5, 6, 1975 Рост позвоночных характеризуется

ИЗВЕСТИЯ
АКАДЕМИИ
НАУК
Г С С Р Серия биологическая, т. 1, № 5, 6, 1975
КРАТКИЕ
СООБЩЕНИЯ
УДК 577.95
ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ БИОЛОГИЯ
ЦЕНЗОРНО-РОСТОВАЯ МОДЕЛЬ И ИММУНИТЕТ* А. В.
Халявкин
Институт физиологии АН ГССР, Тбилиси
Поступила в редакцию 10.10.1975
Рост позвоночных характеризуется двумя перекрывающимися циклами. Относительно факторов, ответственных за эти циклы роста, единого мнения в литературе нет. В настоящей работе развивается высказанное ранее [5] представление, что за первую фазу роста ответственен
орган неизвестной природы, а за вторую — тимус, являющийся железой-мишенью соматотропного гормона (СТГ) передней доли гипофиза, т. е. предполагается, что действие СТГ на рост позвоночных опосредовано тимусом. Данное предположение может быть легко, проверено
на мышах носителях мутаций «nude» (врожденная бестимусность) и
«dwarf»
(врожденная
недостаточность
СТГ),
характеризующихся,
в
числе прочих аномалий, задержкой роста. Результат введения
- мышам
«nude» СТГ, а мышам «dwarf» гормонов тимуса должен подтвердить или
опровергнуть справедливость данного подхода.
По достижении конечного размера особи прирост ее массы в единицу времени
равен расходу последней, что выражается уравнением A1H - A2T = A3V, где правая
часть — расход массы в единицу времени, пропорциональный величине организма
V, а левая — прирост, пропорциональный сумме функций гипотетического органа и
тимуса. Основываясь на косвенных данных, произвольно допускаем, что между
величинами Н и Т существует соотношение близкое к Н~1/Т и что функция тимуса
пропорциональна его величине. Тогда предыдущее уравнение перепишется как
V=A(T + В/Т), где V и Т — величины организма и тимуса в стационарном режиме,
а А и В — феноменологические коэффициенты.
Учитывая результаты работы, в которой приводятся ореднелинейТ
ные изменения веса тимуса Т и тимусного индекса -у- в онтогенезе у
мышей пяти линий и лабораторных белых беспородных мышей [2], представляло
определенный интерес проиллюстрировать этими данными модель, (см. таблицу).
Первые две строчки таблицы представляют собой величины тимуса (в м г ) и
тимусного индекса (в промилле ) 40-недельных самок мышей пяти линий и
беспородных, вычисленные на основе данных, представленных в [2]. На 40-й
неделе прирост массы у мышей близок к нулю, поэтому эти величины приняты за
стационарные. Поделив первую строку на вторую, получим среднелинейные
стационарные значения веса мышей (в г ). Поскольку формула конечного веса тела
в зависимости от конечного веса тимуса содержит две константы, находим их,
подставив в нее поочередно значения Т и V линий AKR (высоколейкозной) и СЗН
УрТЛ-УлТр
ТрТл; или А ~3 3 6 >
(высокораковой): А = —^-—-^ --------- ; В=
V A T A -V P T P
Статья печатается в порядке дискуссии.
аВ~1670 мг2. Теперь, зная численные значения А и В и подставляя в исходную
формулу значения Т остальных линий, найдем V и сравним его с полученным
экспериментально. Из таблицы видно, что теоретически ожидаемые значения веса
тела, вычисленные на основе модели (четвертая строка), находятся в
удовлетворительном согласии с величинами из эксперимента (третья строка).
Кроме стимулирующей рост функции, тимус, регулируя системой иммунитета,
осуществляет также цензорный контроль над всем организмом, заключающийся в
поддержании генетического гомеостаза в онтогенезе [3]. Нами высказывается
предположение, что подобный контроль над (Янусом осуществляется всем
организмом или его частью (каким-либо органом), т. е. предполагается, что две
системы Т и V осуществляют друг над другом цензорный контроль, эффективность
490
которого, по-видимому, зависит от оптимального соотношения между ними.
Найдем этот оптимум. Для этого примем, что в системе V в единицу времен:-:
возникает kiV раковых клеток, а цензорная система Т •обладает потенциальной
способностью уничтожить за то же время к2Т раковых клеток. До тех пор пока
kiV<k2T система V обладает резистентностью в отношении спонтанных опухолей,
это неравенство
К
т
-
удобно переписать в виде j^ < у • Аналогичные рассуждения в отношении рака Тсистемы, для которой цензором является V-система, при-k3 Т
водят к неравенству — > — . Комбинируя эти неравенства, пишем K4
kj Т к3
— < тт < ;—', т. е. для УСТОЙЧИВОСТИ организма в отношении раковых за-К2
к4
V
V
т
болеваний систем Т и V, параметр — не должен выходить за пределы кг к3
г— и г— . Если принять, что вн\'трилинейное распределение ПОПУЛЯЦИИ по к2
тимусному индексу близко к распределению Гаусса, а дисперсия близТ
ка у разных линий, то средним оптимальным параметром -у будет,
т
к4
ki
к.3 + к4
тю-видимому, значение у опт. = J —— , равноудаленное от зон неустойчивости.
Учитывая, что частота опухолей соответствующих систем у линий AKR и СЗН
близка к 100%, полагаем, что среднелинейные их тимусные индексы лежат на
равном расстоянии от границ устойчивости. Тогда среднелинейным тимусным
индексом оптимальной линии будет
Т ) р + ( у )д
ПТ =
i V~ j ° ' ---------- 2 ---------- ' а комбиниРУя его с предыдущими формулами,
находим в-ражение для среднелинейного веса тимуса той же линии
I/
т\/' т\/Д Тр-Тл. Подставив в эти формулы параметры AKR и '
ipVp
'.\V.\T
■ р »р
СЗН, найдем среднелинейные численные значения тимуса и тимусного индекТ
са оптимальней линии, равные Т0Пт. ~39,8лг и —опт. =^ 1,445% л . Они должны принадлежать, по-видимому, беспородым мышам, естественным отбором поддерживающимся на оптимальном уровне, при котором суммарная
частота опухолей обеих систем минимальна. Сравнение теоретически
предсказанных средних значений тимуса и тимусного индекса беспоро-дых
мышей с экспериментально полученными (ом. таблицу) демонстрирует их
хорошее согласие. Однако, поскольку все формулы были выведены
заведомо в грубом приближении, это совпадение следует рассматривать
лишь как удачную иллюстрацию цензорно-ростовой модели.
Таблица
Средние параметры 40-недельных самок мышей различных линий
Параметр
Ли
СЗН/Не
Т
Т
0,51
ния
А/Не J
18,6 23
0,70
Balb/c
27
0,89
40
б/п
36,5 32,S
36,5 32,2
30,3
30,2
28,0
27,5
1,43
С57 В1
53
1,90
82
AKR
28,0
28,4
34,5
34, S
2,38
V*
V
2
В заключение следует отметить, что на основе целого ряда косвенных
данных можно допустить, что стимуляция роста тимусом осуществляется,
кроме влияния на обмен веществ, посредством регуляции синтеза и
секреции региональными лимфоузлами и селезенкой иммуноглобулинов,
предположительно
класса
М(ИгМ),а
неизвестным
органом
—
посредством регуляции синтеза и секреции гепатоцитами альфа-фетоггротеинов (АФП). Предполагается, что физиологическая функция АФП и
ИгМ заключается в специфической стимуляции митозов в организме
позвоночных. Тогда иммунологические феномены следует рассматривать
как проявление частного случая механизма, ответственного за стимуляцию
митозов.
Введение антигена извне «воспринимается» организмом как резкое
повышение некроза ткани, несущей перекрестный органный пусковой
антиген клеточной поверхности, связанный с циклазами мембраны, на что
ответом служит компенсаторная реакция, в результате которой повышается
выработка соответствующих стимуляторов митозов, в том числе и ИгМ, что
квалифицируется нами как иммунный ответ.
Идея вывести происхождение специфического иммунитета из других
более фундаментальных свойств организма не нова. Еще Эрлих [7]
предполагал, что антитела несут в организме важную, не обязательно
защитную функцию, а Тайлер [11] выдвинул гипотезу об аутоантителах, как
митогенах. В дальнейшем это положение уточнялось и развивалось целым
рядом исследований, однако прямых доказательств до сих пор не найдено.
Что «асается предполагаемого участия АФП в стимулировании митозов,
то из множества косвенных данных, говорящих за это, приведем лишь
некоторые. Регулятор первой фазы роста и биологическая роль АФП
неизвестны, а изменение скорости роста в первой фазе коррелирует с
изменением синтеза АФП [1, 4, 6]. Рядом авторов показана мито-генная
активность а-глобулинов сыворотки [8—>10], а искусственное ослабление
последней с помощью антител к АФП препятствовало нор- 492 жны
принадлежать, по-видимому, беспородным мышам, естественным отбором
поддерживающимся на оптимальном уровне, при котором суммарная
частота опухолей обеих систем минимальна. Сравнение теоретически
предсказанных средних значений тимуса и тимусного индекса беспородных
мышей с экспериментально полученными (ом. таблицу) демонстрирует их
хорошее согласие. Однако, поскольку все формулы были выведены
заведомо в грубом приближении, это совпадение следует рассматривать
лишь как удачную иллюстрацию цензорно-ростовой модели.
Таблица
Средние параметры 40-недельных самок мышей различных линий
Параметр
Ли
СЗН/Не
Т
Т
0,51
ния
А/Не J
18,6 23
0,70
Balb/c
27
0,89
40
б/п
36,5 32,S
36,5 32,2
30,3
30,2
28,0
27,5
1,43
С57 В1
53
1,90
82
AKR
28,0
28,4
34,5
34, S
2,38
V*
V
В заключение следует отметить, что на основе целого ряда косвенных
данных можно допустить, что стимуляция роста тимусом осуществляется,
кроме влияния на обмен веществ, посредством регуляции синтеза и
секреции региональными лимфоузлами и селезенкой иммуноглобулинов,
предположительно
класса
М(ИгМ),а
неизвестным
органом
—
посредством регуляции синтеза и секреции гепатоцитами альфа-фетопротеинов (АФП). Предполагается, что физиологическая функция АФП и
ИгМ заключается в специфической стимуляции митозов в организме
позвоночных. Тогда иммунологические феномены следует рассматривать
как проявление частного случая механизма, ответственного за стимуляцию
митозов.
Введение антигена извне «воспринимается» организмом как резкое
повышение некроза ткани, несущей перекрестный органный пусковой
антиген клеточной поверхности, связанный с циклазами мембраны, на что
ответом служит компенсаторная реакция, в результате которой повышается
выработка соответствующих стимуляторов митозов, в том числе и ИгМ, что
квалифицируется нами как иммунный ответ.
Идея вывести происхождение специфического иммунитета из других
более фундаментальных свойств организма не нова. Еще Эрлих [7]
предполагал, что антитела несут в организме важную, не обязательно
защитную функцию, а Тайлер [11] выдвинул гипотезу об аутоантителах, как
митогенах. В дальнейшем это положение уточнялось и развивалось целым
рядом исследований, однако прямых доказательств до сих пор не найдено.
Что касается предполагаемого участия АФП в стимулировании митозов,
то из множества косвенных данных, говорящих за это, приведем лишь
некоторые. Регулятор первой фазы роста и биологическая роль АФП
неизвестны, а изменение скорости роста в первой фазе коррелирует с
изменением синтеза АФП [1, 4, 6]. Рядом авторов показана митогенная
активность а-глобулинов сыворотки [8—>10], а искусственное ослабление
последней с помощью антител к АФП препятствовало нормальному развитию
плода, повышало смертность и способствовало развитию различных уродств [12,
13].
Интересно отметить, что поскольку тимус является регулятором многих
обменных и иммунологических процессов в организме, характер изменения кривой
смертности популяции должен быть противоположным характеру изменения
среднего тимусного индекса в онтогенезе, что и наблюдается в действительности.
ЛИТЕРАТУРА
1. А б е л е в Г. И. Вестник АМН СССР, 7, 49—52, 1970.
2. Б е л я е в Д. К., Г р у н т е н к о Е. В., В и д е л е ц И. Ю. Генетика, 6, 65 —
69, 1970.
3. Б е р н е т Ф. Целостность организма и иммунитет, «Мир», М., 1964.
4. М а с о п у с т Я. Физиология и патология альфа-фетопротеина. Чехословацкое
медицинское обозрение, 19, 223—233, 1973.
5. Х а л я в к и н А. Соматотропный гормон передней доли гипофиза и его влияние на
рост позвоночных. Тезисы докладов на республиканской конференции молодых ученых.
Тбилиси, 1975.
6. A b e l e v G. I. Advances in Cancer Research, 14 . 295—358. 1971.
7. E h r l i c h P. Proc. Roy. Soc, 66, 424—430, 1900.
8. H u g h e s P. E. Austr. Ann. Med., 9, 41—45, 1960.
9. M i c h l J., V. S p u r n a. Exp. Cell Res., 84, 56—62, 1974.
10. T e m i n H. M., R. W. P i e r s o n J r , H. L. D u l a k . Growth, Nutrition and
Metabolism of Cell in Culture (Ed. G. H. Rothblat & V. J. Cristofalo). I, 49—52, 1972. Acad. Press,
New York & London.
11. T y l e r A. Growth. 10. 7—19. 1947.
12. S l a d e A. Nature. 246. 5434. 493. 1973.
13. S m i t h J. A. Lancet, I. 7755. 851, 1972.
CENSOR-GROWTH MODEL AND IMMUNITY
A. V. HALYAVKIN
Institute of Physiology, Georgian Academy of Sciences, Tbilisi. USSR
Summary
A model is offered according to which the immunological phenomena are
соnsidered not as the obligatory defense mechanisms, but as a particular case of the
mechanism of specific stimulation of mitosis.