017449 B1 017449 017449 B1 B1
реклама
Евразийское патентное ведомство (19) (11) 017449 (13) B1 (12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ (45) Дата публикации и выдачи патента: 2012.12.28 (21) Номер заявки: 200900900 (22) Дата подачи: 2007.12.28 (54) ПРОИЗВОДНЫЕ ЗАМЕЩЕННЫХ 3-ФЕНИЛ-1-(ФЕНИЛТИЕНИЛ)ПРОПАН-1-ОНОВ И 3ФЕНИЛ-1-(ФЕНИЛФУРАНИЛ)ПРОПАН-1-ОНОВ, ИХ ПОЛУЧЕНИЕ И ПРИМЕНЕНИЕ (72) Изобретатель: Дельомель Жан-Франсуа (FR) (74) Представитель: (56) WO-A-2004/063184 WO-A-2006/090920 DATABASE CA [Online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; FISERA, L. ET AL.: "Thiophene derivatives. IV. .alpha.,.beta.-Unsaturated ketones of the phenylthiophene series", XP002443677, extrait de STN, Database accession no. 1979:137601, RN=69512-76-1, abrégé & ZBORNIK PRAC CHEMICKOTECHNOLOGICKEJ FAKULTY SVST, VOLUME DATE 1975-1976 91-6, CODEN: ZPCTA7; ISSN: 0524-2185, 1978 017449 (31) 0656067 (32) 2006.12.29 (33) FR (43) 2010.02.26 (86) PCT/FR2007/052634 (87) WO 2008/087366 2008.07.24 (71)(73) Заявитель и патентовладелец: ЖАНФИТ (FR) (51) Int. Cl. C07D 333/22 (2006.01) A61K 31/381 (2006.01) A61P 3/00 (2006.01) Агуреев А.П. (RU) B1 017449 Настоящее изобретение относится к соединениям, полученным из замещенных 3-фенил-1-(тиен-2ил)пропан-1-онов, характеризующимся общей формулой (I) в которой X1 представляет собой галоген, R1, -SR1 или -OR1 группу; X2 представляет собой атом серы или кислорода; Х3 представляет собой галоген, R3, -SR3 или -OR3 группу; Х4 представляет собой галоген, R4, -SR4 или -OR4 группу; X5 представляет собой Y, -S-Y или -O-Y, где Y является группой R5-COOR12 или R5-CONR12R13; Х6 представляет собой галоген, R6, -SR6 или -OR6 группу; Х7 представляет собой галоген, R7, -SR7 или -OR7 группу; R1 представляет собой водород или алкил, имеющий от 1 до 4 атомов углерода, указанный алкил необязательно является галогенированным 1-3 атомами галогена; R3, R4, R6, R7 и X8, которые могут быть одинаковыми или разными, выбирают из водорода или алкила, имеющего от 1 до 4 атомов углерода; R5 представляет собой линейную (С1-С4)алкильную группу, возможно замещенную 1-2 заместителями, выбранными из (С1-С4)алкильной, (С1-С4)алкенильной или фенильной группы; А представляет собой (i) карбонил (СО), (ii) оксим (C=N-O-H) или оксим эфирную группу (C=N-O-R11), где R11 выбирают из атома водорода, алкила (линейного или разветвленного), имеющего от 1 до 7 атомов углерода, замещенного или незамещенного арилом, указанные алкил и арил необязательно являются галогенированными 1-3 атомами галогена, или (iii) -CHOR11, где R11 выбирают из атома водорода или алкила (линейного или разветвленного), имеющего от 1 до 7 атомов углерода, указанный алкил не замещен или замещен циклоалкилом, арилом или гетероарилом, указанные алкил, циклоалкил, арил или гетероарил необязательно являются галогенированными 1-3 атомами галогена; В представляет собой (i) CH2-CH2 группу, (ii) CH=CH группу, их стереоизомеры (диастереомеры, энантиомеры), чистые или смешанные, рацемические смеси, геометрические изомеры, соли или смеси этих соединений; где циклоалкил означает алкильную группу, образующую одно кольцо с 3-8 атомами углерода; арил означает ароматическую группу, состоящую из 6-14 атомов углерода и представляющую собой моно- или бицикл; гетероарил означает ароматическую группу, состоящую из 3-14 атомов углерода, прерываемых одним или более гетероатомами, выбранными из N, О, S и Р, и, когда группа при необходимости галогенирована, она является замещенной группой 1-3 атомами галогена; фармацевтическим композициям, содержащим их, а также к их терапевтическому применению, в особенности в области здоровья человека и животных. B1 (57) 017449 Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к соединениям, полученным из замещенных 3-фенил-1(фенилтиенил)пропан-1-онов и замещенных 3-фенил-1-(фенилфуранил)пропан-1-онов, фармацевтическим композициям, содержащим их, а также к их терапевтическому применению, в особенности в области здоровья человека и животных. Неожиданно изобретатели открыли, что соединения согласно изобретению, по существу, обладают свойствами агонистов PPAR (рецепторов активации пролиферации пероксисом). Следовательно, молекулы, описанные в изобретении, представляют особый интерес для лечения осложнений, связанных с метаболическим синдромом, атеросклерозом, сердечно-сосудистыми болезнями, резистентностью к инсулину, ожирением, гипертонией, диабетом, дислипидемией, воспалительными болезнями (астмой и т.д.), ишемией головного мозга, аутоиммунными болезнями, нейродегенеративными патологиями (болезнь Альцгеймера и т.д.), раком и т.д., а также предоставляют возможность снижения общего риска возникновения сердечно-сосудистых болезней. Предпочтительно соединения согласно изобретению могут быть использованы для лечения дислипидемии и снижения общего сердечнососудистого риска. Уровень техники Диабет, ожирение и дислипидемия (высокие уровни в плазме LDL-холестерина (липопротеинов низкой плотности) и триглицеридов, низкие уровни в плазме HDL-холестерина (липопротеинов высокой плотности)) относятся к числу точно установленных сердечно-сосудистых факторов риска, которые способствуют развитию сердечно-сосудистой патологии у индивидуума (Mensah M., 2004). Эти факторы риска объединяются с факторами риска, связанными с образом жизни, такими как курение, физическая пассивность и несбалансированная диета. Между этими различными факторами существует синергетический эффект: одновременное наличие нескольких из них ведет к резкому усугублению сердечнососудистого риска и после этого уместно говорить об общем риске сердечно-сосудистых болезней. Распространенность дислипидемии достигла 43,6% популяции в 2004 в основных развитых странах. Распространенность диабета, показывая общее увеличение в настоящее время, находится на пути к тому, чтобы стать еще более существенным фактором в эпидемиологии сердечно-сосудистых болезней: распространенность диабета фактически оценивается на уровне 7,6% популяции к 2010 (Fox-Tucker J., 2005). Согласно данным Международного общества атеросклероза (International Atherosclerosis Society, 2003) сердечно-сосудистые болезни являются первичной причиной смертности в индустриально развитых странах и становятся все более и более распространенными в развивающихся странах. В основном эти болезни представляют собой коронарные болезни, ишемию головного мозга и периферические артериальные болезни. Следовательно, эти данные обосновывают принятие энергичных мер для существенного уменьшения заболеваемости и смертности вследствие сердечно-сосудистых патологий, а необходимость поиска эффективных методов лечения (дополнительно к изменению образа жизни на здоровый), действующих на факторы риска сердечно-сосудистых болезней и на их последствия, в настоящее время становится глобальной необходимостью. Вследствие их свойств как агонистов PPAR соединения согласно изобретению представляют особый интерес для лечения патологий, связанных с нарушениями метаболизма липидов и углеводов, таких как диабет, ожирение, дислипидемия или воспаление, а также для снижения общего сердечнососудистого риска. Действительно известно, что PPAR (, и ) вовлечены в патологии этого типа (Kota B.P. et al., 2005): лиганды этих рецепторов предлагаются (продаются) для лечения подобных патологий (Lefebvre P. et al., 2006), а многочисленные модуляторы PPAR, агонисты или антагонисты, селективные или неселективные, находятся в настоящее время на поздней стадии фармацевтической разработки. Модулятор PPAR, имеющий благоприятные эффекты на резистентность к инсулину, ожирение, дислипидемию, гипертензию и/или воспаление, может быть использован при лечении метаболического синдрома (или синдрома X) (Liu Y. и Miller A., 2005). Семейство PPAR включает три изоформы, названные , и (также называемая ), каждая из которых кодируется разным геном. Эти рецепторы составляют часть суперсемейства ядерных рецепторов и транскрипционных факторов, которые активируются связыванием определенных жирных кислот и/или их липидных метаболитов. Активированные PPAR образуют гетеродимеры с рецепторами 9-цис ретиноевой кислоты (RxR или ретиноид х рецептор) и связываются с чувствительными элементами (PPRE или чувствительный элемент рецептора активации пролиферации пероксисом) на промоторе их геновмишеней, таким образом обеспечивая контроль транскрипции. PPAR преимущественно контролирует липидный метаболизм (печеночный и мышечный) и гомеостаз глюкозы, непосредственно держа под контролем транскрипцию генов, кодирующих протеины, вовлеченные в липидный гомеостаз. Он вызывает противовоспалительные и антипролиферативные эффекты и предотвращает проатерогенные эффекты накопления холестерина в макрофагах, стимулируя выход холестерина (Lefebvre Р., Chinetti G., Fruchart J.C. и Staels В., 2006). Фибраты (фенофибрат, безафибрат, -1- 017449 ципрофибрат, гемфиброзил), через посредничество PPAR, таким образом находят клиническое применение при лечении определенных дислипидемий посредством снижения уровней триглицеридов и увеличения уровней в плазме HDL-холестерина (HDL: липопротеин высокой плотности). PPAR участвует в липидном метаболизме зрелых адипоцитов (ключевой регулятор адипогенеза), в гомеостазе глюкозы (особенно в резистентности к инсулину), в воспалении, в накоплении холестерина на уровне макрофагов и в клеточной пролиферации (Lehrke М. и Lazar M.A., 2005). Следовательно, PPAR играет роль в патогенезе ожирения, резистентности к инсулину и диабета. Тиазолидиндионы (росиглитазон, троглитазон и т.д.) представляют собой лиганды рецептора PPAR, применяемые при лечении диабета 2 типа. Теперь существуют лиганды PPAR, находящиеся в клинической разработке (например, GW501516 (CAS Регистрационный номер 317318-70-0)), но в настоящее время нет лиганда PPAR, применяемого в качестве лекарства. Этот рецептор является привлекательной целью для разработки медикамента для применения в лечении факторов риска, связанных с метаболическим синдромом и с атеросклерозом, таким как дислипидемия, ожирение, воспаление и резистентность к инсулину. Действительно, PPAR вовлечен в контроль липидного и углеводного обменов, в энергетический баланс, в пролиферацию и дифференцировку нейронов и в воспалительный ответ (Gross В. et al., 2005). Кроме непосредственной роли лигандов PPAR в регуляции обмена липидов и углеводов, эти молекулы обладают спектром плейотропного действия вследствие большого разнообразия генов-мишеней из числа (таргентных) генов-мишеней PPAR. Эти разнообразные свойства делают PPAR интересными терапевтическими мишенями для лечения различных патологий, в особенности кардиометаболических патологий (т.е. сердечно-сосудистых и метаболических патологий), так же как и для снижения общего сердечно-сосудистого риска. Лиганды PPAR играют нейронопротекторную роль при болезни Альцгеймера, рассеянном склерозе, болезни Паркинсона и, в более общем смысле, в любой патологии, затрагивающей гибель и дегенерацию нейронов, являются ли они нейронами центральной или периферической нервной системы, гибель и дегенерацию олигодендроцитов, гибель или дегенерацию глиальных клеток, воспаление глиальных клеток (т.е. астроцитов, микроглии или олигодендроцитов) или шванновских клеток. Таким образом, недавно было показано, что агонисты PPAR сохраняют возможность обучения и памяти у крыс с индуцированной болезнью Альцгеймера (de la Monte S.M. et al., 2006). Также было показано, что пероральное применение агонистов PPAR уменьшало клинические симптомы и активацию астроглиального и микроглиального воспаления на модели рассеянного склероза (Polak, 2005). Сущность изобретения Следовательно, вследствие их свойств как агонистов PPAR соединения согласно изобретению представляют собой эффективное терапевтическое средство для улучшения патологий, связанных с нарушениями липидного и/или углеводного метаболизма, для снижения общего сердечно-сосудистого риска, а также для нейропротекторного действия. В частности, соединения согласно изобретению обладают свойствами агонистов PPAR и PPAR и поэтому представляют интерес при лечении метаболических патологий, таких как метаболический синдром (характерными чертами которого являются ожирение (в частности, абдоминальное ожирение), ненормальная концентрация липидов в крови (высокий уровень триглицеридов и/или низкий уровень HDLхолестерина (дислипидемия)), повышенная гликемия и/или резистентность к инсулину и гипертензия) и при лечении дислипидемии. Настоящее изобретение относится к соединениям, полученным из замещенных 3-фенил-1(фенилтиенил)пропан-1-онов и 3-фенил-1-(фенилфуранил)пропан-1-онов следующей общей формулы (I) в которой X1 представляет собой галоген, R1, -SR1 или -OR1 группу; Х2 представляет собой атом серы или кислорода; Х3 представляет собой галоген, R3, -SR3 или -OR3 группу; Х4 представляет собой галоген, R4, -SR4 или -OR4 группу; Х5 представляет собой Y, -S-Y или -O-Y, где Y является группой R5-COOR12 или R5-CONR12R13; Х6 представляет собой галоген, R6, -SR6 или -OR6 группу; Х7 представляет собой галоген, R7, -SR7 или -OR7 группу; R1 представляет собой водород или алкил, имеющий от 1 до 4 атомов углерода, указанный алкил необязательно является галогенированным 1-3 атомами галогена; R3, R4, R6, R7 и Х8, которые могут быть одинаковыми или разными, выбирают из водорода или алкила, имеющего от 1 до 4 атомов углерода; -2- 017449 R5 представляет собой линейную (С1-С4)алкильную группу, возможно замещенную 1-2 заместителями, выбранными из (С1-С4)алкильной, (С1-С4)алкенильной или фенильной групп; А представляет собой: (i) карбонил (СО), (ii) оксим (C=N-O-H) или оксим эфирную группу (C=N-O-R11), где R11 выбирают из атома водорода, алкила (линейного или разветвленного), имеющего от 1 до 7 атомов углерода, замещенного или незамещенного арилом, указанные алкил и арил необязательно являются галогенированными 1-3 атомами галогена, или (iii) -CHOR11, где R11 выбирают из атома водорода или алкила (линейного или разветвленного), имеющего от 1 до 7 атомов углерода, указанный алкил не замещен или замещен циклоалкилом, арилом, или гетероарилом, указанные алкил, циклоалкил, арил или гетероарил необязательно являются галогенированными 1-3 атомами галогена; В представляет собой: (i) СН2-СН2 группу, (ii) CH=CH группу, циклоалкил означает алкильную группу, образующую одно кольцо с 3-8 атомами углерода; арил означает ароматическую группу, состоящую из 6, 8, 10, 12 или 14 атомов углерода и представляющую собой моно- или бицикл; гетероарил означает ароматическую группу, состоящую из 3-14 атомов углерода, прерываемых одним или более гетероатомами, выбранными из N, О, S и Р, и, когда группа при необходимости галогенирована, она является замещенной группой 1-3 атомами галогена; их стереоизомерам (диастереомерам, энантиомерам), чистым или смешанным, рацемическим смесям, геометрическим изомерам, солям или смесям этих соединений. В рамках настоящего изобретения термин "алкил" обозначает насыщенный, линейный, разветвленный, галогенированный или негалогенированный, углеводородный радикал, имеющий, в частности, от 1 до 24 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 10 и имеющий более конкретно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 атомов углерода. В качестве примера можно назвать, например, метил, трифторметил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, втор-бутил, пентил, неопентил или н-гексил; в частности, алкил или алкенил имеют от 1 до 4 атомов углерода, их предпочтительно выбирают из группы, включающей метил, этил, н-пропил, н-бутил, изопропил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил и их ненасыщенные производные, имеющие по меньшей мере одну двойную связь (такую как, в частности, СН=СН); термин "циклоалкил" обозначает алкил, как определено выше, образующий по меньшей мере одно кольцо. В качестве примера можно назвать циклоалкил, имеющий от 3 до 8 атомов углерода, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил; термин "гетероциклоалкил" обозначает насыщенную или ненасыщенную алкильную группу, образующую по меньшей мере одно кольцо, прерванное одним или больше гетероатомами, выбранными из числа N, О, S или Р. Примерами являются гетероциклоалкил, азиридин, пирролидин, тетрагидротиофен, имидазолин, пиперидин, пиперазин и морфолин; термин "арил" относится к ароматическим группам, предпочтительно включающим от 6 до 14 атомов углерода (т.е. 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 атомов углерода). Они являются в большинстве случаев моно- или бициклическими, как, например, фенил, бензил, -нафтил, -нафтил, антраценил или флуоренил. В рамках настоящего изобретения арил может быть замещенным одним или более заместителями, которые могут быть одинаковыми или разными. Из числа заместителей арильных групп можно указать в качестве примеров галогены, алкильные группы (как определено выше) и алкоксигруппы (определенные как алкил (как определено выше), связанный с молекулой через кислород (эфирная связь)), алкилтио группы (определенные как алкил (как определено выше), связанный с молекулой через серу (тиоэфирная связь)), такие как метил, трифторметил, метокси и трифторметокси, метилтио и трифторметилтио, амины, нитро группы, гидроксигруппы, арил, гетероарил и гетероциклические группы; термин "гетероарил" относится к ароматическим группам, предпочтительно содержащим от 3 до 14 атомов углерода, преимущественно от 3 до 8 атомов углерода (т.е. 3, 4, 6, 7 или 8 атомов углерода), прерванным одним или более гетероатомами, выбранными из числа N, О, S или Р, например пиррол, имидазол и пиридин. Из числа заместителей гетероарильных групп можно назвать, например, галогены, алкильные группы (как определено выше) и алкоксигруппы (определенные как алкил (как определено выше) связанный с молекулой через кислород (эфирная связь)), алкилтио группы (определенные как алкил (как определено выше), связанный с молекулой через серу (тиоэфирная связь)). Примерами этих заместителей являются метил, трифторметил, метокси и трифторметокси, метилтио и трифторметилтио, амины, нитро группы, гидроксигруппы, арил, гетероарил и гетероциклические группы. Атомы галогена выбирают из атомов брома, фтора, йода и хлора. В рамках настоящего изобретения в общей формуле (I) атомы кольца II пронумерованы, начиная от атома X2, который имеет номер 1, другие атомы кольца пронумерованы, начиная от углерода кольца II, -3- 017449 связанного с группой А-В. Таким образом, углерод кольца II, связанный с группой А-В, является углеродом 2 (или С2), углерод, смежный с С2, является углеродом 3 (или С3) и т.д. Предпочтительно соединения согласно изобретению выбирают из числа трет-бутил 2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропаноата; 2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропановой кислоты; трет-бутил 2-(2,3-дихлор-4-(3-гидрокси-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)2-метилпропаноата; 2-(2,3-дихлор-4-(3-гидрокси-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропановой кислоты; трет-бутил 2-(4-(3-(4-иодобензилокси)-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)-2,3дихлорфенокси)-2-метилпропаноата; 2-(4-(3-(4-иодобензилокси)-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)-2,3-дихлорфенокси)-2метилпропановой кислоты; 2-(4-(3-(бензилокси)-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)-2,3-дихлорфенокси)-2метилпропановой кислоты; трет-бутил 2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)бутаноата; 2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)бутановой кислоты; трет-бутил 2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(4-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропаноата; (2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(4-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропановой кислоты; метил 5-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2,2диметилпентаноата; 5-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2,2диметилпентановой кислоты; трет-бутил 2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2ил)пропил)фенокси)ацетата; 2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)уксусной кислоты; этил 2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2фенилацетата; 2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2-фенилуксусной кислоты; трет-бутил 2-(2-хлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропаноата; 2-(2-хлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2-метилпропановой кислоты; трет-бутил 2-(3-хлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропаноата; 2-(3-хлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2-метилпропановой кислоты; трет-бутил 2-(2-фтор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропаноата; 2-(2-фтор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2-метилпропановой кислоты; трет-бутил 2-(2-фтор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)ацетата; 2-(2-фтор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)уксусной кислоты; 2-(2-фтор-4-(3-гидрокси-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)уксусной кислоты; 2-(4-(3-(бензилокси)-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)-2-фторфенокси)уксусной кислоты; трет-бутил 2-(2-фтор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)бутаноата; 2-(2-фтор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)бутановой кислоты; 2-(2-фтор-4-(3-гидрокси-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)бутановой кислоты; трет-бутил 2-(2-бром-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)бутаноата; 2-(2-бром-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)бутановой кислоты; трет-бутил 2-(2-бром-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)ацетата; -4- 017449 2-(2-бром-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)уксусной кислоты; трет-бутил 2-(2-бром-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропаноата; 2-(2-бром-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2-метилпропановой кислоты; трет-бутил 2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)фур-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропаноата; 2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)фур-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропановой кислоты; 2-(2,3-дихлор-4-(3-(пиридин-3-илметокси)-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2ил)пропил)фенокси)-2-метилпропановой кислоты; 2-(2,3-дихлор-4-(3-метокси-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропановой кислоты; 2-(2,3-дихлор-4-(3-этокси-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропановой кислоты; 2-(2,3-дихлор-4-(3-(циклогексилметокси)-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2ил)пропил)фенокси)-2-метилпропановой кислоты; трет-бутил 2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметокси)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропаноата; 2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметокси)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропановой кислоты; трет-бутил 2-(2,3-дифтор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропаноата; 2-(2,3-дифтор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропановой кислоты; трет-бутил 2-(2,6-диметил-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропаноата; 2-(2,6-диметил-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропановой кислоты; 2-(2,3-дихлор-4-(3-(гидроксиимино)-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропановой кислоты; 2-(2,3-дихлор-4-(3-(метоксиимино)-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропановой кислоты; трет-бутил 2-(4-(3-(5-(4-бромфенил)тиен-2-ил)-3-оксопропил)-2,3-дихлорфенокси)-2метилпропаноата; 2-(4-(3-(5-(4-бромфенил)тиен-2-ил)-3-оксопропил)-2,3-дихлорфенокси)-2-метилпропановой кислоты; трет-бутил 2-(2,3-дихлор-4-(3-(5-(4-(метилтио)фенил)тиен-2-ил)-3-оксопропил)фенокси)-2метилпропаноата; 2-(2,3-дихлор-4-(3-(5-(4-(метилтио)фенил)тиен-2-ил)-3-оксопропил)фенокси)-2-метилпропановой кислоты; 2-(2,3-дихлор-4-(3-изопропокси-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропановой кислоты; трет-бутил 2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-фенилтиофен-2-ил)пропил)фенокси)-2-метилпропаноата; 2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-фенилтиен-2-ил)пропил)фенокси)-2-метилпропановой кислоты; трет-бутил 2-метил-2-(2-метил-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиофен-2ил)пропил)фенокси)пропаноата; 2-метил-2-(2-метил-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиофен-2ил)пропил)фенокси)пропановой кислоты; 2-(2,3-дихлор-4-(3-гидрокси-3-(4-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропановой кислоты; 2-(4-(3-(бензилокси)-3-(4-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)-2,3-дихлорфенокси)-2метилпропановой кислоты; 2-(2,3-дифтор-4-(3-гидрокси-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропановой кислоты; 2-(4-(3-(бензилокси)-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)-2,3-дифторфенокси)-2метилпропановой кислоты; трет-бутил 2-(4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)бутаноата; 2-(4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)бутановой кислоты; трет-бутил 2-метил-2-(4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)пропаноата; 2-(4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2-метилпропановой кислоты; -5- 017449 трет-бутил 2-(4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)ацетата; 2-(4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)уксусной кислоты; 2-(4-(3-(бензилокси)-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)-2-фторфенокси)бутановой кислоты; 2-(2,3-дихлор-4-(3-гидрокси-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)фуран-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропановой кислоты; 2-(2,3-дихлор-4-(3-метокси-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)фур-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропановой кислоты; 2-(4-(3-гидрокси-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)-2,6-диметилфенокси)-2метилпропановой кислоты; 2-(4-(3-метокси-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)-2,6-диметилфенокси)-2метилпропановой кислоты; этил 2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(3-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропаноата; 2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(3-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропановой кислоты; этил 2-(2,3-дихлор-4-(3-гидрокси-3-(5-(3-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропаноата; этил 2-(2,3-дихлор-4-(3-метокси-3-(5-(3-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропаноата; 2-(2,3-дихлор-4-(3-гидрокси-3-(5-(4-(трифторметокси)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропановой кислоты; 2-(2,3-дихлор-4-(3-метокси-3-(5-(4-(трифторметокси)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропановой кислоты. Соединения согласно изобретению могут содержать один или больше асимметричных центров. Настоящее изобретение включает стереоизомеры (диастереоизомеры, энантиомеры), чистые или смешанные, а также рацемические смеси и геометрические изомеры. Когда требуется энантиомерно чистая (или обогащенная) смесь, ее можно получить или посредством очищения конечного продукта или хиральных промежуточных соединений, или посредством асимметричного синтеза согласно способам, известным специалисту в данной области техники (например, используя хиральные реагенты и катализаторы). Некоторые соединения согласно изобретению могут иметь различные стабильные таутомерные формы, и все эти формы и смеси включены в данное изобретение. Настоящее изобретение также относится к "фармацевтически приемлемым" солям соединений согласно изобретению. Вообще, этот термин означает низкотоксичные или нетоксичные соли, полученные из оснований или кислот, органических или неорганических. Эти соли могут быть получены во время стадии окончательной очистки соединения согласно изобретению или посредством включения соли в уже очищенное соединение. Некоторые соединения согласно изобретению и их соли могут быть стабильными в некоторых твердых формах. Настоящее изобретение включает все твердые формы соединения согласно изобретению, которые включают аморфные, полиморфные, моно- и поликристаллические формы. Соединения согласно изобретению могут быть в свободной форме или в сольватированной форме, например с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода (гидраты) или этанол. Соединения согласно изобретению, меченные изотопом или изотопами, также включаются в изобретение: эти соединения являются структурно идентичными, но отличаются тем, что по меньшей мере один атом структуры заменен изотопом (радиоактивным или нет). Примеры изотопов, которые могут быть включены в структуру соединения согласно изобретению, могут быть выбраны из водорода, углерода, кислорода, серы, таких как 2Н, 3H, 13C, 14C, 18O, 17O, 35S соответственно. Радиоактивные изотопы 3Н и 14С являются особенно предпочтительными, так как их легко получить и определить в исследованиях биодоступности веществ in vivo. Тяжелые изотопы (такие как 2Н) являются особенно предпочтительными, так как они используются в качестве внутренних стандартов в аналитических исследованиях. Настоящее изобретение раскрывает способ синтеза соединений общей формулы (I), который включает: (1) стадию контактирования в основной среде или кислой среде по меньшей мере одного соединения формулы (С) по меньшей мере с одним соединением формулы (D) в которой X1, Х2, Х3, Х4, Х6, Х7 и Х8 определены выше; Y5 представляет собой R5, -SR5, -OR5, гидроксил или тиол; -6- 017449 R5 определено выше; (2) необязательно стадию восстановления соединения, полученного на стадии (1); (3) необязательно стадию включения функциональных групп. Условия выполнения стадии (1) в кислой или основной среде и стадии (2) известны специалистам в данной области техники и могут колебаться в широких пределах. В частности, протоколы синтеза могут быть такими, как представленные в разделе "примеры" настоящего изобретения. Контактирование этих двух соединений преимущественно осуществляется стехиометрически. Его выполняют предпочтительно при подходящей температуре (примерно между 18 и 100°С) и предпочтительно при атмосферном давлении. В основной среде реакцию предпочтительно выполняют в присутствии сильного основания, такого как гидроксид щелочного металла, например гидроксида натрия, или алкоголята щелочного металла, такого как этилат натрия. В кислой среде реакцию предпочтительно выполняют в присутствии сильной кислоты, например соляной кислоты. Полученные таким образом соединения можно выделить с помощью обычных способов, известных специалистам в данной области техники. Настоящее изобретение также относится к соединениям, как описано выше, в качестве медикаментов. Настоящее изобретение также относится к соединениям, как описано выше, для лечения осложнений, связанных с метаболическим синдромом, атеросклероза, ишемии головного мозга, аутоиммунных болезней, сердечно-сосудистых болезней, резистентности к инсулину, ожирения, гипертензии, диабета, дислипидемии, воспалительных болезней (например, астмы), нейродегенеративных патологий, в частности рассеянного склероза, болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, таупатий (лобновисочные деменции, болезнь Пика, кортикобазальная дегенерация, прогрессирующий супрануклеарный паралич), корковых деменций, спинальных амиотрофий, умеренного когнитивного нарушения (MCI), синуклеопатий, патологий, связанных с тельцами Леви, хореи Хантингтона, эпилепсии, амиотрофического латерального склероза, прионных болезней (болезни Крейтцфельдта-Якоба), синдрома Дауна, атаксии Фридрейха, спинально-церебеллярной атаксии, мышечной атрофии Шарко-Мари, неврологических осложнений, связанных с AIDS, хронических болей, церебеллярной (мозжечковой) дегенерации, церебеллярной гипоксии, невропатий, связанных с диабетом, рака и т.д., а также для снижения сердечно-сосудистого риска. Предпочтительно изобретение относится к соединению, как описано выше, для лечения сердечнососудистых факторов риска, связанных с нарушениями липидного и/или углеводного обмена, особенно гиперлипидемии и ожирения и, в частности, диабета (диабета II типа). Даже более предпочтительно изобретение относится к соединению, как описано выше, для лечения дислипидемии. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим в фармацевтически приемлемом носителе по меньшей мере одно соединение, как описано выше, необязательно в комбинации с одним или более другими терапевтическими и/или косметическими действующими началами. Преимущественно это фармацевтическая композиция для лечения осложнений, связанных с метаболическим синдромом, атеросклерозом, ишемией головного мозга, аутоиммунными болезнями, сердечно-сосудистыми болезнями, резистентностью к инсулину, ожирением, гипертензией, диабетом, дислипидемией, воспалительными болезнями (например, астмой), нейродегенеративными патологиями (в частности, рассеянным склерозом, болезнью Паркинсона, болезнью Альцгеймера, таупатией (лобновисочной деменцией, болезнью Пика, кортикобазальной дегенерацией, прогрессирующим супрануклеарным параличом), корковой деменцией, спинальной амиотрофией, умеренным когнитивным нарушением (MCI), синуклеопатией, патологией, связанной с тельцами Леви, хореей Хантингтона, эпилепсией, амиотрофическим латеральным склерозом, прионными болезнями (болезнь Крейтцфельдта-Якоба), синдромом Дауна, атаксией Фридрейха, спинально-церебеллярной атаксией, мышечной атрофией Шарко-Мари, неврологическими осложнениями, связанными с AIDS, хроническими болями, церебеллярной (мозжечковой) дегенерацией, церебеллярной гипоксией, невропатиями, связанными с диабетом, раком и т.д., а также для снижения сердечно-сосудистого риска. Предпочтительно это относится к фармацевтической композиции для лечения сердечно-сосудистых факторов риска, связанных с нарушениями липидного и/или углеводного обмена, особенно гиперлипидемии и ожирения, и в частности диабета (диабета II типа). Даже более предпочтительно фармацевтическая композиция согласно изобретению предназначена для лечения дислипидемии. Другой объект изобретения относится к применению по меньшей мере одного соединения, как описано выше, для приготовления фармацевтических композиций, предназначенных для лечения различных патологий, как определено выше, особенно связанных с нарушениями липидного и/или углеводного обмена, в числе можно упомянуть дислипидемию. Конкретнее, изобретение относится к применению по меньшей мере одного соединения, как описано выше, для приготовления фармацевтических композиций, -7- 017449 предназначенных для лечения факторов риска сердечно-сосудистых болезней, связанных с нарушениями обмена липидов и/или углеводов и предназначенных, таким образом, для снижения сердечнососудистого риска. В качестве неограничивающего примера соединения согласно изобретению преимущественно могут быть введены в комбинации с одним или более другими терапевтическими и/или косметическими средствами, продаваемыми или разрабатываемыми, такими как противодиабетические средства: секретеры инсулина (сульфонилмочевины (глибенкламид, глимепирид, гликлазид и т.д.) и глиниды (репаглинид, натеглинид и т.д.)), ингибиторы альфа-глюкозидазы, агонисты PPAR (тиазолидиндионы, такие как росиглитазон, пиоглитазон), смешанные PPAR/PPAR агонисты (тесаглитазар, мураглитазар), pan-PPAR (соединения, одновременно активирующие 3 изоформы PPAR), бигуаниды (метформин), ингибиторы дипептидил пептидазы IV (ситаглиптин, вилдаглиптин), агонисты глюкагон-подобного пептида-1 (GLP-1) (экзенатид) и т.д.; инсулин; антилипемические и/или снижающие холестерин средства: фибраты (фенофибрат, гемфиброзил), ингибиторы HMG СоА редуктазы или гидроксиметил глутарил коэнзим А редуктазы (статины, такие как аторвастатин, симвастатин, флувастатин), ингибиторы абсорбции холестерина (эзетимиб, фитостеролы), ингибиторы белка-переносчика эфира холестерина (СЕТР) (торцетрапиб), ингибиторы ацил-коэнзим А холестерин ацилтрансферазы (АСАТ) (авасимиб, эфлуцимиб), ингибиторы микросомального белкапереносчика триглицеридов (МТР), соединения связывающие желчные кислоты (холестирамин), витамин Е, полиненасыщенные жирные кислоты, омега 3 жирные кислоты, производные типа никотиновой кислоты (ниацин) и т.д.; антигипертензивные средства и гипотензивные средства: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АСЕ) (каптоприл, эналаприл, рамиприл или квинаприл), антагонисты рецепторов ангиотензина II (лозартан, валсартан, телмисартан, эпосартан, ирбесартан и т.д.), бета-блокаторы (атенолол, метопролол, лабеталол, пропранолол), триазидные и нетриазидные диуретики (фуросемид, индапамид, гидрохлортиазид, антиальдостерон), вазодилататоры (сосудорасширяющие средства), блокаторы кальциевых каналов (нифедипин, фелодипин или амлодипин, дилтиазем или верапамил) и т.д.; антитромбоцитарные средства: аспирин, тиклопидин, дипиридамол, клопидогрел, флурбипрофен и т.д.; средства против ожирения: сибутрамин, ингибиторы липазы (орлистат), агонисты и антагонисты PPAR, антагонисты каннабиоидных рецепторов СВ1 (римонабант) и т.д.; противовоспалительные средства: например, кортикоиды (преднизон, бетаметазон, дексаметазон, преднизолон, метил преднизолон, гидрокортизон и т.д.), нестероидные противовоспалительные средства (NSAID), полученные из индола (индометацин, сулиндак), NSAIDS арилкарбоксильной группы (тиапрофеновая кислота, диклофенак, этодолак, флурбипрофен, ибупрофен, кетопрофен, напроксен, набуметон, алминопрофен), NSAIDS, полученные из оксикама (мелоксикам, пироксикам, теноксикам), NSAIDS из группы фенаматов, селективные ингибиторы СОХ-2 (целекоксиб, рофекоксиб) и т.д.; антиоксиданты: например, пробукол, и т.д.; средства, применяемые для лечения сердечной недостаточности: тиазидные или нетиазидные диуретики (фуросемид, индапамин, гидрохлортиазид, антиальдостерон), ингибиторы АСЕ (каптоприл, эналаприл, рамиприл или квинаприл), препараты наперстянки (дигоксин, дигитоксин), бета-блокаторы (атенолол, метопролол, лабеталол, пропранолол), ингибиторы фосфодиэстеразы (эноксимон, милринон) и т.д.; средства, применяемые для лечения коронарной недостаточности: бета-блокаторы (атенолол, метопролол, лабеталол, пропранолол), блокаторы кальциевых каналов (нифедипин, фелодипин или амлодипин, бепридил, дилтиазем или верапамил), NO доноры (тринитрин, изосорбид-динитрат, молсидомин), амиодарон и т.д.; противораковые препараты: цитотоксические средства (средства, взаимодействующие с ДНК, алкилирующие вещества, цисплатин и его производные); цитостатические средства (аналоги гонадотропин-высвобождающего гормона (GnRH), аналоги соматостатина, прогестогены, антиэстрогены, ингибиторы ароматазы и т.д.), модуляторы иммунного ответа (интерфероны, IL2 и т.д.) и т.д.; противоастматические средства, такие как бронхорасширяющие средства (агонисты бета 2 рецепторов), кортикоиды, кромогликат, антагонисты лейкотриеновых рецепторов (монтелукаст) и т.д.; кортикоиды, применяемые при лечении болезней кожи, таких как псориаз и дерматиты; сосудорасширяющие и/или противоишемические средства (буфломедил, экстракты Гинко билоба, нафтидрофурил, пентоксифуллин, пирибедил) и т.д. Изобретение также относится к способу лечения различных патологий, как определено выше, особенно связанных с нарушениями липидного и/или углеводного обмена, включающему введение субъекту, особенно человеку, эффективного количества соединения или фармацевтической композиции, как определено выше. -8- 017449 В понимании изобретения термин "эффективное количество" относится к количеству соединения, достаточному для получения необходимого биологического результата. Термин "субъект" означает млекопитающее и конкретнее человека. Термин "лечение" означает целебное, симптоматическое и/или профилактическое лечение. Соединения настоящего изобретения таким образом можно применять для субъектов (таких как млекопитающие, в частности человек), которые имеют заявленную болезнь. Соединения настоящего изобретения также могут быть использованы для приостановки или замедления прогрессии или предотвращения дальнейшей прогрессии болезни, таким образом, для улучшения состояния субъектов. Наконец, соединения настоящего изобретения могут быть введены субъектам, которые не больны, но у которых может развиться болезнь или у которых есть значительный риск развития болезни. Фармацевтические композиции согласно изобретению преимущественно включают один или больше фармацевтически приемлемых наполнителей или переносчиков. Например, можно упомянуть солевые, физиологические, изотонические, буферизованные и т.д. растворы, совместимые с фармацевтическим применением, и известные специалистам в данной области техники. Композиции могут содержать одно или более средств или носителей, выбранных из диспергирующих агентов, солюбилизаторов, стабилизаторов, консервантов и т.д. В частности, средствами или переносчиками, которые можно использовать в формулировках (жидких, и/или инжектируемых, и/или твердых), являются метилцеллюлоза, гидроксиметил целлюлоза, карбоксиметил целлюлоза, полисорбат 80, маннитол, желатин, лактоза, растительные масла, гуммиарабик, липосомы и т.д. Композиции могут быть разработаны в виже инжектируемых суспензий, гелей, масел, таблеток, суппозиториев, порошков, твердых желатиновых капсул, капсул, аэрозолей и т.д., необязательно посредством галеновых форм или устройств, которые обеспечивают продолжительное или замедленное высвобождение. Для этого типа формулировок преимущественно применяют такие средства, как целлюлоза, карбонаты или крахмалы. Соединения или композиции согласно изобретению можно вводить различными способами и в различных формах. Таким образом, они могут быть введены системно, оральным или парентеральным путем, посредством ингаляции или инъекции, например внутривенным, внутримышечным, подкожным, чрескожным, внутриартериальным путем и т.д. В большинстве случаев соединения для инъекций разработаны в форме жидких суспензий, которые могут быть введены, например, с помощью шприца, или как инфузии. Понятно, что скорость потока и/или инжектируемая доза может быть установлена специалистом в данной области техники, в зависимости от пациента, патологии, способа введения и т.д. Обычно соединения вводят в дозах, которые могут варьировать между 1 мкг и 2 г на введение, предпочтительно от 0,01 мг до 1 г на введение. Введения могут быть ежедневными или могут повторяться несколько раз в день, если необходимо. Более того, композиции согласно изобретению также могут включать другие средства или действующие начала. Надписи к фигурам. Сокращения, используемые на фигурах и в таблицах: Соед.: соединения; HDL-холестерин: холестерин липопротеинов высокой плотности; LDL-холестерин: холестерин липопротеинов низкой плотности; VLDL-холестерин: холестерин липопротеинов очень низкой плотности; мкд: мг/кг/день. Фиг. с 1-1 по 1-9: оценка in vivo на мыши Е2/Е2 антилипемических свойств и свойств, стимулирующих синтез HDL-холестерина, соединений согласно изобретению с помощью анализа липидов и посредством измерения экспрессии генов, вовлеченных в липидный и углеводный обмен и диссипацию энергии. Антилипемический эффект соединений согласно изобретению был оценен in vivo на мыши Е2/Е2 (гуманизированной по Е2 изоформе аполипопротеина Е) с помощью анализа распределения холестерина и триглицеридов в разных фракциях липопротеинов в плазме и посредством измерения общего холестерина и уровней HDL-холестерина в плазме после 7 и 13 дней лечения посредством перорального приема; эти уровни сравнимы с уровнями, полученными у контрольных животных (не получавших соединения согласно изобретению). Найденное отличие представляет доказательство антилипемического действия соединения согласно изобретению. Фиг. 1-1: уровень общего холестерина в плазме после 7 и 13 дней лечения соединением 2, введенным в дозе 50 мкд. Фиг. 1-2: уровень HDL-холестерина в плазме после 7 и 13 дней лечения соединением 2, введенным в дозе 50 мкд. Фиг. 1-3: распределение холестерина в разных фракциях липопротеинов в плазме после 13 дней лечения соединением 2, введенным в дозе 50 мкд. Фиг. 1-4: распределение триглицеридов в разных фракциях липопротеинов в плазме после 13 дней лечения соединением 2, введенным в дозе 50 мкд. Эффективность соединений согласно изобретению также оценивали с помощью измерения в пече-9- 017449 ночной и (скелетной) мышечной тканях, экспрессии генов, участвующих в липидном и углеводном обмене и диссипации энергии. Уровни экспрессии каждого гена были нормализованы относительно уровня экспрессии эталонных генов - 36В4 в печеночной ткани или 18S в икроножной скелетной мышце. Затем был вычислен фактор индукции (показатель индукции), т.е. отношение относительного сигнала (вызванного соединением согласно изобретению) к среднему значению относительных значений контрольной группы. Чем выше этот фактор, тем больше свойство соединения активировать генную экспрессию. Окончательный результат представлен как средняя величина значений индукции в каждой экспериментальной группе. Фиг. 1-5: экспрессия PDK4 (пируватдегидрогеназкиназа, изоформа 4) в ткани печени у мыши Е2/Е2 после 13 дней лечения соединением 2 (50 мкд). Фиг. 1-6: экспрессия AcoX1 в ткани печени у мыши Е2/Е2 после 13 дней лечения соединением 2 (50 мкд). Фиг. 1-7: экспрессия ApoCIII в ткани печени у мыши Е2/Е2 после 13 дней лечения соединением 2 (50 мкд). Фиг. 1-8: экспрессия PDK4 (пируватдегидрогеназкиназа, изоформа 4) в скелетной мышце у мыши Е2/Е2 после 13 дней лечения соединением 2 (50 мкд). Фиг. 1-9: экспрессия UCP2 (разобщающий белок 2) в скелетной мышце у мыши Е2/Е2 после 13 дней лечения соединением 2 (50 мкд). Фиг. с 2-1 по 2-6: оценка in vivo на мыши C57B16 антилипемических свойств и свойств, стимулирующих синтез HDL-холестерина, соединений согласно изобретению с помощью анализа липидов и посредством измерения экспрессии генов, вовлеченных в липидный и углеводный обмен и диссипацию энергии. Эффект соединения 2 согласно изобретению, введенного в зависимости доза-эффект, был оценен in vivo у мыши С57В16 после 14 дней лечения посредством перорального приема. В конце лечения антилипемический эффект соединения 2 согласно изобретению был оценен посредством измерения уровней в плазме общего холестерина, HDL-холестерина, триглицеридов и свободных жирных кислот. Фиг. 2-1: уровень общего холестерина в плазме после 14 дней лечения соединением 2 согласно изобретению, введенному в дозе 1, 5, 10 и 50 мкд у мыши С57В16. Фиг. 2-2: уровень HDL-холестерина в плазме после 14 дней лечения соединением 2 согласно изобретению, введенному в дозе 1, 5, 10 и 50 мкд у мыши С57В16. Фиг. 2-3: уровень триглицеридов в плазме после 14 дней лечения соединением 2 согласно изобретению, введенному в дозе 1, 5, 10 и 50 мкд у мыши С57В16. Фиг. 2-4: уровень свободных жирных кислот в плазме после 14 дней лечения соединением 2 согласно изобретению, введенному в дозе 1, 5, 10 и 50 мкд у мыши С57В16. Эффективность соединений согласно изобретению также оценивали с помощью измерения в (скелетной) мышечной ткани, экспрессии генов, вовлеченных в углеводный обмен и диссипацию энергии. Уровни экспрессии каждого гена были нормализованы относительно уровня экспрессии эталонного гена 18S. Затем был вычислен фактор индукции. Чем выше этот фактор, тем больше свойство соединения активировать генную экспрессию. Окончательный результат представлен как средняя величина значений индукции в каждой экспериментальной группе. Фиг. 2-5: экспрессия PDK4 в скелетной мышце у мыши С57В16 после 14 дней лечения путем перорального приема соединения 2 (50 мкд). Фиг. 2-6: экспрессия UCP2 в скелетной мышце у мыши С57В16 после 14 дней лечения путем перорального приема соединения 2 (50 мкд). Фиг. с 3-1 по 3-7: оценка in vivo на мыши C57B16 свойств, стимулирующих синтез HDLхолестерина, соединений согласно изобретению с помощью анализа липидов и посредством измерения экспрессии генов, вовлеченных в липидный и углеводный обмен и диссипацию энергии. Эффект соединений согласно изобретению оценивали in vivo на мыши С57В16 после 14 дней лечения путем перорального приема. В конце лечения было определено распределение холестерина в разных фракциях плазмы. Распределение сравнивали с профилем, полученным для контрольных животных (не получавших соединения согласно изобретению). Эффект соединения согласно изобретению также оценивали in vivo на мыши С57В16 посредством измерения уровней общего холестерина в плазме и HDLхолестерина после 14 дней лечения путем перорального приема. Эти уровни сравнивали с уровнями, обнаруженными у контрольных животных (не получавших соединения согласно изобретению). Найденное отличие представляет доказательство антилипемического действия соединения согласно изобретению. Фиг. 3-1: уровень общего холестерина в плазме после 14 дней лечения соединениями 4 и 7 согласно изобретению, введенными в дозе 50 мкд. Фиг. 3-2: уровень HDL-холестерина в плазме после 14 дней лечения соединениями 4 и 7 согласно изобретению, введенными в дозе 50 мкд. Фиг. 3-3: распределение холестерина в разных фракциях липопротеинов в плазме после 14 дней лечения соединениями 4 и 7 согласно изобретению, введенными в дозе 50 мкд. Эффективность соединений согласно изобретению также оценивали с помощью измерения в (ске- 10 - 017449 летной) мышечной ткани, экспрессии генов, вовлеченных в липидный и углеводный обмен и диссипацию энергии. Уровни экспрессии каждого гена были нормализованы относительно уровня экспрессии эталонного гена 18S. Затем был вычислен фактор индукции. Чем выше этот фактор, тем больше свойство соединения активировать генную экспрессию. Окончательный результат представлен как средняя величина значений индукции в каждой экспериментальной группе. Фиг. 3-4: экспрессия PDK4 в мышечной ткани у мыши С57В16 после 14 дней лечения соединением 7 (50 мкд). Фиг. 3-5: экспрессия CPT1b в мышечной ткани у мыши С57В16 С57В16 после 14 дней лечения соединениями 4 и 7 (50 мкд). Фиг. 3-6: экспрессия UCP2 в мышечной ткани у мыши С57В16 С57В16 после 14 дней лечения соединениями 4 и 7 (50 мкд). Фиг. 3-7: экспрессия UCP3 в мышечной ткани у мыши С57В16 С57В16 после 14 дней лечения соединениями 4 и 7 (50 мкд). Фиг. с 4-1 по 4-7: оценка in vivo на мыши db/db антилипемических и антидиабетических свойств и PPAR-активирующих свойств соединений согласно изобретению Эффект соединений согласно изобретению оценивали in vivo на мыши db/db посредством измерения триглицеридов в плазме и инсулинемии после 28 дней лечения соединением 2 путем перорального приема. Эти уровни сравнивали с уровнями, полученными у контрольных животных (не получавшими соединение согласно изобретению). Измеренное различие представляет доказательство антилипемического действия и действия на резистентность к инсулину соединения согласно изобретению. Фиг. 4-1: уровень триглицеридов в плазме после 28 дней лечения соединением 2, введенным в дозе 50 мкд у мыши db/db. Фиг. 4-2: уровень инсулина в плазме после 28 дней лечения соединением 2, введенным в дозе 50 мкд у мыши db/db. Эффективность соединения 2 также оценивали с помощью измерения в ткани печени и мышцы экспрессии генов, участвующих в липидном и углеводном обмене и диссипации энергии. Уровни экспрессии каждого гена были нормализованы относительно уровня экспрессии эталонных генов - 36В4 в печени и 18S в скелетной мышце. Затем был вычислен фактор индукции, т.е. отношение относительного сигнала (вызванного соединением согласно изобретению) к среднему значению относительных значений контрольной группы. Чем выше этот фактор, тем больше свойство соединения активировать генную экспрессию. Окончательный результат представлен как средняя величина значений индукции в каждой экспериментальной группе. Фиг. 4-3: экспрессия PDK4 в ткани печени у мыши db/db после 28 дней лечения соединением 2, введенным в дозе 50 мкд. Фиг. 4-4: экспрессия AcoX1 в ткани печени у мыши db/db после 28 дней лечения соединением 2, введенным в дозе 50 мкд. Фиг. 4-5: экспрессия CPT1b в печеночной ткани у мыши db/db после 28 дней лечения соединением 2, введенным в дозе 50 мкд. Фиг. 4-6: экспрессия PDK4 в мышечной ткани у мыши db/db после 28 дней лечения соединением 2, введенным в дозе 50 мкд. Фиг. 4-7: экспрессия UCP3 в мышечной ткани у мыши db/db после 28 дней лечения соединением 2, введенным в дозе 50 мкд. Фиг. 5: оценка in vitro метаболических свойств соединений согласно изобретению с помощью измерения -окисления жирных кислот в миоцитах мыши. Стимулирующие эффекты соединений согласно изобретению оценивали с помощью измерения окисления жирных кислот в миоцитах мыши, предварительно обработанных соединениями согласно изобретению в течение 24 ч. Чем в большей степени индуцировано -окисление жирных кислот, тем больше стимулирующие эффекты соединений согласно изобретению на деградацию жирных кислот в мышечных клетках. Фиг. 6-1 и 6-2: Оценка in vitro свойств соединений согласно изобретению как активаторов обратного транспорта холестерина с помощью измерения экспрессии ABCA1 гена в макрофагах. Эффект соединений согласно изобретению на обратный транспорт холестерина оценивали посредством измерения экспрессии гена АВСА1 (АТР-связывающая кассета, подсемейство А, член (участник) 1; мембранный транспортер, участвующий в выбросе холестерина) в макрофагах человека. Чем больше увеличена экспрессия АВСА1, тем больше стимулирующее действие соединений согласно изобретению на обратный транспорт холестерина. Фиг. 6-1: экспрессия АВСА1 в макрофагах человека после 24 ч обработки соединением 2 в дозе 1 мкМ. Фиг. 6-2: экспрессия АВСА1 в макрофагах человека после 24 ч обработки соединениями 4 и 7 согласно изобретению в дозе 1 мкМ и 300 нМ соответственно. Фиг. с 7-1 по 7-4: оценка in vitro противовоспалительных свойств соединений согласно изобрете- 11 - 017449 нию с помощью измерения секреции и экспрессия МСР1 и ММР9 моноцитами человека, обработанными соединениями согласно изобретению, и стимулированными РМА. Противовоспалительные эффекты соединений согласно изобретению оценивали с помощью измерения секреции и экспрессии моноцитарного хемотаксического протеина-1 (МСР1), а также посредством измерения экспрессии матриксной металлопротеиназы 9 (ММР9) моноцитами человека, обработанными соединениями согласно изобретению в течение 24 ч и стимулированными РМА (форбол 12-миристат 13ацетатом, который вызывает воспалительный ответ клеток). Чем больше сокращается количество секретируемого МСР1, тем больше ингибирующий эффект соединений согласно изобретению на воспалительный ответ. Подобным образом, чем больше ингибируется экспрессия генов МСР1 и ММР9, тем больше соединение согласно изобретению является противовоспалительным. Фиг. 7-1: секреция МСР1 (моноцитарного хемотаксического протеина-1) в моноцитах человека, обработанных соединениями 7 и 11 согласно изобретению в дозе 1 мкМ. Фиг. 7-2: экспрессия МСР1 (моноцитарного хемотаксического протеина-1) в моноцитах человека, обработанных соединениями 7 и 11 согласно изобретению в дозе 1 мкМ. Фиг. 7-3: экспрессия ММР9 (матриксной металлопротеиназы 9) в моноцитах человека, обработанных соединениями 7 и 11 согласно изобретению в дозе 1 мкМ. Фиг. 7-4: экспрессия МСР1 (моноцитарного хемотаксического протеина-1) в моноцитах человека, обработанных соединением 2 в дозе 0,1 и 0,3 мкМ. Другие преимущества и аспекты изобретения станут понятны при чтении примеров, приведенных ниже, которые следует рассматривать как иллюстративные и неограничивающие. Статистический анализ. Проводили статистический анализ, состоящий из t-теста Стьюдента и/или однофакторного одномерного дисперсионного анализа (ANOVA), а затем теста Тьюки. Результаты сравнивали с контрольной группой согласно значению параметра р: *: р<0.05; **: р<0.01; ***: р<0.001. Примеры Обычные реактивы и катализаторы являются коммерчески доступными (Aldrich, Alfa Aesar, Acros, Fluka или Lancaster как требуется). В этих примерах для идентификации соединений применяли различные способы анализа. Точки плавления (Т.п.) представлены в градусах Цельсия. Чистоту продуктов проверяли с помощью тонкослойной хроматографии (TLC) и/или с помощью HPLC (высокоэффективной жидкостной хроматографии). Масс-спектры получали с помощью ESI-MS (Ионизация методом распыления - Массспектроскопия), Q-TOF (Квадруполь - Время пролета) или MALDI-TOF (Лазерная десорбция-ионизация в присутствии матрицы - Время пролета). Спектры протонного ядерного магнитного резонанса (1Н ЯМР) регистрировали на спектрометре Bruker AC300P. Химические сдвиги выражают в ppm (частиц на миллион) и регистрируют при 300 МГц в дейтерированном растворителе, который установлен для каждого способа анализа: DMSO-d6, MeOD или CDCl3. Для интерпретации спектров использованы следующие аббревиатуры: s - синглет, bs - широкий синглет, d - дублет, dd - двойной дублет, ddd - тройной дуплет, t - триплет, dt - двойной триплет, q - квартет, quint - квинтет, sext - секстет, m - мультиплет. Пример 1. Описание протоколов общего синтеза согласно изобретению. Общий способ А. Бромированное производное (от 0,5 до 75 г; 0,05 до 0,5 моль/мл), карбонат калия (3 экв.) и воду (11 экв.) растворяют в N,N-диметилформамиде в инертной атмосфере. Добавляют ацетат палладия (0,1 экв.), затем по каплям добавляют раствор бороновой кислоты в N,N-диметилформамиде (1,5 экв.; 0,25 г/мл). Смесь перемешивают в инертной атмосфере при комнатной температуре. Общий способ В. Кетон (1 экв.) и альдегид (1 экв.) растворяют в насыщенном спиртовом растворе газообразной соляной кислоты (от 0,2 до 38 г; от 0,2 до 0,5 моль/л). После перемешивания в течение 16 ч при комнатной температуре растворитель удаляли выпариванием под уменьшенным давлением. Общий способ С. Пропенон растворяют в смеси хлороформ/метанол 2:1 (от 0,2 до 14 г; от 0,01 до 0,2 моль/л), затем добавляют каталитическое количество палладия на древесном угле. Все помещают в атмосферу водорода при атмосферном давлении. Общий способ D. Фенол или тиофенол растворяют в N,N-диметилформамиде (от 0,3 до 12 г; от 0,06 до 0,2 моль/л), затем добавляют галогенированное производное (5 экв.) и карбонат калия (5 экв.). Реакционную смесь энергично перемешивают при 70°С. - 12 - 017449 Общий способ Е. трет-Бутил сложный эфир растворяют в дихлорметане (от 0,2 до 15 г; от 0,1 до 1 моль/л), затем добавляют трифторуксусную кислоту (от 10 до 17 экв.). Перемешивают при комнатной температуре. Общий способ F. Сложный эфир растворяют в этаноле (от 0,2 до 0,4 г; от 0,1 до 0,2 моль/л), затем добавляют 2 N раствор гидроксида натрия. Общий способ G. Пропанон растворяют в этаноле (от 0,2 до 4 г; от 0,1 до 0,5 моль/л). Добавляют натрия борогидрид (3 экв.). Все перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель удаляют выпариванием под уменьшенным давлением, осадок после выпаривания переносят в разбавленный водный раствор соляной кислоты и экстрагируют с дихлорметаном. Общий способ Н. Спирт растворяют в N,N-диметилформамиде (от 0,2 до 3 г; от 0,1 до 0,5 моль/л), раствор охлаждают до 0°С, затем добавляют гидрид натрия. После перемешивания в течение 20 мин добавляют подходящий галоидный алкил. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Растворители удаляют выпариванием под уменьшенным давлением. Общий способ I. Пропанон растворяют в пиридине (0,3 г; 0,1 моль/л). Добавляют О-алкилгидроксиламин гидрохлорид (от 5 до 10 экв.). После 18 ч кипячения с обратным холодильником смесь выпаривали под уменьшенным давлением, переносили в этилацетат и промывали разбавленным раствором соляной кислоты. Органическую фазу концентрировали под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле. Пример 2. Синтез сырых (первичных) материалов, используемых при синтезе соединений согласно изобретению. 2,3-Дихлор-4-гидроксибензальдегид Карбонат натрия (3,5 экв.), гидроксид кальция (4,5 экв.) и 2,3-дихлорфенол (0,15 г/л) добавляют к воде и суспензию нагревают при 70°С в течение 4 ч. Добавляют по каплям хлороформ (2 экв.) и все перемешивают при 70°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждают до 0°С и подкисляют (pH 2) концентрированным раствором соляной кислоты. Все экстрагируют этилацетатом; органические фазы промывают водой, высушивают над сульфатом магния и концентрируют под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле. Полученное твердое вещество перекристаллизовывают из изопропанола. Элюирование: циклогексан/этилацетат: градиент 9/1 до 7/3. Двуокись кремния 40-63 мкм. 1 H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, в ppm): 7.20 (d, 1H, J=8.8 Гц); 7.70 (d, 1H, J=8.8 Гц); 10.13 (s, 1H). 4-Гидрокси-3,5-диметилбензальдегид 2,6-Диметилфенол (0,34 г/мл) и гексаметилентетрамин (2 экв.) растворили в смеси уксусная кислота/вода 2:1. Все нагревают при 100°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и наливают в смесь вода/лед. Осадок высушивают. 1 Н ЯМР (300 МГц, CDCl3, в ppm): 2.33 (s, 6H); 5.90 (s, 1H); 7.55 (s, 2H); 9.81 (s, 1H). 1-(5-(4-(Трифторметил)фенил)тиен-2-ил)этанон 1-(5-(4-(Трифторметил)фенил)тиен-2-ил)этанон получают из 5-ацетил-2-тиофенбориновой кислоты и 4-бромбензотрифторида согласно общему способу А. После перемешивания в течение 2 ч растворители удаляют выпариванием под уменьшенным давлением и осадок после выпаривания очищают с помощью хроматографии на силикагеле. Элюирование: циклогексан/этилацетат: 8/2. Двуокись кремния 40-63 мкм. 1 H ЯМР (300 МГц, CDCl3, в ppm): 2.60 (s, 3H); 7.40 (d, 1H, J=3.8 Гц); 7.66-7.70 (m, 3Н); 7.76 (d, 2Н, J=8.2 Гц). - 13 - 017449 1-(4-(4-(Трифторметил)фенил)тиен-2-ил)этанон 1-(4-(4-(Трифторметил)фенил)тиен-2-ил)этанон получают из (4-бромтиен-2-ил)этанона и 4трифторметилфенилбориновой кислоты согласно общему способу А. После перемешивания в течение 18 ч растворители удаляют выпариванием под уменьшенным давлением и осадок после выпаривания очищают с помощью хроматографии на силикагеле. Элюирование: циклогексан/этилацетат: 9/1. Двуокись кремния 40-63 мкм. 1 H ЯМР (300 МГц, CDCl3, в ppm): 2.63 (s, 3Н); 7.70 (m, 4H); 7.82 (d, 1H, J=1.5 Гц); 7.97 (d, 1H, J=1.5 Гц). 1-(5-(4-(Трифторметокси)фенил)тиен-2-ил)этанон 1-(5-(4-(Трифторметокси)фенил)тиен-2-ил)этанон получают из 5-ацетил-2-тиофенбориновой кислоты и 1-бром-4-(трифторметокси)бензола согласно общему способу А. После перемешивания в течение 1 ч реакционную смесь разбавляют водой, фильтруют на целите и затем экстрагируют с этилацетатом. Органическую фазу высушивают над сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания перекристаллизовывают из циклогексана. 1 Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, в ppm): 2.56 (s, 3Н); 7.47 (d, 2H, J=8.4 Гц); 7.71 (d, 1H, J=3.9 Гц); 7.91 (d, 2H, J=8.4 Гц); 7.98 (d, 1H, J=3.9 Гц). 1-(5-(4-Бромфенил)тиен-2-ил)этанон 1-(5-(4-Бромфенил)тиен-2-ил)этанон получают из 5-ацетил-2-тиофенбориновой кислоты и 1-бром4-иодобензола согласно общему способу А. После перемешивания в течение 12 ч реакционную смесь разбавляют водой, фильтруют на целите и затем экстрагируют с этилацетатом. Органическую фазу высушивают над сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания очищают с помощью хроматографии на силикагеле. Элюирование: циклогексан/этилацетат: 9/1 до 8/2. Двуокись кремния 40-63 мкм. 1 Н ЯМР (300 МГц, CDCl3, в ppm): 2.57 (s, 3Н); 7.31 (d, 1H, J=3.9 Гц); 7.51 (d, 2Н, J=9.0 Гц); 7.55 (d, 2H, J=9.0 Гц); 7.65 (d, 1H, J=3.9 Гц). 5-Бром-2-ацетилфуран 2-Ацетилфуран растворяют в N,N-диметилформамиде (5 г; 1,1 моль/л) и добавляют Nбромсукцинимид (1 экв.). После перемешивания в течение 5 ч при комнатной температуре реакционную смесь наливают в ледяную воду и образованный осадок высушивают. 1 H ЯМР (300 МГц, CDCl3, в ppm): 2.47 (s, 3H); 6.49 (d, 1H, J=3.6 Гц); 7.12 (d, 1H, J=3.6 Гц). 1-(5-(4-(Трифторметил)фенил)фур-2-ил)этанон 1-(5-(4-(Трифторметил)фенил)фур-2-ил)этанон получают из 4-трифторметил бензолбориновой кислоты и 5-бром-2-ацетилфурана согласно общему способу А. После перемешивания в течение 18 ч реакционную смесь разбавляют водой и затем экстрагируют с этилацетатом. Органическую фазу высушивают над сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания очищают с помощью хроматографии на силикагеле. Элюирование: циклогексан/этилацетат: 95/5 до 8/2. Двуокись кремния 40-63 мкм. 1 H ЯМР (300 МГц, CDCl3, в ppm): 2.55 (s, 3H); 6.89 (d, 1H, J=3.7 Гц); 7.28 (d, 1H, J=3.7 Гц); 7.68 (d, 1H, J=8.1 Гц); 7.89 (d, 1H, J=8.1 Гц). - 14 - 017449 1-(5-(4-(Метилтио)фенил)тиен-2-ил)этанон 1-(5-(4-(Метилтио)фенил)тиен-2-ил)этанон получают из 5-ацетил-2-тиофенбориновой кислоты и 1бром-4-(метилтио)бензола согласно общему способу А. После перемешивания в течение 18 ч при 100°С реакционную смесь разбавляют водой, фильтруют на целите и затем экстрагируют с этилацетатом. Органическую фазу высушивают над сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания очищают с помощью хроматографии на силикагеле. Элюирование: циклогексан/этилацетат: от 9/1 до 8/2. Двуокись кремния 40-63 мкм. 1 H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, в ppm): 2.54 (s, 3Н); 7.34 (d, 2H, J=8.7 Гц); 7.63 (d, 1H, J=3.9 Гц); 7.75 (d, 2H, J=8.7 Гц); 7.94 (d, 1H, J=3.9 Гц). 1-(5-(3-(Трифторметил)фенил)тиен-2-ил)этанон 1-(5-(3-(Трифторметил)фенил)тиен-2-ил)этанон получают из 2-ацетил-5-бромтиофеновой кислоты и 3-трифторметилбензолбориновой кислоты согласно общему способу А. После перемешивания в течение 4 ч растворители удаляют выпариванием под уменьшенным давлением и осадок после выпаривания очищают с помощью хроматографии на силикагеле. Элюирование: циклогексан/этилацетат: 8/2. Двуокись кремния 40-63 мкм. 1 H ЯМР (300 МГц, CDCl3, в ppm): 2.59 (s, 3Н); 7.39 (d, 1H, J=3.9 Гц); 7.53-7.65 (m, 2H); 7.69 (d, 1H, J=3.9 Гц); 7.83 (d, 1H, J=7.6 Гц); 7.90 (s, 1H). Пример 3. Синтез промежуточных соединений, используемых в синтезе соединений согласно изобретению. Промежуточное соединение 1: 3-(2,3-дихлор-4-гидроксифенил)-1-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен2-ил)проп-2-ен-1-он 3-(2,3-Дихлор-4-гидроксифенил)-1-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)проп-2-ен-1-он получают из 1-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)этанона и 2,3-дихлор-4-гидроксибензальдегида согласно общему способу В. Осадок после выпаривания перекристаллизовывают из ацетонитрила. 1 H ЯМР (300 МГц, CDCl3, в ppm): 6.02 (bs, 1H); 7.06 (d, 1H, J=8.8 Гц); 7.34 (d, 1H, J=15.5 Гц); 7.48 (d, 1H, J=3.8 Гц); 7.67-7.72 (m, 3Н); 7.81 (d, 2Н, J=8.2 Гц); 7.86 (d, 1H, J=3.8 Гц); 8.22 (d, 1H, J=15.5 Гц). Промежуточное соединение 2: 3-(2,3-дихлор-4-гидроксифенил)-1-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен2-ил)пропан-1-он 3-(2,3-Дихлор-4-гидроксифенил)-1-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропан-1-он получают из 3-(2,3-дихлор-4-гидроксифенил)-1-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)проп-2-ен-1-он согласно общему способу С. После перемешивания в течение 1 ч 30 мин при 42°С катализатор удаляют фильтрованием, а растворитель удаляют выпариванием под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания очищают с помощью хроматографии на силикагеле. Элюирование: циклогексан/этилацетат: 7/3. Двуокись кремния 40-63 мкм. 1 H ЯМР (300 МГц, CDCl3, в ppm): 3.14-3.27 (m, 4Н); 5.64 (bs, 1H); 6.92 (d, 1H, J=8.5 Гц); 7.18 (d, 1H, J=8.5 Гц); 7.39 (d, 1H, J=3.8 Гц); 7.67-7.71 (m, 3Н); 7.77 (d, 2H, J=8.2 Гц). Промежуточное соединение 3: 3-(2,3-дихлор-4-гидроксифенил)-1-(4-(4-(трифторметил)фенил)тиен2-ил)проп-2-ен-1-он - 15 - 017449 3-(2,3-Дихлор-4-гидроксифенил)-1-(4-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)проп-2-ен-1-он получают из 1-(4-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)этанона и 2,3-дихлор-4-гидроксибензальдегида согласно общему способу В. Осадок после выпаривания очищают с помощью хроматографии на силикагеле. Элюирование: циклогексан/этилацетат: 8/2. Двуокись кремния 40-63 мкм. 1 H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, в ppm): 7.08 (d, 1H, J=8.8 Гц); 7.82-8.10 (m, 7H); 8.58 (s, 1H); 8.86 (s, 1H). Промежуточное соединение 4: 3-(2,3-дихлор-4-гидроксифенил)-1-(4-(4-(трифторметил)фенил)тиен2-ил)пропан-1-он 3-(2,3-Дихлор-4-гидроксифенил)-1-(4-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропан-1-он получают из 3-(2,3-дихлор-4-гидроксифенил)-1-(4-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)проп-2-ен-1-она согласно общему способу С. Через 6 ч при комнатной температуре катализатор удаляют фильтрованием, а растворитель удаляют выпариванием под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания очищают с помощью хроматографии на силикагеле. Элюирование: циклогексан/этилацетат: 8/2. Двуокись кремния 40-63 мкм. 1 H ЯМР (300 МГц, CDCl3, в ppm): 3.15-3.21 (m, 2H); 3.25-3.30 (m, 2H); 5.60 (s, 1H); 6.91 (d, 1H, J=8.5 Гц); 7.17 (d, 1H, J=8.5 Гц); 7.67 (m, 4H); 7.81 (d, 1H, J=1.3 Гц); 7.95 (d, 1H, J=1.3 Гц). Промежуточное соединение 5: 3-(3-хлор-4-гидроксифенил)-1-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2ил)проп-2-ен-1-он 3-(3-Хлор-4-гидроксифенил)-1-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)проп-2-ен-1-он получают из 1-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)этанона и 3-хлор-4-гидроксибензальдегида согласно общему способу В. Осадок после выпаривания очищают с помощью хроматографии на силикагеле. Элюирование: циклогексан/этилацетат: 6/4. Двуокись кремния 40-63 мкм. 1 H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, в ppm): 7.03 (d, 1H, J=8.5 Гц); 7.62-7.67 (m, 2Н); 7.77-7.84 (m, 3Н); 7.9 (d, 1H, J=4.1 Гц); 8.03 (m, 3Н); 8.39 (d, 1H, J=4.1 Гц). Промежуточное соединение 6: 3-(3-хлор-4-гидроксифенил)-1-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2ил)пропан-1-он 3-(3-Хлор-4-гидроксифенил)-1-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропан-1-он получают из 3(3-хлор-4-гидроксифенил)-1-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)проп-2-ен-1-она согласно общему способу С. После перемешивания в течение 3 ч при комнатной температуре катализатор удаляют фильтрованием, а растворитель удаляют выпариванием под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания очищают с помощью хроматографии на силикагеле. Элюирование: метиленхлорид. Двуокись кремния 40-63 мкм. 1 H ЯМР (300 МГц, CDCl3, в ppm): 3.01 (t, 2H, J=7.7 Гц); 3.21 (t, 2H, J=7.7 Гц); 5.58 (s, 1H); 6.95 (d, 1H, J=8.2 Гц); 7.07 (dd, 1H, J=2.1 Гц, J=8.2 Гц); 7.22 (d, 1H, J=2.1 Гц); 7.38 (d, 1H, J=4.2 Гц); 7.63-7.68 (m, 3Н); 7.75 (d, 2H, J=8.2 Гц). Промежуточное соединение 7: 3-(2-хлор-4-гидроксифенил)-1-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2ил)проп-2-ен-1-он 3-(2-Хлор-4-гидроксифенил)-1-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)проп-2-ен-1-он получают из 1-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)этанона и 2-хлор-4-гидроксибензальдегида согласно общему способу В. Осадок после выпаривания очищают с помощью хроматографии на силикагеле. - 16 - 017449 Элюирование: циклогексан/этилацетат: 6/4. Двуокись кремния 40-63 мкм. H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, в ppm): 6.86 (dd, 1H, J=2.3 Гц, J=8.5 Гц); 6.94 (d, 1H, J=2.3 Гц); 7.787.84 (m, 3Н); 7.90 (d, 1H, J=4.1 Гц); 7.97-8.05 (m, 3Н); 8.12 (d, 1H, J=8.8 Гц); 8.37 (d, 1Н, J=4.1 Гц). Промежуточное соединение 8: 3-(2-хлор-4-гидроксифенил)-1-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2ил)пропан-1-он 1 3-(2-Хлор-4-гидроксифенил)-1-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропан-1-он получают из 3(2-хлор-4-гидроксифенил)-1-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)проп-2-ен-1-она согласно общему способу С. После перемешивания в течение 3 ч при комнатной температуре катализатор удаляют фильтрованием, а растворитель удаляют выпариванием под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания очищают с помощью хроматографии на силикагеле. Элюирование: метиленхлорид. Двуокись кремния 40-63 мкм. 1 Н ЯМР (300 МГц, CDCl3, в ppm): 3.09-3.15 (m, 2Н); 3.19-3.25 (m, 2Н); 6.69 (dd, 1, J=2.5 Гц, J=8.2 Гц); 6.9 (d, 1H, J=2.5 Гц); 7.16 (d, 1H); 7.38 (d, 1H, J=3.8 Гц); 7.66-7.71 (m, 3Н); 7.76 (d, 1H, J=8.5 Гц). Промежуточное соединение 9: 3-(3-фтор-4-гидроксифенил)-1-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2ил)проп-2-ен-1-он 3-(3-Фтор-4-гидроксифенил)-1-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)проп-2-ен-1-он получают из 1-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)этанона и 3-фтор-4-гидроксибензальдегида согласно общему способу В. Осадок перекристаллизовывают из ацетонитрила. 1 Н ЯМР (300 МГц, CDCl3, в ppm): 5.51 (s, 1H); 7.08 (d, 1H, J=8.5 Гц); 7.33-7.48 (m, 3Н); 7.71 (m, 1H); 7.77-7.82 (m, 3Н); 7.86 (d, 2H, J=8.5 Гц). Промежуточное соединение 10: 3-(3-фтор-4-гидроксифенил)-1-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2ил)пропан-1-он 3-(3-Фтор-4-гидроксифенил)-1-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропан-1-он получают из 3(3-фтор-4-гидроксифенил)-1-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)проп-2-ен-1-она согласно общему способу С. Через 2 ч 30 мин при 42°С катализатор удаляют фильтрованием, а растворитель удаляют выпариванием под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания очищают с помощью хроматографии на силикагеле. Элюирование: циклогексан/этилацетат: 7/3. Двуокись кремния 40-63 мкм. 1 Н ЯМР (300 МГц, CDCl3, в ppm): 3.02 (t, 2Н, J=7.5 Гц); 3.21 (t, 2Н, J=7.5 Гц); 5.01 (d, 1H, J=3.8 Гц); 6.97 (m, 3Н); 7.39 (d, 1Н, J=3.9 Гц); 7.68 (m, 3H); 7.75 (d, 2H, J=8.2 Гц). Промежуточное соединение 11: 3-(3-бром-4-гидроксифенил)-1-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2ил)проп-2-ен-1-он 3-(3-Бром-4-гидроксифенил)-1-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)проп-2-ен-1-он получают из 1-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)этанона и 3-бром-4-гидроксибензальдегида согласно общему способу В. Осадок после выпаривания кристаллизуют из этанола. 1 Н ЯМР (300 МГц, DMSO-6 в ppm): 7.01 (d, 1H, J=8.2 Гц); 7.65 (d, 1H, J=15.5 Гц); 7.71 (dd, 1H, J=1.9 Гц, J=8.6 Гц); 7.77-7.84 (m, 3Н); 7.89 (d, 1H, J=4.1 Гц); 8.03 (d, 2H, J=8.2 Гц); 8.19 (d, 1H, J=1.7 Гц); 8.40 (d, 1H, J=4.1 Гц). - 17 - 017449 Промежуточное соединение 12: 3-(3-бром-4-гидроксифенил)-1-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2ил)пропан-1-он 3-(3-Бром-4-гидроксифенил)-1-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропан-1-он получают из 3(3-бром-4-гидроксифенил)-1-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)проп-2-ен-1-она согласно общему способу С. После перемешивания в течение 4 ч при комнатной температуре катализатор удаляют фильтрованием, а растворитель удаляют выпариванием под уменьшенным давлением и осадок после выпаривания очищают с помощью хроматографии на силикагеле. Элюирование: циклогексан/этилацетат: 85/15. Двуокись кремния 40-63 мкм. 1 Н ЯМР (300 МГц, CDCl3, в ppm): 2.99-3.05 (m, 2Н); 3.18-3.23 (m, 2H); 6.96 (d, 1H, J=8.2 Гц); 7.107.14 (m, 1H); 7.36-7.41 (m, 2H); 7.66-7.69 (m, 3Н); 7.75 (d, 2H, J=8.2 Гц). Промежуточное соединение 13: 3-(2,3-дихлор-4-гидроксифенил)-1-(5-(4-(трифторметил)фенил)фур2-ил)проп-2-ен-1-он 3-(2,3-Дихлор-4-гидроксифенил)-1-(5-(4-(трифторметил)фенил)фур-2-ил)проп-2-ен-1-он получают из 1-(5-(4-(трифторметил)фенил)фур-2-ил)этанона и 2,3-дихлор-4-гидроксибензальдегида согласно общему способу В. Осадок после выпаривания промывают дихлорметаном. 1 H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, в ppm): 7.07 (d, 1H, J=8.8 Гц); 7.51 (d, 1H, J=3.8 Гц); 7.71 (d, 1H, J=15.5 Гц); 7.88 (d, 2H, J=8.3 Гц); 7.93 (d, 1H, J=3.8 Гц); 8.03 (d, 1H, J=15.5 Гц); 8.06 (d, 1H, J=8.8 Гц); 8.14 (d, 2H, J=8.3 Гц). Промежуточное соединение 14: 3-(2,3-дихлор-4-гидроксифенил)-1-(5-(4-(трифторметил)фенил)фур2-ил)пропан-1-он 3-(2,3-Дихлор-4-гидроксифенил)-1-(5-(4-(трифторметил)фенил)фур-2-ил)пропан-1-он получают из 3-(2,3-дихлор-4-гидроксифенил)-1-(5-(4-(трифторметил)фенил)фур-2-ил)про-2-ен-1-она согласно общему способу С. После перемешивания в течение 24 ч при 40°С при давлении водорода 5 бар катализатор удаляют фильтрованием, а растворитель удаляют выпариванием под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания очищают с помощью хроматографии на силикагеле. Элюирование: циклогексан/этилацетат: 8/2. Двуокись кремния 40-63 мкм. 1 Н ЯМР (300 МГц, CDCl3, в ppm): 3.19 (m, 4H); 6.88 (d, 1H, J=4.1 Гц); 6.90 (d, 1H, J=8,9 Гц); 7.17 (d, 1H, J=8.9 Гц); 7.29 (d, 1H, J=4.1 Гц); 7.69 (d, 2H, J=8.2 Гц); 7.88 (d, 2H, J=8.2 Гц). Промежуточное соединение 15: 3-(2,3-дихлор-4-гидроксифенил)-1-(5-(4-(трифторметокси)фенил)тиен-2-ил)проп-2-ен-1-он 3-(2,3-Дихлор-4-гидроксифенил)-1-(5-(4-(трифторметокси)фенил)тиен-2-ил)проп-2-ен-1-он получают из 1-(5-(4-(трифторметокси)фенил)тиен-2-ил)этанона и 2,3-дихлор-4-гидроксибензальдегида согласно общему способу В. Осадок после выпаривания выкристаллизовывают из ацетонитрила. 1 Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, в ppm): 7.07 (d, 1H, J=9.0 Гц); 7.49 (d, 2H, J=8.4 Гц); 7.80-7.86 (m, 3Н); 7.93-7.98 (m, 2H); 8.09 (d, 1H, J=9.0 Гц); 8.36 (d, 1H, J=4.2 Гц). - 18 - 017449 Промежуточное соединение метокси)фенил)тиен-2-ил)пропан-1-он 16: 3-(2,3-дихлор-4-гидроксифенил)-1-(5-(4-(трифтор- 3-(2,3-Дихлор-4-гидроксифенил)-1-(5-(4-(трифторметокси)фенил)тиен-2-ил)-пропан-1-он получают из 3-(2,3-дихлор-4-гидроксифенил)-1-(5-(4-(трифторметокси)фенил)тиен-2-ил)проп-2-ен-1-она согласно общему способу С. После перемешивания в течение 24 ч при комнатной температуре под давлением водорода 10 бар катализатор удаляют фильтрованием, а растворители удаляют выпариванием под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания очищают с помощью хроматографии на силикагеле. Элюирование: циклогексан/этилацетат: 8/2. Двуокись кремния 40-63 мкм. 1 Н ЯМР (300 МГц, CDCl3, в ppm): 3.13-3.23 (m, 4H); 5.61 (s, 1H); 6.90 (d, 1H, J=8.6 Гц); 7.16 (d, 1H, J=8.6 Гц); 7.25-7.29 (m, 3Н); 7.64-7.69 (m, 3Н). Промежуточное соединение 17: 3-(2,3-дифтор-4-гидроксифенил)-1-(5-(4(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)проп-2-ен-1-он 3-(2,3-Дифтор-4-гидроксифенил)-1-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)проп-2-ен-1-он получают из 1-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)этанона и 2,3-дифтор-4-гидроксибензальдегида согласно общему способу В. Осадок после выпаривания выкристаллизовывают из ацетонитрила. 1 H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, в ppm): 6.88 (t, 1H, J=8.3 Гц); 7.79 (m, 5Н); 7.88 (d, 1H, J=3.5 Гц); 8.04 (d, 2H, J=7.9 Гц); 8.31 (d, 1H, J=3.5 Гц). Промежуточное соединение 18: 3-(2,3-дифтор-4-гидроксифенил)-1-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропан-1-он 3-(2,3-Дифтор-4-гидроксифенил)-1-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропан-1-он получают из 3-(2,3-дифтор-4-гидроксифенил)-1-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)проп-2-ен-1-она согласно общему способу С. После перемешивания в течение 1 ч при 45°С катализатор удаляют фильтрованием, а растворители удаляют выпариванием под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания очищают с помощью хроматографии на силикагеле. Элюирование: циклогексан/этилацетат: 7/3. Двуокись кремния 40-63 мкм. 1 H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, в ppm): 2.89 (t, 2H, J=7.3 Гц); 3.27 (t, 2H, J=7.3 Гц); 6.69 (t, 1H, J=8.5 Гц); 6.93 (t, 1H, J=8.5 Гц); 7.80 (m, 3Н); 8.01 (m, 3Н). Промежуточное соединение 19: 3-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)-1-(5-(4(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)проп-2-ен-1-он 3-(4-Гидрокси-3,5-диметилфенил)-1-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)проп-2-ен-1-он получают из 1-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)этанона и 4-гидрокси-3,5-диметилбензальдегида согласно общему способу В. Осадок после выпаривания промывают дихлорметаном. 1 H ЯМР (300 МГц, CDCl3, в ppm): 2.22 (s, 6H); 7.52 (s,2H); 7.62 (d, 1H, J=15.5 Гц); 7.71 (d, 1H, J=15.5 Гц); 7.83 (d, 2H, J=8.3 Гц); 7.90 (d, 1H, J=4.1 Гц); 8.03 (d, 2H, J=8.3 Гц); 8.36 (d, 1H, J=4.1 Гц); 9.01 (s, 1H). - 19 - 017449 Промежуточное соединение 20: 3-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)-1-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропан-1-он 3-(4-Гидрокси-3,5-диметилфенил)-1-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)-пропан-1-он получают из 3-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)-1-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)проп-2-ен-1-она согласно общему способу С. После перемешивания в течение 24 ч при комнатной температуре под давлением водорода 5 бар катализатор удаляют фильтрованием, а растворители удаляют выпариванием под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания используют "как есть" для выполнения следующей стадии. 1 Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, в ppm): 2.11 (s, 6Н); 2.71-2.87 (m, 2Н); 3.18-3.27 (m, 2Н); 6.80 (s, 2H); 7.75-8.12 (m, 6H). Промежуточное соединение 21: 1-(5-(4-бромфенил)тиен-2-ил)-3-(2,3-дихлор-4гидроксифенил)проп-2-ен-1-он 1-(5-(4-Бромфенил)тиен-2-ил)-3-(2,3-дихлор-4-гидроксифенил)проп-2-ен-1-он получают из 1-(5-(4бромфенил)тиен-2-ил)этанона и 2,3-дихлор-4-гидроксибензальдегида согласно общему способу В. Осадок после выпаривания промывают дихлорметаном. 1 H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, в ppm): 7.08 (d, 1H, J=8.7 Гц); 7.68 (d, 2H, J=8.7 Гц); 7.77-7.82 (m, 4H); 7.99 (d, 1H, J=15.5 Гц); 8.09 (d, 1H, J=9.0 Гц); 8.35 (d, 1H, J=4.2 Гц); 11.42 (s, 1H). Промежуточное соединение 22: 1-(5-(4-бромфенил)тиен-2-ил)-3-(2,3-дихлор-4гидроксифенил)пропан-1-он 1-(5-(4-Бромфенил)тиен-2-ил)-3-(2,3-дихлор-4-гидроксифенил)проп-2-ен-1-он растворяют в дихлорметане (0,7 г; 1,5 моль/л). Последовательно добавляют по каплям триэтилсилан (2,1 экв.) и трифторуксусную кислоту (8 экв.). После перемешивания в течение 16 ч при комнатной температуре реакционную смесь промывают водой, а затем дихлорметан удаляют выпариванием под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания очищают с помощью хроматографии на силикагеле. Элюирование: циклогексан/этилацетат: 9/1 до 8/2. Двуокись кремния 40-63 мкм. 1 Н ЯМР (300 МГц, CDCl3, в ppm): 3.15-3.20 (m, 4Н); 6.90 (d, 1H, J=8.6 Гц); 7.16 (d, 1H, J=8.6 Гц); 7.29 (d, 1H, J=4.2 Гц); 7.50 (d, 2H, J=9.0 Гц); 7.55 (d, 2H, J=9.0 Гц); 7.65 (d, 1H, J=4.2 Гц). Промежуточное соединение 23: 3-(2,3-дихлор-4-гидроксифенил)-1-(5-(4-(метилтио)фенил)тиен-2ил)проп-2-ен-1-он 3-(2,3-Дихлор-4-гидроксифенил)-1-(5-(4-(метилтио)фенил)тиен-2-ил)проп-2-ен-1-он получают из 1(5-(4-(метилтио)фенил)тиен-2-ил)этанона и 2,3-дихлор-4-гидроксибензальдегида согласно общему способу В. Осадок после выпаривания используют "как есть" для выполнения следующей стадии. 1 Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, в ppm): 2.53 (s, 3H); 7.07 (d, 1H, J=8.8 Гц); 7.35 (d, 2Н, J=8.7 Гц); 7.32-7.78 (m, 3Н); 7.83 (d, 1H, J=15.3 Гц); 7.99 (d, 1H, J=15.3 Гц); 8.09 (d, 1H, J=8.8 Гц); 8.33 (d, 1H, J=3.9 Гц). - 20 - 017449 Промежуточное соединение 24: 3-(2,3-дихлор-4-гидроксифенил)-1-(5-(4-(метилтио)фенил)тиен-2ил)пропан-1-он 3-(2,3-Дихлор-4-гидроксифенил)-1-(5-(4-(метилтио)фенил)тиен-2-ил)пропан-1-он получают из 3(2,3-дихлор-4-гидроксифенил)-1-(5-(4-(метилтио)фенил)тиен-2-ил)проп-2-ен-1-она согласно общему способу С в растворе тетрагидрофурана. После перемешивания в течение 24 ч при 50°С под давлением водорода 10 бар катализатор удаляют фильтрованием, а растворитель удаляют выпариванием под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания очищают с помощью хроматографии на силикагеле. Элюирование: циклогексан/этилацетат: 8/2. Двуокись кремния 40-63 мкм. 1 Н ЯМР (300 МГц, CDCl3, в ppm): 2.52 (s, 3Н); 3.11-3.24 (m, 4H); 5.61 (bs, 1H); 6.91 (d, 1H, J=8.6 Гц); 7.17 (d, 1H, J=8.6 Гц); 7.23-7.29 (m, 3Н); 7.56 (d, 2H, J=8.5 Гц); 7.64 (d, 1H, J=4.1 Гц). Промежуточное соединение 25: 3-(2,3-дихлор-4-гидроксифенил)-1-(5-фенилтиен-2-ил)пропан-1-он 3-(2,3-Дихлор-4-гидроксифенил)-1-(5-фенилтиен-2-ил)пропан-1-он получают из 1-(5-(4бромфенил)тиен-2-ил)-3-(2,3-дихлор-4-гидроксифенил)проп-2-ен-1-она согласно общему способу С. После перемешивания в течение 24 ч при 40°С под давлением водорода 10 бар катализатор удаляют фильтрованием, а растворитель удаляют выпариванием под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания очищают с помощью хроматографии на силикагеле. Элюирование: циклогексан/этилацетат: от 9/1 до 8/2. Двуокись кремния 40-63 мкм. 1 H ЯМР (300 МГц, CDCl3, в ppm): 3.16-3.21 (m, 4Н); 6.91 (d, 1H, J=8.6 Гц); 7.17 (d, 1H, J=8.6 Гц); 7.31 (d, 1H, J=3.9 Гц); 7.39-7.42 (m, 3Н); 7.64-7.67 (m, 3Н). Промежуточное соединение 26: 3-(4-гидрокси-3-метилфенил)-1-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2ил)проп-2-ен-1-он 3-(4-Гидрокси-3-метилфенил)-1-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)проп-2-ен-1-он получают из 1-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)этанона и 4-гидрокси-3-метил бензальдегида согласно общему способу В. Осадок после выпаривания промывают дихлорметаном. 1 H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, в ppm): 2.18 (s, 3Н); 6.86 (d, 1H, J=8.3 Гц); 7.55 (dd, 1H, J=2.4 Гц, J=8.3 Гц); 7.65 (d, 1H, J=15.6 Гц); 7.71 (d, 1H, J=15.6 Гц); 7.72 (d, 1H, J=2.4 Гц); 7.84 (d, 2Н, J=8.2 Гц); 7.91 (d, 1H, J=4.1 Гц); 8.04 (d, 2Н, J=8.2 Гц); 8.35 (d, 1H, J=4.1 Гц); 10.10 (bs, 1H). Промежуточное соединение 27: 3-(4-гидрокси-3-метилфенил)-1-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2ил)пропан-1-он 3-(4-Гидрокси-3-метилфенил)-1-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропан-1-он получают из 3(4-гидрокси-3-метилфенил)-1-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)проп-2-ен-1-она согласно общему способу С. После перемешивания в течение 40 ч при 40°С под давлением водорода 5 бар катализатор удаляют фильтрованием, а растворители удаляют выпариванием под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания очищают с помощью хроматографии на силикагеле. Элюирование: циклогексан/этилацетат: 9/1 до 8/2. Двуокись кремния 40-63 мкм. 1 H ЯМР (300 МГц, CDCl3, в ppm): 2.24 (s, 3Н); 2.96-3.01 (m, 2Н); 3.17-3.22 (m, 2Н); 4.68 (s, 1H); 6.71 (d, 1H, J=8.1 Гц); 6.96 (dd, 1H, J=2.3 Гц, J=8.1 Гц); 7.01 (d, 1H, J=2.3 Гц); 7.38 (d, 1H, J=3.9 Гц); 7.667.68 (m, 3Н); 7.75 (d, 2H, J=8.4 Гц). - 21 - 017449 Промежуточное соединение 28: 3-(4-гидроксифенил)-1-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)проп2-ен-1-он 3-(4-Гидроксифенил)-1-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)проп-2-ен-1-он получают из 1-(5-(4(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)этанона и 4-гидроксибензальдегида согласно общему способу В. Осадок после выпаривания очищают с помощью хроматографии на силикагеле. Элюирование: циклогексан/этилацетат: 6/4. Двуокись кремния 40-63 мкм. 1 H ЯМР (300 МГц, CDCl3, в ppm): 6.91 (d, 1H, J=8.4 Гц); 7.32 (d, 1H, J=15.4 Гц); 7.46 (d, 1H, J=4.1 Гц); 7.59 (d, 2Н, J=8.4 Гц); 7.79-7.88 (m, 4H). Промежуточное соединение 29: 3-(4-гидроксифенил)-1-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2ил)пропан-1-он 3-(4-Гидроксифенил)-1-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропан-1-он получают из 3-(4гидроксифенил)-1-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)проп-2-ен-1-она согласно общему способу С. После перемешивания в течение 1,5 ч при комнатной температуре катализатор удаляют фильтрованием, а растворители удаляют выпариванием под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания очищают с помощью хроматографии на силикагеле. Элюирование: циклогексан/этилацетат: 8/2. Двуокись кремния 40-63 мкм. 1 H ЯМР (300 МГц, CDCl3, в ppm): 3.01-3.06 (m, 2H); 3.19-3.24 (m, 2H); 4.72 (bs, 1H); 6.78 (d, 2Н, J=8.5 Гц); 7.13 (d, 2Н, J=8.5 Гц); 7.38 (d, 1H, J=4.1 Гц); 7.67-7.68 (m, 3Н); 7.76 (d, 2H, J=8.2 Гц). Промежуточное соединение 30: 3-(2,3-дихлор-4-гидроксифенил)-1-(5-(3-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)проп-2-ен-1-он 3-(2,3-Дихлор-4-гидроксифенил)-1-(5-(3-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)проп-2-ен-1-он получают из 1-(5-(3-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)этанона и 2,3-дихлор-4-гидроксибензальдегида согласно общему способу В при 50°С в течение 30 ч. Осадок после выпаривания очищают с помощью хроматографии на силикагеле. Элюирование: циклогексан/этилацетат: 7/3. Двуокись кремния 40-63 мкм. 1 Н ЯМР (300 МГц, CDCl3, в ppm): 5.95 (s, 1H); 7.06 (d, 1H, J=8.8 Гц); 7.33 (d, 1H, J=15.5 Гц); 7.46 (d, 1H, J=4.1 Гц); 7.55-7.70 (m, 3Н); 7.85 (d, 1H, J=4.1 Гц); 7.88-7.93 (m, 2H); 8.21 (d, 1H, J=15.5 Гц). Промежуточное соединение 31: 3-(2,3-дихлор-4-гидроксифенил)-1-(5-(3-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропан-1-он 3-(2,3-Дихлор-4-гидроксифенил)-1-(5-(3-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропан-1-он получают из 3-(2,3-дихлор-4-гидроксифенил)-1-(5-(3-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)проп-2-ен-1-она согласно общему способу С. После перемешивания в течение 3 ч при 40°С катализатор удаляют фильтрованием, а растворители удаляют выпариванием под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания очищают с помощью хроматографии на силикагеле. Элюирование: циклогексан/этилацетат: 8/2. Двуокись кремния 40-63 мкм. 1 H ЯМР (300 МГц, CDCl3, в ppm): 3.15-3.25 (m, 4H); 5.57 (s, 1H); 6.92 (d, 1H, J=8.4 Гц); 7.17 (d, 1H, J=8.4 Гц); 7.38 (d, 1H, J=4.1 Гц); 7.56 (m, 1H); 7.63 (d, 1H, J=7.9 Гц); 7.69 (d, 1H, J=4.1 Гц); 7.82 (d, 1H, J=7.9 Гц); 7.89 (s, 1H). - 22 - 017449 Пример 4. Синтез соединений согласно изобретению. Соединение 1: трет-бутил 2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2ил)пропил)фенокси)-2-метилпропаноат трет-Бутил 2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропаноат получают из 3-(2,3-дихлор-4-гидроксифенил)-1-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2ил)пропан-1-она и трет-бутил бромизобутирата согласно общему способу D. После перемешивания в течение 16 ч растворитель удаляют выпариванием под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания очищают с помощью хроматографии на силикагеле. Элюирование: циклогексан/этилацетат: 95/5. Двуокись кремния 40-63 мкм. 1 H ЯМР (300 МГц, CDCl3, в ppm): 1.46 (s, 9H); 1.61 (s, 6H); 3.16-3.26 (m, 4H); 6.81 (d, 1H, J=8.5 Гц); 7.11 (d, 1H, J=8.5 Гц); 7.39 (d, 1H, J=3.8 Гц); 7.66-7.69 (m, 3Н); 7.77 (d, 2Н, J=8.2 Гц). Соединение 2: 2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропановая кислота 2-(2,3-Дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропановую кислоту получают из трет-бутил 2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(4(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2-метилпропаноата согласно общему способу Е с использованием 10 экв. трифторуксусной кислоты. Через 16 ч при комнатной температуре реакционную смесь промывают водой, а затем дихлорметан удаляют выпариванием под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания перекристаллизовывают из метиленхлорида. 1 H ЯМР (300 МГц, CDCl3, в ppm): 1.64 (s, 6Н); 3.19-3.28 (m, 4Н); 6.96 (d, 1H, J=8.5 Гц); 7.21 (d, 1Н, J=8.5 Гц); 7.39 (d, 1H, J=4.1 Гц); 7.67-7.69 (m, 3Н); 7.76 (d, 2H, J=8.5 Гц). Mass (ES+): 531/533 (M+1). Т.п.=153-154°С. Соединение 3: трет-бутил 2-(2,3-дихлор-4-(3-гидрокси-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2ил)пропил)фенокси)-2-метилпропаноат трет-Бутил 2-(2,3-дихлор-4-(3-гидрокси-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)2-метилпропаноат получают из трет-бутил 2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2ил)пропил)фенокси)-2-метилпропаноата согласно общему способу G. 1 H ЯМР (300 МГц, CDCl3, в ppm): 1.46 (s, 9H); 1.60 (s, 6H); 2.15-2.22 (m, 2Н); 2.79-3.01 (m, 2H); 4.95 (t, 1H, J=6.6 Гц); 6.83 (d, 1H, J=8.5 Гц); 7.01 (d, 1H, J=3.8 Гц); 7.05 (d, 1H, J=8.5 Гц); 7.28 (m, 1H); 7.63 (d, 2H, J=8.5 Гц); 7.69 (d, 2H, J=8.5 Гц). Соединение 4: 2-(2,3-дихлор-4-(3-гидрокси-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2ил)пропил)фенокси)-2-метилпропановая кислота 2-(2,3-Дихлор-4-(3-гидрокси-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропановую кислоту получают из 2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2ил)пропил)фенокси)-2-метилпропановой кислоты согласно общему способу G. Осадок после выпаривания очищают с помощью хроматографии на силикагеле. Элюирование: дихлорметан/метанол: 95/5. Двуокись кремния 40-63 мкм. 1 H ЯМР (300 МГц, CDCl3, в ppm): 1.65 (s, 6Н); 2.17-2.24 (m, 2Н); 2.82-3.04 (m, 2Н); 4.98 (t, 1H, - 23 - 017449 J=6.6 Гц); 6.97 (d, 1H, J=8.5 Гц); 7.02 (d, 1H, J=3.8 Гц); 7.14 (d, 1H, J=8.5 Гц); 7.28 (m, 1H); 7.64 (d, 2H, J=8.3 Гц); 7.69 (d, 2H, J=8.3 Гц). Mass (ES+): 515/517 (М-ОН); 550 (M+NH4)+; 555/557 (M+Na)+. M.р.=54-56°С. Соединение 5: трет-бутил 2-(4-(3-(4-иодобензилокси)-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2ил)пропил)-2,3-дихлорфенокси)-2-метилпропаноат трет-Бутил 2-(4-(3-(4-иодобензилокси)-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)-2,3дихлорфенокси)-2-метилпропаноат получают из трет-бутил 2-(2,3-дихлор-4-(3-гидрокси-3-(5-(4(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2-метилпропаноата с использованием 1,1 экв. гидрида натрия и 1,1 экв. 4-иодобензилбромида согласно общему способу Н. Осадок после выпаривания очищают с помощью хроматографии на силикагеле. Элюирование: циклогексан/этилацетат: 95/5. Двуокись кремния 40-63 мкм. 1 H ЯМР (300 МГц, CDCl3, в ppm): 1.46 (s, 9Н); 1.58 (s, 6Н); 2.05-2.31 (m, 2Н); 2.71-2.97 (m, 2H); 4.33 (d, 1H, J=11.7 Гц); 4.53-4.59 (m, 2H); 6.79 (d, 1H, J=8.6 Гц); 6.95 (d, 1H, J=8.6 Гц); 6.99 (d, 1H, J=3.5 Гц); 7.11 (d, 2H, J=7.9 Гц); 7.28 (m, 1H); 7.64 (d, 2H, J=8.5 Гц); 7.70 (m, 4H). Соединение 6: 2-(4-(3-(4-иодобензилокси)-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)-2,3дихлорфенокси)-2-метилпропановая кислота 2-(4-(3-(4-Иодобензилокси)-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)-2,3-дихлорфенокси)-2метилпропановую кислоту получают из трет-бутил 2-(4-(3-(4-иодобензилокси)-3-(5-(4(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)-2,3-дихлорфенокси)-2-метилпропаноата согласно общему способу Е с использованием 10 экв. трифторуксусной кислоты. После перемешивания в течение 16 ч при комнатной температуре реакционную смесь промывают водой, а затем дихлорметан удаляют выпариванием под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания очищают с помощью хроматографии на силикагеле. Элюирование: метиленхлорид/метанол: 9/1. Двуокись кремния 40-63 мкм. 1 H ЯМР (300 МГц, CDCl3, в ppm): 1.61 (s, 6H); 2.02-2.25 (m, 2Н); 2.70-2.95 (m, 2H); 4.32 (d, 1H, J=11.9 Гц); 4.52-4.58 (m, 2H); 6.91 (d, 1H, J=8.6 Гц); 6.87 (d, 1H, J=8.6 Гц); 6.98 (d, 1H, J=3.5 Гц); 7.09 (d, 2H, J=8.2 Гц); 7.27 (m, 1H); 7.61-7.72 (m, 6Н). Mass (ES-): 747/748/749 (М-1). Выход: вязкое масло. Соединение 7: 2-(4-(3-(бензилокси)-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)-2,3дихлорфенокси)-2-метилпропановая кислота 2-(4-(3-(Бензилокси)-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)-2,3-дихлорфенокси)-2метилпропановую кислоту получают из 2-(2,3-дихлор-4-(3-гидрокси-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен2-ил)пропил)фенокси)-2-метилпропановой кислоты с использованием 2,2 экв. гидрида натрия и 2,2 экв. бензилбромида согласно общему способу Н. Осадок после выпаривания растворяют в этаноле в присутствии 2 N гидроксида натрия (20 экв.). - 24 - 017449 После перемешивания в течение 16 ч растворители удаляют выпариванием под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания подкисляют с помощью разбавленного раствора соляной кислоты и затем экстрагируют с дихлорметаном. Органическую фазу высушивают над сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания очищают с помощью хроматографии на силикагеле (препаративная HPLC, lichrospher (Merck) RP18 12 мкм 100А, колонка: 25250 мм). Элюирование: градиент воды, метанола + 0,1% трифторуксусной кислоты: от 22/78 до 0/100. 1 H ЯМР (300 МГц, CDCl3, в ppm): 1.64 (s, 6Н); 2.31-2.08 (m, 2Н); 3.01-2.74 (m, 2Н); 4.39 (d, 1H, J=11.7 Гц); 4.57-4.66 (m, 2H); 6.91 (d, 1H, J=8.5 Гц); 6.99 (d, 1H, J=8.5 Гц); 7.01 (d, 1H, J=3.5 Гц); 7.27-7.38 (m, 6H); 7.63 (d, 2H, J=8.5 Гц); 7.70 (d, 2H, J=8.5 Гц). Mass (ES+): 640/642 (M+NH4)+, 645/647 (M+Na)+. M.p.=46-48°C. Соединения 7а и 7b: Два энантиомера соединения 7 разделяют с помощью хирально-колоночной полупреперативной HPLC ChiralpakAD-H (25020 мм, 5 мкм, Chiral Technologies Europe) при комнатной температуре. Элюирование выполняют изократически с н-гептан-этанол (95-5) мобильной фазой с 0,1% трифторуксусной кислотой при скорости потока 18 мл/мин. Энантиомерную чистоту каждого из двух полученных таким образом энантиомеров проверяют с помощью HPLC: колонка Chiralpak AD-H (25046 мм, 5мкм, Daicel Chemical Industries, Ltd.) при 30°С; изократическое элюирование с мобильной фазой н-гептан-этанол (92-8) с добавлением 0,1% трифторуксусной кислоты; скорость потока 1 мл/мин; UV определение при 298 нм. Соединение 7а: tR=11.85 мин, ее=100% Соединение 7b: tR=16.28 мин, ее=99.6% Соединение 8: трет-бутил 2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2ил)пропил)фенокси)бутаноат трет-Бутил 2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)бутаноат получают из 3-(2,3-дихлор-4-гидроксифенил)-1-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропан1-она и трет-бутил 2-бромбутаноата согласно общему способу D. После перемешивания в течение 2 ч смесь подкисляют с помощью разбавленного раствора соляной кислоты и затем экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу высушивают над сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания очищают с помощью хроматографии на силикагеле. Элюирование: циклогексан/этилацетат: 9/1. Двуокись кремния 40-63 мкм. 1 H ЯМР (300 МГц, CDCl3, в ppm): 1.11 (t, 3H, J=7.6 Гц); 1.43 (s, 9H); 1.97-2.07 (m, 2H); 3.14-3.26 (m, 4H); 4.45 (t, 1H, J=5.8 Гц); 6.66 (d, 1H, J=8.8 Гц); 7.13 (d, 1H, J=8.8 Гц); 7.38 (d, 1H, J=4.1 Гц); 7.66-7.69 (m, 3Н); 7.75 (d, 2H, J=8.2 Гц). Соединение 9: 2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)бутановая кислота 2-(2,3-Дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)бутановую кислоту получают из трет-бутил 2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)бутаноата согласно общему способу Е с использованием 17 экв. трифторуксусной кислоты. После перемешивания в течение 4 ч при комнатной температуре реакционную смесь промывают - 25 - 017449 водой, а затем дихлорметан удаляют выпариванием под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания очищают с помощью хроматографии на силикагеле (препаративная HPLC, lichrospher (Merck) RP18 12 мкм 100А, колонка: 25250 мм). Элюирование: градиент воды, метанола + 0,1% трифторуксусной кислоты: от 30/70 до 10/90. 1 Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, в ppm): 1.01 (t, 3Н, J=7.3 Гц); 1.84-1.98 (m, 2Н); 3.03 (t, 2H, J=7.5 Гц); 3.31 (t, 2H, J=7.5 Гц); 4.82 (t, 1H, J=6.4 Гц); 6.92 (d, 1H, J=8.8 Гц); 7.32 (d, 1H, J=8.8 Гц); 7.79-7.83 (m, 3Н); 7.99 (d, 2H, J=8.2 Гц); 8.05 (d, 1H, J=4.2 Гц); 13.15 (s, 1H). Mass (ES+): 531 (M+1). Т.п.=169-171°С. Соединение 10: трет-бутил 2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(4-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2ил)пропил)фенокси)-2-метилпропаноат трет-Бутил 2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(4-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропаноат получают из 3-(2,3-дихлор-4-гидроксифенил)-1-(4-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2ил)пропан-1-она и трет-бутил бромизобутирата согласно общему способу D. После перемешивания в течение 18 ч смесь подкисляют с помощью разбавленного раствора соляной кислоты и затем экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу высушивают над сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания очищают с помощью хроматографии на силикагеле. Элюирование: циклогексан/этилацетат: 9/1. Двуокись кремния 40-63 мкм. 1 H ЯМР (300 МГц, CDCl3, в ppm): 1.45 (s, 9Н); 1.57 (s, 6Н); 3.16-3.21 (m, 2Н); 3.25-3.30 (m, 2Н); 6.79 (d, 1H, J=8.5 Гц); 7.09 (d, 1H, J=8.5 Гц); 7.68 (m, 4Н); 7.8 (d, 1H, J=1.5 Гц); 7.95 (d, 1H, J=1.5 Гц). Соединение 11: 2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(4-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)2-метилпропановая кислота 2-(2,3-Дихлор-4-(3-оксо-3-(4-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропановую кислоту получают из трет-бутил 2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(4-(4(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2-метилпропаноата согласно общему способу Е с использованием 17 экв. трифторуксусной кислоты. После перемешивания в течение 4 ч при комнатной температуре реакционную смесь промывают водой, а затем дихлорметан удаляют выпариванием под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания очищают с помощью хроматографии на силикагеле. Элюирование: метиленхлорид/метанол: 9/1. Двуокись кремния 40-63 мкм. 1 H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, в ppm): 1.52 (s, 6H); 3.03 (t, 2H, J=7.9 Гц); 3.38 (t, 2H, J=7.9 Гц); 6.88 (d, 1H, J=8.6 Гц); 7.32 (d, 1H, J=8.6 Гц); 7.78 (d, 2H, J=8.3 Гц); 8.03 (d, 2H, J=8.3 Гц); 8.51 (s, 1H); 8.57 (s, 1H). Mass (ES-): 529 (М-1). Т.п.=99-101°С. Соединение 12: метил 5-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2ил)пропил)фенокси)-2,2-диметилпентаноат Метил 5-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2,2диметилпентаноат получают из 3-(2,3-дихлор-4-гидроксифенил)-1-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2ил)пропан-1-она и метил 5-иодо-2,2-диметилпентаноата согласно общему способу D. После перемешивания в течение 2 ч смесь подкисляют с помощью разбавленного раствора соляной - 26 - 017449 кислоты и затем экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу высушивают над сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания очищают с помощью хроматографии на силикагеле. Элюирование: циклогексан/этилацетат: 8/2. Двуокись кремния 40-63 мкм. 1 Н ЯМР (300 МГц, CDCl3, в ppm): 1.22 (s, 6H); 1.72-1.81 (m, 6H); 3.16-3.25 (m, 4H); 3.67 (s, 3Н); 6.76 (d, 1H, J=8.5 Гц); 7.18 (d, 1H, J=8.5 Гц); 7.39 (d, 1H, J=4.1 Гц); 7.66-7.69 (m, 3Н); 7.75 (d, 2H, J=8.5 Гц). Соединение 13: 5-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)2,2-диметилпентановая кислота 5-(2,3-Дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2,2-диметилпентановую кислоту получают из метил 5-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2ил)пропил)фенокси)-2,2-диметилпентаноата согласно общему способу F с использованием 10 экв. раствора 2 N гидроксида натрия. После перемешивания в течение 18 ч при 50°С растворители удаляют выпариванием под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания переносят в разбавленный раствор соляной кислоты и затем экстрагируют с метиленхлоридом. Органическую фазу высушивают над сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания очищают с помощью хроматографии на силикагеле. Элюирование: метиленхлорид/метанол: 95/5. Двуокись кремния 40-63 мкм. 1 H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, в ppm): 1.10 (s, 6H); 1.58-1.70 (m, 4Н); 3.03 (t, 2H, J=7.6 Гц); 3.31 (t, 2H, J=5.9 Гц); 4.03 (t, 2H, J=5.6 Гц); 7.08 (d, 1H, J=8.8 Гц); 7.33 (d, 1H, J=8.8 Гц); 7.79-7.82 (m, 3Н); 7.99 (d, 2H, J=8.2 Гц); 8.04 (d, 1H, J=4.1 Гц); 12.12 (s, 1H). Mass (ES-): 571 (М-1). Т.п.=167-169°С. Соединение 14: трет-бутил 2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2ил)пропил)фенокси)ацетат трет-Бутил 2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)ацетат получают из 3-(2,3-дихлор-4-гидроксифенил)-1-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропан-1-она и трет-бутилбромацетата согласно общему способу D. После перемешивания в течение 2 ч смесь подкисляют с помощью разбавленного раствора соляной кислоты и затем экстрагируют этилацетатом. Комбинированную органическую фазу высушивают над сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания очищают с помощью хроматографии на силикагеле. Элюирование: циклогексан/этилацетат: 9/1. Оксид кремния 40-63 мкм. 1 H ЯМР (300 МГц, CDCl3, в ppm): 1.45 (s, 9Н); 3.16-3.26 (m, 4Н); 4.60 (s, 2H); 6.68 (d, 1H, J=8.4 Гц); 7.18 (d, 1H, J=8.4 Гц); 7.39 (d, 1H, J=3.8 Гц); 7.66-7.69 (m, 3Н); 7.76 (d, 2Н, J=8.2 Гц). Соединение 15: 2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)уксусная кислота 2-(2,3-Дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)уксусную кислоту получают из трет-бутил 2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2ил)пропил)фенокси)ацетата согласно общему способу Е с использованием 7 экв. трифторуксусной кислоты. После перемешивания в течение 4 ч при комнатной температуре реакционную смесь промывают водой, а затем дихлорметан удаляют выпариванием под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания очищают с помощью хроматографии на силикагеле (препаративная HPLC, lichrospher (Merck) - 27 - 017449 RP18 12 мкм 100А, колонка: 25250 мм). Элюирование: градиент воды, метанола + 0,1% трифторуксусной кислоты: от 14/86 до 10/90. 1 H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, в ppm): 3.04 (t, 2H, J=7.5 Гц); 3.31 (t, 2H, J=7.5 Гц); 4.83 (s, 2H); 7.01 (d, 1H, J=8.6 Гц); 7.33 (d, 1H, J=8.6 Гц); 7.79-7.83 (m, 3Н); 7.99 (d, 2H, J=8.2 Гц); 8.06 (d, 1H, J=4.1 Гц); 13.13 (s, 1H). Mass (ES-): 501 (М-1). Т.п.=217-219°С. Соединение 16: этил 2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2ил)пропил)фенокси)-2-фенилэтилацетат Этил 2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2фенилэтилацетат получают из 3-(2,3-дихлор-4-гидроксифенил)-1-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2ил)пропан-1-она и 2-бромфенилэтилацетата согласно общему способу D. После перемешивания в течение 16 ч смесь подкисляют с помощью разбавленного раствора соляной кислоты и затем экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу высушивают над сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания очищают с помощью хроматографии на силикагеле. Элюирование: циклогексан/этилацетат: 9/1. Двуокись кремния 40-63 мкм. 1 H ЯМР (300 МГц, CDCl3, в ppm): 1.24 (t, 3Н, J=7.6 Гц); 3.17-3.22 (m, 4Н); 4.15 (q, 2Н, J=7.6 Гц); 5.64 (s, 1H); 6.75 (d, 1H, J=8.7 Гц); 7.13 (d, 1H, J=8.7 Гц); 7.32-7.46 (m, 6Н); 7.62-7.67 (m, 3Н); 7.72-7.77 (m, 2Н). Соединение 17: 2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)2-фенилуксусная кислота 2-(2,3-Дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2фенилуксусную кислоту получают из этил 2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2ил)пропил)фенокси)-2-фенилацетата согласно общему способу F с использованием 20 экв. раствора 2 N гидроксида натрия. После перемешивания в течение 16 ч при 40°С смесь подкисляют с помощью разбавленного раствора соляной кислоты и затем экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу высушивают над сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания очищают с помощью хроматографии на силикагеле (препаративная HPLC, lichrospher (Merck) RP18 12 мкм 100А, колонка: 25250 мм). Элюирование: градиент воды, метанола + 0,1% трифторуксусной кислоты: от 14/86 до 10/90. 1 Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, в ppm): 3.03 (t, 2H, J=7.6 Гц); 3.31 (t, 2H, J=7.6 Гц); 6.02 (s, 1H); 7.07 (d, 1H, J=8.8 Гц); 7.35 (d, 1H, J=8.8 Гц); 7.38-7.47 (m, 3Н); 7.58 (d, 2H, J=6.5 Гц); 7.79-7.82 (m, 3Н); 7.99 (d, 2Н, J=8.2 Гц); 8.06 (d, 1H, J=4.1 Гц); 13.35 (s, 1H). Mass (ES-): 577 (М-1). Т.п.=189-191°C. Соединение 18: трет-бутил 2-(2-хлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2ил)пропил)фенокси)-2-метилпропаноат трет-Бутил 2-(2-хлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропаноат получают из 3-(3-хлор-4-гидроксифенил)-1-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2ил)пропан-1-она и трет-бутилбромизобутирата согласно общему способу D. После перемешивания в течение 2 ч смесь подкисляют с помощью 1 N разбавленного раствора лимонной кислоты и затем экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу высушивают над сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания - 28 - 017449 очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле. Элюирование: циклогексан/дихлорметан: 5/5. Двуокись кремния 40-63 мкм. 1 H ЯМР (300 МГц, CDCl3, в ppm): 1.46 (s, 9H); 1.57 (s, 6H); 3.01 (t, 2H, J=7.3 Гц); 3.2 (t, 2H, J=7.3 Гц); 6.88 (d, 1H, J=8.5 Гц); 7.01 (dd, 1H, J=2.1 Гц, J=8.5 Гц); 7.26 (m, 1H); 7.39 (d, 1H, J=3.8 Гц); 7.66-7.69 (m, 3Н); 7.76 (d, 2H, J=8.2 Гц). Соединение 19: 2-(2-хлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропановая кислота 2-(2-Дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропановую кислоту получают из трет-бутил 2-(2-хлор-4-(3-оксо-3-(5-(4(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2-метилпропаноата согласно общему способу Е с использованием 17 экв. трифторуксусной кислоты. Через 1 ч при комнатной температуре реакционную смесь промывают водой, а затем дихлорметан удаляют выпариванием под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания выкристаллизовывают из смеси метиленхлорид/гептан: 5/5. 1 Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, в ppm): 1.49 (s, 6H); 2.87 (t, 2H, J=7.7 Гц); 3.32 (t, 2H, J=7.7 Гц); 6.84 (d, 1H, J=8.3 Гц); 7.15 (dd, 1H, J=2.3 Гц, J=8.3 Гц); 7.39 (d, 1H, J=2.3 Гц); 7.79-7.82 (m, 3Н); 7.99 (d, 2Н, J=8.2 Гц); 8.05 (d, 1H, J=4.1 Гц). Mass (ES-): 495 (М-1). Т.п.=136-137°С. Соединение 20: трет-бутил 2-(3-хлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2ил)пропил)фенокси)-2-метилпропаноат трет-Бутил 2-(3-хлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропаноат получают из 3-(2-хлор-4-гидроксифенил)-1-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2ил)пропан-1-она и трет-бутил бромизобутирата согласно общему способу D. После перемешивания в течение 2 ч смесь подкисляют с помощью 1 N разбавленного раствора лимонной кислоты и затем экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу высушивают над сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле. Элюирование: циклогексан/дихлорметан: 5/5. Двуокись кремния 40-63 мкм. 1 H ЯМР (300 МГц, CDCl3, ppm): 1.50 (s, 9H); 1.55 (s, 6H); 3.09-3.14 (m, 2H); 3.18-3.24 (m, 2H); 6.7 (dd, 1, J=2.4 Гц, J=8.5 Гц); 6.91 (d, 1H, J=2.6 Гц); 7.15 (d, 1H, J=8.5 Гц); 7.38 (d, 1H, J=3.8 Гц); 7.66-7.69 (m, 3H); 7.75 (d, 2H, J=8.2 Гц). Соединение 21: 2-(3-хлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропановая кислота 2-(3-Дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропановую кислоту получают из трет-бутил 2-(3-хлор-4-(3-оксо-3-(5-(4(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2-метилпропаноата согласно общему способу Е с использованием 17 экв. трифторуксусной кислоты. Через 1 ч при комнатной температуре реакционную смесь промывают водой, а затем дихлорметан удаляют выпариванием под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания выкристаллизовывают из смеси метиленхлорид/гептан: 5/5. 1 H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, в ppm): 1.49 (s, 6H); 2.97 (t, 2H, J=8.2 Гц); 3.28 (t, 2Н, J=8.2 Гц); 6.76 (dd, 1, J=2.6 Гц, J=8.6 Гц); 6.88 (d, 1H, J=2.6 Гц); 7.32 (d, 1H, J=8.6 Гц); 7.79-7.83 (m, 3H); 7.99 (d, 2H, J=8.2 Гц); 8.04 (d, 1H, J=4.1 Гц). Mass (ES-): 495 (M-1). M.p.=104-106°C. - 29 - 017449 Соединение 22: трет-бутил ил)пропил)фенокси)-2-метилпропаноат 2-(2-фтор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2- трет-Бутил 2-(2-фтор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропаноат получают из 3-(3-фтор-4-гидроксифенил)-1-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2ил)пропан-1-она и трет-бутил бромизобутирата согласно общему способу D. После перемешивания в течение 16 ч растворитель удаляют выпариванием под уменьшенным давлением, а осадок после выпаривания переносят в дихлорметан. Органическую фазу промывают насыщенным раствором хлорида аммония, высушивают над сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют под уменьшенным давлением. Элюирование: циклогексан/этилацетат: градиент от 97/3 до 9/1. Двуокись кремния 40-63 мкм. 1 H ЯМР (300 МГц, CDCl3, в ppm): 1.46 (s, 9H); 1.54 (s, 6H); 3.02 (m, 2H); 3.21 (m, 2Н); 6.9 (m, 3Н); 7.36 (d, 1H, J=4.1 Гц); 7.67 (m, 3Н); 7.76 (d, 2H J=8.1 Гц). Соединение 23: 2-(2-фтор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропановая кислота 2-(2-Фтор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2-метилпропановую кислоту получают из трет-бутил 2-(2-фтор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2ил)пропил)фенокси)-2-метилпропаноата согласно общему способу Е с использованием 17 экв. трифторуксусной кислоты. После перемешивания в течение 4 ч при комнатной температуре реакционную смесь промывают водой, а затем дихлорметан удаляют выпариванием под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания очищают с помощью хроматографии на силикагеле. Элюирование: метиленхлорид/метанол: 95/5. Двуокись кремния 40-63 мкм. 1 H ЯМР (300 МГц, CDCl3, в ppm): 1.57 (s, 6H); 3.07 (m, 2H); 3.24 (m, 2H); 6.99 (m, 3Н); 7.39 (d, 1H, J=4.1 Гц); 7.68 (m, 3Н); 7.76 (d, 2H, J=8.2 Гц). Mass (ES+): 481 (M+1); 498 (M+NH4)+; 503 (M+Na)+. M.p.=150-151°C. Соединение 24: трет-бутил 2-(2-фтор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2ил)пропил)фенокси)ацетат трет-Бутил 2-(2-фтор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)ацетат получают из 3-(3-фтор-4-гидроксифенил)-1-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропан-1-она и третбутил бромацетата согласно общему способу D. После перемешивания в течение 18 ч растворитель удаляют выпариванием под уменьшенным давлением, осадок после выпаривания переносят в этилацетат. Органическую фазу промывают насыщенным раствором хлорида аммония, высушивают над сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания очищают с помощью хроматографии на силикагеле. Элюирование: циклогексан/этилацетат: 95/5. Двуокись кремния 40-63 мкм. 1 Н ЯМР (300 МГц, CDCl3, в ppm): 1.46 (s, 9H); 3.01-3.06 (m, 2H); 3.21 (m, 2H); 4.56 (s, 2H); 6.796.98 (m, 3Н); 7.39 (d, 1Н, J=4.1 Гц); 7.65-7.69 (m, 3Н); 7.75 (m, 2H). - 30 - 017449 Соединение уксусная кислота 25: 2-(2-фтор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)- 2-(2-Фтор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)уксусную кислоту получают из трет-бутил 2-(2-фтор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)ацетата согласно общему способу Е с использованием 17 экв. трифторуксусной кислоты. После перемешивания в течение 18 ч при комнатной температуре реакционную смесь промывают водой, а затем дихлорметан удаляют выпариванием под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания очищают с помощью хроматографии на силикагеле. Элюирование: метиленхлорид/метанол: градиент от 95/5 до 9/1. Двуокись кремния 40-63 мкм. 1 H ЯМР (300 МГц, CDCl3, в ppm): 3.04 (t, 2Н, J=4.5 Гц); 3.22 (t, 2H, J=4.5 Гц); 4.72 (s, 2H); 6.897.06 (m, 3Н); 7.39 (d, 1H, J=3.8 Гц); 7.69 (m, 3Н); 7.76 (d, 2H, J=8.2 Гц). Mass (ES+): 453 (M+1); 470 (M+NH4)+; 475 (M+Na)+. Т.п.=170-171°С. Соединение 26: 2-(2-фтор-4-(3-гидрокси-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)уксусная кислота 2-(2-Фтор-4-(3-гидрокси-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)уксусную кислоту получают из 2-(2-фтор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)уксусной кислоты согласно общему способу G. 1 Н ЯМР (300 МГц, CDCl3, в ppm): 2.11-2.22 (m, 2Н); 2.67-2.76 (m, 2Н); 4.69 (s, 2Н); 4.91 (m, 1H); 6.86-6.99 (m, 4Н); 7.25 (d, 1H, J=3.8 Гц); 7.62 (d, 2H, J=8.5 Гц); 7.68 (d, 2Н, J=8.5 Гц). Соединение 27: 2-(4-(3-(бензилокси)-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)-2фторфенокси)уксусная кислота 2-(4-(3-(Бензилокси)-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)-2-фторфенокси)уксусную кислоту получают из 2-(2-фтор-4-(3-гидрокси-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)уксусной кислоты с использованием 2,2 экв. гидрида натрия и 2,2 экв. бензилбромида согласно общему способу Н. Осадок после выпаривания растворяют в этаноле в присутствии 2 N гидроксида натрия (20 экв.). После перемешивания в течение 16 ч растворители удаляют выпариванием под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания подкисляют с помощью разбавленного раствора соляной кислоты и затем экстрагируют метиленхлоридом. Органическую фазу высушивают над сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания очищают с помощью хроматографии на силикагеле (препаративная HPLC, lichrospher (Merck) RP18 12 мкм 100А, колонка: 25250 мм). Элюирование: градиент воды, метанола + 0,1% трифторуксусной кислоты: от 22/78 до 10/90. 1 H ЯМР (300 МГц, CDCl3, в ppm): 1.99-2.11 (m, 1H); 2.23-2.35 (m, 1H); 2.58-2.80 (m, 2Н); 4.35 (d, 1H, J=11.4 Гц); 4.53 (m, 1H); 4.61 (d, 1H, J=11.4 Гц); 4.71 (s, 2H); 6.82-6.93 (m, 3Н); 6.97 (d, 1H, J=3.5 Гц); 7.27-7.39 (m, 6Н); 7.63 (d, 2H, J=8.5 Гц); 7.71 (d, 2H, J=8.5 Гц). Mass (MALDI-TOF): 566 (M+Na)+. - 31 - 017449 Соединение 28: ил)пропил)фенокси)бутаноат трет-бутил 2-(2-фтор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2- трет-Бутил 2-(2-фтор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)бутаноат получают из 3-(3-фтор-4-гидроксифенил)-1-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропан-1-она и третбутил 2-бромбутаноата согласно общему способу D. После перемешивания в течение 16 ч растворитель удаляют выпариванием под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания переносят в этилацетат. Органическую фазу промывают насыщенным раствором хлорида аммония, высушивают над сульфатом магния и затем концентрируют под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания очищают с помощью хроматографии на силикагеле. Элюирование: циклогексан/этилацетат: градиент от 95/5 до 9/1. Двуокись кремния 40-63 мкм. 1 H ЯМР (300 МГц, CDCl3, в ppm): 1.09 (t, 3Н, J=7.3 Гц); 1.43 (s, 9Н); 1.98 (m, 2Н); 3.02 (t, 2H, J=4.5 Гц); 3.23 (t, 2H, J=4.5 Гц); 4.42 (t, 1H, J=6.1 Гц); 6.81-7.01 (m, 3Н); 7.38 (d, 1H, J=4.1 Гц); 7.66-7.69 (m, 3Н); 7.76 (d, 2H, J=8.2 Гц). Соединение 29: 2-(2-фтор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)бутановая кислота 2-(2-Фтор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)бутановую кислоту получают из трет-бутил 2-(2-фтор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)бутаноата согласно общему способу Е с использованием 17 экв. трифторуксусной кислоты. После перемешивания в течение 6 ч при комнатной температуре реакционную смесь промывают водой, а затем дихлорметан удаляют выпариванием под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания очищают с помощью хроматографии на силикагеле. Полученное масло выкристаллизовывают из дихлорметана. Элюирование: метиленхлорид/метанол: 9/1. Двуокись кремния 40-63 мкм. 1 H ЯМР (300 МГц, CDCl3, в ppm): 1.11 (t, 3Н, J=7.3 Гц); 2.03 (m, 2Н); 3.01 (t, 2H, J=7.4 Гц); 3.19 (t, 2H, J=7.4 Гц); 4.58 (t, 1H, J=5.7 Гц); 6.86-7.01 (m, 3Н); 7.37 (d, 1H, J=3.8 Гц); 7.66 (m, 3Н); 7.76 (d, 2H, J=7.9 Гц). Mass (MALDI-TOF): 481 (М+1). Т.п.=119-120°С. Соединение 30: 2-(2-фтор-4-(3-гидрокси-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)бутановая кислота 2-(2-Фтор-4-(3-гидрокси-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)бутановую кислоту получают из 2-(2-фтор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)бутановой кислоты согласно общему способу G. Осадок после выпаривания очищают с помощью хроматографии на силикагеле. Элюирование: метиленхлорид/метанол: 95/5. Двуокись кремния 40-63 мкм. 1 H ЯМР (300 МГц, CDCl3, в ppm): 1.12 (t, 3Н, J=7.6 Гц); 1.98-2.25 (m, 4Н); 2.69 (m, 2Н); 4.59 (t, 1H, J=6.6 Гц); 4.9 (t, 1H, J=5.8 Гц); 6.83-6.96 (m, 4Н); 7.23 (d, 1H, J=3.8 Гц); 7.61 (d, 2H, J=8.7 Гц); 7.66 (d, 2Н, J=8.7 Гц). Mass (ES+): 483 (М+1). Выход: бесцветное вязкое масло. - 32 - 017449 Соединение 31: трет-бутил ил)пропил)фенокси)бутаноат 2-(2-бром-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2- трет-Бутил 2-(2-бром-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)бутаноат получают из 3-(3-бром-4-гидроксифенил)-1-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропан-1-она и третбутил 2-бромбутаноата согласно общему способу D. После перемешивания в течение 2 ч смесь подкисляют с помощью 1 N разбавленного раствора лимонной кислоты и затем экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу высушивают над сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле. Элюирование: циклогексан/этилацетат: 8/2. Двуокись кремния 40-63 мкм. 1 H ЯМР (300 МГц, CDCl3, в ppm): 0.95-1.25 (m, 3Н); 1.45 (s, 9H); 1.84-2.06 (m, 2Н); 3.01 (m, 2Н); 3.2 (t, 2H, J=7.3 Гц); 4.45 (t, 1H, J=6.1 Гц); 6.69 (d, 1H, J=8.5 Гц); 7.09 (dd, 1H, J=2.1 Гц, J=8.5 Гц); 7.377.39 (m, 1H); 7.45 (d, 1H, J=2.1 Гц); 7.65-7.69 (m, 3Н); 7.76 (d, 2Н, J=8.5 Гц). Соединение 32: 2-(2-бром-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)бутановая кислота 2-(2-Бром-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)бутановую кислоту получают из трет-бутил 2-(2-бром-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)бутаноата согласно общему способу Е с использованием 17 экв. трифторуксусной кислоты. Через 1 ч при комнатной температуре реакционную смесь промывают водой, а затем дихлорметан удаляют выпариванием под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания очищают с помощью хроматографии на силикагеле (препаративная HPLC, lichrospher (Merck) RP18 12 мкм 100А, колонка: 25250 мм). Элюирование: градиент воды, метанола + 0,1% трифторуксусной кислоты: от 30/70 до 0/100. 1 Н ЯМР (300 МГц, CDCl3, в ppm): 1.13 (t, 3Н, J=7.3 Гц); 2.11 (m, 2H); 3.02 (t, 2H, J=7.4 Гц); 3.21 (t, 2Н, J=7.4 Гц); 4.68 (t, 1H, J=5.6 Гц); 6.78 (d, 1H, J=8.5 Гц); 7.14 (dd, 1H, J=2.1 Гц, J=8.5 Гц); 7.39 (d, 1H, J=4.1 Гц); 7.48 (d, 1H, J=2.1 Гц); 7.67-7.69 (m, 3H); 7.76 (d, 2Н, J=8.5 Гц). Mass (ES+): 541/543 (M+1). Т.п.=126-128°С. Соединение 33: трет-бутил 2-(2-бром-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2ил)пропил)фенокси)ацетат трет-Бутил 2-(2-бром-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)ацетат получают из 3-(3-бром-4-гидроксифенил)-1-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропан-1-она и третбутил бромацетата согласно общему способу D. После перемешивания в течение 12 ч смесь подкисляют с помощью 1 N разбавленного раствора лимонной кислоты и затем экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу высушивают над сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле. Элюирование: циклогексан/этилацетат: 85/15. Двуокись кремния 40-63 мкм. 1 H ЯМР (300 МГц, CDCl3, в ppm): 1.48 (s, 9Н); 2.98-3.05 (m, 2Н); 3.2 (t, 2Н, J=7.1 Гц); 4.57 (s, 2Н); 6.72 (d, 1H, J=8.2 Гц); 7.12 (dd, 1Н, J=2.1 Гц, J=8.2 Гц); 7.38 (d, 1H, J=3.8 Гц); 7.46 (d, 1H, J=2.1 Гц); 7.647.68 (m, 3H); 7.74 (d, 2H, J=8.2 Гц). - 33 - 017449 Соединение уксусная кислота 34: 2-(2-бром-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)- 2-(2-Бром-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)уксусную кислоту получают из трет-бутил 2-(2-бром-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)ацетата согласно общему способу Е с использованием 17 экв. трифторуксусной кислоты. Через 1 ч при комнатной температуре реакционную смесь промывают водой, а затем дихлорметан удаляют выпариванием под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания очищают с помощью хроматографии на силикагеле (препаративная HPLC, lichrospher (Merck) RP18 12 мкм 100А, колонка: 25250 мм). Элюирование: градиент воды, метанола + 0,1% трифторуксусной кислоты: от 30/70 до 0/100. 1 H ЯМР (300 МГц, CDCl3, в ppm): 3.04 (t, 2H, J=7.6 Гц); 3.22 (t, 2H, J=7.6 Гц); 4.7 (s, 2H); 6.82 (d, 1H, J=8.2 Гц); 7.19 (dd, 1, J=2.1 Гц, J=8.2 Гц); 7.39 (d, 1H, J=4.1 Гц); 7.49 (d, 1Н, J=2.1 Гц); 7.67-7.70 (m, 3Н); 7.76 (d, 2H, J=8.5 Гц). Mass (ES+): 513/515 (M+1). M.p.=180-182°C. Соединение 35: трет-бутил 2-(2-бром-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2ил)пропил)фенокси)-2-метилпропаноат трет-Бутил 2-(2-бром-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропаноат получают из 3-(3-бром-4-гидроксифенил)-1-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2ил)пропан-1-она и трет-бутил бромизобутирата согласно общему способу D. После перемешивания 2 ч смесь подкисляют с помощью 1 N разбавленного раствора лимонной кислоты и затем экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу высушивают над сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле. Элюирование: циклогексан/этилацетат: 9/1. Двуокись кремния 40-63 мкм. 1 H ЯМР (300 МГц, CDCl3 в ppm): 1.46 (s, 9Н); 1.58 (s, 6Н); 2.98-3.05 (m, 2Н); 3.2 (t, 2Н, J=7.1 Гц); 6.86 (d, 1H, J=8.5 Гц); 7.05 (dd, 1H, J=2.1 Гц, J=8.5 Гц); 7.39 (d, 1H, J=4.1 Гц); 7.44 (d, 1H, J=2.1 Гц); 7.657.69 (m, 3Н); 7.76 (d, 2H, J=8.2 Гц). Соединение 36: 2-(2-бром-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропановая кислота 2-(2-Бром-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2-метилпропановую кислоту получают из трет-бутил 2-(2-бром-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2ил)пропил)фенокси)-2-метилпропаноата согласно общему способу Е с использованием 17 экв. трифторуксусной кислоты. После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре реакционную смесь промывают водой, а затем дихлорметан удаляют выпариванием под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания очищают с помощью хроматографии на силикагеле (препаративная HPLC, lichrospher (Merck) RP18 12 мкм 100А, колонка: 25250 мм). Элюирование: градиент воды, метанола + 0,1% трифторуксусной кислоты: от 30/70 до 0/100. 1 H ЯМР (300 МГц, CDCl3, в ppm): 1.64 (s, 6H); 3.05 (t, 2H, J=7.6 Гц); 3.23 (t, 2H, J=7.6 Гц); 7.01 (d, 1H, J=8.3 Гц); 7.15 (dd, 1H, J=2.1 Гц, J=8.3 Гц); 7.39 (d, 1H, J=4.1 Гц); 7.5 (d, 1H, J=2.1 Гц); 7.67-7.70 (m, 3Н); 7.76 (d, 2H, J=8.5 Гц). Mass (ES+): 541/543 (M+1). Т.п.=102-104°С. - 34 - 017449 Соединение 37: трет-бутил ил)пропил)фенокси)-2-метилпропаноат 2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)фур-2- трет-Бутил 2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)фур-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропаноат получают из 3-(2,3-дихлор-4-гидроксифенил)-1-(5-(4-(трифторметил)фенил)фур-2ил)пропан-1-она и трет-бутил бромизобутирата согласно общему способу D. После перемешивания в течение 16 ч растворитель удаляют выпариванием под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания переносят в этилацетат. Органическую фазу промывают насыщенным раствором хлорида аммония, высушивают над сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле. Элюирование: циклогексан/этилацетат: градиент 95/5 до 8/2. Двуокись кремния 40-63 мкм. 1 H ЯМР (300 МГц, CDCl3, в ppm): 1.45 (s, 9Н); 1.57 (s, 6Н); 3.19 (m, 4Н); 6.79 (d, 1H, J=8.6 Гц); 6.87 (d, 1H, J=3.7 Гц); 7.10 (d, 1H, J=8.6 Гц); 7.27 (d, 1H, J=3.7 Гц); 7.69 (d, 2Н, J=8.5 Гц); 7.88 (d, 2Н, J=8.5 Гц). Соединение 38: 2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)фур-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропановая кислота 2-(2,3-Дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)фур-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропановую кислоту получают из трет-бутил 2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(4(трифторметил)фенил)фур-2-ил)пропил)фенокси)-2-метилпропаноата согласно общему способу Е с использованием 17 экв. трифторуксусной кислоты. После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре реакционную смесь промывают водой, а затем дихлорметан удаляют выпариванием под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания очищают с помощью хроматографии на силикагеле. Элюирование: дихлорметан/метанол: 9/1. Двуокись кремния 40-63 мкм. 1 H ЯМР (300 МГц, CDCl3, в ppm): 1.63 (s, 6H); 3.19 (m, 4H); 6.86 (d, 1H, J=3.7 Гц); 6.92 (d, 1H, J=8.5 Гц); 7.13 (d, 1H, J=8.5 Гц); 7.29 (d, 1H, J=3.7 Гц); 7.65 (d, 2H, J=8.5 Гц); 7.84 (d, 2H, J=8.5 Гц); 11.07 (s, 1H). Mass (ES-): 513/515 (М-1). Т.п.=85°С. Соединение 39: 2-(2,3-дихлор-4-(3-(пиридин-3-илметокси)-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2ил)пропил)фенокси)-2-метилпропановая кислота 2-(2,3-Дихлор-4-(3-(пиридин-3-илметокси)-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2-метилпропановую кислоту получают из 2-(2,3-дихлор-4-(3-гидрокси-3-(5-(4(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2-метилпропановой кислоты с использованием 8 экв. гидрида натрия и 2,1 экв. 3-(бромметил)пиридин гидробромида согласно общему способу Н. После перемешивания в течение 12 ч при 70°С реакционную смесь разбавляют водой, подкисляют раствором 1 N соляной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу концентрируют под уменьшенным давлением, обрабатывают раствором 2 N гидроксида натрия и экстрагируют дихлорметаном. После подкисления раствором 1 N лимонной кислоты дихлорметан удаляют выпариванием под уменьшенным давлением и осадок после выпаривания очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле. Элюирование: дихлорметан/метанол: от 100/0 до 95/5. Двуокись кремния 40-63 мкм. 1 H ЯМР (300 МГц, CDCl3, в ppm): 1.73 (s, 6H); 2.22-2.35 (m, 2Н); 2.85-2.97 (m, 2Н); 4.35 (d, 1H, J=12.5 Гц); 4.55 (d, 1H, J=12.5 Гц); 4.59-4.67 (m, 1H); 6.86 (d, 1H, J=7.6 Гц); 6.96 (d, 1H, J=3.5 Гц); 7.01 (d, 1H, J=7.6 Гц); 7.27-7.36 (m, 1H); 7.61-7.64 (m, 3Н); 7.68 (d, 2H, J=8.4 Гц); 8.06 (bs, 1H); 8.52 (d, 2H, J=4.1 - 35 - 017449 Гц). Mass (ES-): 622/624/623 (М-1). Т.п.=75-77°С. Соединения 39а и 39b: Два энантиомера соединения 39 разделяют с помощью хирально-колоночной полупрепаративной HPLC Chiralpak AD-H (25020 мм, 5 мкм, Chiral Technologies Europe) при комнатной температуре. Элюирование осуществляют изократически с мобильной фазой н-гептан-этанол (87-13) при скорости потока 12 мл/мин. Энантиомерную чистоту каждого из двух полученных таким образом энантиомеров проверяют с помощью аналитической HPLC: колонка ChiralpakAD-H (25046 мм, 5 мкм, Daicel Chemical Industries, Ltd.) при 30°С; изократическое элюирование с н-гептан-изопропанол (87-13) мобильной фазой; скорость потока 1 мл/мин; UV определение при 205 нм. Соединение 39а: tR=16,2 мин, ее=96%. Соединение 39b: tR=19,3 мин, ее=99,1%. Соединение 40: 2-(2,3-дихлор-4-(3-метокси-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2-метилпропановая кислота 2-(2,3-Дихлор-4-(3-метокси-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропановую кислоту получают из 2-(2,3-дихлор-4-(3-гидрокси-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен2-ил)пропил)фенокси)-2-метил пропановой кислоты с использованием 2,2 экв. гидрида натрия и 2,2 экв. иодометана согласно общему способу Н. Осадок после выпаривания очищают с помощью хроматографии на силикагеле (элюирование: циклогексан/этилацетат: 9/1. Двуокись кремния 40-63 мкм). Выделенное масло растворяют в этаноле в присутствии 2 N гидроксида натрия (20 экв.). После перемешивания в течение 16 ч растворители удаляют выпариванием под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания подкисляют с помощью разбавленного раствора соляной кислоты и затем экстрагируют с дихлорметаном. Органическую фазу высушивают над сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют под уменьшенным давлением. 1 H ЯМР (300 МГц, CDCl3, в ppm): 1.65 (s, 6Н); 2.03-2.29 (m, 2Н); 2.75-2.97 (m, 2H); 3.34 (s, 3Н); 4.38 (dd, 1H, J=5.7, 7.7 Гц); 6.95 (d, 1H, J=8.6 Гц); 6.99 (d, 1H, J=3.6 Гц); 7.07 (d, 1H, J=8.6 Гц); 7.27 (d, 1H, J=3.6 Гц); 7.62 (d, 2H, J=8.5 Гц); 7.68 (d, 2H, J=8.5 Гц). Mass (ES+): 564/566 (M+NH4)+, 569/571 (M+Na)+, 585/587 (M+K)+. M.p=46-48°С. Соединения 40а и 40b: Два энантиомера соединения 409 разделяют с помощью хирально-колоночной полупрепаративной HPLC ChiralpakAD-H (25020 мм, 5 мкм, Chiral Technologies Europe) при комнатной температуре. Элюирование осуществляют изократически с мобильной фазой н-гептан-этанол (93-7) с добавлением трифторуксусной кислоты при скорости потока от 16 до 18 мл/мин. Энантиомерную чистоту каждого из двух полученных таким образом энантиомеров проверяют с помощью аналитической HPLC: колонка ChiralpakAD-H (25046 мм, 5 мкм, Daicel Chemical Industries, Ltd.) при 30°С; изократическое элюирование с мобильной фазой н-гептан-этанол (92-8) с добавлением 0,1% трифторуксусной кислоты; скорость потока 1 мл/мин; UV определение при 292 нм. Соединение 40а: tR=13,4 мин, ее=100%. Соединение 40b: tR=18,3 мин, ее=99.4%. - 36 - 017449 Соединение 41: 2-(2,3-дихлор-4-(3-этокси-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2-метилпропановая кислота 2-(2,3-Дихлор-4-(3-этокси-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропановую кислоту получают из 2-(2,3-дихлор-4-(3-гидрокси-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен2-ил)пропил)фенокси)-2-метилпропановой кислоты с использованием 8 экв. гидрида натрия и 2,1 экв. иодоэтана согласно общему способу Н. После перемешивания в течение 20 мин при 70°С реакционную смесь приводили обратно к комнатной температуре, обрабатывали раствором 2 N гидроксида натрия, затем подкисляли раствором 1 N соляной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу концентрируют под уменьшенным давлением и осадок после выпаривания очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле. Элюирование: дихлорметан/метанол: от 100/0 до 95/5. Двуокись кремния 40-63 мкм. 1 Н ЯМР (300 МГц, CDCl3, в ppm): 1.24 (t, 3H, J=7.0 Гц); 1.64 (s, 6H); 2.03-2.28 (m, 2Н); 2.78-2.99 (m, 2Н); 3.37-3.47 (m, 1H); 3.53-3.63 (m, 1H); 4.48 (dd, 1H, J=5.5 Гц, J=7.6 Гц); 6.92-6.97 (m, 2H); 7.10 (d, 1H, J=8.5 Гц); 7.25 (d, 1H, J=3.9 Гц); 7.27 (d, 1H, J=3.8 Гц); 7.62 (d, 2H, J=8.3 Гц); 7.69 (d, 2H, J=8.3 Гц). Mass (ES-): 559/561 (М-1). Выход: вязкое желтое масло. Соединение 42: 2-(2,3-дихлор-4-(3-(циклогексилметокси)-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2ил)пропил)фенокси)-2-метилпропановая кислота 2-(2,3-Дихлор-4-(3-(циклогексилметокси)-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2-метилпропановую кислоту получают из 2-(2,3-дихлор-4-(3-гидрокси-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2-метилпропановой кислоты с использованием 8 экв. гидрида натрия и 2,5 экв. бромметил циклогексана согласно общему способу Н. После перемешивания в течение 18 ч при 70°С реакционную смесь подкисляют раствором 1 N соляной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу концентрируют под уменьшенным давлением и осадок после выпаривания очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле. Элюирование: дихлорметан/метанол: от 100/0 до 9/1. Двуокись кремния 40-63 мкм. 1 H ЯМР (300 МГц, CDCl3, в ppm): 0.89-0.99 (m, 3Н); 1.14-1.28 (m, 4H); 1.55-1.84 (m, 10Н); 2.032.27 (m.2Н); 2.78-3.01 (m, 2Н); 3.14 (dd, 1H, J=6.4 Гц, J=9.0 Гц); 3.22 (dd, 1H, J=6.7 Гц, J=8.7 Гц); 4.43 (dd, 1H, J=4.9 Гц, J=7.8 Гц); 6.94-6.97 (m, 2Н); 7.11 (d, 1H, J=8.4 Гц); 7.25 (d, 1H, J=3.9 Гц); 7.27 (d, 1H, J=3.8 Гц); 7.62 (d, 2H, J=8.3 Гц); 7.69 (d, 2H, J=8.3 Гц). Mass (ES-): 627/629 (М-1). Выход: вязкое желтое масло. Соединение 43: трет-бутил 2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметокси)фенил)тиен-2ил)пропил)фенокси)-2-метилпропаноат трет-Бутил 2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметокси)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропаноат получают из 3-(2,3-дихлор-4-гидроксифенил)-1-(5-(4-(трифторметокси)фенил)тиен-2ил)пропан-1-она и трет-бутил бромизобутирата согласно общему способу D. После перемешивания в течение 6 ч смесь разбавляют насыщенным раствором хлорида аммония и затем экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу высушивают над сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле. Элюирование: циклогексан/этилацетат: 9/1. Двуокись кремния 40-63 мкм. - 37 - 017449 1 H ЯМР (300 МГц, CDCl3, в ppm): 1.44 (s, 9H); 1.58 (s, 6H); 3.14-3.24 (m, 4Н); 6.79 (d, 1H, J=8.6 Гц); 7.09 (d, 1H, J=8.6 Гц); 7.25-7.29 (m, 3Н); 7.64-7.68 (m, 3Н). Соединение 44: 2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметокси)фенил)тиен-2ил)пропил)фенокси)-2-метилпропановая кислота 2-(2,3-Дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметокси)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропановую кислоту получают из трет-бутил 2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(4(трифторметокси)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2-метилпропаноата согласно общему способу Е с использованием 10 экв. трифторуксусной кислоты. После перемешивания в течение 48 ч при комнатной температуре растворители удаляют выпариванием под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания очищают с помощью хроматографии на силикагеле. Элюирование: циклогексан/этилацетат: от 9/1 до 0/100. Двуокись кремния 40-63 мкм. 1 H ЯМР (300 МГц, CDCl3, в ppm): 1.63 (s, 6H); 3.17-3.26 (m, 4H); 6.93 (d, 1H, J=8.4 Гц); 7.18 (d, 1H, J=8.4 Гц); 7.17-7.29 (m, 3Н); 7.64-7.68 (m, 3Н). Mass (ES-): 545/547 (М-1). Т.п.=135-136°С. Соединение 45: трет-бутил 2-(2,3-дифтор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2ил)пропил)фенокси)-2-метилпропаноат трет-Бутил 2-(2,3-дифтор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропаноат получают из 3-(2,3-дифтор-4-гидроксифенил)-1-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2ил)пропан-1-она и трет-бутил бромизобутирата согласно общему способу D. После перемешивания в течение 4 ч смесь подкисляют с помощью разбавленного раствора 1 N лимонной кислоты и затем экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу высушивают над сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле. Элюирование: циклогексан/этилацетат: 92/8. Двуокись кремния 40-63 мкм. 1 H ЯМР (300 МГц, CDCl3, в ppm): 1.46 (s, 9H); 1.56 (s, 6H); 3.08 (t, 2Н, J=7.0 Гц); 3.22 (t, 2H, J=7.0 Гц); 6.70 (m, 1H); 6.86 (m, 1H); 7.38 (d, 1H, J=4.1 Гц); 7.67 (m, 3Н); 7.75 (d, 2Н, J=8.2 Гц). Соединение 46: 2-(2,3-дифтор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)2-метилпропановая кислота 2-(2,3-Дифтор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропановую кислоту получают из трет-бутил 2-(2,3-дифтор-4-(3-оксо-3-(5-(4(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2-метилпропаноата согласно общему способу Е с использованием 15 экв. трифторуксусной кислоты. После перемешивания в течение 18 ч при комнатной температуре реакционную смесь промывали водой, а затем дихлорметан удаляли выпариванием под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания очищают с помощью хроматографии на силикагеле. Элюирование: дихлорметан/метанол: 9/1. Двуокись кремния 40-63 мкм. 1 H ЯМР (300 МГц, CDCl3, в ppm): 1.59 (s, 6H); 3.11 (t, 2H, J=7.6 Гц); 3.25 (t, 2H, J=7.6 Гц); 6.80 (t, 1H, J=8.2 Гц); 6.96 (t, 1H, J=8.2 Гц); 7.39 (d, 1H, J=3.8 Гц); 7.68 (m, 3Н); 7.76 (d, 2H, J=8.2 Гц). Mass (MALDI-TOF): 499 (М+1), 516 (M+NH4+), 521 (M+Na+). Т.п.=165-166°С. - 38 - 017449 Соединение 47: трет-бутил ил)пропил)фенокси)-2-метилпропаноат 2-(2,6-диметил-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2- трет-Бутил 2-(2,6-диметил-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропаноат получают из 3-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)-1-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2ил)пропан-1-она согласно общему способу D с использованием 15 экв. трет-бутил бромизобутирата и 15 экв. карбоната калия, добавленных порциями по 3 экв. в течение реакции. После перемешивания в течение 4 дней при 100°С растворители удаляют выпариванием под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания переносят в этилацетат и промывают насыщенным раствором хлорида аммония. Осадок после выпаривания очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле. Элюирование: циклогексан/этилацетат: от 95/5 до 9/1. Двуокись кремния 40-63 мкм. 1 H ЯМР (300 МГц, CDCl3, в ppm): 1.41 (s, 9H); 1.51 (s, 6H); 2,20 (s, 6H); 2.92-2.97 (m, 2H); 3.15-3.21 (m, 2Н); 6.83 (s, 2H); 7.37 (d, 1H, J=3.9 Гц); 7.65 (d, 1H, J=3.9 Гц); 7.67 (d, 2Н, J=8.4 Гц); 7.75 (d, 2H, J=8.4 Гц). Соединение 48: 2-(2,6-диметил-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)2-метилпропановая кислота 2-(2,6-Диметил-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропановую кислоту получают из трет-бутил-(2,6-диметил-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2-метилпропаноата согласно общему способу Е с использованием 10 экв. трифторуксусной кислоты. После перемешивания в течение 48 ч при комнатной температуре растворители удаляют выпариванием под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания очищают с помощью хроматографии на силикагеле. Элюирование: дихлорметан/метанол: от 97/3 до 0/100. Двуокись кремния 40-63 мкм. 1 H ЯМР (300 МГц, CDCl3, в ppm): 1.51 (s, 6H); 2.22 (s, 6H); 2.96 (t, 2H, J=7.5 Гц); 3.19 (t, 2H, J=7.5 Гц); 6.88 (s, 2H); 7.37 (d, 1H, J=3.9 Гц); 7.65-7.67 (m, 3Н); 7.74 (d, 2H, J=8.4 Гц). Mass (ES-): 489 (М-1). Т.п.=157-158°С. Соединение 49: 2-(2,3-дихлор-4-(3-(гидроксиимино)-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2ил)пропил)фенокси)-2-метилпропановая кислота 2-(2,3-Дихлор-4-(3-(гидроксиимино)-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропановую кислоту получают из 2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2ил)пропил)фенокси)-2-метилпропановой кислоты и гидроксиламин гидрохлорида согласно общему способу I. Элюирование: дихлорметан/метанол: от 98/2 до 95/5. Двуокись кремния 40-63 мкм. Основная конформация: 1 H ЯМР (300 МГц, MeOD, в ppm): 1.39 (s, 6Н); 2.92-2.97 (m, 4Н); 6.7 (d, 1Н, J=8.4 Гц); 6.99 (d, 1H, J=8.4 Гц); 7.03 (d, 1H, J=3.9 Гц); 7.28 (d, 1H, J=3.9 Гц); 7.57 (d, 2H, J=8.4 Гц); 7.69 (d, 2Н, J=8.4 Гц). Минорная конформация: 1 H ЯМР (300 МГц, MeOD, в ppm): 1.47 (s, 6Н); 2.82-3.01 (m, 4Н); 6.81 (d, 1H, J=8.4 Гц); 7.03 (d, 1H, J=8.4 Гц); 7.43 (d, 1H, J=4.2 Гц); 7.48 (d, 1H, J=4.2 Гц); 7.60 (d, 2H, J=8.2 Гц); 7.78 (d, 2H, J=8.2 Гц). Mass (ES-): 544/546 (М-1). Т.п.=135-136°С. - 39 - 017449 Соединение 50: 2-(2,3-дихлор-4-(3-(метоксиимино)-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2ил)пропил)фенокси)-2-метилпропановая кислота 2-(2,3-Дихлор-4-(3-(метоксиимино)-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропановую кислоту получают из 2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2ил)пропил)фенокси)-2-метилпропановой кислоты и О-метилгидроксиламин гидрохлорида согласно общем способу I. Элюирование: дихлорметан/метанол: 98/2. Двуокись кремния 40-63 мкм. Основная конформация: 1 H ЯМР (300 МГц, MeOD, в ppm): 1.58 (s, 6Н); 2.91-3.17 (m, 4Н); 3.96 (s, 3H); 6.91 (d, 1H, J=8.4 Гц); 7.11 (d, 1H, J=8.4 Гц); 7.12 (d, 1H, J=3.9 Гц); 7.24 (d, 1H, J=3.9 Гц); 7.61 (d, 2H, J=8.4 Гц); 7.67 (d, 2H, J=8.4 Гц). Минорная конформация: 1 H ЯМР (300 МГц, MeOD, в ppm): 1.64 (s, 6Н); 2.95-3.15 (m, 4Н); 4.07 (s, 3H); 6.94 (d, 1H, J=8.4 Гц); 7.05 (d, 1H, J=8.4 Гц); 7.36 (d, 1H, J=4.2 Гц); 7.51 (d, 1H, J=4.2 Гц); 7.64 (d, 2Н, J=8.2 Гц); 7.76 (d, 2H, J=8.2 Гц). Mass (ES-): 558/560 (М-1). Т.п.=68-69°С. Соединение 51: трет-бутил 2-(4-(3-(5-(4-бромфенил)тиен-2-ил)-3-оксопропил)-2,3-дихлорфенокси)2-метилпропаноат трет-Бутил 2-(4-(3-(5-(4-бромфенил)тиен-2-ил)-3-оксопропил)-2,3-дихлорфенокси)-2метилпропаноат получают из 1-(5-(4-бромфенил)тиен-2-ил)-3-(2,3-дихлор-4-гидроксифенил)пропан-1она согласно общему способу D с использованием 4 экв. трет-бутил бромизобутирата и 5 экв. карбоната калия. После перемешивания в течение 16 ч при 80°С смесь разбавляют насыщенным раствором хлорида аммония и экстрагируют с этилацетатом. Органическую фазу высушивают над сульфатом магния, фильтруют или концентрируют под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле. Элюирование: циклогексан/этилацетат: 95/5. Двуокись кремния 40-63 мкм. 1 Н ЯМР (300 МГц, CDCl3, в ppm): 1.44 (s, 9H); 1.58 (s, 6H); 3.12-3.25 (m, 4Н); 6.79 (d, 1H, J=8.6 Гц); 7.08 (d, 1H, J=8.6 Гц); 7.28 (d, 1H, J=4.1 Гц); 7.49 (d, 2H, J=9.1 Гц); 7.54 (d, 2H, J=9.1 Гц); 7.64 (d, 1H, J=4.2 Гц). Соединение 52: 2-(4-(3-(5-(4-бромфенил)тиен-2-ил)-3-оксопропил)-2,3-дихлорфенокси)-2метилпропановая кислота 2-(4-(3-(5-(4-Бромфенил)тиен-2-ил)-3-оксопропил)-2,3-дихлорфенокси)-2-метилпропановую кислоту получают из трет-бутил 2-(4-(3-(5-(4-бромфенил)тиен-2-ил)-3-оксопропил)-2,3-дихлорфенокси)-2метилпропаноата согласно общему способу Е с использованием 38 экв. трифторуксусной кислоты. После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре растворители удаляют выпариванием под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания очищают с помощью хроматографии на силикагеле. Элюирование: дихлорметан/метанол: от 97/3 до 0/100. Двуокись кремния 40-63 мкм. 1 Н ЯМР (300 МГц, MeOD, в ppm): 1.58 (s, 6Н); 3.11-3.19 (m, 2H); 3.23-3.30 (m, 2Н); 6.93 (d, 1H, J=8.7 Гц); 7.21 (d, 1H, J=8.7 Гц); 7.49 (d, 1H, J=4.1 Гц); 7.61 (d, 2H, J=8.7 Гц); 7.66 (d, 2Н, J=8.7 Гц); 7.81 (d, 1H, J=4.1 Гц). Mass (ES-): 539/541/542/543 (М-1). - 40 - 017449 Т.п.=155-157°С. Соединение 53: трет-бутил оксопропил)фенокси)-2-метилпропаноат 2-(2,3-дихлор-4-(3-(5-(4-(метилтио)фенил)тиен-2-ил)-3- трет-Бутил 2-(2,3-дихлор-4-(3-(5-(4-(метилтио)фенил)тиен-2-ил)-3-оксопропил)фенокси)-2метилпропаноат получают из 3-(2,3-дихлор-4-гидроксифенил)-1-(5-(4-(метилтио)фенил)тиен-2ил)пропан-1-она, растворенного в тетрагидрофуране, согласно общему способу D. После перемешивания в течение 20 ч при 70°С смесь разбавляют насыщенным раствором хлорида аммония и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу высушивают над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле. Элюирование: циклогексан/этилацетат: 9/1. Двуокись кремния 40-63 мкм. 1 H ЯМР (300 МГц, CDCl3, в ppm): 1.44 (s, 9H); 1.59 (s, 6H); 2.52 (s, 3H); 3.16-3.23 (m, 4Н); 6.95 (d, 1H, J=8.5 Гц); 7.21 (d, 1H, J=8.5 Гц); 7.27-7.30 (m, 3Н); 7.56 (d, 2H, J=8.5 Гц); 7.66 (d, 1H, J=4.1 Гц). Соединение 54: 2-(2,3-дихлор-4-(3-(5-(4-(метилтио)фенил)тиен-2-ил)-3-оксопропил)фенокси)-2метилпропановая кислота 2-(2,3-Дихлор-4-(3-(5-(4-(метилтио)фенил)тиен-2-ил)-3-оксопропил)фенокси)-2-метилпропановую кислоту получают из 2-(2,3-дихлор-4-(3-(5-(4-(метилтио)фенил)тиен-2-ил)-3-оксопропил)фенокси)-2метилпропаноата согласно общему способу Е с использованием 10 экв. трифторуксусной кислоты. После перемешивания в течение 18 ч при комнатной температуре реакционную смесь промывают водой и затем дихлорметан удаляют выпариванием под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания очищают с помощью хроматографии на силикагеле. Элюирование: дихлорметан/метанол: 9/1. Двуокись кремния 40-63 мкм. 1 H ЯМР (300 МГц, CDCl3, в ppm): 1.63 (s, 6H); 2.53 (s, 3H); 3.18-3.25 (m, 4H); 6.95 (d, 1H, J=8.5 Гц); 7.20 (d, 1H, J=8.5 Гц); 7.26-7.29 (m, 3Н); 7.57 (d, 2H, J=8.5 Гц); 7.65 (d, 1Н, J=4.1 Гц). Mass (ES-): 507/508 (М-1). М.р .=171-172°С. Соединение 55: 2-(2,3-дихлор-4-(3-изопропокси-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2ил)пропил)фенокси)-2-метилпропановая кислота 2-(2,3-Дихлор-4-(3-изопропокси-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропановую кислоту получают из 2-(2,3-дихлор-4-(3-гидрокси-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен2-ил)пропил)фенокси)-2-метилпропановой кислоты с использованием 5 экв. гидрида натрия и 4 экв. 2бромпропана согласно общему способу Н. После перемешивания в течение 12 ч при 70°С смесь разбавляли водой, подкисляли раствором 0,5 N соляной кислоты и экстрагировали с этилацетатом. Органическую фазу концентрируют под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле. Элюирование: циклогексан/этилацетат: 8/2. Двуокись кремния 40-63 мкм. 1 H ЯМР (300 МГц, CDCl3, в ppm): 1.24 (d, 6H, J=6.3 Гц); 1.59 (s, 6H); 2.12-2.23 (m, 2Н); 2.76-2.97 (m, 2Н); 4.91-4.95 (m, 1H); 5.09 (sep, 1H, J=6.3 Гц); 6.78 (d, 1H, J=8.6 Гц); 6.98 (d, 1H, J=3.7 Гц); 7.02 (d, 1H, J=8.6 Гц); 7.24 (d, 1H, J=3.7 Гц); 7.61 (d, 2H, J=8.6 Гц); 7.66 (d, 2H, J=8.6 Гц). Mass (ES+): 557/559 (M+1), 592/594 (NH4)+, 597/599 (M+Na)+. Т.п.=88-90°С. - 41 - 017449 Соединение метилпропаноат 56: трет-бутил 2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-фенилтиен-2-ил)пропил)фенокси)-2- трет-Бутил 2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-фенилтиен-2-ил)пропил)фенокси)-2-метилпропаноат получают из 3-(2,3-дихлор-4-гидроксифенил)-1-(5-фенилтиен-2-ил)пропан-1-она, растворенного в тетрагидрофуране, согласно общему способу D. После перемешивания в течение 12 ч при 80°С смесь разбавляют насыщенным раствором хлорида аммония и экстрагируют с этилацетатом. Органическую фазу концентрируют под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания промывают циклогексаном. 1 H ЯМР (300 МГц, CDCl3, в ppm): 1.44 (s, 9Н); 1.57 (s, 6Н); 3.11-3.25 (m, 4Н); 6.79 (d, 1H, J=8.4 Гц); 7.09 (d, 1H, J=8.4 Гц); 7.31 (d, 1H, J=3.9 Гц); 7.34-7.44 (m, 3Н); 7.63-7.66 (m, 3Н). Соединение 57: 2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-фенилтиен-2-ил)пропил)фенокси)-2-метилпропановая кислота 2-(2,3-Дихлор-4-(3-оксо-3-(5-фенилтиен-2-ил)пропил)фенокси)-2-метилпропановую кислоту получают из трет-бутил 2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-фенилтиен-2-ил)пропил)фенокси)-2-метилпропаноата согласно общему способу Е с использованием 12 экв. трифторуксусной кислоты. После перемешивания в течение 12 ч при комнатной температуре реакционную смесь промывают водой и затем дихлорметан удаляют выпариванием под уменьшенным давлением. 1 H ЯМР (300 МГц, CDCl3, в ppm): 1.63 (s, 6Н); 3.13-3.28 (m, 4H); 6.94 (d, 1H, J=8.6 Гц); 7.18 (d, 1H, J=8.6 Гц); 7.31 (d, 1H, J=4.2 Гц); 7.35-7.46 (m, 3Н); 7.61-7.67 (m, 3Н). Mass (ES-): 461/463 (М-1). Т.п.=179-180°С. Соединение 58: трет-бутил 2-метил-2-(2-метил-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2ил)пропил)фенокси)пропаноат трет-Бутил 2-метил-2-(2-метил-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)пропаноат получают из 3-(4-гидрокси-3-метилфенил)-1-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропан-1она, растворенного в тетрагидрофуране, согласно общему способу D. После перемешивания в течение 12 ч при 70°С смесь разбавляют насыщенным раствором хлорида аммония и экстрагируют с этилацетатом. Органическую фазу концентрируют под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле. Элюирование: циклогексан/этилацетат: 8/2. Двуокись кремния 40-63 мкм. 1 H ЯМР (300 МГц, CDCl3, в ppm): 1.45 (s, 9H); 1.55 (s, 6H); 2.23 (s, 3H); 2.93-2.98 (m, 2H); 3.17-3.22 (m, 2H); 6.79 (d, 1H, J=8.4 Гц); 6.98-7.01 (m, 1H); 7.08 (m, 1H); 7.39 (d, 1Н, J=3.9 Гц); 7.66-7.72 (m, 3Н); 7.75 (d, 2Н, J=8.4 Гц). Соединение 59: 2-метил-2-(2-метил-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)пропановая кислота 2-Метил-2-(2-метил-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)пропановую кислоту получают из трет-бутил 2-метил-2-(2-метил-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)пропаноата согласно общему способу Е с использованием 10 экв. трифторуксусной кислоты. После перемешивания в течение 25 ч при комнатной температуре реакционную смесь промывают водой и затем дихлорметан удаляют выпариванием под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания очищают с помощью хроматографии на силикагеле. Элюирование: дихлорметан/метанол: 9/1. Двуокись кремния 40-63 мкм. - 42 - 017449 1 Н ЯМР (300 МГц, CDCl3, в ppm): 1.60 (s, 6H); 2.24 (s, 3Н); 3.02 (t, 2H, J=8.2 Гц); 3.21 (t, 2Н, J=8.2 Гц); 6.79 (d, 1H, J=8.4 Гц); 6.98-7.01 (m, 1H); 7.08 (s, 1H); 7.39 (d, 1H, J=4.0 Гц); 7.67-7.70 (m, 3Н); 7.76 (d, 2H, J=8.4 Гц). Mass (ES-): 475 (М-1). Т.п.=130-131°С. Соединение 60: 2-(2,3-дихлор-4-(3-гидрокси-3-(4-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2-метилпропановая кислота 2-(2,3-Дихлор-4-(3-гидрокси-3-(4-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропановую кислоту получают из 2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(4-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2ил)пропил)фенокси)-2-метилпропановой кислоты согласно общему способу G. Осадок после выпаривания используют "как есть" для выполнения следующей стадии. 1 H ЯМР (300 МГц, CDCl3, в ppm): 1.64 (s, 6Н); 2.14-2.22 (m, 2H); 3.01-2.78 (m, 2Н); 4.99 (t, 1H, J=6.5 Гц); 6.92 (d, 1H, J=8.6 Гц); 7.07 (d, 1H, J=8.6 Гц); 7.29 (d, 1H, J=1.2 Гц); 7.45 (d, 1H, J=1.2 Гц); 7.617.67 (m, 4Н). Соединение 61: 2-(4-(3-(бензилокси)-3-(4-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)-2,3дихлорфенокси)-2-метилпропановая кислота 2-(4-(3-(Бензилокси)-3-(4-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)-2,3-дихлорфенокси)-2метилпропановую кислоту получают из 2-(2,3-дихлор-4-(3-гидрокси-3-(4-(4-(трифторметил)фенил)тиен2-ил)пропил)фенокси)-2-метилпропановой кислоты с использованием 2,2 экв. гидрида натрия и 2,2 экв. бензилбромида согласно общему способу Н. Осадок после выпаривания растворяют в этаноле в присутствии 2 N гидроксида натрия (20 экв.). После перемешивания в течение 16 ч растворители удаляют выпариванием под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания подкисляют с помощью разбавленного раствора соляной кислоты и затем экстрагируют с дихлорметаном. Органическую фазу высушивают над сульфатом магния, фильтруют или концентрируют под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания очищают с помощью хроматографии на силикагеле. Элюирование: циклогексан/этилацетат 7/3 затем дихлорметан/метанол: 9/1. Двуокись кремния 4063 мкм. 1 Н ЯМР (300 МГц, CDCl3, в ppm): 1.62 (s, 6H); 2.08-2.18 (m, 1H); 2.21-2.29 (m, 1H); 2.75-2.85 (m, 1H); 3.01-2.92 (m, 1H); 4.40 (t, 1Н, J=11.7 Гц); 4.62-4.65 (m, 2Н); 6.90 (d, 1H, J=8.5 Гц); 7.01 (d, 1H, J=8.5 Гц); 7.29-7.37 (m, 6Н); 7.51 (d, 1H, J=1.2 Гц); 7.67-7.70 (m, 4Н). Mass (ES-): 621/623 (М-1). Т.п.=58-59°С. Соединение 62: 2-(2,3-дифтор-4-(3-гидрокси-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2ил)пропил)фенокси)-2-метилпропановая кислота 2-(2,3-Дифтор-4-(3-гидрокси-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропановую кислота получают из 2-(2,3-дифтор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2ил)пропил)фенокси)-2-метилпропановой кислоты согласно общему способу G. Осадок после выпаривания используют "как есть" для выполнения следующей стадии. 1 H ЯМР (300 МГц, CDCl3, в ppm): 1.56 (s, 6H); 2.14-2.23 (m, 2Н); 2.74-2.87 (m, 2Н); 4.95 (t, 1H, J=7.4 Гц); 6.79 (m, 2Н); 6.99 (d, 1H, J=3.8 Гц); 7.25 (d, 1H, J=3.7 Гц); 7.62 (d, 2H, J=8.6 Гц); 7.64 (d, 2H, J=8.6 Гц). - 43 - 017449 Соединение 63: 2-(4-(3-(бензилокси)-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)-2,3дифторфенокси)-2-метилпропановая кислота 2-(4-(3-(Бензилокси)-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)-2,3-дифторфенокси)-2метилпропановую кислоту получают из 2-(4-(3-(бензилокси)-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2ил)пропил)-2,3-дифторфенокси)-2-метилпропановой кислоты с использованием 2,2 экв. гидрида натрия и 2,2 экв. бензилбромида согласно общему способу Н. Осадок после выпаривания очищают с помощью хроматографии на силикагеле (элюирование: циклогексан/этилацетат: 9/1. Двуокись кремния 40-63 мкм). Выделенное масло растворяют в этаноле в присутствии 2 N гидроксида натрия (20 экв.). После перемешивания в течение 16 ч растворители удаляют выпариванием под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания подкисляют с помощью разбавленного раствора соляной кислоты и затем экстрагируют с дихлорметаном. Органическую фазу концентрируют под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания очищают с помощью хроматографии на силикагеле. Элюирование: циклогексан/этилацетат 7/3 затем дихлорметан/метанол: 9/1. Двуокись кремния 4063 мкм. 1 H ЯМР (300 МГц, CDCl3, в ppm): 1.59 (s, 6H); 2.03-2.33 (m, 2H); 2.63-2.82 (m, 2H); 4.37 (d, 1H, J=11.7 Гц); 4.58 (m, 2H); 6.77 (m, 2H); 6.98 (d, 1H, J=3.5 Гц); 7.30 (m, 6Н); 7.63 (d, 2H, J=8.5 Гц); 7.70 (d, 2H, J=8.5 Гц). Mass (ES-): 589 (М-1). Выход: вязкое масло. Соединение 64: трет-бутил 2-(4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2ил)пропил)фенокси)бутаноат трет-Бутил 2-(4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)бутаноат получают из 3-(4-гидроксифенил)-1-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропан-1-она и трет-бутил 2бромбутаноата согласно общему способу D. После перемешивания в течение 16 ч растворитель удаляют выпариванием под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания переносят в этилацетат. Органическую фазу промывают насыщенным раствором хлорида аммония, высушивают над сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания используют "как есть" для выполнения следующей стадии. Соединение 65: 2-(4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)бутановая кислота 2-(4-(3-Оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)бутановую кислоту получают из трет-бутил 2-(4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)бутаноата согласно общему способу Е с использованием 10 экв. трифторуксусной кислоты. После перемешивания в течение 12 ч при комнатной температуре реакционную смесь промывают водой и затем дихлорметан удаляют выпариванием под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания очищают с помощью хроматографии на силикагеле (препаративная HPLC, lichrospher (Merck) RP18 12 мкм 100А, колонка: 25250 мм). Элюирование: градиент воды, метанола + 0,1% трифторуксусной кислоты: от 30/70 до 0/100. Элюирование: дихлорметан/метанол: 9/1. Двуокись кремния 40-63 мкм. 1 Н ЯМР (300 МГц, CDCl3, в ppm): 1.10 (t, 3Н, J=7.3 Гц); 1.98-2.08 (m, 2Н); 3.03 (t, 2H, J=7.5 Гц); 3.18-3.24 (m, 2Н); 4.61 (t, 1H, J=6.0 Гц); 6.86 (d, 2H, J=8.8 Гц); 7.18 (d, 2H, J=8.8 Гц); 7.38 (d, 1H, J=3.8 Гц); - 44 - 017449 7.65-7.69 (m, 3Н); 7.76 (d, 2H, J=8.5 Гц). Mass (ES+): 461 (M+1). Т.п.=116-117°С. Соединение 66: трет-бутил ил)пропил)фенокси)пропаноат 2-метил-2-(4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2- трет-Бутил 2-метил-2-(4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)пропаноат получают из 3-(4-гидроксифенил)-1-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропан-1-она и 2трет-бутилбромизобутирата согласно общему способу D. После перемешивания в течение 16 ч растворитель удаляют выпариванием под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания переносят в этилацетат. Органическую фазу промывают насыщенным раствором хлорида аммония, высушивают над сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания используют "как есть" для выполнения следующей стадии. Соединение 67: 2-(4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропановая кислота 2-(4-(3-Оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2-метилпропановую кислоту получают из трет-бутил 2-метил-2-(4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2ил)пропил)фенокси)пропаноата согласно общему способу Е с использованием 10 экв. трифторуксусной кислоты. После перемешивания в течение 12 ч при комнатной температуре реакционную смесь промывают водой и затем дихлорметан удаляют выпариванием под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания очищают с помощью хроматографии на силикагеле (препаративная HPLC, lichrospher (Merck) RP18 12 мкм 100А, колонка: 25250 мм). Элюирование: градиент воды, метанола + 0,1% трифторуксусной кислоты: от 30/70 до 0/100. 1 H ЯМР (300 МГц, CDCl3, в ppm): 1.57 (s, 6H); 3.06 (t, 2H, J=7.9 Гц); 3.23 (t, 2H, J=6.7 Гц); 6.89 (d, 2H, J=8.5 Гц); 7.18 (d, 2H, J=8.5 Гц); 7.38 (d, 1H, J=4.1 Гц); 7.66-7.69 (m, 3H); 7.75 (d, 2Н, J=8.2 Гц). Mass (ES+): 463 (M+1). Т.п.=154-155°С. Соединение 68: трет-бутил 2-(4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)ацетат трет-Бутил 2-метил-2-(4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)пропаноат получают из 3-(4-гидроксифенил)-1-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропан-1-она и трет-бутилбромацетата согласно общему способу D. После перемешивания в течение 18 ч смесь подкисляют раствором лимонной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают насыщенным раствором хлорида аммония, высушивают над сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания очищают с помощью хроматографии на силикагеле. Элюирование: циклогексан/этилацетат: 85/15. 1 Н ЯМР (300 МГц, CDCl3, в ppm): 1.49 (s, 9Н); 3.01-3.06 (m, 2Н); 3.18-3.23 (m, 2Н); 4.50 (s, 2H); 6.85 (d, 2H, J=8.5 Гц); 7.17 (d, 2H, J=8.5 Гц); 7.39 (d, 1H, J=4.1 Гц); 7.65-7.69 (m, 3Н); 7.76 (d, 2Н, J=8.4 Гц). - 45 - 017449 Соединение 69: 2-(4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)уксусная кислота 2-(4-(3-Оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)уксусную кислоту получают из трет-бутил 2-(4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)ацетата согласно общему способу Е с использованием 10 экв. трифторуксусной кислоты. После перемешивания в течение 12 ч при комнатной температуре реакционную смесь промывают водой и затем дихлорметан удаляют выпариванием под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания очищают с помощью хроматографии на силикагеле. Элюирование: дихлорметан/метанол: 9/1. Двуокись кремния 40-63 мкм. 1 H ЯМР (300 МГц, CDCl3, в ppm): 3.03-3.08 (m, 2H); 3.19-3.24 (m, 2H); 4.66 (s, 2Н); 6.89 (d, 2H, J=8.8 Гц); 7.22 (d, 2H, J=8.8 Гц); 7.38 (d, 1H J=4.1 Гц); 7.66-7.69 (m, 3Н); 7.76 (d, 2H, J=8.5 Гц). Mass (ES+): 435 (M+1). Т.п.=182-183°С. Соединение 70: 2-(4-(3-(бензилокси)-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)-2фторфенокси)бутановая кислота 2-(4-(3-(Бензилокси)-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)-2-фторфенокси)бутановую кислоту получают из 2-(2-фтор-4-(3-гидрокси-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)бутановой кислоты с использованием 2,1 экв. гидрида натрия и 2,1 экв. бензилбромида согласно общему способу Н. Осадок после выпаривания очищают с помощью хроматографии на силикагеле (элюирование: циклогексан/этилацетат: от 95/5 до 8/2. Оксид кремния 40-63 мкм). Выделенное масло растворяют в этаноле в присутствии 2 N гидроксида натрия (20 экв.). После перемешивания в течение 18 ч растворители удаляют выпариванием под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания подкисляют с помощью разбавленного раствора соляной кислоты и затем экстрагируют с дихлорметаном. Органическую фазу концентрируют под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания очищают с помощью хроматографии на силикагеле (препаративная HPLC, lichrospher (Merck) RP18 12 мкм 100А, колонка: 25250 мм). Элюирование: градиент воды, метанола + 0,1% трифторуксусной кислоты: от 28/72 до 10/90. 1 H ЯМР (300 МГц, CDCl3, в ppm): 1.13 (t, 3Н, J=7.3 Гц); 2.01-2.11 (m, 3Н); 2.23-2.34 (m, 1H); 2.582.98 (m, 2H); 4.32 (d, 1H, J=11.7 Гц); 4.52 (dd, 1H, J=5.6 Гц, J=7.6 Гц); 4.59-4.63 (m, 2Н); 6.79-6.92 (m, 3Н); 6.97 (d, 1H, J=3.5 Гц); 7.26-7.27 (m, 1H); 7.29-7.39 (m, 5Н); 7.62 (d, 2H, J=8.5 Гц); 7.70 (d, 2H, J=8.5 Гц). Mass (ES+): 573 (M+1). Выход: вязкое масло. Соединение 71: 2-(2,3-дихлор-4-(3-гидрокси-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)фур-2ил)пропил)фенокси)-2-метилпропановая кислота 2-(2,3-Дихлор-4-(3-гидрокси-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)фур-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропановую кислоту получают из 2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)фур-2ил)пропил)фенокси)-2-метилпропановой кислоты согласно общему способу G. Осадок после выпаривания используют "как есть" для выполнения следующей стадии. - 46 - 017449 Соединение 72: 2-(2,3-дихлор-4-(3-метокси-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)фур-2-ил)пропил)фенокси)-2-метилпропановая кислота 2-(2,3-Дихлор-4-(3-метокси-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)фур-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропановую кислоту получают из 2-(2,3-дихлор-4-(3-гидрокси-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)фур2-ил)пропил)фенокси)-2-метилпропановой кислота с использованием 2,1 экв. гидрида натрия и 2,1 экв. иодометана согласно общему способу Н. Осадок после выпаривания очищают с помощью хроматографии на силикагеле (элюирование: циклогексан/этилацетат: 9/1. Двуокись кремния 40-63 мкм). Выделенное масло растворяют в этаноле в присутствии 2 N гидроксида натрия (5 экв.). После перемешивания в течение 18 ч растворители удаляют выпариванием под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания подкисляют с помощью разбавленного раствора соляной кислоты и затем экстрагируют с этилацетатом. Органическую фазу концентрируют под уменьшенным давлением. 1 Н ЯМР (300 МГц, CDCl3, в ppm): 1.63 (s, 6Н); 2.11-2.32 (m, 2H); 2.75-2.97 (m, 2Н); 3.34 (s, 3H); 4.25 (dd, 1H, J=5.8 Гц J=7.6 Гц); 6.42 (d, 1H, J=3.4 Гц); 6.73 (d, 1H, J=3.4 Гц); 6.93 (d, 1H, J=8.5 Гц); 7.05 (d, 1H, J=8.5 Гц); 7.62 (d, 2H, J=8.3 Гц); 7.75 (d, 2H, J=8.3 Гц). Mass (ES-): 529/531 (М-1). Выход: вязкое масло. Соединение 73: 2-(4-(3-гидрокси-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)-2,6диметилфенокси)-2-метилпропановая кислота 2-(4-(3-Гидрокси-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)-2,6-диметилфенокси)-2метилпропановую кислоту получают из 2-(2,6-диметил-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2ил)пропил)фенокси)-2-метилпропановой кислоты согласно общему способу G. Осадок после выпаривания используют "как есть" для выполнения следующей стадии. 1 H ЯМР (300 МГц, CDCl3, в ppm): 1.51 (s, 6H); 2.07-2.28 (m, 8H); 2.56-2.76 (m, 2Н); 4.90-4.95 (m, 1H); 6.84 (s, 2H); 6.97 (d, 1H, J=3.7 Гц); 7.25 (d, 1H, J=3.7 Гц); 7.61 (d, 2H, J=8.6 Гц); 7.66 (d, 2H, J=8.6 Гц). Соединение 74: 2-(4-(3-метокси-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)-2,6диметилфенокси)-2-метилпропановая кислота 2-(4-(3-Метокси-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)-2,6-диметилфенокси)-2метилпропановую кислоту получают из 2-(4-(3-гидрокси-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2ил)пропил)-2,6-диметилфенокси)-2-метилпропановой кислоты с использованием 2,1 экв. гидрида натрия и 2,1 экв. иодометана согласно общему способу Н. Осадок после выпаривания очищают с помощью хроматографии на силикагеле (элюирование: циклогексан/этилацетат: 9/1. Двуокись кремния 40-63 мкм). Выделенное масло растворяют в этаноле в присутствии 2 N гидроксида натрия (5 экв.). После перемешивания в течение 18 ч растворители удаляют выпариванием под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания подкисляют с помощью разбавленного раствора соляной кислоты и затем экстрагируют с этилацетатом. Органическую фазу концентрируют под уменьшенным давлением. 1 Н ЯМР (300 МГц, MeOD, в ppm): 1.43 (s, 6H); 1.91-2.06 (m, 1H); 2.11-2.23 (m, 7Н); 2.48-2.68 (m, 2Н); 3.28 (s, 3H); 4.37 (t, 1H, J=6.7 Гц); 6.81 (s, 2H); 7.01 (d, 1H, J=3.8 Гц); 7.41 (d, 1H, J=3.8 Гц); 7.67 (d, 2Н, J=8.2 Гц); 7.80 (d, 2H, J=8.2 Гц). Mass (ES+): 524 (M+NH4+), 530 (M+Na+), 545 (M+K+). Выход: вязкое масло. - 47 - 017449 Соединение 75: этил ил)пропил)фенокси)-2-метилпропаноат 2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(3-(трифторметил)фенил)тиен-2- Этил 2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(3-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропаноат получают из 3-(2,3-дихлор-4-гидроксифенил)-1-(5-(3-(трифторметил)фенил)тиен-2ил)пропан-1-она и этилбромизобутирата согласно общему способу D. После перемешивания в течение 16 ч смесь подкисляют раствором лимонной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают насыщенным раствором хлорида аммония, высушивают над сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания очищают с помощью хроматографии на силикагеле. Элюирование: циклогексан/этилацетат: от 100/0 до 8/2. 1 H ЯМР (300 МГц, CDCl3, в ppm): 1.27 (t, 3Н, J=7.0 Гц); 1.61 (s, 6Н); 3.18-3.24 (m, 4Н); 4.25 (q, 2H, J=7.0 Гц); 6.77 (d, 1H, J=8.4 Гц); 7.11 (d, 1H, J=8.4 Гц); 7.38 (d, 1H, J=3.9 Гц); 7.56 (m, 1H); 7.63 (d, 1H, J=8.2 Гц); 7.68 (d, 1H, J=3.9 Гц); 7.82 (d, 1H, J=7.6 Гц); 7.88 (s, 1H). Соединение 76: 2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(3-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)2-метилпропановая кислота 2-(2,3-Дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(3-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропановую кислоту получают из этил 2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(3-(трифторметил)фенил)тиен2-ил)пропил)фенокси)-2-метилпропаноата согласно общему способу F с использованием 10 экв. 2 N раствора гидроксида натрия. Через 16 ч при комнатной температуре реакционную смесь концентрируют под уменьшенным давлением, подкисляют с помощью разбавленного раствора соляной кислоты, затем экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу промывают насыщенным раствором хлорида аммония, высушивают над сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания очищают с помощью хроматографии на силикагеле. Элюирование: дихлорметан/метанол: 9/1. Двуокись кремния 40-63 мкм. 1 H ЯМР (300 МГц, CDCl3, в ppm): 1.64 (s, 6Н); 3.18-3.28 (m, 4Н); 6.95 (d, 1H, J=8.4 Гц); 7.19 (d, 1H, J=8.4 Гц); 7.37 (d, 1H, J=3.9 Гц); 7.56 (m, 1H); 7.63 (d, 1H, J=7.6 Гц); 7.69 (d, 1H, J=3.9 Гц); 7.82 (d, 1H, J=7.6 Гц); 7.88 (s, 1H). Соединение 77: этил 2-(2,3-дихлор-4-(3-гидрокси-3-(5-(3-(трифторметил)фенил)тиен-2ил)пропил)фенокси)-2-метилпропаноат Этил 2-(2,3-дихлор-4-(3-гидрокси-3-(5-(3-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропаноат получают из этил 2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(3-(трифторметил)фенил)тиен-2ил)пропил)фенокси)-2-метилпропаноата согласно общему способу G. Осадок после выпаривания используют "как есть" для выполнения следующей стадии. 1 Н ЯМР (300 МГц, CDCl3, в ppm): 1.28 (t, 3H, J=7.1 Гц); 1.62 (s, 6H); 2.14-2.22 (m, 2Н); 2.81-2.97 (m, 2Н); 4.27 (q, 2Н, J=7.1 Гц); 4.95 (t, 1H, J=6.4 Гц); 6.78 (d, 1H, J=8.6 Гц); 7.00 (d, 1H, J=3.5 Гц); 7.05 (d, 1H, J=8.6 Гц); 7.24 (d, 1H, J=3.5 Гц); 7.47-7.55 (m, 2Н); 7.75 (d, 1H, J=7.Гц); 7.82 (s, 1H). Соединение 78: этил 2-(2,3-дихлор-4-(3-метокси-3-(5-(3-(трифторметил)фенил)тиен-2ил)пропил)фенокси)-2-метилпропаноат Этил 2-(2,3-дихлор-4-(3-метокси-3-(5-(3-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2- 48 - 017449 метилпропаноат получают из этил 2-(2,3-дихлор-4-(3-гидрокси-3-(5-(3-(трифторметил)фенил)тиен-2ил)пропил)фенокси)-2-метилпропаноата с использованием 1,1 экв. гидрида натрия и 1,1 экв. иодометана согласно общему способу Н. После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре реакционную смесь подвергают гидролизу и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу концентрируют под уменьшенным давлением и осадок после выпаривания очищают с помощью хроматографии на силикагеле. Элюирование: циклогексан/этилацетат: 9/1. Двуокись кремния 40-63 мкм. 1 H ЯМР (300 МГц, CDCl3, в ppm): 1.28 (t, 3H, J=7.1 Гц); 1.61 (s, 6H); 2.02-2.23 (m, 2Н); 2.71-2.94 (m, 2Н); 4.25 (q, 2H, J=7.1 Гц); 3.32 (s, 3Н); 4.32-4.36 (m, 1H); 6.73 (d, 1H, J=8.5 Гц); 6.96 (d, 1H, J=3.5 Гц); 7.01 (d, 1H, J=8.5 Гц); 7.24 (d, 1H, J=3.5 Гц); 7.48-7.50 (m, 2Н); 7.74 (d, 1H, J=7.3 Гц); 7.81 (s, 1H). Соединение 79: 2-(2,3-дихлор-4-(3-гидрокси-3-(5-(4-(трифторметокси)фенил)тиен-2ил)пропил)фенокси)-2-метилпропановая кислота 2-(2,3-Дихлор-4-(3-гидрокси-3-(5-(4-(трифторметокси)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропановую кислоту получают из 2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметокси)фенил)тиен-2ил)пропил)фенокси)-2-метилпропановой кислоты согласно общему способу G. Осадок после выпаривания используют "как есть" для выполнения следующей стадии. Соединение 80: 2-(2,3-дихлор-4-(3-метокси-3-(5-(4-(трифторметокси)фенил)тиен-2ил)пропил)фенокси)-2-метилпропановая кислота 2-(2,3-Дихлор-4-(3-метокси-3-(5-(4-(трифторметокси)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропановую кислоту получают из 2-(2,3-дихлор-4-(3-гидрокси-3-(5-(4-(трифторметокси)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2-метилпропановой кислоты с использованием 2,1 экв. гидрида натрия и 2,1 экв. иодометана согласно общему способу Н. Осадок после выпаривания очищают с помощью хроматографии на силикагеле (элюирование: циклогексан/этилацетат: 9/1. Двуокись кремния 40-63 мкм). Выделенное масло растворяют в этаноле в присутствии 2 N гидроксида натрия (6 экв.). После перемешивания в течение 18 ч растворители удаляют выпариванием под уменьшенным давлением. Осадок после выпаривания подкисляют с помощью разбавленного раствора соляной кислоты и затем экстрагируют с этилацетатом. Органическую фазу концентрируют под уменьшенным давлением. 1 H ЯМР (300 МГц, CDCl3, в ppm): 1.60 (s, 6Н); 1.98-2.29 (m, 2H); 2.72-2.97 (m, 2Н); 3.32 (s, 3Н); 4.35 (t, 1H, J=6.5 Гц); 6.89-6.97 (m, 2H); 7.01-7.08 (m, 1H); 7.16 (d, 1H, J=3.5 Гц); 7.22 (d, 2H, J=8.6 Гц); 7.59 (d, 2H, J=8.6 Гц). Mass (ES+): 563/565 (M+1). Выход: вязкое масло. Пример 5. Оценка in vitro PPAR-активирующих свойств соединений согласно изобретению - метод 1. Принцип. Активацию PPAR оценивали in vitro на линии фибробластов почки обезьяны (COS-7) посредством измерения транскрипционной активности химер, образованных из ДНК-связывающего домена транскрипционного фактора Gal4 дрожжей и лиганд-связывающего домена различных PPAR. Соединения были проверены в дозах между 10-5 и 100 мкМ на химерах Gal4-PPAR, или , и были определены соответствующие значения ЕС50. Протокол Культура клеток Клетки COS-7 получали от АТСС и культивировали в среде DMEM с добавлением 10% (об./об.) сыворотки эмбрионов крупного рогатого скота, 100 U/мл пенициллина (Gibco, Paisley, Великобритания) и 2 мМ L-глутамина (Gibco, Paisley, Великобритания). Клетки инкубировали при 37°С во влажной атмосфере, содержащей 5% СО2. Описание плазмид, использованных при трансфекции. Плазмиды Gal4(RE)_TkpGL3, pGal4-hPPAR, pGal4-hPPAR, pGal4-hPPAR и pGal4- описаны в литературе (Raspe Е. et al., 1999). Конструкции pGal4-hPPAR, pGal4-hPPAR и pGal4-hPPAR были получены клонированием ДНК фрагментов, амплифицированных с помощью ПЦР, соответствующих DEF доменам ядерных рецепторов человека PPAR, PPAR и PPAR в вектор pGal4-. - 49 - 017449 Трансфекция. Клетки COS-7 в суспензии трансфицировали 150 нг ДНК на лунку, при отношении pGal4PPAR/Gal4(RE)_TkpGL3 1/10, в присутствии 10% сыворотки эмбрионов крупного рогатого скота. Клетки высевали в 96-луночные планшеты (4104 клеток/лунку) и затем инкубировали при 37°С в течение 24 ч. Активацию испытываемыми соединениями проводили в течение 24 ч при 37°С в среде без сыворотки. В конце эксперимента клетки лизировали и определяли активность люциферазы с помощью Steady-Lite HTS (Perkin Elmer), следуя рекомендациям поставщика. Результаты. Неожиданно изобретатели продемонстрировали значительное дозозависимое увеличение активности люциферазы в клетках, трансфицированных плазмидами pGal4-hPPAR и обработанных соединениями согласно изобретению. Экспериментальные данные суммированы ниже в табл. 1, которые представляют показатель ЕС50, измеренный для каждой изоформы PPAR, а также максимальный процент ответа, достигнутый с помощью каждого соединения относительно эталона (фенофиброевая кислота для PPAR, росиглитазон для PPAR и GW501516 для PPAR). Определенные активности отличаются в зависимости от проверяемого соединения, а также среди соединений изобретения наблюдалась большая или меньшая селективность в отношении изоформ PPAR: отдельные соединения согласно изобретению являются селективными относительно подтипа PPAR; другие соединения согласно изобретению являются активаторами двух или трех подтипов одновременно. Таблица 1 Заключение. Эти результаты показывают, что соединения согласно изобретению связываются с рецепторами и значительно активируют рецепторы hPPAR, hPPAR, и/или hPPAR. Активность соединения согласно изобретению изменяется в зависимости от химической структуры испытываемого соединения и в соответствии с исследуемым подтипом PPAR. Пример 6. Оценка in vitro PPAR-активирующих свойств соединений согласно изобретению - метод 2. В данном примере также использовали принцип, клетки и плазмиды, использованные в примере 5. Немного различалось только применение стадии трансфекции. Подробности представлены ниже. Прикрепленные COS-7 клетки трансфицируют 40 мкг ДНК на 225 см2 чашку, при отношении pGal4-PPAR/Gal4(RE)_TkpGL3 1/10, в присутствии 10% сыворотки эмбрионов крупного рогатого скота. Затем клетки отделяют и высевают при отсутствии сыворотки в 384-луночные планшеты (2104 клеток/лунку) и инкубируют в течение 4 ч при 37°С. Затем соединения разводят в 96-луночных планшетах и переносят в 384-луночные планшеты. Активацию с помощью испытываемых соединений проводят в течение дополнительных 24 ч при 37°С в присутствии 1% синтетической сыворотки Ultroser без липидов (Biosepra). Эти последние две стадии автоматизированы с помощью установки Genesis Freedom 200 (Tecan). В конце эксперимента клетки лизируют и определяют активность люциферазы с помощью Steady-Lite HTS (Perkin Elmer), следуя рекомендациям поставщика. - 50 - 017449 Результаты. Неожиданно изобретатели продемонстрировали значительное дозозависимое увеличение активности люциферазы в клетках, трансфицированных плазмидами pGal4-hPPAR и обработанных соединениями согласно изобретению. Экспериментальные данные суммированы ниже в табл. 2, которые представляют показатель ЕС50, измеренный для каждой изоформы PPAR, а также максимальный процент ответа, достигнутый с помощью каждого соединения относительно эталона (фенофиброевая кислота для PPAR, росиглитазон для PPAR и GW501516 для PPAR). Определенные активности отличаются в зависимости от проверяемого соединения, а также между соединениями изобретения наблюдалась большая или меньшая селективность в отношении изоформ PPAR: отдельные соединения согласно изобретению являются селективными относительно подтипа PPAR; другие соединения согласно изобретению являются активаторами двух или трех подтипов одновременно. Таблица 2 Заключение. Эти результаты показывают, что соединения согласно изобретению связываются с рецепторами и значительно активируют рецепторы hPPAR, hPPAR и/или hPPAR. Активность соединений согласно изобретению изменяется в зависимости от химической структуры испытываемого соединения и в соответствии с исследуемым подтипом PPAR. Пример 7. Оценка in vitro PPAR-активирующих свойств соединений согласно изобретению посредством измерения экспрессии генов-мишеней PPAR в миоцитах мыши. Принцип. Стимулирующие эффекты соединений согласно изобретению на липидный и углеводный обмен и потребление энергии оценивали посредством измерения экспрессии пируват дегидрогеназкиназы 4 (PDK4), карнитин палмитоилтрансферазы 1b (CPT1b), разобщающего белка 2 (UCP2) и разобщающего белка 3 (UCP3) миоцитами мыши, обработанными соединениями согласно изобретению в течение 24 ч. Установили, что у данного типа клеток регуляция экспрессии этих генов прямо контролируется PPAR. Чем больше увеличивается экспрессия генов, тем больше стимулирующее действие соединения согласно изобретению на метаболизм в мышечных клетках. Протокол. Дифференцировка клеток С2С12 в миоциты. Клетки мышей линии С2С12 (полученные от ЕСАСС) культивируют в среде DMEM (Gibco; 41965039) с добавлением 1% L-глутамина (Gibco; 25030), 1% пенициллина/стрептомицина (VWR; BWSTL0022/100) и 10% декомлементированной сыворотки эмбрионов крупного рогатого скота (FCS. Gibco; 10270-106). Клетки высевали на 24-луночные планшеты с плотностью 50103 клеток/лунку. При слиянии среду заменяли дифференцировочной средой (основная питательная среда с добавлением 2% сыворотки лошади (Gibco; 26050-088)), затем инкубировали при 37°С и 5% СО2 в течение 4 дней для того, чтобы видоизменить их в миоциты. Обработка. После 5 дней дифференциации клетки помещали в депривационную среду (основная питательная среда без сыворотки) на 6 ч. Затем клетки обрабатывали соединениями согласно изобретению в депривационной среде. Соединения 2, 4, 7, 11, 39, 40, 46, 49 и 72 имели дозозависимый эффект, соответствующий 1, 10 и 100 их ЕС50 PPAR. Соединения согласно изобретению растворяли в диметилсульфокси- 51 - 017449 де (DMSO, Sigma; D5879). Клетки обрабатывали в течение 24 ч при 37°С и 5% СО2. Эффект соединений согласно изобретению сравнивали с эффектом одного DMSO. Выделение РНК, обратная транскрипция и количественная ПЦР. После обработки общую РНК выделяли из клеток с помощью набора NucleoSpin 96 RNA (Macherey Nagel, Hoerdt, Франция), следуя инструкциям поставщика. 1 мкг общей РНК (количество, определенное на основе показаний УФ-спектрофотометра) был обратно транскрибирован в комплементарную ДНК посредством проведения реакции в течение 1 ч при 37°С в общем объеме 30 мкл, содержащем буфер 1X (Invitrogen), 1,5 мМ DTT, 0,18 мМ dNTPs (Promega), 200 нг pdN6 (Amersham), 30U ингибитора РНКазы (Promega) и 1 мкл MMLV-RT (Invitrogen). Эксперименты с количественной ПЦР проводили с использованием системы MyiQ Single-Color Real-Time PCR Detection System (Biorad, Marnes-la-Coquette, Франция) и выполняли с использованием набора iQ SYBR Green Supermix, следуя рекомендациям поставщика, в 96-луночных планшетах, на 5 мкл разбавленных реакционных смесей для обратной транскрипции при температуре гибридизации 60°С. Использовали пары праймеров, специфические для исследуемых генов PDK4, CPT1b, UCP2 и UCP3: mPDK4: смысловой праймер 5'-TACTCCACTGCTCCAACACCTG-3' (SEQ ID No: 11) и антисмысловой праймер 5'-GTTCTTCGGTTCCCTGCTTG-3' (SEQ ID No: 12); mCPT1b: смысловой праймер 5'-GGACTGAGACTGTGCGTTCCTG-3' (SEQ ID No: 7) и антисмысловой праймер 5'-AGTGCTTGGCGGATGTGGTT-3' (SEQ ID No: 8); mUCP2: смысловой праймер 5'-GTCGGAGATACCAGAGCACTGTCG-3' (SEQ ID No: 13) и антисмысловой праймер 5'-CACATCAACAGGGGAGGCGA-3' (SEQ ID No: 14); mUCP3: смысловой праймер 5'-GCACCGCCAGATGAGTTTTG-3' (SEQ ID No: 15) и антисмысловой праймер 5'-GACGCTGGAGTGGTCCGCTC-3' (SEQ ID No: 16). Количество излученной флуоресценции прямо пропорционально количеству комплементарной ДНК, присутствующей в начале реакции и амплифицированной во время проведения ПЦР. Для каждой исследуемой мишени интервал (диапазон) получается последовательными разведениями пула, составленного из нескольких микролитров различных реакционных смесей для обратной транскрипции. Уровни относительной экспрессии каждой мишени, таким образом, определяют, используя кривые эффективности, полученные с помощью точек в данном интервале. Затем уровни экспрессии представляющих интерес генов были нормализованы относительно уровня экспрессии эталонного гена 36В4 (специфическими праймерами которого являются смысловой праймер 5'-CATGCTCAACATCTCCCCCTTCTCC-3' (SEQ ID No: 19) и антисмысловой праймер 5'GGGAAGGTGTAATCCGTCTCCACAG-3' (SEQ ID No: 20)). Затем вычисляли фактор индукции, т.е. отношение относительного сигнала (вызванного соединением согласно изобретению) к среднему значению относительных значений контрольной группы. Чем выше этот фактор, тем больше активирующий характер соединений согласно изобретению относительно экспрессии гена. Окончательный результат представлен как средняя величина значений индукции в каждой экспериментальной группе. Результаты. Также на миоцитах мыши in vitro изобретатели показали, что соединения 2, 4, 7, 11, 39, 40, 46, 48, 63 и 72 обладают стимулирующим действием на экспрессию генов, участвующих в углеводном и липидном обмене и в терморегуляции. Полученные результаты представлены ниже в табл. 3. Эти результаты показали, что соединения согласно изобретению, начиная от 1 EC50 PPAR, вызывают значительное дозозависимое увеличение экспрессии PDK4, CPT1b, UCP2 и UCP3 в миоцитах. Таблица 3 - 52 - 017449 Заключение. Неожиданно представленные экспериментальные данные показали, что соединения согласно изобретению оказывают метаболическое действие на миоциты мыши посредством активации PPAR. Пример 8. Оценка in vivo на мыши Е2/Е2 антилипемических и стимулирующих синтез HDLхолестерина свойств соединений согласно изобретению с помощью исследований липидов и измерения экспрессии генов, участвующих в липидном и углеводном обмене и диссипации энергии. Принцип. Антилипемические и стимулирующие синтез HDL-холестерина свойства соединений согласно изобретению были оценены in vivo с помощью исследования липидов плазмы, исследований распределения холестерина и триглицеридов в разных фракциях липопротеинов в плазме и с помощью измерения экспрессии генов-мишеней PPAR в печени и скелетной мышце после обработки мышей Е2/Е2 с дислипидемией соединением 2. Использованная мышиная модель представляет собой мышь типа АроЕ2/Е2, трансгенную мышь по изоформе Е2 аполипопротеина Е человека (Sullivan P.M. et al., 1998). У людей этот аполипопротеин, компонент липопротеинов низкой и очень низкой плотности (LDL-VLDL), встречается в трех изоформах Е2, Е3 и Е4. Форма Е2 имеет мутацию по аминокислоте в положении 158, которая сильно ослабляет аффинность этого белка к рецептору LDL. Клиренс VLDL представляет собой соответственно почти ноль. Далее имеет место накопление липопротеинов низкой плотности и смешанная гиперлипидимия, называемая гиперлипедимией III типа (высокий холестерин и триглицериды). PPAR регулирует экспрессию генов, участвующих в транспорте липидов (аполипопротеинов, таких как ApoAI, ApoAII и ApoCIII, мембранных транспортеров, таких как FAT) или катаболизме липидов (AcoX1, CPT-I или СРТ-II, ферментов -окисления жирных кислот). Следовательно, обработка активаторами PPAR вызывает, у человека и у грызунов, уменьшение циркулирующих уровней триглицеридов и свободных жирных кислот. Измерение липидов и свободных жирных кислот в плазме после обработки соединениями согласно изобретению является, следовательно, показателем агонистического характера PPAR и, следовательно, антилипемического характера соединения согласно изобретению. PPAR агонистические свойства молекул согласно изобретению, предварительно измеренные in vitro, должны отражаться на уровне печени в модуляции (изменении) экспрессии генов-мишеней, находя- 53 - 017449 щихся прямо под контролем рецептора PPAR. Гены, исследованные в этом эксперименте, являются генами, кодирующими PDK4 (изоформа 4 пируватдегидрогеназкиназы, фермента углеводного обмена), AcoX1 (AcoX1, имеющийся у мыши, соответствует гену АСО у человека (ацил кофермент А оксидаза, ключевой фермент в механизме -окисления жирных кислот)) и ApoCIII (аполипопротеин, участвующий в липидном обмене). Обработка активаторами PPAR отражается, у человека и грызунов, в увеличении уровня HDLхолестерина в плазме. Анализ распределения холестерина после обработки соединениями согласно изобретению может, следовательно, продемонстировать стимулирующий характер действия на синтез HDL-холестерина соединений согласно изобретению. PPAR агонистические свойства молекул согласно изобретению, предварительно измеренные in vitro, также должны отражаться, на уровне скелетной мышцы, в сверхэкспресии генов-мишеней, находящихся непосредственно под контролем рецептора PPAR. Гены, которые были изучены в этом эксперименте, представляют собой гены, кодирующие PDK4 (изоформа 4 пируватдегидрогеназкиназы, фермент углеводного обмена) и UCP2 (разобщающий белок 2, митохондриальный транспортер, участвующий в терморегуляции). Измерение транскрипционной активности генов-мишеней PPAR после обработки соединениями согласно изобретению, следовательно, также является показателем антилипемического характера соединений согласно изобретению. Протокол. Лечение животных. Трансгенных мышей Аро Е2/Е2 содержали при соблюдении цикла чередования света и темноты 12/12 ч при постоянной температуре 203°С. После акклиматизации в течение одной недели, мышей взвешивали и распределяли по группам из 6 животных, выбранных таким образом, чтобы распределение их веса тела и уровней липидов в их плазме, определенных в первый раз перед экспериментом, было одинаковым. Испытываемые соединения суспендировали в карбоксиметилцеллюлозе (Sigma C4888) и вводили путем внутрижелудочного насильственного кормления, один раз в день в течение 13 дней, в выбранной дозе. Животные имели сободный доступ к воде и пище (стандартная диета). В конце эксперимента после голодания в течение 4 ч животных обезболивали и отбирали образцы крови с применением антикоагулянта (EDTA), затем мышей взвешивали и подвергали эвтаназии. Плазму отделяли центрифугированием при 3000 об/мин в течение 20 мин и хранили образцы при 4°С. Были взяты образцы тканей печени и скелетной мышцы и немедленно заморожены в жидком азоте, причем образцы хранили при -80°С для дальнейших исследований. Анализ распределения холестерина во фракциях липопротеинов в плазме. Разные липидные фракции (VLDL, LDL, HDL) плазмы разделяли с помощью гель-фильтрационной хроматографии. Затем измеряли концентрации холестерина и триглицеридов в каждой фракции с помощью ферментативных методов анализа (bioMérieux-Lyon-France), следуя рекомендациям поставщика. Измерение общего холестерина в плазме. Концентрации общего холестерина в плазме измеряли с помощью ферментативных методов анализа (bioMérieux-Lyon-France), следуя рекомендациям поставщика. Измерение HDL-холестерина. Липопротеины низкой плотности (VLDL и LDL) осаждали фосфовольфраматом. Осадок удаляли центрифугированием. Количественное определение HDL-холестерина, присутствующего в супернатанте, проводили с помощью ферментативных методов анализа (bioMérieux-Lyon-France), следуя рекомендациям поставщика. Анализ экспрессии генов с помощью количественной RT-ПЦР. Ткань печени. Общую РНК выделяли из фрагментов печени с помощью набора NucleoSpin 96 RNA (Macherey Nagel, Hoerdt, Франци), следуя рекомендациям поставщика. Мышечная ткань. Общую РНК выделяли из фрагментов икроножной скелетной мышцы с помощью набора RNeasy Fibrous Tissue kit (Qiagen), следуя рекомендациям поставщика. Затем 1 мкг общей РНК (количественно определенной с помощью спектрофотометрии) был обратно транскрибирован в комплементарную ДНК посредством проведения реакции в течение 1 ч при 37°С в общем объеме 30 мкл, содержащем буфер 1X (Invitrogen), 1,5 мМ DTT, 0,18 мМ dNTPs (Promega), 200 нг pdN6 (Amersham), 30U ингибитора РНКазы (Promega) и 1 мкл MMLV-RT (Invitrogen). Эксперименты с применением количественной ПЦР проводили на системе MyiQ Single-Color RealTime PCR Detection System (Biorad, Marnes-la-Coquette, Франция) и выполняли с использованием набора iQ SYBR Green Supermix, следуя рекомендациям поставщика, в 96-луночных планшетах, на 5 мкл разбавленных реакционных смесей для обратной транскрипции при температуре гибридизации 60°С. Использовали пары праймеров, специфические для исследуемых генов PDK4, AcoX1, ApoCIII и UCP2: - 54 - 017449 mPDK4: смысловой праймер 5'-TACTCCACTGCTCCAACACCTG-3' (SEQ ID No: 11) и антисмысловой праймер 5'-GTTCTTCGGTTCCCTGCTTG-3' (SEQ ID No: 12); mAcoX1: смысловой праймер 5'-GAAGCCAGCGTTACGAGGTG-3' (SEQ ID No: 3) и антисмысловой праймер 5'-TGGAGTTCTTGGGACGGGTG-3' (SEQ ID No: 4); mApoCIII: смысловой праймер 5'-CTCTTGGCTCTCCTGGCATC-3' (SEQ ID No: 5) и антисмысловой праймер 5'-GCATCCTGGACCGTCTTGGA-3' (SEQ ID No: 6); mUCP2: смысловой праймер 5'-GTCGGAGATACCAGAGCACTGTCG-3' (SEQ ID No: 13) и антисмысловой праймер 5'-CACATCAACAGGGGAGGCGA-3' (SEQ ID No: 14). В обоих случаях (ткань печени и ткань скелетной мышцы) количество выделенной флуоресценции прямо пропорционально количеству комплементарной ДНК, присутствующей в начале реакции и амплифицированной во время проведения ПЦР. Для каждой исследуемой мишени диапазон получается последовательными разведениями пула, составленного из нескольких микролитров различных реакционных смесей для обратной транскрипции. Уровни относительной экспрессии каждой мишени, таким образом, определяют, используя кривые эффективности, полученные с помощью точек в данном интервале. Затем уровни экспрессии представляющих интерес генов были нормализованы относительно уровня экспрессии эталонного гена 36В4 в ткани печени (специфическими праймерами которого являются смысловой праймер 5'-CATGCTCAACATCTCCCCCTTCTCC-3' (SEQ ID No: 19) и антисмысловой праймер 5'-GGGAAGGTGTAATCCGTCTCCACAG-3' (SEQ ID No: 20)), а в ткани скелетной мышцы относительно уровня экспрессии эталонного гена 18S (специфическими праймерами которого являются смысловой праймер 5'-CGGACACGGACAGGATTGACAG-3' (SEQ ID No: 21) и антисмысловой праймер 5'AATCTCGGGTGGCTGAACGC-3' (SEQ ID No: 22)). Затем вычисляли фактор индукции, т.е. отношение относительного сигнала (вызванного соединением согласно изобретению) к среднему значению относительных значений контрольной группы. Чем выше этот фактор, тем больше активирующий характер соединений согласно изобретению относительно экспрессии гена. Окончательный результат представлен как средняя величина значений индукции в каждой экспериментальной группе. Результаты. Фиг. 1-1 сравнивает уровень общего холестерина в плазме после 7 и 13 дней лечения соединением 2 в дозе 50 мкд с уровнями, полученным у контрольных животных. Неожиданно уровни общего холестерина в плазме значительно понижались при обработке, начиная с 7 дней. Фиг. 1-2 сравнивает уровень HDL-холестерина в плазме после 7 и 13 дней лечения соединением 2 в дозе 50 мкд с уровнями, полученными у контрольных животных. Неожиданно уровни HDL-холестерина в плазме значительно понижались при обработке, начиная с 7 дней. Фиг. 1-3 представляет распределение холестерина в разных фракциях липопротеинов в плазме мышей Е2/Е2, контрольных или леченых в течение 13 дней соединением 2 в дозе 50 мкд. Неожиданно уровни HDL-холестерина в плазме увеличивались при лечении соединением 2, введенным в дозе 50 мкд. Мы также отмечаем значительное снижение уровней LDL и VLDL в плазме при лечении соединением 2, введенным в дозе 50 мкд. Фиг. 1-4 представляет распределение триглицеридов в разных фракциях липопротеинов в плазме мышей Е2/Е2, контрольных или леченых в течение 13 дней соединением 2 в дозе 50 мкд. Неожиданно уровни триглицеридов, присутствующих в VLDL, понижались при лечении соединением 2, введенным в дозе 50 мкд. Анализ экспрессии генов с помощью количественной RT-ПЦР. Также in vivo изобретатели показали, что соединения согласно изобретению являются регуляторами экспрессии генов-мишеней PPAR. Результаты, представленные на фиг. с 1-5 по 1-9, показывают, что соединение 2 при введении в дозе 50 мкд в течение 13 дней мышам Е2/Е2 вызывает значительное увеличение в печени экспрессии генов, кодирующих PDK4 (фиг. 1-5), AcoX1 (фиг. 1-6), уменьшение в печени экспрессии генов, кодирующих ApoCIII (фиг. 1-7), а также значительное увеличение генов, кодирующих PDK4 (фиг. 1-8) и UCP2 (фиг. 1-9), в скелетной мышце. Эти гены кодируют ферменты, участвующие в липидном и углеводном обмене, а также диссипации энергии, причем факт, что их экспрессия модулируется соединениями согласно изобретению, усиливает представление, что эти соединения имеют существенное значение в области метаболических патологий. Заключение. Представленные экспериментальные данные показывают, что соединения согласно изобретению стимулируют синтез HDL-холестерина in vivo, несмотря на то что есть антилипемический эффект (снижение уровней холестерина и триглицеридов в плазме). Более того, представленные экспериментальные данные показывают, что соединения согласно изобретению модулируют экспрессию генов, регулируемых активацией PPAR, которые кодируют ферменты, участвующие в липидном и углеводном обмене и в диссипации энергии. - 55 - 017449 Пример 9. Оценка in vivo на мыши С57В16 антилипемических и стимулирующих синтез HDLхолестерина свойств соединений согласно изобретению. Принцип. Эффект соединения 2, введенного в зависимости доза-эффект, оценивают in vivo на мыши С57В16 после 14 дней лечения путем перорального приема. В конце лечения антилипемический эффект соединения 2 оценивают посредством измерения уровней общего холестерина, HDL-холестерина, триглицеридов и свободных жирных кислот в плазме. Показано, что лечение активаторами PPAR отражается у человека и у грызунов в увеличении уровня HDL-холестерина в плазме. PPAR агонистические свойства молекул согласно изобретению, предварительно измеренные in vitro, должны отражаться на уровне скелетной мышцы в сверхэкспрессии генов-мишеней, находящихся прямо под контролем рецептора PPAR: гены, которые были изучены в этом эксперименте, представляют собой гены, кодирующие UCP2 (разобщающий белок 2, митохондриальный транспортер, участвующий в терморегуляции) и PDK4 (изоформа 4 пируватдегидрогеназкиназы, фермент углеводного обмена). Измерение транскрипционной активности генов-мишеней PPAR после обработки соединениями согласно изобретению, следовательно, также является показателем антилипемического характера соединений согласно изобретению. Протокол. Лечение животных. Самок мышей С57В16 содержали при соблюдении цикла чередования света и темноты 12/12 ч при постоянной температуре 203°С. После акклиматизации в течение одной недели мышей взвешивали и распределяли по группам из 6 животных, выбранных таким образом, чтобы распределение их веса тела и уровней липидов в их плазме, определенных в первый раз перед экспериментом, было одинаковым. Испытываемые соединения суспендировали в карбоксиметилцеллюлозе (Sigma C4888) и вводили путем внутрижелудочного насильственного кормления, один раз в день в течение 13 дней, в выбранной дозе. Животные имели свободный доступ к воде и пище (стандартная диета). В конце эксперимента после голодания в течение 4 ч животных обезболивали и отбирали образцы крови с применением антикоагулянта (EDTA), затем мышей взвешивали и подвергали эвтаназии. Плазму отделяли центрифугированием при 3000 об/мин в течение 20 мин и хранили образцы при +4°С. Были взяты образцы тканей скелетной мышцы и немедленно заморожены в жидком азоте, причем образцы хранили при -80°С для дальнейших исследований. Измерение общего холестерина и триглицеридов в плазме. Концентрации общего холестерина и триглицеридов в плазме измеряли с помощью ферментативных способов анализа (bioMérieux-Lyon-France), следуя рекомендациям поставщика. Измерение HDL-холестерина. Липопротеины низкой плотности (VLDL и LDL) осаждали фосфовольфраматом. Осадок удаляли центрифугированием. HDL-холестерин, присутствующий в супернатанте, количественно определяли с помощью ферментативных методов анализа (bioMérieux-Lyon-France), следуя рекомендациям поставщика. Измерение свободных жирных кислот в плазме. Концентрации свободных жирных кислот в плазме измеряли с помощью ферментативных способов анализа (WACO chemicals), следуя рекомендациям поставщика. Анализ экспрессии генов с помощью количественной RT-ПЦР. Скелетно-мышечная ткань. Общую РНК выделяли из фрагментов икроножной скелетной мышцы с помощью набора RNeasy Fibrous Tissue kit (Qiagen), следуя рекомендациям поставщика. Затем 1 мкг общей РНК (количественно определенной на основе показаний спектрофотометрии) был обратно транскрибирован в комплементарную ДНК посредством проведения реакции в течение 1 ч при 37°С в общем объеме 30 мкл, содержащем буфер 1X (Invitrogen), 1,5 мМ DTT, 0,18 мМ dNTPs (Promega), 200 нг pdN6 (Amersham), 30U ингибитора РНКазы (Promega) и 1 мкл MMLV-RT (Invitrogen). Эксперименты с применением количественной ПЦР проводили на системе MyiQ Single-Color RealTime PCR Detection System (Biorad, Marnes-la-Coquette, Франция) и выполняли с использованием набора iQ SYBR Green Supermix, следуя рекомендациям поставщика, в 96-луночных планшетах, на 5 мкл разбавленных реакционных смесей для обратной транскрипции при температуре гибридизации 60°С. Использовали пары праймеров, специфические для исследуемых генов: mPDK4: смысловой праймер 5'-TACTCCACTGCTCCAACACCTG-3' (SEQ ID No: 11) и антисмысловой праймер 5'-GTTCTTCGGTTCCCTGCTTG-3' (SEQ ID No: 12); mUCP2: смысловой праймер 5'-GTCGGAGATACCAGAGCACTGTCG-3' (SEQ ID No: 13) и антисмысловой праймер 5'-CACATCAACAGGGGAGGCGA-3' (SEQ ID No: 14). Количество излученной флуоресценции прямо пропорционально количеству комплементарной - 56 - 017449 ДНК, присутствующей в начале реакции и амплифицированной во время проведения ПЦР. Для каждой исследуемой мишени диапазон получается последовательными разведениями пула, составленного из нескольких микролитров различных реакционных смесей для обратной транскрипции. Уровни относительной экспрессии каждой мишени, таким образом, определяют, используя кривые эффективности, полученные с помощью точек в данном интервале. Затем уровни экспрессии представляющих интерес генов были нормализованы относительно уровня экспрессии эталонного гена 18S (специфическими праймерами которого являются смысловой праймер 5'-CGGACACGGACAGGATTGACAG-3' (SEQ ID No: 21) и антисмысловой праймер 5'AATCTCGGGTGGCTGAACGC-3' (SEQ ID No: 22)). Затем вычисляли фактор индукции, т.е. отношение относительного сигнала (вызванного соединением согласно изобретению) к среднему значению относительных значений контрольной группы. Чем выше этот фактор, тем больше активирующий характер соединений согласно изобретению относительно экспрессии гена. Окончательный результат представлен как средняя величина значений индукции в каждой экспериментальной группе. Результаты. В общем, полученные результаты показывают, что соединение 2 улучшает липидный профиль мышей С57В16, которых лечили в течение 14 дней. Фиг. 2-1 сравнивает уровни общего холестерина в плазме после 14 дней лечения соединением 2, введенным в дозе 1, 5, 10 и 50 мкд, с уровнями, полученными у контрольных животных. Неожиданно уровни общего холестерина в плазме значительно увеличивались при 5 и 50 мкд. Фиг. 2-2 сравнивает уровни HDL-холестерина в плазме после 14 дней лечения соединением 2, введенным в дозе 1, 5, 10 и 50 мкд, с уровнями, полученными у контрольных животных. Неожиданно уровни HDL-холестерина в плазме значительно увеличивались при лечении дозозависимым образом, начиная от 1 мкд. Фиг. 2-3 сравнивает уровни триглицеридов в плазме после 14 дней лечения соединением 2, введенным в дозе 1, 5, 10 и 50 мкд, с уровнями, полученными у контрольных животных. Неожиданно уровни триглицеридов в плазме показали дозозависимое уменьшение, со значительным эффектом при дозе 50 мкд. Фиг. 2-4 сравнивает уровни свободных жирных кислот в плазме после 14 дней лечения соединением 2, введенным в дозе 1, 5, 10 и 50 мкд, с уровнями, полученными у контрольных животных. Неожиданно уровни свободных жирных кислот в плазме значительно понизились, начиная с дозы 10 мкд. Анализ экспрессии генов с помощью количественной RT-ПЦР. Изобретатели также показали, что соединения согласно изобретению являются in vivo регуляторами экспрессии генов-мишеней PPAR. Результаты, представленные на фиг. 2-5 и 2-6, показывают, что соединение 2 при введении в дозе 50 мкд в течение 14 дней мышам С57В16 вызывает значительное увеличение экспрессии генов, кодирующих PDK4 (фиг. 2-5) и UCP2 (фиг. 2-6) в скелетной мышце. Эти гены кодируют протеины, участвующие в углеводном обмене и диссипации энергии, причем факт, что их экспрессия модулируется соединениями согласно изобретению, усиливает представление, что эти соединения имеют существенное значения в области метаболических патологий. Заключение. Неожиданно экспериментальные данные показывают, что соединения согласно изобретению стимулируют in vivo синтез HDL-холестерина, несмотря на то что есть антилипемический эффект (снижение уровней триглицеридов и свободных жирных кислот в плазме). Более того, экспериментальные данные показывают, что соединения согласно изобретению модулируют экспрессию генов, регулируемых активацией PPAR в скелетной мышце, указанных генов, кодирующих ферменты, участвующие в углеводном обмене и диссипации энергии. Пример 10. Оценка in vivo на мыши С57В16 стимулирующих синтез HDL-холестерина свойств соединения согласно изобретению с помощью исследований липидов и измерения экспрессия генов, участвующих в липидном и углеводном обмене и диссипации энергии. Принцип. Эффект соединений согласно изобретению оценивали in vivo на мыши С57В16 после 14 дней лечения путем перорального приема. В конце лечения определяли распределение холестерина в различных липопротеиновых фракциях в плазме. Его сравнили с профилем, полученным у контрольных животных (которых не лечили соединениями согласно изобретению). Эффект соединений согласно изобретению оценивали у мыши С57В16 посредством измерения уровней общего холестерина и HDL-холестерина после 14 дней лечения путем перорального приема. Эти уровни сравнивали с уровнями, полученными у контрольных животных (которых не лечили соединениями согласно изобретению). Определенное различие представляет доказательство антилипемического действия соединений согласно изобретению. Показано, что лечение активаторами PPAR отражается у человека и у грызунов в увеличении уровня HDL-холестерина в плазме. PPAR агонистические свойства молекул согласно изобретению, предварительно измеренные - 57 - 017449 in vitro, должны отражаться на уровне скелетной мышцы в сверхэкспрессии генов-мишеней, находящихся прямо под контролем рецептора PPAR: гены, которые были изучены в этом эксперименте, представляют собой гены, кодирующие PDK4 (фермент углеводного обмена), CPT1b (фермент липидного обмена), UCP2 и UCP3 (митохондриальные транспортеры, участвующие в терморегуляции). Измерение транскрипционной активности генов-мишеней PPAR после обработки соединениями согласно изобретению, следовательно, также является показателем антилипемического характера соединений согласно изобретению. Протокол. Лечение животных. Самок мышей С57В16 содержали при соблюдении цикла чередования света и темноты 12/12 ч при постоянной температуре 203°С. После акклиматизации в течение одной недели мышей взвешивали и распределяли по группам из 6 животных, выбранных таким образом, чтобы распределение их веса тела и уровней липидов в их плазме, определенных в первый раз перед экспериментом, было одинаковым. Испытываемые соединения суспендировали в карбоксиметилцеллюлозе (Sigma C4888) и вводили путем внутрижелудочного насильственного кормления, один раз в день в течение 14 дней, в выбранной дозе. Животные имели свободный доступ к воде и пище (стандартная диета). В конце эксперимента после голодания в течение 4 ч животных обезболивали и отбирали образцы крови с применением антикоагулянта (EDTA), затем мышей взвешивали и подвергали эвтаназии. Плазму отделяли центрифугированием при 3000 об/мин в течение 20 мин и хранили образцы при +4°С. Были взяты образцы тканей скелетной мышцы и немедленно заморожены в жидком азоте, причем образцы хранили при -80°С для дальнейших исследований. Измерение общего холестерина в плазме. Концентрации общего холестерина в плазме измеряли с помощью ферментативных способов анализа (bioMérieux-Lyon-France), следуя рекомендациям поставщика. Измерение HDL-холестерина. Липопротеины низкой плотности (VLDL и LDL) осаждали фосфовольфраматом. Осадок удаляли центрифугированием. HDL-холестерин, присутствующий в супернатанте, количественно определяли с помощью ферментативных методов анализа (bioMérieux-Lyon-France), следуя рекомендациям поставщика. Анализ распределения холестерина в липопротеиновых фракциях в плазме. Различные фракции липидов (VLDL, LDL, HDL) плазмы разделяли с помощью гельфильтрационной хроматографии. Затем концентрации холестерина измеряли в каждой фракции с помощью ферментативных методов анализа (bioMérieux-Lyon-France), следуя рекомендациям поставщика. Анализ экспрессии генов с помощью количественной RT-ПЦР. Общую РНК выделяли из фрагментов икроножной скелетной мышцы с помощью набора RNeasy Fibrous Tissue kit (Qiagen), следуя рекомендациям поставщика. Затем 1 мкг общей РНК (количественно определенной на основе показаний спектрофотометрии) был обратно транскрибирован в комплементарную ДНК посредством проведения реакции в течение 1 ч при 37°С в общем объеме 30 мкл, содержащем буфер 1X (Invitrogen), 1,5 мМ DTT, 0,18 мМ dNTPs (Promega), 200 нг pdN6 (Amersham), 30U ингибитора РНКазы (Promega) и 1 мкл MMLV-RT (Invitrogen). Эксперименты с количественной ПЦР проводили на системе MyiQ Single-Color Real-Time PCR Detection System (Biorad, Marnes-la-Coquette, Франция) и выполняли с использованием набора iQ SYBR Green Supermix, следуя рекомендациям поставщика, в 96-луночных планшетах, на 5 мкл разбавленных реакционных смесей для обратной транскрипции при температуре гибридизации 60°С. Использовали пары праймеров, специфические для исследуемых генов: mPDK4: смысловой праймер 5'-TACTCCACTGCTCCAACACCTG-3' (SEQ ID No: 11) и антисмысловой праймер 5'-GTTCTTCGGTTCCCTGCTTG-3' (SEQ ID No: 12); mCPT1b: смысловой праймер 5'-GGACTGAGACTGTGCGTTCCTG-3' (SEQ ID No: 7) и антисмысловой праймер 5'-AGTGCTTGGCGGATGTGGTT-3' (SEQ ID No: 8); mUCP2: смысловой праймер 5'-GTCGGAGATACCAGAGCACTGTCG-3' (SEQ ID No: 13) и антисмысловой праймер 5'-CACATCAACAGGGGAGGCGA-3' (SEQ ID No: 14); mUCP3: смысловой праймер 5'-GCACCGCCAGATGAGTTTTG-3' (SEQ ID No: 15) и антисмысловой праймер 5'-GACGCTGGAGTGGTCCGCTC-3' (SEQ ID No: 16). Количество излученной флуоресценции прямо пропорционально количеству комплементарной ДНК, присутствующей в начале реакции и амплифицированной во время проведения ПЦР. Для каждой исследуемой мишени диапазон получается последовательными разведениями пула, составленного из нескольких микролитров различных реакционных смесей для обратной транскрипции. Уровни относительной экспрессии каждой мишени, таким образом, определяют, используя кривые эффективности, полученные с помощью точек в данном интервале. Затем уровни экспрессии представляющих интерес генов были нормализованы относительно уровня экспрессии эталонного гена 18S (специфическими праймерами которого являются смысловой прай- 58 - 017449 мер 5'-CGGACACGGACAGGATTGACAG-3' (SEQ ID No: 21) и антисмысловой праймер 5'AATCTCGGGTGGCTGAACGC-3' (SEQ ID No: 22)). Затем вычисляли фактор индукции, т.е. отношение относительного сигнала (вызванного соединением согласно изобретению) к среднему значению относительных значений контрольной группы. Чем выше этот фактор, тем больше активирующий характер соединений согласно изобретению относительно экспрессии гена. Окончательный результат представлен как средняя величина значений индукции в каждой экспериментальной группе. Результаты. В общем, полученные результаты показывают, что соединения 4 и 7 согласно изобретению улучшают липидный профиль у мышей С57В16, которых лечили в течение 14 дней. Фиг. 3-1 сравнивает уровень общего холестерина в плазме после 14 дней лечения соединениями 4 и 7 согласно изобретению при введении в дозе 50 мкд с уровнями, полученными у контрольных животных. Неожиданно уровни общего холестерина в плазме значительно увеличивались при лечении соединениями 4 и 7 в дозе 50 мкд. Фиг. 3-2 сравнивает уровень HDL-холестерина в плазме после 14 дней лечения соединениями 4 и 7 согласно изобретению при введении в дозе 50 мкд с уровнями, полученными у контрольных животных. Неожиданно уровни HDL-холестерина в плазме значительно увеличивались при лечении соединением 4 в дозе 50 мкд. Лечение соединением 7 согласно изобретению в дозе 50 мкд вызывало незначительное увеличение уровня HDL-холестерина. Фиг. 3-3 представляет распределение холестерина во фракциях липопротеинов в плазме мышей С57В16, контрольных и леченых в течение 14 дней соединениями 4 и 7 в дозе 50 мкд. Неожиданно уровни HDL-холестерина в плазме увеличивались при лечении соединениями 4 и 7. Анализ экспрессии генов с помощью количественной RT-ПЦР. Изобретатели также показали, что соединения согласно изобретению являются in vivo регуляторами экспрессии генов-мишеней PPAR. Результаты, представленные на фиг. с 3-4 по 3-7, показывают, что соединения 4 и 7 согласно изобретению при введении в дозе 50 мкд в течение 14 дней мышам С57В16 вызывают значительное увеличение генов, кодирующих PDK4 (фиг. 3-4), CPT1b (фиг. 3-5), UCP2 (фиг. 3-6) и UCP3 (фиг. 3-7) в скелетной мышце. Эти гены кодируют ферменты, строго участвующие в углеводном обмене и диссипации энергии, причем факт, что их экспрессия модулируется соединениями согласно изобретению, усиливает представление, что эти соединения имеют существенное значения в области метаболических патологий. Заключение. Неожиданно представленные экспериментальные данные показывают, что соединения согласно изобретению стимулируют in vivo синтез HDL-холестерина. Более того, представленные экспериментальные данные показывают, что в скелетной мышце соединения согласно изобретению модулируют экспрессию генов, регулируемых активацией PPAR, которые кодируют ферменты, явно участвующие в углеводном обмене и диссипации энергии. Пример 11. Оценка in vivo на мыши db/db антилипемических, антидиабетических и PPARактивирующих свойств соединений согласно изобретению. Принцип. Эффект соединений согласно изобретению оценивали in vivo на мыши db/db посредством измерения триглицеридов в плазме и инсулинемии после 28 дней лечения соединением 2 путем перорального приема. Эти уровни сравнивали с уровнями, полученными у контрольных животных (которых не лечили соединением согласно изобретению). Определенное различие представляет доказательство антилипемического действия и действия на резистентность к инсулину соединения согласно изобретению. Эффективность соединения согласно изобретению также оценивали посредством измерения, в ткани печени и мышцы, экспрессии генов, участвующих в углеводном и липидном обмене и диссипации энергии. Уровни экспрессии каждого гена нормализуют относительно уровня экспрессии эталонных генов - 36В4 в печени и 18S в скелетной мышце. Затем вычисляли фактор индукции, т.е. отношение относительного сигнала (вызванного соединением согласно изобретению) к среднему значению относительных значений контрольной группы. Чем выше этот фактор, тем больше активирующий характер соединений согласно изобретению относительно экспрессии гена. Окончательный результат представлен как средняя величина значений индукции в каждой экспериментальной группе. Протокол. Лечение животных. Самок мышей db/db содержали при соблюдении цикла чередования света и темноты 12/12 ч при постоянной температуре 203°С. После акклиматизации в течение одной недели мышей взвешивали и распределяли по группам из 6 животных, выбранных таким образом, чтобы распределение их веса тела и уровней липидов в их плазме, определенных в первый раз перед экспериментом, было одинаковым. Испытываемые соединения суспендировали в карбоксиметилцеллюлозе (Sigma C4888) и вводили путем внутрижелудочного насильственного кормления, один раз в день в течение 14 дней, в выбранной дозе. Животные имели свободный доступ к воде и пище (стандартная диета). В конце эксперимента после го- 59 - 017449 лодания в течение 4 ч животных обезболивали и отбирали образцы крови с применением антикоагулянта (EDTA), затем мышей взвешивали и подвергали эвтаназии. Плазму отделяли центрифугированием при 3000 об/мин в течение 20 мин и хранили образцы при +4°С. Были взяты образцы тканей скелетной мышцы и немедленно заморожены в жидком азоте, причем образцы хранили при -80°С для дальнейших исследований. Измерение уровня триглицеридов в плазме. Концентрации триглицеридов в плазме измеряли с помощью ферментативных способов анализа (bioMérieux-Lyon-France), следуя рекомендациям поставщика. Измерение инсулинемии в плазме. Мышиный инсулин оценивали с помощью метода ELISA (с использованием набора INSCR020 от поставщика Crystal chem). Мышиные антиинсулин антитела фиксировали на микропланшетах. Затем на этот планшет наносили сыворотку, которую следовало проверить на инсулин. Антиинсулин антитела морской свинки должны узнавать инсулин/мышь моноклональный антиинсулин антительный комплекс и присоединяться к нему. Наконец, добавляются меченые пероксидазой антиантитела морской свинки и связываются с антиинсулин антителами морской свинки. Проводят колориметрическую реакцию, добавляя фермент OPD (ортофенилдиамин) к субстрату. Интенсивность окраски пропорциональна количеству инсулина, присутствующего в образце. Анализ экспрессии генов с помощью количественной RT-ПЦР. Ткань печени. Общую РНК выделяли из фрагментов печени с помощью набора NucleoSpin 96 RNA (Macherey Nagel, Hoerdt, Франция), следуя рекомендациям поставщика. Мышечная ткань. Общую РНК выделяли из фрагментов мышцы с помощью набора RNeasy Fibrous Tissue (Qiagen), следуя рекомендациям поставщика. Затем 1 мкг общей РНК (количественно определенной с помощью УФ-спектрофотометрии) был обратно транскрибирован в комплементарную ДНК посредством проведения реакции в течение 1 ч при 37°С в общем объеме 30 мкл, содержащем буфер 1X (Invitrogen), 1,5 мМ DTT, 0,18 мМ dNTPs (Promega), 200 нг pdN6 (Amersham), 30U ингибитора РНКазы (Promega) и 1 мкл MMLV-RT (Invitrogen). Эксперименты с применением количественной ПЦР проводили на системе MyiQ Single-Color RealTime PCR Detection System (Biorad, Marnes-la-Coquette, Франция) и выполняли с использованием набора iQ SYBR Green Supermix, следуя рекомендациям поставщика, в 96-луночных планшетах, на 5 мкл разбавленных реакционных смесей для обратной транскрипции при температуре гибридизации 60°С. Парами праймеров, специфическими для исследуемых генов, являются следующие: mPDK4: смысловой праймер 5'-TACTCCACTGCTCCAACACCTG-3' (SEQ ID No: 11) и антисмысловой праймер 5'-GTTCTTCGGTTCCCTGCTTG-3' (SEQ ID No: 12); mAcoX1: смысловой праймер 5'-GAAGCCAGCGTTACGAGGTG-3' (SEQ ID No: 3) и антисмысловой праймер 5'-TGGAGTTCTTGGGACGGGTG-3' (SEQ ID No: 4); mCPT1b: смысловой праймер 5'-GGACTGAGACTGTGCGTTCCTG-3' (SEQ ID No: 7) и антисмысловой праймер 5'-AGTGCTTGGCGGATGTGGTT-3' (SEQ ID No: 8); mUCP3: смысловой праймер 5'-GCACCGCCAGATGAGTTTTG-3' (SEQ ID No: 15) и антисмысловой праймер 5'-GACGCTGGAGTGGTCCGCTC-3' (SEQ ID No: 16). Количество излученной флуоресценции прямо пропорционально количеству комплементарной ДНК, присутствующей в начале реакции и амплифицированной во время проведения ПЦР. Для каждой исследуемой мишени диапазон получается последовательными разведениями пула, составленного из нескольких микролитров различных реакционных смесей для обратной транскрипции. Уровни относительной экспрессии каждой мишени, таким образом, определяют, используя кривые эффективности, полученные с помощью точек в данном интервале. Затем уровни экспрессии представляющих интерес генов были нормализованы: в ткани печени относительно уровня экспрессии эталонного гена 36В4 (специфическими праймерами которого являются 5'-CATGCTCAACATCTCCCCCTTCTCC-3' (SEQ ID No: 19) и антисмысловой праймер 5'GGGAAGGTGTAATCCGTCTCCACAG-3' (SEQ ID No: 20)) и в мышечной ткани относительно уровня экспрессии эталонного гена 18S (специфическими праймерами которого являются смысловой праймер 5'-CGGACACGGACAGGATTGACAG-3' (SEQ ID No: 21) и антисмысловой праймер 5'AATCTCGGGTGGCTGAACGC-3' (SEQ ID No: 22)). Фактор индукции вычисляли для каждого образца. Чем выше этот фактор, тем больше активирующий характер соединений согласно изобретению относительно экспрессии гена. Окончательный результат представлен как средняя величина значений индукции в каждой экспериментальной группе. Результаты. Измерение уровней триглицеридов в плазме. Фиг. 4-1 сравнивает уровни триглицеридов в плазме после 28 дней лечения соединением 2 при введении в дозе 50 мкд с уровнями, полученными у контрольных животных. Неожиданно уровень тригли- 60 - 017449 церидов значительно снижается при лечении соединением согласно изобретению. Измерение инсулинемии. Фиг. 4-2 сравнивает уровни инсулина в плазме после 28 дней лечения соединением 2 при введении в дозе 50 мкд с уровнями, полученными у контрольных животных. Неожиданно инсулинемия значительно снижается после 28 дней лечения животных соединением 2. Анализ экспрессии генов с помощью количественной RT-ПЦР. Изобретатели также продемонстрировали in vivo, что соединения согласно изобретению являются регуляторами экспрессии генов-мишеней PPAR. Результаты, представленные на фиг. 4-3 и 4-4, показывают, что соединение 2 при введении в дозе 50 мкд в течение 28 дней у мышей db/db вызывает значительное увеличение экспрессии генов, кодирующих PDK4 (фиг. 4-3) и AcoX1 (фиг. 4-4) в печени. Эти гены кодируют ферменты, участвующие в липидном и углеводном обмене, и считаются генамимишенями PPAR в печени. Факт, что их экспрессия модулируется соединением 2, усиливает представление, что это соединение имеет существенное значение по отношению к метаболическим патологиям. Кроме того, изобретатели также продемонстрировали in vivo, что соединение 2 является регулятором экспрессии генов-мишеней PPAR в скелетной мышце. Результаты, представленные на фиг. с 4-5 по 4-7, показывают, что соединение 2 при введении в дозе 50 мкд в течение 28 дней у мышей db/db вызывает значительное увеличение экспрессии генов, кодирующих CPT1b (фиг. 4-5), PDK4 (фиг. 4-6) и UCP2 (фиг. 4-7) в скелетной мышце. Эти гены кодируют протеины, участвующие в углеводном обмене и терморегуляции, и известно, что они являются генами-мишенями PPAR в мышце. Факт, что их экспрессия модулируется соединением 2, усиливает представление, что это соединение имеет существенное значение по отношению к метаболическим патологиям. Заключение. Неожиданно представленные экспериментальные данные показывают, что соединение 2 обладает антилипемическими и антидиабетическими свойствами у мыши db/db. Более того, экспериментальные данные показывают, соединения согласно изобретению модулируют экспрессию генов, регулируемых активацией PPAR, которые кодируют ферменты, участвующие в углеводном обмене и терморегуляции. Пример 12. Оценка in vitro метаболических свойств соединения согласно изобретению на модели миоцитов мыши. Принцип. Стимулирующие эффекты соединения согласно изобретению оценивали посредством измерения окисления жирных кислот в миоцитах мыши, предварительно обработанных соединениями согласно изобретению в течение 24 ч. Чем больше повышается индукция -окисления жирных кислот, тем больше стимулирующее действие соединения согласно изобретению на обмен в мышечных клетках. Целью является измерение количества насыщенной тритием воды, образованной во время митохондриального окисления 3Н-меченых жирных кислот. Протокол. Дифференциация С2С12 клеток в миоциты. Линию клеток мыши С2C12 (полученную от ECACC) культивировали в среде DMEM (Gibco; 41965-039) с добавлением 1% L-глутамина (Gibco; 25030), 1% пенициллин/стрептомицина (VWR; BWSTL0022/100) и 10% декомплементированной сыворотки эмбрионов крупного рогатого скота (FCS. Gibco; 10270-106). Клетки высевали на 48-луночные планшеты с плотностью 25103 клеток/лунку. При слиянии среду заменяли дифференцировочной средой (основная среда с добавлением 2% сыворотки лошади (Gibco; 26050-088)), затем инкубировали при 37°С и 5% СО2 в течение 4 дней для дифференциации клеток в миоциты. Обработка. Через 4 дня дифференциации клетки обрабатывали соединениями согласно изобретению, добавленными к среде для дифференциации. Соединение 2 было проверено по показателю доза-эффект от 0,01 до 1 мкМ, а другие были проверены в дозе 1 мкМ. Соединения согласно изобретению растворяют в диметилсульфоксиде (DMSO, Sigma; D5879). Клетки обрабатывают в течение 24 ч при 37°С, 5% СО2. Эффект соединения согласно изобретению сравнивают с эффектом одного DMSO. Измерение -окисления. После 24 ч обработки культуральную среду заменяли средой DMEM 1 г/л глюкозы (Gibco; 21885025) с добавлением 1% L-глутамина (Gibco; 25030), 1% пенициллин/стрептомицина (VWR; BWSTL0022/100) и 1 мМ L-карнитина (Alfa Aefar; A 17618). Затем клетки инкубируют с меченным тритием комплексом пальмитат/BSA (0,1 мМ) при 37°С в присутствии 5% СО2. Реакцию останавливают через 1, 2 и 3 ч и протеины осаждают с помощью распределения ТСА 10%. Во-первых, подсчет трития выполняют на 100 мкл осажденного культурального супернатанта. Во-вторых, 50 мкл осажденного супернатанта обезвоживают (выпаривают) в течение 2 дней, затем измеряют остаточный тритий для того, чтобы оценить количество меченного тритием пальмитата, не - 61 - 017449 преобразованного в воду. Стандартный диапазон получают последовательными разведениями меченного тритием комплекса пальмитат/BSA для того, чтобы оценить количество пальмитата, преобразованного в воду. Для каждого времени кинетики, 1, 2 и 3 ч, количество в наномолях окисленного пальмитата вычисляют с помощью линейной регрессии. Площадь под кривой определяли для каждого набора условий и результаты нормализовали относительно DMSO. Окончательный результат представлен как средняя величина значений индукции в каждой экспериментальной группе. Результаты. Также изобретатели показали in vitro на миоцитах, что соединения согласно изобретению имеют стимулирующие эффекты на -окисление жирных кислот. Результаты, представленные на фиг. 5, показывают, что соединение 2, в показателях доза-эффект, начиная от 0,01 мкМ, и соединения 4 и 11 согласно изобретению, в дозе 1 мкМ, вызывают значительное увеличение -окисления жирных кислот в миоцитах мыши. Заключение. Неожиданно представленные экспериментальные данные показывают, что соединения согласно изобретению обладают метаболическим действием в миоцитах мыши, включая катаболизм жирных кислот. Пример 13. Оценка in vitro активирующих обратный транспорт холестерина свойств соединения согласно изобретению. Принцип. Действие соединений согласно изобретению на обратный транспорт холестерина оценивали посредством измерения экспрессии гена АВСА1 (АТР-связывающая кассета, подсемейство А, член 1; мембранный транспортер, вовлеченный в выброс холестерина) в макрофагах человека. Чем больше увеличивается экспрессия АВСА1, тем больше стимулирующее действие соединения согласно изобретению на обратный транспорт холестерина. Протокол. Дифференциация клеток ТНР-1 в макрофаги. Линию моноцитов человека ТНР1 (полученную от АТСС) культивируют в среде RPMI1640 с добавлением 25 мМ Hepes (Gibco; 42401-018), 1% глутамина (Gibco; 25030-24), 1% пенициллин/стрептомицина (Biochrom AG; A 2213) и 10% декомплементированной сыворотки эмбрионов крупного рогатого скота (FCS. Gibco; 26050-088). Клетки высевают на 24-луночные планшеты (Primaria BD Falcon) с плотностью 3105 клеток/лунку и инкубируют при 37°С и 5% СО2 в течение 72 ч в присутствии 30 нг/мл форбол 12-миристат 13-ацетат (РМА) для дифференциации клеток в макрофаги. Обработка. Дифференцировочную среду отбирают и заменяют средой для обработки (та же самая композиция как культуральная среда, но без эмбриональной сыворотки и с 1% ultroser (Pall Life Science; P/N267051)). Соединения согласно изобретению растворяют в диметилсульфоксиде (DMSO, Fluka; 41640). Соединение 2 было проверено в дозе 1 мкМ. Клетки обрабатывали в течение 24 ч при 37°С, 5% CO2. Эффект соединений согласно изобретению сравнивают с эффектом одного DMSO. Выделение РНК, обратная транскрипция и количественная ПЦР. После обработки общую РНК выделяли из клеток с помощью набора NucleoSpin 96 RNA (Macherey Nagel, Hoerdt, Франция), следуя инструкциям поставщика. Затем 1 мкг общей РНК (количественно определенной на основе показаний спектрофотометрии) был обратно транскрибирован в комплементарную ДНК посредством проведения реакции в течение 1 ч при 37°С в общем объеме 30 мкл, содержащем буфер 1X (Invitrogen), 1,5 мМ DTT, 0,18 мМ dNTPs (Promega), 200 нг pdN6 (Amersham), 30U ингибитора РНКазы (Promega) и 1 мкл MMLV-RT (Invitrogen). Эксперименты с количественной ПЦР проводили на системе MyiQ Single-Color Real-Time PCR Detection System (Biorad, Marnes-la-Coquette, Франция) и выполняли с использованием набора iQ SYBR Green Supermix, следуя рекомендациям поставщика, в 96-луночных планшетах, на 5 мкл разбавленных реакционных смесей для обратной транскрипции при температуре гибридизации 60°С. Использовали пары праймеров, специфические для исследуемых генов: hABCA1: смысловой праймер 5'-CTGAGGTTGCTGCTGTGGAAG-3' (SEQ ID No: 1) антисмысловой праймер 5'-CATCTGAGAACAGGCGAGCC-3' (SEQ ID No: 2). Количество излученной флуоресценции прямо пропорционально количеству комплементарной ДНК, присутствующей в начале реакции и амплифицированной во время проведения ПЦР. Для каждой исследуемой мишени диапазон получается последовательными разведениями пула, составленного из нескольких микролитров различных реакционных смесей для обратной транскрипции. Уровни относительной экспрессии каждой мишени, таким образом, определяют, используя кривые эффективности, полученные с помощью точек в данном интервале. - 62 - 017449 Затем уровни экспрессии представляющих интерес генов были нормализованы относительно уровня экспрессии эталонного гена 36В4 (специфическими праймерами которого являются смысловой праймер 5'-CATGCTCAACATCTCCCCCTTCTCC-3' (SEQ ID No: 19) и антисмысловой праймер 5'GGGAAGGTGTAATCCGTCTCCACAG-3' (SEQ ID No: 20)). Затем вычисляли фактор индукции, т.е. отношение относительного сигнала (вызванного соединением согласно изобретению) к среднему значению относительных значений контрольной группы. Чем выше этот фактор, тем больше активирующий характер соединений согласно изобретению относительно экспрессии гена. Окончательный результат представлен как средняя величина значений индукции в каждой экспериментальной группе. Результаты. Изобретатели показали, что в макрофагах человека in vitro соединения согласно изобретению обладают стимулирующим действием на обратный транспорт холестерина. Результаты, представленные на фиг. 6-1, показывают, что соединение 2, в дозе 1 мкМ, вызывает значительное увеличение экспрессии гена, кодирующего АВСА1 в макрофагах человека. Результаты, представленные на фиг. 6-2, показывают, что соединения 4 и 7 согласно изобретению, в дозах 1 мкМ и 300 нМ соответственно, вызывают значительное увеличение экспрессии гена, кодирующего АВСА1 в макрофагах человека. Заключение. Неожиданно представленные экспериментальные данные показывают, что соединения согласно изобретению стимулируют обратный транспорт холестерина. Пример 14. Оценка in vitro противовоспалительных свойств соединений согласно изобретению на модели моноцитов человека. Принцип. Противовоспалительные эффекты соединений согласно изобретению оценивали посредством измерения секреции и экспрессии макрофагального хемоаттрактантного белка (МСР1) и матриксной металлопротеиназы 9 (ММР9) в моноцитах, обработанных соединениями согласно изобретению в течение 24 ч и стимулированных РМА (форбол 12-миристат 13-ацетат, который вызывает воспалительный ответ клеток). Чем больше уменьшено количество секретируемого МСР1, тем больше ингибирующее действие соединения согласно изобретению на воспалительную реакцию. Подобным образом, чем больше ингибирована экспрессия генов, кодирующих МСР1 и ММР9, тем больше противовоспалительный эффект соединений согласно изобретению. Протокол. Культура клеток ТНР-1. Линию моноцитов человека ТНР1 (полученную от АТСС) культивировали в среде RPMI1640 с добавлением 25 мМ Hepes (Gibco; 42401-018), 1% глутамина (Gibco; 25030-24) 1% пенициллина/стрептомицина (Biochrom AG; A 2213) и 10% декомплементированной сыворотки эмбрионов крупного рогатого скота (FCS. Gibco; 10270-106). Обработка. Клетки высевали на 24-луночные планшеты (Primaria BD Falcon) с плотностью 8.70105 клеток/лунку в среде для обработки (такой же состав как культуральная среда, но с 0,2% декомплементированной сыворотки эмбрионов крупного рогатого скота) и в присутствии 5 нг/мл форбол 12-миристат 13ацетата (РМА) для индуцирования воспалительного ответа. Соединения согласно изобретению исследовали при 0,1, 0,3 и/или при 1 мкМ, и растворяли в диметилсульфоксиде (DMSO, Fluka; 41640). Клетки обрабатывали в течение 24 ч при 37°С, 5% СО2. Действие соединений согласно изобретению сравнивали с эффектом одного DMSO. Измерение секреции МСР1. Среду для обработки удаляют и измеряют концентрацию МСР1 с помощью набора для ELISA "Human MCP1 Elisa set" (BD OptEIA; 555179), следуя рекомендациям поставщика. Моноклональные антитела человека антиМСР1 фиксируют на чашке, затем распределяют супернатанты, содержащие МСР1, секретированный клетками. Затем биотинилированное антиМСР1 антитело будет присоединяться к комплексу. Третье антитело, конъюгированное и соединенное с ферментом пероксидазой, позволяет в присутствии субстрата вызвать ферментативную реакцию, результатом которой является окрашивание, которое пропорционально количеству фиксированного МСР1, и которое можно измерить с помощью спектрофотометрии. Создают диапазон, начиная от известной точки концентрации, позволяющий вычислить концентрацию МСР1 в каждом образце. Затем вычисляли фактор индукции, т.е. отношение сигнала, вызванного соединением согласно изобретению, к сигналу контрольной группы. Чем ниже этот фактор, тем больше ингибирующее действие соединения на секрецию МСР1. Окончательный результат представлен как средняя величина значений индукции в каждой экспериментальной группе. Выделение РНК, обратная транскрипция и количественная ПЦР. После обработки общую РНК выделяли из клеток с помощью набора NucleoSpin 96 RNA (Macherey Nagel, Hoerdt, Франция), следуя инструкциям поставщика. - 63 - 017449 Затем 1 мкг общей РНК (количественно определенной на основе показаний спектрофотометрии) был обратно транскрибирован в комплементарную ДНК посредством проведения реакции в течение 1 ч при 37°С в общем объеме 30 мкл, содержащем буфер 1X (Invitrogen), 1,5 мМ DTT, 0,18 мМ dNTPs (Promega), 200 нг pdN6 (Amersham), 30U ингибитора РНКазы (Promega) и 1 мкл MMLV-RT (Invitrogen). Эксперименты с количественной ПЦР проводили на системе MyiQ Single-Color Real-Time PCR Detection System (Biorad, Marnes-la-Coquette, Франция) и выполняли с использованием набора iQ SYBR Green Supermix, следуя рекомендациям поставщика, в 96-луночных планшетах, на 5 мкл разбавленных реакционных смесей для обратной транскрипции при температуре гибридизации 60°С. Использовали пары праймеров, специфические для исследуемых генов МСР1 и ММР9: hMCP1: смысловой праймер 5'-AGGAAGATCTCAGTGCAGAGG-3' (SEQ ID No: 9) и антисмысловой праймер 5'-AGTCTTCGGAGTTTGGGTTTG-3' (SEQ ID No: 10); hMMP9: смысловой праймер 5'-TGGCACCACCACAACATCAC-3' (SEQ ID No: 17) и антисмысловой праймер 5'-ACCACAACTCGTCATCGTCG-3' (SEQ ID No: 18). Количество излученной флуоресценции прямо пропорционально количеству комплементарной ДНК, присутствующей в начале реакции и амплифицированной во время проведения ПЦР. Для каждой исследуемой мишени диапазон получается последовательными разведениями пула, составленного из нескольких микролитров различных реакционных смесей для обратной транскрипции. Уровни относительной экспрессии каждой мишени, таким образом, определяют, используя кривые эффективности, полученные с помощью точек в данном интервале. Затем уровни экспрессии представляющих интерес генов были нормализованы относительно уровня экспрессии эталонного гена 36В4 (специфическими праймерами которого являются смысловой праймер 5'-CATGCTCAACATCTCCCCCTTCTCC-3' (SEQ ID No: 19) и антисмысловой праймер 5'GGGAAGGTGTAATCCGTCTCCACAG-3' (SEQ ID No: 20)). Затем вычисляли фактор индукции, т.е. отношение относительного сигнала (вызванного соединением согласно изобретению) к среднему значению относительных значений контрольной группы. Чем ниже этот фактор, тем больше ингибирующее действие соединения на экспрессию гена. Окончательный результат представлен как средняя величина значений индукции в каждой экспериментальной группе. Результаты. Изобретатели также продемонстрировали на моноцитах in vitro, что соединения согласно изобретению обладают противовоспалительными действиями. Результаты, представленные на фиг. 7-1, показывают, что соединения 7 и 11 согласно изобретению, в дозе 1 мкМ, вызывают значительное уменьшение секреции МСР1 в моноцитах человека. Результаты, представленные на фиг. 7-2 и 7-3, показывают, что соединения 7 и 11 согласно изобретению, в дозе 1 мкМ, вызывают значительное уменьшение экспрессии МСР1 и ММР9 в моноцитах человека. Результаты, представленные на фиг. 7-4, показывают, что соединение 2, в дозах 0,1 и 0,3 мкМ, вызывает значительное уменьшение секреции МСР1 в моноцитах человека. Заключение. Неожиданно представленные экспериментальные данные показывают, что соединения согласно изобретению обладают противовоспалительным действием на моноциты, стимулированные с помощью РМА. Общее заключение. Изобретатели продемонстрировали, что соединения согласно изобретению обладают свойствами, стимулирующими синтез HDL-холестерина, антилипемическими свойствами (снижение уровней триглицеридов и свободных жирных кислот в плазме), а также антидиабетическими свойствами. Более того, изобретатели продемонстрировали, что соединения согласно изобретению являются регуляторами экспрессии генов, кодирующих ферменты, участвующие в липидном и углеводном обмене и диссипации энергии. Эти результаты, полученные in vivo, представляют доказательство терапевтического потенциала соединений согласно изобретению в отношении патологий, связанных с метаболическим синдромом, таких как дислипидемия, ожирение, атеросклероз и т.д. Кроме того, изобретатели продемонстрировали PPAR-активирующий характер на различных клеточных моделях, в частности отраженный в регуляции экспрессии генов, кодирующих ферменты, участвующие в обмене липидов и углеводов и в терморегуляции, и в увеличении катаболизма жирных кислот, а также противовоспалительное действие. Ссылки. de la Monte S.M., et al., Therapeutic rescue of neurodegeneration in experimental type 3 diabetes: Relevance to Alzheimer's disease, J. Alzheimers Dis, 2006, 10 (1), 89-109. Fox-Tucker J., The Cardiovasular Market Outlook to 2010, BUSINESS INSIGHTS REPORTS, 2005, 1174. Gross B., et al., Peroxisome Proliferator-Activated Receptor b/d: A novel target for the reduction of atherosclerosis, DRUG DISCOVERY TODAY: THERAPEUTIC STRATEGIES, 2005, 2 (3), 237-243. International Atherosclerosis Society, Harmonized Clinical. Guidelines on Prevention of Atherosclerotic Vascular Disease, 2003, Kota B.P., et al., An overview on biological mechanisms of PPARs, Pharmacol Res, - 64 - 017449 2005, 51 (2), 85-94. Lefebvre P., et al., Sorting out the roles of PPARalpha in energy metabolism и vascular homeostasis, J. Clin Invest, 2006, 116 (3), 571-580. Lehrke M. и Lazar M.A., The many faces of PPARgamma, Cell, 2005, 123 (6), 993-9. Liu Y. и Miller A., Ligands to peroxisome proliferator-activated receptors as therapeutic options for metabolic syndrome, DRUG DISCOVERY TODAY: THERAPEUTIC STRATEGIES, 2005, 2 (3), 165-169. Mensah M., The Atlas of Heart Disease и Stroke, 2004. Polak, Oral administration of the selective PPARd agonist GW0742 reduced clinical symptoms и reduces astroglial и microglial inflammatory activation in a model of EAE, J. Neuroimmunol, 2005. Raspe E., et al., Modulation of rat liver apolipoprotein gene expression and serum lipid levels by tetradecylthioacetic acid (TTA) via PPARalpha activation, J. Lipid Res, 1999, 40 (11), 2099-110. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Соединение общей формулы (I) в которой X1 представляет собой галоген, R1, -SR1 или -OR1 группу; Х2 представляет собой атом серы или кислорода; Х3 представляет собой галоген, R3, -SR3 или -OR3 группу; Х4 представляет собой галоген, R4, -SR4 или -OR4 группу; Х5 представляет собой Y, -S-Y или -O-Y, где Y является группой R5-COOR12 или R5-CONR12R13; Х6 представляет собой галоген, R6, -SR6 или -OR6 группу; Х7 представляет собой галоген, R7, -SR7 или -OR7 группу; R1 представляет собой водород или алкил, имеющий от 1 до 4 атомов углерода, указанный алкил необязательно является галогенированным 1-3 атомами галогена; R3, R4, R6, R7 и Х8, которые могут быть одинаковыми или разными, выбирают из водорода или алкила, имеющего от 1 до 4 атомов углерода; R5 представляет собой линейную (С1-С4)алкильную группу, возможно замещенную 1-2 заместителями, выбранными из (С1-С4)алкильной, (С1-С4)алкенильной или фенильной групп; А представляет собой: (i) карбонил (СО), (ii) оксим (C=N-O-H) или оксим эфирную группу (C=N-O-R11), где R11 выбирают из атома водорода, алкила (линейного или разветвленного), имеющего от 1 до 7 атомов углерода, замещенного или не замещенного арилом, указанные алкил и арил необязательно являются галогенированными 1-3 атомами галогена, или (iii) -CHOR11, где R11 выбирают из атома водорода или алкила (линейного или разветвленного), имеющего от 1 до 7 атомов углерода, указанный алкил не замещен или замещен циклоалкилом, арилом, или гетероарилом, указанные алкил, циклоалкил, арил или гетероарил необязательно являются галогенированными 1-3 атомами галогена; В представляет собой: (i) CH2-CH2 группу; (ii) CH=CH группу, циклоалкил означает алкильную группу, образующую одно кольцо с 3-8 атомами углерода; арил означает ароматическую группу, состоящую из 6, 8, 10, 12 или 14 атомов углерода и представляющую собой моно- или бицикл; гетероарил означает ароматическую группу, состоящую из 3-14 атомов углерода, прерываемых одним или более гетероатомами, выбранными из N, О, S и Р, и когда группа при необходимости галогенирована, она является замещенной группой 1-3 атомами галогена; его стереоизомеры (диастереомеры, энантиомеры), чистые или смешанные, рацемические смеси, геометрические изомеры, соли или смеси. 2. Соединение по п.1, где Х5 представляет собой -OR5, где R5 представляет собой алкил, указанная углеродная цепь которого связана с -COOR12 заместителем. 3. Соединение по п.1 или 2, где Х5 выбирают из групп -OC(CH3)2COOR12, -OCH(CH2CH3)COOR12, -O(CH2)3C(CH3)2COOR12, -OCH(C6H5)COOR12 и -OCH2COOR12. 4. Соединение по любому из пп.1-3, где А представляет собой карбонил С=О. 5. Соединение по любому из пп.1-3, где А представляет собой -CHOR11, где R11 выбирают из атома - 65 - 017449 водорода, метильной, этильной, изопропильной, циклогексилметильной, бензильной, иодобензильной и пиридинилметильной групп. 6. Соединение по любому из пп.1-3, где А представляет собой C=N-O-R11, где R11 выбирают из атома водорода и метильной группы. 7. Соединение по любому из пп.1-6, где кольцо II замещено кольцом I в положении С4. 8. Соединение по любому из пп.1-6, где кольцо II замещено кольцом I в положении С5. 9. Соединение по любому из пп.1-8, где X1 находится в пара-положении относительно положения кольца II. 10. Соединение по любому из пп.1-9, где X1 выбирают из трифторметильной группы, атома брома, метилокси, метилтио и трифторметокси и атома водорода. 11. Соединение по любому из пп.1-10, где по меньшей мере одна из групп Х3, Х4, Х6 и Х7 представляет собой атом галогена. 12. Соединение по любому из пп.1-11, где Х3 и Х4 являются одинаковыми и соответствуют атомам галогена. 13. Соединение по любому из пп.1-12, где Х3 и Х4 являются одинаковыми и соответствуют атомам хлора или фтора. 14. Соединение по любому из пп.1-13, где по меньшей мере одна из групп Х3, Х4, Х6 и Х7 представляет собой атом галогена, оставшаяся группа(ы) среди Х3, Х4, Х6 и Х7 представляет собой атом водорода или атомы водорода. 15. Соединение по любому из пп.1-10, где Х4 и/или Х6 представляют собой алкильную группу. 16. Соединение по любому из пп.1-10, где Х4 и Х6 представляют собой две метильные группы, а Х3, Х7 являются атомами водорода. 17. Соединение по любому из пп.1-16, выбираемое из трет-бутил 2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропаноата; 2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропановой кислоты; трет-бутил 2-(2,3-дихлор-4-(3-гидрокси-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)2-метилпропаноата; 2-(2,3-дихлор-4-(3-гидрокси-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропановой кислоты; трет-бутил 2-(4-(3-(4-иодобензилокси)-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)-2,3дихлорфенокси)-2-метилпропаноата; 2-(4-(3-(4-иодобензилокси)-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)-2,3-дихлорфенокси)-2метилпропановой кислоты; 2-(4-(3-(бензилокси)-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)-2,3-дихлорфенокси)-2метилпропановой кислоты; трет-бутил 2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)бутаноата; 2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)бутановой кислоты; трет-бутил 2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(4-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропаноата; 2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(4-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропановая кислота; метил 5-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2,2диметилпентаноата; 5-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2,2диметилпентановой кислоты; трет-бутил 2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)ацетата; 2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)уксусной кислоты; этил 2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2фенилацетата; 2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2-фенилуксусной кислоты; трет-бутил 2-(2-хлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропаноата; 2-(2-хлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2-метилпропановой кислоты; трет-бутил 2-(3-хлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2- 66 - 017449 метилпропаноата; 2-(3-хлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2-метилпропановой кислоты; трет-бутил 2-(2-фтор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропаноата; 2-(2-фтор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2-метилпропановой кислоты; трет-бутил 2-(2-фтор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)ацетата; 2-(2-фтор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)уксусной кислоты; 2-(2-фтор-4-(3-гидрокси-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)уксусной кислоты; 2-(4-(3-(бензилокси)-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)-2-фторфенокси)уксусной кислоты; трет-бутил 2-(2-фтор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)бутаноата; 2-(2-фтор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)бутановой кислоты; 2-(2-фтор-4-(3-гидрокси-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)бутановой кислоты; трет-бутил 2-(2-бром-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)бутаноата; 2-(2-бром-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)бутановой кислоты; трет-бутил 2-(2-бром-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)ацетата; 2-(2-бром-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)уксусной кислоты; трет-бутил 2-(2-бром-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропаноата; 2-(2-бром-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2-метилпропановой кислоты; трет-бутил 2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)фур-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропаноата; 2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)фур-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропановой кислоты; 2-(2,3-дихлор-4-(3-(пиридин-3-илметокси)-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2ил)пропил)фенокси)-2-метилпропановой кислоты; 2-(2,3-дихлор-4-(3-метокси-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропановой кислоты; 2-(2,3-дихлор-4-(3-этокси-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропановой кислоты; 2-(2,3-дихлор-4-(3-(циклогексилметокси)-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2ил)пропил)фенокси)-2-метилпропановой кислоты; трет-бутил 2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметокси)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропаноата; 2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметокси)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропановой кислоты; трет-бутил 2-(2,3-дифтор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропаноата; 2-(2,3-дифтор-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропановой кислоты; трет-бутил 2-(2,6-диметил-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропаноата; 2-(2,6-диметил-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропановой кислоты; 2-(2,3-дихлор-4-(3-(гидроксиимино)-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропановой кислоты; 2-(2,3-дихлор-4-(3-(метоксиимино)-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропановой кислоты; трет-бутил 2-(4-(3-(5-(4-бромфенил)тиен-2-ил)-3-оксопропил)-2,3-дихлорфенокси)-2метилпропаноата; 2-(4-(3-(5-(4-бромфенил)тиен-2-ил)-3-оксопропил)-2,3-дихлорфенокси)-2-метилпропановой кислоты; трет-бутил 2-(2,3-дихлор-4-(3-(5-(4-(метилтио)фенил)тиен-2-ил)-3-оксопропил)фенокси)-2метилпропаноата; 2-(2,3-дихлор-4-(3-(5-(4-(метилтио)фенил)тиен-2-ил)-3-оксопропил)фенокси)-2-метилпропановой кислоты; 2-(2,3-дихлор-4-(3-изопропокси-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2- 67 - 017449 метилпропановой кислоты; трет-бутил 2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-фенилтиофен-2-ил)пропил)фенокси)-2-метилпропаноата; 2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-фенилтиен-2-ил)пропил)фенокси)-2-метилпропановой кислоты; трет-бутил 2-метил-2-(2-метил-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиофен-2-ил)пропил)фенокси)пропаноата; 2-метил-2-(2-метил-4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиофен-2ил)пропил)фенокси)пропановой кислоты; 2-(2,3-дихлор-4-(3-гидрокси-3-(4-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропановой кислоты; 2-(4-(3-(бензилокси)-3-(4-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)-2,3-дихлорфенокси)-2метилпропановой кислоты; 2-(2,3-дифтор-4-(3-гидрокси-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропановой кислоты; 2-(4-(3-(бензилокси)-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)-2,3-дифторфенокси)-2метилпропановой кислоты; трет-бутил 2-(4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)бутаноата; 2-(4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)бутановой кислоты; трет-бутил 2-метил-2-(4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)пропаноата; 2-(4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2-метилпропановой кислоты; трет-бутил 2-(4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)ацетата; 2-(4-(3-оксо-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)уксусной кислоты; 2-(4-(3-(бензилокси)-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)-2-фторфенокси)бутановой кислоты; 2-(2,3-дихлор-4-(3-гидрокси-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)фуран-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропановой кислоты; 2-(2,3-дихлор-4-(3-метокси-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)фур-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропановой кислоты; 2-(4-(3-гидрокси-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)-2,6-диметилфенокси)-2метилпропановой кислоты; 2-(4-(3-метокси-3-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)-2,6-диметилфенокси)-2метилпропановой кислоты; этил 2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(3-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропаноата; 2-(2,3-дихлор-4-(3-оксо-3-(5-(3-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропановой кислоты; этил 2-(2,3-дихлор-4-(3-гидрокси-3-(5-(3-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропаноата; этил 2-(2,3-дихлор-4-(3-метокси-3-(5-(3-(трифторметил)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропаноата; 2-(2,3-дихлор-4-(3-гидрокси-3-(5-(4-(трифторметокси)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропановой кислоты; 2-(2,3-дихлор-4-(3-метокси-3-(5-(4-(трифторметокси)фенил)тиен-2-ил)пропил)фенокси)-2метилпропановой кислоты. 18. Применение соединения по любому из пп.1-17 в качестве лекарственного средства. 19. Фармацевтическая композиция, содержащая в фармацевтически приемлемом носителе по меньшей мере одно соединение, как определено в пп.1-17, необязательно в комбинации с одним или более другими терапевтическими и/или косметическими действующими началами. 20. Фармацевтическая композиция, содержащая в фармацевтически приемлемом носителе по меньшей мере одно соединение, как определено в пп.1-17, в комбинации с одним или более соединениями, выбранными из следующего перечня: антидиабетическое средство; инсулин; антилипемическое средство и/или молекула, снижающая холестерин; антигипертензивное средство и гипотензивное средство; антитромбоцитарное средство; средство против ожирения; противовоспалительное средство; антиоксидант; средство, применяемое для лечения сердечной недостаточности; средство, применяемое для лечения коронарной недостаточности; противораковое средство; - 68 - 017449 противоастматическое средство; кортикоид, применяемый при лечении болезней кожи; сосудорасширяющее и/или противоишемическое средство. 21. Применение фармацевтической композиции по п.19 или 20 для лечения осложнений, связанных с метаболическим синдромом, резистентностью к инсулину, дислипидемией, атеросклерозом, сердечнососудистыми болезнями, ожирением, гипертензией, воспалительными заболеваниями, ишемией головного мозга, аутоиммунными заболеваниями, нейродегенеративными патологиями или раком. 22. Применение фармацевтической композиции по п.19 или 20 для лечения факторов риска возникновения сердечно-сосудистых болезней, связанных с нарушениями липидного и/или углеводного обмена. 23. Применение по п.19 или 20 для лечения диабета. 24. Применение по п.19 или 20 для лечения дислипидемии. Фиг. 1-1 Фиг. 1-2 Фиг. 1-3 - 69 - 017449 Фиг. 1-4 Фиг. 1-5 Фиг. 1-6 Фиг. 1-7 - 70 - 017449 Фиг. 1-8 Фиг. 1-9 Фиг. 2-1 Фиг. 2-2 - 71 - 017449 Фиг. 2-3 Фиг. 2-4 Фиг. 2-5 - 72 - 017449 Фиг. 2-6 Фиг. 3-1 Фиг. 3-2 - 73 - 017449 Фиг. 3-3 Фиг 3-4 Фиг. 3-5 Фиг. 3-6 - 74 - 017449 Фиг. 3-7 Фиг. 4-1 Фиг. 4-2 Фиг. 4-3 - 75 - 017449 Фиг. 4-4 Фиг. 4-5 Фиг. 4-6 Фиг. 4-7 - 76 - 017449 Фиг. 5 Фиг. 6-1 Фиг. 6-2 Фиг. 7-1 - 77 - 017449 Фиг. 7-2 Фиг. 7-3 Фиг. 7-4 - 78 - 017449 Список последовательностей - 79 - 017449 - 80 - 017449 - 81 - 017449 Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2 - 82 -
