1 004406 2 Предпосылки к созданию изобретения
реклама
1 Предпосылки к созданию изобретения Это изобретение относится к устройствам и способам для введения паратиреоидного гормона (ПТГ). ПТГ - это секретированный, 84аминокислотный продукт сосковидной паратиреоидной железы млекопитающих, который регулирует уровни сывороточного кальция посредством его действия на различные ткани, включая и кость. Н-терминальные, 34аминокислоты бычьего и человеческого ПТГ (ПТГ (1-34)) считаются биологическим эквивалентом гормона полной длины. Другие аминотерминальные фрагменты ПТГ (включая, например, 1-31 и 1-38), ПТГсП (связанный с ПТГ пептид/протеин) или аналоги либо одного, либо обоих, которые активируют рецептор ПТГ/ПТГсП (рецептор ПТГ1), показали аналогичные биологические действия на костную массу, хотя и может варьироваться величина таких действий. ПТГ и фрагменты ПТГ могут быть введены посредством подкожной инъекции с использованием обычной системы из шприца и ампулы, при этом жидкий раствор ПТГ вручную втягивают шприцем из ампулы. Однако при использовании обычных шприцов часто трудно втянуть правильное количество жидкости. Известно медицинское устройство доставки типа ручки, содержащее корпус в форме ручки и расположенный в корпусе резервуар для размещения в нем вводимого лекарственного средства, вращаемое дозировочное устройство, расположенное на одном конце корпуса, и иглу, съемно прикрепленную на другом конце корпуса (патент США № 5,938,642, выданный на имя Burroughs et al. 17.08.1999). Из патента США № 6,001,089, выданного на имя Burroughs et al 14.12.1999, известен способ доставки выбранной дозы вводимого вещества с помощью устройства доставки типа ручки, содержащего корпус в форме ручки и расположенный в корпусе резервуар для размещения в нем вводимого лекарственного средства, вращаемое дозировочное устройство, расположенное на одном конце корпуса, и иглу, съемно прикрепленную на другом конце корпуса, способ содержит этапы вращения дозировочного устройства для установки заданной дозы и введения дозы в пациента. Так как большинство больных остеопорозом являются престарелыми людьми, то требуется простая постадийная методика дозирования ПТГ. Сущность изобретения Существует потребность в обеспечении больного остеопорозом удобным и простым устройством для введения лекарства, которое дает возможность для ежедневного дозирования разовой, заранее определенной фиксированной дозы ПТГ. Настоящее изобретение позволяет осуществить это посредством создания инъекционного устройства типа ручки, выполненного таким образом, что легко устанавливается толь- 004406 2 ко разовая, заранее определенная доза. Кроме того, согласно настоящему изобретению предлагаются устройство типа ручки, содержащее резервуар с ПТГ, и простой постадийный способ введения ПТГ, который по существу исключает возможность передозировки или недодозировки. При практическом осуществлении изобретения ПТГ легко вводится и дает увеличенную плотность или жесткость в месте возможной травмы, как, например, в бедре или позвоночнике больного, страдающего остеопорозом, или в другом месте, имеющем аномально небольшую костную массу или плохую структуру кости. Согласно настоящему изобретению предлагаются инъекционное или доставляющее устройство типа ручки и способ введения разовой, заранее определенной дозы раствора, содержащего паратиреоидный гормон. Устройство согласно изобретению, в общем, имеет форму пишущей ручки с резервуаром, содержащим раствор ПТГ. Удлиненная, компактная форма доставляющего устройства типа ручки облегчает применение простых процедур инъекции и дает возможность больному легко носить это устройство при себе. Устройство типа ручки выполнено таким образом, что больной легко устанавливает только разовую, заранее определенную дозу, используя поворотную дозировочную головку, прикрепленную к проксимальному концу ручки. Эту дозировочную головку можно поворачивать как в переднем, так и в обратном направлениях, не вызывая при этом доставку дозы. Хотя дозировочная головка свободно поворачивается, легко устанавливается только одно положение опробования и одно положение дозирования. Благодаря тому, что имеется только одна установка дозы, намного упрощается процедура выполнения инъекции ПТГ. Кроме того, наличие только одной установки дозы намного уменьшает возможность недодозировки или передозировки самим больным. В одном варианте осуществления этого изобретения устройство типа ручки выполнено для одноразового использования и имеет резервуар с ПТГ, постоянно закрепленный в корпусе инжектора. После опорожнения резервуара с ПТГ все устройство просто выбрасывают. Этим резервуаром может быть стеклянный картридж, постоянно изолированный внутри корпуса инжектора. В другом варианте осуществления изобретения ручка является повторно используемой, а резервуаром является сменный картридж. После того как ПТГ в картридже вытеснен в результате многократных инъекций, удаляют пустой картридж из ручки и вставляют в корпус инжектора новый картридж, заполненный свежим раствором ПТГ. Во всех случаях ручка выполнена таким образом, чтобы игла ручки легко удалялась пользователем, что облегчает однократное использование иглы. 3 Краткое описание чертежей Фиг. 1 - перспективный вид одного варианта выполнения доставляющего устройства типа ручки согласно настоящему изобретению, фиг. 2 - вид с пространственным разделением деталей устройства на фиг. 1, фиг. 3 - увеличенный перспективный вид части устройства типа ручки на фиг. 1, в частности, показывающий дозировочную головку и составные части корпуса, фиг. 4 - увеличенный вид в продольном разрезе части устройства для доставки лекарственного средства на фиг. 1, в частности, показывающий кнопочный узел внутри дозировочной головки, фиг. 5 - увеличенный перспективный вид в частичном разрезе устройства для доставки лекарственного средства на фиг. 1, в частности, показывающий кнопочный узел, расположенный в дозировочной головке, фиг. 6 - увеличенный вид в поперечном разрезе устройства для доставки лекарственного средства на фиг. 1, в частности, показывающий упор на гайке, соответствующий недостаточной остающейся дозе и приближающийся к соответствующему упору на ходовом винте, фиг. 7 - вид, сходный с видом на фиг. 6, за исключением того, что упор на гайке, соответствующий недостаточной остающейся дозе, находится в соприкосновении с упором на ходовом винте, фиг. 8 - перспективный вид в частичном разрезе части корпуса в зацеплении с дозировочной головкой, в частности, показывающий единичный фиксирующий палец в нулевом положении, фиг. 9 - вид, сходный с видом на фиг. 8, за исключением того, что единичный фиксирующий палец находится позади борта, соответствующего окончанию дозы, фиг. 10 - вид, сходный с видом на фиг. 8, за исключением того, что единичный фиксирующий палец показан в шлицах круговой шкалы во время дозирования, фиг. 11 - увеличенный вид в разрезе части устройства для доставки лекарственного средства на фиг. 1, в частности, показывающий взаимное расположение кнопочного узла, дозировочной головки и корпуса, в то время как устройство находится в конце положения дозирования, фиг. 12 - вид в продольном разрезе устройства для доставки лекарственного средства на фиг. 1, в частности, показывающий дозировочную головку после ее поворота в нулевое положение, фиг. 13 - вид, сходный с видом на фиг. 12, за исключением того, что дозировочная головка отведена назад, так что шлицы гайки находятся в зацеплении со шлицами дозировочной головки, 004406 4 фиг. 14 - вид, сходный с видом на фиг. 13, за исключением того, что желаемая доза установлена с помощью круговой шкалы, фиг. 15 - вид, сходный с видом на фиг. 11, показывающий дозировочную головку, повернутую на 180°, и, кроме того, показывающий кнопку, первоначально нажатую до того, как происходит движение круговой шкалы, фиг. 16 - вид, сходный с видом на фиг. 15, показывающий круговую шкалу, передвинутую вперед на небольшое расстояние, фиг. 17 - вид, сходный с видом на фиг. 15, показывающий круговую шкалу, передвинутую вперед на половину шага резьбы, и фиг. 18 - вид, сходный с видом на фиг. 14, за исключением того, что ручка показана в ее положении окончания дозы. Подробное описание предпочтительных вариантов осуществления изобретения Устройство типа ручки согласно настоящему изобретению, в общем, показано на фиг. 1. Устройство 10 типа ручки имеет форму стандартной пишущей ручки и имеет зажим 15, который присоединен к колпачку 16 и дает возможность прочно закреплять ручку на кармане или в другом месте. Как показано на фиг. 2, колпачок 16 защищает иглу 23 ручки и обеспечивает доступ к резервуару или картриджу 22. Чтобы достигнуть разового дозирования согласно отличительному признаку изобретения, корпус инжектора устройства типа ручки выполнен с твердым упором. Хотя и не имеет решающего значения то, где находится твердый упор в устройстве типа ручки, однако, он должен быть расположен таким образом, чтобы дозировочная головка 11 не могла быть вывернута наружу к положению, в котором ручка будет доставлять дозу больше, чем заранее определенная разовая максимальная доза. В случае, когда ПТГ назначен для лечения остеопороза, эффективной, как определено, является установленная разовая суточная доза в 80 мкл. Жесткий упор предпочтительно помещают на любой части 20 или 14 корпуса инжектора, а конкретнее, в резьбе 43, которая находится внутри обеих частей 20 и 14 корпуса. Размещение жесткого упора в резьбе 43 гарантирует то, что дозировочная головка 11 не сможет перемещаться наружу на расстояние больше, чем то, которое требуется для доставки заранее определенной, разовой дозы. Как подробнее описано ниже, дозировочную головку после выведения наружу до заранее определенного положения вдавливают внутрь, чтобы вызвать перемещение приводного штока 21 в дистальном направлении для вытеснения раствора ПТГ через иглу ручки. Для дополнительной гарантии того, что к больному доставляется только разовая точная доза, дозировочную головку 11 устройства типа ручки тарируют и визуально маркируют отметкой положения разового опробования и отметкой положения, соответствующего разовой, за- 5 ранее определенной впрыскиваемой дозе. Этот способ тарирования и маркировки дозировочной головки существенно отличается от того, что имеет место в существующих доставляющих устройствах типа ручки, обычно используемых для доставки инсулина или гормона роста человека. Эти существующие устройства отличаются тем, что они могут доставлять большое число различных доз, зависящих от того, как больной или работник здравоохранения установил дозировочную головку. Кроме того, дозировочные головки этих существующих устройств маркированы и тарированы в Международных единицах и обычно имеют до 80 различных возможных установок дозы. В противоположность этому, при назначении ПТГ обычно требуется только разовая, заранее определенная, неизменяющаяся доза при ежесуточном режиме приема. Таким образом, устройство 10 не маркировано в Международных единицах, а вместо этого имеет три отметки раздельных стадий. Эти отметки стадий предпочтительно отпечатаны на дозировочной головке в виде «0», «1» и «2». На фиг. 3 показаны эти отметки стадий, обозначенные позицией 40. Отметки стадий «1» и «2» в отдельности соответствует заранее определенной пробной дозе и впрыскиваемой дозе. Кроме устройства типа ручки изобретение направлено также на способ или методику выполнения инъекции ПТГ. Этот способ включает в себя вращение дозировочной головки 11, пока стрелка («→») 41 или другой опознаваемый знак, напечатанный на дозировочной головке 11, не станет видимым для больного через линзу 12 в части 14 корпуса. После того как стрелка окажется на месте, можно оттягивать дозировочную головку 11 наружу (в направлении к проксимальному концу ручки), пока не будет достигнуто положение, соответствующее первой стадии, или исходное положение, которое обозначается отметкой «0», видимой через линзу 12. Отметка стадии «0» сигнализирует пользователю, что дозировочная головка 11 устройства типа ручки правильно расположена для продолжения процесса доставки разовой, заранее определенной дозы ПТГ. Отметки стадий «0», «1» и «2» напечатаны на дозировочной головке 11 и видны больному через линзу 12. После достижения исходного положения «0» больной продолжает вращать дозировочную головку 11, пока не достигнет положения опробования. В линзе появляется напечатанная отметка «1», обозначающая, что достигнуто второе положение. Затем пользователь надавливает на расцепляющее устройство 17, чтобы вызвать движение внутрь дозировочной головки и приводного штока (по направлению к дистальному концу ручки) для вытеснения небольшого количества ПТГ из иглы. Обычно пробная доза определяется заранее и равна приблизительно 10-20 мкл. Использование пробной дозы - это важная ста- 004406 6 дия способа, поскольку она позволяет больному проверить, что ручка действует надлежащим образом и что игла ручки расположена правильно и не закупорена или не засорена. После того как завершено опробование, следующая стадия способа включает в себя повторение первых двух стадий вращения дозировочной головки 11, пока стрелка («→») 41 не станет видна в линзе 12, оттягивание этой головки наружу, пока не станет видна отметка «0», и затем вращение дозировочной головки мимо положения с отметкой «1» до третьего и последнего положения, обозначенного числом «2». Хотя и предпочитается использовать арабские цифры, любая логическая последовательность знаков, как, например, римских цифр или букв, будет предоставлять конечному пользователю необходимую визуальную обратную связь, сигнализирующую о трех положениях. Как и в случае положения, соответствующего пробной дозе, положение, соответствующее впрыскиваемой дозе, является заранее определенным и соответствует дозе, которая является обычной для лечения специфического заболевания с применением ПТГ. В случае остеопороза обычно предписывается суточная доза в 80 мкл. Как упоминалось, для гарантии того, что впрыскиваемая доза не превысит заранее определенное количество ПТГ, устройство типа ручки выполнено с жестким упором, который предотвращает выведение дозировочной головки наружу за положение с отметкой «2». Точное расположение и/или конструкция жесткого упора не имеют решающего значения для изобретения, пока предотвращается вращение дозировочной головки за заранее определенное положение, соответствующее заранее определенной впрыскиваемой дозе. Предпочтительный жесткий упор это тот, который помещен в резьбе 43 либо части 20, либо части 14 корпуса, показанных на фиг. 2 и 3, и обозначен позицией 44. Жесткий упор может быть изготовлен из любого материала, который будет устойчив к многократному соприкосновению с пальцем 19 дозировочной головки 11. При работе устройства типа ручки палец 19 входит в зацепление с резьбой 43, находящейся внутри частей 14 и 20 корпуса и дающей возможность дозировочной головке 11 двигаться внутрь и наружу при ее вращении от положения «0». При вывертывании дозировочной головки наружу палец 19 будет в конце концов входить в соприкосновение с жестким упором 44, что тем самым предотвращает любое дальнейшее вращение. Жесткий упор 44 предпочтительно изготавливают из той же самой пластмассы, которая используется для изготовления частей корпуса. Точное положение жесткого упора в резьбе выбирают таким образом, чтобы дозировочную головку невозможно было вывернуть наружу за положение «2», соответствующее впрыскиваемой дозе. 7 После того как было достигнуто положение «2», больной готов для вставления иглы 23 ручки в место инъекции. Игла устройства 10 может быть любого типа, известного из уровня техники, и обычно представляет собой двухконечную иглу диаметром 270G или меньше, закрепленную во втулке 50, которая может быть легко навинчена на дистальный конец ручки и свинчена с него. Предпочтительный размер иглы 23 ручки находится в пределах 29G-31G. После вставления иглы ручки больной нажимает на расцепляющее устройство 17. Когда расцепляющее устройство 17 вдавливают внутрь, дозировочная головка 11 и приводной шток 21 также движутся внутрь в линейном направлении к дистальному концу устройства типа ручки. При движении приводного штока 21 внутрь он нажимает на поршень 210 (см. фиг. 12-14) внутри резервуара, содержащего раствор ПТГ и показанного на фиг. 2 в виде картриджа 22. Когда поршень проталкивается приводным штоком 21 по направлению к дистальному концу, он вызывает вытеснение раствора ПТГ через иглу 23 ручки. Чтобы сигнализировать об окончании дозы, согласно изобретению предусмотрены как визуальные, так и осязательные указатели. Визуальный указатель виден больным через линзу 12 как отчетливый знак окончания пробы, например, в форме ромба («◊»), который напечатан на дозировочной головке. Если больной не видит этот знак, то он понимает, что нужно продолжать нажимать на расцепляющее устройство 17. Осязательный указатель представляет собой второй жесткий упор, который является точкой соприкосновения между дозировочной головкой 11 и перегородками 45 на частях 14 и 20 корпуса. Соприкосновение между дозировочной головкой и перегородками на частях корпуса предотвращает дальнейшее перемещение приводного штока и обеспечивает у больного осязательное ощущение, показывающее, что доза закончена. Согласно изобретению предлагается также механизм, который будет предотвращать вращение дозировочной головки к положению «2», соответствующему впрыскиваемой дозе, если в резервуаре устройства типа ручки остается недостаточное количество раствора ПТГ. Эта отличительная особенность достигается тем, что заранее определяется расстояние, которое должен пройти приводной шток для выдачи содержимого резервуара. В случае использования стеклянного картриджа в качестве резервуара обычно имелось бы около 3 мл. Конечно, этот объем зависит от размерных допусков картриджа и соответственно может варьироваться. Приводной шток выполнен с количеством витков резьбы, достаточным только для обеспечения возможности вращения дозировочной головки и выдачи дискретного числа доз. Так как дозировочная головка движется по направлению к дистальному концу резьбы на приводном штоке 21, 004406 8 когда дозировочную головку 11 вращают наружу для установки дозы, а приводной шток не может двигаться назад после каждой инъекции благодаря конструктивным особенностям, которые препятствуют движению назад и которые полнее описываются ниже, то дозировочная головка с каждой инъекцией оказывается ближе к концу резьбы приводного штока. Когда будет вытеснено исходное количество ПТГ, приводной шток будет находиться у конца резьбы. Чтобы лучше показать эту особенность, рассмотрим пример, когда резервуар имеет только 40 мкл раствора ПТГ, оставшегося после инъекции, а пользователь пытается осуществить другую инъекцию 80 мкл. Вслед за процедурой введения произошло бы следующее. Пользователь мог бы правильно выполнить стадии до положения опробования «1», однако, он не смог бы повернуть дозировочную головку до третьего положения «2», так как в резервуаре оставалось бы только 20 мкл (40-20 мкл (пробная доза)). Так как резьба на приводном штоке соответствует объему раствора ПТГ, остающемуся в резервуаре, то невозможно никакое дальнейшее перемещение дозировочной головки по резьбе приводного штока, и, следовательно, невозможно никакое дальнейшее вращение дозировочной головки. Пользователь не сможет вращать дозировочную головку к положению, где видна отметка «2», и это, таким образом, сигнализирует пользователю, что устройство типа ручки не установлено надлежащим образом для введения правильной, заранее определенной зоны. В этот момент пользователь либо выбрасывал бы ручку, если она была ручкой одноразового использования, либо заменял бы картридж наполненным картриджем. На фиг. 4-18 показано более подробное и конкретное механическое выполнение устройства типа ручки, при этом в этой заявке термин «проксимальный» будет обозначать относительное осевое положение по направлению к концу доставляющего механизма, имеющему головку, а термин «дистальный» будет обозначать относительное осевое положение по направлению к концу доставляющего механизма, имеющему инъекционную иглу. Все составные части устройства для введения лекарственного средства 10, за исключением картриджа 22 и иглы 23, могут быть изготовлены из пластмассы, которая подходит для переработки с возможностью повторного использования. В число подходящих пластмасс входят высокотекучие поликарбонатные смолы, которые могут быть переработаны обычными способами литья под давлением и экструзии. В одном варианте осуществления изобретения части 14, 20 корпуса и дистальная часть 42 изготовлены из оптически прозрачного поликарбонатного материала, а остальная часть пластмассовых составных частей - из акрилонитрилбутадиенстирольных смол. Эти пластмассы могут быть переработаны 9 для повторного использования, что, таким образом, делает утилизацию этого устройства благоприятным для охраны окружающей среды. Как показано на фиг. 5, расцепляющее устройство 17 содержит полую цилиндрическую часть 48, имеющую проксимальный конец. Цилиндрическая часть 48 включает в себя дистальный конец 52 в форме кольцевого буртика и, кроме того, включает в себя кольцо 54 с увеличенным диаметром, содержащее плоскую поверхность 58 с увеличенным диаметром. Внутренняя часть поверхности образует выступающую поверхность 60 с увеличенным диаметром. Проксимальный конец расцепляющего устройства 17, кроме того, включает в себя соприкасаемый с пальцем конец 68, имеющий углубленную поверхность 70. Конец 68 соединен в одно целое с полой цилиндрической частью 48 посредством соединительных частей 72 (фиг. 4). Проксимальный конец 51 включает в себя поверхность 74 (фиг. 4), которая образована от части 76 уменьшенной длины. На фиг. 4 и 11 подробно показана дозировочная головка 11. Дозировочная головка 11, в общем, является цилиндрической по форме и выполнена полой по всей своей осевой длине. Диаметр дозировочной головки 11 является максимальным на ее проксимальном конце и минимальным на ее дистальном конце. Как показано на фиг. 4, дозировочная головка 11 содержит проксимальную часть 78, промежуточную часть 80 и дистальную часть 82. Проксимальная часть 78 содержит часть 84 с увеличенным диаметром, коническую часть 86 и кольцо 91, характеризующее окончание дозы и простирающееся по окружности проксимальной части 78, как это показано на фиг. 4. Кольцо 91 содержит нижнюю поверхность 89 (фиг. 14), которая образует стопорную поверхность, когда соприкасается с задней стороной корпуса. Кроме того, кольцо 91 содержит увеличенный выступ 88, характеризующий «нулевую дозу». Проксимальная внутренняя поверхность гибкой части 92 содержит наклонную поверхность 96, которая выполнена с возможностью соприкосновения с наклонной поверхностью 56 расцепляющего устройства 17, и соответствующую наклонную поверхность 98. Поверхности 96 и 98 образуют внутреннюю поверхность пальца 94. Проксимальная часть 78 дозировочной головки 11, кроме того, содержит первый Uобразный паз 100 (фиг. 4) и второй U-образный паз (не показан), которые образуют гибкие лапки 102, 104. Как показано на фиг. 11, каждая лапка 102, 104 содержит выступающий внутрь палец 106, 108 и выступающий наружу палец 110, 112, дистальный к выступающему внутрь пальцу. Выступающий внутрь палец 106 содержит проксимальную наклонную поверхность 114, лыску 116 и дистальную наклонную поверхность 118. Аналогично этому палец 108 004406 10 содержит проксимальную наклонную поверхность 120, лыску 122 и дистальную наклонную поверхность 124. Выступающий наружу палец 110 содержит проксимальную наклонную поверхность 126, лыску 128, заплечик 130, поверхность 132 с увеличенным диаметром и дистальную наклонную поверхность 134. Выступающий наружу палец 112 содержит проксимальную наклонную поверхность 136, заплечик 138, поверхность 140 с увеличенным диаметром и дистальную наклонную поверхность 142. Как показано на фиг. 4, ряд осевых шлицев 143 расположен по окружности на внутренней поверхности дозировочной головки 11 в месте, где проксимальная часть 78 соединяется с промежуточной частью 80. Расположенный по окружности ряд шлицев 143 прерывается лапками 102 и 104. В одном варианте осуществления изобретения имеется десять шлицев 143, расположенных но внутренней периферии дозировочной головки 11. На фиг. 3 и 11 показано множество шлицев 144, простирающихся по окружности на проксимальной внутренней поверхности промежуточной части 80 дозировочной головки 18. В отличие от шлицев 143, шлицы 144 простираются на 360° по внутренней периферии промежуточной части 80. В одном варианте осуществления изобретения размещено восемнадцать шлицев 144, так что каждый шлиц отделен по окружности от соседнего шлица на 20°. Как лучше всего видно на фиг. 8-10, дистальная часть 82 дозировочной головки 11 содержит проксимальный борт 146, часть 148 с уменьшенным диаметром и дистальный конец, содержащий ряд удлиненных шлицев 150, простирающихся снаружи по окружности дистальной части 82. Шлицы 150 находятся вровень со шлицами 144. Следовательно, в одном варианте осуществления изобретения имеется восемнадцать шлицев 150, каждый из которых согласовывается с соответствующим шлицом 144. Как показано на фиг. 9 и 10, два шлица из шлицев 150 удлинены по направлению оси в часть 148 с уменьшенным диаметром. Эти удлинения показаны как шлицы 152. Как показано на фиг. 11, части 14 и 20 корпуса образуют проксимальный паз 154, имеющий коническую поверхность 156. Части 14 и 20 корпуса, кроме того, образуют спиральный паз 158 и коническую окружную поверхность 160, показанную на фиг. 11. Кроме того, часть 14 корпуса содержит полукруглый выступ 164 вблизи ее дистального конца. Часть 20 корпуса содержит пазы, образованные в ней для создания гибкой лапки 168, имеющей на своем конце выступающий внутрь палец 170. Палец 170 содержит проксимальную наклонную поверхность 172, которая оканчивается в лыске 174, и вертикальный край 176. Части 14 и 20 корпуса содержат поперечные выступы соответственно 178, 180 для уменьшения диаметра че- 11 рез проксимальный конец корпуса. Выступы 178 и 180 содержат гибкие лапки соответственно 182, 184. Как лучше всего показано на фиг. 12-14 и 18, устройство 10 типа ручки, кроме того, содержит гайку 36 и приводной шток 21. Гайка 36, в общем, имеет цилиндрическую форму и содержит два простирающихся по направлению оси паза 186 (фиг. 2) для образования упругих проксимальных лапок 188. Каждая лапка 188 содержит проксимальную приподнятую часть 190 и два небольших, простирающихся по направлению оси шлица 192 (фиг. 12). Дистальный конец гайки 36 содержит расширенный шестеренчатообразный элемент 194, имеющий на себе множество зубьев 196. На внутренней поверхности дистального конца гайки 36 имеется винтовая резьба 198. Резьба 198 простирается на 350° по внутренней поверхности гайки 36. На дистальном конце приводного штока 21 выполнен паз 200 для образования лапок 226, 228 (фиг. 2). На двух противоположных сторонах приводного штока 21 расположены сцепляющие зубья, которые простираются по направлению оси по длине приводного штока 21 от паза 200 до дистального конца, который представляет собой часть 206 для соединения с поршнем. Винтовая резьба 208 простирается по всей осевой длине лапок 226, 228 приводного штока 21. Приводной шток 21 вставлен в цилиндрическое отверстие гайки 36. Как показано на фиг. 12-15, часть 206 приводного штока 21 находится в соединении с поршнем 210 картриджа 22. Картридж 22 помещен в держатель 42, который постоянно прикреплен к частям 14 и 20 корпуса. Картридж 22 изготовлен из стекла и представляет собой трубку, ограничивающую внутреннюю камеру 212, которая на своем дистальном конце открыта в горлышко 214 с колпачком 216, содержащим расположенный в нем резиновый диск 218. Игольная часть 23 содержит основание 220 с внутренней резьбой и инъекционную иглу 222. Основание 220 с внутренней резьбой навинчено на дистальную часть 224 держателя 42, снабженную наружной резьбой. Колпачок 46 надет на иглу 222 для предотвращения случайного введения иглы 222 в больного. Надевание колпачка 16 на держатель 42 картриджа завершает образование устройства, похожего на ручку. Как описано выше, для установления дозы для инъекции вначале необходимо вручную установить на ноль шкалу от первоначального радиального положения шкалы, являющегося результатом предшествующей инъекции. На фиг. 9 показано первоначальное осевое положение дозировочной головки 11 при ненулевом первоначальном радиальном положении относительно части 20 корпуса. Конкретно, палец 170 части 20 корпуса расположен в пазу 148 дозировочной головки 11. Паз 148 может быть повернут вращением дозировочной головки 11 004406 12 относительно корпуса. Дозировочная головка 11 не может быть отведена назад по направлению оси вследствие взаимного влияния между первым элементом на механизме измерения дозы, т.е. выступом 149 дозировочной головки 11 и вторым элементом на корпусе, т.е. вертикальным краем 176 пальца 170 корпуса. Аналогично этому дозировочная головка 11 не может быть вдавлена вперед по направлению оси вследствие взаимного влияния между поверхностью 89 на кольце 91 и торцевыми поверхностями 33, 35 (фиг. 5) частей корпуса соответственно 14, 20. Если пользователь ошибочно полагает, что необходимо нажать на расцепляющее устройство 17 (фиг. 11) для вытягивания шкалы, то палец 94 попадает в паз 154 (фиг. 11), тем самым создавая препятствие, которое не допускает вытягивание шкалы. При продолжающемся вращении дозировочной головки 11 относительно корпуса 20 шлицы 152 движутся в зацеплении с пальцем 170, как это показано на фиг. 8. Это является радиальным положением дозировочной головки 11, соответствующим нулевой дозе. Это радиальное положение, соответствующее нулевой дозе, сообщается пользователю четырьмя способами. Пользователь слышит щелканье, когда шлицы 152 входят в зацепление с пальцем 170. Движение пальца 170 над первым шлицем 152 в V-образную впадину 155 между шлицами 152 вызывает вибрацию в устройстве 10, которая может ощущаться пользователем. Кроме того, выступ 88 на дозировочной головке 11 находится на одной оси с выступом 153 части 14 корпуса, что, таким образом, обеспечивает визуальное указание о достижении положения, соответствующего нулевой дозе. Дополнительное визуальное сообщение обеспечивается присутствием знака в виде стрелки 41 в линзе 12. На поверхности промежуточной части 80 дозировочной головки 11 напечатан ряд цифр («0», «1» и «2»). Эти цифры расположены с интервалом по спирали на периферии части 80, как это показано на фиг. 3. Линза 12 в части 14 корпуса выверена с цифрами, так что при установке либо на пробную дозу, либо на разовую дозу в линзе появляется соответствующая цифра. В основании линзы 12 расположена приподнятая прямоугольная часть 162 (фиг. 11) линзы 12, чтобы увеличить цифры для их более легкого прочтения. Когда достигнуто первоначальное положение и становится видна стрелка 41, дозировочную головку 11 можно по направлению оси отвести назад на заранее определенное расстояние, например на 3-5 мм, для установки дозы, как это показано на фиг. 13. Когда дозировочная головка 11 отводится назад, выступ 149 движется за палец 170 корпуса, что приводит к зацеплению пальца 170 корпуса со шлицами 150. Кроме того, шлицы 144 дозировочной головки 11 движутся в зацепление со шлицами 192 гайки 36, как это показано на фиг. 13. Когда дозиро- 13 вочная головка 11 находится в положении установки дозы, включается механизм сцепления, состоящий из шлицев 144 и 192, и вращение дозировочной головки 11 вызывает соответствующее вращение гайки 36. Вращение приводного штока 21 не допускается благодаря соединению типа «шпонка-шпоночная канавка» между захватными лапками 182 и 184 и приводным штоком 21. Как показано на фиг. 7, лапки 182, 184 образуют шпонку, а приводной шток 21 шпоночную канавку, которая входит в соприкосновение со сторонами шпонки. При вращении дозировочной головки 11 к определенному радиальному положению дозирования пальцы 110, 112 движутся в пазу 158 корпуса в проксимальном направлении для отвода назад дозировочной головки 11, что, таким образом, увеличивает осевое расстояние между стопорной поверхностью 89 кольца 91 и стопорными поверхностями 33, 35 частей 14, 20 корпуса. Вращение дозировочной головки 11 вызывает вращение гайки 36, так что внутренняя спирально поднимающаяся канавка 198 гайки 36 вращается по наружной резьбе 208 приводного штока 21, что вызывает отвод назад гайки 36 по направлению оси на соответствующее осевое расстояние. Как показано на фиг. 10, вращение дозировочной головки 11 вызывает передвижение шлицев 150 за палец 170 корпуса. Когда каждый шлиц 150 движется мимо пальца 170, это вызывает «щелканье», что тем самым обеспечивает слышимое указание о достижении установки на опробование или дозирование. После того как выполнена установка на опробование, снимают колпачок 16 и удаляют колпачок 46 на игле для раскрытия иглы 222. Направляют иглу вверх и нажимают на углубленную поверхность 70 расцепляющего устройства 17 для выпуска воздуха для опробования ручки, при этом нажатие на углубленную поверхность 70 вызывает механическое срабатывание ручки так, как это полнее описано ниже в отношении инъекции дозы. Конкретно, после выпуска воздуха и установки дозы вставляют иглу в больного и нажимают на углубленную поверхность 70 расцепляющего устройства 17. На фиг. 15-17 показаны начальные стадии процесса инъекции. Как показано на фиг. 15, при нажатии на поверхность 70 расцепляющее устройство 17 движется вперед независимо от дозировочной головки 11, пока дистальная поверхность 52 кнопки не коснется внутреннего заплечика 141 шкалы. После этого расцепляющее устройство 17 и дозировочная головка 11 движутся вместе. Как показано на фиг. 16, когда дозировочная головка 11 начинает двигаться вперед, наклонные поверхности 134, 142 выдавливаются из их соответствующих спиральных пазов 158. Это вызывает отгибание пальцев 110, 112 радиально внутрь. При дальнейшем нажатии на расцепляющее устройство 17 пальцы 110, 112 выдвигаются из соответствующих спи- 004406 14 ральных пазов 158, как это показано на фиг. 15. Так как продолжается нажатие на расцепляющее устройство 17, то пальцы 110, 112 подобным же образом движутся в остальные спиральные пазы 158 и из них, пока шкала 18 не достигнет своего конца в положении дозирования, показанном на фиг. 11 и 18. Движение края 95 (фиг. 4) пальца 94 шкалы мимо края 157 корпуса (фиг. 5) и в паз 154 (фиг. 11) создает слышимый звук «щелчка», что тем самым обеспечивает слышимое подтверждение того, что завершены пробная доза или впрыскиваемая доза. Палец 94 находится в непосредственной близости к стопорным поверхностям 89 и 33, 35. Таким образом, как описывалось выше, происходит невращательное осевое перемещение вперед механизма измерения дозы, который приводит в движение приводной шток и тем самым выдает выбранную дозу. Когда дозировочная головка 11 первоначально движется вперед, механизм сцепления, содержащий шлицы 144 и 192, выключается с выдвижением шлицев 144 из зацепления со шлицами 192 гайки 36, чтобы отсоединять без возможности вращения дозировочную головку 11 от гайки 36 перед любым осевым перемещением гайки 36. Дозировочная головка 11 движется по направлению оси относительно гайки 36, пока дистальный конец 193 (фиг. 14) дозировочной головки 11 не соприкоснется с бортом 194 гайки и не передвинет гайку 36 и приводной шток 21 вперед для выдачи установленной дозы жидкости. Как показано на фиг. 11 и 18, движение вперед дозировочной головки 11 и гайки 36 ограничивается соприкосновением поверхности 89 кольца 91 с проксимальными торцевыми поверхностями 33, 35 частей корпуса, соответственно 14, 20, как это показано на фиг. 15. Как показано на фиг. 15, существует небольшой зазор, например 0,4 мм, между шестерней гайки или бортом 194 и внутренними выступами 178, 180 частей корпуса, соответственно 14, 20. В другом варианте осуществления изобретения упор, соответствующий окончанию дозы, может быть выполнен между бортом 194 гайки и выступами 178, 180. Движение приводного штока 21 в проксимальном направлении предотвращается благодаря лапкам 182, 184, препятствующим движению в обратном направлении и находящимся в зацеплении с сцепляющими зубьями 204. Это обеспечивает, что головка 206 приводного штока 21 всегда находится в постоянном соединении с поршнем 210. После того как закончена доза, пользователь снимает свой палец с углубленной поверхности 70. При снятии давления с поверхности 70 гибкие пальцы или пружины 62, 64 возвращаются из своих напряженных состояний обратно в их расслабленные состояния, в результате чего расцепляющее устройство 17 автоматически 15 отводится назад к положению автоматической блокировки, показанному на фиг. 12, для предотвращения случайного перемещения вперед дозировочной головки 11, когда она снова передвинута к своему положению отвода назад. Как обсуждалось, изобретенное устройство типа ручки и способ его применения предусматривают использование резервуара, содержащего раствор ПТГ. В качестве активного ингредиента состав или раствор может содержать полнодлинную, 84-аминокислотную форму паратиреоидного гормона, в частности, человеческую форму чПТГ(1-84), полученного рекомбинантно, посредством синтеза пептида или экстракцией из жидкости человека. Состав или раствор может в качестве активного ингредиента содержать также фрагменты или варианты фрагментов человеческого ПТГ или крысиного, свиного или бычьего ПТГ, которые имеют активность ПТГ. Фрагменты паратиреоидного гормона желательно включают в себя, по меньшей мере, первые 28 Н-терминальных остатков, как, например, ПТГ(1-28), ПТГ(1-31), ПТГ(1-34), ПТГ(1-37), ПТГ(1-38) и ПТГ(1-41). Альтернативы в виде вариантов ПТГ включают в себя от 1 до 5 аминокислотных замещений, которые улучшают стабильность и время полужизни ПТГ, как, например, замещение метиониновых остатков в положениях 8 и/или 18 лейцином или другой гидрофобной аминокислотой, которая улучшает устойчивость ПТГ против окисления, и замещение аминокислот в области 25-27 нечувствительными к трипсину аминокислотами, как, например, гистидином или другой аминокислотой, которая улучшает устойчивость ПТГ против протеазы. В число других подходящих форм ПТГ входят ПТГсП, РТГсП(134), ПТГсП(1-36) и аналоги ПТГ или ПТГсП, которые активируют рецептор ПТГ1. Эти формы ПТГ охватываются термином «паратиреоидный гормон», используемый здесь в родовом значении. Гормоны могут быть получены известными рекомбинантными или синтетическими методами. Предпочтительным гормоном для использования при этом изобретении является человеческий ПТГ(1-34), известный также как терипаратид. Этот конкретный ПТГ может быть использован в виде стабилизированных растворов человеческого ПТГ(1-34). Стабилизированный раствор паратиреоидного гормона может содержать стабилизатор, буфер, консервант. Стабилизатор, вводимый в раствор или состав, содержит полиол, который содержит сахарид, предпочтительно моносахарид или дисахарид, например глюкозу, трегалозу, рафинозу или сахарозу; спирт из сахара, как, например, маннит, сорбит или инозит; или многоатомный спирт, как, например, глицерин или пропиленгликоль; или их смеси. Предпочтительным полиолом является маннит или пропиленгликоль. Концентрация полиола может быть в пределах 004406 16 от около 1 до около 20 вес.%, предпочтительно около 3-10 вес.% от всего раствора. Буфером, применяемым в растворе или составе согласно настоящему изобретению, может быть любое кислотное или солевое соединение, которое фармацевтически приемлемо и способно поддерживать водный раствор при рН в пределах 3-7, предпочтительно 3-6. Полезными буферными системами являются, например, ацетатный, тартратный или цитратный источники. Предпочтительными буферными системами являются ацетатный или тартратный источники, а наиболее предпочтительной буферной системой - ацетатный источник. Концентрация буфера может составлять от около 2 до около 500 мМ, предпочтительно от около 2 до около 100 мМ. Стабилизированный раствор или состав согласно настоящему изобретению, кроме того, может содержать парентерально приемлемый консервант. В число таких консервантов входят, например, крезолы, бензиловый спирт, фенол, бензолькониумхлорид, бензетониумхлорид, хлорбутанол, фенилэтиловый спирт, метилпарабен, пропилпарабен, тимеразал и фенилртутный нитрат и ацетат. Предпочтительным консервантом является м-крезол или бензиловый спирт, а наиболее предпочтительным консервантом - мкрезол. Количество применяемого консерванта может составлять от около 0,1 до около 2 вес.%, а предпочтительно от около 0,3 до около 1,0 вес.% от всего раствора. Стабилизированный терипаратидный раствор может содержать маннит, ацетат и м-крезол с прогнозируемым сроком годности 15 месяцев при 5°С. Паратиреоидный гормон приготавливают для введения дозы, эффективной для увеличения прочности и/или жесткости одной или большего числа костей пациента. Эффективная доза предпочтительно обеспечивает улучшение кортикальной структуры кости, ее массы и/или прочности. Эффективная доза чПТ(1-34) обычно больше, чем около 6 мкг в сутки, предпочтительно составляет 15-65 мкг в сутки и более предпочтительно - 20-40 мкг в сутки. Кроме того, могут быть использованы дозы других форм ПТГ, показывающих эквивалентную активность при стандартных методах количественного определения биологической активности. Для лица, страдающего гипопаратиреозом, могут потребоваться дополнительные или более высокие дозы паратиреоидного гормона. Из уровня техники известны дозы, требующиеся для заместительной терапии при гипопаратиреозе. Гормон может вводиться регулярно (например, 1 раз или больше ежесуточно или еженедельно), прерывисто (например, нерегулярно в течение суток или недели) или циклически (например, регулярно в течение периода нескольких дней или недель с последующим периодом отсутствия введения). В больных остеопорозом ПТГ предпочтительно вводят 1 раз в сутки в течение периода 17 времени от 3 месяцев вплоть до 3 лет. Обычно после периода применения паратиреоидного гормона сохраняются благоприятные воздействия от его применения. Благоприятные воздействия от нескольких месяцев введения этого гормона могут сохраняться до года, 2 лет или более без дополнительного приема. Специалистам в данной области будет понятно, что вышеизложенное представлено лишь в качестве иллюстрации и никоим образом не является ограничением и что в показанном варианте осуществления изобретения могут быть сделаны различные изменения и модификации, не выходящие за пределы изобретения и не отклоняющиеся от его сущности. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Устройство (10) доставки типа ручки, содержащее корпус (14, 20, 42) инжектора в форме ручки, имеющий проксимальный и дистальный концы и резервуар (22) в корпусе инжектора, вращаемую дозировочную головку (11), прикрепленную к проксимальному концу корпуса инжектора, и иглу (23) ручки, съемно прикрепленную к дистальному концу корпуса инжектора, отличающееся тем, что в резервуаре содержится паратиреоидный гормон, указанный корпус инжектора имеет первый жесткий упор (44) для предотвращения доставки дозы больше, чем заранее установленная, разовая максимальная впрыскиваемая доза паратиреоидного гормона, причем дозировочная головка маркирована отметками (40) стадий, соответствующими заранее определенной пробной дозе и заранее установленной, разовой максимальной впрыскиваемой дозе. 2. Устройство (10) доставки типа ручки по п.1, отличающееся тем, что является устройством одноразового использования. 3. Устройство (10) доставки типа ручки по п.1, отличающееся тем, что является устройством многоразового использования. 4. Устройство (10) доставки типа ручки по п.1, отличающееся тем, что резервуаром (22) является стеклянный картридж. 5. Устройство (10) доставки типа ручки по п.4, отличающееся тем, что картридж (22) выполнен извлекаемым из корпуса инжектора. 004406 18 6. Устройство (10) доставки типа ручки по п.4, отличающееся тем, что картридж (22) постоянно закреплен в корпусе инжектора. 7. Устройство (10) доставки типа ручки по п.1, отличающееся тем, что дозировочная головка (11) выполнена с возможностью поворота как в переднем, так и в обратном направлениях до дозирования. 8. Устройство (10) доставки типа ручки по п.1, отличающееся тем, что корпус (14, 20) с резьбой (43) в связи с дозировочной головкой (11), при этом указанный первый жесткий упор (44) расположен в резьбе для ограничения поворота дозировочной головки. 9. Устройство (10) доставки типа ручки по п.8, отличающееся тем, что отметками (40) стадий на дозировочной головке (11) являются отметка положения разового опробования и отметка положения, соответствующего разовой, заранее определенной впрыскиваемой дозе. 10. Устройство (10) доставки типа ручки по п.1, отличающееся тем, что корпус инжектора имеет второй жесткий упор (33, 35) для сигнализации о завершении инъекции. 11. Устройство (10) доставки типа ручки по п.1, отличающееся тем, что паратиреоидным гормоном является человеческий ПТГ(1-34). 12. Способ использования устройства (10) типа ручки для доставки разовой дозы для введения паратиреоидного гормона в больного, заключающийся в том, что обеспечивают устройство (10) доставки типа ручки, содержащее раствор паратиреоидного гормона и иглу (23) ручки, вращают дозировочную головку (11) до отметки (40) положения опробования, расположенной на дозировочной головке (11), толкают дозировочную головку (11) для опробования устройства (10) доставки типа ручки, вращают дозировочную головку (11) до положения жесткого упора, соответствующего отметке (40) о впрыскиваемой дозе, расположенной на дозировочной головке (11), вводят иглу (23) ручки в больного и впрыскивают заранее определенную, впрыскиваемую дозу паратиреоидного гормона и извлекают иглу (23) ручки из больного после завершения инъекции. 13. Способ использования устройства (10) типа ручки для доставки разовой дозы по любому из пп.1-11 для введения паратиреоидного гормона в больного. Фиг. 2 Фиг. 1 19 004406 20 Фиг. 3 Фиг. 7 Фиг. 4 Фиг. 8 Фиг. 5 Фиг. 9 Фиг. 10 Фиг. 6 Фиг. 11 21 004406 22 Фиг. 12 Фиг. 16 Фиг. 13 Фиг. 17 Фиг. 14 Фиг. 18 Фиг. 15 Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2/6
