: И К И Т О К Р А Н И Г З МО О Н И Ц Ю Л Л А Г ГЕНЫ Лектор: д.б.н. В.А. Дубынин Психоактивные вещества известны человечеству очень давно. Это, прежде всего, алкоголь и растительные продукты, потребление которых влияет на мозг. Пиво, опиумный мак, конопля, листья коки используются не менее, чем с 7-8 тыс. до н.э. Древний Шумер и пиво 2 Цель использования психоактивных веществ: • решение медицинских задач (снятие боли и других симптомов заболеваний) • расслабление, успокоение • восстановление сил, психостимуляция • положительные эмоции, эйфория • изменение сознания (в т.ч. во время религиозных обрядов) Новая Гвинея, племя кума и грибы нонда Южная Америка: шаманыцелители и лиана айяуаска 3 ЛСД-25: диэтиламид лизергиновой кислоты; синтезирован Альбертом Хофманном в 1938 году, галлюциногенное действие в очень низких дозах (около 100 мкг) открыто в 1943 году. «Bicycle day» 19 апреля 1943 4 Альберт Хофманн 1906-2008 «ЛСД – мой трудный ребенок» ЛСД как «двери» в бессознательное. «Я вижу истинное значение ЛСД в возможности оказывать важную помощь медитации, направленной на мистическое восприятие глубинной, абсолютной реальности». «Это «лекарство для души», но ЛСД был украден молодежными движениями 60-х и демонизирован правительствами. Хотя, конечно, в плохих руках ЛСД может быть опасен». А. Хофманн: синтезировал псилоцибин, исследовал вьюнок ипомею, «шалфей предсказателей» и др. 5 Спорынья (Claviceps purpurea) – плесневый гриб, на колосьях ржи, пшеницы. Содержит эрготомин и ряд др. токсинов (в т.ч. лизергиновую кислоту, ставшую основой ЛСД-25). Отравление спорыньей вызывает нарушения сознания, бред, галлюцинации и мощный спазм сосудов – вплоть до остановки кровоснабжения рук и ног. «Огонь св. Антония» – развитие гангрены, омертвение кожи и целых конечностей. Справа – алтарь, 16 в., Германия; слева – св. Антоний, покровитель при кожных заболеваниях. Эрготомин и лизергиновая кислота – агонисты рецепторов серотонина (один из медиаторов ЦНС, тканевой гормон). Психо-эмоциональная сфера: дофамин, норадреналин, серотонин, ацетилхолин, анандамид, опиодные пептиды. У многих – периферич. эффекты. На рисунке изображен синапс – контакт между отростками нейронов. Главные медиаторы ЦНС: возбуждение – глутаминовая кислота (глутамат – Glu) торможение – гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) Для каждого медиатора есть специфические чувствительные белковые молекулы-рецепторы на воспринимающих клетках. 7 триптофан 5-гидрокситриптофан Синтез серотонина (5-НТ) идет в 2 стадии: 1. Из пищевой аминокислоты триптофана образуется 5-гидрокситриптофан; фермент триптофан-гидроксилаза. 2. Из 5-гидрокситриптофана образуется 5-гидрокситриптамин (5-НТ; серотонин); фермент декарбоксилаза ароматических аминокислот. серотонин (5-НТ) Наиболее богаты триптофаном (1 г/сутки): молоко (сыр!), орехи и бобовые (арахис!), мясо (в рыбе <). Явно мало – в кукурузе (пеллагра: дефицит витамина РР – никотиновой кислоты, которая синтезируется из триптофана; еще из триптофана через 5-НТ синтезируется мелатонин). 8 Серотонин является тканевым гормоном (увеличивает тонус гладких мышечных клеток в стенках сосудов и ряда других внутренних органов); выделяясь из тромбоцитов, помогает остановить кровотечение: спазм сосудов. Препараты 5-НТ используются при мигренях, для стимуляции родовой деятельности и др. Кора б. п/ш Базальные ганглии Таламус Гипоталамус Височная доля Ядра шва Мозжечок К спинному мозгу Кроме того, 5-НТ – медиатор ЦНС; его вырабатывают нейроны ядер шва («ствол» мозга); их отростки-аксоны расходятся по всей ЦНС, образуя контакты (синапсы). 9 Рецепторы 5-НТ в головном мозге: 7 типов с подтипами (5-НТ1 … 5-НТ7); пост- и пресинаптические. 5-НТ1 (основные): оказывают тормозящее действие (в т.ч. пресинаптическое – на выделение других медиаторов) 5-НТ2 и 5-НТ3: активирующие (в т.ч. ограничивают уровень торможения от 5-НТ1) 5-НТ4 и все остальные типы: тормозные эффекты 10 Кора б. п/ш Базальные ганглии Таламус Гипоталамус Височная доля Ядра шва Мозжечок Серотонин (5-НТ) в ЦНС: Ядра шва (от продолговатого до среднего мозга): аксоны расходятся по всей ЦНС, вызывая, как правило, тормозные эффекты; нередко имеет место конкуренция с влияниями норадреналина; управляющая структура – центральное серое вещество (ЦСВ) среднего мозга. К спинному мозгу ЦСВ и ядра шва: - главные центры сна - снижают фоновый уровень болевой чувствительности - блокируют слабые сигналы в коре б. п/ш. (снижают «шум») - снижают активность центров отрицательных эмоций (антидепрессантное действие). Верхние холмики Мозговой водопровод Центральное серое вещество Черная субстанция Красное ядро Ножки мозга 11 При депрессиях – нарушение равновесия между центрами положительных и отрицательных эмоций (гипоталамус, базальные ганглии), прежде всего, из-за ослабления положительных эмоций (жизнь «не радует»). Антидепрессанты – препараты, активирующие норадреналиновые (NE), дофаминовые (DA) и 5-НТ синапсы. NE и DA поднимают уровень положительных эмоций, 5-НТ сдерживает отрицательные эмоции. 12 Эффекты 5-НТ в коре больших полушарий можно охарактеризовать как «снижение шума» при передаче информации. Здесь нам поможет схема, изображающая каналы проведения сигналов в коре. Канал 1 Канал 2 Канал 3 5-НТ 5-НТ 5-НТ 5-НТ Каналы – это, прежде всего, аксоны Glu-нейронов, образующие синапсы, а также дающие тонкие боковые отростки (на схеме – пунктир). По этим отросткам сигнал способен «растекаться» на соседние каналы, что снижает точность передачи информации, но зато создает возможности для обучения (формирования новых каналов проведения сигналов). Вместе с тем, это «растекание» необходимо держать под контролем, что и делают нейроны ядер шва: они выделяют создающий торможение серотонин. В результате поток информации «контрастируется», слабые сигналы («шум») отсекаются, многие психическое процессы (мышление, анализ сенсорных стимулов) 13 протекают чётче и эффективнее. Glu – глутамат Перейдем на уровень синапсов: (глутаминовая кислота) Тормозящее действие серотонина идет через 5-НТ1-рецепторы. 5-НТ 3 При избытке 5-НТ1-агонистов (лечение мигреней и др.) – торможение работы мозга, сонливость, головокружение, падение кровяного давления («серотониновый синдром»). 4 1 ЛСД 5 2 В реальном мозге если серотонина выделяется слишком много, то подключаются 5-НТ2-рецепторы, активирующие синаптич. передачу в основном «канале» (работают как ограничители 5-НТ торможения). 1. «Основной канал» – пресинаптическое окончание аксона, передающее сигнал: Glu. 2. Рецепторы к Glu на постсинаптической мембране. 3. Пресинаптическое 5-НТ окончание. 4. 5-НТ1-рецепторы, тормозящие выброс Glu. 5. 5-НТ2-рецепторы: активируют постсинаптическую клетку. Если использовать 5-НТ2агонисты, то можно получить активацию коры и всего мозга (ЛСД-25). 14 ЛСД-25: галлюциноген-психоделик («прояснение сознания»): дает характерный эффект нарушения сенсорного восприятия и мышления («путешествие», «trip»). Происходит растормаживание сначала сенсорных каналов (в т.ч. синестезия), затем – центров памяти, эмоций, чья активность «вплетается» в галлюцинацию. «Истинные» психоделики активируют систему 5-НТ: Мескалин (кактус пейот) псилоцибин, ибогаин, буфотенин (жабы, мухоморы) Кроме того, существуют: - диссоциативы (галлюциногены, но не психоделики: кетамин, РСР) - сальвинорин (каппа-агонист) - атропин и др. (м-холинолитики) - эмпатогены (MDA, МDMA=экстази) - каннабиноиды («малые психоделики») Реакция на ЛСД чрезвычайно индивидуальна! Айяуаска (DMТ – диметилтриптамин) 15 «Семь языков бога» Тимоти Лири 1920-1996 «ЛСДгуру» Александр Шульгин (1925) Карлос Кастанеда 1925(?)-1998 Джон Лилли 1915-2001 Станислав Гроф (1932) 16 «Заряжаем вселенную в пушку. Целимся в мозг. Огонь!» Алан Уотс Разные психоделики дают разные по длительности и глубине эффекты, они очень индивидуальны, зависят от текущего состояния субъекта. Наиболее характерны: • эмбриональные переживания • отождествления с матерью, отцом, предками («иные воплощения») • отождествления с животными и растениями (в т.ч. эволюционные) • отождествление с другими людьми и группами людей (например, «все погибшие на войне солдаты» и т.д.) • ясновидение, яснослышание, путешествия во времени, телепатия • сознание неорганической материи, планетарное и сверхпланетарное • сознание органа, ткани, клетки • встречи со сверхразумом и божествами, инопланетным разумом. 17 Проблемы: психоделики могут дать как «хороший» так и «плохой» trip; во время галлюцинации контроль полностью потерян (м.б. опасно); галлюцинации «перепрограммируют» структуру личности; показан внезапный возврат галлюцинаций и др. • эмбриональные переживания • отождествления с матерью, отцом, предками («иные воплощения») • отождествления с животными и растениями (в т.ч. эволюционные) • отождествление с другими людьми и группами людей (например, «все погибшие на войне солдаты» и т.д.) • ясновидение, яснослышание, путешествия во времени, телепатия • сознание неорганической материи, планетарное и сверхпланетарное • сознание органа, ткани, клетки • встречи со сверхразумом и божествами, инопланетным разумом. 18 20 мин: еще нет – 1.5 ч – 2.5 ч – 4.5 ч – 8ч ЛСД-терапия не состоялась, психоделики законодательно запрещены (1971), хотя… • возможности использования для терминальн. пациентов (с 2008 ) • психотерапевтич. возможности ? • возможности «индивидуального просветления» ? Принимать галлюциногены – это как поливать материнскую плату компьютера колой: на экране такие интересные звёздочки…. Галлюциногены – одна из ступеней лестницы, ведущей к «тяжелым» наркотикам. 19 Состояния, родственные галлюцинациям: • сенсорные иллюзии • сенсорная депривация • различные техники медитации, холотропное дыхание • клиническая смерть, выход из наркоза • начало эпилептического припадка • алкогольный делирий («белая горячка») • шизофрения и др. Как правило, происходит смещение баланса возбуждения и торможения в мозге (прежде всего, в сенсорных зонах), увеличение «шума». Часть из перечисленного – «измененные состояния сознания»; этот термин включает и химически вызванные состояния; но «химия» присутствует не всегда… (Сальвадор Дали: Я не принимаю наркотики, я сам – наркотик). 20 21 Иллюзия темных точек 22 Иллюзия вращения 23 24 Иллюзия волн 25 Иллюзия пульсации Главные медиаторы ЦНС: глутамат (Glu, возбуждающий) ГАМК (тормозный) Глутаминовая к-та нарушение их баланса (обычно в сторону уменьшения торм-я) негативно влияет на нервные процессы: ГАМК дефицит внимания и гиперактивность детей повышенная нервозность и тревожность взрослых нарушения сна, бессонница эпилепсия Для лечения используют антагонисты глутамата и/или агонисты ГАМК. 26 В настоящее время на практике применяют такие антагонисты рецепторов Glu, как мемантин и кетамин. Мемантин: мягко блокирует рецепторы; снижает тревожность и вероятность эпилептических припадков. Кетамин (калипсол): блокирует рецепторы более жестко. Вызывает кратковременный, но глубокий наркоз (гинекология, ветеринария). На выходе из наркоза, а также при использовании низких доз возникают галлюцинации («диссоциация души и тела», ощущение движения в пространстве, зрительные образы). Другие диссоциативы: фенциклидин (РСР), декстрометорфан; к ним близок агонист ГАМК мусцимол (красный мухомор). 27 Священное растение ацтеков « p i p i l t z i n t z i n t l i » «Этноботаника» К диссоциативам относят также сальвинорин А: токсин «шалфея предсказателей», агонист каппа-опиоидных рецепторов; кратковременные изменения сознания, галлюцинации на «заданную тему»; нет эйфорического компонента, что типично для диссоциативов. 28 Эпилепсия (встречаемость 1 : 200). В мозге больного есть зона постоянной активации (эпилептический очаг), из которого возбуждение может распространяться по ЦНС, вызывая судороги, а перед припадком – нарушения мышления, скачки эмоций, сенсорные иллюзии. Очаг есть у 2% людей, и иногда эпилептический статус мозга может стать одной из причин одаренности. 29 Кора б. п/ш Еще один медиатор – ацетилхолин. мотонейроны головного мозга мотонейроны спинного мозга вегетативная нервная система На примере мозга крысы показаны мелкие Ацх-нейроны продолговатого мозга и моста, базальных ганглиев, коры больших полушарий. Он является главным в периферической нервной системе; в головном мозге его функцию можно определить, как нормализующую тонус (т.е. при утомлении активирует ЦНС, при перевозбуждении – успокаивает). Именно так действует агонист ацетилхолина никотин. 30 ацетилхолин мускарин никотин атропин Атропин, скополамин: токсины белены, дурмана, беладонны; антагонисты ацетилхолина; на уровне внутренних органов вызывает расширение значков и бронхов, сухость во рту, сердцебиение. Белена Атропин и скополамин способны менять состояние ЦНС («белены объелся»), вызывая спутанность сознания, бред, галлюцинации (все это сопровождается серьезными нарушениями в работе внутренних органов). Атропин используется в клинике для расширения зрачков и как кардиостимулятор; тропикамид – более кратковременное действие на мышцы зрачка. Дурман 31 кора больших полушарий базальные ганглии черная субстанция гипоталамус покрышка среднего мозга Черная субстанция: положительные эмоции, связанные с движениями (танцы, физические упражнения). Дофамин, как медиатор ЦНС, вырабатывается в: А) черной субстанции среднего мозга (влияет на базальные ганглии) Б) покрышке среднего мозга (влияет на кору б. п/ш.) В) гипоталамусе (нейроэндокринная функция). Дофамин в ядрах покрышки среднего мозга: аксоны идут в кору больших полушарий, регулируя скорость обработки сенсорной информации, скорость мышления, положительные эмоции, связанные с получением новых знаний, творчеством. 32 При чрезмерно активных влияниях покрышки (генетически заданный избыток DAрецепторов в коре и др.): расстройства восприятия и мышления, галлюцинации (слуховые, обонятельные). Т.о, высокая активность дофамина в коре усиливает многие психические функции но у 1% людей приводит к шизофрении. «Голоса» Лечение шизофрении: антагонисты дофамина (нейролептики); они же используются при психозах. 33 Иногда шизофрения может стать причиной одаренности («Игры разума» – фильм, основанный на биографии Нобелевского лауреата Джона Нэша). Нейролептики в этом случае снимали галлюцинации, но ослабляли способности к математическому мышлению. Лечение шизофрении: антагонисты дофамина (нейролептики); они же используются при психозах. 34 Агонисты дофамина способны вызывать галлюцинации (хотя их основное действие – психомоторная стимуляция: амфетамин = бензедрин, метамфетамин = первитин, кокаин и др.) Экстази (МДМА – метилен-диокси-метамфетамин): 5-НТ2-агонист, агонист дофамина и др.; не столько «скорость и энергия», сколько изменение восприятия мира и окружающих – «эмпатоген». Галлюцинации – только при высоких дозах. История экстази во многом повторяет историю ЛСД: от научных экспериментов и попыток психотерапевтического применения (психотерапия семейных пар, снятие посттравматического синдрома) – в «широкий» мир, после чего – запрет как наркотика (1985). Характерно: полное подавление отрицат. эмоций, «размягчение», стремление к физич. контакту («в тебе и в мире все хорошо…»). Сходное действие: МДА (метилен-диокси-амфетамин), более ярок галлюциногенный компонент, менее контролируемый всплеск эмпатии («сыворотка правды»); мефедрон и т.п. – «соли для ванн» (запрет 2010 г.) 35 Экстази: «позитивные эффекты» - избавление от психологич. проблем, мощное улучшение настроения, ощущение здоровья и благополучия, усиленное желание общаться, чувство комфорта и близости к другим людям, даже незнакомым, чувство любви и симпатии, увеличенная восприимчивость к музыке, желание обнимать и целовать людей, усиление ощущений вкуса, запаха и др. «нейтральные эффекты» - потеря аппетита, искажение визуального восприятия, быстрые непроизвольные движения глаз, напряжение мышц тела, небольшое увеличение ЧСС и давления, неспособность чувствовать усталость, нервозность, возможно сильное желание повторить опыт. негативные эффекты - тенденция говорить о вещах, которые позже вызовут психологич. дискомфорт, перенапряжение мышц челюсти, покусывание языка и щёк, скрип зубами, сложность концентрации и фокусировки внимания, кратковременные проблемы с памятью, нарушения половых функций, тошнота, головные боли, головокружение, упадок настроения в момент схода эффекта (вплоть до сильной депрессии), усталость; при систематическом употреблении возможны психиатрические расстройства (психоз и др.). 36 Некоторый возврат в клиническую практику: с 2008 – появились сообщения о применении при психотерапии посттравматических синдромов (США, Израиль). Но гораздо больше статей и публикаций о проблемах у тех, кто принимал экстази… http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ Марихуана и каннабиноиды. Психотропное использование конопли (Cannabis sativa): более 5 тыс. лет; упоминают как индусы, так и ацтеки. Марихуана (порт. «пьянящая») – любые продукты из конопли и сама конопля. Банг – измельченные листья, соцветия, семена; курение, изготовление напитков, пищевые добавки. Ганджа – в несколько раз мощнее; неоплодотворенные женские соцветия, скатанные и склеенные смолой. Чарас, гашиш – еще мощнее, преимущественно смола и пыльца («пыль») женских соцветий. Действующее начало (каннабиноиды): возникает ощущение безмятежности, умеренная эйфория; нарушается восприятие, мышление, часто – вербальное растормаживание; галлюцинации – только при высоких дозах. 38 Каннабиноиды и каннабиноидные (СВ) рецепторы. СВ рецепторы широко распространены в ЦНС; медиатор, действующий на них – анандамид (синтезируется из мембранных липидов). Оказывает общее успокаивающее и антидепрессантное действие. Оно отчасти похоже на эффекты серотонина, но выделение анандамида идет из постсинаптической клетки. Пресинаптическое окончание Растительные каннабиноиды Тетра-гидро-каннабинол Рецептор Анандамид = АА Медиатор АА или АГ Арахидонилглицерол = АГ Эндогенные каннабиноиды Постсинаптический нейрон Анандамид в синапсах работает в направлении, противоположном «стандартному», и воздействует на пресинаптич. окончание (тормозит выброс медиаторов, в первую очередь, ГАМК: ограничение активности синапса). 39 Каннабиноиды и их эффекты: В малых дозах – «рекреационное» действие («recreation» – отдых). Дозировать сложнее, чем алкоголь. Психические изменения включают: • снижение подвижности, расслабленность (торможение DA синапсов; иногда не сразу), часто в начале курения – активация речевых центров (болтливость) • повышение чувствительности к внешним стимулам (более яркие цвета, запахи, вкус – еда очень вкусная; видны ранее не замеченные детали; снижение болевой чувствительности и рост чувствительности к прикосновениям) • замедление времени, уменьшение способности концентрировать внимание («прыжки мыслей»); вместе с тем, на некоторое время возможна концентрация на теме, которая раньше не имела никакого значения, но в данный момент кажется очень важной • умеренная эйфория, безмятежность, смешливость, мечтательность; но возможны и дисфория, беспокойство + типичны физиологические проблемы: резкий рост аппетита, тахикардия, тошнота, головная боль, иногда – сонливость и др. 40 40 Каннабиноиды и их эффекты: В малых дозах – «рекреационное» действие («recreation» – отдых). Дозировать сложнее, чем алкоголь. Психические изменения включают: • снижение подвижности, расслабленность (торможение DA синапсов; иногда не сразу), часто в начале курения – активация речевых центров (болтливость) • повышение чувствительности к внешним стимулам (более яркие цвета, запахи, вкус – еда очень вкусная; видны ранее не замеченные детали; снижение болевой чувствительности и рост чувствительности к прикосновениям) • замедление времени, уменьшение способности концентрировать внимание («прыжки мыслей»); вместе с тем, на некоторое время возможна концентрация на теме, которая раньше не имела никакого значения, но в данный момент кажется очень важной • умеренная эйфория, безмятежность, смешливость, мечтательность; но возможны и дисфория, беспокойство + типичны физиологические проблемы: резкий рост аппетита, тахикардия, тошнота, головная боль, иногда – сонливость и др. 41 41 Каннабиноиды и их эффекты: При передозировке: • нарушения движений, невнятная речь, беспричинный смех • резкие скачки настроения, онейроидные (не связанные с внешним миром) галлюцинации, паника, бред, дезориентация, «зависание» (с открытыми глазами) При длительном и частом употреблении (более 4-5 раз в неделю): • снижение IQ, синдром потери мотивации • зависимость, «гашишные психозы» Sativex • негативное действие на половые функции и плод (!) • негативное действие на легкие (!) и т.д. Пути медицинского применения: анальгезия, антидепрессанты (?). В разных странах разная степень толерантности к употреблению марихуаны… По многим данным общий вред от алкоголя и табака гораздо существеннее. 42 Каннабис-парады. Итак, галлюциногены гораздо разнообразнее по механизмам воздействия на мозг,чем психомоторные стимуляторы и, тем более, опиоиды… Динамит и двигатели внутреннего сгорания, атомная энергия и ГМО – все это «палки о двух концах»: возможны как огромная польза, так и страшный вред. Таковы и психоактивные вещества: сходные с ними соединения-медиаторы ежесекундно трудятся внутри нашего мозга, они – важнейшая группа лекарственных препаратов, и они же – опасные наркотики и допинги… В любом случае, они заслуживают чрезвычайно внимательного, серьезного отношения и дальнейшего изучения… 44 ФИО: _______________________________ Факультет: ______________ Курс: _____ Дата: 25.09.2013, лекции 2-3. 1. Действие нейролептиков реализуется через рецепторы к: А. глутаминовой к-те Б. ГАМК В. дофамину Г. ацетилхолину 2. Действие никотина реализуется через рецепторы к А. глутаминовой к-те Б. ГАМК В. дофамину Г. ацетилхолину 3. Активирующее действие малых доз алкоголя связано с А. глутаминовой к-той Б. ГАМК В. дофамином Г. ацетилхолином 4. Нейроны, вырабатывающие основную массу дофамина и серотонина, находятся в: А. спинном мозге Б. среднем мозге В. больших полушариях Г. распределены в мозге равномерно 5. Экстази воздействует на рецепторы: А. серотонина Б. дофамина В. оба ответа верны Г. оба ответа не верны 46