Атопический дерматит (АД)

Халиулин Ю.Г. к.м.н., каф.
дерматовенерологии КемГМА
25
20
%
15
10
5
0
1950
1960
1970
1980
Year
Clin Exp Dermatol 2000;25
1990
2000
В развитых странах – 10-30% населения
 В развивающихся странах – около 10%

Pediatric Dermatology Vol. 25 No. 3 May⁄ June 2008

Социальная проблема

Экономическая проблема (13002500$ на больного в США)

АД – генетически обусловленное
заболевание: 50% с двумя родителями с
АД и 38% с одним родителем – риск АД
Clin Exp Allergy 2003;33

Высокая конкордантность у однояйцевых
близнецов (0.72 to 0.86) J Am Acad Dermatol
1993;28


АД не укладывается в законы Менделя
Различные хромосомные регионы
связаны с АД
Персональный или семейный анамнез?
“...>25% с отрицательным семейным
анамнезом” Rajka G (1989)
I тип - IgE гиперчувствительности?
“… отсутствует у детей с легким течением АД … лишь
у 1 из 3-х с умеренной тяжестью болезни”
Guillet G Arch Dermatol 1992

Дисбалланс активации Th1/Th2 лимфоцитов

Иммунная гиперреактивность в сочетании с
иммунодефицитом


Повышенная выработка IgE (в большинстве случаев)
Кератиноциты продуцируют провоспалительные
цитокины

Увеличение числа IgE-несущих клеток (FcεRI
рецептор) в эпидермисе (клетки Лангерганса,
дендритные клетки)

Инфильтрация дермы эозинофилами и
макрофагами
J Am Acad Dermatol July 2005
Непораж.
кожа
Острое
воспал.
Хрон.
воспал.
Аллергены
Y
IgEнесущие
кл-ки
Y
Активированные
кл-ки Ланг-са
Y
TH2
ILTH2 10
Y
TH2
YY
MC
Y
TH2
TH0
TH2
IL-13
IL-4
IL-5
TH0
IL-12
Мигр.
TH2
Цирк. кровь
= хемокины
=
IFN = интерферон; IL = интерлейкин;
MC = тучные клетки; TH = T хелпер
Y
Y
TH2
Y Y
Y Y
TH2
IFN-γ
Мигр.
эозинофи
л.
Y
TH2
TH1
IL-4
Y
Y
MC
Y
Микроб.
токсины
Расчесы
IgE
Эозинофилы
Макрофаги
Leung. J Allergy Clin Immunol 2003




Б-ные АД имеют
тенденцию к развитию
вирусной,
бактериальной,
грибковой инфекции
Повышенный
аллергический потенциал
кожи
Сниженное содержание
защитных компонентов в
коже
Усил. продукция IL-10
Снижен. продукция IL-12
Регуляторные нарушения
Т-клеток
Ong PY, N Engl J
Med 2002;347
Leung DM, J Allergy Clin Immunol
2004;113

Увеличение Th2 в коже,
крови и лимф. узлах
Усиленная продукция IL4,IL-5,IL-13
Пролиферация
В-лимфоцитов
Гиперпродукция IgE
Ling EM, Lancet 2004;363
Преобладание TH1– усиление
аутоиммунной болезни
 TH2 паразитические инфекции
(гельминтозы) не связаны с кожной
аллергией

Гельминтозы – факторы риска или
протекторы от АД?
Выводы: вместо TH1 vs. TH2, провоспалительные vs.
противовоспал. иммунный ответ (IL-10 или TGF-β)


M:Ж 1:1.3
Начало болезни: 60% пациентов
заболевают
в 1-й год жизни; 80% - до 5 лет

Частота в зависимости от возраста:
Взрослые 1-3%;
Дети
10-20%

Эффект окружения: Больше случаев – у
детей переезжающих в другую страну

Гигиеническая гипотеза

Климат

Потоотделение

Текстиль

Раздражающие вещества:
детергенты,
мыло, вода
- на основании последних
исследований
не влияют на развитие АД

Пища – значение диеты уменьшается с
возрастом

Психологический фактор

Аллергены через воздух
Домашние пылевые клещи
Пыльца растений
Перхоть кошачьего меха

Суперантигены
АД продолжается только у 8-15% во взрослом“…
возрасте” Vickers CFH Acta Derm Venereol 1980
“… болезнь персистирует во взрослом возрасте у
50-70% больных”
Kissing S Hantarzt 1993
“.. 60% детей выздоровеют; остальные будут
страдать все оставшиеся годы”
Robin AC J Am Acad Dermatol July 2001
Предотвращение контакта с клещами домашней пыли
Улучшение клинической картины
Br J Dermatol. 2000;143 :379-84
Кормление женским грудным молоком
детей с анамнезом АД в первые
3 мес. жизни
JAAD 2001;45:520
 Астма
 Атопический дерматит
 Аллергический ринит
Грудной
Детский
Взрослый
Морфология и распределение высыпаний различается в зависимости
от возраста, степени тяжести, длительности болезни,
способствующих факторов и осложнений
Критерии диагностики атопического дерматита по
Hanifin, Rajka (2003)
Главные критерии:


Зуд
Типичная морфология и локализация

Хронически или хронически рецидивирующий дерматит

Семейный анамнез
 Для установления диагноза АД
требуется как минимум три
главных и три малых критериев
Локализация
Лицо
В/ч головы
Разгибательные
поверхности конечностей
Свободны от высыпаний
Область подгузников
Носогубные складки
Экссудация
Локализация
Лучезапястные суст.
Ягодицы
Сгибательные
поверхности
полиморфизм

Локализация
 Подколенные
ямки
 Локтевые сгибы
 Лодыжки
 Шея
 Веки
 Сгибательные
поверхности
конечностей




Ксероз
Вульгарный ихтиоз,
фолликулярный
кератоз, усиленная
дерматоглифика
Негативное влияние
факторов
окружающей среды
и/или
эмоциональных
факторов
Складки ДениМоргана





Белый дермографизм
Белый лишай
Передняя
субкапсульная
катаракта
Кератоконус
Ладонно-подошвенный
дерматит






Реакции немедленного
типа, обусловленные Ig Е
Повышенный уровень Ig Е
в сыворотке крови
Раннее начало
заболевания
Тенденция к кожным
инфекциям (особенно
Staph. aureus и простой
герпес)
Непереносимость
контакта с шерстяной
тканью и растворителями
жира
Перифолликулярная
акцентуация







Экзема сосков молочных
желез
Хейлит
Рецидивирующий
конъюнктивит
Потемнение кожи в
периорбитальной
области
Бледная или
эритематозная кожа лица
Зуд при повышенном
потоотделении
Гиперчувствительность к
некоторым пищевым
продуктам
Область патологии
Названия заболеваний
Иммунодефицит
 Синдром Вискотта-Олдрича (Wiskott
(Wiskott--Aldrich
syndrome)
)
syndrome
 Синдром ДиДжорджа (DiGeorge
(DiGeorge syndrome)
syndrome)
 Синдром гипер-иммуноглобулина Е (синдром Джоба
Job syndrome)
syndrome)
 Тяжелый комбинированный врожденный
иммунодефицит
Метаболические нарушения



Фенилкетонурия
Множественный дефицит карбоксилазы (Multiple
(Multiple
carboxylase deficiency, Biotinidase deficiency)
deficiency)
Дефицит эссенциальных жирных кислот
Опухолевые заболевания
 Т-лимфома кожи
 Гистиоцитоз Х (гистиоцитоз клеток Лангерганса)
 Синдром Сезари
Инфекции и инвазии
 Кандида
 Простой герпес
 Золотистый стафилококк
 Чесоточный клещ
Дерматиты и лихеноидные дерматозы
 Контактный дерматит
 Себорейный дерматит
 Псориаз
 Красный волосяной лишай




Первичное иммунодефицитное
состояние Х-сцепленного типа,
проявляющееся триадой симптомов, у
мальчиков с раннего возраста:
1. Инфекционные заболеванияя (частые
ОРЗ, бронхолегочные инфекции,
инфекции ЛОР-органов, кожи,
слизистых, мочевыводящих путей и ЖКТ);
2. Геморрагический синдром,
обусловленным тромбоцитопенией;
3. Атопический дерматит

Высыпания, неотличимые от атопического дерматита, за исключением петехий и пурпуры






Врожденное иммунодефицитное состояние
с преимущественным поражением Т-клеток и
эмбриональной дисплазией органов
Пороки развития уха, лица, сердца, дуги
аорты и околощитовидных желез (обычно
полное отсутствие). Вилочковая железа
необычно малого размера (у трети полностью отсутствует)
Низкий рост и задержка развития
Психиатрические заболевания (шизофрения,
тревожные расстройства)
Бактериальные и грибковые инфекции
Экзема и астма (но нет аллергического
ринита)
Увеличение в крови Ig Е
 Атопический дерматит,
рецидивирующие тяжелые
стафилококковые инфекции,
абсцессы легких и кожи, кандидоз
слизистых оболочек и кожи




Группа генетически разнородных заболеваний
с нарушением созревания Т-лимфоцитов и
полным отсутствием их функции.
Задержка физического развития, хроническая
диарея, тяжелая молочница и грибковые
поражения кожи, прогрессирующее
поражение респираторного тракта
(пневмоциcтная пневмония), вирусные и
бактериальные инфекции.
Экзематозные высыпания, похожие на АД






Врождённое заболевание нарушения
перехода фенилаланина в тирозин
Неврологические и психические
расстройства, умственная отсталость
Микроцефалия
Гипопигментация кожи и волос, ксероз,
экзема, склеродермия
Рвота в периоде новорождённости
Светлые радужки, катаракта
Специфический мышиный запах тела
Цель
Методы
Поддерживать
неаллергическую
среду/стильжизни
•Поддержание
неаллергической среды
•Обнаружение и
предотвращение
стимуляторов аллергии
•Предотвращать контакт с
раздражающими
веществами
Поддерживать влажность
кожи
Использовать эмолиенты
Предотвращать расчесы
кожи
Обучение пациентов избегать
расчесывание кожи, в том
числе – во время зуда

Общий подход
› Этап 1. Перевести в ремиссию
› Этап 2. Стабилизация и поддержка
› Этап 3. Подавление обострений

Лечебная стратегия
Монотерапия или комбинированная терапия
Непрерывное лечение
Интермиттирующее лечение
J Am Acad Dermatol 2004;50
 Местное лечение
 стероидные кремы
 препараты дегтя
 местные антибиотики
 местные иммуномодуляторы
Местные кортикостероиды
 Иммуносупрессивный эффект
 Противовоспалительный
 Противозудный эффект





От сильных стероидов переходить к более
слабым
Не использовать один и тот же кортикостероид
(учитывать генерическое название, а не
коммерческое!) более месяца. Оптимальное
время – не более двух недель
Не использовать фторсодержащие стероиды
на лицо
На лицо и крупные складки – предпочтительно
кремы
Наносить максимально тонкий слой препарата
на кожу
Последние
исследования
показывают
отсутствие явного
преимущества
использования
двух-кратного
нанесения
наружных
кортикостероидов
перед однократным
у детей
Сила препарата
Примеры
Сверхсильные, группа 1
Дайвобет®, Пауэркорт® (клобетазона пропионат)
Сильные, группа 2
Акридерм® мазь (бетаметазона дипропионат)
Сиьные-среднесильные, группа
3
Акридерм® крем (бетаметазона дипропионат)
Целестодерм® мазь (бетаметазона валерат)
Элоком®, Момат®, Унидерм® мазь (мометозона
фуорат)
Среднесильные,группа 4
Элоком®, Момат® крем (мометозона фуорат)
Средние слабые, группа 5
Целестодерм® крем (бетаметазона валерат)
Локоид® липокрем (гидрокортизона бутират)
Самые слабые, группа 7
Адвантан® мазь, крем (метилпреднизолон)
Преднизолоновая, гидрокортизоновая мазь, крем
Атрофия кожи
 Вторичная инфекция
 Гипертрихоз
 Акне
 Подавление гипотатамонадпочечниковой системы

72.5% людей обеспокоены в
отношении лечения местными
кортикостероидами для себя или
своих детей
 24% людей госпитализированы
вследствие нерегулярного
использования местных стероидов изза их боязни

Br J Dermatol 2000;142 :931-6
NFAT – ядерный
фактор
активации
Т-лимфоцитов
Используются
наружные препараты
такролимуса
(Протопик® мазь) и
пимекролимуса
(Элидел® крем)
Противовоспалительный эффект - подобно
кортикостероидам, с
минимальными
побочными
эффектами

Колонизация Staph. aureus играет
важную роль в обострении АД
При обострении АД –
антибактериальная мазь (например
Фуцидин или Мупироцин) – 2-3 раза в
день в каждую ноздрю и в
перианальную область – 5 дней
Охлаждающий эффект на кожу
 Быстрый эффект
 Уменьшение зуда и нарушений
сна
 Возможность уменьшения
использования кортикостероидами
 Используется при выраженном
обострении генерализованного
АД
J Eur Acad Dermatol Venereol.
2006;20 :1277-86
:1277-8

Высокая стоимость
 Необходима помощь специально
обученного персонала
 Потенциал повышенной абсорбции
кортикостероидов
 Кожные инфекции и фолликулит
 Плохая переносимость

J Eur Acad Dermatol Venereol. 2006;20 :1277-86


Антигистаминные – используются как
антигистаминные препараты первого
поколения, так и второго поколения
Антигистаминные второго поколения –
курсами от двух недель до нескольких месяцев
– для предотвращения дальнейших
аллергических реакций и используя их
противовоспалительный эффект
Преимущества:
Недостатки:
-Не замедляют реакцию, -Малоэффективны для
снятия зуда у больных
-Однократный прием в
течение дня
АД
-Мало токсичны
Химическая группа
Название лекарства
Коммерческое
название
Алкиламины
Хлорфенамин
Диметинден
Колдекс, Контак и др.
Фенистил
Пиперазины
Гидроксазин
Атаракс
Мебгидролин
Диазолин
Фенотиазин
Этаноламины
(аминоалкилэфиры)
Прометазин/протиазин
Пипольфен
Дифенгидрамин
Димедрол
Этилендиамины
Хлорпирамин
Супрастин
Бензгидрильные
эфиры
Клемастин
Тавегил
Хинуклидинкарбинолы Хифенадин
Сехифенадин
Фенкарол
Гистафен

Антигистаминные препараты первого
поколения
Преимущества:
Недостатки:
- Седативный эффект –
необходим для больных АД,
особенно - ночью
- Эффективно устраняет
зуд
-Более токсичны
- Замедляют реакцию
- Возможны другие
побочные эффекты:
Подавление дыхательного
центра;
Увеличение риска судорог
у больных эпилепсией и у
новорожденных;
Нарушение координации
движений и
непроизвольные движения
(особенно – у пожилых);
Изменения показателей
периферической крови;
Снижение артериального
давления
Химическая группа
Название лекарства
Пиперазины
Цетиризин
Коммерческое
название
Цетрин, Зиртек
Этаноламины
(аминоалкилэфиры)
Лоратадин
Кларотадин, Кларитин
Пиперидины
Деслоратадин
Эриус
Фексофенадин
Тельфаст
Эбастин
Кестин
Бензгидрильные
эфиры
Дифенгидрамин («Димедрол»)
 Лоратадин («Кларотадин»)
 Цетиризин («Цетрин», «Зиртек»)

Только три препарата на рынке РФ
относятся к группе В по
классификации FDA (не выявлено
негативное влияние на плод при
исследованиях у людей и животных)
Препараты первого поколения, которые
можно сочетать с любыми
антигистаминными второго поколения:
 Фенкарол (Хифенадин), Гистафен
(Сехифенадин)
Препараты второго поколения, которые
можно сочетать с любыми
антигистаминными первого поколения:
 Эриус (Деслоратадин), Тельфаст
(Фексофенадин)

-
Пары препаратов, которые
нежелательно назначать совместно
(препараты одной и той же химической
группы могут вызвать кумулятивные
побочные эффекты):
Цетиризин (Цетрин, Зиртек) и
Мебгидролин (Диазолин)
Лоратадин (Кларотадин, Кларитин) и
Хлорпирамин (Супрастин)
Эбастин (Кестин) и Клемастин (Тавегил)




Стабилизаторы клеточных мембран:
Кетотифен
Ингибитор лейкотриена – Монтелюкаст:
противоречивые данные об
эффективности
Антибиотики внутрь (полусинтетические
пенициллины или цефалоспорины 2
поколения) – в случае выраженного
обострения
Стимуляторы коры надпочечников – при
упорном хроническом течении – не
нашли широкого применения в лечении
АД

Системные стероиды – по возможности не
назначать (особенно – у детей)!

Системные иммуномодуляторы:
Циклоспорин;
Антиметаболиты (Метотрексат,
Микофенолята мофетил, Азатиоприн)
Экстракорпоральный фотофорез
 Традиционная китайская медицина
 Психотерапия (гипноз, терапевтические метафоры,
бихевиоральная терапия и др.)
 Медикаментозная психотерапия (седативные
(«Ново-пассит», транквилизаторы («Адаптол»),
антидепрессанты)

 Фототерапия
UVB)
Lancet 2001;357
(UVA, PUVA &
Clin Dermatol 2003;21
Монотерпия
 Дополнение к местным
кортикостероидам
 Замещение кортикостероидного
местного лечения

UVA1 (340-400 нм) высокими
дозами
 ПУВА
 Экстракорпоральный фотофорез

UVB узкого спектра (311-313 нм)
 UVA или UVB
 UVA1 малыми дозами
 UVB или UVA широкого спектра
 ПУВА-ванны

Обострение после прекращения
лечения
 Канцерогенный риск через несколько
лет

Следует взвесить
преимущества против
недостатков
многие годы используется для лечения
АД
Только четыре плохо организованных
исследования одного и того же
препарата, Zemaphyte, были
найдены, и результаты были
противоречивы
Cochrane Database Syst Rev. 2004 18;(4):CD002291

Использование микробов L. fermentum
VRI-003 PCC оказалось эффективным в
уменьшении распространенности
процесса и улучшении качества жизни
Arch Dis Child. 2005;90 :892-7
«Не было эффекта от лечения пробиотиками у
грудных детей больных АД»
Clin Exp Allergy. 2006;36 :899-906
Нет возможности полностью вылечить
 У большинства пациентов заболевание
становится мягче со временем (40-60%)
Факторы плохого прогноза:

- Раннее начало
- Тяжелый АД в детском возрасте
- Атипичная клиника
Цель лечения – облегчить симптомы, не излечить
Основная цель лечения –
Улучшение качества жизни
 Уменьшение необходимости
использования кортикостероидов


Предотвращение контакта с
аллергенами не приводит к
стойкой ремиссии заболевания

Защита барьерных функций кожи
Dermatol Ther. 2006 ;19 :108-17
Предотвращение потери влаги
 Предотвращение проникновения
инфекции и токических веществ




Водный барьер рогового слоя состоит
из 3-х типов липидов: церамиды,
холестерол и свободные жирные
кислоты
Больные атопическим дерматитом
имеют в особенности дефицит
церамидов от 50% до 70% как для
пораженной, так и для здоровой
коже.
Дефицит керамидов усиливает
потерю воды кожей
•Ванны без
увлажнения –
раздражение кожи
•Нанесение
увлажняющих
кремов сразу после
ванны – эффект
длится не более 40
минут
•Наилучший эффект
– у увлажняющих
средств с без
принятия ванн
Ванны с
отбеливающими
хлорными
препаратами 3 раза в
месяц приводят к
ускорению снятия
обострения и
профилактике
обострений АД (полколпачка на ванну)
ванну
В последние годы развивается
направление в лечении АД
обозначенное как
приспособления (device), или
медицинская косметика, с целью
стабилизации эпидермального
барьера
Основная цель – не как лекарство,
действующее за счет своей химической
структуры, а как физический барьер
Препараты – эмоленты («Эмолиум»,
«Локобейз», «Дардия», «Атопикрем» и др.)

Ткани с серебром
 Специальные шелковые
ткани с
антибактериальным
компонентом

Curr Probl Dermatol 2006; 33: 144–151
J Eur Acad Dermatol Venereol 2006:20;534