ПОГЛЯД ФАХІВЦЯ ендокринологія Гипотиреоз у детей М.Е. Маменко, д.м.н., профессор, заведующая кафедрой педиатрии факультета последипломного образования ГУ «Луганский государственный медицинский университет» Д.м.н., профессор М.Е. Маменко Г ипотиреоз представляет собой достаточно распространенную клиническую проблему, с которой сталкиваются детские эндокринологи, педиатры, врачи общей практики. По оценкам экспертов, частота манифестного гипотиреоза в детской популяции составляет 0,15%, причем у девочек он встречается в 2,8 раза чаще. По статистическим данным МОЗ Украины, распространенность гипотиреоза у детей не превышает 0,035%. Однако относительно невысокий показатель может быть объяснен низким уровнем выявляемости и диагностики данного патологического состояния вследствие вариабельности и малоспецифичности его симптомов. Гипотиреоз – клинический синдром, вызванный длительным и стойким недостатком гормонов щитовидной железы (ЩЖ) в организме или снижением их биологического эффекта на тканевом уровне. В абсолютном большинстве случаев основой развития гипо­тиреоза является собственно снижение функциональной активности ЩЖ. Если в ней синтезируется недостаточное количество тиреоидных гормонов, это неизбежно отражается на функциональной активности всех органов и систем организма человека. Базовые представления о развитии щитовидной железы, физиологии и действии тиреоидных гормонов создают основу для понимания закономерностей развития тиреоидной патологии, направленности терапии и оценки ее эффективности. Развитие и функция щитовидной железы Щитовидная железа развивается из выпячивания дна глотки – медиального зачатка, мигрирующего от основания языка к месту своего расположения на 5-7-й неделе эмбриогенеза. В процессе нисхождения ЩЖ вниз по шее она остается связанной со слепым отверстием (foramen caecum) языка посредством щитовидно-язычного протока. 32 Впоследствии щитовидно-язычный проток облитерируется. Нарушение данного процесса может привести к образованию кист. Медиальный зачаток соединен с двумя латеральными зачатками четвертых жаберных мешочков. Фолликулярные клетки щитовидной железы формируются преимущественно из медиального зачатка, в то время как парафолликулярные, или С-клетки (кальцитонин-продуцирующие) – из латеральных зачатков. Тиреоидный фолликул состоит из одного слоя фолликулярных клеток, окружающих коллоид. С-клетки рассеяны между фолликулами. Одновременно формируется гипоталамо-гипофизарно-тиреоидная ось с многочисленными уровнями функциональной регуляции. ЩЖ плода становится способной концентрировать йод к 12-й неделе, функциональная активность гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы созревает к 18-й неделе гестации. Физиология щитовидной железы Адекватное поступление йода является ключевым требованием для осуществления тиреоидного синтеза. Йод из продуктов питания в пищеварительном тракте трансформируется в калия йодид и с током крови транспортируется в щитовидную железу при помощи симпортера натрия/йода. Трансмембранный транспорт осуществляется против градиента концентрации (в 20-50 раз выше в ЩЖ, чем в плазме). На апикальной мембране тиреоцита при помощи фермента тиреопероксидазы и перекиси водорода происходит окисление йода и его присоединение к тирозольному остатку тиреоглобулина с образованием монойодтирозина и дийодтирозина. Эти два соединения являются прекурсорами тиреоидных гормонов. Под влиянием тиреопероксидазы соединение монойодтирозина и дийодтирозина приводит к образованию трийодтиронина (Т3), а слияние двух дийодтирозинов формирует тироксин (Т4). Йод соcтавляет 59% молекулярной массы Т3 и 65% – Т4. В щитовидной железе йод в соединении с тиреоглобулином накапливается в коллоиде тиреоидных фолликулов. Дитячий лікар 3 (24) 2013 ПОГЛЯД ФАХІВЦЯ ендокринологія Таблица 1. Действие тиреоидных гормонов Рост и развитие Прямые эффекты Стимуляция продукции и секреции гормона роста гипофизом Стимуляция синтеза и действия инсулиноподобного фактора роста Увеличение синтеза белка и усиление мышечного роста Повышает эффекты инсулиноподобного фактора роста на костную и хрящевую ткань Развитие и функционирование центральной нервной системы Стимуляция созревания и миграции нервных клеток Увеличение образования миелина Стимуляция ветвления дендритов и образования синапсов Воздействие на другие нейротрансмиттеры, ферменты и клеточные протеины Метаболические эффекты Увеличение скорости базального метаболизма и теплопродукции Усиление глюконеогенеза, гликогенолизиса и стимуляция инсулин-опосредованного усвоения глюкозы Усиление липолиза и окисления жирных кислот Стимуляция связывания адренергических рецепторов Тиреоидные гормоны метаболизируются при помощи дейодиназ с освобождением йода. Трийодтиронин образуется путем монодейодинации тироксина преимущественно на периферии и является активным тиреоидным гормоном. Его продукция ограничена на этапе внутриутробного развития созреванием дейодиназ печени, которое наступает к 32-34-й неделе гестации. Щитовидная железа подчиняется регулирующим влияниям тиреотропного гормона гипофиза (тиреотропин, ТТГ), который по своей структуре является гликопротеином, стимулирующим интра­ тиреоидный захват йода, его органификацию, высвобождение тиреоидных гормонов, клеточный рост. В свою очередь продукция ТТГ регулируется тиреолиберином (тиреотропин-рилизинг гормон) – трипептидом, синтезируемом в супраоптическом и суправентрикулярном ядрах гипоталамуса. Тиреоидные гормоны влияют на уровень продукции ТТГ и тиреолиберина по принципу обратной связи. Секреция ТТГ резко возрастает в первые 30-60 минут после рождения ребенка, стимулируя продукцию тиреоидных гормонов, с последующим возвратом к стабильным значениям через 72 часа. Действие тиреоидных гормонов Основные эффекты тиреоидных гормонов опосредуются через соответствующие нуклеарные рецепторы. По сути, последние играют роль факторов транскрипции ДНК (табл. 1). Концентрация Т4 в сыворотке превышает таковую для Т3 в 80‑100 раз. При этом свою активность тироксин реализует преимущество путем конвертации в трийодтиронин, Дитячий лікар 3 (24) 2013 имеющий в 10 раз более высокое сродство к нуклеарным рецепторам. Гипотиреоз может возникнуть в результате дефицита секреции на любом уровне гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной оси, а также при наличии тканевой резистентности к тироксину или ускоренного разрушения гормонов. Первичный (тиреогенный) гипотиреоз проявляется снижением продукции Т4 и Т3 и повышением по принципу обратной связи секреции ТТГ. В свою очередь первичный гипотиреоз подразделяется на: •манифестный гипотиреоз с высокими уровнями тиреотропина и низкими – свободного Т4 (св.Т4); •субклинический гипотиреоз, при котором уровень ТТГ высок, но тиреоидный синтез поддерживается на нижней границе нормы. Центральный гипотиреоз характеризуется низким уровнем продукции ТТГ и низкой концентрацией св.Т4. Причинами центрального гипотиреоза могут быть: •дефицит ТТГ – вторичный гипофизарный гипо­тиреоз; •дефицит тиреотропин-рилизинг гормона – третичный гипоталамический гипотиреоз. Приобретенные формы центрального гипотиреоза могут развиться в результате инфильтративных, сосудистых, неопластических состояний, а также как отдаленные результаты облучения центральной нервной системы. Врожденные формы центрального гипотиреоза редки и развиваются преимущественно в результате генных мутаций. Резистентность к тиреоидным гормонам (периферический гипотиреоз) – редкое доминантно наследуемое состояние. У пациентов определяются высокие уровни Т4 и Т3 при незначительно повышенном или нормальном уровне ТТГ. Клинические проявления данного состояния варьируют в широких пределах в зависимости от изоформ Т3-рецепторов, преимущественно вовлекаемых в процесс. Кроме того, периферический гипотиреоз может развиваться при избыточном высвобождении и активности дейодиназ 3-го типа из сосудистых опухолей, в основном гемангиом печени. Другие опухоли, такие как астроцитома и глиобластома, могут вызвать быструю деградацию Т3 и Т4, проявляющуюся клиникой гипотиреоза. Клинические проявления гипотиреоза В основе клинических симптомов гипотиреоза лежит замедление процессов обмена веществ и энергии из-за недостаточного поступления тиреоидных гормонов в клетку. Вследствие этого пациент может отмечать повышенную чувствительность к холоду, зябкость, быструю утомляемость, сухость кожных покровов, снижение памяти, депрессию. Может появиться тенденция к запорам. Все симптомы вариабельны и малоспецифичны. Первичный гипотиреоз – наиболее распространенная форма тиреоидной дисфункции у детей, которая может быть подразделена на врожденный и приобретенный гипотиреоз. 33 ПОГЛЯД ФАХІВЦЯ ендокринологія Врожденный гипотиреоз Врожденный гипотиреоз (ВГ) – заболевание щитовидной железы, которое характеризуется полной или частичной недостаточностью тиреоидных гормонов, что в свою очередь приводит к нарушению развития практически всех органов и систем. Более всего страдает нервная система ребенка. Считается, что ВГ – самая частая причина задержки умственного развития. Если болезнь своевременно не диагностируется, вызванные ею нарушения являются необратимыми. Фатальные изменения в нервной и костной системе, задержку роста и развития ребенка можно предотвратить лишь своевременным назначением заместительной терапии тиреоидными гормонами. С целью ранней диагностики ВГ во многих странах мира проводится неонатальный скрининг, основанный преимущественно на определении концентрации ТТГ в капиллярной крови. Впервые неонатальный скрининг с целью выявления врожденного гипотиреоза был введен в 1971 году в Канаде. В последующие годы список стран, которые стали проводить скрининговые программы, быстро расширялся (США – с 1978 г., Германия – с 1981 г., Россия – с 1995 г., Мексика – с 1997 г., Беларусь – с 2004 г.). В Украине массовый скрининг на врожденный гипотиреоз введен с 2006 года. Частота ВГ, по данным неонатального скрининга, колеблется в пределах от 1/2500 до 1/4000 новорожденных и достигает максимума в регионах с тяжелым йодным дефицитом. Несмотря на то, что в Украине проводится обязательный неонатальный скрининг на врожденный гипотиреоз, он не охватывает 100% новорожденных, поэтому информированность педиатров и врачей общей практики относительно вопросов ранней диагностики ВГ сохраняет свою актуальность. Кроме того, некоторые случаи дисморфогенеза и эктопии ЩЖ могут клинически проявляться в отдаленные сроки, что приводит к диагностическим ошибкам во время скрининга. Наиболее характерные симптомы и признаки врожденного гипотиреоза приведены в таблице 2. Однако следует помнить, что клиническая диагностика ВГ остается достаточно сложной задачей, поскольку ранние симптомы зачастую носят стертый и малоспецифичный характер. Сроки постановки диагноза существенно влияют не только на тяжесть развившихся клинических проявлений ВГ, но и на прогноз эффективности заместительной терапии. Особенно значимо отражается поздняя диагностика на тяжести поражения центральной нервной системы, изменения в которой зачастую являются необратимыми. Этиология первичного врожденного гипотиреоза Тиреоидный дисгенез. Врожденный гипотиреоз в 80% случаев развивается вторично на фоне нарушения развития ЩЖ. Под дисгенезией щитовидной железы понимают: 34 Таблица 2. Основные симптомы и признаки врожденного гипотиреоза Новорожденный Переношенность Макросомия Большая голова Открытый задний родничок Задержка развития скелета Ребенок 1-го года жизни Затянувшаяся физиологическая желтуха Плохой аппетит, вялость Сонливость Гипотермия Запор Макроглоссия Хриплый крик Пупочная грыжа Сухая кожа Зоб •атиреоз; •гипоплазию; •агенезию; •эктопированную ЩЖ. Изначально данные аномалии развития считались спорадическими, однако последние исследования указывают на наличие генетической основы – мутаций генов, кодирующих факторы транскрипции и тиреоидные гормоны. Тиреоидный дисгенез, особенно эктопия ЩЖ, чаще встречается у лиц женского пола. Истинный атиреоз необходимо дифференцировать от «мнимого», связанного с транспланцентарной передачей антител к рецепторам ТТГ или с дефектом симпортера натрия/йода. При этом объективное исследование и данные УЗИ демонстрируют наличие тиреоидной ткани или даже развитие зоба. Эктопированная щитовидная железа может располагаться в любом месте по ходу пути миграции медиального зачатка в ходе эмбриогенеза вследствие нарушений данного процесса, но чаще всего сублингвально. При этом эктопированная ЩЖ определяется как инородное образование у основания языка. Гипоплазия щитовидной железы чаще всего развивается вследствие мутаций, определяющий дефект рецепторов к ТТГ. Эктопированная или гипоплазированная щитовидная железа может достаточно длительно (от нескольких недель до нескольких месяцев) продуцировать адекватное количество тиреоидных гормонов и проявиться «поздним» ВГ. Тиреоидный дисгормоногенез – нарушения биосинтеза тиреоидных гормонов на любом этапе. Обычно дефекты их синтеза наследуются по аутосомно-рецессивному типу и, следовательно, чаще имеют место при наличии близкородственных браков. Эти врожденные дефекты биосинтеза включают нарушения захвата, органификаци, связывания йода, изменения активности дейодиназ и аномалии синтеза, накопления и высвобождения тирео­ глобулина. Время появления клинических симптомов гипотиреоза при тиреоидном дисгормоногенезе также Дитячий лікар 3 (24) 2013 ПОГЛЯД ФАХІВЦЯ ендокринологія может варьировать, вследствие чего данные состояния часто диагностируется поздно, на этапах развития ментальных дисфункций, отставания в росте, иногда глухоты и задержки формирования речи. Достаточно часто ВГ сопровождается развитием зоба, который может быть диагностирован как сразу после рождения, так и в более отдаленные сроки. Йодный дефицит. Врожденный гипотиреоз – самая частая причина корригируемой задержки умственного развития. Наиболее распространенным в мире этиологическим фактором ВГ является дефицит йода: проблема, от которой по-прежнему страдает 1 миллиард человек, невзирая на международные усилия по ее устранению. В странах с выраженным йодным дефицитом до 10% новорожденных имеют риск развития гипотиреоза и его неврологических последствий. Эндемические формы гипотиреоза, развивающиеся вследствие тяжелого йодного дефицита, обозначаются как кретинизм. Выделены два основных вида кретинизма – неврологический и микседематозный. •Неврологический кретинизм часто встречается в Южной Америке и Южно-Тихоокеанском регионах. В неврологической симптоматике преобладают выраженная степень умственной недостаточности, глухонемота, спастическая диплегия и задержка роста. •Микседематозный кретинизм превалирует в эндемических регионах Африки и манифестирует преимущественно микседематозными симптомами, такими как крупные черты лица, сухая кожа, хриплый низкий голос, запор и карликовость. •Смешанная форма с симптомами как неврологического, так и микседематозного кретинизма также встречается в некоторых регионах, например в Гималаях. При менее тяжелом йодном дефиците наблюдается разной степени выраженности снижение интеллекта, способности к обучению, тугоухость, зоб. Диагностика врожденного гипотиреоза В настоящее время диагностика ВГ базируется преимущественно на данных неонатального скрининга, а при его отсутствии – на анализе клинических проявлений. Хорошо собранный анамнез и данные объективного исследования являются главным подспорьем в постановке диагноза. Особого внимания заслуживают дети из регионов йодного дефицита. Основными клиническими симптомами новорожденного, наталкивающими на мысль о необходимости оценки функции ЩЖ, являются: •большой родничок; •макросомия; •переношенность; •затянувшаяся физиологическая желтуха (табл. 2). Дитячий лікар 3 (24) 2013 Сонливость, плохая прибавка массы тела и запоры обычно этиологически ассоциируются с ВГ уже после постановки диагноза. Безусловное диагностическое значение имеет наличие семейных случаев ВГ и тиреоидные дисфункции в анамнезе у матери. При осмотре следует обращать внимание на признаки дисморфогенеза и наличие аномалий развития органов и систем. Необходимо провести тщательную пальпацию ЩЖ при переразгибании шеи. Транзиторный врожденный гипотиреоз может быть диагностирован при наличии в семье случаев аутоиммунных заболеваний щитовидной железы, приеме матерью тиреостатических препаратов или при избыточном поступлении йода. О нарушении продукции гормонов ЩЖ стоит думать, когда поражаются сибсы. Гипотиреоз развивается как при наличии зоба, так и при нормальных размерах щитовидной железы. Биохимическое подтверждение врожденного гипотиреоза. Раннее выписывание младенцев из роддомов создало дополнительные трудности при проведении неонатального скрининга. Определение содержания ТТГ у новорожденных с целью раннего выявления ВГ должно проводиться на 4-5-е сутки после рождения у доношенных новорожденных и на 7-14-е сутки – у недоношенных. Выбор таких сроков обусловлен неонатальными адаптационными процессами в гипофизарно-тиреоидной системе новорожденных в ответ на роды и снижение температуры окружающей среды при переходе к внематочному существованию. Уровень ТТГ в крови плода в норме увеличивается постепенно и непосредственно перед родами составляет около 10 мЕД/л. Во время родов и в первые три часа жизни у новорожденного содержание тиреотропина значительно повышается, достигая максимального уровня – 70 мЕД/л – на 30-й минуте после рождения и далее постепенно снижаясь до 10 мЕД/л на 2-3-и сутки жизни у доношенных новорожденных. В период с 4 до 6-х суток концентрации Т4 и ТТГ стабилизируются, в связи с чем именно этот период отражает состояние адаптированности гипофизарно-тиреоидной системы новорожденного ребенка и является оптимальным для гормональной диагностики тиреопатий. Забор капиллярной крови производится из пяточной области новорожденного с последующим иммуноферментным анализом образца, высушенного на специальном бумажном диске. Абсолютной нормой является уровень ТТГ < 5 мЕД/л. Все результаты исследования ниже 20 мЕД/л считаются вариантом нормы и не требуют дальнейшего обследования младенца. Эксперты ВОЗ считают уровень тиреотропина в капиллярной крови новорожденного в пределах 5-20 мЕД/л проявлением транзиторной гипотироксинемии, свидетельствующей о недостатке йода в рационе беременной женщины. Согласно действующему в Украине протоколу оказания медицинской помощи детям с гипоти35 ПОГЛЯД ФАХІВЦЯ ендокринологія реозом, при уровне ТТГ > 20 мЕД/л проводят повторное исследование из того же образца крови. Если ТТГ > 50 мЕД/л – вероятность ВГ достаточно велика; при ТТГ > 100 мЕД/л диагностируют гипотиреоз, требующий незамедлительной заместительной терапии. При уровне ТТГ в рамках 20-50 мЕД/л проводят определение концентраций ТТГ и св.Т4 в сыворотке крови. При концентрации ТТГ в сыворотке венозной крови свыше 10 мЕД/л и св.Т4 < 120 нмоль/л немедленно назначают заместительную терапию L-тироксином. При ТТГ в пределах 20-50 мЕД/л и св.Т4 > 120 нмоль/л проводят повторные исследования через 7 и 30 дней. Заместительная терапия назначается при нарастании уровня ТТГ. При уровне ТТГ 50-100 мЕД/л вероятность ВГ так высока, что лечение назначают, не дожидаясь результатов контрольного исследования того же образца крови. Если при контрольном тестировании уровни ТТГ и свободного тироксина окажутся нормальными, лечение прекращают. При уровне ТТГ свыше 100 мЕД/л немедленно сообщают в поликлинику по месту жительства ребенка о выявлении случая врожденного гипотиреоза. Проводят повторный забор крови для определения уровней тиреотропина и тироксина в сыворотке. Не дожидаясь результатов, назначают заместительную терапию тиреоидными гормонами. Если контрольные исследования окажутся негативными, лечение прекращают. При подтверждении диагноза лечение продолжают под контролем педиатра и детского эндокринолога. Контрольные исследования крови (ТТГ, св.Т4) проводят при наличии возможности по месту жительства через 2 недели и 1,5 месяца после начала заместительной терапии. При этом у детей до 1 года ориентируются преимущественно на уровень общего и свободного тироксина. Адекватной считается назначенная доза L-тироксина, которая позволяет поддерживать достаточный уровень Т4 при нормальных или относительно высоких показателях ТТГ. Однако сочетание нормальных показателей тироксина и умеренно повышенной концентрации тиреотропина является проявлением субклинического гипотиреоза и требует тщательного контроля и наблюдения (биохимический контроль каждые 2-3 недели). С особой осторожностью следует относиться к ситуациям, когда минимально повышенный уровень ТТГ сопровождается неадекватно низкой концентрацией Т4. В такой ситуации следует думать о центральном гипотиреозе, что предполагает диагностику других аспектов гипофизарной дисфункции. В любом случае следует отдавать предпочтение использованию адаптированных к возрасту норм биохимических показателей. При отсутствии возможности проведения биохимических исследований дополнительным диагностическим критерием может считаться отсутствие (или шероховатость) эпифиза бедренной кости по 36 данным рентгенографии коленного сустава в прямой проекции. Этиологическая диагностика ВГ чрезвычайно важна для проведения грани между транзиторным и перманентным гипотиреозом, а также для оценки риска повторения клинической ситуации в семье. Дополнительные исследования проводятся при наличии технических возможностей, но это не должно повлиять на сроки старта терапии. Для этио­ логической диагностики проводят сканирование с технецием-99. Использование данного метода позволяет выявить анатомические аномалии ЩЖ (отсутствие, гипоплазия, эктопия, гемиагенезия). Кроме того, сканирование с технецием-99 дает возможность заподозрить наличие многих форм дисгормоногенеза при выявлении нормально расположенной увеличенной в размере щитовидной железы с накоплением нуклида свыше 15-25% при норме 2-5%. Однако аналогичная картина наблюдается и при ВГ, вызванном йодным дефицитом. Ультрасонография также может быть использована для определения размеров и локализации ЩЖ и зачастую заменяет радиоизотопное сканирование. Лечение Лечение врожденного гипотиреоза проводится пожизненно. Основой его является заместительная терапия препаратами тиреоидных гормонов, в большинстве случаев L-тироксина. Только редкие случаи периферического гипотиреоза нуждается в применении трийодтиронина. С начала лечения назначается полная доза препарата (табл. 3). Терапия, начатая не позднее 10-14-го дня от рождения, обеспечивает умственное развитие ребенка, сопоставимое со средними показателями в популяции. Контроль уровня ТТГ (при первичном гипотиреозе) и св.Т4 (при вторичном гипотиреозе) проводится на этапе подбора дозы 1 раз в месяц, а после достижения состояния компенсации (содержание ТТГ 0,4-2,0 мЕД/л) – 1 раз в 6 месяцев. L-тироксин применяют в форме таблеток, которые измельчают непосредственно перед приемом и смешивают с небольшим количеством воды или молока. Предпочтительным путем введения являТаблица 3. Дозы L-тироксина для лечения детей с врожденным гипотиреозом Возраст Суточная доза, мкг/кг Недоношенные 8-10 0-3 мес. 10-15 3-6 мес. 8-10 6-12 мес. 6-8 1-3 года 4-6 3-10 лет 3-4 10-15 лет 2-4 Старше 15 лет 2-3 Дитячий лікар 3 (24) 2013 ПОГЛЯД ФАХІВЦЯ ендокринологія ется впрыскивание при помощи шприца объемом 1 мл в глубину полости рта в начале кормления для обеспечения максимально точного дозирования. Не рекомендуется сочетать прием препарата с другими медикаментами и продуктами, которые могут нарушить его абсорбцию (железо, соя, сорбенты, волокна и др.). Консультирование родителей по вопросам этиологии ВГ, тиреоидной физиологии, прогноза заболевания в случае выполнения и невыполнения заместительной терапии – необходимое условие достижения комплаенса и успеха лечения. Симптоматическая терапия проводится при развитии у пациента с ВГ анемии, энцефалопатии, полиневропатии и др. Прогноз Своевременно назначенная заместительная терапия адекватными дозами L-тироксина и строгое соблюдение родителями рекомендаций врача обеспечивают нормальное или близкое к таковому физическое, интеллектуальное, нервно-психическое развитие ребенка с врожденным гипотиреозом. Поздний старт терапии или неадекватный подбор дозы тиреоидных гормонов приводит к выраженным неврологическим и ментальным нарушениям. Приобретенный гипотиреоз Этиология К снижению уровня тиреоидного синтеза может привести целый спектр этиологических факторов, рассмотренных ниже в порядке убывания частоты встречаемости. Йодный дефицит – наиболее распространенная причина приобретенного гипотиреоза в странах с недостаточным йодным обеспечением населения, к которым относится вся территория Украины. Йод является необходимым компонентом тиреоидного гормоногенеза. Если в организм человека не поступает достаточного количества йода с продуктами питания, возникает гипотироксинемия. Если йодный дефицит не ликвидировать – развивается субклинический или манифестный гипотиреоз. Однако длительное чрезмерное поступление данного микроэлемента в организм может усугубить существующий гипотиреоз или привести к его развитию у пациента с ранее стабильной тиреоидной функцией. Аутоиммунные заболевания – основная причина гипотиреоза в странах с адекватным йодным обеспечением. Болезнь Хашимото (аутоиммунный тиреоидит, АИТ) сопровождается деструкцией тиреоидной ткани, что в свою очередь приводит к снижению уровня синтеза тиреоидных гормонов. АИТ чаще возникает у лиц женского пола. Его развитие может быть постепенным или острым. Похожие изменения происходят при атрофических тиреоидитах аутоиммунного генеза. АИТ часто встречается при синдромах Дауна и Тернера. Дитячий лікар 3 (24) 2013 Хирургическое полное или частичное удаление щитовидной железы. Тотальная или субтотальная резекция щитовидной железы у пациентов с тиреоидными раками, некоторыми формами узловых образований, тиреотоксическим зобом неизбежно приводит к развитию послеоперационного гипотиреоза. Частично резецированная ЩЖ в отдельных случаях может обеспечивать адекватный тиреоидный синтез. В любом случае пациент нуждается в контроле гормонального фона, а при необходимости – в пожизненной заместительной терапии. Радиация. Щитовидная железа может быть поражена радиоактивным излучением. Гораздо более, чем у взрослых, чувствительна к радиации ЩЖ детей. Чем в более раннем возрасте подвергся облучению человек, тем выше риск развития таких состояний, как гипотиреоз, узловой зоб и рак. Степень риска зависит от полученной дозы радиации. Лучевая терапия с использованием радиоактивных изотопов йода может проводиться пациентам с болезнью Грейвса, узловым зобом, раком с целью разрушения тиреоидной ткани. Кроме того, облучение ЩЖ может произойти при терапии болезни Ходжкина, лимфомы или злокачественных опухолей в области головы и шеи. У всех этих пациентов происходит частичная или полная потеря тиреоидной функции. Безусловно, имеет значение облучение тиреоидной ткани у населения вследствие аварии на Чернобыльской АЭС. Пациенты, которые оказались в зоне высокой радиоактивности в детском возрасте, нуждаются в постоянном скрининге состояния щитовидной железы. Тиреоидит – воспалительное поражение ЩЖ вирусной или аутоиммунной этиологии – может привести изначально к мощному выбросу тиреоидных гормонов в кровь, вызвав тем самым короткий эпизод гипертиреоидизма, который быстро сменяется гипотиреозом. Прием медикаментозных препаратов относительно редко выступает каузальным фактором гипотиреоза у детей, однако часто является его причиной у взрослых с хроническими заболеваниями, требующими длительного приема таких препаратов, как амиодарон, литий, интерферон α, интерлейкин 2. Применение этих медикаментозных средств чаще всего снижает интенсивность гормоногенеза у пациентов, имеющих генетически обусловленную тенденцию к развитию аутоиммунных процессов в ЩЖ. Поражение гипофиза. При врожденных аномалиях развития, опухолях, облучении или удалении гипофиза, приводящих к снижению продукции ТТГ, снижается активность тиреоидного синтеза. Редкие причины гипотиреоза. При некоторых обменных нарушениях в щитовидной железе накапливаются субстанции, препятствующие адекватной продукции тиреоидных гормонов: крахмал при амилоидозе, гранулемы при саркоидозе, железо при гемохроматозе. 37 ПОГЛЯД ФАХІВЦЯ ендокринологія Основные симптомы и признаки приобретенного гипотиреоза Объективные проявления и симптомы у детей с гипотиреозом зависят от степени выраженности и длительности течения основного заболевания, зачастую носят стертый и малоспецифический характер. Наиболее типичным проявлением является замедление линейного роста. Родители часто обращают на это внимание, когда младший ребенок в семье догоняет и обгоняет по данному показателю заболевшего старшего. Причем отставание в росте сопровождается относительным набором веса и появлением округлости форм. Способность к обучению выражено не страдает, но замедляется темп мыслительных процессов и скорость выполняемой работы. Типичные признаки гипотиреоза взрослых гораздо реже встречаются у детей, однако их появление зависит от длительности жалоб и своевременности обращения за медицинской помощью. Могут наблюдаться летаргия, сонливость, отечность, сухость кожи, жесткие волосы, очаговая алопеция, анемия без других видимых причин. Типичный «гипотиреоидный вид» пациент имеет редко, исключительно в случаях тяжелого гипотиреоза. Снижение ментальных функций при приобретенном гипотиреозе обратимо при условии назначения адекватной терапии. Часто у девочек старшего возраста наблюдаются меноррагии. Определенным подспорьем в постановке диагноза у детей с предполагаемым гипотиреозом может быть объективное исследование. Пальпация ЩЖ может продемонстрировать наличие зоба, если этиология гипотиреоза связана с йодным дефицитом или аутоиммунным тиреоидитом. Часто определяется замедление фазы релаксации глубоких сухожильных рефлексов. Псевдогипертрофия икроножных мышц наблюдается только при тяжелом гипотиреозе. Однако часто может отмечаться мышечная слабость. В редких случаях наблюдается преждевременное половое развитие с ранним телархе, галактореей, менструациями и кистами яичников у девочек и увеличенными яичками у мальчиков. Эти эффекты связаны с высокими уровнями ТТГ, воспринимаемыми гипоталамусом как повышение содержания фолликулостимулирующего гормона. При проведении инструментального исследования иногда определяется увеличение в размерах гипофиза, что может быть ошибочно оценено как рак или аденома. В действительности гиперплазия гипофиза является вторичной вследствие длительного повышения продукции ТТГ. Данные изменения полностью обратимы при адекватной терапии. От чего зависит корректная постановка диагноза? Главная проблема состоит в том, что у гипотиреоза мало специфичных симптомов. Набор клинических проявлений индивидуален, вследствие чего трудно выделить симптомы, характерные для всех 38 или хотя бы большинства пациентов с гипотиреозом. В то же время существует масса проявлений, соответствующих клинической картине заболеваний других органов и систем. При постановке диагноза следует тщательно собрать медицинский и семейный анамнез: •клинические проявления замедления обмена веществ; •оперативные вмешательства на щитовидной железе; •облучение области шеи в связи с онкологическими процессами; •прием медикаментозных средств: амиодарон, литий, интерферон α, интерлейкин 2 и др.; •наличие заболеваний щитовидной железы в семье. При осмотре пациента следует обратить внимание на форму шеи, сухость кожи, скованность, сниженные рефлексы, брадикардию, состояние волос. Биохимическое подтверждение гипотиреоза. Определение уровня ТТГ является наиболее важным и чувствительным тестом первичной диагностики гипотиреоза. Концентрация ТТГ в сыворотке крови напрямую зависит от тиреоидного синтеза – продукции тиреоидных гормонов, прежде всего тироксина. При этом именно степень снижения уровня Т4 в крови определяет тяжесть гипотиреоза. Большая часть тироксина в крови человека связана с так называемым тироксин-связывающим белком. Связанный тироксин не может проникнуть в клетку. Только около 1-2% является свободным, а значит функционально активным. Именно поэтому более информативным считается определение содержания именно свободного тироксина – св.Т4. Большинство референтных лабораторий определяют уровень ТТГ 0,4-4,0 мЕД/д как нормальный, однако многие исследователи считают оптимальными для тиреотропина пределы значений 0,4-2,0 мЕД/л. Именно эти показатели являются целевыми при ведении пациентов с тиреоидной патологией, особенно женщин с заболеваниями ЩЖ в период беременности. Во многих странах для интерпретации результатов гормональных исследований принято использовать адаптированные к возрасту нормативы с учетом постепенного созревания гипофизарно-тиреоидной оси, которое заканчивается к 10-12 годам. Повышенный уровень ТТГ (4,0-10,0 мЕД/л) при нормальных значениях св.Т4 указывает на наличие субклинического гипотиреоза и требует тщательного контроля за клинической картиной и биохимическими константами (каждые 2-4 недели) до окончательной верификации диагноза. Уже на этом этапе у пациента можно обнаружить первые симптомы гипотиреоза. Определение костного возраста проводится в случаях длительного и тяжелого гипотиреоза. Изучение индивидуальных кривых роста также дает дополнительную информацию о тяжести заболевания и предполагаемом возрасте его начала. Дитячий лікар 3 (24) 2013 ПОГЛЯД ФАХІВЦЯ ендокринологія В этиологической диагностике приобретенного гипотиреоза существенное значение имеют данные УЗИ, которые позволяют оценить эхогенность и васкуляризацию тиреоидной ткани, наличие кист. При аутоиммунном тиреоидите зачастую имеет место увеличение ЩЖ и ее гетерогенность. При йодном дефиците железа также увеличена в размере, но ее структура и эхогенность страдают незначительно. Радиоизотопное сканирование позволяет произвести дифференциальную диагностику приобретенного и врожденного гипотиреоза (пропущенного при скрининге или поздно манифестировавшего при эктопии ЩЖ или дисгормоногенезе). С целью исключения аутоиммунного характера поражения ЩЖ проводят определение уровня антител к тиреопероксидазе и/или тиреоглобулину. Их высокие титры свидетельствуют в пользу болезни Хашимото (АИТ). Низкие титры антител существенного диагностического значения не имеют и являются отражением воспалительной атаки на тиреоидную ткань. Хронические аутоиммунные тиреоидиты часто сочетаются с сахарным диабетом 1-го типа и некоторыми хромосомными болезнями, особенно с синдромом Тернера. АИТ может также развиваться как проявление полигландулярного аутоиммунного поражения, хотя и не является частым проявлением данной патологии. Терапия Основу терапевтических мероприятий при гипотиреозе составляет назначение L-тироксина. Основными целями лечебных мероприятий являются: •нормализация гормонального фона; •купирование клинических проявлений; •нормализация линейного роста, физического и нервно-психического развития. Доза L-тироксина подбирается индивидуально, при контроле клинических проявлений и биохимических показателей. Назначение препарата рекомендуется в дозе, которая позволяет нормализовать уровень ТТГ и поднять концентрацию св.Т4 до верхней половины нормальных значений. Контроль дозы проводится каждые 4-6 месяцев. Побочные эффекты и осложнения терапии. Единственная угроза терапии с использованием заместительной дозы состоит в неадекватном подбо- Дитячий лікар 3 (24) 2013 ре дозы L-тироксина: при слишком низкой дозе гормона симптомы гипотиреоза купируются не полностью, а при передозировке могут возникнуть явления гипертиреоза. Наиболее распространенные симптомы передозировки гормона – усталость при невозможности заснуть, повышение аппетита, нервозность, дрожь, ощущение жара, слабость в мышцах, затруднение дыхания, сердцебиение. При их появлении необходим внеочередной биохимический контроль и снижение дозы L-тироксина при низких показателях ТТГ и высоких св.Т4. Прогноз В большинстве случаев гипотиреоз нуждается в пожизненной заместительной терапии. Однако есть исключения. Так, коррекция йодного поступления у пациентов с йоддефицитным гипотиреозом может полностью восстановить тиреоидный синтез без введения тироксина. Гипотиреоз при некоторых формах вирусного тиреоидита при положительной динамике основного заболевания может быть полностью купирован. У взрослых благоприятное течение имеет гипотиреоз, развившийся после беременности. Интенсивность проявлений гипотиреоза может меняться во времени, что требует постоянного контроля дозы принимаемого L-тироксина. Достижение адекватного лечебного комплаенса позволяет обеспечить высокую степень контроля гипотиреоза. При этом клинические проявления купируются практически полностью. Контролируемый гипотиреоз не приводит к значимому сокращению длительности жизни и снижению ее качества. Литература 1. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М. Фундаментальная и клиническая тироидология: Учеб. пособ. – М.: Медицина, 2007. – 816 с. 2. Протокол надання медичної допомоги дітям за спеціальністю «Дитяча ендокринологія»: Наказ МОЗ України № 254 від 27.04.2006 р. / МОЗ України. – Київ, 2006. – 88 с. – (Нормативний документ МОЗ України). 3. Фадеев В.В., Мельниченко Г.А. Гипотиреоз – М.: РКИ «Северопресс». – 2005. – 286 с. 4. Practical paediatric endocrinology in a limited resource setting / Ed. M. Zacharin – Melburne, Australia. – 2011. – 320 p. 5. Raine J.E., Donaldson M.D.C., Gregory J.W., Van Vilet G. Practical endocrinology and diabetes in children / 3-thd edition. – WileyBlackwell. – 2010. – 258 p. 39