Роль стволовой ниши в процессах старения организма

Рос. хим. ж. (Ж. Рос. хим. об-ва им. Д.И. Менделеева), 2009, т. LIII, № 3
УДК 576.3+577.7
Роль стволовой ниши в процессах старения организма
А. А. Москалёв
АЛЕКСЕЙ АЛЕКСАНДРОВИЧ МОСКАЛЁВ — доктор биологических наук, доцент, ведущий научный
сотрудник Института биологии Коми НЦ УрО РАН, заведующий кафедрой физиологии спорта и физической реабилитации Сыктывкарского государственного университета. Область научных интересов: генетика старения и долголетия, радиационная генетика.
167982 Сыктывкар, ул. Коммунистическая, 28, Институт биологии Коми НЦ УрО РАН, тел. (8212)43-06-50,
факс (8212)24-01-63, Е-mail amoskalev@list.ru
Старение можно охарактеризовать как многопричинный разрушительный процесс, вызываемый комплексом регуляторных и стохастических факторов и
определяемый генетически детерминированной биологической организацией живой системы [1]. Таким образом, для понимания механизмов процесса старения и
создания технологий его преодоления (существование
вне старения) необходимо выделить основные причины
старения, долю их генетической детерминированности,
а также оценить соотношение регуляторных и стохастических факторов.
Температурный и окислительный стрессы являются
причиной генотоксического и протеотоксического
стрессов, связанных с нарушением функционирования
генома и совокупности белков организма — протеома
клетки. В результате повреждения макромолекул и неспособности систем устранения повреждений (детоксификация, репарация ДНК, протеосомальная деградация,
аутофагия) справиться со всеми ошибками, в стареющей
клетке происходит постепенное накопление агрегатов
окисленных белков и лизосомального липофусцина
(нерастворимого пигмента гликопротеиновой природы),
точечных мутаций и хромосомных перестроек, что нарушает физиологические процессы, вызывает хронический стресс-ответ [2, 3].
В ядре клетки происходят и другие возраст-зависимые изменения, в частности укорочение теломер [4].
Правда, вопрос о вкладе данного феномена в старение
организма остается дискуссионным. Тем не менее установлено, что длина теломер лимфоцитов периферической крови человека отрицательно коррелирует с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний [5], а
сверхэкспрессия теломеразы на фоне стимулирования
активности генов онкосупрессоров замедляет старение
мышей [6]. Известно, что для остановки репликации и
индукции клеточного старения достаточно коротких
теломер в количестве всего 10% от их общего числа [7].
Большое значение имеют также возрастные эпигенети-
ческие изменения в ядре: деметилирование ДНК [8—10]
и гистонов [11], нарушение структуры подстилающей
оболочку клеточного ядра ламины [12], «протечка»
ядерных пор [13]. Все эти процессы приводят к изменению экспрессии генов (обычно в пределах 1—5% от
общего количества генов). Часть генов патологически
сверхактивируется, часть — подавляется [14—19].
По-видимому, старение на молекулярном уровне
является причиной клеточного старения. Различают две
формы старения дифференцированных клеток — репликативное и стресс-индуцированное. Это запрограммированные реакции клеток на укорочение теломер [4,
20] и хронический стресс, в частности окислительный
[21]. Возраст-зависимый окислительный стресс отчасти
связан с подавлением экспрессии генов антиоксидантной защиты в результате репрессии определенных
транскрипционных факторов в процессе развития [22], а
также с генерацией свободных радикалов дефектными
митохондриями [23]. В зависимости от глубины и длительности окислительного стресса клетка может менять
свою стратегию: активировать экспрессию антиоксидантных, антиапоптозных и репаративных белков (эффект гормезиса), осуществить временную или перманентную остановку клеточного цикла (клеточное старение) или при невозможности восстановления подвергнуться апоптозу. Роль переключателей между этими
программами играют такие регуляторные белки как
транскрипционные факторы р53 и FOXO, киназы p38,
JNK и MST-1, деацетилаза SIRT и адапторный белок
р66, каждый из которых участвует в ответе на окислительный стресс, в старении клетки и регуляции продолжительности жизни целого организма [24—32].
Таким образом, изменения, наблюдаемые при старении, могут быть не только ответом на случайные молекулярные повреждения, возникающие при окислительном и температурном стрессах, гликировании белков —
образовании ковалентных связей аминокислот с сахарами, но и отражать побочные плейотропные эффекты
83
А. А. Москалёв
генов, контролирующих процессы роста, развития и
метаболизма. В ответ на физико-химические изменения
в клетке включаются механизмы стресс-ответа, которые
при кратковременном стрессе направлены на восстановление повреждений, однако в случае неустранимых
причин (образование укороченных теломер, нерастворимого липофусцина) могут вызвать перманентную
остановку клеточных делений, хроническое воспаление,
апоптоз. Такую двойственную роль играют упомянутые
выше стресс-белки р38, р53, а также их эффекторы р21
и р16 [33]. Предполагают, что противоречивая роль
данных белков обусловлена эволюционным преимуществом в период роста и созревания организма, когда эти
белки обеспечивают снижение вероятности возникновения рака, но впоследствии приводят к накоплению стареющих клеток или к апоптозу [34].
Многие ткани организма человека, даже у столетних
долгожителей, содержат лишь небольшое количество
стареющих клеток [35]. Как установлено в экспериментах на разных видах организма и тканей, доля таких
клеток варьирует от 1 до 15% [36]. Однако присутствие
даже нескольких стареющих клеток может нарушить
функцию нормальной соматической ткани [35]. Прежде
всего это обусловлено тем, что стареющие клетки активно разрушают содержащую их ткань, выделяя цитокины, регулирующие процессы воспаления, повреждающие межклеточный матрикс металлопротеиназы и
промотирующие онкогенез-ростовые факторы [37, 38].
Что является наиболее «слабым» звеном в многофакторном процессе старения организма? Как связаны между собой процессы старения клетки и старения организма? По теоретическим соображениям замена поврежденной дифференцированной клетки на новую в результате асимметричного деления стволовой клетки
может обеспечить неограниченную устойчивость к дегенеративным изменениям любой ткани организма человека при условии, что сами стволовые клетки иммортальны (бессмертны). Однако этого не происходит.
Почему стволовые клетки с возрастом реже самообновляются и дифференцируются, а в других случаях, наоборот, начинают делиться бесконтрольно, превращаясь
в раковые клетки?
Известно, что развитие индивида начинается с эмбриональных стволовых клеток. На ранних стадиях
развития эмбриона клетки обладают свойством тотипотентности, т.е. из них могут сформироваться все клетки
и ткани организма (более трех сотен типов). После первых нескольких делений стволовые клетки становятся
плюрипотентными (т.е. они могут давать начало некоторым, но не всем, клеточным линиям), а затем —
мультипотентными (т.е. родоначальниками нескольких
определенных клеточных типов). Последняя группа
стволовых клеток присуща и взрослому организму.
Стволовые клетки присутствуют в небольшом количестве в любой ткани взрослого организма. Они обычно
пребывают в состоянии покоя, либо делятся симметрично (самовоспроизводятся), но при необходимости
могут приступить к асимметричному делению, образуя
84
прогениторные клетки, из которых далее развиваются
дифференцированные клетки.
Предполагается, что стволовые клетки потенциально
иммортальны. Одной из причин их повышенной жизнеспособности является активность транспортных белков
АВС, выбрасывающих из клетки ксенобиотики и избыточные гормоны [39]. Кроме того, свойство иммортальности обеспечивается сегрегацией возникающих повреждений при асимметричном делении стволовых клеток
[40]. Данное явление было обнаружено у пациентов со
спинномозговой атаксией типа 3, у которых токсичные
полиглутаминовые агрегаты присутствуют в дифференцированных клетках в области крипт (складок) тонкого
кишечника, но отсутствуют в стволовых клетках того же
органа (заметны лишь микроагрегаты). Как было показано на модели (дрозофилы), агрегаты окисленных и
денатурированных белков (агресомы) связаны с одной
из двух центросом, которые являются главным центром
организации микротрубочек и регулятором хода клеточного цикла в клетках эукариот, вследствие чего при
делении агресомы отходят лишь к одной из дочерних
клеток [40]. При митозе стволовой клетки не случайным
образом распределяются не только поврежденные белки,
но иногда и сама ДНК матрица [41]. Одним из следствий
этого процесса может быть наблюдаемое снижение спонтанной частоты мутаций в стволовых клетках по сравнению с дифференцирующимися соматическими клетками
[42], а также относительное постоянство длины теломер.
Теломеры могут укорачиваться и под действием окислительного стресса [43], поэтому стволовые клетки имеют
активную теломеразу [44], при необходимости достраивающую концы хромосом. Таким образом, стволовая клетка «очищается» от внутриклеточного «мусора» и приобретенных в процессе репликации ДНК повреждений за счет
прогениторной клетки, что является менее энергозатратным и более надежным механизмом устранения повреждений, чем репарация, но обеспечивает более быстрое старение дифференцированных клеток.
Тем не менее стволовые клетки снижают свою пролиферативную активность с возрастом (вследствие подавления активности гена bmi-1 и последующей активации
p16), что приводит к развитию дегенеративных процессов в
тканях. Например, поседение вызывается снижением количества меланоцитных стволовых клеток в волосяных мешочках [45]. Получены свидетельства постепенного спада
репликативной способности кроветворных, кишечных и
мышечных стволовых клеток [46].
Таким образом, изменение функциональных возможностей стволовых клеток при старении является
установленным фактом. Возникает вопрос: запускающий механизм этого явления присущ самим стволовым
клеткам или обусловлен внешними факторами?
На фоне действия мощных систем защиты стволовых клеток от ошибок вклад внутренних факторов может быть второстепенным. Определяющая роль внешних факторов была доказана сравнительно недавно,
когда сперматогониальные стволовые клетки старых
мышей последовательно трансплантировали молодым
Рос. хим. ж. (Ж. Рос. хим. об-ва им. Д.И. Менделеева), 2009, т. LIII, № 3
Таблица 1
особям в течение трех лет. При этом заметного снижения их функции не наблюдалось, что косвенно свидеПримеры стволовых ниш млекопитающих
тельствует о незначительном вкладе внутренних причин
Стволовые
Стволовая ниша
Литература
в старение данного типа стволовых клеток [47]. Кроме
клетки
того, сателлитные стволовые клетки стареющих мышц
мышей продолжают выполнять свою функцию без из[56]
Нейральные
Клетки сосудистой
менений в присутствии системных факторов, получаесети и нервные окончания
мых от молодой мыши при гетерохронном парабиозе
(методическом приеме, при котором соединяют крове[57]
Гематопоэтические Остеобласты, синуносные системы двух особей разного возраста) [48].
соидальные эндотелиальные клетки, строПредположение о том, что стволовые клетки конмальные клетки косттролируются микроокружением, стимулирующим их
ного мозга (фибробласамообновление и защищающим их от дифференцисты, моноциты, адирующих воздействий, впервые было высказано в 1978
поциты)
году и касалось гематопоэтических стволовых клеток
[58]
Крипта кишечника
Субэпителиальные
[49]. Экспериментально это предположение подтвердифибробласты и миобли значительно позже, когда было показано, что остеоласты, окружающие
бласты влияют на развитие гематопоэтических стволокрипты
вых клеток, выделяя цитокины [50]. Стабильное микро[45]
Клетки
волоса
Зона
на дне волосяноокружение стволовой клетки получило название стволого
мешочка
в
месте
вой ниши. Помимо выполнения питательной функции,
присоединения волостволовая ниша служит защитной и информационной
сяной мышцы
средой для стволовой клетки. Она играет важную роль в
Сателлитные клетМышечные волокна,
[59]
обеспечении состояния покоя стволовой клетки и регуки мышц
базальная ламина,
лирует предрасположенность мультипотентной клетки к
иммунные клетки
дифференцировке [51].
Структурно стволовая ниша представляет собой совоклетка имплантируется в старую нишу; 2) необходимо
купность всех факторов, которые обеспечивают жизнеспонаучиться модифицировать сигналы ниши, внося в нее
собность и самовоспроизведение стволовых клеток и дифдополнительные количества необходимых ростовых
ференциацию дочерних прогениторных клеток. К таким
факторов в нужной пропорции.
факторам относятся базальная мембрана, молекулы внеКосвенным подтверждением представленной схемы
клеточного матрикса, прочно закрепляющие стволовую
старения является изменение с возрастом активности
клетку в нише при помощи молекул, способных к адгезии
сигналов ниши, выявленное у дрозофил и мышей
(интегрины, кадгерины, селектины), и определенные типы
(табл. 2). Кроме того, показано, что при старении прососедних клеток, продуцирующих факторы роста и различисходят существенные изменения в стволовой нише
ные регуляторные молекулы (табл. 1, рис. 1) [52].
сателлитных клеток [53]. В частности, наблюдается
В отличие от стволовых клеток, клетки стволовой
ниши — обычные дифференцированные клетки, стареющие с
возрастом. Как указывалось
выше, стареющие клетки изменяют спектр секретируемых
ростовых факторов, выделяют
цитокины воспаления и металлопротеиназы,
разрушающие
внеклеточный матрикс [38].
Таким образом, старение и
канцерогенез — это, возможно,
следствие
возраст-зависимой
Морфогены (Wnt, BMP, Hedgehog)
Белки, способные к адгезии
патологии
стволовых
ниш
Notch-сигнализация
Факторы роста (TNF-β)
(рис. 2).
Если данная схема верна, из
нее следуют два практических
вывода: 1) инъекция стволовых
клеток старому индивидууму
Рис. 1. Модель стволовой ниши взрослого организма.
будет малопродуктивной, поАдаптировано из [52]
скольку молодая стволовая
85
А. А. Москалёв
ниши wingless (член семейства белков Wnt)
снижает продолжительность жизни [55].
Таким образом, в ближайшем будущем
предстоит выяснить дифференцированный
вклад различных сигналов со стороны стволовых ниш в старение организма и возможность
их искусственной регуляции с целью увеличения продолжительности жизни.
Обобщая предположения о причинах
старения, следует заключить, что определяющую роль играют возраст-зависимые
,
изменения на четырех основных уровнях
жизнеобеспечения (рис. 3).
1. Метаболом, который включает все
промежуточные процессы обмена веществ
в организме: гликирование белков, свободнорадикальное повреждение макромолекул,
межмолекулярные сшивки, повреждение
оснований и разрывы цепей ДНК, денатуРис. 2. Модель участия стволовой ниши в старении организма и онкорация белков, накопление нерастворимых
генезе
агрегатов макромолекул, изменение жесткости и проницаемости биологических
изменение сигналов от атрофирующегося мышечного
мембран,
подавление
ферментативных процессов и
волокна, утолщается базальная ламина, что нарушает
энергетики
клетки.
функционирование сателлитных клеток, изменяется
2. Геном: нарушение экспрессии генов в результате
состав локальной среды за счет увеличения доли соедимутационных
и эпигенетических нарушений, компеннительной ткани (фибробластов и жировых клеток).
саторная
активация
генов стресс-ответа, истощающая
Происходят функциональные изменения или их апоптоз
энергетические
ресурсы
клетки, вызывающая воспалив клетках эндотелия и иммунных клетках, что приводит
тельные
процессы
в
тканях.
к нарушению хемотаксиса. Со стороны системного
3. Гибель клеток и регенерация тканей: хроническая
окружения возрастает влияние отрицательных и снижаубыль функциональных клеток по механизму апоптоза
ется влияние положительных регуляторов сателлитных
или клеточного старения, нарушение способности ствоклеток [53]. Наконец, роль стволовой ниши в старении
ловых клеток к самоподдержанию и дифференцировке
подтверждается прямым экспериментом, когда во всех
вследствие старения и гибели клеток ниши.
тканях взрослой дрозофилы индуцировалась активность
4. Нейроэндокринная система: изменение гомеостагена предполагаемого сигнала ниши (magu), что привотических уровней гормонов и нейромедиаторов, приводило к продлению жизни особей обоих полов и увелидящее к снижению их секреции (половые стероиды,
чению поздней плодовитости самок [54]. Напротив,
прогестерон, дегидроэпиандростерон, соматотропин,
сверхактивация у взрослых особей дрозофилы цитокина
IGF-1, мелатонин, тиреоидные гормоны, допамин, ацетилхолин, норэпинефрин, серотонин, γ-аминомасляная
Таблица 2
кислота) или усилению секреции гормонов (вазопресВозраст-зависимое снижение сигнала ниши
син, глюкокортикоиды, TGF-β).
В данной иерархически соподчиненной системе
Сигнал ниши*
Ткань
Группа
Литература
основным источником стохастических нарушений для
животных
Unpaired (активатор JAK/STAT
пути)
Семенники
Дрозофила
[60]
GDNF (активатор TGF-β пути)
Семенники
Мышь
[47]
gbb, dpp (активаторы TGF-β
пути)
Яичники
Дрозофила
[61, 62]
Е-кадгерин
Яичники
Дрозофила
[61]
* Белки-цитокины, выделяемые клетками стволовой ниши для
управления функцией стволовой клетки.
86
Рис. 3. Уровни регуляции старения
Рос. хим. ж. (Ж. Рос. хим. об-ва им. Д.И. Менделеева), 2009, т. LIII, № 3
остальных уровней является метаболизм, а главным
источником сбоев регуляции физиологических функций
— нейроэндокринная система. При этом каждый из
уровней оказывает стохастические и регуляторные
влияния на любые другие, однако наиболее слабым
звеном, на наш взгляд, является старение клеток стволовых ниш, приводящее к нарушению регуляции мультипотентных клеток и снижению регенерационного потенциала тканей.
Таким образом, старение — это системная болезнь.
По словам известного геронтолога С. Раттана, невозможно омолодиться, не поменяв систему в целом.
ЛИТЕРАТУРА
1. Фролькис В.В. Изв. АН. Сер. биол., 1992, № 4, с. 631—634.
2. Garigan D., Hsu A.-L., Fraser A.G. e.a. Genetics, 2002, v. 161,
p. 1101—1112.
3. Tavernarakis N., Driscoll M. Mechanisms of ageing and development, 2002, v. 123, p. 215—229.
4. Оловников А.М. Докл. АН СССР, 1971, т. 201, № 6,
с. 1496—1499.
5. Epel E.S., Lin J., Wilhelm F.H. e.a. Psychoneuroendocrinology,
2006, v. 31, № 3, p. 277—287.
6. Tomas-Loba A., Flores I., Fernandez-Marcos P.J. e.a. Cell,
2008, v. 135, № 4, p. 609—622.
7. Zou Y., Sfeir A., Gryaznov S.M. e.a. Mol. Biol. Cell, 2004,
v. 15, p. 3709—3718.
8. Ванюшин Б.Ф., Бердышев Г.Д. Молекулярно-генетические
механизмы старения. М.: Медицина, 1977, 295 с.
9. Barbot W., Dupressoir A., Lazar V. e.a. Nucl. Acids Res.,
2002, v. 30, № 11, p. 2365—2373.
10. Oakley E.J., Van Zant G. Leukemia, 2007, v. 21, № 4, p. 612—621.
11. Bracken A.P., Kleine-Kohlbrecher D., Dietrich N. e.a. Genes
Dev., 2007, v. 21, № 5, p. 525—530.
12. Scaffidi P., Misteli T. Science, 2006, v. 312, p. 1059—1063.
13. D'Angelo M.A., Raices M., Panowski S.H. e.a. Cell, 2009,
v. 136, № 2, p. 284—295.
14. Lee C.-K., Weindruch R., Prolla T. A. Nature Genetics, 2000,
v. 25, p. 294—297.
15. Zou S., Meadows S., Sharp L. e.a. Proc. Nat. Acad. Sci. USA,
2000, v. 97, № 25, p. 13726—13731.
16. Cao S.X., Dhahbi J.M., Mote P.L. e.a. Ibid., v. 98, № 19,
p. 10630—10635.
17. Lu T., Pan Y., Kao S.-Y. e.a. Nature, 2004, v. 429, p. 883—891.
18. Koc A., Gasch A.P., Rutherford J.C. e.a. Proc. Natl. Acad. Sci.
USA, 2004, v. 101, № 21, p. 7999—8004.
19. Girardot F., Lasbleiz C., Monnier V. e.a. BMC Genomics,
2006, v. 7, p. 69.
20. Harley C.B., Futcher A.B., Greider C.W. Nature, 1990, v. 345,
№ 6274, p. 458—460.
21. Harman D. J. Gerontol., 1956, v. 11, № 3, p. 298—300.
22. Budovskaya Y.V., Wu K., Southworth L.K. e.a. Cell, 2008,
v. 134, № 2, p. 291—303.
23. Cadenas E., Davies K.J. Free Radic. Biol. Med., 2000, v. 29,
№ 3-4, p. 222—230.
24. Honda Y., Honda S. FASEB J., 1999, v. 13, № 11, p. 1385—1393.
25. Kops G.J., Dansen T.B., Polderman P.E. e.a. Nature, 2002,
v. 419, № 6904, p. 316—321.
26. Trinei M., Giorgio M., Cicalese A. e. a. Oncogene, 2002, v. 21,
№ 24, p.3872—3878.
27. Bitterman K.J., Medvedik O., Sinclair D. Microbiol. Mol. Biol.
Rev., 2003, v. 67, № 3, p. 376—399.
28. Wang M.C., Bohmann D., Jasper H. Cell, 2005, v. 121, № 1,
p. 115—25.
29. Wang M.C., Bohmann D., Jasper H. Dev. Cell, 2003, v. 5, № 5,
p. 811—816.
30. Favetta L.A., Robert C., King W.A. e.a. Exp. Cell Res., 2004,
v. 299, № 1, p. 36—48.
31. Pandolfi S., Bonafè M., Di Tella L. e.a. Mech. Ageing Dev.,
2005, v. 126, № 8, p. 839—844.
32. Herbig U., Sedivy J.M. Mech. Ageing Dev., 2006, v. 127, № 1,
p. 16—24.
33. Москалев А.А. Старение и гены. СПб.: Наука, 2008, 358 c.
34. Campisi J. Trends Cell. Biol., 2001, v. 11, № 11, p. 27—31.
35. Shay J.W., Wright W.E. Nature Rev., 2000, v. 1, p. 72—76.
36. Campisi J., d’Adda di Fagagna F. Nature Rev., 2007, v. 8,
p. 729—740.
37. Krtolica A., Parrinello S., Lockett S. e.a. Proc. Natl. Acad. Sci.
USA, 2001, v. 98, № 21, p. 12072—12077.
38. Campisi J. Cell, 2005, v. 120, № 4, p. 513—522.
39. de Jonge-Peeters S.D., Kuipers F., de Vries E.G. e.a. Crit. Rev.
Oncol. Hematol., 2007, v. 62, № 3, p. 214—226.
40. Rujano M.A., Bosveld F., Salomons F.A. e.a. PLoS Biol., 2006,
v. 4, № 12, p. e417.
41. Conboy M.J., Karasov A.O., Rando T.A. Ibid., 2007, v. 5, № 5,
p. e102.
42. Cervantes R.B., Stringer J.R., Shao C. e.a. Proc. Natl. Acad.
Sci. USA, 2002, v. 99, № 6, p. 3586—3590.
43. Kurz D.J. Kardiovaskuläre Medizin, 2004, v. 7, p. 433—442.
44. Burger A.M., Bibby M.C., Double J.A. Br. J. Cancer, 1997,
v. 75, № 4, p. 516—522.
45. Nishimura E.K., Granter S.R., Fisher D.E. Science, 2005,
v. 307, № 5710, p. 720—724.
46. Geiger H., Rennebeck G., Zant G.V. Proc. Natl. Acad. Sci.
USA, 2005, v. 102, № 14, p. 5102—5107.
47. Ryu B.Y., Orwig K.E., Oatley J.M. e.a. Stem Cells, 2006, v. 24,
№ 6, p. 1505—1511.
48. Conboy I.M., Conboy M.J., Wagers A.J. e.a. Nature, 2005,
v. 433, p. 760—764.
49. Schofield R. Blood Cells, 1978, № 4, p. 7—25.
50. Taichman R.S., Emerson S.G. J. Exp. Med., 1994, v. 179,
p. 1677—1682.
51. Scadden D.T. Nature, 2006, v. 441, p. 1075—1079.
52. Walker M.R., Patel K.K., Stappenbeck T.S. J. Pathol., 2009,
v. 217, № 2, p. 169—180.
53. Gopinath S.D., Rando T.A. Aging Cell, 2008, v. 7, № 4,
p. 590—598.
54. Li Y., Tower J. Mol. Genet. Genomics, 2009, v. 281, № 2,
p. 147—162.
55. Shen J., Curtis C., Tavaré S. e.a. Aging, 2009, v. 1, № 2,
p. 191—211.
56. Tavazoie M., Van der Veken L., Silva-Vargas V. e.a. Cell Stem
Cell, 2008, v. 3, № 3, p. 279—288.
57. Yin T., Li L. J. Clin. Invest., 2006, v. 116, № 5, p. 1195—1201.
58. Yen T.H., Wright N.A. Stem Cell Rev., 2006, v. 2, № 3,
p. 203—212.
59. Charge S.B., Rudnicki M.A. Physiol. Rev., 2004, v. 84, № 1,
p. 209—238.
60. Boyle M., Wong C., Rocha M. e.a. Cell Stem Cell, 2007, v. 1,
№ 4, p. 470—478.
61. Pan L., Chen S., Weng C. e.a. Ibid., 2007, v. 1, № 4, p. 458—469.
62. Zhao R., Xuan Y., Li X. e.a. Aging Cell, 2008, v. 7, № 3,
p. 344—354.
87