1 001430 2 Это изобретение относится к новой группе
advertisement
1 Это изобретение относится к новой группе производных имидазола, способам их получения, их использованию для лечения опосредованных цитокином заболеваний и фармацевтическим композициям для использования в такой терапии. Предпосылки создания изобретения Интерлейкин-1 (ИЛ-1) и фактор некроза опухолей (ФНО) являются биологическими веществами, продуцируемыми разнообразными клетками, такими как моноциты или макрофаги. Было доказано, что ИЛ-1 медиирует разнообразные биологические активности, и считается, что он имеет большое значение в иммунорегуляции и других физиологических состояниях, таких как воспаление [См., например, Dinarello et al., Rev. Infect. Disease, 6, 51 (1984)]. Громадное число известных биологических активностей ИЛ-1 включают активацию Т-клетокхелперов, индукцию лихорадки, стимуляцию продуцирования простагландина или коллагеназы, хемотаксис нейтрофилов, индукцию белков острой фазы или подавление уровня железа в плазме. Имеется много болезненных состояний, в которых чрезмерное и/или нерегулируемое продуцирование ИЛ-1 вовлекается в обострение и/или индуцирование такой болезни. Они включают ревматоидный артрит, остеоартрит, наличие в крови эндотоксинов и/или синдром токсического шока, другие острые или хронические воспалительные болезненные состояния, такие как воспалительная реакция, индуцированная эндотоксином, или воспалительная болезнь кишечника; туберкулез, атеросклероз, мышечная дегенерация, кахексия, псориатический артрит, синдром Рейтера, ревматоидный артрит, подагру, травматический артрит, артрит типа краснухи и острый синовит. Новые данные связывают также активность ИЛ-1 с диабетом и панкреатическими β-клетками. Dinarello, J. Clinical Immunology, 5(5), 287297 (1985) приводит обзор биологических активностей, которые были приписаны ИЛ-1. Следует отметить, что некоторые из этих действий были описаны другими авторами как косвенные действия ИЛ-1. Чрезмерное и/или нерегулируемое продуцирование ИЛ-1 вовлекается в опосредование или обострение ряда болезней, включая ревматоидный артрит, ревматоидный спондилез, остеоартрит, подагрический артрит и другие артритные состояния; сепсис, септический шок, эндотоксический шок, грамотрицательный сепсис, синдром токсического шока, респираторный дистресс-синдром взрослых, церебральную малярию, хроническую воспалительную болезнь легких, силикоз, множественные легочные опухоли мясистой консистенции, резорбцию костей, реперфузионное повреждение, гомологичную болезнь, отторжения аллотрансплантатов, лихорадку и миалгию, обусловленную инфек- 001430 2 цией, такой как инфлюэнца, кахекцию, вторичную к инфекции или злокачественности, кахекцию, вторичную к синдрому приобретенного иммунного дефицита (СПИД), СПИД, ARC (СПИД-ассоциированный комплекс), келоидное образование, образование рубцовой ткани, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит или гипертермию. СПИД является результатом инфицирования Т-лимфоцитов вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). Было идентифицировано по меньшей мере три типа штаммов ВИЧ, т.е. ВИЧ-1, ВИЧ-2 и ВИЧ-3. В результате ВИЧинфекции ослабляется медиированный Тклетками иммунитет, и инфицированные индивидуумы проявляют серьезные условнопатогенные инфекции и/или необычные опухоли. Вступление ВИЧ в Т-лимфоциты требует активации Т-лимфоцитов. Другие вирусы, такие как ВИЧ-1, ВИЧ-2, инфицируют Т-лимфоциты после активации Т-клеток, и экспрессия и/или репликация такого вирусного белка опосредуется или поддерживается такой активацией Тклеток. После того, как активированный Тлимфоцит инфицируется ВИЧ, Т-лимфоцит должен оставаться в активированном состоянии, чтобы разрешить экспрессию гена ВИЧ и/или репликацию ВИЧ. Монокины, особенно ФНО, вовлекаются в опосредованную активированными Т-клетками экспрессию белка ВИЧ и/или вирусную репликацию путем участия в поддержании активации Т-лимфоцитов. Поэтому препятствование активности монокинов, такое как путем ингибирования продуцирования монокинов, особенно ФНО, в организме ВИЧинфицированного индивидуума помогает в ограничении поддержания активации Т-клеток, тем самым снижая прогрессирование ВИЧинфицирования до стадии ранее неинфицированных клетках, что приводит к замедлению или исключению прогрессирования иммунной дисфункции, вызванной ВИЧ-инфекцией. Моноциты, макрофаги и родственные клетки, такие как звездчатые эндотелиоциты и глиальные клетки, также вовлекались в поддержание ВИЧинфекции. Эти клетки, подобные Т-клеткам, являются мишенями для вирусной репликации, и уровень вирусной репликации зависит от состояния активации клеток. Было показано, что монокины, такие как ФНО, активируют ВИЧрепликацию в моноцитах и/или макрофагах [см. Poli, et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 87:782-784 (1990)], следовательно, ингибирование продуцирования или активности монокинов помогает в ограничении прогрессирования ВИЧ, как изложено выше для Т-клеток. ФНО принимает также различные участия в других вирусных инфекциях, таких как вирус цитомегалии, вирус гриппа и вирус герпеса, по причинам, сходным с отмеченными причинами. Интерлейкин-8 (ИЛ-8) представляет хемотактический фактор, впервые идентифициро- 3 ванный и охарактеризованный в 1987. ИЛ-8 продуцируется несколькими типами клеток, включая мононуклеарные клетки, фибробласты, эндотелиальные клетки и кератиноциты. Его продуцирование из эндотелиальных клеток индуцируется ИЛ-1, ФНО или липополисахаридом (LPS). Было показано, что ИЛ-8 человека действует на нейтрофилы мышей, морских свинок, крыс и кроликов. Для ИЛ-8 применяли много различных названий, такие как аттрактант/белок-1 активации нейтрофилов (NAP-I), полученный из моноцитов хемотактический фактор нейтрофилов (MDNCF), фактор активации нейтрофилов (NAF) и хемотактический фактор Т-клеточного лимфоцита. ИЛ-8 стимулирует ряд функций in vitro. Было показано, что он обладает свойствами хемоаттрактанта для нейтрофилов, Т-лимфоцитов и базофилов. Кроме того, он индуцирует высвобождение гистамина из базофилов как у нормальных, так и атопических индивидуумов, а также высвобождение лизосомного фермента и респираторною бурста из нейтрофилов. Было также показано, что ИЛ-8 повышает поверхностную экспрессию Mac-1 (CD11b/CD18) на нейтрофилах без синтеза белка de novo, это может содействовать повышенной адгезии нейтрофилов к васкулярным эндотелиальным клеткам. Многие болезни характеризуются сильной инфильтрацией нейтрофилов. Состояниям, ассоциированным с повышенным продуцированием ИЛ-8 (который ответственен за хемотаксис нейтрофилов в место воспаления), можно помочь соединениями, которые подавляют продуцирование ИЛ-8. ИЛ-1 и ФНО воздействуют на большое разнообразие клеток и тканей, и эти цитокины, а также другие, полученные из лейкоцитов цитокины, являются важными и определяющими воспалительными медиаторами большого числа болезненных ситуаций и состояний. Ингибирование этих цитокинов полезно для подавления, устранения и ослабления симптомов многих из этих болезненных состояний. В данной области остается потребность в соединениях для лечения, которые являются подавляющими цитокины противовоспалительными лекарственными средствами, т.е. в соединениях, которые способны ингибировать цитокины, такие как ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8 и ФНО. Сущность изобретения Данное изобретение относится к новым соединениям формулы (I) и фармацевтическим композициям, содержащим соединение формулы (I) и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель. Данное изобретение относится к способу лечения опосредованной СSВР/RK/р38-киназой болезни у млекопитающего, нуждающегося в этом, который заключается во введении этому млекопитающему эффективного количества соединения формулы (I). 001430 4 Данное изобретение относится к способу ингибирования цитокинов и лечения медиированной цитокином болезни у млекопитающего, нуждающегося в этом, который заключается во введении этому млекопитающему эффективного количества соединения формулы (I). Более конкретно, данное изобретение относится к способу ингибирования продуцирования ИЛ-1 у млекопитающего, нуждающегося в этом, который заключается во введении этому млекопитающему эффективного количества соединения формулы (I). Более конкретно, это изобретение относится к способу ингибирования продуцирования ИЛ-8 у млекопитающего, нуждающегося в этом, который заключается во введении этому млекопитающему эффективного количества соединения формулы (I). Более конкретно, данное изобретение относится к способу ингибирования продуцирования ФHО у млекопитающего, нуждающегося в этом, который заключается во введении этому млекопитающему эффективного количества соединения формулы (I). В соответствии с этим, настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) R1 представляет кольцо 4-пиридила или 4пиримидинила, которые замещены C1-4алкокси или C1-4алкилтио группой и дополнительно необязательно замещены независимо, C1-4алкилом, галогеном, гидроксилом, C1-4алкокси, C1-4 алкилтио, C1-4алкилсульфинилом, CH2OR12, амино, моно и ди-С1-6алкилзамещенным амино, N(R10)С(О)Rc или N-гетероциклическим кольцом, которое содержит от 5 до 7 членов и необязательно содержит дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода, серы или NR15; R4 представляет фенил, нафт-1-ил, нафт-2ил или гетероарил, который необязательно замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых выбран независимо и который для заместителя 4-фенила, 4-нафт-1-ила, 5-нафт-2ила, 6-нафт-2-ила является галогеном, циано, нитро, -C(Z)NR7R17, -C(Z)OR16, (CR10R20)vCOR12, -SR5, -SOR5, -OR12, галоген замещенным C1-4 алкилом, C1-4алкилом, ZC(Z)R12, -NR10C(Z)R16, или - (CR10R20)vNR10R20 и который для других положений замещения является галогеном, циано, -С(Z)NR13R14,-C(Z)OR3, - (CR10R20)m''СОR3, -S(O)mR3, -ОR3, галогензамещенным C1-4 алкилом, C1-4алкилом, -(CR10R20)m''NR10C(Z)R3, -NR10S(О)m'R8,-NR10S(О)m'NR7R17, -ZC(Z)R3 или (CR10R20)m''NR13R14; v равно 0 или целому числу, имеющему значение 1 или 2; m равно 0 или целому числу 1 или 2; m' равно целому числу, имеющему значение 1 или 2; 5 m" равно 0 или целому числу, имеющему значение от 1 до 5; R2 представляет необязательно замещенную гетороциклическую или необязательно замещенную гетероциклилC1-10алкильную группу; n равно целому числу, имеющему значение от 1 до 10; Z представляет кислород или серу; Rc представляет водород, C1-6алкил, С3-7 циклоалкил, арил, арил-C1-4алкил, гетороарил, гетороарил-С1-4алкил, гетероциклил или гетероциклил C1-4алкил; R3 представляет гетероциклил, гетероциклил C1-10алкил или R8; R5 представляет водород, C1-4алкил, С2-4 алкенил, С2-4алкинил или NR7R17, исключая радикалы -SR5, когда он обозначает -SNR7R17; и -SОR5, когда он обозначает -SОН; R7 и R17, каждый, независимо, выбран из водорода или C1-4алкила или R7 и R17 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, которое содержит от 5 до 7 членов и необязательно содержит дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода, серы или NR15; R8 представляет C1-10алкил, галогензамещенный C1-10алкил, С2-10 алкенил, С2-10алкинил, С3-7циклоалкил, С5-7циклоалкенил, арил, арил C1-10алкил, гетороарил, гетероарил C1-10алкил, (CR10R20)nOR11, (CR10R20)nS(O)mR18, (CR10R20)n NHS(O)2R18, (CR10R20)nNR13R14; где арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил может быть необязательно замещен; R9 представляет водород, -C(Z)R11 или необязательно замещенный C1-10 алкил, S(O)2R18, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный арил-С1-4алкил; R10 и R20, каждый, независимо, выбран из водорода или C1-4 алкила; R11 представляет водород, C1-10алкил, С3-7 циклоалкил, гетероциклил, гетероциклил C1-10 алкил, арил, арил C1-10алкил, гетероарил или гетороарил C1-10алкил; R12 представляет водород или R16; R13 и R14, каждый, независимо, выбран из водорода или необязательно замещенного C1-4 алкила, необязательно замещенного арила или необязательно замещенного арил C1-4алкила или R13 и R14 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, которое содержит от 5 до 7 членов и необязательно содержит дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода, серы или NR9; R15 представляет R10 или С(Z)-С1-4алкил; R16 представляет C1-4алкил, галогензамещенный C1-4алкил или С3-7 циклоалкил; R18 представляет C1-10алкил, С3-7 циклоалкил, гетероциклил, арил, арил C1-10алкил, гетероциклил, гетероциклил C1-10алкил, гетероарил или гетероарил C1-10алкил; 001430 6 или его фармацевтически приемлемой соли. Подробное описание изобретения Новые соединения формулы (I) можно также использовать в сочетании с ветеринарным лечением млекопитающих, исключая людей, нуждающихся в ингибировании продуцирования цитокинов. Опосредованные цитокинами заболевания животных для такого лечения, терапевтического или профилактического, в частности включают болезненные состояния, такие как состояния, указанные здесь в разделе Способы лечения, но особенно вирусные инфекции. Примеры таких вирусов, включают, но не ограничиваются ими, лентивирусные инфекции, такие как вирус лошадиной инфекционной анемии, вирус козлиного артрита, вирус висны или вирус maedi, или ретровирусные инфекции, такие как, но не ограничиваясь ими, кошачий вирус иммунодефицита (FIV), бычий вирус иммунодефицита или собачий вирус иммунодефицита или другие ретровирусные инфекции. В формуле (I) подходящие радикалы R1 включают кольцо 4-пиридила или 4-пиримидинила. Радикалы R1 замещены, по меньшей мере, одним заместителем, выбранным из C1-4алкокси или C1-4 алкилтиогруппы. Предпочтительно, R1группа представляет C1-4 алкоксигруппу, такую как н-бутокси, изопропокси, этокси или метокси. Предпочтительным местом присоединения заместителя в кольце R1 у 4-пиридилпроизводного является 2-положение, т.е. образуется такой радикал, как 2-метокси-4-пиридил. Предпочтительным местом присоединения в кольце 4-пиримидинила также является 2-положение, т.е. образуется такой радикал, как 2метоксипиримидинил. Подходящие дополнительные заместители для гетероарильных колец R1 представляют C1-4 алкил, галоген, ОН, C1-4алкокси, C1-4 алкилтио, C1-4алкилсульфинил, CH2OR12, амино, моно- или ди-С1-6 алкилзамещенный амино, N(R10)С(О)Rc или N-гетероциклическое кольцо, которое имеет от 5 до 7 членов и необязательно содержит дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода, серы или NR15. Алкильная группа в моно- или ди-С1-6алкилзамещенном радикале может быть галогензамещенной, например трифторзамещенной, т.е. трифторметилом или трифторэтилом. Когда необязательный заместитель R1 представляет N(R10) С(О)Rс, где Rс представляет водород, C1-6алкил, С3-7 циклоалкил, арил, арил C1-4алкил, гетероарил, гетероарил C1-4 алкил, гетероциклил или гетероциклил- C1-4алкил, Rс предпочтительно представляет C1-6алкил, R10 предпочтительно представляет водород. Следует учесть также, что Rс-группы, C1-4 алкильная группа, могут быть необязательно замещены, предпочтительно одним, двумя или тремя заместителями, предпочтительно галогеном, та- 7 ким как фтор, как в трифторметиле или трифторэтиле. Подходящий R4 представляет фенил, нафт1-ил или нафт-2-ил или гетероарил, который необязательно замещен одним или двумя заместителями. Более предпочтительно, R4 представляет фенильное или нафтильное кольцо. Подходящими заместителями для R4, когда он представляет 4-фенильную, 4-нафт-1-ильную, 5нафт-2-ильную или 6-нафт-2-ильную часть, являются один или два заместителя, каждый из которых, независимо, выбран из галогена, -SR5, -SOR5, -OR12, СF3 или -(CR10R20)vNR10R20, а для других положений замещения на этих кольцах предпочтительным заместителем является галоген, -S(O)mR3, -ОR3, СF3, -(CR10R20)m''NR13R14, -NR10C(Z)R3 и -NR10S(О)m'R8. Предпочтительные заместители для 4-положения в фениле и нафт-1-иле и для 5-положения в нафт-2-иле включают галоген, особенно фтор и хлор, и -SR5 и -SOR5, где R5 предпочтительно представляет C1-2алкил, более предпочтительно метил, из которых более предпочтительны фтор и хлор, наиболее предпочтителен фтор. Предпочтительные заместители для 3-положения в фенильном и нафт-1-ильном кольцах включают: галоген, особенно фтор и хлор; -OR3, особенно C1-4алкокси; СF3, -NR10R20, такой как амино; -NR10C(Z)R3, особенно -NHCO(C1-10алкил); -NR10S(О)m'R8, особенно -NHSO2(C1-10алкил), и -SR3 и -SOR3, где R3 предпочтительно представляет C1-2алкил, более предпочтительно метил. Когда фенильное кольцо дизамещено, предпочтительно заместителями являются два независимых атома галогена, такие как фтор и хлор, предпочтительно два атома хлора и более предпочтительно в 3,4-положении. Для 3-положения предпочтительны также как заместители -ОR3, так и заместители -ZC(Z)R3, R3 может также включать водород. Предпочтительная R4-группа представляет незамещенный или замещенный фенильный радикал. Более предпочтительно, R4 представляет фенил или фенил, замещенный в 4положении фтором и/или замещенный в 3положении фтором, хлором, C1-4алкокси, метансульфамидо или ацетамидо, или R4 представляет фенил, дизамещенный в 3,4-положении, независимо, хлором или фтором, более предпочтительно хлором. Наиболее предпочтительно, R4 представляет 4-фторфенил. В формуле (I) Z представляет кислород или серу, предпочтительно кислород. Приемлемо, R2 представляет необязательно замещенную гетероциклическую или гетероцилил-C1-10алкильную часть. Когда R2 представляет необязательно замещенный гетероциклил, кольцо его предпочтительно представляет морфолино, пирролидинильную или пиперидинильную группу. Когда кольцо необязательно замещено, заместители могут быть непосредственно присоединены к 001430 8 свободному азоту, такому как в пиперидинильной группе или кольце пиррола, или на самом кольце. Предпочтительным кольцом является пиперидин или пиррол, предпочтительно пиперидин. Кольцо гетероциклила может быть необязательно замещено заместителями от одного до четырех, независимо выбранных из галогена; C1-4алкила; арила, такого как фенил; арилалкила, такого как бензил, где арильные или арилалкильные части сами могут быть необязательно замещены (как в приведенном ниже разделе определений); C(O)OR11, такого как С (О)-C1-4 алкил или С(О)ОН; С(O)Н; С(О)C1-4алкил, гидроксизамещенного C1-4алкила, C1-4алкокси, S(O)mC1-4алкила (где m равно 0, 1 или 2), NR10R20 (где R10 и R20, независимо, представляют водород или C1-4алкил). Предпочтительно, если кольцо представляет пиперидин, кольцо присоединено к имидазолу в 4-положении, и заместители пиперидина находятся непосредственно у доступного азота, т.е. предпочтителен 1-формил-4-пиперидин, 1бензил-4-пиперидин, 1-метил-4-пиперидин, 1этоксикарбонил-4-пиперидин. Если кольцо замещено алкильной группой и кольцо присоединено в 4 положении, оно предпочтительно замещено в 2- или 6-положении или в обоих, таком как 2,2,6,6-тетраметил-4-пиперидин. Аналогично, если кольцо является пирролом, кольцо присоединено к имидазолу в 3-положении и заместители все непосредственно присоединены к доступному азоту. Когда R2 представляет необязательно замещенную гетероциклил C1-10алкильную группу, кольцо предпочтительно представляет морфолино, пирролидинильную или пиперидинильную группу. Предпочтительна алкильная группа, содержащая от 1 до 4 углеродов, более предпочтительно 3 или 4 и наиболее предпочтительно 3, такая как пропильная группа. Предпочтительные гетероциклилалкильные группы включают, но не ограничиваются ими, морфолиноэтильную, морфолинопропильную, пирролидинилпропильную и пиперидинилпропильную части. Гетероциклическое кольцо здесь также необязательно замещено способом, сходным с указанным выше для непосредственного присоединения гетероциклила. Во всех случаях здесь, где имеется алкенильная или алкинильная часть в качестве заместителя, ненасыщенная связь, т.е. винильная или ацетиленовая связь, предпочтительно не присоединена непосредственно к атому азота, кислорода или серы, например в ОR3, или для некоторых R2-групп. Используемый здесь термин «необязательно замещенный», если не определено особо, будет обозначать необязательное замещение такими группами, как галоген, такой как фтор, хлор, бром или иод; гидрокси; гидроксизамещенный C1-10алкил; C1-10алкокси, такой как метокси или этокси; S(O)mалкил, где m равно 0, 1 9 или 2, такой как метилтио, метилсульфинил или метилсульфонил; амино, моно- и дизамещенный амино, такой как NR7R17-группа; или где R7R17 могут вместе с азотом, к которому они присоединены, циклизоваться с образованием 5-7членного кольца, которое необязательно включает дополнительный гетероатом, выбранный из O/N/S; C1-10алкильная, циклоалкильная или циклоалкилалкильная группа, такая как метил, этил, пропил, изопропил, трет-бутил и т.д., или циклопропилметил; галогензамещенный C1-10алкил, такой как CF2CF2H или СF3; галогензамещенный С1-10алкокси, такой как OCF2CF2H, необязательно замещенный арил, такой как фенил, или необязательно замещенный арилалкил, такой как бензил или фенетил, где эти арильные части могут быть также моно- или дизамещены галогеном; гидрокси; гидроксизамещенным алкилом; C1-10алкокси; S(O)mалкил; амино, моно- и дизамещенным амино, таким как NR7R17группа; алкилом или СF3. В предпочтительной подгруппе соединений формулы (I) R1 представляет 2-алкокси-4пиридил или 2-алкокси-4-пиримидинил; R2 представляет морфолинилпропил, пиперидинил, N-бензил-4-пиперидинил или N-метил-4пиперидинил; и R4 представляет фенил или фенил, моно- или дизамещенный фтором, хлором, C1-4алкокси, -S(О)mалкил, метансульфонамидо или ацетамидо. Подходящие фармацевтически приемлемые соли хорошо известны специалистам данной области, они включают основные соли неорганических и органических кислот, таких как хлороводородная кислота, бромоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, уксусная кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, молочная кислота, щавелевая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, бензойная кислота, салициловая кислота, фенилуксусная кислота и миндальная кислота. Кроме того, фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) могут быть образованы также с фармацевтически приемлемым катионом, например, если группа-заместитель содержит карбоксильную часть. Подходящие фармацевтически приемлемые катионы хорошо известны специалистам в настоящей области, они включают катионы щелочных металлов, щелочноземельных металлов, аммония и четвертичного аммония. Используемые здесь следующие термины относятся к значениям: «галоген» или «галогены» включают следующие галогены: хлор, фтор, бром или иод. «C1-10алкил» или «алкил» - радикалы как с неразветвленной, так и разветвленной цепью, содержащие от 1 до 10 атомов углерода, если длина цепи не ограничена по-другому, включая, но не ограничиваясь ими, метил, этил, н-пропил, 001430 10 изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, третбутил, н-пентил и тому подобное. Термин «циклоалкил» используют здесь для обозначения циклических радикалов, предпочтительно содержащих от 3 до 8 углеродов, включая, но не ограничиваясь ими, циклопропил, циклопентил, циклогексил и тому подобное. Термин «циклоалкенил» используют здесь для обозначения циклических радикалов, предпочтительно содержащих от 5 до 8 углеродов, которые имеют по меньшей мере одну двойную связь, включая, не ограничиваясь ими, циклопентенил, циклогексенил и тому подобное. Термин «алкенил» используют здесь во всех случаях для обозначения радикалов с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющих 2-10 атомов углерода, если длина цепи не ограничена по другому, включая, но не ограничиваясь ими, этенил, 1-пропенил, 2пропенил, 2-метил-1-пропенил, 1-бутенил, 2 бутенил и тому подобное. «Арил» обозначает фенил или нафтил. «Гетероарил (в отдельности или в любой комбинации, такой как «гетероарилокси» или «гетероарилалкил») обозначает 5-10-членную ароматическую циклическую систему, в которой одно или несколько колец содержат один или несколько гетероатомов, выбранных их группы, состоящей из N, О или S, такую как, но не ограничиваясь ими, пиррол, пиразол, фуран, тиофен, хинолин, изохинолин, хиназолинил, пиридин, пиримидин, оксазол, тиазол, тиадиазол, триазол, имидазолил и бензимидазол. «Гетероциклил» (в отдельности или в любой комбинации, такой как «гетероциклилалкил») обозначает насыщенную или частично ненасыщенную 4-10-членную циклическую систему, в которой одно или несколько колец содержат один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, О и S; такую как, но не ограничиваясь ими, пирролидин, пиперидин, пиперазин, морфолин, тетрагидропиран или имидазолидин. Термин «аралкил» или «гетероарилалкил», или «гетероциклилалкил» используют здесь для обозначения C1-4алкила, как определено выше, присоединенного к арильной, гетероарильной или гетероциклильной части, как также определено здесь, если не оговорено особо. «Сульфинил» обозначает оксид S(О) соответствующего сульфида, термин «тио» относится к сульфиду, и термин «сульфонил» относится к полностью окисленной S (О)2-части. «Ароил» обозначает С(O)Аr, где Аr представляет фенильную, нафтильную или арилалкильную группу, такую как определено выше, такая группа включает, но не ограничивается ими, бензил и фенэтил. «Алканоил» обозначает С(О)C1-10алкил, где алкил такой, как определено выше. 11 Для целей настоящего изобретения «ядро» 4-пиримидинильной части для R1 или R2 относится к формуле Соединения по настоящему изобретению могут содержать один или несколько асимметричных атомов углерода и могут существовать в рацемической и оптически активных формах. Все эти соединения включаются в объем настоящего изобретения. Приведенные в качестве примеров соединения формулы (I) включают: 1-(4-Пиперидинил)-4-(4-фторфенил)-5-(2изопропокси-4-пиримидинил)имидазол; 1-(4-Пиперидинил)-4-(4-фторфенил)-5-(2метокси-4-пиримидинил)имидазол; 5-(2-Гидрокси-4-пиримидинил)-4-(4фторфенил)-1-(4-пиперидинил)имидазол; 5-(2-Метокси-4-пиридинил)-4-(4фторфенил)-1-(4-пиперидинил)имидазол; 5-(2-Изо-пропокси-4-пиридинил)-4-(4фторфенил)-1-(4-пиперидинил)имидазол; 5-(2-Метилтио-4-пиримидинил)-4-(4фторфенил)-1-(4-пиперидинил)имидазол; 5-(2-Метилтио-4-пиримидинил)-4-(4фторфенил)-1-[(1-метил-4-пиперидинил)имидазол; 5-(2-Этокси-4-пиримидинил)-4-(4фторфенил)-1-(4-пиперидинил)имидазол; 1-(1-Этилкарбонилпиперидин-4-ил)-3-(4тиометилфенил)-5-[2-(тиометил)пиримидин-4ил]имидазол; 1-(1-Этилкарбонилпиперидин-4-ил)-4-(4метилсульфинилфенил)-5-[2-метилсульфинилпиримидин-4-ил]имидазол; Предпочтительная группа соединений формулы (I) имеет структуру: где R1 представляет пиримидинил, замещенный C1-4алкокси и дополнительно необязательно замещенный независимо одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей C1-4алкил, галоген, гидроксил, C1-4алкокси, C1-4алкилтио, C1-4 алкилсульфинил, CH2OR12, амино, моно- и ди-C1-6 алкилзамещенный амино, N(R10)С(О)Rc или Nгетероциклильное кольцо, которое имеет от 5 до 7 членов и необязательно содержит дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода, серы или NR15; R2 представляет необязательно замещенную гетероциклическую или необязательно замещенную гетероциклил C1-10алкильную группу; R4 представляет фенил, который необязательно замещен галогеном; 001430 12 R10, независимо, выбирают из водорода или C1-4алкила; Rс представляет водород, C1-6алкил, С3-7 циклоалкил, арил, арил C1-4алкил, гетероарил, гетероарил C1-4алкил, гетероциклил или гетероциклил C1-4алкил, все из которых могут быть необязательно замещены; R12 представляет водород или R16; R16 представляет C1-4алкил, галогензамещенный C1-4алкил или С3-7циклоалкил; R15 представляет водород, C1-4алкил или C(Z)-C1-4алкил; Z представляет кислород или серу; или их фармацевтически приемлемые соли. Предпочтительно R2 представляет пиперидин, 1-формил-4-пиперидин, 1-бензил-4пиперидин, 1-метил-4-пиперидин, 1этоксикарбонил-4-пиперидин, 2,2,6,6тетраметил-4-пиперидин, морфолиноэтил, морфолинопропил, пирролидинилпропил или пиперидинилпропил. Другая предпочтительная группа соединений формулы (I) имеют структуру: где R1 представляет пиридил, замещенный C1-4 алкокси и дополнительно необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей C1-4алкил, галоген, гидроксил, C1-4 алкокси, C1-4алкилтио, C1-4алкилсульфинил, CH2OR12, амино, моно- и ди-С1-6 алкилзамещенный амино, N(R10)C(O)Rc или Nгетероциклильное кольцо, которое имеет от 5 до 7 членов и необязательно содержит дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода, серы или NR15; R2 представляет необязательно замещенную гетероциклическую или необязательно замещенную гетероциклил C1-10алкильную группу; R4 представляет фенил, который необязательно замещен галогеном; R10 независимо выбран из водорода или C1-4алкила; Rc представляет водород, C1-6алкил, С3-7 циклоалкил, арил, арил C1-4алкил, гетероарил, гетероарил C1-4алкил, гетероциклил или гетероциклил C1-4алкил, все из которых могут быть необязательно замещены; R12 представляет водород или R16; R16 представляет C1-4алкил, галогензамещенный C1-4алкил или С3-7 циклоалкил; R15 представляет водород, C1-4алкил или С(Z)-C1-4алкил; Z представляет кислород или серу; или их фармацевтически приемлемые соли. 13 Предпочтительно R2 представляет пиперидин, 1-формил-4-пиперидин, 1-бензил-4пиперидин, 1-метил-4-пиперидин, 1-этоксикарбонил-4-пиперидин, 2,2,6,6-тетраметил-4-пиперидин, морфолиноэтил, морфолинопропил, пирролидинилпропил или пиперидинилпропил. Соединения формулы (I) можно получить путем применения синтетических методик, некоторые из которых иллюстрируются здесь на схемах от I до XI. Синтез, представленный на этих схемах, пригоден для получения соединений формулы (I), имеющих различные группы R1, R2 и R4, которые подвергают реакции, используя необязательные заместители, которые подходящим образом защищаются для достижения совместимости с описанными здесь реакциями. Последующее удаление защитных групп в некоторых случаях затем дает соединения в общем описанной природы. После того, как образовано кольцо имидазола, следующие соединения формулы (I) можно получить с использованием стандартных методик для взаимопревращения функциональных групп, хорошо известных в данной области. Например, -С(О)NR13R14 из -СО2СН3 нагреванием с каталитическим цианидом металла, например NaCN, или без него, и HNR13R14 в СН3ОН; -ОС(O)R3 из -ОН, например, реакцией с СlС(O)R3 в пиридине; -NR10-C(S)NR13R14 из -NHR10 реакцией с алкилизотиоцианатом или тиоциановой кислотой; NR6C(О)OR6 из -NHR6 реакцией с алкилхлорформиатом; NR10C(О) NR13R14 из -NHR10 обработкой изоцианатом, например, NH=C=O или R10N=C=O; -NR10C(O)R8 из -NHR10 обработкой Сl-С(O)R3 в пиридине; С (=NR10) NR13R14 из -С(NR13R14)SR3 с H3NR3+OAc- нагреванием в спирте; С(NR13R14) SR3 из -С(S)NR13R14 с R6-I в инертном растворителе, например ацетоне; С(S)NR13R14 (где R13 или R14 не является водородом) из -C(S)NH2 с HNR13R14-C(=NCN)-NR13R14 из -С (=NR13R14)SR3 с NH2CN нагреванием в водном спирте, альтернативно из -С (=NH)-NR13R14 обработкой BrCN и NaOEt в EtOH; -NR10-C (=NCN)SR8 из -NHR10 обработкой (R8S)2C=NCN; NR10SO2R3 из -NHR10 обработкой ClSO2R3 при нагревании в пиридине; NR10C(S)R3 из -NR10C(O)R8 обработкой реагентом Лавессона [2,4-бис(4-метоксифенил)-1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфид]; -NR10SO2CF3 из -NHR6 с трифторметансульфоновым ангидридом и основанием, где R3, R6, R10, R13 и R14 такие, как определено здесь в формуле (I). Предшественниками групп R1, R2 и R4 могут быть другие группы R1, R2 и R4, которые могут быть подвергнуты взаимопревращению путем применения стандартных методик для взаимопревращения функциональных групп. Например, соединение формулы (I), где R2 представляет галогензамещенный C1-10алкил, можно превратить в соответствующее C1-10 алкил-N3-производное реакцией с подходящей 001430 14 азидной солью и после этого, при желании, можно восстановить в соответствующее C1-10 алкил-NH2-соединение, которое, в свою очередь, можно подвергнуть реакции с R18S(O)2X, где Х представляет галоген (например, хлор), чтобы получить соответствующее C1-10алкилNHS (О)2R18-соединение. Альтернативно, соединение формулы (I), где R2 представляет галогензамещенный C1-10 алкил, можно подвергнуть реакции с амином R13R14NH для получения соответствующего C1-10 алкилNR13R14-соединение или можно подвергнуть реакции с солью щелочного металла R18SH для получения соответствующего C1-10алкилSR18-соединения. Что касается схемы I, соединения формулы (I) пригодным образом получают реакцией соединения формулы (II) с соединением формулы (III), где р равно 0 или 2, R1, R2 и R4 такие, как определено здесь для формулы (I), или они являются предшественниками групп R1, R2 и R4 и Аr представляет необязательно замещенную фенильную группу, и после этого, если необходимо, превращением предшественника R1, R2 и R4 в группу R1, R2 и R4. Реакцию подходящим образом проводят при комнатной температуре или с охлаждением (например, от -50 до 10°С) или нагреванием в инертном растворителе, таком как метиленхлорид, ДМФ, тетрагидрофуран, толуол, ацетонитрил или диметоксиэтан, в присутствии подходящего основания, такого как 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU) или гуанидиновое основание, такое как 1,5,7-триаза-бицикло [4.4.0]дец-5-ен (TBD). Было обнаружено, что промежуточные продукты формулы (II) очень стабильны и способны сохраняться в течение продолжительного периода времени. Предпочтительно, р равно 2. РТС определяется как межфазный катализатор. Соединения формулы (II) имеют структуру 15 где р равно 0 или 2, R4 такой, как определено для формулы (I), и Аr представляет необязательно замещенный арил, как определено здесь. Подходящий Аг представляет фенил, необязательно замещенный C1-4алкилом, C1-4алкокси или галогеном. Предпочтительно, Аr представляет фенил или 4-метилфенил, т.е. тозилпроизводное. Взаимодействие соединения формулы (II), где р = 2, с соединением формулы (III) в схеме I дает постоянно более высокие выходы соединений формулы (I), чем в случаях, когда р = 0. Кроме того, реакция соединений формулы (II), где р = 2, более привлекательна с точки зрения окружающей среды и экономики. Когда р = 0, предпочтительным используемым растворителем является метиленхлорид, который непривлекателен с точки зрения окружающей среды при проведении реакции в больших масштабах, и предпочтительное основание, TBD, также дорогое и образует некоторое количество побочных продуктов и примесей, в отличие от использования коммерчески привлекательного синтеза (р = 2), как описывается здесь далее. Как указано, по схеме 1 используется 1,3диполярное циклоприсоединение аниона замещенного арилтиометилизоцианида (когда р = 0) к имину. Более определенно, для этой реакции. требуется использование на стадии депротонирования сильного основания, такого как основание типа амина. Предпочтителен коммерчески доступный TBD, хотя можно также использовать трет-бутоксид Li+ или Na+ или гексаметилдисилазид К+. Хотя метиленхлорид является предпочтительным растворителем, можно также использовать другие галогенированные растворители, такие как хлороформ или тетрахлорид углерода; простые эфиры, такие как ТГФ, диметоксиэтан (ДМЭ), ДМФ, диэтиловый эфир, третбутилметиловый эфир, а также ацетонитрил, толуол или их смеси. Реакция может протекать при температуре от около -20 до около 40°C, предпочтительно от около 0°С до около 23°С, более предпочтительнее от 0°С до около 10°С и наиболее предпочтительно около 4°С для реакций, вовлекающих группу R1 пиримидина. Обнаружено, что для соединений, где R1 представляет пиридин, может быть необходимо изменение условий реакции, как температуры, так и растворителя, например, снижение температуры до около -50°С или замена указанного выше растворителя на ТГФ. По следующему способу соединения формулы (I) можно получить взаимодействием подходящего производного соединения формулы (IX) 001430 16 где T1 представляет водород и Т4 представляет R4 или, альтернативно, T1 представляет R1 и Т4 представляет Н и где R1, R2 и R4 такие, как определены здесь ранее, (i) когда Т1 представляет водород, с подходящим производным гетероарильного кольца R1H в условиях связывания колец для осуществления связывания гетероарильного кольца R1 с кольцом имидазола в положении 5; (ii) когда Т4 представляет водород, с подходящим производным арильного кольца R4H в условиях связывания колец для осуществления связывания арильного кольца R4 с кольцом имидазола в положении 4. Такие реакции связывания арила/гетероарила хорошо известны специалистам данной области. Обычно, металлорганический синтетический эквивалент аниона одного компонента связывают с реакционноспособным производным второго компонента в присутствии подходящего катализатора. Эквивалент аниона можно образовать либо из имидазола формулы (IX), в этом случае арил/гетероарилсоединение дает реакционноспособное производное, либо из арил/гетероарилсоединения, в этом случае имидазол дает реакционноспособное производное. В соответствии с этим, подходящие производные соединения формулы (IX) или арил/гетероарильные кольца включают металлорганические производные, такие как магнийорганические, цинкорганические, оловоорганические соединения и производные бороновой кислоты и подходящие реакционно способные производные включают бром-, иодпроизводные, фторсульфонатные и трифторметансульфонатные производные. Подходящие методики описаны в WO 91/19497, описание которого вводится здесь в качестве ссылки. Подходящие магнийорганические и цинкорганические производные соединения формулы (IX) можно подвергать реакции с галогенпроизводным, фторсульфонатным или трифлатным производным гетероарильного или арильного кольца в присутствии катализатора связывания колец, такого как катализатор палладия(О) или палладия(II), по методике Kumada et al., Tetrahedron Letters, 22, 5319 (1981). Такие подходящие катализаторы включают тетракис(трифенилфосфин)палладий и PdCl2 [1,4-бис(дифенилфосфино)бутан], необязательно в присутствии хлорида лития и основания, такого как триэтиламин. Кроме того, для связывания арильного кольца можно также использовать катализатор никеля (II), такой как Ni(II)Сl2(1,2бифенилфосфино)этан, по методике Pridgen et al., J. Org. Chem., 1982, 47, 4319. Подходящие для реакции растворители включают гексаметилфосфорамид. Когда гетероарильным коль- 17 цом является 4-пиридил, подходящие производные включают 4 бром- и 4-иодпиридин и фторсульфонатные и трифлатные эфиры 4гидроксипиридина. Аналогично этому, подходящие производные для случаев, когда арильным кольцом является фенил, включают бромпроизводные, фторсульфонатные, трифлатные производные и, предпочтительно, иодпроизводные. Подходящие магнийорганические и цинкорганические производные можно получить обработкой соединения формулы (IX) или его бромпроизводного алкиллитиевым соединением для образования соответствующего литиевого реагента путем депротонирования или переметаллирования, соответственно. Этот литиевый промежуточный продукт можно затем обработать избытком галогенида магния или галогенида цинка для получения соответствующего металлорганического реагента. Триалкилпроизводное соединения формулы (IX) можно обработать бромидным, фторсульфонатным, трифлатным или, предпочтительно, иодидным производным соединения с арильным или гетероарильным кольцом в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, предпочтительно содержащем 10% гексаметилфосфорамида, в присутствии подходящего катализатора связывания, такого как катализатор палладия(О), например тетракис(трифенилфосфин)палладий, способом, описанным Stile, J. Amer. Chem. Soc., 1987, 109, 5478, и в патентах США 4 719 218 и 5 002 942, или путем использования катализатора палладия(II) в присутствии хлорида лития, необязательно с добавленным основанием, таким как триэтиламин, в инертном растворителе, таком как диметилформамид. Триалкилоловопроизводные можно удобно получить металлированием соответствующего соединения формулы (IX) литийирующим агентом, таким как втор-бутиллитий или н-бутиллитий, в эфирном растворителе, таком как тетрагидрофуран, или обработкой бромпроизводного соответствующего соединения формулы (IX) алкиллитием с последующей, в каждом случае, обработкой триалкилоловогалогенидом. Альтернативно, бромпроизводное соединения формулы (IX) можно обработать подходящим соединением гетероарил- или арилтриалкилолова в присутствии катализатора, такого как тетракис-(трифенилфосфин)палладий, в условиях, схожих с условиями, описанными выше. Пригодны также производные бороновой кислоты. Поэтому подходящее производное соединения формулы (IX), такое как бромиодпроизводное, трифлатное или фторсульфонатное производное, можно подвергнуть реакции с гетероарил- или арилбороновой кислотой в присутствии палладиевого катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий или PdCl2 [1,4-бис-(дифенилфосфино)бутан], в присутствии основания, такого как бикарбонат на- 001430 18 трия, в условиях кипячения с обратным холодильником, в растворителе, таком как диметоксиэтан (см. Fischer and Haviniga, Rec. Trav. Chim. Pays Bas, 84, 439, 1965, Snieckus, V., Tetrahedron Lett., 29, 2135, 1988 and Terashimia M., Chem. Pharm. Bull., 11, 4755, 1985). Можно также применять неводные условиях, например растворитель, такой как ДМФ, при температуре около 100°С в присутствии катализатора Pd(II) (см. Thompson W. J. Et al., J. Org. Chem., 49, 5237, 1984). Подходящие производные бороновой кислоты можно получить обработкой магниевого или литиевого производного триалкилборатным эфиром, таким как триэтил-, триизопропил- или трибутилборат, по стандартным методикам. Легко должно быть очевидно, что в таких реакциях связывания должен быть использован соответствующий подход в отношении функциональных групп, присутствующих в соединениях формулы (IX). Так например, обычно амино- и серосодержащие заместители не должны быть окислены или должны быть защищены. Соединения формулы (IX) являются имидазолами и их можно получить по любой из методик, описанных здесь ранее для получения соединений формулы (I). В частности, αгалогенкетон или другие подходящие активированные кетоны R4COCH2Hal (для соединений формулы (IX), где T1 представляет водород) или R1COCH2Hal (для соединений формулы (IX), где Т4 представляет водород) можно подвергнуть реакции с амидином формулы R2NH-CH=NH, где R2 такой, как определено в формуле (I), или с его солью в инертном растворителе, таком как галогенированный углеводородный растворитель, например хлороформ, при умеренно повышенной температуре и, если необходимо, в присутствии подходящего агента конденсации, такого как основание. Получение подходящих α-галогенкетонов описывается в WO 91/19497. Подходящие реакционноспособные сложные эфиры включают эфиры сильных органических кислот, таких как низший алкансульфоновая или арилсульфоновая кислота, например, метанили п-толуолсульфоновая кислота. Амидин предпочтительно используют в виде соли, целесообразно гидрохлоридной соли, которую можно затем превратить в свободный амидин in situ, путем использования двухфазной системы, в которой реакционноспособный эфир находится в инертном органическом растворителе, таком как хлороформ, и соль находится водной фазе, к которой медленно добавляют раствор водного основания в двумолярном количестве при энергичном перемешивании. Подходящие амидины можно получить стандартными способами, см., например, Garigipati R, Tetrahedron Letters, 190,31,1989. Соединения формулы (I) можно также получить способом, который заключается в реак- 19 ции соединения формулы (IX), где T1 представляет водород, с солью N-ацилгетероарильного соединения по способу, описанному в патенте США 4 803 279, патенте США 4 719 218 и патенте США 5 002 942, с образованием промежуточного продукта, у которого гетероарильное кольцо присоединено к кольцу имидазола и присутствует в виде его 1,4-дигидропроизводного, это промежуточное соединение можно затем подвергнуть условиям окислительного деацилирования (схема II). Соль гетероарильного соединения, например соль пиридиния, можно либо получить предварительно, либо, что более предпочтительно, получить in situ добавлением замещенного карбонилгалогенида (такого как ацилгалогенид, ароилгалогенид, арилалкилгалогенформиатный эфир или, предпочтительно, алкилгалогенформиатный эфир, такой как ацетилбромид, бензоилхлорид, бензилхлорформиат или, предпочтительно, этилхлорформиат) к раствору соединения формулы (IX) в гетероарилсоединении R1H или в инертном растворителе, таком как метиленхлорид, к которому было добавлено гетероарилсоединение. Подходящие деацилирующие и окисляющие условия описаны в патентах США № 4 803 279 , 4 719 218 и 5 002 942, которые таким образом полностью включаются здесь в качестве ссылок. Подходящие окисляющие системы включают серу в инертном растворителе или смеси растворителей, таких как декалин, декалин и диглим (диметиловый эфир диэтиленгликоля), п-цимол, ксилол или мезитилен, в условиях кипячения с обратным холодильником, или, предпочтительно, трет-бутоксид калия в трет-бутаноле с сухим воздухом или кислородом. По следующему способу, иллюстрированному на приведенной ниже схеме III, соединения формулы (1) можно получить термической обработкой соединения формулы (X) или обработкой ею циклизующим агентом, таким как оксихлорид фосфора или пентахлорид фосфора (см. Engel and Steglich, Liebigs Ann. Chem., 1978, 1916, и Strzybny et al., J. Org. Chem, 1963, 28, 3381). Соединения формулы (X) можно получить, например, ацилированием соответствующего α-кетоамина активированным производным формиата, таким как соответствующий ангидрид, в стандартных условиях ацилирования с последующим образованием имина с R2NH2. Аминокетон можно получить из исходного кетона оксаминированием и восстановлением и необходимый кетон, в свою очередь, можно получить докарбоксилированием бетакетоэфира, полученного конденсацией 001430 20 арил(гетероарил)уксусного эфира с компонентом R1COX. На схеме IV, приведенной ниже, показано два (2) различных пути, которые используют кетон (формулы XI) для получения соединения формулы (I). Гетероциклический кетон (XI) получают добавлением аниона алкилгетероцикла, такого как 4-метилхинолин (получен обработкой его алкиллитием, таким как н-бутиллитий) к N-алкил-О-алкоксибензамиду, эфиру или любому другому подходящему активированному производному в том же самом окислительном состоянии. Альтернативно, анион можно конденсировать с бензальдегидом для получения спирта, который затем окисляют в кетон (XI). По следующему способу N-замещенные соединения формулы (I) можно получить обработкой аниона амида формулы (XII): R1CH2NR2COH (XII) где R1 и R2 такие, как определено здесь ранее, с (а) нитрилом формулы (XIII): R4CN (XIII) где R4 такой, как определен здесь ранее, или b) избытком ацилгалогенида, например ацилхлорида, формулы (XIV): R4COHal (XIV) где R4 такой, как определен здесь ранее, и Hal представляет галоген, или соответствующего ангидрида для получения бис-ацилированного промежуточного продукта, который затем обрабатывают источником аммиака, таким как ацетат аммония. Один вариант этого подхода иллюстрируется в приведенной выше схеме V. Первичный амин (R2NH2) обрабатывают галогенметилгетероциклом формулы R1CH2X для получения вторичного амина, который затем превращают в амид стандартными методами. Альтернативно, амид можно получить, как показано на схеме V, алкилированием формамида соединением R1CH2X. Депротонирование этого амида сильным амидным основанием, таким как диизопропиламид лития или бис(триметилсилил)амид натрия с последующим добавлением избытка ароилхлорида дает бисацилированное соединение, 21 которое затем циклизуют в соединение имидазола формулы (I) путем нагревания в уксусной кислоте, содержащей ацетат аммония. Альтернативно, анион амида можно подвергнуть реакции с замещенным арилнитрилом для получения непосредственно имидазола формулы (I). Следующее описание и схемы являются дальнейшими примерами способа, описываемого ранее в приведенной выше схеме I. Различные производные пиримидинальдегида 6 и 7, как указано в приведенной ниже схеме VI, можно получить посредством модификации методик Bredereck et al. (Chem. Ber., 1964, 97, 3407), описание которых включается здесь в качестве ссылок. Эти пиримидинальдегиды затем используют в качестве промежуточных продуктов в синтезе, как описано далее. Реакция иминов с тозилметилизонитрилами была впервые описана van Leusen (van Leusen, et al., J. Org. Chem., 1977, 42, 1153). Сообщались следующие условия: трет-бутиламин (трет-BuNH2) в диметоксиэтане (ДМЭ), К2СО3 в МеОН и NaH в ДМЭ. При повторном исследовании этих условий было обнаружено, что при применении каждого из них получают низкий выход. Использовали также второй путь получения, включающий обмен амина для получения трет-бутилимина с последующей реакцией с изоцианидом для получения 1-третбутилимидазола. Его, вероятно, можно будет осуществлять с использованием любого первичного амина в качестве основания. Хотя и не предпочтительно, можно использовать вторичные амины, но они могут также медленно разлагать изонитрил. Для завершения реакции, вероятно, будет требоваться около 3 эквивалентов амина, выходы выделенного продукта составляют приблизительно 50%. Затрудненные вторичные амины (диизопропиламин), хотя и пригодны для использования, действуют очень медленно и обычно не слишком эффективны. Использование третичных и ароматических аминов, таких как пиридин и триэтиламин, не вызывало реак- 001430 22 цию при обычных испытуемых условиях, но более основные типы, такие как DBU и 4диметиламинопиридин (DMAP), хотя и действовали медленно, но все же давали некоторые выходы продуктов и поэтому могут быть пригодны для использования здесь. Как указано на приведенных ниже схемах VII и VIII, пиримидин-альдегиды схемы VI могут быть конденсированы с первичным амином для получения имина, который можно, что приемлемо, выделить или подвергнуть реакции in situ с желательным изонитрилом в присутствии различных подходящих оснований и растворителей, как описано здесь, для получения 5-(4пиримидинил) замещенных имидазолов, где R2 и R4 такие, как определено здесь для соединений формулы (I). Один предпочтительный способ получения соединений формулы(I) показан ниже на схеме VII. Имины, полученные и выделенные в отдельной стадии, были часто смолами, с которыми трудно работать. Черный цвет также часто переходил на конечный продукт. Выходы при получении иминов варьировали, и при их получении часто использовали менее приемлемые для окружающей среды растворители, такие как СН2Сl2. В этой реакции, когда р = 2, требуется подходящее основание для ее протекания. Для реакции требуется основание, достаточно сильное для депротонирования изонитрила. Подходящие основания включают амин, карбонат, гидрид или алкил- или ариллитиевый реагент или их смеси. Такие основания включают, но не ограничиваются ими, карбонат калия, карбонат натрия, первичные и вторичные амины, такие как морфолин, пиперидин, пирролидин и другие ненуклеофильные основания. Подходящие растворители для использования здесь включают, но не ограничиваются ими, N,N-диметилформамид (ДМФ), MeCN, галогенированные растворители, такие как метиленхлорид или хлороформ, тетрагидрофуран (ТГФ), диметилсульфоксид (ДМСО), спирты, такие как метанол или этанол, бензол или толуол или ДМЭ. Растворителем предпочтительно является ДМФ, ДМЭ, ТГФ или MeCN, более предпочтительно ДМФ. Выделение продукта можно обычно выполнять добавлением воды и фильтрованием продукта в виде чистого соединения. Хотя это и не пригодно для работы в больших масштабах, вероятно, необходимо добавление NaH к изонитрилу, возможно при температурах ниже 25°С (в ТГФ). Дополнительно 23 сообщалось также, что BuLi является эффективным основанием для депротонирования тозилбензилизонитрилов при -50°С (DiSanto et al, Synth. Commun. 1995, 25, 795). В зависимости от предпочтительного основания, можно использовать различные температурные условия. Например, при использовании трет-ВuNH2/ДМЭ, К2СО3/МеОН, K2CO3 в ДМФ при температурах выше 40°С выходы могут снижаться приблизительно до 20%, но небольшая разница ожидается при температурах между 0 и 25°С. Следовательно, температурные пределы ниже 0°С и выше 80°С рассматриваются как также находящиеся в пределах объема этого изобретения. Температурный диапазон предпочтительно составляет от около 0°С до около 25°С. Как показано на приведенной ниже схеме VIII, имин предпочтительно получают in situ в растворителе. Этот предпочтительный синтез представляет собой процесс, который протекает как синтез в одном резервуаре. Приемлемо, когда первичный амин используют в виде соли, реакционная смесь может дополнительно включать основание, такое как карбонат калия, до добавления низонитрила. Альтернативно, может потребоваться, чтобы атом азота пиперидина был защищен, как показано ниже. Условия реакции, такие как растворители, основания, температура и тому подобное, схожи с условиями реакции, показанными и обсужденными выше для выделенного имина, как показано на схеме VII. Специалисту в данной области должно быть легко понятно, что в некоторых случаях для образования имина in situ могут требоваться условия дегидратации или может требоваться кислотный катализ. В схеме IX описывается альтернативный способ получения соединений формулы (I). В этом конкретном случае алкилтиогруппу окисляют в алкилсульфинильную или -сульфонильную группу, которую подвергают реакции с подходящей алкоксигруппой. 001430 24 Другим осуществлением настоящего изобретения является новый гидролиз 2-тиометилпиримидинацеталя в 2-тиометилпиримидинальдегид, как показано на приведенной ниже схеме X. Гидролиз ацеталя в альдегид с использованием различных известных условий реакции, таких как муравьиная кислота, не дает удовлетворительный выход альдегида, было получено <13%. Предпочтительный синтез включает использование АсОН (свежеполученный) в качестве растворителя и неконцентрированной Н2SO4 в условиях нагревания, предпочтительно каталитического количества серной кислоты. Условия нагревания включают температуру от около 60 до 85°С, предпочтительно от около 70 до около 80°С, так как более высокие температуры вызывают потемнение реакционной смеси. После завершения реакции смесь охлаждают приблизительно до комнатной температуры и уксусную кислоту удаляют. Более предпочтительная, альтернативная ей методика включает нагревание ацеталя в 3н. НСl при 40°С в течение приблизительно 18 ч, охлаждение и экстракцию нейтрализованного бикарбонатом раствора в EtOAc (этилацетат). Хотя эти схемы представлены здесь, например, с необязательно замещенной пиперидиновой частью для получаемой R2-части или 4фторфенилом для R4, этим способом можно ввести любую подходящую R2-часть или R4-часть, если ее можно получить на первичном амине. Подобным же образом любой подходящий R4 можно ввести через путь изонитрила. Соединения формулы (II) по схеме I можно получить способами van Leusen et al., см. выше. Например, соединение формулы (II) можно получить дегидратацией соединения формулы (IV) - схема I, где Ar, R4 и р такие, как определено здесь. Подходящие дегидратирующие агенты включают оксихлорид фосфора, оксалилхлорид, тионилхлорид, фосген или тозилхлорид в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин, или подобные основания и так далее, такие как пиридин. Подходящими растворителями являются диметоксиэтан (ДМЭ), тетрагидрофуран или галогенированные растворители, предпочтительно ТГФ. Реакция очень эффективна, когда температуру реакции поддерживают между -10 и 0°С. При более низких температурах реакция остается незавершенной и при более высоких температурах раствор становится темным и выход продукта снижается. Соединения формулы (IV) - схема I можно получить реакцией со- 25 единения формулы (V) - схема I, R4CHO, где R4 такой, как определено здесь, с ArS(O)pH и формамидом с удалением или без удаления воды, предпочтительно в условиях дегидратации, при комнатной или повышенной температуре, например от 30 до 150°С, удобно при кипячении с обратным холодильником, необязательно в присутствии кислотного катализатора. Альтернативно, вместо кислотного катализатора можно использовать триметилсилилхлорид. Примеры кислотных катализаторов включают камфора10-сульфоновую кислоту, муравьиную кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, хлорид водорода или серную кислоту. Оптимальный способ получения изонитрила формулы (II) иллюстрируется ниже, на схеме XI. Превращение замещенного альдегида в тозилбензилформамид можно осуществить нагреванием альдегида, 1-схема XI, с кислотой, такой как п-толуолсульфокислота, муравьиная кислота или камфорасульфокислота; с формамидом и п-толуолсульфиновой кислотой [в условиях реакции около 60°С в течение около 24 ч]. Растворитель предпочтительно не используют. Реакция может дать низкие выходы (<30%), когда используют растворители, такие как ДМФ, ДМСО, толуол, ацетонитрил, или избыток формамида. Температуры ниже 60°С обычно низки для получения целевого продукта, а при температурах выше 60°С может образоваться продукт, который разлагается, или образоваться бензиловый бисформамид, 2-схема XI. Другим осуществлением настоящего изобретения является синтез тозилбензилформамидного соединения, достигаемый реакцией бисформамидного промежуточного продукта, 2схема XI, с п-толуолсульфиновой кислотой. По этому предпочтительному пути получение бисформамида из альдегида осуществляют нагреванием альдегида с формамидом в подходящем растворителе с кислотным катализатором. Подходящими растворителями являются толуол, ацетонитрил, ДМФ и ДМСО или их смеси. Кислотными катализаторами являются катализаторы, хорошо известные в данной области, они включают, но не ограничиваются ими, хлорид водорода, п-толуолсульфоновую кислоту, камфорасульфоновую кислоту и другие безводные кислоты. Реакцию можно проводить при температурном интервале от около 25 до 110°С, предпочтительно около 50°С, приемлемо в течение 001430 26 от около 4 до около 5 ч, приемлемо также более длительное время реакции. Разложение продукта и более низкие выходы можно наблюдать при более высоких температурах (>70°С) при пролонгированном времени реакции. Полное превращение продукта обычно требует удаление воды из реакционной смеси. Предпочтительные условия для превращения бисформамидного производного в тозилбензилформамид достигаются путем нагревания бисформамида в подходящем растворителе с кислотным катализатором и п-толуолсульфиновой кислотой. Растворители для использования в этой реакции включают, но не ограничиваются ими, толуол и ацетонитрил или их смеси. Можно также использовать дополнительные смеси этих растворителей с ДМФ или ДМСО, но использование их может привести к более низким выходам. Температуры могут быть в диапазоне от около 30 до около 100°С. Температуры ниже чем 40°С и выше чем 60°С, не предпочтительны, так как выход продукта и скорость реакции снижаются. Диапазон температур предпочтительно составляет от около 40 до 60°С, очень предпочтительна температура около 50°С. Оптимальное время составляет от около 4 до 5 ч, хотя оно может быть более продолжительным. Используемые кислоты, предпочтительно, включают, но не ограничиваются ими, толуолсульфокислоту, камфорасульфокислоту и хлорид водорода и другие безводные кислоты. Очень предпочтительно, когда бисформамид нагревают в смеси толуол:ацетонитрил в соотношении 1:1 с п-толуолсульфокислотой и хлоридом водорода. Другим осуществлением настоящего изобретения является предпочтительный синтетический путь синтеза тозилбензилформа соединения, который выполняют с использованием методики проведения синтеза в одном резервуаре. По этому способу альдегид сначала превращает в бисформамидное производное и затем производное бисформамида подвергают реакции с толуолсульфокислотой. Эта методика объединяет оптимизированные условия в один эффективный способ. Таким способом можно получить высокие выходы, >90%, арилбензилформамида. Предпочтительные условия реакции используют катализатор, такой как триметилсилилхлорид (ТМСХ) в предпочтительном растворителе, смеси толуол:ацетонитрил, предпочтительно в соотношении 1:1. Предпочтителен реагент, такой как ТМСХ, который реагирует с водой, образованной в нем, и в то же время образует хлорид водорода для катализа реакции. Предпочтительно также использование хлорида водорода и п-толуолсульфокислоты. Следовательно, три подходящих для использования здесь условий реакции включают 1) использование дегидратирующего агента, который обеспечивает также хлорид водорода, такого как 27 ТМСХ; 2) использование подходящего дегидратирующего агента и подходящего источника кислоты, такие как, включая, но не ограничиваясь ими, камфорасульфокислота, хлорид водорода или толуолсульфокислота, и 3) альтернативные дегидратирующие условия, такие как азеотропное удаление воды и использование кислотного кализатора и п-толуолсульфиновой кислоты. Соединения формулы (II), где р равно 2, можно также получить реакцией в присутствии сильного основания соединения формулы (VI)схема I, R4CH2NC, с соединением формулы (VII)-схема I, ArSO4L1, где R4 и Аr такие, как определено здесь, и Li. представляет уходящую группу, такую как галоген, например фтор. Подходящие сильные основания включают, но не ограничиваются ими, алкиллитий, такой как бутиллитий, или диизопропиламид лития (Van Leusen et al., Tetrahedron Letters, No 23, 236768(1972)). Соединения формулы (VI) - схема I можно получить реакцией соединения формулы (VIII)схема I, R4CH2NH2, с алкилформиатом (например, этилформиатом) для получения промежуточного амида, который можно превратить в целевой изонитрил реакцией с хорошо известным дегидратирующим агентом, таким как (но не ограничиваясь ими) оксалилхлорид, оксихлорид фосфора или тозилхлорид, в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин. Альтернативно, соединение формулы (VIII) - схема I, можно превратить в соединение формулы (VI)-схема I реакцией с хлороформом и гидроксидом натрия в водном дихлорметане над межфазным катализатором. Соединения формулы (III) - схема I, можно получить реакцией соединения формулы R1CHO с первичном амином R2NH2. Аминосоединения формулы (VIII) - схема I являются известными соединениями или их можно получить из соответствующих спиртов, оксимов или амидов с использованием стандартных взаимопревращений вращений функциональных групп. Подходящие защитные группы для использования с гидроксильными группами и азотом имидазола хорошо известны в данной области и описаны во многих ссылках, например в Protecting Groups in Organic Synthesis, Greene T. W., Wiley-Interscience, New York, 1981. Подходящие примеры гидроксильных защитных групп включают силиловые простые эфиры, такие как трет-бутилдиметиловый или трет-бутилдифениловый, и алкиловые простые эфиры, такие как метиловые эфиры, соединенные алкильной цепью изменяемой связи, (CR10R20)n. Подходящие примеры защитных групп азота имидазола включают тетрагидропиранил. Фармацевтические кислотно-аддитивные соли соединений формулы (I) можно получить 001430 28 известным способом, например обработкой их подходящим количеством кислоты в присутствии подходящего растворителя. Способы лечения Соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли можно использовать для изготовления лекарственного средства для профилактического или терапевтического лечения любого болезненного состояния человека или другого млекопитающего, которое обостряется или вызывается избыточным или нерегулируемым продуцированием цитокинов клетками такого млекопитающего, такими как (но не ограничиваясь ими) моноциты и/или макрофаги. Соединения формулы (I) способны ингибировать провоспалительные цитокины, такие как ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8 и ФНО, и поэтому имеют применение в терапии. ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8 и ФНО воздействуют на большое разнообразие клеток и тканей, и эти цитокины, а также другие, полученные из лейкоцитов цитокины, являются важными и критическими воспалительными медиаторами большого разнообразия болезненных ситуаций и состояний. Ингибирование этих провоспалительных цитокинов полезно для подавления, устранения и ослабления симптомов многих из этих болезненных ситуаций. В соответствии с этим, настоящее изобретение относится к способу лечения цитокинмедиированной болезни, который заключается во введении эффективного для препятствия действию цитокинов количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. Соединения формулы (I) способны ингибировать индуцируемые провоспалительные белки, такие как СОХ-2, обозначаемые также многими другими названиями, такими как простагландинэндопероксидсинтазой-2 (PGHS-2), и поэтому могут использоваться в терапии. Эти провоспалительные липидные медиаторы циклооксигеназного (СО) пути продуцируются индуцируемым ферментом СОХ-2. Следовательно, регуляция СОХ-2, который ответственен за эти продукты, образованные из арахидоновой кислоты, такие как простагландины, влияет на широкое разнообразие клеток и тканей. Эти продукты являются важными и определяющими воспалительными медиаторами широкого разнообразия ситуаций и состояний. Соединения формулы (I) не влияют на экспрессию СОХ-1. Это селективное ингибирование СОХ-2 может ослабить или минимизировать ульцерогенную способность, связанную с ингибированием СОХ-1, тем самым приводя к ингибированию простагландинов, что важно для цитозащитного действия. Таким образом, ингибирование этих провоспалительных медиаторов полезно для подавления, устранения и ослабления симптомов многих из этих болезненных состояний. Большинство этих значительных воспалительных медиаторов, особенно простагландины, 29 вовлекаются в болевой синдром, например в сенсибилизацию болевых рецепторов, или отек. Этот аспект устранения боли, следовательно, включает лечение нервно-мышечной боли, головной боли, раковой боли и артритной боли. Соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли используют для профилактики или лечения болезненных состоянии человека или другого млекопитающего путем ингибирования синтеза фермента СОХ-2. В соответствии с этим, настоящее изобретение относится к способу ингибирования синтеза СОХ-2, который заключается во введении эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. Настоящее изобретение относится также к способу превентивного лечения человека или другого млекопитающего путем ингибирования синтеза фермента СОХ-2. Особенно соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли используют для профилактики или терапии любого болезненного состояния у человека или другого млекопитающего, которое обостряется или вызывается избыточным или нерегулируемым продуцированием ИЛ-1, ИЛ-8 или ФНО клетками такого млекопитающего, такими как (но не ограничиваясь ими) моноциты и/или макрофаги. В соответствии с этим, в другом аспекте это изобретение относится к способу ингибирования продуцирования ИЛ-1 у млекопитающего, нуждающегося в этом, который заключается во введении этому млекопитающему эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. Имеется много болезненных состояний, в которых избыточное или нерегулируемое продуцирование ИЛ-1 вовлекается в обострение и/или индуцирование болезни. Они включают ревматоидный артрит, остеоартрит, удар, наличие в крови эндотоксинов и/или синдром токсического шока, другие острые или хронические воспалительные болезненные состояния, такие как воспалительная реакция, индуцированная эндотоксином, или воспалительная болезнь кишечника, туберкулез, атеросклероз, мышечная дегенерация, рассеянный склероз, кахексия, резорбция костей, псориатический артрит, синдром Рейтера, ревматоидный артрит, подагра, травматический артрит, артрит типа краснухи и острый синонит. Последние данные связывают также активность ИЛ-1 с диабетом, панкреатическими β-клетками и болезнью Альцгеймера. В следующем аспекте это изобретение относится к способу ингибирования продуцирования ФНО у млекопитающего, нуждающегося в этом, который заключается во введении этому млекопитающему эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. Избыточное или нерегулируемое продуцирование ФНО вовлекается в медиирование или 001430 30 обострение ряда болезней, включая ревматоидный артрит, ревматоидный спондилез, остеоартрит, подагрический артрит и другие артритные состояния, сепсис, септический шок, эндотоксический шок, грамотрицательный сепсис, синдром токсического шока, респираторный дистресс-синдром взрослых, церебральную малярию, хроническую воспалительную болезнь легких, силикоз, множественные легочные опухоли мясистой консистенции, резорбционные болезни костей, такие как остеопороз, реперфузионное повреждение, гомологичную болезнь, отторжения аллотрансплантатов, лихорадку и миалгии, обусловленные инфекцией, такой как инфлюэнца, кахекцию, вторичную к инфекции или злокачественности, кахекцию, вторичную к синдрому приобретенного иммунного дефицита (СПИД), СПИД, ARC (СПИД-ассоциированный комплекс), келоидное образование, образование рубцовой ткани, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит и пирексию. Соединения формулы (I) могут использоваться также при лечении вирусных инфекций, где такие вирусы восприимчивы к позитивной регуляции посредством ФНО или будут вызывать продуцирование ФНО in vivo. Вирусы, рассматриваемые здесь для лечения, являются вирусами, которые продуцируют ФНО в результате инфекции, или вирусами, которые восприимчивы к ингибированию, например путем пониженной репликации, непосредственно или косвенно, ФНО-ингибирующими соединениями формулы (I). Такие вирусы включают, но не ограничиваются ими, ВИЧ-1, ВИЧ-2 и ВИЧ-3, цитомегаловирус (CMV), вирус инфлюэнцы, аденовирус и вирусы группы герпеса, такие как (но не ограничиваясь ими) вирус опоясывающего лишая и вирус простого герпеса. В соответствии с этим, в следующем аспекте это изобретение относится к способу лечения млекопитающего, пораженного вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), который заключается во введении такому млекопитающему эффективного ФНО-ингибирующего количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. Соединения формулы (I) можно также использовать в ассоциации с ветеринарным лечением млекопитающих, исключая людей, нуждающихся в ингибировании продуцирования ФНО. Медиированные ФНО болезни животных для лечения, терапевтического или профилактического, этими соединениями включают болезненные состояния, такие как состояния, указанные выше, но особенно вирусные инфекции. Примеры таких вирусных включают, но не ограничиваются ими, лентивирусные инфекции, такие как вирус лошадиной инфекционной анемии, вирус козлиного артрита, вирус висны или вирус maedi, или ретровирусные инфекции, такие как, но не ограничиваясь ими, кошачий вирус иммунодефицита (FIV), бычий вирус имму- 31 нодефицита или собачий вирус иммунодефицита или другие ретровирусные инфекции. Соединения формулы (I) могут быть использованы также локально для лечения или профилактики местных болезненных состояний, медиированных или обостренных избыточным продуцированием цитокинов, таких как ИЛ-1 или ФНО соответственно, таких как воспаленные суставы, экзема, псориаз и другие воспалительные состояния кожи, такие как солнечная эритема; воспалительные состояния глаз, включая конъюнктивит; гипертермия, боль и другие состояния, связанные с воспалением. Было также показано, что соединения формулы (I) ингибируют продуцирование ИЛ-8 (интерлейкин-8, NAP). В соответствии с этим, в следующем аспекте это изобретение относится к способу ингибирования продуцирования ИЛ-8 у млекопитающего, нуждающегося в этом, который заключается во введении этому млекопитающему эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. Имеется много болезненных состояний, в которых избыточное или нерегулируемое продуцирование ИЛ-8 вовлекается в обострение и./или индуцирование болезни. Эти болезни характеризуются массивной инфильтрацией нейтрофилов, такие как псориаз, воспалительная болезнь кишечника, астма, сердечное и почечное реперфузионное повреждение, респираторный дистресс-синдром взрослых особей, тромбоз и гломерулонефрит. Все эти болезни связаны с повышенным продуцированием ИЛ-8, который ответственен за хемотаксис нейтрофилов в место воспаления. В противоположность другим воспалительным цитокинам (ИЛ-1, ФНО и ИЛ-6), ИЛ-8 обладает необычной способностью стимулировать хемотаксис и активацию нейтрофилов. Следовательно, ингибирование продуцирования ИЛ-8 должно привести к прямому снижению в инфильтрации нейтрофилов. Соединения формулы (I) вводят в количестве, достаточном для ингибирования продуцирования цитокина, особенно ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8 или ФНО, так чтобы его содержание регулировалось до нормального уровня или в некоторых случаях до субнормального уровня, так чтобы ослабить или предотвратить симптомы болезненного состояния. Аномальный уровень ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8 или ФНО, например в контексте настоящего изобретения, составляет: (i) уровень свободного (не связанного с клетками) ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8 или ФНО, который выше или равен 1 пикограмму на мл; (ii) любой, ассоциированный с клетками ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8 или ФНО или (iii) присутствие мРНК ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8 или ФНО в количестве выше базального уровня в клетках или тканях, в которых продуцируется ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8 или ФНО соответственно. 001430 32 Открытие, что соединения формулы (I) являются ингибиторами цитокинов, особенно ИЛ1, ИЛ-6, ИЛ-8 или ФНО, основывается на воздействии соединений формулы (I) на ИЛ-1, ИЛ8 или ФНО в анализах in vitro, которые здесь описываются. Используемый здесь термин «ингибирование продуцирования ИЛ-1 (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8 или ФНО» относится к: а) снижению избыточного уровня in vivo цитокина (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8 или ФНО) у человека до нормального или субнормального уровня путем ингибирования in vivo высвобождения цитокина всеми клетками, включая, но не ограничиваясь ими, моноциты или макрофаги; б) негативной регуляции на геномном уровне избыточного уровня in vivo цитокина (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8 или ФНО) у человека до нормального или субнормального уровня; в) негативной регуляции путем ингибирования прямого синтеза цитокина (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8 или ФНО) как посттрансляционное событие или г) негативной регуляции на трансляционном уровне избыточного уровня in vivo цитокина (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8 или ФНО) у человека до нормального или субнормального уровня. Используемый здесь термин «ФНОмедиированная болезнь или болезненное состояние» относится к любому и всем болезненным состояниям, в которых играет роль ФНО, либо путем продуцирования самого ФНО, либо путем индуцирования ФНО высвобождения другого монокина, такого как, но не ограничиваясь ими, ИЛ-1, ИЛ-6 или ИЛ-8. Болезненное состояние, в котором, например, ИЛ-1 является основным компонентом, продуцирование и действие которого активируется или вызывается в ответ на ФНО, должно поэтому рассматриваться как болезненное состояние, медиированное ФНО. Используемый здесь термин «цитокин» относится к любому секретированному полипептиду, который воздействует на функции клеток и является молекулой, которая модулирует взаимодействие между клетками в иммунной, воспалительной или гемопоэтической ответной реакции. Цитокин включает, но не ограничивается ими, монокины и лимфокины, независимо от того, какие клетки его продуцируют. Например, монокин обычно обозначается как продуцированный и секретированный мононуклеарной клеткой, такой как макрофаг и/или моноцит. Однако, многие другие клетки также продуцируют монокины, такие как естественные клеткикиллеры, фибробласты, базофилы, нейтрофилы, эндотелиальные клетки, астроциты мозга, стромальные клетки костного мозга, эпидермальные кератиноциты и В-лимфоциты. Лимфокины обычно относят к продуцированным лимфоцитными клетками. Примеры цитокинов включают, но не ограничиваются ими, интерлейкин-1 (ИЛ- 33 1), интерлекин-6 (ИЛ-6), интерлейкин-8 (ИЛ-8), фактор-альфа некроза опухолей (ФНО-α) и фактор-бета некроза опухолей (ФНО-β). Используемый здесь термин «препятствующее цитокин» или «подавляющее цитокин количество» относится к эффективному количеству соединения формулы (I), которое должно вызвать снижение in vivo уровня цитокина до нормального или субнормального уровня, когда его дают пациенту для профилактики или лечения болезненного состояния, которое обостряется или вызывается избыточным или нерегулируемым продуцированном цитокина. Используемый здесь термин цитокин, упоминаемый во фразе «ингибирование цитокина для использования при лечении ВИЧинфицированного человека», представляет цитокин, который вовлекается в (а) инициирование и/или поддержание активации Т-клеток и/или опосредованную активированными Тклеткам экспрессию и/или репликацию гена ВИЧ и/или (б) проблему, связанную с любой медиированной цитокином болезнью, такой как кахексия или мышечная дегенерация. Так как ФНО-β (известен также как лимфотоксин) имеет близкую структурную гомологию с ФНО-α (известен также как кахектин) и так как каждый из них индуцирует сходные биологические ответные реакции и связывается с тем же самым клеточным рецептором, как ФНО-α, так и ФНО-β ингибируются соединениями настоящего изобретения, и поэтому их здесь совокупно называют «ФНО», если они не описаны конкретно иначе. Новый член семейства МАР-киназ, альтернативно названный CSBP, р38, или RK, был независимо идентифицирован недавно несколькими лабораториями [см. Lee et al.. Nature, Vol. 300 n (72), 739-746 (1994)]. Активацию этой новой протеинкиназы через двойное фосфорилирование наблюдали в различных клеточных системах при стимуляции широким спектром стимулов, такими как физико-химический стресс и обработка липополисахаридом или провоспалительными цитокинами, такими как интерлейкин-1 и фактор некроза опухолей. Было установлено, что ингибиторы биосинтеза цитокина настоящего изобретения, соединения формулы (I), являются сильнодействующими и селективными ингибиторами активности киназы CSBP/p38/RK. Эти ингибиторы помогают при определении вовлечения путей передачи сигналов в воспалительных реакциях. В частности, впервые определенный путь сигнальной трансдукции можно было предписать действию липополисахарида при продуцировании цитокина в макрофагах. Помимо болезней, уже указанных, включаются также лечение удара, травмы нервной системы, сердечного и почечного реперфузионного повреждения, тромбоза, гломерулонефрита, диабета и панкреатических β- 001430 34 клеток, рассеянного склероза, мышечной дегенерации, экземы, псориаза, солнечной эритемы и конъюнктивита. Ингибиторы цитокина затем испытывали на ряде животных моделей на противовоспалительную активность. Были выбраны такие модельные системы, которые были относительно не восприимчивы к ингибиторам циклооксигеназы, чтобы показать необычные активности подавляющих цитокин агентов. Ингибиторы проявляли значительную активность во многих таких исследованиях in vivo. Очень значительна их эффективность в модели индуцированного коллагеном артрита и ингибировании продуцирования ФНО в модели эндотоксического шока. В последнем исследовании снижение уровня ФНО в плазме коррелировало с выживанием и защитой от связанной с эндотоксическим шоком летальности. Большое значение имеет также эффективность соединений в ингибировании резорбции костей в системе культуры клеток длинных костей плода крыс. Griswold et al., (1988) Arthritis Rheum. 31:1406-1412; Badger et al., (1989) Circ. Shock 27, 51-61; Votta et al., (1994) in vitro. Bone 15, 533-538; Lee et al., (1993). В Ann. N. Y. Acad. Sci. 696, 149-170. Чтобы использовать соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль в терапии, его обычно нужно приготовить в виде фармацевтической композиции в соответствии со стандартной фармацевтической практикой. Это изобретение, следовательно, относится также к фармацевтической композиции, содержащей эффективное, нетоксичное количество соединения формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. Соединения формулы (I), их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтические композиции, включающие их, можно удобно вводить любым из путей, обычно используемых для введения лекарственных средств, например, перорально, локально, парентерально или ингаляцией. Соединения формулы (I) можно вводить в общепринятых лекарственных формах, полученных комбинированием соединения формулы (I) со стандартными фармацевтическими носителями по общепринятым методикам. Соединения формулы (I) можно вводить также в общепринятых дозах в комбинации с известным, вторым терапевтически активным соединением. Эти методики могут включать смешивание, гранулирование и прессование или растворение ингредиентов, что подходит, для получения целевого препарата. Должно быть понятно, что форма и свойства фармацевтически приемлемого носителя или разбавителя определяют количество активного ингредиента, с которым его нужно комбинировать, путь введения и другие хорошо известные переменные. Носитель(и) должен быть «приемлем» в смысле совместимости с другими ингредиентами готовой препаративной формы и не вреден для его реципиента. 35 Используемый фармацевтический носитель может быть, например, либо твердым, либо жидким. Примерами твердых носителей являются лактоза, молотый гипс, сахароза, тальк, желатин, агар-агар, пектин, аравийская камедь, стеарат магния, стеариновая кислота и тому подобное. Примерами жидких носителей являются сироп, арахисовое масло, оливковое масло, вода и тому подобное. Подобным же образом, носитель или разбавитель может включать материал, замедляющий время действия препарата, хорошо известный в данной области, такой как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат, по отдельности или с воском. Можно использовать широкое разнообразие фармацевтических форм. Так, если используют твердый носитель, препарат может быть таблетирован, помещен в твердую желатиновую капсулу в форме порошка или гранул или может быть в форме пастилки или лепешки. Количество твердого носителя будет широко изменяться, но предпочтительно будет от около 25 мг до около 1 г. Когда используют жидкий носитель, препарат будет в форме сиропа, эмульсии, мягкой желатиновой капсулы, стерильной инъецируемой жидкости, например, в ампуле, или неводной жидкой суспензии. Соединения формулы (I) можно вводить местным путем, который является несистемным введением. Он включает нанесение соединения формулы (I) наружно на эпидермис или щечный карман и инсталляцию такого соединения в глаз, ухо и нос, так чтобы соединение существенно не проникло в кровоток. В противоположность этому, системное введение относится к пероральному, внутривенному, внутрибрюшинному и внутримышечному введению. Готовые препаративные формы, пригодные для местного введения включают жидкие или полужидкие препараты, пригодные для проникновения через кожу в место воспаления, такие как линименты, лосьоны, кремы, мази или пасты, и капли, пригодные для введения в глаз, ухо или нос. Активный ингредиент для местного введения может составлять от 0,001 до 10% (мас./мас.), например от 1 до 2% по массе, готовой препаративной формы. Он может, однако, составлять до 10% (мас./мас.), но, предпочтительно, будет составлять менее 5% (мас./мас.), более предпочтительно от 0,1% до 1% (мас./мас.), готовой препаративной формы. Лосьоны по настоящему изобретению включают лосьоны, приемлемые для применения для кожи или глаз. Лосьон для глаз может содержать стерильный водный раствор, необязательно содержащий бактерицид, его можно получить способами, сходными со способами получения капель. Лосьоны или линименты для нанесения на кожу могут включать также агент для ускорения сушки и для охлаждения кожи, такой как спирт или ацетон, и/или увлажнитель, 001430 36 такой как глицерин, или масло, такое как касторовое масло или арахисовое масло. Кремы, мази или пасты по настоящему изобретению являются полутвердыми готовыми препаративными формами активного ингредиента для наружного применения. Их можно приготовить смешиванием активного ингредиента в тонкоизмельченной или порошкообразной форме, отдельно или в растворе или суспензии в водной или неводой жидкости, при помощи подходящего механизма с маслянистой или немаслянистой основой. Основа может содержать углеводороды, такие как твердый, мягкий или жидкий парафин, глицерин, пчелиный воск, металлическое мыло; растительную слизь; масло природного происхождения, такое как миндальное, кукурузное, арахисовое, касторовое или оливковое масло; ланолин или его производные или жирную кислоту, такую как стеариновая или олеиновая кислота, вместе со спиртом, таким как пропиленгликоль или макрогель. Готовая препаративная форма может включать любое подходящее поверхностно-активное вещество, такое как анионогенное, катионогенное или неионогенное поверхностно-активное вещество, такое как сложный эфир сорбитана или его полиоксиэтиленпроизводное. Могут быть включены также суспендирующие агенты, такие как природные камеди, производные целлюлозы или неорганические материалы, такие как кремнеземистые диоксиды кремния и другие ингредиенты, такие как ланолин. Капли по настоящему изобретению могут содержать стерильные водные или масляные растворы или суспензии и их можно получить растворением активного ингредиента в подходящем водном растворе бактерицидного и/или фунгицидного агента и/или любого другого подходящего консерванта, предпочтительно включающего поверхностно-активное вещество. Получаемый раствор можно затем осветлить фильтрованием, перенести в подходящий контейнер, который затем герметизируют и стерилизуют обработкой в автоклаве или выдерживанием при 98-100°С в течение получаса. Альтернативно, раствор можно стерилизовать фильтрованием и перенести в контейнер асептическим способом. Примерами бактерицидных и фунгицидных агентов, пригодных для включения в капли, являются нитрат или ацетат фенилртути(II) (0,002%), хлорид бензалкония (0,01%) и ацетат хлоргексидина (0,01%). Подходящие растворители для получения масляного раствора включают глицерин, разбавленный спирт и пропиленгликоль. Соединения формулы (I) можно вводить парентерально, то есть внутривенным, внутримышечным, подкожным, интраназальным, интравагинальным или внутрибрюшинным введением. Обычно предпочтительны подкожные и внутримышечные формы парентерального введения. Подходящие лекарственные формы для 37 такого введения можно получить общепринятыми способами. Соединения формулы (I) можно также ввести ингаляцией, то есть интраназальным и пероральным ингаляционным введением. Подходящие лекарственные формы для такого введения, такие как аэрозольная готовая препаративная форма или ингалятор с подачей измеренной дозы, можно получить общепринятыми способами. Для всех описанных здесь способов использования соединений формулы (I) суточная пероральная доза предпочтительно будет составлять от около 0,1 до около 80 мг/кг общей массы тела, предпочтительно от около 0,2 до 30 мг/кг, более предпочтительно от около 0,5 до 15 мг. Суточная парентеральная доза будет составлять от около 0,1 до около 80 мг/кг общей массы тела, предпочтительно, от около 0,2 до около 30 мг/кг и, более предпочтительно, от около 0,5 до 15 мг/кг. Суточная местная доза предпочтительно будет составлять от 0,1 до 150 мг, введенная от одного до четырех раз, предпочтительно два или три раза, в день. Суточная ингаляционная доза, предпочтительно, будет составлять от около 0,01 до около 1 мг/кг в день. Специалисту данной области должно быть также очевидно, что оптимальное количество и интервалы между введениями индивидуальных доз соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли будет определяться природой и степенью тяжести состояния, которое лечат, формой, путем и местом введения и конкретным, подвергаемым лечению пациентом, и что такие оптимальные количества можно определить общепринятыми способами. Специалисту в данной области должно быть также очевидно, что оптимальный курс лечения, т.е. число суточных доз соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для определенного числа дней, может быть установлен специалистами данной области с использованием общепринятых испытаний для определения курса лечения. Новые соединения формулы (I) можно также использовать в связи с ветеринарным лечением млекопитающих, кроме людей, нуждающихся в ингибировании продуцирования цитокинов. Опосредованные цитокинами болезни для лечения данным способом животных, терапевтически или профилактики, особенно включают болезненные состояния, такие как состояния, упоминаемые здесь в разделе «Способы лечения», но особенно вирусные инфекции. Примеры таких вирусов включают, но не ограничиваются ими, лентивирусные инфекции, такие как вирус лошадиной инфекционной анемии, вирус козлиного артрита, вирус висны или вирус maedi, или ретровирусные инфекции, такие как (но не ограничиваясь ими) кошачий вирус иммунодефицита (FIV), бычий вирус иммунодефицита или собачий вирус иммунодефицита или другие ретровирусные инфекции. 001430 38 Изобретение теперь будет описываться путем ссылки на следующие биологические примеры, которые только иллюстрируют настоящее изобретение и не должны истолковываться как ограничение его объема. Биологические присмеры Цитокин-ингибирующие действия соединений по настоящему изобретению были определены следующими анализами in vitro. Интерлейкин-1 (ИЛ-1) Моноциты периферической крови человека выделяют из любых свежих препаратов крови доноров-волонтеров или из лейкоцитных пленок банка крови и очищают по методике Colotta et at., J. Immunol, 132, 936 (1984). Эти моноциты (1 х 106) помещают на планшеты в 24 лунки при концентрации 1-2 миллион/мл на лунку. Клетки оставляют для адгезии в течение 2 ч, после этого времени неприлипшие клетки удаляют легким промыванием. Затем к клеткам добавляют испытуемое соединение в течение 1 ч перед добавлением липополисахарида (50 нг/мл) и культуры инкубируют при 37°С в течение дополнительных 24 ч. В конце этого периода супернатанты культур удаляют и осветляют от клеток и всего дебриса. Супернатанты культур затем сразу анализируют на биологическую активность ИЛ-1 либо методом Simon et al., J. Immunol. Methods, 84, 85, (1985) (основан на способности ИЛ-1 стимулировать продуцирующую интерлейкин-2 клеточную линию (EL-4) секретировать ИЛ-2, совместно с ионофором А23187), либо методом Lee et al., J. ImmunoTherapy, 6(1), 1-12 (1990) (анализ ELISA). Представительное соединение формулы (I), пример 1, показывало в этом анализе положительное ингибирование. Фактор некроза опухолей (ФНО) Моноциты периферической крови человека выделяют либо из лейкоцитных пленок банка крови, либо из остатков тромбоцитофереза и очищают по способу Colotta, R. et al., J. Immunol, 132 (2), 936 (1984) . Моноциты помещают при плотности 1х106 клеток/мл среды/лунка в многолуночный планшет на 24 лунки. Клетки оставляют для адгезии в течение 1 ч, после этого времени супернатант отсасывают и добавляют свежую среду (1 мл, RPMI-1640, Whitaker Biomedical Products, Whitaker, CA), содержащую 1% фетальную бычью сыворотку плюс пенициллин и стрептомицин (10 единиц/мл). Клетки инкубируют в течение 45 мин в присутствии или в отсутствие испытуемого соединения при диапазоне доз 1 нМ - 10 мМ (соединения растворяют смеси диметилсульфоксид/этанол, так чтобы конечная концентрация растворителя в культуральной среде была 0,5% диметилсульфоксида/0,5% этанола). Затем добавляют бактериальный липополисахарид (Е. coli 055:B5[LPS] из Sigma Chemicals Co.) (100 нг/мл в 10 мл забуференного фосфатом солевого раствора) и культуры инкубируют в течением 39 16-18 ч при 37°С в инкубаторе с 5% СO2. В конце периода инкубации супернатанты культур удаляют из клеток, центрифугируют при 3000 об/мин для удаления клеточного дебриса. Супернатант затем анализируют на активность ФНО с использованием либо радиоиммунного анализа или анализа ELISA, как описано в WO 92/10190 и Becker et at., J. Immunol, 1991, 147, 4307. По-видимому, ИЛ-1 и ФНО-ингибирующая активность не коррелирует со свойствами соединений формулы (I) в медиировании ингибирования метаболизм арахидоновой кислоты. Дополнительная способность ингибировать продуцирование простагландина и/или синтез лейкотриена нестероидными противовоспалительными лекарственными средствами с сильной ингибирующей активностью для циклооксигеназы и/или липоксигеназы не означает, что соединение будет обязательно ингибировать также продуцирование ФНО или ИЛ-1 при нетоксичных дозах. Анализ ФНО in vivo Хотя указанный выше анализ был анализом in vitro, соединения формулы (I) можно также испытать в системе in vivo, такой как описано в: (1) Griswold et al., Drugs Under Exp. and Clinical Res., XIX (6), 243-248 (1993) или (2) Boehm, et al., Journal of Medicinal Chemistry 39, 3929-3937 (1996), описания которых во всей полноте включены здесь в качестве ссылок. Интерлейкин-8 (ИЛ-8) Первичные эндотелиальные клетки пуповины человека (HUVEC) (Cell Systems, Kirland, Wa) выдерживали в культуральной среде, дополненной 15% фетальной бычьей сывороткой и 1% CS-HBGF, состоящего из aFGF и гепарина. Клетки затем разбавляют в 20 раз до помещения (250 мкл) в покрытые желатином микропланшеты на 96 лунок. До использования культуральную среду заменяют свежей средой (200 мкл). Затем к каждой лунке в учетверенных лунках добавляют буфер или испытуемое соединение (25 мкл, при концентрациях между 1 и 10 мкМ) и планшеты инкубируют в течение 6 ч в увлажненном инкубаторе при 37°С в атмосфере с 5% СО2. В конце периода инкубации супернатант удаляют и анализируют на концентрацию ИЛ-8 с использованием набора для анализа ELISA ИЛ-8, полученного от R and D System (Minneapolis, MN). Все данные представляют как среднюю величину (нг/мл) многих образцов на основе стандартной кривой. Величины IС50, где уместно, получали нелинейно-регрессивным анализом. Анализ белка, специфически связывающего цитокин Анализ радиоконкурирующего связывания был разработан для обеспечения высоко воспроизводимого первичного скрининга для изу- 001430 40 чения зависимости структура-активность. Этот анализ имеет много преимуществ по сравнению с общепринятыми биоанализами, которые использует свежевыделенные моноциты человека в качестве источника цитокинов, и анализы ELISA для их количественного определения. Кроме того, что он является много более простым анализом, экстенсивно было установлено, что анализ связывания весьма коррелирует с результатами биоанализов. Анализ специфического и воспроизводимого связывания ингибитора цитокина был разработан с использованием растворимой цитозольной фракции из клеток ТНР.1 и меченого радиоактивным изотопом соединения. В заявке на патент USSN 08/123175 Lee et аl., поданной в сентябре 1993, USSN; Lee et al., PCT 94/10529, поданной 16 сентября 1994, и Lee et al., Nature 300, n (72), 739-746 (дек. 1994), описание которых во всей полноте включено здесь в качестве ссылки, описывается указанный выше способ скрининга лекарственных средств для идентификации соединений, которые взаимодействуют и связываются с белком, специфически связывающим цитокин (в дальнейшем CSBP). Однако, для целей настоящего изобретения связывающий белок может быть в изолированной форме в растворе или в иммобилизованной форме или может быть способами генной инженерии экспрессирован на поверхности рекомбинантных клеток-хозяев, таких как в системе фагов, или как слитый белок. Альтернативно в протоколах скрининга можно применять целые клетки или цитозольные фракции, содержащие CSBP. Вне зависимости от формы связывающего белка, много соединений контактируют со связывающим белком в условиях, достаточных для образования комплекса соединение/связывающий белок, и выявляют соединение, способное образовать эти комплексы, усилить комплексы или препятствовать этим комплексам. Репрезентативные конечные соединения формулы (I), Примеры 1-4 и 6, все в этом анализе связывания обнаруживают положительную ингибирующую активность IС50 < 50 мкМ. Анализ киназы CSBP Этот анализ измеряет CSBP-катализируемый перенос 32P от [а-32Р]AТФ к остатку треонина в полученном из рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) пептиде (Т669) со следующей последовательностью: KRELVEPLTPSGEAPNQALLR (остатки 661-681). (См. Gallagher et al., «Regulation of Stress Induced Cytokine Production by Pyridinyl Imidasoles: Inhibition of CSPB Kinase», BioOrganic and Medicinal Chemistry, to be published 1996). Реакционная смесь для киназы (общий объем 30 мкл) содержит: 25 мМ буфера HEPES, рН 7,5; 10 мМ MgCl2, ; 170 мкМ АТФ(1); 10 мкМ ортованадата Na; 0,4 мМ пептида Т669; и 20-80 нг экспрессированного дрожжами очищенного CSBP2 (см. Lee et al., Nature 300, n (72), 739-746 41 (дек. 1994.)). Соединения (5 мкл из [6Х]материала(2)), предварительно инкубируют с ферментом и пептидом в течение 20 мин на льду до начала реакций с 32Р/МgАТФ. Реакционную смесь инкубируют при 30°С в течение 10 мин и реакцию останавливают добавлением 10 мкл 0,3 М фосфорной кислоты. 32Р-меченый пептид отделяют на фильтрах из фосфоцеллюлозы (Wattman, p81) путем нанесения пятен 30 мкл реакционной смеси. Фильтры промывают 3 раза 75 мМ фосфорной кислоты и затем 2 раза Н2О и подсчитывают 32Р. (1) Было определено, что Km CSBP для АТФ составляет 170 мкМ. Поэтому соединения скринировали по Кm-величине АТФ. (2) Соединения обычно растворяют в ДМСО и разбавляют в 25 мМ буфере HEPES для получения конечной концентрации ДМСО 0,17%. Репрезентативные конечные соединения формулы (I), примеры 1, 5, 8 и 9, все обнаруживали в этом анализе связывания положительную ингибирующую активность IC50 < 50 мкМ. Пример 10 в этом анализе показал IС50 > 50 мкМ. Анализ простагландин-эндопероксидсинтазы-2 (PGHS-2) Следующий анализ описывает способ определения ингибирующего действия соединений формулы (I) на экспрессию белка PGHS-2 человека в LPS-стимулированных моноцитах человека. Способ: моноциты периферической крови человека выделяли из лейкоцитной пленки центрифугированием при помощи градиентов Ficoll и Percoll. Клетки засевали при плотности 2x106/лyнкy в планшетах на 24 лунки и оставляли для адгезии в течение 1 ч в RPMI, дополненной 1% сывороткой АВ человека, 20 мМ Lглутамина, пенициллином и стрептомицином и 10 мМ HEPES. Добавляли соединения при различных концентрациях и инкубировали при 37°С в течение 10 мин. Добавляли 50 нг/лунку LPS (для индуцирования экспрессии (фермента) и инкубировали в течение ночи при 37°С. Супернатант удаляли и клетки промывали одним раз холодным ЗФР. Клетки лизировали в 100 мкл холодного буфера для лизиса (50 мМ Трис/HCl, рН 7,5, 150 мМ NaCl, 1% NP40, 0,5% деоксихолата натрия, 0,1% додецилсульфата натрия, 300 мкг/мл ДНКазы, 0,1 ТРИТОН Х100, 1 мМ PMSF, 1 мМ лейпептина, 1 мМ пепстатина). Лизат центрифугировали (10000 х г в течение 10 мин при 4°С) для удаления дебриса и растворимую фракцию подвергали анализу электрофорезом в полиакриламидном геле с додецилсульфатом натрия (SDS PAGE) (12% гель). Белок, отделенный на геле, переносили в нитроцеллюлозную мембрану электрофоретическими средствами в течение 2 ч при 60 В. Мембрану предварительно обрабатывали в течение одного часа в системе ЗФР/0,1% твин 20 5% нежирного сухого молока. После промывания 3 001430 42 раза буфером ЗФР/твин мембрану инкубировали с моноспецифической антисывороткой к PGHS2 с разведением 1:2000 или антисывороткой к PGHS-1 с разведением 1:1000 с 1% BSA (альбумин бычьей сыворотки) в течение одного часа с непрерывным встряхиванием. Мембрану промывали 3 раза в буфере ЗФР/твин и затем инкубировали с конъюгированной с пероксидазой из хрена ослиной антисывороткой к кроличьим lg (Amersham) с разведением 1:3000 в буфере ЗФР/твин с 1% BSA в течение одного часа с непрерывным встряхиванием. Мембрану затем промывали 3 раза в буфере ЗФР/твин, и систему иммунологического анализа ECL (Amersham) использовали для определения уровня экспрессии простагландин-эндопероксидсинтазы-2. Результаты: были испытаны следующие соединения, и было обнаружено, что они активны в этом анализе (т.е. ингибированная LPSиндуцированная экспрессия белка PGHS-2 в ранговой последовательности активности сходна с ранговой последовательностью активности для ингибирования продуцирования цитокина, как отмечено в указанных анализах): 4-(4-фторфенил)2-(4-метилсульфинилфенил)-5-(4-пиридил)имидазол, 6-(4-фторфенил)-2,3-дигидро5-(4-пиридинил)имидазо[2,1-b]тиазол и дексаметазон. Было испытано несколько соединений, и было обнаружено, что они неактивны (вплоть до 10 мкМ): 2-(4-метилсульфинилфенил)-3-(4-пиридил)-6,7-дигидро-(5Н)-пирроло[1,2-а]имидазол; ролипрам; фенидон и NDGA. Было обнаружено, что в сходных экспериментах ни одно из испытуемых соединений не ингибирует уровень белка PGHS-1 или сPLA2. Анализ ФНО-α в мозге с травматическим повреждением Настоящий анализ обеспечивает исследование экспрессии мРНК фактора некроза опухолей в определенных областях мозга после экспериментально вызванного латерального жидкостно-перкуссионного травматического повреждения мозга (TBI) у крыс. Взрослые особи крыс Sprague-Dawley (n = 42) анестезируют пентобарбиталом натрия (60 мг/кг, внутрибрюшинно) и подвергают латеральному жидкостноперкуссионному повреждению мозга средней тяжести (2,4 атм), сконцентрированному на левой височно-теменной части коры головного мозга (n = 18), или обработке «симуляция» (анестезия и хирургическая операция без повреждения, n = 18). Животных умерщвляют декапитацией через 1, 6 и 24 ч после повреждения, мозг удаляют и приготовляют образцы тканей левой (поврежденной) теменной части коры головного мозга (LC), соответствующей площади в контралатеральной правой части коры головного мозга (RC), части коры головного мозга, соседней с поврежденной теменной частью (LA), соответствующей соседней площади в правой час- 43 ти коры головного мозга, левого гиппокампа (LH) и правого гиппокампа (RH). Выделяют общую РНК и проводят ее гибридизацию методом назерн-блоттинга и количественно определяют ее относительно ФНО-α-положительной контрольной РНК (макрофаг = 100%). Заметное повышение экспрессии мРНК ФНОα наблюдается в LH (104±17% положительного контроля, р < 0,05 по сравнению с «симуляцией»), LC (105 ± 21%, р < 0,05) и LA (69 ±8%, р < 0,01) в травмированном полушарии через 1 ч после повреждения. Повышенная экспрессия мРНК ФНО-а наблюдается также в LH (46±8%, р < 0,05), LC (30±3%, р < 0,01) и LA (32± 3%, р < 0,01) через 6 ч, которая пропадает к 24 ч после повреждения. В контралатеральном полушарии экспрессия мРНК ФНО-α повышается в RH (46 ±2%, р < 0,01), RC (4 ±3%) и RA (22 ± 8%) через 1 ч из RH (28 ± 11%), RC (7 ± 5%) и RA (26 ± 6%, р <0,05) через 6 ч, но не более чем 24 ч после повреждения. У «симулированных» (хирургическая операция без повреждения) или не подвергнутых какому-либо воздействию животных стойкие изменения в экспрессии мРНК ФНО-α не наблюдаются в любой из 6 площадей головною мозга в любом полушарии в любое время. Эти результаты означают, что после парасаггитального жидкостно-перкуссионного повреждения мозга временная экспрессия мРНК ФНО-α изменяется в определенных областях головного мозга, включая области нетравмированного полушария. Поскольку ФНО-α, способен индуцировать фактор роста нервов (NGF) и стимулировать высвобождение других цитокинов из активированных астроцитов, это послетравматическое изменение в экспрессии гена ФНО-α играет важную роль как в острой, так и генеративной ответной рефакции на травму ЦНС. Модель повреждения ЦНС для мРНК ИЛ-1β Этот анализ характеризует региональную экспрессию мРНК интерлейкина-1β (ИЛ-1β) в определенных областях головного мозга после экспериментально вызванного латерального жидкостно-перкуссионного травматического повреждения мозга (TBI) у крыс. Взрослые особи крыс Sprague-Dawley (n = 42) анестезируют пентобарбиталом натрия (60 мг/кг, внутрибрюшинно) и подвергают латеральному жидкостноперкуссионному повреждению мозга средней тяжести (2,4 атм), сконцентрированному на левой височно-теменной части коры головного мозга (n = 18), или обработке «симуляция» (анестезия и хирургическая операция без повреждения, n = 18). Животных умерщвляют через 1, 6 и 24 ч после повреждения, мозг удаляют и приготовляют образцы тканей левой (поврежденной) теменной части коры головного мозга (LC), соответствующей площади в контралатеральной правой части коры головного мозга (RC), части коры головного мозга, соседней с поврежденной 001430 44 теменной частью (LA), соответствующей соседней площади в правой части коры головного мозга, левого гиппокампа (LH) и правого гиппокампа (RH). Выделяют общую РНК и проводят ее гибридизацию методом назерн-блоттинга и количество мРНК ИЛ-1β в мозговой ткани представляют как процент относительно радиоактивности ИЛ-1β-положительной РНК макрофага, который загружают на тот же самый гель. Через 1 ч после повреждения мозга наблюдают заметное и существенное повышение в экспрессии мРНКИЛ-1β в LC (20,0 ± 0,7% положительного контроля, n = 6, р < 0,05 по сравнению с «симулированным» животным), LH (24,5 ± 0,9%, р < 0,05) и LA (21,5 ±3,1% , р < 0,05) в поврежденном полушарии, которая оставалась повышенной вплоть до 6 ч после повреждения, в LC (4,0 ± 0,4%, n = 6, р < 0,05) и LH (5,0 ± 1,3%, р = 0,05). У «симулированных» или не подвергнутых какому-либо воздействию животных экспрессия мРНК ФНО-α не наблюдается в любой из соответствующих площадей головного мозга. Эти результаты означают, что после TBI временная экспрессия мРНК ИЛ-1(β регионально стимулируется в определенных областях головного мозга. Эти региональные изменения в цитокинах, таких как ИЛ-1β, играют роль в посттравматических патологических или генеративных последствиях повреждения головного мозга. Синтетические примеры Далее представлены примеры, которые только иллюстрируют настоящее изобретением и не должны истолковываться как ограничение его объема. Все температуры приводятся в градусах по стоградусной шкале, все растворители имеют наиболее приемлемую чистоту и все реакции проводят в безводных условиях в атмосфере аргона, если не оговорено особо. Массспектральное исследование проводили на массспектрометре VG Zab с использованием бомбардировки ускоренными атомами, если не оговорено особо. 1H ЯМР-спектры (далее «ЯМР») регистрировали при 250 МГц с использованием спектрометра Брукера AM 250 или Am 400. Указанные мультиплеты обозначают: с - синглет, д = дублет, т = триплет, к = квартет, м = мультиплет и шир. обозначает широкий сигнал. Насыщен. обозначает насыщенный раствор, экв обозначает пропорцию молярного эквивалента относительно основного реагента. Флэшхроматографию проводят на силикагеле Merck 60 (230-400 меш). Пример 1. 5-(2-Метокси-4-пиримидинил)4(4-фторфенил)-1-(4-пиперидинил)-имидазол. а). Диметилацеталь 2-N-метилтиопиримидин-4-карбоксальдегида. Диметилацеталь пировиноградного альдегида (60 мл, 459 ммоль) и диметилацеталь N,Nдиметилформамида (60 мл, 459 ммоль) перемешивали вместе при 100°С в течение 18 ч. Смесь 45 охлаждали. К указанной выше смеси добавляли метанол (300 мл), тиомочевину (69,6 г) и метоксид натрия (231 мл, 25% по массе в МеОН) и перемешивали при 70°С в течение 2 ч. После охлаждения по каплям добавляли иодметан (144 мл) и смесь перемешивали 3 ч при комнатной температуре. После разбавления EtOAc и Н20 органическую фазу отделяли, сушили (Na2SO4) и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение в виде коричневого масла (выход 75,5 г, 82%). 1H ЯМР (CDCl3): δ 8,17 (д, 1Н), 6,77 (д, 1H), 5,15 (с, 1Н), 3,40 (с, 6Н). б) Диметилацеталь 2-метоксипиримидин4-карбоксальдегида. Продукт предыдущего примера (5,0 г, 25 ммоль) растворяли в метаноле (100 мл), охлаждали до 4°С и по каплям добавляли раствор оксона (9,21 г) в H2O (100 мл) (Т < 15°). Смесь нагревали до 23°С, перемешивали 2 ч, выливали в 10% водный NaOH (250 мл) и экстрагировали EtOAc. Экстракты промывали 10% водным NaOH, сушили (Na2SO4), фильтровали, концентрировали и флэш-хроматографировали (70% гексан/EtOAc), получая 1,66 г (36%) указанного в заголовке соединения. ESP+(масс-спек.) m/z 185 (МН+). в) 2-Метоксипиримидин-4-карбоксальдегид. Продукт предыдущего примера (0,54 г, 2,93 ммоль) растворяли в 3 М НСl (2,17 мл, 6,5 ммоль) и перемешивали при 23°С в течение 3 дней, охлаждали до 4°С, расслаивали при помощи EtOAc и слабо подщелачивали добавлением твердого Nа2СО3. Экстракция при помощи EtOAc (5 х 40 мл) давала 0,309 г (76%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого продукта. 1Н ЯМР (CDCl3): δ 9,96 (с, 1), 8,78 (д, 1), 7,46 (д, 1), 4,10 (с, 3). г) 1-трет-Бутоксикарбонил-4-аминопиперидин. 1-трет-Бутоксикарбонилпиперидин-4-он (коммерчески доступен от Lancaster Chem) (39,9 г, 0,20 моль), ТГФ (150 мл), Н2О (300 мл) и H2NOH НСl (55,2, 0,80 моль) растворяли вместе с Na2CO3 (55,2 г, 0,53 моль), который добавляли небольшими порциями. Смесь перемешивали при 23° в течение 14 ч, большую часть ТГФ выпаривали в вакууме, устанавливали рН > 10 при помощи 50% водного NaOH, экстрагировали EtOAc (5 х 50 мл) и концентрировали до получения белой пены. Растирали с гексаном, фильтровали и твердую часть сушили в вакууме, получая 40,31 г указанного в заголовке соединения. Указанный выше остаток растворяли в EtOH (абсолютный, 1 л), добавляли Ni Ренея (50 мл взвеси в EtOH) и смесь восстанавливали в атмосфере Н2 (3,515 атм (50 psi)) в течение 3,5 ч. Катализатор отделяли фильтрованием и промывали EtOH. Концентрирование дало 38,44 г (общий выход 96%) указанного в заголовке соеди- 001430 46 нения в виде бесцветного масла, которое затвердевает в белый твердый продукт при стоянии при -20°С. д) 4-Фторфенилтолилсульфонометилформамид. К суспензии натриевой соли птолуолсульфиновой кислоты (30 г) в Н2О (100 мл) добавляли метил-трет-бутиловый эфир (50 мл), затем по каплям добавляли концентр. НСl (15 мл). После перемешивания 5 мин органическую фазу удаляли и водную фазу экстрагировали метил-трет-бутиловым эфиром. Органическую фазу сушили (Nа2SO4) и концентрировали почти досуха. Добавляли гексан и получаемый осадок собирали, получая п-толуолсульфиновую кислоту; выход 22 г. п-Толуолсульфиновую кислоту (22 г, 140,6 ммоль), п-фторбензальдегид (22 мл, 206 ммоль), формамид (20 мл, 503 ммоль) и камфорасульфоновую кислоту (4 г, 17,3 ммоль) объединяли и перемешивали при 60°С 18 ч. Получаемый твердый продукт разбивали и перемешивали со смесью МеОН (35 мл) и гексана (82 мл), затем фильтровали. Твердый продукт снова суспендировали в смеси МеОН/гексан (1:3, 200 мл) и энергично перемешивали для разбивания оставшихся комочков. Фильтрование дало указанное в заголовке соединение (выход 27 г, 62%): 1 Н ЯМР (400 МГц, СDСl3): δ 8,13 (с, 1Н), 7,71 (д, 2Н), 7,43 (дд, 2Н), 7,32 (д, 2Н), 7,08 (т, 2Н), 6,34 (д, 1Н), 2,45(с, 3Н). е) 4-Фторфенилтолилсульфонометилизоцианид. 4-Фторфенилтолилсульфонометилфорамид (2,01 г, 6,25 ммоль) в ДМЭ (32 мл) охлаждали до -10°С. Добавляли РОСlз (1,52 мл, 16,3 ммоль), затем по каплям добавляли триэтиламин (4,6 мл, 32, 6 ммоль) в ДМЭ (3 мл), поддерживая внутреннюю температуру ниже -5°С. Смесь постепенно нагревали до комнатной температуры в течение 1 ч, выливали в H2O и экстрагировали EtOAc. Органическую фазу промывали насыщ. водн. NаНСО3, сушили (Nа2SO4) и концентрировали. Получаемый остаток растирали с петролейным эфиром и фильтровали, получая указанное в заголовке соединение (выход 1,7 г, 90%): 1H ЯМР (СDСl3): δ 7,63 (д, 2Н), 7,33 (м, 4Н), 7,10 (т, 2Н), 5,60 (с, 1Н), 2,50 (с, 3Н). ж) [1-Трет-Бутоксикарбонил-4-аминопиперидин]имин 2-метоксипиримидин-4-карбоксальдегида. Продукт примера 1(г) (0,308 г, 2,23 ммоль) и продукт примера 1 (в) (0,468 г, 2,34 ммоль) объединяли в СН2Сl2 (50 мл) и перемешивали при 23°С в течение 16 ч. Концентрирование дало указанное в заголовке соединение в виде светло-оранжевой пены. 1Н ЯМР (CDCl3): δ 8,56 (д, 1), 8,26 (с, 1), 7,57 (д, 1), 4,05 (с и м, 4),3,5 (м, 2), 3,0 (м, 2), 1,75 (м, 4), 1,46 (с, 9). 47 з) 5-(2-Метокси-4-пиримидинил)-4-(4фторфенил)-1-[(1-трет-бутоксикарбонил)-4пиперидинил]имидазол. Продукт предыдущего примера, ДМФ (5 мл), продукт примера 1(е) (0,708 г, 2,23 ммоль) и К2СО3 (0,308 г, 2,23 ммоль) объединяли и перемешивали в течение 2 дней, разбавляли Et2O и фильтровали. Фильтрат концентрировали в высоком вакууме до образования коричневого твердого продукта. Растирание с Et2O и гексаном (1:1, 200 мл) дало указанное в заголовке соединение в виде рыжевато-коричневого твердого продукта. Кристаллизация из смеси ацетон/-гексан дала 0,505 г (64% от продукта примера 4(В). ESP+ (масс-спектр.) m/z 453 (МН+). и) 5-(2-Метокси-4-пиримидинил)-4-(4фторфенил)-1-(4-пиперидинил)имидазол. Продукт предыдущего примера (0,505 г, 1,43 ммоль) добавляли к охлажденному льдом ТГФ в атмосфере аргона. Получаемый раствор нагревали до 23°С и перемешивали 1,5 ч. ТГФ удаляли в вакууме, остаток растворяли в EtOAc и экстрагировали в Н2О (2 х 20 мл). Объединенные органические фазы расслаивали EtOAc и охлаждали до 4°С, подщелачивали добавлением 10% водного NaOH и водный слой экстрагировали EtOAc (4 х 25 мл). Объединенные экстракты сушили (Na2SО4) и концентрировали до образования белого кристаллического твердого продукта. Растирание твердого продукта с гексаном дало 165 мг белого твердого продукта. Выпаривание указанного выше фильтрата дало дополнительно 133 мг слабо-желтых кристаллов. Общий выход 298 мг (59%). Для первой порции кристаллов; т. пл. 159-160°С. Пример 2. 5-(2-изо-Пропокси-4-пиримидинил)-4-(4-фторфенил)-1-(4-пиперидинил)имидазол. а) 2-Метилтиопиримидин-4-карбоксальдегид. Продукт примера 1(а) (9,96 г, 50 ммоль) и 3н НСl (42 мл, 126 ммоль) объединяли и перемешивали при 48°С в течение 16 ч, охлаждали до 23°, объединяли с EtOAc (200 мл) и подщелачивали добавлением твердого Nа2СО3 (12,6 г, 150 ммоль). Водную фазу экстрагировали EtOAc (4 х 150 мл, сушили (Na2SO4), концентрировали и остаток фильтровали через подушку диоксида кремния (около 150 мл) с CH2Cl2, получая 7,49 г (97%) указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (СDСl3): δ 9,96 (с, 1), 8,77 (д, 1), 7,44 (д, 1), 2,62 (с, 3). б) 1-трет-Бутокикарбонил-4-аминопиперидинимин 2-метилтиопиримидин-4-карбоксальдегида. Продукт предыдущей стадии (4,84 г, 31,4 ммоль), МgSO4 (около 2 г), продукт примера 1(г) (6,51 г, 32,6 ммоль) и СН2Сl2 (100 мл) объединяли и перемешивали при 23°С в течение 16 ч. Фильтрование и концентрирование фильтрата дало указанное в заголовке соединение в виде 001430 48 желтого масла. 1H ЯМР (CDCl3): δ 8,57 (д, 1), 8,27 (с, 1), 7,58 (д, 1), 4,05 (м, 2), 3,55 (м, 1), 3,00 (м, 2), 2,60 (с, 3), 1,75 (м, 4), 1,48(с,9). в) 5-(2-Метилтио-4-пиримидинил)-4-(4фторфенил)-1-[(1-трет-бутоксикарбонил)-4пиперидинил]имидазол. Продукт предыдущего примера и продукт примера 1 (е) (9,41 г, 32,6 ммоль), ДМФ (64 мл) и К2СО3 (4,43 г, 32,4 ммоль) подвергали реакции по методике примера 1 (з), получая 9,07 г продукта (62% от продукта реакции 1(а). MS ES+ m/z = 470 (MH+). г) 5-(2-Метилсульфинил-4-пиримидинил)4-(4-фторфенил)-1-[(1-трет-бутоксикарбонил)-4пиперидинил]имидазол. Продукт предыдущей стадии (4,69 г, 10 ммоль) растворяли в ТГФ, охлаждали до -10°С и по каплям добавляли оксон (6,14 г, 10 ммоль) в Н2O (50 мл) (Т < 5°). Получаемую смесь нагревали до 20°С в течение около 50 мин, выливали в энергично перемешиваемую смесь 10% вод. NaOH (300 мл), льда (100 мл) и EtOAc (300 мл). EtOAc отделяли, сушили (Na2SO4) и концентрировали до образования желтого масла. Флэшхроматография (0-2% МеОН в СН2Сl2) дала 3,58 г (74%). ESP+ (масс-спек.) m/z = 486 (МН+). д) 5-(2-изо-Пропокси-4-пиримидинил)-4(4-фторфенил)-1-[(1-трет-бутоксикарбонил)-4пиперидинил]имидазол. NaOH (60% в минеральном масле) промывали сухим ТГФ и расслаивали дополнительным ТГФ (5 мл) и добавляли безводный изопропанол (1,15 мл). Когда выделение пузырьков ослабевало, получаемый раствор снова охлаждали до 23° и по каплям добавляли продукт предыдущего примера (0,58 г, 1,19 ммоль) в ТГФ (5 мл). Через 5 мин реакционную смесь встряхивали с EtOAc (около 100 мл) и Н2O (50 мл), фазы разделяли и фазу EtOAc сушили и концентрировали. Остаток кристаллизовали из смеси ацетон/гексан, получая 335 мг указанного в заголовке соединения (58%). MS ES+ m/z = 482 (MH+). е) 5-(2-изо-Пропокси-4-пиримидинил)-4(4-фторфенил)-1-(4-пиперидинил)имидазол. Продукт предыдущего примера (325 мг, 0,68 ммоль) обрабатывали ТФУ (трифторуксусная кислота) по методике примера 1(и). Сырой продукт кристаллизовали из смеси Еt2O/гексан, получая 106 мг (41%) белых кристаллов, т. пл. 121-122°С. Пример 3. Трифторацетат 5-(2-гидрокси-4пиримидинил)-4-(4-фторфенил)-1-(4-пиперидинил)имидазола. а) 5-(2-Метилсульфонил-4-пиримидинил)4-(4-фторфенил)-1-[(1-трет-бутоксикарбонил)-4пиперидинил)имидазол. Продукт примера 2(в) (9,07 г, 19,3 ммоль), растворенный в ТГФ, охлаждали до -10°С и по каплям добавляли оксон (28,5 г, 46,4 ммоль) и Н2О (250 мл). Получаемую смесь перемешивали при 23°С в течение 24 ч, объединяли со льдом 49 (100 мл) и СН2Сl2 и промывали солевым раствором (100 мл), сушили (Na2SO4), концентрировали и сушили в вакууме, получая 8,27 г (85%). MS ES+ m/z = 502 (МН+). б) 5-(2-Гидрокси-4-пиримидинил)-4-(4фторфенил)-1-[(1-трет-бутоксикарбонил)-4пиперидинил]имидазол. Продукт предыдущего примера (141 мг, 0,28 ммоль) растворяли в ТГФ (5 мл), к которому был добавлен 50% водн. NaOH (150 мл, около 1,8 ммоль). Раствор перемешивали в течение 3 дней, образовался осадок. Твердый продукт отделяли фильтрованием, промывали ТГФ и сушили в вакууме, получая указанное в заголовке соединение. MS ES+ m/z = 440 (МН+). в) 5-(2-Гидрокси-4-пиримидинил)-4-(4фторфенил)-1-(4-пиперидинил)имидазол. Продукт предыдущего примера и ТФУ (3 мл) объединяли и перемешивали в течение 30 мин, концентрировали и остаток растирали с Et2O и фильтровали и белый твердый продукт промывали Et2O, сушили в вакууме, получая 114 мг (90% монотрифторацетатной соли от продукта примера 3(а), т. пл. = 80-110°С (разлож.). Пример 4. 5-(2-Метокси-4-пиридинил)-4(4-фторфенил)-1-(4-пиперидинил)имидазол. а) 1-трет-Бутоксикарбонил-4-аминопиперидинимин 2-хлорпиридин-4-карбоксальдегида. 2-Хлорпиридин-4-карбоксальдегид получали, как описано в патентной литературе (WPI Асc. No 88-258820/37), описание которых включено здесь во всей полноте в качестве ссылки. Этот альдегид подвергали реакции с продуктом примера 1 (г) по методике примера 1(ж), получая указанное в заголовке соединение в виде желтого масла, по-видимому, смесь изомеров имина, на основании данных ЯМР. 1H ЯМР (CDCl3): δ 8,49, 8,35 (2д, 1Н), 8,22, 8,21 (2с, 1), 7,57, 7,29 (2с, 1Н) , 7,45, 7,12 (2д, 1Н), 2,93 (м, 1), 2,70 (м, 3), 1,64 (м, 3), 1,42, 1,40 (2с, 9), 1,17 (м, 2). 6) 5-(2-Хлор-4-Пиридинил)-4-(4-фторфенил)-1-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4ил)имидазол. Продукт примера 4(а) подвергали реакции с продуктом примера 1 (е) по методике примера 1(з). Сырой продукт фильтровали через диоксид кремния с элюированием 0-2% МеОН в СН2Сl2, получая указанное в заголовке соединение о виде светло-желтого твердого продукта. MS ES+ m/z = 457, 459 (МH+). в) 5-(2-Метокси-4-пиридинил)-4-(4-фторфенил)-1-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4ил)имидазол. Продукт предыдущего примера (1,0 г, 2,19 ммоль) растворяли в 25% NaOMe в МеОН (20 мл) и нагревали для кипячения с обратным холодильником в течение 1 ч, охлаждали и объединяли с Н2О и экстрагировали EtOAc (2 раза). Экстракты сушили (Na2SO4) и концентрировали. Остаток флэш-хроматографировали (0-30% 001430 50 EtOAc в гексане), получая 300 мг (32%) указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого продукта. Кристаллы получали из смеси ацетон/гексан. MS ES+ m/z = 453 (МН+). г) 5-(2-Метокси-4-пиридинил)-4-(4-фторфенил)-1-(4-пиперидинил)-имидазол. Продукт предыдущего примера подвергали реакции по методике примера 1(и). Сырой продукт растирали со смесью 1:10 Et2O/гексан, фильтровали и сушили в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого продукта, т. пл. = 136-137. Пример 5. 5-(2-изо-Пропокси-4-пиридинил)-4-(4-фторфенил)-1-(4-пиперидинил) имидазол. Продукт получали по методике примера 4, заменяя метоксид натрия и метанол на изопропоксид натрия и изопропанол. MS ES+ m/z = 381 (МН+). Пример 6. 5-(2-Метилтио-4-пиримидинил)4-(4-фторфенил)-1-(4-пиперидинил)-имидазол. Продукт примера 2(в) подвергали реакции по методике примера 1(и), получая указанное в заголовке соединение, т. пл. = 182-183°С. Пример 7. 5-(2-Метилтио-4-пиримидинил)4-(4-фторфенил)-1-[(1-метил)-4-пиперинил] имидазол а) 1-Метил-4-аминопиперидинимин 2метилтиопиримидин-4-карбоксальдегида. Продукт примера 2(а) подвергали реакции с 1-метил-4-аминопиперидином по методике примера 2(б), получая указанное в заголовке соединение. б) 5-(2-Метилтио-4-пиримидинил)-4-(4фторфенил)-1-[(1-метил)-4-пиперидинил]имидазол. Продукт предыдущего примера подвергали реакции с продуктом примера 1(е) по методике примера 1 (и), получая указанное в заголовке соединение, т. пл. 181-182°С. Пример 8. 5-(2-Этокси-4-пиримидинил)-4(4-фторфенил)-1-(4-пиперидинил)-имидазол. а) 5-(2-Этокси-4-пиримидинил)-4-(4-фторфенил)-1-[(1-трет-бутоксикарбонил)-4-пиперидинил]имидазол. Указанное в заголовке соединение получали методом примера 2 (д), за исключением того, что безводный EtOH использовали вместо 2пропанола. б) 5-(2-Этокси-4-пиримидинил)-4-(4фторфенил)-1-(4-пиперидинил)-имидазол. Продукт предыдущего примера обрабатывали ТФУ по методике примера 1(и), получая указанное в заголовке соединение в виде белых кристаллов, т. пл. = 128-129°С. Пример 9. 1-(1-Этилкарбонилпиперидин-4ил)-3-(4-тиометилфенил)-5-[2-(тиометил)пиримидин-4-ил]имидазол. а) 4-Тиометилфенилтолилсульфонометилизоцианид. Указанное в заголовке соединение получали с использованием методик 1(д) и 1(е), заме- 51 няя 4-фторбензальдегид на 4-тиометилбензальдегид. б) [1-Этоксикарбонил-4-аминопиперидин] имин 2-тиометилпиримидин-4-карбоксальдегида. Указанное в заголовке соединение получали с использованием методики примера 2(б), заменяя 1-трет-бутоксикарбонил-4-аминопиперидин на коммерчески доступный 1этоксикарбонил-4-аминопиперидин. в) 1-(1-Этилкарбонилпиперидин-4-ил)-3(4-тиометилфенил)-5-[2-(тиометил)пиримидин4-ил]имидазол. 4-Тиометилфенилтолилсульфонометилизоцианид (9,0 г, 29,2 ммоль) и [1-этоксикарбонил4-аминопиперидин]имин 2-тиометилпиримидин-4-карбоксальдегида (7,0 г, 22,1 ммоль) подвергали реакции по методике примера 1(з). После завершения реакции большую часть ДМФ выпаривали в высоком вакууме, оставшийся раствор выливали в воду и экстрагировали EtOAc. Экстракты промывали водой, солевым раствором, сушили (Na2SO4), фильтровали, концентрировали и флеш-хроматографировали (60% EtOAc/гексан), получая указанное в заголовке соединение (выход 4,0 г, 38,5%). ESP+(масс-спектр.) m/z 471 (МН+). Пример 10. 1-(1-Этилкарбонилпиперидин4-ил)-4-(4-метилсульфинилфенил)-5-[2-метилсульфинилпиримидин-4-ил]имидазол. Продукт предыдущего примера (2 г, 4,26 ммоль) растворяли в ТГФ, охлажденном до -10°С, и по каплям добавляли оксон (3,3 г, 8,52 ммоль) в воде (10 мл) (Т < 5°С). Получаемую смесь нагревали до 20°С в течение 50 мин, выливали в энергично перемешиваемую смесь 10% водн. NaOH (150 мл), льда (100 мл) и EtOAc, слой EtOAc отделяли, сушили (Na2SO4) и концентрировали, получая желтый твердый продукт. Перекристаллизация из смеси EtOAc/гексан (1:10) дала указанное в заголовке соединение (80 мг). ESP+(масс-спектр.) m/z 502 (МН+). Все публикации, включая, но не ограничиваясь ими, патенты и заявки на патенты, цитированные в этом описании изобретения, включаются здесь в качестве ссылки, как если бы о каждой отдельной публикации специально и отдельно было указано, что она полностью включена здесь ссылкой. Приведенное выше описание полностью описывает изобретение, включая его предпочтительные осуществления. Модификации и усовершенствования осуществлений, конкретно описанные здесь, находятся в пределах объема следующей формулы изобретения. Считается, что специалист в данной области, используя предыдущее описание, без дальнейшей разработки, может применять настоящее изобретение в полной мере. Следовательно, примеры здесь должны толковаться лишь как иллюстративные и никоим образом не ограничивают объем на- 001430 52 стоящего изобретения. Осуществления изобретения, в которых заявляется особое свойство или преимущество, определяются следующим образом. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Соединение, представленное формулой R1 представляет собой кольцо 4пиримидинила, которое замещено C1-4алкокси и дополнительно необязательно замещено независимо C1-4алкилом, галогеном, гидроксилом, C1-4 алкокси, C1-4алкилтио, C1-4алкилсульфинилом, CH2OR12, амино, моно- или ди-C1-6 алкилзамещенным амино, N(R10)С(О)Rc или Nгетероциклическим кольцом, которое имеет от 5 до 7 членов и необязательно содержит дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода, серы или NR15; R4 представляет собой фенил, нафт-1-ил или нафт-2-ил или гетероарил, который необязательно замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых выбран независимо и который для 4-фенильного, 4-нафт-1-ильного, 5нафт-2-ильного или 6-нафт-2-ильного заместителя представляет собой галоген, циано, нитро, C(Z)NR7R17, C(Z)OR16, (CR10R20)vCOR12, SR5, SOR5, OR12, галогензамещенный C1-4алкил, C1-4 алкил, ZC(Z)R12, NR10C(Z)R16 или (CR10R20)vNR10R20 и который для других положений замещения представляет собой галоген, циано, C(Z)NR13R14, C(Z)OR3, (CR10R20)m''COR3, S(O)mR3, OR3, галогензамещенный C1-4алкил, C1-4алкил, (CR10R20)m''NR10C(Z)R3, NR10S(O)m' RS8, NR10S(О)m'NR7R17, ZC(Z)R3 или (CR10R20)m'' NR13R14; n равно целому числу от 1 до 10; m равно 0 или целому числу 1 или 2; m' равно целому числу 1 или 2; m" равно 0 или целому числу от 1 до 5; v равно 0 или целому числу 1 или 2; R2 представляет собой необязательно замещенную гетероциклильную или необязательно замещенную гетероциклил-C1-10алкильную группу; Z представляет собой кислород или серу; Rc представляет собой водород, C1-6алкил, С3-7циклоалкил, арил, арил-С1-4алкил, гетероарил, гетероарил-C1-4алкил, гетероциклил или гетероциклил-С1-4алкил; R3представляет собой гетероциклил, гетероциклил-C1-10 алкил или R8; R5 представляет собой водород, C1-4алкил, С2-4алкенил, С2-4алкинил или NR7R17, исключая остатки SR5, когда он представляет собой SNR7R17, и SOR5, когда он представляет собой SOН; 53 R7 и R17 каждый независимо выбраны из водорода или C1-4алкила или R7 и R17 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, которое имеет от 5 до 7 членов и необязательно содержит дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода, серы или NR15; R8 представляет собой C1-10алкил, галогензамещенный C1-10алкил, С2-10алкенил, С2-10 алкинил, С3-7циклоалкил, С5-7циклоалкенил, арил, арил-C1-10алкил, гетероарил, гетероарил-C1-10 алкил, (CR10R20)nOR11, (CR10R20)nS(O)mR18, (CR10R20)nNHS(O)2R18, (CR10R20)nNR13R14, где арил, арилалкил, гетероарил и гетероарилалкил могут быть необязательно замещены; R9 представляет собой водород, C(Z)R11 или необязательно замещенный C1-10алкил, S(O)R18, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный арил-С1-4алкил; R10 и R20 каждый независимо выбраны из водорода или C1-4алкила; R11 представляет собой водород, C1-10 алкил, С3-7 циклоалкил, гетероциклил, гетероциклил-C1-10алкил, арил, арил-C1-10алкил, гетероарил или гетероарил-C1-10алкил; R12 представляет собой водород или R16; R13 и R14 каждый независимо выбраны из водорода или необязательно замещенного C1-4алкила, необязательно замещенного арила или необязательно замещенного арил-С1-4 алкила или R13 и R14 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, которое имеет от 5 до 7 членов и необязательно содержит дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода, серы или NR9; R15 представляет собой R10 или С(Z)-C1-4алкил; R16 представляет собой C1-4алкил, галогензамещенный C1-4алкил или С3-7циклоалкил; R18 представляет собой C1-10алкил, С3-7 циклоалкил, арил, арилалкил, гетероциклил, гетероциклил-С1-10алкил, гетероарил или гетероарил C1-10алкил; или его фармацевтически приемлемая соль. 2. Соединение по п.1, где R1 замещен изопропокси, этокси или метоксигруппой. 3. Соединение по п.1, где R4 представляет собой необязательно замещенный фенил. 4. Соединение по п.3, где фенил замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, SR5, S(O)R5, OR12, галогензамещенного C1-4алкила или C1-4 алкила. 5. Соединение по п.4, где фенил замещен фтором. 6. Соединение по п.1, где R2 представляет собой морфолинопропил, пиперидин, Nметилпиперидин, N-бензилпиперидин или 2,2,6,6-тетраметилпиперидин. 7. Соединение по п.1, которое представляет собой 1-(4-пиперидинил)-4-(4-фторфенил)-5- 001430 54 (2-изопропокси-4-пиримидинил)имидазол или его фармацевтически приемлемую соль. 8. Соединение по п.1, которое представляет собой 1-(4-пиперидинил)-4-(4-фторфенил)-5(2-метокси-4-пиримидинил)имидазол или его фармацевтически приемлемую соль. 9. Соединение по п.1, которое представляет собой 5-(2-этокси-4-пиримидинил)-4-(4фторфенил)-1-(4-пиперидинил)имидазол или его фармацевтически приемлемую соль. 10. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-9 и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. 11. Способ лечения воспаления у млекопитающего, нуждающегося в этом, который заключается во введении указанному млекопитающему эффективного количества соединения формулы (I) по любому из пп.1-9. 12. Способ лечения опосредованного киназой CSBP/RK/p38 заболевания у млекопитающего, нуждающегося в этом, который заключается во введении указанному млекопитающему эффективного количества соединения формулы (I) по любому из пп.1-9. 13. Способ по п.12, где опосредованным киназой CSBP/RK/p38 заболеванием является псориатический артрит, синдром Рейтера, подагра, подагрический артрит, травматический артрит, артрит типа краснухи и острый синовит, ревматоидный артрит, ревматоидный спондилез, остеоартрит, подагрический артрит и другое артритное состояние, сепсис, септический шок, эндотоксический шок, грамотрицательный сепсис, синдром токсического шока, удар, травма нервной системы, астма, респираторный дистресс-синдром взрослой особи, церебральная малярия, хроническая легочная воспалительная болезнь, силикоз, легочные патологические разрастания ткани, резорбция костей, остеопороз, рестеноз, сердечное и почечное реперфузиониное повреждение, тромбоз, гломерулонефрит, диабет, гомологичная болезнь, отторжение аллотрансплантата, воспалительная болезнь кишечника, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, экзема, контактный дерматит, псориаз, солнечная эритема и конъюнктивит. 14. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, который заключается во взаимодействии соединения формулы (II) с соединением формулы (III) где р равно 0 или 2; и с основанием, достаточно сильным для депротонирования изонитрильной группы в формуле (II); и R1, R2 и R4 такие, как определено в п.1, или предшественники групп R1, R2 и R4 и Аr представляет собой необяза- 55 тельно замещенную фенильную группу, и затем, если необходимо, преобразовании предшественника R1, R2 и R4 в группу R1, R2 и R4. 15. Способ по п.14, где р = 0. 16. Способ по п.14, где р = 2. 17. Способ по п.16, где основанием является амин, карбонат, гидрид или алкил или ариллитиевый реагент. 18. Способ по п.16, где имин (формулы (III) выделяют перед взаимодействием с соединением формулы (II). 19. Способ по п.16, где имин формулы (III) образуется in situ перед взаимодействием с соединением формулы (II). 20. Способ по п.19, где имин образуется in situ путем взаимодействия альдегида формулы R1CHO, где R1 такой, как определено для формулы (I), с первичным амином формулы R2NH2, где R2 такой, как определено для формулы (I). 21. Способ по п.20, где образование имина in situ проводят в дегидратирующих условиях. 22. Способ по пп.16, 20 или 21, где процесс проводят в присутствии растворителя и растворителем является N,N-диметилформамид (ДМФ), галогенированный растворитель, тетрагидрофуран (ТГФ), диметилсульфоксид (ДМСО), спирт, бензол, толуол, MeCN или диметоксиэтан (ДМЭ). 23. Способ по п.20, где альдегид R1CHO представляет собой пиримидинальдегид формулы где Х представляет собой C1-4алкокси и X1 определен как необязательный заместитель группы R1 в формуле (I) по п.1, с получением соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. 24. Способ по п.20, где группа R2 в первичном амине R2NH2 представляет собой пиперидин, 1-формил-4-пиперидин, 1-бензил-4-пиперидин, 1-метил-4-пиперидин, 1-этоксикарбонил4-пиперидин, 1-трет-бутилоксикарбонил-4-пиперидин, 2,2,6,6-тетраметил-4-пиперидин, морфолиноэтил, морфолинопропил, пирролидинилпропил или пиперидинилпропил. 25. Способ по любому из пп.14-23, где соединение формулы I представляет собой 1-(4-пиперидинил)-4-(4-фторфенил)-5-(2изопропокси-4-пиримидинил)имидазол, 1-(4-пиперидинил)-4-(4-фторфенил)-5-(2метокси-4-пиримидинил)имидазол или 5-(2-этокси-4-пиримидинил)-4-(4-фторфенил)-1-(4-пиперидинил)имидазол или его фармацевтически приемлемую соль. 26. Соединение, представленное формулой 001430 56 R1 представляет собой кольцо 4-пиридила, которое замещено C1-4алкокси и дополнительно необязательно замещено, независимо, C1-4алкилом, галогеном, гидроксилом, C1-4алкокси, C1-4алкилтио, C1-4алкилсульфинилом, CH2OR12, амино, моно- или ди-C1-6алкилзамещенным амино, N(R10)С(О)Rc или N-гетероциклическим кольцом, которое имеет от 5 до 7 членов и необязательно содержит дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода, серы или NR15; R4 представляет собой фенил, нафт-1-ил или нафт-2-ил или гетероарил, который необязательно замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых выбран независимо и который для 4-фенильного, 4-нафт-1-ильного, 5нафт-2-ильного или 6-нафт-2-ильного заместителя представляет собой галоген, циано, нитро, C(Z)NR7R17, C(Z)OR16, (CR10R20)vCOR12, SR5, SOR5, OR12, галогензамещенный C1-4алкил, C1-4 алкил, ZC(Z)R12, NR10C(Z)R16 или (CR10R20)v NR10R20 и который для других положений замещения представляет собой галоген, циано, C(Z)NR13R14, C(Z)OR3, (CR10R20)m''COR3, S(O)m R3, OR3, галогензамещенный C1-4алкил, C1-4 алкил, (CR10R20)m''NR10C(Z)R3, NR10S(O)m'R8, NR10S(O)m'NR7R17, ZC(Z)R3 или (CR10R20)m'' NR13R14; v равно 0 или целому числу 1 или 2; n равно целому числу от 1 до 10; m равно 0 или целому числу 1 или 2; m' равно целому числу 1 или 2; m" равно 0 или целому числу от 1 до 5; R2 представляет собой необязательно замещенную гетероциклильную или необязательно замещенную гетероциклил-C1-10алкильную группу; Z представляет собой кислород или серу; Rc представляет собой водород, C1-6алкил, С3-7 циклоалкил, арил, арил-С1-4алкил, гетероарил, гетероарил-C1-4алкил, гетероциклил или гетероциклил-С1-4алкил; R3 представляет собой гетероциклил, гетероциклил-C1-10 алкил или R8; R5 представляет собой водород, C1-4алкил, С2-4алкенил, С2-4алкинил или NR7R17, исключая остатки SR5, когда он представляет собой SNR7R17, и SOR5, когда он представляет собой SОН; R7 и R17, каждый, независимо, выбраны из водорода или C1-4 алкила или R7 и R17, вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, которое содержит от 5 до 7 членов и необязательно содержит дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода, серы или NR15; R8 представляет собой C1-10алкил, галогензамещенный С1-10алкил, С2-10алкенил, С2-10алки- 57 нил, С3-7циклоалкил, С5-7циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероариларил-C1-10алкил, C1-10алкил, (CR10R20)nОR11, (CR10R20)nS(O)mR18, (CR10R20)nNHS(O)2R18, (CR10R20)nNR13R14, где арил, арилалкил, гетероарил и гетероарилалкил могут быть необязательно замещены; R9 представляет собой водород, C(Z)R11 или необязательно замещенный C1-10алкил, S(O)2R18, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный арил-С1-4 алкил; R10 и R20 каждый независимо выбраны из водорода или C1-4алкила; R11 представляет собой водород, C1-10 алциклоалкил, гетероциклил, кил, С3-7 гетероциклил-C1-10алкил, арил, арил-C1-10алкил, гетероарил или гетероарил-C1-10алкил; R12 представляет собой водород или R16; R13 и R14 каждый независимо выбраны из водорода или необязательно замещенного C14алкила, необязательно замещенного арила или необязательно замещенного арил-С1-4 алкила, или R13 и R14, вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, которое имеет от 5 до 7 членов и необязательно содержит дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода, серы или NR9; R15 представляет собой R10 или С(Z)-C1-4 алкил; R16 представляет собой C1-4 алкил, галогензамещенный C1-4 алкил или С3-7-циклоалкил; R18 представляет собой C1-10алкил, С3-7 циклоалкил, арил, арилалкил, гетероциклил, гетероциклил-С1-10алкил, гетероарил или гетероарил-C1-10алкил; или его фармацевтически приемлемая соль. 27. Соединение по п.26, где R1 замещен изопропокси, этокси или метоксигруппой. 28. Соединение по п.26, где R4 представляет собой необязательно замещенный фенил. 29. Соединение по п.28, где фенил замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, SR5, S(O)R5, OR12, галогензамещенного C1-4алкила или C1-4 алкила. 30. Соединение по п.29, где фенил замещен фтором. 31. Соединение по п.26, где R2 представляет собой морфолинопропил, пиперидин, Nметилпиперидин, N-бензилпиперидин или 2,2,6,6-тетраметилпиперидин. 32. Соединение по п.26 которое представляет собой 5-(2-метокси-4-пиридинил)-4-(4фторфенил)-1-(4-пиридинил)имидазол или его фармацевтически приемлемую соль. 33. Соединение по п.26, которое представляет собой 5-(2-изо-пропокси-4-пиридинил)-4(4-фторфенил)-1-(4-пиперидинил)имидазол или его фармацевтически приемлемую соль. 34. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.26-33 и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. 001430 58 35. Способ лечения воспаления у млекопитающего, нуждающегося в этом, который заключается во введении указанному млекопитающему эффективного количества соединения формулы (I) по любому из пп.26-33. 36. Способ лечения опосредованного киназой CSBP/RK/p38 заболевания у млекопитающего, нуждающегося в этом, который заключается во введении указанному млекопитающему эффективного количества соединения формулы (I) по любому из пп.26-33. 37. Способ по п.36, где млекопитающее поражено опосредованным киназой CSBP/RK/p38 заболеванием, которое представляет собой псориатический артрит, синдром Рейтера, ревматоидный артрит, подагру, подагрический артрит, травматический артрит, артрит типа краснухи и острый синовит, ревматоидный артрит, ревматоидный спондилез, остеоартрит, подагрический артрит и другое артритное состояние, сепсис, септический шок, эндотоксический шок, грамотрицательный сепсис, синдром токсического шока, удар, травму нервной системы, астму, респираторный дистресс-синдром взрослой особи, церебральную малярию, хроническую легочную воспалительную болезнь, силикоз, легочные патологические разрастания ткани, резорбцию костей, остеопороз, рестеноз, сердечное и почечное реперфузионнное повреждение, тромбоз, гломерулонефрит, диабет, гомологичную болезнь, отторжение аллотрансплантата, воспалительную болезнь кишечника, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, экзему, контактный дерматит, псориаз, солнечную эритему и конъюнктивит. 38. Способ получения соединения формулы (I), указанное в п.26, который заключается во взаимодействии соединения формулы (II) с соединением формулы (III) где р равно 0 или 2; и с основанием, достаточно сильным для депротонирования изонитрильной группы формулы (II); и R1, R2 и R4 такие, как определено в п.1, или предшественники R1, R2 и R4 и Аr представляют необязательно замещенную фенильную группу, и затем, если необходимо, преобразования предшественника R1, R2 и R4 в группу R1, R2 и R4. 39. Способ получения по п.38, где р = 0. 40. Способ получения по п.38, где р = 2. 41. Способ получения по п.40, где основанием является амин, карбонат, гидрид или алкил- или ариллитиевый реагент. 42. Способ по п.38, где имин формулы (III) выделяют перед взаимодействием с соединением формулы (II). 59 001430 43. Способ по п.38, где имин формулы (III) образуется in situ перед взаимодействием с соединением формулы (II). 44. Способ по п.43, где имин образуется in situ путем взаимодействия альдегида формулы R1CHO, где R1 такой, как определено для формулы (I), с первичным амином формулы R2NH2, где R2 такой, как определено для формулы (I). 45. Способ по п.44, где образование имина in situ проводят в дегидратирующих условиях. 46. Способ по п.40, 44 или 45, где процесс проводят в присутствии растворителя и растворителем является N,N-диметилформамид (ДМФ), галогенированный растворитель, тетрагидрофуран (ТГФ), диметилсульфоксид (ДМСО), спирт, бензол, толуол, MeCN или диметоксиэтан (ДМЭ). 47. Способ по п.44, где альдегид R1CHO представляет собой пиридинальдегид формулы 60 где Х представляет собой C1-4алкокси и Х1 определяется как необязательный заместитель группы R1 в формуле (I), с получением соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. 48. Способ получения по п.44, где R2 в первичном амине R2NH2 представляет собой пиперидин, 1-формил-4-пиперидин, 1-бензил-4пиперидин, 1-метил-4-пиперидин, 1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидин, 1-этоксикарбонил-4пиперидин, 2,2,6,6-тетраметил-4-пиперидин, морфолиноэтил, морфолинопропил, пирролидинилпропил или пиперидинилпропил. 49. Способ по п.38, где соединение формулы I представляет собой 5-(2-метокси-4-пиридинил)-4(4-фторфенил)-1-(4-пиперидинил)имидазол; 5-(2-изопропокси-4-пиридинил)-4-(4-фторфенил)-1-(4-пиперидинил)имидазол или его фармацевтически приемлемую соль. Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, ГСП-9 101999, Москва, М. Черкасский пер., 2/6
