ГЕСТАГЕНЫ У ЖЕНЩИН РАЗНОГО ВОЗРАСТА. ДОКАЗАТЕЛЬНЫЕ ДАННЫЕ И КЛИНИЧЕСКИЙ ОПЫТ
advertisement
ГЕСТАГЕНЫ У ЖЕНЩИН РАЗНОГО ВОЗРАСТА. ДОКАЗАТЕЛЬНЫЕ ДАННЫЕ И КЛИНИЧЕСКИЙ ОПЫТ Научные материалы Общероссийского научно-практического семинара «Репродуктивный потенциал России: сибирские чтения» (Новосибирск, 2012 год) УДК 618.2 ББК 57.16 К29 Авторы-обозреватели: Катаева Ольга Александровна, редакция журнала StatusPraesens Рябинкина Татьяна Сергеевна, редакция журнала StatusPraesens Симоновская Хильда Юрьевна, редакция журнала StatusPraesens Научный редактор: Алеев Игорь Александрович, канд. мед. наук К29 Гестагены у женщин разного возраста. Доказательные данные и клинический опыт. Научные материалы Общероссийского научно-практического семинара «Репродуктивный потенциал России: сибирские чтения». — М.: Редакция журнала StatusPraesens, 2012. — 24 с. ISBN 978-5-905796-04-3 Насколько эффективно и целесообразно применение прогестагенов в гинекологии и акушерстве? Как перейти от назначений из уважения к авторитету учителей к лечению в соответствии с доктриной доказательной медицины? В каких клинических ситуациях прогестерон и его производные способны значимо улучшить состояние и репродуктивный прогноз пациенток? Данная клиническая лекция представляет собой освещение наиболее информативных (и доказательных!) докладов обозначенной темы, прозвучавших в апреле 2012 года в рамках Общероссийского научно-практического семинара «Репродуктивный потенциал России: сибирские чтения. Здоровье женщин как национальное достояние». Особое внимание при подготовке данной публикации было уделено выверке доказательной базы для всех публикуемых тезисов и схем. Издание предназначено для акушеров-гинекологов женских консультаций и консультационных отделений перинатальных центров, сотрудников и руководителей учебных кафедр акушерства и гинекологии, слушателей факультетов повышения квалификации медицинских работников и последипломного образования, специалистов семейной медицины, врачей общей практики, клинических ординаторов и студентов медицинских вузов. УДК 618.2 ББК 57.16 ISBN 978-5-905796-04-3 © Медиабюро StatusPraesens, 2012 Гестагены у женщин разного возраста. Доказательные данные и клинический опыт Научные материалы Общероссийского научно-практического семинара «Репродуктивный потенциал России: сибирские чтения» В начале апреля гостеприимный Новосибирск принимал у себя акушеров-гинекологов: более 1300 заинтересованных представителей профессии прибыли не только со всей России, но также из зарубежья, чтобы поделиться новейшими данными и обсудить самые актуальные вопросы специальности, — так проходил Общероссийский научно-практический семинар «Репродуктивный потенциал России: сибирские чтения. Здоровье женщин как национальное достояние». В нимание делегатов не ослабевало, ведь в рамках пленарных заседаний и тематических симпозиумов звучали доклады по самым наболевшим тематикам. И одна из наиболее знаковых — применение препаратов прогестерона при различных состояниях и патологических процессах с позиций доказательной медицины. С сообщениями по этой теме выступили ведущие российские специалисты и особый гость Семинара — проф. Адольф Э. Шиндлер (Германия, Эссен). Нарушения менструального цикла. Возможна ли терапия гестагенами от пубертата до менопаузы? Выступление проф. Адольфа Э. Шиндлера (Германия) состоялось в рамках пленарной секции первого дня Семинара и было посвящено прогестагенам, а точнее — особенностям применения аналога прогестерона (дидрогестерона*) в различные возрастные периоды жизни женщины (пубертат, репродуктивный период, климакс). В 2009 году на XIX Всемирном конгрессе акушерства и гинекологии Международной федерации акушеров-гинекологов (FIGO) был введён международный и всеобъемлющий термин «аномальные маточные кровотечения», подразумевающий любое кровотечение, не отвечающее принятым параметрам нормальной менструа* Содержится в препаратах, зарегистрированных в России под названиями «Дюфастон», «Фемостон 1/10», «Фемостон 2/10», «Фемостон 1/5 конти». 1 / StatusPraesens Проф. Адольф Эдвард Шиндлер, директор Института медицинских исследований и повышения квалификации врачей города Эссена (Германия), президент Европейского общества акушерства и гинекологии (немецко-французское отделение), президент Германо-египетского общества акушерства и гинекологии, президент европейского Клуба по изучению прогестинов, президент Организации по исследованию эндометриоза, вице-президент Лиги эндометриоза, член правления Международного общества гинекологов-эндокринологов, почётный член Международного общества по менопаузе (IMS), член Американского общества акушеров-гинекологов (ACOG). [ В 2009 году Международной федерацией акушеров-гинекологов (FIGO) был введён международный и всеобъемлющий термин «аномальные маточные кровотечения», подразумевающий любое кровотечение, не отвечающее принятым параметрам нормальной менструации. ] StatusPraesens / 2 ции*. Так, все виды кровотечений (дисфункциональные маточные, меноррагии и др.) были объединены под одним названием — и это абсолютно новый подход, поскольку прежде в различных странах, школах, учебных пособиях и клинических рекомендациях были приняты разные определения нарушений подобного рода. В мировой статистике аномальные кровотечения оказываются причиной каждого пятого обращения к гинекологу — это один из самых распространённых поводов для визита пациенток. Следствиями подобных состояний становятся 25% хирургических вмешательств в гинекологии (в том числе по поводу полипов, аденомиоза, лейомиом и злокачественных новообразований)1,2,3. Распространённость аномальных маточных кровотечений в наши дни увеличивается, поскольку растёт число воспалительных заболеваний (включая хронический эндометрит), нарушений становления менструальной функции у подростков (как общего показателя снижения здоровья), экстрагенитальных заболеваний (в частности, ожирения). Способность дидрогестерона регулировать состояние эндометрия и купировать кровотечение, наступающее вследствие относительной или абсолютной недостаточности прогестерона, стала центральной темой доклада проф. А. Шиндлера, проанализировавший несколько типичных клинических ситуаций, в которых обосновано применение дидрогестерона. Почти всем подросткам и молодым женщинам изначально свойственна физиологическая лютеиновая недостаточность. В первые 2 года после менархе в 50–80% циклов овуляции не происходит, затем циклы могут сопровождаться * Нормой считают продолжительность цикла 21–35 дней, длительность менструального кровотечения 3–7 дней, кровопотерю не более 80 мл/сут. [ Лютеиновая недостаточность — физиологическая особенность становления менструальной функции у подростков. В первые 2 года после менархе 50–80% циклов ановуляторны, и лишь спустя некоторое время устанавливаются полноценные овуляторные циклы. ] недостаточностью жёлтого тела, и лишь спустя некоторое время устанавливаются полноценные овуляторные циклы. Аномальные маточные кровотечения у подростков наблюдают достаточно часто. Относительная гиперэстрогения, формирующаяся на фоне лютеиновой недостаточности, способна приводить к гиперплазии эндометрия, доброкачественным новообразованиям молочной железы, овариальным кистам. Для профилактики всех этих заболеваний эффективен дидрогестерон, поскольку в дозировках, применяемых для коррекции менструальных нарушений, он не препятствует физиологическому взаимодействию компонентов гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси. У подростков с нарушениями менструального цикла гестагены прекращают патологические кровотечения и регулируют менструальный цикл4,5. Спастические сокращения миометрия под воздействием простагландинов — одна из основных причин болевого синдрома при первичной дисменорее. И здесь дидрогестерон также имеет выраженный терапевтический эффект, поскольку обладает известным свойством подавлять синтез простагландинов (простагландин F2α)6. Для коррекции предменструального синдрома тоже показана терапия дидрогестероном по индивидуально подобранной схеме. В зависимости от тяжести клинической картины можно использовать 20 мг с 11-го по 25-й день цикла либо при выраженных симптомах по 10 мг дважды в день с 5-го по 25-й день цикла. У женщин старшего репродуктивного и перименопаузального возраста проблемы, связанные с нарушениями менструального цикла, также актуальны. Докладчик представил результаты открытого проспективного исследования, в котором дидрогестерон был использован для лечения 100 женщин 35– 50 лет с аномальными маточными кровотечениями. Пациентки наблюдались по поводу меноррагии или полименореи. У 64% также были выявлены гиперплазия эндометрия и нерегулярные менструации. Они принимали дидрогестерон по 10 мг в сутки с 14-го по 28-й день цикла в течение 3–6 мес. В результате у 82% женщин восстановился регулярный менструальный цикл, сократились объём и длительность кровотечений (в среднем до 4,5 дней), повысилось содержание гемоглобина в крови7. В период менопаузального перехода заместительная гормональная терапия, включающая 17β-эстрадиол и дидрогестерон, заметно уменьшает выраженность климактерических симптомов, а также оказывает положительный метаболический эффект: снижение концентраций общего холестерина, ЛПНП, триглицеридов, щелочной фосфатазы, повышение содержания ЛПВП. Для женщин старше 45 лет особенно важно, что при приёме дидрогестерона не возрастает риск тромбоэмболий, нет негативного воздействия на центральную нервную систему, на печень и на метаболизм глюкокортикоидов8. В климактерический период уровень эстрогенов в крови постепенно падает, что усугубляет развитие метаболического синдрома — состояния, широко 3 / StatusPraesens распространённого среди женщин в перименопаузе и прогрессирующего с возрастом. Интенсивность воздействия на липидный профиль комбинированного препарата для заместительной гормональной терапии напрямую зависит не только от дозы эстрогенов, но и от типа прогестагена в составе препарата9. Сочетание дидрогестерона с эстрадиолом способствует снижению концентрации липопротеина А и гомоцистеина10,11, что очень важно для защиты сердечнососудистой системы*. Возрастное снижение уровня половых гормонов ассоциировано с резким увеличением среднепопуляционного риска сахарного диабета и инсулинорезистентности, однако на фоне применения эстрадиола в сочетании с дидрогестероном чувствительность к инсулину восстанавливается12. Основной метаболит дидрогестерона заметно усиливает синтез оксида азота (NO) эндотелиоцитами13, что играет немаловажную роль в сохранении гомеостаза: •• способствует вазодилатации; •• тормозит пролиферацию гладкомышечных клеток; •• противодействует адгезии тромбоцитов, моноцитов, лимфоцитов к эндотелию; •• оказывает антиоксидантный эффект, тем самым оберегая сосуды от атеросклеротического поражения. Помимо нарушений менструального цикла, проф. А. Шиндлер обозначил ещё две клинические проблемы, где накоплена большая доказательная база по применению дидрогестерона. Первая из них — эндометриоз, который в современном мире выявляют у 7–10% женщин. Эндометриоз зачастую сопровождается болевым синдромом, дисме- нореей и может грозить бесплодием. В таких случаях зарекомендовала себя достойным образом схема приёма дидрогестерона дважды в сутки по 10 мг с 5-го по 25-й день цикла: по данным одного из последних кокрановских обзоров, улучшение состояния пациенток наступало при курсовом приёме препарата в течение трёх менструальных циклов и более14,15. [ «Пероральные прогестагены, такие как дидрогестерон, — эффективные препараты для лечения женщин с аномальными маточными кровотечениями. Эти средства также подходят для терапии пациенток с тромбофилией, например при мутации фактора V (фактора Лейдена)». Американская коллегия акушеровгинекологов (ACOG), 2000 ] Вторая проблема — бесплодие. В настоящее время в условиях депопуляции активно развиваются вспомогательные репродуктивные технологии, использование которых требует поддержки лютеиновой фазы. Поэтому при «длинных схемах» стимуляции в программах ЭКО обоснованно применять эстрогены и аналоги прогестерона (дидрогестерон) после переноса эмбрионов16,17,18. По данным рандомизированного исследования, включившего 1173 пациентки, частота беременности оказалась достоверно выше при использовании дидрогестерона (30 мкг * SP: Высокое содержание гомоцистеина связано с повреждением эндотелия сосудов, повышенной агрегацией тромбоцитов и ускоренным атерогенезом. Липопротеин А увеличивает атерогенез; его высокий уровень сопряжён со значительным риском сердечно-сосудистых катастроф. StatusPraesens / 4 [ Средства для заместительной гормонотерапии, содержащие дидрогестерон, — одни из немногих, которые не только не оказывают негативного воздействия на обмен веществ, но и обладают лечебным эффектом при наличии у женщины метаболического синдрома. ] в сутки, per os), чем микронизированного прогестерона (600 мг/сут, интравагинально) или плацебо19. Согласно данным другого проспективного рандомизированного исследования, охватившего 1373 женщины с бесплодием, решившиеся на ЭКО, дидрогестерон для перорального приёма по эффективности оказался сравним с гелевой формой прогестерона и микронизированным прогестероном в капсулах20. Итак, дидрогестерон широко применяют во всех областях акушерства, гинекологии и репродуктивной медицины у пациенток в широком возрастном диапазоне при всех клинических состояниях, связанных с относительной или абсолютной недостаточностью эндогенного прогестерона. По молекулярной структуре и фармакологическому действию дидрогестерон сходен с эндогенным прогестероном, но оказывает клинический эффект в намного меньших дозах. Кроме того, он имеет высокий профиль безопасности — не обладает токсическим или мутагенным потенциалом, не оказывает влияния на метаболизм углеводов и жиров и на гемостаз. Таким образом, дидрогестерон можно рекомендовать при следующих клинических состояниях: •• аномальные маточные кровотечения; •• предменструальный синдром; •• доброкачественные пролиферативные заболевания (молочной железы, эндометрия; эндометриоз, миома матки); •• угрожающий аборт и привычное невынашивание; •• необходимость поддержки лютеиновой фазы; •• профилактика побочных эффектов заместительной гормональной терапии эстрогенами после менопаузы. В гинекологической практике дидрогестерон может быть назначен по одной из следующих терапевтических схем: •• 1 раз в сутки по 10 мг с 14-го по 25-й день цикла для терапии бесплодия, обусловленного лютеиновой недостаточностью; •• 2 раза в сутки по 10 мг с 11-го по 25-й день цикла при нерегулярных менструациях; •• 2–3 раза в сутки по 10 мг с 5-го по 25-й день цикла для лечения дисменореи и эндометриоза. Дидрогестерон в лечении и профилактике угрожающего и привычного невынашивания беременности Второе выступление проф. А. Шиндлера, состоявшееся 5 апреля в рамках тематического заседания «Невынашивание беременности ранних сроков: на все ли вопросы найдены ответы?», было не менее всеобъемлющим и значимым как для 5 / StatusPraesens практикующих акушеров-гинекологов, так и для организаторов здравоохранения. Докладчик осветил успехи в этиотропном лечении угрожающего выкидыша и привычного невынашивания беременности, обозначил грани проблемы, подчеркнув, что, даже если врачу удаётся провести женщину с угрозой выкидыша (или с привычным невынашиванием) через I триместр, в дальнейшем беременность скорее всего всё равно будет протекать с высоким перинатальным риском. В связи с этим задача врача, столкнувшегося с вероятностью прерывания гестации, непроста: лечение пациентки, пролонгирование беременности, а также профилактика возможных осложнений во II и III триместрах. Арсенал средств, применяемых для профилактики угрожающего аборта и привычного невынашивания, ограничен в связи с высокой восприимчивостью плода в ранние сроки беременности к воздействию неблагоприятных факторов, в том числе ксенобиотиков. С этой точки зрения прогестагены занимают особое положение, поскольку находятся в биохимическом родстве с эндогенным «гормоном беременности» — прогестероном. Среди аналогов прогестерона с целью сохранения беременности применяют в том числе дидрогестерон («Дюфастон®»). Его главное достоинство — селективность, которая, с одной стороны, обеспечивает высокое сродство к рецепторам прогестерона и позволяет снизить дозировку, а с другой стороны, избавляет препарат от характерной для прогестерона способности связываться с рецепторами других стероидных гормонов. Эти свойства Влияние стресса беременной на эндокринный гомеостаз * * Различия достоверны (p<0,01) StatusPraesens / 6 * препарата позволяют исключить нарушения эндокринного баланса у пациенток с нормальной функцией яичников. Для синтеза дидрогестерона используют растительное сырьё (дикий ямс, соя); из него выделяют диосгенин — исходное вещество для синтеза прогестерона, из которого, в свою очередь, путём обработки ультрафиолетовым светом получают дидрогестерон (ретроизомер молекулы прогестерона). Безусловно, возраст женщины играет определённую роль в риске выкидыша, и значение этого фактора во многих странах мира с годами лишь возрастает: средний возраст первородящих неуклонно увеличивается. Риск самопроизвольного аборта у женщин в 20–24 года составляет 8,9%, а после 45 лет — уже от 75 до 80%21,22. Избыточная либо недостаточная масса тела женщины также неблагоприятно сказывается на вероятности вынашивания. Для России актуальна ещё одна особенность, напрямую связанная с проблемой угрожающего выкидыша, — высокий процент индуцированных абортов. По данным статистики, в России в среднем на одну женщину от 18 до 49 лет приходится 2,68 беременностей в течение жизни, в том числе 1,57 рождений и 1,32 прерванных беременностей, т.е. только 51% беременностей заканчивается рождением ребёнка; к 30 годам половина женщин имеют хотя бы один аборт в анамнезе23*. Особенно неблагоприятно сказывается на дальнейшей репродуктивной функции хирургический аборт, который для россиянок остаётся единственным способом прерывания беременности, гарантированным ОМС. Негативную роль в развитии самопроизвольного аборта может играть стресс. Метаанализ эффективности дидрогестерона при угрозе невынашивания Прогестагены/ дидрогестерон Он не только блокирует синтез прогестерона, но и нарушает эндокринноиммунное равновесие, формирующееся в первые недели гестации: лимфоциты начинают вырабатывать больше Th1цитокинов (ИФН-γ и ФНО-α), чем Th2 (ИЛ-4 и ИЛ-6), тогда как успешное течение беременности требует доминирования цитокинов Th2-типа24,25,26. Цитокины, вырабатываемые лимфоцитами Th1, запускают активацию клеток-киллеров и «сосудистую аутоампутацию» в плаценте — повышается концентрация фибриногеноподобных белков, происходят внутрисосудистая коагуляция и тромбоз, что приводит к васкулиту и нарушению кровоснабжения эмбриона. В случаях, когда уровень * SP: эти статистические данные учитывают не только индуцированные аборты, но и случаи невынашивания беременности — спонтанные выкидыши. 7 / StatusPraesens [ С 8-й по 12-ю неделю гестации проходит критический период лютеоплацентарной передачи, и если процессы увядания жёлтого тела и созревания прогестеронсинтезирующей функции плаценты не будут адекватно скоординированы, возникает дефицит прогестерона. ] прогестерона у беременной значительно снижен, назначение дидрогестерона достоверно сокращает вероятность выкидыша27. Также весьма вероятно, что именно коагуляционный дисбаланс, вызванный дефицитом прогестерона в ранние сроки беременности, лежит в основе преэклампсии. Эффект прогестагенов в лечении невынашивания беременности опосредован прогестерониндуцируемым блокирующим фактором (ПИБФ). Именно он оказывает на беременность протективное действие, стимулируя формирование цитокинового профиля Тh2-типа28. Дидрогестерон активно воздействует на прогестероновые рецепторы, усиливая синтез ПИБФ. В исследованиях было показано, как именно этот препарат модулирует продукцию цитокинов в лимфоцитах женщин с привычным невынашиванием, обеспечивая успешное протекание беременности: •• ингибирует продукцию Th1-цитокинов ИФН-γ и ФНО-α лимфоцитами; •• повышает продукцию Th 2-цитокинов ИЛ-4 и ИЛ-626. При беременности существует два источника прогестерона: жёлтое тело и плацента. С 8-й по 12-ю неделю гестации проходит критический период лютеоплацентарной передачи, и если процессы увядания жёлтого тела и созревания прогестеронсинтезирующей функции плаценты не будут адекватно скоординированы, возникает дефицит прогестерона — классическое показание к применению прогестагенов. Такие эпизоды происходят у женщин с привычным невынашиванием — StatusPraesens / 8 у них содержание прогестерона в плазме в 2 раза меньше, чем у здоровых (различие концентраций в эндометрии — почти в 200 раз!); также есть дефицит рецепторов к эстрогену и прогестерону в эндометрии. При этом по концентрации эстрадиола отличий не выявлено29. В довершение картины у женщин с повторными самопроизвольными абортами в анамнезе отношение Тh1/Тh2цитокинов смещено в неблагоприятную для беременности сторону — преобладают ИФН-γ и ФНО-α26. Таким пациенткам следует назначать дидрогестерон, не дожидаясь начала кровотечения — это выводы из результатов множества исследований27,30,31. На фоне приёма дидрогестерона у плаценты есть шанс «набрать силу», нормализовать гормональный баланс и сократительную активность миометрия, вследствие чего беременность продолжится и завершится благополучно. Проф. А. Шиндлер представил данные ряда рандомизированных проспективных контролируемых исследований, подтвердивших, что при угрозе прерывания беременности терапия дидрогестероном снижает частоту невынашивания, причём различия с группами плацебоконтроля статистически достоверны. Он подчеркнул, что перед назначением гестагенов показан ультразвуковой контроль: необходимо убедиться, что беременность прогрессирует и плод жив. В этой ситуации показана высокая начальная доза дидрогестерона (до 40 мг). Согласно данным многих исследований, при таком назначении шансы на благополучное продолжение беременности значительно повышаются27,32,33,34. (рецепторов достаточно) Иммунные аспекты эффективности прогестагенов Цитокины Th2-типа ДИДРОГЕСТЕРОН (в 5 раз активнее эндогенного прогестерона) Цитокины Th1-типа Цитокины Th2-типа 9 / StatusPraesens Передача прогестеронсинтезирующей функции от жёлтого тела плаценте Докладчик процитировал результаты изучения плодового кровотока, впервые обнародованные совсем недавно на 15-м Всемирном конгрессе по гинекологической эндокринологии (7–10 марта 2012 года, Флоренция). В рандомизированном контролируемом исследовании было сопоставлено влияние дидрогестерона и микронизированного прогестерона на субэндометриальный кровоток при идиопатическом самопроизвольном привычном невынашивании. По нескольким допплерометрическим параметрам (индекс резистентности, пульсационный индекс, максимальная систолическая активность и др.), рассчитанным на 6–7-й неделях беременности, влияние дидрогестерона оказалось достоверно эффективнее, нежели в группе прогестерона. Частота сохранения беременности составила 40% в группе дидрогестерона и 28% в группе микронизированного прогестерона35. Иммунологические аспекты привычной потери плода Свой доклад проф. Алина Викторовна Соловьёва (Москва) начала с актуальных данных статистики. У 2,9% родившихся детей имеются уродства, обусловленные хромосомными аномалиями, эта же причина наиболее часто приводит к потере беременности в ранние сроки (50– 80% всех самопроизвольных абортов в I триместре)36. К сожалению, принятая в наши дни практика предусматривает выскабливание стенок матки во всех случаях госпитализации женщины с выкидышем без исследования причин произошедшего. А ведь во многих стационарах врачи вполне владеют ультразвуковой диагностикой настолько, чтобы уже при поступлении пациентки быстро и точно выяснить, совершился ли выкидыш полностью. И при задержке плодного яйца в полости матки на фоне аборта в ходу показаны антигестагены и мизопростол, а вовсе не кюретаж. Конечно, оправдан и следующий шаг: каждую пациентку StatusPraesens / 10 с повторным выкидышем должен консультировать генетик; если в анамнезе семейной пары есть две потери плода или более, показано преконцепционное исследование кариотипа супругов. Для выявления непосредственных причин гибели плода необходимо провести диагностический поиск по выявлению ауто- и аллоиммунных нарушений у матери. Среди аутоиммунных факторов наиболее значимо наличие антифосфолипидных антител (АФА) — до 40% случаев привычного невынашивания37 (27–42% по данным А.П. Милованова и соавт., 200538). Другие «виновники»: антинуклеарные, антитиреоидные и антиэндотелиальные антитела, а также аномальная активность натуральных киллеров, изменение соотношения Th1- и Th2-цитокинов, антиотцовские цитотоксические антитела, антиидиотипические антитела, аномальная экспрессия HLA-G (антиген гистосовместимости, человеческий лейкоцитарный антиген G)37. Фосфолипидные молекулы — основной компонент всех без исключения клеточных мембран. В норме анионные фосфолипиды расположены во внутренней части липидного бислоя плазматической мембраны, но при ремоделировании трофобласта во время беременности они могут оказываться на внешней поверхности, где в ассоциации с особыми гликопротеинами (β2-гликопротеины-I) ошибочно трактуются иммунной системой как антигены. Это запускает синтез антифосфолипидных антител. Классическим проявлением антифосфолипидного синдрома становятся не только тромбозы и тромбоцитопении, но и повторные потери плода39. Антифосфолипидные антитела могут вырабатываться к следующим веществам: •• кардиолипину (АКЛА); ••β2-гликопротеину-I; [ Cпецифическая предгравидарная подготовка женщинам с антифосфолипидным синдромом требуется крайне редко, поскольку нарушения, приводящие к невынашиванию, запускаются лишь с началом беременности. ] •• протромбину; •• аннексину; •• фосфатидилэтаноламину; •• фосфатидилинозитолу40; •• факторам щитовидной железы (что влияет на кровообращение в плаценте и на выживаемость плода) к тиреоглобулину и тиреопероксидазе41. Плацента — иммунный барьер для возможных реакций материнского иммунитета во время беременности. Тем не менее трофобласт экспрессирует на поверхности антигены основного комплекса гистосовместимости. Во время беременности иммунная система матери распознаёт отцовские антигены лейкоцитов и запускает формирование не только антиотцовских цитотоксических (APCA) и антиидиотипических антител (Ab2), но и антител, блокирующих смешанные реакции лимфоцитов (MLR-Bf). Последние укутывают трофобласт и защищают его от цитотоксического материнского иммунного ответа. Дефицит антител MLR-Bf во время беременности может привести к потере плода42. Существует методика иммуномодуляции матери переливанием отцовских лимфоцитов до зачатия42,43. Результаты рандомизированных исследований демонстрируют благополучное завершение беременности у 67% лечившихся таким образом женщин с повторными потерями плода в анамнезе 11 / StatusPraesens в сравнении с 36% женщинами контрольной группы44. Тем не менее в связи с недостаточностью данных для постановки корректного морфологического диагноза при выкидыше диагноз антифосфолипидного синдрома слишком часто оказывается «крайним» — на его счёт записывают все неясные случаи, в том числе связанные с обычной недообследованностью женщины. В 2006 году были приняты обновлённые (сиднейские) Международные критерии диагностики антифосфолипидного синдрома. Этот диагноз можно выставлять на основании чётких клинических и лабораторных признаков. В лабораторные критерии включено выявление антител к кардиолипину (классов IgG и IgM), волчаночного антикоагулянта, антител к β2-гликопротеину-I. Рассматривая терапевтическую тактику, докладчик акцентировала внимание на том, что при антифосфолипидном синдроме целесообразно назначать низкомолекулярные гепарины45, что обусловлено их структурным сходством с β2-гликопротеином-I. Применение гепаринов в очень низких дозах позвоStatusPraesens / 12 ляет патологическим антителам соединиться с «фальшивыми антигенами» гепарина — это даёт женщине шанс выносить беременность46,47,48. Результаты клинических исследований подтверждают целесообразность использования низкомолекулярного гепарина — антитромботический эффект не требует непрерывного мониторинга гемостазиограммы, и кроме того, препараты данной группы не проникают через плацентарный барьер49. Низкомолекуляные гепарины нарушают связывание антифосфолипидных антител с клетками эндотелия и поддерживают нормальную инвазию трофобласта50. Для снижения риска спонтанных абортов при антифосфолипидном синдроме применяют также микродозы ацетилсалициловой кислоты, оказывающие иммуномодулирующий эффект (стимуляция выработки ИЛ-3)47,51,52. Для успешного лечения ряда заболеваний (синдром гемолиза, повышение активности печёночных ферментов, низкое количество тромбоцитов [HELLP], тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, криоглобу- линемия), в том числе антифосфолипидного синдрома при беременности, можно применять плазмаферез, физически удаляющий антитела и их конечные продукты. Однако этот метод дорог, неудобен и может привести к ряду негативных последствий, таких как нарушения гемостаза и иммунного реагирования. Последующее лечение требует введения иммуноглобулинов, которые останавливают повторную выработку антител53, либо ультрафиолетового облучения крови54. Так исторически сложилось, что для лечения беременных с антифосфолипидными антителами применяют глюкокортикоиды (преднизолон), хотя эту практику следует признать порочной — подобные назначения неблагоприятно сказываются на состоянии матери (усугубляют артериальную гипертензию, гестационный диабет) и плода (повышают риск преждевременных родов). Глюкокортикоиды обладают свойством проникать через плацентарный барьер, угнетают эндокринную систему плода, что увеличивает частоту преждевременных родов плодами с макросомией и инсулинорезистентностью. Прогестагены наиболее часто применяют для предупреждения повторных выкидышей и преждевременных родов, а также в лютеиновой фазе программы ЭКО. Дидрогестерон, например, способствует восстановлению иммунной толерантности, стимулирует выработку лимфоцитами прогестерон-индуцированного блокирующего фактора (ПИБФ)55, который в свою очередь: •• влияет на баланс цитокинов, в результате чего продукция цитокинов Th1 снижается, а цитокинов Th2 — повышается; •• иммобилизует натуральные клетки-киллеры и обеспечивает нормальный исход беременности56*. Такое благоприятное действие повышает вероятность вынашивания беременности. Подтверждены высокое сродство дидрогестерона («Дюфастона») к прогестероновым рецепторам, а также достоверная эффективность препарата при длительном приёме для обеспечения физиологической имплантации и своевременного родоразрешения57,58. При этом дидрогестерон не проникает через плацентарный барьер, в связи с чем не оказывает какого-либо неблагоприятного влияния на плод, не обладает анаболическими эффектами, способствует сохранению положительного влияния эстрогенов на липидный профиль крови, не изменяет углеводный обмен и артериальное давление. В контексте повышения среднего возраста беременных, что характерно для наших дней, особенно ценным оказывается отсутствие влияния дидрогестерона на гемостаз57. Для женщин (особенно старшего репродуктивного возраста) очень важно, что дидрогестерон не повышает риска тромботических осложнений. В завершение доклада проф. А.В. Соловьёва отметила, что специфическая предгравидарная подготовка женщинам с антифосфолипидным синдромом требуется крайне редко, поскольку нарушения, приводящие к невынашиванию, запускаются лишь с началом беременности. По показаниям применяют низкомолекулярные гепарины и микродозы ацетилсалициловой кислоты. Также за 3 мес до предполагаемой беременности показаны эффективные и безопасные иммуномодуляторы — прогестины (дидрогестерон). И если беременность наступила на фоне данной терапии, следует продолжить приём препарата как минимум до 12 нед. * См. статью «Привычное невынашивание и хронический эндометрит», журнал StatusPraesens #2[5], с. 30. 13 / StatusPraesens ПЕРЕСМОТРЕННЫЕ В 2006 ГОДУ (АВСТРАЛИЙСКИЕ, СИДНЕЙСКИЕ) КРИТЕРИИ АНТИФОСФОЛИПИДНОГО СИНДРОМА Для обеспечения высокой чувствительности и специфичности антифосфолипидный синдром диагностируют, если у больного подтверждаются один клинический и один лабораторный критерии заболевания. Клинические критерии 1. Сосудистый тромбоз. Один или несколько эпизодов артериального, венозного тромбоза или тромбоза мелких сосудов в любой ткани или органе. Тромбоз должен быть подтверждён КТ/МРТ, допплеровским исследованием или морфологически. При морфологическом исследовании тромбоз не должен сочетаться с воспалительными изменениями стенки сосуда. 2. Невынашивание беременности: a — одна или более смертей плода в срок 10 нед и более, подтверждённых нормальной морфологией плода при ультразвуковом исследовании или морфологически, либо b — одни или более преждевременных родов морфологически нормального новорождённого после 34 нед гестации в результате тяжёлой преэклампсии, эклампсии или плацентарной недостаточности, либо c — три или более необъяснимых спонтанных абортов до 10 нед при исключении анатомических, гормональных и генетических причин невынашивания. Лабораторные критерии 1. Волчаночный антикоагулянт. Положительный результат лабораторного теста на волчаночный коагулянт дважды или большее число раз с промежутком между исследованиями не менее 12 нед (комплекс скринингового обследования, подтверждающего и корректирующего коагулологических тестов в соответствии с требованиями Международного общества изучения тромбозов и гемостаза). 2. Антикардиолипиновые антитела. Обнаружение антикардиолипиновых антител классов IgG и/или IgM в сыворотке или плазме в среднем или высоком титре (>40 GPL или MPL, или более 99-го перцентиля здоровой популяции), повторно обнаруженных через не менее чем 12 нед, выявленных с помощью стандартизованной тест-системы ИФА. 3. Антитела к β2-гликопротеину. Лабораторное обнаружение этих антител классов IgG и/или IgM в сыворотке или плазме крови в титре более 99-го перцентиля здоровой популяции, выявленных с помощью стандартизованной тестсистемы ИФА. StatusPraesens / 14 Примечания экспертов 1. Необходимо избегать диагноза «антифосфолипидный синдром», если положительные лабораторные результаты и клинические проявления разделяют менее 12 нед или более 5 лет. 2. Присутствующие врождённые или приобретённые факторы риска тромбоза не являются поводом для исключения антифосфолипидного синдрома у больного. Однако рекомендуется выделять отдельные группы пациентов в зависимости от отсутствия или наличия дополнительных факторов риска тромбоза. Такими факторами риска могут быть возраст (старше 55 у мужчин, старше 65 у женщин), наличие любых установленных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний (гипертензии, диабета, повышенного холестерина ЛНП или низкого холестерина ЛВП, курения, наследственности, указывающей на раннее начало сердечно-сосудистых заболеваний в семье), индекс массы тела более 30 кг/м2, микроальбуминурия, снижение скорости клубочковой фильтрации, врождённые тромбофилии, приём пероральных контрацептивов, нефритический синдром, опухоль, иммобилизация и хирургические операции в недавнем прошлом. 3. Эпизод тромбоза в прошлом может рассматриваться как положительный критерий, если он был объективно подтверждён клинически. 4. Тромбоз поверхностных вен не включён в клинические критерии. 5. Общепринятые признаки плацентарной недостаточности включают: • отсутствие признаков жизнедеятельности плода; • прогностически неблагоприятные формы кривой допплерограммы сосудов, указывающей на признаки гипоксемии плода; • олигогидрамнион с индексом амниотической жидкости менее 5 см; • постнатальный вес плода менее 10-го перцентиля срока гестации. 6. Эксперты рекомендуют разделять больных антифосфолипидным синдромом на следующие категории: 1 — присутствует более одного лабораторного критерия в любой комбинации; 2а — изолированный волчаночный антикоагулянт; 2b — только антитела к кардиолипину; 2c — только антитела к β2-гликопротеину. 15 / StatusPraesens Парадоксы привычного невынашивания беременности Проф. Виктор Евсеевич Радзинский (Москва) завладел вниманием аудитории, как всегда, с первых же слов. По данным официальной статистики, в структуре материнской смертности аборты (как артифициальные, так и спонтанные) занимают лишь 8,1% (Минздравсоцразвития, 2009). Однако в этой схеме не отражено, что прерывание беременности напрямую взаимосвязано с такими отдельно выделенными причинами, как эмболия, осложнения анестезии, инфекционные осложнения и экстрагенитальные заболевания. Если суммировать их все — получится значительное число женщин, гибнущих так или иначе по причине абортов. Именно погибшие в срок до 22 нед гестации составляют значительную часть материнской смертности — до 35%, в том числе за счёт внематочной беременности и абортов. Конечно, значение самопроизвольных абортов в этой структуре также велико. Что же касается собственно невынашивания, то важно помнить о разнице в причинах спонтанных и привычных выкидышей: спонтанные случаи чаще всего обусловлены генетическими аномалиями у плода или дефектами имплантации, а привычное невынашивание обычно связано с хроническим эндометритом и дефицитом прогестерона. Понятно, что эти различные клинические ситуации требуют дифференциальной диагностики и разного лечения. К сожалению, предгравидарная подготовка, зачастую чрезмерно усердная, почему-то находится в приоритете, тогда как реабилитацию после неразвивающейся беременности, позднего выкидыша, внематочной беременности получают лишь 4% женщин. При этом недостаточность плацентарного ложа, наблюдаемая у 64% пациенток с привычным невынашиванием, вполне поддаётся профилактике — но её попросту не проводят. В течение 6 лет на нескольких российских клинических базах проходило масштабное исследование. Пациенток (n=2500) со спонтанной угрозой прерывания беременности вели консервативно: полупостельный режим, регуляция стула и физиотерапия — эндоназальный электрофорез, электросон (цит.: «...потрясающая методика, даже если не включать аппарат в розетку!»). Из исследования были исключены 15% женщин, начавших принимать прогестины амбулаторно. О чудо: удалось сохранить 93% беременностей, что превышает даже общемировой результат — 86%! Объяснение очень простое: российские врачи злоупотребляют диагнозом «угроза невынашивания». Привычка госпитализировать по поводу малейшей боли в животе всегда удивляет наших зарубежных коллег. Именно гипердиагностика угрозы невынашивания позволила получить столь «выдающиеся» результаты. Можно понять и врачей женских консультаций, ведь они «отвечают за всё», в том числе за плохой исход болезней, не имеющих эффективного лечения (например, истинной угрозы [ Гистологическое исследование соскобов из полости матки после хирургического аборта у каждой четвёртой женщины выявляет хронический эндометрит. ] StatusPraesens / 16 невынашивания). Поэтому так высока частота госпитализаций «на всякий случай». Проф. В.Е. Радзинский упомянул и другие парадоксы, типичные для современной российской медицины, — среди них полипрагмазия, в том числе бесплатное предоставление беременным лекарственных средств с недоказанной эффективностью и безопасностью. Минздравсоцразвития предписывает созывать консилиум с участием клинического фармаколога в тех случаях, когда планируется назначение более пяти лекарственных препаратов одному пациенту59! К сожалению, врачи слишком часто игнорируют этот приказ, и если, по данным 2010 года, в Кемеровской области беременная получала в среднем 13 препаратов (с разбросом от одного до 30*), то Москва недалеко ушла от этих показателей — в среднем 12 препаратов, большинство которых назначают без достаточных на то оснований. Конечно, во многом здесь виноваты госгарантии, согласно которым беременным предоставляют бесплатные фармацевтические средства, однако ещё один парадокс: ни одно из них не имеет доказательной базы! Нельзя забывать о катастрофическом доминировании хирургического аборта как единственного бесплатного метода регулирования рождаемости в системе ОМС, а также о практике опорожнения матки по медицинским показаниям хирургическим, а не медикаментозным методом. Ведь основная причина невынашивания — хронический эндометрит, а он напрямую связан с хирургическим вмешательством. Гистологическое исследование соскобов из полости матки после хирургического аборта у каждой четвёртой женщины выявляет хронический эндометрит60,61. Однако в этом контексте докладчик озвучил и хорошую новость: инструкция по медикаментозному прерыванию беременности теперь допускает применение одной таблетки мифепристона; таким образом, стоимость вмешательства снизилась почти втрое, процедура стала более доступной для российских женщин, делающих выбор в пользу безопасности, а не бесплатности. Более того, медикаментозный аборт стал дешевле хирургического. Значит, ЛПУ должны стремиться к удешевлению процедуры и минимизации последствий аборта. [ Реабилитацию после неразвивающейся беременности, позднего выкидыша и внематочной беременности получают лишь 4% женщин. ] В целом создаётся впечатление, что научному врачебному сообществу не интересно исследовать беременность на ранних сроках: из 91 акушерской диссертации, защищённой в 2009– 2010 годах, ранним срокам посвящено только восемь! Докладчик подчеркнул, что цивилизованным подходом в настоящее время считается отказ от лечения спорадического спонтанного выкидыша в I триместре, поскольку доказательная база по эффективности средств лекарственной и немедикаментозной терапии отсутствует. Часто попытки сохранить беременность обречены на неудачу, так как статистические данные указывают на чрезвычайно высокую частоту так называемого «генетического сбро- * См. статью «Современные особенности фармакотерапии беременных в России», журнал StatusPraesens, #2[5], с. 22. 17 / StatusPraesens са» — самопроизвольного прерывания беременности на ранних сроках в силу выраженных хромосомных аномалий эмбриона: •• 82% самопроизвольных абортов в срок до 8 нед; •• 72% — до 12 нед. При угрозе невынашивания беременности, к сожалению, очень часто используют методики и средства, эффективность которых не доказана: •• лимфоцитотерапию; •• постельный режим; •• препараты магния с витамином В6 («Магне B6» вообще не имеет показаний при беременности); •• папаверин в свечах; •• дротаверин. А применение отдельных препаратов даже вполне определённо небезопасно: ••β-адреномиметиков до 16 нед или постоянно; •• глюкокортикоидов без абсолютных показаний. Парадоксально, что нередко во врачебных показаниях значатся глюкокортикоиды — уже после наступления беременности, с целью купирования гиперандрогении. Это назначение не только не служит пользе, но даже вредит течению беременности, поскольку медикаментозное угнетение ДГЭА и 17-ОНП одновременно блокирует и рецепторы к прогестерону. Согласно консенсусу, достигнутому на конференции в Барселоне (2007), глюкокортикоиды следует назначать только беременным с подтверждённым эндокринологом диагнозом адреногени- тального синдрома для предотвращения вирилизации плода установленного женского пола. Рост числа дисбиотических и инфекционных заболеваний половых путей на ранних сроках беременности, безусловно, повышает риск невынашивания и преждевременных родов. Наиболее важными предпосылками докладчик назвал следующие: •• устойчивую тенденцию роста числа инфекций, передаваемых половым путём (с 1996 года «эпидемиологическое распространение»); •• аборт как метод регулирования рождаемости; •• рост хронических экстрагенитальных заболеваний, снижающих иммунорезистентность организма; •• рост гинекологических заболеваний воспалительной этиологии; •• нерациональное использование противомикробных препаратов; •• необоснованное лечение несуществующих заболеваний, в том числе отсутствующих в МКБ-10 гарднереллёза, микоплазмоза, уреаплазмоза (неправильная трактовка результатов лабораторных исследований, например качественной, а не количественной ПЦР); •• самолечение различными безрецептурными препаратами с антимикробным действием. Конечно, качественную ПЦР нельзя исключить из диагностического арсенала: она надёжно обнаруживает безусловные патогены — трепонемы, гонококки, хламидии и трихомонады. [ Эндогенный прогестерон подавляет опосредованную через Т-лимфоциты реакцию отторжения плода, и поэтому применение прогестагенов для сохранения беременности оправдано в первую очередь для блокировки интерлейкинового каскада, продуктивного воспаления, провоцирующего выкидыш. ] StatusPraesens / 18 Из Приложения №12 к приказу Минздравсоцразвития РФ №110 от 12 февраля 2007 года «О порядке назначения и выписывания лекарственных средств, изделий медицинского назначения и специализированных продуктов лечебного питания» «2.1.2. Согласование с заведующим отделением, а в экстренных случаях — с ответственным дежурным врачом или другим лицом, уполномоченным приказом главного врача лечебно-профилактического учреждения, а также с клиническим фармакологом необходимо в случаях: а) одномоментного назначения пяти и более лекарственных препаратов одному больному; б) назначения наркотических средств, психотропных веществ, иных лекарственных средств, подлежащих предметно-количественному учёту, анаболических гормонов; в) необходимости назначения лекарственных средств, не входящих в территориальный перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств, при нетипичном течении болезни, наличии осложнений основного заболевания и/или сочетанных заболеваний, при назначении опасных комбинаций лекарственных средств, а также при непереносимости лекарственных средств, входящих в территориальный перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств». Однако, к сожалению, эта методика не может заменить бактериологического анализа! По данным исследований, лишь у 12% женщин с привычным невынашиванием основной причиной является дефицит прогестерона, тогда как у 70% — хронический эндометрит62. В последние годы становится очевидным, что репродуктивные потери во многом предопределены не столько нехваткой прогестерона, сколько степенью и характером изменений иммунного статуса и нарушений эндометрия63,64,65. У клеток эндометрия, участвующих в воспалении, изменяется антигенная структура, и к ним вырабатываются антитела, обусловливая аутоиммунный компонент развившейся воспалительной реакции66. Эндогенный прогестерон — основной гормон, который подавляет опосредованную через Т-лимфоциты реакцию отторжения плода, и поэтому применение прогестагенов, по мнению до- кладчика, для сохранения беременности оправдано, но не с целью восполнения «мифического» дефицита этого гормона, а именно для блокировки интерлейкинового каскада, продуктивного воспаления, провоцирующего выкидыш67,68. Хотя, конечно, в тех случаях, когда эндогенная недостаточность прогестерона доказана лабораторно, в том числе после любого эпизода потери беременности, она должна восполняться препаратами прогестерона. Назначение прогестагенов (дидрогестерона) при угрозе невынашивания беременности позволяет предупредить нарушения инвазии трофобласта и активацию протромбиназы, а следовательно, избежать развития тромбозов, инфарктов трофобласта и его отслойки — частой причины самопроизвольного прерывания беременности в I триместре. Для врача главное — соблюдать при назначении гестагенов и их аналогов требования РЛС РФ: 19 / StatusPraesens «Дюфастон® » назначается во время беременности перорально, а «Утрожестан» — только интравагинально. Сочетать их, назначать разные формы выпуска одновременно не следует. Начинать терапию дидрогестероном лучше всего на преконцепционном этапе беременности высокого риска. В 2008 году был опубликован систематический обзор Кокрановского сотрудничества, объединивший 2118 женщин и 15 клинических испытаний. Вывод был сделан однозначный: прогестагены достоверно эффективны в лечении привычного невынашивания69. Проведённые отечественные исследования, хотя и менее масштабные, подтверждают это заключение67,70. В арсенале акушера-гинеколога для терапии беременных не так много возможностей, и в тех случаях, когда лечение прогестагенами уже начато, после зачатия прекращать его не следует. На фоне коррекции биоценоза и других достоверно безопасных мероприятий (диета, приём токоферолов, фитотерапия, гипербарическая оксигенация) можно продолжать терапию весь I триместр. В завершение своего выступления проф. В.Е. Радзинский обрисовал перед слушателями перспективы, к которым следует стремиться всем практикующим акушерам-гинекологам: •• Отказ от необоснованных методов диагностики и лечения. •• Реабилитация после внематочной, неразвивающейся, невыношенной беременности (основной диагноз — персистирующий эндометрит)*. Планировать беременность можно только в полноценном эндометрии! •• Минимизация послеабортных последствий. Цивилизованный переход от аборта «опасного» к «безопасному», а от «безопасного» — к рациональной контрацепции. Безусловно, эндогенный прогестерон — важнейший гормон беременности, обеспечивающий успешную имплантацию эмбриона, контролирующий иммунные реакции матери в отношении плода, регулирующий маточные сокращения и компетентность шейки матки. Клиническая эффективность дидрогестерона («Дюфастон®») продемонстрирована для случаев абсолютной и относительной недостаточности прогестерона, препарат разрешён к применению во время гестации. Раннее начало заместительного лечения при дефиците эндогенного прогестерона позволяет предупредить поздние осложнения беременности (преждевременные роды, преэклампсия). По официально опубликованным данным, с 1977 по 2005 год в мире родились более 10 млн здоровых детей от матерей, принимавших «Дюфастон» во время беременности71. Так что проверку временем можно считать успешно пройденной. Теперь дело за малым, — опираясь на данные доказательной медицины, грамотно назначать нужное лечение. * Дискуссионные вопросы проблемы будут рассматриваться в журнале StatusPraesens и в пост-релизе конференции «Инфекции и инфекционный контроль в акушерстве и гинекологии». StatusPraesens / 20 Литература и источники Нарушения менструального цикла. Возможна ли терапия гестагенами от пубертата до менопаузы? 1. N icholson W.K., Ellison S.A., Grason H., Powe N.R. Patterns of ambulatory care use for gynecologic conditions: A national study // Am. J. Obstet. Gynecol. 2001. №184 (4). P. 523–530. 2. L ittle P., Everitt H., Williamson I., Warner G. et al. Observational study of patient-centeredness and «positive» approach on outcomes of general practice consultations // British. Medical. Journal. №323 (7318, 20.10.2001). P. 908–911. 3. G oodman A. Abnormal genital tract bleeding / A. Goodman // Clin. Cornerstone. 2000. №3 (1). P. 25. 4. S ipowicz I., Chomczyk I. The efficacy of dydrogesterone in the treatment of menstrual cycle disorders in girls // Ginekol. Pol. 1998. №69 (10). P. 767–770. 5. C homczyk I., Sipowicz M., Sipowicz I. Dydrogesterone in the regulation of cycle disturbances in adolescence // Ginekol. Pol. 1999. №70 (5). P. 343–347. 6. Z ahradnik H.P. Mechanism of action of dydrogesterone in dysmehorrhea. Prostaglandin levels in menstrual blood // Fortschr. Med. 1984. Vol. 19. №102 (15). P. 439–442. 7. Naib J.M. et al. Dydrogesterone in Treating with Menstrual Disorder // J. Post Med. Inst. Peshawar. 2003. №17. P. 189–193. 8. G risar J., Travica S., Metka M., Pietschmann P. Hormone replacement therapy with 17 beta-estradiol dydrogesterone: results of a 3-month open-label study // Wien Klin. Wochenschr. 1999. Vol. 23. №111 (24). P. 1035–1043. 9. S tevenson J.C., Rioux J.E., Komer L., Gelfand M. 1 and 2 mg 17 beta-estradiol combined with sequential dydrogesterone have similar effects on the serum lipid profile of postmenopausal women // Climacteric. 2005. №8 (4). P. 352–359. 10. Mijatovic V., Kenemans P., Netelenbos J.C. et al. Oral 17 beta-estradiol continuously combined with dydrogesterone lowers serum lipoprotein(a) concentrations in healthy postmenopausal women // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1997. №82 (11). P. 3543–3547. 11. Mijatovic V., Kenemans P., Netelenbos C. et al. Postmenopausal oral 17 beta-estradiol continuously combined with dydrogesterone reduces fasting serum homocysteine levels // Fertil. Steril. 1998. №69 (5). P. 876–882. 12. Godsland I.F., Crook D., Proudler A.J., Stevenson J.C. Hemostatic risk factors and insulin sensitivity, regional body fat distribution, and the metabolic syndrome // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005. №90 (1). P. 190–197. 13. Simoncini T., Mannella P., Pluchino N., Genazzani A.R. Comparative effects of dydrogesterone and medroxyprogesterone acetate in critical areas: the brain and the vessels // Gynecol. Endocrinol. 2007. №23. (Suppl. 1). P. 9–16. Review. 14. Brown J., Kives S., Akhtar M. Progestagens and antiprogestagens for pain associated with endometriosis // Cochrane Database Syst Rev. 2012. №14. P. 3. 15. Speroff L., Glass R.H., Kase N.G. Clinical gynecologic endocrinology and infertility. 6th ed. Baltimore: Lippincott Williams & Wilkins, 1999. P. 201–238, 499, 575–579. 16. Шестакова И.Г. Возможности заместительной гормонотерапии в гинекологической практике // Гинекология №1. 2010. Т. 12. 17. Русанова Н.Е., Исупова О.Г. Вспомогательные репродуктивные технологии — фактор повышения рождаемости и компонент инновационного развития. Инновационное развитие экономики России: ресурсное обеспечение: Вторая международная конференция; Москва, МГУ им. М.В. Ломоносова, экономический факультет (22–24 апреля 2009 г.). Сборник статей: Т. 3 / Под ред. В.П. Колесова и Л.А. Тутова. М.: Экономический факультет МГУ «ТЕИС», 2009. С. 732–741. 18. Daya S. Luteal support: progestogens for pregnancy protection // Maturitas. 2009. №65 (Suppl. 1). S. 29–34. 19. Patki A., Pawar V.C. Modulating fertility outcome in assisted reproductive technologies by the use of dydrogesterone // Gynecol. Endocrinol. 2007. №23 (Suppl. 1). P. 68–72. 20. Ganesh A., Chakravorty N., Mukherjee R., Goswami S. et al. Comparison of oral dydrogestrone with progesterone gel and micronized progesterone for luteal support in 1,373 women undergoing in vitro fertilization: a randomized clinical study // Fertil. Steril. 2011. №95 (6). P. 1961–1965. Дидрогестерон в лечении и профилактике угрожающего и привычного невынашивания беременности 21. Nybo A.A., Wohlfahrt J., Christens P., Olsen J., Melbye M. // Is maternal age an independent risk factor for fetal loss? West. J. Med. 2000. №173 (5). P. 331. 22. Руководство по амбулаторно-поликлинической помощи в акушерстве и гинекологии / Под ред. В.И. Кулакова, В.Н. Прилепской, В.Е. Радзинского. М.: ГЭОТАР–Медиа, 2007. 23. Денисов Б.П. Аборты в России (по материалам выборочного обследования) // Журнал «Доказательная медицина и клиническая эпидемиология». М.: Ньюдиамед, 2009. Вып. 2. 24. Blackmore E.R., Moynihan J.A., Rubinow D.R., Pressman E.K., Gilchrist M., O'Connor T.G. Psychiatric symptoms and proinflammatory cytokines in pregnancy // Psychosom. Med. 2011. №73 (8). P. 656–663. (Epub. 2011. Sep. 23.) 25. Perricone C., de Carolis C., Perricone R. Pregnancy and autoimmunity: a common problem // Best Pract. Res. Clin. Rheumatol. 2012. №26 (1). P. 47–60. 26. Raghupathy R., Al Mutawa E., Makhseed M., Azizieh F., Szekeres-Bartho J. Modulation of cytokine production by dydrogesterone in lymphocytes from women with recurrent miscarriage // BJOG. 2005. №112 (8). P. 1096–1101. 27. El-Zibdeh M.Y., Yousef L.T. Dydrogesterone support in threatened miscarriage // Maturitas. 2009. №65 (Suppl 1). S.43–46. 28. Arck P., Hansen P.J., Mulac Jericevic B., Piccinni M.P., Szekeres-Bartho J. Progesterone during pregnancy: endocrine-immune cross talk in mammalian species and the role of stress // Am. J. Reprod. Immunol. 2007. №58 (3). P. 268–279. 29. Salazar E.L., Calzada L. The role of progesterone in endometrial estradiol- and progesterone-receptor synthesis in women with menstrual disorders and habitual abortion // Gynecol. Endocrinol. 2007. №23 (4). P. 222–225. 21 / StatusPraesens 30. El-Zibdeh M.Y. Dydrogesterone in the reduction of recurrent spontaneous abortion // J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. 2005. №97 (5). P. 431–434. (Epub. 2005. 25.) versus intravenous immunoglobulin in the treatment of recurrent fetal loss associated with antiphospholipid antibodies // Arthritis Rheum. 2003. №48. P. 728–731. 31. Haas D.M., Ramsey P.S. Progestogen for preventing miscarriage // Cochrane Database Syst. Rev. 2008. №16 (2). (CD003511.) 47. Danza A., Ruiz-Irastorza G., Khamashta M. Antiphospohlipid syndrome in obstetrics // Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. 2012. №26 (1). P. 65–76. (Epub. 2011. 11.) 32. Palagiano A., Bulletti C., Pace M.C., DE Ziegler D., Cicinelli E., Izzo A. Effects of vaginal progesterone on pain and uterine contractility in patients with threatened abortion before twelve weeks of pregnancy // Ann. N.Y. Acad. Sci. 2004. №1034. P. 200–210. 33. Omar M.H., Mashita M.K., Lim P.S., Jamil M.A. Dydrogesterone in threatened abortion: pregnancy outcome // J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. 2005. №97. P. 421–425. 34. Pandian Ramachandhiran R.M.U., Adeeb N., Parampalam S.D., Kathirkamanathan B., Ahmad Y., Thirunamam A.E. Dydrogesterone in threatened miscarriage: a Malaysian experience // Maturitas, 2009. 35. Thangaraju Shyam (IN) Randomized controlled study comparing the effectiveness of dydrogesterone and micronized progesterone in improving the sub-endometrial blood flow in idiopathic recurrent spontaneous miscarriage. Materials of the 15 th World Congress Gynecol. Endocrinol. Florence, 2012. Иммунологические аспекты привычной потери плода 36. Simpson J.L. Causes of fetal wastage // Clin. Obstet. Gynecol. 2007. №50 (1). P. 10–30. 37. Shetty S., Ghosh K. Anti-phospholipid antibodies and other immunological causes of recurrent foetal loss-a review of literature of various therapeutic protocols // Am. J. Reprod. Immunol. 2009. №62 (1). P. 9–24. 38. Милованов А.П., Долженко Т.А., Давтян Т.А. Морфологическая диагностика и патогенез неразвивающейся беременности при антифосфолипидном синдроме // Архив патологии. 2005. Т. 67. №1. С. 9–13. 39. Pierangeli S.S., Chen P.P., Raschi E. et al. Antiphospholipid antibodies and the antiphospholipid syndrome: pathogenic mechanisms // Semin. Thromb. Hemost. 2008. №34 (3). P. 236–250. Review. 40. Pierangeli S.S. et al. Antiphospholipid antibodies and the antiphospholipid syndrome: pathogenic mechanisms // Semin. Thromb. Hemost. 2008. 41. Oliver-Miñarro D. et al. Isolated type 5 antimitochondrial autoantibodies are associated with a history of thrombocytopenia and fetal loss // Fertil. Steril. 2007. №87. P. 17–18. 42. Pandey M.K., Rani R., Agrawal S. An update in recurrent spontaneous abortion // Arch. Gynecol. Obstet. 2005. №272 (2). P. 95–108. (Epub. 2005. 19.) 43. Fraccaroli L., Grasso E., Zeitler E. et al. Modulation of maternal LIF producers T cells by trophoblast and paternal antigens // Am. J. Reprod. Immunol. 2011. №65 (2). P. 133–145. (doi: 10.1111/j.1600-0897.2010.00890.x.) 44. Pandey M.K., Thakur S., Agrawal S. Lymphocyte immunotherapy and its probable mechanism in the maintenance of pregnancy in women with recurrent spontaneous abortion // Arch. Gynecol. Obstet. 2004. №269 (3). P. 161–172. 45. Clark C.A., Spitzer K.A., Laskin C.A., Crowther M.R., Ginsberg J.S. Heparin treatment in antiphospholipid syndrome with recurrent pregnancy loss // Obstet. Gynecol. 2010. №116 (4). P. 997–998. (author reply 998) 46. Triolo G., Ferrante A., Ciccia F. et al. Randomized study of subcutaneous low molecular weight heparin plus aspirin StatusPraesens / 22 48. de Jesus G.R., dos Santos F.C., Oliveira C.S., Mendes-Silva W., de Jesus N.R., Levy R.A. Management of obstetric antiphospholipid syndrome // Curr. Rheumatol. Rep. 2012. №14 (1). P. 79–86. 49. Noble L.S., Kutteh W.H., Lashey N., Franklin R.D., Herrada J. Antiphospholipid antibodies associated with recurrent pregnancy loss: prospective, multicenter, controlled pilot study comparing treatment with low-molecular-weight heparin versus unfractionated heparin // Fertil. Steril. 2005. №83. P. 684–690. 50. Empson M., Lassere M., Craig J.C., Scott J.R. Recurrent pregnancy loss with antiphospholipid antibody: a systematic review of therapeutic trials // Obstet. Gynecol. 2002. №99. P. 135–144. 51. Han C.S., Mulla M.J., Brosens J.J. et al. Aspirin and heparin effect on basal and antiphospholipid antibody modulation of trophoblast function // Obstet. Gynecol. 2011. №118 (5). P. 1021–1028. 52. Hoppe B., Burmester G.R., Dörner T. Heparin or aspirin or both in the treatment of recurrent abortions in women with antiphospholipid antibody (syndrome) // Curr. Opin. Rheumatol. 2011. №23 (3). P. 299–304. 53. Appenzeller S., Souza F.H., Wagner Silva de Souza A., Shoenfeld Y., de Carvalho J.F. HELLP syndrome and its relationship with antiphospholipid syndrome and antiphospholipid antibodies // Semin. Arthritis Rheum. 2011. №41 (3). P. 517–523. 54. Akhmed-zadeh V.A. Antiphospholipid syndrome correction in pregnant and parturient women by the combined methods therapy // Georgian. Med. News. 2008. №164. P. 27–33. 55. Schindler A.E. Progestational effects of dydrogesterone in vitro, in vivo and on the human endometrium // Maturitas. 2009. №65. (Suppl. 1). S3–11. 56. Di Renzo G.C., Mattei A., Gojnic M., Gerli S. Progesterone and pregnancy // Curr. Opin. Obstet. Gynecol. 2005. №17 (6). P. 598–600. 57. Seeger H., Mueck A.O. Effects of dydrogesterone on the vascular system // Gynecol. Endocrinol. 2007. №23. (Suppl. 1). P. 2–8. 58. Скворцова М.Ю., Подзолкова Н.М. Профилактика репродуктивных потерь и осложнений гестации у пациенток с невынашиванием беременности // Гинекология №1. 2010. Т. 12. Парадоксы привычного невынашивания беременности 59. Казань-2011. II Общероссийский научно-практический семинар «Репродуктивный потенциал России: казанские чтения. Здоровье женщины — здоровье нации» // Пост-релиз и материалы научной программы. М.: Редакция журнала «StatusPraesens», 2012. 28 с. 60. Ранние сроки беременности. Изд. 2-е, испр. и доп. / Под ред. В.Е. Радзинского, А.А. Оразмурадова. М.: Медиабюро Статус презенс, 2009. 480 с. 61. Радзинский В.Е., Запертова Е.Ю. Прогестеронобусловленные изменения провоспалительных цитокинов при привычном невынашивании беременности // РМЖ. 2004. №13. C. 764–766. 62. Giordano G. Value of immunohistochemistry in uterine pathology: common and rare diagnostic dilemmas // Pathol. Res. Pract. 2009. №205 (10). P. 663–676. 63. Beruchashvili M., Gogiashvili L., Datunashvili E., Topuria Z., Tsagareli Z. Morphological peculiarities of endometrium in chronic endometritis associated with bacterial vaginosis // Georgian Med. News. 2010. №181. P. 59–63. 64. Bessmertnaia V.S., Samoĭlov M.V., Serebrennikova K.G., Babichenko I.I. Endometrial morphological and immunohistochemical features in females with primary and secondary infertility // Arkh. Patol. 2008. №70 (4). P. 31–34. 65. Glukhova E.V., Cherkasov S.V., Sgibnev A.V., Bukharin O.V. Characteristics of microecological disturbances during endometritis // Zh. Mikrobiol. Epidemiol. Immunobiol. 2009. №4. P. 93–96. 66. Druckmann R., Druckmann M.A. Progesterone and the immunology of pregnancy // J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. 2005. №97 (5). P. 389–396. 67. Радзинский В.Е., Запертова Е.Ю., Миронов А.В. Прогнозы лечения невынашивания беременности в I триместре прогестагенами // Consilium Medicum. Гинекология. 2006. №4. Т. 8. 68. Fatusić Z. Immunological aspect of spontaneous and habitual abortion // Med. Arh. 2006. №60 (2). P. 129– 131. 69. Haas D.M., Ramsey P.S. Progestogen for preventing miscarriage // Cochrane Database Syst. Rev. 2008. №16 (2). (CD003511) 70. Запертова Е.Ю. Роль ряда цитокинов и интегринов в генезе привычного невынашивания беременности. Автореф. дис. … канд. мед. наук. М., 2005. 71. Queisser-Luft A. Dydrogesterone use during pregnancy: overview of birth defects reported since 1977 // Early. Hum. Dev. 2009. №85 (6). P. 375–377. Гестагены у женщин разного возраста. Доказательные данные и клинический опыт Научные материалы Общероссийского научно-практического семинара «Репродуктивный потенциал России: сибирские чтения» Авторы-обозреватели: Катаева Ольга Александровна, Рябинкина Татьяна Сергеевна, Симоновская Хильда Юрьевна Медицинский директор: канд. мед. наук Маклецова Светлана Александровна Креативный директор: Кристал Виталий Научный редактор: Алеев Игорь Александрович Выпускающий редактор: Лёвкина Наталья Вёрстка: Скуточкина Юлия Корректор: Соседова Елена Художники: Володина Алиса, Кудаев Валерий, Горобец Макс Подписано в печать 24.07.2012. Бумага офсетная. Печать офсетная. Формат 60×90 1/16. Объём 1,5 п.л. Тираж 12 000. Заказ № 1203492-АК ООО «Медиабюро Статус презенс» 105082, г. Москва, ул. Б. Почтовая, д. 26в, стр. 2, Бизнес-центр Post-Plaza, оф. 613 Тел.: +7 (499) 346 3902, e-mail: info@praesens.ru, www.praesens.ru. Отпечатано в типографии «Принт Люкс» 107140, Москва, ул. Верхняя Красносельская, д. 3 978- 5- 905796-0 4- 3