Опыт длительного применения эстроген - Endocrin

«Гормонально-ассоциированные заболевания репродуктивной системы:
от новых научных концепций к тактике ведения»
8-11 ноября 2011 г., Москва
Опыт длительного применения
эстроген-гестагенной терапии
у женщин
с аменореями центрального генеза
Докладчик: Иловайская И.А.
www.endocrin-help.ru
Центральная (гипогонадотропный,
вторичная) аменорея
• клинический синдром,
возникающий на фоне
нарушения центральной
регуляции синтеза/секреции
гонадотропинов и
характеризующийся
снижением секреции половых
стероидов
Синонимы
• Центральный
(гипогонадотропный, вторичный)
гипогонадизм
Возможные причины
аменореи центрального генеза



Врожденные (наследственные) нарушения
синтеза гонадотропинов или их рилизинггормонов
Органические расстройства гипоталамогипофизарной системы
Функциональные расстройства регуляции
секреции гонадотропинов
• психогенные (стресс-аменорея)
• на фоне чрезмерной физической нагрузки
• связанные с потерей веса
Органические причины
аменореи центрального генеза
• Опухоли гипоталамуса
• Метастазы в головной мозг опухолей
иной первичной локализации
• Облучение по поводу опухолей
головы и шеи
• Инфильтративные и
гранулѐматозные заболевания
гипоталамуса и гипофиза
• Нейрохирургическое вмешательство по
поводу опухолей хиазмально-селлярной
области
•
•
•
•
Опухоли гипофиза
Синдром «пустого» турецкого седла
Инфаркты гипофиза
Лимфоцитарный гипофизит
Частота развития аменореи
центрального генеза при некоторых
нейроэндокринных заболеваниях
инфаркт гипофиза
гормонально-неактивная
опухоль гипофиза
синдром "пустого" ТС
киста хиазмальноселлярной области
травмы головного мозга
краниофарингиома
0
20
40
60
% больных
www.endocrin-help.ru
80
Характеристика пациенток с
аменореями центрального генеза
Причины заболевания
100
90
80
70
60
%
50
40
30
20
10
0
n=56
n=55
идиопатическая
потеря массы тела
операция на гипофизе
"пустое" ТС
Изолиров. ЦА
Гипопитуитаризм
Виды
недостаточности у
пациенток с
гипопитуитаризмом
100
90
80
70
60
% 50
40
30
20
10
0
+ СТГН
+АКТГ
+ ТТГ
Гипопитуитаризм
Вопросы лечения пациенток
с аменореями центрального
генеза
• Отсутствие адекватной заместительной
гормональной терапии в 91% случаев !!!
• Отсутствие должного интереса врачей (и
пациенток?) к данной проблеме («собственно,
зачем Вам (мне) месячные, если я не собираюсь
замуж/рожать?»)
• Назначение низкодозированных монофазных
препаратов («чтобы гормонов было поменьше»)
• Боязнь назначения гормональной терапии (ГТ)
пациенткам с операциями по поводу опухолей
гипофиза в анамнезе
Опухоли гипофиза и ЦНС
и рецепторы к половым стероидам
• Частота обнаружения рецепторов к
эстрогенам: в опухолях гипофиза от 56%1 до
18%2, в краниофарингиомах 30%3
• Доказана роль эстрогенов в формировании
пролактин-секретирующих опухолей 4
• Рецидив краниофарингиомы чаще
встречается при отсутствии ER и PR (29% vs
11%)3
1 Pichon MF et al. J Clin Endocrinol Metab 1980
2 Burdman JA et al. Horm Metab Res 2008
3 Izumoto S et al. Surg Neurol. 2005
4 Xu RK et al. Biol Signals Recept. 200
число больных
Иммуногистохимическое определение
рецепторов к женским половым стероидам в
краниофарингиомах: корреляция
клинических и гистологических
особенностей
Обнаружение рецепторов
30
35
25
30
Частота рецидивов (%)
25
20
20
15
15
10
10
5
5
0
0
+ER|PR
-ER|PR
+ER|PR
-ER|PR
Izumoto S, et al. Surg Neurol. 2005 Jun;63(6):520-5.
Выбор препаратов для
заместительной гормональной терапии
• Аналоги натуральных половых стероидов
• Имитация естественного физиологического
менструального цикла
• Отсутствие перерывов в приеме препарата
• Отсутствие метаболических побочных эффектов
• Отсутствие дополнительных гормональных
эффектов (антиминералокортикоидного,
антиандрогенного)
• Возможность длительного применения (годы –
десятилетия)
• Комплаентность
17β-эстрадиол 2 мг + дидрогестерон 10 мг
таблетки
«Фемостон 2/10»
Гормональные показатели на фоне ГТ
у пациенток с центральной аменореей (1)
0,5
0
пмоль/л
15
ГТ
Своб. тестостерон
1
2
3
5
ГТ
ГТ
1
150
2
3
100
50
0
ГТ
10
0
нмоль/л
1
ГСПГ
200
ГТ
8000
нмоль/л
нмоль/л
1,5
Общ. тестостерон
1
2
3
6000
ГТ
ДГЭА-С
1
2
3
4000
2000
0
1 – Изолированная ЦА 2 – Гипопитуитаризм
ЗГТ
ЗГТ
3 – Здоровые
Длительность эстроген-гестагенной терапии от 3х до 10 лет
Гормональные показатели на фоне ГТ
у пациенток с центральной аменореей (2)
600
1
3
400
200
0
пмоль/л
3
ГТ
ГТ
2
3
2
1
0
ГТ
ГТ
Своб. Т4
1
2
3
14
12
10
ТТГ
1
16
нмоль/л
мЕд/л
800
Пролактин
2
ГТ
ГТ
Через 3 месяца лечения:
↑ уровня ПРЛ до 1200 - 3000 мЕ/л у
30% пациенток с предшествующей
гиперпролактинемией в анамнезе
↓уровня св. Т4 у 16 (29,1%) женщин
с гипопитуитаризмом
1 – Изолированная ЦА 2 – Гипопитуитаризм
3 – Здоровые
Длительность эстроген-гестагенной терапии от 3х до 10 лет
Биохимические показатели на фоне ГТ у
пациенток с центральной амеореей
6
5
4
ммоль/л
4
3,5
ГТ
2
3
3
2,5
2
ГТ
ГТ
1
2
2
3
1,5
1
0,5
ГТ
ЛПНП
1
Триглицериды
2,5
ммоль/л
7
1
ГТ
3
ммоль/л
ммоль/л
8
Общ. холестерин
2
3
2,5
ГТ
ЛПВП
1
2
3
2
1,5
1
1 – Изолированная ЦА 2 – Гипопитуитаризм
ГТ
ГТ
3 – Здоровые
Длительность эстроген-гестагенной терапии от 3х до 10 лет
Показатели минерального обмена на фоне ГТ у
пациенток с гипогонадотропным
гипогонадизмом (2)
1,2
1,1
1
200
мЕд/л
3
ГТ
ГТ
2
3
150
1
2
3
1,4
1,2
1
ЩФ
1
Фосфор
1,6
ммоль/л
1
ГТ
1,2
нг/мл
ммоль/л
1,3
Кальций иониз.
2
1
ГТ
СТх
1
2
3
0,8
0,6
100
ГТ
ГТ
0,4
1 – Изолированная ЦА 2 – Гипопитуитаризм
ЗГТ
ЗГТ
3 – Здоровые
Длительность эстроген-гестагенной терапии от 3х до 10 лет
Показатели ферментов печени на фоне ГТ у
пациенток с гипогонадотропным
гипогонадизмом (2)
Ед/л
30
1
10
0
Ед/л
3
20
60
ГТ
АСТ
1
2
3
30
20
10
ГТ
ГТ
ГТ
ГТТП
1
2
3
40
1 – Изолированная ЦА
2 – Гипопитуитаризм
3 – Здоровые
20
0
40
Ед/л
40
АЛТ
2
ГТ
ГТ
Длительность эстроген-гестагенной терапии от 3х до 10 лет
Динамика МПК на фоне ГТ у женщин с
центральной аменореей
% прироста МПК
10
8
6
4
2
0
т.Варда
ш/бедра
Изолированный ГГ
L2-L4
Гипопитуитаризм
Длительность эстроген-гестагенной терапии от 3х до 10 лет
Оценка качества жизни
• При хронических заболеваниях целью
терапии является не «выздоровление», а
«улучшение функции/самочувствия»
Качество жизни, связанное со здоровьем, это не просто «отсутствие болезни», а
сочетание физического, психического и
социального благополучия
Опросник общего здоровья General Health Questionnaire (GHQ 28)
Положительные характеристики качества жизни
А. Положительные эмоциональные реакции
С. Социальная и физическая активность
Негативные характеристики качества жизни
В. Дискомфорт, Нервозность
D. Депрессия
Динамика положительных характеристик
качества жизни пациенток с центральными
аменореями на фоне ГТ
70
p=0.03
p=0.02
Баллы
60
50
40
30
75%
25%
MAX
Mediana
MIN
p=0.004
p=0.0001
20
без лечения
на фоне ГТ
Изолированная ЦА
без лечения
на фоне ГТ
Здоровые
Гипопитуитаризм
Длительность эстроген-гестагенной терапии от 3х до 10 лет
Динамика отрицательных характеристик
качества жизни пациенток с центральными
аменореями на фоне ГТ
Изолированная ЦА
без лечения на фоне ГТ
Гипопитуитаризм
без лечения на фоне ГТ
Здоровые
0
p=0.1
p=0.07
-10
-20
-30
-40
-50
75%
25%
MAX
Mediana
MIN
p=0.03
p=0.01
Длительность эстроген-гестагенной терапии от 3х до 10 лет
Корреляция некоторых показателей качества
жизни с уровнем половых стероидов
Социальная и
физическая
активность
r=0,45; p=0,0035
Качество сна
r=0,33; p=0,04
Депрессивность
Эстрадиол
r=-0,33; p=0,04
Нервозность
r=-0,44; p=0,005
Концентрация
триглицеридов
r=-0,44; p=0,009
Корреляция некоторых показателей качества
жизни с уровнем половых стероидов
Социальная и
физическая
активность
r=0,54; p=0,000003
Качество сна
r=0,47; p=0,02
Депрессивность
Общий
тестостерон
r=-0,67; p=0,000003
Нервозность
r=-0,57; p=0,0001
МПКТ (г/см2)
r=0,62, p=0,005
Концентрация
ЛПВП r=0,34; p=0,02
Концентрация
Концентрация
холестерина
r= -0,4; p=0,03
триглицеридов
триглицеридов
r=-0,44; p=0,009
r=-0,4; p=0,005
Корреляция некоторых показателей качества
жизни с уровнем половых стероидов
Социальная и
физическая
активность
r=0,6; p=0,00004
Качество сна
r=0,46; p=0,003
Положительные
эмоциональные
реакции
Депрессивность
Свободный
тестостерон
r=-0,7; p=0,000002
Нервозность
r=-0,6; p=0,00004
r=0,33; p=0,04
Концентрация
ЛПВП r=0,33; p=0,04
Концентрация
холестерина r= -0,4; p=0,04
триглицеридов r=-0,34; p=0,03
Корреляция некоторых показателей качества
жизни с уровнем половых стероидов
Социальная и
физическая
активность
r=0,5; p=0,0009
Качество сна
r=0,45; p=0,003
Положительные
эмоциональные
реакции
ДГЭА-С
Депрессивность
r=-0,55; p=0,0002
Нервозность
r=-0,45; p=0,004
r=0,46; p=0,003
Повседневная
Концентрация
активность
ЛПВПp=0,0002
r=0,34; p=0,02
r=0,56,
Концентрация
холестерина r= -0,4; p=0,03
триглицеридов r=-0,4; p=0,005
Эстроген-гестагенная терапия
у женщин с аменореями
центрального генеза
Заключение
• Пациентки с центральными вариантами
аменореи нуждаются в проведении
эстроген-гестагенной терапии
• Прием натуральных гестаген-эстрогенных
препаратов приводит к улучшению
биохимических показателей, повышению
МПК и повышению качества жизни
• Комбинация 17β-эстрадиол 2 мг +
дидрогестерон 10 мг является адекватным
видом лечения центральных аменорей
www.endocrin-help.ru