Фосфоглив: механизм действия и применение в клинике».

advertisement
ÈÏÀÒÎÂÀ Î.Ì.
ÔÎÑÔÎÃËÈÂ: ÌÅÕÀÍÈÇÌ ÄÅÉÑÒÂÈß
È ÏÐÈÌÅÍÅÍÈÅ Â ÊËÈÍÈÊÅ
ÌÎÑÊÂÀ
ÈÇÄÀÒÅËÜÑÒÂÎ
_________________
2005
1
ÁÁÊ ________
____________
____________
Àâòîð
Èïàòîâà Î.Ì.
Ôîñôîãëèâ: ìåõàíèçì äåéñòâèÿ è ïðèìåíåíèå â êëèíèêå.
Ìîñêâà: Èçäàòåëüñòâî________________ 2005 - _____ ñ
ISBN________
Êíèãà ïîñâÿùåíà âàæíåéøèì àñïåêòàì èçó÷åíèÿ
ñòðóêòóðîîáðàçóþùåé è ôóíêöèîíàëüíîé ðîëè ôîñôîëèïèäîâ â
êëåòêå
2
ÎÃËÀÂËÅÍÈÅ
Ïðåäèñëîâèå
ÃËÀÂÀ 1. ÎÁÙÈÅ ÏÐÅÄÑÒÀÂËÅÍÈß Î ÔÎÑÔÎËÈÏÈÄÀÕ
1.1. Õèìè÷åñêîå ñòðîåíèå è ñâîéñòâà
1.1.1. Æèðíûå êèñëîòû.
1.1.2. Ãëèöåðîôîñôîëèïèäû
1.1.3. Ñôèíãîôîñôîëèïèäû
1.2. Ôîñôîëèïèäíûé ñîñòàâ îðãàíîâ è òêàíåé ÷åëîâåêà è
æèâîòíûõ
1.3. Ôèçèêî-õèìè÷åñêèå ñâîéñòâà ôîñôîëèïèäîâ
ÃËÀÂÀ 2. ÐÎËÜ ÔÎÑÔÎËÈÏÈÄÎÂ Â ÑÒÐÓÊÒÓÐÍÎÉ
ÎÐÃÀÍÈÇÀÖÈÈ ÁÈÎÌÅÌÁÐÀÍ È ËÈÏÎÏÐÎÒÅÈÍÎÂ
2.1. Ñòðîåíèå áèîëîãè÷åñêèõ ìåìáðàí
2.2. Àñèììåòðèÿ ôîñôîëèïèäîâ â ìåìáðàíå.
2.3. Æèäêîñòíîñòü áèîìåìáðàí êàê ôàêòîð ðåãóëÿöèè
ìåìáðàííûõ ïðîöåññîâ.
2.4. Ìåìáðàííûå áåëêè.
2.5. Ëàòåðàëüíàÿ ãåòåðîãåííîñòü áèîìåìáðàí.
2.6. Ñîñòàâ è ìîëåêóëÿðíàÿ îðãàíèçàöèÿ ôîñôîëèïèäîâ â
ëèïîïðîòåèíàõ êðîâè
ÃËÀÂÀ 3. ÔÓÍÊÖÈÎÍÀËÜÍÀß ÐÎËÜ ÔÎÑÔÎËÈÏÈÄÎÂ Â
ÊËÅÒÊÅ
3.1. Ôîñôàòèäèëõîëèí
3.2. Ôîñôàòèäèëýòàíîëàìèí
3.3. Àíèîííûå ôîñôîëèïèäû.
3.3.1. Îáùèå ôóíêöèè àíèîííûõ ôîñôîëèïèäîâ è èõ âëèÿíèå
íà àêòèâíîñòü âíåìåìáðàííûõ áåëêîâ.
3.3.2. Ñïåöèôè÷åñêèå ôóíêöèè èíäèâèäóàëüíûõ àíèîííûõ
ôîñôîëèïèäîâ.
3.4. Ñôèíãîìèåëèí è äðóãèå ñôèíãîëèïèäû.
3.5. Áèîëîãè÷åñêèå ýôôåêòû ëèçîôîñôîëèïèäîâ.
3.5.1. Ëèçîñôèíãîëèïèäû
3.5.2. Ëèçîãëèöåðîôîñôîëèïèäû.
3.5.3. Ñî÷åòàííîå äåéñòâèå ñôèíãîëèïèäîâ
è ëèçîôîñôîëèïèäîâ íà êëåòî÷íûå ïðîöåññû.
3.6. Ôóíêöèè æèðíûõ êèñëîò ôîñôîëèïèäîâ
ÃËÀÂÀ 4. ÐÎËÜ ÔÎÑÔÎËÈÏÈÄÎÂ Â ÏÐÎÖÅÑÑÀÕ
ÏÎÂÐÅÆÄÅÍÈß ÊËÅÒÊÈ
4.1. Îñíîâíûå èçìåíåíèÿ â êëåòêàõ ïðè ïîâðåæäåíèè
4.1.1. Ðåàêöèÿ êëåòêè íà èçìåíåíèÿ óñëîâèé.
3
4.1.2. Ïðè÷èíû, âûçûâàþùèå ïîâðåæäåíèå êëåòêè.
4.2. Àïîïòîç è íåêðîç - äâà âàðèàíòà ãèáåëè ïîâðåæäåííîé
êëåòêè.
4.2.1. Àïîïòîç.
4.2.2. Èíèöèàöèÿ è òðàíñäóêöèÿ àïîïòîòè÷åñêîãî ñèãíàëà.
4.2.3. Ìèòîõîíäðèàëüíûé ïóòü àïîïòîçà.
4.2.4. Àïîïòîç è ôîñôîëèïèäû.
4.3. Íåêðîç è ïîâðåæäåíèå áèîìåìáðàí.
4.3.1. Áèîõèìè÷åñêèå ïðîöåññû ïðè íåêðîçå.
4.3.2. Îáðàòèìîñòü ïîâðåæäåíèé.
4.4. Ïîâðåæäåíèÿ ìåìáðàí êàê îáðàòèìûé ýòàï íåêðîçà.
4.4.1.Îáùèå áèîõèìè÷åñêèå ìåõàíèçìû ïîâðåæäåíèÿ
ìåìáðàíû.
4.4.2. Ñâîáîäíî-ðàäèêàëüíîå îêèñëåíèå ëèïèäîâ.
4.4.3. Ïîâðåæäåíèå ìåìáðàí ïðîòåèíàçàìè è
ôîñôîëèïàçàìè.
4.4.4. Ìåõàíèçìû çàùèòû êëåòîê îò îêèñëèòåëüíûõ
ïîâðåæäåíèé.
4.5. Èçìåíåíèÿ ñîñòàâà ìåìáðàííûõ ëèïèäîâ òêàíåé ïðè
ðàçëè÷íûõ ïàòîëîãè÷åñêèõ ïðîöåññàõ.
ÃËÀÂÀ 5. ÎÑÎÁÅÍÍÎÑÒÈ ÏÎÂÐÅÆÄÅÍÈÉ ÊËÅÒÎÊ
ÏÅ×ÅÍÈ. ÌÅÕÀÍÈÇÌÛ ÃÅÏÀÒÎÒÎÊÑÈ×ÍÎÑÒÈ.
5.1. Àïîïòîç ãåïàòîöèòîâ, èíäóöèðîâàííûé æåë÷íûìè êèñëîòàìè
5.2. Àïîïòîç ãåïàòîöèòîâ ïðè âèðóñíûõ ãåïàòèòàõ.
5.3. Õåìîêèíû, ìîëåêóëû àäãåçèè è îêèñëèòåëüíûé ñòðåññ ïðè
âîñïàëèòåëüíîì ïîâðåæäåíèè ïå÷åíè.
5.4. Ãåïàòîòîêñè÷íîñòü, âûçûâàåìàÿ äèñôóíêöèåé ìèòîõîíäðèé.
5.5. Òîêñè÷åñêèå ïîâðåæäåíèÿ ïå÷åíè.
5.6. Ëåêàðñòâåííàÿ ãåïàòîòîêñè÷íîñòü.
ÃËÀÂÀ 6. ÌÅÌÁÐÀÍÍÛÅ ÔÅÐÌÅÍÒÍÛÅ ÑÈÑÒÅÌÛ: ÈÕ
ÏÎÂÐÅÆÄÅÍÈÅ È ÐÅÏÀÐÀÖÈß
6.1. Èíàêòèâàöèÿ ôåðìåíòíûõ ñèñòåì áèîìåìáðàí.
6.2. Èíàêòèâàöèÿ ôåðìåíòíûõ ñèñòåì ìåìáðàí ýíäîïëàçìàòè÷åñêîãî
ðåòèêóëóìà êàê ïîêàçàòåëü ïîâðåæäåíèÿ ïå÷åíè è èõ ðåïàðàöèÿ
ôîñôîëèïèäàìè.
ÃËÀÂÀ 7. ÃËÈÖÈÐÐÈÇÈÍÎÂÀß ÊÈÑËÎÒÀ: ÁÈÎËÎÃÈ×ÅÑÊÈÅ
ÑÂÎÉÑÒÂÀ È ÏÐÈÌÅÍÅÍÈÅ Â ÌÅÄÈÖÈÍÅ Â ÊÀ×ÅÑÒÂÅ
ÏÐÎÒÈÂÎÂÈÐÓÑÍÎÃÎ ÀÃÅÍÒÀ
7.1. Îñíîâíûå áèîëîãè÷åñêèå ñâîéñòâà ãëèöèððèçèíîâîé
êèñëîòû.
7.1.1. Èììóíîìîäóëèðóþùèå ñâîéñòâà.
4
7.1.2. Ïðîòèâîâîñïàëèòåëüíîå äåéñòâèå.
7.1.3. Àíòèîêñèäàíòíûå ñâîéñòâà
7.1.4. Ãåïàòîïðîòåêòîðíûå ñâîéñòâà.
7.1.5. Ïñåâäîêîðòèêîñòåðîèäíûé ýôôåêò.
7.1.6. Àíòèêàíöåðîãåííîå äåéñòâèå.
7.1.7. Âëèÿíèå íà îáðàçîâàíèå NO.
7.2. Ïðèìåíåíèå ãëèöèððèçèíîâîé êèñëîòû â ìåäèöèíå.
7.2.1. Ïðîòèâîâèðóñíàÿ àêòèâíîñòü ãëèöèððèçèíîâîé
êèñëîòû.
7.2.2. Ðåçóëüòàòû êëèíè÷åñêîãî ïðèìåíåíèÿ
ãëèöèððèçèíîâîé êèñëîòû ïðè âèðóñíûõ ãåïàòèòàõ.
ÃËÀÂÀ 8. ËÅÊÀÐÑÒÂÅÍÍÀß ÊÎÌÏÎÇÈÖÈß ÍÀ ÎÑÍÎÂÅ
ÃËÈÖÈÐÐÈÇÈÍÎÂÎÉ ÊÈÑËÎÒÛ È
ÔÎÑÔÀÒÈÄÈËÕÎËÈÍÀ ÑÎÈ: ÌÅÕÀÍÈÇÌ ÄÅÉÑÒÂÈß
È ÒÅÕÍÎËÎÃÈß ÏÎËÓ×ÅÍÈß
8.1. Èññëåäîâàíèå àíòèîêèñëèòåëüíûõ ñâîéñòâ è
ýôôåêòèâíîñòè çàùèòíîãî äåéñòâèÿ ãëèöèððèçèíîâîé êèñëîòû
íà ìèêðîñîìàëüíóþ ñèñòåìó ïå÷åíè.
8.2. Èññëåäîâàíèå ýôôåêòèâíîñòè äåéñòâèÿ ñìåñè ñîåâîãî
ôîñôàòèäèëõîëèíà è ãëèöèððèçèíîâîé êèñëîòû.
8.2.1.Ñðàâíèòåëüíàÿ õàðàêòåðèñòèêà ôîñôîëèïèäíûõ
ïðåïàðàòîâ.
8.2.2. Âëèÿíèå ñìåñè ÑÔÕ è ÃÊ íà èíàêòèâàöèþ öèòîõðîìà
Ð450 .
8.2.3. Âëèÿíèå ñìåñè ÔÕÃÊ íà àêòèâíîñòü ìèêðîñîìàëüíûõ
ôåðìåíòîâ ïå÷åíè êðûñ ñ ýêñïåðèìåíòàëüíûì
òîêñè÷åñêèì ãåïàòèòîì.
8.2.4. Âëèÿíèå ñìåñè ÔÕÃÊ íà àêòèâíîñòü
ìèòîõîíäðèàëüíûõ ôåðìåíòîâ êëåòîê ïå÷åíè êðûñ ñ
ýêñïåðèìåíòàëüíûì ãåïàòèòîì.
8.2.5. Âëèÿíèå ñìåñè ÔÕÃÊ íà ãåìîëèç ýðèòðîöèòîâ.
8.2.6. Ñòàáèëèçèðóþùåå äåéñòâèå ñìåñè ÔÕÃÊ íà êóëüòóðó.
ýíäîòåëèàëüíûõ êëåòîê ïðè âîçäåéñòâèè òîêñè÷åñêèõ àãåíòîâ
8.3. Òåõíîëîãèÿ ïîëó÷åíèÿ êàïñóëüíîé è èíúåêöèîííîé
ëåêàðñòâåííûõ ôîðì ôîñôîãëèâà íà îñíîâå ôîñôàòèäèëõîëèíà
ñîè è ñîëè ãëèöèððèçèíîâîé êèñëîòû.
ÃËÀÂÀ 9. ÄÎÊËÈÍÈ×ÅÑÊÈÅ ÈÑÑËÅÄÎÂÀÍÈß
ÔÎÑÔÎÃËÈÂÀ
9.1. Ñðàâíèòåëüíîå èçó÷åíèå ôàðìàêîëîãè÷åñêîé àêòèâíîñòè
ïðåïàðàòîâ ôîñôîãëèâ è ýññåíöèàëå â ýêñïåðèìåíòàõ in situ.
9.2. Èññëåäîâàíèå ôàðìàêîëîãè÷åñêîé àêòèâíîñòè ïðåïàðàòà
5
ôîñôîãëèâ â ýêñïåðèìåíòàõ íà æèâîòíûõ íà ìîäåëè îñòðîãî
ãåïàòèòà, âûçâàííîãî ÑÑl4.
9.3. Èññëåäîâàíèå ôàðìàêîëîãè÷åñêîé àêòèâíîñòè ôîñôîãëèâà â
ýêñïåðèìåíòàõ íà æèâîòíûõ íà ìîäåëè õðîíè÷åñêîãî ãåïàòèòà,
âûçâàííîãî ÑÑ14.
9.4. Ðàñïðåäåëåíèå êîìïîíåíòîâ ôîñôîãëèâà - ãëèöèððèçèíîâîé
êèñëîòû è ñîåâîãî ôîñôàòèäèëõîëèíà - â îðãàíèçìå.
9.5. Òîêñèêîëîãè÷åñêèå èññëåäîâàíèÿ ôîñôîãëèâà
ÃËÀÂÀ 10. ÊËÈÍÈ×ÅÑÊÎÅ ÏÐÈÌÅÍÅÍÈÅ ÏÐÅÏÀÐÀÒÀ
ÔÎÑÔÎÃËÈÂ.
10.1. Îáîñíîâàíèå êëèíè÷åñêîãî èñïîëüçîâàíèÿ ïðåïàðàòà
ôîñôîãëèâ
10.2. Ïðèìåíåíèå êàïñóëüíîé ôîðìû ïðåïàðàòà ôîñôîãëèâ
10.3. Êëèíè÷åñêàÿ ýôôåêòèâíîñòü èíúåêöèîííîé ôîðìû
ôîñôîãëèâà.
10.4. Ïðèìåíåíèå êîìáèíèðîâàííîãî (êàïñóëüíîãî è â/â) êóðñà
ëå÷åíèÿ ôîñôîãëèâîì.
10.5. Ïåðñïåêòèâû ïðèìåíåíèÿ ôîñôîãëèâà.
10.6. Ïðèìåíåíèå ôîñôîãëèâà â ïåäèàòðèè.
ÐÅÊÎÌÅÍÄÎÂÀÍÍÛÅ ÑÕÅÌÛ ËÅ×ÅÍÈß
ÔÎÑÔÎÃËÈÂÎÌ.
6
ÏÐÅÄÈÑËÎÂÈÅ
Îñíîâíîé öåëüþ ìîíîãðàôèè Î.Ì.Èïàòîâîé ÿâëÿåòñÿ æåëàíèå
îáñóäèòü äâà âîïðîñà, êîòîðûå îáäåëåíû âíèìàíèåì êàê
ñîâðåìåííîé áèîõèìèè, òàê è ñîâðåìåííîé ôàðìàêîëîãèè. Îáà
âîïðîñà ÿâëÿþòñÿ "ïàñûíêàìè" ýòèõ íàóê, èáî ìåæäó
äîñòèæåíèÿìè ñîâðåìåííîé áèîìåäèöèíñêîé íàóêè â îáëàñòè
ìîëåêóëÿðíîé áèîëîãèè è áèîõèìèè è ïðîáëåìàìè, êîòîðûå áóäóò
îáñóæäàòüñÿ â ýòîé êíèãå, ñóùåñòâóåò îãðîìíûé ïðîáåë.
Ïåðâûé âîïðîñ - ðîëü ôîñôîëèïèäîâ â êëåòêå, èõ ó÷àñòèå â
ôóíêöèîíèðîâàíèè êëåòî÷íûõ ìåìáðàí, ñèãíàëüíûõ ïðîöåññàõ è
ò.ä. Ê ñîæàëåíèþ, ôîñôîëèïèäàì ëèøü â ñàìîå ïîñëåäíåå âðåìÿ
ñòàëè óäåëÿòü áîëüøå âíèìàíèÿ, ÷åì çà ïðåäøåñòâóþùèå 10-20 ëåò
ðàçâèòèÿ áèîõèìèè. Ïðàâäà ñëåäóåò îòìåòèòü, ÷òî îñîáûõ
äîñòèæåíèé â ýòîé îáëàñòè ïîêà íåò. Îäíàêî íå âûçûâàåò
ñîìíåíèé òîò ôàêò, ÷òî î ðîëè ôîñôîëèïèäîâ â êëåòêå ñòàëî
èçâåñòíî ãîðàçäî áîëüøå èìåííî çà ïîñëåäíèå ïÿòü ëåò. Îñîáåííî
èíòåðåñíû òå èññëåäîâàíèÿ, â êîòîðûõ îñíîâíîå âíèìàíèå óäåëåíî
ôóíêöèîíàëüíîé ðîëè ëèïèäîâ â êëåòêå, òàê êàê âñÿ
ïðåäøåñòâóþùàÿ èñòîðèÿ ôîñôîëèïèäîâ, ïî ñóòè, áûëà èñòîðèåé
ôîñôîëèïèäîâ êàê ñòðóêòóðíûõ êîìïîíåíòîâ áèîëîãè÷åñêèõ
ìåìáðàí è ëèïîïðîòåèíîâ. Â äàííîé îáëàñòè íàêîïëåí óæå
äîñòàòî÷íî áîëüøîé íàó÷íûé ìàòåðèàë, íî, ê ñîæàëåíèþ, ýòè
çíàíèÿ íå ïîëó÷èëè äîëæíîé ðåàëèçàöèè â ìåäèöèíñêîé
ïðàêòèêå. Ïî ñóòè äåëà, åñëè ìåäèöèíñêèé àñïåêò ïðîáëåìû
ðàññìàòðèâàòü â èñòîðè÷åñêîì ïëàíå, òî ôîñôîëèïèäû â êà÷åñòâå
ëåêàðñòâ ýôôåêòèâíî áûëè èñïîëüçîâàíû ëèøü îäíîé ôèðìîé
("Íàòòåðìàíí", Ãåðìàíèÿ) à ñîçäàííûå åé â íà÷àëå 60-õ ã.ã.
ïðåïàðàòû "Ýññåíöèàëå" è "Ëèïîñòàáèë" äî ñèõ ïîð ÿâëÿþòñÿ
åäèíñòâåííûìè íà ìèðîâîì ôàðìàöåâòè÷åñêîì ðûíêå. Àâòîð
êíèãè ïîñòàðàëàñü âîñïîëíèòü ñóùåñòâóþùèé ïðîáåë â
ôîñôîëèïèäíîé íàóêå è ïðåäëàãàåò âíèìàíèþ ÷èòàòåëåé íîâûé
îòå÷åñòâåííûé ëåêàðñòâåííûé ïðåïàðàò "Ôîñôîãëèâ" ãåïàòîïðîòåêòîð ñ àíòèâèðóñíûì äåéñòâèåì. Ñîçäàííàÿ ñ ó÷àñòèåì
àâòîðà îðèãèíàëüíàÿ òåõíîëîãèÿ ïîëó÷åíèÿ êàïñóëüíîé è
èíúåêöèîííîé ôîðì "Ôîñôîãëèâà" íå èìååò àíàëîãîâ â ìèðå è â
íàñòîÿùåå âðåìÿ ýòîò ïðåïàðàò âñå øèðå è øèðå íà÷èíàåò
èñïîëüçîâàòüñÿ â Ðîññèéñêîé Ôåäåðàöèè äëÿ ëå÷åíèÿ çàáîëåâàíèé
ïå÷åíè ðàçëè÷íîãî ïðîèñõîæäåíèÿ.
Äðóãîé îáîéäåííûé âíèìàíèåì âîïðîñ, âòîðîé "ïàñûíîê"
áèîõèìèè è ôàðìàêîëîãèè - ýòî çàáîëåâàíèÿ ïå÷åíè. Íåñìîòðÿ íà
òî, ÷òî óãðîçà øèðîêîãî ðàñïðîñòðàíåíèÿ ãåïàòèòà Ñ íàâèñëà íàä
âñåì ìèðîì (òàê, íàïðèìåð, â ÑØÀ âèðóñîíîñèòåëÿìè ãåïàòèòà Ñ
7
ÿâëÿþòñÿ îêîëî 4 ìëí. ÷åëîâåê, â íàøåé ñòðàíå ýòà öèôðà
ïðèáëèæàåòñÿ ê 3,5 ìëí., à ñîãëàñíî ïðîãíîçàì Âñåìèðíîé
îðãàíèçàöèè çäðàâîîõðàíåíèÿ, ÂÎÇ, ê 2010 ãîäó îêîëî ïîëîâèíû
íàñåëåíèÿ çåìíîãî øàðà áóäåò èíôèöèðîâàíî ýòèì âèðóñîì)
âíèìàíèÿ ýòîìó âîïðîñó óäåëÿåòñÿ íåäîñòàòî÷íî. Íà òî åñòü ñâîè
îñíîâàíèÿ. Ïå÷åíü ÿâëÿåòñÿ íàèáîëåå òðóäíûì îáúåêòîì, íàèáîëåå
òðóäíîé ìèøåíüþ äëÿ ñîâðåìåííîé ôàðìàêîëîãèè. Åñëè ïåðå÷íè
ëåêàðñòâ, èñïîëüçóåìûõ äëÿ ëå÷åíèÿ ñåðäå÷íî-ñîñóäèñòûõ,
îíêîëîãè÷åñêèõ,
ëåãî÷íûõ,
èíôåêöèîííûõ
çàáîëåâàíèé
äîñòàòî÷íî îáøèðíû, êàæäûé èç íèõ âêëþ÷àåò íåñêîëüêî äåñÿòêîâ,
à òî è ñîòåí íàèìåíîâàíèé, òî â ñëó÷àå ïå÷åíè, ïî ñóòè äåëà, â
íàøåì ðàñïîðÿæåíèè íåò ëåêàðñòâ, äåéñòâóþùèõ ïàòîãåíåòè÷åñêè.
Íåêîòîðûå ñèìïòîìàòè÷åñêèå ëåêàðñòâåííûå ïðåïàðàòû, òàêèå êàê
"Ãåïàáåíå", "Ãàëñòåíà", "Òûêâåîë", "Õîôèòîë", "Ëàêòóëîçà" è ðÿä
äðóãèõ íåëüçÿ íàçâàòü ëåêàðñòâàìè, âîññòàíàâëèâàþùèìè ôóíêöèþ
ïå÷åíè. Òàê íàçûâàåìûå "ãåïàòîïðîòåêòîðíûå ñîåäèíåíèÿ" òåðìèí, êîòîðûé ñóùåñòâóåò â ôàðìàêîïåÿõ äàëåêî íå âñåõ ñòðàí,
èìååò î÷åíü ðàçìûòîå òîëêîâàíèå.  äîñëîâíîì ïåðåâîäå
"ãåïàòîïðîòåêòîðû" - ïðåïàðàòû, çàùèùàþùèå ïå÷åíü. À ÷òî ýòî
çíà÷èò? Ïå÷åíü ñàìà âûïîëíÿåò çàùèòíóþ ôóíêöèþ â îðãàíèçìå.
×òî çíà÷èò çàùèùàòü îðãàí, âûïîëíÿþùèé çàùèòíóþ ôóíêöèþ?
Òàê ÷òî, íåñìîòðÿ íà òî, ÷òî ýòîò òåðìèí øèðîêî ðàñïðîñòðàíåí,
ñìûñë åãî ïðîäîëæàåò îñòàâàòüñÿ íå ÿñíûì. Åñëè â ñëó÷àå
òîêñè÷åñêîãî ïîðàæåíèÿ êëåòîê ïå÷åíè ìíîãèìè õèìè÷åñêèìè
ñîåäèíåíèÿìè òàê íàçûâàåìûå ãåïàòîïðîòåêòîðû è îáëàäàþò
íåêîòîðîé ýôôåêòèâíîñòüþ, òî äëÿ ëå÷åíèÿ ãåïàòèòîâ âèðóñíîãî
ïðîèñõîæäåíèÿ, ìåõàíèçì âîçíèêíîâåíèÿ êîòîðûõ äî ñèõ ïîð íå
ðàñøèôðîâàí, ýòè ñîåäèíåíèÿ, ïî ñóòè äåëà, íå ÿâëÿþòñÿ
ëåêàðñòâåííûìè ïðåïàðàòàìè. Äëÿ ëå÷åíèÿ âèðóñíûõ ãåïàòèòîâ,
êàê ïðàâèëî, èñïîëüçóþòñÿ ïðåïàðàòû ñ øèðîêèì ñïåêòðîì
àíòèâèðóñíîãî äåéñòâèÿ, ýôôåêòèâíîñòü êîòîðûõ â îòíîøåíèè
ïå÷åíè âåñüìà îãðàíè÷åíà.
Èç-çà ñëîæíîñòè îðãàíèçàöèè è ìíîãîîáðàçèÿ ôóíêöèé ïå÷åíè
ìíîãèå âðà÷è è ôàðìàêîëîãè, â ïðèíöèïå, íå âåðÿò â âîçìîæíîñòü
ñîçäàíèÿ ëåêàðñòâåííûõ ñîåäèíåíèé, íàïðàâëåííûõ íà
âîññòàíîâëåíèå ñòðóêòóðû è ôóíêöèè ïîðàæåííîé ïå÷åíè, ò.å.
ëåêàðñòâ ñî ñòðîãî íàïðàâëåííûì, âîçäåéñòâóþùèì íà ïàòîãåíåç
çàáîëåâàíèÿ äåéñòâèåì.
 ýòîé ìîíîãðàôèè àâòîð ïîñòàðàëàñü óáåäèòü ÷èòàòåëÿ, ÷òî
îäíèì èç ïåðâûõ òàêîãî ðîäà ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ ÿâëÿåòñÿ
"Ôîñôîãëèâ", îáúåäèíÿþùèé â ñåáå ñâîéñòâà ãåïàòîïðîòåêòîðà (ÿ
èñïîëüçóþ ýòîò íåóäà÷íûé òåðìèí, ò.ê. îí øèðîêî ðàñïðîñòðàíåí â
íàøåé ëèòåðàòóðå) è àíòèâèðóñíîãî ïðåïàðàòà øèðîêîãî ñïåêòðà
8
äåéñòâèÿ. Îáúåäèíåíèå ýòèõ äâóõ ìåõàíèçìîâ äåéñòâèÿ â ñîñòàâå
îäíîé êîìïîçèöèè ïîçâîëèëî ïðåäïîëîæèòü, ÷òî ïîëó÷åííûé
ïðåïàðàò íå ïðîñòî ñóììà îò ýòèõ äâóõ ñîñòàâëÿþùèõ, íî è
îáëàäàåò ñèíåðãåòè÷åñêèì (ïðåâûøàþùèì ïðîñòîå ñóììèðîâàíèå)
ëå÷åáíûì ýôôåêòîì â îòíîøåíèè çàáîëåâàíèé ïå÷åíè. Îäèí èç
îñíîâíûõ êîìïîíåíòîâ ýòîãî ïðåïàðàòà ôîñôàòèäèëõîëèí
(ëåöèòèí) ñîè îáëàäàåò ñïîñîáíîñòüþ âîññòàíàâëèâàòü ñòðóêòóðó
ïå÷åíî÷íûõ êëåòîê, äåéñòâóÿ êàê "ìåìáðàííûé êëåé",
"çàêëåèâàþùèé" äåôåêòû ïîâðåæäåííûõ áèîëîãè÷åñêèõ ìåìáðàí
íåçàâèñèìî îò èõ ïðîèñõîæäåíèÿ. Ýòîò êîìïîíåíò "Ôîñôîãëèâà"
ÿâëÿåòñÿ îñíîâíûì äåéñòâóþùèì íà÷àëîì è òàêîãî õîðîøî
èçâåñòíîãî ôîñôîëèïèäíîãî ïðåïàðàòà, êàê "Ýññåíöèàëå". Íîâèçíà
åãî èñïîëüçîâàíèÿ â ïðåïàðàòå "Ôîñôîãëèâ" çàêëþ÷åíà â
ñîâåðøåííî
íîâîé
òåõíîëîãèè
ïðèãîòîâëåíèÿ
ñóõîé
ïîðîøêîîáðàçíîé ôîðìû ñîåâîãî ôîñôîëèïèäà, ÷òî íå óäàâàëîñü
íèêîìó â ïðîøëîì. Âîçìîæíîñòü èñïîëüçîâàíèÿ ñîåâîãî
ôîñôîëèïèäà â âèäå ñóõîãî ãðàíóëèðîâàííîãî ïîðîøêà ðàñøèðèëî
âîçìîæíîñòü åãî õðàíåíèÿ â êàïñóëàõ â òå÷åíèå íåñêîëüêèõ ëåò.
Îðèãèíàëüíàÿ òåõíîëîãèÿ ïîëó÷åíèÿ èíúåêöèîííîé ôîðìû
ïîçâîëèëà ñîçäàòü óíèêàëüíóþ ôîñôîëèïèäíóþ íàíîñèñòåìó
ýìóëüãèðîâàííûõ ìèöåëë è ëèïîñîì, ïðåäñòàâëÿþùóþ ñîáîé
óñòîé÷èâûå ÷àñòèöû ñî ñðåäíèì äèàìåòðîì 30 - 50 íì, íå
ñîäåðæàùóþ òîêñè÷íûõ ïîâåðõíîñòíî-àêòèâíûõ ñîåäèíåíèé
(äåòåðãåíòîâ). Ïðîöåäóðà ïîëó÷åíèÿ òîíêîé ýìóëüñèè ñëîæíûõ
ìèöåëë, ñïîñîáíûõ õðàíèòüñÿ â ñóõîì ñîñòîÿíèè â òå÷åíèå 5-6 ëåò,
ñîñòàâëÿåò îñíîâó òåõíîëîãèè èçãîòîâëåíèÿ ýòîãî ïðåïàðàòà.
Ìîæíî ïðåäïîëîæèòü, ÷òî, êàê è ëþáûå äðóãèå íàíî÷àñòèöû, îíè
ìîãóò îáëàäàòü ñîâåðøåííî èíûìè ôèçèêî-õèìè÷åñêèìè
ñâîéñòâàìè ïî ñðàâíåíèþ ñ ìèêðî- è ìàêðîñèñòåìàìè òîãî æå
ñîñòàâà, è èçó÷åíèå ýòèõ ñâîéñòâ óæå íà÷àëîñü â ëàáîðàòîðèè
àâòîðà.
Âòîðûì êîìïîíåíòîì "Ôîñôîãëèâà" ÿâëÿåòñÿ ãëèöèððèçèíîâàÿ
êèñëîòà - ñîåäèíåíèå ñ àíòèâèðóñíîé àêòèâíîñòüþ øèðîêî
èçâåñòíîå â ßïîíèè, Êèòàå è äðóãèõ ñòðàíàõ Þãî-Âîñòî÷íîé Àçèè.
 îñíîâå ìåõàíèçìà åå äåéñòâèÿ ëåæèò èíòåðôåðîíïðîäóöèðóþùàÿ àêòèâíîñòü ýòîãî ñîåäèíåíèÿ, à òàêæå è
íåêîòîðûå äðóãèå àíòèâèðóñíûå ýôôåêòû. Ñîåäèíåíèå â îäíîì
ïðåïàðàòå äâóõ êîìïîíåíòîâ: ñîåâîãî ôîñôîëèïèäà, äåéñòâóþùåãî
êàê "ìåìáðàííûé êëåé" è âîññòàíàâëèâàþùåãî ôóíêöèþ
ïå÷åíî÷íûõ êëåòîê, ñ îäíîé ñòîðîíû, è ãëèöèððèçèíîâîé êèñëîòû
êàê àíòèâèðóñíîãî êîìïîíåíòà, ñ äðóãîé, ïîçâîëèëî ïîëó÷èòü
ëåêàðñòâî íîâîãî ïîêîëåíèÿ, ãåïàòîïðîòåêòîð ñ àíòèâèðóñíûì
äåéñòâèåì. Êðîìå òîãî, ñîçäàíèå ñòàáèëüíîé âûñîêîäèñïåðñíîé
9
íàíîñèñòåìû èç ñîåâîãî ôîñôîëèïèäà ïîçâîëèëî ïîëó÷èòü
óíèâåðñàëüíóþ ñèñòåìó äëÿ òðàíñïîðòà ìíîãèõ ëåêàðñòâåííûõ
ñîåäèíåíèé. Ãèäðîôîáíûå, ïëîõî ðàñòâîðèìûå â âîäå ëåêàðñòâà
âêëþ÷àþòñÿ â ÿäðî ôîñôîëèïèäíîé ìèöåëëû, ïðåäñòàâëÿþùåå
ñîáîé ãèäðîôîáíîå ïðîñòðàíñòâî, ñîñòîÿùåå èç æèðíûõ êèñëîò
ôîñôàòèäèëõîëèíà. Ñ äðóãîé ñòîðîíû, ôîñôîëèïèäíûå
íàíî÷àñòèöû ñ âûñîêî ðàçâèòîé ïîâåðõíîñòüþ ìîãóò ñîðáèðîâàòü
äîñòàòî÷íî áîëüøîå êîëè÷åñòâî ãèäðîôèëüíûõ (âîäîðàñòâîðèìûõ)
ëåêàðñòâ íà ñâîåé ïîâåðõíîñòè. Ïîýòîìó èíúåêöèîííàÿ ôîðìà
"Ôîñôîãëèâà" ìîæåò ñëóæèòü îñíîâîé âûñîêîýôôåêòèâíîé
òðàíñïîðòíîé ñèñòåìû, óëó÷øàþùåé áèîäîñòóïíîñòü ìíîãèõ
ëåêàðñòâ êàê æèðîðàñòâîðèìûõ (ãèäðîôîáíûõ), òàê è
âîäîðàñòâîðèìûõ (ãèäðîôèëüíûõ) ïî ñâîèì ôèçèêî-õèìè÷åñêèì
ñâîéñòâàì. Íåñîìíåííî, ÷òî îñíîâíûì äîñòèæåíèåì àâòîðñêîãî
êîëëåêòèâà ÿâëÿåòñÿ ñîçäàíèå îðèãèíàëüíûõ òåõíîëîãèé
ïðèãîòîâëåíèÿ íîâûõ ëåêàðñòâåííûõ ôîðì - êàïñóëüíîé è
èíúåêöèîííîé. Íà î÷åðåäè íàõîäèòñÿ ñîçäàíèå äðóãèõ ôîðì
ïðåïàðàòà.
Ñîçäàííûå îðèãèíàëüíûå âûñîêèå òåõíîëîãèè ïðèãîòîâëåíèÿ
ãîòîâûõ ëåêàðñòâåííûõ ôîðì äàëè íîâóþ æèçíü ñòàðûì õîðîøî
èçâåñòíûì ñâîèìè ëåêàðñòâåííûìè ñâîéñòâàìè êîìïîíåíòàì
"Ôîñôîãëèâà" - ñîåâîìó ôîñôàòèäèëõîëèíó è ãëèöèððèçèíîâîé
êèñëîòå. Íåñîìíåííî, ÷òî ñîçäàíèå ýòîãî îðèãèíàëüíîãî
îòå÷åñòâåííîãî ïðåïàðàòà ÿâëÿåòñÿ ñóùåñòâåííûì äîñòèæåíèåì
ñîâðåìåííîé ôàðìàêîëîãè÷åñêîé íàóêè è îòå÷åñòâåííîé
ôàðìàöåâòè÷åñêîé èíäóñòðèè. Îíî êàê áû îïðîâåðãàåò øèðîêî
ðàñïðîñòðàíåííûé òåçèñ, ÷òî Ðîññèÿ íå ãîòîâà ê ñîçäàíèþ íîâûõ
ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ è ïîýòîìó âûíóæäåíà äîâîëüñòâîâàòüñÿ
ïðîèçâîäñòâîì äæåíåðèêîâ.
Ñîçäàíèå ïðåïàðàòà ïî äîñòîèíñòâó áûëî îòìå÷åíî â íàøåé
ñòðàíå ïðèñóæäåíèåì ãðóïïå àâòîðîâ, ñðåäè êîòîðûõ è Èïàòîâà
Î.Ì. - ïðåìèè Ïðàâèòåëüñòâà ÐÔ çà 2002 ãîä. Íà ìîé âçãëÿä, òàêæå
êàê è íà âçãëÿä äðóãèõ àâòîðîâ ýòîãî ïðåïàðàòà è ìíîãèõ âðà÷åé,
ïðîâîäèâøèõ êëèíè÷åñêèå èñïûòàíèÿ, ïðåïàðàòó "Ôîñôîãëèâ"
ñóæäåíî áîëüøîå áóäóùåå.
Àêàäåìèê ÐÀÌÍ Àð÷àêîâ À.È.,
äèðåêòîð ÃÓ ÍÈÈ áèîìåäèöèíñêîé
õèìèè èì. Â.Í.Îðåõîâè÷à ÐÀÌÍ
10
ÃËÀÂÀ 1. ÎÁÙÈÅ ÏÐÅÄÑÒÀÂËÅÍÈß Î ÔÎÑÔÎËÈÏÈÄÀÕ
1.1. Õèìè÷åñêîå ñòðîåíèå è ñâîéñòâà
Âñå áèîìåìáðàíû, âêëþ÷àÿ ïëàçìàòè÷åñêóþ ìåìáðàíó è
âíóòðåííèå ìåìáðàíû ýóêàðèîòè÷åñêèõ êëåòîê, ïðåäñòàâëÿþò
ñîáîé àíñàìáëè ëèïèäíûõ è áåëêîâûõ ìîëåêóë. Ñîäåðæàíèå
äðóãèõ êîìïîíåíòîâ ñîñòàâëÿåò, êàê ïðàâèëî, ìåíåå 5%. Ëèïèäû
ïðåäñòàâëÿþò ñîáîé îáøèðíûé êëàññ íåïîëÿðíûõ ïðèðîäíûõ
ñîåäèíåíèé, ðàçëè÷àþùèõñÿ ìåæäó ñîáîé õèìè÷åñêîé
ñòðóêòóðîé. Ê íèì îòíîñÿò æèðíûå êèñëîòû, íåéòðàëüíûå
ãëèöåðèäû, ôîñôîëèïèäû, ñôèíãîëèïèäû, âîñêà è ò.ä. Â êëåòêå è
îðãàíèçìå ëèïèäàì ïðèñóùè òðè îñíîâíûå ôóíêöèè: (1) ýòî
âàæíåéøèå ñòðóêòóðíûå êîìïîíåíòû êëåòî÷íûõ ìåìáðàí; (2)
âàæíåéøèå áèîýôôåêòîðû, ðåãóëèðóþùèå âíóòðèêëåòî÷íûå
ðåàêöèè è ìåæêëåòî÷íûå âçàèìîäåéñòâèÿ; (3) ôîðìà çàïàñà
ìåòàáîëè÷åñêîãî òîïëèâà.
Ôîñôîëèïèäû (ÔË) ïðåäñòàâëÿþò ñîáîé îñíîâíîé êëàññ
ìåìáðàííûõ ëèïèäîâ, ñîäåðæàíèå êîòîðûõ âàðüèðóåò îò 40 äî 90%
îáùåãî
êîëè÷åñòâà
ëèïèäîâ.
Â
ñîñòàâ
ÔË
âõîäÿò
äëèííîöåïî÷å÷íûå íàñûùåííûå èëè íåíàñûùåííûå æèðíûå
êèñëîòû, ñîäåðæàùèå îò 10-12 äî 26-28 àòîìîâ óãëåðîäà.
Îáÿçàòåëüíûì ïðèçíàêîì ÔË ÿâëÿåòñÿ íàëè÷èå ôîñôàòíîé
ãðóïïû, ê êîòîðîé ïðèñîåäèíåíà ñïåöèôè÷åñêàÿ ïîëÿðíàÿ ãðóïïà.
Ïîëÿðíûìè ãðóïïàìè ÿâëÿþòñÿ àçîòèñòûå îñíîâàíèÿ (ýòàíîëàìèí
èëè õîëèí), àìèíîêèñëîòíûé îñòàòîê (ñåðèí) èëè óãëåâîäíûé
ôðàãìåíò (èíîçèò) [1 - 7].
Ñîïðÿæåíèå ìåæäó æèðíîêèñëîòíîé è ïîëÿðíîé ÷àñòüþ
ìîëåêóëû îñóùåñòâëÿåòñÿ â ïðèðîäå, êàê ïðàâèëî, ÷åðåç îäèí èç
äâóõ âèäîâ ñëîæíûõ ñïèðòîâ - ãëèöåðèíà èëè àìèíî-ñîäåðæàùåãî
ñïèðòà ñôèíãîçèíà (ÑÔ).  çàâèñèìîñòè îò ýòîãî ðàçëè÷àþò
ãëèöåðîôîñôîëèïèäû è ñôèíãîôîñôîëèïèäû.
Íåñìîòðÿ íà ðàçëè÷èå ñòðóêòóðû îòäåëüíûõ êëàññîâ ÔË, âñå
îíè ïîñòðîåíû ïî ñõîæåìó ïðèíöèïó. Â ñòðóêòóðå ÔË âûäåëÿþò
ïîëÿðíóþ "ãîëîâêó" è äâà ãèäðîôîáíûõ "õâîñòà" (Ðèñ. 1.1.1). Ó
ãëèöåðîôîñôîëèïèäîâ ãèäðîôîáíûå õâîñòû ïðåäñòàâëåíû
óãëåâîäîðîäíûìè ðàäèêàëàìè æèðíûõ êèñëîò, à ïîëÿðíàÿ ãîëîâêà
- îñòàòêîì ôîñôàòà, ñîåäèíåííîãî ñëîæíîýôèðíîé ñâÿçüþ ñ
(àìèíî)ñïèðòîì.
Èìåííî ýòî ñî÷åòàíèå îáóñëàâëèâàåò îñíîâíîå ñâîéñòâî ÔË àìôèôèëüíîñòü, ò.å. ñðîäñòâî ê ïîëÿðíîé (âîäíîé) è ê
ãèäðîôîáíîé (æèðîâîé) ñðåäàì.
Æèðíûå êèñëîòû (ÆÊ) ÿâëÿþòñÿ óíèâåðñàëüíûì êîìïîíåíòîì
âñåõ òèïîâ îìûëÿåìûõ ëèïèäîâ, âêëþ÷àÿ ÔË. Îíè âî ìíîãîì
îïðåäåëÿþò ñâîéñòâà ÔË è îñîáåííîñòè èõ áèîëîãè÷åñêîãî
11
Ðèñ. 1.1.1. Ñòðóêòóðà ìîëåêóëû òèïè÷íîãî ãëèöåðîôîñôîëèïèäà
À - õèìè÷åñêàÿ ôîðìóëà; Á - ïðîñòðàíñòâåííîå ðàñïîëîæåíèå àòîìîâ;  - ïðèíÿòîå óñëîâíîå èçîáðàæåíèå.
ôóíêöèîíèðîâàíèÿ.
 ìîëåêóëå ÔË æèðíûå êèñëîòû ñîåäèíåíû ñ ãëèöåðèíîì
(ñôèíãîçèíîì) ñëîæíîýôèðíîé ñâÿçüþ, â îáðàçîâàíèè êîòîðîé
ó÷àñòâóþò êàðáîêñèëüíûå ãðóïïû æèðíîé êèñëîòû è
ãèäðîêñèëüíàÿ ãðóïïà ñïèðòà. Ñóùåñòâóåò áîëüøîå ðàçíîîáðàçèå
îñòàòêîâ æèðíûõ êèñëîò, êîòîðîå îïðåäåëÿåòñÿ äëèíîé
óãëåâîäîðîäíîé öåïè, êîëè÷åñòâîì è ìåñòîì ðàñïîëîæåíèÿ â íåé
äâîéíûõ ñâÿçåé. Íàëè÷èå äâîéíîé ñâÿçè - ò.å. íåíàñûùåííîñòü âàæíàÿ õàðàêòåðíàÿ ÷åðòà êàæäîé êèñëîòû, ÷àñòî îïðåäåëÿþùàÿ åå
ïîëîæåíèå â ìîëåêóëå ôîñôîëèïèäà, åãî ïîâåäåíèå è ñâîéñòâà â
êëåòî÷íîé ìåìáðàíå.
Íàñûùåííûå, ìîíîíåíàñûùåííûå è ïîëèíåíàñûùåííûå ÆÊ â
ðàçëè÷íûõ êîìáèíàöèÿõ ïðèñóòñòâóþò â ìîëåêóëàõ ÔË
ïðàêòè÷åñêè êàæäîãî ïðèðîäíîãî îáúåêòà (áèîìåìáðàí èëè
ëèïîïðîòåèíîâ).
Íåñìîòðÿ íà ÷ðåçâû÷àéíîå ðàçíîîáðàçèå ÆÊ â ïðèðîäå (èõ
íàñ÷èòûâàþò áîëåå 800 [8]), â ñîñòàâå ëèïèäîâ è ÔË òêàíåé
æèâîòíûõ è ÷åëîâåêà êîëè÷åñòâî âñòðå÷àþùèõñÿ æèðíûõ êèñëîò
îãðàíè÷åíî 20, à ïðàêòè÷åñêè - åñëè íå ñ÷èòàòü ìèíîðíûõ, äîëÿ
êîòîðûõ ìåíåå 0.1% - îïðåäåëÿþò 10-12 îñíîâíûõ òèïîâ æèðíûõ
êèñëîò. Íî äàæå è ýòîãî êîëè÷åñòâà äîñòàòî÷íî, ÷òîáû îáåñïå÷èòü
øèðîêîå ðàçíîîáðàçèå ìîëåêóëÿðíûõ âèäîâ êàæäîãî èç
ïðèðîäíûõ ôîñôîëèïèäîâ.
1.1.1. Æèðíûå êèñëîòû.
Îñíîâíûå íàñûùåííûå æèðíûå êèñëîòû ÔË æèâîòíûõ
12
îðãàíèçìîâ - ïàëüìèòèíîâàÿ (Ñ16:0) è ñòåàðèíîâàÿ (Ñ18:0). Ðåæå
âñòðå÷àþòñÿ, õîòÿ ïðèñóòñòâóþò â ìèíîðíûõ êîëè÷åñòâàõ â
æèâîòíûõ òêàíÿõ, íàñûùåííûå êèñëîòû ñ áîëåå êîðîòêîé öåïüþ
Ñ14:0 (ìèðèñòèíîâàÿ) èëè Ñ8:0 (êàïðèëîâàÿ), à òàêæå ñ áîëåå
äëèííîé öåïüþ, íàïðèìåð Ñ22:0 (ëèãíîöåðèíîâàÿ êèñëîòà).
Âñå æèâîòíûå êëåòêè ñïîñîáíû ñèíòåçèðîâàòü de novo
íàñûùåííûå ÆÊ, ïðåèìóùåñòâåííî ïàëüìèòèíîâóþ, à òàêæå
ñòåàðèíîâóþ, áåãåíîâóþ (Ñ20:0) è ëèãíîöåðèíîâóþ êèñëîòû.
Èç ìîíîíåíàñûùåííûõ, íàçûâàåìûõ ìîíîåíîâûìè, æèðíûõ
êèñëîò â ÔË ïðèñóòñòâóåò ãëàâíûì îáðàçîì îëåèíîâàÿ êèñëîòà
(Ñ18:1), à òàêæå - çíà÷èòåëüíî â ìåíüøåì êîëè÷åñòâå ïàëüìèòîëåèíîâàÿ (Ñ16:1).
Áîëåå ïîëîâèíû æèðíûõ êèñëîò ÔË ñîäåðæàò äâå è áîëåå
äâîéíûå ñâÿçè (äèåíîâûå ÆÊ è ïîëèåíîâûå ÆÊ, íàçûâàåìûå
òàêæå ïîëèíåíàñûùåííûìè æèðíûìè êèñëîòàìè - ÏÍÆÊ).
Ó÷èòûâàÿ
ðàçëè÷èÿ
ôèçèêî-õèìè÷åñêèõ
ñâîéñòâ
è
áèîëîãè÷åñêîãî äåéñòâèÿ ÏÍÆÊ, èõ ðàçäåëÿþò íà ñåìåéñòâà,
èñõîäÿ èç ïîëîæåíèÿ äâîéíîé ñâÿçè â öåïè æèðíîé êèñëîòû
îòíîñèòåëüíî êîíå÷íîãî àòîìà óãëåðîäà (ω- èëè n-).
 ïðèðîäå ðàñïðîñòðàíåíû äâà îñíîâíûõ ñåìåéñòâà ÏÍÆÊ, êîòîðûå
îáðàçóþòñÿ èç ëèíîëåâîé è àëüôà-ëèíîëåíîâîé êèñëîò: n-6 è n-3.
 ïðîöåññàõ ìåòàáîëèçìà â êëåòêå â ìîëåêóëó ÆÊ ìîãóò áûòü
ââåäåíû äîïîëíèòåëüíûå äâîéíûå ñâÿçè. Ýòó ðåàêöèþ
êàòàëèçèðóþò ôåðìåíòû äåñàòóðàçû. Ïðè äåéñòâèè äðóãèõ
ôåðìåíòîâ, ýëîíãàç, äëèíà óãëåâîäîðîäíîãî ñêåëåòà ìîæåò áûòü
óâåëè÷åíà íà 2 àòîìà óãëåðîäà. Òàêèì îáðàçîì, ïðè äåéñòâèè
ýëîíãàç è äåñàòóðàç ÆÊ ìîãóò ñòàòü äëèííåå è ïðèîáðåñòè áîëüøåå
÷èñëî äâîéíûõ ñâÿçåé. Ðàñòèòåëüíûå êëåòêè èìåþò â öèòîçîëå
òàêèå äåñàòóðàçû, êîòîðûå ïîçâîëÿþò èì ñèíòåçèðîâàòü ÏÍÆÊ
ñåìåéñòâà n-3 è n-6, èìåþùèå â óãëåâîäîðîäíîé öåïè äâå è áîëåå
äâîéíûõ ñâÿçè. Äåñàòóðàçû æèâîòíûõ êëåòîê ìîãóò îáðàçîâûâàòü
äâîéíûå ñâÿçè, óäàëåííûå îò êàðáîêñèëüíîé ãðóïïû íå äàëåå 9
àòîìà óãëåðîäà. Ïîýòîìó â îðãàíèçìå ÷åëîâåêà n-3 è n-6 ÏÍÆÊ,
ñîäåðæàùèå äâîéíûå ñâÿçè äèñòàëüíåå 9 àòîìà, íå ìîãóò
îáðàçîâûâàòüñÿ: n-6 ëèíîëåâàÿ Ñ18:2 (∆9,12), n-3 ëèíîëåíîâàÿ Ñ18:3
(∆9,12,15). Ïîñêîëüêó ýòè êèñëîòû íåîáõîäèìû äëÿ íîðìàëüíîãî
ôóíêöèîíèðîâàíèÿ îðãàíèçìà, îíè äîëæíû ïîñòóïàòü ñ ïèùåé,
ïîýòîìó ÏÍÆÊ n-6 è n-3 íàçûâàþò ýññåíöèàëüíûìè æèðíûìè
êèñëîòàìè.
Ëèíîëåâààÿ êèñëîòàà, 18:2(n-66) - ñàìûé ðàñïðîñòðàíåííûé
êîìïîíåíò ðàñòèòåëüíûõ ëèïèäîâ è âñåõ êîììåð÷åñêèõ ìàñåë,
ïðîèçâîäèìûõ èç ñåìÿí. Õîòÿ âåñü ëèíîëåàò, ïðèñóòñòâóþùèé â
æèâîòíûõ òêàíÿõ, ïîñòóïàåò òîëüêî ñ ïèùåé, â áîëüøèíñòâå
13
êëàññîâ ëèïèäîâ ìëåêîïèòàþùèõ îí ñîñòàâëÿåò - âìåñòå ñ
îáðàçóþùåéñÿ èç íåãî àðàõèäîíîâîé êèñëîòîé - 15-25%. Â
êàðäèîëèïèíå êëåòîê ñåðäöà ýòà öèôðà ìîæåò äîñòèãàòü 75% îò
îáùåãî êîëè÷åñòâà ÆÊ. Ëèíîëåâàÿ êèñëîòà òàêæå ÿâëÿåòñÿ
âàæíåéøèì êîìïîíåíòîì ÔË ðûá, õîòÿ ó ïîñëåäíèõ ïðåîáëàäàþò
æèðíûå êèñëîòû ñåìåéñòâà n-3.
Aðààõèäîíîâààÿ êèñëîòàà, 20:4(n-66) - âàæíåéøèé ìåòàáîëèò
ëèíîëåâîé êèñëîòû â æèâîòíûõ òêàíÿõ. Ýòî íàèáîëåå ÷àñòî
âñòðå÷àþùèéñÿ ïîëèíåíàñûùåííûé êîìïîíåíò ÔË, à â îäíîì èç
êëàññîâ ÔË - ôîñôàòèäèëèíîçèòå - îíà ñîñòàâëÿåò áîëåå 40% îò
âñåõ ÆÊ. Ìíîãèå áèîëîãè÷åñêè àêòèâíûå ñîåäèíåíèÿ, âêëþ÷àÿ
ïðîñòàãëàíäèíû (ðÿäà PG2), òðîìáîêñàíû, ëåéêîòðèåíû è
ëèïîêñèíû, ÿâëÿþòñÿ ïðîèçâîäíûìè àðàõèäîíîâîé êèñëîòû.
Àëüôàà-ë
ëèíîëåíîâààÿ êèñëîòàà, 18:3(n-33) - îñíîâíîé êîìïîíåíò
ëèñòüåâ è îñîáåííî ôîòîñèíòåçèðóþùåé ñèñòåìû âîäîðîñëåé è
âûñøèõ ðàñòåíèé. Ñîäåðæàíèå ëèíîëåíîâîé êèñëîòû â ëüíÿíîì
ìàñëå ñîñòàâëÿåò â ñðåäíåì 65% îò îáùåãî êîëè÷åñòâà ÆÊ, è
ïîýòîìó ýòî ìàñëî î÷åíü ÷óâñòâèòåëüíî ê îêèñëåíèþ. Ñîåâîå è
ðàïñîâûå ìàñëà ñîäåðæàò òîëüêî äî 7% ëèíîëåíàòà, ïîýòîìó îíè
áîëåå óñòîé÷èâû ê îêèñëåíèþ.
 êëåòêàõ æèâîòíûõ àëüôà-ëèíîëåíîâàÿ êèñëîòà ÿâëÿåòñÿ
ìèíîðíûì êîìïîíåíòîì. Îñòàëüíûå n-3 ÆÊ ñèíòåçèðóþòñÿ â
ðàñòèòåëüíûõ è æèâîòíûõ êëåòêàõ èç àëüôà-ëèíîëåíîâîé êèñëîòû
â õîäå ïîñëåäîâàòåëüíîãî óäëèíåíèÿ (ýëîíãàöèè) è äåñàòóðàöèè.
Âñå æèðíûå êèñëîòû n-3 ðÿäà ÿâëÿþòñÿ ýññåíöèàëüíûìè, òàê êàê
èõ èñòî÷íèê, àëüôà-ëèíîëåíîâàÿ êèñëîòà, ïîñòóïàåò â îðãàíèçì
òîëüêî ñ ïèùåé.
Ñîõðàíåíèå ïîñòîÿííîãî óðîâíÿ íåíàñûùåííîñòè æèðíûõ
êèñëîò ôîñôîëèïèäîâ áèîìåìáðàí íåîáõîäèìî â ïåðâóþ î÷åðåäü
äëÿ ïîääåðæàíèÿ îïðåäåëåííûõ åå ôèçè÷åñêèõ ñâîéñòâ, òàêèõ, êàê
ïðîíèöàåìîñòü, æèäêîñòíîñòü è ò.ä.
Òàêèì îáðàçîì, ýññåíöèàëüíûå ëèíîëåâàÿ è ëèíîëåíîâàÿ
êèñëîòû íå ñèíòåçèðóþòñÿ â òêàíÿõ æèâîòíûõ è äîëæíû
îáÿçàòåëüíî ïîñòóïàòü ñ ïèùåé. Îíè àáñîëþòíî íåîáõîäèìû
îðãàíèçìó
äëÿ
ðîñòà,
ðåïðîäóêöèè
è
íîðìàëüíîãî
ôóíêöèîíèðîâàíèÿ. Â ýêñïåðèìåíòàõ ñ íîâîðîæäåííûìè
æèâîòíûìè ñ äåôèöèòîì ýññåíöèàëüíûõ ÏÍÆÊ ïîêàçàíà
çàäåðæêà ðîñòà, íàðóøåíèå öåëîñòíîñòè ìåìáðàí è ãèáåëü êëåòîê
ïî÷åê è ïå÷åíè, ðàçâèòèå äåðìàòèòîâ è, êàê ðåçóëüòàò, ãèáåëü
îðãàíèçìà â öåëîì.
Äåôèöèò ýññåíöèàëüíûõ ÆÊ ïðîÿâëÿåòñÿ ó íîâîðîæäåííûõ
äåòåé èëè ó âçðîñëûõ, íàõîäÿùèõñÿ íà ïàðåíòåðàëüíîì ïèòàíèè, à
òàêæå ïðè íåêîòîðûõ ãåíåòè÷åñêèõ íàðóøåíèÿõ. Àáñîëþòíûå
14
ïîòðåáíîñòè îðãàíèçìà æèâîòíûõ è ÷åëîâåêà â ýññåíöèàëüíûõ ÆÊ
ñåìåéñòâà n-3 è n-6 çàâèñÿò îò ðÿäà ôàêòîðîâ, âêëþ÷àÿ âèä è ïîë.
Êàê ïðàâèëî, ïîòðåáíîñòü ñîñòàâëÿåò äî 1-2% îò âñåõ ïîñòóïèâøèõ
ñ ïèùåé æèðíûõ êèñëîò äëÿ ëèíîëåàòà è íåñêîëüêî ìåíüøå äëÿ
ëèíîëåíàòà. Æèâîòíûì è ÷åëîâåêó ëèíîëåàò è ëèíîëåíàò
íåîáõîäèìû äëÿ ñèíòåçà âàæíåéøèõ äëèííîöåïî÷å÷íûõ
ìåòàáîëèòîâ.
Ôóíêöèè
àðàõèäîíîâîé,
ýéêîçàïåíòàåíîâîé
è
äîêîçàãåêñàåíîâîé êèñëîò, îïðåäåëÿþùèå èõ íåçàìåíèìîñòü äëÿ
îðãàíèçìà, åùå äî êîíöà íå èçó÷åíû. Îíè ïðèäàþò îïðåäåëåííûå
ñâîéñòâà ìåìáðàííûì ÔË. Êðîìå òîãî, ýòè ÏÍÆÊ ÿâëÿþòñÿ
ïðåäøåñòâåííèêàìè ýéêîçàíîèäîâ, âêëþ÷àÿ ïðîñòàãëàíäèíû
(PG1, PG2 è PG3 ðÿäà), òðîìáîêñàíû, ëåéêîòðèåíû è ëèïîêñèíû [9
- 11].
Îáùèé ïëàí ïîñòðîåíèÿ ìåìáðàí, îïðåäåëåííûé íàáîð â
ìåìáðàíå ÔË è èíòåãðàëüíûõ áåëêîâ, ãåíåòè÷åñêè çàêðåïëåííûé
è ïðèíÿòûé åñòåñòâåííûì îòáîðîì, ñîõðàíèëèñü â ïðîöåññå
ýâîëþöèè [12]. Îäíàêî ïîñòîÿííûì ÿâëÿåòñÿ òîëüêî îáùèé
ïðèíöèï ïîñòðîåíèÿ ìåìáðàíû, â òî âðåìÿ êàê ñîñòàâ ÔË è èõ
æèðíûõ êèñëîò â ìåìáðàíàõ îòäåëüíûõ âèäîâ æèâîòíûõ
ñóùåñòâåííî îòëè÷àåòñÿ. Äî ñèõ ïîð íå âïîëíå ÿñíî, çà÷åì
ïðèðîäå ïîíàäîáèëîñü òàêîå ðàçíîîáðàçèå ëèïèäíûõ ñòðóêòóð.
Îäíàêî òîò ôàêò, ÷òî â îäíîé ìåìáðàíå ìîãóò ñîñóùåñòâîâàòü
áîëåå ñîòíè ðàçíîðîäíûõ ïî ñòðóêòóðå ëèïèäíûõ ñîåäèíåíèé,
ñîîòíîøåíèÿ êîòîðûõ ñïåöèôè÷íû äëÿ êàæäîãî òèïà ìåìáðàí,
ïîêàçûâàåò, ÷òî îíè äîëæíû ïðèíèìàòü ó÷àñòèå âî ìíîãèõ
ïðîöåññàõ, ïðîòåêàþùèõ â êëåòêå. Óíèêàëüíûå ôóíêöèè â
êëåòî÷íûõ ïðîöåññàõ íåêîòîðûõ èíäèâèäóàëüíûõ âèäîâ ÔË
íà÷èíàþò âûÿâëÿòüñÿ òîëüêî â ïîñëåäíèå ãîäû.
1.1.2. Ãëèö
öåðîôîñôîëèïèäû.
 ìîëåêóëàõ ïðèðîäíûõ ãëèöåðîôîñôîëèïèäîâ îãðàíè÷åí
íàáîð ïîëÿðíûõ ãðóïï (ãîëîâîê). Â çàâèñèìîñòè îò õàðàêòåðà ýòèõ
ãðóïï ðàçëè÷àþò îñíîâíûå êëàññû: ôîñôàòèäèëõîëèí,
ôîñôàòèäèëýòàíîëàìèí, ôîñôàòèäèëñåðèí, ôîñôàòèäèëèíîçèò,
ôîñôàòèäèë-ãëèöåðèí. (Ðèñ. 1.1.2)
Ôîñôààòèäèëõîëèí (ÔÕ, òðèâèàëüíîå íàçâàíèå - ëåöèòèí) ôîñôîëèïèä, íàèáîëåå øèðîêî ðàñïðîñòðàíåííûé âî âñåõ æèâûõ
êëåòêàõ (Ðèñ. 1.1.2.1). Åãî ñîäåðæàíèå äîñòèãàåò â ñðåäíåì 50% îò
îáùåãî êîëè÷åñòâà ôîñôîëèïèäîâ. ÔÕ ÿâëÿåòñÿ îñíîâíûì
"ñòðîèòåëüíûì áëîêîì" ìåìáðàí êëåòîê è ñóáêëåòî÷íûõ îðãàíåëë.
Ñîäåðæàíèå ýòîãî ôîñôîëèïèäà âûøå âî âíåøíåì ìîíîñëîå
ïëàçìàòè÷åñêîé ìåìáðàíû, ÷åì âî âíóòðåííåì. ÔÕ òàêæå
15
Ðèñ. 1.1.2. Õèìè÷åñêîå ñòðîåíèå ãëèöåðîôîñôàëèïèäîâ
16
îòíîñèòñÿ ê îñíîâíûì ôîñôîëèïèäàì, öèðêóëèðóþùèì â êðîâè,
ãäå îí ÿâëÿåòñÿ èíòåãðàëüíûì êîìïîíåíòîì ëèïîïðîòåèíîâ,
îñîáåííî âûñîêîé ïëîòíîñòè. Ñîäåðæàíèå ÔÕ â ëèïîïðîòåèíàõ
âûøå, ÷åì â ìåìáðàíàõ êëåòîê è äîñòèãàåò 70 - 75% âñåõ ÔË. Ñ
äðóãîé ñòîðîíû, ÔÕ ðåäêî îáíàðóæèâàåòñÿ â áàêòåðèàëüíûõ
ìåìáðàíàõ, ãëàâíûì îáðàçîì ó ãðàì-îòðèöàòåëüíûõ âèäîâ. ÔÕ
äîìèíèðóåò âî ìíîãèõ òêàíÿõ îðãàíèçìà ÷åëîâåêà è ñîñòàâëÿåò îò
30 äî 45% âñåõ ôîñôîëèïèäîâ. Òàê, âûñîêîå ñîäåðæàíèå ÔÕ
îáíàðóæåíî â òêàíÿõ ëåãêèõ (46,5%), ïå÷åíè (43,6%) è ñåëåçåíêå
(41,2%) [13].
Ïðè ôèçèîëîãè÷åñêèõ çíà÷åíèÿõ ðÍ ìîëåêóëà ÔÕ íå íåñåò
ñóììàðíîãî çàðÿäà è ÿâëÿåòñÿ öâèòòåðèîíîì. Â òêàíÿõ æèâîòíûõ
ÔÕ ïðèñóòñòâóåò ãëàâíûì îáðàçîì â äèàöèëüíîé ôîðìå (ðèñ.
1.1.2.), ïðè÷åì, êàê ïðàâèëî, R' ïðåäñòàâëåíà íàñûùåííîé ÆÊ, à
R''- íåíàñûùåííîé).
Òêàíè áîëüøèíñòâà æèâîòíûõ îðãàíèçìîâ ñî ñõîäíîé
ìåòàáîëè÷åñêîé àêòèâíîñòüþ èìåþò ÔÕ ñî ñõîäíûì
æèðíîêèñëîòíûì ñîñòàâîì. Êðîìå òîãî, â ñîñòàâ ìåìáðàí êëåòîê
òêàíåé íåêîòîðûõ îðãàíîâ âõîäèò ÔÕ, ñîäåðæàùèé âûñîêîå
êîëè÷åñòâî íàñûùåííûõ ÆÊ. Íàïðèìåð, èçâåñòíî, ÷òî ÔÕ ëåãêèõ
ó âñåõ âèäîâ æèâîòíûõ ñîäåðæèò âûñîêîå êîëè÷åñòâî (50% è
áîëåå) äèïàëüìèòîèëôîñôàòèäèëõîëèíà (ÄÏÔÕ). Ýòî îáóñëîâëåíî
òåì, ÷òî ÄÏÔÕ - îñíîâíîé êîìïîíåíò ëåãî÷íîãî ñóðôàêòàíòà,
îáåñïå÷èâàåò ñòàáèëüíîñòü àëüâåîë, ñíèæàÿ èõ ïîâåðõíîñòíîå
íàòÿæåíèå äî î÷åíü íèçêîãî óðîâíÿ.
Íàðÿäó ñ âàæíåéøåé ðîëüþ ÔÕ êàê ñòðóêòóðíîãî êîìïîíåíòà
ìåìáðàí, óñòàíîâëåíû åãî îïðåäåëåííûå, íå ìåíåå âàæíûå
ôóíêöèè â ïåðåäà÷å êëåòî÷íîãî ñèãíàëà, íàïðèìåð, â ïðîöåññå
îáðàçîâàíèÿ ôîíäà äèãëèöåðèäîâ èç ÔÕ. Îäíàêî, îòìå÷àþò, ÷òî
áîëüøîå êîëè÷åñòâî ÔÕ â êëåòêå èíãèáèðóåò åãî ïðåâðàùåíèå â
äèãëèöåðèäû.
Ñïåöèôè÷åñêîå ðàñùåïëåíèå ÔÕ â òêàíÿõ äëÿ îáðàçîâàíèÿ ðÿäà
áèîàêòèâíûõ êîìïîíåíòîâ ïðîèñõîäèò ïîä äåéñòâèåì
ôîñôîëèïàç, àêòèâèðóåìûõ ðÿäîì àãîíèñòîâ.
Ëèçîôîñôààòèäèëõîëèí (ëèçîÔÕ) - ôîñôîëèïèä, â ìîëåêóëå
êîòîðîãî åäèíñòâåííûé îñòàòîê ÆÊ íàõîäèòñÿ â ïîëîæåíèè sn-1.
Îí ñîäåðæèòñÿ â íåáîëüøèõ êîëè÷åñòâàõ â áîëüøèíñòâå æèâîòíûõ
òêàíåé (Ðèñ. 1.1.2.2).
ËèçîÔÕ îáðàçóåòñÿ ïðè ãèäðîëèçå ÔÕ ôîñôîëèïàçîé A2, â õîäå
öèêëè÷åñêîãî
ïðîöåññà
äåàöèëèðîâàíèÿ/ðåàöèëèðîâàíèÿ,
êîíòðîëèðóþùåãî ìîëåêóëÿðíûé ñîñòàâ âñåõ âèäîâ ÔË â
îðãàíèçìå. Ôîñôîëèïàçà A2 ðàñùåïëÿåò ñëîæíîýôèðíóþ ñâÿçü â
ìîëåêóëå ÔÕ â ïîëîæåíèè sn-2 ñ îáðàçîâàíèåì ëèçîÔÕ.
17
Âûñâîáîæäàåìàÿ ïðè ýòîì íåíàñûùåííàÿ æèðíàÿ êèñëîòà,
íàïðèìåð, àðàõèäîíîâàÿ, ìîæåò ñëóæèòü ñóáñòðàòîì äëÿ ñèíòåçà
ïðîñòàãëàíäèíîâ è ëåéêîòðèåíîâ [1, 11].
 ïëàçìå êðîâè ó æèâîòíûõ çíà÷èòåëüíîå êîëè÷åñòâî ëèçîÔÕ
îáðàçóåòñÿ ïîä äåéñòâèåì ôåðìåíòà ëåöèòèí-õîëåñòåðèíàöèëòðàíñôåðàçû (ËÕÀÒ), ñåêðåòèðóåìîãî ïå÷åíüþ. Ôåðìåíò
êàòàëèçèðóåò ïåðåíîñ æèðíûõ êèñëîò ôîñôàòèäèëõîëèíà èç
ïîëîæåíèÿ sn-2 ê ñâîáîäíîìó õîëåñòåðèíó (ÕÑ) â ïëàçìå ñ
îáðàçîâàíèåì ýôèðîâ ÕÑ è ëèçîÔÕ [14].
ËèçîÔÕ, êàê è äðóãèå ëèçîôîñôîëèïèäû, â ñâîþ î÷åðåäü
ÿâëÿåòñÿ ñóáñòðàòîì äëÿ àöèëòðàíñôåðàç. Àöèëòðàíñôåðàçû,
âîçäåéñòâóÿ íà ëèçîÔË, ñïîñîáíû âêëþ÷àòü â ðåàêöèþ ðàçëè÷íûå
àöèëüíûå ãðóïïû, ÷òî â èòîãå ïðèâîäèò ê çàìåíå
æèðíîêèñëîòíîãî îñòàòêà â èñõîäíîé ìîëåêóëå äèàöèëüíîãî ÔË. Â
áîëüøèíñòâå ñëó÷àåâ àöèëüíûå ãðóïïû, êîòîðûå â íà÷àëüíîé
ñòàäèè ñèíòåçà ïåðåìåùàþòñÿ ïîä äåéñòâèåì àöèëòðàíñôåðàç,
îòëè÷àþòñÿ îò òåõ àöèëüíûõ ãðóïï, êîòîðûå ïðèñóòñòâóþò â
ôîñôîëèïèäå. Òàêèå çàìåíû àöèëüíûõ ãðóïï ÿâëÿþòñÿ
ðåçóëüòàòîì âîçäåéñòâèÿ ôîñôîëèïàç À1 è À2. Ôîñôîëèïàçû Ñ è D
ðàñùåïëÿþò ñâÿçè îêîëî ôîñôàòíîé è õîëèíîâîé ãðóïï
ñîîòâåòñòâåííî (Ðèñ. 1.1.3.).
Ðèñ. 1.1.3. Äåéñòâèå ðàçëè÷íûõ ôîñôîëèïàç íà ìîëåêóëó ôîñôîëèïèäà.
Ñóùåñòâåííûå êîëè÷åñòâà ëèçîÔÕ âõîäÿò â ñîñòàâ îêèñëåííûõ
ëèïîïðîòåèíîâ íèçêîé ïëîòíîñòè (ËÍÏ) è ñ÷èòàþòñÿ
"ïàòîëîãè÷åñêèì" êîìïîíåíòîì ËÍÏ, òàê êàê ïîëàãàþò, ÷òî
èìåííî ýòè ëèïîïðîòåèíû ÿâëÿþòñÿ îñíîâíûìè ôàêòîðàìè
âîçíèêíîâåíèÿ è ðàçâèòèÿ àòåðîñêëåðîçà [15, 16].  ïîñëåäíèå 1015 ëåò áûëè óñòàíîâëåíû íåêîòîðûå ôóíêöèè ëèçîÔÕ â ïåðåäà÷å
êëåòî÷íîãî ñèãíàëà, îïîñðåäîâàííîãî ðåöåïòîðîì, ñîïðÿæåííûì ñ
G-áåëêàìè (GPCR) (ñì. ãëàâó 3).
18
Ôîñôààòèäèëýòààíîëààìèí (ÔÝ, òðèâèàëüíîå íàçâàíèå - êåôàëèí)
ÿâëÿåòñÿ âòîðûì ïî ðàñïðîñòðàíåíèþ ôîñôîëèïèäîì â ëèïèäàõ
æèâîòíûõ è ðàñòåíèé è, êàê ïðàâèëî, ãëàâíûì ëèïèäíûì
êîìïîíåíòîì ìåìáðàí ìíîãèõ ìèêðîîðãàíèçìîâ. Òàê æå êàê è ÔÕ,
ÔÝ ÿâëÿåòñÿ êëþ÷åâûì "ñòðîèòåëüíûì áëîêîì" ìåìáðàííîãî
áèñëîÿ. ÔÝ ïðåäñòàâëÿåò ñîáîé íåéòðàëüíûé öâèòòåðèîííûé
ôîñôîëèïèä (Ðèñ.1.1.2.3).
Ïî àíàëîãèè ñ ÔÕ, ÔÝ ìëåêîïèòàþùèõ ñîäåðæèò îòíîñèòåëüíî
âûñîêèå êîëè÷åñòâà àðàõèäîíîâîé è äîêîçàãåêñàåíîâîé êèñëîò.
Îäíàêî ÔÝ èìååò ìåíüøóþ "ïîëÿðíóþ ãîëîâêó", ÷åì ÔÕ, è, â
îòëè÷èå îò íåãî, ñïîñîáåí îáðàçîâûâàòü äîïîëíèòåëüíûå
âîäîðîäíûå ñâÿçè ïðè ïîìîùè êîíöåâîé àìèíîãðóïïû.
Ôîñôààòèäèëñåðèí (ÔÑ), èëè 1,2-äèàöèë-sn-ãëèöåðî-3-ôîñôîL-ñåðèí - åäèíñòâåííûé ôîñôîëèïèä â æèâîòíûõ êëåòêàõ,
êîòîðûé ñîäåðæèò îñòàòîê àìèíîêèñëîòû. (Ðèñ. 1.1.2.4).
Õîòÿ ÔÑ øèðîêî ðàñïðîñòðàíåí â ïðèðîäå ó æèâîòíûõ,
ðàñòåíèé è â ìèêðîîðãàíèçìàõ, îí îáû÷íî ñîñòàâëÿåò ìåíåå 10% îò
îáùåãî êîëè÷åñòâà ôîñôîëèïèäîâ. Íàèâûñøåå ñîäåðæàíèå ÔÝ
îáíàðóæåíî â òêàíÿõ ìîçãà. Íî â íåêîòîðûõ ñëó÷àÿõ â
ïëàçìàòè÷åñêîé ìåìáðàíå è ýíäîïëàçìàòè÷åñêîì ðåòèêóëóìå (ÝÐ)
êëåòîê åãî êîëè÷åñòâî ìîæåò äîñòèãàòü 20 % îò âñåõ ÔË.
Ïî õèìè÷åñêîìó ñòðîåíèþ ÔÑ - àíèîííûé ôîñôîëèïèä ñ òðåìÿ
èîíèçèðîâàííûìè
ãðóïïàìè:
ôîñôàòíîé-,
àìèíîè
êàðáîêñèëüíîé. Êàê è äðóãèå êèñëûå ëèïèäû, îí ñóùåñòâóåò â
ïðèðîäå â ñîëåâîé ôîðìå.
Ôîñôààòèäèëèíîçèòîë
(ÔÈ)
ÿâëÿåòñÿ
âàæíåéøèì
ôîñôîëèïèäîì æèâûõ ñèñòåì. Ñ îäíîé ñòîðîíû, ÔÈ - êëþ÷åâîé
êîìïîíåíò ìåìáðàíû, à ñ äðóãîé - âàæíåéøèé ó÷àñòíèê
ìåòàáîëè÷åñêèõ ïðîöåññîâ â êëåòêàõ ðàñòåíèé, æèâîòíûõ è
íåêîòîðûõ âèäîâ áàêòåðèé (Ðèñ. 1.1.2.5À). ÔÈ ÿâëÿåòñÿ êèñëûì
(àíèîííûì) ôîñôîëèïèäîì, êîòîðûé ñîäåðæèò ôîñôàòèäíóþ
êèñëîòó, ñâÿçàííóþ ÷åðåç ôîñôàòíóþ ãðóïïó ñ øåñòèàòîìíûì
ñïèðòîì èíîçèòîì (ãåêñàîêñèöèêëîãåêñàíîì). Â ìåìáðàíàõ ýòîò
ôîñôîëèïèä ëîêàëèçóåòñÿ ïî÷òè ïîëíîñòüþ íà öèòîçîëüíîé
ñòîðîíå áèñëîÿ. Îí ïðèñóòñòâóåò âî âñåõ êëåòêàõ è òêàíÿõ
æèâîòíûõ, íî â ìåíüøèõ êîëè÷åñòâàõ, ÷åì ÔÕ, ÔÝ è ÔÑ. Áîëüøå
âñåãî ÔÈ ñîäåðæèòñÿ â òêàíÿõ ìîçãà, ãäå åãî óðîâåíü ìîæåò
äîñòèãàòü 10% îò êîëè÷åñòâà âñåõ ÔË.
Õàðàêòåðíîé ÷åðòîé ÔÈ, âûäåëåííîãî èç òêàíåé æèâîòíûõ,
ÿâëÿåòñÿ âûñîêîå ñîäåðæàíèå ñòåàðèíîâîé è àðàõèäîíîâîé êèñëîò.
Ïîýòîìó â æèâîòíûõ òêàíÿõ ÔÈ ÿâëÿåòñÿ îñíîâíûì èñòî÷íèêîì
àðàõèäîíîâîé
êèñëîòû,
íåîáõîäèìîé
äëÿ
áèîñèíòåçà
ýéêîçàíîèäîâ, âêëþ÷àÿ ïðîñòàãëàíäèíû.
19
Èíîçèòîëüíûå ôîñôîëèïèäû (ôîñôîèíîçèòèäû, âêëþ÷àÿ
ïîëèôîñôîèíîçèòèäû), ïîâèäèìîìó, èãðàþò ñóùåñòâåííóþ ðîëü â
ìåæôàçíîì ñâÿçûâàíèè áåëêîâ è â ðåãóëÿöèè ïîâåäåíèÿ áåëêîâ íà
ãðàíèöàõ ðàçäåëà ôàç â êëåòêå. Áóäó÷è ïîëèàíèîíàìè,
ôîñôîèíîçèòèäû îáåñïå÷èâàþò ýôôåêòèâíûå íåñïåöèôè÷åñêèå
ýëåêòðîñòàòè÷åñêèå âçàèìîäåéñòâèÿ ñ áåëêàìè. Ýòè ÔË ÿâëÿþòñÿ
îñîáåííî ýôôåêòèâíûìè â ñïåöèôè÷åñêîì ñâÿçûâàíèè ñ òàê
íàçûâàåìûìè "ÐÍ" äîìåíàìè êëåòî÷íûõ áåëêîâ (ñì. ãëàâó 3).
Íàèáîëåå ñóùåñòâåííîé ðåàêöèåé ìåòàáîëèçìà ÔÈ ïîä
äåéñòâèåì ôîñôîëèïàç Ñ ÿâëÿåòñÿ îáðàçîâàíèå äèãëèöåðèäîâ.
Èìåííî ÔÈ â æèâîòíûõ è ðàñòèòåëüíûõ êëåòêàõ ÿâëÿåòñÿ
èñòî÷íèêîì äèãëèöåðèäîâ - âàæíåéøèõ ñèãíàëüíûõ ìîëåêóë äëÿ
êëåòîê. Ïðîÿâëåíèÿ áèîëîãè÷åñêîé àêòèâíîñòè ðàçëè÷íûõ
ñîåäèíåíèé, îáðàçóþùèõñÿ â êëåòêå èç ôîñôîèíîçèòèäîâ, áûëè
ïðåäìåòîì èíòåíñèâíîãî èçó÷åíèÿ ïîñëåäíèõ äâàäöàòè ëåò.
Ïîêàçàíû ìíîãî÷èñëåííûå ýôôåêòû êàê äèãëèöåðèäîâ, òàê è
îòäåëüíûõ ôîñôîðèëèðîâàííûõ èíîçèòèäîâ, ñâÿçàííûå, â
îñíîâíîì, ñ ïðåîáðàçîâàíèåì (òðàíñäóêöèåé) êëåòî÷íûõ ñèãíàëîâ.
Èçâåñòíî, ÷òî ÔÈ ôîñôîðèëèðóåòñÿ ðÿäîì ðàçëè÷íûõ êèíàç,
êîòîðûå ïåðåíîñÿò ôîñôàòíóþ ãðóïïó îò ÀÒÔ ê 4 è 5 ïîëîæåíèÿì
èíîçèòíîãî êîëüöà. Òåðìèíîëîãè÷åñêè, ðàçëè÷íûå ñîåäèíåíèÿ,
ñîäåðæàùèå èíîçèò, îáúåäèíåíû ïîä îáùèì íàçâàíèåì
"ôîñôîèíîçèòèäû". Èçâåñòåí áîëüøîé ðÿä èçîìåðîâ, íî íàèáîëåå
âàæíûìè êàê â êîëè÷åñòâåííîì, òàê è â áèîëîãè÷åñêîì
îòíîøåíèÿõ ÿâëÿþòñÿ ÔÈ-4-ôîñôàò (PIP) è ÔÈ-4,5-äèôîñôàò
(PIP2) (Ðèñ.1.1.2.5Á, Â). Êàê ïðàâèëî, ýòè èçîìåðû ïðèñóòñòâóþò â
òêàíÿõ òîëüêî â íèçêèõ êîíöåíòðàöèÿõ, ñîñòàâëÿÿ ïðèáëèçèòåëüíî
5% îò êîëè÷åñòâà ÔÈ. Óñòàíîâëåíî, ÷òî ñîäåðæàíèå PIP è PIP2
ïîääåðæèâàåòñÿ íà ïîñòîÿííîì óðîâíå íà âíóòðåííåé ñòîðîíå
ïëàçìàòè÷åñêîé ìåìáðàíû ñ ïîìîùüþ ñåðèè íåïðåðûâíûõ è
ïîñëåäîâàòåëüíûõ
ðåàêöèé
ôîñôîðèëèðîâàíèÿäåôîñôîðèëèðîâàíèÿ,
êàòàëèçèðóåìûõ
ñîîòâåòñòâóþùèìè
êèíàçàìè è ôîñôàòàçàìè.
 öåëîì, áîëüøèíñòâî ðàçëè÷íûõ ôîñôîèíîçèòèäîâ âêëþ÷åíû
â êîíòðîëü ìíîãèõ êëåòî÷íûõ ïðîöåññîâ. Îñîáåííî ñóùåñòâåííûì
ÿâëÿåòñÿ èõ ó÷àñòèå â ïåðåäà÷å ñèãíàëîâ, äëÿ ïåðåãðóïïèðîâêè
àêòèíîâîãî öèòîñêåëåòà è âíóòðèêëåòî÷íîãî âåçèêóëÿðíîãî
òðàíñïîðòà. Èõ ñ÷èòàþò èäåàëüíûìè êàíäèäàòàìè â ðåãóëÿòîðû
äèíàìè÷åñêèõ êëåòî÷íûõ ìåõàíèçìîâ.
Ôîñôààòèäíààÿ êèñëîòàà (ÔÊ) ïðåäñòàâëÿåò ñîáîé ôîñôîëèïèä,
âñòðå÷àþùèéñÿ ïðàêòè÷åñêè âî âñåõ æèâûõ îðãàíèçìàõ. Îíà
ÿâëÿåòñÿ âàæíûì ïðîìåæóòî÷íûì ñîåäèíåíèåì â áèîñèíòåçå
òðèãëèöåðèäîâ è áîëüøèíñòâà îñíîâíûõ ÔË. Ìîëåêóëà ÔÊ íåñåò
20
îòðèöàòåëüíûé çàðÿä è òðåáóåò ïðèñóòñòâèÿ ïðîòèâîèîíîâ (Ðèñ.
1.1.2.6).
Ëèçîôîñôààòèäíààÿ êèñëîòàà (ëèçîÔÊ) - 1-àöèë-sn-ãëèöåðèí-3ôîñôàò - îòëè÷àåòñÿ îò ôîñôàòèäíîé êèñëîòû òåì, ÷òî èìååò
òîëüêî îäíó ìîëåêóëó ÆÊ íà ìîëåêóëó ôîñôîëèïèäà. Õîòÿ
ëèçîÔÊ ïðèñóòñòâóåò â î÷åíü íèçêèõ êîëè÷åñòâàõ òîëüêî â
æèâîòíûõ òêàíÿõ, îíà èìååò âàæíîå áèîëîãè÷åñêîå çíà÷åíèå, ò.ê.
âëèÿåò íà ìíîãèå áèîõèìè÷åñêèå ïðîöåññû. ËèçîÔÊ ÿâëÿåòñÿ
âíóòðèêëåòî÷íûì ëèïèäíûì ìåäèàòîðîì ñ àêòèâíîñòüþ,
ïîäîáíîé ôàêòîðàì ðîñòà. Îíà áûñòðî ïðîäóöèðóåòñÿ è
âûñâîáîæäàåòñÿ èç àêòèâèðîâàííûõ òðîìáîöèòîâ, îêàçûâàÿ
âëèÿíèå íà ìíîãèå êëåòêè-ìèøåíè.
Ôîñôààòèäèëãëèö
öåðèí. Ïðè ñîåäèíåíèè äâóõ ìîëåêóë
ôîñôàòèäíîé êèñëîòû ÷åðåç ãèäðîêñèë ôîñôàòíîé ãðóïïû, îáðàçóåòñÿ
ìîëåêóëà ôîñôàòèäèëãëèöåðèíà (ÔÃ) (Ðèñ. 1.1.2.7).
Ôà - îòðèöàòåëüíî çàðÿæåííàÿ ìîëåêóëà ïðè ôèçèîëîãè÷åñêèõ
çíà÷åíèÿõ ðÍ. Ýòîò ôîñôîëèïèä îáëàäàåò âûðàæåííûìè
ïîâåðõíîñòíî-àêòèâíûìè ñâîéñòâàìè, ÷òî îïðåäåëÿåò åãî
ëîêàëèçàöèþ â ñóðôàêòàíòå àëüâåîë âìåñòå ñ ÄÏÔÕ - îñíîâíûì ÔË
ëåãêèõ. Èìåííî âûðàæåííûå ïîâåðõíîñòíî-àêòèâíûå ñâîéñòâà ÔÃ
ïîçâîëÿþò èñïîëüçîâàòü åãî êàê îäèí èç êîìïîíåíòîâ ëèïîñîìàëüíûõ
íîñèòåëåé ðÿäà ëåêàðñòâ.
Ïðèñîåäèíåíèå åùå îäíîãî ôîñôîãëèöåðèíîâîãî ôðàãìåíòà ÷åðåç
ãèäðîêñèë âòîðîé ôîñôàòíîé ãðóïïû, ïðèâîäèò ê îáðàçîâàíèþ
äèôîñôàòèäèëãëèöåðèíà, íàçûâàåìîãî òàêæå êàðäèîëèïèíîì.
Êààðäèîëèïèí (ÊË) - ïðåäñòàâëÿåò ñîáîé î÷åíü êèñëóþ
ìîëåêóëó, íåñóùóþ ïðè ôèçèîëîãè÷åñêèõ çíà÷åíèÿõ ðÍ äâà
îòðèöàòåëüíûõ çàðÿäà (-2) (Ðèñ. 1.1.2.8). Ýòîò ôîñôîëèïèä
ëîêàëèçîâàí, ãëàâíûì îáðàçîì, íà âíóòðåííåé ñòîðîíå
ìèòîõîíäðèàëüíîé ìåìáðàíû. Êàðäèîëèïèí áûë îòêðûò ïîçæå
äðóãèõ ÔË, â 30-õ ãîäàõ ïðîøëîãî âåêà. Âïåðâûå îí áûë âûäåëåí è
îõàðàêòåðèçîâàí èç ñåðäöà áûêà. ÊË ïðèñóòñòâóåò òàêæå è â äðóãèõ
òêàíÿõ, îäíàêî åãî ðàñïðåäåëåíèå â êëåòêå íåðàâíîìåðíî, è
ìåñòîì ïðåèìóùåñòâåííîé ëîêàëèçàöèè ÿâëÿþòñÿ ìèòîõîíäðèè.
Ôààêòîð àêòèâààöèè òðîìáîö
öèòîâ (PAF, platelet activating factor) 1-àëêèë-2-àöåòèë-sn-ãëèöåðî-3-ôîñôîõîëèí - áèîëîãè÷åñêè
àêòèâíûé àíàëîã ÔÕ ñ ïðîñòîé ýôèðíîé ñâÿçüþ (âìåñòî
ñëîæíîýôèðíîé ñâÿçè, êàê â ÔÕ) (Ðèñ. 1.1.2.9). Ïåðâîíà÷àëüíî PAF
ïðèâëåê âíèìàíèå ñâîåé ñïîñîáíîñòüþ â î÷åíü íèçêèõ
êîíöåíòðàöèÿõ âûçûâàòü àãðåãàöèþ òðîìáîöèòîâ, à òàêæå
îêàçûâàòü ãèïåðòåíçèâíîå äåéñòâèå. Â ïîñëåäóþùèõ ðàáîòàõ áûëà
âûÿâëåíà åãî ðîëü êàê ìåäèàòîðà âîñïàëåíèÿ, ó÷àñòâóþùåãî â
ïàòîãåíåçå ðÿäà çàáîëåâàíèé.
21
PAF áûë ïåðâûì ÔË, äëÿ êîòîðîãî óñòàíîâëåíû ôóíêöèè
ìåññåíäæåðà, ïðè÷åì ïðîöåññ ïåðåäà÷è ñèãíàëà ñ ïîìîùüþ PAF
ïðîèñõîäèò íå â ðåçóëüòàòå ïðÿìîãî âîçäåéñòâèÿ íà
ïëàçìàòè÷åñêóþ ìåìáðàíó êëåòêè, à îïîñðåäóåòñÿ ÷åðåç
ïðèñîåäèíåíèå ýòîé ìîëåêóëû ê ñïåöèôè÷åñêèì ðåöåïòîðàì. PAF
îáû÷íî íå íàêàïëèâàåòñÿ â êëåòêàõ, íî ñèíòåçèðóåòñÿ èìè â
óñëîâèÿõ âîñïàëåíèÿ â îòâåò íà ñïåöèôè÷åñêèå ñòèìóëû.
Êîíöåíòðàöèÿ PAF â êëåòêàõ êîíòðîëèðóåòñÿ ñîîòâåòñòâóþùèìè
ãèäðîëàçàìè, êîòîðûå íåàêòèâíû ïî îòíîøåíèþ ê íàèáîëåå
ðàñïðîñòðàíåííûì ÔË.
PAF ôóíêöèîíèðóåò êàê ìåäèàòîð ãèïåð÷óâñòâèòåëüíîñòè,
îñòðîé âîñïàëèòåëüíîé ðåàêöèè è àíàôèëàêòè÷åñêîãî øîêà. Îí
ñèíòåçèðóåòñÿ â îòâåò íà îáðàçîâàíèå êîìïëåêñà àíòèãåí-IgE íà
ïîâåðõíîñòè áàçîôèëîâ, íåéòðîôèëîâ, ýîçèíîôèëîâ, ìàêðîôàãîâ è
ìîíîöèòîâ. Ñèíòåç è âûñâîáîæäåíèå PAF èç êëåòêè ïðèâîäèò ê
àãðåãàöèè è îñâîáîæäåíèþ ñåðîòîíèíà èç òðîìáîöèòîâ. PAF òàêæå
èíèöèèðóåò ðåàêöèè "êëåòî÷íîãî îòâåòà" â ïå÷åíè, ñåðäöå,
ãëàäêîé ìûøöå, ëåãî÷íîé òêàíÿõ.
Ïëààçìààëîãåí ÿâëÿåòñÿ ðàñïðîñòðàíåííûì ïðåäñòàâèòåëåì
ôîðìû âèíèëîâîãî ýôèðà ôîñôîëèïèäîâ (àëêèëüíîé è
àëêåíèëüíîé ôîðì) (Ðèñ. 1.1.2.10 À, Á).
Ïëàçìàëîãåíû - âàæíåéøèå êîìïîíåíòû ìèåëèíà è
ñàðêîïëàçìàòè÷åñêîãî ðåòèêóëóìà òêàíè ñåðäöà. Õîëèíïëàçìàëîãåíû â èçîáèëèè ïðèñóòñòâóþò â ñåðäå÷íûõ òêàíÿõ.
1.1.3. Ñôèíãîôîñôîëèïèäû.
 îòëè÷èå îò ãëèöåðèíà, ñôèíãîçèí ñîäåðæèò îäíó èç äâóõ
èìåþùèõñÿ â ìîëåêóëå ãëèöåðîôîñôîëèïèäîâ óãëåâîäîðîäíûõ
öåïåé (êàê ïðàâèëî, âêëþ÷àþùóþ 15 óãëåðîäíûõ àòîìîâ). Äðóãàÿ
óãëåâîäîðîäíàÿ öåïü â ïîëÿðíûõ ëèïèäàõ ýòîãî òèïà,
ïðåäñòàâëåííàÿ îñòàòêîì ÆÊ, ñâÿçàíà ñî ñôèíãîçèíîì àìèäíîé
ñâÿçüþ (Ðèñ. 1.1.4 À) [17]. Ñåìåéñòâî ñôèíãîëèïèäîâ âêëþ÷àåò
ñôèíãîìèåëèíû
è
ãëèêîñôèíãîëèïèäû
(öåðåáðîçèäû,
ñóëüôàòèäû, ãëîáîçèäû è ãàíãëèîçèäû).
Ñôèíãîìèåëèí (ÑÌ) ÿâëÿåòñÿ ñôèíãîëèïèäíûì àíàëîãîì ÔÕ è
ïî ñòðîåíèþ ïðåäñòàâëÿåò ñîáîé ôîñôîðèëõîëèíîâîå ïðîèçâîäíîå
öåðàìèäà (öåðàìèä ôîñôîðèëõîëèí) (Ðèñ. 1.1.4.Á). Öåðàìèä
ïðåäñòàâëÿåò ñîáîé äëèííîöåïî÷å÷íîå ñôèíãîèäíîå îñíîâàíèå,
ñâÿçàííîå ñ æèðíîé êèñëîòîé àìèäíîé ñâÿçüþ.
ÑÌ øèðîêî ðàñïðîñòðàíåí â ïðèðîäå êàê íåîáõîäèìûé
êîìïîíåíò ìåìáðàí æèâîòíûõ êëåòîê, â êîòîðûõ îí ÿâëÿåòñÿ
ïðåîáëàäàþùèì ñôèíãîëèïèäîì.
 íåêîòîðûõ òêàíÿõ ñîäåðæàíèå ÑÌ ìîæåò ñîñòàâëÿòü äî 50%
22
Ðèñ 1.1.4. Õèìè÷åñêîå ñòðîåíèå ñôèíãîçèíà, öåðàìèäîâ è ñôèíãîëèïèäîâ.
îò îáùåãî êîëè÷åñòâà ëèïèäîâ, õîòÿ, êàê ïðàâèëî, â æèâîòíîé
êëåòêå åãî ñîäåðæèòñÿ ìåíüøå, ÷åì ÔÕ. Íàïðèìåð, îêîëî 10%
ëèïèäîâ ãîëîâíîãî ìîçãà ñîñòàâëÿåò ÑÌ. Òàêæå, ñôèíãîìèåëèí
ôàêòè÷åñêè ïîëíîñòüþ çàìåùàåò ÔÕ â ýðèòðîöèòàõ áîëüøèíñòâà
æâà÷íûõ æèâîòíûõ.
Ïîäîáíî ÔÕ, ñôèíãîìèåëèí ïðåèìóùåñòâåííî ëîêàëèçóåòñÿ â
ïëàçìàòè÷åñêîé ìåìáðàíå, îñîáåííî íà åå âíåøíåé ñòîðîíå.
Îáû÷íî â ìîëåêóëàõ ÑÌ ñîäåðæàòñÿ æèðíûå êèñëîòû ñ î÷åíü
äëèííîé öåïüþ, ñîäåðæàùåé ñâûøå 22 àòîìîâ Ñ - íàñûùåííûå è
ìîíîíåíàñûùåííûå, â òîì ÷èñëå è ñ íå÷åòíûì êîëè÷åñòâîì
óãëåðîäíûõ àòîìîâ (÷òî íå ñâîéñòâåííî ãëèöåðîôîñôîëèïèäàì).
Äîëãîå âðåìÿ ñ÷èòàëè, ÷òî åäèíñòâåííîé ôóíêöèåé
ñôèíãîìèåëèíà ÿâëÿåòñÿ çàìåíà ÔÕ êàê ñòðîèòåëüíîé åäèíèöû
ìåìáðàíû [5, 21]. Ïîëàãàëè, ÷òî ïðèñóòñòâèå ÑÌ íåîáõîäèìî äëÿ
îáðàçîâàíèÿ ñòàáèëüíîé íàðóæíîé ïîâåðõíîñòè ëèïèäíîãî áèñëîÿ
ïëàçìàòè÷åñêîé ìåìáðàíû. Äåéñòâèòåëüíî, ýòî îäíî èç ñâîéñòâ
ÑÌ. Èìåþòñÿ äàííûå, ñâèäåòåëüñòâóþùèå î òåñíîé âçàèìîñâÿçè
ñôèíãîìèåëèíà è õîëåñòåðèíà â êëåòêå [18].  îòëè÷èå îò ìåìáðàí
äðóãèõ âíóòðèêëåòî÷íûõ îðãàíåëë (íàïðèìåð, ìèòîõîíäðèé), îáà
ôîñôîëèïèäà ïðåîáëàäàþò â ïëàçìàòè÷åñêîé ìåìáðàíå è
ìåìáðàíå àïïàðàòà Ãîëüäæè [18, 19].
Èìåÿ ðàçíîå ñòðîåíèå, ÑÌ è ÔÕ åñòåñòâåííî îòëè÷àþòñÿ ïî
ôèçèêî-õèìè÷åñêèì ñâîéñòâàì, â ÷àñòíîñòè, ïî ñïîñîáíîñòè
îáðàçîâûâàòü âîäîðîäíûå ñâÿçè. Àìèäíàÿ ñâÿçü âî 2-îì ïîëîæåíèè
îñòàòêà ñïèðòà ñôèíãîçèíà è ãèäðîêñèëüíàÿ ãðóïïà â ïîëîæåíèè 3
ìîãóò ó÷àñòâîâàòü â ôîðìèðîâàíèè âîäîðîäíûõ ñâÿçåé.
Èìåþùàÿñÿ äâîéíàÿ ñâÿçü â óãëåâîäîðîäíîé öåïè ÑÌ
îáåñïå÷èâàåò ìåæìîëåêóëÿðíûå âçàèìîäåéñòâèÿ â ìåìáðàíàõ. Ó
ÔÕ, íàïðîòèâ, äâå ñëîæíîýôèðíûå êàðáîíèëüíûå ãðóïïû ìîãóò
ñëóæèòü òîëüêî êàê àêöåïòîðû âîäîðîäà. ÑÌ ñóùåñòâåííî
îòëè÷àåòñÿ îò ÔÕ è ïî ñòåïåíè íåíàñûùåííîñòè æèðíîêèñëîòíûõ
23
öåïåé, òàê êàê ñîäåðæèò çàìåòíûå êîëè÷åñòâà íåñâîéñòâåííûõ
äðóãèì ÔË äëèííîöåïî÷å÷íûõ íàñûùåííûõ è ìîíîåíîâûõ ÆÊ.
 íàñòîÿùåå âðåìÿ èçâåñòíî, ÷òî ÑÌ (êàê è äðóãèå
ñôèíãîëèïèäû) âìåñòå ñ õîëåñòåðèíîì ñîñòàâëÿþò îñíîâó
ñïåöèôè÷åñêèõ ìåìáðàííûõ äîìåíîâ, íàçûâàåìûõ "ðàôòàìè" è
"êàâåîëàìè", êîòîðûå èãðàþò âàæíåéøóþ ðîëü â ìåõàíèçìàõ
ïåðåäà÷è ñèãíàëîâ â êëåòêå (ñì. ãëàâó 2).
Ïîìèìî ýòîãî, ÑÌ ñëóæèò ïðåäøåñòâåííèêîì äëÿ îáðàçîâàíèÿ
öåðàìèäîâ, äëèííîöåïî÷å÷íûõ îñíîâàíèé, ñôèíãîçèí-1-ôîñôàòà
(S1P) è ìíîãèõ äðóãèõ âàæíûõ ñôèíãîëèïèäîâ. Íåêîòîðûå èç ýòèõ
ñîåäèíåíèé
âûïîëíÿþò
ôóíêöèè
âíóòðèêëåòî÷íûõ
ìåññåíäæåðîâ, à äðóãèå ÿâëÿþòñÿ âàæíûìè ñîñòàâíûìè ÷àñòÿìè
ìåìáðàíû. Ñôèíãîëèïèäû, ïîñòóïàþùèå ñ ïèùåé, ãèäðîëèçóþòñÿ
â êèøå÷íèêå äî öåðàìèäîâ è äëèííîöåïî÷å÷íûõ îñíîâàíèé,
êîòîðûå çàòåì âñàñûâàþòñÿ è ìåòàáîëèçèðóþòñÿ.
Ñ÷èòàþò, ÷òî ñôèíãîëèïèäû íåçàìåíèìû äëÿ ðàçâèòèÿ è
æèçíåäåÿòåëüíîñòè ýóêàðèîòè÷åñêèõ êëåòîê [20, 21]. Â
äîïîëíåíèè ê èõ ïåðâè÷íîé ðîëè â êà÷åñòâå ñòðóêòóðíûõ
êîìïîíåíòîâ áèîëîãè÷åñêèõ ìåìáðàí, îíè âûïîëíÿþò âàæíûå
ôóíêöèè è êàê âòîðè÷íûå ìåññåíäæåðû. ÑÌ ÿâëÿåòñÿ
êîìïîíåíòîì ëèïîïðîòåèíîâ ñûâîðîòêè êðîâè. Ñôèíãîëèïèäû
âûïîëíÿþò ðåãóëÿòîðíóþ ðîëü â êëåòêå, ó÷àñòâóÿ â ïðîöåññàõ
ïåðåäà÷è êëåòî÷íûõ ñèãíàëîâ [22, 23]. Ïðè ýòîì ÑÌ âíóòðåííåé
ïîâåðõíîñòè áèñëîÿ ïëàçìàòè÷åñêîé ìåìáðàíû ÿâëÿåòñÿ äîíîðîì
âòîðè÷íûõ ìåññåíäæåðîâ â ñôèíãîìèåëèíîâîì öèêëå [24, 25].
Íåñìîòðÿ íà îòñóòñòâèå äàííûõ î ïîòðåáíîñòè îðãàíèçìà â
ñôèíãîëèïèäàõ, âêëþ÷àÿ ÑÌ, êàê êîìïîíåíòîâ ïèòàíèÿ,
îðèåíòèðîâî÷íî ïîäñ÷èòàíî, ÷òî ïîòðåáëåíèå ñôèíãîëèïèäà íà
äóøó íàñåëåíèÿ â ÑØÀ ñîñòàâëÿåò ïîðÿäêà 0,3 - 0,4 ã â äåíü.
Ñîâñåì íåäàâíî ïðåäïîëîæèëè, ÷òî ÑÌ ìîæåò ñëóæèòü
"ôóíêöèîíàëüíûì" êîìïîíåíòîì áèîëîãè÷åñêè àêòèâíûõ äîáàâîê
ê ïèùå äëÿ ïðîôèëàêòèêè ðÿäà çàáîëåâàíèé. Â íàñòîÿùåå âðåìÿ
ïîÿâèëèñü äàííûå îá èíãèáèòîðíîì äåéñòâèè ÑÌ íà ðàçâèòèå
àòåðîñêëåðîçà è ðàêà. Îïûòû íà æèâîòíûõ ïîêàçàëè, ÷òî
êîðìëåíèå ñôèíãîëèïèäàìè èíãèáèðóåò ðîñò îïóõîëè òîëñòîé
êèøêè ó êðûñ, ñíèæàåò ñîäåðæàíèå ÕÑ â ëèïîïðîòåèíàõ íèçêîé
ïëîòíîñòè (ËÍÏ) â êðîâè è ïîâûøàåò ÕÑ ëèïîïðîòåèíîâ âûñîêîé
ïëîòíîñòè (ËÂÏ) [26, 27, 28].
Òàêèì îáðàçîì, ôîñôîëèïèäû è èõ ìåòàáîëèòû ðàçíîîáðàçíû â
ðàçëè÷íûõ ïðèðîäíûõ îáúåêòàõ.  òî æå âðåìÿ íå âñå ïðèâåäåííûå
âûøå ôîñôîëèïèäíûå ñîåäèíåíèÿ èìåþò îäèíàêîâîå çíà÷åíèå è
ðàñïðîñòðàíåííîñòü â êëåòêàõ æèâîòíûõ è ÷åëîâåêà. Íàáîð
íàèáîëåå ðàñïðîñòðàíåííûõ ÔË áèîìåìáðàí îãðàíè÷åí
24
íåñêîëüêèìè âèäàìè. Ðàçíîîáðàçèå æå ìîëåêóëÿðíûõ âèäîâ
ìåìáðàííûõ ÔË îñóùåñòâëÿåòñÿ çà ñ÷åò ìíîæåñòâåííîñòè
êîìáèíàöèé îòíîñèòåëüíî íåáîëüøîãî ÷èñëà èõ êîìïîíåíòîâ æèðíûõ êèñëîò, îäíîãî èç äâóõ òèïîâ ïîëÿðíûõ ãîëîâîê è òèïà
ïîëÿðíîãî ôðàãìåíòà ãëèöåðîôîñôîëèïèäà.
1.2. Ôîñôîëèïèäíûé ñîñòàâ îðãàíîâ è òêàíåé ÷åëîâåêà è
æèâîòíûõ
ÔË îáû÷íî âûäåëÿþò èç òêàíåé ïóòåì îáðàáîòêè
îðãàíè÷åñêèìè
ðàñòâîðèòåëÿìè
ñ
ïîñëåäóþùèì
õðîìàòîãðàôè÷åñêèì ðàçäåëåíèåì [29].
Ïðàêòè÷åñêè â ëþáîé æèâîòíîé òêàíè îáíàðóæèâàåòñÿ ñåìü
îñíîâíûõ êëàññîâ ÔË (â ïîðÿäêå óáûâàíèÿ) - ÔÕ, ÔÝ, ÑÌ, à òàêæå,
â çíà÷èòåëüíî ìåíüøèõ êîëè÷åñòâàõ (ìåíåå 10%), ÔÑ, ÔÈ, ëèçîÔÕ
è ÊË (ðèñ. 1.1.2).
Îäíîöåïî÷å÷íûå ëèïèäû òèïà ëèçîÔË îáû÷íî íå
ñèíòåçèðóþòñÿ êëåòêîé â çíà÷èòåëüíîì êîëè÷åñòâå, òàê êàê îíè,
ïîäîáíî äåòåðãåíòàì, ðàçðóøàþò ìåìáðàíû. Ïðèìåðîì ìîæåò
ñëóæèòü äåéñòâèå ëèçîÔÕ, êîòîðûé îáðàçóåòñÿ èç ÔÕ ïîä
âëèÿíèåì ôîñôîëèïàçû À2. Óâåëè÷åíèå êîíöåíòðàöèè ýòîãî ÔË
ìîæåò ïðèâåñòè ê ðàñïàäó êëåòî÷íûõ ìåìáðàí, ÷òî è ÿâëÿåòñÿ
îäíîé èç ïðè÷èí ñìåðòè ïðè óêóñå çìåè, ÿä êîòîðîé ñîäåðæèò
çíà÷èòåëüíûå êîëè÷åñòâà ôîñôîëèïàçû À2.
 ïðèíöèïå âñå òêàíè ìëåêîïèòàþùèõ ñîäåðæàò ñõîæèå ÔË â
áëèçêîì êîëè÷åñòâåííîì ñîîòíîøåíèè [13]. Íàïðèìåð, ÔË
íåðâíîé òêàíè âûñøèõ æèâîòíûõ îòëè÷àþòñÿ îò ÔË æèâîòíûõ,
ñòîÿùèõ íà áîëåå íèçêèõ ñòóïåíÿõ ýâîëþöèè, â îñíîâíîì
íàëè÷èåì ÑÌ è ÔÈ-4-ôîñôàòà.  êëåòêàõ æèâîòíûõ îðãàíèçìîâ
ñóììàðíîå ñîäåðæàíèå öâèòòåðèîííûõ (ýëåêòðîíåéòðàëüíûõ)
ëèïèäîâ (ÔÕ+ÔÝ+ÑÌ) ñîñòàâëÿåò 75-90% îò îáùåãî êîëè÷åñòâà
ôîñôîëèïèäîâ.
Ñóùåñòâóþò
íåêîòîðûå
ñïåöèôè÷åñêèå
îñîáåííîñòè íàáîðà ÔË ðàçëè÷íûõ áèîìåìáðàí. Íàïðèìåð, â
ìåìáðàíàõ øâàííîâñêîé êëåòêè ìîçãà îòìå÷àåòñÿ âûñîêîå
ñîäåðæàíèå ÔÈ (10%) è íèçêîå - ÔÑ è ÔÝ - 3 è 14%,
ñîîòâåòñòâåííî [30]. Õàðàêòåðíîé îñîáåííîñòüþ ìåìáðàí
ýðèòðîöèòîâ êðóïíîãî ðîãàòîãî ñêîòà ÿâëÿåòñÿ ïðàêòè÷åñêè
ïîëíîå îòñóòñòâèå ÔÕ.
 òêàíÿõ æèâîòíûõ è ÷åëîâåêà îáíàðóæèâàþòñÿ è ìèíîðíûå
ÔË. Íàïðèìåð, â ñëîÿõ êîæè ãëàçíîãî âåêà ÷åëîâåêà îáíàðóæåíû
àëêèë-àöèë-ÔÕ è ýòàíîëàìèí-ïëàçìàëîãåíû [31], ïðè÷åì â
ýïèäåðìèñå óðîâåíü ýòèõ ÔË ñíèæåí íà ôîíå ïîâûøåííîãî
ñîäåðæàíèÿ ÔÕ. Íà îñíîâàíèè ðàçëè÷èé â ãèäðîôîáíîñòè ýòèõ ÔË
àâòîðû ïðåäïîëàãàþò, ÷òî òàêîé ñîñòàâ ÔË ýïèäåðìèñà
25
ñïîñîáñòâóåò îñóùåñòâëåíèþ ôóíêöèè ýôôåêòèâíîãî âîäíîãî
áàðüåðà. Ïðèñóòñòâèå ÔË ñ ïðîñòûìè ýôèðíûìè ñâÿçÿìè (àëêèëÔË) îòìå÷àåòñÿ è â ýíäîòåëèàëüíûõ êëåòêàõ ÷åëîâåêà [32], à òàêæå
â ìèåëèíå è ñåðîì âåùåñòâå ìîçãà êðûñ [33].
Ñèñòåìàòè÷åñêèé àíàëèç ôîñôîëèïèäíîãî ñîñòàâà òêàíåé îêîëî
180 âèäîâ ìîðñêèõ áåñïîçâîíî÷íûõ ïîêàçàë, ÷òî âñå îíè ñîäåðæàò ÔÕ,
ÔÝ, ÔÑ è ÔÈ â êà÷åñòâå îñíîâíûõ êîìïîíåíòîâ; êðîìå òîãî, â
íåáîëüøèõ êîëè÷åñòâàõ â ìåìáðàíàõ ñîäåðæàòñÿ ÔÊ, ÊË è ÔÈ-4ôîñôàò. Ó áîëåå âûñîêîðàçâèòûõ âèäîâ (÷ëåíèñòîíîãèå, îáîëî÷íèêè,
èãëîêîæèå) ñîäåðæàíèå ÔÕ äîñòèãàåò 65%, â òî âðåìÿ êàê ãóáêè,
êîëü÷àòûå ÷åðâè è ìîëëþñêè ñîäåðæàò ~30% ýòîãî ëèïèäà [34].
Íàèáîëåå ÿðêî ñèñòåìàòè÷åñêèå ðàçëè÷èÿ ïðîÿâëÿþòñÿ â ñîäåðæàíèè
ñôèíãîëèïèäîâ - â ïðîöåññå ýâîëþöèè íàðàñòàåò ñîäåðæàíèå ÑÌ. Ó
ãóáîê (íàèìåíåå ðàçâèòûõ æèâîòíûõ) ñîäåðæàíèå ÔÑ äîñòèãàåò 25%,
ïðè÷åì ñôèíãîëèïèäû îòñóòñòâóþò ñîâñåì [34].  ïðîöåññå ýâîëþöèè
áåñïîçâîíî÷íûõ ïðîèñõîäèëî óâåëè÷åíèå ñîäåðæàíèÿ ôîñôîëèïèäîâ
ñ õîëèíîâûìè ãðóïïàìè (ÔÕ è ÑÌ) è óìåíüøàëîñü ñóììàðíîå
êîëè÷åñòâî ëèïèäîâ, ñîäåðæàùèõ àìèíîãðóïïû (ÔÝ, ÔÑ).
Ñîîòíîøåíèå îòäåëüíûõ êëàññîâ ÔË â êëåòêå ìåíÿåòñÿ â
ðàçëè÷íûõ ñèòóàöèÿõ è ñòàäèÿõ æèçíåäåÿòåëüíîñòè êëåòêè è
îðãàíèçìà â öåëîì. Òàê, ïðè äëèòåëüíîé ôèçè÷åñêîé íàãðóçêå â
ñêåëåòíûõ ìûøöàõ êðûñû ñîäåðæàíèå îòäåëüíûõ ÔË ìåíÿåòñÿ,
ïðè÷åì â ðàçëè÷íûõ òèïàõ ìûøö ýòî èçìåíåíèå ïðîèñõîäèò ïîðàçíîìó [35]. Èìåþòñÿ äàííûå î âîçðàñòàíèè êîëè÷åñòâà ÑÌ â
ìåìáðàíàõ ðÿäà êëåòîê ïðè ñòàðåíèè [36].
Ëþáîé èç ïðèðîäíûõ ãëèöåðîôîñôîëèïèäîâ, íàïðèìåð ÔÕ,
ÿâëÿåòñÿ íå èíäèâèäóàëüíûì âåùåñòâîì, à ñìåñüþ âåùåñòâ,
ìîëåêóëû êîòîðûõ ñîäåðæàò îäíó è òó æå ïîëÿðíóþ ÷àñòü ôîñôîõîëèí, è ðàçëè÷íûå æèðíîêèñëîòíûå îñòàòêè. Ïîñêîëüêó
îäíà è òà æå ïîëÿðíàÿ ãîëîâêà ìîæåò ñîåäèíÿòüñÿ ñ ðàçíûìè öåïÿìè,
îòêðûâàåòñÿ âîçìîæíîñòü îãðîìíîãî ÷èñëà êîìáèíàöèé ìîëåêóëÿðíûõ âèäîâ. Èìåííî áëàãîäàðÿ ðàçíîîáðàçèþ ÆÊ ïðè
âûäåëåíèè êàêîãî-ëèáî ôîñôîëèïèäà ïðàêòè÷åñêè òðóäíî ïîëó÷èòü
åãî â ïîëíîñòüþ îäíîðîäíîì ñîñòîÿíèè, òàê êàê ïîëó÷åííîå
âåùåñòâî áóäåò ïðåäñòàâëÿòü ñìåñü ìîëåêóëÿðíûõ âèäîâ äàííîãî
ÔË, îòëè÷àþùèõñÿ ðàçíûì íàáîðîì æèðíûõ êèñëîò.
 îäíîì îáúåêòå ìîãóò ñîñóùåñòâîâàòü áîëåå ñîòíè
íåîäèíàêîâûõ ïî ñòðóêòóðå ëèïèäíûõ ñîåäèíåíèé, ïðè÷åì
ñîîòíîøåíèÿ ìåæäó íèìè ñïåöèôè÷íû, ÷òî ïðåäïîëàãàåò èõ
ó÷àñòèå âî ìíîãèõ êëåòî÷íûõ ïðîöåññàõ.
Êàê óæå îòìå÷àëîñü, â ïðèðîäå íàèáîëåå ðàñïðîñòðàíåíû
ñëåäóþùèå âèäû ÆÊ: ïàëüìèòèíîâàÿ (16:0), ñòåàðèíîâàÿ (18:0),
îëåèíîâàÿ (18:1), ëèíîëåâàÿ (18:2), àðàõèäîíîâàÿ (20:4), à òàêæå
26
ëèíîëåíîâàÿ (18:3), ýéêîçîïåíòàåíîâàÿ (20:5) è äîêîçàãåêñàåíîâàÿ
(22:6) êèñëîòû. Â ìîëåêóëå ÔÕ ýòè êèñëîòû ñâÿçàíû ñ ãëèöåðèíîì
â äâóõ ïîëîæåíèÿõ, ïîýòîìó ðàçëè÷íûå ñî÷åòàíèÿ ñîçäàþò
âîçìîæíîñòü ñóùåñòâîâàíèÿ ðàçíûõ ìîëåêóë. Åñëè ó÷åñòü åùå
ìåíåå ðàñïðîñòðàíåííûå âèäû æèðíûõ êèñëîò, òî ÷èñëî
ìîëåêóëÿðíûõ âèäîâ åùå áîëåå âîçðàñòàåò, õîòÿ è îãðàíè÷èâàåòñÿ
îáùèì ïðàâèëîì ïðåèìóùåñòâåííîé (90-95%) ëîêàëèçàöèåé â ÔË
íàñûùåííûõ è íåíàñûùåííûõ ÆÊ â ïîëîæåíèè sn-1 è â
ïîëîæåíèè sn-2, ñîîòâåòñòâåííî. Òàê, áûëî èäåíòèôèöèðîâàíî
îêîëî 10 îñíîâíûõ âèäîâ ìîëåêóë ÔÕ, ðàçëè÷àþùèõñÿ
æèðíîêèñëîòíûì ñîñòàâîì. Íàïðèìåð, óñòàíîâëåíî, ÷òî â ïå÷åíè
êðûñû ïðèñóòñòâóþò îêîëî 30% ÔÕ, ñîäåðæàùåãî ïàëüìèòèíîâóþ
êèñëîòó (16:0), 18% ÔÕ ñ àðàõèäîíîâîé êèñëîòîé (20:4), áîëåå 16%
ÔÕ, ñîäåðæàùåãî ëèíîëåâóþ êèñëîòó (18:2), ïî÷òè 50% îò îáùåãî
êîëè÷åñòâà ÔÈ ñîäåðæàëî â ïîëîæåíèè sn-1 ñòåàðèíîâóþ êèñëîòó
(18:0), à 37% - àðàõèäîíîâóþ â ïîëîæåíèè sn-2, è ò.ä. [37].
Íàñûùåííûå æèðíûå êèñëîòû ñîñòàâëÿþò â áîëüøèíñòâå ÔË
îêîëî 50% (÷òî ñîîòâåòñòâóåò ïî÷òè ïîëíîìó èõ çàïîëíåíèþ
ïîëîæåíèÿ sn-1 ìîëåêóëû ÔË). Êðîìå òîãî, ñóùåñòâóåò
îïðåäåëåííàÿ èçáèðàòåëüíîñòü â ïðåäïî÷òåíèè îòäåëüíûõ æèðíûõ
êèñëîò îòäåëüíûìè ÔË [18, 37]. Äëÿ ÔÊ, ÔÕ è ÔÑ ýòî â îñíîâíîì
êèñëîòà Ñ16:0, à äëÿ ÔÈ - Ñ18:0. Äëÿ ÑÌ õàðàêòåðíû íàñûùåííûå (è
ìîíîíåíàñûùåííûå) êèñëîòû ñ îñîáî äëèííîé öåïüþ, Ñ24 è áîëåå.
Ëèíîëåâàÿ êèñëîòà (Ñ18:2) â çàìåòíîì êîëè÷åñòâå ïðèñóòñòâóåò â ÔÑ,
ÔÊ è ÔÕ, íî áîëüøå âñåãî åå â êàðäèîëèïèíå (íàïðèìåð, â ÊË ïå÷åíè
- 77,5%). Íàèáîëåå âûñîêîå ñîäåðæàíèå àðàõèäîíîâîé êèñëîòû
(Ñ20:4) õàðàêòåðíî äëÿ ÔÈ.
Ðàçíîîáðàçèå ìîëåêóëÿðíûõ âèäîâ ÔË ñâÿçàíî ñ èõ ó÷àñòèåì â
ìåòàáîëè÷åñêèõ ïðîöåññàõ. Òàê, äëÿ òðîìáîöèòîâ ÷åëîâåêà ïîêàçàíà
ãåòåðîãåííîñòü æèðíûõ êèñëîò â ðàçíûõ êëàññàõ ÔË. Ñî÷åòàíèå
ïàëüìèòèíîâîé è îëåèíîâîé êèñëîò îêàçàëîñü õàðàêòåðíûì â
îñíîâíîì äëÿ ÔÕ (21% îò îáùåãî ÔÕ), â ìîëåêóëàõ ÔÝ, ÔÈ è ÔÑ
òðîìáîöèòîâ ýòà ïàðà ÆÊ ïðàêòè÷åñêè íå âñòðå÷àåòñÿ. Ñî÷åòàíèå
ñòåàðèíîâîé è àðàõèäîíîâîé êèñëîò ïðåîáëàäàåò â ìîëåêóëàõ ÔÝ è
ÔÈ (71%). Òàê êàê àðàõèäîíîâàÿ êèñëîòà ÿâëÿåòñÿ èñòî÷íèêîì
òðîìáîêñàíà, òî åå íåðàâíîìåðíîå ðàñïðåäåëåíèå ìåæäó ÔË óêàçûâàåò
íà îïðåäåëåííóþ ñòåïåíü ñåëåêòèâíîñòè â íà÷àëüíîì ýòàïå
îáðàçîâàíèÿ òðîìáîêñàíà è ïðîñòàãëàíäèíîâ: ãèäðîëèçó
ôîñôîëèïàçîé À2 (PLÀ2) ïîäâåðãàþòñÿ â ïåðâóþ î÷åðåäü ÔÝ è ÔÈ [38].
Äðóãîé æèðíîêèñëîòíûé ñîñòàâ ñâîéñòâåíåí, íàïðèìåð, ÔË
ýðèòðîöèòîâ, ïðè÷åì ìåæäó îòäåëüíûìè âèäàìè æèâîòíûõ
íàáëþäàþòñÿ ñóùåñòâåííûå ðàçëè÷èÿ. Íàïðèìåð, ýðèòðîöèòû
27
÷åëîâåêà ñîäåðæàò îêîëî 5 ðàçëè÷íûõ ìîëåêóëÿðíûõ âèäîâ ÔÕ, à â
ýðèòðîöèòàõ êðóïíîãî ðîãàòîãî ñêîòà îáíàðóæèâàþòñÿ òîëüêî
ñëåäû ÔÕ; ýðèòðîöèòû ÷åëîâåêà è êðóïíîãî ðîãàòîãî ñêîòà
ñîäåðæàò îêîëî 8 ìîëåêóëÿðíûõ âèäîâ ÔÝ, ðàçëè÷àþùèõñÿ êàê ïî
êîëè÷åñòâåííîìó ñîäåðæàíèþ, òàê è ïî æèðíîêèñëîòíîìó
ñîñòàâó.  ÔÝ ýðèòðîöèòîâ ÷åëîâåêà ïðåîáëàäàþùåé ÆÊ ÿâëÿåòñÿ
Ñ16:0, à êðóïíîãî ðîãàòîãî ñêîòà - Ñ18:1; äëÿ ÑÌ, ñîîòâåòñòâåííî,
Ñ18:0 è Ñ24:0 è ò.ä. [39]. Ñîñòàâ ÆÊ, âõîäÿùèõ â äàííûé
ôîñôîëèïèä, ìîæåò èçìåíÿòüñÿ ïðè ðÿäå ïàòîëîãèé èëè ïðè
ñòàðåíèè [40].
Ãóëüáåðò ñ ñîàâò. [41] ïðîâåëè àëëîìåòðè÷åñêèé àíàëèç ñîñòàâà
æèðíûõ êèñëîò ÔË òêàíåé ðàçëè÷íûõ êëàññîâ æèâîòíûõ è
ñãðóïïèðîâàëè èõ â ïîðÿäêå óâåëè÷åíèÿ ìàññû òåëà æèâîòíîãî - îò
çåìëåðîéêè (ñ âåñîì ïîðÿäêà 7 ã) äî êðóïíîãî ðîãàòîãî ñêîòà (ñ
âåñîì áîëåå 370 êã). Îêàçàëîñü, ÷òî ïî ìåðå óâåëè÷åíèÿ ìàññû òåëà
â ÔË ñåðäöà, ìûøö, ïå÷åíè è ïî÷åê ñíèæàåòñÿ ñîäåðæàíèå n-3
ÏÍÆÊ, îñîáåííî 22:6, õîòÿ â ìîçãå ó âñåõ âèäîâ æèâîòíûõ
îòìå÷àëîñü âûñîêîå ñîäåðæàíèå ýòèõ æèðíûõ êèñëîò. Àâòîðû
âûäâèãàþò ãèïîòåçó, ÷òî ñîäåðæàíèå 22:6 æèðíîé êèñëîòû â
ìåìáðàíàõ ÔË îòðàæàåò ñòåïåíü ìåòàáîëè÷åñêîé àêòèâíîñòè.
1.3. Ôèçèêî-õõèìè÷åñêèå ñâîéñòâà ôîñôîëèïèäîâ
Íàëè÷èå ó ìîëåêóë ÔË äâóõ ÷àñòåé - ñèëüíî ïîëÿðíîé
"ãîëîâêè" è íåïîëÿðíûõ æèðíîêèñëîòíûõ öåïåé, ïðåïÿòñòâóåò èõ
ðàñòâîðèìîñòè â âîäå è äðóãèõ ïîëÿðíûõ ðàñòâîðèòåëÿõ è
îáóñëàâëèâàåò èõ ñïîñîáíîñòü îáðàçîâûâàòü ìåìáðàíû.
Ëîêàëèçàöèÿ óãëåâîäîðîäíûõ öåïåé ÆÊ â óïîðÿäî÷åííîé
ñòðóêòóðå âîäû ýíåðãåòè÷åñêè íåâûãîäíà, è èìåííî ïîýòîìó ÔË
ñòðåìÿòñÿ ê îáðàçîâàíèþ âåçèêóëÿðíûõ èëè ìèöåëëÿðíûõ
äèñïåðñèé (ðèñ. 1.3.1).
Íà ýëåêòðîííûõ ìèêðîôîòîãðàôèÿõ òàêèõ äèñïåðñèé
îáíàðóæåíû ñëîèñòûå ñòðóêòóðû, çàìûêàþùèåñÿ äðóã ñ äðóãîì ñ
îáðàçîâàíèåì ìåìáðàííûõ îáîëî÷åê, êîòîðûå îêàçàëèñü âíåøíå
÷ðåçâû÷àéíî ïîõîæèìè íà ìåìáðàíû êëåòîê. Âñêîðå áûëî
ïîêàçàíî, ÷òî åñëè â êîíòàêòèðóþùåì ñ ÔË âîäíîì ðàñòâîðå
ïðèñóòñòâóþò èîíû, òî îíè âêëþ÷àþòñÿ â îáðàçóþùóþñÿ
âíóòðåííþþ âîäíóþ îáëàñòü è óäåðæèâàþòñÿ òàì äëèòåëüíîå
âðåìÿ. Ýòî ïðîèñõîäèò çà ñ÷åò òîãî, ÷òî ñîçäàâàåìûå
ôîñôîëèïèäàìè ñëîèñòûå ìåìáðàííûå îáîëî÷êè çàõâàòûâàþò ïðè
çàìûêàíèè ÷àñòü âîäíîãî ðàñòâîðà è îáëàäàþò ñâîéñòâàìè
ïîëóïðîíèöàåìîãî áàðüåðà, ëåãêî ïðîïóñêàþùåãî âîäó, íî
îãðàíè÷èâàþùåãî äèôôóçèþ ðàñòâîðåííûõ â íåé äðóãèõ âåùåñòâ
[42, 43]. ÔË, ÿâëÿþùèåñÿ îñíîâíûìè êîìïîíåíòàìè è
28
ñòðîèòåëüíûìè áëîêàìè áèîìåìáðàí, ìîãóò â âîäíîì îêðóæåíèè
ñïîíòàííî îáðàçîâûâàòü çàìêíóòûå ìåìáðàííûå ñòðóêòóðû. Ýòî
îòêðûòèå ñûãðàëî áîëüøóþ ðîëü â ìåìáðàíîëîãèè. Ýíåðãåòè÷åñêè
âûãîäíîå ðàñïîëîæåíèå äëÿ òàêèõ àìôèôèëüíûõ ñîåäèíåíèé êàê
ÔË - ìîíîìîëåêóëÿðíûé ñëîé íà ïîâåðõíîñòè ðàçäåëà ìåæäó
âîäîé è ãèäðîôîáíîé ñðåäîé; â òàêîì ñëó÷àå ïîëÿðíûå "ãîëîâêè"
îðèåíòèðîâàíû â ñòîðîíó âîäû, à æèðíîêèñëîòíûå öåïè
ïîãðóæåíû â íåïîëÿðíóþ ñðåäó (ðèñ. 1.3.1). Ïîýòîìó â âîäíîé
ñðåäå ìîëåêóëû ÔË àññîöèèðóþòñÿ äðóã ñ äðóãîì, îáðàçóÿ
ìèêðîñêîïè÷åñêèå àññîöèàòû èëè áèñëîè, â êîòîðûõ
ðàñïîëîæåííûå âíóòðè ãèäðîôîáíûå öåïè ("õâîñòû") çàùèùåíû
îò âîäû ïîëÿðíûìè ãîëîâêàìè. Ñòðåìëåíèå ìàêñèìàëüíî
îãðàíè÷èòü êîíòàêò íåïîëÿðíûõ öåïåé ëèïèäà ñ âîäîé ïðèâîäèò ê
òîìó, ÷òî áèñëîé ïðè åãî äîñòàòî÷íîé ïðîòÿæåííîñòè, ìîæåò
çàìûêàòüñÿ ñàì íà ñåáÿ, ôîðìèðóÿ ñôåðè÷åñêèå ïîëûå
îáîëî÷å÷íûå ñòðóêòóðû, ïîëó÷èâøèå íàçâàíèå âåçèêóëû.
Ðèñ. 1.3.1. Ôîðìû îðèåíòàöèè ìîëåêóë ÔË â âîäå. Îáðàçîâàíèå ìèöåëë,
ëèïîñîì, ëàìåëëÿðíûõ ñòðóêòóð.
Îáû÷íî íàçâàíèÿ "ëèïîñîìû" è "ëèïèäíûå âåçèêóëû"
èñïîëüçóþò êàê ñèíîíèìû, íî íåîáõîäèìî îòìåòèòü, ÷òî
ëèïîñîìàìè âïåðâûå áûëè íàçâàíû ÷àñòèöû, îáðàçóþùèåñÿ ïðè
ìåõàíè÷åñêîì äèñïåðãèðîâàíèè âçâåñè ÔË â âîäå.  ýòîì ñëó÷àå
îáðàçóþòñÿ áîëüøîãî ðàçìåðà (äî 50 ìêì), ñîñòîÿùèå èç
íåñêîëüêèõ äåñÿòêîâ ëèïèäíûõ áèñëîåâ, ðàçäåëåííûõ âîäíûìè
ïðîìåæóòêàìè (ìóëüòèëàìåëëÿðíûå) âåçèêóëû (ëèïîñîìû),
èìåþùèå íåäîñòàòî÷íî ðàçâèòóþ ïîâåðõíîñòü [44, 45].
Ïðèìåíåíèå ñïåöèàëüíûõ òåõíîëîãèé (óëüòðàçâóê, äåòåðãåíòû è
äð.) ïîçâîëÿåò ïîëó÷èòü ìîíîëàìåëëÿðíûå ëèïîñîìû ñ áîëüøåé
ïîâåðõíîñòüþ, äèàìåòðîì 100 - 200 íì, êîòîðûå ñîõðàíÿþò
29
íåêîòîðîå êîëè÷åñòâî çàõâà÷åííîé ïðè çàìûêàíèè âîäíîé ôàçû,
îêðóæåííîé áèñëîéíîé ôîñôîëèïèäíîé îáîëî÷êîé (ðèñ. 1.3.1).
Íàèáîëåå ìåëêèå ôîñôîëèïèäíûå ÷àñòèöû (ìåíåå 100 íì) ñ
âûñîêîðàçâèòîé ïîâåðõíîñòüþ, ñ ïîëÿðíûìè ãðóïïàìè ñíàðóæè è
æèðíîêèñëîòíûìè öåïÿìè âíóòðè íàçûâàþò ìèöåëëàìè. Â
îòëè÷èå îò ëèïîñîì, îíè íå èìåþò âíóòðåííåãî âîäíîãî îáúåìà.
Ôîðìû ñàìîîðãàíèçàöèè ÔË â âîäå îïðåäåëÿþòñÿ çàðÿäîì èõ
ïîëÿðíûõ ãîëîâîê è ñîîòíîøåíèåì îáúåìîâ, çàíèìàåìûõ
ãîëîâêàìè è íåïîëÿðíûìè æèðíîêèñëîòíûìè öåïÿìè. Êîãäà ýòè
îáúåìû ïðèìåðíî îäèíàêîâû, ò. å. êîãäà ìîëåêóëû ëèïèäà èìåþò
öèëèíäðè÷åñêèå î÷åðòàíèÿ, ïðåîáëàäàåò òåíäåíöèÿ ê
îáðàçîâàíèþ áèñëîÿ. Åñëè æå îáúåì ïîëÿðíîé ãîëîâêè áîëüøå
îáúåìà öåïåé (êàê, íàïðèìåð, ó ëèçîÔÕ), òî ìîëåêóëà ïî ôîðìå
ïðèáëèæàåòñÿ ê îáðàùåííîìó êîíóñó, è â âîäíîì îêðóæåíèè îíà
áóäåò íàõîäèòüñÿ â ìèöåëëÿðíîé ôàçå [46].
Ëèïèäíàÿ ìèöåëëà ìîæåò áûòü îêðóæåíà ïðåäïî÷òèòåëüíî
èîíàìè âîäîðîäà èëè ãèäðîêñèëüíûìè ãðóïïàìè îêðóæàþùåé åå
âîäû. Ïîýòîìó ïî ñâîèì ôèçè÷åñêèì ñâîéñòâàì âîäà âáëèçè
ïîâåðõíîñòè ìèöåëëû çàìåòíî îòëè÷àåòñÿ îò îñòàëüíîé.
Ñïîñîáíîñòü ìåìáðàííûõ ëèïèäîâ îáðàçîâûâàòü áèñëîéíóþ
ñòðóêòóðó ÿâëÿåòñÿ ñëåäñòâèåì èõ àìôèïàòè÷íîñòè [47].
Ñêëîííîñòü ÔË ê àññîöèàöèè è ôîðìèðîâàíèþ áèñëîåâ è
îïðåäåëÿåò èõ ôóíêöèè â æèâîé êëåòêå, ãäå îíè ÿâëÿþòñÿ
îñíîâíûìè "ñòðîèòåëüíûìè áëîêàìè" áèîìåìáðàí âñåõ êëåòîê â
æèâîé ïðèðîäå, îñíîâíûì ìàòðèêñîì, êóäà âñòðîåíû
ìíîãî÷èñëåííûå ìåìáðàííûå áåëêè è ôåðìåíòíûå ñèñòåìû.
Ïðèìåðîì ïðèðîäíûõ ëèïîñîì ÿâëÿåòñÿ ñàìà êëåòêà è åå
îðãàíåëëû, à ëèïîïðîòåèíû êðîâè, îòâåòñòâåííûå çà òðàíñïîðò
áèîàêòèâíûõ ñîåäèíåíèé, ïî ñòðîåíèþ ÿâëÿþòñÿ ìèöåëëàìè.
Ïåðâîå ïðèìåíåíèå ëèïîñîì â íàó÷íûõ èññëåäîâàíèÿõ áûëî
ñâÿçàíî ñ ìîäåëèðîâàíèåì êëåòî÷íûõ ìåìáðàí. Ñ èõ ïîìîùüþ áûëè
óñòàíîâëåíû îñíîâíûå çàêîíîìåðíîñòè òðàíñïîðòà âåùåñòâ ÷åðåç
ìåìáðàíó, îïðåäåëåíû ïàðàìåòðû ëèïèäíîãî áèñëîÿ è åãî
äèíàìè÷åñêèå õàðàêòåðèñòèêè, èçó÷åíû ïðîöåññû ñëèÿíèÿ ìåìáðàí.
Ðåêîíñòðóèðîâàííûå ôîñôîëèïèäíûå ñèñòåìû èñïîëüçóþò äëÿ
èçó÷åíèÿ ìåìáðàííûõ áåëêîâ è áåëêîâûõ àíñàìáëåé.
Ôàðìàêîëîãè÷åñêîå ïðèìåíåíèå ôîñôîëèïèäíûõ ÷àñòèö (ìèöåëë,
ëèïîñîì) ñâÿçàíî ñ èõ ñïîñîáíîñòüþ òðàíñïîðòèðîâàòü ñàìûå
ðàçíîîáðàçíûå õèìè÷åñêèå ñîåäèíåíèÿ [48-53].
Õàðàêòåðíîé îñîáåííîñòüþ ôîñôîëèïèäíûõ óïîðÿäî÷åííûõ
ñòðóêòóð ÿâëÿåòñÿ èõ ñïîñîáíîñòü ê ôàçîâûì ïåðåõîäàì. ×èñòûì
èíäèâèäóàëüíûì ÔË, êàê è ìíîãèì õèìè÷åñêèì ñîåäèíåíèÿì,
ñâîéñòâåííà îïðåäåëåííàÿ òåìïåðàòóðà ïëàâëåíèÿ, íàçûâàåìàÿ
30
÷àùå òåìïåðàòóðîé ôàçîâîãî ïåðåõîäà (Òô.ï.). Ïðè ýòîé òåìïåðàòóðå
îñóùåñòâëÿåòñÿ ïåðåõîä ÔË îò ôàçû óïîðÿäî÷åííîãî (òâåðäîãî)
ãåëåîáðàçíîãî ñîñòîÿíèÿ â ôàçó ìåíåå óïîðÿäî÷åííîãî, òåêó÷åãî, òàê
íàçûâàåìîãî, æèäêî-êðèñòàëëè÷åñêîãî ñîñòîÿíèÿ [54].
Æèäêîñòíîñòü (èëè Òô.ï.) ôîñôîëèïèäîâ ñóùåñòâåííî çàâèñèò
îò ñòðóêòóðû æèðíîêèñëîòíûõ öåïåé, óâåëè÷èâàÿñü ñ
ïîâûøåíèåì äëèíû öåïåé è ñíèæàÿñü ïðè âîçðàñòàíèè ñòåïåíè èõ
íåíàñûùåííîñòè. Ñôèíãîëèïèäû íàèáîëåå áîãàòû äëèííûìè
íàñûùåííûìè æèðíîêèñëîòíûìè öåïÿìè, ÷òî ñîçäàåò óñëîâèÿ
äëÿ áîëåå ïëîòíîé ìîëåêóëÿðíîé óïàêîâêè, è ïîýòîìó îíè èìåþò
ñðàâíèòåëüíî âûñîêóþ Òô.ï.. Â ïðîòèâîïîëîæíîñòü ýòîìó, ó
ïðèðîäíûõ ãëèöåðîôîñôîëèïèäîâ, ñîäåðæàùèõ îáû÷íî
íåíàñûùåííûå àöèëüíûå öåïè, Òô.ï. áîëåå íèçêàÿ (Òàáë.1.3.1).
Òàáëèöà 1.3.1.
Òåìïåðàòóðû ôàçîâûõ ïåðåõîäîâ ÔÕ è ÔÝ ñ ðàçëè÷íûìè
æèðíûìè êèñëîòàìè [ïî 54 c èçìåíåíèÿìè]
Ôîñôîëèïèä
ÔÕ: ÄÑÔÕ
ÄÏÔÕ
ÏÎÔÕ
ÑËÔÕ
ÄÎÔÕ
ÔÝ : ÄÑÔÝ
ÄÌÔÝ
Æèðíûå êèñëîòû
18:0, 18:0
16:0, 16:0
16:0, 18:1
18:0, 18:2
18:1, 18:1
18:0, 18:0
14:0, 14:0
Òô.ï. , îÑ
55
42
-7
- 16.7
-21
58
48
Cîêðàùåíèÿ: Ñ - ñòåàðèë-, Ï - ïàëüìèòîèë, Î - îëåîèë, Ë - ëèíîëåîèë;
ÄÑ-, ÄÏ-, ÄÎ-, ÄÌ - äèñòåàðîèë-,äèïàëüìèòîèë-, äèîëåîèë-, äèìèðèñòîèë- , ñîîòâåòñòâåííî
Äðóãèå ìåìáðàííûå ÔË, òàêèå, êàê ÔÑ, ÔÃ è ÔÈ, ñîäåðæàò â
îñíîâíîì íåíàñûùåííûå æèðíûå êèñëîòû è ïîýòîìó, ïîäîáíî
ÔÕ, óâåëè÷èâàþò æèäêîñòíîñòü îáðàçîâàííûõ èç íèõ ìåìáðàí. Â
òî æå âðåìÿ, ïðèñóòñòâèå ãëèêîñôèíãîëèïèäîâ (íàïðèìåð,
ãàíãëèîçèäîâ), èìåþùèõ ãèäðîôîáíóþ îáëàñòü, ïîõîæóþ íà
òàêîâóþ ó ñôèíãîëèïèäîâ, ïðèäàåò æåñòêîñòü áèñëîþ [55].
ÑÏÈÑÎÊ ËÈÒÅÐÀÒÓÐÛ Ê ÃËÀÂÅ I
1. Áåðãåëüñîí Ë.Ä. Ìåìáðàíû, ìîëåêóëû, êëåòêè. Ì., Íàóêà.
1982.
2. Avogaro H., Catapano A. Phospholipids and atherosclerosis.
Raven Press, N.Y. 1983.
3. Pulfer M., Murphy R.C. Electrospray mass spectrometry of phospholipids. Mass Spectrom Rev. 2003, 22, 332-364.
4. Audesirik T., Audesirik G. Biology, life on earth prentice hall.
New Jersey. 1999.
5. Alberts B., Bray D., Lewis J., Raff Ì., Roberts Ê., Watson J. D.
31
Molecular Biology of the Cell. N.Y. 1994.
6. Wolfe S.L. Molecular and Cellular Biology. Wadsworth
Publishing Company. 1993.
7. Wang Y., Krull I.S, Liu C., Orr J.D. Derivatization of phospholipids. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. 2003, 793, 3-14.
8. Âàñüêîâñêèé Â.Å. Ñîðîñîâñêèé îáðàçîâàòåëüíûé æóðíàë. 1997,
3, 32-37.
9. Zurier R.B. Prostaglandins: then and now and next. Semin
Arthritis Rheum. 2003, 33, 137-139.
10. Scholz H. Prostaglandins. Am J Physiol Regul Integr Comp
Physiol. 2003, 285, R512-514.
11. Claria J., Arroyo V. Prostaglandins and other cyclooxygenasedependent arachidonic acid metabolites and the kidney in liver disease.
Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2003, 72, 19-33.
12. Òèòîâ Â.Í. Àòåðîñêëåðîç êàê ïàòîëîãèÿ ïîëèåíîâûõ æèðíûõ
êèñëîò Ì., 2002.
13. Gundermann K.-J. Fd. The "essential" phospholipids as a membrane therapeutic Publisher Polish Section of European Society of biochemical pharmacology, Szczecin. 1993, 2-17.
14. Glomset J. The plasma lecithin:cholesterol acyltransferase reaction. J Lipid Res. 1968, 9, 155-167.
15. Ïðîêàçîâà Í.Â., Çâåçäèíà Í.Ä., Êîðîòàåâà À.À.. Âëèÿíèå
ëèçîôîñôàòèäèëõîëèíà íà ïåðåäà÷ó òðàíñìåìáðàííîãî ñèãíàëà
âíóòðü êëåòêè. Áèîõèìèÿ, 1998, 63, 38-46.
16. Gouni-Berthold I., Sachinidis A. Does the coronar risk factor low
density lipoprotein alter growth and signaling in vascular smooth muscle cells? FASEB J. 2002, 16, 1477-1488.
17. Ýëëèîò Â., Ýëëèîò Ä. Áèîõèìèÿ è ìîëåêóëÿðíàÿ áèîëîãèÿ.
Ïåðåâîä ñ àíãëèéñêîãî. Ì., 2002, 56.
18. Èâêîâ Â.Ã., Áåðåñòîâñêèé Ã.Í. Ëèïèäíûé áèñëîé
áèîëîãè÷åñêèõ ìåìáðàí. Ì., 1982.
19. Coste H, Martel M.B., Got R. Topology of glucosylceramide synthesis in Golgi membranes from porcine submaxillary glands. Biochim
Biophys Acta. 1986, 858, 6-12.
20. Hannun Y.A., Luberto C. Ceramide in the eukaryotic stress
response. Trends Cell Biol. 2000, 10, 73-80.
21. van Meer G., Holthuis J.C. Sphingolipid transport in eukaryotic
cells. Biochim Biophys Acta. 2000, 1486, 145-170.
22. Auge N., Negre-Salvayre A., Salvayre R., Levade T.
Sphingomyelin metabolites in vascular cell signaling and atherogenesis.
Prog Lipid Res. 2000, 39, 207-229.
23. Prieschl E.E., Baumruker T. Sphingolipids: second messengers,
mediators and raft ñonstituents in signaling. Immunol Today. 2000, 21,
32
555-560.
24. Levade T., Auge N. Sphingolipid mediators in cardiovascular cell
biology and pathology. Circulation Res. 2001, 89, 957-977.
25. zu Heringdorf D. M., van Koppen C. J., and Jakobs K. H.
Molecular diversity of sphingolipid signalling. FEBS Lett. 1997, 410, 3438.
26. Silins I., Nordstrand M., Hogberg J., Stenius U. Sphingolipids
suppress preneoplastic rat hepatocytes in vitro and in vivo.
Carcinogenesis. 2003, 24, 1077-1083.
27. Spiegel S., Merrill A.H. Sphingolipid metabolism and cell growth
regulation. FASEB J. 1996, 10, 1388-1397.
28. Chatterjee S.. Sphingolipids in atherosclerosis and vascular biology. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1998, 18, 1523-1533.
29. Kates M., Technigues of lipidology. Elsevier, Amsterdam.1986.
30. Calderon R.O., DeVries G.H. Lipid composition and phospholipid asymmetry of membrane from Schwann cell line. J Neurosci Res.
1997, 49, 372-380.
31. Greiner J.V., Glonek T., Townsend D.J., Hearn S.L. Epidermal
and dermal phospholipids of the human eyelid: a 31P NMR sperctroscopy study. Arch Dermatol Res. 1998, 290, 298-305.
32. Murphy E.J., Joseph L., Stephens R., Horrock L.A. Phospholipid
composition of cultured human endothelial cells. Lipids. 1992, 27, 150153.
33. Rosenberger T.A., Oki J., Purdon A.D., Rapoport S.I., Murphy
E.J. Rapid synthesis and turnover of brain microsomal ether phospholipids in the adult rat. J Lipid Res. 2002, 43, 59-68.
34.
Êîñòåöêèé
Ý.ß.
Ñðàâíèòåëüíîå
áèîõèìè÷åñêîå
èññëåäîâàíèå ôîñôîëèïèäíîãî ñîñòàâà ìîðñêèõ áåñïîçâîíî÷íûõ.
Òåç. Âñåñîþçí. êîíô. "Ýâîëþöèîííàÿ áèîõèìèÿ è ïðîèñõîæäåíèå
æèçíè". Åðåâàí. 1978, 53-54.
35. Gorski J., Zendzian-Piotrowska M., deJong Y.F, Niklinska W.,
Glatz J.F. Effect of endurance training on the phospholipid content of
skeletal muscles in the rat. Eur J Appl Physiol Occup Physiol. 1999, 79,
421-425.
36. Borchman D., Byrdwell W.C., Yappert M.C. Regional and agedependent differences in the phospholipid composition of human lens
membranes. Invest Ophthalmol Vis Sci. 1994, 35, 3938-3942.
37. Êàãàâà ßñóî. Áèîìåìáðàíû. Ì., 1985, 52-55.
38. Mahadevappa V.G., Holub B.J. The molecular species composition of individual diacyl phospholipids in human platelets. Âiochim
Biophys Acta. 1982, 713, 73-79.
39. Van Dijk P.V.M., Van Zoelen E.J.J., Seldenrijk R., Van Deenen
L.L.M. Calorimetric behaviour of individual phospholipid classes from
33
human and bovine erythrocyte membrane. Chem and Phys Lipids.
1976, 17, 336-343.
40. Laganiere S., Yu B.P. Modulation of membrane phospholipid
fatty acid ñomposition by age and food restriction. Gerontology. 1993,
39, 7-18.
41. Hulbert A.J., Rana T., Couture P. The acyl composition of mammalian phospholipids: an allometric analysis. Comp Biochem Physiol B
Biochem Mol Biol. 2002, 132, 515-527.
42. Bangham A.D., Horne R.W. Negative staining of phospholipids
and their strucrured modification by surface agents as observed in electron microscope. J Mol Biol. 1964, 8, 660-668.
43. Bangham A.D., Standish M.M., Watkins J.C. Diffusion of univalent ions across the lamelae of swollen phospholipids. J Mol Biol. 1965,
13, 238-252.
44. Áàðñóêîâ Ë.È., Ëèïîñîìû. Ñîðîñîâñêèé îáîçðåâàòåëüíûé
æóðíàë. 1998, N 10, 2-9.
45. Bangham A.D. In Liposomes Letters (Bangham À.ed), L., N.Y.,
Añad Press. 1983, 12-15.
46. Ãåííèñ Ð.Á. Áèîìåìáðàíû. Ìîëåêóëÿðíàÿ ñòðóêòóðà è
ôóíêöèè. Ïåðåâîä ñ àíãëèéñêîãî, Ì., 1997, 83.
47 Cavagnetto F., Relini A., Mirghani Z., Gliozzi A., Bertoia D.,
Gambacorta A. Molecular packing parameters of bipolar lipids. Biochim
Biophys Acta. 1992, 1106, 273-281.
48. Ìàðãîëèñ Ë.Á., Áåðãåëüñîí Ë.Ä. Ëèïîñîìû è èõ
âçàèìîäåéñòâèå ñ êëåòêàìè. Ì., 1986.
49. Barenholz Y. Design of liposome-based drug carriers: From basic
research to application as approved drugs. In Medical Applications of
Liposomes (Lasic D.D. and Papahadjopoulos D. eds), N.Y., Elsevier
Science BV. 1998, 545-565.
50. Allen Theresa M. and Cullis Pieter R. Drug Delivery Systems:
Entering the Mainstream. Drug Discovery. 2004, 303, 1818 - 1822.
51. Bashir R. BioMEMS: state-of-the-art in detection, opportunities
and prospects. Adv Drug Deliv Rev. 2004, 56, 1565-1586.
52. Allen T.M., Cullis P.R. Drug Delivery Systems: Entering the
Mainstream. Science. 2004, 303, 1818-1822.
53. Torchilin V.P . Drug targeting. Eur J Pharm Sci. 2000, 11, Suppl
2, 81-91.
54. Shaw A.W, McLean M.A,.Sligar S.G. Phospholipid phase transitions in homogeneous nanometer scale bilayer discs. FEBS Letters. 2004,
556, 260-264.
55. Hoekstra D., Maier O., van der Wouden J.M., Slimane T.A.
Membrane dynamics and cell polarity: the role of sphingolipids. J Lipid
Res. 2003, 44, 869-877.
34
ÃËÀÂÀ 2. ÐÎËÜ ÔÎÑÔÎËÈÏÈÄÎÂ Â ÑÒÐÓÊÒÓÐÍÎÉ
ÎÐÃÀÍÈÇÀÖÈÈ ÁÈÎÌÅÌÁÐÀÍ È ËÈÏÎÏÐÎÒÅÈÍÎÂ
Áèîìåìáðàíû èìåþò êëþ÷åâîå çíà÷åíèå, êàê â îðãàíèçàöèè
ñòðóêòóðû, òàê è â ôóíêöèîíèðîâàíèè âñåõ êëåòîê: ïðîêàðèîòîâ,
ýóêàðèîòîâ, ðàñòåíèé è æèâîòíûõ. Ìåìáðàíû, ïî ñóùåñòâó,
óñòàíàâëèâàþò ãðàíèöû êîìïàðòìåíòîâ êëåòêè, îñóùåñòâëÿþò
ñâÿçü ìåæäó íèìè.
Îäíà èç âàæíåéøèõ ôóíêöèé áèîìåìáðàí çàêëþ÷àåòñÿ â
îòäåëåíèè êëåòêè îò âíåøíåé ñðåäû è â ñîõðàíåíèè àâòîíîìíîñòè
åå âíóòðåííåãî óñòðîéñòâà. Áëàãîäàðÿ íàëè÷èþ ìåìáðàíû, âíóòðè
êëåòêè è â åå îðãàíåëëàõ ïîñòîÿííî ïîääåðæèâàþòñÿ âûñîêèå
êîíöåíòðàöèè íåîáõîäèìûõ âåùåñòâ è îãðàíè÷èâàåòñÿ
ïîñòóïëåíèå ÷óæåðîäíûõ ñîåäèíåíèé, íå ó÷àñòâóþùèõ â
ïðîöåññàõ æèçíåäåÿòåëüíîñòè. Êîìïàðòìåíòàëèçàöèÿ âíóòðåííåãî
ñîäåðæèìîãî êëåòêè (ò. å. ïðîñòðàíñòâåííîå ðàçäåëåíèå
ìåìáðàíàìè âíóòðèêëåòî÷íûõ ñèñòåì) ïîçâîëÿåò íåçàâèñèìî
îñóùåñòâëÿòü ðàçëè÷íûå, èíîãäà ïðîòèâîïîëîæíî íàïðàâëåííûå
ðåàêöèè ìåòàáîëèçìà, à òàêæå èõ òîíêóþ ðåãóëÿöèþ. Èìåííî
ìåìáðàíû ïîääåðæèâàþò êëåòêó â íåðàâíîâåñíîì ñîñòîÿíèè,
îáåñïå÷èâàÿ
ñîõðàíåíèå
ãðàäèåíòîâ
êîíöåíòðàöèé
è
ýëåêòðè÷åñêîãî ïîòåíöèàëà. Ñâîáîäíàÿ ýíåðãèÿ, çàïàñåííàÿ òàêèì
îáðàçîì âíóòðè êëåòêè èëè åå îðãàíåëëàõ, ðàñõîäóåòñÿ íà
îñóùåñòâëåíèå ìíîãèõ æèçíåííî âàæíûõ ôóíêöèé - îò ãåíåðàöèè
è ðàñïðîñòðàíåíèÿ íåðâíîãî èìïóëüñà äî õèìè÷åñêîãî ñèíòåçà è
ñîâåðøåíèÿ ìåõàíè÷åñêîé ðàáîòû. Ðàçðóøåíèå ìåìáðàíû
ïðèâîäèò, êàê ïðàâèëî, ê ãèáåëè êëåòêè.
Ìåìáðàíû îïðåäåëÿþò ïðèðîäó âñåõ ñâÿçåé êàê âíóòðè-, òàê è
ìåæêëåòî÷íûõ. Îíè ôîðìèðóþò ñèñòåìû àêòèâíîãî âíóòðè- è
ìåæêëåòî÷íîãî
òðàíñïîðòà,
îáåñïå÷èâàþò
òðàíñäóêöèþ
êëåòî÷íîãî ñèãíàëà.  êëåòî÷íóþ ìåìáðàíó âñòðîåíî áîëüøîå
êîëè÷åñòâî òðàíñïîðòíûõ, ðåöåïòîðíûõ áåëêîâ, ôåðìåíòîâ è
ôåðìåíòíûõ ñèñòåì/êîìïëåêñîâ. Îäíè ôåðìåíòû êàòàëèçèðóþò
òðàíñìåìáðàííûå
ðåàêöèè
èëè
òðàíñïîðò
ìîëåêóë,
ðàñïîëîæåííûõ êàê íà âíóòðåííåé, òàê è íà âíåøíåé ñòîðîíå
ìåìáðàíû. Äðóãèå - âîâëå÷åíû â öåëóþ ñåðèþ ïîñëåäîâàòåëüíûõ
ðåàêöèé, êîòîðûå ïðîòåêàþò íà ïîâåðõíîñòè ìåìáðàíû, ÷åì
îáåñïå÷èâàåòñÿ èõ âûñîêàÿ èçáèðàòåëüíîñòü è ýôôåêòèâíîñòü.
Äðóãèìè ñëîâàìè, áîëüøèíñòâî ôóíäàìåíòàëüíûõ ïðîöåññîâ,
ïðîòåêàþùèõ â êëåòêå (ðåïëèêàöèÿ ÄÍÊ, áèîñèíòåç è ñåêðåöèÿ
áåëêà, áèîýíåðãåòè÷åñêèå è ãîðìîí-çàâèñèìûå ïðîöåññû è ò.ä.),
ïðîèñõîäèò ñ âîâëå÷åíèåì êàê ïëàçìàòè÷åñêîé ìåìáðàíû, òàê è
ìåìáðàí åå êîìïàðòìåíòîâ.
Áèîëîãè÷åñêèå ìåìáðàíû ñîäåðæàò ãåòåðîãåííóþ ñìåñü ÔË,
35
îòëè÷àþùèõñÿ äðóã îò äðóãà ñòðóêòóðîé ïîëÿðíîé "ãîëîâêè",
äëèíîé æèðíîêèñëîòíîé öåïè, ñòåïåíüþ íåíàñûùåííîñòè
àöèëüíûõ öåïåé, âèäîì èõ ñâÿçûâàíèÿ è ò.ä. Ó÷èòûâàÿ âñå ýòî,
î÷åíü ñëîæíî îïðåäåëèòü ôèçè÷åñêèå ñâîéñòâà è ôóíêöèîíàëüíóþ
ðîëü èíäèâèäóàëüíûõ ëèïèäîâ, è ñïîñîá èõ âçàèìîäåéñòâèÿ ñ
äðóãèìè ëèïèäàìè â ïðèðîäíûõ áèîìåìáðàíàõ. Ïîýòîìó äëÿ
ïîëó÷åíèÿ èíôîðìàöèè î ñòðóêòóðíîé îðãàíèçàöèè è
âçàèìîäåéñòâèè ëèïèäîâ âíóòðè ìåìáðàíû èññëåäîâàòåëè øèðîêî
èñïîëüçîâàëè èñêóññòâåííûå ñèñòåìû, ñîäåðæàùèå ÔË è
íåêîòîðûå äðóãèå ìåìáðàííûå êîìïîíåíòû, òàêèå êàê õîëåñòåðèí,
èíòåãðàëüíûå áåëêè. Ïîñëå ïåðèîäà îòíîñèòåëüíîãî "çàñòîÿ", â
ïîñëåäíåå äåñÿòèëåòèå, ñ ïîÿâëåíèåì íîâûõ ìåòîäè÷åñêèõ
ïîäõîäîâ,
áûë
ñäåëàí
áîëüøîé
øàã
â
ïîíèìàíèè
ôóíêöèîíèðîâàíèÿ ìåìáðàííûõ ôîñôîëèïèäîâ. Êàê îòìå÷àþò
Killian è van Meer [1], ëèïèäû, â ÷àñòíîñòè, ÔË â ìåìáðàíå âåäóò
"äâîéíóþ æèçíü", ÿâëÿÿñü, ñ îäíîé ñòîðîíû, "ñòðîèòåëüíûìè
áëîêàìè", à ñ äðóãîé - ìîäóëÿòîðàìè âàæíåéøèõ êëåòî÷íûõ
ïðîöåññîâ.
Ïðèìåíåíèå
ñîâðåìåííûõ
êîìïüþòåðèçèðîâàííûõ
áèîõèìè÷åñêèõ è áèîôèçè÷åñêèõ ìåòîäîâ èññëåäîâàíèÿ ïîçâîëÿåò
èçó÷àòü ïîâåäåíèå ìåìáðàííûõ ëèïèäîâ íà ìîëåêóëÿðíîì è äàæå
íà àòîìíîì óðîâíÿõ. Íîâûå ìåòîäè÷åñêèå ïîäõîäû ïîçâîëèëè â
ïîñëåäíèå ãîäû äîñòè÷ü îïðåäåëåííûõ óñïåõîâ â îáëàñòè
èññëåäîâàíèÿ ñòðóêòóðû áèîìåìáðàí, â ÷àñòíîñòè, ïåðåñìîòðåòü
êëàññè÷åñêóþ ìîäåëü èõ ñòðîåíèÿ. Òàê, îïòè÷åñêèå ìåòîäû,
ñâÿçàííûå ñ ðàçâèòèåì òåõíîëîãèè ôëóîðåñöåíòíûõ èçîáðàæåíèé
(ìóëüòèôîòîííàÿ ëàçåðíàÿ ñêàííèðóþùàÿ ìèêðîñêîïèÿ è
êîíôîêàëüíàÿ ìèêðîñêîïèÿ), ïîçâîëÿþò ñëåäèòü çà ðåàëüíûì
ïîâåäåíèåì âî âðåìåíè, äèíàìèêîé è ëîêàëèçàöèåé
ôëóîðåñöåíòíûõ àíàëîãîâ ïðèðîäíûõ ëèïèäîâ â ìåìáðàíàõ æèâîé
êëåòêè. Ñ èõ ïîìîùüþ áûëî âïåðâûå ïîêàçàíî, ÷òî ñîñòàâ è
ñòðóêòóðà ìåìáðàíû õàðàêòåðèçóþòñÿ íå ñòàòè÷åñêèìè
ïðèçíàêàìè, ñâîéñòâåííûìè êëåòêå â òå÷åíèå âñåé åå æèçíè è
ëèøü íåìíîãî ìåíÿþùèìèñÿ â ïðîöåññå ñîçðåâàíèÿ è ñòàðåíèÿ, à
ïðåäñòàâëÿþò
ñîáîé
äèíàìè÷åñêóþ,
ïîñòîÿííî
ìîäèôèöèðóþùóþñÿ
ñèñòåìó,
ñêîîðäèíèðîâàííóþ
ñ
áîëüøèíñòâîì êëåòî÷íûõ ïðîöåññîâ. Ñ äðóãîé ñòîðîíû ðàçâèòèå
ìåòîäîâ ïðîòåîìèêè è ãåíîìèêè êà÷åñòâåííî èçìåíèëè â
ïîñëåäíåå äåñÿòèëåòèå ñèòóàöèþ âî âñåõ îáëàñòÿõ áèîõèìèè,
âêëþ÷àÿ è ìåìáðàíîëîãèþ, ïðèâåëè ê îáíàðóæåíèþ íîâûõ, ðàíåå
íå èçâåñòíûõ ìåìáðàííûõ áåëêîâ: òðàíñïîðòåðîâ, ðåöåïòîðîâ,
ðåãóëÿòîðîâ, â ÷àñòíîñòè, ðåãóëÿòîðîâ ñîñòàâà è ðàñïîëîæåíèÿ
èíäèâèäóàëüíûõ
êëàññîâ
ìåìáðàííûõ
ôîñôîëèïèäîâ,
36
ãëèêîôîñôîëèïèäîâ, õîëåñòåðèíà. Ýòè áåëêè êîíòðîëèðóþò
ïðîöåññû íå òîëüêî áèîñèíòåçà ÔË, íî è äåàöèëèðîâàíèÿ
(ôîñôîëèïàçàìè
À)
ñ
ïîñëåäóþùèì
èçáèðàòåëüíûì
àöèëèðîâàíèåì (ò.í. "ðåìîäåëèðîâàíèå"), à òàêæå ñóùåñòâåííîå
äëÿ ôóíêöèîíèðîâàíèÿ ìåìáðàíû òðàíñáèñëîéíîå ïåðåìåùåíèå
("ôëèï-ôëîï") ìîëåêóë ÔË.
2.1. Ñòðîåíèå áèîëîãè÷åñêèõ ìåìáðàí
Ñîãëàñíî æèäêîìîçàè÷íîé ìîäåëè, ïðåäëîæåííîé â 1972 ã.
Ñèíãåðîì è Íèêîëñîíîì [2], ôîñôîëèïèäû â ìåìáðàíå
ðàñïîëîæåíû â ôîðìå äâîéíîãî ñëîÿ (áèñëîÿ), êîòîðûé îáðàçóåò
æèäêóþ èëè òî÷íåå æèäêîêðèñòàëëè÷åñêóþ ìàòðèöó (ðèñ. 2.1.1).
Êàæäûé ñëîé ÔË îáðàùåí æèðíîêèñëîòíûìè öåïÿìè âíóòðü
áèñëîÿ, ôîðìèðóÿ ãèäðîôîáíóþ ôàçó. Ïîëÿðíûå ãèäðîôèëüíûå
"ãîëîâêè" ÔË îáðàùåíû íàðóæó è âíóòðü êëåòêè. Áåëêè
ïðîíèçûâàþò âñþ ìåìáðàíó èëè "ïëàâàþò" âíóòðè íåå. Òàêàÿ
ìåìáðàíà îáëàäàåò îïðåäåëåííîé òåêó÷åñòüþ, îáóñëîâëåííîé
ëàòåðàëüíîé äèôôóçèåé ëèïèäíûõ è áåëêîâûõ ìîëåêóë [3].
Ðèñ.2.1.1. Æèäêî-ê
êðèñòàëëè÷åñêàÿ ìîäåëü ìåìáðàíû
(ïî [215] ñ èçìåíåíèÿìè)
Íåñìîòðÿ íà ñóùåñòâåííûå äîñòèæåíèÿ, îñîáåííî â ïîñëåäíèå
ãîäû, ïîêàçàâøèå îãðîìíóþ, ïîêà åùå ïîëíîñòüþ íå îáúÿñíåííóþ
óñëîæíåííîñòü ìîëåêóëÿðíîé ñòðóêòóðû áèîëîãè÷åñêèõ ìåìáðàí,
ñîâðåìåííàÿ ìåìáðàíîëîãèÿ íå îòêàçàëàñü îò æèäêîìîçàè÷íîé
ìîäåëè ìåìáðàíû, ïîñòîÿííî äîïîëíÿÿ åå íîâûìè ïîëó÷åííûìè
äàííûìè. È â íàñòîÿùåå âðåìÿ ìû, ïî-ïðåæíåìó, ïîëüçóåìñÿ ýòîé
ìîäåëüþ ñòðîåíèÿ ìåìáðàíû, íî â óñëîæíåííîé ôîðìå, â êîòîðîé
îòðàæåíû íîâûå, ñïåöèôè÷åñêèå, íå èçâåñòíûå ðàíåå
çàêîíîìåðíîñòè.
Ñîãëàñíî ñîâðåìåííûì ïðåäñòàâëåíèÿì, öåíòðàëüíûé ñëîé
òàêîé ìåìáðàíû ïðåäñòàâëÿåò ñîáîé òåêó÷èé ëèïèäíûé áèñëîé ñ
âêëþ÷åíèÿìè âíóòðèìåìáðàííûõ áåëêîâ. Ïîëàãàþò, ÷òî
37
àññîöèèðîâàííûå ñ ìåìáðàííîé áåëêè ÿâëÿþòñÿ ãëîáóëÿðíûìè.
Íåêîòîðûå èç íèõ ðàñïîëîæåíû íà ïîëÿðíîé ïîâåðõíîñòè
ìåìáðàíû èëè ÷àñòè÷íî ïîãðóæåíû â åå ìîíîñëîé êàê ñ íàðóæíîé,
òàê è ñ âíóòðåííåé ñòîðîíû. Ýòî, òàê íàçûâàåìûå, ïåðèôåðè÷åñêèå,
ôóíêöèîíàëüíî àññîöèèðîâàííûå ñ ìåìáðàíîé áåëêè,
óäåðæèâàåìûå íà åå ïîâåðõíîñòè ïðè ïîìîùè íåêîâàëåíòíûõ
ñâÿçåé. Äðóãèå, èíòåãðàëüíûå áåëêè ïðîõîäÿò ÷åðåç âñþ òîëùó
ìåìáðàíû, â òîì ÷èñëå è ÷åðåç âíóòðåííèå íåïîëÿðíûå åå ñëîè. Â
èíòåãðàëüíûõ áåëêàõ ïîñëåäîâàòåëüíîñòü àìèíîêèñëîòíûõ
îñòàòêîâ ðàñïðåäåëåíà òàêèì îáðàçîì, ÷òî ãèäðîôîáíûå îñòàòêè
àìèíîêèñëîò ôîðìèðóþò ñòðóêòóðû, êîòîðûå ïðîíèçûâàþò
ìåìáðàíó, à ãèäðîôèëüíûå - îáðàçóþò ôóíêöèîíàëüíûå äîìåíû íà
âíóòðåííåé è/èëè íàðóæíîé ïîâåðõíîñòÿõ ìåìáðàíû. Òàêèì
îáðàçîì, ôóíêöèîíàëüíî ðàçíûå áåëêè ìåìáðàíû îáðàçóþò â
æèäêîêðèñòàëëè÷åñêîì áèñëîå ôîñôîëèïèäîâ ñâîåîáðàçíóþ
ìîçàè÷íóþ ñòðóêòóðó. Ýòà ìîçàèêà íå ÿâëÿåòñÿ ñòðîãî
ôèêñèðîâàííîé, ÷òî ïîçâîëÿåò ðàçíûì êëàññàì ÔË è ìèíîðíûì
ëèïèäàì ìåìáðàíû ïðè ëàòåðàëüíîé äèôôóçèè ôîðìèðîâàòü
îïðåäåëåííûå êëàñòåðû (ó÷àñòêè ïîâåðõíîñòíîãî ìîíîñëîÿ
ìåìáðàíû).
Ïëàçìàòè÷åñêàÿ ìåìáðàíà ñîäåðæèò ìíîãî ãëèêîëèïèäîâ,
ïîëÿðíûå óãëåâîäíûå ÷àñòè êîòîðûõ (îñòàòêè ìîíî- è
îëèãîñàõàðèäîâ), ðàñïîëîæåíû íà åå ïîâåðõíîñòè, ÷òî ïîçâîëÿåò
èì âûïîëíÿòü ñïåöèôè÷íûå ôóíêöèè, òàêèå êàê ðåöåïöèÿ
(êëåòî÷íîå
óçíàâàíèå)
è
èììóíîõèìè÷åñêèå
ðåàêöèè.
Âûñòóïàþùèå èç áèñëîÿ ãèäðîôèëüíûå îëèãîñàõàðèäíûå ó÷àñòêè
ãëèêîëèïèäîâ îáðàçóþò ó ýóêàðèîòè÷åñêèõ êëåòîê ïîäîáèå
íàðóæíîé îáîëî÷êè - ãëèêîêàëèêñà.
Îïðåäåëåííóþ ðîëü â ñòàáèëèçàöèè ëèïèäíîãî áèñëîÿ èãðàåò è
ñëîé âîäû, ïîêðûâàþùèé ñíàðóæè ìîíîñëîé ôîñôîëèïèäîâ è
ìåìáðàííûõ áåëêîâ. Òàêèå ìîíîñëîè âîäû óäåðæèâàþòñÿ íà
ïîâåðõíîñòè ìåìáðàíû çà ñ÷åò âîäîðîäíûõ ñâÿçåé ìåæäó
ïîëÿðíûìè "ãîëîâêàìè" ÔË è ìîëåêóëàìè âîäû [4]. Â áèñëîå
èíäèâèäóàëüíûå ëèïèäíûå ìîëåêóëû ìîãóò ïåðåìåùàòüñÿ
(ëàòåðàëüíàÿ äèôôóçèÿ), ÷òî îáåñïå÷èâàåò ìåìáðàíå æèäêîñòíîñòü
è ãèáêîñòü. Îòäåëüíûå ìîëåêóëû ÔË, â çàâèñèìîñòè îò äëèíû èõ
æèðíîêèñëîòíûõ öåïåé ñïîñîáíû ïåðåìåùàòüñÿ ìåæäó íàðóæíûì
è âíóòðåííèì ìîíîñëîåì ìåìáðàíû, èñïîëüçóÿ ìåõàíèçì ôëèïôëîïà.
Âñå ýòî óêàçûâàåò íà òî, ÷òî áèñëîéíàÿ ìåìáðàíà ÿâëÿåòñÿ
åäèíîé äèíàìè÷íîé è ñàìîðåãóëèðóþùåéñÿ ñèñòåìîé.
Íà ðèñ. 2.1.2 ïðåäñòàâëåíà ñîâðåìåííàÿ áîëåå óñëîæíåííàÿ
æèäêîìîçàè÷íàÿ ìîäåëü ìåìáðàíû ýóêàðèîòè÷åñêîé êëåòêè.
38
Ðèñ. 2.1.2. Ñîâðåìåííàÿ èíòåðïðåòàöèÿ æèäêî-ì
ìîçàè÷íîé ìîäåëè
ìåìáðàíû (ïî [215] ñ èçìåíåíèÿìè).
Âèäíû âñòðîåííûå â ìåìáðàíó ïåðèôåðè÷åñêèå è èíòåãðàëüíûå áåëêè è ìîëåêóëû
õîëåñòåðèíà; ïîêàçàíî âçàèìîäåéñòâèå ìåìáðàííûõ áåëêîâ ñ âíóòðèêëåòî÷íûìè
âîëîêíàìè öèòîñêåëåòà (íèæíÿÿ ÷àñòü ðèñóíêà) è ñ âíåêëåòî÷íûì ìàòðèêñîì, ïðè
âîçìîæíîì ó÷àñòèè ñâÿçàííûõ ñ ìåìáðàíîé ãëèêîëèïèäîâ è ãëèêîïðîòåèíîâ
(âåðõíÿÿ ÷àñòü ðèñóíêà).
Æèäêîìîçàè÷íàÿ ìîäåëü îáúÿñíÿåò ìíîãèå ñâîéñòâà
áèîëîãè÷åñêèõ ìåìáðàí, íàïðèìåð, íåîäèíàêîâîå ÷èñëî ìîëåêóë
áåëêà íà åäèíèöó ïëîùàäè, àññèìåòðèþ, âîçìîæíîñòü
ðàñïîëîæåíèÿ áåëêîâ òîëüêî íà âíóòðåííåé èëè òîëüêî íà
íàðóæíîé ïîâåðõíîñòè, ðàçíóþ òîëùèíó ìåìáðàíû è äð.
Ýòà ìîäåëü ïîçâîëÿåò ïîíÿòü âûñîêîå ýëåêòðè÷åñêîå
ñîïðîòèâëåíèå ìåìáðàíû, èçáèðàòåëüíóþ ïðîíèöàåìîñòü,
èçìåí÷èâîñòü, à òàêæå ëàòåðàëüíóþ äèôôóçèþ - ïåðåìåùåíèå
îòäåëüíûõ ëèïèäîâ è áåëêîâ â ïëîñêîñòè íàðóæíîãî ìîíîñëîÿ ñî
çíà÷èòåëüíîé ñêîðîñòüþ.
Ïîìèìî áåëêîâ è ÔË, âàæíåéøèìè êîìïîíåíòàìè âñåõ
áèîëîãè÷åñêèõ ìåìáðàí ÿâëÿþòñÿ ñòåðèíû.  ïðîòèâîïîëîæíîñòü
èìåþùåìóñÿ ðàçíîîáðàçèþ ÔË, êëåòêè ìëåêîïèòàþùèõ ñîäåðæàò
òîëüêî îäèí âàæíåéøèé ñòåðèí - õîëåñòåðèí, êîòîðûé íåîáõîäèì
äëÿ èõ æèçíåäåÿòåëüíîñòè è ïðîëèôåðàöèè [5 - 7]. Ìàêñèìàëüíàÿ
ðàñòâîðèìîñòü õîëåñòåðèíà â ôîñôîëèïèäíîì áèñëîå âàðüèðóåò â
ïðåäåëàõ 50 - 66 ìîë% â çàâèñèìîñòè îò âèäà äîìèíèðóþùåãî â íåì
ëèïèäà [8, 9]. Âñòðàèâàÿñü ìåæäó ìîëåêóëàìè ëèïèäîâ, ÕÑ
ó÷àñòâóåò â ðåãóëÿöèè òåêó÷åñòè ìåìáðàíû, ïðåïÿòñòâóÿ ïëîòíîé
óïàêîâêå óãëåâîäîðîäíûõ öåïåé è òåì ñàìûì, ñíèæàÿ òåìïåðàòóðó
ïëàâëåíèÿ ëèïèäîâ. Âíåøíå ýòî ïðîÿâëÿåòñÿ â "ðàñøèðåíèè"
39
îáëàñòè ôàçîâîãî ïåðåõîäà â ëèïèäíîì áèñëîå. Â
æèäêîêðèñòàëëè÷åñêîì ñîñòîÿíèè ÕÑ ïîâûøàåò ñòåïåíü
óïîðÿäî÷åííîé îðèåíòàöèè è ñíèæàåò ñêîðîñòü äâèæåíèÿ
óãëåâîäîðîäíûõ öåïåé ÔË [10, 11].
Òàêèì îáðàçîì, ÕÑ è ìåìáðàííûå áåëêè çàìåòíî âëèÿþò íà
îðãàíèçàöèþ ëèïèäíîãî áèñëîÿ, óâåëè÷èâàÿ åãî ñòðóêòóðíóþ
ãåòåðîãåííîñòü [12].
Íåîáõîäèìî îòìåòèòü, ÷òî ñòðóêòóðíàÿ äèíàìèêà áèñëîÿ â
öåëîì (ôàçîâûå ïåðåõîäû, ïîääåðæàíèå àñèììåòðèè, òåêó÷åñòü,
ëàòåðàëüíàÿ äèôôóçèÿ, "ôëèï-ôëîï" è äð.) èãðàåò êëþ÷åâóþ ðîëü â
ðåàëèçàöèè ìåìáðàííûõ è òðàíñìåìáðàííûõ ïðîöåññîâ. Â îñíîâå
ñòðóêòóðíîé äèíàìèêè áèñëîÿ ëåæàò ëèïèä/ëèïèäíûå è
ëèïèä/áåëêîâûå âçàèìîäåéñòâèÿ èëè, äðóãèìè ñëîâàìè,
ïîâåäåíèåì ëèïèäîâ óïðàâëÿåò èõ õèìè÷åñêàÿ ñòðóêòóðà.
Òàê, ïðîñòðàíñòâåííàÿ ñòðóêòóðà è ðàçìåð ïîëÿðíîé îáëàñòè ÔË
âëèÿþò íà ïëîòíîñòü ìîëåêóëÿðíîé óïàêîâêè, ò.å. íà
ïðîñòðàíñòâåííîå ðàñïîëîæåíèå â ìåìáðàíå æèðíîêèñëîòíûõ
öåïåé ôîñôîëèïèäíûõ ìîëåêóë. Íàïðèìåð, ýòàíîëàìèí
êîíôîðìàöèîííî çàíèìàåò ìåíüøèé îáúåì, ÷åì õîëèí (â êîòîðîì
àòîìû âîäîðîäà â àìèíîãðóïïå çàìåíåíû áîëüøèìè ïî îáúåìó
ìåòèëüíûìè ãðóïïàìè), ÷òî ñîçäàåò âîçìîæíîñòü áîëåå ïëîòíîé
óïàêîâêè àöèëüíûõ öåïåé â áèñëîå, ñîäåðæàùåì ÔÝ, ïî ñðàâíåíèþ
ñ ÔÕ. Áîëåå òîãî, ÔÝ ìîæåò îáðàçîâûâàòü îáøèðíóþ ñåòü
âîäîðîäíûõ ñâÿçåé, êîòîðûå äîïîëíèòåëüíî ïîâûøàþò ïëîòíîñòü
óïàêîâêè æèðíîêèñëîòíûõ öåïåé.
Õàðàêòåð óïàêîâêè æèðíîêèñëîòíûõ öåïåé ÔË â ìåìáðàíå
ñóùåñòâåííî çàâèñèò îò èõ õèìè÷åñêîé ñòðóêòóðû. Òàê, â
ïîëíîñòüþ íàñûùåííûõ æèðíîêèñëîòíûõ öåïÿõ ÔË âñå àòîìû
óãëåðîäà íàõîäÿòñÿ ïîëíîñòüþ â òðàíñ-êîíôîðìàöèè.  ñëó÷àå
äâóõ öåïåé â ìîëåêóëå îíè èìåþò âîçìîæíîñòü ðàñïîëàãàòüñÿ
ïàðàëëåëüíî äðóã äðóãó (è ïàðàëëåëüíî àöèëüíûì öåïÿì ñîñåäíèõ
ÔË ìîëåêóë). Ïðèìåðîì ýòîãî ìîæåò ñëóæèòü ìîëåêóëà
ñôèíãîìèåëèíà, êîòîðîé ñâîéñòâåííû íàèáîëåå íàñûùåííûå
àöèëüíûå öåïè - îíà çàíèìàåò â ñðåäíåì îáëàñòü 36 Α° 2.
Ââåäåíèå äâîéíîé ñâÿçè ñ öèñ-êîíôîðìàöèåé (à èìåííî â òàêîé
êîíôîðìàöèè íàõîäÿòñÿ íåíàñûùåííûå ÆÊ ïðèðîäíûõ ÔË)
ïðèâîäèò ê îáðàçîâàíèþ â æèðíîêèñëîòíîé öåïè ïåðåãèáà (êèíê),
ðàçðûõëÿþùåãî ïëîòíóþ óïàêîâêó, âàí-äåð-âààëüñîâñêîå
âçàèìîäåéñòâèå ïðè ýòîì îñëàáëÿåòñÿ. Ïîýòîìó ïðèñóòñòâèå õîòÿ
áû îäíîé åäèíñòâåííîé äâîéíîé ñâÿçè äîñòàòî÷íî äëÿ òîãî, ÷òîáû
îêàçàòü âûðàæåííîå âëèÿíèå íà ôèçè÷åñêèå ñâîéñòâà ÔË.
Ïðè íàëè÷èè â ìîëåêóëå ÔË äâóõ æèðíîêèñëîòíûõ öåïåé,
ñîäåðæàùèõ íåíàñûùåííûå äâîéíûå ñâÿçè (êàê, íàïðèìåð, â
40
äèëèíîëåîèëôîñôàòèäèëõîëèíå - ÄËÔÕ), îáëàñòü, çàíèìàåìàÿ
îäíîé ìîëåêóëîé, ïðè äàâëåíèè, ðàâíîì âíóòðèêëåòî÷íîìó
äàâëåíèþ, îêàçûâàåìîìó íà áèñëîé (25 äèí/ñì), óâåëè÷èâàåòñÿ
ïî÷òè â 2 ðàçà ïî ñðàâíåíèþ ñ ïîëíîñòüþ íàñûùåííûì ÔË.
Ôèçèêî-õèìè÷åñêîå ñòðîåíèå êëåòî÷íûõ ìåìáðàí, òî÷íåå òåõ
ëèïèäîâ, èç êîòîðûõ ìåìáðàíû ïîñòðîåíû, îïðåäåëÿþò ìíîãèå
ôàêòîðû. Â íàñòîÿùåå âðåìÿ íå âûçûâàåò ñîìíåíèé òîò ôàêò, ÷òî
äëÿ îñóùåñòâëåíèÿ ìåìáðàíîé áèîëîãè÷åñêèõ ôóíêöèé
íåîáõîäèìî îïðåäåëåííîå ñîñòîÿíèå ëèïèäíîé ìàòðèöû, â
÷àñòíîñòè, îïðåäåëåííàÿ ñòåïåíü æèäêîñòíîñòè áèñëîÿ.
 îòëè÷èå îò ïåðâûõ ïðåäñòàâëåíèé î ñâîáîäíîé äèôôóçèè ÔË
è áåëêîâ â ìåìáðàííîé ñòðóêòóðå, ñîãëàñíî æèäêîìîçàè÷íîé
ìîäåëè ìåìáðàíû, â íàñòîÿùåå âðåìÿ óñòàíîâëåíî, ÷òî ëàòåðàëüíàÿ
(ïëîñêîñòíàÿ) ñòðóêòóðà ìåìáðàíû áîëåå ñëîæíàÿ, è ÷òî ëèïèäû è
ìåìáðàííûå áåëêè â íåé íå èìåþò ïîëíîé ñâîáîäû ïåðåìåùåíèÿ,
à ìîãóò áûòü, íàïðèìåð, "çàÿêîðåíû" çà âíóòðåííèå
(öèòîïëàçìàòè÷åñêèå) ñòðóêòóðû êëåòêè, òèïà ìèêðîôèëàìåíòîâ
[13 - 16].
Íà îñíîâàíèè ðåçóëüòàòîâ ìíîãî÷èñëåííûõ èññëåäîâàíèé íà
èñêóññòâåííûõ ìåìáðàíàõ íåäàâíî áûëà ïðåäëîæåíà ìîäåëü
îïðåäåëåííîé ëàòåðàëüíîé ëîêàëèçàöèè ìåìáðàííûõ ëèïèäîâ, òàê
íàçûâàåìàÿ ìîäåëü "ñóïåð-ðåøåòêè" èëè ìîäåëü ðåãóëÿðíîãî
ðàñïðåäåëåíèÿ [17]. Ñîãëàñíî ýòîé ìîäåëè ëàòåðàëüíîå
ðàñïðåäåëåíèå ëèïèäîâ èìååò òåíäåíöèþ ê îïðåäåëåííîìó
øàáëîíó èëè ìàòðèöå. Õàðàêòåð ðåãóëÿðíîãî ðàñïðåäåëåíèÿ
îïðåäåëÿåòñÿ: (1) âàí-äåð-âààëüñîâñêèìè ñâÿçÿìè (ãëàâíûì
îáðàçîì
ïðè
ëèïèä/ëèïèäíîì
è
ëèïèä/áåëêîâîì
âçàèìîäåéñòâèÿõ); (2) ñèëàìè ýëåêòðîñòàòè÷åñêîãî îòòàëêèâàíèÿ
(íàïðèìåð, ìåæäó îäíîèìåííî çàðÿæåííûìè ïîëÿðíûìè
"ãîëîâíûìè" ãðóïïàìè ÔË) è (3) ñòåðè÷åñêèìè ýôôåêòàìè
(îáóñëîâëåííûìè, íàïðèìåð, ðàçìåðîì è ôîðìîé ïîëÿðíûõ
"ãîëîâîê" ÔË).
Âîçìîæíîñòü ïðèìåíåíèÿ ìîäåëè "ñóïåð-ðåøåòêè" ê
áèîëîãè÷åñêèì ìåìáðàíàì áûëà âïåðâûå èñïûòàíà íà ìåìáðàíå
ýðèòðîöèòîâ [18]. Ñîãëàñíî ïðåäñêàçàííîé ìîäåëè "ñóïåððåøåòêè", ëàòåðàëüíîå ðàñïðåäåëåíèå ÔË íà âíåøíåé è
âíóòðåííåé ñòîðîíå áèñëîÿ ïðîèñõîäèò â ñîîòâåòñòâèè ñ ðàçìåðîì
ïîëÿðíûõ "ãîëîâîê" ÔË (õîëèí èëè ýòàíîëàìèí), â ñîîòâåòñòâèè ñ
èõ çàðÿäîì (íàïðèìåð, êèñëûå ÔË), èëè ïðèñóòñòâèåì õîëåñòåðèíà,
÷òî ñîãëàñóåòñÿ ñ ðåçóëüòàòàìè õèìè÷åñêîãî àíàëèçà ñîñòàâà
ëèïèäîâ ìåìáðàí ýðèòðîöèòîâ [18].
Íåîáõîäèìî îòìåòèòü, ÷òî õîòÿ ëàòåðàëüíîå ðàñïðåäåëåíèå
ëèïèäîâ â ìåìáðàíå òåîðåòè÷åñêè áûëî ïðåäñêàçàíî ìîäåëüþ
41
"ñóïåð-ðåøåòêè",
äëÿ
åå
ïîäòâåðæäåíèÿ
íåîáõîäèìû
äîïîëíèòåëüíûå ýêñïåðèìåíòàëüíûå èññëåäîâàíèÿ, îñîáåííî íà
ìåìáðàíàõ in vivo.
2.2. Àñèììåòðèÿ ôîñôîëèïèäîâ â ìåìáðàíå.
Ñòðóêòóðíàÿ àñèììåòðèÿ èëè ðàçëè÷íîå ðàñïðåäåëåíèå
ëèïèäîâ ìåæäó âíóòðåííèìè è íàðóæíûìè ìîíîñëîÿìè ÿâëÿåòñÿ
îäíèì èç âàæíåéøèõ ôóíêöèîíàëüíûõ ñâîéñòâ ìåìáðàíû, êîòîðîå
ïîçâîëÿåò åé äåéñòâîâàòü äèôôåðåíöèðîâàííî ïî îòíîøåíèþ ê
ðàçäåëÿåìûì åþ êëåòî÷íûì êîìïàðòìåíòàì. Èìåííî áëàãîäàðÿ
àñèììåòðèè, âíåøíÿÿ ïîâåðõíîñòü ìåìáðàíû õèìè÷åñêè
îòëè÷àåòñÿ îò âíóòðåííåé [19, 20].
Àñèììåòðè÷íîå ðàñïðåäåëåíèå ëèïèäîâ ìåæäó íàðóæíûì è
âíóòðåííèì ìîíîñëîÿìè ëèïèäíîãî ìàòðèêñà îáíàðóæåíî
ïðàêòè÷åñêè âî âñåõ áèîìåìáðàíàõ, â òîì ÷èñëå è
âíóòðèêëåòî÷íûõ [21].
 íàñòîÿùåå âðåìÿ óæå äîêàçàíî, ÷òî õîëèí-ñîäåðæàùèå
ëèïèäû, ÔÕ, ÑÌ ðàñïîëîæåíû ïðåèìóùåñòâåííî íà âíåøíåé
ñòîðîíå ïëàçìàòè÷åñêîé ìåìáðàíû èëè â ïðîñâåòå ñòâîðîê
âíóòðåííèõ îðãàíåëë, à àìèíîñîäåðæàùèå ÔË (òàêèå êàê ÔÝ è ÔÑ)
- íà öèòîïëàçìàòè÷åñêîé ñòîðîíå ìåìáðàíû. Äàííûå ïî äðóãèì
îñíîâíûì âèäàì ôîñôîëèïèäîâ, òàêèì, êàê ÔÊ, ÔÈ, ÔÈ-4ìîíîôîñôàò (ÐIÐ) è ÔÈ-4,5-äèôîñôàò (ÐIÐ2) ñâèäåòåëüñòâóþò î
âîçìîæíîé èõ ëîêàëèçàöèè êàê íà âíåøíåé, òàê è íà âíóòðåííåé
ñòîðîíå ìåìáðàíû. Íàïðèìåð, ìåìáðàíà ýðèòðîöèòîâ íà âíåøíåé
ñòîðîíå ìîíîñëîÿ ñîäåðæèò 75-80% ÔÕ è ÑÌ, 20% ÔÝ, ÔÊ, ÔÈ è
ÔÈ-4,5-äèôîñôàòà, íî íà ýòîé ñòîðîíå íå îáíàðóæèâàþòñÿ ÔÑ èëè
ÔÈ-4-ìîíîôîñôàò [22 - 26].
Àñèììåòðèÿ ìåìáðàííûõ ÔË ñîçäàåò óñëîâèÿ äëÿ âûïîëíåíèÿ
êëåòêîé îïðåäåëåííûõ ôóíêöèé. Òàê, Kato ñ ñîàâò. [27] ïîêàçàëè
ðîëü àñèììåòðèè ìåìáðàí æèðîâûõ êëåòîê â ýêçîöèòîçå: ïðè åå
èñêóññòâåííîì íàðóøåíèè ñ ïîìîùüþ ñâåðõýêcïðåññèè
òðàíñïîðòíîãî áåëêà ñêðàìáëàçû íàáëþäàëîñü èíãèáèðîâàíèå
ýêçîöèòîçà.
Óñòàíîâëåíî, ÷òî ïîòåðÿ òðàíñìåìáðàííîé àñèììåòðèè ÔË ñ
ïîñëåäóþùèì ïîÿâëåíèåì ÔÑ âî âíåøíåì ìîíîñëîå
(ýêñòåðíàëèçàöèÿ) ïðîèñõîäèò êàê â íîðìå (ïðè íåêîòîðûõ
êëåòî÷íûõ
ñîáûòèÿõ),
òàê
è
ïàòîëîãèè.
Íàïðèìåð,
ýêñòåðíàëèçàöèÿ ÔÑ èíäóöèðóåòñÿ íà ðàííèõ ñòàäèÿõ àïîïòîçà
êëåòîê [28], à òàêæå íàáëþäàåòñÿ ïðè àêòèâàöèè òðîìáîöèòîâ [29]
è â àíîìàëüíûõ ýðèòðîöèòàõ [30]. Ýòî ïåðåðàñïðåäåëåíèå ïðèâîäèò
ê çíà÷èòåëüíûì èçìåíåíèÿì ïîâåðõíîñòíûõ ñâîéñòâ êëåòêè,
èíèöèèðóÿ, íàïðèìåð, ïîâûøåííóþ àäãåçèþ [31, 32], ïîâûøåííóþ
42
àãðåãàöèþ [29], óçíàâàíèå ôàãîöèòàìè [33, 34]. Õîòÿ ýòè ïðîöåññû
î÷åíü âàæíû äëÿ íîðìàëüíîãî ðàçâèòèÿ êëåòêè è ãîìåîñòàçà,
íåðåãóëèðóåìàÿ ïîòåðÿ àñèììåòðèè ìåìáðàíû ìîæåò â
çíà÷èòåëüíîé ñòåïåíè ñïîñîáñòâîâàòü ðàçâèòèþ ðÿäà ñåðäå÷íîñîñóäèñòûõ çàáîëåâàíèé, åå ñâÿçûâàþò ñ âûñîêèì ðèñêîì ðàçâèòèÿ
äèàáåòà [35, 36]. Â ïîñëåäíèå ãîäû îïóáëèêîâàíî ìíîãî
èíòåðåñíûõ äàííûõ î çíà÷åíèè ëèïèäíîé àñèììåòðèè [37], ðîëè
áåëêîâ-òðàíñïîðòåðîâ â åå ïîääåðæàíèè [38, 39] è ïîñëåäñòâèÿõ
ïðè ïîòåðå àñèììåòðèè [40 - 42].
Èçâåñòíî, ÷òî ïðîöåññ áèîñèíòåçà ëèïèäîâ ïî ñâîåé ïðèðîäå
àñèììåòðè÷åí, òàê êàê ôåðìåíòû, îáåñïå÷èâàþùèå ýòîò ïðîöåññ,
ëîêàëèçóþòñÿ, êàê ïðàâèëî, òîëüêî íà îäíîé ñòîðîíå ìåìáðàíû, â
êîòîðîé è ïðîèñõîäèò áèîñèíòåç [43]. Òàê, äëÿ îñíîâíûõ âèäîâ ÔË
(ÔÑ, ÔÝ, ÔÕ è ÔÈ) ñèíòåç de novo ïðîèñõîäèò íà âíóòðåííåé,
öèòîçîëüíîé, ñòîðîíå ýíäîïëàçìàòè÷åñêîãî ðåòèêóëóìà (ÝÐ) [44].
Èç-çà
ñóùåñòâóþùåãî
òåðìîäèíàìè÷åñêîãî
áàðüåðà,
ïðåïÿòñòâóþùåãî ñïîíòàííîìó ñàìîïðîèçâîëüíîìó ïåðåìåùåíèþ
ìåæäó ñëîÿìè, ýòè ëèïèäû äîëæíû îñòàâàòüñÿ íà òîé ñòîðîíå, ãäå
áûëè
ñèíòåçèðîâàíû,
ò.å.
íà
îáîãàùåííîé
èìè
öèòîïëàçìàòè÷åñêîé
ñòîðîíå
ìåìáðàíû.
Íåðàâíûé,
àñèììåòðè÷íûé ïðèðîñò âíîâü ñèíòåçèðîâàííûõ ÔË â îäíîì
ìîíîñëîå, äîëæåí áûë áû íàðóøàòü ñòàáèëüíîñòü ìåìáðàíû [44 46].
Ñóùåñòâóåò
ìíîãî
äîêàçàòåëüñòâ
ìåìáðàííîãî
ïåðåðàñïðåäåëåíèÿ ñèíòåçèðîâàííûõ ëèïèäîâ ñ ïîìîùüþ
ñïåöèôè÷åñêèõ ëèïèäíûõ òðàíñïîðòåðîâ. Îáíàðóæåíû ëèïèäíûå
òðàíñïîðòåðû, êîòîðûå ïåðåìåùàþò ñèíòåçèðîâàííûå ÔË ÷åðåç
âñþ ìåìáðàíó ÝÐ, ïîýòîìó â äåéñòâèòåëüíîñòè ìåìáðàíû ÝÐ, ãäå
ïðîèñõîäèò ñèíòåç ÔË, è àïïàðàòà Ãîëüäæè ìåíåå àñèììåòðè÷íû,
÷åì ïëàçìàòè÷åñêàÿ ìåìáðàíà [47 - 49]. Òàêèì îáðàçîì, ïîñëå
ñèíòåçà ïðîèñõîäèò ïåðåðàñïðåäåëåíèå ÔË êàê âíóòðè ìåìáðàí
êëåòêè (ÝÐ, àïïàðàòà Ãîëüäæè), òàê è èõ òðàíñïîðò ê ìåñòó
ïðåèìóùåñòâåííîé ëîêàëèçàöèè.
ÔÕ, íàèáîëåå ðàñïðîñòðàíåííûé ìåìáðàííûé ÔË, ëîêàëèçóåòñÿ
íà îáåèõ ñòîðîíàõ ìåìáðàíû, ñ ïðåäïî÷òåíèåì ê íàðóæíîé
ïîâåðõíîñòè. Ïðåèìóùåñòâåííàÿ ëîêàëèçàöèÿ íà âíåøíåì
ìîíîñëîå ïëàçìàòè÷åñêîé ìåìáðàíû áîëüøèíñòâà êëåòîê
õàðàêòåðíà òàêæå äëÿ ÕÑ. Êðîìå àñèììåòðè÷íîãî ðàñïîëîæåíèÿ
ÔË è ÕÑ, æèðíûå êèñëîòû, âõîäÿùèå â ñîñòàâ ÔË òàêæå
ðàñïðåäåëÿþòñÿ
àñèììåòðè÷íî
ñ
ïðåèìóùåñòâåííîé
ëîêàëèçàöèåé ïðîñòðàíñòâåííî èçîãíóòûõ (è çàíèìàþùèõ ïîýòîìó
áîëüøóþ ïëîùàäü) íåíàñûùåííûõ óãëåâîäîðîäíûõ öåïåé âáëèçè
íàðóæíîé ñòîðîíû ìåìáðàíû.
43
 ïðèíöèïå, èçâåñòíû äâà ìåõàíèçìà, îáóñëàâëèâàþùèå
íåðàâíîìåðíîñòü ëîêàëèçàöèè îòäåëüíûõ êëàññîâ ÔË â íàðóæíîì
è âíóòðåííåì ñëîÿõ ìåìáðàíû. Îäèí èç íèõ, äàâíî èçâåñòíûé,
îñíîâàí íà ðàçëè÷èè êîíôîðìàöèîííûõ ðàçìåðîâ ïîëÿðíûõ
"ãîëîâíûõ" ãðóïï. Íàïðèìåð, õîëèí çà ñ÷åò òðåõ ìåòèëüíûõ ãðóïï
çàíèìàåò ïðîñòðàíñòâåííî áîëüøå ìåñòà, ÷åì ýòàíîëàìèí, ïîýòîìó
áîëåå åñòåñòâåííîé îêàçûâàåòñÿ ëîêàëèçàöèÿ ÔÕ íà âûïóêëîé
íàðóæíîé ïîâåðõíîñòè, ãäå "ãîëîâêà" ìîæåò çàíèìàòü áîëüøóþ
ïëîùàäü, ÷åì ñîîòâåòñòâóþùèå åé ïîãðóæåííûå âíóòðü
æèðíîêèñëîòíûå õâîñòû. Ìîëåêóëû æå ÔÝ, ñ íåáîëüøîé
ýòàíîëàìèíîâîé ïîëÿðíîé "ãîëîâíîé" ãðóïïîé, ìîãóò òåñíåå
ðàñïîëàãàòüñÿ âî âíóòðåííåì âîãíóòîì öèòîçîëüíîì ñëîå, ñ
íåñêîëüêî ìåíüøåé îáùåé ïëîùàäüþ.
Âòîðîé, ïðåäëîæåííûé â ïîñëåäíèå ãîäû ìåõàíèçì
òðàíñëîêàöèè ìåáðàííûõ ÔË, ñâÿçàí ñ ó÷àñòèåì áåëêîâïåðåíîñ÷èêîâ. Îáíàðóæåíèå ñïåöèôè÷åñêèõ ÀÒÔ-çàâèñèìûõ
áåëêîâ-ïåðåíîñ÷èêîâ ëèïèäîâ, ïîäòâåðæäàåò ôàêò, ÷òî
ñåëåêòèâíîå ïåðåìåùåíèå ëèïèäîâ ÷åðåç ïëàçìàòè÷åñêóþ
ìåìáðàíó òðåáóåò çàòðàòû ýíåðãèè. Â íàñòîÿùåå âðåìÿ
êàòàëèçèðóåìûé áåëêàìè òðàíñïîðò ñ÷èòàþò îñíîâíûì
ìåõàíèçìîì òðàíñëîêàöèè ìåáðàííûõ ÔË. Èìåííî ýòèì,
íàïðèìåð, ìîæíî îáúÿñíèòü ðàçëè÷èå ñêîðîñòè ïåðåìåùåíèÿ
àìèíî-ÔË â ðàçíûõ êëåòêàõ. Íàïðèìåð, â ôèáðîáëàñòàõ îíà íà
ïîðÿäîê âûøå, ÷åì â ýðèòðîöèòàõ [50].
Óñòàíîâëåíî, ÷òî â ðàçëè÷íûõ ìåìáðàíàõ ñîñóùåñòâóþò ðàçíûå
áåëêîâûå òðàíñïîðòåðû, âûçûâàþùèå ðàíäîìèçàöèþ è
àñèììåòðèþ ëèïèäîâ. Òàê, ýêñïåðèìåíòàëüíî ïîêàçàíî, ÷òî
ôîðìèðîâàíèå âûñîêî àñèììåòðè÷íîé ïëàçìàòè÷åñêîé ìåìáðàíû
èç áîëåå ñèììåòðè÷íûõ ìåìáðàí ÝÐ è Ãîëüäæè îáåñïå÷èâàþò
ÀÒÔ-íåçàâèñèìûå è íåñåëåêòèâíûå ëèïèäíûå òðàíñïîðòåðû ÝÐ â
ñî÷åòàíèè ñ ïîäâèæíûìè ñóáñòðàò-ñïåöèôè÷íûìè ÀÒÔçàâèñèìûìè
òðàíñïîðòåðàìè,
ïåðåìåùàþùèìèñÿ
â
ïëàçìàòè÷åñêóþ ìåìáðàíó [53]. Îäíàêî òðàíñïîðò ÔË ñ ïîìîùüþ
áåëêîâ-òðàíñïîðòåðîâ ïîêà ìàëî èçó÷åí. Îñòàåòñÿ åùå ìíîãî
âîïðîñîâ, ñâÿçàííûõ ñ èõ âíóòðèêëåòî÷íîé ëîêàëèçàöèåé,
áèîõèìè÷åñêîé ðåãóëÿöèåé è ò.ä.
Èññëåäîâàíèÿ ïîñëåäíèõ ëåò ïîçâîëÿþò óòâåðæäàòü, ÷òî áåëêè,
ñïîñîáñòâóþùèå ìåìáðàííîìó ïåðåìåùåíèþ ëèïèäîâ, ÿâëÿþòñÿ
ãëàâíûìè â ïðîöåññàõ ñîçäàíèÿ è ðàññåèâàíèÿ òðàíñáèñëîéíîé
àñèììåòðèè. Ýòè áåëêè êëàññèôèöèðóþò â ñîîòâåòñòâèè ñ èõ
ñóáñòðàòíîé ñïåöèôè÷íîñòüþ, ïîòðåáíîñòüþ â ýíåðãèè è
íàïðàâëåíèåì òðàíñïîðòà.
 íàñòîÿùåå âðåìÿ îïèñàíû äâà âèäà ÀÒÔ-çàâèñèìûõ áåëêîâ 44
ïåðåíîñ÷èêîâ ëèïèäîâ. Èç íèõ íàèáîëåå èçó÷åííàÿ
àìèíîôîñôîëèïèäòðàíñëîêàçà
èëè
"ôëèïàçà",
êîòîðàÿ
òðàíñïîðòèðóåò ÔÑ â ïëàçìàòè÷åñêîé ìåìáðàíå èç âíåøíåãî
ìîíîñëîÿ âî âíóòðåííèé. Äðóãîé áåëîê "ôëîïàçà" òðàíñïîðòèðóåò
ëèïèäû â ïðîòèâîïîëîæíîì íàïðàâëåíèè. Èç ñåìåéñòâà "ôëîïàç" â
íàñòîÿùåå âðåìÿ íàèáîëåå èçó÷åíû áåëêè, êàòàëèçèðóþùèå
òðàíñïîðò êîðîòêîöåïî÷å÷íûõ ëèïèäîâ èç âíóòðåííåãî ìîíîñëîÿ è
ñåëåêòèâíûé âûõîä (efflux) ÔÕ è õîëåñòåðèíà èç ìåìáðàíû.
Ñîîáùàåòñÿ òàêæå î òðåõ ÀÒÔ-íåçàâèñèìûõ è ñðàâíèòåëüíî
íåñïåöèôè÷íûõ
áåëêàõ-ïåðåíîñ÷èêàõ,
íàçûâàåìûõ
ñêðàìáëàçàìè:
(1)
Ñà2+-àêòèâèðóåìûé
òðàíñïîðòåð
ïëàçìàòè÷åñêîé ìåìáðàíû, è äâà òðàíñïîðòåðà, ñâÿçàííûõ ñ ÝÐ - (2)
ñïåöèôè÷íûé ê ãëèöåðîôîñôîëèïèäàì è (3) ñïåöèôè÷íûé ê
ëèïèäàì, ñîäåðæàùèì óãëåâîäíûé ôðàãìåíò [51].
 öåëîì, êàê ïîêàçàíî â ðÿäå èññëåäîâàíèé, ñóììàðíîå
òðàíñáèñëîéíîå ðàñïðåäåëåíèå ÔË îïðåäåëÿåòñÿ ñïåöèôè÷íîñòüþ
ëèïèäíûõ òðàíñïîðòåðîâ, ëîêàëèçîâàííûõ â ìåìáðàíå. Êàæäàÿ èç
òðàíñïîðòíûõ àêòèâíîñòåé îòðàæàåò óíèêàëüíóþ ñïåöèôè÷íîñòü
èëè íåñïåöèôè÷íîñòü, êîòîðàÿ îïðåäåëÿåò åå ôóíêöèþ â
óñòàíîâëåíèè ëèïèäíîé îðãàíèçàöèè [52 - 54].
Âçàèìîäåéñòâèå ìåæäó íåñåëåêòèâíûìè è ñåëåêòèâíûìè
òðàíñïîðòåðàìè âåäåò ê ïîääåðæàíèþ, à â íåêîòîðûõ ñëó÷àÿõ - ê
ãåíåðàöèè òðàíñáèñëîéíîé ëèïèäíîé àñèììåòðèè. Õîòÿ òêàíåâîå
ðàñïðåäåëåíèå è ýêñïðåññèÿ íåêîòîðûõ èç ýòèõ òðàíñïîðòåðîâ
îãðàíè÷åíà, â öåëîì ëèïèäíàÿ àñèììåòðèÿ ïîääåðæèâàåòñÿ
èçáèðàòåëüíûì ïîòîêîì àìèíîôîñôîëèïèäîâ âíóòðü è ïîòîêîì
õîëèí- è ñôèíãîëèïèäîâ - íàðóæó. Íåñåëåêòèâíûå ñêðàìáëàçû â
ìåìáðàíàõ óðàâíèâàþò ðàñïðåäåëåíèå âíîâü ñèíòåçèðîâàííûõ
ëèïèäîâ.
ÀÒÔ-çàâèñèìûå
òðàíñïîðòåðû
èçáèðàòåëüíî
ïîääåðæèâàþò àñèììåòðè÷íîå ðàñïðåäåëåíèå ëèïèäîâ â
ïëàçìàòè÷åñêîé ìåìáðàíå. Ãðàäèåíòû êîíöåíòðàöèé, ñîçäàííûå
ýòèìè òðàíñïîðòåðàìè, ìîãóò íèâåëèðîâàòüñÿ íåñåëåêòèâíîé Ñà2+àêòèâèðóåìîé ñêðàìáëàçîé â îòâåò íà ñòèìóëÿöèþ êëåòêè.
Íåñìîòðÿ íà îïðåäåëåííûå óñïåõè â èçó÷åíèè ìåõàíèçìîâ
òðàíñïîðòà ÔË áåëêàìè-ïåðåíîñ÷èêàìè è ïîääåðæàíèÿ ñ èõ
ïîìîùüþ òðàíñáèñëîéíîé ëèïèäíîé àñèììåòðèè, ïîëíîé
èäåíòèôèêàöèè ýòèõ áåëêîâ åùå íåò (òàáë. 2.2.1).
Íåîáõîäèìî îòìåòèòü, ÷òî íåáîëüøîé âêëàä â ïîääåðæàíèå
àñèììåòðèè âíîñèò è ñïîíòàííàÿ òðàíñìåìáðàííàÿ äèôôóçèÿ ÔË,
êîòîðàÿ ïðîòåêàåò ñ î÷åíü íèçêîé ñêîðîñòüþ èç-çà âûñîêîé ýíåðãèè
àêòèâàöèè ýòîãî ïðîöåññà.
Êàê ïîêàçûâàþò èññëåäîâàíèÿ ïîñëåäíèõ äåñÿòèëåòèé,
àñèììåòðè÷íûì ìîæåò áûòü è îòäåëüíûé ìîíîñëîé ìåìáðàíû, ãäå
45
Òàáëèöà 2.2.1
Ñïåöèôè÷íîñòü òðàíñáèñëîéíûõ ëèïèäíûõ òðàíñïîðòåðîâ
Êëàññ
Áåëîê
òðàíñïîðòåðà
Ôëèïïàçû
Ôëîïïàçû
Ñïåöèôè÷íîñòü
Ññûëêà
Ð4-ÀÔÒÔàçà
Àìôèïàòè÷åñêèå â -âà
55, 56
Mg2+-ÀÒÔàçà ýðèòðîöèòîâ
ÔÑ
57
ÀÂÑ R
N-ðåòèíèëèäåí -ÔÝ
58
ÀÂÑ A1
Õîëåñòåðèí
59-63
ÀÂÑ B1
íåò ñïåöèôè÷íîñòè
64
ÀÂÑ B4
ÔÑ
64
ÀÂÑ C1
Êîðîòêî-öåïî÷å÷íûå
65,66
ÔË
Ñêðàìáëàçû
PL SCR1
Íåò ñïåöèôè÷íîñòè
67,68
ôëèïïàçà ÝÐ
Íåò ñïåöèôè÷íîñòè
69, 48.
ëèïèäû àññîöèèðóþòñÿ â äîìåíû ðàçëè÷íîãî ñîñòàâà è ñ ðàçëè÷íîé
ñïîñîáíîñòüþ ê äèôôóçèè. Òàêàÿ íåîäíîðîäíîñòü ëèïèäíîé
ïîâåðõíîñòè ìåìáðàíû èëè ëàòåðàëüíàÿ àñèììåòðèÿ âîçíèêàåò ïðè
îáðàçîâàíèè ëàòåðàëüíûõ äîìåíîâ. Ýòè äîìåíû õàðàêòåðèçóþòñÿ
ñïåöèôè÷åñêîé ñåëåêòèâíîñòüþ ê íåêîòîðûì êîìïîíåíòàì
ìåìáðàíû, íàïðèìåð, áåëêàì, êîòîðûå, ïî âñåé âèäèìîñòè, íå
ó÷àñòâóþò â ëàòåðàëüíûõ ïåðåìåùåíèÿõ èç-çà îãðàíè÷èâàþùèõ èõ
öèòîïëàçìàòè÷åñêèõ, âíóòðè- è âíåìåìáðàííûõ âçàèìîäåéñòâèé.
2.3. Æèäêîñòíîñòü áèîìåìáðàí êàê ôàêòîð ðåãóëÿöèè
ìåìáðàííûõ ïðîöåññîâ.
Ïî
ìíîãî÷èñëåííûì
äàííûì
ðåíòãåíîñòðóêòóðíûõ
èññëåäîâàíèé, ÔË ìåìáðàí ïðè ôèçèîëîãè÷åñêîé òåìïåðàòóðå
èìåþò æèäêîêðèñòàëëè÷åñêóþ ñòðóêòóðó. Ïðè èçìåíåíèè
ïàðàìåòðîâ ñðåäû, â ïåðâóþ î÷åðåäü, òåìïåðàòóðû è äàâëåíèÿ, ÔË
â ìåìáðàíå ìîãóò ïåðåéòè â (1) òâåðäîå, êðèñòàëëè÷åñêîå
ñîñòîÿíèå (ñîñòîÿíèå ãåëÿ) èëè (2) â æèäêîå ñîñòîÿíèå, êîòîðîå
ëèøåíî îïðåäåëåííîé ñòðóêòóðû. Èíûìè ñëîâàìè, ëèïèäû
ìåìáðàí ìîãóò "çàìåðçíóòü" èëè "ðàñïëàâèòüñÿ". È òî, è äðóãîå
ñîñòîÿíèå âëèÿþò íà áèîëîãè÷åñêèå ôóíêöèè ìåìáðàíû.
Ñòåïåíü æèäêîñòíîñòè ìåìáðàííûõ ÔË, ò. å. èõ ôèçèêîõèìè÷åñêîå ñîñòîÿíèå ìåæäó òâåðäîé, óïîðÿäî÷åííîé ôàçîé è
æèäêîêðèñòàëëè÷åñêèì ñîñòîÿíèåì çàâèñèò îò òîãî, íàñêîëüêî
òåìïåðàòóðà
ýòîãî
ôàçîâîãî
ïåðåõîäà
îòëè÷àåòñÿ
îò
ôèçèîëîãè÷åñêîé. Òåìïåðàòóðà ôàçîâîãî ïåðåõîäà (Òô.ï.) (à çíà÷èò
è æèäêîñòíîñòü, èëè òåêó÷åñòü ìåìáðàíû) çàâèñÿò îò ðÿäà
ôàêòîðîâ:
46
- äëèíû àöèëüíûõ öåïåé ÔË è ñòåïåíè èõ íåíàñûùåííîñòè;
- ïðèðîäû è âåëè÷èíû çàðÿäà ïîëÿðíûõ "ãîëîâîê" ÔË;
- õèìè÷åñêîé ñòðóêòóðû ñòåðèíîâ è ñîîòíîøåíèÿ ÔË/ñòåðèí â
ìåìáðàíå (â êëåòêàõ æèâîòíûõ ýòî õîëåñòåðèí, ó ðàñòåíèé ôèòîñòåðèíû);
- õàðàêòåðîì âçàèìîäåéñòâèé ìåæäó ÔË è áåëêàìè.
Êðîìå òîãî, íà æèäêîñòíîñòü (èëè, íàïðîòèâ, ìèêðîâÿçêîñòü)
ìåìáðàí âëèÿþò òàêèå ôàêòîðû, êàê òåìïåðàòóðà, äàâëåíèå, îáúåì
(æèäêîñòíîñòü ïðîïîðöèîíàëüíà ñâîáîäíîìó îáúåìó ëèïèäíûõ
îñòàòêîâ), ìåìáðàííûé ïîòåíöèàë, êèñëîòíîñòü è èîíû êàëüöèÿ.
Ìíîãèå îðãàíèçìû ðåãóëèðóþò æèäêîñòíîñòü ñâîèõ ìåìáðàí
ïóòåì àäàïòàöèè ëèïèäíîãî ñîñòàâà ê òåìïåðàòóðå, ÷òî óêàçûâàåò
íà âàæíîñòü ýòîãî ïàðàìåòðà äëÿ ìåìáðàííûõ ôóíêöèé.
Ôèçè÷åñêîå
ñîñòîÿíèå
ìåìáðàíû
ìîæåò
ðåãóëèðîâàòü
ìíîãî÷èñëåííûå ðåàêöèè, ïðîòåêàþùèå â îáúåìå ìåìáðàíû èëè/è
ñâÿçàííûå ñ ôóíêöèîíèðîâàíèåì âñòðîåííûõ â ìåìáðàíû áåëêîâ.
Èìååòñÿ ìíîãî ýêñïåðèìåíòàëüíûõ ðàáîò è îáçîðîâ,
èëëþñòðèðóþùèõ çàâèñèìîñòü àêòèâíîñòè ìåìáðàííûõ ôåðìåíòîâ
îò æèäêîñòíîñòè ôîñôîëèïèäíîãî áèñëîÿ: ïîêàçàíî, íàïðèìåð,
ðåçêîå èíãèáèðîâàíèå àêòèâíîñòè ôåðìåíòîâ ïðè ðàçëè÷íûõ
âîçäåéñòâèÿõ, ïðèâîäÿùèõ ê ñíèæåíèþ æèäêîñòíîñòè ìåìáðàí. Ê
íèì îòíîñÿòñÿ ìîäèôèêàöèÿ ñîñòàâà ëèïèäîâ, äåéñòâèå
ôîñôîëèïàç, èëè ñâîáîäíî-ðàäèêàëüíîãî îêèñëåíèÿ, èçìåíåíèå
ñîäåðæàíèÿ ÕÑ èëè äèåòè÷åñêèå ìàíèïóëÿöèè, ïðèâîäÿùèå ê
èçìåíåíèþ æèðíîêèñëîòíîãî ñîñòàâà ÔË.
Èçìåíåíèå æèäêîñòíîñòè áèîìåìáðàí â îïðåäåëåííûõ
ïðåäåëàõ ìîæåò ðåãóëèðîâàòüñÿ ñàìîé êëåòêîé, à èìåííî:
ñåíñîðàìè, ñèãíàëüíîé òðàíñäóêöèåé è ãåííîé ðåãóëÿöèåé.
Ïðèìåðîì òàêîé ðåãóëÿöèè ìîæåò ñëóæèòü ñèñòåìà äåñàòóðàç
ëèïèäîâ â ðàñòåíèÿõ è öèàíîáàêòåðèÿõ. Ñäâèã Òô.ï. îò 34° äî 22°
èëè
óâåëè÷åíèå
ñòåïåíè
íåíàñûùåííîñòè
ëèïèäîâ
ïëàçìàòè÷åñêîé ìåìáðàíû ïðè 36° (ò.å. âîçäåéñòâèÿ, ñíèæàþùèå
æèäêîñòíîñòü ìåìáðàíû) ïðèâîäÿò óæå ÷åðåç íåñêîëüêî ìèíóò ê
ïîâûøåíèþ ýêñïðåññèè ãåíà àöèëëèïèääåñàòóðàçû, ñóáñòðàòîì
êîòîðîé ÿâëÿþòñÿ æèðíîêèñëîòíûå îñòàòêè äèãëèöåðèäîâ. Â
ðåçóëüòàòå â ìîëåêóëàõ ÔË ìåìáðàíû ïîÿâëÿþòñÿ íåíàñûùåííûå
ÆÊ, ÷òî ïðèâîäèò ê óìåíüøåíèþ Òô.ï. è óâåëè÷åíèþ ìåìáðàííîé
æèäêîñòíîñòè. Ïîâûøåíèå ýêñïðåññèè ýòîãî ãåíà îñóùåñòâëÿåòñÿ
÷åðåç ñëîæíóþ öåïü ðåàêöèé ïåðåäà÷è (ïðåîáðàçîâàíèÿ) ñèãíàëà.
Ïåðâîíà÷àëüíî ðåàãèðóþùèé íà èçìåíåíèå æèäêîñòíîñòè ñåíñîð ãèñòèäèíêèíàçà Hik 33 ôîñôîðèëèðóåò ãèñòèäèíêèíàçó Íik19.
Ïîñëåäíÿÿ âêëþ÷àåò íåçàâèñèìûé îòâåòíûé ðåãóëÿòîð,
ñâÿçûâàþùèé ÄÍÊ è ðåãóëèðóþùèé òðàíñêðèïöèþ ãåíà.
47
Äðóãîé ïóòü ðåãóëÿöèè ôèçè÷åñêîãî ñîñòîÿíèÿ ìåìáðàíû èçìåíåíèå
áèîñèíòåçà
õîëåñòåðèíà.
Îí
îïîñðåäóåòñÿ
òðàíñêðèïöèîííûì ôàêòîðîì, âûñâîáîæäàþùèìñÿ èç ÝÐ è
íàçûâàåìûì SREBP (stterol regulaatory elementt binding prottein).
Âûõîä åãî èç ÝÐ áëîêèðóåòñÿ õîëåñòåðèíîì, êîòîðûé òàêèì ïóòåì
ñíèæàåò òðàíñêðèïöèþ áåëêà è òîðìîçèò ñèíòåç ïî ìåõàíèçìó
îòðèöàòåëüíîé îáðàòíîé ñâÿçè (ò.í. feedback control -"îáðàòíûé
êîíòðîëü"). Ïðè äåôèöèòå ÕÑ â ÝÐ ñíèìàåòñÿ "áëîêèðîâêà" SREBP
è âêëþ÷àåòñÿ ïðîöåññ åãî âûõîäà ñ ïîñëåäóþùåé òðàíñêðèïöèåé
êëþ÷åâîãî ôåðìåíòà ñèíòåçà ÕÑ - îêñèìåòèëãëóòàðèë-ÑîÀðåäóêòàçû.  ðåãóëÿöèè ïðîöåññà ó÷àñòâóåò òàêæå ÷àñòè÷íûé
ïðîòåîëèç òðàíñêðèïöèîííûõ ôàêòîðîâ â àïïàðàòå Ãîëüäæè.
Æèäêîñòíîñòü ìåìáðàíû è âîçìîæíîñòü äèôôóçèè â íåé
ëèïèäîâ íåîáõîäèìû äëÿ: (1) ñîõðàíåíèÿ èîííîé ïðîíèöàåìîñòè;
(2) äèôôóçèè ìîëåêóë ñóáñòðàòîâ è (3) ñîõðàíåíèÿ àêòèâíîé
êîíôîðìàöèè áåëêîâ. Ìíîãèå ïðîöåññû â áèîìåìáðàíàõ, òàêèå êàê
òðàíñïîðò âåùåñòâ, òðàíñôîðìàöèÿ ýíåðãèè, áèîñèíòåç, ñàìîñáîðêà
è ò. ä., ñîïðÿæåíû ñ äâèæåíèåì ìîëåêóë. Ýòî ìîæåò áûòü êàê
òðàíñïîðò ñîåäèíåíèé ÷åðåç ìåìáðàíó, òàê è ïåðåìåùåíèå
ìîëåêóë, êîìïîíåíòîâ ìåìáðàíû (áåëêîâ, õîëåñòåðèíà,
ôîñôîëèïèäîâ). Ïðè ýòîì äâèæåíèå "ôëèï-ôëîï" - ñ íàðóæíîé
ñòîðîíû â öèòîçîëüíóþ ÷àñòü è îáðàòíî - èìååò äëÿ êîìïîíåíòîâ
ìåìáðàíû ìåíüøåå çíà÷åíèå, ÷åì ëàòåðàëüíîå ïåðåìåùåíèå â
ïðåäåëàõ îäíîãî ìîíîñëîÿ ìåìáðàíû. Ýòî îáúÿñíÿþò âûñîêîé
ýíåðãèåé àêòèâàöèè, íåîáõîäèìîé äëÿ ïåðåíîñà, íàïðèìåð,
ïîëÿðíîé ãðóïïû ôîñôîëèïèäà ÷åðåç óãëåâîäîðîäíîå ÿäðî áèñëîÿ.
Òàê, ýíåðãèÿ àêòèâàöèè äëÿ òðàíñáèñëîéíîãî ïåðåìåùåíèÿ ÔÕ
("ôëèï-ôëîï") ñîñòàâëÿåò ïîðÿäêà 80 êÄæ/ìîëü, â òî âðåìÿ êàê äëÿ
ëàòåðàëüíîé äèôôóçèè - 21 êÄæ/ìîëü [70].
2.4. Ìåìáðàííûå áåëêè.
Íà ñîñòîÿíèå ìåìáðàííûõ ëèïèäîâ âëèÿåò è áåëêîâûé ñîñòàâ
ìåìáðàíû, ïðè÷åì ó áîëüøèíñòâà áèîìåìáðàí ýóêàðèîòè÷åñêèõ
êëåòîê îí íå ìåíåå ðàçíîîáðàçåí, ÷åì ëèïèäíûé. Ïðî÷íîñòü
ñâÿçûâàíèÿ áåëêîâ ñ ëèïèäíûì áèñëîåì â ìåìáðàíàõ âàðüèðóåò â
øèðîêèõ ïðåäåëàõ: îò ïðîñòîé ñîðáöèè äî ñòðóêòóð òèïà êàíàëîâ
[71]. Â çàâèñèìîñòè îò ëîêàëèçàöèè è õàðàêòåðà âçàèìîäåéñòâèÿ ñ
ìåìáðàíîé ðàçëè÷àþò â îñíîâíîì äâà òèïà ìåìáðàííûõ áåëêîâ: (1)
ïåðèôåðè÷åñêèå áåëêè, êîòîðûå îòíîñèòåëüíî ñâîáîäíî
àññîöèèðîâàíû â ìåìáðàíå è (2) "âíóòðåííèå" èëè èíòåãðàëüíûå
áåëêè, êîòîðûå æåñòêî ñâÿçàíû ñ ìåìáðàíîé.
Êîíôîðìàöèÿ
áîëüøèíñòâà
èíòåãðàëüíûõ
è
÷àñòè
ïåðèôåðè÷åñêèõ áåëêîâ â çíà÷èòåëüíîé ñòåïåíè çàâèñèò îò èõ
48
âçàèìîäåéñòâèÿ ñ ëèïèäíûì áèñëîåì. Êðîìå òîãî, â îïðåäåëåííûõ
óñëîâèÿõ ñ áèîìåìáðàíàìè ìîãóò âçàèìîäåéñòâîâàòü è íåêîòîðûå
âîäîðàñòâîðèìûå, íàïðèìåð, öèòîïëàçìàòè÷åñêèå è ìåæêëåòî÷íûå
áåëêè. Ïîýòîìó ïåðèôåðè÷åñêèå áåëêè, â ñâîþ î÷åðåäü,
ïîäðàçäåëÿþò íà: ñîáñòâåííî ïåðèôåðè÷åñêèå è ïîâåðõíîñòíûå.
Ñîáñòâåííî ïåðèôåðè÷åñêèå áåëêè, êàê ïðàâèëî, ñâÿçàíû ñ
ìåìáðàíîé ýëåêòðîñòàòè÷åñêèìè ñèëàìè è ÷àñòè÷íî ïîãðóæåíû â
åå ãèäðîôîáíóþ îáëàñòü. Ïîâåðõíîñòíûå áåëêè íå ïîãðóæåíû â
ìåìáðàíó è ñâÿçàíû ñ íåé ýëåêòðîñòàòè÷åñêèìè ñèëàìè [71].
Îñîáûé
èíòåðåñ
äëÿ
èññëåäîâàòåëåé
ïðåäñòàâëÿþò
èíòåãðàëüíûå ìåìáðàííûå áåëêè, òàê êàê îíè èãðàþò ÷ðåçâû÷àéíî
âàæíóþ ðîëü â êëåòî÷íîé ôèçèîëîãèè è áèîýíåðãåòèêå. Ê íèì
îòíîñÿòñÿ ðåöåïòîðû, èîííûå íàñîñû, Na+ è K+ êàíàëû, öèêëàçû è
äð.
Ñðåäè èíòåãðàëüíûõ áåëêîâ ðàçëè÷àþò "ýêòîïðîòåèíû",
êîòîðûå ñãðóïïèðîâàíû â íàïðàâëåíèè ê âíåøíåìó ìîíîñëîþ
öèòîïëàçìàòè÷åñêîé
ìåìáðàíû,
è
"ýíäîïðîòåèíû",
ëîêàëèçîâàííûå áëèæå ê åå âíóòðåííåé ñòîðîíå. Êàê ïðàâèëî,
èíòåãðàëüíûå ìåìáðàííûå áåëêè ïðåäñòàâëÿþò ñîáîé
ãëîáóëÿðíûå
àìôèôèëüíûå
ìàêðîìîëåêóëû,
êîòîðûå
âçàèìîäåéñòâóþò êàê ñ ãèäðîôîáíûìè, òàê è ñ ãèäðîôèëüíûìè
îáëàñòÿìè ìåìáðàíû. Äëÿ íèõ õàðàêòåðíî îáðàçîâàíèå ïðî÷íûõ
ñâÿçåé ñ ìåìáðàííûìè ëèïèäàìè èç-çà ïðèñóòñòâèÿ â
ïîëèïåïòèäíîé öåïè ôðàãìåíòîâ, ñîñòîÿùèõ èç àìèíîêèñëîòíûõ
îñòàòêîâ ñ ãèäðîôîáíûìè áîêîâûìè ãðóïïàìè. Âàæíîé
îñîáåííîñòüþ ýòèõ áåëêîâ ÿâëÿåòñÿ òàêæå âûñîêîå ñîäåðæàíèå αñïèðàëüíûõ ó÷àñòêîâ è ó÷àñòêîâ ñ êîíôîðìàöèåé ñòàòèñòè÷åñêîãî
êëóáêà.
Ïîýòîìó
ìåìáðàííûå
áåëêè
ïðåäñòàâëåíû
ïðåèìóùåñòâåííî ãëîáóëÿðíûìè, à íå ïëîñêèìè ïðîòÿæåííûìè
ñòðóêòóðàìè. Ñòåïåíü ïîãðóæåíèÿ èíòåãðàëüíûõ áåëêîâ â
ëèïèäíûé ìàòðèêñ îïðåäåëÿåòñÿ, êàê ïðàâèëî, èõ àìèíîêèñëîòíîé
ïîñëåäîâàòåëüíîñòüþ è òðåõìåðíîé ïðîñòðàíñòâåííîé ñòðóêòóðîé.
Òàê, íåêîòîðûå èíòåãðàëüíûå áåëêè (íàïðèìåð, Na+, K+-ÀÒÔàçà,
Ñà2+-ÀÒÔàçà, íàòðèåâûé êàíàë è äð.) ïðîíèçûâàþò ìåìáðàíó,
îáðàçóÿ ñïåöèôè÷åñêèå äîìåíû êàê íà âíóòðåííåé, òàê è íà
íàðóæíîé åå ñòîðîíàõ [71].
Âñòðàèâàíèå áåëêà â ìåìáðàíó âëèÿåò íà ñòðóêòóðó ëèïèäíîãî
áèñëîÿ.  îäíèõ ñëó÷àÿõ ïîâûøàåòñÿ óïîðÿäî÷åííîñòü ÔË â
áèñëîå, à â äðóãèõ - èíèöèèðóåòñÿ èõ òðàíñáèñëîéíîå
ïåðåìåùåíèå. Íàïðèìåð, ìåìáðàííûå áåëêè òðîìáîöèòîâ
êàòàëèçèðóþò Ñà2+-çàâèñèìîå òðàíñáèñëîéíîå äâèæåíèå ÔË, âëèÿÿ
íà èõ àñèììåòðèþ, ïðè÷åì ýòîò ïðîöåññ ïîâûøàåòñÿ ïðè
àêòèâàöèè êëåòîê. Ïîäîáíûé ïðîöåññ íàáëþäàëè è in vitro:
49
äîáàâëåíèå èîíîìèöèíà è Ñà2+ ê ôîñôîëèïèäíûì âåçèêóëàì
ñïîñîáñòâîâàëî òðàíñáèñëîéíîìó äâèæåíèþ ôëóîðåñöåíòíî
ìå÷åíûõ ÔË [72]. Ìåòîäîì ÝÏÐ ïîêàçàíî, ÷òî áåëîê êàëüäåñìîí
(ñâÿçûâàþùèéñÿ ñ êàëüìîäóëèíîì) ïðè âçàèìîäåéñòâèè ñ ÔË
ýíäîïëàçìàòè÷åñêîãî ðåòèêóëóìà ïå÷åíè êðûñû ïîâûøàåò
ïîäâèæíîñòü àöèëüíûõ öåïåé, ïðè÷åì àâòîðû ïðåäïîëàãàþò, ÷òî
ìèøåíüþ êàëüäåñìîíà ÿâëÿåòñÿ â îñíîâíîì ÔÑ, íà ÷òî óêàçûâàåò
èíãèáèðîâàíèå ðåàêöèè åãî ïðåâðàùåíèÿ â ÔÝ [73].
Âçàèìîäåéñòâèå ñ ìåìáðàííûìè ëèïèäàìè, â ñâîþ î÷åðåäü,
îêàçûâàåò âëèÿíèå íà êîíôîðìàöèþ áåëêà. Íàïðèìåð, ïðè
âçàèìîäåéñòâèè áåëêà ñ ïîâåðõíîñòüþ ìåìáðàíû âîçìîæíî
èçìåíåíèå åãî ïðîñòðàíñòâåííîé ñòðóêòóðû, ïðèâîäÿùåå òàêæå ê
èçìåíåíèþ àêòèâíîñòè áåëêà.
Ñ ïîìîùüþ ñîâðåìåííûõ âûñîêî÷óâñòâèòåëüíûõ ìåòîäîâ (ÝÏÐ,
êîìáèíàöèîííîãî ðàññåèâàíèÿ, ôëóîðåñöåíòíûõ çîíäîâ è äð.)
óäàëîñü ïîêàçàòü íàëè÷èå ñëîÿ "èììîáèëèçîâàííûõ" ÔË,
îêðóæàþùèõ áåëîê â ìåìáðàíå, íàçûâàåìûõ àííóëÿðíûìè
ôîñôîëèïèäàìè. Âî ìíîãèõ ìåìáðàíàõ (íàïðèìåð, ýðèòðîöèòîâ,
ÝÐ, ìèåëèíà è äð.) òàêèå èììîáèëèçîâàííûå ëèïèäû ñîñòàâëÿþò
çíà÷èòåëüíóþ ÷àñòü îò èõ îáùåãî êîëè÷åñòâà â áèñëîå. Íî
èììîáèëèçàöèÿ ÷àñòè ëèïèäîâ â öåëîì íå ñêàçûâàåòñÿ íà
îñòàëüíîì áèñëîå, ïîñêîëüêó ñâÿçü ìåæäó àííóëÿðíûìè è
îñòàëüíûìè ëèïèäàìè îñóùåñòâëÿåòñÿ, ãëàâíûì îáðàçîì, çà ñ÷åò
íåñïåöèôè÷åñêèõ ãèäðîôîáíûõ âçàèìîäåéñòâèé. Èíòåðåñíî
îòìåòèòü, ÷òî ïðè óìåíüøåíèè "òåêó÷åñòè" ëèïèäíîãî áèñëîÿ
àííóëÿðíûå ëèïèäû ñîõðàíÿþò ñâîþ ïðåæíþþ ïîäâèæíîñòü [74].
Îñíîâûâàÿñü íà äàííûõ ÝÏÐ è ðåçóëüòàòàõ ìîäåëèðîâàíèÿ, Lee
ñ ñîàâò. [75] ïîëàãàþò, ÷òî âëèÿíèå ìåìáðàííûõ áåëêîâ íà ñâîéñòâà
îêðóæàþùåãî ëèïèäíîãî áèñëîÿ â îñíîâíîì îãðàíè÷åíî
ïðèëåãàþùèì ñëîåì àííóëëÿðíûõ ÔË è íå ðàñïðîñòðàíÿåòñÿ íà
áîëåå óäàëåííûå ëèïèäíûå ìîëåêóëû. Ïîýòîìó äëÿ àííóëÿðíûõ
ÔË õàðàêòåðíû íåêîòîðûå ñïåöèôè÷åñêèå ñâîéñòâà.
Îòëè÷èÿ àííóëÿðíûõ ÔË ñâÿçàíû ñ òåì, ÷òî ïîâåðõíîñòü
òðàíñìåìáðàííîãî äîìåíà â èíòåãðàëüíîì áåëêå íå ÿâëÿåòñÿ
"ãëàäêîé", à èìååò ìíîæåñòâî âûåìîê è âûñòóïîâ. Äëÿ îáåñïå÷åíèÿ
äîñòàòî÷íî ïëîòíîé óïàêîâêè áåëêà â ëèïèäíîì áèñëîå,
íåîáõîäèìîé äëÿ îáåñïå÷åíèÿ áàðüåðíûõ ñâîéñòâà ìåìáðàíû,
æèðíîêèñëîòíûå îñòàòêè ÔË, îêðóæàþùèõ ýòîò áåëîê, äîëæíû
ïðîñòðàíñòâåííî "ïðèñïîñàáëèâàòüñÿ" ê ýòèì íåðîâíîñòÿì. Ñ
äðóãîé ñòîðîíû, ñóùåñòâóåò ïðåäïîëîæåíèå, ÷òî àííóëÿðíàÿ
îáëàñòü (èëè àííóëþñ) ðåãóëèðóåò àêòèâíîñòü ìåìáðàííûõ áåëêîâ,
â ÷àñòíîñòè, ôåðìåíòîâ, ãëàâíûì îáðàçîì, çà ñ÷åò îðèåíòàöèè è
ãåîìåòðèè ñîñòàâëÿþùèõ åãî ëèïèäíûõ ìîëåêóë. Ñëåäîâàòåëüíî,
50
ïðè ðåàëèçàöèè òðàíñìåìáðàííûõ ïðîöåññîâ ñ ó÷àñòèåì
èíòåãðàëüíûõ áåëêîâ ñóùåñòâåííóþ ðîëü èãðàåò ëîêàëüíàÿ
ëèïèäíàÿ ðåãóëÿöèÿ, ò.å. èçìåíåíèå ñîñòîÿíèÿ ïîãðàíè÷íûõ
ëèïèäîâ [76]. Ìíîãî÷èñëåííûå ýêñïåðèìåíòû, âûïîëíåííûå íà
Na+,K+-ÀÒÔàçå, Ñà2+-ÀÒÔàçå, Í+-ÀÒÔàçå, öèòîõðîìîêñèäàçå è
äðóãèõ èíòåãðàëüíûõ ìåìáðàííûõ ôåðìåíòàõ êàê â ñîñòàâå
íàòèâíûõ ìåìáðàí, òàê è â ðåêîíñòðóèðîâàííûõ ñèñòåìàõ
ïîäòâåðäèëè íàëè÷èå "èììîáèëèçîâàííûõ ôîñôîëèïèäíûõ
ìîëåêóë" âîêðóã ýòèõ ìåìáðàííûõ ôåðìåíòîâ, êîíòðîëèðóþùèõ èõ
êàòàëèòè÷åñêóþ è òðàíñïîðòíóþ àêòèâíîñòè.
Ìîëåêóëÿðíî-äèíàìè÷åñêîå ìîäåëèðîâàíèå ïîêàçàëî, ÷òî
ýíåðãèÿ âçàèìîäåéñòâèÿ îòäåëüíîé ëèïèäíîé ìîëåêóëû ñ
ìåìáðàííûì áåëêîì íå ïîñòîÿííà è ìåíÿåòñÿ âî âðåìåíè. Îíà
ïðåäñòàâëÿåò ñóììó ìíîãèõ ñëàáûõ âàí-äåð-âààëüñîâñêèõ è
ýëåêòðîñòàòè÷åñêèõ âçàèìîäåéñòâèé. Ïðè ýòîì êàæäàÿ ëèïèäíàÿ
ìîëåêóëà íå "çàìîðîæåíà" â åäèíñòâåííîé äîëãî æèâóùåé
êîíôîðìàöèè íà ïîâåðõíîñòè áåëêà, à îñòàåòñÿ â îêðóæàþùåé åãî
îáîëî÷êå ëèøü â òå÷åíèå î÷åíü êîðîòêîãî ïåðèîäà âðåìåíè,
îáû÷íî ñîñòàâëÿþùåãî ïðè 30°Ñ (1-2) õ 10-7ñ. Òàêîé áûñòðûé îáìåí
ÔË ìåæäó àííóëÿðíûì êîëüöîì è ìàññîé áèñëîÿ ìîæåò
ñóùåñòâåííî óñðåäíÿòü âëèÿíèå áåëêà íà ñòðóêòóðó ÔË.
Ìíîãî÷èñëåííûå ýêñïåðèìåíòàëüíûå äàííûå ñâèäåòåëüñòâóþò î
òîì, ÷òî ñëàáûå âçàèìîñâÿçè, êîòîðûå âîçíèêàþò ïðè
âçàèìîäåéñòâèè èíòåãðàëüíûõ áåëêîâ ñ ëèïèäàìè, ìîãóò âûçûâàòü
êàê "ñòðóêòóðèðîâàíèå", òàê è íàðóøåíèå "óïàêîâêè" áëèçëåæàùèõ
ê áåëêó ëèïèäîâ [71]. Òàê, âîêðóã ìîëåêóëû öèòîõðîìîêñèäàçû
îáíàðóæåíî ñóùåñòâîâàíèå íåñêîëüêèõ ñëîåâ ôîñôîëèïèäíûõ
ìîëåêóë ñ äåêðåìåíòîì "çàòóõàíèÿ" íàðóøåííîé óïàêîâêè èõ
æèðíîêèñëîòíûõ öåïåé â ðåçóëüòàòå âàí-äåð-âààëüñîâñêèõ
âçàèìîäåéñòâèé. Ñ÷èòàåòñÿ, ÷òî êîëüöî àííóëÿðíîãî ëèïèäà
"ñæèìàåòñÿ" ïðè ïîâûøåíèè òåìïåðàòóðû, à åãî òîëùèíà
ìàêñèìàëüíà ïðè Òô.ï.
Óñòàíîâëåíî, ÷òî íåêîòîðûå ôîñôîëèïèäíûå ìîëåêóëû
íàñòîëüêî ïëîòíî ñâÿçàíû ñ áåëêîì, ÷òî èãðàþò ðîëü ñêîðåå
êîôàêòîðîâ, ÷åì ïðîñòî "ðàñòâîðèòåëÿ" èëè îêðóæåíèÿ áåëêîâîé
ãëîáóëû. Òàê, äëÿ Ñà2+-ÀÒÔàçû ñàðêîïëàçìàòè÷åñêîãî ðåòèêóëóìà
îáíàðóæèëè ñâÿçûâàíèå íåêîòîðûõ ó÷àñòêîâ òðàíñìåìáðàííîãî
äîìåíà ôåðìåíòà ñ ôîñôîëèïèäàìè è õîëåñòåðèíîì â ãëóáèíå
ùåëåé ìåæäó òðàíñìåìáðàííûìè α-ñïèðàëÿìè [77]. Äëÿ
îáîçíà÷åíèÿ òàêèõ ëèïèäîâ ââåëè ñïåöèàëüíûé òåðìèí
"íåàííóëÿðíûå ëèïèäû" (íå ïóòàòü ñ îñíîâíîé ìàññîé îáû÷íûõ
ëèïèäîâ áèñëîÿ).
Ýòè ìîëåêóëû ëèïèäîâ, ñîõðàíÿþùèåñÿ â îáðàçöå ïîñëå
51
îáðàáîòêè
äåòåðãåíòàìè,
ìîæíî
îáíàðóæèòü
ïðè
âûñîêîðàçðåøàþùåì ñòðóêòóðíîì èññëåäîâàíèè ìåìáðàííûõ
áåëêîâ. Èõ ïëîòíîå ïðèñîåäèíåíèå ê áåëêàì îáåñïå÷èâàåòñÿ,
ãëàâíûì îáðàçîì, (1) èììîáèëèçàöèåé ïîëÿðíûõ "ãîëîâíûõ" ãðóïï
íà
áåëêîâîé
ïîâåðõíîñòè
è/èëè
(2)
ãèäðîôîáíûìè
âçàèìîäåéñòâèÿìè
æèðíîêèñëîòíûõ
öåïåé
ëèïèäîâ
ñ
îïðåäåëåííûìè ãèäðîôîáíûìè ó÷àñòêàìè íà ïîâåðõíîñòè áåëêà.
 îòëè÷èå îò àííóëÿðíûõ ÔË, îáìåí ëèïèäîâ ìåæäó
íåàííóëÿðíûìè ìîëåêóëàìè è ìàññîé ëèïèäíîãî áèñëîÿ
ïðîèñõîäèò, ïî-âèäèìîìó, ãîðàçäî ìåäëåííåé, à ñâÿçûâàíèå áåëêîâ
â ýòèõ ìåñòàõ áîëåå ñïåöèôè÷íî.
Êàê óæå îòìå÷àëîñü, ëèïèä-áåëêîâûå âçàèìîäåéñòâèÿ â öåëîì
ÿâëÿþòñÿ ñóùåñòâåííûìè äëÿ ïðîÿâëåíèÿ è ðåãóëÿöèè
àêòèâíîñòåé ìåìáðàííûõ áåëêîâ, íåñìîòðÿ íà òî, ÷òî â êàæäîì
êîíêðåòíîì ñëó÷àå ïîòðåáíîñòü ýòèõ áåëêîâ â ìåìáðàííûõ ÔË
ìîæåò âàðüèðîâàòü êàê â êîëè÷åñòâåííîì, òàê è â êà÷åñòâåííîì
îòíîøåíèÿõ [78].
Ìíîãî÷èñëåííûå èññëåäîâàíèÿ, ñâÿçàííûå ñ âûäåëåíèåì
ëèïèäçàâèñèìûõ áåëêîâ, èõ äåëèïèäèðîâàíèåì, ïîñëåäóþùåé
ðåêîíñòðóêöèåé íà èñêóññòâåííûõ ôîñôîëèïèäíûõ ìåìáðàíàõ ñ
ïîëíûì èëè ÷àñòè÷íûì âîññòàíîâëåíèåì àêòèâíîñòåé è ò.ä.,
ïîçâîëèëè ñäåëàòü ðÿä âàæíûõ çàêëþ÷åíèé î ðîëè ìåìáðàííûõ
ëèïèäîâ â ôóíêöèîíèðîâàíèè áåëêîâ:
- ëèïèäû ÿâëÿþòñÿ ýôôåêòèâíûìè àëëîñòåðè÷åñêèìè
àêòèâàòîðàìè íåêîòîðûõ ìåìáðàííûõ ôåðìåíòîâ;
- ÷àñòü ìåìáðàííûõ ëèïèäîâ, íàõîäÿùèõñÿ â íåïîñðåäñòâåííîé
áëèçîñòè ê ìîëåêóëàì áåëêà, îáðàçóþò âîêðóã èõ ãèäðîôîáíîãî
äîìåíà "ëèïèäíîå êîëüöî" èëè "àííóëþñ";
- ìåìáðàííûå ëèïèäû îáðàçóþò âîêðóã ìåìáðàíîñâÿçàííûõ
áåëêîâ îáøèðíóþ ãèäðîôîáíóþ îáëàñòü, ïîäîáíóþ ìèöåëëå,
êîòîðàÿ ñîçäàåò íàèáîëåå áëàãîïðèÿòíûå óñëîâèÿ, íàïðèìåð, äëÿ
ôåðìåíò-ñóáñòðàòíîãî âçàèìîäåéñòâèÿ;
- ìåìáðàííûå ëèïèäû îáðàçóþò áèñëîéíûå àññîöèàòû,
èìåþùèå íåîáõîäèìóþ êðèâèçíó è îðèåíòàöèþ; íåêîòîðûå
ìåìáðàííûå áåëêè àñèììåòðè÷íî ðàñïðåäåëÿþòñÿ â íèõ è
ïðèíèìàþò òàêóþ îðèåíòàöèþ, êîòîðàÿ íåîáõîäèìà äëÿ
ïðîÿâëåíèÿ èõ ñïåöèôè÷åñêîé àêòèâíîñòè.
Áëàãîäàðÿ íàçâàííûì ìîäóëÿòîðíûì ýôôåêòàì ëèïèäîâ íà
ìåìáðàííûå
áåëêè,
îáåñïå÷èâàåòñÿ
ñòàáèëèçàöèÿ
èõ
ôóíêöèîíàëüíî-àêòèâíîé êîíôîðìàöèè, íåîáõîäèìûé óðîâåíü
ñòðóêòóðíîé îðãàíèçàöèè (íàïðèìåð, îáðàçîâàíèå îëèãîìåðíûõ
ñóáúåäèíè÷íûõ êîìïëåêñîâ), ýôôåêòèâíîå âçàèìîäåéñòâèå ñ
íåïîëÿðíûìè ñîåäèíåíèÿìè è äð. Èìååòñÿ ìíîæåñòâî ïðèìåðîâ
52
âëèÿíèÿ ÔË íà àêòèâíîñòü êîíêðåòíûõ áåëêîâ. Íàïðèìåð,
ñâÿçûâàíèå ñ ÔË ñòàáèëèçèðóåò êîíôîðìàöèþ ìèòîõîíäðèàëüíîé
ÀÒÔàçû [79], âëèÿåò íà àêòèâíîñòü ëåãî÷íîãî ñóðôàêòàíòíîãî
áåëêà è åãî äîìåíîâ [80], ìåíÿåò âòîðè÷íóþ ñòðóêòóðó ïåïòèäà
ïåíåòðèòèíà, äåéñòâóþùåãî êàê ïåðåíîñ÷èê ãèäðîôèëüíûõ
ìîëåêóë [81] è ò. ä.
Îäíèì èç ïðîÿâëåíèé ðåãóëÿòîðíîãî âîçäåéñòâèÿ ìåìáðàííûõ
ëèïèäîâ íà àêòèâíîñòü ìåìáðàííûõ áåëêîâ ÿâëÿåòñÿ
"âÿçêîòðîïíûé ýôôåêò": çàâèñèìîñòü ôóíêöèîíàëüíîé àêòèâíîñòè
ýòèõ áåëêîâ îò ñòåïåíè "ðàçæèææåíîñòè" àöèëüíûõ öåïåé ÔË.
Òàêàÿ "âÿçêîòðîïíàÿ" ðåãóëÿöèÿ äîâîëüíî ÷åòêî ïîêàçàíà â ñëó÷àå
ñ òðàíñïîðòíûìè ÀÒÔàçàìè, äëÿ êîòîðûõ êîíôîðìàöèîííàÿ
ïîäâèæíîñòü ìîëåêóë ÿâëÿåòñÿ âàæíûì ìîìåíòîì, íåîáõîäèìûì
äëÿ ôóíêöèîíèðîâàíèÿ [82]. Æèäêîñòíîñòü ìåìáðàí âëèÿåò íà
ìíîãèå ìåìáðàííûå ïðîöåññû, â òîì ÷èñëå è ýíäîöèòîç. Ýòî áûëî
ïîêàçàíî, â ÷àñòíîñòè, íà êëåòêàõ äðîææåé, â êîòîðûõ èçìåíåíèÿ
ýíäîöèòîçà íàáëþäàëè ïðè ìîäèôèêàöèè ñòðóêòóðû, âêëþ÷àÿ
èçìåíåíèå êîíöåíòðàöèè ñòåðèíà â ïëàçìàòè÷åñêîé ìåìáðàíå.
Ïîëàãàþò, ÷òî â îñíîâå ëîêàëüíîé "âÿçêîòðîïíîé" ðåãóëÿöèè
àêòèâíîñòè ìåìáðàííûõ áåëêîâ ëåæèò ôàçîâîå ñîñòîÿíèå
"àííóëÿðíûõ" ëèïèäîâ. Ñ÷èòàåòñÿ, ÷òî òåðìîäèíàìè÷åñêîå
ðàâíîâåñèå â ñèñòåìå "àííóëÿðíûå ëèïèäû/îáùèé áèñëîé"
êîíòðîëèðóåò ðàáîòó îëèãîìåðíûõ ìåìáðàííûõ áåëêîâ, îïðåäåëÿÿ
èõ äèñïåðãèðîâàííîå ñîñòîÿíèå â ìåìáðàíå [83].
Íåêîòîðûå áåëêè äëÿ îáåñïå÷åíèÿ íóæíîãî èì ôîëäèíãà,
ñòåïåíè ïîãðóæåíèÿ â ìåìáðàíó èëè ôóíêöèîíàëüíîé àêòèâíîñòè
òðåáóþò âçàèìîäåéñòâèÿ ñî ñïåöèôè÷íûìè ÔË [84]. Òàê, äëÿ
ôîëäèíãà ïåðìåàçû ëàêòîçû âî âíóòðåííåé ìåìáðàíå Å. coli
ñóùåñòâåííûì ÿâëÿåòñÿ âçàèìîäåéñòâèå ñ ÔÝ. Â îòñóòñòâèè ýòîãî
ÔË â ìåìáðàíó ïîãðóæàåòñÿ íóæíûì îáðàçîì òîëüêî Ñòåðìèíàëüíàÿ ÷àñòü áåëêà, à N-òåðìèíàëüíàÿ - íå ïîãðóæàåòñÿ, ÷òî
çíà÷èòåëüíî ñíèæàåò òðàíñïîðò ëàêòîçû. Îòñþäà áûëî âûñêàçàíî
ïðåäïîëîæåíèå, ÷òî ÔÝ âûïîëíÿåò ôóíêöèþ "ëèïîøàïåðîíà", ò.å.
ëèïèäíîé ìàòðèöû, îáåñïå÷èâàþùåé íóæíóþ êîíôîðìàöèþ
áåëêà. Ìîëåêóëÿðíàÿ îñíîâà ñïåöèôè÷åñêîãî äåéñòâèÿ
èíäèâèäóàëüíûõ ÔË íà êîíôîðìàöèþ ìåìáðàííûõ áåëêîâ åùå
ïîëíîñòüþ íå ÿñíà.
Ïîêàçàíà ñïåöèôè÷åñêàÿ ïîòðåáíîñòü â ÔÑ àêòèâèðóåìîé Ñà2+
ïðîòåèíêèíàçû [85], âîë÷àíî÷íîãî àíòèêîàãóëÿíòà IgG [86],
àêòèâàòîðà-èíãèáèòîðà ïëàçìèíîãåíà [87] è ôàêòîðîâ ñâåðòûâàíèÿ
êðîâè - VIII, X [88].  ðÿäå ñëó÷àåâ ïîäîáíûé ýôôåêò íàáëþäàåòñÿ
â îòíîøåíèè ÔÝ è/èëè ÔÈ. Òàê, èç âñåõ ÔË ñîè ÔÈ âûçûâàë
ìàêñèìàëüíîå
ïîâûøåíèå
àêòèâíîñòè
β-ñóáúåäèíèöû
53
èíñóëèíîâîãî ðåöåïòîðà ïëàöåíòû ïðè àóòîôîñôîðèëèðîâàíèè
[89], à àíèîííûå ÔË èëè ñìåñü ÊË ñ ÔÝ ñïîñîáíû àêòèâèðîâàòü
äåëèïèäèðîâàííóþ ìàëàòäåãèäðîãåíàçó ìèêîáàêòåðèé [90].
2.5. Ëàòåðàëüíàÿ ãåòåðîãåííîñòü áèîìåìáðàí.
Äîëãîå âðåìÿ ñ÷èòàëîñü, ÷òî ìåìáðàííûå ëèïèäû ÿâëÿþòñÿ
äâóìåðíîé ðàñòâîðÿþùåé ôàçîé äëÿ ìåìáðàííûõ áåëêîâ. Îäíàêî â
ïîñëåäíåå äåñÿòèëåòèå ïîëó÷åíû äàííûå ôèçèêî-õèìè÷åñêèõ
èññëåäîâàíèé ìåìáðàííûõ ëèïèäîâ, êîòîðûå ïðîòèâîðå÷àò ýòîìó
óòâåðæäåíèþ [91]. Íàïðèìåð, ïåðâîíà÷àëüíî ïðåäïîëàãàëîñü, ÷òî
ÕÑ â ìåìáðàíå, ñîñòîÿùåé èç íåñêîëüêèõ âèäîâ ÔË, äåéñòâóåò êàê
ãîìîãåíèçèðóþùèé àãåíò ìåìáðàííîé ìàòðèöû. Ó÷èòûâàÿ, ÷òî
êàæäûé èç ýòèõ ÔË èìååò ñâîþ, îòëè÷íóþ îò äðóãèõ Òô.ï., ñ÷èòàëè,
÷òî èìåííî õîëåñòåðèí áëàãîïðèÿòñòâóåò ñìåøèâàíèþ
ìåìáðàííûõ ëèïèäîâ ïðè ôèçèîëîãè÷åñêîé òåìïåðàòóðå, ñíèæàÿ
äî ìèíèìóìà ðàçëè÷èÿ ìåæäó æèäêèì è ãåëåâûì ñîñòîÿíèÿìè
ãëèöåðîôîñôîëèïèäîâ.
Íî
ýêñïåðèìåíòàëüíûå
äàííûå
ñâèäåòåëüñòâóþò î íåðàâíîìåðíîì ðàñïðåäåëåíèè ÕÑ âíóòðè
ìåìáðàí, ÷òî ïðèâîäèò ê îáðàçîâàíèþ äîìåíîâ, îáîãàùåííûõ è
îáåäíåííûõ õîëåñòåðèíîì [92].
 íàñòîÿùåå âðåìÿ áîëüøîå âíèìàíèå óäåëÿåòñÿ ìíîãèìè
èññëåäîâàòåëÿìè ëàòåðàëüíîé (ò.å. îòíîñÿùåéñÿ ê ïëîñêîñòè
ìåìáðàíû) ãåòåðîãåííîñòè áåëêîâ è ëèïèäîâ. Ãåòåðîãåííîñòü
ëèïèäîâ â ïëîñêîñòè ìåìáðàíû ÿâëÿåòñÿ ñëåäñòâèåì îáðàçîâàíèÿ
ðàçëè÷íûõ àññîöèàöèé ëèïèäíûõ ìîëåêóë, ãðóïïèðóþùèõñÿ
ñîãëàñíî èõ ôèçèêî-õèìè÷åñêîìó ñîîòâåòñòâèþ. Ïðè ýòîì â
îòäåëüíûõ ñëîÿõ ìåìáðàíû (ãëàâíûì îáðàçîì, â íàðóæíîì)
âîçíèêàþò ëàòåðàëüíûå ëèïèäíûå äîìåíû, íàçûâàåìûå "ðàôòàìè"
(îò àíãëèéñêîãî ñëîâà "raft" - ïëîò). Ýòî ó÷àñòêè ïëîòíî
óïàêîâàííûõ ìîëåêóë ñ îòíîñèòåëüíî âûñîêîé ìîëåêóëÿðíîóïîðÿäî÷åííîé ôàçîé, "ïëàâàþùèå" â æèäêî-íåóïîðÿäî÷åííîé
ôàçå îñíîâíîãî ëèïèäíîãî ìàòðèêñà.
Îðãàíèçàöèþ ëèïèäîâ â ìåìáðàíå ìîæíî îáúÿñíèòü,
îñíîâûâàÿñü íà ñâîéñòâàõ ìîëåêóëÿðíîé ñòðóêòóðû âõîäÿùèõ â åå
ñîñòàâ èíäèâèäóàëüíûõ ëèïèäîâ, â ÷àñòíîñòè, èõ ñïîñîáíîñòè
îáðàçîâûâàòü áîëåå ïëîòíóþ, êîíäåíñèðîâàííóþ, èëè, íàîáîðîò,
æèäêóþ, îòíîñèòåëüíî ðàçðûõëåííóþ ñòðóêòóðó [91 - 95].
Èçâåñòíî, ÷òî ñôèíãîëèïèäû èìåþò ãîðàçäî áîëåå âûñîêóþ
òåìïåðàòóðó ïëàâëåíèÿ (Òï), ÷åì ãëèöåðîôîñôîëèïèäû. Íàïðèìåð,
Òï äëÿ ãàëàêòîçèëöåðàìèäà èç ìîçãà êðóïíîãî ðîãàòîãî ñêîòà
ñîñòàâëÿåò 83°Ñ [96]. Áëàãîäàðÿ ïëîòíîé óïàêîâêå è âûñîêîé
óïîðÿäî÷åííîñòè â áèñëîå, ñôèíãîëèïèäû èìåþò òàêæå è âûñîêóþ
Òô.ï. Â ïðîòèâîïîëîæíîñòü ýòîìó, Òï äëÿ ïðèðîäíûõ ÔÕ < 0°Ñ.
54
Ñòðóêòóðà ïîëèíåíàñûùåííîé àöèëüíîé öåïè â òàêèõ
ãëèöåðîôîñôîëèïèäàõ, èìåþùàÿ ïåðåãèáû â ìåñòàõ ðàñïîëîæåíèÿ
äâîéíîé ñâÿçè, ïðåïÿòñòâóåò ïëîòíîé óïàêîâêå ìîëåêóë, è ïðè
ôèçèîëîãè÷åñêîé òåìïåðàòóðå îíè íàõîäÿòñÿ â áåñïîðÿäî÷íîì
ñîñòîÿíèè
"ñâîáîäíîé
óïàêîâêè",
íàçûâàåìîé
æèäêîêðèñòàëëè÷åñêîé ôàçîé (Lc). Ïåðåõîä ãëèöåðîôîñôîëèïèäîâ
â êâàçè-òâåðäóþ âûñîêîóïîðÿäî÷åííóþ ãåëåâóþ ôàçó (Lβ)
âîçìîæåí òîëüêî ïðè òåìïåðàòóðå íèæå Òï, êîòîðàÿ, â ñâîþ
î÷åðåäü, ìíîãî íèæå ôèçèîëîãè÷åñêîé. Ïîýòîìó ïðè
ôèçèîëîãè÷åñêèõ
òåìïåðàòóðàõ
ãëèöåðîôîñôîëèïèäû
è
ôîñôîëèïèäíûå áèñëîè õàðàêòåðèçóþòñÿ ìåíåå ïëîòíîé
óïàêîâêîé è îòíîñèòåëüíî íèçêîé óïîðÿäî÷åííîñòüþ ïî
ñðàâíåíèþ ñî ñôèíãîëèïèäíûìè áèñëîÿìè. Èññëåäîâàòåëè
ïîëàãàþò, ÷òî èìåííî ýòè ðàçëè÷èÿ ìåæäó ñôèíãîëèïèäàìè è
ãëèöåðîôîñôîëèïèäàìè, çàêëþ÷àþùèåñÿ â îáðàçîâàíèè ïðè
ôèçèîëîãè÷åñêèõ òåìïåðàòóðàõ áèñëîåâ ñ óïàêîâêîé ÆÊ öåïåé
ðàçíîé ïëîòíîñòè, ïðèâîäÿò ê ëàòåðàëüíîìó ðàçäåëåíèþ ôàç â
ìåìáðàíå è îáðàçîâàíèþ ãåòåðîãåííûõ äîìåíîâ [91].
Ëàòåðàëüíîìó ðàçäåëåíèþ ôàç â ìåìáðàíå è îáðàçîâàíèþ
ãåòåðîãåííûõ äîìåíîâ ñïîñîáñòâóåò òàêæå ïðèñóòñòâèå
õîëåñòåðèíà.
Äîáàâëåíèå ÕÑ ê ÷èñòûì ãëèöåðîôîñôîëèïèäàì "ðàçìûâàåò"
íîðìàëüíûé òåìïåðàòóðíûé ïåðåõîä ìåæäó Lβ è Lc ôàçàìè,
ïðèäàâàÿ ìåìáðàíàì ñâîéñòâà, ïðîìåæóòî÷íûå ìåæäó ãåëåì è
æèäêîêðèñòàëëè÷åñêèì ñîñòîÿíèÿìè [92]. Íî âûñîêîå ñðîäñòâî ÕÑ
ê ñôèíãîëèïèäàì óñèëèâàåò ðàçäåëåíèå ôàç è ñïîñîáñòâóåò
îáðàçîâàíèþ ñïåöèôè÷åñêèõ ìèêðîäîìåíîâ â ìîäåëüíûõ
ìåìáðàíàõ [92, 97]. Â ðåçóëüòàòå ñôèíãîëèïèäû ïðèíèìàþò
ïðîìåæóòî÷íóþ ôàçó, îáîçíà÷åííóþ êàê æèäêî-óïîðÿäî÷åííàÿ
(Lo) [92]. Â ýòîé ôàçå æèðíîêèñëîòíûå öåïè ëèïèäà óïàêîâàíû òàê
æå ïëîòíî, êàê â ãåëåâîé, íî èìåþò áîëüøóþ ìîáèëüíîñòü,
áëàãîäàðÿ âíåäðåíèþ ìîëåêóë ÕÑ ìåæäó ñôèíãîëèïèäàìè.
Ïðåäïîëàãàåòñÿ òàêæå, ÷òî õîëåñòåðèí ìîæåò ëîêàëèçîâàòüñÿ âäîëü
ãðàíèöû
ìåæäó
ñôèíãîëèïèäíûìè
äîìåíàìè
è
ãëèöåðîôîñôîëèïèäàìè, ñîçäàâàÿ ýíåðãåòè÷åñêè áëàãîïðèÿòíóþ
ïðåõîäíóþ çîíó ìåæäó Lo è Lc ôàçàìè [95].  ïëàçìàòè÷åñêîé
ìåìáðàíå ãëèöåðîôîñôîëèïèäû îáðàçóþò Lc ôàçó ñî ñðàâíèòåëüíî
íèçêèì ñîäåðæàíèåì ÕÑ, à ñôèíãîëèïèäû îáðàçóþò æèäêîóïîðÿäî÷åííóþ ôàçó, ñèëüíî îáîãàùåííóþ õîëåñòåðèíîì, êîòîðàÿ
è ïðåäñòàâëÿåò ñîáîé ðàôòû. Âåðîÿòíî, îíè ñóùåñòâóþò â Lo ôàçå
èëè ñîñòîÿíèè, áëèçêîì ê íåé.
Ýòè ìèêðîäîìåíû ìîæíî ðàññìàòðèâàòü êàê íåáîëüøèå
ïîëóæåñòêèå ðàôòû, ïëàâàþùèå â áîëåå æèäêîé, îáîãàùåííîé
55
ãëèöåðîôîñôîëèïèäàìè, ìàññå ïëàçìàòè÷åñêîé ìåìáðàíû.
Äðóãèìè ñëîâàìè, îñíîâîé îáðàçîâàíèÿ ðàôòîâ ÿâëÿþòñÿ
ðàçëè÷íàÿ ñìåøèâàåìîñòü ëèïèäîâ, ðàçëè÷íàÿ óïàêîâêà èõ ÆÊ
öåïåé, à òàêæå òðàíñáèñëîéíàÿ è ëàòåðàëüíàÿ àñèììåòðèÿ èõ
ìîëåêóë. Â îáðàçîâàíèè ðàôòîâ èãðàåò òàêæå ðîëü òðàíñáèñëîéíàÿ
è ëàòåðàëüíàÿ àñèììåòðèÿ ìîëåêóë îòäåëüíûõ ëèïèäîâ, êîòîðàÿ
ó÷èòûâàåò ôîðìó êàæäîãî ìåìáðàííîãî ëèïèäà è âîçìîæíîñòü
ñîâìåñòíîãî ñóùåñòâîâàíèÿ âíóòðè ìåìáðàíû ðàçëè÷íûõ
ëèïèäíûõ ôàç Lc è Lo [95]. Íåîáõîäèìî îòìåòèòü, ÷òî ýòà
ñîâðåìåííàÿ èíòåðïðåòàöèÿ ñòðóêòóðû ìåìáðàíû îïðîâåðãàåò
òðàäèöèîííîå ïðåäñòàâëåíèå îá îäíîðîäíîì ðàñïðåäåëåíèè
ëèïèäîâ è áåëêîâ â ãîìîãåííîì áèñëîå.
Ñîâðåìåííûå òåõíîëîãèè, òàêèå êàê àòîìíî-ñèëîâàÿ è
ôëóîðåñöåíòíî-ðåçîíàíñíàÿ ìèêðîñêîïèÿ, ïîçâîëèëè óáåäèòüñÿ â
ñóùåñòâîâàíèè ðàôòîâ in vivo, êîòîðûå ïðåäñòàâëÿþò ñîáîé
ìàëåíüêèå ÷àñòèöû ðàçìåðîì ïðèáëèçèòåëüíî 50-70 íì â äèàìåòðå
[98 - 101]. Àíàëèòè÷åñêèå èññëåäîâàíèÿ ïîêàçàëè, ÷òî ñ îäíèì
ðàôòîì ìîæåò áûòü ñâÿçàíî, ïî ìåíüøåé ìåðå, 15 ìîëåêóë
"ãëèêîôîñôîèíîçèòèä (GPI)-çàÿêîðåííûõ" áåëêîâ [102, 103].
Óñòàíîâëåíî, ÷òî ðàçìåð ðàôòîâ ìîæåò ìåíÿòüñÿ â çàâèñèìîñòè
îò êîíöåíòðàöèè ëèïèäîâ â êëåòêå è âíåøíèõ óñëîâèé. Èçìåíåíèå
ýòèõ óñëîâèé ìîæåò ïðèâåñòè ê êîàëåñöåíöèè ðàôòîâ è äèñïåðñèè
îêðóæàþùåé èõ íåóïîðÿäî÷åííîé ëèïèäíîé ôàçû, ÷òî, â ñâîþ
î÷åðåäü,
ïðèâîäèò
ê
äðàìàòè÷åñêèì
ìîäèôèêàöèÿì
áèîôèçè÷åñêèõ ñâîéñòâ ìåìáðàíû. Òàêèå ìîäèôèêàöèè
ïðîèñõîäÿò íåïðåðûâíî â õîäå æèçíè êëåòêè. Èññëåäîâàíèÿ ñ
ïîìîùüþ ôëóîðåñöåíòíûõ ôîñôîëèïèäíûõ ìîëåêóë ïîçâîëèëè
îïðåäåëèòü íå òîëüêî ðàçìåðû ðàôòîâ, íî è âîçìîæíîå âðåìÿ èõ
ñóùåñòâîâàíèÿ (â ñðåäíåì íå áîëåå 1 ìèí.).
Ïðåäïîëàãàþò, ÷òî ðàôòû íàõîäÿòñÿ íà îáåèõ ñòîðîíàõ
ìåìáðàíû è ñòàáèëèçèðóþòñÿ â ïðèñóòñòâèè ìåìáðàííûõ áåëêîâ,
êîòîðûå è îïðåäåëÿþò ñòðóêòóðó ðàôòîâ. Òàê, ïðèñóòñòâèå
ñïåöèôè÷åñêèõ áåëêîâ êàâåîëèíîâ îïðåäåëÿåò îñîáûé òèï ðàôòîâ
- êàâå&icir