1 004057 2 Область изобретения и уровень техники

1
Область изобретения и уровень техники
Настоящее изобретение относится к способу и фармацевтической композиции для лечения поздней дискинезии.
Поздняя дискинезия (TD) выражается в
расстройстве координационных двигательных
актов и с высокой вероятностью развивается у
пациентов, прошедших лечение нейролептиками. В литературе появилось множество статей, в
которых высказывается предположение об обратной зависимости между секрецией мелатонина и проявлением симптомов поздней дискинезии. Однако в связи с этим нам достоверно
известен только один случай реализации попытки применения экзогенного мелатонина, когда
было обнаружено, что если воздействие галоперидолом на крыс, у которых было удалено
шишковидное тело, приводило к значительно
более выраженному двигательному расстройству, чем у не оперированных крыс контрольной выборки, дополнительное введение мелатонина (4 мг, внутрибрюшинно) выразилось в незначительном снижении степени тяжести нарушения движений в течение одного часа (Sabdyk,
R., и др., Int. J. Neurosci., 1989, 48 (3-4): 303-8).
Количество мелатонина, использованное для
достижения этого несущественного результата,
было эквивалентно дозе более 1000 мг для человека весом 70 кг, поэтому неудивительно, что в
последующих попытках лечения поздней дискинезии использования экзогенного мелатонина
избегали. Так, например, в патенте США №
5,691,324, выданном Sabdyk, R., поздняя дискинезия понимается как ряд состояний, связанных
с дефицитом передачи серотонина и ослаблением действия мелатонина, которые лечат введением пациенту состава, повышающего нейротрансмиссию серотонина, вслед за воздействием на мозг пациента магнитного поля. Содержание патента США U.S. №5,691,324 упомянуто здесь для ссылки.
В настоящее время неожиданно обнаружилось, что в связи с поздней дискинезией экзогенный мелатонин производит заметное терапевтическое воздействие на людей при величине дозы, по крайней мере на порядок ниже того
значения (учитывая средний вес человека по
отношению к лабораторным животным), которые использовались в упомянутом выше отчете
Int. J. Neurosci.
Сущность изобретения
Во-первых, настоящее изобретение направлено на создание фармацевтической композиции, включающей дополнительно по крайней
мере к одному носителю, разбавителю или адъюванту, по крайней мере одно нейролептическое соединение в количестве, достаточном для
проявления нейролептического эффекта у пациента, нуждающегося в лечении, и мелатонин в
количестве, эффективном для уменьшения интенсивности проявления или предотвращения
004057
2
симптомов поздней дискинезии, развивающейся
у пациента.
Кроме того, изобретение направлено на
обеспечение возможности использования мелатонина для изготовления медицинского препарата для предотвращения или лечения признаков поздней дискинезии у пациента. Лекарственная форма готовится на основе фармацевтической композиции, которая включает по крайней мере один из следующих дополнительных
компонентов (а) и (б): (а) по крайней мере один
носитель, растворитель или адъювант; (б) по
крайней мере одно нейролептическое соединение в количестве, эффективном для успокаивающего воздействия на пациента, нуждающегося в таком лечении. Далее, в соответствии с
изобретением, метод профилактики или лечения
симптомов поздней дискинезии у пациента с
выраженными симптомами или предрасположенного к проявлению таких симптомов, включает введение пациенту мелатонина в количестве, эффективном для облегчения симптомов или
предотвращения развития поздней дискинезии.
Описание изобретения
Лекарственный препарат/фармацевтическая композиция может применяться в любой
удобной форме, адаптированной для перорального, ректального, парентерального или трансдермального введения. Она может быть выполнена, например, в виде единичных доз. В отдельных случаях, мелатонин может входить в
состав композиции с контролируемым выделением, когда высвобождение мелатонина происходит с заранее заданной регулируемой скоростью.
В проведенном исследовании установлено,
что доза мелатонина, эффективная для профилактики или лечения поздней дискинезии, в
случае перорального введения должна быть
больше чем 0,5 мг, но не больше чем 100 мг
ежедневно; например, 0,5-50 мг, предпочтительно 2,5-20 мг, а для парентерального или
трансдермального введения составлять величину в пределах от 0,1 до 50 мг. В соответствии с
настоящим изобретением, эффективное количество мелатонина может, например, входить в
композицию совместно с нейролептическим
лекарственным средством в эффективной дозировке. Данный лекарственный препарат/фармацевтическая композиция может также включать
по крайней мере один модификатор мелатонинового рецептора и/или модификатор мелатонинового показателя.
Согласно настоящему изобретению, принята концепция использования мелатонина для
профилактики и лечения поздней дискинезии, и
благодаря изобретению, для установления диапазона доз мелатонина, эффективного для достижения этих целей при различных способах его
введения, не требуется дополнительных творческих усилий. Фармацевтическая композиция в
соответствии с изобретением включает по край-
3
ней мере одно нейролептическое средство, которое может быть выбрано из препаратов, содержащих по крайней мере одну из кольцевых
систем, таких как пиперидин, пиперазин, морфолин, 5,6,7,8-тетрагидроиндол, фенотиазин и
тиоксантин. В качестве образцов составов нейролептического средства можно привести хлорпромазин, трифлюпромазин, мезоридазин, пиперацетазин, тиоридазин, ацетофеназин, флюфеназин, перфеназин, трифлюоперазин, хлорпротиксен, тиотиксен, галоперидол, локсапин,
молиндон (табл. 1), и хлотиапин, хлозапин,
оланзапин, рисперидон и циклопентиксола ацетат, а также их фармацевтически приемлемые
соли.
Таблица 1. Нейролептические составы
Состав
Дневная
Тип
Единичная
дозировка*
введения
внутримышечная
доза*
Возмож- Обычная
ная
перорально;
парентеХлорпромазин+ 25-2000 300-800
рально
20-50
ректально,
SR
перорально;
Трифлупрома25-300 100-150
20-60
парентезин+
рально
перорально;
Мезоридазин
25-300
75-300
паренте25
бесилат
рально
Пиперацетазин 5-200
20-160 перорально;
-Тиоридазин+
20-800 200-600 перорально
-Ацетофеназин
перорально
20-600
60-120
-малеат
перорально
Флуфеназин+
0.5-30
1-20
паренте1.25-2.5
рально
перорально;
Перфеназин
4-64
8-32
5-10
парентерально SR
перорально;
Трифлюопера2-60
6-20
паренте1-2
зин+
рально
перорально;
Хлорпротиксен 30-600
50-400
паренте25-50
рально
перорально;
Тиотиксен+
6-60
6-30
2-4
парентерально
перорально;
Галоперидол
1-100
6-20
паренте2-5
рально
перорально;
Локсапин
20-250
60-100
паренте12.5-50
сукцинат
рально
Молиндон+
12-225
50-100 перорально
-∗мг, + - гидрохлорид,
SR = поддерживаемое выделение (перорально)
Настоящее изобретение иллюстрируется
следующими примерами.
Пример 1.
Для изготовления таблеток с контролируемым выделением препарата следующие компоненты - хлорпромазина гидрохлорид (275 мг
на таблетку), мелатонин (5 мг на таблетку), ак-
004057
4
риловый носитель на основе полимера Эудрагит
RS 100 (Eudragit™, производство Rohm Pharma),
а также лактоза, смешивают приблизительно в
весовом соотношении 1:1, смесь прессуют под
давлением в 2,5 т в цилиндрическом пуансоне с
диаметром 7 мм. Хотя этот состав необходимо
принимать больному согласно предписанию
врачей, в настоящее время считается, что прием
двух таких таблеток за два часа до сна является
подходящей дозировкой.
Пример 2.
Для изготовления таблеток с контролируемым выделением препарата следующие компоненты - перфеназин (10 мг на таблетку), мелатонин (5 мг на таблетку), акриловый носитель
на основе полимера Эудрагит RSPO (Eudragit™,
производство Rohm Pharma), лактоза и гидрофосфат кальция, смешивают в весовом соотношении приблизительно 2:1:2,5, смесь прессуют
в цилиндрическом пуансоне диаметром 7 мм
под давлением в 2,5 т. Хотя этот состав необходимо принимать больному согласно предписанию врачей, в настоящее время считается, что
прием двух таких таблеток за два часа до сна
является подходящей дозировкой.
Пример 3.
Эффективность мелатонина при поздней
дискинезии была исследована на экспериментальной группе из 22 человек, из которых 6 были шизоаффективными больными и 16 страдали
параноидальной шизофренией. Все больные,
прошедшие длительный курс лечения нейролептиками, проходили диагностику, согласно
DSMIV. В группу входили 11 мужчин и 11
женщин в возрасте 39±15 лет, относящихся к
возрастной группе от 17 до 61 года, из которых
19 прошли полный курс лечения и включены в
отчет по результатам испытаний.
В режиме случайной выборки двойным
слепым методом или перекрестным методом
больным ежедневно вводили препараты - мелатонин в дозировке 2 х 5 мг в форме с контролируемым выделением (Circadin™, производство
Neurim Pharmaceuticals, Израиль) за два часа до
сна, или идентичного вида плацебо - в течение
шести недель, с 4-недельным перерывом между
двумя курсами лечения для вывода плацебо.
Помимо мелатонина или плацебо каждый пациент получал, соответственно, одну из нижеследующих ежедневных доз нейролептика (мг), или
в двух случаях - не получал такового: хлорпропазин (250), хлотиапин (20, 80 или 160), хлозапин (200, 400 или 550), галоперидол (5, 15 или
20), оланзапин (10 или 15), перфеназин (4, 8, 12,
32 или 32), рисперидон (4) или циклопентиксола
ацетат (4 или 20). В течение последней недели каждого периода лечения, степень тяжести поздней
дискинезии оценивалась по Шкале Аномальных
Непроизвольных Движений (AIMS) и производилось сравнение результатов воздействия плацебо
или мелатонина с базовым показателем. Результаты приведены в табл. 2 и 3.
5
Таблица 2. Результаты Т-тестов для различных параметров
по шкале AIMS
p
Суб-шкала
Параметр движения
Т-тест
AIMS
(t21)§
1
Лицо и рот
-1
0,33
Губы и околоротовая
2
-3,92
<0,001*
область
3
Челюсть
-1,14
0,27
4
Язык
-0,81
0,43
5
Руки, ладони
-1,78
0,09
6
Ноги, колени
-2,81
0,01*
7
Шея, плечи
-2,49
0,02*
Степень нарушения
8
-1,82
0,08
движений
Осложнения из-за на9
-1,14
0,27
рушения движений
Информированность
10
дельта = 0
пациента
11
Проблемы с зубами
дельта = 0
§ сравнительные данные расхождений база/эксперимент,
плацебо в сравнении с мелатонином
* существенный эффект
Таблица 3. Результаты исследования воздействия мелатонина на течение поздней дискинезии
Суб-шкала
Интенсивность движений
AIMS
(стандартное отклонение)
База
Плацебо
База
Плацебо
1
2,14(0,89) 2,00 (0,82) 2,18(0,80) 1,91 (0,87)
2
3,27 (0,70) 3,27 (0,70) 3,50(0,74) 3,00 (0,98)
3
3,00(1,07) 2,73(1,12) 3,09(1,11) 2,68 (1,13)
4
3,55 (0,67) 3,32 (0,65) 3,50 (0,67) 3,18 (0,80)
5
1,73 (0,83) 1,64(0,79) 1,91 (0,92) 1,50(0,74)
6
1,23 (0,53) 1,23 (0,53) 1,55(0,91) 1,27(0,63)
7
1,18 (0,50) 1,14(0,47) 1,55(1,06) 1,27 (0,70)
8
3,36(0,73) 3,27 (0,70) 3,50(0,74) 3,27 (0,88)
9
3,09(0,81) 2,95 (0,79) 3,00 (0,87) 2,73 (0,88)
10
1,73 (0,70) 1,73 (0,70) 1,73 (0,70) 1,73 (0,70)
11
1,91 (0,29) 1,91 (0,29) 1,91 (0,29) 1,91 (0,29)
Вывод. Настоящее исследование продемонстрировало весьма существенное ослабление симптомов (р <0,0001, MANOVA), то есть
улучшение состояния после лечения мелатонином по сравнению с плацебо (-3±2,1 и -1±1,3,
соответственно).
Хотя настоящее изобретение представлено
с описанием конкретных вариантов его реализации, специалистам в данной области очевидно,
что могут быть произведены модификации и
вариации параметров. Соответственно, изобретение не должно быть ограничено этими вариантами, и его концепция должна пониматься в
духе и объеме следующей далее формулы изобретения.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Фармацевтическая композиция, включающая в дополнение по крайней мере к одному
носителю, разбавителю или адъюванту по крайней мере одно нейролептическое соединение в
количестве, достаточном для проявления нейролептического эффекта у больного, нуждающегося в таком лечении, и мелатонин в количестве,
эффективном для уменьшения интенсивности
проявления или предотвращения симптомов
развития поздней дискинезии.
004057
6
2. Фармацевтическая композиция по п.1,
характеризующаяся по крайней мере одним из
следующих признаков:
она адаптирована для перорального, ректального, парентерального или трансдермального введения;
она выполнена в виде порционных доз,
каждая из которых включает мелатонин в количестве 2,5-20 мг;
она выполнена в виде композиции с регулируемым выделением, в которой мелатонин
предпочтительно выделяется с заранее заданной
регулируемой интенсивностью;
она включает по крайней мере один модификатор мелатонинового рецептора и/или модификатор мелатонинового показателя;
названное нейролептическое соединение
выбирается из соединений, содержащих по
крайней мере одну из следующих циклических
систем: пиперидин, пиперазин, морфолин,
5,6,7,8-тетрагидроиндол, фенотиазин и тиоксантин.
3. Фармацевтическая композиция по п.1 или
2, в которой нейролептическое соединение выбирается из группы следующих соединений: хлорпромазин, трифлюпромазин, мезоридазин, пиперацетазин, тиоридазин, ацетофеназин, флюфеназин, перфеназин, трифлюоперазин, хлорпротиксен, тиотиксен, галоперидол, локсапин, молиндон, хлотиапин,
хлозапин, оланзапин, рисперидон и ацетат цуклопентиксола, а также их фармацевтически приемлемые соли.
4. Использование мелатонина для изготовления лекарственного препарата для профилактики или лечения поздней дискинезии у больного.
5. Использование по п.4, согласно которому названный лекарственный препарат изготавливают в виде фармацевтической композиции,
включающей по крайней мере один из следующих дополнительных компонентов (а) и (б): (а)
по крайней мере один носитель, разбавитель
или адъювант; (б) по крайней мере одно нейролептическое соединение в количестве, эффективном для проявления у больного в необходимых случаях нейролептического эффекта.
6. Использование по п.5, согласно которому названная фармацевтическая композиция
характеризуется по крайней мере одним из следующих признаков:
она адаптирована для перорального, ректального, парентерального или трансдермального применения;
она выполнена в виде порционных доз,
каждая из которых включает мелатонин в количестве 2,5 - 20 мг;
она выполнена в виде композиции с регулируемым выделением, в которой мелатонин
предпочтительно выделяется с заранее заданной
регулируемой интенсивностью;
7
004057
она включает по крайней мере один модификатор мелатонинового рецептора и/или модификатор мелатонинового показателя;
названное нейролептическое соединение
выбирается из соединений, содержащих по
крайней мере одну из следующих циклических
систем: пиперидин, пиперазин, морфолин,
5,6,7,8-тетрагидроиндол, фенотиазин и тиоксантин.
7. Использование по пп.5 или 6, согласно
которому нейролептическое соединение выбирается из группы следующих соединений: хлорпромазин, трифлюпромазин, мезоридазин, пиперацетазин, тиоридазин, ацетофеназин, флюфеназин, перфеназин, трифлюоперазин, хлорпротиксен, тиотиксен, галоперидол, локсапин,
молиндон, хлотиапин, хлозапин, оланзапин,
рисперидон и ацетат цуклопентиксола, а также
их фармацевтически приемлемые соли.
8. Способ профилактики или лечения симптомов поздней дискинезии у больного, проявляющего или предрасположенного к развитию
таких симптомов, включающий введение больному мелатонина в количестве, эффективном
для ослабления или предотвращения развития
симптомов поздней дискинезии.
9. Способ по п.8, согласно которому названный мелатонин вводят в виде фармацевтической композиции, включающей по крайней
мере один из следующих дополнительных компонентов (а) и (б): (а) по крайней мере один носитель, разбавитель или адъювант; (б) по крайней мере одно нейролептическое соединение в
количестве, эффективном для проявления ней-
8
ролептического эффекта у нуждающегося в таком лечении больного.
10. Способ по п.9, согласно которому названная фармацевтическая композиция характеризуется по крайней мере одним из следующих
признаков:
она адаптирована для перорального, ректального, парентерального или трансдермального применения;
она выполнена в виде порционных доз,
каждая из которых включает мелатонин в количестве 2,5 - 20 мг;
она выполнена в виде композиции с регулируемым выделением, в которой мелатонин
предпочтительно выделяется с заранее заданной
регулируемой интенсивностью;
она включает по крайней мере один модификатор мелатонинового рецептора и/или модификатор мелатонинового показателя;
названное нейролептическое соединение
выбирается из соединений, содержащих по
крайней мере одну из следующих циклических
систем:
пиперидин, пиперазин, морфолин, 5,6,7,8тетрагидроиндол, фенотиазин и тиоксантин.
11. Способ по п.9 или 10, согласно которому нейролептическое соединение выбирается из
группы следующих соединений: хлорпромазин,
трифлюпромазин, мезоридазин, пиперацетазин,
тиоридазин, ацетофеназин, флюфеназин, перфеназин, трифлюоперазин, хлорпротиксен, тиотиксен, галоперидол, локсапин, молиндон, хлотиапин, хлозапин, оланзапин, рисперидон и ацетат цуклопентиксола, а также их фармацевтически приемлемые соли.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ
Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2/6