Беклометазон/формотерол в лечении ХОБЛ: рандомизированное контролируемое исследование
advertisement
Беклометазон/формотерол в лечении ХОБЛ: рандомизированное контролируемое исследование Источник: Calverley PM, Kuna P, Monsó E, Costantini M, Petruzzelli S, Sergio F, Varoli G, Papi A, Brusasco V. Beclomethasone/formoterol in the management of COPD: a randomised controlled trial. Respir Med. 2010 Dec;104(12):1858-68. ВВЕДЕНИЕ Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) остается наиболее распространенным заболеванием [1], обострения которого существенно влияют на качество жизни [2]. На основании многочисленных клинических исследований и согласно рекомендациям, для уменьшения выраженности симптомов и предотвращения развития обострений ХОБЛ должны назначаться комбинации длительно действующих β2-агонистов (ДДБА) и ингаляционных кортикостероидов (ИГКС) [3]. Показаниями к назначению комбинированной терапии является тяжелое течение ХОБЛ по спирометрической классификации (объем форсированного выдоха за 1 сек (ОФВ1) < 50% должн.), хотя последние данные демонстрируют эффективность такой терапии и у больных с II стадией ХОБЛ по классификации GOLD [4]. Сочетание ДДБА и ИГКС имеет молекулярное и клиническое обоснование: ДДБА увеличивают число ядерных комплексов глюкокортикоидных рецепторов и лигандов in vitro, а кортикостероиды увеличивают синтез β-рецепторов в клеточной мембране [5-7]. Этим объясняется более выраженное улучшение легочной функции при комбинированной терапии этими препаратами по сравнению с использованием тех же лекарств в виде отдельных ингаляторов [8]. Сегодня в большинстве исследований с участием больных ХОБЛ изучаются комбинации флутиказона пропионата либо будесонида. Недавно разработана новая фиксированная комбинация широко распространенного кортикостероида беклометазона дипропионата (БДП) и ДДБА в едином ингаляторе: БДП (100 мкг) плюс формотерола фумарата (6 мкг) в виде дозированного ингалятора (ДАИ) с гидрофторалканом в качестве пропеллента. Этот препарат имеет форму экстрамелкодисперсного аэрозоля, за счет чего увеличивается депонирование препарата в легких при уменьшении депонирования в верхних отделах дыхательных путей [9, 10]. Эффективность каждого микрограмма БДП в экстрамелкодисперсной форме выше, чем традиционного БДП [9]. Таким образом, номинальная доза БДП в каждой ингаляционной дозе комбинированного экстрамелкодисперсного беклометазона / формотерола снизилась с 250 мкг (как в традиционном ингаляторе, содержащем БДП) до 100 мкг, что уменьшает количество ИГКС, абсорбируемого в системный кровоток при каждой ингаляции [9]. Такая улучшенная доставка экстрамелкодисперсной формы беклометазона / формотерола способна воздействовать на воспаление и бронхоконстрикцию во всех отделах бронхиального дерева, включая мелкие дыхательные пути, которые особенно страдают при прогрессировании ХОБЛ [11-13]. Более того, паттерн депонирования в легких экстрамелкодисперсной формы беклометазона / формотерола у больных ХОБЛ такой же, как у больных бронхиальной астмой (БА) и у здоровых людей [12]. Беклометазон / формотерол эффективен и хорошо переносим больными БА. В сравнительных исследованиях с участием больных среднетяжелой и тяжелой БА показано, что эффективность беклометазона / формотерола как минимум сопоставима с эффективностью других комбинаций ДДБА / ИГКС при оценке различных исходов БА [14, 15]. Целью данного исследования была оценка эффективности и безопасности фиксированной комбинации беклометазона / формотерола (Фостер, Chiesi Farmaceutici) у больных ХОБЛ, а также сравнение ее эффективности с фиксированными комбинациями будесонида / формотерода (Симбикорт, AstraZeneca) и монотерапией формотеролом (Оксис, AstraZeneca). Авторы проверяли гипотезу, что беклометазон / формотерол не менее эффективен, чем будесонид / формотерол, с точки зрения улучшения доингаляционного утреннего ОФВ1 в течение 48 нед лечения и что беклометазон / формотерол более эффективен, чем монотерапия формотеролом, с точки зрения уменьшения частоты обострений ХОБЛ в течение года. МЕТОДЫ Пациенты В исследование включались амбулаторные больные тяжелой стабильной ХОБЛ, диагностированной в соответствии с клиническими рекомендациями GOLD. Больные были не моложе 40 лет, имели клинические проявления ХОБЛ не менее 2 лет, стаж курения как минимум 20 пачек-лет, постбронходилатационный ОФВ1 от 30 до 50% должн. и как минимум 0,7 л в абсолютных значениях и добронходилатационное соотношение ОФВ1 / ФЖЕЛ (форсированная жизненная емкость легких) ≤ 0,7. Кроме того, критериями включения были как минимум одно обострение ХОБЛ за последние 12 мес, предшествующие скринингу, с необходимостью изменений в лечении заболевания (назначения пероральных кортикостероидов и / или антибиотиков либо обращения за неотложной помощью и/или госпитализации) и клинически стабильное состояние в последние 2 мес до включения в исследование, а также прирост ОФВ1 на < 12% должн. через 30 мин после ингаляции 200 мкг сальбутамола через ДАИ. Исключались больные с анамнезом БА, аллергического ринита или других атопических заболеваний, вариабельностью клинических проявлений ХОБЛ ото дня ко дню и частыми симптомами в ночные и ранние утренние часы, что более типично для БА. Также исключались больные, получавшие длительную кислородотерапию, либо с респираторными инфекциями или лечившиеся в стационарах по поводу обострения ХОБЛ в течение 2 мес перед скринингом или во время вводного периода. Не разрешалось участие в исследовании больных, получавших пероральные, инъекционные или пролонгированные системные кортикостероиды и антибиотики, длительно действующие антигистаминные препараты либо больных, изменивших дозу перорального теофиллина длительного действия в течение 2 мес, предшествующих скринингу, и во время вводного периода. Дизайн исследования Это было двойное слепое многоцентровое исследование III фазы в трех параллельных группах с двойным плацебо-контролем и активным контролем, длительностью 48 нед (идентификационный номер ClinicalTrials.gov NCT476099). Исследование проводилось в 76 центрах 8 европейских стран. Протокол исследования одобрен Экспертными Советами / Независимыми Этическими Комитетами центровучастников. Исследование выполнено в соответствии со стандартами качественной клинической практики (Good Clinical Practice), Хельсинской декларацией и другими соответствующими требованиями. Все пациенты давали письменное информированное согласие до включения в исследование. Во время 4-недельного вводного периода был прекращен прием пациентами всех препаратов для лечения ХОБЛ, не разрешенных протоколом исследования, и больные получали комбинацию ипратропиума / сальбутамола (20 / 100 мкг, по 2 ингаляции 3 раза в день). В течение всего исследования было разрешено пользоваться сальбутамолом по потребности. Это было единственное лечение, разрешенное в последние 24 ч перед рандомизацией (нулевая неделя), но и оно было отменено за 8 часов до посещения клиники. Во время нулевой недели пациенты, соответствовавшие всем необходимым критериям, были рандомизированы в отношении 1:1:1 для лечения в течение 48 нед либо беклометазоном / формотеролом в виде ДАИ 100/6 мкг по 2 ингаляции 2 раза в день (суточная доза 400/24 мкг), либо будесонидом /формотеролом в виде порошкового ингалятора (ПИ) 200/6, по 2 ингаляции 2 раза в день (суточная доза 800/24 мкг), либо формотеролом в виде ПИ, 12 мкг, по 1 ингаляции 2 раза в день (суточная доза 24 мкг). Рандомизация проводилась по дизайну сбалансированных блоков в каждом центре с помощью компьютера. В каждом центре пациенты централизованно распределялись в одну из трех групп в конце вводного периода с помощью интерактивной системы Voice/Web Response System (IXRS), ответственным за которую в данном исследовании была лаборатория Almac Clinical Technologies (Великобритания). Исследователи в каждом центре пользовались системой IXRS для скрининга и рандомизации больных. Система IXRS распределяла больных по группам, используя алгоритм рандомизации по списку, при котором номер лечебной группы соответствовал номеру лекарственного препарата. Система IXRS также использовалась для прослеживания количества и типа лекарств, номера партии выпуска, сроков годности лекарственных препаратов. В каждый день исследования пациент дважды в день получал два активных лекарственных препарата и плацебо аналогичного вида в соответствии со слепым дизайном исследования. При необходимости название лекарственного препарата раскрывалось с помощью системы IXRS. Пациенты посещали клинику в начале и конце вводного периода и через 4, 12, 24, 26 и 48 нед после рандомизации на нулевой неделе. Измерения Основными показателями эффективности были изменения утреннего доингаляционного ОФВ1 через 48 недель лечения по сравнению с исходным уровнем, а также средняя число обострений ХОБЛ на одного пациента в год. Легочная функция (ОФВ1, ФЖЕЛ, пиковая скорость выдоха (ПСВ) и форсированная экспираторная скорость на уровне 25 – 75% жизненной емкости (СОС25-75%) измерялись в соответствии с объединенными рекомендациями Американского Торакального Общества и Европейского Респираторного Общества [16]. Легочная функция измерялась до ингаляции лекарств (время 0) при каждом посещении и через 30, 60, 120 и 180 мин после ингаляции лекарств на нулевой неделе и через 4, 24 и 48 недель. Обострения ХОБЛ диагностировали при необходимости назначать пероральные стероиды и/или антибиотики и/или необходимости внепланового посещения врача либо госпитализации. Эти критерии проверяли при каждом посещении, как и тяжесть одышки по модифицированной шкале Медицинского Исследовательского Совета (mMRC). На нулевой неделе и через 4 и 48 нед лечения после измерения легочной функции и до ингаляции исследуемых лекарств определяли качество жизни по вопроснику госпиталя Св. Георгия (SGRQ). Тест с 6-минутной ходьбой (6-МТ) проводили по стандартной методике [17]. По полученным данным рассчитывали индекс BODE (индекс массы тела, бронхиальная обструкция, одышка и переносимость физической нагрузки) [18]. В течение всего исследования легочная функция измерялась по утрам от 8-00 до 10-00, для каждого пациента примерно в одно и то же время. Пациенты вели дневники, в которых каждое утро отмечали симптомы ХОБЛ, использование изучаемых лекарственных препаратов и препаратов для купирования симптомов. Оценка безопасности Оценка безопасности включала побочные эффекты и жизненно важные параметры (частота сердечных сокращений и артериальное давление), которые оценивали при каждом посещении. Электрокардиограмму (ЭКГ) в 12 отведениях регистрировали до ингаляции лекарств и через 60 мин после исследования постингаляционной легочной функции на нулевой неделе и через 24 и 48 нед лечения. Анализ ЭКГ проводился централизованно (включая величину интервала QTc, который корректировали по уравнениям Bazett и Fridericia). У 10% больных также проводили 24-часовое холтеровское мониторирование ЭКГ исходно (нулевая неделя) и через 48 нед лечения; результаты также анализировали в центральной лаборатории. Кровь для клинического и биохимического анализов брали у пациентов на нулевой неделе и через 4 и 48 нед лечения. Сывороточный кортизол измеряли до ингаляции изучаемых лекарств, а калий и глюкозу крови – до ингаляции и через 30 мин после измерения постингаляционной легочной функции на нулевой неделе и через 24 и 48 нед лечения. Для контроля за ходом исследования и за его безопасностью для пациентов был создан независимый Комитет по мониторингу безопасности. Размер выборки Целью исследования было доказать не меньшую эффективность беклометазона / формотерола по сравнению с будесонидом / формотеролом (с точки зрения изменений доингаляционного утреннего ОФВ1 через 48 нед лечения) и более высокую эффективность беклометазона / формотерола по сравнению с монотерапией формотеролом (с точки зрения средней частоты обострений ХОБЛ на одного пациента в год). При включении 192 пациентов в каждую группу и с учетом того, что обострения переносили 50% больных в группе беклометазона / формотерола и 66% больных в группе формотерола, рассчитанная мощность исследования для выявления статистически значимых различий между группами в регрессионной модели Пуассона (предполагая гомогенное экспоненциальное распределение обострений) составила 97%. Для выявления изменений утреннего доингаляционного ОФВ1 через 48 нед лечения такой размер выборки обладал более чем 80% мощности для доказательства не меньшей эффективности беклометазона / формотерола по сравнению с будесонидом / формотеролом (односторонний уровень достоверности 2,5%) при принятом стандартном отклонении в 340 мл и минимальной разнице, свидетельствующей о не меньшей эффективности, в 100 мл. Таким образом, с учетом досрочного выбывания из исследования 30% участников, в каждую группу должно было быть рандомизировано 275 пациентов. Статистические методы Эффективность лечения анализировали как в популяции, изначально предназначенной для лечения (intention-to-treat) (ПЛ), так и в популяции по протоколу (ПП). ПЛ включала всех рандомизированных больных, которые получили хотя бы одну ингаляцию изучаемого препарата и имели хотя бы одно измерение показателей эффективности после исходного обследования. ПП включала всех больных ПЛ, которые серьезно не нарушали протокол исследования. Популяция для оценки безопасности включала всех рандомизированных больных, которые получили хотя бы одну ингаляцию изучаемого препарата. Отсутствующие данные восполнялись путем переноса результатов последнего предшествующего измерения (метод LOCF). Не меньшую эффективность беклометазона / формотерола по сравнению с будесонидом / формотеролом и более высокую эффективность по сравнению с монотерапией формотеролом относительно изменений утреннего доингаляционного ОФВ1 через 48 нед лечения анализировали с помощью модели ковариант ANCOVA, в которой факторами были лечение и центр, а ковариантой – исходный ОФВ1. Число обострений ХОБЛ (средняя частота на одного пациента в год) анализировали в регрессионной модели Пуассона с логарифмом времени исследования как компенсирующей переменной. Стандартные ошибки рассчитывали с учетом дополнительных вариаций Пуассона. Исследование превосходящей эффективности проводилось с использованием двухстороннего уровня достоверности, соответствующего 5% (то есть α = 0,05). Сравнение частоты обострений в группах до начала исследования (в течение 2 – 12 мес до скринингового визита), а также в период исследования выполнялось по обобщенным оценкам уравнений (GEE) Пуассоновской регрессии с учетом корреляций между данными каждого пациента. Анализ проводился отдельно в каждой группе больных. Все остальные исследования легочной функции и дополнительные показатели эффективности анализировались в модели ANCOVA, в которой лечение и центр были факторами, а исходные показатели – ковариантами. Побочные эффекты кодировались по классам систем органов (SOC) и предпочтительным терминам (PT) с использованием словаря MedDRA и сравнивались в тесте хи-квадрата либо точном тесте Фишера (последний использовали, если хотя бы одно значение было меньше пяти) Лабораторные показатели, жизненно важные параметры и интервал QTc на ЭКГ оценивали методами описательной статистики и сравнивали в модели ANCOVA. РЕЗУЛЬТАТЫ Пациенты Из 828 больных, прошедших скрининг, 718 были рандомизированы в группы с разным лечением и 621 закончили исследование полностью (Рис. 1). Из этих больных только 13 были старше 70 лет и имели соотношение ОФВ1 / ФЖЕЛ > 0,65, то есть не могли быть отнесены к больным ХОБЛ, учитывая нижнюю границу нормы для этого показателя. Эти больные были одинаково распределены между группами, и их данные включены в популяцию ПЛ. Первый пациент включен в исследование в декабре 2006 г., последний – в июле 2007 г., а последний визит последнего пациента был в августе 2008 г. Наиболее частыми причинами досрочного прекращения лечения были отзыв согласия и побочные эффекты. Отзыв согласия встречался реже в группе комбинированного лечения, чем в группе формотерола (4,2% , 5,8% и 9,7% в группах беклометазона / формотерола, будесонида / формотерола и формотерола, соответственно). Частота выбывания из-за побочных эффектов была одинаковой во всех группах активного лечения и составила от 2,1 до 3,8%. Исходно все три группы активного лечения были сходными по демографическим и функциональным характеристикам (табл. 1). Средний ОФВ1 в начале исследования составил от 41,9% должн. (в группе беклометазона / формотерола) до 42,5% должн. (в группе формотерола). Оценка эффективности Из 237 больных, рандомизированных в группу беклометазона / формотерола, 232 и 223 вошли в популяции ПЛ и ПП соответственно, и у них анализировали основные конечные показатели. В группы будесонида / формотерола и формотерола было рандомизировано 242 и 239 больных, соответственно; число вошедших в популяцию ПЛ, составило 238 и 233, соответственно, в популяцию ПП – 231 и 225 соответственно. Легочная функция На рис. 2 представлены изменения доингаляционного утреннего ОФВ1 за время исследования. Хотя этот показатель возрастал во всех группах по сравнению с исходным уровнем, его улучшение (которое рассчитывалось как средние наименьших квадратов в модели ANCOVA) было достоверно более выраженным в группах беклометазона / формотерола и будесонида / формотерола (0,077 л и 0,080 л соответственно), чем в группе формотерола (0,026 л). Беклометазон / формотерол был также эффективен, как и будесонид / формотерол (разница -0,002 л, нижняя граница одностороннего 97,5% доверительного интервала (ДИ) = -0,052) и превосходил по эффективности монотерапию формотеролом (разница 0,051 л, 95%ДИ 0,001 – 0,102, р = 0,046). аналогичные результаты были получены в популяции ПП. Пиковый постингаляционный ОФВ1 был достоверно выше в группе беклометазона / формотерола, чем в группе монотерапии формотеролом (р = 0,033) (рис. 3), также как и средний ОФВ1 через 3 ч после ингаляции препарата (р = 0,039) (рис. 7 онлайн). Улучшение постингаляционной ФЖЕЛ от исходного уровня также было статистически достоверным в группе беклометазона / формотерола (р = 0,005), в отличие от групп будесонида / формотерола (р = 0,152) и формотерола (р = 0,582) (рис. 4). Доингаляционные, пиковые и постингаляционные (через 3 ч после ингаляции лекарств) значения других параметров легочной функции (ФЖЕЛ, РСВ, МОС25-75%) не различались достоверно между группами (табл. 3 онлайн). Обострения Число больных как минимум с одним обострением ХОБЛ и средняя частота обострений ХОБЛ на 1 больного в год были одинаковыми и достоверно не различались между группами. В группе беклометазона / формотерола 64 (27,6%) больных перенесли хотя бы одно обострение, что дало частоту 0,414 обострений на 1 пациента в год. Соответствующие цифры для группы будесонида / формотерола составили 64 (26,9%) и 0,423 соответственно, для группы формотерола – 66 (28,3%) и 0,431 соответственно (рис. 5). Число больных с обострениями ХОБЛ, приведшими к госпитализации, было 13 (5,6%) в группе беклометазона / формотерола, 7 (2,9%) в группе будесонида / формотерола (p< 0,001 по сравнению с группой беклометазона / формотерола) и 8 (3,4%) в группе формотерола (р = 0,008 по сравнению с группой беклометазона / формотерола). Средняя частота госпитализаций на 1 больного в год составила 0,074 в группе беклометазона / формотерола, 0,033 в группе будесонила / формотерола и 0,040 в группе формотерола. Отношение шансов (95%ДИ) между группой беклометазона / формотерола и двумя другими составило 2,222 (1,384 – 3,567) по сравнению с группой будесонида / формотерола и 1,844 (1,173 – 2,901) по сравнению с группой формотерола. Частота госпитализаций во всех группах была ниже, чем в предыдущих исследованиях ХОБЛ [8]. Кроме того, частота обострений, требующих госпитализаций, различается в разных странах. Это может быть связано с особенностями политики здравоохранения в разных странах относительно направления в стационар больных с обострением хронических заболеваний. В связи с этим для больных с обострением ХОБЛ, нуждавшихся в назначении пероральных кортикостероидов и / или антибиотиков, которые лечились в стационаре либо в отделении неотложной помощи, либо имели внеплановое посещение врача, был выполнен дополнительный (post-hoc) анализ, который показал, что средняя частота госпитализаций на 1 больного в год составила 0,162 в группе беклометазона / формотерола, 0,180 в группе будесонида / формотерола и 0,180 в группе формотерола. Сопоставление групп показало, что частота обострений ХОБЛ, потребовавших неотложной помощи / внеплановых посещений врача / госпитализаций, в группе беклометазона / формотерола достоверно не отличалась от частоты таких обострений в группах будесонида / формотерола (р = 0,597) и монотерапии формотеролом (р = 0,607). Другие показатели эффективности Балльная оценка одышки. Уменьшение балльной оценки одышки (то есть улучшение) по сравнению с исходным уровнем было одинаковым в группах беклометазона / формотерола (-0,19 ±0,74) и будесонида / формотерола (-0,18 ± 0,78), что было больше, чем в группе монотерапии формотеролом (-0,07 ± 0,76) (рис. 8 онлайн). Улучшение внутри групп было статистически достоверным для обеих групп комбинированной терапии (p<0,001) в отличие от группы монотерапии формотеролом. При сравнении разных видов лечения не получено статистически достоверных различий. Тест с 6-минутной ходьбой Расстояние, пройденное в 6-МТ через 48 нед лечения, во всех группах было достоверно больше, чем исходное (p<0,001), но не различалось достоверно между группами. Изменение 6-минутного расстояния было более выраженным, хотя и без достоверных различий, в группе беклометазона / формотерола (41 ± 85 м) по сравнению с группами будесонида / формотерола (35 ± 86 м) и формотерола (35 ± 79 м) (рис. 6). Респираторный вопросник госпиталя Св. Георгия Общий балл SGRQ снизился за время исследования, что соответствовало улучшению качества жизни (табл. 2). Эти изменения от исходного уровня были статистически достоверными во всех группах без значимых различий между ними. Процент больных с изменениями балла SGRQ ≥4 от исходного уровня повышался с течением времени во всех группах (рис. 9 онлайн). Индекс BODE Во время исследования во всех группах наблюдалось значительное улучшение индекса BODE (р < 0,001). Улучшение (то есть снижение) индекса BODE по сравнению с исходным значением было одинаковым в группах беклометазона / формотерола (-0,61 ± 1,23) и будесонида / формотерола (-0,64 ± 1,36) и менее выраженным в группе монотерапии формотеролом (-0,44 ± 1,26), хотя эта разница не достигла статистической достоверности. Шкала симптомов ХОБЛ Статистически достоверные различия в балльной оценке симптомов ХОБЛ между разными вариантами терапии отсутствовали. Во всех группах получено достоверное уменьшение одышки и кашля относительно исходного уровня (табл. 2). В отличие от группы монотерапии формотеролом, в обеих группах комбинированной терапии было достигнуто достоверное уменьшение одышки при подъеме с постели и увеличение числа дней без симптомов ХОБЛ. Использование быстродействующих бронхолитиков для купирования симптомов ХОБЛ Использование сальбутамола по потребности (для купирования симптомов ХОБЛ) за период исследования снизилось во всех группах. Более выраженным это снижение стало в группах беклометазона / формотерола и будесонида / формотерола по сравнению с группой монотерапии формотеролом (рис. 10 онлайн), хотя эта разница не достигла статистической достоверности. Среднее изменение процента дней без потребности в саотбутамоле было более выраженным в группе беклометазона / формотерола (7,90 ±34,89%) и будесонида / формотерола (10,59 ± 31,11%), чем в группе формотерола (0,85 ± 33,46%), также без статистической достоверности различий. Оценка безопасности Средняя длительность лекарственного воздействия была одинаковой во всех группах и составила от 304,99 до 315,22 дней. Частота побочных эффектов, серьезных побочных эффектов, побочных эффектов, связанных с приемом лекарственных препаратов, и досрочного прекращения исследования в связи с побочными эффектами достоверно не различались между группами (табл. 4 онлайн). Чаще всего встречались обострения или ухудшения ХОБЛ (27 – 28% больных). Пневмония зарегистрирована у 5 (2,1%) больных в группе беклометазона / формотерола, у 7 (2,9%) больных в группе будесонида / формотерола и у 1 (0,4%) больных в группе монотерапии формотеролом. Всего 20 больных досрочно прекратили исследование в связи с побочными эффектами: 9 (3,8%) в группе беклометазона / формотерола, 6 (2,5%) в группе будесонида / формотерола и 5 (2,1%) в группе монотерапии формотеролом. Изменения жизненно важных параметров, интервала QT, 12-канальной ЭКГ и при холтеровском мониторировании ЭКГ встречались редко и не вызывали непрогнозируемых опасений по сравнению с использованием других ИГКС и ДДБА у больных ХОБЛ. Изменения уровня сывороточного кортизола относительно исходного уровня были недостоверными во всех группах. За время исследования умерло 6 больных: 2 в группе беклометазона / формотерола и 4 в группе будесонида / формотерола. Ни один из этих случаев не расценен как связанный с лекарственными препаратами. ОБСУЖДЕНИЕ Вопрос о преимуществах комбинированной терапии ИГКС / ДДБА по сравнению с плацебо или отдельными препаратами обсуждался во многих исследованиях [19-21]. Четкая позиция в этом вопросе появилась после исследования TORCH, в котором продемонстрировано небольшое, но отчетливое преимущество комбинированной терапии с точки зрения снижения частоты обострений [8]. Это исследование планировалось для изучения различий в летальности, поэтому его статистическая мощность значительно превосходила мощность, необходимую для оценки частоты обострений. В отличие от TORCH, настоящее исследование беклометазона / формотерола включило меньшее число больных, которое тем не менее, было достаточным для выявления различий в эффективности разных вариантов лечения. Это относится к одному из основных конечных показателей, доингаляционному ОФВ1, но не распространяется на частоту обострений, что может рассматриваться как повод для планирования новых клинических исследований. Спирометрия в целом и особенно ОФВ1 являются мощным и хорошо воспроизводимым параметром, одним из основных маркеров прогрессирования заболеваний [22], который способен оценивать разницу в эффективности лечения. Это стало причиной для выбора этого параметра в качестве конечного показателя в клинических исследованиях. В настоящем исследовании оба варианта комбинированной терапии привели к существенному и стабильному повышению ОФВ1 от исходного уровня, которое было достоверно выше, чем в группе монотерапии формотеролом. Этот факт подтверждает дополнительную роль стероидов, связанную с их противовоспалительной активностью. Экстрамелкодисперсная комбинация беклометазона / формотерола показала такую же эффективность, как и комбинация будесонида / формотерола, несмотря на более низкую дозу ИГКС (400 мкг/сут по сравнению с 800 мкг/сут соответственно) Повышение пикового ОФВ1 от исходного уровня в обеих группах комбинированной терапии составило около 200 мл, то есть превысило минимальную клинически значимую разницу [23]. Такой повышенный бронходилатационный ответ означает эффективную стимуляцию β2-рецепторов беклометазоном и будесонидом в дыхательных путях больных ХОБЛ. Во всех группах также достигнуто повышение ФЖЕЛ, которое было статистически достоверным только в группе беклометазона / формотерола. Это позволяет предположить, что повышение ФЖЕЛ может быть связано с уменьшением воздушных ловушек и улучшением проходимости мелких дыхательных путей [11]. Если эта гипотеза верна, то увеличение ФЖЕЛ, наблюдавшееся в группе беклометазона / формотерола, связано с более эффективным депонированием экстрамелкодисперсного аэрозоля в периферических отделах дыхательных путей у больных ХОБЛ, что характерно для этой лекарственной формы и совпадает с предыдущими результатами, полученными для больных БА [14, 24, 25]. В отличие от предшествующих исследований с использованием комбинации будесонида / формотерола [19, 20], в настоящем исследовании частота обострений не различалась между группами с разными вариантами лечения. Статистическая мощность данного исследования планировалась на основании предшествующего исследования Calverley и соавт. [20], выполненного несколькими годами ранее. Тем не менее, больные, отобранные в настоящее исследование, по исходной легочной функции и частоте обострений больше были похожи на участников исследования TRISTAN [21]. Однако в конце настоящего исследования частота обострений составила менее половины от частоты обострений в TRISTAN и многих других исследованиях [26-28]. Такое урежение обострений не может быть связано только с разной терапией до включения в исследование, которая была сходной с другими исследованиями комбинаций ИГКС / ДДБА. Такое снижение частоты обострений, превысившее ожидаемый результат, может быть связано с отбором больных, не имевших обострений в течение 2 мес до исследования. Этот критерий способствовал отбору только стабильных больных, у которых вероятность развития обострений в ближайшем будущем также низка. Действительно, последние данные подтвердили, что обострения имеют тенденцию возникать сериями [29], поэтому больные, отобранные в настоящее исследование, скорее всего, находились в фазе заболевания с низкой вероятностью обострений. Вторая особенность связана с географическим распределением включенных в исследование больных. Они могли не иметь обострений благодаря регулярному и тщательному наблюдению своими врачами, что было условием протокола (так называемый «эффект клинического исследования»). Большинство больных были жителями Восточной Европы, где в некоторых странах этот эффект особенно выражен. На частоту обострений существенно влияет и приверженность больных лечению, что было показано в исследовании TORCH [30]. Этот фактор следует учитывать при планировании будущих исследований. В настоящем исследовании частота обострений ХОБЛ, приведших к госпитализации, была очень низкой по сравнению с другими исследованиями [8]. Действительно, частота госпитализаций больных, получавших комбинацию беклометазона / формотерола, составила менее половины от величины, полученной в исследовании TORCH у больных, получавших комбинацию флутиказона / сальметерола. При этом следует снова учитывать значительные колебания в частоте госпитализаций в разных странах. Хотя госпитализации и являются показателем тяжелых обострений в отдельно взятой стране, это по-разному отражает ситуацию в разных странах, где различаются подходы к направлению больных в стационар. Таким образом, приняв условие, что более тяжелые обострения требуют госпитализации (либо обращения за неотложной помощью, либо внепланового посещения врача), авторы настоящего исследования провели дополнительный (post-hoc) анализ для сравнения обострений ХОБЛ, которые лечили в условиях стационара, и обострений, потребовавших назначения системных кортикостероидов и/или антибиотиков и которые в связи с этим также расценивались как тяжелые. Между тремя вариантами лечения не было выявлено достоверных различий по этим показателям. При подсчетах частоты обострений подобным образом ежегодная частота тяжелых обострений составила от 0,16 до 0,18 на 1 больного в год в разных группах, что сопоставимо с результатами исследования TORCH [8]. В настоящем исследовании также получено уменьшение клинических симптомов и конечных показателей, оцененных самими больными. Уменьшение выраженности одышки, симптомов ХОБЛ в целом и снижение индекса BODE были более значимыми в обеих группах комбинированной терапии по сравнению с монотерапией ДДБА, что соответствует предшествующим результатам [19, 20]. Достоверно улучшилось качество жизни больных по вопроснику SGRQ, которое превысило минимальную клинически значимую разницу в 4 балла уже через 4 нед лечения и сохранялось примерно на этом уровне в течение последующих 44 нед. К концу исследования изменения в расстоянии, пройденном за 6 мин, были максимальными в группе беклометазона / формотерола, менее выраженными в группе будесонида / формотерола и еще менее выраженными в группе монотерапии формотеролом, хотя и без статистической достоверности различий. В среднем, увеличение 6-минутного расстояния в группе беклометазона / формотерола превысило минимальную клинически значимую разницу в 37 м [23]. Такое улучшение переносимости физических нагрузок на фоне терапии беклометазоном / формотеролом может быть связано с уменьшением воздушных ловушек [31]. За год исследования не зарегистрировано неожиданных или нетипичных побочных эффектов. Во всех трех группах по результатам ЭКГ и холтеровского мониторирования не возникло проблем с кардиологической безопасностью. Кроме того, частота выбывания из исследования была низкой, но исследование не планировалось так, чтобы полностью полного исключить побочные эффе6кты или выявить редкие побочные эффекты. Частота заболевания пневмонией была такой же, как и в плацебо-контролируемых исследованиях с использованием будесонида, в которых частота возникновения пневмоний в течение 1 года не вызывала проблем с безопасностью лечения [32]. В заключение, фиксированная комбинация беклометазона / формотерола при общей суточной дозе 400/24 мкг, назначенная в течение 48 нед больным с тяжелой ХОБЛ, улучшила легочную функцию и уменьшила инвалидизацию больных. Повышение доингаляционного ОФВ1 на фоне терапии беклометазоном / формотеролом с номинальной дозой БДП вдвое ниже, чем эквипотентная суточная доза будесонида, было сравнимо с аналогичным эффектом будесонида / формотерола в общей суточной дозе 800/24 мкг и превосходило эффект монотерапии формотеролом в суточной дозе 24 мкг. Не выявлено различий в частоте обострений между разными вариантами лечения. Использование беклометазона / формотерола улучшило качество жизни больных, снизило частоту использования быстродействующих бронхолитиков по потребности и было безопасным и хорошо переносимым. Таблица 1. Демографические и исходные характеристики (популяции ПЛ). Формотерол (n = Будесонид / Показатель Беклометазон / 233) формотерол (n = формотерол (n = 238) 232) Возраст (годы) 63,0 ± 9,0 64,1 ± 9,1 63,7 ± 8,8 (разброс 41 - 83) (разброс 40 - 84 (разброс 41 - 84) Мужчины (n, %) 184 (79,3%) 194 (81,5%) 189 (81,1%) Длительность 9,41 ± 7,0 9,89 ± 7,8 9,83 ± 6,7 заболевания (годы) Число обострений на 1 1,73 ± 1,0 1,67 ± 1,0 1,79 ± 1,0 больного (2 – 12 мес до скрининга) Курение Курильщики (n, %) 90 (38,8%) 86 (36,1%) 87 (37,3%) Бывшие курильщики (n, 142 (61,2%) 152 (63,9%) 146 (62,7%) %) Длительность курения 36,0 ± 10,3 36,0 ± 10,4 36,6 ± 10,9 (годы) Число пачек-лет 37,3 ± 14,1 37,8 ± 14,6 39,7 ± 19,1 Предшествующее лечение (n, %) ДДБА 103 (44,4%) 100 (43,2%) 100 (42,92%) Длительно действующие 17 (7,33%) 12 (5,04%) 16 (6,87%) антихолинергики ИГКС 101 (43,53%) 87 (36,55%) 84 (36,05%) ИГКС / ДДБА 15 (6,47%) 25 (10,5%) 13 (5,58%) фиксированные комбинации ОФВ1 (л) 1,14 ± 0,3 1,16 ± 0,3 1,14 ± 0,3 добронходилатационный ОФВ1 (% должн.) 41,9 ± 5,6 42,3 ± 6,0 42,5 ± 5,9 добронходилатационный Бронходилатационный 2,94 ± 3,6 2,47 ± 4,0 2,97 ± 3,2 тест (% изменений ОФВ1 в % должн.) Индекс BODE 3,99 ± 1,5 3,97 ± 1,5 4,00 ± 1,5 Баллы SGRQ 60,4 ± 19,5 57,2 ± 18,6 59,5 ± 20,2 Расстояние в 6-МТ (м) 334,7 ± 116,7 333,9 ± 119,1 332,0 ± 121,9 Таблица 2. Средние изменения общего балла SGRQ через 4 и 48 нед лечения и балльной оценки симптомов ХОБЛ через 48 нед лечения (популяция ПЛ). Формотерол (n = Показатель Беклометазон / Будесонид / 233) формотерол (n = формотерол (n = 238) 232) Общий балл SGRQ Исходно 50,89 ± 15,35 49,66 ± 15,79 50,47 ± 16,21 Средние изменения -4,09 ± 11,27* -4,19 ± 10,07* -2,72 ± 10,73* через 4 нед лечения Средние изменения -3,75 ± 13,91* -4,28 ± 11,92* -2,90 ± 13,28* через 48 нед лечения Одышка Исходно 1,11 ± 0,71 1,08 ± 0,72 1,09 ± 0,67 Средние изменения -0,13 ± 0,67* -0,13 ± 0,62* -0,09 ± 0,65** Пробуждения по ночам Исходно 0,38 ± 0,55 0,38 ± 0,57 0,38 ± 0,56 Средние изменения -0,04 ± 0,54 -0,04 ± 0,48 -0,04 ± 0,59 Одышка при подъеме с постели Исходно 0,95 ± 0,74 0,88 ± 0,78 0,94 ± 0,80 Средние изменения -0,10 ± 0,64* -0,11 ± 0,60*** -0,02 ± 0,62 Кашель Исходно 1,01 ± 0,65 0,94 ± 0,66 0,93 ± 0,65 Средние изменения -0,18 ± 0,67* -0,10 ± 0,63**** -0,14 ± 0,61* % дней без симптомов ХОБЛ Исходно 5,27 ± 18,98 7,11 ± 20,89 8,37 ± 23,24 Средние изменения 3,17 ± 23,80# 3,15 ± 24,13# 3,07 ± 27,7 Все показатели представлены как среднее ± стандартное отклонение. Статистически достоверные различия по сравнению с исходными значениями: * p<0,01; ** p<0,03;*** p<0,023; **** p<0,021; # p<0,046. Изменение ОФВ1 от исходного уровня Беклометазон / формотерол 400/24 мкг Будесонид / формотерол 800/24 мкг Формотерол 24 мкг Недели Рис. 7. Средний ОФВ1 через 3 часа после ингаляции лекарств спустя 48 нед лечения беклометазоном / формотеролом, будесонидом / формотеролом либо монотерапии формотеролом у больных с тяжелой стабильной ХОБЛ. # p<0,05 при сравнении беклометазона / формотерола с формотеролом; * p<0,05 по сравнению с исходным уровнем. Недели Беклометазон / формотерол 400/24 мкг Будесонид / формотерол 800/24 мкг Формотерол 24 мкг Среднее изменение баллов Рис. 8. Среднее изменение балльной оценки одышки (через 48 нед лечения беклометазоном / формотеролом, будесонидом / формотеролом либо монотерапии формотеролом больных с тяжелой стабильной ХОБЛ по сравнению с исходным уровнем). * p<0,001 по сравнению с исходным уровнем; уменьшение баллов соответствует уменьшению одышки. % больных с изменением общего балла SGRQ ≥4 % больных с изменением общего балла SGRQ ≥4 Беклометазон / формотерол 400/24 мкг Будесонид / формотерол 800/24 мкг Формотерол 24 мкг 4 недели Время 48 недель Рис. 9. Процент больных с изменением общего балла Респираторного вопросника госпиталя Св. Георгия (SGRQ) ≥4 через 48 нед лечения беклометазоном / формотеролом, будесонидом / формотеролом либо монотерапии формотеролом у больных с тяжелой стабильной ХОБЛ. # p<0,05 при сравнении беклометазона / формотерола с формотеролом. Недели Уменьшение потребности в сальбутамоле Беклометазон / формотерол 400/24 мкг Будесонид / формотерол 800/24 мкг Формотерол 24 мкг Рис. 10. Снижение потребности в быстродействующих бронхолитиках (число ингаляций в день) в течение 48 нед лечения беклометазоном / формотеролом, будесонидом / формотеролом либо монотерапии формотеролом у больных с тяжелой стабильной ХОБЛ..* p<0,05 по сравнению с исходным уровнем. Табл. 3. Среднее изменения легочной функции через 48 нед лечения по сравнению с исходным уровнем (популяция ПЛ). Показатель ОФВ1 До ингаляции (л) Беклометазон/Формотерол Будесонид/Формотерол Формотерол (N = 233) (N = 232) (N = 238) 0,08 ± 0,28*# 0,08 ± 0,28* 0,03 ± 0,28 0,20 ± 0,26*# 0,20 ± 0,29* 0,14 ± 0,29* 0,29 ± 0,34*# 0,26 ± 0,32* 0,22 ± 0,31* 0,09 ± 0,49** 0,05 ± 0,51 0,02 ± 0,48 Через 3 ч после ингаляции (л*3ч) Пиковое значение (л) ПСВ До ингаляции (л/с) Через 3 ч после ингаляции (л/с*3ч) Пиковое значение (л/с) СОС 25-75% 0,26 ± 0,44* 0,26 ± 0,51* 0,19 ± 0,46* 0,42 ± 0,51* 0,39 ± 0,55* 0,35 ± 0,47* 0,22 ± 0,85* 0,25 ± 0,81* 0,12 ± 0,88*** 0,43 ± 0,87* 0,47 ± 0,84* 0,36 ± 0,85* 0,71 ± 0,92* 0,70 ± 0,88* 0,62 ± 0,86* До ингаляции (л/с) Через 3 ч после ингаляции (л/с*3ч) Пиковое значение (л/с) 0,05 ± 0,24**** 0,06 ± 0,27* 0,02 ± 0,23 0,12 ± 0,25* 0,13 ± 0,23* 0,10 ± 0,27* 0,22 ± 0,30* 0,22 ± 0,29* 0,19 ± 0,35* Через 3 ч после ингаляции (л*3ч) Пиковое значение (л) ФЖЕЛ До ингаляции (л) Все показатели представлены как среднее ± стандартное отклонение. ОФВ1 - объем форсированного выдоха за 1 сек; ФЖЕЛ – форсированная жизненная емкость; ПСВ - пиковая скорость выдоха; СОС 25-75% - форсированная скорость выдоха на уровне 25–75% жизненной емкости. Статистическая достоверность различий по сравнению с исходным уровнем: *p<0,001; **p=0,005; ***p=0,033; ****p=0,002. #p< 0,05 по сравнению с формотеролом. Табл. 4. Побочные эффекты, наблюдавшиеся за время исследования как минимум у 2% больных (популяция для оценки безопасности). Беклометазон / Будесонид / Формотерол (N Формотерол Формотерол = 233) (N = 232) (N = 238) Все побочные эффекты, выявленные в период исследования; n (%) Общее число зарегистрированных 233 (42,8%) 196 (40,9%) 105 (44,1%) побочных эффектов Число побочных эффектов, 22 (9,3%) 12 (5,0%) 20 (8,4%) связанных с приемом лекарственных препаратов Число серьезных побочных 24 (10,2%) 19 (7,9%) 14 (5,9%) эффектов Досрочное прекращение 9 (3,8%) 6 (2,5%) 5 (2,1%) исследования в связи с побочными эффектами Типы побочных эффектов, зарегистрированные как минимум у 2% больных; n (%) Хронические обструктивные 65 (27,5%) 65 (26,9%) 66 (27,7%) заболевания дыхательных путей Диспноэ 9 (3,8%) 4 (1,7%) 6 (2,5%) Пневмония 5 (2,1%) 7 (2,9%) 1 (0,4%) Назофарингиты 5 (2,1%) 6 (2,5%) 6 (2,5%) Грипп 2 (0,9%) 1 (0,4%) 5 (2,1%) Повышение С-реактивного белка 6 (2,5%) 5 (2,1%) 6 (2,5%)
