Мелатонин: роль в организме и терапевтические возможности. Опыт применения препарата Мелаксен

Т Е РА П И Я
Мелатонин: роль в организме
и терапевтические возможности.
Опыт применения препарата Мелаксен
в российской медицинской практике
Д.ф.н.
елатонин – нейропептид, синтезирующийся главным образом маленькой мозговой железой эпифизом, и обладающий уникальным влиянием на организм человека и животных. С помощью мелатонина эпифиз участвует в организации суточного периодизма и в
регуляции циклических процессов, выступая посредником между пейсмекерным механизмом супрахиазматических ядер (СХЯ) и периферическими органами.
Эпифиз вместе с СХЯ гипоталамуса входит в систему
так называемых биологических часов организма,
играющих ключевую роль в механизмах «счета внутреннего времени» и старения [Арушанян Э.Б., 2005;
Анисимов В.Н., 2007]. Основными функциями эпифиза в организме являются: регуляция циркадианных и
сезонных ритмов; регуляция репродуктивной функции;
антиоксидантная защита и противоопухолевая защита
[Анисимов В.Н., 1998, 2003].
По химической структуре мелатонин (N–ацетил–5–
метокситриптамин) представляет собой производное
биогенного амина серотонина, который, в свою очередь,
синтезируется из аминокислоты триптофана, поступающего с пищей. Установлено, что мелатонин образуется в
клетках эпифиза, а затем секретируется в кровь, преимущественно в темное время суток, ночью, на свету, в
утренние и дневные часы, выработка гормона резко
подавляется. Сведения о внешней освещенности эпифиз получает по сложно устроенному нервному пути,
узловую, переключающую роль в котором играют СХЯ
гипоталамуса. Информация от сетчатки через ответвление зрительного нерва попадает в СХЯ, затем эти сигналы нисходят через гипоталамус по проводящим путям
вдоль ствола головного мозга в шейный отдел спинного
мозга, откуда по симпатическим нервам через отверстия в черепе проникают обратно в головной мозг и,
наконец, достигают эпифиза. Ночью, в темноте, когда
большинство нейронов СХЯ бездействует, эти нервные
окончания выделяют норадреналин, активирующий в
клетках эпифиза (пинеалоцитах) синтез ферментов,
образующих мелатонин. Эпифиз здорового взрослого
человека за ночь выделяет в кровь около 30 мкг мелатонина. Яркий свет мгновенно блокирует его синтез, в то
время как в постоянной темноте суточный ритм выброса,
поддерживаемый периодической активностью СХЯ,
сохраняется. Поэтому максимальный уровень содержания мелатонина в эпифизе и в крови человека наблюдается в ночные часы, а минимальный – в утренние и дневные. Хотя основным источником мелатонина, циркулирующего в крови, является эпифиз, обнаружен и паракринный синтез мелатонина практически во всех органах
и тканях: тимусе, желудочно–кишечном тракте, гонадах,
соединительной ткани [Reiter R.J.; Райхлин И.М.,
Кветной И.М.; Huether G.]. Столь высокий уровень мела-
М
336
В.Э. Мендель, к.м.н. О.И. Мендель
тонина в организме подчеркивает его необходимость
для жизнедеятельности человека.
Помимо ритморганизующего эффекта мелатонин
обладает выраженным антиоксидантным и иммуномодулирующим действием. Некоторые авторы полагают, что эпифиз посредством мелатонина, осуществляя контроль над эндокринной, нервной и иммунной
системами, интегрирует системный ответ на неблагоприятные факторы, действуя на резистентность организма. Мелатонин связывает свободные радикалы кислорода, одновременно запуская естественную систему
антиоксидантной защиты через активацию СОД и каталазы. В качестве антиоксиданта мелатонин действует
повсеместно, проникая через все биологические барьеры. В исследованиях in vitro было выявлено, что мелатонин обладает значительно большей антиоксидантной
активностью в плане прерывания процессов перекисного окисления липидов и инактивации активных свободных радикалов –OH и ROO–, чем известные антиоксиданты [Reiter et al., 1995].
Установлено, что мелатонин играет существенную
роль в иммунорегуляции [Кветной И.М.]. Как показали
исследования, он способен оказывать двойственное
влияние на функцию иммунной системы: на фоне ее
предварительного угнетения наблюдается отчетливая
стимуляция, повторное введение низких доз мелатонина животным ослабляет нарушение продукции антител и
повышает противовирусную устойчивость. В условиях
исходной гиперактивности иммунной системы мелатонин дозозависимым образом тормозит образование
ряда цитокинов в ответ на введение фитогемаглютинина, снижает функцию активированных макрофагов и Т–хелперов. В основе мелатониновой иммуномодуляции лежит прямое воздействие через специфические рецепторы на функцию клеток лимфоидных органов и клеточных элементов крови, а также опосредованное влияние через мобилизацию опиоидных механизмов и модификацию выработки кортикостероидов
корой надпочечников.
Мелатонин позитивно влияет на жировой и углеводный обмен, снижает количество холестерина в крови.
Он способен нормализовать процесс окисления липидов, уменьшая таким образом риск развития атеросклероза, участвует в гормональной регуляции артериального давления (АД), снижая выброс АКТГ, продукцию
норадреналина, вазопрессина и ренина [Слепушкин
В.Д., 1990; Долгов Г.В., 2004].
Количество мелатонина изменяется в течение всей
жизни человека. Секреция гормона начинается на 3–м
месяце развития ребенка, и его концентрация достигает максимума в первые годы жизни (не позднее 5 лет).
До наступления половой зрелости синтез мелатонина
РМЖ
ТОМ 18, № 6, 2010
Т Е РА П И Я
остается на постоянном и высоком уровне, затем его
количество резко снижается и продолжает уменьшаться
еще 5 лет. После этого изменений в образовании мелатонина не происходит до 40–45 лет, после чего его количество начинает неуклонно снижаться, что совпадает по
времени с наступлением менопаузы, и этот процесс
продолжается до конца жизни человека.
Искусственно полученный мелатонин достаточно
подробно исследован в качестве фармакологического
агента. Это малотоксичное соединение с LD50 для
лабораторных животных выше 800 мг/кг. Парентерально
введенный мелатонин легко проникает через гематоэнцефалический барьер, быстро накапливается в ликворе
и мозговой ткани. Максимальный уровень мелатонина
обнаружен у крыс спустя 1 ч в медиобазальном гипоталамусе, полосатом теле и неокортексе. У людей введение мелатонина в течение 1 мес. до 6 г ежедневно не
вызывало побочных эффектов, кроме спазмов у отдельных испытуемых [Комаров и др., 2004]. При применении
внутрь пик концентрации мелатонина наблюдается
через час, и достаточно высокий уровень в плазме
крови сохраняется еще на протяжении 3–4 ч. Принятые
на сегодня терапевтические дозы мелатонина в
составе лекарственных препаратов и БАД составляют 3–6 мг. Большинство клинических исследований
в мире проведено с использованием этих дозировок.
Одним из основных терапевтически значимых
направлений, связанных с применением мелатонина в
медицине, является использование его препаратов для
нормализации нарушений сна и предупреждения/лечения десинхронозов, обусловленных нарушением светового режима. Проведенные сомнологические исследования позволяют говорить о существовании у мелатонина отчетливых гипногенных свойств и рекомендовать
его в качестве снотворного средства. Снотворные свойства мелатонина тесно связаны с его хронотропной
активностью, с формированием основополагающего
суточного биоритма. Нормализации сна также способствует имеющиеся у мелатонина противотревожная и
анксиолитическая активность. Прием мелатонина вызывает чувство успокоения и понижение тревожности. Как
установлено на экспериментальной модели конфликтной
ситуации [Арушанян Э.Б. и др., 1993], мелатонин ослабляет у экспериментальных животных тревожное поведение, понижает страх перед болевым наказанием.
Возникающее противотревожное действие по своей
выраженности вполне сопоставимо с эффектом эталонного анксиолитика диазепама. Происхождение такого
действия зависит от усиления тормозных процессов в
лимбических структурах головного мозга за счет мобилизации мелатониновых рецепторов. Другой причиной противотревожных и одновременно антистрессорных возможностей эпифизарного гормона служат сопряженные
отношения эпифиза с гипоталамо–гипофизарно–адренокортикальной системой. При стрессировании эпифиз
посредством мелатонина начинает демонстрировать
сдерживающий контроль над секрецией кортикостероидов, отсутствующий в нормальных условиях. В последние
годы у мелатонина выявлена способность оптимизировать когнитивную деятельность мозга и одновременно
противодействовать патологическим процессам, обуТОМ 18, № 6, 2010
словливающим ее нарушения. В исследованиях на
животных и людях были показаны мнемотропные свойства мелатонина, в том числе способность ослаблять
расстройства памяти в форме амнезии [Арушанян Э.Б.,
2005]. Антиамнезическое действие мелатонина отчетливо проявляется при необходимости защиты нейронов от
ишемического повреждения. Кратковременная глобальная ишемия мозга, нарушавшая обучение и рабочую
память у животных в лабиринте, провоцировала менее
выраженные морфологические и поведенческие сдвиги
при введении мелатонина. Улучшение мозговой деятельности мелатонином может определяться несколькими
механизмами: антиоксидантным действием, ослаблением глутаматной нейротоксичности, активированием факторов роста нейронов и ограничением апоптоза нервных
клеток. Эти свойства делают мелатонин препаратом
выбора для лечения нарушений сна у пожилых людей и у
больных с сосудистыми заболеваниями мозга.
При быстром трансмеридианальном перемещении
людей в широтном направлении и сдвигом на несколько
часов привычного режима сон–бодрствование возникает
десинхроноз с целым комплексом преходящих психических и соматических расстройств. Мелатонин снижает
эти неприятные последствия, перестраивая все биологические ритмы организма в соответствии с местным временем. Ежедневно принимая мелатонин, можно сместить суточный цикл активности–покоя – такая потребность возникает при сменной или вахтенной работе.
Влияние Мелатонина (лекарственный препарат
Мелаксен) на сон и когнитивные функции
у больных инсомнией
Эффективность и безопасность экзогенного мелатонина (Мелаксен) у больных с нарушениями сна
(инсомнией) была изучена на базе нескольких ведущих
российских медицинских учреждений. Среди них ММА
им. И.М. Сеченова, кафедра нервных болезней ФППО,
Центр сомнологических исследований [Вейн А.М.,
Левин Я.И., 1997], кафедра нервных болезней
[Яхно Н.Н., 1997], РМАПО, кафедра геронтологии и
гериатрии [Лазебник Л.Б., 1998 г.].
Препарат назначался больным с нарушениями сна
ежедневно в дозе 3–4,5 мг/сут. (на ночь, за 40 мин. до
сна) в течение времени от 7 дней до 4 нед. Возраст больных варьировал от 40 до 75 лет. Длительность инсомнии
была от 6 до 360 мес., частота эпизодов инсомнии – от 3
до 7 в неделю. Все больные за 5–7 дней до начала исследования прекращали прием любых других снотворных
или седативных препаратов. В ходе исследований
изучались: (1) клиническая характеристика больных, (2)
субъективные характеристики сна (время засыпания,
продолжительность сна, число ночных пробуждений,
качество сна, число сновидений, качество утреннего пробуждения, суммарная оценка) на основании специальной
сомнологической анкеты по пятибалльной системе, (3)
оценка когнитивных функций по гериатрической шкале
Сандоз, (4) тест САН (самостоятельность, активность,
настроение). Суммарно в результате исследований было
установлено, что у больных инсомнией прием препарата
Мелаксен в дозировке 3–4,5 мг однократно на ночь улучшает ночной сон – ускоряет засыпание, снижает число
РМЖ
337
Т Е РА П И Я
ночных пробуждений, улучшает самочувствие после
утреннего пробуждения. Одновременно назначение
Мелаксена оказало положительное влияние на интеллектуально–мнестические функции и эмоционально–личностную сферу (табл. 1). Улучшение в эмоционально–личностной сфере и со стороны интеллектуально–мнестических функций у больных инсомнией на фоне
терапии Мелаксеном выражалось в снижении эмоциональной лабильности и тревожности, улучшении настроения, повышении ясности сознания, улучшении
памяти на текущие события, уменьшении чувства усталости, повышении социальной активности и контактности.
Мелатонин (Мелаксен) в терапии
нарушений сна у больных в острейший
период ишемического инсульта
Исследование, проведенное в Федеральном центре
сомнологических исследований [Левин Я.И., 2006], продемонстрировало эффективность и безопасность
терапии Мелаксеном для нормализации нарушений
сна у больных с острыми нарушениями мозгового
кровообращения. 15 больных в острейшем периоде
инсульта (из них 12 с ишемическим инсультом) и с
инсомнией с инверсией цикла сна (с бодрствованием в
ночное время и сонливостью в дневное) получали
Мелаксен по 3 мг за 30 мин. до сна на ночь в течение
14 дней. По данным анкетирования было установлено,
что по окончании курса лечения мелаксеном у пациентов
улучшилось качество сна, увеличилась суммарная балльная оценка ночного сна, исчезла дневная сонливость. По
данным полисомнографии, увеличилась длительность
сна, сократилось время засыпания, уменьшилось количество пробуждений. Препарат хорошо сочетался с другими лекарственными препаратами, которые назначались пациентам. Таким образом, исследователями сделан вывод о том, что Мелаксен является препаратом
выбора для лечения нарушений сна у больных с нарушением мозгового кровообращения.
Мелатонин (Мелаксен) в коррекции
нарушений сна и депрессивных расстройств
у больных с артериальной гипертонией (АГ)
Инсомния признается одним из значимых факторов
неэффективной терапии артериальной гипертонии (АГ).
В ряде зарубежных исследований было выявлено, что у
больных с сердечно–сосудистыми заболеваниями
отмечается снижение синтеза мелатонина. Изучение
связи между АГ, нарушениями сна и изменениями в
психо–эмоциональной сфере было проведено на базах
50 и 81 ГКБ г. Москвы [Любшина О.В. и соавт.,
2006].В исследование вошли 176 стационарных пациентов в возрасте старше 18 лет с документированной
АГ. На 1–м этапе исследования изучалась зависимость
структуры сна от уровня АД пациентов. На 2–м этапе
проведена медикаментозная коррекция нарушений сна
у 88 пациентов с АГ. Пациенты рандомизированно были
разделены на 2 группы в зависимости от назначенной
терапии: 1–я группа (44 человека) получала Мелаксен в
дозе 3 мг однократно на ночь, 2–я группа (44 человека)
получала Циталопрам 20 мг однократно на ночь.
В результате исследования было установлено, что (1) у
77,2% больных АГ пропорционально степени повышения АД отмечаются нарушения сна, в том числе у большей половины – выраженная инсомния, проявляющаяся
удлинением латенции ко сну, снижением эффективности сна и повышение индексов РЭА и апноэ; (2) частота
и характер нарушений сна зависят от вида гипотензивной терапии. У пациентов, получающих атенолол или
нифедипин, инсомния встречается в 1,5–2 раза чаще,
чем при применении эналаприла; (3) дополнительное
использование циталопрама или мелатонина, особенно
у больных АГ в возрасте до 60 лет и при длительности
заболевания менее 15 лет, приводят к улучшению субъективной оценки качества сна на 72,8 и 79,5% соответственно, уменьшению количества больных с легкой
депрессией на 29 и 12% соответственно. При полисомнографическом исследовании выявлено, что после
назначения Мелаксена отмечались снижение времени
засыпания (р=0,03), тенденция к увеличению представленности глубоких стадий сна (р=0,7). Фаза быстрого
сна увеличилась до нормы (р=0,02), индекс РЭА уменьшился по сравнению с исходным почти в 2 раза (р=0,06);
(4) у больных АГ с выраженными нарушениями сна коррекция инсомнии циталопрамом или мелатонином приводит к повышению эффективности антигипертензивной терапии. После 4–недельного лечения Мелаксеном
достоверно снизились среднесуточные значения САД и
ДАД до 137,4±7,8 (7,4%) и 79,3±11,9 мм рт.ст. (6,8%),
Таблица 1. Динамика показателей гериатрической шкалы Сандоз на фоне лечения
Мелаксеном. Исследование на базе ММА, кафедра нервных болезней, 30 больных,
Мелаксен в дозе 3–4,5 мг/сут. 4 нед.
Симптомы
Сон
Ясность сознания
Память на текущие события
Беспокойство
Эмоциональная лабильность
Депрессия
Усталость
Головокружение
Головная боль
Контактность
Социальная активность
338
До лечения
После лечения
4,6
4,7
3,9
3,7
4,1
4,4
4,6
3,3
4,0
4,3
3,85
2,2
3,2
2,9
2,4
2,4
2,7
2,8
2,7
3,1
3,4
2,9
РМЖ
Улучшение после курса
лечения на %
45%
28%
29%
38%
39%
33%
38%
32%
32%
20%
22%
ТОМ 18, № 6, 2010
максимальные – до 168,6±5,9 (5,7%) и 99,4±8,6 мм рт.ст. (8,2%) соответственно. Достоверно уменьшился индекс времени САД и ДАД в этот период
времени до 42,6±6,9% и 37,9±5,7%, а индекс площади САД и ДАД – до
167,5±13,2 (37,8%) и 55,4±8,6 (39,6%) соответственно (5). Установлено, что,
несмотря на то, что и Мелаксен, и циталопрам достоверно снижают как
величину, так и скорость утреннего подъема АД, полученные данные указывают, что циталопрам в меньшей степени влияет на уменьшение скорости
подъема АД в утренние часы, чем Мелаксен (p<0,05). Таким образом,
Мелаксен является весьма перспективным препаратом для коррекции
сна у больных с АГ, так как помимо положительного влияния на структуру
сна он оказывает благоприятное влияние на течение АГ.
Влияние Мелаксена на хроноструктуру
физиологических показателей у лиц пожилого возраста и роль
мелатонина в коррекции
десинхроноза различной этиологии
На кафедре биологии ГОУ ВПО ТГМА Росздрава исследователями [Губин
Г.Д. и соавт.] проводились исследования по изучению влияния экзогенного
мелатонина (Мелаксен) на хроноструктуру физиологических показателей у
лиц пожилого и старческого возраста и изучению роли мелатонина в коррекции десинхроноза различной этиологии. Хронобиологический анализ
полученных результатов позволил исследователям сделать следующие
выводы: (1) хронобиологическое применение 1,5 мг экзогенного мелатонина в виде препарата Мелаксен у лиц пожилого и старческого возраста оказывает прямое физиологическое (гипотензивное – на САД, ДАД и АДср и
гипотермическое – на температуру тела) действие, выраженность которого
зависит от времени суток (хронозависимый эффект); (2) гипотензивный
эффект мелатонина обусловлен хронозависимым снижением ОПС сосудов в
ночные часы и сопровождается снижением величины пульсового АД, при
этом величина систолического объема в утренние часы возрастает; (3) экзогенный мелатонин (Мелаксен) при его назначении в 22:30 обладает выраженным хронобиотическим эффектом, синхронизируя циркадные ритмы
физиологических показателей у лиц пожилого и старческого возраста; (4)
хронобиотическая эффективность мелатонина способствует сохранению
временной упорядочности физиологических функций, препятствуя росту
энтропии в архитектонике стареющего организма.
Мелатонин (Мелаксен) в комплексной
терапии АГ у пожилых пациентов
В настоящее время бесспорным является нарушение временной организации гемодинамики, проявляющееся феноменом внутреннего и внешнего десинхроноза циркадианных и циркасептанных ритмов показателей
гемодинамики у больных АГ. Обнаружение десинхроноза циркадианных
ритмов в параметрах гемодинамики у больных АГ [Заславская Р.М. и др.]
согласуется с результатами исследований суточной динамики секреции
некоторых гормонов и уровней электролитов в крови у больных АГ [Яковлев
Г.М. и др., 1991]. В связи с тем, что одной из основных функций мелатонина
в организме человека является регуляция циркадианной ритмики физиологических систем, правомочно предположить, что нарушения ритмики регуляторной системы у лиц с АГ связаны с нарушениями суточной продукции
мелатонина.
Исследователями [Заславская Р.М. и соавт., 2004] было изучено влияние мелатонина (Мелаксена) на показатели гемодинамики и хроноструктуру гипертонической болезни АГ 2–й стадии у 30 больных пожилого возраста (средний возраст – 67,4±1,8 лет) с длительностью заболевания 8,7±0,86
лет. У обследуемых лиц отсутствовала суточная ритмичность ряда исследованных параметров гемодинамики (ДАД, ЧСС, ДП), обращал на себя
внимание сдвиг средних акрофаз САД и АД ср. на ночные часы. Эти данные
указывают на нарушение временной организации кровообращения с явлениями внутреннего и внешнего десинхроноза у обследуемых лиц.
Мелатонин в дозе 3 мг назначали данным пациентам 1 раз сут. в 22.00. До
Т Е РА П И Я
и после 10–дневного курса терапии мелатонином
изучали суточный профиль АД, числа сердечных сокращений (ЧСС), двойного произведения (ДП), параметры
центральной гемодинамики. Уровень АД и ЧСС постоянно контролировали на протяжении всего курса терапии. В результате исследования было установлено, что
среднесуточный уровень систолического артериального давления (САД) под влиянием лечения снизился
от 161,4±7,9 до 135,02±5,9 мм рт.ст., диастолического
артериального давления (ДАД) снизился с 90,1±6,6 до
76,1±5,5 мм рт.ст. (р<0,05). Среднее артериальное
давление (АД ср.) снизилось со 112,6±6,9 до 95,7±4,4
мм рт.ст. (р<0,05). ЧСС уменьшилось с 71,5±3,3 до
63,4±4,7 ударов в минуту (р<0,05). Фракция выброса
(ФВ), ударный объем сердца (УОС) и ударный индекс
(УИ) увеличились недостоверно (р>0,05). Минутный
объем сердца (МОС) и сердечный индекс (СИ) снизились статистически недостоверно. Общее периферическое сопротивление сосудов статистически достоверно снизилось с 1845,5±196,5 до 1477.9±111,2
дин/сек/см –5 (р<0.05). Удельное периферическое
сопротивление сосудов (УПСС) имело тенденцию к
снижению. Работа сердца (А) уменьшилась с
0,12±0,003 до 0,105±0,004 Дж (р<0,05). Двойное произведение (ДП) снизилось со 132.5±9,96 до 88,4±7,96
усл. ед. (р<0,05). Приведенные данные свидетельствуют о гипотензивном эффекте мелатонина,
обеспечиваемом снижением общего периферического
сопротивления (ОПС). Следует также отметить отрицательный хронотропный эффект и существенное уменьшение энергетических затрат миокарда, о чем свидетельствует снижение работы сердца и двойного произведения. Стойкий гипотензивный эффект наступал в
среднем на 5–е сут. (5,7±0,3). Больные этой группы
отмечали улучшение настроения, исчезновение бессонницы, головных болей, головокружения, неприятных ощущений в области сердца. Кроме того, в
исследовании было установлено, что Мелаксен в дозе
3 мг нормализует нарушенную до этого циркадную
гемодинамику. Так, отсутствующие до воздействия
мелатонином ритмы под влиянием лечения появляются (ДАД, ЧСС, ДП), а признаки внутреннего и внешнего
десинхроноза ликвидируются, восстанавливается синхронизация циркадианных ритмов гемодинамики.
Аналогичные результаты были получены и при использовании более высоких дозировок мелатонина у больных АГ (Мелаксен 6 мг однократно на ночь в течение 10
дней). Исследователями также было выявлено усиление эффективности терапии АГ у пожилых больных в
случае сочетания стандартных гипотензивных средств
(каптоприла, эналаприла, моксинидина, лозартана) с
мелатонином (3–6 мг/сут.) по сравнению с монотерапией стандартными гипотензивными средствами.
Таким образом, включение мелатонина в схемы
лечения АГ у больных пожилого возраста не только
усиливает эффективность терапии стандартными
антигипертензивными средствами, но и способствует
нормализации нарушенной циркадной гемодинамики.
Кроме того, данная терапия позволяет эффективно
устранить нарушения сна, нередко присутствующие у
пациентов с АГ, особенно в пожилом возрасте.
340
Коррекция биоритмов Мелаксеном
у летного состава
Важным фактором, влияющим на здоровье летного
состава и бортпроводников, являются трансмеридианные перелеты, вызывающие рассогласование биологических ритмов, как внутренних, так и внешних (согласование биологических ритмов организма с внешней средой). Как известно, десинхроноз (как внутренний, так и
внешний) сам по себе может явиться причиной различных патологических состояний, в том числе и АГ. В клиническом исследовании были продемонстрированы
эффективность и безопасность приема препарата
Мелаксен (в качестве монотерапии и в комбинации с
индопамидом) у 36 пилотов гражданской авиации в
возрасте от 37 до 50 лет, страдающих АГ 1–й стадии,
выполняющих трансмеридианные полеты [Мусина Н.З.
и соавт.]. Лечение Мелаксеном в дозе 3 мг/сут. в течение 2 нед. способствовало восстановлению биологических ритмов и устранению у пилотов симптомов десинхроноза, что, в частности, выражалось в нормализации
структуры АД, устранении бессонницы и раздражительности. Терапия мелатонином оказалась более
эффективней в ночное время (уменьшение САД на
7,6%, ДАД на 6,19% соответственно). Психологическое
исследование в конце курса лечения показало, что
прием Мелаксена не оказал отрицательного влияния на
когнитивные функции пациентов.
Мелатонин (Мелаксен) в комплексном
лечении ишемической болезни сердца (ИБС)
Среди новых подходов к терапии постинфарктного
кардиосклероза (ПИКС) и сердечной недостаточности
(СН) одним из наиболее рациональных представляется
корригирующее воздействие на нарушенный метаболизм миокарда и хроноструктуру параметров центральной гемодинамики. Известно, что большую роль в нарушении метаболизма миокарда играют, не только внутрисердечная гемодинамика, но и активизация перекисного окисления липидов (ПОЛ), а также истощение, а
затем и угнетение антиоксидантной защиты (АОЗ) и, как
следствие этого, – нарушение баланса в системе оксиданты/антиоксиданты с развитием окислительного
стресса. Ряд авторов в экспериментальных исследованиях на изолированных сердцах крыс показали, что
мелатонин приводит к уменьшению количества
свободных радикалов, защищая миокард в период
постишемической реперфузии, уменьшает размеры
инфаркта миокарда и сокращает длительность желудочковой тахикардии, а также обладает почти нейтральным эффектом в отношении параметров гемодинамики
и коронарного кровотока. Кроме того, мелатонин
влияет на ПОЛ и активность антиоксидантных (АО) ферментов, уменьшая уровень малонового диальдегида и
повышая активность Cu, Zn–супероксиддисмутазы и
содержание глутатиона. Girotti L. с соавт. (2000) изучали
уровень мелатонина в моче у больных ИБС в сравнении
со здоровыми лицами. Результаты исследования показали, что больные с ИБС имеют низкую продукцию
мелатонина по сравнению со здоровыми лицами.
В рамках изучения влияния препаратов мелатонина
на течение ИБС и ее исследователями [Заславская Р.М. и
РМЖ
ТОМ 18, № 6, 2010
Т Е РА П И Я
соавт., 2004] изучена группа больных (42 человека) пожилого возраста с ИБС, стабильной стенокардией II–III ФК
(СС), перенесших инфаркт миокарда и страдающих сердечной недостаточностью (СН) II–III ФК по классификации NYHA. Все больные этой группы получали стандартную терапию, включающую нитраты, β–адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, антиагреганты и мочегонные препараты, в сочетании с мелатонином. Данная группа больных была разделена на 2 подгруппы (по 21 пациенту в
каждой) в зависимости от дозы принимаемого мелатонина. Больные первой подгруппы (ПП) принимали
Мелаксен в дозе 3 мг, второй подгруппы (ВП) – 6 мг в
течении 21 дня. До и после курса лечения всем пациентам было проведено общеклиническое обследование,
ЭхоКГ, ЭКГ–мониторирование по Холтеру, а также определение степени окислительного стресса (ОС) и антиоксидантной защиты (АОЗ).
В результате проведенного исследования было установлено, что Мелаксен в суточных дозах 3 мг и 6 мг на
фоне стандартного лечения у пожилых больных ИБС, стабильной стенокардией II–III ФК, перенесших инфаркт
миокарда и страдающих сердечной недостаточностью
II–III ФК, оказывает выраженный антиангинальный и
антиишемический эффекты, значительно улучшая клиническую симптоматику, уменьшает количество эпизодов депрессии и элевации сегмента ST вплоть до полного их исчезновения. Более высокая доза Мелаксена –
6 мг – существенно улучшает систолическую функцию
левого желудочка, что не происходит при приеме
Мелаксена в дозе 3 мг. Кроме этого, влияние Мелаксена
в дозах 3 мг и 6 мг на ПОЛ проявляется достоверным снижением уровня МДА. Таким образом, принимая во внимание широкий спектр биологической активности мелатонина, включающий его антиоксидантное, проантиоксидантное, антистрессорное воздействия, а также нормализующее влияние на хроноструктуру параметров гемодинамики и вазодилатирующий эффект, включение в
комплексную терапию больных ИБС мелатонина представляется целесообразным.
Мелатонин в лечении патологического климакса
Десинхронизация циркадной периодичности эпифиза, которая выражается в прогрессивном снижении
ночных пиков мелатонина, может быть связана с началом и развитием менопаузы. Возрастное снижение
мелатонина сигнализирует о расстройстве пинеального
и гипофизарного контроля над яичниковой цикличностью и прогрессивном угасании фертильной функции
женщины [Oosthuizen G.M., 2001; Rohr U.D., 2002]. С
биоритмологической позиции климактерический синдром является клинической реализацией дезадаптации
организма женщины в условиях, требующих повышенной активности адаптивной системы организма.
Российскими исследователями [Мальцева Л.И. и др.,
2007] в клиническом исследовании было показано, что
введение лекарственных препаратов мелатонина
(Мелаксен) в схему лечения (в виде монотерапии или в
комбинации с препаратами ЗГТ в зависимости от степени тяжести заболевания) позволяет добиться быстрых и
устойчивых результатов у женщин с климактерическим
синдромом. Так, у женщин с легкой формой климактеТОМ 18, № 6, 2010
рического синдрома, получавших Мелаксен как монотерапию, повторная оценка клинических, гормональных и
биохимических показателей уже через 1 мес. выявила
положительную динамику. Уровень гормонов крови приблизился к контрольным показателям, ФСГ снизился в
2,29 раза, ЛГ – в 2,1 раза. При исследовании липидного
спектра крови до и после терапии Мелаксеном наблюдалась тенденция к снижению общего холестерина и
индекса атерогенности, при этом не изменялось количество ЛПВП. Повторное исследование липидного спектра крови, проведенное через 2 мес. после отмены
мелатонина, выявило нормализацию уровня триглицеридов, а количество ЛПНП не возросло. У женщин с
тяжелым климактерическим синдромом и неполным
эффектом от ГТ весьма эффективной оказалась комбинированная терапия ГТ и Мелаксеном. Все гормональные, биохимические и медиаторные сдвиги, обнаруженные у женщин этой группы до начала лечения, нормализовались уже через месяц проводимой терапии: ФСГ
снизился в 2,4 раза, ЛГ – в 2 раза, уровень эстрадиола
увеличился в 2 раза и составил 72,59±17,55 мг/мл, что
максимально соответствует нормальным значениям.
Кроме того, у них произошло выраженное снижение
количества катехоламинов (адреналина и норадреналина) в суточной моче и максимальная нормализация этих
параметров уже через 1 мес. лечения. Вероятно, действуя на одни и те же причины развития климактерического синдрома, но с помощью разных механизмов,
комбинированная терапия приводит к более быстрой
нормализации гормональных и медиаторных сдвигов.
Субъективно женщины отметили улучшение настроения, повышение работоспособности и чувства психологического комфорта. Индекс Куппермана снизился в 3
раза и максимально приблизился к контрольным значениям (16,88±2,63 балла).
Заключение
Исследования препарата Мелаксен, проведенные на
базе ряда российских клиник, подтвердили его эффективность и высокую безопасность в лечении нарушений сна у
пациентов разных возрастных групп и с различными сопутствующими заболеваниями. Причем установлено не только
нормализующее влияние терапии препаратом Мелаксен
на нарушения сна, но и также на интеллектуально–мнестические функции (повышение ясности сознания, социальной активности и контактности, улучшения памяти на текущие события) и психо–эмоциональную сферу (снижение
эмоциональной лабильности и тревожности, улучшение
настроения, уменьшение чувства усталости) исследуемых
пациентов.
Исследование эффективности терапии препарата
Мелаксен у пациентов с нарушениями сна и сердечно–сосудистой патологией позволяют говорить о том,
что Мелаксен является препаратом выбора для лечения
нарушений сна у этой категории больных, а также о
целесообразности использования в комплексной терапии заболеваний, связанных с нарушением циркадных
ритмов. При этих заболеваниях, помимо положительного влияния на параметры сна, мелатонин способен оказывать позитивное действие на проявления и течение
основного заболевания.
РМЖ
341