12 ноябрь - Северо-Западная Лига врачей и медицинских

ISSN 0236-3054 ежемесячный научно-практический и публицистический журнал Издается с мая 1990 года Авторитет и традиции — из века в век Реклама № 12 И ЗД АТ ЕЛ ЬС К И Й ДОМ «РУССКИЙ ВРАЧ» www.rusvrach.ru Опухолевые маркеры при раке молочной железы Лечение опухолей головного мозга у детей Современные подходы к классификации рака легкого Паллиативное лечение больных c IV стадией рака толстой кишки Лимфома Ходжкина: трудности на пути реализации стандартов лечения и их преодоление Современные подходы в лекарственной терапии детей с гепатобластомой Теломераза – новый универсальный маркер злокачественных новообразований поджелудочной железы Стромальная опухоль (GIST) Меккелева дивертикула Современные представления о гепатоцеллюлярной карциноме ноябрь Реклама Реклама Регистрационные удостоверения П №015093/01, П №015093/02 от 22.03.2007 Ежемесячный научно-практический и публицистический журнал ВРАЧ МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ МОСКОВСКАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ имени И.М. СЕЧЕНОВА № 12, 2011 В номере актуальная тема Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Дашян Г., Бессонов А., Палтуев Р., Семиглазова Т., Гречухина И., Пеньков К., Васильев А., Манихас А. Опухолевые маркеры при раке молочной железы 2 лекция Акопов А. Современные подходы к классификации рака легкого 7 Бурневич Э., Лопаткина Т., Никулкина Е. Современные представления о гепатоцеллюлярной карциноме 12 Крылов Н., Винничук Д. Паллиативное лечение больных c IV стадией рака толстой кишки 18 Желудкова О. Лечение опухолей головного мозга у детей 22 проблема ИЗДАТЕЛЬСКИЙ ДОМ «РУССКИЙ ВРАЧ» фармакология Пчелинцев М., Звартау Э. 49 Бупренорфин: вчера, сегодня, завтра Рябов А., Ким Э., Долгополов И., Керимов П., Поляков В. Современные подходы в лекарственной 52 терапии детей с гепатобластомой Мурылёв В., Елизаров П., Рукин Я., Казарян Г., Музыченков А., Калинский Б. Ксарелто в профилактике тромбоэмболии у пациентов с венозной патологией 55 при эндопротезировании из практики Акопов А., Егоров В., Варламов В., Чистяков В., Дейнега И., Райд М., Карлсон А., Логинов И. Плевральный выпот у больных раком легкого: неинвазивная и 59 инвазивная диагностика Андреяшкина И., Плохов В. Клинико-морфологические особенности метастазов рака молочной железы 62 в легкие Черноусов А., Хоробрых Т., Мусаев Г., Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Бекшоков А., Вычужанин Д., Тагаева А., Дашян Г., Семиглазова Т., Манихас А. Томаев Г., Нурутдинов Р. Стратегия лечения рака молочной железы, Теломераза – новый универсальный основанная на выделении биологических маркер злокачественных новообразований подтипов 28 поджелудочной железы 64 Богатырева Т., Столбовой А., Копп М., Ермоленко Н., Харитонова Л., Якимова Л. Королева И., Яннаева Ю. Опыт применения урсодеоксихолевой Лимфома Ходжкина: трудности кислоты при холестерозе желчного на пути реализации стандартов лечения и пузыря у детей 69 их преодоление 34 Черноусов А., Крылов Н., Габаидзе Д., Левшин В., Ладан Б., Кутушев О., Кочекаев М., Винничук Д., Вычужанин Д. Лыков В. Стромальная опухоль (GIST) Меккелева Готовность врача к оказанию помощи 71 дивертикула пациенту в отказе от курения 40 клинический разбор Тихонов И., Есмембетов К., Абдурахманов Д., Лопаткина Т., Козловская Л. Псевдоопухолевая форма острого алкогольного гепатита у больного алкогольным циррозом печени: полный регресс при строгом воздержании 46 точка зрения Абузарова Г., Данилова Т. Промедол в терапии онкологической боли: не пора ли забыть старый препарат? 75 врач и больной Денисов И., Резе А., Волнухин А. Умирающий пациент: последние часы или дни жизни 78 Решением Президи ума ВА К ж урна л « Врач» вк лючен в Перечень ведущи х рецензируемы х н а у ч н ы х ж у р н а л о в и и з д а н и й , в к о т о р ы х д о л ж н ы б ы т ь о п у б л и к о в а н ы о с н о в н ы е н а у ч н ы е р е з у л ьт а т ы д и с с е р т а ц и й н а с о и с к а н и е у ч е н ы х с т е п е н е й д о к т о р а и к а н д и д а т а н а у к . Жу р н а л в к л ю ч е н в Р о с с и й с к и й и н д е к с н а у ч н о г о ц и т и р о в а н и я Журнал зарегистрирован Комитетом РФ по печати. Регистрационный номер 0110326 от 23.02.93. Выходит ежемесячно Полное или частичное воспроизведение или размножение материалов, опубликованных в журнале, допускается только с письменного разрешения Издательского дома «Русский врач» Редакция не имеет возможности возвращать рукописи За содержание рекламных материалов редакция ответственности не несет Издатель: Издательский дом «Русский врач» Генеральный директор Г. Зольникова Главный редактор академик РАМН И.Н. ДЕНИСОВ Редакционная коллегия: профессор Е.Н. БЕЛЯЕВ академик РАМН В.Т. ИВАШКИН академик РАМН Ф.И. КОМАРОВ член-корреспондент РАМН В.И. МАКОЛКИН академик РАМН Н.А. МУХИН (заместитель главного редактора) член-корреспондент РАМН Г.А. ОНОПРИЕНКО профессор Г.М. ПЕРФИЛЬЕВА академик РАМН В.И. ПОКРОВСКИЙ академик РАМН А.Н. РАЗУМОВ академик РАМН А.М. СТОЧИК академик РАМН В.Д. ФЕДОРОВ академик РАМН В.П. ФИСЕНКО (заместитель главного редактора) канд. фарм. наук Г.В. ШАШКОВА профессор К.И. ГРИГОРЬЕВ Редакционный совет: академик РАМН А.А. БАРАНОВ член-корреспондент РАМН В.М. БЕЗРУКОВ профессор Б.С. БРИСКИН профессор П.Г. БРЮСОВ доктор медицинских наук Р.М. ГРИГОРЯН член-корреспондент РАМН А.П. ГРОМОВ академик РАМН И.И. ДЕДОВ академик РАМН Н.Ф. ИЗМЕРОВ профессор Ф.В. КОНДРАТЬЕВ академик РАМН А.Ф. КРАСНОВ доктор медицинских наук М.М. КУЗЬМЕНКО академик РАМН В.Г. КУКЕС академик РАМН М.А. МЕДВЕДЕВ академик РАМН Р.Г. ОГАНОВ академик РАН и РАМН Р.В. ПЕТРОВ академик РАМН Г.А. РЯБОВ академик РАМН Г.М. САВЕЛЬЕВА профессор В.К. ТАТОЧЕНКО академик РАМН Б.Л. ЧЕРКАССКИЙ академик РАМН В.И. ЧИССОВ академик РАМН А.Г. ЧУЧАЛИН профессор В.И. ШУМСКИЙ E-mail: redvrach@rusvrach.ru Редакция: (499) 246-8486 Секретариат: (499) 246-8190, 789-92-72 НОМЕР ГОТОВИЛИ: Отдел рекламы: (499) 246-8402 Директор по маркетингу и рекламе В. Моисеева Отдел подписки: (499) 246-7983 Ответственный секретарь Н. Емельянова Web-site: www.rusvrach.ru Редакторы Г. Суворова, В. Шестопалова Адрес редакции: 119048, Москва, ул. Усачева, д. 11, корп. 17 1-й этаж Корректор М. Карнович Верстка Н. Емельянова Набор Т. Пониткова Сдано в набор 20,09.11. Подписано в печать 28.10.11. Формат 60x90/8. Бумага мелованная 80 г/м2. Печать офсетная. Печ.л. 10. Тираж 14 000. Заказ 40. Отпечатано в ООО «Офсет Принт». 127550, Москва, Дмитровское ш., д. 39, корп. 1. Для корреспонденции: 119048, Москва, ул. Усачева, д. 11, корп. 17 1-й этаж Подписной индекс по каталогу «Роспечать» 71425 актуальная тема ОПУХОЛЕВЫЕ МАРКЕРЫ ПРИ РАКЕ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ В.Ф. Семиглазов1, член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор, В.В. Семиглазов2, доктор медицинских наук, профессор, Г. Дашян1, кандидат медицинских наук, А. Бессонов1, Р. Палтуев1, кандидат медицинских наук, Т. Семиглазова1, кандидат медицинских наук, И. Гречухина1, К. Пеньков1, А. Васильев1 А. Манихас3, кандидат медицинских наук, 1 НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова, 2 СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, 3 Городской клинический онкологический диспансер, Санкт-Петербург E-mail: dgarik@mail.ru Американское общество клинических онкологов (ASCO) еще в 1996 г. впервые опубликовало основанные на доказательной базе рекомендации по клиническому применению опухолевых маркеров. Рекомендации ASCO обновляются с течением времени Комитетом по обновлению, состоящим из группы экспертов. Последнее обновление руководства по применению опухолевых маркеров было опубликовано в 2000 г. Для выпуска обновления в 2007 г. эксперты расширили спектр рассматриваемых маркеров, включив в него несколько новых. В дополнении был рассмотрен эффект применения генных технологий. Хотя молекулярное субтипирование находится на ранних стадиях развития и подгруппы не определены достаточно четко, использование многопараметровых технологий обладает большим потенциалом. Ключевые слова: рак молочной железы, онкомаркеры, рекомендации ASCO. Р екомендации и технологические оценки не всегда соответствуют индивидуальным особенностям пациенток, они не призваны заменить индивидуальное мнение практического врача в отношении конкретной пациентки или клинической ситуации, и не исключают других методов лечения, приводящих к такому же результат Поэтому ASCO считает приверженность этим рекомендациям добровольной; лечащий врач может руководствоваться ими с учетом конкретной ситуации. Рекомендации, приведенные в дополнении, содержат описание процедур и схем терапии, применяемых в клинической практике. Эти вмешательства неприменимы в клинических исследованиях, если исследования проводят с целью оценки инновационных подходов, для осуществления которых необходимы улучшенное стадирование и лечение. В рекомендациях обобщены последние данные литературы. Содержащиеся в них практические указания приведены для выделения вопросов, которые подлежат дальнейшему исследованию. Ключевые рекомендации CA 15–3 и CA 27.29 как маркеры рака молочной железы (РМЖ). Анализы на СА 15–3 и СА 27.29 позволяют определить циркуляцию антигена MUC-1 в периферическом 2 12'2011 кровотоке. С момента выхода последних рекомендаций ASCO было опубликовано несколько исследований, подтверждающих прогностическую значимость этих циркулирующих маркеров на ранних стадиях РМЖ [8, 10, 20, 27, 31]. F. Ebeling и соавт. [8], которые провели исследование с участием 1046 пациенток, сообщают, что СА 15–3 прогнозирует худший исход при одномерном, но не многомерном анализе, при котором оценивают такие факторы, как размер опухоли, статус лимфатических узлов, гистологическая степень злокачественности и статус рецепторов эстрогенов. М. Gion и соавт. [10] сообщили о высокой прогностической значимости СА 15–3 в COX-регресионной модели, которая включала в себя такие параметры, как возраст, эстрогеновый статус и размер опухоли у 362 пациенток без поражения лимфатических узлов. Несмотря на то, что сывороточные маркеры СА 15–3 и СА 27.29, похоже, имеют прогностическую ценность, их роль в диагностике раннего РМЖ остается неясной [18, 30]. В настоящее время недостаточно данных для того, чтобы рекомендовать СА 15–3 или СА 27.29 для скрининга, диагностики и стадирования. Роль СА 15–3 и СА 27.29 в определении рецидива после предшествовавшего лечения РМЖ (рекомендации 2007 г.). Несколько хорошо спланированных исследований показали, что на основании прироста показателей СА 15–3 и СА 27.29 после первичной и (или) адъювантной терапии можно предсказать рецидив за 5–6 мес до появления других симптомов или положительных результатов тестирования. Хотя с момента последней публикации рекомендаций ASCO были сообщены результаты нескольких исследований, проведенных с целью определения ценности указанных сывороточных маркеров в предсказании рецидива [6, 7, 12, 19, 32, 42], приходится констатировать отсутствие рандомизированных клинических исследований, которые дали бы ответ на вопрос, влияет ли определение и лечение оккультных микрометастазов, идентифицируемых с помощью опухолевых маркеров, на наиболее важные исходы (безрецидивная выживаемость, общая выживаемость, качество жизни, токсичность). Таким образом, пока нет оснований рекомендовать СА 15–3 и СА 27.29 для применения в рутинной практике. Использование СА 15–3 и СА 27.29 для принятия решения о терапии метастатического РМЖ. С целью наблюдения пациенток с метастатическим РМЖ на фоне терапии СА 15–3 и СА 27.29 могут быть использованы в комплексе с результатами визуальных исследований, данными истории болезни, физикального обследования. Имеющихся сведений недостаточно для того, чтобы рекомендовать применение только СА 15–3 или СА 27.29 для оценки ответа на лечение. Однако в отсутствие оцениваемых другими методами признаков рецидива рост СА 15–3 или СА 27.29 может быть использован для вывода о неэффективности терапии. Необходимо внимательно отнестись к интерпретации подъема СА 15–3 или СА 27.29 в первые 4–6 нед после назначения нового лечения, поскольку в эти сроки возможно раннее ложное повышение указанных показателей. Изменения по сравнению с данными рекомендаций 2000 г. отсутствуют. Раковый эмбриональный антиген как маркер РМЖ Раковый эмбриональный антиген (РЭА): использование в скрининге, диагностике, стадировании и наблюдении боль- актуальная тема ных РМЖ, получавших первичное лечение. РЭА не рекомендован для скрининга, диагностики, стадирования и наблюдения пациенток с РМЖ, получавших первичное лечение. Изменений по сравнению с рекомендациями, опубликованными в 2000 г., нет. РЭА: использование для принятия решения о терапии метастатического РМЖ (рекомендации 2007 г.). Уровень РЭА оценивают реже, нежели уровень MUC-1, CA 27.29 или СА 15–3. Лишь у 50–60% пациенток с метастатической формой РМЖ повышен уровень РЭА; для сравнения: подъем уровня MUC-антигена отмечается у 75–90% пациенток [11, 15, 16, 40, 41, 43]. Уровень РЭА минимально комплементарен уровню MUC-1. С целью наблюдения пациенток с метастатическим РМЖ на фоне терапии РЭА можно использовать в комплексе с результатами визуальных исследований, данными истории болезни, физикального обследования. Имеющихся сведений недостаточно для того, чтобы рекомендовать применение только РЭА для оценки ответа на лечение. Однако в отсутствие оцениваемых другими методами признаков рецидива рост РЭА может быть использован для вывода о неэффективности терапии. Необходимо внимательно отнестись к интерпретации подъема РЭА в первые 4–6 нед после назначения нового лечения, поскольку возможно раннее ложное повышение уровня РЭА. Изменений по сравнению с рекомендациями, опубликованными в 2000 г., нет. Например, в одном из исследований, в которое были включены 53 женщины с метастатическим РМЖ, зафиксирован подъем СА15–3 и РЭА в 94 и 69% случаев соответственно. Уровень РЭА был увеличен только в 1 из случаев, в котором уровень СА 15–3 не был повышен [39]. Из этого можно сделать вывод, что у пациентки с метастатическим заболеванием разумно определять и MUC-1, и РЭА. Если уровень MUC-1 повышен, нет необходимости отслеживать уровень РЭА, но если он не повышен, оценка уровня РЭА может дополнить данные клинического и радиографического обследования. Рецепторы эстрогенов и прогестерона как маркеры РМЖ Рекомендации 2007 г. по оценке эстрогеновых и прогестероновых рецепторов (ЭР и ПР). Уровни ЭР и ПР необходимо определять в каждом случае первичного инвазивного РМЖ и можно оценивать в метастатических поражениях, если это повлияет на планирование лечения. У женщин в пре- и постменопаузе статус рецепторов стероидных гормонов нужно определять для выявления пациенток, которые с наибольшей вероятностью положительно ответят на эндокринную терапию как на ранних стадиях заболевания, так и в случаях метастатической опухоли. Нет достоверных данных, исходя из которых можно было бы проводить рутинную оценку ЭР и ПР для определения рекомендаций по терапии больных протоковой карциномой in situ (DCIS), которые являются кандидатами для гормонотерапии. Содержание ЭР и, возможно, ПР ассоциировано с лучшим прогнозом и, что более существенно, с лучшим ответом на эндокринную терапию как в случае адъювантного лечения, так и при метастатической болезни. Такая терапия предусматривает применение тамоксифена, ингибиторов ароматазы (анастрозол, летрозол, экземестан), необратимых блокаторов ЭР (например, фулвестрант), а также кастрации (химической или хирургической). Эндокринную терапию используют для предотвращения новых случаев РМЖ, возникновения отдаленных метастазов, а также для лечения пациенток с метастазами. К счастью, большинство современных исследований предусматривают определение уровней ЭР и ПР, применение новых антиэстрогенов и продолжают демонстрировать ценность этих маркеров в предсказании ответа на гормональную терапию. Однако Комитет по обновлению отмечает недостаточность стандартизации определения уровней ЭР и ПР (в частности, методом иммуногистохимического – ИГХ – исследования) и считает приоритетной задачей дальнейшее совершенствование воспроизводимости теста и точности применения некоторых реагентов. За исключением этих дополнений, прежние рекомендации, касающиеся применения ЭР и ПР для диагностики и лечения инвазивного РМЖ, остаются без изменений. Маркеры пролиферации Рекомендации 2007 г. по использованию маркеров пролиферации, определяемых методом проточной цитометрии. В настоящее время недостаточно данных для того, чтобы рекомендовать определение содержания ДНК, S-фазы или других маркеров пролиферации, оцениваемых методом проточной цитометрии, с целью распределения пациенток в группы в зависимости от прогноза. Изменений по сравнению с рекомендациями, опубликованными в 2000 г., нет. Содержание S-фазы, определяемое методом ДНКпроточной цитометрии, – один из нескольких маркеров пролиферативной активности в образце ткани опухоли молочной железы. В целом повышение уровня маркеров пролиферации свидетельствует о худшем прогнозе у пациенток, не получавших ранее лечения, и может указывать на положительный эффект химиотерапии. Интерпретация результата ДНКпроточной цитометрии как маркера пролиферативной активности осложняется большой вариабельностью методов приготовления тканей, различиями в инструментальном оснащении, в методах конвертирования полученных данных в гистограммы, отражающие соотношение S-фазы. Отметим, что интерпретация результатов отдельных исследований осложняется тем, что многие из них проведены на слишком малых выборках и не имеют статистической значимости. В частности, не производят проспективную оценку исключенных из исследования, исследуемую группу не сравнивают с контрольной, получавшей адъювантное лечение. Из-за технических вариаций в определении S-фазы методом проточной цитометрии не возможно одобрить методологически разные подходы к получению результата. Тем не менее, если определение S-фазы методом проточной цитометрии проводят подтвержденным способом, в лаборатории, обладающей опытом применения данной техники, то, по всей видимости, подъем уровня S-фазы связан с худшим исходом. Однако существующих данных недостаточно для того, чтобы рекомендовать проточную цитометрию для принятия решений в клинической практике. Определение маркеров пролиферации при помощи иммуногистохимического исследования Определение маркеров. Дополнительные маркеры пролиферации были обнаружены методом ИГХ-исследования. Определяли их прогностическую и предсказательную цен- 12'2011 3 актуальная тема ность при РМЖ. В перечень этих маркеров входят Ki 67, тимидинкиназа, циклин D, циклин Е, ингибиторы циклинов р21 и р27 и топоизомераза II, но перечень этим не ограничивается. Эти количественные показатели пролиферативной активности представляют собой типичные ферменты, вовлеченные в метаболизм ДНК (например, тимидинкиназа), ключевые факторы контроля клеточного цикла (например, циклины р27, р21) и ферменты-модификаторы ДНК (например, топоизомераза II a). Индекс метки Ki 67, MIB-1 и PCNA – ядерные антигены клеточной пролиферации неизвестного функционального назначения, которые присутствуют исключительно в делящихся клетках. Большинство исследований маркеров направлено на определение их роли в оценке прогноза, в то время как работы по изучению их роли в предсказании эффективности лечения либо отсутствуют, либо проводились на небольших группах больных без рандомизированного сравнения по конкретному маркеру. В связи с этим Ki 67, циклин D, циклин Е, р27 и р21, тимидинкиназа и топоизомераза II не могут быть рекомендованы для применения в клинической практике. В настоящее время нет достаточных данных для того, чтобы рекомендовать измерение KI 67, циклина D, циклина Е, р27, p21, тимидинкиназы, CTK, топоизомеразы II или других маркеров пролиферации для распределения больных на группы в зависимости от прогноза. НЕR2 в качестве маркера РМЖ Определение HER2 при РМЖ. Экспрессию и (или) амплификацию HER2 нужно оценивать в каждом выявленном случае инвазивного РМЖ либо при постановке диагноза, либо при выявлении отдаленного метастазирования, чтобы определить необходимость включения трастузумаба в схему адъювантного лечения или лечения метастазов. Другие аспекты практического применения оценки HER2 рассмотрены ниже. HER2 является членом семейства рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR). Он амплифицирован и гиперэкспрессируется в 15–30% случаев вновь выявленного РМЖ и ассоциирован с более агрессивным поведением опухоли. Несколько примеров клинического применения оценки HER2‑статуса у больных РМЖ: [28] – определение прогноза у пациенток, не получавших ранее лечения; [29] – предсказание резистентности к эндокринной терапии или селективной резистентности к тамоксифену, но не к ингибиторам ароматазы; [15] – предсказание относительной резистентности к некоторым схемам химиотерапии, таким как циклофосфамид, метотрексат, фторурацил (CMF-подобные режимы); [8] – предсказание эффективности антрациклинов или паклитаксела; [10] – предсказание эффекта анти-HER2‑терапии, в частности эффекта трастузумаба, лапатиниба, пертузумаба. Было предложено определять уровень циркулирующего внеклеточного домена (ЦВД) HER2 вместо определения HER2 в ткани с целью выявления раннего рецидива, ответа на стандартное лечение или на лечение таргетными препаратами. Уровень HER2 в ткани может быть определен путем оценки экспрессии, например, ИГХ-методом или путем оценки амплификации генов, наиболее часто – методом флюоресцентной in situ гибридизации (FISH). Группа экспертов совместно с Колледжем американских патологов (CAP) и ASCO недавно выпустила комплекс 4 12'2011 ключевых рекомендаций, касающихся анализа тканевого HER2. Лабораториям, предлагающим данную услугу, рекомендуется ежегодно проходить аккредитацию. Комитет по обновлению согласен с рекомендациями ASCO/CAP. ЦВД HER2 может определяться в сыворотке или в плазме, наиболее часто – с помощью имеющегося в торговом обращении фермент-соединенного иммуносорбентного анализа (ELISA). Повышение показателя отмечается примерно у 30% пациенток с метастатическим РМЖ [4, 5, 9, 14, 21–26, 38, 46]. Оценка HER2 для определения прогноза ранних форм РМЖ у пациенток, не получающих системной терапии. Амплификация, гиперэкспрессия HER2 и наличие ЦВД в основном ассоциированы с худшим прогнозом. Однако ценность применения данной методики в клинической практике является дискутабельной и использовать HER2 для определения прогноза не рекомендуется. Нет изменений по сравнению с рекомендациями, опубликованными в 2000 г. Прогностическая значимость гиперэкспрессии HER2 в опухолевой ткани оценивалась в нескольких клинических исследованиях, в большинстве которых выдвигалось предположение, что HER2‑позитивность ассоциирована с худшим прогнозом у пациенток, не получавших ранее лечения. Из-за вариабельности применяемых в ИГХисследованиях методик и используемых систем оценки результатов нет достаточных оснований для одобрения ИГХтестирования HER2 с целью определения прогноза у больных РМЖ. Результаты оценки амплификации HER2 как прогностического фактора представляются более убедительными. Амплификация HER2 чаще ассоциирована с худшим прогнозом, в том числе у больных с негативными лимфатическими узлами. В большинстве исследований с определением в сыворотке крови ЦВД HER2 обнаруживалась связь с более высокой стадией опухоли и повышенной отягощенностью, т. е. подтвердилось, что повышенные уровни циркулирующего HER2 связаны с худшим его прогнозом. Как бы то ни было, сывороточный HER2 сохраняет прогностическую значимость в многовариантных моделях, согласно которым биологическая роль лежит за пределами связи с тканевой экспрессией HER2. В то время как накапливаются факты, свидетельствующие о том, что амплификация/гиперэкспрессия HER2 и(или) появление ЦВД HER2 ассоциированы с худшим исходом, роль этих маркеров в определении прогноза в клинической практике остается неясной, поскольку очень сильное влияние на исход оказывает последующее лечение. Ввиду этого Комитет по обновлению не рекомендует измерение HER2, если единственной целью этого анализа является определение прогноза. Высокие уровни тканевой экспрессии HER2 или генную амплификацию HER2 необходимо использовать для выявления пациенток, у которых трастузумаб может дать выраженный лечебный эффект при адъювантном лечении РМЖ или при лечении метастатического рака. Нет изменений по сравнению с рекомендациями 2000 г. Трастузумаб – гуманизированные моноклональные антитела, связывающиеся с ЦВД HER2. Проспективное рандомизированное исследование показало, что трастузумаб улучшает общий ответ на лечение, увеличивает время до прогрессирования заболевания и общую выживаемость при комбинации с химиотерапией в сравнении с таковыми на фоне только химиотерапии у больных метастатической болезнью [37]. актуальная тема Исследования монотерапии II фазы продемонстрировали, что трастузумаб вызывает ответ приблизительно у 15–25% отобранных пациенток [1, 3, 44]. Выбор пациенток для этих исследований основывался на HER2‑позитивном статусе, определяемом либо в ИГХ-, либо в FISH-исследовании. Предполагается, что у пациенток без HER2‑позитивного рака позитивного эффекта от применения трастузумаба не будет. В одном неопубликованном проспективном рандомизированном исследовании изучалась гипотетическая польза от применения трастузумаба с паклитакселом у пациенток с низким или сомнительным уровнем HER2 при метастатическом РМЖ. Статистически достоверной разницы между результатами не отмечено [34]. Недавно были опубликованы результаты 5 проспективных рандомизированных клинических исследований по адъювантной терапии и 1 небольшое проспективное исследование – по неоадъювантной. Все они продемонстрировали значимое положительное влияние трастузумаба на полный патоморфологический регресс, безрецидивную и общую выживаемость [2, 17, 33, 35, 37]. Как и при исследовании с метастатической стадией, критерием отбора для участия в исследованиях была позитивность по HER2 (либо 3 плюса в ИГХ-исследовании, либо амплификация по FISH >2,0). Таким образом, трастузумаб показан пациенткам с положительным HER2‑статусом. Пациентки с HER2‑негативным статусом (ИГХ-исследование: 0–2+ или негативные по FISH) не должны получать трастузумаб. Комитет по обновлению отсылает читателя к недавно опубликованным подробным рекомендациям ASCO-CAP по методологии и аккредитации анализов на HER2 [45]. Опубликованные недавно данные проспективного рандомизированного исследования дают основание полагать, что добавление ингибитора тирозинкиназы EGFR лапатиниба к капецитабину дает лучший результат, нежели применение только капецитабина у пациенток с HER2‑позитивным метастатическим РМЖ. HER2‑статус может также быть показанием к терапии лапатинибом и его нельзя расценивать как критерий для отказа от эндокринной терапии у пациенток с ЭР+РМЖ и для выбора конкретного вида эндокринной терапии. Ген р53 как маркер РМЖ Результатов недавних исследований недостаточно для изменения рекомендаций от 1999 г. Несколько исследователей полагают, что высокий уровень тканевого белка р53, измеренный ИГХ-методом, мутации или делеции гена р53, обнаруженные методами конформационного гель-электрофореза, мануального секвестрирования или в аллельспецифичной полимеразной цепной реакции (ПЦР), являются прогностическими признаками худшего исхода. Согласно данным мета-анализа, выполненного в 1999 г., мутация р53 свидетельствует о независимом риске 1,7 (95% доверительный интервал – ДИ: от 1,2–2,4) как для безрецидивной, так и для общей выживаемости. Однако маловероятно, что ИГХ-исследование р53 дает результаты, достаточно точные для использования в клинической практике, поскольку оно определяет как мутантный р53, так и стабилизированный р53 дикого типа и, наоборот, пропускает делеции р53. В будущем более подходящие методы определения генетических аномалий в р53 дадут возможность проводить более точный анализ связи мутации р53 с клиническим исходом, определив этот ген либо как истинный фактор прогноза, либо как предсказатель ответа на системное лечение. Существующих данных недостаточно для того, чтобы рекомендовать определение р53 в целях ведения пациенток с РМЖ. Предшествовавшие рекомендации остаются без изменений. Урокиназный активатор плазминогена и ингибитор активатора плазминогена-1 в качестве маркеров РМЖ Урокиназный активатор плазминогена (UPA) и ингибитор активатора плазминогена-1, определяемые при помощи ELISA на минимальном уровне в 300 мг в свежей или замороженной ткани молочной железы, можно использовать для определения прогноза у пациенток с вновь выявленным РМЖ без поражения лимфатических узлов. ИГХ-исследование этих маркеров не дает точных результатов, а прогностическая ценность методики ELISA при исследовании маленьких образцов ткани не оценивалась. Низкий уровень обоих маркеров ассоциирован с существенно более низким риском рецидива заболевания (особенно у женщин с положительными рецепторами стероидных гормонов, которые получали адъювантную эндокринную терапию). Химиотерапия в этом случае даст минимальный дополнительный эффект. Адъювантная химиотерапия в режиме CMF дает значимую дополнительную пользу в сравнении с группой наблюдения у пациенток с высоким риском рецидивирования, определяемым высокими UPA и PAI-1. В Европе проводятся исследования с целью дальнейшего изучения ценности методики измерения UPA и PAI-1. В одном из них пациентки рандомизированно разделены на 2 группы, в одной из которых решение, касающееся адъювантной химиотерапии, будут принимать в зависимости от уровней UPA и PAI-1, а в другой – в соответствии с существующими рекомендациями. Тщательно спланированные исследования по оценке роли UPA или PAI-1 в подборе определенного вида химиотерапии и эндокринной терапии крайне необходимы. В целом представляется, что компоненты урокиназной системы активации плазминогена должны стать объектами для дальнейших исследований и терапевтического воздействия. Многопараметровый анализ экспрессии генов при РМЖ У пациенток с впервые диагностированным РМЖ без поражения лимфатических узлов, с ЭР+-статусом методика Oncotype DX можно применять для оценки риска рецидива в случае предшествовавшего лечения тамоксифеном. Oncotype DX можно использовать для выявления пациенток, у которых будет достигнут наилучший терапевтический эффект тамоксифена в адъювантном режиме, и тех, кому не потребуется химиотерапия. Кроме того, пациентки с более высоким значением по шкале рецидива получат сравнительно большую пользу от адъювантной химиотерапии (особенно от CMF), нежели от тамоксифена. В настоящее время нет достаточных данных для заключения о распространении этих выводов на всю гормонотерапию, помимо тамоксифена, или о том, что результаты данного исследования применимы к другим режимам химиотерапии. Их точная клиническая значимость, а также соответствующие показания для применения других многокомпонентных исследований, таких как MammaPrint, так называемая Роттердамская сигнатура и др., пока являются объектом изучения. 12'2011 5 актуальная тема Всего рассмотрено 13 категорий маркеров опухолей молочной железы. Оказались достоверно клинически применимыми и были рекомендованы для практического использования следующие категории: CA 15–3; CA 27.29; РЭА (при метастатическом РМЖ); ЭР; ПР; рецептор человеческого эпидермального фактора роста 2 (HER2 neu), UPA и PAI-1, а также несколько тестов многопараметровых исследований экспрессии генов. Однако не все способы применения этих маркеров были утверждены. Не продемонстрировали убедительных доказательств своей применимости в рутинной клинической практике следующие маркеры и категории: ДНК/плоидность, определяемая методом проточной цитометрии; р53; катепсин D; циклин D; исследование структуры протеинов; некоторые многопараметровые исследования; определение микрометастазов в костном мозге и циркулирующих в системном кровотоке опухолевых клеток. Литература 1. Baselga J., Tripathy D., Mendelsohn J. et al. Phase II study of weekly intravenous recombinant humanized anti-p185 HER2 monoclonal antibody in patients with HER2/neu-overexpressing metastatic breast cancer // J. Clin. Oncol. – 1996; 14: 737–744. 2. Buzdar AU, Ibrahim NK, Francis D, et al. Significantly higher pathologic complete remission rate after neoadjuvant therapy with trastuzumab, paclitaxel, and epirubicin chemotherapy: Results of a randomized trial in human epidermal growth factor receptor 2–positive operable breast cancer // J. Clin. Oncol. – 2005; 23: 3676–3685. 3. Cobleigh M., Vogel C., Tripathy D. et al. Multinational study of the efficacy and safety of humanized anti-HER2 monoclonal antibody in women who have HER2‑overexpressing metastatic breast cancer that has progressed after chemotherapy for metastatic disease // J. Clin. Oncol. – 1999; 17: 2639–2648. 4. Colomer R., Montere S., Lluch A. et al. Circulating HER-2/neu predicts resistance to Taxol/Adriamycin in metastatic breast carcinoma: Preliminary results of a multicentric prospective study // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. – 1997; 16: 140 a. 5. Colomer R., Montero S., Lluch A. et al. Circulating HER2 extracellular domain and resistance to chemotherapy in advanced breast cancer // Clin. Cancer. Res. – 2000; 6: 2356–2362. 6. D'Alessandro R., Roselli M., Ferroni P. et al. Serum tissue polypeptide specific antigen (TPS): A complementary tumor marker to CA 15–3 in the management of breast cancer // Breast. Cancer. Res. Treat. – 2001; 68: 9–19. 7. De La Lande B., Hacene K., Floiras J. et al. Prognostic value of CA 15.3 kinetics for metastatic breast cancer // Int. J. Biol. Markers. – 2002; 17: 231–238. 8. Ebeling F., Stieber P., Untch M. et al. Serum CEA and CA 15–3 as prognostic factors in primary breast cancer // Br. J. Cancer. – 2002; 86: 1217–1222. 9. Fehm T., Maimonis P., Weitz S. et al. Influence of circulating c-erbB-2 serum protein on response to adjuvant chemotherapy in node-positive breast cancer patients // Breast. Cancer. Res. Treat. – 1997; 43: 87–95. 10.Gion M, Boracchi P, Dittadi R, et al. Prognostic role of serum CA15.3 in 362 node-negative breast cancers: An old player for a new game // Eur. J. Cancer. – 2002; 38: 1181–1188. 11.Gray B. Value of CEA in breast cancer // Aust. N. Z. J. Surg. – 1984; 54: 1–2. 12.Guadagni F., Ferroni P., Carlini S., et al. A re-evaluation of carcinoembryonic antigen (CEA) as a serum marker for breast cancer: A prospective longitudinal study // Clin. Cancer. Res. – 2001; 7: 2357–2362. 13.Hayes D., Bast R., Desch C. et al. Tumor marker utility grading system: A framework to evaluate clinical utility of tumor markers // J. Natl. Cancer. Inst. – 1996; 88: 1456–1466. 6 12'2011 14.Hayes D., Cirrincione C., Carney W. et al. Elevated circulating HER-2/neu related protein (NRP) is associated with poor survival in patients with metastatic breast cancer // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. – 1993; 12: 58 a. 15.Hayes D., Zurawski V., Kufe D. Comparison of circulating breast cancer associated antigen CA15–3 with CEA in patients with breast cancer // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. – 1986; 5: 1542–1550. 16.Hogan-Ryan A., Fennelly J., Jones M. et al. Serum sialic acid and CEA concentrations in human breast cancer // Br. J. Cancer. – 1980; 41: 587–592. 17.Joensuu H., Kellokumpu-Lehtinen P., Bono P. et al. Adjuvant docetaxel or vinorelbine with or without trastuzumab for breast cancer // N. Engl. J. Med. – 2006; 354: 809–820, 2006 18.Khatcheressian J.L, Wolff A., Smith T. et al. American Society of Clinical Oncology 2006 update of the breast cancer follow-up and management guidelines in the adjuvant setting // J. Clin. Oncol. – 2006; 24: 5091–5097. http: // jco.ascopubs.org/cgi/ijlink? linkType=ABST&journalCode=jco&resi d=24/31/5091 19.Kokko R., Holli K., Hakama M. Ca 15–3 in the follow-up of localised breast cancer: A prospective study // Eur. J. Cancer. – 2002; 38: 1189–1193. 20.Kumpulainen E., Keskikuru R., Johansson R. Serum tumor marker CA 15.3 and stage are the two most powerful predictors of survival in primary breast cancer // Breast. Cancer. Res. Treat. – 2002; 76: 95–102. 21.Leitzel K., Teramoto Y., Konrad K. et al. Elevated serum c-erbB-2 antigen levels and decreased response to hormone therapy of breast cancer // J. Clin. Oncol. – 1995; 13: 1129–1135. 22.Leitzel K., Teramoto Y., Sampson E. et al. Elevated soluble c-erbB-2 antigen levels in the serum and effusions of a proportion of breast cancer patients // J. Clin. Oncol. – 1992; 10: 1436–1443. 23.Lipton A., Ali S., Leitzel K. et al. Elevated serum HER-2/neu level predicts decreased response to hormone therapy in metastatic breast cancer // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. – 2000; 19: 71 a. 24.Lipton A., Ali S., Leitzel K. et al. Elevated serum Her-2/neu level predicts decreased response to hormone therapy in metastatic breast cancer // J. Clin. Oncol. – 2002; 20: 1467–1472. 25.Lipton A., Ali S., Leitzel K. et al. Serum HER-2/neu and response to the aromatase inhibitor letrozole versus tamoxifen // J. Clin. Oncol. – 2003; 21: 1967–1972. 26.Lipton A., Leitzel K., Ali S. et al. Serum HER-2/neu conversion to positive at the time of cancer progression in metastatic breast patients treated with letrozole vs. tamoxifen // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. – 2003; 22: 3 a. 27.Martнn A., Corte M., Alvarez A., et al. Prognostic value of pre-operative serum CA 15.3 levels in breast cancer // Anticancer. Res. – 2006; 26: 3965–3971. http: // jco.ascopubs.org/cgi/ijlink? linkType=ABST&journalCode=anticanres&re sid=26/5 B/3965 28.McShane L., Altman D., Sauerbrei W. et al. Reporting recommendations for tumor marker prognostic studies // J. Clin. Oncol. – 2005; 23: 9067–9072. 29.McTiernan A., Martin C., Peck J. et al. Estrogen-plus-progestin use and mammographic density in postmenopausal women: Women's health initiative randomized trial // J. Natl. Cancer. Inst. – 2005; 97: 1366–1376. 30.Molina R., Barak V., van Dalen A. et al. Tumor markers in breast cancer: European Group on Tumor Markers recommendations // Tumour. Biol. – 2005; 26: 281–293. 31.Molina R., Filella X., Alicarte J. et al. Prospective evaluation of CEA and CA 15.3 in patients with locoregional breast cancer // Anticancer. Res. – 2003; 23: 1035–1041. 32.Nicolini A., Tartarelli G., Carpi A. et al. Intensive post-operative follow-up of breast cancer patients with tumour markers: CEA, TPA or CA15.3 vs MCA and MCA-CA15.3 vs CEA-TPA-CA15.3 panel in the early detection of distant metastases // BMC Cancer. – 2006; 6: 269. 33.Piccart-Gebhart M., Procter M., Leyland-Jones B. et al. Trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2‑positive breast cancer // N. Engl. J. Med. – 2005; 353: 1659–1672. лекция 34.Rober tson J., Jaeger W., Syzmendera J. et al. The objective measurement of remission and progression in metastatic breast cancer by use of serum tumour markers: European Group for Serum Tumour Markers in Breast Cancer // Eur. J. Cancer. – 1999; 35: 47–53. 35.Romond E., Perez E., Bryant J. et al. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2‑positive breast cancer // N. Engl. J. Med. – 2005; 353: 1673–1684. 36.Slamon D., Eiermann W., Robert N. et al. Phase III randomized trial comparing doxorubicin and cyclophosphamide followed by docetaxel and trastuzumab with docetaxel, carboplatin and trastuzumab in HER-2 positve early breast cancer patients: BCIRG 006 study. 37.Slamon D., Leyland-Jones B., Shak S. et al. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2 // N. Engl. J. Med. – 2001; 344: 783–792. 38.Stender M., Neuberg D., Wood W. et al. Correlation of circulating c-erbB extracellular domain (HER 2) with clinical outcome in patients with metastatic breast cancer (MBC) // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. – 1997; 16: 451 a. 39.Tondini C., Hayes D., Gelman R. et al. Comparison of CA15–3 and carcinoembryonic antigen in monitoring the clinical course of patients with metastatic breast cancer // Cancer. Res. – 1988; 48: 4107–4112. 40.Tormey D., Waalkes T., Snyder J. et al. Biological markers in breast carcinoma: III Clinical correlations with carcinoembryonic antigen // Cancer. – 1977; 39: 2397–2404. 41.Tormey D., Waalkes T. Clinical correlation between CEA and breast cancer // Cancer. – 1978; 42: 1507–1511. 42. Valenzuela P., Mateos S., Tello E. et al. The contribution of the CEA marker to CA 15.3 in the follow-up of breast cancer // Eur. J. Gynaecol. Oncol. – 2003; 24: 60–62. 43.Veronesi A., Talamini R., Longhi S. et al. Carcinoembryonic antigen (CEA) in the follow-up of disease-free breast cancer patients // Tumori. – 1982; 68: 477–480. 44.Vogel C., Cobleigh M., Tripathy D. et al. Efficacy and safety of trastuzumab as a single agent in first-line treatment of HER2‑overexpressing metastatic breast cancer // J. Clin. Oncol. – 2002; 20: 719–726. 45.Wolff A., Hammond M., Schwartz J. et al. American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists guideline recommendations for human epidermal growth factor receptor 2 testing in breast cancer // J. Clin. Oncol. – 2007; 25: 118–145. 46.Yamauchi H., O'Neill A., Gelman R. et al. Prediction of response to antiestrogen therapy in advanced breast cancer patients by pretreatment circulating levels of extracellular domain of the HER-2/c-neu protein // J. Clin. Oncol. – 1997; 15: 2518–2525. TUMOR MARKERS FOR BREAST CANCER Professor V.F. Semiglazov1, MD, Corresponding Member of the Russian Academy of Medical Sciences; Professor V.V. Semiglazov2, MD; G. Dashyan1, Candidate of Medical Sciences; A. Bessonov1; R. Paltuyev1, Candidate of Medical Sciences; T. Semiglazova1, Candidate of Medical Sciences; I. Grechukhina1, K. Penkov1; A. Manikhas3, Candidate of Medical Sciences; A. Vasilyev1 1 N.N. Petrov Oncology Research Institute, 2Acad. I.P. Pavlov Saint Petersburg Medical University; 3City Clinical Cancer Dispensary, Saint-Petersburg The American Society of Clinical Oncology (ASCO) first published evidence-based clinical practice guidelines on tumor markers as early as 1996. With the lapse of time, the ASCO guidelines have been updated by the Update Committee consisting of a group of experts. The late update of the guidelines for the use of tumor markers was published in 2000. To issue their update in 2007, the experts expanded a spectrum of the markers in question, by including a few novel ones. In addition, the effect of applying gene technologies was also considered. Although molecular subtyping is still in its infancy and the subgroups have not been rather well defined, the use of multiparameter technologies has a great potential. Key words: breast cancer, oncomarkers, ASCO guidelines. СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К КЛАССИФИКАЦИИ РАКА ЛЕГКОГО А. Акопов, доктор медицинских наук, профессор НИИ пульмонологии СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова E-mail: akopovand@mail.ru В последние годы произошли существенные изменения в классификации рака легкого. В статье приведены современные варианты классификации, показана важная роль корректного определения клинико-анатомической, патоморфологической формы рака легкого, точного знания степени распространения опухоли с целью определения прогноза и выбора метода лечения. Ключевые слова: рак легкого, классификация. Р ак легкого (рак бронха, бронхогенный рак) – злокачественная эпителиальная опухоль, исходящая из стенки бронхов или бронхиол. Это заболевание уникально по нескольким основаниям. На протяжении последних 100–120 лет распространенность рака легкого во всем мире увеличивалась во много раз быстрее, чем опухолей других локализаций. Так, в начале ХХ века были описаны (преимущественно патоморфологами) лишь несколько десятков наблюдений бронхогенного рака, а к концу ХХ века рак легкого стал самой частой злокачественной опухолью человека. В настоящее время темпы роста заболеваемости раком легкого у мужчин несколько замедлились, а в некоторых странах удалось достичь даже некоторого снижения заболеваемости и смертности. Во многих развитых странах отмечается рост заболеваемости раком легкого у женщин. До настоящего времени рак легкого – самая частая причина смерти от онкологических заболеваний. В 2008 г. расчетное количество новых случаев рака легкого в мире составило около 1,6 млн, а умерли от этого заболевания около 1,38 млн больных [4]. Другой причиной уникальности рака легкого является то обстоятельство, что эта опухоль во много раз теснее, чем распространенные злокачественные новообразования других локализаций, связана с четко выраженным экзогенным фактором, определяющим ее возникновение у большинства больных. Таким фактором является табачный дым, т. е. курение. Для клинициста, занимающегося диагностикой и лечением рака легкого, большое значение имеет корректная классификация раковой опухоли легкого у конкретного пациента. Классифицировать опухоль необходимо сразу по нескольким параметрам: установить клинико-анатомический характер новообразования, определить точный патоморфологический вариант, максимально точно оценить степень распространения. Только правильно классифицировав опухоль, можно судить о прогнозе заболевания, выбрать оптимальную лечебную тактику. На решение этих вопросов и направлен диагностический процесс, который у больных 12'2011 7 лекция раком легкого является многокомпонентным и отнюдь не дешевым. Нередко только хирургическое вмешательство с последующим гистологическим и иммуногистохимическим исследованием позволяет ответить на основные вопросы классификации. Клинико-анатомическая классификация Клинико-анатомическая классификация предусматривает деление рака легкого в зависимости от калибра поражаемых бронхов на центральный и периферический. Центральный рак легкого поражает бронхи 1–4‑го порядка, т. е. главные, долевые, сегментарные и субсегментарные, доступные в большинстве наблюдений визуальному осмотру через бронхофиброскоп. Качественной особенностью центральных опухолей является то, что при росте они, как правило, обтурируют просвет достаточно крупного бронха и закономерно вызывают ателектаз или гиповентиляцию соответствующего отдела легочной ткани (доли, сегмента, субсегмента), что обусловливает возникновение клинико-рентгенологической симптоматики. Кроме того, наличие опухоли в крупном бронхе может сопровождаться рядом проявлений (кашель, кровохарканье, параканкрозная пневмония). Бронхоскопическое исследование, включающее биопсию, позволяет в большинстве случаев подтвердить или исключить диагноз центрального рака как причину изменений легочной паренхимы. Однако иногда даже крупная центральная опухоль не обтуриТаблица 1 Классификация рака легкого по системе TNM 7-го пересмотра [2] Т – Первичная опухоль Тx Недостаточно данных для оценки первичной опухоли или опухоль доказана только наличием опухолевых клеток в мокроте или промывных водах бронхов, но не выявляется методами визуализации ТО Первичная опухоль не определяется Tis Преинвазивная карцинома (сarcinoma in situ); T1 Опухоль ≤3 см в наибольшем измерении, окруженная легочной тканью или висцеральной плеврой, без видимой инвазии проксимальнее долевого бронха при бронхоскопии (без поражения главного бронха)* Опухоль <2 см в наибольшем измерении Опухоль <2 см, но >3 см в наибольшем измерении Т1а Т1б Т2 Опухоль >3 см в наибольшем измерении или опухоль любого размера, прорастающая висцеральную плевру или сопровождающаяся ателектазом, или обструктивной пневмонией, распространяющейся на корень легкого, но не захватывающей все легкое. Проксимальный край опухоли располагается не менее чем в 2 см от карины Т2а Т2б Опухоль >3 см, но <5 см в наибольшем измерении Опухоль >5 см, но <7 см в наибольшем измерении Т3 Опухоль >7 см или любого размера, непосредственно переходящая на: грудную стенку (включая опухоли верхней борозды), диафрагму, медиастинальную плевру, перикард, или опухоль, доходящая до карины менее чем на 2 см, но без вовлечения карины, или опухоль с сопутствующим ателектазом или обструктивной пневмонией всего легкого, или наличие отдельных опухолевых узлов (узла) в первично пораженной доле легкого Т4 Опухоль любого размера, непосредственно переходящая на средостение, сердце, крупные сосуды, трахею, возвратный нерв, пищевод, тела позвонков, карину; или наличие отдельных опухолевых узлов (узла) в другой доле первично пораженного легкого N – Регионарные лимфатические узлы Nх Недостаточно данных для оценки регионарных лимфатических узлов N0 Нет признаков метастатического поражения регионарных лимфатических узлов N1 Имеется поражение перибронхиальных и(или) лимфатических узлов корня легкого на стороне поражения, внутрилегочных лимфатических узлов, включая непосредственное распространение опухоли на лимфатические узлы N2 Имеется поражение лимфатических узлов средостения на стороне поражения или бифуркационных N3 Имеется поражение лимфатических узлов средостения или корня легкого на противоположной стороне, прескаленных или надключичных лимфатических узлов на стороне поражения или на противоположной стороне М – Отдаленные метастазы Mx Недостаточно данных для определения отдаленных метастазов МО Нет признаков отдаленных метастазов М1 Наличие отдаленных метастазов M1а Наличие отдельных опухолевых узлов (узла) в контралатеральном легком; опухоль с диссеминацией по плевре, злокачественным плевральным или перикардиальным выпотом** Другие отдаленные метастазы М1б * Необычные поверхностно распространяющиеся опухоли любого размера, если их инфильтративный рост ограничен стенкой бронха, при распространении на главный бронх классифицируются как T1. ** Когда полученные клинические данные свидетельствуют о том, что выпот не связан с опухолью, плевральный выпот должен быть исключен как элемент стадирования, и пациенту должна быть установлена стадия T1, T2 или T3. 8 12'2011 лекция рует просвет бронха, а растет в основном вокруг бронхиальной стенки, в результате чего синдром гиповентиляции или ателектаза отсутствует (перибронхиальная форма рака легкого). При так называемой медиастинальной форме первичная опухоль бронха распознается с трудом или просматривается при фибробронхоскопии, в то время как обычно опухолевая ткань представлена обширными лимфогенными метастазами в средостении и в корне легкого. Периферический рак легкого развивается из более мелких бронхиальных ветвей (5, 6‑го порядка и более мелких) и, соответственно, располагается в периферических отделах легочной ткани. Обтурация мелких бронхов не ведет к клинически определимому ателектазу отчасти потому, что небольшой, отключенный от бронхиального дерева участок легочной ткани может оставаться воздушным за счет так называемой коллатеральной вентиляции. Поражение мелкого бронха обычно не вызывает кашлевого рефлекса и других проявлений, характерных для центрального рака, с чем связаны трудности своевременной диагностики. Периферический рак легкого для больного длительное время бессимптомен. При распространении к периферии опухоль склонна прорастать висцеральную плевру, грудную стенку, давать плевральную диссеминацию. При росте по направлению к корню легкого периферическая опухоль может «централизоваться», т. е. перекрыть крупный бронх и вызвать соответствующие симптомы. Описаны и особые формы, характерные для периферического бронхогенного рака. При полостной форме центральная часть опухоли некротизируется из-за недостатка кровообращения, в результате формируется полостное опухолевое образование, как правило, не содержащее жидкость, со стенками различной толщины (иногда довольно тонкими). Хорошо известна опухоль Пэнкоуста, растущая из верхушки легкого, быстро прорастающая плевральные листки, верхние ребра, межреберные нервы, нижние ветви плечевого сплетения, симпатический ствол. Описана также пневмониеподобная форма периферического рака легкого, характерная для опухолей бронхиолоальвеолярного типа (см. далее). Таблица 2 Классификация рака легкого по стадиям [2] Стадия T N M 0 Тis N0 M0 IА T1а, 1б N0 M0 1В Т2а N0 M0 IIА T1а, 1б, 2а Т2б N1 N0 M0 M0 IIB Т2б Т3 N1 N0 M0 M0 IIIА Tlа, 1б, 2а, 2б Т3 T4 N2 N1, 2 N0, 1 M0 M0 M0 IIIB T4 Любая Т N2 N3 M0 М0 IV Любая Т Любая N М1а, 1б Клинико-анатомическая классификация имеет чрезвычайно большое практическое значение с точки зрения распознавания рака легкого. Судьбу и жизнь человека, заболевшего раком легкого, во многих случаях решает не сложная, современная диагностическая аппаратура и даже не опытный хирург или онколог, прекрасно знающий проблему и блестяще оперирующий, а рядовой врач-терапевт поликлиники, который обращает или не обращает внимание на изменившийся характер кашля, трудно объяснимую сохраняющуюся субфебрильную температуру или затянувшуюся пневмонию у немолодого курильщика, либо не всегда достаточно опытный и внимательный рентгенолог, который обращает или не обращает внимание на плохо заметную небольшую тень в легком на рентгенограмме или флюорограмме обследуемого, в том числе при очередной диспансеризации. Патоморфологическая классификация рака легкого Хотя все формы рака легкого происходят из эпителиальных клеток слизистой оболочки воздухопроводящих путей, современная патоморфологическая классификация рака легкого включает в себя несколько различных вариантов этого заболевания [9]. Фундаментальное клинико-прогностическое значение имеет выделение наиболее неблагоприятной и требующей особой лечебной тактики мелкоклеточной формы рака легкого. Эта форма характеризуется крайне быстрым ростом (удвоение массы опухолевой ткани происходит в среднем в течение 1 мес), и на момент диагностики в большинстве наблюдений имеется диссеминация опухоли. Некоторые онкологи не исключают даже вероятность первичного мультицентричного роста мелкоклеточного рака. При мелкоклеточном раке основным методом лечения, имеющем, как правило, паллиативный характер, является химиотерапия, а хирургическое лечение применяют крайне редко. При естественном течении заболевания большинство больных умирают в течение 6 мес с момента постановки диагноза [7]. Остальные формы бронхогенного рака получили, на первый взгляд, неудобное, но прочно укоренившееся в литературе название немелкоклеточный рак. В эту группу входят самые разнообразные в морфологическом отношении формы рака, в том числе в большей или меньшей степени дифференцированные. Принципы лечения больных с опухолями этой группы до последнего времени практически не различаются, а результаты лечения и прогноз вполне сопоставимы. При немелкоклеточном раке основным методом лечения, дающим больному шансы на излечение, является хирургический, в том числе в сочетании с лучевым и(или) медикаментозным воздействием на опухолевой процесс (комбинированное лечение). По данным большинства статистик, немелкоклеточный рак наблюдается примерно у 80%, а мелкоклеточный – у 20% больных раком легкого. Выделяют несколько вариантов немелкоклеточного рака легкого [10]. Плоскоклеточный рак составляет до 40–50% всех случаев бронхогенного рака. Опухоль четко зависима от экзогенного фактора (курения). Наблюдается чаще в бронхах 2–4‑го порядка, но нередко встречается и на периферии бронхиального дерева. Аденокарцинома, т. е. железистый рак, чаще всего развивается из мелких бронхов. В последние годы отмечается суще- 12'2011 9 лекция В последние годы особый интерес исследователей вызывает бронхиолоальвеолярный рак – под этим вариантом аденокарциномы понимают периферическую, хорошо дифференцированную опухоль, растущую вдоль интактных альвеолярных стенок, имеющую тенденцию к аэрогенному и лимфогенному распространению [6]. Эта опухоль нередко бывает мультицентричной, причем рентгенологически и даже макроскопически часто не имеет четких границ и иногда напоминает пневмонический инфильтрат. В 2011 г. рабочая группа нескольких международных научных обществ предложила исключить из классификации термин «бронхиолоальвеолярный рак» и ввести вместо него категорию «минимально инвазивная аденокарцинома» [8]. Поскольку в состав этой рабочей группы входили ведущие морфологи, занимающиеся проблемой рака легкого, весьма вероятно, что эти изменения будут внесены в очередной пересмотр классификации опухолей легких ВОЗ. Отдельного внимания заслуживают другие, относительно редкие формы рака легкого. Это, во‑пер% 100 Пятилетняя выживаемость вых, аденокистозный рак (цилина IA – 50% дрома), встречающийся почти IB – 43% исключительно в трахее, реже – 80 в главных бронхах. А денокистоз IIA –36% ный рак отличается высокой стеIIB – 25% пенью дифференцировки и медIIIA – 19% 60 ленным, хотя и инфильтрируюIIIB – 7% щим ростом. Метастазирует редко IV – 2% и поздно, благодаря чему эта форма 40 в прошлом относилась к доброкачественным или условно доброкачественным новообразова20 ниям. Другое, условно злокачественное эпителиальное новообразование (карциноид) относится к группе так называемых апудом, 0 2 4 6 8 10 т. е. нейроэндокринных опухолей. Годы В классификацию рака легкого карциноид стали включать относительно недавно, но с достаточПятилетняя выживаемость б ным основанием. По степени дифIA – 73% ференцированности (и злокачестIB – 58% венности) карциноиды подраздеIIA – 46% ляются на 2 группы – типичные %100 IIB – 36% и атипичные. Атипичный карциIIIA – 24% ноид морфологически напомиIIIB – 9% нает мелкоклеточный рак, хотя 80 IV – 13% по степени злокачественности все же резко отличается от него. 60 Преобладающее большинство карциноидов бронхов растет медленно и поздно метастазирует. 40 При обширном метастазировании возможен крайне редко встречаю20 щийся карциноидный синдром, связанный с биологической активностью клеток апудом. Еще одна редкая форма рака лег0 2 4 6 8 10 кого – мукоэпидермоидный рак, расГоды тущий из клеток бронхиальных желез. Прогноз выживаемости при Выживаемость больных раком легкого в зависимости от клинической (а) и патологической (б) стадии, по [2] мукоэпидермоидном раке, аденоки- ственный рост заболеваемости аденокарциномой легкого в США, Японии, странах Европы (например, в США это самый частый вариант рака легкого). Опухоль в меньшей степени зависит от курения и чаще встречается у женщин. При этой форме рака легкого чаще, чем при других, наблюдается метастазирование в легочную ткань («отсевы» в непосредственной близости от первичного узла, а также в другие доли и контралатеральное легкое). Крупноклеточный рак встречается относительно редко как на периферии, так и в проксимальных отделах бронхиального дерева. Это наименее дифференцированный рак легкого. Несмотря на высокую злокачественность, по прогнозу он все же качественно отличается в лучшую сторону от мелкоклеточного рака. Диморфный рак (смешанный, аденоплоскоклеточный) – имеющий патогистологические характеристики и плоскоклеточного рака, и аденокарциномы. 10 12'2011 лекция стозном раке и карциноидных опухолях существенно благоприятнее, чем при других формах рака легкого. Рассматривая патоморфологическую классификацию рака легкого, нельзя не отметить важность оценки морфологом степени дифференцировки опухолевой ткани, которую принято обозначать префиксом G. Выделяют 4 степени дифференцировки (высокая, средняя, низкая, недифференцированная опухоль), обозначаемые соответственно префиксами G1–G4. Классификации по степени распространения Современная онкология немыслима без максимально точной классификации по степени распространения. Распространение рака легкого может быть: 1) местным, т. е. за счет роста и инвазии основного опухолевого узла (per continuitatem); 2) лимфогенным; 3) гематогенным; 4) плеврогенным. При местной инвазии опухоль, распространяясь к центру, может прорастать трахею, перикард, левое предсердие, верхнюю полую вену (справа), аорту (слева), пищевод, а распространяясь к периферии, переходить на плевру, грудную стенку, анатомические образования, расположенные над куполом плевры, диафрагму, позвонки. Лимфогенное распространение предусматривает поражение внутрилегочных, бронхопульмональных, трахеобронхиальных, бифуркационных, паратрахеальных и надключичных лимфатических узлов, причем поражение групп узлов отнюдь не всегда происходит последовательно, могут наблюдаться так называемые прыгающие метастазы. Гематогенное распространение ведет к появлению метастазов рака легкого в надпочечниках, печени, головном мозге, почках, костях, в ипси- или контралатеральном легком и других органах. При плеврогенном распространении опухоль (обычно периферическая) прорастает висцеральную плевру, после чего раковые клетки попадают в плевральную жидкость и быстро распространяются по ней, чему способствует взаимная подвижность висцерального и париетального листков плевры. Возникает состояние, именуемое карциноматозом плевры, обычно сопровождающееся нарастающим, часто геморрагическим выпотом, содержащим опухолевые клетки. В клинической работе используется подразделение больных раком легкого по системе TNM (T – тумор, первичная опухоль, N – нодус (узел), метастазы в реионарные лимфатические узлы и М – метастазы отдаленные, гематогенные), а также по стадиям опухолевого процесса (от I до IV). С целью стадирования больных раком легкого по системе TNM нужно использовать классификацию 7‑го пересмотра, принятую Международным обществом по изучению рака легкого в 2009 г. [3] (табл. 1, 2). В основу этой классификации легли результаты уникальной исследовательской работы, проводившейся рабочей группой общества в течение 10 лет и включающей анализ результатов обследования, лечения и выживаемости 100 869 больных раком легкого во всем мире [2, 5]. Корректность определения стадии рака легкого имеет принципиальное значение для выбора тактики лечения. К примеру, для больных с I и II стадиями рака легкого методом выбора при отсутствии противопоказаний будет хирургическое лечение. При III стадии немелкоклеточного рака легкого оптимальным является комбинированное лечение, т. е. различное сочетание местного (операция, лучевая терапия) и системного (лекарственная терапия) воздействия, а при IV стадии – лекарственная терапия. Чем выше стадия, тем, соответственно, хуже прогноз заболевания. Рисунок иллюстрирует выживаемость больных с различными стадиями немелкоклеточного рака легкого. Классификация опухоли по степени распространения производится на основании результатов клинико-инструментального исследования больного, а также дополнительных, более точных сведений, получаемых в ходе оперативного вмешательства, если оно производилось, и последующего патоморфологического исследования удаленного препарата. Так, префиксом «с» обозначается клиническая классификация, основанная на результатах исследования больного до начала какого-либо специального лечения; «р» – патологическая, основанная на патоморфологическом исследовании опухоли, удаленной хирургическим путем; «y» – рестадирование после проведения части или всего лечения; «r» – классификация рецидива опухоли; «а» – аутопсийная классификация. Кроме определения прогноза заболевания и выбора лечебной тактики корректная классификация опухоли легкого, несомненно, способствует более точному выделению однородных групп больных, что чрезвычайно важно для проведения любой научной работы и сопоставления результатов исследований, полученных в разных центрах. Выработка схем (алгоритмов) лечения также невозможна без точной характеристики опухолевого процесса [1]. Максимальная точность классификации необходима и для оценки эффективности новых методов лечения, которые могут влиять на прогноз заболевания, а также новых методов визуализации, позволяющих получать дополнительные сведения о характере роста опухоли. Конечно, идеальная классификация должна отражать молекулярно-биологические особенности рака у каждого конкретного пациента, так как даже при одной и той же клинико-анатомической форме, патоморфологическом варианте и стадии течение заболевания может быть разным. К сожалению, современные возможности оценки биологии опухоли позволяют получить соответствующую информацию у очень ограниченного числа больных раком легкого. Поэтому интеграция молекулярно-биологических сведений в рассматриваемые выше варианты классификаций рака легкого, к сожалению, пока преждевременна. Литература 1.Давыдов М. И., Полоцкий Б. Е. Современные принципы выбора лечебной тактики и возможности хирургического лечения немелкоклеточного рака легкого/Новое в терапии рака легкого. – М.: РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН, 2003. – С. 41–42. 2.Goldstraw P., Crowley J., Chansky K. et al. The IASLC Lung Cancer Staging Project: proposals for the revision of the TNM stage groupings in the forthcoming (seventh) edition of the TNM classification of malignant tumours // J. Thorac. Oncol. – 2007; 2: 706–714. 3. Goldstraw P. International Association for the Study of Lung Cancer staging handbook in thoracic oncology. Florida, USA: Editorial Rx Press, 2009. 4.Jemal A., Bray F., Center M. et al. Global cancer statistics // CA Cancer J. Clin. – 2011; 61: 69–72. 5. Rusch V., Asamura H., Watanabe H. et al. The IASLC lung cancer staging project: a proposal for a new international lymph node map in the forthcoming seventh edition of the TNM classification for lung cancer // J. Thorac. Oncol. – 2009; 4: 568–577. 12'2011 11 лекция 6. Rusch V., Tsuchiya R., Tsuboi M. et al. Surgery for bronchioloalveolar carcinoma and «very early» adenocarcinoma: an evolving standard of care? // J. Thorac. Oncol. – 2006; 1: 27–31. 7. Shepherd F., Crowley J., Van Houtte P. et al. The International Association for the Study of Lung Cancer lung cancer staging project: proposals regarding the clinical staging of small cell lung cancer in the forthcoming (seventh) edition of the tumor, node, metastasis classification for lung cancer // J. Thorac. Oncol. – 2007; 2: 1067–1077. 8. Travis W., Brambilla E., Noguchi M. et al. International Association for the Study of Lung Cancer/American Thoracic Society/European Respiratory Society International Multidisciplinary Classification of Lung Adenocarcinoma // J. Thoracic Oncology. – 2011; 6: 244–285. 9. Travis W., Muller-Hermelink H., Harris C. et al. Pathology and genetics of tumours of the lung, pleura, thymus and heart. Geneva: IARC Press, 2004. 10.Travis W. Pathology and Genetics of Tumours of the Lung, Pleura, Thymus and Heart, World Health Organization, International Agency for Research on Cancer, International Association for the Study of Lung Cancer, International Academy of Pathology (Eds), IARC Press, Oxford University Press, Lyon Oxford. – 2004. CURRENT APPROACHES TO CLASSIFICATION OF LUNG CANCER Professor A. Akopov, MD Research Institute of Pulmonology, Acad. I.P. Pavlov Saint Petersburg State Medical University There have recently been substantial changes in the classification of lung cancer. The paper gives the current types of its classification and shows the important role of defining correctly the clinicoanatomic, pathomorphologic form of lung cancer and knowing exactly the extent of a tumor in order to determine prognosis and to choose treatment. Key words: lung cancer, classification. Журнал «Фармация» предлагает руководителям фарминдустрии, сотрудникам аптек, преподавателям и студентам уникальную информацию о проектах фармакопейных статей, научных исследованиях в области контроля качества лекарственных средств. С журналом «Фармация» вы всегда будете в курсе самых новейших достижений фармацевтической науки Подписаться можно с любого месяца ИЗДАТЕЛЬСКИЙ ДОМ « РУССКИЙ ВРАЧ » 12 Подписной индекс по каталогу «Роспечать» – 71477 по каталогу «Пресса России» – 44772 по каталогу «Почта России» – 73175 П одписка на электронную версию журнала на сайте www.rusvrach.ru 12'2011 СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ГЕПАТОЦЕЛЛЮЛЯРНОЙ КАРЦИНОМЕ Э. Бурневич, кандидат медицинских наук, Т. Лопаткина, кандидат медицинских наук, Е. Никулкина Первый МГМУ им. И.М. Сеченова E-mail: eduard.z.burnevich@mtu-net.ru Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) – 5-я по частоте опухоль у мужчин и 8-я – у женщин [1]. ГЦК преимущественно встречается в регионах с высоким распространением хронических гепатотропных вирусных инфекций (до 80% всех больных ГЦК сосредоточены в Азии и Африке, где частота этой опухоли достигает 15 случаев на 100 тыс. населения) [2]. Ежегодно в мире регистрируется от 500 тыс. до 1 млн новых случаев ГЦК, причем первичный рак печени является 3-й по частоте причиной смерти в структуре смертности от всех опухолевых заболеваний [3]. Ключевые слова: гепатоцеллюлярная карцинома, факторы риска, прогноз. Эпидемиология За последние несколько десятилетий произошли изменения в географии гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК). Так, в Азии – высокоэндемичном по HBV-инфекции регионе – после введения во многих странах вакцинации против гепатита В отмечено резкое снижение частоты первичного рака печени. В то же время в странах Западной Европы и США за последние 2 десятилетия частота ГЦК увеличилась в 1,5–2 раза, составляя в настоящее время 5 случаев на 100 тыс. населения, и по прогнозам скоро опередит рак легкого как причину смерти от всех опухолевых заболеваний и выйдет на 2‑е место [4]. Рост частоты ГЦК в этих регионах обусловлен широким и быстрым распространением HCV-инфекции [5], поскольку известно, что ГЦК – наиболее частое осложнение и причина смерти больных компенсированным циррозом печени (ЦП) в исходе хронического гепатита С (ХГС) [6]. В Японии, где распространение HCV-инфекции началось значительно раньше (после окончания Второй мировой войны), заболеваемость ГЦК еще 10 лет назад вышла на уровень, превышающий таковой во всех регионах мира. Причиной значительного роста частоты ГЦК является также увеличение продолжительности жизни населения, что приводит к бóльшей частоте развития ЦП в исходе ХГС и, следовательно, ГЦК. Кроме того, в значительной степени улучшились современные возможности диагностики ГЦК в связи с разработкой высокочувствительных визуализирующих методов исследования. Факторы риска развития Лидирующими этиологическими факторами ГЦК являются гепатотропные вирусные инфекции: 75–80% всех ГЦК носят вирусный характер, причем на долю HBV-инфекции приходится 50–55%, HCV-инфекции – 25–30% [7]. HBV-инфекция по-прежнему является ведущим причинно-значимым фактором развития ГЦК суммарно лекция лярно и длительно злоупотребляющих алкоголем, однако хорошо известно, что в высоком проценте случаев эти лица также инфицированы HCV [15]. Риск развития ГЦК в значительной степени возрастает при употреблении алкоголя >80 г/день на протяжении 10 лет [15]. Ряд хронических заболеваний печени относятся к предраковым состояниям. Так, частота развития ГЦК у больных с нелеченым наследственным гемохроматозом – 15–20%, а в целом риск смерти от первичного рака печени достигает 45% [16]. Высок риск развития рака печени и при наследственном дефиците α1‑антитрипсина. Риск развития ГЦК высок при ЦП любой этиологии, особенно значимо отличаясь от популяционной частоты при первичном билиарном циррозе и аутоиммунном гепатите [9]. по всему миру. Доказано, что при инфицировании HBV риск формирования рака печени в 100 раз выше, чем в общей популяции [8]. Важным аспектом проблемы ГЦК при HBV-инфекции является возраст, в котором произошло инфицирование. Риск развития ГЦК наиболее высок при инфицировании в перинатальном периоде, при развитии HBV-инфекции в зрелом возрасте он значительно меньше [9]. При HBV-инфекции риск развития ГЦК возрастает с возрастом, он более высок у мужчин, коррелирует с тяжестью заболевания печени, а также напрямую связан с такими кофакторами канцерогенеза, как экспозиция афлатоксина и коинфекция с HCV. Факторами риска развития первичного рака печени при инфицировании HBV являются наличие HBeAg и значительная вирусная нагрузка (уровень HBV DNA >10000 копий/мл) [10]. Безусловно, риск формирования рака печени возрастает на стадии ЦП. Так, ежегодный риск развития ГЦК у неактивных носителей HBsAg составляет 0,26–0,6%, возрастая до 2–3% на стадии ЦП [8, 9]. Важно, что при HBV-инфекции возможно развитие ГЦК без ЦП [11]. Вторым по частоте во всем мире и первым в странах Западной Европы, США и Японии этиологическим фактором ГЦК является HCV-инфекция. Естественная эволюция заболевания при отсутствии или мягком фиброзе подразумевает формирование ЦП у 1/3 больных в течение 10–20 лет, в то время как развитие ЦП при наличии выраженного фиброза печени наблюдается у большинства больных в течение 5–10 лет [12]. ГЦК при HCVинфекции в подавляющем большинстве наблюдений формируется на фоне ЦП с частотой 1–4% в год, а за 5 лет наблюдения 13% больных с ЦП Child–Pugh A демонстрируют формирование первичного рака печени [13]. В группе больных ЦП в исходе ХГС с развитием ГЦК ежегодная смертность достигает 31,5% [14]. Третья по частоте причина ГЦК – алкогольная болезнь печени. Так, в США 15% всех ГЦК развиваются у лиц, регу- Схема 1. Факторы патогенеза ГЦК HBV HCV Алкоголь Активация факторов роста Хроническое воспаление Метаболические заболевания Регенерация Факторы внешней среды (афлатоксин) Генетические и(или) эпигенетические нарушения ГЦК Схема 2. Классификационный алгоритм ГЦК по системе BCLC ГЦК Стадия 0 (Okuda 1, Чайлд–Пью А) Стадия А-С (Okuda 1–2, Чайлд–Пью А–B) Стадия 0 (солитарный узел <2 см, cinoma in situ) Стадия А (1–3 узла <3 см) Солитарный узел Стадия В (множественные узлы) Стадия D (Okuda 3, Чайлд–Пью C) Стадия С (сосудистая инвазия N1, M1) Стадия D (терминальное состояние) 3 узла ≤3 см Портальное давление, билирубин Повышены Сопутствующие заболевания Сосудистая инвазия, N1, M1 Норма Нет Да Нет Резекция печени Трансплантация печени Аблация опухоли Химиоэмболизация Методы излечения Да Новые лекарственные средства Клинические исследования Симптоматическая терапия 12'2011 13 лекция В настоящее время не вызывает сомнения, что сахарный диабет и ожирение, особенно если они сочетаются с HBVлибо HCV-инфекциями или алкогольной болезнью печени, относятся к факторам риска формирования ГЦК [17]. Ряд факторов внешней среды выступают как в качестве основных, так и кофакторов развития ГЦК. К таковым относится экспозиция афлатоксина – микотоксина, контаминирующего пищевые продукты в странах с влажным климатом и низким социально-экономическим уровнем (Центральная Африка). Послеживается также четкая эпидемиологическая связь между приемом оральных контрацептивов и анаболических стероидов и риском развития ГЦК в популяции [9]. Патогенез и патологическая анатомия Активное воспаление с оксидантным повреждением является ключевым звеном генетических изменений, лежащих в основе формирования ГЦК даже в случае развития опухоли без фонового ЦП [18]. Морфологическое исследование печени при ГЦК в отсутствие ЦП нередко выявляет перипортальное воспаление и лобулярные некрозы, стеатоз, сидероз печени [11]. Это свидетельствует о том, что в генезе ГЦК важна не только степень фиброза (собственно ЦП), но и выраженность воспаления, хотя ведущим механизмом являются хромосомные повреждения в рамках вирусной инфекции, тем более что интеграция HBV в геном хозяина обеспечивает прямой канцерогенез [19]. Единственный вариант развития ГЦК на фоне абсолютно интактной паренхимы печени – экспозиция афлатоксина, вызывающего мутацию кодона 249 (G→T) гена р53, разнообразные мутации которого выявляются при различных опухолях человеческого организма [20]. В то же время мутации указанного гена встречаются в рамках различных заболеваний печени, и прежде всего вирусного характера [7]. Так, при HBVинфекции экспрессия гена р53 регулируется вирусным Х-геном, что является одним из механизмов канцерогенеза при вирусных инфекциях [18]. Формирование ГЦК представляет соьбой результ кумуляции генетических дефектов различного происхождения как в зрелых гепатоцитах, так и в стволовых клетках (схема 1). Исходно формируются очаги слабовы- Рис. 1. Ультразвуковая картина ГЦК (небольшой гипоэхогенный очаг) 14 12'2011 раженной дисплазии, постепенно трансформирующиеся в дисплазию высокой степени, 30% которых, в свою очередь, в течение 5 лет эволюционируют в ГЦК. Как очаги дисплазии, так и ранние стадии ГЦК (до 2 см в диаметре) характеризуются высокой степенью дифференцированности опухолевых гепатоцитов. Далее с ростом опухолевого очага начинаются активные процессы неоангиогенеза, что сопровождается снижением уровня дифференцированности опухолевых клеток и приобретением опухолью классических черт злокачественности – сосудистой инвазии и способности к метастазированию; при этом ГЦК может быть представлена солитарным образованием или множественными узлами разного размера, реже встречается инфильтративный вариант опухоли. Среднее время удвоения массы ГЦК – 93,5 дня, что отражает медленный опухолевый рост [21], в связи с чем от момента возникновения ГЦК до момента ее диагностики в среднем проходит 3 года [22]. Клиническая картина ГЦК чаще развивается в возрасте 50–70 лет, преимущественно болеют мужчины (мужчины: женщины – 4:1), однако в последнее десятилетие отмечается значительное «омоложение» ГЦК, что обусловлено в первую очередь распространением HCV-инфекции среди молодой популяции людей и формированием у них ЦП [23]. ГЦК может иметь различные варианты клинического дебюта. Более редкий вариант клинической манифестации, встречающийся в основном на Африканском континенте, – пальпируемое образование каменистой плотности в области правого подреберья на фоне бессимптомного течения или реже – на фоне неспецифических симптомов (слабость, тошнота, похудание), что типично для ГЦК, возникающей на фоне неизмененной ткани печени, в результате чего опухоль достигает гигантских размеров, прежде чем появится клиническая симптоматика. В отсутствие лечения механизм танатогенеза непосредственно связан с прогрессированием опухолевого процесса (раковая кахексия, формирование отдаленных метастазов). Второй вариант, доминирующий в странах Западной Европы, США и в Японии, характеризуется формированием ГЦК на фоне ЦП, что, в свою очередь, приводит Рис. 2. Ультразвуковая картина ГЦК (обширный гиперэхогенный очаг) лекция к явлениям декомпенсации последнего (печеночная энцефалопатия, отечно-асцитический и геморрагический синдромы, желтуха, портальная гипертензия с кровотечениями из варикозно-расширенных вен пищевода). Нередким осложнением в такой ситуации становится тромбоз портальной вены, выступающий в качестве отрицательного прогностического признака. При естественном течении заболевания основная масса таких больных погибает от прогрессирующей декомпенсации ЦП еще до достижения опухолью значительных размеров. В обоих случаях могут развиться осложнения, непосредственно связанные с опухолевой экспансией [23]. Так, возможны боли в области правого подреберья, которые, как правило, обусловлены опухолевой инвазией капсулы печени, внутриопухолевым кровоизлиянием или некротическим изменениями. Иногда возникает опухолевая компрессия желчевыводящих путей с механической желтухой и бактериальным холангитом. Проявления портальной гипертензии могут усугубляться инвазией опухоли в портальную или печеночные вены. Редко при поверхностном расположении ГЦК возможен разрыв опухолевого узла с развитием внутрибрюшного кровотечения. Наконец, ГЦК, метастазируя гематогенным и лимфогенным путями, может проявляться отдаленными метастазами, наиболее часто – в легкие, кости, а также на париетальную брюшину [24]. Клиническая картина ГЦК подчас характеризуется паранеопластическими проявлениями – гиперкальциемией, гипогликемией, гиперхолестеринемией, феминизацией облика, полицитемией, тромбофлебитами, диареей, кожной сыпью, дерматомиозитом [25]. Паранеопластические проявления гораздо чаще наблюдаются у больных ГЦК с фоновым ЦП. Лабораторная диагностика Рутинные лабораторные тесты не имеют типичных изменений, указывающих на ГЦК, за исключением значительного роста уровня глутамилтранспептидазы (γ-ГТ), нередко – в сочетании с ростом содержания щелочной фосфатазы. Важнейший диагностический признак ГЦК – повышение сывороточной концентрации α-фетопротеина – белка, продуцируемого в больших количествах в фетальной печени с последующим быстрым и резким снижением после рождения. Однако у 50% больных ГЦК не отмечается повышения уровня α-фетопротеина (норма <20 нг/мл) даже при значительном объеме опухолевой массы, у 1/3 больных его уровень не превышает 400 нг/мл и только у 1/5 больных достигает высокодиагности- Таблица 1 Классификация стадий ГЦК по [26] Признаки Критерий отрицательные положительные <50% паренхимы печени >50% паренхимы печени Отсутствует Присутствует Альбумин, г/дл <3 >3 Билирубин, мг/дл <3 >3 Размер опухоли Асцит Стадия I Нет положительных признаков Стадия II 1–2 положительных признака Стадия III 3–4 положительных признака Таблица 2 Классификация стадий ГЦК по системе TNM, разработанная АJCC (в модификации UICC) T (tumour) N (node) M (metastasis) Tx Невозможна оценка опухоли T0 Нет опухоли Т1 Единичный узел без сосудистой инвазии Т2 Единичный узел с сосудистой инвазией Множественные узлы диаметром <5 см Т3 Множественные узлы диаметром <5 см Инвазия в крупные ветви портальной или печеночной вен Т4 Инвазия в соседние органы (за исключением желчного пузыря). Выход за висцеральную брюшину Nx Невозможна оценка регионарных метастазов N0 Метастазов в регионарные лимфатические узлы нет N1 Метастазы в регионарные лимфатические узлы Mx Невозможна оценка отдаленных метастазов M0 Отдаленных метастазов нет М1 Наличие отдаленных метастазов Стадия I T1 N0 M0 Стадия II T2 N0 M0 Стадия IIIA T3 N0 M0 Стадия IIIB T4 N0 M0 или Т1 N1 M0 Стадия IIIC Т1-4 N0 M1 Стадия IV T1-4 N0-1 M1 G (grade) F (fibrosis) Gx Оценка невозможна G1 Высокая степень дифференцированности G2 Значительная степень дифференцированности G3 Низкая степень дифференцированости G4 Недифференцированная F0 Стадия фиброза по K. Ishak и соавт. – 0–4 балла (от отсутствия фиброза до умеренного фиброза) F1 Стадия фиброза по K. Ishak и соавт. – 5–6 баллов (выраженный фиброз, ЦП) 12'2011 15 лекция ческих значений (>400 нг/мл). Уровень α-фетопротеина >400 нг/мл является также отрицательным прогностическим признаком, коррелируя со стадией заболевания [25]. К другим сывороточным маркерам ГЦК относятся βкатенин, des-γ-карбоксипротромбин (PIVKA II), αL-фукозидаза, остеопонтин [18]. В последние годы активно изучаются генетические маркеры ГЦК – mRNA α-фетопротеина, mRNA γ-ГТ, mRNA обратной транскриптазы человеческой теломеразы, продукты экспрессии ряда генов (GPC3, LYVE1, сурвивин), а также цитокины (эндотелиальный фактор роста, трансформирующий фактор роста-β1, опухольспецифический фактор роста, интерлейкин-8 – ИЛ8) [18]. Разработка новых направлений лабораторной диагностики ГЦК связана с низкой чувствительностью α-фетопротеина и необходимостью максимально ранней диагностики данного заболевания с целью оказания своевременной медицинской помощи. Визуализирующие методы Ультразвуковое исследование (УЗИ) – наиболее доступный визуализирующий метод обследования, позволяющий выявить очаговое поражение печени. Наиболее часто, по данным УЗИ, ГЦК размером ≤3 см представлена хорошо ограниченным гипоэхогенным очаговым образованием (рис. 1). УЗИпризнаки ГЦК больших размеров определяются наличием стеатоза опухоли, ее кальцификации, некротических изменений, кровоизлияний. Наличие некротических изменений придает опухоли гипоэхогенность, тогда как обширные кровоизлияния, стеатоз, фиброз с кальцификацией лоцируются как гиперэхогенные изменения (рис. 2). УЗИ, помимо локализации и числа опухолевых узлов, благодаря использованию допплеровской методики позволяет определить сосудистую инвазию в печеночную артерию, портальную и (или) печеночные вены, а также типичную для продвинутых стадий ГЦК гиперваскулярность и наличие артериовенозных шунтов. Ценность УЗИ заключается также в возможности оценки инвазии в желчевыводящие пути при выявлении локальной желчной гипертензии, а также в обеспечении контроля при выполнении прицельной биопсии очагов в печени. Методами подтверждения наличия и уточнения характера очагового поражения печени являются компьютерная томография (КТ) и магнитно-резонансная томография (МРТ). Скрининг В настоящее время для максимально ранней диагностики ГЦК у больных ЦП любой этиологии, а также при инфицировании HBV на любой стадии течения инфекционного процесса рекомендуется выполнять УЗИ печени и определять уровень α-фетопротеина каждые 6–12 мес. В случае выявления очагового поражения печени и (или) повышения уровня α-фетопротеина производятся КТ или МТР с контрастированием. При обнаружении в печени очага диаметром >2 см с характерными ультразвуковыми признаками диагноз ГЦК, как правило, не вызывает сомнения. При очаговых изменениях в печени диаметром ≤2 см в верификации диагноза помогает прицельная тонкоигольная аспирационная биопсия печени. Классификация и прогноз Классификационные системы ГЦК претерпели значительные эволюционные изменения. Поскольку чаще всего ГЦК формируется на фоне ЦП, который наряду с опухолевым процессом является прогностически значимым, классификация ГЦК должна учитывать 2 главнейших прогностических фактора – характеристику опухолевого процесса и функциональное состояние печени. Первая прогностическая система была разработана K. Okuda и соавт. [26] – табл. 1. Согласно данной системе, факторами риска развития ГЦК являются: •хронические гепатотропные вирусные инфекции: HBV-инфекция; HDV-инфекция; HCV-инфекция; •врожденные заболевания печени: наследственный гемохроматоз; дефицит α1‑антитрипсина; Т-ирозинемия; внешние факторы: оральные контрацептивы; анаболические стероиды; афлатоксин; курение; •ЦП любой этиологии; •ожирение, сахарный диабет. Эта система отражала прогноз (средняя выживаемость больных ГЦК без лечения – 8,3; 2,0 и 0,7 мес соответственно при стадиях I, II и III), однако не помогала определить тактику ведения больных. С введением системы TNM была разработана классификация ГЦК American Joint Committee on Cancer (AJCC) в модификации Unionationale Contre le Cancer (UICC) (табл. 2), однако она не имела прогностической значимости, поскольку давала только подробнейшую характеристику опухолевого процесса без учета функционального состояния печени [27]. Впоследствии было разработано множество классификаций ГЦК с учетом характеристики опухоли и функционального состояния печени, из которых наиболее полными явились системы Cancer of the Liver Italian Таблица 3 Классификация ГЦК по системе CLIP Число баллов Параметры Класс по системе Чайлд–Пью Особенности опухоли 0 1 2 A B C Единичный узел+поражение ≤50% паренхимы печени Множественные узлы+поражение ≤50% паренхимы печени Тромбоз портальной вены Нет Да α-Фетопротеин, нг/дл <400 ≥400 Примечание. Ранняя стадия – 0 баллов, средняя – 1–3 балла, продвинутая – 4–6 баллов. 16 12'2011 Поражение >50% паренхимы печени лекция Program – CLIP (табл. 3) и Barcelona Clinic Liver Cancer – BCLC (схема 2) [28]. Система BCLC сегодня признается наиболее адекватной в связи с возможностью выбора метода лечения в зависимости от стадии процесса. Она рекомендована для широкого клинического использования как в терапевтической, так и в хирургической гепатологии с необходимостью указания стадии опухолевого процесса в клиническом диагнозе. Таким образом, ГЦК является серьезной проблемой клинической гепатологии ввиду прогрессивного увеличения ее частоты и трудностей ранней диагностики. В то же время она считается излечимым заболеванием в случае своевременной диагностики и использования широкого спектра лечебных мероприятий. Литература 1. El-Serag H. Epidemiology of hepatocellular carcinoma // Clin. Liver Dis. – 2001; 87–107. 2. Bosch F., Ribes J., Borras J. Epidemiology of primary liver cancer // Semin. Liver Dis. – 1999; 19: 271–285. 3. Lai E., Lau W. The continuing challenge of hepatic cancer in Asia // Surgeon. – 2005; 3: 210–215. 4. El-Serag H., Mason A. Rising incidence of hepatocellular carcinoma in the United States // N. Engl. J. Med. – 1999; 340: 745–750. 5. Tanaka Y., Kurbanov. F., Mano S. et al. Molecular tracing of the global hepatitis C virus epidemic predicts regional patterns of hepatocellular carcinoma mortality // Gastroenterology. – 2006; 130: 703–714. 6. Sangiovanni A., Prati G., Fasani P. et al. The natural history of compensated cirrhosis due to hepatitis C virus: a 17‑year cohort study of 214 patients // Hepatology. – 2006; 43: 1303–1310. 7. Montalto G., Cervello M., Giannitrapani L. et al. Epidemiology, risk factors, and natural history of hepatocellular carcinoma // Ann. N. Y. Acad. Sci. – 2002; 963: 13–20. 8. Beasley R., Hwang L., Lin C. et al. Hepatocellular carcinoma and hepatitis B virus: a prospective study of 22 707 men in Taiwan // Lancet. – 1981; 221: 1129–1133. 9. Beasley R. Hepatitis B virus. The major etiology of hepatocellular carcinoma // Cancer. – 1988; 61: 1942–1956. 10. Chen C., Yang H., Su J. et al. Risk of hepatocellular carcinoma across a biological gradient of serum hepatitis B virus DNA level // JAMA. – 2006; 295: 65–73. 11.Bralet M., Regimbeau J., Pineau P. et al. Hepatocellular carcinoma occurring in nonfibrotic liver: epidemiologic and histopathologic analysis of 80 French cases // Hepatology. – 2000; 32: 200–204. 12.Yano M., Kumada H., Kage M. et al. The long-term pathological evolution of chronic hepatitis C // Hepatology. – 1996; 23: 1334–1340. 13.Degos F., Christidis C., Ganne-Carrie N. et al. Hepatitis C virus related cirrhosis: time to occurrence of hepatocellular carcinoma and death // Gut. – 2000; 47: 131–136. 14.Sangiovanni A., Prati G., Fasani P. et al. The natural history of compensated cirrhosis due to hepatitis C virus: a 17‑year cohort study of 214 patients // Hepatology. – 2006; 43: 1303–1310. 15.Nalpas B., Feitelson M., Brechot C. et al. Alcohol, hepatotrophic viruses and hepatocellular carcinoma // Alcohol. Clin. Exp. Res. – 1995; 19: 89–95. 16.Fargion S., Mandelli C., Piperno A. et al. Survival and prognostic factors in 212 Italian patients with genetic hemochromatosis // Hepatology. – 1992; 15: 655–659. 17.Lai M., Hsieh M., Chiu Y. et al. Type 2 diabetes and hepatocellular carcinoma: a cohort study in high prevalence area of hepatitis virus infection // Hepatology. – 2006; 43: 1295–1302. 18. Bruix J., Llovet J. Hepatitis B virus and hepatocellular carcinoma // J. Hepatol. – 2003; 39 (1): 59–63. 19.Shafritz D., Shouval D., Sherman H. et al. Integration of hepatitis B virus DNA into the genome of liver cells in chronic liver disease and hepatocellular carcinoma. Studies in percutaneous liver biopsies and post-mortem tissue specimens // N. Engl. J. Med. – 1981; 305: 1067–1073. 20.Lasky T., Magder L. Hepatocellular carcinoma p53 G →T transversions at codon 249: the fingerprint of aflatoxin exposure? Environ // Health Perspect. – 1997; 105: 392–397. 21.Kubota K., Ina H., Okada Y. et al. Growth rate of primary single hepatocellular carcinoma: determining optimal screening interval with contrast enhanced computed tomography // Dig. Dis. Sci. – 2003; 48: 581–586. 22.Sheu J., Sung J., Chen D. et al. Growth rate of asymptomatic hepatocellular carcinoma and its clinical implications // Gastroenterology. – 1985; 89: 259–266. 23.Trevisani F., D’Intino P., Caraceni P. et al. Etiologic factors and clinical presentation of hepatocellular carcinoma. Differences between cirrhotic and noncirrhotic Italian patients // Cancer. – 1995; 75: 2220–2232. 24.Luo J., Hwang S., Wu J. et al. Clinical characteristics and prognosis of hepatocellular carcinoma patients with paraneoplastic syndromes // Hepatogastroenterology. – 2002; 49: 1315–1319. 25.Gorog D., Regoly-Merei J., Paku S. et al. Alphafetoprotein expression is a potential prognostic marker in hepatocellular carcinoma // World J. Gastroenterol. – 2005; 11: 5015–5018. 26.Okuda K., Ohtsuki T., Obata H. et al. Natural history of hepatocellular carcinoma and prognosis in relation to treatment. Study of 850 patients // Cancer. – 1985; 56: 918–928. 27.American Joint Committee on Cancer: Liver (including intrahepatic bile ducts). In: AJCC cancer staging manual // New York, Springer. – 2002; 131–138. 28.Marrero J., Fontana R., Barrat A. et al. Prognosis of hepatocellular carcinoma; comparison of 7 staging systems in a American cohort // Hepatology. – 2005; 41: 706–716. CURRENT VIEWS OF HEPATOCELLULAR CARCINOMA E. Burnevich, Candidate of Medical Sciences; T. Lopatkina, Candidate of Medical Sciences; E. Nikulkina I.M. Sechenov First Moscow State Medical University Hepatocellular carcinoma (HCC) is the fifth most common tumor in men and the eighth most common tumor in women [1]. HCC is predominantly encountered in the regions with a high prevalence of chronic hepatotropic virus infections (as many as 80% of all HCC patients are concentrated in Asia and Africa where the incidence of this tumor is as high as 15 cases per 100000 population) [2]. 500 thousand to 1 million new HCC cases are annually notified worldwide; primary liver carcinoma is the third most common cause of all cancer deaths [3]. Key words: hepatocellular carcinoma, risk factors, prognosis 12'2011 17 лекция ПАЛЛИАТИВНОЕ ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ C IV СТАДИЕЙ РАКА ТОЛСТОЙ КИШКИ Н. Крылов, доктор медицинских наук, Д. Винничук Первый ММУ им. И.М.Сеченова E-mail: kfh@mma.ru Обеспечение оптимальной схемы лечения распространенного колоректального рака – комплексный и перспективный процесс. Целью паллиативного хирургического вмешательства далеко не всегда является обязательное и полное удаление опухолевого очага. Однако лучшие на сегодня результаты можно получить, выполняя циторедуктивное хирургическое лечение, сочетающееся с адъювантной или неоадъювантной химиотерапией. Ключевые слова: колоректальный рак, IV стадия, циторедуктивное хирургическое лечение. К олоректальный рак (КРР) занимает одно из ведущих мест в структуре онкологической заболеваемости. Ежегодно в мире заболевают КРР 1–1,2 млн человек и более 500 тыс. погибают от него. Несмотря на совершенствование ранней диагностики и использование скрининговых программ в разных странах, уже на этапе постановки диагноза у 20% больных КРР выявляют отдаленные метастазы, а у 25–30% их обнаруживают при последующем динамическом наблюдении после лечения. Наиболее частой локализацией метастазов при КРР является печень (более 50%), реже – легкие (10%), брюшина (10–13%), яичники (у 3–8% женщин). Результаты лечения больных с метастатическим КРР остаются малоудовлетворительными, поскольку 5‑летний рубеж переживают менее 5–10% больных. Без противоопухолевого лечения большинство больных (60–70%) с отдаленными метастазами рака толстой кишки погибают в течение года после постановки диагноза, медиана их выживаемости – около 6 мес. Хирургическое лечение таких пациентов сводится, как правило, к выполнению паллиативных или симптоматических операций (колостомия) в условиях стационаров общей лечебной сети в связи с осложнениями: кишечная непроходимость, реже – кровотечения, перфорации или абсцесс. Подобные операции могут незначительно улучшать качество жизни больных, но не оказывают существенного влияния на продолжительность их жизни. В последние годы заметно возрос интерес к паллиативному лечению опухолей разной локализации и к помощи больным КРР IV стадии в частности. С точки зрения хирурга, лечение носит паллиативный характер, если удаление опухолей 1 или всех известных у конкретного больного локализаций невозможно или нецелесообразно. В этом случае основной целью помощи становится облегчение страданий пациента и купирование угрожающих симптомов (боль, кровотечение, воспаление). Обеспечение опти- 18 12'2011 мальной паллиативной помощи больным распространенным КРР – сложный многоэтапный процесс. Поскольку паллиативное лечение коренным образом отличается от стандартного радикального, сопряженного с полным удалением опухоли и вероятным выздоровлением пациента, его привлекательная сторона – поиск индивидуального нетрадиционного подхода. Так как паллиативная помощь нацелена на облегчение страданий и обеспечение приемлемого качества жизни, главными вопросами, требующими решения, являются борьба с болью, информированное поэтапное планирование лечения, психологическая и духовная поддержка, координация различных направлений помощи. При запущенном КРР именно хирург выступает в качестве координатора, обеспечивающего реализацию всех аспектов паллиативной поддержки. Это тем более важно, что по меньшей мере 20–25% больных КРР имеют признаки отдаленных метастазов уже при первом обращении. Весьма существенна принципиальная особенность этой категории больных: с общехирургической точки зрения паллиативное лечение подразумевает отказ от резекционных способов лечения, в то время как именно у больных КРР объем паллиативного хирургического вмешательства может значительно превышать таковой при радикальном хирургическом вмешательстве. Это трансформирует парадигму средств достижения целей паллиативного хирургического лечения и вынуждает изменять акценты в программах подготовки специалистов. Планирование помощи больным распространенным КРР Вначале следует определить, может ли больной КРР с установленными метастазами опухоли явиться кандидатом на вероятную «условно радикальную (или циторедуктивную) операцию», при которой предусматривается удаление как первичной опухоли, так и всех диагностированных метастазов, в том числе солитарных метастазов в легкое и (или) печень. В таком случае собственно «паллиативную помощь» оказывают больным с нерезектабельной опухолью, диссеминированным метастатическим раком и пациентам, отказавшимся от радикального лечения. Следующий шаг – открытое обсуждение с больным и(или) его родными сложившейся ситуации, объективная оценка функционального статуса и степени выраженности тех симптомов первичной опухоли, которые прежде всего беспокоят пациента. Чтобы обеспечить больному поддержку, следует дать ему возможность высказать свои чувства, даже если это будут чувства гнева, горя. Не нужно препятствовать проявлению отрицательных эмоций. Такт, выдержка, внимание, чуткость помогут врачу в общении с пациентом. Не следует притворяться, бодриться, лгать, избегать прямого и честного разговора. Ложный оптимизм часто разрушает надежду. При этом важно учитывать, что ориентация только на положительное в предстоящей жизни подводит человека, расслабляет и обманывает, делает его неустойчивым в горе. В этом случае он может не справиться с выпавшим на его долю несчастьем. Следует обратить внимание больного на степень травматичности вероятных лечебных манипуляций, подчеркнув их потенциальную возможность продлить или сохранить жизнь. лекция Считается, что предикторами короткой продолжительности предстоящей жизни являются высокий уровень СЕА, низкий уровень альбумина, значительный объем поражения печени опухолью. На этом этапе общения с больным следует убедиться, что цели лечения и способы их достижения ясно осознаются каждым пациентом и его родственниками. Больным с большими функциональными резервами и испытывающим значительные страдания могут быть предложены более агрессивные, более травматичные, но более перспективные методы лечения, и наоборот, у больных с плохим ближайшим прогнозом более уместно нехирургическое лечение с последующим направлением в хоспис. Хотя в паллиативной терапии идеальным считается мультидисциплинарный подход, именно хирург играет в ней уникальную связующую роль, позволяющую ему и его пациенту обсудить альтернативные варианты плана действий и достичь ожидаемого результата. Нехирургические методы паллиативной терапии Больные с IV стадией КРР чаще всего (в 60–80% случаев) поступают в стационар с клиническими симптомами низкой обтурационной непроходимости. Исторически сложилось так, что их, как правило, оперируют по экстренным показаниям, при этом чаще всего накладывая колостому. Однако в настоящее время существует возможность разрешить непроходимость, не прибегая к открытой операции. Стентирование опухоли. Раскрывающийся стент в гастроэнтерологии первоначально использовали для лечения опухолевых стриктур внепеченочных желчных протоков и пищевода. Затем эти модели адаптировали для толстой кишки. Впервые стентирование опухоли прямой кишки выполнили в 1991 г. Сегодня опыт подобных наблюдений значителен, что позволяет ретроспективно оценить его. Как правило, успешная фиксация стента происходит у 80–85% больных. Типичные осложнениями – перфорация опухоли, кровотечение, тенезмы, а в отдаленные сроки – миграция стента, прорастание его опухолью. Частота осложнений составляет в среднем 15–25%. Стент устанавливают в ходе ректо-, колоноскопии под контролем рентгенотелевидения. Выбор модели стента чаще всего определяется личным опытом эндоскописта. Коллективный опыт показывает, что надежная фиксация стента достигается тем чаще, чем дальше от прямой кишки располагается опухоль. При ректальном раке дистальный край опухолевого канала должен быть выше зубчатой линии не менее чем на 6 см. Еще одно условие возможности стентирования опухолевого канала – обязательная установка струны-проводника проксимальнее верхнего края опухоли. Успешное стентирование ликвидирует симп томы непроходимости, позволяет избежать открытой операции, сокращает сроки лечения больного в стационаре, улучшает качество его жизни. Лазерная фотокоагуляция. Исторически стентированию опухоли в начале 1980‑х годов предшествовала эндоскопическая лазерная фотокоагуляция опухолевого канала. Паллиативное лечение лазером таких осложнений КРР, как кровотечение и непроходимость, требует многократных повторных процедур и растягивается на несколько недель. Многоцентровой опыт показывает достоинства лазерной терапии лишь у тех больных, у которых стеноз сочетался с кровотечением или на первое место выступали симптомы кровопотери. Сейчас очевидно, что больных с ведущими признаками непроходимости надежнее лечить стентированием, так как циркулярные опухоли хуже поддавались лазерной терапии. В настоящее время считают, что лазерная фотокоагуляция является методом выбора в паллиативном лечении кровоточащих опухолей, а также мучительных тенезмов из-за низко расположенной опухоли прямой кишки у больных с диссеминированным поражением и короткой продолжительностью предстоящей жизни. Считают, что лазерную реканализацию или коагуляцию можно сочетать с лучевой терапией (ЛТ). Лучевая терапия. ЛТ играет существенную роль в лечении КРР. В комбинации с потенциально радикальной операцией при локальных формах рака она может быть использована в качестве адъювантного или неоадъювантного курса, а при низко расположенной опухоли прямой кишки у 25% больных на фоне ЛТ можно достичь полного ответа на терапию с последующим отказом от хирургического лечения. И если достоинства ЛТ, в том числе в качестве самостоятельного курса, в лечении ограниченных форм рака в настоящее время считаются общепризнанными, то, как оказалось, они сохраняются и в условиях паллиативного лечения. ЛТ с успехом применяют и при диссеминированных формах рака, и при рецидивах болезни, и у больных, получавших ЛТ ранее. Одно из главных достоинств ЛТ, которого лишены и стентирование, и лазерная терапия, – выраженный анальгетический эффект, особенно при боли, обусловленной прорастанием опухоли в тазовые нервные сплетения. ЛТ у инкурабельных больных применяют уже более 50 лет. В этом случае суммарная доза дистанционной ЛТ составляет в среднем 4500 Гр. При повторных курсах в случае рецидива симптомов требуются дозы 19,8–40,8 Гр. Паллиативный эффект (остановка кровотечения, купирование боли) достигается у 65% больных, и эта цифра возрастает до 70–72% при сочетании ЛТ с гипертермией. Решая вопрос о проведении комбинированного лечения, следует учесть, что сочетание ЛТ и химиотерапии (ХТ) потенцирует токсичность каждого из методов, и дозу паллиативной ХТ в этом случае следует уменьшить по меньшей мере на 25%, чтобы нивелировать ее неблагоприятные последствия. Такое сочетание считают оптимальным вариантом системного паллиативного лечения при выраженной локальной симптоматике. Химиотерапия. Принципы успешной системной ХТ в лечении резектабельного КРР перенесли в область паллиативного лечения КРР в 1980‑е годы. Оказалось, что ХТ может увеличивать срок жизни больных вдвое по сравнению с таковым у тех, у кого ее не применяли. В современные схемы паллиативной ХТ КРР IV стадии входят 5‑фторурацил или его производные (тегафур, капецитабин), иринотекан в изолированном варианте или в сочетании с лейковорином или оксалиплатином. По мнению ряда специалистов, сочетание 5‑фторурацила и лейковорина (FOLVOX) может применяться у больных с терминальной стадией КРР в качестве терапии 1‑й линии, при этом медиана выживаемости достигает 12'2011 19 лекция максимальных значений – 19,5 мес. Альтернативными вариантами ХТ 1‑й линии могут быть и другие схемы: XELOX, FOLFIRI, FOLFOX, CAPIRI. К числу достижений в этой области относят зарегистрированные в 2004 г. препараты таргетной терапии авастин (бевацизумаб – ингибитор сосудистого эндотелиального фактора роста), эрбитукс (цетуксимаб или новый препарат панитумумаб). Последние по своей сути – моноклональные антитела, полностью идентичные человеческому IgG2, специфично связывающиеся с рецептором фактора эпидермального роста EGFR и позволившие повысить частоту объективного ответа и длительность ремиссии. Их действие приводит к ингибированию роста опухолевых клеток, индукции апоптоза, уменьшению продукции провоспалительных цитокинов и фактора роста сосудов, к интернализации EGFR. Они открывают дополнительные возможности консервативного лечения распространенных форм КРР и являются предметом научных исследований. Однако, суммируя результаты многочисленных клинических исследований с применением новых препаратов, самых эффективных режимов и последовательной сменой всех линий ХТ, приходишь к выводу, что медиана выживаемости больных с метастатическим КРР по-прежнему не превышает 21 мес. Кроме того, проведение ХТ современными цитостатиками сопряжено с развитием тяжелых токсических осложнений вплоть до фатальных. Немаловажно и то, что из-за высокой стоимости новейшие препараты доступны не всем больным даже в развитых странах. Это послужило основанием к запрету осенью 2011 г. авастина, эрбитукса и вектибикса в Великобритании в качестве таргетной терапии 2‑й линии. Тем не менее паллиативная ХТ не только увеличивает длительность жизни, но и изменяет ее качество, поскольку у 25–40% больных удается достичь клинического эффекта, а частота и степень выраженности побочных токсических явлений (тошнота, рвота, диарея) у большинства больных достигли приемлемых значений. Таким образом, химиотерапевт обязательно должен принимать участие в планировании структуры и последовательности проведения отдельных этапов паллиативного лечения КРР. Аналгезия. Идентификация тазовой боли или боли в животе, обусловленной проявлением опухоли толстой кишки или ее метастазов и связанных с ними нарушений настроения и сна больного, – непременная часть паллиативного лечения. Чаще всего последовательность назначений такова: начинают с нестероидных анальгетиков, затем переходят к опиатам, иногда сочетая их с антидепрессантами. В наиболее тяжелых случаях прибегают к постановке эпидурального катетера. Установка «спинального блока» у определенной категории больных позволяет эффективно контролировать чувство боли. Кроме того, в специализированном отделении многопрофильного стационара выполняют процедуры по нейроаблации (например, открытую или чрескожную хордотомию) с целью пересечения спиноталамического тракта при рефрактерной боли. Паллиативное хирургическое лечение Только полное удаление первичной опухоли позволяет и купировать основные патологические синдромы, которые заставили пациента обратиться к хирургу, и предупредить появление других тяжелых осложнений (опухо- 20 12'2011 левая интоксикация, кровотечение, перфорация, полная кишечная непроходимость). Однако в ходе экстренного хирургического вмешательства резекционные методы лечения, связанные с удалением первичной опухоли у больных с IV стадией КРР, могут приводить к летальным исходам в 20–30% наблюдений. Нехирургические методы лечения (см. выше), напротив, легче переносятся больными и не дают таких непосредственных результатов. Показанием к экстренной операции, как правило, является опухоль, осложненная кишечной непроходимостью. Раньше всех таких пациентов оперировали после кратковременной предоперационной подготовки. В настоящее время существует возможность разрешить непроходимость в ходе эндоскопического стентирования опухолевого канала. В связи с этим встает вопрос: каково место паллиативных резекционных способов лечения? Поскольку группа больных с резектабельной опухолью толстой кишки и IV стадией болезни неоднородна по срокам предстоящей жизни, функциональному статусу и переносимости массивной циторедукции, по-видимому, необходим специальный отбор для такого рода лечения. В целом ряде нерандомизированных исследований сравнивали исходы хирургического и нехирургического лечения у больных c IV стадией КРР, причем у больных были доказаны метастазы только одной органной локализации и при поражении печени объем вторичной опухоли не превышал 25% ее ткани. Авторы установили, что продолжительность жизни у оперированных больных была почти в 3 раза больше. В то же время апологеты нехирургического подхода утверждают, что на фоне ХТ лишь каждый 6‑й больной (18%) нуждается в симптоматическом хирургическом вмешательстве из-за развития кишечной непроходимости, а у остальных показаний к неотложной операции так и не возникает. Однако в целом неудовлетворительные результаты консервативной противоопухолевой терапии, с одной стороны, и возможность выделения элективных групп пациентов с достаточными функциональными резервами – с другой диктуют необходимость поиска более надежных способов паллиативного лечения, близких по эффективности к радикальному. У больных раком ободочной кишки с паллиативной целью выполняют стандартную или комбинированную гемиколэктомию с анастомозом или с наложением колостомы (обструктивную резекцию), при раке прямой кишки – низкую переднюю резекцию, обструктивную резекцию по Гартману, брюшнопромежностную резекцию (редко) или экстирпацию прямой кишки, очень редко – эвисцерацию таза. Наиболее полно принципам паллиативного хирургического лечения соответствует операция тазовой эвисцерации. К ней прибегают, когда опухоль (чаще – прямой кишки, реже – сигмовидной) прорастает мочевой пузырь, внутренние половые органы, влагалище, мышцы тазового дна и даже кости таза. Эта операция сопряжена с обширной физической травмой и оставляет после себя тяжелые психологические последствия. Как ни парадоксально, несмотря на то, что после эвисцерации (полной или частичной) риск осложнений очень высок (до 45–60%) и существует вероятность местного рецидива, но именно такие вмешательства при адекватном выполнении наи- лекция более успешны у больных с выраженной тазовой болью, и именно в них кроется максимальный потенциал преодоления основного заболевания. Один из путей улучшения выживаемости больных метастатическим КРР – хирургическое удаление метастатических очагов. Операции подобного рода по сути можно отнести к циторедуктивным. Согласно принятому определению, циторедуктивным вмешательством является максимально возможное удаление опухолевой массы (первичной и метастатической), предпочтительно – до остаточной опухоли в виде микрометастазов. Анализ мировой литературы демонстрирует все более широкое применение агрессивного лечения больных КРР с отдаленными метастазами. Так, в случае прочих равных условий при симптоматической операции (колостомии) достигается медиана продолжительности жизни 6–7 мес, при стандартной паллиативной резекции (удаление только первичной опухоли) – уже 18 мес, а при циторедуктивном хирургическом лечении больных с солитарным и единичными метастазами в печени и легких с последующей адъювантной ХТ – 5‑летняя выживаемость у 30–50% больных. При высоком риске одномоментного удаления и первичного очага, и отдаленных метастазов (тяжелое общее состояние больного, экстренная операция), а также при большом объеме метастатического поражения предпочтительнее планировать двухэтапную циторедуктивную операцию. Однако до сих пор не определены показания к хирургическому лечению больных с множественными метастазами в печень и легкие, с двусторонним поражением легких, внелегочными и внепеченочными очагами заболевания и (или) местным рецидивом. С целью повышения резектабельности необходимо исследовать методы неоадъювантного воздействия, поскольку сегодня лишь 10–25% больных с метастатическим поражением печени и 3–4% – с метастазами в легкие подлежат хирургическому лечению. В настоящее время с успехом используют метод локальной деструкции вторичных опухолей, в частности радиочастотную термоаблацию с целью расширения возможности циторедуктивной хирургии при множественных метастазах в печень. У половины больных рецидив заболевания после циторедуктивных операций локализуется в том же органе. Установлено, что при резектабельном рецидиве заболевания возможны повторные циторедуктивные операции, позволяющие добиться трехлетней выживаемости более чем у 45% больных. Считают, что внепеченочные или внелегочные метастазы ухудшают прогноз, но не являются противопоказанием для циторедуктивной операции. К наиболее неблагоприятным факторам прогноза эффективности хирургического лечения относят карциноматоз брюшины, асцит и метастазы в яичник, при которых системная ХТ малоэффективна, а возможности хирургического лечения ограниченны. Операция при метастазах КРР в яичники должна предусматривать удаление обоих придатков, большого сальника и обязательно – аорто-подвздошную лимфаденэктомию. Агрессивный подход, заключающийся в циторедуктивной операции с перитонеоэктомией (при локальном карциноматозе) и внутрибрюшной гипертермической ХТ, позволяет улучшить результаты лечения данной категории больных, однако этот метод пока не получил широкого распространения ввиду технической сложности и высокого риска осложнений. Альтернативой открытым травматичным вмешательствам является малоинвазивная хирургия. К минимально инвазивной процедуре локальной трансанальной эксцизии низкой опухоли прямой кишки прибегают при тяжелых конкурирующих заболеваниях, высоком риске общей анестезии. В отличие от других вариантов локального лечения (стентирование, лазерная реканализация), когда основной массив опухоли остается интактным, эти методы позволяют практически полностью ее удалить. В этих целях используют операционный ректоскоп, проводя трансанальное удаление экзозофитной опухоли с последующей электрокоагуляцией ее основания или даже экономную резекцию прямой кишки. Считают, что при прочих равных условиях паллиативная трансанальная резекция сопряжена с той же продолжительностью жизни, что и после открытых операций, однако частота послеоперационных осложнений значительно ниже и реже возникает необходимость в наложении колостомы в поздние сроки. Другой вариант малотравматичного хирургического вмешательства с паллиативной целью – лапароскопическая резекция толстой кишки или лапароскопическая колостомия; при этом риск рецидива опухоли в месте введения порта – «троакарный рецидив» (как при курабельных опухолях) – отходит на второй план. И в то же время хирургические методы не должны быть категорическим императивом. Показания к резекции кишки тем выше, чем моложе больной, сильнее тазовая боль, чем выше риск обструкции мочеточников и ниже качество жизни. В противном случае безопаснее отказаться от хирургического лечения и провести курс палиативной ЛТ и(или) ХТ. Обеспечение оптимальной схемы лечения распространенного КРР – комплексный и перспективный процесс. Целью паллиативного хирургического вмешательства далеко не всегда является обязательное и полное удаление опухолевого очага. Однако лучшие на сегодня результаты можно получить, выполняя циторедуктивное хирургическое лечение, сочетающееся с адъювантной или неоадъювантной ХТ. PALLIATIVE TREATMENT OF PATIENTS WITH STAGE IV COLON CANCER N. Krylov, MD; D. Vinnichuk I.M. Sechenov First Moscow State Medical University To provide an optimal treatment regimen for generalized colorectal cancer is a complex and promising process. The purpose of palliative surgery is not always to compulsorily and completely remove a tumor focus. However, today’s best results can be obtained with cytoreductive surgery in combination with adjuvant or neoadjuvant chemotherapy. Key words: colorectal cancer, Stage IV, cytoreductive surgery. 12'2011 21 лекция ЛЕЧЕНИЕ ОПУХОЛЕЙ ГОЛОВНОГО МОЗГА У ДЕТЕЙ О. Желудкова, доктор медицинских наук, профессор Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии, Москва E-mail: clelud@mail.ru 95% опухолей центральной нервной системы (ЦНС) у детей – это опухоли головного мозга. Тактику лечения определяет их гистологический вариант. При возможности опухоли удаляют (хирургическая резекция); важный метод лечения у детей старше 3 лет – лучевая терапия; у маленьких детей большую роль в лечении опухолей ЦНС играет химиотерапия, которая позволяет отложить лучевую терапию или уменьшить ее дозу, а в отдельных случаях исключить ее вообще. Ключевые слова: опухоли головного мозга, дети, операция, химиотерапия, лучевая терапия. О пухоли центральной нервной системы (ЦНС) у детей занимают 2‑е место по частоте в структуре злокачественных новообразований детского возраста и 1‑е место среди солидных опухолей. По данным регистров, они составляют около 20% всех злокачественных новообразований детского возраста и представлены главным образом опухолями головного мозга (ОГМ). Частота новообразований ЦНС у детей от 0 до 19 лет составляет 3,5–4,0 на 100 тыс. детского населения; ежегодно в России регистрируют около 1000–1200 новых случаев ОГМ [1, 2]. Опухоли ЦНС у детей – это большая гетерогенная группа новообразований, разнообразие гистологических вариантов которых зависит от возраста пациента (табл. 1). У детей до 15 лет преобладают эмбриональные опухоли и астроцитомы различной степени дифференцировки, остальные варианты встречаются редко. В подростковой группе отмечается уменьшение частоты эмбриональных опухолей, типичных для детей, и возрастает число новообразований, которые встречаются у взрослых пациентов. В 70% случаев у детей опухоли ЦНС представлены инфратенториальной локализацией, супратенториальные опухоли выявляются у 30% больных [2, 4]. Среди злокачественных опухолей ЦНС у детей первое место занимает медуллобластома (МБ), далее следуют злокачественные глиомы (мультиформная глиобластома – МГБ – и анапластическая астроцитома – АА) и анапластическая эпендимома; среди опухолей низкой степени злокачественности преобладают пилоидная астроцитома и краниофарингиома. Примерно у 45% больных со злокачественными ОГМ при первичной диагностике выявляют метастазирование в другие отделы ЦНС; чаще это бывает при МБ [1, 3–5]. При диагностике опухолей ЦНС обязательно проводят магнитно-резонансную томографию (МРТ) и компьютерную томографию (КТ) с контрастным усилением (КУ) и без него. Дополнительные методы исследования (такие как цитологическое исследование люмбального ликвора на наличие опухолевых клеток и МРТ спинного мозга с КУ и без него) выполняют для оценки распространенно- 22 12'2011 сти опухолевого процесса у больных ОГМ с вероятностью метастазирования (табл. 2). В диагностике интракраниальных герминативно-клеточных опухолей (ГКО) важно определение онкомаркеров в сыворотке крови и люмбальном ликворе – α-фетопротеина (АФП) и β-хориогонического гонадотропина (β-ХГЧ). Повышение уровня АФП и ХГЧ является диагностическим и не требует гистологической верификации опухоли. Исследование уровней АФП и β-ХГЧ используется для диагностики ГКО, оценки ответа на химио- (ХТ) и лучевую (ЛТ) терапию, выявления рецидива заболевания. Однако повышение уровня АФП и β-ХГЧ не обязательно указывает на прогрессирование опухолевого процесса – их резкий подъем может наблюдаться при лизисе опухоли на фоне химиотерапии (период полужизни АФП составляет 6 дней, β-ХГЧ – 16 ч) [1, 3, 6, 7]. В редких случаях, при эмбриональных опухолях ЦНС, отмечается экстраневральное метастазирование, преимущественно в костный мозг (около 5%) и кости (2%), которое может сопровождаться снижением уровня гемоглобина, тромбоцитов и лейкоцитов в общем анализе крови. Диагностика экстраневральных метастазов осуществляется с помощью исследования костного мозга и сканирования костного скелета с технецием [6, 7]. Тактику лечения опухолей ЦНС определяет гистологический вариант опухоли. Важным принципом лечения опухолей ЦНС является мультидисциплинарный подход с участием нейрохирургов, лучевых терапевтов, онкологов‑химиотерапевтов, морфологов. Активное участие в лечении детей с ОГМ принимают неврологи, офтальмологи, эндокринологи, а также педиатры, отоларингологи и психологи [5, 7, 8]. Первым этапом лечения опухолей ЦНС является хирургическая резекция опухоли, цель которой – максимальное удаление опухоли, уточнение гистологического варианта и уменьшение неврологических симптомов. В последние 20 лет большинство больных с опухолями ЦНС получают хирургическое лечение. При невозможности удаления опухоли выполняют биопсию опухоли и уточняют ее гистологический вариант. Исключением являются пациенты с диффузными опухолями ствола головного мозга, для которых оперативное вмешательство в любом варианте связано с серьезными последствиями. Биопсия опухоли у больных с опухолью ствола головного мозга целесообразна при атипичной радиологической картине [5, 7, 8]. Сегодня лучевая терапия (ЛТ) является очень важным методом лечения опухолей ЦНС ЛТ является очень важным методом лечения опухолей ЦНС у детей. Существующие концепции облучения дают возможность подобрать правильный объем ЛТ индивидуально для каждого ребенка. Стандартом ЛТ опухолей мозга у детей является 3 D-конформное облучение. Новые исследования внесли значительный вклад в минимизацию последствий ЛТ. В ближайшем будущем ожидается увеличение использования в педиатрии протонного облучения при опухолях ЦНС, так как высокая конформность этого вида ЛТ теоретически не вызывает отдаленных последствий и не увеличивает риск вторичных опухолей. Краниоспинальная томотерапия может быть хорошей альтернативой обычной технике облучения и поэтому является объектом исследования [8–10]. лекция Таблица 1 Гистологическая классификация опухолей ЦНС (сокращенный вариант по ВОЗ) Опухоли нейроэпителиальной ткани Астроцитарные опухоли (30–35%) Пилоидная астроцитома Субэпиндемальная гигантоклеточная астроцитома Диффузная астроцитома Плеоморфная ксантоастроцитома Анапластическая астроцитома (АА) Мультиформная глиобластома (МГБ) Глиоматоз мозга Олигодендроглиальные опухоли (0–1%) Олигодендроглиома Анапластическая олигодендроглиома Смешанные глиомы Олигоастроцитома Анапластическая олигоастроцитома Эпендимальные опухоли (10–15%) Эпендимома Анапластическая эпендимома Миксопапиллярная эпендимома Субэпендимома Опухоли сосудистого сплетения (2–3%) Хориоидпапиллома Атипичная хориоидпапиллома Хориоидкарцинома Другие нейроэпителиальные опухоли Астробластома Ангиоцентрическая глиома Глиома 3-го желудочка Нейрональные и смешанные нейронально-глиальные опухоли Ганглиоцитома Дизэмбриопластическая нейроэпителиальная опухоль (ДНО) Ганглиоглиома Анапластическая ганглиоглиома Центральная нейроцитома Опухоли пинеальной области (2–3%) Пинеоцитома Пинеобластома Папиллярная опухоль Паренхиматозная опухоль Эмбриональные опухоли (15–20%) Медуллобластома (МБ) Примитивная нейроэктодермальная опухоль (ПНЭО) Атипичная тератоидно-рабдоидная опухоль (АТРО) Опухоли краниальных и параспинальных нервов Шваннома Нейрофиброма Злокачественная опухоль периферических нервов Менингеальные опухоли (0–1%) Менингиома Гемангиоперицитома Первичная меланоцитарная опухоль Другие менингеальные опухоли Гемангиобластома Первичные лимфомы Герминативно-клеточные опухоли – ГКО (3–5%) Герминома Эмбриональная карцинома Опухоль желточного мешка Хориокарцинома Тератома Смешанная ГКО Опухоль селлярной области (8–10%) Аденома гипофиза Карцинома гипофиза Краниофарингиома Метастатические опухоли Примечание. В скобках указана частота в детском возрасте. В начале прошлого века тотальное облучение ЦНС было основополагающим стандартом лечения всех опухолей ЦНС независимо от гистологического варианта. Сейчас имеется 3 различных вида облучения ЦНС: 1) краниоспинальное облучение (КСО); 2) краниальное облучение; 3) локальное облучение (облучение ложа опухоли). Сегодня КСО применяют лишь при некоторых вариантах опухолей ЦНС, связанных со значительным риском лептоменингеальной диссеминации, а также при выявлении метастазирования опухоли в ЦНС [10–12]. Локальное облучение наиболее часто используют в лечении опухолей ЦНС у детей. В принципе, данный вид ЛТ включает облучение опухоли (или послеоперационного ложа) и дополнительно безопасную область, страхующую от потенциального распространения опухоли. Границы облучения зависят от гистологического строения опухоли и объема хирургического лечения. Эта концепция типична для опухолей с низким риском лептоменингеального распространения или ситуаций, когда системная химиотерапия, скорее всего, успешно предотвратит метастазирование опухоли в ЦНС [11–13]. В последние десятилетия значительно увеличился процент детей, излеченных от опухолей ЦНС, 5‑летняя выживаемость составляет 60–70%. Поэтому главный интерес на сегодняшний день представляет качество жизни после лечения. К сожалению, у любого ребенка с опухолью ЦНС существует риск развития побоч- Таблица 2 Стадирование опухолей в зависимости от распространения опухоли [30] М-стадия Определение М0 Метастазов нет М1 Опухолевые клетки в ликворе М2 Метастазы в пределах головного мозга М3 Метастазы в спинной мозг М4 Экстраневральные метастазы ных эффектов, которые зависят от дозы и объема ЛТ, а также возраста пациента во время проведения лечения. Возможные побочные эффекты ЛТ включают: отклонения в развитии, неврологические расстройства, ухудшение слуха, замедление роста, дисфункцию гипофиза и щитовидной железы, психосоциальные проблемы, а также возрастающее количество случаев вторичных опухолей [10–12]. В связи с этим очевидно, что стратегию лечения следует выбирать так, чтобы отложить или уменьшить дозу облучения, а также ограничить объем ЛТ, особенно если речь идет о маленьких пациентах [12]. 12'2011 23 лекция чтобы увеличить доставку цитотоксических средств к опухоли. Изначально применяли высокодозную ХТ с аутологической трансплантацией костного мозга, позже было доказано эффективное применение стволовых периферических клеток [18, 20, 21]. Данный метод применяли при разных гистологических вариантах опухолей ЦНС, но наиболее эффективным он оказался у маленьких пациентов со злокачественными опухолями ЦНС и в первую очередь у детей с МБ. Токсичность высоких доз ХТ с аутологичной трансплантацией костного мозга или поддержкой стволовых периферических клеток со смертельными случаями сохраняется и составляет 5–15% [13, 20, 21]. Преодоление резистентности опухоли к лекарственным препаратам возможно также при применении большого числа химиопрепаратов одновременно или комбинации препаратов с различными механизмами действия и неперекрещивающейся токсичностью. Альтернативным методом, увеличивающим воздействие на опухоль, является прямая доставка химиопрепарата к опухоли интратекальным или интравентрикулярным путем. Такой метод лечения применяют преимущественно для контроля лептоменинге1,0 ального распространения опухоли, а также у детей младшего возраста в качестве альтернативы ЛТ 0,8 [14]. Однако сегодня эти методы лечения ограничены нехваткой доступных химиопрепаратов, которые могут быть применены таким способом, Операция+ЛТ+ПХТ 0,6 а также невозможностью применения у пациентов с обструкцией спинно-мозговой жидкости или с вентрикулоперитонеальным шунтом (ВПШ). 0,4 С 1993 г. в нашей стране ХТ применяется в лечении ОГМ у детей, причем первыми программами были Операция+ЛТ единые протоколы для всех гистологических вари0,2 антов. Главной задачей в то время было определить роль ХТ в лечении ОГМ, установить последовательОперация ность методов лечения и место ХТ, выявить эффек0 тивные цитостатические препараты и их комбина4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76 2 6 10 14 18 22 26 30 34 38 42 46 50 54 58 62 66 70 74 78 ции в лечении опухолей ЦНС. Программы, которые Время, мес были использованы, предусматривали проведение ХТ непосредственно после операции или после опеРис. 1. Выживаемость без прогрессирования у больных МБ в зависимости от методов рации и ЛТ. С 1993 по 2000 г. у пациентов с ОГМ после лечения операции и (или) ЛТ последовательно применялись программы полихимиотерапии (ПХТ): PO/CNS/02: VCR/CPH/VP-16/CDDP 1,0 PO/CNS/03: VCR/CPH/VP-16/Карбо 400 0,9 PO/CNS/04: VCR/CPH/VP-16/Карбо 500 HIT-1991: VCR/CPH/HD Mtx/VP-16/Карбо±ЛТ 0,8 Общая выживаемость 73% и ПХТ VCR/CCNU/CDDP. 0,7 Пятилетняя выживаемость больных МБ при Выживаемость без прогрессирования 70% 0,6 использовании ПХТ после операции и ЛТ составила 54% и была достоверно выше, чем при опе0,5 ративно-лучевой терапии или только хирургиче0,4 ском лечении (рис. 1). При обобщении результатов применения программ химиолучевой терапии 0,3 были сделаны следующие выводы: ХТ во время 0,2 облучения и после ЛТ увеличивает выживаемость больных с ОГМ. При лечении отдельных гисто0,1 логических вариантов были установлены эффективные схемы химиотерапии. При этом показано, 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 что огромное значение имеет адекватное лечение, Месяцы т. е. выполнение стандартной химиотерапии и ЛТ Рис. 2. Выживаемость больных с МБ (n=265) в установленные сроки после операции. Выживаемость Выживаемость Химиотерапия играет все возрастающую роль в лечении детских опухолей ЦНС. Она применяется для усиления эффекта ЛТ, позволяет избежать или отложить ее у маленьких детей, у которых крайне велик риск токсического действия облучения, а также в случаях, когда необходимо уменьшить дозу ЛТ (например, у некоторых пациентов с МБ, а также при ГКО) [13–16]. Первые попытки применить ХТ при опухолях ЦНС в 1960-е годы оказались неуспешными – для большинства опухолей ЦНС показатель выживаемости особо не увеличился. Главные причины недостаточного успеха химиотерапии в лечении опухолей ЦНС заключались в резистентности к примененным химиопрепаратам и, соответственно, недостаточной доставке лекарственных препаратов через гематоэнцефалический барьер к опухоли [13, 17, 18]. С целью преодоления данных ограничений были выработаны некоторые стратегии [19]. В попытке преодолеть лимитированную проницаемость гематоэнцефалического барьера применяют более высокие дозы химиопрепаратов, 24 12'2011 лекция Стереотаксическая радиохирургия большей радио- и химиорезистентностью по сравнению с другими опухолями ЦНС [33]. Современная терапевтическая стратегия АА и МГБ основана на хирургическом удалении опухоли в максимальном объеме с последующей локальной ЛТ и применением ХТ (MacDonald Т. и соавт., 2005; Stupp R., Hegi M., 2007; Данная техника, применяемая в качестве отдельной фракции ЛТ (так называемая радиохирургия) или как фракционированная стереотаксическая радиохирургия (СРХ), обеспечивает отличную конформность и точную направленность на цель. СРХ используется при небольших образованиях, а также когда требуются высокие дозы ЛТ. Обычно СРХ применяется у пациентов с рецидивом опухоли ЦНС – менингиомы, невриномы или глиомы высокой и низкой степени злокачественности [13, 20]. В Европе СРХ является частью протокола лечения эпендимом с остаточными опухолями. «Кибернож» (Cyberknife) также можно применять при опухолях ЦНС; причем это не требует строгой неподвижности. Общая выживаемость 0,8 79% 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 33% 0,2 <3 лет, n=41 >3 лет, n=224 p<0,01 0,1 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 Месяцы 1,0 б 0,9 0,8 Выживаемость без прогрессирования МБ – наиболее распространенная опухоль в детском возрасте. В некоторых странах МБ более известна, как субтенториальная примитивная нейроэктодермальная опухоль (ПНЭО). МБ часто распространяется по ликворным пространствам, до 45% больных при первичной диагностике имеют М+-стадию [2, 19]. В течение многих лет МБ лечили только с помощью КСО [12]. В последнее десятилетие обнаружено, что ПХТ и локальное облучение являются достаточным лечением для детей моложе 3 лет с классическим вариантом МБ и М0‑стадией. У пациентов моложе 3 лет с десмопластическим вариантом МБ применение только ПХТ без облучения позволяет в 95% случаев добиться безрецидивной выживаемости [22]. Длительная безрецидивная выживаемость у больных МБ моложе 3 лет с метастазами возможна только в 30–40% случаев [14, 16, 23, 24]. У детей старше 3 лет стандартное лечение до сих пор включает КСО в дозе 24–36 Гр с дополнительным бустерным облучением ложа опухоли (до 54–55 Гр) и ПХТ [10, 11, 15, 20, 21, 24, 27]. У пациентов старше 3 лет среднедозовая ПХТ после резекции опухоли и КСО с параллельной ХТ позволяет у 70% больных МБ добиться длительной выживаемости – общей (OS) и без прогрессирования (PFS); (рис. 2–4). Неблагоприятными факторами прогноза являются: стадии М2 и М3, анапластический/крупноклеточный вариант МБ, наличие амплификации гена MYCC [10, 11, 15, 18, 21, 28, 29]. Злокачественные глиомы – ЗГ (АА и мультиформная глиобластома – МГБ) характеризуются крайне неблагоприятным прогнозом [2, 30, 31]. Несмотря на прогресс в лечении нейроонкологических заболеваний, медиана выживаемости больных с МГБ, по данным разных авторов, не превышает 10–14 мес, у пациентов с АА продолжительность жизни достигает 2–3 лет [32]. Эти опухоли ассоциируются с высокой частотой возникновения рецидивов после инициального лечения и являются одной из основных причин смертности пациентов со злокачественными новообразованиями. Причиной неблагоприятного прогноза при ЗГ прежде всего является диффузная инвазия опухолевых клеток в окружающие ткани мозга, что ограничивает эффективность хирургического удаления новообразования [33]. Кроме того, АА и МГБ отличаются значительно а 0,9 77% 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 32% <3 лет, n=41 >3 лет, n=224 p<0,01 0,2 0,1 0 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 Месяцы Рис. 3. Выживаемость больных с МБ в зависимости от возраста: а – общая; б – без прогрессирования 1,0 0,9 85% 0,8 Выживаемость Лечение наиболее распространенных ОГМ 1,0 78% 0,7 0,6 М0, n=122 M1, n=32 M2-4, n=96 p=0,00286 57% 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 Месяцы Рис. 4. Выживаемость больных с МБ в зависимости от М-стадии 12'2011 25 лекция Donato V. и соавт., 2007). Показатель выживаемости у больных АА составляет около 50%, у больных МГБ – менее 20%. Стандартной терапией детей старше 3 лет со ЗГ является локальное облучение в дозе 54–60 Гр с параллельной ХТ и последующей терапией темозоломидом. Темозоломид 75 мг/м 2 применяют ежедневно параллельно с ЛТ и после ЛТ; темозоломид применяют в дозе 150–200 мг/м2 1–5-й дни каждые 28 дней, объем ХТ составляет 10–12 циклов. В последнее 10 лет доказано, что использование темозоломида приводит к улучшению общей выживаемости у пациентов с АА и МГБ. У детей не доказано влияние метилирования О6‑метилгуанин-ДНК-метилтрансферазы на выживаемость [32. 36]. В лечении пациентов раннего возраста, у которых лимитировано применение ЛТ из-за высокого риска развития лучевых осложнений, ХТ занимает особое место. Используют чередующиеся циклы ПХТ (винкристин+циклофосфамид и цисплатин+этопозид) до достижения возраста 3 лет, после чего применяют локальное облучение в дозе 50–54 Гр. В настоящее время в лечении ЗГ исследуют возможность противоопухолевой вакцинации, продемонстрировавшей эффективность в экспериментах на животных и in vitro. У детей с рецидивами этот метод также показал хорошую переносимость и многообещающую терапевтическую эффективность [37]. Известно, что ЗГ продуцируют сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF), который является медиатором ангиогенеза. В связи с этим ингибирование ангиогенеза является эффективной терапевтической стратегией. Применение антиангиогенной терапии, направленной на VEGF и VEGFрецептор (VEGFR), является эффективным дополнением в лечении опухолей ЦНС. Бевацизумаб (авастин) – рекомбинантное гиперхимерное моноклональное антитело – специфический ингибитор VEGF, селективно связывается с фактором роста эндотелия сосудов (VEGF), нейтрализует его, ингибирует ангиогенез и, следовательно, рост опухоли. В клинических исследованиях бевацизумаб продемонстрировал безопасность и возможность контроля роста опухоли в монотерапии и в комбинации с ХТ; в настоящее время проходят его клинические испытания у детей c МГБ и АА [25]. Эпендимомы могут локализоваться субтенториально или инфратенториально, значительно реже – в спинном мозге. В редких случаях (не более 10%) при первичной диагностике у пациентов с эпендимомой выявляется метастазирование. Локальное лечение больных с эпендимомой М0 стадией является важной частью терапии. Рекомендовано полное удаление опухоли при наличии такой возможности. Роль ХТ в лечении эпендимомы еще не доказана. Сегодня при эпендимомах обязательной является локальная ЛТ в дозе 54–55 Гр при отсутствии остаточной опухоли у пациентов старше 3 лет. При наличии остаточной опухоли следует рассматривать возможность повторного хирургического вмешательства или стереотаксической радиохирургии. В Германии пациентов включают в исследование HIT 2000 (Ep), которое предусматривает после операции и ЛТ применение ПХТ у больных с анапластической эпендимомой [24]. Результаты лечения больных эпендимомой зависят от объема операции и наличия метастазов: 5‑летняя выживаемость без прогрессирования при тотальном удалении опухоли составляет 65%, при субтотальном – 35%, при М0‑стадии – 60%, при М2–М3‑стадии – 15% [13]. Глиомы низкой степени злокачественности – самая распространенная детская опухоль ЦНС [12, 32]. Обычно 26 12'2011 опухоль развивается инфратенториально или в зрительном пути. Согласно исследованиям в Европе и США существует несколько путей ведения больного с данной опухолью. Обычно в зависимости от возраста и локализации опухоли показаны: наблюдение, хирургическое вмешательство, ХТ или ЛТ. В Европе и США у детей моложе 10 лет при опухоли зрительного пути применяется ПХТ по протоколу SIOP-LGG 2000 (винкристин+карбоплатин). У пациентов старше 10 лет при невозможности удаления опухоли низкой степени злокачественности применяют локальное облучение. При этом обычно используют ЛТ в дозе 45–54 Гр. После ЛТ контроль за опухолью достигается у 75% больных. У пациентов с указанной опухолью задней черепной ямки после тотального и субтотального удаления опухоли никакое лечение не применяется, такие пациенты требуют только динамического наблюдения [13]. Основной задачей в детской нейроонкологии является индивидуализация терапии для детей с опухолями ЦНС. Так, современное лечение МБ у детей учитывает группу риска и возраст пациента, напрямую зависит от М-стадии, гистологического варианта МБ, объема операции, а также строится с учетом молекулярных факторов – таких как MYC/MYCN и β-катенин. Разработка последующих протоколов послеоперационной химиолучевой терапии должна быть основана на определении группы риска, выбор которой осуществляется на основании клинических, рентгенологических и биологических факторов. B. Pizer, S. Clifford [29] предлагают выделить 3 группы риска у больных МБ ≥3 лет на основании молекулярных, клинических и гистологических факторов: •благоприятный риск: позитивный β-катенин, отсутствие амплификации MYC/MYCN, тотальное уда ление опу холи (остаточная опу холь ≤1,5 см 3), отсутствие метастазов (М0), классический или десмопластический вариант МБ; •стандартный риск: негативный β-катенин, отсутствие амп лификации M YC/M YCN, близкое к тотальному удаление опухоли (остаточная опухоль ≤1,5 см 3), отсутствие метастазов (М0), классический или десмопластический вариант МБ; •высокий риск: позитивный или негативный β-катенин, выявляется амплификация MYC/MYCN или: субтотальное удаление опухоли (остаточная опухоль >1,5 см 3), обнаружены метастазы (М1–М3), крупноклеточная или анапластическая МБ. Комплексный подход в лечении МБ с выполнением после хирургического лечения ПХТ и ЛТ обязателен у детей старше 3 лет. У пациентов моложе 3 лет с М+-стадией целесообразно проведение рандомизированных кооперированных исследований для определения эффективной программы ХТ, включая и применение высоких доз химиопрепаратов с поддержкой периферическими стволовыми клетками и регионарным введением химиопрепаратов. Направлением исследований у детей с опухолями ЦНС должна быть оптимизация дозы КСО при применении конформной технологии. Литература 1. Kühl J., Doz F., Taylor R. Embryonic tumors // Walker DA, Perilongo G, Punt JAG, Taylor RE, eds / Brain and spinal Tumors of childhood – Arnold, 2004 – Р. 314–330. лекция 2. Kaatsch P., Spix C., Michaelis J. 20 Years German Childhood Cancer registry. Annual report 1999. Mainz: Institute for Medical Statistics and Documentation of the University. 2000: www.kinderkrebsregister.de. 3. Мацко Д.Е., Коршунов А.Г. Атлас опухолей центральной нервной системы. – СПб., 1998. – С. 76–80. 4. Kleihues P. World Health Organization classification of tumors. In Kleihues P, Cauance WK, eds. / Pathology and genetics of the tumors of the central nervous system – Lyon, France: International Agency for Research on Cancer Press, 2000. – Р. 208–241. 5. Stewart J. Chemotherapy of central nervous system tumours in infants // Child’s Nerv Syst.– 1999; 15: 592–612. 6. Blaney S., Kun L., Hunter J. et al. Tumors of central nervous system // Pizzo PA, Poplack DG, eds. Principles and Practices of Pediatric oncology. 5th ed. – Philadelphia, PA – Lippincott Williams-Wilkins, 2006. – Р. 786–864. 7. Kun L. Brain tumors in infants and young children. U.S.A., ASCO // J. Clin. Oncol. – 1999: 574–578. 8. Clerico A., Cappelli C., Schiavetti A. Adjuvant chemotherapy in medulloblastoma patients: single institution experience. SIOP-ASPH/O MEETING. – Canada, Monreal, 13–18 Sept, 1999. – Abstract. – P: 32, 204. 9. Biegel J., Janss A., Raffel C. et al. Prognostic significance of chromosome 17p deletions in childhood primitive neuroectodermal tumors (medulloblastomas) of the central nervous system // Clin. Cancer. Res. – 1997; 3: 473–478. 10.Gajjar A. Recent advances in therapy for medulloblastoma. U.S.A., ASCO // J. Clin. Oncol., 1999; 579–586. 11.Gold D., Packer R., Cohen B. et al. Treatment strategies for medulloblastoma and primitive neuroectodermal tumors // Neurosurg Focus. – 1999; 2: Article 1. 12.Kalapurakal J., Goldman S., Hsieh Y. Long term results of hyper fractionated craniospinal radiation in medulloblastoma. SIOP-ASPH/O MEETING. – Canada, Monreal, 13–18 Sept, 1999. – Abstract. – P: 52, 208. 13.Walker D., Perilongo G., Punt J. et al. Brain and spinal Tumors of childhood // Arnold – 2004: 519. 14.Kuhl J., Muller H., Berthold F. et al. Preradiation chemotherapy of children and young adults with malignant brain tumors: results of the German Pilot trial HIT'88/89 // Klin. Padiatr. – 1998; 210 (4): 227–233. 15.Packer R., Sutton L., Elterman R. et al. Outcome for children with medulloblastoma treated with radiation and cisplatin, CCNU and vincristine chemotherapy // J. Neurosurg. – 1994; 81: 690–698. 16.Rutkowski S., Bode U., Denlein F. et al. Treatment of early childhood medulloblastoma // N. Eng. J. Med. – 2005; 352: 978–986. 17.Balis F. Concepts and physiological underpinnings of intrathecal chemotherapy. SIOP Abstract Book, 40 th Congress of the SIOP. – Berlin, Germany, October 2–6, 2008. – S.063, p.13 18.Yang H., Nam D., Wang K. et al. Supratentorial primitive neuroectodermal tumor in children: clinical features, treatment outcome and prognostic factors // Childs. Nerv. Syst. – 1999; 15: 377–383. 19.McNeil D., Cote T., Clegg L. Incidence and trends pediatric malignancies medulloblastoma/primitive neuroectodermal tumor: Surveillance Epidemiology and Results // Med. Pediatr. Oncol. – 2002; 39 (3): 190–194. 20.Timmermann B., Kortmann R., Kühl J. et al. Role of Radiotherapy in Supratentorial Primitive Neuroectodermal Tumor in Young Children: Results of the German HIT-SKK87 and HIT-SKK92 Trials // J. Clin. Oncol. – 2006; 24: 1554–1560. 21.Gold D., Packer R., Cohen B. et al. Treatment strategies for medulloblastoma and primitive neuroectodermal tumors // Neurosurg Focus – 1999; 2: Article 1. 22.von Bueren A., von Hoff K., Pietsch T. et al. Treatment of young children with localized medulloblastoma by chemotherapy alone: results of the prospective, multicenter trial HIT 2000 confirming the prognostic impact of histology // Neuro Oncol. – 2011; 13 (6): 669–679. 23. Kuhl J., Bode U., Deinlein F. et al. Cure of infants with medulloblastoma (M0/ M1-stage) by postoperative chemotherapy only. SIOP-ASPH/O MEETING. – Canada, Monreal, 13–18 Sept, 1999. – Abstract, O-107, 169. 24. Kuhl J., Gnekow A., Havers W. et al. Primary chemotherapy after surgery and delayed irradiation in children under three years of age with medulloblastoma - pilot trial of the German Pediatric Brain Tumor Study Group. Protocol HIT-91, 1991. 25. Norden A., Drappatz J., Wen P. Novel anti-angiogenic therapies for malignant gliomas // Lancet Neurol. – 2008; 7 (12): 1152–1160. 26. Grill J., Sainte-Rose C., Jouvet A. Treatment of medulloblastoma with postoperative chemotherapy alone : an SFOP prospectove trial in young children // Lancet Oncol. – 2005; 6 (8): 573–580. 27. Zeltzer P., Boyett J., Finlay J. Metastatic stage adjuvant treatment and residual tumor are prognostic factors for medulloblastoma in children: conclusions from the CCG 921 randomised phase III study // J. Clin. Oncol. – 1999; 17 (3): 832–845. 28. Biegel J. Cytogenetics and molecular genetics of childhood brain tumors // Neuro-oncol. – 1999; 1: 139–151. 29. Pizer B., Clifford S. The potential impact of tumor biology on improved clinical practice for medulloblastoma: progress towards biologically driven clinical trials // British J. Neurosurgery. – 2009; 23 (4): 364–375. 30. Wilne S., Collier J., Kennedy C. et al. Presentation of childhood CNS tumours: a systematic review and meta-analysis // Lancet Oncology. – 2007; 8: 685–695. 31. Fan G., Deng Q., Wu Z. et al. Usefulness of diffusion/perfusion-weighted MRI in patients with non-enhancing supratentorial brain gliomas: a valuable tool to predict tumour grading? // Br. J. Radiol. – 2006; 79: 652–658. 32.Stupp R., Mason W., van den Bent M. et al. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma // N. Engl. J. Med. – 2005; 10; 352 (10): 987–996. 33. Rood B., MacDonald T. Pediatric high-grade glioma: molecular genetic clues for innovative therapeutic approaches // J. Neurooncol. – 2005; 75 (3): 267–272. 34. Stupp R., Hegi M., Gilbert M. et al. Chemoradiotherapy in malignant glioma: standard of care and future directions // J. Clin. Oncol. – 2007; 25 (26): 4127–4136. 35. Donato V., Papaleo A., Castrichino A. et al. Prognostic implication of clinical and pathologic features in patients with glioblastoma multiforme treated with concomitant radiation plus temozolomide // Tumori. – 2007; 93 (3): 248–256. 36. Donson A., Addo-Yobo S., Handler M. et al. MGMT promoter methylation correlates with survival benefit and sensitivity to temozolomide in pediatric glioblastoma // Pediatr Blood Cancer. – 2007; 48 (4): 403–407. 37. De Vleeschouwer S., Fieuws S., Rutkowski S. et al. Postoperative adjuvant dendritic cell-based immunotherapy in patients with relapsed glioblastoma multiforme // Clin. Cancer. Res. – 2008; 14 (10): 3098–3104. TREATMENT FOR BRAIN TUMORS IN CHILDREN Professor O. Zheludkova, MD Federal Research Clinical Center of Pediatric Hematology, Oncology, and Immunology Brain tumors constitute 95% of the central nervous system (CNS) ones in children. The histological type of a tumor determines treatment policy. If possible, the tumor is removed (surgical resection); radiotherapy is an important treatment in children aged more than 3 years. Chemotherapy plays important role In young children with brain tumor and thanks to Chemotherapy we can reduce the dose of radiation therapy, postpone it or exclude at all. Key words: brain tumors, children, operation, chemotherapy, radiotherapy. 12'2011 27 проблема СТРАТЕГИЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ, ОСНОВАННАЯ НА ВЫДЕЛЕНИИ БИОЛОГИЧЕСКИХ ПОДТИПОВ В.Ф. Семиглазов1, член-корр. РАМН, профессор, В.В. Семиглазов2, доктор медицинских наук, профессор, Г. Дашян1, кандидат медицинских наук, Т. Семиглазова1, кандидат медицинских наук, А. Манихас3 1 НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова, 2 СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, 3 Городской клинический онкологический диспансер, Санкт-Петербург Email: dgarik@mail.ru На 12-й Международной конференции по раку молочной железы (РМЖ) в Сан-Галлене (2011) принят новый подход к планированию его терапии, основанный на распознавании биологических подтипов РМЖ. Так, при подтипе «Люминальный А» рекомендуется только эндокринотерапия, которая также является частью лечения при подтипе «Люминальный В». Химиотерапия – ХТ (до эндокринотерапии) считается показанной большинству больных с подтипом «Люминальный В», больным с «HER2-позитивный» и «Трижды негативный (дуктальный)» РМЖ (при «HER2-позитивном» РМЖ к ХТ добавляют трастузумаб). Отмечается прогресс в улучшении качества местных видов лечения без потери его эффективности. Приветствуются более широкое применение ускоренной лучевой терапии и отказ от полной подмышечной диссекции при определенных обстоятельствах. Ключевые слова: рак молочной железы, биологические подтипы, терапия. С ейчас уже нельзя считать рак молочной железы (РМЖ) однородным единообразным заболеванием. Биологические подтипы РМЖ могут быть надежно определены при генетическом тестировании [25, 26, 29] или иммуногистохимическим (ИГХ) методом, приближающимся по точности к генетическим методам [5, 7, 23]. РМЖ разных биологических подтипов характеризуется разными эпидемиологическими факторами риска [21, 27, 28], различается по клиническому течению [10] и ответу на системную и локальную терапию [2], поэтому клиницисты должны учитывать подтип РМЖ [16]. В ряде крупных исследований приводятся аргументы в пользу менее агрессивного (органосохраняющег) подхода к хирургическому вмешательству на подмышечноподключичной зоне в определенных обстоятельствах, а также в пользу применения более адекватных методик послеоперационной лучевой терапии (ЛТ). Главная задача группы экспертов в этой области – достижение консенсуса в выборе системной терапии в пределах каждого биологического подтипа, которые различаются по риску рецидива (прогнозу) и ответу на цитотоксическую химиотерапию (ХТ), эндокринотерапию, таргетное лечение. Степень распространения заболевания (клиническая и патоморфологическая стадии), факторы, характеризующие состояние организма, предпочтения пациентки, 28 12'2011 а также экономические и социальные обстоятельства неизбежно влияют на выбор лечения [8]. В целом рекомендации St. Gallen-2011 рассматриваются как общее руководство для практических онкологов при планировании терапии (вне клинических испытаний) не только в крупных онкологических центрах и институтах, но и в онкологических учреждениях со средним уровнем экономических ресурсов. В данном сообщении приведен краткий обзор новых сведений о РМЖ, представленных на 12‑й конференции в Сан-Галлене (2011), а также итоги голосования группы экспертов с последующим формированием всеобъемлющих рекомендаций по местному и системному лечению РМЖ. Местное лечение рака молочной железы Новые результаты клинических испытаний подтвердили безопасность отказа от полной аксиллярной диссекции у больных не только с негативными сигнальными лимфатическими узлами (ЛУ) [20], а также с клинически негативными, но с патоморфологически подтвержденным поражением 1 или 2 сигнальных ЛУ. Несколько исследований было посвящено безопасности консервативных подходов к объему хирургического вмешательства на подмышечной области. Согласно их результатам, при отсутствии метастаза в сигнальном ЛУ полную подмышечную диссекцию выполнять не следует. Крупное клиническое испытание ACOSOG (ZOO11), в которое были включены больные с негативными подмышечными ЛУ, показало, что аксиллярная диссекция не может не иметь неблагоприятных последствий даже при наличии 1–2 макроскопических метастазов в сигнальных ЛУ [15]. Эксперты почти единодушно констатировали, что рутинное применение ИГХ-исследования для обнаружения микрометастазов в сигнальных ЛУ не показано, так как метастазы, обнаруженные только этим методом, не изменяют объем последующего хирургического вмешательства в подмышечной области. Более того, обнаружение изолированных опухолевых клеток или даже метастазов до 2 мм в одиночном сигнальном ЛУ теперь не считается показанием для подмышечной диссекции независимо от объема хирургического вмешательства на молочной железе. Эксперты согласились с отказом от подмышечной диссекции даже при наличии макрометастазов в 1–2 сигнальных ЛУ в контексте органосохраняющей операции и последующей ЛТ. Эта рекомендация обоснована уже упоминавшимися результатами испытания ACOSOG-ZОО11 со средним периодом наблюдения 6,3 годa. Эксперты, однако, указали, что такая практика, базирующаяся на результатах специфического клинического испытания, не должна распространяться на все случаи, в частности на подвергнувшихся мастэктомии пациенток с более чем 2 метастатическими сигнальными ЛУ, у которых проведено облучение тангенциальных полей, а также на больных, получавших неоадъювантную терапию. Вообще наблюдается тенденция к сокращению объема хирургического вмешательства без потери эффективности, что совпадает с ранее предлагавшимися подходами к органосохраняющему лечению. Проведенные недавно исследования ЛТ также продемонстрировали безопасность и эффективность сокращенных схем и целесообразность парциального облучения молочной железы (РВI) после органосохраняющих операций. проблема Лучевая терапия Рандомизированное испытание таргетной интраоперационной ЛТ показало результаты, очень близкие по эффективности к таковым при обычной (конвенциальной) радиотерапии всей молочной железы [35]. Следует отметить, что в этом исследовании 14% больных из группы интраоперационной ЛТ получали также дистанционную радиотерапию, а средний период наблюдения в этом исследовании равнялся 2,5 года. Исследование, проведенное в Европейском институте онкологии в Милане, в которое были включены 1822 пациентки, подвергшиеся органосохраняющему вмешательству, продемонстрировало превосходный локальный контроль над патологическим процессом после интраоперационной электронной ЛТ [36]. Долгосрочная оценка Канадского рандомизированного испытания, включавшего в себя больных РМЖ pT1–2 N0 M0 в основном без адъювантной химиотерапии (ХТ) со средним периодом наблюдения 12 лет, выявила схожий местно-региональный контроль и одинаковую выживаемость при режиме ЛТ из 16 фракций и конвенционном фракционированном облучении всей молочной железы из 25 фракций [37]. Схожие результаты представлены в испытании UKSTART со средним периодом наблюдения 6 лет и использованием режима ЛТ из 15 фракций [33]. Эксперты считают ускоренную ЛТ всей молочной железы приемлемым выбором у специально отобранных больных, и все же их мнения разделились при голосовании за допустимость такой ЛТ в случае экстенсивной инвазии опухоли в лимфатические и кровеносные сосуды. PBI после органосохраняющей операции было поддержано почти половиной группы экспертов и большинством – у больных старше 70 лет. Не было единодушия при обсуждении вопроса об использовании PBI у выживших больных лимфомой, подвергавшихся ранее облучению на мантийные поля, у которых значителен риск возникновения вторичных карцином. В целом эксперты приняли РВI как альтернативу конвенциальному дистанционному облучению ложа опухоли. ЛТ после мастэктомии у больных с 4 и более метаcтатическими подмышечными ЛУ одобрили большинство членов экспертной группы. Хотя не отмечается благоприятного эффекта ЛТ при меньшей cтепени поражения подмышечных ЛУ, эксперты незначительным большинством голосов все же одобрили проведение ЛТ после мастэктомии у больных моложе 45 лет с метаcтазами в 1–3 ЛУ и у больных любого возраста с экcтенсивной сосудистой инвазией в 2 и более блоках операционного препарата и метастатическим поражением 1–3 ЛУ. Большинство членов экспертной группы поддержали облучение молочной железы после иссечения очагов протоковой карциномы in situ (DCIS); исключение Таблица 1 «Суррогатное» определение подтипов РМЖ (St.Gallen, 2011) Биологический подтип РМЖ Клинико-патоморфологическое определение Примечание «Люминальный А» «Люминальный А»: ЭР- и(или) ПP-положительный (согласно рекомендациям ASCO/CAP (2010); HER2/neu-негативный (ASCO/CAP); Ki-67 – низкий (<14%)* Этот разделительный срез для индекса Ki-67 установлен при сравнении PAM 50-типирования РМЖ [7]; важен местный и локальный контроль качества окрашивания на Ki-67 «Люминальный В» ** «Люминальный В (HER2-негативный)»: ЭР- и(или) ПP-позитивный; HER-2/neu-негативный; Ki-67 высокий Гены, показывающие высокую пролиферацию, являются маркерами плохого прогноза при генном профилировании (multiplegeneticassays) [38]; если нет возможности определить Ki-67; для отличия «Люминального А» от «Люминального В (HER-2/neu-негативного)» могут быть использованы некоторые альтернативные оценки опухолевой пролиферации, такие как степень злокачественности «Люминальный В (HER2-позитивный)»: ЭР- и(или) ПP-позитивный; любой Ki-67; HER2 сверхэкспрессирован или амплифицирован Как эндокринотерапия, так и анти-HER2-терапия могут быть показаны Erb-B2 сверхэкспрессирующий «HER2-позитивный (не люминальный)»: HER-2 сверхэкспрессирован или амплифицирован; ЭР и ПР отсутствуют Базальноподобный «Трижды негативный (дуктальный)»: ЭР и ПP отсутствуют; опухоль HER2-негативная Приблизительно 80% частичного совпадения между «Трижды негативным» и «базальным» подтипами РМЖ, но «Трижды негативный» подтип включает в себя некоторые особые гистологические типы – такие как медуллярную карциному и железисто-кистозную карциному с низким риском отдаленных метастазов; окрашивание на базальные кератины хотя и помогает определить истинно базальноподобные опухоли, все же считается недостаточно воспроизводимым для широкого использования * Это значение Ki-67 получено при сравнении его с данными генного анализа пролиферации как прогностического фактора [7]; оптимальные разделительные срезы индекса метки Ki-67 для предсказания эффективности эндокринотерапии или цитотоксической терапии могут варьировать. ** В некоторых случаях сверхэкспрессированы как люминальный, так и HER2-гены. 12'2011 29 проблема составляют некоторые пациентки пожилого возраста и больные с низкой cтепенью злокачественности DCIS и низким риском рецидива опухоли. Подтипы рака молочной железы Анализ картины генной экспрессии позволил идентифицировать некоторые фундаментально различающиеся подтипы РМЖ [26]. Поскольку технически не всегда возможно получить информацию о генной экспрессии, М. Cheang [7] предложил упрощенную гистохимическую классификацию, адаптированную как «полезная альтернатива» генной классификации. Подтипы РМЖ, определяемые по клиникопатоморфологическим критериям, схожи с молекулярногенетическими подтипами, но не тождественны им, и, скорее, представляют собой «подходящее приближение» к биологическому оригиналу. Как кратко показано в табл. 1, этот подход к определению опухолевых подтипов основан на ИГХ-определении эстрогеновых и прогестероновых рецепторов (ЭР и ПР) сверхэкспрессии HER2 и маркера клеточной пролиферации Ki-67. При этом ясно, что сама клинико-патоморфологическая классификация должна основываться на надежных современных методах определения ее индивидуальных компонентов. Уже опубликованы указания ASCO/CAP по определению ЭР и ПР [17] и оценке позитивности HER2 [38]. Доказано, что определение подтипов РМЖ эффективно в индивидуальном прогнозировании заболевания. В настоящее время отсутствуют данные клинических испытаний III фазы о их роли как предсказывающего инструмента пользы ХТ. Оценки генной экспреccии (gene expression arrays) воспроизводимы и могут быть выражены количественно, но стоимость такого исследования ограничивает его широкое применение. В настоящее время можно, используя фиксированный в пара- фине материал опухоли [7], получить приблизительные результаты, близкие к оценке генной экспрессии. Эксперты поддерживают применение для практического клинического планирования методологии определения HER2‑позитивности, рекомендованной FDA (США) и основанной на приемлемых критериях оценки HER2‑статуса в основных клинических испытаниях адъювантной анти-HER2‑терапии. Дальнейшие уточнения указаний ASCO/CAP по определению рецепторов стероидных гормонов (ЭР/ПP) и экспрессии HER2 будут опубликованы в 2011 г. в Journal Clinical Oncology [18]. Индекс клеточной пролиферации Ki-67 представляет более существенный интерес с точки зрения его стандартизации и воспроизводимости, но пока указания по точному определению этого маркера находятся в фазе уточнения. В пределах предложенной классификации индекс Ki-67 особенно важен при дифференциации подтипов «Люминальный А» и «Люминальный В» (HER2‑негативного). Если надежная и достоверная оценка индекса Ki-67 недоступна, как альтернатива оценке пролиферации может быть использована оценка гистологической степени злокачественности. Группа экспертов поддержала клинико-морфологическое определение ЭР, ПР, HER2, Ki-67 в качестве важнейших признаков для определения подтипов РМЖ, но не сочла нужным использовать тесты на цитокератины 5/6 или EGFR/HER1 для определения базальноподобных опухолей. Одобренные клинико-патоморфологические критерии рассматриваются как подходящая, хотя и временная альтернатива «формальному» субтипированию. Эксперты пока не настаивают на мультигенной оценке при определении опухолевого подтипа, хотя она приемлема в некоторых ситуациях. Подчеркивается, что клинико-морфологических маркеров, приведенных выше, обычно достаточно для практических рекомендаций и планирования лечения РМЖ. Таблица 2 Системное лечение, рекомендованное при разных подтипах РМЖ (St.Gallen,2011) Подтип Тип терапии Примечание «Люминальный А» Только эндокринотерапия Очень немногие больные нуждаются в цитотоксической терапии – например, при наличии множественных метастатических ЛУ или других индикаторах риска (см. в тексте) «Люминальный В (HER2-негативный)» Эндокринотерапия±цитотоксическая терапия Назначение и тип цитотоксической терапии могут зависеть от уровня экспрессии гормональных рецепторов,оценки риска и предпочтений пациента «Люминальный В (HER2-позитивный)» Цитотоксическая терапия + анти-HER2-терапия + эндокринотерапия Нет убедительных аргументов в пользу отказа в этой группе от цитотоксической терапии «HER2-позитивный» (не люминальный) Цитотоксическая терапия + анти-HER2-терапия Пациенты очень низкого риска, например (p)T1a и (p) N0, могут наблюдаться без системной адъювантной терапии «Трижды негативный (дуктальный)» Цитотоксическая ХТ Особые гистологические типы*: А – эндокриночувствительные В – эндокринонечувствительные Эндокринотерапия Цитотоксическая ХТ Больные с медуллярной и железисто-кистозной карциномами не нуждаются в адъювантной цитотоксической терапии (при рN0, негативных ЛУ) * Особые гистологические типы: эндокриночувствительные (крибриформная, тубулярная и слизистая); эндокринонечувствительные (апокриновая, железисто-кистозная и метапластическая карциномы). 30 12'2011 проблема В настоящее время в распоряжении специалистов имеется несколько тестов для определения прогноза; результаты могут свидетельствовать о таком благоприятном прогнозе, при котором и доктор, и пациент отказываются от ХТ. Подавляющее большинство экспертов полагают, что 21‑генную сигнатуру (ONCOTYPEDX®) можно использовать как для прогнозирования, так и для предсказания чувствительности к ХТ у гормоночувствительной когорты больных, когда сохраняется неопределенность при оценке другими тестами. Но большинство членов экспертной группы согласны с тем, что предсказательные возможности 70‑генной сигнатуры (MammaPrint®) еще не вполне ясны. В настоящее время проводятся клинические испытания для определения роли обоих тестов. Большинство экспертов не считают наличие лимфососудистой инвазии достаточным показанием к ХТ, и менее 25% экспертов поддерживают UPA/PAI1 как маркер целесообразности ХТ. Такие коммерческие оценочные шкалы (Scores), как OncotypeDX® и MammaPrint®, уже используются для определения прогноза. OncotypeDX®, как было показано, предсказывает чувствительность к ХТ у пациенток, положительных по ЭР и ПР. Химиотерапия Эксперты считают, что аргументами за применение ХТ являются: высокая степень злокачественности; высокая пролиферация, определенная по Ki-67; низкий статус по ЭР и ПР; HER2‑позитивный, «трижды негативный» статус при обычно встречающейся форме инвазивно-дуктальной карциномы Большинство этих факторов учитывают при определении опухолевого подтипа (табл. 2). Не достигнут полный консенсус при обсуждении вопроса о пороге показаний для включения в курс лечения у больных с подтипами РМЖ «Люминальный А» или «Люминальный В» (HER2‑негативный РМЖ). Что касается распространенности процесса, то эксперты не считают, что наличие позитивных ЛУ само по себе является показанием к ХТ, хотя заметное большинство специалистов используют ее, если в патологический процесс вовлечено более 3 ЛУ. ХТ при разных подтипах РМЖ. В большинстве своем эксперты согласны с тем, что РМЖ подтипа «Люминальный А» наименее чувствителен к ХТ, и нет схемы ХТ или ее режимов, предпочтительных при этом подтипе РМЖ. Эксперты считают, что при «Люминальном В» РМЖ в химиотерапевтические режимы следует включать как антрациклины, так и таксаны. В то же время эксперты не смогли определить режим ХТ, предпочтительный при «HER2‑позитивном» РМЖ, хотя все же большинство одобрили включение в схемы лечения как антрациклинов, так и таксанов. При «Трижды негативном» РМЖ (обычно дуктального типа) группа экспертов поддержала включение в схемы лечения антрациклинов, таксанов и алкилирующих агентов (обычно циклофосфамида), но не поддержала рутинное использование цисплатина или карбоплатина. По мнению чуть более половины группы экспертов, режимы ХТ «большей плотности» (dose – dense) целесообразны у таких больных, но экспертная группа категорически возражает против включения в схемы антиангиогенной терапии до проведения клинических испытаний. Системная ХТ у пожилых. Мета-анализ Оксфордской группы EBCTCG выявил схожую пользу системной терапии во всех возрастных группах при низкой экспрессии ЭР. В исследовании CALGB 49907 показаны худшие результаты при использовании у пожилых 1 химиотерапевтического препарата, чем при стандартной комбинированной ХТ I поколения [22]. В испытании SWOG 8814 продемонстрировано общее улучшение при использовании схемы CAF с последующим лечением тамоксифеном в сравнении с результатами применения только тамоксифена у больных в постменопаузе с эндокриночувствительным РМЖ [3] (правда, эти результаты наблюдались прежде всего у пациентов с такими неблагоприятными прогностическими признаками, как низкие уровни ЭР, метастатическое поражение 4 и более ЛУ, высокие показатели по шкале рецидива: >30 по Oncotype DX). Трастузумаб. Эксперты единогласно поддерживают применение в течение 1 года трастузумаба как стандартного адъювантного лечения у больных с «HER2‑позитивным» РМЖ, большинство готово расширить это лечение для больных с рT1 b (но не с рТ1 а рN0). Трастузумаб, назначаемый на более короткий срок (<1 года), рассматривают как субоптимальное лечение. По мнению экспертов, это лучше, чем лечение вообще без трастузумаба, когда экономические ресурсы ограниченны. В то же время сейчас, пока еще неизвестны результаты испытания HER A, эксперты не поддерживают продолжения адъювантной терапии на срок свыше 1 года. Хотя предпочтительнее одновременное начало лечения трастузумабом и ХТ, эксперты считают приемлемым и последовательное их применение (трастузумаб после завершения ХТ). Экспертная группа не одобряет использование трастузумаба без ХТ, если ХТ могла бы проводиться, но допускает такую возможность в обстоятельствах, когда ХТ не может быть назначена и проведена. А дъювантное лечение трастузумабом в исследовании TCCTG№ 9831 предполагало рандомизацию больных на группы, в которых трастузумаб назначался одновременно с ХТ или вслед за ней. Анализ, представленный на SABCS-2009, свидетельствует о превосходстве безрецидивной выживаемости (DFS) при одновременном назначении. Анти-HER2‑терапия без химиотерапии Исследования метастатического РМЖ или неоадъювантных программ продемонстрировали активность трастузумаба и других анти-HER2‑агентов без ХТ, хотя обычно она меньше, чем при комбинации этих средств с ХТ. Соответствующих данных, полученных при адъювантном лечении, нет, однако представляется логичным предложить только анти-HER2‑терапию или в комбинации с эндокринотерапией (при ЭР+РМЖ). Такое лечение может быть эффективным у больных, которым по разным причинам невозможно назначить цитотоксическую терапию. Двойное ингибирование (подавление) HER2 препаратами с различными механизмами действия, как уже показано, превосходит терапию 1 агентом в неоадъювантных исследованиях [14]. Эта концепция сейчас проверяется в исследовании ALTTO. Дальнейшее изучение механизма действия трастузумаба прояснит роль антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности [30]. 12'2011 31 проблема Представляет интерес STEPP-анализ испытания адъювантного применения трастузумаба (NSABP 13–31). Изучали степень экспрессии HER2 mRNA и соответствующую пользу от применения трастузумаба у больных ЭР-позитивным и ЭР-негативным РМЖ. Поразительными оказались результаты применения трастузумаба у больных с ЭР-позитивным РМЖ: в этой группе трастузумаб, судя по показателям 8‑летней безрецидивной выживаемости, был эффективен только у больных с высоким уровнем экспрессии HER2 mRNA. Больные с ЭР-негативным РМЖ, напротив, получили определенную пользу от трастузумаба при любом уровне экспрессии mRNA, хотя количественно польза все же была заметнее у тех, кто имел высокие уровни HER. Множественные мишени для успешной терапии Большое и всевозрастающее число препаратов, нацеленных на специфические мутации, свидетельствует о необходимости индивидуального мутационного анализа каждой опухоли для выбора комбинации агентов с целью блокирования множества патологических путей [4]. Из 394 генов, имеющих отношение к возникновению рака у человека, около 10% передаются по наследству (germline), что приводит к увеличению предрасположенности к раку [9]. Среди них лучше всего изучены гены BRCA1 и BRCA2, но другие, включая TP53, PTEN и CDH1, также увеличивают риск развития РМЖ. BRCA1 и BRCA2, ассоциированные с РМЖ, чувствительны к ДНК-повреждающим агентам, таким как цисплатин [12]. Ожидается получение результатов рандомизированных сравнений такой терапии со стандартными химиотерапевтическими режимами. При наличии опухолевых дефектов в гомологичной рекомбинации восстановление ДНК (DNArepair), подавление энзимной системы PARP может приводить к «системной летальности», увеличивая клеточную гибель [34]. Это особенно хорошо прослеживается у носителей мутации BRCA1 и BRCA2. У таких пациентов даже 1 агент из ингибиторов PARP – препарат олапариб (Olaparib) – вызывал существенный ответ опухоли. В других случаях «Трижды негативного» РМЖ редко наблюдается ответ на лечение 1 ингибитором PARP [34]. У таких пациентов ДНК-повреждающие цитотоксические химиопрепараты в настоящее время исследуются в комбинации с ингибиторами PARP. Эндокринная терапия у женщин в пременопаузе Эксперты считают назначение только тамоксифена или супрессию овариальной функции+тамоксифен приемлемыми, хотя подчеркивают, что предпочитают только тамоксифен. У больных с противопоказаниями к тамоксифену одобрена супрессия только овариальной функции; в то же время считается также приемлемой комбинация супрессии овариальной функции с ингибиторами ароматазы. Недавний анализ испытания NSABPB-30 [32] подтвердил выводы испытания IBCSG 13–93 и показал, что аменорея, вызванная ХТ, ассоциируется с существенным улучшением безрецидивной выживаемости. При ре-анализе в испытании NSABP, как и в испытании IBCSG, этот эффект был ограничен подгруппой больных с ЭР-положительным РМЖ. 32 12'2011 Эндокринотерапия у женщин в постменопаузе Мнения экспертов разделились поровну по вопросу о том, все ли женщины в постменопаузе должны получать ингибиторы ароматазы (если они доступны и нет противопоказаний), но существенную поддержку получило мнение о назначении ингибиторов ароматазы больным с пораженным ЛУ. Большинство экспертов полагают, что отобранных пациенток можно лечить одним тамоксифеном, а также переключиться на тамоксифен при плохой переносимости ингибиторов ароматазы. По мнению экспертов, для назначения ингибиторов ароматазы необходима уверенность в том, что пациентки действительно находятся в постменопаузе по клиническим или биохимическим критериям. Экспертная группа считает, что 5‑летнего лечения ингибиторами ароматазы достаточно, большинство против расширения этих сроков даже при наличии метастатических ЛУ или у более молодых пациенток в постменопаузе (моложе 55 лет). Эксперты почти единогласно выступили за отказ от теста на CYP2 D6 для определения типа эндокринной терапии. В число механизмов резистентности к эндокринотерапии входят ряд факторов роста, интегринов, стресс-киназ и некоторых молекулярных патогенетических путей, включая PI3 K/AKT и MEK/МАРК [24]. Преодолеть резистентность к эндокринотерапии можно, ингибируя ее механизмы, определяемые при биопсии опухоли [1]. Неоадъювантная цитотоксическая терапия По мнению большинства экспертов, неоадъювантная цитотоксическая терапия важна для обеспечения возможности выполнения органосохраняющих операций. Отмечается также улучшение прогностической информации, ассоциирующейся с патоморфологическим полным регрессом опухоли в ответ на такую терапию, особенно у больных с «HER2‑позитивным» РМЖ [13] и «Трижды негативным» РМЖ [11]. Неоадъювантная ХТ позволяет рано заменить неэффективный режим [19]. Исследование NOAH [22] ясно показало явное (в 2 раза) увеличение частоты полных патоморфологических ответов и 3‑летней безрецидивной выживаемости при включении в неоадъювантное лечение трастузумаба у больных с «HER2‑позитивным» РМЖ. В популяцию больных с «Трижды негативным» РМЖ входят пациенты, чувствительные к ДНК-повреждающим агентам – таким, как цисплатин. В неоадъювантных исследованиях, в которых изучалось применение цисплатина, продемонстрирован полный морфологический регресс (pGR) в 22–44% случаев. В то же время в 10 из 12 случаев с мутацией BRCA1 достигнут полный морфологический ответ (pCR) при использовании только цисплатина [6, 14]. Эксперты считают, что выбор неоадъювантной ХТ необходимо проводить с учетом таких же базисных критериев, как и выбор послеоперационного лечения. Они поддерживают внедрение анти-HERпрепаратов в неоадъювантную терапию больных с HER2‑позитивным РМЖ, но отрицают целесообразность двойной анти-HER2 таргетной терапии в настоящее время. Эксперты не являются сторонниками назначения цитотоксической неоадъювантной терапии при опухолях с низкой пролиферацией клеток или при высокоэндокриночувствительных опухолях [31]. проблема Неоадъювантная эндокринотерапия Экспертная группа почти единогласно поддерживает применение эндокринотерапии у женщин в постменопаузе с высокоэндокриночувствительным РМЖ [30] и считает, что такое лечение должно продолжаться до максимального ответа или как минимум 4–8 мес. Больные с минимальными опухолями и отсутствием других факторов риска Когорту пациенток, не получавших адъювантную системную терапию по данным онкологического регистра Датской группы по РМЖ, сравнивали с общей датской популяцией для определения смертности, связанной с диагнозом РМЖ. При отсутствии других факторов риска пациентки в возрасте 50 лет и старше с минимальной (1–10 мм) опухолью имели риск смерти, сравнимый с таковым в соответствующей общей популяции. В противоположность этому у более молодых пациенток со схожими опухолями риск смерти был выше, чем в общей популяции женщин [11]. Определение подтипов РМЖ значительно облегчает оценку показаний к терапии, так как в подтипы входят многие факторы риска и прогностические признаки, использовавшиеся по отдельности в предыдущих рекомендациях. В соответствии с подтипами показаны: больным с «Люминальным А» РМЖ – только эндокринотерапия (исключая случаи высокого риска), с «Люминальным В» РМЖ – химиоэндокринотерапия, добавление анти-HER2‑терапии – при наличии экспрессии HER2 и ХТ – всем больным с «Трижды негативным» инвазивным протоковым РМЖ. Литература 1. Семиглазов В. Ф., Семиглазов В. В., Дашян Г. А. Эндокринотерапия раннего рака молочной железы. Руководство. – М., «МЕДпресс-информ», 2011. – 96 с. 2. Aebi S., Sun Z., Braun D. et al.'Differential efficacy of three cycles of CMF followed by tamoxifen in patients with ER-positive and ER-negative tumors: Long-term follow up on IBCSG Trial IX // Ann. Oncol. – 2011; l.22: 179–189. 3. Albain K., Barlow W., Ravdin P. et al. Adjuvant chemotherapy and timing of tamoxifen in postmenopausal patients with endocrine-responsive, node-positive breast cancer: a phase 3, open-label, randomised controlled trial // Lancet. – 2009; 374: 2055–2063. 4.Baselga J., Semiglazov V., van Dam P. et.al. Phase II randomized study of neoadjuvant everolimus plus letrozole compared with placebo plus letrozole in patients with estrogen receptor – positive breast cancer // J. Clin. Oncol. – 2009; 27 (6): 2630–2637. 5. Blows F., Driver K., Schmidt M. et al. Subtyping of breast cancer by immunohistochemistry to investigate a relationship between subtype and short and long term survival: a collaborative analysis of data for 10,159 cases from 12 studies // PLoS. Med. – 2010; 7: 279. 6. Byrski T., Gronwald J., Huzarski T. et al. Pathologic complete response rates in young women with BRCAl-positive breast cancers after neoadjuvant chemotherapy // J. Clin. Oncol. – 2010; 28: 375–379. 7. Cheang M., Chia S., Voduc D. et al. Ki67 index, HER2 status, and prognosis of patients with luminal В breast cancer // J. Natl. Cancer. Inst. – 2009; 101: 736–750. 8. Coleman R. Adjuvant treatment with zoledronic acid in stage ll/lll breast cancer. The AZURE trial (BIG 01/04). Presented at the San Antonio Breast Cancer Symposium. – San Antonio: Texas, 8–12 December 2010. – (Abstr. 226). 9. Daly M., Axilbund J., Buys S. et al. Genetic/familial high-risk assessment: breast and ovarian // J. Natl. Compr. Cane Netw. – 2010; 8: 562–594. 10.Dignam J., Dukic V., Anderson S. et al. Hazard of recurrence and adjuvant treatment effects over time in lymph node-negative breast cancer // Breast. Cancer. Res. Treat. – 2009; 116: 595–602. 11.Ejlertsen B. Characteristics of breast cancer patients unlikely to benefit from adjuvant therapy // The Breast. – 2011; 20 (Suppl 1): 14. 12.Garber J. Germline genetic predisposition: Treatment options // Breast. – 2011; 20: 1: 11. 13.Gianni L., Eiermann W., Semiglazov V. et al. Neoadjuvant chemotherapy with trastuzumab followed by adjuvant trastuzumab versus neoadjuvant chemotherapy alone, in patients with HER2‑positive locally advanced breast cancer (the NOAH trial): a randomised controlled superiority trial with a parallel HER2‑negative cohort // Lancet. – 2010; 375: 377–384. 14.Ginni L., Pienkowski T., Semiglazov V. Addition of pertuzumab to trastuzumab – based neoadjuvant chemotherapy in women with HER2 – positive breast cancer // Breast. – 2011; 20: 73. 15.Giuliano A., Hunt K., Ballman K. et al. Axillary dissection vs no axillary dissection in women with invasive breast cancer and sentinel node metastasis // JAMA. – 2011; 305: 569–575. 16.Goldhirsch A., Ingle J., Gelber R. et al. Thresholds for therapies: highlights of the St. Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2009 // Ann. Oncol. – 2009; 20: 1319–1329. 17.Hammond M., Hayes D., Dowsett M. et al. American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists guideline recommendations for immunohistochemical testing of estrogen and progesterone receptors in breast cancer // J. Clin. Oncol. – 2010; 28: 2784–2795. 18.Hammond M., Hayes D., Wolff A. Clinical notice for American Society of Clinical Oncology-College of American Pathologists guideline recommendations on ER/PgR and HER2 testing in breast cancer // J. Clin. Oncol. – 2011; 29: 1152–1162. 19.Kaufmann M., Hortobagyi G., Goldhirsch A. et al. Recommendations from an international expert panel on the use of neoadjuvant (primary) systemic treatment of operable breast cancer: an update // J. Clin. Oncol. – 2006; 24: 1940–1949. 20.Krag D., Anderson S., Julian Т. et al. Sentinel-lymph-node resection compared with conventional axillary-lymph-node dissection in clinically nodenegative patients with breast cancer: overall survival findings from the NSABP B-32 randomised phase 3 trial // Lancet Oncol. – 2010; 11: 927–933. 21.Millikan R., Newman B., Tse C. et al. Epidemiology of basal-like breast cancer // Breast. Cancer. Res. Treat. – 2008; 109: 123–139. 22.Muss H., Berry D., Cirrincione C. et al. Adjuvant chemotherapy in older women with early-stage breast cancer // N. Engl. J. Med. – 2009; 360: 2055–2065. 23.Nielsen T., Parker J., Leung S. et al. A comparison of PAM50 intrinsic subtyping with immunohistochemistry and clinical prognostic factors in tamoxifen-treated estrogen receptor-positive breast cancer // Clin. Cancer. Res. – 2010; 16: 5222–5232. 24.Osborne C., Schiff R. Mechanisms of endocrine resistance in breast cancer // An. Rev. Med. – 2011; 62: 233–247. 25.Parker J., Mullins M., Cheang M.et al. Supervised risk predictor of breast cancer based on intrinsic subtypes // J. Clin. Oncol. – 2009; 27: 1160–1167. 26.Perou C., Sorlie T., Eisen M. et al. Molecular portraits of human breast tumours // Nature. – 2000; 406: 747–752. 27.Phipps A., Buist D., Malone K. et al. Reproductive history and risk of three breast cancer subtypes defined by three biomarkers // Cancer. Causes Control. – 2011; 22: 399–405. 28.Phipps A., Chlebowski R., Prentice R. et al. Body size, physical activity, and risk of triple- negative and estrogen receptor-positive breast cancer // Cancer. Epidemiol. Biomarkers. Prev. – 2011; 20: 454–463. 12'2011 33 проблема 29.Prat A,. Perou C. Deconstructing the molecular portraits of breast cancer // Mol. Oncol. – 2011; 5: 5–23. 30.Semiglazov V., Semiglazov V., Dashyan G. et al. Randomized trial of primary endocrine therapy chemotherapy in postmenopausal patients with estrogen receptor positive breast cancer // Cancer. – 2007; 110: 244–254. 31.Semiglazov V., Semiglazov V., Ivanov V. et al. The relative efficacy of neoadjuvant endocrine therapy vs postmenopausal women with ER-positive breast cancer // J. Clin. Oncol. – 2004; 22: 519. 32.Swain S., Jeong J-H., Wolmark N. Amenorrhea from breast cancer therapy – not a matter of dose // N. Engl. J. Med. – 2010; 363: 2268–2270. 33.The START Trialists' Group. The UK Standardisation of Breast Radiotherapy (START) Trial В of radiotherapy hypofractionation for treatment of early breast cancer: a randomised trial // Lancet. – 2008; 371: 1098–1107. 34.Tutt A., Robson M., Garber J. et al. Oral poly (ADP-ribose) polymerase inhibitor olaparib in patients with BRCA1 or BRCA2 mutations and advanced breast cancer: a proof-of-concept trial // Lancet. – 2010; 376: 234–244. 35.Vaidya J., Joseph D., Tobias J. et al. Targeted intraoperative radiotherapy versus whole breast radiotherapy for breast cancer (TARGIT-A trial): an international, prospective, randomised, non-inferiority phase 3 trial // Lancet. – 2010; 376: 91–102. 36.Veronesi U., Orecchia R., Luini A. et al. Intraoperative radiotherapy during breast conserving surgery: a study on 1,822 cases treated with electrons // Breast. Cancer. Res. Treat. – 2010; 124: 141–151. 37.Whelan T., Pignol J., Levine M. et al. Long-term results of hypofractionated radiation therapy for breast cancer // N. Engl. J. Med. – 2010; 362: 513–520. 38.Wolff A., Hammond M., Schwartz J. et al. American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists guideline recommendations for human epidermal growth factor receptor 2 testing in breast cancer // J. Clin. Oncol. – 2007; 25: 118–145. TREATMENT STRATEGY FOR BREAST CANCER, BASED ON IDENTIFICATION OF ITS BIOLOGICAL SUBTYPES Professor V.F. Semiglazov1, Corresponding Member of the Russian Academy of Medical Sciences; Professor V.V. Semiglazov2, MD; G. Dashyan1, Candidate of Medical Sciences; T. Semiglazova1, Candidate of Medical Sciences; A. Manikhas3 1 N.N. Petrov Oncology Research Institute, 2Acad. I.P. Pavlov Saint Petersburg Medical University; 3City Clinical Cancer Dispensary, Saint-Petersburg The 12th International Breast Cancer (BC) Conference in St. Gallen (2011) has adopted the new approach to planning therapy for BC, which is based on the recognition of its biological subtypes. Thus, endocrine therapy is only recommended for the “Luminal A” subtype, which is also part of the treatment of the “Luminal B” subtype. Chemotherapy (CT) (even involving endocrine therapy) is considered to be indicated in the majority of patients with the “Luminal B” subtype and in patients with HER-2-positive or thrice negative ductal BC (trastuzumab is added to CT for HER2-positive BC). There is progress in the better quality of local options of treatment without loss of its efficiency. Accelerated radiotherapy and refusal to have complete axillary dissection in certain circumstances are open to wider application. Key words: breast cancer, biological subtypes, therapy. 34 12'2011 ЛИМФОМА ХОДЖКИНА: ТРУДНОСТИ НА ПУТИ РЕАЛИЗАЦИИ СТАНДАРТОВ ЛЕЧЕНИЯ И ИХ ПРЕОДОЛЕНИЕ Т. Богатырева1, доктор медицинских наук, А. Столбовой2, доктор медицинских наук, М. Копп3, доктор медицинских наук, И. Королева3, доктор медицинских наук, Ю. Яннаева3 1 МРНЦ Минздравсоцразвития России, Обнинск, 2РМАПО, Москва, 3Самарский клинический онкологический диспансер E-mail: bogatyreva@mrrc.obninsk.ru Обсуждены проблемы, возникающие при воспроизведении современных программ лечения лимфомы Ходжкина (лимфогранулематоза) в специализированных учреждениях федерального и регионального уровней и в общей лечебной сети; показана необходимость создания общероссийской программы. Предложены организационные пути улучшения медицинской помощи данной категории пациентов. Ключевые слова: лимфома Ходжкина, стандарты лечения, лекарственная токсичность, коррекция схем лечения. П ереход к использованию системы обязательного медицинского страхования (ОМС) остро ставит проблему соответствия лечения конкретного больного некоему стандарту. Страховыми компаниями обозначаются штрафные санкции для случаев отклонений от него. При этом забывается призыв старых русских врачей – «лечить больного, а не болезнь». Трактовка термина «стандарт лечения» в России довольно расплывчата и несет на себе отпечаток административнофинансового решения проблемы. При лимфоме Ходжкина (ЛХ) требуется не менее 10 лет наблюдения, чтобы реально оценить возможности и недостатки новой схемы лечения, а именно: соотношение эффективности и нежелательных отдаленных последствий. Поэтому ежегодно крупные медицинские сообщества Европы и Америки утверждают и пересматривают стандартные рекомендации для лечения больных ЛХ вне исследовательских протоколов. Рекомендации составляют эксперты на основе принципов доказательной медицины – приоритет отдается программам, прошедшим рандомизированные исследования с наилучшим соотношением эффективность–переносимость. Эти программы «вчерашнего дня» существенно отличаются от изучаемых протоколов лечения ЛХ, которые обсуждаются на съездах и симпозиумах и могут стать основой новых «стандартов» не ранее чем через 5 лет. России с ее крупными исследовательскими центрами еще предстоит создать национальный стандарт, которого потребует система ОМС. МРНЦ располагает многолетним опытом разработок в области лечения ЛХ (лимфогранулематоз). На его базе в Обнинске с 1971 г. функционировал Всесоюзный центр по диагностике и лечению лимфогранулематоза. Стратегия раз- проблема работок МРНЦ всегда строилась на принципах достижения максимального эффекта при минимуме осложнений, пожизненного наблюдения и, при необходимости, лечения наблюдаемых больных по поводу рецидивов. До распада СССР МРНЦ поддерживал связь с 49 областными онкологическими диспансерами и республиканскими центрами страны. Эффективное сотрудничество позволяло обеспечивать адекватным лечением тысячи больных, давать консультации сотням врачей. В настоящее время МРНЦ поддерживает связь с 24 онкодиспансерами центра России. Совместно разрабатываются новые программы лечения; при их создании, как и раньше, происходит критическое осмысление достижений и опыта мирового научного сообщества с адаптацией его к реальным условиям отечественной практики. Продолжительность лечения больного с впервые выявленным диагнозом ЛХ составляет от 0,5 до 1 года. Значительная часть времени уходит на перерывы в цитостатической химиотерапии, необходимые для восстановления показателей крови. «Золотой стандарт» Европы и США для ЛХ – схема ABVD, при которой за однократным введением следует 2-недельный перерыв; в это время больной находится дома. В большинстве своем это молодые люди, которые продолжают учиться, растить детей. В России, чтобы воспользоваться помощью даже не федерального центра, а собственного областного онкодиспансера, приходится преодолевать большие расстояния, причем затраты на проезд (в отличие от времен СССР) больным никто не оплачивает. Отсюда «домашние» модификации – введение схемы ABVD (доксорубицин, блеомицин, винбластин, доксорубицин) 1 раз в 3 нед (вместо 2) либо увеличение перерыва из-за ожидания госпитализации. То и другое отрицательно сказывается на результатах лечения. Существуют и другие проблемы, способные помешать достижению стойкой ремиссии. Остановимся на сложных вопросах лечебной тактики у больных ЛХ, которые не в состоянии выполнить запланированную программу лечения вследствие индивидуальных особенностей организма или реакции на те или иные составляющие комбинированной (химиолучевой) терапии. Особенности ЛХ Заболевание описано Т. Ходжкиным в начале XIХ века, но до сих пор остается интригующим для специалистов, занимающихся его диагностикой и лечением. Об этом свидетельствует тот факт, что обширную группу болезней, относящихся к классу злокачественных лимфом, прежде всего подразделяют на неходжкинские лимфомы (ранее именовавшиеся лимфосаркомами) и лимфому Ходжкина (устаревшее – лимфогранулематоз). В отличие от большинства опухолей, происходящих из лимфоидной ткани, в очагах ЛХ собственно опухолевых клеток немного (менее 1%), а в основном образования сформированы клетками реактивного окружения. Считается, что субстрат опухоли (клетки Ходжкина и Штернберга–Рид) появляется в результате моноклональной пролиферации из В-лимфоцитов зародышевого центра лимфатического узла (ЛУ) [3]. Изучается возможность связи заболевания с латентным инфицированием вирусом Эпштейна–Барр (ВЭБ) [2]. Однако частота распространения ВЭБ, способного трансформировать лимфоциты, у населения высока, а ЛХ развивается у 2–3 из 100 тыс. человек [6]. Для проявления онкогенного действия ВЭБ, вероятно, необходимо снижение иммунного контроля. Этим можно объяснить наличие двух пиков заболе- вания ЛХ. Большинство пациентов находятся в 3-м десятилетии жизни, когда идет активный рост организма с иммунными перестройками (в частности, под влиянием беременности). Второй, менее выраженный, пик заболеваемости относится к возрасту старше 55 лет; этот период также характеризуется снижением иммунитета. Мужчины и женщины заболевают в соотношении 1,2:1. Семейные случаи ЛХ, скорее всего, связаны с унаследованной неполноценностью иммунитета. Клетка-субстрат ЛХ способна секретировать разнообразные цитокины, результатом действия которых могут быть В-симптомы (лихорадка, проливной пот, потеря массы тела), появление тромбоцитоза, эозинофилии, раздражение гранулоцитарного ростка костного мозга с повышением клеточности стернальных пунктатов (иногда до сотен тысяч в 1 мкл) и выраженного лейкоцитоза [4]. От индивидуального набора цитокинов зависит состав реактивного клеточного окружения, наблюдаемого в гистологических препаратах (например, формирование склероза). Мозаичность сочетания цитокинов проявляется и в разнообразии клинической картины заболевания ЛХ, которая у одних больных похожа на инфекционное заболевание, а у других протекает бессимптомно. Морфологический диагноз Диагноз ЛХ устанавливают на основании биопсии ЛУ, реже – при биопсии из экстранодального очага заболевания. Для постановки диагноза цитологическое исследование пунктата неприемлемо. У больных с медиастинальной формой ЛХ обязательно иммуногистохимическое исследование для дифференцирования с неходжкинской лимфомой. При выделении морфологических вариантов классической ЛХ опираются на такие отличительные особенности, как выраженность и характер фиброза, особенности реактивного клеточного фона, количество и морфология опухолевых клеток. На основании молекулярных и иммунологических методов в классификации ВОЗ [8] выделен вариант «нодулярной ЛХ с лимфоцитарным преобладанием» (до 5% всех случаев ЛХ), отличающийся по клиническим, генетическим и иммунологическим характеристикам, от классической ЛХ (95% случаев) с единым иммунофенотипом опухолевых клеток (табл. 1). Формы ЛХ по МКБ-10: лимфоцитарное преобладание (С 81.0), нодулярный склероз (С 81.1), смешанно-клеточный вариант (С 81.2), лимфоидное истощение (С 81.3), другие формы (С 81.7), ЛХ БДУ (С 81.9). Морфологическим вариантам классической ЛХ придается прогностическая значимость. Неблагоприятными считают нодулярный склероз II типа и вариант с лимфоидным истощением. Имеются сведения о неблагоприятной роли экспрессии СD20+, выраженной эозинофилии [3]. Знание морфологического варианта важно для правильной оценки ответа опухолевых образований на проводимую химиотерапию. Если вариант не установлен в лаборатории по месту жительства, лучше дополнительно проконсультировать препараты в специализированной патоморфологической лаборатории (ГНЦ, МРНЦ, РОНЦ). Определение стадии заболевания и прогностической группы При естественном течении ЛХ способность патологического клеточного клона ускользать от апоптоза приводит к постепенному увеличению числа вовлеченных групп 12'2011 35 проблема ЛУ, прежде всего соседних. Начальные проявления ЛХ, как правило, привязаны к одной из групп ЛУ (табл. 2). Прогрессирование ЛХ, в отличие от неходжкинских лимфом, отличается предсказуемостью. На смену классической концепции [Rosenberg, Kaplan, 1966] последовательного вовлечения смежных групп лимфатических узлов (I–II–III стадия) пришло представление о функционально-смежном распространении заболевания – соответственно путям миграции лимфоцитов [11]. Распространению на органы (IV стадия) обычно предшествует манифестация процесса в соответствующих регионарных группах лимфатических узлов. Период от первых проявлений заболевания до окончательного установления диагноза ЛХ может длиться до 1,5 лет и более, особенно при бессимптомном течении. В России ежегодно регистрируют более 3000 новых случаев ЛХ. У больных с начальным поражением лимфатических узлов ниже диафрагмы диагноз нередко устанавливают только после появления опухолевых образований на шее или в подмышечных областях. Часть больных попадают к врачу после плановой флюорографии, причем выясняется, что опухоль средостения была видна на снимках годичной давности. В соответствии с особенностями исходной локализации больных ЛХ обследуют фтизиатры, торакальные хирурги, гематологи, онкологи. После установления и морфологического подтверждения диагноза больной поступает под наблюдение онкогематолога, на которого ложится ответственность за организацию детальнейшего обследования. Первичное обследование больного ЛХ направлено на получение данных о распространении процесса по лимфатическим коллекторам (стадии I–II – по одну сторону диафрагмы, III стадия – по обе стороны) и в оргаТаблица 1 Классификация ЛХ (WHO, 2008) [8] Нодулярная ЛХ с лимфоцитарным преобладанием: иммунофенотип L&H CD20+ CD15- CD30- CD45RB± СD79а+ MA+ 50-90% EBVКлассическая ЛХ: иммунофенотип CD15+75% CD20±40% CD30+ CD45RB- bcl 2- bcl 6+ EMA- EBV+ Классический вариант, богатый лимфоцитами Нодулярный склероз Смешанно-клеточный вариант Лимфоидное истощение Таблица 2 Частота выявления ЛХ при поражении единственной группы лимфатических узлов (I стадия) [11] Зоны лимфатических узлов Частота первичного вовлечения, % Шейно-надключичные: слева справа 38 32 Медиастинальные 14 Подмышечные: слева справа 5,5 1,5 Паховые: слева справа 3 3 Абдоминальные 1 36 12'2011 нах (IV стадия). В каждой из 4 стадий выделяют подстадию А (отсутствие общих симптомов заболевания) и подстадию В (проливной ночной пот, температура свыше 38оС, потеря более 10% массы тела за 6 мес). Массивное поражение лимфатических узлов обозначают индексом «Х», поражение селезенки – индексом «S», локализованное экстранодальное поражение – индексом «Е» (например, стадия IIXE А ; стадия IIIS). Набор методов обследования достаточно стандартизован, и разночтений между российскими и международными центрами в этой части нет. Возможности отечественного здравоохранения в основном позволяют провести полноценное обследование больного ЛХ. Лишь радионуклидные методики (сцинтиграфия костей, костного мозга, позитронная эмиссионная томография – ПЭТ) требуют специальных условий и доступны центрам федерального или регионального уровня. При наличии показаний к их применению должны быть использованы все возможности для направления больного в соответствующее учреждение. Большим достижением стала повсеместная доступность компьютерной томографии. Однако проблемой цифровых радиологических технологий являются архивирование и сохранение данных. В МРНЦ на протяжении 40 лет сохраняется архив рентгенограмм, позволяющий анализировать данные при обращении больных, получавших лечение еще в 1970-е годы. Поскольку большинство больных ЛХ ожидает выздоровление, а после развития рецидива продолжительность жизни в среднем не менее 5 лет, крайне важно на протяжении десятилетий хранить результаты визуализирующих методик, а также гистологические препараты удаленного лимфатического узла. После надлежащего разъяснения эти материалы надежнее передавать для хранения больным. Необходимость детального обследования пациента с впервые установленным диагнозом ЛХ ведет к неизбежной отсрочке лечения на 10 дней и более, и только угроза для жизни (синдром сдавления верхней полой вены и т.п.) может стать достаточным основанием для начала химиотерапии до завершения обследования. Неполноценное обследование способно повлиять на дальнейшую судьбу больного. Но еще опаснее (как это иногда бывает) посылать больного на дообследование в специализированный центр после одного или нескольких введений цитостатических препаратов: мелкие очаги заболевания могут к этому моменту регрессировать, а удлинение интервала между курсами химиотерапии способствует селекции химиорезистентных клеток и может ухудшить общий результат лечения. Как за рубежом, так и в российских центрах по итогам обследования больного относят к одной из прогностических групп, для каждой из которых предлагается соответствующая тактика лечения. Подобное деление общепринято, хотя факторы риска могут варьировать в зависимости от предпочтения исследовательской группы. Лечение ЛХ Современные стандарты предусматривают проведение (в зависимости от прогностической группы) от 2–4 до 6–8 циклов доксорубицинсодержащей полихимиотерапии (ПХТ) с целью достижения ремиссии. Для закрепления достигнутого эффекта при меньшем количестве циклов облучают все вовлеченные зоны, при большем – только остаточные образования. Важно отметить, что согласие по стандартам химиотерапии при III–IV стадии ЛХ на международном уровне не достигнуто. Базовой схемой для лечения поздних стадий в США и отдельных странах Европы проблема остается ABVD (доксорубицин, блеомицин, винбластин, преднизолон). Немецкая группа лимфом строит программы на схеме BEACOPP (блеомицин, этопозид, доксорубицин, циклофосфан, винкристин, натулан, преднизолон) в различных вариантах (базовый-21, эскалированный и 14-дневный). ЛХ характеризуется многообразием скорости развития процесса, морфологических вариантов, клинических проявлений, что частично учитывается при выделении прогностических групп. Однако чувствительность к лекарственному и лучевому воздействиям в каждом конкретном случае предсказать невозможно. По опыту МРНЦ, даже при изначально поздней (III–IV) стадии и рецидивах около 1/3 больных хорошо отвечают на минимальное лечение. За счет более агрессивной химиотерапии вероятность излечения первичных больных увеличилась до 80–95%, а 5-летняя продолжительность жизни после развития рецидива – до 50%. В выигрыше оказались 10–15% больных с возможностью раннего прогрессирования, но 30% пациентов получают заведомо более токсичное лечение. Большие надежды возлагаются на коррекцию программы лечения по данным промежуточного ПЭТ-КТ – в сторону деэскалации (у получавших BEACOPP) или, наоборот, ее усиления (у начинавших с ABVD) [10]. Стоит отметить, что ПЭТ не применяют у больных сахарным диабетом. При планировании исследования необходимо предварительно проверять уровень глюкозы в крови, особенно у больных, получавших большие дозы глюкокортикоидов. В ожидании прогресса в указанном направлении по-прежнему актуально обеспечение должного качества жизни больных ЛХ после агрессивного лечения, ценой которого дости- гается выздоровление. В табл. 3 представлены схематически лечебные стандарты, принятые в Европе (ESMO, 2010)[5] и США (NCCN, 2011)[10]. Для сравнения приведена программа химиолучевого лечения больных ЛХ, разработанная в МРНЦ и использованная в период с 1998 по 2008 г. в лечении более чем 500 больных [1]. При разработке в 1998 г. новой программы в МРНЦ была поставлена задача оптимальным образом использовать возможности общепризнанных схем ПХТ (ABVD, BEACOPP-21, СОРР/СVРР) в достижении ремиссии, прибегая к функционально-сберегающим приемам. Для ее решения всех первичных больных подразделяют не на 3, а на 4 прогностические группы (за счет выделения III–IV стадий с благоприятным прогнозом). Как показали 10-летние наблюдения, максимального эффекта при минимальном риске осложнений лечения можно добиться следующими способами (см. табл. 3): •выбор схемы ПХТ в соответствии с факторами прогностического значения; •обеспечение максимальной резорбции опухолевых образований путем проведения не менее 6 циклов при поражении выше диафрагмы и 8 циклов – при поражении по обе стороны; •уменьшение кумулятивной токсичности лучевого и лекарственного компонентов для сердца и легких путем сокращения числа циклов с адриабластином и блеомицином во 2-й половине курса ПХТ; •лучевая консолидация пониженными дозами 20–22 Гр: при полной регрессии фракционирование традиционное, при неполной – ускоренное гиперфракционирование. Таблица 3 Программы лечения ЛХ I–IV стадий в МРНЦ (1998–2008 гг.) в сравнении со стандартами ESMO (2010) и NCCN (2011) Прогностическая группа Программа лечения МРНЦ РАМН ESMO [5] NCCN [10] I–II стадия без факторов риска 1 цикл СОРР +облучение вовлеченных зон 20 Гр(УГФ или СФ), смежных зон и селезенки 20 СФ+5 циклов СОРР 2–3 цикла ABVD +облучение вовлеченных зон 30 Гр 6 циклов ABVD±облучение вовлеченных зон 20–30 Гр I–II стадия с общепринятыми факторами риска* 5 циклов ABVD+1 цикл СОРР +облучение вовлеченных зон: исходно массивные 20–22 УГФ; с частичным ответом 20–22 УГФ; с полным ответом 20 СФ 4 цикла ABVD +облучение вовлеченных зон в дозе 30 Гр 6 циклов ABVD +облучение вовлеченных зон в дозе 30 Гр, исходно массивных до 36 Гр III–IV стадия с благоприятным прогнозом 5–7 циклов ABVD+1 цикл СОРР** +облучение вовлеченных зон: исходно массивные 20–22 УГФ; с частичным ответом 20–22 УГФ; с полным ответом 20 СФ (стандарт не установлен) 6–8 циклов ABVD или (у лиц <60 лет) 8 циклов BEACOPP esc +облучение до 30 Гр зон с остаточной опухолью >1,5 см III–IV стадия с неблагоприятным прогнозом*** 4–6 циклов BEACOPP 21+2 цикла CVPP** или (при IPS  4) 2–4 цикла BEACOPP-14 +2 цикла BEACOPP 21+2 цикла CVPP* +облучение до 20–22 Гр УГФ зон исходно массивного поражения и зон с остаточной опухолью 6–8 циклов ABVD +облучение до 30–36 Гр вовлеченных зон или зон исходно массивного поражения или (при IPS ≥4) 8 циклов BEACOPP esc+облучение вовлеченных зон >5 см или зон с остаточной ПЭТ(+) опухолью >2,5 см Примечание. УГФ – ускоренное гиперфракционирование; СФ – стандартное фракционирование; СОРР (циклофосфан, винкристин, натулан, преднизолон); CVPP (циклофосфан, винбластин, натулан, преднизолон). * Общепринятые факторы риска для I–II стадий: большая медиастинальная масса, повышенное СОЭ, поражение >3 зон ЛУ. ** При поражении по одну сторону диафрагмы суммарно 6 циклов ПХТ, при поражении по обе стороны – 8 циклов. *** Наличие одного из факторов риска, принятых в МРНЦ: а) неблагоприятный гистологический вариант (нодулярный склероз 2-го типа или лимфоидное истощение), б) выпотной перикардит, в) диффузное поражение костного мозга или сочетание очагового поражения костей и селезенки; IPS >4 – наличие у больного 4 и более факторов риска по Международному прогностическому индексу IPS [9]. 12'2011 37 проблема При выборе лечения больных с III–IV стадией ЛХ оценке риска неблагоприятного исхода может помочь использование Международного прогностического индекса (IPS) [7], учитывающего независимые факторы, снижающие показатели выживаемости общей и без прогрессирования (табл. 4). IPS у конкретного пациента определяют, суммируя имеющиеся у него факторы риска и получая результат от 0 до 7 баллов. При одной и той же программе лечения поздних (III–IV) стадий ЛХ у больных с IPS ≥4 отмечен худший результат лечения, в связи с чем теперь в программе МРНЦ для них предусмотрена более агрессивная индукция ремиссии (BEACOPP-14), чем для лиц с IPS 0–3. Европейские исследователи полагают, что IPS имеет значение только при проведении лечения по схемам COPP или ABVD. В США, как показывают последние рекомендации NCCN (2011) [10], считают возможным использовать показатель IPS ≥ 4 для выделения из числа больных с поздней стадией пациентов, которым показана более агрессивная химиотерапия (эскалированный BEACOPP вместо ABVD). Факторы риска при ЛХ III–IV стадий [9] следующие: •концентрация альбумина <40 г/л; •концентрация гемоглобина <105 г/л; •мужской пол; •возраст старше 45 лет; •IV стадия; •число лейкоцитов >15•109/л; •число лимфоцитов <8% или < 0,6•109/л. По данным МРНЦ РАМН, в период 1998–2008 гг. IPS ≥4 был только у 38 (14%) из 270 больных ЛХ III–IV стадий (см. табл. 4). Различия в результатах лечения в зависимости от величины IPS подтверждают аналогичные наблюдения Немецкой группы лимфом, полученные при использовании BEACOPP-21. Однако все специализированные центры как за рубежом, так и в России получают больных, чья ранняя стадия и соответствующий ей соматический статус позволили преодолеть необходимое расстояние до центра (больше это касается нашей страны) и(или) которые соответствуют критериям включения в текущее рандомизированное исследование. Протоколом обычно разрешен возраст не старше 60 лет, статус по ECOG до 2; не допускаются сопутствующие соматиТаблица 4 Показатели 5-летней выживаемости больных ЛХ III–IV стадии в зависимости от числа баллов по шкале Международного прогностического индекса (IPS); данные МРНЦ IPS 0–1 (n=82) IPS 2–3 (n=150) IPS ≥4 (n=38) Общая 100 96 83 Без прогрессирования 93 78 61 Случаи изменения схемы, % Выживаемость, % 30 ABVD BEA COPP 20 10 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Количество завершенных циклов ПХТ Комулятивная токсичность ПХТ по схемам ABVD и BEA COOP 38 12'2011 ческие заболевания, влияющие на стартовые биохимические показатели и т.п. Отсюда можно полагать, что онкогематологи по месту жительства изначально имеют дело с намного более сложными случаями заболевания, поэтому результаты их лечения заведомо не могут сравниваться с полученными в специализированных центрах. Ответ на этот вопрос могут дать только региональные популяционные онкологические регистры. Несомненно и то, что врачи сети практического здравоохранения могут испытывать стресс, не получая блестящих результатов, обещанных разработчиками программ. Отдельного внимания заслуживают проблемы, возникающие на пути реализации предусмотренных стандартами программ лечения. К ним относятся: •непереносимость препаратов; •развитие интеркуррентного заболевания; •отсутствие терапевтического эффекта или прогрессирование; •другие причины. На рисунке представлена кумулятивная частота негематологической токсичности программ лечения с использованием ABVD и BEACOPP (опыт МРНЦ), приведшая к заменам в схеме лечения. В каждом случае решение по изменению схемы индукционной химиотерапии или лечению сопутствующих заболеваний должно приниматься по возможности без нарушения графика введения химиопрепаратов. Однажды начатая ПХТ не может быть прервана без риска утраты контроля над заболеванием, особенно при подстадии В. Любая отсрочка в лечении сама по себе способна спровоцировать прогрессирование. Далее приведены примеры из опыта МРНЦ тактики замены в схеме ПХТ при непереносимости отдельных препаратов. Непереносимость этопозида (вепезида) в виде гиперергической реакции с анафилаксией встречается у 3% больных. Возможна замена схемы BEACOPP на схему ABVD, но у больных с неблагоприятным прогнозом лучше схема GeACOPP. В последнем случае вместо этопозида в последующих циклах вводят гемцитабин однократно в дозе 800 мг/м2 в 3-й день цикла; при этом во избежание кумуляции легочной токсичности необходимо исключить из схемы блеомицин и ограничить использование КСФ. Непереносимость блеомицина в виде гиперергической реакции встречается редко (0,4%) и является основанием для отказа от дальнейшего использования этого препарата. Более распространенным осложнением является блеомициновый пневмонит. Факторами риска считают возраст, заболевания легких в анамнезе, курение, предшествовавшую лучевую терапию, достижение пороговой дозы 120 мг. Ранние признаки легочной реакции на блеомицин могут быть зарегистрированы при плановом обследовании уже после 4 циклов ПХТ по схеме ABVD или BEACOPP (соответственно у 7 и 5% больных), чаще без клинических проявлений. Необходимо особо внимательно оценивать рентгенограммы у больных с признаками реакции на блеомицин в виде характерной пигментации кожи. Отмена блеомицина и продолжение лечения по схеме AVD или EACOPP позволяют предотвратить усугубление токсичности и не влияют на конечный результат терапии. Продолжение использования блеомицина может закончиться лечением в реанимационном отделении. Плохая переносимость доксорубицина проявляется кардиальными симптомами в виде нарушения ритма, боли в области сердца, гипотонии на достаточно раннем этапе лечения (1–3-й циклы), преимущественно при использовании проблема схемы ABVD у больных с неблагоприятным кардиальным анамнезом либо при наличии факторов риска кардиальной патологии, а также у лиц старшего возраста. Если просто исключить этот высокоэффективный препарат из схемы, повысится вероятность рецидива. Средством выбора для больных группы риска может быть использование кардиопротекторов и(или) замена доксорубицина на эпирубицин (EBVD, BEECOPP). Использование митоксантрона вместо доксорубицина сопровождается высокой частотой рецидивов и кардиальных осложнений [7]. Как альтернатива у больных с I–II стадиями (кроме IIХЕ В) возможно продолжение лечения с использованием схемы СОРР или CVPP. Аллергия на натулан (прокарбазин) встречается у 3–4% больных, получающих лечение по схеме BEACOPP или COPP, и проявляется кожными высыпаниями, чаще в период проведения 2-го цикла химиотерапии. При невозможности получать натулан для поддержания адекватной интенсивности химиотерапии у больных с факторами неблагоприятного прогноза можно увеличить дозу циклофосфана вдвое, как при BEACOPP esc. В таких случаях циклофосфан вводят в дозе 650 мг/м2 в 1-й и 3-й дни цикла. Назначение дакарбазина представляется неадекватной заменой. При появлении аллергии на натулан у больных, получающих лечение по схеме СОРР или CVPP, возможна его замена на хлорбутин (10 дней в дозе 10–12 мг/сут). Проблема гематологической токсичности в современных условиях неплохо контролируется. Возможность снижения риска инфекционных осложнений, обусловленных глубокой нейтропенией, стала общедоступной благодаря разработке отечественного гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) Лейкостим (ЗАО БИОКАД). Доступность и эффективность препарата Лейкостим позволяет поддерживать должную интенсивность ПХТ при использовании схемы BEACOPP-14. Для стандартных схем существуют таблицы редукции доз препаратов в зависимости от лабораторных показателей на момент введения цитостатиков. Однако проблема гематологической токсичности нередко закладывается на этапе назначения химиопрепаратов. Завышение стартовой дозы (чаще у женщин) возникает в результате формального подхода к определению площади тела при избыточной массе тела. Как следствие, может развиться неожиданно глубокая цитопения и(или) удлиниться период восстановления показателей крови. Этого можно избежать путем расчета дозы химиопрепаратов с учетом идеальной массы тела. Площадь тела больного для расчета доз противоопухолевых препаратов определяют с помощью номограммы DuBois. Общий результат ПХТ и ее переносимость во многом зависят от адекватного выбора стартовых доз препаратов. Занижению стартовой дозы (чаще у мужчин) могут способствовать ориентация на стандартную расфасовку ввиду неудобства (капсулы), нежелания выбрасывать большой остаток лекарственного средства в условиях ограниченного запаса или экономических трудностей. Более правильно рассчитывать суммарную дозу за курс (или за месяц) в соответствии с площадью поверхности тела, а затем расписывать ее в виде неравных порций по дням введения с округлением (увеличением или уменьшением) в сторону ближайшей удобной дозы. Этим можно избежать уменьшения интенсивности проводимой химиотерапии, способствующего прогрессированию или рецидиву заболевания. Перечень проблем, возникающих на пути реализации программы лечения ЛХ, велик, однако вознаграждением становятся сообщения от излеченных пациентов о появлении на свет детей и внуков. К сожалению, приезжают они нередко по поводу осложнений лучевого лечения, проводившегося 30–40 лет назад. В современные программы лечения ЛХ заложен риск отдаленных кардиальных осложнений, обусловленных доксорубицином. Поэтому больные по-прежнему нуждаются в пожизненном наблюдении и решении возникающих проблем специалистами, понимающими патогенез осложнений. Отдельного рассмотрения требуют вопросы адекватного планирования лучевой терапии, в которой по-прежнему нуждаются не менее половины больных, завершивших этап лекарственного лечения. Больной переходит от врача-химиотерапевта, видевшего исходную клиническую картину и ответ опухолевых образований на этапах лечения, к врачу-радиологу, который должен реконструировать события полугодовой и большей давности. Решается задача выбора прежде всего необходимого и достаточного объема облучения и суммарных доз облучения. Техническая сторона вопроса определяется оснащенностью конкретного подразделения и стоит на 2-м месте. Пропускная способность специализированных центров невысока; располагаются они, как правило, в крупных городах, а помощью немногочисленных федеральных центров большинство больных ЛХ не в состоянии воспользоваться из-за необходимости преодолевать большие расстояния, бытовой неустроенности на местах и финансовых затрат. В этой связи актуальна организация отделений химиолучевого лечения гемобластозов. Уместно упомянуть исторически сложившийся и оправдавший себя 40-летний опыт работы отделения лучевой и лекарственной терапии гемобластозов МРНЦ, в котором лечащий врач проводит и химиотерапию, и лучевую терапию, что обеспечивает преемственность в лечении больного. С учетом отдельных сторон этого опыта научным сотрудникам отделений необходимо платить за лечебную работу (которая должна быть отражена в соответствующих должностных документах), за вредность и выдавать сертификаты химиотерапевта и радиолога. Там, где сегодня нет отделений химиолучевого лечения, главным врачам и региональным руководителям здравоохранения необходимо административно организовать сотрудничество химиотерапевтов (гематологов) и радиологов для совместной оценки первичных больных до начала лечения и на его этапах, для совместного промежуточного рестадирования, для планового резервирования койки при переводе больных, для исключения необоснованных перерывов в лекарственном и лучевом лечении, для возможности заблаговременно составить план лучевого лечения. К примеру, в соответствии с текущим протоколом Европейской группы лечения лимфом для больных ЛХ I-II стадий, до начала химиотерапии диагностическая СКТ проводится пациенту в лечебном положении, которое определяет присутствующий радиолог. Переезд больного в центр должен подпадать под конституционное понятие о бесплатности здравоохранения. В статьях расходов на здравоохранение должны быть предусмотрены траты на дорогу и проживание. Аналогично должна быть предусмотрена оплата плановых командировок консультантов из центров в периферийное звено здравоохранения. Внедрение телемедицины позволит существенно помочь в решении этих проблем. 12'2011 39 проблема Необходим пересмотр карательной политики ОМС. Уместно упомянуть, что на 16-м Европейском конгрессе по лечению рака в Стокгольме (сентябрь 2011 г.) ключевыми словами были «мультидисциплинарность» и «индивидуализация» лечебных подходов. Организация лечебного процесса должна строиться с учетом только патогенетических соображений и социально-экономического статуса населения Литература 1. Богатырева Т.И. Комбинированное и лучевое лечение первичной и рецидивной лимфомы Ходжкина на основе интенсивных режимов фракционирования дозы: Автореф. дис. ... докт. мед. наук. – Обнинск, 2006. – 40 с. 2. Гурцевич В.Э. Роль вируса Эпштейн–Барр в онкогематологичесикх заболеваниях человека // Клиническая онкогематология. – 2010; 3 (3): 222–234. 3. Ковригина А.М., Пробатова Н.А. Лимфома Ходжкина и крупноклеточные лимфомы. – М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2007. – 216 с. 4. Лорие Ю.Ю. Опухолевая прогрессия и вопросы биологии лимфогранулематоза // Тер. архив. – 2000; 7: 76–80. 5. Минимальные клинические рекомендации Европейского общества медицинской онкологии (ESMO). – М.: Издательская группа РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН, 2010, С. 237-242 6. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2007 г. / под ред. акад. М.И.Давыдова и д.б.н. Аксель Е.М. // Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. – 2009; 20 (3). Приложение 1: 58. 7. Avilés A., Neri N., Nambo J. et al. Late cardiac toxicity secondary to treatment in Hodgkin's disease. A study comparing doxorubicin, epirubicin and mitoxantrone in combined therapy // Leuk Lymphoma. – 2005; 46 (7): 1023–1028. 8. Harris NL, Jaffe ES. Diedold J, et al World Health Organization Classification of Neoplastic Diseases of the Hematopoietic and Lymphoid Tissues: Report of the Clinical Advisory Committee Meeting - Airlie House, Virginia November 1997. J Clin Oncol 1999; 17{12}: 3835-49. 9. Hasenclever D., Diehl V. for the International Prognostic Factors Project on advanced Hodgkin’s disease. A prognostic score to predict tumor control in advanced Hodgkin’s disease // N. Engl. J. Med. – 1998; 339: 1506–1515. 10.Referenced with permission from The NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology® for Hodgkin Lymphoma V.3.2011. © National Comprehensive Cancer Network, Inc 2011. All rights reserved. Accessed 10/6, 2011. To view the most recent and complete version of the guideline, go online to www.nccn.org. NATIONAL COMPREHENSIVE CANCER NETWORK®, NCCN®, NCCN GUIDELINES®, and all other NCCN Content are trademarks owned by the National Comprehensive Cancer Network, Inc. 11.Roth S., Sack H., Havemann K. et al. Contiguous pattern spreading in patients with Hodgkin’s disease // Radiother. Oncology. – 1998; 47: 7–16. HODGKIN’S LYMPHOMA: DIFFICULTIES ENCOUNTERED IN REALIZING THE TREATMENT STANDARDS AND THEIR OVERCOMING T. Bogatyreva1, MD; A. Stolbovoy2, MD; M. Copp3, MD; I. Koroleva3, MD; Yu. Yannayeva3 1Medical Radiology Research Center, Ministry of Health and Social Development of Russia, Obninsk; 2Russian Medical Academy of Postgraduate Training, Moscow; 3Samara Clinical Oncology Dispensary The paper discusses problems arising from the reproduction of current treatment programs for Hodgkin’s lymphoma (lymphogranulomatosis) in specialized federal and regional facilities and in the general practice network; it shows that it is necessary to elaborate an All-Russian program. Organizational ways are proposed to improve medical care to this category of patients. Key words: Hodgkin’s lymphoma, treatment standards, drug toxicity, correction of treatment regimens. 40 12'2011 ГОТОВНОСТЬ ВРАЧА К ОКАЗАНИЮ ПОМОЩИ ПАЦИЕНТУ В ОТКАЗЕ ОТ КУРЕНИЯ В. Левшин1, доктор медицинских наук, профессор, Б. Ладан1, О. Кутушев2, В. Лыков2 1 РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, 2 Наркологический диспансер № 9 УЗ ЦАО, Москва E-mail: lev@crc.umos.ru Врач располагает уникальными возможностями в мотивации пациентов на отказ от курения и оказании эффективной помощи в избавлении от табачной зависимости, однако используются эти возможности далеко не в полной мере. Изучены курительное поведение медицинских работников, знание ими последствий табакокурения и их готовности помочь пациентам в отказе от курения. Обсуждаются пути профессиональной подготовки врачей в отношении проблемы табакокурения. Ключевые слова: табакокурение, табачная зависимость, табачная интоксикация, отказ от курения. В настоящее время общепризнанно, что табакокурение (ТК) и последствия табачной интоксикации являются одной из ведущих причин заболеваемости, инвалидизации и смертности в странах с высоким уровнем распространения ТК. Россия, по результатам последнего обследования взрослого населения в отношении потребления табака, осуществленного Госкомстатом в 2009 г., относится к странам с наиболее высоким уровнем распространения ТК: в стране курят 61% взрослых мужчин и 22% женщин. При этом если в большинстве западных стран распространение ТК в последние десятилетия заметно снижается, то в России сохраняются негативные тенденции. Так, в последние десятилетия отмечается выраженная тенденция к увеличению доли курящих среди молодых женщин, снижается возраст начала регулярного ТК, потребление табачных изделий ежегодно увеличивается на 1,5–2% [1]. Эпидемия ТК приводит к огромным невосполнимым потерям для здоровья населения. Табак является сегодня причиной 17% всех смертей в России [1]. Врач располагает уникальными возможностями в отношении мотивации курящих лиц на отказ от ТК, оказания эффективной помощи в избавлении от табачной зависимости и снижения распространения ТК в популяции, однако эти возможности используются далеко не всегда [2]. Основным препятствиям к внедрению квалифицированной медицинской помощи в отказе от ТК может быть низкий уровень профессиональной подготовленности медицинских работников в отношении медицинских последствий табачной интоксикации, патогенеза табакизма и методов помощи в профилактике и лечении табачной зависимости. В этой ситуации необходимы исследования, объективно оценивающие знания врачей по вопросам ТК и их проблема профессионального поведения в отношении курящих пациентов. Именно это и явилось целью настоящего исследования. Основным методом исследования был анонимный опрос медицинских работников различных специальностей, а также взрослых пациентов амбулаторных лечебно-профилактических учреждений. Опрос проводили с помощью специальных стандартизованных анкет. Предварительно опрашиваемым объясняли цели опроса, сообщали о добровольности и анонимности заполнения анкеты. Анкета для медицинских работников включала 23 вопроса, большинство – с готовыми альтернативными ответами (для выбора). Вопросы касались возраста, пола, медицинской специальности, курительного поведения, знаний о последствиях ТК и методах помощи в отказе от ТК, готовности врачей к оказанию помощи пациентам в отказе от ТК и их поведения в отношении ТК среди пациентов. Анкета для пациентов включала 10 вопросов о возрасте, поле, курительном поведении, причинах обращения к врачам, а также их вопросов и действий в отношении ТК пациентов. Пациентов опрашивали, как правило, о прошлых (за последний год) контактах с врачами. Опрос медицинских работников проводили перед началом врачебных конференций в 28 государственных поликлиниках, больницах и наркологических диспансерах Москвы, пациентов – в различных лечебно-профилактических учреждениях, в том числе и в тех, где опрашивали медицинских работников. Всего с октября 2009 г. по октябрь 2010 г. соответствующие анкеты заполнили 476 медицинских работников. Отказавшихся или некачественно заполнивших анкеты было не более 6% от числа тех, кому предложили участвовать в настоящем обследовании. Возраст опрошенных Возраст, годы варьировал в пределах 25–75 лет (средний возраст – 46,5±9,2 года). Мужчин среди Мужчины: до 30 опрошенных было 152 (32%), женщин – от 30 до 49 324 (68%). Распределение по специально50 и старше стям было таким: терапевты – 162 (34%), Все хирурги – 10 (2,1%), неврологи – 31 (6,5%), наркологи – 206 (43,3%), средний медицин- Женщины: до 30 ский персонал – 67 (14,1%). от 30 до 49 В табл. 1 представлены данные о распростра50 и старше ненности ТК среди 457 обследованных меди- Все цинских работников с учетом пола и возраста. В таблицу не включены данные о 19 лицах, не указавших в анкете свой возраст. Как среди мужчин, так и среди женщин отмечается заметное уменьшение доли курящих на момент обследования в старшей возрастной группе. Так, курящих в группах Специальность до 30 лет и после 50 лет было соответственно среди мужчин – 44 и 28,8% (р>0,05), среди женщин – 22,2 и 12,3% (р<0,05). Эти Хирург данные показывают, что с увеличением Терапевт стажа курения, когда усиливаются проявНевролог ления симптомов табачной интоксикации, а также развивается ряд заболеваний, опре- Нарколог деленной доле курящих удается прекратить Медсестры ТК, поэтому закономерно сокращается их Все число в старших возрастных группах. Все курящие медицинские работники (114 респондентов) были опрошены о мотивации на отказ от ТК: 62,3% высказали желание бросить курить, 7,9% врачей хотели бы сократить количество выкуриваемых сигарет и 29,8% не желали менять свое курительное поведение. В табл. 2 представлены результаты опроса медицинских работников об их информированности о последствиях табачной интоксикации, возможностях и эффективности отказа от ТК. Большинство опрошенных (61%) ответили, что обладают достаточно полной информацией (прежде всего наркологи и хирурги) по этой проблеме, и только 8% ответили, что не получали соответствующей информации, чаще это были медицинские сестры (21,7%). По результатам опроса 56% врачей хотели бы расширить свои знания по вопросам ТК, а 53% высказали желание получить специальную подготовку по оказанию помощи в отказе от курения. В то же время 29% опрошенных ответили, что им не нужны информация и подготовка по вопросам ТК. На вопрос, считаете ли вы, что отказ от курения полезен для здоровья, большинство медиков (71,5%) ответили утвердительно, 26,8% – с определенными оговорками (2‑й и 3‑й варианты ответов) и только 1,7% опрошенных не считают отказ от ТК полезным для здоровья (табл. 3). Анализ ответов в зависимости от курительного статуса респондентов показывает, что курящие медики пользу отказа от ТК (1‑й и 2‑й варианты ответов) отрицали в 3–4 раза чаще (18,8%), чем некурящие (5,0%) Таблица 1 Распространенность курения среди врачей с учетом пола и возраста, n (%) Статус курения курит курил раньше никогда не курил Всего 8 (44) 34 (46,6) 17 (28,8) 59 (39,3) 6 (33) 23 (31,5) 22 (37,3) 51 (34) 4 (23) 16 (21,9) 20 (33,9) 40 (26,7) 8 (100) 73 (100) 59 (100) 150 (100) 6 (22,2) 26 (20,6) 19 (12,3) 51 (16,6) 7 (26) 15 (11,9) 16 (10,4) 38 (12,4) 14 (51,8) 85 (67,5) 119 (77,3) 218 (71,0) 27 (100) 126 (100) 154 (100) 307 (100) Таблица 2 Наличие у респондентов научной информации о проблемах табачной зависимости, n (%) Варианты ответов «Не получал» «Получал частично» «Получал достаточно» Всего – 2 (20) 8 (80) 10 (100) 14 (8,9) 59 (37,6) 84 (53,5) 157 (100) 3 (9,7) 18 (58,1) 10 (32,3) 31 (100) 7 (3,4) 46 (22,4) 152 (74,1) 205 (100) 13 (21,7) 18 (30) 29 (48,3) 60 (100) 37 (8,0) 143 (30,9) 283 (61,1) 463 (100) 12'2011 41 проблема ветственно 62 и 64,4%), а меньше всего (36,7%) – среднего медицинского персонала. Отвечая на вопрос, рекомендуете ли вы пациентам отказаться от курения, только 53,3% опрошенных подчеркнули, что всегда делают это (курящих врачей среди них было только 38%, а бросивших курить или никогда не куривших – 60,5 и 57,5%; р<0,05). Чаще соответствующие рекомендации дают терапевты (67%), реже – представители других специальностей (<50%), а также средний медперсонал (36,7%). В ответ на вопрос, помогаете ли вы своим пациентам бросить курить, только 18% опрошенных врачей ответили, что всегда оказывают какую-то конкретную помощь пациентам для прекращения ТК, причем чаще это были сами в прошлом курившие медики (26,5%). Среди продолжающих курить медработников соответствующую помощь оказывали 12,2% (р<0,05), а среди никогда не куривших – 17,4%. Наиболее часто помогали отказаться от ТК наркологи и неврологи, реже всех – средний медперсонал. Для ответа на вопрос о том, почему варчи не спрашивают своих пациентов о курении и не дают им рекомендаций по отказу от курения, в стандартизованной анкете предлагалось 5 вариантов ответов. Чаще всего (29,3%) медицинские работники отвечали, что им не хватает знаний и подготовки, 26,9% опрошенных ответили, что не хватает времени и 17,8% – что не считают это своей обязанностью. Характерно, что последний ответ выбрали 24,1% курящих врачей, 17,3% никогда не куривших и 9,4% бросивших курить, р<0,05. Кроме того, 4,7% респондентов признались, что забывают делать это, а 21,2% назвали другие причины. Таблица 3 Возможно, отношение врачей к окаМнение врачей о пользе отказа от курения, n (%) занию помощи пациентам в отказе Варианты ответов от ТК больше проясняет анализ их отвеСтатус Всего курения тов на вопрос, должен ли врач оказывать 1 2 3 4 помощь в отказе от курения своим пациКурящие 5 (4,5) 16 (14,3) 14 (12,5) 77 (68,7) 112 (100) ентам, только 40% опрошенных ответили утвердительно – да, врач всегда должен Бросившие курить 1 (1,1) 3 (3,3) 15 (16,7) 71 (78,9) 90 (100) оказать такую помощь. При этом 28% респондентов сочли, что пациент должен Никогда обращаться к «специалисту». Во многом не курившие 2 (0,8) 11 (4,2) 66 (25) 185 (70) 264 (100) их ответ зависел от курительного статуса Всего 8 (1,7) 30 (6,4) 95 (20,4) 333 (71,5) 466 (100) самих медиков: так, среди курящих, броПримечание. Варианты ответов: 1 – «Не считаю отказ полезным»; 2 – «Некоторым бросать сивших курить и никогда не куривших поздно и во вред»; 3 – «Ранний отказ предупреждает некоторые заболевания»; 4 – «Отказ врачей отрицали такую помощь соответстполезен для здоровья». венно 15; 8,8 и 4,6% (р<0,01). Для более объективной оценки выполнеТаблица 4 ния медицинскими работниками каких-либо Определение врачами статуса курения пациентов мер по контролю ТК у пациентов параллельно (по результатам анкетирования), n (%) с опросом медиков проводилось анкетирование пациентов с целью выяснения внимаВарианты ответов Статус ния врачей к их курительному поведению. Всего курения «Нет» «Иногда» «Всегда» Опрашивали только взрослых пациентов, хотя бы раз в течение года контактировавКурит 18 (16) 43 (38) 52 (46) 113 (100) ших с врачами. Проанкетирован 201 пациент (51% составили мужчины и 49% – женщины). Курил раньше 7 (7,7) 26 (28,6) 58 (63,7) 91 (100) Средний возраст опрашиваемых составил 46,5±9,2 года. Чаще всего пациенты обращаНикогда лись к терапевтам (63,2%), хирургу (13,5%), невне курил 23 (8,8) 77 (29,5) 161 (61,7) 261 (100) рологу (10,4%), остальные 12,8% – к врачам друВсе 48 (10,3) 146 (31,4) 271 (58,3) 465 (100) гих специальностей. или бросившие курить (4,4%). Существенной разницы в ответах с учетом специальности медицинских работников не выявлено. На вопрос анкеты о том, что известно респондентам о последствиях курения для здоровья, большинство врачей обозначили 2 и более групп заболеваний (чаще – злокачественные новообразование и респираторные заболевания), средний медперсонал в большинстве указывал какую-либо одну группу заболеваний, а 20% из всех опрошенных затруднились ответить на этот вопрос, в том числе 10–20% врачей разных специальностей и 33% медицинских сестер. На вопрос о методах помощи в отказе от курения, 46% респондентов не смогли назвать ни одного медицинского метода лечения табачной зависимости, остальные указали 1–3 метода, чаще называли медикаментозные и психотерапевтические. Меньше других были информированы о методах лечения табачной зависимости медсестры и неврологи. Несколько вопросов в стандартизованной анкете относились к оценке выполнения медицинскими работниками каких-либо мер по контролю ТК у пациентов. Так, на вопрос, спрашиваете ли вы своих пациентов, курят ли они (табл. 4), большинство (58,3%) опрошенных ответили, что всегда выясняют курительный статус пациентов и только 10,3% дали отрицательный ответ. Причем в числе последних курящих медиков было вдвое больше (16%), чем бросивших курить (8,8%) или никогда не куривших (7,7%; р>0,05). Среди выясняющих курительный статус пациентов больше всего оказалось терапевтов и наркологов (соот- 42 12'2011 проблема Наиболее частыми причинами обращения послужили: ОРВИ (21,7% всех случаев), сердечно-сосудистые заболевания (19,3%), профилактические осмотры или диспансеризация (19,8%). По другим причинам обратилось 39,2% пациентов. Свой курительный статус указали в анкете 92,5% опрошенных (из них 75,2% курят, 2,5% бросили курить и 22,3% никогда не курили). Отвечая на вопрос, спрашивал ли врач вас о курении, почти половина пациентов (49,5%) ответили отрицательно, 48,4% респондентов – утвердительно и 2,2% ответили, что не помнят. Вдвое чаще этот вопрос задавали терапевты и хирурги (по сравнению с более «узкими» специалистами). Из 135 курящих пациентов только 34,8% подтвердили, что получали от врача те или иные рекомендации по отказу от ТК, однако в основном (65,9%) это были не квалифицированные рекомендации, а простой совет «бросить курить», и только 20,5% врачей рекомендовали те или иные препараты для отказа от курения, а 13,6% порекомендовали обратиться к «специалисту». 88 (65,2%) опрошенных пациентов никаких рекомендаций в отношении своего ТК от врачей не получали. Исследование показало, что к моменту опроса курили 39,3% мужчин-медиков и 16,6% женщин. Эти цифры очень близки к полученным среди врачей в Москве в 2000 г. (33% мужчин и16% женщин) [3] и в 2006 г. (35% мужчин и 16% женщин) [2], т. е. за последние 10 лет частота ТК среди медиков не меняется. Если учитывать и продолжающих курить, и бросивших ТК, то число когда-либо куривших медицинских работников суммарно составит среди мужчин 73,3%, среди женщин – 29%; это выше, чем распространение ТК среди населения в целом [1]. Большинство опрошенных врачей (62,3%) выразили желание бросить курить (среди населения в целом – 60–70%) [4], а почти 30% не хотели изменить свое курительное поведение. Аналогичные данные в отношении врачей и всего населения в целом приводят и другие отечественные авторы [5, 6]. В то же время во многих развитых западных странах ТК среди врачей в период между 1960‑м и 1980‑м годами значительно снизилось и даже многократно уменьшилось по сравнению со всем населением [7]. При этом установлено, что бросившие курить врачи наиболее активно помогают своим пациентам отказаться от ТК [8–10]. Полученные нами данные подтвердили, что первоочередной задачей в решении проблемы ТК в нашей стране является создание системы соответствующего обучения и подготовки врачей с формированием у них активного профессионального отношения к курению. Такая система должна включать массовое издание и распространение методических рекомендаций и руководств для врачей, введение специального курса лекций и занятий в институтах усовершенствования врачей, а также предусматривать соответствующую подготовку в программе обучения в медицинских учебных учреждениях. Литература 1. Глобальный опрос взрослого населения о потреблении табака (GATS). Российская Федерация, 2009. Страновой отчет. 2. Левшин В. Ф., Слепченко Н. И. Курение среди врачей и их готовность к оказанию помощи в отказе от курения // Российский медицинский журнал. – 2009; 17 (14): 917–921. 3. Левшин В. Ф., Федичкина Т. П., Слепченко Н. И. Исследование проблемы курения врачей // Врач. – 2003; 5: 59–61. 4. Levshin V., Droggachih V. et al. Epidemiology of smoking and some determinants of smoking behavior. The Growing Epidemic. Proceedings of the Tenth World Conference on Tobacco or Health. China, 1997. Springer, p. 51–54. 5. Одерова И. С. Антикурительный компонент профилактических программ в г. Электросталь. Материалы конференции «Ситуация с табакокурением в России». – М., 2001. – С. 63–64. 6. Vikhireva O., Shalnova S., Alexandrov A. et al. Problem of smoking from Russian doctors’point of view. Society for prevention research. 12 th Annual Meeting. Quebec, May 2004. Preconference Workshops; p. 162. 7. Smith D., Leggat P. The historical decline of tobacco smoking among Australian physicians: 1964–1997 // Tobacco Induced Diseases. – 2008; 4: 13 doi: 10. 1186/1617–9625–4-13. 8. Ceraso M. et al. Smoking, barriers to quitting, and smoking-related knowledge, attitudes, and patient practices among male physicians in China // Prev. Chronic. Dis. – 2009; 6 (1): A06. 9. Pipe A., Sorensen M., Reid R. Physicians smoking status< attitudes towards smoking, and cessation advice to patients: an international survey // Patient Educ Couns. – 2008 Sep 5. [Epub ahead of print]. 10.Willaing I., Ladelund S. Smoking behavior among hospital staff still influences attitudes and counseling on smoking // Nicotine Tob Res. – 2004; 6 (2): 369–375. A PHYSICIAN’S READINESS TO HELP A PATIENT QUIT SMOKING Professor V. Levshin1, MD; B. Ladan1; O. Kutushev2, V. Lykov2 1 N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences; 2Narcology Dispensary Nine, Central Administrative District, Moscow A physician has unique chances of motivating his patients to quit smoking and providing effective aid to do away with tobacco addiction; these chances are, however, far from being fully taken. The smoking behavior of medical workers, their awareness about smoking hazards and their readiness to help patients stop smoking have been studied. The ways of professional training of physicians in the problem of tobacco smoking are discussed. Key words: tobacco smoking, tobacco dependence, tobacco intoxication, smoking cessation. 12'2011 43 новое в медицине БИОМАТЕРИАЛ «ГИАМАТРИКС®» В АРСЕНАЛЕ СОВРЕМЕННЫХ МЕТОДОВ ЛЕЧЕНИЯ ОЖОГОВ* Р. Рахматуллин, кандидат медицинских наук, Л. Адельшина, О. Бурлуцкая, кандидат биологических наук, Р. Гильмутдинов, кандидат медицинских наук, И. Гильмутдинова Оренбургский государственный университет E-mail: lab@hyamatrix.ru Новый биопластический материал «Гиаматрикс®» для лечения ожогов обладает уникальными свойствами регенерации раны по механизму заживления «под струпом». Его можно применять в сочетании с аутодермопластикой и использованием культивированных фибробластов (в качестве носителя трансплантируемых клеточных элементов при обширных и глубоких ожогах). Ключевые слова: ожоги, лечение, биоматериал «Гиаматрикс®», современные методы восстановления покровных тканей. С овременная тактика лечения при ожогах за последние 10 лет благодаря достижениям биоинженерии и регенеративной медицины позволяет получить высокие функциональные и эстетические результаты. Выраженное улучшение результатов лечения обожженных стало возможным с внедрением в клиническую практику новых биоматериалов с усиленной регенерацией. Такие материалы используют при применении активных хирургических методов, основанных на ранней некрэктомии с последующей био- и аутодермопластикой ожоговых ран. От внедрения данных методов на этапе оказания первой врачебной (квалифицированной медицинской) помощи при ожогах еще до поступления в ожоговой стационар во многом зависит успешность лечения, а иногда и жизнь больного. Выбор тактики и методов лечения определяется тяжестью травмы, которая зависит от глубины и площади термического поражения. Глубина ожога определяется по 4 степеням. I степень проявляется гиперемией и небольшой отечностью кожных покровов в области ожога, при этом поражается только эпидермис. II степень сопровождается образованием «пузырей», наполненных серозным содержимым; в этом случае поражены эпидермис и сосочковый слой дермы. Ожоги I–II степени заживают самостоятельно за счет сохранившихся эпителиальных клеток; они называются поверхностными. При ожогах IIIA степени в очаг термического воздействия попадает сетчатый слой дермы, но сохраняются неповрежденными многие фолликулы, сальниковые сумки, потовые железы – производные кожи, которые служат очагами эпителизации ожоговых ран. IIIA степень характеризуется мозаичностью поражения дериватов и нарушением микроциркуляции, высоким риском инфицирования раны; при этом необходимо немедленное закрытие поверхности биоматериалами либо выполнение аутодермопластики. В связи с этим ожоги IIIA степени считаются пограничными; они идентифицируются по тонкому, достаточно подвижному струпу или крупным пузырям, заполненным серозным содержимым, с интенсивным желтым окрашиванием. Ожоги IIIБ и IV степени – глубокие. При ожоге IIIБ степени поражается кожа на всю ее толщину, образуется струп коричневого оттенка, спаянный с подлежащими тканями, реже появляются крупные пузыри, наполненные геморрагическим содержимым. IV степень ожогов характеризуется поражением глубжележащих тканей (подкожная жировая клетчатка, фасции, кости). При ожогах IV степени всегда отмечается плотный темно-коричневый или черный струп, тесно спаянный с подлежащими тканями. Глубокие ожоги IIIБ–IV степени всегда требуют оперативного лечения. Для определения площади ожогов широко используется так называемое правило девяток. Согласно этому правилу вся поверхность кожных покровов взрослого человека условно разделена на 11 «девяток»: голова и шея – 9%, верхние конечности – по 9% каждая, нижние конечности – по 18% (2 раза по 9%) каждая, задняя поверхность туловища – 18%, передняя поверхность туловища – 18%. Оставшийся до 100% один процент поверхности тела приходится на область промежности [1]. Лечение ожогов складывается из лечения ожоговой болезни и местного лечения ожоговой раны. В терапии ожоговой болезни учитывают 3 основных клинических синдрома: ожоговый шок, интоксикация, инфекция. Объем внутривенных инфузий в период ожогового шока рассчитывают по формуле, принятой во всем мире для определения рациональной схемы интенсивной терапии обожженных: V = M×S×2, где: V – количество (объем) внутривенно вводимой жидкости в 1‑е сутки ожогового шока, в мл; S – общая площадь ожогов, в %, но не более 50%; M – масса тела больного, в кг. При этом 2/3 объема необходимо перелить в первые 8 ч после травмы. Кристаллоиды должны составлять от 2/3 до 1/2 указанного объема, а коллоидные препараты – соответственно от 1/3 до 1/2 (в зависимости от степени тяжести шока). Кроме того, необходимо ввести еще около 2 л 5% раствора глюкозы. Во 2‑й день шока объем внутривенных инфузий уменьшается в 2 раза, на 3‑й день – до 1/3 первоначального. Для пациентов пожилого возраста, как правило, достаточно внутривенное введение половины объема, рассчитанного для пострадавших средневозрастной группы. Эффективным методом лечения в период токсемии является активная дезинтоксикационная терапия с использованием методики форсированного диуреза, а также (в более тяжелых случаях) применение плазмафереза или гемосорбции. Местное лечение начинается при поступлении пострадавшего в стационар с первичного туалета ожоговой раны, проводимого после введения анальгетиков (при обширных поражениях – под общим обезболиванием). Ожоговая рана – открытый источник инфицирования и потери жидкости организмом, поэтому важно закрыть ее. Для этой цели в последнее время активно разрабатываются новые биопластические материалы, выполняющие отдельные функции кожи (защитную от проникновения инфекции и потерь жидкости; газообмена). *Работа выполненна при финансовой поддержке конкурса РГНФ "Урал: история, экономика, культура" № 11-16-560011 а/У и правительства Оренбургской области 44 12'2011 новое в медицине фармакология Преимущества данного пластического материала при применении в клинике [6]: •трансплантат эластичен, он легко сгибается, может изменять и сохранять приданную ему форму; •легко прокалывается иглой и режется скальпелем; •при смачивании жидкостью или кровью объем биоматериала не увеличивается, что особенно важно при его укладке на дефект покровных тканей; •поверхность трансплантата гладкая; он представляет собой прозрачную пленку, сквозь которую можно визуально оценить репаративный процесс; •трансплантат обладает высокими адгезионными свойствами – после укладки он буквально «прилипает» к тканям подготовленного ложа. Анализ результатов гистологического и гистохимического исследования полученного биоматериала свидетельствует о насыщенности глюкозаминогликанами аморфного матрикса. Данная фиброархитектоника (рис. 1, 2) максимально приближена к строению межклеточного вещества нативных тканей. Исследована проницаемость биоматериала «Гиаматрикс®» для кислорода путем измерения кинетики затухания замедленной флюоресценции (ЗФ) органических красителей после импульсного фотовозбуждения. ЗФ – процесс, селективный по отношению к кислороду, эффективному тушителю триплетных состояний молекул-зондов [2]. По характеру затухания ЗФ можно однозначно судить о наличии или отсутствии кислорода в среде. Как видно на кинетической кривой, ЗФ эритрозина в биоматериале «Гиаматрикс®» (рис. 3) без клеток дает экспоненту с константой скорости затухания К=4,0•104 с-1, что свидетельствует о непроницаемости для кислорода биоматериала в обычном состоянии (при хранении); в присутствии клеток в условиях влажной среды биоматериал приобретает свойство проницаемости для кислорода (пик на кривой 1). Таким образом, разработанный биоматериал создает оптимальные условия для восстановления дефектов кожных покровов. Биоматериал «Гиаматрикс®» вследствие высокой гидрофильности гиалуроновой кислоты приобретает свойства адгезии к подлежащим тканям; формирующееся ячеистоструктурное строение проницаемо для кислорода и защищает от проникновения инфекции, потерь влаги. Биоматериал используется после туалета ожоговой раны, легко моделируется под размер раны и адгезируется к ней. Биопластический материал способствует формированию протеогликан-фибринового струпа, который из влажного превращается в сухой. Под сухим струпом ожоги IIIA степени могут заживать без нагноения. В этих случаях на месте отторгшейся некротической корки на 2–3‑й неделе после травмы выявляется поверхность с образовавшимся эпителием. Таким образом, применение биоматериала предупреждает развитие нагноения и демаркационного воспаления. По мере начала эпителизации следует переходить к мазевым и масляно-бальзамическим повязкам. Хорошо зарекомендовали себя в этот период мази на водорастворимой полиэтиленгликолевой основе: левосин, левомеколь, диоксиколь и йодопироновая мази. Эти препараты обладают антимикробными и адсорбирующими свойствами и могут с успехом применяться как в 1‑ю, так и во 2‑ю фазу раневого процесса. В настоящее время в Институте хирургии им. А. В. Вишневского РАМН разработан оригинальный, не имеющий аналогов в мировой практике метод активного Рис. 1. Гистологический срез биоматериала «Гиаматрикс®», окраска по Ван-Гизону, ×400 Рис. 2. Гистологический срез биоматериала «Гиаматрикс®». Протеогликановый комплекс (стрелки). По методу Волкова О.В., Елецкий Ю.К., 1982; Левчик Е.Ю., Абоянц Р.К., Истранов Л.П., Кернесюк Н.Л., Климушев В.Н., 2002. Окраска – ШИК-реакция с предварительной обработкой среза амилазой слюны, ×400 Рис. 3. Кинетика затухания ЗФ эритрозина в «Гиаматриксе®» в присутствии клеток (1) и без клеток (2) при атмосферном давлении 12'2011 8'2011 45 клинический разбор хирургического лечения обожженных с использованием культивированных аллофибробластов. Суть метода заключается в применении для пластического закрытия ожоговых ран искусственно выращенных в лабораторных условиях аллофибробластов – клеток соединительной ткани, определяющих активность процессов регенерации, в том числе эпителизации. Они могут быть получены из кожи донора или трупного материала, при культивировании неприхотливы и полностью утрачивают антигеноспецифичность [1]. Биопластический материал «Гиаматрикс®» также может быть использован в качестве матрицы для трансплантируемых клеточных элементов; проведены исследования по изучению биологической совместимости [4]. Разработанная матрица [5] может быть использована для трансплантации культивированных фибробластов на обширные ожоговые раны IIIA степени, донорские раны, в том числе длительно незаживающие, или при комбинированной аутодермопластике с применением культуры фибробластов и сетчатых кожных аутолоскутов, перфорированных в соотношении 1:6 и 1:8 при глубоких ожогах IIIБ–IV степени. Разработанный в Научно-практическом центре термических поражений МЗ РФ Института хирургии им. А. В. Вишневского РАМН новый метод хирургического лечения обожженных с использованием культивированных фибробластов на матрице биопластического материала позволит уменьшить количество необходимой для кожной пластики «донорской» кожи и сократить за счет этого общую площадь раневой поверхности, повысить эффективность аутодермопластики и в 1,5–2 раза ускорить сроки заживления обширных ожоговых ран. Таким образом, применение биопластического материала «Гиаматрикс®» в терапии ожогов – перспективный метод реального повышения качества медицинской помощи больным с термическими поражениями. Литература 1. Современные методы лечения ожогов и ожоговой болезни. Методические указания. Научно-практический центр термических поражений МЗ РФ Института хирургии им. А. В. Вишневского РАМН. – М., 2009. 2. Паркер С. Фотолюминесценция растворов. – М.: Мир, 1972. – 213 с. 3. Патент РФ «Биопластический материал» № 2367476 от 21.03.2008. 4. Рахматуллин Р., Бурлуцкая О., Гильмутдинова И. и др. Исследование биологической совместимости нового биоматериала «Гиаматрикс®» // Врач. – 2011; 6: 32–34. 5. Рахматуллин Р., Бурлуцкая О., Адельшина Л. и др. Наноструктурированный материал «Гиаматрикс®» // Врач; 2011, 5: 22–24. 6. Рахматуллин Р. Р. Биопластический материал на основе гиалуроновой кислоты: биофизические аспекты фармакологических свойств // Фармация. – 2011; 4: 37–39. USE OF THE BIOMATERIAL HYAMATRIX® IN THE ARSENAL OF CURRENT TREATMENTS FOR BURNS R. Rakhmatullin, Candidate of Medical Sciences; L. Adelshina; O. Burlutskaya, Candidate of Biological Sciences; R. Gilmutdinov, Candidate of Medical Sciences; I. Gilmutdinova, Orenburg State University The new bioplastic material Hyamatrix® used for burn treatment has unique wound-regenerative properties by the mechanism of healing beneath the scab. It may be used in combination with autodermoplasty and cultured fibroblasts (as a carrier for grafted cellular elements in extensive and deep burns). Key words: burns, treatment, bioplastic material Hyamatrix®, current methods for skin regeneration. 46 12'2011 ПСЕВДООПУХОЛЕВАЯ ФОРМА ОСТРОГО АЛКОГОЛЬНОГО ГЕПАТИТА У БОЛЬНОГО АЛКОГОЛЬНЫМ ЦИРРОЗОМ ПЕЧЕНИ: ПОЛНЫЙ РЕГРЕСС ПРИ СТРОГОМ ВОЗДЕРЖАНИИ И. Тихонов, К. Есмембетов, Д. Абдурахманов, доктор медицинских наук, профессор, Т. Лопаткина, кандидат медицинских наук, Л. Козловская, доктор медицинских наук, профессор Первый МГМУ им. И.М. Сеченова E-mail: tihig@mail.ru В представленном наблюдении у больного с псевдоопухолевой формой острого алкогольного гепатита на фоне алкогольного цирроза печени (по клинико-лабораторным данным и результатам лучевых методов исследования картина соответствовала первичному раку печени) при строгом воздержании от алкоголя отмечены полный регресс очаговых изменений в печени и клинических проявлений болезни, нормализация лабораторных показателей и улучшение общего состояния. Ключевые слова: псевдоопухоль печени, алкогольный гепатит, цирроз печени, гепатоцеллюлярная карцинома. П севдоопухолевая форма острого алкогольного гепатита у больных алкогольным циррозом печени встречается относительно редко, однако должна учитываться при проведении дифференциального диагноза с первичным раком печени. Впервые онкологическую маску алкогольного цирроза печени выделили (среди других возможных вариантов: почечной, гематологической, маски системного заболевания) А. Мухин и соавт. [1]. У 4 больных, наблюдавшихся ими в клинике им. Е. М. Тареева, отмечались значительно увеличенная плотная, бугристая печень, диспепсия, болевой абдоминальный синдром, лихорадка, прогрессирующее снижение массы тела, анемия, желтуха, периферические отеки и асцит, позволявшие обсуждать диагноз первичного рака печени. Морфологическое исследование (лапароскопия с биопсией печени), выявившее картину жирового цирроза печени, позволило избежать диагностической ошибки, а при последующем 4‑летнем наблюдении больных, переставших употреблять алкоголь, были отмечены полное восстановление работоспособности, сокращение печени в размерах, регресс отечно-асцитического синдрома, желтухи, нормализация функциональных печеночных тестов. Позже Л. Виноградова и В. Пономарева [2] описали еще 2 больных из клиники им. Е. М. Тареева с онкологической маской алкогольного гепатита и цирроза печени, диагностику которых также проводили на основании данных морфологического исследования. В результате гистологического изучения ткани печени ими было высказано предположение о роли выраженного стеатоза органа в генезе псевдоопухолевого поражения и сделано заключение, согласно которому окон- клинический разбор чательный диагноз онкологической маски острого алкогольного гепатита на фоне цирроза печени может быть установлен только при динамическом наблюдении за больным в условиях строгого отказа от алкоголя. Регресс клинических симптомов, улучшение лабораторных показателей или их нормализация являются наиболее вескими аргументами в пользу опухолевой формы острого алкогольного гепатита и против гепатоцеллюлярной карциномы [1, 2]. Мы наблюдали больного алкогольным циррозом с атакой острого алкогольного гепатита тяжелого течения (индекс Меддрея >32), у которого имелись все признаки опухолевого поражения печени, однако динамическое наблюдение и повторное визуализирующее исследование (магнитно-резонансная томография – МРТ) печени в условиях полного воздержания больного от алкоголя позволили исключить гепатоцеллюлярную карциному. Б о л ь н о й С., 44 лет, поступил в клинику им. Е. М. Тареева с жалобами на отеки нижних конечностей (стоп, голеней, бедер), увеличение живота в объеме, стойкую субфебрильную температуру, желтушность склер и кожи, общую слабость. Известно, что пациент длительно злоупотребляет алкоголем, курит свыше 25 лет, в анамнезе – язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, подтвержденная эндоскопическим исследованием, проявления сенсорной полиневропатии, энцефалопатии. В июне 2009 г. впервые отметил увеличение живота в объеме, с июля – отеки голеней и стоп, по поводу чего самостоятельно принимал триампур с небольшим положительным эффектом. В конце сентября отметил быстрое нарастание отеков нижних конечностей и асцит, с 16.11.2009 – повышение температуры тела в вечерние часы до субфебрильной, желтушность кожи и склер, прогрессировала общая слабость, вследствие чего больной прекратил профессиональную деятельность. 23.11.2009 с диагнозом декомпенсированного цирроза печени больной госпитализирован в гепатологическое отделение клиники им. Е. М. Тареева (университетская клиническая больница № 3 Первого МГМУ им. И. М. Сеченова). При осмотре: яркая пальмарная эритема, множественные телеангиэктазии, расширение капиллярной сети на лице, желтушность склер, кожных покровов, массивные отеки нижних конечностей и поясницы, напряженный асцит, ослабление дыхания в нижних отделах легких, признаки печеночной энцефалопатии (неуверенное выполнение пальценосовой пробы). Выявлен лейкоцитоз до 22,4•109/л крови со сдвигом лейкоцитарной формулы влево, макроцитоз, тромбоцитопения, гипоальбуминемия, повышение активности печеночных ферментов и гипербилирубинемия, преимущественно за счет прямой фракции, и повышение уровня СРБ (см. таблицу). При УЗИ брюшной полости выявлены гепатомегалия, спленомегалия, расширение селезеночной и воротной вен, асцит. При ЭхоКГ-исследовании – расширение всех отделов сердца с гипертрофией левого и правого желудочков, признаки легочной гипертензии, снижение фракции выброса ЛЖ до 57%. При эндоскопическом исследовании выявлены варикозно расширенные вены пищевода II степени, без угрозы кровотечения. Выполнена мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ) органов брюшной полости с внутривенным контрастированием (320‑спиральный компьютерный томограф Toshiba Aquilion ONE, толщина среза 0,5 мм, режим томографирования – объемный, контрастный препарат Визипак-320, 100 мл, обработка – мультипланарная реформация): помимо признаков цирроза печени и портальной гипертензии выяв- лены множественные очаги неравномерного накопления радиофармпрепарата с нечеткими контурами, неоднородной структуры, различных размеров (от 7 до 75×72 мм), сужение и деформация нижней полой вены, признаки портальной гипертензии (воротная вена – 16 мм, селезеночная – 11 мм, брыжеечная – 12 мм, расширение вен брыжейки), выраженный асцит и единичные лимфатические узлы размером до 8 мм в брыжейке. Заключение: КТ-картина, вероятнее всего, соответствует циррозу – раку печени. Портальная гипертензия. Асцит (рис. 1). Диагностирован цирроз печени алкогольной этиологии с синдромами портальной гипертензии (варикозное расширение вен пищевода II степени и вен желудка I степени, спленомегалия, асцит, расширение портальной, селезеночной вен, вен брыжейки), печеночно-клеточной недостаточности (гипоальбуминемия, гипопротромбинемия, гипохолинэстераземия) и печеночной энцефалопатии. Класс С по Чайлд–Пью. Гепатоцеллюлярная карцинома. Алкогольная миокардиодистрофия. Хронический алкогольный панкреатит. Макроцитарная анемия средней степени тяжести. Периферическая сенсорная полиневропатия. Больной обсужден с гепатохирургами РНЦХ РАМН им. Б. В. Петровского: «Изменения, выявленные на МСКТ с внутривенным контрастированием от 20.11.2009 более всего соответствуют гепатоцеллюлярному раку. С учетом выраженности цирроза (класс С по Чайлд–Пью) и распространенности опухолевого поражения пункционная биопсия и хирургическое лечение противопоказаны». Консультация Данные лабораторных исследований больного Показатель Значение Общий анализ крови Лейкоциты, •10 /л 22,4 9 Нейтрофилы, % 87 Тромбоциты, •10 /л 165,6 9 СОЭ, мм/ч 10 MCV, fL 106,7 Биохимический анализ крови Альбумин, г/л 31,5 Общий билирубин, мкмоль/л 281,7 Прямой билирубин, мкмоль/л 165,1 γ-ГТ, Ед/л 366 АСТ, Ед/л 86 АЛТ, Ед/л 49 Щелочная фосфатаза, Ед/л 738 Холинэстераза, Ед/л 1562 Электрофорез белков сыворотки крови Альбумин, г/л 31,5 Глобулины, г/л α1 3,9 α2 6,9 β 1,3 γ 17,2 12'2011 47 клинический разбор в Онкологическом научном центре подтвердила данное заключение. Больному рекомендовано прекратить прием алкоголя, проводилась симптоматическая терапия. Поскольку тяжесть состояния в первую очередь была обусловлена выраженным отечно-асцитическим синдромом, назначена комбинированная мочегонная терапия. Проводилось лечение энцефалопатии (гепа-мерц, дюфалак), портальной гипертензии (анаприлин); внутривенно вводили раствор альбумина. Эта терапия была продолжена. К февралю 2010 г. отмечено исчезновение отеков нижних конечностей, значительное уменьшение в объеме живота, проявлений сенсорной полиневропатии энцефалопатии, общей слабости, а также положительная динамика лабораторных показателей: к 02.02.2010 лейкоцитоз уменьшился с 22,4 до 9,4•10 9/л, нейтрофильного сдвига не отмечено, СОЭ понизилась с 42 до 12 мм/ч, MCV – с 106,7 до 100 fL, общий билирубин – с 281,7 до 45,8 мкмоль/л (прямой – с 165,1 до 16,5 мкмоль/л), активность γ-ГТ – с 366 до 165 Ед/л, АСТ – с 86 до 49 Ед/л, АЛТ – с 49 до 38 Ед/л, щелочной фосфатазы – с 738 Ед/л; активность холинэстеразы возросла с 1562 до 5383 Ед/л, а уровень альбумина сыворотки крови – с 31,5 до 45,8 г/л. Больной вернулся к трудовой деятельности. С учетом выраженной положительной динамики общего состояния и клинико-лабораторных показателей, не характерной для гепатоцеллюлярной карциномы, 06.09.2010 проведена контрольная МР-томография органов брюшной полости с контрастным усилением (толщина срезов – 2–3,5 мм): печень увеличена в размерах, контуры ее четкие и ровные, архитектоника не изменена, МР-сигнал от паренхимы неоднородный. Ворота печени без особенностей. Воротная вена не расширена (диаметр – до 15 мм). После введения контрастного препарата отмечается негомогенное накопление паренхимой печени, вероятнее всего, за счет наличия множественных участков регенерации. Других участков патологического накопления контрастного препарата в зоне исследования не выявлено. Селезенка увеличена в размерах, обычной формы, контуры ее четкие и ровные, структура однородная. Парааортальная область без признаков лимфаденопатии. Заключение: МР-признаки цирроза печени, портальной гипертензии (спленомегалия). МР-признаков объемных образований не выявлено (рис. 2). Рис. 1. МСКТ органов брюшной полости при поступлении больного С. с контрастным усилением. Стрелками указаны очаги неравномерного накопления контрастного препарата 48 12'2011 Диагноз гепатоцеллюлярной карциномы был отвергнут. Окончательный диагноз сформулирован как псевдоопухолевая форма острого алкогольного гепатита на фоне цирроза печени той же этиологии (класс С по Чайлд–Пью) с синдромами портальной гипертензии, печеночно-клеточной недостаточности. Печеночная энцефалопатия. Пациент продолжает наблюдаться в клинике, придерживается полученных рекомендаций, не принимает алкоголя. Данное клиническое наблюдение представляет редкую «псевдоопухолевую» форму острого алкогольного гепатита у больного алкогольным циррозом печени. Особенность этой формы – выявление при УЗИ и КТ/МРТ (в том числе с контрастным усилением) неоднородных, множественных очагов с неровными контурами в печени, которые трудноотличимы от очагов гепатоцеллюлярной карциномы или метастатического поражения печени. В большинстве случаев дифференциальный диагноз возможен только после проведения пункционной биопсии печени и морфологического исследования очагового образования [5]. В нашем клиническом наблюдении проведение пункционной биопсии печени в дебюте заболевания было затруднено из-за выраженного отечно-асцитического синдрома и коагулопатии. Наблюдавшаяся у пациента быстрая положительная динамика клинико-лабораторных проявлений заболевания в результате полного прекращения приема алкоголя (в частности, уменьшение желтухи, восстановление белково‑синтетической функции печени, исчезновение асцита и проявлений печеночной энцефалопатии) не характерны для злокачественного поражения печени. В связи с этим для уточнения диагноза было решено провести МРТ органов брюшной полости, при которой не были выявлены объемные образования в печени, что позволило отвергнуть диагноз гепатоцеллюлярной карциномы. Механизм выявленной динамики очаговых изменений в печени и выраженности портальной гипертензии с учетом данных литературы можно интерпретировать следующим образом: участки негомогенного накопления контрастного препарата в паренхиме печени представляли собой, скорее всего, узлы регенерации и очаги фокального стеатоза/стеатогепатита, возможно, некротических и геморрагических изменений Рис. 2. МРТ органов брюшной полости после лечения больного С. с контрастным усилением. МР-признаков объемных образований не выявлено фармакология ткани печени, а также окклюзионного флебита печеночных вен и неспецифической реакции желчных протоков [3–5], развитие которых индуцируется, в первую очередь, ФНОα и другими цитокинами в условиях злоупотребления алкоголем [6]. При строгом воздержании от приема алкоголя происходит исчезновение указанных очагов и восстановление нормального венозного оттока, нарушенного воспалительной компрессией, со снижением давления в венах портальной системы [5]. Заметим, что изменения в печени, которые напоминают гепатоцеллюлярную карциному или метастазы в печень, наблюдаются не только при алкогольном гепатите, но также при туберкулезном, паразитарном и ряде других поражений печени [4], что часто становится причиной диагностических ошибок. Наблюдение за больным и динамика лабораторных данных позволяют утвердиться в псевдоопухолевом характере выявляемых изменений в печени. Литература 1. Мухин А. С., Лебедев С. П., Лопаткина Т. Н. Клинические маски алкогольных циррозов печени // Тер. архив. – 1977; 2: 69–74. 2. Виноградова Л. Г., Пономарева В. М. Онкологическая маска алкогольного гепатита и цирроза печени // Тер. архив. – 1985; 6: 140–141. 3. Gollapudi P., Chejfec G., Zarling E. Spontaneous regression of hepatic pseudotumor // Am. J. Gasroenterol. – 1992; 87: 214–217. 4. Xiao Long Ji, Ming Shi Shen, Tong Yin. Liver inflammatory pseudotumor or parasitic granuloma? // World J. Gastroentero. – 2000; 6 (3): 458–460. 5. Colli A., Massironi S., Faccioli P. et al. "Pseudotumoral" hepatic areas in acute alcoholic hepatitis: a computed tomography and histological study // Am. J. Gastroenterol. – 2005; 100: 831–836. 6. Sherlock S., Dooley J. Alcohol and the liver. In: Diseases of the liver and biliary system. 9 th ed. Oxford: Blackwell Scientific Publications, 1993: 370–389. Liver pseudotumor in a patient with acute alcoholical hepatitis and cirrhosis: regression due to strict withdrawal I. Tikhonov; K. Esmembetov; Professor D. Abdurakhmanov, MD; T. Lopatkina, Candidate of Medical Sciences; Professor L. Kozlovskaya, MD I.M. Sechenov First Moscow State Medical University The paper describes a case of the pseudotumoral liver pseudotumor in acute alcoholic hepatitis in a patient with alcoholic liver cirrhosis (that corresponds to primary liver cancer as evidenced by clinical, laboratory, and radiation studies); and in case of strict alcohol withdrawal, there is regression of focal hepatic changes and clinical manifestations, normalization of laboratory parameters, and improvement of general condition. Key words: pseudotumor of the liver; alcoholic hepatitis; liver cirrhosis; hepatocellular carcinoma БУПРЕНОРФИН: ВЧЕРА, СЕГОДНЯ, ЗАВТРА М. Пчелинцев, кандидат медицинских наук, Э. Звартау, доктор медицинских наук СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова E-mail: apis@spmu.rssi.ru Рассмотрены преимущества сильного полусинтетического опиоида – бупренорфина, относящегося к классу агонистов-антагонистов опиатных рецепторов. Приведены данные о применении препарата в различных лекарственных формах; анализируются история и перспективы использования бупренорфина в России. Ключевые слова: боль, аналгезия, опиоиды, бупренорфин. Б оль является физиологическим феноменом (боль – сигнал опасности), необходимым для нормальной жизнедеятельности и адаптации организма к условиям среды. Вместе с тем хроническая боль – это важнейший патологический феномен, являющийся источником страданий больного при хронических, в том числе онкологических заболеваниях. В настоящее время достигнут значительный прогресс в понимании механизмов болевых синдромов и принципиальных мишеней действия лекарственных средств, облегчающих восприятие и переживание боли [3]. Механизм опиоидной аналгезии Когда речь идет о сильных болеутоляющих лекарственных средствах, в первую очередь вспоминают морфин – алкалоид опия. Лекарственные свойства опия, прежде всего его способность уменьшать боль, были известны еще шумерам; письменные упоминания об этих свойствах имеются также в сочинениях Теофраста (III век до н. э.). В Средние века Парацельс (1493–1541) способствовал росту популярности опия среди врачей в Европе. Опий содержит более 20 алкалоидов, наиболее известные из которых были открыты в XIX веке: морфин (1806 г., Serturner), кодеин (1832 г., Robiquet), папаверин (1848 г., Merck). Применение морфина выявило и его очевидные недостатки. Так, наряду с сильным обезболивающим действием морфину присущи выраженная способность угнетать дыхание и вызывать патологическое пристрастие, зависимость. Комбинация этих 3 фармакологических эффектов морфина определила направленный поиск новых морфиноподобных анальгетиков с целью повышения респираторной и наркологической безопасности соединений при сохранении или усилении обезболивающего потенциала. Новым этапом стало открытие опиоидных рецепторов (ОР) и формирование теории их множественности. Эта множественность явилась основой направленного синтеза опиоидных анальгетиков с улучшенными характеристиками. Выделяют 3 основных подтипа ОР – δ, μ и κ. Активация всех 3 подтипов ОР приводит к аналгезии [2, 10, 11]. 12'2011 49 фармакология Эффективность этой аналгезии, а также уровень реализации (сегментарный, надсегментарный) неодинаковы. Сопутствующий аналгезии эйфоризирующий эффект в большей степени связан с возбуждением μ- и δ-рецепторов, тогда как активация κ-ОР ассоциирована с развитием дисфорического эффекта. Респираторная депрессия также в большей степени зависит от активации μ- и δ-ОР препаратами группы. Существующие на сегодня лекарственные средства, которые воздействуют на ОР, можно разделить по «рецепторному профилю» на полные агонисты, смешанные агонисты-антагонисты и антагонисты ОР. Агонисты с большей или меньшей эффективностью возбуждают μ-ОР и другие рецепторы. Классические опиоиды, широко применяемые в нашей стране для лечения острой и хронической боли (морфин, фентанил, промедол), имеют очень высокое сродство к μ-ОР, являясь их полными агонистами. В результате наряду с выраженной анальгетической активностью этим препаратам в полной мере присущи все недостатки группы (респираторная депрессия, развитие зависимости, запора). Фармакологическая характеристика бупренорфина Одной из успешных попыток оптимизации фармакологических свойств сильных опиоидов стало создание бупренорфина. Бупренорфин – это полусинтетический опиоид, получаемый из тебаина; относится к классу смешанных агонистов‑антагонистов ОР. Препарат был разработан английским исследователем J. Lewis. В 1966 г. проведены его синтез и биотестирование, а в 1971 г. – испытания на человеке. Бупренорфин внедрен в клиническую практику компанией Reckitt & Colman (Великобритания) в 1978 г. под коммерческим названием темгезик. Бупренорфин рассматривают как парциальный агонист подтипа μ-ОР. Препарат отличается высокой степенью сродства к этому виду ОР, с чем связывают бόльшую, чем у морфина, продолжительность действия. В то же время при передозировке бупренорфина плотная связь с ОР определяет меньшую эффективность налоксона – блокатора ОР, применяющегося в качестве антидота при отравлении опиоидами. Данные о взаимодействии бупренорфина с κ-ОР противоречивы. Преимуществами бупренорфина как анальгетика по сравнению с «эталонным» морфином считают более высокую (примерно в 30 раз) анальгетическую активность и большую продолжительность обезболивающего действия (не менее 6 ч). Препарат эффективен при болях травматических, висцеральных, послеоперационных, у онкологических больных в терминальной стадии и т. д. Продемонстрирована хорошая клиническая эффективность препарата при болях высокой и средней интенсивности. Вследствие того, что бупренорфин относится к классу агонистов‑антагонистов ОР, при использовании его в высоких дозах (в отличие от морфина, промедола и фентанила) не происходит линейного нарастания депрессии дыхания, т. е. возникает «потолок угнетающего действия» на дыхание, что снижает риски его использования [8, 12]. Но одновременно этот механизм определяет появление «потолка анальгетического действия» бупренорфина. В низких и средних терапевтических дозах, будучи парциальным агонистом μ-ОР, бупренорфин может подобно морфину угнетать дыхание, влиять на функции гладкой мускулатуры, проявлять свойства вещества, вызывающего пристрастие, хотя все эти качества выражены в меньшей степени, чем у морфина [7, 11]. 50 12'2011 В отличие от морфина и других «классических» сильных опиоидов препарат имеет низкий потенциал развития толерантности и физической зависимости. Тем не менее имеющийся наркогенный потенциал препарата признан в нашей стране достаточным для включения бупренорфина в список II «Наркотических средств и психотропных веществ», что влечет за собой аналогичные для морфина и других сильных опиоидов организационные мероприятия по его учету и отпуску. Спазмогенное и обстипационное действие бупренорфина также заметно слабее, чем у морфина. Антагонистический эффект бупренорфина в отношении μ-ОР иллюстрируется тем, что у страдающих зависимостью от опиатов бупренорфин может вызывать абстинентный синдром на фоне опиатной интоксикации. По фармакокинетическим свойствам бупренорфин относится к препаратам с низкой биодоступностью при энтеральном введении, вследствие чего нецелесообразно его использование внутрь. При сублингвальном приеме биодоступность препарата достаточная и составляет 50–55% [15]. Препарат эффективно проникает также в системный кровоток через кожу. Поэтому основными апробированными в клинике путями введения бупренорфина являются внутривенный, внутримышечный, сублингвальный и трансдермальный. Препарат метаболизируется в печени с образованием N-деалкилированного метаболита и конъюгата с глюкуроновой кислотой. Период полуэлиминации колеблется, по данным литературы, от 1,2 до 7,2 ч. Начало, максимум и продолжительность обезболивающего эффекта при внутримышечном (внутривенном) введении составляют соответственно 10–30 мин, 30–60 мин и 6–8 ч. При сублингвальном введении эффект начинается примерно через 30 мин, становится максимальным через 1–2 ч и сохраняется 6–8 ч [10]. Быстрое начало и достаточная продолжительность действия позволяют использовать препарат для лечения как острой, так и хронической боли высокой интенсивности. В мире накоплен большой положительный опыт применения препаратов бупренорфина с целью послеоперационной аналгезии, в качестве пре- и интраоперационного компонента общего обезболивания, средства для эпидуральной и спинальной аналгезии, для обезболивания при острых и хронических болевых синдромах (инфаркт миокарда, онкологические боли, почечная колика, травматические боли и т. д.) [4,9, 13, 14, 16]. Обычная доза для взрослого – 1 мл 0,03% раствора (0,3 мг) внутримышечно или внутривенно болюсно (медленно, в течение 2 мин) с интервалом 6 ч. При необходимости допускается однократное повторение дозы через 30–60 мин. В отдельных случаях (при сильных болях) разовую дозу увеличивают до 0,6 мг (внутримышечно). В пересчете на массу тела вводят 4–8 мкг/кг. Максимальная суточная доза – 1,8 мг (6 мл 0,03% раствора). Для сублингвального приема разработаны таблетки, содержащие 0,2 и 0,4 мг бупренорфина. Для лечения интенсивной хронической боли препарат применяют в виде трансдермальной терапевтической системы, содержащей бупренорфин, со скоростью высвобождения 35; 52,5 и 70 мкг/ч. Система действует до 3 сут. Дозу бупренорфина рекомендуют снижать (примерно наполовину) у пожилых больных и пациентов с факторами риска, среди которых – заболевания дыхательной системы, угнетение ЦНС (ранний послеоперационный период). фармакология Применение бупренорфина в России Оптимизация применения бупренорфина К сожалению, бупренорфин по-прежнему не очень хорошо известен врачам в нашей стране. Одна из причин этого – его недостаточная доступность в широкой клинической практике. Первый опыт использования препарата в России относится к началу 1990‑х годов. В этот период применяли раствор для парентерального введения и сублингвальные таблетки (норфин, бупренекс, торгезик и др.), производившиеся различными индийскими компаниями и ввозившиеся в Россию. Внесение препарата в России во II список «Наркотических средств и психотропных веществ» повлекло за собой значительное усложнение процедуры его ввоза в страну, учета и отпуска. В результате все зарубежные производители бупренорфина не стали перерегистрировать препарат, и он оказался недоступен для использования. В середине – конце 1990‑х годов были проведены научно-исследовательские работы по созданию отечественного бупренорфина, получившего название «бупранал» (название образовано из слов «бупренорфин» и «аналгезия»). Экспериментальные и клинические исследования фармакологической активности бупранала показали близость параметров эффективности отечественного бупренорфина препаратам сравнения (темгезик и норфин). Клинические испытания бупранала в СПбГМУ им. акад. И. П. Павлова, Главном военном клиническом госпитале им. Н. Н. Бурденко и Военномедицинской академии показали, что при внутримышечном и внутривенном введении в дозе 1 мл 0,03% раствора препарат обладает выраженным анальгетическим эффектом. Он эффективен у больных с тяжелой сочетанной механической травмой, переломами конечностей и таза, в раннем посттравматическом периоде, у обожженных и пациентов с послеоперационным болевым синдромом после абдоминальных операций. В рамках проведенных клинических испытаний выраженный анальгетический эффект бупранала не сопровождался угнетением сердечно-сосудистой системы и функции внешнего дыхания. При увеличении дозы бупранала также не нарушались дыхательные функции [1]. Итогом этих работ стали регистрация и промышленное (с 2001 г.) производство инъекционной формы препарата бупранал. После регистрации бупранал с успехом применялся у пациентов с болями различного генеза в МНИОИ им. П. А. Герцена, ВМА им. С. М. Кирова и других лечебных учреждениях [5, 6]. К сожалению, объем использования препарата (несмотря на его преимущества по сравнению с «классическими» опиоидами) был небольшим. Так, в Санкт-Петербурге в 2001–2007 гг. его использовали в объеме около 2000 ампул 1 мл 0,03% раствора ежегодно, что несопоставимо меньше количества использованных в эти же годы ампулированных фентанила, морфина, омнопона и промедола. При этом бупренорфин (бупранал) по эффективности не уступает этим препаратам, а по безопасности превосходит их. В 2008 г. выпуск бупранала был прекращен в связи с истечением срока регистрации отечественной субстанции бупренорфина. Организационный период перерегистрации занял около 3 лет; в этом году после завершения всех процедур по регистрации субстанции бупренорфина производство бупранала на Московском эндокринном заводе было возобновлено. Данный факт несомненно является позитивным, поскольку расширяет арсенал сильных отечественных опиодов с улучшенным профилем безопасности для лечения интенсивной боли. К сожалению, приведенные выше факты клинического использования бупренорфина в России касались практически только его инъекционной формы, которая, как известно, не рекомендована для лечения пациентов с интенсивной хронической болью. Предпочтение в этом случае отдается неинвазивным лекарственным формам – таблеткам и трансдермальным терапевтическим системам [2, 4]. Однако с середины 1990‑х годов препарат в сублингвальной форме в России не перерегистрировался, а поставки в нашу страну трансдермальной терапевтической системы с бупренорфином, зарегистрированной одной из немецких компаний, в ближайшее время не планируются. Отсюда весьма актуальны разработка и создание отечественной таблетированной (сублингвальной) лекарственной формы, содержащей бупренорфин, а в перспективе – и трансдермальной его формы, что позволило бы оптимизировать лечение интенсивной хронической боли и уйти от зависимости и конъюнктуры внешних поставок (непоставок!) препарата в страну. В настоящее время под эгидой Московского эндокринного завода в СПбГМУ им. акад. И. П. Павлова идет активная разработка комбинированного препарата на основе бупренорфина в форме сублингвальных таблеток. В состав комбинированного препарата наряду с бупренорфином входит антагонист ОР – налоксон. В основе целесообразности такой комбинации лежат фармакокинетические различия бупренорфина и налоксона: если бупренорфин достаточно эффективно всасывается из сублингвальной области и начинает действовать, то налоксон не всасывается при приеме под язык и практически не имеет биодоступности при приеме внутрь. Целью создания подобной комбинации было снижение потенциальной аддиктивности (наркогенности) бупренорфина. Известно, что люди, страдающие зависимостью от психотропных препаратов, в том числе и опиоидов, с целью получения максимально выраженного психотропного эффекта стараются вводить препараты внутривенно. Так, полученные незаконным путем таблетки они растворяют и приготавливают раствор для внутривенной инъекции. Налоксон в составе комплексного лекарства при растворении таблеток и несанкционированном внутривенном введении в значительной степени блокирует эффекты наркотического опьянения, вызываемого бупренорфином. Это сделает препарат менее привлекательным для несанкционированного использования наркозависимыми людьми и несколько снизит риск потенциальных хищений лекарства. В то же время при сублингвальном приеме данный комбинированный препарат действует как обычная сублингвальная форма «чистого» бупренорфина, так как налоксон не всасывается и не оказывает никакого воздействия на организм пациента. Проведены масштабные доклинические исследования комбинации бупренорфина и налоксона, подтвердившие снижение аддиктивности бупренорфина при внутривенном введении в сочетании с налоксоном. Вместе с тем экспериментально подтверждено практически идентичное анальгетическое действие бупренорфина при сублингвальном изолированном его введении и в сочетании с налоксоном на различных моделях ноцицептивного (болевого) воздействия у крыс и мышей. На Московском эндокринном заводе создана сублингвальная таблетированная форма комбинированного препарата, которая в настоящее время проходит клинические испытания в медицинских центрах Санкт-Петербурга. По результатам этих испытаний планируется внедрение суб- 12'2011 51 фармакология лингвальных таблеток бупренорфина в комбинации с налоксоном в широкую клиническую практику для лечения различных форм интенсивной боли. Таким образом, бупренорфин является современным сильным полусинтетическим опиоидным анальгетиком с улучшенным профилем безопасности. Замещение им таких устаревших препаратов, как промедол и омнопон, увеличит эффективность и безопасность лечения интенсивной острой боли различного генеза. Внедрение в клиническую практику отечественной сублингвальной формы препарата, в том числе в комбинации с налоксоном, расширит возможности лечения интенсивной хронической боли разного генеза и повысит уровень наркологической безопасности подобной терапии. Литература 1. Звартау Э. Э., Страшнов В. И., Калинин В. Н. Бупранал – отечественный аналгетик нового поколения. – М., 2000. – 46 с. 2. Кубынин А. Н., Пчелинцев М. В., Звартау Э. Э. Опиоидные анальгетики: пути совершенствования терапии болевых синдромов // РМЖ. – 2007; 15 (5): 417–424. 3. Машфорт М. Л., Купер М. Г., Кохен М. Л. и др. Боль и аналгезия. Руководство для практикующих врачей/пер. с англ. А. Н. Редькин. – М, Литтерра, 2004. – 488 с. 4. Осипова Н. А., Абузарова Г. Р., Петрова В. В. Принципы клинического применения наркотических и ненаркотических средств при острой и хронической боли. Практическое руководство для врачей – М.: МНИОИ им. П. А. Герцена, 2004. – 79 с. 5. Осипова Н. А., Петрова В. В., Донскова Ю. С., Береснев В. А., Эделева Н. В. Новый отечественный опиоид бупранал (бупренорфин) в лечении послеоперационного болевого синдрома // Боль. – 2003; 1 (1): 51–55. 6. Осипова Н. А., Морозова Е. В., Теплых Б. А. и др. Бупранал: новый высокоэффективный отечественный аналгетик // Современная онкология. – 2005; 1: 24–28. 7. Пчелинцев М. В., Соловьева С. Л., Софронов А. Г. и др. Клиникопсихологические исследования психотропного эффекта агонистов–антагонистов опиатных рецепторов / Фармакодинамика болеутоляющих средств в эксперименте и клинике. – Л., 1990. – С. 130–136. 8. Штрибель Х. В. Терапия хронической боли. Практическое руководство/пер. с нем. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005. – 303 с. 9. Billingham R., McQuay M. Sublingual buprenorphine used postoperatively // Br. J Clin. Pharmacol. – 1982; 13: 665–673. 10. Bowdle T. Partial agonist and agonist–antagonist opioids: Basic pharmacology and clinical applications // Anaesthetic Pharmacology Review – 1993; 1: 135. 11. Jaffe J., Martin W. Opioid analgesics and antagonists. In Gilman AG, Goodman LS, Rall TW et al (eds): The pharmacological basis of therapeutics, 7 th ed, p 491. New York, Macmillan, 1985. 12. Lizasoain I., Leza J., Lorenzo P. Buprenorphine: bell-shaped dose-response curve for its antagonist effects // Gen. Pharmacol. – 1991; 22 (2): 297–300. 13. Robbie D. A trial of sublingual buprenorphine in cancer pain // Br. J Clin. Pharmacol. – 1979; 3: 315–317. 14. Ventafridda V., De Conno F., Guarise G. et al. Chronic analgesic study on buprenorphine action in cancer pain. Comparison with pentazocine // Arzneimittelforschung, – 1983; 33 (4): 587–590. 15. Weinberg D., Inturrisi C. Reidenberg B. et al: Sublingual absorption of selected opioid analgesics // Clin. Pharmacol. Ther. – 1988; 44 (3): 335–342. 16.Zenz M., Piepenbrock S., Tryba M. et al.: Long-term therapy of cancer pain. A controlled study on buprenorphine // Dtsch. Med. Wochenschr. – 1985; 110 (12): 448–453. BUPRENORPHINE: YESTERDAY, TODAY, TOMORROW M. Pchelintsev, Candidate of Medical Sciences; E. Zvartau, MD Acad. I.P. Pavlov Saint Petersburg State Medical University The authors consider the benefits of the strong semisynthetic opioid buprenorphine that belongs to a class of opioid receptor agonists/antagonists. They also give data on the administration of the agent in different formulations and analyze the history and prospects of its use in Russia. Key words: pain, analgesia, opioids, buprenorphine. 52 12'2011 СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ В ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ ДЕТЕЙ С ГЕПАТОБЛАСТОМОЙ А. Рябов, кандидат медицинских наук, Э. Ким, доктор медицинских наук, профессор, И. Долгополов, доктор медицинских наук, П. Керимов, кандидат медицинских наук, В. Поляков, член-корреспондент РАМН, профессор 1 НИИ ДОГ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН, 2 НЦХ им. акад. Б.В. Петровского РАМН, Москва E-mail: ryabovdoc@mail.ru Гепатобластома (Гб) – наиболее частая у детей злокачественная опухоль печени. В НИИ ДОГ совместно с НЦХ им. акад. Б.В. Петровского начата новая программа лечения детей с Гб. Ее задачи: создать на основе существующих протоколов оптимальный алгоритм обследования; обосновать проведение полихимиотерапии (ПХТ) согласно стратификации по группам риска; уменьшить за счет этого число курсов ПХТ и, следовательно, ее токсичность в группе низкого риска; оценить эффективность новых препаратов (иринотекан) и иммунотерапии у пациентов с высоким риском и рецидивом заболевания. Планируется разработать показания к трансплантации и расширенной резекции печени, а также определить целесообразность проведения адъювантной ПХТ после трансплантации печени. Ключевые слова: гепатобластома. З локачественные опухоли печени могут быть подразделены на 3 группы: гепатобластома (Гб), на долю которой приходится 2/3 всех злокачественных опухолей; гепатоцеллюлярный рак; редкие злокачественные опухоли печени. Заболеваемость Гб характеризуется уникальным распределением по возрасту. Отмечается 2 возрастных пика заболеваемости: 1‑й приходится на рождение или 1‑й месяц жизни, 2‑й – на 16–18‑й месяцы жизни. В 90% случаев ребенок заболевает в возрасте до 4 лет [4, 11, 12, 15, 22]. Заболеваемость опухолями печени увеличилась за последние несколько десятилетий. Ввиду редкости этих новообразований у детей при их интерпретации требуется осторожность. И все-таки недавнее исследование тенденций заболеваемости детей опухолями за период с 1992 по 2004 г. продемонстрировало ежегодное ее увеличение на 4,3% [8]. Причины роста заболеваемости Гб неизвестны, но одной из них считают увеличение выживаемости недоношенных детей, у которых риск развития Гб больше. Лекарственная терапия Результаты лечения детей с Гб улучшились благодаря кооперативным исследованиям в Европе, США и Японии, создавшим основу для интенсификации лечебных подходов. По данным статистики, выживаемость детей c Гб после радикального лечения составляет 75–95% [10, 12, 14, 16, 18, 19]. Методы лечения таких больных эволюционировали: если раньше применялось только хирургическое вмешательство, то сейчас внедрен комбинированный подход: фармакология проведение полихимиотерапии (ПХТ) до и после хирургического этапа лечения [9]. Исторически при радикальной резекции с удалением всех очагов вылечивалось только 25% пациентов, так как 50% имели резектабельные опухоли, при которых выживаемость составляла 50% [3]. Неудачи были связаны с наличием оккультных метастазов, не выявляемых лучевыми методами. Современная химиотерапия весьма эффективна при ГБ и позволяет в 70–85% случаев выполнить при первично нерезектабельных опухолях радикальное хирургическое вмешательство в объеме резекции печени. Кроме того, она снижает биологическую активность опухоли, что подтверждается нормализацией уровня α-фетопротеина (АФП) [1]. Лучевую терапию при Гб не применяют в связи с низкой толерантностью паренхимы печени к лучевой нагрузке [2]. Современные подходы к терапии детей с Гб выстраиваются в соответствии с группами риска. В исследовании International Society of Paedric Oncology (SIOP) было выделено 2 группы риска в отношении Гб – низкий и высокий. В исследованиях Children’s Oncology Group (COG) пациентов с Гб подразделили на 4 группы – с очень низким, низким, промежуточным и высоким риском. Целью выделения таких групп явилась выработка риск-ассоциированных программ лечения, в частности уменьшение интенсивности ПХТ у пациентов с низким риском. Терапия в группах низкого и стандартного риска. Ранние обзоры на больших выборках показали, что у пациентов с фетальной формой Гб результаты были лучше, чем у тех, у кого преобладал эмбриональный компонент и(или) макротрабекулярные характеристики опухоли [7, 21]. Современная тенденция состоит в уменьшении интенсивности ПХТ после полной резекции Гб с фетальной гистологией. Первая попытка снизить интенсивность ПХТ у этой подгруппы пациентов с Гб была предпринята в Intergroup Study (POG-8881). Пациенты с I стадией Гб фетального варианта получали послеоперационную терапию только доксорубицином (4 курса), тогда как другие – мультиагентную терапию. В настоящее время стремятся лечить таких пациентов только хирургически, исходя из данных об их длительной выживаемости после операции без адъювантного лечения [17]. Правомерность такой тактики подтвержена данными реализующегося в настоящее время протокола P9645 о 18 пациентах, находящихся под наблюдением в течение 3,7 года. Авторы отмечают, что отказ от адъювантной терапии возможен только при тщательном гистологическом анализе всей опухоли [10]. Приблизительно 20–30% пациентов с Гб можно отнести к группе стандартного риска (PRETEXT I и II без неблагоприятных факторов прогноза). В протоколах POG8696/8697, INT0098 и P9645 эти пациенты получали 4 курса адъювантной ПХТ по программе С5 V (цисплатин, 5 FU, винкристин). 5‑летняя бессобытийная выживаемость составила 84%, общая – 96%. Авторы сделали вывод, что отказ от использования антрациклинов и ифосфамида из-за их токсичности оправдан. У больных этой группы с Гб I стадии 5‑летняя бессобытийная выживаемость составила 91%, общая – 98%. Кумулятивная токсичность III–IV степени, связанная с 4 циклами ПХТ в протоколе P9645, проявлялась: анемией (у 45% больных), нейтропенией (у 75%), тромбоцитопенией (у 11%), анорексией (у 10%), рвотой (у 14%), фебрильной нейтропенией (у 16%) и стоматитом (у 2%). Значимая потеря слуха наблюдалась у 10% детей. Таким образом, терапия оказывала большое краткосрочное и долгосрочное влияние на качество жизни детей [11]. В исследовании SIOP (SIOPEL-2) использовали цисплатин в режиме монотерапии у пациентов со стандартным риском: 6 циклов цисплатина 80 мг/м2 в кумулятивной дозе 489 мг/м2 [12]. Это больше, чем кумулятивная доза 4 курсов цисплатина по 100 мг/м2, использованных при I и II стадиях Гб в протоколе P9645. В исследовании German Cancer Group пациенты в послеоперационном периоде получали 2–3 курса доксорубицина (60 мг/м2), ифосфомида (3500 мг/м2) с цисплатином (20 мг/м2×5), и токсичность была больше, чем в исследованиях COG [5, 20]. Платина – основной фактор токсичности при лечении пациентов с низким риском, поэтому главным моментом терапевтической стратегии является уменьшение доз платины. Снижение в группе низкого риска числа курсов цисплатина до 2 в применяющемся в настоящее время протоколе AHEP0731 должно уменьшить токсичность и стоимость лечения. Данные об обусловленном предоперационной ПХТ увеличении летальности и осложнений противоречивы. В исследовании SIOPEL-2 сообщается о 4 летальных исходах после операции в группе неоадъювантной ПХТ. Это больше, чем в исследовании COG (INT-0098), в котором на 182 вмешательства пришлась 1 смерть, связанная с первичной операцией [5, 11]. Но, на наш взгляд, подобные сравнения некорректны, потому что первично оперируют в большинстве случаев пациентов с небольшими опухолями (PRETEXT I/II), которым зачастую выполняют экономные резекции. Кроме того, надо учитывать и то, что при выполнении резекционного этапа должна быть полная уверенность в ее радикальности. Терапия в группах промежуточного и высокого риска. У пациентов с промежуточным и высоким риском (по СOG) исследовали широкий спектр схем лекарственного лечения. В исследовании INT-0098 рандомизировали пациентов, получавших цисплатин (90 мг/м2), 5 ФУ (600 мг/м 2), винкристин (1,5 мг/м 2) – схема C5 V – и цисплатин+доксорубицин (80 мг/м 2) – схема DDP/DOXO. Резектабельные пациенты получили 4 курса ПХТ, в то время как первично нерезектабельные – 6–8 курсов с куммулятивными дозами цисплатина 720 мг/м 2 и доксорубицина 640 мг/м 2 [6]. У 3 пациентов, леченных по схеме DDP/DOXO, развилась сердечная недостаточность, из них 2 умерли. В данных сериях не было значимой нефротоксичности и не выявлено ототоксичности. Достоверных различий в показателях выживаемости при 2 указанных подходах не обнаружено. 5‑летняя бессобытийная выживаемость составила 64% у 83 пациентов с III стадией и 25% – у 40 детей с IV стадией заболевания. Выживаемость пациентов с локализованными формами Гб равнялась приблизительно 70%, тогда как при метастазах – 35%. COG одобрил C5 V как стандартную терапию при ГБ, несмотря на несколько лучший ответ в группе детей, получивших доксорубицин. Причиной такого решения стали высокие токсичность и риск смерти, связанные с использованием доксорубицина. В German Cooperative Pediatric Liver Group использовалась другая лечебная стратегия, включавшая ифосфамид и этопазид наряду с цисплатином и карбоплатином. В HB-89 пациентов лечили ифосфамидом (3500 мг/м 2), доксорубицином (60 мг/м 2) и цисплатином (20 мг/м 2•5) (IPA) на каждый цикл. 21 пациент с I стадией Гб получил 3 цикла терапии и имел 100% выживаемость, в то время как 6 пациентов со II стадией – 4 цикла; у них достигнута только 50% безрецидивная выживаемость; при III стадии заболева- 12'2011 53 фармакология ния пациенты получали ифосфамид, этопазид, цисплатин и карбоплатин с безрецидивной выживаемостью 71% у 38 человек и только 9% – у 7 больных с IV стадией [13]. Исследование HB-89 было посвящено 37 пациентам с нерезектабельными или метастатическим опухолями. Однако число курсов не было стандартизировано: 21 пациент получил 2 курса, 5–3 курса, 7–4 курса, 3–5 курсов и 1–6 курсов [5]. Таким образом, эффективность программы IPA, учитывающей резектабельность и выживаемость, не оценена, так как исследование проведено некорректно. В исследовании HB-94 у 69 пациентов, пролеченных по схеме CDDP/DOXO/IFOS с добавлением карбоплатина и этопазида, в 46% случаев ответ на терапию был неудовлетворительным. Очень сложно определить число циклов, полученных пациентами, но бессобытийная выживаемость составила 89% у 27 пациентов с Гб I стадии, 100% – у 3 больных со II стадией, 68% – у 25 с III стадией и 21% – у 14 с IV стадией [5]. Эти результаты не отличались от таковых в исследованиях COG [11]. Таким образом, по данным международных исследований, нет режимов ПХТ, которые бы демонстрировали явное преимущество при нерезектабельных формах Гб. До сих пор не известна оптимальная доза цисплатина для нерезектабельных и метастатических Гб. Исходя из результатов серии кооперативных исследований, бессобытийная выживаемость у нерезектабельных пациентов составляет сегодня 40–70%, т. е. остается субоптимальной. Терапия пациентов с метастазами гепатобластомы. Пациенты с метастазами Гб составляют 25% от числа всех больных. Результаты лечения в последние 30 лет остаются плохими, несмотря на интенсивную терапию с использованием PLADO (цисплатин+доксорубицин) – SIOPEL и COG – или C5 V (цисплатин+5 ФУ+винкристин) – INT-0098 [11]. Во всех этих исследованиях получена неприемлемая бессобытийная выживаемость – <40% [5, 15]. Часто отмечался хороший эффект инициальной терапии, однако это зачастую не определяло прогноз лечения. Например, H. Katzenstein и соавт. (2002) исследовали чувствительность Гб к карбоплатину. Частичный эффект при IV стадии заболевания наблюдался у 55% пациентов, а 5‑летняя бессобытийная выживаемость составила только 27% [6]. Таким образом, мы видим, что среди химиотерапевтических агентов, используемых в терапии детей с Гб, новых почти нет, пилотные исследования находятся в 1‑й и 2‑й фазах, а число наблюдаемых больных – минимальное. Несмотря на успехи в лечении детей с Гб, последние протоколы не смогли значительно улучшить бессобытийную выживаемость. В группе неметастатической, нерезектабельной (до лечения) Гб бессобытийная выживаемость остается <70%, а в группе метастатической – 20–30%, что, безусловно, свидетельствует о необходимости новых подходов. Кроме того, только у 2/3 пациентов с нерезектабельными опухолями последние становятся резектабельными после ПХТ [6, 13]. В НИИ ДОГ совместно с НЦХ им. акад. Б. В. Петровского начата новая программа лечения детей с Гб. Задача исследования – создать на основе существующих сегодня протоколов оптимальный алгоритм обследования, обосновать проведение ПХТ согласно стратификации по группам риска, уменьшить благодаря этому число курсов ПХТ, а следовательно, ее токсичность (у 30% детей с низким риском). Кроме того, планируется оценить эффективность новых препаратов (иринотекан) и иммунотерапии у пациентов группы высокого риска 54 12'2011 и с рецидивом заболевания. Будут также уточнены показания к трансплантации и расширенной резекции печени, а также оценена целесообразность адъювантной ПХТ после трансплантации печени. Планируются генетические исследования у пациентов с Гб при наличии генетических синдромов (семейный полипоз, Beckwith-Wiedemann, Simpson-Golabie-Behmel, Li-Fraumeni и др.) и при недифференцированных формах Гб. Микроскопическое выявление опухолевых клеток в крае резекции позитивный край при гепатоцеллюлярном раке увеличивает риск рецидива заболевания, метастазирования и смерти. Значение микроскопического позитивного края при Гб не было оценено проспективно в плане рецидива и выживаемости, хотя в SIOPEL-1 показано, что его наличие не влияет на выживаемость [5, 16]. Мы планируем изучить этот вопрос в данном исследовании. Лечебная стратегия будет осуществляться на основе оценки распространенности заболевания по системе PRETEXT и определения биологической активности опухоли по уровню АФП с учетом возрастных норм. Наш 10‑летний опыт лечения детей с Гб показал высокую достоверность диагностики Гб по уровню АФП с учетом возраста ребенка. Пункционную биопсию или лапароскопическую биопсию планируется проводить у пациентов, «негативных» по АФП (<100 нг/мл), с распространенностью по PRETEX III/IV. Биопсия опухоли (как и неизмененной паренхимы) будет осуществляться у всех пациентов, которым планируется трисегментэктомия. Отличительная особенность нашего протокола от других – то, что мы придаем большое значение определению тактики лечения и диагностике по уровню АФП. Мы не придерживаемся стратегии первичной операции при распространенности II по PRETEX. Считаем, что неоадъювантная терапия у этих пациентов создаст основу для более радикального и органосохраняющего хирургического вмешательства. В нашем протоколе базовая схема ПХТ и режим введения DDP/DOXO/CARBO одинаковы у пациентов всех групп риска, начиная с низкого. Это облегчает оценку эффективности предложенных дозировок при разной распространенности процесса. Схема введения, суммарные дозы препаратов на цикл, на наш взгляд, обеспечат удовлетворительную токсичность при оптимальной эффективности. Планируется также отработка технологии эндохирургических операций при Гб и показаний к ним. Исследовательская группа предлагает другим лечебным учреждениям присоединиться к данной программе (электронный адрес: ryabovdoc@mail.ru). Литература 1. Керимов П. А. Первичные опухоли у детей. Диагностика и лечение: дисс. … канд. мед. наук. – М., 2004. – 114 с. 2. Cromheecke M., Piers B., Beekhuis H. et al. Tissue damage after single high-dose intraoperative irradiation of the canine liver: evaluation in time by means of radionuclide imaging and light microscopy // Radiation Research. – 2000; 154 (5): 537–546. 3. Exelby P., Filler R., Grosfeld J. Liver tumors in children in the particular reference to the hepatoblastoma and hepatocellular carcinoma: America Academy of Pediatrics Surgical Section Survey // J. Pediatr. Surg. – 1975; 10: 329–337. 4. Filler R., Ehrlich P., Greenberg M. et al. Preoperative chemotherapy in hepatoblastoma // Surgery. – 1991; 110: 591–597. 5. Fuchs J., Rydzynski J., Hecker H. et al. The influence of preoperative chemotherapy and surgical technique in the treatment of hepatoblastoma–a report from the German Cooperative Liver. Tumour Studies HB 89 and HB 94 // Eur. J. Pediatr. Surg. – 2002; 12: 255–261. 6. Katzenstein H., London W., Douglass E. et al. Treatment of unresectable and metastatic hepatoblastoma: a pediatric oncology group phase II study // J. Clin. Oncol. – 2002;. 20: 3438–3444. 7. Lack E., Naeve C., Vawter G. Hepatoblastoma: a clinical and pathological study of 54 cases // Am. J. Surg. Pathol. – 1982; 6: 693–705. 8. Linabery A., Ross J. Trends in childhood cancer incidence in the U. S. (1992–2004) // Cancer. – 2008; 112: 416–432. 9. Lopez-Terrada D., Finegold M. Tumors of the liver. // In: Balisteri et al. editors. Liver disease in children. – New York, USA: Cambridge University Press, 2006. – P. 943–976. 10.Malogolowkin M., Katzenstein H., Krailo M. et al. Intensified platinum therapy is an ineffective strategy for improving outcome in pediatric patients with advanced hepatoblastoma // J. Clin. Oncol. – 2006;. 24: 2879–2884. 11. Ortega J., Douglass E., Feusner J. et al. Randomized comparison of cisplatin/vincristine/fluorouracil and cisplatin/continuous infusion doxorubicin for treatment of pediatric hepatoblastoma: A report from the Children's Cancer Group and the Pediatric Oncology Group // J. Clin. Oncol. – 2000; 18: 2665–2675. 12.Perilingo G., Shafford E. Maibach R. et al. Risk-adapted treatment for childhood hepatoblastoma: final report of the second study of the International Pediatric Oncology – SIOPEL 2 // Eur. J. Cancer. – 2004; 40: 411–421. 13.Perilongo G., Brown J., Shafford E. et al. Hepatoblastoma presenting with lung metastases: treatment results of the first cooperative, prospective study of the International Society of Paediatric Oncology on childhood liver tumors // Cancer. – 2000; 89: 1845–1853. 14.Pimpalwar A., Sharif K., Ramani P. et al. Strategy for hepatoblastoma management: transplant versus nontransplant surgery // J. Pediatr. Surg. – 2002; 37 (2): 240–245. 15.Pritchard J., Brown J., Shafford E. et al. Cisplatin, doxorubicin and delayed surgery for childhood hepatoblastoma: a successful approach – results of the first prospective study of the Internationa Society of the Oncology // J. Clin. Oncol. – 2000; 18: 3819–3828. 16.Schnater J., Aronson D., Plaschkes J. et al. Surgical view of the treatment of patients with hepatoblastoma: results from the first prospective trial of the International Society of Pediatric Oncology Liver Tumor Study Group // Cancer. – 2002; 94: 1111–1120. 17.Stringer M., Hennayake S., Howard E. et al. Improved outcome for childrn with hepatoblastoma // Br. J. Surg. – 1995; 82: 386–391. 18.Tiao G., Bobey N., Allen S. et al. The current management of hepatoblastoma: a combination of chemotherapy, conventional resection and liver transplantation // J. Pediatr. – 2005; 146 (2): 204–211. 19.Towu E., Kiely E., Pierro A. et al. Outcome and Complications After resection of Hepatoblastoma // J. Ped. Surg. – 2004; 9 (2): 199–202. 20.Von Schweinitz D., Byrd D., Hecker H. et al. Efficiency and toxicity of ifosfamide, cisplatin and doxorubicin in the treatment of childhood hepatoblastoma. Study Committee of the Cooperative Paediatric Liver Tumour Study HB89 of the German Society for Paediatric Oncology and Haematology // Eur. J. Cancer. – 1997; 33: 1243–1249. 21.Weinberg A., Finegold M. Primary hepatic tumors of childhood // Hum. Pathol. – 1983; 14: 512–537. 22.Weinblatt M., Siegal S., Siegal M. et al. Preoperative chemotherapy for unresectable primary hepatic malignancies in children // Cancer. – 1982; 50: 1061–1064. CURRENT APPROACHES TO DRUG THERAPY FOR HEPATOBLASTOMA IN CHILDREN A. Ryabov, Candidate of Medical Sciences; Professor E. Kim, MD; I. Dolgopolov, MD; P. Kerimov, Candidate of Medical Sciences; Professor V. Polyakov, Corresponding Member of the Russian Academy of Medical Sciences 1 Research Institute of Pediatric Oncology and Hematology, N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences; 2 Acad. B.V. Petrovsky Research Center of Surgery, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow Hepatoblastoma (HB) is the most common pediatric liver malignancy. The Research Institute of Pediatric Oncology and Hematology jointly with the Acad. B.V. Petrovsky Research Center of Surgery has launched a new treatment program for children with HB. Its mission is to create an optimal examination algorithm on the basis of existing protocols; to justify polychemotherapy (PCT) according to risk group stratification; thereby to reduce the number of courses of PCT and hence its toxicity in a low-risk group; to evaluate the efficacy of new drugs, such as irinotecan, and immunotherapy in patients at high risk of recurrence. It is planned to elaborate indications for transplantation of the liver and its extended resection and to define whether adjuvant PCT is reasonable after liver transplantation. Key words: hepatoblastoma. фармакология КСАРЕЛТО В ПРОФИЛАКТИКЕ ТРОМБОЭМБОЛИИ У ПАЦИЕНТОВ С ВЕНОЗНОЙ ПАТОЛОГИЕЙ ПРИ ЭНДОПРОТЕЗИРОВАНИИ В. Мурылёв1, 2, доктор медицинских наук, профессор, П. Елизаров1, кандидат медицинских наук, Я. Рукин1, Г. Казарян1, А. Музыченков1, Б. Калинский2 1 Первый МГМУ им. И.М. Сеченова, 2 Центр эндопротезирования ГКБ им. С.П. Боткина, Москва E-mail: elizarov_07@mail.ru Применение препарата Ксарелто для профилактики тромбоэмболических осложнений после тотального эндопротезирования суставов продемонстрировало отсутствие фатальных кровотечений и высокую эффективность препарата в предупреждении послеоперационного тромбоза. Ключевые слова: Ксарелто, венозная патология, тромботические осложнения, эндопротезирование суставов. Т отальное эндопротезирование коленного и тазобедренного суставов относится к высокотехнологичным оперативным вмешательствам. К сожалению, при больших ортопедических операциях на суставах высок риск развития венозных тромбоэмболических осложнений. По литературным данным, в случаях, когда не проводится тромбопрофилактика, частота тромбоза глубоких вен достигает 40–60% [7]. Чаще тромбоз развивается в венах голени. В 10–20% наблюдений тромбы нарастают по направлению к проксимальным отделам, в 1–5% случаев возникает тромбоэмболия легочной артерии с летальным исходом [1]. Таким образом, вопрос тромбопрофилактики при эндопротезировании остается актуальным. Американская коллегия торакальных специалистов (АССР) рекомендует практическим врачам после тотальной артропластики проводить профилактику венозных тромбоэмболий в течение от 10 до 35 дней. При этом с учетом мировой тенденции к снижению сроков нахождения больных в стационаре есть необходимость продолжить курс в амбулаторных условиях [3, 4]. В России важное место в медикаметозной профилактике тромбоэмболии занимают антикоагулянты, прежде всего низкомолекулярные гепарины и варфарин. Эффективность этих препаратов не вызывает сомнений, однако при использовании варфарина с его непредсказуемым эффектом (например, при взаимодействии с другими лекарственными средствами) приходится постоянно быть настороже. Его следует применять под контролем международного нормализованного отношения (МНО) и в зависимости от этого титровать дозу препарата [2]. Кроме того, при исследовании в амбулаторных условиях возможны некоторые организационные сложности (загруженность лаборатории, отсутствие реактивов); с другой стороны, не все больные строго 12'2011 55 фармакология тивность и безопасность доказана в исследовании с участием более 12,5 тыс. пациентов, которым выполнено эндопротезирование коленного или тазобедренного сустава [6, 9, 11, 12]. Препарат зарегистрирован в 120 странах мира и имеет более 1 млн применений. Ксарелто – первый пероральный прямой ингибитор Ха-фактора. Он характеризуется выгодной фармакокинетикой, прямой зависимостью доза–эффект, обладает малым потенциалом лекарственного взаимодействия, не взаимодействует с пищей. В клинических исследованиях по подбору дозы было показано, что оптимальной дозой, при которой наблюдается оптимальное соотношение между эффектом и риском кровотечений, является доза 10 мг (Eriksson B. и соавт., Thromb Res., 2007). Широкое терапевтическое окно ривароксабана позволяет назначать его пациентам, которым проведено плановое большое ортопедическое вмешательство, 1 раз в сутки по 1 таблетке 10 мг независимо от возраста, пола, этнической принадлежности или массы тела [10]. Как показали исследования, у пациентов с легкой и умеренной степенью почечной недостаточности (Kubitza D., 2010) наблюдаемое небольшое повышение концентрации препарата в крови все равно укладывается в терапевтический интервал и не приводит к увеличению риска кровотечений. В России препарат зарегистрирован в 2009 г. Таблица 1 Рассмотрим вопросы применения Распределение обследованных с учетом выявленной патологии вен данного препарата у сложного контин(по результатом УЗДГ в амбулаторных условиях) гента больных пожилого возраста с хроЧисло пациентов, нической венозной патологией ног, котоПатология n (%) рым было выполнено эндопротезирование (у больных этой группы изначально Варикозное расширение притоков 25 (40,3) поверхностных подкожных вен присутствует риск тромбоэмболических осложнений). Несостоятельность перфорантных вен 8 (13) В 2010–2011 гг. под нашим наблюдением Расширение большой и малой подкожных вен 10 (16,1) в Центре эндопротезирования костей и сусс несостоятельностью остиального клапана тавов ГКБ им. С. П. Боткина (клиничеПризнаки венозной и клапанной недостаточности 9 (14,5) ская база кафедры травматологии, ортопеповерхностных вен дии и хирургии катастроф Первого МГМУ им. И. М. Сеченова) находились 62 пациПризнаки клапанной недостаточности глубоких вен голени 7 (11,3) ента, которым было выполнено тотальное Признаки клапанной недостаточности глубоких вен бедра 3 (4,8) эндопротезирование тазобедренного (n=42) Всего 62 (100) или коленного (n=20) сустава. В исследовании участвовали пациенты в возрасте от 59 до 83 лет (средний возраст – 67 лет; Таблица 2 большинство – женщины) с той или иной Параметры безопасности в оценке возможных кровотечений патологией вен нижних конечностей, подпри терапии препаратом Ксарелто твержденной результатами ультразвуковой допплерографии (УЗДГ) вен ног (при дообсПоказатель Выраженность ледовании в связи с предстоящей операцией). Серьезное кровотечение: Через 6–8 дней после операции замены сусв жизненно важный орган – тава в стационаре производили динамичепотребовавшее повторной операции – ский УЗДГ-контроль. Распределение больклинически выраженное, повлекшее переливание >2 ед. крови – ных с учетом их предоперационной венозной патологии представлено в табл. 1. Малые кровотечения: 4 (6,4) Во всех наблюдениях достоверных гематомы мягких тканей в области операции, n (%) признаков тромбоза не было, глубокие Геморрагическое отделяемое по установленному дренажу, n (%) 62 (100) вены проходимы, эхогенные массы в проОбъем дренажной кровопотери, мл 650–1700 свете сосудов не выявлены. У всех пациентов обнаружены признаки атеросклеПереливание препаратов крови, n (%) 43 (69,3) роза артерий нижней конечности без Объем перелитой эритроцитной массы, мл 160–310 динамически значимого стенозирования. выполняют рекомендации при лечении варфарином, что приводит к снижению эффективности терапии или развитию кровотечений. Значительный недостаток низкомолекулярных гепаринов – необходимость в подкожных инъекциях. У больных с эндопротезированием проведение такого медикаментозного курса в амбулаторных условиях после оперативного вмешательства затруднено вследствие еще низкой физической активности и мобильности пациента. «Идеальный» антикоагулянтный препарат должен удовлетворять следующим требованиям: •пероральная форма применения; •отсутствие значимых перекрестных лекарственных взаимодействий; •широкое терапевтическое окно; •низкий риск кровотечений при применении; •отсутствие необходимости в постоянном контроле показателей крови [1, 4]. Для профилактики тромботических осложнений после ортопедических операций широко применяется препарат Ксарелто (ривароксабан) – новый пероральный антикоагулянт. Ксарелто включен в рекомендации Швейцарии, Великобритании, Шотландии, Германии, Финляндии, Австралии и Новой Зеландии. Его эффек- 56 12'2011 Реклама фармакология У 55 больных были явные клинические признаки хронической венозной недостаточности, у 7 какая-либо симптоматика отсутствовала, но к вечеру пациенты отмечали тяжесть и усталость в ногах. Критерии исключения из исследования: наличие у больных коагулопатии, высокий риск кровотечения, тяжелые заболевания печени, тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина <30 мл/мин), язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки. Всем больным на следующий день после эндопротезирования был назначен курс ривароксабана (Ксарелто, Bayer HealthCare) перорально, по 10 мг один раз в день. При назначении данной дозы мы следовали дизайну программы RECORD (Regulation of Coagulation in Orthopaedic Surgery to Prevent Deep Vein Thrombosis and Pulmonary Embolism), проведенной в 20 странах мира и включающей 4 крупных рандомизированных исследования, выполненных более чем у 12,5 тыс. пациентов, перенесших плановое эндопротезирование тазобедренного или коленного сустава. Терапию ривароксабаном начинали через 6–8 ч после ушивания послеоперационной раны. Длительность приема препарата в стационаре составила 14 дней. После этого следовал 3‑недельный курс амбулаторного лечения. Весь этот период больные находились под наблюдением. Основной оцениваемый показатель был совокупным. Он включал любой тромбоз глубоких вен в послеоперационном периоде (как проксимальных, так и дистальных), частоту развития венозной тромбоэмболии, тромбоэмболию легочной артерии, случаи смерти в период контрольного наблюдения. При получении и оценке параметров безопасности мы воспользовались показателями, разработанными исследователями RECORD. Данное исследование было масштабным, основанным на огромном числе больных, поэтому полученные результаты мы сравнивали с этим исследованием как «эталонным». Поскольку мы оценивали потенциальный риск возможных побочных эффектов, в частности кровотечений, основным параметром безопасности препарата Ксарелто была частота серьезных кровотечений, возникших в период от принятия 1‑й дозы до 3 нед после завершения стационарного и амбулаторного курса. Серьезным считали кровотечение, которое потенциально могло привести к летальному исходу; кровотечение в жизненно важный орган; требующее повторной операции; клинически значимое, которое привело к падению уровня Hb не менее чем на 20 г/л (по сравнению с показателем в 1‑й послеоперационный день); потребовавшее переливание 2 или более доз эритроцитной массы на 2‑й послеоперационный день. Другие показатели безопасности включали любые кровотечения в период лечения, которые не расценивались как серьезные. К ним относили геморрагические раневые осложнения (мягкотканная раневая гематома, кровотечение в области швов или по дренажам), любые кровотечения, начавшиеся после приема 1‑й таблетки и возникшие после завершения курса лечения препаратом. Средний срок терапии препаратом составил 36 дней (от 28 до 47 дней). В оценке возможных осложнений, связанных с кровотечением на фоне получения пациентом данного препарата, мы применили адаптированные европейские параметры безопасности препарата (табл. 2). В категорию больных с серьезными кровотечениями, возникшими в послеоперационном периоде, не попал 58 12'2011 ни один пациент; не отмечалось случаев выраженного кровотечения, потребовавшего повторного оперативного вмешательства, ревизии раны, а также весомого кровотечения в области операционных швов или дренажей. Геморрагические раневые осложнения, включавшие гематому мягких тканей, отмечены в 4 случаях; обширных объемных гематом не наблюдалось (по RECORD – 1,6% случаев). При подозрении на гематому мягких тканей больным в перевязочной выполняли УЗИ послеоперационной области с последующей пункцией и санацией. Обьем гематомы варьировал от 3 до 55 мл. Гематомы малого объема не пунктировали. Сроки выявления гематомы варьировали от 4 до 8 дней. Переливание крови было субьективным клиническим показателем (учитывали, что кровопотеря во время операции, до применения препарата, может повлиять на последующее переливание крови). По литературным данным, примерно 60% пациентов при данном виде хирургического вмешательства требуется трансфузия 2 и более ед. крови (эритроцитной массы). Послеоперационную кровопотерю, составляющую 650–1700 мл, мы считали вполне приемлемой; большинство хирургов находят возможной для такой операции кровопотерю в объеме 1500–2000 мл [5]. В нашей работе объем компонентов перелитой крови в каждом случае составлял от 160 до 310 мл эритроцитной массы, потребность в переливании – 69,3%. При выполнении эндопротезирования обязательным условием было ушивание раны наглухо с оставлением дренажей. Стандартно при протезировании тазобедренного сустава оставляли 2 дренажа (1 – в полости сустава и 1 – субфасциально); при протезировании коленного сустава – 1 дренаж в полости сустава. У всех 62 больных в раннем послеоперационном периоде отмечено отделяемое по дренажу. При этом мы не выявили клинически значимых кровотечений, потребовавших переливания более 2 ед. эритроцитной массы. Также не было показаний к экстренному хирургическому вмешательству в связи с продолжающимся кровотечением или кровотечением в жизненно важный орган (ретроперитонеальное, внутричерепное, интраспинальное и т. п.). Эффективность препарата оценивали с учетом возможных тромбоэмболических осложнений в данной группе больных. В период наблюдения случаев тромбоэмболии легочной артерии и летальных исходов не было. В 1 (2,6%) случае возник тромбоз дистальных глубоких вен нижних конечностей. Случаев тромбоза проксимальных глубоких вен не было. Клиническая картина подтверждена данными УЗДГ вен ног и двусторонней флебографией. По материалам программы RECORD, тромбоз дистальных глубоких вен отмечался в 1% наблюдений, проксимальных – в 0,6%. Таким образом, при применении препарата Ксарелто у больных пожилого возраста с хронической венозной патологией после операций тотального эндопротезирования суставов фатальных кровотечений не возникало; отмечена высокая эффективность препарата в профилактике послеоперационных тромбозов. Удобная пероральная форма выпуска и отсутствие необходимости в лабораторном контроле показателей свертываемости крови позволяют применять препарат как в стационаре, так и в амбулаторных условиях. из практики Литература 1. Загородний Н. В. Применение ривароскабана в ортопедии (по результатам исследований RECORD) // Эффективная фармакотерапия. Ревматология. Травматология. Ортопедия. – 2011; 2: 6–10. 2. Моисеев В. С. Ривароксабан – новый прямой ингибитор фактора Ха для приема внутрь // Клин. фарм. и терапия. – 2010; 9 (4): 2–7. 3. Caprini J., Hyers T. Compliance with antitrombotic guidelines // Manag. Care. – 2006; 15: 49–66. 4. Сallahan J., Dorr L., Engh G.et al. Prophylaxis for thromboembolic disease: recommendations from American College of Chest Physicians- are they appropriate for orthopaedic surgery? // J. Arthroplasty. – 2005; 20 (3): 273–274. 5. Dahl O. Orthopaedic surgery as a model for drug development in thrombosis // Drugs. – 2004; 64 (1): 17–25. 6. Eriksson B., Borris L. Oral rivaroxaban for the prevention of sympthomatic venous thromboembolism after elective hip and knee arthroplasty // J. Bone Joint. Surg. – 2009; 91 (5): 636–644. 7. Geerts W., Bergqvist D., Pineo G. Prevention of venous thromboembolism: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines // Chest. – 2008; 133: 381–453. 8. Graff J., Von Hentig N., Misselwits F. Effects of the oral, direct Factor Xa inhibitor rivaroxaban on plateletinduced thrombin generation and prothrobinase activity // J. Clin. Pharmacol. – 2007; 47: 1398–1407. 9. Kakkar A., Brenner B., Dahl O., et al. Extended duration rivaroxaban versus short- term enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total hip arthroplasty: a double-blind, randomised controlled trial // Lancet. – 2008; 372: 31–39. 10.Kubitza D., Becka M., Voith B. Safety, pharmacodynamics, and pharmacokinetics of single doses of BAY 59–7939, an oral, direct factor Xa inhibitor // Clin. Pharmacol. Ther. – 2005; 78: 412–421. 11.Lassen M. Rivaroxaban for thromboprophylaxis after total knee arthroplasty // N. Engl. J. Med. – 2008; 358: 2776–2785. 12.Turpie A. Rivaroxaban for thromboprophylaxis versus enoxaparin for thromboprophylaxis after total knee arthroplasty (RECORD 4): randomised trial // Lancet. – 2009; 373 (9676): 1673–1680.= XARELTO IN THE PREVENTION OF THROMBOEMBOLISM IN PATIENTS WITH VENOUS PATHOLOGY DURING ENDOPROSTHETIC REPLACEMENT OF THE HIP OR KNEE JOINT Professor V. Murylev1, 2, MD; P. Elizarov1, Candidate of Medical Sciences; Ya. Rukin1, G. Kazaryan1, A. Muzychenkov1, B. Kalinsky2 1I.M. Sechenov First Moscow State Medical University; 2Endoprosthesis Center, S.P. Botkin City Clinical Hospital The use of Xarelto to prevent thromboembolic events after total endoprosthetic replacement of the joints demonstrated no fatal hemorrhages and the high efficacy of the drug in preventing postoperative thrombosis. Key words: Xarelto, venous pathology, thrombotic events, endoprosthetic replacement of the joints. ПЛЕВРАЛЬНЫЙ ВЫПОТ У БОЛЬНЫХ РАКОМ ЛЕГКОГО: НЕИНВАЗИВНАЯ И ИНВАЗИВНАЯ ДИАГНОСТИКА А. Акопов, доктор медицинских наук, профессор, В. Егоров, кандидат медицинских наук, В. Варламов, доктор медицинских наук, профессор, В. Чистяков, И. Дейнега, М. Райд, А. Карлсон, И. Логинов НИИ пульмонологии СПбГМУ, Покровская больница, Санкт-Петербург E-mail: akopovand@mail.ru Уточнены причины плеврального выпота у больных раком легкого, что чрезвычайно актуально для выбора метода лечения и определения прог ноза. При сомнительных результатах предоперационного исследования именно видеоторакоскопия, как и диагностическая торакотомия должны являться последними и закономерными методами диагностики причин накопления плевральной жидкости у таких больных. Ключевые слова: рак легкого, плевральный выпот, видеоторакоскопия. Р ак легкого – одна из самых частых причин плеврального выпота. Первичный рак легкого сопровождается опухолевым плевральным выпотом примерно в 10–15% наблюдений [2, 8]. В последние годы произошло существенное изменение в понимании прогностической роли метастатического поражения плевры при раке легкого. Если раньше наличие ипсилатерального по отношению к первичной опухоли карциноматоза плевры классифицировалось символом Т4, то с 2009 г., согласно новой классификации, принятой Международным обществом по изучению рака легкого, – символом М1 а, т. е. рак легкого с карциноматозным плевральным выпотом следует расценивать не как местнораспространенный, а как диссеминированный опухолевый процесс [13]. Радикальное оперативное вмешательство при этом невозможно, а эффективность консервативного лечения крайне низка. Если же выпот носит характер параканкрозного, т. е. не связан с вовлечением плевры в опухолевый процесс или представляет собой проявление сопутствующей патологии, то наличие такого выпота само по себе не может являться противопоказанием к выполнению радикальной операции. Так, однако, считают не все онкологи, нередко не уделяя должного внимания определению причины накопления жидкости в плевральной полости у больных раком легкого [3, 6, 9]. Клинических признаков, позволяющих с той или иной степенью определенности предполагать опухолевый или параканкрозный характер плеврального выпота у больных раком легкого, не существует. Одышка может быть связана как с вовлечением в опухолевый процесс плевры и накоплением большого количества жидкости в плевральной полости, так и с интоксикацией вследствие воспалительных изменений в легочной ткани и плевре. Поэтому на первый план выходит инструментальная, лабораторная 12'2011 59 из практики и хирургическая диагностика, оценка необходимости которой и явилась целью настоящей работы. С 2002 по 2011 г. авторы наблюдали 120 больных раком легкого и односторонним ипсилатеральным плевральным выпотом. Мужчин было 84, женщин – 36, соотношение – 2,3:1,0. Средний возраст больных – 64,4 года. У 56 больных имела место аденокарцинома легкого, у 64 – плоскоклеточный рак. По степени распространения первичной опухоли больные распределялись следующим образом: Т1–19 больных, Т2–44, Т3–31, Т4–26; по степени регионарного лимфогенного метастазирования: N0–39 больных, N1–56, N2–25. Опухоли классифицировали на основании предоперационного обследования у 28 больных, с учетом результатов видеоторакоскопии – у 54 и после торакотомии – у 38. Всем больным, помимо общеклинических исследований, проводили рентгенографию и компьютерную томографию (КТ) грудной клетки, ультразвуковое исследование (УЗИ) плевральных полостей, фибробронхоскопию. Пункции плевральной полости осуществляли под местной анестезией, при необходимости – под УЗ-контролем. Полученную при пункции жидкость направляли для клинического, цитологического и по показаниям – для бактериологического исследования. Дифференциальная диагностика экссудатов и транссудатов осуществлялась на основании концентрации белка в плевральной жидкости (<20 г/л – транссудат, >30 г/л – экссудат, от 20 до 30 г/л – пограничные значения). Трансторакальную биопсию плевры «вслепую» не проводили. Отсутствие цитологических признаков карциноматоза плевры при исключении других признаков абсолютной нерезектабельности и неоперабельности было основанием для диагностической или лечебной операции. Видеоторакоскопические операции выполняли под эндобронхиальным наркозом с раздельной вентиляцией легких или под местной анестезией с использоваТаблица 1 Характер плевральной жидкости у пациентов с опухолевым и параканкрозным плевральным выпотом Группа Показатель 1 -я (n=49) 2-я (n=71) Геморрагический выпот 28 (57) 1 (1) Серозный выпот 21 (43) 47 (66) 0 23 (23) Комплексы опухолевых клеток 28 из 48 (58) 0 рН<7,3 21 из 48 (44) 8 из 40 (20) Гнойный выпот Примечание. Здесь и в табл. 2: в скобках указан процент. Таблица 2 Сопоставление рН плевральной жидкости и информативности цитологической диагностики карциноматозного выпота Показатель рН<7,3 (n=21) рН>7,3 (n=27) Геморрагический характер выпота (n=28) 20 (71) 8 (29) Наличие опухолевых клеток в выпоте (n=28) 19 (68) 9 (32) 60 12'2011 нием видеосистемы и набора эндохирургических инструментов производства компаний Karl Storz и Eticon. Плевральный выпот оценивали как злокачественный при наличии в жидкости комплексов опухолевых клеток, выявляемых при цитологическом исследовании, а также при наличии карциноматоза плевры, установленного при КТ или при макроскопической ревизии плевральной полости (интраоперационно). Выпот признавался параканкрозным только после интраоперационной (видеоторакоскопической или открытой) ревизии плевральной полости и при отсутствии признаков карциноматоза плевры. У 49 (41%) пациентов при клинико-инструментальном исследовании или интраоперационно диагностирован карциноматоз плевры (1‑я группа), а у 71 (59%) выпот расценен как параканкрозный (2‑я группа). Правосторонний рак легкого имел место в 67 (56%) наблюдениях, левосторонний – в 53 (44%). Центральный рак диагностирован у 70 (58%) больных, периферический – у 50 (42%). Выпот был массивным (более 1/3 гемиторакса) у 31 (26%) пациента, у 26 (84%) из них имел место карциноматоз плевры, у остальных 5 – эмпиема плевры параканкрозного характера. Практически у всех пациентов с карциноматозным выпотом (1‑я группа) диагностирована аденокарцинома легкого (у 47–96% из 49 больных). При аденокарциноме выпот был опухолевым в 47 (84%) наблюдениях из 56, а при плоскоклеточном раке – только у 2 (3%) из 64 больных. У 103 пациентов наличие плеврального выпота установлено при рентгенологическом исследовании, а в 17 (14%) наблюдениях выпот оказался рентгенонегативным. У 6 больных этой группы наличие жидкости установлено при КТ, у 5 – при УЗИ органов брюшной полости как случайная находка, у 6 – только интраоперационно; у этих 6 больных выпот не был связан с карциноматозом плевры. Из 114 больных, у которых выпот выявлен при клинико-инструментальном обследовании, пункции плевральной полости произведены 95. У 19 пациентов пункции не выполняли в связи с малым количеством жидкости в плевральной полости. При пункции выпот получен в 88 (92%) наблюдениях, а у 7 (8%) больных получить содержимое плевральной полости не удалось. Из 88 больных, плевральная жидкость которых была подвергнута клиническому исследованию после плевральной пункции, экссудат имел место у 85 пациентов, транссудат – у 3 (3%). Все больные с транссудативным выпотом, т. е. с концентрацией белка в жидкости <20 г/л, были из 2‑й группы. В плевральной жидкости 14 больных концентрация белка была в пределах 20–30 г/л, условно эта плевральная жидкость отнесена к экссудатам, у 4 из этих 14 пациентов при цитологическом исследовании выявлены опухолевые клетки, еще у 2 диагностирован карциноматоз плевры интраоперационно, а у 8 имели место очевидные клинические признаки параканкрозного воспалительного процесса. В общей сложности у 29 (24%) больных из 120 выпот был геморрагическим, у 68 (57%) – серозным, а у 23 (19%) – гнойным. Интересно, что у 26 из 29 больных с геморрагическим выпотом жидкость была красного цвета, а у 3 пациентов геморрагический характер выпота установлен только по результатам цитологического исследования (количество эритроцитов – >5,0•109/л). У 28 из 29 больных с геморрагическим выпотом имел место карциноматоз плевры, у 1 причиной накопления жидкости явилась, вероятнее всего, тромбоэмболия мелких ветвей легочной артерии. из практики В общей сложности комплексы опухолевых клеток выявлены при цитологическом исследовании у 28 больных, у 21 пациента 1‑й группы опухолевый характер выпота установлен только интраоперационно. Цитологическое исследование на предоперационном этапе оказалось чувствительным у 58% больных (у 28 из 48, которым выполнялись плевральные пункции). При этом у больных 1‑й группы чувствительность цитологического исследования геморрагического плеврального выпота оказалась существенно выше (у 20–71% из 28), чем серозного (у 8–38% из 21). Гнойный выпот во всех наблюдениях был параканкрозным. Результаты исследования плеврального выпота представлены в табл. 1. Уровень рН плевральной жидкости <7,3 был отмечен почти у половины пациентов 1‑й группы и только у 8 (20%) из 40–2‑й. Этот показатель оказался важным для цитологической диагностики опухолевого выпота (табл. 2). Из 21 пациента с карциноматозным выпотом и рН <7,3 у 19 (68%) при цитологическом исследовании выявлены опухолевые клетки, в то время как при рН >7,3 цитологическая диагностика была информативной только у 9 (33%) из 27 больных (р<0,05). Геморрагический выпот при карциноматозе плевры также достоверно чаще имел место при уровне рН <7,3. Оперативные вмешательства в общей сложности произведены 92 больным, из них видеоторакоскопия – 54, торакотомия – 38. Видеоторакоскопия выполнена под общим интубационным наркозом с раздельной вентиляцией легких в 30 наблюдениях, под общим внутривенным наркозом – у 9 больных (у всех – амбулаторно), под местной анестезией – у 15. Во всех наблюдениях диагноз был установлен или по результатам ревизии плевральной полости, или после патоморфологического исследования биоптатов плевры. Представляется важным уточнение причины накопления плеврального выпота у больных 2‑й группы. Однозначно ответить на этот вопрос представляется возможным не у всех больных. Так, не вызывала сомнений воспалительная этиология выпота у 52 больных раком легкого, осложнившимся ателектазом или деструкцией легочной ткани; у части из них, как отмечено выше, жидкость носила гнойный характер. У 1 больного имела место тромбоэмболия легочной артерии, доказанная при ангиопульмонографии. Обширное метастатическое поражение лимфатических узлов средостения (N2) диагностировано у 15 больных, что вполне могло быть причиной накопления выпота в плевральной полости. У остальных 4 пациентов однозначно высказаться о причинах плеврального выпота не представляется возможным, при том что у 3 из них диагностирован транссудат, а очевидной системной патологии в процессе клинико-инструментального исследования выявлено не было. Актуальность проблемы установления причины плеврального выпота при раке легкого не вызывает сомнений [1, 11]. Несмотря на то что многие авторы относят больных раком легкого, осложненным плевральным выпотом, к разряду неоперабельных, диссеминация опухоли по плевре обязательно должна быть доказана [13]. В представленном исследовании у 49 (41%) из 120 больных раком легкого плевральный выпот был связан с карциноматозом плевры, а у 71 больного носил параканкрозный характер, не связанный с вовлечением плевры в опухолевый процесс. При этом карциноматозный выпот практически всегда сопутствовал аденокарциноме легкого и встречался при плоскоклеточном раке только в 2 (4%) наблюде- ниях из 49. Параканкрозный плевральный синдром более характерен для плоскоклеточного рака, при котором чаще имеют место центральный рост, ателектаз легочной ткани, развитие обтурационной пневмонии. Рутинное рентгенологическое исследование позволяет в большинстве наблюдений установить наличие плеврального выпота. Однако разрешающая способность этого метода невысока, диагностика выпота возможна только при содержании в плевральной полости не менее 100–400 мл жидкости [2]. Более информативна в диагностике выпота КТ, позволившая установить наличие рентгенонегативного выпота у 6 пациентов. Еще у 5 больных жидкость диагностирована случайно при УЗИ органов брюшной полости. Известно, что этот метод позволяет выявить в плевральной полости наличие даже небольшого количества выпота (до 10 мл) [2,9]. По-видимому, УЗИ грудной клетки с целью установления наличия плеврального выпота целесообразно включить в схему обследования больных раком легкого. До настоящего времени основной метод определения характера выпота – цитологический. Чувствительность цитологического исследования в диагностике карциноматоза плевры составила 58% (у 28 из 48 больных). Информативность цитологической диагностики выше при геморрагическом характере выпота, а также зависит от уровня рН экссудата: чем ниже рН, тем выше информативность цитологического исследования, и наоборот. Кислая среда экссудата свидетельствует о длительном течении патологического процесса (как и геморрагический характер выпота), высокой скорости аккумуляции продуктов утилизации глюкозы, в первую очередь – лактата и карбоната, нарушении их элиминации из плевральной полости. Эти процессы кореллируют и с агрессивностью злокачественной опухоли [4, 10, 12]. Принципиально важно дифференцировать экссудат с транссудатом, когда речь идет об установлении причины накопления плевральной жидкости. Согласно данным литературы, от 3 до 10% злокачественных плевральных выпотов являются транссудатами [11]. Принято считать, что при экссудативном выпоте речь идет о патологии самой плевры, а при транссудативном – о системности патологического процесса. Однако такая логика дает ответы далеко не на все вопросы; в частности, непонятно, почему при системном патологическом процессе жидкость накапливается только в 1 плевральной полости. Возможно, критерии дифференциальной диагностики транссудатов и экссудатов нельзя считать вполне объективными. Принятые в мире критерии R. Light [9] достаточно сложны для применения, и зачастую полученные данные неочевидны. Исходя из собственного опыта, а также из представленных в работе результатов, авторы рекомендуют не проводить дифференциальную диагностику экссудатов и транссудатов только на основании биохимических тестов, а учитывать и клинические особенности пациента. В исследовании не оценивалась концентрация в плевральной жидкости таких онкомаркеров, как раковый эмбриональный антиген, карбогидратный антиген 15–3, фрагмент цитокератина 19, раковый антиген 125. К сожалению, как свидетельствуют данные литературы, ни один из вышеперечисленных маркеров не обладает значимой диагностической ценностью, позволяющей рекомендовать его применение в клинической практике [6–8]. 12'2011 61 из практики У 92 (77%) больных из 120 характер выпота был установлен только с помощью операции. Наиболее информативными методами диагностики карциноматоза плевры при раке легкого оказались видеоторакоскопия и торакотомия. В настоящее время именно видеоторакоскопическая ревизия и биопсия плевры являются стандартами диагностики плевральных выпотов [1, 5, 14]. При сомнительных результатах предоперационного исследования видеоторакоскопия и диагностическая торакотомия должны быть последними и закономерными методами диагностики причин накопления плевральной жидкости у больных раком легкого. У ряда больных диагностическая видеоторакоскопия может выполняться под местной анестезией, что позволяет использовать метод в амбулаторных условиях. Литература 1. Порханов В. А.. Видеоторакоскопические операции в диагностике и лечении заболеваний органов дыхания // Пробл. туберкулеза. – 1997; 6: 27–32. 2. Садовников А. А., Панченко К. И. Методы диагностики плевритов // Грудная и серд.-сосуд. хирургия. – 1996; 4: 60–62. 3. Ханин А. Л. Врачебные ошибки в ведении больных с заболеваниями плевры // Клин. мед. – 1999; 3: 20–22. 4. Чучалин А. Г. Плевра: патофизиологические и клинические аспекты // Пульмонология. – 1999; 1: 6–10. 5. Яблонский П. К., Пищик В. Г. Видеоторакоскопия в современной торакальной клинике // Вест. хирургии. – 2003; 1: 110–114. 6. Heffner J., Klein J. Recent advances in the diagnosis and management of malignant pleural effusions // Mayo Clin Proc. – 2008; 83: 235–250. 7. Kotyza J., Havel D., Vrzalová J. et al. Diagnostic and prognostic significance of inflammatory markers in lung cancer-associated pleural effusions // Int. J. Biol. Markers. – 2010; 25: 12–20. 8. Kremer R., Best L., Savulescu D. et al. Pleural fluid analysis of lung cancer vs benign inflammatory disease patients // Br. J. Cancer. – 2010; 102: 1180–1184. 9. Light R. Diagnostic principles in pleural disease // Eur. Respir. J. – 1997; 10: 476–481. 10.Light R. Tumor markers in undiagnosed pleural effusions // Chest. – 2004; 126: 1721–1724. 11.Neragi-Miandoab S. Malignant pleural effusion, current and evolving approaches for its diagnosis and management // Lung Cancer. – 2006; 54: 1–9. 12. Ozyurtkan M., Balci A., Cakmak M. Predictors of mortality within three months in the patients with malignant pleural effusion // Eur. J. Intern. Med. – 2010; 21: 30–34. 13.Rami-Porta R., Crowley J., Goldstraw P. The revised TNM lung cancer staging system for lung cancer // Ann. Thorac. Cardiovasc. Surg. – 2009; 15: 4–9. 14.Sakr L., Maldonado F., Greillier L. et al. Thoracoscopic assessment of pleural tumor burden in patients with malignant pleural effusion: prognostic and therapeutic implications // J. Thorac. Oncol. – 2011; 6: 592–597. PLEURAL EFFUSION IN PATIENTS WITH LUNG CANCER: NONINVASIIVE AND INVASIVE DIAGNOSIS Professor A. Akopov, MD; V. Egorov, Candidate of Medical Sciences; Professor V. Varlamov, MD; V. Chistyakov, I. Deinega, M. Raid, A. Karlson, I. Loginov Research Institute of Pulmonology, Acad. I.P. Pavlov Saint Petersburg State Medical University; Pokrovskaya Hospital, Saint Petersburg The paper clarifies the causes of pleural effusion in patients with lung cancer, which is extremely urgent to choose a treatment and to determine prognosis. If the results of preoperative examination are ambiguous, it is video-assisted thoracoscopy, like diagnostic thoracotomy, that must be the last and appropriate methods for the diagnosis of pleural fluid accumulation in these patients. Key words: lung cancer, pleural effusion, video-assisted thoracoscopy. 62 12'2011 КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ МЕТАСТАЗОВ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ В ЛЕГКИЕ И. Андреяшкина1, кандидат медицинских наук, В. Плохов2, доктор медицинских наук 1 Дорожная клиническая больница, 2 Отделенческая клиническая больница на станции Волгоград I E-mail: andreyashkina79@mail.ru В работе представлены результаты клинико-морфологической диагностики метастазов рака молочной железы в легкие и особенности тактики лечения. Ключевые слова: рецепторный статус, рак молочной железы. Л ечение больных диссеминированным раком молочной железы (РМЖ) – одна из наиболее сложных проблем клинической онкологии. Это связано с биологической и кинетической неоднородностью заболевания, умеренной чувствительностью опухоли к химиои гормонотерапии, отсутствием абсолютных признаков чувствительности и резистентности к современным противоопухолевым препаратам [2, 3, 5]. Однако многие вопросы планирования лечения и прогноза при диссеминированном РМЖ до сих пор остаются нерешенными. Метастатическое поражение легких при РМЖ чаще связано с гематогенным распространением процесса. Частота метастазирования в легкие и плевру при РМЖ составляет 29,4%. Особого внимания заслуживает характер метастазов РМЖ в легкие. По данным Н. Рыбаковой, выделяют 3 вида легочных метастазов: солитарные, единичные и множественные. Частота встречаемости солитарных метастазов, по данным разных авторов, составляет от 9 до 38,7%, что свидетельствует о склонности РМЖ давать ограниченные метастазы в легкие, что позволяет хирургам рассматривать вопрос об их оперативном лечении [1, 3, 4]. Однако множественные метастазы в легкие при РМЖ встречаются чаще – в 52–82% наблюдений. Нами изучены особенности клиники, морфологического строения и диагностики у 230 больных РМЖ с легочными метастазами, находившихся на лечении в 1994–2004 г. Средний возраст больных составил 56,3 года, в том числе больных с солитарными метастазами – 57,6 года, с множественными метастазами – 49,2 года. Основные жалобы пациентов: боли в грудной клетки – у 18,3%, общая слабость – у 21,7%, одышка – у 11,3%, кашель сухой или с небольшим количеством мокроты – у 10,0%. В 29,2% случаев жалобы отсутствовали; изменения в легком были обнаружены только при рентгенологическом исследовании и носили ограниченный характер. В 64,0% случаев наблюдалось сочетание симптомов, чаще – с общей слабостью (при множественных очагах в легких и в случае метастатического плеврита). Всем больным провели комплексную диагностику: из практики рентгенографию в 2 стандартных проекциях, продольную томографию, компьютерную томографию, фибробронхоскопию и трансторакальную игловую биопсию. Выявление метастазов в легких и плевре обеспечивало рациональное сочетание лучевых и эндоскопических методик исследования. Комплексные методы диагностики с достаточной определенностью позволяют оценивать характер изменения в легких и плевре. Чувствительность рентгенологического метода диагностики в случае вторичного изменения в легком составляет 57,2%, специфичность – 58,5%, точность – 53,3%. При морфологическом исследовании метастазов в 83% наблюдений заключение было информативно и позволило подтвердить диссеминацию РМЖ. При солитарном метастазе РМЖ в легкие и плевру форма тени опухоли была неправильной в 49% наблюдений, контуры тени чаще были нечеткие (51,4%), однако такие признаки, как «дорожка» к корню легкого и увеличение внутригрудных лимфатических узлов, встречались относительно редко – соответственно в 1,6 и 2% наблюдений. При РМЖ солитарные метастазы в легкие отмечены у 59 (25,6%) больных, множественное поражение легкого – у 142 (61,8%) больных (p<0,05). Большое значение в верификации метастатического процесса в легком имело морфологическое исследование, которое для подтверждения диагноза метастаза в легких проведено у 95 пациенток. В зависимости от цитологической картины метастазы в легких распределились следующим образом: аденокарцинома – в 62,5% наблюдений, метастазы железистого рака – в 20,5%, клетки злокачественной опухоли – в 17% (p<0,05). При оценке рецепторного статуса у больных РМЖ с метастазами в легкие и плевру получены следующие результаты: опухоль была чувствительна к рецепторам эстрогенов и прогестерона в 4% наблюдений. У 24% пациенток определена гормонозависимость опухоли к эстрогену и отсутствие гормоночувствительности к рецепторам прогестерона, у 29,4% – гормоночувствительность к рецепторам прогестерона и гормононегативность к рецепторам эстрогена; а 42,6% наблюдений опухоль была гормононегативна. В группе сравнения в 53,3% наблюдений опухоль была гормонопозитивна по рецепторам прогестерона и эстрогенов, в 40% – гормоночувствительна к рецепторам эстрогена и гормононегативна к рецепторам прогестерона и в 6,7% – гормононегативна к рецепторам эстрогена и прогестерона (p<0,05). Клинико-рентгенологическое исследование продемонстрировало, что легочные метастазы РМЖ чаще были множественными, чем ограниченными. Множественный вариант встретился в 61,8% наблюдений, он возникал в первый год заболевания РМЖ и характеризовался яркой клинической картиной. При данном варианте прогноз течения основного заболевания крайне негативный. У указанных больных тактика лечения была консервативной и включала химиотерапевтическое лечение, а также гормонотерапию. Ограниченный вариант метастазов в легкие (одиночный четко отграниченный очаг) отмечен в 38,2% наблюдений. Этот вариант в случае ремиссии 24 мес и более является показанием к хирургическому лечению. Кроме того, для определения хирургической тактики лечения важны такие показатели первичной опухоли, как высокая и средняя степень дифференцировки, I и II степени злокачественности, рецепторнегативный и HER2 neo-негативный статус. При солитарных метастазах в легких у больных РМЖ предпочтение отдавали органосохранному лечению – это определялось прежде всего высокой склонностью РМЖ к ранней и множественной диссеминации. Оценка клинической симптоматики и морфологической картины легочных метастазов обязательна при комплексной диагностике метастазов РМЖ в легкие. При гормононегативных опухолях высок риск диссеминации опухолевого процесса, частота положительных ответов на системную противоопухолевую терапию понижена, арсенал противоопухолевой терапии ограничен. В группе больных с гормонопозитивной к рецепторам прогестерона и эстрогена опухолью получен положительный ответ на системную противоопухолевую терапию, что позволяет варьировать режимы терапии, обеспечивать контроль течения опухолевого процесса в процессе наблюдения. Выделение 2 клинико-рентгенологических вариантов течения легочных метастазов при РМЖ влияет на выбор тактики лечения: ограниченный характер поражения служит показанием к хирургическому лечению, множественный характер – к системной терапии. Литература 1. Запиров Г. М. Лучевая диагностика и лечение солитарных метастазов в легких: дисс. … канд. мед. наук. – М., 2001. 2. Харченко В. П., Гуревич Л. А., Коробкина Е. С. Диагностика метастатических поражений легких // Тез. докл. в сб. Научно-практическая конференция «Лучевая диагностика на рубеже столетий». – СПб., 1999. – С. 115. 3. Гарин А. М. Эндокринная терапия и гормонозависимые опухоли. – М., 2005. – 74 с. 4. Fisher B., Wolmark N. Limited surgical management for breast cancer // World J. Surg. – 1985; 145: 156–158. 5. Gale K. Anderson J. Hormonal treatment for metastatic breast cancer // Cancer. – 1994; 12: 12–13. CLINICOMORPHOLOGICAL FEATURES OF LUNG METASTASES FROM BREAST CANCER I. Andreyashkina1, Candidate of Medical Sciences; V. Plokhov2, MD 1 Railway Clinical Hospital; 2Departmental Clinical Hospital at the Volgograd-I Station The paper presents the results of clinicomorphological diagnosis of breast cancer metastases to the lung and the specific features of treatment policy. Key words: receptor status, breast cancer. 12'2011 63 из практики ТЕЛОМЕРАЗА – НОВЫЙ УНИВЕРСАЛЬНЫЙ МАРКЕР ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЙ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ А. Черноусов, академик РАМН, профессор, Т. Хоробрых, доктор медицинских наук, Г. Мусаев, доктор медицинских наук, А. Бекшоков, Д. Вычужанин, кандидат медицинских наук, А. Тагаева, Г. Томаев, Р. Нурутдинов, кандидат медицинских наук Первый МГМУ им. И.М. Сеченова E-mail: aslanby1985@mail.ru Исследованы активность теломеразы и экспрессия ее гена в опухолевой ткани различных образований поджелудочной железы (ПЖ). В исследование вошли 16 пациентов: 11 больных раком ПЖ, по 1 – с псевдотуморозным панкреатитом, калькулезным панкреатитом, карциноидной опухолью двенадцатиперстной кишки, внутрипротоковой папиллярной муцинозной опухолью головки ПЖ (IPMN), серозной цистаденомой ПЖ. Получены данные о значительной корреляции между наличием злокачественного процесса и присутствием в ткани опухоли теломеразы. Ключевые слова: рак поджелудочной железы, теломераза, предоперационная диагностика. З локачественные опухоли поджелудочной железы (ПЖ) достаточно распространены, характеризуются прогностически неблагоприятным течением и обусловливают высокую смертность. Для рака ПЖ (РПЖ) типичны низкая резектабельность и 5‑летняя выживаемость. По сводным данным многих отечественных и зарубежных авторов, резектабельность РПЖ не превышает 25–30%, а 5‑летняя выживаемость варьирует от 0 до 30% [25, 26], не превышая в среднем 1–3%. Большинство пациентов после установления диагноза погибают в течение года [26]. Неудовлетворительные результаты лечения в основном объясняются поздней диагностикой РПЖ. Рецидив опухоли после радикальной операции наблюдается почти во всех случаях [26]. Поэтому вопросы ранней диагностики опухолевых поражений ПЖ и расширения возможностей их радикального лечения по-прежнему актуальны. Несвоевременная диагностика РПЖ связана с особенностями клинической картины – длительным скрытым течением и поздним проявлением заболевания, сходством с клиникой хронического панкреатита (ХП), незначительными изменениями общеклинических лабораторных показателей, малой информативностью общепринятых методов исследования на ранних стадиях заболевания и трудностью интерпретации начальных изменений в ПЖ. Клинические, лабораторные, инструментальные дооперационные, а зачастую и интраоперационные, в том числе 64 12'2011 и морфологические, данные далеко не всегда позволяют достаточно точно определить природу очагового поражения ПЖ. Наибольшие трудности возникают, когда РПЖ и ХП сосуществуют, когда опухоль ПЖ развилась как осложнение длительно существующего ХП или когда РПЖ сопровождается выраженным хроническим воспалением (большинство аденокарцином стимулируют патологическое образование фиброзной соединительной ткани в строме железы, которая имитирует ХП при макроскопическом исследовании). Несмотря на внедрение широкого спектра современных диагностических методов, диагностика и дифференциальная диагностика заболеваний ПЖ достаточно сложна. В 80–85% случаев рак диагностируют уже на стадии внеорганного распространения процесса [26]. Сложность дифференциальной диагностики опухолевых и воспалительных поражений ПЖ обусловлена еще и сложностью получения материала для морфологического исследования, а также неизученностью всего многообразия гистограмм и цитограмм. Именно поэтому проблема дифференциальной диагностики РПЖ и ХП до сих пор не решена и до настоящего времени крайне актуальна, а своевременная и максимально достоверная диагностика этих заболеваний должна сыграть существенную роль в улучшении результатов лечения. Первым этапом диагностических мероприятий, направленных на выявление опухоли ПЖ и определение ее распространения, является ультразвуковая томография (УЗТ), чувствительность и специфичность которой в выявлении злокачественного поражения ПЖ составляет 44–94%, специфичность – 90–99% [2, 26]. Эндоультрасонография – разновидность стандартного чрескожного ультразвукового исследования с применением высокочастотного ультразвукового эндоскопического датчика, который можно подвести непосредственно к объемному образованию (лапароскопически, через желудок и двенадцатиперстную кишку, интрадуктально через большой дуоденальный сосочек, интрапортально во время операции). Диагностическая чувствительность и специфичность метода – 79,9–100 и 98,8% соответственно [5, 21]. Компьютерная томография (КТ) – «золотой стандарт» диагностики РПЖ. Этот метод не является таким операторозависимым, как УЗТ. Диагностическая специфичность, чувствительность и точность КТ в выявлении рака ПЖ, по данным разных авторов, – 41–89; 82–57 и 62–91% соответственно [18, 25]. Ряд недостатков традиционной методики (привязка получаемых изображений к поперечной плоскости и наличие помех при дыхании) устраняются при использовании спиральной компьютерной томографии (СКТ) с внутривенным и пероральным контрастированием. Чувствительность и специфичность метода в дифференциальной диагностике очагового поражения ПЖ – 83–96 и 81–89% соответственно [25]. Метод эндоскопической ретроградной холангиопанкреатикографии (ЭРХПГ) в дифференциальной диагностике РПЖ и ХП основан на результатах изучения протоковой системы железы и желчных путей. По данным литературы, диагностическая чувствительность и специфичность метода – 59,4–82,3 и 66,7–96,2% соответственно [10]. При ЭРХПГ можно также получить панкреатический сок, материал соскобов для цитологического исследования, что обеспечивает достаточно высокую диагностиче- из практики скую эффективность [10]. Диагностическая точность таких исследований достигает 90%, а специфичность – 100% [12]. При магнитно-резонансной томографии (MPT) используется свойство ядра водорода становиться магнитным диполем со слабовыраженными полюсами. Чувствительность и специфичность МРТ в определении опухолевой природы объемного образования ПЖ – 80–95 и 71–82% [26]. В диагностике РПЖ используют также магнитно-резонансную панкератохолангиографию (МРПХГ), которая позволяет визуализировать желчные и панкреатические протоки без инвазивных вмешательств. Диагностическая точность данного метода в выявлении РПЖ – 88–97% [26]. Позитронная эмиссионная томография (ПЭТ) дает возможность количественно оценивать концентрацию радионуклидов в опухоли и пораженных ею лимфатических узлах (ЛУ) на разных стадиях заболевания. D. Lytras и соавт. (2005) изучили результаты ПЭТ и КТ у пациентов с подозрением на РПЖ и определили, что диагностическая чувствительность и специфичность ПЭТ составила 73 и 60% соответственно, в то время как аналогичные показатели КТ – 89 и 65%. Для морфологической верификации диагноза производят пункционную биопсию под УЗ-контролем [26]. Комплекс нарушений при РПЖ затрагивает как геном в целом, так и отдельные гены, хромосомы и экспрессию различных белков. К нарушениям, затрагивающим геном в целом, относят анеуплоидию. Геном соматических клеток человека содержит диплоидный набор хромосом (2 ґ23). Все доброкачественные опухоли ПЖ – диплоидные. Частота анеуплоидий в клетках РПЖ увеличивается по мере опухолевой прогрессии и варьирует от 10 до 79%. При исследовании содержания ДНК в клетках опухоли неоперабельных больных обнаружено, что анеуплоидные опухоли составляют 55–75% [14, 15, 22]. Еще одно нарушение на генном уровне – изменение числа аргирофильного района ядрышкового организатора (ЯОР). Этот участок хромосомной ДНК, кодирующий рибосомную РНК, – так называемая фабрика рибосом. У человека районы ЯОР располагаются на 13‑й, 14‑й, 15‑й, 21‑й, 22‑й хромосоме. Число ЯОР коррелирует со степенью пролиферации клеток, что определяет агрессивность течения болезни. Считается, что пациенты с низким числом ЯОР имеют лучший прогноз, чем с высоким [19]. В клетках протоковой аденокарциномы число ЯОР значительно выше, чем в клетках нормальной ткани, и увеличивается в случае вовлечения в опухолевый процесс серозной оболочки, ретроперитонеальной клетчатки, ЛУ. Протоонкогены – нормальные клеточные гены, участвующие в ключевых процессах жизнедеятельности клетки: регуляции роста, клеточного цикла и т. д. К опухолевой трансформации клетки приводит повышение уровня экспрессии этих генов. Активированные протоонкогены принято называть онкогенами. К наиболее часто экспрессируемым в опухолевых клетках протоонкогенам относят гены семейства ras [26]. Протоонкоген К-ras расположен на коротком плече 12‑й хромосомы, в локусе 13 (12 р13) [10, 26]. Мутации в этом гене приводят к его активации. Причиной мутаций могут служить канцерогены. Наиболее распространенными канцерогенами являются ароматические амины, N-нитрозоамины и канцерогены табачного дыма. Частота выявления мутаций К-ras в 12‑м кодоне при РПЖ колеблется от 47 до 95% [26]. При РПЖ мутация К-ras является ранним событием [11, 26] и может быть обнаружена на самых ранних стадиях опухолевого процесса [3]. Ряд авторов считают, что активация К-ras возможна и при гиперпластических процессах [20]. Для исследования могут быть использованы материал пункционной биопсии, панкреатический сок, дуоденальное содержимое, плазма, моча, кал. Анализ ДНК регионарных ЛУ, удаленных оперативным путем, на мутацию гена К-ras может быть методом определения микрометастазов [26]. Мутации К-ras в ДНК материала, полученного при тонкоигольной пункционной биопсии, выявляют в 58–89% случаев РПЖ [11]. По данным S. Mangray и T. King (1998), возможно дополнение предоперационного обследования больных РПЖ анализом ДНК смыва панкреатического протока на мутации гена р53. При селективном заборе материала из главного панкреатического протока на основании цитологического исследования и анализа р53 правильный диагноз был поставлен в 91% случаев. У 4 из 6 неоперабельных больных мутации р53 были в 273‑м кодоне. Еще один маркер РПЖ – концентрация белка р53 в плазме крови, которая намного выше при РПЖ, чем при ХП [26]. Ген p16INK4 расположен в локусе 9р21. Экспрессируемый им белок является ингибитором циклинзависимой киназы 4 (CDK-4) и участвует в регуляции клеточного цикла. Мутации р16 в опухолях редки и практически тканеспецифичны для РПЖ. Они выявляются с частотой от 30 до 80–95% при исследовании опухолей и клеточных линий [26]. Ген DPC4 (Deleted in Pancreatic Cancer, синоним – Smad4) расположен в 18q21. Белок Smad4 выполняет важную роль в регуляции передачи сигнала с β-трансформирующего фактора роста (TGFβ). DPC4 инактивирован в 50–90% наблюдений РПЖ. В клинической практике применяется серологическая диагностика РПЖ. Существует 5 типов серологических маркеров: муцинпроизводные гликопротеиновых структур (CA19–9); онкофетальные гликопротеины (СЕА); эпителиальные мембранные антигены; ферменты (эластаза 1); гормоны. В клинической практике чаще всего изучают уровень CA19–9 в плазме крови. Чувствительность маркера – 83%, специфичность – 82%. Повышенный уровень СА19–9 в панкреатическом соке выявляют почти в 80% случаев, что сопоставимо с результатами исследования плазмы крови [3, 23]. Чувствительность другого онкомаркера – канцероэмбрионального антигена (СЕА) – при определения наличия злокачественности опухоли не превышает 33% при специфичности 95%. Высокий уровень СEA в сочетании с повышением уровня СА19–9 – крайне неблагоприятный прогностический фактор [26]. Использование в клинической практике анализа на специфические компоненты опухолевой ткани (онкомаркеры) представляется одним из наиболее перспективных направлений дифференциальной диагностики различных новообразований. В настоящее время к числу наиболее многообещающих онкомаркеров относят теломеразу. Этот важный для человеческого организма фермент (обратная транскриптаза) является ключевым в поддержании стабильности генетического аппарата клетки в процессе ее многократного деления. 12'2011 65 из практики Неограниченный репликативный потенциал – один из основных признаков, отличающих раковые клетки от нормальных [26]. В нормальных соматических клетках существует механизм контроля пролиферации, обусловленный постепенным и неизбежным укорочением концевых участков хромосом (теломер) в каждом цикле клеточного деления [16], что в конечном счете приводит к запрограммированной гибели клетки (апоптозу). Раковые клетки обладают уникальной способностью обходить этот механизм и таким образом приобретать свойство иммортальности. По мнению ряда исследователей [17], приобретение свойства иммортальности клетками опухолей связано с активацией теломеразы (обратной транскриптазы), компенсирующей укорочение теломер. К настоящему времени накоплено достаточно данных, свидетельствующих о том, что активация теломеразы может быть важным фактором прогрессирования опухолей. С момента разработки высокочувствительных методов определения теломеразной активности – ТА (TRAP) [9] и экспрессии гена каталитической субъединицы теломеразы hTERT были исследованы тысячи образцов различных тканей человека [1, 3, 16, 24]. Наличие активной теломеразы, экспрессии гена каталитической субъединицы теломеразы hTERT в подавляющем большинстве злокачественных опухолей и отсутствие в них, как правило, нормальных соматических тканей [9, 16] дают основание считать ТА и экспрессию гена hTЕRT наиболее специфическими характеристиками раковых клеток. Работы по изучению возможной клинической ценности теломеразы как онкомаркера в опухолях ПЖ начались с появления самого метода TR AP в 1994 г. В результате ряда исследований [4, 7] получены данные об уровне ТА (и экспрессии ее гена) для различных типов опухолей ПЖ. Результаты исследований варьируют в достаточно широких пределах. Так, чувствительность метода TR AP при дифференциальной диагностике злокачественного процесса варьировала от 46% [4] до 90% [20] для различных типов новообразований ПЖ. Следует отметить, что в большей части исследований в качестве исходного материала использовался панкреатический сок, полученный при ЭРХПГ [20]. Однако работ, посвященных анализу ТА в образцах, полученных при пункционной гистобиопсии новообразований ПЖ, мы не обнаружили. В то же время наличие исследований, в которых показана высокая ценность теломеразы для диагностики ряда опухолей ПЖ, позволяет продолжать работу в этом направлении. Представляют интерес и работы [6, 7], в которых выявлена высокая ценность теломеразы как онкомаркера для дифференциальной диагностики внутрипротоковых папиллярно-муцинозных неоплазий, т. е. обнаружена высокая ТА в ткани внутрипротокового рака в отличие от ткани внутрипротоковой папиллярно-муцинозной аденомы, где ТА практически отсутствовала [7]. Таким образом, максимально точное определение ТА методом TRAP в клетках опухоли ПЖ на предоперационном этапе могло бы стать достаточно ценным дополнительным методом предоперационной дифференциальной диагностики узловых образований ПЖ. В то же время на момент проведения исследования мы не обнаружили в доступной литературе работ, посвященных анализу содержания теломеразы в образцах, полученных при пункционной гистобиопсии новообразований ПЖ. Таким образом, выполнение подобного исследования имеет потенциально высокую научно-практическую ценность и в перспективе позволит улучшить качество дооперационной диагностики, а также последующего лечения пациентов с опухолевыми образованиями ПЖ. В исследование было включено 16 пациентов: 8 женщин и 3 мужчин, больных РПЖ, средний возраст – 62,25 года (41–69 лет); по 1 пациенту: с псевдотуморозным панкреатитом (женщина 62 лет); калькулезным панкреатитом (мужчина 40 лет); карциноидной опухолью двенадцатиперстной кишки (мужчина 64 лет); внутрипротоковой папиллярной муцинозной опухолью головки ПЖ (IPMN) с легкой степенью дисплазии (женщина 46 лет); серозной цистаденомой ПЖ (женщина 41 года). Всем пациентам были проведены комплексное обследование и дооперационная гистиобиопсия новообразований ПЖ под УЗ-контролем. Как дооперационный материал, так и удаленная во время операции опухоль подверглись плановому гистологическому исследованию; кроме того, определяли ТА (ТА, TRAP), выполняли реакции обратной транскрипции – ОТ – и полимеразную цепную реакцию ПЦР (ОТ-ПЦР, оценивали экспрессию гена каталитической субъединицы теломеразы, hTERT). ТА в экстрактах тканей определяли методом TRAP [9] с некоторыми модификациями [17]. Результаты исследований Результаты TRAP, ТА Результаты ОТ–ПЦР, экспрессия гена hTERT РПЖ + + Умеренно дифференцированная аденокарцинома Хронический псевдотуморозный панкреатит – – Фрагменты ткани ПЖ Хронический калькулезный панкреатит – – Карциноидная опухоль двенадцатиперстной кишки + + Ткань ПЖ нормального строения с наличием ацинарных долек, протоков и отдельных островков Внутрипротоковая папиллярная муцинозная опухоль головки ПЖ (IPMN) с легкой степенью дисплазии + + Внутрипротоковая папиллярная муцинозная опухоль головки ПЖ (IPMN) с легкой степенью дисплазии Серозная цистаденома ПЖ – – Серозная цистаденома Диагноз 66 12'2011 Гистологическое исследование из практики Экспрессию мРНК каталитической субъединицы теломеразы (hTЕRT) анализировали методом совмещенных реакций ОТ и ПЦР (ОТ/ПЦР). Выделение РНК проводили в соответствии с оригинальной методикой [13] с некоторыми изменениями [16]. При исследовании образцов ткани, полученных при пункционной биопсии у 3 пациентов с доброкачественным поражением железы, ТА и экспрессия hTERT не были определены ни в одном наблюдении; при плановом гистологическом исследовании выявлена картина ХП, а также серозной цистаденомы ПЖ. Исследование образцов ткани ПЖ у 8 пациентов показало, что ТА и экспрессия hTERT присутствовали во всех наблюдениях, что подтвердило и плановое гистологическое исследование: у 3 пациентов – картина умеренно дифференцированной аденокарциномы, у 1 – внутрипротоковая папиллярная муцинозная опухоль головки ПЖ (IPMN) с легкой степенью дисплазии. Ценность метода состоит и в том, что даже при карциноиде ТА оказалась повышенной – у пациента с высокодифференцированной карциноидной опухолью двенадцатиперстной кишки были выявлены ТА и экспрессия hTERT. Особого внимания заслуживали 9 пациентов, у которых при пункционной биопсии новообразований ПЖ гистологическое исследование не подтвердило диагноза злокачественного поражения, хотя клиническая картина и данные инструментальных методов обследования с высокой вероятностью свидетельствовали о злокачественном характере новообразований (см. таблицу). Такие случаи нередки, они описаны в литературе, опухоли часто вследствие длительного воспаления содержат значительные участки фиброзно-измененных тканей. Вероятно, это и обусловливает ложноотрицательные результаты чрескожных гистобиопсий, частота которых достигает, по разным данным, 5–7% [2, 8]. Установлено также, что изменение ТА и экспрессии hTERT может отмечаться в образцах ткани ПЖ, находящихся в непосредственной близости от опухоли. Нам кажется, что для клинической практики этот факт особенно ценен, так как нередко при малых размерах образования или его локализации в опасной для пункции зоне, когда к опухолевому узлу необходимо подойти через крупные сосудистые структуры, от дооперационной биопсии приходится воздерживаться. Первоначальный опыт показывает, что практически во всех наблюдениях данные молекулярно-генетических методов соответствуют данным гистологического исследования, что позволяет рекомендовать использованные в работе молекулярно-генетические тесты как существенное дополнение к имеющимся диагностическим методам, особенно при дифференциальной диагностике злокачественных и доброкачественных образований ПЖ. Приводим клиническое наблюдение. Пациентка Б., 70 лет, поступила в клинику с жалобами на периодически возникающие в эпигастрии боли умеренной интенсивности, без иррадиации, не связанные с приемом пищи. Из анамнеза: в 2007 г. больной по поводу желчнокаменной болезни, осложненной механической желтухой и стриктурой общего желчного протока, произведена холецистэктомия, гепатикоеюностомия на выключенной по Ру петле тонкой кишки. Выписана в удовлетворительном состоянии. В мае 2010 г. при повторном обследовании выявлено образование диаметром до 4 см в головке ПЖ. При осмотре: общее состояние средней тяжести; кожные покровы желтушные, склеры иктеричные; периферические лимфатические узлы не пальпируются; язык влажный, обложен желтым налетом; живот не вздут, участвует в дыхании всеми отделами равномерно, при пальпации мягкий, умеренно болезненный в правом подреберье и эпигастральной области; симптомы раздражения брюшины отрицательные; печень пальпируется у края реберной дуги, мягкоэластической консистенции, умеренно болезненная; селезенка не пальпируется. В общем анализе крови: эр. – 3,36•1012/л, Нв–84,6 г/л, л. – 5,30•109/л, СОЭ – 7 мм/ч. Биохимический анализ крови: общий белок – 59,1 г/л, альбумин – 35,4 г/л, АСТ – 131 ед/л, АЛТ – 288 ед/л, глюкоза – 5,4 ммоль/л, общий билирубин – 104,4 мкмоль/л, прямой билирубин – 60,4 мкмоль/л. Коагулограмма: в пределах нормы. УЗИ органов брюшной полости: печень не увеличена, контуры ровные, четкие; внутри- и внепеченочные желчные протоки не расширены; желчный пузырь удален; поджелудочная железа не увеличена, контуры ровные, местами структура гиперэхогенна. В головке поджелудочной железы определяется гипоэхогенное образование размером 30×26 мм; селезенка и почки без патологических образований; свободной жидкости в брюшной полости и малом тазе не определяется. КТ органов брюшной полости: внутрипеченочные желчные протоки в левой доле расширены до 5 мм, в них определяется воздух; общий печеночный проток – до 9,5 мм; сосуды системы воротной вены не расширены; желчный пузырь удален; в VI сегменте печени определяется киста размером 5,5 мм; поджелудочная железа расположена обычно; контуры железы в области хвоста и тела четкие, паренхима истончена, структура диффузно неоднородная; определяется выраженное расширение панкреатических протоков: вирсунгов проток и добавочные панкреатические протоки выраженно извиты, в головке – до 15 мм, в области тела и хвоста – до 12 мм. В терминальном отделе вирсунгов проток резко суживается и не визуализируется; контуры железы в области головки и стенки двенадцатиперстной кишки нечеткие (зона размерами 60×28 мм), структура выраженно неоднородна, окружающая клетчатка инфильтрирована; граница между стенкой двенадцатиперстной кишки и головкой поджелудочной железы не прослеживается; забрюшинные лимфатические узлы не увеличены (см. рисунок). КТ органов брюшной полости больной Б. 12'2011 67 из практики Учитывая полученные данные, больной выполнена пункционная биопсия образования ПЖ. При цитологическом исследовании полученного материала: группы клеток пролиферирующего железистого эпителия, отмечается атипия отдельных клеток. При гистологическом исследовании: в материале слизь, фрагменты соединительной ткани и слизьпродуцирующий цилиндрический эпителий. Однако ТА и экспрессия hTERT в полученном материале резко положительные. Больная оперирована. Выполнена гастропанкреатодуоденальная резекция, лимфаденэктомия в области чревного ствола и его ветвей, сформирован панкреатико-панкреатогастроанастомоз, начальный отдел тощей кишки позадиободочно анастомозирован с культей желудка конец в конец. При гистологическом исследовании: умеренно дифференцированная протоковая аденокарцинома с прорастанием стенки двенадцатиперстной кишки. Опухолевого роста в тканях лимфатических узлов не выявлено. Послеоперационный период протекал без особенностей. Больная выписана на 7‑е сутки. Исследование продемонстрировало потенциальную ценность изученных методов как важного дополнения к способам диагностики, применяющимся для выбора адекватной хирургической тактики. Исследование образцов, получаемых при пункционной биопсии, позволяет улучшить дооперационную диагностику и дифференцированно определять показания к оперативному вмешательству. Использование в дальнейшем полуколичественной оценки ТА и экспрессии hTERT даст возможность стандартизировать формулировку конечного результата тестирования и проводить статистический анализ результатов исследования. Впервые в нашей стране исследованы ТА и экспрессия гена теломеразы в опухолевой ткани при различных новообразованиях ПЖ. Первоначальные результаты, полученные в ходе исследования, оказались обнадеживающими. Получены данные о значительной корреляции между злокачественным процессом и наличием в ткани опухоли теломеразы. Небольшое число наблюдений не позволяет однозначно высказаться о ценности указанного метода в дифференциальной диагностике новообразований ПЖ. Однако ясно, что требуются дальнейшие исследования в этом направлении. Литература 1. Bacchetti S. et al. Telomeres and telomerase in human cancer // Int. J. Oncol. – 1995; 7: 423–432. 2. Beger Hans G. et al. Diseases of the pancreas current surgical therapy. – Springer, 2008. 3. Frances C. et al. Molekular biological events in the development of pancreatic cancer. The Pancreas (chapter 97) Edited by: H. G. Begger et al. 1998. 4. Grochola L. et al. Prognostic relevance of hTERT mRNA expression in ductal adenocarcinoma of the pancreas // Neoplasia. – 2008; 10 (9): 973–976. 5. Harewood G. Endosonographyguided fine needle aspiration biopsy in the evaluation of pancreatic masses // Am. J. Gastroenterol. – 2002; 97: 1386–1391. 6. Herrington C. Молекулярная клиническая диагностика. Методы / пер. с англ. под ред. Г. И. Козинца, П. А. Соломинского. – М.: Миp, 1999. – С. 558. 7. Inoue H. et al. Preoperative diagnosis of intraductal papillary-mucinous tumors of the pancreas with attention to telomerase activity // Cancer. – 2001; 91 (1): 35–41. 8. Matsubara J. et al. Ultrasound-guided percutaneous pancreatic tumor biopsy in pancreatic cancer: a comparison with metastatic liver tumor biopsy, including sensitivity, specificity, and complications // J. Gastroenterology. – 2008; 43 (3): 225–232. 68 12'2011 9. Kiт N. et al. Specific association of human telomerase activity with immortal cells and cancer // Science. – 1994; 266: 2011–2015. 10.Low R. et al. Evaluation of malignant biliary obstruction: efficacy of fast multiplanar spoiled gradient-recalled MR imaging is spin-echo MR imaging, CT, and cholangiography // Amer. J. Roentgenol. – 1994; 162 (2): 315–323. 11.Lüttges J. et al. Duct changes and K- rasmutations in the disease-free pancreas: analysis of type, age relation and spatial distribution // Virchows Arch. – 1999; 435: 461–468. 12. Nakaizumi A. et al. Usefulness of simple endoscopic aspiration cytology of pancreatic juice for diagnosis of early pancreatic neoplasm // Digest Diseases and Sci. – 1997; 42 (8): 1796–1803. 13. Rolfs A. et al. PCR: Clinical diagnostics and research // Springer-Verlag, BerlinHeidelberg. – 1992. 14. Rugge M. et al. Nuclear NDA Content and Pathology in Radically Treated Pancreatic Carcinoma // Cancer. – 1996; 77: 459–466. 15. Schichting E. et al. Ploidy and survival in resectable pancreatic cancers // Eur. J. Surg. – 1993; 159: 229–233. 16. Shay J. et al. Telomerase and cancer // Human molecular genetics. – 2001; 10 (7): 677–685. 17. Shay J., Wright W. Telomerase activity in human cancer // Curr. Opin. Oncol. – 1996; 8: 66–71. 18.Sorensen M. et al. Resectability of papillary and pancreatic cancer assessed by ultrasonography and computed tomography // Ugeskr Laeger. – 1997; 159 (6): 743–747. 19.Toyota N. et al. The Argyrophilic Nucleolar Organizer Region (Ag-NOR) Score in Invasive Ductal Carcinoma of the Pancreas // Surgery Today. – 1997; 27 (5): 414–419. 20.Uehara H. et al. In situ telomerase activity in pancreatic juice may discriminate pancreatic cancer from other pancreatic diseases // Pancreas. – 2008; 36 (3): 236–240. 21. Volmar K. et al. Pancreatic FNA in 1000 cases: a comparison of imaging modalities // Gastrointest Endosc. – 2005; 61 (7): 854–861. 22. Yeo C., Cameron J. Prognostic factors in ductal pancreatic cancer. Langebeck's // Arch. Surg. – 1998; 383: 129–133. 23. Губергриц Н. Б., Христич Т. Н. Клиническая панкреатология. – Донецк: Лебедь, 2000. – С. 413. 24. Дымшиц Г. М. Проблема репликации концов линейных молекул ДНК и теломераза // Соросовск. образоват. журн. – 2000; 5: 8–13. 25. Кубышкин В. А., Вишневский В. А. Рак поджелудочной железы. – М.: Медпрактика-М, 2003. – 386 с. 26.Патютко Ю. И., Котельников А. Г. Монография. Хирургия рака органов билиопанкреатодуоденальной зоны. – М.: Медицина, 2007. TELOMERASE IS A NEW UNIVERSAL MARKER FOR PANCREATIC MALIGNANCIES Professor A. Chernousov, Academician of the Russian Academy of Medical Sciences; T. Khorobrykh, MD; G. Musayev, MD; A. Bekshokov, D. Vychuzhanin, Candidate of Medical Sciences; A. Tagayeva, G. Tomayev, R. Nurutdinov, Candidate of Medical Sciences I.M. Sechenov First Moscow State Medical University The authors studied the activity of telomerase and its gene expression in the tumor tissue of various pancreatic masses. The trial enrolled 16 patients, including 11 with pancreatic cancer, 1 with pancreatic pseudotumors, 1 with calculous pancreatitis, 1 with carcinoid duodenal tumors, 1 with intraductal papillary mucinous neoplasm of the pancreatic head, and 1 with serous cystadenoma of the pancreas. There was evidence that there was a significant correlation between the presence of a malignant process and that of telomerase in tumor tissues. Key words: pancreatic cancer, telomerase, preoperative diagnosis. из практики ОПЫТ ПРИМЕНЕНИЯ УРСОДЕОКСИХОЛЕВОЙ КИСЛОТЫ ПРИ ХОЛЕСТЕРОЗЕ ЖЕЛЧНОГО ПУЗЫРЯ У ДЕТЕЙ Н. Ермоленко1, Л. Харитонова2, доктор медицинских наук, Л. Якимова1 1 «ООО Андреевские больницы – Неболит», 2Детская городская больница № 21, Москва; РНИМУ им. Н.И. Пирогова E-mail: luba2k@mail.ru Появление ультразвуковых аппаратов с высокой разрешающей способностью позволило выявлять холестероз желчного пузыря (ХЖП) на ранних стадиях, прослеживать особенности его клинического течения. Вместо холецистэкотомии (общепринятый метод лечения ХЖП) авторы применили у пациентов детского возраста урсодеоксихолевую кислоту. Полученные результаты подтвердили преимущества консервативной терапии у детей с ХЖП. Предложен алгоритм ведения таких больных. Ключевые слова: холестероз желчного пузыря, дети, урсодеоксихолевая кислота. П ервые сведения о холестерозе желчного пузыря (ХЖП) появились более 150 лет назад, но заболевание остается малоизученным. Если раньше оно считалось редким, то в настоящее время ХЖП выявляют у каждого 5‑го ребенка с холелитиазом; во многих случаях заболевание является диагностической находкой при выполнении холецистэктомии. Появились работы о возможности диагностирования в детском возрасте ХЖП при УЗИ – трансабдоминальной (ТАУЗИ) и эндоскопической (ЭндоУЗИ) ультрасонографии. Однако клинико-патогенетические механизмы формирования патологического процесса при ХЖП у детей не изучены; нуждаются в уточнении вопросы терапевтической тактики у них. Обоснованием к назначению УДХК как базисного лекарственного средства (ЛС) при ХЖП стал факт изменения при приеме желчных кислот (ЖК) соотношения холатохолестеринового коэффициента в перенасыщенной холестерином желчи в сторону увеличения холатов. В результате снижается абсорбция холестерина стенкой желчного пузыря (ЖП), которая может быть обусловлена как уменьшением его концентрации в желчи, так и включением холестерина в мицеллярную форму транспорта [4]. С другой стороны, УДХК увеличивает кишечно-печеночную циркуляцию ЖК, индуцирует пассаж желчи и выведение токсичных ЖК через кишечник, что позволяет нивелировать холестатические процессы. Препараты ЖК при ХЖП применяют в тех же дозах, что и при желчнокаменной болезни (ЖКБ); УДХК назначают длительным курсом – Урсофальк (Dr.Falk Farma, Германия) – от 6 до 24 мес [4, 5]. В настоящее время монотерапию УДКХ применяют редко, а чаще ее сочетают с гепатопротекторами, нормализующими состояние клеточной мембраны гепатоцитов. У детей рекомендуются гепатопротекторы комбинированного действия. Одним из таких препаратов является ЛC из листьев артишока – Хофитол [6, 7]. Основные компоненты Хофитола – цинарин, кофеоловая и хинная кислоты, флавоноиды, секвитерпелактон, инулин. Хофитол увеличивает выработку коферментов гепатоцитами, оказывает влияние на метаболизм липидов, холестерина и кетоновых тел, стимулирует биосинтез белков и фосфолипидов. Хофитол наиболее эффективен при холестериновом литиазе, а также при сочетания ЖКБ с алиментарно-конституциональным ожирением. Препарат можно назначать детям с первых дней жизни. Принимают его перед едой, 3 раза в день [1, 8]. Следующая группа ЛС, необходимых при лечении ХЖП, – гиполипидемические препараты, однако их применение в детской практике ограничено побочными эффектами. В последние годы придается большое значение гиполипидемическому действию ЛС Мукофальк (Dr. Falk Farma, Германия) из семян подорожника блошного. Гидрофильные волокна, связывая в кишечнике соли ЖК, способствуют снижению уровня холестерина в крови. По гиполипидемическим свойствам Мукофальк сопоставим со статинами и фибратами [5]; такие свойства Мукофалька позволяют считать его препаратом выбора не только при холестериновой ЖКБ, но и при ХЖП. В случаях, когда ХЖП протекает на фоне дисфункций ЖП и сфинктера Одди, в терапию включают холеспазмолитики (при гипертонусе), при гипотонии – холекинетики. В настоящее время используют препараты нового поколения с изолированным спазмолитическим действием на различные отделы желчевыводящих путей (мебеверин, гимекромон и др.). Действие гимекромона напоминает биологические эффекты холецистокинина. Гимекромон (Одестон) оказывает избирательное спазмолитическое действие на сфинктеры Одди и ЖП, обеспечивает отток желчи в двенадцатиперстную кишку, снижает давление в билиарном тракте, практически не влияет на гладкие миоциты другой локализации [2, 5, 6]. В последние годы накоплен положительный опыт применения дюспаталина, действующим веществом которого является мебеверин. Релаксирующий эффект дюспаталина обусловлен двойным механизмом его биологического действия. Являясь блокатором быстрых натриевых каналов клеточной мембраны миоцита, дюспаталин купирует патологический спазм и препятствует развитию атонии гладкой мускулатуры. Отсутствие рефлекторной гипотонии позволяет применять препарат у детей с гипер- и гипомоторной дискинезией ЖП. Препарат не имеет побочных эффектов, он безопасен, оказывает пролонгированное действие и принимается 2 раза в сутки [1, 3, 5]. В течение 2007–2011 гг. под нашим наблюдением (кафедра педиатрии с инфекционными болезнями Факультета усовершенствования врачей РНИМУ им. Н. И. Пирогова) на базе клиники «ООО Андреевские больницы – Неболит» и ОКДЦ № 21 СВАО Москвы находились 84 ребенка с ХЖП (48 мальчиков и 36 девочек). Дети были разделены на 2 группы: 1‑ю составили 40 детей с ХЖП (26 мальчиков и 14 девочек), получавших УДХК; 2‑ю – 44 ребенка, не получавшие УДХК. Контроль за лечением осуществляли выполнением 1 раз в 3 мес ТАУЗИ печени, ЖП, желчных протоков, поджелудочной железы. Оценивали толщину, уплотнение и наличие включений в стенке ЖП, а также гомогенность содержимого ЖП, наличие гипер- и анэхогенных образований в просвете ЖП. Для дифференциальной диагностики ХЖП с холе- 12'2011 69 из практики Алгоритм ведения больных с ХЖП в педиатрии Тактика ведения больных с ХЖП Сетчатая форма ХЖП Отсутствие клинических симптомов Отсутствие дислипидемии Хирургическое лечение Консервативная терапия Диетические рекомендации Прием Хофитола, Мукофалька Динамический УЗ-контроль 1 раз в 3 мес Контроль биохимических маркеров 1 раз 3 мес Выраженная клиническая симптоматика Полипозная форма ХЖП с размером полипов >10 мм Отрицательная УЗ-динамика, сократительная функция ЖП <30% Отсутствие эффекта от консервативной терапии в течение 12 мес Полипозная, полипозно-сетчатая форма ХЖП Наличие клинических симптомов Наличие дислипедемии Диетические рекомендации Коррекция липидного обмена (Хофитол, Мукофальк) Прием УДХК Динамический УЗ-контроль 1 раз в 3 мес Контроль биохимических маркеров 1 раз в 3 мес Диетические рекомендации Коррекция липидного обмена (Хофитол, Мукофальк) Прием УДХК Контроль биохимических маркеров а До лечения 3-й ЛПОНП 6-й 9-й ЛПНП 12-й ЛПВП 18-й 24-й Месяцы ТГ ОХС 18-й 24-й Месяцы б До лечения 3-й 6-й 9-й 12-й Динамика биохимических показателей липидного спектра крови (в ммоль/л) на фоне лечения УДКХ: а – в 1-й группе; б – во 2-й группе 70 12'2011 цистозом использовали модификацию УЗ-метода – исследование в условиях снижения мощности работы аппарата до 8–10 дБ. Подросткам диагноз ХЖП уточняли при выполнении эндоскопического (транспищеводного) УЗИ в ЦНИИ гастроэнтерологии и магнитно-резонансной томографии в Научном центре неонатологии и перинатологии РАМН. УДХК назначали из расчета 10–15 мг/кг в сутки; 1/3 суточной дозы принимали утром натощак за 30 мин до еды, а 2/3 – перед сном. Детям до 3 лет назначали суспензию УДХК – Урсофальк, от 4 лет и старше – капсулы, покрытые специальной оболочкой. Капсулы проглатывались целиком, поскольку высокие абразивные свойства УДХК исключают возможность ее нативного применения. Статистическая обработка материала проведена с помощью специально разработанной программы Medstat. Анализ динамики клинических симптомов на фоне консервативной терапии показал, что из 30 детей с явлениями диспепсии только у 6 они сохранялись после лечения. При этом из 14 детей 1‑й группы диспепсия оставалась только у 2, а из 16 детей 2‑й группы – у 4. Аналогичная закономерность отмечена при анализе изменений характера болевого синдрома: у всех 9 детей 1‑й группы с болями в животе на фоне проводимой терапии отмечено их исчезновение, тогда как среди детей, не получавших УДХК, боли исчезли только у 2 из 9 пациентов. При этом у детей 1‑й группы абдоминальный болевой и диспепсический синдромы купировались статистически значимо раньше (табл. 1). Такие результаты динамики развития клинических симптомов могут быть обусловлены более значимым влиянием УДХК на биохимизм желчи и структурные изменения стенки ЖП. Подтверждает данное предположение анализ динамики лабораторных показателей сыворотки крови. Уже через 3 мес от начала лечения у детей 1‑й группы отмечено достоверное снижение показателей липидного спектра по сравнению с исходными значениями, а через 6,2±1,3 мес от начала лечения они соответствовали возрастным нормам у всех детей, получающих УДХК (p<0,05) (см. рисунок). При этом показатели липидного комплекса у детей, получавших УДКХ, достоверно понижались каждые 6 мес, тогда как у детей, не получавших УДХК, отме- Таблица 1 Динамика клинических симптомов у детей с ХЖП (дни) Группа Клинические проявления 1-я (n=14) 2-я (n=16) Абдоминальный болевой синдром 8,7* (8,0–17,0) 38,2 (18,0–76,0) <0,05 Диспепсический синдром 13,1 (13,0–26,0) 22,5 (11,5–25,0) >0,05 р * Приведена медиана (минимум–максимум). Таблица 2 Нормализация структуры стенки ЖП по данным ТАУЗИ Длительность лечения, мес Группа 1-я (n=40) 2-я (n=44) <3 (2,7±0,3) 1 (15,0)* 1 (2,3) 4–6 (5,5±0,6) 4 (10,0)* 2 (4,6) 7–9 (8,3±0,8) 12 (30,0)* 2 (4,6) 10–12 (11,7±0,5) 8 (20,0)* 1 (2,3) 13–18 (16,9±1,2) 4 (10,0)* 2 (4,6) 19–24 (22,3±1,8) 1 (2,5) 3 (6,8) Нет эффекта 6 (15,0) 33 (75,0)* Всего 40 (100) 44 (100) Примечание. В скобках указан процент; * p<0,05 по сравнению со 2-й группой. чена более равномерная нормализация показателей с достоверными различиями через 12–18 мес от начала наблюдения. Анализ времени нивелирования признаков ХЖП при ТАУЗИ показал аналогичные результаты (табл. 2). У большинства детей 1‑й группы (34, что составило 85,0%) в разные сроки достигнуто полное нивелирование признаков ХЖП, тогда как во 2‑й группе у 33 (75,0%) детей признаки ХЖП сохранялись даже спустя 19–24 мес от начала лечения. При этом у 12 (30,0%) детей 1‑й группы удалось достичь положительных результатов на 1‑м году лечения УДХК. Во всех случаях приема УДХК дети переносили лечение хорошо, побочных эффектов не было. Такую динамику эффективности лечения УДХК можно объяснить степенью развития патологического процесса при ХЖП у детей. Известно, что ЛС, используемые для лечения ХЖП, способствуют нормализации холестеринового обмена. При ХЖП на фоне лечения УДХК уменьшается количество «пенистых» (наполненных холестерином) клеток в слизистой оболочке ЖП. Стенка ЖП постепенно восстанавливает свою структуру. В этих случаях при ТАУЗИ отмечается полное нивелирование признаков ХЖП. При длительном течении заболевания стенки ЖП склерозируются. По данным ТАУЗИ, полного нивелирования признаков ХЖП достичь не удается, при этом динамика изменений более медленная или вовсе отсутствует. В настоящее время достоверно доказан факт развития склероза и дистрофии стенки ЖП у детей с ХЖП. Во 2‑й группе медленный эффект при проведении терапии можно объяснить тем, что Хофитол и Мукофальк предотвращают в первую очередь всасывание экзогенного холестерина. Однако у детей при ХЖП в большей степени нарушается из практики транспорт холестерина и ЖК, а этот патогенетический механизм в большей степени обеспечивается включением в терапию УДХК. Очевидно, синергизм Хофитола и Мукофалька с УДХК способствуют более быстрому нивелированию признаков ХЖП у детей. С другой стороны, более высокая эффективность консервативной терапии у детей с ХЖП, получающих УДХК (по сравнению с детьми, получавшими только Хофитол или Мукофальк), указывает на то, что базовым препаратом при лечении ХЖП является УДХК. Полученные данные позволили разработать алгоритм наблюдения и лечения детей с ХЖП (см. схему). Таким образом, ХЖП в детском возрасте в большинстве случаев хорошо поддается консервативной терапии. Препаратом выбора в этом случае является УДХК. Поскольку УДХК нельзя использовать в нативном виде, у детей до 3 лет применяют суспензию УДХК, а старше 4 лет – капсулы. ЛС группы псилимума (Мукофальк) и артишока (Хофитол) при одновременном использовании с УДХК оказывают синергетический эффект и способствуют ускорению нивелирования признаков холестероза в слизистой оболочке ЖП. При отсутствии эффективности консервативной терапии больным в плановом порядке может быть выполнена холецистэктомия. из практики ОПУХОЛЬ (GIST) СТРОМАЛЬНАЯ МЕККЕЛЕВА ДИВЕРТИКУЛА А. Черноусов, академик РАМН, профессор, Н. Крылов, доктор медицинских наук, профессор, Д. Габаидзе, М. Кочекаев, Д. Винничук, Д. Вычужанин, кандидат медицинских наук Первый МГМУ им. И.М. Сеченова E-mail: vichy@list.ru Дивертикул Меккеля – самая распространенная врожденная аномалия желудочно-кишечного тракта (0,5–5,0%). Онкологические преобразования редки, а стромальные опухоли этой локализации являются исключительными. Приведено наблюдение GIST дивертикула Меккеля у 54-летней пациентки, представляющее интерес в связи с редкостью и трудностью дооперационной диагностики. Ключевые слова: GIST, дивертикул Меккеля. Литература 1. Ильченко А.А, Морозов И. А., Хомерики С. Г. и др. Холестероз желчного пузыря. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. – 232 с. 2. Ильченко А. А. Заболевания желчного пузыря и желчных путей. – М.: Анахарсис, 2006. – 447 с. 3. Ильченко А. А., Орлова Ю. Н. Опыт применении урсодеоксихолевой кислоты при холестерозе желчного пузыря // Гепатология. – 2004; 3: 22–27. 4. Ильченко А. А., Орлова Ю. Н. Эффективность урсодезоксихолевой кислоты при холестерозе желчного пузыря // Тер. арх. – 2003; 2: 35–38. 5. Запруднов A. M., Харитонова Л. А. Билиарная патология у детей. – М.: Медицинское информационное агентство, 2008. – 376 с. 6. Косарева Т. М. Холестероз желчного пузыря у детей (клинико-диагностические особенности): дисс. … канд. мед. наук. – М., 2010. 7. Харитонова Л. А., Косарева Т. М. Клинико-морфологические особенности холестероза желчного пузыря у детей // Экспериментальная клиническая гастроэнтерология. – 2010; 1. 8. Косарева Т. М., Орлова Ю. Н. Клинико-диагностические особенности холестероза желчного пузыря у детей // Экспериментальная клиническая гастроэнтерология. – 2010; 1. EXPERIENCE IN USING URSODEOXYCHOLIC ACID IN CHILDREN WITH GALLBLADDER cholesterosis V. Ermolenko1; L. Kharitonova2, MD; L. Yakimova1 1 Andreyevskiye Clinics “Nebolit” Hospital Network; 2Children’s City Hospital Twenty One, Moscow, N.I. Pirogov Russian Research Institute Medical University The advent of high-resolution ultrasound devices could reveal gallbladder cholesterosis (GBC) in its early stages and keep track of the specific features of its clinical course. Instead of cholecystectomy (the conventional treatment of GBC), ursodeoxycholic acid has been used in pediatric patients. The findings have confirmed the advantages of medical therapy in children with GBC. An algorithm for managing these patients is proposed. Key words: gallbladder cholesterosis, children, ursodeoxycholic acid. 72 12'2011 М еккелев дивертикул (МД) – результат незаращения желточного протока, наиболее распространенная врожденная аномалия желудочно-кишечного тракта – ЖКТ (0,5–5,0%). Приблизительно у 4–5% больных с МД развиваются те или иные осложнения. Клинические проявления заболевания МД могут быть обусловлены не только его воспалением или изъязвлением, но и развитием опухоли – у 0,5–3,2%. Чаще всего в МД находят злокачественные опухоли (среди них карциноид, аденокарциному – у 70–80% больных), реже – злокачественные мезенхимальные опухоли (у 15–25%). Гастроинтестинальные стромальные опухоли (GIST) – это мезенхимальные новообразования ЖКТ веретеноклеточного, эпителиодно-клеточного или смешанного строения, экспрессирующие специфические маркеры CD 117 (KIT) и, реже, CD34, а также антигены гладкомышечной и нейрогенной дифференцировки. GIST чаще всего локализуется в желудке (60–70%) и в тонкой кишке (20–30%), реже – в двенадцатиперстной (5%), толстой (5%) кишке и в пищеводе (1–5%). Очень редко GIST локализуются вне пределов стенки органов ЖКТ (в сальнике, брыжейке, забрюшинно). Приводим наблюдение, касающееся пациентки с GIST МД, осложненной некрозом опухоли, ее распадом и внутренним кровотечением. Б о л ь н а я Д., 54 лет, находилась на лечении в клинических больницах Первого МГМУ с 18.04.11 г. по 17.05.11 (в гинекологическом отделении УКБ № 2 с 18.04.11 по 22.04.11, в 3‑м хирургическом отделении – с 22.04.11 по 17.05.11). Жалоб при поступлении не было. Из анамнеза: в 2004 г. при амбулаторном профилактическом УЗИ впервые выявлена миома матки, оперативное лечение не рекомендовали. При повторном обращении в 2011 г. при УЗИ в полости малого таза в проекции правого яичника обнаружено образование неправильной формы, размером 72×55×63 мм, с жидкостным включением (43×30×28 мм), без кровотока (цветовое дуплексное картирование), в матке – множест- из практики венные субсерозные и интрамуральные миоматозные узлы диаметром до 16 мм. Рекомендовано оперативное лечение, для которого госпитализирована в гинекологическое отделение УКБ № 2 Первого МГМУ им. И. М. Сеченова. При поступлении: состояние относительно удовлетворительное, пациентка повышенного питания. Кожа бледнорозовая, периферические лимфатические узлы не увеличены. Дыхание везикулярное, проводится во все отделы, хрипы не выслушиваются. Частота дыхания – 16 в минуту, частота сердечных сокращений – 74 в минуту, А Д – 110/70 мм рт. ст. Живот округлой формы, симметричный, участвует в дыхании всеми отделами, не вздут, мягкий, безболезненный. Перкуторно свободной жидкости в брюшной полости нет. Печень и селезенка не увеличены. В гипогастрии справа пальпируется плотное болезненное образование размером 10×12 см. Данные лабораторных и инструментальных методов исследования: общий анализ крови: лейкоциты – 5,2•10 9/л, формула не изменена; эритроциты – 4,9•1012/л; Hb – 149 г/л; Ht – 45%; тромбоциты – 292,0•10 9/л. Биохимический анализ крови, общий анализ мочи, коагулограмма – в пределах нормы. Флюорография: изменений не выявлено. УЗИ органов малого таза: в матке определяется несколько миоматозных узлов диаметром до 18 мм, а также, вероятно, субсерозный миоматозный узел по правому контуру, на нешироком основании, размером до 70 см, неоднородной структуры, без кровотока. Заключение: миома матки с вторичными изменениями в большом узле. 21.04.11 оперирована в гинекологическом отделении в плановом порядке по поводу предполагаемой миомы матки. После поперечного надлобкового чревосечения выполнили ревизию органов брюшной полости: при этом в полости малого таза выявлено около 100 мл темной крови. На расстоянии 50 см от илеоцекального угла располагается МД длиной 4 см, диаметром 8 мм; из его верхушки исходит опухоль размером 12 см, на которой распластан терминальный отдел подвздошной кишки на протяжении 12–15 см; опухоль синюшно-багрового цвета, на поверхности опухоли имеется разрыв размером 5×1 см, из которого в брюшную полость поступает кровь, в брыжейке подвздошной кишки – цепочка лимфатических узлов диаметром 8–10 мм. Образование прилежит к телу матки, прорастает в предпузырную клетчатку без инвазии в мочевой пузырь. Канцероматоза брюшины и отдаленных метастазов не выявлено. Матка не увеличена, в ней определяется интерстициальный миоматозный узел 1,5 см, придатки не изменены. С учетом небольшого размера миоматозного узла и отсутствия видимых изменений со стороны придатков от выполнения пангистерэктомии решено отказаться, на операцию приглашены хирурги. Бригада хирургов выполнила резекцию подвздошной кишки на протяжении 60 см (вверх и вниз от МД отошли на 30 см) с клиновидной резекцией брыжейки и наложением илео-илеоанастмоза конец в конец, а также резекцию стенки мочевого пузыря. После операции пациентку перевели в хирургическое отделение УКБ № 1. Течение послеоперационного периода гладкое, рана зажила первичным натяжением, швы сняты на 7‑е сутки. Гистологическое исследование резецированной подвздошной кишки: морфологическая картина соответствует GIST, однако нельзя исключить фибросаркому; для дифференцировки необходимо иммуногистохимическое иссле- дование. В краях резекции тонкой кишки и в лимфатических узлах ее брыжейки опухолевой ткани не обнаружено (проф. В. Варшавский). При компьютерной томографии (КТ) органов брюшной полости признаков метастазирования опухоли не выявлено; по данным КТ органов грудной клетки, в обоих легких выявлены множественные (более 10) очаговые поражения диаметром от 3–4 до 5–7 мм (метастазы опухоли?). Иммуногистохимическое исследование: картина диффузно растущей мезенхимальной опухоли, образующей пучковые палисадообразные и веретенообразные структуры с многочисленными фигурами митозов (в среднем 13 в 10 полях зрения при учете не менее 50 полей ×4000 с дистрофическими изменениями опухолевой ткани в виде очагов некроза и с кровоизлияниями. Опухоль построена преимущественно из веретенообразных и эпителиодных клеток с умеренно выраженными признаками клеточного полиморфизма. С целью уточнения диагноза проведено иммуногистохимическое исследование с антителами к CK AE1/AE 3, CD 117, CD 34, αSMA, S-100, Ki-67 и виментину: при этом выявлена диффузная умеренно выраженная экспрессия CD 117 и αSMA, выраженная диффузная экспрессия виментина; пролиферативный индекс составил в среднем 24,1%. Заключение: GIST с гладкомышечной дифференцировкой, Grade III (врач-патологоанатом Ю. Горбачева). Выписана в удовлетворительном состоянии. В связи с большим риском прогрессирования заболевания (размер опухоли >10 см, высокий митотический индекс, локализация опухоли в тонкой кишке) рекомендовано начать терапию имантинибом в дозе 400 мг/сут под контролем онколога по месту жительства, а также проводить регулярное повторное обследование в клинике (каждые 3–4 мес в течение первого года после операции). Термин «стромальные опухоли ЖКТ» ввели M. Mazur и H. Clark в 1983 г., однако только после открытия в 1998 г. S. Hirota мутации в гене c-KIT с гиперэкспрессией тиозокиназного рецептора CD 117 термину GIST было придано современное понимание, и с 2000 г. он выделен в самостоятельную нозологическую единицу. GIST – относительно редкая патология (15–20 случаев на 1 млн); по данным литературы, она составляет 0,1–3,0% всех новообразований ЖКТ. Средний возраст больных GIST достигает 58 лет [9]. Чаще всего GIST тонкой кишки проявляется болью в животе (70–75%), пальпируемым образованием в подвздошной или лонной области (70%), симптомами кишечного кровотечения или кишечной непроходимости (40–45%), реже – снижением массы тела, анорексией, лихорадкой или дизурией (10–15%). Перфорацию опухоли наблюдали у 8–10% пациентов. Как правило, при поражении тонкой кишки клиническая симптоматика появляется, если опухоль достигает размеров >5 см [5, 9]. Большинство опухолей МД выявляют в ходе операции. Только у 10% больных с различными заболеваниями МД (в том числе и опухолевыми) ставят диагноз до операции, при этом признаки недомогания могут напоминать пептическую язву, печеночную колику, гастроэнтерит, дивертикулит ободочной кишки, пищевую аллергию [5]. Редко при КТ органов брюшной полости находят солидное образование в полости малого таза, исходящее из стенки тонкой кишки [3, 6, 7, 11]. Стромальные опухоли в МД встречаются крайне редко. Мы нашли описание лишь 15 больных с GIST МД, при 12'2011 73 из практики этом у 7 из них были признаки кишечного кровотечения [1–3, 8, 11, 15, 16], у 4 – перфорации полого органа [5, 12–14], у 1 – кишечной непроходимости [7], 1 пациент был оперирован с подозрением на острый аппендицит [6], 1 – страдал илеофеморальным тромбозом, обусловленным сдавлением нижней полой вены сосудов опухолью тонкой кишки [10]. Другим явным клиническим проявлением у этих пациентов было пальпируемое и(или) определяемое при УЗИ или КТ объемное образование в полости малого таза, предлежащее мочевому пузырю [3, 6, 10, 13]. Кроме того, GIST МД выявляли при операции по поводу рака ректосигмоидного отдела толстой кишки [12] и болезни Крона (гранулематозного илеоколита) [12]. Мы не учитывали описания наблюдений мезенхимальных опухолей МД до 2000 г., авторы которых не уточняли диагноз проведением иммуногистиохимического исследования. Также не верифицированным остался диагноз у нашего пациента с «лейомиосаркомой» МД, которого мы оперировали в 1998 г. В приводимом наблюдении у пациентки было объемное образование в полости малого таза, которое по данным физического обследования и результатов УЗИ интерпретировали как гигантский субсерозный миоматозный узел. Кроме того, спонтанный распад опухоли привел к развитию внутреннего кровотечения, обнаруженного в ходе операции. Чаще всего метастазы GIST выявляют в пределах брюшной полости (в печени, сальнике, на брюшине). Лимфогенное метастазирование в локорегиональные лимфатические узлы или в другие области тела по лимфатическим путям очень редки. Основным методом лечения GIST в настоящее время является хирургический, однако эффективность его ограничен на и определяется степенью локальной распространенности и радикальности операции [9]. Для обеспечения радикальности вмешательства опухоль должна быть удалена единым блоком в пределах здоровых тканей, по возможности с удалением псевдокапсулы. При инвазии других органов показана комбинированная операция. Учитывая, что GIST редко метастазируют в региональные лимфатические узлы (около 5%), профилактическую лимфодиссекцию не производят и прибегают к ней только при обнаружении увеличенных узлов [3, 4, 7]. В среднем 5‑летняя выживаемость после хирургического лечения составляет 50–65%. В группе больных с опухолями >10 см она составляет всего 20% [11, 14]. Факторы риска агрессивного течения опухоли и неблагоприятного исхода лечения: локализация опухоли в тонкой кишке, размеры опухоли более 5 см, очаги ее некроза, высокий митотический индекс, мутация гена c-kit [4, 6, 11]. 74 12'2011 Литература 1. BărbulescuM., Burcoş T., Ungureanu C. et al. Stromal tumor of Meckel's diverticulum – a rare source of gastrointestinal bleeding and a real diagnostic problem // Chirurgia (Bucur). – 2005; 100 (1): 69–73. 2. Biemans J., Vos J. Bleeding stromal tumor in Meckel's diverticulum // JBRBTR. – 2005; 88: 112–113. 3. Chandramohan K., Agarwal M., Gurjar G. et al. Gastrointestinal stromal tumour in Meckel's diverticulum // W. J. Surg. Oncol. – 2007; 12 (5): 50–52. 4. Dematteo R., Gold J., Saran L. et al. Tumormitotic rate, size, and location independently predict recurrence after resection of primary gastrointestinal stromal tumor (GIST) // Cancer. – 2008; 112 (3): 608–615. 5. Hager А., Maier H., Eberwein M. et al. Perforated Meckel's diverticulum presenting as a gastrointestinal stromal tumor: a case report // J. Gastrointest. Surg. – 2005; 9 (6): 809–811. 6. Johnston T., Khan A., Bleakney R. et al. Stromal tumour within a Meckel's diverticulum: CT and ultrasound findings // Br. J. Radiology. – 2001; 74: 1142–1144. 7. Khoury M., Aulicino M. Gastrointestinal stromal tumor (GIST) presenting in a Meckel’s diverticulum // Abdom. Imaging. – 2007; 32: 78–80. 8. Komen D., Kingma P., Gerrits M., et al. An unusual cause of rectal bleeding // Neth. J. Med. – 2007; 65: 407, 408. 9. Kosmidis Chr., Efthimiadis Chr., Levva S. et al. Synchronous colorectal adenocarcinoma and gastrointestinal stromal tumor in Meckel's diverticulum; an unusual association. Case report open // W. J. Surg. Oncol. – 2009; 7: 33–38. 10. Lorusso R., Forte A., Urbano V. et al. Small bowel stromal tumors in a «meckelian» location. About a clinical observation // Ann. Ital. Chir. – 2003; 74: 707–711. 11. Macaigne G., Boivin J., Bellaïche A. et al. Retrospective diagnosis of stromal tumor with liver and nodal metastasis in a hemorrhagic Meckel's diverticulum appearing 8 years after the first resection // Gastroenterol. Clin. Biol. – 2007; 31: 1032–1035. 12. Mijandrusic Sincic B., Kovac D., Jasic M. et al. Crohn's disease and a gastrointestinal stromal tumor in an 81‑year-old man-a rare coincidence // Zentralbl. Chir. – 2005; 130: 597–599. 13. De la Morena López F., Fernández-Salazar L., Velayos B. et al. Meckel's diverticulum and gastrointestinal stromal tumor: an unusual association // Gastroenterol. Hepatol. – 2007; 30 (9): 534–537. 14.Scialpi M., Franzini Chr., Cavaliere A. et al. Clinical Outcome of High Risk Gastrointestinal Stromal Tumor in a Meckel’s Diverticulum // Int. J. Biomed. – 2009; 5 (1): 74–78. 15.Stolk M., De Jong M., van Ramshorst et al. Intestinal bleeding due to a stromal tumor in a Meckel’s diverticulum // Gastrointest Endosc. – 2002; 56: 147–149. 16. Van Loo S., Van Thielen J., Cools P. Gastrointestinal bleeding caused by a GIST of Meckel's diverticulum – a case report // Acta Chir Belg. – 2010; 110 (3): 365–366. GASTROINTESTINAL STROMAL TUMOR IN MECKEL'S DIVERTICULUM Professor A. Chernousov, Academician of the Russian Academy of Medical Sciences; Professor N. Krylov, MD; D. Gabaidze; M. Kochekayev, D. Vinnichuk, D. Vychuzhanin, Candidate of Medical SciencesI.M. Sechenov First Moscow State Medical University Meckel’s diverticulum is the most common congenital anomaly of the gastrointestinal tract (0.5–5%). Its cancer transformations are rare and stromal tumors at this site are exceptional. The paper describes a case of gastrointestinal stromal tumor in a Meckel’s diverticulum in a 54-year-old patient, which is of interest due to its rarity and preoperative diagnostic problems. Key words: gastrointestinal stromal tumor, Meckel’s diverticulum. точка зрения ПРОМЕДОЛ В ТЕРАПИИ ОНКОЛОГИЧЕСКОЙ БОЛИ: НЕ ПОРА ЛИ ЗАБЫТЬ СТАРЫЙ ПРЕПАРАТ? Г. Абузарова, кандидат медицинских наук, Т. Данилова, кандидат биологических наук МНИОИ им. П.А.Герцена, Москва E-mail: abuzarova_mnioi@bk.ru В нашей стране большое число онкологических больных с тяжелым хроническим болевым синдромом получают промедол в качестве основного анальгетического препарата. Насколько оправдан этот вид терапии, почему промедол не нашел широкого применения в других странах, нужен ли нам сейчас этот препарат, где его точка приложения? Эти вопросы освещаются в представленной статье. На клиническом примере из собственной практики проводится разбор тяжелых последствий применения промедола и его наилучших свойств, используемых в послеоперационном обезболивании. Ключесвые слова: онкология, паллиативная помощь, болевой синдром, промедол. В России ежегодно регистрируется более 450 тыс. больных злокачественными новообразованиями, из них около 22% (т. е. практически, каждый 5‑й) – с генерализованной стадией онкологического процесса, и подавляющее большинство таких больных нуждаются в обезболивающей терапии. Наиболее эффективным и безопасным методом контроля боли у онкологических больных признана фармакотерапия, которая проводится по предложенной ВОЗ трехступенчатой схеме, в основе которой – последовательное использование анальгетиков от слабых (нестероидные противовоспалительные препараты – НПВП, парацетамол) до сильнодействующих (морфин, фентанил). Препараты одной ступени применяются до тех пор, пока полностью не исчерпывается их эффект. Подавляющее большинство пациентов с генерализованными опухолевыми процессами (>80%) нуждаются в опиоидных препаратах 2‑й и 3‑й ступени, таких как трамадол, бупренорфин, морфин, фентанил. При этом все применяемые анальгетики, согласно принципам программы ВОЗ, должны вводиться только неинвазивными способами [4, 6]. К сожалению, на практике мы неоднократно наблюдаем, когда онкологическим больным, нуждающимся в сильных опиоидах, продолжают назначать препараты для терапии слабой и умеренной боли (анальгин или НПВП, трамадол), дозы которых превышают максимально допустимые суточные в 2–3 раза; в качестве основного сильнодействующего препарата используют инъекционный анальгетик промедол (тримепередин). Хотелось бы подробнее остановиться на безопасном применении промедола при терапии боли у онкологических больных. Согласно базе данных Государственной Фармакопеи СССР 10‑го издания, промедолом называют тримеперидина гидрохлорид [1]. Предшественником тримеперидина был созданный в 1939 г. немецкими учеными концерна G. Fabenindustrie меперидин (1‑метил-4‑фенилпиперидин) – препарат, который наряду со спазмолитическими атропиноподобными имел и отчетливые морфиноподобные свойства. Меперидин (другие названия – Pethidine, Demerol, Mepergan и др.) – один из препаратов группы фенилпиперидина, относится к опиоидным мю-агонистам. В 1952 г. в Институте органической химии АМН СССР было создано новое соединение – тримеперидин (1,2,5‑т ри ме т и л- 4 ‑п роп ион и локси- 4 ‑ф ен и л п и перидина гидрохлорид), получившее название «промедол» и широко использующееся по настоящее время (хотя, по данным некоторых авторов, промедол применялся в Красной Армии уже в 1943 г.) [2]. Обезболивающий эффект промедола меньше, чем у морфина, в 2–4 раза; при этом системное воздействие промедола на центральную нервную систему (ЦНС) подобно таковому у истинных опиатов, но его атропиноподобные свойства выражены больше [5, 8]. Так, промедол в противоположность морфину и другим опиоидам не замедляет ритм сердца, а, напротив, благодаря своему структурному сходству с атропином способен увеличивать частоту сердечных сокращений. При энтеральном применении в виде таблеток эффективность промедола снижается в 2–3 раза. Промедол меньше, чем морфин, угнетает дыхательный центр, меньше возбуждает центр блуждающего нерва и рвотный центр. Оказывает умеренное спазмолитическое действие на гладкую мускулатуру внутренних органов и вместе с тем повышает тонус и усиливает сокращения мускулатуры матки. Ввиду кратковременности эффекта введенной дозы (в среднем – 4 ч) основным показанием к применению промедола является прежде всего острая боль (сильной и средней интенсивности): послеоперационная боль, травмы, ожоги, болевые синдромы в клинике внутренних болезней (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда и др.). Скорость всасывания препарата при внутримышечном введении весьма вариабельна, поэтому его обезболивающее действие неустойчиво и часто недостаточно [10]. Считается, что промедол подвергается биотрансформации с образованием нейротоксичного Н-деметилированного метаболита нормеперидина, который стимулирует ЦНС (возможны тремор, подергивания мышц, гиперрефлексия, судороги). Метаболит имеет длительный период полужизни (15–20 ч), поэтому может наблюдаться кумулятивный эффект. Во всех зарубежных руководствах аналог промедола меперидин рекомендуется применять только кратковременно (до 48 ч). Назначение меперидина и тримеперидина больным с почечной недостаточностью может привести к накоплению метаболита и развитию нормеперидиновой интоксикации, что сопровождается тяжелыми психозами [5, 9, 10–13]. Разовые и максимальные суточные дозы промедола для взрослых при парентеральном применении – соответственно 10–40 и 160 мг [1, 5, 8]. Учитывая вышесказанное, следует признать, что выраженный обезболивающий (опиоидный) и спазмолитический (атропиноподобный) эффект промедола, а также короткий период его полураспада (обусловливающий управляемость) делают этот препарат полезным и необ- 12'2011 75 точка зрения ходимым в терапии острой боли. Его применение оправдано в послеоперационном периоде, при ургентных состояниях в клинике внутренних болезней (инфаркт миокарда, почечная колика и пр.). Промедол предпочтителен после операций умеренной травматичности, особенно на органах брюшной полости и малого таза, поэтому он так востребован в онкогинекологии и онкоурологии. Деликатное его назначение позволяет реаниматологу или оперирующему хирургу при наблюдении за больным четко оценивать все возможные клинические ситуации и патологические симптомы, одним из которых является боль. Именно плохо контролируемая боль в послеоперационном периоде свидетельствует о возможных осложнениях: ранней кишечной непроходимости, растущей гематоме, несостоятельности анастомозов и пр. Однако в последние годы создано достаточно много эффективных неопиоидных препаратов для послеоперационного обезболивания (кеторолак, лорноксикам, перфалган и др.), обладающих достаточно сильным анальгетическим потенциалом и способных полностью заменить промедол или снизить его дозы, уменьшив побочные эффекты [3, 7]. К тому же применение промедола как средства длительной терапии хронической боли неоправданно. Как правило, после 2–3 нед применения эффективность разовой дозы промедола снижается в 2 раза и вместо 4–8 ч он действует только 2–3 ч. Поэтому промедол, применяемый 2–3 раза в день, контролирует боль лишь в течение 1/3 сут; при этом возрастает толерантность к нему и увеличивается потребность в нем, что опасно из-за нейротоксичности его метаболитов [10, 13]. Кроме того, после продолжительного применения НПВП в сочетании с анальгином у онкологических больных могут наблюдаться явления субкомпенсированной (или декомпенсированной) почечной недостаточности, что может усугубить тяжесть побочных эффектов назначаемого впоследствии промедола. В нашей многолетней практике имел место клинический случай тяжелого психоза, вызванного введением промедола. Приводим этот пример. Пациент Л., 54 лет, житель Новокузнецка, с диагнозом аденокарциномы поджелудочной железы, множественного метастатического поражения печени обратился в кабинет противоболевой терапии МНИОИ им. П. А. Герцена в связи с тяжелым болевым синдромом висцерального генеза, вызванным генерализованным опухолевым процессом. Длительность предшествующего хронического болевого синдрома – 3 мес. Общее состояние больного относительно удовлетворительное. Интенсивность боли по визуальной аналоговой шкале – 65%, по шкале вербальной оценки – 3 балла. Принимает кеторол в дозе 30 мг внутримышечно 2 раза в сутки. Из анамнеза известно, что спустя 1,5 мес после лапароскопической биопсии (24.07.2008) и верификации диагноза опухолевого процесса по месту жительства больной решил обратиться в РОНЦ им. Н.Н. Блохина для проведения противоопухолевой терапии. К тому времени он испытывал сильные опоясывающие боли в поясничной области и в области эпигастрия, которые не купировались НПВП (кеторол – 30 мг 3–4 раза в сутки) и трамадолом. Для обезболивания больной получал 2% промедол по 1,0 мл 1 раз в сутки в течение 2 дней. Накануне вылета в Москву утром пациенту ввели 20 мг препарата, после чего он отметил облегчение боли на 4 ч. Далее он повторял введение промедола внутримышечно по 20 мг, суммарно 4–5 раз за сутки (больной точно не помнит). В течение всего авиарейса отмечалась сильная тошнота, поэтому 76 12'2011 больной отказывался от приема пищи и воды. Во второй половине дня, по прибытии в Москву, больной потерял сознание и не помнил, что с ним происходило. Жена больного, сопровождавшая его в поездке, вызвала «скорую помощь», пациент был госпитализирован в клинику интервенционной неврологии и терапии «Нейровита» РОНЦ им. Н.Н. Блохина, куда поступил с диагнозом: расстройство сознания неясного генеза. При поступлении жалоб не предъявлял из-за спутанности сознания, психомоторного возбуждения и речевых расстройств. Объективно на момент осмотра: общее состояние – тяжелое. Признаков травматических повреждений головы и шеи не выявлено. Нормального телосложения, пониженного питания. Кожные покровы субиктеричны, с землистым оттенком, суховаты. Язык обложен, покрыт вязкой слизью. Поверхностные лимфатические узлы пальпаторно не изменены. Грудная клетка правильной формы. Дыхание адекватное, проводится во все отделы. Частота дыхательных движений – 15–17 в минуту. Пульс удовлетворительного наполнения, частотой 80 в минуту. АД – 130/85 мм рт. ст. Живот мягкий, на пальпацию не реагирует. Неврологический статус: контакт с больным крайне затруднен из-за спутанности сознания, психомоторного возбуждения и речевых расстройств. Акустико-мнестическая афазия. Фонация грубо не нарушена. Зрачки D=S. Фотореакции (прямые и содружественные) сохранны. Движения глазных яблок – в полном объеме, нистагма нет. Нарушений чувствительности на лице не обнаружено. Лицо без явных признаков асимметрии. Слух заметно не страдает. Очаговой симптоматики не выявлено. Патологических рефлексов нет. Координаторные пробы выполняет неуверенно, без заметной интенции. Мочеиспускание контролирует. Менингеальных знаков нет. Рефлекс Маринеску– Родовичи положителен с 2 сторон. При люмбальной пункции, выполненной с диагностической целью, получен светлый прозрачный ликвор, истекающий медленными каплями под низким давлением. Общий анализ ликвора от 26.09.08: показатели без существенных отклонений от нормы. Больному в течение 3 сут проводили инфузионно-корригирующую, седативную, противоотечную, симптоматическую терапию. На этом фоне состояние улучшилось через 3 сут лечения. Утром 29.09.08 с 9.00 – ясное сознание. При осмотре сохраняется полная амнезия на события последних 3–4 дней. После компьютерной томографии (КТ) головного мозга с внутривенным контрастированием, при которой не было выявлено признаков очагового поражения головного мозга, больной был выписан из клиники для продолжения терапии по месту жительства с рекомендациями: избегать превышения дозировок обезболивающих препаратов; ноотропная терапия – глиатилин 400 мг 2 раза в день, внутрь; наблюдение невролога, терапевта. Пациент обратился в кабинет противоболевой терапии МНИОИ им. П. А. Герцена для получения рекомендаций о дальнейшей симптоматической и обезболивающей терапии. В приведенном клиническом примере описан случай острой тяжелой токсической энцефалопатии, вызванной последовательным применением кеторолака в высоких дозах, что, вероятно, спровоцировало субкомпенсированную почечную недостаточность, на фоне которой введение средних доз промедола осложнилось токсической энцефалопатией. В результате неверно выбранной тактики терапии болевого синдрома пациент находился без сознания более 3 сут, ему были выполнены сложные диагностические процедуры (люмбальная пункция и КТ головного мозга с контрастированием), и только точка зрения срочная медицинская помощь и проведение инфузионной детоксикационной терапии спасли жизнь пациента. Больному были даны рекомендации по тактике дальнейшей терапии боли с исключением инъекционных форм опиоидных препаратов. В описанном случае, согласно нашему многолетнему опыту, наилучший эффект обезболивания мог быть получен при назначении других опиоидных анальгетиков в форме буккальных таблеток или трансдермальных терапевтических систем – ТТС (пластыри). Пациенту рекомендовано продолжать терапию на основе ТТС фентанила в дозе 25 мкг/ч. Обобщая вышесказанное и отвечая на вынесенный в заголовок вопрос: «Не пора ли забыть промедол?», следует заключить, что еще не настало время его забывать, несмотря на то, что он создан почти 60 лет назад. Этот замечательный отечественный препарат имеет отличные анальгетические свойства и невысокую стоимость. Наилучшие качества промедола проявляются при терапии острых болевых синдромов. Спазмолитический и умеренный хронотропный эффекты препарата в ряде клинических ситуаций выгодно отличают его от инъекций морфина. Но промедол нельзя признать препаратом выбора в качестве основного анальгетика для терапии хронической боли в онкологии. В случае применения промедола в инъекциях у онкологических пациентов быстро нарастает толерантность к нему, что повышает потребность в препарате (до 7–10 ампул в сутки и более), сокращается время эффективного контроля боли до 1–2 ч, возможны опасные побочные эффекты при его применении в больших дозах. Кроме того, вероятность нецелевого (неме- дицинского) использования инъекционных форм наркотических анальгетиков более реальна, чем современных пролонгированных неинвазивных опиоидов (ТТС и таблетированные формы). Одной из новых для России ТТС с фентанилом стала «Фендивия». Эта ТТС представляет высоко технологичную лекарственную форму введения сильных опиоидов в организм, отличающуюся высокой анальгетической эффективностью и достаточным уровнем безопасности. Внедрение этой лекарственной формы введения фентанила для лечения пациентов с интенсивной хронической болью в значительной степени расширяет возможности врачей и улучшает состояние и качество жизни больных. Список литературы см. на сайте www.rusvrach.ru PROMEDOL IN THE THERAPY OF CANCER PAIN: IS IT TIME TO FORGET THE OLD DRUG? G. Abuzarova, Candidate of Medical Sciences; T. Danilova, Candidate of Biological Sciences P.A. Herzen Moscow Oncology Research Institute, Moscow In our country, a large number of patients with severe chronic pain syndrome receive promedol as an essential analgesic. How is this treatment option warranted, why has promedol not found use in other countries, do we need this drug now, and where is its application point? These questions are covered in this paper. By giving a clinical example from their practice, the authors analyze severe consequences of the use of promedol and its best properties used in postoperative analgesia. Key words: oncology, palliative care, pain syndrome, promedol. Реклама врач и больной УМИРАЮЩИЙ ПАЦИЕНТ: ПОСЛЕДНИЕ ЧАСЫ ИЛИ ДНИ ЖИЗНИ И. Денисов, академик РАМН, профессор, А. Резе, кандидат медицинских наук, А. Волнухин, кандидат медицинских наук Первый МГМУ им. И.М. Сеченова E-mal: rese@mail.ru Обсуждается процесс постановки диагноза «умирание» у хронически больных пациентов. Даются рекомендации по эффективному оказанию медицинской помощи пациентам в терминальном периоде, умирающим от хронической сердечной недостаточности и онкологических заболеваний, в том числе и по эффективному обмену информацией. Ключевые слова: умирающий пациент, диагноз «умирание», терминальный больной, взаимоотношения врач–больной. О бсуждение смерти и процесса умирания в обществах, относящихся к европейской культурной традиции, тщательно избегается. Однако в настоящее время разработаны основанные на доказательствах клинические руководства, помогающие организовать помощь умирающему пациенту, включающие материалы по контролю симптомов, психосоциальной поддержке и помощи лицам, перенесшим тяжелую утрату [1–3]. Тем не менее во многих публикациях речь идет о случаях, когда умирающий пациент находится в состоянии тяжелого стресса, с неконтролируемыми симптомами, и его родственники остаются без поддержки в этот критический момент их жизни [4]. Существует неверное мнение, согласно которому большинство хронически больных пациентов умирают от онкологических заболеваний. Истинная картина такова, что в европейских странах в структуре смертности хронически больных 25% приходится на раковые заболевания, 17% – на заболевания органов дыхания и 26% – на заболевания сердца [5]. Большинство хронически больных пациентов умирают не от раковых заболеваний; при этом условия, в которых умирают эти пациенты, существенно отличаются от условий смерти больных раком. Получившее в настоящее время широкое распространение хосписов стало реакцией на низкое качество ухода за умирающими пациентами [6]. Хосписная модель оказания помощи сегодня является международным эталоном высокого качества ухода за умирающими пациентами. Главной задачей является использование полученного в условиях хосписов опыта при оказании помощи пациентам, умирающим не от раковых заболеваний. Диагностика умирания (последние часы или дни жизни) В условиях отечественного здравоохранения главной проблемой оказания помощи умирающему пациенту является своевременность постановки диагноза «умирание». В стационаре, где медицинская культура часто фокусируется на «лечении», продолжение инвазивных диагностических и лечебных мероприятий в большинстве случаев сопровождается значитель- 78 12'2011 ным снижением качества жизни пациента. Иногда у врачей возникает нежелание ставить диагноз «умирание», если сохраняется малейшая надежда на улучшение состояния больного, особенно в случаях, когда конкретная причина ухудшения состояния не была установлена. Если шансы на улучшение состояния сомнительны, лучше обсудить это с пациентом и членами его семьи, чем давать ложную надежду. В этой серии публикаций были статьи, специально посвященные технологии общения с умирающим пациентом и членами его семьи [7, 8]. В большинстве случаев такое честное обсуждение воспринимается как доказательство надежности взаимоотношений врач–пациент и обеспечивает доверительные отношения между ними. Таким образом, для врачей важно изменить свое отношение к процессу умирания. На современном этапе развития отечественной медицины процесс умирания воспринимается врачом как финальная часть какой-либо нозологической единицы. Однако гораздо эффективнее рассматривать его как самостоятельный процесс, протекающий по своим законам и имеющий характерные проявления. Применительно к хроническим заболеваниям умирание как самостоятельный процесс протекает в соответствии с определенными стереотипными закономерностями, мало зависящими от основного заболевания. Эти проявления фактически являются симптомами умирания и могут использоваться в качестве диагностических критериев при постановке диагноза «умирание». Знание ключевых проявлений и симптомов умирания является необходимым навыком при обеспечении помощи умирающему пациенту. Диагностика умирания онкологических больных Терминальная стадия у больных раком иногда может протекать стремительно (например, вследствие массивного кровоизлияния), но обычно происходит постепенное снижение функционального статуса. У раковых пациентов следующие признаки могут использоваться в качестве критериев для диагностики начала процесса умирания: •полукоматозное состояние; •употребление только жидкой пищи и только маленькими глотками; •неспособность или нежелание вставать с постели; •неспособность или нежелание принимать пероральные лекарственные средства. При других хронических неизлечимых заболеваниях наступление фазы умирания не всегда столь же очевидно. На примере пациентов с хронической сердечной недостаточностью можно убедиться в сложности постановки диагноза «умирание». Сердечная недостаточность является самой распространенной изолированной причиной смерти во многих стационарах. До настоящего времени потребность в паллиативной помощи таким пациентом в большинстве случаев игнорировалась. Диагностика умирания пациента с сердечной недостаточностью Результаты современных исследований убедительно показали, что страдания пациентов, умирающих от сердечной недостаточности, можно было бы облегчить, применяя к ним стратегии, основанные на паллиативной помощи [9]. У большинства из них имеются симптомы, проявления которых могли бы быть существенно уменьшены: выраженные одышка и боль в груди, эмоциональный стресс и множество не сердечных врач и больной симптомов. В традиционных стационарах этим симптомам уделяется очень мало внимания [10]. Пожелания пациентов не проводить инвазивное лечение, а только обеспечить контроль симптомов в последние дни жизни часто игнорируются, и это типично для современной модели медицинской помощи на протяжении десятков лет [11]. Прогнозировать неизбежную близкую смерть у пациентов, умирающих от сердечной недостаточности, особенно трудно по нескольким причинам. Прогрессирование сердечной недостаточности не всегда является результатом необратимого прогрессирования основного патологического процесса. Во многих случаях имеется обратимая причина (например, инфекция органов грудной клетки, анемия, аритмия, неадекватно проводимое лечение сердечной недостаточности), коррекция которой приводит к значительной симптоматической ремиссии. Кроме того, использование стандартных диуретиков, инотропных препаратов и вазодилататоров в разных комбинациях может обеспечить улучшение самочувствия, в большинстве случаев, к сожалению, временное. Опытные врачи выделяют подгруппу пациентов с прогрессирующей сердечной недостаточностью, поступивших на лечение в стационар, чей прогноз выглядит особенно плохим. Эти пациенты характеризуются следующими признаками: •отсутствие обратимой причины ухудшения; •получение оптимальной схемы общепринятой терапии; •снижение функции почек; •отсутствие через 2–3 дня эффекта на соответствующие изменения в назначении диуретиков и вазодилататоров; •предыдущие госпитализации по поводу прогрессирования сердечной недостаточности. В то время как состояние других пациентов постепенно улучшается, этих – ухудшается, при этом в некоторых случаях они могут прожить больше недели. Постановка диагноза «умирание»: принятие решения Самый главный элемент в постановке диагноза «умирание» – понимание всеми ухаживающими за пациентом того, что он умирает. Если члены этого коллектива не пришли к согласию в этом вопросе и продолжают оказывать помощь пациенту, руководствуясь противоположными целями, это может привести к снижению качества помощи. Если пациент перешел в фазу умирания (т. е. ему осталось несколько часов или дней), необходимо предпринять попытку довести эту информацию до него и до его близких, если это возможно. После того как поставлен диагноз «умирание», ухаживающие за пациентом лица могут скорректировать цели оказания помощи в соответствии со сложившейся ситуацией и личностью пациента. Преодоление трудностей при уходе за умирающим пациентом: •препятствия для постановки диагноза «умирающий пациент»: --надежда на улучшение состояния пациента; --отсутствие конкретного диагноза; --выполнение нереалистичных и бесполезных вмешательств; --несогласие с оценкой тяжести состояния пациента; --неспособность распознать ключевые симптомы и признаки умирания; --недостаток знаний о том, какое лечение назначить; --неспособность установить отношения с пациентом и его семьей; --боязнь отказа от лечения; --боязнь сократить жизнь; --страх реанимационных мероприятий; --культурные или религиозные препятствия; --медико-юридические аспекты. •влияние на пациента и семью, оказываемое отсутствием диагноза «умирание»: --пациент и семья не подозревают о скором и неизбежном приближении смерти; --понимая, что его состояние ухудшается, и при этом не получая никакой информации от врача, пациент теряет к нему доверие; --пациент и его близкие получают противоречивую информацию от врачей и медицинских сестер; --пациент умирает, страдая от неконтролируемых симптомов, ведущих к сильному эмоциональному стрессу и ущемлению чувства собственного достоинства; --пациент и члены семьи ощущают себя незаслуженно обиженными; --при наступлении смерти могут проводиться ненужные реанимационные мероприятия; --не удовлетворяются культурные и религиозные потребности; --все перечисленное может быть причиной комплекса проблем, связанных с тяжелой утратой, и служить поводом для формальных претензий к качеству помощи, направленных в контролирующие органы. Направления действий Мероприятия, направленные на уменьшение дискомфорта. Цель 1. Пересмотр текущих назначений и отмена не имеющих принципиального значения. Цель 2. По потребности назначение подкожных препаратов в соответствии с общепринятыми рекомендациями (для купирования боли, ажитации, снижения секреции слизистой оболочки респираторного тракта, тошноты, рвоты). Цель 3. Прекращение неактуальных вмешательств (анализы крови, антибиотикотерапия, внутривенное введение жидкостей и лекарственных средств, режим переворачивания, регистрация основных показателей состояния организма – ЧСС, АД, температуры тела), документирование отказа от проведения реанимационных мероприятий. Психологические аспекты и проблемы понимания. Цель 4. Возможность общаться на одном с врачом языке (отсутствие необходимости в переводчике). Цель 5. Полное понимание состояния пациента. Религиозная и духовная поддержка. Цель 6. Необходимо понять духовные и религиозные потребности пациента и членов его семьи. Взаимоотношения с членами семьи или окружающими пациента лицами. Цель 7. Установить, насколько точно члены семьи или окружающие пациента лица информированы о неизбежной близкой смерти пациента. Цель 8. Предоставить членам семьи или окружающим пациента лицам клиническую информацию, имеющую принципиальное значение. Связь с первичной медицинской помощью. Цель 9. Информировать врача общей практики или участкового терапевта о состоянии пациента. 12'2011 79 врач и больной Согласованные действия. Цель 10. Объяснить и обсудить план помощи с пациентом и его семьей. Цель 11. Члены семьи и окружающие пациента лица должны продемонстрировать понимание плана помощи пациенту. Помощь умирающему пациенту Медицинская помощь. Медицинские работники иногда с большой неохотой констатируют начало процесса умирания, будучи недостаточно подготовленными в вопросах оказания помощи умирающему пациенту, они ощущают себя бесполезными в таких ситуациях. Одним из примеров такого поведения является перемещение умирающего пациента в отдаленную палату и уклонение от контактов с пациентом и его семьей. Эта стратегия используется в течение многих лет, особенно часто в стационарах, в то время как в этот ответственный момент нужно активно использовать хосписную модель оказания «интенсивной паллиативной помощи» для обеспечения физической, психологической, социальной и духовной помощи пациенту и его близким. Физическая помощь. Слабеющему пациенту становится все сложнее принимать пероральные препараты. Не имеющие принципиального значения препараты должны быть отменены. Препараты, прием которых необходимо продолжить (такие, как опиоидные анальгетики, анксиолитики и противорвотные средства), должны быть заменены аналогами с подкожным путем введения. Там, где это возможно, необходимо использовать автоматический шприц. Подкожные препараты (включая анальгетики и анксиолитики) должны назначаться по потребности в соответствии с общепринятыми утвержденными рекомендациями. Неактуальные вмешательства, включающие анализы крови и регистрацию основных показателей жизнедеятельности организма, должны быть прекращены. Имеющиеся ограниченные доказательства говорят о том, что искусственное введение жидкостей в данной ситуации незначительно и чаще его прекращают [12]. В большинстве европейских стран проведение сердечно-легочной реанимации пациентам в терминальной стадии считается бесполезным и неадекватным медицинским вмешательством [13]. К сожалению, в отечественном законодательстве нет четких указаний на обоснованность такого отношения к реанимационным мероприятиям у подобных больных, поэтому врачам необходимо хорошо представлять себе возможные последствия интерпретации федерального законодательства местными судебными органами. За пациентом должны быть организованы регулярное наблюдение и тщательный контроль за имеющимися симптомами, включая контроль боли и ажитации. Одним из основных объектов наблюдения за умирающим пациентом должно быть состояние полости рта, нужно рекомендовать членам семьи давать пациенту пить воду небольшими глотками или смачивать губы увлажненной губкой. При задержке или недержании мочи может потребоваться катетеризация. Проведение инвазивных процедур для контроля функции кишечника в терминальной стадии редко бывает необходимо. Если пациент находится не в стационаре, то назначенные «по потребности» лекарства должны быть дома у пациента. Круглосуточная сестринская медицинская помощь должна быть доступной, необходимо обеспечить круглосуточное взаимодействие с наблюдающим пациента врачом общей практики или участковым врачом. 80 12'2011 Психологическая помощь. Обязательно нужно выяснить представление пациента о своем состоянии. Вопросы, относящиеся к умиранию и смерти, должны выясняться очень деликатно и своевременно [14]. Социальная помощь. Нужно выяснить представление членов семьи о состоянии пациента, после чего деликатно и в подходящей обстановке обсудить отношение к вопросам умирания и смерти. Членам семьи необходимо сообщить о клиническом прогнозе пациента, о том, что он умирает и умрет в ближайшее время. Использование двусмысленных выражений типа «может не поправиться» часто становится причиной неправильного понимания и введения в заблуждение членов семьи. Постоянным источником разочарования и раздражения, о котором говорят близкие умершего человека, является то, что никто из врачей не нашел времени и возможности просто сесть и обсудить с ними тот факт, что смерть их близкого человека наступит в ближайшее время. Если родственникам сообщено о том, что пациент умирает, у них появляется возможность задать вопросы, побыть с пациентом, попрощаться с ним, связаться с нужными людьми и приготовиться к неотвратимому. Духовная помощь. Крайне необходимо проявить внимание к культурным и религиозным воззрениям пациента. Может возникнуть необходимость соблюдения традиционных религиозных ритуалов во время умирания пациента. Необходимо также помнить о том, что религиозные традиции регламентируют правила обращения с телом после наступления смерти. Литература 1. Working Party on Clinical Guidelines in Palliative Care. Changing gear: guidelines for managing the last days of life: the research evidence. London: National Council for Hospice and Specialist Palliative Care Services, 1997. 2. Twycross R., Lichter I. The terminal phase // Doyle D., Hanks G., MacDonald N, eds. Oxford book of palliative medicine. 2 nd ed. Oxford: Oxford University Press, 1998; chapter 17. 3. Expert Working Group of the European Association for Palliative Care. Morphine in cancer pain: modes of administration // BMJ. – 1996; 312: 823–836. 4. Dyer C. GMC tempers justice with mercy–Cox case // BMJ. – 1992; 305: 1311. 5. Office of National Statistics. Annual review of the Registrar General on deaths in England and Wales, 2000. URL: www.statistics.gov.uk/downloads/theme_ health/DH1_33/Table17.xls (accessed 22 Nov 2002). 6. Clark D. Between hope and acceptance: the medicalisation of dying // BMJ. – 2002; 324: 905–907. 7. Денисов И. Н., Резе А. Г., Волнухин А. В. Коммуникативные навыки. Общение с членами семьи умирающего пациента // Врач. – 2011; 3: 78–80. 8. Денисов И. Н., Резе А. Г., Волнухин А. В. Коммуникативные навыки. Общение с умирающим пациентом // Врач. – 2010; 11: 78–80. 9. Higgs R. The diagnosis of dying // J. R. Coll. Physicians. Lond. – 1999; 33: 110–112. 10. Department of Health. National service framework for coronary heart disease. London: Stationery Office, 2000; chapter 6, para 18. 11.Hinton J. The physical and mental distress of the dying // QJM. – 1963; 32: 1–20. 12. Anderson H., Ward C., Eardley A. et al. The concerns of patients under palliative care and a heart failure clinic are not being met // Palliat. Med. – 2001; 15: 279–286. 13. McCarthy M., Lay N., Addington. Hall J. Dying from heart disease // J. R. Coll. Physicians. Lond. – 1996; 30: 325–328. 14. Thomas K. Caring for the dying at home: companions on the journey. Oxford: Radcliffe Medical Press, 2003. THE DYING PATIENT: LAST HOURS OR DAYS OF LIFE Professor I. Denisov, Academician of the Russian Academy of Medical Sciences; A. Reze, Candidate of Medical Sciences; A. Volnukhin, Candidate of Medical Sciences I.M. Sechenov First Moscow State Medical University Diagnosing dying in chronically ill patients is discussed. The authors give recommendations to effectively take care of terminal patients who are dying from chronic heart failure and cancer, including those to effectively exchange information. Key words: dying patient, diagnosis of dying, terminal patient, physician-patient relationships.

12 ноябрь - Северо-Западная Лига врачей и медицинских

Products

Support

12 ноябрь - Северо-Западная Лига врачей и медицинских

Add this document to collection(s)

Add this document to saved

Suggest us how to improve StudyLib