Вестник КРСУ. 2012. Том 12. № 2 130 современные

Медицина
Значимым фактором риска развития геморрагических расстройств является ВУИ в виде
моно- и микст-инфекций.
Литература
1. Шабалов Н.П. Неонатология: в 2 т. Т. II / Н.П.
Шабалов. М.: МЕДпресс-информ, 2006. С.
195–240.
2. Чупрова А.В. Система гемостаза и ее нарушения у новорожденных (функциональноструктурные особенности, методы диагностики и контролируемой терапии): автореф. дис.
... д-ра мед. наук. М., 1994. 34 с.
3. An Approach to the Diagnosis and Treatment of
Bleeding Disorders in Infants / Thomas C. Abshire // International Journal of Hematology.
2001. Vol. 76, № 2. Р. 265–270.
4. Черняховский О.Б. и др. Внутриутробные инфекции у новорожденных, факторы риска /
О.Б. Черняховский, И.В. Абрамова, О.Л. Полянчикова // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2009. № 1. 88 с.
5. Алакаева И.Б., Непокульчицкая Н.В. Гемотологические изменения у новорожденных и детей
первых месяцев жизни с врожденными инфекциями // Журнал им. Сперанского Г.Н. Педиатрия. 2009. Т. 87. № 1. С. 39–42.
6. Ожегов А.М. и др. Состояние здоровья детей,
перенесших в первые месяцы жизни активную цитомегаловирусную и смешанную с ней
хламидийную и микоплазменную инфекцию /
А.М. Ожегов, С.В. Мальцев, Л.С. Мякишева,
Н.И. Пенкина // Российский педиатрический
журнал.-2001. № 2. С. 15–19.
УДК 616-092-008 (575.2) (04)
СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ОБ ЭТИОЛОГИИ
И ПАТОГЕНЕЗЕ ИНСУЛИНОЗАВИСИМОГО
САХАРНОГО ДИАБЕТА
(Литературный обзор)
И.В. Пак
Изложены современные представления об этиологии и патогенезе инсулинозависимого сахарного диабета. Показана роль взаимодействия генетических факторов с различными вирусами и цитотоксическими
химическими веществами, влияющими на β-клетки поджелудочной железы, приводящими к селективному
и прогрессирующему их повреждению. Отмечена значительная роль аутоиммунных процессов.
Ключевые слова: этиология; патогенез; инсулинозависимый сахарный диабет; аутоиммунный процесс.
В настоящее время общепризнано, что сахарный диабет – синдром, который проявляется
гипергликемией, глюкозурией и сопряженными
с ними другими нарушениями обмена веществ.
За период опубликования рекомендаций
Комитета экспертов ВОЗ по сахарному диабету (1985 г.) получены многочисленные данные
о патогенезе сахарного диабета, которые отличаются от данных, служивших основой для его
классификации. Согласно новой классификации
ВОЗ (1999 г.) сахарный диабет (СД) подразделяют на диабет 1-го и 2-го типа. К диабету 1-го типа предложено относить те нарушения углеводного обмена, развитие которых обусловлено де-
130
струкцией островковых клеток поджелудочной
железы с наклонностью к кетоацидозу. В том
случае, когда деструкция и уменьшение количества β-клеток обусловлены иммунным или аутоиммунным процессом, СД принято считать аутоиммунным. В тех же случаях, когда имеют место
также деструкция и уменьшение числа β-клеток
со склонностью к кетоацидозу, но этиология и
патогенез неизвестны, предложено СД 1-го типа
относить к идиопатическому диабету [1].
Инсулинзависимый сахарный диабет (ИЗСД)
– аутоиммунное заболевание, развивающееся
при наследственной предрасположенности к
нему, под действием провоцирующих факторов
Вестник КРСУ. 2012. Том 12. № 2
внешней среды. Имеет значение взаимодействия
множества генетических факторов с внешними
факторами, в частности с различными вирусами
и цитотоксическими химическими веществами,
влияющими на β-клетки поджелудочной железы
(ПЖ) даже в субпороговых концентрациях. М.И.
Балаболкин [2] считает, что вероятность развития заболевания повышают следующие факторы
риска ИЗСД:
¾¾ отягощенная по сахарному диабету наследственность;
¾¾ аутоиммунные эндокринные заболевания
(зоб Хашимото, диффузный токсический
зоб, болезнь Аддисона и др);
¾¾ вирусные инфекции, вызывающие воспаление островков Лангерганса (инсулит) и поражение β-клеток.
В настоящее время окончательно доказана
роль генетического фактора как основной причины сахарного диабета. ИЗСД считается полигенным, т. е. многофакторным заболеванием, в
основе которого лежат мутации генов, которые
определяют индивидуальный, генетически обусловленный ответ организма и β-клеток на различные антигены. Гипотеза полигенного наследования ИЗСД предполагает, что при ИЗСД имеются два мутантных гена, которые рецессивным
путем передают по наследству предрасположенность к аутоиммунному поражению инсулярного аппарата или повышенную чувствительность
β-клеток к вирусным антигенам, либо ослабленный противовирусный иммунитет [3].
Согласно выдвинутой авторами теории, генетическая предрасположенность к ИЗСД связана с определенными генами HLA-системы,
которые считаются маркерами этой предрасположенности. В зависимости от типа кодируемых
белков и их роли в развитии иммунных реакций,
гены главного комплекса гистосовместимости
подразделяются на три класса. Гены I класса
включают локусы А, В, С, которые кодируют
антигены, присутствующие во всех ядросодержащих клетках, их функция заключается прежде
всего в защите от инфекции, особенно вирусной.
Гены II класса расположены в D-области, которая включает локусы DP, DQ, DR. Гены этих
локусов кодируют антигены, которые экспрессируются только на иммунокомпетентных клеткахмоноцитах, Т- и В-лимфоцитах. Гены III класса
кодируют компоненты комплемента, фактора некроза опухоли (ФНО) и транспортеров, связанных с процессингом антигена.
По данным A. Kukreja и N. Maclaren [4],
наличие генетической предрасположенности к
ИЗСД предполагает ослабление противовирусного иммунитета и подверженность цитотоксическому повреждению β-клеток вирусами и
химическими агентами. Наиболее часто появлению ИЗСД предшествуют следующие вирусные
инфекции: краснуха (вирус краснухи имеет тропизм к островкам ПЖ, накапливается и может
реплицироваться в них); вирус Коксаки, вирус
гепатита В (может реплицироваться в инсулярном аппарате); эпидемического паротита (через
1–2 года после эпидемии паротита резко увеличивается заболеваемость ИЗСД у детей); инфекционного мононуклеоза; цитомегаловирус; вирус гриппа и др.
М.И. Балаболкин, В.А. Сарана, Л.А. Стулий
и соавт. [5] полагают, что деструкция β-клеток
под действием бетацитотропных вирусов и химических веществ является причиной образования аутоантител вследствие изменения антигенной структуры мембраны клетки с последующими цитотоксическими реакциями, такими
как антителозависимая клеточная токсичность и
комплементопосредованная цитотоксичность.
М.И. Балаболкин [2] считает, что вирусная
инфекция у лиц с генетической предрасположенностью к ИЗСД предполагает развитие заболевания следующим образом:
¾¾ вызывает острое повреждение β-клеток (вирус Коксаки);
¾¾ приводит к персистенции вируса (врожденная цитомегаловирусная инфекция, краснуха) с развитием аутоиммунных реакций в
островковой ткани.
Е.Н. Злобина и И.И. Дедов [6] отмечают, что в патогенетическом плане различают
три вида ИЗСД: вирусиндуцированный, аутоиммунный и смешанный, аутоиммунновирусиндуцированный. Согласно Копенгагенской модели, (Nerup и соавт., 1989, цит. по [6])
патогенез ИЗСД выглядит следующим образом:
¾¾ антигены бетацитототропных факторов
(вирусы, цитотоксические химические вещества и др.), поступившие в организм повреждают островковые клетки и приводят к
высвобождению антигена β-клеток; с другой
стороны, поступившие извне антигены взаимодействуют с макрофагом, фрагменты антигена связываются с HLA-антигенами локуса D и образовавшийся комплекс выходит
на поверхность макрофага (т. е. происходит
экспрессия антигенов DR). Индуктором экспрессии HLA-DR является α-интерферон,
который производится Т-лимфоцитамихелперами;
Вестник КРСУ. 2012. Том 12. № 2
131
Медицина
¾¾ макрофаг становится антигенпредставляющей клеткой и секретирует цитокин
интерлейкин-1, который вызывает пролиферацию Т-лимфоцитов-хелперов, а также
угнетает функцию β-клеток островков Лангерганса;
¾¾ под влиянием интерлейкина-1 стимулируется секреция Т-лимфоцитами-хелперами
лимфокинов: γ-интерферона и ФНО;
¾¾ γ-интерферон и ФНО непосредственно участвуют в деструкции β-клеток островков
Лангерганса. Кроме того, γ-интерферон
индуцирует экспрессию антигенов HLA II
класса на клетках эндотелия капилляров, а
интерлейкин-1 увеличивает проницаемость
капилляров и вызывает экспрессию антигенов HLA I и II классов на β-клетках островков Лангерганса. β-клетка, экспрессировавшая HLA-DR, сама становится аутоантигеном, таким образом формируется порочный
круг деструкции новых β-клеток.
Известна также Лондонская модель деструкции β-клеток (Воttazzo и соавт., 1986, цит.
по [6]). В 1983 г. Bottazzo обнаружил аберрантную (т. е. не свойственную норме) экспрессию
молекул HLA-D-локуса на β-клетках островков
Лангерганса у больных ИЗСД. Этот факт является основным в данной модели деструкции
β-клеток. Механизм повреждения β-клеток запускается взаимодействием внешнего антигена
(вируса, цитотоксического фактора) с макрофагом (также, как и в Копенгагенской модели). Аберрантная экспрессия антигенов DR3
и DR4 на β-клетках индуцируется влиянием
ФНО и γ-интерферона при высокой концентрации интерлейкина-1. β-клетка становится
аутоантигеном. Островок Лангерганса инфильтрируется Т-хелперами, макрофагами, плазматическими клетками, продуцируется большое
количество цитокинов, развивается выраженная
иммуновоспалительная реакция с участием цитотоксических Т-лимфоцитов и натуральных
киллеров. Все это ведет к деструкции и гибели
островковых-клеток.
В последнее время важное значение в
деструкции β-клеток придают оксиду азота (NО). Оксид азота образуется в организме из L-аргинина под влиянием фермента
NO-синтазы. Установлено, что в организме
имеется три изоформы NO-синтазы: эндотелиальная, нейрональная и индуцированная
(иNO-синтаза). Под влиянием иNO-синтазы из
L-аргинина образуется оксид азота, обладающий цитотоксическим и цитостатическим эф-
132
фектами. A. Kukreja и N Maclaren [4] выявили,
что под влиянием интерлейкина-1 происходит
экспрессия иNO-синтазы в β-клетках островков
Лангерганса, и непосредственно в β-клетках
образуется большое количество цитотоксического оксида азота, вызывающего их деструкцию и угнетающего секрецию инсулина. Ген
иNO-синтазы локализуется на 11-й хромосоме
рядом с геном, кодирующим синтез инсулина.
В связи с этим существует предположение, что
в развитии ИЗСД имеют значение одновременные изменения структуры этих генов в 11-й
хромосоме.
Основываясь на вышеизложенных данных,
Е.Н. Злобина, И.И. Дедов [7] предполагают следующую последовательность развития ИЗСД.
1. Генетическая предрасположенность, обусловленная наличием определенных антигенов
HLA-системы, а также генами 11-й и 10-й хромосом.
2. Инициация аутоиммунных процессов в
β-клетках островков под влиянием бетатотропных вирусов, цитотоксических веществ и какихлибо других неизвестных факторов. Важнейшим
моментом на этой стадии является экспрессия
β-клетками HLA-DR-антигенов, в связи с чем
они становятся аутоантигенами, что вызывает
развитие ответной аутоиммунной реакции организма.
3. Стадия активных иммунологических
процессов с образованием антител к β-клеткам,
инсулину и развитием аутоиммунного инсулита.
4. Прогрессивное снижение секреции инсулина, стимулированной глюкозой (1-й фазы секреции инсулина).
5. Клинически явный диабет (манифестация сахарного диабета). Эта стадия развивается,
когда происходит деструкция и гибель 85–90 %
β-клеток. По данным Wallenstein (1988, цит. по
[6]) при этом еще определяется остаточная секреция инсулина, причем антитела на нее не
влияют. У многих больных после проведенной
инсулинотерапии наступает ремиссия заболевания ( “медовый месяц диабетика”). Ее длительность и выраженность зависит от степени повреждения β-клеток, их способности к регенерации и уровня остаточной секреции инсулина, а
также тяжести и частоты сопутствующих вирусных инфекций.
6. Деструкция β-клеток, отсутствие секреции инсулина и С-пептида. Возобновление клинических признаков сахарного диабета, полная
инсулинзависимость.
Вестник КРСУ. 2012. Том 12. № 2
Таким образом, резюмируя все вышеизложенное, можно сделать вывод, что сахарный
диабет 1-го типа характеризуется абсолютным
или относительным дефицитом инсулина, вызванным аутоиммунным процессом, который
приводит к селективному и прогрессирующему
повреждению β-клеток ПЖ у предрасположенных лиц. В развитии этого процесса имеют значение как генетическая предрасположенность,
так и факторы внешней среды. Генетическая
предрасположенность к сахарному диабету 1-го
типа обусловлена многими различными генами,
среди которых гены HLA-системы играют наибольшую роль. Предрасположенность к СД 1-го
типа сочетается с генами комплекса HLA DR3,
DR�������������������������������������
4 или �������������������������������
DR�����������������������������
3/���������������������������
DR�������������������������
4 и определенными аллелями локуса HLA DQ [1]. Однако, генетическая
предрасположенность может оказаться недостаточной для того, чтобы обусловить развитие
заболевания. Большую роль играют, вероятно,
приобретенные факторы, такие как вирусная инфекция и аутоиммунные процессы. Однако и эти
факторы могут вызвать диабет только у генетически предрасположенных лиц.
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Литература
Балаболкин М.И. Сахарный диабет. М.: Медицина, 1994. 384 с.
Балаболкин М.И., Гаврилюк Л.И. // Терапевтический архив. 1981. № 5. С. 144–150.
Балаболкин М.И. и др. Новая классификация,
критерии диагностики и показатели компенсации сахарного диабета / М.И. Балаболкин,
Е.М. Клебанова, В.М. Креминская // Терапевтический архив. 2000. № 10. С. 5–10.
Балаболкин М.И., Сарана В.А., Стулий Л.А. и
др. // Вестн. АМН СССР, 1982. № 2. С. 33–39.
Дедов И.И. и др. Эпидемиология инсулинозависимого сахарного диабета / И.И. Дедов,
Ю.И. Сунцов, С.В. Кудряков и др. // Проблемы
эндокринологии. 1998. № 2. С. 47–51.
Злобина Е.Н., Дедов И.И. Современные концепции иммунопатогенеза инсулинозависимого сахарного диабета. Проблемы�����������
����������
эндокринологии. № 9. 1993. .С. 51–58.
Kukreja A., Maclaren N. Autoimmunity and diabetes // Journal of Clinical Endocrinology and
Metabolism. № 12. 1999. Р. 4371–4378.
УДК 616.811.615.016 (575.2) (04)
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНО-КЛИНИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ЛИМФОТРОПНОЙ
ТЕРАПИИ В КЛИНИКЕ НЕРВНЫХ БОЛЕЗНЕЙ
Я.М. Песин, И.Н. Лопаткина, Э.М. Иманкулова, Л.Н. Минич
Рассматривается лимфотропная терапия как фактор, восстанавливающий лимфатический дренаж мозга и
функциональную активность нервных клеток.
Ключевые слова: цереброваскулярная патология; лимфатическая система; лимфотропная терапия.
Ликворология – наука о тканевой жидкости
мозга. Представления о функциональной значимости ликвора в жизнеобеспечении мозга тесно
связаны с проблемой гематоэнцефалического
барьера. При этом зачастую учитывается только барьерная составная этой структуры, а мозг
рассматривается как забарьерный орган [1, 2].
Вместе с тем мозгу, как и любой другой живой
ткани организма, необходимо получать извне
питательные вещества и освобождаться от продуктов собственного метаболизма.
Питательные вещества, необходимые для
клетки, из крови поступают в тканевую жид-
кость, с которой они проникают внутрь клетки,
и в тканевую жидкость клетка выделяет продукты своей жизнедеятельности. Секреция тканевой жидкости и её отток из межклеточных
пространств – взаимозависимый процесс: нарушается секреция тканевой воды – нарушается
её отток. Нарушение оттока жидкости из межклеточных пространств приводит к снижению
секреции тканевой воды, и чем больше нарушен
отток, тем меньше секретируется тканевой жидкости. Все патологические процессы формируются в межклеточном пространстве, и от того
как быстро межклеточное пространство, очи-
Вестник КРСУ. 2012. Том 12. № 2
133