допамина (ДА), норадреналина (НА) и серотонина (5-гидрокситриптамин = 5-ГТ). Отсутствие селективности также приводило к нежелательным побочным эффектам, особенно при
медиированных ацетилхолином (особенно мускариновым компонентом) и гистамином нейротрансмиссиях.
Возникающие из-за такого нежелательного
фармакодинамического действия, ухудшение
познавательной способности, седативный эффект, расстройства мочевого и желудочнокишечного тракта, повышенное внутриглазное
давление являлись ограничивающими факторами при клиническом использовании этих соединений и часто требовали прекращения лечения.
Важнейшим фактором являлись также токсическое действие на сердце и вызывающее судороги действие данной группы лекарственных
средств.
В недалеком прошлом также появились
селективные ингибиторы повторного поглощения серотонина (СИППС), которые давали определенные преимущества, заключающиеся в
меньшем числе побочных эффектов без потери
эффективности.
Краткое описание изобретения
Неожиданно обнаружено, что при введении пациенту лекарственного средства пиндолол одновременно с лекарственным средством
из новой категории антидепрессантов, так называемых ингибиторов повторного поглощения
норадреналина (НА), (ИППНА), сочетание данных лекарственных средств действует с поразительной скоростью в ослаблении симптомов
депрессии, и оно может быть использовано для
лечения других расстройств центральной нервной системы, включая, но не ограничиваясь
ими, общую тревогу, привыкание к чрезмерному употреблению каких-либо веществ, рас-
003469
2
стройства гиперфункции дефицита внимания
(РГДВ), расстройства, связанные с тревогой,
такие как навязчивые компульсивные расстройства (НКР), панические расстройства (ПР), боязнь общества (социофобия) (БО) и подобные.
Одним из особых предпочтительных
ИППНА является ребоксетин. Ребоксетин является общим названием для фармацевтического
соединения с химическим наименованием 2-(α(2-этоксифенокси)бензил)морфолин и его фармацевтически приемлемых солей. Ребоксетин
может быть в виде свободного основания или он
может включать ребоксетин метансульфонат
(также называемый ребоксетин мезилат) или
любую другую фармацевтически приемлемую
соль, которая не оказывает значительного влияния на фармацевтическую активность соединения.
Химическим наименованием пиндолола
является
1-(1Н-индол-4-илокси)-3-[(1-метилэтил)амино]-2-пропанол; 4-[2-гидрокси-3-(изопропиламино)пропокси]индол;
пинодолол.
Пиндолол описан в патенте США № 3,471,515,
включенном в описание в качестве ссылки, и
стадии способа описаны в патентах Швеции
469,002 и 472,404, права на которые принадлежат компании Sandoz Company, в настоящее
время компании Novartis, все документы включены в описание в качестве ссылок. Он имеет
торговое наименование VISKEN®.
Данное изобретение обеспечивает дозирование ребоксетина и пиндолола одновременно.
Дозы ребоксетина и пиндолола могут быть отмерены раздельно. Два лекарственных средства
могут вводиться в виде одной объединенной
дозированной формы или вводиться раздельно.
Они могут вводиться в одно и то же или в разное время, если только оба лекарственных препарата оказываются в организме пациента в
пределах 24 ч. Два лекарственных средства
предпочтительно вводят пациенту сопутствующе одновременно или примерно в одно и то же
время в пределах около 5, 10 или 30 мин, или
они могут вводиться в пределах 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8,
10, 12, 18 или около 24 ч, или долей минут или
часов друг от друга. Сопутствующее или одновременное введение означает, что пациент принимает одно лекарственное средство в пределах
около 5 мин от приема другого лекарственного
средства. Так как целью в данном случае является обеспечение быстрого ослабления симптомов у пациента, в большинстве случаев при начале лечения два лекарственных средства следует вводить пациенту с незначительным промежутком во времени и, обычно, одновременно;
далее время введения каждого лекарственного
средства перестает быть важным.
Предпочтительные дозы для ребоксетина
составляют от 4 до 10 мг в день и более предпочтительные дозы составляют от 6 до 8 мг в
день или от 8 до 10 мг на пациента в день в зависимости от пациента, вводимые дважды в
3
день (b.i.d.). Ребоксетин следует вводить пациенту одновременно с пиндололом.
Предпочтительные дозы для пиндолола
составляют 10-60 мг на пациента в день и более
предпочтительная доза составляет 10 мг на пациента в день в зависимости от пациента, вводимая дважды в день (b.i.d.). Предпочтительно
пиндолол следует вводить одновременно с ребоксетином, как описано выше.
Дополнительное описание изобретения и
описание предпочтительного варианта(ов)
Ребоксетин является общим названием для
фармацевтического соединения с химическим
наименованием
2-(α-(2-этоксифенокси)бензил)морфолин и его фармацевтически приемлемых солей. Ребоксетин может быть в виде свободного основания или он может включать ребоксетин метансульфонат (также называемый
ребоксетин мезилат) или любую другую фармацевтически приемлемую соль, которая не оказывает значительного влияния на фармацевтическую активность соединения. Ребоксетин и
способ его синтеза описаны в патенте США
4,229,449 от 21 октября 1980 г., Melloni et al.,
включенном в описание в качестве ссылки, способы получения описаны в патенте США
5,068,433 от 26 ноября 1991 г., Melloni et al., и в
патенте США 5,391,735 от 21 февраля 1995 г.,
оба документа включены в описание в качестве
ссылки. Ребоксетин также может быть известен
под торговым наименованием EDRONAX™.
Фармацевтические композиции и способы
введения, описанные в патенте США 4,229,449 в
столбце 18, строки 33-66, особо включены в описание в качестве ссылки. Для данных препаративных
форм предпочтительно введение дважды в день.
Ребоксетин действует как антидепрессант.
Антидепрессанты часто группируют в категории или «поколения». Первое поколение антидепрессантов обычно включало в себя трициклические антидепрессанты, такие как мапротилин, которые действовали на различные нейромедиаторные системы и были связаны с множеством нежелательных побочных эффектов. Второе поколение антидепрессантов, таких как миансерин, миртразапин и тразодон по большей
части были лишены антихолинергического действия и их адренолитический и антигистаминный эффекты были слабее. Эти препараты сильно отличаются от третьего поколения антидепрессантов (например, СИППС, ипсапирон, вилоксазин, ребоксетин, бапропион), которые медиируют только одну из трех основных нейромедиаторных систем при депрессии (5-ГТ, норадреналин, допамин) и не влияют на мускариновую, гистаминную и адренергическую
церебральные системы. Svestka J. "Antidepressives of the 3rd, 4th and 5th generation", CeskPsychiatr. 1994 февраль; 90(1):3-19. (Czech).
Ребоксетин, однако, не действует так же,
как основная часть антидепрессантов. В отличие
от трициклических антидепрессантов и даже от
003469
4
селективных ингибиторов повторного поглощения серотонина (СИППС), ребоксетин не эффективен в 8-OH-DPAT гипотермическом тесте,
что указывает на то, что ребоксетин не является
селективным ингибитором повторного поглощения серотонина, скорее он является селективным для норадренергической системы. Таким образом, ребоксетин не является СИППС,
скорее он может считаться новым, селективным
ингибитором повторного поглощения норадреналина (ИПП-НА). Leonard-BE, "Noradrenaline
in basic models of depression." EuropeanNeuropsychopharmacol. 1997, апрель, 7, приложение 1: S11-6; обсуждение S71-3. В отличие от
большинства лекарственных средств, ребоксетин является высоко селективным ингибитором
поглощения норэпинефрина, обладает ингибирующим действием в отношении поглощения
только маргинального серотонина и не влияет
на поглощение допамина. Соединение демонстрирует только слабую, антихолинергическую
активность в различных животных моделях или
не демонстрирует ее вообще и он лишен ингибирующего действия в отношении моноамин
оксидазы (МАО).
Ребоксетин является мощным и быстродействующим лекарственным средством. Проведенные исследования показали, что ребоксетин имеет потенциальное антирезерпиновое
действие и объединяет ингибиторные свойства
классических трициклических антидепрессантов
в отношении повторного поглощения норадреналина со способностью десенсибилизировать
функцию β-адренергического рецептора, не демонстрируя при этом какого-либо значительного взаимодействия с мускариновым холинергическим и α-адренергическим рецепторами. Более того, ребоксетин демонстрирует меньшее
ваголитическое действие по сравнению с другими трициклическими антидепрессантами.
Несмотря на присущее ребоксетину быстрое действие, все же существует «задержка»
или отсрочка от времени введения лекарственного средства до того момента времени, когда
лекарственное средство начнет обеспечивать
облегчение симптомов у пациента. Описанные в
данном изобретении способы лечения сокращают данную задержку. Период времени, измеряющийся днями и, особенно, неделями, между
введением лекарственного средства и началом
облегчения депрессии может быть разрушительным для пациента. Пациент может прийти к
заключению, что лекарство не эффективно и
прекратить прием лекарственного средства, таким образом, быстрое действие лекарства является критически важным для лечения таких заболеваний. Было обнаружено, что сочетание
пиндолола и ребоксетина обеспечивает высокоэффективное облегчение психиатрических расстройств с минимальной задержкой действия.
5
Пиндолол является общим названием для 1(1Н-индол-4-илокси)-3-[(1-метилэтил)амино]-2пропанола; 4-[2-гидрокси-3-(изопропиламино)пропокси]индола; пинодолола. Пиндолол описан в
патенте США № 3,471,515, включенном в описание
в качестве ссылки, и стадии способа описаны в патентах Швеции 469,002 и 472,404, права на которые
принадлежат компании Sandoz Company, в настоящее время компании Novartis, все документы
включены в описание в качестве ссылок. Он имеет
торговое наименование VISKEN®.
Дозировки, применяемые при лечении всех
расстройств, описанных в данном изобретении,
могут быть найдены выше и ниже. Ребоксетин
прекрасно переносится и имеет широкий диапазон безопасности, он может вводиться в дозах,
содержащих активный ингредиент в интервале
от 1 до около 40 мг/кг. Наиболее часто его назначают в дозе от 1 до 20 мг на пациента в день.
Пиндолол также является довольно безопасным,
хотя он противопоказан пациентам с бронхиальной астмой, сердечной недостаточностью,
блокадой сердца и острой брадикардией. Возможны также другие побочные реакции. Пиндолол назначают в эффективной дозе от 5 до 60
мг в день. Оба соединения могут вводиться любым подходящим способом, включая удобные
пероральные дозированные формы. Предпочтительным способом является пероральное введение дважды в день. Предпочтительная доза ребоксетина варьируется от 4 до 20 и более предпочтительно от 4 до 10 мг на пациента в день, и
предпочтительная доза пиндолола составляет
10-20 мг на пациента в день. В начале медикаментозного лечения наиболее предпочтительная
доза ребоксетина составляет от 6 до 8 мг или от
8 до 10 мг, и предпочтительная доза пиндолола
составляет 10 мг на пациента в день в зависимости от пациента, которая вводится дважды в
день (b.i.d). Данные препараты также могут назначаться в дозах 2, 4, 6, 8, 10 или 12
мг/пациенту в день или в виде их долей; например, подходящим способом введения может
быть введение 4 мг ребоксетина и 5 мг пиндолола утром и 2 или 4 мг ребоксетина и 5 мг пиндолола вечером. Практикующий специалист в
данной области легко может определить точную
дозировку. Идеальная дозировка может быть
обычным образом определена с учетом оценки
пациента и его нужд.
В данном изобретении описан способ лечения множества состояний, расстройств, заболеваний и симптомов заболеваний с помощью
сочетания описанных здесь лекарственных препаратов; в дополнение к состояниям, расстройствам, заболеваниям и симптомам заболеваний,
описанным выше, с помощью данных лекарственных препаратов могут лечиться следующие
заболевания: привыкание к чрезмерному употреблению каких-либо веществ, расстройства,
вызванные применением психотропных препаратов, никотиновая зависимость или табачная
003469
6
зависимость (лечение приводит к прекращению
курения или снижению интенсивности курения)
и расстройство гиперфункции дефицита внимания (РГДВ). В данной заявке на патент также
описан способ лечения навязчивых компульсивных расстройств (НКР) и панических расстройств (ПР), которое включает введение терапевтически эффективной, не токсичной дозы
описанных здесь лекарственных средств и их
производных или их фармацевтически приемлемых солей пациенту.
Привыкание к чрезмерному употреблению
каких-либо веществ и расстройства, вызванные
применением психотропных препаратов, включают такие расстройства, как интоксикация,
токсикомания, алкоголизм, табачная зависимость и/или никотиновая зависимость. Табачная
и никотиновая зависимость лечится с целью
либо отказа от курения, либо снижения интенсивности курения.
Привыкание к чрезмерному употреблению
каких-либо веществ, алкогольная зависимость
или другие расстройства, вызванные применением психотропных препаратов, расстройства,
связанные с интоксикацией и токсикоманией, и
особенно табачная или никотиновая зависимость могут лечиться с помощью описанных в
данном изобретении лекарственных средств.
Табачная зависимость и никотиновая зависимость лечится с помощью описанных в данном
изобретении лекарственных средств, с целью
отказа от курения/жевания или снижения интенсивности курения/жевания. Общие описания
расстройств, связанных с привыканием к чрезмерному употреблению каких-либо веществ,
включая расстройства, связанные с интоксикацией и токсикоманией, табачную зависимость
или никотиновую зависимость, могут быть найдены во многих стандартных источниках, таких
как The American Psychiatric Press Textbook of
Psychiatry, 2-е издание, под редакцией Robert E.
Hales, Stuart С. Yudofsky и John A. Talbott, авторские права 1994, включенном в описание в
качестве ссылки, особенно стр. 401 и далее, раздел "Nicotine", включенные в описание в качестве ссылки. Другим источником является Manual of Psychiatric Therapeutics, 2-е издание под
редакцией Richard I. Shader, включенный в описание в качестве ссылки, особенно стр. 85 из
главы 11 (Hypnosis).
Лечение алкоголизма и других расстройств, вызванных применением психотропных препаратов, таких как расстройства, связанные с интоксикацией и токсикоманией, табачная зависимость и никотиновая зависимость,
особенно табачная зависимость, включает введение описанных здесь лекарственных средств
путем и в форме, которые обеспечивают ослабление симптомов заболевания. Табачная зависимость и никотиновая зависимость, в частности, могут лечиться с целью снижения интенсивности или прекращения курения или жева-
7
003469
ния никотинсодержащих материалов у пациента. Прекращение или снижение интенсивности
курения или жевания веществ, вызывающих
привыкание, или психотропных веществ включает введение описанных здесь лекарственных
средств путем и в форме, которые обеспечивают
ослабление симптомов заболевания, или, в случае
с табаком или никотином, снижение количества
выкуриваемого или сжеванного. См. общее описание выше, касающееся введения ребоксетина.
Расстройство гиперфункции дефицита
внимания (РГДВ)
РГДВ представляет собой состояние или
заболевание, которое может быть вылечено с
помощью описанных здесь лекарственных
средств. Общее описание РГДВ можно найти во
многих стандартных источниках, таких как The
American Psychiatric Press Textbook of Psychiatry,
2-е издание, под редакцией Robert E. Hales,
Stuart С. Yudofsky и John A. Talbott, авторские
права 1994, включенном в описание в качестве
ссылки, особенно стр. 741 и далее, раздел
"ADHD", включенные в описание в качестве
ссылки. Другим источником является Manual of
Psychiatric Therapeutics, 2-е издание под редакцией Richard I. Shader, включенный в описание
в качестве ссылки, особенно глава 18, AttentionDeficit hyperactivity Disorder и стр. 172 и далее,
включенные в описание в качестве ссылки.
Лечение расстройства гиперфункции дефицита внимания у детей и взрослых включает
введение описанных здесь лекарственных препаратов путем и в форме, которые обеспечивают ослабление симптомов заболевания. Ребенку
или подростку может потребоваться пониженная доза в зависимости от веса, возраста, состояния пациента. См. общее описание, представленное выше, введения описанных здесь
лекарственных средств.
Навязчивые компульсивные расстройства
(НКР)
Навязчивые компульсивные расстройства
представляют собой состояние тревоги, которое
может быть вылечено с помощью ребоксетина.
Общее описание НКР можно найти во многих
стандартных источниках, таких как The American Psychiatric Press Textbook of Psychiatry, 2-е
издание, под редакцией Robert E. Hales, Stuart C.
Yudofsky и John A. Talbott, авторские права
1994, включенном в описание в качестве ссылки, особенно глава "Anxiety Disorders", включенная в описание в качестве ссылки. Другим
источником является Manual of Psychiatric
Therapeutics, 2-е издание под редакцией Richard
I. Shader, включенный в описание в качестве
ссылки, особенно глава 5, Obsessions and Compulsions, более конкретно, раздел III главы
"OCD" стр. 36 и далее, включенные в описание
в качестве ссылки.
Лечение навязчивых компульсивных расстройств (НКР) включает введение ребоксетина
8
путем и в форме, которые обеспечивают ослабление симптомов заболевания. См. общее описание выше, касающееся введения ребоксетина.
Следующее исследование показало терапевтическую эффективность использования ребоксетина в дозах от 6 до 8 мг при лечении
НКР. Данное исследование представлено для
иллюстрации эффективности использования
ребоксетина при лечении НКР, причем данное
изобретение не должно рассматриваться как
ограниченное этим примером.
В исследовании принимали участие 10 пациентов с DSM-III-R диагнозом навязчивого
компульсивного расстройства, которые получали ребоксетин в течение от 3 до 4 недель в дозе
в первую неделю 6 мг (4 мг утром и 2 мг вечером), и с повышением дозы во вторую неделю
до 8 мг (4 мг b.i.d.). При итоговой оценке CGI
один пациент имел очень значительное улучшение, 4 пациента имели значительное улучшение,
2 пациента имели минимальное улучшение, а у
3 пациентов состояние не изменилось. Количество пациентов, которые отмечали снижение
навязчиво-компульсивной симптоматики, измеренное по шкале CPRS-OC, составляло более
чем 30 и вплоть до 73%.
Панические расстройства (ПР)
Паническое расстройство представляет собой состояние тревоги, которое может быть вылечено с помощью ребоксетина. Общее описание ПР можно найти во многих стандартных
источниках, таких как The American Psychiatric
Press Textbook of Psychiatry, 2-e издание, под
редакцией Robert E. Hales, Stuart С. Yudofsky и
John A. Talbott, авторские права 1994, включенное, в описание в качестве ссылки, особенно
глава "Anxiety Disorders", включенная в описание в качестве ссылки, другим источником является Manual of Psychiatric Therapeutics, 2-е издание под редакцией Richard I. Shader, включенный
в описание в качестве ссылки, особенно глава 25,
"Approaches to the Treatment of Anxiety States",
включенная в описание в качестве ссылки.
Лечение панических расстройств (ПР)
включает введение описанных здесь лекарственных средств путем и в форме, которые обеспечивают ослабление симптомов заболевания.
См. общее описание выше.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Единая дозированная форма ребоксетина и пиндолола.
2. Единая дозированная форма по п.1, где
данная форма представляет собой таблетку,
твердую или мягкую капсулу или каплету.
3. Единая дозированная форма по п.1, где
количество ребоксетина составляет 5 мг и количество пиндолола составляет 7,5 мг.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ
Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2/6