Роль инактиватора ароматазы

РОЛЬ ИНАКТИВАТОРА АРОМАТАЗЫ — ЭКЗЕМЕСТАНА В
СНИЖЕНИИ ОТНОСИТЕЛЬНОГО РИСКА ПРОГРЕССИРОВАНИЯ
РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Нина Н. Антоненкова
РНПЦ ОМР им. Н.Н. Александрова, г. Минск
Ключевые слова: рак молочной железы, эндокринотерапия, ингибиторы
и инактиваторы ароматазы.
В
статье
проспективного
приведены
предварительные
рандомизированного
данные
исследования,
по
результатам
предполагающего
изучение эффективности адъювантной эндокринотерапии больным раком
молочной железы. В сравнительном аспекте изучены частота возникновения
рецидивов и метастазов, относительный риск возврата болезни, безрецидивная
выживаемость больных при приеме экземестана и тамоксифена. Приведен
краткий обзор литературы по данной проблеме.
ROLE OF AROMATAZE INACTIVATOR EXEMESTAN FOR
DECREASING RELATIVE RISK OF BREAST CANCER PROGRESSION
Nina Antonenkova
Key words: breast cancer, endocrinotherapy, inhibitors and inactivators of
aromatase.
The paper presents preliminary results of a prospective randomized study
designed to evaluate the efficacy of adjuvant endocrinotherapy for breast cancer
patients. A comparative analysis is made of the rate of recurrence and metastasis
deve-lopment and relapse-free survival in patients administered exemestan and
tamoxifen. A brief review of the literature on the issue is cited.
ВВЕДЕНИЕ
Многие формы рака молочной железы (РМЖ) растут и метастазируют
под воздействием эстрогенов и начинают регрессировать, когда лишаются
действия этих гормонов.
Значительный процент больных РМЖ составляют женщины в возрасте
старше 65 лет. Как известно, у подавляющего их числа — опухоли
2
гормоночувствительны. Основные процессы синтеза эстрогенов у данной
категории
пациенток
происходят
путем
периферической
ароматизации
андрогенов [8]. В результате рационального процесса создания новых
лекарственных препаратов разработано высокоэффективное поколение средств
лечения рака молочной железы, способных ингибировать фермент ароматазу,
ответственную за биосинтез эстрогенов с высокой специфичностью. Обратное
развитие опухоли или стабилизация ее роста у этой группы больных возможны
путем уменьшения влияния эстрогенов. У женщин в менопаузе интенсивность
синтеза
стероидов
в
яичниках
снижается,
и
эстрогены
в
основном
продуцируются в периферических тканях (жировой, мышечной, печени,
надпочечниках), где стероидный продукт надпочечников андростендион
превращается в эстрон и далее в эстрадиол [10]. Превращение андрогенов в
эстрогены происходит под воздействием ферментного комплекса ароматазы,
состоящего из гемопротеина цитохрома Р-450 и флавопротеина. Наряду с
действием в периферических тканях, ароматаза активна и в самой опухолевой
ткани молочной железы, обеспечивая локальный источник эстрогенов, поэтому
ингибирование этого фермента, вероятно, в большей степени может обеспечить
«полную» блокаду эстрогенов, чем, например, хирургическое удаление
эндокринных желез. Перспективным направлением эндокринотерапии больных
РМЖ в менопаузе является использование ингибирующих и инактивирующих
ароматазных агентов [3,12,19].
Вместе с тем для пациенток в состоянии менопаузы существуют две
главные стратегии, с помощью которых можно достичь блокады эстрогенов.
Это, во-первых — использовать селективные модуляторы эстрогеновых
рецепторов, которые препятствуют передаче сигнала гормона на уровне
рецептора в клетках опухоли, во-вторых — блокировать синтез эстрогенов,
которые у больных раком молочной железы содержатся как в жировой,
мышечной, костной тканях, так и в самой опухоли. Блокада наиболее адресно
достигается путем ингибирования последнего этапа в биосинтетической
последовательности превращения андрогенов в эстрогены с помощью
3
эстрогенсинтетазы.
ароматазные
Хотя
антиэстрогенные
ингибирующие
агенты
лекарственные
обладают
средства
способностью
и
снижать
трофические эффекты эстрогенов и вызывать регрессию гормонозависимых
форм
рака,
имеются
существенные
различия
в
механизмах
их
фармакологического действия, которые могут иметь важные биологические и
клинические последствия [16].
Ингибиторы ароматазы представляют несколько поколений развития,
причем каждое поколение отражает уменьшенный спектр ингибирования
(увеличившуюся
препараты
специфичность)
уменьшают
и
активность
бόльшую
эффективность.
ароматазы,
снижают
Все
эти
концентрации
эстрогенов и вызывают регрессию опухоли.
Для лечения метастатического РМЖ в менопаузе широко используются
ингибиторы
ароматазы
—
нестероидные
(обратимые)
и
стероидные
(необратимые). Последние, вследствие производимой ими необратимой
деструкции
ферментного
комплекса,
называют
также
инактиваторами
ароматазы (рисунок 1) [11].
Все нестероидные ингибиторы ароматазы связываются с цитохромом Р450 (часть фермента ароматазы), вызывая его обратимое ингибирование.
Неспецифичным нестероидным ингибитором цитохрома Р-450 является
аминоглютетимид, который ингибирует ряд ферментов, вовлеченных в синтез
стероидов в надпочечниках. Кроме того, аминоглютетимид стимулирует
экспрессию различных оксидаз, имеющих смешанную функцию, в связи с чем,
повышается клиренс эстрона сульфата.
В противоположность, стероидные ароматазные ингибиторы, ковалентно
связываются с тем же участком фермента, что и нестероидные, вызывая
специфическое и необратимое «суицидальное» ингибирование фермента. В
результате замедляется процесс восстановления биохимических функций
энзима.
4
В основе химической структуры стероидных лекарственных средств —
пергидроциклопентанофенантрен,
биохимические
формулы
нестероидных
препаратов представлены имидазольными производными.
Нестероидные:
Стероидные:
Рисунок 1 – Ингибиторы и инактиваторы ароматазы, применяемые для
лечения больных РМЖ [11]
В сравнении с антиэстрогенами, которые блокируют передачу сигнала
через рецептор к гормону, ароматазные ингибиторы имеют следующие
преимущества: у них отсутствуют агонистические свойства эстрогенов и они
являются
антагонистами
рецепторами;
они
не
явлений,
влияют
на
не
опосредованных
действие
гормональными
экзогенных
эстрогеов
и
эстрогеноподобных веществ.
Стероидные лекарственные средства обладают высокой специфичностью,
поскольку они инактивируют только фермент ароматазу. В отличие от них
5
действие нестероидных препаратов является обратимым и зависит от
постоянной концентрации лекарства. Вероятно, что основное соединение
метаболизируется ферментом в промежуточные реактивные продукты. Это
приводит к необратимому связыванию. Поскольку фермент инактивируется в
результате своего собственного метаболизма, эти препараты называют
«самоубийственными
инактивации
ингибиторами».
является
то,
что
Еще
одним
ингибирование
следствием
обычно
такой
специфично
и
долговременно, и для него не требуется длительное присутствие препаратов. В
противоположность этому ингибиторы II типа, к которым относятся летрозол и
анастрозол, связываются обратимо, ассоциируясь с частью цитохром — Р-450
фермента ароматазы, и длительное присутствие препарата необходимо для
эффективного ингибирования.
Нестероидные ингибиторы взаимодействуют с ионами железа гемного
участка цитохрома Р-450. Отсутствие специфичности действия этих препаратов
обусловлено тем, что другие гидроксилазы имеют аналогичные химические
радикалы в своей структуре.
Структурные различия между ингибиторами и инактиваторами ароматазы
могут иметь значение при продолжительном лечении, в результате которого
стероидные препараты могут вызвать андрогенные эффекты. Например,
возрастающие дозы стероидного лекарственного средства — экземестана
приводят к подавлению глобулина, связывающего половые гормоны, в
прогрессирующей степени. Аналогичные изменения с концентрациями данного
глобулина
и
других
гормонов,
включая
лютеинизирующий
гормоны
и
форместана.
эффекты
лишь
Эти
ЛГ,
фолликулостимулирующий
наблюдаются
изредка
при
и
использовании
ассоциируются
с
явными
андрогенными побочными эффектами. Стероидное влияние может быть
полезно для нормальных тканей, подвергаемых долговременной блокаде
эстрогенов [6].
Активность ароматазных ингибиторов проверялась на различных моделях
— системах, включая плацентарные микросомы, отдельные фракции опухолей
6
и цельноклеточные системы. Последние поколения препаратов в десятки раз
более активны, чем прототип аминоглютетимид. В то время как для
аминоглютетимида
требовались
микромолярные
концентрации,
для
анастрозола, экземестана и форместана нужны наномолярные концентрации.
Относительная активность по сравнению с аминоглютетимидом была в 10 000
раз выше у летрозола, в 1 600 раз — у экземестана и в 570 раз — у анастрозола.
Эффекты
ароматазных
ингибиторов
in
vivo
оценивались
по
периферической активности ароматазы и циркулирующим эстрогенам у
постменопаузальных
женщин.
При
клинически
используемых
дозах
анастрозол, летрозол и экземестан значительно подавляют ароматизацию in
vivo (летрозол на 96,9%, экземестан на 98,9%, анастрозол на 96,7%) [15].
Вследствие этого циркулирующие эстрогены у постменопаузальных женщин
падают до таких уровней, которые часто ниже предела возможности выявления
современными лабораторными исследованиями. Сообщалось, однако, и о
различиях между ароматазными ингибирующими агентами.
Geister et al.
провели эксперимент с переходом для сравнения результатов воздействия у
больных, которым давали сначала летрозол, а затем анастрозол, и у пациенток,
последовательность приема препаратов у которых была противоположной.
Каждая группа больных получала лечение в течение 6 недель. При переходе с
анастрозола на летрозол ингибирование синтеза эстрогенов во всем организме
значительно увеличивалось — с 96,3% до > 99,1% (предел возможности
выявления при лабораторном анализе) у всех 6 исследуемых больных
(ρ=0,0022). При противоположной последовательности — переходе с летрозола
на анастрозол — супрессивный эффект летрозола до уровня ниже возможности
выявления был утрачен при переходе на анастрозол, причем активность
ароматазы стала выявляемой в 5 из 6 случаев. Данные этого исследования
показывают, что такие различия также относятся и к уровням циркулирующих
эстрогенов. Таким образом, летрозол в большей степени подавляет эстрон
плазмы (84,3% против 81,0%), сульфат эстрона (98,0% против 93,5%), чем
7
анастрозол. Различия достигали статистической значимости для эстрона
(ρ=0,019) и сульфата эстрона (ρ=0,0037), но не для эстрадиола [2, 9, 13].
Хотя
ароматазные
ингибиторы
и
инактиваторы
обеспечивают
значительное подавление эстрогенов и являются эффективными эндокринными
препаратами
для
менопаузальных
больных
РМЖ,
не
все
опухоли
чувствительны к этому лечению. В настоящее время единственным наиболее
полезным прогностическим маркером чувствительности к ингибиторам
ароматазы является статус ER и PR. Это наиболее ясно видно из наблюдений в
неоадъювантных исследованиях, где уровни ER измерялись в биопсийном
материале, взятом до лечения, а ответ на лечение проверялся по изменению в
объеме той же первичной опухоли. Так, в недавно проведенном исследовании
ни одна опухоль с низким содержанием ER (< 20 фмоль/мг цитозольного
протеина) не реагировала на лечение как аминоглютетимидом, так и
форместаном. Больным с такими опухолями не следует назначать лечение
ингибирующими ароматазными агентами. Хотя регрессия наблюдалась у
больных с высоким содержанием ER в опухолях, наличие ER не гарантировало
полезный эффект. Проблема по-прежнему заключается в том, как узнать, у
каких больных с высоким содержанием ER будет ответ на лечение, а у каких —
нет. В этом отношении исследовали PR. Однако хотя у больных с ER+PR+
опухолями наблюдается более высокая частота ответа, чем при ER+PRопухолях, полезный эффект от ингибирования ароматазы может наблюдаться и
в PR- опухолях [1, 17].
Хотя ER и PR являются прогностическими маркерами для всех форм
эндокринной терапии, возможно, что есть другие маркеры, которые могут
служить прогнозом для индивидуальных форм лечения. В этом отношении
гиперэкспрессия рецепторов к эпидермальному фактору роста оказывается
связана с малой вероятностью ответа на тамоксифен, в то время как опухоли с
гиперэкспрессией HER-1-neu-генов вероятнее всего чувствительны в отличие
от опухолей, у которых отсутствуют эти маркеры [18].
8
Однако необходимы дополнительные маркеры для более полной
оптимизации лечения ароматазными ингибиторами.
Многие
больные
раком
молочной
железы
получают
пользу
от
эндокринной терапии, но большинство по-прежнему умирают вследствие
резистентности болезни к лечению. Таким образом, важно понять механизмы,
посредством которых появляется первичная и приобретенная резистентность.
Резистентность к лечению может быть изначальной или приобретенной.
Вызывающие ее механизмы могут быть как общими для всех форм выключения
эстрогенов, так и специфическими для отдельных видов лечения, таких как
ингибирование и инактивация фермента ароматазы. Эти механизмы включают:
1) отсутствие функциональной эстрогенной системы передачи сигнала; 2)
неэффективное подавление гормона; 3) возмещение гормона; 4) клональный
рост нечувствительных клеток; 5) гиперчувствительность к эстрогенам; 6)
зависимость от других систем передачи сигналов [4, 5, 7, 11, 14].
Те формы РМЖ, в которых ER отсутствуют или уровни их низки, не
нуждаются в эстрогенах для продолжения своего роста. Поэтому маловероятно,
что эти опухоли ответят на меры, специально предназначенные для
блокирования синтеза или действия эстрогенов. Этот механизм — главная
причина изначальной резистентности к лечению. Больные с ER- опухолями не
должны рассматриваться в качестве кандидатов на эндокринотерапию.
Неадекватное подавление передачи сигнала эстрогенов тем или иным
видом лечения может быть связано с явной нечувствительностью к гормонам;
однако эти опухоли могут ответить на более эффективное подавление
гормонов. Клинический опыт показывает, что ответ на терапию 2-й линии
бывает достаточно часто. Может возникать возмещение гормона, которое ведет
к резистентности [15, 20-22]. В этом заключается причина нежелания
использовать ингибиторы ароматазы у пременопаузальных женщин, потому
что первое поколение ингибиторов, таких как аминоглютетимид, в основном
неэффективно
в
снижении
циркулирующих
эстрогенов
и
получении
клинического эффекта в результате наличия компенсаторных механизмов
9
обратной связи в гипоталамусе и гипофизе. Они повышают уровни
гонадотропинов, которые стимулируют яичники, что приводит к увеличению
субстратов андрогенов и ароматазы [23]. Хотя последнее поколение более
сильнодействующих ингибиторов может создавать эффективную блокаду, пока
их все же не используют у пременопаузальных больных.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
В ГУ НИИ ОМР им. Н.Н. Александрова с 2001 по 2006 гг. проведено
проспективное рандомизированное исследование, включающее больных РМЖ
в менопаузе с резектабельным опухолевым процессом и положительным
гормонорецепторным статусом опухоли.
Допускалось включение в протокол больных, перенесших инфаркт
миокарда, последствия цереброваскулярных болезней (инсульт, инфаркт
мозга). Проводилось обследование больной по системам с целью исключения
отдаленных метастазов и решался вопрос о резектабельности опухоли.
Больная осматривалась терапевтом, анестезиологом. Устанавливался
характер сопутствующей патологии, степень операционного риска. При
необходимости проводилась предоперационная подготовка.
Хирургический этап лечения предполагал выполнение радикальной
мастэктомии
по
Madden,
Patey,
либо
органосохраняющей
операции
(радикальной резекции молочной железы с подключично-подмышечноподлопаточной лимфаденэктомией).
Радиотерапевтический этап лечения: по показаниям проводилась преди/или послеоперационная лучевая терапия. Предоперационная лучевая терапия
проводилась в разовой очаговой дозе (РОД) 4 Грей (Гр): 5 сеансов до
суммарной очаговой дозы (СОД) 20 Гр, что изоэквивалентно дозе 30 Гр в
режиме обычного фракционирования. Зона опухолевого роста дополнительно
облучалась электронным пучком, энергия которого выбиралась в зависимости
от глубины залегания опухоли до СОД 30 Гр, что изоэквивалентно дозе 54 Гр в
режиме обычного фракционирования. После операции проводилась лучевая
терапия в РОД 2 Гр до СОД 20 Гр. Если была показана лучевая терапия только
10
в послеоперационном периоде, то она проводилась в РОД 2 Гр, СОД 50 Гр.
После выполнения органосохраняющей операции молочная железа облучалась
до СОД 50 Гр с дополнительной электронотерапий 16 Гр.
При получении результатов иммуногистохимических исследований
гормонорецепторного
статуса
опухоли
методом
простой
рандомизации
формировались две группы больных: первой — в адъювантном режиме
назначался
тамоксифен,
второй
—
экземестан.
Методика
проведения
адъювантной гормонотерапии: препарат тамоксифен назначался больным в
суточной дозе 20 мг внутрь сроком на 5 лет. Аромазин — в суточной дозе 25 мг
внутрь так же в течение 5 лет. Лекарственные средства пациентки получали
амбулаторно в институте онкологии и по месту жительства.
Возрастная составляющая больных I группы: от 49 до 84 лет, среднее
значение — 67,9 лет. Возраст больных II группы: от 46 до 85 лет, среднее
значение — 66,5 лет. Статистически значимых различий по возрасту между
группами больных не зарегистрировано. Возрастные характеристики в обеих
группах соответствуют нормальному закону распределения (ρ=0,21 — в первой
группе; ρ=0,17 — во второй группе, критерий Шапиро-Уилка). Второе условие
применимости
параметрического
критерия
Стьюдента
—
генеральных
дисперсий так же выполняется, ρ>0,05, критерий Фишера. Сравнение
распределений в группах по возрасту: ρ=0,12 (критерий Стьюдента).
Распределение больных в зависимости от степени дифференцировки
опухоли.
В
послеоперационном
периоде
проводилось
гистологическое
исследование удаленных опухолей. Определялись степень дифференцировки
опухоли и характер поражения метастатических лимфатических узлов. В
группе тамоксифена у 21 (14%) больной установлена 1-ая (g1) степень
гистологической дифференцировки, у 93 (62%) больных — вторая (g2) степень
дифференцировки, у 36 (24%) пациенток — третья (g3). В группе аромазина g1
— у 16 (10,7%) больных, g2 — у 93 (62%) больных, g3 — у 41 (27,3%) больной.
На рисунке 2 представлено распределение больных в зависимости от
морфологической дифференцировки опухоли.
11
%
80
%
62
70
62
60
60
50
40
14
27,3
40
24
30
10,7
20
20
10
0
0
g1
g2
g3
g1
g2
g3
Рисунок 2 – Гистологическая характеристика опухолей больных,
включенных в исследование
Статистически
значимых
различий
между
группами
больных,
включенных в исследование по признаку «степень дифференцировки опухоли»,
нет (ρ=0,61, критерий хи-квадрат χ2).
Характеристика больных в зависимости от стороны расположения
опухоли молочной железы. У 72 (48%) больных, получавших с адъювантной
целью тамоксифен, зарегистрирован правосторонний тип расположения
опухоли; у 78 (52%) пациенток — опухоль располагалась в левой молочной
железе. У 84 (56%) больных, лечившихся аромазином, опухоль располагалась
справа, у 66 (44%) больных — слева. По данному признаку группы так же
сопоставимы: ρ=0,20, критерий хи-квадрат с поправкой Йетса.
Распределение больных в сравниваемых группах в зависимости от
степени распространенности опухолевого процесса представлено в таблице 1.
По стадии заболевания статистически значимых различий нет (ρ=0,52).
Таблица 1 – Характеристика больных в зависимости от стадии заболевания
Стадия
TNM
I: тамоксифен
II: аромазин
1
T1N0M0
47
37
2а
T1N1M0, T2N0M0
54
55
2б
T2N1M0, T3N0M0
21
24
3а
T2N2M0, T2N3M0, T3N1M0
4
2
3б
T4N0M0, T4N1M0, T4N2M0, T4N3M0
24
32
150
150
Итого
РЕЗУЛЬТАТЫ
12
Медиана наблюдения за больными составила: в группе аромазина — 32,6
мес, в группе тамоксифена — 29,8 мес (ρ>0,05).
Свободная от болезни выживаемость оценивалась методом КапланаМайера.
Для
проводились
сравнения
два
вида
выживаемости
адъювантной
в
группах
больных,
эндокринотерапии,
которым
использовался
логарифмический ранговый тест. Учитывались данные только о тех больных,
которым лечение в течение всего периода наблюдения проводилось по
первоначально назначенной схеме. 14 пациенткам, получавшим с адъювантной
целью тамоксифен, данный препарат был отменен ввиду развития серьезных
неблагоприятных явлений, обусловленных его действием. Поэтому, судьба этих
больных не учитывалась при расчете безрецидивной выживаемости. В группе
аромазина ни у одной больной препарат не был отменен в связи с побочными
эффектами, поэтому проведен анализ судьбы всех больных, включенных в
данную группу.
При проведении исследования установлено, что 3-х летняя безрецидивная
выживаемость больных раком молочной железы, которым проводилась
адъювантная эндокринотерапия экземестаном, статистически значимо выше,
чем у больных, лечившихся тамоксифеном (ρ=0,01, таблица 2).
Таблица 2 – Безрецидивная выживаемость больных
Группа
Кол-во
Выживаемость (%), +/- (%)
1 год
2 года
3 года
Тамоксифен
136
94,1
2,0
87,2
2,9
75,6
4,3
Аромазин
150
96,7
1,5
93,9
2,0
86,5
3,1
За время наблюдения у больных исследуемых групп зарегистрированы
признаки возврата болезни. У пациенток, принимавших с адъювантной целью
тамоксифен, прогрессирование опухолевого процесса отмечено в 25 (16,7%)
случаях.
Независимо от степени исходной распространенности процесса у 36%
больных первой группы развились метастазыв висцеральных органах, у 48% —
в мягких тканях, у 4% — в костях, у 4% — сочетанное поражение мягких
13
тканей и висцеральных органов, у 8% — сочетание метастазов в костях и
висцеральных органах. У больных, принимавших с адъювантной целью
аромазин, прогрессирование наступило только у 12 (8%) пациенток.
Независимо от степени распространенности опухолевого процесса, у
подавляющего числа пациенток диагностированы метастазы в висцеральных
органах (33%). У 16,7% больных диагностированы метастазы в мягких тканях,
у 8,3% — в костях, у 16,7% — сочетанное поражение костей и мягких тканей, у
16,7% — сочетание метастазов в мягких тканях и висцеральных олрганах, у
8,3% — сочетание метастазов в костях и висцеральных органах.
В результате сравнения групп больных по количеству развившихся
метастазов и местных рецидивов зарегистрировано статистически значимое
преимущество по эффективности экземестана в сравнении с тамоксифеном: 12
(8%) из 150 и 25 (16,7%) из 150 (ρ=0,035). Из таблицы 3 видно, что
относительный риск возникновения местных рецидивов и отдаленных
метастазов при проведении адъювантной эндокринотерапии тамоксифеном в
2,5 раза выше, чем при проведении терапии экземестаном. 95%-доверительный
интервал означает то, что в генеральной совокупности с вероятностью в 95%
этот риск будет находиться в границах от 1,25 до 4,94. Различия рисков
статистически значимы (ρ=0,01).
Таблица 3 – Относительный риск прогрессирования
при проведении адъювантной эндокринотерапии больным РМЖ
экземестаном в сравнении с тамоксифеном
Группа
Аромазин/Тамоксифен
Количество
больных
Относительный
риск
150/136
2,48
95%
Доверительный
интервал
1,25–4,94
ρ
0,010
Практически в 6 раз при проведении адъювантной эндокринотерапии
тамоксифеном возрастает риск развития местного рецидива в сравнении с
эндокринотерапией экземестаном. Границы риска находятся в пределах от 1,31
до 27,2. Различия статистически значимы (таблица 4).
Таблица 4 – Относительный риск местного рецидивирования
14
при проведении адъювантной эндокринотерапии больным РМЖ
экземестаном в сравнении с тамоксифеном
Группа
Аромазин/Тамоксифен
Риск
Количество
больных
Относительный
риск
150/136
5,96
возникновения
отдаленных
95%
Доверительный
интервал
1,31–27,2
метастазов
при
ρ
0,021
проведении
адъювантной эндокринотерапии тамоксифеном почти в 2 раза выше, чем при
лечении экземестаном, однако, различия статистически не значимы (ρ=0,13,
таблица 5).
Таблица 5 – Относительный риск возникновения отдаленных метастазов
при проведении адъювантной эндокринотерапии больным РМЖ
экземестаном в сравнении с тамоксифеном
Группа
Аромазин/Тамоксифен
Количество
больных
Относительный
риск
150/136
1,79
95%
Доверительный
интервал
0,84–3,82
ρ
0,13
ВЫВОДЫ
У больных раком молочной железы возврат болезни регистрируется
статистически значимо реже при проведении адъювантной гормонотерапии
экземестаном в сравнении с тамоксифеном 12 из 150 в сравнении с 25 из 150
(ρ=0,035).
Адъювантная эндокринотерапия экземестаном позволяет статистически
значимо увеличить трехлетнюю безрецидивную выживаемость больных раком
молочной железы в сравнении с антиэстрогенотерапией тамоксифеном
(ρ=0,01).
При
проведении
адъювантной
эндокринотерапии
больным
РМЖ
экземестаном статистически значимо уменьшается риск прогрессирования
заболевания (ρ=0,001), снижается риск развития местных рецидивов (ρ=0,021).
Список использованных источников
15
1
Семиглазов, В.Ф. Опухоли молочной железы (лечение и профилактика) / В.Ф.
Семиглазов, К.Ш. Нургазиев, А.С. Арзуманов. – Алматы: Полиграф сервис, 2001. – 344 с.
2
Семиглазов, В.Ф. Эндокринотерапия рака молочной железы / В.Ф. Семиглазов //
IV съезд онкологов и радиологов стран СНГ: избранные лекции и доклады, Баку, 28 сентября
– 01 октября 2006 г. / НЦО Минздрава Азербайджанской республики; гл. ред. Д.А. Алиев –
Баку, 2006. – С. 13–18.
3
Стенина, М.Б. Рак молочной железы: некоторые важные научные события и
выводы последних лет / М.Б. Стенина // Практическая онкология. – 2005. – Т. 6. – № 1. – С.
26–32.
4
Терещенко, И.П. Патофизиологические аспекты злокачественного роста / И.П.
Терещенко, А.П. Кашулина. – М.: Медицина, 1983. – 256 с.
5
Щербаков,
А.М.
активация
митогенных
путей
и
сенсибилизация
к
апоптотическому действию эстрадиола в тамоксифен-резистентных клетках рака
молочной железы / А.М. Щербаков [и др.] // IV съезд онкологов и радиологов стран СНГ:
избранные лекции и доклады, Баку, 28 сентября – 01 октября 2006 г. / НЦО Минздрава
Азербайджанской республики; гл. ред. Д.А. Алиев – Баку, 2006. – С. 115–117.
6
A new molecular breast cancer subclass defined from a large scale real-time
quantitative RT-PCR study / M. Chanrion [et al.] // BMC Cancer. – 2007. – Vol. 7. – P. 39.
7
Antiestrogen resistance in breast cancer and the role of estrogen receptor signaling / R.
Clarke [et al.] // Oncogene. – 2003. – Vol. 22. – № 47, P. 7316–7339.
8
Balducci, L. The geriatric cancer patient: equal benefit from equal treatment / L.
Balducci // Cancer Control. – 2001. – b – Vol. 8. – P. 27–28.
9
Bertelli, G. Sequencing of aromatase inhibitors / G. Bertelli // British J. of Cancer. –
2005. – Vol. 93. – Suppl. 1. – S. 6-9.
10 Breast cancer biology, treatment, and survival in elderly women / V. Bernstein [et al.] //
Proc. Amer. Soc. Clin. Oncol. – 2001. – Vol. 20. – P. 247a.
11 Breast cancer management. Application of evidence to patient care / JM. Nabholtz [et
al.] – UK: Martin Dunitz Ltd., 2000. – 569 p.
12 Buzdar, A. History and advancement of anastrozole in the treatment of breast cancer /
A. Buzdar, M. Baum. – London: Royal Society of Medicine Press Ltd., 2003. – 110 p.
13 Chemoendocrine therapy for premenopausal women with axillary lymph node-positive,
steroid hormone receptor-positive breast cancer: results from INT 0101 (E51288) / N.E. Davidson
[et al.] // J. Clin. Oncol. – 2005. – Vol. 23. – P. 5973–5982.
14 Cho, W.CS. Contribution of oncoproteomics to cancer biomarker discovery / W.CS. Cho
// Mol. Cancer. – 2007. – Vol. 6. – P. 25.
16
15 Diet and body constitution in relation to subgroups of breast cancer defined by tumour
grade, proliferation and key cell cycle regulators / S.E. Borgquist [et al.] // Breast Cancer Res. –
2007. – Vol. 9, № 1. – P. R11.
16 Estrogen and Resveratrol Regulate Rac and Cdc42 Signaling to the Actin Cytoskeleton
of Metastatic Breast Cancer Cells / N.G. Azios [et al.] // Neoplasia. – 2007. – Vol. 9, № 2. – P.
147–158.
17 Extracellular Proteolysis in Transgenic Mouse Models of Breast Cancer / K. Almholt [et
al.] // J. Mammary Gland. Biol. Neoplasia. – 2007. – Vol. 12, № 1. – P. 83–97.
18 HER-2/neu diagnostics in breast cancer / W.P. Carney [et al.] // Breast Cancer Res. –
2007. – Vol. 9, № 3. – P. 207.
19 How rapidly do oncologists respond to clinical trial data / A. Buzdar [et al.] //
Oncologist. – 2005. – Vol. 10. – P. 15–21.
20 Oestrogen receptor negative breast cancers exhibit high cytokine content / C. Chavey [et
al.] // Breast Cancer Res. – 2007. – Vol. 9, № 1. – P. R15.
21 Src promotes estrogen-dependent estrogen receptor α proteolysis in human breast
cancer / I. Chu [et al.] // J. Clin. Invest. – 2007. – Vol. 117, № 8. – P. 2205–2215.
22 Tamoxifen-associated vasculitis in a breast cancer patient / M. Candelaria [et al.] //
World J. Surg. Oncol. – 2007. – Vol. 5. – P. 9.
23 The
expression
of
mismatched
repair
genes
and
their
correlation
with
clinicopathological parameters and response to neo-adjuvant chemotherapy in breast cancer / B.
Chintamani [et al.] // Int. Semin. Surg. Oncol. – 2007. – Vol. 4, P. 5.