Угнетение синтеза МК

Поражение почек у больных подагрой
д.м.н., профессор Л.К. Козлова
• Гиперурикемия и подагра – независимые факторы
риска развития нефролитиаза
• Но!!! ГУ и подагра не тождественны
• Распространѐнность ГУ в популяции значительно
выше, чем частота подагры!!!
/Барскова В.Г., Мукагова М.В., 2011/
Основные причины
гиперурикемии
• Возросшая продукция мочевой кислоты
• Сниженная экскреция мочевой кислоты
Причины гиперурикемии
• дефекты генов, отвечающих за активность
ферментов, влияющих как на синтез мочевой
кислоты (МК) (гиперпродукция), так и на ее транспорт
в почках (гипоэкскреция)
• заболевания, сопровождающиеся массивным
распадом нуклеотидов из клеточных ядер
(гиперурикемия), а именно: болезни крови,
лимфпролиферативные заболевания, тяжелый
псориаз, саркоидоз, гипотиреоз, гиперпаратиреоз,
хроническая почечная недостаточность, застойная
сердечная недостаточность, гестозы, ожирение, а
также химио- и лучевая терапия.
Лекарственная гиперурикемия
• Мочегонные
• противотуберкулезные (пиразинамид и
этамбутол)
• циклоспорин А
• рибоксин
• рутин,
• силденафил,
• статины
/Шуба Н.М., 2013/
Выделение мочевой кислоты из
организма
почки
80%
толстая кишка
лѐгкие
другие ткани
20%
Почки — мишень при подагре
/Шуба Н.М., 2013/
Гиперурикемия и АГ:
• Риск артериальной гипертензии повышается
в 2–3 раза
• Растворѐнная МК является биологически
активной молекулой, способной оказывать
прогипертензивный эффект через
воздействие на эндотелий сосудов, в т.ч.
почек
• Инициирует и поддерживает
прогрессирование клубочковой гипертрофии,
артериолопатии и гипертензии.
• В реальной жизни разграничить
причинно-следственные связи
поражения почек при ГУ и
симптоматику коморбидных состояний
не просто.
Почки поражаются у всех больных
подагрой с вовлечением в процесс
клубочков, канальцев, стромы и
сосудов
Морфологические изменения в почках при подагре
• Сосудистый нефросклероз с гиалинозом
клубочков и склерозом приводящих артерий.
• В канальцах развиваются дистрофические
изменения.
• Происходит отложение уратов в паренхиме, в
эпителиальных клетках, просветах канальцев и в
межуточной строме. Вокруг развивается некроз с
продуктивным воспалением и образованием
гигантских клеток инородных тел.
• В лоханках образуются мочекислый песок и
камни. В дальнейшем может присоединиться
пиелонефрит со сморщиванием почки.
Макроскопически на разрезе почек ураты видны
в мозговом слое в виде желтовато-белых
полосок.
• В некоторых случаях при подагре в почках
выявляются изменения, характерные для
гломерулонефрита. В происхождении
последнего доказана роль
иммунокомплексных механизмов.
Клинически он характеризуется
латентным течением с преобладанием
гематурии и неуклонным
прогрессированием в сторону ХПН.
Особенностью гломерулонефрита при
подагре являются эпизоды обратимого
нарушения функции почек.
Мезангиопролиферативный ГН
(80%)
• Пролиферация
мезангиальных
клеток.
• Увеличение
мезангиального
матрикса
Мезангиокапиллярный ГН (20%)
• Незначительное
утолщение
базальной
мембраны.
Гиперплазия и
пролиферация
эндотелия. Отростки
подоцитов
сохранены и
укорочены.
Подагрическая нефропатия –
собирательное понятие,
включающее всю почечную
патологию, наблюдаемую при
подагре (тофусы в паренхиме почек,
уратные камни, интерстициальный
нефрит, гломерулосклероз и
артериосклероз с развитием
нефросклероза).
Три варианта поражения почек при подагре
и нарушении пуринового обмена:
• медленно развивающийся хронический
интерстициальный процесс,
• образование камней,
• острая блокада почек мочевой кислотой с
развитием острой почечной недостаточности.
Мухин Н.А., Козловская Л.В. С соавт., 2013
Мухин Н.А., Козловская Л.В. С соавт., 2013
Мухин Н.А., Козловская Л.В. С соавт., 2013
Мухин Н.А., Козловская Л.В. С соавт., 2013
Тип подагрической
нефропатии
(клиническая форма)
Клиника
Уролитиазный (68,7%)
/Кудаева Ф.М., 2006/
появление почечных колик уже в
дебюте нефропатии, часто с
отхождением конкрементов, или
наличие «скрытых» камней в
почках, кристаллурия
Латентный
отсутствие мочевого синдрома или
преходящий его характер без
признаков МКБ
Протеинурический (у
20%)
стойкая протеинурия, иногда с
развитием нефротического
синдрома
Тип
подагрической
нефропатии
отягощённая
наследственность по
подагре
АГ
уролитиазный
25%
54%
латентный
20%
33%
протеинурически
й
8%
56%
• У части больных с поражением почек
постепенно и бессимптомно может
появиться хроническая почечная
недостаточность, что служит
непосредственной причиной смерти
почти каждого пятого больного
подагрой.
• Частота ХПН при подагре – 48%
/Кудаева Ф.М., 2006/.
Выживаемость больных
с разными типами
подагрической
нефропатии
• Л – латентный тип,
• У – уролитиазный тип,
• П – протеинурический
тип
/Синяченко О.В., 2004/
• Хроническая болезнь почек,
диагностируемая при СКФ<90 мл/мин,
выявляется у 39% пациентов
(результаты получены на 3929 больных
подагрой)
/Fuldeore M.J., Riedel A.A., Zarotsk V, et al., 2011/.
Гиперурикозурия при подагре
Встречается лишь в ряде случаев:
• У молодых больных
• При неконтролируемом СД 2 типа (высокая
гипергликемия)
• Синдроме Леша-Нихена
• Обусловлена лечением урикозуриками
(бензбромароном)
• Миелопролиферативных болезнях
• Химиотерапии
/Барскова В.Г., Мукагова М.В., 2011/
Нефролитиаз
• Частота нефролитиаза при подагре
разительно отличается и зависит от
метода оценки.
• По клиническим данным (симптоматика
мочекаменной болезни) частота
нефролитиаза составляет 7-10%.
• При УЗИ почек этот показатель
возрастает до 60%.
Транспорт мочевой кислоты почками представляет
собой каскад 4-х процессов:
/Харкевич Д.А., 2010/
/Барскова В.Г., Мукагова М.В., 2011/
Транспортѐры, осуществляющие канальциевую
реабсорбцию уратов относятся ксемейству ОАТ
(organic-anion transporters)
• URAT1 (кодируемый SLC22A12
геном)
• URATv1 (кодируемый SLC2A9 геном),
SLC5A8
• OAT1 и ОАТ3, OAT2 и ОАТ4, ABCG2,
SLC2A3
Причины нарушения реабсорбции уратов
через URAT1
•
•
•
•
Диабетический кетоацидоз
Интоксикация этаноламином
Гиперинсулинемия
Метаболический синдром
• В норме реакция мочи слабокислая
(pH 5,0—7,0)
Низкий рН мочи (<5)
• Может быть следствием дефекта
канальцевого ацидогенеза
• Именно этот признак является
специфичным и решающим для
развития нефролитиаза при подагре.
• Частота обнаружения низкого рН при
подагре (<5,7) составляет 60%.
Сопутствующие подагре состояния, для
которых характерен низкий уровень рН мочи
Сопутствующие
заболевания
Частота при подагре, %
Ожирение
80
Инсулинорезистентность 60
СД II типа
20
Высокопуриновый
стереотип питания
100
Виды камней в почках
Мухин Н.А., Козловская Л.В. С соавт., 2013
Причины острой мочекислой
блокады почек
Выраженная гиперурикемия у больных с
лейкозами и лимфопролиферативными
заболеваниями, особенно в ходе
лечения большими дозами
цитостатиков
Лечение подагрической
нефропатии
• Диета
• Угнетение синтеза МК (урикодепрессанты)
• Увеличение экскреции МК (урикозурические
препараты)
• Химический распад мочекислых соединений
Диета
• Отказ от мясных экстрактов, жареного
мяса, субпродуктов (печень, почки),
копчѐностей, мясных и рыбных
консервов, рыбы пряного посола, острых
приправ, какао, шоколада, кофе, спиртных
напитков, бобовых.
• Урикозкрическим действием обладают
виноград, брусника, баклажаны, арбузы
• При АГ – ограничение поваренной соли
• Рыбий жир (полиненасыщенные ЖК) –
подавление генерации мезангиоцитами
провоспалительных цитокинов
Лечение подагрической
нефропатии
• Диета
• Угнетение синтеза МК (урикодепрессанты)
• Увеличение экскреции МК (урикозурические
препараты)
• Химический распад мочекислых соединений
Влияние лекарственных препаратов на метаболизм
МК
Урикодепрессивное действие
• Цель – снизить уровень МК < 360 мкмоль/л
• Аллопуринол
• Побочные действия аллопуринола обычно
развиваются у больных со сниженной
функцией почек
• Если креатинин крови >200 мкмоль/л – доза
аллопуринола уменьшается вдвое
• Если креатинин >400 мкмоль/л – отмена.
ДОЗА АЛЛОПУРИНОЛА В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ФУНКЦИИ ПОЧЕК
Клубочковая фильтрация
Доза
> 100 мл/мин
300 мг/сут и при необходимости
выше
80 – 100 мл/мин
250 мг/сут
60 – 80 мл/мин
200 мг/сут
40 – 60 мл/мин
150 мг/сут
20 – 40 мл/мин
100 мг/сут
10 – 20 мл/мин
100 мг/сут
< 10 мл/мин
50 мг/сут или отмена
Урикодепрессивное действие
• Оротовая кислота (оротат калия,
оротурик, лактиниум)- подавляет синтез
пиримидиновых нуклеотидов
• 2000 мг равнозначны по результату 300
мг аллопуринола
• Суточная доза до 4500 мг и
распределяется на 3 приѐма
• Противопоказаний нет, переносится
хорошо
Лечение подагрической
нефропатии
• Диета
• Угнетение синтеза МК (урикодепрессанты)
• Увеличение экскреции МК (урикозурические
препараты)???
• Химический распад мочекислых соединений
Влияние лекарственных препаратов на метаболизм
МК
Урикозурические препараты
• Уменьшают реабсорбцию и/или
увеличивают секрецию МК в канальцах.
• пробенцид – при хронической подагре
лечение начинают с дозы 250 мг 2
раза/сут в течение месяца. Через
неделю дозу можно увеличить до 500
мг 2 раза/сут. В первые дни
целесообразно прием препарата
сочетать с колхицином (по 1 мг в сутки)
продолжение
• Урикозурические препараты (пробенецид,
сульфинпиразон) могут применяться как
альтернатива аллопуринолу у пациентов с
нормальной функцией почек.
• Противопоказаны при уролитиазе, более того,
способствуют уролитиазу и не улучшают
почечную функцию в отличие, от аллопуринола,
т.е. их применение значительно ограничено.
• Бензбромарон можно назначать больным с
мягкой и умеренной почечной недостаточностью,
но в связи с гепатотоксичностью требуется
контроль лечения.
Лечение подагрической
нефропатии
• Диета
• Угнетение синтеза МК (урикодепрессанты)
• Увеличение экскреции МК (урикозурические
препараты)
• Предупреждение образования мочекислых и
смешанных камней или их растворение
 Целью лечения уратного нефролитиаза является
поддержание рН мочи в пределах 6,0-6,5, что
достигается с помощью молочно-растительной
диеты (способствует ощелачиванию мочи),
использования щелочных минеральных вод и
цитратных смесей
• Не лечить уратные камни нельзя т.к.:
1) было показано, что нефролитиаз
индуцирует конечные стадии почечной
недостаточности,
2) уратные камни полностью растворимы
при оптимальном рН, что достижимо у
70-80% больных при пероральной
специфической терапии.
/Барскова В.Г., Мукагова М.В., 2011/
• При назначении больным адекватной
уратснижающей терапии нужно учитывать и
наличие высокого риска повреждения почек и
использовать в комбинированной терапии
препараты, способствующие
предупреждению образования мочекислых и
смешанных камней или их растворению
Блемарен
• Блемарен (натрия цитрат).
• Действие его основано на изменении рН мочи от
кислых до нейтральных или слабощелочных
значений, что обеспечивает условия для
растворения конкрементов и сдерживания
процесса кристаллизации.
• Внутрь, после еды, предварительно растворив в 200 мл
жидкости (чай, фруктовые соки или щелочная минеральная
вода). Суточная доза — 2–6 табл. шип.
Уралит
• уралит (калия-натрия гидроген-цитрат)
регулирует рН мочи и длительно поддерживает
сдвиг реакции в щелочную сторону (рН-6,2-7,5),
при этом соли МК находятся в растворе и не
образуют конкрементов.
• Внутрь, после еды. Суточная доза (10 г) - 4
мерные ложки в 3 приема: утром и после обеда по 1 мерной ложке, вечером - по 2 мерных ложки.
• При сочетанном применении
аллопуринола и средств, ощелачивающих
мочу, достоверно более значимо
снижается уровень МК в крови и
повышается клиренс МК.
• Механизм усиления клиренса МК под
действием ощелачивающих средств не
ясен, но это рассматривается как
дополнительный положительный момент
при лечении больных подагрой.
УРИСАН
Cостав:
экстракт корневищ имбиря лекарственного,
имбиря ароматного, куркумы длинной,
альпинии лекарственной,
листьев ортосифона тычинкового,
травы хвоща полевого
Урисан
Ощелачивает мочу, увеличивает
почечную фильтрацию, диурез и
выведение мочевой кислоты почками.
Оказывает выраженное
спазмолитическое действие,
некоторый противовоспалительный
эффект.
Урисан
Противовоспалительные и
антиоксидантные свойства описаны у
куркумы длинной и других компонентов,
входящих в урисан.
• Урисан может назначаться в
дополнение к медикаментозной терапии
при сезонном повышении уровня
мочевой кислоты,
• во время стихающего подагрического
воспаления в качестве «моста» к
назначению аллопуринола.
Растительный комплекс ПРОЛИТ
Содержит экстракты листьев шелковочашечника курчавого,
папайи, осота полевого, филлантуса нирури, плодов перца
кубебы, корневищ императы цилиндрической, травы
почечного чая.
 Листья шелковочашечника курчавого, почечного
чая,филлантуса нирури и корневище императы
цилиндрической оказывают мочегонное действие.
 Листья осота полевого -противовоспалительный и
диуретический эффект.
 Плоды и листья папайи – улучшают пищеварение и
пластические процессы.
 Плоды перца кубебы – имеют антибактериальное и
противовоспалительное свойство.
Пролит
 Исследования, проведенные в России показали
эффективность и безопасность пролита у
пациентов с уролитиазом.
 Мочегонное действие проявлялось в
исчезновении солей из осадка мочи, а
противовоспалительные и пластические
свойства – в исчезновении микрогематурии и
лейкоцитурии.
 Наблюдалось снижение сывороточного уровня
МК, уменьшение содержания в моче МК и
оксалатов на фоне снижения рН.
Таким образом, пролит рекомендован
как камнеизгоняющее,
камнерастворяющее и
противовоспалительное средство для
больных уролитиазом.
НО! Пролит окисляет мочу и поэтому его
лучше назначать с урисаном или
цитратными смесями
Взрослым — по 5 пилюль 3 раза в день
Продолжительность приема — 3–6 нед.
продолжение
• В тех случаях, когда подагра ассоциируется с
диуретиками, необходимо прекратить их
приѐм.
• Лозартан и фенофибрат имеют умеренный
урикозурический эффект, что позволяет
применять их у больных подагрой при
наличии гипертензии или дислипидемии.
Лечение острой мочекислой
нефропатии
1.. Для снижения концентрации мочевой кислоты в почечных
канальцах вводят в/в большое количество жидкости и назначают
фуросемид, чтобы диурез был выше 100 мл/ч.
2. Прием 240 – 500 мг ацетазоламида внутрь каждые 6 – 8 ч и
введение в/в бикарбоната натрия (2 ампулы по 44,6 ммоль
бикарбоната на 1 л 5% глюкозы) ощелачивают мочу и
увеличивают растворимость мочевой кислоты. Важно не
допускать гиперволемии и снижения рН мочи ниже 7.
3. Кроме того, для уменьшения притока мочевой кислоты в почки
назначают аллопуринол в разовой дозе 8 мг/кг. Если функция
почек не восстанавливается, последующие дозы уменьшают до
100—200 мг/сут, так как активный метаболит аллопуринола,
оксипуринол, накапливается при почечной недостаточности.
4. Спазмолитики
5. При неэффективности вышеприведенных мероприятий проводят
гемодиализ.
• Помимо гипоурикемического, лозартан
оказывает и нефропротекторное
действие, снижает уровень
альдостерона, повышает экскрецию
натрия и в меньшей степени калия,
вызывает обратное развитие
гипертрофии миокарда и
патологического ремоделирования
сосудов за счет торможения
гиперплазии гладкомышечного слоя
сосудов.
• На фоне использования ИАПФ в канальцах улучшается
―обработка‖ натрия, воды и белка, за счет восстановления
реабсорбционной способности, снижается внутритубулярное
давление, вследствие чего улучшается процесс фильтрации.
Необходимо отметить, что у некоторых больных подагрой
ИАПФ повышают частоту побочных действий аллопуринола
(в первую очередь — в плане развития лейкопении), плохо
сочетаются с нестероидными противовоспалительными
средствами (производными индолуксусной и
арилпропионовой кислот), урикозуриками (пробенецидом) и
противодиабетическими средствами.
• Учитывая метаболическую нейтральность или даже
положительное действие ИАПФ в отношении углеводного и
липидного обмена, все же рекомендуется использовать эту
группу препаратов у больных подагрой.
• b-адреноблокаторы первых поколений запрещались
для использования у больных подагрой вследствие
способности индуцировать гиперурикемию. В
настоящее время b1-селективные блокаторы, не
обладающие внутренней симпатомиметической
активностью (атенолол, бетаксолол, бисопролол,
метопролол, небиволол), широко применяются при
подагре. Более того, они способны при длительном
использовании вызывать уменьшение в крови уровня
мочевой кислоты.
Расчѐт клиренса МК
C  UV / p
• U — концентрация МК в моче;
• V — минутный диурез;
• р — концентрация МК в плазме крови.
Типы нарушения пуринового обмена
Признак
Метаболический тип
(гиперпродукционная
подагра)
Почечный тип
(гипоэкскреторная
подагра)
Основной
патогенетический
механизм
Повышенная продукция
мочевой кислоты в организме
Недостаточное выделение
мочевой кислоты с мочей
Частота
Встречается часто
Встречается редко
Выделение мочевой
кислоты с мочей
Высокая урикозурия (более 3,6
ммоль/сутки)
Ниже нормы (менее 1,8
ммоль/сутки)
Уровень мочевой кислоты Наиболее высокий, может
в крови
доходить до 0,8 – 0,9 ммоль/л
Умеренное повышение
Клиренс мочевой
кислоты
Нормальный
Снижен (3,0-3,5 мл в минуту)
Риск преципитации
уратов в собирательных
трубочках
Высокий
Небольшой
Особенности лечения
Показаны урикодепрессанты
Показаны урикозоурические
средства