ГБОУ ВПО «Ростовский медицинский университет» Минздрава России Роль мелатонина в развитии метаболического синдрома Джериева Ирина Саркисовна S Клинический случай • Пациент, мужчина 17 лет • Жалобы: раздражительность, утомляемость, плохой сон - позднее засыпание в 2-3 часа ночи, частые пробуждения; сонливость днем Клинический случай Anamnesis morbi: • Появление указанных жалоб год назад связывали с переутомлением при подготовке к экзаменам. • Состояние ухудшилось в январе 2013 года, когда нарушились концентрация внимания и процессы запоминания. • При случайном измерении АД составило 162/92 мм.рт.ст.. Клинический случай Anamnesis vitae: • Родился в срок, рос и развивался нормально • С детства наблюдались трудности при засыпании • Средняя длительность в период пубертата сна не превышала 7 часов • В течение последних двух лет отмечал прибавку веса • В семье указаний на гипертоническую болезнь, ожирение - нет Клинический случай Объективно: • ИМТ – 32 кг/м2 • ОТ – 99 см • АД (офисное) – 160/92 мм.рт.ст. • Половое развитие – соответствует возрасту Вторичная артериальная гипертензия? МЕТОД ОАМ 3-х кратно, экскреция альбумина Креатинин, СКФ УЗИ почек Допплерография a.renalis Метанефрин в моче НОРМА Норметанефрин Дексаметазоновый подавляющий тест (1мг в 2300) Альдестерон Ренин Альдестерон/рениновое соотношение УЗИ сердца Прием препаратов, повышающих АД Диагностика,лечение и профилактика АГ у детей и подростков, М., 2009 Выявление поражений органовмишеней, факторов риска o Глюкоза плазмы натощак: 5,9 ммоль/л o Тест толерантности к глюкозе: через 2 часа после еды – 7,2 ммоль/л o Липидограмма: ОХ – 4,2 ммоль/л ХЛ ЛПНП – 2,8 ммоль/л ХС ЛПВП – 1,2 ммоль/л ТГ – 1,6 ммоль/л Осмотр глазного дна - артерий и вены не изменены. Диски зрительных нервов четкие. ЭКГ - ритм синусовый, ЧСС-74 в 1 минуту Осн. диагноз: Гипертоническая болезнь 2 степени, группа низкого риска , Соп. Диагноз: Алиментарно-конституциональное ожирение I степени Нарушенная гликемия натощак Лечение • Диета с ограничением жиров до 30 г в сутки • Аэробные физические нагрузки • Нормализация сна • Амлодипин-10мг • (метаболически нейтрален, применяется при ГБ 1-2 степени, уровень доказанности В) Диагностика, лечение и профилактика АГ у детей и подростков, М., 2009 НО……. 17 февраля 2013 года пациент попадает в автокатастрофу, диагностируется закрытая черепно-мозговая травма по поводу этого назначается МРТ головного мозга Cуточное мониторирование АД САД ДАД ПАД День (34 успешных измерений, интервал 15 мин.) Ночь 22:12-05:48 (15 успешных измерений, интервал 30мин.) Среднее 143 157 Максимум 160 165 Среднее 82 82 Максимум 84 88 Среднее (как интегральное) 84 88 Оценка циркадной динамики АД: Ночью - подъем систолического АД. Суточный индекс САД- (-) 3% ("night-peaker") Ночью - снижение диастолического АД -недостаточное. Суточный индекс ДАД -0% ("non-dipper") В связи с этим…. S К лечению - препарат экзогенного мелатонина замедленного высвобождения циркадин 2мг за 2 часа до сна в течение 3 месяцев с последующей заменой на агонисты рецепторов мелатонина (tasimelteon, ramelteon) при необходимости. Clinical guideline for the evaliation and management chronic circadian rhythm disorders American Academy of Sleep Medicine 2009-07-15 http://www.aasmnet.org/Resources/PracticeParameters/Review_CircadianRhythm.pdf Почему препарат мелатонина? S Мелатонин – гормон эпифиза является главным внутренним синхронизатором физиологических процессов с постоянном меняющимися условиями внешней среды. S Стимулятор синтеза мелантонина – отсутствие освещенности. Sourse: Ther Adv Endo Metab/2013 Sage Publikations, Ink Biological Clock and Cardiovascular Disease «Central (hypotalamic) clock» (SCN) 1 10 1 1 2 1 2 9 3 8 4 7 Sympathetic Nerve 6 5 Peripheral Clocks Humoral Factor Artery «Clock Output Genes» ( PAI – 1 etc.) BP, Vascular tonus, Fibrinolysis Heart Kidney MELATONIN Hypertension Myocardial Infarction Cardiac Hypertrophy Atherosclerosis Angiogenesis Pineale *Koji Maemura, Norihiko Takeda, Ryozo Nagai. Circadian Rhythms in the CNS and Peripheral Clock Disorders: Role of the Biological Clock in Cardiovascular Diseases. J Pharmacol Sci 103, 134 – 138 (2007) Изучение секреции метаболита мелатонина при сменной работе Группа «А» Группа «С» •Стаж работы при сменном режиме труда более 6 лет •Стандартный режим труда •ОТ>94 см •ОТ<94 см •АД≥130/85 мм рт.ст. •АД<130/85 мм рт.ст. •ХС ЛПВП ≤1,03 ммоль/л • ХС ЛПВП>1,03 ммоль/л •Триглицериды≥1,7 ммоль/л , •Триглицериды<1,7 ммоль/л • Глюкоза натощак >5,6 ммоль/л •Глюкоза натощак ≤5,5 ммоль/л •При тесте толерантности к глюкозе уровень •При проведении теста толерантности к глюкозы через 2 часа после нагрузки более глюкозе уровень глюкозы через 2 часа после 7,8 ммоль/л нагрузки менее 7,8 ммоль/л Суточный ритм секреции метаболита мелатонина (6-СОМТ) нг/мл 45 38,6 40 35 30 25 31,6 25,3 23,6 20 15 10,2 10 3,9 5 0 р=0,014 р<0,001 р=0,028 4.00 7.00-19.00 19.00-7.00 группа"А" группа"С" Риск развития инсулиновой резистентности при нарушенной секреции 6-СОМТ При уменьшении пиковой концентрации 6-COMT При уменьшении ночной концентрации 6-COMT При повышении дневного уровня 6-COMT ОШ = 3,0 95% ДИ: 1,3-4,1, р<0,05 ОШ = 2,3 95% ДИ: 0,9-3,8, р<0,05 ОШ = 2,7 95% ДИ: 1,3-7,0, р<0,05 Уточненный патогенез синдрома ИР НАРУШЕНИЕ СООТНОШЕНИЯ «ДЕНЬ/НОЧЬ» СНИЖЕНИЕ ПИКОВОЙ И НОЧНОЙ СЕКРЕЦИИ МЕЛАТОНИНА. ПОВЫШЕНИЕ ДНЕВНОЙ СЕКРЕЦИИ Уменьшение продукции тестостерона Уменьшение концентраци и магния Повышение продукции инсулина Повышение продукции лептина Усиление оксидативного стресса ФОРМИРОВАНИЕ ИНСУЛИНОВОЙ РЕЗИСТЕНТНОСТИ АД > 130/85 мм. рт.ст. ТГ> 1,7 ммоль/л ХС-ЛПВП <1,2 ммоль/л Глюкоза натощак > 5,6 ммоль/л СИНДРОМ ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТИ ОТ> 94,0 см Скрининговая методика нарушений синтеза мелатонина Вопросы анкеты: Возраст старше 30 лет? Частота работы в ночное время превышает 3 раза в неделю? нормальное АД +Измерение АД: повышенное АД Частота работы в вечернее время по 2-3 часа превышает 4 раза в неделю? Такой режим существует более 6 лет? Если Вы просыпаетесь ночью, то включаете свет и/или едите? Циркадин ЛФ: таблетки пролонгированного действия №21 Состав: мелатонин 2,0 мг Способ применения и дозы: Внутрь по 1 таблетке, один раз в сутки, после приема пищи, вечером, за 1-2 часа перед сном Суточная секреция мелатонина 60 М е л ат о н и н п л аз м а К р о в и г/л 50 Melatonin 40 30 20 10 0 1600 1900 2200 0100 Время суток 0400 0700 1000 1300 Циркадин сохраняет естественную структуру сна S 1) Укорачивает период засыпания S 2) Уменьшает количество пробуждений S 3) Предотвращает раннее пробуждение Профиль безопасности Циркадина Циркадин хорошо переносится и имеет благоприятный профиль безопасности1 Циркадин НЕ ВЫЗЫВАЕТ: • • • • • • синдрома отмены4 развитие толерантности5 физической зависимости5 познавательных и психомоторных нарушений2 ухудшения памяти3 возвратную бессонницу2 1 Circadin Product Information. TGA Approved 15 Dec 2009 Luthringer R et al. Int Clin Psychopharmacol 2009 3 Otmani S et al. Hum Psychopharmacol Clin Exp 2008 4 Lemoine P et al. J Sleep Res 2007 5 EMEA Assessment Report for Circadin 2007; update 2010 2