Эстрогены

Репродукция
Эстрогены
Информация об аналитах
-1-
Эстрогены
Введение
Эстрогены (англ. estrogens, oestrogens или œstrogens) – это группа
стероидных соединений, получивших свое название из-за той важной роли,
которую они играют в эстральном цикле. (Эстральный цикл – это циклические
изменения, индуцированные репродуктивными гормонами у самок
большинства видов млекопитающих; у человека эстральный цикл называется
менструальным). Все эстрогены являются производными углеводорода
эстрана, содержащие ароматическое кольцо и 18 атомов углерода.
Они функционируют, главным образом, в качестве женских половых
гормонов, однако также играют важную роль в обеспечении фертильности у
мужчин. У женщин их продукция существенно выше.
Известно более 30 форм эстрогенов, однако наиболее важными являются три из
них: эстрон (E1), эстрадиол (E2) и эстриол (E3). Эстрадиол (17β-эстрадиол, E2) –
это основной эстроген у небеременных женщин, эстрон (E1) – это основной
эстроген во время менопаузы, а эстриол (E3) – это основной эстроген во время
беременности. На рисунке 1 приводятся структурные формулы эстрогенов.
Рисунок 1: Формулы эстрона, эстрадиола, эстриола и некоторых
других эстрогенов
Эстран
Эстрадиол
Эстрон
16-эпиэстриол
16α-гидроксиэстрон
2-гидроксиэстрон
4-гидроксиэстрон
-2-
Эстриол
16-Oксиэстрадиол-17β
2-метоксиэстрадиол
Биосинтез эстрогенов
Биосинтез и регуляция биосинтеза эстрогенов
зависит от репродуктивного статуса организма.
У способных к деторождению, не беременных женщин эстрогены
синтезируются, главным образом, в яичниках (фолликулами яичников, а
также желтым телом). Некоторые эстрогены также продуцируются (в меньших
количествах) другими органами и тканями, такими как печень, надпочечники,
молочные железы и жировая ткань.
Эти вторичные источники эстрогенов приобретают значение в
постклимактерический период, когда синтез в яичниках прекращается.
Основной источник эстрогенов во время беременности это плацента.
У мужчин небольшое количество эстрогенов продуцируется в надпочечниках
и яичках.
Регуляция синтеза эстрогенов с помощью системы гипоталамусгипофиз-гонады
У небеременных женщин и в определенной степени у мужчин синтез и
секреция эстрогенов стимулируется и контролируется, главным образом, с
помощью системы гипоталамус-гипофиз-гонады (ГГГ). Данная система
характеризуется взаимным влиянием гипоталамуса, гипофиза и гонад.
Гипоталамус в импульсном режиме секретирует гонадолиберин (ГЛ). ГЛ
индуцирует секрецию ЛГ и ФСГ гипофизом. В ответ на секрецию ЛГ и ФСГ
гонады продуцируют стероидные гормоны. У женщин яичники продуцируют
эстрогены, прогестерон и андрогены, а у мужчин яички продуцируют
андрогены и эстрогены. Стероидные гормоны подавляют секрецию
гонадотропина по механизму отрицательной обратной связи либо за счет
прямого воздействия на гипофиз, либо за счет ингибирования синтеза ГЛ в
гипоталамусе.
Помимо этого при определенных условиях у женщин эстрогены могут
воздействовать на переднюю долю гипофиза по механизму положительной
обратной связи. Так, существенное возрастание синтеза эстрогенов в
фолликулах перед овуляцией имеет положительное влияние на гипоталамус и
гипофиз,19,20 что приводит к резкому повышению продукции ГЛ и
инициированию овуляции.
-3-
Рисунок 2: Регуляторная петля обратной связи
в системе гипоталамус-гипофиз-гонады18
Гипоталамус
ГЛ
Аденогипофиз
ФСГ
ЛГ
Яичники
Эстрадиол
Яички
Тестостерон
Прогестерон
Ингибин В
Биосинтез
У женщин, способных к овуляции, продукция эстрогенов начинается с
синтеза андростендиона из холестерина, это происходит в клетках внутренней
оболочки фолликулов. Андростендион обладает умеренной андрогенной
активностью. Это соединение проходит через базальную мембрану в
окружающие зернистые клетки, где конвертируется в эстрон или эстрадиол
(либо сразу, либо через тестостерон). Конвертация тестостерона в эстрадиол
и андростендиона в эстрон катализируется ароматазой.
-4-
В яичниках образуется большое
количество эстрадиола и небольшое количество
эстрона. Эстрогены также могут синтезироваться
из андростендиона надпочечников в результате
конверсии в периферических тканях.
Считается, что в ходе нормального метаболизма эстрогенов, эстрадиол с эстроном
формируют обратимую окислительно-восстановительную систему.15 Эстрадиол
имеет самую высокую концентрацию в организме, большая часть эстрона
образуется в результате конверсии эстрадиола и периферической ароматизации
андростендиона.
Во время беременности биосинтез эстрогенов имеет количественные
отличия по сравнению с биосинтезом у небеременных женщин. В этом случае
основным источником эстрогенов является плацента, а не яичники, как у
небеременных женщин.6 По сравнению с микрограммами эстрогенов,
секретируемых ежедневно у небеременных женщин, количество эстрогенов,
секретируемых во время беременности, возрастает до миллиграммов и
уровень эстрогенов устойчиво возрастает до рождения ребенка.
Основным эстрогеном, продуцируемым плацентой, является эстриол, который
синтезируется в значительных количествах только во время беременности. В
плаценте из циркулирующего холестерина синтезируются прегненолон и
прогестерон. В надпочечниках плода прегненолон конвертируется в слабый
андроген дегидроэпиандростерон (ДЭА), а затем сульфонируется с
образованием дегидроэпиандростерон сульфата (ДЭАС). В печени плода ДЭАС
конвертируется в 16-OH ДЭАС. В конечном итоге из 16-OH ДЭАС в плаценте
образуется эстриол.
Эстрадиол и эстрон синтезируются подобным образом, т.е. в плаценте из ДЭА,
продуцируемого надпочечниками плода.
У женщин в постклимактерический период основным источником
эстрогенов является периферическая конверсия андростендиона,
образующегося в надпочечниках. Таким образом, эстрон становится основным
эстрогеном, а уровень эстрадиола значительно падает по сравнению с
доклимактерическими значениями.
Периферическая конверсия также является основным источником
циркулирующих эстрогенов у детей в препубертатный период и у мужчин.
Жировая ткань и мозг являются наиболее важными сайтами продукции
эстрогенов у мужчин. Также эстрогены продуцируются в надпочечниках,
печени, молочных железах, волосяных фолликулах и яичках. Поскольку
-5-
продукция эстрогенов зависит от
ароматазы, концентрация которой особенно
велика в жировой ткани, повышенный синтез
эстрогенов может быть связан с ожирением.
Основным метаболитом эстрадиола и эстрона является эстрон сульфат.
Хотя данное соединение не обладает биологической активностью, оно может
быть обратно преобразовано в эстрон и эстрадиол и служит, таким образом,
хранилищем медленно метаболизируемых эстрогенов. Эстрон сульфат
образуется в различных тканях, но, главным образом, – в печени.
Рисунок 3: Стероидогенез
Минералокортикоиды
(21 атом углерода)
Холестерин
Альдостерон
Фермент, отщепляющий
боковую цепь холестерина
Альдостеронсинтаза
Дезоксикортикостерон
Прогестерон
Кортизол
Глюкокортикоиды
(21 атом углерода)
Эстрон
Тестостерон
(печень и плацента)
Андростендион
17β-ГСД
Андростендиол
Кортикостерон
11-дезоксикортизол
Ароматаза
Андрогены (19 атомов углерода)
Дегидроэпиандростерон
17α-гидроксипрогестерон
11β-гидроксилаза
17,20-лиаза
17α-гидроксилаза
21α-гидроксилаза
17α-гидроксипрегненолон
3β-гидроксистероиддегидрогеназа (3-бета-ГСД)
Прогестагены (21 атом углерода)
Прегненолон
Эстриол
Эстрадиол
Локализация
ферментов в клетке
5α-редуктаза
Митохондрии
Дигидротестостерон
-6-
Гладкий эндоплазматический ретикулум
Транспорт эстрогенов в крови
Более 97% эстрадиола, циркулирующего в крови,
связано с белками плазмы. Эстрадиол с высокой
аффинностью специфически связан с ГСПГ и неспецифически
с альбумином.12 У женщин от 40 до 60% эстрадиола циркулирует связанным с
ГСПГ и от 40 до 60% – связанным с альбумином. ГСПГ имеет более высокую
аффинность к тестостерону, чем к эстрадиолу, поэтому у мужчин от 20 до 30%
эстрадиола циркулирует связанным с ГСПГ и от 70 до 80% – связанным с
альбумином.12 Только 2 – 3% эстрадиола циркулирует в свободной форме.
Эстрогены вызывают увеличение концентрации ГСПГ, поэтому у женщин
концентрация ГСПГ выше, чем у мужчин. Также уровень ГСПГ повышается во
время беременности, при использовании оральных контрацептивов,
гипертиреозе и приеме некоторых антиэпилептических препаратов.
Концентрация ГСПГ может уменьшаться при гипотиреозе, ожирении или при
избытке андрогенов.
Эстрон, эстрон сульфат и эстриол, напротив, циркулируют связанными,
главным образом, с альбумином, а не с ГСПГ.
Метаболизм
Как и в случае других стероидов, печень является главным сайтом инактивации
эстрогенов. Основные биохимические реакции, происходящие в печени – это
гидроксилирование, оксидация, восстановление и метилирование. Связывание
с глюкуроновой или серной кислотой увеличивает растворимость в воде, что
позволяет быстро выводить эстрогены через почки с мочой.
Некоторые водорастворимые соединения также выводятся с желчью и после
гидролиза частично реабсорбируются в кишечнике. Данная
энтерогепатическая циркуляция способствует поддержанию уровня
эстрадиола.
Физиологические функции
Эстрогены присутствуют в организме и женщин, и мужчин. Как правило,
концентрация эстрогенов существенно выше у женщин детородного возраста,
поскольку именно у них эстрогены являются критически важными веществами,
отвечающими за менструальный цикл, оплодотворение и беременность.
Несмотря на более низкие концентрации, значение эстрогенов для
нормального функционирования организма мужчины также бесспорно.
-7-
Роль эстрогенов у женщин
Эстрогены необходимы для нормального
физического созревания женщины. Совместно с другими
гормонами эстрогены принимают участие в процессе овуляции и
имплантации оплодотворенной яйцеклетки, а также стимулируют развитие и
рост других органов.
В отсутствие андрогенов эстрогены стимулируют внутриутробное развитие
влагалища, матки и фаллопиевых труб из эмбриональных мюллеровых
протоков. Также в пубертатный период эстрогены стимулируют развитие
стромы молочных желез и молочных протоков, отвечают за ускоренный рост
костной ткани и за закрытие эпифизов длинных костей. Дополнительную
информацию см. в таблице 1.
Эстрогены стимулируют развитие вторичных половых признаков у женщин.
Эстрогены принимают участие в стимуляции роста подмышечных и лобковых
волос. Они также изменяют распределение жировой ткани, включая
отложение жировой ткани на бедрах и груди, и формируют, таким образом,
типичное для женщин телосложение. Эстрогены оказывают и другие важные
метаболические экстрагенитальные воздействия (см. таблицу 1). К примеру,
эстрогены уменьшают скорость резорбции кости, противодействуя влиянию
паратиреоидных гормонов. Поэтому при недостатке эстрогенов остеопороз
становится обычной проблемой у женщин в постклимактерический период.
Эстрогены также влияют на настроение: прекращение приема эстрогенов,
колебания уровня эстрогенов и длительное снижение уровня эстрогенов могут
привести к ухудшению настроения.
Эстрогены играют очень важную роль в развитии плода. Без эстрогенов
невозможна инициация формирования легких, почек, печени, надпочечников
и некоторых других органов. Эстрогены критически важны для роста и
нормального функционирования плаценты. Высокий уровень эстрогенов (и
прогестерона) вызывает подавление секреции гормонов гипоталамуса и, как
следствие, менструального цикла.
Эффекты эстрогенов перечислены в таблице 1.
-8-
Таблица 1: Метаболические эффекты
эстрогенов у женщин
Процессы/ткани/органы
Эффект
Репродуктивные органы
Скелет
Рост и развитие
Развитие вторичных половых признаков в пубертатный период
Ускорение роста трубчатых костей
Закрытие эпифиза в пубертатный период
Овуляция
Оплодотворение
Имплантация эмбриона
Влагалище
Шейка матки
Молочные железы
Резорбция кости
Мышцы
Метаболизм
Коагуляция
Желудочно-кишечный
тракт
Равновесие жидкости в
организме
Белки плазмы
Липопротеины
Плод
Поддержание
жизнедеятельности плода
Репродуктивные процессы
Стимуляция роста фолликула яичника
Изменение цервикальной секреции: увеличение продолжительности
существования сперматозоидов и облегчение их передвижения
Улучшение подвижности сперматозоидов в фаллопиевых трубах за
счет уменьшения вязкости слизи
Стимуляция развития эндометриальной оболочки при наступлении
беременности
Пролиферация клеток слизистой оболочки влагалища
Изменение консистенции слизи
Стимуляция развития стромы молочных желез и молочных протоков
Общие метаболические эффекты
Уменьшение скорости резорбции кости
Уменьшение массы мышечной ткани
Ускорение метаболизма, уменьшение отложения жира
Увеличение концентрации в крови факторов 2, 7, 9, 10 и плазминогена
Снижение уровня антитромбина III
Усиление адгезии тромбоцитов
Уменьшение перистальтики
Повышение концентрации холестерина в желчи
Удержание солей (натрия) и воды
Увеличение синтеза в печени ГСПГ, ТСГ и других связывающих
белков
Увеличение количества липопротеинов высокой плотности и
небольшое уменьшение количества липопротеинов низкой плотности
Беременность
Стимуляция развития влагалища, матки и фаллопиевых труб
Стимуляция развития других органов
Регуляция плотности костной ткани
Защита плода женского пола от воздействия материнских
андрогенов. (Андрогены – стероиды, оказывающие
маскулинизирующее воздействие.)
Стимуляция кровотока в матке
Участие в развитии плаценты и регуляции ее функций
Поддержание, регуляция и инициация продукции других гормонов
Препятствование отторжения эндометрия
Участие в подготовке к процессу лактации
-9-
Роль эстрогенов у мужчин
Роль эстрогенов у мужчин долгое время
недооценивалась. Считалось, что эти гормоны
у мужчин вызывают ухудшение функций гонад и
не оказывают какого-либо положительного воздействия.
Однако со временем выяснилось, что эстрогены регулируют определенные
функции репродуктивной системы, важные для созревания спермы.8
Также в настоящее время считается, что эстрогены оказывают у мужчин и
некоторые другие благотворные эффекты. Эстрогены принимают участие в
формировании костей и задерживают рост костей в длину. Также они
оказывают влияние на метаболизм липидов и половое созревание, т.е.
воздействие, которое до недавнего времени приписывалось тестостерону. Повидимому, эстрогены также оказывают влияние на сердечно-сосудистую систему.
Уровень
Поскольку продукция эстрогенов тесно связана с репродуктивной функцией,
неудивительно, что уровень эстрогенов с возрастом меняется.
Это особенно выражено у женщин. В детском возрасте базовый уровень
эстрогенов остается низким, но при наступлении пубертатного периода
начинает постепенно возрастать. Увеличенная продукция эстрогенов
инициирует физические и психические изменения, включая развитие
вторичных половых признаков, ускоренный рост и наступление менархе (т.е.
первого менструального кровотечения).
Между менархе и менопаузой репродуктивные органы женщины в норме
претерпевают в ходе менструального цикла повторяющиеся изменения,
связанные с периодическим изменением концентрации эстрогенов. В это
время жизни яичники являются основным источником эстрогенов, причем
наиболее интенсивно синтезируется самый сильный эстроген – эстрадиол.
У женщин данная повторяющаяся последовательность изменений прерывается
во время беременности и в послеродовый период. Уровень эстрадиола и
эстрона начинает увеличиваться на 6-8 неделе беременности, во время
беременности концентрация этих гормонов возрастает в 100 раз по сравнению
с нормальными значениями до беременности. Уровень эстриола, изначально
очень низкий, увеличивается примерно в 1000 раз по сравнению с
нормальным уровнем до беременности.
В постменопаузе (т.е. в период после последней менструации), продукция
эстрогенов в яичниках прекращается. Эстрогены, синтезирующиеся в коре
надпочечников и представленные, главным образом, эстроном, продолжают
- 10 -
циркулировать в организме женщины, но
их недостаточно для поддержания вторичных
половых признаков на уровне, который
обеспечивался эстрогенами яичников.
Эстрогены: резюме
Было обнаружено более 30 эстрогенов, однако установлено, что
непосредственное клиническое значение имеют только эстрадиол, эстрон и
эстриол. Информация об уровне эстрон сульфата также может быть полезна,
поскольку позволяет непрямым методом получить информацию об общем
запасе эстрогенов в организме.
Основные функции упомянутых выше стероидов приводятся в таблице 2.
Таблица 2: Сравнение эстрадиола, эстрона, эстрон сульфата и эстриола
Степень
эстрогенного
воздействия
Физиологическая
функция
Транспорт
в крови
Основной сайт
продукции
ж – у женщин
Эстрадиол
Эстрон
Высокая
Средняя (в 1.25-5
раза менее сильный
эстроген, чем
эстрадиол)
Основной эстроген
у женщин,
способных к
овуляции
(см. таблицу 1)
Сперматогенез у
мужчин
ГСПГ –
ж:~50%;м:~25%
Альбумин –
ж:~50%;м:~25%
Свободный - 2-3%
ж: Яичники
Плацента
во время
беременности
м: Яички
Надпочечники
Периферическая
конверсия
(жировая ткань,
печень)
Эстрон
сульфат
Эстриол
Отсутствует
Слабая
Основной эстроген в
постклимактерический
период
Хранилище
эстрогенов
Поддержание
беременности
Специальная
функция у
небеременных
женщин и у
мужчин
отсутствует
Главным образом,
связанный с
альбумином
Главным
образом,
связанный с
альбумином
Главным
образом,
связанный с
альбумином
Жировая и другие
ткани
(периферическая
конверсия)
ж: Плацента
во время
беременности
ж: Яичники
Печень
Другие ткани
ж: Плацента
во время
беременности
м: - у мужчин
- 11 -
Краткая характеристика эстрадиола,
эстрона, эстрон сульфата и эстриола
ЭСТРАДИОЛ
Эстрадиол (E2) является наиболее сильным эстрогеном в периферической крови.
Это основной эстроген, продуцируемый яичниками; кроме того, он синтезируется
в плаценте, надпочечниках и яичках. Эстрадиол образуется из холестерина, его
непосредственные предшественники – андростендион и тестостерон. Более 97%
циркулирующего в крови эстрадиола связано с сывороточными транспортными
белками, главным образом, с ГСПГ. Катаболизм эстрадиола в печени приводит
к его трансформации в эстрон, эстриол, а также в соединения глюкуронаты
или сульфаты, которые выделяются с мочой. Измерение уровня эстрадиола
совместно с уровнем гонадотропинов позволяет получить ценную информацию
при оценке аномалий менструального цикла и бесплодия у взрослых женщин.
Диагностическая информация
Повышенный уровень эстрадиола
СПКЯ (синдром поликистозных яичников); эстроген-продуцирующие
опухоли; гинекомастия; болезни печени; тестикулярная феминизация;
преждевременное половое созревание; гипертиреоидизм
Пониженный уровень эстрадиола
Первичное угасание функции яичников; синдром Тернера;
гипопитуитаризм; гипогонадизм; задержка полового созревания
ЭСТРОН
Эстрон (E1) – это более сильный эстроген, чем эстриол (E3), но менее сильный,
чем эстрадиол (E2). Эстрон – это основной циркулирующий эстроген в
постклимактерический период. Во время менструального цикла соотношение
E2/E1 заметно меняется. Большая часть E1 находится в форме сульфата. Уровень
эстрона у небеременных женщин и у мужчин характерно меняется в течение дня.
Диагностическая информация
Повышенный уровень эстрона
СПКЯ (синдром поликистозных яичников); андроген-продуцирующие
опухоли; эстроген-продуцирующие опухоли; ожирение с повышенной
тканевой продукцией E1; болезни печени; тестикулярная
феминизация; преждевременное половое созревание; гипертиреоидизм
Пониженный уровень эстрона
Первичное угасание функции яичников; синдром Тернера;
гипопитуитаризм; гипогонадизм
- 12 -
ЭСТРОН СУЛЬФАТ
Эстрон сульфат (E1S) – это сульфатированное
производное эстрона. Из всех эстрогенов эстрон сульфат
имеет наибольшую концентрацию в крови небеременных
женщин и здоровых мужчин. Он появляется в периферической
циркуляции в результате активности сульфокиназ, присутствующих в
периферических тканях, гонадах и коре надпочечников. Эстрон сульфат
является главным метаболитом эстрадиола и эстрона. Также известно, что это
соединение имеет более продолжительный период полужизни в крови.
Образование эстрон сульфата происходит в различных тканях организма, но,
главным образом, в печени.
Диагностическая информация
Повышенный уровень эстрон сульфата
СПКЯ (синдром поликистозных яичников); андроген-продуцирующие
опухоли; эстроген-продуцирующие опухоли; ожирение с повышенной
тканевой продукцией E1; болезни печени; тестикулярная феминизация;
преждевременное половое созревание; гипертиреоидизм
Пониженный уровень эстрон сульфата
Первичное угасание функции яичников; синдром Тернера;
гипопитуитаризм; гипогонадизм
ЭСТРИОЛ
Эстриол (E3) – это менее сильный эстроген, чем эстрадиол и эстрон. Он играет
важную физиологическую роль во время беременности, когда его
концентрация увеличивается в 1000 раз по сравнению с уровнем у
небеременных женщин. Эстриол в больших количествах синтезируется в
плаценте, ткани, соединяющей плод с матерью. Эстриол можно обнаружить на
девятой неделе беременности и его уровень увеличивается до момента
рождения ребенка. Эстриол можно использовать в качестве показателя
здоровья и благополучия плода. Также его широко используют в рамках
скринингового выявления хромосомных и наследственных дефектов.
Диагностическая информация
Повышенный уровень эстриола
Многоплодная беременность
Пониженный уровень эстриола
Замедление темпов роста плода; наследственные или хромосомные
дефекты плода; дефицит плацентарной сульфатазы; анемия, тяжелые
заболевания печени.
- 13 -
Список литературы
1.
Bourguignon, J.P., Linear growth as a function of age at onset of puberty and sex
steroid dosage: therapeutic implications, Endocr. Rev.,1988, 9 (4), 467-488
2.
Kleerekopper, M., Sullivan, J.M.: Osteoporosis as the model of the long-term clinical
consequences of the menopause, Prog. Cardiovasc. Dis., 1995, 38, 181-188
3.
Partridge, W.M.: Serum bioavailability of sex steroids, Clinics in Endocrinoloogy and
Metabolism, 1986, 15, 259-278
4.
Grodstein, F., Stampfer M.: The epidemiology of coronary heart disease and estrogen
replacement in postmenopausal women, Prog. Cardiovasc. Dis., 1995, 38, 199-210
5.
Carr, B.R.:Textbook of endocrinology, Wilson & Foster Eds., 1992, 733-798
6.
Yen, S.S.C.: Chronic anovulation caused by peripheral endocrine disorders, In:
Reproductive Endocrinology, Philadelphia, W.B.Sanders Co., 1991, 273-308
7.
Lee, J.M., Howell, J.D.: Tall girls: the social shaping of a medical therapy, Arch.
Pediatr. Adolesc. Med., 2006, 160(10), 1035-9
8.
Hess, R.A, et all: A role for estrogens in the male reproductive system, Nature, 1997,
390, 509-512
9.
Massaro, D., Massaro, G.D.: Estrogen regulates pulmonary alveolar formation, loss,
and regeneration in mice, Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol., 2004, 287 (6),
1154 -9
10.
Warnock, J.K., et all: Combined esterified estrogens and methyltesto-sterone versus
esterified estrogens alone in the treatment of loss of sexual interest in surgically
menopausal women, Menopause, 2005, 12 (4), 374-84, 2005
11.
Hill, R. A., all: Estrogen deficient male mice develop Compulsive Behavior, Biological
Psychiatry, 2007, 61, 359
12.
O´Malley, B., et all: Steroid hormones: Metabolism and mechanism of action, In:
Reproductive endocrinology, Philadelphia, W.B.Saunders Co., 1991, pp. 156-195
13.
Adashi, E.Y.,: The ovarian cycle, In: Reproductive Endocrinology, , Philadelphia, W.B.
Saunders Co., 1992, pp.181-237
14.
White, P.C.: Vitam. Horm., 49:131,1994
- 14 -
15.
Quest Diagnostics/Nichols Institute. The Corning Endocrine Manual, Capistrano, CA:
Quest Diagnostics/Nichols Institute, 1996
16.
Yen S.S.C.: The human menstrual cycle: Neuroendocrine regulation, In:
Reproductive Endocrinology, S.S.C. Yen and R.B. Jaffe, Eds., Philadelphia,
W.B.Saunders Co.: 1991, pp. 273-308
17.
Losos J.B., Raven, Peter H.; Johnson, George B.; Singer, Susan R. (2002). Biology.
New York: McGraw-Hill, pp. 1207-09
18.
Burtis C.A., Ashwood E.R.: Tietz Textbook of Clinical Chemistry. 3rd. edition, WB
Saunders, Philadelphia, 1999, p. 1615
19.
Liu JH, Yen SSC: Induction of midcycle gonadotropin surge by ovarian steroids in
women: a critical evaluation, J. Clin. Endocrinol. Metab., 1983, 57, 797-802.
20.
Urban RJ, Evans WS, Rogol AD, Kaiser DL, Johnson ML, Velduis JD: Contemporary
aspects of discrete peak-detection algorithms. I. the paradigm of the luteinizing
hormone pulse signal in men, Endocr. Rev., 1988, 9, 3-37.
- 15 -