почитать ()

Содержание
Современные представления об иммуногенезе кожи.....................................6
Первичные лимфомы кожи..................................................................................... 14
Классификация лимфом кожи WHO/EORTC (2005) [218]................ 15
Т-клеточные лимфомы кожи............................................................................ 17
Грибовидный микоз...................................................................................... 17
Варианты и подтипы грибовидного микоза......................................... 28
Гиперпигментированный ГМ............................................................. 29
Пойкилодермический ГМ................................................................... 29
Пигментированный пурпуроподобный вариант ГМ................. 30
Грибовидный микоз «без элементов»............................................. 30
Грибовидный микоз ладоней и подошв.......................................... 30
Гиперкератотический/веррукозный ГМ........................................ 32
Ихтиозиформный ГМ........................................................................... 32
Пустулезный ГМ..................................................................................... 32
Фолликулотропный ГМ....................................................................... 33
Педжетоидный ретикулез.................................................................... 35
Синдром гранулематозной «вялой» кожи..................................... 38
Синдром Сезари...................................................................................... 39
Первичные кожные CD30+ Т-клеточные
лимфопролиферативные заболевания кожи....................................... 41
Лимфоматоидный папулез.................................................................. 41
Первичная анапластическая CD30+ крупноклеточная
Т-лимфома кожи..................................................................................... 44
Панникулитоподобная Т-клеточная лимфома подкожной
жировой клетчатки................................................................................ 46
Экстранодальная ЕK/T-клеточная лимфома,
назальный тип.......................................................................................... 49
Группа первичных кожных периферических Т-клеточных
лимфом.............................................................................................................. 51
Первичная кожная агрессивная эпидермотропная
CD8+ цитотоксическая Т-клеточная лимфома.......................... 51
Первичная кожная γ/σТ-клеточная лимфома............................. 53
Первичная кожная CD4+ Т-клеточная лимфома из мелких
и среднего размера клеток.................................................................. 53
Клиническая характеристика течения ТКЛК............................................ 56
Подходы к диагностике Т-клеточных лимфом кожи............................... 57
Методы адоптивной клеточной иммунотерапии,
экстракорпоральная фотохимиотерапия (фотоферез)
и трансиммунизация в лечении Т-клеточных лимфом кожи............... 69
Экстракорпоральная фотохимиотерапия (фотоферез).......................... 74
Лечение грибовидного микоза методом экстракорпоральной
фотохимиотерапии............................................................................................... 80
Метод трансиммунизации................................................................................. 88
Трансиммунизация и иммунопатогенез грибовидного микоза........... 92
Динамика иммунологических изменений в периферической крови
у больных ТКЛК под воздействием курса ТИ......................................... 102
В-клеточные лимфомы кожи.......................................................................... 106
Первичная кожная фолликулярная лимфома.................................. 108
Первичная В-клеточная лимфома из клеток
маргинальной зоны..................................................................................... 111
Первичная кожная диффузная крупноклеточная В-клеточная
лимфома «типа нижних конечностей»................................................ 113
Первичная кожная диффузная крупноклеточная В-клеточная
лимфома другого типа............................................................................... 114
Внутрисосудистая крупноклеточная В-клеточная лимфома...... 115
Плазмобластная лимфома........................................................................ 116
Лечение В-клеточных лимфом кожи.................................................... 117
Плазмоцитома...................................................................................................... 118
Кожные псевдолимфомы................................................................................. 119
Т-клеточные и В-клеточные псевдолимфомы.................................. 122
Псевдолимфомы со смешанными и неклассифицируемыми
инфильтратами............................................................................................. 132
Бластная опухоль из плазмоцитоидных дендритических клеток..... 133
Бляшечный парапсориаз.................................................................................. 134
Мастоцитоз........................................................................................................... 139
Поражения кожи при лангергансоклеточном гистиоцитозе............... 146
Лимфома Ходжкина.......................................................................................... 151
Поражения кожи при лейкозах...................................................................... 156
Заключение. ............................................................................................................... 161
Список литературы................................................................................................... 164
6
Лимфома кожи
Современные представления
об иммуногенезе кожи
Кожа, являясь органом иммуногенеза, содержит несколько популяций
иммунокомпетентных клеток: Т-клетки, В-клетки и дендритные клетки.
Взаимодействие этих клеточных популяций, каждая из которых включает
многообразные пулы, представляет собой сложную цепь сигнальных путей,
обеспечивающих функционирование и оптимизацию иммунного ответа.
Т-клетки. Антиген-независимый этап дифференцировки Т-клеток протекает в костном мозге и тимусе. В костном мозге экспрессия CD7 означает коммитацию по линии Т-клеточной дифференцировки, немного позднее присоединяется экспрессия пан-Т-клеточных антигенов CD3ε, CD5.
На антиген-независимом этапе в костном мозге начинается формирование
Т-клеточного рецептора (TCR) α/ß и γ/δ в процессе соматической реаранжировки VJC (α/γ) или VDJС (ß/δ). Незрелые клетки-предшественники
Т-клеток с током крови поступают в тимус, где начинается дифференцировка и созревание тимических Т-клеток путем прохождения ими стадий субкортикальных (TdT+, CD1a-, CD4-, CD8-), кортикальных (TdT+,
CD1a+, CD4+, CD8+) и медуллярных тимоцитов (TdT-, CD1a-) и формирования полноценного Т-клеточного рецептора (TCRα/ß) с иммунофенотипом медуллярных Т-клеток CD4+, CD8- или CD4-, CD8+. До 1%
Т-клеток с TCR α/ß имеют иммунофенотип CD4-, CD8-. Клетки с TCR
γ/δ HLA-независимы; они поступают из тимуса в различные органы,
в частности в кожу.
TCR может быть представлен двумя гетеродимерными формами – α/ß
(около 95% периферических Т-клеток) и γ/δ (около 5% периферических
Т-клеток). α/ß- и γ/δ-цепи состоят из вариабельного (V) и константного
(С) участков. При объединении обеих (α/ß и γ/δ) цепей Т-клеточный комплекс считается функционально зрелым (специфичным). Т-клеточный
рецептор, CD3 и сигнальные димерные молекулы ξξ, ассоциированные
с протеинкиназой ZAP-70, образуют Т-клеточный рецепторный комплекс.
При контакте Т-клеточного рецептора с антигеном передача сигнала осуществляется с помощью CD3-комплекса, в состав которого входят 3 полипептидные цепи: α, ß и ε.
Естественные киллеры (ЕК, NK–natural killer) в отличие от Т-клеток
не имеют полноценно сформированного Т-клеточного рецепторного ком-
Современные представления об иммуногенезе кожи
7
плекса; обычно они экспрессируют ε-цепи CD3-комплекса. Функционально и иммунофенотипически естественные киллеры имеют много общего
с цитотоксическими лимфоцитами. Отличительной чертой ЕК является
постоянная экспрессия антигена CD16, который значительно реже экспрессируется Т-клетками. Естественные киллеры (CD2+, CD3-, CD4-,
CD8-/+, СD16+, CD56+) мигрируют из костного мозга согласно homingэффекту в различные органы, в том числе в кожу.
γ/δТ-клетки, составляющие около 5% от всех Т-клеток, являются либо
CD8-позитивными, либо СD4-, CD5- и CD8-негативными. Подобно естественным киллерам они являются «врожденными» цитотоксическими
эффекторными клетками и не требуют сенсибилизации антигеном для
активирования. γ/δТ-клетки имеют тропность распределения и находятся главным образом в красной пульпе селезенки, эпителии тонкой кишки,
коже. Распределение этих клеток в условиях нормы коррелирует с локализацией γ/δТ-клеточных лимфом. γ/δТ-клетки не рестриктированы по
главному комплексу гистосовместимости (MHC – major histocompatibility
complex), т.е. для распознавания антигена Т-клеточным рецептором не
требуется контакта на поверхности клетки с молекулами MHC. Они являются первой линией защиты при бактериальных инфекциях, в частности
микобактериальных, и играют важную роль в иммунной защите слизистых
оболочек.
Приобретенный иммунитет и клетки памяти. В отличие от врожденного (innate) иммунитета приобретенный (адоптивный, adoptive) иммунитет зависит от чувствительности к антигенам (сенсибилизация, реакция
замедленного типа и т.д.). Большинство Т-клеток периферических лимфоидных органов и крови являются компонентами приобретенного иммунитета. Эта α/ßТ-клеточная популяция гетерогенна, рестриктирована по
MHC II класса и включает в себя наивные, эффекторные (регуляторные
и цитотоксические) клетки, эффекторные Т-клетки памяти и центральные Т-клетки памяти. Клетки CD4+СD25+ и FOXP3+ являются регуляторными (Treg); реализуя действие с помощью продукции цитокинов,
они участвуют в контроле аутоиммунных процессов. Бо`льшая часть CD8позитивных клеток (так же как клетки CD4-/CD8- и часть CD4+) являются цитотоксическими и рестриктированы по MHC I класса.
В результате воздействия антигенного сигнала, опосредованного взаимодействием Т-клеток с незрелыми и зрелыми дермальными дендритными клетками, часть наивных Т-клеток дифференцируется в центральные
Т-клетки памяти (CCR7+, CD27+, CD45R0+, CD45RA-), другие под
воздействием антигенного стимула – в популяции соответственно CD4+
8
Лимфома кожи
и CD8+ эффекторных (ССR7-) и эффекторных Т-клеток памяти (CCR7-,
CD27-, CD45R0+/-, CD45RA+/-) [149].
Эффекторные Т-клетки памяти могут быть рекрутированы под влиянием антигена в центральные Т-клетки памяти [202].
При сильном персистирующем антигенном воздействии пул центральных Т-клеток памяти не формируется, все Т-клетки становятся эффекторными [148].
Подчеркнем, что CD8-позитивные клетки также могут выполнять
функции Т-клеток памяти и эффекторные функции.
Роль хемокинов. Клетки этих трех популяций (схема 1) обладают различной функциональной активностью, потенциалом миграции и тропности с учетом влияния хемокинов. Хемокины принадлежат к суперсемейству цитокиноподобных белков, регулирующих миграцию лейкоцитов
(Т-клеток, макрофагов и др.) и играющих важную роль в homing-эффекте.
Они включены в организацию цитоскелета, участвуют в формировании
свойства адгезии к эндотелиальным клеткам [273].
Под воздействием антигена CD4+ клетки, детерминированные экспрессией CXCR3+, трансформируются в Th1-тип (IFN-γ+, IL-2+, IL-12ко-стимулятор), а CD4+ клетки, детерминированные экспрессией CCR4+,
дифференцируются в Th2-тип (IL4+, IL-5+, IL-13+).
В настоящее время установлен профиль экспрессии рецепторов хемокинов в нормальных популяциях Т-клеток, ассоциированных с соответствующей секрецией цитокинов. Так, CXCR3, CCR5 считаются маркерами Th1-клеток, а CCR3, CCR4, CCR8 – маркерами клеток Th2 [260, 272].
Часть центральных Т-клеток памяти экспрессирует CXCR5, рецептор
хемокина CXCL13, который активирует В-клетки зародышевого центра
фолликула. Эти CXCR5+ Т-клетки, которые определены как фолликулярные Т-клетки, в результате активации продуцируют IL-2 и IL-10 и выполняют хелперные функции в передаче сигнала активации В-клеткам.
Тропностью к коже обладают Тh2-клетки, экспрессирующие рецепторы хемокина CCR4, CCR10 и отвечающие за homing-эффект. Механизм тропности обеспечивается взаимодействием рецепторов хемокинов
CCR4, CCR10 с лигандами тимус-активированного регулируемого хемокина – TARC/CCL17, продуцируемого эндотелием сосудов, дендритными клетками и кератиноцитами кожи, и MDC/CCL22, продуцируемым
активированными дендритными клетками кожи. CCL17, CCL22 обеспечивают «арест» Th2-клеток в просвете венулярных сосудов, затем Т-клетки
с помощью механизма диапедеза мигрируют в эпидермис. Кроме того,
антиген-зависимый этап миграции Тh2-клеток в кожу контролируется ак-
Современные представления об иммуногенезе кожи
9
Схема. 1. Пути дифференцировки наивных Т-клеток [154]
тивационным фактором CD28, CLA (лимфоидный антиген кожи, лиганд
P/E-селектина), CCR4 и/или CCR10 и соответствующими им лигандами
CCL17 (TARC) и CCL27 (CTACK) [42, 64, 176, 188].
Миграция Th1-клеток опосредуется взаимодействием CXCR3, присущего
Th1, и рецепторами хемокинов CXCL9, CXCL10, CXCL1, которые экспрессируются кератиноцитами в процессе иммунной реакции при стимуляции
IFN-γ. Таким образом, рецептор семейства хемокинов CXCR3 принимает участие в миграции Т-клеток в кожу в ответ на воспалительные стимулы [96].
Миграция регуляторных Т-клеток CD4+, CD25+ контролируется теми
же сигнальными молекулами, что и эффекторные Т-клетки. Отметим, что
антагонистом CD28 является ко-стимулятор CD152 (CTLA-4) (цитотоксический лимфоидный антиген-4), обеспечивающий механизм гомеостаза
(накопление Т-клеток в коже), отвечающий за толерантность и предупреждающий развитие аутоиммунных процессов.
В-клетки кожи крайне немногочисленны. В миграции зрелых В-клеток
в кожу и процессах их активации участвуют антиген-стимулированные
Т-клетки и плазмоцитоидные дендритные клетки (устар. плазмоцитоидные Т-клетки). Homing-эффект (миграция и тропность к какой-либо
10
Лимфома кожи
ткани, органу, морфофункциональной зоне, нормальное расселение) для
В-клеточной популяции (реактивного характера – В-клеточные псевдолимфомы) предопределяется предсуществующим хроническим воспалением с преобладанием реакции Th1 CXCR3+ типа с сопутствующей
экспрессией IFN-γ и IL-2 и соответствующей антигенной стимуляцией.
Сигнальными молекулами для В-клеток, так же как и для Т-клеток, является CLA. На фоне воспалительного микроокружения В-клетки на
первых этапах миграции в кожу располагаются в дерме периваскулярно.
За homing-эффект В-клеток отвечает группа хемокинов CCR6, CCR7,
CXCR3, CXCR4, CXCR5 [56, 75, 79].
Важным компонентом В-клеточной миграции в зону Th1-хелперного
ответа при вирусных, бактериальных инфекциях является экспрессия плазмоцитоидными дендритными клетками (CD123+, IL-3-рецептор α) высокого уровня CXCR3, CLA. В свою очередь, миграция плазмоцитоидных
дендритных клеток (pDC) в зону воспаления в ответ на вирусную, бактериальную инфекцию обеспечивает при иммунном ответе высокий уровень
IFNα, IL-12 [235].
Плазмоцитоидные дендритные клетки были обнаружены при
В-клеточных псевдолимфомах [84, 142].
Дендритные клетки кожи. Третьей популяцией иммунокомпетентных клеток являются антиген-презентирующие дендритные клетки
кожи. В настоящее время число их популяций резко возросло. После активации Т-клеток дендритные клетки начинают экспрессировать CCL7,
мигрируют в лимфатические сосуды дермы, а затем в лимфатические
узлы, что приводит к дерматопатическому лимфадениту, характерному
для поражения кожи аутоиммунного, воспалительного характера. Среди
дендритных клеток кожи в настоящее время выделяют следующие клетки (схема 2):
●
Клетки Лангерганса, которые экспрессируют HLA-DR, CD1a+,
Langerin+, S-100; они располагаются преимущественно в базальном слое эпидермиса, в том числе в верхнем отделе пилосебоцейного комплекса. Клетки Лангерганса, выполняющие антигенпрезентирующую функцию, скорее всего отвечают за явления
эпидермотропизма, активируя Т-клетки. Они индуцируют продукцию Т-клетками воспалительного цитокина IL-22, обусловливающего пролиферацию кератиноцитов с гиперплазией эпидермиса
и формированием выраженного акантоза (например, при псориазе) [101].
Современные представления об иммуногенезе кожи
11
Схема. 2. Популяции дендритных клеток кожи [117]
Дендритные дермальные клетки CD11b+, которые, взаимодействуя
с CD4+ клетками, участвуют в гуморальном иммунитете, например
при паразитарной инфекции, вызванной лейшманиями.
●
Дендритные дермальные клетки CD11b-, CD103+, Langerin+; участвуют в иммунном ответе с участием цитотоксических CD8+
Т-лимфоцитов [117].
●
Плазмоцитоидные дендритные клетки, участвующие в активации
Th2- и В-клеток.
●
Миелоидные дендритные клетки (CD11c+, BDCA-1+, BDCA-); участвуют в патогенезе псориаза, стимулируют экспрессию Th1 IL-22,
IL-23. Миелоидные дендритные клетки при псориазе превосходят
●
12
Лимфома кожи
по количеству Т-клетки, стимулируют Т-клеточную пролиферацию и дифференцировку в Th1, Th17 с сопутствующей индукцией
экспрессии Т-клетками IL-17, IFN-γ [265].
●
«Воспалительные» дендритные клетки моноцитарного происхождения, которые мигрируют из крови. Обеспечивают вторичный
иммунный ответ в месте воспаления путем взаимодействия с эффекторными Т-клетками и Т-клетками памяти.
Клеточные лимфомы кожи. До 90% иммунокомпентных клеток кожи
составляют различные популяции Т-клеток (табл. 1) с присущими им
признаками тропности к коже и эпидермотропизма, что определяет преобладание среди лимфом кожи периферических Т-клеточных лимфом.
Таблица 1
Популяции Т-клеток и клеток-естественных киллеров кожи
(иммунофенотип и функции)
Название
Th1
Th2
клетки
Цитотокси-
Т-регуляторческий
γ/δ-Т-клетка
ЕК
ная клетка
лимфоцит
Фолликулярная Т-клеткахелпер TFH
Характерис-
bF1
bF1
bF1
TCR γ CD4+,
CD2+,
CD4+, CD10+
тика
(TCRα/ß) (TCRα/ß) (TCRα/ß) CD4-/CD8-
CD25+ CD16+ CD57+
CD4+/CD8- CD4+/CD8-
CD4-/CD8+
FOXP3+
CD4-/CD8-
BCL-6+,
CxCL13+
Распознавание MHC II
MHC II
MHC I
MHC (часто)
антигена
Ко-стимуляция
Экспрессия
рецепторов
хемокинов
СХС/СС
IL2
IFN-γ
–
CXCR3
CCR4
–
–
CCR5
Продукция
IFN-γ, IL-2
Функция
IL4
IL-4, IL-5, IL-13
ЕК-
рецептор
Fcγ-
рецептор
MHC II
–
–
–
CCR4,
CCR5
–
CXCR5
Granzyme B, –
IL-10
Perforin
FASL
Granzyme B, IL-10, IL-21
Perforin
Активация Защита от Лизис – Perforin
–
Контроль Лизис и
макрофагов, паразитар- Апоптоз – FASL,
аутоиммун- апоптоз
цитотокси- ной Granzyme B
ного
ческих
инфекции, ответа
лимфоцитов, аллергии
В-клеток
Передача
сигналов
активации
В-клеткам
центра
фолликула
Современные представления об иммуногенезе кожи
13
Так, возникновение агрессивных Т-клеточных лимфом кожи обусловлено
феноменом тропности к коже γ/δТ-клеток (неопухолевого аналога). Практически все вышеуказанные популяции Т- и В-клеток являются неопухолевыми аналогами того или иного варианта лимфомы и могут дать начало
опухолевому клону с комплексом характерных клинических, морфологических и иммунологических/иммуногистохимических признаков. Характеристика клеток-естественных киллеров и Т-клеточных популяций
кожи представлена в табл. 1.
Патогенез лимфопролиферативных заболеваний – это процесс постепенного накопления дефектов генов, регулирующих рост, дифференцировку и апоптоз лимфоцитов. Геном атипичного лимфоцита обычно
стабилен во времени и имеет несколько хромосомных нарушений. Из-за
многочисленных перестроек генов антигенных рецепторов в лимфоцитах
часто возникают транслокации с участием локусов Т-клеточного рецептора [132, 223].
Молекулярные основы патогенеза периферических Т-клеточных лимфом и триггерные механизмы до конца не ясны. В настоящее время проводятся многоцентровые комплексные исследования с использованием высокотехнологичных методов. Так, с помощью молекулярно-генетических
исследований при грибовидном микозе и синдроме Сезари установлена экспрессия гена NAV3 (в 50–85% наблюдений), мутации генов p16
(INK4a), p14 (ARF), p15 (INK4b), PTEN, FAS, JunB, которые носят скорее
всего характер вторичных генетических нарушений. Представляется обоснованной точка зрения, что в генезе периферических Т-клеточных лимфом кожи участвуют хемокины, их рецепторы и лиганды. Известно, что
лиганды ССL17, CCL22, детерминирующие при взаимодействии с CCR4
и CCR10 миграцию Th2-клеток, могут вызывать ингибицию апоптоза,
в частности путем активации PI3K → Akt-сигнального пути. У больных
с грибовидным микозом и синдромом Сезари концентрация этих лигандов
в сыворотке крови значительно повышена и может служить индикатором
активности заболевания.
В-клеточная популяция кожи немногочисленна. Наличие признаков
провоспалительной В-клеточной активации дает основание предположить наличие единой патогенетической цепи событий при персистенции
В-клеточного инфильтрата кожи: антигенный стимул → аутоиммунный
процесс/ или воспаление → миграция В-клеток → В-клеточная псевдолимфома → нарушение экспрессии генов/генетические аберрации → периферическая В-клеточная лимфома кожи.
14
Лимфома кожи
Первичные лимфомы кожи
Лимфомы кожи (ЛК) – гетерогенная группа злокачественных опухолей кожи лимфоидной природы, обусловленных моноклональной пролиферацией клеток лимфоидной ткани и характеризующихся очерченным спектром клинических, морфоиммунологических и генетических
признаков.
Выделяют первичные и вторичные лимфомы кожи. Первичные ЛК
первоначально возникают в коже и ограничиваются ее пределами при отсутствии внекожной манифестации (генерализации) на протяжении не
менее 6 месяцев. При лимфомах, характеризующихся системным поражением кроветворной и/или лимфоидной ткани, специфическое вовлечение
в патологический процесс кожи происходит вторично.
Причина ЛК не ясна. Обсуждается вопрос о роли в их развитии онкогенных вирусов, таких как вирус Эпштейна–Барр (рис. 1), HTLV-1,
HTLV-2, ВПГ-6 [182], также Borrelia burgdorferi [58], профессиональных
факторов – химической [185] и физической (ультрафиолетовая, ионизирующая радиации) [176] природы, возможность возникновения ЛК в ответ на длительное воздействие аллергенов, в том числе лекарственных,
и трансформации в ЛК хронических, торпидных к лечению дерматозов
(экземы, атопического дерматита, псориаза и др.) [94].
На роль иммунных нарушений в развитии Т-клеточных ЛК (ТКЛК)
указывает преобладание у больных Тh2 иммунного ответа с аутокринной
стимуляцией ИЛ-15, ИЛ-7, ИЛ-2, развитием эозинофилии, увеличением содержания в крови IgЕ, снижением активности клеток-естественных
киллеров [227].
С учетом морфофункциональной неоднородности выделяют Т-кле­точ­
ные (60–65%), ЕК-клеточные (10%) и B-клеточные (20–25%) ЛК [28].
Согласно современной классификации WHO/EORTC (2005), к Ти ЕК-клеточным ЛК относят грибовидный микоз (ГМ) и его варианты (фолликулотропный ГМ, педжетоидный ретикулез, синдром гранулематозной
вялой кожи), синдром Сезари; первичные кожные CD30+ лимфопролиферативные заболевания (первичую кожную анапластическую крупноклеточную лимфому, лимфоматоидный папулез); подкожную панникулитоподобную Т-клеточную лимфому; экстранодальную ЕК/T-клеточную
лимфому, назальный тип; группу первичных кожных периферичеcких
Т-клеточных лимфом (первичную кожную агрессивную эпидермотропную CD8+ цитотоксическую Т-клеточную лимфому, первичную
Первичные лимфомы кожи
15
Рис. 1. Гистологический
препарат. Реакция
гибридизации in situ.
В препарате
определяются включения
вируса Эпштейна–Барр
в цитоплазме опухолевых
клеток лимфомы кожи
кожную γ/σТ-клеточную лимфому, первичную кожную CD4+ Т-клеточ­
ную лимфому из мелких и средних клеток).
К В-клеточным ЛК относят В-клеточную лимфому фолликулярных
центров; В-клеточную лимфому из клеток маргинальной зоны; первичную кожную диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому «типа
нижних конечностей»; первичную кожную диффузную крупноклеточную
В-клеточную лимфому другого типа; внутрисосудистую крупноклеточную В-клеточную лимфому [214].
Классификация лимфом кожи WHO/EORTC (2005) [218]
Зрелые Т- и ЕK-клеточные опухоли:
●
Грибовидный микоз:
✧ педжетоидный ретикулез (локализованные формы);
✧ фолликулярный, сиринготропный, гранулематозный варианты;
✧ синдром гранулематозной вялой кожи.
●
Синдром Сезари.
●
CD30+ лимфопролиферативные заболевания кожи:
✧ лимфоматоидный папулез;
✧ первичная анапластическая крупноклеточная лимфома.
●
Панникулитоподобная Т-клеточная лимфома подкожной жировой
клетчатки.
●
Экстранодальная ЕК/Т-клеточная лимфома, назальный тип.
●
Первичная периферическая Т-клеточная лимфома кожи, редкие
варианты:
16
Лимфома кожи
первичная агрессивная эпидермотропная CD8+ цитотокси­чес­кая
Т-клеточная лимфома;
✧ первичная кожная γ/δ-позитивная Т-клеточная лимфома;
✧ первичная CD4+ Т-клеточная лимфома кожи из мелких и среднего размера клеток.
●
Т-клеточная лейкемия/лимфома взрослых. *
●
Ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома.
✧
Зрелые В-клеточные лимфомы:
●
В-клеточная лимфома из клеток маргинальной зоны (MALT-типа).
●
Фолликулярная лимфома.
●
Диффузная В-крупноклеточная лимфома («leg-type»).
●
Внутрисосудистая В-крупноклеточная лимфома.
●
Лимфоматоидный гранулематоз.
●
Хронический лимфоцитарный лейкоз.
●
Лимфома из клеток мантии.
●
Лимфома Беркитта.
Опухоли из незрелых гематопоэтических предшественников:
●
Бластная ЕK-клеточная лимфома.
●
CD4+ CD56+ гематодермическая опухоль.
Лимфобластный лейкоз/лимфома из предшественников:
●
Т-лимфобластный лейкоз/Т-лимфобластная лимфома.
●
В-лимфобластный лейкоз/ В-лимфобластная лимфома.
●
Миелоидный и монобластный/моноцитарный лейкоз.
●
Лимфома Ходжкина
Одним из классификационных признаков новой классификации ВОЗ
опухолей гематопоэтической и лимфоидных тканей (2008) является локализация опухолевого субстрата при дебюте заболевания. В связи с этим
значительная часть периферических Т-клеточных лимфом, CD4+CD56+
гематодермическая опухоль, диффузная В-крупноклеточная лимфома
«leg-type» включены в эту классификацию в качестве новых нозологических форм.
* Курсивом выделены варианты лимфом, для которых характерно вторичное поражение кожи.
Т-клеточные лимфомы кожи
17
Т-клеточные лимфомы кожи
Грибовидный микоз
Грибовидный микоз (ГМ; син.: первичная эпидермотропная ТКЛК,
классический вариант Алибера–Базена) – самая частая форма первичной ЛК, обусловленная пролиферацией лимфоидных Т-клеток мелких
и средних размеров с наличием церебриформных ядер и сопровождающаяся поэтапной эволюцией пятен и папул (бляшек) в узлы. Чаще всего
поражает взрослых на 5–6-м десятилетии жизни; соотношение мужчин
и женщин – 2:1.
В соответствии с классификацией WHO/EORTC (2005) выделяют
3 стадии ГМ.
Стадия I (пятнистая) проявляется единичными или множественными
красными, слегка шелушащимися пятнами диаметром до 10–20 см (рис. 2, 3, 4),
существующими годами или спонтанно регрессирующими. Диагностика на
этой стадии трудна, в связи с чем от появления первых высыпаний до установления правильного диагноза проходит в среднем 6 лет [78].
Рис. 2, 3, 4. Грибовидный микоз, стадия I, классическая форма
18
Лимфома кожи
Стадия II (бляшечная) развивается по мере превращения пятен
в бляшки различной степени уплотнения или появления последних
de novo (рис. 5, 6, 7). Элементы также могут регрессировать спонтанно или,
сливаясь между собой, формируют крупные очаги, которые в результате
центрального регресса принимают дугообразные или другие очертания.
Стадия III (опухолевая) характеризуется превращением бляшек в узлы
от красно-бурого до фиолетового цвета с гладкой поверхностью, часто изъязвленные в центре (рис. 8, 9, 10) и/или вторично инфицированные, а также более агрессивным течением заболевания. На коже могут одновременно
присутствовать элементы, характерные для всех трех стадий ГМ.
На всех стадиях заболевания больные испытывают сильный зуд, на
любой из них может отмечаться дистрофия волос и ногтей, гиперкератоз
ладоней и подошв, при поражении волосистой части головы развивается
алопеция.
Внекожная диссеминация отмечается на поздних стадиях заболевания.
Чаще всего поражаются одна или несколько групп лимфатических узлов,
Рис. 5, 6, 7. Грибовидный микоз,
стадия II, классическая форма
Т-клеточные лимфомы кожи
19
Рис. 8, 9, 10. Грибовидный микоз, стадия III, классическая форма
печень, селезенка, легкие, изредка в патологический процесс вовлекается
костный мозг.
Гистологическая картина высыпаний на ранней стадии ГМ может
быть неспецифической и носить характер лихеноидного дерматита,
в связи с чем заболевание трудно дифференцировать, в частности, с многоформной экссудативной эритемой, псориазом, аллергическим дерматитом (рис. 11).
Патоморфологически ранний пятнистый элемент ГМ характеризуется очаговым или лентовидным инфильтратом в сосочковом слое дермы.
Эпидермис в большинстве случаев нормальный или с явлениями псориазиформной гиперплазии. В инфильтрате преобладают мелкие лимфоциты,
тогда как атипичные клетки можно наблюдать лишь в отдельных случаях.
Часто отмечается эпидермотропизм отдельных лимфоцитов; микроабсцессы Потрие редки. Как правило, эпидермотропные лимфоидные клетки имеют несколько более крупные ядра по сравнению с лимфоцитами верхней
части дермы и/или лимфоцитами, расположенными вдоль базального слоя
эпидермиса [97]. Важным диагностическим признаком также является наличие большого количества внутриэпидермальных лимфоцитов в участках
20
Лимфома кожи
со слабо выраженным спонгиозом.
Необходимо отметить, что примерно в 5% случаев эпидермотропизм
может отсутствовать, в сосочковом
слое дермы отмечается фиброз (от
незначительного до выраженного) с грубыми волокнами коллагена или лентовидным/очаговым
лихеноидным
лимфоцитарным
инфильтратом. Отек дермы обычно отсутствует. На ранней стадии
ГМ в редких случаях наблюдается
периваскулярный (а не лентовидРис. 11. Гистологический препарат.
ный) поверхностный инфильтрат,
Грибовидный микоз, стадия I. Окраска
выраженный спонгиоз (как при
гематоксилином и эозином; ув. 60
остром контактном дерматите).
Гистологическим проявлением пойкилодермического ГМ является заметное уплощение эпидермиса,
лихеноидный инфильтрат в дерме и увеличение расширенных сосудов сосочкового слоя дермы.
В пользу ГМ свидетельствуют следующие признаки: при отсутствии
спонгиоза бóльшие размеры лимфоцитов в эпидермисе, чем в дерме; наличие в эпидермисе лимфоидных клеток со светлым перинуклеарным
Рис. 12. Гистологический препарат.
Грибовидный микоз, стадия II. Формирование микроабсцессов Потрие. Окраска гематоксилином и эозином; ув. 200
Рис. 13. Гистологический препарат.
Грибовидный микоз, стадия II. Опухолевые клетки мелкие и средних размеров
с церебриформными ядрами. Окраска
гематоксилином и эозином; ув. 400
Т-клеточные лимфомы кожи
21
ободком («гало»); расположение
атипичных церебриформных (с извитыми ядрами) клеток «цепочкой» в базальном слое эпидермиса; эпидермотропизм (скопление
лимфоидных клеток от 4 и более
в эпидермисе) при отсутствии спонгиоза [54]. На ранних стадиях достаточно выражен реактивный компонент, представленный мелкими
лимфоидными клетками (цитоток- Рис. 14. Гистологический препарат.
Грибовидный микоз, стадия III. Дифсическими CD8+ лимфоцитами)
фузный рост опухолевых клеток
с примесью плазматических клеток, в дерме. В эпидермисе выраженный
эозинофильных гранулоцитов.
акантоз с удлинением эпидермальных
В бляшечной стадии присут- отростков. Окраска гематоксилином
ствует плотный субэпидермальный и эозином; ув. 100
инфильтрат с выраженным эпидермотропизмом отдельных клеток или их скоплений, формирующих
микроабсцессы Потрие (рис. 12, 13). Обычно имеются значительный
фиброз сосочкового слоя дермы, пролиферация посткапиллярных венул
и смесь эозинофилов, плазматических клеток, макрофагов и дермальных
дендритических клеток, экспрессирующих фактор XIIIa. Выраженная
пролиферация клеток Лангерганса (CD1a+, Langerin+, FXIIIa-) в эпидермисе при грибовидном микозе не имеет весомого дифференциальнодиагностического значения, так как она присутствует, например, при псориазе.
В опухолевой стадии инфильтрат становится диффузным (рис. 14),
и может произойти трансформация ГМ в крупноклеточную лимфому
(крупные клетки могут быть СD30+ или CD30-, что, впрочем, не имеет
прогностического значения) (рис. 15, 16, 17, 18). Крупноклеточная трансформация связана с резким ухудшением течения заболевания [125].
Трансформация грибовидного микоза в анапластическую крупноклеточную лимфому детерминируется морфологическими признаками: более
25% крупных клеток или очаговый характер роста крупных клеток. Экспрессия активационного антигена CD30 может наблюдаться при грибовидном микозе и не является облигатным признаком опухолевой трансформации в анапластическую крупноклеточную лимфому кожи. При
грибовидном микозе повышенный уровень внутридермальных CD30+
клеток (более 4,7%), индекс пролиферативной активности Ki-67+ (более
22
Рис. 15. Гистологический препарат.
Трансформация грибовидного микоза
в анапластическую крупноклеточную
лимфому. Опухолевый инфильтрат
представлен средними и крупными
клетками с неправильными ядрами.
Виден митоз. Окраска гематоксилином
и эозином; ув. 400
Лимфома кожи
Рис. 16. Гистологический препарат.
Трансформация грибовидного микоза
в анапластическую крупноклеточную
лимфому. Опухолевые клетки экспрессируют CD4. Иммуноферментный
метод; ув. 200
14% позитивных внутридермальных лимфоидных клеток) являются неблагоприятными прогностическими факторами [75].
Типичный иммунофенотип опухолевых клеток – CD2+, CD3+,
CD4+, CD5+, CD45RO+, TCRß+ (клон bF1). Характерна аберрантная
экспрессия пан-Т-клеточных антигенов: менее 50% CD2-позитивных,
CD3-позитивных и/или CD5-позитивных клеток по сравнению с CD4позитивными клетками; часто отмечается утрата антигена CD7 (<10%
позитивных клеток). Следует обращать внимание на дискордантную
экспрессию эпидермальными и дермальными клетками линейно ограниченных Т-клеточных антигенов – CD2, CD3, CD5. При грибовидном
микозе CD4+ опухолевые клетки не экспрессируют цитотоксические
белки (Granzyme B, Perforin, TIA-1). Экспрессия цитолитических белков
возможна при прогрессировании заболевания или в тех редких случаях
грибовидного микоза, при которых опухолевая популяция представлена
CD8+ лимфоидными клетками с цитотоксическими свойствами.
При грибовидном микозе присутствует разной степени выраженности
популяция цитотоксических CD8+ лимфоцитов. В плане дифференциальной диагностики с актиническим ретикулоидом важно иметь в виду, что
преобладающими клетками при хроническом фотодерматите являются
поликлональные CD8+ лимфоциты.
Т-клеточные лимфомы кожи
Рис. 17. Гистологический препарат.
Трансформация грибовидного микоза
в анапластическую крупноклеточную
лимфому. Опухолевые клетки в основном крупных размеров, экспрессируют
CD30. Мембранная, цитоплазматическая экспрессия. В отдельных клетках
– dot-like-реакция. Иммуноферментный метод; ув. 200
23
Рис. 18. Гистологический препарат.
Трансформация грибовидного микоза
в анапластическую крупноклеточную
лимфому. Опухолевые клетки экспрессируют bF1 (TCR). Иммуноферментный метод; ув. 200
В большинстве случаев опухолевые клетки субстрата грибовидного микоза демонстрируют клональную перестройку генов, кодирующих
ß- или γ-цепь TCR.
Клинический пример
Больной С., 54 лет, слесарь, поступил с жалобами на зудящие высыпания
в области головы, туловища и верхних конечностей, общую слабость.
Болен в течение 17 лет, на протяжении которых замечал появление без
каких-либо причин бессимптомных пятен в области груди, живота и лица.
В последний год, когда патологичекий процесс принял более распространенный
характер, присоединился интенсивный приступообразный зуд, стали нарастать общая слабость и снижение массы тела (за последний год – на 8 кг), обратился к дерматологу и с подозрением на грибовидный микоз был направлен
в отделение дерматовенерологии и дерматоонкологии МОНИКИ.
При осмотре – кожный процесс распространенный, симметричный, представлен розовыми с фиолетовым оттенком пятнами, бляшками неправильной формы (диаметром 1–5 см) и куполообразными плотно-эластическими
узлами красно-фиолетовой окраски диаметром 3–7 см, поверхность которых
эрозирована и местами покрыта гнойно-геморрагическими корками. Паховые
и подмышечные лимфатические узлы диаметром 2–4 см, плотно-эластической
24
Лимфома кожи
консистенции, не спаянные между собой и окружающими тканями, безболезненные.
Клинический диагноз – грибовидный микоз, опухолевая стадия.
С целью подтверждения диагноза была произведена биопсия узлового элемента. При гистологическом исследовании: эпидермис практически не изменен,
отмечается его инфильтрация опухолевыми клетками с формированием множественных микроабсцессов Потрие; свободный полосовидный инфильтрат
в дерме между инфильтратом и базальной мембраной эпидермиса; диффузный
инфильтрат во всей толще дермы, иногда с вовлечением подкожной жировой
ткани; в пролиферате преобладают бластные формы со светлыми овальными
ядрами, крупные клетки с церебриформными ядрами.
Заключение: грибовидный микоз, опухолевая стадия.
Эритродермия. Иногда первым проявлением ГМ служит эксфолиативная эритродермия. Она может возникать de novo или развиваться
в результате прогрессии предшествующих элементов ТКЛК. Кожа при
этом диффузно ярко-красная (иногда с симметричными не пораженными
островками), шелушится. Характерны зуд, повышение температуры тела,
слабость, снижение массы тела, лимфаденопатия, алопеция, эктропион,
ониходистрофия. Гистологическая картина не отличается от таковой при
классическом ГМ [85].
Диагноз устанавливают на основании комплекса клинических, морфологических, иммунофенотипических и молекулярно-генетических исследований, направленных на выявление клональной перестройки генов
γ, ß-цепей TCR.
При ГМ, сопровождающемся патологическими изменениями показателей общего анализа крови (лейкоцитарно-лимфоцитарных популяций
клеток), необходимо исследование костного мозга.
При пальпируемых лимфатических узлах проводится их гистологическое исследование. Для оценки состояния средостенных, забрюшинных
и тазовых лимфатических узлов, особенно в стадиях Т3 и Т4 (по классификации ТNM), проводят рентгенографию либо компьютерную томографию (КТ) грудной клетки и/или брюшной полости и полости
таза.
Международная классификация ГМ по TNM и стадиям (2005) представлена в табл. 2.
Дифференциальный диагноз. На пятнистой стадии ГМ клинический диагноз не надежен, и заболевание следует дифференцировать с аллергическим дерматитом, токсидермией, гемосидерозом, актиническим
Т-клеточные лимфомы кожи
25
Таблица 2
Международная классификация грибовидного микоза по TNM
Стадии
T
N
Ia
Т1
N0
Бляшки, папулы или эритема, Пальпируемых лимфоузлов нет, захватывающие менее 10% гистологической верификации
поверхности тела
ТКЛК нет
Ib
Т2
N0
Бляшки, папулы или
Пальпируемых лимфоузлов нет, эритема, захватывающие
гистологической верификации 10% поверхности тела
ТКЛК нет
или более
IIa
Т1
N1
Бляшки, папулы и пятна, Пальпируются периферические
захватывающие < 10% лимфоузлы, гистологической
поверхности тела
верификации ТКЛК нет
Т2
Бляшки, папулы и пятна,
захватывающие 10%
поверхности тела и более
IIb
Т3
N0
Опухолевидные
Пальпируемых лимфоузлов нет, образования
гистологической верификации (одно или несколько)
ТКЛК нет
N1
Пальпируются периферические
лимфоузлы, гистологической
верификации ТКЛК нет
III
Т4
N0
Эритродермия
Пальпируемых лимфоузлов нет, гистологической верификации ТКЛК нет
N1
Пальпируются периферические
лимфоузлы, гистологической
верификации ТКЛК нет
IVа
Т1–4
N2
Пальпируемых периферических лимфоузлов нет, получена
гистологическая верификация ТКЛК
N3
Пальпируются периферические
лимфоузлы, получена
гистологическая верификация ТКЛК
IVb
Т1–4
N0–3
M
М0
Поражений
висцеральных
органов нет
М0
Поражений
висцеральных
органов нет
М0
Поражений
висцеральных
органов нет
М0
Поражений
висцеральных
органов нет
М0
Поражений
висцеральных
органов нет
М0
Поражений
висцеральных
органов нет
М1
Поражение
висцеральных
органов
26
Лимфома кожи
ретикулоидом (хроническим фотодерматитом); на бляшечной стадии –
с глубокими микозами, псориазом, васкулитами кожи; на опухолевой
стадии – с псевдолимфомой, В-клеточной лимфомой кожи, лейкемическими инфильтратами и глубокими грибковыми или микобактериальными инфекциями; при наличии эритродермии и синдрома Сезари –
с вторичными эритродермиями, развившимися на фоне красного отрубевидного лишая Девержи, псориатической эритродермией, атопическим
дерматитом, себорейным дерматитом, токсидермией. При вовлечении
в патологический процесс лица и формировании facies leonina с выраженной акцентуацией кожных складок дифференциальный диагноз проводится с лепроматозной лепрой, саркоидозом и лейшманиозом кожи.
Течение. ГМ в течение нескольких лет или десятилетий протекает благоприятно, медленно прогрессируя в лимфому высокой степени злокачественности. После начала опухолевой стадии продолжительность жизни
больных не превышает 3 лет [78].
На ранних стадиях изменения в лимфатических узлах носят реактивный характер и соответствуют дерматопатическому лимфадениту, на
поздних – характеризуются специфическим поражением; в процесс также могут вовлекаться внутренние органы, кровь, костный мозг.
Лечение проводится в соответствии со стадией патологического процесса.
При ГМ в стадии Ia (процесс ограничен кожей (Т1, N0) с поражением
< 10% кожного покрова) используют:
● местные кортикостероиды;
● фототерапию УФ-В.
При ГМ в стадии Ib (процесс ограничен кожей (Т2, N0) с поражением
> 10% кожного покрова) применяют:
● фототерапию УФ-В;
● ПУВА-терапию;
● Ре-ПУВА-терапию;
● ПУВА-терапию с интерфероном-α;
● местное облучение кожи пучком электронов;
● местную лучевую терапию отдельных элементов.
При ГМ в стадии II и ГМ c дерматопатической лимфаденопатией
(Т1–3, N0–1) назначают такое же лечение, как при стадии Ib.
При ГМ в стадии III и ГМ c поражением лимфатических узлов (Т1–4,
N2) проводят:
● системную (поли-) химиотерапию;
● локальную лучевую терапию опухолей.
Т-клеточные лимфомы кожи
27
При ГМ в стадии IV и ГМ c поражением внутренних органов (Т1–4,
N2б, М1) проводят такое же лечение, как в стадии III.
Применение на ранних стадиях ГМ наружных кортикостероидов,
фототерапии (УФ-В, ПУВА-терапии) обеспечивает полную клиническую ремиссию в 80–90% случаев [165]. Однако длительное применение
ПУВА-терапии может привести к развитию вторичного плоскоклеточного рака кожи. В связи с этим для снижения количества сеансов облучения и повышения клинической эффективности ПУВА-терапию комбинируют с интерфероном-α (подкожно, начиная с 3 млн. МЕ в неделю,
постепенно повышая дозу до 9 млн. МЕ) или ацитретином (внутрь по
0,5–1,0 мг/кг/сут).
При торпидных к лечению бляшках эффективно (90%) воздействие на
них мягким рентгеновским излучением с фракционированием дозы (разовая – 2–5 Гр, суммарная – 25–30 Гр, напряжение 30–60 кВ), а при генерализованном опухолевом процессе или эритродермии прибегают к облучению всего тела пучком ускоренных электронов высокой энергии (разовая
доза – 2 Гр, суммарная – 30 Гр) [1]. При этом большая часть дозы (80%)
проникает в кожу на глубину 1 см, но не в более глубокие ткани. Побочные
эффекты – сухость кожи, пигментация, телеангиэктазии, потеря волос на
волосистой части головы.
Эффективность этих методов составляет около 50%, и через 1–2 года
возникает рецидив заболевания.
Экстракорпоральная фотохимиотерапия (ЭФХТ, фотоферез) является методом выбора при обусловленной ГМ эритродермии [100]. Она особенно эффективна при сохранении резервов иммунной системы (нормальном соотношении CD4/CD8), небольшом (20–30%) количестве клеток
Сезари в периферической крови, отсутствии специфических поражений
лимфатических узлов и внутренних органов [1].
При лейкемических вариантах ГМ ее применение позволяет добиться
клинического эффекта в 95% случаев в результате увеличения продолжительности ремиссии в 2,5–3 раза [22].
Больным ГМ с генерализованным поражением кожи назначают
электронно-лучевую терапию в сочетании с монохимиотерапией проспидином (в дозе 100–200 мг ежедневно до курсовой дозы 3–4 г), циклофосфаном (в дозе 200 мг ежедневно, на курс – 5–6 г) или эмбихином (по
5–6 мг 3 раза в неделю, на курс – 50–100 мг), а также иммунотерапию
интерфероном-α (по 3–10 млн. МЕ ежедневно или 3 раза в неделю) в сочетании с ацитретином (в суточной дозе 0,5–1,0 мг/кг в течение 2–3 мес.)
либо ПУВА-терапией [170]. При необходимости проводят 4–6 курсов
28
Лимфома кожи
лечения. Поддерживающая терапия между курсами включает применение преднизолона (по 30–60 мг/сут в зависимости от тяжести патологического процесса). Данные лечебные протоколы позволяют получить 60
и 40% полных ремиссий соответственно.
При генерализации процесса, а также при ГМ высокой степени злокачественности независимо от стадии основным методом лечения является
полихимиотерапия с использованием схемы ЦАВП (в первый день – внутривенно циклофосфамид, 750 мг/м², адриамицин, 50 мг/м², винкристин,
1,4 мг/м², и в 1–5-й дни – преднизолон, 40 мг/м² внутрь) [50]. Схема состоит из 6–8 циклов, которые проводят каждые 4 недели под контролем
крови; эффективность ее – 45% [50].
За рубежом применяется схема VISOP-B: идарубицин+ циклофосфамид + винкристин + блеомицин + преднизолон [80], а также монохимиотерапия флюдарабином [85] или пентостатином в сочетании с местным
применением эмбихина или лучевой терапией на наиболее крупные опухолевые очаги в суммарной очаговой дозе 30–60 Гр. Лечение проводится
циклично до полного регресса кожных поражений и устранения признаков
генерализации процесса. После достижения ремиссии необходимо проведение 2–3 консолидирующих курсов. Между курсами и после окончания
лечения целесообразно применение рекомбинантных интерферонов-α по
3 млн. МЕ через день. Возможно хирургическое иссечение небольших очагов поражения на фоне химиотерапии.
Методы лечения опухолевой стадии ГМ остаются неудовлетворительными. Болезнь быстро прогрессирует, несмотря на применение полихимиотерапии.
Варианты и подтипы грибовидного микоза
Традиционно различают целый ряд клинических и гистологических
вариантов классического ГМ. Некоторые из них, имеющие все гистологические и иммунофенотипические признаки классической формы ГМ, отдельно в классификации WHO/EORTC(2005) не выделяются. Приводим
их краткую характеристику.
Буллезный ГМ встречается у людей пожилого возраста (средний
возраст 66 лет) и характеризуется отдельными или генерализованными
пузырями (субкорнеальными, интраэпидермальными, субэпидермальными), расположенными на нормальной либо гиперемированной коже
туловища и/или конечностей. При нем иногда отмечаются акантоз и по-