Аллергический ринит, риноконъюнктивит, атопический дерматит
advertisement
НЕКОММЕРЧЕСКАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ «АССОЦИАЦИЯ МОСКОВСКИХ ВУЗОВ» РОССИЙСКИЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ИМЕНИ Н.И. ПИРОГОВА МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И СОЦИАЛЬНОГО РАЗВИТИЯ НАУЧНО-ИНФОРМАЦИОННЫЙ МАТЕРИАЛ АЛЛЕРГИЧЕСКИЙ РИНИТ, РИНОКОНЪЮНКТИВИТ, АТОПИЧЕСКИЙ ДЕРМАТИТ Москва 2011 г. ОГЛАВЛЕНИЕ 1. Атопический дерматит……………………………………………………..3 1.1. Эпидемиология атопического дерматита………………………………..3 1.2. Классификация АД…………………………………………………………4 1.3. Патогенез АД……………………………………………………………..9 1.4. Клиническая картина АД…………………………………………………10 1.5. Диагностичесие критерии АД……………………………………………15 1.6. Лабораторные и специальные методы исследования…………………19 1.7. Дифференциальный диагноз…………………………………………….22 1.8. Лечение атопического дерматита……………………………………….29 1.9. Особенности лечения осложненных форм АД…………………………53 2. Профилактика развития атопического дерматита у грудных детей…………………………………………………………………….………61 2.1 Особенности искусственного вскармливания детей с риском развития АД………………………………………………………………………………64 2.2 Принципы подбора гипоаллергенной смеси ребенку с аллергией на белки коровьего молока………………………………………………………………70 2.3 Современные подходы к введению прикорма при пищевой аллергии у детей……………………………………………………………………………..74 2.4. Особенности диагностики пищевой аллергии у детей…………………82 3. Аллергический ринит 3.1. Эпидемиология АР……………………………………………………….99 3.2 Клиническая классификация АР………………………………………..103 3.3. Диагностика АР………………………………………………………….108 3.4 Лечение АР………………………………………………………………...112 4. Алгоритм диагностики и выбора лечебной тактики при синдроме нарушения носового дыхания у детей…………………………………………………….133 5. Аллергический конъюнктивит (АК)……………………………………..148 5.1 Эпидемиология АК………………………………………………………148 5.2. Клиника АК………………………………………………………………149 5.3 Лечение АК………………………………………………………………..153 6. Вопросы диагностики и лечение поллинозов…………………………….164 7. АСИТ как патогенетический метод лечения аллергических заболеваний……………………………………………………………………175 7.1 Лечебные аллергены………………………………………………………176 7.2 Механизм АСИТ…………………………………………………………..178 7.3 Основные точки приложения АСИТ………………………………….....181 7.4 Клиническая эффективность АСИТ……………………………………..182 7.5 Показания к АСИТ……………………………………………………….185 7.6 Эффекты АСИТ…………………………………………………………….187 7.7 Методы и схемы АСИТ…………………………………………………..188 7.8 Противопоказания к АСИТ……………………………………………….193 7.9 Вопросы безопасности и качества медицинской практики при проведении АСИТ……………………………………………………………………….…..196 Список литературы……………………………………………………………207 2 1. АТОПИЧЕСКИЙ ДЕРМАТИТ. В отечественной и зарубежной литературе проблеме атопического дерматита (АД) посвящены сотни статей и монографий. Несмотря на столь пристальное внимание к данной проблеме, следует констатировать и рост числа больных, страдающих АД, и недостаточную эффективность используемых методов лечения. На сегодняшний день отсутствует общепризнанное определение данного заболевания. В последние годы отмечается значительный рост частоты аллергических заболеваний, одно из ведущих мест среди которых занимает атопический дерматит (АД). Рост заболеваемости связан с ухудшением экологии, с низкой адаптацией детского организма к длительному воздействию стрессоров, с недостаточной эффективностью существующих методов лечения. АД существенно снижает качество жизни пациента и его семьи, поэтому проблема своевременной и адекватной терапии заболевания в настоящее время приобрела особую медицинскую и социальную значимость. Обычно проблемой АД занимаются дерматологи или аллергологи, но в последнее время высокая распространённость и частые рецидивы болезни приводят к необходимости и педиатрам решать тактические задачи терапии АД. Поэтому внедрение алгоритмов терапии АД является одной из актуальных задач современной медицины. Клинические проявления АД многообразны, зависят от возраста и сроков возникновения заболевания. У подавляющего большинства детей первые проявления АД возникают на первом году жизни. В настоящее время особенностью АД является его раннее начало (непосредственно с рождения) и увеличение тяжёлых, торпидных к лечению, часто инвалидизирующих форм заболевания. 1.1. Эпидемиология АД. АД (атопическая экзема, синдром атопической экземы/дерматита) — хроническое аллергическое сопровождающееся зудом, воспалительное возрастной заболевание морфологией кожи, высыпаний и стадийностью. В определении АД, приведенного в согласительном документе Ассоциации детских аллергологов и иммунологов России, подчеркивается еще 3 и гетерогенность механизмов, участвующих в формировании данного заболевания. АД является хроническим аллергическим лихенифицирующим воспалением кожи, возникающим в результате готовности иммунной системы к развитию аллергической реакции, способной быть запущенной как атопическими, так и неатопическими механизмами. Сопровождается зудом и частым инфицированием. Достижения иммунологии с середины 90-х годов прошлого столетия привели к пониманию сути основных изменений, происходящих у некоторых больных с аллергическим поражением кожи. Признание главенствующей роли атопии в генезе нескольких вариантов аллергического дерматита привело к попытке объединения их в диагнозе АД. Диагноз АД объединил ранее существующие диагнозы, такие как «нейродермит», «диатезное пруриго», «пруриго Бенье», «эндогенная экзема», «экссудативный экзематоид», «астмаэкзема», «конституциональная экзема», «экссудативный диатез», «аллергический диатез», «детская экзема», «истинная экзема», «пеленочный дерматит» и многие другие. Следует признать, что некоторые из перечисленных терминов до настоящего дня используются в Европе. Это существенно затрудняет проведение эпидемиологических исследований с целью выяснения истинного числа больных детей, страдающих АД. По результатам стандартизированного международного эпидемиологического исследования ISAAC (Internetional Study of Asthma and Allergy in Childhood — международное исследование астмы и аллергии у детей) распространенность АД у детей в США достигла 17%, в Европе — 15,6%, в Российской Федерации составила от 6,2% до 15,5%. Отмечается постоянная тенденция к росту числа больных детей, страдающих АД, в мире. Однако чаще АД встречается у детей младше пяти лет: у 48—75% из них симптомы заболевания появляются в возрасте до шести месяцев. 1.2. КЛАССИФИКАЦИЯ АД 4 Согласно основополагающим документам Европейской комиссии по номенклатуре заболеваний (2002, 2004) существуют пациенты с «атопической экземой/дерматитом», у которых имеет место IgE-зависимый механизм, и больные, у которых нет данных за IgE-зависимый механизм. Таблица 1. Классификация атопичсекого дерматита в зависимости от механизма развития. В то же время в современной западной дерматологии «атопия» — это клинический диагноз, и заболевание может называться «атопическим» даже без подтверждения кожными тестами или присутствия IgE-антител в его сыворотке. Большинством экспертов Европейской комиссии по номенклатуре заболеваний признается необходимость создания нового термина для «атопической экземы/дерматита». В нашей стране существует рабочая классификация АД, предложенная РААКИ (Российской ассоциацией аллергологов и клинических иммунологов) в 2002 году. К сожалению, практикующие врачи редко используют ее в своей работе, ограничиваясь указаниями лишь на период ремиссии или обострения заболевания. Таб. 2. Рабочая классификация атопического дерматита 5 Стадии развития, периоды и фазы болезни Клиническ ие формы (в зависимост и от возраста) Начальная стадия Стадия выраженных изменений (период обострения) (острая фаза, хроническая фаза) Стадия ремиссии (неполная (подострый период), полная) Клиническое выздоровление Младенче ская Детская Подростко вая Распростр аненность Ограниченный Распростра ненный Диффузны й Тяжесть течения Легкое Среднетяжелое Тяжелое Клиникоэтиологическ ие варианты С преобладанием пищевой клещевой грибковой пыльцевой и пр. аллергии По мнению большинства исследователей АД следует относить к мультифакторным заболеваниям с полигенным типом наследования с пороговым эффектом. При сочетании определенных генетических дефектов и средовых факторов достигается пороговое значение, при котором и появляется клиническая фенотипически картина заболевания. здоровых людей Существует с высоким большое риском количество формирования аллергических заболеваний в неблагоприятных условиях внешней среды. При выраженных наследственных дефектах достаточно воздействия незначительных средовых факторов, чтобы очень быстро предрасположенность к развитию аллергического заболевания реализовалась в виде заболевания. И наоборот, агрессивные факторы внешней среды даже при минимальных генетических дефектах могут привести к быстрому формированию АД. 6 Достижения фундаментальных научных исследований в области молекулярной медицины привели сегодня к пониманию сути биологических дефектов, происходящих у больных с АД. В современной литературе собрано большое количество наблюдений, указывающих на связь аллергических заболеваний у родителей или родственников больного с появлением каких-либо аллергических проявлений у детей. Если оба родителя ребенка страдают атопическим заболеванием, то риск формирования АД по разным данным составляет от 50% до 80%, если наследственность отягощена по материнской линии, то риск развития аллергического (атопического) заболевания составляет от 30% до 50%. В настоящее время описано более 20 генов-кандидатов, ответственных за формирование АД. Уже в 21 веке описали 13 новых полиморфизмов, связанных с формированием аллергического поражения кожи, расположенных главным образом на хромосомах 1q, 3q и 17q. Учитывая достижения современной молекулярной медицины, можно выделить несколько групп кандидатных генов, контролирующих возможность формирования АД. 1 класс — гены, предрасполагающие к атопии (увеличению общего IgE). 2 класс — гены, влияющие на IgE-ответ. 3 класс — гены гиперреактивности кожи, не зависимой от атопии. 4 класс — гены, формирующие воспаление путем воздействия «воспалительных» цитокинов независимо от IgE. Предрасположенность к атопии связывают преимущественно с локусами 1q23-q25, 13q14.1, 11q12-q13, 6p21.2-p12, 5q33.2, 5q32. Таблица №3. Группы генов, кодирующих возможность формирования атоического дерматита 7 Безусловно, основным, но не единственным механизмом формирования АД следует признать аллергические реакции 1-го типа (атопические, типа анафилаксии) по классификации Джелла и Кумбса. Какие бы типы аллергических реакций не принимали участие в формировании данного заболевания, ключевым звеном патогенеза АД является выработка у этих больных провоспалительных цитокинов и хемокинов, ответственных за формирование хронического аллергического воспаления. Это в первую очередь IL-4 и рецептор к IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-13, IL-18, TGF-бета1 (трансформирующий фактор роста-бета), TNF-альфа (фактор некроза опухолиальфа), GM-CSF (грануляцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор), IFN-гамма (интерферон-гамма). Для полноценной аллергической реакции необходимо формирование большого количества хемокинов, ответственных за хемотаксис моноцитов, базофилов (CCL2), индуцирование и привлечение (CCL11 или Eotaxin) в место аллергической реакции эозинофилов, выделения содержимого гранул эозинофилов (CCL5 или RANTES). Кожа больных с АД отличается особой сухостью и ранимостью. Одним из механизмов предрасположенности к изменению барьерной функции кожи являются изменения в гене, кодирующем белок — филаггрин (filaggrin). Лица с мутациями в гене, кодирующем filaggrin, предрасположены к формированию вульгарной формы ихтиоза и синдрома атопической экземы/дерматита. 8 Filaggrin — защитный белок, который обычно экспрессируется в клетках кожи. Он действует как физический барьер, препятствующий воздействию потенциально опасных веществ из окружающей среды. Ученые выдвинули гипотезу, что наследование одного или двух дефектных генов filaggrin может ослаблять этот физический барьер, снижая его эффективность, и тем самым повышать риск формирования аллергического поражения кожи . 1.3. Патогенез АД. Гистологически поражение кожи при АД характеризуется усилением накопления клеток Лангерганса, воспалительных эпидермальных дендритных клеток и Т-лимфоцитов. Присутствие высокоаффинных рецепторов Fc εR1 на клетках Лангерганса — необходимая предпосылка для провоцирования экзематозного повреждения кожи, так как именно этим клеткам, представленным в большом количестве в коже у больных АД (по сравнению со здоровыми лицами), приписывают ключевую роль в развитии фазы сенсибилизации аллергического ответа. После миграции клеток Лангерганса в лимфатические узлы и активации Т-лимфоцитов происходит усиление процесса привлечения в эпидермис воспалительных эпидермальных дендритных клеток, которые не только имеют на своей поверхности более высокую плотность FcεR1 фрагмента IgE, чем клетки Лангерганса, но и продуцируют существенно большее количество цитокинов (TNF α , IL -6, IL-8) . Тем самым поддерживаются клеточная активация и процесс IgE-опосредованного захвата аллергена для его переработки (процессинга) и представления (презентации) Th2-лимфоцитам. Возможно, именно воспалительные эпидермальные дендритные клетки передают сигнал о дифференцировке Th1- и Th2лимфоцитов в коже после связывания аллергена с FcεR1-рецепторами IgE на их поверхности (этого не происходит, если рецептор экспрессируется в низком количестве, например у неатопиков). Повторяющаяся экспозиция аллергенов приводит к клеточной пролиферации Т-клеток, а также к высвобождению цитокинов Th2-фенотипа, хемокинов и манифестации хронического процесса АД. 9 Исследования последних лет по биопсии кожи больных АД позволили выявить и другую важную особенность иммунного ответа: так, в начальной стадии заболевания активируются функции Тh2-лимфоцитов, тогда как для хронического процесса АД характерна активация Th1-клеток. Известно, что АД чаще возникает у детей первых трех лет жизни, когда еще невозможно определить в крови аллерген-специфические IgE-антитела . Повышение общего уровня IgE характерно для 60—80% больных АД, а концентрация аэроаллерген-специфических IgE-антител довольно часто коррелирует с тяжестью заболевания. 1.4. Клиническая картина Клинические проявления АД у детей, как правило, появляются на первом году жизни в виде экссудативного типа кожного поражения. В первую очередь страдает лицо, шея, туловище и разгибательные поверхности конечностей. Существует мнение, что у больных с АД имеет место стадийность в типах кожного поражения. Начинается в виде младенческой формы, затем формируется детская и завершается взрослым типом. У некоторой части больных такая эволюция клинической картины может иметь место. Однако у многих больных одновременно отмечаются как типичные признаки младенческой формы (экссудативный тип поражения), так и лихеноидные высыпания в естественных складках кожи. Предлагается выделять экссудативную, эритематозно-сквамозную и лихеноидную формы АД. При экссудативной форме АД в периоде обострения заболевания выявляется гиперемия, отек кожи, папулы, везикулы, эрозии и мокнутия. Обычно первые элементы появляются на лице, чаще симметрично, и сопровождаются сильным зудом. Постепенно процесс распространяется на ранее неизмененные участки кожи, пузырьки вскрываются, образуя большую эрозивную поверхность, покрытую в дальнейшем корками. На лице в первую очередь страдают щеки, лоб и волосистая часть головы. Аналогичные изменения могут появляться и в естественных складках (локтевые, подмышечные и ягодичные области). 10 При эритематозно-сквамозной форме АД в периоде обострения у больных появляются эпидермодермальные папулы, сопровождающиеся сильным зудом и как следствие этого появлением у больных расчесов на фоне сухости кожи. При преобладании в клинической картине заболевания лихеноидной формы АД в фазе обострения отмечается инфильтрация и лихенификация кожи на фоне эритемы и умеренного отека. Отмечается, как правило, выраженная сухость кожных покровов и признаки лихенификации — утолщение и усиление кожного рисунка. Процесс в основном сконцентрирован в естественных складках и сгибах. Основным элементом при данной форме АД являются эпидермодермальные папулы, склонные к слиянию. У больных отмечается сухость кожных покровов, шелушение и зуд. Постепенно с прогрессированием процесса возникает гиперпигментация в месте воспаления и трещины. При остром течении АД преобладает, как правило, экссудативный компонент воспаления, что сопровождается выраженным отеком кожи, гиперемией и мокнутием. В подостром периоде АД отмечается постепенное уменьшение отека, гиперемии и мокнутия. При лихеноидной форме заболевания выявляется очаговая инфильтрация, лихенификация, сухость и шелушение кожи. На месте очагов воспаления возможно появление участков депигментации. У больных с пруригоподобной формой заболевания появляются множественные изолированные плотные папулы, на вершине которых выявляются мелкие везикулы. Эти высыпания появляются на фоне лихенифицированно измененной кожи, чаще в области естественных складок и сгибах. Следует подчеркнуть, что основным проявлением заболевания является интенсивный зуд. В периоде неполной ремиссии заболевания у больных АД сохраняются минимальные проявления в виде очагов шелушения, сухости, единичных экскориаций. В период полной ремиссии могут отмечаться шелушение, сухость и очаги гипер- или гипопигментации, признаки атрофии кожи. 11 Для оценки степени тяжести кожного процесса и динамики течения заболевания Европейским обществом дерматовенерологов в Женеве (1993 г.) был разработан и утверждён коэффициент SCORAD. Этот коэффициент, учитывающий площадь поражения кожи и степень выраженности объективных и субъективных симптомов, широко используется практическими врачами как за рубежом, так и в нашей стране. Схема № 4. Степень тяжести АД SCORAD = А/5 + 7В/2 + С А - Распространенность кожного процесса – Правило «девятки». Площадь одной ладони больного = 1% всей поверхности кожи В - Интенсивность клинических проявлений (каждый признак оценивается от 0 до 3 баллов. Интенсивность может быть оценена от 0 до 18 баллов (максимальная интенсивность по всем 6 признакам)) – Эритема – Отек/папула – Экссудация/корки – Экскориация – Лихенификация – Сухость С – Субъективные симптомы (от 0 до 20 баллов) Параметр А. Распространенность кожного процесса- площадь пораженной кожи в %, рассчмтывают по провмлу « девятки», для оценки также можно использовать правило « ладони» (площадь поверхности руки принимается за 1% всей поверхности кожи Параметр В. 12 Для определения интенсивности клинических провлений подсчитывают выраженность 6 признаков (эритема, отек/папулы, корки/мокнутие, экскориации, лихенификация, сухость кожи). Каждый признак оценивают от 0 до 3х баллов (0-отсутствует, 1- слабо выражен, 2 –умеренно выражен, 3выражен резко). Оценку симптомов проводят на участке кожи, где они максимально выражены. Общая сумма баллов от 0 до 18 (максимальная выраженность всех кожных симптомов). Параметр С. Субъективные симптомы - зуд кожных покровов и нарушения сна. Оценивается только у детей старше 7 лет. Пациенту или его родителям предлагается указать точку в пределах 10см линейки, соответствующую степени выраженности зуда и нарушения сна, усредненную за последние 3 суток. Сумма баллов субъективных симптомов колеблется от 0 до 20. Общая сумма баллов по шкале SCORAD может составлять от 0 до 103 (когда проявления атопического дерматита максимально выражены). Таблица № 5. Шкала оценки АД SCORAD 13 Этот коэффициент позволяет объективно оценить степень тяжести заболевания, однако в практической работе редко используется. В практической работе врачи опираются на следующие критерии тяжести: Легкое течение заболевания характеризуется незначительной гиперемией, экссудацией и шелушением. У больных появляются единичные 14 папулы и везикулы. Зуд слабый и сопровождается единичными расчесами. Сон не нарушен. Реакции региональных лимфоузлов нет. Среднетяжелое течение заболевания проявляется множественными очагами поражения кожи с выраженной экссудацией и/или лихенификацией. У больных отмечается умеренный зуд и расчесы. Выявляется умеренное увеличение региональных лимфоузлов. Тяжелое течение характеризуется диффузными изменениями кожных покровов, выраженной экссудацией и/или лихенификацией, эрозиями. Отмечается мучительный зуд, нарушающий общее самочувствие. Реакция всех групп лимфатических узлов. Особенно тяжелое течение заболевания наблюдается у детей с поражением кожи в виде эритродермии, требующей, как правило, назначения системных глюкокортикоидов. 1.5 Диагностические критерии АД По мнению большинства специалистов, диагноз АД базируется на клинических признаках, так как нет ни одного лабораторного или иного критерия, который бы сразу верифицировал данное заболевание. Как не существует общепринятого определения этого заболевания, так и не существует единых критериев постановки диагноза. Хорошо известны критерии АД J. M. Hanifin и G. Rajka (1980), выделивших 4 главных критерия и более чем 20 дополнительных. Для верификации диагноза требовалось, по крайней мере, по 3 критерия из обеих групп. Эти рекомендации оказали неоценимое влияние на научную и клиническую медицинскую практику, хотя считается, что они больше пригодны для использования в стационарных условиях, чем для популяционных исследований. В 1994 году эти критерии были пересмотрены в Лиллехамере (Норвегия) с целью минимизации признаков. Однако и эти критерии не нашли широкого применения в повседневной работе врача-педиатра. Диагностический алгоритм атопического дерматита, предложенный американскими экспертами в 1999 г. и основанный на критериях Hanifin и Rajka, включает обязательные и дополнительные критерии. 15 Обязательные критерии: • зуд кожных покровов; • типичная морфология и локализация кожных высыпаний (у детей); • экзематозные кожные высыпания, локализующиеся на лице и разгибательных поверхностях конечностей; у взрослых — лихенизация и экскориации на сгибательных поверхностях конечностей); • хроническое рецидивирующее течение; • атопия в анамнезе или наследственная предрасположенность к атопии. Дополнительные критерии: • ксероз (сухость) кожи; • ладонный ихтиоз; • реакция немедленного типа при кожном тестировании с аллергенами; • локализация кожного процесса на кистях и стопах; • экзема сосков; • восприимчивость к инфекционным поражениям кожи, связанная с нарушением клеточного иммунитета; • начало заболевания в раннем детском возрасте; • эритродермия; • рецидивирующий конъюнктивит; • складки Денье–Моргана (суборбитальные складки); • кератоконус (коническое выпячивание роговицы); • передние субкапсулярные катаракты; • высокий уровень иммуноглобулина Е (IgE) в сыворотке крови. Нижеперечисленные симптомы также включают в диагностический алгоритм атопического дерматита, поскольку они встречаются у большинства таких больных: хейлит, трещины за ушами, экзема лица, шелушение кожи без экземы, плантарный дерматоз. Диагноз атопического дерматита считается 16 доказанным, если у больного выявлены три и более обязательных и дополнительных признаков. Критерии Hanifin и Rajka сохраняют свою силу и вполне подходят для клинической диагностики обеих форм атопического дерматита. Как известно, согласно номенклатуре Европейского респираторного общества, различают две формы заболевания: extrinsic, которая связана с сенсибилизацией к внешним аллергенам и характеризуется повышением уровня IgE; intrinsic, при которой не удается подтвердить наличие атопии, несмотря на типичную клиническую картину поражения кожи. Американские специалисты предлагают более упрощенные диагностические критерии атопического дерматита у детей. Обязательные: зуд, экзематозные изменения, хроническое или рецидивирующее течение. Типичная для данного возраста локализация кожного поражения: вовлечение лица, шеи и разгибательных поверхностей конечностей у младенцев и детей; поражение сгибательных поверхностей, особенно у детей более старшего возраста и взрослых; щадящее — паховых областей и подмышечных впадин. Важные особенности (свидетельствуют в пользу данного диагноза, но встречаются не у всех пациентов): • начало заболевания в раннем возрасте; • ксероз; • атопия (IgE-реактивность). Как показывает практика, для атопического дерматита характерен клинический полиморфизм. Достаточно сказать, что в литературе описано более 26 отдельных мест локализации кожного процесса на участках тела и 9 типичных признаков атопического дерматита. Выделяют, наряду с сухостью кожи, три основных признака: зуд, эритема, папулы. У детей клинические проявления заболевания, особенно локализация кожных повреждений, зависят от возраста. Так, в младенческом периоде (с рождения до 2 лет) поражаются щеки, лицо, шея, наружная поверхность конечностей. В детском возрастном 17 периоде (от 2 до 10 лет) высыпания обычно локализуются в локтевых и подколенных складках, на спине, задней поверхности шеи, боковых поверхностях туловища. Для подросткового и взрослого периода характерно поражение лица (в основном периорбитально или по типу атопического хейлита), тыльных поверхностей кистей, в области локтевых и коленных сгибов. Зудящие папулы располагаются на фоне лихенизированной и сухой кожи, нередко с выраженным шелушением Достаточно привлекательными выглядят критерии, разработанные экспертами в Великобритании и представленные в виде Согласительного документа «Атопическая экзема у детей» в декабре 2007. АД должен быть диагностирован, когда у ребенка есть кожный зуд плюс три или более из следующих признаков: • наличие дерматита в области сгибательной поверхности конечностей, вовлекающего складки кожи (локтевые или подколенные сгибы) или наличие дерматита на щеках и/или на разгибательных поверхностях конечностей у детей до 18 месяцев; • наличие дерматита в анамнезе в области сгибательной поверхности конечностей (или дерматита на щеках и/или на разгибательных поверхностях конечностей у детей до 18 месяцев); • распространенная сухость кожи за последние 12 месяцев; • наличие бронхиальной астмы или аллергического ринита (или наличие атопических заболеваний у родственников первой линии родства); • начало дерматита до двух лет. Чувствительность данного набора критериев составила 85%, а специфичность — 96%. В 2008 г. опубликованы диагностические критерии АД в клинических рекомендациях для педиатров в разделе аллергология и иммунология под редакцией академиков А. А. Баранова и Р. М. Хаитова. Таблица № 6. Диагностические критерии атопичсекого дерматита. 18 Дополнительные критерии помогают заподозрить АД, но не являются специфическими. Таким образом, диагностика АД базируется на основных клинических признаках: наличие дерматита с типичной локализацией (в зависимости от возраста), распространенным зудом и сухостью кожных покровов. При наличии сопутствующего аллергического поражения респираторного тракта (аллергический ринит, бронхиальная астма), со сходным атопическим механизмом, естественно предположить, что и кожные проявления имеют аналогичный иммунный дефект. Большое диагностическое значение имеют: отягощенная наследственность по атопическим заболеваниям, прямые или косвенные признаки, указывающие на связь обострения дерматита с неинфекционными аллергенами (пищевыми, эпидермальными, пыльцевыми) и положительный эффект элиминации. 1.6 Лабораторные и специальные методы диагностики Исследование уровня общего и аллергенспецифичных IgE имеет важное значение у больных с АД. Особенно важно это исследование у больных с пищевой аллергией, проявляющейся в виде АД. 19 Таблица № 7. Частота выявления антител к основным пищевым антигенам. Пищевой продукт Аллерген (антиген) Частота выявления (%) Коровье молоко Казеин, Бычий сывороточный альбумин β-лактоглобулин α-лактальбумин 79-89 Яйцо Овальбумин Овомукоид 65-70 Злаки Глютен Гордеин 30-40 Соя S-белок 20-25 Рыба М-паральбумин 30-100 Овощи и фрукты красной или оранжевой окраски Гаптены 40-45 Определение IgE специфических антител позволяет выявить основные неинфекционные аллергены, вызывающие обострение АД. Однако следует учитывать, что отсутствие IgE-антител не исключает атопический характер заболевания. Бывают ложноотрицательные результаты данного тестирования, особенно часто выявляемые у детей первых двух-трех лет жизни. Не следует забывать, что причинными для детей с АД могут быть и ингаляционные аллергены (домашняя пыль, клещи домашней пыли Dermatophagoides pteronyssinus или Dermatophagoides farinae, эпидермальные аллергены и пыльца растений, грибковые аллергены). Появление обострения АД у детей после контакта с домашними животными, шерстяными или меховыми изделиями, ухудшение течения заболевания в весенне-летний период — все это указывает 20 на возможность сенсибилизации к неинфекционным аллергенам. Иногда бывает вполне достаточно исключить из окружения больного с АД домашних животных, поменять «пуховик» на одежду из современных синтетических материалов, и у больного уменьшаются или вообще купируются все клинические проявления сенсибилизирующих Патогенетически АД. факторов Поэтому следует необоснованным вопросам уделять выглядит диагностики особое попытка внимание. выявления сенсибилизации у больных с АД с помощью определения IgG-антител. Большинство антител класса IgG (возможно, кроме IgG4) относятся к блокирующим антителам и не имеют никакого диагностического значения. В последние годы все большее внимание стали уделять диагностике бактериальной и грибковой сенсибилизации у больных с АД. Определение антител класса Е к Staphylococcus aureus и его экзотоксинам у больных с АД позволяет ряду специалистов предположить патогенетическое значение этого фактора. Тем более что у подавляющего числа больных с обострением АД обнаруживают стафилококковое обсеменение как пораженных, так и непораженных участков кожи. Этих данных пока недостаточно, чтобы окончательно сделать вывод о значение IgE-антител к St. aureus в патогенезе АД. Нельзя считать до конца решенными и споры вокруг значения определения IgE-антител к некоторым грибковым аллергенам. Чаще всего обнаруживаются грибы Malassezia furfur (Pityrosporum ovale и Pityrosporum orbiculare) у больных с АД. Данный дрожжевой гриб заселяет кожу всех людей, и роль и значение его в патогенезе АД пока остаются неясными. Другим методом диагностики неинфекционной сенсибилизации у больных АД является постановка кожных проб (тест уколом, кожноскарификационные тесты, аппликационные тесты). Метод кожного тестирования хорошо себя зарекомендовал при диагностике бытовой и пыльцевой сенсибилизации. В диагностике пищевой сенсибилизации данный метод обследования занимает более скромное место. Большая частота 21 ложноотрицательных и значительно реже встречающихся ложноположительных результатов предполагает необходимость проведения элиминационно-провокационных тестов, особенно важных для подбора индивидуальной диеты. «Золотым стандартом» диагностики пищевой аллергии является двойная слепая плацебо-контролируемая проба. Обследуемому больному после периода элиминации вводят в питание проверяемый продукт в замаскированном виде. Кроме того, пациент получает и плацебо. При этом ни пациент, ни его родители не знают, что именно в данный момент вводится в питание. К сожалению, проведение провокации по вышеописанной схеме проводится только с научноисследовательской целью. В практике врача-аллерголога встречается открытый пищевой провокационный тест, когда и пациент и его родители знают, какой конкретно пищевой продукт вводится больному. В ходе проведения провокации у пациента фиксируются клинические проявления обострения АД. 1.7 Даже Дифференциальный диагноз тщательно разработанные обязательные и дополнительные критерии атопического дерматита Hanifin и Rajka не позволяют во всех случаях точно диагностировать болезнь. Практика показывает, что применение данного алгоритма более целесообразно при проведении дифференциальной диагностики атопического дерматита и других кожных заболеваний, к которым российские эксперты относят: • себорейный дерматит; • контактный дерматит; • иммунодефицитные заболевания (синдром Вискотта–Олдрича, синдром Джоба); • микробную экзему; • розовый лишай; • чесотку; • нарушение обмена триптофана. 22 В одном из последних руководств по аллергическим заболеваниям американские специалисты предлагают следующий спектр для дифференциальной диагностики атопического дерматита у детей: • энтеропатический акродерматит; • гаммаглобулинемию; • атаксию-телеангиэктазию; • болезнь Хартнупа; • гипер-IgE-синдром; • фенилкетонурию; • скабиес; • себорейный дерматит; • синдром Вискотта–Олдрича. Ведущий американский специалист по атопическому дерматиту профессор D. Leung рекомендует исключать у больных подросткового возраста также кожную Т-клеточную лимфому и аллергический контактный дерматит [6]. По мнению D. Leung, в плане дифференциальной диагностики всегда важно помнить о том, что самой главной причиной неудачного исхода в терапии атопического дерматита является низкий уровень комплаентности. Остановимся более подробно на заболеваниях, с которыми рекомендуют проводить дифференциальную диагностику атопического дерматита американские специалисты и которые плохо освещены в отечественной литературе в качестве нозологий. Однако о них следует помнить при исключении диагноза атопического дерматита у детей. Энтеропатический акродерматит. Это аутосомно-рецессивное заболевание, чаще встречается у девочек и начинается на первом году жизни. Везикулобуллезные и экзематозные высыпания располагаются симметрично, чаще вокруг рта, на щеках, коленных и локтевых суставах, а также в перианальной области. Со временем эти эритематозные и эрозивные элементы становятся сухими, гиперкератическими и даже напоминают псориаз. Для этого 23 заболевания характерна алопеция, а волосы отличаются своеобразным рыжеватым оттенком. Другими характерными признаками энтеропатического акродерматита являются хроническая диарея и различные проявления со стороны глаз (фотофобия, конъюнктивит, блефарит, дистрофия роговицы), стоматит, паронихии, отставание в росте и интеркуррентные бактериальные и грибковые инфекции. Заболевание связывают с дефицитом цинка и нарушением его абсорбции в кишечнике. Для диагностики энтеропатического акродерматита исследуют концентрации цинка в плазме крови и щелочной фосфатазы, цинкозависимого фермента. Агаммаглобулинемия. Первичное иммунодефицитное состояние, которое проявляется у мальчиков в возрасте 6–12 мес жизни повторными бактериальными пневмониями, а также высокой частотой хронических и рецидивирующих гнойно-воспалительных инфекций ЛОР-органов, кишечника, глаз, кожи, лимфоузлов. Лабораторная диагностика основывается на выявлении (минимум двукратном) сывороточной концентрации IgG < 200 мг%, IgA и IgM < 20 мг% и почти полном отсутствии В-лимфоцитов. Атаксия-телеангиэктазия является комплексным синдромом комбинированного иммунодефицита и наследуется как аутосомно-рецессивный признак. В клинической картине заболевания отмечаются кожные, печеночные, неврологические и эндокринные расстройства. У больных появляется телеангиэктазия конъюнктивы и кожи (к 3–6 годам), рецидивирующие бактериальные инфекции придаточных пазух носа и легких; различные дефекты клеточного и гуморального звеньев иммунитета, повышается частота возникновения злокачественных новообразований. В типичных случаях атаксия возникает вскоре после того, как ребенок начинает ходить, и к 10–12 годам жизни становится резко выраженной. Болезнь Хартнупа (нарушение обмена триптофана) — наследственная ферментопатия триптофанового обмена. Первые эритематозные или иногда везикулезные элементы у ребенка появляются уже в первые месяцы жизни на лице, руках и ногах в «виде перчаток и носков». Могут присоединяться 24 гиперпигментация и гиперкератоз, усиливающийся под воздействием солнечного света. Зуд кожи может быть разной степени выраженности. Нарушение всасывания триптофана в кишечнике ведет в школьном возрасте (вследствие нарушения синтеза никотинамида) сначала к развитию отдельных симптомов и лишь позднее к слабоумию и грубой симптоматике органического поражения центральной нервной системы (мозжечковая атаксия, судороги, снижение интеллекта и др.). Параллельно у больных нарастает пеллагроподобная сыпь с фотосенсибилизацией. Для заболевания характерно также наличие врожденных изменений костной системы. Сопутствующими заболеваниями являются реактивный панкреатит, гепатит, синдром мальабсорбции и т. д. В крови отмечается эозинофилия, высокий уровень общего IgE. Болезнь Хартнупа диагностируют с учетом данных, полученных на консультации у генетика, а также в результате специального обследования (хроматография аминокислот мочи и крови, нагрузочные тесты с триптофаном, тест на ксантуреновую кислоту). Фенилкетонурия скрининга на (болезнь Феллинга). фенилкетонурию Внедрение неонатального (хроматографическое определение фенилаланина в моче) позволяет с высокой степенью достоверности выявить заболевание уже на 5-й день жизни ребенка. Характерные симптомы болезни: слабоумие всех степеней, частые судорожные припадки, светлые волосы, предрасположенность к экземе, «запах конюшни». Иммунодефицитные синдром гипер-IgE). заболевания Согласно (синдром рекомендациям Вискотта–Олдрича, Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), первичный иммунодефицит подозревают у детей, имеющих: • частые отиты (не менее 6–8 раз в течение одного года); • несколько подтвержденных синуситов, протекавших в тяжелой форме (не менее 4–6 раз в течение одного года); • не менее 2 раз перенесенные и подтвержденные пневмонии; • повторные глубокие абсцессы кожи или внутренних органов; 25 необходимость • в длительной терапии антибиотиками для купирования инфекции (до 2 месяцев и дольше); необходимость во внутривенных антибиотиках для купирования • инфекции; • перенесенные не менее 2 раз глубокие инфекции, такие как менингит, остеомиелит, целлюлит, сепсис; • отставание грудного ребенка в росте и весе; • персистирующую молочницу или грибковое поражение кожи в возрасте старше 1 года; • наличие у родственников первичных иммунодефицитов, ранних смертей от тяжелых инфекций или одного из вышеперечисленных симптомов. Заболевания (в том числе аллергические), ассоциированные с первичным иммунодефицитом, диагностируют на основании соответствующих клиникодиагностических критериев и иммунологического обследования больного (определение уровней Ig A, M, G (включая подклассы IgG, IgE), активности комплементарного, фагоцитарного компонентов, клеточного звена иммунной системы и т. д.). Диагноз аллергического заболевания (бронхиальная астма, аллергический ринит, атопический дерматит, пищевая аллергия) ставят на основании характерных клинических симптомов, а также положительных данных кожных проб и/или повышенного уровня специфических IgE-антител в сыворотке крови. Из более чем 70 описанных первичных иммунодефицитных состояний дерматит или высокий уровень сывороточного IgE являются обязательными компонентами двух заболеваний: синдрома Вискотта–Олдрича и синдрома Джоба (или синдрома гипер-IgE). Синдром Вискотта–Олдрича — Х-сцепленное заболевание, входит в группу комбинированной недостаточности клеточного и гуморального иммунитета, наследуется как аутосомно-рецессивная патология. Синдром Вискотта–Олдрича достаточно редкое заболевание: частота его встречаемости составляет 4:1 000 000 родившихся живыми мальчиков. Заболевание 26 проявляется у детей в возрасте первых месяцев жизни до 3 лет и характеризуется триадой: дерматитом, похожим на атопический, рецидивирующими инфекциями желудочно-кишечного и респираторного трактов и тромбоцитопенией. Молекулярно-генетическим исследованием обнаружено отсутствие белка WASP (Wiscott-Aldrich syndrom protein), кодируемого геном 11-й пары хромосом. Тромбоцитопению объясняют различными причинами: повышенным разрушением клеток; аномальным метаболизмом; неэффективным тромбоцитопоэзом. Помимо классической, выделена и более тромбоцитопенией, легкая форма которая синдрома, протекает без названная Х-сцепленной выраженных признаков иммунодефицита. В клинической картине синдрома Вискотта–Олдрича обращают внимание на признаки тромбоцитопении, которые выявляются с первых месяцев жизни ребенка (удлинение времени кровотечения из ранки, кишечные и носовые кровотечения, гематурия, петехии, экхимозы) и которые могут привести к тяжелой анемии. У таких детей инфекционный процесс чаще всего вызван пневмококками и проявляется в виде отитов, пневмонии, сепсиса, менингита. Если дети выживают, в дальнейшем преобладают оппортунистические инфекции, возбудителями которых являются Pneumocystis carini, вирусы герпеса. Нередко у детей старшего возраста обнаруживаются признаки аутоиммунных заболеваний (васкулиты, тромбоцитопения, нейтропения, гломерулонефрит, неспецифический язвенный колит, артрит, узловая эритема). При лабораторном исследовании в крови выявляют снижение числа Тлимфоцитов, уменьшение их пролиферативной реакции в ответ на антиген; эозинофилию; тромбоцитопению (менее 10% от нормы), уменьшение размеров и функциональную неполноценность тромбоцитов. Уровень сывороточного IgG не изменен (или несколько ниже нормы), IgM умеренно снижен, а концентрации IgA и IgE повышены. Помимо классической триады, у пациентов, страдающих рецидивирующий синдромом неспецифический Вискотта–Олдрича, артрит, встречаются бронхиальная астма, 27 воспалительные заболевания кишечника. Общее состояние таких детей тяжелое, основные причины смерти — рецидивирующие вирусные, грибковые, бактериальные инфекции и кровотечения. Синдром Джоба — синдром гипериммуноглобулинемии Е — аутосомнодоминантное заболевание, с которым ученые ассоциируют еще два других генетических синдрома — пентасомию Х и синдром Дубовица. Патофизиология гипер-IgE-синдрома недостаточно ясна. Одно из объяснений — выраженные нарушения в продукции цитокинов, что затрагивает не только иммунную систему, но и влияет на созревание скелета, синтез коллагена, костный мозг, метаболизм костей. Считается, что у таких больных снижается чувствительность В-лимфоцитов к интерлейкину-4 (ИЛ-4) (главный стимулятор продукции IgE) или же при этом синдроме повышается концентрация противоположного цитокина — интерферона g (ИФНg). По последним данным, в патогенез гипер-IgE-синдрома включается ИЛ-12, который способствует повышению продукции ИФНg. У детей синдром гипер-IgE характеризуется клинической картиной атопического дерматита, также сочетающегося с рецидивирующими гнойными инфекциями (подкожные абсцессы, фурункулез, гнойные отиты), пневмониями, кандидозом кожи и слизистых. В современных публикациях, посвященных синдрому Джоба, минимальными критериями заболевания принято считать наличие у ребенка: • повышенного уровня сывороточного IgE; • гнойных стафилококковых инфекций легких; • экзематозных высыпаний. Синдром гипер-IgE у взрослых больных клинически диагностируют по таким признакам, как экзематозная сыпь, рецидивы пневмоний с образованием абсцесса легкого, повышение сывороточного уровня IgE. Обычно у таких больных не находят лимфоаденопатию и гепатоспленомегалию. B. Grimbacher и соавторы у большинства больных с синдромом гипер-IgE описали также некоторые дисморфические признаки лица, сколиоз, абсцессы кожи, задержку развития зубов. 28 Диагноз заболевания ставят на основе повторного (минимум двукратного) выявления сывороточной концентрации общего IgE > 1000 МЕ/мл при наличии в анамнезе дерматита и повторных глубоких гнойных инфекций с «холодным» течением. У таких больных в анамнезе отмечаются повторные «холодные» абсцессы кожи и подкожной клетчатки, лимфоузлов, повторные гнойные отиты с «холодным» течением. Особую опасность представляют тяжелые эпизоды острых пневмоний, в том числе деструктивных (у 50%) с исходом в пневмоцеле (у 50%); абсцессы печени. Заболевание иногда действительно трудно отличить от атопического дерматита, особенно у детей — при обеих патологиях у больных могут встречаться такие симптомы, как экзематозный зуд, высыпания; атопия, стафилококковая инфекция, высокий уровень IgE, эозинофилия. Однако сыпь при атопическом дерматите редко появляется у детей младше 4 мес; она обычно локализуется на лице, щеках, лбу, наружной поверхности конечностей и ягодиц, тогда как у более старших детей — в локтевых и подколенных складках, на кистях и стопах. Сыпь при гипер-IgE-синдроме наблюдается у детей более раннего возраста, располагается на лице, чаще на разгибательных, чем сгибательных поверхностях тела. Кроме того, у больных с синдромом гипер-IgE чаще наблюдаются инфекции паренхиматозных органов (в основном в виде стафилококковых легочных инфекций), тогда как пациенты, страдающие тяжелым атопическим дерматитом, могут иметь суперинфекцию Staphylococcus (S.) aureus, осложняющую течение экземы, и регионарный лимфаденит. В крови больных гипер-IgE-синдромом выявляют специфические IgE-антитела к S. aureus, Candida albicans, Aspergillus fumigatus. При обеих патологиях очень часто высеивают S. aureus с кожи больных. У взрослых больных с синдромом гиперIgE часто приходится проводить дифференциальную диагностику с аллергическим бронхолегочным аспергиллезом. 1.8 ЛЕЧЕНИЕ АТОПИЧЕСКОГО ДЕРМАТИТА. 29 Ведение пациентов с АД является сложной клинической задачей. Безусловно, лечение должно быть комплексным, индивидуальным и зависеть от возраста ребёнка, формы и стадии заболевания. Современная терапия АД является патогенетической и направлена на устранение патологических нарушений в органах и системах, а также предупреждение обострений болезни. Кроме того, огромную роль играет личностный контакт родителей и врача, так как известно, что 90 % успеха в лечении кожных больных зависит от родителей. Общие направления в терапии АД: • диетотерапия; • элиминационные режимы, контроль за окружающей больного средой; устранение причинных факторов (аллергенных и неаллергенных), вызывающих обострение заболевания; • системная фармакотерапия; системную терапию (антигистаминные препараты, циклоспорин А, фототерапия, системные кортикостероиды, антибактериальные препараты, иммунотерапия). Системная терапия АД применяется только в случае неэффективности элиминационных мероприятий и наружной терапии или при присоединении осложнений (бактериальных, вирусных, грибковых). • наружная терапия; • уход за кожей; • реабилитационное лечение; • образовательные программы для членов семьи и самих пациентов. Диетотерапия является важнейшим фактором комплексного лечения детей с АД и начинать её необходимо ещё до рождения ребёнка, особенно в семьях с отягощённым аллергическим анамнезом. Доказано, что адекватно подобранная гипоаллергенная диета ускоряет клиническое выздоровление, способствует улучшению прогноза и исхода заболевания [2]. Основными принципами построения гипоаллергенной диеты является индивидуальный подход и элиминация из питания: 30 • причинно-значимых и перекрестно реагирующих аллергенов (табл. 1); • продуктов с высокой сенсибилизирующей активностью (табл. 2); • продуктов раздражающих слизистую ЖКТ; • продуктов содержащих консерванты, красители, эмульгаторы, стабилизаторы и др.; • адекватная замена исключенных продуктов натуральными и специализированными продуктами. У детей первого года жизни, страдающих АД, дебют заболевания чаще всего связан с пищевой аллергией. Постепенно с возрастом связь обострения АД с приемом пищевого аллергена не всегда прослеживается, в связи с чем значение строгой элиминации у больных АД детей старшей возрастной группы ставится под сомнение. Основная проблема в данном случае связана с недостаточно эффективными лабораторными методами диагностики пищевой аллергии, широко используемыми в практике. Следует еще раз подчеркнуть необходимость выявления всех причинных факторов, приводящих к формированию и обострению АД. Это в полной мере касается элиминационных диет, используемых у больных с пищевой аллергией, проявляющейся в виде АД. Нормализация диеты кормящей матери, использование при необходимости гидролизатов коровьего молока высокой степени, аминокислотных смесей позволяют добиться полной пищевой элиминации у большинства детей первого года жизни. Не следует забывать, что сенсибилизация у детей возможна при употреблении любого продукта питания (злаки, овощи, мясо, фрукты). Попытка частичной элиминации неэффективна и в большой степени вредна. В ходе проведенного в США исследования было выявлено, что за 93 % случаев пищевой аллергии ответственны 8 пищевых продуктов (в порядке убывания аллергенной значимости): яйца, арахис, молоко, соя, лесные орехи, рыба, ракообразные, пшеница. Длительность назначения элиминационной диеты не должна превышать 12 месяцев, так как большая продолжительность жёсткой диеты может приводить к пищевой недостаточности и нарушению физического развития 31 ребёнка, а также к серьёзным психологическим проблемам в семье. В итоге врач в течение данного времени должен сформировать индивидуальную гипоаллергенную диету. На неопределенно длительный срок должны исключаться продукты, содержащие красители, ароматизаторы и пр. усилители вкуса. У многих больных АД употребление некоторых продуктов действительно приводит к обострению симптомов заболевания, в связи с чем врач нередко оказывается вынужден назначать строгую элиминационную диету. Наиболее часто ограничения касаются молока, молочных продуктов, яйц, помидоров, пищевых добавок и сладостей. Особые трудности возникают при составлении гипоаллергенной диеты у детей первого года жизни, так как у них наиболее часто выявляется сенсибилизация к белкам коровьего молока (БКМ). При выявлении пищевой аллергии у детей, находящихся на естественном вскармливании необходимо: • полное исключение из рациона кормящей матери цельного молока; • назначение гипоаллергенной диеты на весь период лактации с учётом аллергенного потенциала продуктов; • в исключительных случаях (!) при неэффективности проводимого лечения – ограничение материнского молока за счёт введения в пищевой рацион ребёнка лечебной смеси на основе гидролизатов белка. При выявлении аллергии к БКМ у детей, находящихся на смешанном или искусственном вскармливании, обычно требуется полная замена смеси на основе коровьего молока на специализированные безмолочные продукты . Выбор основного продукта питания зависит от степени сенсибилизации к молочным протеинам. В Европе примерно 1/3 детей с АД имеют клинически выраженную аллергию на один или два пищевых продукта, тогда как к школьному возрасту у большинства из них она исчезает. Нередко патофизиологической причиной обострений симптомов АД являются псевдоаллергические реакции на консерванты, тартразин, глютамат, тирамин, лимонную кислоту, красители, ароматизаторы, сульфиты, антиоксиданты. У детей, в отношении которых 32 существует подозрение, что обострение АД связано с приемом определенных пищевых продуктов, показано проведение орального провокационного теста двойным слепым, плацебо-контролируемым методом. При АД, хронической крапивнице, когда невозможно выявить соответствующий пищевой продукт, назначают олиго-аллергенную диету. У детей до 3 лет пищевая аллергия является ведущей причиной АД, но с возрастом она теряет свою ведущую роль. В дальнейшем увеличивается значимость аэроаллергенов: бытовых, эпидермальных, пыльцевых. Среди бытовых аллергенов наибольшее значение имеет домашняя пыль. Кроме того, среди элиминационных мероприятий нельзя забывать и о микроэкологии ребёнка. Провоцировать реакции со стороны кожи могут любые раздражители: шерстяная, синтетическая или просто тесная одежда, горячая или холодная, вода, моющие средства. Элиминационные меры касаются не только пищевых аллергенов, но и бытовых и пыльцевых аллергенов. Устранение контакта больного ребенка с домашними животными, изделиями из шерсти, некоторых синтетических тканей и меха может существенно уменьшить клинические проявления АД. При аллергии к пыльце растений в период поллинации необходимо герметизировать окна, ограничивать прогулки в ветреную и солнечную погоду, с осторожностью использовать средства гигиены, содержащие растительные компоненты. Кроме того, в лечении больных с АД необходимо иметь в виду и неспецифические, неаллергенные факторы обострения, к которым относятся стресс, экстремальные значения температуры воздуха и влажности, интенсивная физическая нагрузка, инфекционные заболевания. Помимо этого, все пациенты с АД независимо от выявленной сенсибилизации, должны соблюдать общие правила по созданию гипоаллергенного быта: • минимальное количество пылесобирающих поверхностей в доме; • хранение книг, игрушек, одежды только в закрытых шкафах; • ежедневная влажная уборка и проветривание; 33 • обрабатывать мягкую мебель, кровати антикарицидными спреями 1 раз в 6 месяцев; • использование воздухоочистителей, особенно в период цветения; • не держать комнатные растения в комнате больного с АД; • не держите в доме животных. Помните: не бывает неаллергенных животных! При наличии – регулярно мыть специальными гипоаллергенными шампунями; • обрабатывать ванную комнату антимикотическими растворами не реже 1 раза в месяц; • использование специальных гипоаллергенных постельных принадлежностей, изготовленных из синтетических материалов с ежемесячной стиркой; • не использовать резкопахнущие средства бытовой химии, заменив их на специализированные гипоаллергенные средства; • не курить в доме. Создание гипоаллергенной диеты и быта — это необходимые условия достижения ремиссии АД у детей. Системная терапия. Лечение АД направлено на уменьшение клинических проявлений заболевания и снижение частоты обострений.Тактика терапии определяется прежде всего выраженностью клинических проявлений 34 Таблица № 8. Ступенчатая терапия атопического дерматита (EAACI/AAAAI/PRACTALL) Системные иммуносупрессоры, системные антигистаминные препараты 1-2 поколения, фототерапия Тяжелый АД, не поддающийся лечению Умеренные и выраженные симптомы АД Легкие или умеренные симптом АД Только сухость кожи Системные антигистаминные препараты 2го поколения, топические ГКС средней и высокой активности (1-я линия) и при стабилизации ( уменьшение активности) иснгибиторы кальциневрина (2-я линия) Ступень III Ступень II Ступень I Системные антигистаминные препараты 2го поколения, топические ГКС низкой и средней активности (1-ая линия), Ингибиторы кальциневрина на чувствительные участки (2ая линия) Увлажняющие средства, элиминация аллергенов Фармакотерапия АД включает в себя как системную, так и наружную терапию. Среди медикаментозных средств системного воздействия применяют: антигистаминные и мембраностабилизирующие препараты, системные энзимы; витамины; препараты ненасыщенных жирных кислот; иммуномодуляторы, однако бесспорно предпочтение отдается антигистаминным препаратам. Антигистаминные препараты Несмотря на чрезвычайно важную роль гистамина в механизмах развития аллергического заболеваний, воспаления и антигистаминные клинических препараты, симптомов обладающие атопических целым рядом побочных эффектов, при АД не являются столь же эффективными, как топические ГКС. Большинство из антигистаминных препаратов обладает седативным эффектом, что, как считается, приносит больным больше пользы, чем прямое действие на выделение гистамина в коже. Эффективность этих препаратов обусловлена тем, что, блокируя H1-рецепторы гистамина они подавляют воспалительный процесс в коже и уменьшают клинические проявления АД. Антигистаминные препараты I поколения – тавегил, супрастин, 35 фенистил, диазолин, фенкарол, перитол – несмотря на развитие ряда побочных эффектов, до сих пор применяются в терапии детей, страдающих АД. Наиболее частыми нежелательными эффектами являются: • седативное действие; • постепенное снижение их терапевтической активности; • возможное развитие слабости, усталости, сухости во рту, запора. Принципиально новая группа антигистаминных препаратов II и III поколений, широко используемая в последние годы, не имеет вышеперечисленных нежелательных эффектов. Отличие их заключается в том, что, тормозя раннюю и позднюю фазы аллергической реакции, они оказывают комбинированное противоаллергическое и противовоспалительное действие. Большинство этих препаратов имеют следующие преимущества: • высокое сродство к Н1-гистаминорецепторам; • быстрое начало действия; • большая продолжительность антигистаминного эффекта – до 24 ч; • отсутствие блокады других видов рецепторов; • отсутствие проникновения через гематоэнцефалический барьер; • отсутствие связи абсорбции с приёмом пищи (кроме астемизола); • отсутствие снижения терапевтического эффекта при длительном применении. Сегодня применение H1-антигистаминных средств второго поколения (телфаст, эриус, прималан) при АД у детей возможно на протяжении длительного времени. Таблица № 9. Современные антигистаминные препараты. 1ое поколение (седативные) Диметидин (фенистил) Секвифенадин (фенкарол) Клемастин (тавегил) Хлоропирамин (супрастин) 2ое поколение (неседативные) Неактивные метаболиты Активные метаболиты Лоратадин (Кларитин) Дезлоратадин (эриус) Эбастин (Кестин) Левоцетиризин (ксизал) Цетиризин ( зиртек) Фексофенадин (телфаст) 36 Ципрогептадин (Перитол) Леврцетиризин (ксизал) Определенную роль в терапии подострого периода АД играют лекарственные средства, обладающие мембраностабилизирующим действием, направленным на торможение высвобождения медиаторов тучными клетками. К ним относят кетотифен (задитен, кетасма) и препараты кромогликата натрия (налкром). Необходимо учитывать, что действие этой группы препаратов начинается после 2–4 недель от начала приёма, в связи с чем для получения положительного эффекта продолжительность курса терапии должна быть не менее 3 месяц. Использование мембраностабилизирующих препаратов в сочетании с антигистаминными препаратами нового поколения позволяет достигнуть стойкой ремиссии заболевания и предупреждает развитие дальнейших рецидивов. Важная роль в лечении АД отводится коррекции нарушений со стороны ЖКТ. Известно, что у 90 % больных с АД помимо кожных проявлений отмечается аллергическое поражение ЖКТ. Любое хроническое воспаление рано ли поздно приводит к нарушению равновесия кишечной флоры, то есть к снижению бифидогенной и повышению условно-патогенной флоры. Иными словами, к формированию синдрома дисбактериоза кишечника, что в свою очередь способствуют поступлению аллергенов во внутреннюю среду организма, поддерживая состояние сенсибилизации и хроническое воспаление в коже. Коррекция дисбиоза кишечника проводится по трём направлениям: • селективное подавление роста условно-патогенных микроорганизмов (бактериофаги, энтерол); • «заселение» кишечника нормальной флорой с помощью пробиотиков (бифидумбактерин-форте, пробифор, линекс, нормофлорин B, L и D и др.); • стимуляция роста нормальной микрофлоры кишечника (хилак форте, лизоцим, нормазе). 37 Ускорение восстановления нормальной микрофлоры можно добиться с помощью кисломолочных продуктов (ацидофилин, бифидок, бифилайф, биокефир) при условии их индивидуальной переносимости. Необходимым условием комплексной терапии гастроинтестинальных проявлений у детей с АД является также одновременное восстановление ферментативного статуса, коррекции дискинезий кишечника и билиарной системы, разумное использование энтеросорбентов. Среди витаминных препаратов, используемых в терапии АД, наиболее безопасными, с точки зрения развития аллергических реакций, являются витамин В6 (пиридоксаль фосфат) и В5 (пантотенат кальция). Данные витамины способствуют более быстрому уменьшению воспалительных изменений на коже, улучшению функционального состояния коры надпочечников и печени. Перспективным является применение b-каротина, повышающего устойчивость клеточных мембран, регулирующего процессы ПОЛ и стимулирующего иммунную систему. Одной из немаловажных проблем при лечении АД является вторичная инфекция, требующая специфической терапии. Наиболее эффективными являются антибиотики из группы макролидов (сумамед, клацид и др.) ввиду высокой чувствительности к ним возбудителей и наименьшего риска побочных аллергических реакций. В последнее время неуклонно растёт количество тяжёлых, торпидных к традиционному лечению форм АД. Это привело к тому, что всё чаще приходится прибегать к иммуносупрессивной терапии. Наибольшего внимания в этой группе препаратов заслуживает циклоспорин А (сандиммун неорал). Главным в его механизме действия является подавление активности Т-клеток и снижение их антигенной чувствительности за счёт блокирования интерлейкинового механизма. Обладая избирательным иммуносупрессивным действием, циклоспорин А не подавляет в целом всю иммунную систему, не оказывает многих побочных явлений, не вызывает зависимости [7]. Начальная доза циклоспорина 2,5 мг/кг в день разделяется на два приёма в сутки и 38 принимается внутрь. С целью снижения вероятности побочных эффектов суточная доза не должна превышать 5 мг/кг/сут. Следует помнить, что ребёнок, страдающий АД, имеет повышенную чувствительность ко многим факторам окружающей среды. В связи с этим выбор фармакологических препаратов должен быть крайне осторожным и взвешенным. Полипрагмазия в отношении детей с АД недопустима! Наружная терапия. За последние годы предложено немало новых средств и методик лечения АД. Однако ведущее место в комплексном лечении АД занимает наружная терапия. Местная терапия направлена на купирование проявлений кожной аллергии, устранение зуда, восстановление поврежденного эпителия и улучшение барьерных функций кожи, а также лечение вторичной инфекции. Различные формы лекарственных препаратов назначаются последовательно, с учётом стадии и формы заболевания. Так как основой патогенеза АД направлением является аллергическое наружной терапии воспаление является кожи, его основным подавление. Противовоспалительные наружные средства можно разделить на две основные группы: топические глюкокортикостероиды (ГКС) и противовоспалительные препараты, не содержащие глюкокортикостероидов. Учитывая патогенетические механизмы формирования АД, наружная (топическая) терапия абсолютно необходима каждому больному. Стандартная схема местной терапии АД включает противовоспалительные (гормональные и негормональные) средства и средства, относящиеся к так называемой лечебной косметике, восстанавливающие барьерные функции кожи. Топические ГКС занимают основное место в лечении АД с 1952 г. Рекомендации врачей по их назначению пациентам с аллергическими заболеваниями кожи в основном сводятся к необходимости предотвращения побочных явлений препаратов при быстром достижении терапевтического эффекта. Из наружных глюкокортикостероидов (ГКС) у детей следует применять препараты, обладающие минимальными побочными эффектами, при сохранении высокой 39 степени противовоспалительного действия. В настоящее время в педиатрической практике чаще всего используются препараты последнего поколения — метилпреднизолона ацепонат (Адвантан), алклометазона дипропионат (Афлодерм) и мометазона фуроат (Элоком). В настоящее время в России зарегистрировано более 40 ГКС, что создает для практического врача определенные трудности выбора конкретного средства в той или иной клинической ситуации. Врач должен обладать знаниями о потенциальной активности ГКС–препаратов, химической структуре, кратности применения, наличии лекарственных форм и возможных побочных эффектах. Решению этой проблемы во многом может способствовать применение рациональной классификации. В соответствии с европейской классификцией выделяют 4 класса наружных ГКС: 1) слабые, 2) умеренные, 3) сильные, 4) очень сильные. Таблица № 10. Классификация потенциальной активности местных глюкокортикостероидов (Miller, Munro). Слабые (класс 1) Fluocinolone acetonide 0,0025% Hydrocortisone 0,1-1,0% Средние (класс 2) Alclomethasone dipropionate 0,05% Bethamethasone valerate 0,025% Prednicarbate Clobetasone butirate 0,05% Сильные (класс 3) Betamethasone dipropionate 0,025%, 0,05% Betamethasone valerate 0,1% Budesonide 0,025% Desoxymethasone 0,25% Diflucortolone valerate 0,1% Fluocinolone acetonide 0,025% Flucinonide 0,05% Hydrocortisone butyrate 0,1% Methylprednisolone aceponate 0,1% Momethasone furoate 0,1% Triamcinolone acetonide 0,1% Fluticasone propionate 0,005% Очень сильные (класс 4) Clobethasole propionate Diflucortolone valerate 0,3% Halcinonide 0,1% 40 Desoxymethasone 0,05% Fluocinolone acetonide 0,00625% Fluocortolone (hexanoate 0,1-0,25% + pivalate 0,1-0,25%) В настоящее время врачи располагают огромным арсеналом современных кортикостероидных препаратов. В педиатрической практике при назначении отдаётся предпочтение негалогенизированным ГКС-препаратам последнего поколения (элоком, адвантан, локоид). Они обладают высокой эффективностью и безопасностью, возможностью применения 1 раз в сутки, в т. ч. у детей раннего возраста. Однако, несмотря на все положительные эффекты топических ГКС, особенно при неправильном их применении, велика возможность развития как местных, так и системных побочных явлений. Для предупреждения повреждений коры надпочечников у детей необходимо применять современные ГКС в утренние часы, один раз в сутки, короткими курсами не более 10–14 дней на поверхности кожи, не превышающей 20 % общей площади, при этом не использовать окклюзионные повязки, особенно у маленьких детей. В педиатрической производное практике гидрокортизона — широко используют синтетическое гидрокортизона-17-бутират (Локоид). Эстерификация гидрокортизона боковым звеном масляной кислоты по С17 позволила улучшить абсорбцию препарата через кожу и усилить его метаболизм. В результате гидрокортизона-17-бутират приобрел уникальное соотношение эффективность/безопасность: препарат относится к сильным стероидам (как бетаметазон 17-валерат или триамцинолон), но его местная и системная безопасности сравнимы с таким слабым стероидом, как гидрокортизон. Препарат может применяться длительно (до 4 недель), разрешен к применению у детей начиная с 6-месячного возраста. Отсутствие значимого (ГГНС) угнетения при гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой использовании гидрокортизона 17-бутирата у системы здоровых 41 добровольцев и пациентов с АД подтверждено в ряде клинических исследований. Тормозящее влияние экзогенных кортикостероидов на гипофиз- адреналовую функцию вполне ожидаемо. Вместе с тем, как было недавно показано в оригинальном исследовании Haeck I. с соавторами, низкое содержание кортизола у больных с тяжелым течением АД в большей степени может быть связано со степенью тяжести самого заболевания, чем с применением ТГКС. Авторы сравнивали базальный уровень кортизола в крови у 25 больных с тяжелой формой АД (1-я группа), которым требовалась госпитализация, и 28 амбулаторных больных со средней и тяжелой степенью тяжести АД (группа 2): у 80% пациентов 1-й группы уровень кортизола был достоверно ниже уровня больных 2-й группы (p < 0,001) и коррелировал с активностью заболевания. Наружные ГКС назначают, как правило, короткими курсами с последующим переходом на нестероидные местные препараты. Следует с осторожностью назначать местные ГКС на чувствительные участки кожи. При тяжелых обострениях АД возможно использование местных ГКС, относящихся к 3 классу активности (сильные) на туловище и конечностях. В случае присоединения бактериальных осложнений используют комбинированные препараты, содержащие местные ГКС, антибактериальные и противогрибковые препараты (Тридерм, Пимафукорт). В последние десятилетия путем различных модификаций получены новые топические ГКС с мощным противовоспалительным действием, однако практически ни одно из них не позволяет достичь хорошего соотношения эффективность/безопасность; клинические исследования подтверждают: чем эффективнее препарат, тем больше у него побочных эффектов. Кроме того, около 75% пациентов опасаются применять ГКС и 24% — нарушают режим приема этих препаратов. Рецидивирующее и трудно поддающееся течение АД требует длительного использования топических ГКС, с чем связано возникновение атрофии кожи, стрий, телеангиэктазии. Из-за большей площади 42 поверхности кожи у новорожденных и детей раннего возраста риск возникновения системных побочных действий топических ГКС (гипоталамогипофиз-надпочечниковая супрессия) резко возрастает. Кроме того, топические ГКС не рекомендуют наносить на участки с тонкой кожей (лицо, периорбитальная область). Отмена этих препаратов у подавляющего большинства больных, как правило, вызывает обострение симптоматики АД. После купирования острых проявлений АД возможно использование нестероидных противовоспалительных средств. К одному из таких средств относится препарат пимекролимус (крем элидел). Пимекролимус (Элидел) Исходя из иммунных механизмов патогенеза АД, наиболее перспективным подходом к его терапии представляется ингибиция функций Тклеток и активности их специфических цитокинов. С этой целью создано немало препаратов, уже прошедших клиническую фазу испытаний, — так называемых модуляторов цитокинов. В литературе последних лет приводятся результаты клинических испытаний в лечении больных АД иммуномодулятора CpGDNA, Mycobacterium vaccae, модифицированного эндотоксина (Lipid A) и т. д. Еще раньше в качестве ингибиторов синтеза цитокинов при бронхиальной астме и АД стали применять циклоспорин А и ГКС. Циклоспорин А — неселективный ингибитор функций Т-лимфоцитов — обладает множеством побочных эффектов, включая нефротоксичность и гипертензию, что ограничивает его применение при лечении рефрактерных к ГКС случаев АД. Применение топических форм циклоспорина А оказалось неэффективным. Негативной стороной местных ГКС являются их побочные эффекты (локальные и системные), невозможность длительного использования, а также назначения в качестве монотерапии. Неэффективность вышеперечисленных лекарств, а также других альтернативных методов терапии АД явилась предпосылкой для начала усиленной разработки нового направления научно-исследовательской деятельности в этой области. 43 В 1984 г. японскими учеными впервые из Streptomyces tsukubaensis изолирована субстанция FK506, послужившая основой первого топического иммуномодулятора — такролимуса. В дальнейшем из более чем 400 производных аскомицина, макроциклического естественного продукта, получаемого из Streptomyces hydroscopicus var. ascomyceticus, был выбран пимекролимус из-за его фармакологических свойств и благоприятного профиля безопасности. Пимекролимус обладает уникальной молекулярной структурой, что придает ему липофильные свойства, обуславливает высокое сродство к коже и кожную селективность противовоспалительного действия. Механизм действия пимекролимуса основан на ингибировании фосфатазной активности кальцинеурина и транскрипционного фактора Т-лимфоцитов (NF-AT). Это приводит к супрессии высвобождения из Т-лимфоцитов таких цитокинов, как IL-2, -3, -4, -8, -10, IFNγ, TNFα,а из активированных тучных клеток — гистамина, триптазы, TNFα, что выражается в терапевтическом эффекте препарата. В отличие от пимекролимуса, топические ГКС не обладают клеточно-селективным механизмом действия, что приводит к развитию атрофии кожи или исчезновению клеток Лангерганса в месте аппликации топических ГКС. Все это свидетельствует об отсутствии влияния пимекролимуса на местные механизмы иммунного ответа. В опытах in vitro на коже мышей и человека показано, что для пимекролимуса скорость прохождения через кожу в 60—110 раз меньше, чем для ГКС. При местном и пероральном применении пимекролимус эффективно уменьшал кожное воспаление и зуд у различных животных, в том числе страдающих контактным дерматитом; не вызывал атрофии кожи и не оказывал воздействия на структуру кожи. В отличие от такролимуса, препарат не влиял также на иммунный ответ в регионарных лимфоузлах, а системная иммуносупрессивная активность пимекролимуса оказалась в 66 раз слабее эффекта такролимуса. В ходе концептуальных доклинических исследований топических форм ингибиторов кальциневрина, специально разработанных для лечения АД, была установлена более высокая эффективность и безопасность пимекролимуса44 крема 1%, наносимого местно два раза в день. Дальнейшие изыскания, проходившие в рамках 111 фазы клинических исследований, также продемонстрировали подобный эффект элидела как при краткосрочном, так и долгосрочном лечении АД у младенцев, детей и взрослых. В качестве главных параметров эффективности элидела изучались: • глобальная оценка эффективности исследователем (Investigators Global Assessment, IGA). Это шестибалльная шкала оценки общей тяжести АД основана на морфологических признаках (0 - чистая кожа, 5 - очень тяжелый АД); • индекс тяжести дерматита с учетом площади поражения (Eczema Area Severity Index, EASI). Это многокомпонентный индекс, учитывающий возраст и оценку пораженных участков по выраженности эритемы, инфильтрации/папул, эскориации и лихенизации в каждой из четырех областей тела (голова/шея, туловище, нижние конечности, верхние конечности). Диапазон измерений EASI=0-72 ; • индекс тяжести зуда (0 - нет, 3 - тяжелый зуд с нарушением сна). В ходе исследования эффективность и безопасность элидела оценивали у 186 младенцев в возрасте 3—23 месяцев и 403 детей в возрасте 3—17 лет, страдающих АД легкого и среднетяжелого течения, на протяжении 26 недель (шесть недель основной фазы и 20 недель дополнительной открытой фазы, когда препарат использовали по клиническим показаниям). Значительное уменьшение выраженности зуда наблюдалось уже в течение первой недели терапии в основной группе (р<0,001) по сравнению с приемом плацебо. У 54,5% младенцев и 35% детей через шесть недель кожа была чистой (или практически чистой по шкале EASI, p<0,001 по сравнению с плацебо). Элидел оказался особенно эффективен при нанесении на область лица и шеи (р<0,001 для младенцев и остальных детей). К концу 23 недели терапии не отмечался эффект тахифилаксии или системные проявления элидела. 45 Для оценки эффективности и безопасности крема элидел при длительной терапии АД у младенцев и детей были проведены два фундаментальных клинических исследования. Из 204 младенцев, прошедших курс лечения кремом элидел, у ~67% через шесть месяцев терапии обострений не отмечалось (по сравнению с 30,4% детей, получавших традиционную терапию), независимо от степени тяжести АД. Процент детей младшего возраста в группе пациентов, получавших крем элидел, которым требовалась дополнительная терапия топическими ГКС, оказался значительно меньшим, чем в группе контроля (~37% по сравнению с 65%). Причем раннее назначение элидела предотвращало прогрессирование АД. В другом долгосрочном исследовании, проведенном у детей (cредний возраст восемь лет), из 474 пациентов ~54% имели среднетяжелую форму АД, у 19,4% пациентов наблюдалось тяжелое или очень тяжелое течение заболевания. За 12 месяцев, прошедших с момента начала исследования, обострений не было у 50,8% пациентов из основной группы по сравнению с 28% пациентов из группы контроля. Вне зависимости от первоначальной тяжести АД лечение кремом элидел способствовало значительному снижению обострений, а также потребности в топических ГКС у детей, по сравнению с пациентами, получавшими традиционную терапию. При проведении интермиттирующей длительной терапии также обеспечивался лучший контроль заболевания, чем в ходе традиционной терапии. У взрослых больных со среднетяжелым и тяжелым течением АД достоверное уменьшение зуда отмечалось уже на третий день применения крема элидел. При анализе главного критерия эффективности препарата (доля дней применения топических ГКС) было выявлено, что 49% пациентов вообще не использовали кортикостероиды (по сравнению с 22% пациентов в группе контроля), а если и применяли их, то всего 14,2% дней по сравнению с 37,2% дней в контрольной группе. В группе пациентов, применявших элидел, до начала первого обострения проходило в среднем 144 дней, по сравнению с 26 днями в группе традиционной терапии. 46 Результаты исследований продемонстрировали превосходную переносимость крема элидел при длительной терапии АД, независимо от возраста пациентов и тяжести течения заболевания: элидел можно без опасений применять на чувствительных участках кожи, включая лицо, шею и складки кожи. У детей в возрасте от трех месяцев до 18 лет жжение в месте аппликации, представляющее собой самый распространенный побочный эффект, в области лица и шеи отмечалось реже (1,8%), чем в других местах (6,9%). Пимекролимус в форме 1% крема используется 2 раза в день. Особым преимуществом пимекролимуса следует считать возможность использования его на всех без исключения пораженных участках кожи. Таким образом, Элидел обладает избирательным действием в отношении воспалительного процесса в коже и не оказывает влияния на местный и системный иммунитет, что позволяет использовать его более продолжительными курсами, чем топические ГКС. Пимекролимусу (элиделу) свойственна низкая системная абсорбция; препарат не вызывает атрофии кожи, может применяться у детей с 3 мес. на всех участках тела, включая лицо, шею и кожные складки, без ограничения по площади применения [15]. По мере увеличения длительности применения элидела аккумуляции препарата не наблюдается. СКИН-КАП Представляют интерес препараты линии Скин-кап, которые содержат в качестве основного действующего вещества активированный пиритион цинка 0,2% в креме и аэрозоле и 1% в шампуне. Пиритион цинка — это комплексное органическое соединение цинка, практически нерастворимое в воде и стабильное в диапазоне рН 4,5–9,5. При изготовлении препаратов линии Скинкап используются физико-химические методы активации цинка путем воздействия электромагнитного поля. Скин-кап оказывает выраженное противовоспалительное, антибактериальное и противогрибковое действие. Аэрозоль и крем Скин-кап разрешены к применению у детей с первого года жизни. 47 Применение увлажняющих средств Тот факт, что сухость (ксероз) и дефекты барьерной функции кожи влияют на течение АД, вполне очевиден. В результате многих исследований установлено, что существует взаимосвязь между зудом, сухостью и воспалением кожи, однако, что первично в этих процессах, точно не ясно. В последнее время дефекты барьерной функции кожи рассматривают как один из важных фенотипических признаков АД, который приводит не только к ксерозу, но и к снижению уровня антимикробных пептидов в коже и повышению трансэпидермальной потери воды. Но одни ученые рассматривают нарушение эпидермального барьера кожи как первичное звено в развитии АД, что способствует облегчению проникновения аллергенов и ирритантов в кожу, впоследствии инициирующих воспалительный ответ и гиперреактивность кожи. Другие, напротив, полагают, что нарушение барьерной функции кожи является вторичным процессом вследствие воспаления, которое развивается в ответ на проникновение аллергенов и ирритантов в кожу. Нарушение барьерной функции кожи имеет место при обоих типах АД — атопическом и неатопическом (при последнем, возможно, оно выражено в большей степени). Доказано также, что при АД кожа сухая даже вне обострения заболевания. В связи с этим обосновано применение увлажняющих/смягчающих средств и в те периоды заболевания, когда его симптомы отсутствуют. восприимчивость кожи Установлено, к экспозиции что при окружающих наличии ксероза аллергенных и неаллергенных раздражителей, ирритантов, а также бактерий и вирусов существенно повышается. Следует учитывать также тесную взаимосвязь цикла «ксероз–зуд». Кроме того, при сухости кожи отмечается усиление системной абсорбции ТГКС, следовательно, и их побочных действий. Из этих данных следует, что эффективное воздействие на сухость, зуд кожи, а также дефекты ее барьерной функции будет способствовать повышению результатов терапии АД. Однако повлиять на такие причины возникновения ксероза, как изменения в роговом слое, нарушения 48 кератинизации, состава баланса внутриклеточных липидов, метаболизма трансэпидермальной воды, изменения рН кожи и т. п. — весьма сложная задача. Кроме того, характеризуются ксероз различными и дефекты барьерной биохимическими, функции кожи физико-химическими и морфологическими изменениями. Огромную роль в достижении и поддержании ремиссии играет правильный уход за кожей больных с АД. Известно, что кожа больных с АД отличается повышенной сухостью, нарушением целостности кожного барьера, и, как следствие этого, усиленной трансэпидермальной потерей воды и повышенной чувствительностью к различным ирритантам. Уход за кожей больных АД должен проводиться как в периоды обострения заболевания, так и в периоды клинической ремиссии. Все дети с АД обязательно нуждаются в ежедневном купании, которое очищает и увлажняет кожу, улучшает проникновение лекарственных препаратов, предотвращает инфицирование и доставляет удовольствие ребёнку. При купании следует соблюдать простые правила: • вода должна быть тёплой и дехлорированной (отстаивание в течение 1– 2 ч); • не растирать кожу мочалками; • использовать нейтральные (pH 5,5) моющие средства; • после купания кожу промокнуть (не вытирать досуха!); • нанести на влажную кожу специальные смягчающие средства. АД требует особого ухода за кожей как в период обострения заболевания, так и в период ремиссии. Основной целью общего ухода за кожей является гидратация кожи и восстановление барьерной функции. Регулярное использование смягчающих/увлажняющих средств имеет чрезвычайно важное значение для кожи. Входящие в состав увлажняющих средств эмульсификаторы влияют на барьерную функцию кожи, а церамидсодержащие липидные компоненты снижают трансэпидермальную потерю воды через кожу. В целом увлажняющие средства делают атопическую кожу менее 49 чувствительной к ирритантам. В последнее время для уменьшения сухости кожи у пациентов, у которых применение смягчающих и увлажняющих средств оказалось малоэффективным, разработана новая линия препаратов, способных влиять на внеклеточную мембрану эпидермиса, — так называемые церамиддоминирующие смягчающие средства . Для ухода за кожей существуют различные средства лечебно- косметической серии типа Мустела СтелАтопия (Mustela), Авен (Avene), АДерма (A-Derma), Топикрем (Nigy Charlieu), Виши (Vichy), Урьяж (Uriage), Биодерма (Bioderma). Для устранения сухости кожи используют также Бепантен, F-99, Драполен, крем Унна. Прурисед крем (Uriage) представляет собой эмульсию «вода в масле». Содержит 8% каламина, линолевую и гамма-линоленовую кислоты. Оказывает быстрое успокаивающее, противозудное действие (2 часа), прогрессивно уменьшает частоту приступов зуда. Вся косметическая линия Урьяж (Uriage) создана на основе целебных термальных вод и удовлетворяет всем основным потребностям кожи у больных с АД. Термальная вода Урьяж (Uriage) — природная изотоническая вода, содержащая уникальную концентрацию минеральных элементов, нейтральный pH, и поэтому прекрасно увлажняет, защищает и успокаивает кожу. Для смягчения и увлажнения кожи больных с АД используют: Топикрем, Липикар бальзам, эмульсия Липикар; Мустела СтелАтопия крем-эмульсия, успокаивающий крем А-Дерма. В период обострения заболевания — крем Атодерм P. O. цинк, линия Трикзера, линия А-Дерма Эгзомега и другие. В период ремиссии заболевания используют: Топикрем, Мустела СтелАтопия крем-эмульсия, крем Атодерм, Урьяж Cu-Zn-гель, Авен Трикзера, А-Дерма Эгзомега, Иктиан крем. В последнее время на рынке появилось достаточное количество специализированных средств по уходу за кожей больных с АД. Это существенно упрощает задачу практических врачей и повышает эффект от терапии 50 Таблица № 11. Средства дерматологической косметики для ухода за сухой и атопичной кожей. программа Гигиена увлажнение Лаборатори я Биодерма Мусс Атодерм, мыло атодерм Мыло CuZn Гель Cu-Zn Крем атодерм РР Крем гидрабио Лаборатори я Урьяж Лаборатори я Дюкре Мыло Реальба, гель реальба Лаборатори я Авен Мыло с Колдкремом, гель с колдкремом Программа Мюстелла Программа Липикар Очищающи й крем стелатопия Мыло Сюргра Мусс липикар Синдэт Серия шампуней Фридерм Фридерм Zn Фридерм ph-баланс Питание Крем Атодерм Крем атодерм РР Термальная вода Крем Урьяж Эмольянт Крем гидролипидик Крем эмольянт экстрем Молочко экзомега Крем экзомега Термальная воду Авен Колд-эмульсия для тела Лосьон для сверхчувствительно й кожи без ополаскивания Термальная вода Ля рош Позэ, крем Гидронорм, крем Толеран Противо Воспалительно е Атодерм РО цинк Крем Спрей Cu-Zn Крем Cu-Zn Крем прурисед Гель прурисед Лосьон Сителиум, крем эпителиаль Крем Лосьон трикзера, Сикальфат смягчающа Крем я ванна сикальфат Колд-крем для тела Бальзам для губ с колдкремом Кремэмульсия стелатопия Эмульсия Липикар, Липикар масло для ванны Фридерм Zn 51 Все указанные средства гипоаллергенны и некамедогенны, т. е. не способствуют образованию угрей. Они пригодны для ухода за кожей детей всех возрастных групп (в т. ч. новорождённых) и взрослых. Необходимо убедить пациентов и их родителей, что постоянный уход за кожей детей, больных АД, является важнейшим аспектом лечения и ему необходимо уделять использование ванн, достаточно внимания смягчающих средств, и времени. препаратов, Регулярное улучшающих кровообращение и питание кожи, позволяет значительно уменьшить такие проявления болезни, как сухость, зуд, шелушение и утолщение, а значит снизить темпы прогрессирования болезни и предупредить развитие инфекционных осложнений. Из физиотерапевтических методов воздействия наиболее эффективными являются лазеротерапия, переменное магнитное поле, солевые и масляные ванны, УФО, PUVA-терапия, интервальная гипоксическая терапия, ультрафонофорез, КВЧ-терапия. В стадии ремиссии показано санаторнокурортное лечение. Таким образом, комплексное лечение АД с использованием широкого спектра современных фармацевтических средств позволяет значительно повысить эффективность проводимого лечения, добиваться пролонгирования клинической ремиссии и осуществлять контроль за течением заболевания. Активное использование в последние годы местной ГКС-терапии позволило добиться более легкого течения обострения заболевания. Это, безусловно, глобальное достижение. Однако формирование длительной ремиссии заболевания, без опасности развития побочного действия медикаментозной терапии, крайне затруднительно. Одна из главных причин недостаточного эффекта проводимой терапии это попытка «забыть», что АД — это гетерогенное заболевание. Гетерогенность АД касается в первую очередь этиологии и патогенеза заболевания. Гетерогенность эволюции данного заболевания (особенно ярко прослеживаемая у детей), обусловленная 52 различными патогенетическими формами заболевания, подразумевает использование различных подходов к профилактике и лечению АД у детей. 1.9. Особенности лечения осложненных форм атопического дерматита. Кожа больных атопическим дерматитом обсеменена различными микроорганизмами, количество которых значительно выше, чем на коже здоровых детей. Так, например, золотистый стафилококк (Staphylococcos aureus) высевается с кожи больных атопическим дерматитом в 80—100% случаев. В последние годы золотистому стафилококку отводят ключевую роль в механизмах развития атопического дерматита. Согласно распространенной в настоящее время гипотезе, возникновение этого заболевания объясняется колонизацией кожи золотистым стафилококком, секретирующим токсинысуперантигены, которые вызывают поликлональную активацию Т-лимфоцитов и макрофагов, продуцирующих провоспалительные цитокины и модулирующих развитие иммунного ответа при атопическом дерматите. Суперантигены золотистого стафилококка, а также стрептококков, вирусов, микоплазм активируют Т-лимфоциты путем прямого взаимодействия с TCR-Vb-цепью и молекулами МНС II класса. Золотистый стафилококк вырабатывает суперантигены, представленные энтеротоксинами SEA-D и токсинами токсического шокового синдрома TSST-1. Они действуют не только как антигены, но и как аллергены, вызывая образование IgE-антител. В сыворотке у 57% больных атопическим дерматитом были обнаружены специфические IgE-антитела к SEA, SEB, ТSSТ-1. Большинство из этих пациентов были носителями токсигенных штаммов S. аuereus. Обнаружено, что пациенты, страдающие атопическим дерматитом, сенсибилизированные к SEB, имели более высокую активность заболевания. Присутствие биологически экзотоксинов активных веществ в коже провоцирует (медиаторов) из высвобождение тучных клеток и 53 возникновение зуда, экскориаций. Токсины могут связывать специфические IgE-антитела на поверхности клеток Лангерганса, что ведет к дальнейшей активации специфических Т-клеток. Штаммы S.auereus высвобождают не только токсины с активностью суперантигенов, но и термолабильные токсины, такие как a-токсин, известный как цитолизин, а также стимулируют высвобождение из них TNF-α, способных повреждать эпидермальные клетки. Суперантигены золотистого стафилококка, проникая в эпидермис и дерму, вызывают у больных атопическим дерматитом повреждение поверхностных слоев липидов кожи и нарушение рогового слоя эпидермиса. Как только кожа больных атопическим дерматитом теряет кореальный слой, рецепторы дермального фибронектина открываются, что ведет к повышению адгезии золотистого стафилококка и плотности колонизации кожи, которая коррелирует с воспалением на коже. В итоге снижается антибактериальная активность кожных покровов, нарастает недостаточность местного иммунитета, что является одной из причин развития инфекции на коже. С другой стороны, стафилококковый энтеротоксин В, стимулируя Т-лимфоциты у больных атопическим дерматитом, усиливает экспрессию Fas-рецепторов, вызывает их апоптоз. Все это может индуцировать недостаточность клеточного иммунитета. Недостаточность системного и местного иммунитета, наличие входных ворот из-за расчесывания вследствие кожного зуда и развития экскориаций, особенности состояния водно-липидной пленки и рогового слоя эпидермиса — это наиболее частая причина инфекционных осложнений атопического дерматита. Развитие инфекционных осложнений, имеющих бактериальную, вирусную и грибковую этиологию, является одной из особенностей атопического дерматита Бактериальные осложнения атопического дерматита (пиодермии) • Стафилококковая инфекция кожи Импетиго (остеофолликулит, фолликулит, фурункул, карбункул, везикулопустулез, абсцессы • Стрептококковая инфекция кожи Импетиго (фликтена, вульгарная эктима, рожистое воспаление), "заеда" 54 При осложнении кожи бактериальной инфекцией (пиодермией) процесс может иметь как локальный, так и распространенный характер. Клинические особенности стафилококовых пиодермий определяются тем, что стафилококк обычно располагается в устье потовых, сальных, апокриновых желез и волосяных фолликулов. Первичным высыпным элементом стафилококковой инфекции является остеофолликулярная пустула. При распространении воспалительного процесса в глубину волосяного фолликула с захватом глубоко лежащих тканей развивается фолликулит — острое гнойное воспаление воронки сально-волосяного фолликула. Когда в процесс вовлекаются сальная железа и окружающая подкожно-жировая клетчатка, возникает фурункул. Наличие нескольких фурункулов расценивается как фурункулез. Примерами локальной инфекции, вызываемой золотистым стафилококком у детей старшего возраста, могут служить стафилогенное импетиго (остеофолликулит), фолликулит, фурункул, карбункул, гидроаденит. У новорожденных в силу анатомо-физиологических особенностей строения кожи и желез стафилококки вызывают развитие везикулопустулеза, множественные абсцессы. Стафилококковое импетиго (остеофолликулит) проявляется на любом участке кожного покрова, где имеются пушковые, щетинистые или длинные волосы. Фурункулы, встречающиеся карбункулы, стафилококковые гидроаденит осложнения — достаточно атопического редко дерматита, которые легко диагностируются по характерным клиническим признакам, течению процесса и своеобразной локализации. Стафилококковый характеризуется везикулопустулез возникновением у детей раннего диссеминированных возраста поверхностных везикулопустул, наполненных серозным и серозно-гнойным содержимым. Высыпания располагаются на коже туловища, верхних и нижних конечностях, в области волосистой части головы, крупных складок. В течение нескольких дней появляются свежие гнойнички, постепенно подсыхающие в корочки. Процесс сопровождается субфебрильной температурой, недомоганием. У 55 ослабленных детей инфекция легко распространяется по поверхности и в глубину, возможна трансформация в множественные абсцессы, флегмону. Множественные абсцессы (псевдофурункулез) — острое гнойное воспаление потовых желез. Начинается заболевание с образования плотных узелков в подкожной клетчатке. Кожа над ними не изменена, нормальной окраски, подвижна. Через 2 дня узелок увеличивается. Кожа приобретает застойно- красный оттенок, инфильтрируется. В центре узла определяется флуктуация. При вскрытии абсцесса выделяется гной. Из-за отсутствия некроза и некротического стержня этот процесс получил название «псевдофурункулез». Заболевание сопровождается повышением температуры, лейкоцитозом, увеличенной СОЭ. Стрептококковые инфекции кожи — различные виды стрептококкового импетиго (фликтена, вульгарная эктима и рожистое воспаление). Стрептококковое импетиго (фликтена) — самая распространенная форма стрептодермии у детей, отличается высокой контагиозностью. Первичным элементом являются пузырьки (фликтены) с прозрачным содержимым и дряблой покрышкой, имеется тенденция к их периферическому росту и слиянию. Размеры пузырьков варьируют от просяного зерна до горошины. В процессе эволюции фликтены подсыхают в тонкую серозную или серозногнойную корочку, расположенную на отечно-гиперемированном основании. Стрептококковое импетиго часто сопровождается зудом. Наиболее часто стрептококковое импетиго локализуется на открытых частях тела — лице, верхних конечностях, реже на туловище. При распространенном и выраженном процессе стрептодермия может скрывать кожные высыпания атопического дерматита. Анулярный стоматит, заеда стрептококковой этиологии диагностируются при расположении в углах рта фликтен, которые быстро вскрываются, образуя розовые, слегка влажные эрозии или трещины с обрывками эпидермиса на периферии. Стрептококковая инфекция кожи в основном имеет поверхностный характер. Однако могут развиться и более глубокие инфильтративные 56 поражения. К ним относятся вульгарная эктима и рожистое воспаление, которые, однако, при атопическом дерматите наблюдаются достаточно редко. Чаще всего при атопическом дерматите встречаются пиодермии смешанной стрептостафилококковой этиологии, среди них наиболее распространено вульгарное стрептостафилококковое стрептостафилококковое импетиго импетиго. развивается Вульгарное после короткого продромального периода с легким повышением температуры и появлением чувства жжения в местах будущих высыпаний. На покрасневшей, слегка отечной коже возникает фликтена, содержимое которой быстро мутнеет. Через несколько часов содержимое пузырька становится гнойным. Покрышка пузырька вскрывается, образуя эрозию, а отделяемое пузырька ссыхается в желтоватые корки. В ряде случаев при атопическом дерматите вторичная инфекция может быть связана с грамотрицательными палочками — Pseudomonas aeruginosa, реже Proteus. Они вызывают язвы, паронихии, инфекции межпальцевых промежутков. При хронических паронихиях почти всегда отмечается сопутствующая инфекция Candida albicans, при которой поражается ногтевое ложе. Инфекция грамотрицательными в межпальцевых бактериями, может промежутках, оказаться вызванная довольно тяжелой. Характеризуется она сильным шелушением, мацерацией и гиперкератозом. Наиболее частая разновидность вирусных осложнений атопического дерматита — характеризуется герпес простой. появлением Клиническая отечной эритемы картина заболевания различной степени интенсивности на любом участке кожных покровов и слизистых оболочек. На фоне эритемы быстро возникают сгруппированные пузырьки размером от 1 мм до 3—4 мм с напряженной покрышкой и серозными прозрачным содержимым. Количество элементов варьирует от единичных до нескольких десятков. При слиянии пузырьков образуются плоские, напряженные, многокамерные пузыри. Через несколько дней содержимое пузырьков мутнеет, они вскрываются с образованием эрозий. Через 3—5 дней на месте спавшихся пузырьков и эрозий 57 образуются медово-желтые рыхлые корочки. Обычно герпес локализуется на коже лица (окружность рта, красная кайма губ, крылья носа, реже — кожа щек, ушных раковин, лба, век). Нередко высыпания герпеса наблюдаются на коже гениталий, ягодиц, бедер, поясницы, пальцев рук, на слизистой оболочке рта, глотки, небе, миндалинах, конъюнктиве. Характерным поражением слизистой оболочки полости рта является афта. Заболевание протекает по типу острого инфекционного нарушением процесса общего с повышением состояния. температуры Отмечается и увеличение выраженным региональных лимфатических узлов. Среди герпетических осложнений АД следует выделить герпетиформную экзему Капоши — одну из наиболее тяжелых форм простого герпеса, которая часто развивается у детей с АД через 1—2 недели после контакта с больным герпесом. Проявляется она наличием сгруппированных, диссеминированных, эритематозно-пустулезных, булезных, папуловезикулезных или везикулопустулезных элементов с западением в центре. На слизистых оболочках образуются многочисленные афты. Болезнь протекает тяжело, с лихорадкой, явлениями интоксикации. У отдельных больных могут наблюдаться менингиальные явления, желудочно-кишечные расстройства, пневмонии, абсцессы на коже. Наиболее частыми возбудителями грибковых инфекций кожи у детей с АД являются дерматофиты и дрожжеподобные грибы рода Candida. Они вызывают различные проявления кандидоза, среди которых выделяют поверхностный (интертригинозный) кандидоз кожи, кандидоз гладкой кожи, кандидоз углов рта, кандидозные онихии и паронихии, кандидозные поражения слизистых оболочек (молочница). Поверхностный кандидоз характеризуется наличием эритематозноотечных участков с везикулами, серопапулами и пустулами. Экссудативные элементы быстро вскрываются с образованием эрозий, имеющих белесоватый налет. В глубине складки имеются небольшие трещины и наблюдается скопление белесоватой кашицеобразной массы. Кандидоз углов рта 58 характеризуется появлением в углах рта шелушения, поперечных трещин, покрытых серозно-гнойными корочками, участков мацерации с сероватобелым. Патогенез осложненных форм атопического дерматита тесно связан с состоянием иммунной системы организма ребенка. Многочисленные исследования показали, что иммунная недостаточность, нарушение рогового слоя и водно-липидной мантии эпидермиса, наличие входных ворот для инфекции, дисбаланс аутофлоры кожи с преобладанием золотистого стафилококка и кандида являются причинами развития инфекционных осложнений атопического дерматита. Терапия осложненных инфекцией форм атопического дерматита предусматривает использование системных и местных антимикробных средств. Все поверхностные и ограниченные формы стрептостафилококковой инфекции требуют наружной терапии. Пиогенные элементы вскрываются, эрозии обрабатываются 1—2%-ным раствором анилиновых красителей, а затем применяются местные антибактериальные средства. Для этого используют наружно мази, содержащие эритромицин, линкомицин, гарамицин. Высокую терапевтическую эффективность при стрептостафилококковой инфекции оказывает мазь бактробан, предназначенная для местного применения. Бактробан воздействует также на грамотрицательные микроорганизмы. Мазь наносят на пораженный участок до 3 раз в сутки. Продолжительность курса лечения составляет до 10 дней. Антибиотики местного действия при атопическом дерматите следует назначать в комбинации с топическими кортикостероидами. Это обусловлено тем, что монотерапия местными антибиотиками часто приводит к обострению воспалительного процесса и способствует развитию на поверхности кожи кандидозной флоры. Применение же комбинированных местных препаратов, содержащих антибиотики и кортикостероидные средства, обеспечивает более выраженный терапевтический эффект при осложненных инфекцией формах атопического дерматита (в зарубежной литературе это явление получило 59 название стероидсберегающего эффекта. К таким комбинированным препаратам относят целестодерм с гарамицином, оксикорт, полькортолон ТС, дипрогент. Как показали клинические исследования, S.aureus может быть элиминирован с кожи больных атопическим дерматитом только при использовании сильных топических кортикостероидов. Стимуляция Т-клеток может быть снижена антибиотиками со стероидсберегающим эффектом. В то же время лечение детей оральным цефтином в ходе двойного слепого плацебоконтролируемого исследования показало определенное снижение колонизации S.aureus, что, однако, не облегчало течения атопического дерматита. При распространенных и глубоких пиодермиях назначается общее лечение. Если нет возможности определения чувствительности микрофлоры, назначаются антибиотики широкого спектра действия. Препаратами первого выбора в отношении золотистого стафилококка являются оксациллин и цефалоспорины I поколения. При устойчивости этих антибиотиков к штаммам стафилококка используют амоксициллин/клавуланат. Однако у детей с атопическим дерматитом и при наличии у ребенка аллергии на препараты из группы пенициллинов они не применяются. В таких случаях назначают линкомицин или его синтетический аналог — кландомицин. При наличии метициллинрезистентных штаммов золотистого стафилококка назначают эритромицин, применяют ванкомицин или рифампицин. При стрептококковых инфекциях кожи кландамицин или линкомицин. В легких случаях препараты назначают внутрь, при тяжелых — парентерально. грамотрицательными При бактериями, инфекциях назначают кожи, вызванных пенициллины (амоксициллин/клавуланат), цефалоспорины III поколения. При необходимости их комбинируют с аминогликозидами II (гентамицин, тобрамицин) и III поколений (амикацин). При назначении системных антибактериальных препаратов следует помнить о риске обострения кожного процесса и возможном развитии побочных реакций. 60 При кандидозной инфекции кожи местно назначается нистатиновая мазь или пимафуцин в виде 2%-ного крема 1—2 раза в день. Возможно применение и других местных препаратов — микозолон, микосептин, микоспор, тридерм. При распространенных формах используют противогрибковые препараты общего действия — нистатин, амфотерицин В, дифлюкан. При сочетанном поражении кожи больных атопическим дерматитом S. aureus и Candida высокоэффективен многокомпонентный препарат тридерм, содержащий кортикостероид — бетаметазона дипропионат, антибиотик — гентамицин сульфат и фунгицид азольного ряда — клотримазол. Применение комбинированного препарата тридерма позволяет всегда быть уверенным в высокой эффективности лечения, учитывая тот факт, что использование при лечении больных с осложненным АД препаратов, в состав которых не входит антимикотик, часто ведет к активизации Candida, использование же только противогрибковых препаратов при кандидозной инфекции не исключает возможности развития пиококковых осложнений. Состав тридерма позволяет воздействовать и на бактериальную, и на грибковую инфекцию одновременно. Тридерм выпускается в форме мази и крема, назначается 2 раза в сутки, разрешен к применению у детей начиная с двухлетнего возраста 2. Профилактика развития атопического дерматита у грудных детей. Предложена комплексная профилактическая программа, включающая первичную, вторичную и третичную профилактику. Первичная профилактика — это комплекс мероприятий, предупреждающих возникновение аллергических заболеваний у детей с генетически детерминированным высоким риском развития атопии. Вторичная профилактика — комплекс мероприятий, направленных на предупреждение развития обострений болезни и дальнейшее ее прогрессирование. 61 Третичная профилактика — комплекс мероприятий, направленных на предотвращение неблагоприятных исходов аллергических заболеваний у больных с тяжелым течением болезни. Первичная профилактика пищевой аллергии у детей представляет собой наименее изученную проблему. Комплекс мероприятий включает антенатальную (до рождения ребенка) и постнатальную (на первом году жизни ребенка) профилактику. Отечественные и зарубежные исследователи указывают на возможность внутриутробной сенсибилизации плода к пищевым и другим аллергенам уже в антенатальном периоде. Чаще всего это связано с избыточным употреблением беременной женщиной коровьего молока и высокоаллергенных продуктов. Предполагается, что антиген может проникнуть через плаценту в организм плода в комплексе с IgE-антителами матери. Таким образом, материнскому IgE принадлежит важная роль в новой концепции сенсибилизации плода в антенатальном периоде развития. В связи с этим ученые сформулировали основные принципы антенатальной профилактики пищевой аллергии, включающие: • рациональное питание здоровой беременной женщины; • гипоаллергенное питание беременной женщины, страдающей аллергической патологией; • улучшение экологической обстановки и создание гипоаллергенных бытовых условий. Реализация первичной профилактики пищевой аллергии невозможна без решения следующих задач: • выделение группы детей с высоким риском развития атопических заболеваний; • выявление основных причин развития пищевой аллергии у детей; • осуществление превентивных мероприятий, направленных на элиминацию причинно-значимых пищевых аллергенов из рациона детей с высоким риском развития аллергических заболеваний; 62 борьба с неблагоприятными факторами окружающей среды, и в • первую очередь с курением. Возможность выявления детей с повышенным риском развития аллергических реакций позволяет провести соответствующую профилактику задолго до рождения ребенка. Подробно собранный семейный аллергологический анамнез является наилучшим методом раннего выявления детей с высоким риском развития аллергической патологии. При отсутствии у родителей аллергической патологии риск возникновения аллергического заболевания у ребенка раннего возраста составляет около 13%, при наличии атопического заболевания у одного из родителей он достигает 50%, у обоих родителей — более 70%. При проведении скрининговых исследований может быть использовано определение общего и аллергенспецифических IgЕ, отношение интерлейкина-4 к g-интерферону в сыворотке крови. Повышенный уровень общего IgE в пуповинной крови в сочетании с положительным семейным аллергоанамнезом указывает на высокий риск развития аллергических заболеваний у детей (более 80%). Постнатальная профилактика пищевой аллергии включает в себя осуществление следующих мероприятий: • продолжительное естественное вскармливание — на первом году жизни. Дети из группы риска должны находиться на естественном вскармливании не менее 4–6 мес. Низкая антигенная нагрузка в сочетании с противовоспалительными и иммуномодулирующими свойствами грудного молока снижает опасность развития аллергии у грудных детей; • соблюдение гипоаллергенной диеты матерью. Антигены коровьего молока и куриного яйца, обнаруженные в небольших дозах в грудном молоке, могут привести к формированию пищевой сенсибилизации у детей, находящихся на грудном вскармливании. В связи с этим несоблюдение матерью в период лактации гипоаллергенной диеты является одним из факторов, провоцирующих развитие пищевой аллергии у ребенка. Защитный эффект грудного вскармливания в профилактике аллергических заболеваний 63 может быть усилен благодаря изменению пищевого рациона кормящих женщин. Включение продуктов с пробиотиками в рацион увеличивает содержание в грудном молоке противовоспалительных компонентов, способствующих снижению риска развития атопической экземы в критическом периоде жизни ребенка; • индивидуальный подбор продуктов, блюд прикорма и сроков их введения. У детей группы высокого риска развитие клинических проявлений пищевой аллергии можно предотвратить, избегая раннего введения (не ранее 5– 6 мес) в рацион питания ребенка первых лет жизни высокоаллергенных продуктов (яйцо, орехи, рыба и морепродукты, фрукты и овощи яркой окраски, шоколад). При этом до 1 года не рекомендуется давать детям цельное коровье молоко, до 2 лет исключаются яйца, до 3 лет — рыба и орехи. Следует отдавать предпочтение продуктам с низким аллергенным потенциалом: светлым сортам ягод, фруктов и овощей, гипоаллергенным безглютеновым кашам, свинине, индейке, мясу кролика; • при недостатке грудного молока докорм осуществлять смесями на основе гидролизатов белка профилактического или лечебно-профилактического назначения, для того чтобы предотвратить или максимально отсрочить контакт ребенка с белками коровьего молока 2.1.Особенности искусственного вскармливания детей с риском развития атопического дерматита Если материнского молока недостаточно для обеспечения адекватного вскармливания ребенка, возникает вопрос о введении докорма. В понятие «докорм» включаются смеси — заменители грудного молока. Заменители женского молока делятся прежде всего по степени их приближения к составу женского молока на две большие группы: адаптированные и частично адаптированные. Адаптированные заменители в наибольшей степени приближены к женскому молоку по всем параметрам: в них снижено, по сравнению с коровьим молоком, общее содержание белка (до 64 1,4–1,6 г/100 мл), причем белковый компонент представлен смесью казеина (основного белка коровьего молока) и белков молочной сыворотки (доминирующих в женском молоке) в соотношении 40:60 или 50:50. Это близко к их соотношению в зрелом женском молоке (45:55). Сывороточные белки образуют в желудке под влиянием соляной кислоты значительно более нежный и мелкодисперсный сгусток, чем казеин, что обеспечивает большую площадь соприкосновения с пищеварительными ферментами и, как следствие, более высокую степень переваривания и усвоения. Основным углеводом в большинстве заменителей женского молока служит лактоза, которая обладает рядом свойств, имеющих важное физиологическое значение для младенцев. Она способствует всасыванию кальция, обладает бифидогенным действием (т. е. способностью поддерживать рост бифидобактерий), снижает рН в толстом кишечнике. Последние два ее свойства обусловлены тем, что большая часть лактозы (до 80%) не всасывается в тонком кишечнике и поступает в толстый кишечник, где служит субстратом для B. bifidum и лактобактерий, под влиянием которых она подвергается сбраживанию с образованием молочной кислоты. К числу смесей, максимально адаптированных к женскому молоку по всем своим компонентам, относятся: «Нутрилон» («Нутриция», Нидерланды), НАН («Нестле», Швейцария), «Хумана-1» («Хумана», Германия), «ХиПП-1» («ХиПП», Австрия), SMA («Вайт Нутришнл Интерн.», США), «Галия-1» («Данон», Франция), «Сэмпер Бэби-1» («Сэмпер», Швеция), «Фриcолак» («Фризланд», Нидерланды) и др. Очень близки к ним по составу смеси «Бона» и «Пилтти» («Нестле», Финляндия) и «Туттели» («Валио», Финляндия), не содержащие, однако, таурин и карнитин. Особенностью смесей «Симилак» («Эббот Лэбораториз», США) и «Нестожен» («Нестле», Нидерланды) является их белковый компонент: в отличие от всех упомянутых адаптированных смесей,в которых преобладают белки молочной сыворотки, в этих смесях доминирует казеин, на долю которого приходится 80% от общего белка продукта. При этом казеин подвергают специальной обработке, повышающей 65 его усвояемость. Состав необходимых компонентов казеиновых формул также максимально приближен к составу женского молока. Это обстоятельство, а также известные литературные данные о высокой эффективности казеиновых формул в питании детей первого года жизни и в то же время сходстве аминограмм крови детей, получавших оба вида смесей, позволяют относить казеиновые формулы к числу адаптированных смесей, которые могут использоваться в питании детей с первых дней жизни. Высокое содержание минеральных солей в коровьем молоке, кефире и других неадаптированных цельномолочных продуктах приводит к значительной нагрузке на канальцевый аппарат почек, нарушениям в водноэлектролитном балансе, усилению выведения жиров в виде кальциевых солей и др. Это одна из причин, по которым неадаптированные молочные продукты не рекомендуют в нашей стране детям первых 6–8 мес жизни, а в США — и на протяжении всего первого года. Неадаптированные молочные продукты (молоко, кефир и др.) не соответствуют физиологическим особенностям детей первого года жизни и не должны включаться в их рацион до 6–8 мес жизни даже в очень сложных социально-экономических условиях. Следует подчеркнуть, что ингредиентный и химический составы всех современных заменителей женского молока, соответствующих международным стандартам, достаточно близки между собой. В то же время в практике нередки случаи, когда ребенок дает выраженные аллергические (псевдоаллергические) реакции на одну из современных максимально адаптированных смесей, но хорошо переносит другую смесь того же поколения. Это указывает на необходимость максимальной индивидуализации питания детей и отказа от каких-либо готовых шаблонов и стандартов при назначении ребенку молочных смесей. Критерием здесь могут служить только результаты внимательного наблюдения за ребенком в динамике и оценка переносимости им конкретного продукта, естественно, при условии, что врач имеет четкие представления о его составе. 66 В настоящее время тактика профилактики и лечения пищевой аллергии ориентирована на элиминационные диеты. Показано, что элиминация пищевых антигенов способствует снижению выраженности симптомов пищевой аллергии, сохранению целостности кишечной стенки, а также предотвращает абсорбцию аберрантных антигенов и восстанавливает нарушения гуморального и клеточного иммунитета. Эффект элиминационных диет является антигенспецифическим и обусловлен тем, что в результате удается избежать нарастания специфического аллергического воспаления после употребления аллергенных продуктов. На аллергенность белков влияют такие факторы, как сложная структура молекулы, растворимость и стабильность, а также их концентрация. Тепловая обработка белков коровьего молока может привести к изменению конформационных эпитопов аллергенов и способствовать их гидролизу. Для создания смесей с минимальной аллергенностью белки коровьего молока преобразуют в процессе ферментативного гидролиза с интенсивной деструкцией соответствующих эпитопов. Смеси на основе гидролизата белка подразделяются на частичные и высокогидролизованные. Энзиматический гидролиз позволяет получить гипоаллергенную смесь, однако и в гидролизате можно обнаружить следы фрагментов исходного белка. Остается спорным вопрос, какая степень гидролиза дает возможность получить оптимальный гипоаллергенный продукт. Тем не менее смеси на основе гидролизата белка успешно используются для профилактики и лечения у пациентов с аллергией на коровье молоко. В настоящее время существует большое количество смесей на основе гидролизата белка для лечения и профилактики аллергии. Правильно выбрать смесь помогает Европейская директива «О детских питательных смесях и смесях для грудных детей более старшего возраста», в которой появилась поправка, регламентирующая требования к гипоаллергенным смесям. Гипоаллергенными следует считать смеси, которые снижают риск развития аллергии к БКМ и удовлетворяют следующим требованиям: 67 • содержание белка — 2,2–3,0 г/100 ккал; • биологическая ценность и коэффициент утилизации белка смеси выше по сравнению с казеином; количество незаменимых аминокислот выше по сравнению с • уровнем аминокислот грудного молока; отсутствие сенсибилизации к БКМ доказано в экспериментах на • животных; • уровень иммунореактивного белка составляет менее 1%; имеются объективные доказательства профилактического действия продукта, полученные в ходе клинических исследований, проведенных в рамках доказательной медицины; смеси профилактического назначения не могут использоваться с лечебной целью у детей с аллергией к БКМ. Смеси на основе гидролизатов белка, в зависимости от их клинического назначения, распределены по трем группам: гипоаллергенные лечебные смеси; гипоаллергенные лечебно-профилактические смеси; гипоаллергенные профилактические смеси. При отсутствии грудного молока или его недостатке детям из группы риска развития пищевой аллергии рекомендуется использовать гипоаллергенные смеси профилактического («Нан ГА», «Энфамил ГА») или лечебно-профилактического назначения («Хумана ГА», «Хипп ГА», «Нутрилон Пепти ТСЦ», «Нутрилак ГА», «Фрисопеп»). Белковый компонент в профилактических смесях в основном представлен короткоцепочечными пептидами, практически не обладающими аллергенными свойствами. Короткоцепочечные пептиды — основной субстрат, абсорбирующийся в кишечнике. Содержание коротких пептидов в данных смесях имеет явное преимущество по сравнению со смесями, в состав которых входят только свободные аминокислоты. Они быстрее и более полно 68 всасываются в желудочно-кишечном тракте, так как для них лучше развиты трансмембранные транспортные системы, чем для свободных аминокислот. Использование гипоаллергенных смесей с низким содержанием свободных аминокислот должно быть признано более физиологичным, так как при этом обеспечивается баланс аминокислот в крови ребенка, близкий к таковому при грудном вскармливании. Низкое содержание свободных аминокислот и оптимальный углеводный состав обеспечивают осмолярность смеси, аналогичную грудному молоку, и хорошие вкусовые качества продукта. В состав углеводного компонента профилактических смесей входят лактоза и полимеры глюкозы. Лактоза необходима для развития нормальной микрофлоры кишечника, способствует усвоению кальция, является источником галактозы в организме. Полимеры глюкозы обеспечивают низкую осмолярность таких смесей. В соответствии с рекомендациями Европейского общества детских гастроэнтерологов, гепатологов и нутрициологов (ESPGHAN) при назначении профилактической диеты детям из группы риска не рекомендуется полностью исключать из рациона питания лактозу (за исключением случаев, когда речь идет о лактазной недостаточности), использовать продукты с высоким содержанием свободных аминокислот и триглицеридов средней цепи. В связи с этим считается нерациональным использовать с профилактической целью лечебные смеси с белком высокой степени гидролиза, равно как и смеси профилактического назначения противопоказаны для использования с лечебной целью у детей с аллергией к БКМ. Исследованиями последних лет установлено, что смеси на основе изолята соевого белка не являются гипоаллергенными и соответственно не могут использоваться для профилактики пищевой аллергии. Одним из важных преимуществ профилактических смесей является не только их низкая аллергенность, но и возможность формирования пищевой толерантности к БКМ. Пищевая (оральная) толерантность характеризуется иммунологической переносимостью чужеродных субстанций, которые при систематическом 69 введении могут индуцировать развитие воспалительной реакции. Индукция ареактивности к пищевым антигенам необходима для того, чтобы избежать развития клинической гиперчувствительности на пищевые аллергены. По мере взросления у детей отмечается тенденция к утрате клинических признаков гиперчувствительности к молоку, сое, яйцам и пшенице. Важно отметить, что толерантность к БКМ восстанавливается у большинства детей к 3 годам, однако у 15–20% детей в этом возрасте сохраняется интолерантность к молоку, а у 9–15% проявления молочной аллергии могут сохраняться до 10–15летнего возраста. В отличие от гиперчувствительности к молоку, сое, яйцам и пшенице реакция на рыбу, морепродукты, арахис, лесные орехи не имеет тенденции к исчезновению. Такие варианты пищевой аллергии считаются пожизненными, поэтому больные должны постоянно соблюдать диету и находиться под медицинским контролем. 2.2. Принципы подбора гипоаллергенной смеси ребенку с аллергией на белки коровьего молока. У детей, которых кормят исключительно грудным молоком, элиминационную диету нужно назначить матери. На практике стоит с осторожностью подходить ко всем элиминационным диетам при лечении или диагностике. Необходимо продумать способы избегания случайного приема, вдыхания или контакта с провоцирующей пищей. Врач должен также предупредить пациента о возможности перекрестных реакций (например, с молоком буйвола, козы, овцы), обеспечить полноценную диету матери и настроить ее на обязательное соблюдение диеты путем полного информирования и разъяснения необходимости данных лечебных мероприятий. Уменьшение аллергенности диеты может быть достигнуто за счет полной элиминации выявленных пищевых аллергенов. Если ребенок находится на искусственном вскармливании, то необходимо перевести ребенка на аминокислотную смесь или на смесь с высокой степенью гидролиза белка. Любая попытка перевода ребенка на 70 соевую смесь или гипоаллергенную молочную смесь следует трактовать как ошибку. Смеси на основе гидролиза сывороточных молочных белков — Нутрилон Пепти ТСЦ, Фрисопеп, Альфаре). Смеси на основе гидролиза казеина — Нутрамиген, Прегестимил, Фрисопеп АС. Молочные смеси с 40% гидролизом белка (ХиПП ГА-1, ХиПП ГА-2, Хумана 0 ГА, Хумана ГА-1, Хумана ГА-2) используются только для профилактики у детей, у которых существует угроза по формированию пищевой аллергии. Гидролизные смеси абсолютно безопасные и могут длительно использоваться в качестве заменителя коровьего молока у больных с АБКМ. По мнению ряда авторитетных педиатрических национальных и международных ассоциаций, таких как Испанская ассоциация педиатрии (AEP), Американской академии педиатрии (AAP), Европейское общество детской гастроэнтерологии и питания (ESPGAN) и Европейское общество детской аллергологии и клинической иммунологии (ESPACI), одним из требований безопасности этих гидролизных смесей является то, что они должны быть эффективны, по крайней мере, у 90% детей с АБКМ . В настоящее время в детской популяции сенсибилизация к сое выявляется с очень большой частотой, что практически полностью привело к невозможности перевода детей на соевые смеси. Кроме того, соевые смеси не предотвращают формирование сенсибилизации к аллергенам коровьего молока. Соевые смеси не рекомендованы в лечении детей с АБКМ до 6 месяцев в США. Соевые смеси должны быть ограничены к использованию не только за счет перекрестной сенсибилизации, но и за счет присутствия в них изофлавонов, которые могут оказать нежелательное воздействие . Попытка решения этой проблемы привела к созданию соевых гидролизных смесей и рисовых гидролизных смесей. Эти смеси обладают всеми преимуществами, характеризующими высокогидролизные смеси, и не содержат даже следов молочных белков. Рост, развитие, биохимические параметры сыворотки крови и толерантность к смесям у здоровых детей при 71 кормлении экспериментальной частично гидролизной смесью на основе риса и на основе белков коровьего молока были нормальные. К сожалению, и переход на молочную смесь с высокой степенью гидролиза может не привести к исчезновению симптомов АБКМ, так как и на них возможно развитие аллергической реакции. Поэтому «золотым стандартом» лечения и диагностики детей с АБКМ является перевод их на элементную смесь на основе аминокислот (Неокейт). Аминокислотные смеси произведены на основе аминокислот, без применения белка, не запускают и не поддерживают аллергическую реакцию. Аминокислотные смеси хорошо переносятся, и дети легко переходят на элементную смесь, так как она лишена горького привкуса, характерного для всех смесей с высокой степенью гидролиза белка. Неокейт — адаптированная смесь и может (и должна) быть использована как на короткий период диагностики АБКМ, так и в качестве основной смеси для длительного вскармливания. Неокейт создан для полноценного вскармливания детей первого года жизни, для детей старше года, для матерей, находящихся на безмолочной элиминационной диете. Неокейт не содержит белок, лактозу и глютен. Состав полностью адаптирован и рассчитан на длительное вскармливание . Неокейт — элементное питание и не требует постепенного перехода на него с предыдущей формулы. Постепенный переход удлиняет период сенсибилизации организма ребенка, что негативно сказывается на течении заболевания. Показания к назначению аминокислотных смесей: • Тяжелое течение аллергии (при наличии одного и более критериев): • гастроинтестинальные симптомы; • дерматологические симптомы; • респираторные симптомы; • системные реакции — анафилаксия. 72 • При неэффективности диетотерапии смесями на основе высокогидролизованного белка (2–4 недели применения). • При легком и среднетяжелом течении аллергии: • при плохой переносимости смесей на основе высокогидролизованного белка (горький вкус, отказ от приема пищи); • мнение специалиста (соотношение цена/эффективность, наличие в льготе) Диагностика пищевой аллергии/аллергии к белкам коровьего молока в ситуациях, когда недоступно обычное аллерготестирование или результаты обследования могут быть противоречивы. Безусловно, выбор лечебной смеси для вскармливания детей с АБКМ — это непростая задача для практикующего врача, так как зависит от многих факторов (форма заболевания, возраст ребенка, финансовые возможности семьи, широкая доступность выбранной смеси в аптечной сети и т. д.). Но в каждом конкретном случае лечащий врач вместе с родителями больного ребенка должны предпринять все возможные усилия по оптимальному лечению и достижению полного контроля течения заболевания. Использование аминокислотных смесей очень быстро приводит к редуцированию всей симптоматики АБКМ. Желудочно-кишечные симптомы проходят в течение 1–3 дней. Другие симптомы постепенно ослабевают и окончательно исчезают к 14 му дню. Прием аминокислотной смеси приводит к значимому улучшению клинических симптомов атопического дерматита. При назначении Неокейта симптомы со стороны ЖКТ исчезают значительно быстрее, чем при использовании гидролизных смесей. При использовании аминокислотной смеси рост и прибавки веса детей значимо выше, чем при использовании смесей на основе гидролизных белков. Аминокислотная смесь (Неокейт) должна использоваться для диагностики аллергии на гидролизные смеси. При 73 аллергии на гидролизные смеси смесь на основе аминокислот обеспечивает безопасную альтернативу. Лечение детей, особенно детей раннего возраста, страдающих различными формами пищевой аллергии, представляет собой сложную проблему. У детей раннего возраста резко ограничен набор методов, используемых для диагностики причинных аллергенов. Лабораторные методы диагностики нередко дают ложноотрицательные результат, не всегда у врача есть возможность использовать наиболее информативные методы диагностики. Выбор лечебной смеси часто зависит от парамедицинских обстоятельств и не отражает истинное положение возможности оказания ребенку медицинской помощи. Но на вооружении у врача сегодня есть рекомендованные ведущими медицинскими организациями и сообществами высокоинформативные методы диагностики и лечения пищевой аллергии у детей. Таким образом, первичная профилактика пищевой аллергии представляет собой сложную и недостаточно изученную проблему. Внимание специалистов, разрабатывающих диетические подходы к профилактике и лечению аллергических заболеваний, сфокусировано на элиминационных диетах. Меры профилактики пищевой аллергии в области создания и применения гипоаллергенных продуктов вызывают особый интерес у исследователей. Не исключено, что в будущем появится возможность использовать пептиды и продукты переработки специфических пищевых белков для индукции толерантности, что открывает широкие перспективы в области профилактики аллергических реакций у детей в раннем возрасте. 2.3. Современные подходы к введению прикорма при пищевой аллергии у детей Прикорм – это любая пища, кроме грудного молока и молочных смесей, которую получает ребёнок в первый год жизни. Период прикорма с постепенным отлучением от груди матери длится от введения первого блюда основного прикорма до конца 1-го года жизни. После 1 года ребёнок либо 74 полностью отлучается от груди матери, либо до 1,5–2 лет сохраняются 1–2 кормления грудью, которые скорее носят символический характер вне задач пищевого обеспечения. Определяющем моментом введения прикорма, несомненно, является биологическая зрелость ребёнка. Существуют определенные признаки готовности ребёнка к введению прикорма: • Достаточная зрелость органов пищеварения для переваривания новых продуктов Проверяется питания на (отсутствие основании диспепсии, переносимости аллергических фруктовых соков реакций). и пюре («обучающий прикорм»), которые вводятся первыми до основного прикорма. • Эмоциональное восприятие ребёнком пищи и процедуры кормления. Голодный ребёнок тянется в сторону подаваемой ложки с едой, открывает рот при приближении ложки, рукой отстраняет кормящего, когда насытится, отворачивает голову, отказываясь от еды. • Желательно, чтобы ребёнок уже устойчиво сидел и совершал активные целенаправленные движения головой, руками. • Угасание рефлекса «выталкивания» языком, появление готовности к жевательным движениям, использование языка для продвижения пищи во рту, проглатывание комочка полугустой пищи (фруктовое пюре). До настоящего времени наибольшие споры вызывают сроки введения определенных продуктов, а также и сами вводимые пищевые ингредиенты. Европейское региональное бюро ВОЗ рекомендует, «чтобы все дети до 6 мес. находились только на грудном вскармливании», добавляя при этом «или хотя бы до 4 мес.». Но при этом принимается во внимание, что «если родители решают вводить прикорм ранее 6 мес., то это приемлемо, если ребёнку уже исполнилось 4 мес.». В рекомендациях Американской Педиатрической Академии указан возраст «примерно с 6 мес». 75 Как слишком раннее, так и слишком позднее введение прикорма неблагоприятно отражается на здоровье и развитии ребёнка. Раннее введение прикорма приводит к уменьшению объёма лактации из-за вытеснения из рациона грудного молока, возрастанию риска аллергии и кишечных расстройств. Позднее введение прикорма приводит к развитию гипотрофии изза дефицита белка в рационе и низкой энергетической ценности грудного молока, дефициту микронутриентов, железа и цинка, задержке развития навыков жевания и глотания, формирования вкусовых привычек. Традиционно при введении прикорма рекомендуется придерживаться следующих правил: любой новый продукт вводится, когда ребёнок здоров; прикорм не вводится в жаркую погоду и во время проведения профилактических прививок; прикорм следует давать детям до кормления грудью, с ложечки, во 2-е кормление; новый продукт вводится постепенно, с небольших количеств (сок – с нескольких капель, пюре и кашу – с 1/2 чайной ложки), с учётом его переносимости; введение любого нового вида пищи следует начинать с монокомпонентых продуктов. Представляет большой интерес современная точка зрения на формирование вкусовых привычек. Доказано, что пренатальный и ранний постнатальный вкусовой и обонятельный опыт влияют на пищевые привычки в детском и взрослом возрасте. Поскольку вскармливание женским молоком формирует богатый обонятельный опыт, то кормящим матерям нужно рекомендовать употреблять те продукты, которые она хочет предложить своему ребёнку позже (не исключая приём чеснока, специй, пряностей). Такая стратегия использования комбинации знакомых и новых пищевых вкусов и запахов («обонятельный мост») может быть использована при введении новых пищевых продуктов. Принципиально важным моментом для матери является то, что следует настойчиво предлагать сначала пробовать, а не съедать новые продукты разнообразного вкуса и состава. Мать должна предлагать ребёнку новую пищу, показывать новые продукты, принимать пищу в присутствии ребёнка, 76 повторять предложение, несмотря на первоначальный отказ. Установлено, что для «принятия» нового вкуса обычно требуется как минимум 8–10 попыток введения нового блюда, а в среднем знакомство с новым вкусом происходит после 12–15 «встреч» и первоначальный отказ от незнакомого блюда – обычное явление. Начиная вводить прикорм, особенно детям из группы риска по развитию пищевой аллергии врач педиатр должен со всей серьёзностью отнестись к возможным последствиям неграмотных или необдуманных рекомендаций, учитывая высокую степень риска развития таких атопических заболеваний, как бронхиальная астма и аллергический ринит. Установлено, что атопический дерматит, развившийся в течение первых 3 месяцев жизни, является фактором риска развития ингаляционной сенсибилизации к 5 летнему возрасту. Этот риск повышается при наличии положительной семейной истории атопических заболеваний. 77 % детей с ранними проявлениями атопического дерматита и имеющих обоих родителей с атопическими заболеваниями, становятся сенсибилизированными к аэроаллергенам к 5 годам. У детей 11–13 лет, страдавших атопическим дерматитом, аллергический ринит выявлялся в 78 %, бронхиальная астма – в 53 %. Остаётся весьма распространённым мнение о том, что течение атопического дерматита, возникшего в раннем возрасте, представляется благоприятным в подавляющем большинстве случаев. Действительно, к 3 годам полностью выздоравливают от 70 до 90 % детей, ранее имевших проявления пищевой аллергии в виде атопического дерматита. Тем не менее, длительные проспективные исследования показали, что почти 1/3 больных с раннего детского возраста имеет персистирующее течение атопического дерматита, а у 60,4 % больных выявляются рецидивы заболевания в течение 23,5 лет после их появления в раннем детском возрасте. После длительной ремиссии (в среднем 9 лет) у 27,4 % больных возникают рецидивы заболевания. Только у 18 % детей, имевших в раннем возрасте распространённую экзему, 77 при обследовании в 11–13 лет отмечалось исчезновение симптомов, в 65 % выраженность симптомов уменьшилась. Персистенция или частые обострения атопического дерматита выявляются у 77–91 % взрослых (21–40 лет), страдавших от тяжёлой или среднетяжёлой форм заболевания в подростковом возрасте, а более половины этих больных в детском возрасте имели только лёгкие проявления дерматита (А.Н. Пампура, 2003). На протяжении первых 5 лет жизни у 10 % детей сохраняется аллергия к белкам коровьего молока, у 20 % – к яйцу и у 60 % – к арахису. Несмотря на наличие поливалентной сенсибилизации у большинства детей, клинически значимой обычно является сенсибилизация к 1 или 2 пищевым аллергенам. Помимо известных компонентов пищи с хорошо изученным аллергенным потенциалом, при введении прикорма могут возникнуть аллергические реакции и на биологически родственные пищевые продукты, использующиеся в питании детей раннего возраста. Если на момент введения новых продуктов прикорма врачу и матери уже известно об имеющихся аллергических реакциях на определенные продукты, то в этом случае следует проявлять особую настороженность. В таблице 5 представлена доказанная частота риска развития аллергических реакций при введении биологически родственных пищевых продуктов. Описано большое количество неиммунных реакций, симулирующих пищевую аллергию. За проявления пищевой аллергии можно принять непереносимость продукта (лактазная недостаточность), течение инфекций (бактериальных, вирусных, паразитарных), действие токсинов (бактериальных, рыбного яда), проявления патологии ЖКТ (холецистит, недостаточность функции поджелудочной железы). Рвоту на приём пищи могут вызывать анатомические аномалии (пилоростеноз). Фармакологические эффекты содержащихся в продуктах биологически активных веществ (кофеин, гистамин, тирамин); вазомоторные реакции при приёме определённых продуктов (насморк как реакция на острую пищу, покраснение лица при употреблении кислой, терпкой пищи); метаболические нарушения (галактоземия); непищевая 78 аллергия (реакция на пыльцу, плесень, домашнюю пыль, перхоть), наконец симуляция, например, искусственно вызываемая рвота (синдром Мюнхгаузена) и разнообразные вегетативные реакции – все эти явления могут симулировать пищевую аллергию [8]. Грамотная диагностика вышеописанных заболеваний позволяет проводить своевременные профилактические и лечебные мероприятия. В настоящее время особое внимание обращается на вещества, способные индуцировать аллергические реакции – лектины и сульфиты. Лектины содержатся в картофеле, бобовых – индуцируют тип Th2 иммунного ответа, проявляющийся повышенной способностью лимфоцитов периферической крови к высвобождению интерлейкинов 4 и 5, увеличению интерлейкина 5 в плазме, что способствует созреванию и активации эозинофилов. Сульфиты – низкомолекулярные соединения, их способность к предотвращению изменения цвета и запаха продуктов приводит к тому, что отдельные блюда в предприятиях общественного питания, прежде всего салаты, могут содержать до 200 мг сульфитов (дневной рацион 2–15 мг – в США). Сульфиты используются в качестве антиоксидантов в препаратах, представляющих различные фармакологические классы, а также в технологическом процессе при производстве наполнителей – декстрозы, крахмала, желатина. Количество сульфитов достаточно для индукции аллергических реакций, что объясняет их возникновение при приёме препаратов разнообразных фармакологических групп и лекарственных форм, продуктов, содержащих выше перечисленные компоненты, и косвенно свидетельствует о нестабильности мембран тучных клеток. Следует признать, что в настоящее время безопасность и оптимальную для гармоничного роста и развития ребёнка сбалансированность рациона можно достичь промышленного только при производства. использовании Самостоятельное продуктов прикорма приготовление блюд прикорма, в большинстве случаев не в состоянии полноценно обеспечить ребёнка требуемыми нутриентами, в частности, микроэлементами и 79 витаминами, гарантировать микробиологическую чистоту, отсутствие токсинов. Специалистами отдела детского питания НИИ питания РАМН на основе Методических указаний МЗ РФ (№ 225 от 30.12.1999 г.) с учётом требований международных стандартов разработаны современные принципы и методы вскармливания детей первого года жизни. Термин «рекомендуемый срок» означает тот возраст ребёнка, начиная с которого потребление данного продукта или блюда является безопасным для основной массы здоровых детей. С учётом индивидуальных особенностей детей возможно изменение возраста, с которого назначается тот или иной продукт или блюдо по совету врачапедиатра. В настоящее время предложенные схемы претерпевают значительные изменения, касающиеся в основном более позднего введения таких продуктов, как творог, яйца, рыба, исключения продуктов из цельного молока на первом году жизни ребёнка. Как уже говорилось, введение любого нового вида пищи следует начинать с монокомпонентых продуктов. Анализ состава промышленных блюд прикорма – фруктовых и овощных пюре, мясных консервов и каш, выявил некоторые интересные особенности, которые необходимо знать как педиатру, так и матери, выбирающей своему ребёнку новое блюдо. Монокомпонентный состав предполагает содержание в готовом блюде прикорма одного продукта (фрукта, овоща, мяса) и аскорбиновой кислоты как природного консерванта, но каждая фирма производитель разрабатывает свою рецептуру, указанную на этикетке баночки. Любые добавленные компоненты блюда могут вызывать нежелательные реакции, поэтому при введении каждого нового продукта следует рекомендовать продукт, содержащий минимальное количество других компонентов. Первый прикорм вводится детям на естественном вскармливании в 5,5–6 месяцев, а на искусственном или смешанном – в 4,5–5 месяцев. Обычно начинают с овощного пюре из овощей зелёной или белой окраски: кабачков, 80 патиссонов, цветной, белокочанной и брюссельской капусты, брокколи. Желательно использовать овощные консервы для детского питания из вышеперечисленных овощей. После успешного введения одного вида овощей можно начинать последовательно вводить двухкомпонентные овощные пюре с картофелем, затем многокомпонентные овощные пюре. Через 3–4 недели вводят второй прикорм – каши - безмолочные безглютеновые монокомпонентные без наполнителя. При приготовлении безмолочные каши разводятся тем молоком, которое получает ребёнок (грудным, адаптированной молочной смесью, лечебной смесью), а при необходимости водой или овощным отваром. В составе любой растворимой каши промышленного производства содержится витаминно-минеральная нежелательные реакции (сыпь, добавка, диарея). которая может Безмолочные вызывать безглютеновые монокомпонентные каши без наполнителя могут содержать только злаки или злаки с дополнительно введенными для улучшения вкуса углеводами. Как известно, сахара усиливают всасывание аллергенов за счёт повышения проницаемости энтероцитов, что и проявляется разнообразными аллергическими проявлениями на «сладкое». Детские молочные каши промышленного производства содержат сухое коровье молоко, поэтому детям, страдающим аллергией к белкам коровьего молока, а также из групп риска рекомендуется вводить безмолочные каши и разводить их адаптированной молочной смесью. Традиционное введение в качестве первого прикорма фруктового пюре (соки в настоящее время не рассматриваются как энергоёмкие продукты прикорма) может приводить к тому, что последующее введение менее вкусного овощного продукта встретит активное сопротивление со стороны растущего ребёнка, который уже различает сладкий вкус. Поэтому фруктовое пюре проще вводить вторым или третьим блюдом прикорма. Из фруктов предпочтение отдают яблокам зелёной и белой окраски, грушам, белой и красной смородине, жёлтой черешне и сливам. Но следует помнить, что во фруктовых пюре 81 некоторых производителей в большом количестве содержится аскорбиновая кислота, которая может вызвать раздражение нежной слизистой оболочки желудка ребёнка. Целесообразно выбирать продукты, ориентируясь на рекомендуемую суточную норму потребления витамина С у детей до 1 года – 35–40 мг. Третий прикорм – мясной, вводится не позднее 7,5–8 месяцев. При непереносимости говядины, рекомендуется использовать постную свинину, мясо кролика, индейки, конину, ягнёнка, обращая внимание на достаточно сложную рецептуру приготовления мясных консервов. При выборе мясных и растительно-мясных консервов предпочтение следует отдавать продуктам, не содержащим экстрактивных веществ, бульонов, пряностей, соли и с минимальным количеством крахмала. Творог у детей с пищевой аллергией желательно вводить после года, а яйца и рыба полностью исключаются из рациона до 2–3-летнего возраста. Несмотря на то, что единой гипоаллергенной диеты не существует, введение прикорма с применением современных знаний и результатов научных исследований, основанных на принципах доказательной медицины, позволит практикующему врачу избежать возникновения аллергических реакций у детей раннего возраста и в дальнейшем предотвратить развитие аллергических заболеваний. 2.4. Особенности диагностики пищевой аллергии у детей Пищевая аллергия представляет собой актуальную педиатрическую проблему. По данным ряда исследователей не менее 20 % родителей убеждены, что их дети страдают пищевой аллергией и, соответственно, стараются в той или иной степени поддерживать элиминационную диету. Вместе с тем, распространённость доказанной пищевой аллергии в развитых странах среди детей первого года жизни составляет 6–8 %, а в подростковом возрасте – 2–4 %. Столь значимые различия в оценке распространённости пищевой аллергии являются следствием множества разнообразных жалоб, которые трактуются как проявление пищевой аллергии. К сожалению, явно завышенные 82 данные о распространённости пищевой аллергии, представляются и некоторыми специалистами. Это объясняется, прежде всего, отсутствием в исследованиях провокационного тестирования и интерпретацией наличия сенсибилизации как свидетельства пищевой аллергии. Кроме того, в ряде исследований происходит слияние понятий пищевой непереносимости и пищевой аллергии. Вместе с тем, различия в этих терминах очевидны и имеют важное клиническое значение. Под пищевой непереносимостью понимают воспроизводимую патологическую реакцию на пищевые продукты. Тогда как пищевая аллергия – это иммунологически опосредованная непереносимость пищевых продуктов. Таким образом, понятие пищевой непереносимости значительно шире, чем пищевой аллергии. В соответствии с патогенезом пищевой аллергии выделяют IgE- и не-IgEмедиируемые заболевания. В патогенезе ряда заболеваний, обусловленных пищевой аллергией, выявляются как IgE-опосредуемые, так и клеточные механизмы гиперчувствительности. Педиатры постоянно сталкиваются c диагностикой и лечением детей с пищевой аллергией, и им приходится отвечать на огромное количество вопросов, задаваемых родителями: Как понять «хороший» или «плохой» продукт? Какие продукты можно употреблять? Поможет ли кулинарная обработка? Какой прогноз пищевой аллергии? Этот список можно продолжать до бесконечности. Ответить на эти вопросы можно, проведя рациональную аллергодиагностику, которая и позволяет определить диету, установить возможные ситуации риска, обозначить прогноз заболевания и т. д. Диагностический поиск при подозрении на пищевую аллергию основан на тщательном сборе анамнеза, определении сенсибилизации и установлении её клинической значимости. При сборе анамнеза у ребёнка с подозрением на пищевую аллергию важным является разделение субъективных и объективных симптомов. Наличие последних в значительной степени и обуславливает активность диагностических мероприятий. У пациента с подозрением на пищевую аллергию необходимо уточнить ряд позиций. Во-первых, нужно 83 уточнить какой продукт «подозревается» и, если их несколько, то составить список. Во-вторых, выяснить вызывает ли «подозреваемый» продукт определенные симптомы при каждом его употреблении, и как это зависит от его количества. Обычно, если выявляется, что иногда ребенок ест «подозреваемый» продукт без клинических проявлений, то, как правило, в дальнейшем устанавливается, что данный продукт не является триггером для развития заболевания. В-третьих, выясняется какой период времени необходим для возникновения симптомов после еды. Так, для IgE-опосредованных реакций характерно возникновение в течение нескольких минут – 1–2 часов после приёма пищи, тогда как в случае не-IgE-опосредованных реакций, как правило, симптомы проявляются в течение нескольких часов–суток после употребления соответствующего продукта. В-четвертых, обращают внимание на возможность «подозреваемого» развития продукта. клинических проявлений без В-пятых, устанавливается употребления связь развития симптомов и необходимости присутствия других факторов (физические и/или психоэмоциональные нагрузки, приём лекарственных препаратов и т. д.). И, наконец, выясняется, как длительно симптомы продолжаются после употребления продуктов. При анализе анамнеза и проведении причинно-следственных связей продукт–симптомы необходимо учитывать возможность контаминации, «скрытых ингредиентов». Например, контаминация может происходить при использовании посуды, в которой ранее находился «виновный» продукт. «Скрытые ингредиенты» могут быть следствием увеличения содержания белка в продукте (соя, коровье молоко), вкусовых добавок (чеснок, кориандр), естественных красителей и т. д. При поиске «скрытых ингредиентов» обязательно необходимо учитывать особенности национальной кухни. Контаминация или «скрытые ингредиенты» особенно опасны для детей, имеющих гиперчувствительность к продуктам, которые способны вызвать тяжёлые реакции и имеют низкий порог чувствительности (орехи, рыба, яйцо). При выяснении источников поступления «скрытых ингредиентов» неоценимую 84 роль играет ведение пищевого дневника. В случае хронических заболеваний (например, атопический дерматит, бронхиальная астма, хроническая крапивница) анамнез зачастую не позволяет заподозрить «виновный» аллерген. Ведение пищевого дневника, в котором фиксируются употребляемые продукты, их количество, время, симптомы является обязательным мероприятием. Вместе с тем, при анализе записей в пищевом дневнике необходимо учитывать возможность обострения аллергических заболеваний, не связанного с приёмом пищи, значительную степень субъективизма в оценке симптомов родителями и т. д. При обоснованном подозрении на пищевую аллергию, связанную с определенным продуктом, диагностическим и лечебным мероприятием является проведение элиминационной диеты. В этом случае продукт(ы) строго исключаются из пищевого рациона. Успех диагностической элиминационной диеты определяется точностью идентификации «виновного» продукта, способностью соблюдения строгой диет, отсутствием действия других триггерных факторов. Кроме того, для оценки эффективности элиминационной диеты необходим достаточно длительный временной промежуток (например, для атопического дерматита при условии адекватной наружной терапии этот период обычно составляет от 2 до 8 недель). Элиминационная диета эффективна для подтверждения диагноза, однако для уточнения причиннозначимого продукта необходимо проведение провокационного теста. К сожалению, возможность проведение эффективной в диагностическом плане элиминационной диеты достаточно редкая ситуация. Так, у детей раннего возраста с аллергией к белкам коровьего молока возможно исчезновение симптомов после перехода с негидролизованных формул на высокогидролизованные, что одновременно является как диагностическим, так и лечебным мероприятием. С другой стороны, при хроническом течении заболевания (например, бронхиальная астма, атопический дерматит) элиминационная диета обычно малозначима для диагностики пищевой аллергии. 85 Стандартное физикальное обследование больных с подозрением на пищевую аллергию обязательно. Особое внимание уделяется выявлению симптомов аллергических и других хронических заболеваний. При проведении специального аллергологического обследования используются in vivo (кожные аллергопробы) и in vitro (уровнь специфических IgE, различные методы высвобождения медиаторов воспаления) методы определения сенсибилизации. Необходимо подчеркнуть, что неинвазивная специфическая диагностика не-IgE обусловленных заболеваний, вызванных пищевой аллергией, разработана явно недостаточно. Идеальный тест для диагностики IgE-опосредованной пищевой аллергии, при котором все больные с клиническими проявлениями аллергии должны иметь позитивный результат определения специфических IgE, а все субъекты с отсутствием истории аллергического заболевания должны иметь отрицательные результаты, к сожалению, до настоящего времени не разработан. В действительности любой тест для диагностики пищевой аллергии устанавливает только сенсибилизацию, а не клинически значимую пищевую аллергию. Для того чтобы адекватно использовать диагностические тесты надо знать такие их характеристики как положительную и отрицательную чувствительность, специфичность, предиктивную значимость, воспроизводимость. При оценке результатов определения сенсибилизации необходимо учитывать ряд нюансов. Прежде всего, наличие сенсибилизации к пищевым аллергенам не обязательно является свидетельством клинической значимости соответствующего продукта. Так, при популяционном исследовании в США показано, что 8,6 % населения имеют положительный тест на арахис, но клинически аллергию к арахису имеют только 0,4 %. Таким образом, уровень бессимптомной сенсибилизации составляет 95 %, таков уровень «клинической ошибки», если анамнез не учитывается! Отсутствие выявляемой сенсибилизации не исключает аллергическое заболевание. G. Roberts, G. Lack сообщили, что 13 % детей с отрицательными 86 кожными тестами к арахису имели реакцию при проведении провокационного тестирования. Подобный результат (от 15 % до 20 % ложно-отрицательных) был показан и в случае отсутствия (< 0,35 kIU/L) специфических IgE в сыворотке к арахису, молоку, или яйцу. В начале обследования ребёнка с подозрением на пищевую аллергию необходимо использование скринирующих панелей. Принцип скрининга основан на том, что больные с IgE-опосредованной гиперчувствительностью имеют высокую вероятность реагирования к одному из нескольких распространённых аллергенов при тестировании in vivo или in vitro методами. Скринирующие панели полезны в том случае, если обладают высокой чувствительностью и специфичностью при сравнении с более широким аллергологическим обследованием. Отсутствие реакции к наиболее распространённым пищевым аллергенам, и это особенно важно у детей, свидетельствует о низкой вероятности выявления гиперчувствительности и при широкой панели тестируемых аллергенов. В скринирующих панелях должен быть соблюден принцип репрезентативности. При использовании скринирующих панелей надо использовать те пищевые аллергены, к которым больной обычно экспонируется. Клинически обычно неоправданно определение гиперчувствительности к пищевым аллергенам, которые пациент не употребляет. Это, прежде всего, касается детей раннего возраста, для обследования которых вполне достаточно тестирования 8–10 пищевых аллергенов. Когда правильно подобранная панель для скрининга негативна, расширение поиска обычно не имеет смысла. Однако при этом необходимо учитывать особенности клинических манифестаций и пищевого рациона пациента, что может обосновывать пересмотр панели. При тестировании на скринирующей панели необходимо учитывать возможность перекрестной сенсибилизации между различными пищевыми антигенами. Кожные тесты являются наиболее распространённым методом оценки аллергии. Существует ряд методов проведения кожных аллергопроб: прик-тест, скарификация, внутрикожное введение аллергена, аппликация, реакция 87 Праусниц-Кюснера и др. На первом этапе кожное тестирование обычно предпочтительнее определения специфических IgE in vitro, так как кожное тестирование достаточно чувствительно и экономично, а результаты оцениваются практически немедленно. Определение специфических IgE in vitro на первом этапе показано, если кожное тестирование невозможно или противопоказано, а также в ситуации отсутствия соответствующих аллергенов. Кожные аллергопробы выполняется только в медицинском учреждении, что подразумевает под собой не только наличие квалифицированного медицинского персонала, но и наличие соответствующего оборудования и медикаментов на случай возможного развития побочных реакций. Противопоказаниями к кожному тестированию являются: наличие в анамнезе анафилактических реакций, приём бета-блокаторов, выраженное обострение аллергического заболевания, отсутствие контакта с больным. Кожные тесты проводятся на здоровой коже. Ряд препаратов может подавлять реактивность кожи. Так, необходимо прекращение использования Н1-блокаторов не менее чем за 2–3 суток до тестирования; блокаторы H2-рецепторов необходимо отменять не менее чем за 24 часа до обследования; мембраностабилизирующие препараты (кетотифен) – за 2 недели; антидепрессанты – не менее 7 дней. Данные по влиянию системных кортикостероидов на результаты кожного тестирования противоречивы. Вместе с тем, в ряде исследований продемонстрирована достаточная информативность прик-теста у детей, находящихся на длительной терапии оральными кортикостероидами. Системные реакции при проведении кожного тестирования (прик-тест) с пищевыми аллергенами исключительно редки (0,005–0,008 %) и, как правило, не являются тяжёлыми. Временными противопоказаниями к проведению приктеста являются тяжёлая бронхиальная астма в периоде обострения, а также особое внимание надо уделять тестированию определенных аллергенов (орехи, арахис, морепродукты). 88 Тяжёлые анафилактические реакции при проведении кожных аллергопроб редки, и возникают исключительно в случаях нарушения стандартов: внутрикожное тестирование без предварительного прик-теста; использование у больных с анафилактическими реакциями. Кожное тестирование, используемое для определения немедленной гиперчувствительности, проводится прик-тестом или скарификационно. Внутрикожное введение пищевых аллергенов не рекомендуется, так как это тестирование не обладает повышенной чувствительностью и предиктивной значимостью. Более того, внутрикожное тестирование пищевыми аллергенами является потенциально опасной процедурой, при которой не исключена возможность летального исхода. Считается, что кожные аллерготесты имеют положительную предиктивную точность приблизительно 50 %, но их негативная предиктивная ценность превышает 95 %. Следовательно, негативный кожный ответ с 95 % вероятностью подтверждает отсутствие IgE-медиируемой пищевой аллергии, тогда как положительный кожный ответ является только подтверждением сенсибилизации. Таким образом, при положительных кожных тестах и сомнительном анамнезе часто показаны провокационные тесты. Необходимо учитывать, что у детей первого года жизни, с наличием IgEопосредованной пищевой аллергией, возможны ложно-отрицательные пробы, что вероятно связано с низким количеством тучных клеток в коже и/или отсутствием специфических IgE в коже. При этом у детей младше 1–1,5 лет, отрицательная предиктивная ценность кожных проб несколько ниже чем в более старшем возрасте и составляет 80–85 %. У значительного количества детей 1 года жизни, которые ранее не употребляли соответствующий продукт диаметр отёка при прик-тесте зачастую ниже порогового (диагностического) уровня. Соответственно трактовка результатов неоднозначна. В рутинной практике аллерготестирования хорошо известна взаимосвязь между клинической картиной аллергического заболевания и IgE-обусловленной сенсибилизацией, определенной при использовании как критерия 89 положительного прик-теста (волдырная реакция в диаметре ≥ 3 мм по сравнению с негативным контролем). Ниже этого уровня показана низкая воспроизводимость и неспецифичность реакции. Вместе с тем, волдырь при прик-тесте диаметром не менее 3 мм представляется явно недостаточным предиктором клинически значимой пищевой аллергии. Так, вне зависимости от возраста этот критерий имеет чувствительность по отношению к коровьему молоку 74 %, к яйцу – 84 % и к арахису – 96 %. В то же время, специфичность данного критерия составляет 79, 70, 71 % соответственно. Вероятно, более рационально при оценке клинической значимости результатов прик-теста положительную использовать предиктивную критерии, значимость и имеющие учитывающие 100 % свойства конкретного аллергена. Такому критерию соответствует диаметр волдыря для аллергенов коровьего молока не менее 5 мм, куриного яица – 4 мм, арахиса – 6 мм, пшеницы и сои – 3 мм. В другом исследовании установлены более высокие пороговые границы, обладающие диагностической значимостью у детей с пищевой аллергией. На основании 555 открытых провокационных тестов выполненных у 467 детей (средний возраст 3 года) определено, что 100 % положительная предиктивная значимость диаметра прик-теста для аллергенов коровьего молока составляет 8 мм, для куриного яйца – 7 мм, для арахиса – 8 мм. Причём, у детей раннего возраста (младше 2 лет) для аллергенов коровьего молока такими пороговыми величинами является отёк не менее 6 мм, для аллергенов куриного яйца – не менее 5 мм, для аллергенов арахиса – не менее 4 мм. Ранее было сообщено, что у детей младше 2 лет волдырная реакция размером 8–10 мм при проведении кожного аллерготестирования связана более чем с 95 % вероятностью клинически значимой реактивности к коровьему молоку, куриным яйцам, арахису. 90 Расхождения в пороговых величинах, полученных в этих исследованиях, связаны, прежде всего, с характеристиками экстрактов диагностических аллергенов. Ложно-отрицательные реакции при использовании экстрактов коммерческих аллергенов, могут быть связаны с тем, что их антигенные структуры разрушаются в технологическом процессе. Прежде всего, это относится к ряду растительных продуктов (банан, персик, картофель, морковь и т. д.). Ещё в 1942 г. L. Tuft, G. Blumstein документировали частые случаи недостаточной активности некоторых фруктовых экстрактов вызвать положительные реакции кожи у пациентов с клиническими манифестациями пищевой гиперчувствительности. Позднее, введение прик-прик метода со свежими фруктами и овощами несколько повысили возможности кожных тестов для определения иммунологически обусловленной гиперчувствительности. Так, при исследовании 100 взрослых с аллергическим оральным синдромом после употребления овощей и фруктов, Ortolani и соавт. было показано, что кожные тесты с использованием прик-прик метода более чувствительны для плодов и овощей, таких как морковь, сельдерей, вишня, яблоко, помидор, цитрусовые и персик. T.E. Kim и соавт. установили, что результативность прик-теста значительно выше при использовании свежих продуктов. При обязательным выполнении является кожных контрольное проб со тестирование свежими здорового продуктами субъекта, позволяющее исключить неспецифические реакции. S. Sicherer, A. Bock предлагают использовать как кожный тест, так и определение in vitro для подтверждения отсутствия сенсибилизации, но в случае высокой степени подозрения и негативного теста с коммерческим аллергеном, прик-тест проводить со свежим продуктом до выполнения провокационного тестирования. С рядом продуктов, кожные пробы с коммерческими экстрактами более чувствительны по сравнению со свежими продуктами. В частности, это было продемонстрировано для арахиса, лесного ореха, гороха. Вместе с тем, 91 ценность кожных и in vitro тестов для большинства растительных продуктов остается неясной, в особенности это представляется открытой проблемой для детей. Сохранение или изменение активности коммерческих диагностических аллергенов растений может помочь в молекулярной диагностике пищевой аллергии. В частности, это относится к дифференциальной диагностике между аллергией к термо- и кислотоустойчивым (2S альбумин, неспецифические переносчики липидов, 7S вицилины, 11S легумины) и неустойчивым (профилины, протеины гомологичные Bet v 1) протеинам. Безусловно, определение конкретного аллергена, а не только продукта может значительно оптимизировать помощь больным с пищевой аллергией. В диагностике пищевой аллергии большое значение придают определению содержания в сыворотке специфических иммуноглобулинов класса Е к пищевым аллергенам радиоиммунологическим (RAST) или иммуноферментным (ELISA) методам. Современные модификации иммуноферментного теста по определению уровня специфических IgE в крови практически не уступают кожным аллергопробам в чувствительности и специфичности. Вместе с тем, в Российской Федерации, к сожалению, используются в основном полуколичественные и недостаточно стандартизованные методы, что, конечно, снижает качество результатов. Применение методов определения специфических IgE in vitro предпочтительнее по сравнению с кожными пробами в следующих ситуациях: при наличии выраженного дермографизма; тяжёлого поражения кожи и недостаточной поверхности для проведения тестирования; длительном использовании и/или неправомерности отмены кромонов, антигистаминных препаратов, антидепрессантов, системных глюкокортикостероидов на момент проведения кожных проб; отказе пациентов от проведения кожных проб; подозрении на наличие гиперчувствительности к редким продуктам; тяжёлых или системных реакциях на пищевые продукты; необходимости оценки наличия сенсибилизации к определенным аллергенам или эпитопам; отсутствии 92 стандартизованных диагностических аллергенов для проведения кожного аллерготестирования. Уровень специфических IgE к пищевым аллергенам в определенной степени соотносится с возможностью клинических манифестаций заболеваний, обусловленных пищевой аллергией. Это стало понятно после проведения ряда исследований установивших возможность предсказания результатов провокационного тестирования с 95 % вероятностью. Таким образом, можно избежать проведения не нужных провокационных тестов. При этом, с одной стороны, возможна ситуация, когда уровень специфических IgE с 95 % вероятностью свидетельствует о клинической значимости продукта, а с другой – возможно предсказание с 95 % вероятностью отсутствия реакции на продукт. Необходимо подчеркнуть, что полученные в различных исследованиях уровни специфических IgE, которые с 95 % вероятностью предсказывают положительный результат провокационной пробы варьируют. Так, S. Celik-Bilgili, A. Mehl, A. Verstege определили, что критическая точка для специфических IgE к куриному яицу соответствует 13,0 kU/l, тогда как по данным H.A. Sampson её уровень – 7,0 kU/l. Для специфических IgE к коровьему молоку S. Celik-Bilgili, A. Mehl, A. Verstege не смогли установить критическую точку, а H.A. Sampson определил её как 15 kU/l. Данные B. Niggemann, K. Beyer свидетельствуют, что 95 % вероятность достигается при уровне специфических IgE к коровьему молоку 46 kU/l и к куринному яйцу – 10 kU/l. До настоящего времени отсутствует однозначная трактовка выявленных различий. Объяснения столь значительных расхождений в пороговых точках, установленных в этих исследованиях могут быть связаны с возрастным составом обследованных, различным спектром аллергических заболеваний (прежде всего, это касается доли больных с атопическим дерматитом), отсутствием в большинстве исследований оценки поздней фазы клинических реакций. Так, в исследовании B. Niggemann, K. Beyer показано, что 50 % детей имели комбинированные симптомы при проведении провокационного теста. 93 Необходимо экзематозных подчеркнуть, реакций к что пороговые определенным точки не установлены продуктам. Это для осложняет диагностический поиск у больных с атопическим дерматитом. Пороговые точки специфических IgE не установлены для многих пищевых аллергенов (орехи деревьев, моллюсков), а для ряда продуктов положительная предиктивная ценность составляет менее 75 %. Например, для пшеницы и сои, предиктивная вероятность не превышает 61 и 37 % соответственно, что лимитирует ценность этого параметра для пищевых аллергенов. Эти результаты соответствуют и другим исследованиям. Вероятность клинических реакций к определенным аллергенам и уровнем специфических IgE зависит от возраста больных. Как правило, для детей раннего возраста клинически значимыми являются более низкие уровни специфических IgE. Так, у детей младше 2-летнего возраста уровни специфических IgE к молоку – 5 kU/l и куриному яйцу – 2 kU/l обладают 95 % положительной предиктивной значимостью. Тогда как у взрослых их уровень составляет 15 kU/l и 7 kU/l соответственно. Для ряда конкретных пищевых аллергенов коровьего молока определены уровни специфических IgE с 95 % положительной предиктивной значимостью. Это особенно актуально для подбора диетотерапии у детей раннего возраста. Например, для казеина они составляют 2, 4,2 и 9 kU/L у детей в возрасте 13–18, 19–24 месяцев и 3 года соответственно. Данные исследования были проведены с использованием анализатора UniСAP («Phadia AB»), обладающего высокой чувствительностью, специфичностью и воспроизводимостью при определении уровня специфических IgE. Безусловно, попытки механического переноса пороговых точек полученных с использованием анализатора UniСАР на результаты определения уровней специфических IgE, установленных с помощью других тест-систем, не являются адекватными. Необходимо отметить, что только часть пациентов имеет уровни специфических IgE выше пороговых значений. Так, по данным нашей клиники, приблизительно у 40–60 % детей раннего возраста (в зависимости от аллергена, клинических 94 проявлений и т. д.) определение концентрации специфических IgE достаточно для постановки диагноза и позволяет избежать провокационных тестов у этих детей. Безусловно, специального рассмотрения требуют дети, у которых отмечается первая манифестация аллергии, в отличие от пациентов с давно имеющимися признаками заболевания; дети с поливалентной пищевой аллергией; различной тяжестью пищевой аллергии и т. д. Необходимо отметить, что дети с атопическим дерматитом часто имеют очень высокие уровни общего IgE. Это дало основание для предположения о том, что высокий уровень соотношения специфического IgE/общего IgE может соотноситься с более высокой вероятности симптомов аллергии. Проверяя эту гипотезу не было обнаружено преимуществ определения соотношения специфических IgE/общего IgE для диагностики клинически значимой аллергии в сравнении со специфическими IgE к коровьему молоку, куриному яйцу, пшенице, сое. В той ситуации, если уровень специфических IgE ниже порогового, обладающего 95 % предиктивностью, он также может иметь клиническое значение, но для установления его значимости обязательно выполнение провокационной пробы. Необходимо подчеркнуть, что пациенты с уровнем аллергенспецифических IgE менее 0,35 kU/L могут иметь аллергические реакции. В этом случае, только отрицательный результат провокационного теста может исключить пищевую аллергию. Несмотря на значительные достижения в определении сенсибилизации, клиническую значимость этого показателя зачастую невозможно установить без проведения провокационных проб. При проведении провокационного тестирования с пищевыми продуктами обязательным является соблюдение этических норм, наличие соответствующего оборудования и медикаментов, а также обученного персонала. Существуют положения, при которых проведение оральных провокационных проб может быть противопоказано либо необязательно (они подробно описаны в ряде работ). Выбор тестируемых продуктов определяется на основании анализа клинических проявлений 95 заболевания и определения сенсибилизации. Обычно перед проведением провокационных проб рассматривается несколько продуктов, возможно являющихся причиной появления симптомов, а также в ряде случаев учитываются указания на эффективность проводимой ранее элиминационной диеты. У больных выявляется сенсибилизация к анализируемым продуктам. Возможно проведение нескольких провокационных проб у одного больного, если это требуется врачу для установления диагноза пищевой аллергии и обосновывает оптимизацию пищевого рациона. Провокационные пробы проводят пациентам практически любого возраста. Назначение пероральных провокационных проб рассматривается как при наличии, так и при отсутствии чёткого анамнеза, указывающего на побочные реакции к пищевым продуктам. Если есть указания на побочные реакции к пищевым продуктам, пероральные провокационные пробы используются для установления или исключения диагноза пищевой аллергии; определения порогового уровня чувствительности к продукту; оценки развития толерантности (особенно важно в детском возрасте); для исследовательских целей. Пациентам, у которых отсутствует специфический анамнез побочных реакций к пищевым продуктам, выполнение провокационных проб рассматривается в случаях: наличия хронических симптомов, развитие которых врач или пациент связывали с употреблением пищевых продуктов; если пациент длительно находится на некорректной элиминационной диете (без чёткого анамнеза неблагоприятных реакций, связанных с употреблением пищевых продуктов) и нужно вводить соответствующий элиминированный продукт, однако существует определенная вероятность возникновения побочных реакций; если выявлена сенсибилизация, и необходимо установить её клиническую значимость (например, для перекрестно-реагирующих аллергенов). Существует ряд вариантов провокационного теста. Провокационные пробы могут быть «открытыми», когда пациент знает какой продукт ему дают; простые слепые, когда продукт маскируется и пациент не подозревает, что он 96 получает тестируемый продукт; двойные слепые плацебо-контролируемые оральные пищевые провокационные пробы, когда ни пациент, ни врач не знают какая проба содержит тестируемый продукт. Некоторые исследователи выполняют скрининговые провокационные пробы. Примером может служить лабиальная провокационная проба, при которой пищевой экстракт прикладывают к нижней губе на 2 мин и наблюдают за появлением местных или системных реакций в течение 30 мин. Пробу оценивают по 5 критериям: зуд нижней губы, эритема под губой, сыпь на щеках и/или подбородке, отёк губы с ринитом и конъюнктивитом, системные реакции. При появлении 3 и более признаков тест оценивается как положительный. Наряду с такими преимуществами, как простота, быстрота и относительная безопасность лабиальный тест обладает низкой чувствительностью (77 %), и в случае его отрицательного результата, необходимо дальнейшее исследование. Системные реакции при выполнении лабиального теста наблюдались в 4,5 % случаях. При отрицательном результате лабиального теста проводят пероральную провокационную пробу с пищевыми продуктами. Менее трудоёмкие варианты провокационных проб могут быть достаточно эффективны. Необходимо подчеркнуть, что в ряде случаев предпочтительнее проведение открытой провокационной пробы. В частности, открытую пробу выполняют, и они обычно предпочтительнее, при высокой вероятности получения отрицательного результата пробы (например, ребёнок находится на элиминационной диете с исключением яиц, однако употребляет блюда содержащие яйца в значительном количестве, в связи с чем при проведении провокационной пробы возникновение реакции маловероятно); для подтверждения отрицательного результата двойного слепого провокационного теста; при наличии IgEмедиируемых острых реакций с объективными симптомами; у детей до 3 лет включительно; пациентам с оральным аллергическим синдромом; при тестировании продуктов, обладающих специфическим вкусом (например, горчица). 97 Отрицательный результат открытой провокационной пробы, как и отрицательный результат двойной-слепой плацебо-контролируемой провокационной пробы позволяет исключить диагноз пищевой аллергии. Открытая проба может предшествовать двойной слепой пробе у более старших детей и взрослых, так как при отрицательном результате открытой пробы проведение намного более трудоёмкой двойной-слепой плацебо- контролируемой провокационной пробы не нужно. Двойной-слепой плацебо-контролируемый провокационный тест в настоящее время большинством исследователей рассматривается как «золотой стандарт» для диагностики пищевой аллергии и он показан больным с подозрением на пищевую аллергию при высокой вероятности положительного результата теста (например, когда выявляется IgE-обусловленная сенсибилизация); положительной открытой провокационной пробе с данным продуктом (в случае научных исследований); наличии только субъективных симптомов (миалгии, абдоминалгии, зуд); наличии хронических симптомов варьирующих день от дня (атопический дерматит, хроническая крапивница) и высокой вероятности возникновения отсроченных реакций. Вместе с тем, двойной-слепой плацебо-контролируемый пероральный провокационный тест в редких случаях может давать ложно-отрицательные результаты. Причиной этого может являться недостаточное поступление или разрушение антигена (например, в результате лиофилизации, термической обработки и других кулинарных технологий), снижающее его аллергенность. Например, у 20 % больных с отрицательным результатом двойного-слепого плацебо- контролируемого перорального провокационного теста с лиофилизированной рыбой при проведении открытого теста выявляются положительные реакции. При оценке аллергии к растительным аллергенам необходимо учитывать и другие факторы, которые могут влиять на результаты теста. Так, созревание плода изменяет концентрацию аллергена, ряд аллергенов локализуется преимущественно в кожице плода фруктов семейства Розоцветных и т. д. 98 Ложноотрицательные результаты провокационного тестирования также могут быть связаны с отсутствием ряда дополнительных факторов, которые в совокупности с пищевым аллергеном индуцируют клинические проявления. К ним относятся гормональные лекарства (аспирин), факторы гастроинтестинальные алкоголь, (менструация), инфекции, стресс. теплая ванна/сауна, респираторные Воздействие или дополнительных факторов может снижать воспроизводимость провокационных проб. Однако их использование отражает стандартную клиническую ситуацию пациента (пищезависимая анафилаксия, индуцированная физической нагрузкой или пищезависимая крапивница, индуцированная физической нагрузкой). Кроме того, гипотетически возможна индукция кратковременной специфической оральной толерантности при проведении провокационного теста. Причиной ложно-положительных результатов провокационных проб могут являться элиминационной практические диеты при трудности проведении с поддержанием теста (например, строгой случайное употребление продукта); элиминационная диета, проводимая ребёнку с атопическим дерматитом перед проведением провокационной пробы, включает в себя продукт к которому развивается немедленная реакция, о которой пациент не сообщал ранее. Постановка диагноза пищевой аллергии и установление значения конкретного продукта в патогенезе заболевания является решающим для терапии. Подбор оптимальной элиминационной диеты позволяет добиться ремиссии заболеваний обусловленных пищевой аллергией, предупредить развитие тяжёлых аллергических реакций, а также существенно улучшить психоэмоциональное состояние больных детей и их родителей. 3.АЛЛЕРГИЧЕСКИЙ РИНИТ. 3.1. Эпидемиология АР. АР - это иммуноглобулин (Ig) E-опосредованное воспаление слизистой оболочки носа, проявляющееся зудом, чиханием, ринореей и затруднением носового дыхания. Эти симптомы обратимы спонтанно или под влиянием 99 лечения. Нередко аллергический ринит сочетается с бронхиальной астмой и может быть первым маркером развития аллергического процесса в дыхательных путях. Выраженные проявления аллергического ринита, как правило, сочетаются с вовлечением в процесс придаточных пазух. В соответствии с МКБ-10 выделяются: аллергический ринит, вызванный пыльцой растений; другие сезонные аллергические риниты, другие аллергические риниты; аллергический ринит неуточненный. Аллергический ринит — широко распространенное заболевание. Частота регистрации его симптомов в Российской Федерации составляет 18–38%. В США аллергическим ринитом страдают 20–40 млн людей, распространенность заболевания среди детского населения достигает 40%. Чаще болеют мальчики. В возрастной группе до 5 лет распространенность аллергического ринита наиболее низкая, подъем заболеваемости отмечают в раннем школьном возрасте.Аллергический ринит (АР) по-прежнему представляет серьезную проблему в связи с широким распространением, ежегодным повсеместным ростом заболеваемости, частыми осложнениями, а также резким снижением трудоспособности и качества жизни пациентов. Известно, что АР существенно снижает качество жизни больных, провоцирует развитие других заболеваний ЛОР-органов (синусита, среднего отита, евстахиита, полипоза носа, инфекций верхних дыхательных путей). В последние годы показана его тесная связь с БА. Этой проблеме посвящен основанный на принципах доказательной медицины документ ВОЗ Allergic rhinitis and its impact on asthma (ARIA). Показано, что АР и БА - это проявления одного и того же заболевания дыхательных путей. АР, вероятно, не что иное, как начальная стадия этой болезни, впоследствии АР может прогрессировать и приводить к развитию астмы. В основе аллергического ринита лежит аллергическое воспаление слизистой полости носа, вызываемое воздействием причинно-значимого аллергена. Основными клиническими проявлениями аллергического ринита являются риноррея, заложенность носа, зуд в носу и чихание. 100 Согласно принятой во всем мире классификации, аллергический ринит является заболеванием слизистой оболочки полости носа, характеризующееся IgE-опосредованным воспалением слизистых оболочек носовой полости и наличием ежедневно проявляющихся в течение часа и более хотя бы двух из следующих симптомов: заложенности (обструкции) носа, выделений из носа (риноррея), чихания, зуда в носу. Результаты эпидемиологических исследований, проведенных в разных регионах РФ, показывают, что аллергическим ринитом страдают от 4 до 30% общей популяции. По данным статистического анализа заболеваемости населения России в 2008 г., аллергический ринит диагностирован у 182,1 детей на 100 тыс населения. На распространенность АР оказывают влияние такие факторы, как возраст, пол, климатогеографические условия, состояние окружающей среды. К сожалению, до настоящего времени нет унифицированных подходов к определению степени распространенности аллергического ринита среди населения. О его распространенности чаще судят, анализируя число обращений в медицинские учреждения, но, как показывает опыт большинства исследователей, полученные таким образом данные часто не соответствуют действительности. Европейские исследователи считают, что лишь примерно 60% больных обращаются к врачу по поводу симптомов аллергического ринита. Многие больные, страдающие аллергическим ринитом, либо лечатся по поводу рецидивирующих ОРВИ, либо занимаются самолечением, либо используют альтернативные методы терапии и прочее. В последние годы отмечены следующие тенденции, касающиеся распространенности и особенностей клинического течения АР: - ежегодный рост заболеваемости; - пик заболеваемости приходится на возраст от 18 до 24 лет; - наиболее высокая распространенность АР отмечается в экологически неблагоприятных регионах (в частности, у населения, подвергающегося 101 воздействию химического и радиационного факторов, аллергический ринит составляет в структуре аллергопатологии более 50%); - разных регионах РФ распространенность АР колеблется в пределах от 12,7 до 24%. Постоянная заложенность носа и другие симптомы ринита, ежедневно беспокоящие физической, пациентов, способствуют профессиональной и их невротизации, социальной активности, снижению вызывают нарушение сна. Тем самым резко снижается качество жизни пациентов. Нередко для устранения симптомов ринита пациенты ежедневно принимают дорогостоящие лекарственные препараты, дающие ряд побочных эффектов. Аллергический ринит может проявляться как самостоятельная болезнь, но чаще сочетается с аллергическим поражением бронхов, кожи или пищеварительного тракта. У 20–77% больных АР выявляется бронхиальная астма и 60–80% пациентов с бронхиальной астмой страдают АР. По нашим данным, у детей с БА в 60% в качестве дебюта имелись в анамнезе указания на аллергический ринит; у 20% – аллергические проявления в виде БА и АР развивались одновременно. Наибольшая частота сочетания АР и БА характерна для младшего возраста (63,6–68,4%), несколько реже у подростков (41,9– 54,6%); и среди взрослых больных АР (24,5–33,0%). В международном докладе «Аллергический ринит и его влияние на астму» (ARIA, 2008) большое внимание уделяется ухудшению экологической обстановки в мире, проблеме табакокурения, в том числе и пассивного, как причинам роста аллергических заболеваний среди населения. Увеличение пациентов с БА и АР связывают с истощением местного иммунитета слизистой оболочки верхних дыхательных путей в результате длительного систематического контакта с факторами загрязнения окружающей среды. У 68% детей с аллергическим ринитом выявляется гиперреактивность бронхов, что еще раз подчеркивает их тесную взаимосвязь с возникновением бронхиальной обструкции. 102 Таким образом, по степени распространенности, медико-социальной значимости, влиянию на здоровье и качество жизни пациентов проблема АР может считаться одной из самых актуальных. 3.2 Классификация АР. Выделяют сезонный АР (САР) и круглогодичный АР (КАР). Кроме того, в согласительном документе по аллергическим ринитам, составленном Европейской академией аллергологии и клинической иммунологии, дополнительно выделена еще одна форма ринита — профессиональный аллергический ринит. Ведущим этиологическим фактором САР является пыльца растений. Основная клиническая особенность САР состоит в том, что симптомы заболевания ежегодно проявляются в определенные месяцы и даже дни, когда происходит пыление некоторых видов растений. Сезонный аллергический ринит у детей чаще всего обусловлен воздействием на организм ребенка пыльцы деревьев, злаковых и сорных трав, а также плесневых грибов. Особенностями сезонного ринита является периодичность обострений. Аллергические заболевания, развитие которых связано с сенсибилизацией к пыльце растений, называют поллинозом (от англ. pollen — пыльца). Ключевым звеном патогенеза поллиноза считается генетически детерминированный повышенный синтез IgE, в том числе — специфических, противопыльцевых. Пик проявлений приходится на периоды цветения наиболее распространенных в данных регионах растений. Аллергический ринит может наблюдаться уже на первом году жизни, но чаще встречается после 1–2 лет в результате повторного воздействия аллергенов. Проявления поллиноза обычно диагностируются у детей старше трех лет. К школьному возрасту заболеваемость нарастает. Диагноз нередко устанавливается поздно, клинические проявления расцениваются как признаки ОРВИ, инфекционных ринитов, гайморитов, конъюнктивитов. 103 Клинические симптомы заболевания рецидивируют из года в год в одно и то же время года. Выделяют немедленные симптомы ринита (зуд, чихание, ринорея, отек слизистой оболочки), наблюдающиеся сразу после контакта с аллергеном, и симптомы хронического ринита (постоянный отек, снижение обоняния, назальная гиперреактивность), обусловленные развитием хронического воспаления. Основные формы поллиноза — ринит, синусит, конъюнктивит, бронхиальная астма. Последняя у детей нередко развивается после нескольких сезонов обострений в виде риноконъюнктивитов. Для России характерны три пика манифестации симптомов САР, обусловленных пылением разных видов растений: первый пик регистрируется весной (в Центральной России — конец апреля-май) и связан с пылением деревьев (березы, ольхи, орешника, дуба, ясеня и др.); второй пик — в начале лета (июнь-июль) — обусловлен пылением злаковых трав (тимофеевки, овсяницы, райграса и др.); третий пик — в конце лета и осенью (августсентябрь) — связан с пылением так называемых сорных трав (полыни, лебеды, подорожника и др., в южных регионах — амброзии). Культурные формы растений менее аллергенны, чем дикорастущие. К основным причинам развития круглогодичного аллергического ринита относятся бытовые аллергены, клещи видoв Dermatophagoides, библиотечная пыль, тараканы, эпидермальные аллергены. Причинами КАР могут быть пищевые, инфекционные (в частности, споры грибов) и лекарственные аллергены. КАР, обусловленные сенсибилизацией к пищевым, лекарственным и инфекционным аллергенам, имеют некоторые особенности клинического течения. В этих случаях симптомы аллергического ринита могут развиваться в любое время года. При этом они всегда имеют связь с приемом причиннозначимых лекарственных или пищевых аллергенов или с сезоном спорообразования. 104 Профессиональный аллергический ринит встречается у лиц, постоянно контактирующих по роду своей работы с разными группами аллергенов, например с мукой, медикаментами, пухом, пером, животными, латексом и другими (у зоотехников, работников хлебозаводов, фармацевтов, медицинских работников и др.). В 2001 году группа экспертов ВОЗ предложила альтернативную классификацию аллергических ринитов, разработанную с учетом длительности сохранения симптомов и тяжести клинического течения. По Согласительному документу Европейской академии аллергологии и клинической иммунологии EAACI (ARIA) (Allergic rhinitis and its impact on asthma) принята концепция « единая дыхаельная система, единое заболевание). Новая классификация основывается на определении длительности симптомов и субъективной оценке влияния заболевания на качество жизни ребенка. Таблица № 12. КЛАССИФИКАЦИЯ РИНИТА (по степени тяжести) Интермиттирующие симптомы: Персистирующие симптомы: <4 дней/неделю > 4 дней/неделю или <4 недель или > 4 недель Мягкие симптомы: Симптомы средней тяжести или тяжелые (1 или более): Нормальный сон Нарушения сна Нормальная повседневная активность, спорт Нарушения повседневной активности, спорта Нет влияния на работу/ учебу Трудности выполнения действий на работе/ в учебе Нет беспокоящих симптомов Беспокоящие симптомы Согласно классификации, выделяют интермиттирующий и персистирующий аллергические риниты. По степени тяжести АР подразделяют на легкие, средней тяжести и тяжелые. 105 Легкий интермиттирующий АР характеризуется наличием ряда симптомов не менее 4 дней в неделю при продолжительности обострений не менее 4 недель. При этом у больных не снижается повседневная активность, они по-прежнему могут заниматься спортом, отдых и сон у них не нарушены. Такое состояние позволяет им работать или учиться. Интермиттирующий АР, а также персистирующий АР средней тяжести либо в тяжелой форме также характеризуются наличием симптомов не менее 4 дней в неделю при продолжительности обострений не менее 4 недель, но имеют еще и другие отличия: • нарушение сна; • нарушение повседневной активности, невозможность занятий спортом; • отсутствие нормального отдыха; • отсутствие возможности полноценно учиться или работать; • наличие симптомов АР, мучительных для больного. В течении АР наблюдаются несколько стадий: • носа, вазотоническая, характеризующаяся периодической заложенностью связанной с нарушениями сосудистого тонуса, и требующая эпизодического использования деконгестантов; • вазодилятация, характеризующаяся частой заложенностью носа, сопровождающаяся расширением сосудов слизистой полости носа и требующая частого использования деконгестантов; • стадия хронического отека, характеризующаяся постоянной заложенностью носа; слизистая полости носа приобретает синюшный цвет; использование деконгестантов неэффективно; • гиперплазия, характеризующаяся постоянной заложенностью носа, разрастанием слизистой полости носа, образованием полипов; часто в процесс вовлекаются придаточные пазухи носа, развиваются вторичные отиты, 106 присоединяется вторичная инфекция; использование деконгестантов не дает эффекта. Основные симптомы АР, такие, как водянистые выделения из носа, зуд, чихание, отек (заложенность), обусловлены IgE-зависимой активацией тучных клеток в слизистой оболочке носа с последующей специфической либерацией медиаторов аллергии. Важную роль в реализации клинических симптомов АР наряду с тучными клетками играют эозинофилы, макрофаги, Т-лимфоциты. При обострении АР активность ресничек слизистой носа снижается более чем в полтора раза. Число тучных клеток и базофилов в эпителии слизистой носа при АР увеличивается. При АР происходят различные патологические изменения слизистой оболочки носа: метаплазия бокаловидных клеток, слущивание эпителия, инфильтрация клетками воспаления (в первую очередь эозинофилами), гиперплазия желез, патологические изменения сосудов, утолщение базальной мембраны. Эти патологические изменения становятся более выраженными по мере увеличения длительности и тяжести заболевания. При АР изменяется структура эпителия слизистой оболочки носа: снижение количества эпителиальных клеток с подвижными ресничками в соскобе слизистой оболочки носа. Наиболее частым морфологическим признаком при АР является оголение эпителия (потеря ресничек) [3]. Снижение частоты биения ресничек эпителия становится более выраженным по мере увеличения длительности АР. Отмечается корреляция между симптомами АР и увеличением времени мукоцилиарного клиренса (МЦК). Следует отметить, что нарушения МЦК обусловлены не только частотой биения ресничек и ультраструктурными дефектами ресничек, но и свойствами слизи [4]. Наиболее важным, но не единственным медиатором, который высвобождается из клеток-«мишеней» (в первую очередь тучных) при АР, является гистамин. Он оказывает прямое действие на клеточные гистаминовые рецепторы, приводя к развитию отека и заложенности носа, а также непрямое рефлекторное воздействие, что приводит к чиханию. Кроме того, гистамин вызывает усиление проницаемости эпителия, 107 гиперсекрецию и другие эффекты. Наряду с гистамином важную роль при АР играют метаболиты арахидоновой кислоты — простагландин D2, сульфидопептидные лейкотриены С4, D4, E4 и, возможно, изучаемый в настоящее время медиатор ФАТ (фактор активации тромбоцитов). Основными являются: клиническими внезапное обильное проявлениями отделение слизи аллергичекого из носовых ринита ходов, заложенность носа, зуд и жжение в носу и глазах, головная боль. Появляется покраснение кожи над верхней губой из-за постоянного механического раздражения носовым платком или руками. Могут быть проявления аллергического конъюнктивита в виде покраснения глаз и отечности век. Типичны утренние симптомы, нередко чихание. Часто в процесс вовлекается евстахиева труба, что приводит к ощущению заложенности ушей, снижению слуха, шуму в ушах. Проявления аллергического ринита усиливаются в положении лежа на спине. Иногда нет обильного отделяемого из носовых ходов, а беспокоит полное отсутствие носового дыхания из-за выраженного отека слизистой оболочки носа. Если причиной аллергического ринита являются бытовые аллергены, то симптомы наблюдаются круглогодично с короткими периодами улучшения. При поллинозе четко выражена сезонность обострений. 3.3. Диагностика АР. Диагностика аллергического ринита проводится на основании данных анамнеза, характерных клинических симптомов и выявления аллергенспецифических антител класса иммуноглобулинов E (IgE). Анамнез и физикальное обследование. При сборе анамнеза необходимо уточнить наличие аллергических заболеваний у родственников, характер, частоту, продолжительность, тяжесть симптомов, наличие или отсутствие сезонности, ответ на терапию, наличие у пациента других аллергических заболеваний, провоцирующие факторы. Необходимо проведение риноскопии (осмотр носовых ходов, слизистой оболочки полости носа, секрета, носовых раковин и перегородки). У больных с 108 аллергическим ринитом слизистая оболочка обычно бледная, цианотичносерая, отечная. Характер секрета слизистый и водянистый. При хроническом или тяжелом остром аллергическом рините обнаруживают поперечную складку на спинке носа, образующуюся у детей в результате «аллергического салюта» (потирание кончика носа). Хроническая назальная обструкция приводит к формированию характерного «аллергического лица» (темные круги под глазами, нарушение развития лицевого черепа, включающее неправильный прикус, дугообразное небо, уплощение моляров). Лабораторные и инструментальные исследования. Кожное тестирование и радиоаллергосорбентный тест (РАСТ) применяют для дифференциальной диагностики аллергического и неаллергического ринита; эти методы также позволяют определить наличие причинно-значимых аллергенов. Правильно выполненное кожное тестирование позволяет оценить наличие IgE-антител in vivo; исследование проводится у следующих групп пациентов: больных с плохо контролируемыми симптомами: персистирующие назальные симптомы и/или неадекватный клинический ответ на интраназальные глюкокортикостероиды (ГКС); больных с неуточненным диагнозом, основанным на данных анамнеза и физикального обследования; больных с сопутствующей персистирующей бронхиальной астмой и/или рецидивирующим синуситом, отитом. Кожное тестирование — быстрый, безопасный и недорогой метод исследования, подтверждающий наличие IgE-антител. При постановке кожных проб с бытовыми, пыльцевыми и эпидермальными аллергенами реакцию оценивают через 20 мин по размерам папулы и гиперемии . За 7–10 дней до постановки кожных проб следует отменить антигистаминные препараты. Кожное тестирование должен проводить специально обученный медицинский персонал. Конкретный набор аллергенов для тестирования варьирует в 109 зависимости от предполагаемой чувствительности к аллергенам и географической зоны. РАСТ — менее чувствительный и более дорогостоящий (по сравнению с кожными пробами) метод обнаружения специфических IgE-антител в сыворотке крови. У 25% больных с положительными кожными пробами результаты РАСТ отрицательны. С учетом вышесказанного РАСТ имеет ограниченное применение в диагностике аллергического ринита. Отмены антигистаминных препаратов перед проведением РАСТ не требуется. Применяются и другие методы исследования. Цитологическое исследование мазков из полости носа — доступный и недорогой метод, предназначенный для выявления эозинофилов (проводят при обострении заболевания). Практическое применение метода ограничено, так как появление эозинофилов в назальном секрете возможно при других заболеваниях (бронхиальная астма, полипы носа в сочетании с бронхиальной астмой или без нее, неаллергический ринит с эозинофильным синдромом (НАРЭС). Определение содержания эозинофилов и концентрации IgE в крови. Этот метод имеет низкую диагностическую значимость. Провокационные пробы с аллергенами в клинической практике, имеющие ограниченное применение. Рентгенография околоносовых пазух, проводимая при подозрении на синусит. При дифференциальной диагностике следует учитывать следующее. Острый инфекционный ринит при ОРЗ проявляется заложенностью носа, ринореей, чиханием. Назальные симптомы преобладают на 2–3-й день и угасают к 5-му дню заболевания. Симптомы, сохраняющиеся более 2 нед, могут свидетельствовать о наличии аллергического ринита. Вазомоторный (идиопатический) ринит — одна из наиболее распространенных форм неаллергических ринитов. Характерна постоянная заложенность носа, усиливающаяся при перепадах температуры, влажности 110 воздуха и при резких запахах. Существует гиперсекреторный вариант с персистирующей ринореей, для которого характерны незначительный зуд носа, чихание, головные аллергическим боли, аносмия, заболеваниям не синуситы. отягощена, Наследственность также не по характерна сенсибилизация к аллергенам. При риноскопии, в отличие от аллергического ринита, для которого характерны цианоз, бледность, отек слизистой оболочки, выявляют ее гиперемию, вязкий секрет. Медикаментозный ринит — результат длительного применения сосудосуживающих назальных препаратов, а также вдыхания кокаина. Отмечают постоянную назальную обструкцию, при риноскопии слизистая оболочка ярко-красного цвета. Характерен положительный ответ на терапию интраназальными ГКС, которые необходимы для успешной отмены препаратов, вызывающих данное заболевание. НАРЭС характеризуется наличием выраженной назальной эозинофилии, отсутствием положительного аллергологического анамнеза, отрицательными результатами кожного тестирования. При НАРЭС отмечают персистирующие симптомы, слабо выраженное чихание и зуд, склонность к образованию назальных полипов, антигистаминными отсутствие препаратами, адекватного хороший ответа эффект при на терапию применении интраназальных ГКС. Односторонний ринит предполагает наличие назальной обструкции, причиной которой могут быть наличие инородного тела, опухоли, полипы носа возможны при НАРЭС, хроническом бактериальном синусите, аллергическом грибковом синусите, аспириновой астме, муковисцидозе и синдроме неподвижности ресничек эпителия. Одностороннее поражение или полипы носа для неосложненного аллергического ринита не характерны. Назальные симптомы типичны для некоторых системных заболеваний, в частности для гранулематоза Вегенера, который проявляется постоянной ринореей, наличием гнойного или геморрагического отделяемого, язвами в 111 полости рта и/или носа, полиартралгией, миалгией, болями в области дополнительных пазух полости носа. 3.4. Лечение АД Основная цель терапии — облегчение симптомов заболевания. Комплекс терапевтических мероприятий включает элиминацию аллергенов, лекарственную терапию и АСИТ. Лечение аллергического ринита проводят в амбулаторных условиях. Немедикаментозное лечение. Лечение аллергического ринита начинают с выявления возможных причинно-значимых аллергенов, после элиминации которых в большинстве случаев симптомы ринита уменьшаются. Выделяют следующие основные группы аллергенов, вызывающих аллергический ринит. Группа пыльцевых аллергенов (пыльца деревьев, злаковых и сорных трав). В сезон цветения для элиминации аллергенов рекомендуют держать закрытыми окна и двери в помещении и автомобиле, использовать системы кондиционирования воздуха в помещении, ограничить время пребывания на улице. После прогулки желательно принять душ или ванну для удаления пыльцы с тела и предупреждения загрязнения белья. Споры плесневых грибов. При аллергии на споры плесневых грибов рекомендуют часто убирать помещения, в которых возможен рост плесени, тщательно очищать увлажнители воздуха, вытяжки для удаления пара, применять фунгициды, поддерживать относительную влажность в помещении менее 50%. Клещи домашней пыли, насекомые (тараканы, моль и блохи). В наибольшей концентрации аллергены клещей домашней пыли обнаруживают в коврах, матрацах, подушках, мягкой мебели, одежде (преимущественно в детской), мягких игрушках. Экскременты клещей являются основным аллергеном в составе домашней пыли. 112 При осуществлении элиминационных мероприятий необходимо учитывать следующее. – Ковровые покрытия заменяют на легко моющиеся, предпочтение отдают деревянной и кожаной мебели. – Постельные принадлежности стирают в горячей воде (не менее 60 °С) не реже 1 раза в неделю. Использование – принадлежностей, чехлов специальных противоклещевых на не матрацах, постельных пропускающих аллергены, способствует уменьшению концентрации клещей домашней пыли, но не приводит к значительному снижению симптомов аллергического ринита. – Относительную влажность в квартире поддерживают на уровне не выше 50%. – Использование очистителей воздуха неэффективно для удаления клещевых аллергенов. – Применяют пылесос со встроенным HEPA-фильтром и пылесборниками с толстыми стенками. – Для уничтожения клещей используют специальные химические препараты — акарициды (например, для ковровых покрытий — раствор, содержащий бензил бензоат, для мягкой мебели — 3% раствор таниновой кислоты). Акарициды эффективны при их регулярном применении. – Для удаления тараканов рекомендуют обработку инсектицидами специально обученным персоналом. Аллергены животных. Элиминационные мероприятия следующие: – избавление от домашних животных; – при невозможности удаления исключение нахождения животного в спальне ребенка – еженедельное купание животного, способствующее уменьшению количества аллергенов (польза от данного мероприятия остается сомнительной); 113 – использование HEPA-фильтров, уменьшающее количество аллергенов в помещении (менее эффективно, чем удаление животного). Следует помнить, что клинического улучшения следует ожидать через длительное время (недели) после элиминации аллергенов. Необходимо также исключить пищевые аллергены, способные вызывать ринорею у детей раннего возраста. Назаваль С 2002 года во многих странах используется инертная целлюлоза, которая в полости носа создает естественный барьер, защищая дыхательные пути от попадания аллергена на слизистую носа и дальнейшей пенетрации аллергена, предотвращая развитие аллергической реакции, в частности, аллергического ринита. Назаваль — микродисперсный порошок целлюлозы в спрее-дозаторе, защищает слизистую носа от попадания в организм поллютантов и аэроаллергенов: пыльцы растений, бытовых аллергенов, эпидермальных аллергенов животных и птиц и других микрочастиц, попадающих в носовую полость при вдыхании воздуха. По мнению проф. Королевской Больницы Вустершира, Великобритания, Ричарда Люиса, абсолютное большинство частиц микродисперсной целлюлозы имеют слишком большой размер, препятствующий попаданию их в дыхательную систему человека при ингаляции через нос. При контакте с любой влажной поверхностью, включая слизистую полости носа, частицы микроцеллюлозы абсорбируют воду и превращаются в гель. Гель выводится под действием обычного мукоцилиарного клиренса, который предназначен для очищения нормальных секретов дыхательной системы. Механизм действия обусловлен тем, что целлюлоза состоит из длинных полимерных цепей, которые скреплены внутримолекулярными связями. Посредством включения в ее состав гидрофильных групп она постепенно разбухает и становится хорошо растворимым в воде полимером. 114 Препарат выпускается в виде сухого спрея в специальном флаконе по 500 мг для впрыскивания в точной дозировке. Может использоваться так часто, как это необходимо. Рекомендованная дозировка: по одному впрыску в каждый носовой ход 3–4 раза в день (через каждые 5–6 часов). Рекомендовано повторять впрыскивание Назаваля после каждого сморкания для возобновления образования защитного слоя. Любые назальные средства, используемые в лечении САР, должны быть назначены за 10–15 минут до инсуффляции Назаваля. Также Назаваль рекомендуют использовать до предполагаемого контакта с аллергеном. Проведенные ранее исследования показали высокую эффективность микродисперсного порошка целлюлозы в профилактике и лечении САР. Так, исследование препарата у 102 больных с САР показало, что Назаваль эффективен у 77% больных (средняя оценка эффективности по 5бальной системе — 3,8, где 5 — отсутствие симптомов и полный контроль). Облегчение симптомов происходило в течение 0,1–3 часов после начала применения препарата. Большинство пациентов оценили действие Назаваля как эффективный способ лечения и профилактики САР. На фоне его применения они отмечали меньшее количество побочных эффектов в сравнении со многими другими фармацевтическими препаратами. В Великобритании было проведено двойное слепое, плацебо- контролируемое исследование применения инертного порошка целлюлозы у взрослых пациентов для облегчения симптомов САР. В исследовании приняли участие 97 взрослых пациентов с поллинозом в активный сезон цветения трав. Результаты свидетельствуют о том, что на фоне применения инертного порошка целлюлозы сокращалась необходимость применения лекарственных препаратов для лечения САР. В исследовании Aivazis V. было выявлено существенное уменьшение времени мукоцилиарного клиренса на фоне применения Назаваля у детей с САР, что может быть связано с регенерацией и нормализацией реснитчатого эпителия. Мукоцилиарный клиренс слизистой является первой линией защиты 115 назального реснитчатого эпителия против таких вдыхаемых частиц, как аллергены, загрязняющие вещества и вирусы. Целлюлоза укрепляет слизистую носа, что способствует фильтрации аллергенов и проникновению в легкие только чистого воздуха. На добровольцах было проведено исследование симптомов, функции дыхания PEFn и PIFn, а также ECPs (эозинофильный катионный белок) после провокации измеренной дозой пыльцы трав, которая вводилась в нос посредством микроложки . Оценка симптомов проводилась до провокации и через 24 часа после нее. Препарат микродисперсной целлюлозы предотвращал развитие симптомов САР (ринит, зуд в носу), улучшал показатели PIFn, PEFn и ECPs по сравнению с группой плацебо. В России микродисперсная целлюлоза зарегистрирована и разрешена к использованию в 2009 году. Группой авторов (Захаржевская Т. В., Сидоренко И. В., Трескунов В. К., Караулов А. В.) было проведено открытое несравнительное исследование по оценке эффективности и безопасности Назаваля в профилактике и лечении аллергических ринитов. В исследовании приняли участие 48 больных (25 взрослых и 23 ребенка от двух до 62 лет) с персистирующим АР. Длительность наблюдения составила 4 недели [4]. Было доказано, что Назаваль уменьшает выраженность симптомов аллергического ринита уже на первой неделе применения и улучшает качество жизни пациентов с аллергическим ринитом более чем в два раза. Лекарственная терапия. Если элиминация аллергенов не приводит к уменьшению выраженности симптоматики, начинают лекарственную терапию. В целом, все лекарственные средства, применяемые для лечения аллергического ринита, можно подразделить на две группы: 1) препараты, позволяющие контролировать симптомы заболевания, и 2) препараты, действующие на патогенетические факторы, т. е. оказывающие истинно 116 терапевтический эффект. К последней группе прежде всего относятся кортикостероиды, значение которых резко возросло после введения в медицинскую практику в начале 1970-х гг. первого препарата этой группы (беклометазона дипропионата) для интраназального применения. Фармакотерапия при АР предусматривает использование пяти групп лекарственных препаратов: 1) антигистаминных препаратов системного и локального действия; 2) "стабилизаторов мембран" тучных клеток; 3) сосудосуживающих препаратов (деконгестантов); 4) антихолинергических средств; 5) глюкокортикостероидов. Интраназальные ГКС. Несмотря на то то, глюкокортикоиды уже более века используются для лечения заболеваний ЛОР-органов, их механизм действия продолжает активно изучаться. В экспериментальных и клинических исследованиях показано, что глюкокортикоиды воздействуют практически на все этапы патогенеза аллергического ринита. Их терапевтический эффект при аллергическом рините связывают, прежде всего, с противовоспалительным и десенсибилизирующим действием. Установлено, что глюкокортикоиды тормозят синтез целого ряда цитокинов, в частности ИЛ-1, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-13, ФНО-а и GMCSF. Кроме того, они уменьшают индукцию синтетазы оксида азота (NO), активация которой приводит к избыточному образованию NO, оказывающего выраженное провоспалительное действие. Глюкокортикоиды также снижают активность генов, кодирующих синтез ферментов, принимающих участие в продукции других провоспалительных белковых молекул: циклооксигеназы, фосфолипазы А2 и эндотелина-1, тормозят экспрессию молекул адгезии: ICAM-1 и Е-селектина. На клеточном уровне глюкокортикоиды вызывают уменьшение количества тучных клеток, базофилов и выделяемых ими медиаторов; снижают количество эозинофилов и их продуктов в эпителии и в собственном слое слизистой оболочки. Они также влияют на процессы 117 апоптоза, уменьшая срок жизни эозинофилов; снижают количество клеток Лангерганса и угнетают захват и транспортировку антигенов этими клетками; снижают количество лейкотриенов в Глюкокортикоиды Т-клеток в эпителии; слизистой оболочке; снижают секрецию экстравазацию плазмы и отек уменьшают ингибируют желез продукцию продукцию IgE. слизистой оболочки, тканей. Кроме того, они уменьшают чувствительность рецепторов слизистой оболочки носа к гистамину и механическим раздражителям, т. е. в определенной степени воздействуют и на неспецифическую назальную гиперреактивность. Воздействие на все звенья патогенеза заболевания и торможение как ранней, так и отсроченной фаз аллергической реакции характерно не только для глюкокортикоидов системного действия, но и для интраназальных препаратов этой группы. Преимуществом интраназальных глюкокортикоидов перед пероральными является минимальный риск системных побочных эффектов на фоне создания адекватных концентраций активного вещества в слизистой оболочке носа, позволяющих контролировать симптомы аллергического ринита. Интраназальные кортикостероиды зарекомендовали себя эффективными средствами как для предупреждения, так и для облегчения симптомов, обусловленных ранней и поздней фазами аллергического ответа. Снижение количества Т-лимфоцитов, эозинофилов, базофилов, моноцитов и тучных клеток в верхних дыхательных путях под их влиянием вызывает уменьшение заложенности в носу, ринореи, чихания и зуда, что приводит к значительному улучшению качества жизни пациентов . В ряде исследований показано, что интраназальные глюкокортикоиды позволяют почти полностью предотвратить симптомы поздней фазы аллергического ответа. Сравнительная характеристика интраназальных кортикостероидов и других широко применяющихся для лечения аллергического ринита лекарственных средств представлена в табл. 1, из которой видно, что интраназальные кортикостероиды в большей степени устраняют симптомы заболевания, чем препараты всех других групп. Результаты клинических 118 исследований и мета-анализов позволяют считать их самыми эффективными средствами для лечения аллергического ринита и рассматривать в качестве препаратов первого ряда при этом заболевании. Таблица 13. Сравнительная характеристика кортикостероидов и других лекарственных средств для лечения аллергического ринита Симптом Пероральны Интраназ ы е альные антигистам антигиста инные минные средства средства Интраназ альные кортикос тероиды Интрана зальные деконгес танты риноррея чихание Зуд Заложенн ость носа конъюнк тивит Начало действия Длительн ость Кромон ы ++ ++ ++ + ++ ++ ++ + +++ +++ +++ +++ 0 0 0 ++++ Mхолино блокат оры (ипрат ропия бромид ) ++ 0 0 0 ++ +++ ++ 0 0 +++ 1 час 15 минут 12 часов 12-24ч 6-12 ч 6-12 ч 5-15 минут 3-6 ч 15-30 минут 4-12 ч 15-30 минут 2-6 ч + + + + В международной клинической практике в настоящее время широко используются следующие интраназальные кортикостероиды: триамцинолона ацетонид, бекламетазона дипропионат, флунизолид, будесонид, флутиказона пропионат и мометазона фуроат. В России флунизолид и триамцинолон в виде назальных аэрозолей не используются. Применение гидрокортизона и преднизолона интраназально не рационально, так как эти препараты обладают очень высокой биодоступностью и могут вызывать системные побочные эффекты, особенно в случае, когда распыляются в полости носа. Из-за высокой биодоступности теряют свое практическое значение и интраназальные лекарственные формы дексаметазона и бетаметазона. В отличие от них, современные интраназальные 119 глюкокортикоиды обладают низкой биодоступностью (табл. 2) и хорошо переносятся больными. Следует иметь в виду, что биодоступность интраназальных препаратов определяется не только их всасыванием со слизистой оболочки носа, но и абсорбцией той части дозы (менее половины от введенной), которая, осев в глотке, проглатывается и всасывается в кишечнике. Кроме того, при нормально функционирующем мукоцилиарном транспорте основная часть препарата (до 96 %) в течение 20–30 минут после интраназального введения переносится в глотку с помощью ресничек слизистой оболочки носа, откуда поступает в желудочно-кишечный тракт и подвергается абсорбции. Поэтому биодоступность при пероральном и интраназальном приеме является важной характеристикой интраназальных кортикостероидов, которая в значительной степени определяет их терапевтический индекс, т. е. соотношение местной противовоспалительной активности и потенциала неблагоприятного системного действия. Таблица № 14. Сравнительная характеристика тоических ГКС для лечения АР. Препарат Биодоступность интраназальном введении % 44 при Биодоступность при пероральном приеме % Беклометазон 20-25 дипропионат Триамцинолон ацетонид Нет данных 10,6-23 Флунизолид 40-50 21 Будесонид 34 11 Флютиказон пропионат 0,5-2 Менее 1 Мометазон фуроат Менее 0,1-1 Менее 1 Низкая биодосупность современных интраназальных кортикостероидов связана не только с их плохой абсорбцией, но и с быстрым и практически полным метаболизмом при первом проходе через печень. Это обусловливает в целом короткий период полувыведения интраназальных кортикостероидов, однако продолжительность его разная для разных препаратов. Интраназальные кортикостероиды также различаются степенью липофильности, определяющей 120 объем их распределения в организме, степенью сродства к рецепторам и силой действия. Для измерения силы действия топических кортикостероидов используют 2 метода – определение степени сродства к глюкокортикоидным рецепторам и сосудосуживающей активности на модели кожи. По степени сродства к рецепторам препараты располагаются в следующем восходящем порядке: дексаметазон, триамцинолона ацетонид, будесонид, флутиказона пропионат и мометазона флутиказона фуроат. По пропионат показателю и мометазона сосудосуживающей фуроат активности превосходят другие интраназальные препараты. Однако сосудосуживающая активность лишь частично определяет эффективность кортикостероидов при аллергическом рините, так как непосредственно не коррелирует с противовоспалительной активностью. Препараты с высокой липофильностью, например флутиказона пропионат или мометазона фуроат, лучше проникают в ткани и обладают большим объемом распределения в них. Они могут создавать в тканях резервуар, из которого медленно высвобождается активное вещество, что обусловливает их значительно более длительный конечный период полувыведения из организма. Напротив, менее липофильные кортикостероиды, например триамционолона ацетонид или будесонид, имеют меньший объем распределения. Высокая степень липофильности снижает водорастворимость препаратов в слизистой оболочке и, таким образом, увеличивает количество активного вещества, выводимого посредством мукоцилиарного клиренса еще до того, как оно достигнет рецептора в тканях. Это может способствовать снижению местной противовоспалительной активности препарата в носу, но в то же время и уменьшению его абсорбции со слизистой оболочки в системный кровоток. Клиническое значение высокой липофильности требует дальнейшего изучения. Начало терапевтического эффекта интраназальных глюкокортикоидов обычно наблюдается спустя несколько дней после первого введения, однако 121 для достижения максимального эффекта может потребоваться несколько недель. Таблица № 15. Особенности фармакокинетики топических ГКС Препарат Начало действия Беклометазон В течение 3х дней Будесонид 24 часа Флунизолид 4-7 дней Флутиказон 12 часов-3 дня Мометазон 12 часов -3 дня Триамцинолон 24 часа Эффективность и переносимость интраназальных кортикостероидов во многом определяются системой их доставки в полость носа. Наиболее широко применяемыми лекарственными формами являются дозированные аэрозоли и назальные спреи. Последние обеспечивают более эффективную доставку действующего вещества и реже вызывают местные побочные эффекты (носовые кровотечения, сухость, жжение в носу, зуд, чихание), которые при применении дозированных аэрозолей в значительной степени обусловлены раздражающим действием фреона и высокой скоростью поступления лекарств в полость носа. Эффективность современных интраназальных кортикостероидов при аллергическом рините была доказана в многочисленных плацебо- контролируемых исследованиях и сравнительных исследованиях с препаратами других фармакологических групп. Так, в трех мета-анализах рандомизированных контролируемых исследований было показано, что интраназальные кортикостероиды значительно превосходят по способности устранять чихание, ринорею, зуд, заложенность в носу и нарушение обоняния топические и пероральные антигистаминные средства, включая препараты последних поколений. В рандомизированном клиническом исследовании у пациентов с аллергическим ринитом монотерапия интраназальным будесонидом (200 мкг) проявляла равную эффективность с комбинацией антигистаминного препарата (цетирзин, 10 мг) и антагонистом лейкотриена (монтелукаст, 10 мг) в 122 отношении заложенности носа и улучшения носового дыхания. Более того, анализ опубликованных данных позволяет прийти к заключению, что интраназальные кортикостероиды значительно в большей степени облегчают симптомы аллергического ринита, чем антигистаминные препараты, антагонисты лейкотриена и их комбинации. Согласно международным рекомендациям (программе ВОЗ ARIA – Allergic rhinitis and its impact on asthma) интраназальные кортикостероиды могут применяться на всех стадиях аллергического ринита, начиная от легких форм интермиттирующего (сезонного) до тяжелых форм персистирующего (круглогодичного), причем при среднетяжелом и тяжелом течении заболевания они рассматриваются в качестве средств первого выбора. Наряду с улучшением симптомов аллергического ринита и влиянием на патогенетические механизмы развития заболевания, интраназальные кортикостероиды играют важную роль и в лечении сопутствующих болезней, таких как бронхиальная астма, синусит и полипы носа. Несмотря на различия физико-химических, фармакодинамических и фармакокинетических свойств топических глюкокортикоидов, в большинстве сравнительных клинических исследований не удалось продемонстрировать терапевтических преимуществ одних препаратов перед другими. Например, в сравнительном исследовании будесонида (400 мкг 1 р/сут) и мометазона фуроата (200 мкг 1 р/сут), несмотря на выше указанные фармакодинамические и фармакокинетические преимущества последнего, была показана равная эффективность обоих препаратов в предотвращении симптомов сезонного аллергического ринита, которая оценивалась по количеству дней, прошедших с начала аллергического сезона до появления относительно выраженных симптомов заболевания. Оба препарата значительно превосходили по данному показателю плацебо: при применении мометазона симптомы возникли в среднем через 26 дней, будесонида – 34 дня, плацебо – 9 дней. Более того, в другом исследовании у больных с круглогодичным ринитом будесонид (256 мкг 1 р/сут) достоверно превосходил по эффективности устранения всех 123 симптомов, а также по эффективности устранения заложенности в носу другой препарат с низкой биодоступностью и высоким сродством к глюкокортикоидным рецепторам – флутиказон (200 мкг 1 р/сут) . Возможно, это связано со способностью препарата подвергаться эстерификации, с которой связывают пролонгирование его противовоспалительного действия по сравнению с кортикостероидами, не образующими эфиров, в частности флутиказоном. В клинических исследованиях было подтверждено, что через 6 часов после введения концентрации будесонида, по данным назальной биопсии, превосходили концентрации флутиказона пропионата более чем в 10 раз, а через 24 часа – более чем в три раза. Авторы обзора, посвященного этому вопросу, высказывают предположение, что благодаря данному механизму соотношение местной пользы и системного риска может сдвигаться у будесонида в лучшую сторону вследствие меньшего системного образования эфиров по сравнению с их образованием в дыхательных путях . Однако этот вопрос требует дальнейшего изучения. Согласно результатам мета-анализа, все топические кортикостероиды во всех лекарственных формах для интраназального введения являются эффективными и безопасными средствами, значительно улучшающими качество жизни пациентов. Тем не менее, в целенаправленных исследованиях удалось показать, что органолептические свойства и лекарственные формы препаратов оказывают выраженное влияние на предпочтения пациентов, а следовательно, и на аккуратность соблюдения ими назначенного режима лечения. Так, в одном из исследований, посвященных изучению предпочтений больных, в котором участвовало 503 пациента и 100 врачей, было показано, что 97 % больных предпочитают назальные спреи, лишенные «послевкуса» и/или запаха. Согласно результатам этого исследования, 97 % врачей уверены, что органолептические свойства интраназальных кортикостероидов оказывают влияние на соблюдение пациентами режима лечения, однако в реальной практике более половины из них при назначении препарата не спрашивают 124 пациента о его предпочтениях. Еще в одном многоцентровом рандомизированном слепом исследовании проводилась сравнительная оценка предпочтений пациентов с легким и среднетяжелым аллергическим ринитом в отношении водного назального спрея будесонида и назального спрея флутиказона пропионата. Сенсорное восприятие спрея будесонида больными по разным показателям достоверно превосходило таковое спрея флутиказона, в связи с чем большинство пациентов отдали предпочтение спрею будесонида. В другом плацебо-контролируемом исследовании, где сравнивались интраназальные лекарственные формы тех же препаратов у больных с сезонным аллергическим ринитом, несмотря на равную клиническую эффективность будесонида и флутиказона, качество жизни пациентов в большей степени улучшилось в группе будесонида. Таким образом, способность интраназальных кортикостероидов воздействовать на все симптомы аллергического ринита, включая заложенность носа и нарушение обоняния, выгодно отличает их от препаратов других фармакологических групп, особенно при персистирующем (круглогодичном) рините, когда затруднение носового дыхания является основным симптомом. Все современные препараты этой группы являются эффективными и безопасными средствами. Схемы лечения современными интраназальными кортикостероидами представлены в табл. 4. Продолжительность курса лечения зависит от тяжести ринита и может составлять от 10 дней до 3 месяцев Выбор конкретного препарата определяется преимущественно ценой и предпочтениями пациентов. Оба этих фактора могут оказать существенное влияние на приверженность лечению и эффективность терапии. Местные (интраназальные) ГКС — препараты выбора в лечении аллергического ринита; они эффективно уменьшают выраженность таких симптомов, как зуд, чихание, ринорея, заложенность носа. Начало действия интраназальных ГКС приходится на 2–3-й день. Интраназальные ГКС обычно хорошо переносятся. К преимуществам препаратов этой группы относится возможность их применения 1 раз в сутки и минимальная системная абсорбция. 125 Побочные эффекты возникают в 5–10% случаев, среди местных эффектов наиболее распространены чихание, жжение, раздражение слизистой оболочки носовой полости, которые обычно выражены минимально и не требуют отмены препарата. В редких случаях при неправильном применении интраназальных ГКС может произойти перфорация носовой перегородки. Многочисленные исследования, проводившиеся у детей, показали, что применение интраназальных ГКС в терапевтических дозах не влияет на рост и гипоталамогипофизарно-надпочечниковую систему. Тем не менее интраназальные ГКС следует назначать в минимальных суточных дозах и контролировать рост ребенка. Предпочтительно применение водных растворов, так как они меньше вызывают раздражение слизистой. Мометазон, флутиказон, беклометазон и будесонид адекватно контролируют симптомы аллергического ринита и хорошо переносятся. Интраназальные ГКС благодаря выраженному противовоспалительному действию более эффективны по сравнению с интраназальными кромонами и системными антигистаминными препаратами. У большинства пациентов дополнительное назначение антигистаминных препаратов (в том числе в сочетании с деконгестантами) не повышает клинической эффективности. Для повышения эффективности интраназальных ГКС рекомендуют очищение носовой полости от слизи перед введением препаратов, а также использование увлажняющих средств. Таблица № 16. Схемы применения интраназальных кортикостероидов. Препарат Беклометазон Будесонид Мометазон Флутиказон Схема применения 50 мкг в каждую ноздрю 3 раза в сутки 100 мкг в каждую ноздрю 2 раза в сутки 50 мкг в каждую ноздрю 1 раз в сутки 50 мкг в каждую ноздрю 1 раз в сутки Мометазон применяют у детей с 2-летнего возраста, назначают по 1 ингаляции (50 мкг) в каждый носовой ход 1 раз в сутки. Флутиказон разрешен к 126 применению у детей с 4 лет, назначают по 1 дозе (50 мкг) в каждый носовой ход 1 раз в сутки, максимальная суточная доза — 200 мкг. Беклометазон применяют у детей с 6 лет, назначают по 1–2 ингаляции (50–100 мкг) 2–4 раза в сутки в зависимости от возраста. Будесонид разрешен к применению у детей с 6 лет, назначают по 1 дозе (50 мкг) в каждый носовой ход 1 раз в сутки, максимальная суточная доза 200 мкг. Системные ГКС (вводятся перорально или парентерально) уменьшают выраженность симптомов аллергического ринита, но с учетом возможности развития системных побочных эффектов их применение в лечении аллергического ринита у детей весьма ограничено. Антигистаминные препараты. Среди антигистаминных препаратов можно выделить три основные группы лекарственных средств, используемых в лечении аллергических заболеваний вообще и АР в частности: 1)препараты, блокирующие Н1-гистаминовые рецепторы (антигистаминные препараты первой, второй и третьей генерации); 2)препараты, повышающие способность сыворотки крови связывать гистамин (в частности, гистаглобулины); 3)препараты, тормозящие высвобождение гистамина из тучных клеток (кетотифен, кромолин-натрий и др.). Антигистаминные препараты системного действия предотвращают и уменьшают такие симптомы, как зуд, чихание, ринорея, но менее эффективны в отношении назальной обструкции. Возможность развития тахифилаксии при приеме антигистаминных препаратов не подтверждена. Антигистаминные препараты первого поколения (хлоропирамин, мебгидролин, клемастин) в лечении аллергического ринита применяют редко из-за наличия седативного и антихолинергического побочных эффектов. Особое место среди антигистаминных препаратов занимают производные хинуклидила. Хифенадин (фенкарол): детям от 2 до 3 лет — по 5 мг 2–3 раза в сутки, 3– 7 лет — по 10 мг 2 раза в сутки, 7–12 лет — по 15 мг 2–3 раза в сутки, от 12 лет 127 и старше — по 25 мг 2–3 раза в сутки; взрослым — по 25–50 мг 3–4 раза в день. Они не только блокируют Н1-гистаминовые рецепторы, но и активируют фермент диаминооксидазу, который разрушает гистамин в тканях. В отличие от препаратов первого поколения хифенадин и сехифенадин не обладают выраженным седативным эффектом (Л. В. Лусс, Н. И. Ильина и др., 2003). Антигистаминные препараты второго поколения по способности блокировать периферические Н1-рецепторы сопоставимы с препаратами первого поколения, но они не проникают через гематоэнцефалический барьер, а потому одно время считалось, что они не вызывают седативного эффекта. Антигистаминные препараты второго поколения стали широко использоваться в клинике в 80-е годы ХХ столетия. Однако у препаратов этой группы также были выявлены серьезные побочные фармакологические эффекты, связанные с их кардиотоксичностью. (терфенадин, астемизол) Стало известно, способны что некоторые блокировать ионные препараты каналы, контролирующие реполяризацию миокарда, что приводит к нарушениям сердечного ритма. Позже было выявлено, что и у антигистаминных препаратов второго поколения при повышении дозы может проявляться седативный эффект. Наиболее часто используемые в настоящее время антигистаминные препараты по степени выраженности побочного фармакологического седативного и кардиотоксического эффектов можно разделить на группы: • истинные неседативные некардиотоксические - фексофенадин; • потенциально седативные - цетиризин, лоратадин; • потенциально кардиотоксические - терфенадин, астемизол, эбастин; • седативные, широкий профиль. В настоящее время к антигистаминным препаратам предъявляются весьма строгие требования. Прежде всего, они должны отличаться: • высокоселективной блокирующей Н1-гистаминовой активностью; 128 • высокой клинической эффективностью при лечении аллергических заболеваний (КАР, САР, ХРК и др.); • высоким уровнем безопасности; • быстрым всасыванием и началом действия; • высокой биодоступностью и длительным периодом полувыведения, что позволяет добиться длительного клинического эффекта после однократного введения (не менее 24 часов); • возможностью использования совместно с другими группами медикаментов (антибиотиками, противогрибковыми, сердечными средствами и др.); • отсутствием необходимости изменять дозу препарата при нарушениях функции ЖКТ, гепатобилиарной, мочевыделительной, сердечнососудистой систем и др., в пожилом и старческом возрасте; • отсутствием тахифилаксии; • отсутствием кумуляции и пр. Все современные антигистаминные препараты в равной степени блокируют гистаминовые рецепторы (Н1-рецепторы) и отличаются лишь степенью безопасности. Наиболее низким уровнем безопасности обладали антигистаминные препараты второго поколения — терфенадин и астемизол., поэтому в 1997 году Администрация по контролю пищевых и лекарственных продуктов США (FDA) потребовала запретить использование терфенадина — первого неседативного антигистаминного препарата второго поколения. Это было связано с тем, что при применении терфенадина, клинический эффект которого оказался сопоставим с воздействием других антигистаминных средств, отмечался высокий коэффициент риска кардиотоксических осложнений. В настоящее время терфенадин и астемизол сняты с производства и их применение в клинической практике, в том числе в России, запрещено. Антигистаминные препараты второго поколения (цетиризин, лоратадин) не 129 проходят через гематоэнцефалический барьер и обладают меньшим седативным эффектом. Цетиризин детям от 1 года до 6 лет назначают по 2,5 мг 2 раза в день или 5 мг 1 раз в день в виде капель, детям старше 6 лет — по 10 мг однократно или по 5 мг 2 раза в день. Лоратадин применяют у детей старше 2 лет. Детям с массой тела менее 30 кг препарат назначают по 5 мг 1 раз в сутки, детям с массой тела более 30 кг — по 10 мг 1 раз в сутки. В 1996 году в Администрации по контролю пищевых и лекарственных продуктов США впервые был зарегистрирован новый антигистаминный препарат третьего поколения — фексофенадин. Позже были разрабатаны и другие препараты: дескарбоэтоксилоратадин и норастемизол. При создании антигистаминных препаратов третьего поколения ставилась основная задача — получить активные метаболиты, обладающие выраженным клиническим эффектом, но лишенные известных побочных свойств, характерных для антигистаминных средств второго поколения. В ходе предварительных исследований, проведенных с участием большого числа пациентов и в соответствии с принципами доказательной медицины, были продемонстрированы высокая антигистаминная активность и выраженная клиническая эффективность первого антигистаминного препарата третьего поколения — фексофенадина (телфаста) и дезлоратадина. Из метаболитов, ранее определяемых как препараты третьего поколения, для лечения аллергического ринита применяют фексофенадин и дезлоратадин. Фексофенадин используют у детей с 6 лет по 30 мг 1–2 раза в сутки, старше 12 лет — 120 мг 1 раз в сутки. Дезлоратадин применяют у детей с 2 до 12 лет по 2,5 мг 1 раз в сутки в форме сиропа, старше 12 лет — 5 мг 1 раз в сутки. В плане уменьшения выраженности симптомов аллергического ринита антигистаминные препараты менее эффективны, чем интраназальные ГКС, и сопоставимы с кромонами или даже превосходят их. Наиболее эффективно профилактическое применение антигистаминных препаратов (перед контактом с аллергеном). Добавление к терапии интраназальными ГКС антигистаминных 130 препаратов оправдано при тяжелом течении аллергического ринита, сопутствующем аллергическом конъюнктивите и атопическом дерматите. Интраназальные антигистаминные препараты (азеластин) эффективны при лечении сезонного и круглогодичного аллергического ринита. При их применении возможны жжение в носу, горький и металлический привкус во рту. Азеластин применяют у детей старше 5 лет в форме назального спрея по 1 инсуффляции 2 раза в день. Кромоны. Кромоглициевая кислота в лечении аллергического ринита менее эффективна, чем интраназальные ГКС, но отличается более выраженным действием, чем плацебо. Препарат применяют у детей с аллергическим ринитом легкого течения в форме назальных спреев по 1–2 инсуффляции в каждый носовой ход 4 раза в день. Кромоглициевая кислота — препарат первого выбора у детей до 3 лет, второго выбора — у детей старше 3 лет. Наиболее эффективно профилактическое применение препарата (перед контактом с аллергенами). Побочные эффекты выражены минимально. Комбинированная терапия. Для пациентов со среднетяжелым и тяжелым течением заболевания или при неэффективности начальной терапии возможно назначение комбинированной терапии, которая может включать интраназальные ГКС антигистаминными или кромоглициевую препаратами второго кислоту поколения. в При сочетании с достижении положительного эффекта один из компонентов терапии следует отменить. Деконгестанты. Интраназальные сосудосуживающие препараты (нафазолин, оксиметазолин, ксилометазолин) для лечения аллергического ринита применять не рекомендуется, так как через 3–7 дней их использования развивается тахифилаксия, которая проявляется «рикошетным» отеком слизистой оболочки носа. При длительном применении препаратов этой группы развивается медикаментозный ринит. Допустимо применение сосудосуживающих препаратов у больных с выраженной заложенностью носа перед назначением интраназальных ГКС в течение не более 1 нед. 131 Увлажняющие средства. Данная группа препаратов способствует увлажнению и очищению слизистой оболочки носа. АСИТ. Этот метод лечения заключается во введении возрастающих доз аллергена, к которому у больного выявлена повышенная чувствительность. Метод применяют для лечения аллергического ринита, связанного с гиперчувствительностью к пыльце растений и к клещам домашней пыли, а также, но с меньшим эффектом, при сенсибилизации к аллергенам животных и плесени. АСИТ проводят при неэффективности элиминационных мероприятий и медикаментозной терапии или при наличии нежелательных побочных эффектов от используемых препаратов. Применяют у детей старше 5 лет. Продолжительность лечения составляет от 3 до 5 лет. АСИТ проводят по индивидуально составленной схеме, под контролем аллерголога. Пациенты, получающие аллерген парентерально, должны находиться под наблюдением врача в течение 30–60 мин после инъекции (возможное время развития побочных реакций). Хирургическое лечение. Показания: • необратимые формы гипертрофии носовых раковин, развившиеся на фоне аллергического ринита; • истинная гиперплазия глоточной миндалины, существенно нарушающая носовое дыхание; • интраназальные аномалии анатомического строения; • патология придаточных пазух носа, которая не может быть устранена иным путем. Обучение пациента предполагает: • предоставление подробной информации об элиминационных мероприятиях; • ознакомление с современными методами терапии и возможными побочными эффектами; 132 • ознакомление с различными мерами профилактики обострений аллергического ринита (предсезонная профилактика, перед предполагаемым контактом с аллергеном); • проведение аллергошкол, предоставление методических материалов и пособий. Показаниями к консультации других специалистов служат: • неэффективность пероральной/интраназальной лекарственной терапии; • среднетяжелые и тяжелые персистирующие симптомы; • необходимость идентификации проведения причинно-значимых кожного аллергенов тестирования/РАСТ с целью для выполнения элиминационных мероприятий и решения вопроса о проведении АСИТ; • Наличие сопутствующих заболеваний, таких, как атопический дерматит, бронхиальная астма, хронический/рецидивирующий риносинусит; • любые тяжелые аллергические реакции, вызывающие беспокойство ребенка и родителей. Дальнейшее ведение предполагает наблюдение больного с аллергическим ринитом: • педиатром: при обострении по клиническим показаниям, в основном 1 раз в 5–7 дней; вне обострения — 1 раз в 6 мес; • аллергологом вне обострения — 1 раз в 3–6 мес. Своевременная и правильно проведенная комплексная терапия, включающая элиминацию аллергенов, АСИТ и фармакотерапию, позволяет устранить все симптомы заболевания. 4. Алгоритмы диагностики и выбора лечебной тактики при синдроме нарушения носового дыхания у детей Наиболее часто предъявляемой жалобой у ЛОР пациентов является затруднение носового дыхания. Нужно отметить, что в большинстве случаев, жалоба имеет субъективную окраску и нередко, особенно у старших детей, 133 жалобы родителей ребёнка и самого ребёнка расходятся. Количественная характеристика затруднения носового дыхания не менее важна для принятия решения о выборе тактики, объективизации клинической картины, что послужило поводом оториноларингологов к принятию декларации об Европейским Обществом обязательном проведении риноманометрии и введении её в стандарт обследования пациента с синдромом назальной обструкции. Несмотря на широчайший круг нозологических единиц, ассоциированных с синдромом затруднения носового дыхания, стереотипность мышления нередко ставит на первое место в структуре причин назальной обструкции у детей аденоиды. Для детей старшего возраста и взрослых характерен поиск между искривлением носовой перегородки и вазомоторно-аллергическим ринитом. Кроме того, существует определённая разница в подходах к лечению хронического затруднения носового дыхания у взрослых и детей, не столько в выборе фармпрепаратов, сколько в выборе тактики и техники операций. В то же время, в разные возрастные периоды значимость тех или иных причин назальной обструкции меняется. Так для новорождённых более логично думать о пороках развития полости носа (атрезия хоан/хоаны), у детей 2–3 лет не исключены инородные тела, у подростков – новообразования (ювенильная ангиофиброма). Однако, как показывает опыт, в любой возрастной группе можно столкнуться с причиной или причинами назальной обструкции, казалось бы, не вполне характерными. Так, автор имеет личный опыт первичной диагностики односторонней атрезии хоаны у ребёнка 18 лет, диагностики аплазии верхнечелюстной пазухи у ребёнка 10 лет, диагностики новообразования в возрасте 4 лет, диагностики внутриносовой локализации мозговой грыжи, имитировавшей рост полипа у ребёнка 6 лет. В то же время, перечень заболеваний, сопровождающихся заложенностью носа, неизмеримо шире. Причины назальной обструкции у детей 134 Врождённая патология: • врождённая окклюзия входа в нос; • врождённая хоанальная атрезия; • стеноз хоан; • челюстно-лицевой дизостоз: • синдром Третчер–Коллинз; • синдром Крузона. • расщелина неба; • врождённые кисты полости носа: • дермоидные; • одонтогенные. • менингоэнцефалоцеле; • bursa pharynges (Tornvaldt); • гамартома; • краниофарингеома; • хорндома; • тератома; • врождённая плоскоклеточная карцинома носоглотки. Воспалительная патология (ринит, риносинусит, аденоидит): • бактериальная; • вирусная; • простейшие (лейшманиоз); • грибы (аспергиллёз, мукромицетоз); • паразиты. Аллергическая патология: • аллергический ринит (персистирующий и интермиттирующий); • полипоз. Токсическая патология: 135 • ингаляционно (СО, химические реактивы); • медикаменты (йодиды, бромиды, гормоны); • медикаментозный ринит. Патология носоглотки: • увеличение глоточной миндалины. Травма: • деформация наружная или внутренняя (в утробе матери, при рождении, в детстве); • гематома/абсцесс носовой перегородки. Инородные тела: • инородное тело; • ринолит. Новообразования: • эктодермального происхождения; • мезодермального происхождения; • нейрогенного (эстезионейробластома); • одонтогенные: • идиопатические (ювенильная ангиофиброма). Метаболические нарушения: • кистофиброз; • патология щитовидной железы (гипер/гипотиреоидизм); • диабет; • нарушение метаболизма кальция. Идиопатическая: • цилиарная дискинезия (синдром Картагенера); • атрофический ринит; 136 • гранулёматозы и васкулиты (ревматоидный артрит, псориаз, склеродермия, саркоидоз, гранулёматоз Вегенера, срединная летальная гранулёма, Черджа-Стросса синдром, пемфигоид). Длительно существующее затруднённое носовое дыхание, являясь проявлением различных заболеваний, может вызывать в организме сходные изменения, вне зависимости от своей причины. Обструкция носового дыхания может рассматриваться в контексте диагностики синдрома храпа, ночного апноэ, деформации прикуса и лицевого скелета, энуреза. Термин «аденоидное лицо» был введён в 1872 году C.V. Tomes для описания характерных челюстно-лицевых изменений, возникающих на фоне хронической назальной обструкции. До настоящего времени врачи-ортодонты рекомендуют своим пациентам пройти обследование у оториноларинголога для исключения ЛОР патологии. В большинстве случаев, с нормализацией носового дыхания отмечается восстановление некоторых изменений челюстнолицевой области. Однако линейная связь не всегда характерна для медицины, что подчёркивал ещё Kingsley в 1889 году, описав нормальное формирование скелета лица у ребёнка с тяжёлым затруднением носового дыхания. По мнению других авторов, имеется некая индивидуальная восприимчивость к назальной обструкции, с большей чувствительностью у долихоцефалов. Возможно, более корректным термином чем «аденоидное лицо» для описания внешних изменений ребёнка с постоянным затруднением носового дыхания является термин»синдром удлинённого лица», встречающийся в англоязычной литературе как long face syndrome. Последний включает в себя увеличение вертикального размера нижней трети лица, типичное апатичное выражение и улыбку, готическое небо. К системным изменениям, сопровождающим назальную обструкцию, можно отнести лёгочное сердце – cor pulmonale. Примерами ассоциации патологии могут являться рино-кардиальный, ринобронхиальный рефлексы, поражение нижних дыхательных путей при 137 наличии очага инфекции или затруднённого дыхания на уровне верхних дыхательных путей, энурез у детей при наличии синдрома обструкции верхних дыхательных путей. С конца XIX века затруднение носового дыхания, связанное с аденоидами, трактовалось как причина энуреза, задержки развития. Этим фактам можно дать современную трактовку: после удаления аденоидов и восстановления носового дыхания ребёнок начинал дышать носом, переставал храпеть, редко болел, набирал массу тела. Улучшался аппетит. Нормальное носовое дыхание и отсутствие апноэ нормализовали структуру сна и контроль над мочеиспусканием. Улучшение слуха у детей после аденотомии давало возможность ребёнку быстро развиваться. Достоверное увеличение роста и массы тела у детей 3–10 лет после восстановления носового дыхания (в связи с удалением аденоидов) на современном этапе объясняется влиянием инсулино-подобного фактора роста (IGF-1), уровень которого с исходно низкого до операции возвращался к норме в течение 6 месяцев после операции. Многообразие причин нарушения носового дыхания и вызванных им изменений, требует введения алгоритма обследования ребёнка с подобными жалобами. Нередко при обследовании выявляются заболевания, не входящие в компетенцию оториноларинголога. Обследование ребёнка с затруднённым носовым дыханием имеет целью не только установить причину («уровень поражения»), но и уточнить степень обструкции и вызываемые сопряжённые заболевания, и проблемы. Методы обследования ребёнка с синдромом хронического затруднения носового дыхания: 1. Анамнез. Подробная беседа и чётко сформулированные вопросы всегда помогут сузить широкий перечень возможных причин назальной обструкции. Прежде всего, необходимо уточнить одно- или двустороннее затруднение носового дыхания преобладает в жалобах. Так, например, при наличии аденоидов, полипоза носа, гипертрофии носовых раковин – нос будет дышать 138 плохо с двух сторон. Одностороннее затруднение дыхания или постоянная асимметрия дыхания позволит заподозрить искривление носовой перегородки, инородное тело, новообразование. Очень характерно описывают пациенты затруднение носового дыхания при вазомоторном рините – чередование заложенности правой и левой половины носа и периодическую нормализацию дыхания. Не менее важны такие подробности, как наличие сезонного улучшения носового дыхания, ухудшения в период цветения растений, уборки комнаты, контакте с животными. Важно выяснить наличие сопутствующих симптомов, например носовых кровотечений, характерных для такого новообразования как ювенильная ангиофиброма носоглотки. Беседуя с родителями ребёнка, важно уточнить семейный анамнез и наличие аллергических заболеваний у родственников. Пассивное курение, посещение бассейна с хлорированной водой могут быть причинами хронического отёка слизистой носовых раковин и являться «функциональной», а не анатомической причиной назальной обструкции. Нередко, родителям и врачу-педиатру известны соматические заболевания ребёнка, но они не связывают плохое носовое дыхание с ними и лечат их по отдельности. 2. Наружный осмотр. Типичное лицо ребёнка с затруднением носового дыхания говорит только о самом факте наличия обструкции, но никак не указывает на причину, если, конечно же, это не деформация наружного носа. 3. Передняя риноскопия является наиболее доступным методом для уточнения целого ряда причин затруднения носового дыхания, но не всегда позволяет выявить анатомические изменения задних отделов полости носа и перегородки носа, изменения латеральной стенки полости носа. 4. Задняя риноскопия не всегда выполнима технически, так как ребёнок может не позволить осматривать носоглоточным зеркалом, введённым через рот, задние отделы полости носа и носоглотку. Кроме того, даже у старших детей может быть повышен глоточный рефлекс, и осмотр не удастся. 5. Не рекомендуется проводить пальцевое исследование носоглотки из-за высокой травматичности метода и низкой информативности. 139 6. Метод боковой рентгенографии носоглотки хорошо зарекомендовал себя, прежде всего, из-за высокой доступности на амбулаторном этапе и относительно высокой информативности при дифференциальной диагностике заболеваний носоглотки – аденоидов. Тень увеличенной глоточной миндалины на боковой рентгенограмме перекрывает воздушный столб, просвет носоглотки, что позволяет говорить о наличии аденоидов и определить их размер, степень с измерением аденоидно-носоглоточного соотношения. На основании рентгенологических данных не представляется возможным говорить о наличии или отсутствии воспаления, отёка аденоидов, наличии густой слизи и казеоза на их поверхности. 7. Компьютерная томография придаточных пазух носа позволяет детально рассмотреть как саму полость носа и носоглотки, так и все стенки пазух носа и выявить полипоз, хронический синусит, образования, пороки развития носа и пазух, грибковое тело (мицетому). 8. Эндовидео-рино-фарингоскопия, стандартом в диагностике безусловно, является верхних дыхательных заболеваний золотым путей, сопровождающихся синдромом обструкции носового дыхания. У ребёнка она выполнима с момента рождения фиброскопом 2,5 мм. У старших детей так же используется жёсткая оптика. К преимуществам относится возможность видеодокументации на цифровой носитель, консультации и обсуждения видеозаписей с коллегами при необходимости. 9. Акустическая ринофлоуметрия – количественная оценка затруднения носового дыхания. 10. Полисомнография – комплексный метод оценки нарушений дыхания во время сна при мониторировании функций кардиореспираторной системы. Особенно актуален в части диагностики храпа и сонного апноэ. 11. Осмотр врачей-консультанстов – челюстно-лицевого хирурга, ортодонта, педиатра, невролога, аллерголога. 12. Аллерготесты (RAST, риноцитограмма, исследование уровня общего и специфических IgE). 140 Общие принципы терапии Поскольку назальная обструкция не является заболеванием и имеет множество причин, то, прежде всего, нужно определиться с тактикой – консервативное лечение, операция или сочетанное лечение (например, терапия топическими кортикостероидами в сочетании с эндоскопическим удалением полипов – при полипозном риносинусите). Так же следует предостеречь от чрезмерного применения деконгестантов или сосудосуживающих капель в нос, которые являются симптоматическим средством и не решают проблему в глобальном масштабе. Кроме того, иногда наблюдается синдром отмены, «рикошета» после окончания приёма деконгестантов, и нос перестает дышать. Иными словами, достигнуть успеха в решении вопроса нормализации носового дыхания у ребёнка можно исходя из понимания причины или причин его нарушения, комплексно обследуя ребёнка у оториноларинголога и педиатра. Основная доля «неудач» при лечении затруднённого носового дыхания, по нашему мнению, приходится на случаи гипердиагностики «аденоидов» и приписывании им первопричины назальной обструкции у ребёнка. После операции аденотомии наступает разочарование родителей, так как жалобы на затруднение носового дыхания остались, и попытка объяснить проблему рецидивом разрастания «аденоидов». С этой точки зрения интересна работа B. Joshua и соавт. (2007), оценивших удовлетворенность родителей детей, перенесших аденотомию, через 3–5 лет после операции. Исследователи обнаружили таковую у 87 %. Интересным является то, что у 13 % детей, родители которых не были удовлетворены результатами, при выполнении эндоскопии носа и носоглотки не было обнаружено рецидива роста глоточной миндалины, т. е. рецидив составил 0 %. В то же время эндоскопическое обследование выявило сочетанные изменения анатомии полости носа, объясняющие сохранение назальной обструкции после аденотомии и тем самым неудовлетворенность родителей – у 13 %. 141 Таким образом, успех коррекции синдрома затруднённого носового дыхания зависит, прежде всего, от правильно установленного «уровня поражения» (нос и/или носоглотка), а так же от определения патогенеза (воспаление, аллергический процесс, вазомоторный нейро-вегетативный процесс, вторичные дисгормональные изменения слизистой оболочки носа). Нужно отметить, что в большинстве случаев у детей имеется несколько причин хронической назальной обструкции. Существуют принципы терапии, применимые практически у всех групп пациентов с синдромом назальной обструкции. К одним из таких относится ирригационная или при наличии аллергии – ирригационно-элиминационная терапия. Ирригационная терапия является исторически наиболее ранней в применении при заболеваниях носа и пазух. Традиционно применяемый физиологический раствор на современном этапе может быть заменён более удобными в использовании соблюдать несколько правил, коммерческими обусловленных растворами. Необходимо физиологией носа и мерцательного реснитчатого эпителия полости носа. Температура растворов для промывания полости носа должна соответствовать температуре тела – 36,6° С, так как функция ресничек оптимальна при температуре слизистой оболочки носа 28–33° С и прекращается при температуре 7–10° С. Нормальный рН слизи носа составляет 5,5–6,5. Если рН больше 6,5 – активность ресничек снижается. Среди положительных эффектов промывания полости носа необходимо отметить не только механическое удаление пыли, аллергенов, патогенов, но и положительное рефлекторное воздействие гидротерапии. Зачастую, простое промывание и увлажнение слизистой оболочки полости носа при вазомоторном рините приводит к улучшению носового дыхания. Исторически, ирригационная терапия с успехом применялась для лечения синуситов, о чем мы можем судить по переписке И.П. Пирогова: «Болезнь вашей жены, любезнейший Александр Леонтьевич, мне хорошо известна, я имел несколько подобных случаев и долго бился, пока не решился на вскрытие Гигморовой пазухи через зубную ячейку… Гной …застаивается в отделениях 142 пазухи; после того как ему дан будет свободный выход вниз через ячейку помогают и впрыскивания из йодистой настойки и карболовой кислоты… Купания в Лимане и Крейцнахе несколько улучшали состояние, хороши и души Крейцнахскою водою или лучше промывание посредством ирригатора… такие сквозные промывания пазухи должно употреблять несколько раз в день…Пирогов, 1872 г.». Однако при несоблюдении правил проведения ирригационной терапии, промывании и сморкании при заблокированной полости носа возможно возникновение осложнений в виде отита. Об одном из таких осложнений живописно сообщает обзор зарубежных статей, опубликованный в 1 номере за 1913 год журнала Ежемесячник ушных, горловых и носовых болезней, издававшихся в Санкт-Петербурге. Название реферата статьи: «Периферический паралич лицевого нерва, вызванный промыванием носа носовым душем». «Пациент 39 лет страдал хроническим катарром носа и ежедневно промывал его при помощи душа, после одного такого промывания появилась сильная боль в левом ухе … Через 5 дней больной просыпается с параличом n. facialis… промывание носа не следует прописывать больному… таковое должно быть произведено самим врачом, причём струю следует направлять из более узкой ноздри в более широкую … чтобы больной не глотал во время промывания …он должен высунуть язык, так как при высунутом языке акт глотания невозможен». Группа сосудосуживающих препаратов относится к наиболее востребованным средствам в терапии и хирургии патологии носа и носоглотки также вне зависимости от причин и патогенеза синдрома назальной обструкции. В большинстве случаев, эти препараты оказывают симптоматическое действие. Деконгестанты (congestion – закупорка, застой) – группа препаратов, вызывающих вазоконстрикцию сосудов слизистой оболочки. Механизм действия связан со стимуляцией альфа-адреномиметических рецепторов гладкой мускулатуры сосудистой стенки с развитием обратимого спазма. 143 История применения данного класса препаратов уходит в далёкое прошлое. Ещё 5 000 лет назад китайцы использовали травы, содержащие эфедрин для лечения насморка. В 1887 году был выделен алкалоид эфедрин из травы махуанг, в 1902 – получен фенилэфрин и в 1941 – дериват – нафазолин. Таким образом, менее чем за 100 лет победное шествие капель, облегчающих носовое дыхание, привело к необходимости предупреждать врачей о том, что «ни один класс лекарств не используется так широко и не представлен так обширно как сосудосуживающие» – писал Кали в 1945 году. Препараты комбинированного действия: • Сосудосуживающий и противоаллергический эффект: Виброцил®, санорин-аналергин. • Сосудосуживающий и противомикробный: полидекса с фенилэфрином; • Сосудосуживающий и муколитический эффект: ринофлуимуцил. К современным требованиям к деконгестантам относятся эффективность, безопасность и минимум побочных эффектов. Одним из наиболее популярных как в детской, так и во взрослой практике является комбинированный деконгестант Виброцил®. Благодаря комбинации в нем двух компонентов – α1адреноблокатора и блокатора Н1 рецепторов, при использовании Виброцила® обеспечивается противоотёчное, сосудосуживающее и противоаллергическое действие. Фенилэфрин, входящий в состав Виброцила®, является симпатомиметическим средством и при местном применении оказывает умеренное сосудосуживающее действие (за счёт стимуляции α1- адренорецепторов, расположенных в венозных сосудах слизистой оболочки носа), устраняет отёк слизистой оболочки носа и его придаточных пазух на продолжительное время. Второй компонент Виброцила® – диметиндена малеат является антагонистом гистаминовых Н1 рецепторов, оказывая патогенетическое воздействие на процессы аллергического воспаления в полости носа. 144 Важно отметить, что фенилэфрин, входящий в состав Виброцила®, не вызывает уменьшения кровотока в слизистой оболочке полости носа и околоносовых пазух, и следовательно, в меньшей степени нарушает её функции. Благодаря естественному уровню pH, сопоставимому с pH слизистой оболочки носа и изотоничности (300 m0sm), Виброцил® не влияет на функцию реснитчатого эпителия слизистой оболочки и не вызывает реактивную гиперемию, удовлетворяя основным требованиям физиологического лечения слизистой оболочки носа. Принципиально важным является то, что в отличие от других сосудосуживающих препаратов, Виброцил®, благодаря своей безопасности, может применяться курсом до 10–14 дней. Виброцил® применяется 3–4 раза в день. Чтобы препарат оказал максимальное действие, необходимо перед его применением очистить нос. Три формы выпуска (капли, спрей, гель) помогают удобно дозировать Виброцил® в разных возрастных группах. Раствор–капли назальные подходит для детей в возрасте до 1 года: разовая доза в каждый носовой ход – 1 капля. Кроме того, раствор–капли используются у детей в возрасте от 1 года до 6 лет, разовая доза составляет 1–2 капли. Закапывают их в нос, запрокинув голову. Это положение головы сохраняют в течение нескольких минут. Детям старше 6 лет и взрослым назначают спрей назальный по 1–2 впрыскивания в каждую ноздрю 3–4 раза/сут. Распылитель следует держать вертикально, наконечником кверху. Держа голову прямо, вставляют наконечник в ноздрю, 1 раз коротким резким движением сжимают распылитель Гель назальный детям в возрасте старше 6 лет и взрослым вводят в каждую ноздрю как можно глубже 3–4 раза/сут. Применение геля назального непосредственно перед сном обеспечивает отсутствие заложенности носа в течение всей ночи. Гель является наиболее удобной формой применения деконгестанта перед сном и наиболее востребован у ЛОР-хирургов при ведении послеоперационного периода (септум-операция, различные варианты 145 конхопластик, полипотомия, функциональные эндоскопические вмешательства на пазухах FESS). Двухкомпонентный состав определяет широкие возможности для рекомендации Виброцила® пациентам с круглогодичными и сезонными аллергическими ринитами в период обострения, в составе комплексной терапии у больных с острыми и хроническими заболеваниями придаточных пазух носа, с острыми отитами. Применение Виброцила® при острых ринитах особенно показано у пациентов с отягощённым аллергологическим анамнезом, больных, склонных к затяжному, продолжительному течению ринитов, а также у детей грудного и раннего возраста, для которых крайне важно, чтобы используемые препараты были одинаково эффективными и безопасными. Топические кортикостероиды немыслима современная являются препаратами без которых ринология. Лечение аллергического ринита, полипозного синусита базируется на применении местных препаратов – кортикостероидов. Можно сказать, что за последние 2–3 года большинство врачей и большая часть пациентов преодолели «стероидофобию» и пришли к осознанию эффективности, безопасности применения этих мощных противовоспалительных и противоаллергических средств. Несмотря на то, что интраназальные кортикостероиды не зарегистрированы как лечебное средство при аденоидитах и аденоидах у детей, огромен поток научной литературы, обосновывающий их применение у детей с респираторными формами аллергии и гиперплазией глоточной миндалины (аденоидов). Хирургическая коррекция: Попытка решить проблему затруднения носового дыхания при наличии анатомической формы обструкции с помощью консервативной терапии и сосудосуживающих средств приводит к затягиванию сроков решения проблемы и усугубляет ситуацию появлением побочных эффектов от злоупотребления деконгестантами. 146 Таким образом, при наличии анатомических причин для возникновения синдрома обструкции носового дыхания хирургический метод восстановления носового дыхания является оптимальным. К анатомическим вариантам синдрома назальной обструкции, требующим хирургического решения, относятся аденоиды, искривление носовой перегородки, гипертрофия носовых раковин, пороки развития (атрезия хоан), новообразования (хоанальный полип, ангиофиброма носоглотки), инородные тела носа (ринолиты). Современные ринологические операции у детей выполняются под наркозом при помощи эндоскопической техники. В заключение, ремарка по поводу возраста ребёнка и его соотношения с операцией аденотомии. Есть ли оптимум и возрастные ограничения? – Нет. Возраст не может быть показанием или противопоказанием к операциям при затруднении носового дыхания. Согласно сообщению коллег, были успешно прооперированы 24 ребёнка до 1 года с верифицированной гипертрофией глоточной миндалины, обструктивным апноэ, после выполнения эндоскопии носоглотки, полисомнографии, эхокардиографии и Ph-метрии. Выздоровление сопровождалось исчезновением всех симптомов обструкции (A. Shatz, 2004). Длительное время считалось, что искривление носовой перегородки подлежит хирургической коррекции только у взрослых. На настоящий момент возрастные ограничения для данной операции сняты при соблюдении строгих показаний к хирургической коррекции и щадящей техники – септопластики. Наш собственный опыт включает септопластику, выполненную у ребёнка 5 лет. В литературе приведены данные успешной коррекции начиная с периода новорождённости, безусловно, по строгим показаниям (A.J. Emami et al., 1996). Во многом успех операции и качество носового дыхания будет зависеть от правильного послеоперационного ухода за полостью носа. Удаление экссудата, корок, снятие послеоперационного отёка в полости носа – все это важные составляющие лечебного процесса. Одним из наиболее популярных деконгестантов для использования в послеоперационном периоде является Виброцил – гель. 147 В заключение, хотелось ещё раз подчеркнуть важность применения унифицированного системного подхода в диагностике синдрома нарушения носового дыхания у детей и индивидуальной дифференцированной лечебной тактики. Диагностика синдрома нарушения носового дыхания, на современном этапе, базируется, как правило, не только на полном представлении клинической картины, но и на «доказательных» методах, таких как эндовидеорино-фарингоскопия, акустическая риноманометрия, компьютерная томография, аллерготесты. 5. Аллергический конъюнктивит Исследования последних лет указывают на гиподиагностику аллергических заболеваний глаз и недостаточно эффективно проводимую терапию их у детей и взрослых. Эти факты связаны, прежде всего, с отсутствием точных взглядов ученых на этиологические и патофизиологические механизмы развития этой патологии. Сегодня для клинической практики крайне важно выработать единые подходы не только к классификации, но и к диагностике и терапии аллергических заболеваний глаз. Для этой цели следует разработать и принять международный согласительный документ, который регламентировал бы также критерии оценки степеней тяжести различных форм аллергических заболеваний глаз. Необходимо проведение объективных клинических исследований, направленных на улучшение качества лечения таких пациентов. 5.1. Эпидемиология АК Между тем по эпидемиологическим данным около 15–20% населения западных стран страдает аллергическими заболеваниями глаз. Анализ недавно проведенного в США исследования NHANES III (Third National Health and Nutrition Examination Survey) показал, что такие симптомы, как «эпизоды слезотечения, зуда глаз в течение последних 12 месяцев» беспокоят 40% взрослой популяции, причем показатели распространенности подобных симптомов с возрастом достоверно не менялись. Следует отметить, что одним 148 из факторов, располагающих к возникновению у 1/5 больных глазных, назальных или риноконъюнктивальных симптомов, по данным опроса являлся контакт с кошкой; другими провоцирующими факторами выступали домашняя пыль и пыльца. При сравнении распространенности аллергических заболеваний в двух близко расположенных друг от друга городах России (Светогорск) и Финляндии (Иматра) было установлено, что среди детей в возрасте 7–16 лет аллергическим конъюнктивитом страдают 3,2% и 4,7% школьников соответственно, причем у российских детей выраженность клинических проявлений аллергии протекала тяжелее.Это необычная воспалительная реакция слизистой глаза — конъюнктивы на обычные воздействия, которые не вызывают реакций у большинства людей. Конъюнктивит возникает при повышенной, генетически заложенной чувствительности организма к тому или иному веществу. Аллергический конъюнктивит нередко сочетается с аллергическим ринитом, бронхиальной астмой, дерматитом. 5.2. Клиника АК Термин «аллергический конъюнктивит» включает следующие формы заболеваний: • сезонный аллергический конъюнктивит • круглогодичный аллергический конъюнктивит • весенний кератоконъюнктивит • конъюнктивит с гиперплазией сосочков • атопический кератоконъюнктивит. Следует сказать, что такие клинические признаки, как гиперемия, зуд глаз и слезотечение, являются общими для всех вышеперечисленных форм аллергических конъюнктивитов. Патофизиологические механизмы развития сезонного и круглогодичного аллергических конъюнктивитов обусловлены аллергическими реакциями немедленного и замедленного типов. При хронических формах заболеваний, 149 таких как весенний конъюнктивит у детей и атопический кератоконъюнктивит у взрослых, морфологически выявляют наличие тучных клеток, активацию эозинофилов и лимфоцитов; по мере прогрессирования заболеваний происходит разрастание соединительной ткани, приводящее к гипертрофии сосочков конъюнктивы и фиброзу. Течение атопического кератоконъюнктивита может сопровождаться осложнениями в виде язв роговицы (бактериальной, герпетической этиологий), отслойки сетчатки, кератоконуса, катаракты, стафилококкового блефарита. Круглогодичный аллергический конъюнктивит также имеет хроническое течение, довольно часто в сочетании с назальными симптомами. Аллергический конъюнктивит может начинаться в острой форме нестерпимым зудом век, жжением под веками, светобоязнью, слезотечением с выраженным отеком и гиперемией конъюнктивы. Но чаще он протекает хронически, доставляя в течение многих лет беспокойство больным. При этом наблюдается умеренное жжение век, незначительное отделяемое, периодически зуд век. Нередко многочисленные упорные жалобы на неприятные ощущения сочетаются с незначительной клинической картиной, что вводит в заблуждение врачей и затрудняет диагностику. Аллергические конъюнктивиты относятся к числу широко распространенных заболеваний, отражая общую распространенность аллергии. Считается, что примерно каждый четвертыйпятый человек имеет те или иные проявления аллергии. Аллергические заболевания являются частой причиной потери учебного и рабочего времени. Отмечено, что у городских жителей аллергия наблюдается в три раза чаще, чем у сельских; в детском возрасте аллергия встречается в три раза чаще среди мальчиков, женщины страдают аллергией в два раза чаще, чем мужчины. В зависимости от вызывающих конъюнктивит аллергенов его симптомы могут носить сезонный характер или же быть круглогодичными. Сезонный аллергический конъюнктивит чаще всего обусловлен чувствительностью пациента к пыльце трав, деревьев, сорняков или же к плесневым грибам. Домашняя пыль, перхоть животных, средства бытовой химии, косметические и 150 парфюмерные изделия, контактные линзы, лекарственные препараты являются частыми причинами круглогодичных конъюнктивитов. Аллергические конъюнктивиты хронические, с периодами обострения, могут возникать на продукты питания, в особенности с консервантами и другими химическими добавками. Диагностика Глазные симптомы (зуд, жжение в глазах, слезотечение, а при сопутствующем кератите — светобоязнь и нечеткость зрения) характерны для такого острого заболевания, как сезонный аллергический конъюнктивит. Однако у большинства таких больных, в том числе у детей, имеет место сочетание глазных и назальных симптомов (риноконъюнктивит). Так, по данным Wuthrich и соавт., лишь у 8% больных, страдающих поллинозом, отмечались только глазные симптомы, тогда как риноконъюнктивит — у 85%, а назальные симптомы без конъюнктивита — в 6,7% случаев. В этом же исследовании сказано о том, что у 70% таких пациентов глазные симптомы протекали тяжелее, чем назальные. Слезотечение и гиперемия/зуд глаз беспокоят сильно или в среднем более 50% больных с назальной аллергией в Америке (при затратах на лечение аллергических заболеваний глаз за последнее десятилетие более $200 млн. При этом имеется тенденция к повышению денежных затрат на ~25% ежегодно). Для правильной диагностики аллергических конъюнктивитов необходимо проведение совместных консультаций окулиста и аллерголога-иммунолога с последующим аллергологическим обследованием пациента (кожные пробы и/или in vitro тесты). Особую трудность представляют больные с весенним кератоконъюнктивитом, из-за отсутствия точных критериев диагностики этого заболевания с неясным до сих пор патогенезом . Таблица № 17. Классификация АК, 151 Конъюнктивит с гиперплазией сосочков часто наблюдается при постоянном ношении контактных линз. Заболевание обостряется в период цветения растений весной. Основные жалобы больных — зуд в глазах и прозрачное или белое отделяемое, которое со временем становится густым. Возможные причины конъюнктивита с гиперплазией сосочков — полимерный материал контактных линз, антисептики, например, тиомерсал, отложения белка на поверхности линзы. Для оценки глазных симптомов разработана шкала Total Ocular Symptom Score (TOSS), включающая такие критерии, как гиперемия, зуд и слезотечение. Известно, что степень выраженности этих симптомов, изолированно или в сочетании с назальными, может сильно различаться среди больных аллергией. Возможно, это связано с недооценкой такой связи в эпидемиологических исследованиях, более мощными механизмами очищения конъюнктивальной оболочки или же меньшим контактом глаз с аллергеном. Обнаружена статистически достоверная связь между аллергическим конъюнктивитом/аллергическим ринитом и развитием острого среднего отита у детей школьного возраста. В исследовании, недавно проведенном в Бразилии, после уточнения диагноза 207 больных в возрасте 1–45 лет были распределены следующим образом: у 38,65% выставлен диагноз весеннего кератоконъюнктивита; 38,65% — атопический кератоконъюнктивит; 12,56% — круглогодичный 152 аллергический конъюнктивит и в 10,14% случаев точный диагноз не был установлен. В некоторых случаях типичная картина заболевания или четкая связь его с воздействиями внешнего аллергенного фактора не оставляет сомнения в диагнозе. Важнейшее место в диагностике занимает аллергологический анамнез, который позволяет правильно предположить аллергизирующий агент более чем у 70% пациентов. Анамнестический анализ может быть дополнен естественно возникающей и специально проводимой элиминационной и экспозиционной пробами. Первая заключается в выключении предполагаемого аллергена, вторая — в повторном воздействии им при стихании клинических явлений. Кожные аллергические пробы (аппликационная, прик-тест, скарификационная, электрофорезная) наиболее доступны, малотравматичны и в то же время достаточно достоверны. К недостаткам кожных проб следует отнести то, что их проводят не в остром периоде заболевания, а через 7-10 дней после острой аллергической реакции. Широко применяются лабораторные методы аллергодиагностики. В числе преимуществ их — высокая специфичность и возможность использования в остром периоде заболеваний. 5.3.Лечение АК Базируется на трех основополагающих принципах: устранение «виновного аллергена», иммунотерапия, лекарственная симптоматическая терапия. Больным, страдающим аллергическим конъюнктивитом, рекомендуют исключить контакт с аллергеном, назначают холодные компрессы, искусственные слезы, 2–4 раза в сутки Полное устранение действия аллергенов, если это возможно, является самым эффективным и самым безопасным методом предупреждения аллергической реакции и терапевтическим воздействием при уже развившейся клинической картине заболевания. 153 При неэффективности такого нефармакологического подхода, для улучшения контроля над глазными симптомами показана фармакотерапия следующими группами препаратов. Например, Н1-топические антигистаминные препараты (азеластин — Аллергодил; левокабастин — глазные капли для детей в возрасте ? 12 лет; за рубежом широко используют селективный антагонист Н1-рецепторов олопатадин — Опатанол, начиная с возраста старше 3 лет жизни) позволяют быстро купировать глазное воспаление, однако из-за короткого периода действия их следует применять до 4 раз в сутки. При длительном использовании возможно раздражающее действие на глаз. Больным с атопией в период цветения растений следует прекратить ношение линз из-за резкого усиления симптомов аллергии в это время. Таблица № 18. Лечение аллергических заболеваний глаз. Сосудосуживающие глазные капли (тетризолин — Октилия, Визин; нафазолин) назначают на очень короткий срок, поскольку при длительном использовании они вызывают ряд серьезных побочных эффектов (жжение, мидриаз, гиперемия или медикаментозный конъюнктивит). Для уменьшения зуда более эффективно лечение комбинированными (сосудосуживающее средство для местного применения + топический Н1блокатор) препаратами. Например, нафазолин нитрат + антазолин мезилат 154 (Санорин-Аналергин), антазолина гидрохлорид + тетризолина гидрохлорид (Сперсаллерг), которые используют до 4 раз в сутки. Стабилизаторы мембраны тучных клеток Тучные клетки конъюнктивы играют важнейшую роль в патогенезе аллергических конъюнктивитов. Как клетки-мишени аллергии, они являются источником всевозможных медиаторов аллергии, в том числе и гистамина. Эти медиаторы и определяют клиническую картину острого аллергического конъюнктивита: зуд век, светобоязнь, слезотечение, отек и гиперемию конъюнктивы, а в дальнейшем — сосочковые разрастания конъюнктивы и поражение роговицы. Препараты кромоглициевой кислота 2% или 4% — Лекролин, Хай-Кром, КромоГЕКСАЛ- назначают еще за 3–4 недели до предполагаемого контакта с аллергеном. Необходимость их приема не менее 4 раз в сутки резко снижает комплайнс больных. В отличие от классических мембраностабилизаторов, топические селективные Н1-блокаторы оказывают двойной эффект: ингибируют дегрануляцию тучных клеток и блокируют H1-рецепторы. Другой мембраностабилизирующий препарат — кетотифен — глазные капли также с успехом используют в лечении аллергического конъюнктивита. В двойном слепом рандомизированном исследовании уже через 15 мин и 2 часа спустя после его инстилляции у больных достоверно уменьшились проявления глазных симптомов, которые лучше контролировались, чем при приеме селективного антагониста Н1-рецепторов (эмедастин). Механизм действия кетотифена связан со стабилизацией мембран тучных клеток и уменьшением высвобождения из них гистамина, лейкотриенов и других медиаторов аллергии. Задитен — глазные капли 0,025% назначают взрослым и детям старше 12 лет по 1 капле 2 раза/сут в оба глаза. Длительность применения — не более 6 недель. Препарат в качестве консерванта содержит бензалкония хлорид, который способен проникать в материал мягких контактных линз, поэтому рекомендуется снимать линзы перед инстилляцией Задитен — глазные капли и 155 надевать не ранее чем через 15 мин после инстилляции. Не следует применять Задитен — глазные капли при раздражении или воспалении глаз. В случае одновременного назначения с другими глазными каплями необходимо делать перерыв между инстилляциями не менее 5 мин. Как перспективное конъюнктивитов средство терапии рассматривают сезонных аллергических топические нестероидные противовоспалительные препараты (глазные капли на основе диклофенака — Диклофенак-лонг, Наклоф, за рубежом широко используют Кеторолака трометамин 0,5%), механизм действия которых заключается в торможении активности арахидоновой кислоты. У этих препаратов отсутствуют те серьезные побочные эффекты, которые обычно присущи топическим кортикостероидам. В метаанализе восьми исследований, включавших 712 пациентов, после применения противовоспалительных средств топических обнаружено нестероидных статистически достоверное снижение выраженности кардинального симптома — зуда конъюнктивы глаз (p < 0,001; 95% доверительный интервал — 0,84–0,24) по сравнению с плацебо, тогда как на другие аллергические симптомы (гиперемия, жжение, боль, отек глаз, фотофобия, ощущение инородного тела) подобного эффекта выявлено не было. При весеннем кератоконъюнктивите ввиду отсутствия точного патогенеза и диагностических критериев заболевания большинство офтальмологов указывают на опубликованный неэффективность метаанализ антиаллергической Mantelli и соавт. терапии. был посвящен Недавно оценке эффективности терапии весеннего кератоконъюнктивита. Авторы пришли к заключению, что все доступные на сегодня глазные капли эффективно влияют на острую фазу заболевания и на все глазные симптомы, за исключением фотофобии. Однако общих рекомендаций по назначению какой-либо специфической терапии при этом заболевании нет. Есть мнение о том, что назальные кортикостероиды (флутиказона пропионат, мометазона фуроат) способны влиять на глазные симптомы. Метаанализ подтверждает высокую 156 терапевтическую эффективность топических кортикостероидов при аллергических ринитах, однако при сопутствующих глазных симптомах таким больным показано дополнительно назначение антигистаминных препаратов и/или глазных капель с целью достижения контроля над симптомами аллергического конъюнктивита. Течение более тяжелых вариантов аллергических конъюнктивитов (атопический кератоконъюнктивит, весенний кератоконъюнктивит, конъюнктивит с гиперплазией сосочков) требует назначения топических кортикостероидов в виде глазных капель или глазной мази с дексаметазоном (Максидекс, ОфтанДексаметазон), гидрокортизоновая глазная мазь, Пренацид (безопасность и эффективность препарата в детском возрасте не определены). Длительное применение глазных кортикостероидов сопряжено с повышением внутриглазного давления и формированием катаракты, в связи с чем их следует назначать коротким курсом (до 2 недель). Пероральные антигистаминные препараты нового поколения (цетиризина дигидрохлорид, дезлоратадин, фексофенадина гидрохлорид, лоратадин) широко используют в лечении глазных и назальных симптомов у больных аллергией. В плацебо-контролируемых исследованиях доказан протективный эффект этих препаратов (подавление глазных симптомов) при проведении конъюнктивальных провокационных тестов у больных поллинозом. Цетиризин достоверно влиял конъюнктивитом, на глазные что также симптомы было у больных подтверждено аллергическим с помощью конъюнктивального провокационного теста. В то же время практика показывает, что таким больным предпочтительнее назначать комбинацию пероральных и глазных антигистаминных препаратов (цетиризин + азеластин). Другой подход — сочетание кетотифена — глазные капли и Н1-блокатора (азеластин). Одновременное применение азеластина — назального спрея усиливает терапевтический эффект. Больные аллергией, как правило, нуждаются в применении других противоаллергических средств (дозированные ингаляторы, мази, 157 интраназальные средства). Потребность в лекарственных препаратах, а также клинические проявления глазных симптомов у многих пациентов существенно снижаются после курса специфической иммунотерапии. Еще в 1911 г. позитивное влияние специфической иммунотерапии на глазные симптомы было доказано с применением конъюнктивального провокационного теста с пыльцой, что в дальнейшем также было показано в многочисленных исследованиях. Установлено, что при проведении сублингвальной специфической иммунотерапии глазные симптомы поддаются супрессии в меньшей степени, чем назальные. В случае диагностирования у больного тяжелой формы аллергического конъюнктивита возможно применение глазных капель циклоспорина длительн Практически все антигистаминные препараты I поколения (димедрол, супрастин, диазолин, тавегил, пипольфен) дают седативный эффект. Эти препараты могут назначаться в порядке исключения, в силу их невысокой стоимости, но с обязательным предупреждением о возможности седативного эффекта. В большинстве стран в лечении аллергических заболеваний основное место занимают антигистаминные препараты II поколения. В нашей практике мы отдаем предпочтение кларитину. Специфика лечения определенных форм АК. Сезонные поллинозные конъюнктивиты вызываются пыльцой в период цветения трав, злаковых, деревьев. Острый поллинозный конъюнктивит начинается нестерпимым зудом век, жжением глаз, светобоязнью, слезотечением (рис. 1) Рисунок 1. Острый поллинозный конъюнктивит. 158 Избежать контакта с аллергенами практически невозможно, поэтому главное место занимают активная терапия и профилактика каплями или специфическая терапия. При острых конъюнктивитах инстилляция глазных капель сперсаллерг или аллергодил дают быстрый эффект. Уже через 5-15 минут улучшается состояние больного, уменьшается раздражение глаз. Более быстрое действие сперсаллерга связано с тем, что в состав глазных капель входит как антигистаминный, так и сосудосуживающий препараты. В первые дни препарат закапывают три-четыре раза в сутки, а при улучшении состояния — два раза в сутки. В тяжелых случаях применяют антигистаминные препараты внутрь. При поллинозных подострых и хронических конъюнктивитах мы применяем глазные капли кромогексал или аломид, которые закапывают тричетыре раза в сутки. С профилактической целью начинают закапывать кромогексал или аломид два раза в день за неделю до предполагаемого контакта. Хронический аллергический конъюнктивит. Как показывает опыт, аллергические конъюнктивиты, в том числе и поллинозные, более часто протекают не остро, а хронически, при этом наблюдается умеренное жжение глаз, незначительное отделяемое, периодически зуд век. Причем нередко многочисленные жалобы на неприятное ощущение сочетаются с незначительными клиническими проявлениями (рис. 2). 159 Рисунок 2. Хронический аллергический конъюнктивит. Среди причин стойких хронических аллергических конъюнктивитов могут быть: повышенная чувствительность к пыльце, пищевым продуктам, средствам бытовой химии, домашней пыли, перхоти животных, к сухим кормам для рыб, к лекарственным препаратам. Глазные капли кромогексал или аломид применяют два-три раза в сутки (эффективность достигает 96,6%). Могут быть использованы и глазные капли сперсаллерг, инстилляция один-два раза в сутки. Лекарственный аллергический конъюнктивит. Является одним из наиболее частых аллергических заболеваний глаз и составляет более 30% всей глазной аллергии. Наиболее часто лекарственные конъюнктивиты возникают при местном применении лекарств, но могут быть вызваны и системным введением препаратов. Вместе с тем глазные капли и мази могут вызвать поражение не только конъюнктивы, но и роговицы, кожи век, а также общую аллергическую реакцию. Причем аллергическая реакция может развиться не только на лекарственную субстанцию, но и на консервант глазных капель. Вот почему многие фирмы выпускают глазные капли не только в емкостях по 5-10 мл с консервантом, но и в малых емкостях 0,5-1 мл без консерванта. Аллергические реакции, вызываемые лекарствами, по быстроте развития обычно делятся на три группы: острый конъюнктивит — возникает в течение первого часа после введения препарата, подострый конъюнктивит — в течение суток, хронический затяжной конъюнктивит — в течение недель и месяцев (рис. 3). Рисунок 3. Лекарственный конъюнктивит. 160 Последний развивается при длительном местном применении лекарств и встречается наиболее часто (90%). Главным в лечении является немедленная отмена провоцирующего лекарства. При остром конъюнктивите необходимо на несколько дней назначить антигистаминный препарат внутрь (кларитин один раз в сутки) и местно антигистаминные глазные капли — сперсаллерг или аллергодил два-три раза в сутки. При подостром и хроническом конъюнктивите применяют аломид или кромогексал два раза в сутки, длительно. Их можно использовать и с профилактической целью при риске возникновения лекарственной аллергии. Рисунок 4. Весенний катар с крупными сосочками на конъюнктиве. Фармакотерапия: глазные капли кромогексал в сочетании с максидексом (три раза в сутки), кларитин внутрь один раз в сутки Весенний кератоконъюнктивит. Обычно поражает детей в возрасте 3-7 лет, чаще мальчиков, имеет двустороннее, преимущественно хроническое, изнуряющее течение. Наиболее характерным клиническим признаком являются 161 сосочковые разрастания на конъюнктиве хряща верхнего века (конъюнктивальная форма). Они мелкие, уплощенные, но могут быть крупными, деформирующими веко (рис. 4). Реже сосочковые разрастания обнаруживаются вдоль лимба (лимбальная форма). Иногда встречается смешанная форма. Симптомы нарастают весной и стихают осенью. Глазные капли кромогексал или аломид дают выраженный эффект, целесообразно сочетать их с инстилляцию дексаметазона (максидекс). При роговичных поражениях (эпителиопатия, эрозии, точечные инфильтраты, кератит) следует назначать аломид, инстилляцию два-три раза в день. При острых явлениях можно применять глазные капли аллергодил (два раза в сутки), сочетая их с каплями максидекс (два раза в сутки). Дополнительное системное лечение может включать антигистаминные препараты внутрь или инъекции гистоглобулина (на курс 6-10 инъекций). Рисунок 5. Конъюнктивит при ношении контактных линз Конъюнктивит большинство при ношении контактных пациентов, носящих контактные линз. линзы, Считается, так или что иначе сталкиваются с аллергической реакцией конъюнктивы: раздражение глаз, светобоязнь, слезотечение, жжение под веками, зуд, дискомфорт при вставлении линзы. При осмотре можно обнаружить мелкие фолликулы, мелкие или крупные сосочки на конъюнктиве верхних век, гиперемию слизистой, отек роговицы, точечные эрозии роговицы. Лечение требует немедленного отказа от ношения контактных линз. Инстилляция глазных капель кромогексал или аломид два раза в сутки. При острой реакции назначают аллергодил или сперсаллерг два раза в сутки. 162 Рисунок 6 Крупнопапиллярный конъюнктивит при ношении контактных линз Конъюнктивит при синдроме сухого глаза. Аллергическое воспаление слизистой, хроническое, часто сопровождаемое синдромом сухого глаза. Глазные капли кромогексал или аломид применяются один-два раза в сутки в дополнение к инстилляциям искусственной слезы (слеза натуральная, лакрисифи, три — шесть раз в сутки). Отличный и хороший терапевтический эффект мы наблюдали у 90-92% больных. Аллергическая реакция кератоконъюнктивитах. при инфекционных Многолетний опыт отдела конъюнктивитах и инфекционных и аллергических заболеваний глаз Московского НИИ глазных болезней им. Гельмгольца показал, что аллергия играет важную роль в клинической картине многих заболеваний глаз инфекционной природы: вирусных (аденовирусный конъюнктивит, герпетический кератит), бактериальных (острый конъюнктивит), хламидийных, грибковых, паразитарных. Можно считать доказанным, что аллергическая реакция также лежит в основе клиники многих хронических инфекционных заболеваний глаз. Аллергическую реакцию при инфекционной болезни глаз можно рассматривать как проявление глазной инфекции или как реакцию тканей глаза на токсико-аллергические воздействия лекарственных средств 163 предшествующей длительной терапии (антибиотики, противовирусные препараты, анестетики и др.). Признаком аллергической реакции является выраженное раздражение глаза, сопровождающееся отеком и зудом век, слезотечением, отеком и гиперемией конъюнктивы: позднее развивается сосочковая гипертрофия конъюнктивы и краевой эпителиальный кератит. Такой подход к пониманию патогенеза инфекционных заболеваний глаз открывает новые возможности предусматривающей для построения дополнительное эффективной своевременное терапии, включение антиаллергических глазных средств. В остром периоде инфекционного конъюнктивита (хламидийного, аденовирусного, бактериального) к специфической противоинфекционной терапии добавляют глазные капли аллергодил или сперсаллерг два-три раза в сутки. При подостром или хроническом течении кератоконъюнктивита для противоаллергического эффекта назначают кромогексал или аломид два раза в сутки. 6. ВОПРОСЫ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ПОЛЛИНОЗОВ. Поллиноз — классическое аллергическое заболевание, в основе которого лежит аллергическая реакция немедленного типа. Заболевание характеризуется острым аллергическим воспалением слизистых оболочек дыхательных путей, глаз, кожи. Реже в процесс вовлекаются пищеварительная, сердечнососудистая, мочеполовая, нервная системы. Заболевание отличается четкой, из года в год повторяющейся сезонностью и совпадает по времени с пылением определенных растений. Ежегодно клинические симптомы поллиноза повторяются в одни и те же месяцы, даже числа, за исключением жаркой или холодной погоды, когда период пыления растений начинается раньше или запаздывает. Характерна четкая связь с пребыванием в определенной местности, где пылят аллергенные растения. Выезд больного из данного региона приводит к исчезновению симптомов поллиноза. Интенсивность клинических проявлений заболевания зависит от концентрации пыльцы в воздухе. Поэтому больные чувствуют себя значительно хуже за городом, в 164 поле, где концентрация пыльцы выше. Дождливая погода благоприятно сказывается на состоянии больных (количество пыльцы уменьшается). Жаркая погода приводит к обильному образованию пыльцы и ведет к нарастанию клинических проявлений. В разных странах мира поллинозами страдает от 0,2 до 39 % населения. Чаще всего болеют лица от 10 до 40 лет, у детей до 3 лет заболевание поллинозом встречается редко, до 14 лет в 2 раза чаще заболевают мальчики, а возрасте от 15 до 50 лет лица женского пола. Среди горожан заболеваемость выше в 4–6 раз, чем у сельских жителей. Распространенность пыльцевой аллергии зависит от природно-климатических, экологических и этнографических особенностей. Выделены 3 основные группы аллергенных растений: древесные, злаковые и разнотравье, сорняки. Первый пик заболеваемости поллинозом — весенний — вызывает пыльца деревьев (с середины апреля до конца мая). Среди деревьев выраженной аллергенной активностью обладает пыльца березы, дуба, орешника, ольхи, клена, ясеня, платана, вяза, тополя. Второй весенне-летний подъем заболеваемости вызывает цветение злаков с начала июня до конца июля. Наибольшей антигенной активностью обладают дикорастущие (тимофеевка, овсяница луговая, ежа сборная, пырей, мятлик луговой, костер, лисохвост, райграс), культивируемые злаки (рожь, кукуруза). Третья пыльцевая волна (июль–сентябрь) связана с бурным пылением сорных трав (полынь, лебеда, амброзия, подсолнечник). Установлено, что в центральной полосе России чаще заболевание связано с сенсибилизацией к пыльце злаковых трав, деревьев, сорных трав. На юге России основные аллергены амброзия, полынь, подсолнечник, кукуруза. В Сибири в спектре сенсибилизации преобладает пыльца деревьев и злаков. В странах центральной Европы ведущая роль в этиологии поллинозов принадлежит злаковым травам и деревьям, в северной Европе — злакам и 165 сорнякам, в южной Европе — деревьям, кустарникам и травам, в США — амброзии. Известно, что существует сходство между аллергенами различных видов пыльцы. Антигены присутствуют не только в пыльцевых зернах, но и в других частях растений (семена, листья, стебли, плоды). Это является причиной появления у больных поллинозом перекрестной пищевой аллергии и непереносимости препаратов растительного происхождения. Факторы, способствующие сенсибилизации: наследственность по атопическим заболеваниям; высокий уровень сывороточного IgE; место рождения (зона высокой концентрации пыльцы растений); месяц рождения (дети, рожденные в сезон пыления, имеют большую вероятность заболеть); низкий вес ребенка при рождении; искусственное вскармливание; частые респираторные инфекции; курение; нерациональное питание; загрязнение атмосферного воздуха (промышленные и химические аллергены, ксенобиотики изменяют химический состав пыльцевых зерен, способствуют накоплению токсических компонентов). Наиболее частыми проявлениями поллиноза являются аллергический ринит (95–98%), аллергический конъюнктивит (91–95%), пыльцевая бронхиальная астма (30 — 40% больных). У ряда пациентов отмечаются кожные проявления поллиноза: крапивница, отек Квинке, дерматит. К редким проявлениям поллиноза относятся поражение урогенитального тракта (вульвовагиниты, уретрит, цистит, нефрит) и желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, боли в эпигастрии, расстройства стула). Особенностью этих вариантов поражения является сезонность развития симптомов, благоприятное течение, эффект от использования антигистаминных препаратов, присутствие других симптомов поллиноза. Описаны проявления поллиноза в виде пыльцевого аллергического миокардита. При употреблении в пищу продуктов растительного происхождения или фитопрепаратов, имеющих общие антигенные свойства с пыльцой растений, а также меда могут возникать симптомы аллергического гастроэнтерита, 166 крапивницы, отека Квинке вплоть до анафилактического шока. Такие реакции возможны и вне пыльцевого сезона. Непереносимость пищевых продуктов и лекарственных растений подробно указана в таблице 1. Для диагностики поллинозов используют данные аллергологического анамнеза, результаты специфического обследования (кожные пробы, провокационные тесты) и лабораторные методы исследования. Первичная профилактика поллиноза направлена на предупреждение развития пыльцевой аллергии. Ограничение общей антигенной нагрузки. Рациональное питание. Использование методов физического оздоровления и закаливания. Рациональное озеленение городов (использование неаллергенных растений). Для родителей с атопическими заболеваниями, планирование рождения ребенка вне сезона пыления. Вторичная — предупреждает ухудшение состояния у тех лиц, которые уже страдают поллинозом. Обучение больного и членов его семьи по вопросам лечения и профилактики пыльцевой аллергии. Контроль за концентрацией пыльцы в помещении (закрытые окна и двери, кондиционер, увлажнители и очистители воздуха, водные пылесосы). Выезд в другие климатические зоны в период цветения. Ограничение выхода на улицу в солнечную ветренную погоду. Исключение из диеты продуктов с перекрестными аллергенными свойствами. Ограничение воздействия неспецифических раздражителей (лаки, краски, химикаты). Отказ от фитотерапии. Своевременная диагностика, адекватная фармакотерапия и аллергенспецифическая иммунотерапия. 167 Не проводить профилактические прививки и плановые оперативные вмешательства в период пыления растений, на пыльцу которых у пациента аллергия. Основные принципы лечения аллергических заболеваний используются и в лечении поллиноза: аллергенспецифическая элиминация иммунотерапия аллергенов, и предсезонная фармакотерапия в период обострения. Наиболее эффективным методом специфического лечения является полная элиминация аллергенов. Больным рекомендуется: не выезжать за город и в зеленую зону, ограничение прогулок; смена одежды после прогулок; ношение темных очков на улице; душ после пребывания на улице; кондиционирование воздуха в помещении; исключение продуктов с перекрестными аллергенными свойствами и фитотерапии. В настоящее время для лечения больных с тяжелыми проявлениями поллиноза сконструированы безаллергенные палаты, снабженные системой тонкой очистки воздуха, позволяющей задерживать пыльцу. Много лет с успехом применяется аллергенспецифическая иммунотерапия (АСИТ) или специфическая аллерговакцинация. В процессе АСИТ: снижается тканевая чувствительность к аллергенам; уменьшается неспецифическая гиперреактивность тканей к различным медиаторам; уменьшаются признаки аллергического воспаления. АСИТ тормозит прирост специфического IgE, а после повторных курсов нарастает его снижение. АСИТ отличает от фармакотерапии длительное сохранение клинического эффекта после завершения курсов лечения. Чем раньше начата АСИТ на ранних этапах заболевания, тем эффективнее ее лечебное действие. Своевременно проведенное специфическое лечение предупреждает переход заболевания из легких форм в более тяжелые. Стойкий клинический эффект достигается при завершении 3–5 курсов АСИТ. Для АСИТ выбирают аллергены, элиминировать которые невозможно. Определяется индивидуальная чувствительность 168 пациентов к лечебным формам аллергенов. Существуют различные схемы проведения АСИТ (классическая, ускоренная, «молниеносная», лечение модифицированными аллергенами). Внедрены в практику неинъекционные методы АСИТ (пероральный, сублингвальный, интраназальный, эндобронхальный) Фармакотерапия поллинозов состоит в использовании фармакологических средств, направленных на устранение основных симптомов ринита, конъюнктивита, бронхиальной астмы. Гистамин — главный медиатор, участвующий в Антигистаминные развитии симптомов препараты — ринита основная и конъюнктивита. патогенетическая терапия поллинозов в период обострения. Их действие связано с блокадой Н1гистаминовых рецепторов. Принято разделять антигистаминные препараты на: седативные, или I поколения (классические), и неседативные, или II поколения. Фармакологические эффекты антигистаминных лекарственных средств (АГЛС) I поколения: антигистаминное действие (блокада Н1-гистаминных рецепторов и устранение эффектов гистамина); антихолиргическое действие (уменьшение экзокринной секреции, повышение вязкости секретов); центральная холинолитическая активность (седативное, снотворное действие); усиление действия депрессантов ЦНС; потенцирование эффектов катехоламинов (колебание АД); местно-анестезирующее действие. Антагонисты Н1-рецепторов I поколения имеют следующие недостатки: неполная связь с Н1-рецепторами (необходимы относительно высокие дозы); кратковременный эффект; блокирование М-холинорецепторов, α - адренорецепторов, кокаиноподобное и хинидиноподобное дейсствие; из-за развития тахифилаксии необходимо чередование АГЛС разных групп каждые 2-3 нед. Широкое применение в лечении поллинозов нашли АГЛС II поколения (акривастин, астемизол, цетиризин, эбастин, лоратадин, фексофенадин, дезлоратадин). Они эффективны для купирования зуда, чихания и ринореи, но не действуют на заложенность носа. При пероральном приеме 169 антигистаминные препараты оказывают выраженное действие также на конъюнктивит и сыпь. За исключением акривастина, все АГЛС II поколения используются 1 раз/сут. Акривастин, астемизол, лоратадин и терфенадин трансформируются в активные метаболиты с помощью системы цитохрома Р450 в печени. Цетиризин и фексофенадин не метаболизируются в печени и выводятся в неизменном виде с мочой и калом. Дезлоратадин (эриус) представляет собой активный метаболит лоратадина и не связан с Р450. Система цитохрома Р450 отвечает за метаболизм и других лекарственных препаратов, обладающих конкурентным действием. Одновременное назначение терфенадина и астемизола с противогрибковыми препаратами (кетоконазол), макролидными антибиотиками (эритромицин), грейпфрутовым соком приводит к кардиотоксическому эффекту, в связи с чем эти препараты исключены из продажи на территории России. У остальных препаратов II поколения отсутствуют клинические данные, позволяющие связать развитие осложнений с приемом данных препаратов. II поколение антигистаминных препаратов вызывает заметно меньше нежелательных кардиотоксических и холинергических эффектов, чем их предшественники I поколения. Лоратадин — противоаллергический эффект развивается в течение первого часа после приема внутрь и сохраняется 24 ч. Препарат не проникает через гематоэнцефалический барьер, следовательно, не влияет на ЦНС и не оказывает седативного действия; лишен антихолинергической активности. Прием пищи не влияет на абсорбцию лоратадина. Возраст, нарушение функции печени, почек не влияет на показатели фармакокинетики. Лоратадин характеризуется высоким профилем безопасности, редко встречаются жалобы на утомляемость, головную боль, сухость во рту, тошноту, сердцебиения. Возможно повышение концентрации лоратадина в плазме при сочетании с эритромицином, кетоконазолом, циметидином без изменений на ЭКГ и клинических проявлений. 170 Цетиризин — метаболит гидроксизина, в терапевтических дозах не вызывает антихолинергического и антисеротонинового эффекта, не усиливает действие алкоголя. В основном, цетиризин выводится в неизмененном виде почками, небольшое количество метаболизируется в печени. У пациентов с нарушением функции почек общий клиренс цетиризина уменьшается, в связи с этим необходимо снижение дозы в 2 раза. При применении цетиризина в терапевтических дозах не выявлено клинических нарушений способности концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, редко встречаются сухость во рту, диспептические расстройства, преходящая сонливость, головная боль, утомляемость. Препарат не усиливает действие алкоголя. Препарат разрешен к применению у детей с 2-летнего возраста. Взаимодействия с другими ЛС не установлены. Акривастин — терапевтический эффект наступает через 20–30 мин после приема, поэтому акривастин может быть рекомендован как средство неотложной помощи при острой крапивнице и отеке Квинке. Кроме того, возможен гибкий режим дозирования и прием «по необходимости». При применении акривастина необходимость корригировать дозу пожилым людям, пациентам с заболеваниями печени, сердечно-сосудистой системы отсутствует. Препарат экскретируется, в основном, почками, в связи с чем противопоказан при почечной недостаточности. При одновременном назначении со средствами, угнетающими ЦНС, алкоголем снижаются внимание и быстрота реакций. Эбастин — начало действия препарата в течение первого часа после приема. Эбастин почти полностью метаболизируется в печени, поэтому противопоказано назначение препарата при тяжелой печеночной недостаточности. При почечной недостаточности период полувыведения препарата возрастает. В терапевтических дозах эбастин, зарегистрированный в России в дозировках 10 и 20 мг, не влияет на быстроту реакции. При применении препарата редко возникают головная боль, сухость во рту, сонливость. Препарат не следует назначать одновременно вместе с кетоконазолом и эритромицином. 171 Фексофенадин — первый примененный в клинике метаболит антигистаминных препаратов II поколения. Фексофенадин — активный метаболит терфенадина, характеризуется высокой селективностью к H1гистаминовым рецепторам антиадренергических и свойств. отсутствием Фексофенадин антихолинергических не проникает и через гематоэнцефалический барьер, клинически эффективен в неизмененном виде, без предшествующего метаболизма. Фексофенадин не блокирует медленные калиевые каналы, следовательно, не вызывает изменение интервала Q-T. Препарат быстро всасывается при приеме внутрь, максимальная концентрация в плазме достигается через 1–3 ч, а длительность действия составляет 24 ч. Возможно совместное назначение с противогрибковыми препаратами и макролидами без корректировки дозы. Прием пищи не снижает абсорбции препарата, при длительном использовании нет эффекта кумуляции. Дезлоратадин — активный метаболит лоратадина. Препарат обладает сходными превосходит фармакологическимим лоратадин. свойствами, Дезлоратадин однако ингибирует по активности многие цитокины, хемокины, молекулы адгезии. Препарат назначается 1 раз/сут, безопасен при нарушении функции печени. Не вызывает сонливости и удлинения интервала Q-T на ЭКГ. Прием пищи не оказывает влияния на всасывание ЛС. Изучается антигистаминное, противоастматическое и противовоспалительное действие препарата. Топические АГЛС: азеластин и левокобастин. Препараты используются в виде глазных капель и назального спрея. Базисная терапия левокобастином и азеластином рекомендована при легких формах заболевания аллергического ринита, конъюнктивита. Возможно назначение «по потребности» в комбинации с другими препаратами. Очевидным преимуществом АГЛС является исключение побочных эффектов, которые могут возникать при применении препаратов системного действия, легкое достижение достаточно высоких местных концентраций препарата и быстрое начало терапевтического эффекта (через 15 мин после применения). Левокобастин всасывается медленно, 172 концентрации в плазме малы. 70% выводится в неизмененном виде с мочой, что требует осторожного назначения при нарушении функции почек. Возможно появление горечи во рту при лечении азеластином в форме глазных капель. Редко отмечается сухость и раздражение слизистых оболочек. Не рекомендовано использование контактных линз при применении глазных форм местных АГЛС. Для местных АГЛС взаимодействий с другими ЛС не отмечено. Топические глюкокортикостероиды-ГКС (беклометазон, будесонид, флунизолид, флютиказон, мометазон, триамцинолон) являются наиболее эффективными препаратами для контроля местных симптомов при поллинозах, особенно при выраженной ринорее и пыльцевой бронхиальной астме. Регулярное профилактическое использование топических ГКС у взрослых и детей эффективно уменьшает заложенность носа, ринорею, чихание и зуд и предотвращает развитие приступов удушья. Топические ГКС уменьшают назальную и бронхиальную гиперреактивность, активно уменьшают воспаление слизистой; эффект проявляется через 6–12 ч и достигает максимума через несколько дней. Кроме того, использование топических глюкокортикостероидов позволяет снизить курсовую стоимость лечения. Системные ГКС применяются при неэффективности других препаратов и притяжелых проявлениях поллиноза. Как правило, назначают короткие курсы (< 3 нед) до полного купирования симптомов. Кромоны, динатриевой используемые солью для лечения кромоглициевой поллинозов, кислоты представлены (кромолин, ДСКК) и недокромилом натрия. Предполагают, что кромоны блокируют кальциевые каналы мембран тучных клеток, ингибируют фосфодиэстеразу или ингибируют окислительное фосфорилирование. Эффективность кромонов при пыльцевом рините остается кортикостероидами спорной, и особенно по антигистаминными сравнению препаратами. с топическими Следовательно, кромоны не могут считаться препаратами выбора, хотя они и играют 173 определенную роль при профилактическом лечении конъюнктивитов, а также в начальных стадиях и при легких формах ринита и бронхиальной астмы. Деконгенстанты (сосудосуживающие препараты) регулируют тонус симпатической иннервации кровеносных сосудов, активируя адренергические рецепторы и вызывая вазоконстрикцию. Включают α1 -адреномиметики (например, фенилэфедрин),α2 -адреномиметики (например, оксиметазолин, ксилометазолин, норадреналина нафазолин), (например, вещества, эфедрин, способствующие псевдоэфедрин). выделению Топические деконгестанты очень эффективны в лечении заложенности носа. Длительное (> 10 дней) использование препаратов может приводить к тахифилаксии, рикошетному отеку слизистой оболочки носа и развитию медикаментозного ринита, поэтому продолжительность применения должна быть ограничена 10 днями. Не рекомендуется применение у детей младше 1 года и у взрослых старше 60 лет, беременных; при гипертензии и кардиопатии, при гипертиреозе, гипертрофии простаты, глаукоме, психических заболеваниях, при приемеα блокаторов или ингибиторов моноаминооксидазы. При пыльцевых ринитах используют и антихолинергические препараты. Ипратропиум бромид эффективен в лечении заболеваний, сопровождающихся ринореей, но он не действует на чихание и заложенность носа. Действие препарата наступает через 15–30 мин. Характерно дозозависимое побочное антихолинергическое действие. Эти препараты могут применяться в комплексе с другими средствами. Безопасность топических ГКС убедительно доказана при пыльцевых рините и астме. В больших дозах они могут давать побочные эффекты. При одновременном применении назальных и ингаляционных ГКС возможно суммирование побочных эффектов. Объем терапии поллиноза зависит от степени тяжести процесса. У больных с интермиттирующим и легким персистирующим течением используют: топические АГЛС или препараты кромогликата натрия, при неэффективности местной терапии — АГЛС II поколения. При среднетяжелым 174 течении — топические ГКС в сочетании с АГЛС II поколения. В качестве дополнительной терапии возможно применение глазных капель кромогликата натрия, ГКС, деконгестантов. При тяжелом течении поллиноза к данной терапии при крайней необходимости возможно назначение системных ГКС. Для лечения пыльцевой аллергии рассматривается возможность использования антилейкотриеновых ЛС. Таким образом, основными принципами лечения поллиноза являются элиминация аллергена, АСИТ, фармакотерапия. АСИТ назначает и проводит только врач-аллерголог, в связи с чем все больные с пыльцевой аллергией должны находиться на диспансерном учете в аллергологическом кабинете. Принципы патогенетической терапии атопического дерматита 7. АСИТ КАК ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЙ МЕТОД ЛЕЧЕНИЯ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ. Прерогативой врачей аллергологов является метод лечения аллергии, который называется аллерген-специфической иммунотерапией (АСИТ, аллерговакцинацией). С помощью этого метода и пытаются воздействовать на нарушенный (измененный) иммунный ответ. В настоящее время существует множество терминов, обозначающих этот метод лечения - специфическая иммунотерапия (СИТ), аллерген-специфическая иммунотерапия (АСИТ), специфическая десенсибилизация, специфическая гипосенсибилизация, иммунотерапия аллергенами, аллерговакцинотерапия, аллерговакцинация. Пациенты часто называют АСИТ как "прививки от аллергии" или "лечение аллергенами". Исходя из современных иммунологических представлений о механизмах "лечения аллергенами" - более верно называть этот метод аллерговакцинацией или аллерговакцинотерапией. Аллергенспецифическая иммунотерапия (АСИТ) — способ лечения атопических заболеваний, развитие которых происходит с участием IgEопосредованной аллергической реакции. Впервые АСИТ использовалась для лечения поллиноза (сезонного аллергического ринита) в 1911 году. 175 Основополагающий принцип АСИТ, который остался неизменным до настоящего времени, заключается во введении в организм пациента возрастающих доз того аллергена, к которому у больного выявлена повышенная чувствительность и который отвечает за клинические проявления заболевания. Целью лечения является снижение чувствительности пациента к естественной экспозиции данного аллергена специфическая — гипосенсибилизация [1, 12]. Со временем выяснилось, что в основе лечебного действия АСИТ лежат преимущественно иммунологические механизмы, и метод стали называть специфической (аллергенспецифической) иммунотерапией. В настоящее время довольно часто вместо определений «аллергенные экстракты» или «лечебные аллергены» используют термин «аллергенные вакцины» («аллерговакцины»). Не вдаваясь в обсуждение оправданности и удачности подобных терминологических усовершенствований, эти сведения следует привести лишь для того, чтобы практический врач был осведомлен о смысле существующих терминов. Со времени появления аллерген-специфической гипосенсибилизирующей терапии (аллерген-специфической иммунотерапии — АСИТ) накоплен огромный опыт клинического применения АСИТ. Она стала одним из наиболее научно оправданных и широко используемых эффективных методов лечения аллергических заболеваний, в первую очередь тех, которые связаны с IgEопосредованным механизмом аллергии. 7.1 Лечебные аллергены. На протяжении всей истории существования клинической аллергологии для аллерген-специфической преимущественно препараты, диагностики получаемые и лечения экстракцией использовали водно-солевым раствором активных действующих начал из различного сырья (растительного и животного происхождения), при контакте с которым возникают аллергические болезни и реакции. Такие водно-солевые экстракты помимо аллергенных содержат иные компоненты, которые отражаются на качестве препарата. 176 Поэтому аллергенные препараты подвергают специальной очистке, методы которой все время совершенствуются. Важнейшая проблема качества аллергенных препаратов, которая не решена до настоящего времени, заключается в их стандартизации. На разных континентах и в разных странах существуют свои принципы и методы стандартизации аллергенов. Понятно, что при таком подходе невозможно сопоставить аллергенную активность препаратов разных производителей, а несовершенство идентификации самих аллергенных начал в препаратах затрудняет сопоставление аллергенной активности препаратов разных серий даже одного производителя. Поэтому в настоящее время формируется общая всемирная стратегия стандартизации аллергенных препаратов, предусматривающая обязательную стандартизацию аллергенов по следующим трем признакам: суммарная аллергенная активность; биологическая активность; содержание в препарате главных аллергенов в единице массы. В европейских странах суммарная аллергенная активность препарата стандартизуется по степени вызываемой им кожной аллергической реакции (проба уколом) на чувствительных к данному аллергену пациентах, соотнесенной с кожной реакцией на гистамин. Состав аллергенного препарата характеризуют при помощи изоэлектрофокусирование, полиакриламидном использования электрофорез геле, в таких методов, додецилсульфате IgE-иммуноблоттинг, натрия как — перекрестный радиоиммуноэлектрофорез. IgE-связывающие свойства препарата оценивают в реакции торможения РАСТ (радиоаллергосорбентная техника). В настоящее время стало принципиально возможным для разных производителей определять содержание в препарате главных аллергенов, преимущественно ответственных за повышенную чувствительность организма к сложному по составу аллергену. Для этой цели в распоряжение разных стран передают международные референс-стандарты (ВОЗ), содержащие известные количества соответствующих аллергенов. 177 Новые технологии клонирования белковых молекул уже сейчас позволили получить многие важные аллергены (аллергены пыльцы растений, постельного клеща, эпидермиса некоторых животных, насекомых, ядов перепончатокрылых и пр.) в виде индивидуальных рекомбинантных белков, имеющих сравнимую аллергенную активность с соответствующими природными белковыми аллергенами. Такая новая технология облегчит стандартизацию аллергенных препаратов, позволив строго количественно определять главные аллергены в производственных сериях лекарственных форм. Выпускаемые в настоящее время отечественными производителями диагностические и лечебные аллергены стандартизуют по содержанию в препарате единиц белкового азота, а их аллергенную активность устанавливают по результатам кожного тестирования на чувствительных к этому аллергену пациентах, но количественно не оценивают ни в испытаниях in vitro, ни на пациентах. Понятно, что отечественная технология получения и стандартизации аллергенов должна быть приведена в соответствие с современным мировым уровнем, для чего необходимо обеспечение и выполнение соответствующих национальных научно-технических программ. 7.2. Механизм АСИТ Чтобы представить себе механизм действия аллерген-специфической иммунотерапии, следует напомнить основные патогенетические звенья аллергического процесса. Классические и распространенные проявления аллергии, которые подлежат АСИТ, представлены заболеваниями, связанными с образованием в организме аллергических антител, принадлежащих к иммуноглобулину Е (IgE). В случае поступления во внутреннюю среду организма аллергена последний фрагментируется в антиген-представляющих клетках до упрощенных пептидов, которые затем представляются этими клетками Т-клеткам-помощникам (Thклеткам), имеющим профиль Th2-клеток. Этот профиль характеризуется продукцией клетками таких цитокинов, как интерлейкин (IL)-4, IL-13 и IL-5, но 178 не IL-2 или интерферон (IFN)-γ. Th2-клеточный профиль имеет отношение к гуморальному иммунному ответу и, в частности, к IgE-ответу. Th1-клеточный профиль характеризуется продукцией клетками IFN-γ и IL-2, но не IL-4, IL-13 или IL-5. Между Th1- и Th2-клетками существуют реципрокные отношения, и IFN-γ ц ( итокин Th1 -клеток) тормозит (сдерживает) активность Th2-клеток, необходимых для осуществления IgE-ответа. Образовавшиеся IgE-антитела фиксируются на имеющих к ним очень высокое сродство специализированных рецепторах (высокоаффинные рецепторы для Fc-фрагмента иммуноглобулина Е — Fc(RI), расположенных на тучных клетках слизистых оболочек и соединительной ткани. Таким образом, вооруженные IgE-антителами, тучные клетки оказываются готовы к распознаванию аллергена, если он повторно сможет поступить во внутреннюю среду организма. При повторном поступлении аллерген связывается IgEантителами, происходит активация тучных клеток, в результате чего из них секретируются медиаторы (гистамин, простагландин D2, лейкотриены C4, D4, E4), фактор активации тромбоцитов — FAT (триптаза и др.), которые вызывают повышение сосудистой проницаемости и отек ткани, сокращение гладкой мускулатуры, гиперсекрецию слизистых желез, раздражение периферических нервных окончаний. Эти изменения составляют основу быстрой (ранней) фазы аллергической реакции (см. рисунок), развивающейся в течение первых минут после действия аллергена. Помимо указанных действий, высвобожденные медиаторы привлекают в зону аллергической реакции другие клеткиучастники: базофилы, эозинофилы, моноциты, лимфоциты, нейтрофилы. Пришедшие в эту зону дополнительные клетки-участники аллергической реакции активируются, в результате чего также секретируют проаллергические (провоспалительные) медиаторы. Действие этих клеток и их медиаторов формирует позднюю (или отсроченную) фазу аллергической реакции. Поздняя фаза обусловливает поддержание аллергического воспаления в ткани, хронизацию процесса, формирование и усиление аллерген-неспецифической тканевой гиперреактивности, выражающейся в повышении чувствительности 179 уже не только к конкретному аллергену, но и к разнообразным неспецифическим раздражающим воздействиям (дымы, газы, резкие запахи и пр.; см. рисунок). Звенья ранней и поздней фаз IgE-опосредованной аллергической реакции Аллерген-специфическое лечение имеет принципиальные преимущества перед всеми другими методами терапии аллергии, так как не действует на симптомы заболевания, а видоизменяет характер реагирования организма на аллерген, вмешивается собственно в патогенез заболевания и потому влияет на все патогенетические звенья аллергического процесса. Это традиционный и единственный метод лечения аллергии и бронхиальной астмы, который влияет на иммунологическую природу аллергического воспаления. То есть устраняет, а не подавляет основную причину симптомов аллергии и астмы. Клиническая эффективность АСИТ выражается в торможении внешних проявлений заболевания и уменьшении потребности в лекарственных препаратах, что обусловлено следующими, по крайней мере тремя особенностями действия СИТ. Во-первых, формируется снижение тканевой (органной) чувствительности к аллергенной экспозиции, что многократно подтверждено, помимо провокационных проб неспецифической клинических с аллергеном. тканевой наблюдений, Во-вторых, проведением возникает гиперреактивности, что, в снижение частности, устанавливается по снижению чувствительности к разным медиаторам аллергии. В-третьих, клинически эффективная СИТ сопровождается угнетением признаков аллергического воспаления. Снижение неспецифической противовоспалительное гипосенсибилизация, действие, удерживаются тканевой так же на гиперреактивности как и протяжении и специфическая длительного (многолетнего) периода наблюдений после завершения СИТ. Легко заметить, что эти эффекты СИТ объединяют в себе способы действия разнообразных современных противоаллергических фармакологических препаратов, лишь избирательно воздействующих на то или иное звено аллергического процесса. 180 7.3. Основные точки приложения действия АСИТ Известно, что у атопических больных в период естественной аллергенной экспозиции (например, в период цветения растений, к пыльце которых имеется повышенная чувствительность) возникает прирост содержания в крови IgEантител. СИТ сопровождается торможением такого прироста IgE-антител, а после повторных курсов СИТ наступает и некоторое уменьшение уровня IgEантител по сравнению с исходным. Однако прямой связи между степенью торможения продукции IgE-антител и выраженностью положительного клинического эффекта все же не существует. Давно сформировалась точка зрения, согласно которой основной механизм СИТ заключается в перестройке характера иммунного ответа на действие аллергена, состоящей в образовании так называемых блокирующих антител, принадлежащих к IgG и лишенных способности сенсибилизировать ткани, но обладающие аллерген-связывающей активностью, за счет чего они предотвращают (вернее, уменьшают) вероятность взаимодействия аллергена с IgE-антителами. И все же далеко не всегда значительное увеличение содержания аллерген-специфических IgG-антител совпадает с выраженным клиническим улучшением состояния больных. В последнее время появились сведения о том, что и образование анти-IgE-антител может быть вкладом в лечебное действие СИТ. Более всего вероятно, что образование IgG-антител, анти-IgE-антител и угнетение продукции IgE-антител опосредуют механизм СИТ лишь частично и в комплексе как друг с другом, так и с иными процессами. В последние годы накоплены сведения, указывающие на то, что СИТ, сопровождающаяся выраженным клиническим улучшением состояния пациентов, характеризуется угнетением вовлечения в искусственно провоцируемую или вызванную естественной экспозицией аллергена аллергическую реакцию тех клеточных единиц, которые опосредуют эффекторную стадию аллергии. Так, в тканях после СИТ уменьшается содержание тучных клеток, уменьшается накопление 181 клеток воспаления (эозинофилов, нейтрофилов), тормозится высвобождаемость медиаторов из клеток-мишеней аллергии (тучных клеток, базофилов) при стимуляции их специфическим аллергеном или неспецифическими активаторами. Действие СИТ затрагивает также и лимфоидные клетки таким образом, что происходит смещение их профиля от Th2-клеток в сторону Th1клеток. Все это может объяснять влияние СИТ не только на раннюю, но и на позднюю фазу аллергического процесса. Итак, СИТ обладает таким терапевтическим действием, которое распространяется на все этапы аллергического процесса и отсутствует у известных фармакологических препаратов, в том числе у имеющих полифункциональную активность. Действие СИТ охватывает собственно иммунологическую фазу и приводит к переключению иммунного ответа с Th2типа на Th1-тип, тормозит как раннюю, так и позднюю фазы IgEопосредованной аллергической реакции, угнетает клеточную картину аллергического воспаления и неспецифическую тканевую гиперреактивность. Еще раз следует подчеркнуть, что СИТ принципиально отличает от фармакотерапии длительно сохраняющийся лечебный эффект после завершения курсов лечения. 7.4. Клиническая эффективность АСИТ За 90-летний период применения СИТ накоплен огромный клинический опыт, свидетельствующий о ее высокой лечебной эффективности. По данным многочисленных исследований, в том числе проведенных в нашей стране, положительный терапевтический эффект СИТ достигается в 80-90% случаев и более. Столь высокого уровня терапевтической эффективности удается добиться при следующих условиях: правильный подбор пациентов с четко установленной IgE-зависимой природой заболевания; ограниченное число аллергенов, которые имеют значение в клинической симптоматике заболевания у данного пациента; 182 использование коммерческих стандартизованных лечебных форм аллергенов; склонность пациента к проведению СИТ и настроенность на выполнение повторных курсов лечения. Данные предыдущих лет о высокой лечебной эффективности СИТ подтверждены в последнее время в специальных работах, выполненных на основе принципов доказательной медицины. Эти исследования представляли собой двойные слепые, плацебо-контролируемые испытания на рандомизированных группах пациентов, подобранных на основании четких клинических критериев и результатов аллергологической специфической диагностики, с использованием стандартизованных очищенных аллергенов при достижении оптимальной поддерживающей дозы (порядка 5-20 мкг главного аллергена на инъекцию для таких аллергенов, как пыльца сорняков, трав, кошачья шерсть, яды перепончатокрылых) и при условии достаточной продолжительности (завершенности) курсов лечения. Основные выводы этих исследований, характеризующие клиническую эффективность СИТ, могут быть сведены к следующему. • Эффективная СИТ приводит к снижению чувствительности пациента к данному аллергену, выявляемой проведением аллерген-специфических провокационных проб, к исчезновению клинической симптоматики в период естественного воздействия аллергена или к уменьшению ее выраженности и снижению потребности в противоаллергических лекарственных препаратах. • СИТ круглогодичных высокоэффективна ринитах при аллергических (риноконъюнктивитах) и при сезонных и атопической бронхиальной астме. • В отличие от всех существующих методов лечения аллергических заболеваний, положительный эффект от СИТ сохраняется на длительный (по крайней мере в течение нескольких лет) период. • Чем моложе пациент и чем более ранняя стадия заболевания наблюдается у него при проведении СИТ, тем выше ее лечебное действие. 183 • Своевременно проведенная эффективная СИТ предупреждает переход заболевания в более тяжелые формы и трансформацию аллергического ринита в бронхиальную астму. • Клинически лечебное действие СИТ достигается при завершении повторных курсов (3-5) лечения, но может проявиться после первого курса. По вопросу о клинической эффективности СИТ, проводимой бактериальными аллергенами, существуют разные точки зрения, но, по данным целого ряда исследователей, и в этом случае может быть получен выраженный положительный клинический эффект. Место АСИТ в системе противоаллергического лечения Давно признанным и обоснованным положением аллергологии является то, что первым обязательным этапом противоаллергического лечения должно быть проведение комплекса мероприятий, направленных на исключение или ограничение аллергенного воздействия на пациента. Если элиминационные меры недостаточны, то проведение СИТ становится необходимым, разумеется при соблюдении упомянутых выше условий. Фармакотерапия аллергических заболеваний проводится в настоящее время несколькими группами противоаллергических лекарственных препаратов, позволяющих эффективно контролировать симптомы заболевания (Н1-антигистаминные средства, антилейкотриеновые препараты, стабилизаторы клеток-мишеней аллергии — препараты кромоглициевой кислоты и недокромил натрия, ксантиновые производные, β2 -агонисты, топические и системные кортикостероидные препараты). Однако, с одной стороны, применение фармакологических препаратов не должно заменять СИТ, а с другой — СИТ предусматривает дополнительное использование и фармакологических средств, если в том возникает потребность. Содержащееся в целом ряде международных и национальных рекомендаций предложение приступать к СИТ только в тех случаях, когда фармакотерапия неэффективна, не может быть принято. Это объясняется тем, что СИТ тем эффективнее, чем раньше она начала проводиться. 184 Кроме того, как указано выше, своевременно проведенная СИТ позволяет, во-первых, предотвратить переход заболевания в более тяжелые формы, а во-вторых, снижает (или даже полностью устраняет) потребность в лекарственных препаратах. Наконец, после завершения СИТ удается добиться многолетней ремиссии, чего нельзя достичь лекарственными средствами. К сказанному следует добавить и еще один аргумент, который обоснован механизмом действия СИТ. Напомним, что СИТ распространяет свое действие на все звенья аллергического процесса: на собственно иммунологическое звено, на эффекторные клетки (на тучные клетки) ранней фазы, на клетки-участники поздней фазы аллергического ответа, снижает не только аллерген- специфическую тканевую чувствительность, но и неспецифическую тканевую гиперреактивность, предупреждает расширение спектра аллергенов, к которым формируется повышенная чувствительность. Ни одно фармакологическое лекарственное средство не обладает таким полифункциональным действием. Именно в силу этих важных обстоятельств в отечественной аллергологии давно сложилось мнение о необходимости как можно более раннего начала проведения аллерген-специфического лечения, обеспечивающего профилактику обострений заболевания. 7.5 Показания к проведению аллерген-специфической иммунотерапии. АСИТ проводится пациентам от 5 до 50 лет, если доказана роль IgEопосредованной аллергии в течении заболевания. Это прежде всего респираторная аллергия - например, аллергия на пыльцу, аллергия к плесневым грибам, клещам домашней пыли и другим бытовым аллергенам, которая имеет следующие нозологические проявления: поллиноз, сезонный аллергический ринит и/или конъюнктивит; круглогодичный аллергический ринит и/или конъюнктивит; атопическая бронхиальная астма. АСИТ очень эффективна в качестве профилактики серьезных аллергических реакций на жала ос и пчел (при инсектной аллергии). 185 Особым видом специфической иммунотерапии является вакцинотерапия бактериальными аллергенами при инфекционно-аллергической бронхиальной астме. АСИТ эффективна при гормонозависимой бронхиальной астме. Доказана возможность снижения доз применяемых кортикостероидных гормонов и даже полная их отмена после проведения этого метода лечения. АСИТ оказывается эффективной и значительно облегчает течение как основного, так и сопутствующих заболеваний у больных при сочетании астмы с заболеваниями ЛОР-органов, эндокринными, сердечно-сосудистыми, гастроэнтерологическими заболеваниями и неврозами. Как проводят аллерген-специфическую иммунотерапию. Аллерген-специфическую иммунотерапию может проводить только специалист-аллерголог с опытом применения этого метода лечения. Регулярное введение небольшого количества лечебного аллергена с постепенным увеличением дозы стимулирует вашу иммунную систему. Со временем развивается "устойчивость" к аллергену. В качестве лечебных препаратов используются очищенные аллергены, аллергоиды или другие модифицированные аллергены. Лечение длится не менее 3-х месяцев (применение "укороченных" схем, в течение 2 - 3 недель, - малоэффективно). Частота инъекций - от 1 раза в день в начале курса, до 1 раза в 7 - 10 дней в конце курса лечения. Инъекции аллергена проводят одноразовыми инсулиновыми шприцами подкожно и самыми тонкими иглами, что исключает болезненность. АСИТ - довольно длительный метод лечения, но результатом его успешного проведения может стать значительное снижение потребности в лекарственных средствах и, возможно, полное прекращение симптомов аллергии или приступов удушья на много лет! Пока ваша иммунная система не отреагирует на введение аллергенов, Вы можете все еще нуждаться в лекарственных препаратах, которые Вы уже используете. После двух - трех месяцев лечения ваша потребность в лекарствах уменьшится, а ваши симптомы станут менее выраженными. 186 7.6. Эффекты аллерген-специфической иммунотерапии. АСИТ предупреждает расширение спектра аллергенов, к которым формируется повышенная прогностическое и чувствительность. профилактическое Это значение. имеет огромное Приостанавливается естественное развитие атопической болезни, которая без курсов АСИТ заканчивается полисенсибилизацией (множественная чувствительность к аллергенам). АСИТ предупреждает утяжеление течения аллергического заболевания и переход более легких клинических проявлений (аллергический ринит) в более тяжелые (бронхиальная астма). После курса АСИТ уменьшается потребность в противоаллергических и противоастматических лекарственных препаратах. Сокращается частота использования симптоматических лекарств и препаратов неотложной помощи - антигистаминные препараты, бронхолитики и т.п. Снижается необходимая потребность в препаратах базисной противовоспалительной терапии, в том числе гормональных средств. После проведения полноценного курса АСИТ отмечается длительная ремиссия аллергического заболевания. При проведении предсезонной аллерговакцинации при поллинозе (перед сезоном аллергии на пыльцу) высока вероятность, что Вы не будете испытывать никаких проблем в работе, отдыхе и спорте в период вашего обычного обострения поллиноза. Эффективность аллерген-специфической иммунотерапии. Примерно у 90% людей с аллергическим ринитом или поллинозом, кто прошел полный курс АСИТ, отмечается ОТЛИЧНЫЙ или ХОРОШИЙ эффект. АСИТ по-прежнему считается основным методом лечения бронхиальной астмы, который воздействует на иммунологическую причину аллергического воспаления в бронхах, и является, пожалуй, единственным методом терапии, обеспечивающим длительную ремиссию бронхиальной астмы. Вероятность ремиссии заболевания в течение 20 лет после окончания 3-летнего курса лечения оценивается в 70%. 187 Главными моментами, которые определяют конечную эффективность курса АСИТ, являются изначальный выбор лечебного аллергена (аллерговакцины) и схемы лечения. Врачебные ошибки на этапе выбора лечебного аллергена (аллерговакцины) - это самая частая причина неэффективности или малой эффективности АСИТ (аллерговакцинации). Именно здесь должны максимально проявиться искусство и опыт врачааллерголога. Важным моментом, определяющим эффективность АСИТ, является суммарная доза лечебного аллергена (аллерговакцины) за курс лечения, которая должна быть значительной. При использовании распространенных "укороченных" схем (обычно в госпитальных условиях) доза лечебного аллергена низкая, а как следствие страдает эффективность. В ряде случаев положительный эффект АСИТ можно усилить с помощью одновременного иммуномодулирующего лечения. 7.7.Методы и схемы проведения АСИТ Выбор аллергенов для проведения АСИТ осуществляется на основе данных специфической аллергологической диагностики. Для АСИТ отбирают аллергены, элиминация которых невозможна (пыльца растений, клещи домашней пыли, споры грибов, яд насекомых), и которые, несомненно, провоцируют симптомы аллергического заболевания у данного пациента. Установление клинически значимого аллергена из числа многих тех, к которым анализируя есть повышенная данные чувствительность, аллергологического проводят анамнеза, аллергологи, кожных проб, провокационных назальных и конъюнктивальных тестов. Обязательным условием назначения АСИТ является предварительная оценка индивидуальной чувствительности больного к лечебным формам аллергенов, которая проводится методом внутрикожного или прик-титрования десятикратными разведениями аллергена. Основным методом проведения АСИТ является классический, при котором аллерген вводится подкожно с постепенно возрастающими от одного 188 до нескольких дней интервалами. Существуют также схемы краткосрочной АСИТ: ускоренный - с подкожным введением аллергена 2-3 раза в день, "молниеносный" - вся терапевтическая доза вводится в течение 3 суток подкожно, в равных дозах через 3 часа с адреналином, наконец, "шок"-метод курсовая доза аллергена вводится в течение 1 суток подкожно через 2 часа, в равных дозах с адреналином. Применение всех краткосрочных вариантов АСИТ рекомендовано только в условиях специализированного стационара. К ускоренным методам проведения АСИТ прибегают в тех случаях, когда необходимо сократить период времени, затрачиваемый на достижение поддерживающих доз аллергена. Такая необходимость возникает при коротком интервале времени, остающемся до момента начала очередного сезона цветения аллергенных растений или при предпочтении пациентом провести лечение за более короткий отрезок времени. Описаны также неинъекционные методы АСИТ: • пероральный, предусматривающий одномоментное проглатывание специально приготовленного аллергена в каплях, капсулах или таблетках; • сублингвальный, при котором аллерген удерживается сублингвально в течение 1-2 мин, а затем проглатывается или выплевывается; • интраназальный, при котором водная или порошкообразная форма аллергена вводится в нос с помощью специального устройства или пипетки; • эндобронхиальный, заключающийся в доставке жидкого или порошкообразного аллергена в бронхи с помощью специального ингалятора. Наибольшее распространение имеет сублингвальный вариант АСИТ, широко применяемый в педиатрической практике. Его достоинствами являются хорошая переносимость больными лечебных доз препаратов, возможность достижения очень высоких курсовых доз аллергена, низкая степень риска развития анафилактических реакций, отсутствие риска переноса опасных для жизни инфекций, существующий при инъекционном введении препаратов. В ряде исследований эффективность этого метода АСИТ оценивается очень высоко. 189 Совершенствование АСИТ Совершенствование СИТ и лечебных форм аллергенов направлено, с одной стороны, на снижение способности лечебных препаратов вызывать аллергические реакции, а с другой — на сохранение или усиление их иммуногенных свойств. Это необходимо для повышения терапевтической эффективности СИТ и улучшения профиля безопасности лечебных форм аллергенов. Для достижения такой цели используются как изменение способов введения и доставки лечебных аллергенов, так и разнообразные методы модификации самих аллергенных начал. Помимо инъекционного введения аллергенов испытываются разные варианты местной (топической) СИТ в виде приема аллергенов через рот, интраназального, ингаляционного введения, введения аллергенов в составе липосом. Пока что не получены окончательные доказательства достаточной эффективности подобных приемов. Модификация аллергенов достигается разными способами: полимеризацией аллергенов (формальдегидом, глутаровым альдегидом и пр.), получением сорбированных форм (на L-тирозине, на гидроокиси алюминия), применением разнообразных природных и синтетических носителей, аллерген-IgG-содержащих комплексов, использованием вместо самих аллергенов кодирующей их плазмидной ДНК, IgE-связывающих аллергенных гаптенов (неспособных активировать клеткимишени аллергии, но связывающихся с IgE и предупреждающих тем самым последущее соединение биотехнологическими антитела приемами с отдельных аллергеном), молекул полученных аллергенов и их фрагментов. Приведенный перечень научных направлений, разрабатываемых в настоящее время, свидетельствует о том огромном интересе, который проявляют исследователи всего мира к проблеме аллерген-специфического лечения аллергических заболеваний. Правда, большинство этих разработок находятся пока что на стадии экспериментальных исследований, но некоторые уже сейчас внедрены в широкую медицинскую практику, в том числе в нашей стране. Так, 190 осуществляется выпуск коммерческих полимеризованных аллергенов (аллергоидов), которые имеют сниженную аллергенную активность, но сохраненную иммуногенную. Благодаря этому аллергоиды могут быть использованы в более высоких поддерживающих дозах, но с менее частым введением лечебных доз, чем водно-солевые экстракты. Это обеспечивает большую терапевтическую эффективность, лучший профиль безопасности и большее удобство проведения СИТ. В Институте иммунологии МЗ РФ на протяжении ряда лет выполнялись работы по направленной модификации иммуногенных и аллергенных свойств распространенных аллергенов путем получения комплексных соединений молекул аллергенов и иммуностимуляторов. Результатом этих работ явилось создание лечебных препаратов на основе аллергоидов пыльцевых аллергенов и иммуностимулятора полиоксидония. Эти препараты в настоящее время подготовлены для проведения клинических испытаний. Разработка этих новых и высокоактуальных научных направлений обеспечит повышение эффективности аллерген-специфической терапии, еще более расширит ее использование. Таким образом, АСИТ показана • пациентам с аллергическим ринитом (риноконъюнктивитом) • пациентам с легкой и среднетяжелой формой бронхиальной астмы, при показателях FEV1 более 70% от должных величин после декватной фармакотерапии • пациентам, страдающим анафилактическими реакциями на яд жалящих насекомых • пациентам, у которых симптомы болезни не контролируются в должной степени • После элиминации аллергенов или если полноценная элиминация аллергена невозможна • Пациентам, имеющим как бронхиальные, так и риноконъюнктивальные симптомы 191 • Пациентам, отказывающимся от длительного (постоянного) приема фармакологических препаратов • Пациентам, у которых фармакотерапия вызывает нежелательные побочные эффекты после элиминации аллергенов или если полноценная элиминация аллергена невозможна • Пациентам, имеющим как бронхиальные, так и риноконъюнктивальные симптомы • Пациентам, отказывающимся от длительного (постоянного) приема фармакологических препаратов • Пациентам, у которых фармакотерапия вызывает нежелательные побочные эффекты Таблица 18. Показания при аллергическом рините: согласно меморандуму ARIA2 Меморандум АRIA Cпецифическая иммунотерапия Легкие периодические симптомы Не рекомендуется Умеренные/тяжелые периодические показано симптомы Легкие постоянные симптомы Умеренные/тяжелые постоянные симптомы Таблица № 19. Показания при атопической астме: согласно меморандуму ВОЗ Меморандум ВОЗ Степени тяжести астмы Легая интермиттирующая Легкая персистирующая Среднетяжелая персистирующая Тяжелая персистирущая неконтролируемая астма Специфическая иммунотерапия Не рекомендуется показано показано противопоказано 192 7.8. Противопоказания к АСИТ • Тяжелые иммунопатологические состояния и иммунодефициты • Активно протекающее раковое заболевание (опухоль, находящаяся под контролем в течение нескольких лет, не является противопоказанием) • Тяжелые психические расстройства • Лечение бета-блокаторами, включая топические формы • Невозможность соблюдения пациентом схемы назначенного лечения • Тяжелая фармакотерапией форма (FEV1 бронхиальной менее 70% астмы, после не контролируемая проведения адекватной фармакотерапии) • Сердечно-сосудистые заболевания, при которых возможны осложнения при использовании адреналина (эпинефрина) • Наличие в анамнезе анафилактического шока на АСИТ (для подкожного метода) Временные противопоказания • Нестабильная (неконтролируемая астма) • Любые другие нестабильные аллергические проявления (прогрессирующий ринит, генерализованная крапивница, и т.п.) • Лихорадка • Любые интеркуррентные заболевания в стадии обострения – АСИТ начинают после выздоровления/ достижения ремиссии. Хронические заболевания вне обострения (за исключением перечисленных выше) не являются противопоказанием к проведению АСИТ • Вакцинация (не следует проводить инъекцию АСИТ и профилактическую вакцинацию в один день) • Беременность. Фазу наращивания доз не следует начинать во время беременности. В отечественной и зарубежной аллергологии имеются сведения 193 о проведении АСИТ беременным женщинам, однако влияние АСИТ на плод изучено недостаточно. В связи с этим, при наступлении беременности на фоне АСИТ рекомендуется прекратить АСИ Дополнительные противопоказания для сублингвального метода АСИТ: • Персистирующие повреждения слизистой оболочки ротовой полости: язвы, эрозии • Персистирующие заболевания пародонта • Открытая рана в полости рта • Недавняя экстракция зуба, другие хирургические манипуляции в полости рта • Гингивит, сопровождающийся кровоточивостью десен Как и когда начинать лечение Поскольку доказана более высокая эффективность АСИТ на начальных стадиях аллергического заболевания и у пациентов с недавно развившейся аллергией – рекомендуется рассматривать вопрос оназначении АСИТ сразу же при постановке диагноза аллергии 1 типа (IgE-опосредованной) и выявлении причинно-значимых аллергенов. АСИТ может быть начата сразу после установления диагноза, если: • Основные клинические симптомы аллергии купированы или находятся под контролем • До начала сезона цветения причинно-значимых растений остается достаточно времени (это «достаточное» время различно для разных препаратов и терапевтических схем, к примеру, терапию препаратом Фосталь® «Аллерген пыльцы деревьев» инициируют за 4 и более месяцев до начала сезона цветения причинно-значимых растений) • В педиатрической практике – возраст пациента 5 лет и старше • Отсутствуют другие абсолютные или временные противопоказания к АСИТ 194 Протоколы/ терапевтические схемы АСИТ не являются универсальными – они уникальны для каждого метода и препарата. Различия в схемах обусловлены различиями в химических и терапевтических свойствах препаратов. Для достижения максимальной эффективности и безопасности лечения очень важно в точности следовать протоколу,разработанному и проверенному производителем препарата. К примеру, при использовании безадъювантных аллергенов обычно рекомендуется прекращать лечение на время сезона цветения причиннозначимых растений из соображений безопасности (уровень концентрации таких аллергенов в крови не стабилен, и при добавлении «естественных» аллергенов возрастает риск нежелательных реакций). При использовании аллергенов на адъювантной основе – доза снижается на 50%, но лечение не прекращается – для достижения эффекта и минимизации рисков важно обеспечить постоянное «фоновое» присутствие аллергена в организме пациента, а стабильность концентрации гарантирована адъювантом. Клиническая эффективность обусловлена следующими особенностями действия АСИТ 1. Формируется снижение тканевой (органной) чувствительности к аллергенной экспозиции, что многократно подтверждено как результатами клинических наблюдений, так и проведением провокационных проб с аллергеном. 2. Возникает снижение неспецифической тканевой гиперреактивности, что, в частности, устанавливается по снижению чувствительности к разным медиаторам аллергии. 3. Клинически эффективная АСИТ сопровождается снижением признаков аллергического воспаления. В среднем, эффективность АСИТ проявляется в промежутке между 6 и 12 месяцами при круглогодичной аллергии или после одного-двух сезонов цветения при сезонной аллергии. В случае отсутствия улучшений после одного года лечения круглогодичной аллергии или двух сезонов лечения при сезонной 195 аллергии необходимость проведения АСИТ у данного пациента следует пересмотреть. Лечение необходимо продолжать в течение 3–5 лет (или 3–5 последующих сезонов цветения при сезонной аллергии). Эффективность АСИТ сохраняется после окончания лечения. Снижение неспецифической тканевой гиперреактивности и противовоспалительное действие, так же, как и специфическая гипосенсибилизация, удерживаются на протяжении длительного (многолетнего) периода наблюдений после завершения АСИТ. Согласно некоторым исследованиям, в основе эффективности АСИТ лежит изменение соотношения между Th1 и Th2-клетками. Как показано на риc. 2, после первого года терапии это соотношение меняется незначительно, но существенно возрастает доля «наивных» Th0-клеток. После второго года лечения заметно возрастал уровень Th1-клеток, что дает основание предполагать своего рода «созревание» иммунного ответа, обеспечивающего стойкий эффект терапии. 7.10. Вопросы безопасности и качества медицинской практики при АСИТ В ходе проведения СИТ в ответ на введение аллергена могут возникать нежелательные побочные эффекты в виде местных или системных реакций. К местным реакциям относят те, которые возникают в месте введения аллергена и характеризуются местной гиперемией, иногда чувством зуда в области инъекции, признаками отека ткани. Эти реакции обычно возникают в первые 30 минут, хотя следует иметь в виду, что они могут проявиться и в более отдаленные сроки. Возникновение местных реакций является поводом для коррекции дозы аллергена (ее уменьшения) в последующее введение. Системные реакции — это реакции, возникающие вне области введения аллергена. Обычно они появляются в пределах нескольких минут после инъекции аллергена и в редких случаях — спустя 30 минут. Обоснованным является подразделение системных реакций на те, которые не угрожают жизни пациента, и угрожающие (анафилактический шок, отек жизнено важных 196 органов — отек гортани). К системным реакциям могут быть отнесены такие, как головная боль, боли в суставах, ощущение дискомфорта. К умеренным признакам системных реакций относят легкие проявления ринита или бронхиальной астмы (пиковая скорость выдоха не ниже 60% от должной величины или от показателя пациента в период стойкой ремиссии), хорошо контролируемые соответствующими лекарственными антагонистами или ингаляционными β2 степени реакции соответствуют препаратами (Н1- -агонистами). Более выраженной признаки крапивницы, отеки Квинке, нарушение бронхиальной проходимости (показатели пиковой скорости выдоха ниже 60% от должной величины или от показателя пациента в период стойкой ремиссии), контролируемые соответствующим лечением. Угрожающие жизни реакции требуют проведения интенсивной терапии. При возникновении системных реакций обязательным является пересмотр программы СИТ для данного пациента. Хотя существуют указания на то, что время наступления системных реакций коррелирует с их тяжестью, следует иметь в виду, что эти реакции могут возникать и через 30-60 минут после инъекции аллергена. Интенсивность местной реакции не является надежным индикатором проявления системной реакции. В ряде исследований, обобщающих большое число наблюдений, показано, что, как правило, системные реакции возникали в отсутствие предшествующей сильной местной реакции. Анализ системных реакций показывает, что в большинстве случаев они возникали вследствие отклонения от принятых правил проведения СИТ. В частности, выявлены следующие факторы: • ошибка в используемой дозе аллергена; • использование аллергена в ходе СИТ из нового флакона (переход на другую серию, с другой аллергенной активностью); • чрезвычайно высокая степень повышенной чувствительности пациента (и, соответственно, недостаточно скорректированный режим доз); 197 • введение аллергена больным бронхиальной астмой в период клинических проявлений заболевания; • введение очередной лечебной дозы аллергена на фоне обострения заболевания; • одновременное использование пациентами β-блокаторов. Перед исследователями, занимающимися изучением клинической эффективности и безопасности СИТ, неоднократно вставал вопрос о возможности снижения риска возникновения системных реакций путем предварительного использования противоаллергических фармакологических средств. Как вариант предлагали проводить премедикацию комбинацией метилпреднизолона и кетотифена, препаратами теофиллина длительного действия. Такие предложения небезупречны, поскольку теофиллин может обладать нежелательным действием на сердечно-сосудистую систему, а кетотифен — седативным эффектом. Что касается стероидных препаратов, то их применение в данном случае не может быть оправданным, так как нельзя исключить угнетающего действия именно на Th1-тип иммунного ответа, с которым связывают лечебный эффект СИТ. Имеются специальные данные, в том числе двойных слепых, плацебоконтролируемых исследований, антигистаминные препараты свидетельствующие (Н1-антагонисты) о том, уменьшают что частоту возникновения системных и тем более местных реакций при СИТ. Ранее, в период применения Н1-антагонистов первого поколения, их использование для данных целей считалось неоправданным. Такие ограничения были связаны с опасениями, что применение этих препаратов, не предотвратив самой системной реакции, может сделать незаметными ее клинические предвестники, вследствие чего будут пропущены начальные признаки системной реакции. Эти опасения вполне обоснованны, так как Н1-антагонисты первого поколения, с одной стороны, имеют относительно слабое сродство к Н1-рецепторам гистамина, а с другой — обладают седативным действием, вследствие которого пациент теряет адекватную оценку своего состояния. Кроме того, другие 198 побочные действия антигистаминных препаратов первого поколения (прежде всего это действие на сердечно-сосудистую систему) могут усилить проявления системных реакций. Положение существенно изменилось с появлением Н1-антагонистов второго и третьего поколений, обладающих высоким сродством к Н1рецепторам (т. е. очень высокой избирательной антигистаминной активностью), не имеющих седативного действия (или имеющих слабо выраженный седативный эффект) и нежелательных побочных действий, присущих их предшественникам. Эти препараты эффективно предотвращают появление местных реакций при СИТ и снижают частоту возникновения системных реакций. Понятно, что предпочтение в этом случае должно быть отдано препаратам, имеющим наилучший профиль безопасности, высокую антигистаминную активность и не обладающим седативным действием. Таким препаратом, как известно, является Н1-антагонист третьего поколения — фексофенадин (телфаст), представляющий собой фармакологически активный метаболит препарата второго поколения (терфенадина). Он имеет безупречный профиль безопасности, у него отсутствуют кардиотропные (кардиотоксические) свойства и он совершенно не обладает седативным действием. По сравнению с многомиллионным числом инъекций аллергенов, осуществляемых ежегодно во всем мире, частота возникновения нежелательных системных реакций является низкой. Проблемы, связанные с возникновением осложнений СИТ в виде тяжелых системных реакций, появляются в тех странах, в которых к проведению СИТ допускают не специалистов-аллергологов, а врачей других специальностей и врачей общей практики. Так было, например, в Великобритании, где с 1957 по 1986 год зарегистрировано 26 смертельных случаев, которые могли быть связаны с проведением СИТ. При анализе этих случаев оказалось, что они были обусловлены непрофессиональным выполнением СИТ. Напротив, в странах, в которых СИТ выполняют только специалисты, имеющие опыт и узаконенное право проведения такого лечения, а само лечение осуществляется в 199 специализированных медицинских учреждениях, имеющих необходимые средства для лечения возможных побочных эффектов, системные реакции если и возникали, то не приводили к серьезным последствиям. Так, в Дании при анализе проведенных 10 тыс. лечебных инъекций в аллергологическом отделении Национального университета в Копенгагене не установлено ни одного случая системных анафилактических реакций. Аналогичные данные получены в аллергологических кабинетах Москвы, которые сейчас располагают уже 40-летним опытом применения СИТ. Поэтому обязательным является соблюдение следующего правила: аллерген-специфическая иммунотерапия (аллерген-специфическая гипосенсибилизация) должна выполняться только обученными специалистами (врачами-аллергологами), имеющими опыт проведения этого лечения, в условиях аллергологического кабинета или стационара. Именно в специализированном аллергологическом подразделении предусмотрено наличие необходимых средств не только для проведения СИТ, но и для купирования побочных реакций, если они возникают. Такие правила соблюдались в нашей стране с момента создания в ней аллергологической службы в начале 60-х годов, благодаря чему отечественная аллергология смогла избежать печального опыта стран, в которых к проведению СИТ допускали иных специалистов, в частности врачей широкого профиля. Обязанностью врача широкого профиля является направление пациента с установленным диагнозом аллергического заболевания или с подозрением на такой диагноз к врачу-аллергологу для решения, в частности, вопроса о проведении СИТ. ■ Международными рекомендациями и руководством по качественной медицинской помощи предусмотрено, что инъекция экстракта аллергена должна производиться врачом или медицинской сестрой под наблюдением врача. При себе всегда следует иметь набор для оказания первой помощи 200 Оборудование, рекомендуемое для учреждений, в которых проводится подкожная иммунотерапия 1. Адреналина хлорид раствор для инъекций, 1 мг/мл 2. Оборудование для оксигенотерапии 3. Оборудование для внутривенных инъекций и инфузий 4. Антигистаминные препараты для приема внутрь и для инъекций 5. Сальбутамол или тербуталин: в виде аэрозоля (+спейсер) или в виде раствора для небулайзера (+ небулайзер) 6. Кортикостероиды для приема внутрь и в виде растворов для внутривенного введения Правильное квалифицированым применение персоналом этих препаратов позволяет и оборудования обеспечить эффективную неотложную помощь на начальном этапе при абсолютном большинстве (если не при всех) системных реакциях на введение аллергенов (аллерговакцин). Важным моментом при этом является быстрое выявление системных реакций и немедленное введение при таковых адреналина. Перед инъекцией АСИТ необходимо • Проверить набор для оказания первой помощи (подробности представлены выше) • Проверить состояние пациента – выяснить: – Любые реакции, которые могли быть следствием предыдущей инъекции; – Любые реакции, которые могли бы считаться относящимися к терапии (инфекция, или приступ бронхиальной астмы, или обострение симптомов аллергии) – Любые препараты, принимавшиеся в перерыве между инъекциями АСИТ. Пациенты, принимающие β-адреноблокаторы (включая местное лечение), не должны получать АСИТ 201 – Убедиться, что у пациентов с бронхиальной астмой пиковая скорость выдоха >70% от должных величин или от «наилучшего личного» показателя • Проверить лечебный препарат (аллерген): – Уточнить состав, концентрацию и срок годности аллергена – Проверить дозу, которая должна быть введена, путем сравнения ее с предшествующей дозой и с графиком введения доз Инъекция • Уточнить период времени с момента последней инъекции • Использовать одноразовый шприц 1 мл (с градуировкой 1/100) • Встряхнуть флакон и с соблюдением правил асептики набрать в шприц точный объем раствора, который подлежит введению • Введение производится путем точной глубокойподкожной инъекции в нижнюю дельтовидную область руки. Всегда оттягивать поршень шприца назад, чтобы убедиться, что игла не попала в кровеносный сосуд После инъекции • Понаблюдать за пациентом в течение 30–60 минут после инъекции: Для пациентов из группы высокого риска (например, с высокой степенью сенсибилизации) требуется более длительный период наблюдения • Перед тем, как пациент покинет кабинет врача или клинику, следует проверить место инъекции • Порекомендовать пациенту до окончания дня избегать интенсивной физической нагрузки, горячей ванны и сауны, соблюдать диету с исключением алкоголя, непереносимых продуктов (в случае наличия пищевой непереносимости) • Порекомендовать пациенту проконсультироваться с врачом или обратиться за неотложной помощью в случае развития отсроченной реакции Основные текущие риски при применении подкожной иммунотерапии • Ошибки в дозировке • Наличие симптомов бронхиальной астмы 202 • Высокая степень сенсибилизации • Инъекции из новых флаконов • Инъекции, выполненные в периоды обострения симптомов Отложить инъекцию необходимо: • При интеркуррентном заболевании. Провести курс лечения сопутствующей патологии, после чего вернуться к проведению АСИТ (после выздоровления) • При вакцинации. Вакцинацию против инфекционных заболеваний следует запланировать на день, не совпадающий с днем проведения инъекции АСИТ (минимальный интервал между инъекцией АСИТ и вакцинацией – 36 часов) Побочные эффекты Местные реакции возникают в месте инъекции: • Гиперемия и отек • Подкожные уплотнения (узлы) (только при введении экстрактов, адсорбированных на гидрохлориде алюминия) Местные реакции можно разделить на те, которые возникают в течение 20–30 минут и на реакции, которые развиваются позднее, чем через 30 минут после инъекции. Местные реакции могут доставлять пациенту дискомфорт. Выраженные местные реакции не предсказывают начало последующей системной реакции Системные реакции характеризуются генерализованными проявлениями и/или симптомами, возникающими вне места инъекции. Эти реакции, как правило, начинаются в течение нескольких минут после инъекции и редко – в течение 30–40 минут. Классификация системных реакций при АСИТ (Европейская академии аллергологии и клинической иммунологии (EAACI)) 1) Неспецифические реакции 203 Реакции, вероятно, не опосредованные IgE, то есть дискомфорт, головная боль, боли в суставах и т.д. 2) Системные реакции средней степени тяжести Ринит средней степени тяжести и/или бронхиальная астма средней степени тяжести (ПСВ – Пиковая скорость выдоха – превышает 60% от должных значений или от наилучших личных показателей пациента) 3) Тяжелые системные реакции, не угрожающие жизни Крапивница, ангионевротический отек или бронхиальная астма тяжелой степени (ПСВ не превышает 60% от должных значений или от наилучших личных показателей пациента) 4) Анафилактический шок Быстро нарастающие реакции – зуд, гиперемия, эритема, бронхоспазм и т.д. Таблица № 19. Что делать в случае появления нежелательной реакции при проведении подкожной АСИТ ? Тип реакции Реакци Незначительн и ые в месте Местные введе- реакции ния (диаметр папулы <5 см у взрослых или <3 см у детей) Выраженные Реакции (диаметр папулы ≥5 см у взрослых или ≥3 см у детей) лечение Пузырь со льдом область местной реакции Продолжение АСИТ на Продолжить АСИТ без каких-либо изменений Отек и гиперемия: •Пероральные антигистаминные препараты (блокаторы Н1-гистаминовых рецепторов) • В случае неэффективности пероральных антигистаминных препаратов –пероральные Фаза начальной терапии (набор дозы): • Во время следующей инъекции повторить предшествующую хорошо переносимую дозу и, если не наблюдается нежелательная реакция, то во время 204 кортикостероиды: от 2 мг/кг до 60 мг/сут в течение 2–3 дней Реак ции вне места инъек ции СИСТЕМНЫ Е РЕАКЦИИ СРЕДНЕЙ СТЕПЕНИ ТЯЖЕСТИ СИСТЕМНЫ Е РЕАКЦИИ последующих инъекций продолжить увеличение дозы Фаза основного лечения (поддержания дозы): • Во время следующей инъекции ввести только половину стандартной дозы и, при хорошей переносимости во время последующих инъекций вернуться к полной дозе Фаза начальной терапии (набор дозы): • Контроль симптомов; •Во время следующей инъекции: повторить предшествующую, хорошо переносимую дозу и при отсутствии нежелательных реакций, во время последующих инъекций, продолжить увеличение дозы Фаза основного лечения (поддержания дозы): • Контроль симптомов •Во время следующей инъекции: ввести только половину стандартной дозы и, при хорошей переносимости, во время последующих инъекций вернуться к полной дозе Ринит средней степени тяжести крапивница средней степени тяжести: •Пероральные антигистаминные препараты •Пероральные кортикостероиды: от 2 мг/кг до 60 мг/сут в течение 2 или 3 дней Бронхиальная астма средней степени тяжести (бронхоспазм или снижение ≥ 20% должных значений ПСВ, сопровождающиеся или не со-провождающиеся кашлем или респираторным дистресссиндромом): • 2 ингаляции β2 – агониста короткого действия (повторяются через 5–10 минут) • или распыление через небулайзер β2 –агониста (сальбутамола в дозе 0,02 мл/кг Крапивница тяжелой •Пролечить реакцию и убедиться, что степени/ симптомы полностью ангионевротический 205 ТЯЖЕЛОЙ СТЕПЕНИ Реак ции вне места инъек ции АНАФИЛАКТИЧЕСКИЙ ШОК отек: •Пероральные кортикостероиды: от 2 мг/кг до 60 мг/сут в течение 2 или 3 дней •Пероральные антигистаминные препараты (блокаторы Н1гистаминовых рецепторов) Бронхиальная астма тяжелой степени: • Распыление через небулайзер β2–агониста (сальбутамола в дозе 0,02 мл/кг) • или ингаляции β2 – агониста короткого действия (повторяются неоднократно через 5–10 минут до полного купирования бронхоспазма) преднизолон: 10 мг/кг в/в • Кислород Генерализованная реакция (крапивница +астма ± снижение АД): • Уложить пациента на спину так, чтобы его/ее ноги находились выше головы, или на бок (безопасное положение при рвоте) • Адреналин в/м: 0,01 мг/кг, можно повторить через 10–15 минут (при массе тела <20 кг – доза 0,15 мг; при массе тела >20 кг – доза 0,30 мг; при массе тела 75–80 кг – 2 дозы по исчезли • Вопрос, продолжать ли подкожную АСИТ в более низких дозах или прекратить АСИТ, решается индивидуально для каждого пациента Прекратить подкожную АСИТ 206 0,30 мг) • Кислород • преднизолон 10 мг/кг в/в • Введение жидкости в/в 20 мл/кг/час Обратиться за неотложной помощью Список литературы: 1. Казначеева Л. Ф., Молокова А. В., Казначеев К. С. Профилактика вторичного инфицирования кожи у детей с атопическим дерматитом. Рациональная терапия и уход // Российский аллергологический журнал. 2005, № 3, с. 82–86. 2. Ревякина В. А. Атопический дерматит у детей: осложненные формы // Лечащий Врач. 2003, № 3, с. 53–56. 3. Балаболкин И. И. Особенности иммунного ответа у детей с аллергическими заболеваниями и их иммунокорригирующая терапия // Педиатрия. 1994, № 5, с. 62–66. 4. Короткий Н. Г., Тихомиров А. А., Белова А. В., Ищенко О. Е. Актуальные вопросы патогенеза атопического дерматита и роли суперантигена в развитии различных клинико-патогенетических вариантов заболевания у детей Вопр. совр. педиатрии. 2003, т. 2, № 3, 6, с. 6–11. 5. Баранов А. А., Хаитов Р. М. Аллергология и иммунология. М.: Союз педиатров России, 2008, С. 35–74. 6. Балаболкин И. И., Гребенюк В. Н. Атопический дерматит у детей. М.: Медицина, 1999, 240 с. 7. действий Современная стратегия терапии атопического дерматита: программа педиатра. Согласительный документ Ассоциации детских аллергологов и иммунологов России. М., 2004. 8. Короткий Н. Г., Смирнова Н. С. Современное состояние и перспективы развития терапии атопического дерматита у детей // Материалы науч.-практ. конф. М., 1996. С. 98–101. 207 9. Мокроносова М. А., Максимова А. Е., Батуро А. П. Влияние различных методов наружной терапии на колонизацию кожи Staphylococcus aureus и течение атопического дерматита // Рос. аллергол. журнал. 2004; 1: 58– 61. 10. Мокроносова М. А., Глушакова А. М., Смольникова Е. В., Чернов И. Ю. Гиперчувствительность к грибам рода Mallasezia у больных атопическим дерматитом // Рос. аллергол. журнал. 2008; 2: 28–31. 11. Пухлик Б. М., Пухлик С. М., Корицкая И. В. и соавт. Cовременные взгляды на проблему лечения аллергического ринита // Український пульмонологЁчний журнал. 2004, № 2, с. 18–21. 12. Свистушкин В. М. Современные аспекты диагностики и лечения аллергического ринита //Consilium medicum. 2007, т. 5, № 2. 13. Лопатин А. С., Гущин И. С., Емельянов А. В. и соавт. Клинические рекомендации по диагностике и лечению аллергического ринита // Consilium medicum. 2001; Прил.: 33–44 14. Ильина Н. И., Польдер С. А. Круглогодичный аллергический ринит // Consillium medicum. 2001, т. 3, № 8. 15. Хаитов Р. М., Лусс Л. В., Арипова Т. У. и соавт. Распространенность симптомов бронхиальной астмы, аллергического ринита и аллергодерматозов у детей по критериям ISAAC // Аллергия, астма и клин. Иммунол. 1998, № 9, с. 58–69. 16. Полосьянц О. Б., Силина Е. Г., Намазова Л. С. Антигистаминные препараты // Журнал медицина неотложных состояний. 2007, № 4 (11). 17. Мачарадзе Д. Ш. Лечение аллергических конъюнктивитов // Лечащий Врач. 2008, №4 18. Гущин И. С. Аллергическое воспаление и его фармакологический контроль. М.: Фармарус Принт. 1998. 252 с. с. 19. Ильина Н. И., Польнер С. А. Круглогодичный аллергический ринит // Consilium medicum. 2001. Т. 3. № 8. С. 384-393. 208 20. Хаитов Р. М., Пинегин В. Б., Истамов Х. И. Экологическая иммунология. М.: ВНИРО, 1995. С. 178-207. 21. Гаращенко Т. И. Современная терапия аллергических ринитов у детей // Русский медицинский журнал. 2002, том 10, № 5. С. 273–278. 22. Карпова Е. П. Лечение аллергического ринита у детей (руководство для врачей). М.: «Гэотар-медиа», 2007, 192 с. 23. Лопатин А. С. Аллергический ринит // Русский медицинский журнал. 2003, том 11, № 8. С. 446–448. 24. Рязанцев С. В. Современные деконгестанты в комплексной терапии острых и хронических заболеваний ЛОР-органов. 2005. 25. Аллергические болезни. Диагностика и лечение. Практ. рук-во под ред. Р. Петтерсона. Пер. с англ. М., 2000, с. 733. 26. Балаболкин И. И. Аллергические риниты у детей//Аллергология. № 3. 2000. С. 34-38. 27. Гущин И. С. Антигистаминные препараты (пособие для врачей). М., 2000, с. 55. 28. Ильина Н. И. Аллергический ринит // Consilium, medicum, 2000. Т. 2. № 8. C. 338-344. 29. Егоров А. Е. //Клиническая офтальмология. 2000. - № 2. - С. 57. 30. Майчук Ю. Ф. Аллергические заболевания глаз. М. - 1983. - 223 С. 31. Майчук Ю. Ф. //Русский медицинский журнал. - 1999. - № 1. - С. 20- 32. Майчук Ю. Ф., Якушина Л. Н. //Новые лекарств. препараты. 1994. - 22. № 11. - С. 3-5. 33. Хаитов Р. М., Игнатьева Г. А., Сидорович И. Г. Иммунология. М. - 2000. - 430 С. 34. . Friedlander M. H. //Current ocular therapy. Ed. F. T. Frannfelder, Roy F. H., Randall J., W. B. Saunders Comp. 2000. - p. 323. 209 35. Ong P. Y., Ohtake T., Brandt C. et al. Endogenous antimicrobial peptides and skin infections in atopic dermatitis // N. Engl. J. Med., 2002, v. 347, p. 1199– 2000. 36. Hollmann J., Melnik B. C., Lee M. S., Hofmann U., Plewig G. Stratum corneum and nail lipids in patients with atopic dermatitis. Decrease in ceramides — a pathogenetic factor in atopic xerosis // Hautarzt. 1991, vol. 42, № 5, p. 302–306. 37. Atopic eczema in children. Management of atopic eczema in children from birth up to the age of 12 years / National Collaborating Centre for Women’s and Children’s Health Published by the RCOG Press at the Royal College of Obstetricians and Gynaecologists, 27 Sussex Place, Regent’s Park, London NW1 4 RG, 2007. P. 30–32. 38. Akdis С. A. et al. Review article Diagnosis and treatment of atopic dermatitis in children and adults: Europen Academy of Allergology and Clinical Immunology / American Academy of Allergy, Asthma and Immunology/PRACTALL Consensus Report // Allergy. 2006. Vol. 61. P. 969–987. 39. Hanifin J. M., Rajka G. Diagnostic features of atopic dermatitis // Acta derm Venerol. 1980; 92: 44–474. 40. Morar N., Willis-Owen S. A. G., Moffatt M. F. CooksomWOCM. The genetics of atopic dermatitis // J Allergy Clin Immunol. 2006; 118: 24–34. 41. Palmer C. N., Irvine A. D., Terron-Kwiatko wski A., Zhao Y., Liao H., Lee S. P. et al. Common function variant of the epidermal barrier protein filaggrin are a major predisposing factor for atopic dermatitis // Nat Genet. 2006; 38: 441–446. 42. Schultz-Larsen F. Atopic dermatitis a genetic epidemiologic study in population based twin study // J Am.Acad. Dermat. 1993. V. 28. P. 719–723. 43. Weidinger S., Illig T., Baurecht H. Loss-of-function variations within the filaggrin gene predispose for atopic dermatitis with allergic sensitizations // J. Allergy Clin. Immunol. 118 (1): 214–219. 44. Herman D., Yaray R., Yal M. A randomized double-blind placebo controlled study of azelastine nasal spray in children with perennial rhinitis // Int. Y. Pediat. Otorhinolaryngol. 1997, Feb. 14. 39. P. 1–8. 210 45. Handley D., Magnetti A., Higgins A. Терапевтические преимущества антигистаминных препаратов третьего поколения // Exp. Clin. Invest. Drags. 1998. 7(7), 1045-1054. 46. Adrenergic mechanisms in canine nasal venous systems MIN WANG; LUNG Mary A, Department of physiology, Faculty of Medicine, The University of Hong Kong, SsRoadHK 47. . Brydon M. Look up more noses. Paper presented at asthma plus rhinitis meeting. London. D.1993. 48. Consensus statement in the treatment of allergic rhinitis // P. Van. Canverbereet at Allergy. 2000. № 55. P. 116-34. 49. Scadding G. The coexistance of upper and lower airways disease// Respiratory Diease in Practice. 1994. № 11. P. 218-220. 50. Schenkel E. J., et al. Absence of growth retardation in children with perennial allergic rhinitis after one year of treatment with mometasone furoate aqueous nasal spray// Pediatrics. 2000. 105(2): e22. 211
