008768 Область изобретения

008768
Область изобретения
Данное изобретение относится к фармакологически активной комбинации и к комплекту, применяемому при лечении больных, страдающих бессонницей, а также к применению мелатонина и родственных соединений в производстве медикамента, который облегчает отрицательные действия, имеющие
место в ходе никотиновой заместительной терапии.
Предпосылки изобретения
Ацетилхолин является основным нейромедиатором в головном мозге и периферических нервных системах; он вызывает целый ряд физиологических и поведенческих реакций путем связывания и активации специфических рецепторов, которые относятся к семейству мускариновых (названных на основе их активации
мускарином) и никотиновых (названных на основе их активации никотином) ацетилхолиновых рецепторов.
Нейронные никотиновые ацетилхолиновые рецепторы (neuronal nicotinic acetylcholine receptors,
nAChRs) относятся к семейству безлигандных ионных каналов, которые широко распределяются по всей
центральной и периферической нервных системах. nAChRs являются основными медиаторами быстрой
синаптической передачи возбуждения в ганглии, и поэтому, являются ключевыми молекулами для переработки нервной информации в вегетативной нервной системе. nAChRs вовлекаются в контроль органов
системы, таких как сердце, кишечник и мочевой пузырь. В этом отношении важно заметить, что неспецифический язвенный колит (ulcerative colitis, UC) является болезнью, в значительной степени, некурящих, для которых никотин имеет терапевтическое значение. Способ действия неизвестен, но может вовлекать никотиновые ацетилхолиновые рецепторы (nAChRs) в кишечную стенку (Richardson, С.Е.,. Morgan, J.M, et al. (2003). "Effect of smoking and transdermal nicotine on colonic nicotinic acetylcholine receptors
in ulcerative colitis. Q J. Med., 96: 57-65).
В головном мозге, помимо их роли в отношении применения табака, nAChRs вовлекаются в широкий ряд поведенческих функций, включающих познавательную функцию (Araki, H., Suemaru, K., et al.
(2002). "Neuronal Nicotinic Receptor and Psychiatric Disorders: Functional and Behavioral Effects of Nicotine".
Jpn. J. Pharmacol. 88: 133-138).
Как экстренное, так и постоянное введение никотина значительно улучшает рабочую запоминающую активность крыс в радиальном лабиринте. У людей активация nAChRs обеспечивает благоприятное
лечение нарушения познавательной функции, как, например, болезни Альцгеймера, шизофрении и расстройства нарушения внимания, связанного с гиперактивностью (attention deficit hyperactivity disorder,
ADHD). Было показано, что никотин при всех этих нарушениях улучшает внимательную активность.
nAChRs участвуют в патогенезе некоторых мозговых нарушений (болезни Паркинсона и Альцгеймера,
синдрома Туретта (Tourette), шизофрении, депрессии, нарушения дефицита внимания). При этих же болезнях клинические исследования показали, что никотин оказывает благоприятные воздействия как на
терапевтические, так и профилактические средства.
Было показано, что активация нейронных никотиновых ацетилхолиновых рецепторов (nAChRs) сохраняет познавательную функцию после старения или развития деменции (Picciotto, M.R. and Zoli, M.
(2002). "Nicotinic Receptors in Aging and Dementia". J. Neurobiol. 53(4): 641-55). Было показано, что никотин и никотиновые агонисты улучшают познавательную функцию у пожилых или ослабленных людей
(Rezvani, A.H. and Levin, E.D. (2001). "Cognitive Effects of Nicotine". Biol. Psychiatry 49: 258-267). В некоторых эпидемиологических исследованиях также показано, что курение предохраняет от развития нейродегенеративных болезней. Это подтверждается исследованиями на животных, которые показали, что
никотин является нейрозащитным как in vivo, так и in vitro. Поэтому лечение никотиновыми агонистами
может быть полезным как в замедлении развития нейродегенеративных заболеваний, так и в улучшении
функции у больных, имеющих данную болезнь. Никотиновая наркомания (первоначально при курении
табака) является хроническим рецидивным состоянием, которое может быть трудным для лечения. DSMIV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders - Fourth Edition, published by the American Psychiatric Association, Washington D.C., 1994) включал синдром никотиновой отмены, который характеризуется страстным желанием сигарет, раздражимостью, тревогой, внутренним напряженным состоянием и
трудностью концентрирования. Данные симптомы обычно наблюдаются в течение первых двух недель
после внезапного прекращения курения, хотя некоторые могут ощущать уже через 4-6 ч после последней
сигареты. Никотиновая заместительная терапия смягчает эти симптомы.
Фармакология никотиновых ацетилхолиновых рецепторов становится все более и более важной в
клинической симптоматологии прекращения курения и нейродегенеративных болезней, в общем, и познавательных и поведенческих аспектов, в частности. Холинэстеразные ингибиторы (ChEIs) тормозят
расщепление ацетилхолина, тем самым увеличивая его концентрацию в головном мозге. ChEIs применяют для лечения деменции, благодаря их способности увеличивать концентрации ацетилхолина в головном
мозге, который впоследствии вызывает активацию nAChRs. Кроме того, идея аллостерической модуляции
никотиновых ацетилхолиновых рецепторов стала в центре исследования разработки терапевтических средств.
В связи с этим контекстом, галантамин, недавно одобренный лекарственный препарат для усиления познавательной функции при болезни Альцгеймера, умеренно ингибирует ацетилхолинэстеразу и имеет аллостерическое лиганд-потенциирующее влияние на никотиновые рецепторы (Woodruff-Pak, D.S., Lander, C. et al. (2002).
"Nicotinic Cholinergic Modulation: Galantamine as a Prototype". CNS Drug Reviews 8(4): 405-426).
-1-
008768
Основной интерес, однако, заключается в том, что активность различных подтипов нейронного
nAChR также подвергается модуляции веществами эндогенного происхождения, как например, холином,
триптофановым метаболитом кинуреновой кислоты, нейростероидами и β-амилоидными пептидами, и
экзогенными психодислептическими лекарственньми препаратами, такими как фенциклидин и кетамин
(Pereira, E.F., Hilmas, С. et al. (2002). "Unconventional Ligands and Modulators of Nicotinic Receptors". J.
Neurobiol. 53(4): 479-500). Недавно лечение бупропионом непрерывного выделения (bupropion SR) было
признано эффективным при прекращении курения (Jorenby, D. (2002). "Clinical Efficacy of Bupropion in
the Management of Smoking Cessation". Drugs 62(2): 25-35).
В то время как никотиновые холинергические рецепторы присутствуют во многих отделах головного мозга, остается неясным, которые из них являются важными при воздействиях никотина на сон
и бодрствование в дневное время, хотя понятно, что такие воздействия присутствуют. Имеется
также немного литературы по влиянию никотина на сон у некурящих людей, в то время как
относящаяся к начальному периоду отмена никотина связана с прерыванием сна у курящих людей
(Wetter, D.W., Diore, M.C. et al. (1995). "Tobacco Withdrawal and Nicotine Replacement Influence Objective
Measures of Sleep". Journal of Consulting; and Clinical Psychology 63(4): 658-667).
Бессонница является одним из существенных наблюдаемых побочных действий пластыря (заплаты)
никотинового восполнения (Jorenby, D.E., Leischow, S.J. et al. (1999). Controlled Trial of Sustained-Release
Bupropion, A Nicotine patch, or Both for Smoking Cessation". The New England Journal of Medicine 340(9):
685-691). Основываясь на известных стимулирующих воздействиях никотина на секрецию гидрокортизона, заметно пониженные концентрации его очевидно являются нейроэндокринным следствием отказа
от курения. Никотиновая заместительная терапия может активировать НРА (Hypothalamic-PituitaryAdrenal, гипоталамус-гипофиз-надпочечники) систему и увеличить уровни гидрокортизона. Такая активация предположительно может привести к проблемам со сном, как предполагают недавно полученные
данные, что высокие уровни гидрокортизона связаны с плохим качеством сна (Rodenbeck, A., Huether, G.
et al. (2002). "Interactions between evening and nocturnal Cortisol secretion and sleep parameters in patients
with severe chronic primary insomnia". Neuroscience Letters 324: 159-163; and Vgontzas, A.N., Bixler, E.O. et
al. (2001). "Chronic Insomnia Is Associated with Nyctohemeral Activation of the Hypothalamic-PituitaryAdrenal Axis: Clinical Implications". J. Clin. Endocrinol. Metab. 86(8): 3787-3794).
Мелатонин, гормон, секретируемый ночью шишковидным телом, обладает свойствами стимулирования сна, если дается днем, а именно, когда его уровни в организме низки. Наблюдаемый эффект, сокращенное время латентного сна, рассматривают в качестве доказательства снотворной активности препарата (бензодиазепины и не-бензодиазепины), хотя снотворные лекарственные препараты обычно
ухудшают бессонницу в дневное время. Действительно, мелатонин, подобно снотворным препаратам,
вызывает значительное уменьшение бессонницы и активности в течение первых часов после его введения (Wurtman United States Patent 5,641,801 June 24, 1997; Graw, P., Werth, E. et al. (2001). "Early morning
melatonin administration impairs psychomotor vigilance". Behavioural Brain Research 121: 167-172; Dollins,
A.B., Lynch, H.J. et al. (1993). "Effect of pharmacological daytime doses of melatonin on human mood and performance". Psychopharmacology 112: 490-496).
Кроме того, специалист в данной области может сообщить о том, что мелатонин в действительности вредит бессоннице, как было установлено у депрессивных больных после одной недели ежедневного
перорального введения мелатонина (Sherer, M.A., Weingartner, H. et al. (1985). "Effects of melatonin on
performance testing in patients with seasonal affective disorder". Neuroscience Letters 58: 277-82). Таким образом, при низких дозах (0,3-10 мг) фармакологическую активность мелатонина рассматривают как снотворную. Сам по себе он не улучшает психомоторную или познавательную активность вскоре после его
введения либо не улучшает дневную деятельность.
Стимулирующие действия мелатонина на сон в ночное время были продемонстрированы на пожилых больных, страдающих бессонницей, у которых продуцирование мелатонина является низким вследствие возраста и болезней, и продемонстрированы в дополнительных случаях, в которых недостаток мелатонина очевидно вовлекается в патологический процесс. Введение мелатонина ночью (0,3-2 мг ежедневно в течение 1-3 недель) улучшает сон по сравнению с плацебо у пожилых людей, страдающих бессонницей (Haimov, I., Lavie, P. et al. (1995). "Melatonin replacement therapy of elderly insomniacs". Sleep
18(7): 598-603; 18:598-603; Garfinkel, D., Laudon, M. et al. (1995). "Improvement of sleep quality in elderly
people by controlled-release melatonin". The Lancet 346: 541-544). Однако мелатонин может быть менее
эффективен ночью для более молодых больных, страдающих бессонницей, которые явно продуцируют
достаточные количества мелатонина эндогенно (James, S.P., Sack, D.A. et al. (1990). "Melatonin administration in insomnia". Neuropsychopharmacology 3: 19-23; James, S.P., Mendelson, W.B. et al. (1987). "The effect
of melatonin on normal sleep". Neuropsychopharmacology 1: 41-44). В недавнем исследовании мелатонин
(0,5 мг) вводили группе больных, страдающих бессонницей, связанной с возрастом, в виде лекарственной формы немедленного выделения (введение вечером или ночью) или лекарственной формы пролонгированного выделения (введение вечером). Все три лечения мелатонином сокращали латентное состояние для устойчивого сна, но были неэффективны при длительном сне (Hughes, R.J., Sack, R. et al. (1998).
"The role of melatonin and circadian phase in age-related sleep-maintenance insomnia: assessment in a clinical
-2-
008768
trial of melatonin replacement". Sleep 21(1): 52-68). Таким образом, мелатонин может быть неэффективен в
стимулировании сна ночью у больных, которые продуцируют достаточные количества гормона эндогенно.
Исследования in vivo не показали существенных воздействий никотина на продуцирование эндогенного мелатонина у животных и людей (Tarquini, В., Perfetto, F. et al. (1994). "Daytime circulating melatonin levels in smokers". Tumori 80:229-232; Gaddnas, H., K.Pietila, et al. (2002). "Pineal melatonin and brain
transmitter monoamines in CBA mice during chronic oral nicotine administration". Brain Research 957: 76-83).
Таким образом, нельзя сделать вывод, что мелатонин может облегчить проблемы сна, связанные с лечением никотином, или при курении сигарет или при никотиновой заместительной терапии в случае прекращения курения. В одном исследовании введение только экзогенного мелатонина без никотиновой заместительной терапии вскоре после прекращения курения (4 ч) облегчало симптомы острой отмены никотина по сравнению
с
контрольными
больными,
которых
лечили
плацебо;
введение
мелатонина
(4 мг, внутрибрюшинно) не связано с увеличением ощущения седативного эффекта или утомления у этих
больных (Zhdanova, I. and Piotrovskaya, V. (2000). "Melatonin treatment attenuates symptoms of acute nicotine
withdrawal in humans". Pharmacology, Biochemistry and Behavior 67: 131-135). Эти данные подтверждают, что
только мелатонин может облегчить симптомы при прекращении курения, но нельзя предположить, что в то
же самое время он будет способен облегчить симптомы никотиновой заместительной терапии. Поскольку, с
одной стороны, никотин не подавляет продуцирование мелатонина и, с другой стороны, мелатонин не может
быть эффективен в улучшении сна у людей, которые продуцируют достаточные количества гормона и, кроме
того, полагая, что любое снотворное действие мелатонина связано с ухудшением познавательной способности
и активности, ничего в имеющихся данных не наводило на мысль, что мелатонин может быть полезным агентом в облегчении бессонницы, неизлечимой с помощью никотиновой заместительной терапии, или что он
будет усиливать влияния никотина на познавательную способность.
В Markus, R.P., Santos, J.M. et al. (2003). "Melatonin Nocturnal Surge Modulates Nicotinic Receptors and
Nicotine-Induced [3H]-Glutamate Release in Rat Cerebellum Slices". JPET Fast Forward. 45625 сообщалось,
что избыток [(3)Н]-глутамата, вызванный активацией α7 nAChRs, был выше во время темной фазы суток
(когда мелатонин продуцируется эндогенно), и что ночное увеличение вызванного никотином выделения
[(3)Н]-глутамата суммируется с ночным выбросом мелатонина; это устраняется, если продуцирование
мелатонина шишковидным телом ингибируется или выдерживанием животных при постоянном освещении в течение 48 ч, или при инъецировании пропранолола как раз перед выключением света на 2 дня;
делается вывод, что вызванное никотином выделение [(3)Н]-глутамата в мозжечке крысы представляет
циркадное изменение, управляемое ночным выбросом мелатонина шишковидным телом.
Marcus, R.P., Zago, W.M. et al. (1996). "Melatonin modulation of presynaptic nicotinic acetylcholine receptors in the rat vas deferens". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 279: 18-22, сообщили о более высокой чувствительности к никотину в участках предстательной железы, инкубированных с экзогенным мелатонином, и в органах животных, убитых ночью после повышения эндогенного
мелатонина, и заключили, что это вероятно является следствием появления нейронных никотиновых Ach
(ацетилхолинов) рецепторов низкого сродства.
Статьи Маркуса (Marcus), по-видимому, означают, что мелатонин усиливает воздействия никотина.
Если экстраполировать на людей, результатами Маркуса можно объяснить благотворные влияния мелатонина во время прекращения курения, при отсутствии введения экзогенного никотина, как продемонстрировано Ждановой (Zhdanova). Однако они будут также означать, что мелатонин должен обострить вызванную никотином бессонницу при прекращении курения у людей, которых лечили никотином.
Пероральная доставка никотина для терапевтических целей предложена, например, в патенте США
US 6183775 (см. ниже), а также в WO 8803803, WO 02076211 и опубликованной патентной заявке США
US patent Application 2001029959.
В опубликованных патентных заявках США - US patent Applications 20030051728 и 20030062042
приведены описания способов доставки физиологически активного соединения (например, никотина и
мелатонина среди многих прочих) в виде аэрозоля.
US 6183775 раскрывает таблетку контролированного выделения, включающую активные вещества,
среди которых упоминается никотин и мелатонин.
US 6068853 описывает устройство для доставки через кожу активных средств и упоминает типы, а
также специфические примеры этих активных средств, например, мелатонина и никотина.
US 5284660 описывает устройство, которое доставляет лекарственные препараты в кожу или слизистую оболочку в заранее определенные промежутки времени. Доставляемыми лекарственными препаратами могут быть, например, никотин (для дневного введения) или мелатонин (для ночного введения). Ни
данный патент, ни какие-либо другие патентные документы (патенты и опубликованные патентные заявки), упомянутые здесь, не описывают или не предлагают совместное введение никотина и мелатонина.
Полное содержание упомянутых патентных документов (патенты и опубликованные патентные заявки) приводится в данной патентной заявке в качестве ссылки.
Что касается лечения никотином, неожиданно было найдено, что экзогенный мелатонин приносит
значительно большую пользу для больных, страдающих бессонницей, которые являются привычными
курильщиками по сравнению с некурящими. Синергический эффект никотина и мелатонина на сон ранее
-3-
008768
не наблюдался, он, возможно, полезен при клинических вмешательствах, которые включают в себя активацию nAChRs или, особенно, введение никотина для облегчения подвергаемых данным лечением проблем, связанных со сном. Кроме того, сопутствующее лечение мелатонином и модуляция никотиновых
ацетилхолиновых рецепторов, возможно, оказывает существенную пользу по сравнению только с никотиновой активацией в улучшении познавательной функции у пожилых, в общем, и у больных болезнью
Альцгеймера, в частности. Поскольку сон важен для консолидации памяти (Maquet, P. (2001). "The Role
of Sleep in Learning and Memory". Science 294: 1048-1052), можно также ожидать, что сопутствующая
мелатонин-никотиновая терапия на следующий день улучшит познавательную и запоминающую функции вследствие усиленной консолидации зависимой от сна памяти.
Краткое изложение описания изобретения
В общих чертах изобретение относится к введению мелатонина и родственных соединений или в
готовой лекарственной форме обычного или пролонгированного выделения (или в любой другой форме
введения) для лечения бессонницы, связанной с активацией nAChRs (при прекращении курения, а также
при других медицинских показаниях) и для улучшения познавательной функции и памяти.
Таким образом, в одном варианте данного изобретения предлагается фармакологически активная
комбинация, применяемая при лечении больных, страдающих бессонницей, которая включает в себя:
а) по крайней мере один первый активный ингредиент, который выбирают из мелатонина, других
мелатонергических агентов, агонистов мелатонина и антагонистов мелатонина;
б) по крайней мере один второй активный ингредиент, который выбирают из никотина и агонистов
никотиновый рецепторов.
В фармакологически активной комбинации, описанной в изобретении, компоненты а) и б) могут входить в состав композиции отдельно или могут входить в состав композиции вместе в единую композицию.
В другом варианте предлагается применение по крайней мере одного первого активного ингредиента а), выбираемого из мелатонина, других мелатонергических агентов, агонистов мелатонина и антагонистов мелатонина, в производстве первого медикамента, который облегчает по крайней мере одно из следующих отрицательных действий, имеющихся у больных в ходе никотиновой заместительной терапии, а
именно ухудшение качества сна, ухудшение познавательной функции, ухудшение запоминающей функции, где больной, вероятно, может одновременно получать второй медикамент, включающий в себя по
крайней мере один второй активный ингредиент б), выбираемый из никотина и агонистов никотиновых
рецепторов.
Еще в другом варианте предлагается применение по крайней мере одного первого активного ингредиента а), выбираемого из мелатонина, других мелатонергических агентов, агонистов мелатонина и антагонистов мелатонина, в производстве первого медикамента, который в присутствии второго медикамента, как определено ниже, облегчает у больных, кроме тех, которые получали никотиновую заместительную терапию, по крайней мере одно из следующих отрицательных действий, а именно ухудшение качества сна, ухудшение познавательной функции и ухудшение запоминающей функции, где второй медикамент включает в себя по крайней мере, один второй активный ингредиент б), выбираемый из никотина и
агонистов никотиновых рецепторов.
Еще в другом варианте данного изобретения предлагается комплект, применяемый при лечении
бессонницы у больных, который включает в себя:
А) первый фармацевтический состав в разовой лекарственной форме, включающей помимо по
крайней мере одного разбавителя, носителя или адъюванта по крайней мере один первый активный ингредиент, выбираемый из мелатонина, других мелатонергических агентов, агонистов мелатонина и антагонистов мелатонина;
Б) второй фармацевтический состав в разовой лекарственной форме, содержащей помимо по крайней мере одного разбавителя, носителя или адъюванта по крайней мере один второй активный ингредиент, выбираемый из никотина и агонистов никотиновых рецепторов;
в котором разовые дозы в А) и Б) независимо выбирают из тех, которые приспособлены для перорального, ректального, парентерального, трансбуккального, внутрилегочного или трансдермального введения.
Подробное описание изобретения
Фармакологически активную комбинацию в соответствии с данным изобретением а также каждый
медикамент в применениях, описанных в изобретении, можно охарактеризовать по крайней мере одним
из следующих признаков:
1) включает в себя также по крайней мере один разбавитель, носитель или адъювант;
2) находится в форме разовых доз и разовые дозы приспособлены для перорального, ректального,
парентерального, трансбуккального, внутрилегочного или трансдермального введения;
3) представляет собой состав контролированного, непрерывного или пролонгированного выделения;
4) находится в форме депо, которое будет медленно выделять активные ингредиенты в организме
через предварительно подобранный период времени;
5) ингредиент а) является мелатонином;
6) ингредиент б) является никотином;
7) включает в себя по крайней мере один модификатор мелатониновых рецепторов и/или модифи-4-
008768
катор мелатонинового профиля;
8) первый и второй активные ингредиенты а) и б) входят в состав единой композиции.
Фармакологически активная комбинация в соответствии с данным изобретением, а также каждый
медикамент в применениях, описанных в изобретении, может быть в форме единичных доз, где каждая
единичная доза содержит по крайней мере один из активных ингредиентов в количестве, которое находится в пределах 0,025-100, предпочтительно 0,25-50 и более предпочтительно 0,5-40 мг.
Комплект, предусмотренный данным изобретением, дополнительно характеризуется, по крайней
мере, одним из следующих признаков:
1) по крайней мере один из составов А) и Б) является составом контролированного, непрерывного
или пролонгированного выделения;
2) по крайней мере один из составов А) и Б) является в форме депо, которое будет медленно выделять активные ингредиенты в организме через предварительно подобранный период времени;
3) по крайней мере один первый активный ингредиент включает мелатонин;
4) по крайней мере один второй активный ингредиент включает никотин;
5) состав А) также включает в себя по крайней мере один модификатор мелатониновых рецепторов
и/или модификатор мелатонинового профиля;
6) состав А) также включает в себя по крайней мере один дополнительный активный ингредиент,
который выбирают из никотина и агонистов никотиновых рецепторов;
7) первый и второй активные ингредиенты и, если присутствует, дополнительный активный ингредиент в форме единичных доз в количестве, которое находится в пределах 0,025-100, предпочтительно
0,25-50 и более предпочтительно 0,5-40 мг.
Без предубеждения на всеобщность данного варианта изобретения теперь предпочтительно, чтобы
каждый А) и Б) был в форме трансдермального пластыря (заплаты). Такой комплект служит примером
только с целью иллюстрации, который включает в себя дневные и ночные пластыри, описанные ниже
для состава примера (С).
В другом теперь более предпочтительном варианте комплекта, описанного в данном изобретении,
А) может быть в форме таблетки контролированного выделения для перорального введения и Б) - в форме трансдермального пластыря. Такой комплект служит примером только с целью иллюстрации, который включает в себя мелатонинсодержащие таблетки и никотинсодержащий пластырь, описанные ниже
для составов, приведенных в примерах А) и Б).
В соответствии с данным изобретением неожиданно найдено, что хотя уровни мелатонина у курящих и некурящих были сравнимы, введение мелатонина (контролированное выделение 2 мг) ежедневно
вечером в течение 4 недель имело существенно большее влияние на улучшение качества сна у курящих,
чем у некурящих больных, страдающих бессонницей, в возрасте 55 лет и старше по сравнению с величинами, найденными при лечении тех же людей с плацебо (например, как показано в примере 1).
Кроме того, введение мелатонина (контролированное выделение 2 мг) ежедневно вечером в течение
3 недель оказывало значительно большее влияние на улучшение качества сна у курящих, чем у некурящих больных, страдающих бессонницей, в возрасте 20-55 лет (например, как показано в примере 2).
Кроме того, введение мелатонина (контролированное выделение 2 мг) ежедневно вечером в течение
3 недель оказывало значительно большее влияние в отношении увеличения психомоторных явлений у
курящих, чем у некурящих больных, страдающих бессонницей, в возрасте 55 лет и выше (например, как
показано в примере 3).
Еще более удивительными были данные, когда простое введение мелатонина (контролированное
выделение 2 мг) приводило к существенному улучшению запоминающей функции по сравнению с лечением плацебо тех же людей, которые относились к курящим или бросившим курение менее чем за 6 месяцев до исследования по сравнению с некурящими (например, как показано в примере 4).
Изобретение теперь будет иллюстрироваться следующими не ограничивающими его примерами.
Пример 1.
Действие состава мелатонина контролированного выделения на субъективно оцениваемое качество
сна у 17 пожилых больных, страдающих бессонницей (возраст 66,9 (SD 5,4) лет) изучали в произвольном, дважды слепом, перекрестном исследовании. Измеряли базальное выделение главного метаболита
мелатонина, 6-сульфатоксиментонина, с мочой в течение ночного периода (с 20.00 ч до 8.00 ч), и людей
лечили в течение 1 недели с плацебо для установления: базовых характеристик с последующим перекрестным проектом в два этапа (4 недели или с мелатонином контролируемого выделения 2 мг или с плацебо), разделенных периодом вымывания (1 неделя). На последней неделе получения базовой линии и проведения этапов лечения больных опрашивали для оценки качества их сна в предыдущую ночь, делая пометки на 140-мм визуальной аналоговой шкале. Измеряли расстояние (в миллиметрах) пометки больного
с левой стороны шкалы, более высокое значение указывало на лучший сон. Вычисляли разность из величин, полученных с плацебо, в оценке больных спокойного сна для курящих и некурящих больных. Существенных различий в количествах ночного 6-сульфатоксиментонина, выделяемого курящими и некурящими в исследуемой популяции (3,5+1,5 против 6,3+5 мкг 6-сульфатоксиментонина соответственно)
не существовало. Неожиданно, было найдено, что улучшение качества сна с помощью мелатонина по
-5-
008768
сравнению с плацебо было существенно выше у курящих, показывая синергический эффект мелатонина
и никотина (табл. 1). Не найдено различия в реакции на плацебо между курящими и некурящими.
Таблица 1
Действия мелатонина по сравнению с плацебо на субъективно оцениваемое качество сна
у курящих и некурящих больных, страдающих бессонницей
Пример 2.
Влияние состава мелатонина контролированного выделения на субъективно оцениваемое качество
сна исследовали на группах больных смешанного возраста (возраст 20-80 лет), страдающих бессонницей.
Больных лечили в течение 1 недели с помощью плацебо для установления базовых характеристик и затем в
течение 3 недель с 1 мг на ночь мелатонина контролированного выделения или плацебо. В последние три
дня проведения базового периода и периодов лечения больных просили оценить качество их сна в предыдущую ночь с использованием анкеты оценки сна (Leeds Sleep Evaluation Questionnaire) (Parrott, A.C. and
Hindmarch, I. (1980). "The leeds sleep evaluation questionnaire in psychopharmacological investigations - a review". Psychopharmacology (Berl) 71(2): 173-9), которая включает две 100 мм визуальные аналоговые шкалы, относящиеся к качеству сна. Измеряли расстояние (в миллиметрах) отметки больного от правой стороны, и средний ответ двух вопросов усредняли по трем последовательным ночам. Отвечающего определяли
как больного, показывающего улучшение на 10 мм или более от средней величины. Неожиданно, найдено,
что несмотря на возраст, имелась существенно более высокая скорость отвечающих среди курящих (62%,
n=16), чем среди некурящих (40%, n=43, р=0,002). Не имелось различия в скорости отвечающих на плацебо
между курящими (46%, n=13) и некурящими группами (44%, n=53, р=0,89, критерий хи-квадрат).
Пример 3.
Изучали действие состава мелатонина контролированного выделения на психомоторную активность (общее время реагирования - ОВР, среднее время реагирования - СВР) у 40 пожилых больных,
страдающих бессонницей (возраст 60,8 (SD 0,8) лет). Больных лечили в течение 2 недель с плацебо (базовая линия) и в течение 3 недель с 2 мг мелатонина контролированного выделения в ночное время. В
последние два дня лечения брались психомоторные тесты у всех больных для оценки дневной бессонницы. Улучшение психомоторных явлений у больных, которых лечили мелатонином, было существенно
выше у курящих (-38,95 мс в ОВР и -36,07 мс в СВР) по сравнению с некурящей группой (-5,21 и 0,62 мс,
р=0,05 и р=0,03 соответственно).
Пример 4.
Оценивали действие мелатонина (2 мг состава контролированного выделения) и плацебо на запоминающую активность (рассказ Rivermead (заливной луг) - тест) 16 пожилых волонтеров (>55 лет; возраста 59 (SD 3,2) лет). В произвольном, дважды слепом, перекрестном исследовании больным давали
таблетку плацебо вечером для установления базовой линии и затем таблетку мелатонина или плацебо в
произвольном порядке вечером в течение одной недели без лечения между этапами. Rivermead тест
предлагали больным спустя 2 и 12,5 ч после введения таблетки. Неожиданно мелатонин приводил к
улучшению запоминающих заданий в первые часы его введения по сравнению с соответствующими величинами для плацебо у тех же людей. Эффективность запоминания для обоих ответов (немедленного и
задерживаемого) увеличивается с 2 мг мелатонина контролированного выделения у субъектов, которые
курили или бросили курение в течение последних 6 месяцев перед исследованием, чем некурящие по
сравнению с базовой линией или перекрестным плацебо.
Таблица 2
Среднее количество запоминаемых элементов рассказа и отличие запоминающей
активности от плацебо через 2 ч после приема внутрь мелатонина или плацебо
Ниже приводятся примеры не ограничивающих фармацевтических составов, которые могут применяться согласно данному изобретению.
-6-
008768
Примеры составов
А. Мелатонин контролированного выделения.
Составы контролированного выделения для орального введения получали прессованием в 7-мм цилиндрическом пуансоне при давлении 2,5 т после сухого смешивания порошкообразных материалов, а
именно 2 мг мелатонина (Lipomed Co., Switzerland) и полиакрилового носителя (Rohm Pharma) с тем,
чтобы продукт содержал Eudragit- RSPO 35,3%, лактозу 16,7%, кальций фосфорнокислый двухосновный
41,4%, тальк 1,3%, стеарат магния 4%, мелатонин 1,3%. Можно таблетировать, чтобы состав содержал,
например, 1 или 2 мг мелатонина.
Б. Состав, содержащий только никотин.
В данном примере изготовлен трансдермальный пластырь, который может содержать и доставлять
достаточное количество никотина, которое эффективно в течение 24 ч. Пластырь обычно заменяют один
раз в день и он может применяться при терапии прекращения курения или при других ситуациях, в которых показана систематическая доставка никотина. Таблетку мелатонина, данную ночью, применяют для
облегчения бессонницы, вызванной никотиновой терапией. Мелатонин дают в течение ночи, предпочтительно в виде таблетки контролированного выделения так, как описано выше для состава в примере А),
которая может содержать и доставлять достаточное количество мелатонина, которое эффективно, например, в течение ночного 8-часового периода.
Для получения 1 г адгезивной матрицы пластыря в перемешиваемую емкость помещали ацетон
(0,21 г), изопропиловый спирт (0,023 г) и этиловый спирт (0,117 г) и порциями прибавляли EUDRAGIT®
E100 (0,422 г) при перемешивании до полного растворения. Затем прибавляли дибутилсебацат (0,19 г) и
перемешивание продолжали в течение 20 мин с последующим прибавлением янтарной кислоты (0,038 г)
при перемешивании, которое продолжалось 10 мин. Раствор никотинвведенного адгезива готовили прибавлением 33 вес.% жидкого никотина к адгезивному матричному раствору и перемешиванием в течение
30 мин. Слой вещества подложки марки 3М-1005 (100 см2) наносили на тарелку и покрывали матричной
смесью. Смесь распределяли лопастью, установленной на высоте 1500 мкм. Чашу закрывали и матрицу
оставляли для упаривания растворителя при комнатной температуре. От готовой матрицы отрезали пластыри площадью 10 см2. Подложку инертного выделения 3М-1512 прикладывали к адгезивной поверхности и удаляли непосредственно перед применением устройства на коже. Количество никотина на пластыре составляло 33 мг, которое доставлялось в течение 24 ч.
В. Состав, содержащий никотин и мелатонин.
Предполагается, что состав данного примера будет применяться для доставки в ночное время достаточных количеств никотина и мелатонина, которые эффективны в течение 8-12 ч (после чего его заменяют), и что он предпочтительно должен применяться вместе с отдельным пластырем для доставки никотина в дневное время только в течение 12-16 ч при терапии прекращения курения или в других ситуациях, где показана систематическая доставка никотина, не вызывающая бессонницы. Дневной пластырь
обычно заменяют через 12-16 ч и его можно приготовить, как описано выше в примере Б), за исключением того, что концентрация раствора никотина составляет 21 вместо 33 вес.%.
Для получения 1 г адгезивной матрицы пластыря для ночного времени в перемешиваемую емкость
помещали ацетон (0,21 г), изопропиловый спирт (0,023 г) и этиловый спирт (0,117 г) и порциями прибавляли EUDRAGIT® Е100 (0,422 г) при перемешивании до полного растворения. Затем прибавляли дибутилсебацат (0,19 г) и перемешивание продолжали в течение 20 мин с последующим прибавлением янтарной кислоты (0,038 г) при перемешивании, которое продолжалось 10 мин. Раствор никотин- и мелатонинвведенного адгезива готовили суспендированием 23 вес.% мелатонина в 0,35 г смеси ацетон/изопропиловый спирт/этиловый спирт (9:1:5) и прибавлением 12 вес.% жидкого никотина, прибавлением суспензии к раствору адгезивной матрицы и перемешиванием в течением 30 мин. Слой вещества
подложки марки 3М-1005 (100 см2) наносили на тарелку и покрывали матричной смесью. Смесь распределяли лопастью, установленной на высоте 2500 мкм. Чашу закрывали и матрицу оставляли для упаривания растворителя при комнатной температуре. От готовой матрицы отрезали пластыри площадью
10 см2. Подложку инертного выделения 3М-1512 прикладывали к адгезивной поверхности и удаляли непосредственно перед применением устройства на коже. Каждый пластырь содержал 12 мг никотина и
23 мг мелатонина, которые доставлялись в течение 8-12 ч в ночное время.
Хотя отдельные варианты изобретения были описаны выше, понятно, что данное изобретение ими
не ограничивается, поскольку специалистам понятно, что могут иметь место многие модификации и изменения. Такие модификации и изменения, которые здесь подробно не рассмотрены, считаются очевидными эквивалентами данного изобретения.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Фармакологически активная комбинация, применяемая при лечении больных, страдающих бессонницей, включающая:
а) по меньшей мере один первый активный ингредиент, выбираемый из мелатонина, других мелатонергических агентов, агонистов мелатонина и антагонистов мелатонина; и
-7-
008768
б) по меньшей мере один второй активный ингредиент, выбираемый из никотина и агонистов никотиновых рецепторов.
2. Фармакологически активная комбинация по п.1, характеризующаяся по меньшей мере одним из
следующих признаков:
1) дополнительно включает по меньшей мере один разбавитель, носитель или адъювант;
2) находится в форме разовых доз, причем разовые дозы приспособлены для перорального, ректального, парентерального, трансбуккального, внутрилегочного или трансдермального введения;
3) представляет собой состав контролированного, непрерывного или пролонгированного выделения;
4) находится в форме депо, которое будет медленно выделять активные ингредиенты в организме
через предварительно подобранный период времени;
5) ингредиент а) является мелатонином;
6) ингредиент б) является никотином;
7) включает по меньшей мере один модификатор мелатониновых рецепторов и/или модификатор
мелатонинового профиля;
8) первый и второй активные ингредиенты а) и б) входят в состав единой композиции.
3. Фармакологически активная комбинация по п.2, которая находится в форме разовых доз, характеризующаяся тем, что каждая разовая доза содержит по меньшей мере один из активных ингредиентов в
количестве, которое находится в пределах 0,025-100 мг.
4. Фармакологически активная комбинация по п.3, в которой количество активных ингредиентов
находится в пределах 0,25-50 мг.
5. Фармакологически активная комбинация по п.4, в которой количество активных ингредиентов
находится в пределах 0,5-40 мг.
6. Применение по меньшей мере одного первого активного ингредиента а), выбираемого из мелатонина, других мелатонергических агентов, агонистов мелатонина и антагонистов мелатонина, в производстве первого медикамента для лечения больных в курсе никотиновой заместительной терапии с целью
облегчения по меньшей мере одного из следующих отрицательных действий, которые имеют место у
больных, а именно ухудшение качества сна, ухудшение познавательной функции и ухудшение запоминающей функции, причем больной, вероятно, может получать одновременно второй медикамент, включающий в себя по меньшей мере один второй активный ингредиент б), выбираемый из никотина и агонистов никотиновых рецепторов.
7. Применение по п.6, в котором каждый из медикаментов соответственно характеризуется по
меньшей мере одним из следующих признаков:
1) включает дополнительно по меньшей мере один разбавитель, носитель или адъювант;
2) находится в форме разовых доз, причем разовые дозы приспособлены для перорального, ректального, парентерального, трансбуккального, внутрилегочного или трансдермального введения;
3) представляет собой состав контролированного, непрерывного или пролонгированного выделения;
4) находится в форме депо, которое будет медленно выделять активные ингредиенты в организме
через предварительно подобранный период времени;
5) ингредиент а) является мелатонином;
6) ингредиент б) является никотином;
7) включает в себя по меньшей мере один модификатор мелатониновых рецепторов и/или модификатор мелатонинового профиля;
8) первый и второй активные ингредиенты а) и б) входят в состав единой композиции.
8. Применение по п.7, в котором первый и второй медикаменты соответственно находятся в форме
разовых доз, где каждая разовая доза содержит по меньшей мере один из активных ингредиентов в количестве, которое находится в пределах 0,025-100 мг.
9. Применение по п.8, в котором количество активных ингредиентов находится в пределах 0,25-50 мг.
10. Применение по п.9, в котором количество активных ингредиентов находится в пределах 0,5-40 мг.
11. Применение по меньшей мере одного первого активного ингредиента а), выбираемого из мелатонина, других мелатонергических агентов, агонистов мелатонина и антагонистов мелатонина, в производстве первого медикамента для лечения больных без курса никотиновой заместительной терапии с
целью облегчения по меньшей мере одного из следующих отрицательных действий, которые имеют место у больных, а именно ухудшение качества сна, ухудшение познавательной функции и ухудшение запоминающей функции, причем больной получает одновременно второй медикамент, включающий в себя
по меньшей мере один второй активный ингредиент б), выбираемый из никотина и агонистов никотиновых рецепторов.
12. Применение по п.11, в котором каждый из медикаментов соответственно характеризуется по
меньшей мере одним из следующих признаков:
1) включает также по меньшей мере один разбавитель, носитель или адъювант;
2) находится в форме разовых доз, причем разовые дозы приспособлены для перорального, ректального, парентерального, трансбуккального, внутрилегочного или трансдермального введения;
3) представляет собой состав контролированного, непрерывного или пролонгированного выделения;
-8-
008768
4) находится в форме депо, которое будет медленно выделять активные ингредиенты в организме
через предварительно подобранный период времени;
5) ингредиент а) является мелатонином;
6) ингредиент б) является никотином;
7) включает по меньшей мере один модификатор мелатониновых рецепторов и/или модификатор
мелатонинового профиля;
8) первый и второй активные ингредиенты а) и б) входят в состав единой композиции.
13. Применение по п.12, в котором первый и второй медикаменты соответственно находятся в форме разовых доз, где каждая разовая доза содержит по меньшей мере один из активных ингредиентов в
количестве, которое находится в пределах 0,025-100 мг.
14. Применение по п.13, в котором количество активных ингредиентов находится в пределах 0,25-50 мг.
15. Применение по п.14, в котором количество активных ингредиентов находится в пределах 0,5-40 мг.
16. Комплект, применяемый при лечении больных, страдающих бессонницей, включающий:
А) первый фармацевтический состав в форме разовой дозы, содержащий дополнительно по меньшей мере один разбавитель, носитель или адъювант, по меньшей мере один первый активный ингредиент, выбираемый из мелатонина, других мелатонергических агентов, агонистов мелатонина и антагонистов мелатонина;
Б) второй фармацевтический состав в форме разовой дозы, содержащий дополнительно по меньшей
мере один разбавитель, носитель или адъювант, по меньшей мере один второй активный ингредиент,
выбираемый из никотина и агонистов никотиновых рецепторов,
при этом разовые дозы в А) и Б) независимо выбраны из доз, приспособленных для перорального, ректального, парентерального, трансбуккального, внутрилегочного или трансдермального введения.
17. Комплект по п.16, дополнительно характеризующийся по меньшей мере одним из следующих
признаков:
1) по меньшей мере один из составов А) и Б) является составом контролированного, непрерывного
или пролонгированного выделения;
2) по меньшей мере один из составов А) и Б) представлен в форме депо, которое будет медленно
выделять активные ингредиенты в организме через предварительно подобранный период времени;
3) по меньшей мере один первый активный ингредиент включает мелатонин;
4) по меньшей мере один второй активный ингредиент включает никотин;
5) фармацевтический состав А) дополнительно включает в себя по меньшей мере один модификатор мелатониновых рецепторов и/или модификатор мелатонинового профиля;
6) фармацевтический состав А) дополнительно включает в себя по меньшей мере один дополнительный активный ингредиент, выбираемый из никотина и агонистов никотиновых рецепторов;
7) первый и второй активные ингредиенты и, если присутствует, дополнительный активный ингредиент существуют в форме единичных доз в количестве, которое находится в пределах 0,025-100 мг.
18. Комплект по п.17, в котором первый и второй активные ингредиенты и, если присутствует, дополнительный активный ингредиент существуют в форме единичных доз в количестве, которое находится в пределах 0,25-50 мг.
19. Комплект по п.18, в котором первый и второй активные ингредиенты и, если присутствует, дополнительный активный ингредиент существуют в форме единичных доз в количестве, которое находится в пределах 0,5-40 мг.
20. Комплект по любому из пп.16-19, в котором каждый состав А) и Б) находится в форме трансдермального пластыря.
21. Комплект по любому из пп.16-19, в котором каждый состав А) находится в форме таблетки контролированного выделения для перорального введения и состав Б) находится в форме трансдермального
пластыря.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ
Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2/6
-9-