Журнал ГрГМУ 2008 № 4 - Гродненский государственный
advertisement
Журнал ГрГМУ 2008 № 4 (24) Ответственный секретарь Пац Н.В. Батвинков Н.И., Бушма М.И., Глаз А.В., Гордеев Я.Я., Егорова Т.Ю., Жук И.Г., Зиматкин С.М., Кондратьев Д.К., Королева Е.Г., Лелевич В.В., Лис М.А., Лукашик Н.К., Мойсеенок А.Г., Околокулак Е.С., Пирогова Л.А., Смотрин С.М., Снежицкий В.А., Солодков А.П., Цыркунов В.М., Шейбак В.М. Зам. главного редактора Жмакин А.И. Редактор Мельникова А.А. Вильчук К.У., Воробьев В.В., Зинчук В.В., Мармыш Г.Г., Шамова Т.М. 1 Журнал ГрГМУ 2008 № 4 В номере Совершенствование первичной медико-санитарной помощи в сельской местности на основе общеврачебной практики П.Н. Михалевич, В.Ф. Шешко ................................................................. Здоровье беременных молодого возраста М.Ю. Сурмач, Е.М.Тищенко .................................................................... Рождаемость как результат социального эффекта медикоорганизационных технологий М.Ю. Сурмач ............................................................................................. Результаты применения нового способа лечения очаговой алопеции, обусловленной дисмикроэлементозом, у детей и подростков Н.В. Пац ..................................................................................................... ЛЕКЦИИ И ОБЗОРЫ Алкогольный и неалкогольный стеатогепатит: различия, сходство и попытка стереть границы между этими заболеваниями В.У. Буко, П.Ч. Кирвель ........................................................................... 3 Структурно-метаболические последствия холестаза для взрослого и развивающегося организма С.М. Зиматкин, Я.Р. Мацюк, Л.С. Кизюкевич, Л.А. Можейко, Е.Ч. Михальчук, О.В. Барабан, С.В. Емельянчик ............................... 7 Современные представления о механизмах канцерогенеза при раке молочной железы (обзор литературы) С.Э. Савицкий .......................................................................................... 10 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ 91 94 96 100 Регуляторные и адаптационные реакции организма при проведении ортостатических проб у больных дисфункцией синусового узла В.А. Снежицкий, В.И. Шишко, Н.В. Шпак, М.В. Лазовская ................ 104 Показатели функции эндотелия и кислородтранспортной функции крови у больных стенокардией в условиях патогенетической терапии М.А. Лис, Т.П. Пронько, Л.В. Янковская, М.А. Добродей, Ю.Т. Солоненко, Е.Н. Кежун, К.Н. Соколов, А.С. Скренда ................ 110 Проявления анатомической конституции в норме и при заболеваниях Е.С. Околокулак, К.М. Ковалевич, Ю.М. Киселевский, Д.А. Волчкевич, Т.П. Гончарова, С.А. Сидорович, Ж.А. Шавель, Л.П. Вильчинская, Я.Е. Смолко, М.Н. Щербакова, А.В. Бобрик ....... 15 Аномально ориентированные сухожильные хорды желудочков сердца человека, их строение и происхождение А.Р. Ромбальская ..................................................................................... 20 Дерматоглифическая картина у больных сахарным диабетом первого типа Е.С. Околокулак, В.И. Сенько ................................................................ 24 Периодизация детского возраста на основании антропометрических показателей С.А. Ляликов, В.И. Ляликова ................................................................. 28 Эффект эпокрина на прооксидантно-антиоксидантное равновесие при гипотермии и отогревании С.В. Глуткин ............................................................................................ 33 Эффекты введения смесей, содержащих аминокислоты с разветвленной углеводородной цепью, L-триптофан и таурин, при введении в темновую фазу, на уровни метаболитов гидроксилазного пути обмена триптофана в плазме крови и головном мозге крыс М.М. Золотухин, Е.М. Дорошенко, В.Ю. Смирнов. .......................... 38 Механизм каталитического действия тиаминкиназы из мозга свиньи И.П. Черникевич ...................................................................................... 42 Кислородтранспортная функция крови и прооксидантноантиоксидантный статус эритроцитов при острой и хронической алкогольной интоксикации крыс А. В. Лелевич ............................................................................................ 46 Модулирующий эффект ацетата на центральную холинергическую нейротрансмиссию в механизмах предрасположенности к алкоголизму Ю.В. Киселевский , Н.А Оганесян, А. Шутович, М. Томашевич ..... 50 Становление активности мембранных ферментов в эпителиальных клетках тонкой кишки крысят при длительной инкорпорации радионуклидов В.В. Воробьев .......................................................................................... 54 Взаимосвязь физиологических изменений уровня гомоцистеина и его метаболитов со сдвигами в гормональном статусе у женщин второй половины неосложненной беременности Т.В. Янушко, Т.Ю. Егорова, В.Р. Шулика, А.В. Наумов ...................... 58 Проблемы взаимодействия лекарственных средств при лечении больных с артериальной гипертензией В.М. Пырочкин, В.А. Снежицкий, Е.В. Мирончик, П.Л. Зарецкий .... 113 Особенности электрокардиографической диагностики гипертрофии левого желудочка при увеличении размеров правого желудочка О.Е. Никитина, И.А. Серафинович ...................................................... 119 СЛУЧАЙ ИЗ ПРАКТИКИ Случай синдрома удлиненного интервала QT, осложненного частыми эпизодами фибрилляции желудочков В.А. Снежицкий, Г.А. Мадекина, Л.С. Скробко, Е.А. Снежицкая ...... 129 Случай наследственной гемолитической микросфероцитарной анемии Миньковского-Шаффара И.В. Караулько ......................................................................................... 131 MORTUI VIVOS DOCENT Особенности методического подхода к бальзамированию тел умерших на длительный срок В.П. Голушко, В.И. Мазевский, Э.А. Анин ........................................... 133 Морфологическая диагностика заболеваний, вызванных вирусом простого герпеса М. Г. Зубрицкий, М.К. Недзьведь .......................................................... 136 УЧЕБНЫЙ ПРОЦЕСС О роли языка в учебно-воспитательном процессе Л.Н. Гущина .............................................................................................. 140 Организация и специфика студенческой научной работы на военной кафедре Гродненского государственного медицинского университета И.А. Полуян, В.М. Ивашин ..................................................................... 143 Дисциплинарный статус социально-гуманитарного знания в медицинском вузе Л.И. Лукьянова, С.А. Ситкевич ............................................................ 146 КРАТКОЕ СООБЩЕНИЕ Влияние патологии щитовидной железы на течение беременности Н.А. Ляхнович .......................................................................................... 62 Применение вегетативного резонансного теста в диагностике внутреннего эндометриоза тела матки М.И. Паламарчук, Т.Ю.Егорова ............................................................. 66 Новые подходы к диагностике урогенитального хламидиоза Д.Ф. Хворик ............................................................................................... 70 Алгоритм диагностического поиска при жалобах на недержание мочи у женщин И.Н. Яговдик, Р.В. Кузнецов ................................................................... 74 Диагностический алгоритм и роль прогностических факторов при меланоме кожи К.Н. Угляница, Г.Г. Божко, В.А. Овчинников, А.В. Каравай, А.С. Гривачевский, А.М. Хомбак, В.Н. Волков, В.П. Боярчик ........... 78 Применение лечебно-профилактического комплекса у больных туберкулезом с риском развития побочных реакций на противотуберкулезные препараты С. Б. Вольф ............................................................................................... 81 Распространённость курения среди студентов Гродненского государственного медицинского университета, проживающих в общежитии О.Г. Курчевская, Е.М. Тищенко .............................................................. 149 ПАМЯТНЫЕ ДАТЫ Навстречу юбилею О.И. Дубровщик, Г.Г. Мармыш, А.А. Полынский, И.Т. Цилиндзь, И.С. Довнар, М.И. Милешко, Ю.Ф. Пакульневич, Э.В. Могилевец, С.В. Колешко .............................................................. 150 Медицинские сестры – выпускницы Гродненского государственного медицинского университета, защитившие кандидатские диссертации Е.М. Тищенко, Ф.И. Игнатович ............................................................. 153 Выпускник Гродненского государственного медицинского университета А.Г. Круглов: и генерал, и доктор наук (к 60 – летию со дня рождения) Ф.И. Игнатович ....................................................................................... 156 Федор Иванович Игнатович - гигиенист, историк медицины, ветеран труда Н.В. Пац ..................................................................................................... 158 Внутриличностные суицидальные критерии у депрессивных пациентов с высоким суицидальным потенциалом С.А. Бузук .................................................................................................. 85 Медико-экономические аспекты деятельности сельских медицинских организаций на основе общеврачебной практики В.Ф. Шешко ............................................................................................... 88 НЕКРОЛОГ Валерий Петрович ЮРЧЕНКО ............................................................. 161 УО «ГрГМУ», 2008 ISBN 978-985-496-445-4 2 Журнал ГрГМУ 2008 № 4 ЛЕКЦИИ И ОБЗОРЫ УДК 616.36-002 + 547.262 АЛКОГОЛЬНЫЙ И НЕАЛКОГОЛЬНЫЙ СТЕАТОГЕПАТИТ: РАЗЛИЧИЯ, СХОДСТВО И ПОПЫТКА СТЕРЕТЬ ГРАНИЦЫ МЕЖДУ ЭТИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ В.У. Буко, д.б.н., профессор; П.Ч. Кирвель Отдел биохимической фармакологии ГУ НПЦ «Институт фармакологии и биохимии НАН Беларуси», г. Гродно Целью настоящего обзора является анализ литературных данных, указывающих на сходство и различие патогенетических механизмов алкогольного и неалкогольного стеатогепатитов. Установление различий между этими заболеваниями в настоящее время затруднено их гистологическим сходством и общностью патогенетических механизмов. В то же время базирование различий на факторах риска представляется достаточно субъективным. Подчёркивается необходимость дальнейших экспериментальных и клинических исследований по данной проблеме. Ключевые слова: печень, алкогольный стеатогепатит, неалкогольный стеатогепатит. The aim of this review is an analysis of the literature data on similarity and differences between pathogenic mechanisms of alcoholic and non-alcoholic steatohepatitis. The determination of differences between these diseases is difficult because a similarity of histological changes and pathogenic mechanisms is existing. However, basing the differences on risk factors is quite subjective. The necessity of further experimental and clinical studies on this problem is underlined. Key words: liver, alcoholic steatohepatitis, non-alcoholic steatohepatitis. Трудности в установлении различий между алкогольным стеатогепатитом (АСГ) и неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ) обьясняются как их гистологическим сходством, так и общностью патогенетических механизмов, включающих опосредование этих патологических процессов цитокинами и окислительным стрессом, индукцией цитохрома Р-4502Е1 и вовлечением продуктов жизнедеятельности кишечной флоры в патологический процесс. Хроническая алкогольная интоксикация так же как и факторы, ассоциируемые с развитием НАСГ (ожирение, инсулиновая резистентность и др.), стимулирует липогенез, угнетая ключевой фактор регуляции синтеза, окисления и транспорта жирных кислот печени – ядерного рецептора-, активированного пероксисомальным пролифератором (PPAR). Однако многочисленные сравнения АСГ и НАСГ свидетельствуют, что наиболее выраженными различиями между этими видами патологии являются факторы риска. Потребление алкоголя является главным фактором риска при АСГ, тогда как пациенты с НАСГ отрицают потребление алкоголя. Более того, некоторые клиницисты отмечают часто встречающуюся у пациентов комбинацию АСГ и НАСГ, однако пока ни клинических, ни экспериментальных данных на эту тему не опубликовано. Отсутствие соответствующих дифференциально-диагностических критериев требует срав- нения патологических механизмов АСГ и НАСГ, как предметов большого объёма исследований. НАСГ обычно ассоциируется с компонентами метаболического синдрома: инсулиновой резистентностью, ожирением, митохондриальной дисфункцией, которые вовлечены в патологический механизм этих заболеваний. Инсулиновую резистентность принято считать главным причинным фактором НАСГ. Гиперинсулинемия, имеющая место при инсулиновой резистентности, стимулирует синтез жирных кислот и активирует периферический липолиз. При этом потребление свободных жирных кислот печенью превышает их окисление в митохондриях, частично в связи с нарушениями митохондриальной функции. В то же время, экспериментальный НАСГ у крыс, индуцируемый скармливанием диеты, дефицитной по метионину и холину, не сопровождается инсулиновой недостаточностью [31]. Этот факт был подтверждён и в нашей лаборатории. Более того, мы обнаружили, что скармливание диеты, дефицитной по метионину и холину, не вызывает также и митохондриальной дисфункции у крыс [1]. С другой стороны, у ожиревших крыс с диабетом 2 типа и получавших диету, дефицитную по метионину и холину, развивается инсулиновая недостаточность, причём, более выраженная, если эта диета была обогащена жиром (с 21% до 60% содержания жира) [15]. Таким образом, причинная роль инсулиновой резис- 3 Журнал ГрГМУ 2008 № 4 ЛЕКЦИИ И ОБЗОРЫ тентности и митохондриальной дисфункции при НАСГ находится под вопросом. Состояния, связанные с инсулиновой резистентностью (ожирение, диабет 2 типа) являются факторами риска и для алкогольного поражения печени, и для гепатоцеллюлярной карциномы у алкоголиков [3, 8, 9]. Некоторые авторы считают, что инсулиновая резистенстность также может быть патогенетическим фактором при алкогольном стеатогепатите [17]. Роль митохондриальной дисфункции в развитии алкогольного поражения печени достаточно подробно описана в классических обзорах [16]. Ожирение является общепризнанным фактором риска для НАСГ. Преобладание стеатоза увеличивается от 16% у контрольных до 76% у ожиревших субъектов и отношение риска стеатоза выше в 4,6 раза при ожирении [3]. В то же время, ожирение также относят к факторам риска для всего спектра алкогольного поражения печени, а именно, алкогольного стеатоза, АСГ и алкогольного цирроза печени [9, 28, 32]. Установлено, что инсулиновая резистентность ассоциирована, главным образом, с накоплением висцерального жира [19], который нарабатывает липолитические факторы (нор-адреналин), адипокины (лептин, адипонектин), провоспалительные (TNF, IL-1) и профиброгенные цитокины (TGF) [6], а также с окислительным стрессом [34]. Хроническое потребление алкоголя снижает у людей массу подкожного жирового депо, увеличивая аккумуляцию висцерального жира [14, 39], который предрасполагает этих субъектов к инсулиновой резистентности. Таким образом, ожирение может участвовать в развитии как алкогольного, так и неалкогольного поражения печени, способствуя наработке свободных радикалов и провоспалительных цитокинов, индуцируя инсулиновую резистентность и нарабатывая регуляторные факторы (норадреналин, лептин, адипонектин). В то же время, детальные механизмы вклада ожирения в развитие стеатоза остаются не вполне ясными. Уровень адипокинов, нарабатываемых жировой тканью, является, повидимому, более существенным фактором в механизмах развития НАСГ, чем собственно ожирение. Показано, что развитие НАСГ тесно связано с гипоадипонектинемией и инсулиновой резистентностью [11]. Адипонектин играет защитную роль при развитии как алкогольного, так и неалкогольного стеатогепатитов, угнетая наработку TNF и других провоспалительных цитокинов и снижая аккумуляцию липидов в печени [35]. Экспериментальные и клинические данные свидетельствуют, что основной провоспалительный цитокин, фактор некроза опухолей- (TNF), опосредует как ранние стадии развития стеатоза печени, так и переход на стадию стеатогепатита [38]. В то же время, Diehl A.M. [7] свидетельствует, что общность TNF-зависимых механизмов для алкогольного и неалкогольного стеатогепатитов базируется только на данных, полученных в эксперименте на мышах с нормальным содержанием лептина, получавших этанол [29] и, по существу, является недоказанной. Активация наработки TNF и, как следствие, развития воспалительных явлений в печени, тесно связана с окислительным стрессом [19]. Роль окислительного стресса в развитии алкогольного поражения печени является общепризнанным фактом [23]. Наработка свободных кислородных радикалов при хронической алкогольной интоксикации обусловлена, в первую очередь, этанолиндуцируемой изоформой цитохрома Р-450 2Е1 [33], а также митохондриальной системой печени. В свою очередь, активные формы кислорода способствуют развитию воспаления в печени, стимулируя наработку TNF клетками Купфера. Существенную роль в развитии алкогольного поражения печени играют высокореакционные конечные продукты перекисного окисления липидов, малондиальдегид и 4-гидроксиноненаль. Наряду с ацетальдегидом, они образуют аддукты с белками печени, модулируя, таким образом, различные метаболические процессы в печени, и способствуя развитию патологических процессов в этом органе [24]. Окислительный стресс является также одним из ведущих звеньев в патогенезе неалкогольного стеатогепатита. Согласно широко известной концепции «двух ударов» [4], «второй удар», заключающийся в развитии воспалительных явлений в печени на фоне стеатоза, обусловлен окислительным стрессом вследствие генерации свободных кислородных радикалов цитохромами Р-450 2Е1 и Р-450 4а. Однако, в отличие от этого, существует мнение, что более важным источником свободных кислородных радикалов при НАСГ являются митохондрии [25], что тесно связано с митохондриальной дисфункцией при этой патологии. В то же время повреждение митохондрий, как ключевой компонент неалкогольного поражения печени, ставится под сомнение рядом исследователей [1, 31]. Бактериальные эндотоксины играют первостепенную роль в инициации и прогрессировании алкогольного поражения печени, и эндотоксемия ассоциируется с повышением уровня провоспалительных цитокинов у пациентов с алкогольными гепатитами [26]. Портальная эндотоксемия возникает в результате повышения проницаемости ки- 4 Журнал ГрГМУ 2008 № 4 ЛЕКЦИИ И ОБЗОРЫ шечника под влиянием этанола или ацетальдегида на слизистую кишечника, и флора кишечника рассматривается в качестве главного стимулятора наработки и выделения цитокинов клетками Купфера [5]. Антибиотики снижают проницаемость кишечника для этанола у крыс [12]. В то же время, антибиотики не включены в протоколы лечения алкогольного поражения печени. Пробиотики защищают печень от эндотоксемии у крыс с острым алкогольным поражением печени более активно, чем антибиотики [18]. Имеются данные об обратимости неалкогольного стеатогепатита под влиянием как антибиотиков [10, 27], так и пробиотиков [30], что подтверждает роль чрезмерно быстрого роста бактериальной микрофлоры кишечника в патогенезе неалкогольного стеатогепатита. В то же время, роль кишечной микрофлоры в развитии НАСГ изучена недостаточно. Свой вклад в этот процесс может вносить и наработка этанола кишечными бактериями. Пациенты с НАСГ выделяют значительно больше паров этанола с выдыхаемым воздухом, чем здоровые субъекты, а у женщин концентрация выдыхаемого этанола выше, чем у мужчин [22]. Выдыхаемый этанол обнаруживали у мышей линии ob/ob с генетическим ожирением, причём, его концентрация повышалась с возрастом [13]. Нами обнаружено значительное повышение концентрации экзогенного этанола в крови крыс, получавших диету, дефицитную по холину и метионину и имеющих гистологические и биохимические признаки выраженного стеатогепатита [1]. Характерно, что лечение этих животных урсодезоксихолевой кислотой дозозависимо снижало как явления стеатогепатита, так и уровень экзогенного этанола. Вторым механизмом участия кишечной микрофлоры в развитии НАСГ может быть эндотоксемия вследствие наработки токсических продуктов жизнедеятельности бактерий. Бактериальные липополисахариды как продукт, синтезируемый кишечной флорой, вовлечены в патогенез НАСГ [2], подобно тому, как это имеет место при АСГ, где липополисахариды активируют в печени клетки Купфера, продуцирующие не только провоспалительные цитокины и простагландины, но также и реактивные формы кислорода, окись азота и другие медиаторы [36]. Третьим механизмом прогрессирования НАСГ, связанным с усиленным ростом кишечной микрофлоры, может быть повышенная наработка провоспалительных цитокинов в кишечном тракте. У пациентов с НАСГ отмечается чрезмерно быстрый рост бактерий тонкого кишечника и более высокий уровень TNF по сравнению с контрольными субъектами соответствующего пола и возраста [37]. Повышенная наработка интерлейкина-6 слизистой кишечника сопровождается увеличением массы бактерий в тонком кишечнике, что может играть определённую роль в прогрессировании НАСГ [20]. Таким образом, приведенные факты подтверждают общность ряда механизмов для алкогольного и неалкогольного стеатогепатита. В настоящем обзоре мы хотели подчеркнуть, что различия между этими видами патологии базируются, в первую очередь, не столько на патогенетических механизмах, общность которых вполне очевидна, а различия не всегда убедительны, сколько на факторах риска, которые при анамнестическом анализе могут быть крайне субъективными. В то же время, столь характерные для неалкогольного стеатогепатита факторы риска, как ожирение, инсулиновая резистентность и др., могут быть вовлечены в патогенез алкогольного стеатогепатита и, в ряде случаев, необязательны для неалкогольного стеатогепатита. Основным фактором риска для АСГ является потребление алкоголя, однако пока невозможно оценить биологические эффекты эндогенного этанола, нарабатываемого кишечной флорой при НАСГ в значительно меньших количествах, но в непрекращающемся режиме. Итак, чем различаются АСГ и НАСГ, не являются ли они разновидностью одной патологии или это все-таки различные нозологические единицы? Дать ответ на этот вопрос должны дальнейшие углубленные исследования их патогенетических механизмов в эксперименте и клинике, разработка новых диагностических маркеров, углубленный анализ клинических форм заболеваний. Литература 1. The dose-dependent beneficial effect of ursodeoxycholic acid in rats with non-alcoholic steatohepatitis induced by methionine and choline deficient diet / V.U. Buko [et al.] // Альманах «Здоровье и питание». – Минск, 2005. – С. 46–52. 2. Approach to the pathogenesis and treatment of nonalcoholic steatohepatitis / J. Medina [et al.] // Diabetes Care. – 2004. Vol. 27 – P. 2057–2066. 3. Bellentani, S. The spectrum of liver diseases in the general population: from the Dionisios study/ S. Bellentani , C. Tiribelli // J. Hepatol. – 2001. – Vol. 35. – P. 531–537. 4. Day, C.P. Steatohepatitis: a tale of two hits? / C.P. Day, OFW. James // Gastroenterology. – 1998. – Vol. 114. – P. 842– 845. 5. Day, C.P. Genes or environment to determine alcoholic liver disease and non-alcoholic liver disease / C.P. Day // Liver Inter. – 2006. – Vol. 26. – P. 1021–1026. 6. Depot-specific hormonal characteristics of subcutaneous and visceral adipose tissue and their relation to the metabolic syndrome / B.L.Wajchenberg [et al.] // Horm Metab Res. – 2002. – Vol. 34, №11/12. – P. 616–621. 7. Diehl, A.M. Obesity and alcoholic liver disease / A.M. Diehl // Alcohol. – 2004. – Vol. 34, № 1. – P. 181–187. 8. El-Sharag, H.B. The role of diabetes in hepatocellular carcinoma / H.B. El-Sharag, P.A. Richardson, J.E. Everhart // Am J. Gastroenterol. – 2001. – Vol. 96. – P. 2462–2467. 5 ЛЕКЦИИ И ОБЗОРЫ Журнал ГрГМУ 2008 № 4 9. Excess weight risk factor for alcoholic liver disease / S. Naveau [et al.] // Hepatology. – 1997. – Vol.25. – P. 108–111. 10. Hepatic injury associated with small bowel bacterial overgrowth in rats is prevented by metronidazole and tetracycline / S.N. Lichtman [et al.] // Gastroenterology. – 1991. – Vol.100, № 2. – P. 513–519. 11. Hypoadiponectinemia and insulin resistance are associated with nonalcoholic fatty liver disease/ D.Yoon [et al.] // J. Korean Med Sci. – 2005. – Vol. 20, № 3. – P. 421–426. 12. Impairment of the intestinal barrier by ethanol involves enteric microflora and mast cell activation in rodents / L. Ferrier [et al.] // Am J. Pathol. – 2006. – Vol. 68, № 4. – P. 1148–1154. 13. Increased gastrointestinal ethanol production in obese mice: implications for fatty liver disease pathogenesis / K. Cope [ et al.] // Gastroenterology. – 2000. – Vol. 119, № 5. – P. 1340–1347. 14. Influence of alcohol consumption and various beverages on waist girth and waist-to-hip ratio in a sample of French men and women / J. Dallongeville [et al.] // Int J. Obes Relat Metab Disord. – 1998. – Vol.22, № 12. – P. 1178–1183. 15. Insulin resistance accelerates a dietary rat model of nonalcoholic steatohepatitis / T. Ota [et al.] // Gastroenterology. – 2007. – Vol.132, № 1. – P. 282–293. 16. Lieber, C.S. Alcoholic fatty liver: Its pathogenesis and mechanism of progression to inflammation and fibrosis / C.S. Lieber // Alcohol. – 2004. – Vol. 34. – P. 9–19. 17. Lonardo, A. Of liver, whisky and plants: a requiem of colchicines in alcoholic cirrhosis? / A. Lonardo, P. Loria // Eur J. Gastroenterol Hepatol. – 2002. – Vol. 14. – P. 355–358. 18. Marotta, F. Experimental acute alcohol pancreatitis-related liver damage and endotoxemia: synbiotics but not metronidazole have a protective effect / F. Marotta, R. Barreto , C.C. Wu // Chin J. Dig Dis. – 2005. – Vol. 6 № 4. – P. 193–197. 19. Misra, A. Clinical features of metabolic derangements in aquired generalized lipodystrophy: case report and review of the literature / A. Misra, A. Carg // Medicine. – 2003. – Vol. 82. – P. 129–146. 20. Mucosal cytokine production in small-intestinal bacterial overgrowth / S.M. Riordan [et al.] // Scand J. Gastroenterol. – 1996. – Vol. 31, № 10. – P. 977-984. 21. Nagata, K. Conmmon pathogenic mechanism in development progression of liver injury caused by non-alcoholic and alcoholic steatohepatitis / K. Nagata, H. Suzuki, S. Sakaguchi // J. Toxicol Sci. – 2007. – Vol. 32. – P. 453–468. 22. Nair, S. Obesity and female gender increase breath ethanol concentration: potential implications for the pathogenesis of nonalcoholic steatohepatitis / S. Nair // Am J. Gastroenterol. – 2001. – Vol. 96, № 4. – P. 1200–1204. 23. Nordmann, R. Implication of free radical mechanisms in ethanolinduced cellular injury / R. Nordmann, C. Ribiere, H. Rouach // Free Rad Biol Med. – 1992. – Vol. 12. – P. 219–240. 24. Parola, M. 4-Hydroxy-2,3-alkenals as molecular mediators of oxidative stress in the pathogenesis of liver fibrosis / M. Parola, G. Robino, M.U. Dianzani // Int J. Mol Med. – 1999. – Vol. 4. – P. 425–432. 25. Pessayre, D. Non-alcoholic steatosis and steatohepatitis: V. Mitochondrial dysfunction and steatohepatitis / D. Pessayre, A. Mansouri, B. Fromently // Am J. Physiol. – 2002. – Vol. 282. – P. 193–199. 26. Plasma endotoxin and serum cytokine levels in patients with alcoholic hepatitis: relation to severity of liver disturbance / M. Fujimoto [et al.] // Alcohol Clin Exp Res. – 2000. – Vol. 24, № 4. – P. 48–54. 27. Polymyxin B reduces total parenteral nutrition-associated hepatic steatosis by its antibacterial activity and by blocking deleterious effects of lipopolysaccharide / I. Pappo [et al.] // J. Parenter Enteral Nutr. – 1992. – Vol. 16, № 6. – P. 529–532. 28. Prevalence of and risk factors for hepatic steatosis in Northern Italy/ S. Bellentani [ et al.] // Ann Intern Med. – 2000. – Vol.132, № 2. – P. 112–117. 29. Prevention of ethanol-induced liver injury in rats by an agonist of peroxisome proliferator-activated receptor-gamma, pioglitazone / N. Enomoto [et al.] // J. Pharmacol Exp Ther. – 2003. – Vol. 306, № 3. – P. 846–854. 30. Probiotics and antibodies to TNF inhibit inflammatory activity and improve nonalcoholic fatty liver disease / Z. Li [et al.] // Hepatology. – 2003. – Vol. 37, № 2. – P. 343–350. 31. Rinella, M.E. The methionine-choline deficient dietary model of steatohepatitis does not exhibit insulin resistance / M.E. Rinella, R.M.Green // J. Hepatol. – 2004. – Vol. 40, № 1. – P. 47–51. 32. Risk factors of fibrosis in alcohol-induced liver disease / B. Raynard [et al.] // Hepatology. – 2002. – Vol.35, № 3. – P. 635–638. 33. Role of cytochrome P4502E1-dependent formation of hydroxyethyl free radical in the development of liver damage in rats intragastrically fed with ethanol / E. Albano [et al.] // Hepatology. – 1996. – Vol. 23. – P. 155-163. 34. Role of oxidative stress, endoplasmic reticulum stress, and c-Jun N-terminal kinase in pancreatic beta-cell dysfunction and insulin resistance / H. Kaneto [et al.] // Int J. Biochem Cell Biol. – 2006. – Vol. 38, № 5/6. – P. 782–793. 35. The fat-derived hormone adiponectin alleviates alcoholic and nonalcoholic fatty liver diseases in mice / A. Xu [et al.] // J. Clin Invest. – 2003. – Vol. 112. – P. 91–100. 36. The role of Kupfer cells in alcoholic liver disease / C. M. Oneta [et al.] // In. Alcohol in health and disease. – 2001. – N-Y. – P. 407–426. 37. The role of small intestinal bacterial overgrowth, intestinal permeability, endotoxaemia, and tumour necrosis factor alpha in the pathogenesis of non-alcoholic steatohepatitis / A.J. Wigg [et al.] // Gut. – 2001. – Vol.48, №2. – P. 206–211. 38. Tilg, H. Cytokines in alcoholic and nonalcoholic steatohepatitis / H. Tilg, A.M. Diehl // N Engl J. Med. – 2000. – Vol. 343. – P. 1467–1476. 39. Wakabayashi, I. Relation of drinking alcohol to atherosclerotic risk in type 2 diabetes / I. Wakabayashi, R. Kobaba-Wakabayashi, H. Masuda // Diabetes Care. – 2002. – Vol.25, № 7. – P. 1223–1228. Поступила 16.04.08 6 Журнал ГрГМУ 2008 № 4 ЛЕКЦИИ И ОБЗОРЫ УДК: 612.325: 616.36 – 008.811.5: 618.3 – 06] – 092.9 СТРУКТУРНО-МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ПОСЛЕДСТВИЯ ХОЛЕСТАЗА ДЛЯ ВЗРОСЛОГО И РАЗВИВАЮЩЕГОСЯ ОРГАНИЗМА С.М. Зиматкин, Я.Р. Мацюк, Л.С. Кизюкевич, Л.А. Можейко, Е.Ч. Михальчук, О.В. Барабан, С.В. Емельянчик УО «Гродненский государственный медицинский университет» УО «Гродненский государственный университет им. Я.Купалы» Обобщены результаты исследований влияния экспериментального подпечёночного холестаза на структурнометаболическое состояние органов и систем взрослого и развивающегося организма. Ключевые слова: экспериментальный холестаз, органы, структурные и гистохимические изменения. The results of investigations on the influence of experimental subhepatic holestasis on the structural and metabolic state of the organs and systems of adult and developing organism have been summarized. Key wards: experimental cholestasis, organs, structural and histochemical changes. Более 30 лет назад под руководством профессора А.А. Туревского на кафедре гистологии, цитологии и эмбриологии Гродненского государственного медицинского института были начаты экспериментальные исследования роли желчи в обеспечении структурно-метаболического гомеостаза различных органов и систем организма. При этом в опытах на крысах моделировали два противоположных состояния: подпеченочный холестаз (нарушение оттока желчи) и полное наружное отведение желчи (потерю желчи). Наряду с этим, в последнее десятилетие под руководством профессора Я.Р. Мацюка на кафедре изучается влияние холестаза у беременных крыс на развитие потомства. В настоящей работе мы попытались обобщить огромный фактический материал, накопленный коллективом кафедры за эти годы по последствиям холестаза для взрослого и развивающегося организма. Желчь – секрет, выделяемый печеночными клетками, содержащий конъюгированный билирубин, соли желчных кислот, холестерин, фосфолипиды, белки, электролиты, микроэлементы и воду [1]. Она обладает важными пищеварительными и не пищеварительными функциями в организме. Нарушение оттока желчи приводит к ее застою в желчевыводящих путях (холестаз), прекращению ее поступления в 12-перстную кишку и накоплению компонентов желчи в крови. При этом в сыворотке крови повышается уровень билирубина, а также уровень холестерина и желчных кислот. При холестазе уменьшается масса тела и всасывание в кишечнике жиров, жирорастворимых витаминов А, Д, Е, К, а также кальция; в органах нарушаются процессы перекисного окисления липидов, изменяется текучесть клеточных мембран и активность Na+/ K+-АТФ-азы. Стойкая желчная гипертензия приводит к функциональным и патоморфологическим изменениям в поджелудочной железе, почках, не- рвной системе и в системе гуморальной регуляции организма [2]. Билирубин и желчные кислоты нарушают метаболизм и функции клеток. При холестазе, вследствие повреждения гепатоцитов, в крови возрастает активность печеночных форм ферментов – аспартат- , аланинаминотрансфераз, щелочной фосфатазы, ЛДГ и др. Заболевания печени и желчевыводящих путей, сопровождаемые холестазом, в современном обществе становятся все более распространенным явлением [3, 1]. Моделирование холестаза у крыс осуществляли путем перевязки общего желчного протока. Животным контрольной группы проводили ложную операцию. Крыс забивали декапитацией на 1, 2, 5, 10, 20, 30, 45 и 90 сутки эксперимента. Изучали биохимические изменения в крови, а также гистологические, гистохимические и ультраструктурные изменения в головном мозге и внутренних органах. Установлено, что подпеченочный холестаз приводит к нарушениям биохимических показателей сыворотки крови (билирубин, холестерин, печеночные ферменты). Они появляются уже на 1-2 сутки холестаза и достигают максимума по разным параметрам на 5-20 сутки. При этом крысы значительно отстают в весе от контрольных животных, а к 40-му дню погибает до 67% опытных животных. У выживших животных холестаз вызывает значительные структурно-метаболические нарушения в нейронах коры больших полушарий головного мозга, коры мозжечка и, в меньшей степени, в гистаминергических нейронах гипоталамуса крыс. Эти изменения появляются на 5-е сутки, когда в нейронах мозга снижается активность сукцинатдегидрогеназы (СДГ), а активность дегидрогеназы лактата, НАДФН, а также кислой фосфатазы возрастают. Через 10-20 суток структурно-метаболические изменения в нейронах головного мозга 7 ЛЕКЦИИ И ОБЗОРЫ Журнал ГрГМУ 2008 № 4 достигают максимума. При этом нарушаются размеры и форма перикарионов нейронов и их ядер, а в их цитоплазме снижается активность моноаминооксидазы Б и СДГ, а активность дегидрогеназ глюкозо-6-фосфата-, НАД-, НАДФН- и лактата, а также кислой фосфатазы напротив, возрастает [4]. При электронно-микроскопическом исследовании в нейронах обнаружены значительные ультраструктурные изменения, как в ядре, так и в цитоплазме. Наблюдаются значительные повреждения эндоплазматической сети, комплекса Гольджи, митохондрий, увеличение количества лизосом и фаголизосом. При этом в период выраженного холестаза часть нервных клеток погибает. Интересно, что выжившие животные постепенно восстанавливают свой вес, а явления холестаза (по показателям крови) на 45 сутки у них уменьшаются, а к 90 дню полностью исчезают. При этом сохранившиеся нейроны постепенно полностью восстанавливают свою структуру и метаболизм [5, 4]. Изменения процесса мочеобразования, гистологические и гистохимические изменения в почках появляются уже через сутки после моделирования холестаза, а затем постепенно нарастают. Наиболее серьезные структурно-метаболические и функциональные нарушения со стороны канальцевого аппарата нефрона развиваются спустя 30 суток экспериментального холестаза. Они сопровождаются развитием ренальной формы острой почечной недостаточности и гибелью 41% животных. Наблюдается вакуолизация, набухание и увеличение высоты эпителиальных клеток извитых канальцев всех нефронов. В цитоплазме эпителиоцитов проксимальных канальцев увеличиваются количество и размеры лизосом, уменьшается число и размеры митохондрий, снижается активность сукцинат- и лактат дегидрогеназ, а активность маркерного фермента лизосом (кислой фосфатазы) – возрастает. Однако морфо-функциональное состояние почек через 90 суток от начала эксперимента у выживших животных (50%) почти полностью нормализуется [6, 7]. При подпеченочном холестазе обнаружены значительные нарушения и в других органах. Таким образом, при экспериментальном подпеченочном холестазе, вызванном у взрослых животных, постепенно развивается полиорганная патология, ведущая к гибели животных. Причиной самопроизвольного устранения холестаза и восстановления желчевыведения у части животных может быть прорастание обходных желчевыводящих протоков, что показано нами методом их наливки тушью. Полученные данные указывают на высокие компенсаторные возможности организма лабораторных крыс при моделировании подпеченочного холестаза. По данным литературы, число беременных женщин с заболеваниями печени, зачастую сопровож- даемых холестазом, постоянно растет [8, 9]. Доказано, что последний носит временный характер, серьезной угрозы для матери не представляет и не является показанием для прерывания беременности в виду благополучного ее исхода [8]. Эти авторы считают лечение холестаза беременных ненужным. Другие авторы, наоборот, утверждают, что хронические заболевания печени, в том числе, сопровождаемые холестазом, являются одной из причин осложнения родов [9] и оказывают резко отрицательное влияние на плод. У таких больных могут быть преждевременные роды и смерть плода, достигающая 4-40 % [10]. Вопрос о воздействии нарушенной энтерогепатической циркуляции желчи у беременных на развитие родившегося потомства, его органогенез, изучен крайне недостаточно, несмотря на важность затронутой проблемы [8, 3, 11, 12]. В наших исследованиях установлено, что при моделировании подпеченочного холестаза на 1011 сутки беременности все потомство погибает внутриутробно или сразу после рождения. Самки, у которых обтурационный холестаз вызывали на 12 сутки беременности, родили все. При этом у крысят изменялись их структурные параметры и количественные показатели внутренних органов [11]. У опытных самок с экспериментально вызванным в более поздние сроки (на 17 сутки) беременности подпеченочным холестазом имеет место удлинение сроков беременности. Однако при этом рождалось потомство с признаками физической незрелости [13]. У крысят были снижены прирост массы тела, жизнеспособность, а также абсолютная масса их внутренних органов [14]. В желудке 15- и 45-суточных крысят, родившихся в условиях холестаза беременных, уменьшена толщина слизистой оболочки, длина собственных желез и плотность их расположения. В собственных железах не только уменьшен численный состав образующих их экзокриноцитов, но и изменен их качественный состав – число главных и париетальных экзокриноцитов, мукоцитов уменьшено, а шеечных, наоборот, увеличено. Существенно изменены их структурные и тинкториальные свойства [11, 15]. У этих крысят снижена масса поджелудочной железы. Дольки железы и диаметр ацинусов, по данным морфометрии, уменьшены, в панкреатоцитах не всегда отчетливо выделяются зимогенная и гомогенная зоны, а плотность расположения в зимогенной зоне секреторной зернистости значительно уменьшена [16]. Активность СДГ, НАДН·ДГ, содержание РНП и фосфолипидов в гомогенной и зимогенной зонах панкреатоцитов ниже, а активность в них ЛДГ, наоборот, выше, чем у контрольных животных. Уменьшено также число межацинарных кровеносных капилляров и диаметр их просвета. Активность в их эндотелиоцитах ще- 8 Журнал ГрГМУ 2008 № 4 ЛЕКЦИИ И ОБЗОРЫ лочной фосфатазы заметно снижена. Плотность расположения и размеры эндокринных островков в опыте отличались от таковых в контроле. При этом В-клетки отличались высокой активностью кислой фосфатазы и сниженной активностью оксидоредуктаз. У крысят, родившихся в условиях холестаза, экспериментально вызванного в период эмбриогенеза, наблюдаются структурные изменения и в почках, которые наиболее выражены в проксимальных извитых канальцах нефронов [11, 12, 16]. Масса яичников у этих же крысят проявляла тенденцию к уменьшению. В них установлено снижение в корковом веществе общего числа фолликулов, преимущественно за счет растущих и вторичных. Притом, последние отличались меньшими размерами, содержали более мелкие ооциты. Задерживалось образование блестящих оболочек в растущих фолликулах, во внутреннем слое реже встречались кровеносные капилляры, а число атретических фолликулов в яичниках опытных крысят значительно возрастало. В органе изменена и активность ферментов, притом, последнее наиболее выражено в цитоплазме фолликулярных и интерстициальных клеток развивающихся структур яичников [11, 17, 16, 18]. Наряду с этим, у опытных крысят существенно задерживается развитие структур яйцеводов и матки. В эпителиоцитах этих органов значительно изменены цитохимические свойства [16]. Таким образом, холестаз, экспериментально смоделированный в первой половине беременности, вызывает внутриутробную гибель плодов и нежизнеспособность родившихся крысят, холестаз в поздние сроки беременности в значительной мере тормозит становление структурных и цитохимических свойств органов потомства. Литература 1. Шерлок, Ш. Заболевания печени и желчных путей / Ш. Шерлок, Дж. Дули. – М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 1999. – 858 с. 2. Емельянчик, С.В. Изменения нервной системы при холестазе / С.В. Емельянчик, С.М. Зиматкин // Журнал ГрГМУ. – 2005. – № 4. – С. 40-42. 3. Козырев, М.А. Заболевание печени и желчных путей: уч. пособие для студентов мед. вузов / М.А. Козырев. – Минск: Бел. навука, 2002. – 248 с. 4. Зиматкин, С.М. Метаболические изменения в гистаминергических нейронах мозга крысы в динамике подпеченочного холестаза / С.М. Зиматкин, О.В. Барабан, С.В. Емельянчик // Морфология. – 2007. – Т. 132. – С. 27-30. 5. Барабан, О.В. Состояние гистаминергических нейронов мозга крысы на поздних сроках холестаза / О.В. Барабан // Вес. Нац. акад. навук Беларусi. Сер. біял. навук. – 2006. – № 5. – С. 17-19. 6. Кизюкевич, Л.С. Современные представления о патогенезе почечных нарушений в условиях холестаза / Л.С. Кизюкевич // Медицинские новости. – 2004. – № 10. – С. 3-9. 7. Кизюкевич, Л.С. Реактивные изменения в почках при экспериментальном холестазе: монография / Л.С. Кизюкевич. – Гродно: ГрГМУ, 2005. – 239 с. 8. Петухов, В.А. Желчекаменная болезнь и беременность, причинно-следственные взаимосвязи / В.А. Петухов, М.Р. Кузнецов, З.Р. Кантемирова // Анализ хирургии. – 1998. – № 2. – С. 14-20. 9. Брюхин, Г.В. Показатели физиологической зрелости потомства в условиях хронических холестатических поражений печени матери / Г.В. Брюхин // Морфология. – 1995. – Т. 108. – № 1. – С. 3538. 10. Colestasis intrahepatica del embarazo. Una enfermedad benigna / F.S. Plaza [et al.] // Rev. Esp. Enterm. Digest. – 1990. – Vol. 88, № 11. – P. 809-811. 11. Структурные особенности органов пищеварительной и мочеполовой систем 15-суточного потомства, родившегося в условиях холестаза / Я.Р. Мацюк [и др.] // Журнал ГрГМУ. – 2004. – № 3. – С. 22-25. 12. Влияние холестаза матери на течение беременности, развитие потомства и становление морфофункциональных свойств его органов / Я.Р. Мацюк [и др.] // Достижение мед. науки Беларуси. – Минск, 2002. – Вып. 7. – С. 133-134. 13. Михальчук, Е.Ч. Влияние обтурационного холестаза матери, вызванного в период фетогенеза, на течение беременности, плодотворность, физическое развитие потомства и его жизнеспособность / Е.Ч. Михальчук, Я.Р. Мацюк // Журнал ГрГМУ. – 2007. – № 2. – С. 43-45. 14. Михальчук, Е.Ч. Структурные особенности почек потомства белых крыс при воздействии обтурационного холестаза во время беременности / Е.Ч. Михальчук, Я.Р. Мацюк // Морфология. – 2007. – Т. 131. – № 3. – С. 82-83. 15. Мацюк, Я.Р. Структурные и цитохимические свойства экзокриноцитов собственных желез желудка 15-суточных крысят, родившихся в условиях холестаза беременных, экспериментально вызванного в период эмбриогенеза / Я.Р. Мацюк, А.А. Карчевский // Журнал ГрГМУ. – 2007. – № 3. – С. 37-41. 16. Морфологические свойства органов пищеварительной и мочеполовой систем 45-суточных крысят, родившихся от самок с экспериментальным холестазом / Я.Р. Мацюк [и др.] // Журнал ГрГМУ. – 2005. – № 2. – С. 31-35. 17. Мацюк, Я.Р. Морфофункциональные свойства яичников, яйцеводов, матки 15-суточных крысят, родившихся в условиях холестаза / Я.Р. Мацюк, С.Я. Гудинович // Журнал ГрГМУ. – 2005. – № 4. – С. 46-49. 18. Мацюк, Я.Р. Неблагоприятные для матери и потомства последствия обтурационного холестаза / Я.Р. Мацюк, С.Я. Гудинович // Акт. вопр. перинатологии: Матер. научно-практ. конф., посв. 60-летию Гродн. обл. клин. род. дома. – Гродно, 2005. – С. 93-97. Заключение Полученные нами данные указывают на важную роль желчи в обеспечении структурно-метаболического гомеостаза органов взрослого и, особенно, развивающегося организма. Установлено, что даже кратковременное прекращение печеночнокишечной циркуляции желчи во время беременности вызывает нарушения антенатального (вплоть до гибели плодов и новорожденных) и постнатального развития потомства. Причем эти изменения носят долговременный характер и выражаются в нарушении морфогенеза внутренних органов потомства. Это следует учитывать при оценке возможных последствий холестаза у взрослых людей и, особенно, беременных женщин. Поступила 10.06.08 9 Журнал ГрГМУ 2008 № 4 ЛЕКЦИИ И ОБЗОРЫ УДК 618.19-006.04 СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О МЕХАНИЗМАХ КАНЦЕРОГЕНЕЗА ПРИ РАКЕ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ (обзор литературы) С.Э. Савицкий, к.м.н., доцент УО «Гродненский государственный медицинский университет» УОЗ «Гродненская областная клиническая больница» Последние 25 лет были отмечены поистине революционными событиями в фундаментальной онкологии. Бурное развитие молекулярной генетики, в частности, открытие онкогенов и антионкогенов, кардинально видоизменило представления о механизмах возникновения новообразований. В настоящее время необходимо масштабное внедрение молекулярно-генетических подходов на всех этапах онкологической помощи, т.е. в профилактике, диагностике, лечении и мониторинге пациентов. Ключевые слова: рак молочной железы, наследственность, распространенность, мутации. Last 25 years have been noted really by revolutionary events in fundamental oncology. Rapid development of molecular genetics, in particular opening onkogenes and antionkogenes, has cardinally altered representations about mechanisms of occurrence of neoplasms. Now scale introduction of molekuljarno-genetic approaches at all stages of the oncologic help, i.e. in preventive maintenance, diagnostics, treatment and monitoring of patients is necessary. Key words: breast cancer, hereditary, prevalence, mutation. Современные тенденции нарастания показателей заболеваемости выдвигают рак молочной железы (РМЖ) на первое место в структуре онкологической заболеваемости женщин. Ежегодно в мире выявляют около 1 млн. случаев рака молочной железы. Прогнозируется рост числа заболеваний к 2010 г. до 1,45 млн. Рак молочной железы составляет 23% от всех новообразований у женщин. Социальное значение РМЖ настолько велико, что научные исследования с целью решения данной проблемы занимают одно из ведущих мест в современной онкологии. Предполагают, что на протяжении жизни одна из 8 женщин в США заболеет РМЖ и одна из 30 заболевших РМЖ умрет. По мнению белорусских ученых, при условии сохранения такой эпидемиологической ситуации, риск возникновения рака молочной железы будет реальным для каждой десятой женщины [1]. Вероятность заболеть РМЖ в России в предстоящей жизни для новорожденной девочки составляет 3,5%, а умереть от него – 1,8%. За последние 18 лет рак молочной железы является одной из наиболее частых причин смерти у женщин. В Республике Беларусь в течение последних десяти лет наблюдается (с 1998 по 2007 гг.) увеличение показателя заболеваемости РМЖ с 55,3 до 69,5 на 100 тыс. женского населения. Прирост заболеваемости составил 25,7%. Абсолютное число вновь заболевших раком молочной железы в 2007 году 3632 против 2508 больных РМЖ в 1993 году. В структуре онкологической заболеваемости среди женского населения Беларуси РМЖ занимает второе место, и удельный вес этой патологии составляет 17,7%, а в структуре общей заболеваемости – пятое место. В России за период с 1980 по 1999 г. заболеваемость РМЖ увеличилась на 70% – с 22,6 до 38,3 на 100 тыс. женского населения. а среди злокачественных новообразований – на 100 тыс. женского населения приходится 277,9 случаев РМЖ [2] , или первое место в структуре заболеваемости; в течение первого года с момента установления диагноза РМЖ на 2003 год летальность составила 12,1% . Главной причиной роста заболеваемости РМЖ является заметное увеличение доли людей, достигающих пожилого возраста. Вероятность заболеть РМЖ увеличивается с возрастом. Риск РМЖ в течение 10 лет составляет 1:72 для женщин 40-49 лет, 1:36 – для женщин 50-64 лет и 1:29 – для женщин старше 70 лет. Действительно, несмотря на относительно частую встречаемость РМЖ у молодых женщин, риск данного заболевания после 65 лет в 150 раз превышает таковой у лиц моложе 30 лет. Рассматривая молекулярный патогенез рака молочной железы, необходимо знать, что среди нескольких десятков факторов риска РМЖ важно выделить пять основных категорий: 1) канцерогены окружающей среды; 2) ионизирующая радиация; 3) вирусы; 4) поведенческие или наследственные особенности, ассоциированные с гиперэстрогенией: - раннее начало менструаций, поздняя менопауза, отсутствие детей или их малочисленность, поздний возраст первых родов, непродолжительное грудное вскармливание, постменопаузуальное ожирение, высокий рост, длительная заместительная гормональная терапия, гормональная контрацепция, повышенное потребление алкоголя, низкий уровень физической активности, воздействие внешних факторов, нарушающих эндокринные процессы, низкопенетрантные полиморфизмы в генах стероидного метаболизма; 5) нарушения в системе поддержания целостности генома (наследственная неполноценность систем обеспечения целостности генома): 10 Журнал ГрГМУ 2008 № 4 ЛЕКЦИИ И ОБЗОРЫ - зародышевые мутации (с высокой или средней пенетрантностью): BRCA 1, BRCA 2, ATM, P 53, CHEK 2, NBS 1; - низкопенетрантные полиморфизмы в генах, ответственных за ДНК репарацию, апоптоз и контроль клеточного цикла; - конституитивная хромосомная нестабильность [3]. Как следствие влияния факторов риска, в организме женщины происходят соматические генетические события в виде: 1. Генетическая нестабильность: - хромосомная нестабильность; - нестабильность метилирования; - микросателитная нестабильность; - нуклеотидная нестабильность; - митохондриальная нестабильность. 2. Повреждение специфических сигнальных каскадов: - активация онкогенов (амплификация, повышенная экспрессия). - инактивация супрессорных генов (потеря аллелей, внутригенные мутации, гиперметилирование промотера, пониженная экспрессия) Согласно современным представлениям о канцерогенезе, в основе злокачественной трансформации клеток лежит активация единичных или множественных клеточных онкогенов или геновсупрессоров опухолей (ГЕН p53, ГЕН RB) [3]. Онкогены – это активированные вследствие мутаций или по другим причинам клеточные протоонкогены, продукты которых стимулируют одну из стадий раковой прогрессии клетки, действуя доминантным образом, или гены онкогенных вирусов, вызывающие малегнизацию клеток и образование раковых опухолей. Протоонкогены – гены, участвующие в регуляции транскрипции, росте, передаче сигналов внутри клетки и т.д. При изменении их структуры или экспрессии нарушаются процессы нормального клеточного цикла. Гены-супрессоры (антионкогены, рецессивные опухолевые гены) кодируют белки, участвующие в пролиферации. Подсчитано, что, по крайней мере, шесть изменений на генетическом уровне требуется для развития злокачественного клона [4]. С точки зрения биологии опухолей считается, что реализованные через эти гены соматические генетические события и определяют возникновение признаков опухоли – «The hallmarks of cancer». Впервые наиболее ясное обобщение этих признаков представлено в работе основоположников молекулярной онкологии D. Hanahan и R. Weinberg, появившейся на страницах первого номера журнала «Cell» за 2000 г. [4]: Самодостаточность в отношении сигналов пролиферации, связанная с аутопродукцией факторов роста, соответствующих рецепторов или других компонентов сигнального промитотического каскада. Потеря чувствительности к сигналам, сдерживающим процесс пролиферации, обусловленная инактивацией супрессорных (антимитотических) белков. Замедление процессов программируемой клеточной гибели, опосредованное дисбалансом биохимической регуляции процессов апоптоза. Неограниченный репликативный потенциал клеток (преодоление «лимита Хефлика», сопряженный с реактивацией экспрессии фермента теломеразы и, как следствие, с отсутствием физиологического укорачивания теломер. Стимуляция процессов ангиогенеза в опухоли, вызванная экспрессией трансформированными клетками ангиогенных факторов и направленная на удовлетворение повышенных потребностей в оксигенации быстро делящихся неопластических компонентов; Способность к инвазии и метастазированию, ассоциированная с опухолью продукцией гистолитических ферментов, угнетающих локальный иммунитет. Геномная нестабильность, опосредованная инактивацией систем репарации ДНК и нарушениями в молекулярном контроле клеточного цикла. Перестройка стромальных компонентов, создающая более благоприятные условия для эволюции злокачественного клона. Прогресс молекулярной генетики с привлечением биохимии позволяет по-новому рассмотреть некоторые стороны этиологии и патогенеза РМЖ, базируясь на результатах клинических и эпидемиологических исследований. На сегодняшний день патогенез РМЖ можно рассматривать как результат многоступенчатых генетических мутаций, происходящих в течение длительного промежутка времени в клетках протоков и долек молочной железы. Нормальная клетка трансформируется в атипическую – опухолевую – в зависимости от изменений в геноме клетки. Ингибировать или индуцировать повреждения в генах могут как внешние, так и внутренние агенты. Особый интерес при раке молочной железы представляет онкоген c-erb (HER2/neu) и онкоген bcl-2. Экспрессия белка p185, кодируемого онкогеном HER2/neu, определяется иммуногистохимически в 15-30% случаев РМЖ. Онкоген bcl-2 определяет механизм клеточной смерти, подавляя апоптоз. Экспрессия bcl-2 связана с благоприятным прогнозом клинического течения РМЖ. В настоящее время четко установлено, что амплификация онкогенов является общей характеристикой при раке груди [6 ]. Меньшее число амплификаций характерно для рецепторов факторов роста, т.е. рецептора ЕGF , IGF1 и FGF. Выявлено, что амплификация онкогенов включает ERBB2 , MYC и INT2. До 40 % опухолей груди могут иметь, по крайней мере, один из этих генов амплифицированным. Дефекты ДНК происходят в онкогенах, ответственных за рост, гибель, дифференцировку, хромосомную репликацию. Гены, отвечающие за кле- 11 ЛЕКЦИИ И ОБЗОРЫ Журнал ГрГМУ 2008 № 4 точное деление, способствуют передаче сигнала к ядру клетки, в конечном итоге стимулируя клеточную репликацию и переход из фазы G 0 в фазу S. Митогенные агенты напрямую либо опосредованно запускают деление мутированных клеток и их пролиферацию, а токсические агенты индуцируют развитие выживших клеток, таким образом репопулируется измененная ткань молочной железы [5, 6]. Необходимо оговориться, что самостоятельно пролиферация не ведет к клеточным повреждениям, а создает необходимую среду для деления и роста мутированных клеток. Таким образом, влияние повреждающих факторов должно быть направлено на оба типа молекулярных повреждений: мутацию ДНК и индукцию клеточной пролиферации. Но, вероятнее всего, одна из наиболее важных внутренних внутриклеточных причин – это наследование поврежденного гена, которое увеличивает индивидуальный риск РМЖ. Наследование же мутированных генов не является определяющим моментом, необходимы внешние повреждающие факторы. Спорадический рак молочной железы не имеет признаков наследственной предрасположенности. Вероятность развития спорадического РМЖ в течение жизни составляет 12 % [7 ]. Семейный РМЖ – это заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования, характеризующееся наследственной предраспо-ложенностью. На сегодняшний день выделяют «семейный» и «наследственный» рак молочной железы. Совокупность больных опухолями молочной железы в пределах одной семьи, подверженных, вероятнее всего, общим внешним канцерогенным факторам, относят к «семейному» раку. Необходимо разделять понятия «семейный» и «наследственный» рак молочной железы. При семейном РМЖ имеется определенное количество случаев данного заболевания у кровных родственников в пределах одной семьи. При семейном РМЖ повреждений в геноме, на современном уровне развития молекулярной генетики, мы не находим. Приблизительно 15-20 % случаев РМЖ – это семейный рак, не связанный с нарушением в генах BRCA1, BRCA2. Семейный рак молочной железы имеет генетические признаки предрасположенности к наследованию, но непосредственного повреждения генетического материала не обнаруживается, и, вероятнее всего, возникновение его связано с влиянием общих внешних или внутренних канцерогенных факторов в пределах одной семьи, которые на сегодняшний день еще не выявлены. Только 5 % случаев рака молочной железы имеют истинно наследственную природу, связанную с мутацией генов BRCA-1, BRCA-2 . Непосредственно «раковые мутации» являются основной причиной наследственных форм опухолей молочной железы. Люди с подобными генетическими повреждениями определенное время являются здоровыми, но риск возникновения рака молочной железы достигает огромных величин. Кроме того, наличие BRCA-1, BRCA-2-мутаций увеличивает в 10 раз вероятность рака яичников, а также риск развития рака во второй молочной железе до 35%[8, 12]. У женщин, чьи родственники первой степени родства болели РМЖ, риск заболевания увеличивается в 2-3 раза по сравнению с общей популяцией, и в 8 раз – если болела родная сестра [9]. Если рак у родственников возник в пременопаузальном периоде или опухоль обнаружена и у других родственников, риск увеличивается еще больше. Если пять кровных родственников по одной линии родства страдали РМЖ, то вероятность развития этого заболевания 1из 3; если таких родственников 10 и более, то риск возникновения выше 1 из 2. Характеристика мутаций высокопенетрантных генов позволяет по-новому взглянуть на этиологию и патогенез наследственного РМЖ и разработать меры ранней диагностики, профилактики и лечения. Обоснование генетической модели с учетом выявления генов предрасположенности позволило по-новому рассматривать спорадические и наследственные формы РМЖ [6,7,8]. Структура белка BRCA1, подтвержденная данными, полученными in vitro, предполагает его многофункциональность, включая роль в репарации ДНК, транскрипционной трансактивации генов и регуляции клеточного цикла. BRCA1 – большой ген, содержащий 22 кодирующих и 2 некодирующих экзона. Он занимает 100 Кб геномной ДНК на хромосоме 17, локус 17 q 21, и кодирует белок массой 200кДа, включающий 1863 аминокислоты. Кодирующая последовательность распределена неравномерно, самый крупный 11 -й экзон кодирует 60% пептидной цепи. В составе белка идентифицировано несколько доменов связывания, связывающий RING finger домен, локализованный на N-конце пептида, необходим для белок-белковых взаимодействий, включая взаимодействия с относительно недавно обнаруженным белком BARD1 (BRCA-associated RINGdomain protein) и убиквитиновой гидролазой ВАР1 (BRCA-associated protein). BRCA1 также связывает RAD1, белок, вовлеченный в репарацию и рекомбинацию ДНК. Кроме того, BRCA1 связывается с некоторыми специфичными регуляторами транскрипции, такими как р53, Мус, E2F, и имеет транскрипционный трансактивирующий домен на С-конце. Мутация гена BRCA1 увеличивает риск развития гормонозависимых опухолей (рак предстательной железы, РЯ, РМЖ) не только влиянием на апоптоз и пролиферацию, но через взаимосвязь с эстрогенами: происходит угнетение эстроген-рецепторного механизма. Эстроген-зависимая транскрипция подавляется прямым влиянием «дикого» типа BRCA1 [9,10,14]. Ген BRCA2, локализованный на 13 хромосоме, локус 13 q 12-13 имеет 27 кодирующих экзонов и кодирует пептид из 3148 аминокислот. Особенностью белка является наличие 8 копий из 30-80 аминокислотных повторов в участке белка, кодируемом экзоном 11. Сейчас этот регион известен как 12 Журнал ГрГМУ 2008 № 4 ЛЕКЦИИ И ОБЗОРЫ центр связывания белка RAD1. Таким образом, подобно BRCA1, белок BRCA2, вероятно, играет роль в репарации двунитевых разрывов ДНК. Кроме того, BRCA2 содержит также трансактивирующий домен и имеет область, связывающую гистонацетилтрансферазу, что, возможно, говорит о его способности участвовать в процессе транскрипции. В некоторых популяциях часто встречающиеся мутации в BRCA1 и BRCA2 возникают в результате «эффекта основателя» (founder effect). Наилучшим примером являются мутации у потомков евреев Ашкенази, у которых было идентифицировано 3 характерные мутации с совокупной частотой встречаемости в популяции около 2,5%. Наиболее частой является мутация 6174 del T в BRCA2 (примерно 1,5% у евреев Ашкенази). BRCA1-мутации 185 del AG и 5382 ins С представлены у евреев Ашкенази с частотой 1% и 0,1%, соответственно. Иначе говоря, среди них каждый сотый является носителем однотипной мутации BRCA1 – делеции двух нуклеотидов, обозначаемой 185delAG; такое единообразие объясняется наличием общего предка. Таким образом, эти наследственные мутации являются причиной примерно одной трети всех случаев РМЖ, диагностированных у женщин еврейского (Ашкенази) происхождения в возрасте до сорока лет. Относительно высокая частота founder мутаций была описана и в других популяциях: исландской, франко-канадской, голландской, норвежской и шведской. Напротив, в общей популяции мутации BRCA1 и BRCA2 представлены с частотой менее 0.2%. Популяционные исследования в Австралии, Великобритании и США позволяют предположить, что эти мутации характерны только для 5-10% случаев РМЖ у пациентов с диагнозом, установленным до 40-45 лет. Носительство мутаций в BRCA1 и BRCA2 увеличивает индивидуальный риск развития РМЖ до 85-100%. Мутации генов BRCA1 встречаются в 1,52 раза чаще, чем BRCA2. Вероятность мутаций BRCA выше, если РМЖ выявляется в молодом возрасте, имеется двухстороннее поражение молочных желез, или РЯ был диагностирован у самой пациентки или ее ближайших родственников. Пациенты с синдромом Ашкенази и мужчины с диагнозом РМЖ, а также их родственники имеют высокую вероятность являться носителями дефектного гена BRCA1. Считается, что примерно 1 из 833 женщин и менее чем 5% больных РМЖ имеют мутацию гена BRCA1. Мутации в генах BRCA ассоциированы не только с РМЖ, но и с РЯ. Пенетрантность BRCA-дефектов по отношению к РЯ несколько ниже, и составляет примерно 30-60%. Вероятность мутаций BRCA представлена в таблице 1. Мутации в этих генах объясняют примерно 20 % семейной агрегации РМЖ на уровне общей популяции. Положительный семейный анамнез в отношении РМЖ – один из самых значительных факторов риска развития заболевания. Относительно редко наследственные формы РМЖ связаны с но- Таблица 1 – Вероятность мутаций в генах BRCA в зависимости от отдельных клинических групп Клинические группы РМЖ до 30 лет РМЖ до 40 лет РМЖ и синдром Ашкенази РМЖ и РЯ РМЖ и другой рак (не РЯ) РМЖ у мужчин Вероятность мутаций BRCA 30% 10-20% 30% 80% преимущественно BRCA1 25% >90% преимущественно BRCA2 сительством мутаций в других генах, таких как р53, ATM, СНЕК-2 и т.д. Клинические особенности и прогноз наследственного рака молочной железы Полагают, что вследствие особенностей молекулярного патогенеза, прогноз BRCAl-и BRCA2ассоциированных РМЖ может отличаться от прогноза ненаследственных РМЖ. С целью изучения клинических особенностей и прогноза наследственного РМЖ, в основе которого лежат мутации BRCA1 и BRCA2, проведен ряд исследований, однако все эти работы были ретроспективными и имели ряд методологических ограничений, вероятно, объясняющих их разноречивые данные. Lynch H. [11] определил клинические особенности наследственного РМЖ: 1) ранний возраст возникновения РМЖ (средний возраст больных наследственным РМЖ 44 года; 2) высокий риск развития билатерального рака молочной железы – БРМЖ (вероятность возникновения рака во второй молочной железе с наследственным РМЖ 46% в течение 20 лет); 3) интегральный специфический наследственный синдром, характеризующийся сочетанием различных опухолей у кровных родственников (синдром Blooma, синдром Cowden, молочно-яичниковый синдром и т.д.). В Великобритании 16 % РМЖ, возникшего до 55 лет, определяется мутациями в генах BRCA1, BRCA2 [7]. В необходимости проведения консультации врача-генетика и лабораторной диагностики ДНК нуждаются пациенты имеющие следующие клинические особенности РМЖ или их сочетания: 1) случаи РМЖ и/или РЯ у кровных родственников больной (у сестёр, матери, дочери, бабушки); 2) выявление РМЖ в молодом возрасте (до 45 лет; в некоторых исследованиях ранний возраст рассматривался до 50 лет); 3) синхронный и метахронный БРМЖ; 4) сочетание РМЖ и РЯ. Для таких пациентов необходимость в определении статуса генов BRCA очевидна. У женщин с наличием мутации в генах BRCA1 риск развития РМЖ на протяжении жизни составляет 50-80%, развития рака во второй молочной железе – 40-60%, РЯ – 15-45% рака яичников. Женщины с мутацией гена BRCA 2 имеют риск развития рака молочной железы на протяжении жизни 50-85%, и РЯ – 1020%. У мужчин с мутацией гена BRCA 2 риск раз- 13 Журнал ГрГМУ 2008 № 4 ЛЕКЦИИ И ОБЗОРЫ вития РМЖ на протяжении жизни составляет 6%, что в 150-200 раз выше, чем в обычной популяции. Риск развития рака предстательной железы, кишки, гортани, кожи и эндометрия так же как и лейкемии вследствие химиотерапии, повышается при наличии мутаций в генах BRCA. Основываясь на данных о семьях с множественными случаями РМЖ, исследователи Breast Cancer Linkage Consortium (BCLC) выяснили, что у женщин-носительниц мутации BRCA 1 кумулятивный риск РМЖ и РЯ к 70 годам составляет 87% (95% доверительный интервал 72-95%) и 44%, соответственно (95% доверительный интервал 28-56%). Соответствующий риск (также основанный на данных BCLC) для женщин-носительниц BRCA2 мутаций составляет 84% (95% доверительный интервал 43-95%) и 27% (95% доверительный интервал 0-47%), соответственно. Пятилетняя общая выживаемость пациентов с генетическими дефектами в генах BRCA1, BRCA2 составляет 86 %; по продолжительности безрецидивного промежутка и частоты местных рецидивов нет существенных различий при сравнении со случаями спорадического РМЖ [7,12]. У женщин с наследственной предрасположенностью к раку молочной железы профилактическая мастэктомия рассматривается как радикальный способ избежания столь грозного заболевания. У носителей BRCA1 и BRCA2-мутаций овариоэктомия снижает вероятность развития РЯ до 90 %, тогда как риск возникновения РМЖ снижается на 50 %. Профилактическая мастэктомия у таких пациентов снижает риск развития РМЖ, однако не гарантирует пациентке полного избавления [15,16]. Заключение Все это определяет необходимость разработки и внедрения автоматизированных систем генетического скрининга и мониторинга онкологически отягощенных семей, идентификации наследственно обусловленных форм рака и предрасположенности к их развитию. Знание прогноза чрезвычайно важно, поскольку может в той или иной мере повлиять на выбор адъювантной терапии, а также на определение степени риска для профилактической хирургии и других возможных превентивных мероприятий. В этом отношении важным направлением является поиск высокоинформативных прогностических факторов среди многочисленных и активно изучаемых молекулярных маркеров опухоли. Производя прогностическую оценку, с использование всех известных факторов, генетик должен выработать для пациентки индивидуальный алгоритм наблюдения, который бы гарантированно обеспечил обнаружение начала канцерогенеза и, соответственно, полноценное радикальное лечение. Идентификация высокопенетрантных к развитию РМЖ генов BRCA1 и BRCA2 привела к лучшему пониманию молекулярного патогенеза ряда наследственных раков и к открытию новой эры в изучении РМЖ, что обещает значительно снизить заболеваемость и смертность при этой патологии. Необходимо детально изучать характер распределения признаков наследственного РМЖ (подробное изучение семейного анамнеза, ранний возраст возникновения РМЖ до 45 лет, первично-множественный характер процесса и т.д.), а также анализировать взаимосвязь между собой перечисленных особенностей и носительством «горячих» мутаций в генах BRCA1 и BRCA2. Необходимо четко определить сходные и различные признаки наследственного и спорадического РМЖ, используя, по показаниям, генетическое консультирование для пациентов с учетом клинических особенностей, перечисленных выше. Диагноз «наследственного» РМЖ имеет на сегодняшний день огромную клиническую значимость, т.к. позволяет обнаружить у женщин с помощью лабораторных тестов высокий риск возникновения РМЖ и РЯ. Необходимо определить, какое количество пациентов нуждается в подобном дополнительном обследовании, которое позволяет идентифицировать наследственные формы РМЖ; проанализировать связь между наличием мутаций в генах BRCA1, BRCA2 и клиническими характеристиками наследственного РМЖ. Литература 1. Онкология: учеб. пособие / Антоненкова Н.Н. [и др.]; под общ. ред. И.В. Залуцкого. - Минск: Выш. шк., 2007. – С. 298-299. 2. Петрова Г.В. Показатели онкологической помощи больным раком молочной железы в России / Г.В. Петрова, О.П. Грецова, Н.В. Харченко // Российский онкологический журнал, 2007 - № 4. - С. 4246. 3. Imyanitov E.N. Searching for cancer-associated gene polymorphisms: promises and obstacles / E.N. Imyanitov, A.V. Togo, K.P. Hanson // Cancer Lett., 2004. – Vol. 204. – P. 3-14. 4. Hanahan D. The hallmarks of cancer / D. Hanahan, R.A. Weinberg // Cell, 2000. - Vol.100. - P. 57-70. 5. Заридзе Д.Г. Канцерогенез / Заридзе Д.Г. - М.: Медицина, 2004. - С. 57-88. 6. Gene expression profiling predicts clinical outcome of breast cancer / L.J. Van de Vijver [et al.] // Nature. - 2002. - Vol. 415. - P. 530- 536. 7. ACOG Committee on Genetics. Breast-ovarian cancer screening. // Obstet Gynecol. - 1996. - Vol. 176. - P. 1-2. 8. Имянитов, Е.Н. Молекулярно-генетические аспекты патогенеза билатерального рака молочной железы. Автореф. дис. … д-ра мед. наук / Е.Н. Имянитов. - СПб., 2001. - С. 6-11. 9. Семиглазов, В. Ф. Опухоли молочной железы (лечение и профилактика) / В.Ф. Семиглазов, К.Ш. Нургазиев, А.С. Арзуманов. СПб. - 1997. - С. 6-24. 10. Якубовская, P. И. Совpеменные пpедставления о молекуляpных механизмах канцеpогенеза и опухолевой пpогpессии как основа для pазpаботки новых методов теpапии злокачественных новообpазований / P.И. Якубовская // Российский онкологический журнал, 2000 - № 6. - С. 42-50. 11. A descriptive study of BRCA1 testing and reactions to disclosure of test results / H. Lynch [et al.] // Cancer. - 1997. - Vol. 79. - P. 22192228. 12. Vocgelstein, В. The genetic basis of human cancer / В. Vocgelstein, K. Kinszler. - New York: McGraw-Hill, 1998. - P. 229-236. 13. Имянитов, Е.Н. Молекулярные аспекты патогенеза первично-множественных опухолей / Е.Н. Имянитов, К.П. Хансон // Росс. онкол. журн. – 1998. - № 5. - С. 47-58. 14. Генетические аспекты метахронного рака молочной железы / Н.В. Лепкова [и др.] // Российский онкологический журнал. - 2008. № 2. - С. 4-8. 15. Имянитов, Е.Н. Молекулярная онкология: клинические аспекты / Е.Н. Имянитов, К.П. Хансон // СПб.: Изд. дом СПбМАПО, 2007. – С. 10-18. 16. Моисеенко, В.М. Современное лекарственное лечение местно-распространенного и метастатического рака молочной железы / В.М. Моисеенко, В.Ф. Семиглазов, С.А. Тюляндин - СПб.: «Гриффон», 1997. - С. 11-16. 17. Молекулярная генетика опухолей человека / Е.Н. Имянитов [и др.] // Вопр. онкол. - 1996. - Т. 43, №5. – С. 7-12. 14 Поступила 17.06.08 Журнал ГрГМУ 2008 № 4 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ УДК: 611.01:612.014.5:572.087 ПРОЯВЛЕНИЯ АНАТОМИЧЕСКОЙ КОНСТИТУЦИИ В НОРМЕ И ПРИ ЗАБОЛЕВАНИЯХ Е.С. Околокулак, д.м.н., профессор; К.М. Ковалевич, к.м.н., доцент; Ю.М. Киселевский, к.м.н., доцент; Д.А. Волчкевич, к.м.н., ассистент; Т.П. Гончарова, к.м.н.; С.А. Сидорович, к.м.н.; Ж.А. Шавель, к.м.н.; Л.П. Вильчинская, к.м.н., ассистент; Я.Е. Смолко; М.Н. Щербакова; А.В. Бобрик, ассистент Кафедра анатомии человека УО «Гродненский государственный медицинский университет» В статье представлены результаты исследования артериальной системы туловища и конечностей человека. Обсуждаются данные антропометрии и соматотипирования, дерматоглифики при сосудистых заболеваниях головного мозга, ишемической болезни сердца, хроническом бронхите, язве желудка и 12-перстной кишки, детском церебральном параличе. Выделены маркеры предрасположенности к данным заболеваниям. Ключевые слова: анатомическая конституция, артерии, антропометрия, соматотип, дерматоглифика, сосудистые заболевания головного мозга, ишемическая болезнь сердца, хронический бронхит, язва желудка и 12перстной кишки, детский церебральный паралич. The article represents the research results on the arterial system of the human trunk and limbs. The data on anthropometry and somatotype, dermatoglyphics are considered in vascular diseases of the brain, ischemic heart disease, chronic bronchitis, gastric and duodenal ulcer, infantile cerebral palsy. The predisposition markers to these diseases have been identified. Key words: anatomic constitution, arteries, anthropometry, somatotype, dermatoglyphics, vascular diseases of the brain, ischemic heart disease, chronic bronchitis, gastric and duodenal ulcer, infantile cerebral palsy. На протяжении 50-ти лет кафедра анатомии человека Гродненского государственного медицинского университета занимается научным направлением, которое было и остается актуальной проблемой морфологической антропологии – анатомическая изменчивость систем и органов человеческого организма на разных уровнях ее исследования. Первые научные шаги кафедры анатомии человека (заведующий кафедрой профессор Армен Николаевич Габузов) были посвящены изучению индивидуальной и возрастной анатомии сосудов и нервов. Кроме того, велись экспериментальные исследования свертывающей системы крови при разных способах пластики аорты и крупных артерий. Многие причины широкой вариабельности структур объяснялись коротко – нарушения эмбриогенеза. C 1983 года на кафедре ведутся исследования анатомической изменчивости через призму конституционологии в норме и при патологии. Основу этим изысканиям положил член-корреспондент Международной академии интегративной антропологии, профессор, доктор медицинских наук Сергей Сергеевич Усоев, возглавлявший кафедру анатомии человека до 2001 года. Работами сотрудников кафедры [5-7] определены основные критерии по оценке границ анатомической нормы, вариантов нормы, аномалий и пороков развития, для чего введен третий критерий – генетический [14, 15]. В этих работах, основанных на сравнительной оценке анатомического материала с заведомо патологическим генотипом (хромосомные заболевания, пробанды с геномными мутациями) с контрольной группой, четко прослеживается причинно-следственная связь фенотипических проявлений системной и локальной конституций с генетической конституцией [14-17]. Научными работами показана значимость выделения так называемой контрольной группы, с которой сравниваются полученные данные на безвыборочных группах исследуемых [16]. Выбор такой контрольной группы проводится цитогенетическим и, в основном, патологоанатомическим методами. Последний предполагает исключение в этой группе видимых аномалий и пороков развития. По данным В.И. Алехина (1972), в подобной группе выявляются нарушения генотипа на уровне хромосом в 1% случаев [1]. При таких критериях выбора границ анатомической нормы и вариантов нормы прослеживается морфофенотип конституции, имеющий сильную генетическую детерминированность, высокую межиндивидуальную и низкую внутрииндивидуальную изменчивость и в целом отражает основные особенности динамики отногенеза. Исходя из этого положения, следует, что определение морфотипа – это лишь первая или базисная основа для последующего анализа, поскольку он является схваченной на определенном этапе он- 15 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Журнал ГрГМУ 2008 № 4 тогенеза застывшей формой определенной функции, и в ней закреплены те движущие силы, которые определяют особенности темпов роста и созревания. Обобщенная анатомическая конструкция, расположение всей постройки (пропорции телосложения), в частности, и детали сооружения (девиации строения тела) имеют большое значение для всей общей и клинической медицины в плане индивидуализации анализа соматического функционирования [2-4,10, 11, 13, 19, 20]. Предрасположенность к тому или иному заболеванию связана с генотипом индивидуума, выраженном в его фенотипических (конституциональных) особенностях. Конституциональный подход в оценке течения патологических процессов человека является ценным вспомогательным средством в ранней диагностике различных соматических заболеваний, оценке характера и тяжести проявлений болезни и ее осложнений. Все это обусловливает практическую значимость изучения данной медицинской проблемы, поэтому совершенно очевидными становятся важность и актуальность выявления пограничных между нормой и патологией состояний, которые С.С.Усоев выделил как условноаномальные конституции. Перспективным представляется применение типологического подхода к решению вопроса о выделении маркеров предрасположенности к исследуемой патологии при изучении динамики клинической картины, разработки методов лечения и профилактики заболеваний. Подтверждением вышесказанного являются и данные, полученные сотрудниками кафедры в период 2005-2008 гг. под руководством заведующего кафедрой, профессора Евгения Станиславовича Околокулака. Цель этих исследований – установление закономерностей между соматотипами, развитием системных и локальных конституций в норме и их связь с некоторыми заболеваниями. Материал и методы исследования В соответствии с поставленными задачами на трупном материале (безвыборочная группа – учебный трупный материал) изучены висцеральные и париетальные ветви брюшной аорты, их изменчивость по уровню отхождения основных ветвей; артерии верхней конечности и их основные ветви в норме. Количественное распределение трупного материала по группам представлено в таблице 1. На 45 ангиограммах артерий голени мужчин в возрасте 43-67 лет изучались: уровень деления подколенной артерии; угол между передней и задней большеберцовыми артериями; уровень отхождении малоберцовой артерии. Проведено антропометрическое исследование отдельных морфологических признаков у здоровых и больных с соматическими заболеваниями. Коли- Таблица 1 – Количество исследуемого трупного материала по группам Объект исследования 1. Препараты туловища (безвыборочная группа) 2. Препараты верхней конечности (контрольная группа) Итого: Плоды и но- Взрослые ворожденные (60-70 лет) 8 Общее кол-во 8 20 - 20 20 8 28 Таблица 2 – Количество обследованных по антропометрическим, дерматоглифическим и серологическим показателям и их распределение по группам Кол-во Общее кол-во 1472 Группы исследуемых 1. Контрольная группа -ишемическая болезнь 2. Терапевтические сердца заболевания -хронический бронхит (мужчины 61-74 -язвенная болезнь желудка года): и 12-перстной кишки инфаркт мозга (ИМ) 3. Нарушения мозвнутримозговое кровоизгового кровообращения (обоего лияние (ВМК) транзиторная ишемичепола 45-85 лет): ская атака (ТИА) 4. Детский церебральный паралич (ДЦП) (группы крови системы АВО от 3 до 13 лет) из них: с дерматоглифическими показателями И Т О Г О: 59 31 125 35 539 437 1222 246 518 518 106 106 3443 чество обследованных и их распределение по группам представлены в таблице 2. В основу соматотипирования был взят метод Н.А. Усоевой (1993) с учетом лепто – и гиперморфности скелета по усредненному поперечно-продольному показателю [18]. Показатели пальцевой дерматоглифики (дуги; ульнарные петли; радиальные петли; завитки) изучались методом дерматоскопии. Для изучения групп крови системы АВО использовались стандартные сыворотки для экстренной диагностики. Результаты исследования оценивались, согласно общепринятым методам статистического анализа с помощью прикладного пакета «Statistica 6.0». Результаты и обсуждение 1. Проявления нормальной конституции 1.1 Анатомия ветвей чревного ствола Классическое разделение чревного ствола на левую желудочную, селезеночную и общую печеночную артерии наблюдалось на двух из пяти исследованных трупах. При этом в 40% случаев общая печеночная артерия начиналась непосредственно от брюшной части аорты, а в 20% – общим стволом с верхней брыжеечной артерией. На одном трупе женского пола желудочно-двенадцатиперстная артерия отдавала 4 веточки: правую желудочно-сальниковую, верхнюю и нижнюю поджелудочно-двенадцатиперстные артерии, а также 16 Журнал ГрГМУ 2008 № 4 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ артериальную ветвь, которая распространялась по крючковидному отростку поджелудочной железы. Собственная печеночная артерия постоянно являлась источником для правой желудочной артерии, левой и правой ветвей, кровоснабжающих соответствующие доли печени. От правой ветви в 80% случаев начиналась непарная пузырная артерия, а в 20% она была парным сосудом. После пересечения треугольника Калло артерия подразделялась на поверхностную ветвь, располагающуюся на брюшинной поверхности желчного пузыря, и на глубокую, которая следовала на висцеральную поверхность печени в область ямки желчного пузыря. Левая желудочная и селезеночная артерия без особенностей. От селезеночной артерии отходили 2-3 короткие желудочные артерии, а в 20% – левая желудочно-сальниковая артерия, которая преимущественно (80%) является ветвью непосредственно селезеночной артерии до ее окончательного разделения. 1.2 Анатомия верхней брыжеечной артерии В одном из пяти исследованных нами случаев от верхней брыжеечной артерии отходит короткий артериальный ствол, который затем делится на правую и среднюю ободочные артерии. 1.3 Анатомия нижней брыжеечной артерии Нижняя брыжеечная артерия отходит от брюшной части аорты выше ее бифуркации на 4,26±1,1 см, ее деление на конечные ветви обычное. Левая ободочная артерия средним диаметром 0,4±0,02 см на всех трупах делится на две ветви: восходящую, идущую навстречу средней ободочной артерии, и нисходящую, анастомозирующую с ветвями сигмовидной артерии. Сигмовидная артерия средним диаметром 0,29±0,08 см направляется вниз, отходя от нижней брыжеечной ниже левой ободочной артерии. Верхняя прямокишечная артерия средним диаметром 0,35±0,05 см спускается в малый таз, где анастомозирует с ветвями сигмовидной и средней прямокишечной артерий. 1.4 Анатомия париетальных ветвей брюшной аорты От брюшной аорты отходят четыре пары поясничных артерий. В одном случае наблюдались 5-е поясничные артерии, отходящие от общих подвздошных артерий. Правая 4-я поясничная артерия в одном случае отходила тонким стволиком от левой поясничной артерии, которая являлась источником и срединной крестцовой артерии. 1-е поясничные артерии отходят от аорты выше почечных артерий, за исключением трех случаев, когда они отходили на уровне отхождения почечных артерий. Срединная крестцовая артерия присутствовала всегда, однако только в пяти случаях она являлась ветвью брюшной аорты. Место отхождения срединной крестцовой артерии от аорты – 0,5-1 см выше бифуркации. В одном случае она отходила от 4-й правой поясничной артерии, в двух случаях – от 4-й левой поясничной артерии. 1.5 Анатомия подколенной артерии и артерий голени Деление подколенной артерии происходило в 66,7% случаев пределах от 5,5 см до 7,5 см ниже верхушки межмыщелкового возвышения. При этом угол между конечными ветвями подколенной артерии колебался от 550 до700. На уровне верхней точки межмыщелкового возвышения большеберцовые артерии начинались в 13,3% случаев и угол между ними колебался от 450 до 500. Бифуркация подколенной артерии проходила в 15,6% случаев на 2 см выше межмыщелкового возвышения. Отмечалось очень высокое деление подколенной артерии 4,4% – на 4,5 см выше межмыщелкового возвышения, а угол деления при этом был равен 200. В данном случае имел место перекрест передней и задней большеберцовых артерий. 1.6 Анатомия артерий верхней конечности у новорожденных без видимых пороков развития На всех 20 препаратах плечевая артерия имеет свой обычный ход. Наружный диаметр начальной части плечевой артерии: справа 0,22±0,03 см, слева 0,23±0,03 см. Плечевая артерия наружным диаметром 0,19±0,03 см с обеих сторон разделяется на свои конечные ветви (локтевую и лучевую артерии) по 3 классическим вариантам. На всех препаратах с обеих сторон конечные ветви плечевой артерии, локтевая и лучевая артерии развиты на всем протяжении и отдают основные ветви, описываемые в литературе. Поверхностная ладонная дуга (ПЛД) на 8 препаратах (80%) с обеих сторон образуется непосредственным продолжением локтевой артерии (локтевая форма ПЛД). Луче-локтевая форма ПЛД с обеих сторон выявлена на 2 препаратах, переходная форма ПЛД также в 1 случае (справа и слева). Общие ладонные пальцевые артерии на всех препаратах с обеих сторон отходят от ПЛД. Сравнительный анализ полученных данных с литературными [8] позволяет констатировать отсутствие аномальных вариантов ветвления изученных артерий. Данный раздел исследований дополняет нашу базу данных по артериальной системе тела человека в контроле и в безвыборочных группах, что послужит нам хорошим статистическим подспорьем в дальнейших исследованиях в выбранном кафедрой анатомии человека научном направлении. 17 Журнал ГрГМУ 2008 № 4 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ 2. Проявления условно аномальных конституций 2.1 Пальцевая дерматоглифика при сосудистых заболеваниях головного мозга В связи с выявленными различиями в вариациях признаков кожных узоров у мужчин и женщин с сосудистыми заболеваниями головного мозга, анализ дерматоглифических показателей проводился раздельно в мужских и женских группах. При сравнении пальцевых дерматоглифов мужчин, перенесших ВМК, с контрольной группой, наблюдалось достоверное увеличение частоты бездельтового узора на правой (10,5% и 4,5%, p<0,001) и левой (16,1% и 6,0%, p<0,001) руках. При этом на левой руке у больных с данной патологией отмечено снижение частоты завитков (19,4% и 29,0% в контроле, p<0,01). Среди мужчин с ИМ при сопоставлении с контролем зафиксировано достоверное увеличение дуг на правой (7,6% и 4,5%, p<0,01) и левой (11,4% и 6,0%, p<0,01) руках, а также снижение частоты завитков (22,1% и 29,0%, p<0,01) на левой руке, соответственно. У больных с ТИА относительно практически здоровых мужчин также отмечался высокий процент дуг на левой (12,4% и 6,0%, p<0,001) и правой (14,6% и 4,5%, p<0,001) руках, соответственно. Распределение частот кожных узоров у женщин с ВМК показало, что они отличались от здоровых увеличением дугового узора (15,9% и 6,7%, p<0,001), радиальной петли (7,6% и 4,0%, p<0,05%) за счет снижения процента завитков (15,9% и 28,7%, p<0,001) на левой руке и увеличением частоты дуговых узоров (8,9% и 4,8%, p<0,001) на правой, соответственно. В группе женщин с ИМ выявлено достоверное увеличение дуг на правой (10,7% и 4,8%, p<0,001) и на левой (15,2% и 6,7%, p<0,001) руках относительно контрольной группы. Среди больных с этой патологией на левой руке снижен процент завитков 21,9% против 28,7% у здоровых женщин. На левой руке у пациенток с ТИА отмечалось увеличение дуг (16,5% и 6,7%, p<0,001) и снижение завитков (15,7% и 28,7%, p<0,001) относительно практически здоровых лиц, соответственно. Таким образом, у ангионеврологических больных выявлено преобладание бездельтового узора на дистальных фалангах пальцев обеих рук, независимо от нозологической категории и пола. Этот признак может служить одним из основных дерматоглифических маркеров предрасположенности к сосудистым заболеваниям головного мозга. 2.2 Конституциональные особенности у мужчин пожилого возраста с ишемической болезнью сердца, хроническим бронхитом, язвой желудка и 12-перстной кишки В результате полученных данных об отдельных антропометрических показателях и других состав- ляющих анатомической конституции у мужчин пожилого возраста с ишемической болезнью сердца, хроническим бронхитом, и язвой желудка и 12перстной кишки выделены наиболее характерные особенности: 1. Для лиц с ишемической болезнью сердца характерно достоверное увеличение мезоморфного типа телосложения (94,9% против 82,6% в контроле, р<0,05) с увеличением значения основных антропометрических показателей. 2. Для больных с хроническим бронхитом в 67,7% характерен мезоморфный тип телосложения, отмечено снижение массы тела (75,11 кг против 83,75 кг, p<0,01) и основных антропометрических признаков. 3. У мужчин с язвой желудка и 12-перстной кишки отмечено достоверное снижение гиперморфности телосложения, по сравнению со здоровыми (3,2% против 17,4% в контроле, р<0,05), увеличение длины тела (173,83 см против 168,67 см, p<0,01), снижение массы тела (71,86 кг против 83,75 кг, p<0,001) и основных антропометрических признаков, по сравнению с контрольной группой. В результате проведенного исследования мужчин пожилого возраста с ишемической болезнью сердца, хроническим бронхитом и язвой желудка и 12-перстной кишки выявлены достоверные отличия в отдельных показателях анатомической конституции, что позволит в совокупности с другими конституциональными признаками выделять их как маркеры предрасположенности к данным заболеваниям. 2.3 Конституциональные особенности у лиц с детским церебральным параличом Установлено, что группа крови А(II) у больных детским церебральным параличом (ДЦП) встречается в 51,6%, что в полтора раза чаще, по сравнению со здоровыми (36,7%, p<0.05). При анализе распределения частоты встречаемости показателей дерматоглифики на каждом пальце у здоровых и больных ДЦП было установлено, что наибольшие различия имеются на втором и пятом пальцах обеих рук. Оказалось, что частота встречаемости дуг на втором пальце правой и левой руки (22,6%) у больных ДЦП в два раза превышает аналогичные данные у здоровых (11,6%) (p<0.01), а радиальные петли на третьем пальце (4,3%) и дуги на четвертом пальце правой руки (4,3%) встречаются у больных ДЦП в 3 раза чаще, по сравнению со здоровыми (1,4%, p<0.05). Отмечено также достоверное снижение частоты встречаемости ульнарных петель на четвертом пальце обеих рук и числа завитков на пятом пальце правой руки (p<0.05). Традиционно считается, что одной из основных причин развития ДЦП является родовая травма [9, 12]. Мы изучили характер родоразрешения у 10221 ребенка г. Гродно и у 64 больных детским цереб- 18 Журнал ГрГМУ 2008 № 4 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ральным параличом. Оказалось, что процентное соотношение естественных родов и операции кесарева сечения практически одинаково в контрольной и клинической группах. Это свидетельствует о том, что родовая травма не может являться основной причиной заболевания, так как этот фактор полностью исключен в случае кесарева сечения, а частота данной операции практически одинакова как у больных ДЦП, так и у здоровых. Заключение 1. Анализ данных исследования ветвей брюшной аорты и артерий верхней конечности новорожденных с литературными позволяет сделать заключение о более низкой частоте встречаемости вариантов по уровню отхождения ветвей магистральных артерий и дополняет базу данных для дальнейших исследований анатомической изменчивости артериальной системы человека. 2. Выявленные особенности пальцевой дерматоглифики у ангионеврологических больных могут служить одним из основных дерматоглифических маркеров предрасположенности к сосудистым заболеваниям головного мозга, что позволит выделять группы риска в доклиническую стадию развития патологии сосудов головного мозга. 3. Выявленные достоверные отличия в отдельных антропометрических показателях анатомической конституции у мужчин пожилого возраста с ишемической болезнью сердца, хроническим бронхитом и язвой желудка и 12-перстной кишки в совокупности с другими конституциональными признаками позволят определить относительные маркеры по данной патологии для последующего практического применения по выделению групп риска. 4. У детей с ДЦП группа крови А(II) встречается в полтора раза чаще, по сравнению со здоровыми; родовая травма не может являться основной причиной развития детского церебрального паралича; недоношенные дети являются группой риска по ДЦП и нуждаются в более внимательном наблюдении в течение первого года жизни. Литература 1. Алехин, В.И. Частота хромосомных нарушений у новорожденных без видимых фенотипических аномалий / В.И.Алехин // Мат. науч. конф. молодых ученых. – М., 1972. – С. 29. 2. Бобрик, А.В. Особенности антропометрических и соматотипических показателей у мужчин пожилого возраста с хронической соматической патологией / А.В.Бобрик // Журнал Гродн. медиц. унта. – 2007.- № 4. – С. 75-79. 3. Вильчинская, Л.П. Конституциональные особенности при сосудистых заболеваниях головного мозга; автореф. дис. … канд. мед. наук: 14.00.02 / Л.П. Вильчинская; Гродн. гос. медиц. ун-т. – Гродно, 2006. – 23 с. 4. Волчкевич, Д.А. Вариантная анатомия артерий таза человека; автореф. дис. … канд. мед. наук: 14.00.02 / Д.А.Волчкевич; Гродн. гос. медиц. ун-т. – Минск, 2005. – 22 с. 5. К вопросу о диагностике вариантов, аномалий и пороков развития / С.С.Усоев [и др.] // Достижения морфологии – для медицины и сельского хозяйства: тез. докл. IV республ. конф. анат., гистол. и эбриол. – Вильнюс, 1985, – С. 90-91. 6. Каузально-системный принцип изучения анатомической изменчивости / С.С.Усоев [и др.]: тез. докл. V Всес. Съезда АГЭ, Винница, 1986 г. – Полтава, 1986. – С. 355. 7. Ковалевич, К. М. Индивидуальная анатомическая изменчивость артерий верхней конечности / К.М.Ковалевич, Н.Г.Назимова // Зравоохр. Белоруссии. – 1988. – № 11. – С. 36-39. 8. Кованов, В.В. Хирургическая анатомия артерий человека / В.В.Кованов, Т.И.Аникина. – М. : Медицина, 1974. – 532 с. 9. Козлова, С.И. Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование / С.И.Козлова [и др.] //Справочник. – Л., 1987. 85 c. 10. Колесников, Л. П. Интеграция наук о человеке (интегративная антропология) и роль в ней морфологических подходов / Л.П.Колесников, Н.А.Корнетов, Б.А.Никитюк // Российские морфологические ведомости. – 1993.- № 2-3-4. – С. 11-12. 11. Корнетов, Н.А. Клиническая антропология: от дифференциации к интеграции медицины (передовая статья) / Н.А.Корнетов // Сибирский медицинский журнал. – 1997.-№ 3-4. – C. 5-13. 12. Семенова, К.А. Клиника и реабилитационная терапия детских церебральных параличей / К.А.Семенова. – М., 1972.- С. 32. 13. Сидорович, С.А. Связь анатомической конституции с серологическими и дерматоглифическими показателями у мужчин призывного возраста: автореф. дис. … канд. мед. наук: 14.00.02 / С.С. Сидорович; Гродн. гос. медиц. ун-т. – Минск, 2001. – 18 с. 14. Усоев, С. С. Аномальные анатомические конституции человека / С.С.Усоев, К.М.Ковалевич // Антропология на рубеже веков: экология человека в постчернобыльский период: матер. IX Междун. науч.-практ. конф., Минск, 25-28 сент., 2001 г. – Мн., 2001. – С. 40-44. 15. Усоев, С.С. Анатомия артерий верхней конечности при некоторых хромосомных и генных мутациях / С.С.Усоев, К.М.Ковалевич // Арх. анат. – 1990. – Т. 99. – № 9. – С. 64-69. 16. Усоев, С.С. Дерматоглифика как проявление локальной анатомической конституции кистей и ее связь с системными анатомическими конституциями и нарушениями морфогенеза / С.С.Усоев, К.М.Ковалевич // Актуальные проблемы морфологии: сб. науч. тр. / Красноярск. гос. мед. академ.; под ред. Н.С.Горбунова. – Красноярск, 2004. – С. 257-259. 17. Усоев, С.С. Изменчивость кровеносных сосудов как проявление системной и локальной анатомической конституции человека / С.С.Усоев, К.М.Ковалевич, Ю.М.Киселевский, Н.Г.Назимова // Актуальные вопросы биомедицинской и клинической антропологии: тез докл. науч. конф. – Красноярск, 1992. – С. 43-44. 18. Усоева, Н.А. Гармоничность и темпы физического и полового развития девочек-подростков и девушек разных соматотипов: автореф. дис. … д-ра мед. наук: 14.00.09, 14.00.01 / Н.А.Усоева; Гродн. гос. медиц. ун-т. – Санкт-Петербург, 1993. – 34 с. 19. Ходос, Х.Г. Малые аномалии развития и их клиническое значение / Х.Г.Ходос. – Иркутск, 1984. – 88 с. 20. Шавель, Ж.А. Антропометрическая характеристика лиц женского пола 17-25 лет и ее связь с некоторыми аспектами репродуктивной функции; автореф. дис. … канд. мед. наук: 14.00.02 / Ж.А.Шавель; Гродн. гос. медиц. ун-т. – Минск, 2002. – 20 с. 19 Поступила 12.06.08 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Журнал ГрГМУ 2008 № 4 УДК 611.127 – 013 АНОМАЛЬНО ОРИЕНТИРОВАННЫЕ СУХОЖИЛЬНЫЕ ХОРДЫ ЖЕЛУДОЧКОВ СЕРДЦА ЧЕЛОВЕКА, ИХ СТРОЕНИЕ И ПРОИСХОЖДЕНИЕ А.Р. Ромбальская, аспирант Кафедра нормальной анатомии УО «Белорусский государственный медицинский университет» В статье приведены данные литературы об аномально расположенных хордах в желудочках сердца человека. Изложены собственные результаты о строении и выдвинуто предположение об их происхождении. Ключевые слова: человек, сердце, аномально расположенные хорды. The data on anormally located chordae in the human heart ventriculus are discussed in this article. The obtained results about chorda structure are showed, and their origin is assumed. Key words: human, heart, anormally located chordae. В последние годы в литературе чаще стал подниматься вопрос о синдроме дисплазии соединительной ткани [13;9]. Слово «дисплазия» имеет греческое происхождение и означает «отклонение в формировании» [16]. Научный мир особенно интересует дисплазия соединительной ткани сердца, к которой, помимо пролапса клапанов сердца, аневризмы синусов Вальсавы и межпредсердной перегородки, относятся аномально расположенные сухожильные хорды. И, хотя данная проблема изучается давно, этот вопрос всё так же остаётся актуальным из-за высокой популяционной частоты, социальной значимости и риска развития серьёзных осложнений [8]. Всегда возникает вопрос о своевременной диагностике этих нарушений. В настоящее время стали доступными методы точной топической диагностики. В медицинскую практику широко внедрен ультразвуковой метод исследования, с помощью которого можно достаточно полно и детально изучить рельеф внутренней поверхности желудочков сердца и внутрижелудочковых образований. Применение последних достижений в развитии ультразвуковой диагностики – тканевого доплеровского исследования – значительно расширило возможности эхокардиографии [2;17]. Впервые аномально расположенные хорды были описаны в 1893 году патологоанатомом W.A. Turner под названием мышечный тяж «moderator band».В дальнейшем их называли ложными, добавочными, аберрантными хордами, псевдохордами, ложными связками, фальшивыми сухожилиями [16]. Сейчас кардиологи остановились на названии «аномально расположенные хорды». Аномально расположенными принято считать хорды, которые, в отличие от истинных, идут не от сосочковых мышц к створкам атриовентрикулярных клапанов, а от одной стенки желудочка сердца к другой, либо от одной сосочковой мышцы к другой сосочковой мышце, либо соединяют сосочковые мышцы и стенки желудочков [1;19] . Согласно одним авторам, они возникают в эмбриональном периоде из внутреннего мышечного слоя при формировании сосочковых мышц [19]. По мнению других авторов [16], они представляют собой мышечные трабекулы, которые втягиваются в полость левого желудочка при развитии его дилатации, гипертрофии или образовании аневризм, т.е. изменении геометрии желудочка. К настоящему времени нет единой классификации аномально расположенных хорд. Одна из первых классификаций, предложенная H.C. Lam, позволила выделить 3 типа аномально расположенных хорд [16]: 1) соединяющие сосочковые мышцы; 2) отходящие от сосочковой мышцы к стенке желудочка; 3) располагающиеся между 2 стенками желудочка. По гистологической структуре выделяют три варианта строения аномально расположенных хорд [12]: 1) фиброзные; 2) фиброзно-мышечные (имеют мышечный компонент в составе, за счёт этого здесь обнаруживаются клетки проводящей системы сердца); 3) мышечные. Установлено, что параметры диастолического наполнения левого желудочка в известной степени зависят от вариантов расположения хорды [18]. Это определяется относительно деления полости левого желудочка перпендикулярно продольной оси сердца 2 плоскостями на 3 отдела: верхушечный, среднежелудочковый, базальный. Аномально расположенная хорда считается: 1) поперечной, если располагается в пределах одного отдела желудочка; 2) диагональной, если имеет точки прикрепле- 20 Журнал ГрГМУ 2008 № 4 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ния в соседних близлежащих отделах; 3) продольной, если хорда идёт от верхушки к базальному отделу; последние часто параллельны межжелудочковой перегородке. Также существует деление аномально расположенных хорд на две группы [1]: не приводящие к деформации полости левого желудочка и деформирующие его полость. К первой группе относятся: продольные, диагональные базальносрединные аномально расположенные хорды. Ко второй группе относятся: поперечные срединные, диагональные срединные, множественные аномально расположенные хорды; последние в большинстве случаев располагаются на уровне медиального среза желудочка [2]. Аномально расположенные хорды преимущественно располагаются между следующими отделами левого желудочка: задней сосочковой мышцей и стенкой левого желудочка или межжелудочковой перегородкой; передней сосочковой мышцей и межжелудочковой перегородкой; сосочковыми мышцами; стенкой левого желудочка и межжелудочковой перегородкой; стенками левого желудочка. Иногда аномально расположенные хорды прикрепляются в 3-х и более точках, образуя перепончатую структуру [12]. Мы полагаем, что в случае отхождения их от сосочковой мышцы, эти хорды подобны обычным сухожильным нитям. Только место прикрепления таких аномально расположенных хорд не створки атриовентрикулярного клапана, а стенка желудочка или другая сосочковая мышца. По данным ЭхоКГ, в зависимости от особенностей строения и локализации, выделены 4 группы необычно расположенных хорд [1]: 1) тонкие, высоко расположенные, хорды в полости левого желудочка, соединяющие заднюю сосочковую мышцу или мышечный слой задней стенки и базальные отделы межжелудочковой перегородки; 2) хорды, соединяющие среднюю треть межжелудочковой перегородки и заднюю стенку левого желудочка; 3) хорды, соединяющие среднюю треть межжелудочковой перегородки и заднюю стенку левого желудочка; 4) множественные хорды в полости левого и правого желудочков. В популяции аномально расположенные хорды встречаются в 68% случаев. У мужчин они выявляются в 2 раза чаще, чем у женщин. В 95% случаев аномально расположенные хорды находятся в левом желудочке [11;16]. Они встречаются чаще у людей с преобладанием продольных размеров тела над поперечными. У этих людей выявляются следующие клинико-фенотипические особенности: систолический шум на верхушке сердца и в 5-й точке; жалобы на головную боль, головокружение, слабость, сердцебиение, ощущение перебоев в сердце и т.д.; неврологическая симптоматика в виде проявлений, характерных для вегетососудистой дистонии, повышенный тонус церебральных артерий, дилатация вен [4;6;9]; «скрытая» артериальная гипертензия [7]; аритмический синдром, кардиалгии, нарушение ритма и проводимости, синдром ранней реполяризации желудочков [14]. При наличии аномально расположенных хорд в полости желудочков аускультативно выслушивались шумы сердца [1]. У пациентов с высоко расположенными добавочными хордами регистрировался систолический шум на верхушке сердца в 100% случаев. При локализации хорд в средней и нижней трети шум встречался лишь в 30% и 26,7%, соответственно. Эти шумы возникают в связи с тем, что аномально расположенные хорды, являясь препятствием току крови, как в систолу, так и в диастолу, приводят к выраженной турбулентности тока крови, причём, чем ближе расположена хорда к выходному тракту левого желудочка, тем более выражена интенсивность шума. Это связано с увеличением скорости внутрисердечного тока и изгнания крови из левого желудочка под более высоким давлением, а также с длиной хорды, вибрация которой служит одной из причин шума. Чаще всего встречались аномально расположенные хорды, прикрепляющиеся одним концом к боковой стенке желудочка, а другим – к межжелудочковой перегородке (поперечные хорды). Во всех подобных случаях в области прикрепления к межжелудочковой перегородке определялось утолщение миокарда, образующее деформацию контуров полости левого желудочка в этом месте. Наличие аномально расположенных хорд, по мнению многих авторов, ведёт к структурным (надрывы нити, повреждения эндокарда) и функциональным изменениям (препятствие растяжению желудочка, изменение геометрии его полости) [12]. При исследовании собственных препаратов сердец человека нами также были установлены случаи наличия аномально расположенных хорд в левом и правом желудочках, что ещё раз подтверждает сравнительно частое распространение их в популяции. Цель исследования – установить индивидуальные особенности строения аномально расположенных хорд, их локализацию и взаимоотношение с другими элементами внутренней поверхности желудочков сердца. 21 Журнал ГрГМУ 2008 № 4 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Материалом для исследования послужили 75 препаратов сердец человека из морга 9 ГКБ г. Минска. Препараты фиксировались в 10%-м растворе формалина в течение двух недель, после чего помещались в насыщенный раствор поваренной соли с 2%-м раствором формалина. Перед изучением они промывались проточной водой. Измерения и исследования сухожильных образований проводились макромикроскопическим методом с помощью микроскопа МБС-2, а также циркуля и линейки. Наиболее интересные случаи фотографировались. На наших препаратах аномально расположенные хорды присутствовали в 7 случаях в левом желудочке (9,3 %) и в 2 случаях в правом (2,7 %). В трёх случаях в левом желудочке добавочные сухожильные хорды направлялись от сосочковой мышцы к стенке желудочка (рис. 1), в двух случаях соединяли сосочковые мышцы друг с другом (рис. 2). На одном из препаратов в правом желудочке хорд было две и они располагались параллельно (рис. 3). Ещё в одном случае в левом и правом желудочках добавочная хорда соединяла переднюю и септальную стенки. Так же, как описано в литературе [1], мы наблюдали утолщение миокарда в области начала и прикрепления добавочных сухожильных хорд, происходящее из трабекул, что, на наш взгляд, является доказательством того, что, с одной стороны, такие хорды нарушают нормальную гемодинамику, создавая препятствие току крови и расслаблению желудочка в диастолу, а, с другой стороны, имея в основании мышечный компонент, связанный с мышечными волокнами стенок и сосочковых мышц, являются препятствием либо перерастяжению желудочков сердца, либо излишней подвижности сосочковых мышц при прохождении тока крови через полость желудочка. Длина аномально расположенных хорд в левом желудочке колебалась от 10 до 35 мм, толщина в среднем составляла 1 мм. В правом желудочке хорды были короче и толще. Длина их составляла от 9 до 15 мм, а толщина – в среднем 0,7 мм. Более короткие и толстые аномально расположенные хорды в правом желудочке мы объясняем меньшим объёмом этого желудочка и наличием в нём чаще всего 3 сосочковых мышц на каждой стенке. Хорды отходили преимущественно от основания передней сосочковой мышцы и направлялись к верхним отделам септальной либо задней стенок желудочков, т.е. были диагональными. На одном из препаратов мы наблюдали хорду, которая шла от трабекулярной сети из основания задней сосочковой мышцы к септальной стенке, и больше была похожа на отделившуюся мясистую трабекулу, а не на хорду (рис. 4). По нашему мнению, эта добавочная хорда относится к мышечным, по классификации H.C. Lam [16], и подтверждает развитие из трабекулярной сети не только сосочковых мышц, но и некоторых сухожильных образований, кото- Рисунок 1 – Диагональная аномально расположенная хорда в левом желудочке сердца (указано стрелкой). Макропрепарат Рисунок 2 – Поперечная аномально расположенная хорда между сосочковыми мышцами в левом желудочке сердца (указано стрелкой). Макропрепарат Рисунок 3 – Параллельные поперечные аномально расположенные хорды между сосочковой мышцей и задней стенкой правого желудочка сердца (указано стрелкой). Макропрепарат рые не утратили в своём составе мышечный компонент [10]. Учитывая гистологическую классификацию аномально расположенных хорд, данные литературы и собственные наблюдения, можно сказать, что термин «хорда» в данном случае отражает не анатомическое или гистологическое название, а вид и топографию образования (chorda (греч.) – нить, связка, перемычка, струна) [5;12]. Наши исследования подтверждают данные литературы о том, что, помимо сухожильных, аномально расположенные хорды бывают и сухожильно-мышечны- 22 Журнал ГрГМУ 2008 № 4 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ норма или патология. Многое зависит от расположения хорды, её гистологической структуры, сопутствующей патологии [15]. Литература Рисунок 4 –Мышечная диагональная аномально расположенная хорда между основанием задней сосочковой мышцы и септальной стенкой (указано стрелкой). Макропрепарат ми и мышечными. Если говорить о сухожильномышечных хордах, то соотношение сухожильного и мышечного компонентов мы наблюдали в двух вариантах: 1) сама хорда сухожильная, а в местах прикрепления имеет мышечные волокна; 2) ход сухожильной части хорды прерывается небольшим участком с мышечным компонентом, а далее хорда снова продолжается как сухожильная. Следует обратить внимание на расположение аномальных хорд в аспекте развития сердца. На основании приведённых данных литературы и наших наблюдений можно считать, что ориентация аномально расположенных сухожильных хорд напрямую связана со строением стенки сердечной трубки, из которой развивается сердце [10]. Сосудистая стенка в своём составе имеет разнонаправленные мышечные волокна [3]. Можно предположить, что в процессе развития под влиянием дисплазии соединительной ткани нарушается процесс формирования сухожильных нитей, и аномально расположенные хорды могут представлять собой отделение мышечных пучков из сосудистой стенки. Таким образом, в соответствии с тем, из какого слоя формируются будущие аномально расположенные хорды, зависит их ориентация в желудочках. К примеру, из выпячивания продольных мышечных волокон формируются продольные хорды, из выпячивания циркулярных – поперечные, а диагональные хорды – из спиральных мышечных волокон. Это предположение ещё требует детального рассмотрения и участия в этом вопросе не только анатомов, но и эмбриологов и гистологов. В процессе дальнейших исследований предстоит выяснить: аномально расположенные хорды – 1. Домницкая Т.М. и соавт. Значение аномально расположенных хорд в происхождении акцидентальных шумов сердца у детей // Кардиология. – 1988. – Т. 28. – №7. – С.28-32. 2. Домницкая Т.М. и соавт. Использование М-режима тканевого доплеровского исследования для оценки локальной диастолической функции левого желудочка у детей с аномально расположенными хордами сердца. // Кардиология. – 2000. – Т.40 – №5 – С.39-41. 3. Елисеев В.Г. и соавт. – Гистология – 1972. – С. 325, 332, 348. 4. Ильина С.В. и соавт. Клинико-психологические особенности лиц с синдромом дисплазии соединительной ткани сердца. // Российские медицинские вести. – 1998. – №1 – С.31-34. 5. Казаченок Т.Г. – Анатомический словарь – 1976. – С.37 6. Курильченко Д.С. и соавт. Клинико-неврологическая симптоматика при синдроме дисплазии соединительной ткани сердца. // Российский медицинский журнал. – 1998. – №2 – С.26-29. 7. Мартынов А.И. и соавт. Результаты суточного мониторирования артериального давления у лиц с пролапсом митрального клапана и аномально расположенными хордами. // Тер.архив. – 2000. – Т.72 – №4 – С.34-40. 8. Панагриева О.В. и соавт. Эхокардиографическое и фенотипическое исследование у лиц с синдромом дисплазии соединительной ткани сердца. // Российские медицинские вести. – 1997. – №2 – С.4854. 9. Петров В.С. Проявления дисплазии соединительной ткани у лиц с аномально расположенными хордами в левом желудочке. // Актуальные вопросы в клинике внутренних болезней. – 2001. – С.242246. 10. Пэттен Б.М. – Эмбриология человека. – 1959. – С. 633,650. 11. Тер-Галастян А.А. и соавт. Аномально расположенные хорды и пролапс митрального клапана у детей и подростков. // Российский вестник перинатологии и педиатрии – Т. 49 – №3 – 2004. – С.32-37. 12. Трисветова Е.Л. – Диагностика аномально расположенных хорд сердца ультразвуковым методом. – 2003. – С.3, 5-6. 13. Трисветова Е.Л., Бова А.А., Горохов С.С. Аномально расположенные хорды и нарушение ритма сердца. // Неотложная кардиология. – 1999. – С.94-95. 14. Трисветова Е.Л., Нехайчик Т.А., Леонов Е.П. Клинико-эхокардиографическая характеристика аномально расположенных хорд левого желудочка сердца у лиц молодого возраста. // Избранные вопросы военной медицины. – 2000. – С.79-80. 15. Ушакова В.И. Аномально расположенные хорды в левом желудочке сердца. // Сб. научно-практ. работ 4 республиканской конференции. – 1999. – С.97-99. 16. Шишко В.И. Аномально расположенные хорды: история, эпидемиология, классификация, патогенез основных клинических синдромов. // Журнал ГрГМУ. – 2007. – №1 – С.30-34. 17. Celano V., Pieroni P.R., Morera J.A. at al. // Circulation. 1984. – Vol.69. – P. 924-932. 18. J.M. Beattie at al. Left ventricular false tendons in man: indentification of clinically significant morphological variants // Br. Heart J. – 1986. – Vol.55. – P. 525. 19. Frank D. Atipical diaphragmsnol tendoneite fibers of the human heart. // Virchows Arch. Path. Anat. – 1970. – Vol.349 – P.152-162. 23 Поступила 05.11.08 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Журнал ГрГМУ 2008 № 4 УДК: 616.379–008.64:572.524.12 ДЕРМАТОГЛИФИЧЕСКАЯ КАРТИНА У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ ПЕРВОГО ТИПА Е.С. Околокулак, профессор, д.м.н.; В.И. Сенько, аспирант Кафедра анатомии человека УО «Гродненский государственный медицинский университет» В статье представлены некоторые особенности пальцевой дерматоглифики больных сахарным диабетом 1– го типа. Приведенные показатели можно использовать как анатомические маркеры для формирования групп риска по данной патологии. Ключевые слова: дерматоглифика, сахарный диабет. The article represents some features of digital dermatoglyphics in patients with diabetes mellitus of type I. These indicators can be used as anatomic markers for the formation of risk groups on the given pathology. Key words: Dermatoglyphics, diabetes mellitus. За последние 40 лет отмечается значительный рост заболеваемости сахарным диабетом (СД) во всем мире, и особенно в промышленно развитых странах, где диабетом страдают 6-10% населения. По данным ВОЗ (2003), в мире насчитывалось около 180 млн. больных сахарным диабетом. Экспертная оценка распространенности СД позволяет считать, что к 2010 году в мире будет насчитываться более чем 230 млн., а к 2025 г. – 300 млн. больных. В Беларуси на 1 января 2007 года было зарегистрировано 162873 больных сахарным диабетом, из которых 15400 человек – с сахарным диабетом первого типа (СД 1). За 11 месяцев минувшего года выявлено свыше 15 тысяч первичных больных с нарушением углеводного обмена. Сахарный диабет – группа хронических (обменных) заболеваний. Инсулинозависимый сахарный диабет – наиболее тяжелая форма диабета, что обусловлено развитием в молодом возрасте, тяжестью клинических проявлений, часто требующих неотложных мер помощи, развитием тяжелых поздних осложнений. За последнее десятилетие в ряде стран растет заболеваемость СД 1 типа. Доказана его связь с генетической предрасположенностью (система HLA). Среди экзогенных факторов риска развития СД 1 типа считается доказанной роль вирусов в запуске аутоиммунной реакции данного типа диабета. Выявлены сезонные колебания. Патогенез сахарного диабета первого типа обусловлен деструкцией клеток поджелудочной железы, приводящей к абсолютной инсулиновой недостаточности. Некомпенсированное течение сахарного диабета приводит к поздним осложнениям (микро– и макроангиопатии), которые при отсутствии медикаментозной коррекции способствуют инвалидизации и высокой летальности. Основные причины смерти больных СД: сердечно-сосудистые и церебро-васкулярные заболевания, атеросклероз, хроническая почечная недостаточность. Наследственная природа гребешковых узоров на коже человека в настоящее время никем не оспаривается, однако до сих пор нет единого мнения о механизмах наследования кожных узоров. Признаки дерматоглифики обладают высокой наследуемостью. В популяционной и медицинской генетике они используются для решения проблем родства, диагностики и прогнозирования болезней. В связи с этим, одним из методов профилактики и ранней диагностики сахарного диабета может быть дерматоглифический. Закладка кожных гребешков происходит между 6-й и 19-й неделей беременности и заканчивается к 5-6 месяцу внутриутробного развития. Особого внимания о механизме наследования кожных узоров заслуживает гипотеза И.С. Гусевой [3], согласно которой характер наследования папиллярных узоров дистальных фаланг определяется генами A и W. Эти гены вместе с генами гребнеобразования гребешковой кожи регулируют распределение жидкости в поверхностных слоях развивающегося зачатка кисти. Ген А действует на эпидермис, а ген W – на дерму, детерминируя водное насыщение. В ходе воздействия генов А и W происходит формирование всех основных типов узоров. В отличие от них, действие третьего гена L, соответствуя краниокаудальному градиенту развития плода, формирует ульнарную или радиальную ориентацию пальцевых узоров. Гребневой счет, согласно этой гипотезе, является производным признаком, что хорошо согласуется с мнением S. Holt [11], указавшей на контроль гребневого счета со стороны комплекса полигенных аутосомных генов 24 Журнал ГрГМУ 2008 № 4 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ с независимым эффектом без доминирования. На проявление генов папиллярного узора огромное влияние оказывают также половые хромосомы, которые выступают в роли модификаторов развития папиллярных гребней и воздействуют на билатеральность [2]. В работах С.С. Усоева и К.М. Ковалевича (2004) отмечено, что тип кожного узора зависит от формирования магистральных кровеносных сосудов кисти [8].Так в местах нахождения крупных ветвлений ладонных пальцевых артерий (магистральный тип ветвления), формируются трирадиусы завитков и петель, а при рассыпном типе ветвления – дуга. Магистральный тип ветвления приводит к формированию петли только со стороны трирадиуса. Проведенный анализ исследований по дерматоглифике показывает, что папиллярной коже человека свойственна высокая индивидуальная и групповая изменчивость, варьирующая фенотипическая выраженность и жесткая наследственная детерминированность. Многочисленные исследования показали связь показателей дерматоглифики с такими заболеваниями, как инфаркт миокарда [7], острый стенозирующий ларинготрахеит у детей [5], бронхиальная астма, инсулинозависимый сахарный диабет [4] и др. Установлены связи между группами крови системы АВО и признаками дерматоглифики [6]. Широко изучены показатели дерматоглифики при таких заболеваниях, как болезнь Дауна, синдром Патау, Эдвардса, Шерешевского-Тернера, где изменения пальцевых узоров достаточно специфичны, что позволяет использовать их в медико-генетических консультациях наряду с другими методами. Дерматоглифика подвержена влиянию пола. У мужчин чаще встречались сложные узоры (завитки, петли), у женщин – простые узоры (дуги, петли). Но ни расовый, ни половой компоненты генотипа существенно не влияют на распределение основных типов узора по ладоням и пальцам. Дуги и ульнарные петли чаще встречаются на пальцах левых рук; завитки и радиальные петли – на пальцах правых рук. То же можно сказать и о распределении узоров по пальцам. Характерно следующее распределение узоров: дуг – II>III>…, петель – V>III>… (как LU+LR, так и LU; LR – II>…), завитков – I>IV>…или IV>=I>… [1]. В доступной нам литературе имеются данные о сопряженности дерматоглифической конституции с сахарным диабетом [4]. Однако их очень мало, да и результаты, полученные разными исследователями по одному и тому же заболеванию, могут быть противоречивы, что связано с расовыми и по- пуляционными различиями в природе заболеваний, а также в особенностях их клинических проявлений. В связи с этим, представляется интересным продолжение исследования дерматоглифической картины лиц, болеющих сахарным диабетом, в плане поиска новых и уточнения уже имеющихся маркеров кожного рельефа. Выявление особенностей дерматоглифики, характерной для сахарного диабета, позволит формировать группы повышенного риска к данной патологии еще до развития болезни, что сделает профилактику более ранней и эффективной. Если учесть, что сахарный диабет: увеличивает риск смерти в 2-3 раза, на 6-12 лет сокращает среднюю продолжительность жизни; вдвое повышает риск развития ИБС и инфаркта миокарда, в 71 раз – патологии почек, в 20 раз – гангрены нижних конечностей, более чем втрое – АГ; на первом месте среди причин слепоты и нарушения зрения у взрослых, – то совершенно очевидной становится важность и актуальность дальнейшего изучения клиники и разработки методов лечения данной патологии. Вышесказанное и обусловливает актуальность выполнения исследования, посвященного изучению антропологических особенностей больных сахарным диабетом 1-го типа. Цель работы – изучить пальцевую дерматоглифику больных сахарным диабетом 1-го типа, и определить значимость полученных результатов для раннего выявления и дифференциальной диагностики сходных клинических форм. Материал и методы Нами было исследовано 445 больных сахарным диабетом 1-го типа в возрасте от 18 до 40 лет, проживающих в г. Гродно и Гродненской области. Все обследования проводились в поликлиниках по месту жительства. Контрольная группа (в анамнезе – только простудные заболевания) по дерматоглифическим показателям составила 220 человек. Методы исследования: 1. Клинический – изучение анамнеза и истории болезни. 2. Показатели пальцевой дерматоглифики: дуги (А), ульнарные (U) и радиальные (R) петли, завитки (W) изучались методом дерматоскопии. 3.Статистическая обработка полученных данных осуществлялась программой «Statistica 5.5». Результаты и обсуждение В связи с выявленными различиями в вариациях дерматоглифических признаков у мужчин и женщин, больных сахарным диабетом первого типа, 25 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Журнал ГрГМУ 2008 № 4 II III IV V A U R W A U R W A U R W A U R W A U R W ЛЕВАЯ РУКА Больные Контроль (n = 215) (n = 105) 9,8 9,5 56,7*** 75,2 2,3*** 0 31,2* 15,2 25,1 19,0 31,6** 48,6 6,0 2,9 37,2 29,5 34,9*** 3,8 47,0*** 87,6 0 0 18,1** 8,6 11,6* 3,8 48,4* 64,8 3,7*** 0 36,3 31,4 6,0*** 0 72,1*** 91,4 2,8*** 0 19,1** 8,6 Палец Тип узора Палец I ПРАВАЯ РУКА Больные Контроль (n = 215) (n = 105) 7,9 3,8 51,6 45,7 0,5*** 0 40,0 50,5 22,8 16,2 31,6 28,6 10,2 13,3 35,3 41,9 20,0** 7,6 55,3** 69,5 2,8 1,9 21,9 21,0 18,6*** 1,9 30,2 33,3 6,5* 1,9 44,7** 62,9 5,6 2,9 70,7 73,3 3,7*** 0 20,0 23,8 I II III IV V Примечание. Различия между пальцевыми дерматоглифами больных с сахарным диабетом первого типа и контрольной группой достоверны: * – р<0,05; ** – р<0,01; *** – р<0,001. Тип узора Таблица 2 – Распределение частот пальцевых узоров у женщин с сахарным диабетом первого типа (%) Таблица 1 – Распределение частот пальцевых узоров у мужчин с сахарным диабетом первого типа (%) A U R W A U R W A U R W A U R W A U R W ПРАВАЯ РУКА Больные Контроль (n =230) (n =115) 7,8 3,5 56,1 54,8 0 0 36,1 41,7 22,6 14,8 20,0*** 52,2 10,0 7,0 47,4*** 26,1 18,3*** 3,5 60,0*** 89,6 0,9*** 0 20,9*** 7,0 7,4** 0 53,9 57,4 0 0 38,7 42,6 7,8 0 53,9*** 84,3 0*** 1,7 38,3*** 13,9 ЛЕВАЯ РУКА Больные Контроль (n =230) (n =115) 11,3 7,0 58,3* 69,6 2,6*** 0 27,8 23,5 12,6 14.8 47,8 53.0 7,8 5.2 31,7 24.3 35,2*** 5,2 44,8*** 80,0 0*** 1,7 20,0 13,0 11,7*** 0 52,2*** 70,4 0 0 36,1 29,6 17,8*** 0 65,7*** 94.8 1,3*** 0 15,2** 5.2 Примечание. Различия между пальцевыми дерматоглифами больных с сахарным диабетом первого типа и контрольной группой достоверны: * – р<0,05; ** – р<0,01; *** – р<0,001. показателей кожных узоров проводился нами раздельно в мужских и женских группах. Изменчивость пальцевых узоров по каждому пальцу рук (%) у мужчин, страдающих сахарным диабетом первого типа, представлена в табл. 1 При сравнении пальцевых дерматоглифов мужчин, больных сахарным диабетом I типа, с контрольной группой, наблюдалось достоверное увеличение частоты бездельтового узора на третьем (20% против 7,6%, p<0,001) и четвертом (18,6% против 1,9%, p<0,001) пальцах правой руки. При этом отмечено снижение частоты завитков на четвертом (44,7% против 62,9% в контроле, p<0,01) и петель на третьем (55,3% против 69,5% в контроле, p<0,01) пальцах, соответственно. На левой руке также наблюдалось достоверное увеличение частоты бездельтового узора на третьем (34,9% против 3,8%, p<0,001), четвертом (11,6% против 3,8%, p<0,05) и пятом (6% против 0%, p<0,001) пальцах руки. При этом отмечено увеличение частоты завитков на первом (31,2% против 15,2%, p<0,05), третьем (18,1% против 8,6%, p<0,05) и пятом (19,1% против 8,6%, p<0,01) пальцах и снижение петель на первом (56,7% против 75,2% в контроле, p<0,001), втором (31,6% против 48,6% в контроле, p<0,01), третьем (47,0% против 87,6%, p<0,001), четвертом (48,4% против 64,8%, p<0,05) и пятом (72,1% против 91,4%, p<0,001). Также следует отметить появление радиальных петель на первом (2,3% против 0% в контроле, p<0,001), четвертом (3,7% против 0%, p<0,001) и пятом (2,8% против 0%, p<0,001) левой и на первом (0,5% против 0% в контроле, p<0,001), пятом (3,7% против 0% в контроле, p<0,001) правой руках. Изменчивость пальцевых узоров по каждому пальцу рук (%) у женщин, страдающих сахарным диабетом первого типа, представлена в табл. 2 Результаты исследования. При сравнении пальцевых дерматоглифов женщин, больных сахарным диабетом I типа, с контрольной группой, наблюдалось достоверное увеличение частоты дуг на третьем (18,3% против 3,5%, p<0,001), четвертом (7,4% против 0%, p<0,001), пятом (7,8% против 0%, p<0,001) и завитков на втором (47,4% против 26,1%, p<0,001), третьем (20,9% против 7,0%, p<0,001), пятом (38,3% против 13,9%, p<0,001) пальцах правой руки, соответственно. При этом отмечено снижение частоты ульнарных петель на втором (20,0% против 52,2% в контроле, p<0,001), третьем (60,0% против 89,6%, p<0,001), пятом (53,9% против 84,3%, p<0,001) пальцах. На левой руке также наблюдалось достоверное увеличение частоты дуг на третьем (35,2% против 5,2%, p<0,001), четвертом (11,7% против 0%, p<0,001) и пятом (17,8% против 0%, p<0,001), радиальных петель на первом (2,6% против 0%, p<0,001), пятом (1,5% против 0%, p<0,001), дуг на пятом (15,2% против 5,2%, p<0,01) пальцах руки, соответственно. При этом отмечено снижение частоты ульнарных петель на первом (58,3% против 69,6%, p<0,05), третьем (44,8% против 80,0%, p<0,001) четвертом (52,2% против 70,4%, p<0,001) и пятом (65,7% против 94,8%, p<0,001) пальцах. Вариации распределения типов пальцевых рисунков в исследованных нами нозологических 26 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Журнал ГрГМУ 2008 № 4 Таблица 3 – Изменчивость пальцевой формулы папиллярных узоров на обеих руках у мужчин, больных сахарным диабетом первого типа Количество исследуемых 215 Рука Дуги (A) Ульнарные петли (U) Радиальные петли (R) Завитки (W) ПР ЛР II>III>IV>I>V III>II>IV>I>V V>III>I>II>IV V>I>IV>III>II II>IV>V>III>I II>IV>V>I>III IV>I>II>III>V II>IV>I>V>III Таблица 4 – Изменчивость пальцевой формулы папиллярных узоров на обеих руках у женщин, больных сахарным диабетом первого типа Количество исследуемых 230 Рука ПР ЛР Дуги (A) II>III>I=V>IV III>V>II>IV>I Ульнарные петли (U) III>I>IV=V>II V>I>IV>III>II Радиальные петли (R) II>III>I=IV=V II>I>V>III=IV Завитки (W) II>IV>V>I>III IV>II>I>III>V больных сахарным диабетом 1-го типа, позволяют сделать предположение о наследственной предрасположенности к этому заболеванию, а сами показатели можно использовать как анатомические маркеры для формирования групп риска. Литература группах имеют свои особенности для каждого пальца. В табл. 3 представлены общие пальцевые формулы по типам папиллярных узоров дистальных фалангах пальцев, выявленные у мужчин, больных сахарным диабетом первого типа. Среди мужчин, больных сахарным диабетом первого типа, максимальная частота дуг отмечалась на втором пальце правой и на третьем пальце левой руки. Ульнарная петля преобладала на пятом пальце обеих рук. Радиальная петля преобладала на пятом пальце обеих рук. Что касается частоты завитков, то на правой руке максимальная частота завитков отмечалась на четвертом пальце правой руки, на левой руке – на втором. В табл. 4 представлены общие пальцевые формулы по типам папиллярных узоров дистальных фалангах пальцев, выявленные у женщин, больных сахарным диабетом первого типа. Среди женщин, больных сахарным диабетом первого типа, максимальная частота бездельтового узора отмечалась на втором пальце правой и на третьем пальце левой руки. Ульнарная петля преобладала на третьем пальце правой и пятом пальце левой руки. Частота радиальных петель преобладала на втором пальце обеих рук. Что касается частоты завитков, то на правой руке максимальная частота завитков отмечалась на втором пальце правой руки, на левой – на втором. Выводы Таким образом, установленные в ходе исследования особенности пальцевой дерматоглифики 1. Гладкова, Т.Д. Кожные узоры кисти и стопы обезьяны и человека / Т.Д. Гладкова. – М.: Наука, 1966. –151 с. 2. Гусева И.С. Модифицирующее влияние половых хромосом на генетический комплекс папиллярного узора // Генетика. – 1968. – Т. 4, № 10. – С. 129 – 133. 3. Гусева, И.С. Морфогенез и генетика гребешковой кожи человека / И.С. Гусева. – Минск, 1986. –157 с. 4. Жмурик, В.В. Дерматоглифика у лиц в возрасте 21–35 лет, болеющих инсулинозависимым сахарным диабетом / В.В. Жмурик, И.Д. Кухар // Актуальные проблемы спортивной морфологии и интегративной антропологии: материалы 2-й международной науч. конф. / под ред. П.К. Лысова. – М.: Изд-во Моск. гуманит. ун-та, 2006. С. 78–80. 5. Невзгода, И.И. Соматотип, пальцевая дерматоглифика и антигены крови у детей с острым стенозирующим ларинготрахеитом: автореф. дис. … канд. мед. наук: 14.00.10 / И.И. Невзгода. – 1995. – 23 с. 6. Тегако, Л.И. Практическая антропология: учебное пособие / Л.И. Тегако, О.В. Марфина. – Ростов: Феникс, 2003. – 320 с. 7. Усоев, С.С. Дерматоглифика при инфаркте миокарда, стенокардии и варикозном расширении вен / С.С. Усоев, Н.А. Усоева, А.В. Батура // Актуальные вопросы медицины и новые технологии медицинского образования: Материалы международной научно-практической конференции, посвященной 10-летию образования Гомельского государственного медицинского института (22-23 ноября 2000г., г. Гомель): В 2 т. – Мозырь: Издательский Дом «Белый Ветер», 2000. – Т. 2. – С. 262-263. 8. Усоев, С.С. Дерматоглифика как проявление локальной анатомической конституции кистей и ее связь с системными анатомическими конституциями и нарушениями морфогенеза / С.С. Усоев, К.М. Ковалевич // Актуальные проблемы морфологии: сб. науч. тр. – Красноярск, 2004. – С. 257-259. 9. Царев, В.П. Конституционально-клиническая характеристика иммунного гемеостаза и экстракорпоральная иммунокоррекция у больных бронхиальной астмой: автореф. дис. д-ра мед наук: 14.00.05 / В.П. Царев. – Минск, 2003. – 41 с. 10. Wolf, S. // Diabetes. –1959. – Vol. S. – P. 358. 11. Holt, S.B. Dermatoglyphic patterns / S.B. Holt // Natural selection in human populations, 1959. – Vol. 2. – Р. 79-96. 27 Поступила 12.06.08 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Журнал ГрГМУ 2008 № 4 УДК 616-053.2-071.3 ПЕРИОДИЗАЦИЯ ДЕТСКОГО ВОЗРАСТА НА ОСНОВАНИИ АНТРОПОМЕТРИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ С.А. Ляликов1, В.И. Ляликова2 1 2 - УО «Гродненский государственный медицинский университет» - УО «Гродненский государственный университет имени Я. Купалы» С целью определения объективных критериев разделения детей на возрастные группы были проанализированы антропометрические показатели 13164 жителей (98,4% в возрасте до 18 лет) 137 различных населенных пунктов Республики Беларусь, имеющих среднее гармоничное физическое развитие. С помощью алгоритма, базирующегося на факторном, кластерном и дисперсионном анализе обследованные были распределены в статистически значимо различающиеся кластера. На основании установленных в кластерах возрастных границ «детство» было поделено на 6 периодов: 1-й – возраст менее 2 лет, 2-й – с 2 до 5 лет, 3-й – с 5 до 9 лет, 4-й – с 9 до 11,5 лет у девочек и до 12 лет у мальчиков, 5-й – с 11,5 лет у девочек и с 12 лет у мальчиков до 14 лет и 6-й – с 14 до 18 лет. Данная периодизация хорошо согласуется с циклами роста линейных и объемных антропометрических показателей и динамикой полового созревания детей. Ключевые слова: периоды детского возраста, антропометрия, половое развитие. To define objective criteria for division of children into age groups, anthropometrical indicators of 13164 inhabitants (98,4% aged till 18 years) from 137 various settlements of the Republic of Belarus having average harmonious physical development have been analyzed. By means of the algorithm, which is based on ANOVA, factor and cluster analysis the children have been distributed in statistically significant different clusters. On the basis of the age borders established by these way, childhood has been divided into 6 periods: 1st – age less than 2 years, 2nd – from 2 till 5 years, 3rd – from 5 till 9 years, 4th – from 9 till 11,5 years in girls and till 12 years in boys, 5th – from 11,5 years in girls and from 12 years in boys till 14 years and 6th – from 14 till 18 years. The given periodization is correlates in growth cycles of linear and volume anthropometrical indicators and dynamics of puberty in children. Key words: periods of childhood, anthropometry, sexual development. Рост является уникальной особенностью детского организма. Его интенсивность детерминирована генетически, а непосредственно регулирует скорость ростовых процессов эндокринная система. На скорость увеличения длины и массы тела ребенка могут оказывать влияние множество самых разнообразных факторов, способных изменять гормональную регуляцию и/или нарушать всасывание или метаболизм веществ, необходимых для роста, поэтому темп увеличения размеров тела – это интегральный показатель здоровья, отражающий силу и длительность влияния всех без исключения росторегулирующих факторов. Известно, что увеличение размеров тела ребенка происходит не равномерно, а скачкообразно, более того, в конкретные возрастные периоды темпы роста в длину превышают, или, наоборот, отстают от скорости нарастания массы. В результате соматометрические показатели и их соотношения схожи у большинства представителей одной возрастной группы, но существенно разнятся у детей из разных групп. Общность основных морфофункциональных параметров является основой возрастной периодизации. Циклический, ступенчатый характер роста со сменой фаз его ускорения и замедления демонстрирует классификация периодов детства, предложенная еще в 1903 г. Штратцем. В ней выделяются период первой «полноты» или первого «округления» (1-4 года), характеризующийся преимущественными прибавками массы тела над длиной тела. Период первого «вытягивания» (5-7 лет), когда преобладает увеличение длины тела по сравнению с его массой. Период второй «полноты» или второго «округления» (8-10 лет), период второго «вытягивания» (11-15 лет) и период очень замедленного роста (с 15 до 18-20 лет). В настоящее время в странах СНГ наиболее часто используется схема периодизации детского возраста, практически точно повторяющая классификацию периодов детства, разработанную Н. П. Гундобиным в 1906 году. Согласно этой схеме, на внеутробном этапе выделяют период новорожденности (от рождения до 28 дней), грудной возраст (с 29-го дня по 12-й месяц), период раннего детства (1-3 года), 1-й период детства или дошкольный возраст (от 3 до 7 лет), 2-й период детства или младший школьный возраст (девочки 7-11 лет, мальчики 7-12 лет) и старший школьный возраст (девочки с 12 лет, мальчики с 13 лет) [7]. В соответствии с Международной конвенцией защиты прав ребенка, к детям относят человеческие индивидуумы в возрасте от рождения и до 18 28 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Журнал ГрГМУ 2008 № 4 лет. Это положение в настоящее время принято и в Беларуси. Возраст от 10 до 20 лет, согласно решению Комитета экспертов ВОЗ (1977 г.), называется подростковым периодом. Выделение возрастных периодов в педиатрической практике необходимо для выработки дифференцированного подхода к ребенку. Вопросы организации ухода, питания, воспитания, специфической и неспецифической профилактики заболеваний следует решать, исходя из анатомо-физиологических особенностей, характерных для каждого конкретного возрастного периода [8]. Однако следует отметить, что возрастные точки разделения периодов детства были установлены экспертным методом, поэтому такая периодизация не может не страдать общим недостатком классификаций, построенных на базе экспертных оценок – субъективностью. Мы не нашли работ, посвященных математическому обоснованию периодизации детского возраста или методик построения такого рода классификаций, однако в немедицинской литературе описан алгоритм ранжирования объектов на основании анализа множества признаков этих объектов, базирующийся на методах прикладной статистики (факторном, кластерном и дисперсионном анализе) [4, 5, 6, 9, 10, 11, 12]. Целью данной работы является определение объективных критериев разделения детей на возрастные группы с помощью методов прикладной статистики. Объекты и методы исследования В работе использованы данные, полученные при обследовании 25190 жителей (52,2% женского, 47,8% мужского пола) в возрасте от 1 месяца до 44 лет (98,1% в возрасте до 18 лет) из 140 различных населенных пунктов Республики Беларусь. У обследованных по общепринятым методикам [2] определяли длину тела, руки и ноги, массу тела, обхваты грудной клетки, плеча, бедра и голени, диаметр нижних эпифизов предплечья, продольный и поперечный диаметры головы, толщину кожно-жировых складок на предплечье, под лопаткой и на животе. Вычисляли индекс Кетле-2 или, иначе, индекс массы тела (ИМТ) – отношение массы тела (в килограммах) к квадрату длины тела (в метрах), относительную длину ноги – отношение длины ноги к длине тела, выраженное в процентах, а также головной указатель – отношение ширины головы к ее длине в процентах. Стандартным способом с помощью центильных таблиц у всех обследованных оценивали физическое развитие [3]. Половое развитие оценивали по методу Таннера на основании выраженности вторичных половых при- знаков. У девочек принималось во внимание развитие молочных желез, степень оволосения в подмышечной впадине и на лобке, наличие или отсутствие менархе, у мальчиков – степень оволосения в подмышечной впадине, на лобке и лице, размеры щитовидного хряща и тембр голоса. Для установления возрастных групп на основе антропометрических показателей из общего числа обследованных были отобраны 6732 представителя женского пола (в возрасте от 3 месяцев до 29 лет) и 6432 лица мужского пола (в возрасте от 2 месяцев до 32 лет). Критерием отбора было наличие среднего гармоничного физического развития. Алгоритм построения классификации включал в себя следующие этапы: 1. Преобразование исходных показателей с помощью метода главных компонент. Суть факторного анализа, основанного на методе главных компонент, состоит в том, что делается линейное преобразование исходных переменных, причем, новые переменные между собой некоррелированы и упорядочены по убыванию дисперсий, кроме этого, сумма дисперсий исходных переменных равна сумме дисперсий новых переменных. В случае сильной зависимости исходных переменных между собой построенный первый главный фактор сохраняет почти всю суммарную дисперсию исходных показателей, то есть позволяет практически без потери информации заменить несколько переменных одним интегральным показателем. Первый главный фактор может использоваться как интегральный показатель, если процент сохраняемой им дисперсии более, чем 55% [10, 11]. В данном случае первый главный фактор сохраняет 98,5% дисперсии анализируемых показателей. 2. Вращение главных факторов для получения «простой структуры». Целью вращения главных факторов является более четкое (контрастное) разделение исходных переменных по главным факторам. Использовано преобразование главных факторов методом «квартимакс». 3. Разбиение объектов исследования на группы однородные по значениям интегрального показателя. Выполняется с целью выявления случайных и достоверных различий между объектами. Разбиение объектов исследования возможно на любое число групп, но при этом необходимо контролировать достоверность различий интегрального показателя в построенных кластерах. Разделение детей на группы осуществлялось с помощью метода kсредних кластерного анализа. Число кластеров было выбрано из следующих соображений. Оно должно быть по возможности большим, и при этом средние значения интегрального показателя долж- 29 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Журнал ГрГМУ 2008 № 4 ны достоверно различаться между всеми кластерами. 4. Контроль различия средних значений интегрального показателя и основных антропометрических параметров в построенных кластерах с помощью дисперсионного анализа. Достоверность различия средних значений в созданных группах устанавливалась с помощью критерия Шеффе [1]. Если различия средних значений интегрального показателя или анализируемых антропометрических параметров в каких-либо двух или более группах оказывались недостоверными, то число кластеров сокращалось. 5. Нахождение точек разделения. Критерии разбиения обследованной популяции на возрастные группы определялись на непрерывных шкалах рассматриваемых показателей центильным методом. Все указанные выше вычисления осуществлялись с помощью пакета прикладных статистических программ Statistica 6.0. 19 кг (таблица 2), длину тела от 83 до 111 см (таблица 3) и ИМТ от 14,3 до 18,0 кг/м2 (таблица 4). Во второй кластер преимущественно вошли девочки 5-9 лет с массой тела 19-27 кг, ростом 112131 см и ИМТ от 13,8 до 16,8 кг/м2. Третий кластер состоял из девочек в возрасте от 9 до 11 лет 6 месяцев с массой от 27 до 38 кг, длиной тела от 132 до 148 см и ИМТ от 14,4 до 18.4 кг/м2. Девочки из четвертого кластера имели возраст 11,5-14 лет, массу тела 38-49 кг, рост 149-159 см и ИМТ 16,020,9 кг/м2. Пятый кластер был образован из девушек 14-18 лет с весом 49-62 кг, длиной тела 160170 см и ИМТ 18,0-23,5 кг/м2. В результате ранжирования лиц мужского пола было установлено, что первый кластер состоит из детей в возрасте от 2 до 5 лет (таблица 5), имеющих массу от 12 до 20 кг (таблица 6), длину тела от 83 до 112 см (таблица 7) и ИМТ от 14,6 до 18,2 кг/ м2 (таблица 8). Во второй кластер преимущественно вошли мальчики 5-9 лет с массой тела 20-29 кг, ростом 113-133 см и ИМТ от 14,3 до 17,4 кг/м2. Третий кластер состоял из детей мужского пола в возрасте от 9 до 12 лет с массой от 29 до 39 кг, длиной тела от 134 до 150 см и ИМТ от 14,9 до 18.9 кг/м2. Мальчики из четвертого кластера были Результаты и обсуждение Расчет возрастных групп среди лиц женского и мужского пола проводился раздельно. Установлено, что независимо от пола 5 – это максимальное количество кластеров, Таблица 1 – Статистические характеристики возраста (в годах) представительниц различных при котором средние зна- кластеров чения возраста, роста, Центили M массы тела и ИМТ рас- № кластера n 5 10 25 50 75 90 95 1 828 3,66 1,12 1,75 2,08 2,92 3,67 4,54 5,08 5,42 считанные для детей, во2 1371 7,22 1,07 5,50 5,83 6,33 7,17 8,00 8,67 8,97 шедших в каждый клас3 1278 10,23 0,97 8,58 8,92 9,58 10,25 11,00 11,50 11,75 4 1544 12,81 0,97 11,25 11,58 12,17 12,83 13,50 14,08 14,42 тер, при попарном срав5 1711 16,25 5,14 13,17 13,58 14,17 15,00 16,08 17,25 26,58 нении с аналогичными показателями всех друТаблица 2 – Статистические характеристики массы тела (кг) представительниц различных кластеров гих кластеров сущеЦентили M ственно различаются. № кластера n 2,5 5 25 50 75 95 97,5 1 828 15,78 2,17 11,00 11,80 14,50 16,00 17,50 19,00 19,40 При таком количестве 2 1371 23,08 2,44 19,00 19,50 21,00 23,00 25,00 27,00 27,50 групп определялась вы3 1278 32,36 3,13 27,00 27,50 30,00 32,00 35,00 37,50 38,00 сокая достоверность при 4 1544 43,89 3,46 37,50 38,00 41,00 44,00 46,50 49,50 50,00 5 1711 54,77 4,14 48,00 49,00 51,80 54,00 57,50 62,00 63,50 сравнении методом Шеффе всех пар по всем Таблица 3 – Статистические характеристики длины тела (см) представительниц различных кластеров анализируемым призна- № кластера Центили n M кам (во всех случаях 2,5 5 25 50 75 95 97,5 1 828 99,20 8,55 78,00 83,00 94,00 100,00 106,00 111,00 111,00 p<0,001). При большем, 2 1371 122,71 5,80 112,00 113,00 118,00 123,00 127,00 131,00 132,00 чем 5, количестве класте3 1278 140,70 5,11 132,00 132,00 136,00 141,00 145,00 149,00 150,00 ров различия между при4 1544 155,03 3,91 147,00 148,00 152,00 155,00 158,00 161,00 162,00 5 1711 163,36 3,44 157,00 158,00 161,00 163,00 166,00 170,00 170,00 знаками в отдельных парах групп становились Таблица 4 – Статистические характеристики ИМТ (кг/м2) представительниц различных кластеров недостоверными. Центили M Большая часть пред- № кластера n 2,5 5 25 50 75 95 97,5 1 828 16,03 0,97 14,30 14,48 15,38 16,00 16,66 17,66 18,08 ставительниц первого 2 1371 15,30 0,78 13,88 14,00 14,72 15,28 15,86 16,60 16,80 кластера была в возрас3 1278 16,33 1,07 14,38 14,70 15,53 16,31 17,11 18,11 18,38 4 1544 18,26 1,25 16,01 16,23 17,34 18,19 19,08 20,49 20,87 те от 2 до 5 лет (таблица 5 1711 20,52 1,40 17,95 18,25 19,53 20,45 21,53 22,84 23,43 1) имела массу от 12 до 30 Журнал ГрГМУ 2008 № 4 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ дит снижение ИМТ, к концу этого периода заЦентили канчивается этап быстКластер n M 5 10 25 50 75 90 95 рого увеличения разме1 869 3,59 1,08 1,67 2,00 2,83 3,67 4,42 4,92 5,25 2 1671 7,34 1,19 5,42 5,75 6,42 7,25 8,17 9,00 9,33 ров головы. 3 1598 10,75 1,09 8,83 9,25 10,00 10,75 11,58 12,25 12,50 В 3-й период (возраст 4 1281 13,21 0,88 11,67 12,08 12,58 13,17 13,83 14,33 14,67 с 5-ти до 9-ти лет) про5 1013 16,34 5,46 13,83 14,17 14,67 15,33 16,17 16,83 18,42 должается рост в длину, Таблица 6 – Статистические характеристики массы тела (кг) представителей мужского пола из причем, он происходит в различных кластеров большей степени за счет Центили № кластера n M увеличения длины ниж2,5 5 25 50 75 95 97,5 1 869 16,22 2,42 11,00 12,00 14,50 16,50 18,00 20,00 20,00 них конечностей и в 2 1671 24,38 2,52 20,00 20,30 22,50 24,40 26,20 28,50 29,00 меньшей – из-за увеличе3 1598 33,84 3,28 28,20 29,00 31,00 34,00 36,50 39,00 40,00 ния линейных размеров 4 1281 45,21 3,78 38,60 39,50 42,00 45,00 48,00 51,40 52,10 5 1013 59,43 5,11 51,60 52,20 55,00 58,80 63,00 68,70 70,00 туловища, в этот период определяется самый низТаблица 7 – Статистические характеристики длины тела (см) представителей мужского пола из различных кластеров кий показатель ИМТ, наименьшая толщина Центили № кластера n M 2,5 5 25 50 75 95 97,5 жировых складок на ту1 869 99,80 8,56 80,00 83,00 94,00 101,00 106,00 111,00 112,00 ловище. 2 1671 124,27 5,75 113,00 114,00 120,00 125,00 129,00 133,00 134,00 3 1598 142,01 5,01 133,00 134,00 138,00 142,00 146,00 150,00 151,00 4-й период (возраст с 4 1281 157,39 5,02 149,00 150,00 153,50 157,00 161,00 166,00 167,00 9-ти до 11,5-12-ти лет) 5 1013 171,63 4,69 163,00 164,00 168,00 171,00 175,00 180,00 181,00 можно назвать ранним Таблица 8 – Статистические характеристики ИМТ (кг/м2) представителей мужского пола из пубертатным периодом. различных кластеров В указанном возрастном Центили интервале у детей на № кластера n M 2,5 5 25 50 75 95 97,5 фоне быстрого увеличе1 869 16,24 0,91 14,61 14,85 15,61 16,17 16,82 17,72 18,18 2 1671 15,75 0,80 14,31 14,47 15,15 15,75 16,34 17,09 17,36 ния длины тела, преиму3 1598 16,75 1,04 14,87 15,13 16,01 16,69 17,41 18,53 18,88 щественно за счет удли4 1281 18,24 1,19 16,06 16,40 17,42 18,18 19,04 20,29 20,70 нения нижних конечнос5 1013 20,16 1,37 17,64 18,09 19,16 20,12 21,02 22,60 23,34 тей, начинается второй период округления, возрастает ИМТ, периметр в возрасте 12-14 лет и имели массу тела 39-52 кг, 2 грудной клетки, охватные размеры плеча голени и рост 151-164 см и ИМТ 16,0-20,7 кг/м . Пятый кластер был образован из юношей 14-18 лет с весом бедра. У большинства девочек появляются вторич52-69 кг, длиной тела 165-180 см и ИМТ 18,0-23,5 ные половые признаки, в первую очередь, увеличиваются молочные железы и начинается рост вокг/м2. Нетрудно заметить, что возрастные границы лос на лобке, отмечаются единичные случаи мекластеров у девочек и мальчиков практически не нархе. Первые стадии оволосения лобка регистриразличаются, за исключением границы между 3 и руются у 1-2% мальчиков. В 5-й период (возраст) с 11,5-12-ти до 14-ти лет) 4 кластерами, которая у девочек на полгода ниже. рост в длину происходит за счет пропорциональПри использовании установленных возрастных границ можно всю возрастную шкалу разделить на ного увеличения линейных размеров туловища и 6 периодов. Анализ распределения изученных ан- нижних конечностей, продолжается возрастание тропометрических признаков в зависимости от ИМТ, периметра грудной клетки, охватных размеров плеча голени и бедра, достигают пика темпы периода показал, что: 1-й период (возраст менее 2-х лет) характеризу- нарастания жироотложения на туловище. За этот ется быстрым увеличением длины тела, однако период доля девочек, имевших менархе, увеличипроцесс увеличения массы опережает темпы рос- вается с 7% до 90%. Среди мальчиков не остается та ребенка в длину, что проявляется возрастанием ни одного с отсутствием вторичных половых признаков, однако только 2-7% из них имеют высшие ИМТ. Во 2-й период (возраст с 2-х до 5-ти лет) отме- баллы по шкале Таннера. Для 6-го периода (возраст с 14-ти до 18-ти лет) чается самый медленный прирост массы тела у дехарактерно существенное снижение темпов роста тей, заканчивается период «округления» и начинается процесс вытягивания, в связи с чем происхо- всех анализируемых показателей, но в большей Таблица 5 – Статистические характеристики возраста (в годах) представителей мужского пола из различных кластеров 31 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Журнал ГрГМУ 2008 № 4 степени линейных размеров, что вызывает рост ИМТ, дефинитивных значений достигают размеры головы, практически у всех детей к концу этого периода выраженность вторичных половых признаков свидетельствует о завершении процесса полового созревания. Таким образом, периодизация детского возраста, построенная с помощью математического анализа показателей массы тела, длины и ИМТ, хорошо «увязана» с цикличным характером физического развития и динамикой полового созревания детей Белорусской популяции в современный период времени. Заключение С помощью алгоритма, базирующегося на фак- торном, кластерном и дисперсионном анализе 13164 жителя Беларуси в возрасте от 2 месяцев до 32 были распределены в группы (кластера), статистически значимо различающиеся по основным морфометрическим показателям. На основании границ, установленных в возрастных кластерах, «детство» было поделено на 6 периодов: 1-й – возраст менее 2-х лет, 2-й – с 2-х до 5-ти лет, 3-й – с 5-ти до 9-ти лет, 4-й – с 9-ти до 11,5 лет у девочек и 12-ти лет у мальчиков, 5-й – с 11,5 лет у девочек и 12-ти лет у мальчиков до 14-ти лет и 6-й – с 14-ти до 18-ти лет. Данная периодизация хорошо согласуется с циклами роста линейных и объемных антропометрических показателей и динамикой полового созревания детей. Пубертатный период у мальчиков и девочек начинается с 9 лет и манифестируется характерными соматометрическими изменениями: на фоне быстрого увеличения длины тела преимущественно за счет удлинения нижних конечностей возрастают ИМТ, периметр грудной клетки, охватные раз- меры плеча голени и бедра, стабилизируется головной указатель. Отсутствие половых различий в характере указанных изменений, по-видимому, свидетельствует о схожести процессов возрастной перестройки эндокринной регуляции у мальчиков и девочек этого периода детства. Литература 1. Афифи, А. Статистический анализ. Подход с использованием ЭВМ / А. Афифи, С. Эйзен. – М.: Мир, 1982. – 488 с. 2. Бунак, В.В. Антропометрия / В.В. Бунак. – М.: Учпедгиз, 1941. – 368 с. 3. Ляликов, С.А. Таблицы оценки физического развития детей Беларуси : Методические рекомендации для врачей / С.А. Ляликов, С.Д. Орехов. – Гродно, 2000. – 67 с. 4. Ляликова, В.И. Сравнительный анализ состояния и динамики малого бизнеса в районах Гродненской области / В.И. Ляликова, Ли Чон Ку // Экономика и управление. – 2006. – № 3. – С. 128-134. 5. Ляликова, В.И. Построение интегрального показателя качества жизни населения в регионах РБ / В.И. Ляликова, А.В. Зенькова / / Математическое моделирование и дифференциальные уравнения: Тезисы докладов первой международной конференции. Институт математики НАН Беларуси. – Минск, 2007. – С. 36-37. 6. Ляликова, В.И. Взаимосвязь между высшим образованием и качеством жизни населения Республики Беларусь / В.И. Ляликова, А.В. Зенькова // Современный университетский комплекс и регион. Материалы международной научно-практической конференции. – Гродно, 2007. – С. 166-173. 7. Педиатрия: Учебник для медицинских вузов / Под ред. Н.П. Шабалова. – СПб.: СпецЛит, 2003. – 893 с. 8. Усов, И. Н. Здоровый ребенок: Справочник педиатра / И.Н. Усов. – Минск: «Беларусь», 1984. – 207 с. 9. Факторный, дискриминантный и кластерный анализ / Под ред. И. С. Енюкова. – М.: Финансы и статистика, 1989. – 215 с. 10. Aivazian, S.A. A une methodologie de mesurage des categories sinthetiques de la qualite de vie la population / S.A. Aivazian // Economie et Methodes Mathematiques. – 2003. – V. 39. – № 2. – P. 33-53. 11. Aivazian, S.A. L’analys empirique des categories sinthetiques de la qualite de vie de la population / S.A. Aivazian // Economie et Methodes Mathematiques. – 2003. – V. 39. – № 2. – P. 18-32. 12. Lialikova, V.I. A Rating Algorithm in University Management / V.I. Lialikova // Computer data analysis and modeling. Complex stochastic data and systems. – Minsk. – 2007. – V2. – C. 108-111. 32 Поступила 08.09.08 Журнал ГрГМУ 2008 № 4 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ УДК 616-089.29:612.014.464 ЭФФЕКТ ЭПОКРИНА НА ПРООКСИДАНТНОАНТИОКСИДАНТНОЕ РАВНОВЕСИЕ ПРИ ГИПОТЕРМИИ И ОТОГРЕВАНИИ С.В. Глуткин Кафедра нормальной физиологии УО «Гродненский государственный медицинский университет» Проведено исследование по изучению влияния эпокрина на прооксидантно-антиоксидантное равновесие крыс в условиях холодового воздействия и последующего отогревания. Выявлено, что эпокрин снижает содержание продуктов перекисного окисления липидов и повышает антиоксидантную защиту при гипотермии и отогревании. Ключевые слова: эритропоэтин, гипотермия, отогревание, кровь, перекисное окисление липидов, антиоксидант Influence of epocrin on the prooxidant-antioxidant balance in rats during a cold exposure with the following rewarming has been studied. It has been revealed, that epocrin decreases tissue lipid peroxidation and increases antioxidant capacity during hypothermia and rewarming. Key words: erythropoetin, hypothermia, rewarming, blood, lipid peroxidation, antioxidant Воздействие низкой температуры на гомойотермный организм приводит к усилению процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ), к снижению антиоксидантной защиты организма [33, 10, 1]. В ряде случаев в результате действия гипотермии на гомойотермный организм развивается кислородное голодание тканей [5, 8, 4]. При гипоксии происходит формирование комплекса белковых молекул, гипоксического индуцированного фактора, который способствует адаптации клетки к гипоксии [2] и является ключевым регулятором, ответственным за индукцию генов, которые облегчают адаптацию и выживание клеток и целого организма от нормоксии (21%-ый O2) к гипоксии (1%ый O2) (32, 27). Гипоксический индуцированный фактор выступает в качестве активатора синтеза эритропоэтина, регулируя транскрипцию его гена, включая рецепторы эритропоэтина [18, 3]. Данный гликопротеин контролирует эритропоэз, влияя на пролиферацию и дифференциацию клеток предшественников эритроцитов, угнетая их апоптоз. Также он ингибирует апоптоз клеток при окислительных повреждениях, предохраняя клеточную мембрану [14, 25, 29]. Эритропоэтин обладает не только гемопоэтическим действием, но он также оказывает влияние на некроветворные ткани организма [3]. В то же время не достаточно изучено его участие в процессах ПОЛ, противоречивы данные о влиянии эритропоэтина на антиоксиданты [20, 13, 17, 30]. Целью нашей работы являлось изучение активности процессов ПОЛ и факторов антиоксидантной защиты в условиях введения эритропоэтина при холодовом воздействии и последующем отогревании крыс. Материалы и методы исследования Эксперименты проведены на 54 крысах-самцах массой 220-270 г, содержавшихся в стандартных условиях вивария. Животные наркотизировались тиопенталом натрия (50 мг/кг, внутрибрюшинно). Крысы в период охлаждения и отогревания располагались в специальных боксах без непосредственного контакта с водой. Холодовое воздействие выполнялось в течение 120 минут при температуре воды 19°С в боксе, отогревание крыс осуществлялось на протяжении последующих 120 минут со средней скоростью отогревания 0.06°С/мин. В наших исследованиях использовался препарат эпокрин (эпоэтин-альфа, ГУП «Государственный научно-исследовательский институт особо чистых биопрепаратов», г. Санкт-Петербург). На протяжении 10 дней крысам внутрибрюшинно вводился эпокрин в дозе 100 Ед/кг однократно ежесуточно. Затем животные подвергались холодовому воздействию и последующему отогреванию. Животные были разделены на 6 экспериментальных групп: 1я – контроль (n=9); 2-я – гипотермия (n=8); 3-я – гипотермия/отогревание (n=9); 4-я – животные, получавшие эпокрин (n=9); 5-я – эпокрин + гипотермия (n=9); 6-я – эпокрин + гипотермия/отогревание (n=10). Измерение ректальной температуры производили с помощью электротермометра ТПЭМ-1 через каждые 10 минут. Забор органов и тканей осуществлялся у животных, подвергавшихся только холодовому воздействию, в конце гипо- 33 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Журнал ГрГМУ 2008 № 4 термии, в остальных группах – в конце периода тканях: в легких – на 50,5% (p<0,05), в печени – на отогревания. Выполненные манипуляции на живот- 36,1% (p<0,05), в почках – на 38,1% (p<0,05), в серных проводили с разрешения этической комиссии дце – на 48,6% (p<0,05) относительно контрольной Гродненского государственного медицинского уни- группы. Последующее отогревание животных хаверситета. рактеризуется более высоким уровнем ДК в ткаКонцентрацию показателей ПОЛ исследовали нях: в легких – на 42,3% (p<0,05), в печени – на в гомогенатах тканей экспериментальных живот- 24,6% (p<0,05), в почках – на 28,7% (p<0,05), в серных: в верхней гептановой фазе измеряли оптичес- дце – на 40,2% (p<0,05) относительно контроля. кую плотность диеновых конъюгатов (ДК) при Инъекции эпокрина снижали содержание ДК как длине волны 233 нм на спектрофотометре «СФ-46» в период гипотермии, так и при отогревании: в лег(ЛОМО) [7], в хлороформной фазе определяли ких – на 31,5 (p<0,05) и 22,8% (p<0,05), в печени – интенсивность флуоресценции оснований Шиффа на 42,6 (p<0,05) и 17,0% (p<0,05), в почках – на (ОШ) на спектрофлуориметре «F-4010» («Hitachi») 35,6 (p<0,05) и 40,8% (p<0,05), в сердце – на 32,0 [19]. Кроме того, исследовали уровень факторов (p<0,05) и 25,0% (p<0,05), соответственно. антиоксидантной защиты: в верхнем гексановом Схожий характер в динамике изменения уровслое измеряли флуоресценцию б-токоферола с ис- ня ОШ наблюдался в исследуемых тканях (таблипользованием стандарта фирмы «Sigma» на спект- ца 2). Повышение содержания ОШ в тканях пророфлуориметре «F-4010» («Hitachi») [9], актив- изошло как после гипотермии: в легких – на 25,3% ность каталазы оценивали спектрофотометричес- (p<0,05), в печени – на 26,0% (p<0,05), в почках – ки, измеряя оптическую плотность окраски смеси на 27,5% (p<0,05), в сердце – на 24,8% (p<0,05); при длине 410 нм и рассчитывалась на 1 мг белка так и после отогревания: в легких – на 21,2% по формуле [6]. (p<0,05), в печени – на 30,1% (p<0,05), в почках – Статистическая обработка данных осуществля- на 20,0% (p<0,05), в сердце – на 15,3% (p<0,05). лась с использованием программы «Statistica». Введение эритропоэтина животным этих групп Средние выборочные значения количественных снижало концентрацию ОШ в гомогенатах и поспризнаков приведены в виде x S x , где x – среднее ле холодового воздействия, и после отогревания: в значение, S x – ошибка среднего значения. Крити- легких – на 12,2 (p<0,05) и 10,6% (p<0,05), в печеческий уровень значимости p принимали равным ни – на 11,7 (p<0,05) и 14,6% (p<0,05), в почках – 0,05. Поскольку в большинстве групп признаки Таблица 1 – Содержание диеновых конъюгат в гомогенатах тканей крыс при гипотермии и не имели нормального последующем их отогревании в условиях введения эпокрина ( x S ) Эпокрин распределения, соответЭпокрин Гипотермия/ Параметры Контроль Эпокрин Гипотермия +гипотермия/ +гипотермия отогревание ственно, при сравнении отогревание n 9 9 8 9 9 10 средних групповых коли6,91 5,69 10,40 7,12 9,83 7,59 чественных признаков легкие 0,34 0,40 * 0,37 * 0,38 # $ 0,44 * 0,49 Ψ$ применялся непарамет8,92 5,82 12,14 6,97 11,11 9,22 печень ДК, 0,39 0,86 * 0,25 * 0,42 *# 0,41 * 0,56 Ψ$ рический метод – медиA233 7,21 6,12 9,96 6,41 9,28 5,49 анный тест Краскэла- Ед/г почки 0,21 0,51 0,42 * 0,53 # 0,42 * 0,57 * Ψ Валлиса. При сравнении 7,26 6,24 10,79 7,34 10,18 7,63 сердце 0,35 0,45 0,40 * 0,57 # 0,35 * 0,43 Ψ$ независимых групп с неПримечание: * - данные достоверны по отношению к контрольной группе, # - данные достоверны по отношению к группе нормальным распределе- гипотермия, Ψ - данные достоверны по отношению к группе гипотермия/отогревание, $ - данные достоверны по отношению к группе животных, получавших эпокрин нием значений одного или двух количествен- Таблица 2 – Содержание оснований Шиффа в гомогенатах тканей крыс при гипотермии и последующем их отогревании в условиях введения эпокрина ( x S ) ных признаков использоЭпокрин вался непараметричесЭпокрин Гипотермия/ Параметры Контроль Эпокрин Гипотермия +гипотермия/ +гипотермия отогревание кий метод – тест Маннаотогревание n 9 9 8 9 9 10 Уитни. x x Результаты и их обсуждение Содержание ДК представлено в таблице 1. В результате холодового воздействия уровень ДК возрос в исследуемых легкие печень ОШ, Ед/г почки сердце 215,4 3,39 205,2 3,41 120,2 3,16 214,1 2,26 209,2 3,79 215,3 4,44 116,2 3,79 221,9 4,11 269,8 3,66 * 258,6 3,08 * 153,3 3,84 * 267,2 2,91 * 237,0 3,64 * # $ 228,3 3,72 * # $ 129,8 3,52 # $ 234,3 2,55 * # $ 261,1 3,83 * 267,0 3,30 * # 144,2 2,83 * 246,9 3,62 * # 233,4 3,51 * Ψ $ 228,1 3,87 * Ψ 133,1 3,29 * Ψ $ 228,3 3,98 * Ψ Примечание: * - данные достоверны по отношению к контрольной группе, # - данные достоверны по отношению к группе гипотермия, Ψ - данные достоверны по отношению к группе гипотермия/отогревание, $ - данные достоверны по отношению к группе животных, получавших эпокрин 34 Журнал ГрГМУ 2008 № 4 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ на 15,3 (p<0,05) и 7,7% (p<0,05), в сердце – на 12,3 (p<0,05) и 7,5% (p<0,05), соответственно. В результате холодового воздействия произошла активация процессов ПОЛ, что подтверждается повышенным содержанием первичных (ДК) и конечных (ОШ) продуктов ПОЛ. Отогревание не нормализовало данные параметры. В то же время инъекции эпокрина способствовали снижению активности процессов ПОЛ во всех исследуемых тканях и в период гипотермии, и в период отогревания. Известно из литературы, что введение эритропоэтина в условиях острого повреждения легкого на экспериментальной модели острого некротического панкреатита приводит к ингибированию полиморфно-ядерных лейкоцитов, снижает содержание провоспалительных цитокинов, сохраняет целостность эндотелиальных клеток, понижает активность процессов ПОЛ за счет снижения тканевого уровня малонового диальдегида (МДА) [29]. Calapai et al. (2000) показали, что введение эритропоэтина после двухсторонней каротидной окклюзии понижает уровень МДА, отек головного мозга, увеличивая выживание. Он также играет важную роль в защите от ишемии/реперфузии мозга, за счет снижения процессов ПОЛ и повреждения гематоэнцефалического барьера [12]. Рекомбинатный человеческий эритропоэтин может применяться при заживлении ран, благодаря снижению активности процессов ПОЛ, отложению коллагена и экспрессии сосудистого эндотелиального фактора роста в поврежденной области [26]. Наряду с параметрами продуктов ПОЛ оценивали показатели антиоксидантной защиты. Характер изменения активности каталазы приведен на рисунке 1. Относительно контроля происходило снижение активности каталазы при гипотермии: в легких – на 29,8% (p<0,05), в печени – на 31,4% (p<0,05), в почках – на 22,4% (p<0,05), в сердце – на 25,9% (p<0,05). Схожая картина в динамике данного параметра наблюдается и после отогревания, по отношению к контрольной группе: в легких – на 27,4% (p<0,05), в печени – на 23,8% (p<0,05), в почках – на 17,4% (p<0,05), в сердце – на 21,8% (p<0,05). В группе животных, получавших эритропоэтин и подвергавшихся только холодовому воздействию, активность фермента была несколько выше, чем в группе гипотермия: в легких – на 29,2% (p<0,05), в печени – на 23,3% (p<0,05), в почках – на 20,3% (p<0,05), в сердце – на 23,1% (p<0,05). Сохранилась более высокая активность каталазы и при отогревании: в легких – на 32,2% (p<0,05), в печени – на 22,6% (p<0,05), в почках – на 13,7% (p<0,05), в сердце – на 24,8% (p<0,05), в сравнении с группой гипотермия/отогревание. В то же время отсутствовали различия в активности данного фермента у животных, получавших эритропоэтин, в условиях температурного воздействия и его отсутствия. Уровень -токоферола отображен на рисунке 2. Охлаждение крыс привело к снижению данного параметра во всех исследуемых тканях: в легких – на 18,8% (p<0,05), в печени – на 9,0% (p<0,05), в почках – на 12,0% (p<0,05), в сердце – на 14,9% (p<0,05), по отношению к контролю. При отогревании животных наблюдаемого восстановления содержания -токоферола не произошло, характеризуясь также его снижением: в легких – на 13,8% (p<0,05), в печени – на 8,6% (p<0,05), в почках – на 250 # Ψ Ψ 120 токоферол, мкмоль/г Каталазы, мМ/мин на 1 г белка 140 # 100 * * 80 # Ψ * * 60 40 20 * # * 0 # * * Ψ Ψ 2 легкие 3 печень 4 почки 5 # * * 6 35 Ψ ΨΨ * * * 50 1 2 легкие Рисунок 1 - Активность каталазы в гомогенатах тканей крыс при гипотермии и последующем их отогревании в условиях введения эпокрина ( x S x ). По оси абсцисс – группы животных: 1 – контроль, 2 – животные, получавшие эпокрин, 3 – гипотермия, 4 – эпокрин + гипотермия, 5 – гипотермия/отогревание, 6 – эпокрин + гипотермия/отогревание. Примечание: * – данные достоверны по отношению к контрольной группе; # – данные достоверны по отношению к гипотермии; – данные достоверны по отношению к группе гипотермия/отогревание. # * 100 1 сердце # * * * 150 0 1 1 200 3 печень 4 почки 5 6 сердце Рисунок 2 - Содержание б-токоферола в гомогенатах тканей крыс при гипотермии и последующем их отогревании в условиях введения эпокрина ( x S x ). По оси абсцисс – группы животных: 1 – контроль, 2 – животные, получавшие эпокрин, 3 – гипотермия, 4 – эпокрин + гипотермия, 5 – гипотермия/отогревание, 6 – эпокрин + гипотермия/отогревание. Примечание: * – данные достоверны по отношению к контрольной группе; # – данные достоверны по отношению к гипотермии; – данные достоверны по отношению к группе гипотермия/отогревание. Журнал ГрГМУ 2008 № 4 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ 11,2% (p<0,05), в сердце – на 12,7% (p<0,05). Концентрация -токоферола в тканях крыс, получавших эритропоэтин и подвергнутых температурному влиянию, была выше в экспериментальных группах. Введение эпокрина животным, не подвергавшихмся температурным воздействиям, привело к снижению уровня ДК (в легких – на 17,7% (p<0,05), в печени – на 34,8% (p<0,05)), увеличению б-токоферола в почках на 6,7% (p<0,05), остальные параметры прооксидантно-антиоксидантного равновесия достоверно значимо не изменялись по отношению к контролю. Для защиты от негативного действия прооксидантов организм синтезирует антиоксиданты, а также реализует многоуровневую защиту от окислителей [11]. В наших экспериментах гипотермия привела к снижению факторов антиоксидантной системы (каталазы, -токоферола), что прослеживается и в период отогревания. Введение эпокрина способствовало улучшению данных параметров в условиях температурного воздействия. Известно, что лечение эритропоэтином и железом младенцев с низким весом приводит к увеличению содержания факторов антиоксидантной защиты (супероксиддисмутазы, каталазы), что связывают с повышением количества ретикулоцитов и стимуляции синтеза этих ферментов в молодых эритроцитах активными формами кислорода [20]. Инъекции данного биологически активного вещества уменьшают содержание малонового диальдегида, повышают активность супероксиддисмутазы при нефротоксичности, вызыванной ванкомицином [17]. Эритропоэтин, влияя на активность NO-синтаз [15, 21], продукцию оксида азота [31, 23], и пероксинитрита [28, 3], может вносить существенный вклад в регуляцию прооксидантно-антиоксидантного баланса. Также показано тесное взаимодействие между активностью супероксиддисмутазы 3 типа и экспрессией гена эритропоэтина при реакции тканей на гипоксию [28]. Известны работы по изучению защитной роли эритропоэтина при различных клеточных повреждениях, в которых он ограничивает деструктивные изменения, вызванные фактором некроза опухоли и другими провоспалительными цитокинами в головном мозге, сердце, почках и других тканях [14]. Данный гликопротеин защищает клетку от апоптоза через активацию протеинкиназ. Он также блокирует разрушение геномного ДНК, в первую очередь, через активацию каспаз 9 типа, либо через активацию каспаз 1 и 3 типов [25]. В условиях ишемии/реперфузии сердца эритропоэтин уменьшает зону инфаркта, а при ишемической болезни сердца он оказывает защитное действие на клетки эндотелия сосудов [22]. В других экспериментах применение этого биологически активного вещества непосредственно защищало клетки миокарда, повышая их пролиферацию, уменьшая их апоптоз во время ишемических или реперфузионных повреждений, тем самым улучшая функциональные возможности левого желудочка [25]. In vivo его введение защищает миокард и поддерживает его функцию во время ишемии/реперфузии, что связано с ингибированием клеточного апоптоза [24]. Очевидно, что эритропоэтин участвует в защитных механизмах регуляции клеточной целостности. Возможно, эти механизмы реализуются через воздействие на прооксидантно-антиоксидантный баланс. Полученные данные показывают, что введение эпокрина обуславливает наименьший дисбаланс прооксидантно-антиоксидантного равновесия в периоде отогревания крыс. Выводы 1. Эпокрин снижает содержание продуктов перекисного окисления липидов (диеновых конъюгат, оснований Шиффа) в тканях (легкие, печень, почки, сердце), оказывает антиоксидантное действие, судя по уровню -токоферола и активности каталазы при действии низкой температуры. 2. Введение эпокрина уменьшает нарушение прооксидантно-антиоксидантного равновесия у крыс в период отогревания, что проявляется в снижении активности процессов перекисного окисления липидов и повышением уровня антиоксидантной защиты организма в данный период. 3. Эпокрин обладает не только гемопоэтическими свойствами, но и оказывает антиоксидантное действие на ткани, что может быть использовано для коррекции окислительного стресса, вызванного действием низкой температуры среды и последующим значительным снижением температуры тела. Литература 1. Глуткин С.В., Зинчук В.В., Глуткин А.В. Прооксидантно-антиоксидантное равновесие при холодовом воздействии и последующем отогревании крыс в условиях коррекции L-аргинин-NO системы // Молекулярная медицина и биохимическая фармакология: Материалы Республиканской научной конференции / Под ред. П.С. Пронько, И.В. Зверинского – Гродно: 2007. – С.43-48 2. Захаров Ю.М. Чувствительность клеток к кислороду и продукция эритропоэтина / Ю.М. Захаров // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. – 2005. – № 9 (91). – С. 993 – 1004. 3. Захаров Ю.М. Неэритропоэтические функции эритропоэтина / Ю.М. Захаров // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. – 2007. – № 6 (93). – С. 592- 607. 4. Иванов К.П. Физиологическая блокада механизмов холодовой смерти. Возобновление физиологических функций при глубокой смертельно опасной гипотермии. / К.П. Иванов // Усп. физиол. наук. – 2007. – № 2 (38). – С. 63-74. 36 Журнал ГрГМУ 2008 № 4 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ 5. Козырева Т.В. Функциональные изменения при адаптации организма к холоду. / Т.В. Козырева [и др.] // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. – 2003. – № 2 (34). – С. 76-84. 6. Королюк М.А. Метод определения активности каталазы / М.А. Королюк [и др.] // Лаб. дело. – 1988. – № 1. – С. 16-19. 7. Костюк В.А. Спектрофотометрическое определение диеновых конъюгатов. / В.А. Костюк [и др.] // Вопр. мед. химии. – 1984.- № 4. – С. 125 – 127. 8. Федоров Г.С. Механизмы угнетения физиологических функций при гипотермии и способ их стимуляции без отогревания тела. / Г.С. Федоров [и др.] // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. – 2006. – № 11 (92). – С. 1373-1381. 9. Черняускене Р.Ч. Одновременное флюорометрическое определение концентраций витаминов Е и А в сыворотке крови. / Р.Ч. Черняускене [и др.] // Лаб. дело. – 1984. – № 6 – С. 362-365. 10. Шустанова Т.А. Свободнорадикальный механизм развития холодового стресса у крыс. / Т.А. Шустанова [и др.] // Российский физиол. журнал им. И.М. Сеченова. – 2004. – № 1 (90). – С. 73-82. 11. Alayash A.I. First-generation blood substitutes: what have we learned? Biochemical and physiological perspectives / A.I. Alayash [et al.] // Expert Opin Biol Ther. – 2007. – Vol. 7. – P. 665-675. 12. Bahcekapili N. The relationship between erythropoietin pretreatment with blood-brain barrier and lipid peroxidation after ischemia/ reperfusion in rats. / N. Bahcekapili [et al.] // Life Sci. – 2007. – № 14 (80). – P. 1245-1251. 13. Bailey D.M. Erythropoietin depletes iron stores: antioxidant neuroprotection for ischemic stroke? / D.M. Bailey [et al.] // Stroke. – 2006. – № 10 (37). – Р. 2453. 14. Brines M. Discovering erythropoietin’s extra-hematopoietic functions: biology and clinical promise. / M. Brines, A. Cerami // Kidney Int. – 2006. – № 2 (70). – P. 246-250. 15. Burger D. Erythropoietin protects cardiomyocytes from apoptosis via up-regulation of endothelial nitric oxide synthase. / D. Burger [et al.] / / Cardiovasc Res. – 2006. – № 1 (72). – P. 51-59. 16. Calapai G. Erythropoietin protects against brain ischemic injury by inhibition of nitric oxide formation. / G. Calapai [et al.] // Eur J Pharmacol. – 2000. – № 3 (401). – P. 349-356. 17. Cetin H. Novel evidence suggesting an anti-oxidant property for erythropoietin on vancomycin-induced nephrotoxicity in a rat model. / H. Cetin [et al.] // Clin Exp Pharmacol Physiol. – 2007. – № 11 (34) – P. 1181-1185. 18. Fantacci M. Carbamylated erythropoietin ameliorates the metabolic stress induced in vivo by severe chronic hypoxia. / M. Fantacci [et al.] // Proc Natl Acad Sci U S A. – 2006. – № 46 (103). – P. 1753117536. 19. Fletcher B.L. Fluorescent products of lipid peroxidation of mitochondria and microsomes. / B.L. Fletcher [et al.] // Analyt. Biochem. – 1973. – № 1 (52). – P. 1-9. 20. Friel J.K. Iron absorption and oxidant stress during erythropoietin therapy in very low birth weight premature infants: a cohort study / J.K. Friel [et al.] // BMC Pediatr. – 2005. – № 5. – Р. 29. 21. Guneli E. Erythropoietin protects the intestine against ischemia/ reperfusion injury in rats. / E. Guneli [et al.] // Mol Med. – 2007. – № 9-10 (13). – P. 509-517. 22. Koul D, Dhar S, Chen-Scarabelli C, Guglin M, Scarabelli TM. Erythropoietin: new horizon in cardiovascular medicine. / D. Koul [et al.] // Recent Patents Cardiovasc Drug Discov. – 2007. – № 1 (2). – P. 5-12. 23. Kumral A. Selective inhibition of nitric oxide in hypoxic-ischemic brain model in newborn rats: is it an explanation for the protective role of erythropoietin? / A. Kumral [et al.] // Biol Neonate. – 2004. – № 1 (85). – P. 51-54. 24. Lipsic E. Timing of erythropoietin treatment for cardioprotection in ischemia/reperfusion. / E. Lipsic [et al.] // J Cardiovasc Pharmacol. – 2004. – № 4 (44). – P. 473-479. 25. Maiese K. New Avenues of Exploration for Erythropoietin. / K. Maiese [et al.] // JAMA. – 2005. – № 1 (293). – P. 90–95. 26. Sayan H. Erythropoietin stimulates wound healing and angiogenesis in mice. / H. Sayan [et al.] // J Invest Surg. – 2006. – № 3 (19). – P. 163-173. 27. Semenza G.L. Hypoxia-inducible factor 1: master regulator of O2 homeostasis. / G.L. Semenza // Curr Opin Genet Dev. – 1998. – № 5 (8). – P. 588-594. 28. Suliman HB, Ali M, Piantadosi CA. Superoxide dismutase-3 promotes full expression of the EPO response to hypoxia. / H.B. Suliman [et al.] // Blood. – 2004. – № 1 (104). – P. 43-50. 29. Tascilar O. Protective effects of erythropoietin against acute lung injury in a rat model of acute necrotizing pancreatitis / O. Tascilar [et al.] // World J Gastroenterol. – 2007. – № 13 (46). – Р. 6172-6182. 30. Tutal E. Influence of oxidative stress and inflammation on rHuEPO requirements of hemodialysis patients with CRP values «in normal range». / E. Tutal [et al.] // Transplant Proc. – 2007. – № 10 (39). – Р. 3035-3040. 31. Urao N. Erythropoietin-mobilized endothelial progenitors enhance reendothelialization via Akt-endothelial nitric oxide synthase activation and prevent neointimal hyperplasia. / Urao N. [et al.] // Circ Res. – 2006. – № 11 (98). P. 1405-1413. 32. Wang G.L. Hypoxia-inducible factor 1 is a basic-helix-loop-helixPAS heterodimer regulated by cellular O2 tension. / G.L. Wang [et al.] // Proc Natl Acad Sci USA – 1995. – № 12 (92). – Р. 5510-5514. 33. Zinchuk V.V. Prooxidant-antioxidant balance in rats under hypothermia combined with modified hemoglobin-oxygen affinity / V.V. Zinchuk [et al.] //. Journal of Thermal Biology. – 2002. – № 27. – Р. 345352. 37 Поступила 10.06.08 Журнал ГрГМУ 2008 № 4 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ УДК ( 547.757. 547.466: 577.31./ 611.81.) – 092.9 ЭФФЕКТЫ ВВЕДЕНИЯ СМЕСЕЙ, СОДЕРЖАЩИХ АМИНОКИСЛОТЫ С РАЗВЕТВЛЕННОЙ УГЛЕВОДОРОДНОЙ ЦЕПЬЮ, L-ТРИПТОФАН И ТАУРИН, ПРИ ВВЕДЕНИИ В ТЕМНОВУЮ ФАЗУ, НА УРОВНИ МЕТАБОЛИТОВ ГИДРОКСИЛАЗНОГО ПУТИ ОБМЕНА ТРИПТОФАНА В ПЛАЗМЕ КРОВИ И ГОЛОВНОМ МОЗГЕ КРЫС М.М. Золотухин, Е.М. Дорошенко, В.Ю. Смирнов. ЦНИЛ УО «Гродненский государственный медицинский университет» Исследовали влияние аминозолей, состоящих из аминокислот с разветвленной углеводородной цепью (АРУЦ), таурина и L- триптофана на уровне метаболитов гидроксилазного пути обмена триптофана в плазме крови и головном мозге крыс. Аминозоли включали: L-лейцин, L-изолейцин, L-валин и таурин (композиция А), а также вышеуказанные соединения и L-триптофан (композиция В). Композиции вводили внутрижелудочно в начале темнового периода при нормальном световом цикле. Спустя 1,5 ч композиция 1 понижала содержание триптофана в плазме крови, триптофана и 5-гидрокситриптофана в гипоталамусе. Композиция 2 повышала уровни триптофана и серотонина в плазме крови. В гипоталамусе и среднем мозге эта композиция увеличивала синтез и распад серотонина. Отмечалось повышение уровней триптофана в эпифизе и лобной доле больших полушарий мозга. Влияние обоих аминозолей на синтез мелатонина в эпифизе не было выявлено. Вероятно, эффекты обоих композиций реализуются на уровнях транспортных систем, влияя на доступность триптофана вследствие конкурентных отношений между АРУЦ и триптофаном. Ключевые слова: метаболизм триптофана, аминокислоты, циркадианный ритм, головной мозг. The acute effects of two amino acid mixtures on the levels of tryptophan and its metabolites in blood plasma and brain areas of rats have been investigated. Mixture A contained L- leucine, L-isoleucine, L-valine, and taurine. Mixture В included also L-tryptophan. Solutions of mixtures A and B were injected intragastrically in dark period of normal light/dark cycle. After 1,5 h mixture A decreased levels of tryptophan (Trp) in plasma and hypothalamus. The level of 5-hydroxytryptophan (5-HTP) was decreased in hypothalamus. Mixture B increased the levels of Trp and serotonin (5-HT) in plasma. The synthesis and degradation of serotonin were enhanced in hypothalamus and midbrain. The content of Trp was increased in pineal gland and frontal cortex. We found no effect of both mixtures on the synthesis of melatonin. We suppose the effects of both mixtures can be realized by modification of transport of amino acids due to competition of BCAA and tryptophan. Key words: tryptophan metabolism, amino acids ,circadian rhythm, brain. Применение полных аминокислотных смесей для парентерального введения часто не устраняет метаболического дисбаланса [4] или не позволяет получить целенаправленный метаболический сдвиг. Оправданной представляется разработка аминокислотных композиций, предназначенных для получения направленного сдвига в аминокислотном обмене при различных экспериментальных ситуациях – так называемых аминозолей (композиций, смесей) направленного действия. Для аминокислот с разветвленной углеводородной цепью (АРУЦ) – L-лейцина, L-изолейцина, Lвалина были продемонстрированы эффекты в отношении серотонинергической системы головного мозга. Так, в ситуациях, когда отмечается низкое содержание триптофана в плазме крови и на фоне этого осуществляется введение АРУЦ, в головном мозге отмечается повышение уровней последних и снижение концентрации триптофана. В результате этого снижается синтез серотонина в нейронах и его синаптический выброс [9]. Наоборот, когда в плазме крови отмечается повышение концентрации ароматических аминокислот при поражениях печени различной этиологии [10], уровни АРУЦ снижаются, в результате чего повышается синтез и выброс серотонина и катехоламинов в головном мозге [9]. При некоторых патологических процессах, например, при алкогольной интоксикации, синтез и выброс серотонина снижается [5] на фоне понижения содержания АРУЦ в плазме крови и головном мозге [6, 8]. Кроме того, экзогенные АРУЦ могут оказывать влияние на синтез и деградацию белков в мышечной ткани [11], влияя на доступность этих аминокислот для других тканей. Было выявлено, что АРУЦ способны оказывать влияние на транспорт триптофана через гематоэнцефалический барьер, увеличивая содержание АРУЦ и снижая уровни триптофана в головном мозге при некоторых экспериментальных условиях [9]. Для активации процесса транспорта АРУЦ из крови в ткани считается целесообразным добавление таурина к АРУЦ для понижения уровня Trp в ЦНС при гиперактивных состояниях, связанных 38 Журнал ГрГМУ 2008 № 4 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ с накоплением серотонина [3]. Таким образом, композиция АРУЦ с таурином может модифицировать функционирование серотониновой системы головного мозга млекопитающих. Добавление триптофана к смеси АРУЦ с таурином, предположительно, позволит модифицировать некоторые эффекты этой аминокислоты в ЦНС. Это предположение основывается на фактах, что переносчик АРУЦ при их физиологических концентрациях является насыщенным [9]; триптофан-гидроксилаза в головном мозге при физиологических значениях Trp не насыщена субстратом, по этим причинам триптофан, входящий в состав композиции, должен быстро катаболизироваться до серотонина. Известен тот факт, что введение триптофана в ночное время способно снижать продукцию мелатонина в эпифизе [12]. Таким образом, возможно, за счет конкурентных отношений в транспорте АРУЦ и триптофана, данная композиция позволит модифицировать функциональное состояние серотонинергической и мелатонинпродуцирующей систем головного мозга, устраняя некоторые недостатки введения одного триптофана. То есть, данная композиция должна быть способна стимулировать синтез и распад серотонина в некоторых отделах мозга и, возможно, повышать синтез мелатонина в эпифизе. Однако данные о влиянии введения отдельных аминокислот или их композиций в ночное время, когда активен синтез мелатонина, на содержание метаболитов гидроксилазного пути обмена триптофана в головном мозге крыс носят фрагментарный характер. Целью данной работы явилась оценка эффектов внутрижелудочного введения в темновую фазу композиций аминокислот, содержащих L-лейцин, L-изолейцин, L-валин, таурин, а также L-триптофан, на уровни триптофана и его метаболитов в плазме крови и головном мозге крыс. Материалы и методы В работе использовалось 18 белых крыс-самцов гетерогенной популяции массой 150-200 г, которые содержались в течение двух недель при искусственном световом режиме день/ночь (12ч/12ч). Начало темновой фазы приходилось на 21:00 ч, а окончание на 9:00 ч. Животным вводили две композиции аминокислот. Смесь А состояла из L-лейцина, L-изолейцина, L-валина (Reanal, Венгрия) и таурина (Sigma, США) в массовых соотношениях 1 : 0,25 : 0,25 : 0,5. Смесь В состояла из L-лейцина, L-изолейцина, L-валина, L- триптофана (Reanal, Венгрия) и таурина (Sigma, США) в массовых соотношениях 1 : 0,25 : 0,25 : 0,4 : 0,5 [1]. Внутрижелудочно вводили крысам 2,4% раствор композиции А в дозе 500 мг/кг или 3% раствор композиции В в дозе 600 мг/кг в начале темновой фазы. Контрольная группа получала эквиобъемные количества воды. Декапитацию проводили спустя 1,5 ч после внутрижелудочного введения. Извлеченные отделы мозга помещали в жидкий азот. Гомогенизацию биологического материала (гипоталамус, стриатум, средний мозг, лобная доля коры) производили тефлоновым пестиком в 10-кратном объеме экстракционной среды, содержащей 0,2 М хлорную кислоту, 25 мг/л ЭДТА и 1 мкМ ванилиновой кислоты (VA) в качестве внутреннего стандарта, а эпифизов в 100 мкл такой среды. Центрифугировали 15 мин при 13000 g. Супернатанты замораживали и хранили при –80°С. Кровь собирали в гепаринизированные пробирки и центрифугировали 15 мин при 3000g. К плазме добавляли равные объемы среды для депротеинизации, содержащей 1 М хлорную кислоту, 25 мг/ л ЭДTA, 25 мг/л Na2S2O5 и 1 мкМ VA. Центрифугировали 15 мин при 13000 g. Собранные супернатанты замораживали и хранили при –80°С. Для приготовления подвижных фаз использовали химически чистый ацетонитрил, метанол (Merсk, Германия), КН2РО4, ЭДТА (Reanal, Венгрия), октилсульфонат натрия (Элсико, Россия), уксусную и хлорную кислоты (НеваРеактив, Россия). В качестве эталонных соединений применяли Lтриптофан (Trp), серотонин креатинин-сульфат (5HT) (Reanal, Венгрия), мелатонин (Mel), 5-гидроксииндолуксусную кислоту (5-HIAA), N-ацетилсеротонин (NAS), 5-гидрокситриптофан (5-HTP), ванилиновую кислоту (VA), (Sigma, США). Воду для подвижных фаз подвергали тройной дистилляции в стеклянном аппарате, с последующим удалением следов органических соединений пропусканием через патрон («Norganic», Millipore, США). Кроме того, для дополнительной очистки буферов, их пропускали через мембранный фильтр с размером пор 0,22 мкм. Концентрации эталонных растворов Trp, NAS и Mel составили 10 мМ, а 5-HTP, 5HIAA, 5-HT, составили 1 мМ. Растворы хранили при –80°С. Методом последовательных разбавлений из эталонных растворов соединений готовили рабочие растворы с концентрацией 10 мкM для Trp и 1 мкМ для 5-HT, 5-HIAA, NAS,VA, Mel, 5-HTP, которые хранили при –20°С. Хроматографический анализ проводился методом обращенно-фазовой ВЭЖХ с детектированием по природной флуоресценции. Использовался жидкостный хроматограф Agilent 1100. Колонка диаметром 3 мм и длиной 250 мм Separon SGX C18, 8 мкм (Элсико, Россия) термомтатировалась при 30°С. Cкорость потока элюента 0,5 мл/мин. Объем проб 20 мкл. Детектирование проводили при длине волны возбуждения 280 нм и испускания 340 нм. Для определения NAS и Мel использывали подвижную фазу, содержащую ацетонитрил 18,67 % (об.), октилсульфонат натрия 1,67 мM, уксусную кислоту 17 мM, ЭДТА 25 мг/л и дигидрофосфат калия 0,1 М [1], для определения Trp, 5-HTP, 5-HT, 5-HIAA – подвижную фазу, содержащую 0,1 М дигидрофосфат калия, 17 мМ уксусной кислоты, 25 мг/л ЭДTA, 1 мМ гептилсульфоната натрия, 0,8 мМ октилсульфоната натрия и 11% метанола (об.). Интегрирование и расчет содержания триптофана и его метаболитов проводили с помощью программы ChemStation версии А.10.01. Статистическая обработка данных (t-кри- 39 Журнал ГрГМУ 2008 № 4 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ терий Стьюдента и корреляционный анализ) реализован программой STATISTICA 7. Результаты и обсуждение Смесь А в плазме крови вызывала достоверное снижение уровня Trp, в то время как смесь В повышала содержание Trp и 5-HT по отношению к контролю. При сравнении опытных групп между собой отмечались достоверные различия между концентрациями Trp и 5-НT в плазме крови (табл. 1). Эффект первой смеси может объясняться увеличением содержания аминокислот с разветвленной углеводородной цепью вследствие конкуренции за транспортную систему этих аминокислот с ароматическими [9]. Эффекты композиции В на содержание триптофана и серотонина объясняются увеличением его доступности за счет всасывания из желудочно-кишечного тракта триптофана, входящего в состав аминозоля; параллельно с этим увеличение доступности предшественника усиливает синтез моноамина в периферических тканях, что отражается в повышении уровня 5- гидрокситриптамина в плазме крови. Композиция А не вызывала достоверных изменений в содержании всех определяемых соединений по отношению к контролю в эпифизе. В эпифизе композиция В повышала содержание Trp и отмечалась тенденция увеличения уровней 5-HTP, 5-HT и 5-HIAA. Сравнивая смеси А и В между собой, можно отметить достоверное повышение содержания Trp в эпифизе (табл. 2). То, что смесь А не оказывала эффекта на содержание Trp, 5-НT и катаболизм последнего, согласуется с тем, что транспорт триптофана в пинеалоциты осуществляется преимущественно при участии транспортных систем для ароматических аминокислот и для высокоаффинного транспорта триптофана, а в меньшей мере для больших нейтральных аминокислот [7], поскольку АРУЦ не оказывают ингибирующего влияния на высокоаффинный транспорт. Возможно, повышение Trp в эпифизе после введения аминозоля В также обусловлено вовлечением этих транспортных систем. Содержание Mel после введения композиций не изменялось также в плазме, что может свидетельствовать о неизменной секреции этого индоламина. В гипоталамусе композиция А достоверно снижала уровни Тrp, 5-HTP, Mel по отношению к контролю, в то время как вторая смесь оказывала противоположный эффект, повышая уровни Trp, 5HTP, 5-HT и 5-HIAA. При сравнении опытных Таблица 2 – Содержание триптофана и его метаболитов гидроксилазного пути его обмена в эпифизе крыс через 1,5 ч после введения композиций А (500 мг/кг) и В (600 мг/кг) в темновую фазу (нмоль/ на эпифиз ), среднее ± s.e.m. Контроль Тrp 0,028 ± 0,003 5-HTP 0,0082 ± 0,0007 5-HT 0,164 ± 0,0081 5-HIAA 0,005 ± 0,0012 NAS 0,0053 ± 0,0003 Mel 0,0051 ± 0,0006 Примечание : * P<0,05 при сравнении с контролем; композиции В с композицией А Trp 5-HT Mel Композиция А 500 мг/кг Композиция В 600 мг/кг 83,8 ± 4,19 1,91 ± 0,235 0,0276 ± 0,0124 61,1 ± 5,65* 2,73 ± 0,96 0,0169 ± 0,0032 181,5 ± 12,7*+ 6,54 ± 1,19*+ 0,0099 ± 0,0018 Примечание: *Р<0,05 при сравнении с контролем; композиции В с композицией А + Композиция В 600мг/кг 0,065 ± 0,011* + 0,012 ± 0,0024 0,448 ± 0,126 0,01 ± 0,0027 0,004 ± 0,0005 0,0039 ± 0,0006 + P<0,05 при сравнении групп между собой отмечались различия в концентрациях Trp, 5-HT и 5-HIAA (табл. 3). Эффект композиции А реализовывался через снижение содержания триптофана в этой структуре мозга в силу конкуренции за транспортную систему между АРУЦ и триптофаном. Второй эффект, наблюдаемый в гипоталамусе – это увеличение деградации серотонина. Смесь В увеличивала гидроксилирование триптофана за счет увеличения доступности предшественника. Как результат повышения синтеза 5-HT, вероятно, имело место увеличение его синаптического выброса. Анализ эффектов обеих композиций в гипоталамусе показывает, что эффекты, наблюдаемые для аминозоля В в отношении серотонинергической системы этого отдела мозга, присущи триптофану. В среднем мозге смесь А не вызывала изменений в содержании всех изучаемых соединений, однако композиция В повышала уровни Trp и 5-HIAA в сравнении с контролем. Последняя смесь также повышала концентрацию 5-HTP, но это изменение не было достоверным. Смесь В при сравнении со смесью А повышала содержание Trp, 5-HTP, 5-HT, 5-HIAA и понижала уровень NAS (табл. 4). Очевидно, что смесь, содержащая триптофан, повышала синтез и распад нейротрансмиттера в этом отделе мозга, о чем косвенно свидетельствует повышение уровня Trp и появление положительной корреляции между концентрациями 5-HTP и 5-HT (r = 0,87), а также тенденция к повышению уровней 5-HTP и 5-HT. Об увеличении деградации серотонина говорит появление корреляционной связи 5-HTP–5-HIAA (r = 0,89) и повышение содержания 5-HIAA. Как и в гипоталамусе, этот аминозоль по сравнению со смесью А, реализует свое действие, благодаря присутствию L-триптофана в составе композиции. Композиция В в стриатуме повышала содержание триптофана за счет Таблица 1 – Содержание триптофана (мкмоль/л) и метаболитов гидроксилазного пути его обмена (нмоль/л) в плазме крови крыс через 1,5 ч после введения композиции А (500 мг/кг) и композиции В (600 мг/кг) в темновую фазу, среднее ± s.e.m. Контроль Композиция А 500мг/кг 0,024 ± 0,0027 0,0061 ± 0,0019 0,159 ± 0.033 0,0064 ± 0,0029 0,0045 ± 0,0003 0,0032 ± 0,0003 Таблица 3 – Содержание триптофана и его метаболитов гидроксилазного пути обмена в гипоталамусе крыс через 1,5 ч после введения композиции А (500 мг/кг) и композиции В (600 мг/кг ) в темновую фазу (нмоль/ г ткани), среднее ± s.e.m. Контроль Trp 5-HTP 5-HT 5-HIAA NAS MEL 15,19 ± 2,07 0.23 ± 0,02 1,72 ± 0,15 0,42 ± 0,04 0,039 ± 0,006 0,066 ± 0,011 Композиция А 500мг/кг 9,65 ± 0,83* 0,17 ± 0,02* 1,51 ± 0,09 0,35 ± 0,07 0,039 ± 0,003 0,023 ± 0,004* Примечание: * P<0,05 при сравнении с контролем; композиции В с композицией А P<0,05 при сравнении 40 Композиция В 600мг/кг 55,72 ± 11,88*+ 0,49 ± 0,06* 3,14 ± 0,49*+ 1,36 ± 0,25*+ 0,037 ± 0,010 0,057 ± 0,016 + P<0,05 при сравнении Журнал ГрГМУ 2008 № 4 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ увеличения транспорта его из крови в нервную ткань. Смесь А не вызывала достоверных изменений в уровнях всех изучаемых соединений. При сравнении композиции В с композицией А достоверно повышался уровень Trp (табл. 5). В лобной доле коры полушарий мозга смесь А достоверно снижала уровень NAS, а композиция В повышала содержание Trp в сравнении с контролем. При сравнивании обоих композиций достоверно различались уровни Trp и 5-HTP (табл. 6). Таким образом, эффекты композиции обладают разнонаправленным действием, влияя на доступность триптофана и скорость его гидроксилирования в этом отделе мозга. Заключение Внутрижелудочное введение смеси, содержащей L-лейцин, L-изолейцин, L-валин и таурин в дозе 500 мг/кг в темновой период, спустя 1,5 ч приводило к снижению содержания Trp в плазме крови и гипоталамусе. Понижение уровня этой аминокислоты, вероятно, связано с конкурентными отношениями триптофана с аминокислотами с разветвленной углеводородной цепью за транспортные системы. В результате этих изменений снижается уровень 5-HTP – непосредственного предшеТаблица 4 – Содержание триптофана и его метаболитов гидроксилазного пути обмена в среднем мозге крыс через 1,5 ч после введения композиции А (500 мг/кг) и композиции В (600 мг/кг ) в темновую фазу (нмоль/ г ткани), среднее ± s.e.m Контроль Тrp 5-HTP 5-HT 5-HIAA NAS Mel 16,02 ± 1,945 0,19 ± 0,027 1,39 ± 0,079 0,56 ± 0,113 0,041 ± 0,0024 0,049 ± 0,0120 Композиция А 500 мг/кг 17,76 ± 5,815 0,21 ± 0,029 1,34 ± 0,208 0,73 ± 0.216 0,048 ± 0,0042 0,044 ± 0,0102 Примечание: * P<0,05 при сравнении с контролем; композиции В с композицией А Композиция В, 600мг/кг 43,74 ± 8,252* + 0,38 ± 0,038+ 2,2 ± 0,33+ 1,79 ± 0,273* + 0,032 ± 0,0044+ 0,047 ± 0,0048 + P<0,05 при сравнении Таблица 5 – Содержание триптофана и его метаболитов гидроксилазного пути обмена в стриатуме крыс через 1,5 ч после введения композиции А (500 мг/кг) и композиции В (600 мг/кг ) в темновую фазу (нмоль/ г ткани), среднее ± s.e.m. Контроль Тrp 5-HTP 5-HT 5-HIAA NAS Mel 17,11 ± 1,36 0,27 ± 0,02 0,81 ± 0,11 0,44 ± 0,07 0,069 ± 0,024 0,070 ± 0,048 Композиция А, 500 мг/кг 15,9 ± 4,785 0,24 ± 0,035 0,63 ± 0,056 0,39 ± 0,038 0,044 ± 0,0039 0,055 ± 0,0167 Примечание: * P<0,05 при сравнении с контролем; композиции В с композицией А Композиция В, 600 мг/кг 40,17 ± 9,051*+ 0,31 ± 0,047 0,14 ± 0,260 0,56 ± 0,106 0,103 ± 0,0061 0,054 ± 0,0152 + P<0,05 при сравнении Таблица 6 – Содержание триптофана и его метаболитов гидроксилазного пути обмена в лобной доле коры больших полушарий мозга крыс через 1,5 ч после введения композиции А (500 мг/кг и композиции В (600 мг/кг) в темновую фазу (нмоль/ г ткани), среднее ± s.e.m. Контроль Trp 5-HTP 5-HT 5-HIAA NAS Mel 17,8 ± 3,02 0,4 ± 0,093 1,1 ± 0,203 0,3 ± 0,102 0,06 ± 0,0046 0,02 ± 0,0050 Композиция А 500 мг/кг 11,4 ± 1,137 0,2 ± 0,03 1,1 ± 0,17 0,3 ± 0,053 0,04 ± 0,0038* 0,03 ± 0,0037 Примечание: P<0,05 * – сравнение с контролем; композицией А + Композиция В, 600 мг/кг 44,5 ± 4,312*+ 0,5 ± 0,088+ 1,3 ± 0,152 0,5 ± 0,089 0,05 ± 0,0078 0,02 ± 0,0027 – сравнение композиции В с ственника серотонина в гипоталамусе. Данная композиция не вызывала изменений в содержании метаболитов гидроксилазного пути обмена триптофана в среднем мозге, стриатуме, эпифизе и лобной доле коры больших полушарий мозга. Эффектов в отношении основной мелатонин-продуцирующей системы головного мозга не было выявлено. Композиция В, состоящая из L-лейцина, L-изолейцина, L-валина, таурина и L-триптофана в дозе 600 мг/кг, вызывала повышение уровней триптофана и серотонина в плазме крови. Повышение содержания этого моноамина было связано с увеличением синтеза его в периферических тканях. В гипоталамусе и в среднем мозге данный аминозоль повышал синтез и распад 5-гидрокситриптамина. Повышение уровней триптофана отмечалось в эпифизе и в лобной доле коры больших полушарий. Все изменения в вышеперечисленных отделах мозга были связаны с увеличением доступности триптофана в нервной ткани. В стриатуме изменений в содержании всех изученных соединений не было выявлено. Эффектов композиции В на продукцию и секрецию мелатонина в эпифизе не было выявлено. При сравнении эффектов обеих композиций было выявлено их разнонаправленное действие в отношении серотонинергической системы головного мозга и на доступность триптофана в плазме крови. Таким образом, первый аминозоль может выступать в качестве инструмента, угнетающего функцию серотонинергической системы головного мозга, а второй – в качестве ее активатора. Литература 1. Влияние аминокислотных композиций на основе АРУЦ, таурина и триптофана на фонд свободных аминокислот в плазме крови и печени крыс при отмене этанола / В.Ю. Смирнов [и др.]. // Альманах аминокислоты: от эксперимента к клинике: сб. трудов Респ. конференции, Минск, 29 июня 2007г. / Бел МАПО.– Минск, 2007.– С. 45-49. 2. Золотухин, М.М. Метод определения метаболитов гидроксилазного пути обмена триптофана в эпифизе крысы с помощью ионпарной хроматографии с детектированием по флуоресценции / М.М. Золотухин, Е.М. Дорошенко // Журнал ГрГМУ. – 2007.– № 2. – С.2528. 3. Нефедов, Л.И. Биологическая роль таурина / Л.И. Нефедов // Весцi AH Беларусi. – 1992 . – № 3-4. – С. 99-106. 4. Смирнов, В.Ю. Эффекты недостаточности таурина в формировании фонда аминокислот и их производных в центральной нервной системе и периферических тканях /В.Ю.Смирнов, Е.М.Дорошенко, Л.И.Нефедов // Вести АН Беларуси. – 1997. – № 2.– С.83-92. 5. Badawy, A.A.-B. Tryptophan metabolism in alcoholism / A.A.-B Badawy // Adv. Exp. Med. Biol.– 1999. – Vol.467. – P.265-274. 6. Bernal, C.A. Leucine metabolism during chronic ethanol consumption / C.A. Bernal, J.A. Vazguez, S. Adibi // Metabolism.– 1993. – Vol. 42, № 9. – P.1084- 1086. 7. Characterization of tryptophan high affinity transport system in pinealocytes of the rat. Day-night modulation / C.L. Gutierrez [et al.] // Amino Acids.– 2003. – Vol. 25, №1. – Р. 95-105. 8. Dominicus, D.A. Effect of alcohol on blood levels of branchedchain ketoacids in male wistar rats / D.A. Dominicus , H. Todoriki., M. Ariizumi // Alcohol. Alcohol.– 1991. – Vol.26, № 5-6. – P.597 – 603. 9. Fernstrom, J.D. Branched-Chain Amino Acids and Brain Function / J.D. Fernstrom // J. Nutr. – 2005.– Vol.135. – Suppl.6.– P.1539S – 1546S. 10. Hawkins, R.A. Transport of essential nutrients across the bloodbrain barrier of individual structures / R.A.Hawkins// Fed. Proc.– 1986.– Vol .45, № 7.– P.2055 – 2059. 11. Matthews, D.E. Observations of branched -chain amino acid administration in humans / D.E. Matthews // J. Nutr. – 2005. –Vol.135. – Suppl. 6.– P.1580S – 1584S. 12. Tryptophan administration inhibits nocturnal N-acetyltransferase activity and mtlatonin content in the rat pineal gland. Evidence that serotonin modulates melatonin production via a receptor- mediated mechanism / R.J. Reiter [et al. ] // Neuroendocrinol. – 1990. – Vol. 52, № 3.– P.291–296. Поступила 18.04.08 41 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Журнал ГрГМУ 2008 № 4 УДК 571.151.4 : 591.481.1 МЕХАНИЗМ КАТАЛИТИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ ТИАМИНКИНАЗЫ ИЗ МОЗГА СВИНЬИ И.П. Черникевич УО «Гродненский государственный медицинский университет» Проведен кинетический анализ бисубстратной ферментативной реакции, катализируемой электрофоретически гомогенной тиаминкиназой из мозга свиньи. Кинетические исследования начальных скоростей в отсутствие продуктов и ингибирования продуктами реакции, а также данные равновесного диализа указывают на то, что реакция протекает через образование тройного фермент-субстратного комплекса. Присоединение субстратов и освобождение продуктов является строго упорядоченным. Обсуждается возможная схема механизма реакции. Ключевые слова: тиамин, тиаминкиназа мозга, механизм реакции. The kinetic analysis of bisubstrate enzymatic reaction catalyzed by electrophoretically homogenous thiamine kinase (E.C. 2.7.6.2), isolated from pig brain has been carried out. Kinetic studies of the initial rates in the absence of the products and inhibition by the reaction products as well as the data from the equilibrium dialysis suggest that the reaction proceeds through the formation of a ternary enzyme-substrate complex. The combination with substrates and release of the products appears to be highly ordered. A possible scheme of the reaction mechanism is discussed. Key words: thiamine, thiamine kinase of the brain, mechanism of the reaction. Значение тиаминдифосфата* определяется его ролью как кофермента ключевого энзима углеводного обмена – транскетолазы – и таких важнейших мультиферментных комплексов, как пируватдегидрогеназного и -кетоглутаратдегидрогеназного. TDP синтезируется в микробных клетках [10], исключая мутант Escherichia coli K12, животных [7] и растительных [9] тканях, согласно общепринятой схеме 2+ Mg Тиамин + ATP TDP + AMP. Т-киназа Реакция катализируется тиаминкиназой (ATP: тиаминпирофосфотрансфераза, КФ 2.7.6.2). К настоящему времени фермент выделен в гомогенном состоянии из пивных дрожжей [1], листьев петрушки [9], сердца [5] и мозга [14] свиньи, изучены его кинетические характеристики, определены молекулярные массы [1, 9], показано наличие четвертичной структуры и аллостерической регуляции ионами Mg2+ [1]. Кроме того, относительно недавно стало известно, что для осуществления каталитической функции киназе также необходим кофермент мио-инозитол-1-пирофосфат [8]. Относительно механизма переноса пирофосфатной группировки с ATP на тиамин сведения малочисленны и довольно противоречивы [1, 5]. Это можно объяснить различной видовой специфичностью фермента и, кроме того, неодинаковой степенью его очистки. Поскольку нами ранее установлены основные кинетические характеристики и изучены некоторые свойства электрофоретически *Принятые сокращения: Т – тиамин, TDP – тиаминдифосфат, Т-киназа – тиаминкиназа. гомогенной T-киназы из мозга свиньи, представлялось интересным выяснить механизм действия катализируемой ферментом бисубстратной реакции. В данной работе излагаются полученные результаты. Матералы и методы T-киназа из мозга свиньи была очищена до гомогенного состояния, как описано ранее [14]. Все опыты проводились в 0,02 М трис-малеатном буфере pH 5,2, что соответствует оптимуму реакции. При этом pH диссоциируют три ОН-группы ATP (pK четвёртой ОН группы равна 6,5). Вследствие сильно выраженной способности пирофосфатных групп связываться с двухвалентными катионами, можно считать, что АТФ вступает в реакцию в виде комплекса ATP-H-MgЇ . Соотношение концентраций Mg2+ и ATP всегда было постоянным и равным 10. В реакции использовались ненасыщающие концентрации обоих субстратов. Инкубацию проводили при 40оС 1 ч, после чего реакцию останавливали кипячением в течение 1 мин. Смесь разбавляли в 2-3 раза 0,05 М фосфатным буфером pH 6,8 и соответствующие аликвоты отбирали для количественного определения TDP, которое осуществляли ферментативным методом [13] с некоторыми модификациями [1], при помощи апопируватдекарбоксилазы. Активность рекомбинированной в течение 30 мин при комнатной температуре (pH 6,8) холопируватдекарбоксилазы, пропорциональной содержанию TDP в пробах, определяли по убыли НАД•Н в присутствии алкогольдегидрогеназы. Калибровочный график строили с хроматографически чистым препаратом TDP. Радиометрический метод определения тиаминкиназной активности [3]. Условия проведения реакции и концентрации всех ингредиентов были 42 Журнал ГрГМУ 2008 № 4 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ такими, как указано выше. В качестве субстрата фермента использовали [тиазол-2-14 С]-тиамин. После остановки реакции пробы разбавляли 8-10 мл 0,02 М трис-HCl буфера рН 8,9, смесь количественно переносили на колонку (1,5·3см) с ДЭАЭсефадексом А-25, уравновешенную 0,02 М трисHCl буфером рН 8,0. Незафосфорилированный [14С]-тиамин снимали исходным буфером до исчезновения радиоактивности в элюате. TDP вымывали 25 мл 0,5 н. HCl. Для определения количества синтезированного в реакции меченого TDP отбирали аликвоты по 1 мл и помещали во флаконы с 10 мл диоксанового сцинтиллятора. Концентрацию [14С]- TDP находили, исходя из известной удельной радиоактивности [14С]-тиамина. Равновесный диализ. Ячейку для диализа [11] изготавливали из плексигласа. Между двумя цилиндрическими камерами помещали полупроницаемую мембрану, которую для увеличения пористости перед употреблением кипятили в дистиллированной воде в течение 5 мин. Через имеющиеся в корпусе ячейки капилляры в одну из камер вносили 1 мл 2·10-5 М раствора [14С]-тиамина в 0,01 М трис-HCl буфере рН 7,7 с 0,05 М NaCl, во вторую – такой же объём электрофоретически гомогенного белка с концентрацией 1,1·10-5 М в том же буфере. Камеры плотно прижимали друг к другу металлическим винтом и ячейку закрепляли на встряхивающем аппарате. Через определенные интервалы времени из ячеек отбирали пробы (0,1 мл) и помещали во флаконы с 10 мл диоксанового сцинтиллятора. Количество связанного с T-киназой субстрата находили по разности радиоактивности между обеими сторонами мембраны после установления равновесной концентрации. Белок определяли по методу Лоури и спектрофотометрически по поглощению при 280 нм. Радиоактивность измеряли на сцинтилляционном счётчике Mark-11 («Nuclear Chicago», США). Результаты и их обсуждение К наиболее распространённым методам установления формального механизма ферментативной реакции относится изучение начальных скоростей процесса, т.е. того периода реакции, когда концентрацией продукта можно пренебречь. Для реакции типа А + В P + Q анализ начальных скоростей заключается в изменении концентрации каждого субстрата (вариабельный субстрат) при нескольких фиксированных уровнях другого. Зависимость начальной скорости от концентрации субстрата (А) выражается линейной функцией, в которой фиксируемая концентрация (В) является экзогенно задаваемым параметром. Возможны два варианта такой зависимости. В одном случае фиксируемая концентрация определяет лишь значение свободного члена в уравнении (1), в другом – она входит в выражение как углового коэффициента, так и свободного члена этой функции – уравнение (2): 1 а 1 1 (1 в ) V V (1) 1 а 1 1 (1 в ) V V (2) где А и В – концентрации субстратов; Кб и Кв – константы Михаэлиса для А и В; a – константа диссоциации А. Очевидно, что при варьировании параметра В алгебраическая интерпретация первого уравнения представляет собой семейство параллельных прямых – случай механизма, основанного на образовании замещённой формы фермента (синонимы: механизм двухтактного замещения, механизм типа «пинг-понг»). Уравнение (2) интерпретирует собой пучок прямых, т.е. совокупность прямых, пересекающихся в одной точке. Координаты точки пересечения двух прямых y = k1x + в1 и y = k2x + в2, вид которых и является общей записью уравнения (2), равны x и где 1 в1 в 2 2 1 (3) в в y 21 12 , 2 1 1 ( а а в ); V 1 2 1 в1 (1 в ), V 1 (4) 1 ( а а в ); V 2 в2 1 (1 в ). V 2 Подставив эти значения в выражения (3) и (4), получим 1 x ; (5) а y а . аV (6) Поскольку вычисленные координаты не зависят от параметра В, то очевидно, что все прямые, интерпретируемые уравнением (2), пересекаются в точке с этими координатами. Возможен случай, когда ордината точки пересечения семейства прямых равна нулю (см. результаты эксперимента). Согласно (2), имеем y а 0. аV K K Это справедливо при условии = . Таким образом, абсцисса совокупности прямых, возникающих при варьировании параметра В в уравнении (2), равна отрицательному значению обратной величины константы диссоциации фермент-субстратного комплекса Е+А ЕА. Эти же результаты справедливы и в случае, когда В – вариабельный субстрат, а А – фиксированный. На рисунке 1 графически представлены результаты исследования начальных скоростей тиамин- 43 Журнал ГрГМУ 2008 № 4 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ преимущество этого метода, позволяющего установить порядок присоединения субстратов и освобождения продуктов, указывали ряд авторов [2, 4]. Влияние АМР на АТР изучалось при фиксированных концентрациях T. Метод двойных обратных величин дает семейство прямых, точка пересечения которых лежит на оси ординат (рис. 3), что свидетельствует о конкурентном виде ингибирования. Такой же результат получен при раРисунок 1 – Влияние Рисунок 2 – Влияние боте с частично очищенным ферменконцентрации АТР на начальную концентрации T на начальную том из этого же источника [6]. Конскорость тиаминкиназной скорость тиаминкиназной станта диссоциации комплекса ферреакции. T – вариабельный реакции. АТР – вариабельный субстрат. Концентрация АТР, субстрат. Концентрация T, мкМ: мент – АМР, рассчитанная по формумМ: 1 – 0,2; 2 – 0,4; 3 – 0,6; 4 – 0,8 1 – 0,5; 2 – 1,0; 3 – 2,0; 4 – 4,0 ле для обратимого конкурентного ингибирования, оказалась равной -2 2·10 М. Таким образом, можно полагать, что фикиназной реакции. Из двойных обратных величин зиологические концентрации этого метаболита зависимости скорости реакции от концентрации T вряд ли оказывают какую-либо роль в регуляции при фиксированных уровнях АТР получена серия активности изучаемого фермента. прямых, пересекающихся на горизонтальной оси. В опытах по ингибированию вторым продуктом Такое же семейство прямых наблюдается для слуреакции – TDP – определить количество синтезичая, когда АТР – вариабельный субстрат, а T – фикрованного TDP ферментативным методом не удасированный (рис. 2). Как указывалось выше, талось, поскольку для того, чтобы уложиться в какие данные свидетельствуют о том, что реакция либровочный график, нужны большие разведения, протекает с образованием тройного фермент-суби доля TDP, образовавшегося в процессе реакции, стратного комплекса, т.е. оба субстрата должны становится крайне малой. По этой причине был быть добавлены до освобождения любого из происпользован модифицированный изотопный метод дуктов. Аналогичные данные были получены с гоопределения активности T-киназы. Для опыта был могенными препаратами T-киназы, выделенной из 14 взят меченый [ С] – тиамин. Реакция протекала по пивных дрожжей [1] и листьев петрушки [9]. Что 14 14 схеме: АТР + [ С]-T [ С]-TDP + АМР. Посколькасается результатов начальных скоростей с час14 ку содержание [ С] – TDP определялось ионообтично очищенными препаратами фермента из серменной хроматографией, по радиоактивности обдца свиньи [5] и пекарских дрожжей [12], то они разующегося кофермента, экзогенно внесенный оказались, по признанию самих авторов, неожиданными и, пожалуй, необъяснимыми. В обоих случа- TDP не влиял на точность анализа. На рисунке 4 изображена зависимость скоросях прямые, выражающие зависимость х-1 от обратти реакции от концентрации T при постоянной конной концентрации АТР, пересекались в точке, лецентрации АТР и вариабельного количества TDP. жащей на оси абсцисс. В случае же зависимости -1 Прямые, вычерченные по методу двойных обратх от обратной концентрации T было получено сеных величин, имеют общую точку пересечения, лемейство параллельно прямых. Учитывая, что при жащую на оси абсцисс. Такая ситуация возникает перестановке местами в приведенных выше уравв случае одновременного воздействия ингибитора нениях (1) и (2) фиксированного и вариабельного как на свободный фермент, так и на фермент-субсубстратов результаты кинетического анализа не должны изменяться, их можно объяснить лишь стратный комплекс, т.е. в случае неконкурентного ингибирования. Оказалось, что этот продукт тиаошибкой эксперимента. Из приведенных на рисунках 1 и 2 данных минкиназной реакции является её мощным ингинельзя сделать окончательного вывода относитель- битором: константа диссоциации комплекса фер-5 но типа ферментативной реакции, так как уравне- мент – TDP равна 3·10 М. Этот факт помогает ния начальной скорости, а следовательно, и гра- понять отсутствие значительного прироста коферфическое описание упорядоченного механизма, мента в тканях при введении высоких доз T in vivo. С учетом правил Клеланда [4], полученные ремеханизма Теорелла-Чанса, а также неупорядочензультаты по ингибированию продуктами реакции, ного с быстрым установлением равновесия между удовлетворяют условиям двух механизмов: 1) невсеми формами, кроме двух тройных комплексов, упорядоченного механизма с быстрым установлеимеют одну и ту же форму. Их можно различить, нием равновесия между всеми формами, кроме исследуя ингибирование продуктами реакции. На 44 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Журнал ГрГМУ 2008 № 4 двух тройных комплексов, содержащего стадию образования тупикового комплекса; 2) упорядоченного механизма с обязательной последовательностью присоединения субстратов и диссоциации продуктов, описываемого схемой: АТР + T TDP + АМР. Для того чтобы исключить один из этих вероятных механизмов, было изучено взаимодействие тиаминкинаРисунок 4 – Ингибирование Рисунок 3 – Ингибирование зы с тиамином методом равновесно- тиаминкиназной реакции АМР. тиаминкиназной реакции TDP. АТР – фиксированный субстрат T – фиксированный субстрат го диализа через полупроницаемую (0,5 мМ); T – вариабельный (4 мкМ); АТР – вариабельный мембрану. Отправной точкой был тот субстрат. Концентрация АМР, субстрат. Концентрация TDP, факт, что для неупорядоченного ме- мМ: 1 – 63; 2 – 49; 3 – 21; 4 – без мкМ: 1 – 55; 2 – 33; 3 – без ингибитора ингибитора ханизма необходимым условием является независимость связывания субстратов на двух центрах фермента, т.е. как АТР, так и T должны связываться с белком. В результате образования фермент-субстратного комплекса концентрация метки в камере, содержащей белок, должна быть выше, чем в камере с радиоактивным T, на величину, соответствующую концентрации связанного с белком Рисунок 5 – Равновесный диализ [14С]Рисунок 6 – Предполагаемая тиамина с тиаминкиназой. субстрата. В случае же упорядоченсхема механизма 14 1 – радиоактивность [ С]-тиамина тиаминкиназной реакции ного механизма комплекс T-киназа – в камере с буфером; 2 – в камере с T образовываться не должен. Резульбелком таты эксперимента, представленные 5. Hamada, M. Purification and properties of thiamine на рисунке 5, показывают, что состояние равновесия, к которому приходит система, характеризует- pyrophosphokinase from pig heart / M. Hamada // Seikiqaku. – 1970. – ся нулевым градиентом концентрации [14С]–T по V.41. – P. 310-324. 6. Mano, Y. Studies on enzymatic synthesis of cocarboxylase in обе стороны мембраны, что свидетельствует об от- animal tissue. Fundamental properties of the reactions / Y. Mano // I. сутствии какой-либо протеидизации субстрата. Biochem. – 1960. – V. 47, N 1. P. 24-36. 7. Mano, Y. Studies on enzymatic synthesis of cocarboxylase in Таким образом, кинетические исследования начальных скоростей в отсутствие продуктов и animal tissue. Purification and properties of thiamine kinase from rat liver ингибирование продуктами реакции, а также дан- / Y. Mano // I. Biochem. – 1960. – V. 47, N 3. – P. 283-290. 8. Okazaki, K. Enzyme synthesis of cocarboxylase in animal tissues ные равновесного диализа указывают на то, что / K. Okazaki // Biophem. Biophys. Res. Communs. – 1975. – V. 64. – P. бисубстратная ферментативная реакция, катализи- 20-27. 9. Purification and proporties of thiamine pyrophosphokinase from руемая электрофоретически гомогенной тиаминкиназой, выделенной из мозга свиньи, протекает че- parsley leaf / H. Mitsuda [et. al.] // I. Nutr. Sci. Vitaminol. – 1975. – V.21, рез образование тройного фермент-субстратного N 2. – P.103-115. 10. Soluble and membrane bound thiamine – binding proteins from комплекса, причем, присоединение субстратов и S. cerevisiae. / A. Iwashima [et. al.] // Biochim. Biophys. Acta. – 1972.освобождение продуктов являются строго упоря- V.258.- P.333-336. 11. The interaction of ribonuclease with purine and pyrimidine доченными и протекают, согласно представленной phosphates. Binding of adenosine 5- monophosphate to ribonuclease / Y.P. схемы (рис. 6). Литература 1. Воскобоев, А.И. Биосинтез, деградация и транспорт фосфорных эфиров тиамина/ А.И. Воскобоев, И.П. Черникевич. – Минск : Наука и техника, 1987. – 200с. 2. Келети, Т. Основы ферментативной кинетики/ Т. Келети. – М.: Мир, 1990. – 348с. 3. Радиометрический метод определения активности тиаминпирофосфокиназы / И.П. Черникевич [и др.] // Весцi АН БССР. Сер. бiял. навук. – 1976. – № 3. – С. 112-114. 4. Cleland, W.W. The kinetics of enzyme catalyzed reactions with two or more substrates or products. 1. Nomenclature and rate equations/ W.W. Cleland // Biochim. Biophys Acta. – 1963. – V. 67. – P. 104-137. Myer [et. al.] //Biochim. Biophys. Acta. – V. 55. – P.361-373. 12. Thiamine pyrophosphotransferase. Purification et etude du mechanisme de reaction / F. Thome-Beau [et. al.] // Biochim. Biophys. Acta. – 1969.- V.182, N 1. – P.111-121. 13. Ullrich, I. Assay of thiamine pyrophosphate / I. Ullrich // Methods in Enzymoloqy. – 1970. – V.18. – P. 109-155. 14. Wakabayashi, Y. Thiamin Pyrophosphokinase. Purification of thiamin pyrophosphokinase from pig brain / Y. Wakabayashi // Vitamins. – 1978. – V.52, N 5/6. – P.223-228. 45 Поступила 01.04.08 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Журнал ГрГМУ 2008 № 4 УДК: 616.152.21:616.89-008.441.13-036.11/.12-092.9 КИСЛОРОДТРАНСПОРТНАЯ ФУНКЦИЯ КРОВИ И ПРООКСИДАНТНО-АНТИОКСИДАНТНЫЙ СТАТУС ЭРИТРОЦИТОВ ПРИ ОСТРОЙ И ХРОНИЧЕСКОЙ АЛКОГОЛЬНОЙ ИНТОКСИКАЦИИ КРЫС А.В. Лелевич, ассистент УО «Гродненский государственный медицинский университет» В работе проведено изучение влияния острой (2,5 г/кг этанола) и хронической 8-месячной алкоголизации крыс на кислородтранспортную функцию крови и прооксидантно-антиоксидантный статус эритроцитов. Показано увеличение сродства гемоглобина к кислороду, развитие окислительного стресса при острой алкогольной интоксикации, увеличение сродства гемоглобина к кислороду, сдвиг кислотно-основного состояния крови в сторону алкалоза, развитие окислительного стресса в период отмены этанола при хронической алкоголизации животных. Ключевые слова: кислородтранспортная функция, кровь, прооксидантно-антиоксидантный статус, эритроциты, алкоголь. The influence of acute (2,5g/kg ethanol) and chronic 8-months alcohol intoxication in rats upon blood oxygen-transport function and prooxidant-antioxidant state of erythrocytes has been studied. In this study the increase of hemoglobin oxygen affinity, the development of oxidative stress under acute alcohol intoxication; the increase of hemoglobin oxygen affinity, the shift of acid-base condition of the blood to the alkalinity and the oxidative stress development during ethanol abolition under chronic alcohol intoxication of animals have been established. Key words: oxygen transport function, blood, prooxidant-antioxidant state, erythrocytes, ethanol. Введение Эритроциты способны адсорбировать большую часть поступающего в кровь этанола [7]. Связывание молекул этанола с мембранами клеток и внедрение между полярными головками фосфолипидов уменьшает плотность упаковки последних и приводит к увеличению текучести мембран клеток интактных животных [12]. Используя метод флуоресцентных зондов, было обнаружено флюидизирующее действие этанола in vivo и in vitro на мембраны клеток [9, 17]. У больных алкоголизмом выявлено увеличение количества холестерина, мононенасыщенных жирных кислот и снижение полиненасыщенных, уменьшение текучести липидного бислоя мембран эритроцитов [8, 17], что снижает чувствительность мембран к разжижающему действию этанола [8, 16]. Увеличение жесткости мембран эритроцитов способствует уменьшению их деформируемости, потере механической прочности [4]. От деформируемости эритроцитов зависит поток кислорода в ткани, а его ухудшение способствует перераспределению использования кислорода с оксидазного пути на оксигеназный [3]. Из-за увеличения количества холестерина изменяется трансмембранный транспорт полярной молекулы кислорода [10]. Учитывая специфические функции эритроцитов, в них возможно образование активных форм кислорода в больших объемах, чем в других клетках. Так, через их мембрану проходит большое количество кислорода, создающего угрозу окисления гемоглобина, структурных белков и ферментов, которое может явиться индуктором процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) в эритроцитарной мембране. В связи с этим, целью работы явилось изучение влияния острой, хронической алкогольной интоксикации и отмены этанола на параметры кислородтранспортной функции крови и прооксидантноантиоксидантного статуса эритроцитов крыс. Материалы и методы Эксперименты выполнены на 50 белых беспородных крысах-самцах. Острую алкогольную интоксикацию (ОАИ) моделировали однократным внутрибрюшинным введением 25% раствора этанола в дозе 2,5 г/кг массы тела. Контрольной группе животных вводили эквивалентные объемы изотонического раствора NaCl. Хроническую алкогольную интоксикацию (ХАИ) моделировали методом неполной водной депривации [2]. Воду заменяли на 15% раствор этанола в качестве единственного источника питья в течение 8-ми месяцев. Потребление этанола в перерасчете на абсолютный спирт в конце алкоголизации составило 12,4 г/кг массы тела в сутки. Животные контрольной группы содержались в аналогичных условиях и потребляли воду. Масса крыс в начале эксперимента составляла 160-170 г, перед забоем – 200-230 г. Животные были разделены на несколько групп: 1-я – контрольная группа животных, потреблявших воду; 2-я – алкоголизированные животные на фоне потребления этанола; 3-я и 4-я – алкоголизированные животные на 1-е и 3-и 46 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Журнал ГрГМУ 2008 № 4 сутки отмены этанола, соответственно. Смешанную венозную кровь у крыс забирали из правого предсердия под эфирным наркозом. Значения рО2, рСО2, рН в исследуемых пробах крови измеряли на микрогазоанализаторе ABL-330 «Radiometr» (Дания). Показатели кислотно-основного баланса: реальный дефицит или избыток буферных оснований (AВЕ), стандартный дефицит или избыток буферных оснований (SBE), концентрация гидрокарбоната (НСО3-), концентрация общей углекислоты (TСО2), концентрация стандартного бикарбоната (SBC) рассчитывались автоматически по номограммам Siggaard-Andersen с помощью компьютера микрогазоанализатора. Сродство гемоглобина к кислороду (СГК) определяли по показателю р50 методом смешивания [1]. р50станд. измерялся в стандартных условиях: рН = 7,4; рСО2 = 40 мм рт. ст.; t = 37оC, а р50реальн. рассчитывался для реальных значений рН, рСО2, tоC, определяемых в ходе эксперимента. Метгемоглобин определяли спектрофотометрическим методом. Активность ПОЛ оценивали по уровню соединений, реагирующих с тиобарбитуровой кислотой (ТБКРС) [14], активность антиоксидантной системы – по уровню восстановленного глутатиона (GSH) [11] и активности глутатионпероксидазы (ГП) [13]. Статистическую обработку данных осуществляли с применением пакета STATISTICA 6.0. Результаты экспериментов выражали в виде медианы и рассеяния (25, 75 процентилей). Сравнение групп производили непараметрическим методом Манна-Уитни, различия считались значимыми при р<0,05. Результаты и обсуждение Исследование показало, что ОАИ приводит к повышению СГК относительно контрольной группы, р50реальн. равны 40,55 (38,63; 41,73) и 43,31 (41,71; 47,06) мм рт. ст. (р=0,034), соответственно (таблица 1, рисунок 1). Также при ОАИ происходит снижение рО2 на 21,0 % (р=0,035). При исслеТаблица 1 – Показатели кислородтранспортной функции крови и прооксидантно-антиоксидантного статуса эритроцитов при острой алкогольной интоксикации крыс, Mе (25 %; 75 %) Показатель р50реальн, мм рт. ст. р50станд, мм рт. ст. Нb, г/л рО2, мм рт. ст. SО2, % MetHb, % SHb, % РН, ед. РСО2, мм рт. ст. НСО3-, ммоль/л ТСО2, ммоль/л ABE, ммоль/л SBE, ммоль/л SBC, ммоль/л ТБКРС, нмоль/мл GSH, ммоль/л ГП,ммольGSH/минхмл Группа Контроль (n=10) Опыт (n=12) 43,31 (41,71; 47,06) 40,55 (38,63; 41,73)* 37,12 (35,24; 39,27) 36,28 (34,31; 37,25) 10,35 (9,2; 12,2) 9,35 (8,55; 11,15) 31,30 (26,10; 34,80) 24,60 (20,10; 29,30) 27,65 (13,29; 45,70) 21,11 (16,84; 29,43) 0,00 (0,00; 0,52) 0,00 (0,00; 0,41) 0,00 (0,00; 0,00) 0,00 (0,00; 0,00) 7,29 (7,22; 7,31) 7,27 (7,26; 7,34) 55,75 (47,50; 62,10) 55,45 (47,30; 60,10) 24,80 (23,60; 26,10) 24,25 (23,30; 25,95) 26,30 (25,00; 27,70) 25,90 (25,05; 27,65) -2,05 (-2,70; -0,50) -1,80 (-3,05; -0,60) -,165 (-2,30; 0,30) -,45 (-2,80; -0,05) 22,20 (21,60; 23,20) 21,90 (21,10; 22,95) 5,39 (4,05; 6,06) 5,33 (3,94; 5,72) 1,65 (1,59; 1,74) 1,49 (1,33; 1,53) * 0,51 (0,47;0,56) 0,47 (0,45; 0,48) * SO2 ,% 100 80 60 40 20 0 0 20 40 60 80 100 pO2, мм рт. ст. контроль острая алкогольная интоксикация Рисунок 1 – Кривые диссоциации оксигемоглобина при реальных значениях рСО2, рН и температуры у крыс при острой алкогольной интоксикации довании прооксидантно-антиоксидантного статуса (ПАС) было обнаружено снижение уровня GSH на 9,7% (р=0,019) и активности ГП на 7,8% (р=0,042). Повышение СГК может быть следствием метаболических сдвигов в тканях под влиянием введения этанола. Известно, что ОАИ приводит к снижению активности НАД-зависимых дегидрогеназ в митохондриях и нарушает способность клеток использовать кислород [16]. В этих условиях усиливается образование активных форм кислорода. Повышение СГК при ОАИ может иметь компенсаторно-приспособительное значение вследствие сдвига ПАС в сторону радикалообразования, что препятствует отдаче кислорода в ткани и способствует снижению кислородзависимой активации процессов ПОЛ. При ХАИ на первые сутки отмены наблюдается повышение СГК относительно группы с продолжающейся алкоголизацией, р50реальн. равны 38,20 (33,45; 40,21) и 42,33 (39,03; 45,45), соответственно, р=0,004. На 3 сутки отмены СГК становится выше, чем в контрольной группе, р50реальн. равны 36,66 (33,14; 37,74) и 39,91 (36,99; 43,51), соответственно, р=0,028 и чем в группе с продолжающейся алкоголизацией, р=0,006, (таблица 2, рисунок 2). На первые сутки отмены было выявлено повышение уровня метгемоглобина, по сравнению с контрольной группой (р=0,005) и группой с продолжающейся алкоголизацией (р=0,043): 0,20 (0,10; 0,25), 0,00 (0,0; 0,00) и 0,00 (0,0; 0,00) %, соответственно. На третьи сутки отмены уровень метгемоглобина понижался относительно группы с отменой этанола на одни сутки до 0,00 (0,00; 0,00), р=0,007. При отмене этанола на первые (р=0,003) и на третьи сутки (р=0,025) происходило увеличение рН относительно группы животных с продолжающейся алкоголизацией: 7,33 (7,31; 7,36), 7,32 (7,27; 7,35) и 7,25 (7,22; 7,28), соответственно. На первые сутки отмены падало рСО2 относительно контрольной группы на 24,0% (р=0,043) и на 25,7 % относительно группы с продолжающейся алкоголизацией 47 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Журнал ГрГМУ 2008 № 4 одни сутки отмены этанола (р=0,008). Также на Группа первые сутки отмены Показатель Контроль Без отмены 1 сутки отмены 3 суток отмены происходило падение (n=7) (n=7) (n=7) (n=7) ТСО2 относительно групр50реальн, мм рт. ст. 39,91 42,33 38,20 * 36,66 * (36,99; 43,51) (39,03; 45,45) (33,45; 40,21) (33,14; 37,74) пы животных с продолр50станд, мм рт. ст. 33,36 35,92 34,72 34,25 жающейся алкоголиза(29,69; 34,68) (32,62; 38,42) (32,90; 37,32) (32,87; 35,94) цией на 7,3 % (р=0,015), Нb, г/л 12,30 12,50 11,95 11,20 (11,25; 12,95) (9,70; 12,90) (10,85; 12,30) (8,90; 12,10) а на третьи сутки ТСО2 рО2, мм рт. ст. 16,70 19,00 21,50 17,00 возрастал на 14,6 % по (10,50; 22,50) (14,00; 25,00) (16,50; 25,50) (12,00; 19,00) сравнению с группой на SО2, % 18,60 16,60 26,55 17,60 одни сутки отмены эта(10,70; 22,25) (12,10; 28,50) (15,80; 37,20) (15,80; 27,40) MetHb, % 0,00 0,00 0,00 # 0,20 нола (р=0,007). На третьи (0,0; 0,00) (0,00; 0,00) (0,00; 0,00) (0,10; 0,25) сутки отмены увеличиSHb, % 0,00 0,00 0,00 0,00 вался ABE относительно (0,00; 0,00) (0,00; 0,00) (0,00; 0,00) (0,00; 0,00) РН, ед. 7,27 7,25 7,33 * 7,32 * групп с продолжающей(7,20; 7,34) (7,22; 7,28) (7,31; 7,36) (7,27; 7,35) ся алкоголизацией и РСО2, мм рт. ст. 73,95 75,60 69,65 * # 56,20 * группой животных на (59,85; 81,90) (73,60; 78,90) (64,90; 72,00) (54,10; 60,00) одни сутки отмены этаНСО3-, ммоль/л 33,00 33,40 31,50 * 36,15 # (30,70; 35,10) (32,50; 34,80) (29,50; 32,40) (33,20; 36,60) нола на 74,5 % (р=0,045) ТСО2, ммоль/л 35,20 35,80 33,20 * 38,05 # и 63,3 % (р=0,05), соот(32,65; 37,15) (33,90; 37,20) (31,10; 34,20) (35,40; 38,70) ветственно. На третьи ABE, ммоль/л 5,50 5,10 5,45 8,90 * # (3,00; 7,30) (4,60; 6,00) (3,80; 6,40) (5,70; 9,50) сутки отмены происхоSBE, ммоль/л 6,55 7,10 5,90 10,25 # дило повышение уровня (3,55; 9,25) (5,10; 7,50) (3,95; 7,10) (6,10; 11,10) SBE на 73,7 % относиSBC, ммоль/л 27,20 27,30 27,60 29,05 (25,65; 28,50) (26,80; 27,90) (26,40; 28,35) (27,20; 30,70) тельно группы животных ТБКРС, нмоль/мл 3,91 4,17 4,82 5,80 * с отменой этанола на (3,10; 4,75) (3,20; 5,10) (2,80; 5,95) (5,35; 6,30) одни сутки (р=0,039). GSH, ммоль/л 1,70 1,56 1,80 1,18 * # (1,55; 1,76) (1,49; 2,13) Таким образом, на пер(1,77; 2,03) (1,06; 1,23) ГП, моль 0,65 0,53 0,51 0,37 * # вые сутки отмены этаноGSH/минхмл (0,59; 0,65) (0,41; 0,62) (0,50; 0,51) (0,32; 0,44) ла КОС сдвигается в щеПримечание: * – статистически значимые различия со 2 группой, р<0,05; # – статистически значимые различия с 3 группой, р<0,05; – статистически значимые различия с контрольной группой, р<0,05 лочную сторону. Повышение некоторых показателей (рСО2, НСО3-, ТСО2, (р=0,003). На третьи сутки отмены этанола рСО2 оставалось пониженным относительно группы с ABE, SBE) на третьи сутки отмены может свидепродолжающейся алкоголизацией на 7,9 % тельствовать о возможном вовлечении почек в ком(р=0,037), однако возрастало на 23,9% по сравне- пенсацию нарушений КОС путем сбережения оснию с группой на одни сутки отмены этанола нований. Изменения параметров КОС при отмене (р=0,01). На первые сутки отмены происходило этанола могут приводить к левостороннему сдвипадение [НСО3-] относительно группы животных гу кривой диссоциации оксигемоглобина. Повышес продолжающейся алкоголизацией на 5,7 % ние концентрации метгемоглобина на первые сут(р=0,025), а на третьи сутки данный показатель ки отмены этанола также может увеличивать СГК возрастал на 14,8 % по сравнению с группой на и может быть связано с увеличением продукции оксида азота [17]. Известно, что у больных алкоголизмом повышена активность индуцированной 100 SO2,% NO-синтазы, увеличено содержание продуктов деградации оксида азота – нитратов и нитритов [3]. 80 При исследовании ПАС эритроцитов при ХАИ 60 на третьи сутки отмены было обнаружено снижение ТБКРС относительно контрольной группы и 40 группы с продолжающейся алкоголизацией на 48,3 % (р=0,009) и 40,1 % (р=0,033), соответственно. 20 Также в этот период наблюдалось снижение уров0 ня GSH относительно контрольной группы, груп0 20 40 60 80 100 пы с продолжающейся алкоголизацией и группы с pO2, мм рт. ст. отменой этанола на трое суток на 30,6 % (р=0,005), контроль на фоне алкоголизации 1 сутки отмены 3 суток отмены 34,4 % (р=0,008) и 24,3 % (р=0,008), соответственно. На третьи сутки происходило и снижение акРисунок 2 – Кривые диссоциации оксигемоглобина при тивности ГП относительно контрольной группы на реальных значениях рСО2, рН и температуры у крыс при 43,1 % (р=0,033), группы с продолжающейся алкохронической алкогольной интоксикации Таблица 2 – Показатели кислородтранспортной функции крови и прооксидантно-антиоксидантного статуса эритроцитов при хронической алкогольной интоксикации крыс, Mе (25 %; 75 %) 48 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Журнал ГрГМУ 2008 № 4 голизацией на 30,2 % (р=0,038) и группы с отменой этанола на трое суток на 27,4 % (р=0,019), соответственно. Избыточная активация процессов ПОЛ может возникать вследствие измененного соотношения доноров и акцепторов электронов в тканях, возникающего при нарушении их кислородного обеспечения при отмене этанола. Возможно, что повышение СГК и, следовательно, снижение отдачи кислорода в ткани является приспособительной реакцией на сдвиг прооксидантно-антиоксидантного состояния в сторону кислородзависимого образования радикалов и конечного продукта перекисного окисления липидов – малонового диальдегида. Нельзя исключить и прямого влияния этанола и его метаболита – ацетальдегида на молекулу гемоглобина. Известно, что инкубация эритроцитов с ацетальдегидом приводит к образованию модифицированных форм гемоглобина и повышает сродство гемоглобина к кислороду [15]. В группе алкоголизированных животных без отмены этанола не было выявлено статистически значимых отличий исследуемых параметров КТФК, ПАС от контрольной группы, что свидетельствует об адаптивных изменениях к длительному действию этанола. Выводы 1. При острой алкогольной интоксикации происходит повышение сродства гемоглобина, что может быть компенсаторной реакцией на сдвиг прооксидантно-антиоксидантного состояния в сторону радикалообразования. 2. Отсутствие существенных изменений кислородтранспортной функции крови и прооксидантно-антиоксидантного статуса эритроцитов при продолжающейся хронической алкоголизации у крыс свидетельствует об адаптивных изменениях к длительному действию этанола. 3. Отмена этанола при хронической алкогольной интоксикации крыс приводит к повышению сродства гемоглобина к кислороду, что может являться следствием смещения кислотно-основного состояния в сторону алкалоза, сдвига прооксидантно-антиоксидантного состояния в сторону радикалообразования, повышения уровня метгемоглобина. 4. При хронической алкогольной интоксикации крыс в период отмены этанола прооксидантно-антиоксидантный статус смещается в сторону усиления процессов перекисного окисления липидов и снижения активности антиоксидантной системы мембран эритроцитов, что может являться следствием нарушения утилизации кислорода тканями. Данные изменения наиболее выражены на 3 сутки отмены этанола. Литература 1. Борисюк, М. В. Сродство гемоглобина к кислороду / М. В. Борисюк [и др.] // Методы исследования массопереноса в системе микроциркуляции. – Новисибирск: Наука. Сибирское отделение, 1991. – С. 156-162. 2. Буров, Ю. В. Биологические модели хронического алкоголизма / Ю. В. Буров, В. Н. Жуков // Итоги науки и техники. ВИНИТИ. Токсикология. – 1984. – Т. 13. – С. 57-92. 3. Зинчук, В. В. Деформируемость эритроцитов: физиологические аспекты / В. В. Зинчук // Успехи физиологических наук. – 2001. – Т. 32. – № 3. – С. 66-78. 4. Лелевич, А. В. Механическая прочность эритроцитов больных алкоголизмом в ультразвуковом поле / А. В. Лелевич // Сборник тезисов докладов научно-практической конф. молодых ученых и студентов, посв. памяти акад. Ю.М. Островского.10-11 апр., 2003. – С. 130-131. 5. Степуро, Т. Л. Влияние доноров оксида азота на сродство гемоглобина к кислороду in vitro в условиях различной оксигенированности крови / Т. Л. Степуро, В.В. Зинчук // Труды V международной научно-практической конференции «Дисфункция эндотелия: экспериментальные клинические исследования» – Витебск, 2008. – С. 99102. 6. Чарный, А. М. Патофизиология гипоксических состояний / Под общей ред. Горизонтова П. Д. – Москва, 1961. – 290с. 7. Baraona, E. Red blood cells: a new major modality for acetaldehyde transport from liver to other tissues / E. Baraona [et. al.] // Basic life sciences. – 1987. – Vol. 40. – N 3. – P. 253-258. 8. Benedetti, A. Effect of chronic ethanol abuse on the physicochemical properties of erythrocyte membranes in man / A. Benedetti [et. al.] // Pharmacological research communications. – 1986. – Vol. 18. – N11. – P. 1003-1014. 9. Chin, J. H. Drug tolerance in biomembranes: A spin label study of the effect of ethanol / J.H. Chin, D.B. Goldstein // Science. – 1977. – Vol. 196. – P. 684-685. 10. Dumas, D. Membrane fluidity and oxygen diffusion in cholesterolenriched erythrocyte membrane / D. Dumas [et. al.] // Archives of biochemistry and biophysics. – 1997. – Vol. 34. – N1. – P. 34-39. 11. Ellman, G. L. Tissue sulfhydryl groups / G. L. Ellman // Archives of biochemistry and biophysics. – 1959. – Vol. 82. – N1. – P. 70-77. 12. Klemm, W. R. Membrane glycoconjugates as potential mediators of alcohol effects / W. R. Klemm // Progress in neuro-psychopharmacology & biological psychiatry. – 1987. – Vol. 1. – N6. – P. 633-658. 13. Martinez, J. I. A sensitive fluorimetric microassay for the determination of glutathione peroxidase activity. Application to human blood platelets / J. I. Martinez, J. M. Launay, C. Dreux // Analytical biochemistry. – 1979. – Vol. 98. – N1. – P. 154-159. 14. Stocks, J. The autoxidation of human red cell lipids induced by hydrogen peroxide / J. Stocks, T. L. Dormandy // British journal of haematology. – 1971. – Vol. 20. – N1. – P. 95-111. 15. Tsuboi Kenneth, K. Acetaldegyde-dependent changes in hemoglobin and oxygen affinity of human erythrocytes / K. Tsuboi Kenneth, J. Thompson Diana, M. Rush Elizabeth // Hemoglobin. – 1981. – Vol. 5. – N 3. – P. 241-250. 16. Vanderkooi, J. Fluorescent probe analysis of the lipid architecture of natural and experimental cholesterol-rich membranes / J. Vanderkooi // Biochemistry. – 1974. – Vol. 13. – N 8. – P. 1589–1595. 17. Zerouga, M. Rat synaptic membrane fluidity parameters after intermittent exposures to ethanol in vivo / M. Zerouga, F. Beauge // Alcohol. – 1992. – Vol. 9. – N4. – P. 311-315. 18. Zima, T. Oxidative stress, metabolism of ethanol and alcoholrelated diseases / T. Zima [et. al.] // J Biomed Sci. – 2001. – Vol. 8. – N1. – P. 59-70. 49 Поступила 30.06.08 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Журнал ГрГМУ 2008 № 4 УДК 616.89-008.441.13-092.9 МОДУЛИРУЮЩИЙ ЭФФЕКТ АЦЕТАТА НА ЦЕНТРАЛЬНУЮ ХОЛИНЕРГИЧЕСКУЮ НЕЙРОТРАНСМИССИЮ В МЕХАНИЗМАХ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТИ К АЛКОГОЛИЗМУ Ю.В. Киселевский1 , к.б.н., доцент; Н.А Оганесян1, к.м.н.; А. Шутович 2, д.м.н., профессор; М. Томашевич2, к.м.н. 1 - Кафедра анестезиологии и реаниматологии с курсом клинической биохимии УО «Гродненский государственный медицинский университет» 2 - Кафедра клинической биохимии Гданьская медицинская академия Целью настоящего исследования было оценить эффект ацетата – прямого метаболита этанола – на холинергическую нейротрансмиссию коры головного мозга крыс с биологически детерминированной чувствительностью к наркотическому действию этанола. Установлено, что ацетат увеличивает как базальный, так и кальций-стимулированный выброс ацетилхолина синаптосомами коры головного мозга крыс с изначально низкой чувствительностью к этанолу. В то же время, присутствие в инкубационной среде ацетата снижало кальций-стимулированный квантовый выброс ацетилхолина в синаптосомах коры головного мозга крыс с биологически обусловленной высокой чувствительностью к наркотическому эффекту этанола. Кроме того, показано, что ацетат приводит к значительному увеличению уровня внесинаптосомального аденозина. Разнонаправленные эффекты ацетата на кальций-стимулированный квантовый выброс ацетилхолина в синаптосомах коры головного мозга крыс с различной чувствительностью к наркотическому эффекту этанола могут реализовываться через аденозиновый рецепторный аппарат и обусловлены более низкой плотностью А1 рецепторов на синапсах короткоспящих животных, по сравнению с длительноспящими крысами. Ключевые слова: этанол, ацетилхолин, синптосомы, головной мозг, ацетат, толерантность. This study was aimed at evaluating the effect of acetate, a direct metabolite of ethanol, on cholinergic neurotransmission of brain cortex in rats with biologically determined sensitivity to narcotic effect of ethanol. It has been established that acetate tends to increase both basal and calcium-stimulated discharge of acetylcholine by synaptosomes of brain cortex in rats with initially low sensitivity to ethanol. At the same time the presence of acetate in incubation medium tended to reduce calcium-stimulated discharge of acetylcholine by synaptosomes of brain cortex in rats with biologically preconditioned high sensitivity to narcotic effect of ethanol. It has been also shown that acetate causes significant increase in level of extrasynaptosomal adenosine. Different effects of acetate on calcium-stimulated discharge of acetylcholine by synaptosomes of brain cortex in rats with different sensitivity to narcotic effect of ethanol can be realized through adenosine receptor apparatus and preconditioned by much lower density of A1 receptors on synapses of short-sleeping animals as compared to the long-sleeping ones. Key words: ethanol, acetylcholine, synaptosomes, brain, acetate, tolerance. Введение Достаточно давно было обнаружено, что животные гетерогенной популяции отличаются по чувствительности к острым эффектам этанола: время этанол-индуцированного сна, выраженность алкогольной атаксии, степень постэтанольной гипотермии. Ранее было показано, что в общей популяции крыс часть животных высокочувствительны (длительноспящие) к наркотическому действию этанола, часть имеют низкую чувствительность (короткоспящие). Эти животные также различаются по предпочтению этанола и функционированию ней- ротрансмиттерных и нейромодуляторных систем [17]. Кроме того, данные группы различаются в скорости развития алкогольной зависимости в условиях принудительного введения этанола. Так, у животных, изначально низкочуствительных к действию этанола и предпочитающих этанол воде, в условиях свободного выбора симптомы алкогольной зависимости развиваются быстрее, по сравнению с группой низкочувствительных к этанолу крыс при хроническом введении этилового спирта [2, 10]. В связи с вышесказанным, изучение механиз- 50 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Журнал ГрГМУ 2008 № 4 мов биологически обусловленной различной чувствительности к эффектам этанола является важной задачей, решение которой поможет в разработке адекватных терапевтических подходов в предупреждении развития алкогольной болезни. Целью настоящего исследования явилась оценка роли ацетата в модуляции центральной холинергической нейротрансмисси в механизмах предрасположенности к развитию алкоголизма. Материалы и методы В экспериментах были использованы белые крысы – самцы линии Wistar с массой 100-120 г, отобранные по признаку длительности этанол-индуцированного сна (4,5 г/кг, 20% раствор, внутрибрюшинно). В группу короткоспящих животных (КС) были включены крысы с длительностью сна 55±11 мин, группу длительноспящих (ДС) животных составили крысы с длительностью сна 220±8 минут. Через 2 недели после тестирования крыс ДС и КС групп декапитировали, мозг немедленно извлекали и изолировали кору головного мозга. Синаптосомальную фракцию из коры головного мозга крыс выделяли с использованием метода дифференциального центрифугирования в градиенте фикола и сахарозы. Синаптосомальную взвесь, содержащую 2,5-3 мг белка, инкубировали в течение 30 мин при 370С в среде объемом 2 мл, содержавшей 2,5 ммоль натриевой соли L-малата, пирувата и ацетата. Для моделирования состояния деполяризации к среде инкубации добавляли СаCl2 с таким расчетом, чтобы его конечная концентрация в среде была 1 ммоль. Концентрацию АХ определяли в депротеинизированных образцах энзиматически [14]. Аденозин в инкубационной среде определяли люминометрическим методом с применением люцеферин-люцеферазной реакции на люминометре LKB Pharmacia [5]. Результаты выражали в виде среднего значения (М) и стандартного отклонения (). Достоверность различия между выборками оценивали с использованием t-критерия Стюдента. Различия рассматривались как статистически достоверные при уровне значимости р<0,05. Результаты и обсуждение Скорость синтеза ацетилхолина синаптосомами КС крыс была достоверно ниже, по сравнению с аналогичным показателем для ДС животных на 60% (таблица). Как известно, процесс синтеза ацетилхолина зависит от трех параметров: доступности ацетильного остатка в виде ацетил-КоА, содержания холина и активности фермента ацетилхолинтрансфе- Таблица – Эффект ацетата на квантовый выброс ацетилхолина из синаптосом коры головного мозга крыс с различной биологически обусловленной устойчивостью к наркотическому действию этанола (M±ω, n=6) Условия инкубации 2,5 ммоль Пируват + 2,5 ммоль Малат 2,5 ммоль Пируват+2,5 ммоль Малат +1 ммоль Са+2 2,5 ммоль Пируват + 2,5 ммоль Малат + 2,5 мМ Ацетат 2,5 ммоль Пируват + 2,5 ммоль Малат + 2,5 ммоль Ацетат +1 ммоль Са+2 Группа КС ДС Скорость синтеза ацетилхолина, пмоль/мин/мг белка 6,2 ± 0,43 15,8 ± 1,62* 13,6 ± 2,4 # 25,3 ± 1,9*# 10,1 ± 2,3 13,4 ± 2,1 20,95 ± 2,1 # 15,03 ± 1,1* Квантовый выход ацетилхолина, пмоль/мин/мг белка 2,5 ммоль Пируват + 2,5 ммоль Малат + 2,5 ммоль Ацетат 10,8 0,47 3,9 1,3* Примечание: * - статистически значимая разница по отношению к КС группе, # - статистически значимая разница по отношению к животным аналогичной группы без добавления ионов кальция в среду. разы. Дефицит хотя бы одного из трех компонентов этой системы под действием каких-либо патологических факторов приводит к развитию холинергической недостаточности. Ранее нами продемонстрировано отсутствие разницы в активности ацетилхолинтранферазы в коре головного мозга крыс длительноспящих и короткоспящих крыс [1]. В то же время, нами показано, что крысы, малочувствительные к наркотическому действию этанола, отличаются более низкой активностью пируватдегидрогеназы в коре мозга, а также более низкой скоростью утилизации пирувата и более низким уровнем ацетил-КоА в синаптосомах коры головного мозга [1]. Данные факты позволяют считать, что синаптосомы КС животных обладают менее эффективной системой синтеза ацетил-КоА из пирувата и, как следствие этого, более низкой активностью синтеза ацетилхолина. Ионы кальция вызывали достоверное увеличение скорости выхода ацетилхолина из синаптосмом как КС, так и ДС животных. Синаптосомы короткоспящих животных были более чувствительны к стимулирующему эффекту кальция на выброс ацетилхолина, по сравнению с ДС животными (таблица). Так, добавление ионов кальция к синаптосомам коры головного мозга короткоспящих крыс приводило к более чем двукратному (на 119%) росту выброса ацетилхолина, а у длительноспящих животных кальций-индуцированный рост выброса этого нейротрансмиттера составил 60% (таблица). Присутствие в среде инкубации ацетата достоверно увеличивало скорость синтеза ацетилхолина синаптосомами короткоспящих крыс как на базальном уровне, так и в условиях деполяризации. В группе длительноспящих такого эффекта не выявлено. Стимулирующий эффект кальция на выб- 51 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Журнал ГрГМУ 2008 № 4 12 Аденозин, нмоль/мг белка рос ацетилхолина в группе КС животных в присутствии ацетата был существенно выше (на 54%), чем без него. В свою очередь, у длительноспящих животных ацетат практически нивелировал стимулирующее влияние кальция на выброс ацетилхолина. Квантовый выброс ацетилхолина в присутствии ацетата оказался больше в группе КС крыс более чем в два раза по сравнению с ДС животными (таблица). Регуляция холинергической трансмиссии осуществляется целым рядом систем, включающих как ауторегуляцию, так и эффекты других нейромедиаторов и нейромодуляторов. Одним из известных потенциальных модуляторов холинергической активности является аденозин и его рецепторный аппарат [8]. Причем, различные типы пуринергических рецепторов по-разному реализуют свои нейромодулирующие эффекты. Стимуляция А1-рецепторов ингибирует, а А2-рецепторов активирует холинергическую нейротрансмиссию [15]. Действие аденозина как ингибирующего нейромодулятора реализуется через А1-рецепторы, локализованные на пресинаптической мембране. Данные рецепторы достаточно широко представлены на аксональных проекциях холинергических нейронов в коре головного мозга крыс [12]. Ранее показано, что ацетат увеличивает уровень аденозина в плазме крови, а также в различных тканях животного организма [3, 14]. Для оценки эффекта ацетата на уровень внесинаптосомального аденозина нервные окончания, выделенные из коры головного мозга крыс общей популяции, инкубировали в присутствии 2,5 ммоль ацетата, после чего оценивали уровень аденозина в инкубационной среде. Нами продемонстрировано, что присутствие в инкубационной среде ацетата приводило более чем к двукратному увеличению высвобождения аденозина из нервных окончаний коры головного мозга экспериментальных животных (рисунок). При этом внутрисинаптосомальный уровень этого нуклеозида существенно не изменялся. На основании полученных данных мы сделали вывод о том, что в наших экспериментальных условиях ацетат приводит к значительному увеличению концентрации внесинаптосомального аденозина. Данный факт объясняется по-разному различными авторами. Так, часть из них считает, что увеличение уровня аденозина в присутствии ацетата связано с ингибированием последним транспортных систем аденозина [12]. Другие объясняют этот факт увеличением продукции аденозина в процессе реакции активации ацетата в ацетил-КоА синтетазной реакции [3, 6, 13]. * 10 8 6 4 2 0 Без ацетата +2,5 ммоль ацетата Рисунок – Эффект ацетата на внесинаптосомальный уровень аденозина. * – статистическая разница по отношению к среде без ацетата Учитывая вышесказанное, логично предположить, что добавление ацетата в среду инкубации синаптосом из коры мозга приводит к росту уровня внесинаптосомального аденозина, который посредством модулирующего действия на А1-рецепторы синаптосом длительноспящих крыс приводит к ингибированию кальций-стимулированного выхода ацетилхолина. В то же время, ранее в работах ряда авторов показано, что поведенческие эффекты пуринов на организм мышей с генетически обусловленной продолжительностью этанолового сна различались между группами животных [7, 16]. Была выявлена меньшая чувствительность короткоспящих животных к агонистам пуриновых рецепторов. Причем, снижена была чувствительность в большей степени к агонистам А1-рецепторов [4]. Исходя из этих данных, можно предположить, что отсутствие ингибирующего действия ацетата на квантовый выход ацетилхолина синаптосом крыс с низкой чувствительностью к наркотическому действию этанола обусловлена более низкой чувствительностью А1-рецепторов нервных окончаний, по сравнению с длительноспящими крысами [11]. На основании полученных результатов можно сделать следующие выводы: 1. Ацетат ингибирует активность холинергических синапсов коры головного мозга животных общей популяции. Данный эффект ацетата реализуется, вероятно, через пуринергическую нейромодуляторную систему. Так, ацетат приводит к увеличению уровня внесинаптосомального аденозина, который, в свою очередь, посредством активации пресинаптических пуринергических рецепторов А1 ингибирует квантовый выброс ацетилхолина синаптосомами коры головного мозга. 2. Биологически обусловленная устойчивость к наркотическому действию этанола сопровождается нивелированием ингибирующего эффекта аце- 52 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Журнал ГрГМУ 2008 № 4 тата на квантовый выброс ацетилхолина, что может быть обусловлено низкой плотностью А1 пуринергических рецепторов на пресинаптической мембране кортикальных синапсов животных, изначально устойчивых к гипнотическому эффекту этанола. 3. Компенсация низкой базальной активности систем биосинтеза ацетилхолина в кортикальных нервных окончаниях животных с биологически обусловленной устойчивостью к наркотическому действию этанола обеспечивается за счет увеличения чувствительности синаптосомальной системы выброса ацетилхолина к стимулирующему эффекту кальция, а также способностью нервных окончаний коры мозга эффективно использовать ацетильную группу ацетата для биосинтеза ацетилхолина, что имеет ключевое значение в условиях образования больших количеств ацетата, например, при алкоголизации. Литература 1. Киселевский, Ю.В. Устойчивость к наркотическому действию этанола и синтез ацетилхолина в синаптосомах коры головного мозга крыс / Ю.В. Киселевский, Н.А. Оганесян // Журнал ГГМУ. –2005. – № 1. – С 37-40. 2. Островский, Ю.М. Метаболическая концепция генеза алкоголизма / Островский Ю.М. // Этанол и обмен веществ / Ю.М. Островский [и др.]; под ред. Ю.В. Островского. – Минск: Наука и техника, 1982. – С. 6-41. 3. Actions of ethanol and acetate on rat cortical neurons: ethanol/ adenosine interactions / Phillis J.W., et al // Alcohol. – 1992. – Vol. 9, №. 6. – P. 541-546. 4. Behavioral sensitivity to PIA in selectively bred mice is related to a number of A1 adenosine receptors but not to cyclic AMP accumulation in brain slices / Fredholm B.B. [et al.] // Eur.J.Pharmacol. – 1985. – Vol. 111 – P. 133-136. 5. Chemiluminescent determination of adenosine, inosine and hypoxantine/xantine / H. Kather [et al.] // Anal Biochem. – 1987. – Vol. 163. – P. 187-206. 6. Cullen, N. Electrophysiological action of acetate, a metabolite of ethanol, on hippocampal dental granule neurones: interaction with adenosine / N. Cullen, P.L. Carlen // Brain Res. – 1992. – Vol. 588. – P. 4957. 7. Differential CNS sensitivity to PIA and theophylline in long-sleep and short-sleep mice / W.R. Proctor [at al.] // Alcohol – 1985 – Vol. 2. – P. 287-291. 8. Dunwiddie, T. V. Adenosine neuromodulation / T.V. Dunwiddie, B.B. Fredholm // Purinergic Approaches in Experimental Therapeutics / K. A. Jacobson, M. F. Jarvis (eds). – New York: Wiley Liss, 1997. – P. 359-382. 9. Dunwiddie1, T. V. The role and regulation of adenosine in the central nervous system / T. V. Dunwiddie1, S. A. Masino1 // Annu. Rev. Neurosci. – 2001. – Vol. 24. – P. 31-55. 10. Eriksson, C.J. Ethanol and acetaldehyde metabolism in rat strains genetically selected for their alcohol preference / C.J. Eriksson // Biohem. Pharmacol. – 1973. – Vol. 22 – P. 2283-2292. 11. Fredholm, B.B. Effects of ethanol and acetate on adenosine production in rat hippocampal slices / B.B. Fredholm, A. Wallman-Johanson // Pharmacol. Toxicol. – 1996. – Vol. 79. – P. 120-123. 12. Olah, M. E. Adenosine receptor subtypes: characterization and therapeutic regulation / M. E. Olah, G. L. Stiles // A. Rev. Pharmac. Toxicol. – 1995. – Vol. 35. – P. 581-606. 13. Puig, J.G. Ethanol – induced activation of adenosine nucleotide turnover. Evidence for a role of acetate / J.G. Puig, I.H. Fox // J.Clin.Invest.1984. – Vol. 74. – P. 936-941. 14. Ricny, J. Determination of acetylcholine and choline by flowinjection with immobilized enzymes and fluorimetric or luminometric detection / J. Ricny, J. Coupek, S. Tucek // Analyt. Biochem. – 1986. – Vol. 176 – P. 221-227. 15. Rockville, M.D. Eighth Special Report to the US Congress on Alcohol and Health / M.D. Rockville // US Department of Health and Human Services // Shalala DE (Ed.). – New York: Wiley Liss. – 1993. – P. 218-238. 16. Smolen, T.N. Purinergic modulation of ethanol-induced sleep time in long-sleep and short-sleep mice / T.N. Smolen, A. Smolen // Alcohol.1991. – Vol. 8, N 2. – P. 123-130. 17. Tabacoff, B. Commentary on ethanol tolerance. / B. Tabacoff, C. Melhior, P. Hoffman // Alcoholism: Clin. Exp. Res. – 1982 – Vol. 6 – P. 583-587. 53 Поступила 05.06.08 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Журнал ГрГМУ 2008 № 4 УДК 616.341:612.332:616.001.28) – 092.4/.9 СТАНОВЛЕНИЕ АКТИВНОСТИ МЕМБРАННЫХ ФЕРМЕНТОВ В ЭПИТЕЛИАЛЬНЫХ КЛЕТКАХ ТОНКОЙ КИШКИ КРЫСЯТ ПРИ ДЛИТЕЛЬНОЙ ИНКОРПОРАЦИИ РАДИОНУКЛИДОВ В.В. Воробьев, к.б.н., доцент Кафедра анестезиологии и реаниматологии с курсом клинической биохимии УО «Гродненский государственный медицинский университет» В экспериментальных исследованиях установлено, что длительная инкорпорация радионуклидов 137Cs и 90Sr приводит к нарушению естественного становления активности дисахаридаз и щелочной фосфатазы в эпителиальных клетках тонкой кишки в процессе постнатального развития крыс. В этих условиях происходит изменение ферментативных градиентов вдоль оси крипта-ворсинка. Наиболее существенные отклонения отмечаются в период перехода животных от молочного питания к смешанному. Ключевые слова: инкорпорация радионуклидов, тонкая кишка, энтероциты, мембранные ферменты. The experimental studies have shown that long term incorporation of radionuclides 137Cs and 90Sr results in disturbance of natural dynamics of disaccharidase and alkaline phosphatase activity in epithelial cells of small intestine during rat postnatal development. Under these conditions there is some change in enzyme gradients along the crypt-villus axis. The most serious deviations have been noticed during substituting of milk feeding for mixed feeding. Key words: incorporation of radionuclides, small intestine, enterocytes, membrane enzymes. Загрязнения окружающей среды, продуктов питания, питьевой воды радиоактивными веществами создает реальные предпосылки для длительного проникновения радионуклидов в организм человека и развития в нем различных патологических процессов. Эпидемиологические исследования последних лет показывают, что в структуре заболеваемости существенный удельный вес занимают болезни органов пищеварения [4]. Однако из-за значительных методических трудностей в клинических условиях сложно всесторонне исследовать морфофункциональное состояние различных отделов тонкого кишечника, изучить возможные механизмы радиационно-индуцированных отклонений. Поэтому особый интерес приобретает моделирование аналогичных состояний на животных. В нашей лаборатории ранее была изучена активность ферментов мембранного пищеварения в различных отделах тонкой кишки крыс, употреблявших радиоактивный корм [1]. Показано, что длительное оральное поступление радионуклидов вызывает разнообразные перестройки структурнофункционального состояния различных отделов тонкой кишки. Отмечается значительное нарушение активности гидролитических ферментов – мальтазы, сахаразы, щелочной фосфатазы, гаммаглутамилтранспептидазы, изменения проксимально-дистальной топографии ферментов, скорости и характеристик транспорта ряда нутриентов [2]. Вместе с тем, известна высокая радиочувствительность тканей организма на ранних стадиях онтогенеза млекопитающих. При переходе от молочного питания к дефинитивному у животных наблюдаются значительные перестройки важнейших характеристик функциональной биохимии пищеварительного тракта, затрагивающие клеточный, субклеточный и молекулярный уровни [3], что делает эту систему в ранний период развития особенно уязвимой к различным факторам агрессии. Можно предположить, что воздействие ионизирующей радиации способно нарушить процесс естественного становления специфических пищеварительно-транспортных систем тонкой кишки. Учитывая клеточный полиморфизм слизистой оболочки, обосновано исследование функциональной специализации эпителиальных клеток кишечника. Цель настоящей работы заключалась в оценке особенностей становления активности мембранных ферментов в энтероцитах ворсинок и крипт тощей кишки крысят раннего возраста при инкорпорации радионуклидов. Материалы и методы Опыты выполнены на белых беспородных крысах, составивших 2 группы: 1-я – к онтроль, получали обычное зерно вивария, 2-я – опыт, получали радиоактивное зерно, содержащее 137Cs (427,7 Бк/ кг) и 90Sr (97,7 Бк/кг). Показатели радиоактивности корма у контрольных животных были в 15-16 раз ниже. На первом этапе эксперимента крысысамки двух групп в течение всего периода беременности и лактации получали рацион соответствующего типа. На втором этапе, после прекращения 54 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Журнал ГрГМУ 2008 № 4 молочного питания, крысята переводились на рацион, содержащий (для опытных групп) или не содержащий (для контрольных групп) радионуклиды. Крысят в возрасте 15, 45, 90 дней после эфирного наркоза декапитировали. Изолировали отрезок тощей кишки и получали изолированные энтероциты крипт и ворсинок. Эти возрастные группы животных были выбраны в связи с тем, что для каждой из них четко дифференцирован тип питания (молочный и дефинитивный, соответственно). Гомогенат клеток, приготовленный на 0.9% NaCl, центрифугировали при 1500 g в течение 10 минут. В супернатанте определяли активность лактазы, инвертазы и щелочной фосфатазы. Мембраны щеточной каемки выделяли методом, основанным на преципитирующем действии СаСl2 [7]. В стандартном эксперименте у 2 – 3 крысят изолировали тощую кишку, промывали охлажденным 0,9% NaCl и отделяли слизистую оболочку. Полученную ткань суспендировали в среде, состоящей из 60 мл 300 мМ маннитола, 12 мМ трис-HCl рН – 7,1 и 240 мл ледяной дистиллированной воды в соотношении ткань : среда (мл) как 1: 30. Далее гомогенизировали в течение 3 мин при 4о С в блендоре MPW – 302 (Польша) при максимальной скорости оборотов. В гомогенат вносили 1 М CaCl2 до конечной концентрации 10 мМ. Через 15 мин гомогенат центрифугировали при 3000 g в течение 15 мин. Осадок отбрасывали, супернатант центрифугировали 30 мин при 27000 g. Полученный на этой стадии осадок ресуспендировали в 60 мМ маннитоле и 12 мМ трис-HСl, рН – 7,1, при соотношении исходная ткань : среда(мл) как 1 : 6 и гомогенизировали в течение 1 мин при 4о С. В гомогенат вносили 1 М СаCl2 до конечной концентрации 10 мМ и через 15 мин центрифугировали при 3000 g в течение 15 мин. После устранения осадка супернатант повторно центрифугировали при 27000 g 30 мин. Супернатант отбрасывали, а осадок ресуспендировали в 30 мл 20 мМ трис-Hepes буферном растворе (pH – 7,4), содержащем 280 мМ маннитол и центрифугировали 30 мин при 40000 g. Для получения мембранных везикул щеточной каемки осадок суспендировали в среде, состоящей из 10 мМ трис-Hepes буферного раствора, рН – 7,5 и 280 мМ маннитола из расчета 4 – 6 мг белка на 1 мл и далее пропускали через инъекционную иглу калибром 25 G. Препарат мембран на данном этапе выделения отличался достаточно высокой степенью чистоты. Кратность обогащения, рассчитанная из значений удельной активности сахаразы, приближалась к 20. Полученные результаты обработаны методами вариационной статистики. Результаты и обсуждение Показано, что у 15-дневных крысят в период молочного кормления в клетках крипт и ворсинок обнаруживается высокая лактазная и крайне низкая сахаразная активность (таблица 1). При этом отмечается незначительный нисходящий ворсинко-криптальный градиент уровня лактазы (соотношение активности в клетках ворсинок и крипт равно 1,28 : 1,0). В условиях инкорпорации радиоизотопов в обоих типах клеток зафиксирована уменьшенная, по отношению к контролю, активность лактазы с сохранением ворсинко-криптального градиента. После прекращения молочного кормления (на 30 день постнатального развития) происходит постепенное снижение лактазной активности. К 45 суткам уровень лактазы, по отношению к 15-дневным крысятам, уменьшен как в энтероцитах крипт, так и ворсинок крыс обеих групп. Однако степень падения уровня лактазы у крысят, употребляющих радиоактивный корм, менее существенна в сравнении с контрольной группой. Лактаза – фермент, играющий особо важную роль в период молочного питания. Следует отметить, что в слизистой оболочке тонкой кишки крыс и человека обнаружены три типа лактазы, но только один из них присутствует в мембранах щеточной каймы энтероцитов. Здесь лактаза представ- 55 Таблица 1 – Активность мембранных ферментов в изолированных энтероцитах тонкой кишки крысят различного возраста в условиях длительной инкорпорации радионуклидов Возраст крыс Группа крыс Клетки ворсинок Клетки крипт Лактаза (нмоль/мин/мг белка) 15 дней 45 дней 90 дней Контроль 123,7 17,9 96,6 12,9 Радионуклиды 65,9 10,0 41,5 8,1 18,0 1,1 16,8 2,0 Контроль Радионуклиды 29,7 3,1 19,3 1,9 Контроль 3,32 0,56 3, 20 0,49 Радионуклиды 3,69 0,68 3,15 0,51 Сахараза (нмоль/мин/мг белка) 15 дней 45 дней 90 дней Контроль 0,68 0,18 3,93 2,6 Радионуклиды 0,72 0,30 3,53 1,45 Контроль 242,1 25,2 476,2 29,7 Радионуклиды 152,8 19,6 241,2 23,1 Контроль 250,9 19,4 177,8 14, 1 Радионуклиды 204, 2 14, 6 * 182,1 23,4 Щелочная фосфатаза (мкмоль/мин/мг) 15 дней 45 дней 90 дней Контроль 3,20 0,98 2,89 1,02 Радионуклиды 4,02 1, 68 3, 44 1, 25 Контроль 3,63 0, 48 2,78 0, 58 Радионуклиды 1,17 0,22 * 0, 47 0, 06* Контроль 4,64 0,39 1, 80 0,22 Радионуклиды 3, 63 0,47 2,74 0,61 - Р 0,05 при сравнении с контролем Журнал ГрГМУ 2008 № 4 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ лена в виде лактазно-флоридзин-гидролазного комплекса, состоящего из двух субъединиц. Молекулярная масса этого фермента изменяется в зависимости от возраста и отдела тонкой кишки [5]. Авторы объясняют это незрелостью подвздошной кишки, в которой обнаружено более длительное присутствие сиаловых кислот в молекуле лактазы. Однако они не связывают возрастзависимое изменение активности лактазы с процессами десиализации и фукозилирования фермента в процессе постнатального развития. Эта разница полностью отсутствует у взрослых крыс. Наши результаты свидетельствуют о нарушении естественного становления активности лактазы в ранний постэмбриональный период развития в условиях инкорпорации радионуклидов. Далее, после прекращения молочного кормления, происходит быстрая деградация лактазы, что сопровождается исчезновением различий в активности фермента в различных типах энтероцитов. Однако у крыс, получавших радионуклиды, катаболизм фермента несколько замедляется. В процессе взросления животных (90 суток) происходит дальнейшее значительное снижение активности лактазы и наблюдается исчезновение различий в активности фермента в энтероцитах крыс контрольной и опытной групп. Результаты определения сахаразы существенно отличались от таковых для лактазы (таблица 1). В ранний постэмбриональный период развития (15 дней) в эпителиальных клетках тонкой кишки регистрируется низкий уровень данного фермента, активность же сахаразы в низкодифференцированных клетках крипт в 4,9-5,5 раза выше, чем в высокоспециализированных энтероцитах ворсинок. Эти результаты свидетельствуют, что на стадии молочного питания индукция синтеза фермента только начинается и, возможно, поэтому влияние радионуклидов не зафиксировано. При переходе к дефинитивному питанию активность сахаразы к 45 суткам повышается в 50-60 раз. Это увеличение наблюдается во всех типах энтероцитов, но активность фермента в криптах по-прежнему превышает таковую в ворсинках. Вместе с тем, инкорпорация радионуклидов вызвала изменение матурации сахаразы, что проявилось более низкими значениями ферментативной активности в обоих типах клеток. К 90 дню постнатального развития в эпителиальных клетках тонкой кишки контрольных крыс формируется нисходящий градиент сахаразной активности. В опытной группе на данной стадии онтогенеза практически не наблюдается различий в уровне сахаразы между энтероцитами крипт и ворсинок. В то же время, индукция сахаразы у крыс, потреблявших радионуклиды, суще- ственно замедлена. При определении активности щелочной фосфатазы выявлена высокая активность фермента в энтероцитах тонкой кишки во все изученные периоды онтогенеза крыс. Однако наиболее существенным признаком матурации этой ферментной системы при переходе от молочного питания к дефинитивному было формирование ворсинко-криптального градиента активности. Так, у крысят в возрасте 15, 45 и 90 дней активность щелочной фосфатазы в высокоспециализированных клетках ворсинок превышала таковую в низкодифференцированных клетках крипт, соответственно, в 1,1; 1,3 и 2,6 раза. В условиях инкорпорации радионуклидов становление ворсинко-криптального индекса активности щелочной фосфатазы замедляется. К 90-му дню постнатального развития животных этот показатель в опыте был равен 1,3. Все исследованные ферменты относятся к мембраносвязанным ферментам, поскольку у взрослых животных большая часть их активности обнаруживается в мембранной фракции. Уровни ферментной активности в значительной степени характеризуют структурно-функциональное состояние мембраны щеточной каемки тонкой кишки. Однако в начальный период постнатального развития кишечные ферменты присутствуют как в мембранной, так и растворимой фракции клетки. Наличие растворимой формы пищеварительных ферментов в раннем онтогенезе является свидетельством структурно-функциональной незрелости тонкой кишки, что подтверждается существенным снижением доли растворимой формы мембраносвязанных ферментов при переходе к дефинитивному питанию и, кроме того, может рассматриваться как адаптивный признак, способствующий выживанию и развитию организма [3]. Изменение соотношения двух форм ферментов в сторону уменьшения доли растворимой формы при матурации тонкой кишки указывает на различие физиологической роли каждой из форм в период раннего онтогенетического развития. Высокая активность растворимой формы мембраносвязанных ферментов в раннем постнатальном возрасте, по-видимому, необходима для ассимиляции пищевых субстратов, которые могут поступать внутрь энтероцитов из-за повышенной проницаемости мембран щеточной каймы [3]. Исходя из полученных результатов, важно было выяснить, в какой степени нарушения становления кишечных ферментов в энтероцитах при инкорпорации радионуклидов были связаны с изменением активности их мембраносвязанных форм. 56 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Журнал ГрГМУ 2008 № 4 Таблица 2 – Активность ферментов в мембране щеточной каемки тонкой кишки крысят различного возраста при инкорпорации радионуклидов Ферменты Лактаза Возраст, единицы активности Контроль Радионуклиды 15 дней (мкмоль/мин/мг белка) 2,18 0,18 1,57 0,10* 69,7 18,2 80,8 19,0 15 дней (мкмоль/мин/мг белка) 7,42 0,73 5,20 0,27* 45 дней (мкмоль/мин/мг белка) 4,22 0,54 1,62 0,23* 45 дней (нмоль/мин/мг белка) Щелочная фосфатаза - Р 0,05 при сравнении с контролем С помощью дифференциального центрифугирования получены мембранные фракции щеточной каемки тонкой кишки крысят и определена активность исследуемых ферментов (таблица 2). Мембранная фракция щеточной каемки энтероцитов 15дневных крысят содержит значительные количества лактазы и щелочной фосфатазы. Удельные активности данных ферментов существенно превышают таковые в изолированных клетках ворсинок и крипт, что согласуется с данными о преобладании мембраносвязанных форм кишечных ферментов в период раннего онтогенеза животных. Эта особенность сохраняется и на 45-й день постнатального развития. Динамика естественной матурации ферментов мембранной фракции в онтогенезе в экспериментальных группах совпадает по направленности с изменениями в изолированных энтероцитах, но является более демонстративной. В частности, обращает на себя внимание резкое снижение (в 31,3 раза) активности лактазы в щеточной каемке при переходе крысят от молочного питания (15 дней) к дефинитивному (45 дней). Длительное воздействие малых доз радиации вызывает уменьшение количества мембраносвязанных лактазы и щелочной фосфатазы, что подтверждается более низкими активностями ферментов (таблица 2). Однако активность лактазы щеточной каемки в раннем онтогенезе (15-дневные и 45-дневные крысята) при инкорпорации радионуклидов уменьшается лишь в 19,4 раза, что, возможно, связано с нарушением последней стадии биогенеза кишечных ферментов – включения в структуру апикальной мембраны энтероцита [6]. Заключение При длительной инкорпорации радионуклидов происходит замедление становления карбогидразных активностей и щелочной фосфатазы, которое в конечном итоге приводит к изменениям естественного распределения ферментов в энтероцитах системы ворсинка-крипта. Можно полагать, что внутреннее облучение тканей тонкой кишки в малых дозах вызывает нарушение биогенеза специфических ферментных систем на различных стадиях дифференцировки и функциональной специализации эпителиальных клеток при их миграции из зоны крипт к верхней части ворсинок. Радиационно-индуцированные изменения ферментных активностей в период раннего постнатального развития наиболее существенны в мембране щеточной каемки тонкой кишки. Представленные результаты исследования свидетельствуют о высокой радиочувствительности специфических молекулярных систем в мембранах энтероцитов тонкой кишки на ранних стадиях онтогенеза млекопитающих. Литература 1. Воробьев, В.В. Проксимальнодистальная топография кишечных гидролаз при энтеральном поступлении радионуклидов / В.В. Воробьев, В.В. Лелевич // Медицинские новости. – 1999. – № 7. – С. 44-46. 2. Воробьев, В.В. Характеристики транспорта глюкозы и аланина мембранными везикулами щеточной каемки тонкой кишки крыс при инкорпорации радионуклидов / В.В. Воробьев // Журнал Гродненского государственного медицинскогоуниверситета. – 2007. – № 4. – С. 20-22. 3. Соотношение мембранной и растворимой форм кишечных ферментов в онтогенезе крыс / В.В. Егорова [и др.] // Российский физиологический журнал им. И. М. Сеченова. – 1998. – № 1-2. – С. 8287. 4. Сосновская, Е.Я. Состояние здоровья населения Республики Беларусь, пострадавшего от катастрофы на Чернобыльской АЭС / Е.Я. Сосновская. – Гомель: ГУ РНПЦ РМ и ЭЧ, 2006. – 250 с. 5. Glycosylation of lactase-phlorizin hydrolase in rat small intestine during development / Н.A. Buller [et al.] // Gastroenterology. – 1990. – V. 98. – № 3. – P. 667-675. 6. Effect of external abdominal irradiation on intestinal morphology and brush border membrane enzyme and lipid composition / M. Keelan [et al.] // Radiation Research. – 1986. – V. 105. – P. 84-98. 7. Kessler, M. A modified procedure for the rapid preparation of efficiently transporting vesicles from small intestinal brush border membranes / M. Kessler, O. Acuto, C. Storelli // Biochim. Biophys. Acta. – 1978. – V. 506. – P. 136-154. 57 Поступила 28.10.08 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Журнал ГрГМУ 2008 № 4 УДК -612.63:577.112.386.2]:612.018 ВЗАИМОСВЯЗЬ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ ИЗМЕНЕНИЙ УРОВНЯ ГОМОЦИСТЕИНА И ЕГО МЕТАБОЛИТОВ СО СДВИГАМИ В ГОРМОНАЛЬНОМ СТАТУСЕ У ЖЕНЩИН ВТОРОЙ ПОЛОВИНЫ НЕОСЛОЖНЕННОЙ БЕРЕМЕННОСТИ Т.В. Янушко1; Т.Ю. Егорова1, к.м.н., доцент; В.Р. Шулика2; А.В. Наумов2, к.м.н. 1 - Кафедра акушерства и гинекологии 2 - Центральная научно-исследовательская лаборатория УО «Гродненский государственный медицинский университет» Целью нашего исследования было изучение физиологических изменений концентрации гомоцистеина и его основных метаболитов в крови женщин во второй половине неосложнённой беременности, а также оценить характер взаимосвязи этих изменений с динамикой сдвигов в гормональном статусе на различных сроках гестации. Статья демонстрирует соотношение физиологических изменений уровня гомоцистеина и его основных метаболитов и гормонального статуса беременных женщин во 2 и 3 триместре неосложнённой беременности. Исследование было выполнено методом ВЭЖХ, а гормоны определялись радиоимунным методом. Было обследовано 72 женщины, из них 32 не беременные и 40 женщин с физиологически протекающей беременностью со сроком 19-39 недель. Концентрация гомоцистеина и цистеина при физиологическом течении беременности ниже по сравнению со здоровыми не беременными женщинами, уровень гомоцистеина положительно коррелирует с уровнем прогестерона и отрицательно с уровнем эстриола. Ключевые слова: гомоцистеин, цистеинилглицин, цистеин, глутатион, прогестерон, эстриол, физиологическая беременность. The purpose of our research was to study the physiological changes of the concentration of homocystein and its basic metabolites in women’s blood during the second half of an uncomplicated pregnancy as well as to estimate the character of correlation of these changes with the dynamics the shifts in the hormonal status in different terms of gestation. The article shows the correlation of the physiological changes of the level of homocystein and its basic metabolites with hormonal status of pregnant women within the second and third trimesters of an uncomplicated pregnancy. The study was carried on by the method of highly effective fluid chromatography with fluorescent detection, hormones being determined by radioimmune method. 72 women have been examined, 32 out of them were not pregnant and 40 had a physiological course of pregnancy with terms of 19 – 39 weeks. The concentration of homocystein and cystein in the physiological course of pregnancy is less as compared to that in intact non-pregnant women, the level of homocystein in blood serum in normal pregnancy correlates positively with the level of progesterone and negatively with the level of estriol. Key words: homocystein, cysteinilglycin, cystein, glutathion, progesterone, estriol, physiological pregnancy. Введение Беременность характеризуется существенными изменениями гормонального профиля беременных женщин, повышением обьема циркулирующей крови (ОЦК), сердечного выброса, периферической вазодилатацией, изменением функции почек и увеличением массы тела. Таким образом, женщина в состоянии беременности представляет собой интересный объект для лонгитудинальных наблюдений метаболических процессов в норме и при патологии. Большое количество исследований посвящено изучению эффекта гипергомоцистеинемии на различные осложнения беременности. Продемонстрирована связь увеличения уровня гомоцистеина и развития дефекта нервной трубки у плода, преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты, гестоза, задержки внутриутробного развития плода [1, 4, 11]. В то же время, очень мало исследований посвящено изучению динамики изменения гомоцистеина в процессе развития нормальной неосложненной беременности. Установлено только, что концентрация гомоцистеина значительно (на 50-60%) снижается в первой половине неосложненной беременности. Остается открытым вопрос о динамике изменения уровня гомоцистеина на последнем месяце беременности, а также о механизмах изменения концентрации этой аминокислоты при беременности [23]. Целью нашего исследования было изучить фи- 58 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Журнал ГрГМУ 2008 № 4 зиологические изменения концентрации гомоцистеина и связанных с ним метаболитов в крови женщин во второй половине неосложненной беременности, а также оценить характер взаимосвязи этих изменений с динамикой сдвигов в гормональном статусе на различных сроках гестации. Таблица 1 – Корреляционные связи основных метаболитов гомоцистеина и срока гестации при нормально протекающей беременности Цистеин Материалы и методы Клиническую группу составили 32 здоровые небеременные женщины репродуктивного возраста, а также 40 женщин второго и третьего триместров с физиологически протекающей беременностью. Группа беременных в зависимости от гестационного срока была разделена на 4 группы по 10 человек: 1 группу составили женщины со сроком гестации 19-24 недели, 2 группа включала пациенток на 25-28 неделе беременности, 3 группа– 2933 недели и 4 группа – 34-38 недель. В группе беременных женщин определяли концентрацию основных гормонов беременности – прогестерон и эстриол радиоиммунным методом [2]. В сыворотке крови всех 72-х женщин клинической группы определяли концентрацию гомоцистеина, цистеинилглицина, цистеина, глутатиона методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с флуоресцентной детекцией [14]. Результаты и обсуждение Распределение концентрации цистеина, гомоцистеина, цистеинглицина и глутатиона подчинялось закону Гаусса, согласно критерию Шапиро-Уилкса, в связи с этим для корреляционного анализа нами использовался коэффициент Пирсона. Нами обнаружена достоверная положительная корреляция между сроком гестации и концентрацией гомоцистеина (r=0,555, p<0,001), а также концентрацией цистеина (0,381, p=0,036) (таблица 1). Также выявлена достоверная положительная корреляция между уровнем гомоцистеина, цистеина и цистеинилглицина. При этом не было обнаружено взаимосвязи между сроком гестации и глутатионом и цистеинглицином, также динамика изменений концентрации глутатиона не зависела от уровня гомоцистеина, цистеина и цистеинилглицина. При анализе динамики изменения концентрации гомоцистеина и цистеина по мере развития здоровой беременности, выявлено, что концентрация этих аминокислот с 19 до 33 недели беременности не изменяется и образует плато (рисунок 1 и таблица 1). Эти данные подтверждаются другими исследователями, которые отмечали резкое уменьшение концентрации гомоцистеина в ранние сроки беременности, а затем с 20 недель по 32 неделю концентрация этой аминокислоты выходила на стабильный уровень [5, 6, 15]. Нами обнаружено, что концентрация гомоцистеина и цистеина у небеременных значимо отличается от аналогичного показателя для здоровых беременных женщин гестационного срока от 19 до 33 недель (рисунок 1 и таблица 2). Параметр Срок Цистеин Гомоцист. ЦисГли гестации Параметр Гомоцист. ЦисГли Глутатион Корреляция Пирсона р Корреляция Пирсона р Корреляция Пирсона р Корреляция Пирсона р 0,381 0,036 0,555 0,561 < 0,001 <0,001 0,291 0,735 0,418 0,072 <0,001 0,008 0,210 0,044 0,089 0,298 0,194 0,786 0,584 0,065 Примечание: Гомоцист – гомоцистеин, ЦисГли – цистеинилглицин. Рисунок 1 - Динамика изменения концентрации гомоцистеина в зависимости от срока гестации. Результаты выражены в виде средней величины (М) ± ошибки среднего (m) * – достоверная разница по отношению к небеременным женщинам и беременным с гестационным возрастом 34-38 недель (р<0,05) Уровень цистеина и гомоцистеина, соответственно, у небеременных женщин в 1,5 (р<0,001) и 1,9 (р<0,001) выше, по сравнению со здоровыми женщинами 19-24 недели беременности, на 50% (р<0,001) и 70% (р<0,001) выше, по сравнению с группой 25-28 недель гестации и на 36% (р<0,01) и 60% (р<0,001) больше, по сравнению с группой 29-33 недели гестации. Беременные гестационного срока 33-38 недель не отличались от здоровых небеременных по концентрации этих двух аминокислот. Полученные нами результаты соответствуют данным литературы по соотношению уровня гомоцистеина у беременных и небеременных женщин. Так, продемонстрировано достоверное снижение концентрации гомоцистеина во время беременности, которое происходит между вторым и третьим триместром беременности [23]. Концентрация цистеинилглицина увеличивалась у беременных всех исследуемых гестационных сроков по сравнению с небеременными женщинами (таблица 2). Достоверными эти отличия становились, начиная с 25 недели беременности. Уровень гомоцистеина у небеременных был на 14% (р=0,12) меньше по сравнению с группой беремен- 59 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Журнал ГрГМУ 2008 № 4 Таблица 2 – Уровень аминотиолов в крови небеременных женщин и здоровых беременных различных сроков гестации Показатель НБ Цистеин, 219,9±8,5 мкмоль/л ЦисГли, 56,2±2,5 мкмоль/л Глутатион, 23,0±2,4 мкмоль/л Клинические группы 19– 24 25–28 29–33 недели недели недели 147,7± 144,9± 151,7± 20,4*+ 20,1*+ 17,5*+ 66,0± 77,6± 77,9± 7,9 7,7+ 7,4+ 12,4± 14,6± 15,3± 1,3+ 0,6 1,5 34–38 недели 224,9± 16,7 86,9± 6,1+ 13,7± 0,7+ Примечания. 1. ЦисГли – цистинилглицин, НБ – группа небеременных; 2. * - достоверная разница по отношению к группе здоровых беременных гестационного срока 34-38 недель (p<0,05), + - достоверная разница по отношению к группе небеременных женщин (p<0,05). ных 19-24 недели гестации, на 27% (р<0,001) ниже в сравнении с женщинами на 25-28 и 29-33 недели беременности и на 35% меньше по сравнению с беременными 34-38 недель гестации. Уровень глутатиона в группе небеременных женщин был выше, по сравнению с беременными, однако статистически значимые отличия были обнаружены только для группы женщин гестационного срока 19-24 (на 85%, р<0,03) и 33-38 (на 67%, p<0,05) недели беременности (таблица 2) . Далее нами проанализирована динамика изменения уровней цистеина, гомоцистеина, цистеинилглицина и глутатиона в ходе развития здоровой неосложненной беременности на поздних ее сроках (таблица 2). Концентрация гомоцистеина и цистеина увеличилась в группе здоровых беременных с гестационным сроком 34-38 недель, соответственно, на 38% (p=0,006) и 32% (р=0,02) по сравнению с женщинами 29-33 недель беременности, на 49% (р=0,002) и 48% (р=0,02) в сравнении с группой беременных 25-28 недель гестации, на 65% (p<0,001) и 45% (p=0,029) по сравнению с женщинами с гестационным сроком 19-24 недели. Эти результаты согласуются с данными литературы. Так, показано, что уровень гомоцистеина у беременных в родах значительно превышает аналогичный показатель для женщин 32 недели гестации и соответствует концентрации гомоцистеина до беременности [8]. Нами не выявлено значимой разницы в динамике изменений концентрации цистеинилглицина и глутатиона в процессе развития здоровой беременности. Механизмы снижения уровня гомоцистеина в период беременности до настоящего времени остаются не выясненными. Первичное предположение, что данный феномен связан с увеличением объема циркулирующей плазмы у беременных, не оправдало себя. Так, не было обнаружено существенных корреляционных связей между снижением уровня гомоцистеина и изменением основных лабораторных показателей, характеризующих объем внутрисосудистой жидкости. Уменьшение концентрации гомоцистеина на 8, 20 и 32 неделе беременности значительно опережало снижение гематокрита и в несколько раз снижение концентрации альбумина в крови [23]. В связи с этим было выдвинуто предположение, что на концентрацию гомоцистеина в период беременности могут оказывать влияние эндокринные факторы. Одними из основных гормонов беременности являются эстрогены (эстриол и эстрадиол) и прогестерон. Нами обнаружена положительная корреляция уровня прогестерона и концентрации гомоцистеина у женщин, начиная с 29 недели беременности (r=0,734, p=0,016). В то же время, у беременных сроком гестации 19-28 недель такой корреляции выявлено не было. Не было выявлено корреляционной взаимосвязи между уровнем эстриола и концентрацией гомоцистеина в группе беременных на сроке гестации 29-38 недель. При этом обнаружена статистически значимая отрицательная корреляция между этими двумя параметрами для женщин на 19-28 неделе беременности (r=-0,669, p=0,035). При анализе корреляционных взаимосвязей уровня гомоцистеина и величины отношения прогестерон/эстриол выявлена достоверная положительная корреляция (r=0,789, p<0,001). Исследования последних лет продемонстрировали зависимость концентрации гомоцистеина от пола и возраста. Так, у мужчин и у женщин в период менопаузы она превышает таковую у женщин в период детородного возраста [3, 13]. Исследуя связь между уровнем эстрогенов и концентрацией гомоцистеина, целым рядом авторов оценивался эффект различных терапевтических моделей применения как чистых эстрогенных препаратов, так и их комбинации с прогестагенами на уровень гомоцистеина в крови женщин в период менопаузы. Результаты лечения были различны, однако большинством авторов отмечалось снижение уровня гомоцистеина при применении эстогенов [7, 19, 21]. В то же время, в некоторых публикациях сообщается о значительном снижении эффекта эстрогеновых препаратов на уровень гомоцистеина при добавлении к ним гестагенов [7, 18, 20, 22]. Основываясь на данных литературы, а также на результатах наших исследований, можно предположить, что снижение уровня гомоцистеина у беременных в 1-м и 2-м триместрах беременности связаны с эффектом взаимоотношений эстрогена/прогестерона. В конце беременности превалирует эффект прогестерона и концентрация гомоцистеина увеличивается. В настоящее время обсуждаются различные гипотезы эффекта эстрогенов на уровень гомоцистена. Считается, что эстрогены непосредственно влияют на активность ферментов, участвующих в метаболизме гомоцистеина и, в частности, на фермент, отвечающий за реметилирование гомоцистеина до метионина или превращения гомоцистеина в цистатион [24]. В исследованиях на животных продемонстрировано, что эстрогены приводят к увеличению активности синтетазы метионина в почках, фермента, отвечающего за реметилирование гомоцистеина до метионина [9]. Некоторыми авторами высказывается предположение, что половые гормоны могут оказывать влияние на 60 Журнал ГрГМУ 2008 № 4 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ метаболизм фолиевой кислоты, которая оказывает ключевое влияние на метаболизм гомоцистеина [10]. Существует гипотеза, согласно которой снижение уровня гомоцистеина при терапии эстрогенсодержащими препаратами связана с уменьшением концентрации холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) [17]. Так, эстрогены увеличивают экспрессию рецепторов для ЛПНП, тем самым активируя их метаболизм. В то же время, метаболизм гомоцистеина связан с этим типом липопротеинов и снижение ЛПНП приводит к уменьшению уровня гомоцистеина [24]. Эффект прогестерона на уровень гомоцистеина в группе женщин 29-38 недели беременности, вероятно, обусловлен достаточно высокой антиэстрогеновой активностью этого гормона, с одной стороны, а с другой – значительным ростом концентрации прогестерона в этот период беременности. На основании полученных результатов можно сделать следующие выводы: 1. Концентрация гомоцистеина и цистеина при физиологическом течении беременности ниже по сравнению со здоровыми небеременными женщинами, при этом уровень содержания гомоцистеина и цистеина нарастает и положительно коррелируют со сроком гестации, и к концу 3-го триместра беременности не отличается от здоровых небеременных женщин. 2. Содержание гомоцистеина в сыворотке крови при нормально протекающей беременности положительно коррелирует с уровнем прогестерона и отрицательно с уровнем эстриола, причем, эти корреляционные связи зависят от срока гестации. Литература 1. Плоцкий, А.Р. Содержание гомоцистеина у бе-ременных и диагностика пороков развития плода / А.Р. Плоцкий, Т.Ю. Егорова, А.В. Наумов // Здравоохранение. – 2007. – № 11. – 76-79с. 2. Ткачева, Г.А. Радиоиммунологические методы исследования / Г.А.Ткачева, М.И. Балаболкин, И.П. Ларичева //– Москва: Медицина, 1983. – 172 c. 3. Age- and gender-specyfi c reference intervals for total homocysteine and methylmalonic acid in plasma before and after vitamin supplementation / K. Rasmussen, [et al] // Clin. Chem. – 1996. – Vol. 42. – P. 630–636, 4. Aubard, Y. Hyperhomocysteinemia and pregnancy review of our present understanding and therapeutic implications / Y. Aubard, N. Darodes, M. Cantaloube // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. – Vol. 93. – 2000. – P. 157-165, 5. Changes in homocysteine levels during normal pregnancy / M.C. Walker, [et al] // Am J Obstet Gynecol. – 1999. – Vol. 180. – P. 660–664. 6. Decreased serum homocysteine in pregnancy / A. Andersson [et al.] // Eur J Clin Chem Clin Biochem. – 1992. – Vol 30. – P. 377–9, 7. Effect of hormone replacement therapy and tibolone on serum total homocysteine levels in postmenopausal women / Christodoulakos G.E [et al] // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. – 2004. – Vol 82. – P. 74–79, 8. Fetal homocysteine and birth weight are affected by maternal homocysteine before conception and throughout pregnancy / M.M. Murphy [et al.] // Clin Chem. – 2004. Vol. 50. P. 1406– 1412 9. Finkelstein, J. Methionine metabolism in mammals. Effect of age, diet, and hormones on three enzymes of the pathway in rat tissues / J. Finkelstein // Arch. Biochem. Biophys. – 1972. – Vol. 122. – P. 583–590 10. Genser, D. Relation of homocysteine, vitamin B12, and folate to coronary in-stent restenosis / D. Genser, H. Prachar, R. Hauer // Am. J. Cardiol. – 2002. – Vol. 89. – P. 495–499 11. Homocysteine and folate levels as risk factors for recurrent early pregnancy loss / W.L. Nelen [et al.] // Obstet Gynecol. – 2000. – Vol. 95. – P. 519-524, 12. Hyperhomocysteinemia induced by folic acid deficiency and methionine load—applications of a modified HPLC method / P. Durand [et al.]. – Clin Chim Acta. –1996. – Vol. 252, N 1. – P. 83-93 13. Increased plasma homocysteine after menopause / A.E. Hak [et al.] // Atherosclerosis. – 2000. – Vol. 149. – P. 163–168 14. Krijt, J. Measurement of homocysteine and other aminothiols in plasma: advantages of using tris(2-carboxyethyl)phosphine as reductant compared with tri-n-butylphosphine / J. Krijt, M. Vackovб, V. Kozich // Clin Chem. – 2001. – Vol. 47, N 10. – P. 1821-1828 15. Longitudinal vitamin and homocysteine levels in normal pregnancy / R.M. Cikot [et al.] // Br J Nutr. – 2001. – Vol. 85. – P. 49–58 16. Nelen, W.L. Hyperhomocysteinaemia and human reproduction / W.L. Nelen // Clin Chem Lab Med. – 2001. – Vol. 39, – P. 758-763, 17. Olszewski, A.J. Homocysteine content of lipoproteins in hypercholesterolemia / A.J. Olszewski, K.S. McCully // Atherosclerosis. – 1991. – Vol. 88. – P. 61–68 18. Oral estradiol decreases plasma homocysteine, vitamin B6, and albumin in postmenopausal women but does not change the whole-body homocysteine remethylation and transmethylation flux / R.G. Smolders [et al.] // J Clin Endocrinol Metab. – 2005. – Vol. 90, N 4. – P. 2218-2224, 19. Postmenopausal oral 17- b- estradiol continuously combined with dydrogesterone reduces fasting serum homocysteine levels / V. Mijatovic [et al.] // Fertil. Steril. – 1998. – Vol. 69. – P. 876–882, 20. Randomized, duble-blind, placebo-controlled study of the effects of raloxifene and conjugated equine estrogen on plasma homocysteine in healthy postmenopausal women / V. Mijativic [et al.] // Fertil. Steril. – 1998. – Vol. 70. – P. 1085–1090, 21. The effects of hormone replacement therapy and raloxifene on Creactive protein and homocysteine in healthy postmenopausal women: a randomized, controlled trial / B.W. Walsh [et al.] // J.Clin. Endocrinol. Metab.–2000.–Vol. 85.–P.214–218 22. The effects of sequentail three-monthly hormone replacement therapy on several cardiovescular risk estimators in postmenopausal women / M.J. Van der Mooren [et al.] // Fertil. Steril. – 1997. – Vol. 67 – P. 67–73 23. The pregnancy-related decrease in fasting plasma homocysteine is not explained by folic acid supplementation, hemodilution, or a decrease in albumin in longitudinal study / M.M. Murphy [et al.] // Am. J.Clin. Nutr. – 2002. – Vol. 76. – P. 614–619 24. Van der Mooren, M.J. Homocysteine and the role of sex hormones / M.J. Van der Mooren // ESGOI 2001. Diagnostic procedure and latest development in gynecologic and obstetric investigation // Genazzani A.R., Artini P.G. [eds.] CIC Edizioni Internationali, Rome, 2001. – P. 89–94 61 Поступила 29.10.08 Журнал ГрГМУ 2008 № 4 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ УДК 616.441:618.2 ВЛИЯНИЕ ПАТОЛОГИИ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ НА ТЕЧЕНИЕ БЕРЕМЕННОСТИ Н.А. Ляхнович Кафедра акушерства и гинекологии УО «Гродненский государственный медицинский университет» Проводится анализ литературных данных о влиянии заболеваний щитовидной железы на течение беременности и развитие плода и новорожденного. Предполагается, что дефицит йода и связанная с ним патология щитовидной железы могут существенно влиять на репродуктивную функцию женщин, осложнять течение беременности и родов, приводить к формированию пороков развития, увеличивать частоту невынашивания беременности и перинатальной и детской смертности. Ключевые слова: щитовидная железа, беременность, тиреоидные гормоны, дефицит йода. The analysis of literature data on the impact of thyroid diseases on the course of pregnancy and the development of fetus and neonate is being carried out. It is suggested that iodine deficiency and associated thyroid pathology can affect the female reproductive function essentially, complicate the course of pregnancy and labour, result in malformations, increase miscarriage rate and perinatal and children mortality. Key words: thyroid gland, pregnancy, thyroid hormone, iodine deficiency. ЛЯХНОВИЧ Наталья Анатольевна – преподаватель-стажер кафедры акушерства и гинекологии УО «Гродненский государственный медицинский университет». Закончила клиническую ординатуру в 2008 г. Занимается изучением влияния патологии щитовидной железы на течение беременности и послеродового периода. e-mail: smolei_natalia@mail.ru Актуальность Щитовидная железа (ЩЖ) является одним из важнейших звеньев нейроэндокринной системы. Ее функциональное состояние оказывает существенное влияние на репродуктивную функцию. Подтверждением наличия тесной связи тиреоидной и репродуктивной систем является изменение функции ЩЖ во время беременности и лактации [7]. Высокая распространенность эндокринной патологии, тенденция к дальнейшему увеличению заболеваемости у женщин фертильного возраста, связанные с этим неблагоприятные исходы для самой женщины и ее потомства имеют большое медико-социальное значение. Известно, что эндокринная система матери оказывает существенное влияние на рост, развитие плода и ребенка после рождения. Эндокринная патология матери может сопровождаться нарушением взаимоотношений в системе мать–плацента–плод–новорожденный. Чаще всего это связано с дисгормоногенезом у беременной, который увеличивает вероятность возникновения нарушений формирования и дифференцировки органов и тканей, становления их функций и нейроэндокринного уровня регуляции у плода и новорожденного. Результаты исследований свидетельствуют также о высоком риске развития нарушений состояния здоровья и в последующие годы жизни у детей, матери которых страдают эндокринной патологией [3]. В связи с этим необходимо наблюдение за женщинами репродуктивного возраста с тиреоидной патологией, своевременная коррекция эндокринного статуса с целью предотвращения развития осложнений [3]. Наиболее распространенной эндокринной патологией являются йоддефицитные заболевания, к развитию которых приводит недостаток йода в окружающей среде. Известно, что в мире более 1 млрд. человек проживают в районах с йодным дефицитом [4]. Заболевания ЩЖ, сопровождающиеся нарушением ее функции, часто ведут к расстройствам менструального цикла, снижению фертильности. У женщин с патологией ЩЖ существует большая вероятность развития осложнений беременности и родов: ранних токсикозов, гестоза, внутриутробной гипоксии плода, угрозы прерывания беременности, преждевременных родов, дискоординированной родовой деятельности [4]. Биосинтез тиреоидных гормонов Синтез тиреоидных гормонов осуществляется в фолликулах, которые представляют собой функциональную и морфологическую единицу ЩЖ. Фолликулы образуют дольки, отделенные друг от друга соединительной тканью. Полость каждого фолликула заполнена коллоидом, состоящим, в основном, из тироглобулина – гликопротеида. Процесс биосинтеза тиреоидных гормонов можно разделить на 4 стадии: 1. Включение йода в ЩЖ. Йод в виде органических и неорганических соединений поступает в желудочно-кишечный тракт с пищей и питьевой водой и всасывается в кишечнике в форме йодидов. Йодиды с током крови достигают ЩЖ, ткань которой обладает уникальной способностью захватывать и концентрировать йодид. Следует отме- 62 Журнал ГрГМУ 2008 № 4 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ тить, что, наряду со ЩЖ, способностью концентрировать йод обладают также слюнные железы, слизистая желудка и молочные железы. Последние, в свою очередь, могут накапливать йод в 10 раз более активно по сравнению со ЩЖ. 2. Органификация йода. При помощи фермента пероксидазы и перекиси водорода захваченный йодид окисляется до активной формы. Активированный таким образом йодид способен йодировать молекулу тирозина с образованием монойодтирозина (МИТ) или дийодтирозина (ДИТ). При помощи этой пероксидазной системы ЩЖ использует каждый поступающий в нее атом йода и препятствует возвращению йодида в кровяное русло. 3. Процесс конденсации. МИТ и ДИТ под влиянием окислительных ферментов конденсируются с образованием биологически активных тиреоидных гормонов: трийодтиронина (Т3) и тироксина (Т4). Если происходит конденсирование между субъединицами МИТ и ДИТ, образуется Т3, при конденсации двух субъединиц ДИТ образуется Т4. 4. Высвобождение гормонов ЩЖ. При снижении уровня тиреоидных гормонов в сыворотке крови высвобождается тиреотропный гормон (ТТГ), под действием которого происходит гидролиз тироглобулина и образуются Т3 и Т4. Поступившие в кровоток Т3 и Т4 связываются с белками сыворотки крови, осуществляющими транспортную функцию. Одним из ведущих транспортных белков является тироксинсвязывающий глобулин (ТСГ), который связывает и транспортирует 75 % Т4 и 85 % Т3, при этом ТСГ более крепко связывает Т4, в то время как связь с Т3 в 4-5 раз слабее. Роль белков, связывающих тиреоидные гормоны, в организме велика. Они связывают избыточное количество этих гормонов, ограничивая в строгих пределах фракцию свободных гормонов, и, тем самым, с одной стороны, предупреждают потерю их через выделительную систему, а с другой – регулируют скорость доставки тиреоидных гормонов на периферию, где они оказывают основное метаболическое действие. Среди тиреоидных гормонов наибольшее биологическое значение имеют Т3 и Т4, причем, Т3 активнее Т4 в 4-5 раз. Основная роль Т4 в организме заключается в том, что он является своего рода источником или, правильнее, прогормоном Т3. В процессе монодейодирования Т4 конвертируется как в Т3, так и в обратный, реверсивный Т3, являющийся биологически неактивным гормоном [1]. Роль гормонов щитовидной железы на этапе внутриутробного развития плода Тиреоидные гормоны являются важнейшими регуляторами формирования и созревания головного мозга плода на этапе внутриутробного развития. Никакие другие гормоны подобный эффект не дают. Только материнскими гормонами ЩЖ обеспечивается полноценная анатомо-морфологическая закладка основных компонентов центральной нервной системы в I триместре беременности (коры, подкорковых ядер, мозолистого тела, полосатого тела, субарахноидальных путей), формирование улитки слухового анализатора, глаз, лицевого скелета, легочной ткани [4]. Декомпенсированное течение заболеваний ЩЖ в I триместре беременности увеличивает риск возникновения врожденных аномалий развития, а в более поздние сроки – риск рождения ребенка с внутриутробной гипотрофией, гидроцефалией или в асфиксии. Трансплацентарный перенос тиреоблокирующих антител у женщин с хроническим аутоиммунным тиреоидитом, высокие дозы таких препаратов, как пропилтиоурацил или мерказолил могут угнетать функцию ЩЖ новорожденного, приводя к формированию у него клинической картины гипотиреоза различной степени выраженности. Наоборот, трансплацентарное влияние тиреостимулирующих антител приводит к риску развития неонатального тиреотоксикоза у детей. В некоторых случаях возможно проникновение к плоду как блокирующих, так и стимулирующих антител, что может давать полиморфную клиническую картину у новорожденного, меняющуюся с течением времени [3]. Функциональное состояние щитовидной железы во время беременности На фоне беременности весь метаболизм в организме, в том числе, и функция ЩЖ, изменяется для обеспечения возрастающих потребностей развивающегося плода. Изменение функционирования ЩЖ происходит уже с первых недель беременности и проявляется увеличением ее размеров и продукции тиреоидных гормонов на 30-50 %. Такое состояние расценивается как физиологический гипертиреоз. Наиболее мощным стимулятором ЩЖ в первой половине беременности является хорионический гонадотропин (ХГ), сходный по своей структуре с ТТГ за счет общей -субъединицы и в больших количествах способный оказывать ТТГ-подобное действие. Увеличение продукции тиреоидных гормонов по механизму отрицательной обратной связи обусловливает подавление продукции ТТГ, который в норме в первой половине беременности снижен у 20 % женщин. При многоплодной беременности, когда уровень ХГ в крови повышен значительно, продукция ТТГ подавляется в 100 % случаев. Далее, по мере увеличения срока беременности, происходит снижение количества ХГ, и уровень ТТГ возвращается к нормальным значениям, в то время как уровень тиреоидных гормонов остается повышенным до конца беременности и снижается непосредственно перед родами [8]. На фоне развивающейся беременности происходит также увеличение продукции эстрогенов. Они стимулируют образование в печени ТСГ [8], уровень которого на 16-20-й неделе беременности удваивается. Это приводит к связыванию дополнительного количества свободных тиреоидных гормонов [4]. Кроме того, ТСГ в повышенном количестве связывается с сиаловыми кислотами, что значительно снижает его клиренс [8]. Повышение уровня ТСГ вместе с повышением объема циркулирующей плазмы, которое происходит на протяжении всей беременности, вплоть до родов, приводит к некоторому увеличению уровня общего Т4 и снижению уровня свободного, биологически активного гормона. Снижение уровня свободного Т4, 63 Журнал ГрГМУ 2008 № 4 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ в свою очередь, сопровождается увеличением уровня ТТГ и дополнительной стимуляцией щитовидной железы. При достаточном количестве основного субстрата для синтеза тиреоидных гормонов, т.е. йода, эти изменения легко компенсируются и уровень свободного Т4 остается неизменным. При дефиците йода уровень свободного тироксина остается сниженным на 10-15 % от такового вне беременности. Одним из компенсаторных механизмов относительной гипотироксинемии является увеличение синтеза биологически более активного Т3 и таким образом повышается отношение Т3 / Т4 [4]. В норме у всех беременных женщин уровень общих тиреоидных гормонов (связанных + свободных) повышен главным образом за счет связанных, тогда как количество свободных фракций Т3 и Т4 в кровотоке сохраняется на нормальном уровне. Физиологический смысл этого феномена заключается, возможно, в том, что в организме беременной создается дополнительный резерв тиреоидных гормонов [8]. Еще одним фактором, усугубляющим йоддефицитное состояние во время беременности, является увеличение объема почечного кровотока и гломерулярной фильтрации, что приводит к увеличению почечного клиренса йода. Кроме того, поступающий в организм матери йод используется для синтеза тиреоидных гормонов у плода, которые ему абсолютно необходимы для адекватного формирования центральной нервной системы, скелета, а, фактически для обеспечения синтеза белка практически в любой клетке. Закладка ЩЖ у плода происходит на 4-5-й неделе внутриутробного развития, на 10-12-й неделе она приобретает способность накапливать йод и синтезировать йодтиронины, а к 16-17-й неделе ЩЖ плода полностью дифференцирована и активно функционирует [4]. Во второй половине беременности дополнительным фактором гиперстимуляции ЩЖ является изменение метаболизма тиреоидных гормонов, обусловленное формированием и функционированием плаценты. По современным представлениям через плаценту легко проникает йод, тиреотропин-рилизинг-гормон, и совсем не проникает ТТГ. Плацента проницаема для ограниченного количества Т3 и Т4 [2]. Функционирование фетоплацентарного комплекса во время беременности приводит к отвлечению на себя части гормонов ЩЖ и йода. В плаценте функционируют дейодиназы – ферменты, которые превращают активные тиреоидные гормоны в биологически неактивные метаболиты. Наибольшей активностью обладает 5-дейодиназа 3-го типа (D3), катализирующая дейодирование Т4 матери до реверсивного Т3 (рТ3), и трансформацию Т3 в дийодтирозин (Т2). Высвобождающийся в этой реакции йод может переноситься к плоду и использоваться для синтеза его тиреоидных гормонов. Следовательно, активное дейодирование тиреоидных гормонов матери и дополнительная потеря йода служат косвенным стимулятором гормонпродуцирующей функции ЩЖ [8]. Значимость определения тиреоидных гормонов во время беременности Тиреоидные гормоны на этапе внутриутробного развития являются важнейшими регуляторами формирования и созревания головного мозга будущего ребенка. В I триместре беременности на стадии эмбриональной жизни полноценная анатомоморфологическая закладка ЦНС обеспечивается гормонами материнской ЩЖ, а последующее фетальное развитие ткани мозга и процессы миелинизации компонентов межнейрональных связей зависят от гормональной активности ЩЖ плода. Определяющим фактором для успешного протекания обеих фаз пренатальной жизни и раннего постнатального периода является достаточное обеспечение организма матери физиологическими количествами йода [6]. По рекомендации ВОЗ, пищевая суточная потребность в йоде составляет у взрослых 150 мкг и у беременных и кормящих женщин 200 мкг [5]. Итак, ЩЖ во время беременности находится в состоянии физиологического гипертиреоза, и продукция общих тиреоидных гормонов всегда повышена. Поэтому при оценке функции ЩЖ во время беременности определение уровня общих Т3 и Т4 является неинформативным. В свою очередь, уровень свободного Т4 в I триместре беременности, как правило, находится на верхней границе нормы, и лишь у 19% женщин с подавленным ТТГ превышает верхнюю границу нормы. Уровень свободного Т3 меняется однонаправленно с уровнем свободного Т4, но повышенным оказывается реже. Физиологическое подавление уровня ТТГ в сочетании с повышением уровня свободного Т4 иногда обозначается как транзиторный гестационный гипертиреоз. По мере увеличения срока беременности уровень свободного Т4 постепенно снижается и к концу беременности часто оказывается на нижней границе нормы. Это связано со значительным увеличением тироксинсвязывающей активности плазмы. Для диагностики аутоиммунной патологии ЩЖ целесообразно исследовать антитела к тиреоидной пероксидазе (АТ-ТПО), поскольку изолированное носительство антител к тиреоглобулину встречается редко и имеет меньшее диагностическое значение. Носительство АТ-ТПО – распространенный феномен, не всегда имеющий патологическое значение. У 50% женщин – носительниц АТ-ТПО, развивается послеродовой тиреоидит [8]. Влияние йоддефицитных заболеваний на течение беременности По определению ВОЗ, йоддефицитными заболеваниями являются все патологические состояния, развивающиеся в популяции вследствие йодного дефицита, которые могут быть предотвращены при нормализации потребления йода. Беременность является наиболее мощным фактором, потенцирующим влияние дефицита йода на организм матери и плода. Все перечисленные выше механизмы стимуляции ЩЖ во время беременности носят физиологический характер, обеспечивая адаптацию эндокринной системы женщины к бе- 64 Журнал ГрГМУ 2008 № 4 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ременности. Снижение поступления йода во время беременности (и даже до нее) приводит к хронической стимуляции ЩЖ, относительной гипотироксинемии и формированию зоба как у матери, так и у плода. Важно отметить, что под относительной гестационной гипотироксинемией подразумевают феномен, при котором уровень свободного Т4 у беременной не достигает должного для этого физиологического состояния, но при этом сохраняется в пределах нормы для здоровых небеременных женщин. Расценить это как признаки легкой гипотироксинемии позволяют следующие факты: во-первых, именно у женщин с низким уровнем тироксина чаще рождаются дети с легкими психомоторными нарушениями; во-вторых, именно у этих женщин имеется высокий индекс осложнений беременности, характерных для гипотиреоидных больных (спонтанные аборты, преждевременные роды, перинатальная смертность, врожденные пороки развития, осложнения в родах). Наиболее явным проявлением йодного дефицита и недостаточного поступления йода в организм является эутиреоидный диффузный (нетоксический) зоб – диффузное увеличение ЩЖ без нарушения ее функции. Для обозначения зоба, вызванного йодным дефицитом, используется также термин «эндемический зоб». Увеличение ЩЖ при йодном дефиците является компенсаторной реакцией для обеспечения синтеза достаточного количества тиреоидных гормонов в условиях недостатка йода. Вторым наиболее частым проявлением йодного дефицита у взрослых является развитие узлового зоба. Обычно вначале узловой зоб не обусловлен изменением функции ЩЖ. Тем не менее, в условиях резкого увеличения поступления йода в организм (например, при приеме некоторых йодсодержащих препаратов) это может привести к развитию йод-индуцированного тиреотоксикоза. Кроме того, в условиях йодного дефицита клетки ЩЖ могут приобретать частичную или полную автономию от регулирующего влияния ТТГ, что приводит к формированию функциональной автономии в железе, а в дальнейшем – к развитию тиреотоксикоза. Как правило, автономные узлы в ЩЖ и йод-индуцированный тиреотоксикоз встречаются у людей в возрасте старше 50 лет. При крайней степени йодного дефицита может развиться гипотиреоз, обусловленный выраженной нехваткой в организме тиреоидных гормонов. Дефицит йода, кроме увеличения ЩЖ, приводит к ряду других патологических состояний. Спектр йоддефицитных заболеваний широк и зависит от того, в каком периоде жизни имеется воздействие недостатка йода на организм. Наличие недостатка йода в период беременности и эмбрионального развития способствует высокой частоте спонтанных абортов, особенно в I триместре, высокой перинатальной и детской смертности, врожденным порокам развития, врожденному гипотиреозу с отставанием в физическом и умственном развитии. В зрелом возрасте дефицит йода обусловливает различной степени увеличения ЩЖ, снижение физической и умственной работоспособности, симптомы субклинического и клинического гипотиреоза, нарушение менструального цикла и репродуктивной функции (бесплодие, невынашивание беременности, преждевременные роды). Особенно опасен дефицит йода при беременности, когда недостаточное поступление его в организм еще больше усугубляется возрастающими потребностями в нем ЩЖ как матери, так и ребенка. В таких условиях высок риск выкидышей, врожденных аномалий плода, а у родившихся детей – гипотиреоза и умственной отсталости. В эмбриональном периоде развития тиреоидные гормоны обеспечивают процессы нейрогенеза, миграции нейроцитов, дифференцировку улитки, т.е. формируются слух и те церебральные структуры, которые отвечают за моторные функции человека. В регионах с выраженным дефицитом йода преобладает неврологический кретинизм, характеризующийся, помимо значительного дефекта интеллектуального развития, сенсоневральной глухотой, немотой и тяжелыми моторными нарушениями. Менее выраженный дефицит гормонов в этот период приводит к развитию более легких психомоторных нарушений, тугоухости и дизартрии (неврологический субкретинизм). Но даже легкий дефицит тиреоидных гормонов, не вызывая серьезных ментальных нарушений, все же может помешать реализации генетического уровня интеллектуальных возможностей ребенка [8]. Таким образом, определение уровня тиреоидных гормонов в сыворотке крови беременных с патологией ЩЖ является качественным и количественным показателем функционирования всей эндокринной системы как матери, так и плода. Своевременная диагностика и лечение тиреоидной патологии приводит к значительному снижению частоты осложнений беременности и родов, а, следовательно, к улучшению процесса вынашивания беременности и рождению физически и интеллектуально здорового ребенка. Литература 1. Балаболкин, М.И. Эндокринология: учебное пособие / М.И. Балаболкин. – М.: Медицина, 1989. – 416 с. 2. Влияние йоддефицита на уровень тиреоидных гормонов в сыворотке крови беременных женщин и в плаценте / Л.А. Донченко [и др.] // Российский вестник акушера-гинеколога. – 2003. – №2. – С. 55-57. 3. Динамическое наблюдение за детьми, родившимися у матерей с различной эндокринной патологией / В.И. Краснопольский [и др.] // Российский вестник акушера-гинеколога. – 2005. – №1. – С. 74-80. 4. Йоддефицитные заболевания и беременность / Е.А. Бутова [и др.] // Российский вестник акушера-гинеколога. – 2004. – №1. – С. 12-17. 5. Профилактика и лечение тиреоидной патологии во время беременности / Т.М. Варламова [и др.] // Акушерство и гинекология. – 2002. – №3. – С. 57-58. 6. Роль йодного обеспечения в неонатальной адаптации тиреоидной системы / Э.П. Касаткина [и др.] // Проблемы эндокринологии. – 2001. – №3. – С. 10-15. 7. Сандухадзе, И.Н. Беременность и роды у женщин с гипотиреозом / И.Н. Сандухадзе // Акушерство и гинекология. – 2005. – №5. – С. 42-44. 8. Сидорова, И.С. Беременность и эндокринная патология / И.С. Сидорова. – М.: Практическая медицина, 2007. – 51 с. 65 Поступила 10.06.08 Журнал ГрГМУ 2008 № 4 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ УДК 618.14-002.–073 ПРИМЕНЕНИЕ ВЕГЕТАТИВНОГО РЕЗОНАНСНОГО ТЕСТА В ДИАГНОСТИКЕ ВНУТРЕННЕГО ЭНДОМЕТРИОЗА ТЕЛА МАТКИ М.И. Паламарчук, Т.Ю. Егорова, к.м.н., доцент Кафедра акушерства и гинекологии УО «Гродненский государственный медицинский университет» В работе представлены результаты клинических исследований метода электропунктурной диагностики по вегетативному резонансному тесту в выявлении внутреннего эндометриоза тела матки и дана оценка его диагностической эффективности. Методом электропунктурной диагностики по вегетативному резонансному тесту обследована 101 женщина в возрасте от 28 до 54 лет, страдающих объемными образованиями тела матки, по поводу которого они были подвергнуты оперативным вмешательствам. Диагноз внутреннего эндометриоза тела матки методом электропунктурного вегетативного резонансного теста установлен у 43 из 46 пациенток с клиническим диагнозом аденомиоз. Ложноотрицательные результаты были получены у 3 обследуемых. Заключение: «внутреннего эндометриоза тела матки нет» методом электропунктурного вегетативного резонансного теста было сделано у 48 из 55 больных, у которых при оперативном вмешательстве аденомиоз не был выявлен. Ложноположительные результаты наблюдались в 7 случаях. Таким образом, диагностическая значимость исследования составляет: чувствительность – 93,5%, специфичность – 87,3% и общая точность теста – 90,1,%. Сделан вывод, что электропунктурный вегетативный резонансный тест – простой, безопасный и высокоэффективный метод, позволяющий проводить диагностику и дифференциальную диагностику внутреннего эндометриоза тела матки. Ключевые слова: внутренний эндометриоз тела матки, диагностика, вегетативный резонансный тест. The article shows the findings of clinical assessments of the electropunctural diagnosis method by the vegetative resonance test aimed at the determination of the uterus body internal endometriosis and estimates its diagnostic efficacy. 101 women aged 28-54 years suffering from a gross neoplasm of the uterus body for which they had undergone operative intervention were examined by the electropunctural diagnosis method according to the vegetative resonance test. The diagnosis of the uterus body internal endometriosis was made by the method of electropunctural vegetative resonance test in 43 out of 46 patients with clinical diagnosis of adenomiosis. Pseudonegative findings were obtained in 3 surveyed patients. Conclusion: the diagnosis “there is no uterus body internal endometriosis” was made by the method of electropunctural vegetative resonance test in 48 out of 55 patients in whom adenomiosis had not been revealed during the operative intervention. Pseudonegative findings were noted in 7 cases. Thus, diagnostic significance of the study is as follows: sensitivity – 93,5%, specificity – 87,3% and general accuracy of the test – 90,1%. The conclusion was made that electropunctural vegetative resonance test is a simple, safe and highly effective method giving an opportunity to make both diagnosis and differential diagnosis of the uterus body internal endometriosis. Key words: uterus body internal endometriosis, diagnostics, vegetative resonance test. Внутренний эндометриоз тела матки (аденомиоз, внутренний генитальный эндометриоз) является наиболее частым проявлением генитального эндометриоза. Среди всех поражений эндометриозом половых органов частота аденомиоза достигает 70-90% [9]. Внутренний эндометриоз матки представляет собой доброкачественный патологический процесс, характеризующийся появлением в миометрии эпителиальных (железистых) и стромальных элементов, имеющих эндометриальное происхождение. Аденомиоз локализуется в мышечном слое матки, и поэтому другое его название – внутренний генитальный эндометриоз. Эндометриоз тела матки чаще всего встречается у женщин репродуктивного возраста (25-40 лет), но нередко и в возрасте 40-50 лет, особенно в соче- тании с миомой матки. Точная популяционная частота его неизвестна. Б.И.Железнов и А.Н.Стрижаков обнаружили внутренний эндометриоз у 14% женщин, подвергшихся гистерэктомии, R.Shaw – у 15%, J.Berek и соавт. – у 27%, S.Markham – у 31% [13, 15, 16]. В его возникновении немалую роль играют патологические роды, аборты, диагностические выскабливания полости матки и другие внутриматочные вмешательства, воспалительные процессы. Патологические роды и аборты, сопровождающиеся воспалительными процессами, приводят к морфологической и метаболической дезорганизации эндометрия и прилегающего к нему миометрия, нарушению функциональных связей в системе гипофиз – матка – яичники и последующему расстройству созревания фолликулов и процесса ову- 66 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Журнал ГрГМУ 2008 № 4 ляции. В связи с этим в эндометрии часто возникают гиперпластические процессы, по поводу которых выполняются диагностические выскабливания, при которых нередко нарушаются соединительно-тканная основа базального слоя эндометрия и прилегающие мышечные элементы (защитная зона). При этом жизнеспособные клетки эндометрия могут проникать в миометрий и приживаться в нем. Диагностика внутреннего эндометриоза представляет определенные трудности. Для его выявления используют различные методы исследования (гистеросальпингография, гистероскопия, компьютерная томография, УЗИ). При этом необходимо отметить, что гистерография и гистероскопия являются инвазивными процедурами [4,8]. К недостаткам компьютерной томографии следует отнести ее низкую пропускную способность и высокую стоимость аппаратуры [3]. По мнению Atri M. и соавт., до операции (в радикальном объеме) диагноз аденомиоз выставляется лишь в 10-20% случаев [12]. В амбулаторных условиях диагностика внутреннего эндометриоза еще ниже и, по данным Рухляда Н.Н., составляет 1,6% [7]. Недостаточная чувствительность методов исследования, сложность дифференциальной диагностики и, в меньшей степени, наличие диагностически негативных форм аденомиоза приводит к тому, что в 85-93% аденомиоз является послеоперационным, а, точнее, гистологическим диагнозом [6,14]. Таким образом, дооперационное выявление внутреннего генитального эндометриоза до настоящего времени представляет собой сложную задачу и возможно лишь при применении инвазивных методов исследования, позволяющих провести морфологическое исследование патологического материала, что является «золотым стандартом» диагностики аденомиоза [2]. Актуальным остается поиск других диагностических методов, более безопасных и менее травматичных, обладающих при этом высокой диагностической эффективностью. Таким требованиям могут соответствовать метод электропунктурной диагностики по вегетативному резонансному тесту (ЭПД по ВРТ) [11]. Известно, что данные методы позволяют целенаправленно обследовать пациента с высокой достоверностью и минимальными затратами. Проведенные нами исследования по диагностике методом ЭПД по ВРТ ряда заболеваний женской половой сферы (кисты яичников, миома матки и воспалительные процессы придатков матки) показали совпадение с клиническими диагнозами в 96,2% случаев [5]. Диагностика методом ВРТ заключается в явлении резонанса, возникающем в организме исследуемого при предъявлении определенного спектра частот извне, соответствующих определенному патологическому процессу. При наличии аналогичного спектра частот в организме пациента это проявляется в изменении кожного сопротивления, что фиксируется прибором для ЭПД. Это позволяет проводить диагностику и дифференциальную диагностику скрыто протекающих, стертых форм заболевания, в том числе, таких, как внутренний генитальный эндометриоз. Для диагностики в ЭПД по ВРТ используются нозоды и органные препараты. В качестве исходного материала для их приготовления служат, соответственно, «продукты» болезней (кровь, лимфа, секрет желез, ткани пораженных органов и др.) и ткань здоровых органов. Сегодня нозоды и органные препараты представлены в виде т.н. «информационных аналогов диагностических маркеров», находящихся в диагностических тест-кассетах или в медикаментозном селекторе приборов для ЭПД. «Информационные аналоги диагностических маркеров» – это электронные копии спектрально-волновых характеристик органопрепаратов, гомеопатии, нозодов и т.д. Данных о диагностике внутреннего эндометриоза тела матки методом ЭПД по ВРТ в доступной литературе не найдено, что и определяло актуальность проводимых исследований. Цель исследования – определить диагностическую значимость электропунктурной диагностики по вегетативному резонансному тесту в выявлении внутреннего эндометриоза тела матки. Материалы и методы исследования Проведено рандомизированное контролируемое исследование больных, страдающих объемными образованиями тела матки, по поводу которого они были подвергнуты оперативным вмешательствам. Методом ЭПД по ВРТ обследована 101 женщина в возрасте от 28 до 54 лет. Все пациентки находились на стационарном лечении в гинекологическом отделении ГУ «Центральная городская клиническая больница» г. Гродно. Критерием включения в исследование являлось наличие объемного образования тела матки, требующего оперативной коррекции. Из группы обследованных исключены больные, которые отказались от лечебно-диагностических манипуляций или объем оперативного вмешательства не позволил исключить или подтвердить диагноз внутреннего эндометриоза тела матки. Клинический диагноз внутреннего генитального эндометриоза устанавливался путем морфологического исследования патологического образования тела матки. Методом ЭПД по ВРТ больные исследовались перед проведением операций, без знакомства с медицинской документацией и данных других методов обследования. У всех пациенток было получено добровольное информированное согласие на проведение исследования. Для ЭПД по ВРТ использовался аппарат СВН-1. Для определения резонанса на нозоды и органные препараты применялись микрорезонансные контуры, предложенные украинским ученым Сарчуком В.Н. и диагностические кассеты производства «ИМЕДИС» г. Москва [1, 10]. При диагностике методом ЭПД по ВРТ у всех пациенток определялся гинекологический статус. По результатам обследования выставлялся электропунктурный диагноз, который по завершении 67 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Журнал ГрГМУ 2008 № 4 всего исследования сверялся по истории болезни с клиническим диагнозом. По результатам окончательно установленного клинического диагноза все обследуемые были разделены на две группы: основную и группу сравнения. Первую группу составили 46 женщин с аденомиозом, вторую группу – 55 пациенток с миомой матки. Диагностическая эффективность метода определялась согласно критериям доказательной медицины (чувствительность, специфичность, точность и т.д.). Статистическая обработка проводилась с использованием непараметрической статистики (медиана (Ме), 25% и 75% процентили). Доверительный интервал (ДИ) был принят за 95%. Оценка различия долей проводилась с использованием углового преобразователя Фишера, двухсторонний критерий. Различия считались достоверными при р<0,05. Результаты исследования и обсуждение Возраст обследуемых колебался от 28 до 53 лет, составляя в среднем 43,3+8,9 года в 1-й группе и от 28 до 54 лет при среднем возрасте – 44,0+9,1года во 2-й группе. Средний возраст наступления менархе у больных в 1-й группе варьировал от 12 до 17 лет, составляя в среднем 13,7+1,3 года, у пациенток 2-й группы – от 11 до 17 лет (в среднем 12,6+1,2 года), менструации у большинства обследуемых обеих групп установились сразу. Длительность менструального цикла до заболевания в среднем составляла 27,0+1,5 дня (колебания от 21 до 30 дней) и 27,3+1,6 день (колебания от 24 до 35 дней) в основной и контрольной группах, соответственно. Продолжительность менструаций у большей части больных с эндометриозом – 36 (78%; ДИ 6690%) составила 5-7 дней, во 2-й группе таких женщин выявлено 29 (53%; ДИ 39-66%; р<0,05). Особенностями репродуктивного анамнеза обследуемых, страдающих аденомиозом, явилось большое количество абортов – у 34 (74%; ДИ 6187%) пациенток и большое количество родов – у 42 (91%; ДИ 83-99%) женщин, только у 4 (9%; ДИ 0-17%) пациенток родов не было. Самопроизвольные выкидыши в анамнезе были у 11 (24%; ДИ 1136%) больных. У многих обследуемых 2-й группы – 35 (64%; ДИ 51-77%) в анамнезе было искусственное прерывания беременности, у 22 (40%; ДИ 27-53%) из них – 2-3 аборта и более. Рожали 48 (87%; ДИ 78-96%) женщин 2-й группы, у 7 (13%; ДИ 4-22%) больных родов не было. Из перенесенных гинекологических заболеваний в основной и контрольной группах обследуемых преобладали: воспалительные заболевания матки и придатков (70%; ДИ 56-83% и 51%; ДИ 37-64%; р<0,05), эрозия шейки матки (52%; ДИ 3766% и 56%; ДИ 42-69%), дисфункциональные маточные кровотечения (26%; ДИ 13-39% и 33%; ДИ 20-46 %), кисты яичников (24%; ДИ 20-45% и 13%; ДИ 4-22 %; р<0,05), соответственно. 20 (44%; ДИ 29-58%) пациенток из группы больных с аденомиозом и 22 (40%; ДИ 27-53%) женщин 2-й группы в анамнезе имели оперативные вмешательства на гениталиях по поводу внематочной беременности, апоплексии яичника, перекрута кисты яичника и другой патологии. У 38 (83%; ДИ 72-94%) пациенток, страдающих внутренним эндометриозом тела матки, в анамнезе были указания на большое число перенесенных и сопутствующих заболеваний (детские инфекции, ОРВ, ангина), 24 (52%; ДИ 37-68%) имели хронический гастрит, холецистит, у 16 (35%; ДИ 24-49%) обследуемых выявлены обменно-эндокринные нарушения (ожирение I-III степени, сахарный диабет), а также артериальная гипертония, нейроциркуляторная дистония, каждая четвертая (28%; ДИ 1541%) больная перенесла бронхит, пневмонию. Указания на заболевания почек и мочевого пузыря были у 14 (30%; ДИ 16-43%) обследуемых. Из перенесенных экстрагенитальных заболеваний наиболее часто в группе женщин с миомами матки встречались острые респираторные заболевания – 46 (84%; ДИ 74-94%) пациенток и детские инфекции – 38 (69%; ДИ 56-81%) больных. На болезни желудочно-кишечного тракта жаловались 26 (47%; ДИ 33-60%) женщин, на заболевания печени и желчевыводящих путей – 12 (22%; ДИ 1133%). О перенесенных болезнях органов дыхания упоминали 16 (29%; ДИ 17-41%) пациенток, заболеваниях мочевыводящих путей –12 (22%; ДИ 1133%) обследуемых. До поступления в отделение 12 (26%; ДИ 1339%) женщин с внутренним генитальным эндометриозом и 11 (20%; ДИ 9-31%) пациенток 2-й группы получали длительное консервативное лечение, включающее физиотерапевтические методы воздействия, антибактериальную и противовоспалительную терапию. Из них 12 (26%; ДИ 13-39%) обследуемых 1-й группы и 8 (15%; ДИ 5-24%) 2-й группы в течение 6-12 месяцев получали гормональную терапию: норколут, 17-ОПК, депо-провера, прогестерон, дюфастон, клостилбегит, марвелон и др. На стационарном лечении ранее находилось, соответственно, 27 (59%; ДИ 44-73%) и 20 (36%; ДИ 23-49%; р<0,05) больных, в т.ч. 13 (28%; ДИ 15-41%) и 13 (23%; ДИ 11-34%) женщин многократно. Продолжительность наблюдения за пациентками до поступления в гинекологическое отделение и настоящего обследования была почти одинаковой и достаточно длительной, составляя в группе больных с аденомиозом от 3 до 15 лет (в среднем 6,3+1,4 года), в контрольной группе – от 6 месяцев до 14 лет (в среднем 5,4+0,8 года). Жалобы обследуемых 1-й группы носили следующий характер: преобладали разнообразные боли внизу живота и в пояснице (87%; ДИ 77-97%), обильные, со сгустками и длительные месячные (83%; ДИ 72-94%), болезненное протекание месячного цикла (61%; ДИ 46-75%), перименструальные мажущие кровянистые выделения из половых путей (41%; ДИ 26-55%), диспареуния (37%; ДИ 2351%). У больных 2-й группы чаще всего отмечались ноющие боли внизу живота, не связанные с менструацией (75%; ДИ 63-86%), боли в области поясницы и крестца (58%; ДИ 45-71%), альгоменорея 68 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Журнал ГрГМУ 2008 № 4 (51%; ДИ 37-64%), полименорея (42%; ДИ 29-55%; р<0,001), кровянистые выделения в скудном количестве из половых путей до и после менструации (35%; ДИ 22-48%), дискомфорт и боли при интимной близости (7%; ДИ 0,5-14%; р<0,001). Другие нарушения функций смежных органов (запоры, тенезмы, затруднение или учащение дефекации и мочеиспускания) имели место у 10 (22%; ДИ 1034%) женщин с внутренним эндометриозом тела матки 22 (40%; ДИ 27-53%; р<0,05) пациенток контрольной группы. После полного клинико-инструментального обследования перед операцией, соответственно, в 1-й и 2-й группах больных, установлены следующие диагнозы: миома матки у 46 (100%) и 55 (100%) пациенток, кистомы яичников выявлены в 11 (24%; ДИ 11-36%) и 10 (18%; ДИ 8-28%) случаях, хронический сальпингоофорит установлен у 15 (33%; ДИ 19-47%) и 5 (9%; ДИ 1-17%; р<0,001) женщин. Увеличение размеров матки, соответствующих 10-12 недель беременности, а также отсутствие эффекта от проводимого консервативного лечения явились основными показаниями к оперативному вмешательству. В результате оперативного вмешательства и гистологического исследования удаленных тканей в группе больных аденомиозом миома матки диагностирована у 37 (80%; ДИ 68-92%) пациенток, спаечный процесс выявлен у 12 (26%; ДИ 13-39%) обследуемых, кистома яичников – у 11 (24%; ДИ 11-36%), хронический сальпингоофорит – у 10 (22%; ДИ 10-34%). Локализации патологических очагов у пациенток с внутренним генитальным эндометриозом была следующей: тело матки – 46 (100%), эндометриоз яичников – 12 (26%; ДИ 13-39%), ретроцервикальный эндометриоз – 9 (20%; ДИ 8-32%), маточных труб – 3 (7%; ДИ 0-14%), шейки матки – 2 (4%; ДИ 0-10%). У женщин 2-й группы клинические диагнозы распределились по следующим нозологическим формам: миома матки – 55 (100%; р<0,001) обследуемых, кистома яичника выявлена у 10 (18%; ДИ 8-28%) пациенток, сальпингоофорит у 8 (15%; ДИ 5-24%) больных, спаечный процесс органов малого таза обнаружен у 6 (11%; ДИ 3-20; р<0,05) женщин. Диагноз внутренний эндометриоз тела матки методом ВРТ установлен у 43 из 46 больных с клиническим диагнозом аденомиоз, что составляет 93,5%. Ложно отрицательные результаты были получены у 3 пациенток. Заключение: «внутреннего генитального эндометриоза нет» методом ВРТ было сделано у 48 из 55 больных (87,3%) у которых при оперативном вмешательстве диагноз аденомиоз не был выявлен. Расхождение наблюдалось в 7 случаях. Как видно из приведенных данных, диагностическая значимость исследования составляет: чувствительность – 93,5%, специфичность – 87,3%, общая точность – 90,1%, диагностическая значимость отрицательных результатов – 94,1%, диагностическая значимость положительных результатов – 86,0%. К преимуществам метода ЭПД по ВРТ необходимо отнести его неинвазивность, безвредность и безопасность. В связи с этим обследование может многократно проводиться больным в любой фазе менструального цикла. Методика проведения диагностики не требует специальной подготовки пациенток. Выводы 1. Метод ЭПД по ВРТ в диагностике внутреннего эндометриоза тела матки имеет чувствительность – 93,5%, специфичность – 87,3%, точность – 90,1%. 2. Метод ЭПД по ВРТ может быть рекомендован к применению в качестве экспресс-метода для скринингового обследования больных, страдающих объемными образованиями тела матки, а также для дифференциальной диагностики в клинически сложных случаях. 3. При установлении диагноза аденомиоз методом ЭПД по ВРТ больным показано целенаправленное обследование в специализированных клиниках. Литература 1. А. с. 1448438 СССР, МКИ А61Н 39/00. Способ Сарчука В.Н. по фиксации волновых характеристик тестируемых объектов. / Сарчук В.Н. – Опубл. в Б.И. 01.09.1988г. 2. Адамян, Л.В. Клинико-генетические аспекты аденомиоза. / Л.В. Адамян, Е. Н. Андреева // Акушерство и гинекология. – 1999. – №3. – С. 38–43. 3. Зыкин, Б.И. Диагностика новообразований внутренних половых органов у женщин с помощью эхографии: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.01. – акушерство и гинекология / Б.И. Зыкин. – М.: Всесоюзный научно-исследовательский центр охраны материнства и детства. – 1982г. – 12 с.: рис., табл. 4. Ищенко, А. И. Патогенез, клиника, диагностика и оперативное лечение распространенных форм генитального эндометриоза: автореферат дис. ... д-ра мед. наук: 14.00.01. – акушерство и гинекология / А. И. Ищенко. – М.: РАМН. Науч. центр акушерства, гинекологии и перинатологии. – 1993. – 36 с.: рис., табл. 5. Клименко, П.Д. Методика прогнозирования и диагностики некоторых заболеваний женской половой сферы по сочетанию индивидуальной характеристической частоты (ИХЧ) и этиологического фактора. / П.Д. Клименко, Е.Т. Малахова, Д.П. Клименко и др. // YII съезд акушеров-гинекологов и неонатологов Республики Беларусь. Гродно. 13-14 ноября 2002г. – Гродно. – 2002г. – Т. I. – С. 196-201. 6. Кудрина, Е.А. Современные подходы к патогенезу, диагностике и лечению генитального эндометриоза: автореф. дис. … д-ра мед. наук: 14.00.01. – акушерство и гинекология. / Е.А. Кудрина. – М.: РАМН. Науч. центр акушерства, гинекологии и перинатологии. – 1999. – 58 с. : рис., табл. 7. Рухляда, Н.Н. Диагностика и лечение манифестного аденомиоза. / Н.Н. Рухляда. – СПб. – 2004. – 204 с. 8. Союнов, М.А. Клиника, диагностика и лечение узловатой формы аденомиоза матки: автореф. дисс. ... канд. мед. наук: 14.00.01. – акушерство и гинекология. / М.А. Союнов. – М.: Всесоюзный научно-исследовательский центр охраны материнства и детства. – 1987. – 11 с.: рис., табл. 9. Стрижаков, А.Н., Эндометриоз. Клинические и теоретические аспекты. // А.Н. Стрижаков, А.И. Давыдов. – М.: – Медицина. – 1996. – 330 с. 10. Электропунктурная диагностика и терапия с применением вегетативного резонансного теста «ИМЕДИС-тест: методические рекомендации, издание 3-е. / Ю.В. Готовский, Л.Б. Косарева, Л.Б. Махонькина и др. – М. – «ИМЕДИС». – 2000. – 152 с. 11. Электропунктурный вегетативный резонансный тест: методические рекомендации. / А.М. Василенко, Ю.В. Готовский, Е.Е. Мейзеров и др. – М.: Науч.-практ. центр традиц. мед. и гомеопатии МЗ РФ. – 2000. – 28 с. 12. Atri, M. Adenomiosis: US features with histologic correlation in an in-vitro study / M. Atri, C.Reinhold, A.R. Mehio, W.B. Chapman, P.M. Bret. // Radiology. – 2000. – Jun. – Vol. 215. – P. 783-790. 13. Berek J.S., Adashi E.Y., Hillard P.A.. // Novak’s gynecology. – New-York; London; Paris; 12th Edition 1996; – P. 887–905. 14. Brosent, I.I. The role of myometrial needle biopsies in the diagnosis of adenomiosis / I.I. Brosent, F.G. Barcer. // Fertil. Steril. – 2000. – Vol. 63. – P. 1347-1349. 15. Markham SM. J Med Liban 1999, Jan-Feb; 47 (1): 40–8. 16. Shaw RW. An Atlas of Endometriosis. New-York: «The Parthenon Publishing Group», 1993. 69 Поступила 28.06.08 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Журнал ГрГМУ 2008 № 4 УДК 616.987-07 НОВЫЕ ПОДХОДЫ К ДИАГНОСТИКЕ УРОГЕНИТАЛЬНОГО ХЛАМИДИОЗА Д.Ф. Хворик, к.м.н., доцент Кафедра дерматовенерологии с курсом эндокринологии УО «Гродненский государственный медицинский университет» Установлена взаимосвязь между серотипами, молекулярно-биологическими характеристиками С.trachomatis и клиническими проявлениями хламидийной инфекции. Ключевые слова: хламидийная инфекция, ПЦР, ДНК, ИППП. The correlation between serotypes, molecular-biological characteristics of C.trachomatis and different clinical manifestations of Chlamidia infection has been determined. Key words: chlamydia infection, PCR, DNA, STD. Инфекции, передаваемые половым путем (ИППП) – важнейшая медико-социальная проблема современного общества [1, 2, 3, 5, 6, 7]. Особенностью современной эпидемической ситуации является выраженная активизация процесса распространения ИППП «нового поколения», к которым, в первую очередь, относят хламидийную инфекцию (ХИ) [5]. Ежегодно в мире регистрируется 89 миллионов новых случаев заражения хламидиозом [6]. Это связано с медицинской и социальной значимостью ХИ, обусловленной целым рядом факторов: высоким уровнем заболеваемости всех слоев населения, трудностями этиологической верификации, стертостью клинической симптоматики, сложностью выбора эффективной терапии, полиморфизмом внутриутробной патологии плода и новорожденного, а также влиянием на демографические показатели [6]. Эпидемиологическая ситуация по урогенитальному хламидиозу (УГХ) также усугубляется нередкой и длительной персистенцией возбудителя у людей разного возраста. Широкое применение антибиотиков и самолечение при инфекционных заболеваниях способствуют возникновению стертых форм ХИ и носительства возбудителя [8]. Следует учитывать, что распространение хламидиоза регулируется определенными механизмами: свойствами возбудителя заболевания (вирулентность), иммунной структурой населения (восприимчивость к заболеванию), а также особенностями механизма передачи возбудителя [2]. Хламидии – это патогенные для человека микроорганизмы, они не входят в состав нормальной микрофлоры. Возбудители ХИ относятся к семейству Chlamidiaceae, роду Сhlamydia. В основу подразделения хламидий на виды положены их различия в антигенном строении. Так, серологически вид С. trachomatis подразделяют на 18 основных сероваров: А-С выделяются в зонах, эндемичных по трахоме (конъюнктивит хламидийной этиологии); D-K верифицируются при различных клинических формах урогенитальной патологии человека, в том числе, осложненных пневмонией и конъюнктивитом; L1-L3 – соответствуют штаммам,выделенным у больных с клиническими признаками венеричес- кой лимфогранулемы. Вид С.psittaci включает не менее 13 сероваров, а С.pneumoniae – один серовар [10, 11]. Изучая зависимость характера клинической патологии от серотипа возбудителя, установлено, что частота развития эндоцервицита и кровотечения у женщин с хламидийной инфекцией не зависит от варианта серотипа, в то время как у мужчин с низким количеством полиморфноядерных лейкоцитов в уретральных соскобах была достаточно высока вероятность выявления серотипа F или G. Серовар F был выявлен у женщины из Сан-Франциско с наличием воспаления тазовых органов [9]. В другом исследовании у мужчин с симптомами хламидиоза оказалась высока вероятность выделения сероварианта Da, в отличие от женщин, у которых выделялся серовариант К [12, 13]. Выраженный полиморфизм клинических проявлений и отсутствие патогномоничных симптомов значительно осложняет клиническую диагностику хламидиозов [7]. Решающее значение в выявлении УГХ имеют методы лабораторной диагностики [3]. Среди методов идентификации возбудителя выделяют: морфологические, культуральные, иммунологические и молекулярно-биологические. В последние годы широкое распространение получили молекулярно-генетические методы диагностики ХИ, позволяющие, помимо качественного ответа о наличии фрагмента ДНК, определять относительную концентрацию ДНК возбудителя в исследуемом материале. В настоящее время для количественного анализа концентрации специфической ДНК используется метод ПЦР в режиме реального времени (Realtime PCR), сущность которого заключается в детекции накопления флуоресценции реакционной смеси, при этом интенсивность сигнала пропорциональна концентрации конечного продукта ПЦР [4]. Важнейшей особенностью этого метода является синхронизация регистрации и амплификации, что дает возможность оценить кинетику процесса, которая зависит от начального количества исследуемого наследственного материала [4, 6]. Цель исследования – установить взаимосвязь между серотипами, молекулярно-биологическими 70 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Журнал ГрГМУ 2008 № 4 характеристиками С.trachomatis и различными клиническими проявлениями хламидийной инфекции. Материалы и методы Клинико-микробиологическое обследование проведено 42 больным (18 женщин и 24 мужчины) в возрасте от 17 до 44 лет, обратившимся в УЗ «Гродненский областной кожно-венерологический диспансер». Больные были распределены на группы в зависимости от концентрации ДНК С. trachomatis, выделенных серотипов C. trachomatis, варианта инфекции (моно-, микст-инфекция), устойчивости/чувствительности к антибиотикам и преобладающего клинического варианта хламидийной инфекции (локализация воспалительного процесса, осложнения). Диагноз хламидийной инфекции был установлен по клиническим проявлениям и результатам этиологической верификации: определение в сыворотке крови антител к антигенам C.trachomatis методом иммуноферментного анализа (ИФА), выделение хламидий в соскобе из цервикального канала и уретры методом прямой реакции иммунофлюоресценции (ПИФ). Этиологическая расшифровка микст-инфекции осуществлялась общепринятыми методами. Для количественного определения специфических фрагментов ompA гена C.trachomatis, кодирующих главный поверхностный протеин MOMP, проводилась полимеразная цепная реакция (ПЦР) в режиме реального времени (Rotor-Gene 3000, Австралия) с применением видоспецифичных праймеров и TaqMan олигонуклеотидных проб. Для определения серотипов C.trachomatis образцы ДНК, выделенные из 42 образцов биологического материала (соскобы эпителиальных клеток из урогенитального тракта), положительных в отношении C.trachomatis и прошедших этап амплификации, а также очистки с использованием Сentricon100 колонок, подвергались секвенирующей ПЦР с использованием пар праймеров для детекции вариабельных доменов (VDI-VDIV) omp1 гена. Амплифицированные фрагменты визуализировались электрофорезом в 1% агарозном геле, содержащем бромистый этидий. Для каждого из 42 образцов было характерно наличие на электрофореграмме 4 специфических фрагментов (P1/OMP2, P1/CT6R, CT6F/OMP2 и NL-F/NL-R). Длина фрагмента P1/OMP2 была представлена 1124 парами нуклеотидов (п.н.) в 28 пробах и 1114 п.н. в 14 пробах, фрагмента P1/CT6R 670 п.н. в 28 пробах и 679 п.н. в 14 пробах, фрагмента CT6F/OMP2 в 28 пробах 479 п.н., в 14 – 480 п.н., фрагмента NL-F/NL-R во всех 42 пробах 482 п.н. ПЦР амплификоны очищались с использованием BigDye XTerminator Purification kit и подвергались секвенированию (с последующим проведением электрофореза на генетическом анализаторе ABI Prism 310) с использованием пар праймеров P1/ OMP2, P1/CT6R, CT6F/OMP2, NL-F/NL-R. Амплификоны секвенировались в двух направ- лениях для повышения достоверности реакции. Данные обо всех нуклеотидных последовательностях собирались в единую последовательность порядка 863 пар нуклеотидов, включающую 4 omp1 вариабельных домена. Данная последовательность представляла собой порядка 73% от общей протяженности гена C. trachomatis omp1 гена. Данные о нуклеотидной последовательности образцов рассматривались с использованием нуклеотид-нуклеотид BLAST поисковой системы (www.ncbi.nlm.nlm.nih.gov/blast/bl2seq/bl2.html) для идентификации принадлежности той или иной последовательности к определенному серотипу. Результаты и обсуждение Сиквенс-анализ региона, включающего VDIVDIV, показал, что 15 образцов от больных принадлежали к серотипу K с 95% соответствием последовательности геноварианта K/UW31/Cx, 23 образца относились к серотипу D, причем, для 9 образцов имело место 95% соответствие с последовательностью геноварианта D/B185 (X62919), для 3 образцов – 94% соответствие с последовательностью геноварианта D/B185 (X62919), для 11 образцов имело место 95% соответствие с последовательностью геноварианта D/B120 (X62918), 4 образца соответствовали серотипу С с 95% совпадением последовательности геноварианта C/TW3/OT (AF352789). Исследования по изучению последовательности нуклеотидов 42 ПЦР-положительных образцов, проводимые с использованием программы BLAST, показали преимущественное превалирование генотипа C.trachomatis серотипа D (n=23; 54,8%) над серотипами K (n=15; 37,7%) и С (n=4; 9,5%), при этом имели место различного рода нуклеотидные изменения в исследуемом фрагменте omp 1 гена. Следует отметить, что 19 изолятов, выделенных из биологического материала и идентифицированные как серотип D, различались по 2м нуклеотидам от D/B185 или D/B120 гена omp1 в позициях 574 и 843, а 4 образца имели дополнительное нуклеотидное изменение в позиции 1042. В то же время, 15 изолятов, идентифицированные как серовар K, различались по 2-м нуклеотидам от K/UW31/Cx гена omp1 в позициях 503 и 628, а 4 изолята, идентифицированные как серовар С, различались по 4-м нуклеотидам от C/TW-3/OT гена omp1 в позициях 569, 571, 972 и 1003. Таким образом, на исследуемой территории отмечено преимущественное выявление серотипов D, K и С C.trachomatis в биологическом материале больных с хроническими воспалительными заболеваниями урогенитального тракта. Преобладающим серотипом является вариант D (54,7%), несколько реже встречается вариант К (35,7%), еще реже – вариант С (9,6%). При этом отмечается 9495% гомология со стандартными штаммами D/ B120 (X62918), D/B 185 (X62919), K/UW31/Cx (AF063204). Далее сопоставлен характер клинических проявлений хламидийной инфекции, топического ди- 71 Журнал ГрГМУ 2008 № 4 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ агноза, осложненией и Таблица 1 – Распределение наблюдаемых больных хронической формой хламидийной инфекции в концентрации ДНК у зависимости от серотипа C.trachomatis, характера патологии, осложнений и концентрации ДНК Концентрация больных с различными Пол Серотипы C.trachomatis Топический диагноз, (n) Осложнения, (n) ДНК, копий/мл установленными серотиC/TW-3/OT (AF352789) Уретрит (1) Болезнь Рейтера 3,3х103±0,5х103 пами возбудителя. В Мужчины (n=24) Простатит (1) (2) табл. 1 представлено расD/B120 (X62918) Уретрит (5) Нет 7,1х104±1,3х104 D/B185 (X62919) Уретрит (5) Нет 8,6х104±0,4х104 пределение больных в заПростатит (4) висимости от серотипа, K/UW31/Cx (AF063204) Уретрит (12) Болезнь Рейтера 4,1х104±1,0х104 осложнений, концентраПростатит (3) (3) ции ДНК и преобладаю- Женщины C/TW-3/OT (AF352789) Вульвовагинит (2) Бесплодие (2) 5,9х103±0,2х103 (n=18) D/B120 (X62918) Вульвовагинит + Бесплодие (3) 6,8х104±2,3х104 щей патологии. Эрозия шейки матки (2) Как видно из табл. 1, Аднексит (2) обращала на себя внимаВульвовагинит (1) ние группа больных, у Эндоцервицит (1) D/B185 (X62919) Вульвовагинит (3) Бесплодие (3) 5,9х104±1,9х104 которых был выявлен сеЭндоцервицит (2) ротип С C.trachomatis. Аднексит (1) Несмотря на небольшое Эрозия шейки матки (1) количество больных в K/UW31/Cx (AF063204) Вульвовагинит (2) Бесплодие (2) 2,2х104±0,3х104 Эрозия шейки матки (1) этой группе, мужчины и женщины имели осложнения хламидийной инфекции в виде артропати- 4,3х104 ±0,5х104 копий/мл [4]. В связи с этим нами ческой формы хламидиоза (болезни Рейтера) или были проведены сравнения показателей концентбесплодия, что весьма важно учитывать в прогно- рации ДНК в зависимости от серотипа стическом плане. В группе пациентов с серотипа- C.trachomatis. Как видно из табл. 1, среди мужчин ми D и К C.trachomatis таких больных было замет- и женщин наиболее низкие концентрации ДНК но меньше. С другой стороны, ни у одного больно- выявлены у больных с генотипом С, что совпадало го с серотипом D C.trachomatis не выявлена артро- с ранее полученными данными о низком уровне патическая форма инфекции (болезнь Рейтера), что ДНК у больных с осложненными формами хронитакже важно учитывать для прогноза развития ос- ческой инфекции [4]. Наиболее высокие концентложнений. Частота такого осложнения, как беспло- рации установлены при серотипе D у мужчин дие в сравниваемых группах была неодинаковой: (выше, чем у женщин). Также более высокий уроот 13,3% при серотипе К C.trachomatis, 26,0% с се- вень ДНК среди мужчин оказался при серотипе К, ротипом D C.trachomatis и до 50% с серотипом С в 2 раза превышающий показатель женщин. Выделение у больных хламидийной инфекциC.trachomatis. Кроме того, средний стаж заболеваей других возбудителей инфекций, передающихся ния пациентов с серотипом С C.trachomatis был половым путем (микст-инфекции), послужило призначительно выше, чем у больных с серотипами К чиной изучения зависимости варианта инфекции и D C.trachomatis. Топический диагноз был представлен различ- (моно-, микст-) от серотипа (табл. 2). Хламидии в качестве единственного этиологиной патологией. Среди больных мужчин с тремя серотипами C.trachomatis преобладали уретриты и ческого агента были выявлены только у 10 паципростатиты, частота которых при серотипе К ентов (23,8 %). Среди микст-инфекционных агенC.trachomatis заметно превышала показатели дру- тов выделялись уреаплазмы (28,6%), кандиды гих групп. Среди женщин обращало внимание на- (16,7%), микоплазмы (14,3%), трихомонады личие большего количества больных с эндоцерви- (11,9%), гарднереллы (4,8%). Как видно из табл. 2, цитами в группе с серотипом D C.trachomatis, чем во всех группах больных, независимо от серотипа при других серотипах. Бесплодие среди женщин и его вариантов, не выявлено преобладания хладиагностировано во всех группах, однако в при мидийной инфекции, протекающей в виде моносеротипе С C.trachomatis отмечено у всех больных, инфекции (23,8%).У всех больных с серотипом С в группе К – у 2 из 3 больных, в группе D (D/B120 хламидиям сопутствовали грибы рода Candida. (X62918) – у 3 из 6 больных, в группе D (D/B185 Этот возбудитель редко встречался при серотипе D и не был выделен у женщин с серотипом К. В (X62919) – у 3 из 7 больных. Ранее нами было установлено, что у больных группе женщин с серотипов D заметно было прехламидийной инфекцией имело место колебание обладание трихомонад. Уреаплазмы чаще встречаконцентрации ДНК C.trachomatis в широких пре- лись в группах мужчин и женщин с серотипом К, делах, зависящее от различных причин: от услов- чем в других группах. Известна высокая частота антибиотикорезисно низкого уровня (до 1,0х104 копий/мл), среднего 4 5 5 тентности (полирезистентности) C.trachomatis при – от 1,1 х10 до 2,0х10 , до высокого – свыше 2,1х10 копий/мл. Причем, средняя концентрация ДНК хронической хламидийной инфекции [14]. ОсновC.trachomatis без учета характера патологии и ло- ными стартовыми препаратами, применяемыми кализации воспалительного процесса у мужчин для лечения хламидиоза, являются тетрациклины составляла 1,5х105±0,2х105 копий/мл, у женщин – и макролиды. Нами изучена частота антибиотико- 72 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Журнал ГрГМУ 2008 № 4 С, в отношении которого выявлены различия от Устойчивость к: C/TW-3/OT гена omp1 по Серотипы Пол Вариант инфекции тетрациклинам 4-м нуклеотидам в позиC.trachomatis тетрациклинам и макролидам циях 569, 571, 972 и 1003. Мужчины C/TW-3/OT Моноинфекция (1) -/2/0 Сопоставительный (n=24) (AF352789) +Кандиды (1) D/B120 (X62918) Моноинфекция (2) 4/0 1/0 анализ серологического +Уреаплазмы (1) варианта возбудителя с +Микоплазмы (1) клиническими проявле+Кандиды (1) ниями показал, что более Моноинфекция (1) 3/1 1/1 D/B185 (X62919) +Уреаплазмы (4) частыми причинами восМоноинфекция (5) 6/0 6/0 палительных процессов K/UW31/Cx +Кандиды (3) урогенитального тракта (AF063204) +Уреаплазмы (3) являются серотипы D и К +Микоплазмы (1) Женщины C/TW-3/OT Моноинфекция (1) 0/0 2/0 C.trachomatis, вызываю(n=18) (AF352789) +Кандиды (1) щие развитие уретрита, +Трихомонады (3) 4/1 1/1 аднексита, эндоцервициD/B120 (X62918) +Микоплазмы (2) та и другой патологии. С +Гарднереллы (1) +Трихомонады (2) 2/1 4/1 серотипом С и К +Микоплазмы (2) C.trachomatis прослежиD/B185 (X62919) +Гарднереллы (1) вается ассоциативная +Уреаплазмы (1) взаимосвязь развития ос+Кандиды (1) K/UW31/Cx +Уреаплазмы (2) 2/0 1/0 ложненных форм УГХ в (AF063204) +Микоплазмы (1) виде артропатических форм и бесплодия. Данрезистентности C.trachomatis к данным антибио- ные сероварианты чаще обладают высокой степетикам в зависимости от варианта серотипа возбу- нью антибиотикорезистентности, что может быть дителя. Обращало внимание то, что C.trachomatis одной из причин формирования осложнений ХИ. всех больных с серотипом С была 100% устойчива Литература как к тетрациклинам, так и к макролидам одновре1. Адаскевич, В.П. Инфекции, передаваемые половым путем: менно. Если учесть, что это были больные с ос- руководство для врачей / В.П. Адаскевич.-М., 1999.-215 с. 2. Аковбян, В.А. Болезни, передаваемые половым путем: уроки ложненными вариантами инфекции, то можно най- прошлого и взгляд в будущее / В.А. Аковбян, В.И. Прохоренков // Вестник дерматологии и венерологии.-1995.-№3.- C.16-19. ти объяснения данному факту. Делекторский, В.В. Лабораторная диагностика урогенитальТакая же ситуация отмечена у больных с серо- ного3.хламидиоза / В.В. Делекторский, Г.Н. Яшкова, С.А. Мазурчук // типом К, у которых все выделенные штаммы Клиническая лабораторная диагностика. – 1995. – № 6. – С.108-110. 4. Костюк, С.А. Новые аспекты клинического применения поC.trachomatis имели резистентность к испытуемым лимеразной цепной реакции / С.А. Костюк, О.К. Кулага, Д.Ф. Хворик антибиотикам, а среди больных так же, как в груп- // Медицинские новости. – 2006.- №5.-С. 14-18. 5. Лобзин, Ю.В. Хламидийные инфекции / Ю.В. Лобзин, Ю.И. пе с серотипом С, были пациенты с осложненныЛяшенко, А.Л. Позняк. – СПб.: ООО «Издательство ФОЛИАНТ», ми формами (артропатический вариант и беспло- 2003.-400с. 6. Семенов, В.М. Хламидийная инфекция / В.М.Семенов, дие), что совпадало с известными данными о преД.М.Семенов, Д.Ф.Хворик.- Витебск, 2005. – 206 с. имущественном персистировании возбудителя, свя7. Скрипкин, Ю.К. Проблема диагностики и лечения урогенитального хламидиоза в России / Ю.К. Скрипкин, А.А. Кубанова., В.А. занного с серотипом группы С [9]. Таблица 2 – Данные о наличии смешанной инфекции и показатели устойчивости C.trachomatis к антибиотикам у больных хламидиозом в зависимости от серотипа Заключение На основании проведенных исследований было установлено преимущественное распространение серотипов D (54,7%), К (35,7%) и С (9,6%) C.trachomatis в биологическом материале пациентов с хроническими воспалительными заболеваниями урогенитального тракта. При этом в 94-95% отмечается гомология со стандартными штаммами D/B120 (X62918), D/B185 (X62919), K/UW31/ Cx (AF063204). Установлено, что для 19 изолятов, идентифицированных как серотип D, было характерно наличие различий по двум нуклеотидам от D/B185 или D/B120 гена omp1 в позициях 574 и 843, а 4 образца имели дополнительное нуклеотидное изменение в позиции 1042; в отношении серотипа К были выявлены нуклеотидные изменения от K/UW31/Cx гена omp1 в позициях 503 и 628. Однако наибольшим числом нуклеотидных замен в данном исследовании характеризуется серотип Аковбян // Антибиотики и химиотерапия. – 1996. -№ 2. – С.5-8. 8. Шинский, Г.Э. Эпидемиологические аспекты хламидийной инфекции / Г.Э. Шинский, В.А. Мерзляков, С.Б. Тимофеева. // Вестник дерматологии и венерологии. -1999.-№1.-C.11-13. 9. Dean, D. Recombination in the genome of Chlamydia trachomatis involving the polymorphic membrane protein C gene relative to omp A and evidence for horizontal gene transfer / D. Dean // J.Bacteriol., 2004.Jul.-186 (13):4295-306. 10. Frost, S.D. Using sexual affiliation networks to describe the sexual structure of a population/ S.D. Frost // Sex. Transm. Infect., 2007.-Aug;83. – Suppl 1:137-42. 11. Lundemose, A.G. Characterization and identification of early proteins in Chlamydia trachomatis serovar L2 by two-dimensionalgel electrophoresis / A.G. Lundemose, S. Birkelund, P.M. Larsen // Infection. Immun. – 1990. -Vol. 58. – P. 2478. 12. Morrе, S.A. Murine models of Chlamydia trachomatis genital tract infection: use of mouse pneumonitis strain versus human strains/ S.A. Morrе, J.M. Lyons // Infect. Immun.- 2000.-Dec;68(12):7209-11. 13. Morrе, S.A. Genotyping of Chlamydia trachomatis in urine specimens will facilitate large epidemiological studies/ S.A. Morrе, R. I. Moes, J.P. Van Valkengoed, J.T. Boeke, C.J. Van Eijk Meijer, A.J. Van den Brule// J. Clin. Microbiol.-1998.- Oct;36(10):3077-8. 14. Persson, K. The role of serology, antibiotic susceptibility testing and serovar determination in genital chlamydial infections / K. Persson // Best Pract. Res. Clin. Obstet Gynaecol., 2002.-Dec;16 (6):801-14. 73 Поступила 08.05.08 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Журнал ГрГМУ 2008 № 4 УДК 618.1-007.43-06:616.62-008.222]-08 АЛГОРИТМ ДИАГНОСТИЧЕСКОГО ПОИСКА ПРИ ЖАЛОБАХ НА НЕДЕРЖАНИЕ МОЧИ У ЖЕНЩИН И.Н. Яговдик, к.м.н.; Р.В. Кузнецов Кафедра акушерства и гинекологии УО «Гродненский государственный медицинский университет» Представлен алгоритм диагностического поиска при жалобах на недержание мочи у женщин, приведена оптимальная врачебная тактика по диагностике различных форм недержания мочи у женщин для выбора патогенетического лечения. Ключевые слова: недержание мочи, пролапс гениталий, диагностический алгоритм. The algorithm of diagnostic search in females with complaints of urinary incontinence is shown. The optimal medical tactics for diagnosis of different forms of urinary incontinence in females for the choice of pathogenic treatment is given. Key words: urinary incontinence, prolapse of genitals, diagnostic algorithm. Сегодня в рамках доказательной медицины предпринята попытка унифицировать и алгоритмизировать действия врача, тем самым существенно сэкономить время, материальные ресурсы, одновременно повысив точность диагностики и эффективность лечебных мероприятий [8]. К сожалению, в океане книг, посвященных вопросам женских болезней, очень трудно отыскать руководства, которые бы, оставляя в стороне рассмотрение фундаментальных вопросов этиологии и патогенеза отдельных нозологических форм, могли бы подсказать оптимальные пути диагностического поиска при наличии у больной какоголибо конкретного симптома. В реальной клинической практике врач далеко не всегда сталкивается с ситуацией, когда к нему обращается больная с ранее установленным диагнозом и от него требуется лишь выбрать наиболее рациональный метод лечения применительно к конкретной нозологической форме или откорректировать ранее начатую терапию. Гораздо чаще приходится иметь дело с банальным набором симптомов и признаков, часть из которых неспецифичны, аггравированы больной или вообще не имеют прямого отношения к основному заболеванию. Способность разобраться в подобных ситуациях и принять стратегически правильное решение и есть искусство врача [1, 3, 4, 8]. Сегодня, как и тысячелетия назад, врачебная практика – это прежде всего диагностика: с нее начинается работа клинициста, именно она определяет стратегию лечения, позволяет сформулировать общий и индивидуальный прогноз того или иного заболевания, выбрать реальные способы его профилактики. Фактической основой диагностики были и остаются симптомы – признаки, выявляемые врачом при обследовании больного и используемые им для установки диагноза и определения прогноза течения заболевания. Клинические проявления любого патологического процесса и их вербальное воспроизведение, т.е. жалобы больного, обычно составляют группу симптомов, которая в последующем пополняется результатами физикального обследования и лабораторно-инструментальных исследований. Наиболее велико диагностическое значение так называемых патогномоничных симптомов, т.е. тех субъективных или объективных проявлений болезни, которые характерны для одной нозологической формы и не наблюдаются при других заболеваниях. Так, выпадение стенок влагалища и матки за пределы вульварного кольца является патогномоничным симптомом несостоятельности мышц тазового дна и пролапса тазовых органов, поэтому при выявлении этого симптома данный предполагаемый диагноз (а при случайной находке и не предполагаемый) становится окончательным. В гинекологической практике число таких симптомов крайне ограничено, причем, абсолютное большинство из них выявляют не в процессе опроса или физикального обследования больной, а на основании результатов лабораторных, патоморфологического или инструментальных исследований. Поэтому на всех этапах диагностического поиска клиницисты чаще ориентируются не на один, пусть даже надежный, диагностический признак, а на совокупность специфических и неспецифических симптомов, образующих объемный симптомокомплекс, определяющий целостную, типичную картину болезни [1, 3, 4]. Особое клиническое значение имеет выделение синдромов – устойчивой совокупности ряда симптомов, объединенных единым патогенезом. Выделение синдрома далеко не всегда позволяет точно верифицировать заболевание (т. е. самостоятельную нозологическую единицу), однако, благодаря установлению локализации патологического процесса значительно сужается круг возможных вариантов и часто становится ясно, какие спе- 74 Журнал ГрГМУ 2008 № 4 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ циальные лабораторные и инструментальные методы исследования следует использовать для решения конкретной диагностической задачи. Диагностика заболевания, которое не укладывается ни в один известный синдром, более сложна, так как требует детального рассмотрения, т. е. дифференциации большого числа вероятных патологических процессов. В основе дифференциальной диагностики всегда лежит последовательное, целенаправленное, алгоритмизированное исключение тех болезней, которые имеют идентичные клинические проявления или, наоборот, существенно различаются между собой по основным симптомам [1, 3, 8]. В практической гинекологии своеобразным столпом, на который впоследствии опирается любая диагностическая гипотеза, является взаимосвязь возраста женщины (биологического и гинекологического) с основными клиническими проявлениями заболевания. Идентификация симптома или симптомокомплекса отнюдь не означает, что понята его патогенетическая сущность, а, следовательно, не позволяет выделить доминирующий признак, который в конечном счете и определяет стратегию обследования и тактику лечения больной. Описывая субъективные проявления болезни, хронологию их развития и специфику взаимодействия, больные невольно (или сознательно) пытаются ранжировать их, т. е. выделить наиболее существенные и привлечь внимание врача именно к ним. На практике все может быть иначе: симптом, более всего беспокоящий больную, оказывается малозначительным и, наоборот, ничем не примечательная жалоба содержит ценнейшую информацию, способную полностью модифицировать первоначальную диагностическую концепцию [3, 4, 8]. При детализации анамнеза от врача требуются не только умение, терпение и опыт, но и особое профессиональное внимание, позволяющее оценить эмоциональное состояние больной, уровень интеллекта, манеру держаться, наконец, интуитивно почувствовать, насколько правдив и полон ее рассказ, т.е. понять, какие цели она преследует, обращаясь за помощью именно к вам и именно сейчас. Практический опыт показывает, что эти, на первый взгляд, малозначимые нюансы во многом предопределяют направленность и конечный результат диагностического поиска. Результаты первого этапа диагностического поиска, а именно, беседы с больной, иными словами, ее «интервьюирования», позволяют на основании знаний и опыта врача, способности к индуктивному и дедуктивному мышлению и не без помощи интуиции сформулировать предварительную диагностическую гипотезу (донозологический, или априорный, диагноз), которая может быть подтверждена, опровергнута или модифицирована на последующих этапах поиска, т.е. после получения ре- зультатов физикального, лабораторного и инструментального иследований [5]. Выявление объективных симптомов – достоверное доказательство существования болезни, причем, их значение существенно возрастает, если они подтверждают функциональные или анатомические изменения, наличие которых гипотетически предполагалось на основании данных анамнеза. В практической гинекологии нередки ситуации, когда именно физикальные признаки служат единственным свидетельством наличия патологического процесса, особенно, если данные анамнеза противоречивы, запутаны или отсутствуют вовсе. Все это справедливо лишь при условии, что физикальное обследование выполняется методично и тщательно, несмотря на соблазн ограничиться изучением пораженного органа. Это не менее справедливо и в отношении дополнительных методов исследования, которые не только по названию, но и по сути являются таковыми, поскольку чаще всего (если речь не идет о скрининге) дополняют, уточняют и развивают идеи врача, позволяя одновременно приблизиться к пониманию этиологии и патогенеза конкретного симптома. Нужно иметь в виду, что любые, даже самые совершенные методы лабораторной и инструментальной диагностики, несмотря на их кажущиеся объективность и надежность, не лишены недостатков, связанных как со спецификой самого метода, так и с умением врача грамотно выполнять исследование и интерпретировать полученные данные. Тем не менее, очень часто только с помощью этих высокоинформативных технологий удается обнаружить специфические и патогномоничные симптомы, что определяет успех диагностического поиска в целом. Важно найти «золотую середину» между желанием сделать как можно больше исследований и целесообразностью такого подхода с медицинской, экономической и даже деонтологической точек зрения. Суть проблемы не в количестве исследований: это определяется сложностью конкретной клинической ситуации, техническими возможностями лечебного учреждения, современным уровнем знаний об этиологии и патогенезе изучаемого патологического процесса. Порочность и бесполезность многочисленных, нередко технически сложных и опасных для больных исследований кроется, в первую очередь, в бессистемности и необдуманности их назначения, переоценке одних (чаще инструментальных) и недооценке других (чаще клинических) методов, а также в неопытности врача, отсутствии у него необходимых профессиональных навыков и хотя бы элементарного умения «… выделить из массы противоречивых физикальных признаков и из громоздящихся компьютерных распечаток лабораторных данных только те, которые имеют принципиальное значение для того, чтобы решить, следует ли «лечить» 75 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Журнал ГрГМУ 2008 № 4 или лучше «наблюдать» неясного больного» [3]. При установлении клинического диагноза, безусловно, необходимо использовать элементы логики, анализа и синтеза, и чем труднее клиническая задача, тем важнее логический подход к ней, базирующийся на тщательном фиксировании врачом каждой задачи, вытекающей из жалоб больной, нюансов анамнеза, результатов физикального, лабораторного и инструментального исследований [1, 3, 4]. Только так, последовательно, из множества, на первый взгляд, разрозненных симптомов, более конкретных и целостных синдромов, можно создать «образ» болезни, а затем, сопоставив его с известным «эталоном», сформулировать окончательный диагноз, т.е. пройти весь путь от начала до конца, иногда на ощупь, нередко с оглядкой и остановками, подчас выбирая новую дорогу, но всегда последовательно вперед от одного-единственного симптома, через хитросплетение больших и малых синдромов к сложному и очень часто многокомпонентному диагнозу [8]. Расстройства мочеиспускания у женщин – сложная, многофакторная, комплексная и полинозологичная проблема. Они проявляются острой задержкой мочи или, напротив, ее недержанием. При этом, если острая задержка мочи является ургентной ситуацией, угрожающей жизни пациентки, то патологическая потеря мочи – социальным заболеванием, «тихой калечащей силой» [2, 11], значительно ухудшающей качество жизни. Распространенность недержания мочи весьма велика и имеет некоторые особенности: встречается чаще у женщин; частота увеличивается с возрастом; оценить истинную распространенность довольно сложно, поскольку зачастую больные не обращаются за медицинской помощью вследствие интимности проблемы, или не представляют, помощь какого специалиста – уролога, нефролога, гинеколога, невропатолога, хирурга – им необходима. По данным ISC (International Continence Sosiety – Международное общество по удержанию мочи), 50-100 млн. человек в мире страдают нарушениями мочеиспускания. Это намного больше, чем больных сахарным диабетом, язвенной болезнью желудка, двенадцатиперстной кишки и др. В Европе императивное мочеиспускание наблюдают у 16-19 % взрослого населения, а частота стрессового недержания мочи среди женского населения достигает 40-47 % [6, 9, 10]. При всей очевидности актуальности проблемы мочевая дисфункция до сих пор не входит в программы медицинских вузов. Возможно, причины этого кроются в том, что даже специалисты, непосредственно занимающиеся вопросами недержания мочи, пока не могут прийти к единому мнению относительно терминологических единиц, этиологии и патогенеза, подхода к диагностике и ме- тодам лечения этих расстройств. Учитывая сложность процессов удержания мочи и мочеиспускания, расстройства мочеиспускания часто не являются самостоятельным заболеванием, имеют множество причин и клинических форм. В гинекологической практике наиболее часто встречаются стрессовое недержание мочи и гиперактивность мочевого пузыря. Наличие жалоб на недержание мочи отнюдь не является однозначным основанием для диагноза стрессового недержания мочи. Поэтому, с одной стороны, нельзя оперировать женщин с недержанием мочи только на основании их жалоб, а с другой стороны, выявление недержания мочи в отсутствие жалоб не является основанием для отказа от этого диагноза. Для правильной постановки диагноза и выбора наиболее эффективного метода лечения основными задачами являются: 1) подтверждение факта недержания мочи без позывов к мочеиспусканию; 2) оценка состояния тазового дна и промежности, а также дистопии тазовых органов любыми доступными способами; 3) выявление связи недержания мочи с дистопией тазовых органов. Диагноз гиперактивного мочевого пузыря допустимо ставить при следующих жалобах больной: учащение мочеиспускания более 8 раз в сутки; никтурия; не менее двух эпизодов ургентного неудержания мочи в сутки. Только на основании жалоб на недержание мочи невозможно поставить окончательный патогенетически обоснованный диагноз. Поэтому для дальнейшего детального выявления причин этого синдрома необходимо комплексное обследование, включающее консультации нескольких специалистов. На первом этапе целесообразно провести урологическое обследование, включающее выявление заболеваний, сопровождающихся симптомами учащенного и ургентного мочеиспускания, но не имеющих отношения к гиперактивному мочевому пузырю. Это острые, подострые и хронические циститы, уретриты, туберкулез мочевого пузыря, опухолевые заболевания системы мочевыведения, пиелонефрит и т. д. В объем исследования входят: сбор анамнеза, физикальное обследование, заполнение дневника мочеиспускания, исследование осадка мочи, посев мочи на стерильность, УЗИ почек и мочевого пузыря, определение количества остаточной мочи. Следующим этапом является уродинамическое исследование (урофлуометрия, цистометрия с проведением тестов с холодной водой, лидокаином, профилометрия уретры) для выявления факта гиперактивности детрузора, что послужит поводом дифференцировать стрессовое и нестрессовое не- 76 Журнал ГрГМУ 2008 № 4 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ СХЕМА КОМПЛЕКСНОГО ОБСЛЕДОВАНИЯ ЖЕНЩИН С ЖАЛОБАМИ НА НЕДЕРЖАНИЕ МОЧИ ЖАЛОБЫ НА НЕДЕРЖАНИЕ МОЧИ № Цель этапов иcследования 1 Исключить: острые, подострые и хронические циститы, уретриты, туберкулез мочевого пузыря, опухоли системы мочевыведения, пиелонефрит и т.д. Оценить наличие и степень гиперактивности детрузора I. 2 II. 3 Выявить возможные неврологические причины гиперактивности детрузора 4 Выявить или исключить сопутствующие гинекологические заболевания Оценить состояние тазового дна, форм и степени пролапса III. 5 6 Оценить взаимосвязь дистопии тазовых органов с явлениями недержания мочи Объем исследований Выявленные нарушения Урологическое исследование Сбор жалоб, анамнеза, физикальное обследование, заполнение дневника мочеиспускания, исследование осадка мочи, мочи на стерильность, количества остаточной мочи, УЗИ почек Комплексное уродинамическое обследование (цистометрия, профилометрия, урофлуометрия) Сопутствующие урологические заболевания Гиперактивный мочевой пузырь Неврологическое исследование Методики, общепринятые в невропатологии Неврологические причины гиперактивности детрузора Гинекологическое исследованиие Методики, общепринятые в гинекологии Сбор жалоб, анамнеза, физикальное обследование, осмотр, пальпация и определение тонуса промежности и пр. Проба Вальсальвы, кашлевая проба, проба Бонне, метод бус и пр. держание мочи. Уже на этом этапе при выявлении гиперактивности детрузора можно определить нейрогенную или идиопатическую природу явления. Однако неврологическое обследование является обязательным для рассматриваемого контингента больных. Гиперрефлексия мочевого пузыря может сочетаться и с патологией тазового дна, при этом может быть как одним из симптомов, связанных с несостоятельностью тазового дна и пролапса гениталий, так и параллельно протекающим процессом. Поэтому всем больным с жалобами на недержание мочи категорически показана консультация гинеколога для сбора акушерского и гинекологического анамнеза, выявления гинекологичеких заболеваний, а главное – для оценки состояния тазового дна и степени изменения топографии тазовых органов [8]. В приведенной схеме представлена оптимальная врачебная тактика по диагностике различных форм недержания мочи у женщин. Таким образом, учитывая сложность, полинозологичность и комплексность проблемы расстройств мочеиспускания у женщин, врачебный подход в каждом конкретном случае должен основываться на выявлении истинной природы недержания мочи для выбора патогенетического лечения. Сопутствующие гинекологические заболевания Несостоятельность тазового дна и пролапс Наличие связи недержания мочи и несостоятельности тазового дна Литература 1. Василенко, В.Х. Введение в клинику внутренних болезней / В.Х. Василенко. – М.: Медицина, 1985. – 255 с. 2. Великая, С.В. Уродинамическая характеристика гиперактивного мочевого пузыря / С.В. Великая // Климактерий. – 2002. – № 3. – С. 17-18. 3. Внутренние болезни: пер с англ.: в 10 кн. / Е. Браунвальд [и др.]; под ред. Е. Браунвальда. – М.: Медицина, 1993. – Кн. 1. – С. 2751. 4. Гинекологические нарушения / Дж. Пауэрстейн [и др.]; под ред. Дж. Пауэрстейна. – М.: Медицина, 1985. – 648 с. 5. Древаль, А.В. Диагностика болезней (метод интервью) / А.В. Древаль. – М.: Медицина, 1994. – 160 с. 6. Канн, Д.В. Руководство по акушерской и гинекологической урологии / Д.В. Канн. – М., 1986. – С. 382-439. 7. Перинеология: болезни женской промежности в акушерскогинекологических, сексологичеких, урологичеких и проктологических аспектах / В.Е. Радзинский [и др.]; под. ред. В.Е. Радзинского. – М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2006. – 336 с. 8. Подзолкова, Н.М. Симптом. Синдром. Диагноз. Дифференциальная диагностика в гинекологии / Н.М. Подзолкова, О.Л. Глазкова. – М.: ГЭОТАР-МЕД, 2003. – 448 с. 9. Пушкарь, Д.Ю. Гиперактивный мочевой пузырь / Д.Ю. Пушкарь. – М.: МЕДпресс-информ, 2003. – 160 с. 10. Milsom, I. How widespread are the symptoms of an overactive bladder and how are they managed? A population-based prevalence study / I. Milsom, P. Abrams, L. Cardozo // BJU Int. – 2001. – Vol. 87, № 9. – P. 760-766. 11. Samsioe, G. Urogenital aging – a hidden problem / G. Samsioe / / Amer. J. Obstet. Gynaec. – 1998. – Vol. 178, № 5. – P. 245-249. 77 Поступила 30.06.08 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Журнал ГрГМУ 2008 № 4 УДК616-006.87-07-085(083.131) ДИАГНОСТИЧЕСКИЙ АЛГОРИТМ И РОЛЬ ПРОГНОСТИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ ПРИ МЕЛАНОМЕ КОЖИ К.Н. Угляница, д.м.н., профессор; Г.Г. Божко, к.м.н., ассистент; В.А. Овчинников, к.м.н., доцент; А.В. Каравай, к.м.н., ассистент; А.С. Гривачевский, А.М. Хомбак, В.Н. Волков, к.м.н., ассистент; В.П. Боярчик УО «Гродненский государственный медицинский университет» УЗ «Гродненская областная клиническая больница» В статье представлены результаты диагностики меланомы кожи у 162 первичных больных. Выявлен достаточно высокий удельный вес (37%) больных в запущенной форме (III – IV стадии) заболевания. Изложены принципы лечения меланомы кожи. Определен прогностический показатель для пролеченных больных с целью организации последующего дифференцированного мониторинга за пациентами с неблагоприятным прогнозом заболевания. Ключевые слова: меланома кожи, диагностика, лечение, факторы прогноза, диспансерное наблюдение. This article is a presentation of the diagnostic result of 162 primary patients with skin melanoma. Among them a considerable number (37%) of the advanced cutaneous melanoma (disease stages III and IV) was revealed. This article gives the principles of the appropriate way of treatment of all the observed patients. The prognostic index was determined for all of them in order to subdivide the patients and put them under follow-up observation, especially those with unfavourable prognostic outcome Key words: skin melanoma; diagnostic procedure; treatment; prognostic factors; dispensary observation; monitoring. Введение Меланома кожи является одним из наиболее агрессивных новообразований и существенно отличается от всех злокачественных опухолей по гистогенезу, биологическим особенностям роста, быстротечному и часто тяжелому клиническому течению [1, 3]. Проблема меланомы приобретает особую остроту, если учесть, что пигментные заболевания кожи, под маской которых может скрываться меланома, встречаются почти у 90% населения [1, 3]. По темпам роста заболеваемости меланома кожи уступает лишь раку легкого. По мнению большинства исследователей, в наши дни выявление и диагностика меланомы, особенно ее ранних форм, не могут быть признанными удовлетворительными, так как около 75% больных к моменту начала специального лечения уже имеют распространенный процесс [1, 3, 6]. Результаты лечения меланомы кожи, в целом, также нельзя признать удовлетворительными, поскольку пятилетние сроки выживания составляют в среднем не более 50% [3]. Таким образом, одним из важнейших аспектов проблемы меланомы кожи является улучшение ранней диагностики, что может способствовать повышению эффективности лечения и выживаемости пациентов [1,6]. Целью нашего исследования являлись анализ эффективности диагностики меланомы кожи; оцен- ка значимости прогностических факторов для проведения третичной профилактики при диспансеризации излеченных больных и организации адекватного мониторинга. Материал и методы В ходе исследования нами проанализированы результаты диагностики и лечения меланомы кожи у 162 больных, находившихся в онкологических отделениях УОЗ «Гродненская областная клиническая больница» в 2000-2007 гг. Одновременно был организован и проводился мониторинг больных, получивших специальное лечение с целью раннего выявления рецидивов и генерализации процесса. Диагностика меланомы осуществлялась рутинными физикальными методами при осмотре (часто с использованием лупы) кожных покровов при хорошем освещении. У всех больных диагноз меланомы кожи был подтвержден данными морфологического исследования. При наличии эрозированной поверхности опухоли проводилась цитологическая верификация по исследованию мазковотпечатков. Подобным образом диагноз был установлен у 142 (87,7%) пациентов. При отсутствии изъязвления опухоли выполнялась тотальная ножевая эксцизионная биопсия. Она осуществлена у 20 (12,3%) больных. Для диагностики регионарных метастазов, наряду с клиническими методами, ис- 78 Журнал ГрГМУ 2008 № 4 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ пользовали эхолокацию, КТ-исследование. Верификацию метастазов осуществляли цитологическим исследованием тонкоигольных пункционных биоптатов. В соответствии с диагностическим алгоритмом для определения отдаленных метастазов производили рентгеновское исследование органов грудной клетки, ультразвуковое исследование печени, остеосцинтиграфию, компьютерную томографию. Для оценки соматического статуса пациентов выполняли лабораторные (общий и биохимический анализ крови, анализ мочи, оценка иммунного статуса и т.д.) и функциональные (ЭКГ, спирометрия и др.) исследования. Стадирование опухолевого процесса проводилось на основе полученных данных и уточнялось после гистологического исследования операционного материала. При этом оценивали уровень инвазии опухоли в слои кожи по W.Clark и толщину опухоли по A.Breslow. Выбор метода лечения меланомы кожи определялся стадией опухолевого процесса и градацией рТNM. При локализованных формах меланомы (I и II стадия) основным методом лечения был хирургический. При лечении больных III и IV стадий проводилось комбинированное и комплексное лечение. Оно включало адъювантную лучевую терапию и химио- и/или иммунотерапию. Относясь к разряду высокозлокачественных опухолей с часто непредсказуемым характером биологического роста и метастазирования, меланома продолжает представлять реальную угрозу для жизни пациентов и после радикального лечения (как после широкого хирургического иссечения опухоли и лимфодиссекции, так и после комбинированного и комплексного лечения). В этой связи, проводя диспансерное наблюдение за пациентами, мы, как и другие авторы [1, 2, 4], оценивали ряд прогностических факторов. В настоящее время описано и учитывается около 17 факторов, наиболее серьезно влияющих на прогноз и дающих возможность со степенью надежности более чем 80% судить об исходе заболевания. В каждом отдельном случае прогностический показатель рассчитывали, как алгебраическое суммирование удельного веса каждого из выявленных факторов по формуле: Z = X1 + X2 + … + Xn, где: Z – величина итогового прогностического фактора, X – удельный вес степени выраженности фактора, n – общее число выбранных для постановки прогноза факторов. При Z > 0 ожидается благоприятный прогноз, при Z < 0 – неблагоприятный. Статистическая обработка полученных результатов осуществлялась с использованием программного обеспечения Statistica 6. Результаты и их обсуждение Общими для всех 162 пациентов с меланомой кожи критериями включения в исследование были наличие морфологической верификации диагноза, возраст до 80 лет, общее состояние больных соответствовало не менее 80% по шкале Карновского. В исследуемой группе средний возраст пациентов составил 54,8 года. Меланомой несколько чаще болели женщины, чем мужчины (52,5 и 47,5%, соответственно). Чаще болели городские жители – 112 человек (69,1%). Первичная опухоль в большинстве случаев локализовалась на коже конечностей (50,6%) и туловища (28,4%), реже – головы и шеи (19,8%), а у 1,2% пациентов первичный очаг не был установлен. Чаще всего меланома развивалась из предсуществующих пигментных невусов (67,3%), у 32,7% пациентов меланома кожи возникла de novo. Среди наблюдаемых первичных больных с 0 стадией выявлено 2 пациента (1,2%) с I – 28 (17,3%), со II – 72 (44,4%), с III – 51 (31,5%) и IV – 9 человек (5,6%). Анализируя клинические проявления меланомы, мы выделяли 3 группы изменений: ранние, развитые и поздние. К первой группе симптомов мы относили признаки активации невусов: быстрый рост, изменения пигментации, уплотнение невуса и выпадение волос с его поверхности, появление субъективных ощущений наличия невуса (жжение, зуд, покалывание и др.), появление папилломатозных разрастаний и трещин, изъязвления и кровоточивости. При наличии развитой меланомы чаще всего имелись такие изменения, как опухолевидное образование на коже диаметром 0,5-3 см, возвышающееся над ее уровнем, бугристой, грибовидной или плоской формы, эластичной или плотной консистенции, с блестящей, мокнущей или изъязвленной поверхностью; появление сателлитов и увеличение регионарных лимфатических узлов. К больным с поздней меланомой относили пациентов, имевших отдаленные метастазы, а также вторичную меланому, то есть больных с рецидивами и метастазами после ранее проведенного радикального лечения. Основным методом лечения у наблюдаемых нами пациентов был хирургический, который включал только оперативное вмешательство на первичном очаге опухоли при строгом соблюдении принципов абластики и антибластики. Таких па- 79 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Журнал ГрГМУ 2008 № 4 циентов было 128 (79,0%). При наличии верифицированных регионарных метастазов, помимо удаления первичного очага, выполнялась одномоментная (моноблочная или из отдельных разрезов) лимфодиссекция. Данная операция выполнена у 34 больных (21,0%). При лечении больных генерализованной формой меланомы кожи проводили комбинированное и комплексное лечение. При этом оперативные вмешательства на первичной опухоли носили симптоматический или паллиативный характер. Как указывалось выше, биологические особенности роста меланомы кожи требуют при диспансерном наблюдении пристального внимания за пациентами, получившими специальное лечение. Для дифференцированного их мониторинга мы на основе учета комплекса известных прогностических факторов сформировали группы пациентов с различным прогнозом в отношении выздоровления. Для этого нами использованы 7 наиболее значимых прогностических факторов, оказывающих решающее значение на исход заболевания: толщина опухоли по A.Breslow, степень ее инвазии по W.Clark, наличие регионарных метастазов, изъязвление опухоли, локализация опухоли, возраст и пол пациентов [2,4,5]. Определение суммарного прогностического показателя (Z) позволило выделить среди всех больных меланомой кожи группу пациентов из 74 человек (45,7%) с неблагоприятным прогнозом заболевания. У каждого из них величина суммарного показателя была меньшей 0, а среднее его значение для всей группы составило 160,2 (Zср.< –160,2). В последнее время таким пациентам нами предлагаются более агрессивные протоколы лечения, уменьшение интервалов между контрольными осмотрами. О важности и необходимости дифференцированного подхода к лечению и диспансеризации радикально пролеченных больных с учетом прогностических факторов свидетельствует показатель одногодичной летальности, который за 2000–2007 годы по Гродненской области составил 35,2%. Выводы 1. В Гродненской области меланома кожи, относящаяся к опухолям наружной локализации и доступная визуальной диагностике, была выявлена в запущенной форме (III и IV стадия заболевания) у 60 больных (37,0%). 2. Несвоевременная диагностика меланомы свидетельствует о низком уровне противораковой пропаганды среди населения и недостаточной онкологической грамотности медицинских работников общей лечебной сети. 3. Достоверная диагностика меланомы возможна лишь в специализированных онкологических учреждениях, располагающих возможностями проведения морфологических исследований, в том числе и в экспресс-режиме. 5. Учет комплекса прогностических факторов позволил выделить группу пациентов с неблагоприятным прогнозом заболевания (Zср.<-160,2) и обосновать целесообразность проведения им адъювантной химио- и/или иммунотерапии при более тщательном диспансерном наблюдении в дальнейшем. Литература 1. Анисимов, В.В. Меланома кожи (перспективы улучшения диагностики и лечения): автореф. дисс. ... д-ра мед. наук: 14.00.14онкология / В.В.Анисимов. – СПб., 2000. – 97 с. 2. Березкин, Д.П. Прогностические факторы, наиболее влияющие на выживаемость больных меланомой кожи / Д.П.Березкин, М.Х.Айрапетян, В.С. Баргесян // Клиника и лечение меланом кожи: Тез. – Л., 1990. – С. 7 -9. 3. Фрадкин, С.З. Меланома кожи: практическое пособие для врачей/C.З.Фрадкин, И.В.Залуцкий. – Минск, 2000. – 221 с. 4. Balch C.M. A multifactorial analysis of melanoma. IV Prognostic factors in 200 melanoma patients with distant metastases (stage III)/C. Balch, S. Soong // J. Clin. Oncol. – 1983. – Vol. 1, №3. – P. 126-134. 5. Balch C.M. Prognostic Factors Analysis of 17,600 Melanoma Patients: Validation of the American Joint Committee on Cancer Melanoma Staging System/C.Balch.[et al] // J. Clin. Oncol. – 2001. – Vol. 19, № 16. – Р. 3622-3634. 6. Ferrone C.R. Clinicopathological features and risk factors for multiple primary melanomas/C.Ferrone[et al] // JAMA. – 2005. – №294. – P.1647-1654. 80 Поступила 10.06.08 Журнал ГрГМУ 2008 № 4 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ УДК 616-002.5-085-06:615.33 ПРИМЕНЕНИЕ ЛЕЧЕБНО-ПРОФИЛАКТИЧЕСКОГО КОМПЛЕКСА У БОЛЬНЫХ ТУБЕРКУЛЕЗОМ С РИСКОМ РАЗВИТИЯ ПОБОЧНЫХ РЕАКЦИЙ НА ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЕ ПРЕПАРАТЫ С. Б. Вольф, к.м.н., доцент Кафедра фтизиатрии с курсом профпатологии УО «Гродненский государственный медицинский университет» Применение лечебно-профилактического комплекса (витамины А, Е и С + белосорб) у больных туберкулезом с риском развития ПР на ПТП позволяет снизить риск их появления более чем в 2 раза. При этом уменьшается доля токсических и токсико-аллергических реакций, реакций с тяжелыми и среднетяжелыми проявлениями, падает число неустранимых реакций. На этом фоне удалось сохранить первоначальную схему противотуберкулезной терапии у 92,9% больных с риском развития ПР. Это способствовало сохранению эффективности лечения у больных с риском развития ПР на уровне таковой у больных, где ПР на ПТП не выявились. Ключевые слова: туберкулез, побочные реакции, витамины Е, А , С, белосорб. The use of the therapeutic and prophylactic complex (vitamins A, E and C+ Belosorb) in tuberculous patients at risk for development of adverse reactions to antituberculous drugs allows to decrease the chance of their appearing more than twice. That is, the number of toxic and toxicoallergic reactions, reactions with severe and moderately severe manifestations decreases, the number of unavoidable reactions drops. Against this background, we have succeeded in keeping the initial regimen of antituberculous therapy in 92.9% of the patients at risk for adverse reactions development. This has helped to retain the effectiveness of the treatment in the patients at risk for adverse reactions development at the same level as that is in the patients in whom adverse reactions to antituberculous drugs have not been noted. Key words: tuberculosis, adverse reactions, vitamins A, E, C, Belosorb Противотуберкулезные средства, подавляя жизнедеятельность микобактерий туберкулеза, одновременно могут влиять и на другие органы и системы организма, вызывая неблагоприятные побочные реакции. По данным многочисленных авторов, частота побочных реакций на химиотерапию туберкулеза колеблется в широких пределах от 16,9 до 97,0% [5, 10, 11, 14 и др.]. Побочные реакции, особенно неустранимые, заставляют врача изменять схемы антибактериальной терапии, что влияет на качество лечения. Качество любого лечения определяется его эффективностью. Развитие осложнений химиотерапии в виде побочных реакций (ПР) на противотуберкулезные препараты (ПТП) негативно отражается на результатах лечения больных туберкулезом [7, 11, 12, 13 и др.]. Появление ПР у больных туберкулезом способствует снижению показателей прекращения бактериовыделения и закрытия полостей распада [6, 9]. Своевременная диагностика ПР и рациональное использование корригирующих средств позволяют, маневрируя назначениями, вести непрерывную комбинированную химиотерапию, вплоть до клинического излечения больного. Знание механизмов негативного воздействия ПТП на различные системы организма необходимо для правильного подбора кор- ригирующих средств. В предыдущих публикациях [3, 8] уже обращалось внимание на взаимосвязи между частотой и характером ПР на ПТП и изменениями в показателях свободнорадикального окисления липидов и антиоксидантной обеспеченности организма. Полученные результаты позволяют считать, что выраженная, выходящая из под контроля АОЗ интенсификация процессов ПОЛ у больных туберкулезом усугубляется с развитием ПР на ПТП. В свете полученных данных о влиянии ПР на состояние липоперекисного окисления представлялось интересным провести анализ эффективности использования антиоксидантов в профилактике развития ПР на ПТП. Цель исследования: имеющиеся сведения о противовоспалительном, антифибротическом, антиаллергическом, иммуномодулирующем эффектах антиоксидантов явились основанием для их использования с целью коррекции нарушений липоперекисного гомеостаза у больных туберкулезом с риском развития побочных реакций. Материалы и методы При разработке новой схемы коррекции метаболических нарушений из большого числа известных антиоксидантов нами был выбран комплекс витаминов Е, А и С. Выявленное нами отрицатель- 81 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Журнал ГрГМУ 2008 № 4 ное влияние ПР на показатели эндогенной интоксикации, а также литературные данные о способности белосорба выводить из организма потенциально опасные вещества [1] явились основанием для включения последнего в лечебно-профилактический комплекс, наряду с витаминами Е, А и С. Энтеросорбентно-антиоксидантный комплекс (ЭАК) назначался перорально в следующих дозировках: белосорб по 0,1 грамму на 1 кг массы тела больного х 3 раза в сутки в течении 14 дней; витамины Е (б-токоферол) по 300 мг/сут., А (ретинола ацетат) по 33000 МЕ в сутки и С (аскорбиновая кислота) по 500 мг/сут. в течение месяца. Выбор доз осуществлялся на основе тщательного анализа данных литературы об оптимальных дозировках витаминов, применяемых в терапевтической практике. По результатам дискриминантного анализа, описанного ранее [2], нами была отобрана группа из 91 больного туберкулезом с риском развития ПР на ПТП. Методом рандомизации больные разделены на основную группу (46 пациентов), где на фоне базовой химиотерапии применялся лечебно-профилактический комплекс и группу контроля (45 пациентов), где данный комплекс не использовался. По полу, возрасту, характеру течения туберкулезного процесса, сопутствующей патологии статистически значимых различий между группами не выявлено. Эффективность применения комплекса осуществлялась путем сравнительного анализа показателей частоты и характера ПР на ПТП, а также результатов лечения туберкулеза органов дыхания у больных основной и контрольной групп. Результаты исследования обрабатывались с помощью статистической программы «Statistica for Windows», версия 6.0. Абсолютный и относительный риски, а также показатель снижения относительного риска развития ПР на ПТП у больных туберкулезом в группах с использованием лечебно-профилактического комплекса и без него рассчитывался с помощью таблиц сопряженности, содержащей частоты бинарных значений. Абсолютный риск (АР) – это относительная частота изучаемого события в группе вмешательства, измеряемая в единицах или процентах: А/ (А+В) ОР = ——————— С/ (С+ D) (3) Снижение относительного риска (СОР) – отношение показателя снижение абсолютного риска к частоте исходов в группе контроля: А/(А+В) – С/(С+ D) СОР = ————————————— С/С+ D (4) Результаты и обсуждение Применение лечебно-профилактического комплекса (ЭАК) у больных основной группы позволило снизить частоту развития ПР на ПТП до 30,4% (у 14 из 46 больных). В то же время, частота ПР на ПТП в группе контроля (где комплекс не применялся) составила 73,3% (у 33 из 45 больных), что было значимо выше, в сравнении с основной группой х2=15,06, р<0,001, (таблица 1). Подтверждением сказанного является расчет показателей абсолютного риска в группах (АРо) и (АРк), относительного риска (ОР) и снижение относительного риска (СОР) развития ПР на ПТП. АРо = 14/(14+32) = 0,30 (5) АРк = 33/(33+12) = 0,73 (6) 14/ (14+32) ОР = ——————— 33/(33+12) = 0,41 (7) 4/(14+32) – 33/(33+12) СОР = ——————————=0,59х100%=59% (8) 33/(33+12) По данным расчетов, показатель АР развития ПР в контрольной группе более чем вдвое превышал таковой в основной группе ( 0,73 и 0,30, соответственно). При этом ОР возникновения ПР составил 0,41 при 95%, ДИ 0,37-0,82. Применение лечебно-профилактического комплекса у больных Таблица 1 – Таблица сопряженности для определения снижения относительного риска развития ПР на ПТП у больных туберкулезом основной и контрольной групп на фоне лечения ЭАК и без него АР (группа вмешательства) = А/ (А+В) (1) Риск развития ПР на ПТП есть ПР на ПТП развились ПР на ПТП не развились Всего АР ( группа контроля) = С/ (С+ D) (2) Основная группа (больные с ЭАК) n=46 Контрольная группа (больные без ЭАК) n=45 14 больных А 32 больных В 46 больных 33 больных С 12 больных D 45 больных Относительный риск (ОР) рассчитывали как отношение абсолютных рисков в двух группах: 82 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Журнал ГрГМУ 2008 № 4 туберкулезом (с риском развития ПР на ПТП) привело к снижению относительного риска (СОР) развития ПР на 59%. Характер ПР определялся, согласно классификации предложенной Сергеевым И.С. [4]. Анализируя характер ПР на ПТП, установлено, что у больных основной группы токсические реакции отмечались у 5 (42,9%) пациентов, аллергические – у 8 (57,1%). В группе контроля указанные реакции наблюдались у 18 (54,5%) и у 10 (30,3%) больных, соответственно. Токсико-аллергические реакции не выявлены у больных основной группы, но установлены у 5 (15,5%) пациентов контрольной группы. Использование комплекса на фоне базовой химиотерапии повлияло и на тяжесть проявления ПР. В основной группе тяжелая реакция встретилась у 1 (7,1%) больного, в контроле у 9 (27,3%) больных, ПР средней степени, соответственно – у 5 (35,7%) пациентов основной группы и 16 (48,5%) пациентов группы контроля. Легкие ПР на ПТП наблюдались у 8 (57,2%) заболевших основной и 8 (24,2%) контрольной группы. Среди пациентов основной группы лишь у 1 (7,1%) реакция носила неустранимый характер, что вынудило изменить схему химиотерапии. В контроле такие реакции наблюдались у 9 (27,3%) больных. Таким образом, применение лечебно-профилактического комплекса позволило снизить частоту развития ПР на ПТП в группе риска. При этом уменьшается число токсических и токсико-аллергических реакций, с тяжелым и среднетяжелым течением, увеличивается доля устранимых реакций, что позволяет сохранить схему химиотерапии у 92,9% больных. Представлялось целесообразным проведение сравнительного анализа динамики вышеуказанных показателей между основной группой (с применением ЭАК) и группой больных, где ПР на ПТП в провесе химиотерапии не наблюдались. Анализ показал, что через 1 и 3 месяца лечения статистически значимых различий в динамике биохимических и иммунологических показателей между указанными группами не обнаружено. Полученные результаты позволяют считать, что применение комплекса во многом нивелирует негативное влияние ПТП на липоперекисный гомеостаз, иммунный ответ, показатели функциональных проб печени и эндогенной интоксикации. При этом снижается частота и тяжесть проявления ПР на ПТП. Положительные сдвиги частоты и тяжести течения ПР на ПТП у больных туберкулезом под влиянием лечебно-профилактического комплекса происходили на фоне выраженной клинической динамики заболевания. В таблице 2 представлены ре- Таблица 2 – Эффективность лечения больных туберкулезом основной и контрольной групп на фоне лечения ЭАК и без него Наименование показателя Частота развития побочных реакций Ликвидация симптомов интоксикации до 1 месяца Группы больных основная контрольная (больные с (больные без р ЭАК) ЭАК) n=46 n=45 абс. % абс. % 14 30,4 32 73,3 р<0,001 х2 = 15,06 21 45,6 13 28,8 до 3 месяцев 34 73,9 24 53,3 более 3 месяцев 44 95,6 40 88,8 Прекращение бактериовыделения до 2 месяцев 23 50,0 12 26,6 до 4 месяцев 33 71,7 25 55,5 до 6 месяцев 38 82,6 30 66,6 Закрытие полостей распада до 4 месяцев 24 52,1 14 31,1 до 6 месяцев 33 71,7 24 53,3 р <0,01 х2 = 6,06 р <0,05 х2 = 4,67 р >0,2 х2 = 1,47 р <0,05 х2 = 4,89 р >0,05 х2 = 2,58 р >0,05 х2 = 3,06 р <0,05 х2 = 4,55 р >0,05 х2 = 3,29 р – достоверность различий между группами зультаты эффективности лечения больных туберкулезом основной и контрольной групп. Из таблицы 2 следует, что применение ЭАК способствовало более ранней ликвидации симптомов интоксикации, увеличению частоты прекращения бактериовыделения в ранние сроки (до 2 месяцев) и закрытия полостей распада (до 4 месяцев). В дальнейшем различия между группами стираются, и к 4 месяцам химиотерапии показатель прекращения бактериовыделения между группами значимо не различим. Схожая картина наблюдается и в закрытии полостей распада. К 6 месяцам химиотерапии этот показатель между группами статистически не значим. При этом следует отметить, что к 6 месяцам химиотерапии показатель абациллированности больных и закрытия полостей распада в основной группе превышал таковой в контроле на 16% и 18,4%, соответственно. Сравнительный анализ эффективности стационарного лечения больных туберкулезом с риском развития ПР (основная группа с применением ЭАК) и больных из группы, где ПР на ПТП не отмечались, не выявил статистически значимых различий в показателях прекращения бактериовыделения и закрытия полостей распада. Подводя итог полученным результатам, можно утверждать, что применение лечебно-профилактического комплекса у больных туберкулезом с риском развития ПР на ПТП позволяет снизить веро- 83 Журнал ГрГМУ 2008 № 4 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ятность их появления более чем в 2 раза, при этом уменьшается доля токсических и токсико-аллергических реакций, реакций с тяжелыми и среднетяжелыми проявлениями, падает число неустранимых реакций. Снижение частоты и тяжести ПР на ПТП позволило сохранить первоначальную схему противотуберкулезной терапии у 92,9% больных с риском развития ПР, что способствовало повышению эффективности лечения в основной группе больных туберкулезом. Наиболее значимые различия между основной (где применение ЭАК) и контрольной (где не применялся ЭАК) группами выявлены на начальном этапе лечения. Так, значимо чаще у больных основной группы происходила ликвидация интоксикационного синдрома (в первые 3 месяца химиотерапии), прекращение бактериовыделения (в первые 2 месяца) и закрытие полостей распада (в первые 4 месяца). Следует отметить, что у больных основной группы отмечено снижение относительного риска развития ПР на 59%. При этом динамика показателей прекращения бактериовыделения и закрытия полостей распада у больных с риском развития ПР на ПТП (основная группа) совпала с таковой у больных, где ПР на ПТП не выявились. Литература 1. Билькевич, Н.А. Эффективность угольного энтеросорбента и озонотерапии в комплексном лечении больных внегоспитальной пневмонией с различной степенью эндогенной интоксикации: автореф. дис. … канд. мед. наук: 14.01.27 / Н.А. Билькевич; Институт ФиП им. Ф.Г. Яновского академ. мед. наук Украины. – Киев, 2002. – 19 с. 2. Вольф, С.Б. Прогнозирование побочных реакций на противотуберкулезные препараты / С.Б. Вольф, Т.В. Бушма // Рецепт. – 2006. – №5(49). – С. 87-92. 3. Вольф, С.Б. Сравнительная оценка действия различных комплексных противотуберкулезных методов лечения на детоксицирующую функцию печени морских свинок / С.Б. Вольф, И.В. Зверинский // Весцi НАН Беларусi. – №4. – С. 43-45. 4. Евстафьев, Ю.А. Клиническая оценка некоторых иммунологических тестов в диагностике развития побочных реакций при лекарственной терапии больных активным туберкулезом легких: автореф. дис. … канд. мед. наук: 14.77.76 / Ю.А. Евстафьев; Моск. НИИ туберкулеза. – М., 1972. – 31 с. 5. Краснов, В.А. Бактерицидная терапия больных туберкулезом / В.А. Краснов, И.Г. Урсов // Проблемы туберкулеза и болезней легких. – 2004. – № 3. – С. 21-26. 6. Ливчане, Э. Лекарственная непереносимость, методы её диагностики и коррекции при лечении больных туберкулезом легких противотуберкулезными препаратами резервного ряда: автореф. дис. … канд. мед. наук: 14.00.26 / Э. Ливчане; ЦНИИ туберкулеза РАМН. – Москва, 2003. – 22 с. 7. Мусабекова, Г.А. Диагностика, устранение и профилактика побочных реакций при лечении резистентных форм туберкулеза: автореф. дис. … канд. мед. наук: 14.00.26 / Г.А. Мусабекова; Национальный центр проблем туберкулеза. – Алматы, 2006. – 20 с. 8. Негативные воздействия полихимиотерапии у больных туберкулезом и пути их коррекции / И.С. Гельберг [и др.] // Проблемы туберкулеза. – 2002. – № 4. – С. 12-16. 9. Николаева, С.В. Клинико-эпидемиологические особенности туберкулеза легких при развитии побочного действия противотуберкулезных препаратов: автореф. дис. … канд. мед. наук: 14.00.30, 14.00.26 / С.В. Николаева; Иркутский гос. институт усовершенствования врачей МЗ РФ. – Иркутск, 2003. – 23 с. 10. Чуканов, В.И. Частота и характер побочных реакций при лечении больных туберкулезом легких противотуберкулезными препаратами резервного ряда / В.И Чуканов, Г.О. Каминская, Э. Ливчане // Проблемы туберкулеза и болезней легких. – 2004. – № 10. – С. 6-9. 11. Шмелев, Н.А. Побочное действие противотуберкулезных препаратов / Н.А. Шмелев, Э. С. Степанян. – М., 1977. – С. 139-150. 12. Эффективность интенсивного этапа химиотерапии у больных впервые выявленным туберкулезом легких и сахарным диабетом / Н.А. Черных [и др.] // Проблемы туберкулеза и болезней легких. – 2004. – № 12. – С. 30-32. 13. Эффективность нового стандартного режима химиотерапии при лечении больных с рецидивами туберкулеза легких / В.И. Чуканов [и др.] // Проблемы туберкулеза и болезней легких. – 2006. – № 8. – С. 9-13. 14. Юхименко, Н.В. Побочные реакции у детей при укороченных курсах химиотерапии внутригрудного туберкулеза / Н.В. Юхименко // Проблемы туберкулеза. – 2002. – № 2. – С. 24-27. 84 Поступила 22.09.08 Журнал ГрГМУ 2008 № 4 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ УДК 616.89-008.441.44 ВНУТРИЛИЧНОСТНЫЕ СУИЦИДАЛЬНЫЕ КРИТЕРИИ У ДЕПРЕССИВНЫХ ПАЦИЕНТОВ С ВЫСОКИМ СУИЦИДАЛЬНЫМ ПОТЕНЦИАЛОМ С.А. Бузук УО «Гродненский государственный медицинский университет» Цель настоящего исследования: выявить специфические внутриличностные критериии, влияющие на формирование суицидального потенциала у депрессивных пациентов с повышенным и критическим уровнем суицидальности. В работе проводится сравнительный анализ внутриличностных суицидальных критериев в пяти группах депрессивных больных, отличающихся различным уровнем суицидального потенциала. Ключевые слова: депрессия, суицидальный потенциал, внутриличностные суицидальные критерии. The purpose of the present research is to reveal specific intrapersonal criteria, influencing the formation of suicide potential in depressive patients with the raised and critical level suicidality. The paper makes a comparative analysis of intrapersonal suicide criteria in five groups of the depressive patients with a different level of suicide potential. Key words: depression, suicide potential, intrapersonal suicide criteria. Многим людям свойственно время от времени впадать в депрессию. Депрессивное расстройство представляет собой тяжелое субъективное состояние, связанное с переживанием собственной никчемности, беспомощности и подчас выраженной безнадежности. Помимо основных симптомов депрессии, таких как сниженное настроение, потеря интереса к окружающему, повышение утомляемости, отмечаются и дополнительные. Одним из таких симптомов являются повторяющиеся мысли о самоубийстве и суицидальное поведение. Взаимоотношение между депрессией и самоубийством является часто упоминаемым аспектом, при котором риск суицида оценивается примерно в 10-15% в сравнении с 1-2% в основной популяции [1]. Этот факт подтверждает значимость изучения развития суицидального поведения при депрессивных расстройствах. Однако, как показывает анализ литературы, суицидальное поведение при депрессии в основном рассматривается в рамках клинических проявлений. Работ, посвященных изучению внутриличностных критериев суицидального потенциала депрессивных пациентов, практически нет. Цель настоящего исследования: выявить специфические внутриличностные критерии, влияющие на формирование суицидального потенциала (специфику модели суицидальности) у депрессивных пациентов с пограничным и критическим уровнем суицидальности. Материал исследования В исследовании участвовало 95 испытуемых, страдавших депрессивными расстройствами, из которых 53 пациента (56%) – с первичным депрессивным эпизодом, 42 пациента (44%) – с рекуррентным депрессивным расстройством. Возраст испытуемых от 23 до 45 лет, из них 40 мужчин, 55 женщин. Метод исследования Исследование проводилось с помощью Интегративной системы психодиагностики методом Роршаха (ИСИПМЕР). Дизайн исследования Метод Роршаха моделирует серию проблемных ситуаций и позволяет оценить психологические особенности, которые имеют отношение к адаптации. Психологическая диагностика носит системный характер, включая все основные сферы психологического функционирования [2]. Выявленные показатели характеризуются высокой степенью валидности и надежности, а также высоким уровнем соответствия реальным жизненным критериям, в отличие от опросников. В рамках Интегративной системы психодиагностики методом Роршаха (ИСиПМеР) разработан высоконадежный и валидный индекс, который позволяет с высокой степенью достоверности оценить вероятность суицидального риска [3]. Данный индекс называется Суицидальным созвездием (S-con) и представляет собой комплексный показатель, который состоит из 12 критериев. Данные критерии образованы 15 переменными Интегративной системы. Однако случайное сочетание этих переменных, при достижении критического их числа, связано с высокой предрасположенностью к совершению суицида. Критическое значение для Суицидального созвездия равняется 8. Значение, равное 7, также требует внимания и настороженности, так как и в этом случае сохраняется достаточно высокий потенциальный риск. В структуре Интегративной системы Суицидальное созвездие имеет особый психологический смысл [4]. Диагностическая концепция методики Роршаха тесно связана с процессом принятия решения. Суицидальный акт также является результатом процесса принятия решения. С этой точки зрения, переменные Суицидального созвездия можно рассматривать как факторы, которые обусловливают принятие решения о совершении суицида. Таким образом, описываемый индекс представляет собой эмпирически полученную модель внутриличностной суицидальности, которая состоит из интрапсихических факторов, определяющих суицидальное решение. Структура модели принятия суицидального решения, полученная на основе анализа Суицидального созвездия, и описание всех ее элементов представлены в таблице 1. 85 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Журнал ГрГМУ 2008 № 4 Таблица 1 – Структура модели внутриличностной суицидальности на основе Суцидального созвездия № Переменная Словесное описание фактора Факторы сферы самовосприятия Болезненная интроспекция, озабоченность негативными сторонами своего «я», погруженность в них, самоуничижение и самообвинение. 2 FD > 2 Чрезмерная, навязчивая саморефлексия. 3 EgoInd Низкий уровень самофокусирования, избегание об< 0.31 ращения к своим интересам и потребностям вследствие неудовлетворенности собой, сниженная самооценка. 4 EgoInd Чрезмерное центрирование внимания на своих ин> 0.44 тересах и потребностях, сниженный уровень обращения к интересам окружающих людей. 5 MOR > Неудовлетворенность собой, негативное отношение 3 к своему телу, пессимистический взгляд на себя, негативные самоатрибуции. 6 Pure H Незрелая идентичность, образ «я» не основан на ре<2 альном опыте взаимодействия с людьми. Когнитивные факторы 7 Zd > Чрезмерная вовлеченность в проблемную ситуа+3.5 цию, переоценка проблемы, стремление отследить все взаимосвязи между различными аспектами ситуации, постоянный недостаток информации и неспособность принять решение. 8 Zd < – Поверхностный взгляд на проблемную ситуацию, 3.5 недооценка отдельных аспектов действительности, непродуманность и поверхностность решений, что способствует импульсивным поступкам. 9 X+% < Специфический взгляд на ситуацию, сниженная 0.70 конвенциональность восприятия, конфликтные отношения с общепринятой системой ценностей. 10. P < 3 Игнорирование социальных условностей, нонконформизм. 11. P > 8 Чрезмерное следование социальным условностям, гиперконформизм. 12. MOR > Негативные ожидания, суженное пессимистическое 3 мышление. 13. R < 17 Склонность к дефензивному реагированию на проблемную ситуацию, блокирование активности в плане выработки решений. Эмоциональные факторы 14. CF + C Эмоциональная несдержанность, поверхностность > FC эмоций, эмоциональная лабильность. 15. BlcolПротиворечивость и смешанность эмоций и чувств. shd > 0 16. S > 3 Выраженная неудовлетворенность существующей ситуацией, внутреннее напряжение и дисфоричность. Межличностные факторы 17. PureH Неадекватное восприятие поведения окружающих <2 людей. 18. S > 3 Оппозиционизм и негативизм по отношению к авторитарным фигурам. Факторы контроля и совладания со стрессом 19. es > EA Недостаточность ресурсов для совладания с фрустрирующими переживаниями. 1 FV > 2 Анализ распределения значений суицидального индекса (S-CON) позволил разделить всех испытуемых на 5 групп. Первую группу составили испытуемые (17%), у которых S-CON принимал значения от 2 до 4, что соответствует низкому уровню суицидальности. Во второй группе (16%) индекс S-CON имел значения 5. Это соответствует умерено низкому уровню суицидальности. В третьей группе (26%) S-CON принимал значения 6, что свидетельствует об умеренном уровне суицидальности. Четвертая группа (25%) имела значения S-CON -7. Это соответствует пограничному уровню суицидальности. Пятая группа (16%) имела значения S-CON8,9,10, что отражает критический уровень суицидальности. Полученные результаты Исходя из цели данного исследования, повышенный интерес представляют собой 4 и 5 группы, которые составляют пациенты с пограничным (повышенным) и высоким (критическим) уровнем суицидальности. В ходе анализа было выявлено, что в данных группах максимально выражены такие переменные суицидального индекса как фрустрирующие переживания (87%), амбивалентность эмоций (82%) и сниженная конвенциональность (95%). На втором месте по частоте встречаемости находятся незрелая самоидентичность (69%), низкий эгоцентрический индекс (64%) и повышенный эмоциональный контроль (62%). Третье место занимают поверхностно организационный стиль (46%) и оппозиционная неудовлетворенность (54%). Сейчас рассмотрим частоту встречаемости и абсолютные значения каждого критерия суицидального индекса во всех 5 группах. Первый критерий (FV+VF+V+FD) включает в себя негативную интроспекцию (FV+VF+V) и саморефлексию (FD). Первый критерий отражает склонность к саморефлексии и углубленному поиску в себе каких-либо отрицательных черт, что может служить основой для формирования негативного самоотношения. Частота его встречаемости в разных группах следующая: 3 группа 44%, 4 группа 54%, 5 группа 73%. В первой и второй группах данный критерий не встречается. Как видно, частота встречаемости первого критерия S-CON увеличивается с ростом уровня суицидальности. Как показал сравнительный анализ, данный критерий в исследуемых группах образован в основном за счет негативной интроспекции (SumV). Распределение абсолютных значений SumV показало, что значение SumV>3 чаще (p<0,05) встречается в группе с пограничным уровнем суицидальности (4 группа). По саморефлексии достоверных различий в группах нет. Вторым критерием является амбивалентность эмоций (Blcol-shd). Данный критерий отражает наличие сложных, противоречивых переживаний. Испытуемые с амбивалентностью аффекта испытывают трудности освобождения от противоречивых эмоций, что приводит к нарастанию эмоционального напряжения и беспокойства. Сравнительный анализ показал, что с третьей группы начинается нарастание частоты встречаемости рассматриваемой переменной: 3-я группа – 76%, 4-я группа – 79%, 5-я группа – 87% (p<0,05). В то время как в 1-й группе второй критерий встречается у 31%, а во 2-й – у 47%. Анализ распределения абсолютных значений переменной Blcol-shd выявил различия в частоте встречаемости данного показателя (в значении Blcol-shd>1). Достоверно чаще (p<0,05) Blcol-shd>1 встречается в группах с пограничным и критическим уровнем суицидальности (4, 5 группы) по сравнению с группами с пониженным уровнем суицидальности (1 и 2 группы). 86 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Журнал ГрГМУ 2008 № 4 К третьему критерию относится низкий уровень самофокусирования (EgoInd<0.31). Низкие значения данного критерия говорят о том, что испытуемые избегают уделять внимание своим интересам и потребностям, что отражает достаточно высокую степень непринятия себя. Сравнительный анализ показал, что достоверно чаще (p<0,05) данный показатель встречается в 5-й группе (87%). Четвертым критерием является высокий уровень самофокусирования (EgoInd>0.44). В отличие от третьего критерия, высокий уровень самофокусирования характеризует склонность в большей степени центрироваться на самом себе, чем на интересах окружающих. Установлено, что достоверных отличий в группах по данной переменной нет. Однако следует отметить, что в группе с критическими значениями уровня суицидальности 4 критерий не встречается ни у одного испытуемого. Сравнительный анализ частоты встречаемости негативной самоатрибуции (пятый критерий), сверхвовлеченности в организационную деятельность (шестой критерий), поверхностно организационного стиля (седьмой критерий) показал, что достоверных отличий по частоте встречаемости данных критериев в исследуемых группах нет. Восьмым критерием являются фрустрирующие переживания (es). Анализ частоты встречаемости данной переменной выявил, что восьмой критерий встречается во всех группах с практически одинаковой частотой. В среднем в 80% случаев. Девятый критерий отражает эмоциональную несдержанность (CF+C>FC). Испытуемые, как правило, спонтанны и импульсивны в своих эмоциональных проявлениях. В ходе анализа было обнаружено, что частота встречаемости данного критерия начинает нарастать с 3-й группы (60%), максимальные значения сниженного эмоционального контроля выявлены в 5-й группе – 87%. Низкий уровень конвенциональности (X+%<0.70) является десятым критерием суицидального индекса. Он характеризует тенденцию к игнорированию общепринятых стандартов восприятия. Данная переменная встречается так же, как и фрустрирующие переживания, с практически одинаковой частотой во всех пяти группах. В среднем в 89% случаев. Одиннадцатым критерием является оппозиционная неудовлетворенность (S). Показатель S характеризует наличие аффективного напряжения, дисфории и неудовлетворенности. Анализ показал, что частота встречаемости данного критерия нарастает с увеличением уровня суицидальности и максимальных значений достигает в группе с критическим уровнем S-CON (67%). Анализ распределения абсолютных значений переменной S выявил, что в значении S>4 (что соответствует выраженной неудовлетворенности) данный показатель чаще (p<0,05) встречается в группах с пограничным и критическим уровнем суицидальности. Это подтверждает тенденцию к нарастанию частоты встречаемости 11 критерия в соответствии с ростом уровня суицидальности. Двенадцатый критерий – игнорирование социальных условностей (P<3). Достоверно чаще (p<0,01) данная переменная встречается в 5-й груп- пе (47%), в остальных группах частота встречаемости следующая: 2-я группа – 7%, 3-я группа – 16%, 4-я – 13%. В первой группе 12 критерий не встречается. Тринадцатый критерий – чрезмерная ориентация на следование социальным условностям (P>8). В первых трех группах 13 критерий не встречается. Между 4 и 5 группами достоверных отличий в частоте встречаемости переменной P нет. Четырнадцатый критерий – незрелая самоидентичность (purH<2). Данная переменная говорит о том, что идентичность испытуемых в большей степени основана на фантазиях, а не на реальном жизненном опыте. Рассматриваемый критерий является одним из образующих суицидальное созвездие критериев. Поэтому переменная purH<2 встречается во всех пяти группах и достоверных отличий в частоте ее встречаемости не обнаружено. Пятнадцатый критерий отражает защитные тенденции (R<17). Частота встречаемости 15 критерия во всех пяти группах невелика. Достоверных отличий по данному показателю между группами нет. Обсуждение результатов Проведенный анализ полученных данных дает нам основание разделить все критерии суицидального индекса (S-CON) на 3 группы: базовые (образующие) критерии, критерии с нарастающей частотой и дифференцирующие критерии. Базовые критерии встречаются с достаточно большой частотой во всех группах. Наличие данных критериев не выделяет специфику той или иной группы. Они являются образующими факторами, составляющими основу суицидального потенциала всех испытуемых. К базовым критериям относятся фрустрирующие переживания, низкий уровень конвенциональности и незрелая идентичность. Критерии с нарастающей частотой – это те факторы, частота встречаемости которых нарастает с увеличением уровня суицидальности. К ним относятся негативная интроспекция, амбивалентность переживаний и оппозиционная неудовлетворенность. Дифференцирующие критерии – это факторы, которые отличают группу с критическим уровнем суицидальности от всех остальных групп. К данным критериям относятся низкий уровень самофокусирования, эмоциональная несдержанность и игнорирование социальных условностей. Таким образом, в ходе проведенного исследования были выявлены специфические критерии, влияющие на формирование повышенного и высокого суицидального потенциала у пациентов с депрессивными расстройствами. Литература 1. Войцех, В.Ф. Клиническая суицидология / В.Ф. Войцех. – М.: Миклош, 2007. – 280 с. 2. Ассанович, М.А. Диагностические возможности теста Роршаха на основе Интегративной Системы в клинике невротических расстройств / М.А. Ассанович // Сиб. психол. журн.- 2002. – № 1. – С. 36 –42. 3. Exner J.E.,Jr. A Rorschach workbook for the comprehensive system. – 5th. Ed. – Asheville: Rorschach Workshops, 2001. – 313 p. 4. Exner J.E.,Jr. A Primer for Rorschach interpretation. – Asheville: Rorschach Workshops, 2000. – 359 p. 87 Поступила 09.09.08 Журнал ГрГМУ 2008 № 4 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ УДК 61:338.1:614.255 МЕДИКО-ЭКОНОМИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ СЕЛЬСКИХ МЕДИЦИНСКИХ ОРГАНИЗАЦИЙ НА ОСНОВЕ ОБЩЕВРАЧЕБНОЙ ПРАКТИКИ В.Ф. Шешко Мозырская поликлиника №3 Одной из важнейших задач управления здравоохранением в условиях рыночной экономики является рациональное использование всех его ресурсов, прежде всего – трудовых и финансовых. Улучшение качества и увеличение объема медицинской помощи сельскому населению, требует изменения условий и методов деятельности на уровне сельского врачебного участка, с учетом экономической эффективности проводимых мероприятий. В статье представлены современные критерии медико-экономической эффективности работы сельских медицинских организаций на основе общеврачебной практики. Проведен аналитический обзор состояния проблемы по реформированию первичной медико-санитарной помощи на основе общеврачебной практики. Представлены основные мероприятия, направления и критерии по достижению медико-экономической эффективности деятельности организаций сельского врачебного участка на основе общеврачебной практики. Предложена организационная модель эффективности деятельности сельских медицинских организаций на основе общеврачебной практики. Ключевые слова: общеврачебная практика, сельские медицинские организации, медико-экономические аспекты. One of the most important tasks concerning the administration of the Health Service in the terms of market economy is the efficient use of its resources, first of all its working and financial resources. To improve the quality of medical aid and to enlarge its amount, it is necessary to change the conditions and methods of medical practice in the countryside, in consideration of the economic effectiveness of the taken measures. This article presents some modern criteria of medical and economiс efficiency of the general practitioner‘s work in rural mediсal institutions. An analytical survey of the problem concerning the reforming of the primary medical aid on the basis of general practice has been made. We have outlined the principal measures, directions and criteria for achieving the medical and economic efficiency of the work of rural medical institutions on the basis of general practice. A structural model of the effectiveness of the rural medical organizations work has been suggested. Key words: general practice, rural medical organizations, medical and economic aspects. ВОЗ рассматривает первичную медико-санитарную помощь (ПМСП) в качестве одного из ведущих инструментов реализации стратегии «Здоровье для всех». Реформа первичного звена планируется в виде последовательного и постепенного перехода на систему общей врачебной практики (ОВП). По мнению ВОЗ, ОВП присущи такие черты, как всеобщность, доступность, соединение лечебной и реабилитационной помощи, профилактика болезней, целостность и скоординированность, персональный характер, ориентированность как на пациента, так и его семью [6, 7]. Основной проблемой медицины и общества в целом является отсутствие врача, который отвечал бы за здоровье конкретного человека. В течение жизни люди «ходят по рукам»: сначала наблюдает педиатр, потом – подростковый врач, затем участковый терапевт; причем, каждый наблюдает, как правило, во время болезни. Здоровые люди мало интересуют врачей, хотя формально часть рабочего времени отводится на профилактику. Кроме педиатра и терапевта, нередко больные посещают и «узких» специалистов – каждый лечит только по своему профилю, не всегда учитывая сопутствующую патологию. Нередко бывает, что больной, обойдя «узких» специалистов, каждый из которых отвергает свою патологию, так и остается без диагноза и лечения. Кроме того, основное направление медицины – профилактика заболеваний. Врач общей практики (ВОП) является «главным дирижером оркестра под названием «Здоровье» [1, 4]. Некоторые авторы [7, 8] считают, что в сложившихся условиях ВОП является системообразующим фактором, недооценка которого значительно ограничивает возможности использования практически полностью сохранившегося потенциала здравоохранения, который нуждается в адаптации к новым социально-экономическим условиям. Именно на уровне первичного звена здравоохранения определяются современные возможности здравоохранения. В сельской местности, что касается проводимых преобразований, то основной акцент поставлен на улучшение и совершенствование системы ПМСП, при сохранении базовых принципов сельского здравоохранения – этапности и доступности. Богатый опыт сельских регионов страны показывает, что ВОП, работающий в тесном контакте с фельдшерским звеном – основная фигура первичного звена здравоохранения [2, 3]. 88 Журнал ГрГМУ 2008 № 4 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Реформа – это всегда решительные действия, иногда ломка старого. Там, где это касается судеб людей, никакие « ломки» недопустимы. Принцип «не навреди» актуален не только в системе «здравоохранение-пациент», но и в системе «здравоохранение-врач». Утверждение о том, что нужен ВОП, не означает, что уже не нужен участковый врач. Путь реформирования ПМСП лежит через плановое развитие существующей медицинской службы, через совершенствование работы участковых врачей, расширение их прав и возможностей, повышение уровня мотиваций к более эффективному и качественному труду [5]. Материал и методы Проведен социологический опрос 100 врачей сельского врачебного участка (СВУ) по изучению мнения врачей в отношении развития ОВП в сельской местности. Проведен сравнительный анализ выполнения модели конечных результатов (МКР) ВОП и участковым врачом в сельской местности за 2003-2005 гг. (10 СВА и 10 АВОП). Разработана организационная модель эффективности деятельности организаций СВУ на основе ОВП. Изучены и проанализированы 88 МКР деятельности СВА и АВОП. Проведен анализ медико-социальной эффективности работы ВОП в сельской местности. Результаты и обсуждение Оптимизация оказания медицинской помощи сельскому населению в результате совершенствования ПМСП на основе ОВП в сельской местности предусматривает повышение ее вклада в охрану здоровья населения, повышение эффективности оказываемой медицинской помощи на уровне первого контакта пациента с системой сельского здравоохранения. Изучение современных аспектов реформирования ПМСМ по принципу ВОП в разных странах (включая Российскую Федерацию и становление ОВП в сельской местности Республики Беларусь) подтверждает жизненность и перспективность развития новой модели организации работы участковой службы в сельской местности – ОВП. На современном этапе, в Республике Беларусь сложились необходимые условия для создания такой модели функционирования и развития сельского здравоохранения, в которой одинаково сочетались бы экономические интересы здравоохранения и потребности сельского населения в доступной медицинской помощи. Дальнейшее развитие ОВП в сельской местности возможно при заинтересованности медицинского персонала и активном участии сельского населения в охране своего здоровья. Проведенный социологический опрос среди врачей первичного звена сельского здравоохранения в отношении развития ОВП в сельской местности показывает, что: врачи позитивно относятся к развитию ОВП (69%); основными принципами организации системы сельского здравоохранения являются доступность (100%), бесплатность (100%), государственный характер (95%); имеются различия в медицинском обслуживании сельского населения участковым врачом и ВОП (74%); основным участником медицинского обслуживания населения СВУ являются ВОП (92%), медсестра и фельдшер общей практики (МОП, ФОП) (79%), участковый врач (55%); улучшение (изменение) условий работы по медицинскому обслуживанию населения СВУ зависит от Министерства здравоохранения (41%), стратегии правительства (29%), областного управления здравоохранения (18%). Анализ медико-социальной эффективности работы ВОП показывает: уменьшение заболеваемости (11%); снижение первичного выхода на инвалидность (4%); снижение уровня госпитализации (16%); уменьшение количества вызовов, обслуженных станцией скорой медицинской помощи (21%); уменьшение количества пациентов, направленных к профильным специалистам (25%). Проведенный сравнительный анализ выполнения МКР участковым врачом и ВОП в сельской местности (таблица 1) показывает преимущества в работе ВОП. 89 Таблица 1 – Сравнительный анализ выполнения модели конечных результатов участковым врачом и врачом общей практики в сельской местности Наименование показателей Первичный выход на инвалидность в трудоспособном возрасте (случаев на 100 тыс. населения трудоспособного возраста) Полная реабилитация инвалидов (случаев на 100 имевших инвалидность) Заболеваемость с временной нетрудоспособностью работников предприятий (дней на 100 работающих) Уровень госпитализации в круглосуточные стационары (в % к населению) Обращения к профильным специалистам в поликлинику (на 1000 населения) Амбулаторный прием по смежным специальностям (в % ко всем посещениям) Выполнено амбулаторных операций (операций на 1000 населения) Количество вызовов, обслуженных по скорой медицинской помощи (вызовов на 1000 населения) Деятельность стационаров на дому (койко - дней на 1000 населения) Достигнутый Нормарезультат тив Участковый ВОП врач 40 42,2 41,3 6,0 6,6 6,8 640 633,3 614,1 22 24,7 21,6 300 441,8 289,1 26 17,1 34,6 10 0,9 11,2 150 36,5 106,6 100 79,1 72,3 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Журнал ГрГМУ 2008 № 4 Основные мероприятия по достижению медико-экономической эффективности деятельности организаций СВУ на основе ОВП: развитие стационарзамещающих технологий; проведение профилактической работы; организация оказания скорой и неотложной медицинской помощи в любое время суток, а также в выходные и праздничные дни; преемственность работы с профильными специалистами, со стационарными организациями и станцией скорой медицинской помощи; самостоятельная работа МОП и ФОП. Основные критерии по достижению медико-экономической эффективности деятельности организаций СВУ на основе ОВП: качество оказания медицинской помощи сельскому населению; объем оказания медицинской помощи сельскому населению; уровень удовлетворенности сельского населения качеством и местом оказания медицинской помощи; уровень удовлетворенности медицинского персонала условиями своего труда. Основные направления по достижению медико-экономической эффективности деятельности организаций СВУ на основе ОВП: уменьшение заболеваемости населения СВУ; уменьшение количества пациентов, направленных к профильным специалистам; уменьшение количества вызовов, обслуженных станцией скорой медицинской помощи; снижение уровня смертности; снижение уровня госпитализации; снижение первичного выхода на инвалидность. Результатом деятельности ВОП в сельской местности является медицинская, экономическая, социальная эффективность. Оценка эффективности деятельности СВА, АВОП включает: сбор информации о медицинской, экономической и социальной эффективности; анализ медицинской, экономической и социальной эффективности; оценка медицинской, экономической и социальной эффективности. Оценка результата эффективности деятельности СВА, АВОП предусматривает: создание базы данных о медицинской, экономической и социальной эффективности; мониторинг медицинской, экономической и социальной эффективности. Конечный результат эффективности деятельности СВА, АВОП включает: 1. Медицинскую эффективность – стабилизация и улучшение показателей здоровья населения СВУ. 2. Экономическую эффективность – ресурсосберегающий эффект: 2.1. снижение затрат на оказание стационарной помощи; 2.2. снижение затрат на оказание медицинской помощи профильными специалистами ЦРП; 2.3. снижение затрат на обслуживание вызовов станцией скорой и неотложной медицинской помощи. 3. Социальную эффективность – повышение доступности медицинской помощи населению СВУ, рост удовлетворенности сельского населения оказанной медицинской помощью, рост удовлетворенности медицинского персонала условиями своего труда. Выводы 1. Проведенный сравнительный анализ выполнения МКР участковым врачом и ВОП в сельской местности показывает, что основные показатели работы ВОП более высокие, чем у участкового врача. 2. Проведенный сравнительный анализ медикосоциальной эффективности деятельности организаций СВУ показывает, что использование ОВП в сельской местности ведет к более выраженному медико-социальному эффекту. Литература 1. Абдуллаев, А.А. Факторы, препятствующие внедрению общей врачебной практики в регионах России / А.А.Абдулаев //Российский семейный врача –2001.-т.5-№3.- С.50-51. 2. Вальчук, Э.А. Основные направления совершенствования ПМСП на селе /Э.А. Вальчук //Организационные аспекты ПМСП: материалы научно-практической конференции.- Гомель, декабрь 1999г.-Мн., 1999. - С. 26-28. 3. Головской, Б.В. Семейная практика – путь решения некоторых проблем сельского здравоохранения /Б.В. Головской //Здравоохранение: журнал для руководителя и главного бухгалтера.- 2005.- №1. –С.39-41. 4. Гурин, Н.Н. О ходе перестройки первичного звена здравоохранения по принципу врача общей практики /Н.Н. Гурин , А.Я.Гриненко, К.В.Логунов //Российский семейный врач. –1998. – №2. – С.1014. 5. Денисов, С.Д. Семейная медицина: спешить медленно / С.Д.Денисов //Медицина.-1998.- №3. – С.22-23. 6. «Здоровье –21»: Основы политики достижения здоровья для всех в Европейском регионе ВОЗ» // Европейская версия по достижению здоровья для всех №6. – Копенгаген: ВОЗ, Европейское бюро. – 1999. – С.17-34. 7. Сапрыкина, А.Г. Организация ПМСП сельскому населению по принципу общей врачебной практики / А.Г. Сапрыкина //Проблемы управления здравоохранением. –2003. -№12. – С.5-13. 8. Щепин, О.П. Научные и организационные предпосылки развития службы врача общей практики в Российской Федерации / О.П. Щепин // Проблемы социальной гигиены, здравоохранения и истории медицины. –2000. -№5. – С.22-27. 90 Поступила 24.09.08 Журнал ГрГМУ 2008 № 4 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ УДК 614.79 СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ ПЕРВИЧНОЙ МЕДИКОСАНИТАРНОЙ ПОМОЩИ В СЕЛЬСКОЙ МЕСТНОСТИ НА ОСНОВЕ ОБЩЕВРАЧЕБНОЙ ПРАКТИКИ П.Н. Михалевич, В.Ф. Шешко Белорусская медицинская академия последипломного образования Мозырская поликлиника №3 Специфика сельскохозяйственного труда, особенности социально-бытовых условий и образа жизни сельского населения накладывают свои отпечатки на состояние здоровья населения и организацию медицинской помощи. Система оказания медико-санитарной помощи сельскому населению на современном этапе предполагает использование как традиционно сложившихся форм и методов работы, так и активное развитие новых организационных форм работы – общеврачебная практика. В статье обоснована необходимость развития общеврачебной практики в сельской местности с учетом проведенного социологического опроса сельского населения. Проведен аналитический обзор состояния проблемы по оказанию медико-санитарной помощи сельскому населению на основе общеврачебной практики. Представлены преимущества работы врача общей практики в сельской местности. Предложена анкета для опроса пациентов врача общей практики и участкового врача. Ключевые слова: первичная медико-санитарная помощь, общеврачебная практика, совершенствование работы. The specific features of farming, the pecularities of social and living conditions and the way of life of the rural population influence the people’s state of health and the arrangement of medical aid. The structure of providing medical aid to the rural population includes the use of both traditional methods and the development of the new structural approaches, such as general practice. In this article, the necessity of the development of general doctors practice in the countryside has been proved taking into consideration the opinion of the rural population. We have made an analytical survey of the problem regarding the medical aid to the rural population on the basis of general practice. The advantages of the GP’s work in the countryside have been specified. A questionnaire has been offered to the GP’s and the district therapeutist’s patients . Key words: the first medical aid, general practice, practice improvement. ВОЗ определяет первичную медико-санитарную помощь (ПМСП) как совокупность медико-социальных и лечебно-профилактических мероприятий, реализуемых на уровне первичного контакта человека и общины с системой здравоохранения, с учетом сложившихся и формируемых условий среды обитания и образа жизни [7]. Перед сельским здравоохранением стоят следующие задачи [2]: укрепление материально-технической базы, совершенствование механизмов финансирования здравоохранения, структурно-функциональные преобразования в системе медицинской помощи по принципу врача общей практики (ВОП). Генеральной целью реформирования системы организации медицинской помощи сельскому населению является сохранение и развитие государственной системы здравоохранения, обеспечение социальной справедливости в области охраны здоровья, оказание доступной и качественной медицинской помощи, а также повышение ее эффективности [1]. По мнению некоторых авторов [4, 7], одной из основных составляющих реформы здравоохране- ния является преобразование системы ПМСП, и прежде всего – в сельской местности. Реформирование сельского здравоохранения в новых экономических условиях предполагает перестроить деятельность организаций сельского врачебного участка (СВУ) к работе в них ВОП. При этом ВОП будет оказывать непрерывную медико-санитарную помощь отдельным лицам, семьям независимо от их возраста, пола и характера заболевания. Особенности социально-бытовых условий и образа жизни сельского населения (низкая и нерегулярная заработная плата, низкий жизненный уровень, удаленность от районного центра, постарение населения, проблемы транспортной доступности) создают трудности в организации оказания медицинской помощи в сельской местности [5]. Если не изменить отношение к проблемам сельского здравоохранения, то проблемы будут нарастать постоянно. Свидетельство тому – негативные тенденции в состоянии здоровья сельского населения: уровень смертности (19,2), средняя продолжительность предстоящей жизни на селе составляет 64,4 года, для мужчин – 60,2 года и для женщин – 69,3 года, рождаемость не превышает 9,2 91 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Журнал ГрГМУ 2008 № 4 (по данным Министерства статистики и анализа Республики Беларусь). Ряд авторов [5, 6, 8] считает, что ВОП в состоянии самостоятельно лечить наиболее распрастраненные заболевания и обеспечить оказание медицинской помощи 80% пациентов, обращающихся в амбулаторно-поликлинические организации. Материал и методы Проведен социологический опрос 100 пациентов участкового врача и 100 пациентов ВОП, согласно разработанной анкете «как оценивают работу своих врачей и медицинских сестер пациенты ВОП и участкового врача». Проведено исследование по изучению преимуществ работы ВОП в сельской местности. Проведен анализ положительных составляющих медицинского обслуживания ВОП в сельской местности. Изучены демографические показатели в сельской местности. Результаты и обсуждение В настоящее время работа организаций здравоохранения осуществляется в условиях значительного ограничения финансовых средств, что является не только вынужденной реальностью, но и важным фактором, стимулирующим поиск новых эффективных организационных форм работы. Важным компонентом улучшения организации по оказанию медицинской помощи сельскому населению является разработка новых подходов к формированию доступности медицинской помощи в сельской местности. Начиная с 2001 г., в Республике Беларусь проводится активная работа по реформированию системы здравоохранения. Реформирование ПМСП является ключевым моментом всей реформы системы здравоохранения, так как является самым массовым видом медицинской помощи. Основной потребностью сельского населения является получение медицинской помощи по принципу «здесь и сейчас», т.е. непосредственно по месту своего жительства. В сельской местности в настоящее время работает участковый врач (ВОП), который лечит всех больных, вне зависимости от возраста. Для сельской местности наиболее приемлем врач, который взял бы на себя лечение всех членов семьи: взрослых и детей, пожилых людей и беременных женщин. При этом не важно, как будет называться это врач. По существу, в роли такого врача и выступает врач СВУ (участковый врач, ВОП), поскольку численность населения не позволяет укомплектовать организации СВУ педиатрами, акушер-гинекологами и другими профильными специалистами. Преимуществами работы ВОП в сельской местности являются большая доступность квалифицированной врачебной помощи сельскому населению (61%), большой объем диагностических и лечебных мероприятий на догоспитальном этапе (82%), большая координационная роль ВОП по оказанию медицинской помощи населению на первичном и вторичном уровнях сельского здравоохранения (60%), большой объем профилактических мероприятий и медико-социальной помощи сельскому населению (52%). ВОП на уровне СВУ, работающий в неразрывной связи со своими «помощниками» (медицинскими сестрами и фельдшерами общей практики (МОП, ФОП) оказывают следующие виды медицинской помощи: доврачебная (фельдшерская), первая врачебная и квалифицированная врачебная помощь. Общеврачебная практика (ОВП) решает многие вопросы и проблемы современной медицины [3]: для населения – доступность, удовлетворенность заботой о семье; для ВОП–рост авторитета, возможность планомерной работы, удовлетворенность работой; для «узких» специалистов – рост их авторитета как консультантов; для системы здравоохранения -удешевление медицинской помощи, рациональное использование медицинских кадров; для общества – улучшение показателей здоровья населения, его удовлетворенность. Проведенный социологический опрос по изучению мнения пациентов участкового врача и ВОП об удовлетворенности работой своих врачей и медицинских сестер первичного звена сельского здравоохранения (таблица 1, 2) показывает, что пациенты довольны своими врачами и медицинскими сестрами, но более позитивно оценивают работу ВОП и МОП. 92 Таблица 1 – Мнение пациентов участкового врача и врача общей практики об удовлетворенности работой врачей в сельской местности Перечень вопросов Врач знает меня Врач знает мои заболевания и медицинские проблемы Врач уделяет достаточное время на приеме для разговора со мной Врач подробно расспрашивает о проявлениях моей болезни Врач делает подробные записи в амбулаторной карте Врач подробно рассказывает о лечении болезни Врач оказывает помощь не только по терапевтическим, но и по хирургическим, неврологическим, глазным, ЛОР-заболеваниям После приема врача я имею ответы на мои вопросы Врач знает о моей работе и семейной (домашней) обстановке Врач открыт для обсуждения немедицинских проблем, влияющих на мое здоровье После посещения врача я могу лучше справляться со своей болезнью Врач является семейным врачом Пациенты Пациенты участкового ВОП да, % врача да, % 85 91 81 88 88 93 91 93 88 81 78 84 73 89 69 73 77 81 69 74 81 87 56 84 Журнал ГрГМУ 2008 № 4 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ возможность делигирования прав среднему медицинскому персоналу. Процесс реформирования здравоохранения целесообразно проводить постепенно. Первоначально необходимо продолжить изучение систем здравоохранения зарубежных стран, с выбором оптимальной модели для белорусского здравоохранения. В дальнейшем целесообразно завершить структурную перестройку системы сельского здравоохранения на основе ОВП. Таблица 2 – Мнение пациентов участкового врача и врача общей практики об удовлетворенности работой своих медицинских сестер в сельской местности Перечень вопросов Медицинская сестра знает меня Медицинская сестра уделяет достаточное время для разговора со мной Медицинская сестра внимательно относится к моим проблемам здоровья (жалобам) Медицинская сестра дает доступные разъяснения о моей болезни Медицинская сестра работает слаженно с врачом Медицинская сестра временами дает необходимые рекомендации, после чего отсутствует необходимость обращаться к врачу Пациенты Пациенты участкового ВОП да, % врача да, % 81 88 74 79 83 89 89 91 87 88 69 71 Положительные составляющие медицинского обслуживания ВОП в сельской местности: длительность и непрерывность медицинского обслуживания у одного врача (61%); большая возможность привлечения различных общественных организаций и органов самоуправления к реализации мероприятий по охране и укреплению здоровья сельского населения (40%); большая возможность делигирования прав и обязанностей среднему медицинскому персоналу (94%); большая степень доверия ВОП, в сравнении с участковым врачом (58%). Учитывая то, что ВОП в сельской местности решает самостоятельно широкий круг задач, перед ним стоит основная проблема сельского здравоохранения – ответственность за здоровье населения СВУ. Дальнейшее развитие и совершенствование ОВП в сельской местности, возможности при наличии следующих условий: соответствующая подготовка (переподготовка) ВОП, особенно в области профильных специальностей, скорой медицинской помощи, психологии; материальная заинтересованность работы ВОП в сельской местности; оптимальная обеспеченность медицинским оборудованием и инструментарием, автотранспортом и средствами мобильной связи; рациональное соотношение ВОП и среднего медицинского персонала (ФОП, МОП); Выводы 1. Установлено, что пациенты в целом удовлетворены врачами и медицинскими сестрами первичного звена сельского здравоохранения. В то же время, пациенты ВОП больше удовлетворены своими ВОП и МОП, чем пациенты участкового врача, считая при этом ВОП доверенным (семейным) врачом для всей семьи. 2. Необходимость развития ОВП в сельской местности подтверждается оказанием медицинской помощи в полном объеме по месту жительства сельского населения. Литература 1. Вальчук, Э.А. Особенности медико-санитарного обслуживания на селе. Проблемы и задачи /Э.А.Вальчук // Медицина. - 2000. №1. - С. 12-14. 2. Головской, Б.В. Роль фельдшера в системе общеврачебной практики / Б.В. Головской, О.А.Артамонова, Я.Б.Ховаева //Здравоохранение Российской Федерации. - 2004. - №1. - С.43-44. 3. Денисов, И.Н. Перспективы развития общей врачебной практики в России /И.Н.Денисов //Менеджер здравоохранения.-2004.-№8.С.26-31. 4. Ивашкевич, М.З. Роль врача общей практики в осуществлении политики «Здоровье для всех в ХХ1 столетии» /М.З.Ивашкевич / /Актуальные вопросы общеврачебной практики: материалы Международной научно-практической конференции. - Минск, 2001. - С. 6466. 5. Лаврищева, Г.А. Опыт внедрения общей врачебной практики в учреждениях сельской местности /Г.А.Лаврищева //Проблемы управления здравоохранения. - 2003. - №4. - С. 24-28. 6. Мелянченко, Н.Б. Здравоохранение России. Новая концепция организации и развития /Н.Б.Мелянченко //Москва: Практика, 2001. - С. 156-161. 7. Михалюк, С.Ф. Совершенствование системы здравоохранения сельского района /С.Ф.Михалюк //Вопросы организации и информатизации здравоохранения. - 1999. - №3. - С. 28-29. 8. Сапрыкина, А.Г. Организация первичной медико-санитарной помощи сельскому населению по принципу общеврачебной практики /А.Г.Сапрыкина //Проблемы управления здравоохранением. - 2003. - №12. - С. 5-13. 93 Поступила 24.09.08 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Журнал ГрГМУ 2008 № 4 УДК 614.2:618.2-053.7 ЗДОРОВЬЕ БЕРЕМЕННЫХ МОЛОДОГО ВОЗРАСТА М.Ю. Сурмач, к.м.н.; Е.М.Тищенко, д.м.н., профессор Кафедра общественного здоровья и здравоохранения УО «Гродненский государственный медицинский университет» Целью исследования являлось установить особенности состояния здоровья и медицинского наблюдения беременных женщин молодого возраста. Для этого были изучены сведения форм 111/у Индивидуальная карта беременной и родильницы, 113/у – Обменная карта репрезентативной совокупности беременных и родильниц 15-24 лет, проживающих в Беларуси (n=2022). Изучена распространённость соматической и акушерской патологии беременных, выявлена её структура. Установлено наличие различий в показателях прегравидарного оздоровления и наблюдения беременных, проживающих в городе, и беременных-жительниц села. Ключевые слова: беременность, состояние здоровья, медицинское наблюдение The aim of the investigation was to reveal the characteristics of young pregnant women‘s health state and their medical observation. To this aim, the data of the representative republican sample of the Belarusian young pregnant women (n=2022) on the basis of registration form 111 and personal prenatal records ( form 113) have been studied. Prevalence and structure of young pregnant women obstetric and somatic pathology have been revealed. Differences in young pregnant rural and urban women‘s pregravidarity health care and medical observation indicators have been found. Key words: young pregnant women, state of health, medical observation.s Введение Охрана материнства и детства является важнейшим направлением развития здравоохранения. В 2006 году показатель младенческой смертности составил 6,1 на 1000 родившихся живыми. В то же время, показатели заболеваемости детей имеют негативные тенденции. Так, на состояние 1 января 2006 года доля дети с 1-й группой здоровья составила всего 27,5%; при достижении подросткового возраста доля имеющих первую группу здоровья снижается до одной пятой от общей численности подростков [2]. Связь между здоровьем женщины во время беременности и здоровьем рождаемого ею ребёнка очевидна. Целью работы являлось установить особенности состояния здоровья и медицинского наблюдения беременных женщин молодого возраста. Материалы и методы Объектом исследования являлись беременные (родильницы) 15-24 лет, проживающие в Беларуси, беременность которых завершилась рождением ребёнка в 2005-2006 годах, n=2022. Сведения получены посредством выкопировки данных из форм 111/у Индивидуальная карта беременной и родильницы, 113/у – Обменная карта. Для статистического анализа данных применены методы пакетов прикладных программ STATISTICA 6,0, SPSS 13,0: описательной статистики, оценки достоверности (расчёт критериев t Стьюдента, cІ Yates). Результат оценивался как достоверный при р<0,05. Результаты и обсуждение Данная беременность являлась первой у 62,7%, повторной – у 37,3% беременных; роды являлись первыми у 79,7%, повторными – у 20,3%. Большинство женщин самостоятельно обратились в медицинские учреждения для постановки на учёт по беременности. Среди беременных-жительниц города доля поступивших на учёт по беременности в сроке беременности, равном 12 и более недель, оказалась ниже, чем среди беременных – жительниц села (13,3% против 20,7%, cІYates=14,2, р<0,001). Нерегулярное наблюдение и/или неполное обследование отмечено у 6% жительниц города и 11,5% жительниц села (cІYates=14,08, р<0,001). Имеется отметка том, что прегравидарная подготовка не пройдена, либо в первичной медицинской документации отсутствуют сведения по данному пункту у 43,2% беременных (родильниц). Охват беременных 15-24 лет прегравидарной подготовкой в городе оказался выше, чем в селе, и составил 61,1±1,2 на 100 беременных и 41,6±1,9 на 100 беременных, соответственно. Более половины женщин были госпитализированы во время беременности. Среднее число госпитализаций, приходящееся на одну женщину, оказалось равным 0,955±0,025 случаев, частота госпитализации составила 550,0±11,0 на 1000 беременных. Установлено, что 23,6±0,9 случаев на 100 беременностей у 15-24-летних составляют подростковые беременности (15–19 лет), 6,2±0,5 – беременности у не достигших 18 лет к моменту наступления беременности. 94 Журнал ГрГМУ 2008 № 4 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Сочетанная соматическая патология присутствовала у 50,1% молодых беременных. Соматический статус оказался не осложнённым у 17,8±0,9 на 100 беременных. Ведущее место в структуре соматической патологии заняли анемии. Патология органов мочевыделительной системы наблюдалась у 21,6±0,9 беременных, болезни системы кровообращения – у 19,6±0,9 женщин, патология эндокринной системы выявлена в 16% случаев, болезни органов пищеварения – более чем у 14% беременных молодого возраста. Заболевания половых органов отмечены у 19,3% беременных. Анамнез почти каждой десятой беременной отягощён ИППП. Частота выявления ИППП во время беременности составила 14,8±0,8 на 100 беременных. Выявление ИППП во время беременности сочеталось с наличием ИППП в анамнезе в каждом третьем случае выявления. Более трети всех беременностей протекало при наличии у беременной III–IV степеней чистоты флоры влагалища. Угроза прерывания беременности являлась наиболее распространённым акушерским осложнением – оно отмечено более чем у 51% беременных женщин. Тенденция к перенашиванию беременности выявлена в 35,1±1,0 случаев на 1000 беременных. Ранний гестоз обнаружен почти у четверти женщин (включая гестозы лёгкой формы). Поздний гестоз осложнил течение беременности более чем у одной пятой беременных и родильниц. У 4,8±0,5 на 100 беременных наблюдался как ранний, так и поздний гестоз. Внутриутробное состояние плода было отягощено хронической фетоплацентарной недостаточностью у 5,5%, внутриутробной гипоксией – у 22,8% молодых беременных женщин. Экстренные состояния во время беременности и родов отмечены у 43 женщин (2,1%). Распространённость преэклампсий и эклампсий в 2005 году составила 1,1 на 1000 родов [1, с. 228, таблица 11.14]. В данном исследовании случаев эклампсии отмечено не было, распространённость преэклампсий составила 3,5±1,0 случаев на 1000 беременных (родильниц). Полученное расхождение данных не является статистически значимым (р>0,05) и объясняется смещённостью выборочной совокупности молодых беременных по отношению к генеральной совокупности беременных и родильниц фертильного возраста, для которой ведётся отраслевая статистика. Распространённость эмболий околоплодными водами составила 1 случай на 2022 единицы наблюдения, преждевременной отслойки плаценты – 17,3±2,8 на 1000. Через естественные родовые пути проведено 81,3% родов. Преждевременные роды произошли у 7% женщин, запоздалые – у 3,4%. Преждевременное излитие околоплодных вод наблюдалось у 16,6%, раннее излитие – у 14% рожениц. Послеродовые инфекции, инфекции молочной железы, связанные с деторождением, зарегистрированы у 9,2% родильниц. Выводы Таким образом, выявлены высокие показатели заболеваемости беременных 15-24 лет. Отчасти полученные данные объясняются более высокой уязвимостью группы 15-19-летних беременных в отношении акушерских осложнений, ростом коэффициента диагностики в амбулаторном звене. Тем не менее, охват беременных и родильниц 15-24 лет прегравидарной подготовкой недостаточен; обнаружены различия в организации медицинского наблюдения беременных 15-24 лет для города и села. Выявлена высокая доля беременностей у женщин с высоким акушерским, медико-социальным риском и возможным неадекватным поведением по отношению к потреблению медицинской помощи – несовершеннолетних беременных. Установленные особенности состояния здоровья и медицинского наблюдения беременных и родильниц молодого возраста указывают на необходимость контроля выполнения существующих и разработки дополнительных медико-организационных мер, направленных на оптимизацию прегравидарного здоровья молодых женщин. Литература 1 Здравоохранение в Республике Беларусь: Офиц. стат. сб. за 2005 г. / М-во здравоохр. РБ, сектор методологии и анализа мед. статистики. – Минск: ГУ РНМБ, 2006. – 276 с.: табл. 2 О состоянии здоровья детей и подростков, проблемах и развитии детского здравоохранения / В.В. Колбанов [и др.] // Вопросы организации и информатизации здравоохранения. – 2006. – № 1. – С. 17–20. Работа выполнена при поддержке Белорусского республиканского фонда фундаментальных исследований (грант Б07М-160) Поступила 09.06.08 95 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Журнал ГрГМУ 2008 № 4 УДК 616-058.01:618.1 РОЖДАЕМОСТЬ КАК РЕЗУЛЬТАТ СОЦИАЛЬНОГО ЭФФЕКТА МЕДИКО-ОРГАНИЗАЦИОННЫХ ТЕХНОЛОГИЙ М.Ю. Сурмач, к.м.н. УО «Гродненский государственный медицинский университет» На основании данных социологического опроса 1313 женщин и 1353 мужчин в возрасте 15–24 лет изучены репродуктивные установки и репродуктивное поведение молодёжи. Доказана возможность социального эффекта медико-организационных технологий, выраженного в позитивном влиянии на репродуктивные установки молодых женщин. Выявлен резерв роста рождаемости. Ключевые слова: молодёжь, репродуктивные установки, репродуктивное поведение, рождаемость. Reproductive objectives and reproductive behaviour of young people based on the results of socio-medical interrogation of 1313 women and 1353 men aged 15-24 have been studied. The possibility of achieving a social effect influencing young women‘s reproductive objectives through medical organizational technologies has been proved. The birth-rate growth reserve hes been revealed. Key words: young people, reproductive objectives, reproductive behaviour, birth-rate. Как правило, число рождённых детей меньше репродуктивных установок не только на идеальное число детей в семье, но даже на ожидаемое их число [2]. Демографически благоприятна установка на рождение 3 детей [3, с. 43; 4, с. 619]. По данным переписи населения 1999 года, доля семей, имеющих троих и более несовершеннолетних детей, в общей численности семей с детьми не превышает 6%. Рождаемость в настоящее время почти в два раза ниже, чем требуется для замещения поколений: в 2006 году среднее число рождений в расчете на одну женщину репродуктивного возраста составило 1,29 [1]. С 2008 года начала сокращаться численность женщин в возрасте 20–24 лет, на долю которых в последние годы приходится наибольшее число рождений. Национальной программой демографической безопасности Республики Беларусь на 2007-2010 годы предусмотрено достижение к 2010 году общего коэффициента рождаемости 10-11 на 1000, суммарного коэффициента рождаемости – 1,5 на одну женщину репродуктивного возраста. Основным стимулом повышения рождаемости должно стать усиление государственной материальной поддержки семьи: рост размеров пособий при рождении и воспитании детей, решение жилищных проблем. Цель данного исследования заключалась в том, чтобы выявить возможности медико-организационных технологий в стимулировании рождаемости. Материалы и методы Исследование основано на данных социологического опроса репрезентативной республиканской выборочной совокупности 1313 женщин и 1353 мужчин в возрасте 15–24 лет, проведенного в период с 2004 по 2006 гг. включительно, по авторской методике [5; 6]. Выборочная совокупность женщин стратифицировалась по признаку реализации (исходов) репродуктивного потенциала, с выделением страт «беременность с ориентацией на рож- дение ребёнка, или роды», «прерывание беременности по желанию женщины», «бесплодие или привычное невынашивание беременности». Были изучены репродуктивные установки и репродуктивное поведение молодёжи, выделены некоторые факторы, влияющие на формирование репродуктивных установок молодых женщин. Изучены: реально планируемое количество детей («реальная репродуктивная установка» – РРУ, формулировка вопроса «Скольких всего детей Вы планируете: 0…1…2…3…4 и более») и идеальное число детей («идеальная репродуктивная установка» – ИРУ; вопрос «Если бы Ваша семья была материально обеспечена и здорова, скольких в идеале детей Вы хотели бы иметь: 0…1…2…3…4 и более»). В качестве основной характеристики репродуктивного поведения было изучено планирование беременности молодыми женщинами: поведенческие установки на планирование беременности и их реализация при первой беременности и при беременности, оканчивающейся рождением ребёнка. Для статистического анализа данных использованы программы STATISTICA 6,0 и SPSS 13,0, в том числе: методы описательной статистики; методы оценки достоверности: критерии t, cІ; методы анализа связи признаков: корреляционный анализ, дисперсионный анализ с расчётом критерия Фишера F, факторный анализ. Результат оценивался как достоверный при р<0,05. Результаты и обсуждение Репродуктивные установки. Среднее значение признака «планируемое (ожидаемое) количество детей в семье», т.е. РРУ, в генеральной совокупности молодёжи с вероятностью не менее 95% находится в пределах доверительного интервала 1,66+/ -0,02, что соответствует рождению 164–168 детей на 200 родителей (100 молодых пар, сформированных внутри данной выборочной совокупности) (рис. 1). Увеличение рождаемости, возможное при реализации существующих ИРУ, составит менее 1 96 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Журнал ГрГМУ 2008 № 4 Рисунок 1 – Распределение признака «Планируемое (ожидаемое) количество детей в семье» в выборочной совокупности «Молодёжь Беларуси 15–24 лет», n = 2666, по данным опроса за 2004–2006 гг. ребёнка (порядка 0,6) на каждую пару, сформированную с партнёрами извне. При сравнении параметрическими методами двух независимых групп – мужчин и женщин, установлено, что репродуктивные установки мужчин выше таковых у женщин (таблица 1). Таблица 1 – Репродуктивные установки молодёжи Особенность репродуктивной установки Планируемое число детей (РРУ) Идеальное число детей (ИРУ) Значение репродуктивной установки (М±m, р<0,01) женщины мужчины Значимость (n=1313) (n=1353) различий 1,52±0,017 1,78±0,019 р<0,0001 2,20±0,02 2,28±0,02 р<0,05 Число детей в семье является результатом согласования репродуктивных установок обоих супругов – таким образом, роль женщины в продолжении рода оказывается решающей не только биологически, но и социально. Анализ репродуктивных установок молодых женщин трёх выделенных страт показал, что, независимо от принадлежности к рассмотренным группам, РРУ не имеют статистически значимых различий. ИРУ же оказались разнородными, со значимым (р<0,05) различием между группой искусственно прерывающих беременность, ИРУ которых наименьшие и составляют 2,129±0,03, и остальными группами, не имеющими значимых различий между собой. Репродуктивное поведение. Около 75,9% опрошенных молодых мужчин считают, что к беременности необходимо готовиться обоим партнёрам, и более 80% молодых женщин правильно понимают суть преконцептивной подготовки: «Обоим партнёрам необходимо заранее готовиться к наступлению беременности, включая отказ от вредных привычек, обследование и оздоровление, приём витаминов и препаратов йода». В то же время, первая беременность (учтены все первые беременности, независимо от их исхода) оценивалась женщиной 15-24 лет как желанная и/или запланированная в 59,5±1,4 случаев на 100 первых беременностей. Беременность, оканчивающаяся рождением первого ребёнка, оценивалась женщиной как «несвоевременная» (незапланированная) в 20,3% случаев, как нежеланная – в 3% рождений. Беременность, оканчивающаяся повторными родами, оценивалась как «несвоевременная» в 6,3% рождений, нежеланных беременностей не было. Прерывали беременность хотя бы один раз 55,7% опрошенных женщин. Среди группы «искусственное прерывание беременности по желанию женщины» планировали деторождение, то есть пока не реализовали РРУ, но по тем или иным причинам решили прервать беременность, 66,1% опрошенных. При сравнении по социальному фактору групп женщин, прерывающих беременность, и беременных с ориентацией на рождение ребёнка, обнаружены следующие различия: среди прерывающих беременность выше (45,4% против 8,5%) доля незамужних (cІYates=214,9, p<0,001), учащихся (25,1% против 17,3%, cІYates=11,0, p<0,001), проживающих в общежитии (21% против 10,6%, cІYates=24,9, p<0,001), ниже (27,4% против 36,5%) доля проживающих в собственном отдельном жилье (cІYates=11,5, p<0,001). Различия по образованию, вероисповеданию, национальности незначимы (p>0,05). Следовательно, решающей причиной временного отказа от реализации репродуктивной установки на реальное количество детей в семье явилось, наряду с индивидуальными причинами, социальное положение женщин, прерывающих беременность: отсутствие собственного жилья, фактор брачности, принадлежность к группе учащихся. Улучшение социального положения позволит данной группе женщин реализовать репродуктивные установки, и является очевидным резервом повышения рождаемости в рамках реальных (а в случае выполнения всех условий для реализации идеальной репродуктивной установки – идеальных) репродуктивных установок. Тем не менее, даже возможный максимальный уровень рождаемости, соответствующий реализации выявленных для молодых женщин ИРУ, оказывается значительно ниже критериев эффективного воспроизводства. Факторы, формирующие репродуктивные установки молодых женщин. Для уточнения закономерностей формирования репродуктивных установок молодой женщины среди группы беременных с ориентацией на рождение ребёнка были выделены две подгруппы: 1) женщины с высокими ИРУ (3 и более детей, n=213), 2) женщины с низкими ИРУ (2 детей и менее, n=412). Для данных подгрупп проведен сравнительный анализ. Подгруппы не имели статистически значимых (с величиной р<0,05) отличий между собой по следующим показателям: возраст наступления первой беременности, запланированность данной (в момент опроса) беременности, наличие прегравидарной подготовки, распределение по образованию, вероисповеданию, национальности, признаку брачности, по доле рабочих государственных предприятий, работников сельского хозяйства, работающих по найму в частном секторе, военнослужащих, 97 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Журнал ГрГМУ 2008 № 4 предпринимателей, работников сферы обслуживания и торговли, безработных (домохозяек), а также по доле проживающих с родителями и снимающих жильё. Статистически значимыми оказались следующие отличия: 1) беременные молодые женщины с высокими ИРУ имели средний возраст 21,6±40,17 лет, с низкими – 20,9±0,11 лет (p<0,001); 2) среди женщин с низкими ИРУ в два раза выше (21,1% против 10,8%) удельный вес учащихся (cІYates=9,61, p<0,05), среди женщин с высокими ИРУ выше (42,7% против 31,8%) доля служащих (cІYates=6,3, p<0,05); 3) среди женщин с низкими ИРУ ниже (33,5% против 42,7%) доля проживающих в собственной квартире (доме), (cІYates=5,6, p<0,05) и выше (12,4% против 7%) доля проживающих в общежитии (cІYates=4,0, p<0,05); 4) среди женщин с низкими ИРУ выше (68,2% против 54,5%) доля первобеременных (cІYates=10,8, p=0,001); 5) удельный вес женщин, чья первая беременность была нежеланной и незапланированной, среди повторнобеременных женщин с низкими ИРУ почти в два раза выше соответствующего показателя, рассчитанного для повторнобеременных женщин с высокими установками (95,4% против 56%). Указанные в пунктах 1)-3) различия свидетельствуют о том, что ИРУ увеличивается с возрастом и улучшением социального положения. Рассмотрев их в совокупности с пунктами 4) и 5), можно предполагать, что, если первая беременность, наступившая у молодой женщины, желанна, запланирована ею и завершается рождением ребёнка, то этот фактор способствует повышению её репродуктивной установки на идеальное количество детей в семье. Для того, чтобы уточнить влияние степени планируемости первой беременности на формирование ИРУ молодых женщин и выявить причины более низких установок у женщин, искусственно прерывающих беременность, выборочная совокупность женщин была разделена на две группы, согласно планированию первой беременности (рис. 2). ИРУ группы 1 (нежеланная и «несвоевременная» (незапланированная) первая беременность) составило 2,1±0,03 (у=0,78), ИРУ группы 2 (желанная и/или запланированная первая беременность) Рисунок 2 – ИРУ молодых женщин, разделённых на группы по признаку запланированности первой беременности (n=1313) составило 2,27±0,03 (у=0,72), различия равны 0,170,23 при р=0,02; t=3,97. Корреляционный анализ, выполненный между факторами «ИРУ» и «запланированность первой беременности» параметрическими и непараметрическими методами, подтвердил наличие достоверной, но очень слабой положительной корреляции (коэффициент Пирсона = 0,12, Спирмена = 0,125, фи = 0,15, Крамера V = 0,15, Соммера d = 0,12, Гамма = 0,19, Кендалл тау коэффициент = 0,11, при р<0,00001). Корреляционный анализ, проведенный для каждого из факторов: возраст наступления первой беременности, исход первой беременности, возраст женщины в момент опроса, семейное положение, занятость, наличие собственного жилья, наличие в анамнезе бесплодия или привычного невынашивания беременности, – и ИРУ, показал, что все перечисленные факторы так же (достоверно, но очень слабо) коррелируют с ИРУ. Следовательно, ИРУ имеет многофакторную обусловленность, и каждый из учтённых факторов достоверно важен в её формировании. Проведенный далее факторный (и дисперсионный для каждого из выделенных сложных факторов) анализ показал, что для 85,8% выборочной совокупности дисперсия ИРУ объясняется четырьмя сложными факторами: фактор, состоящий из переменных «исход первой беременности, семейное положение и запланированность первой беременности», определяет значение ИРУ на 38,4% (F=50,7, р<0,001); фактор «возраст наступления первой беременности и возраст женщины в момент опроса» определяет ИРУ на 15,6% (F=13,2, р<0,001); фактор «проживание и занятость» значим на 12,5% (F=8,8, р<0,05); фактор «бесплодие-невынашивание в анамнезе» объясняет 10% значения ИРУ (F=9,1, р<0,05). Следовательно, запланированность первой беременности, возраст её наступления и её исход в сумме определяют около половины дисперсии ИРУ. Факторный анализ части выборочной совокупности молодых женщин, ИРУ которых=0, показал (p<0,001), что для 99,4% данной совокупности наибольшее значение в дисперсии ИРУ играют возраст наступления первой беременности, проживание, возраст женщины в момент опроса (определяют в сумме 70,3% дисперсии), вторым фактором (15,8% дисперсии ИРУ) является исход и характер первой беременности, третьим (9% дисперсии ИРУ) – занятость, четвёртым (4,2% дисперсии ИРУ) – семейное положение. Факторный анализ части выборочной совокупности молодых женщин, ИРУ которых=1, показал (p<0,001), что для 87,6% данной совокупности наибольшее значение в дисперсии ИРУ имеют исход первой беременности, семейное положение и характер первой беременности (49% дисперсии ИРУ), возраст наступления первой беременности и возраст опрошенной (16,7% дисперсии ИРУ), занятость (11,7% дисперсии ИРУ), проживание (10,16% дисперсии ИРУ). Значит, в формировании низкой репродуктивной уста- 98 Журнал ГрГМУ 2008 № 4 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ новки на идеальное количество детей в семье (0–1 ребёнок) у молодой женщины ведущее значение имеет фактор возраста наступления первой беременности, при сохранении высокого значения факторов характера первой беременности и её исхода. Факторный анализ части выборочной совокупности молодых женщин, ИРУ которых=2, выявил (p<0,001), что для 83% данной совокупности наибольшую нагрузку в дисперсии ИРУ несут следующие факторы: исход первой беременности, характер первой беременности, семейное положение (41% дисперсии ИРУ), возраст наступления первой беременности и возраст опрошенной (19,6% дисперсии ИРУ), проживание (12% дисперсии ИРУ), занятость (10,4% дисперсии ИРУ). Ранговый ряд для ИРУ=1 и ИРУ=2 отличается значениями третьей и четвёртой компонент: вероятно, изменение индивидуальных факторов занятости и проживания в положительную сторону приводит к росту ИРУ со значения «1 ребёнок» до значения «2 детей». Для частей выборочной совокупности молодых женщин, ИРУ которых: а) равно 3 ребёнка, б) равно 4 ребёнка; и в) ИРУ которых более 4, – выделенные компоненты совпали, образовав ранговый ряд «высокая ИРУ» (p<0,001): 1) исход первой беременности, характер первой беременности, семейное положение (40,6% дисперсии ИРУ=3 и 49,2% дисперсии ИРУ=4 и более); 2) возраст наступления первой беременности, возраст опрошенной (17,5% дисперсии для ИРУ=3 и 14,8% дисперсии для ИРУ=4 и более); 3) занятость (13% дисперсии для ИРУ=3 и 13,6% дисперсии для ИРУ=4 и более); 4) проживание (10,3% дисперсии для ИРУ=3 и для ИРУ=4 и более). Следовательно, в формировании высокой установки на идеальное число детей у молодой женщины ведущее значение имеет медико-гигиенический фактор («качество» первой беременности). Занятость и проживание в сумме определяют не более 30% дисперсии. Возраст женщины при наступлении первой беременности, запланированность первой беременности, её исход вместе с семейным положением определяют более 64% (F=71,1, р<0,001) значения репродуктивной установки на рождение 3 и более детей (т.е. высокой ИРУ). Выявленный резерв повышения рождаемости. Итак: во-первых, различия ИРУ женщин, разделённых на группы по признаку запланированности первой беременности, составляют не менее 0,17 на единицу наблюдения (р<0,05) – ИРУ выше у тех женщин, первая беременность которых являлась желанной и/или запланированной; во-вторых, первая беременность, наступающая в молодом возрасте, в настоящее время оценивается женщиной как нежеланная или несвоевременная в 40,5% случаев. Исходя из этих данных, резерв повышения ИРУ составляет 68,89 детей для 405 молодых женщин из 1000, или около 34 детей на 1000 молодого на- селения (или на 6666 населения в целом, поскольку, согласно переписи населения 1999 года, численность молодёжи 15–24 лет составляет 15% от общей численности населения). При условии реализации прироста ИРУ, обусловленного увеличением планируемости первой беременности, в виде рождений, рост числа рождений будет соответствовать приросту коэффициента рождаемости, составляющему около 5‰. Это эквивалентно доходу государства, с учётом расходов на социальную защиту, образование, оборону, культуру, спорт и физическую культуру, средства массовой информации и здравоохранение, равному не менее 32.403 млрд. рублей, по данным 2006 года. Выводы Результаты исследования доказывают, что медико-социальная значимость процесса планирования первой беременности молодыми женщинами чрезвычайно высока. Планирование беременности определяет не только её исход, но и влияет на формирование репродуктивной установки женщины на идеальное количество детей в семье. Тем не менее, наряду с осознанием молодёжью необходимости ответственного репродуктивного поведения, планируемость первой беременности молодыми женщинами низка, и составляет 59,5±1,4 случаев желанных и/или запланированных на 100 первых беременностей. При помощи повышения эффективности таких медико-организационных технологий, как медицинское информирование и медико-гигиеническое обучение молодёжи, преконцептивная (прегравидарная) подготовка, возможно повышение степени планируемости первой беременности, которое приведёт к увеличению репродуктивных установок молодых женщин. Реализация возросших установок в виде дополнительных рождений будет соответствовать приросту коэффициента рождаемости, составляющему около 5‰, что эквивалентно доходу государства, равному не менее 32.403 млрд. рублей (по данным 2006 года). Литература 1. Здравоохранение в Республике Беларусь: офиц. стат. сб. за 2006 г. – Минск: ГУ РНМБ, 2007. – 280 с.: табл. 2. Капитонов, В.Ф. Медико-демографические и социально-экономические аспекты формирования малодетной семьи / В.Ф. Капитонов // Проблемы социальной гигиены, здравоохранения и истории медицины. – 2003. – № 5. – С. 11-13. 3. Руководство по охране репродуктивного здоровья / В.И. Кулаков [и др.]. – М.: «Триада-Х», 2001. – 568 c. 4. Социология семьи: учебник / А.И. Антонов [и др.]; под общ. ред. А.И. Антонова. – 2-е изд. – М.: ИНФРА-М, 2005. – 640 с. 5. Сурмач, М.Ю. Методика изучения социологических аспектов медико-социальной проблемы репродуктивного здоровья молодёжи Беларуси / М.Ю. Сурмач // Социология. – 2006. – № 1. – С. 73– 80 6. Сурмач, М.Ю. Репродуктивное здоровье и репродуктивный потенциал: методология исследования и оценки / М.Ю. Сурмач // Мед. новости. – 2007. – № 3. – С. 40-45. Работа выполнена при поддержке Белорусского республиканского фонда фундаментальных исследований (грант Б07М-160) Поступила 06.03.08 99 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Журнал ГрГМУ 2008 № 4 УДК 616.594.14:577.18]-053.5 -08 РЕЗУЛЬТАТЫ ПРИМЕНЕНИЯ НОВОГО СПОСОБА ЛЕЧЕНИЯ ОЧАГОВОЙ АЛОПЕЦИИ, ОБУСЛОВЛЕННОЙ ДИСМИКРОЭЛЕМЕНТОЗОМ, У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ Пац Н.В., к.м.н., доцент УО «Гродненский государственный медицинский университет» С целью повышения эффективности лечения очаговой алопеции, обусловленной дисмикроэлементозом, у детей и подростков нами разработан новый способ лечения, включающий определение уровня экскреции с мочой свинца, меди и цинка, и в случае увеличения свинца в пределах от 0,1 мг/л до 0,2 мг/л, увеличения меди и цинка по сравнению с нормой при условии, что очаги облысения появились не позже 2-х месяцев назад, пациенту назначают одновременно в течение 2-х месяцев Kyoliс по 1 капсуле 0,7г 3 раза в сутки, Spirulina platensis по 1-2 таблетки 0,4г 3 раза в сутки и отвар Sofora (японская) по 1 чайной ложке 3 раза в сутки. С использованием метода пролечены 32 пациента. Полное восстановление роста волос на участках выпадения наблюдалось у 29 человек, отмечен также положительный результат по детоксикации организма, о чем свидетельствует микроэлементный состав мочи до и после приема комплекса. Ключевые слова: лечение, дети, подростки, очаговая алопеция, дисмикроэлементоз. New method of treatment including urine excretion level determination of lead, zinc, cooper was developed in order to increase the treatment efficiency of circumscribed alopecia caused by dysmicroelementosis in children and adolescents. The patient was prescribed kyolic 1 capsule 0,7 gr 3 times a day; Spirulina platensis 1-2 tablets 0,4gr 3 times a day and Sophora japonica decoction 1 teaspoonful 3 times a day simultaneously during two months in case of lead level increase from 0,1 mg/l to 0,2 mg/l cooper and zinc level increase in case of alopecia foci appearance not longer than 2 month ago. The new method was applied in 32 patients. 29 patients demonstrated complete hair growth regeneration while a positive outcome of body detoxication was marked. It was proved by microelement urine composition before and after complex treatment. Key words: treatment, children, adolescents, circumscribed alopecia, dysmicroelementosis Возросшая антигенная нагрузка на растущий детский организм, обусловленная широким спектром производства химических продуктов, поставляемых в окружающую среду, изменила иммунобиологическую реактивность организма ребенка, который и так достаточно чувствителен к изменениям даже незначительным, поскольку все органы и системы находятся в состоянии роста и развития. В детском организме создаются большие возможности для накопления токсических веществ. Детский организм чувствителен даже к допороговым концентрациям. Среди экопатогенов одно из ведущих мест отводится солям тяжелых металлов. Растущий организм наиболее подвержен патологическому действию тяжелых металлов и реагирует развитием микроэлементного дисбаланса с повышением токсических и снижением эссенциальных микроэлементов [1]. Дети, у которых развивается дисмикроэлементоз с клиническими проявлениями алопеции, составляют особую группу экологического риска, относящуюся к синдрому низкодозовой химической гиперчувствительности. У них дисмикроэлементоз с увеличением солей тяжелых металлов и снижением эссенциальных микроэлементов в орга- низме сопровождается изменениями со стороны придатков кожи: ломкостью ногтей, шероховатостью, исчерченностью их поверхности, выпадением волос волосистой части головы, начиная с очагов, вплоть до тотальной алопеции с сопутствующим выпадением бровей, ресниц и кожных волос. Принимая во внимание токсикологическую причину алопеции у детей, учитывая роль микроэлементного дисбаланса в развитии алопеции [5,6], а также особенность реакции детей с синдромом химической гиперчувствительности, крайне важно на ранних этапах развивающейся патологии, то есть при появлении даже незначительного выпадения волос, изменений со стороны ногтей, не доводя до глубоких атрофических изменений, принять соответствующие меры по детоксикации детского организма и коррекции вызванных дисмикроэлементозом нарушений. Учитывая то, что алопеция возникает на фоне дефицита микроэлементов меди и цинка в организме, многие исследователи высказали предположение о целесообразности применения микроэлементов меди и цинка. Поскольку есть сообщения, что заболеваемость очаговой алопецией выше у лиц, проживающих на местности, в почве которой от- 100 Журнал ГрГМУ 2008 № 4 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ мечается низкое содержание цинка, авторы [11] предлагают применять микроэлементы цинка и меди в форме неорганических соединений окиси цинка, сульфата меди или препарат цинктераль. Известно лечение детей с распространенными формами гнездной алопеции с использованием окиси цинка, а с различными формами гнездного облысения и различной длительностью – заболевания применение препаратов цинка в сочетании с сернокислой медью в виде 0,5% раствора по 15 капель 3 раза в день после еды, запивая молоком, курсом 20-40 дней [11]. При снижении уровня цинка в плазме крови и волосах у 49 больных назначение сульфата цинка по 0,05 (2-3 раза в сутки) дало эффект отрастания волос. Клинический эффект наблюдали при очаговой алопеции через 3 месяца [3]. На кафедре дерматовенерологии Минского медицинского института предложена методика введения микроэлементов цинка и меди в организм больного с алопецией в виде неорганических их соединений в составе пищевых продуктов с высоким содержанием цинка и меди в сочетании с пиридоксином и раздражающей терапией [8]. Разработан также метод лечения [13], предполагающий замену неорганических форм цинка и меди диетой, содержащей оптимальное количество этих микроэлементов в сочетании с пиридоксином, витамином А, препаратами железа, сосудорасширяющими медикаментами и местной раздражающей терапией. При наблюдении 106 больных с длительностью заболевания от двух недель до трех лет, оздоравливаемых по данной методике, в течение 8, 1 месяца в 75 % случаев получены положительные результаты, у 7,6% наступил рецидив [9]. Есть предложения по комплексу диетотерапии, включающей желатинсодержащие блюда в комбинации с очищенной серой, фитином, глицерофосфатом кальция, сульфатом меди, окисью цинка, препаратами железа, арсенатом натрия в сочетании с апилаком, преднизолоном, тренталом [2]. Так, казахстанские ученые [4] на фоне диеты, состоящей из желатин-содержащих блюд (холодца, поджаренного хлеба, сырых яиц, овсяной крупы) применяли в течение 2-х месяцев по 0,1-1 г 3 раза в день очищенной серы, предварительно выпивая (за 30-40 минут до еды) 1/2 стакана воды, а также назначали 0,2-0,5 г глицерофосфата кальция, 0,5% сульфата меди по 20-25 капель 3 раза в сутки, окись цинка по 0,02-0,05 два раза в сутки после еды, ферроплекс по 1 драже 1-2 раза в сутки, 20-30 инъекций 1% раствора арсената натрия в мышцу, питуитрин 0,1-0,4 мл 1 раз в день в течение месяца. Применяли апилак, теоникол, трентал, пассит, меп- ротан, седуксен и втирание 2% цинковой мази с 0,25 % диперзолоном. Имеются данные о использовании биологически активных добавок в комплексном лечении гнездной плешивости у детей [7]. В настоящее время лечение детей с алопецией не имеет общепринятой методики и порой не оправдывает ожиданий. Известные способы не всегда эффективны, трудоемки, требуют больших материальных затрат. Для повышения эффективности лечения очаговой алопеции, обусловленной дисмикроэлементозом, у детей и подростков, нами разработан новый способ лечения, Цель данного исследования – оценить результативность нового, разработанного нами способа лечения. Материалы и методы Способ осуществляют следующим образом. После обследования пациента дерматологом и исключения у него очаговой алопеции грибковой этиологии проводят определение уровня экскреции с мочой Pb, Cu, Zn. При наличии у детей и подростков очагов облысения, появившихся не позже 2 месяцев назад, и увеличения выведения с мочой свинца в пределах от 0,1 мг/л до 0,2 мг/л, увеличения выведения с мочой меди и цинка, пациенту назначают комплекс, состоящий из следующих препаратов: Kyoliс, содержащий экстракт чеснока в пудре -600 мг и 100 мг накопитель - по 1 капсуле 0,7г 3 раза в сутки, Spirulina platensis по 1 таблетке 0,4 г 3 раза в сутки (детям до 6 лет) и по 2 таблетки (детям после 6 лет) и по Sofora (японская) по 1 чайной ложке отвара 3 раза в сутки. Весь комплекс принимают во время еды в течение 2 месяцев. Средства, входящие в схему лечения, действуют на различные звенья патогенеза развития алопеции, обусловленной дисмикроэлементозом. Препараты чеснока обладают следующими лечебными свойствами: антитромботическим, гиполипидемическим, гипотензивным, антиканцерогенным, антиоксидантным, противовоспалительным, фунгицидным. Суточная доза Kyoliс (три капсулы в день ) была рассчитана по дозис фактору [12], она оптимальна для достижения положительного эффекта, при этом не оказывает никаких побочных действий. Spirulina platensis – биологически активная добавка из сине-зеленой водоросли, выращенная в чистых акваториях Тихого океана, содержащая 6070% белка, все незаменимые аминокислоты, комплекс витаминов, микроэлементов, минеральные соли, полиненасыщенные жирные кислоты – назначена согласно инструкции к применению биодобавки из сине-зеленой водоросли, применяемой для коррекции питания детей, проживающих в эко- 101 Журнал ГрГМУ 2008 № 4 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ логически неблагоприятных условиях с целью выведения радионуклидов и солей тяжелых металлов из организма. Sofora (японская) – содержит аскорутин, отвар плодов растения, используется при сахарном диабете, гипертонической болезни, язвенной болезни желудка. Всего обследовано и пролечено данным способом 32 пациента, контрольную группу составили 18 детей и подростков с очаговой алопецией и наличием микроэлементного дисбаланса по цинку, свинцу и меди в организме, не получавшие указанного комплекса в первые два месяца от появления очагов облысения. Все дети имели одинаковое, 4-разовое рациональное питание. У всех детей до лечения, через 1 месяц и через 2 месяца после курса оценивали состояние волосяного покрова на волосистой части головы и методом атомно-абсорбционной спектрофотометрии на аппарате «Varian», тип AAS-250 PLUS, в моче определен уровень тяжелых металлов (свинца) и эссенциальных микроэлементов цинка и меди. Определение микроэлементов в моче является показательным методом, более доступным при отборе проб, неинвазивным. В связи с доступностью сбора материала для исследования у детей этот метод более обоснован для скрининг-тестконтроля за изменением окружающей среды и состоянием здоровья детей. Наблюдение за детьми проводилось на протяжении 7 лет. Статистическая обработка данных производилась с использованием пакета прикладных программ «Статистика», версия 5,5. Результаты и обсуждение Через один месяц приема комплекса в основной группе отмечено достоверное (p < 0,05) увеличение выведения с мочой свинца и меди, по сравнению с исходными их показателями, и в сравнении с такими же в контрольной группе; достоверных же различий в выведении цинка в основной группе не выявлено. Спустя 1 месяц в клинической картине у детей основной группы наблюдалось незначительное отрастание волос в очагах облысения. Через два месяца приема комплекса положительный эффект (полное восстановление роста волос в участках выпадения) наблюдался у 29 пациентов, отмечен также положительный результат по детоксикации организма, о чем свидетельствует микроэлементный состав мочи до и после приема комплекса (табл. 1). Таблица 1 – Микроэлементный состав мочи детей до и после назначения комплекса Zn До Основная группа Cu после до Pb после до после 1,048± 0,566± 0,706± 0,265± 0,188± 0,009 0,011 0,021 0,012 0,016 0,041± 0,001 Контрольная 1,086± 1,092± 0,578± 0,732± 0,145± 0,012 0,006 0,014 0,015 0,011 0,152± 0,014 Примечание: p<0,05 Использование комплекса способствует нормализации экскреции с мочой свинца, цинка и меди, прерывая патогенетическое звено цепи патогенеза развития очаговой алопеции у детей и подростков. Наиболее близким к использованному нами способу можно считать способ лечения алопеции с применением препарата «Мидокалм», улучшающим микроциркуляцию (1 таблетка по 150 мг 2 раза в сутки) на фоне витаминотерапии, фитотерапии, применения местных мазей, содержащих глюкокортикоиды. Рост пучковых волос отмечен через 21 день лечения [10]. Однако недостатком этого метода надо считать то, что здесь используются гормональные мази и не контролируется уровень микроэлементов в организме, способ не адаптирован для детей и подростков. Доказательством эффективности нашего метода является то, что через 2 месяца происходит восстановление роста волос на участках выпадения, нормализация микроэлементного состава мочи по содержанию Pb, Cu и Zn. Однако стоит отметить, что одного месяца недостаточно для достижения клинического эффекта, так как экскреция с мочой определяемых микроэлементов значительно увеличивается, а отрастание волос незначительное. Наблюдение за пациентами обеих групп в течение 7 лет не выявило рецидивов в нарушении роста волос в основной группе. Побочных эффектов при применении комплекса не выявлено. Приводим конкретный пример, подтверждающий возможность использования метода. Пример 1. Ребенок М. (N учетной карты – 52), 12 лет, постоянно проживает в сельской местности Гродненской области. Из анамнеза выяснено, что за 2 месяца до обследования у ребенка начали выпадать волосы на волосистой части головы в теменной и височной областях, достигнув округлых очагов, диаметром 4 см. Обследование у дерматолога не выявило грибковой этиологии данного заболевания. Ребенку проведен анализ мочи на содержание Pb, Cu и Zn (Pb – 0,179 мг/л, Cu – 0, 711 мг/л, Zn – 1,052 мг/л). Выявлено увеличенное выведение с мочой свинца, меди и цинка. Амбулаторно назначена схема, состоящая из: Kyoliс, Spirulina 102 Журнал ГрГМУ 2008 № 4 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ platensis, Sofora (японская). Через месяц приема комплекса видимых изменений на участках облысения не обнаружено, новых участков облысения не выявлено. На втором месяце приема комплекса начался рост волос в очагах облысения. К концу второго месяца произошло полное восстановление роста волос на участках облысения. При осмотре очагов алопеции на волосистой части головы не обнаружено. Побочных эффектов при приеме схемы не отмечено. Контрольный анализ мочи на содержание Pb, Cu и Zn (Pb – 0,04 мг/л, Cu – 0, 695 мг/л, и Zn – 0,557 мг/л). Наблюдение за ребенком в течение 7 лет показало положительный эффект проведенной терапии, рецидива выпадения волос не наблюдалось. Комбинация трех компонентов привела к положительному клиническому эффекту в достаточно непродолжительный срок лечения. Выводы 1. При наличии у детей и подростков очагов алопеции, образовавшихся не более 2 месяцев назад, целесообразно определение экскреции с мочой меди, цинка, свинца, и в случае увеличения содержания в моче свинца с 0,1 до 0,2 мг/л, цинка и меди выше нормы, обосновано в течение 2 месяцев применение комплекса, содержащего Kyoliс по 1 капсуле 0,7 г 3 раза в сутки, Spirulina platensis по 1-2 таблетки 0,4 г 3 раза в сутки и отвар Sofora (японская) по 1 чайной ложке 3 раза в сутки, так как происходит восстановление роста волос на участках выпадения и нормализация микроэлементного состава мочи по свинцу, меди и цинку. 2. Одного месяца лечения с применением комплекса недостаточно для достижения клинического эффекта, так как экскреция с мочой определяемых микроэлементов (меди и свинца) повышается, а отрастание волос незначительное. 3. Способ неинвазивен, нетравматичен, не имеет противопоказаний, применим в амбулаторных условиях, что снижает затраты на оказание медицинской помощи, а также все составляющие схе- мы лечения доступны и не являются дорогостоящими. Применение способа будет способствовать повышению эффективности лечения очаговой алопеции, обусловленной дисмикроэлементозом, у детей и подростков. Литература 1. Аринчин, А.Н. Динамика состояния здоровья детей Беларуси, проживающих в экологически неблагоприятных условиях/ Т.В. Авхачева, Н.А. Гресь, Е.И. Слобожанина // Здравоохранение. – Мн. – 2002. - №1. - С. 16-22. 2. Байер, В. Ультразвук в биологии и медицине / В. Байер, Э. Дернер. - Ленинград, 1958. - С. 157-158. 3. Гайлявичюс, П.П. Противорецедивное лечение очаговой алопеции / П.П. Гайлявичюс, Д.С. Микштене, М.Ю. Кушлейкайте. - Деп. в НПО «Союзинформ» 13.04.90 №19594. - М. 1990. - С.5. 4. Нугманова, М.Л. Лечение кругловидной алопеции / М.Л. Нугманова, П.И. Волкова, О.Ж. Сейкетова // Здравоохранение Казахстана. – 1988. - № 3. - С. 39-41. 5. Павлова, А.З. Особенности структуры волос при отравлениях, сопровождающихся алопецией / А.З. Павлова, Т.Д. Загниева // Судебно-медицинская экспертиза. - 1997. - № 2. - С. 20. 6. Раманаускайте, М.Б. Алопеция у детей – синдром тяжелого металлоза? / М.Б. Раманаускайте, Р.С. Пташекас, Ю.Р. Пташекас // Педиатрия. - 1996. - № 6. - С. 91-94. 7. Смирнова, Н.С. Опыт применения биологически активных добавок в комплексном лечении атопического дерматита и гнездной плешивости у детей / Н.С. Смирнова // Актуальные вопросы дерматологии и венерологии: Сб. трудов юбилейной конференции, посвященной 5-летию кафедры кожных и венерологических болезней педиатрического факультета РГМУ, 5-6 июня 1997. - М., 1997. - С. 134136. 8.Сосновский, А.Т. Алопеция: Методические рекомендации. Минск, 1995. - С. 6. 9. Сосновский, А.Т. Лечение очагового облысения / А.Т. Сосновский, Н.И. Жданова // Здравоохранение Беларуси. - 1995. - № 8. - С. 43-44. 10. Тихоновская, И.В. Мидокалм в лечении гнездной алопеции / И.В. Тихоновская // Украинский журнал дерматологии, венерологии, косметологии. - 2005. - № 3. – С. 175. 11. Тимошкова, Е.Н. Лечение алопеции / Е.Н. Тимошкова, М.М. Левин, В.А.Лосева // Вестник дерматологии и венерологии. - 1986. № 3. - С. 56-58. 12. Усов, Н.И. Фармако-рецептурный справочник педиатра / Н.И Усов, В.И Фурсевич, М.К Кевра // – Минск, 1990. – С. 352. 13. Bruske, K. Zink - ein neues Therapleprinzip in der Dermatologie / K. Bruske // Ibid . - S. 1064- 1075. 14. Peereboom-Wynia, J.D.R . The effect of cyproterone acetate on hair roots and hair shaft diameter in androgenetic alopecia in females / Peereboom-Wynia J.D.R et other // Acta dermatovenerol. - 1989. - Vol. 69. - N. 5 – P. 335-338. 103 Поступила 18.11.08 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Журнал ГрГМУ 2008 № 4 УДК 616.12:612.172.2 РЕГУЛЯТОРНЫЕ И АДАПТАЦИОННЫЕ РЕАКЦИИ ОРГАНИЗМА ПРИ ПРОВЕДЕНИИ ОРТОСТАТИЧЕСКИХ ПРОБ У БОЛЬНЫХ ДИСФУНКЦИЕЙ СИНУСОВОГО УЗЛА В.А. Снежицкий, В.И. Шишко, Н.В. Шпак, М.В. Лазовская УО «Гродненский государственный медицинский университет» С целью изучения влияния ортостатических проб на показатели вариабельности сердечного ритма у больных кардиологического профиля обследовано 154 пациента с помощью программно-технического комплекса для анализа ВСР и поворотного стола для тилт-теста. Под влиянием пассивной ортостатической пробы наблюдается уменьшение интегральных показателей вариабельности сердечного ритма, характеризующих ее в целом, уменьшение спектральных компонентов высокой и низкой частоты, увеличение очень низкой частоты. При проведении модифицированной ортоклиностатической пробы отмечено увеличение показателей ВСР. Проведение тилт-теста у больных с дисфункцией синусового узла позволяет оценить хронотропный резерв сердца. Применение пассивной ОП, модифицированной ОКП и тилт-теста позволяет проводить дифференцированную оценку адаптационных и регуляторных реакций организма. Ключевые слова: вариабельность сердечного ритма, ортостатические пробы, дисфункция синусового узла. With the purpose of studying the influence of orthostatic tests on parameters of variability of an intimate rhythm in patients of a cardiological profile 154 patients were surveyed by means of a programme-technical complex for analysis HRV and a rotary table for the tilt-test . Under influence of passive orthostatic tests reduction of integrated parameters of variability of the intimate rhythm, describing it as a whole, reduction of spectral components of high and low frequency, increase in very low frequency are observed.When carrying out modified orthoclinostatic tests the increase in parameters of ВСР is noted. Carrying out the tilt-test in patients with dysfunction of sinus unit allows to estimate chronotropic reserve of heart. Application of a passive orthostatic test, modified by orthoclinostatic test and the tilt-test allows to carry on the differentiated estimation of adaptable and regulatory reactions of an organism. Key words: heart rate variability, orthostatic tests, sinus node dysfunction. Ортостатические пробы (ОП) являются одними из наиболее часто применяемых функциональных проб в оценке адекватности процессов адаптации к переходу в вертикальное положение и реактивности обоих отделов ВНС [12]. Как правило, с этой целью применяют активную ортостатическую пробу. В классическом варианте ортостатическая проба (ОП) проводится активно, без использования поворотного стола, и позволяет провести не только оценку гемодинамических сдвигов, но и вегетативного обеспечения организма при переходе из одного положения в другое, что позволяет судить и о реактивности вегетативной нервной системы (ВНС) пациента [6, 10, 12, 20]. Пассивный вариант ортостатической пробы, предложенный в середине 80-х годов Kenny et al. [21], в настоящее время является «золотым стандартом» в диагностике ортостатических расстройств. Однако применяется она чаще для диагностики нейрокардиогенных синкопе [9, 19]. Влияние же ОП на показатели ВСР у больных ДСУ представлено в немногих работах [14, 15], хотя именно в этой группе больных проведение этой пробы патогенетически оправдано. Для обоих типов пробы характерны определенные недостатки и достоинства. Так, при активной ОКП возможно оценить гемодинамические сдвиги и реактивность ВНС, но имеются трудности в качественной регистрации электрокардиограммы (ЭКГ) и стандартизации результатов теста [12]. При пассивной ОП в классическом варианте достигается стандартизация результатов и хорошее качество регистрации сигнала, но проводится изучение влияния практически одного фактора (гравитационного) в условиях ортостатической иммобилизации [14]. В середине 80-х годов Kenny et al. [21] предложили использовать пассивный вариант ортостатической пробы (ОП), в диагностике ортостатических расстройств. Очень близким к нему по техническим характеристикам является метод ортостатического стресс теста (тилт-теста) предложенный A.P. Fitzpatrick и соавторами [16]. В своей недавней работе А. Гроссу и соавт. [8] применили для диагностики синкопальных состояний неясной этиологии динамический вариант наклонного теста, отличающегося от статического только более медленной скоростью (1,8° в минуту против 6° в секунду). Динамический вариант наклонного теста, по данным авторов, был более информативен. Цель настоящего исследования состояла в изучении влияния пассивной ортостатической пробы (ОП), модифицированной клино-ортостатической пробы (МОКП) на показатели ВСР и тилт-теста на динамику ЧСС у больных вегетативной и органической ДСУ. 104 Журнал ГрГМУ 2008 № 4 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Материал и методы Исследование проводилось в лаборатории неинвазивной электрофизиологии Гродненского областного кардиологического диспансера. Для анализа ВСР нами использовался программно-технический комплекс «Полиспектр». Длительность регистрации ЭКГ для анализа данных составляла 5 минут. Для оценки реактивности ВНС проводилась пассивная ОП, МОКП с применением поворотного стола для тилт-теста. Модель поворотного стола для тилт-теста разработана в Гродненском областном кардиологическом диспансере и изготовлена на ОАО «Белкард». Скорость подъема головного конца поворотного стола составляла 4° в секунду, угол наклона лежака стола был равен 60°. Анализ ВСР в ортостазе проводился после 5-минутного периода адаптации. После этого пациент находился в состоянии покоя 10 минут в горизонтальном положении и далее, в течение 5 минут, проводилась модифицированная клино-ортостатическая проба [14]. На следующий день проводился тилт-тест по Вестминстерскому протоколу [17]. В данном исследовании тилт-тест применялся для уточнения генеза синкопальных состояний неясной этиологии и для оценки хронотропной реакции сердца при длительном ортостазе. Соблюдались следующие требования [3, 4] к условиям исследования ВСР: к исследованию приступали не ранее чем через 1.5-2 часа после еды, в тихой комнате, в которой поддерживается постоянная температура 20-22°С. Перед исследованием отменялись физиотерапевтические процедуры и медикаменты. Перед началом исследования больной проходил период адаптации к окружающим условиям в течение 5-10 минут. Запись ЭКГ производилась в положении лежа на спине, при спокойном дыхании, в тихом спокойном помещении. В период исследования ВСР пациенту предлагалось дышать равномерно и спокойно, не делая глубоких вдохов, не кашлять, не сглатывать слюну. Определялись следующие показатели [3, 25]: NN – ряд нормальных R-R интервалов с исключением экстрасистол; SDNN – стандартное отклонение NN интервалов; RMSSD – квадратный корень из суммы квадратов разности величин последовательных пар интервалов NN (нормальных интервалов RR); NN50 – количество пар последовательных интервалов NN, различающихся более чем на 50 миллисекунд; pNN50 (%) – процент NN50 от общего количества последовательных пар интервалов, различающихся более чем на 50 миллисекунд, полученное за весь период записи; Мо (Мода) – наиболее часто встречающееся в данном динамическом ряде значение кардиоинтервалов; Амо (амплитуда моды) – число кардиоинтервалов, соответствующих значению моды, в % к объему выборки. TI – триангулярный индекс – интеграл плотности распределения (общее количество кардиоинтервалов), отнесенный к максимуму плотности распределения (АМо). Математическим методом преобразования Фурье определялись спектральные компоненты: высокочастотные (High Frequency – HF), низкочастотные (Low Frequency – LF) и очень низкочастотные (Very Low Frequency – VLF). При спектральном анализе вычисляли относительное значение в процентах от суммарной мощности во всех диапазонах, вычисляли индекс вагосимпатического взаимодействия LF/HF. Обследовано 154 больных кардиологического профиля, средний возраст был 37,9±17,8 года, мужчин – 104, женщин – 50. Больные были разделены на 3 группы. 1-я группа – больные, не имевшие признаков нарушения функции синусового узла (СУ) (n=47), средний возраст 32±2,9 года. 2-я группа включала 48 больных с признаками ваготонической ДСУ, средний возраст 34±5,6. Третью группу составили больные с синдромом слабости синусового узла, общей численностью 9 человек, средний возраст 61,4±3,1 года. Для сопоставления данных больных группы 3 с другими группами, из числа групп 1 и 2 выделены подгруппы 1а и 2а. Пассивная ОП проведена 99 больным (в группе 1 – 45, в группе 2 – 46, в группе 3 – 8). Модифицированная ОКП проведена 51 больному (в группе 1 – 20, в группе 2 – 25, в группе 3 – 6). Тилт-тест проводился у 43 больных в возрасте от 17 до 74 (35,7 ±18,6 года), из них мужчин было – 28, женщин – 9. Статистическая обработка данных проводилась с использованием методов вариационной статистики [13] с использованием пакета STATISTICA. Использовались методы описательной статистики, анализ соответствия вида распределения признака закону нормального распределения. Сравнение групп по показателям проводилось методами непараметрической статистики с использованием критериев Манна-Уитни и Вилкоксона. Результаты В таблицах 1-4 приведены данные описательной статистики и результаты сравнения групп. Группы 1 и 2 с высокой степенью статистической значимости различались по большинству показателей ВСР (p<0,001). Исключение составили показатели CV, VLF, %VLF и LF, по которым значимых различий в сравниваемых группах не получено (p>0,05). У больных 2-й группы (ДСУ) получены большие значения показателей длительности интервала R-R, большие значения показателей временного анализа, характеризующих ВСР в целом (SDNN, TI). По данным спектрального анализа, для больных группы 2 характерны изменения, обусловленные парасимпатикотонией (увеличение HF, HF%, pNN50, RMSSD, уменьшение LF/HF). Исходные значения показателей ВСР в группе 3 отличаются статистически значимо большими значениями R-R_min, R-Rmax, RRNN, pNN50, MO, HF, HF_norm, меньшими значениями LF_norm, LF/HF. 105 Журнал ГрГМУ 2008 № 4 Таблица 1 – Показатели ВСР у больных группы 1 (исходно, во время ОП и МОКП) Влияние пассивной ОП на показатели ВСР Показатели Исходные данные ОП МОКП p 1-2 p 1-3 n=63 n=45 n=20 Как видно из данных, представM STD M STD M STD ленных в таблице 1-3, изменения R-R_min, мс 703,06 147,38 555,53 125,52 664,43 139,01 <0,001 <0,01 показателей временного анализа R-R_max, мс 996,85 181,66 813,73 162,34 1109,90 155,84 <0,001 <0,05 ВСР в 1-й группе до и после ОП RRNN, мс 858,06 138,79 665,73 139,21 865,86 153,05 <0,001 <0,05 48,50 23,06 45,99 18,28 90,65 29,11 <0,01 <0,01 были статистически значимы SDNN, мс мс 36,87 24,42 22,17 14,28 52,20 23,90 <0,001 <0,01 (p<0,05) для большинства пара- RMSSD, NN50, кол-во 27,49 27,75 12,71 22,47 39,67 19,43 <0,001 >0,05 метров, за исключением pAMO. pNN50, % 8,21 10,38 3,31 5,56 12,15 8,27 <0,001 >0,05 849,57 146,27 759,62 186,99 866,00 242,66 >0,05 >0,05 Направленность изменений была MO, мс 33,46 49,19 24,15 23,47 10,36 >0,05 <0,01 следующей: уменьшение величин AMO, кол-во 51,04 pAMO, % 12,65 6,07 14,28 22,06 6,36 1,87 >0,05 <0,01 R-R_min, R-R_max, RRNN обус- TI, ед. 9,42 3,78 9,83 3,34 17,03 5,07 <0,05 <0,01 ловлены увеличением частоты CV, ед. 5,61 2,33 7,06 2,81 8,31 2,92 <0,01 <0,001 293,79 149,66 258,20 107,55 10,71 3,51 <0,05 <0,001 сердечных сокращений в ответ на dRR, мс2 мс /Гц 2641,47 2056,77 3700,27 2841,23 7195,50 4684,93 >0,05 <0,05 ортостаз, увеличение АМО харак- TP, VLF мс2/Гц 1326,47 1229,69 1659,82 1127,12 4392,33 3135,30 >0,05 <0,05 теризует «централизацию» ритма. LF мс2/Гц 678,07 585,24 1178,64 1118,79 1515,67 1036,32 <0,01 <0,05 Изменение показателей SDNN, HF мс2/Гц 637,00 685,50 861,64 1373,56 1287,33 1281,51 >0,05 <0,05 57,89 16,63 66,17 15,83 59,60 16,76 >0,05 >0,05 RMSSD, SDSD отражает сниже- LF_norm, ед ед 42,11 16,63 33,83 15,83 40,40 16,76 >0,05 >0,05 ние ВСР в ортостазе в целом. Из HF_norm, LF/HF, ед 1,03 0,63 1,31 1,38 1,10 1,05 >0,05 >0,05 показателей спектрального анали- %VLF 35,97 12,63 44,99 11,63 42,89 15,80 <0,001 <0,05 29,40 7,24 25,93 7,15 26,28 10,81 <0,01 <0,01 за отмечено статистически значи- %LF 34,61 11,73 29,07 12,25 30,85 11,22 <0,05 >0,05 мое уменьшение LF, %LF, %HF, %HF увеличение %VLF. Соотношение Таблица 2 – Показатели ВСР у больных группы 2 (исходно, во время ОП и МОКП) LF/HF в группе 1 в ортостазе ста- Показатели Исходные данные ОП МОКП p 1-2 p 1-3 тистически значимо не измениn=71 n=46 n=25 M STD M STD M STD лось. Как видно из данных, предмс 921,07 193,68 665,63 185,82 853,80 163,51 <0,001 <0,001 ставленных в таблице 1, у больных R-R_min, R-R_max, мс 1297,76 221,33 983,11 173,46 1337,12 177,05 <0,001 >0,05 вегетативной ДСУ (2-я группа) в RRNN, мс 1118,18 193,28 815,52 165,51 1086,52 146,17 <0,001 <0,01 73,64 41,52 54,12 26,13 103,65 42,01 <0,001 <0,001 ортостазе статистически значимо SDNN, мс 71,70 52,93 28,57 33,73 75,28 50,61 <0,001 >0,05 изменилось большинство показа- RMSSD, мс NN50, кол-во 46,58 32,60 16,16 19,32 48,33 17,14 <0,001 >0,05 телей временного анализа ВСР (за pNN50, % 22,80 19,02 3,55 4,99 19,45 16,57 <0,001 >0,05 исключением AMO, pAMO, TI, MO, мс 1115,42 216,32 706,67 131,21 1083,33 162,55 <0,001 <0,01 44,82 47,48 18,93 17,13 13,39 >0,05 <0,01 CV). Степень выраженности этих AMO, кол-во 37,81 11,33 8,86 12,09 4,48 5,72 2,99 >0,05 <0,01 сдвигов больше, а направленность pAMO, % TI, ед. 12,06 5,18 10,23 3,13 19,65 4,85 >0,05 <0,01 изменений показателей ВСР ана- CV, ед. 6,57 3,80 6,73 2,76 6,72 2,90 >0,05 <0,001 логична, как и 1-й группе. Для по- dRR, мс 376,69 192,54 317,48 181,02 483,32 170,91 <0,001 <0,001 4901,53 4071,28 3044,92 2111,68 8626,20 5568,85 >0,05 <0,001 казателей спектрального анализа TP, мс2/Гц мс2/Гц 1941,21 1704,43 2058,15 1690,21 4474,60 3307,94 >0,05 <0,001 у больных группы 2 отмечена сле- VLF LF мс2/Гц 1085,32 1234,99 810,38 883,11 1555,10 992,74 >0,05 <0,001 дующая динамика показателей HF мс2/Гц 1855,95 2086,24 176,23 123,45 2596,50 2644,11 <0,01 >0,05 38,36 14,01 75,72 11,46 46,25 15,95 <0,01 >0,05 при ОП: уменьшение HF, LF_norm, ед 61,64 14,01 24,28 11,46 53,69 15,88 <0,01 >0,05 HF_norm, %HF, увеличение – HF_norm, ед LF/HF, ед 0,72 0,29 2,22 3,23 0,85 0,60 <0,001 >0,05 LF_norm, LF/HF. Для больных %VLF 34,14 14,13 50,98 16,66 42,81 19,30 <0,001 <0,05 группы 3 при ОП отмечено стати- %LF 26,63 7,54 26,22 12,61 22,99 6,89 <0,001 >0,05 39,74 11,43 23,91 13,04 34,27 14,31 <0,001 >0,05 стически значимое уменьшение %HF величин R-R_min, R-R_max, RRNN, и увеличение мощности спектра LF и HF. вариабельности сердечного ритма в целом. В групДругие показатели ВСР при ОП у больных группы пе 2 при МОКП динамика показателей (увеличе3 не изменились. ние ВСР) была аналогична таковым в группе 1. Не изменились показатели NN50,pNN50,LF_norm, Влияние МОКП на показатели ВСР Как видно из данных, представленных в табли- HF_norm, %HF, %LF, LF/HF, RMSSD, R-Rmax). У це 1-3, во время проведения МОКП в группе 1 ста- больных группы 3 при проведении МОКП отмечетистически значимо изменились следующие пока- но только статистически значимое увеличение затели: уменьшились – R-R_min, LF, LF/HF, уве- SDNN. Влияние тилт-теста на хронотропную личились R-R_max, RRNN, dR-R, CV, SDNN, функцию сердца у больных ДСУ RMSSD, TI, TP, LF, HF, VLF, %VLF, %LF. Не измеОценивались показатели ЧСС во время тилтнились показатели NN50,pNN50,AMO, pAMO, теста и в восстановительном периоде и частота синLF_norm, HF_norm, %HF, LF/HF. Увеличение dRкопальных и пресинкопальных состояний. R, CV, SDNN и TI свидетельствует о повышении 106 Журнал ГрГМУ 2008 № 4 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Таблица 3 – Показатели ВСР у больных группы 3 (исходно, во время ОП и МОКП) Показатели R-R_min, мс R-R_max, мс RRNN, мс SDNN, мс RMSSD, мс NN50, кол-во pNN50, % MO, мс AMO, кол-во pAMO, % TI, ед. CV, ед. dRR, мс TP, мс2/Гц VLF мс2/Гц LF мс2/Гц HF мс2/Гц LF_norm, ед HF_norm, ед LF/HF, ед %VLF %LF %HF Исходные данные n=20 M STD 1110,94 167,62 1409,00 234,68 1243,69 180,21 56,77 38,41 53,68 45,38 21,75 24,25 22,31 22,70 1142,50 80,57 75,75 74,48 26,00 22,73 5,70 2,98 4,53 2,71 298,06 175,21 5626,25 5584,54 2029,08 2396,27 1360,58 1839,43 2236,58 2475,63 36,17 17,16 121,12 204,98 0,70 0,55 36,74 24,92 22,43 12,43 40,81 21,21 ОП n=8 M 898,50 1259,71 1110,29 49,80 48,31 0,00 25,22 650,77 60,54 12,67 8,81 4,38 271,71 5294,83 1383,83 1439,00 2471,67 46,97 53,03 1,11 33,62 27,71 38,73 STD 278,35 210,86 171,17 22,57 34,78 29,33 175,47 24,74 5,55 2,24 1,67 112,84 4920,91 1005,23 1238,26 3135,82 22,76 22,76 0,84 21,52 14,49 20,80 МОКП n=6 M STD 1040,40 180,82 1386,80 259,98 1206,00 214,15 65,00 24,89 69,80 42,61 0,00 38,17 28,96 1050,77 175,47 65,54 24,74 21,67 5,55 8,82 2,24 5,35 1,69 5,36 1,69 8218,20 6797,76 1517,80 837,47 2268,80 2155,26 4432,00 4687,20 42,20 17,82 57,80 17,82 0,91 0,74 31,10 28,42 25,64 9,64 43,26 24,28 p 1-2 p 1-3 <0,05 <0,05 <0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 <0,05 <0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 <0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 Таблица 4 - Описательная статистика по подгруппам 1а и 2а Показатели R-R_min, мс R-R_max, мс RRNN, мс SDNN, мс RMSSD, мс NN50, кол-во pNN50, % MO, мс AMO, кол-во pAMO, % TI, ед. CV, ед. dRR, мс TP, мс2/Гц VLF мс2/Гц LF мс2/Гц HF мс2/Гц LF_norm, ед HF_norm, ед LF/HF, ед %VLF %LF %HF Группа 3 n=20 M STD 1110,94 167,62 1409,00 234,68 1243,69 180,21 56,77 38,41 53,68 45,38 21,75 24,25 22,31 22,70 1142,50 80,57 75,75 74,48 26,00 22,73 5,70 2,98 4,53 2,71 298,06 175,21 5626,25 5584,54 2029,08 2396,27 1360,58 1839,43 2236,58 2475,63 36,17 17,16 121,12 204,98 0,70 0,55 36,74 24,92 22,43 12,43 40,81 21,21 Подгруппа 1а n=11 M STD 805,82 96,59 1074,91 153,97 929,00 71,33 35,71 12,77 27,84 16,75 14,33 13,43 3,28 3,13 895,00 67,45 52,83 15,16 14,28 3,40 7,43 2,24 3,91 1,59 269,09 223,39 1323,20 551,06 674,20 426,01 367,80 194,00 281,20 225,23 60,52 17,80 39,48 17,80 1,28 1,00 41,14 16,93 27,58 5,44 31,29 15,54 Подгруппа 2а n=16 M STD 1012,87 179,20 1267,27 225,57 1140,20 192,68 53,25 48,14 32,61 23,87 17,71 20,79 8,04 10,71 1078,57 253,60 60,57 62,96 17,57 14,06 9,24 5,80 4,65 4,33 254,40 146,89 1838,50 1822,81 1169,50 1419,62 273,75 207,21 395,13 392,49 40,99 12,86 59,01 12,86 0,71 0,38 48,98 15,81 19,66 6,28 31,37 11,93 p 3-1а p 3-2а <0,001 <0,001 <0,001 >0,05 <0,05 >0,05 <0,05 <0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 <0,05 <0,05 <0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 <0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 p 1-2 p 2-3 <0,01 <0,05 <0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 <0,01 <0,01 >0,05 >0,05 <0,01 <0,01 <0,02 <0,01 <0,01 <0,02 <0,05 >0,05 >0,05 <0,01 <0,05 Таблица 5 – Показатели ЧСС во время тилт-теста у больных группы 1-3 Показатели ЧССисх, уд/мин ЧСС-5мин, уд/мин ЧСС-10мин, уд/мин ЧСС-15мин, уд/мин ЧСС-20мин, уд/мин ЧСС-25мин, уд/мин ЧСС-30мин, уд/мин ЧСС-о-1мин, уд/мин ЧСС-о-3мин, уд/мин ЧСС-макс, уд/мин ЧСС-макс%, уд/мин Группа 1 (n=15) M STD 65,0 10,7 82,2 15,2 80,6 11,8 78,2 9,8 84,3 14,0 84,8 13,1 87,1 14,2 70,7 13,4 63,0 8,6 26,3 10,6 41,7 19,4 Группа 2 (n=19) M STD 54,4 8,9 71,9 9,8 72,7 8,0 74,5 12,5 76,5 10,9 75,7 12,9 78,2 13,6 56,3 9,4 53,8 6,8 28,5 10,9 54,3 24,5 Группа 3 (n=9) M STD 44,4 8,9 54,6 12,7 58,6 12,9 56,6 13,9 57,0 12,2 57,2 13,3 58,2 13,7 50,8 12,7 47,4 11,6 13,8 8,5 37,0 21,4 Условные обозначения: Исходная величина ЧСС – ЧССисх.; ЧСС на 5, 10, 15, 20, 25, 30 минутах тилт-теста соответственно – ЧСС-5мин, ЧСС-10мин, ЧСС-15мин, ЧСС-20мин, ЧСС-25мин, ЧСС30мин; ЧСС в восстановительном периоде на 1-й и 3-й минутах – ЧСС-о-1мин, ЧСС-о-3мин; показатели абсолютного и относительного прироста ЧСС -ЧСС-макс, ЧСС-макс%. 107 В таблице 5 приведены показатели ЧСС: исходная величина ЧСС, а также ее величина на 5, 10, 15, 20, 25, 30 минутах теста, и на 1 и 3 минутах восстановительного периода. Как следует из данных, приведенных в таблице 5, группы 1 и 2 различались (в группе 2 были меньшие значения) по показателям ЧССисх., ЧСС-5мин, ЧСС10мин, ЧСС-о-1мин., ЧСС-о-3мин. По показателям абсолютного и относительного прироста ЧСС (ЧСС-макс., ЧСС-макс%), а так же ЧСС-15мин, ЧСС-20мин, ЧСС25мин, ЧСС-30мин, группы 1 и 2 не различались. Группы 2 и 3 статистически значимо различались (в группе 3 были меньшие значения) по показателям ЧСС во время тилт-теста и показателям абсолютного и относительного прироста ЧСС. По показателям ЧСС во время восстановительного периода (ЧСС-о1мин, ЧСС-о-3мин) группы 2 и 3 не различались. Величина абсолютного и относительного прироста ЧСС во время тилт-теста у больных группы 3 была статистически значимо меньше, чем в группе 2. Анализ клинических типов ответов тилт-теста был следующим: в группе 1 – отмечены у 1 больного синкопальное состояние, у 3 гипотонический ответ, у 1 – смешанный, у 1 – вариант хронотропной недостаточности; в группе 2 – у 3 больных пресинкопальные состояния, у 1 больного – кардиоингибиторный ответ; в группе 3 – у 1 больного кардиоингибиторный ответ, у 1 – вариант хронотропной недостаточности. Ввиду небольшого количества больных с клинически значимыми состояниями, оценить варианты этих ответов статистически не представляется возможным. Таким образом, хронотропная реакция на ортостатическую пробу при тилт-тесте у больных групп 1-3 разная. Наиболее выраженный прирост ЧСС во время пробы наблюдался у больных 2-й группы. У больных группы 2 до начала тилт-теста и далее на 5-й и 10-й ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Журнал ГрГМУ 2008 № 4 минутах тестах величина ЧСС была меньше, чем в группе 1, затем значения ЧСС статистически значимо не различались. В восстановительный период у больных группы 2 ЧСС вернулась к исходным величинам. У больных группы 3 прирост ЧСС был минимальный, а кривая значений ЧСС была практически плоская. Показатели ЧСС и величина ее прироста имели отрицательную корреляционную связь с возрастом, т.е. уменьшались при увеличении возраста больных. Обсуждение Анализ вариабельности сердечного ритма (ВСР) в последние десятилетия широко используется в кардиологических исследованиях [1, 2, 5-7, 11, 16, 22-24]. Определение показателей ВСР основано на анализе последовательных интервалов R-R синусового происхождения и обеспечивает получение количественной информации о модулирующем влиянии на сердце парасимпатического и симпатического отделов вегетативной нервной системы (ВНС) [20-22]. При оценке показателей ВСР у больных с синдромом слабости синусового узла и ваготонической ДСУ И.М. Ворониным и соавторами [7] показано, что при органической патологии синусового узла наблюдается достоверное уменьшение вариабельности и увеличение удельного веса спектра низких частот, а при ваготонической дисфункции увеличиваются вариабельность сердечного ритма и спектр высоких частот. Наши данные совпадают с результатами И.М. Воронина и соавторов, касающимися больных ВДСУ, и отличаются по больным с органической ДСУ, у которых нами выявлены изменения, аналогичные таковым при ВДСУ. Влияние ОП на показатели ВСР проявилось в группах 1 и 2 похожими реакциями, свидетельствующими об уменьшении ВСР, увеличении ЧСС и централизации ритма. Динамика указанных выше показателей была однонаправленной, но более выраженные сдвиги получены у больных 2-й группы. Таким образом, исходные показатели временного, спектрального и геометрического анализа ВСР у больных вегетативной ДСУ отличаются большими значениями и характерны для состояния гиперпарасимпатикотонии. Полученные нами сведения по данному вопросу из литературных источников противоречивы. Так, по данным И.В. Бабунц и соавторов [3], в норме при ОП происходит снижение мощностей всех компонентов спектра, однако снижение мощности низкочастотных компонентов выражено в наименьшей степени. По данным В.М. Михайлова [12] в группе практически здоровых лиц молодого возраста показатель LF несколько возрастает, в результате показатель LF/HF может значительно возрастать. В работе J. Freitas и соавт. [20] приводятся данные, что в результате ортостатического стресса наблюдались прирост ЧСС на 15%, LFnu – на 32%, уменьшение HFnu на 115% (nu – нормализованные единицы спектральной мощности). Возможно, данные расхождения в результатах обусловлены различными группами пациентов и методологическими подходами. В целом, полученные данные согласуются с результатами исследований других авторов, и теоретическими физиологическими подходами к интерпретации показателей ВСР [47, 20-22]. Таким образом, влияние ОП на показатели ВСР проявилось в группах 1 и 2 похожими реакциями, в целом свидетельствующими об уменьшении ВСР. Динамика показателей при ОП у больных группы 2 более выраженная. У больных группы 3 адаптационная реакция на ОП отличается от таковой у больных групп 1 и 2 меньшей реактивностью. Адаптационная реакция на ОП обусловлена активацией симпатической нервной системы и состоит в уменьшении интегральных показателей ВСР ввиду увеличения ЧСС и централизации ритма. При проведении МОКП у больных групп 1 и 2 отмечается увеличение показателей ВСР. Важно подчеркнуть, что особенно заметно увеличились показатели SDNN, RMSSD, dR-R и CV, причем последний показатель отражает вариабельность ритма в целом и нормирован по ЧСС. У больных группы 3 статистически значимо изменился только показатель SDNN (увеличился). Важно также подчеркнуть, что особенно заметно изменились показатели dR-R и CV, причем, последний показатель отражает вариабельность ритма в целом и нормирован по ЧСС. Из этого следует, что предлагаемый вариант модифицированной ОКП может применяться в виде стресс теста для изучения реактивности показателей ВСР и сердечной деятельности в целом. Патофизиологической основой увеличения ВСР при МОКП служит, по-видимому, модулирующее воздействие рефлекса Бейнбриджа, связанное с изменением венозного притока при изменении положения тела пациента [14]. Полученные нами результаты свидетельствуют о том, что предлагаемая модификация ОКП в сочетании с анализом показателей ВСР позволяет выявлять изменения адаптационных реакций организма и давать им патофизиологическую оценку. Так, например, реакция показателей ВСР на пассивную и активную ортостатическую пробу заключается в увеличении ЧСС, уменьшении интегральных показателей ВСР (SDNN), снижении спектральных показателей высокой и низкой частоты. Реакция показателей ВСР при проведении предложенной нами МОКП – другая. Как видно из данных, представленных в таблице 3, отмечается увеличение показателей ВСР, характеризующих ее в целом, уменьшение показателей, характеризующих централизацию ритма, при фактически той же величине ЧСС. Важно также подчеркнуть, что особенно заметно изменились показатели dR-R и CV, 108 Журнал ГрГМУ 2008 № 4 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ причем, последний показатель отражает вариабельность ритма в целом и нормирован по ЧСС. Из этого следует, что предлагаемый вариант модифицированной ОКП может применяться в виде стресс теста для изучения реактивности показателей ВСР и сердечной деятельности в целом. С помощью тилт-теста оценивалась хронотропная реакция сердца на длительный ортостаз у больных ДСУ. Хронотропная реакция на ортостатическую пробу при тилт-тесте у больных групп 1-3 разная. Наиболее выраженный прирост ЧСС во время пробы наблюдался у больных 2-й группы. У больных группы 2 до начала тилт-теста и далее, на 5-й и 10-й минутах теста, величина ЧСС была меньше, чем в группе 1, затем значения ЧСС статистически значимо не различались. То есть, положительная хронотропная реакция на ортостаз в группе 2 реализуется с запозданием. В восстановительный период у больных группы 2 ЧСС вернулась к исходным величинам. У больных группы 3 прирост ЧСС был минимальный, а кривая значений ЧСС была практически плоская. Выводы 1. При проведении пассивной ОП у лиц контрольной группы и больных с ваготонической ДСУ наблюдается уменьшение показателей ВСР, повышение спектральной мощности LF компонента и снижение HF, что свидетельствует о повышении активности симпатической нервной системы. У больных с органической ДСУ – уменьшение интервалов R-R и повышение мощности спектров LF компонента и HF, что свидетельствует о нарушении регуляторных реакций. 2. При проведении модифицированной ОКП у больных с ваготонической и органической ДСУ наблюдается увеличение показателей ВСР, повышение спектральной мощности LF компонента, у больных с органической ДСУ – увеличение SDNN с 56,7±38,4 до 65,0±24,9 мс, (р<0,001). Способ модифицированной ОКП позволяет изучить показатели сердечной деятельности и вегетативной реактивности организма в динамических условиях, определить индивидуальные особенности рефлекторных реакций пациента в ответ на постоянно изменяющееся позиционное воздействие. По характеру своего воздействия на параметры регуляции сердечного ритма модифицированная ОКП является стресс-тестом. 3. Использование арсенала ОП позволяет дифференцированно оценивать адаптационные и регуляторные реакции организма. Применение пассивной ОП позволяет оценить реактивность симпатического отдела ВНС, МОКП – парасимпатического отдела ЦНС, а тилт-теста – хронотропную функцию синусового узла и аномальные регуляторные реакции в случае развития кардиоингибиторного вазовагального ответа. Литература 1. Аритмии сердца / Под ред. М.С. Кушаковского. – СПб., 1999. – C. 410-443. 2. Аритмии сердца. Механизмы, диагностика, лечение. Пер. с англ. В 3-х томах / Под ред. В.Дж. Мандела. – М.: Медицина, 1996. – 480 с. 3. Бабунц, И.В. Азбука вариабельности сердечного ритма / И.В. Бабунц, Э.М.Мириджанян, Ю.А.Мшаех. – Ставрополь, 2002. – 112 с. 4. Баевский, Р.М. Вариабельность сердечного ритма: теоретические аспекты и возможности клинического применения / Р.М. Баевский, Г.Г. Иванов // Ультразвуковая функциональная диагностика. – 2001. – № 3. – С. 108-127. 5. Болдуева, С.А. Диагностическое значение поздних потенциалов желудочков, вариабельности сердечного ритма и дисперсии интервала Q-T у больных инфарктом миокарда / С.А. Болдуева, В.С. Жук, И.В. Леонова // Кардиология. – 2002. – № 1. – С. 70-75. 6. Веневцева, Ю.Л. Показатели вариабельности ритма сердца в оценке уровня адаптации лиц молодого возраста / Ю.Л. Веневцева, А.Х. Мельников, Л.Н. Корнеева // Вестник аритмологии. – 2000. – № 16. – С. 53-56. 7. Воронин, И.М. Вариабельность и спектральный анализ сердечного ритма в диагностике дисфункций синусового узла / И.М. Воронин, Ю.А. Говша // Кардиология. – 1999. – № 10. – С. 60-68. 8. Гроссу, А. Значение статического и динамического наклонного теста в диагностике синкопальных состояний неясного генеза. Материалы Первого Всероссийского съезда аритмологов / А. Гроссу, А. Белуцэ, Н. Дьякону // Анналы аритмологии. – 2005. – № 2. – С. 30. 9. Жданов, А.М. Особенности диагностики и лечения неврокардиогенных синкопальных состояний / А.М. Жданов, А.О. Гуков // Вестник аритмологии. – 1999. – № 14. – С. 20-25. 10. Жемайтите, Д.И. Зависимость характеристик сердечного ритма и кровотока от возраста у здоровых и больных заболеваниями сердечно-сосудистой системы / Д.И. Жемайтите, А. Кепеженас, А. Мартинкенас // Физиология человека. – 1998. – Том 24, № 6. – С. 56-66. 11. Миронова, Т. В. Клинический анализ волновой структуры синусового ритма сердца (Введение в ритмокардиографию и атлас ритмокардиограмм) / Т.В. Миронова, В.А. Миронов Челябинск, 1998. – 162 с. 12. Михайлов, В.М. Вариабельность ритма сердца: опыт практического применения метода / В.М. Михайлов. – Изд. второе, переработанное и доп. – Иваново: Иван. гос. мед. академия, 2002. – 290 с. 13. Реброва, О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA / О.Ю. Реброва. – М.: МедиаСфера, 2002. – 312 с. 14. Снежицкий, В.А. Дисфункции синусового узла (брадикардии, брадиаритмии): электрофизиологические механизмы патогенеза, классификация, клиника, дифференциальная диагностика: автореф. дис. ... д-ра мед. наук: 14.00.06 / В.А. Снежицкий; РНПЦ «Кардиология». – Минск, 2005. – 40 с. 15. Синдром слабости синусового узла / В.А. Шульман [и др.]. – СПб, 1995. – С. 63-107, 133-141. 16. Bonnemeier, H. Circadian profile of cardiac autonomic nervous modulation in healthy subjects: differing effects of aging and gender on heart rate variability / H. Bonnemeier, G. Richardt, J. Potratz // J. Cardiovasc. Electrophysiol. – 2003. – Vol. 14, N 8. – P.791-799. 17. Brignole, M. Neurally mediated syncope detected by carotid sinus massage and head-up tilt test in sick sinus syndrome / M. Brignole, C. Menozzi, L. Gianfranchi // Am. J. Cardiol. -.1991. – Vol. 68. – P. 10321036. 18. Brignole, M. Sick sinus syndrome / M. Brignole // Clin. Geriatr. Med. – 2002. – Vol. 18, N 2. – P. 211-27. 19. Methodology of head-up tilt testing in patients with unexplained syncope / A.P. Fitzpatrick [et al.] // JACC. – 1991. – Vol.17. – P. 125-30. 20. Freitas, J. Role of autonomic nervous system and hemodynamics in cardiovascular homeostasis after orthostatic stress / J. Freitas, R.M. Santos, V. Figueiredo // Rev. Port. Cardiol. – 2000. – Vol. 19, N 12. – P. 1241-74. 21. Kenny, R.A. Head up tilt: a useful test for investigating unexplained syncope / R.A. Kenny // Lancet. – 1989. – Vol.1. – P.13521355. 22. Kuch, B. Determinants of short-period heart rate variability in the general population / B. Kuch, H.W. Hense, R. Sinnreich // Cardiology. – 2001. – Vol.95, N 3. – P. 131-138. 23. Lombardi, F. Heart rate variability: a contribution to a better understanding of the clinical role of heart rate / F. Lombardi // Eur. Heart J. – 1999. – Vol.20. – P. H44-H51. 24. Malliani, A. Heart rate variability as a clinical tool / A. Malliani, N. Montano // Ital. Heart J. – 2002. – Vol.3, N 8. – P. 439-445. 25. Task Force of the European Society of Cardiology and the North American Society of Pacing and Electrophisiology. Heart Rate Variability. Standarts of measurements, Physiological Interpretation, and Clinical Use // Circulation. – 1996. – Vol. 93. – P. 1043-1065. Поступила 09,06,08 109 Журнал ГрГМУ 2008 № 4 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ УДК 612.014.464:612.23:616.12-009.72-08 ПОКАЗАТЕЛИ ФУНКЦИИ ЭНДОТЕЛИЯ И КИСЛОРОДТРАНСПОРТНОЙ ФУНКЦИИ КРОВИ У БОЛЬНЫХ СТЕНОКАРДИЕЙ В УСЛОВИЯХ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ М.А. Лис, Т.П. Пронько, Л.В. Янковская, М.А. Добродей, Ю.Т. Солоненко, Е.Н. Кежун, К.Н. Соколов, А.С. Скренда УО «Гродненский государственный медицинский университет» Целью настоящего исследования является разработка дифференцированной патогенетической терапии у больных стенокардией с учетом выявленных особенностей дисфункции эндотелия, показателей кислородтранспортной функции крови. Исследования проведены у 99 больных ИБС, протекавшей в сочетании с АГ II степени. Активная комплексная патогенетическая медикаментозная терапия больных ИБС улучшала показатели КТФК и эндотелиальную функцию, но только на ранних стадиях заболевания. С увеличением функционального класса стенокардии данной терапии было недостаточно для коррекции выявленных изменений. Учитывая вышеизложенное, патогенетическая медикаментозная терапия должна быть длительной и направленной не только на достижение антиангинального и гипотензивного эффектов, но и на коррекцию кислородтранспортной функции крови и дисфункции эндотелия. Ключевые слова: дисфункция эндотелия, кислородтранспортная функция крови, ишемическая болезнь сердца, лечение. The aim of the present study was to elaborate the differential pathogenic therapy of patients with angina pectoris taking into account the features of endothelial dysfunction and blood oxygen transport indices. The study population includes 99 patients with ischemic heart disease in combination with grade II arterial hypertension. Active medicamentous treatment of patients with angina pectoris improved blood oxygen transport indices and endothelial dysfunction only in early stages of the disease. This treatment was insufficient to correct pathological changes in severe stages of disease. Thus, pathogenic medicamentous therapy must be prolonged and must be aimed not only at antianginal and hypotensive effects, but at correction blood oxygen transport indices and endothelial dysfunction. Key words: endothelial dysfunction, blood oxygen transport indices, ischemic heart disease, treatment. Введение Сердечно-сосудистые заболевания представляют наиболее важную клиническую и социальную проблему современной медицины, так как в большинстве стран мира являются основной причиной смертности и инвалидизации населения [3]. Ишемическая болезнь сердца (ИБС) среди сердечнососудистых заболеваний стойко удерживает первое место по частоте осложнений и числу смертей. Однако, несмотря на актуальность проблемы, до сих пор не выяснены все особенности патогенеза и лечения этого заболевания. Дисфункция эндотелия (ДЭ), связанная с дефицитом эндотелиального оксида азота (NO), играет существенную роль в патогенезе ИБС и артериальной гипертензии (АГ) [9]. Нарушение эндотелийзависимой вазодилатации коронарных артерий, ответственным за которую признан NO, создает дополнительный динамический «стеноз» их к уже имеющемуся анатомическому. Это приводит к снижению адекватного обеспечения кровотоком тканевых потребностей в кислороде, который, в свою очередь, является важным фактором, определяющим активность NO-синтаз, поскольку кислород является одним из субстратов, необходимых для синтеза NO [1]. В настоящее время в ряде экспериментальных работ установлена взаимосвязь L-аргинин-NO системы с кислородтранспортной функцией крови, в частности, с гемоглобином [1, 6]. Однако в клини- ческих условиях имеются единичные работы, в которых в комплексе изучались параметры L-аргинин-NO системы и кислородтранспортной функции крови. Их результаты указывают на необходимость дальнейших исследований в этом направлении, особенно при ИБС, для уточнения патогенетической роли этих факторов. Известно, что даже успешная антиангинальная, гипотензивная терапия ИБС, АГ не приводит к нормализации кислородтранспортной функции крови, функции эндотелия [4]. Актуальной является разработка дифференцированной патогенетической терапии у больных стенокардией с учетом выявленных особенностей дисфункции эндотелия, показателей КТФК, особенностей центральной гемодинамики. Материалы и методы исследования Исследования проведены у 99 больных ИБС. Так как в клинике достаточно редко встречаются «чистые» формы ИБС, мы обследовали больных стенокардией, протекавшей в сочетании с АГ II степени. В исследование не включались больные с заболеваниями, которые, как известно, могут оказывать влияние на изучавшиеся показатели: с сахарным диабетом, острыми инфекционными заболеваниями, нарушениями функции печени и почек, с мерцательной аритмией, застойной сердечной недостаточностью, острым нарушением мозгового кровообращения. Средний возраст пациентов составил 55,1±2,1 года. Они были поделены на груп- 110 Журнал ГрГМУ 2008 № 4 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ пы в зависимости от Таблица 1 – Показатели функции эндотелия и КТФК у больных ИБС (Мm) течения заболевания: Показатели Здоровые ИБС ССН ИБС ССН ИБС ССН ПСН стабильная стенокарФК I ФК II ФК III n 20 30 38 13 18 дия (ССН) I, II, III фун#§ #§ нитраты/нитриты, до леч. 18,24±1,1** 16,36±1,0** 11,03±0,9*** 12,73±0,9** 21,561,0 кциональных классов мкмоль/л после леч. 15,68±0,92 22,031,87€ 20,551,42 15,520,99€ (ФК) и прогрессирую- ЭЗВД, # #§ до леч. 3,7±2,3*** # 29,101,5 12,83±1,1*** 8,51±0,8*** 2,14±1,7*** щая стенокардия % после леч. 22,85±1,3€ 14,04±1,1€ 7,77±1,9 7,9±2,1€ (ПСН), протекавшие в ЭНВД, до леч. 30,37±1,70 28,62±1,29* 26,78±1,26* 19,4±0,93* 39,802,8 после леч. 21,3±0,93 сочетании с АГ II сте- % 32,022,75 30,321,65 29,861,39 до леч. 28,61±0,72 28,80,39 27,40,46* 28,20,32 29,70,69# пени. Базисная терапия р50 реал. после леч. 30,96±0,7€ 29,40,5€ 29,10,5€ 29,00,6 включала атенолол, ас- (мм рт.ст.) до леч. 26,80,26 25,20,35* 25,90,34 27,10,68 пирин, молсидомин и р50ст. (мм рт.ст.) после леч. 26,80,4€ 26,60,4€ 26,20,5 эналаприл. Больные с рО2 до леч. 28,0±1,61** 36,10,96 27,91,00* 30,00,79* 28,41,02** ПСН дополнительно (мм рт.ст.) после леч. 29,7±1,4 31,71,2€ 29,91,1 30,01,3 получали гепарин и ло- рСО2 до леч. 57,28±1,45** 49,91,33 53,20,97* 53,21,33* 55,11,53** после леч. 52,84±2,2 васт. Лечение продол- (мм рт.ст.) 52,80,8 53,41,3 53,71,2 рН (ед) до леч. 7,3440,005 7,3250,007* 7,3240,006* 7,2990,009* # & 7,343±0,013 жалось 12-14 дней. после леч. 7,320±0,011 7,3200,009 7,3190,008 7,3140,012 О продукции NO Примечания: * – Р<0,05, ** – Р<0,01, *** Р <0,001 – достоверные различия по сравнению со здоровыми лицами; судили по уровню нит- # – достоверные различия (Р<0,05) по сравнению c больными ФК I; § – достоверные различия (Р<0,05) по сравнению c ратов/нитритов в плаз- больными ФК II, € – достоверные различия после лечения по сравнению с показателем до лечения. ме крови. Определение суммарного содержания ных также была ниже по сравнению со здоровынитратов/нитритов проводили методом Грисса [7]. ми. ДЭ выявлена у 30% больных первой группы, у Исследование функции эндотелия проводили ме- 76% – второй группы, в 92% случаев у больных тодом реоплетизмографии на реоанализаторе РА 5- ССН ФК III и более 90% случаев – у больных ПСН. ЭНВД у больных первой группы была сохране01 [2]. Изучали исходный пульсовой кровоток (ПК) предплечья. Затем изучали эндотелийзависимый на и не отличалась от таковой у здоровых лиц. В (ЭЗВД) и эндотелийнезависимый ответы (ЭНВД) остальных группах прирост ПК на прием нитро[5]. Стимулом, вызывающим ЭЗВД, была реактив- глицерина был ниже, по сравнению со здоровыми, ная гиперемия, создаваемая наложением на плечо что, вероятно, свидетельствует о снижении гуаниманжетки, давление в которой повышали до 240- латциклазной активности мышечного слоя сосудов, 270 мм рт. ст. в течение 5 минут. ЭНВД получали наблюдаемого при поражении артерий атеросклепосле принятия сублингвально 0,5 мг нитроглице- розом [2]. У больных ССН ФК I показатель р50 реал. и рина. Изменение ПК на 90-й секунде после реактивной гиперемии и на 3-й минуте после приема р50 ст. был ниже, по сравнению со здоровыми, что нитроглицерина оценивали в процентном отноше- свидетельствует о повышении сродства гемоглонии к исходной величине [2, 5]. Критерием ДЭ счи- бина к кислороду (СГК). У больных второй, третали прирост ПК на реактивную гиперемию менее тьей и четвертой групп данный показатель практически не отличался от такового у здоровых лиц 10% [2, 5]. Для системной оценки показателей кислородт- (таблица 1). Снижение СГК у больных ПСН, по ранспортной функции крови (КТФК) на газоана- сравнению со здоровыми лицами, следует расцелизаторе ABL-330 фирмы «Radiometer» определя- нивать как положительную, компенсаторную реакли в венозной крови напряжение кислорода (рО2), цию на гипоксию [1]. Изменения рО2 и рСО2 во всех напряжение углекислого газа (рCO2), рН. Сродство исследуемых группах носили однонаправленный гемоглобина к кислороду оценивалось по показа- характер: выявлялось снижение рО2 и повышение телю р50 (напряжение кислорода, при котором ге- рСО2 по сравнению со здоровыми. Значение рН моглобин крови насыщается кислородом на 50%), было низким во всех группах больных ССН. Приопределявшегося методом «смешивания» [8]. Рас- чем, степень снижения возрастала по мере увелисчитывали р50 при данном рН крови – р50 реаль- чения ФК стенокардии. Так, у больных третьей ное (реал.) и р50 стандартное (ст.) при рН = 7,4 ед., группы рН был ниже как по сравнению со здоровыми, так и по сравнению с больными первой и рСО2 = 40 мм рт.ст. и t = 37,0°С. Обработка результатов проводилась с исполь- второй групп. Известно, что появление ацидоза в зованием пакета статистических программ организме позволяет независимо от гемодинамических изменений повысить количество экстрагиSTATISTICА 5.0. руемого тканями кислорода до 18% при снижении Результаты исследования его напряжения в венозной крови. Сдвиг кривой Как видно из таблицы 1, у больных ИБС во всех диссоциации вправо у больных второй и третьей исследуемых группах уровень нитратов/нитритов групп, вероятно, обусловлен эффектом Бора. У был ниже, по сравнению со здоровыми лицами. У больных ПСН рН не отличалось от здоровых лиц. больных ССН ФК III и у больных ПСН уровень Корреляционный анализ выявил умеренную нитратов/нитритов был ниже как по сравнению со положительную корреляцию между ЭЗВД и показдоровыми лицами, так и по сравнению с больны- зателем рСО у больных ССН ФК II, (r= +0,31; 2 ми ФК I и ФК II. ЭЗВД в исследуемых группах боль- P<0,05). Умеренная отрицательная корреляция 111 Журнал ГрГМУ 2008 № 4 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ между ЭЗВД и рН была во всех исследуемых группах, (r= –0,33; P<0,05). Определена умеренная положительная корреляция между показателем р50 реал. и ЭЗВД у больных второй группы (r=+0,63; P<0,05) и у больных третьей группы (r= +0,34; P<0,05). Полученные данные подтверждают предположение о взаимосвязи нарушений КТФК и дисфункции эндотелия. При этом изменения КТФК у больных ИБС могут влиять на активность L-аргининNO-системы. Судя по тому, что изменения КТФК были особенно выражены при низких значениях нитратов/нитритов и сниженной ЭЗВД, и менее выражены у больных с высоким уровнем нитратов/нитритов, это подтверждает наше предположение о роли КТФК в метаболизме NO и то, что повышение значений р50 носит компенсаторный характер. В результате лечения у больных ССН ФК I и II прекратились приступы стенокардии, у больных ССН ФК III и ПСН уменьшилась частота и интенсивность приступов стенокардии (с 6-8 до 1-2 раз в сутки), пациенты редко пользовались нитроглицерином. Во всех группах больных снизились систолическое и диастолическое АД, произошло урежение ЧСС. У больных ПСН на фоне приема ловаста произошло уменьшение общего холестерина с 6,3±1,2 ммоль/л до 4,2±0,3 ммоль/л (Р<0,01), а также уменьшение уровня триглицеридов с 2,17±0,25 до 1,97±0,43 ммоль/л (Р<0,05). После проведенного лечения у больных ССН ФК I уровень нитратов/нитритов увеличился на 24,5% (P<0,05), у больных ССН ФК II –на 22,0% (P<0,05), а у больных ССН ФК III – на 40,7% (P<0,003), однако это было ниже, чем у здоровых лиц (P<0,01) (таблица 1). У больных ПСН данный показатель не менялся. Это указывает на необходимость продолжения курса лечения пациентов с последующим повторным контролем этих показателей. ЭЗВД у больных ССН ФК I увеличилась на 77,5% (P<0,001), у больных ССН ФК II – на 64,8% (P<0,001), по сравнению с исходными данными (таблица 1). Однако она оставалась ниже, чем у здоровых лиц. У больных ССН ФК III данный показатель после лечения существенно не менялся. У больных ПСН ЭЗВД увеличилась по сравнению с исходной (P<0,05), но признаки ДЭ сохранялись у 70% больных. ЭНВД после проведенного лечения у больных ССН и ПСН не изменилась. Этот показатель не информативен ни в диагностике тяжести течения заболевания, ни в оценке эффективности терапии. Как видно из таблицы 1, у больных ССН ФК I после лечения произошло увеличение рО2 на 3,1 мм рт.ст. (P<0,05). Показатели рСО2 и рН не изменились по сравнению с исходными данными. Показатель р50 реал. после лечения увеличился на 2,3 мм рт.ст. (P<0,03), а показатель р50 ст. увеличился на 1,7 мм рт.ст. (P<0,05). Во второй группе показатели рО2, рСО2 после лечения не изменились. Показатель р50 реал. увеличился на 1,4 мм рт. ст. (P<0,05), а показатель р50 ст. – на 0,9 мм рт. ст. (P<0,05). У больных ССН ФК III после лечения рО2 увеличилось на 1,7±1,5 мм рт. ст., уменьшилось рСО2, увеличился рН крови. СГК в целом по группе не изменилось. У больных ПСН после лечения рО2 увеличилось незначительно, рСО2 и рН не поменялись. Показатель р50 реал. значительно увеличился после лечения, что говорит о лучшей отдаче кислорода гемоглобином. Незначительное изменение показателей КТФК после проведенного лечения, с сохранением у больных признаков метаболического ацидоза и гипоксии, указывает на недостаточность данного курса терапии, которую необходимо продолжить и на амбулаторном этапе. Таким образом, активная комплексная медикаментозная терапия больных ССН I, II и III ФК, и ПСН, протекавшими в сочетании с АГ на ранних стадиях заболевания значительно улучшала как показатели КТФК, так и эндотелиальную функцию. Показатели СГК приближались к значениям контрольной группы, однако признаки гипоксии и метаболического ацидоза сохранялись (рО2 и рН крови во всех группах остались сниженными по сравнению со здоровыми лицами). Только у больных, страдавших ИБС менее 1 года, АГ – менее 5 лет, не переносивших инфаркта миокарда, значения рО2 достигали контрольных цифр. Длительная (10 лет и более) АГ и ожирение ухудшали течение ИБС и чаще сопровождались ДЭ. С увеличением ФК стенокардии ДЭ также встречалась чаще. Учитывая вышеизложенное, комплексная патогенетическая медикаментозная терапия не должна быть кратковременной (12-14 дней) и направленной на достижение только антиангинального и гипотензивного эффектов. Участие эндотелия в патофизиологических процессах развития сердечно-сосудистых заболеваний побуждает к пересмотру терапевтической тактики лечения, которая должна быть направлена и на коррекцию КТФК, ДЭ с позиций модуляции продукции NO под контролем параметров КТФК, ЭЗВД, содержания нитратов/нитритов в плазме крови. Литература 1. Зинчук, В.В. Функциональная система транспорта кислорода: фундаментальные и клинические аспекты / В.В. Зинчук, Н.А. Максимович, М.В. Борисюк. – Гродно, 2003. – 236 с. 2. Максимович, Н.А. Функциональные пробы, применяемые в диагностике нарушений зависимой от оксида азота эндотелиальной регуляции сосудистого тонуса у детей: метод. рек. – Гродно, ГрГМУ, 2000. – 17 с. 3. Манак, Н.А. Молсидомин в лечении больных стабильной стенокардией / Н.А. Манак, И.С. Карпова // Рецепт. – 2004. – №6 – С. 2-5. 4. Манухина, Е.Б. Нефармакологическая коррекция дисфункции и гиперактивации эндотелия / Е.Б. Манухина, И.Ю. Малышев // Дисфункция эндотелия: экспериментальные и клинические исследования: труды междунар. науч.-практ. конф. – Витебск: ВГМУ, 2000. – С. 12-22. 5. Celermajer, D.S. Testing endothelial function using ultrasound // J. Cardiovasc. Pharmacol. – 1998. – Vol. 32. – P. 29-32. 6. Effects of inhaled nitric oxide on regional blood flow are consistent with intravascular nitric oxide delivery / R.O. Cannon е.а. // J. Clin. Invest. – 2001. – Vol. 108, №2. – P. 279-287. 7. Mosage, H. Nitrite and nitrate determination in plasma: a critical evaluation / H. Mosage, B. Kok, J.R. Huizenga // Clin. Chem. – 1995. – Vol. 41. – P. 892- 896. 8. Scheid, P. Mixing technique for study of oxygen-hemoglobin equilibrium: a critical evaluation / P. Scheid, M. Meyer // J. Appl. Physiol. – 1978. – Vol. 45. – P. 818-822. 9. Vallance, P. Endothelial function and nitric oxide: clinical relevance / P. Vallance, N. Chan // Heart. – 2001. – Vol. 85, №3. – P. 342-350. 112 Поступила 09.06.08 Журнал ГрГМУ 2008 № 4 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ УДК 615.015:616.12-008.331.1 ПРОБЛЕМЫ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ПРИ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ В.М. Пырочкин, В.А. Снежицкий, Е.В. Мирончик, П.Л. Зарецкий УО «Гродненский государственный медицинский университет» Этот обзор посвящен взаимодействию лекарств при лечении артериальной гипертензии на примере ингибиторов АПФ. Указываются преимущества препаратов, не вступающих в метаболические взаимодействия. Ключевые слова: артериальная гипертензия, ингибиторы АПФ, метаболизм, взаимодействие лекарств. This review is dedicated to drug interaction in the treatment of arterial hypertension as exemplified by ACE inhibitors. The advantages of the drugs which do not enter in to metabolic interactions are specified. Keywords: arterial hypertension, ACE inhibitors, metabolism, drug interaction. Современная медицина не может базироваться на эмпирических схемах лекарственной терапии. При лечении конкретного больного лечащему врачу необходимо решать ряд задач: выбрать конкретный препарат из имеющихся аналогов; подобрать схему лечения с учетом возрастных и других особенностей пациентов; учесть возможность взаимодействия препарата с другими лекарственными средствами и средствами народной медицины; предупредить пациента о возможности развития побочных эффектов лекарственной терапии; объяснить пациенту необходимость выбора данной терапии и важность соблюдения врачебных рекомендаций, а также возможность или невозможность замены лекарственного препарата на аналогичный. Артериальная гипертензия (АГ) является одним из самых распространенных заболеваний. Повышение АД сопряжено со значительным увеличением риска развития сердечно-сосудистых осложнений и смертности. Основная цель лечения больных АГ заключается не только в снижении и стабилизации артериального давления (АД), но и в увеличении выживаемости и улучшении качества жизни за счет устранения клинической симптоматики и предотвращения развития побочных эффектов терапии. Однако существуют проблемы в лечении АГ. Монотерапия не у всех больных с АГ позволяет достигать целевой уровень АД. Полная доза препарата, назначаемая при снижении эффекта от средних доз, вызывает появление побочных действий, что также не способствует следованию рекомендациям врача. В связи с этим, представляется достаточно перспективным использование одновременно двух (а иногда и трех) гипотензивных препаратов. Но это, в свою очередь, увеличивает риск взаимодействия лекарственных средств, особенно при нерациональном их использовании, что повышает возможность развития побочных эффектов. Определенные сложности в лечении АГ создает увеличение продолжительности жизни, т.е. по- старение населения. Закономерно, что по мере старения возникают структурные и функциональные изменения со стороны органов и систем, снижаются адаптационные возможности организма. Чаще всего у пациентов старше 60 лет имеет место 4-5 заболеваний различного генеза. Старение характеризуется полиморбидностью, трудностью разграничения физиологических и патологических изменений в органах и тканях, нарушением фармакодинамики и фармакокинетики лекарственных средств. Проблема полиморбидности зачастую требует назначения комбинированной медикаментозной терапии – применения нескольких медикаментозных препаратов с различными механизмами действия. По данным литературы, полипрагмазия встречается у пациентов старше 65 лет в 73% случаев. Обладая различными фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами, лекарственные средства вступают во взаимодействие между собой в организме. При этом одни препараты могут повлиять на эффект и проявления побочных действий других. Врач, используя в своей практике различные препараты, и зная основные их свойства, может предположить характер взаимодействия двух препаратов. Но весьма трудно представить, как будут в организме взаимодействовать 3, 4 и 5 препаратов, будет осуществляться их метаболизм. Прием двух препаратов вызывает лекарственные взаимодействия у 6% пациентов, 5 – у 50% больных [2]. Такие непрогнозируемые взаимодействия лекарств снижают эффективность лечения сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе и АГ. Проблеме взаимодействия лекарственных средств, особенностям фармакокинетики ингибиторов ангиотензин превращающего фермента (АПФ) посвящен данный обзор. В современной кардиологии используются различные группы лекарственных препаратов. К ним относят ингибиторы АПФ, -адреноблокаторы (БАБ), антагонисты кальция (АК), антикоагулянты, антиагреганты, диуретики, нитраты, сердечные 113 Журнал ГрГМУ 2008 № 4 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ гликозиды, антиритмики и т.д. В течение двух десятилетий при лечении артериальной гипертензии и хронической сердечной недостаточности широко используют особый класс лекарственных препаратов – ингибиторы ангиотензин превращающего фермента (АПФ) [6]. В настоящее время этот класс препаратов широко применяется для лечения инфаркта миокарда и диабетической нефропатии [7]. На сегодняшний день при огромном количестве ингибиторов АПФ очень трудно определиться с выбором препарата. Для того, чтобы решить, какому из ингибиторов АПФ отдать предпочтение, необходимо проследить путь от места всасывания препарата до места выведения его из организма. Почему нас так интересует фармакокинетика? Знание фармакокинетики лекарственных средств (ЛС) дает врачу возможность осуществить индивидуальный подбор лекарственной терапии больному, исходя из особенностей функции его организма, а также позволяет предвидеть появление нежелательных эффектов и помогает выбрать оптимальный режим дозирования при данном пути введения, чтобы обеспечить терапевтическую концентрацию лекарственного вещества в области рецептора. Врачу в условиях ограниченности времени на прием пациента зачастую трудно учесть все аспекты взаимодействия лекарственных препаратов, их фармакокинетические особенности, хотя это является обязательным условием повышения безопасности проводимой терапии. Под взаимодействием ЛС понимают изменение действия одного препарата под влиянием другого. Чаще это приводит к появлению побочных реакций, иногда это бывает клинически выгодным. Препарат, который вызывает взаимодействие, называют препаратом-индуктором, а препарат, действие которого изменяется – объектом взаимодействия. Иногда при взаимодействии ЛС могут изменяться эффекты обоих препаратов. Есть лекарственные препараты, которые склонны провоцировать взаимодействия. К ним относятся препараты, которые активно связываются с белками и вытесняют препарат-объект из комплекса с этими белками (ацетилсалициловая кислота, сульфаниламиды и др.) [2]. Мы все знаем фармакокинетическую классификацию ингибиторов АПФ (L. Opie), согласно которой они разделяются на три основных класса (таблица 1) [5]. Давайте проанализируем, как ведут себя в организме препараты второго и третьего классов. Нас будут интересовать такие параметры, как связывание препаратов с белками плазмы и их последующий метаболизм. Альбумины являются универсальной транспортной системой ЛС и эндогенных веществ. В структуре транспортного белка имеются 4 связывающих участка (таблица 2): Таблица 1 – Фармакокинетическая классификация ингибиторов АПФ Класс I Класс II Подкласс IIA Подкласс IIB Класс III Липофильные лекарства: каптоприл, алацеприл, фентиаприл Липофильные пролекарства: - препараты, активные метаболиты которых выводятся преимущественно через почки: эналаприл, беназеприл, квинаприл, периндоприл, цилазаприл - препараты, активные метаболиты которых имеют два основных пути элиминации: моэксиприл, рамиприл, спираприл, трандолаприл, фозиноприл Гидрофильные лекарства: лизиноприл Таблица 2 – Лекарственные вещества, взаимодействующие с различными участками сывороточного альбумина Билирубинсвязывающий участок Альдостерон Бромсульфталеин Варфарин Гидрокортизон Дезоксикортикостерон Йодипамид Кортикостерон Сульфаниламиды Эстрадиол Варфаринсвязывающий участок Билигност Бромсульфталеин Варфарин Кортизол Клофибрат Индолсвязывающий участок Диазепам Ибупрофен Индометацин Оксазепам Производные пенициллина Производные L – тироксин гомопиримидазола Тестостерон Хлордиазепоксид Эндографин Флубипрофен 1. Участок, связывающий жирные кислоты. 2. Билирубин – связывающий участок. 3. Варфарин – связывающий участок. 4. Индол – связывающий участок. Участок, связывающий жирные кислоты, в меньшей степени участвует в транспорте ЛС, а большинство из них распределяется между тремя оставшимися участками. В таблице 2 представлен ряд примеров связывания препаратов с различными участками альбумина. Так, например, варфарин связывается не только с варфарин-связывающим, но и билирубин-связывающим участком, а это характерно для многих препаратов. Известно, что терапевтический эффект препаратов, связывающихся с белками плазмы, реализуется за счет свободной фракции. ЛС и эндогенные субстраты конкурируют за связь с одним и тем же участком, что приводит к увеличению их свободной фракции и повышению токсичности. Это явление имеет место как при высоких дозах препаратов, так и при недостаточном количестве альбумина. Факторами, определяющими степень связывания ЛС с белками крови, являются: 1. Химическая структура лекарственного вещества. 2. Концентрация лекарственного вещества (ограниченная емкость транспортных систем). 3. Концентрация альбумина. 4. Наличие других ЛВ, взаимодействующих с альбуминами (возможность вытеснения из связи с альбумином и изменение эффекта, а также развитие нежелательных эффектов). 114 Журнал ГрГМУ 2008 № 4 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ 5. Наличие веществ эндогенного происхождения, которые могут вытеснять ЛВ из связи с альбуминами (в первую очередь, жирные кислоты и билирубин). Следовательно, свободная и связанная фракции ЛС находятся в состоянии динамического равновесия. Степень связывания с белками плазмы влияет на объем распределения ЛС и скорость наступления терапевтического эффекта. Основные фармакокинетические параметры ингибиторов АПФ по связи с белками плазмы выглядят следующим образом: эналаприл – 50%, фозиноприл – 95%, периндоприл – 20%, каптоприл – 30%, лизиноприл – 5-10%. При назначении лекарственных препаратов необходимо учитывать возможные причины гипоальбуминемии: 1. Снижение синтеза альбумина (недостаточное питание; нарушение всасывания; заболевания печени). 2. Увеличение объема распределения альбумина (избыточная гидратация; повышенная проницаемость капилляров; беременность). 3. Увеличение выведения или метаболизма альбумина (нефротический синдром; энтеропатии, сопровождающиеся потерей белка; ожоги; катаболические состояния (травма, лихорадка, сепсис). Следовательно, уже на этапе транспорта ЛС очень много факторов, которые могут повлиять на их эффективность и безопасность. Если дозы ЛС мы еще можем отрегулировать, то можем ли мы повлиять на концентрацию альбумина у наших пациентов? Практически в настоящее время нет проблемы недостаточного питания, но огромный процент пациентов придерживаются неразумных диет, периодических «лечебных» голодовок, а в итоге мы получаем меньшую, в сравнении с нормой, концентрацию белка, увеличение свободной фракции и количества побочных эффектов. В эту группу можно еще добавить пациентов с патологией желудочно-кишечного тракта и печени. Таким образом, на этапе транспорта очень много факторов может повлиять на эффективность и безопасность препаратов, в частности, ингибиторов АПФ второго класса. Чем больше степень связывания, тем меньше свободного препарата находится в плазме крови, и тем меньше вызываемый им терапевтический эффект, т.к. связанный с белком-переносчиком препарат не может взаимодействовать с эффекторными системами (рецепторами), т.е. он выполняет роль депо. И здесь хотелось бы отметить, что диротон не требует связывания с белками плазмы для транспортирования. Многие лекарственные средства могут стать объектом взаимодействия. Это те препараты, у которых высокая зависимость эффекта от дозы, когда незначительное изменение дозы сопровождает- ся существенным изменением терапевтического действия и приводит к токсическому действию. К ним относятся антикоагулянты, гипотензивные препараты, сердечные гликозиды. Различают несколько видов взаимодействия лекарственных средств – фармацевтическое, фармакокинетическое и фармакодинамическое. Фармацевтическое взаимодействие – это физико-химическое взаимодействие препарата с раствором для внутривенных вливаний или препаратов в одном растворе. Такие взаимодействия приводят к потере активности препарата-объекта. Чтобы избежать подобных реакций, желательно вводить в/венно препараты по одному. Большое значение имеет фармакокинетика – процессы всасывания, распределения, метаболизма и выделения. Фармакокинетика трех активных ингибиторов АПФ неодинакова [5]. В то время как липофильный каптоприл частично метаболизируется в печени с образованием метаболитов, часть из которых обладает биологической активностью, гидрофильные ингибиторы АПФ типа лизиноприла (диротона) не метаболизируются в организме и выводятся почками в неизмененном виде. Печень – основное место биотрансформации неактивных ингибиторов АПФ в активные диацидные метаболиты, поэтому тяжелые заболевания печени могут оказывать существенное влияние на фармакокинетику неактивных ингибиторов АПФ. Например, максимальная концентрация квинаприла у больных циррозом печени уменьшается на 70% [10]. Теоретически при заболеваниях печени наиболее безопасны гидрофильные ингибиторы АПФ типа лизиноприла и церонаприла, которые не метаболизируются в печени. С физиологической точки зрения, процессы биотрансформации основаны на том, что по своей природе большинство ЛС являются ксенобиотиками, которые характеризуются чрезвычайно разнообразной структурной вариабельностью. Одним словом, любой препарат, который подвергается пресистемному метаболизму, воспринимается организмом как чужеродное вещество и должен быть метаболизирован и выведен из организма. Создание пролекарств есть не что иное, как способ избежать влияния метаболических процессов на действующее начало ЛС. Примеры биотрансформации мы видим в таблице 3. Таблица 3 – Примеры биотрансформации лекарственных средств в активные метаболиты Исходное ЛВ Аллопуринол Фенилбутазон Диазепам Рамиприл Фенацетин Эналаприл Хинаприл (Квинаприл) Фозиноприл 115 Метаболит Алоксантин Оксифенилбутазон Нордиазепам, Оксазепам Рамиприлат Ацетаминофен (Парацетамол) Эналаприлат Хинаприлат Фозиноприлат Журнал ГрГМУ 2008 № 4 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Но так уж ли безобидным является этот процесс и должны ли мы его игнорировать? Дело в том, что многие ксенобиотики могут существенно менять активность ферментов не только для самих себя, но и для других ЛС. В этом случае скорость метаболизма соответствующих ЛС изменяется. Нелекарственными индукторами являются кофеин, этанол, пищевые добавки. Корвалол, бесконтрольно принимаемый многими пациентами, содержит 2 мощных индуктора (этанол+фенобарбитал) в 1 флаконе. Концентрация любого ксенобиотика не имеет значения для извращения метаболических процессов самого себя и других веществ, а в результате может быть получено токсическое соединение. Емкость систем, выводящих метаболиты ксенобиотиков, ограничена. Поэтому при избыточном поступлении ксенобиотиков в организм возможна ситуация, когда ксенобиотики избыточно захватываются гепатоцитами, а продукты метаболизма не успевают выводиться и накапливаются в клетках, приводя к их токсическому перерождению. Клинически это проявляется как токсический гепатит [2]. Необходимо отметить, что, помимо ЛС, гепатоциты постоянно метаболизируют ксенобиотики, поступающие из воздуха, воды, пищи. Поэтому большинство инструкций на лекарственные препараты указывают на необходимость контролировать функцию печени во время терапии. Схема пресистемного метаболизма представлена на рис. 1. Учитывая вышеизложенное, преимущество имеют готовые ЛС, такие как ингибитор АПФ – диротон, которые не подвергаются метаболизму и, минуя печень, сразу воздействуют на точку приложения. Наибольшее клиническое значение имеет взаимодействие препарата во время метаболизма в печени. Такое взаимодействие наблюдается, если метаболизм препарата-объекта ингибируется либо ускоряется другим препаратом. Основным процессом метаболизма является окисление, зависимое от присутствия НАДФН + и гемсодержащего белка – цитохрома Р 450 (CYPs). Всего идентифицировано более 50 человеческих CYPs, из которых только несколько (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4) ответственны за метаболизм большинства препаратов. CYP3A4 является одним из самых важных, т.к. с его участием трансформируется, по крайней мере, частично около 60% окисляемых веществ. Хотя активность CYP3A4 широко варьирует, он не подвержен генетическому полиморфизму. Расположение CYP3A4 на апикальных энтероцитах тонкой кишки и гепатоцитах облегчает исполнение им важной роли метаболизма препаратов, предшествующего попаданию вещества в системный кровоток, что известно как пресистемный метаболизм. На рисунке 2 приведены основные изоформы цитохрома Р450, и некоторые примеры препаратов, которые метаболизируются с их помощью, а также некоторые ингибиторы метаболизма. Но надо обратить внимание на перекрестную субстратную специфичность, пересечение кружков, которыми представлены ферменты. Лекарственные вещества способны как повышать, так и понижать активность микросомальных ферментов. При низкой скорости метаболизма лекарственных веществ основным ферментом может наблюдаться его перекрестная утилизация другим ферментом, что в ряде случаев приводит к появлению токсических соединений. Если больному одновременно назначается несколько лекарственных веществ, метаболизирующихся с участием цитохрома Р450, то вероятность токсических осложнений лекарственной терапии возрастает. При этом степень возрастания вероятности развития токсической реакции зависит от способности лекарственных веществ взаимодействовать с цитохромом Р450. В таблице 4 приведено распределение ЛС по их способности взаимодействовать с цитохромом Р450. Следует отметить, что лизиноприл на уровне печени не взаимодействует с цитохромом Р450. Взаимодействие ЛС на уровне печеночного метаболизма может быть связано с изменением не только активности ферментов печени, но и пече- Отсутствие взаимодействия с ферментами печени Всасывание ЛС в тонкой кишке Первичное прохождение через печень активация Системное действие Выведение инактивация Рисунок 2 - Изоформы цитохрома Р450 (пересечения кружков означают перекрестную субстратную специфичность) Рисунок 1 - Схема пресистемного метаболизма 116 Журнал ГрГМУ 2008 № 4 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Таблица 4 – Классификация лекарственных веществ по их способности взаимодействовать с цитохромом Р450 Класс Примеры Необратимое взаимодействие Астемизол, эритомицин, бензодиазепины, варфарин, сердечные гликозиды, цефалоспорины Вальпроевая кислота, кларитромицин, теофиллин, эстрогены Обратимое взаимодействие Нет взаимодей- Азитромицин, лизиноствия с С450 прил, соли лития Результаты взаимодействия Резкое снижение метаболизма препаратов в печени, повышение риска развития токсических осложнений Возможно замедление метаболизма препаратов, риск развития токсических осложнений На уровне печени взаимодействия отсутствуют ночного кровотока. Особенно это касается препаратов с высоким уровнем пресистемного метаболизма (метопролол, большинство ингибиторов АПФ). Замедление печеночного кровотока, например, при сердечной недостаточности или под влиянием -адреноблокаторов, ухудшает метаболизм указанных препаратов. В этом отношении из ингибиторов АПФ предпочтителен диротон. При неэффективности одних систем метаболизма могут использоваться другие, альтернативные пути превращения лекарственных средств. В частности, в почках, помимо выделения ЛС, могут наблюдаться процессы их метаболизма. В тканях почек обнаружены СР450 и другие ферменты. Как правило, эти ферменты не играют существенной роли в метаболизме ЛВ, т.к. на них приходится не более 10% активности, по сравнению с печенью. Путем почечной экскреции удаляются преимущественно гидрофильные ЛС или их метаболиты, т.к. они хорошо растворяются в воде. Однако в результате процессов внутрипочечного метаболизма могут образовываться нефротоксические соединения. Если больному назначить несколько препаратов, метаболизирующихся с участием СР450, то вероятность развития токсических осложнений лекарственной терапии возрастает в несколько раз. Как показывают данные социологических исследований, большинство пожилых пациентов предпочитают заниматься самолечением. Обычно лица пожилого возраста не только сами выбирают препараты, но и отменяют ЛС, назначенные врачом. Однако большинство врачей также допускают ошибки по отношению к пожилым пациентам, назначая терапию без учета возрастных особенностей и препаратов, которые самостоятельно применяют пациенты. В таблице 5 приведены основные факторы, осложняющие терапию у лиц пожилого возраста. У лиц пожилого возраста выявлены особенности фармакокинетики. В таблице 6 представлены факторы, влияющие на основные фармакокинетические параметры. Изменение фармакокинетики ЛС потенциально повышает риск развития побочных эффектов фармакотерапии даже при исполь- Таблица 5 – Основные факторы, осложняющие терапию у лиц пожилого возраста Факторы, приводящие к токсическим осложнениям терапии Самолечение Факторы, повышающие риск развития нежелательных реакций Одновременный прием нескольких ЛВ Несоблюдение режима приема ЛВ Низкий комплаенс (слишком частый прием или Бесконтрольный прием пропуск приема) ОТС-препаратов Одновременный прием нескольких Изменение метаболизма ЛВ ЛВ Врачебные ошибки Изменение эффектов ЛВ Лекарственные взаимодействия Врачебные ошибки Возрастные особенности фармакокинетики и фармакодинамики ЛВ Таблица 6 – Особенности фармакокинетики у лиц пожилого возраста Процесс Всасывание Характер изменения Уменьшение образования соляной кислоты в желудке, снижение скорости опорожнения, моторики ЖКТ, кровотока в мезентериальных сосудах, поверхности всасывания Распределение Уменьшение водной массы тела, мышечной ткани и увеличение жировой ткани, изменение тканевой перфузии Связывание с Уменьшение содержания альбумина в плазме белками крови, увеличение содержания 1-кислого гликопротеина Метаболизм Уменьшение массы печени, печеночного кровотока, метаболической активности Экскреция Уменьшение степени клубочковой фильтрации и канальцевой секреции зовании средних терапевтических доз ЛС [3]. У лиц пожилого возраста наблюдается замедление биотрансформации ЛС из-за атрофии паренхимы печени, уменьшения количества активных гепатоцитов, снижения активности микросомальных ферментов и извращения метаболизма. В пожилом возрасте снижается пресистемный метаболизм у ряда ЛС, которые выводятся из печени с высокой скоростью. Это способствует тому, что для достижения терапевтического эффекта и проявления токсичности может быть достаточно уже низких доз. Подобные изменения фармакокинетики у лиц пожилого возраста и данные таблицы 6 наглядно демонстрируют преимущества применения диротона у пожилых пациентов, в сравнении с другими ингибиторами АПФ. Ритмические процессы характерны для любых живых организмов. По мнению ряда авторов, прекращение биоритмов означает прекращение жизни [1, 4]. Влияние циркадных ритмов на фармакокинетику, в первую очередь, опосредованное через гормональные системы организма, связано с влиянием на метаболизм и выведение лекарственных препаратов (рис. 3). Такие заболевания, как бронхиальная астма, артериальная гипертензия и связанный с ними риск развития осложнений имеют выраженный циркадный характер течения. 117 Журнал ГрГМУ 2008 № 4 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Циркадные особенности фармакокинетики Всасывание Изменение: - рН желудочного сока -активности всасывания в тонком кишечнике Распределение Изменение: -связывания с белками крови -кровотока -свойств клеточных рецепторов Элиминация Изменение: -активности СР450 -рН мочи -почечного и печеночного клиренса Рисунок 3 - Циркадные особенности фармакокинетики Очевидно, что при назначении фармакотерапии необходимо учитывать наличие биоритмов, т.к. это повышает эффективность лечения заболевания. Сравнивая ингибиторы АПФ II и III классов, следует отметить, что терапевтическая активность диротона в наименьшей степени зависит от циркадных изменений фармакокинетики, так как он не связывается с альбумином плазмы и не подвергается метаболизму. Все алкогольные напитки, а также ряд лекарственных препаратов, в качестве одного из активных компонентов содержащие этиловый спирт или этанол, вступают в фармакокинетические и фармакодинамические взаимодействия с большим числом лекарственных препаратов. Эти взаимодействия не только снижают эффективность проводимой терапии, но и повышают вероятность развития побочных эффектов. В ряде случаев этиловый спирт принципиально несовместим с ЛС. Видимо, с уменьшением активности ферментов печени связана неэффективность применения большинства ингибиторов АПФ у лиц с хроническим алкоголизмом. Как видно, все ингибиторы АПФ, кроме лизиноприла и каптоприла, поступают в организм человека в неактивной форме и активизируются при прохождении через печень. У лиц с алкогольным поражением печени отмечено нарушение активации ингибиторов АПФ [8]. Так как обычно у этих пациентов имеется вторичная артериальная гипертензия, то для их лечения препаратом выбора является лизиноприл [9]. Кроме того, биотрансформация этанола может подвергаться модуляции под влиянием ЛС. В результате подобного взаимодействия алкоголя с ЛС повышается возможность развития интоксикаций и побочных эффектов. Таким образом, следует отметить, что в лечении пациентов необходимо использовать лекарственные средства, не вступающие в метаболические взаимодействия, что обеспечивает безопасность комбинированной терапии. Литература 1. Агаджанян, Н. А. Биологические ритмы / Н. А. Агаджанян. – Москва: Изд. Москва, 1967. – 186 с. 2. Белоусов, Ю. Б. Клиническая фармакокинетика / Ю. Б. Белоусов, К. Г. Гуревич. – Москва: Литера, 2005. – 286 с. 3. Гериатрические аспекты внутренних болезней / А. С. Мелентьев [и др.]; под общ. ред. А. С. Мелентьева. – Москва: Изд. Москва, 1991. – 225 с. 4. Романов, Ю. А. Проблемы хронобиологии / Ю. А. Романов. – Москва: Изд. Москва, 1989. – 175 с. 5. О современной классификации ингибиторов ангиотензин Iпревращающего фермента // Б. А. Сидоренко [и др.] // Кардиология. – 1998. – № 6. – С. 82 – 85. 6. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента при лечении гипертонической болезни / Б. А. Сидоренко [и др.] // Кардиология. – 2000. – № 2. – С. 74 – 82. 7. Силивончик, Н. Н. Влияние ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента на печень / Н. Н. Силивончик // Здравоохранение. – 2006. – № 11. – С. 62 – 64. 8. Gill, M. A. Alcoholic liver disease / M. A.Gill, W. R.Kirchain. – USA: Stanford, 1997. – 78 p. 9. Leonetti, G. Choosing the right ACE inhibitor. A guide to selection / G. Leonetti, C. Cuspidi // Drugs. – № 49. – P. 516 – 35. 10. Wadworth, A. N. A review of its pharmacological properties, and therepeutiec efficacy in cardiovascular disorders / A. N. Wadworth, R. N. Brogden // Drugs. – 1991. – № 41. – Vol. 3. – P. 378 – 399. Поступила 12.08.08 118 Журнал ГрГМУ 2008 № 4 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ УДК 616.124-007.61-073.7 ОСОБЕННОСТИ ЭЛЕКТРОКАРДИОГРАФИЧЕСКОЙ ДИАГНОСТИКИ ГИПЕРТРОФИИ ЛЕВОГО ЖЕЛУДОЧКА ПРИ УВЕЛИЧЕНИИ РАЗМЕРОВ ПРАВОГО ЖЕЛУДОЧКА О.Е. Никитина, И.А. Серафинович Кафедра факультетской терапии УО «Гродненский государственный медицинский университет» В результате обследования 56 больных артериальной гипертензией изучены особенности ЭКГ диагностики ГЛЖ в зависимости от КДР ПЖ. Установлен ряд закономерностей изменения ЭКГ критериев ГЛЖ при увеличении КДР ПЖ у больных артериальной гипертензией. Ключевые слова: артериальная гипертензия, гипертоническая болезнь сердца, гипертрофия левого желудочка, ремоделирование сердца, ЭКГ, дилатация, правый желудочек. As a result of the investigation of 56 patients with essential hypertension the assessment of traditional diagnostic electrocardiographic criteria of left ventricular hypertrophy was performed according to echocardiographic parameters of the right ventricular diastolic diameter. A number of patterns in changes of the electrocardiographic criteria of LVH were determined in hypertensive patients with the right ventricular diastolic diameter enlargement. Key words: essential hypertension, hypertensive heart disease, left ventricular hypertrophy, heart remodeling, electrocardiogram, dilatation, right ventricle. Введение Морфологические изменения в сердце при артериальной гипертензии (АГ) затрагивают все уровни его структуры: органный, тканевой, клеточный, субклеточный. Совокупность этих нарушений и функциональных расстройств объединены понятием «гипертоническое сердце» или «гипертоническая болезнь сердца». Клиницистов интересует преимущественно макроуровень, отражающий изменения геометрии и массы миокарда левого желудочка (ЛЖ) [11, 14]. В большинстве литературных источников под изменениями в сердце при АГ подразумеваются утолщение стенок и расширение полости именно ЛЖ. Такое восприятие «гипертонического сердца» даже на макроуровне явно недостаточное. Если увеличение левого предсердия периодически привлекает внимание и клиницистов, и научных работников, то роль морфологических и функциональных нарушений в правом желудочке (ПЖ) незаслуженно остается без внимания. По данным ЭхоКГ, диастолическое расширение ПЖ у ряда больных развивается уже на самых ранних стадиях АГ, а при выраженной гипертрофии ЛЖ (ГЛЖ) частота патологических изменений в ПЖ возрастает [6, 8, 9]. По этой причине представляет определенный интерес изучение ЭКГ критериев ГЛЖ в зависимости от состояния ПЖ, поскольку, во-первых, согласно правилам физиологии, их деятельность нельзя рассматривать изолированно [8, 9], а, во-вторых, ЭКГ признаки гипертрофии одного желудочка нивелируют ЭКГ признаки гипертрофии другого [7, 17]. Для диагностики ГЛЖ наиболее оптимальным считается ЭхоКГ. Роль этого метода в диагностике гипертрофии ПЖ (ГПЖ) гораздо ниже. Расположение непосредственно за грудиной, сложная внутренняя геометрия и значительная трабекулярность его стенок создают ряд трудностей визуализации и определения количественных параметров. Диагностическое значение часто придается увеличению размеров полости ПЖ [16, 18, 21]. Цель исследования – изучение особенностей ЭКГ диагностики ГЛЖ в зависимости от конечного диастолического размера (КДР) ПЖ. Материал и методы Обследовано 56 больных АГ, находившихся на стационарном лечении в кардиологическом и терапевтическом отделениях городской клинической больницы № 2 г. Гродно за период с 2004 по 2005 год. Из них мужчин 31, женщин 25, средний возраст составил 47,5 (23,0; 59,0) лет. В исследование не включались пациенты с сопутствующей ИБС, заболеваниями, которые могли привести к развитию гипертрофии и дилатации ЛЖ (симптоматическая АГ, дилатационная кардиомиопатия, клапанные пороки сердца), изменениями ЭКГ, затрудняющими ее диагностику (нарушения проводимости, феномен Вольфа-Паркинсона-Уайта и др.). В зависимости от величины КДР ПЖ все пациенты разделены на две когорты: А – без ЭхоКГ признаков увеличения КДР ПЖ (n=40), Б – с признаками увеличения КДР ПЖ (n=16). Деление на группы в пределах каждой когорты осуществлялось в зависимости от выраженности признаков ГЛЖ по данным ЭхоКГ согласно критериям American Society of Echocardiography [22, 26, 35] – толщина стенок (анализ 1), масса миокарда (анализ 2) и КДР ЛЖ (анализ 3). Распределение обследованных больных представлено в таблице 1. 119 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Журнал ГрГМУ 2008 № 4 Таблица 1 – Распределение обследованных пациентов согласно структуре исследования Анализ 1 Анализ 3 КДР КДР ЛЖ ЛЖ не увеличен изменен КДР ПЖ группа группа группа группа группа группа не 1А 2А 1А 2А 1А 2А изменен n=16 n=24 n=10 n=30 n=26 n=14 группа группа группа группа группа группа КДР ПЖ 1Б 2Б 1Б 2Б 1Б 2Б увеличен n=4 n=12 n=1 n=15 n=8 n=8 Без ГЛЖ С ГЛЖ Анализ 2 Без ГЛЖ С ГЛЖ ЭКГ в системе 12 общепринятых отведений регистрировали с помощью программно-технического комплекса «Интекард-4» (скорость 50 мм/сек, 1mV=10мм). Дважды (автоматически и визуально) измеряли амплитуды зубцов Q, R, S во всех отведениях, определяли положение электрической оси сердца (ЭОС) по величине угла б, рассчитывали известные сложные ЭКГ показатели ГЛЖ. ЭхоКГ исследование в М-режиме проводили на аппарате ультразвуковой диагностики Hitachi EUB-405. Визуализацию структур сердца осуществляли из парастернального и верхушечного доступов по длинной и короткой осям ЛЖ в положении пациента на левом боку или спине. Определяли конечный КДР ПЖ, толщину межжелудочковой перегородки (МЖП) и задней стенки (ЗС) ЛЖ в конце диастолы (Penn-convention), КДР ЛЖ [26, 30]. Массу миокарда ЛЖ (ММЛЖ) рассчитывали по формуле Penn-cube (Penn-convention) [26, 27, 28, 29, 31]: ММЛЖPenn=1,04х[(МЖП+ЗСЛЖ+КДР)3-КДР3]-13,6 где ММЛЖ – масса миокарда левого желудочка, МЖП – толщина межжелудочковой перегородки в конце диастолы, ЗСЛЖ – толщина задней стенки левого желудочка в конце диастолы, КДР – конечный диастолический размер левого желудочка. Методология. Сравнительный анализ ЭКГ признаков ГЛЖ в зависимости от величины КДР ПЖ выполнен в два этапа (в группах больных АГ «без» и «с» ГЛЖ, соответственно) по каждому из ЭхоКГ критериев (согласно анализам 1-3). Статистика. Полученные в ходе исследования данные обработаны с помощью пакета прикладных программ «STATISTICA 6.0» для Windows. Распределения большинства анализируемых показателей отличались от нормальных (тест Шапиро-Уилка), поэтому для статистического анализа применялись непараметрические критерии: данные описательной статистики представлены в виде значений медианы и процентилей; оценка достоверности межгрупповых отличий количественных критериев – двусторонний критерий Манна-Уитни. За достоверный принимали уровень статистической значимости p<0,05 [3, 4]. Результаты Результаты изучения особенностей количественных ЭКГ критериев ГЛЖ в зависимости от величины КДР ПЖ представлены, согласно этапам исследования и выполненным анализам (таблицы 2 и 3). Первый этап Анализ 1. В группах 1А и 1Б достоверно отличались амплитуды QII, QIII, QaVF, QV4, величина угла б (p<0,05). По остальным показателям достоверных отличий не установлено. Анализ 2. Установить достоверность отличий критериев в группах не представилось возможным из-за малого числа наблюдений в группе 1Б. Анализ 3. В группах 1А и 1Б достоверно отличались амплитуды QII, QaVL, QaVF, RII, RIII, RaVF, SV3, SV4, SV5, Корнелльский вольтажный критерий, Корнелльское произведение (p<0,05). По остальным признакам достоверных отличий не установлено. Второй этап Анализ 1. В группах 2А и 2Б достоверно отличались амплитуды QII, QaVL RaVF (p<0,05). По остальным показателям достоверных отличий не установлено. Анализ 2. В группах 2А и 2Б достоверно отличались амплитуды QII, QaVL, QaVF (p<0,05). По остальным показателям достоверных отличий не установлено. Анализ 3. В группах 2А и 2Б достоверно отличались амплитуды QaVL, SV3, SV4, SV5 (p<0,05). По остальным признакам достоверных отличий не установлено. Обсуждение Обсуждение посвящено непосредственному анализу и интерпретации результатов исследования (часть 1) и теоретическим основам данного исследования (часть 2). Часть 1. Непосредственный анализ и интерпретации результатов исследования Анализ 1. При увеличении КДР ПЖ на фоне неизмененной толщины МЖП и ЗСЛЖ не выявлено достоверных отличий вольтажа зубцов R и S. Отмечены лишь следующие закономерности: не наблюдалось, вопреки ожиданиям, нарастания вольтажа R в правых грудных отведениях (амплитуда R в V1, V2 даже несколько уменьшилась), в левых грудных отведениях тоже отмечено уменьшение величины зубца R; выявлено нарастание абсолютных значений амплитуд S в правых грудных отведениях V1, V2, а также в V3, V4 и V6, при уменьшении вольтажа SV5. Достоверные отличия выявлены среди показателей, которые не используются для диагностики ГЛЖ – уменьшение QII, QIII, QaVF, QV4 (рисунок 1). Найденное достоверное отклонение ЭОС вправо, также описанное в 120 Журнал ГрГМУ 2008 № 4 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Таблица 2 – Количественные характеристики [Me(LQ;UQ)] основных ЭКГ критериев ГЛЖ в зависимости от конечного КДР ПЖ в группах без ГЛЖ, согласно анализам Критерий, mV 1 Q1 Q2 Q3 QaVR QaVL QaVF Анализ 1 Правый Увеличенный желудочек в правый норме желудочек Группа 1А Группа 1Б (n=16) (n=4) 2 3 -0,025 -0,020 (-0,050;0) (0;-0,070) -0,075 0 (-0,115;-0,025) (0;-0,020) -0,080 0 (-0,110;-0,015) (0;-0,010) -0,015 -0,570 (-0,670;0) (-0,265;-0,680) -0,015 -0,145 (-0,040;(-0,110;0) 0,250) -0,080 0 (0;-0,03) (-0,090;-0,070) QV1 0 (0;0) 0 (0;0) QV2 0 (0;0) 0 (0;0) QV3 QV4 QV5 QV6 RI RII RIII RaVR RaVL RaVF RV1 RV2 RV3 RV4 RV5 RV6 SI SII SIII SaVR 0 (-0,010;0) -0,035 (-0,055;0) -0,085 (-0,125;-0,040) -0,095 (-0,115;-0,050) 0,480 (0,350;0,660) 1,070 (0,765;1,300) 0,680 (0,360;0,805) 0,085 (0,055;0,135) 0,060 (0,045;0,135) 0,905 (0,510;1,080) 0,250 (0,200;0,310) 0,535 (0,395;0,805) 0,895 (0,400;1,185) 1,040 (0,850;1,410) 1,500 (1,190;1,660) 1,085 (0,960;1,210) -0,125 (-0,195;-0,060) -0,125 (-0,205;-0,010) 0 (-0,150;0) -0,770 (-0,995;0) 0 (0;0) 0 (0;0) -0,040 (-0,025;0,075) -0,035 (0;-0,075) 0,210 (0,035;0,515) 0,915 (0,665;1,300) 0,510 (0,140;0,905) 0,085 (0,030;0,130) 0,080 (0,045;0,205) 0,670 (0,355;1,075) 0,195 (0,125;0,230) 0,405 (0,270;0,490) 0,760 (0,410;0,805) 1,070 (0,565;1,375) 1,380 (1,260;1,425) 1,080 (0,975;1,270) -0,075 (-0,035;-0,115) -0,070 (0;0,190) -0,055 (-0,010;0,150) 0 (0;-0,455) Анализ 2 Правый Увеличенный желудочек в правый норме желудочек Группа 1А Группа 1Б (n=10) (n=1) 4 5 0 (-0,040;0) -0,080 (-0,090;-0,030) -0,080 (-0,090;-0,040) -0,010 (-0,660;0) -0,015 (-0,270;0) -0,080 (-0,090;-0,060) 0 (0;0) 0 (0;0) 0 (0;0) -0,045 (-0,070;-0,020) -0,095 (-0,140;-0,040) -0,090 (-0,110;-0,050) 0,420 (0,260;0,570) 1,210 (0,420;1,350) 0,800 (0,570;1,030) 0,065 (0,050;0,090) 0,055 (0,020;0,110) 1,080 (0,450;1,200) 0,250 (0,190;0,320) 0,505 (0,370;0,890) 0,910 (0,510;1,060) 1,200 (0,980;1,430) 1,425 (1,180;1,680) 1,020 (0,930;1,20) -0,125 (-0,270;-0,070) -0,010 (-0,180;0) 0 (-0,130;0) -0,635 (-0,990;0) 121 Анализ 3 Правый Увеличенный желудочек в правый норме желудочек Группа 1А Группа 1Б (n=26) (n=8) 6 7 -0,025 -0,070 (-0,050;0) (0;-0,125) -0,060 0 (0;0) (-0,110;0) -0,035 -0,010 (-0,090;0) (0;-0,040) -0,195 -0,375 (-0,720;0) (0;-0,525) -0,015 -0,130 (-0,100;0) (-0,030;-0,160) -0,065 0 (-0,090;0) (0;-0,015) 0 0 (0;0) (0;0) 0 0 (0;0) (0;0) 0 0 (0;0) (0;0) -0,023 0 (-0,050;0) (0;-0,025) -0,050 -0,055 (-0,120;-0,020) (-0,010;-0,125) -0,065 0 (-0,120;-0,030) (0;-0,110) 0,685 0,570 (0,440;0,80) (0,480;0,880) 0,595 1,070 (0,580;1,220) (0,375;0,710) 0,185 0,460 (0,220;0,750) (0,110;0,340) 0,065 0,065 (0;0,090) (0,020;0,115) 0,370 0,190 (0,05000;0,340) (0,275;0,520) 0,340 0,755 (0,450;1,040) (0,265;0,415) 0,225 0,215 (0,180;0,300) (0,125;0,315) 0,485 0,475 (0,390;0,560) (0,290;0,580) 0,725 0,800 (0,510;0,890) (0,490;0,990) 1,050 1,065 (0,920;1,390) (0,975;1,380) 1,295 1,340 (1,020;1,640) (1,180;2,035) 0,905 1,050 (0,80;1,250) (0,670;1,180) -0,095 -0,100 (-0,130;0) (0;-0,135) -0,030 -0,050 (-0,130;0) (0;-0,155) -0,055 -0,155 (-0,190;0) (-0,025;-0,335) -0,190 0 (-0,990;0) (0;-0,695) ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Журнал ГрГМУ 2008 № 4 Продолжение таблицы 2 1 SII SIII SaVR SaVL SaVF SV1 SV2 SV3 SV4 SV5 SV6 СоколоваЛайона (V5) СоколоваЛайона (V6) ГубнераУндерлейдера Корнелльский вольтажный Корнелльское произведение, мм/мс Левиса Произведение суммы QRS12, мм/мс Сумма R12 Сумма QRS12 Сумма S12 Угол α 2 -0,125 (-0,205;-0,010) 0 (-0,150;0) -0,770 (-0,995;0) -0,120 (-0,265;0) -0,065 (-0,155;0) -0,715 (-1,115;-0,585) -1,270 (-1,500;-1,055) -0,750 (-1,030;-0,570) -0,430 (-0,565;-0,325) -0,260 (-0,375;-0,215) -0,105 (-0,160;-0,045) 3 -0,070 (0;0,190) -0,055 (-0,010;0,150) 0 (0;-0,455) -0,035 (0;0,085) -0,145 (-0,065;0,185) -1,300 (-0,850;1,750) -1,475 (-0,965;2,210) -0,935 (-0,330;1,345) -0,585 (-0,415;0,685) -0,245 (-0,180;0,345) -0,120 (-0,055;0,140) 4 -0,010 (-0,180;0) 0 (-0,130;0) -0,635 (-0,990;0) -0,120 (-0,450;0) -0,050 (0,110;0) -1,060 (-1,140;-0,730) -1,420 (-1,530;-1,00) -0,825 (-1,460;-0,460) -0,405 (-0,610;-0,250) -0,240 (-0,290;-0,210) -0,115 (-0,190;-0,040) 2,265 (1,885;2,515) 2,650 (2,120;3,165) 1,885 (1,590;2,120) 0,310 (0,215;0,400) 0,970 (0,725;1,205) 929,00 (687,5;1205,0) -0,080 (-0,525;0,100) 13150,00 (12057,00;142 70,00) 8,695 (7,245;9,840) 13,535 (11,585;16,395 ) 4,800 (4,265;5,595) 62,5 (52,0;76,0) 5 6 -0,030 (-0,130;0) -0,055 (-0,190;0) -0,190 (-0,990;0) -0,080 (-0180;0) -0,025 (-0,110;0) -0,890 (-1,140;-0,50) -1,170 (-1,470;-0,860) -0,700 (-0,950;-0,490) -0,375 (-0,520;-0,290) -0,235 (-0,330;-0,130) -0,075 (-0,170;-0,020) 7 -0,050 (0;-0,155) -0,155 (-0,025;-0,335) 0 (0;-0,695) -0,015 (0;-0,135) -0,050 (0;-0,120) -0,595 (-0,415;-0,760) -0,670 (-0,500;-1,395) -1,060 (-0,765;-1,655) -0,695 (-0,505;-0,745) -0,430 (-0,270;-0,570) -0,140 (-0,085;-0,235) 2,395 (2,07;3,00) 2,150 (1,780;2,550) 1,840 (1,680;2,895) 2,380 (1,825;3,020) 2,030 (1,84;2,17) 1,895 (1,530;2,260) 1.465 (1,220;2,095) 0,240 (0,195;0,320) 1,080 (0,375;1,550) 1050,00 (375,00;1470,00 ) -0,255 (-0,740;0,255) 12383,50 (10203,50;1436 5,00) 7,855 (6,105;8,495) 0,31 (0,22;0,47) 0,865 (0,66;1,64) 0,335 (0,240;0,470) 0,975 (0,70;1,310) 0,380 (0,210;0,640) 1,520 (1,150;1,860) 865,0 (594,0;640,0) 929,0 (594,0;1179,0) 1377,0 (982,50;1850,0) -0,480 (-0,96; -0,05) 13231,00 (11943,00;174 20,00) 8,830 (7,160;9,810) 0,185 (-0,410;0,560) 12001,50 (10044,0;13750, 0) 8,175 (6,660;9,150) 0,550 (0,200;0,900) 10158,5 (9054,0;14579,0) 12,975 (10,795;14,365) 13,795 (10,80;17,420) 12,50 (10,80;14,050) 11,245 (9,860;15,190) 5,195 (4,690;5,870) 90,00 (84,5;93,0) 4,800 (4,150;6,460) 77,5 (60,0;90,0) 4,245 (3,640;5,290) 48,0 (39,0;71,0) 4,095 (3,755;5,190) 37,00 (1,00; 56,00) 6,995 (6,325;8,895) Примечание: курсивом обозначены достоверно отличающиеся в группах критерии (p<0,05) литературе в начале анамнеза АГ, возможно, и обусловлено как раз-то увеличением КДР ПЖ. При увеличении КДР ПЖ у больных АГ с утолщенными МЖП и ЗСЛЖ тоже не выявлено достоверных отличий амплитуд зубцов R и S, за исключением уменьшения R в aVF. Из закономерностей следует отметить увеличение R в V2-6 (особенно в V3-5), нарастание вольтажа S в левых грудных отведениях и отведении I. Достоверные отличия выявлены среди показателей, которые не используются для диагностики ГЛЖ – уменьшение QII и увеличение QaVL (рисунок 2). Достоверное отклонение ЭОС вправо, описанное в предыдущей группе, у пациентов АГ с утолщением стенок ЛЖ имело обратную закономерность (рисунок 3). Анализ 2. При увеличении КДР ПЖ у пациентов с увеличенной ММЛЖ амплитуда Q в отведениях II и aVF уменьшается, а в aVL увеличивается (рисунок 4) (отличия достоверные). Выявлены следующие закономерности: зубец R в правых грудных отведениях практически не изменялся, увеличивался в отведениях V4 и V5, уменьшался в V6. 122 Журнал ГрГМУ 2008 № 4 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Таблица 3 – Количественные характеристики [Me(LQ;UQ)] основных ЭКГ критериев ГЛЖ в зависимости от конечного КДР ПЖ в группах с ГЛЖ, согласно анализам Критерий, mV 1 Q1 Q2 Q3 QaVR QaVL QaVF QV1 QV2 QV3 QV4 QV5 QV6 RI RII RIII RaVR RaVL RaVF RV1 RV2 RV3 RV4 RV5 RV6 SI SII SIII SaVR Анализ 1 Правый Увеличенный желудочек в правый норме желудочек Группа 2А Группа 2Б (n=24) (n=12) 2 3 -0,030 -0,060 (-0,070;0) (0;-0,115) -0,040 0 (-0,105;0) (0;-0,025) 0 0 (-0,060;0) (0;-0,025) 0 -0,400 (-0,690;0) (0;-0,50) 0 -0,125 (-0,065;(-0,090;0) 0,160) -0,030 0 (0;-0,015) (-0,060;0) 0 0 (0;0) (0;0) 0 0 (0;0) (0;0) 0 0 (0;-0,01) (0;0) 0 -0,015 (-0,045;0) (0;-0,10) -0,045 -0,105 (-0,095;0) (-0,035;-0,165) -0,045 -0,10 (-0,110;-0,025) (0; -0,140) 0,735 0,605 (0,510;0,785) (0,550;0,965) 0,600 0,905 (0,595;1,155) (0,430;0,800) 0,170 0,30 (0,155;0,575) (0,150;0,330) 0,075 0,070 (0,045;0,105) (0,030;0,115) 0,405 0,250 (0,145;0,355) (0,235;0,655) 0,350 0,595 (0,415;0,785) (0,245;0,460) 0,240 0,240 (0,185;0,330) (0,150;0,325) 0,505 0,550 (0,400;0,620) (0,455;0,665) 0,735 0,920 (0,595;0,930) (0,490;1,290) 1,080 1,210 (0,850;1,500) (1,00;1,405) 1,415 1,225 (1,010;1,710) (1,180;1,800) 1,010 0,955 (0,7850;1,325) (0,670;1,295) -0,035 -0,050 (0;(-0,155;0) 0,125) -0,020 -0,030 (0;(-0,105;0) 0,095) -0,070 -0,165 (-0,080;(-0,275;0) 0,435) -0,010 -0,275 (0;(-0,860;0) 0,785) Анализ 2 Правый Увеличенный желудочек в правый норме желудочек Группа 2А Группа 2Б (n=30) (n=15) 4 5 -0,030 -0,050 (-0,060;0) (0;-0,1) -0,050 0 (0;0) (-0,110;0) -0,010 0 (0;-0,02) (-0,090;0) 0,-250 -0,440 (-0,6,90;0) (0;-0,550) 0 -0,130 ((-0,100;0) 0,060;-0,160) -0,030 0 (0;0) (-0,080;0) 0 0 (0;0) (0;0) 0 0 (0;0) (0;0) 0 0 (0;0) (0;0) 0 0 (-0,040;0) (0;-0,09) -0,050 -0,080 (-0,110;-0,020) (-0,030;-0,160) -0,050 -0,070 (0;(-0,120;-0,030) 0,140) 0,640 0,605 (0,510;0,790) (0,360;0,930) 0,690 1,00 (0,710;1,130) (0,480;1,050) 0,170 0,360 (0,170;0,580) (0,150;0,400) 0,080 0,080 (0,050;0,130) (0,020;0,120) 0,320 0,220 (0,060;0,360) (0,090;0,620) 0,360 0,615 (0,420;0,850) (0,260;0,600) 0,240 0,190 (0,190;0,330) (0,130;0,320) 0,520 0,500 (0,410;0,640) (0,380;0,620) 0,725 0,820 (0,470;1,000) (0,480;1,110) 1,020 1,210 (0,800;1,520) (1,000;1,430) 1,370 1,250 (1,020;1,70) (1,150;1,730) 0,980 1,025 (0,80;1,350) (0,680;1,260) -0,055 -0,100 (-0,140;0) (0;-0,130) -0,075 -0,030 (0;(-0,150;0) 0,140) -0,065 -0,150 (-0,210;0) (-0,020;-0,400) 0 0 (-0,880;0) (0;-0,830) 123 Анализ 3 Правый Увеличенный желудочек в правый норме желудочек Группа 2А Группа 2Б (n=14) (n=8) 6 7 -0,030 -0,045 (0;-0,070) (-0,050;0) -0,070 0 (-0,120;0) (0;-0,070) -0,015 0 (-0,110;0) (0;0) 0 -0,220 (-0,650;0) (0;-0,615) 0 -0,105 (-0,130;0) (-0,065;-0,240) -0,040 0 (0;-0,030) (-0,080;0) 0 (0;0) 0 (0;0) 0 (0;0) 0 (0;0) 0 (0;0) 0,0 (0;-0,020) -0,010 (-0,400;0) -0,070 (-0,110;-0,030) -0,055 (-0,110;-0,040) 0,560 (0,410;0,680) 0,925 (0,710;1,080) 0,435 (0,200;0,690) 0,110 (0,080;0,150) 0,155 (0,060;0,300) 0,640 (0,410;0,890) 0,275 (0,200;0,400) 0,655 (0,410;0,990) 0,970 (0,470;1,260) 1,090 (0,750;1,660) 1,210 (1,090;1,800) 1,010 (0,920;1,100) -0,105 (-0,210;0) -0,115 (-0,250;0) 0 (-0,210;0) -0,295 (-0,910;0) -0,015 (0;-0,110) -0,100 (-0,045;-0,165) -0,090 (-0,060;-0,145) 0,570 (0,210;0,925) 0,895 (0,575;1,170) 0,200 (0,150;0,580) 0,0800 (0,040;0,130) 0,175 (0,080;0,600) 0,435 (0,310;0,835) 0,205 (0,170;0,310) 0,560 (0,445;0,660) 0,900 (0,550;1,290) 1,225 (1,055;1,405) 1,495 (1,260;1,765) 1,130 (0,960;1,345) -0,035 (0;-0,105) -0,015 (0;-0,085) -0,160 (-0,045;0,305) -0,275 (0;-0,870) ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Журнал ГрГМУ 2008 № 4 Продолжение таблицы 3 1 2 -0,055 (-0,185;0) -0,025 (-0,090;0) -0,935 (-1,10;-0,50) -1,435 (-1,655;-0,885) -0,850 (-1,455;-0,640) -0,440 (-0,650;-0,335) -0,255 (-0,340;-0,155) -0,055 (-0,185;0) 3 0 (0;-0,170) -0,050 (0;-0,100) -0,595 (-0,420;-0,795) -0,670 (-0,525;-1,295) -0,835 (-0,535;-1,415) -0,480 (-0,215;-0,695) -0,275 (-0,070;-0,495) -0,115 (0;-0,200) 4 -0,055 (-0,180;0) -0,035 (-0,140;0) -0,720 (-1,020;-0,530) -1,305 (-1,60;-0,910) -0,800 (-1,110;-0,620) -0,440 (-0,600;-0,360) -0,275 (-0,360;-0,160) -0,065 (-0,170;0) 5 0 (0;-0,170) -0,070 (0;-0,140) -0,730 (-0,430;-1,180) -0,900 (0,550;-1,350) -0,830 (-0,460;-1,280) -0,530 (-0,300;-0,700) -0,210 (-0,090;-0,430) -0,130 (0;-0,190) 6 -0,070 (-0,200;0) -0,060 (-0,140;0) -0,795 (-1,030;-0,60) -1,515 (-1,990;-1,160) -1,140 (-1,860;-0,800) -0,565 (-0,760;-0,440) -0,285 (-0,450;-0,220) -0,085 (-0,190;0) 2,20 (1,685;2,975) 2,07 (1,680;2,79) 2,02 (1,69;2,84) 2,210 (1,700;2,980) 2,015 (1,780;2,900) 2,445 (2,145;3,035) 1,770 (1,350;2,490) 1,66 (1,220;2,160) 1,745 (1,45;2,37) 1,810 (1,350;2,190) 1,765 (1,460;2,370) 2,010 (1,835;2,545) 0,385 (0,27;0,59) 0,45 (0,310;0,67) 0,35 (0,25; 0,58) 0,380 (0,220;0,640) 0,390 (0,250;0,630) 0,380 (0,275;0,530) 1,20 (0,920;1,570) 1,38 (0,945;1,60) 1,07 (0,91;1,33) 1,360 (0,840;1,580) 1,265 (1,040;2,100) 1,100 (0,680;1,450) 1080,0 (849,0;1635,0) 1337,0 (798,00;1600,0) 1035,0 (819,0;1250,0) 1314,0 (756,0;1500,0) 1320,0 (1040,0; 2100,0) 1058,00 (680,00;1450,00) Левиса 0,375 (0;0,665) 0,74 (0,250;1,01) 0,265 (-0,01; 0,64) 0,510 (0;0,920) 0,110 (-0,430;0,580) 0,340 (-0,255;1,00) Произведение суммы QRS12, мм/мс 12001,50 (9954,0; 13760,0) 10839,0 (9553,50;1 6135,0) 12432,50 (10040,00; 13770,00) 10680,0 (9594,0;1 4610,0) 13530,0 (12220,0;1 7420,0) 12680,00 (10220,00; 15180,00) 8,175 (6,30;9,280) 12,175 (10,875;14,615 ) 4,245 (3,600;5,920) 45,0 (30,0;58,5) 7,76 (6,450;10,26) 8,175 (6,330;9,280) 13,045 (10,950;14,420 ) 4,475 (3,560;5,800) 46,0 (30,0;60,0) 7,440 (6,350;8,720) 11,240 (10,050;14,610 ) 4,080 (3,70;5,40) 37,0 (8,0;79,0) 8,670 (6,330;9,870) 14,085 (12,220;17,420 ) 5,895 (4,400;7,760) 58,5 (30,0;73,0) 8,450 (7,000;9,800) SaVL SaVF SV1 SV2 SV3 SV4 SV5 SV6 СоколоваЛайона (V5) СоколоваЛайона (V6) ГубнераУндерлейдера Корнелльский вольтажный Корнелльское произведение, мм/мс Сумма R12 Сумма QRS12 Сумма S12 Угол α 10,96 (10,310;16,13) 3,96 (3,430;4,87) 27,50 (5,00;44,50) 7 0 (0;-0,120) -0,075 (-0,015;-0,145) -0,870 (-0,615;-1,450) -1,135 (-0,840;-1,635) -0,525 (-0,315;-1,090) -0,355 (-0,125;-0,530) -0,155 (-0,025;-0,245) -0,055 (0;-0,140) 12,680 (10,625;15,180) 4,525 (3,505;5,520) 46,00 (19,00;84,50) Примечание: курсивом обозначены достоверно отличающиеся в группах критерии (p<0,05) QI QII QIII QaVR QaVL QaVF QV1 QV2 QV3 QV4 QV5 QV6 QI 0,0000 p<0,05 -0,1000 QII QIII QaVR QaVL QaVF QV1 QV2 QV3 QV4 QV5 QV6 0,0000 p<0,05 p<0,05 -0,0500 p<0,05 p<0,05 -0,1000 -0,2000 -0,3000 -0,1500 группа 1А группа 1Б p<0,05 -0,2000 группа 2А группа 2Б -0,2500 -0,4000 -0,3000 -0,3500 -0,5000 -0,4000 -0,6000 -0,4500 Рисунок 1 – Амплитуды Q 12 общепринятых отведений ЭКГ в группах 1А-1Б по толщине стенок (анализ 1) Рисунок 2 – Амплитуды Q 12 общепринятых отведений ЭКГ в группах 2А-2Б по толщине стенок (анализ 1) 124 Журнал ГрГМУ 2008 № 4 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Отдельно следует рассмотреть зависимость амплитуды зубца S в отведениях V3, V4, V5 от КДР ЛЖ и ПЖ. При увеличении размеров ПЖ и у больных АГ с нормальным КДР ЛЖ, и у больных АГ с увеличенным КДР ЛЖ амплитуда зубца S в отведениях V3-5 достоверно изменяется. Однако эти изменения носят разнонаправленный (противоположный) характер. При увеличении размера ПЖ на фоне нормальной величины КДР ЛЖ амплитуда зубца S увеличивается. При увеличении размера ПЖ на фоне дилатации ЛЖ амплитуда зубца S уменьшается (рисунок 7). Угол альфа -90 -120 -60 -150 -30 180 0 150 30 ТС - ГЛЖ КДР ПЖ-увеличен SI SII SIII SaVR SaVL SaVF SV1 SV2 SV3 SV4 SV5 SV6 0,0000 -0,2000 120 ТС - ГЛЖ КДР ПЖ-норма 60 90 ТС - норма КДР ПЖ-увеличен -0,4000 p<0,05 ТС - норма КДР ПЖ-норма -0,6000 группа 1А группа 1Б p<0,05 -0,8000 Рисунок 3 – Зависимость положения ЭОС от КДР ПЖ и ТС ЛЖ QI QII QIII QaVR QaVL QaVF QV1 QV2 QV3 QV4 QV5 -1,0000 QV6 p<0,05 0,0000 -1,2000 -0,0500 p<0,05 p<0,05 -1,4000 -0,1000 -0,1500 p<0,05 -0,2000 -0,2500 группа 2А группа 2Б Рисунок 5 – Амплитуды S 12 общепринятых отведений ЭКГ в группах 1А-1Б по КДР ЛЖ (анализ 3) SI SII SIII SaVR SaVL SaVF SV1 SV2 SV3 SV4 SV5 SV6 0,0000 -0,3000 -0,3500 -0,2000 -0,4000 p<0,05 -0,4000 -0,4500 -0,6000 -0,5000 p<0,05 группа 2А группа 2Б -0,8000 Рисунок 4 – Амплитуды Q 12 общепринятых отведений ЭКГ в группах 2А-2Б по ММЛЖ (анализ 2) Из изменений амплитуды S в грудных отведениях следует отметить уменьшение S в отведении V2 и нарастание в V6. Анализ 3. Наибольшее число достоверных изменений амплитуд зубцов комплекса QRS выявлено при анализе ЭКГ критериев в группах в зависимости от величины КДР ЛЖ и КДР ПЖ. При увеличении КДР ПЖ у больных АГ с нормальным КДР ЛЖ наблюдалось достоверное уменьшение амплитуд R в отведениях от конечностей (RII, RIII, RaVF), нарастание вольтажа S (рисунок 5) в левых грудных отведениях (SV3, SV4, SV5) и увеличение значений Корнелльского вольтажного индекса и Корнелльского произведения. Обнаружены закономерности – уменьшение амплитуды R в правых и левых грудных (V1, V2, V5, V6) и увеличение в промежуточных (переходных) отведениях V3, V4. При увеличении КДР ПЖ на фоне увеличенного КДР ЛЖ найдено достоверное увеличение QaVL и уменьшение SV3, SV4, SV5 (рисунок 6). Отмечены закономерности – нарастание R в отведениях V4, V5, V6 и уменьшение в V1 и V2. -1,0000 p<0,05 -1,2000 -1,4000 -1,6000 Рисунок 6 – Амплитуды S 12 общепринятых отведений ЭКГ в группах 2А-2Б по КДР ЛЖ (анализ 3) 0,0000 группа 1А группа 1Б группа 2А группа 2Б -0,2000 -0,4000 -0,6000 SV3 SV4 SV5 -0,8000 -1,0000 -1,2000 Рисунок 7 – Изменения SV3, SV4, SV5 в зависимости от величин КДР ЛЖ и ПЖ (анализ 3) 125 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Журнал ГрГМУ 2008 № 4 Часть 2. Теоретические основы данного исследования Представлены теоретические обоснования восприятия развития ГПЖ как составного элемента развития ГЛЖ, интерпретации увеличения КДР ПЖ как диагностического критерия ГПЖ и анализ влияния ЭКГ признаков ГПЖ на выраженность ЭКГ критериев ГЛЖ. Гипертрофия ПЖ как составная часть ГЛЖ у больных АГ. Гипертрофия ПЖ может развиваться не только у больных хроническими заболеваниями легких и легочной гипертензией, но и у пациентов АГ параллельно с развитием ГЛЖ. Она включает утолщение стенок и расширение полости ПЖ. Под увеличением ПЖ обычно подразумевается утолщение его стенок. Считается, что дилатация полости ПЖ развивается лишь в тяжелых случаях [5, 17]. Однако известно, что при ряде заболеваний сердца, сопровождающихся гемодинамической перегрузкой (дефект межпредсердной перегородки, повышение давления в МКК) и, как установлено, при АГ, во многих случаях дилатация полости ПЖ формируется раньше утолщения его стенок [5, 7]. Вовлечение в процесс правого желудочка при развитии ГЛЖ обусловлено, прежде всего, общностью их анатомического строения и функционирования, этапностью развития ГЛЖ, особенностями межжелудочкового взаимодействия при нарушении гемодинамики, изменением кальциевого обмена, развитием интерстициального фиброза, нарушением функции расслабления, релаксации гипертрофированного миокарда и рядом других причин. Особенности ЭхоКГ диагностики увеличения ПЖ. ЭхоКГ является общедоступным методом неинвазивной оценки структуры и функции правых отделов сердца. Однако изучение сократительной способности и геометрии ПЖ методом ЭхоКГ имеет ряд ограничений [8, 9, 13, 18, 21]. Гипертрофия ПЖ. О наличии гипертрофии ПЖ судят по толщине свободной стенки ПЖ, измеренной при двухмерной ЭхоКГ из парастернального доступа по короткой оси сердца или из апикальной четырехкамерной позиции. В норме данный показатель не превышает 5 мм [21,15]. При острой легочной гипертензии возможно увеличение толщины стенки ПЖ до 6–8 мм. При толщине свободной стенки ПЖ более 10 мм говорят о его значительной гипертрофии (обычно встречается у больных с хроническим cor pulmonale). Однако точно измерить толщину свободной стенки ПЖ достаточно сложно из-за большого числа трабекул и развитого модераторного пучка (межмышечной трабекулы), которые вносят существенную погрешность в измерения при контурировании эндокарда ПЖ [21, 13, 1, 18]. Поэтому зачастую толщина свободной стенки правого желудочка в одномерном и двухмерном изображении обычно больше, чем анатомическая. Дилатация ПЖ. Более тщательный поиск признаков гипертрофии миокарда ПЖ показан в тех случаях, когда при двухмерном исследовании определяется дилатация этого отдела сердца, в большинстве случаев указывающая на наличие объемной или систолической перегрузки ПЖ [18]. В норме диастолический (переднезадний) размер полости ПЖ, измеренный в парастернальной позиции по длинной и короткой осям ЛЖ, составляет 1,2— 2,6 см, а при дилатации ПЖ обычно превышает 2,6 см [10, 18, 21]. Зачастую ЭхоКГ для диагностики увеличения ПЖ оценивают соотношение ПЖ и ЛЖ по короткой оси из парастернального доступа на верхушке. В норме верхушка сердца образована только ЛЖ, который полностью доминирует над правым. По мере увеличения размеров полости ПЖ (в ряде патологических состояний) он оттесняет ЛЖ в сторону, занимая, хотя бы частично, верхушку сердца. При этом его размеры в данной позиции равны или даже превышают размеры ЛЖ и в предельно выраженных случаях ЛЖ виден как узкая полоска [8, 9, 15, 21]. Морфологические и функциональные особенности желудочков. Взаимоотношения левых и правых отделов сердца сложны и разносторонни. Каждый из желудочков сердца, с одной стороны, является функционально автономным, а с другой – составляющей целостного органа. Поэтому нарушение функционирования одного из желудочков компенсируется мобилизацией резервов и возможностей другого и отражается на его работе. По мере развития ГЛЖ утолщение стенок и дилатация полости развиваются и в ПЖ. Это объясняется рядом морфологических и функциональных особенностей. Пучки волокон миокарда можно объединить (согласно теме исследования) в две группы. Одну из них формируют пучки волокон, принадлежащие обоим желудочкам (единый наружный субэпикардиальный слой и общая глубокая синоспиральная мышца среднего слоя в основании обоих желудочков). Другую группу составляют пучки волокон, «принадлежащие» только одному из желудочков. Такое строение миокарда, с одной стороны, объединяет желудочки в единое целое, обеспечивая их анатомо-функциональное единство, а с другой – определяет каждому из желудочков свой функциональный резерв, обеспечивающий выполнение «индивидуальной» работы. В ситуации нарушения гемодинамики при повреждении одного из желудочков, другой из них в какой-то мере обеспечивает компенсацию выброса поврежденного желудочка. Определенную координирующую роль в функционировании желудочков играет МЖП. В области МЖП происходит переход волокон наружной косой мышцы с ПЖ на ЛЖ. Структура пучков волокон МЖП представлена трабекулами со стороны ПЖ, в которые переходят пучки волокон косо- 126 Журнал ГрГМУ 2008 № 4 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ го направления, являющиеся продолжением собственных пучков волокон ЛЖ, идущих на правую половину перегородки с задней его стенки [34]. Перикард, обладая эластическими свойствами, определяет в значительной степени связь давления и объема в камерах сердца и усиливает и систолическое, и диастолическое взаимодействие желудочков. Межжелудочковые взаимодействия при развитии ГЛЖ Изменения в ПЖ по мере формирования ГЛЖ. Утолщение стенки ЛЖ и гипертрофия МЖП являются независимыми факторами, определяющими формирование дисфункции ПЖ [8, 9]. ПЖ у больных АГ также подвержен перегрузке давлением [8, 9] и нарушение диастолической функции ЛЖ ассоциируется с диастолической дисфункцией ПЖ. По данным ЭхоКГ, диастолическое расширение ПЖ на самых ранних стадиях ГЛЖ наблюдается у 13,3 % больных, а при выраженной гипертрофии – чаще (у 25 %) [8]. У больных АГ параметры ПЖ подвергаются существенным изменениям [23]. Роль ПЖ в формировании ГЛЖ. Доказано влияние изменений в ПЖ на состояние ЛЖ [23]. Установлено, что увеличение объема ПЖ может изменить диастолическую растяжимость ЛЖ. По мере расширения ПЖ с нарушениями движения МЖП прогрессивно уменьшаются размеры ЛЖ, очевидно, вследствие сдавления его ПЖ [20]. Процессы ремоделирования тоже идут параллельно в обоих желудочках. Их деформация формируется в зависимости от соотношения сил в области МЖП, эластических свойств стенки миокарда и выраженности его структурных изменений, в частности, гипертрофии и дилатации [34]. ЭКГ диагностика ГЛЖ на фоне изменения размеров ПЖ. В научной медицинской литературе много внимания отводится как вопросам ЭКГ диагностики гипертрофии левого и правого желудочков отдельно, так и особенностям диагностики сочетанной гипертрофии. Развитие ГПЖ у больных АГ параллельно с развитием ГЛЖ, безусловно, влияет на выраженность ЭКГ признаков ГЛЖ. Формирование ГПЖ и ее влияние на ЭКГ признаки ГЛЖ в значительной мере напоминает формирование и отражение на ЭКГ так называемой «двойной» гипертрофии (левого и правого желудочков) при сочетании АГ и хронических заболеваний легких. Наличие любого типа гипертрофии ПЖ противодействует в той или иной степени доминирующим силам ЛЖ, и чем больше степень ГПЖ, тем отчетливее нивелирующее влияние вектора ПЖ на выраженность ЭКГ признаков ГЛЖ. Взаимная компенсация признаков гипертрофии обоих желудочков обусловливает появление нехарактерной ЭКГ: в стандартных отведениях могут отмечаться признаки ГЛЖ, а в грудных отведениях – признаки ГПЖ или наоборот [7]. В другом случае взаимная компенсация признаков гипертрофии ПЖ и ЛЖ может привести к псевдонормализации ЭКГ. Вовсе не обязательно, чтобы масса миокарда ПЖ превышала массу миокарда ЛЖ для того, чтобы на ЭКГ появились признаки гипертрофии ПЖ. Обязательной является направленность результирующих векторов деполяризации и реполяризации вправо, наблюдаемая при таком сочетании [5]. У больных АГ ЭКГ проявления ГЛЖ полностью доминируют, скрывая наличие гипертрофии ПЖ. Такая ситуация может быть причиной низкой чувствительности многих ЭКГ критериев гипертрофии правого желудочка [5]. С другой стороны, признаки увеличения ПЖ уменьшают выраженность ЭКГ признаков ГЛЖ. Заключение У больных АГ в сердце развивается сложный комплекс структурно-функциональных изменений, направленный на компенсацию нарушений гемодинамики и разрыв формирующихся патофизиологических связей и механизмов. Наряду с утолщением стенок и расширением полости ЛЖ развивается дилатация ПЖ. ЭКГ критерии ГЛЖ в определенной степени зависят от КДР ПЖ. При увеличении полости ПЖ количественные значения ЭКГ критериев ГЛЖ могут уменьшаться (QII, QIII, QaVF, QV4, RII, RIII, RaVF), увеличиваться (QaVL, Корнелльский вольтажный индекс, Корнелльское произведение) или вести себя двойственно (SV3, SV4, SV5). Из традиционных ЭКГ критериев ГЛЖ достоверно изменяются при некоторых анализах только оба Корнелльских индекса, которые, однако, считаются лучшими в диагностике ГЛЖ. Поскольку остальные известные ЭКГ критерии ГЛЖ существенно не изменяются при увеличении полости ПЖ, их можно было бы считать хорошими в диагностике ГЛЖ в подобных клинических ситуациях, если бы они обладали хоть мало-мальски приличной чувствительностью. Как оказалось, уменьшение выраженности «маркеров некроза в нижней стенке и верхушке» (QII, QIII, QaVF, QV4) затрагивают проблемные вопросы не только ЭКГ диагностики ГЛЖ, но и, возможно, ЭКГ диагностики инфаркта миокарда ЛЖ на фоне дилатации ПЖ. Привычному нам отклонению ЭОС влево у больных АГ с ГЛЖ первоначально предшествует отклонение ЭСО вправо в начале анамнеза АГ. Лишь при значительном утолщении стенок ЛЖ вертикальное положение ЭОС сменяется левограммой. Безусловно, на выраженность ЭКГ критериев ГЛЖ основное влияние оказывает толщина стенок и размер полости ЛЖ. Однако размер полости ПЖ не просто «вносит» свои коррективы, но и, возможно, «рождает» новые показатели и «пересматривает» роль и интерпретацию традиционных критериев. 127 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Журнал ГрГМУ 2008 № 4 Литература 1. Бобров, В.А., Яблучанский Н.И. Руководство по клинической эхокардиографии /В.А. Бобров, Н.И. Яблучанский. – Харьков, 1995. – 235 с. 2. Бокерия, Л.А. Функциональная диагностика в кардиологии / Л.А. Бокерия [и др.]; под общей редакцией Л.А. Бокерия. В 2-х т. Т. 1. – Москва: Издательство НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН, 2002. – 427 с. 3. Власов, В.В. Эффективность диагностических исследований / В.В. Власов. – М.: Медицина, 1988. – 254 с. 4. Гланц, С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц, под ред. Н.Е. Бузикашвили. – М.: Практика, 1999. – 459 с. 5. Де Луна, А.Б. Руководство по клинической электрокардиографии / А.Б. де Луна, под ред. Р.З. Амирова. – М.: Медицина, 1993. – 704 с. 6. Демидова, Н.Ю. Эхокардиографические критерии «гипертонического сердца»: автореф. дис. …д-ра. мед. наук: 14.00.19 / Н.Ю. Демидова; Нижегород гос. мед. акад. – Н. Новгород, 2008. – 51 с. 7. Дехтярь, Г.Я. Электрокардиографическая диагностика / Г.Я. Дехтярь. – 2-е изд. – М.: Мед., 1972. – 416 с. 8. Жаринов, О.И. Геометрическое ремоделирование и диастолическое наполнение желудочков сердца у больных с эcсенциальной гипертензией / О.И. Жаринов [и др.] // Укр. кардиол. Журнал. – 1999. – № 3. – С 25-29. 9. Жаринов, О.И. Состояние правого желудочка и межжелудочковое взаимодействие у больных с хронической сердечной недостаточностью / О.И. Жаринов [и др.] // Кардиология. – 2000. – № 11. – С. 45-49. 10. Крахмалова, Е.О. Расчет объемов правого желудочка и его фракции выброса методом двухмерной эхокардиографии с использованием эллиптической математической модели / Е.О. Крахмалова // Укр. кардіол. журн. – 2004. – № 3. – С. 97-100 11. Кушаковский, М.С. Гипертоническая болезнь (эссенциальная гипертензия): причины, механизмы, клиника / М.С. Кушаковский. – С-Петербург: СОТИС, 1995. – 320 с. 12. Лерман, О.В. Сравнительное изучение эхокардиографических показателей и ЭКГ критериев гипертрофии левых отделов сердца на фоне длительной контролируемой антигипертензивной терапии и длительного неконтролируемого лечения больных с мягкой и умеренной артериальной гипертензией / О.В. Лерман [и др.] // Кардиология. – 1997. – № 5. – С. 19-24. 13. Мамедова, Ф.А. Современный подход к изучению кардиогемодинамики правого желудочка при заболеваниях миокарда /Ф.А. Мамедова // Кардиология. – 1987. – № 12. – С. 112-114. 14. Метелица, В.И. Гипертоническое сердце (гипертоническая болезнь сердца) и вторичная медикаментозная профилактика / В.И. Метелица // Тер архив. – 1992. – № 9. – С. 112-116. 15. Митьков, В.В. Клиническое руководство по ультразвуковой диагностике /В.В. Митьков, под ред. В.В.Митькова, В.А.Сандрикова. – М.: Видар. 1998; том 5. 16. Неклюдова, Г.В. Роль эхокардиографии в диагностике легочной гипертензии / Г.В.Неклюдова, Е.Н.Калманова // Болезни сердца и сосудов [Электронный ресурс]. – 2006. – Том 02. – №2. – Режим доступа: http://www.consiliummedicum/media/bss/06_02/42.shtml. Дата доступа: 23.08.08. 17. Орлов, В.Н. Руководство по электрокардиографии / В.Н. Орлов. – 4-е изд. – М.: Мед. информ., 2004. – 526 с. 18. Ройтберг, Г.Е. Внутренние болезни. Сердечно-сосудистая система / Г.Е. Ройтберг, А.В. Струтынский. – М.: БИНОМ, 2007. – 856 с. 19. Филатова, Н.П. Динамика электрокардиографических показателей у больных мягкой и умеренной артериальной гипертензией при длительном лечении / Н.П. Филатова [и др.] // Кардиология. – 1995. – №8. С.18-24. 20. Чжао Шуфан, Состояние правого и левого желудочков сердца у больных первичной легочной гипертензией с различным характером движения межжелудочковой перегородки (эхокардиографическое исследование) / Чжао Шуфан [и др.] // Кардиология. – 1994. – № 12. – С. 48-52. 21. Шиллер, Н., Осипов М.А. Клиническая эхокардиография / Н. Шиллер, М.А. Осипов. – М., 1993. – 347 с. 22. ASE 1989 Recommendation for Quantitation of the Left Ventricle by Two-Dimensional Echocardiography / Ed. B. Nelson [et al.]. – 1989. – Mode of access: http://www.acc.org/qualityandscience/clinical/topic/H. – Date of access: 31.03.2008 23. Azad Akkoз Right and Left Ventricular Diastolic Filling Parameters in Essential Hypertension Asian Cardiovasc Thorac Ann 1999;7:214-220 http://asiannals.ctsnetjournals.org/misc/terms.shtml Date of access 28.08.08 24. Casale, P.N. Electrocardiographic detection of left ventricular hypertrophy: development and prospective validation of improved criteria / P.N. Casale [et al.] // J Am Coll Cardiol. – 1985. – № 6. – P. 572-580. 25. Devereux, R.B. Cost-Effectiveness of Echocardiography and Electrocardiography for Detection of Left Ventricular Hypertrophy in Patients with Systemic Hypertension / R.B. Devereux [et al.] // Hypertension. – 1987. – Vol. 9. – № 2. – P. 69-76. 26. Devereux, R.B. Echocardiographic assessment of left ventricular hypertrophy: comparison to necropsy findings / R.B. Devereux [et al.] // Am J Cardiol. – 1986. – № 57. – P. 450-455. 27. Devereux, R.B. Echocardiographic assessment of left ventricular hypertrophy: comparison to necropsy findings / R.B. Devereux [et al.] // Am J Cardiol. – 1986. – № 57. – P. 450-455. 28. Devereux, R.B. Echocardiographic determination of left ventricular mass in man. Anatomic validation of the method / R.B.Devereux [et al.] // Circulation. – 1977. – № 55. P. 613-618 29. Devereux, R.B. Measurement of left ventricular mass methodology and expertise / R.B. Devereux [et al.] // J. Hypertens. – 1997. – № 15. – P. 801-809. 30. Devereux, R.B. Methods of detection of left ventricular hypertrophy application to hypertensive heart disease / R.B. Devereux [et al.] // Eur. Heart J. – 1993. – № 14. – P. 8-15. 31. Devereux, R.B. Standardization of M-mode Echocardiographic Left Ventricular Anatomic Measurements / R.B. Devereux [et al.] // J Am Coll Cardiol. – 1984. № 4. P. 1222-1230. 32. Foppa, M. Echocardiography-based left ventricular mass estimation. How should we define hypertrophy? / M. Foppa [et al.] // Cardiovascular Ultrasound [Electronic resource]. – 2005. – № 3. Mode of access: http://www.cardiovascularultrasound.com/content/3/1/17. – Date of access: 20.01.2008. 33. Levine R. 34. Molloy, T.J. Electrocardiographic Detection of Left Ventricular Hypertrophy by the Simple QRS Voltage-Duration Product / T.J. Molloy / / J Am Coll Cardiol. – 1992. – № 20. – P. 1180-1186. 35. Reichek, N. Left ventricular hypertrophy: relationship of anatomic, echocardiographic and electrocardiographic findings / N. Reichek // Circulation. – 1981. – № 63. – P. 1391-1398. 36. Santamore, W.P., Dell’Italia L.J. Ventricular interdependence: significant left ventricular contributions to right ventricular systolic function / W.P. Santamore, L.J. Dell’Italia // Prog. Cardiovasc. Dis. – 1998. – № 40. – Vol. 4. – Р. 289-308. 37. Schiller, N.B. Recommendation for Quantitation of the Left Ventricle by Two-Dimensional Echocardiography / N.B. Schiller [et al.] / /J Am Society Echocard. – 1989. Vol 2. – №5. – P. 358-367. Поступила 09.10.08 128 СЛУЧАЙ ИЗ ПРАКТИКИ Журнал ГрГМУ 2008 № 4 УДК 616.12-008.318-036.882-08-073.97-092 СЛУЧАЙ СИНДРОМА УДЛИНЕННОГО ИНТЕРВАЛА QT, ОСЛОЖНЕННОГО ЧАСТЫМИ ЭПИЗОДАМИ ФИБРИЛЛЯЦИИ ЖЕЛУДОЧКОВ В.А. Снежицкий1, Г.А. Мадекина2, Л.С. Скробко2, Е.А. Снежицкая2 1 - УО «Гродненский государственный медицинский университет» 2 - УЗ «Гродненский областной кардиологический диспансер» Приводится случай диагностики синдрома удлиненного интервала QT, осложненного частыми пароксизмами желудочковой тахикардии, трепетания и фибрилляции желудочков. Лечение сопровождалось успешной реанимацией, а впоследствии имплантацией кардиовертера. Ключевые слова: синдром удлиненного интервала QT, фибрилляция желудочков, имплантация кардиовертера. The case of the prolonged interval QT syndrome complicated by frequent paroxysms of ventricular tachycardia, ventricular flutter and fibrillation is described. The treatment was accompanied by successful reanimation and further by cardioverter implantation. Key words: prolonged interval QT syndrome, ventricular fibrillation, cardioverter implantation. Внезапная сердечная смерть (ВСС) развивается в результате многих причин [2]. Большинство из них этиологически связано с ишемической болезнью сердца. В то же время, ВСС может быть вызвана и более редкими заболеваниями, связанными с генетическими нарушениями, приводящими к возникновению жизненно опасных аритмий. Одним из таковых является синдром удлиненного интервала QT (СУИ QT) [1, 3, 4]. В данном сообщении мы приводим случай диагностики и лечения больной с СУИ QT, выявленный у молодой женщины, перенесшей эпизод ВСС и успешную реанимацию. Приводим данное наблюдение. Больная В., 41 года, поступила в кардиологическое отделение Гродненского областного кардиологического диспансера 31 декабря 2007 года (история болезни №4181) с жалобами на синкопальные состояния, перебои в работе сердца, эпизодически беспокоящие боли в области сердца. Из анамнеза известно, что у больной с 10-летнего возраста эпизодически развиваются синкопальные состояния. До последнего времени это были кратковременные потери сознания. С лета 2007 года синкопе участились. Последний случай синкопе развился 9 декабря 2007 года, был длительный. Приехавшей по вызову бригадой скорой медицинской помощи была диагностирована пароксизмальная желудочковая тахикардия (ПЖТ), трансформировавшаяся в фибрилляцию желудочков (ФЖ). В результате проведенных мероприятий, включающих сердечно-легочную реанимацию и трансторакальную электрическую дефибрилляцию, больной был восстановлен синусовый ритм. Больная была выведена из состояния клинической смерти и доставлена в реанимационное отделение 1-й городской клинической больницы г. Гродно. При поступлении был выставлен диагноз: ПЖТ, ФЖ, клиническая смерть. Больная находилась в реанимационном отделении 3 суток, и еще 21 сутки в кардиологическом отделении этой больницы. Электрокардиограмма (ЭКГ) от 9.12.07: ритм синусовый нерегулярный, ЧСС 75, уд/мин., сменяющийся трепетанием желудочков с частотой 300 имп/мин., дважды (23:10 и 23:19) признаки разрядов дефибриллятора, с последующим восстановлением синусового ритма. Нормальное положение электрической оси сердца. P=0,08 c, P-Q=0,12 с, QRS=0,14 с, Q-T=0,42 с, Q-Tc=0,39 с. Электрокардиограмма (ЭКГ) от 10.12.07: ритм несинусовый – нижнепредсердный нерегулярный, ЧСС 85, уд/мин., сменяющийся ФЖ (7 эпизодов), с последующим восстановлением синусового ритма. Нормальное положение электрической оси сердца. P=0,08 c, P-Q=0,12 с, QRS=0,14 с, Q-T=0,52 с, Q-Tc=0,56 с. Электрокардиограмма (ЭКГ) от 28.12.07: ритм синусовый регулярный, ЧСС 70 уд/мин., нормальное положение электрической оси сердца. P=0,1 c, P-Q=0,18 с, QRS=0,09 с, Q-T=0,38 с, Q-Tc=0,4 с, нарушения реполяризации в правых прекордиальных отведениях (отрицательный зубец Т V1-V3). Ультразвуковое исследование сердца (от 10.12.07): Аорта – 28 мм, левое предсердие – 29 мм. Толщина межжелудочковой перегородки – 7 мм, толщина задней стенки левого желудочка – 11 мм, конечно-систолический размер левого желудочка – 30 мм, конечно-диастолический размер левого желудочка – 48 мм. Фракция выброса – 54%, правый желудочек – 22 мм. Клапаны и кровоток через клапаны не изменены. Заключение: Небольшое снижение фракции выброса левого желудочка. 129 СЛУЧАЙ ИЗ ПРАКТИКИ Журнал ГрГМУ 2008 № 4 Рентгенография органов грудной клетки (от 10.12.07): в легких инфильтративных изменений не выявлено. Корни структурны. В правом корне – кальцинат. Сердце – гипертрофия левого желудочка. Холтеровское мониторирование ЭКГ (ХМ ЭКГ) от 18.12.07: частота сердечных сокращений (ЧСС) днем – 76 уд/мин., ночью – 70 уд/мин. Циркадный индекс – 1,08. Ишемические изменения ЭКГ, аритмии не зарегистрированы. На основании проведенного лечения был выставлен диагноз: Постмиокардитический кардиосклероз. Сложное нарушение ритма сердца. Желудочковая экстрасистолия (ЖЭС). ПЖТ. ФЖ. СУИ QT. Состояние после ЭИТ (9.12.07). Проводилось лечение: аспирин, индометацин, амиодарон, клексан, дипиридамол, преднизолон, супрастин. 31 декабря 2007 года больная была переведена в Гродненский областной кардиологический диспансер для уточнения диагноза и определения дальнейшей тактики ведения. Объективные данные: общее состояние удовлетворительное, правильного телосложения, рост 155 см, вес 50 кг. Кожные покровы и видимые слизистые бледно-розовой окраски. В легких прослушивается везикулярное дыхание. Размеры сердца не увеличены. Тоны ритмичные, звучность 1-го тона сохранена, 2-й тон не изменен, шумов нет. Частота сердечных сокращений (ЧСС) – 64 уд/мин. Артериальное давление 120/80 мм рт. ст. Живот мягкий, безболезненный. Печень не увеличена. Отеков нет. Данные лабораторного и инструментального обследования: Общий анализ мочи: светло-желтая, удельный вес – 1012, белок – следы, сахар – отрицательный, лейкоциты – 4-6 в поле зрения, эпителий – 2-3 в поле зрения. Общий анализ крови (от 2.01.08): эритроциты: 5,2*1012 /л, гемоглобин – 122 г/л, лейкоциты – 3,7*109/л, формула: с – 56%, л – 39%, п – 1%, м – 3%, э – 1%. СОЭ 8 мм/час. Биохимический анализ крови (от 2.01.08): глюкоза – 3,8 ммоль/л, мочевина – 5,6 ммоль/л, холестерин – 4,9 ммоль/л, АСТ – 0,48 ммоль/ч л, АЛТ – 0,34 ммоль/ч л, К+ – 3,8 ммоль/л, Nа – 143 ммоль/л. Ультразвуковое исследование сердца (от 4.01.08): Аорта – 30 мм, левое предсердие – 31 мм. Толщина межжелудочковой перегородки – 10/16 мм, толщина задней стенки левого желудочка – 9/ 16 мм, конечно-систолический размер левого желудочка – 33 мм, конечно-диастолический размер левого желудочка – 48 мм. Фракция выброса – 57%, правый желудочек – 22 мм. Клапаны и кровоток через клапаны не изменены. Заключение: Структурной патологии сердца не выявлено. ЭКГ от 01.01.08: ритм синусовый нерегулярный, частые ранние ЖЭС, ЧСС 82 уд/мин., нормальное положение электрической оси сердца. P=0,11 c, P-Q=0,22 с, QRS=0,1 с, Q-T=0,39 с, Q-Tc=0,37 с, нарушения реполяризации в правых прекордиальных отведениях (отрицательный зубец Т V1-V3). ХМ ЭКГ (2.01.08): длительность наблюдения 23 часов 37 минут, частота сердечных сокращений (ЧСС) средняя днем – 72 уд/мин., мин. – 60, макс. – 92; ЧСС средняя ночью – 64 уд/мин., мин. – 60, макс. – 68. Циркадный индекс – 1,12. На фоне синусового ритма с ЧСС от 44 до 107 (средняя 54) зарегистрированы – одиночных ранних желудочковых экстрасистол – 48, днем – 22, ночью – 26. Ишемические изменения ЭКГ не зарегистрированы. ЭКГ от 10.01.08: ритм синусовый нерегулярный, ЧСС 75 уд/мин., нормальное положение электрической оси сердца. P=0,11 c, P-Q=0,19 с, QRS= 0,08 с, Q-T=0,36 с, Q-Tc=0,34 с. Больной был выставлен диагноз: Синдром удлиненного интервала QT, ранняя желудочковая экстрасистолия, пароксизмальная желудочковая тахикардия, трепетание и фибрилляция желудочков. состояние после ЭИТ (9.12.07 и 10.12.07). За время нахождения в стационаре ОКД у больной ПЖТ и ФЖ не наблюдались. При выписке (10.01.08) больной были рекомендованы для лечения прием анаприлина по 20 мг 3 раза в день и имплантация кардиовертера. 04.03.08 в РНПЦ «Кардиология» больной была выполнена операция имплантации кардиовертерадефибриллятора (ICD Alto 2 DR 624). В июне 2008 года больная обследована повторно. Электрокардиограмма (ЭКГ) от 10.06.08: ритм синусовый регулярный, ЧСС 75 уд/мин., нормальное положение электрической оси сердца. P=0,11 c, P-Q=0,19 с, QRS=0,08 с, Q-T=0,35 с, Q-Tc=0,33 с. За прошедший промежуток времени ПЖТ и ФЖ, синкопе не наблюдались, самочувствие больного удовлетворительное, продолжает принимать анаприлин в той же дозе. Особенность данного случая наблюдения состоит в том, что, у больной синкопе возникали уже длительный период (30 лет), перед пароксизмом трепетания желудочков наблюдалось расширение QRS (0,14 с), впоследствии отмечены преходящие нарушения реполяризации в правых прекордиальных отведениях, удлинение интервала QT зарегистрировано только на одной ЭКГ, на фоне приема анаприлина ПЖТ, ФЖ не рецидивируют. Литература 1. Бокерия, Л.А. Синдром удлиненного интервала QT – клиника, диагностика и лечение / Л.А. Бокерия, А.Ш. Ревишвили, И.В. Проничева // Анналы аритмологии. – 2005. – №4. – С. 7-17. 2. Кушаковский, М.С. Аритмии сердца. Руководство для врачей. / М.С. Кушаковский. – СПб.; ИКФ «Фолиант», 1999. – С. 347-356. 3. Modell, S.M. The long QT syndrome family of cardiac ion channelopathies: a HuGE review / S.M.Modell, M.H. Lehman // Genet. Med. – 2006. – Vol. 8(3). – P. 143-155. 4. Poelzing S., Rosenbaum D.S. Cellular mechanisms of torsade de pointes / S. Poelzing, D.S. Rosenbaum // Novartis Found Symp. – 2005. – Vol. 266. – P. 204-217. 130 Поступила 28.08.08 Журнал ГрГМУ 2008 № 4 СЛУЧАЙ ИЗ ПРАКТИКИ УДК: 616.155.194.17 СЛУЧАЙ НАСЛЕДСТВЕННОЙ ГЕМОЛИТИЧЕСКОЙ МИКРОСФЕРОЦИТАРНОЙ АНЕМИИ МИНЬКОВСКОГО-ШАФФАРА И.В. Караулько, к.м.н., доцент Кафедра факультетской терапии УО «Гродненский государственный медицинский университет» УЗО «Центральная клиническая больница» г. Гродно Предлагается случай из практики наследственной гемолитической микросфероцитарной анемии по анализу трех историй болезней и амбулаторной карты больной с поздней диагностикой заболевания и поздней спленэктомией, что встречается редко и представляет клинический интерес как для врачей-терапевтов, так и педиатров. Ключевые слова: наследственность, гемолиз, микросфероцитоз, анемия. A medical case of hereditary hemolytic micro spherocytic anemia has been presented on the basis of analysis of three case histories and the outpatient’s card of a female patient with delayed diagnosis of the disease and delayed splenectomia which doesn’t often occur and is of interest for both therapeutists and pediatricians. Key words: heredity, hemolysis, microspherocytosis, anemia. Наследственная гемолитическая микросфероцитарная анемия – наследственное заболевание, в основе которого лежит дефект белков мембраны эритроцитов – спектрина, анкирина, протеина 4,2 и протеина 3, что приводит к изменению формы эритроцитов – микросфероцитозу, укорочению продолжительности жизни эритроцитов и их разрушению. Заболевание распространено с частотой 2,2 случаев на 10000 населения и передается по аутосомно-доминантному типу. Описано немецким терапевтом Миньковским (1900 г.) и французским терапевтом Шаффаром (1907 г.). Наследование дефекта синтеза белков мембраны эритроцитов приводит к повышению ее проницаемости для натрия и воды, которые поступают в эритроциты. Они теряют свою двояковогнутую форму, уменьшается их объем, они приобретают форму шара (микросфероциты). Такие эритроциты теряют способность к деформации при прохождении в узких местах сосудистой системы и легко разрушаются. Большую роль в разрушении эритроцитов играет селезенка. Эритроциты с измененной формой надолго задерживаются в сосудах селезенки, уменьшается их снабжение глюкозой и гликолитическая активность, мембрана их еще больше повреждается и фрагментируется, а после 2-3-кратного прохождения через селезенку эритроциты разрушаются (лизис и фагоцитоз). Интенсивный гемолиз приводит к анемии, гипоксии органов и тканей гиперплазии красного ростка кроветворения и выбросу в периферическую кровь молодых форм эритрокариоцитов, повышенному образованию желчных пигментов. Клинические проявления заболевания развиваются в подростковом возрасте, но могут появиться в неонатальном периоде, иногда в возрасте 3-8 лет. В период обострения у больного появляются боли в правом или левом подреберьях (за счет раз- вития калькулезного холецистита и спленомегалии), снижение аппетита, слабость, головокружение, сердцебиение, появление желтухи, темного цвета мочи и кала (за счет уробилина в моче и стеркобилина в кале). При обследовании у больного находят увеличение селезенки, реже – увеличение печени. При дополнительном обследовании: общий анализ крови (ОАК) – нормохромная анемия различной степени выраженности, микросфероцитоз, рецикулоцитоз. Во время гемолитического криза – лейкоцитоз со сдвигом влево, ускорение СОЭ; общий анализ мочи (ОАМ) – уробилинурия, а во время гемолитического криза – альбуминурия, микрогемотурия; биохимический анализ крови (БАК) – повышение содержания неконъюгированного билирубина, а во время криза повышение активности аланинаминотрансферазы и содержания сывороточного железа. Отмечается снижение максимальной и минимальной осмотической резистентности эритроцитов. В миелограмме определяются признаки гиперплазии красного кроветворного ростка – увеличение количества эритрокариоцитов. Отмечается значительное сокращение жизни эритроцитов (по данным теста с радиоактивным хромом). В кале высокое содержание стеркобилина. На ЭКГ снижение амплитуды зубца Т в нескольких отведениях. УЗИ органов брюшной полости – увеличение селезенки, камни в желчном пузыре. Таким образом, диагностическими критериями наследственной микросфероцитарной анемии являются: I. Клиническая триада: 1) гемолитическая желтуха, неконъюгирован- 131 СЛУЧАЙ ИЗ ПРАКТИКИ Журнал ГрГМУ 2008 № 4 ная (без кожного зуда); 2) спленомегалия; 3) анемия (нормохромная). II. Гемолитическая триада: 1) ретикулоцитоз в периферической крови; 2) микросфероцитоз эритроцитов; 3) снижение осмотической стойкости эритроцитов. III.Гиперплазия красного кроветворного ростка по данным миелограммы. IV. Повышение содержания железа в крови. V. Укорочение продолжительности жизни эритроцитов. VI. Эффективность спленэктомии. Нами представляется случай наследственной микросфероцитарной гемолитической анемии Миньковского-Шаффара. Больная К., 21 год, впервые поступила в хирургическое отделение центральной клинической больницы 9.11.05 года (история болезни № 8376) с жалобами на приступообразные боли в правом и левом подреберьях, тошноту, рвоту, повышение температуры (t) до 38°, появление желтухи без кожного зуда. Как выяснилось из анамнеза и амбулаторной карты, больная родилась недоношенной (по шкале Апгар 6-8 баллов). Уже с первого дня отмечалось падение гемоглобина (Нв), что потребовало назначения кортикостероидов и переливания крови. В последующем у ребенка отмечались анемия, и частые повышения t до 38° без видимых причин, что расценивалось как анемия недоношенных и ОРВИ. Неоднократно лечилась в детской больнице. Нв снижался до 78 г/л, эритроциты (Эр.) – до 2,98х1012/л, ретикулоциты повышались до 26‰, лейкоциты до 12х109/л. Анемия оставалась у ребенка на протяжении всего диспансерного наблюдения и трактовалась как алиментарная. В 4-летнем возрасте впервые после более обстоятельного стационарного обследования (кривая Прайс-Джонса – смещение влево до 90% всех эритроцитов, снижение осмотической резистентности эритроцитов) ребенку выставлен диагноз гемолитической анемии. В 5-летнем возрасте ребенок доставлен в детскую больницу с анемической комой (Эр. – 1,94х1012/л, Нв – 58 г/л, билирубин – 34 ммоль/л, непрямой – 30,8 ммоль/л). Больная консультирована гематологом, которым диагностируется несфероцитарная гемолитическая анемия. С этого времени у больной находят увеличение селезенки до + 4 см. У ребенка продолжаются гемолитические кризы 1-2 раза в год с повышением t до 38°, повышением билирубина до 56,12 ммоль/л за счет неконъюгированного (42 ммоль/л) и снижением Нв до 88 г/л, Эр. до 2,9х1012/л и повышением ретикулоцитов до 51‰. Настоятельно рекомендуется спленэктомия. Однако родители по религиозным соображениям (селезенка – «божественный орган») от операции отказываются. В 1999 году девочка в 15-летнем возрасте обследуется в Республиканском научном практическом центре детской онкологии и гематологии, где после полного обследования (миелограмма – про- лиферация красного ростка кроветворения; кривая Прайс-Джонса – смещение влево; снижение осмотической стойкости эритроцитов; отрицательная прямая и непрямая пробы Кумбса; отрицательная проба Хема; наличие в ОАК микросфероцитов, снижение Эр., Нв, повышение лейкоцитов, ретикулоцитов, билирубина за счет неконъюгированного, щелочной фосфатазы, сывороточного железа; на УЗИ – спленомегалия, наличие конкрементов в желчном пузыре с признаками калькулезного холецистита) ей выставляется диагноз: наследственная микросфероцитарная гемолитическая анемия Миньковского-Шаффара. Желчно-каменная болезнь (ЖКБ). Там же проведено обследование матери – мать здорова. Следовательно, болезнь наследуется по отцовской линии. Больной вновь рекомендуется холецист- и спленэктомия. Однако по тем же религиозным соображениям мать от оперативного вмешательства отказывается. В последующие годы у больной наблюдается учащение приступов ЖКБ и гемолитических кризов. В связи с очередным обострением больная поступает в хирургическое отделение, где 15.11.05 г. ей производится лапароскопическая холецистэктомия. От спленэктомии больная и родственники вновь отказываются. Повторное поступление в хирургическое отделение в 2006 году (история болезни № 8371) с приступом болей в эпигастрии и левом подреберье. При обследовании на УЗИ – спленомегалия (16х9 см); ОАК: Эр. 2,57х1012/л, Нв 74,6 г/л, лейкоциты 9,8х109/л; общий билирубин 73,1 ммоль/л, неконъюгированный 50,1 моль/л. Консультирована гематологом, диагноз тот же, рекомендована спленэктомия, от которой больная вновь отказывается. Наконец, в январе 2007 года, больная вновь поступает в хирургическое отделение (история болезни № 484) со спленомегалией (26х13 см) и анемией (Эр. 2,5х1012/л, Нв 86,7 г/л, лейкоциты 13,2х 109/л) и соглашается на спенэктомию, которая была произведена 18.01.07 года. Послеоперационный период протекал без осложнений. Нв при выписке 117,2 г/л, Эр. 3,64х1012/л, лейкоциты 6,5х109/л, билирубин 16,72 ммоль/л. Таким образом, данный клинический случай заставляет более внимательно относиться к анемиям у лиц детского и молодого возраста. Следует более детально обследовать таких больных в плане выявления наследственных вариантов заболевания, а также проведения своевременной спленэктомии как единственного радикального метода лечения при этом заболевании. Это поможет избежать ряда осложнений (гемолитические кризы, анемическая кома, ЖКБ), что наблюдалось в нашем клиническом случае. Литература 1. Окороков А.Н. Диагностика болезней внутренних органов: Руководство // Москва: Мед. литература, 2001. – Т. 4. – С. 112-153. 2. Руководство по гематологии под ред. Воробьева А.И. Москва: Медицина. – 1985. – Т. 2. – С. 46-93. 132 Поступила 30.05.08 MORTUI VIVOS DOCENT Журнал ГрГМУ 2008 № 4 УДК 616-091.7:340.6 ОСОБЕННОСТИ МЕТОДИЧЕСКОГО ПОДХОДА К БАЛЬЗАМИРОВАНИЮ ТЕЛ УМЕРШИХ НА ДЛИТЕЛЬНЫЙ СРОК В.П. Голушко1, В.И. Мазевский1, Э.А. Анин2 1 - Управление Государственной службы медицинских судебных экспертиз по Гродненской области 2 - УО «Гродненский государственный медицинский университет» Проанализированы сравнительные показатели сохранности тел умерших при разных способах бальзамирования. Предложена усовершенствованная методика с использованием определённого, наиболее оптимального соотношения рекомендованных бальзамирующих веществ, применяемых в моргах. Методика позволила значительно увеличить срок сохранения трупов. Ключевые слова: бальзамирование трупов, судебная медицина. The contrastive factors of corpse preservation ex in different ways of embalming heve been analysed. The improved technique with employment of the definite more optimal correlation of the recommended embalming agents used in the mortuary was introduced. The technique enabled the increase of time duration of corpse preservation. Key words: embalming of corpses, forensic medicine. Одним из объектов судебно-медицинской экспертизы является труп. Это накладывает ответственность на Государственную службу медицинских судебных экспертиз и руководителей региональных управлений не только за полноту и своевременность проводимой экспертизы, но и за сохранность объекта (тела умершего) в период нахождения его в морге от похищения, объедания грызунами, образования гнилостных изменений, что может возникнуть при различных условиях. Поэтому в указанных ситуациях персонал судебно-медицинских учреждений должен уметь проводить различные по сложности мероприятия, направленные на исключение возникновения гнилостных изменений, то есть провести его бальзамирование. У судебно-медицинских экспертов, персонала судебно-медицинских и патологоанатомических учреждений, медицинской общественности и административных органов сложилось ложное представление о том, что хранение трупов в условиях холодильной камеры является гарантом предохранения их от гнилостных изменений. Практические наблюдения показали, что временное или даже постоянное нахождение трупов в холодильной камере при температуре 0+5о С не дает гарантии их сохранности, так как гнилостные изменения начинали проявляться уже через 4-5 дней от начала пребывания тела умершего в холодильной камере. Несмотря на признанное преимущество внутрисосудистого способа введения бальзамирующего раствора, до настоящего времени отсутствуют теоретические данные о прохождении консервирующего раствора по микроциркуляторному руслу мертвых тканей и поступлении его в околососудистые ткани в зависимости от их вязкости и гнилостных изменений трупа, так как последние будут обусловливать прочность и целостность стенок кровеносных сосудов [1]. Согласно п. 1.7 Правил судебно-медицинской экспертизы трупов в Республике Беларусь, «трупы должны храниться в условиях, препятствующих развитию гнилостных изменений… Сохранность трупа… после экспертизы обеспечивает руководитель экспертного подразделения управления Службы» [8]. Таким образом, в наше время разработка способов хранения и методик бальзамирования трупов является весьма актуальной. Проблема бальзамирования и сохранения человеческого тела после смерти стояла с давних времен. Она известна с времен древнего Египта, предположительно с 3200 г. до нашей эры, когда умерших фараонов, их приближенных и даже домашних животных бальзамировали перед захоронением. Необходимость бальзамирования тел умерших в Египте была связана с религиозными представлениями о том, что для возрождения человека в следующей жизни тело его в этой жизни должно остаться в неповрежденном виде. Однако методы бальзамирования человеческих тел всегда были окружены таинственностью или держались в секрете. Такое отношение позволило в наше время приоткрыть занавес прошлого, узнать секреты бальзамирования древних врачевателей, выявить происхождение некоторых заболеваний, изучить антропологические особенности представителей цивилизаций, живших за тысячи лет до нашего времени [1, 2, 3, 5, 6, 7]. 133 MORTUI VIVOS DOCENT Журнал ГрГМУ 2008 № 4 На сегодняшний день проблема сохранения тел умерших актуальна, с судебно-медицинской точки зрения, в связи с ростом городов и миграции населения, увеличением числа жертв транспортной травмы, неопознанных трупов и, как следствие, – необходимость установления личности погибших. Помимо судебно-медицинской экспертизы, эти вопросы стоят в первую очередь перед правоохранительными органами. Учитывая расширение межгосударственных и межнациональных отношений, немаловажной, с человеческой точки зрения, является возникающая необходимость доставки тел умерших на Родину без выраженных посмертных изменений [1, 4]. Цель исследования: подобрать соотношение рекомендованных растворов, используемых при традиционных способах бальзамирования, для увеличения сроков сохранения тел умерших. В условиях морга в г. Гродно Управления Государственный службы медицинских судебных экспертиз нами проводилось сравнительное исследование сроков сохранения трупов 11 мужчин и 5 женщин методом артериального бальзамирования при их нахождении в помещении с температурой 18-20оС. Основной акцент был сделан на максимальную сохранность головы и кистей рук трупов. Из этой группы 6 мужчин и 3 женщины были забальзамированы с использованием смесей растворов формальдегида и этилового спирта в рекомендуемых пропорциях. В зависимости от причины смерти, конституции и наличия травматических повреждений тканей, трупы сохранялись без выраженных трупных изменений в течение 3-5 суток. На протяжении этого периода отмечалось постепенное изменение кожных покровов до серого цвета, их уплотнение и подсыхание в области лица и пальцев рук, появление гнилостной венозной сети, очаговое отслоение надкожицы. Параллельно с описанной методикой был проведен эксперимент с использованием растворов Arthyl 24, Arthyl 25 и Softyl производства компании HYGECO Франция. У трех умерших сохранения их тел увеличилось до 6 суток без подсыхания, дубления, изменения цвета кожи. Эти готовые к использованию растворы предназначены для предотвращения образования свертков крови в сосудах, разжижения крови и бальзамирования. Указанные растворы удобны в применении, относительно эффективны, но являются дорогостоящими и труднодоступными для повседневной работы. Применение этих препаратов позволяет сохранять тела умерших без значительных видимых изменений от 5 до 10 суток, в отличие от бальзамирования традиционными составами вышеописанных растворов. С целью удлинения сроков сохранения тел умерших и предотвращения гниения, нами предложена методика нового соотношения вышеуказанных классических растворов, традиционно применяемых в моргах, с добавлением глицерина, ледя- ной уксусной кислоты, перекиси водорода, вазелинового масла. Каждое из этих веществ в отдельности в трупной ткани ведет себя по-своему: глицерин способствует размягчению и эластичности ткани, уксусная кислота оказывает консервирующее действие и препятствует изменению цвета кожных покровов; перекись водорода оказывает сильное бактерицидное действие и обесцвечивает ткани; вазелиновое масло при наружном применении препятствует испарению влаги и подсыханию кожных покровов. Действие этих веществ в сочетании с растворами формальдегида и этилового спирта характеризуется образованием эффективного легкодоступного и относительно дешевого раствора, при применении которого значительно увеличиваются сроки сохранения трупов и качество бальзамирования. Процентное и количественное соотношение препаратов, их последовательность введения определены практическим путем в течение одного года работы. Наблюдение за состоянием бальзамированных трупов отмечалось в ежедневных контрольных записях с фотофиксацией динамики изменения. Методика опробована на 3 трупах. Приводим описание одного из наблюдаемых случаев с использованием предложенной методики. Произведено бальзамирование трупа мужского пола весом 80 кг путем введения бальзамирующего раствора через общую сонную артерию в сторону сердца, а также подмышечные и глубокие бедренные артерии. По направлению к голове производилось вливание в правую и левую сонные артерии. Бальзамирование проводилось параллельно с секционным исследованием трупа. Перед началом введения сохраняющих растворов из внутренней яремной вены была взята кровь для химического и биологического исследования. Органокомплекс после экспертизы уложен в полиэтиленовый пакет, залит бальзамирующим раствором и помещен в полость тела. После окончания бальзамирования труп находился в помещении с естественным освещением и с постоянной температурой 18-20оС. Наблюдения День 2. Внешних изменений нет (рис. 1). Кожные покровы лица остаются мягкими. Трупное око- 134 Рисунок 1 - 2-й день наблюдения Журнал ГрГМУ 2008 № 4 MORTUI VIVOS DOCENT ченение хорошо выражено. Трупные пятна бледные, розового цвета, слаборазличимы. День 3. Состояние трупа хорошее. Трупное окоченение сохраняется слабо в верхних и нижних конечностях тела. Кожные покровы тела сухие. Цвет кожи не изменился. Кончики пальцев мягкие, без подсыхания. День 4. Трупное окоченение разрешается. Кожа по всей поверхности тела сухая, слегка уплотнена, морщинистая на сгибах. Кончики пальцев хорошо сохранены, без изменений. Кожа лица сохраняется хорошо, плотная, умеренно эластичная, без морщин. Состояние трупа хорошее. День 6. Состояние трупа хорошее, без изменений. Имеется незначительное подсыхание кончиков пальцев. Кожные покровы сухие, без уплотнений и изменений. Кожа лица в прежнем состоянии. День 9. Кожные покровы лица без изменений цвета, на ощупь мягкие. Определяются участки подсыхания кожи, пергаментной плотности на руках и грудной клетки. Состояние трупа хорошее. День 14. Кожные покровы лица и тела практически без изменений, форма губ сохранена хорошо, плотноэластической консистенции, кончики пальцев на руках светло-коричневого цвета, эластичные. На пальцах ног идет процесс подсыхания и мумификации. День 22. Определяется незначительное подсыхание кожи на кончике и в области крыльев носа. Кожа в области лица обработана вазелиновым маслом. Остальные кожные покровы лица мягкие, эластичные, без изменений. День 24. Кожные покровы лица сохранены, без изменений. Состояние трупа хорошее. День 25. Кожные покровы лица без изменений. На спине определяются два участка, размерами 8х14см с отслойкой надкожицы в области лопаток, в местах наибольшего сдавления. Кожные покровы на остальных поверхностях тела в хорошем состоянии, без изменений и нарушений целостности кожи. День 28. Заключительный день наблюдения. Лицо в хорошем состоянии. В скуловой области определяется округлый участок подсыхания кожи, размером 1,5 х 1,5 см, пергаментной плотности. Определяется подсыхание кожи в локтевых сгибах в области предплечий. Остальные поверхности тела в прежнем состоянии. Труп подготовлен для одевания, нанесения грима и захоронения (рис. 2а, 2б). Рисунок 2а - Заключительный, 28-й день наблюдения Рисунок 2б - Заключительный, 28-й день наблюдения Заключение Проведенные экспериментальные исследования показали высокую эффективность найденных соотношений химических веществ, применяемых для сохранения тел умерших. Опробованная методика позволяет значительно увеличить сроки хранения трупов, даже при комнатной температуре и может быть рекомендована для использования не только в Государственной службе медицинских судебных экспертиз, но и в патологоанатомических бюро, особенно это актуально для моргов, где отсутствуют холодильные установки. Литература 1. Бальзамирование и реставрация трупов / Л.Е. Кузнецов [и др.]. – М., 1999. – 496 с. 2. Минаков, П.А. Консервирование и мумификация трупов / П.А. Минаков // Русский антропологический журнал. – 1924. – № 13. – С. 26-37. 3. Привес, М.Г. Методы консервирования анатомических препаратов / М.Г. Привес. – Л.: Медгиз, 1956. – 58 с. 4. Томилин, В.В. Судебная медицина / В.В. Томилин. – М., 1987. – 336 с. 5. Фадеев, С.П. Через века – история бальзамирования / С.П. Фадеев, Е.Х. Баринов. – М., 1998. – 96 с. 6. Шигеев, В.В. Времени не подвластен / В.Б. Шигеев, Е.Х. Баринов. – М., 1998. – 62 с. 7. Ярославцев, Б.М. Анатомическая техника (руководство по изготовлению анатомических и биологических препаратов) / Б.М. Ярославцев. – Фрунзе, 1961. – 444 с. 8. Сборник нормативных документов. 1т. – Минск, 1999. – 191 с. Поступила 03.10.08 135 MORTUI VIVOS DOCENT Журнал ГрГМУ 2008 № 4 УДК 616. 523 – 092 МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ДИАГНОСТИКА ЗАБОЛЕВАНИЙ, ВЫЗВАННЫХ ВИРУСОМ ПРОСТОГО ГЕРПЕСА М.Г. Зубрицкий, к.м.н.; М.К. Недзьведь, д.м.н., профессор Гродненское областное патологоанатомическое бюро Белорусский государственный медицинский университет В статье рассмотрены морфологические проявления заболеваний, вызванных вирусом простого герпеса: острого и хронического менингоэцефалита, гепатита, панкреатита, поражений лёгких, сердца, почек, надпочечников, лимфатических узлов, селезёнки, особенности течения глиобластом, контаминированных этим вирусом. Ключевые слова: герпетическая инфекция, вирус простого герпеса. The article makes review of the morphological signs of the diseases, induced by the herpes simplex virus: acute and chronic meningoencephalitis, hepatitis, pancreatitis, injurios of the lungs, heart, kidneys, adrenal glands, lymph nodes, spleen. It also describes variations of the clinic of course of the glioblastomas, contaminated by this virus. Key words: herpetic infection, herpes simplex virus. Широкое распространение вируса простого герпеса (ВПГ), необычайное многообразие клинических проявлений сделало герпетическую инфекцию (ГИ) одной из самых часто встречаемых вирусных инфекций человека. Вирусы простого герпеса І и II типов встречаются у 90 % человеческой популяции [2]. Проявления герпетической инфекции находятся в тесной взаимосвязи с состоянием иммунитета. ВОЗ ставит заболевания, вызванные ГИ, на второе место после гриппа как причину смертности от вирусных инфекций [2]. По существу ГИ у взрослых является рецидивом персистирующей инфекции на фоне иммуносупрессии. Это особенно четко проявилось при ВИЧ-инфекции, которая часто сопровождается обострением и генерализацией герпетической инфекции [2, 9]. Одним из вариантов поражения организма вирусом простого герпеса является генерализованная герпетическая инфекция (ГГИ), при которой имеет место поражение более трёх систем организма. Многолетние клинико-морфологические исследования роли ВПГ в развитии патологических изменений в организме человека позволили сформировать концепцию генерализованной герпетической инфекции [2, 9, 11, 13]. При ГГИ происходит нарушение баланса между персистирующим ВПГ и иммунной системой человека, возникающее в результате действия различных иммуносупрессорных факторов, в том числе и самого ВПГ. Концепция ГГИ основана на 2-х взаимодополняющих положениях. Первое: ВПГ обязательно поражает центральную нервную систему, второе: в процесс могут вовлекаться абсолютно все висцеральные органы. Закономерно, что отличительной чертой ГГИ является полиорганная недостаточность [7, 9, 13]. В абсолютном большинстве случаев прижизненный диагноз ГГИ устанавливается у взрослых на заключительной стадии болезни [8, 9, 10]. В клетках ЦНС эктодермального (нейроны, клетки макроглии, эпендимоциты) и мезенхимального (эндотелий, фибробласты, клетки микроглии) происхож- дения образуются внутриядерные включения двух типов. Включения первого типа представляют собой увеличенное в 4-6 раз, по сравнению с нормой, гиперхромное ядро, в котором ядрышко и хроматин не определяются. В этот период в инфицированной клетке создаются «дочерние» вирионы. Затем в таких крупных ядрах появляются вакуоли, которые впоследствии полностью заполняют ядро. Это свидетельствует о формировании включений второго типа, когда увеличенные в размерах ядра представлены пакетом вакуолей. В каждой вакуоли определяется точечная субстанция базофильного или эозинофильного характера. Контуры ядерной мембраны становятся неровными. Цитоплазма клеток в таких случаях может лизироваться и исчезать, а изменённое ядро с включениями второго типа напоминает «тутовую ягоду», которая свободно располагается среди элементов нервной ткани. В каждом случае герпетического поражения ЦНС изменения ядер как нейроэктодермальных, так и мезенхимальных клеток сочетаются в различных пропорциях, что создаёт впечатление клеточного полиморфизма. Таким образом, в поражённых ВПГ клетках обнаруживаются включения двух типов, а также феномен «тутовой ягоды». Обнаружение в клетках ЦНС внутриядерных включений на различных стадиях трансформации является одним из наиболее значимых параметров морфологической характеристики ГЭ [2, 8, 9, 10, 11, 12, 13]. Воспалительная реакция при герпетическом энцефалите варьирует в широких пределах. При остром течении процесса, особенно в дебюте болезни, обнаруживаются очаги некроза мозговой ткани как в коре (стриарные некрозы), так и в области подкорковых ядер, стволовых отделов и мозжечка, являющиеся результатом цитолитического воздействия ВПГ на нейроны, астроциты и олигодендроглиоциты. Некрозы при герпетической инфекции ЦНС отличаются от ишемических некрозов, обусловленных циркуляторными нарушениями, тем, что в зоне гибели нервной ткани появляется большое коли- 136 Журнал ГрГМУ 2008 № 4 MORTUI VIVOS DOCENT чество лимфоидных, плазматических клеток и макрофагов. При подостром и хроническом течении болезни наблюдаются последствия альтеративных изменений в виде постремаляционных кист, гемосидероза, очагов клеточного и волокнистого глиоза, склероза листков мягкой мозговой оболочки. Типичным считается поражение одной или обоих височных долей больших полушарий, что связывается с более частым распространением ВПГ по обонятельным и тройничным нервам. Поражаются также теменные и затылочные доли, различные уровни ствола мозга, а иногда и спинной мозг [8, 9, 10, 12, 14]. Большинство взрослых больных острым герпетическим менингоэнцефалитом (ОГМЭ) умирают на 2-6-й неделях после появления неврологических расстройств. На аутопсии обычно обнаруживаются признаки полнокровия мягкой мозговой оболочки, пятнистые субарахноидальные кровоизлияния, чаще по ходу борозд больших полушарий, отёк и набухание мозговой ткани, очаги размягчения вещества головного мозга в области теменных и лобных долей. Размягчения обнаруживаются в обеих височных долях, однако одно из полушарий повреждается более тяжело, чем другое [9]. Макроскопические исследования выявляют очаги некроза, как правило, в 25-30% случаев [9, 10]. Мягкая мозговая оболочка отёчна, с плоскими субарахноидальными кровоизлияниями по ходу борозд. Иногда кровоизлияния бывают настолько значительными, что приходится проводить дифференциальную диагностику с черепно-мозговой травмой. В связи с тем, что в веществе головного мозга всегда наблюдается отёк и набухание, это приводит к тому, что в большинстве наблюдений заболевание заканчивается вклинением мозжечка и продолговатого мозга в большое затылочное отверстие (синдром Арнольда-Киари). В веществе головного мозга определяются очаги неравномерного полнокровия, мелкоточечные кровоизлияния. Наиболее выражены некрозы у тех больных, у которых на 1-3 сутки от начала заболевания развилось коматозное состояние. Преобладают стриарные некрозы коры различных полей больших полушарий, располагающиеся по ходу преимущественно II и III слоёв. Нередко некрозы могут быть отмечены в белом веществе больших полушарий, а также в структурах ножек мозга [12, 14]. В тех случаях, когда дебют заболевания протекает не столь бурно, некротические изменения также носят диффузный характер и выявляются в коре и белом веществе. Некрозы мозга постоянно сочетаются с изменениями мягкой мозговой оболочки. В ней выявляются кровоизлияния, очаговая и диффузная инфильтрация лимфоидными и плазматическими клетками. В ряде случаев лимфоидные инфильтраты могут быть настолько интенсивными, что не только клинически, но и гистологически симулируют лимфому. В ядрах фибробластов мягкой мозговой оболочки выявляются внутри- ядерные включения, преимущественно II типа [8, 9]. Постоянным морфологическим признаком ОГМЭ у взрослых являются периваскулярные круглоклеточные инфильтраты, которые обнаруживаются в 100% наблюдений. В коре и белом веществе, подкорковых ядрах, стволе и в мозжечке отмечается формирование периваскулярных муфт различной степени выраженности. Ближе к очагам некроза они имеют «многослойный» характер и состоят преимущественно из лимфоидных и плазматических клеток. В более глубоких отделах они представлены небольшими группами таких клеток, которые располагаются в адвентициальных оболочках стенок кровеносных сосудов или в вирхов-робеновских пространствах. При окраске срезов на миелин выявляется набухание и фрагментация миелиновых волокон, их распад, появление миелиновых шаров по периферии очагов некроза, а также по ходу проводящих путей ствола мозга. В коре отмечаются признаки сателлитоза и нейронофагии, гибель миелина радиальных и тангенциальных нервных волокон, фрагментация и распад осевых цилиндров [9]. В значительной части случаев развитие хронического герпетического менингоэнцефалита (ХГМЭ) обусловлено прогрессированием острого процесса. На аутопсии отмечаются очаговое утолщение мягкой мозговой оболочки за счёт склероза и гиалиноза, её сращение с твёрдой мозговой оболочкой, западения вещества различных долей больших полушарий, в которых обнаруживаются кистозные полости после перенесенных некрозов, иногда жёлто-коричневое прокрашивание мягкой мозговой оболочки (гемосидероз), преимущественно в области передних отделов височных долей [8]. На аутопсии в 6-8 % случаев отмечается очаговое жёлто-коричневое прокрашивание твёрдой и мягкой мозговой оболочек. В большинстве наблюдений, кроме неравномерного полнокровия, признаков отёка и набухания мозгового вещества, заметных изменений не отмечено. Выраженность воспалительного процесса колебалась от обильной круглоклеточной инфильтрации до небольших групп лимфоидных и плазматических клеток, лежащих вблизи сосудов. В мягкой мозговой оболочке обращает на себя внимание диффузный или очаговый склероз, нередко приводящий к облитерации субарахноидального пространства, очаги пролиферации фибробластов, ядра которых чаще всего вакуолизированы. Довольно часто в этих клетках сохраняется тонкая, нередко сморщенная ядерная мембрана, ядра кажутся пустыми. Среди лимфоидных и плазматических клеток располагаются группы гемосидерофагов, встречаются свежие кровоизлияния. В сосудах оболочек выявляется чёткая пролиферация клеток эндотелия, особенно заметная на уровне микроциркуляторного русла, что нередко приводит к сужению и даже облитерации их просветов. В различных отделах головного моз- 137 MORTUI VIVOS DOCENT Журнал ГрГМУ 2008 № 4 га выявлялись периваскулярные круглоклеточные инфильтраты с примесью гемосидерофагов. В молекулярном слое коры – интенсивный волокнистый и клеточный глиоз, небольшие очажки некроза, в области II слоя коры – некрозы стриарного характера. В III слое коры – заметное уменьшение числа пирамидных нейронов. Во всех случаях имеют место очаговые выпадения пирамидных нейронов в III слое коры больших полушарий [8, 9, 10]. Имеется ряд характерных морфологических параметров острого герпетического менингоэнцефалита. Так, уже при макроскопическом исследовании мозга умерших от ОГМЭ в коре больших полушарий постоянно обнаруживаются очаги некроза, локализация которых не зависит от зоны кровоснабжения артерий головного мозга. Некрозы обычно поверхностны, захватывают кору и небольшую часть субкортикального белого вещества. Микроскопические изменения мягкой мозговой оболочки весьма разнообразны. Чаще всего определяется очаговая либо диффузная инфильтрация лимфоцитами и плазматическими клетками. В очагах некроза коры преобладает диффузная пролиферация астроцитов и макрофагов. Ядра астроцитов увеличены за счёт включений преимущественно I типа. Как в коре, так и в белом веществе встречаются периваскулярные кровоизлияния и лимфоплазмоцитарные инфильтраты. Практически все нейроны коры как в зонах некроза, так и вне их значительно изменены. Ядра поражённых нейронов увеличены, иногда занимают всю площадь клетки. В них видны включения I и II типа [8, 9, 12]. Для ОГМЭ характерно наличие некрозов в сочетании с периваскулярными круглоклеточными инфильтратами, а для ХГМЭ – преобладание продуктивной воспалительной реакции в сочетании с демиелинизацией проводящих путей с исходом в глиоз и склероз. Эти различия отражают патогенетические особенности развития герпетической инфекции и определяются характеров воспалительной реакции в головном мозге в виде ГНТ или ГЗТ в ответ на рерподукцию ВПГ [10]. В зарубежной литературе хорошо известен факт развития герпетических гепатитов у взрослых. Очевидно, поражение печени в большинстве случаев является составной частью ГГИ. Во всех случаях в печени отмечается картина острого гепатита (как при остром, так и при хроническом течении герпетической инфекции), напоминающего эпидемический вирусный гепатит: гидропическая и баллонная дистрофия гепатоцитов, заканчивающаяся некрозом, пролиферация купферовских клеток, появление скудных лимфоидно-клеточных инфильтратов. В отдельных случаях отмечаются типичные тельца Каунсильмена. Очевидно, такие изменения – результат прямого воздействия вируса на клетку органа. Однако для ГГИ характерно типичное изменение ядер гепатоцитов, чего не наблюдается при эпидемическом вирусном гепатите. В некоторых случаях при ГГИ у взрослых в ядрах гепатоцитов появляются включения I типа. Ядра при этом увеличиваются в размерах, деформируются, хроматин полностью исчезает, и ядро гепатоцита принимает гомогенный слабобазофильный вид со сморщенной ядерной мембраной. В некоторых случаях ГГИ сопровождается множественными массивными поражениями долек печени и тяжёлым желудочно-кишечным кровотечением. Имеются описания случаев ГГИ, составной частью которой является геморрагический гастроэнтерит. В ядрах эпителия сохранившихся желёз слизистой оболочки кишечника обнаруживают герпетические включения, преимущественно II типа [7, 13, 15, 17]. Почки при ГГИ также часто вовлекаются в патологический процесс. В 25% наблюдений в клинической картине на первый план выступают явления острого и хронического пиелонефрита с признаками почечной недостаточности, в то время как морфологические изменения почек в виде тяжёлых поражений клубочков и канальцев, вплоть до появления очагов некроза коры, отмечаются практически во всех наблюдениях [12, 13]. Поражения сердца при ГГИ отличаются разнообразием: от лёгких дистрофических изменений мышечных волокон до развития лимфоплазмоцитарных панкардитов с появлением признаков пристеночного тромбоза. При этом в мышечных волокнах и ретикулоэндотелиальных клетках сердца могут появлятся внутриядерные герпетические включения. При анализе клинического материала такие изменения ядер клеток были обнаружены примерно в половине наблюдений (мышечные волокна, фибробласты, эндотелиальные клетки эндокарда). Появление внутриядерных включений в эндокарде сопровождается местами пролиферацией эндотелиальных клеток с последующей их десквамацией и формированием пристеночных тромбов [1, 3]. Морфологические изменения органов дыхания при ГГИ также полиморфны. В ряде случаев они ограничиваются чрезмерным полнокровием межальвеолярных перегородок, часто с диапедезом эритроцитов в просветы альвеол, иногда появлением очагов геморрагического инфильтрирования лёгочной ткани. Герпетические внутриядерные включения удаётся обнаружить далеко не всегда, что, очевидно, связано с присоединением вторичных бактериальных пневмоний. В таких случаях в лёгочной ткани отмечаются очаги смешанной (серозно-гнойно-геморрагической) бронхопневмонии. Типичные внутриядерные герпетические включения могут появляться в клетках альвеолярного эпителия, бронхиального хряща и реже в эпителиальных клетках бронхов [11, 12, 13]. Поражение поджелудочной железы происходит в 60-70% случаев ГГИ и проявляется наличием внутриядерных герпетических включений в клетках островкового аппарата, ацинусов, воспалительной инфильтрацией в островках, фиброзной тка- 138 Журнал ГрГМУ 2008 № 4 MORTUI VIVOS DOCENT ни, в ацинусах, уменьшением количества клеток островков Лангерганса, очажками некроза в островках Лангерганса и в окружающей ткани. В поджелудочной железе при ГГИ были обнаружены признаки атрофии островкового аппарата и явления межуточного склероза, которые можно расценивать как последствия длительного персистирования вируса в этом органе. Вместе с тем, в поджелудочной железе при ГГИ развиваются признаки острого поражения: явления гидропической дистрофии клеток эндокринного и экзокринного отделов, очаги некроза, сопровождающиеся лимфоплазмоцитарной инфильтрацией. В 70% случаев ГГИ в поджелудочной железе были обнаружены внутриядерные герпетические включения, которые имелись как в клетках островков Лангерганса, так и в эпителии [5,6]. Поражение -клеток островков Лангерганса, уменьшение их количества до 40-50% клеточного состава лежат в основе проявления гипергликемии при различных формах герпетической инфекции человека [5, 16]. Сходные морфологические изменения постоянно развиваются в надпочечниках. Появление очагов некроза коры хорошо известно, они отмечаются в 45-50% случаев, изредка в некротический процесс вовлекается мозговое вещество. Почти постоянно в надпочечниках обнаруживаются различные циркуляторные нарушения: полнокровие нижнего отдела пучковой зоны, стазы, кровоизлияния. Довольно часто удаётся выявить внутриядерные включения не только в клетках коры, но и в мозговом веществе надпочечников [10, 11]. В селезёнке и лимфатических узлах при ГГИ развивается редукция лимфоидной ткани фолликулов, преимущественно в случаях острого течения заболевания. При хроническом течении герпетической инфекции возникает гиперплазия лимфоидной ткани, вследствие чего границы фолликулов теряются. В лимфоидных клетках и макрофагах селезёнки и лимфатических узлов постоянно обнаруживаются характерные внутриядерные включения, в основном II, реже I типа [10, 12, 13]. В клиническом течении глиобластомы (наиболее часто встречающейся злокачественной интракраниальной опухоли нейроэпителиального происхождения) нередко обнаруживается сходство с герпетическим менингоэнцефалитом. Сравнение локализации, макро- и микроскопической картины головного мозга при глиобластоме и менингоэнцефалитах, обусловленных вирусом простого герпеса, показало, что имеется целый ряд признаков, характерных для обоих заболеваний. Так, при герпетическом менингоэнцефалите наиболее выраженные морфологические изменения наблюдаются в лобно-височных отделах головного мозга, что характерно также и для глиобластомы. Герпетическому энцефалиту, как и глиобластоме, присущи некрозы, кровоизлияния, наличие периваскулярной лейкоцитарной инфильтрации, клеточного полиморфизма, пролиферации микроциркуляторного русла. Некрозы при герпетической инфекции ЦНС отличаются от ишемических некрозов, обусловленных циркуляторными нарушениями, тем, что в зоне гибели нервной ткани появляется большое количество лимфоидных, плазматических клеток и макрофагов. В связи с высокой нейротропностью вируса простого герпеса и сочетанием герпетического поражения головного мозга с развитием глиобластом появилась гипотеза об этиологической роли этого вируса в их генезе [4]. Таким образом, вирус простого герпеса, вызывая столь разнообразные поражения головного мозга и внутренних органов, является грозным инфекционным агентом, играющим важную роль в формировании структуры заболеваемости и смертности. Литература 1. Брагина, З.Н. Хронический герпетический энцефалит, протекавший с клиникой инфаркта миокарда / З.Н. Брагина, Т.А. Руцкая, М.К. Недзведь и др. // Здравоохранение. – 1997. – №11. – С. 50–51. 2. Генерализованная герпетическая инфекция: факты и концепция / А.Г. Коломиец [и др.]; под общ. ред. В.И. Вотякова, А.Г. Коломийца. – Минск: Наука и техника, 1992. – 351 с. 3. Герасимович, А.И. Структурные изменения миокарда при генерализованной герпетической инфекции / А.И. Герасимович, Д.Г. Григорьев, Д.Б. Куприянов, М.А. Санфирова // Здравоохранение. – 1995. – № 12. – С. 40–42. 4. Жукова, Т.В. Клинико-морфологические особенности глиобластомы, контаминированной вирусом простого герпеса / Т.В. Жукова // Здравоохранение. – 2007. – № 8. – С. 34 – 39. 5. 3убрицкий, М.Г. Хронический герпетический менингоэнцефалит, осложнившийся генерализацией процесса с поражением внутренних органов / М.Г.3убрицкий // Журнал ГГМУ. – 2006. – № 1. – С. 99 – 100. 6. 3убрицкий, М.Г. Морфологические изменения в поджелудочной железе при хроническом герпетическом менингоэнцефалите / М.Г.3убрицкий // Здравоохранение. – 2006. № 6. – С. 12 – 14. 7. Коломиец, А.Г. Роль герпес – вирусов в этиологии хронических гепатитов / А.Г. Коломиец, А.А. Ключарева, Н.Д. Коломиец и др. // Здравоохранение. – 1997. – № 9. – С. 24–26. 8. Недзьведь, М.К. Морфологическая характеристика внутриядерных включений в клетках головного мозга при герпетической инфекции у взрослых / М.К. Недзьведь, А.М. Недзьведь // Сб. тезисов I съезда Международного союза ассоциаций патологоанатомов. – М., 1995. – С. 109. 9. Недзьведь, М.К. Морфологические особенности острых и хронических герпетических энцефалитов / М.К. Недзьведь, М.Е. Хмара, И.И. Протас, С.А. Гузов // Материалы I конгресса морфологов Беларуси. – Т. 2. – Патологическая анатомия. – Минск, 1996. – С. 65–66. 10. Недзьведь, М.К. Клинико-морфологические особенности генерализованной герпетической инфекции / М.К. Недзьведь, М.В. Фридман, И.И. Протас // Здравоохранение. – 1998. – № 6. – С. 40–42. 11. Недзьведь, М.К. Клинико-морфологическая диагностика генерализованной герпетической инфекции. Методические рекомендации / М.К. Недзьведь, Ю.И. Рогов, М.В. Фридман. – Минск: БелГИУВ, 1999. – 20 с. 12. Фридман, М.В. Использование гистологического метода в изучении морфогенеза генерализованной герпетической инфекции / М.В. Фридман, М.К. Недзьведь // Современные проблемы инфекционной патологии человека. Сб. научн. трудов Белорус. НИИ эпидемиологии и микробиологии. – Минск, 1998. – С. 290. 13. Фридман, М.В. Генерализованная герпетическая инфекция с преимущественным поражением внутренних органов / М.В. Фридман, Л.Г. Кулаженко, М.К. Недзьведь, Г.Е.Петрович // Медицинские новости. – 1999. – №5. – С. 46–47. 14. Neeley. S. Herpes simplex virus encephalitis. Neuroanatomical and neurochemical selectivity / S. Neeley, A. Cross, T. Crow // J. Neurol. Sci. – 1987. – Vol. 71. – P. 325 – 337. 15. Pauranik, A. Herpes simplex virus type-2 encephalitis in peripartum period preceded by hepatitis / A. Pauranik, S. Jain, M.C. Maheshwari // Jpn. J. Med. – 1987. – № I. – P. 84–87. 16. Shintaku, M. Herpes simplex pancreatitis / M. Shintaku, Y. Umehara, K. Iwaisako et al. // Arch. Pathol. Lab. Med. – 2003. – Vol. 127. – N. 2. – P. 231 – 234. 17. Yaziji, H. Gestational herpes simplex virus hepatitis / H. Yaziji, T. Hill, T.C. Pitman // Sotth. Med. J. – 1997. – Vol. 3. – P. 347–351. 139 Поступила 10.10.07 Журнал ГрГМУ 2008 № 4 УЧЕБНЫЙ ПРОЦЕСС УДК 81:37 О РОЛИ ЯЗЫКА В УЧЕБНО-ВОСПИТАТЕЛЬНОМ ПРОЦЕССЕ Л.Н. Гущина, к. филол. н., доцент Кафедра иностранных языков УО «Гродненский государственный медицинский университет» В статье обсуждается место иностранного языка в учебно-воспитательном процессе в неязыковом вузе и его роль в формировании социокультурной личности. Описываются виды языковой компетенции и интерактивные личностно – развивающие, коммуникативные методы ее формирования. Ключевые слова: иностранный язык, социокультурная личность, интерактивные личностно – развивающие методы, языковая компетенция, профессиональная компетенция, творческая личность. The article discusses the place of foreign languages in the academic and educational process in non-humanitarian higher educational institutions and its role in the formation of social-cultural personality. The types of language competention and interactive personality-developing, communicative methods of its creation are described. Key words: foreign language, social-cultural personality, interactive personality-developing methods, language competention, professional competention, creative personality. Изменения, происходящие в сфере межнациональных отношений, интеграция Республики Беларусь в мировое экономическое и культурное пространство выдвигают новый личностно-социальный запрос к системе высшего образования. Сегодня обществу нужен не просто классный специалист. Очень важно, чтобы он был творческой личностью, сочетающей высокий профессионализм с социально-психологическими качествами, способной решать сложные научно-технические и социальные проблемы. В этом контексте, процесс обучения, направленный только на передачу профессиональных знаний, становится малоэффективным. В нынешней ситуации необходимо, чтобы все компоненты учебновоспитательного процесса были ориентированы на формирование социокультурной личности через обеспечение взаимосвязи мировоззренческой, общекультурной и ценностной составляющих содержания обучения. Перед неязыковыми вузами в настоящее время ставится ответственная задача – подготовить специалистов новой формации с учетом современных требований в отношении гармонизации их личности, повышения уровня образованности, духовнонравственного потенциала, расширения их креативных воможностей. Для этого требуются новые установки методического характера: гуманизация неязыковых наук, гуманитаризация учебных планов, т.е. введение гуманитарных дисциплин, и создание новых технологий их преподавания. Гуманизация неязыкового образования и его гуманитаризация характеризуют различные векторы в реформировании высшей школы, однако они взаимосвязаны. Гуманизация направлена на создание гуманной системы образования с ориентацией на личность, ее потребности, возможности и психологические особенности. Она призвана обеспечить реальную возможность овладеть не только профессиональными знаниями, но и общечеловеческой культурой, на основе которой возможно развитие всех сторон личности. Гуманитаризация неязыкового образования определяется как педагогический процесс, направленный на формирование и развитие социокультурной личности посредством расширения и углубления гуманитарных знаний и осуществления гуманистического воспитания. Это предполагает формирование у студентов личностных качеств, необходимых для их будущей профессиональной деятельности; их интегрирование в национальную и мировую культуру; содействие взаимопониманию и сотрудничеству между народами с учетом разнообразия мировоззренческих подходов; реализацию прав студентов на свободу мысли и творчества; формирование гражданина, способного к совершенствованию общества. Гуманизм в образовании призван способствовать самовыражению и самореализации личности. И помочь в этом должна программа гуманитаризации неязыкового образования. Основополагающим процессом для формирования социокультурной личности будущего специалиста в неязыковом вузе является изучение гуманитарных дисциплин, среди которых иностранный язык занимает особое место. Главное назначение иностранного языка – формирование способности и готовности к общению, т.е. коммуникативной компетенции, составляющими которой являются языковая компетенция, коммуникативные умения и социокультурные знания. При всем разнообразии своих функций язык – это, прежде всего, основной носитель информации 140 Журнал ГрГМУ 2008 № 4 УЧЕБНЫЙ ПРОЦЕСС разного рода. Языковая компетентность – качество личности, характеризуемое комплексом знаний, умений и навыков, обеспечивающих индивиду возможность воспринимать, понимать и порождать сообщения (тексты), содержащие информацию, выраженную средствами естественного языка, сохранять такую информацию в памяти и обрабатывать ее в ходе мыслительных процессов. В зависимости от того, к какой сфере человеческой деятельности относится тот или иной массив информации, языковые средства ее выражения приобретают большую или меньшую специфичность, образуя подъязыки отраслей наук, профессий и т.д. Следовательно, наряду с общей языковой компетентностью, специалист должен обладать и профессионально-языковой компетентностью. Профессионально-языковая компетентность – это профессионально значимое качество специалиста, характеризуемое комплексом знаний, умений и навыков, обеспечивающих ему возможность воспринимать, понимать и порождать сообщения (тексты), содержащие выраженную специфическими средствами естественного языка (подъязыка профессии) информацию, относящуюся к объекту его профессии, сохранять такую информацию в памяти и обрабатывать ее в ходе мыслительных процессов. Иноязычное общение становится существенным компонентом профессиональной деятельности специалистов. Виды компетентности представлены в таблице. Главная и конечная цель обучения иностранным языкам в неязыковом вузе – обеспечить активное владение иностранным языком студентами неязыковых вузов как средством формирования и формулирования мыслей в области повседневного общения в области соответствующей специальности. Знание иностранных языков – часть общей культуры и образованности. Язык следует изучать в контексте культуры в целом, и культуры страны изучаемого иностранного языка, в частности. Формирование духовно-нравственной личности возможно только в диалоге культур. Языковое образование играет в развитии личности ведущую роль, поскольку является инструментом создания и интерпретации «образа мира», проникновения в мировую культуру и осознания своей национально-культурной принадлежности, инструментом социального взаимодействия, формирования и социализации личности. Наступивший век вносит изменения и в перспективный портрет пользователя иностранными языками. Профиль потребностей в овладении и использовании неродного языка изменяется в сторону вариативности, многофункциональности, многоязычия и поликультурности. Важной задачей обучения иностранным языкам Таблица – Виды профессионально-языковой компетентности Профессиональные ИЯ компетенции 1. Профессиональная операционная компетенция (знание стандартов и процедур, протокола при организации профессиональной деятельности) 2. Коммуникативная компетенция: а) лингвистическая компетенция б) дискурсивная, социолингвистическая компетенция 3. Социокультурная компетенция (способность применять знания о национальнокультурных особенностях Беларуси и иноязычных стран) Средства оформления компетенций Организация учебных материалов по блокам в типичные коммуникативные ситуации профессионального взаимодействия. Система упражнений, направленных на тренировку навыков и умений обращения с иностранными клиентами при осуществлении той или иной профессиональной операции. Отбор тематически-ситуативнообусловленной лексики, составляющей язык специалиста определенной отрасли. Профессиональные термины, клише, этикетные и инициативные реплики. Использование грамматических правил-схем. Система упражнений, направленных на тренировку навыков употреблении профессиональной лексики. Использование аутентичных ИЯ текстов профессиональной направленности в качестве речевого образца. Система условнокоммуникативных и коммуникативных упражнений с целью продуцировать устное или письменное речевое высказывание в одной из типичных коммуникативных ситуаций профессионального взаимодействия. Использование лингвострановедческого материала общекультурного и профессионального характера. Система упражнений, формирующих знания о культурных особенностях речевого и неречевого поведения в иной лингвокультурной общности. становится воспитание личности, способной и готовой изучать язык и культуру в различных целях и образовательных контекстах в течение всей жизни. Как учебный предмет, иностранный язык обладает огромным воспитательным, образовательным и развивающим потенциалом, способствуя формированию мыслящего человека, умеющего постоянно обогащать приобретенные знания, самостоятельно ставить и решать задачи, связанные с профессиональной деятельностью, расширению его интеллектуального и профессионального кругозора за счет изучения специализированных материалов. Но в свете открывающихся новых возможностей общения перед преподавателем иностранного языка в неязыковом вузе ставится новая задача – подготовить студентов к общению в межкультурном, полилингвальном мире, научить их принимать 141 УЧЕБНЫЙ ПРОЦЕСС Журнал ГрГМУ 2008 № 4 разнообразие, открывать, благодаря иностранному языку, новую культуру и по-новому видеть свою. Решение указанной задачи невозможно без личностно – ориентированной организации учебного процесса на основе принципов индивидуализации, дифференциации и демократизации всех образовательных отношений. В этой связи на кафедре иностранных языков ГрГМУ большое внимание уделяется таким важным аспектам, как: - обеспечение доступности учебных материалов посредством интернет связи, заданий с интересами и жизненным опытом студентов, их потребностями и будущей профессиональной деятельностью; - создание благоприятного социально- психологического климата; - стимулирование активности и самостоятельности студентов; - поддержка их начинаний и оказание всяческой помощи; - сочетание различных форм сотрудничества. При этом учитываются такие основополагающие принципы, как мотивация, вариативность, опережающее обучение и т.д. Большую помощь в реализации этих принципов оказывают аутентичные материалы, отобранные из зарубежных журналов и газет, документации и глобальной сети Интернет. Практика показывает, что такие материалы вызывают у студентов гораздо больший интерес, чем стандартные тексты учебника. Они содержат необходимый объем профессионально значимой и лингвострановедческой информации, отражающей современные достижения в области медицинских наук, уклад жизни в странах изучаемого иностранного языка, национальный характер, менталитет, нравственные и духовные ценности. Все это находит свое отражение в языке, обеспечивая возможность преодолеть одномерность будущего специалиста, задаваемую профессиональной подготовкой, и одновременно заложить основы гуманистического мировоззрения. Наряду с традиционными формами обучения иностранным языкам, на нашей кафедре также широко применяются интерактивные личностно – развивающие, коммуникативные методы, цель которых – поднять планку возможностей студентов, повысить их творческий потенциал и профессиональную компетенцию. Для этого на аудиторных занятиях по иностранному языку и в ходе внеаудиторной работы (в рамках факультатива) преподаватели кафедры проводят различные олимпиады и конкурсы; семинары и конференции; заседания клуба любителей иностранных языков (научное общество); ролевые и деловые игры; уроки с проблемными заданиями; беседы на морально-этические темы, дискуссии на предложенные самими студентами темы. Их основная задача - построить процесс обучения иностранному языку как диалог студентов с преподавателем в рамках усвоения изучаемого материала, обеспечить их творческое взаимодействие, создать доброжелательно-доверительную атмосферу Вызывая огромный интерес у студентов, такие формы работы активизируют их познавательную деятельность и способствуют совершенствованию коммуникативной компетенции. С их помощью происходит стимулирование процесса самоактуализации личности, осуществляется нравственное и эстетическое воспитание студентов. Подтверждение этому – выпускники факультативных курсов, в рамках которых широко использовались интерактивные личностно – развивающие, коммуникативные методы, поднимающие планку возможностей студентов, повышающие их творческий потенциал и профессиональную компетенцию. Многие из них уже стали, другие скоро будут перспективными молодыми учеными, преподавателями нашего вуза, они активно участвуют в международных медицинских форумах, общественной жизни университета. Литература 1. Адаменко, Н.А. Нетрадиционная методика обучения иностранным языкам / Н.А. Адаменко // Современные технологии обучения в высшей школе: Материалы конференции. – Хабаровск. – 1999. – С.225. 2. Конышева, А.В. Английский язык. Современные методы обучения / А.В. Конышева. – Минск: ТетраСистемс, 2007. – 352 с. 3. Коптюг, Н.М. Интернет – уроки как вспомогательный материал для учителя иностранного языка / Н.М.Коптюг // Иностр. языки в школе. – 2000. – N 4. – С.57-59. 4. Курганская, Г.С. Модель представления знаний и система дифференцированного обучения через Интернет на его основе / Г.С.Курганская // Изв. Челяб. науч. центра. – 2000. – Вып.2. – С.8488. 5. Нелунов, А.И. Личностно-ориентированное обучение иностранному языку на основе информационных технологий / А.И.Нелунов // Информатика и образование. – 2000. – N 9. – С.31-33. 6. Немирович О.В. Педагогические аспекты гуманитаризации высшего образования. Межвузовский сборник научных трудов. Сургут: СурГУ, 1998. - Вып. 2. С. 21-26. 7. Прокофьев,В.Н Роль иностранного языка в гуманизации учебно-воспитательного процесса. / В.Н Прокофьев., Ю.К Омельяненко Ю.К // Проблемы гуманизации технического образования. - К.: НМК, 1992. – С. 16-19. 8. Чусовская, И.В. Компьютер в обучении иностранным языкам / И.В.Чусовская // Информатика и образование. – 2000. – N 9. – С.35-36. 9. Egert, C. Language Learning across Campuses / C. Egert. // Computer Assisted Language Learning. – 2000. – Vol.13, N 3. – P.271280. 142 Поступила 29.10.08 Журнал ГрГМУ 2008 № 4 УЧЕБНЫЙ ПРОЦЕСС УДК 61:378.14:355.23 ОРГАНИЗАЦИЯ И СПЕЦИФИКА СТУДЕНЧЕСКОЙ НАУЧНОЙ РАБОТЫ НА ВОЕННОЙ КАФЕДРЕ ГРОДНЕНСКОГО ГОСУДАРСТВЕННОГО МЕДИЦИНСКОГО УНИВЕРСИТЕТА И.А. Полуян, В.М. Ивашин УО «Гродненский государственный медицинский университет» В статье рассматриваются вопросы организации студенческой военно-научной работы на военной кафедре университета. Ключевые слова: организация, студенческая, военная, кружок, специфика, цели, задачи. The article touches upon the problems of the arrangement of students’ military scientific work at the Reserve-Officer Training Department of the University. Key words: arrangement, students’, military, society, specificity, purposes, tasks. Важнейшая роль в повышении эффективности обучения в высшей школе отводится активному обучению, цель которого – создать предпосылки и условия, способствующие формированию у студентов творческой активности, ответственного подхода к овладению знаниями (рис. 1, 2). Рисунок 1 – Научный руководитель студенческого военно-научного кружка к.м.н., доцент В.М. Ивашин Рисунок 2 – Старший преподаватель военной кафедры майор м/с И.А. Полуян Роль науки в высшем образовании является определяющей, так как участие профессорско-преподавательского состава в выполнении научно-исследовательской работы по тематике, связанной с профилем подготовки специалиста, дает возможность включать в учебный процесс последние достижения науки [3]. Многолетний опыт ВУЗов, в том числе и медицинских, убедительно доказал, что эффективным средством улучшения качества подготовки специалистов стало широкое привлечение студентов к хорошо организованной и методически продуманной научно-исследовательской работе при условии ее тесной связи с учебным процессом и профилем будущей специальности [1]. Деятельность членов студенческого военно-научного кружка должна быть тесно связана не только с учебно-воспитательным процессом, проходящим в ВУЗе, но и сочетаться с задачами научной, изобретательской и рационализаторской работы, осуществляться в соответствии с законодательством Республики Беларусь, нормативными правовыми актами Министерства обороны и Министерства здравоохранения Республики Беларусь [2]. Основными целями студенческого военно-научного кружка (далее СВНК) являются привлечение талантливой молодёжи в сферу науки, создание условий для занятия научной деятельностью, приобщения и совершенствования навыков студентов в самостоятельной научно-исследовательской деятельности. Основными задачами СВНК являются: - овладение студентами научными методами познания в процессе обучения, углубленное и творческое освоение учебного материала, ориентация на постоянный рост научных знаний; - содействие всестороннему развитию личности, ознакомление с мировыми достижениями в области науки и техники; 143 УЧЕБНЫЙ ПРОЦЕСС Журнал ГрГМУ 2008 № 4 - формирование навыков в коллективном и самостоятельном решении научных задач в ходе учебно-воспитательного процесса; - формирование творческих инновационных подходов к организации и проведению научных исследований, а также направленности на практическое внедрение результатов научной деятельности; - привитие студентам навыков в организации и ведении научной работы (далее НР) в органах военного управления, научных организациях и ВУЗах; - развитие изобретательской и рационализаторской работы по совершенствованию вооружения, военной техники и учебно-материальной базы; - пропаганда и популяризация военно-теоретических и военно-технических знаний; - налаживание и расширение контактов с представителями студенческой и научной общественности других ВУЗов; - подготовка резерва научных и научно-педагогических кадров из числа наиболее способных и успевающих студентов [2]. В состав СВНК кафедры могут входить студенты всех курсов обучения. Количество научных кружков определяется решением начальника кафедры в зависимости от числа студентов, изъявивших желание участвовать в НР по тематике кафедры. Для непосредственного руководства работой в СВНК начальник кафедры назначает руководителей научных кружков, на которых возлагается: - формирование у членов научного кружка высоких нравственных качеств, развитие их социальной активности; - оказание помощи членам СВНК в овладении основами и методиками научных исследований, в выборе и уяснении темы научной работы, определении вопросов исследования, составлении плана разработки темы, подборе литературы; - рецензирование выполненных НР студентов; - редактирование работ, рекомендованных для опубликования в печати или представления на конкурс; - участие в определении заданий членам научного кружка, требующим исследования, а также в заслушивании результатов проделанной работы; - представление к поощрению студентов, активно участвующих в НР. Членом СВНК может быть каждый студент, успешно осваивающий учебную программу и изъявивший желание участвовать в НР. Прием в члены научного кружка проводится на основании устного заявления вступающего. Для проведения организационной работы и учёта деятельности членов СВНК на общем собрании из числа студентов избирается его председатель сроком на один год. Председатель СВНК: - контролирует работу членов научного кружка; - намечает по рекомендации начальника кафедры темы и обеспечивает подготовку докладов и выступлений на заседании научного кружка; - своевременно информирует членов научного кружка о мероприятиях, проводимых по линии СВНК на кафедре; - осуществляет непосредственную связь с председателем и членами Совета СНО ВУЗа и отчитывается перед ними; - представляет в Совет СНО работы студентов для последующего их направления на конкурсы; - организует подготовку общего собрания членов СВНК. Заседания СВНК и работа по темам исследований проводится в дни и часы, указанные в календарном плане кафедры. Основными формами НР студентов являются: - разработка научных докладов, сообщений и рефератов по наиболее актуальным общественнополитическим, военно-теоретическим, военно-техническим, военно-медицинским, военно-историческим вопросам, методов обучения и воспитания; - участие в выполнении плановых НР ВУЗа; - участие в обсуждении теоретических вопросах на заседаниях научных кружков и на научных конференциях; - участие в изобретательской и рационализаторской работе; - обсуждение статей, опубликованных в периодической печати; - выступление с докладами, сообщениями на научных конференциях; - выполнение заданий исследовательского характера в период войсковой практики [2]. Современный уровень участия студентов в научной работе, многообразие ее форм и методов требуют комплексного подхода к ее планированию и организации. Комплексная система НИРС должна обеспечивать ступенчатую последовательность мероприятий и форм научной работы студентов в соответствии с логикой учебного процесса. До недавнего времени основной формой организации НИРС являлся СВНК при кафедре. Однако эта форма студенческого научного творчества добровольная и рассчитана на некоторую часть студентов. Привлечение же всех обучающихся к научной работе достигается проведением учебноисследовательской работы студентов (УИРС) – составной части НИРС. Учебно-исследовательская работа включается в учебный процесс, проводится в учебное время и обязательна для всех студентов. УИРС является составной частью практических занятий и отражается в методических указаниях, методических разработках к ним. Она охватывает весь процесс обучения. Выполнением этой программы обеспечивается последовательное при- 144 Журнал ГрГМУ 2008 № 4 УЧЕБНЫЙ ПРОЦЕСС обретение студентами навыков самостоятельной творческой работы и организации научных исследований. Формы УИРС на практических занятиях могут быть разными в зависимости от курса, факультета, кафедры: - элективные курсы; - написание рефератов; - подготовка обзоров литературы; - составление и решение ситуационных задач различной степени сложности; - конференции по УИРС (кафедральные, межкафедральные). На нашей кафедре широко применяются такие формы УИРС, как написание рефератов и проведение конференций (рис. 3). Написание рефератов, а тематика их представлена всем студентам в учебно-методических пособиях, методических указаниях, доводятся на лекциях и практических занятиях, позволяет студентам глубоко изучить первоисточники, научную литературу, систематизировать, обобщать и логично излагать прочитанный материал. Конференция по УИРС, а целью подобных учебных конференций является углубленное изучение программного материала, приобретение навыков публичных выступлений с научными сообщениями, проводится на последнем или предпоследнем занятии. На каждое сообщение отводится до 10 минут, студенты принимают активное участие в обсуждении затрагиваемых вопросов. Итоги работы конференции подводит преподаватель. Занятия на военной кафедре проводятся со студентами всех факультетов на 2, 3 и 4 курсах. И, начиная на втором курсе с УИРС, приобретая опыт научной работы, часть студентов вовлекается к НИРС. В СВНК военной кафедры студенты приглашаются на лекциях, практических занятиях, оповещением на кафедре. На первом заседании избирается председатель, секретарь СВНК, закрепляются руководители – преподаватели военной кафедры, представляются варианты тем студенческих научных работ, рассмотренные на заседании кафедры и утвержденные начальником кафедры. Заседания СВНК проводятся один раз в месяц. Научно-исследовательская работа позволяет студентам не только приобрести опыт проведения научных исследований, но и положительно влияет на текущую успеваемость и прочность знаний, помогает глубже и шире изучить избранную специальность, повышает их общественно-политический и культурный уровень и приучает к бережному и рациональному использованию свободного времени. Работа в СВНК является одной из основных форм привлечения студентов к углубленному и целенаправленному освоению специальности. Рисунок 3 – УИРС военной кафедры Рисунок 4 – Студенческая военно-научная патриотическая конференция С другой стороны, руководство студенческой научной работой является одним из важных факторов профессионального роста и квалификации преподавателей кафедры. По результатам работы в СВНК студенты выступают с докладами на вузовских, межвузовских, республиканских и международных конференциях. Материалы публикуются, и каждый студенткружковец получает копию своей работы. Студенты поощряются дипломами, сертификатами, денежными премиями и ценными подарками (рис. 4). Таким образом, главным в деятельности СВНК являются глубокие медицинские знания студентов, повышение качества подготовки специалистов практического здравоохранения и создание резерва для подготовки научных кадров. Эффективность работы СВНК при кафедрах проверена временем. Это основная форма НИРС во внеучебное время. Литература 1. Луд Н.Г. Научно-исследовательская работа студентов и основы науковедения./ Н.Г. Луд, А.П. Солодков, В.А. Косинец: уч. пос. – Витебск, 2005. – 205 с. 2. Об утверждении Положения о военно-научных обществах слушателей и курсантов военных учебных заведений: Постановление Министерства обороны Республики Беларусь от 29 мая 2008 г. №49. – Минск: МО РБ, 2008. – 24 с. 3. Турбина И. Наука студенческая – значимость общественная./ И. Турбина.// Гродзенскі універсітэт. – 2007. – 30 студз. – С. 2. 145 Поступила 01.10.08 УЧЕБНЫЙ ПРОЦЕСС Журнал ГрГМУ 2008 № 4 УДК 378:31 ДИСЦИПЛИНАРНЫЙ СТАТУС СОЦИАЛЬНО-ГУМАНИТАРНОГО ЗНАНИЯ В МЕДИЦИНСКОМ ВУЗЕ Л.И. Лукьянова, к.и.н., профессор; С.А. Ситкевич, к.и.н., доцент УО «Гродненский государственный медицинский университет» В статье рассматриваются основные факторы усиления потенциала социально-гуманитарного знания в вузе. Приведены аргументы сторонников узкой специализации высшего образования, с одной стороны. С другой – установки гуманитариев на сохранение фундаментальных функций высшего образования. Данная антитеза аргументирована результатами социологического исследования студентов Гродненского медуниверситета. Ключевые слова: высшее образование, гуманитарное знание, социологическое исследование. This article is devoted to prime factors of strengthening humanitarian knowledge potential in institution of higher education. The article considers, on the one hand, arguments of the proponents of specialism in higher education and, on the other hand, value system of scholars towards fundamental functions of higher education system. This enantiosis is reasoned by the results of sociological studies of the Grodno Medical University students. Key words: higher education, humanitarian knowledge, sociological study. Социально-экономические и политические преобразования во всех сферах жизни современного общества, в том числе и в образовании, ставят новые задачи перед обществом и всеми его организационно-управленческими структурами. Это, прежде всего, задачи воспитания современного поколения молодежи в духе активного созидательного труда, соблюдения и гармонизации интересов общества и личности, развития духовности человека, сохранения его физического и нравственного здоровья. Это актуализирует проблему усиления потенциала социогуманитарного знания в вузе и объективно предполагает реализацию важнейших стратегических подходов к образованию: гуманистического, компетентностного, культурологического, аксиологического. Как говорил Д.С.Лихачев, «не должно быть глухих к Слову, черствых к Добру, беспамятных к Прошлому и слепых к Красоте, а для этого нужны Знания, дающиеся Образованием» [1]. Что касается социально-гуманитарного образования в медицинском вузе, да и во всех вузах негуманитарного профиля нашей Республики, то объем его за последние 15 лет отнюдь не сократился. Более того, в постперестроечное время в вузах было введено преподавание цикла социогуманитарных дисциплин в значительно более расширенном объеме, чем это было в советское время. Возникли новые центры гуманитарного образования, появились новые специализированные журналы исторического, философского и культурологического профиля. Внешне еще более убедительную картину прогрес- са в гуманитарном знании являют книжные полки магазинов, переполненные обилием учебных пособий и переводных изданий произведений мировой философии и культуры (кстати, которые в советское время при отсутствии переводов можно было прочитать только зная иностранные языки). Между тем, проблема кризиса социогуманитарного образования постоянно витает над сферой гуманитаристики, не сходит со страниц научных журналов, обсуждается в печати, в, целом, в средствах массовой информации, а постоянные попытки работников Министерства образования решить все проблемы образования за счет сокращения социогуманитарных дисциплин, держат в напряжении профессорско-преподавательский состав кафедр социогуманитарного профиля. В последние годы вновь оживились суждения о том, что гуманитарные дисциплины не нужны специалисту по медицинским, естественным и техническим наукам и, следовательно, их нужно сократить, а лучше всего и вообще исключить из учебных планов соответствующих вузов. Отторжение гуманитарного дискурса порождено, прежде всего, тем, что современное общество все в большей степени фокусируется на бизнес-ценностях, коммерции, «полезном знании» (useful knowledge), что почти автоматически ведет к снижению значимости гуманитарного образования. Главное предназначение любого вуза, как гласит главная максимума сторонников подобного подхода, подготовка квалифицированных специалистов в определенной сфере деятельности – врачей, инженеров, строите- 146 Журнал ГрГМУ 2008 № 4 УЧЕБНЫЙ ПРОЦЕСС лей, юристов, химиков, физиков, математиков, программистов и т.п. Поэтому, если главная цель вуза – подготовка специалистов в конкретной области деятельности, то и учебный план должен быть подчинен достижению именно этой цели. В этом смысле гуманитарные знания выглядят во многом излишними, бесполезными и неоправданно затратными (по принципу: «польза от них сомнительна, а вред громаден»). Справедливости ради следует отметить, что неприятие представителями точных наук гуманитарного знания имеет давнюю историю. Начиная с древности, когда философия была «наукой наук» и олицетворяла все гуманитарные знания, мыслители характеризовали положение философа как «трагическое», имея в виду непонимание окружающих, неприятие ее идей, обреченность на одиночество. В наше время положение гуманитария не менее трагично, хотя ему приходится иметь дело не столько с непониманием, сколько с игнорированием философских идей. Философию опустили на обыденный уровень, ее часть употребляют в рекламных целях. Например, «философия ароматов» или «философия дизайна сантехники» и т.п. Смысл понятия философии здесь предельно упрощен и из него выхолощено его истинное значение. Можно вспомнить также дискуссию между «физиками» и «лириками» в начале 60-х годов XX века. Помнится вердикт физиков в отношении к лирикам, звучал примерно так: «Надо изучать точные науки, а в Третьяковку можно сходить и на пенсии». Правда, в конечном счете, «физики» и «лирики» пришли все-таки к согласию. Попытаемся проанализировать аргументы защитников узкой специализации. Тезис «удешевления» образования за счет сокращения социогуманитарных наук, кажется достаточно здравым, но только в том случае, если не принимать во внимание того, что государству нужны не только и не просто специалисты, но также и граждане, которым не безразлична судьба своей Родины, которые способны осознать, что иногда личный интерес должен быть подчинен интересам государства и общества. Отметим, что овладение специальностью не делает человека гражданином. Для воспитания гражданственности нужны как раз те области гуманитарной культуры, которые направлены на решение данной задачи. Так, История Беларуси позволяет человеку осознать принадлежность к определенной национальной общности, место своего поколения в череде исторических событий, понять специфику и своеобразие своей эпохи. Философия дает человеку представление о социальных связях, о природе и функциях государства и права, о смысле человеческого существования, о добре и зле, о взаимоотношениях личности и общества, о свободе и ответственности. Невзирая на то, что сегодня выше ценится профессионализм, свести образование только к профессиональной подготовке – значит уничтожить одну из его фундаментальных функций – воспитание гражданственности. В.А.Никифоров, д.ф.н., ведущий научный сотрудник института РАН, в недавно опубликованной в «Вопросах философии» очень острой статье охарактеризовал ситуацию в гуманитарном образовании следующим образом: «Нужны ли обществу… – врачи и юристы, не имеющие представления об элементарных нормах нравственности? Нужны ли нам биологи, для которых безразлично, над кем ставить эксперимент – над крысой или человеком? Нужны ли нам ученые и инженеры, которые с одинаковой готовностью берутся сооружать атомную электростанцию, атомную бомбу или портативное взрывное устройство для террористов? Будут ли такие профессионалы достойными и ответственными гражданами своей страны… В конце концов, и киллер – тоже «профессия» [2]. Наконец, когда мы говорим о гуманитарном образовании, в частности, будущего врача, то наиболее важным индикатором его реформирования или сохранения является сам студент, его установки на высшее образование. Нас периодически убеждают в том, что подавляющее большинство студентов выступают за сокращение дисциплин социально-гуманитарного цикла. Действительно ли так обстоит дело или реформаторы умело манипулируют мнением студентов по этому вопросу? В 2006-2007 гг. в ГрГМУ было проведено социологическое исследование, в котором приняли участие 350 студентов всех факультетов университета, разделенных на две референтные группы: студенты II курса (250 человек), студенты V курса (100 человек – опрос пилотный). Обратимся к некоторым фрагментам нашего исследования, так как рамки статьи не позволяют рассмотреть все его многоплановые аспекты. Прежде всего, мы попытались выявить отношение студентов к существующей модели социогуманитарного образования в медвузе. Подавляющее большинство от 71,7% на 2 курсе лечебного факультета – до 71,4% на V курсе выразили одобрение существующей модели гуманитарного образования. Значительно более низкий процент одобривших такую модель был на медико-психологическом факультете (48,9%). Можно предположить, что это определяется спецификой специальности студентов-психологов, так как в структуре ряда кур- 147 УЧЕБНЫЙ ПРОЦЕСС Журнал ГрГМУ 2008 № 4 сов имеются тесные междисциплинарные связи с рядом социогуманитарных наук. В других вариантах ответов студенты отметили (названы по степени убывания важности) – добавить в изучение дисциплин больше творческих моментов; философию изучать на IV курсе, а возможно на V-VI курсах; изучать все дисциплины на III-V курсах; изучать в качестве спецкурсов по выбору. По мнению респондентов, гуманитарные науки, прежде всего, формируют необходимые знания об обществе (от 27,5% на лечебном факультете – до 24,4% на медико-психологическом факультете); способствуют формированию личности (от 38,1% на V курсе – до 22,2% на 2 курсе медико-психологического факультета); развивают логическое мышление (от 25,2% на лечебном факультете – до 11,1% на медико-психологическом факультете); способствуют дискуссионной постановке проблем (от 28,9% на 2 курсе медико-психологического факультета – до 19% на V курсе). Отметим также, что гуманитарные науки ничего не дают 6,4% студентам лечебного факультета, 1,3% – педиатрического факультета, 11,1% – медико-психологического факультета, 4,8 % – V курса. Как видим, это не составляет того абсолютного большинства, опираясь на которое, можно делать выводы о неприятии студентами социогуманитарных знаний. Выделим еще один аспект нашего исследования, позволяющий говорить о прагматическом значении социогуманитарного знания для жизни человека. Судя по опросам, полученные гуманитарные знания всегда помогают респондентам функционировать в социальной среде: от 35,9% на педиатрическом факультете – до 31,5% на лечебном факультете; иногда помогают: от 66,7% на V курсе – до 48,9 – на 2 курсе медико-психологического факультета; редко помогают: 3,4% на лечебном факультете. Не помогают: от 15,6% на медико-пси- хологическом факультете – до 3,8% на педиатрическом факультете. При характеристике других ответов на данный вопрос выделим наиболее популярный: изучая социально-гуманитарные науки, понимаешь, насколько низок уровень культуры в обществе. Таким образом, результаты нашего опроса весьма обнадеживают, так как большинство студентовмедиков понимают, что высшее учебное заведение всегда давало и дает образование в широком смысле этого слова, оно готовило и готовит просвещенных людей. Стать просвещенным, широко образованным человеком – вот цель, быть может, более важная по сравнению с обретением какой-либо специальности. Конечно, встречаются молодые люди, пылко увлеченные определенной профессиональной сферой деятельности и не желающие тратить свои силы и время учебы на что-либо другое. Желание стать первоклассным хирургом, педиатром, психиатром и т.п. профессионалом в студенческой среде – известное явление. Однако эти молодые люди со временем прозревают и начинают понимать, что жизнь человеческая не сводится к выполнению только профессиональных функций. Стремление к узкой профессионализации высшего образования в западной Европе и США давно подвергнуто уничтожающей критике в работе Г.Маркузе «Одномерный человек», произведениях испанского философа Х.Ортеги-и-Гассета, выявившего тенденцию превращения большей части населения в «людей толпы, в человека-массы». Литература 1. Состояние, тенденции и перспективы отечественного образования. Круглый стол // Философские науки. – 2007. – №5. – С. 17. 2. Никифоров, А.Л. Философия в системе высшего образования / А.Л. Никифоров // Вопросы философии. – 2007. – №6. – С. 21. 148 Поступила 19.11.08 Журнал ГрГМУ 2008 № 4 КРАТКОЕ СООБЩЕНИЕ УДК: 613.84-053.81 РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ КУРЕНИЯ СРЕДИ СТУДЕНТОВ ГРОДНЕНСКОГО ГОСУДАРСТВЕННОГО МЕДИЦИНСКОГО УНИВЕРСИТЕТА, ПРОЖИВАЮЩИХ В ОБЩЕЖИТИИ О.Г. Курчевская, педагог-психолог Е.М. Тищенко, д.м.н., профессор УО «Гродненский государственный медицинский университет» В статье отображаются результаты исследования по отношению к табакокурению и его распространению среди студентов Гродненского государственного медицинского университета. Ключевые слова: курение, студент, медицинский университет. The article presents the results of the study of the attitude to tobacco smoking and its spread among the students of the Grodno State Medical University. Key words: tobacco smoking, student, medical university. Формирование здорового образа жизни составляет основу укрепления индивидуального и общественного здоровья молодёжи. Курение является основным фактором риска развития важнейших медико-социально-значимых заболеваний, прежде всего, болезней системы кровообращения, органов дыхания, новообразований [1, 2]. С целью выявления отношения к курению социально-педагогической и психологической службой Гродненского государственного медицинского университета в апреле 2008 года было проведено социологическое исследование. Использовалась анкета открытого типа, включающая 11 вопросов. Анкетированы студенты, проживающие в общежитиях университета. Опрошено 100 студентов общежития №2, 200 – общежития №3, 200 – общежития №5. Основную долю респондентов составили лица в возрасте 2023 лет (69% проживающих в общежитии №2, 50% – общежития №3, 64% – в общежитии №5). Второе место по численности опрошенных занимает возрастная группа 17-19 лет (27% проживающих в общежитии №2, 35% – общежитии №3, 32% – общежития №5). Среди респондентов превалировали девушки (76% опрошенных в общежитии №2, 77% – общежития №3, 77% – общежития №5). Респонденты преимущественно обучаются на 12 курсах (32% студентов общежития №2, 42% – общежития №3, 37% – общежития №5) и 3-4 курсах (41% студентов общежития №2, 41% – общежития №3, 38% – общежития №5). Большинство опрошенных не курят (85% студентов общежития №2, 77% – общежития №3, 38% – общежития №5). Однако настораживает то факт, что почти каждый пятый респондент курит. И курильщиками, в основном, являются девушки. Преимущественно курить анкетируемые начали в возрасте 14-18 лет (80% студентов общежития №2, 61% – общежития №3, 41% – общежития №5). В возрасте старше 18 лет к пагубной привычке приобщились каждый десятый респондент общежития №2 и каждый третий общежитий №3 и №5. Основной причиной, побудившей на курение, явилось стремление изменить имидж и выглядеть старше (60% – студентов общежития №2, 40% – общежития №3, 34% – общежития №5). Одновременно респонденты констатировали, что большинство их друзей курит (73% студентов общежития №2, 67% – общежития №3, 47% – общежития №5). Почти все анкетируемые считают, что курение опасно для здоровья (93% студентов общежития №2, 91% – общежития №3, 98% – общежития №5). Большинство опрошенных хотели (80% студентов общежития №2, 80% – общежития №3, 77% – общежития №5) и пытались (80% студентов общежития №2, 74% – общежития №3, 66% – общежития №5) бросить курить. Однако четыре из пяти респондентов общежития №2, два из пяти – общежитий №3 и №5 всё равно пристрастились бы к этой вредной привычке. Таким образом, полученные результаты следует учитывать при организации информационномедико-профилактических мероприятий по месту жительства студентов. Литература 1. Послание Президента А.Г. Лукашенко белорусскому народу и Национальному собранию // Беларусь сегодня. – 2008. – 30 апреля. 149 Журнал ГрГМУ 2008 № 4 ПАМЯТНЫЕ ДАТЫ УДК 617:92 «Гарелик» НАВСТРЕЧУ ЮБИЛЕЮ О.И. Дубровщик, д.м.н., профессор; Г.Г. Мармыш, д.м.н., профессор; А.А. Полынский, к.м.н., доцент; И.Т. Цилиндзь, к.м.н., доцент; И.С. Довнар, к.м.н., доцент; М.И. Милешко к.м.н.; Ю.Ф. Пакульневич; Э.В. Могилевец; С.В. Колешко УО «Гродненский государственный медицинский университет» В статье приведены сведения о жизненном пути, основных достижениях в хирургической науке и практике хирурга, ученого, педагога, доктора медицинских наук, профессора, ректора Гродненского государственного медицинского университета Петра Васильевича Гарелика. Ключевые слова: юбилей, хирургия, наука, успехи, достижения, награды. The article describes the life, basic achievements in surgical science and practice of surgeon, scientist, teacher, Doctor of Medical Sciences, professor, Rector of the Grodno State Medical University Pyotr Vasilevich Garelik. Key words: anniversary, surgery, science, successes, achievements, awards. Известному белорусскому хирургу, ученому, педагогу, руководителю хирургической школы, доктору медицинских наук, профессору, заслуженному деятелю науки Республики Беларусь, ректору Гродненского государственного медицинского университета Петру Васильевичу Гарелику 15 февраля 2009 исполняется 60 лет. Делом всей жизни Петра Васильевича стала медицина, а выбор жизненного пути не был случайным. Он прошел путь от учащегося медицинского училища до ректора медицинского университета и уже 40 лет его жизнь связана с нашим университетом. За время работы Петр Васильевич Гарелик опубликовал более 400 печатных и методических работ. За 30 лет научно-педагогической деятельности им в составе авторитетных коллективов подготовлены и изданы 2 учебника и 6 учебных пособий по хирургии с грифом МО РБ, 19 учебно-методических пособий, 7 монографий, 5 инструкций к применению, получено 62 удостоверения на ра- ционализаторские предложения, 7 патентов на изобретения и 2 положительных решения на выдачу патентов. Будущий врач-хирург высшей квалификационной категории и ученый начинал познавать медицину в Юратишском медицинском училище, после окончания работал фельдшером Ворнянской школы-интерната. Стремление совершенствоваться приводит Петра Васильевича в 1968г. в Гродненский государственный медицинский институт, и он, преодолев экзамены, становится студентом лечебного факультета. Усердная учеба, активная жизненная позиция, участие в стройотрядовском движении во время летних каникул, занятия в научном студенческом обществе на кафедре госпитальной хирургии в течение 5 лет предопределило его выбор в медицине – хирургию. В 1974 успешно закончил медицинский институт и 4 года работал хирургом городской больницы г.Молодечно. Первые годы работы были посвящены освоению специальности. Работая с полной отдачей и познавая тайны профессии, Петр Васильевич сформировался как хирург. Здесь при выполнении ответственных и многотрудных обязанностей врача-хирурга в полной мере проявились такие черты характера молодого специалиста, как трудолюбие, настойчивость, организованность, добросовестное отношение к делу, умение работать в коллективе. Операция за операцией, десятки, сотни сложнейших больных. Радость удач и скрытая от всех внутренняя боль и горечь оттого, что кого-то все-таки не удалось спасти, вернуть к жизни, и жажда больше знать, уметь и более квалифицированно оказывать хирургическую помощь стали основой решения в 1978г. продолжить познание избранной специальности в клинической ординатуре на кафедре госпитальной хирургии Гродненского медицинского института. После завершения учебы в клинической ординатуре в 1980 г. продолжил работать в должности ассистента на кафедре госпитальной 150 ПАМЯТНЫЕ ДАТЫ Журнал ГрГМУ 2008 № 4 хирургии. Научно-исследовательская работа заинтересовала Петра Васильевича еще в студенческие годы, и совершенствуя практические навыки в хирургии, он много и плодотворно занимался экспериментальными исследованиями в области панкреатологии. Значительные результаты экспериментальных и клинических исследований в одном из самых сложных разделов хирургии внесли ясность в понимание процессов некроза поджелудочной железы и совершенствование лечения это сложной патологии завершились успешной защитой кандидатской диссертации на тему: «Клинико-экспериментальное обоснование ингибирования липаз в лечении острого панкреатита» в специализированном Совете института хирургии им. А.В. Вишневского АМН СССР в 1983 г. В результате проведенной работы получены следующие результаты: впервые в эксперименте и клинике раскрыты механизмы формирования гиперлипаземии и ее влияние на некоторые показатели обмена липидов при остром панкреатите; дана характеристика изменений в жировой ткани, приводящих к ее некрозам, предложены новые методы лечения острого панкреатита, включающие ингибирование синтеза ферментов липолиза и их инактивация непосредственно в крови и жировой ткани. Дальнейшее совершенствование в научной и практической деятельности Петра Васильевича продолжается в течение 6 лет, в должности доцента той же кафедры. Оказывается большая помощь практическому здравоохранению, в это время практически в каждой районной больнице Гродненской области им выполняются сложные, чаще повторные операции. Научные труды, статьи и разработки легли в основу докторской диссертации, защищенной в 1991г. в специализированном Совете института хирургии им. А.В. Вишневского АМН СССР на тему: «Пути повышения эффективности хирургического лечения больных с различными формами холестаза», а в 1995г. ему присвоено ученое звание профессора. В докторской диссертации обоснованы показания к одно- и двухмоментным декомпрессивным операциям при механической желтухе, были разработаны оптимальные варианты внутреннего дренирования желчных протоков, впервые были установлены токсические свойства желчи и их влияние на развитие острой печеночной недостаточности при механическом холестазе. Разработан метод билиогепатоперфузии для лечения острой печеночной недостаточности. При билиарных циррозах установлена эффективность частичной резекции печени с аутотрансплантацией печеночной ткани и разработан способ спленэктомии с аутотрансплантацией ткани селезенки. Ученый продолжает научные исследования, пишет труды, проявляет большой интерес, охватывающий широкий спектр хирургических болезней, приоритетом среди которых является патология билиарной системы и поджелудочной железы. В 1994г. Петр Васильевич избирается заведующим кафедрой общей хирургии, где начинается новый этап его трудовой биографии. Впитав клинический и педагогический опыт своих учителей, он сам стал учителем. Под его руководством и консультировании выполнены и успешно защищены 2 докторские и 3 кандидатские диссертации, как руководитель диссертационных работ, постоянно помогает тем, кто находится в трудностях, сомнениях, исканиях. Очень значимое место в жизни и работе Петра Васильевича занимает врачебная деятельность. Много сил и энергии отдает он совершенствованию и улучшению лечебного процесса внедрению новых хирургических методик. Петр Васильевич – инициатор и самый активный из хирургов по внедрению современных высоких технологий в эндоскопической абдоминальной хирургии. Общение с ним во время клинических конференций, общих обходов в клинике является хорошей школой для хирургов и студентов. В 1998г. Министерство здравоохранения РБ назначает П.В.Гарелика ректором Гродненского государственного медицинского института. В этой должности открываются новые качества Петра Васильевича как организатора и руководителя высшего учебного заведения. Под его руководством институт аккредитован и аттестован как университет. Петр Васильевич обладает аналитическим умом, хорошо знает задачи науки, видит перспективу их развития. Он человек долга, не принимает опрометчивых решений, тщательно и подробно продумывает вопросы. Петр Васильевич возглавляет и координирует научные исследования по разработке этиопатогенетических аспектов лечения острых панкреонекрозов. Он умеет сплотить научных работников и практиков, мобилизовать их на решение насущных проблем в хирургии. Высокая требовательность к коллегам по работе и, вместе с тем, терпимость к отдельным человеческим недостаткам, взыскательность к себе и окружающим, забота о хирургической службе области и города, работающих в этой системе специалистах снискали Петру Васильевичу уважение широкой медицинской общественности и руководства здравоохранения республики. Министром здравоохранения он награжден знаком «Отличник здравоохранения». В повседневной жизни он остается скромным и отзывчивым, доступным для общения человеком. Обладает огромным трудолюбием и является подвижником в науке, ценит трудолюбие у сотрудников университета и своих учеников. С 2003 г. Петр Васильевич является руководителем и лидером научной школы в области хирургии, зарегистрированной в Республике Беларусь: «Изучение реактивности и резистентности у больных с хирургической патологией, повышение устойчивости организма применительно к операционной травме». Все это, и еще то очень многое, которое «слова- 151 ПАМЯТНЫЕ ДАТЫ Журнал ГрГМУ 2008 № 4 ми не скажешь и глазами не увидишь» характеризует Петра Васильевича как Учителя с большой буквы, о которых мудрецами сказано: простой учитель – учит, хороший – объясняет, большой учитель – показывает, а великий учитель – вдохновляет! Общепризнанными являются его человеческие качества: научная принципиальность, объективность и прозорливость с одновременной скромностью, самодостаточностью и доступностью, при внешней скупости на эмоции и похвалу. Благодаря этим качествам, он добился уважения и признания ученых других государств. Не ограничиваясь рамками академических исследований, он принимает самое активное участие в общественной и политической жизни Республики. Выступления Петра Васильевича в прессе, перед учеными и преподавателями университета, в студенческой аудитории о проблемах здравоохранения неизменно вызывают широкий общественный резонанс. Несмотря на большую научную, педагогическую деятельность, Петр Васильевич является почетным членом различных Советов и общественных организаций, принимает активное участие в работе специализированных советов по защите диссертаций на получение ученой степени доктора и кандидата медицинских наук по специальности хирургия в УО «Белорусский государственный медицинский университет» и УО «Гродненский государственный медицинский университет», полномочный представитель Общего собрания НАН РБ, член-корреспондент медицинской Академии наук с 1999 г., действительный член Польской медицинской академии им.Альберта Швейцера. Как видный ученый, Петр Васильевич приглашается зарубежными научными организациями для участия в международных конференциях, на которых он многократно выступал с докладами в Германии, Республике Польша (Белосток, Вроцлав, Краков, Познань), Москве, Львове. Благодаря деятельности Петра Васильевича, университет установил связи с ВУЗами стран Европы, ближнего и дальнего зарубежья. По его инициативе и под его руководством в 2001-2008 гг. были организованы международные научные симпозиумы «Белорусскопольские дни хирургии». Научная и профессиональная деятельность Петра Васильевича высоко оценена не только в нашей стране, но и за рубежом, он награжден Польской медицинской академией Золотой (1999 г.) и Большой Золотой (2004 г.) медалями им. Альберта Швейцера. За большую практическую деятельность в области хирургии, активное участие в подготовке специалистов распоряжением Президента РБ в 2000 г. ему была присуждена Персональная надбавка за выдающийся вклад в практическую деятельность по охране здоровья, Указом Президента в 2002 г. награжден медалью им.Франциска Скорины, в 2007 г. распоряжением Премьер-Министра Почетной грамотой Совета Министров РБ. Существенное место в круге научных и общественных интересов занимает доброе отношение к людям – это мост к нравственности, к сохранению духовного потенциала на долгие годы вперед, за что Белорусским Экзархатом награжден в 2005г. Медалью Белорусской православной церкви им. Святителя Кирилла Туровского. Правильное и доброе начало положено Петром Васильевичем в реконструкции и обновлении экспонатов музея истории университета и создании галереи профессоров, работавших в Гродненском медицинском университете с момента его открытия. Указом Президента Республики Беларусь 28 декабря 2007 г. П.В.Гарелику присвоено высокое ученое звание «Заслуженный деятель науки». Награды сегодня даются с благодарностью за труд, с целью поощрения граждан за достижения в сфере медицинской науки, здравоохранения, за особый вклад в социально-экономическое развитие Беларуси, высокие профессиональные достижения. П.В. Гарелик не обделен наградами, но эта награда самая высокая, которая только может быть для ученого, так как она за службу на благо здоровья людей. Признание главой государства его личного вклада в сохранение и укрепление здоровья нации и многолетний труд в науке и хирургической практике свидетельствует о признании его несомненных заслуг. Сегодня УО «Гродненский государственный медицинский университет» с полным правом можно назвать одним из лучших медицинских ВУЗов страны. Здесь свято чтят и приумножают традиции, внедряются самые передовые методики преподавания. П.В. Гарелик много внимания уделяет методической работе. Без методического мастерства невозможны полноценная наука, учебно-воспитательный процесс, квалифицированная подготовка кадров. Качество профессиональной подготовки в высшей школе, культура, интеллигентность и нравственность образования – приоритеты, которым П.В.Гарелик уделяет особое внимание и повсеместно внедряет силой личного примера. Свое 60-летие Петр Васильевич Гарелик встречает полным творческих сил и жизненной энергии в кругу единомышленников, с которыми вместе идет к новым непознанным вершинам такой древней, но и вечно молодой и прекрасной специальности – хирургии. Мы уверены, что его знания, богатый профессионализм и организаторский опыт, компетентность будут и впредь способствовать успешной деятельности на столь высоком посту руководителя высшей школы и создадут прочную основу для решения актуальных проблем в здравоохранении и образовании Республики Беларусь. Поздравляем Вас, Петр Васильевич, с юбилеем, и желаем Вам здоровья, счастья и творческих успехов. 152 Поступила 21.11.08 ПАМЯТНЫЕ ДАТЫ Журнал ГрГМУ 2008 № 4 УДК 614.25:378.4 (476.6) МЕДИЦИНСКИЕ СЕСТРЫ – ВЫПУСКНИЦЫ ГРОДНЕНСКОГО ГОСУДАРСТВЕННОГО МЕДИЦИНСКОГО УНИВЕРСИТЕТА, ЗАЩИТИВШИЕ КАНДИДАТСКИЕ ДИССЕРТАЦИИ Е.М. Тищенко, Ф.И. Игнатович УО «Гродненский государственный медицинский университет» В статье анализируется состояние сестринского дела в Беларуси. Обсуждаются проблемы обучения и использования в медицинских сестер с высшим образованием, в том числе, в научно-педагогических целях. Обобщается опыт первых трех выпускниц Гродненского государственного медицинского университета по защите диссертаций и получению ученых степеней. Ключевые слова: медицинская сестра, университет, высшее образование, практическая и научная деятельность, аспирантура, диссертация, ученая степень, Беларусь. The article presents the evaluation of the medical nurses service in Belarus. We reveal some problems of education and application of medical nurses with higher education and discuss a science-teaching direction. The experience of the first 3 postgraduates of the Grodno State Medical University concerning a thesis defense and getting higher medical degrees has been generalizeds. Key words: medical nurse, university, higher education, practical and pedagogical work, a thesis, higher degree, Belarus. Гродненский государственный медицинский университет (до 2000 г. – институт) – единственный вуз Беларуси, в котором с 1991 г. готовятся медицинские сестры с высшим образованием. За прошедший период подготовлено и выпущено 776 таких специалистов [1]. Однако новая профессия пока еще не получила должного признания. Действующая в республике отраслевая программа развития сестринской службы, утвержденная приказом Министерства здравоохранения № 263 от 27 ноября 2001 г., к сожалению, недостаточно учитывает положительный международный опыт подготовки и использования медицинских сестер с высшим образованием [3]. К 2010 г. в странах Евросоюза наличие высшего образования для медицинских сестер станет обязательным. В Беларуси сложилась парадоксальная ситуация: медицинские сестры, имеющие склонность к научным исследованиям, несмотря на наличие высшего медицинского образования, ограничиваются в возможностях поступить в аспирантуру и получить ученую степень кандидата медицинских наук. Как установлено Высшей аттестационной комиссией Республики Беларусь, защита кандидатских диссертаций возможна только по отдельным специальностям биологической отрасли науки [6]. В начале ХХI в. удалось получить ученую степень кандидата наук трем выпускницам факультета медицинских сестер с высшим образованием Гродненского государственного медицинского университета. Учитывая различные условия и формы (аспирантура или соискательство) подготовки диссертационных работ, имеется необходимость исследовать организационно-правовые особенности их защиты и обобщить накопленный ценный опыт. Первой смогла проложить путь в науку Галина Евгеньевна Пецевич. Она родилась 16 декабря 1970 г. в г. Гродно. В 1989 г. с отличием окончила Гродненское государственное медицинское училище. Трудовую деятельность начала с должности медицинской сестры пульмонологического отделения в Гродненской городской клинической больнице № 1 им. З.П. Соловьева. В 1991 г. поступила в Гродненский государственный медицинский институт на только что открывшееся отделение по подготовке медицинских сестер с высшим образоваГалина Евгеньевна нием. Учебу совмещала с ПЕЦЕВИЧ работой и, тем не менее, институт закончила (1995 г.) с отличием. В октябре 1995 г. Г.Е. Пецевич поступила в магистратуру при сестринском факультете Люблинской медицинской академии. По окончании учебы защитила (1996 г.) магистерскую диссертацию на тему: «Сущность сестринского дела и программа обучения медицинских сестер (на примере Польши и Беларуси). Сравнительный анализ». Получив диплом магистра, вернулась в Гродно, где полтора года работала главной медицинской сестрой 1-й городской клинической больницы, затем главной медицинской сестрой Гродненского территориального медицинского объединения №1. Полученный в Польше диплом магистра был нострифицирован и признан в Беларуси. В 1997 г. Г.Е. Пецевич приглашена на кафедру социальной гигиены и организации здравоохранения Гродненского государственного медицинского института для преподавания по совместительству сестринского дела. Но для того, чтобы заниматься научно-педагогической деятельностью, одного практического опыта оказалось недостаточно. Желательно было пройти обучение по програм- 153 Журнал ГрГМУ 2008 № 4 ПАМЯТНЫЕ ДАТЫ ме подготовки научных работников высшей квалификации и получить ученую степень. С этой целью Галина Евгеньевна снова выезжает в Польшу, где в 1998-2002 гг. обучается по специальности «организация здравоохранения» в аспирантуре при Люблинской медицинской академии. Под руководством доктора хабилитованего наук медицинских И.Д. Карват она выполнила, и в 2002 г. представила к защите в Совет Люблинской медицинской академии диссертацию на тему: «Нормирование труда медицинских сестер с учетом потребностей больных в сестринском уходе при стационарном лечении в Беларуси, на примере избранных областных больниц» [5]. По диссертации принято положительное решение и соискательнице присуждена ученая степень доктора (кандидата по нормам, принятым в Беларуси) медицинских наук. После завершения учебы в связи с замужеством Г.Е. Пецевич-Шчэнсна не вернулась на родину и осталась жить в Польше. С 2003 г. работает старшим преподавателем в институте сестринского дела при Саноцкой высшей профессиональной школе. В 2006-2007 гг. одновременно обучалась в адъюнктуре при факультете науки о здоровье Радомской высшей профессиональной школы финансов и банковского дела. С 2007 г. основным местом ее научно-педагогической работы является кафедра эпидемиологии Люблинской медицинской академии, где она как ассистент преподает эпидемиологию, сестринское дело, больничную гигиену и другие предметы. Научными исследованиями Г.Е. Пецевич начала заниматься еще в период обучения в магистратуре. Они были посвящены сравнительной оценке состояния сестринского дела в Беларуси и Польше, организации обучения и повышения квалификации медицинских сестер с высшим образованием, нормированию и совершенствованию их деятельности. Она является автором 10 научных работ, опубликованных в Беларуси и Польше. Основные интересы и направления научно-педагогической деятельности: эпидемиология, социальная гигиена, валеология и сестринское дело. Состоит членом Польского научного общества эпидемиологов. Достаточно сложным был путь в науку Татьяны Юрьевны Крестьяниновой. Она родилась 26 апреля 1972 г. в г. Орша Витебской области. После окончания в 1990 г. Витебского государственного медицинского училища в течение 5 лет работала медицинской сестрой в больничных учреждениях Орши. В 1995 г. поступила в Гродненский государственный медицинский институт на отделение медицинских сестер с высшим образованием. Училась хорошо, была старостой курса, занималась общественной деятельностью. После окончания в 1999 г. медицинского института Т.Ю. Крестьянинова направлена на работу в Витебское государственное медицинское училище на должность преподавателя микробиологии. Интерес к научно-педагогической работе проявился у нее еще в период учебы в медицинском институ- те. Однако в аспирантуре при медицинских вузах, как отмечалось, кадры высшей квалификации из числа медицинских сестер не готовились. Но официально не запрещалось обучение в аспирантуре по специальностям, связанным с биологией. Этим и воспользовалась Татьяна Юрьевна, поступив в Татьяна Юрьевна 2000 г. в заочную аспиКРЕСТЬЯНИНОВА рантуру при Витебском государственном университете им. П.М. Машерова по специальности «экология». Совмещая работу с учебой, Т.Ю. Крестьянинова смогла выполнить под руководством профессоров Э.А. Доценко и И.М. Прищепы ряд серьезных научных исследований. Результаты их обобщены в 13 опубликованных работах. Они в основном посвящены изучению воздействия природных и антропогенных факторов на бронхо-легочный аппарат человека и разработке программ реабилитации больных бронхиальной астмой немедикаментозными методами. Полученные новые научные результаты представлены Крестьяниновой в диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук на тему: «Комплексное воздействие гипобарической гипоксии и обучения в астма-школе как факторов реабилитации больных бронхиальной астмой» [2]. Она была защищена в 2005 г. на заседании специализированного Совета по защите диссертаций при УО «Витебский государственный ордена Дружбы народов медицинский университет». Соискательнице присуждена искомая ученая степень. Предложенный Т.Ю. Крестьяниновой комплекс реабилитационных мероприятий позволил уменьшить число госпитализаций таких больных в 1,9 раза, число дней нетрудоспособности – в 2,2 раза, число вызовов скорой помощи – в 2,3 раза, количество полученных льготных рецептов – в 1,4 раза. Полученные результаты внедрены в практику работы ряда лечебно-профилактических учреждений республики. В настоящее время кандидат биологических наук Т.Ю. Крестьянинова работает преподавателем микробиологии в Витебском государственном медицинском колледже, а также по совместительству – доцентом кафедры анатомии, физиологии и валеологии Витебского государственного университета им. П.М. Машерова. Научно-педагогические интересы: микробиология, аллергология и экология, работа с одаренными учащимися. Наиболее трудным оказался путь в науку Натальи Евгеньевны Хильмончик. Она родилась 9 ноября 1965 г. в г. Азов Ростовской области. После окончания в 1985 г. Пинского государственного медицинского училища в течение 10 лет трудилась 154 ПАМЯТНЫЕ ДАТЫ Журнал ГрГМУ 2008 № 4 перевязочной медицинской сестрой в Пинске, затем операционной медицинской сестрой в Гродно. Но свое призвание она видела в организаторской и педагогической деятельности. Для его реализации поступила в 1995 г. в Гродненский государственный медицинский институт на отделение Наталья Евгеньевна медицинских сестер с ХИЛЬМОНЧИК высшим образованием. В 1999 г. Н.Е. Хильмончик с отличием окончила медицинский институт и была направлена на работу главной медицинской сестрой в Гродненскую городскую клиническую больницу № 1 им. З.П. Соловьева, где проявила себя как опытный руководитель среднего медицинского персонала. В сентябре 2000 г. она была приглашена в Гродненский государственный медицинский университет на должность преподавателя-стажера кафедры социальной гигиены и организации здравоохранения. В октябре 2001 г. Наталья Евгеньевна назначена ассистентом этой кафедры и преподает теорию сестринского дела, историю медицины, общественное здоровье и здравоохранение, делопроизводство. Наряду с педагогической работой, она активно занимается научными исследованиями. Ею опубликовано по вопросам истории и современного состояния подготовки среднего медицинского персонала, совершенствования его деятельности 38 научных работ, в том числе, одна монография. Она принимала участие в работе 7 международных и 6 республиканских конференций по сестринскому образованию, на большинстве из них выступала с докладами. Значительное внимание уделяет Н.Е. Хильмончик учебно-методической работе: ею разработана и утверждена Министерством здравоохранения типовая учебная программа по теории сестринского дела, подготовлено и издано два учебных пособия по истории развития сестринского дела, внедрено в педагогическую практику 2 рационализаторских предложения. Для дальнейшего совершенствования знаний Наталья Евгеньевна окончила курсы повышения квалификации по истории медицины в Российской медицинской академии последипломного образования (2002), по организации сестринского дела в Краковском университете (2003) и в Белорусской медицинской академии последипломного образования (2004). С 2001 г. Н.Е. Хильмончик является секретарем Совета факультета медицинских сестер с высшим образованием, много внимания уделяет вопросам совершенствования учебно-педагогического процесса. В 2006 г. она избрана по конкурсу на должность старшего преподавателя кафедры обществен- ного здоровья и здравоохранения. Постоянно оказывает консультативную помощь преподавателям других кафедр, занимающимся обучением медицинских сестер. Результаты многолетних научных исследований, выполненных Н.Е. Хильмончик под руководством профессоров М.Б. Мирского (Российская Федерация) и Е.М. Тищенко, обобщены в кандидатской диссертации на тему: «Роль среднего медицинского персонала в охране здоровья населения Белоруссии (1795-2006)» [4]. В Российской Федерации за медицинскими сестрами с высшим образованием признается право на защиту кандидатских диссертаций по медицинским специальностям. Диссертация Н.Е. Хильмончик была принята к рассмотрению и в 2007 г. публично защищена на заседании специализированного Совета по защите диссертаций при ГУ «Национальный научно-исследовательский институт общественного здоровья Российской академии медицинских наук». Высшая аттестационная комиссия Российской Федерации утвердила решение специализированного Совета о присуждении соискательнице ученой степени кандидата медицинских наук. В 2008 году по результатам переаттестации ВАК РБ присвоил ей ученую степень кандидата медицинских наук. Представленные данные показывают, что уровень высшего образования, получаемого медицинскими сестрами в Гродненском государственном медицинском университете, соответствует современным требованиям. Подготовленные кадры, благодаря полученным глубоким знаниям, в состоянии через аспирантуру или соискательство приобрести высшую квалификацию. Как показал опыт первых трех выпускниц, этого вполне достаточно для подготовки и защиты диссертации на соискание ученой степени кандидата наук, в том числе, и по медицинским дисциплинам. Результаты, достигнутые ими в последующей научно-педагогической деятельности, не только подтверждают такую возможность, но и указывают на целесообразность более широкого использования таких специалистов в данном направлении. Литература 1. Гарелик, П.В. Высшее сестринское образование в Республике Беларусь / П.В. Гарелик, И.Г. Жук, Е.М. Тищенко // Медицинская сестра ХХI века: проблемы и перспективы: матер. 3-й науч.- практ. конф. – Гродно, 2007. – С. 6-11. 2. Крестьянинова, Т.Ю. Комплексное воздействие гипобарической гипоксии и обучения в астма-школе как факторов реабилитации больных бронхиальной астмой: автореф. … дис. канд. биол. наук: 14.00.36/Т.Ю. Крестьянинова; Витеб. гос. ун-т. - Витебск, 2005. - 21с. 3. Тищенко, Е.М. Обзор исторического и международного опыта высшего сестринского образования / Е.М. Тищенко, Н.Е. Хильмончик, Т.С. Яколцевич // Медицинская сестра ХХI века: проблемы и перспективы: матер, 3-й науч.- практ. конф. – Гродно, 2007. – С. 7679. 4. Хильмончик, Н.Е. Роль среднего медицинского персонала в охране здоровья населения Белоруссии (1795 – 2006): автореф. … дис. канд. мед. наук: 07.00.10 / Н.Е.Хильмончик; НИИ общ. здоровья РАМН, Гродн. гос. мед. ин-т. – Москва, 2007. – 24 с. 5. Рiecewicz, H. Normowanie pracy pielegniarek a zapotrzebowanie na opieke pielegniarska w lecznictwe stacjonarnym na Bialorusi, na przykladzie wybranych szpitali wojewodzkich: diss. d-ra med. / H. Piecewicz; Lubl. med. akad. – Lublin, 2002. – 250 s. 6. Служебное письмо ВАК РБ ректору ГрГМУ № 02-23/1062 от 13.11.2002 г. 155 Поступила 29.04.08 ПАМЯТНЫЕ ДАТЫ Журнал ГрГМУ 2008 № 4 УДК 614:92 «Круглов» ВЫПУСКНИК ГРОДНЕНСКОГО ГОСУДАРСТВЕННОГО МЕДИЦИНСКОГО УНИВЕРСИТЕТА А.Г. КРУГЛОВ: И ГЕНЕРАЛ, И ДОКТОР НАУК (к 60 – летию со дня рождения) Ф. И. Игнатович, канд. мед. наук УО «Гродненский государственный медицинский университет» За 50 лет сущест вован ия Гродненский государственный м ед и ц и н с к и й университет подготовил около 15 тысяч врачей. Особое место среди них занимают те, кто прославил свою Alma mater высокими достижениями в медицинской науке и Генерал-лейтенант А.Г. Круглов практике. В числе достойных выпускников университета – генерал-лейтенант внутренней службы, доктор медицинских наук, заслуженный врач Российской Федерации Александр Геннадьевич Круглов. А. Г. Круглов родился 21 ноября 1948 г. в городе Бресте в семье рабочего. В Гродненском медицинском институте учился с 1966 по 1972 г. С третьего курса активно участвовал в работе студенческого строительного отряда. Начал трудовой путь с должности врача-психиатра Брестской областной психоневрологической больницы «Кривошино». За короткое время он зарекомендовал себя добросовестным и квалифицированным специалистом, за что был назначен заведующим отделением. Однако его больше привлекала профессия военного врача. И поэтому, отработав по распределению положенный срок, он сделал осознанный выбор – поступил на службу в Вооруженные Силы СССР. Для прохождения воинской службы А. Г. Круглов был направлен в распоряжение Главспецстроя России. Военную закалку он получил на должности врача 775 военно-строительного отряда 151 военно-строительного управления, дислоцировавшегося в Подмосковье. Трудностей для молодого вра- ча было немало: контингент солдат не отличался хорошим здоровьем, условия труда на возводимых объектах были тяжелыми, все это создавало немало проблем. Но знания, полученные в институте, позволили Александру Геннадьевичу проявить себя с положительной стороны, причем, за короткое время. Не менее успешной была служба А. Г. Круглова в должности старшего врача-специалиста диспансерного отделения 62 гарнизонной поликлиники Главспецстроя, продолжавшаяся с 1975 по 1978 г. Прежний опыт работы в области психиатрии послужил основанием для назначения его старшим ординатором отделения этого профиля в военном госпитале Главспецстроя. В 1978-1988 гг. он уже заместитель начальника 62 гарнизонной поликлиники Главспецстроя. За добросовестную службу в 1988 г. его назначают начальником 888 военного госпиталя Главспецстроя. Работая на этой должности, он смог расширить госпиталь и открыть новые отделения: нейрохирургическое, пульмонологическое, нефрологическое, кардиологическое и гастроэнтерологическое. За высокий профессионализм и умелое руководство коллективом ему присвоено звание полковника медицинской службы. Врачебную деятельность Александр Геннадьевич постоянно сочетал с научными исследованиями, опубликовал ряд научных работ. В 1993 г. А. Г. Круглов переведен на службу в Министерство безопасности (МБ), переименованное вскоре в Федеральную службу безопасности (ФСБ) Российской Федерации (РФ). В этих структурах занимал должности заместителя начальника Центрального военного госпиталя МБ, затем с 1994 г. – начальника Центрального клинического военного госпиталя ФСБ. На этих постах Александр Геннадьевич уделял много внимания развитию материально-технической базы госпиталей, развитию специализированных видов медицинской помощи, внедрению современных и высокотехнологичных методов в диагностику и лечение больных. В 1995 г. ему присвоено звание генерал-майора медицинской службы. 156 ПАМЯТНЫЕ ДАТЫ Журнал ГрГМУ 2008 № 4 В 2001 г. А. Г. Круглов переведен на службу в Министерство внутренних дел (МВД) РФ. Как начальник медицинского управления Службы тыла, много внимания уделял повышению эффективности медицинского обеспечения личного состава органов внутренних дел и внутренних войск, ветеранов МВД и членов их семей. В 2002 г. ему присвоено звание генерал-лейтенанта внутренней службы. В этот период он неоднократно бывал в Чеченской Республике с целью организации медицинского обслуживания и повышения боеспособности отрядов специального назначения, сводных отрядов милиции и других подразделений МВД. Принимал непосредственное участие в боевых действиях в Северо-Кавказском регионе (2001, 2003 и 2005 гг.). При очередном повышении по службе за достигнутые успехи его назначают в 2004 г. на должность начальника Департамента тыла МВД РФ. И на этом посту Александр Геннадьевич много сделал по улучшению материально-технического и медицинского обеспечения, созданию санитарной авиации. Благодаря этим и другим мерам, органы внутренних дел и внутренние войска располагали всем необходимым для выполнения задач, стоящих перед МВД. Наряду с командно-административной деятельностью, А. Г. Круглов продолжал успешно заниматься научными исследованиями. Всего им опубликовано 212 научных работ, в том числе 2 монографии. По военной медицине в 2002 г. им защищена кандидатская диссертация. Область его научных интересов: психофизиология, психология, реформирование организационных принципов, построение медицинского обеспечения в современных военных действиях и отдельные закрытые темы. В 2006 г. ему присвоена ученая степень доктора медицинских наук. Он является инициатором издания и первым редактором научно-практичес- Президент РФ В.В. Путин вручает правительственную награду А.Г. Круглову, 23.02.2002 г. кого журнала «Медицинский вестник МВД», первый номер которого вышел в 2002 г. В 2006 г. А. Г. Круглов уволился в запас, но трудовая деятельность его продолжается. С 2007 г. он является представителем губернатора Саратовской области в правительстве РФ и занимает должность вице-губернатора.За заслуги в области здравоохранения и добросовестное отношение к исполнению служебных обязанностей в Министерстве обороны, МБ, ФСБ и МВД Александр Геннадьевич награжден 2 орденами и 18 медалями, знаком «Участник боевых действий» (2005 г.). Он лауреат Государственной премии правительства РФ в области науки и техники (2004 г.), лауреат премии МВД (2005 г.). Ему присвоено почетное звание «Заслуженный врач Российской Федерации» (1999 г.). Гродненский государственный медицинский университет гордится одним из своих лучших выпускников. Портрет генерала А. Г. Круглова экспонируется в музее истории университета. Его жизнь и деятельность – достойный пример для молодого поколения врачей и студентов-медиков. Поступила 17.09.08 157 Журнал ГрГМУ 2008 № 4 ПАМЯТНЫЕ ДАТЫ УДК 614:92 «Игнатович» ФЕДОР ИВАНОВИЧ ИГНАТОВИЧ - ГИГИЕНИСТ, ИСТОРИК МЕДИЦИНЫ, ВЕТЕРАН ТРУДА (к 70-летию со дня рождения) Н.В. Пац, к.м.н., доцент УО «Гродненский государственный медицинский университет» Исполнилось 70 лет со дня рождения и 50 лет практической, научной и педагогической деятельности известного гигиениста и историка медицины кандидата медицинских наук Фёдора Ивановича Игнатовича. Родился Ф. И. Игнатович 12 сентября 1938 г. в д. Сельцо Солигорского района Минской области. После окончания в 1957 г. Слонимского медицинского училища был направлен на работу помощником врача-эпидемиолога в Зельвенскую районную санитарно-эпидемиологическую станцию. В этой должности он трудился только три месяца, причем, в течение последнего возглавлял данное учреждение. Затем был призван в ряды Советской Армии. Служил фельдшером специального артиллерийского дивизиона. Приходилось быть единственным медиком на островах и побережье Балтийского моря и оказывать медицинскую помощь не только военнослужащим, но и гражданскому населению. После демобилизации в 1960 г. Ф. И. Игнатович возвратился на родину, и в течение года работал помощником санитарного врача на строитель- стве Солигорского калийного комбината. Здесь он прошел настоящую гигиеническую школу у известного санитарного врача А. Н. Адарченко, около 40 лет возглавлявшего санитарно-эпидемиологическую службу района. Это под его влиянием в 1961 г. он поступил в Ленинградский санитарно-гигиенический медицинский институт. Учебу ему пришлось совмещать с работой медбратом в отделе эвакуации инфекционных больных Ленинградской городской дезинфекционной станции. Учителями его в институте были видные гигиенисты, эпидемиологи и микробиологи профессора А. И. Штрейс, Е. Ц. Андреева-Галанина, З. М. Аграновский, В. А. Башенин, Г. Н. Чистович, Ю. А. Березанцев, В. В. Космачевский и другие. Окончив в 1967 г. институт, Ф. И. Игнатович избрал трудную, беспокойную и опасную работу врача-эпидемиолога и вирусолога. До 1996 г. она проходила в Гродненской областной санитарноэпидемиологической станции и была плодотворной и многогранной. Как врач-эпидемиолог и заведующий вирусологической лабораторией (19671979 гг.), он активно участвовал в лабораторно-эпи- Ф.И. Игнатович – фельдшер артиллерийского дивизиона Балтийского флота, 1958 год Ф.И. Игнатович – студент Ленинградского санитарногигиенического института, 1962 год 158 ПАМЯТНЫЕ ДАТЫ Журнал ГрГМУ 2008 № 4 демиологическом изучении причин инфекционной заболеваемости (вирусные гепатиты, грипп и ОРВИ, корь, полиомиелит, клещевой энцефалит и др.), эффективности профилактических мероприятий, неоднократно непосредственно занимался ликвидацией эпидемических вспышек на территории области. Разработанные и усовершенствованные им методы диагностики и профилактики имели научно-практическую направленность и получили применение не только в области, но и в республике. Научные исследования Ф. И. Игнатович начал, в порядке личной инициативы, еще будучи молодым специалистом. Вначале это было изучение санитарного состояния населения и его заболеваемости, обобщение собственного опыта практической врачебной деятельности. Затем, исходя из сложившейся в области санитарно-эпидемиологической ситуации, им стали проводиться специальные исследования. В основном они были посвящены вопросам эпидемиологии, вирусологии и гигиены, результаты их неоднократно докладывались на республиканских съездах и конференциях. В 1979 г. Ф. И. Игнатович по заданию Министерства обороны был направлен в заграничную командировку. Как опытный врач-вирусолог, он в течение трех лет трудился в отделе особо опасных инфекций санитарно-эпидемиологического отряда Группы советских войск в Германии. В работу лаборатории внедрил ряд современных методик, готовил на рабочем месте врачей-специалистов, был лучшим рационализатором воинской части. Из Германии Ф. И. Игнатович вернулся в 1982 г. в Гродно и продолжил трудовую деятельность в прежней должности (1982-1996 гг.). Не пользуясь поддержкой и помощью администрации, им за период работы в областной санитарно-эпидемиологической станции и областном центре гигиены и эпидемиологии было опубликовано в медицинских журналах и сборниках 140 научных работ и внедрено в практику 17 рационализаторских предложений. В 1986 г. ему была присвоена первая квалификационная категория. Как врач-общественник и опытный организатор, Фёдор Иванович большое внимание уделял вовлечению в научные исследования практических врачей санитарно-эпидемиологической службы. Он постоянно оказывал им консультативную помощь в выборе темы и оформлении результатов. По его инициативе проведено 10 региональных межведомственных научно-практических конференций по вопросам гигиены и эпидемиологии, благодаря ему материалы трех из них были опубликованы. Им составлено и издано 2 библиографических указателя научных работ, выполненных санитарными врачами области (1977 г., 1982 г.). Для повышения квалификации эпидемиологов, паразитологов и микробиологов он организовал постоянно действующие прерывистые курсы при областном отделе- Ф.И. Игнатович – врач-эпидемиолог Гродненской областной санэпидстанции, 1967 год (первый справа) нии научного общества эпидемиологов и микробиологов. Особый интерес вызывают тщательные научные исследования Ф. И. Игнатовича, относящиеся к изучению истории развития медицины и фармации Беларуси ХVIII – ХХ веков, которые проводятся с 1973 г. Для работы в архивах и библиотеках ему приходилось использовать свободное время, выходные дни и отпуска. В более чем 130 опубликованных статьях им возвращены из забвения имена ряда ученых и врачей-подвижников. Благодаря этому, стали известны их заслуги в развитии таких прогрессивных направлений общественной медицины и гигиены, как борьба с эпидемиями, оказание медицинской помощи участникам восстаний, открытие бесплатных лечебниц, создание врачебных обществ, созыв съездов, издание медицинских журналов и др. Накопленный научно-практический опыт использовался им в педагогической работе. Он по совместительству преподавал историю медицины в Гродненском государственном медицинском институте (1976-1979 гг.) и гигиену в Гродненском государственном медицинском училище (1982-1985 гг.). 159 Ф.И. Игнатович – старший научный сотрудник аптеки-музея, г. Гродно, 1996 год Журнал ГрГМУ 2008 № 4 ПАМЯТНЫЕ ДАТЫ По инициативе Ф.И. Игнатовича издано более 20 конвертов с изображением врачей и ученых Гродненщины Ф.И. Игнатович работает в историческом архиве г. Гродно, 2005 год В период работы в научно-производственном кооперативе «Биотест» (1996-2003 г.) старший научный сотрудник Ф. И. Игнатович проявил огромный энтузиазм и создал в Гродно на базе возрожденной им бывшей иезуитской аптеки ХУ11 в. первую в Беларуси аптеку-музей. Собранные уникальные документы и экспонаты позволили в 1996 г. открыть музейную экспозицию, вызвавшую большой интерес не только у гродненцев, но и у зарубежных гостей. По его данным, в этой аптеке в начале Х1Х века впервые в Беларуси начали проводиться санитарно-токсикологические лабораторные исследования. Результаты исследований по истории гигиены и экологии и многолетний личный опыт работы в санитарно-эпидемиологической службе обобщены Фёдором Ивановичем в 2002 г. в кандидатской диссертации «Развитие гигиенической науки и санитарной практики в западных регионах Беларуси». Им впервые выявлена и активизирована новая форма их интеграции в виде неформальных региональных научно-практических центров. По его инициативе к сотрудничеству привлекались и немедицинские научные и практические учреждения. С 2003 по 2008 г. кандидат медицинских наук Ф. И. Игнатович работает в Гродненском государственном медицинском университете (с 1999 г. как совместитель и соискатель) в должности ассистента кафедры общей гигиены и экологии. Много внимания им уделяется учебно-методической работе. Он является автором методической разработки для преподавателей и студентов «Гродненская медицинская академия, ее роль в зарождении экологической и гигиенической науки в Беларуси» (1999 г.), соавтором двух сборников тестовых заданий для студентов по общей гигиене (2003, 2004 г.). Под его руководством в 2003-2008 гг. выполнено и опубликовано 16 студенческих научных работ. Канд. мед. наук Ф. И. Игнатович – автор 300 печатных научных работ, многие из них опубликованы за рубежом. В республиканских и местных газетах им напечатано около 100 научно-популярных статей. Известен он как автор и соавтор книг «Уладзiслаў Борзабагаты» (1993 г.), «Экологические экскурсии по Румлевскому лесопарку» (2006г.) и «Гродненская медицинская академия: библиографический указатель» (2007 г.). Им отредактирована и издана книга стихов и публицистики покойного академика Ю. М. Островского «Душу раскрыўшы насцеж» (1998 г.). Его перу принадлежит ряд рецензий на монографии и энциклопедические издания. Активно и постоянно участвует Ф. И. Игнатович в общественной работе как секретарь правления Гродненского областного отделения научного общества эпидемиологов и микробиологов (19751979, 1982-1996 гг.), член правления Гродненской областной краеведческой ассоциации (с 1990 г. по н/в), заместитель председателя правления Гродненского научного общества историков медицины (с 1991 г. по н/в), член редакционно-издательского совета университета (2005-2008 г.). Занимается выявлением и сохранением историко-медицинских памятников, памятников природы, их популяризацией в печати. Достигнув пенсионного возраста, Федор Иванович продолжает активную педагогическую и научно-практическую деятельность. С 2008 г. он трудится преподавателем в Гродненском государственном медицинском колледже. Успехи, достигнутые им за 50 лет во врачебной, научно-педагогической и общественной работе, стали возможными, благодаря его трудолюбию, настойчивости и целеустремленности. Отличительными чертами его также являются скромность и научная добросовестность. Ф.И. Игнатович награжден медалью «Ветеран труда» (1985 г.) и многими грамотами. Литература 1. Майсяёнак, А. Г. Iгнатовiч Фёдар Iванавiч / А. Г. Майсяёнак // Энцыклапедыя гiсторыi Беларусi. – Мiнск: Беларуская энцыклапедыя, 2003. – Т. 6. – С. 392. 2. Игнатович Фёдор Иванович [о нем] // Кто есть кто в Республике Беларусь. – Минск: Энциклопедикс, 2001. – Т. 2. – С. 194. 3. Тищенко, Е. М. И врач, и историк / Е. М. Тищенко // Медицинский вестник. – 1998. – 1 октября. – С. 12. 4. Шапошников, А. Неустанность в поиске /А. Шапошников // Советская Армия. – 1980. – 10 июля. – С. 4. Поступила 28.08.08 160 Журнал ГрГМУ 2008 № 4 НЕКРОЛОГ Валерий Петрович ЮРЧЕНКО На 66-м году жизни 14 декабря 2008 г. ушел из жизни заведующий кафедрой оперативной хирургии и топографической анатомии УО «Гродненский государственный медицинский университет» доктор медицинских наук, профессор Валерий Петрович Юрченко. В.П. Юрченко родился в селе СосновоОзерское Еравненского района Бурятии в семье военнослужащего 7 ноября 1943 г. В 1968 г. окончил Гродненский государственный медицинский институт. С 1968 по 1971 год учился в аспирантуре при кафедре анатомии человека того же института. В 1974 г. защитил кандидатскую диссертацию «Изменение сосудистых сплетений головного мозга при закрытой черепно-мозговой травме». С 1971 по 1978 год работал ассистентом кафедры нормальной анатомии Гродненского мединститута. С 1978 по 1983 год - ассистент кафедры оперативной хирургии Гродненского мединститута. С 1983 по 1990 год - доцент этой же кафедры. В 1984г. утвержден в звании доцента. С 1990 по 2001 год - заведующий кафедрой оперативной хирургии и топографической анатомии Гродненского мединститута. В 2000г. защитил докторскую диссертацию «Топография гепатопанкреато-дуоденального комплекса в зависимости от положения органов брюшной полости». В 2002 г. ему присвоено ученое звание профессора. С 2001 по 2005 год - профессор кафедры, а с 2005 года и до последних дней - заведующий кафедрой оперативной хирургии и топографической анатомии УО «ГрГМУ». Юрченко В.И. являлся эрудированным, высококвалифицированным специалистом, проработал в вузе 40 лет. В период его руководства кафедра по рейтингу входила в тройку лучших кафедр университета. Он прекрасно читал лекции и проводил практические занятия. Студенты уважали его за педагогическое мастерство. Валерий Петрович уделял много внимания учебно-методической работе и подготовке научно-педагогических кадров, оказывая помощь молодым преподавателям в освоении дисциплины. С его участием подготовлены типовые учебные программы для студентов медико-психологического факультета и факультета медицинских сестер с высшим образованием, ряд учеб- но-методических рекомендаций и учебных пособий. Научные интересы В.П. Юрченко были сконцентрированы на изучении вариантной анатомии органов брюшной полости и разработке на них органосохраняющих операций. Результаты исследовательской работы были отражены более чем в 110 публикациях, 2 монографиях и представлены на международных и республиканских научных съездах и конференциях. Валерий Петрович являлся автором 4 изобретений и 26 рацпредложений. Он оказывал помощь в выполнении научной работы не только сотрудникам кафедры. Им организована и проведена первая в Беларуси конференция по клинической анатомии. В.П. Юрченко являлся членом Совета университета, Совета медико-диагностического факультета и специализированных Советов по защите диссертаций. За заслуги перед университетом В.П. Юрченко был награжден Почетной грамотой Гродненского облисполкома. Валерий Петрович был и остается в наших сердцах человеком высокой культуры и большой эрудиции. Он всегда стоял на передовых рубежах современной науки, делился своим опытом с молодежью, радовался успехам своих коллег и товарищей. Память о Валерии Петровиче Юрченко, педагоге, ученом и Человеке навсегда останется в наших сердцах. 161 Коллектив сотрудников кафедры оперативной хирургии и топографической анатомии Журнал ГрГМУ 2008 № 4 ПРАВИЛА ДЛЯ АВТОРОВ 1. Статья должна быть напечатана на одной стороне листа с 1,5 интервалом между строками в 2 экземплярах. Ширина поля слева — 3 см, сверху и снизу — 2,5 см, справа — 1 см. Текстовый редактор – Microsoft Word 97 и выше. Шрифт – Times New Roman, 14. 2. Объем оригинальных статей, включая рисунки, таблицы, указатель литературы, должен составлять 8-10 страниц, научных обзоров и лекций — 12 страниц, остальных материалов — 6 страниц. 3. Вначале пишутся УДК, название статьи, инициалы и фамилия авторов, ученое звание и степень, учреждение, которое представило статью. 4. Перед текстом статьи печатается реферат и ключевые слова на русском языке, затем реферат и ключевые слова на английском языке (не более 10 машинописных строк). 5. Текст статьи печатается в следующем порядке: введение, материалы и методы, результаты и обсуждение, выводы, заключение, список использованной литературы. 6. Сокращение слов не допускается, кроме общепринятых сокращений химических и математических величин, мер, терминов. В статьях должна быть использована система единиц СИ. 7. В таблицах, графиках и диаграммах все цифры и проценты должны быть тщательно выверены автором и соответствовать цифрам в тексте. В тексте необходимо указать их место и порядковый номер (если они не внесены в компьютерный вариант статьи), 8. Фотографии, графики, рисунки, если они не внесены в компьютерный вариант статьи, должны быть размером 9 х 12 см в 2 экземплярах с обязательным указанием на обороте каждого рисунка его номера, Ф.И.О. автора и пометок «верх» и «низ». В подписях к микрофотографиям указываются увеличение (окуляр, объектив) и метод окраски или импрегнации материала. 9. В конце каждой оригинальной статьи должен быть приложен библиографический указатель работ, использованных автором, в алфавитном порядке. Следует указать номер по порядку, фамилию автора, его инициалы, полное название статьи, полное название книги или название журнала, место и год издания, том, номер страницы. Сначала приводятся отечественные работы, а затем иностранные. В тексте дается ссылка на порядковый номер списка в квадратных скобках. Библиографическое описание цитируемых работ производится в соответствии с требованиями ВАК РБ. 10. К статье прилагаются фотографии авторов только в том случае, если статья подготовлена одним или двумя авторами, а также исходные данные (Ф.И.О., звание, ученая степень, должность, учреждение, город, адрес электронной почты или контактный телефон). 11. Статья может быть изложена на одном из 3 языков — белорусском, русском или английском — и публикуется на языке оригинала. 12. В конце статьи должны быть подписи всех авторов, полностью указаны имена, отчества и контактные адреса всех авторов. 13. Обязательно предоставление материалов на магнитных носителях (диски, дискеты) с соблюдением вышеуказанных правил. Надпись на дискете должна содержать Ф.И.О. автора и название статьи. Дискета должна быть помещена в конверт. 14. Направление в редакцию ранее опубликованных или уже принятых к печати в других изданиях работ не допускается. 15. Статья должна быть тщательно отредактирована и выверена автором. Обязательна виза руководителя подразделения. 16. Редакция оставляет за собой право сокращать и редактировать статьи. 17. При нарушении указанных правил статьи не рассматриваются. Подписано в печать 30.12.2008 Формат 60х84 1/8. Бумага офсетная. Ризография. Гарнитура Times. Усл. печ. л. 18,8. Уч.-изд. л. 15,2. Тираж 100 экз. Заказ № 169 п. Учреждение образования «Гродненский государственный медицинский университет». ЛИ № 02330/0133347 от 29.06.2004. Ул. Горького, 80, 230009, г. Гродно. Адрес редакции: 230009, г. Гродно, ул. Горького, 80, к. 527. E-mail: pats_red@grsmu.by www.grsmu.grodno.by Издатель и полиграфическое исполнение учреждение образования «Гродненский государственный медицинский университет». Ул. Горького, 80, 230009, Гродно. Технический редактор А.В. Яроцкая Корректор Л.С. Засельская Художественный редактор С.А. Сопач 162
