ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ «РОССИЙСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР им. Н.Н. БЛОХИНА»
реклама
ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ «РОССИЙСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР им. Н.Н. БЛОХИНА» РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК На правах рукописи Сотников Анатолий Вячеславович ЖИЗНЕУГРОЖАЮЩИЕ ОСЛОЖНЕНИЯ У ДЕТЕЙ ПОСЛЕ ПОЛИХИМИОТЕРАПИИ ПО ПОВОДУ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ 14.01.20. – анестезиология и реаниматология ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени доктора медицинских наук Научный консультант: Член-корр. РАМН, профессор А.И. Салтанов МОСКВА – 2014 Список сокращений. Список сокращений АБТ – антибактериальная терапия АД – артериальное давление АДср – артериальное давление среднее АЛТ – аланинаминотрансфераза АН – анемия АСТ – аспартатаминотрансфераза БАЛ – бронхоальвеолярный лаваж ВИЧ – вирус иммунодефицита человека ВОЗ – всемирная организация здравоохранения ВПС – врожденный порок сердца ВЧВЛ – высокочастотная вентиляция легких ГИП – гипертермия ГМС – геморрагический синдром ГС – гепатоспленомегалия ДВС – диссеменированое внутрисосудистое свертывание ДЖВП – дискенезия желчевыводящих путей ДН – дыхательная недостаточность ЖКТ – желудочно-кишечный тракт ИАЛ – инвазивный аспергиллез легких ИВЛ – искусственная вентиляция легких ИТ – интенсивная терапия ИНТ – интоксикация ИТТ – инфузионно-трансфузионная терапия ИСТ – истощение КОД – коллоидно-осмолярное давление КС – костные саркомы КТ – компьютерная томография ЛЗ – лейкоцитоз 2 Список сокращений. ЛТ – лучевая терапия ЛХ – лимфома Ходжкина ЛЯ – лейкопения МС – саркомы мягких тканей НИВ – неинвазивная вентиляция легких НХЛ – неходжкинская лимфома ОДН – острая дыхательная недостаточность ОЛЛ – острый лимфобластный лейкоз ОМЛ – острый миелоидный лейкоз ОПеН – острая печеночная недостаточность ОПЛ – острое повреждение легких ОПН – острая почечная недостаточность ОРИТ – отделение реанимации и интенсивной терапии ОРДС – острый респираторный дисстрес синдром ОЦК – объем циркулирующей крови ПОН – полиорганная недостаточность НП – нозокомиальная пневмония ПСК – переферические стволовые клетки ПХТ – полихимиотерапия САД – среднее артериальное давление СЗП – свежезамороженная плазма СЛО – синдром лизиса опухоли СОЛО – синдром острого лизиса опухоли ССВР – синдром системной воспалительной реакции ССС – сердечно-сосудистая система ТБД – трахеобронхиальное дерево ТР – тромбоцитопения УЗИ – ультразвуковое исследование ХПН – хроническая почечная недостаточность 3 Список сокращений. ЦВД – центральное венозное давление ЦМВ – цитомегаловирус ЦНС – центральная нервная система ЧСС – частота сердечных сокращений ЭКМЛ – экстракорпоральные методы лечения APACHE II (Acute Physiology And Chronic Health Evaluation) – оценка острых физиологических изменений и хронических заболеваний ATRA – полностью транс-ретиноевая кислота Hb – гемоглобин Mts – метастазы РЕЕР – положительное давление в конце выдоха PCT – прокальцитонин SAPS II (Simplified Acute Physiology Score) – упрощенная шкала острых физиологических изменений. SOFA (Sequential Organ Failure Assessment) – Последовательная оценка органных нарушений. 4 Оглавление. ОГЛАВЛЕНИЕ СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ…………...……………….…... 2-4 ОГЛАВЛЕНИЕ.…………….………..……………………… 5-7 ВВЕДЕНИЕ.…………………………………………………. 8-23 ЧАСТЬ 1……………….……………………………………… 24-136 ГЛАВА 1. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ… 24-39 ГЛАВА 2. ОРГАННАЯ, ПОЛИОРГАННАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ И СЕПСИС………………………….…... 2.1. Обзор литературы и общие сведения……………………... 40-136 40-60 2.2. Оценка тяжести органных нарушений по шкале SOFA у больных после полихимиотерапии………………..….. 60-63 2.3. Функция дыхания………………………………………………. 64-69 2.4. Сердечно-сосудистая система……………………………... 69-71 2.5. Функция почек………………………………………………….. 71-82 2.6. Система гемостаза…………………………………………... 83-97 2.7. Функция печени……………………………………………….... 97-98 2.8. Функция центральной нервной системы………………..... 99-99 2.9. Результаты лечения больных с полиорганной недостаточностью………...………….….………………………………. 100-102 2.9.1. Сепсис………………………………………………………….. 102-114 2.9.2. Диагностика сепсиса……………………………………….. 114-126 2.9.3. Лечение сепсиса……………………………………………… 126-131 2.9.4. Результаты лечения сепсиса……………………………... 131-136 ЧАСТЬ 2……………………………………………….……… 137-277 5 Оглавление. ГЛАВА 3 ДЫХАТЕЛЬНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ….... 137-190 3.1. Обзор литературы……………………………………………. 137-142 3.2. Структура острой дыхательной недостаточности...... 142-154 3.3. Пневмония……………………………………………………….. 154-170 3.4. Острый респираторный дистресс синдром…………….. 170-176 3.5. Дыхательная недостаточность при опухолевые поражения легких…………………………………………………………... 176-178 3.6.Дыхательная недостаточность, связанная с применением противоопухолевых препаратов………………………. 178-180 3.7. Дыхательная недостаточность при синдроме лизиса опухоли………………………………………………………………………... 180-182 3.8. Постлучевой пульмонит……………………………………… 182-183 3.9. Трансплантация стволовых клеток……………………….. 183-184 3.9.1. Особенности острой дыхательной недостаточности………………………………………………………….... 184-190 ГЛАВА 4. КЛИНИКА И ДИАГНОСТИКА ДЫХАТЕЛЬНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ……………………... 191-227 4.1. Обзор литературы и диагностика поражений легких при дыхательной недостаточности…………………………………… 191-217 4.2. Клинические проявления острой дыхательной недостаточности………………………………………………………….. 217-219 4.3. Рентгенологическое исследование…………………………. 219-227 ГЛАВА 5. ЛЕЧЕНИЕ ДЫХАТЕЛЬНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ…………………………………………… 228-268 5.1. Обзор литературы и лечение острых паренхиматозных повреждений легких……………………... 228-237 5.2. Искусственная вентиляция легких…………………………. 238-244 6 Оглавление. 5.3. Искусственная вентиляция легких в прон-позиции……... 244-245 5.4. Неинвазивная вентиляция легких…………………………… 245-251 5.5. Способ подключения к аппарату ИВЛ..…………….…….. 251-254 5.6. Режимы искусственной вентиляции легких……………... 254-258 5.7. Высокочастотная вентиляция легких…………………….. 258-262 5.8. Результаты лечения острой дыхательной недостаточности………………………………………………………….. 262-268 ГЛАВА 6. ПЕРСПЕКТИВЫ РАЗВИТИЯ РЕАНИМАЦИОННЫХ ОТДЕЛЕНИЙ «ТЕРАПЕВТИЧЕСКОГО» ПРОФИЛЯ…………….. 269-277 ЗАКЛЮЧЕНИЕ………………………………………..…...... 278-312 ВЫВОДЫ……………………………………………………... 313-317 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ…………………... 318-320 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ………………………………….. 321-360 7 Введение. ВВЕДЕНИЕ Развитие опухолевого процесса сопровождается значительным снижением адаптационных и защитных сил организма, вызывает расстройства гомеостаза. Нарушаются все виды обмена: белковый, углеводный, жировой, водно-электролитный, кислотно-щелочное состояние. Влияние опухоли на организм зависит от локализации, размеров, распространенности новообразования и т.д. На состояние больного оказывают существенное влияние: диспепсические расстройства (стеноз или непроходимость ЖКТ), массивный распад опухолевой массы (кровотечение и интоксикация), гиповолемия и т.д. У этих больных развивается метаболический стресс, который сопровождается дисфункцией обменных процессов. Совокупность сопутствующей патологии, ранее перенесенной химиотерапии, тяжелой операционной травмы способствуют развитию различного рода осложнений во время или в ближайшие сроки после проведенного лечения, к наиболее тяжелым из них относится развитие критических состояний [Рябов Г.А. 1994.]. В лечения детей с онкологическими заболеваниями, особенно с гемобластозами, применяется высокодозная химиотерапия, которая позволяет излечивать данные заболевания. [Hennessy B.T., Hanraban E.O., Daly P.A. 2004.; Pergam M.D., Konecny G.E., O'Callaghan С., 2004]. Применение химиотерапии, а особенно высокодозной может приводить к токсическим повреждениям органов и тканей с развитием угрожающих жизни осложнениям. Наиболее тяжелыми являются развитие критических состояний, к которым относятся органные нарушения требующие протезирования нарушенных функций, а также полиорганная недостаточность, сепсис, септический шок [Белобородов В.Б. 2012; Poletti V., Trisolini R., Tura S. 2002; 8 Введение. Schimmel K.J., Richel D.J., van den Brink R.B. et al. 2004; K. Ullah, S. Raza, P. Ahmed et al 2008]. Проблема органных нарушений – ведущая в отделениях реанимации и интенсивной терапии и определяет длительность, стоимость лечения, летальность. ПОН – это более тяжелая фаза развития неспецифической стрессреакции организма крайне тяжелой степени выраженности на агрессию и разнообразные экстремальные воздействия – инфекцию, травму, кровопотерю, ожоги, оперативные вмешательства, шок и т.д. Сепсис – первопричина развития органной и полиорганной недостаточности, наиболее грозной из них является острая дыхательная недостаточность [Мороз В.В., Голубев А.М. 2006]. Сложность патогенеза ПОН определяет многокомпонентный подход к его интенсивной терапии, однако результаты лечения пока малоутешительны, о чем свидетельствует высокая летальность. Принципиально важным прогностическим признаком является своевременная оценка количества системных дисфункций, так как установлено, что с ростом их числа возрастает летальность. По данным современных авторов, нарушения функции 3 и более органов продолжительностью свыше 7 дней приводят к летальному исходу в 97% случаев. В оценке тяжести состояния больного при ПОН большое значение имеет дыхательная недостаточность, которая встречается у 65-80% больных, сердечно-сосудистая – у 60%, почечная – у 60%, печеночная – у 56%. Одной из причин высокой летальности больных в критических состояниях – отсутствие единого патогенетического подхода к оценке состояния и тактике лечения пострадавших. Не определено значение начала развития органных нарушений, в каких случаях требуется поддержка жизненно важных функций, а в каких их протезирование. Полиорганную недостаточность чаще 9 Введение. всего рассматривается как исход тяжелых, длительных заболеваний [Анацкий А.Н., Анацкая Н.Г., Михайлов Ю.Г. 2002]. Инфекционные осложнения являются основной непосредственной причиной высокой летальности у 75% больных с гемобластозами. У 80% больных инфекционные осложнения развиваются на фоне нейтропении, а также отягощают проведение онкологического лечения [Ed. by M.P.Clauser, P.A.Pizzo 2000; Mason B. et al. 2003]. Серьезную проблему у данной группы больных, при критических состояниях, создает сепсис-индуцированный синдром полиорганной недостаточности. В настоящее время актуальной является проблема оценки тяжести органных нарушений и общего состояния больных, находящихся в критических состояниях и поступающих в отделение реанимации. В последние годы сформировался подход к формализованной оценке органных нарушений и количественному выражению тяжести состояния пациента, которое позволяет более точно прогнозировать исход заболевания, оценивать в динамике эффективность проводимой терапии, выбрать новые методы и направления в тактике ведения больных, рационально использовать имеющиеся экономические ресурсы. Для количественного выражения тяжести состояния больных разработаны различные оценочные системы: APACHE, CRIB, MPM, TISS, SNAP и другие. Шкала APACHE модифицированная в 1985 году в APACHE II, получила большую популярность при использовании в целях прогнозирования выживаемости больных. Одно из первых исследований, посвященных оценке факторов риска при неотложных состояниях у детей, было осуществлено В. А. Михельсоном с соавторами в 1978 году. Первая педиатрическая шкала оценки тяжести состояния Physiological Stability Index (PSI) была разработана к 1984 году Yen T.S. с соавторами. Данная шкала напоминала адап10 Введение. тированную применительно к детскому возрасту оценочную систему APACHE II. Однако изолированная оценка тяжести состояния онкологических больных не получила должного распространения и в доступной литературе нами не обнаружена. Группой авторов во главе с Салтановым А.И. была разработана система оценки тяжести состояния ребенка (СОТС), с учетом того, что в системе APACHE II нет ряда показателей, которые обязательно регистрируются в первые сутки поступления и имеют несомненное клиническое значение. Заслугой отечественной медицины явилось открытие специализированных отделений реаниматологии для больных терапевтического профиля (кардиология, неврология, нефрология и др.). Понятие «терапевтическая реанимация» в структуре клинических подразделений до сих пор не закреплено документально в качестве самостоятельного раздела интенсивной терапии. Также в настоящее время не разработаны и конкретизированы научные и клинические задачи, в связи с чем, практически отсутствует профессиональный анализ частоты развития и течения критических состояний, особенно у больных детского возраста. Показаниями для госпитализации является крайне тяжелое течение заболевания с интоксикацией, гемодинамическими расстройствами, дыхательной недостаточностью при пневмонии, ОРДС и опасной для жизни локализацией новообразования (опухоли переднего и передне-верхнего средостения). Однако наиболее часто в отделение реаниматологии госпитализируются больные в связи с осложнениями полихимиотерапии – инфекционными (пневмония, сепсис) и неинфекционными (почечная недостаточность, нарушения свертывающей системы крови, полиорганная недостаточность, ОРДС). Вместе с тем, далеки от разрешения принципиальные вопросы, такие 11 Введение. как своевременное приглашение, врачами-онкологами реаниматолога для оценки состояния больного, своевременный перевод больного в отделение реанимации, объем и особенности мониторинга и др. Не проанализирована этиология органных нарушений и их место в структуре критических состояний у детей. Актуальным представляется изучение частоты развития инфекционных осложнений и сепсиса [Белобородова Н.В., Попов Д.А., Вострикова Т.Ю. 2007]. Необходимо тщательное изучение и оценка частоты, тяжести дыхательной недостаточности, требующей интенсивной терапии у детей с онкологическими заболеваниями. Также требуется изучение частоты, этиологии и клинического течения пневмонии – наиболее частой причины развития дыхательной недостаточности у больных в критических состояниях. Актуальна оценка существующих методов респираторной поддержки при критических состояниях у детей и значимости лекарственного лечения у больных с дыхательной недостаточностью. Требуют глубокого изучения факторы риска развития летального исхода у детей с респираторными расстройствами и анализ влияния вентиляции легких на выживаемость больных с дыхательной недостаточностью. Считаем важным восполнение дефекта в оценке тяжести состояния больных. Цель: Улучшение результатов лечения детей с осложнениями после полихимиотерапии путем усовершенствования стратегии и тактики интенсивного лечения. 12 Введение. Задачи 1. Проанализировать частоту развития критических состояний у боль- ных, перенесших полихимиотерапию. 2. Изучить развитие критических состояний в зависимости от распространенности онкологического процесса и тяжести исходного состояния. 3. Изучить структуру критических состояний, ассоциированных с полихимиотерапией в детской онкологии 4. Изучить особенности полиорганной недостаточности у больных, поступивших в отделение реанимации и интенсивной терапии в критическом состоянии. 5. Оценить нарушения в системе свертывания крови у больных, поступивших в отделение реанимации и интенсивной терапии в критическом состоянии. 6. Сравнить частоту развития дыхательной недостаточности у детей в критических состояниях при солидных новообразованиях и гемобластозах. 7. Установить этиологические факторы повреждения легких. 8. Изучить особенности клинического течения острой дыхательной недостаточности у детей, госпитализируемых в отделение реанимации и интенсивной терапии. 9. Представить клинико-бактериологические особенности пневмонии у больных, находящихся в критическом состоянии. 10. Обосновать стратегию комплексной терапии острой дыхательной недостаточности у больных в критическом состоянии. 11. Оценить значимость дополнительных лечебных мероприятий в ле- чении больных с острой дыхательной недостаточностью. 13 Введение. 12. Адаптировать прогностические шкалы оценки тяжести состояния для применения в детской онкологической клинике и оценить их роль в процессе интенсивной терапии. Научная новизна Впервые в детской онкологии определена структура критических состояний и проведена сравнительная эффективность использования оценочных шкал тяжести состояния, в том числе модифицированной Салтановым А.И. с соавторами и дополненной в настоящем исследовании. Выявлены группы риска, основанные на развитии осложнений, требующих интенсивного лечения в условиях отделения реанимации. Проанализированы наиболее частые причины развития осложнений в детской онкологической клинике. Установлено, что нарушения в системе кроветворения встречаются у большинства больных и являются предиктором всех последующих инфекционных и органных нарушений. Преобладающим очагом инфекции являются пневмонии, стоматиты, энтероколиты, которые чаще приводят к развитию сепсиса у больных в состоянии агранулоцитоза, чем у больных без лейкопении. Установлены основные причины, приводящие к развитию острой дыхательной недостаточности в детской онкологии. Выявлены отличительные черты острой дыхательной недостаточности в детской онкологии: многофакторность, схожесть клинических проявлений, внезапность и стремительность развития, выраженная тяжесть состояния, сочетание с поражениями других органов и систем. Установлена структура поражений легких при острой дыхательной недостаточности у детей с онкологическими заболеваниями. На основании 14 Введение. проведенных исследований доказано, что обследование больных с острой дыхательной недостаточностью должно носить скрининговый характер и включать в себя как неинвазивные, так и инвазивные методы обследования. Оценена диагностическая значимость различных методов обследования, сформулирован алгоритм диагностики поражений легких в детской онкологии. Скорректированы особенности лечения острой дыхательной недостаточности при онкологических заболеваниях. Оценена эффективность и оптимальные сроки использования различных видов респираторной поддержки. Показана возможность улучшения результатов лечения больных с острой дыхательной недостаточностью, в результате использования разработанных протоколов обследования и лечения. Установлены основные подходы в лечении больных с острой дыхательной недостаточностью, в гематологической клинике, повышающие эффективность респираторной поддержки. Научно-практическая значимость Определена частота и этиология критических состояний у детей после перенесенной полихимиотерапии, а также структура полиорганной недостаточности различной этиологии. Определены особенности этиологии, клинических проявлений и основные патогенетические механизмы сепсиса при онкологических заболеваниях. Выявлены основные причины, приводящие к развитию острой дыхательной недостаточности в детской онкологии. Разработаны алгоритм обследования и критерии диагностики легочной патологии, внедрение которых в клиническую практику позволило улучшить диагностику причин острой дыхательной недостаточности больных с онкологическими заболеваниями. Ус15 Введение. тановлены основные принципы лечения острой дыхательной недостаточности в детской онкологии, повышающие эффективность респираторной поддержки. Проведенные исследования способствуют расширению знаний об особенностях критических состояний у детей с онкологическими заболеваниями, рациональному распределению ресурсов и усилий при лечении таких пациентов. Оценка тяжести состояния детей позволяет объективно оценить риск развития осложнений химиотерапии, а также наметить пути профилактики. Балльная оценка тяжести общего состояния и степени повреждения органов и систем даст возможность в динамике оценить эффективность интенсивной терапии, своевременно произвести ее коррекцию, а также прогнозировать исход лечения. Методология и методы исследования Работа основана на исследовании результатов лечения 142 детей в возрасте от 2 месяцев до 17 лет с онкологическими заболеваниями (из них 70 (49,3%) с солидными новообразованиями, 72 (50,7%) гемобластозами). Всем больным проводилась полихимиотерапия по поводу злокачественных опухолей в клиниках НИИ ДОиГ ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН в период с 2006 по 2012 годы и осложнившуюся развитием критических состояний. Проведен анализ периода после химиотерапевтического лечения по данным клинико-лабораторных исследований: САД, ЦВД, ЧСС, оксигенации, биохимического и общего анализа крови, расширенной коагулограммы, R-исследованиям. Разработана система оценки тяжести состояния детей, которая стала модифицированной шкалой ранее разработанной СОТС по Салтанову А.И с соавторами, по данной шкале оценивалась тяжесть состояния 16 Введение. СОТС и оценка функции органов и систем оценивалась количественно по шкале SOFA (Париж, октябрь 1994, Европейское общество интенсивной терапии). Методы исследований, применяемые в период обследования больных. Программа мониторного наблюдения включала: 1. Регистрацию частоты сердечных сокращений (ЧСС) по мониторному отведению ЭКГ – постоянно в отделении реанимации, при наблюдении за больными в профильных отделениях постоянно при необходимости либо дискретно. 2. Измерение систолического и диастолического артериального давления (АДс, АДд соответственно) осциллометрическим методом, при помощи аппаратов мониторного наблюдения «Philips» – (Нидерланды), «GE» – S5 (США) – каждые 30 минут и чаще. 3. SpO 2 (насыщение кислородом артериальной крови) и частоту пульса регистрировали методом пульсоксиметрии с пальцевого датчика – постоянно. 4. Фракцию кислорода во вдыхаемом воздухе (FiO 2 ) определяли: во время ИВЛ – по показаниям датчика кислорода, при ингаляции кислорода через маску или носовые канюли – по номограмме [68]; фракцию кислорода в воздухе считали равной 0,21. 5. Мониторинг концентрации углекислого газа в конце выдоха (ETCO 2 ) определяли: по показаниям капнографа. 6. Проводили также периодический контроль КЩС, газов крови, гемоглобина, лейкоцитов, тромбоцитов периферической крови, калия и натрия сыворотки (частота определялась отклонениями соответствующих параметров, но не реже 2 раз в сутки). Раз в сутки определяли биохимические показа17 Введение. тели крови: креатинин, мочевина, общий белок, альбумин, АСТ, АЛТ, панкреатическую амилазу, -амилазу. Исследования биохимических показателей крови и мочи проводили на автоматических биохимических анализаторах «Hitachi 911E» или «Hitachi 717E» фирмы («Boehringer Mannheim», Германия). Показатели КЩС, газы крови и электролиты сыворотки определяли на газоанализаторе ABL-625 («Radiometer», Дания). Общий анализ крови проводили на аппарате «Hemalog 8/90» или «Technicon H*1 System». 7. Для количественного выражения тяжести состояния больных и прогноза выживаемости больных использовали шкалы APACHE II и СОТС. 8. Для определения степени повреждения отдельных органов и систем использовали шкалу SOFA. 9. ПОН диагностировали при недостаточности 2 и более жизненно важных органов и систем. 10. Синдром системной воспалительной реакции и сепсис диагностировали на основании критериев утвержденных на согласительной комиссии АССР\SCCM, 1992 [184, 186, 294]. Методы протезирования нарушенных функций. В период развития у больных ОДН больным проводили искусственную вентиляцию легких (ИВЛ) дыхательными аппаратами моделей Servo I или Servo S («Maquet», Швеция), V60 («Philips», Нидерланды). Протезирование выделительной функции почек в случаях ОПН осуществляли методами гемофильтрации по вено-венозному контуру (в-вГФ) с помощью аппарата гемодиализа (ГД). Методика статистической обработки данных. Статистическую обработку полученных данных провели на персональном компьютере с помощью прикладных программ Excel 2003, БИОСТАТ 2008, STATISTICA 6,0. В по18 Введение. давляющем большинстве случаев распределение данных отличалось от нормального, поэтому для их анализа использовали, в соответствующих случаях, непараметрические тесты: проверки статистических гипотез критерия Манна-Уитни, меру линейной связи между случайными величинами с помощью коэффициента корреляции Спирмена, сопоставление по качественным статистическим признакам проводилось с помощью точного двухсторонненго критерия Фишера, критерий χ2. Для описания полученных результатов данные представлены в виде M±m (M – выборочное среднее, m – ошибка средней). При расчетах статистической достоверности сравниваемых величин принимали уровень значимости p≤0,05 [5, 109, 113]. Чувствительность метода рассчитывалась как отношение числа истинноположительных к сумме истинноположительных и ложноотрицательных ответов, специфичность – как отношение числа истинноотрицательных к сумме истинноотрицательных и ложноотрицательных ответов. Наиболее подробно характеристика больных, критерии диагностики и методы лечения представлены в последующих главах. Основные положения выносимые на защиту 1. Частота критических состояний, возникающих у онкологических больных детского возраста, возрастает из года в год, что связано с жизнеопасными осложнениями высокодозной полихимиотерапии. В настоящее время частота поступления, в отделение реанимации в связи с критическим состоянием, больных с системными и солидными опухолями практически одинаково. 2. Развитие критического состояния зависит от степени распространенности онкологического заболевания в силу снижения компенсаторных воз19 Введение. можностей детского организма, особенно при системных новообразованиях (лейкоз, лимфомы). С учетом риска декомпенсации жизненно важных систем организма и во избежание летального исхода следует переводить в отделение реанимации детей, не дожидаясь состояния декомпенсации, а при высоком риске – проводить полихимиотерапию в отделении реанимации. 3. В структуре критических состояний, связанных с полихимиотерапией, важное место отводится: коагулопатиям, острой дыхательной недостаточности, нарушениям ЦНС, острой почечной недостаточности, печеночной недостаточности, сердечно-сосудистой недостаточности. 4. Наиболее частыми причинами перевода критических больных в отделение реанимации и интенсивной терапии является полиорганная недостаточность и сепсис. В структуре полиорганной недостаточности наиболее часто фигурирует коагулопатия, острая дыхательная недостаточность, нарушения ЦНС, острая почечная недостаточность, печеночная недостаточность, сердечно-сосудистая недостаточность. 5. При полихимиотерапии и в перерывах между курсами нарушается система свертывания крови, что создает условия для других осложнений, в частности, инфекционных. Нарушение коагуляции происходит не только за счет тромбоцитопении, но и повышение антитромбина 3, протромбина, повышение уровня Д-димера. 6. В генезе критических состояний и летальных исходов особую роль играет ОДН, особенно при полихимиотерапии по поводу лейкозов и лимфом. 7. Развитие острой дыхательной недостаточности у больных, госпитализированных в отделение реанимации и интенсивной терапии в связи с критическим состоянием, связано главным образом с паренхиматозным поражением легких. 20 Введение. 8. Особенностью ОДН у детей, госпитализированных в отделение реанимации и интенсивной терапии, является: полиэтиологичность, продолжительность патологического процесса, схожесть клинических проявлений, внезапность и стремительность развития, выраженная тяжесть состояния, сочетание с поражениями других органов и систем. 9. Одним из ранних осложнений полихимиотерапии является пневмония, в качестве наиболее представительного возбудителя пневмонии фигурирует грибковая инфекция. Важным методом выявления возбудителя является бронхоальвеолярный лаваж. 10. Основной стратегией лечения острой дыхательной недостаточности у детей, получающих полихимиотерапию, составляет алгоритм, включающий поэтапное применение оксигенотерапии, неинвазивной искусственной вентиляции легких и ИВЛ. При проведении ИВЛ показаны современные приемы, улучшающие расправление альвеол: прон-позиция, маневр рекруитмента. 11. При ОРДС и пневмонии положительный результат ИВЛ достигается при использовании ингаляции сурфактанта и пульмикорта, что приводит к улучшению оксигенации. 12. Для работы отделений реанимации терапевтического профиля, важное значение имеет разработка системы оценки тяжести состояния больных в динамике, чего лишены современные шкалы, применяемые в педиатрии. Разработанная нами модифицированная шкала позволяет решать вопросы не только оценки состояния ребенка, но и определять прогноз летального исхода. 21 Введение. Апробация диссертации Диссертация апробирована на совместной научной конференции 03 июля 2013 отделений НИИ детской онкологии и гематологи ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН: отделения анестезиологии и реанимации, отдела общей онкологии, трансплантации костного мозга, химиотерапии гемобластозов, рентгенодиагностического отделения, экспресс-лаборатории, а также отделений НИИ клинической онкологии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН: отделения анестезиологии, отделения реанимации и интенсивной терапии №1, отделения реанимации и интенсивной терапии №2, отделения реанимации и интенсивной терапии №5. Объем и структура диссертации По теме диссертации опубликовано 27 печатных работ в рецензируемых изданиях, из них 11 в журналах рекомендованных ВАК, таких как журналы: «Анестезиология и реаниматология», «Врач», «Медицина критических состояний», «Детская онкология», «Хирург», «Клиническая онкогематология», «Сибирский онкологический журнал». Диссертация изложена на 360 страницах машинописного текста. Состоит из введения, 6 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Указатель литературы включает 379 источников, из которых 99 отечественных. Работа иллюстрирована 32 таблицами, 88 рисунками. Работа выполнена в ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН (директор академик РАН и РАМН, профессор М. И. Давыдов) в отделении анестезиологии и реанимации в научном содружестве с другими отделениями и лабораториями ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН. Результаты работы приме22 Введение. няют в клинической практике отделения анестезиологии и реанимации НИИ детской онкологии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН. Результаты исследования включены в программу последипломного обучения ординаторов, аспирантов и стажеров отделения анестезиологии и реанимации НИИ детской онкологии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН. Внедрения в учебный процесс и в практику кафедры детской онкологии «Государственного бюджетного образовательного учреждения дополнительного профессионального образования» Российской медицинской академии последипломного образования (ГБОУ ДПО РМАПО) Минздрава России. В лечебный процесс отделения анестезиологии, реанимации и интенсивной терапии ГБУЗ «НПЦ медицинской помощи детям с пороками развития черепно-лицевой области и врожденными заболеваниями нервной системы». 23 Глава 1. Общая характеристика больных. ЧАСТЬ 1 ГЛАВА 1. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ В НИИ Детской онкологии и гематологии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН по поводу злокачественных новообразований находилось на лечении более 10 тысяч детей. Данные ретроспективного и проспективного анализа проведенного нами с 2006 года на основании данных канцеррегистра и структурных подразделений НИИ Детской онкологии и гематологии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН за период с 2006 по 2012 г. В этот же период времени в отделении анестезиологии и реанимации НИИ Детской онкологии и гематологии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН находились на лечении после плановых операций и после полихимиотерапии 2852 пациентов (ретроспективный анализ проведен нами на основании данных архива ОРИТ НИИ Детской онкологии и гематологии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН). Таблица 1 Распределение пациентов по поступлению в отделение реанимации 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 Поступало больных в ОРИТ 294 336 363 398 411 521 529 Плановая операция 263 304 318 364 375 473 494 Плановые операции % 89,5 90,5 87,6 91,5 91,2 90,8 93,4 Экстренные операции 14 11 14 10 14 19 16 Экстренные операции % 4,8 3,3 3,9 2,5 3,4 3,6 3,2 ИТ после 17 21 31 24 22 29 35 ИТ после % 5,8 6,3 8,5 6,0 5,4 5,6 6,6 7 5 4 6 4 8 11 2,4 1,5 1,1 1,5 1,0 1,5 2,1 Умерло Умерло % 24 Глава 1. Общая характеристика больных. В таблице 1 представлено распределение поступление пациентов в отделение реанимации с 2006 по 2012 годы по причинам и периоду поступления. Несмотря на то, что в рамки поставленных задач не входило описание хирургических больных и их осложнений, мы посчитали необходимым представить общее число больных, динамику их поступления, а также больных находящихся на интенсивной терапии. Основная масса пациентов поступала после плановых оперативных вмешательств. Экстренные операции были выполнены в 2,5-4,8% случаев. Осложненные пациенты, это пациенты у которых отмечалось осложненное течение послеоперационного периода, либо осложненные течение после проведенной полихимиотерапии. Из общего числа пациентов находящихся на лечении в отделении реанимации, 179 больным потребовалась интенсивная терапия, за указанный период времени, т.е. выявлялись от 5,4 до 8,5% ежегодно. Летальные исходы от 1 до 2,4%. Наше клиническое исследование основано на данных ретроспективного и проспективного анализа 142 (5%) из 2852 детей поступавших в отделение реанимации, у которых в период после проведенного химиотерапевтического лечения протекал с осложнениями. Данные пациенты находились как на лечении в отделении реанимации, так и в последующем в профильных отделениях под ежедневным наблюдением сотрудников отделения реанимации и интенсивной терапии. Мы не включили в исследование 37 (20,1%) из 179 детей, которым проводилась интенсивная терапия по поводу послеоперационных осложнений, так как изучение послеоперационных осложнений не входило в задачи настоящего исследования. Для общей характеристики больных мы использовали распространенную в настоящее время возрастную периодизацию, с выделением периода 25 Глава 1. Общая характеристика больных. новорожденности, ясельного, дошкольного и школьного возраста, подразделяющегося, в свою очередь, на младший, средний и старший школьный возраст, отражает скорее существующую систему детских учреждений, нежели системные возрастные особенности. Данную периодизацию мы применяли потому, что в современной медицине нет общепринятой классификации периодов роста и развития и их возрастных границ. Таким образом, по этой схеме в жизненном цикле человека до достижения зрелого возраста выделяют следующие периоды, которые представлены в таблице 2. Из обследованных нами 142 детей с онкологическими заболеваниями 79 мальчиков, 63 девочек, средний возраст (M±m) – 6,1±0,4 лет, медиана – 5 лет, находившихся на лечении НИИ Детской онкологии и гематологии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН с 2006 по 2012 годы, у которых период после проведенного лечения протекал с осложнениями. Число детей в группах распределено равномерно от 23 до 36 человек 16-25 % таблица 2. Таблица 2 Распределение больных по возрасту и полу Возраст (лет) М Д Всего (%) Грудной период – 10 дней-1 год 18 11 29 (20,4) Дети раннего возраста – 1-3 лет 16 15 31 (21,8) Дети старшего дошкольного возраста – 4-7 лет 21 15 36 (25,4) Дети младшего школьного возраста – 8-12 лет 13 10 23 (16,2) Дети старшего школьного возраста – 13-18 лет 11 12 23 (16,2) Всего (%) 79 (55,6) 63 (44,4) 142 26 Глава 1. Общая характеристика больных. Больных с заболеваниями системы крови и солидными опухолями, у которых после проведенной полихимиотерапии развились осложнения в процессе лечения, было одинаковое число (рисунок 1). Гемобластозы 50,7 Солидные опухоли 49,3 Рисунок 1. Представлены больные с заболеваниями системы крови и солидными опухолями (n=142). ОМЛ 45,8% ОЛЛ 36,1% НХЛ 16,7% ЛХ 1,4% Рисунок 2. Больные с гемобластозами (n=72). 27 Глава 1. Общая характеристика больных. Подавляющее число больных с опухолевыми заболеваниями системы крови, были пациенты с ОМЛ – острым миелоидным лейкозом (45,8%) и ОЛЛ – острым лимфобластным лейкозом (36,1%), также выявлены больные с НХЛ – неходжкинской лимфомой (16,7%), ЛХ – лимфомой Ходжкина (1,4%) (рисунок 2). Нефробластома 11,4% Гепатобластома 5,7% ЦНС 7,2% КС 37,1% Нейробластома 22,9% МС 15,7% Рисунок 3. Больные с солидными новообразованиями (n=70). Среди больных с солидными новообразованиями у подавляющего числа пациентов, период после проведенного лечения протекал с осложнениями, наиболее часто встречались КС – костные саркомы (37%) и нейробластома (23%), также МС – саркомы мягких тканей (16%), нефробластома (11%), гепатобластомы и заболевания ЦНС по 6% случаев (рисунок 3). Как описывалось нами ранее, выявлено одинаковое число обследованных больных с гемобластозами и солидными опухолями (рисунок 1), в таб28 Глава 1. Общая характеристика больных. лицах 3 и 4 мы представили распределение пациентов по возрасту, стадиям и риску (острый лимфобластный лейкоз и острый миелоидный лейкоз) заболевания. Несмотря на то, что лимфомы можно оценивать как по стадии, так и по риску заболевания, мы решили представить их в таблице 3. Таблица 3 Распределение больных по возрасту и стадиям заболевания Возраст Стадия заболевания Всего (%) I-II III IV До 1 года 4 2 1 7 (8,4) 1-3 года 10 11 8 29 (35) 4-7 лет 7 9 7 23 (27,7) 8-12 лет 3 3 2 8 (9,6) 13-18 лет 5 2 9 16 (19,3) Всего (%) 29 (35) 27 (32,5) 27 (32,5) 83 Подавляющее большинство больных в нашем исследовании это пациенты с III-IV стадией заболевания – 54 из 83 (65 %), из них 29 (35 %) больных 1-3 лет и 23 (27,7 %) – 4-7 лет, т.е. полихимиотерапия, проводилось пациентам с распространенным опухолевым процессом (таблица 3). По поводу I-II стадии заболевания находились на лечении 29 (35 %) из 83 пациентов таблица 3. Больных по риску заболевания одинаковое число, при оценке по возрасту – преобладали пациенты 1-3 лет – 37,3%, несколько реже встречались пациенты 8-12 лет – 25,4% и 4-7 лет – 22% соответственно. Из общего числа обследованных нами больных больше выявлено пациентов с III-IV стадией заболевания и высокого риска 83 из 142 (58,5%) (таблица 4). 29 Глава 1. Общая характеристика больных. Таблица 4 Распределение больных по возрасту и риску заболевания Риск заболевания Возраст Всего (%) Средний Высокий До 1 года – 2 2 (3,4) 1-3 года 10 12 22 (37,3) 4-7 лет 5 8 13 (22) 8-12 лет 10 5 15 (25,4) 13-18 лет 5 2 7 (11,9) Всего (%) 30 (50,8) 29 (49,2) 59 Таблица 5 Распределение больных по локализации и стадиям заболевания Локализация Стадия заболевания III (%) Гепатобластома 3 1 Костные саркомы 13 5 8 26 (31,3) Мягкотканые саркомы 4 4 3 11 (13,3) Нейробластома 4 7 5 16 (19,3) Нефробластома 4 2 2 8 (9,6) 5 7 12 (14, 5) Неходжкинская лимфома IV (%) Всего I-II (%) 4 (4,8) Лимфома Ходжкина - - 1 1 (1,2) Опухоли ЦНС 1 3 1 5 (6) 29 (35) 27 (32,5) 27 (32,5) 83 ВСЕГО Развитие осложнений наблюдалось преимущественно у больных, которым проводилась полихимиотерапия по поводу распространенного злокаче30 Глава 1. Общая характеристика больных. ственного процесса – III-IV стадии, либо при заболевании высокого риска, при любой локализации опухоли (желудочно-кишечном тракте, кости скелета, забрюшинные новообразования, онкоурологические, заболевания системы крови) (таблица 5 и 6). Таблица 6 Распределение больных по риску заболевания Локализация Риск заболевания Всего Средний Высокий Острый лимфобластный лейкоз 14 12 26 (44,1) Острый миелоидный лейкоз 16 17 33 (55,9) 30 (50,8) 29 (49,2) 59 ВСЕГО Первичное поступление 63,4% Повторные поступления 36,6% Рисунок 4. Распределение больных по поступлению в клинику. 31 Глава 1. Общая характеристика больных. Более чем у 60% больных, у которых после проведенного лечения развились осложнения, поступили первично в НИИ Детской онкологии и гематологии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН (рисунок 4), остальные пациенты поступали повторно, для продолжения лечения. Неонкологическое лечение 52,1% Не получали лечения до поступления 36,6% Онкологическое 11,3% Рисунок 5. Лечение, которое получали пациенты до поступления в НИИ ДОиГ ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН. Обращает на себя внимание, что после появления первых признаков заболевания, большинство 74 (52,1%) из 142 пациентов получали неонкологическое лечение по месту жительства, в качестве примера мы представляем клиническое наблюдение 1. Также 16 (11,3%) пациентов получали специфическое (онкологическое лечение) по месту жительства, которое в последующем изменено или скорректировано в нашей клинике. Только у 52 (36,6%) пациентов диагностировано онкологическое заболевание, эти больные были направлены в НИИ Детской онкологии и гематологии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН (рисунок 5). 32 Глава 1. Общая характеристика больных. Клиническое наблюдение 1. Больная Б. 4 лет. Диагноз: саркома Юинга левой ключицы. Из анамнеза: по месту жительства 11.12.09 - перелом левой ключицы после незначительного механического воздействия, наложена гипсовая повязка. 27.12.09 – повторный перелом левой ключицы, операция по поводу перелома. Февраль 2010 г. - операция на левой ключице по поводу нагноившейся гематомы. Март 2010г. - Диагностирована саркома Юинга левой ключицы. В конце мая поступление в НИИ ДОиГ. Май по август 2010г. проведено 4 курса ПХТ высокого риска. Сентябрь 2010г. - Экстирпация ключицы. Сентябрь-ноябрь 2010 еще 3 курса ПХТ. В период после ПХТ у ребенка развилась аплазия костного мозга, присоединилась пневмония с клиникой дыхательной недостаточности, потребовавшая проведения ИВЛ. Нестабильная гемодинамика, потребовавшая применения катехоламинов. Состояние ребенка удалось стабилизировать только 26 сутки после начала развития осложнений. Заключение: Поздняя диагностика, от первых проявлений прошло 3 месяца, также антибактериальная терапия препаратами резерва по месту жительства, до назначения других препаратов (тиенам, ванкомицин). Выше сказанное явилось предрасполагающими факторами для развития осложнений после проведения полихимиотерапии. Таким образом, большинство 90 (63,4%) из 142 пациентов, у которых после проведенной полихимиотерапии, развились осложнения, не получали 33 Глава 1. Общая характеристика больных. специфического лечения, либо получали лечение, потребовавшее коррекции в нашей клинике. Тяжелое 57,7% Средней тяжести 40,9% Крайне тяжелое 1,4% Рисунок 6. Распределение больных по тяжести состояния и периоду поступления в клинику. По тяжести основного заболевания, в клинику поступило большинство пациентов, т.е. в тяжелом состоянии 82 (57,7%) и крайне тяжелое 2 (1,4%) из 142 (рисунок 6). Тяжесть состояния проявлялась в интоксикацией, кахексией, геморрагическими проявлениями на коже, повышением температуры тела более 38С и т.д. У 16 (11,3%) больных выявлена, на момент поступления, сопутствующая патология таблица 7. Данная сопутствующая патология в процессе лечения могла оказывать отягощающее влияние течение развившихся осложнений у обследуемых нами больных. Помимо сопутствующей патологии, у значительного числа 91 (64,1%) из 142 пациентов, при поступлении в клинику выявлялась различная симптоматика, которая в том числе была проявлением течения основного заболева34 Глава 1. Общая характеристика больных. ния (рисунок 7), в том числе и ее сочетание. Обращает на себя внимание, что более чем у 85% больных выявлена сочетанная симптоматика, при этом преобладала интоксикация – более 70% случаев, связанная с течением основного заболевания (рисунок 7). Таблица 7 Сопутствующая патология Система Патология ВПС: открытый артериальный про- Сердечно-сосудистая Дыхания Печень Мочевыделения Психоневрологическая Наследственные заболевания Нарушение иммунодефицита Пороки развития скелета ток. НК II A ст. Количество больных (%) 1 Синусовая тахикардия 1 Пневмония 2 Вирусный гепатит ТТ 2 ДЖВП 1 снижение функции почки, слева. Хронический пиелонефрит, ХПН. 5 задержка психоречевого развития 1 Видемана - Беквита синдром 1 Фурункулез 1 Спондилоэпифизарная дисплазия, болезнь Моркио? Коксартроз обоих 1 тазобедренных суставов Примечание. ВПС-врожденный порок сердца, ДЖВП – дискенезия желчевыво- дящих путей Помимо сопутствующей патологии, у значительного числа 91 (64,1%) из 142 пациентов, при поступлении в клинику выявлялась различная симпто35 Глава 1. Общая характеристика больных. матика, которая в том числе была проявлением течения основного заболевания (рисунок 7), в том числе и ее сочетание. При этом обращало на себя внимание, что более чем у 85% больных выявлена сочетанная симптоматика. В более чем 70% случаев выявлена интоксикация, которая была связанна с течением основного заболевания (рисунок 7). ИНТ+кахексия+ГМС6,6 % ИНТ+АН-15,4 % ИНТ+ГИП+кашель +одышка-18,7 % ИНТ+лейкоцитоз-6,6 % ИНТ+ГИП+ГМС-12,1 % ТР-2,2 % одышка-7,7 % ИНТ+ГИП+ГС+АН+ТР+ ЛЯ-13,2 % кахексия-3,3 % энцефалопатия+ЛЗ-2,2 % одышка+ГИП-2,2 % ГИП+ЛЗ-5,5 % одышка+ЛЗ-3,3 % энцефалопатия +азотемия-1,1 % Рисунок 7. Симптоматика при госпитализации пациентов на предстоящее лечение. (ИНТ-интоксикация, ГИП-гипертермия, ЛЗ-лейкоцитоз, ЛЯлейкопения, АН-анемия, ТР-тромбоцитопения, ГС-гепатоспленомегалия, ГМС- геморрагический синдром). У 41 (28,9%) больных исходно диагностирована анемия, которая проявлялась колебаниями Hb (от 67 до 88 г/л), что соответствовало анемии средней и тяжелой степени. Анемия у больных связана с течением онкологического заболевания. У 23 (16%) больных выявлен лейкоцитоз, а у 19 (13%) – лейкопения. 36 Глава 1. Общая характеристика больных. Дефицит массы тела, сочетавшийся с гипопротеинемией и гипоальбуминемией, выявлен у 14 (10%) больных, алиментарная кахексия вероятней всего связана с интоксикацией, значительным распространением опухолевого процесса. Альбумин-глобулиновый коэффициент ниже 1,5 у 15 (10,5 %) больных, что также свидетельствует о недостаточном поступлении белка с пищей и сниженным его синтезом в печени. Повышение активности ферментов: АСТ у 12 (11,4 %) больных, АЛТ – у 16 (15,2 %), – свидетельствовало о нарушении функции печени (синдром цитолиза). Гипербилирубинемия у 6 (4,2 %) больных закономерно выявлялась при новообразованиях гепатопанкреатодуоденальной зоны. Повышение уровня креатинина у 5 (3,5 %) больных не сопровождалось значительным повышение уровня мочевины, и связано это было с азотемической стадией хронической тубулоинтерстициальной нефропатии (ХПН 2 стадии). Значительная частота тубулоинтерстициальных нарушений у описываемого контингента подтверждается протеинурией (5 человека) и нарушением концентрационной способности почек. У больных злокачественными опухолями почки поражаются как вследствие опухолевой инфильтрации, сдавливания мочевых путей, почечного венозного тромбоза, так и посредством метаболических, гормональных и электролитных нарушений. У 37 больных (26 %) до начала лечения диагностирована коагулопатия. Гиперкоагуляция проявлялась: - нарушением в плазменном звене: гиперфибриногенемия выявлена у 20 (14,1%) пациентов, положительный этаноловый тест – 18 (12,7%) пациентов, снижение толерантности плазмы к гепарину – 15 (10,6%) пациентов; - нарушением в сосудисто-тромбоцитарном звене: снижение агрегации тромбоцитов и тромбоцитопения у 17 (12%) пациентов. 37 Глава 1. Общая характеристика больных. Выявлены значительные колебания калия – от 2,1 до 5,1 ммоль/л. У каждого четвертого больного с распространенным опухолевым процессом, с интоксикацией выявлялась гипокалиемия как результат сниженного аппетита, рвоты. Гиперкалиемия выявлена у 66 (46,5%) обследованных нами больных. Резюме За последние 5 лет почти в 2 раза увеличилось число больных, которые находились на лечении в отделении реанимации и интенсивной терапии, с осложнениями после ПХТ. В наше исследование включено 142 пациента, которые на наш взгляд заслуживали особого внимания, по особенностям проведения ПХТ, последовательности развития осложнений. Число больных с солидными новообразованиями и гемобластозами было практически равнозначно. Преобладали пациенты с III-IV стадией заболевания и высокого риска, что, вероятней всего, закономерно, т.к. наиболее распространенный онкологический процесс требует наиболее агрессивного лечения. Заслуживает особого внимания тот факт, что только 36,6% из всех обследованных нами больных, поступили на специфическое (онкологическое) лечение первично, а значительное количество – более 63% получало лечение, либо не онкологическое, либо не соответствующее современным протоколам. Данный вопрос, вероятней всего, необходимо обсуждать онкологам и гематологам с целью повышения онкологической настороженности врачей на «местах», а также выработки единых подходов в лечении таких пациентов. 38 Глава 1. Общая характеристика больных. На момент поступления в НИИ ДОиГ ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН большинство пациентов, у которых в последующем развились осложнения, поступили в тяжелом и крайне тяжелом состоянии по основному заболеванию. У 16 (11,3%) больных выявлена различная сопутствующая патология. Также значительное число больных поступили в нашу клинику с сочетанной симптоматикой. Таким образом, практически все больные, у которых течение после проведенной полихимиотерапии протекало с осложнениями, было связано с предрасполагающими факторами: исходное тяжелое состояние пациентов, неадекватное лечение онкологического заболевания, либо его несвоевременная диагностика, сопутствующая патология и тд. 39 Глава 2. Органная, полиорганная недостаточность и сепсис. ГЛАВА 2. ОРГАННАЯ, ПОЛИОРГАННАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ И СЕПСИС 2.1. Обзор литературы и общие сведения Проблема органной и полиорганной недостаточности является ведущей в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) и определяет длительность, стоимость лечения, летальность. А полиорганная недостаточность была названа «болезнью отделений интенсивной терапии» [61, 66, 73, 86, 91, 98, 124, 137, 267, 326]. Термин «Multiple Organ Failure Syndrome» (MOFS), т.е. «синдром полиорганной недостаточности» введен в клиническую практику в 1973 году N.Tylney с сотрудниками в публикации «Последовательная системная недостаточность после разрыва аневризмы брюшной аорты. Нерешенная проблема послеоперационного лечения» [347]. В последующем был предложен термин «полиорганная недостаточность» (ПОН), который подразумевает одновременную недостаточность нескольких органов [39, 40, 82, 120, 121, 122, 123, 195, 251]. Другие авторы высказывали мнение, что необходимо использовать не термин «ПОН», а термин «мультисистемная недостаточность» [301], т.к. в критических состояниях у больных поражаются не только органы, но и системы: кровообращение, тканевое дыхание, метаболизм и прочее [301]. Последующие десятилетия исследований, дискуссий и согласований привели к появлению многочисленных определений, таких как синдром полиорганной дисфункции (Multiple Organ Dysfunction Syndrome – MODS) [47, 48, 82, 206], мультисистемная недостаточность (Multiple System Organ Failure – MSOF) [19, 48, 78, 93, 120, 128, 186, 318], так и множество других определений этого синдрома [43, 48, 82, 86, 121, 134, 137]. 40 Глава 2. Органная, полиорганная недостаточность и сепсис. В течение последнего десятилетия достигнуты значительные успехи в изучении патофизиологических изменений в организме при развитии критических состояниях. Как мы писали ранее, в наше исследование включено 142 больных с онкологическими заболеваниями после проведенной полихимиотерапии, у которых выявлены различные осложнения. Более подробно распределение этих пациентов по нозологиям, полу и возрасту, мы представили в главе 1. В настоящей же главе мы описываем осложнения, возникшие у этих больных. Коагулопатия 92,3 ЦНС 44,4 ОПеН 17,6 ОПН 21,1 ССН 30,3 ОДН 54,2 СПОН 75,4 Сепсис 23,2 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Встречаемость в % Рисунок 8. Осложнения и органные нарушения, выявленные у больных n=142. Более чем у 131 (90%) из 142 больных диагностировалась коагулопатия, ОДН – 77 (54,2%), нарушения уровня сознания – 63 (44,4%), ОПН – 30 (21,1%) (из них 5 больным потребовалось проведение экстракорпоральных методов лечения), нарушение со стороны сердечно-сосудистой системы – 43 41 Глава 2. Органная, полиорганная недостаточность и сепсис. (30,3%), ОПеН – 25 (17,6%) (рисунок 8). Также обращает на себя внимание, что ПОН развилась у 107 (75,4%) больных, сепсис у 33 (23,2%) больных. Основная особенность ПОН – неудержимость развития повреждения органа или системы до такой глубины, при которой приходится констатировать неспособность органа функционировать в интересах поддержания жизненно важных функций вообще и сохранения своей структуры в частности [262]. Факторы, которые определяют выраженность ПОН – различная способность органов противостоять гипоксии и снижению кровотока, характеру экстремального воздействия, а также исходное функциональное состояние самого органа [205, 288]. В результате многочисленных исследований отечественных и зарубежных ученых по проблеме ПОН были установлены следующие концептуальные положения: 1. ПОН – тяжелая неспецифическая общая реакция организма на «стресс» [47]. 2. ПОН – прогрессирующая дисфункция жизненно важных органов [242, 349, 243,]. 3. ПОН – одновременная недостаточность функции двух и более жизненно важных органов [26, 121, 123]. 4. ПОН – универсальное поражение всех органов и тканей организма агрессивными медиаторами критического состояния с временным преобладанием симптомов той или иной органной недостаточности (легочной, сердечной, почечной и т. д.) [38, 43, 79, 97, 222]. 5. ПОН – это более тяжелая фаза развития синдрома системного воспалительного ответа (Systemic inflammatory response syndrome – SIRS или ССВР), который представляет собой неспецифическую стресс-реакцию ор42 Глава 2. Органная, полиорганная недостаточность и сепсис. ганизма крайне тяжелой степени выраженности на агрессию и разнообразные экстремальные воздействия – инфекцию, травму, кровопотерю, ожоги, оперативные вмешательства, шок и т.д. [16, 96, 134, 307]. Причины развития ПОН многообразны и сложны и до сих пор нет единого мнения о механизмах ее развития [43]. На основании анализа, проведенного на базе данных Medline, Cochrane, выявлена наиболее серьезная и одна из самых актуальных проблем современной интенсивной терапии – педиатрический сепсис [43]. В указанном исследовании [43], обсуждались проблемы терминологии и диагностики сепсиса у младенцев и детей, а также приводятся современные определения септических состояний детского возраста. В данном исследовании представлены критические пороговые значения параметров системного воспалительного ответа для детей различного возраста, критерии органной недостаточности и оценки тяжести состояния детей с сепсисом. Проанализированы преимущества и недостатки современной терминологии септических состояний у детей [43]. Главная причина развития ПОН – длительность шока. Но до сих пор ни одному из определений шока не удалось выразить весь его смысл [83]. Общеизвестное замечание, что шок – легче распознать, чем описать и легче описать, чем дать ему определение. В современной литературе существует множество определений этого состояния, некоторые из которых мы приводим ниже: 1. Шок – это экстремальное состояние, возникающее в результате чрезвычайного по силе или продолжительности воздействия и выражающееся комплексом патологических сдвигов в деятельности всех физиологических систем и нарушением жизненно важных функций организма, главным обра- 43 Глава 2. Органная, полиорганная недостаточность и сепсис. зом системного кровообращения, микроциркуляции, метаболизма, ЦНС, дыхания, эндокринной систем и др. [86]. 2. Шок – это состояние, которое характеризуется резким снижением перфузии органов [70]. 3. Шок – это неадекватная оксигенация тканей [267]. 4. Шок это состояние, сопровождающееся нарушением перфузии и глубокой гипоксией органов и тканей в результате гнойно-септических осложнений, политравмы, массивной кровопотери и др. [23, 58, 61, 83]. В результате этих воздействий развиваются прогрессирующие и мало контролируемые нарушения метаболизма в органах с развитием синдрома их гиперметаболической гипоксии [6, 64, 65, 251]. Гипоксия приводит к нарушению окислительно-восстановительного баланса организма, развитию прогрессирующего торможения в энергозависимых процессах клеток и в первую очередь пластических [101], которые ответственны за структурное обеспечение процессов внутриклеточной регенерации, необходимой для поддержания адекватной работы органов и их адаптации к экстремальным условиям [76]. Одним из важных этиологических факторов ПОН в настоящее время считают ССВР [101, 120, 121, 192, 251, 301]. В основе ССВР лежат эффекты ряда биологически активных веществ, которые начинают вырабатываться иммунокомпетентными клетками, и последующая активация гуморальных систем, которые и формируют органные повреждения [6, 37]. Активация этих систем (система мононуклеарных фагоцитов и иммунная), всегда имеющая место при развитии общего адаптационного синдрома, при ССВР и ПОН характеризуется особой силой и хаотичностью за счет выброса огромного количества субстанций, обладающих разнонаправленными эффектами. В 90 годах сформировалось представление о том, что выраженность ССВР 44 Глава 2. Органная, полиорганная недостаточность и сепсис. (SIRS) зависит не только от секреции в системный кровоток провоспалительных (TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8), но и противовоспалительных (TNF-β, IL1α, IL-4, IL-10, IL-13) цитокинов. Появился термин «компенсаторный антивоспалительный ответ» (Compensatory antiinflammatory response syndrome – CARS) [134]. В результате выброса огромного количества субстанций в организме развивается «медиаторно-цитокиновая буря» и клиника генерализованной системной воспалительной реакции, которая усугубляет энергетический дефицит в органах и становится фактором развития ПОН [134]. Немаловажную роль в патогенезе ССВР и ПОН играет кишечник. Показано, что повреждение кишечной стенки вследствие ее перерастяжения, нарушения микроциркуляции и непосредственного воздействия токсичных веществ на слизистую оболочку приводит к нарушению барьерной функции кишки и может стать фактором транслокации бактерий и эндотоксина в системный кровоток через поврежденную слизистую [31, 275, 296, 319, 357]. Этот эндотоксикоз приводит к ранней активации медиаторов ССВР и торможению регенерации слизистой кишечника, которая в свою очередь играет важную роль в развитии ПОН и септического шока [25, 43, 67, 69, 82, 87, 278]. В настоящем исследовании отбор больных проводился на основании диагностики и согласно современным критериям развившихся осложнений, а диагностика органных нарушений проводилась по клиническим и по лабораторным методам исследования (таблица 8). 45 Глава 2. Органная, полиорганная недостаточность и сепсис. Таблица 8 Критерии недостаточности функции органов и систем [21, 117]. Критерии Органы и системы Клинические Диспноэ. Цианоз. Необходимость продленной ИВЛ более Дыхательная 48 часов после операции или ПХТ. Либо необходимость повторной интубации и проведения ИВЛ в раннем послеоперационном периоде. Лабораторные pаO 2 ниже 70 мм Hg, pаCO 2 выше 50 мм Hg, pH (а) < 7,35 (не менее 2 параметров), pаO 2 /FiO 2 менее 300, SpO 2 < 90 %. Тахикардия, гипотензия, аритмия Применение вазопрессоров и кардиотони- Изменение ЦВД, ДЗЛК Сердечно- ков длительностью более 1 часа в тече- Снижение фракции выброса сосудистая ние суток (в дозах: допамин > 5 Снижение сердечного ин- мкг/кг/мин; добутрекс, адреналин и но- декса радреналин – в любых дозах) Билирубин сыворотки > 33 Печень Желтуха мкмоль/л; повышение АЛТ, АСТ, ЩФ более 2 суток Креатинин > 114 мкмоль/л Почки Олигурия, анурия, протезирование или повышение его уровня функции почек более чем на 50% от дооперационного, Тромбоцитопения (< 150*103 Коагуляция Кровотечение mm3) с удлинением протромбинового времени > 22,5 сек, АЧТВ > 42 сек ЦНС Нарушение сознания, неадекватность, психомоторное возбуждение Балл по шкале Глазго < 13 Основными причинами вызывающими и усугубляющими «медиаторно-цитокиновую бурю», являются гипоксия и дизоксия [85, 86], глубокие 46 Глава 2. Органная, полиорганная недостаточность и сепсис. нарушения микроциркуляции, аномально высокие концентрации промежуточных и конечных продуктов обмена веществ, циркулирующих иммунных комплексов, биогенных аминов, продуктов перекисного окисления липидов [6, 24, 35, 251, 355]. Следовательно, ПОН является следствием неконтролируемого генерализованного воспаления, в том числе в результате гнойно-септических осложнений. Также, помимо представленных в таблице 8, органную недостаточность/дисфункцию оценивают по критериям представленным в таблице 9, на основании данных конференции IPSSC (2005). Таблица 9 Критерии органной дисфункции конференции IPSSC (2005) [202] Кардиоваскулярная дисфункция Несмотря на назначение изотонической жидкости внутривенно болюсно > 40 мл/кг: - падение артериального давления (гипотензия) менее 5 возрастного перцентиля или систолическое давление снижено на 2 квадратичных отклонения от возрастной нормы; - или применение вазопрессоров для поддержания артериального давления в пределах нормы (допамин > 5 мкг/кг/мин или добутамин, адреналин или норадреналин в любой дозировке); - или два из 5 ниже перечисленных симптомов. 1. Необъяснимый метаболический ацидоз, дефицит оснований >5.0mEq/L 2. Увеличение содержания лактата в артериальной крови более чем в 2 раза от нормального 3. Олигурия (диурез менее 0,5 мл/кг/час) 4. Удлинение времени капиллярного наполнения более чем на 5 секунд 5. Разница между центральной и периферической температурой >30 C Респираторная дисфункция 47 Глава 2. Органная, полиорганная недостаточность и сепсис. - PaO 2 /FiO 2 <300 в отсутствии порока сердца синего типа или наличия сопутствующей патологии легких - или PaCO 2 >65 mmHg или 20 mmHg сверх обычного содержания PaCO 2 - или доказанная необходимость в кислороде или >на 50% FiO 2 для поддержания сатурации > 92% - или необходимость в инвазивной или неинвазивной искусственной вентиляции легких Неврологическая дисфункция - Оценка по шкале ком Глазго < 11 баллов - Острое изменение ментального статуса с уменьшением оценки по шкале ком Глазго < 3 баллов от исходного Гематологическая дисфункция - число тромбоцитов < 80000 мм3 или их снижение на 50% от наивысшего уровня наблюдаемого за последние 3 дня (для хронических онкогематологических больных) Почечная дисфункция - креатинин плазмы крови более чем в 2 раза выше возрастной нормы или его двукратное увеличение от базового уровня Печеночная дисфункция - уровень общего билирубина > 4мг/дл (за исключением новорожденных) - АЛТ в два раза превышает возрастной лимит. Критическое состояние – это крайняя степень любой, в том числе ятрогенной, патологии, при которой требуется искусственное замещение или поддержка жизненно важных функций (Определение здоровья ВОЗ). Описывая критические состояния, мы не могли не затронуть такое состояние, как сепсис. По некоторым данным, проведенным с США, сепсис до сих пор остается основной причиной госпитальной летальности среди детей [263, 307, 340]. В не очень давней работе R.S. Watson с коллегами, которая 48 Глава 2. Органная, полиорганная недостаточность и сепсис. была посвящена американским детям с тяжелым сепсисом описывается более 40000 его случаев в 1995 году при уровне летальности 10,3%, что составило 7% от всей детской смертности, и затратах на лечение 1,97 миллиардов долларов [369]. В 1999 году частота его встречаемости возросла (почти до 48000 пациентов) при снижении летальности до 9%, сокращении длительности лечения на одни сутки и росте стоимости терапии одного ребенка на 4300 долларов. Затраты на лечение составили 2,3 миллиарда долларов [370]. До недавнего времени среди клиницистов не было консенсуса применительно к определению педиатрического сепсиса. У детей использовались определения сепсиса, которое было основано на решениях согласительной конференции ACCP/SCCM 1991 года [202] с разнообразными вариациями критических пороговых значений синдрома системного воспалительного ответа (ССВР). Появление определения сепсиса и органной дисфункции в детском возрасте связано с решениями международной конференции по педиатрическому сепсису, опубликованными в январе 2005 года [202]. В опубликованном обзоре представлена терминология педиатрического сепсиса и современное его определение, в котором обсуждаются потенциальные проблемы, связанные с ней, и возможные направления ее модификации в будущем. Были проанализированы результаты клинических исследований, касающихся сепсиса у детей, имеющиеся в базе данных Medline с 1992 по июнь 2005 года [202]. Анализ проводили также на основе данных Cochrane controlled trials register, опубликованных на апрель 2005 года, и собственного архива литературы. До этого времени в 1989 году R. Bone с коллегами в попытке идентифицировать пациентов, гетерогенных по классической симптоматике сепсиса, но обнаруживающих доказательства системного ответа на инфекцию выделили понятие ССВР [136]. В последующем данная концепция была 49 Глава 2. Органная, полиорганная недостаточность и сепсис. одобрена согласительной конференцией Американского торакального общества и общества критической медицины США [202]. Предложенная терминология оказалась очень удобной для стратификации исследуемых групп больных, однако, ее вклад в практику интенсивной терапии септических состояний оказался несколько скромнее, чем ожидалось. Одна из главных причин этого отсутствие учета конкретной специфики клинического течения заболевания [100, 135]. Первые публикации, указывающие на целесообразность использования данной концепции в педиатрической практике, появились практически сразу после публикации решений Согласительной конференции [157, 169, 307]. В попытке сделать данную терминологию более приемлемой к педиатрической практике были предложены ее модификации, которые включали возрастзависимые переменные симптомов ССВР [298, 307], а ряд клиницистов предложили определения, приспособленные к конкретно проводимым условиям исследования [260]. В результате чего корректное сравнение результатов исследований в данной области оказалось чрезвычайно затруднительным. Таким образом, сохранялась необходимость создания единого определения педиатрического сепсиса, включая ССВР, инфекцию, сепсис, тяжелый сепсис, септический шок и полиорганную недостаточность для помощи в стандартизации критериев включения в клинические испытания [260, 298]. Первый шаг в реализации данной концепции связан с решениями международной конференции по определению сепсиса спонсированной SCCM, ESICM, ACCP, Американским торакальным обществом и обществом по хирургическим инфекциям США [256]. Именно в ее рамках четко была декларирована необходимость в учете возрастных особенностей пациентов с сепсисом «критерии должны быть применимы к взрослым, детям и новорож50 Глава 2. Органная, полиорганная недостаточность и сепсис. денным» [256], был представлен список некоторых признаков и симптомов, характеризующих педиатрический сепсис, и рекомендованы шкалы органной дисфункции и оценки тяжести состояния. А также, были разграничены диагностические критерии септического шока у взрослых и детей раннего возраста, но не было достигнуто согласия в вопросах определения системного воспалительного ответа в педиатрической практике и оценке рекомендуемых систем оценки тяжести состояния и органной дисфункции у детей с сепсисом. В последнее время в феврале 2002 года в Сан-Антонио, штат Техас, собралась группа из 20 экспертов [256]. Комиссия состояла из педиатров, исследователей с опытом клинических испытаний, консультантов из министерства продовольствия и медикаментов США и некоторых участников конференции экспертов SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS 2001 года [256]. Целью международной конференции по педиатрическому сепсису (IPSSC) являлась выработка согласованных определений и критериев компонентов сепсиса, которые могли бы постоянно использоваться в педиатрической практике на основе решения следующих вопросов [256]: 1. Как могут быть разделены на возрастные группы дети сепсисом? 2. Каковы специфические определения ССВР, инфекции, сепсиса, тяжелого сепсиса и септического шока в педиатрии? 3. Каковы специфические критерии органной недостаточности и интегральные шкалы оценки тяжести состояния при сепсисе у детей? 4. Каковы приемлемые критерии включения и конечные точки для клинических испытаний при педиатрическом сепсисе? В январе 2005 года был опубликован заключительный отчет об итогах работы комиссии [202]. С учетом особенностей течения сепсиса было пред- 51 Глава 2. Органная, полиорганная недостаточность и сепсис. ложено 6 клинически и физиологически значимых возрастных групп детей (категория доказательности уровень D) (таблица 10). Таблица 10 Возрастные группы детей применительно к определению тяжелого сепсиса Новорожденные 0-7 дней Новорожденные 1 неделя-1 месяц Младенцы 1 месяц-1 год Дошкольники 2-5 лет Школьники 6-12 лет Подростки 13 лет - до 18 лет Данные возрастные группы выделены с учетом особенностей возможного риска инфекций, возрастной специфичности, антибактериальной терапии и возрастных кардиореспираторных физиологических изменений. Важной особенностью возрастной градации является разделение новорожденных на две группы, возраст до 7 дней и от 7дней до 1 месяца. Это свидетельствует о поддержке экспертами концепции раннего и позднего сепсиса новорожденных. В основу обсуждения и утверждения педиатрического определения понятия сепсиса были взяты критерии ССВР, которые были использованы в клиническом испытании рекомбинантного человеческого активированного протеина-С при тяжелом сепсисе у детей [119] (таблица 11). У детей тахикардия и тахипноэ являются часто присутствующими симптомами при многих патологических процессах. Поэтому основные от52 Глава 2. Органная, полиорганная недостаточность и сепсис. личия в определении ССВР между взрослыми и детьми состоят в том, что для постановки диагноза ССВР у детей необходимы либо изменения температуры, либо изменения показателей числа лейкоцитов (ССВР не может быть диагностирован только на основе наличия одышки и тахикардии у ребенка). К тому же некоторые критерии должны быть модифицированы с учетом детской физиологии. В частности, брадикардия может быть признаком ССВР у новорожденных, но не в других возрастных группах (для них это уже предтерминальное состояние). Температура, измеренная на пальце ноги темпоральным или аксилярным доступом, должна считаться недостаточно точной [106]. Гипотермия (температура ниже 360С) может также свидетельствовать о серьезной инфекции, особенно у младенцев [213]. Дети с центральной температурой 380C могут считаться лихорадящими. Однако температура 3850С увеличивает специфичность и влияет на характер интенсивного лечения. Центральную температуру необходимо измерять ректальным, оральным, мочепузырным или центральным катетером [106]. 53 Глава 2. Органная, полиорганная недостаточность и сепсис. Таблица 11 Определения системного воспалительного ответа, инфекции, сепсиса, тяжелого сепсиса и септического шока конференции IPSSC (2005) [202] ССВР Присутствие, по меньшей мере, двух из следующих четырех критериев, один из которых обязательно - аномальная температура или число лейкоцитов - Центральная температура > 380 С или < 360 С - Тахикардия, определяемая как средняя частота сердечных сокращений, превышающая 2 квадратичных отклонения от возрастной нормы в отсутствии внешних стимулов, длительного приема лекарств, болевого стимула или иной необъяснимый персистирующий подъем в течение более чем 0,5-4 часов; для детей менее 1 года брадикардия, определяемая как средняя частота сердечных сокращений менее 10 возрастного перцентиля в отсутствии внешнего вагусного стимула, назначения - блокаторов или врожденных пороков сердца, или необъяснимой персистирующей депрессии длительностью более 0,5 часа. - Средняя частота дыханий, превышающая 2 квадратичных отклонения от возрастной нормы или необходимость в искусственной вентиляции легких при остром процессе, не связанном с нейромышечными заболеваниями или воздействием общей анестезии - Число лейкоцитов увеличено или снижено по сравнению с возрастной нормой (только не химиотерапия-индуцированная лейкопения) или > 10% незрелых нейтрофилов Инфекция – предполагаемая или доказанная (высев возбудителя, гистологическое подтверждение инфекции или положительные данные полимеразной цепной реакции), вызванная любым патогеном или клинические 54 Глава 2. Органная, полиорганная недостаточность и сепсис. синдромы, ассоциированные с высокой вероятностью инфекции. Доказательство инфекции включает в себя позитивные находки или клиническое объяснение методов визуализации или лабораторных тестов (таких как лейкоциты, в стерильных жидкостях организма, перфорация внутреннего органа, рентгенографические данные, подтверждающие наличие пневмонии, петехиальная или пурпурная сыпь или острая пурпура). Сепсис и ССВР в присутствии или как результат предполагаемой или доказанной инфекции Тяжелый сепсис – сепсис плюс одно из ниже перечисленного: кардиоваскулярная органная дисфункция или острый респираторный дисстресссиндром, двух и более дисфункции других органов и систем (таблица 26) Септический шок – сепсис и кардиоваскулярная органная дисфункция В таблице 12 представлены пороговые диагностические значения ССВР для детей различных возрастных групп. Эти данные выбраны после тщательного обзора литературных данных [306, 321]. Так как по данному вопросу нет доказательных данных, то представленная информация основана на мнении экспертов и медицинской литературы (категория доказательности Е). Экспертная комиссия приняла первоначальные критерии инфекции, установленные R. Bone, а также первоначальное определение сепсиса (системный воспалительный ответ с подозреваемой или доказанной инфекцией). Хотя базовая терминология ССВР, данная R. Bone, применима и для детей. Но в детском возрасте, тахикардия, тахипноэ являются часто присутствующими симптомами при многих патологических процессах. 55 Глава 2. Органная, полиорганная недостаточность и сепсис. Таблица 12 Возрастспецифические пороговые диагностические значения ССВР конференции IPSSC (2005) [202] Возрастные группы ЧСС в мин Тахи- брадиардия Число Число лей- дыханий коцитов 10 в мин. mm-3 3 Систолическое АД mmHg 0-7 дней >180 < 100 >50 > 34 < 65 1 неделя-1 месяц >180 < 100 >40 >19,5 < 5 < 75 1 месяц-1 год >180 < 90 >34 >17,7 < 5 < 100 2-5 лет >140 - >22 >15,5 < 6 < 94 6-12 лет >130 - >18 >13,5 < 4,5 < 105 От 13 до 18 лет >110 - >14 >11 < 4,5 < 117 У детей невозможно установить наличие септического шока на основе системной гипотензии, как это принято у взрослых, потому что артериальное давление у них зачастую поддерживается на нормальном уровне до состояния декомпенсации, поэтому шок у ребенка может наступить задолго до гипотензии. Carcillo J.A. с коллегами определили септический шок в педиатрии как тахикардию (которая может отсутствовать у пациентов с гипотермией) с признаками пониженной перфузии (снижение периферического пульса, время капиллярного наполнения более 2 секунд, влажные и холодные конечности, сниженный диурез) [150]. У детей гипотензия является признаком позднего, декомпенсированного шока. Она хоть и не имеет значения в определении, но подтверждает состояние шока, если присутствует у ребенка с подозреваемой или доказанной инфекцией. 56 Глава 2. Органная, полиорганная недостаточность и сепсис. Экспертная комиссия отметила, что в литературе описано несколько педиатрических оценочных систем для органной недостаточности: (Multiple Organ Failure Score (MODS)), Pediatric Multiple Organ Dysfunction Score (PMODS) [252], Pediatric Logistic Organ Dysfunction Score (PELOD) [253]. Однако, только информационная ценность системы PELOD (таблица 13) была доказательно обоснована в ходе мультицентрового исследования [253]. Рекомендованные критерии органной дисфункции (категория доказательности уровень С) были выбраны на основе баланса между специфичностью чувствительностью и доступностью тестов, заключенных в шкалах PELOD и PMOD (таблица 13). К сожалению, ни одна из обсуждаемых нами шкал оценки тяжести состояния и прогноза развития летального исхода не прошла полномасштабного тестирования в условиях детских отделений интенсивной терапии России. Однако существующий международный опыт свидетельствует о том, что системы формализованной бальной оценки тяжести состояния неотъемлемый компонент стратегии интенсивной терапии. 57 Глава 2. Органная, полиорганная недостаточность и сепсис. Таблица 13 Формализованная оценочная система PELOD [253] Оцениваемые системы Балльная оценка тяжести поражения 0 1 10 20 РаО2 mmHg/FiO2 (kPa/%) >70 (9,3) и - 70 (9,3) или - РаСО2 mmHg (kPa) >90 (11,7) - >90 (11,7) - нет есть - - <195 - >195 - <150 - >150 - и - Или - 35-65 <35 >65 - 35-75 <35 >75 - 45-85 <45 >85 - 55-95 <55 7 - 11 4-6 Респираторная система ИВЛ Кардиоваскулярная система Число сердечных сокращений в минуту <12 лет >12 лет Систолическое артериальное давление, mmHg <1 месяца 1 месяц - 1 год 1 - 12 лет >12 лет >95 Неврологическая система Оценка по шкале ком Глазго (баллы) Реакция зрачков 12-15 и есть зрачки фик- 3 - сированы Печеночная система АЛТ или SGOT, ед/л Протромбиновое время (% от нормы) <950 и >60 или >95 или <1.4 <60 или 1.4 - - - - Почечная система: креатинин, мкмоль/л (мг/дл) - 58 Глава 2. Органная, полиорганная недостаточность и сепсис. <7 дней <140 (1.59) - >140 (1.59) - 7 дней - 1 год <55 (0.62) - >55 (0.62) - 1 год - 12 лет <100 (1.13) - >100 (1.13) - > 12 лет <140 (1.59) - >140 (1.59) 1.5 - 4.4 или <1.5 - <35 - - Гематологическая система Число лейкоцитов (10 9/л) >4,5 и Число тромбоцитов (10 9/л) >35 Оценка возможности гибели пациента = 1ч (1+exp [7,64-0,30*PELOD]) У 107 (75,4%) больных полиорганная недостаточность развился после проведенной полихимиотерапии (ПХТ). Причина полиорганной недостаточности – это осложненное течение после проведенной ПХТ, на первом этапе развитие цитопении различной выраженности, далее присоединение инфекционных осложнений, повреждающее действие полихимиотерапии, возможно, играло «усугубляющую» роль. Помимо шкал оценки тяжести состояния и прогноза летального исхода применяются шкалы оценки тяжести органных нарушений. Наибольшую распространенность получила шкала SOFA преимущественно во взрослой клинике, мы же решили ее использовать в детской, учитывая ее простоту и функциональность в использовании. Вычисления по шкале SOFA позволили объективно оценить изменения в тяжесть органных нарушений у каждого пациента количественно и в динамике. Высокий общий балл по шкале SOFA ассоциировался с крайней степенью тяжести больных, более интенсивным лечением (применение катехоламинов, ИВЛ, ЭКМЛ) и повышенным риском летального исхода. Из обследованных больных умерло 33 (23,%) пациентов, от рефрактерных к терапии 59 Глава 2. Органная, полиорганная недостаточность и сепсис. осложнений, состояние которых оценивалось в 13,3±1,2 баллов по шкале SOFA. 2.2. Оценка тяжести органных нарушений по шкале SOFA у больных после полихимиотерапии Объективная оценка тяжести органных нарушений проводилась в 1, 3, 7, 14 и 21 сутки после проведенной полихимиотерапии по шкале SOFA (рисунок 9). Динамика совокупного балла шкалы SOFA 60 52 Число больных 100 44 56 80 38 60 6 40 20 51 16 13 33 35 32 29 33 43 38 34 4 5 11 18 3-5 9 6-8 5 9-11 1 сутки 3 сутки 7 сутки 7 0 0-2 2 19 сутки 33 сутки 12 и более Балл Рисунок 9. Динамика балла по шкале SOFA на этапах лечения. На диаграмме 9 представлено распределение больных с ПОН по тяжести органных нарушений на основании общего балла шкалы SOFA в различные сроки после перенесенной полихимиотерапии. В 1 сутки после ПХТ состояние основного числа 60 (42,3%) больных оставалось относительно стабильным, оценено по шкале SOFA в 0-2 балла. 60 Глава 2. Органная, полиорганная недостаточность и сепсис. У 10 больных 1 сутки выявлены нарушения функции сердечно-сосудистой системы. Наиболее вероятная причина развития данного нарушения – это присоединившиеся инфекционные осложнения у 4 больных, которым начата полихимиотерапия по жизненным показаниям. У 2 других пациентов нарушение со стороны сердечно-сосудистой системы проявлялись анафилактическим шоком, который был купирован в ближайшее время, несмотря на это потребовалось применения допамина в дозе 5-6 мкг/кг/мин почти в течение суток. У других 4 пациентов также отмечались гемодинамические нарушения, причина которых не совсем понятна. Степень органных нарушений в 3-5 баллов по шкале SOFA оценена у 44 больных, 6-8 баллов у 32 больных. В критическом состоянии находилось 6 больных, из них у 2-х из них с 1 суток развилась ПОН. Преобладали нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы и системы гемостаза, умеренная гипоксемия. Общий балл по шкале SOFA, вычисленный в 1 сутки у 142 больных, составил в среднем 3,5±0,3 балла, медиана 3 балла. На 3 сутки после ПХТ число больных с общим баллом по шкале SOFA более 3 увеличилось до 90 (63,4%), а средний балл SOFA у всех 142 больных в среднем составил 4,1±0,2, медиана 4 балла. Тяжесть органных нарушений у 39 (27,5%) из 142 больных была оценена в 6 и более баллов по шкале SOFA. В эти сутки число пациентов с суммарным баллом по шкале SOFA 9 и более баллов увеличилось с 6 до 10 человек. Тяжесть органных нарушений у этих больных оценивалась в 10,9±0,2, медиана 11,5 баллов по шкале SOFA; наиболее выраженные нарушения отмечались со стороны сердечно-сосудистой системы, дыхания и системы коагуляции. На 7 сутки после ПХТ общий балл по SOFA (вычисленный у 139 больных) составил 13,01,0, медиана 7 баллов и был достоверно выше, чем в 61 Глава 2. Органная, полиорганная недостаточность и сепсис. предыдущие сутки. Тяжесть органных нарушений лишь у 6 больных оценивалась до 2 баллов по шкале SOFA, у 133 больных – 3 и более баллов, из них в критическом состоянии находилось 44 больных. В этот период развития гнойно-септических осложнений привело к существенному ухудшению состояния больных. Наиболее выраженные нарушения выявлены со стороны функции дыхания, сердечно-сосудистой системы и функции почек. Развитие гнойно-септических осложнений у 44 больных потребовало проведения массивной инфузионной терапии, применения высоких доз катехоламинов. Нарушение функции дыхания было обусловлено пневмонией – у 53 больных, у 6 из них последняя сочеталась с ОРДС. Нарастающая азотемия (креатинин сыворотки более 350 мкмоль/л), олигурия или анурия привели к необходимости применения ЭКМЛ у 2 больных. На 7 сутки после ПХТ умерли 3 больных, тяжесть органных нарушений у которых оценена в 13-15 баллов по шкале SOFA. Причиной смерти были: острая сердечно-сосудистая и легочная недостаточность у больных с септическим шоком. Показатели тяжести органных нарушений больных на 19 сутки после ПХТ вычислены у 135 пациентов и составили в среднем 13,1±1,1, медиана 7 баллов, средние показатели существенно не отличались от показателей 7 суток. К этому времени состояние 11 больных удалось существенно улучшить. У 7 больных в результате присоединившихся осложнений, у которых балл накануне составлял менее 3, ухудшилось и стало более 6 баллов по шкале SOFA. Также в это же время прогрессирование гнойного процесса у 41 больных обусловило развитие тяжелой полиорганной недостаточности и сепсиса, оценка по шкале SOFA более 9 баллов. На 19 сутки у больных преобладали нарушения со стороны функции дыхания, функции почек, гемодинамические нарушения, система коагуляции. Нарастающая азотемия, олигурия или 62 Глава 2. Органная, полиорганная недостаточность и сепсис. анурия привели к необходимости применения экстракорпоральных методов лечения еще у 3 больных. В конце 19 суток умерли 4 больных: от острой сердечно-сосудистой, легочной недостаточности у больных с сепсисом. Показатели тяжести органных нарушений больных на 33 сутки после ПХТ вычислены, по шкале SOFA, у 116 пациентов и составили в среднем 12,9±1,1 баллов, медиана 8 баллов, средние показатели существенно не отличались от показателей 19 суток. К этому времени состояние 5 больных удалось существенно улучшить. У 6 больных в результате присоединившихся осложнений, у которых балл накануне менее 3 баллов, ухудшилось и стало более 6 баллов по шкале SOFA. Также в это же время прогрессирование гнойного процесса у 47 больных обусловило развитие тяжелой полиорганной недостаточности и сепсиса, оценка по SOFA более 9 баллов. На 33 сутки у больных преобладали нарушения со стороны функции дыхания, гемодинамические нарушения, функции почек, система коагуляции. Сохраняющаяся азотемия, олигурия или анурии потребовала продолжения применения экстракорпоральных методов лечения у 2 больных. В промежуток с 19 по 33 сутки умерло 19 больных, причина тяжелый, рефрактерный к проводимой терапии сепсис и полиорганная недостаточность. Оценка органных нарушений по шкале SOFA в динамике. Для детализации органных нарушений нами проведен анализ составляющих общего балла SOFA на этапах исследования (рисунки 10, 14, 15, 21, 39, 40). 63 Глава 2. Органная, полиорганная недостаточность и сепсис. 2.3. Функция дыхания Дыхательную недостаточность (ДН) в нашем исследовании мы диагностировали на основании значений индекса оксигенации менее 300 mmHg, содержания кислорода в крови менее 18%. Содержание кислорода в крови – это суммарное количество газа в обеих фракциях (связанный с гемоглобином (Hb) и в свободном (растворенном) состоянии) называют содержанием кислорода в крови. Содержание кислорода в артериальной крови определяют с учетом уровня Hb, равного 140 г/л, насыщения Hb кислородом (SpO 2 =98%) и парциального давления O 2 (pO 2 ) в данной крови (р a О 2 ), которое составляет 100 mmHg: СА = (1,3*Hb*SpO 2 ) + (0.003*рaО 2 ). В норме SpO 2 =(1,3*14*98) + (0,003*100) = 18,1 мл/100 мл (или объемных процентов). Дыхательная недостаточность клинически проявлялась акроцианозом, одышкой с ЧД более 30 в минуту и необходимостью ингаляции кислорода, а при ее усугублении – протезирования функции дыхания, т.е. ВИВЛ или ИВЛ. В 1 сутки после ПХТ состояние основного числа 102 (71,8%) больных оставалось стабильным, нарушений системы дыхания не отмечено. Средний балл по шкале SOFA составил у 142 больных 0,20,1 баллов. Ко времени развития дыхательной недостаточности, и начала оценки по формализованным шкалам, у больных проводилась инсуфляция кислорода через маску Вентури. Далее в зависимости от прогрессирования последней потребовалось применение неинвазивной ИВЛ или ИВЛ, либо состояние больных стабилизировалось. Дыхательная недостаточность диагностирована у 77 больных. Респираторная поддержка потребовалась 37 больным. 64 Глава 2. Органная, полиорганная недостаточность и сепсис. Наибольшее значение балла по шкале SOFA достоверно выше у больных, которые в дальнейшем умерли, нежели у выживших пациентов (рисунок 10). балл 4,0 3,5 Умершие Выжившие 3,0 2,5 2,0 1,5 1,0 0,5 0,0 1 3 5 7 10 14 20 25 30 сутки Рисунок 10. Нарушение дыхания на этапах лечения оцененное по шкале SOFA у умерших и выживших больных. Со 2 суток, а далее в последующие сутки средний балл у умерших больных увеличивался, вплоть до резистентной к терапии дыхательной недостаточности. Начиная с 7 суток от момента диагностики ОДН, степень нарушения функции дыхания по шкале SOFA в среднем была оценена выше 2 балла (рисунок 10). Тяжелая ДН была обусловлена ОРДС у 20 больных и требовала применения ИВЛ (FiO 2 – 0,4-0,6, а у 9 из них FiO 2 составила 0,8-1,0). Более подробно систему органов дыхания мы будем описывать в следующей главе. Представлено клиническое наблюдение 2, где показано развитие и нарастание дыхательной недостаточности. 65 Глава 2. Органная, полиорганная недостаточность и сепсис. Клиническое наблюдение 2 Больной Ю. 13 лет. Диагноз: Саркома Юинга Состояние после химиолучевого лечения. ПХТ по программе ММСЮ-99 для лечения саркомы Юинга высокого риска. С 08.05.08 по 09.09.08 проведено 5 курсов ПХТ. Каждый курс ПХТ протекал с явлениями аплазии кроветворения 4-й степени. Проводились соответствующие лечебные мероприятия. Восстановление показателей крови на 24 день от начала ПХТ. С 24.09.08 по 21.10.08. проведен курс ЛТ СОД=45,6 Грей. По данным рентгена легких (рисунок 11). Рисунок 11. Рентген легких больного Ю. после 5 курсов ПХТ. С 31.10.08. по 03.10.08.. высокодозная химиотерапия Бусульфан и мелфалан. 07.10.08 аутотрансплантация ПСК. Больной помещён в бокс с ламинарным стерильным потоком воздуха. С 1 дня после трансплантации стимуляция кроветворения (G-CSF, нейпоген), деконтаминация (ципрофлоксацин, интраконазол). Посттранс66 Глава 2. Органная, полиорганная недостаточность и сепсис. плантационный период осложнился: нейтропенической лихорадкой, мукозитом VI-степени. Проводилась антибактериальная терапия: меронем, ванкомицин, флюконазол. Парентеральное питание, сопроводительную терапию. Восстановление лейкоцитов более 1 тысячи к 12 дню. К 13 дню течение посттрансплантационного периода осложнилось: кровотечением из нижних отделов ЖКТ (гемостатическая терапия с использованием тромбоконцентрата, СЗП, Ново-Севен), носовыми кровотечениями, кровоточивости со слизистых, стоматитом, мукозитом, увеличением печени +6 см. К 18 дню после трансплантации к вышеописанным осложнениям присоединились двухсторонняя пневмония, двусторонний плеврит по данным рентгена легких (рисунок 12), а также нестабильная гемодинамика, требовавшая применения катехоламинов в дозе от 5 мкг/кг/мин до 10 мкг/кг/мин. Рисунок 12. Рентген легких больного Ю. к 18 суткам после трансплантации стволовых клеток. 67 Глава 2. Органная, полиорганная недостаточность и сепсис. Отмечалось нарастание ОДН, что потребовало терапии постоянной ингаляции кислорода, в дальнейшем перевода на ИВЛ, а также проводилась ранее описанная терапия. К 38 суткам состояние ухудшалось, нарастал ПОН: ОДН, печеночная недостаточность (повышение печеночных трансаминаз до 50 норм, общего билирубина до 150 мкмоль/л, прямого до 110 мкмоль/л.), ДВС синдром, ОПН. Рисунок 13. Рентген легких больного Ю. к 43 суткам после трансплантации стволовых клеток. К 44 суткам продолжала нарастать ПОН: ОДН (по данным рентгенографии легких – двусторонняя интерстициальная пневмония (рисунок 13)), печеночная недостаточность (повышение печеночных трансаминаз до 50 норм, общего билирубина до 580 мкмоль/л, прямого до 350 мкмоль/л.), ОПН (креатинин до 150 мкмоль/л, мочевина до 32,5 ммоль/л, олигоанурия), сердечно-сосудистая недостаточность с применением допамина в дозе до 15 мкг/кг/мин и норадреналина 1 мкг/кг/мин. 68 Глава 2. Органная, полиорганная недостаточность и сепсис. Несмотря на проводимое лечение, ребенок умер на 44 сутки после трансплантации стволовых клеток. 2.4. Сердечно-сосудистая система Сердечно-сосудистую недостаточность (ССН) у пациентов после полихимиотерапии диагностировали при снижение показателей АДср на 40% и более от возрастной нормы, а также при поддержании АД катехоламинами. Клинически нарушения сердечно-сосудистой системы проявлялись снижением АД, тахи- или брадикардией, повышением ЦВД, снижением толерантности к инфузионной нагрузке, снижением сократительной способности сердца, аритмиями, данные нарушения на ЭКГ проявлялись появлением признаков нарушения кровоснабжения миокарда, экстрасистол, блокад и тд. Гемодинамические нарушения, которые потребовали применения катехоламинов в разных дозах, были выявлены у 43 больных. В 1 сутки нарушения функции сердечно-сосудистой системы диагностированы у 10 больных. Наиболее вероятной причиной развития данного нарушения были присоединившиеся инфекционные осложнения у 4 больных, которым начата полихимиотерапия по жизненным показаниям. У 2 других пациентов – проявлялась анафилактическим шоком, которая была купирована применением адреналина, однако в дальнейшем потребовалось назначения допамина в дозе 5-6 мкг/кг/мин почти в течение суток. У других 4 пациентов также отмечались гемодинамические нарушения, причина которых не совсем понятна. У 6 других пациентов была реакция на применение химиотерапии, которая на первом этапе (сразу после введения последних) проявлялась развитием анафилактического шока, который был купирован. В последующем все 69 Глава 2. Органная, полиорганная недостаточность и сепсис. осложнения со стороны органов кровообращения были результатом сепсиса, и вероятней всего были «вторичными» нарушениями. 4,0 Умершие 3,5 Выжившие 3,0 балл 2,5 2,0 1,5 1,0 0,5 0,0 1 3 5 7 10 14 19 25 33 сутки Рисунок 14. Нарушение сердечно-сосудистой системы на этапах лечения оцененное по шкале SOFA у умерших и выживших больных. Заслуживает особого внимания 1 ребенок, у которого развилась тяжелая сердечно-сосудистая недостаточность, остановка кровообращения и смерть в процессе проведения ПХТ. Ранее данный ребенок получал лечение адриамицином, спустя 4 года у него развилась тяжелая кардиомиопатия, которая вероятней всего и была причиной смерти ребенка при проведении настоящего курса ПХТ. У 7 больных тяжелые нарушения функции ССС средний балл составил 1,1±0,3 по шкале SOFA, при этом объективно оценены в 0,4±0,07 балла по шкале SOFA (рисунок 14). У 3 больных состояние стабилизировалось, у остальных больных в течение всего времени наблюдения состояние усугублялось и достигало 3±0,5 баллов по шкале SOFA. Необходимость в применении катехоламинов была у 29 больных. 70 Глава 2. Органная, полиорганная недостаточность и сепсис. Инфузионно-трансфузионная терапия сердечно-сосудистой недостаточности направлена на улучшение перфузии тканей. В этой связи большое значение имеет ИТТ, эффективность которой определяется восполнением ОЦК и восстановлением периферического кровообращения. На фоне проводимой инфузионно-трансфузионной терапии (ИТТ) и применения катехоламинов показатели гемодинамики поддерживались на уровне достаточных величин. 2.5. Функция почек Острая почечная недостаточность – это патологическое состояние, при котором частично или полностью утрачивается способность почек образовывать и/или выделять мочу с развитием нарушений водно-солевого, кислотно-щелочного и осмотического гомеостаза организма, приводящие к вторичному повреждению всех систем организма, значительно отягощая течение основного заболевания и его исход [34, 127]. Особенно актуальной проблема лечения острой почечной недостаточности стала в последние годы в онкологии, поскольку возросла «агрессивность» химиотерапии, а в результате увеличилась продолжительность жизни и снизилась ранняя летальность этих больных, но повысилось количество нарушений функции почек [12, 199, 281]. Острая почечная недостаточность, в большинстве случаев была ренальной и проявлялась сниженным диурезом, повышением креатинина крови, изменением концентрационной способности почек. Ренальная почечная недостаточность была обусловлена гипоксией циркуляторного и анемического генеза, шоком, токсемией. 71 Глава 2. Органная, полиорганная недостаточность и сепсис. У онкологических больных причинами развития почечной недостаточности могут быть: сепсис, опухолевая инфильтрация почек, нарушение реологических свойств крови, либо прямое токсическое действие лекарственных препаратов [111, 165]. 2,5 Умершие Выжившие балл 2,0 1,5 1,0 0,5 0,0 1 3 5 7 10 14 19 25 33 сутки Рисунок 15. Нарушение функции почек на этапах лечения оцененное по шкале SOFA у умерших и выживших больных. Нарушения функции почек выявлены у 30 (21,1%) из 142 больных, в среднем составили 0,50,7 баллов по шкале SOFA (рисунок 15). Эти нарушения проявлялись в виде преренальной азотемии, в дальнейшем состояние улучшилось, либо развивалась почечная недостаточность. Значительные нарушения функции почек уже во 2 сутки после ПХТ выявлены у 4 больных в результате лизиса опухоли (снижение диуреза, нарастание азотемии). Тяжесть состояния оценена в среднем в 0,90,1 баллов по шкале SOFA. У 1 больного с первых суток отмечена тяжелая ОПН (анурия, быстрое повышение остаточного азота крови, креатинина – до 200 мкмоль/л). Оценка нарушений функции почек у 30 из 142 больных, вычисленная во 2 сутки после ПХТ, соответствовала 0,8±0,9 баллов шкалы SOFA (рисунок 15). 72 Глава 2. Органная, полиорганная недостаточность и сепсис. Увеличилось почти в 2 раза количество больных с выраженными нарушениями функции почек – повышением креатинина до 350 мкмоль/л, что соответствовало 2 баллам шкалы SOFA. Более глубокие нарушения функции почек (3 и 4 балла, в среднем 3,5±0,5) наблюдались у 3 больных. Анурия, высокая азотемия с ацидозом у больных с почечной недостаточностью были показанием к гемодиафильтрации у 5 больных. Из 30 больных, у которых развилась ОПН 14 (46,7%) были пациенты с гемобластозами, 16 (53, 3%) больных с солидными новообразованиями. ОЛЛ 50% НХЛ 14,3% МЛ 35,7% Рисунок 16. Острая почечная недостаточность у гематологических больных (n=14). Среди больных с гемобластозами, у которых после проведения полихимиотерапии развилась почечная недостаточность, преобладали больные с ОЛЛ 7 (50%), МЛ – 5 (35,7%) реже ОПН развивалась у больных с НХЛ 2 (14,3%) (рисунок 16). 73 Глава 2. Органная, полиорганная недостаточность и сепсис. Нефробластома 12,5% ЦНС 6,3% Гепатобластома 6,3% КС 31,3% Нейробластома 31,3% МС 12,5% Рисунок 17. Острая почечная недостаточность у больных с солидными новообразованиями (n=16). Среди больных с солидными новообразованиями преобладали больные с костными саркомами 5 человек (31,3%) и нейробластомой 5 человек (31,3%). Реже встречались больные с мягкоткаными саркомами – 2 пациента (12,5%), нефробластомой – 2 пациента (12,5%), гепатобластома и заболевания ЦНС по 6,3% случаев (рисунок 17). Как описано ранее, ОПН часто выявлялась в структуре ПОН. У 19 (63,3%) больных с ОПН был диагностирован сепсис, на рисунке 29 представлены фото умершего пациента с тромбированными почечными сосудами и гнойными очагами в почке. Опухолевая инфильтрация почек как причина ОПН у 2 (6,7%) больных. Применение нефротоксичных препаратов предшествовало развитию ОПН у 5 (16,7%) больных. У 4 (13,3%) массивный синдром острого лизиса опухоли, который в ближайшие сутки привел к развитию ОПН. 74 Глава 2. Органная, полиорганная недостаточность и сепсис. Неоднократные курсы высокотоксичной ПХТ, сопутствующая патология, стадия онкологического заболевания, интоксикация и их сочетания были, способствующими вероятней всего утяжеляющими развитию почечной факторами, недостаточности, либо непосредственной причиной ОПН. Таблица 13 Причины почечной недостаточности при гемобластозах НХЛ ОЛЛ ОМЛ n=2 n=7 n=5 Сепсис 1 (50%) 6 (85,7%) 1 (20%) СОЛО 1 (50%) - 1 (20%) Опухолевое повреждение - - - Токсическое действие препаратов - 1 (14,3%) 3 (60%) Этиология Примечания. Указано число больных, в скобках – % от числа больных с данной нозологией, у 1 больного могло быть несколько причин ОПН. Как видно из таблицы 13, острая почечная недостаточность встречалась наиболее часто у больных с острым лимфобластным и миелоидным лейкозом. При всех нозологических формах причиной развития ОПН был сепсис у 8 (57,1%) больных (таблица 13). На рисунке 18 представлено применение ЭКМЛ по поводу развития ОПН у пациента с острым миелоидным лейкозом, после перенесенной полихимиотерапии. 75 Глава 2. Органная, полиорганная недостаточность и сепсис. Рисунок 18. Применение ЭКМЛ у пациента с острым миелоидным лейкозом, после перенесенной полихимиотерапии и развившейся ОПН. Почечная недостаточность, обусловленная синдромом лизиса опухоли, наблюдалась при остром миелоидном лейкозе и неходжкинской лимфоме по 1 больному, всего у 2 больных (14,3%). У 4 (25%) больных вероятной причиной развития почечной недостаточности токсическое действие противоопухолевых препаратов и антибиотиков, последние отменены после появления первых признаков развития почечной недостаточности. Как видно из таблицы 14, острая почечная недостаточность встречалась достаточно часто у больных с нейробластомой и костными саркомами. При всех нозологических формах наиболее вероятной причиной развития ОПН был сепсис у 7(43,8 %) пациентов (таблица 14). 76 Глава 2. Органная, полиорганная недостаточность и сепсис. Таблица 14 Причины почечной недостаточности при солидных новообразованиях Этиология Гепатоб- КС МС Нейробла- Нефроб- ЦНС ластома n=5 n=2 стома ластома n=1 n=5 n=2 n=1 Сепсис 1 (100%) 5(100%) 1 (50%) 3 (60%) 1 (50%) 1 (20%) СОЛО - Опухоль 1 (100%) 2 (100%) 1 (20%) ТДП* Примечания. Указано число больных, в скобках – % от числа больных с данной нозологией, * – токсическое действие препаратов (ТДП). Почечная недостаточность, обусловленная синдромом лизиса опухоли, наблюдалась при мягкотканой саркоме и нейробластоме по 1 пациенту, т.е всего 2 (16,5%) пациента. У 1 (6,3%) больного вероятной причиной развития почечной недостаточности – это токсическое действие противоопухолевых препаратов и антибиотиков, последние были отменены после появления первых признаков развития почечной недостаточности. Таблица 15 Сепсис СОЛО Опухолевое Токсическое действие n (%) n (%) повреждение препаратов n (%) n (%) 2 (6,7%) 5 (16,7%) 19 (63,3 %) 4 (13,3%) Опухолевая инфильтрация почек как причина ОПН выявлена у 2 (6,7%) больных. Применение нефротоксичных препаратов предшествовало развитию ОПН у 5 (16,7%) больных. У 4 (13,3%) массивный синдром лизиса опухоли, который в ближайшие сутки привел к развитию ОПН (таблица 15). 77 Глава 2. Органная, полиорганная недостаточность и сепсис. Неоднократные курсы высокотоксичной ПХТ, сопутствующая патология, стадия онкологического заболевания, интоксикация и их сочетания были утяжеляющими факторами, способствующими развитию почечной недостаточности. У 5 (16,7%) больных вероятной причиной развития почечной недостаточности было токсическое действие противоопухолевых препаратов и антибиотиков, последние отменены после появления первых признаков развития почечной недостаточности. ПХТ Стабилизация состояния Консервативное лечение Купирование ОПН Сепсис СОЛО ОПН ЭКМЛ Прогрессирование ОПН ПОН Рисунок 19. Вариант развития ОПН у больных с СОЛО. 78 Глава 2. Органная, полиорганная недостаточность и сепсис. На диаграмме 19 мы постарались представить варианты развития почечной недостаточности и других осложнений, таких как сепсис и ПОН. Синдром лизиса опухоли развивался у пациентов, после применения ПХТ, который у 4 больных послужил причиной развития ОПН. В половине случаев с ОПН удалось справиться до развития ПОН, однако присоединившиеся в последующем инфекционные осложнения, либо другие органные нарушения привели развитию «повторного витка» ОПН и критических состояний. Почечная недостаточность – «первичная» в случаях: СОЛО, токсического действия полихимиотерапии, а также опухолевого повреждения почек. В других случаях, представленных в нашей работе, инфекционные осложнения привели к развитию почечной недостаточности, т.е. «вторичная» ОПН. На диаграмме 20 представлена схема развития почечной недостаточности у 5 (16,7%) больных, у которых вероятная причина – токсическое действие противоопухолевых препаратов и антибиотиков. Из химиопрепаратов, которые обладают нефротоксическим действием, обследуемые нами больные, получали: цисплатин (платидиам), карбоплатин циклофосфан. Как сказано ранее «первичная» почечная недостаточность диагностирована у 11 (36,7%) из 30 больных. 79 Глава 2. Органная, полиорганная недостаточность и сепсис. ПХТ Стабилизация Токсическое состояния действие препаратов Консервативное лечение Купирование ОПН Сепсис ОПН ЭКМЛ Прогрессирование ОПН ПОН Рисунок 20. Вариант развития ОПН у больных после токсического действия ПХТ. Летальность у больных, у которых после проведенной полихимиотерапии развилась ОПН остается достаточно высокой и составляет 76,7%. 80 Глава 2. Органная, полиорганная недостаточность и сепсис. Резюме Основными причинами развития острой почечной недостаточности у онкологических больных являются: сепсис, диссеминированное внутрисосудистое свертывание, нефротоксичность лекарственных препаратов, реже – онкологический процесс в почках. Клиническая картина острой почечной недостаточности, у пациентов с онкологическими заболеваниями, характеризуется продолжительным периодом анурии (17,0±1,1 дней), высокой частотой летального исхода (76,7%), что является следствием распространенного опухолевого процесса, и нередко резистентностью его к проводимой терапии с последующими осложнениями, такими как: сепсис, полиорганная недостаточность. У больных с онкологическими заболеваниями, а особенно у пациентов с гемобластозами, после применения ПХТ одним из осложнений является угнетение кроветворения, развитие аплазии костного мозга. Период аплазии костного мозга сопровождался тяжелыми инфекционными осложнениями в 60,3% случаев, вероятность развития которых определяется скоростью наступления аплазии костного мозга и ее продолжительностью. Срок наступления аплазии определялся вариантом заболевания, а также интенсивностью проводимого лечения от 3 до 15 суток и продолжается от 5 до 25 дней. Значительные нарушения функции почек уже во 2 сутки после ПХТ выявлены у 4 больных в результате острого лизиса опухоли. Острая почечная недостаточность у 5 больных была следствием применения нефротоксичных препаратов. Опухолевая инфильтрация почек была причиной ОПН у 2 больных. У 19 больных с ОПН диагностирован сепсис, причем у 10 из них ведущей причиной вероятней всего был ДВС-синдром. 81 Глава 2. Органная, полиорганная недостаточность и сепсис. Анурия, высокая азотемия с ацидозом у больных с почечной недостаточностью были показанием к гемодиафильтрации у 5 больных. Больным, которым проводили ЭКМЛ, 3 пациента умерли, 2 выжили. Для того чтобы сделать какие-либо выводы, результатов в нашем исследовании недостаточно. Можно предположить, что проведение полихимиотерапии у онкологических больных с ОПН возможно, но целесообразно при отсутствии резистентности цитостатической терапии. При прогрессировании онкологического заболевания, резистентности к онкологической и/или инфекционной терапии положительные результаты незначительны, что вызывает сомнение в целесообразности проведения заместительной терапии у таких больных. Летальность у онкологических больных, у которых период после проведенного лечения осложнился развитием ОПН, остается достаточно высокой и составляет 76,7%. Таки образом основными причинами развитая острой почечной недостаточности у онкологических больных являются сепсис, диссеминированное внутрисосудистое свертывание, нефротоксичность лекарственных препаратов, опухолевая инфильтрация почек, синдром лизиса опухоли. Клинически острая почечная недостаточность характеризуется тяжелым течением, продолжительным периодом анурии (17,0±1,1), высокой частотой летального исхода (76,7%), что является следствием присоединения инфекционных осложнений, органных и/или полиорганных нарушений, распространенного опухолевого процесса, резистентностью его к проводимой терапии. 82 Глава 2. Органная, полиорганная недостаточность и сепсис. 2.6. Система гемостаза При отборе пациентов и оценке тяжести органных нарушений в процессе проведения интенсивной терапии, а также дальнейшей оценке системы коагуляции используются уже известные критерии недостаточности функции органов и систем [132, 364]. К подобным критериям относится тромбоцитопения (< 150*103 mm3) с удлинением протромбинового времени > 22,5 секунд, активированного частичного тромбопластинового времени > 42 секунд. Подобные критерии, вероятней всего наиболее распространены в отделениях реанимации неонкологического профиля. 2,5 Умершие Выжившие балл 2,0 1,5 1,0 0,5 0,0 1 3 5 7 10 14 19 25 33 сутки Рисунок 21. Нарушение функции системы гемостаза на этапах лечения, оцененное по шкале SOFA у умерших и выживших больных. Нарушения в системе гемостаза у 131 больного, достоверных различий в разных группах больных выявлено не было. Вероятней всего это связано с тем, что у большинства из них отмечены значительные нарушения гемостаза и в первую очередь связаны с проведением полихимиотерапии. Данные нарушения оценены в 1,7±0,3 баллов по шкале SOFA у 131 больных, получивших полихимиотерапию (рисунок 21). 83 Глава 2. Органная, полиорганная недостаточность и сепсис. У онкологических больных развиваются более разнообразные нарушения в системе коагуляции, как в результате течения самого опухолевого процесса, так и в результате проведения химиотерапии. Таким образом, химиотерапия воздействует здоровые органы и ткани. В наибольшей степени страдает костный мозг как орган с высокой репродуктивной способностью гемопоэтических клеток. Миелотоксический эффект проявляется редукцией трех ростков миелопоэза (грануломоноцитарного, эритроидного, мегакариоцитарного). Тромбоцитопения – результат угнетения мегакариоцитарного ростка вследствие проведенной полихимиотерапии. Для предупреждения угрожающего жизни кровотечения мы старались поддерживать количество тромбоцитов в крови не ниже 20*109/л. Исходя из поставленных задач, в настоящей главе мы рассмотрим тромбоцитопению. Нарушения в системе коагуляции изучена у 131 больного с онкологическими заболеваниями (70 мальчиков, 61 девочка, средний возраст – 6,3±0,4, медиана – 5 лет), находившихся на лечении в НИИ ДОиГ ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН с 2006 г. по 2012 г. Наибольшее количество больных, у которых в период проводимого лечения развились нарушения в системе коагуляции, пациенты с гемобластозами 71 (54,2%) из 131, и 60 (45,8%) с солидными опухолями, достоверных различий не получено. Среди больных с гемобластозами преобладали пациенты с острым миелоидным лейкозом – 32 (45,1%). С меньшей частотой встречались больные с острым лимфобластным лейкозом – 26 (36,6%) и неходжкинской лимфомой – 12 (16,9%), лимфома Ходжкина – 1 (1,4%) (рисунок 22). 84 Глава 2. Органная, полиорганная недостаточность и сепсис. ОЛЛ 36,6 % МЛ 45,1 % НХЛ 16,9 % ЛХ 1,4 % Рисунок 22. Больные с гемобластозами (n=71), у которых выявлено нарушение в системе коагуляции. ЦНС 6,7 % Гепатобластома 6,7 % Нефробластома 8,3 % КС 43,3 % Нейробластома 20 % МС 15 % Рисунок 23. Больные с солидными новообразованиями (n=60), у которых выявлено нарушение в системе коагуляции. 85 Глава 2. Органная, полиорганная недостаточность и сепсис. Среди больных с солидными новообразованиями у подавляющего большинства пациентов, наиболее часто встречались КС – костные саркомы 26 (43,3%) и нейробластома 12 (20%), также у больных с МС – саркомы мягких тканей 9 (15%), нефробластома 5 (8,3%), а также гепатобластомы и заболевания ЦНС у 4 (6,7%) пациентов (рисунок 23). Гемобластозы 4 Солидные Балл 3 2 1 0 1 3 5 7 10 14 20 25 30 Сутки Рисунок 24. Функция системы коагуляции на этапах лечения у больных с гемобластозами и солидными новообразованиями. Как было описано ранее, нарушения в системе гемостаза диагностировано у 131 больного, достоверных различий в разных группах больных не выявлено (солидные новообразования и гемобластозы). В среднем оценка по шкале SOFA в 1,70,3 баллов. Больных, у которых выявлено нарушение в системе коагуляции после проведенной полихимиотерапии примерно одинаковое число, т.е. больные с солидными новообразованиями и гемобластозами выраженность нарушений в системе гемостаза была достоверно выше у больных с гемобластозами (рисунок 24). Нарушения в системе гемостаза у больных с онкологическими заболеваниями, разнообразны по генезу и включают в себя разнообразные измене86 Глава 2. Органная, полиорганная недостаточность и сепсис. ния этой патологии – от небольших кровоизлияний до кровоточивости и тяжелых кровоизлияний во все органы и ткани. У онкологических больных нарушения в системе гемостаза, которые осуществляется преимущественно по внешнему механизму процесса свертывания крови. Причина подобных изменений такой активации – это опухолевые клетки, которые попадают в кровоток и в результате чего высвобождается высокоактивный тканевой тромбопластин и фактор VII. Далее активизируются факторы IX и X и запускаются процессы внутрисосудистого свертывания крови [Nemerson Y., 1992; Goad К.Е., Gralnick H.R., 1996; Баркаган 3.С. 2000]. Также опухолевые клетки вырабатывают прокоагулянты, которые активируют свертывающую систему. В процессе нашего исследования мы оценивали изменения в системе коагуляции у больных, у которых в период лечения возникли инфекционные осложнения. Однако наиболее детальное и глубокое изучение системы коагуляции у больных после полихимиотерапии мы планируем в другом исследовании. Согласно многих литературных данных активация при сепсисе системы гемостаза обусловлена эндотоксемией бактериальными липополисахаридами. Центральным медиатором сепсиса является фактор некроза опухоли (TNF-tumor necrosis factor), который вырабатывается в ответ на поступление эндотоксина. Другой медиатор – интерлейкин-1, концентрация которого резко возрастает после поступления в сосудистое русло TNF [22, 37, 48]. Вслед за выработкой этих провоспалительных медиаторов происходит повышение уровня интерлейкина-6, который активизирует синтез в печени белков острой фазы [22, 37, 48]. 87 Глава 2. Органная, полиорганная недостаточность и сепсис. При развитии инфекционных осложнений нередко диагностировался ДВС синдром, на представленных ниже рисунках 25-34, показаны изменения в органах и тканях у умершего пациента. Рисунок 25. Инфекционный эндокардит. Развитие сепсиса у ребенка 12 лет с диагнозом: Острый миелобластный лейкоз, состояние после полихимиотерапии, аплазия костного мозга. Наиболее вероятным источником сепсиса был инфекционный эндокардит (рисунок 25, 26). Далее септикопиемия, которая послужила причиной абсцедирования в легких (рисунок 27, 28). Пиемия и тромбы в почечных сосудах (рисунок 29). В дальнейшем присоединился ДВС-синдром, который проявлялся множественными кровоизлияниями в органах и тканях, тромбообразованием в сосудах (рисунок 30-34). 88 Глава 2. Органная, полиорганная недостаточность и сепсис. Диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови, ранее тромбогеморрагический синдром, (ДВС-синдром) – процесс внутрисосудистого образования тромбов [30, 48]. ДВС-синдром может проявляться клинической картиной тромбозов, геморрагии и нарушений микроциркуляции или же протекает бессимптомно, выявляется только по лабораторным показателям. Рисунок 26. Инфекционный эндокардит. Рисунок 27 и 28. Абсцессы в легких. 89 Глава 2. Органная, полиорганная недостаточность и сепсис. Рисунок 29. Пиемия в почках и тромбы в сосудах почек. Рисунок 30, 31. Внутримозговое кровоизлияние. 90 Глава 2. Органная, полиорганная недостаточность и сепсис. Рисунок 32, 33. Тромб в портальной вене. Рисунок 34. Тромбоз сигмовидного синуса. 91 Глава 2. Органная, полиорганная недостаточность и сепсис. 300 250 Тысяч 200 150 100 50 0 Исходно Лечение Инфекция Рисунок 35. Изменение показателей тромбоцитов у больных с инфекционными осложнениями. В процессе лечения онкологических больных отмечалось снижение тромбоцитов, по сравнению с исходными показателями более чем в 12 раз (рисунок 35). 140 120 100 г/л 80 60 40 20 0 Исходно Лечение Инфекция Рисунок 36. Изменение концентрации фибриногена у больных с инфекционными осложнениями. 92 Глава 2. Органная, полиорганная недостаточность и сепсис. На представленном рисунке 36 видно снижение фибриногена при присоединении инфекционных осложнений у больных, почти в 3 раза. 70 60 Секунды 50 40 30 20 10 0 Исходно Лечение Инфекция Рисунок 37. Изменение показателей АЧТВ у больных с инфекционными осложнениями. Также в процессе лечения и присоединении инфекционных осложнений отмечались изменения АЧТВ и Д-димера (диаграммы 37, 38). 6 5 нг/мл 4 3 2 1 0 Исходно Лечение Инфекция Рисунок 38. Изменение показателей Д-димера у больных с инфекционными осложнениями. 93 Глава 2. Органная, полиорганная недостаточность и сепсис. При снижении тромбоцитов ниже 20-30 тысяч мы проводили трансфузию тромбоконцентрата. Некоторые авторы описывают, что около трети пациентов, которым регулярно проводили трансфузии тромбоконцентрата, выявляются антитромбоцитарные и антилейкоцитарные антитела чаще всего против антигенов HLA-системы, что обусловлено примесью лейкоцитов в тромбоконцентрате [185]. В результате чего снижается количество тромбоцитов и длительность их жизни. Современные технологии изготовления тромбоконцентрата позволяют получить примесь лейкоцитов <1% от исходного их количества. В результате этого удалось снизить с 30-40% до 15-20% число иммунизированных пациентов. Учитывая высокую стоимость лейкоцитарных фильтров, в рутинной практике, в том числе в онкологии, они не применяются [364]. В современной практике применяется облучение препаратов крови ультрафиолетовыми лучами, в том числе и тромбоконцентрата [3]. Некоторые исследователи считают, что 25% трансфузий тромбоцитов не является неэффективной [366]. Рекомендуемая доза 70*109 тромбоцитов на килограмм массы тела больного теоретически должна повысить количество тромбоцитов после трансфузии на 100 000 тромбоцитов/мкл. По ряду исследований около трети перелитых тромбоцитов сразу же секвестрируется селезенкой, и 60% из них не способны циркулировать в крови из-за повреждений, возникших в период депонирования [21]. На снижение эффективности тромбоцитов значительную роль оказывает состояние пациента, к которому относятся: инфекция, лихорадка, применение ряда лекарственных препаратов (дезагрегантов и др.) [108]. Как сказано ранее, нарушения в системе коагуляции диагностировано у 131 больного, это не только наиболее часто встречающееся осложнение в 94 Глава 2. Органная, полиорганная недостаточность и сепсис. структуре полиорганной недостаточности, но и то осложнение, которое развивалось наиболее рано, т.е. как осложнение развивающееся в результате применения полихимиотерапии в ближайшие дни после начала лечения, в срок от 3 до 12 суток. Данные нарушения можно отнести к «первичным» нарушениям в системе коагуляции. Также у обследуемых нами больных выявлялись так называемые «вторичные» нарушения, которые проявлялись при развитии инфекционных нарушений и синдрома полиорганной недостаточности. Большая часть заболеваний крови – гемобластозы. Это – группа опухолевых заболеваний кроветворной ткани с первичной локализацией в костном мозге. Не останавливаясь на этиологии и патогенезе гемобластозов, следует отметить, что, несмотря на отсутствие этиотропной терапии лейкозов, в их патогенетическом лечении за последние годы достигнуты серьезные успехи. Во многие программы лечения гемобластозов обязательно входит спленэктомия [3, 36, 246, 334]. В нашем исследовании не было больных, которым необходимо было проводить спленэктомию. Резюме У онкологических больных развиваются разнообразные нарушения в системе коагуляции, как в результате течения самого опухолевого процесса, так и в результате проведения химиотерапии. Таким образом, химиотерапия воздействует здоровые органы и ткани. В наибольшей степени страдает костный мозг как орган с высокой репродуктивной способностью гемопоэтических клеток. Миелотоксический эффект проявляется угнетением трех ростков миелопоэза (грануломоноцитарного, эритроидного, мегакариоцитарного). 95 Глава 2. Органная, полиорганная недостаточность и сепсис. Нарушения в системе гемостаза у 131 больного, достоверных различий в разных группах больных выявлено не было. Наибольшее количество больных, у которых в период проводимого лечения развились нарушения в системе коагуляции, были пациенты с гемобластозами 71 (54,2%) из 131, и 60 (45,8%) с солидными опухолями. Среди больных с гемобластозами преобладали пациенты с острым миелоидным лейкозом – 32 (45,1%). С меньшей частотой встречались больные с острым лимфобластным лейкозом – 26 (36,6%) и неходжкинской лимфомой – 12 (16,9%), лимфома Ходжкина – 1 (1,4%). Среди больных с солидными новообразованиями подавляющее большинство пациентов с нарушениями в системе коагуляции – это пациенты с костными саркомами 26 (43,3%) и нейробластомой 12 (20%), также больные с саркомами мягких тканей 9 (15%), нефробластомой 5 (8,3%), а также гепатобластомой и заболеваниями ЦНС у 4 (6,7%). В среднем нарушения в системе гемостаза оценены по шкале SOFA в 1,70,3 баллов. Число больных, у которых выявлено нарушение в системе коагуляции после проведенной полихимиотерапии было примерно одинаковое, т.е. больные с солидными новообразованиями и гемобластозами выраженность нарушений достоверно выше у больных с гемобластозами. В процессе лечения онкологических больных отмечалось снижение тромбоцитов, по сравнению с исходными показателями более чем в 12 раз. Снижение фибриногена при присоединении инфекционных осложнений у больных, почти в 3 раза. Также в процессе лечения и присоединении инфекционных осложнений отмечались изменения АЧТВ и Д-димера. 96 Глава 2. Органная, полиорганная недостаточность и сепсис. Большая часть заболеваний крови – гемобластозы. Это – группа опухолевых заболеваний кроветворной ткани с первичной локализацией в костном мозге. 2.7. Функция печени Острая печеночная недостаточность развивалась вследствие циркуляторных, гипоксических и токсических воздействий. Она проявлялась главным образом повышением цитолитических ферментов и билирубина в крови. Во всех случаях нарушение функции печени были вторичными. По результатам исследований нарушение функции печени выявлялись с первых суток после начала полихимиотерапии. Значение функции печени у 15 больных, вычисленное в 1 сутки после полихимиотерапии, составило 0,60,9 баллов по шкале SOFA (рисунок 39). Всего диагностировано нарушение функции печени у 25 больных. Клинически нарушение функции печени проявлялась желтушностью кожного покрова и видимых слизистых, увеличением печени от + 1 до + 9 см. По лабораторным данным отмечалось повышение билирубина, АЛТ, АСТ у всех пациентов. 97 Глава 2. Органная, полиорганная недостаточность и сепсис. 2,5 Умершие Выжившие балл 2,0 1,5 1,0 0,5 0,0 1 3 5 7 10 14 19 25 33 сутки Рисунок 39. Нарушение функции печени на этапах лечения, оцененное по шкале SOFA у умерших и выживших больных. Все случаи нарушения функции печени, у наших больных, ассоциировались с развитием сепсиса, а также всегда были в структуре полиорганной недостаточности. К препаратам, которые могут вызвать нарушения функции печени, применяемые для лечения онкологических заболеваний, относится метотрексат. Но в нашем наблюдении не встречалось больных, у которых он послужил причиной развития данного осложнения. Применение данного препарата контролируется лабораторно и в случаях задержки его выведения больным применяют методы экстракорпорального лечения. Осложняют уже присоединившуюся печеночную недостаточность применение противогрибковых препаратов, мы наблюдали еще большее повышение ферментов печени у 3 больных, которым был назначен вориконазол. 98 Глава 2. Органная, полиорганная недостаточность и сепсис. 2.7. Функция центральной нервной системы В структуре полиорганной недостаточности нарушения функции центральной нервной системы имели «вторичный характер» (инфекция, интоксикация при СОЛО) и были диагностированы у 60 (95,2%) из 63 больных. У 3 больных (4,8%) нарушения ЦНС были связаны с использованием нейротоксических препаратов, таких как винкристин и Lаспаргиназа. После отмены данных препаратов, что было возможно в применяемых протоколах лечения «основного заболевания», применения нейротропной терапии, возникшие нарушения были купированы. 1,6 1,4 Умершие Выжившие 1,2 балл 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 1 3 5 7 10 14 19 25 33 сутки Рисунок 40. Нарушение функции ЦНС на этапах лечения оцененное по шкале SOFA у умерших и выживших больных. Значение функции ЦНС у 63 больных, вычисленное, составило 0,20,5 баллов по шкале SOFA и диагностировано у 17 больных (рисунок 40). 99 Глава 2. Органная, полиорганная недостаточность и сепсис. 2.9. Результаты лечения больных с полиорганной недостаточностью Мы провели анализ выживаемости наших пациентов в зависимости от количества вовлеченных в патологический процесс органов и систем. Данные результаты представлены на рисунке 41. в% 100 80 50 70 60 100 100 100 5 6 40 50 20 30 0 2 3 4 Количество пораженных органов Выжившие Умершие Рисунок 41. Исход в зависимости от пораженных органов и систем. n=142. Из представленной диаграммы видно, что при повреждении 3 органов летальность составила 30%. Если же в патологический процесс было вовлечено 4 органа, то летальность уже составляла 50%, а при повреждении 5 и более органов летальность увеличивалась до 100%. 100 Глава 2. Органная, полиорганная недостаточность и сепсис. 59,7 ОДН 40,3 13,8 ССС 86,2 23,3 ОПН 76,7 Выжившие Умершие 76,3 Коагуляция 23,7 52 ОПеН 48 38,5 ЦНС 61,5 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 % больных Рисунок 42. Исход от проводимого лечения, в зависимости от пораженных органов и систем. n=142. После проведенной полихимиотерапии мы оценили количество пораженных органов и систем у умерших и выживших пациентов. Частота поражения отдельных функциональных систем и органов при полиорганной недостаточности представлена на рисунке 42. Нарушение функции кровообращения выявлено у большего количества умерших больных. Значительный вклад в утяжеление состояния этих пациентов вносила ОДН – 31 (40,3%), ОПН – 23 (76,7%), ОПеН – 12 (48%). 101 Глава 2. Органная, полиорганная недостаточность и сепсис. 100 90 80 70 60 Общее кол. больных 50 Выжившие больн ые 40 30 20 10 0 1 4 7 10 13 16 19 22 25 28 Рисунок 43. Динамика лечения больных и летальности при ПОН в отделении анестезиологии и реанимации (30 суток). На рисунке 43 представлена динамика лечения пациентов с ПОН в течение 30 суток наблюдения. При развитии осложнений, если удается стабилизировать состояние пациента впервые 2-3 недели, можно надеяться на дальнейшее улучшение состояния. 2.9.1. Сепсис Условием для включения детей с тяжелым сепсисом в исследование явилось наличие полиорганной недостаточности, в том числе двух наиболее важных органных поражений – кардиоваскулярной (применение катехоламинов) и/или респираторной недостаточности (необходимость в респираторной поддержке). Пациенты для исследования педиатрического сепсиса должны представлять различные возрастные группы риска по тяжелой инфекции. 102 Глава 2. Органная, полиорганная недостаточность и сепсис. Для всех исследователей и во всех исследованиях, наиболее трудной и противоречивой задачей остается выбор наиболее приемлемой конечной точки исследования. Использование летальности конечной точки в исследовании, в том числе, педиатрического сепсиса не всегда является абсолютно обоснованным. К примеру, несмотря на немаленький размер выборки, более чем в 400 случаях менингококцемии с вариациями от средней тяжести до тяжелой, статистически значимой разницы в летальности между сравниваемыми группами больных достигнуто не было [197, 254]. Отчасти это происходило из-за высокой летальности во время или вскоре после включения в исследование, даже не смотря на доказанный эффект от назначения препарата, включая значительное (хотя и послебольничное) улучшение в функциональном исходе [197, 254]. Для демонстрации некоторых клинических ситуаций приведены ниже следующие наблюдения (клиническое наблюдение 3, 4). Клиническое наблюдение № 3 Больная Б. 4 года Юинга левой ключицы. Состояние после комбинированного лечения в 2010. 11.12.09 – перелом левой ключицы. 27.12.09 – повторный перелом левой ключицы. 30.12.09 – операция по поводу перелома. Февраль 2010 г. – операция на левой ключице по поводу нагноившейся гематомы. Март 2010 г. Диагностирована саркома Юинга левой ключицы. Проведено 4 курса ПХТ высокого риска. Через месяц – Экстирпация ключицы. Еще через месяц 3 курса ПХТ. Далее курс лучевой терапии в РОД=2,4 Гр, СОД=45,6 Гр. Очередное поступление в клинику. Состояние при поступлении удовлетворительное, жалоб нет. Кожа и видимые слизистые чистые. Зев не гиперемирован. ЧСС - 110. Дыхание пуэрильное, хрипов нет. ЧДД – 22. Живот 103 Глава 2. Органная, полиорганная недостаточность и сепсис. мягкий, безболезненный. Физиологические отправления в норме. 8-й курс ПХТ: Вепезид 150 мг/м2 в/в 1-3 дни (РД 100 мг, СД 300 мг) и Ифосфамид 3 г/м2 в/в 1-3 дни (РД 2 грамм, СД 6 грамм). 10 сутки – нейтропения 4-й степени. 14 сутки – сухой кашель, фебрильная нейтропения, температура 38,3. 17 сутки – левосторонняя верхнедолевая пневмония. Дыхание жесткое, ЧДД- 30. (максипим+амикацин+флюконазол). 18 сутки – бледность кожи, цианоз носогубного треугольника, одышка до 50, сатурация 90%, при инсуфляции кислорода – 100%. Антибактериальная терапия: Меронем+зивокс+дексаметазон+бисептол 19 сутки – вифенд. РКТ – левосторонняя верхнедолевая полисегментарная пневмония. 20 сутки – левосторонняя верхнедолевая пневмония+2-сторонний пневмонит с клиникой ОДН, ребенок переведен в ОРИТ. Антибактериальная терапия: меронем, зивокс, вифенд, бисептол. Состояние тяжелое, ЧДД-3850. Сатурация 100%, без кислорода 80-85%. РКТ – левосторонняя в/долевая пневмония, 2-х сторонний интерстициальный пульмонит. 23 сутки – состояние улучшилось: активности пациентки, уменьшение ЧДД до 30-35. Сатурация без инсуфляции кислорода 85%+Ганцикловир. Рентгенография – левосторонняя верхнедолевая пневмония. РКТ – верхняя доля левого легкого без динамики, усилилось снижение пневматизации легочной ткани. ИФА на mycoplasma pneumonia (IgG, IgM, IgA), Chlamydia pneumonia (IgM, IgG, IgA) – отрицательные. Анализы на ПЦР на вирус Варицелла зостер, Toxoplazma gondii, listeria monocytogenes, вирусы герпеса простого 1 и 6 типов – отрицательные, обнаружен вирус Эпштейн Барра, цитомегаловирус – сомнительный. 104 Глава 2. Органная, полиорганная недостаточность и сепсис. 32 сутки – печень+6 см из-под реберной дуги. УЗИ. Рентгенография – положительная динамика, повысилась прозрачность легочных полей, структурность корней легких. Резко плотнен, фиброзирован легочный рисунок верхней доли левого легкого, утолщена до 1,5 см апикальная плевра слева. 36 сутки – перевод в х/о. РКТ – интенсивность снижения пневматизации ткани легкого по типу «матового стекла» уменьшилась, в остальном динамики не отмечено. 40 сутки – положительная динамика. Восстановление сатурации без кислорода до 99%. ЧДД – 25-30. РКТ – положительная динамика в виде повышения воздушности легочной ткани. Сохраняется изменения в апикальном отделе правого легкого. Заключение: Поздняя диагностика, от первых проявлений прошло 3 месяца. После очередного курса ПХТ (на 14 сутки) и развития аплазии первые признаки пневмонии с ОДН. Течение осложнял постлучевой (прошло 2 месяца) пневмонит (значительная лучевая нагрузка для ребенка 45,6 Гр). У пациентки еще до поступления в нашу клинику проводились многократные курсы антибактериальной терапии. Смена антибактериальной терапии на препараты резерва+противовирусной+противогрибковой – состояние улучшилось на 22 сутки от начала развития пневмонии. Посевы – отрицательные. ПЦР – обнаружен вирус Эпштейн-Барр. Клиническое наблюдение № 4 Ребенок М., 3 лет. Диагноз: Острый лимфобластный лейкоз, L-2 морфологический вариант, пре-пре-В иммунологический вариант, 1-й острый период. Из анамнеза: С 14.02.09 боли в левой голени с нарушением походки, заподозрен остеомиелит 105 Глава 2. Органная, полиорганная недостаточность и сепсис. Поступление в наш центр с 10.03.09 – 12.04.09 . Состояние тяжелое по заболеванию, жалобы на пониженный аппетит, периодически – боли в нижних конечностях. Кожа и слизистые бледно-розовые, чистые. Живот мягкий безболезненный во всех отделах. Печень +1см, селезенка не увеличена. Физиологические отправления в норме. Пальпируются затылочные, заднее-шейные группы лимфатических узлов до 1,0см в d, безболезненные, эластичные. Рентген легких без патологии (рисунок 44). Рисунок 44. Рентген легких ребенка М. 3 лет до начала лечения. 10.03.2009 Начато лечение по программе ALL – BFM 2002: Преднизолон 1 день – 10мг/сутки, 2 день – 20мг/сутки, 3 день – 30мг/cутки, с 4 дня 37,5мг/сутки ежедневно, винкристин 1,86 мг/сутки (17.03, 24.03) СД 1,86мг, адриабластин 18,6 мг №2 (17.03, 24.03.) СД 37,2мг, 106 Глава 2. Органная, полиорганная недостаточность и сепсис. L-аспарагиназа 3100 Ед N3 (20.03, 24.03, 27.03) СД 9300 Ед. Эндолюмбально метотрексат 12 мг №2 (10.03, 20.03) СД 24мг На фоне проводимой терапии отмечалась клиника ОРВИ, проводилась антибактериальная терапия (оксамп). 24.03.09 (14 сутки) – аплазия+противогрибковая терапия (фунгизон). 27.03.09 (17 сутки) – температура до 39С, (фортум+амикацин), пневмония? – клинически. 29.03 (19 сутки) – терапия была усилена ванкомицином. 30.03.09 (20 сутки) – очаговая 2-х сторонняя прикорневая пневмония (рисунок 45). К проводимой антибактериальной терапии добавлен тиенам. В анализах крови: лейкоциты – 0,4*109 г/л, тромбоциты – 121*109 г/л (рисунок 45). 30.03.09 Данные Норма WBC 0,4 3,83,8-9,8 PLT 121 180180-350 О. бел 42,4 6060-83 Альб 31,1 3535-52 Рисунок 45. Рентген легких ребенка М. 3 лет в 1 сутки поступления в ОРИТ и 20 сутки начала химиотерапии. 107 Глава 2. Органная, полиорганная недостаточность и сепсис. 31.03.09 (21 сутки) – ДН, интоксикация. Тиенам+зивокс+бисептол+ вифенд+пентаглобина. Рентгенография – отрицательная динамика правосторонняя верхнедолевая пневмония, левосторонняя нижнедолевая пневмония. Перевод в ОРИТ. В анализах крови: лейкоциты – 0,5*109 г/л, тромбоциты – 87*109 г/л, ЛДГ – 675Ед/л (рисунок 46). 31.03.09 Данные Норма WBC 0,5 3,83,8-9,8 PLT 87 180180-350 О. бел 45,6 6060-83 Альб 34,2 3535-52 ЛДГ 675 226226-451 Рисунок 46. Рентген легких ребенка М. 3 лет в 2 сутки поступления в ОРИТ и 21 сутки начала химиотерапии. 01.04.09 (22 сутки) – Клинически нарастание дыхательной недостаточности потребовавшей перевода ребенка на ИВЛ. По R-легких отрицательная динамика – нарастания инфильтративных и интерстициальных изменений и появления газосодержащих участков (полостей распада). Сепсис, септический шок, ПОН. Допамин в дозе 5-7,5 мкг/кг/мин (снижение АД до 50/20 mmHg) по данным анализа крови: С-реактивный белок 219мг/л, прокальцитонин более 10 нг/л, появились признаки печеночной недостаточности, повышение АЛТ, АСТ, ЛДГ, низкий фибриноген (рисунок 47). 108 Глава 2. Органная, полиорганная недостаточность и сепсис. 01.04.09 ИВЛ Допамин Данные Норма WBC 0,7 0,7 3,83,8-9,8 PLT 115 180180-350 О. бел 46 6060-83 Альб 29,6 3535-52 ЛДГ 825 226226-451 CPB 219 0-10 Прокал > 10 < 0,5 Рисунок 47. Рентген легких ребенка М. 3 лет в 3 сутки поступления в ОРИТ и 22 сутки начала химиотерапии. 2.04.09-3.04.09 Допамин в дозе 7,5 мкг/кг/мин (снижение АД до 50/20 mmHg, по данным анализа крови: лейкоциты – 4,8*109 г/л, тромбоциты – 156*109 г/л, лактат – 3,2 ммоль/л, С-реактивный белок 219мг/л, прокальцитонин более 10 нг/л), появились признаки печеночной недостаточности, повышение АЛТ – 338Ед/л, АСТ – 139Ед/л, ЛДГ 8830Ед/л, низкий фибриноген (рисунок 48-49). 04.04.09 (25 сутки) – диагностирован пневмоторакс (причина деструктивные изменения в легких(?)), последний дренирован. 6.04.09 (27 сутки) панкреатит – нарастания панкреатической амилазы, УЗИ признаков (рисунок 50). 07.04.09 (28 сутки) сепсис, ПОН (ОДН на фоне 2-х сторонней деструктивной пневмонии, ОРДС – требующей ИВЛ с высокой концентрацией кислорода (100%), при попытке снизить концентрацию кислорода и изме- 109 Глава 2. Органная, полиорганная недостаточность и сепсис. нить параметры вентиляции быстро нарастала тяжелая гипоксемия) (рисунок 51). 02.04.09 ИВЛ Допамин WBC Данные Норма 4,8 3,83,8-9,8 PLT 156 180180-350 О. бел 50,3 6060-83 Альб 34,4 3535-52 АЛТ 388 < 40 АСТ 139 < 38 226226-451 ЛДГ 8830 CPB 219 0-10 PCT > 10 < 0,5 Лактат 3,2 0,70,7-3,2 Рисунок 48. Рентген легких ребенка М. 3 лет в 4 сутки поступления в ОРИТ и 23 сутки начала химиотерапии. 03.04.09 ИВЛ Допамин Данные Норма WBC 10,8 3,83,8-9,8 PLT 92 180180-350 О. бел 63, 63,7 6060-83 Альб 43 3535-52 АЛТ 346 < 40 АСТ 1677 < 38 226226-451 ЛДГ 6705 CPB 215 0-10 PCT > 10 < 0,5 Рисунок 49. Рентген легких ребенка М. 3 лет в 5 сутки поступления в ОРИТ и 24 сутки начала химиотерапии. 110 Глава 2. Органная, полиорганная недостаточность и сепсис. Динамика изменений представлена на рисунках 45-54. Состояние оставалось крайне тяжелым. 06.04.09 ИВЛ Допамин WBC Данные Норма 11,3 3,83,8-9,8 180180-350 PLT 161 О. бел 64, 64,6 6060-83 Альб 34,6 3535-52 < 40 АЛТ 54 АСТ 61 < 38 ЛДГ 2536 226226-451 CPB 219 0-10 PCT > 10 < 0,5 Рисунок 50. Рентген легких ребенка М. 3 лет в 8 сутки поступления в ОРИТ и 27 сутки начала химиотерапии. 07.04.09 ИВЛ Допамин WBC Данные Норма 15, 15,6 3,83,8-9,8 PLT 163 163 180180-350 О. бел 68, 68,5 6060-83 Альб 41,9 3535-52 АЛТ 29 < 40 АСТ 37 < 38 ЛДГ 2446 226226-451 П.амил 143 CPB - 0-10 PCT 2-10 < 0,5 Рисунок 51. Рентген легких ребенка М. 3 лет в 9 сутки поступления в ОРИТ и 28 сутки начала химиотерапии. 111 Глава 2. Органная, полиорганная недостаточность и сепсис. 08.04.09-9.04.09 (29 сутки) положительная динамика по данным Rg грудной клетки – повышения прозрачности легочных полей. По данным анализов присоединился ДВС синдром (рисунок 52-53). 08.04.09 ИВЛ Допамин Данные Норма WBC 26,5 3,83,8-9,8 PLT 259 180180-350 О. бел 63,3 6060-83 Альб 36,1 3535-52 АЛТ 22 < 40 АСТ 58 < 38 ЛДГ 2189 226226-451 П.амил 189 1313-53 CPB - 0-10 PCT 2-10 < 0,5 Рисунок 52. Рентген легких ребенка М. 3 лет в 10 сутки поступления в ОРИТ и 29 сутки начала химиотерапии. 09.04.09 ИВЛ Допамин Данные Норма WBC 27,7 3,83,8-9,8 PLT 159 180180-350 О. бел 64,5 4,5 6060-83 Альб 37,5 3535-52 АЛТ 19,6 < 40 АСТ 38,2 < 38 ЛДГ 2499 2499 226226-451 П.амил 140 1313-53 CPB - 0-10 PCT 0,50,5-2 < 0,5 Рисунок 53. Рентген легких ребенка М. 3 лет в 10 сутки поступления в ОРИТ и 29 сутки начала химиотерапии. 112 Глава 2. Органная, полиорганная недостаточность и сепсис. 10.04.09 (31 сутки) нарушение сердечного ритма – фебрилляция желудочков, реанимационные мероприятия, на фоне проводимой терапии ритм восстановился (рисунок 54). 10.04.09 ИВЛ Допамин Данные Норма WBC 14,6 3,83,8-9,8 PLT 229 180180-350 О. бел 65,8 6060-83 Альб 35,8 3535-52 < 40 АЛТ 20 АСТ 39 < 38 ЛДГ 3651 226226-451 П.амил 61,5 1313-53 CPB 211 0-10 PCT > 10 < 0,5 Рисунок 54. Рентген легких ребенка М. 3 лет в 11 сутки поступления в ОРИТ и 30 сутки начала химиотерапии. 12.04.09 (35 сутки) увеличение дозы допамина до 10-15 мкг/кг/мин без эффекта. Брадикардия, фибрилляцию желудочков, реанимационные мероприятия без эффекта.12.04.09 констатирована смерть больного Заключение: на фоне аплазии костномозгового кроветворения (14 сутки от начала ПХТ) присоединилась пневмония, с 20 суток подтверждена (R-легких) вероятней всего деструктивная (абсцедирующая?) и явилась причиной сепсиса, септического шока, ОРДС, ПОН и в дальнейшем летального исхода. Из особенностей отрицательные бактериологические посевы, т.е. возбудитель не выявлен. 113 Глава 2. Органная, полиорганная недостаточность и сепсис. Сепсис диагностирован у 33 (23,3%) из 142 больных, поступивших в отделение реанимации и интенсивной терапии. Для сепсиса в онкологии характерно преобладание Гр-отрицательной флоры, зачастую мультирезистентной. Возбудитель сепсиса идентифицирован в 29% случаев. Основными Гр-положительными возбудителями являются: MRSA и Enterococcus; Гр-отрицательными: Ps aeruginosa, Klebsiella и Acinetobacter. Эти же возбудители часто входят в состав смешанной флоры. 2.9.2. Диагностика сепсиса Задачей данного этапа исследования было изучение влияния химиотерапии на возникновение инфекционных осложнений у онкологических больных. С этой целью обследованы 33 больных, которым были проведены курсы химиотерапии, и у которых диагностирован сепсис. После окончания химиотерапии у большинства больных развилась выраженная лейкопения. Максимальное снижение лейкоцитов отмечено в период от 7 до 12 дней после химиотерапии: к этому времени у 22 из 33 больных уровень лейкоцитов ниже 1*109/л. Развитие агранулоцитоза сопровождалось утяжелением состояния больных, что проявилось увеличением баллов по «модифицированной шкале АРАСНЕ II», т.е. свыше 25 баллов. Основными критериями диагностики сепсиса являются универсальные диагностические критерии ACCP/SCCM, в том числе данные критерии применяются и у онкологических больных. К данным критериям относятся: 1) факт существования инфекции; 2) при генерализации инфекции – 3 и/или 4 критерия системной воспалительной реакции (ССВР); 3) при развитии полиорганной недостаточности или шока. Мы применили критерии ССВР для 114 Глава 2. Органная, полиорганная недостаточность и сепсис. диагностики сепсиса у обследуемых больных. После окончания курса химиотерапии критерии ССВР выявлены у 19 из 33 больных. У всех больных ССВР развился в ответ на присоединение инфекции в период цитопении. Основными проявлениями его были лихорадка и тахикардия. Инфекционные очаги в виде пневмонии, стоматита и энтерита были выявлены лишь у 9 больных. Результаты посевов крови положительные у 29% больных. Назначение эмпирической антибактериальной терапии в течение 3-4 дней приводило к улучшению их состояния, нормализации температуры, прогноз у 7 пациентов благоприятный. Эти пациенты наблюдались в гематологическом отделении, ни у одного из них не потребовалось проведения интенсивной терапии и перевода в реанимационное отделение. Сепсис 15 Число больных 10 5 0 -25 -15 -8 -6 Дни -4 -2 0 Рисунок 55. Продолжительность лихорадки, предшествовавшей развитию сепсиса у 33 больных. Одним из первых признаков присоединения инфекции у всех больных – это появление лихорадки. Инфекционные осложнения развивались через 115 Глава 2. Органная, полиорганная недостаточность и сепсис. несколько дней после развития аплазии костного мозга. Сроки от появления лихорадки до развития сепсиса колебались от 25 дней до нескольких часов (в среднем, 7,3±0,7 дней) (рисунок 55). Определение концентрации прокальцитонина нередко используется дифференциальной диагностики сепсиса и в качестве показателя, контролирующего эффективность проводимой терапии (элиминация возбудителя инфекции, адекватность антибактериальной терапии и др.). У пациентов без признаков инфекции концентрация прокальцитонина составила 0,5±0,1 нг/мл; при развитии ССВР – 4,2±0,3 нг/мл. Концентрация прокальцитонина при тяжелом сепсисе – 27,4±1,5 нг/мл (таблица 16). Таблица 16 Величина прокальцитонина и состояние больных с сепсисом и с системным воспалением, оцененное по интегральным шкалам Шкалы и показатели прокальцитонина Значение показателей Без инфекции Системное Сепсис воспаление APACHE II, (балл) 15,1 ± 1,2 19,3 ± 0,8* 27,3 ± 0,7** SOFA, (балл) 0,3 ± 0,2 4,6 ± 0,3* 12,3 ± 0,6** PCT, (нг/мл) 0,5 ± 0,1 4,2 ± 0,3* 27,4±1,5** Примечание. * – p<0,05 по сравнению с группой без инфекционных осложнений, ** – p<0,05 по сравнению с группой больных с инфекционными осложнениями и без инфекционных осложнений. В течение первых суток, т.е. на первых этапах, развития сепсиса происходят метаболические нарушения, далее сердечно-сосудистые и развитие ОДН. В дальнейшем присоединяются нарушения функций других органов и систем: почечной, печеночной, гемостаза и ЦНС. 116 Глава 2. Органная, полиорганная недостаточность и сепсис. Со стороны системы коагуляции, данные нарушения всегда предшествовали началу септического процесса. Коагулопатия проявлялась снижением тромбоцитов 50 тысяч в мл и ниже, а также снижении концентрации фибриногена более чем в 3 раза у 63% больных. Умеренное повышение концентрации Д-димеров в 2 раза и более выявлено у 74% больных с сепсисом. Увеличение АЧТВ более чем в 2 раза наблюдалось у 84% больных с сепсисом. Со стороны сердечно-сосудистой системы первыми признаками была тахикардия. В дальнейшем при декомпенсации сердечно-сосудистой системы развивалась гипотензия до АДср – 27-35 mmHg Период гипотензии колебался в широких пределах от 1 до 16 суток. Нарушения со стороны системы дыхания сопутствуют больным с сепсисом и характеризуются тахипноэ, гипоксемией, снижением дыхательного коэффициента ниже 180, изменениями в легких по данным лучевых методов диагностики. Почечная недостаточность у больных с сепсисом проявлялась в виде повышения уровня креатинина до 250-400 мкмоль/л и анурии. ЭКМЛ по поводу ОПН выполнено у 5 больных. Продолжительность почечной недостаточности – от 5 до 25 суток. Печеночная недостаточность развилась у 40% больных с сепсисом, характеризовалась повышением уровня трансаминаз более чем в 4 раза от нормальных значений (АЛТ до 200 и более Ед/л, АСТ до 150 и более Ед/л), щелочной фосфатазы до 1200 и более Ед/л и билирубина более чем в 2 раза. Проявления печеночной недостаточности при тяжелом сепсисе и септическом шоке сходны. 117 Глава 2. Органная, полиорганная недостаточность и сепсис. Нарушение функции ЦНС у больных с сепсисом развились у 90% больных, длилась в течение всего периода сепсиса. Тяжесть энцефалопатии, по Glasgow, составила 8-13 баллов. Метаболические нарушения проявлялись в виде повышения концентрации лактата свыше 5 ммоль/л, развитием декомпенсированного ацидоза, с показателями рН 7,0-7,2 и ВЕ – -7-14 ммоль/л. Несмотря на то, что летальность не всегда может быть единственной конечной точкой исследования педиатрического сепсиса, это наиболее важный исход, который нужно учитывать. Как мы описывали раньше, по поводу конечной точки исследования существуют дискуссии. Комиссии экспертов обсуждала возможность использования различных, в том числе и комбинированных конечных точек, таких как количество дней, без органной недостаточности или без искусственной вентиляции легких и др. Подобные способы оценки включают в себя косвенно летальность при наихудшей оценке анализируемого показателя (0 дней без органной дисфункции, тяжесть органных нарушений). Также рассматриваются исходы при долгосрочных исследованиях и наблюдениях, такие как: общий уровень функционирования систем и общее состояние пациентов через 3 или 6 месяцев. Также было предложено, что существующие биомаркеры «критических состояний» могут использоваться в качестве конечных точек или играть роль «вторичных» конечных точек в клинических испытаниях, такие как прокальцитонин, D-димеры, интерлейкин-6, интерлейкин-8 [151, 158, 211, 250]. Однако подобные конечные точки не предсказывают клинически значимых исходов, и их значение не исследовалось в крупных проспективных испытаниях в педиатрии [158, 250]. Рекомендованные IPSSC определения преследует цель помочь в стандартизации проводимых исследований, для того чтобы усовершенствовать 118 Глава 2. Органная, полиорганная недостаточность и сепсис. клинические испытания [202]. Учитывая, что предлагаемая терминология обладает не высокой степенью доказательности, в такой ситуации возникает проблема определения чувствительности и специфичности в конкретных клинических ситуациях. В сентябре 2004 в Бостоне обсуждалась вопросы педиатрического сепсиса, а также целесообразности проведения клинических исследований и использования современной терминологии [139]. Интерпретация определений тяжелого сепсиса и септического шока остается проблемой и предметом дискуссий. В отличие от взрослых, у детей может быть шок, но без присутствия системной гипотензии [189]. Поэтому у детей границы «размыты», т.е. границы между тяжелым сепсисом и шоком могут быть искусственными, и эти два определения у детей могут описывать один и тот же клинический синдром [189]. Это приводит к необходимости в делении детей на возрастные группы, для обеспечения однородности исследуемых групп. Клинические параметры, которые используются для выявления ССВР и органной дисфункции, построены на факте их значимого отличия от нормальных возрастных физиологических показателей [138, 157, 298]. В тоже время, в настоящее время не существует общепринятых данных, что подобная комбинация физиологических и лабораторных показателей способна поддерживать именно эти принципы группировки детей по возрасту [138, 157, 298]. Также большинство нормативных показателей отличается на два квадратичных отклонения от среднепопуляционных, но при этом недостаточно популяционных исследований по определению их значений и размаха колебаний у здоровых детей применительно к данным возрастным группам [202]. Кроме того, критические пороговые значения для пациентов 15-18 лет существенно отличаются от ранее рекомендованных и общепринятых во «взрослой» практике диагностических параметров [202]. 119 Глава 2. Органная, полиорганная недостаточность и сепсис. Не существует единого мнения, что является одной из важных и не решенных проблем, а именно течения педиатрического сепсиса – это то, что необходимо выделить соответствующие особенности характерные для разных возрастных групп детей [189]. Так отмеченные ранее затруднения в разграничении шока и тяжелого сепсиса вероятней всего характерны только для младенцев [189]. Немаловажную роль должно играть определение чувствительности и специфичности биомаркеров воспаления и инфекции, целью которых должно быть скорейшее выявление специфики инфекции и ответа на проводимое лечение – это направление, которое требует дальнейшего изучения и обсуждения. Существующие на сегодняшний день системы (клинические) определения, характеристики сепсиса и септического шока, нуждаются в выявлении пациентов, как по риску основного заболевания, так и по исходам на проводимое лечение. Все ранее сказанное предполагает, что в ближайшем будущем в проводимых исследованиях по сепсису должны применяться, модифицированная применительно к сепсису в педиатрии, система PIRO [160, 291]. Данная шкала выявляет пациентов на основе предрасполагающих условий (Predisposition), природы и чувствительности инфекции (Infection), характера и выраженности ответа макроорганизма (Response), степени сопутствующей органной дисфункции (Organ disfunction). Польза предлагаемой модели – это распределение между заболеваемостью, происходящей от инфекции и заболеваемости вследствие ответа макроорганизма на инфекцию [160, 291]. Кроме того, эта система принимает во внимание преморбидные условия, которые могут увеличивать риск неблагоприятного исхода вне зависимости от инфекционного процесса [160, 291]. Концепция PIRO, включа120 Глава 2. Органная, полиорганная недостаточность и сепсис. ет в себя генетическую предрасположенность, локализацию инфекции, тип организма, нуждается в тестировании в будущих клинических испытаниях по педиатрическому сепсису с последующим переосмыслением в будущих повторных дефинициях педиатрического сепсиса [160, 291]. В литературе до 2005 года были представлены различные определениями сепсиса в педиатрии. Современная терминология сепсиса, в том числе и у детей построена на доказательствах категории С, D и Е, которая также, требует дальнейшего совершенствования. Возможно, в скором будущем будут выделены и апробированы новые более чувствительные биологические маркеры сепсиса и органной недостаточности. В настоящий момент существующая терминология будет оставаться основой и отправной точкой для дальнейших исследований педиатрического сепсиса [259]. В настоящей работе мы использовали те шкалы, которые способны отвечать задачам, связанным с оценкой состояния больных, а также прогноза летального исхода, как это широко представленные в современной литературе. Представленные в обзоре литературы шкалы оценки состояния, главным образом используются для прогнозирования летальных исходов, так как эти системы учитывают состояние больных, находящихся в критических состояниях. Не все эти шкалы сочетают в себе возможность прогнозирования летального исхода и оценку тяжести состояния. Несмотря на это многие авторы и практикующие специалисты используют прогностические шкалы для оценки состояния пациентов в динамике. Возможность учитывать диапазон таких показателей как АДс и ЧСС, представлен в известных, а также широко применяемых системах оценки, в таких как PRISM (таблица 17). 121 Глава 2. Органная, полиорганная недостаточность и сепсис. Таблица 17 АДc и ЧСС по шкале PRISM АДс Младенцы 130-160 …………. 2 балла ЧСС Больше 160 ……. 4 балла Больше 160 ………… 6 баллов Дети 150-200 ……………… 2 балла Больше 150 ……. 4 балла Больше 200 .. ………. 6 баллов Хотя в шкале PRISM тоже есть недостатки (например, при АДс в диапазоне 130-160 mmHg назначают 2 балла, а при увеличении более 160 mmHg – сразу 6 баллов). Целесообразность использования шкалы APACHE II, как одной из распространенных, мы связывали с репрезентативностью этой системы оценки тяжести состояния больных, т.е. с возможностью сравнивать результаты в баллах с данными других исследователей. Поэтому мы не меняли максимальные баллы, которые пациент мог набрать при оценке каждой из жизненно важных функций. Вместе с тем, система APACHE II не позволяет выразить результат во времени, а оценивает лишь один показатель. В связи с этим мы учитывали необходимость оценки отклонений показателей от нормы не только количественно, но и продолжительности. Группой авторов во главе с Салтановым А.И. была разработана система оценки тяжести состояния ребенка (СОТС), с учетом того, что в системе APACHE II нет ряда показателей, которые обязательно регистрируются в первые сутки поступления и имеют несомненное клиническое значение. В систему СОТС авторами введены такие показатели, как возраст моложе 1 года, экстренность вмешательства, уровень гемоглобина в крови, 122 Глава 2. Органная, полиорганная недостаточность и сепсис. число тромбоцитов. В раздел ССВР введены только два показателя: число лейкоцитов в крови и температура тела, причем изменения последней даны и количественно, и по продолжительности. Отдельно представлены результаты по оценке гемодинамических, респираторных и метаболических изменений. Учтены изменения функции печени и почек. В дальнейшем данная шкала была еще доработана с учетом детских возрастных норм, и нами предварительно, названа как модифицированная шкала APACHE II. Лекарственное лечение злокачественных новообразований – это наиболее быстро развивающейся область терапии, и занимает прочное место в клинической онкологии. Вместе с тем, особенность полихимиотерапии заключается как в лечебном, так и в токсическом эффектах и распространяется на наиболее активно пролиферирующие нормальные клетки – костный мозг, эпителий полости рта и желудочно-кишечного тракта, волосяные фолликулы, репродуктивные органы и др. Стоматиты, энтероколиты относятся к частым осложнениям химиотерапии и встречаются у одной трети больных. К подобным химиопрепаратам относятся: доксорубидин, метотрексат, 5-фторуроцил и др. В условиях иммунодепрессии, развивающейся в результате применения полихимиотерапии, возникает вероятность развития «вторичного» инфицирования, ведущего не только локальным поражениям слизистой оболочки (рисунок 56, 57), но и к тяжелым генерализованным инфекциям. 123 Глава 2. Органная, полиорганная недостаточность и сепсис. Рисунок 56. Развитие язвенно-геморрагичесого стоматита у ребенка после применения полихимиотерапии. Рисунок 57. Развитие язвенно-геморрагичесого стоматита у ребенка после применения полихимиотерапии. 124 Глава 2. Органная, полиорганная недостаточность и сепсис. В нашем исследовании диагностировалось у 33 (23,2%) из 142 больных развитие энтероколита и 41 (28,9%) из 142 больных стоматита, сочетание данного осложнения отмечалось у 17 (12%) больных. У 21 ребенка с развившимся стоматитом, применялся капасол, препарат содержащий: двухосновный и одноосновный фосфаты натрия, хлориды кальция и натрия и очищенную воду. Данный препарат способствует восстановлению тканей ключевой элемент формирования слизистой оболочки, способствует поддержанию нормального рH баланса, снижает риск размножения бактерий, помогает сохранить структуру зубов. Рисунок 58. Изменения слизистой полости рта после применения капасола. На рисунках 56 и 57 представлено развитие стоматита и начало применение капасола, на рисунке 58 представлена фотография ребенка спустя 3 дня. В нашем исследовании мы получили результаты, достоверно более про- 125 Глава 2. Органная, полиорганная недостаточность и сепсис. должительно течение стоматита отмечалось у детей не получавших в комплексе проводимой терапии препарат капасол 13,5±0,4 против 3,3±0,2 дней. Развитие язвенных стоматитов значительно утяжеляет общее состояние больных, вызывает боли, затруднения при приеме пищи и общении и ведет к потере веса, социальной и психической дезадаптации, что значительно снижает качество жизни больных в процессе проведения многократных курсов лечения. 2.9.3. Лечение сепсиса Интенсивная терапия сепсиса это сложная и многогранная проблема, которая включает в себя множество групп препаратов. Интенсивная терапия, которая применяется при лечении больных с сепсисом, на основании современных представлений, проводится соответствующее лечение: 1) антибактериальная терапия; 2) инфузионно-трансфузионная терапия, коррекция нарушений гемостаза; 3) инотропная терапия; 4) респираторная поддержка; 5) иммунозаместительная терапия; 6) нутритивная поддержка; 7) кортикостероидная терапия; 8) профилактика образования стресс-язв ЖКТ; 9) методы лечения «по необходимости». 1. Антибактериальная терапия, всегда была неотъемлемой частью проводимого лечения у больных, после проведенной полихимиотерапии. Антибактериальная терапия использована у всех больных и начиналась незамедлительно при появлении лихорадки у больных находящихся в аплазии, а при постановке диагноза сепсис проводилась ее коррекция. Продолжительность антибактериальной терапии во всех случаях превышала длительность периода аплазии и сепсиса. Мы применяли подходы к проведению антибактериальной терапии: 1) эмпирическая стартовая терапия в режиме моно- или 126 Глава 2. Органная, полиорганная недостаточность и сепсис. комбинированной терапии; 2) модификация выполнялась на основании полученных микробиологических исследований и соответствующей чувствительности возбудителя к антибактериальным препаратам, либо на основании клинической ситуации; 3) дозы и кратность назначения антибактериальных препаратов были максимальными, с учетом клиренса креатинина. Для лечения больных с сепсисом применяли антибиотики широкого спектра действия: карбапенемы (имипенем+циластатин, меропенем) в 39% случаях, цефалоспорины IV (цефепим) в 29% случаях, пенициллины (амоксициллин+клавулановая кислота, пиперацилин, пиперациллин+тазобактам, тикарциллин+клавулановая кислота) в 22% случаях, фторхинолоны (ципрофлоксацин, пефлоксацин) в 8% случаях, цефалоспорины III (цефоперазон+сульбактам) в 2% случаях. Лечение больных с сепсисом – это во всех случаях комбинированная антибактериальная терапия, которая нередо сочеталась и с противогрибковыми препаратами. В 74% случаях добавляли ванкомицин или линезолид, в 26% – аминогликозиды. В 80% случаях к проводимой антибактериальной терапии мы добавляли противогрибковые препараты (вориконазол, каспофунгин, амфотерицин или флуконазол). При развитии тяжелого сепсиса и септического шока применяли такие же антибактериальные препараты и их комбинации. Назначаемые схемы антибактериальной терапии оказались эффективными у 36,4% пациентов. Антибактериальная терапия была неэффективна у 63,6% больных. Количество курсов антибактериальной терапии не отличалось при тяжелом сепсисе и септическом шоке – 2,9±0,6. 127 Глава 2. Органная, полиорганная недостаточность и сепсис. Таким образом, даже при применении наиболее современных препаратов и их схем только в трети случаев антибактериальная терапия сепсиса оказывается эффективной. 2. Инфузионная трансфузионная терапия и коррекция нарушений гемостаза, ее объем, состав и скорость подбирали индивидуально для каждого пациента. У 100% больных методами контроля являлись: уровень ЦВД, АДсистолическое или АДсреднее, концентрация лактата плазмы, темп диуреза, показателей коллоидно-осмотического давления. Суточный объем инфузионной терапии и соотношение коллоидных растворов к кристаллоидным зависели от: 1) системного давления; 2) темпа диуреза и суточного баланса жидкости; 3) выраженности повреждения легких (ОПЛ/ОРДС); 4) КОД и осмолярности плазмы крови. В состав кристаллоидных растворов входили: раствор 5% глюкозы, раствор Рингера, 0,9% NaCl. Объем кристаллоидных растворов составлял от 200 до 1600 мл/сутки, в зависимости от возраста и веса ребенка. Все коллоидные растворы эффективны в плане поддержания ОЦК и КОД. Из коллоидных растворов мы применяли: ГЭК, 20% альбумин. Объем данных растворов составлял от 50 до 500 мл/сутки. Раствор 20% альбумина позволял поддерживать более высокий уровень КОД (24-28 mmHg) и сывороточного альбумина, сократить общий объем инфузии (при ОПЛ/ОРДС и ОПН), по сравнению с растворами декстрана и ГЭК (20-24 mmHg). Коррекцию гемостаза проводили на основании клинических или лабораторных данных. Применение тромбоконцентрата при снижении показателей тромбоцитов ниже 20*109 /л., трансфузию СЗП при остром ДВСсиндроме, при дефиците плазменных факторов свертывания, при тромботической тромбоцитопенической пурпуре, сепсисе и коагулопатиях. 128 Глава 2. Органная, полиорганная недостаточность и сепсис. При гиперкоагуляции назначали гепарин или низкомолекулярные гепарины. Гепарин назначали в/в в виде постоянной инфузии: начальная доза 50 Ед/кг, затем 15-25 Ед/кг/ч; при необходимости дозу повышали на 2-4 Ед/кг/ч каждые 6-8 часов под контролем АЧТВ. 3. Инотропная терапия проводилась 91% септических больных. Для инотропной поддержки во всех случаях использовали допамин (2,5-10 мкг/кг/мин). Для вазоактивной поддержки в 78% случаев применяли допамин (10-20 мкг/кг/мин), в 22% – норадреналин (3-15 мкг/мин). Показания к проведению инотропной поддержки: 1) снижение АД систолического более 40% от исходных показателей, либо АДср (<25-30 mmHg); 2) олигурия (<30 мл/час) наблюдавшиеся на фоне проводимой инфузионной терапии (при уровне ЦВД >6 см Н 2 О). Продолжительность периода инотропной поддержки – 35,1±2,3 суток, вазоактивной – 5,1±0,3 суток. При септическом шоке у 67% больных потребовалось применение комбинации инотропного и вазоактивного препаратов. 4. Респираторная поддержка. Показаниями к началу ее проведения явились: снижение SpO 2 < 90% при дыхании воздухом; увеличение частоты дыхания > 25 в минуту при дыхании воздухом (при отсутствии других причин); снижение РаО 2 /FiO 2 < 300. Определяющими факторами при выборе варианта респираторной поддержки являлись выраженность дыхательной недостаточности и стремительность ее нарастания, а также состояние гемодинамики (стабильная/нестабильная). 5. Иммунозаместительная терапия, на наш взгляд, является неотъемлемой частью адекватной терапии больных с сепсисом. Внутривенный иммуноглобулин (пентаглобин) назначали всем больным с сепсисом, из расчета 0,5-1 гр/кг массы тела ребенка. При оценке тяжести состояния пациентов по129 Глава 2. Органная, полиорганная недостаточность и сепсис. лучавших иммунозаместительную терапию и не получавших достоверных различий не получено. Выявление данной причины, будет темой других наших исследований, к которым возможно отнести (сроки и своевременность назначения, тяжесть состояния пациента и др.). Также, в настоящее время не существует единого мнения на применение иммунозаместительной терапии, но мы не считаем обходимым, отказываться от данного лечения. 6. Нутритивная поддержка является необходимым компонентом лечения всех больных, в том числе и находящихся в критическом состоянии. Данную терапию мы проводили согласно возрасту детей. Показаниями для начала коррекции нутритивной поддержки: повышение уровня мочевины (выше нормы); снижение альбумина в сыворотке крови < 30 г/л; отрицательный азотистый баланс. Противопоказаниями для проведения нутритивной терапии: артериальная гипоксемия, тяжелый шок, некорригированная гиповолемия, непереносимость сред для нутритивной поддержки и др. Эффективность проводимой нутритивной поддержки определяли по снижению уровня мочевины и повышению концентрации альбумина в сыворотке крови, восстановлению положительного азотистого баланса. Состав парентерального питания: растворы глюкозы, аминокислот и липидов, витамины В 1 , В 6 , А, Д, Е, К. Общая калорийность – 20-35 ккал/кг в сутки. Общий объем 100-800 мл в сутки, в зависимости от возраста и веса ребенка: 20% раствор глюкозы – 100-600 мл; аминокислотные растворы – 50-300 мл/сутки; жировые эмульсии – 100-500 мл/сутки. Таким образом, несмотря на очевидную необходимость проведения нутритивной поддержки, ее проведение возможно преимущественно при тяжелом сепсисе. При септическом шоке, который протекает с выраженными 130 Глава 2. Органная, полиорганная недостаточность и сепсис. гемодинамическими и метаболическими нарушениями, проведение нутритивной терапии становится затруднительным и трудновыполнимым. 7. Кортикостероидная терапия направлена на коррекцию симпатоадреналовой недостаточности. Кортикостероиды использованы у 76% больных. Одно из показаний к проведению кортикостероидной терапии является гипотензия, требующая поддержки вазопрессорами. 8. Профилактика образования стресс-язв ЖКТ. В отсутствие профилактики частота их развития достигает, по данным литературы 50%. С целью профилактики образования стресс-язв ЖКТ мы применяли ингибиторы протонной помпы (омепразол) в рекомендованных дозах согласно возрасту и весу ребенка. Профилактика образования стресс-язв проведена всем септическим больным – омепразол 5-40 мг/сутки. Данное профилактическое лечение проводилось на протяжении всего септического процесса. Проведенная профилактика была эффективна у всех больных. Таким образом, терапия септических больных должна включать в себя антибактериальную терапию, современные коллоидные растворы, в сочетании с инотропной или вазоактивной поддержкой. Большое значение имеет восстановление кислородо-транспортной функции крови. 2.9.4. Результаты лечения сепсиса Частота развития сепсиса составила 23,2% (33 из 142 больных). Летальность при сепсисе – 63,6% (21 из 33 больных). Длительность течения септического процесса составила 3-70 суток. 131 Глава 2. Органная, полиорганная недостаточность и сепсис. 100 Летальность в ОРИТ 80 Прогнозируемая летальность по Knaus W. A. 1985. 60 40 20 0 15-19 20-24 25-29 30-34 35 и более Балл Рисунок 59. Летальность в ОРИТ и прогнозируемая летальность. Тяжесть состояния пациентов оценивали по шкале APACHE II. Если балл до 25, летальность превышает 30 %. При этом, при тяжести состояния до 15 баллов летальность менее 10 %, при тяжести состояния свыше 25 баллов летальность превышает 60%, этот показатель выше, чем прогнозируемая летальность – вероятней всего связано с более тяжелой группой больных, нежели больные не онкологического профиля. При балле более 30 нарушения в системе гомеостаза достигают такой глубины, когда проводимая интенсивная терапия практически не влияет на исход (рисунок 59). Резюме Проблема органных нарушений – ведущая в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ). ПОН – это более тяжелая фаза развития син132 Глава 2. Органная, полиорганная недостаточность и сепсис. дрома системного воспалительного ответа (Systemic inflammatory response syndrome – SIRS или ССВР), который представляет собой неспецифическую стресс-реакцию организма крайне тяжелой степени выраженности на агрессию и разнообразные экстремальные воздействия – инфекцию, травму, кровопотерю, ожоги, оперативные вмешательства, шок и т.д. Период аплазии костного мозга сопровождался тяжелыми инфекционными осложнениями в 60,3% случаев, вероятность развития которых определяется скоростью наступления аплазии и ее продолжительностью. Срок наступления аплазии определялся вариантом заболевания, а также интенсивностью проводимого лечения от 3 до 15 суток и продолжается от 5 до 25 дней. У больных с онкологическими заболеваниями, а особенно у пациентов с гемобластозами, после применения ПХТ одним из осложнений является угнетение кроветворения, развитие аплазии костного мозга. Основные причины острой почечной недостаточности у онкологических больных: сепсис, нефротоксичность лекарственных препаратов, реже – онкологический процесс в почках. Клиническая картина острой почечной недостаточности, у пациентов с онкологическими заболеваниями, характеризуется продолжительным периодом анурии (17,0±1,1), высокой частотой летального исхода (76,7%), что является следствием распространенного опухолевого процесса, резистентностью его к проводимой терапии с последующими осложнениями, такими как: сепсис, полиорганная недостаточность. Летальность у онкологических больных, у которых период после проведенного лечения осложнился развитием ОПН, остается высокой и составляет 76,7%. 133 Глава 2. Органная, полиорганная недостаточность и сепсис. У онкологических больных развиваются разнообразные нарушения в системе коагуляции, как в результате течения самого опухолевого процесса, так и в результате проведения химиотерапии. Таким образом, химиотерапия воздействует не только опухолевые клетки, но и на здоровые органы и ткани. В наибольшей степени страдает костный мозг как орган с высокой репродуктивной способностью гемопоэтических клеток. Миелотоксический эффект проявляется редукцией трех ростков миелопоэза (грануломоноцитарного, эритроидного, мегакариоцитарного). Наибольшее количество больных, у которых в период проводимого лечения развились нарушения в системе коагуляции, были пациенты с гемобластозами 71 (54,2%) из 131, и 60 (45,8%) с солидными опухолями. Среди больных с гемобластозами преобладали пациенты с острым миелоидным лейкозом – 32 (45,1%). С меньшей частотой встречались больные с острым лимфобластным лейкозом – 26 (36,6%) и неходжкинской лимфомой – 12 (16,9%), лимфома Ходжкина – 1 (1,4%). Нарушения в системе коагуляции, после проведенной полихимиотерапии, развились у пациентов с костными саркомами 26 (43,3%) больных и нейробластомой 12 (20%) больных, также больные с саркомами мягких тканей 9 (15%), нефробластомой 5 (8,3%) пациентов, а также гепатобластомой и заболеваниями ЦНС у 4 (6,7%) пациентов. В среднем нарушения в системе коагуляции оценены по шкале SOFA в 1,70,3 баллов. Развитие ДВС синдрома, проявлялось снижением содержания фибриногена почти в 3 раза, тромбоцитов до 20-100 тысяч или по сравнению с исходными показателями более чем в 12 раз, повышением уровня Д-димера, ПДФ, на фоне резкого снижения общей фибринолитической активности. На134 Глава 2. Органная, полиорганная недостаточность и сепсис. рушение в системе коагуляции оценивалось в 3-4 балла и проявлялось развитием ДВС синдрома, который характеризовался нарастающей тромбоцитопенией со снижением агрегационной их способности или полным отсутствием агрегации в более поздние сроки. Нарушения в системе коагуляции встречаются у большинства больных при ПХТ (92,3%), являясь началом всех последующих инфекционных и органных нарушений. Уменьшается фибринолитическая активность плазмы, повышение антитромбина III, уменьшение протромбина, тромбоцитопения, повышением уровней фибриногена, повышение Д-димера. При развитии критических состояний, наши данные также подтвердили возможность использования модифицированной шкалы APACHE II, которая позволяет выявлять пациентов с повышенным риском летального исхода у онкологических больных. Показатели, полученные по шкале APACHE II, не способствует выделению больных, нуждающихся в специальных методах ИТ. Поэтому, необходимо применять шкалу SOFA, для оценки динамики органных нарушений. Описываемые шкалы могут оказать пользу при планировании интенсивных мероприятий. Разработка модифицированной шкалы APACHE II позволяет осуществлять в динамике балльную оценку состояния больных и регистрировать изменения в связи с проводимым лечением в условиях ОРИТ. Модифицированная шкала достаточно чувствительна для прогноза летальности при осложненном течении ПХТ. По данным модифицированной Шкалы, вероятность летальности при 25 и более баллов превышает 60%. Шкала SOFA в динамике позволяет оценить динамику проводимого лечения 135 Глава 2. Органная, полиорганная недостаточность и сепсис. Интенсивная терапия сепсиса это сложная и многогранная проблема, которая включает в себя множество групп препаратов. Интенсивная терапия, которая применяется при лечении больных с сепсисом, на основании современных представлений, проводится соответствующее лечение: 1) антибактериальная терапия; 2) инфузионно-трансфузионная терапия, коррекция нарушений гемостаза; 3) инотропная терапия; 4) респираторная поддержка; 5) иммунозаместительная терапия; 6) нутритивная поддержка; 7) кортикостероидная терапия; 8) профилактика образования стресс-язв ЖКТ; 9) методы лечения «по необходимости». Развитие язвенных стоматитов значительно утяжеляет общее состояние больных, вызывает боли, затруднения при приеме пищи и общении и ведет к потере веса, социальной и психической дезадаптации, что значительно снижает качество жизни больных в процессе проведения многократных курсов лечения. Применение препарата капасол, в комплексе проводимой терапии, позволило сократить продолжительность течения стоматита с 13,5±0,4 до 3,3±0,2 дней, по сравнению с пациентами не получавшими данный препарат. 136 Глава 3. Дыхательная недостаточность. ЧАСТЬ 2 ГЛАВА 3. ДЫХАТЕЛЬНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ 3.1. Обзор литературы Дыхательная недостаточность – одно из самых частых и грозных осложнений у всех категорий больных, она развивается у большинства пациентов находящихся в критических состояниях в процессе лечения, а также может усугублять течение других осложнений. В отделениях реанимации и интенсивной терапии дыхательная недостаточность выявляется более чем у 40% больных [29]. В зависимости от этиологии, патогенеза, клинических проявлений, степени тяжести, потребности в различных методах и принципах лечения предложено много классификаций дыхательной недостаточности. Мы считаем, что наиболее удобна для клинического применения классификация, выделенная по типу преобладания нарушений. Дыхательная недостаточность с внелегочными нарушениями: нарушения центральной регуляции дыхания; нарушения нервно-мышечной передачи; нарушения системы кровообращения; анемии. Внелегочные механизмы дыхательной недостаточности возникают первично, и легкие в этот период еще остаются интактными. В последующем по мере развития онкологического процесса вторично повреждаются легкие и в прогрессировании дыхательной недостаточности уже имеют значение легочные механизмы. Дыхательная недостаточность с легочными нарушениями, проявляется: обструкцией дыхательных путей; нарушением растяжимости легочной ткани; утолщением альвеолярно-капиллярной мембраны; нарушением легочной перфузии; уменьшением объема легочной ткани [89]. 137 Глава 3. Дыхательная недостаточность. В клинической практике, наиболее часто, встречается сочетание подобных нарушений. Так, при пневмонии дыхательная недостаточность развивается вследствие обструктивных, рестриктивных, перфузионных и диффузионных нарушений. Дыхательная недостаточность является тем осложнением, которое служит непосредственной причиной перевода в отделение реанимации [30]. Из 142 больных, поступивших в ОРИТ, у 77 (54,2%) диагностирована дыхательная недостаточность различной степени выраженности, среди них у 11 детей (7,7%) как первичное клиническое проявление осложнений (рисунок 60). ДН в структуре осложнений 46,5% Без ДН 45,8% ДН первичная 7,7% Рисунок 60. Больные с дыхательной недостаточностью (n=77). В настоящее время существует достаточное количество распространенных определений дыхательной недостаточности. На наш взгляд наиболее точно отражающим суть проблемы является следующее определение: Дыха138 Глава 3. Дыхательная недостаточность. тельная недостаточность (ДН) – неспособность системы дыхания обеспечить нормальный газовый состав артериальной крови, либо в другой интерпретации – неспособность системы дыхания венозную кровь превратить в артериальную [3, 36]. Также существуют другие определения дыхательной недостаточности, такие как ДН – патологический синдром, при котором парциальное напряжение кислорода в артериальной крови (РаО 2 ) меньше 60 mmHg и/или парциальное напряжение углекислого газа (РаСО 2 ) больше 45 mmHg [3]. Встречаются определения ДН, к примеру отличающиеся по количественным критериям газового состава крови, т.е. уровнем РаО 2 и РаСО 2 ниже 55 mmHg и выше 50 mmHg соответственно [105]. Ниже представлено еще несколько определений, которые также могут заслуживать внимания. Острая дыхательная недостаточность: - проявляет себя в виде гипоксемии или гиперкапнии раО 2 менее 60 mmHg или раСО 2 более 50 mmHg. (Sykes, 1974); - это неспособность легких превратить притекающую к ним венозную кровь в артериальную. (Зильбер А.П., 1978); - тяжелое нарушение обмена дыхательных газов. (Grippiz M.A., 2001). Таким образом, дыхательная недостаточность – состояние организма, при котором либо не обеспечивается поддержание нормального напряжения О 2 и СО 2 в артериальной крови, либо оно достигается за счет повышенной работы внешнего дыхания, приводящей к снижению функциональных возможностей организма, либо поддерживается искусственным путем [49, 63]. Данное определение достаточно емкое определение и на наш взгляд достаточно полно отражает суть проблемы. Как видно из него, ДН совсем не обя- 139 Глава 3. Дыхательная недостаточность. зательно проявляется гипоксемией и гиперкапнией, при медленном развитии включается ряд компенсаторных механизмов (в первую очередь усиленная работа дыхания), позволяющих длительно поддерживать РаСО 2 и РаО 2 на приемлемом для организма уровне. На ранних стадиях медленно развивающегося процесса нарушения газового состава и кислотно-основного состояния (КОС) крови могут возникать только при физической нагрузке [49, 63]. Дыхательная недостаточность бывает острой и хронической (ХДН). Хроническая дыхательная недостаточность нарастает постепенно, развивается в течение многих месяцев или лет. Для нее характерно сочетание гипоксемии с гиперкапнией, а рН может длительно оставаться в пределах нормальных значений. Гемодинамические расстройства возникают поздно и поражение недыхательных функций легких происходят в финальной стадии или при декомпенсации. Острая дыхательная недостаточность (ОДН) имеет значительные отличия от хронической дыхательной недостаточности. Она характеризуется быстро нарастающим тяжелым состоянием, обусловленным несоответствием возможностей аппарата внешнего дыхания метаболическим потребностям органов и тканей, при которых наступает максимальное напряжение компенсаторных механизмов дыхания и кровообращения с последующим их истощением и не обеспечивается нормальное РаСО 2 и нормальное РаО 2 [49, 63]. Острая дыхательная недостаточность всегда сопровождается нарушениями гемодинамики, также [49, 63]. Для ОДН характерно быстрое развитие от нескольких дней, до нескольких минут, с возможным летальным исходом, требуется проведение интенсивной терапии. Также интересна классификация по степени тяжести, она удобна с практической точки зрения при работе у постели больного таблица 18. 140 Глава 3. Дыхательная недостаточность. Таблица 18 Классификация ДН по степени тяжести Показатели Р а О 2 и SpO 2 Степень ДН Р а О 2 , mmHg SpO 2 , % >80 >95 I 60-79 90-94 II 40-59 75-89 III <40 <75 Норма В литературе предложено множество классификаций ОДН. В практической работе можно использовать классификацию, предложенную в 1975 году Шаниным Ю.Н. и Костюченко А.Л. Данная классификация до настоящего времени встречается в литературе, на наш взгляд, данная классификация, не потеряла своей актуальности. В этой классификации острая дыхательная недостаточность может быть: 1) вентиляционной, когда нарушена механика дыхания; 2) паренхиматозной, в результате патологических процессов в легких [3]. Таблица 19 Клинические и лабораторные критерии дыхательной недостаточности Критерии Клинические Лабораторные pаO 2 ниже 70 мм Hg, Диспноэ. Дыхательная система Цианоз. Частота дыханий более 35 или менее 8 в минуту pаCO 2 выше 50 мм Hg, pH (а) < 7,35 (не менее 2 параметров), pаO 2 /FiO 2 менее 300, SpO 2 < 90 % (воздух) (Г. Андроге, М. Тобин. Дыхательная недостаточность. / Перевод с английского М.- Медицина.- 2003). Мы отбирали больных для нашего исследования на основании клини141 Глава 3. Дыхательная недостаточность. ческих и лабораторных критериев острой дыхательной недостаточности, которые представлены в таблице 19 [4, 21, 117]. 3.2. Структура острой дыхательной недостаточности Структура ОДН изучена у 77 больных с онкологическими заболеваниями (46 мальчиков, 31 девочка, средний возраст – 6,2±0,6, медиана – 5 лет), находившихся на лечении в НИИ Детской онкологии и гематологии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН с 2006 г. по 2012 г. Наибольшее число больных, у которых в период проводимого лечения возникла ОДН, это пациенты с гемобластозами 42 (54,5%) из 77, и 35 (45,5%) с солидными опухолями. Среди больных с гемобластозами преобладали пациенты с острым миелоидным лейкозом – 27,3%. С меньшей частотой встречались больные с острым лимфобластным лейкозом – 16,9% и неходжкинской лимфомой – 10,4%. ОМЛ 27,3% ЦНС 2,6% Гепатобластома 3,9% КС 14,3% МС 6,5% ОЛЛ 16,9% НХЛ 10,4% Нефробластома 5,2% Нейробластома 13% Рисунок 61. Заболевания, осложнившиеся развитием ОДН (n=77). ОМЛ - острый миелоидный лейкоз, ОЛЛ - острый лимфобластный лейкоз, КС – костные саркомы, МС – мягкотканые саркомы, НХЛ – неходжкинская лимфома. 142 Глава 3. Дыхательная недостаточность. Реже ОДН возникала у больных с солидными новообразованиями. Среди этих больных чаще встречались костные саркомы – 14,3%, нейробластома – 13%, мягкотканые саркомы – 6,5% (рисунок 61). В нозологической структуре преобладали больные с гемобластозами 42 (54,5%) из 77, и 35 (45,5%) с солидными опухолями. Из больных с гемобластозами встречались: острый миелоидный лейкоз – 27,3%, острый лимфобластный лейкоз – 16,9%, неходжкинская лимфома – 10,4%. Реже острая дыхательная недостаточность возникала у больных с солидными новообразованиями. Среди этих больных преобладали костные саркомы – 14,3%, нейробластома – 13%, мягкотканые саркомы – 6,5% (рисунок 61). Пневмонии диагностированы у всех обследованных нами больных с дыхательной недостаточностью, в тоже время явились и наиболее частой первопричиной ОДН в 71 (83,1%) случаев. В то же время у 16,9% больных обнаружены неинфекционные поражения легких как вероятные причины развития дыхательных нарушений, к которым относятся применение ATRA, применение последней было у 15 больных (19,5%), но дыхательная недостаточность развилась у 5 (6,5%) из них. СОЛО (синдром острого лизиса опухоли) диагностирован у 8 (10,4%) из 77 больных, но как вероятная причина дыхательной недостаточности выявлена у 7 (9,1%). Лучевая терапия на область легочных полей проводилась 6 (7,8%) больным, но первопричиной дыхательной недостаточности, виде развития постлучевого пульмонита диагностирована у 1 (1,3%). Также у больных были выявлены опухолевые поражениях легких, такие как лейкозная инфильтрация, которая диагностирована у 1 больного. У всех остальных метастатические поражения легких – 15 (19,5%) больных, однако, онкологическое поражение легких не сопровожда- 143 Глава 3. Дыхательная недостаточность. лось исходно респираторными расстройствами, а в процессе лечения, вероятней всего усугубляли течение присоединившейся пневмонии. Данное обстоятельство представляется особенно важным, т.к. в большинстве случаев при развитии паренхиматозных поражений легких врачи, как правило, подозревают пневмонию и меньше внимания уделяют другим возможным причинам легочной патологии. Так, например, по данным авторов, у пациентов с гемобластозами пневмонии послужили причиной развития ОДН в 42-70% случаев, в остальных – поражения легких носили неинфекционный характер [182, 204, 238, 305, 317]. В нашем исследовании причиной ОДН пневмонии встречались в 83,1% случаев, при этом грибковая пневмония в 65,3% случаев, вирусы – в 4,3%, бактерии 17,4% и смешанного генеза – в 13%. По мнению ряда исследователей, значительную роль в диагностике поражения легких играет применение бронхоальвеолярного лаважа, особенно у иммунокомпрометированных больных [343]. Критерием диагноза бактериальной пневмонии при росте бактерий в посевах лаважа в любом количестве, ниже пороговой величины 104, используется большинством авторов, таких как: Staphylococcus aureus, Enterococcus, P. aeruginosa, Acinetobacter spp., Stenotropomonas maltophilia и др [201, 248, 285]. По мнению других исследователей [201, 338], порог 103 КОЕ/мл может быть использован при условии, что пациенты до обследования получали антибиотики, т.к. уже через два или три дня после начала антибактериальной терапии чувствительность исследования лаважа снижается в несколько раз [249, 330]. В нашей работе всем больным до развития ОДН проводилась антибактериальная терапия. Кроме того, логично предполагать, что у иммунокомпроме144 Глава 3. Дыхательная недостаточность. тированных больных воспалительные изменения в легких возникают при меньшей концентрации бактерий в легочной ткани, чем у неиммунокомпрометированных больных. Нефробластома 7,8% ЦНС 2,6% Нейробластома 13% НХЛ 10,4% ОЛЛ 19,5% МС 6,5% КС 14,3% Гепатобластома 2,6% ОМЛ 23,4% Рисунок 62. Пневмонии при онкологических заболеваниях. Пневмонии диагностировались нами при различных заболеваниях (рисунок 62). Встречаемость пневмоний при гемобластозах и у больных солидными новообразованиями примерно одинакова, с некоторым преобладанием у больных с гемобластозами 53,2% случаев. Среди больных с гемобластозами чаще встречались больные с острым миелоидным лейкозом – 23,4% случаев, далее острый лимфобластный лейкоз – 19,5% и неходжкинская лимфома – 10,4% случаев соответственно. Более частую встречаемость пневмоний у больных с гемобластозами, вероятней всего, можно объяснить использова145 Глава 3. Дыхательная недостаточность. нием у этих больных более интенсивной химиотерапии. О том, что химиотерапия является фактором риска легочной инфекции, в том числе и бактериальной инфекции, свидетельствует частое выявление при бактериальной пневмонии агранулоцитоза (у 45,6% больных), развитие ОДН на 15-20 сутки после окончания химиотерапии или впервые месяцы после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. 3,9 Поражение средостения 10,4 СЛО 7,8 ЛТ ATRA 19,5 Опухолевое поражение 19,5 10,4 Трасплантация ПСК 26 ОРДС 100 Пневмония 0 20 40 60 80 100 Встречаемость, в % Рисунок 63. Причины и факторы, способствующие развитию дыхательной недостаточности и/или утяжеляющие ее течение, выявленные у обследованных больных. В данном исследовании встречалась паренхиматозная ОДН, обусловленная как патологическими процессами в легких, так и внелегочными осложнениями. К патологическим процессам в легких, а также факторам, ко146 Глава 3. Дыхательная недостаточность. торые участвовали в развитии и/или утяжеляли течение ОДН, относятся: пневмония, ОРДС, опухолевое поражение легких (лейкозная инфильтрация и метастатическое поражение легких), постлучевой пульмонит, применение препарата весаноид (полностью транс-ретиноевая кислота – ATRA), а также возможно при трансплантации стволовых клеток (рисунок 63). Среди внелегочных причин встречались больные с лимфомой и поражением лимфоузлов средостения. Частота паренхиматозных поражений легких, выявленная у обследованных нами больных, представлена на рисунке 63. Острые паренхиматозные повреждения легких явились причиной ОДН у 77 из 142 (54,2%) больных (46 мальчиков, 31 девочек средний возраст – 6,20,6 лет, медиана 5 лет). Среди этих больных мы выделяли больных, у которых ОДН возникла впервые и более не повторялась, а также встречались пациенты с повторно возникшей ОДН, т.е. в процессе лечения возникли очередные «витки» данного осложнения. На рисунке 63 представлено общее количество причин и факторов, которые либо были причиной развития ОДН, либо утяжеляли течение последней. Таким образом, представлена частота встречаемости повреждения легких, нередко к одним повреждениям присоединялись другие, не все повреждения протекали с клиникой дыхательной недостаточности, а вероятно явились причинами, утяжеляющими течение последней. К подобным поражениям легких относились опухолевая инфильтрация, которая выявлена у 1 больного, либо метастатические поражения, которые выявлены у 20 больных, однако ОДН в дальнейшем развилась у 15 (19,5%) больных, но причиной послужила пневмония. Нередко опухолевые поражения легких и дальнейшее 147 Глава 3. Дыхательная недостаточность. лечение, в том числе лучевая терапия являлась фоном и предрасполагающим фактором развития дыхательной недостаточности. Наиболее частыми легочными повреждениями была пневмония, которая встречалась у всех больных с дыхательной недостаточностью. Острый респираторный дистресс-синдром встречался в 26% случаев, опухолевое поражение легких (лейкозная инфильтрация и метастатическое поражение легких) – 19,5% случаев. После трансплантации стволовых клеток – 9,1 % случаев, больным которым применяли ATRA – 19,5%, а также у больных с исходно, внелегочными причинами ОДН – 3,9% случаев. Дыхательная недостаточность у больных после применения в лечении трансплантации стволовых клеток выявлена у 8 (10,4%) больных (рисунок 63). Если обратиться к литературным данным, то причинами развития острой дыхательной недостаточности после трансплантации стволовых клеток являются: 1) аллогенная трансплантация, при которой легочные осложнения возникают в 24% случаев, в отличие от аутологичной, при которой они встречаются в 2,9%; 2) наличие реакции «трансплантат против хозяина»; 3) применение циклоспорина и метотрексата, при которой ОДН возникает чаще, чем у больных, у которых с этой целью удаляли из трансплантата Тлимфоциты. Поражения легких различного генеза выявляются у 39-59% пациентов, перенесших трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток [185, 364]. Инфекционные поражения легких развиваются в посттрансплантационном периоде в 40-70% случаев, в остальных – поражения легких носят неинфекционный характер [179, 204, 238, 304, 317, 366]. Среди неинфекционных поражений легких у больных после трансплантации описывается интерстициальный легочный фиброз, облитерирующий бронхиолит, легочная 148 Глава 3. Дыхательная недостаточность. форма веноокклюзионной болезни, альвеолярные кровоизлияния, синдром повышенной проницаемости капилляров [164, 294]. Не все инфекционные и неинфекционные поражения легких у этой категории больных приводят к развитию ОДН. Обращает на себя внимание разнообразие причин и факторов, способствующих поражению легких с последующим развитием дыхательной недостаточности: помимо пневмонии, которая встречалась более чем у половины больных, причиной ОДН были ОРДС, опухолевое поражение легких. Поражение средостения 3,9 СЛО 9,1 1,3 ЛТ ATRA 6,5 Пневмония 79,2 0 20 40 60 80 100 Встречаемость, в % Рисунок 64. Причины развития дыхательной недостаточности у обследованных больных, впервые диагностированной. На рисунке 64 мы представили причины, впервые выявленной ОДН, на этапах лечения у больных. Дыхательная недостаточность диагностирована у 77 пациентов. Причинами ОДН в большинстве случаев пневмония диагностирована у 149 Глава 3. Дыхательная недостаточность. 61 (79,2%) больных. У 8 (10,4%) больных после ПХТ развился синдром лизиса опухоли, при этом дыхательная недостаточность выявлена у 7 (9,1%) больных (рисунок 64). Лучевая терапия на грудную клетку проводилась 6 больным, однако, ОДН встречались в виде постлучевого пульмонита у 1 (1,3%) больного, который в дальнейшем протекал на фоне пневмонии. У 15 больных было применение полностью-трансретиноевой кислоты, однако, ОДН развилась у 5 (6,5%) из них, однако, учитывая скоротечность процессов, в ближайшее время присоединилась пневмония, которая явилась причиной ОДН в последующем. Таким образом, структура ОДН у больных, как в онкологии, так и в детской онкологии изучена недостаточно. В ряде исследований, дыхательная недостаточность изучена у небольшого контингента больных, отобранных либо по нозологическому принципу, либо в зависимости от проводимого лечения. В то же время структура легочной патологии при развитии ОДН будет иной, чем у больных без дыхательных расстройств, поскольку к органной недостаточности приводят лишь те поражения легких, которые либо не были диагностированы, либо плохо поддавались лечению. В ряде случаев противоречивые результаты, полученные исследователями, можно объяснить различиями в критериях диагноза легочного поражения и методах обследования [22]. На рисунке 64 представлена наиболее вероятная первопричина развития впервые диагностированной ОДН. Как сказано ранее, это только вероятная причина, начала органной дисфункции, фактически на ОДН влияло большее количество причин, которые мы постарались отразить на рисунке 150 Глава 3. Дыхательная недостаточность. 65. Последние в сочетании друг с другом нередко способствовали утяжелению течения ОДН. Таким образом, причина была не одна, а сочетанием нескольких (рисунок 65). Пневмония+поражение средостения 1,3 Пневмония+Mts+поражение средостения 1,3 Пневмония+СЛО+Mts 1,3 2,6 Пневмония+СЛО 5,2 Пневмония+СЛО+ОРДС 1,3 Пневмония+ЛТ 5,2 Пневмония+AT RA Пневмония+AT RA+Mts 1,3 Пневмония+ОРДС+AT RA 1,3 5,2 Пневмония+ОРДС+Mts Пневмония+ОРДС 11,7 Пневмония+AT RA 11,7 7,8 Пневмония+Mts 42,8 Пневмония 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Встречаемость, в % Рисунок 65. Число факторов, одновременно влияющих на течение ОДН. Примечание. * – ATRA – полностью-трансретиноевая кислота. Наиболее частой причиной развития ДН была пневмония 45,5%, т.е. одной и единственной причиной развития ДН. У остальных 54,5% больных это было сочетание нескольких причин и факторов, влияющих на течение ОДН. Как и описывалось ранее, опухолевые поражения легких диагностированы в 19,5% случаев, ОДН после присоединения пневмонии развилась у 86,7 % из них. Также обращает на себя внимание, что на разных этапах течения ОДН, 151 Глава 3. Дыхательная недостаточность. у всех обследованных нами больных была диагностирована пневмония, которая присоединялась к опухолевому повреждению легких, сочеталась с ОРДС, сочеталась с постлучевым пульмонитом, после применения ATRA и т.д. На диаграмме 65, представлены факторы, одновременно влияющие и утяжеляющие течение дыхательной недостаточности. У 42,8% больных можно выделить один этиологический фактор легочного поражения, у 41,6% больных выявлялось 2 причины, у 15,6% – 3 причины возникновения легочной патологии. Но говорить о факторах, которые утяжеляли течение ОДН очень сложно, т.к. у основной массы больных 66,2% ОДН сочеталась с другими органными нарушениями, которые тем или иным образом могли усугублять течение дыхательной недостаточности – у больных была ПОН, у 32,5% - сепсис и другие осложнения. Поэтому выделение той или иной ведущей причины развития ОДН часто носило условный характер. Все больные, находившиеся под нашим наблюдением, получили не один курс ПХТ. ОДН диагностирована у 77 больных. Мы считаем необходимым отметить, что у 20 (26%) из них ОДН диагностировалась вновь, на последующих курсах ПХТ. У 4 (5,2%) больных была диагностирована трижды, а у 2 (2,6%) – 4 раза. Причинами «повторных» дыхательных расстройств явилась пневмония. Острая дыхательная недостаточность диагностированы в сроки от 1 до 33 суток после проведенной ПХТ. 152 Глава 3. Дыхательная недостаточность. Таблица 20 Сроки развития ОДН у больных перенесших ПХТ Номер курса ПХТ и количество пациентов Срок развития 1 2 3 4 (n=33) (n=24) (n=6) (n=5) M ±m 12,5±1,8 12±1,9 Медиана 8 7,5 (дни) 15,5±2,7 12,6±5,5 17 5 5 6 7 (n=2) (n=3) (n=4) 11±2 9,3±2 10,8±5,4 11 9 12 В представленной таблице 20 показаны среднее время (в сутках) развития ОДН, у 77 больных перенесших или получавших ПХТ. Среднее время развития ОДН колеблется от 9 до 16 (медиана от 5 до 17 суток) суток, но учитывая значительный разброс времени развития ОДН, достоверных значений не получено. Вероятней всего, это связано с причинами развития ОДН, индивидуальными особенностями каждого пациента, ПХТ у больных с солидными опухолями и гемобластозами, сопутствующей патологией и т.д. В таблице 21 представлено продолжительность течения ОДН в период разных курсов ПХТ. При сравнении рядов данных продолжительности течения ОДН у умерших и выживших пациентов (сравнение проводилось по критерию Манна-Уитни) получен уровень значимости 0,031, т.е. р=0,031. Таблица 21 Продолжительность течения ОДН у больных перенесших ПХТ Номер курса ПХТ и количество пациентов Срок развития (дни) M ±m Медиана 1 2 3 4 5 6 7 (n=33) (n=24) (n=6) (n=5) (n=2) (n=3) (n=4) 13,1±2,1 9,3±1,5 7,5±1,9 10±1,5 6,5±0,5 8,7±1,2 10,8±5,4 8 7 5,5 9 6,5 8 10,5 153 Глава 3. Дыхательная недостаточность. Среднее время продолжительности ОДН колеблется от 6,5 до 13 (медиана от 6,5 до 8 суток) суток. Достоверных значений в продолжительности течения дыхательной недостаточности, при разных курсах полихимиотерапии, не получено. Разброс в продолжительности ОДН значительный от 1 до 49 суток. Такой значительный разброс продолжительности течения ОДН объясняется острым течение и летальным исходом, у больных с продолжительностью до 7 суток. 3.3. Пневмония Нозокомиальная пневмония (НП) – наиболее частое инфекционное осложнение в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ). НП – пневмонии, возникающие через 2 и более дня пребывания в стационаре при отсутствии клинико-рентгенологических признаков легочного поражения при госпитализации [10]. Несмотря на успехи современной медицины, пневмония остается серьезной проблемой в мире и особенно актуальна для детей раннего возраста. По данным UNICEF (2006), от пневмонии ежегодно умирает более 2 миллионов детей в возрасте до 5 лет. Летальность от пневмонии среди новорожденных и детей младше 5 лет достигает 25% у детей. По данным ВОЗ, уровень смертности детей до 1 года в России в 2-4 раза выше (25 на 1000 населения), чем в других экономически развитых странах [84]. 154 Глава 3. Дыхательная недостаточность. Не выявлено 61% Бактерии+грибы +вирусы 2,6% Грибы 23,4% Вирусы 3,9% Бактерии+грибы 2,6% Бактерии 6,5% Рисунок 66. Этиология поражения легких при пневмониях. На рисунке 66 представлено распределение выявленной микрофлоры и ее сочетание, полученное по результатам бактериологических исследований легких. Из 77 больных удалось идентифицировать микрофлору у 30 больных, т.е. у 39% больных. Частота встречаемости выявленной у 30 больных флоры представлена на рисунке 66. Из 77 больных пневмониями на разных этапах лечения только в 39 % (n=30) удалось выявить возбудитель, несмотря на регулярные повторные микробиологические исследования, в 61% случаев результаты микробиологических исследований отрицательные (рисунок 66). Эти данные согласуются с данными EORTC, которые представили вероятность обнаружения возбудителя в 20 % случаях в 90-х годах. Бактериальный характер поражения легких выявлен у 5 детей (6,5%), грибковый – у 18 больных (23,4%), сочетание бактериального поражения с 155 Глава 3. Дыхательная недостаточность. грибковой инвазией у 4 (5,2%) и цитомегаловирусной инфекцией у 3 (3,9%) из 77 обследованных больных. Только бактериальный характер поражения легких подтвержден у 5 (6,5%) из 77 больных. Грибковое поражение легких выявлено в 23,4% (18 больных) случаев. У остальных пациентов бактериальное поражение сочеталось с грибковой инвазией (5,2%), цитомегаловирусной пневмониями (3,9%). Aspergillus spp. – вездесущие грибы, споры которых могут попадать в дыхательные пути и вызывать опасные для жизни инфекции, преимущественно у людей с иммунодефицитом. Aspergillus spp. достаточно часто встречаются внутри помещений, включая больницы и др. Болезни легких, вызываемые Aspergillus spp. представлены целым спектром клинических синдромов [379]. Инвазивный аспергиллез легких (ИАЛ) – тяжелое заболевание, в большинстве случаев с летальным исходом, особенно у тяжелых иммунокомпрометированных больных. Аспергиллезная пневмония (АП) по своим клиническим признакам может протекать под «маской» тяжелой бактериальной пневмонии, онкологического заболевания легких, либо гангрены легкого [19]. Угнетение Тклеточного иммунитета с уменьшением числа CD4 лимфоцитов, снижения числа лимфоцитов, экспрессирующих рецептор к IL-2; резкая активация IgEзависимого и IgG-зависимого механизма В-клеточного иммунитета, стимуляция антителообразования, является основными признаками, характерными для иммунного статуса больных при аспергиллезе легких. [22, 23, 78]. Поэтому необходим комплексный анализ всех симптомов и показателей инструментальных и лабораторных исследований для диагностики аспергиллеза 156 Глава 3. Дыхательная недостаточность. [93]. Главные факторы риска для аспергиллезной пневмонии включают: нейтропению, пересадку периферических стволовых клеток, длительную и высокодозную кортикостероидную терапию, гемобластозы, цитотоксическую терапию [329, 356]. Нейтропения ее длительность, особенно когда количество нейтрофилов менее 500 кл/мм3 самый важный фактор риска развития аспергиллезной пневмонии [356]. К факторам, предрасполагающим к развитию аспергиллезной пневмонии после проведения трансплантации стволовых клеток, относятся: длительная нейтропения до пересадки стволовых клеток, применение лечения направленного на предотвращение отторжения и развитие болезни «трансплантат против хозяина», применение кортикостероидов, циклоспоринов, парентерального питания, массивной антибактериальной терапии [379]. В случаях болезни «трансплантат против хозяина» аспергиллезная пневмония является главной проблемой. Риск аспергиллезной пневмонии значительно выше при аллогенной трансплантации, чем при аутотрансплантации (0,5-4% при аутотрансплантации и 2,5-15% при аллогенной) [187, 269, 282, 297]. При аллогенной трансплантации стволовых клеток, наиболее высокий риск развития аспергиллезной пневмонии у пациентов с выраженной болезнью «трансплантат против хозяина». У этих больных частота аспергиллезной пневмонии наиболее часто развивается в первый месяц после трансплантации стволовых клеток, и связан вероятней всего с нейтропенией [115, 187, 297]. При этом в настоящее время, в связи с использованием колониестимулирующего фактора в период нейтропении, а также широкое примене- 157 Глава 3. Дыхательная недостаточность. ние противогрибковых препаратов привело к значительному снижению эпизодов инвазивного аспергилеза легких в течение этого периода [231, 297]. Следующий период, когда может развиваться аспергиллезная пневмония – это в течение болезни «трансплантат против хозяина» в период от 80 до 130 дней после трансплантации периферических стволовых клеток [115, 187, 297]. Кандидоз легких – его диагностика, трудная задача. У онкологических больных, кандидоз легких возникает вследствие следующих причин: аспирационной пневмонии у больных с кандидозом полости рта (первичная кандидозная пневмония), вследствие поражения при диссеминированном кандидозе. Подтвердить диагноз кандидоза легких возможно на основе гистологического исследования, однако проведение подобных исследований у онкологических больных довольно проблематично. Поэтому в клинической практике специалисты определяют грибы Candida из мокроты или при бронхоальвеолярном лаваже [244]. Литературных данных по этой проблеме не достаточно, кандидозная пневмония встречается чрезвычайно редко [244]. Также кандидозная пневмония плохо определяется клинически, поскольку выделение культуры гриба никак не отличается между истинной инфекцией, колонизацией или контаминацией полученного образца в орофарингеальном содержимом [237]. Пик диагностики грибковой инфекции в нашем центе приходился на 2010-2012 годы, вероятней всего тяжелой эпидемиологической обстановки, т.е. активных ремонтных работ, но это тема другого исследования. После 72 часов, от начала искусственной вентиляции легких, в этиоло- 158 Глава 3. Дыхательная недостаточность. гии пневмонии преобладают такие возбудители, как: Ps. aeruginosa, S. marsensens, Acinetobacter spp, S. aureus, K. pneumoniae, E. coli, Candida и др. Данные микроорганизмы являются госпитальной микрофлорой, колонизирующей дыхательную аппаратуру. Также значительную роль в развитии нозокомиальной пневмонии играют неферментирующие грамотрицательные бактерии и, прежде всего, синегнойная палочка (до 30% случаев). K. pneumoniaе как причина пневмонии выявляется в 22,5% случаев. Третье место занимают стафилококки (18,3%), далее E. coli (12,7%) и Enterobacter spp. (9,9%) случаев соответственно [378]. На рисунке 67 представлена выявленная флора у больных с пневмониями. Наиболее часто встречалась грибковая микрофлора – в 23,4% случаев, Candida alb. и Aspergillus spp. – 15,6% и 7,8% соответственно. 61% Не Выявлено 1,3% Acinetobacter baumannii Эпштейн-бара 2,6% Staphylococcus aureus 2,6% 1,3% Zygomycetidae 3,9% ЦМВ 6,5% Ps. Aeruginosa 13% Aspergillus spp. 1,3% Klebsiella pneumoniae Stenotrophomonas maltophilia 2,6% Коагулазонегативный стафилококк 3,9% 16,9% Candida alb. 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Рисунок 67. Частота встречаемости микробной флоры, выявленная у больных с пневмониями. 159 Глава 3. Дыхательная недостаточность. К коагулазонегативным стафилококкам относят: S.epidermidis, S.saprophyticus, S.haemolythicus и др., кроме S.aureus, не вырабатывающие фермент коагулазу и не обладающие способностью коагулировать плазму крови в пробирке [20, 32, 95, 312]. Стафилококки не имеют ведущего значения в этиологической структуре пневмоний, составляя, по мнению различных авторов, от 0,5 до 5% [20, 32, 95, 312]. Однако при тяжелом течении заболевания стафилококки обнаруживаются до 10,5% случаев [1, 32, 60]. По данным анализа случаев развития пневмоний, S.aureus в качестве этиологического агента составил 2% [32, 312]. Наряду с P.aeruginosa, K.pneumoniae и E.coli – S.aureus является жизнеугрожающим возбудителем пневмонии с летальностью, в случае тяжелого течения заболевания свыше 30% случаев [32, 74]. За последние десятилетия отмечен рост резистентности S. aureus к большинству наиболее распространенных и доступных антибактериальных препаратов, что является серьезной проблемой современной медицины во всем мире. Stenotrophomonas maltophilia – грамотрицательная палочка, которая относится к неферментирующим бактериям, является возбудителем гнойносептических заболеваний с природной множественной лекарственной устойчивостью [189, 236]. За последние десятилетия этот вид значительно увеличил свое значение при гнойно-септических инфекциях различной локализации [167, 189, 236, 325]. Важная особенность бактерии – это сродство к пластику, что часто способствует формированию колоний и инфицированию инфузионных линий и внутривенных канюль [218, 284]. Также особенностью этого вида, является природная устойчивость к большинству современных антибактериальных препаратов: пенициллинам, цефалоспоринам, кар- 160 Глава 3. Дыхательная недостаточность. бопенемам, аминогликозидам, фторхинолонам. В отечественной научной литературе основные публикации, которые посвящены выделению, идентификации и определению чувствительности клинических штаммов неферментирующих бактерий, включая S. maltophilia (Pseudomonas maltophilia), относятся главным образом к 80-м годам [44, 46, 47, 77, 88]. Исключение составляет обзор М.Н. Зубкова, посвященный группе неферментирующих бактерий, опубликованный в 2003 году [45]. Klebsiella pneumoniae (Клебсиелла пневмонии, Палочка Фридлендера) – грамотрицательная факультативно-анаэробная палочковидная бактерия. Наиболее частой причиной деструкции легочной ткани при пневмонии, является Staphylococcus aureus и Klebsiella pneumoniae. В то же время для пневмококковой пневмонии обычно не характерно развитие деструкции легких. В последние годы показана роль стрептококков группы А (Streptococcus pyogenes) в развитии некроза легочной ткани [90, 154]. Пневмония, вызванная Streptococcus pyogenes, часто осложняется деструкцией и некрозом легочной ткани, с возможным формированием абсцессов. Стафилококковая деструкция легких обычно характеризуется наличием нескольких небольших полостей, что рентгенологически определяется в виде неоднородной инфильтрации с участками просветления. Для K. pneumoniae более характерно формирование крупного одиночного абсцесса [90]. Цитомегаловирусная пневмония, обусловленная цитомегаловирусом, представителем семейства Herpesviridae, наиболее часто развивается у детей новорожденных и первого года жизни, у больных, перенесших трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток, у больных, страдающих гемобластозами и др. При ЦМВ-инфекции пневмония часто является лишь одним из 161 Глава 3. Дыхательная недостаточность. проявлений генерализованного заболевания. Цитомегаловирусная инфекция – это бессимптомная инфекция в общей популяции, при этом у лиц с нормальным иммунитетом острая ЦМВ инфекция вызывает мононуклеозноподобный синдром, который сочетается с пневмонией в 6% случаев. У лиц с иммунодефицитом ЦМВ пневмония, тяжесть пневмонии связна с интенсивностью подавления иммунитета и обычно заканчивается смертью пациентов. Таблица 22 Сочетание инфекции Возбудитель Количество Stenotrophomonas maltophilia, Сandida alb., Ps. aeruginosa 1- Aspergillus spp, Klebsiella pneumoniae, Ps. Aeruginosa, ЦМВ 1- Ps. aeruginosa , St. aureus, Stenotrophomonas maltophilia 1+ - Aspergillus spp. 7 Candida alb., Aspergillus spp 1 Ps. aeruginosa 1- Коагулазонегативный стафилококк 1+ Candida alb. 10 Zygomycetidae, Candida alb., Эпштейн-Барр 1 Staphylococcus aureus 2+ Aspergillus spp., Acinetobacter baumannii 1- Эпштейн-бара 1 ЦМВ 2 Число случаев клинически значимой ЦМВ инфекции является высоким при передаче вируса через кровь или при трансплантации органа. Передача ЦМВ возникает при тесном контакте с жидкостями организма [332]. У 1 162 Глава 3. Дыхательная недостаточность. (3,3%) больного выявлена только грамотрицательная флора, у 3 (10%) – только грамположительная, у 4 (13,3%) – смешанная, т.е. ассоциация грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов и/или, грибковая инфекция – 18 (60%) больных, вирусная инфекция и грибковая 4 (13,3%) – больных (таблица 22). Не выявлено 61% Эпштейн-Барр 1,3% Aspergillus spp., Acinetobacter baumannii 1,3% Candida alb. 13% Коагулазонегативный стафилококк 1,3% Staphylococcus aureus 2,6% Zygomycetidae, Candida alb., ЭпштейнБарр 1,3% ЦМВ 2,6% Candida alb., Aspergillus spp.1,3% Ps. aeruginosa 1,3% Ps. aeruginosa , St. aureus, Stenotrophomonas maltophilia 1,3% Aspergillus spp. 9,1% Stenotrophomonas maltophilia, Сandida alb., Ps. aeruginosa 1,3% ЦМ В, Aspergillus spp, Klebsiella pneumoniae, Ps. Aeruginosa 1,3% Рисунок 68. Сочетание флоры выявленной у больных с пневмониями. У 6 (7,8%) из 77 больных с пневмониями выявлено сочетание инфекции (рисунок 68). У 30 больных пневмоний с выявленной флорой в 22 (73,3%) случаях преобладала грибковая инфекция, которая в 4 (13,3%) случаях сочеталась с бактериальной или вирусной. В 3 случаях(10%) грамотрицательные бактерии представлены семейством Pseudomonadaceae aeruginosa. Далее по час163 Глава 3. Дыхательная недостаточность. тоте встречаемости выявленной флоры – Staphylococcus aureus в 3 (10%) случаях, Stenotrophomonas maltophilia – в 2 (6,7%) случаях. В единичных случаях выявлены: Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Klebsiella pneumoniae (рисунок 69, таблица 22). Aspergillus spp., Acinetobacter baumannii 3,3% Staphylococcus aureus 6,7% Candida alb. 33,3% Эпштейн-бара 3,3% Zygomycetidae, Candida alb., ЭпштейнБарр; 3,3 Aspergillus spp. 23,3% ЦМ В 6,7% Коагулазонегативный стафилококк 3,3% Candida alb., Aspergillus spp. 3,3% Ps. aeruginosa 3,3% Ps. aeruginosa , St. aureus, Stenotrophomonas maltophilia 3,3% ЦМ В, Aspergillus spp, Klebsiella pneumoniae, Ps. Aeruginosa 3,3% Stenotrophomonas maltophilia, Сandida alb., Ps. aeruginosa 3,3% Рисунок 69. Сочетание флоры выявленной у больных подтвержденными микробиологическими исследованиями. Грибковые поражения легких диагностированы у 22 из 30 (73,3%) больных. У 18 больных (73,3%) выявлялись только грибковые пневмонии, и только в 4 (13,3%) случаях отмечено сочетание с бактериальной или вирусной инфекцией. У 5 (16,7%) больных грибковая инвазия легких «наслоилась» на их опухолевое поражение, у 3 больных (10%) сочеталась с ЦМВ, а в 1-ом наблюдении (3,3%) – с ЦМВ и бактериальной инфекцией. Грибковое 164 Глава 3. Дыхательная недостаточность. поражение легких при ретиноидном синдроме отмечено у 3 (10%) больных, при СОЛО – у 3 (10%). В 10 (33,3%) случаях идентифицированы – плесневые грибы, в остальных – С. albicans. Вирусные поражения легких диагностированы у 3 (10%) из 30 больных (рисунок 69). ЦМВ-инфекция занимала незначительную долю в причинах поражения легких при паренхиматозной ОДН. Изолированная ЦМВ пневмония встречалась лишь в 6,7% случаев (рисунок 69). В 3,3% она сочеталась с бактериальной и грибковой пневмонией. 7 5,2 6 3,9 Курс ПХТ 5 2,6 4 6,5 3 7,8 2 31,2 1 42,9 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Частота встречаемости, в % Рисунок 70. Частота и сроки развития пневмонии в зависимости от курса ПХТ. Пневмонии (n=77) диагностированы в сроки от 1 до 33 суток после ПХТ. Сроки развития пневмонии представлены в таблице 23. При исследовании сроков развития пневмонии возникло, на наш взгляд, большое количе165 Глава 3. Дыхательная недостаточность. ство трудностей в плане интерпретации полученных данных (рисунок 70). Вероятней всего это связано разнородной группой больных, необходимостью индивидуального подхода к каждому пациенту, с исходной сопутствующей патологией и тд. Средний риск 16,9% Стадия II 14,3% Стадия II+ЛТ 1,3% Стадия I+ЛТ 1,3% Высокий риск+Mts 1,3% Стадия II+Mts 1,3% Стадия III 14,3% Высокий риск 24,7% Стадия IV+Mts 9,1% Стадия III+Mts 3,9% Стадия IV 11,7% Рисунок 71. Пневмония у больных с предрасполагающими факторами. У основного количества больных в 74,1% случаев впервые пневмония диагностирована после первого или второго курсов ПХТ, у 2,6-7,8% случаев после 3-7 курсов ПХТ (рисунок 70). Из них больных у 64,9% была III-IV стадия заболевания, либо заболевание высокого риска, при этом у 14,3% диагностировано опухолевое поражение легких. Больных с I-II стадией и заболеванием среднего риска было 35,1% (рисунок 71). 166 Глава 3. Дыхательная недостаточность. Таблица 23 Сроки развития пневмонии у больных перенесших ПХТ Срок развития (дни) M m Медиана Номер курса ПХТ и количество пациентов 1 2 3 4 5 6 7 (n=33) (n=24) (n=6) (n=5) (n=2) (n=3) (n=4) 14,51,9 12,51,9 15,82,1 11,85,7 10,52,5 10,31,5 10,35,1 13 8 16 4 10,5 10 10 Пневмонии диагностированы в срок от 1 до 33 суток после проведенной полихимиотерапии. В представленной таблице 23 представлено среднее время (в сутках) развития пневмонии, у больных перенесших ПХТ. Среднее время развития пневмонии колеблется от 10 до 16 (медиана от 4 до 13 суток) суток. Достоверных различий в сроках развития пневмонии, у пациентов на разных курсах полихимиотерапии, выявлено не было. Вероятней всего это связано с индивидуальными особенностями каждого пациента, ПХТ у больных с солидными опухолями и гемобластозами, сопутствующей патологией и т.д. У 1 больного по жизненным показаниям из-за бурного прогрессирования заболевания ПХТ была проведена одновременно с антибактериальной терапией на фоне пневмонии. В дальнейшем при контрольных исследованиях данных за пневмонию не было после проведения ПХТ, и только при проведении 4 курса выявлен рецидив пневмонии. В дальнейшем этот больной выписан из клиники. В таблице 24 представлено продолжительность пневмонии в период разных курсов ПХТ. При сравнении рядов данных, продолжительности течения пневмонии у умерших и выживших пациентов (сравнение проводилось по критерию Манна-Уитни) получен уровень значимости 0,027, т.е. 167 Глава 3. Дыхательная недостаточность. р=0,027. Таблица 24 Продолжительность течения пневмонии у больных перенесших ПХТ Номер курса ПХТ и количество пациентов Срок развития 1 2 3 4 5 6 7 (n=33) (n=24) (n=6) (n=5) (n=2) (n=3) (n=4) M m 10,81,6 8,61,2 7,21,5 10,81,6 70 7,70,3 11,52,9 Медиана 8 7 6 10 7 8 12 (дни) Аплазия+ССН+ОПеН+ Энцефалопатия 3,8% Аплазия+ССН+ОПН 7,7% Аплазия+Энтероколит Аплазия+ССН+ОПеН+ 7,7% Стоматит+Энтероколит ОПеН+Аплазия+Энтер 3,8% Аплазия+Стоматит 3,8% околит 3,8% ОПН+Аплазия+Энцефа лопатия+Стоматит 3,8% ОПН+Аплазия 3,8% Аплазия+ССН 7,7% Аплазия+ССН+ОПН+Э нтероколит 3,8% Аплазия+ССН+ОПН+Э нцефалопатия; 7,7 Аплазия+ССН+ОПН+Э нцефалопатия+Энтерок олит+Стоматит 3,8% Аплазия+ССН+ОПН+Э нцефалопатия+Энтерок олит 7,7% ОПН+ОПеН+Аплазия+ Энцефалопатия+Стомат ит+Энтероколит 3,8% ОПН+ОПеН+Аплазия+ Энцефалопатия+Энтеро колит 3,8% Аплазия+ССН+ОПН+О ПеН+Энцефалопатия+С томатит 7,7% Аплазия+ССН+ОПН+О Аплазия+ССН+ОПН+О Аплазия+ССН+ОПН+О ПеН+Энцефалопатия+Э ПеН+Энтероколит 3,8% нтероколит 7,7% ПеН+Энцефалопатия 3,8% Рисунок 72. Сочетание осложнений у больных с сепсисом и пневмонией. Пневмония у наблюдаемых нами больных (n=77) протекала как единственное проявление осложнений ПХТ, так и в сочетании с другими осложнениями. Из 77 больных у 48 больных (62,3%) пневмонии развивались на фоне токсического повреждения функции костного мозга с присоединением 168 Глава 3. Дыхательная недостаточность. нарушений функции других органов и систем (рисунок 72 и 73). У 26 больных пневмониями (33,8%) в дальнейшем был диагностирован сепсис. И только у 3 из 51 (66,2%) больных пневмония протекала без осложнений со стороны органов и систем. Наиболее разнородной группой были больные с сепсисом, так как изза разнообразия осложнений требовали индивидуального подхода к пациентам в каждом конкретном случае. Пневмония 5,9% Аплазия 45,1% Тромбоцитопения +ОПН 2% Тромбоцитопения +ОПН+Энцефало патия 2% Аплазия+ОПН+О ПеН+Энцефалопа тия 3,9% Аплазия+ОПеН 9,8% Аплазия+ОПН+Э нцефалопатия 7,8% Аплазия+ОПеН+ Энцефалопатия 2% Энцефалопатия 2% Аплазия+Энцефа лопатия 19,6% Рисунок 73. Сочетание пневмонии и осложнений со стороны других органов и систем. 169 Глава 3. Дыхательная недостаточность. Пневмония+ОРД С+ПТРК 1,3% Пневмония 54,5% Пневмония+ПТР К 16,9% Пневмония+ОРД С 18,2% Пневмония+Mts 3,9% Пневмония+ОРД С+Mts 5,2% Рисунок 74. Сочетание пневмонии с ОРДС и опухолевыми поражениями легких. На рисунке 74 частота сочетания пневмонии, а точнее всего осложненное течение пневмонии – это присоединение ОРДС, которое выявлено в 19 (24,7%) случаев. На этом же графике представлено и опухолевое повреждение легкого в 9,1% случаев и применение противоопухолевого лечения полностью-трансретиноевой кислотой в 18,2% случаев. 3.4. Острый респираторный дистресс синдром Острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) является клиническим синдромом, который в настоящее время довольно часто встречается у больных как хирургических, так и терапевтических подразделений. В основе ОРДС лежит повреждение эпителиального и эндотелиального барьеров легких, острый воспалительный процесс и отек легких, которые приводят к раз170 Глава 3. Дыхательная недостаточность. витию острой дыхательной недостаточности (ОДН). Первое подробное описание ОРДС принадлежит Ashbaugh и соавторам, которые в 1967 г. наблюдали 12 больных с острым началом, которое проявлялось: тахипноэ, гипоксемии, снижением комплаенса респираторной системы и диффузными легочными инфильтратами, по данным рентгенографии грудной клетки [2, 262]. Через несколько лет этот синдром получил название респираторного дистресс-синдрома взрослых (РДСВ) [2, 180]. Синонимом РДСВ (ОРДС) явился термин «некардиогенный отек легких», который подчеркивал, что причиной отека легких в условиях нормального давления наполнения левого желудочка является повышение проницаемости альвеолярно-капиллярной мембраны для жидкости и белка. Другими синонимами ОРДС, которые в настоящее время сохраняют лишь историческое значение, являются термины «мокрое легкое», «тяжелое легкое», «шоковое легкое» [2, 50]. В 1992 г. состоялось заседание Американо-Европейской согласительной конференции (АЕСК) по острому респираторному дистресс-синдрому (acute respiratory distress syndrome), где было предложено новое определение: ОРДС вместо РДСВ, т.е. слово «взрослых» в названии было заменено словом «острый», таким образом, подчеркивая основную клиническую характеристику данного синдрома [107]. Кроме того, было предложено выделять две формы данного заболевания: 1) острое повреждение легких (ОПЛ) (acute lung injury), которое включает в себя как начальную, так и наиболее тяжелые формы повреждения легких; 2) собственно ОРДС – наиболее тяжелое повреждение легочной ткани. Таким образом, любой ОРДС можно отнести к ОПЛ, но не все формы ОПЛ 171 Глава 3. Дыхательная недостаточность. являются ОРДС. Согласно АЕСК ОПЛ/ОРДС определяется как воспалительный синдром, связанный с повышением проницаемости альвеолярнокапиллярной мембраны и ассоциированный с комплексом клинических, рентгенологических и физиологических нарушений, которые не могут быть объяснены наличием левожелудочковой недостаточности или легочной капиллярной гипертензией (но могут с ней сосуществовать). Острое повреждение легких и острый респираторный дистресс-синдром характеризуются острым началом, могут длиться несколько дней или недель, они могут быть связаны с одним или несколькими факторами риска и характеризуются: диффузными рентгенологическими инфильтратами, артериальной гипоксемией, которая резистентна к оксигенотерапии [71]. Выяснение механизмов развития ОПЛ является важнейшим условием разработки эффективных лечебных мероприятий. Этому способствует выяснение структурных изменений, возникающих в легких в процессе развития ОПЛ. В то же время морфология ОПЛ (прежде всего ранних стадий) остается недостаточно изученной [28]. Следует отметить, что данное определение не является идеальным. Так, предлагается использование значений PaO 2 /FiO 2 без учета положительного давления в фазу выдоха (РЕЕР), хотя хорошо известно, что РЕЕР оказывает значительное влияние на показатели оксигенации. Наличие двусторонних легочных инфильтратов обязательно для определения ОРДС, однако характеристика инфильтратов плохо очерчена, многие эксперты признают, что данные изменения не являются ни симметричными, ни диффузными [2, 190]. 172 Глава 3. Дыхательная недостаточность. Таблица 25 Основные диагностические критерии ОПЛ/ОРДС (по Bernard G.R., et al., 1994) Время ОПЛ ОРДС Оксигенация Рентгенография Давление заклинивания ОГК легочной артерии Острое PaO 2 /FiO 2 Билатеральные ин- <18 mmHg,если измеряли и начало <300 mmHg фильтраты на фрон- нет клинических признаков тальной рентгено- левосторонней артериаль- грамме ной гипертензии Острое PaO 2 /FiO 2 Билатеральные ин- <18 mmHg, если измеряли и начало <200 mmHg фильтраты на фрон- нет клинических признаков тальной рентгено- левосторонней артериаль- грамме ной гипертензии Диагностические критерии, которые мы использовали для диагностики ОПЛ/ОРДС, представлены в таблице 25. Средний риск 5,3% стадия II 10,5% Стадия III 15,8% Высокий риск 26,3% Стадия IV+ЛТ+Mts 15,8% Стадия III+ЛТ+Mts 5,3% Стадия IV 21,1% Рисунок 75. ОРДС при различной распространенности солидного злокачественного процесса и степени риска развития гемобластозов. 173 Глава 3. Дыхательная недостаточность. На диаграмме 75 представлена частота ОРДС (всего n=19) при различной распространенности солидного злокачественного процесса и степени риска развития гемобластозов. У 16 из 19 больных (84,2%) с ОРДС, исходно была III-IV стадия онкологического заболевания, либо высокий риск заболевания (при гемобластозах), у 4 больных (21,1%) выявлены опухолевые повреждение легких. Риск развития такого тяжелейшего осложнения как ОРДС соответствовал объективной оценке тяжести общего состояния в 24 и более баллов по шкале APACHE II. Таблица 26 Сроки развития ОРДС у больных перенесших ПХТ Срок развития Номер курса ПХТ и количество пациентов 1 2 3 4 6 7 (n=8) (n=4) (n=1) (n=2) (n=2) (n=2) M m 18,83,8 15,37,5 9 4,00 10,52,5 7,00 Медиана 20 12,5 9 4 10,5 7 (дни) У 12 (63,2%) из 19 больных ОРДС развился на 1 и 2 курсе после перенесенной полихимиотерапии, в срок от 12 до 20 суток (таблица 26). 174 Глава 3. Дыхательная недостаточность. ОРДС+Сепсис+Ап лазия+ССН+ОПН 10,5% ОРДС+Сепсис+Ап ОРДС+ОПН+ОПе ОРДС+ОПН+ОПе лазия+ОПН+ОПеН Н+Энцефалопатия+ Н+Энцефалопатия+ Аплазия 10,5% Аплазия 10,5% +Энтероколит 10,5% ОРДС+Сепсис+Ап лазия+ССН+ОПН+ ОПеН+Энцефалопа тия+Энтероколит 10,5% ОРДС+Сепсис+СС Н 5,3% ОРДС+Сепсис+Ап лазия+ССН+ОПН 10,5% ОРДС+Сепсис+Ап лазия+ССН+ОПН+ ОПеН 5,3% ОРДС+Сепсис+Ап лазия+ССН+ОПН+ Энцефалопатия+Ст оматит 26,3% Рисунок 76. Течение ОРДС в сочетании с другими осложнениями. Из представленного рисунка 76 видно, что у всех больных с ОРДС отмечались нарушения со стороны других органов и систем, т.е. у больных развилась полиорганная недостаточность (ПОН). При этом у 80% больных был диагностирован сепсис. Таблица 27 Продолжительность течения ОРДС у больных перенесших ПХТ Срок развития Номер курса ПХТ и количество пациентов 1 2 3 4 6 7 (n=8) (n=4) (n=1) (n=2) (n=2) (n=2) M m 10,34 2,81,4 6 10,06,0 3,02,0 31,027 Медиана 7 1,5 6 10 3 31 (дни) 175 Глава 3. Дыхательная недостаточность. Тяжелое течение пневмонии у 19 больных сопровождалось дальнейшими ухудшением функции дыхания, развитию ОРДС, тяжесть течения последнего не позволило справиться с ситуацией и в 18 случаев больные умерли. Продолжительность течения ОРДС, у обследуемых нами больных, в среднем от 2,8 до 31 суток, медиана составила 1,5-31 суток (таблица 27). Данный разброс, продолжительности течения, ОРДС связан с тем, в какое время пациенты поступили в отделение реанимации, как скоро им была оказана помощь, в том числе перевод на ИВЛ, а также с выраженность ОДН. 3.5. Дыхательная недостаточность при опухолевых поражениях легких При опухолевых поражениях легких выделяют: 1. паренхиматозные поражения, к которым относят лейкемическую инфильтрацию интерстиции и альвеолярных перегородок, либо метастатическое поражение легких при солидных новообразованиях; 2. Непаренхиматозные поражения, т.е. инфильтрацию бронхов, сосудов и плевры, внутрисосудистые скопления лейкозных клеток (лейкостазы) [181]. Большинство сообщений об опухолевых поражениях легких у больных с гемобластозами носит характер отдельных клинических наблюдений. Опухолевые поражения легких нередко требуют хирургического лечения или полихимиотерапии, однако, учитывая, что в нашем исследовании не было подобных больных и подробно на литературных данных останавливаться не будем. Опухолевое поражение легких, такие как лейкозная инфильтрация и метастатическое поражение легких, были выявлены у 19,5% больных. У этих 176 Глава 3. Дыхательная недостаточность. пациентов преобладали метастатические поражения легких, а лейкозная инфильтрация была выявлена у одного больного. Также хочется отметить, что во всех случаях опухолевое поражение легких исходно не была первопричиной развития дыхательной недостаточности, а являлось одним из факторов, которые усугубляли ОДН, особенно после развития пневмонии. По данным гистологических исследований, частота лейкемических поражений легких колеблется от 8 до 77% [27], диффузная интерстициальная бластная инфильтрация легких может служить причиной развития ОДН до 9% больных [29]. По мнению одних авторов не существует зависимости между частотой развития лейкозного поражения легких и вариантом лейкоза [176]. Другие авторы считают, что периваскулярная лейкозная инфильтрация наиболее часто выявляется при остром миелобластном лейкозе в 53% случаев, чем при остром лимфобластном лейкозе в 9% случаев [27]. Развитие острой дыхательной недостаточности до начала химиотерапии и наличие большого количества бластных клеток в крови косвенно свидетельствуют о диффузной лейкозной инфильтрации легких [29]. По другим данным, количество лейкозных клеток, циркулирующих в крови, умеренно влияет на лейкемические поражения легких [362]. В 35% случаев, у больных острым миелобластным лейкозом при гиперлейкоцитозе больше 100*109/л T.J. Lester и соавторы, обнаружили лейкостазы в легких [31]. При миеломной болезни выявляются плазмоклеточная и лимфоидная инфильтрация интерстициальной ткани [5, 144, 234], скопление парапротеина [5, 272], отложение амилоида в альвеолах и межальвеолярных перегородках [5, 227], кальцификация легких [371], выпот в плевральных полостях [144]. При поражении легких лимфосаркомой в легочной ткани может быть найдена клональная В- 177 Глава 3. Дыхательная недостаточность. клеточная пролиферация [283]. Однако большинство сообщений об опухолевых поражениях легких при гемобластозах носит характер отдельных клинических наблюдений, многие из них были диагностированы лишь посмертно. Поэтому роль и тактика лечения этих поражений в общей структуре ОДН у больных в онкологии, не совсем понятна. Опухолевые поражения легких выявлены у 20 из 77 больных с ОДН (26%). К подобным поражениям легких относились опухолевая инфильтрация, которая выявлена у 1 больного, либо метастатическое поражение, которое выявлено у 20 больных. При этом подобные поражения не явились причиной развития ОДН. Присоединившаяся, в дальнейшем пневмония у 15 (19,5%) больных, послужила причиной развития респираторных нарушений. 3.6. Дыхательная недостаточность, связанная с применением противоопухолевых препаратов Поражения легких, вызванные токсическим действием противоопухолевых препаратов, описаны при лечении метотрексатом, блеомицином, бусульфаном, бихлорэтилнитрозомочевиной [62]. Диагноз токсического повреждения легких всегда носит вероятностный характер, он не имеет специфических признаков и устанавливается лишь тогда, когда исключены все другие причины поражения легких [62]. Особняком в ряду препаратов, взывающих повреждения легких, стоит полностью трансретиноевая кислота (ATRA). При остром промиелоцитарном лейкозе белок PML-RARa, накапливаясь в цитоплазме и ядре миелоидных клеток, приводит к блоку дифференцировки клеток на уровне промиелоцита. Этот блок дифференцировки может быть снят в условиях высоких концентраций ретиноевой кислоты, что 178 Глава 3. Дыхательная недостаточность. достигается при терапии ATRA [81]. Этот единственный лекарственный препарат, не дающий цитостатического эффекта, на фоне которого достигаются полные клинико-гематологические ремиссии острого лейкоза [81]. Поражения легких при применении ATRA возникают в рамках ретиноидного синдрома. Этот синдром возникает, как правило, спустя 2-47 дней после начала терапии ATRA. Клинически ретиноидный синдром проявляется: дыхательными расстройствами у 84% больных, отеком легких – у 54%, лихорадкой – у 81%, плевральным и/или перикардиальным выпотом – у 36%, гипотензией – у 18%, болями в костях – у 14% и головными болями – у 14%, сердечной недостаточностью – у 11%, острой почечной недостаточностью – у 11%, специфическими инфильтратами в коже, мышцах, на глазном дне [342]. Частота этого синдрома, по данным разных авторов, колеблется от 13 до 68% [80, 81, 111, 342]. Среди возможных патогенетических механизмов поражения легких при ретиноидном синдроме указывается на роль таких медиаторов воспаления, как серотониновые протеазы, которые высвобождаются из опухолевых промиелоцитов и вызывают повышение проницаемости мембран капилляров в легочной ткани [81]. Доказано, что присутствующие на промиелоцитах молекулы адгезии СD15s и интегрины СD11а, СD11b взаимодействуют с рецепторами межклеточного взаимодействия ICAM-1 на эндотелиальных клетках; гемопоэтические ростовые факторы (IL-1, ФНО-, IL-6) способствуют активации лейкоцитов [81]. Повышенная экспрессия молекул IL-1 на мембране опухолевых клеток приводит к усилению экспрессии молекул адгезии ICAM-1 и VCAM-1 на эндотелиальных клетках и к прикреплению опухолевых клеток к клеткам эндотелия [81]. При гистологическом исследовании легких у больных, умерших от ретиноидного синдрома, выяв179 Глава 3. Дыхательная недостаточность. ляются внутриальвеолярные миелоидные инфильтраты, отек, экссудация фибрина, диффузные альвеолярные кровоизлияния [309, 342]. В литературе нет данных о том, какое место занимает ОДН, обусловленная ретиноидным синдромом, среди остальных причин поражений легких в гематологической клинике. Для лечения ретиноидного синдрома применяют дексазон в дозе 20 мг/м2. Однако не ясно, какова должна быть тактика ведения больного при тяжелой ОДН, вызванной ATRA: продолжать ли химиотерапию, какой метод респираторной поддержки избрать, каков прогноз этого осложнения [81]. В нашем исследовании у больных с ОДН применение ATRA было выявлено у 15 больных и только у 5 (6,5%) из них, на первом этапе развилась ДН, но, учитывая скоротечность процессов, в ближайшее время присоединившаяся пневмония была причиной ОДН. 3.7. Дыхательная недостаточность при синдроме острого лизиса опухоли Синдром острого лизиса опухоли был диагностирован у 8 (10,4%) из 77 больных, при этом развитие дыхательной недостаточности было выявлено у 7 (9,1%). Синдром острого лизиса опухоли при проведении химиотерапии у 3 больных с гиперлейкоцитозом, в 4 случаях у больных с острым миелоидным лейкозом. В дальнейшем у 1 больного синдром острого лизиса опухоли осложнился грибковой пневмонией, в 2 – бактериальной пневмонией. Большое значение в литературе уделяется факторам риска развития различных поражений легких. Особое значение это имеет у больных с большой величиной опухолевой массы, которым проводится полихимиотерапия. 180 Глава 3. Дыхательная недостаточность. У этих больных риск развития бактериальных и грибковых пневмоний увеличивается [182, 318], но не зависит от числа лейкоцитов, тромбоцитов, гемоглобина до начала лечения [318]. К факторам риска возникновения пневмоний относят также лечение иммуносупрессивными препаратами, высокодозную химиотерапию [182, 270]. По данным ряда авторов, установлена зависимость между глубиной, длительностью лейкопении и частотой инфекционных осложнений, смертностью от них [131, 161, 193, 203]. К развитию инфекционных поражений легких предрасполагает миелотоксический агранулоцитоз [29, 193, 203]. На повышение заболеваемости вирусными пневмониями влияет трансплантация стволовых гемопоэтических клеток, аутоиммунные заболевания [162, 343]. К факторам риска развития пневмоцистных пневмоний относятся: лимфопролиферативные заболевания, интенсивные курсы химиотерапии (например, при проведении химиотерапии 4 препаратами частота ее возникновения повышается в 10 раз по сравнению с терапией 3 препаратами) [22, 23, 223, 271]. А также использование препаратов, воздействующих на Т-лимфоциты: глюкокортикостероидов [324, 328, 344], сочетания преднизолона с циклофосфаном [328], флударабина [128, 346], эпирубицина с хлорамбуцилом [186], 2-хлордеоксиаденозина (2-CDA) [152], метотрексата [255, 314, 333, 377]. Некоторые авторы называют пневмококки, легионеллы и синегнойную палочку в качестве наиболее частых возбудителей пневмонии у онкологических больных [182], другие – грамотрицательные микроорганизмы и стафилококки [318], Klebsiella pneumoniae, Escherchia coli, P. aeruginosa [234], негемолитические стрептококки, энтерококки и синегнойную палочку [361]. У больных после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток в качест- 181 Глава 3. Дыхательная недостаточность. ве наиболее частых причин пневмоний, приводящих к развитию ОДН, называют стафилококки и синегнойную палочку [204, 218]. В то же время следует ожидать, что к ОДН приведут лишь бактериальные пневмонии, вызванные устойчивыми к терапии микроорганизмами, поэтому этиология бактериальных поражений легких, а, следовательно, тактика антибактериальной терапии у больных с ОДН и без дыхательных расстройств может быть различной. 3.8. Постлучевой пульмонит Лучевой метод лечения, появившийся в конце XIX века и призванный улучшить результаты терапии, стал все более значимой и неотъемлемой частью комплексных программ. Лучевая терапия является самостоятельным методам лечения, либо в сочетании с хирургическим лечением или полихимиотерапией, которые применяются для лечения больных со злокачественными новообразованиями трахеи, бронхов и легкого. Также применяется у 51,2% больных, а у больных со злокачественными новообразованиями лимфатической и кроветворной ткани – у 22,5% больных [Чиссов В.И. и др., 2007] [59]. На современном этапе все большее внимание уделяется минимизации отдаленных побочных эффектов, а прежде всего, снижению риска ятрогенных осложнений [Демина Е.А., 2004; Имянитов Е.Н., 2007; Харченко В.П. и др., 2004; Adams M.J. et al., 2004; Mauch P.V et al., 1999]. Применение интенсивных методов лучевой терапии позволяет увеличить продолжительность жизни больных, однако, увеличивается риск возникновения лучевых повреждений легочной ткани, частота развития которых высока и колеблется от 15 182 Глава 3. Дыхательная недостаточность. % до 62 % [Горбунова В.А. и др., 2005; Даценко П.В. и др., 2004; Измайлов Т.Р. 2008; Минайло И.И. и др., 2006; Barton M.B. et al., 2000; Brusamolino E. et al., 2000]. Тяжелые повреждения легочной ткани могут приводить к отмене лучевой терапии или ее отсрочке. Также повреждения легких может приводить к обострению сопутствующих заболеваний, что нивелирует успехи противоопухолевого лечения и снижает качество жизни пациентов (прежде всего физическое, психологическое, эмоциональное и социальное функционирование человека) [Измайлов Т.Р., 2008; Михина З.П. и др., 2003; Fajardo L.F. et al., 2001] [59]. 3.9. Трансплантация стволовых клеток В литературе встречаются описания развития пневмоцистной пневмонии до 3,5 лет после трансплантации костного мозга, наблюдавшиеся у больных с реакцией «трансплантат против хозяина» (РТПХ), длительно получавших кортикостероиды [217]. Для поражения легких после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток характерна определенная временная зависимость, различают: ранние (до 100 дней) и поздние (больше 100 дней) легочные осложнения. К ранним осложнениям относят бактериальные, грибковые, вирусные, пневмоцистные пневмонии, легочную форму веноокклюзионной болезни. К поздним осложнениям относят: бронхопневмонии, идиопатическую, вирусную пневмонии, обструктивный бронхиолит [164]. Вероятность возникновения пневмоцистной пневмонии повышается у больных после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, особенно в течение первых 5-6 мес. [217, 221, 354, 360]. К факторам риска возник183 Глава 3. Дыхательная недостаточность. новения ОДН у больных после трансплантации относят: HLA- неидентичность донора и реципиента [171], аллогенную по сравнению с аутологичной трансплантацией стволовых клеток, наличие реакции «трансплантат против хозяина», наличие легочной патологии перед трансплантацией [219, 364]. Бактериальные пневмонии осложняют течение у 21% больных после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток [317]. 3.9.1. Особенности острой дыхательной недостаточности Паренхиматозное поражение легких, как и описывалось ранее, на первом этапе, явилось наиболее частой причинной развития ОДН, в нашем исследовании встречалось в 96,1% случаев. В остальных 3,9% случаях преобладал внелегочный компонент. В работе Галстяна Г.М. [22] выделено 5 отличительных черт паренхиматозной ОДН, с подобным разделением можно согласиться, но с некоторой поправкой, т.е. не только гематологических больных, но при всех онкологических заболеваниях, в том числе в детской онкологии: 1) полиэтиологичность и многофакторность, 2) схожесть клинических проявлений, 3) выраженная тяжесть состояния, 4) сочетание с поражениями других органов и систем, 5) внезапность и стремительность развития, 6) продолжительность патологического процесса. 1. Полиэтиологичность и многофакторность. Причинами ОДН у больных были поражения легких как инфекционного, так и неинфекционного генеза, при этом зачастую выявлялись несколько причин поражения легких: лишь у 42,8% больных выявлен 1 этиологический фактор поражения легких, у 41,6% больных выявлялось 2 причины, у 15,6% – 3 причины возникновения легочной патологии. Поэтому выделение той или иной этиоло184 Глава 3. Дыхательная недостаточность. гии легочной патологии часто носит условный характер: бактериальная пневмония может сочетаться с грибковой, «наслаиваться» на пораженные лейкозом легкие, опухолевое поражение легких сочетается с ЦМВ и/или пневмонией другого генеза и т.д. 2. Схожесть клинических проявлений. В основе легочной патологии были самые различные патологические процессы, нередко замаскированные внешне схожими проявлениями. Почти все больные с ОДН поступили в реанимационное отделение с диагнозом «пневмония». Но под маской «пневмоний» нередко скрывались разнообразные нозологические формы: пневмонии различной этиологии, лейкозная инфильтрация легких, поражения легких лимфосаркомой, «миеломное легкое» и т.д. С другой стороны, поражения легких, вызванные одной и той же причиной, у больных с различной степенью и формой иммуносупрессии могут протекать по-разному. Клинически, а часто и рентгенологически невозможно дифференцировать различные виды поражений легких. Для их верификации требовалось микробиологическое, цитологическое или рядом авторов рекомендуется гистологическое исследование. 3. Выраженная тяжесть состояния. Легочная патология при онкологических заболеваниях протекала тяжело. Средний балл по шкале APACHE 20±2,4 у этой категории больных при возникновении ОДН был равен 29±2,1. Следует отметить, что шкала APACHE недооценивает тяжесть состояния пациентов с гемобластозами: у этой категории больных летальность при равной тяжести состояния оказывается выше, чем у больных без злокачественных новообразований [76, 237, 245, 373]. Среди больных без онкологических заболеваний летальность при тяжести 20-24 балла составляет 40%, а у 185 Глава 3. Дыхательная недостаточность. больных гемобластозами - 60% [373]. В нашем исследовании среди больных с ОДН она составила 50%. Однозначно неблагоприятным при гемобластозах считается тяжесть состояния по АРАСНЕ II выше 27-30 баллов [373]. Однако хотя АРАСНЕ II и позволяет предсказать исход критического состояния, применительно к конкретному больному она не может являться аргументом для ограничения объема интенсивной терапии, поскольку носит вероятностный характер, и даже при крайне тяжелом состоянии больного возможен благоприятный исход [371]. Другой показатель, характеризующий тяжесть ОДН у больных, - это выраженность артериальной гипоксемии. Отношение парциального давления кислорода в артериальной крови к фракции вдыхаемого кислорода (PaO 2 /FiO 2 ) в первые же сутки развития ОДН было 205,6±17,4, что по шкале тяжести острых повреждений легких соответствует 1-2 степени нарушения газообмена [268]. 4. Сочетание легочной патологии с поражениями других органов и систем является одним из важнейших прогностических факторов [114, 129, 183, 331, 350, 372, 376], более важным, чем нейтропения [376] или стадия опухолевого заболевания [114, 376]. В нашем исследовании острая почечная недостаточность была у 33,8% больных, печеночная дисфункция – у 24,7%, сердечно-сосудистая недостаточность – у 33,8%, нарушения сознания – у 44,2%, коагулопатии – 89,6%. ПОН диагностирован у 85,7% пациентов. Подобные нарушения описаны у неиммунокомпрометированных больных с ОРДС: гемодинамические нарушения - у 65%, почечная дисфункция – у 40%, неврологические нарушения 43%, печеночная дисфункция - у 20% [320]. 186 Глава 3. Дыхательная недостаточность. 5. Внезапность и стремительность развития. От первых симптомов поражения легких до возникновения ОДН, требующей для своей коррекции ИВЛ, проходило от нескольких часов до нескольких дней. У выживших больных продолжительность ОДН, т.е от ее начала до полного разрешения составил 9,10,9 суток, при неблагоприятном исходе от начала ОДН до смерти больных проходило 13,9±2,5 суток. По другим данным при гемобластозах – 8,9±5,4 суток [372]. При сравнении рядов данных по критерию Манна-Уитни уровень значимости 0,06, т.е. р>0,06, что не является достоверным результатом, связано с значительным разбросом в продолжительности ОДН как у умерших так у выживших пациентов. Ранг продолжительности умерших составил от 1 до 49 суток, у выживших – от 2 до 27 суток. Значительный разброс продолжительности течения ОДН, особенно у умерших пациентов говорит о том, что быстрота развития легочной патологии у онкологических пациентов требует обследования больных в сжатые сроки, чтобы успеть начать эффективную этиотропную терапию. 6) Продолжительность патологического процесса. Большое значение продолжительности патологического процесса оказывал существенное влияние на течение и результаты лечения дыхательной недостаточности. Резюме. Дыхательная недостаточность самое частое и грозное осложнение у всех категорий больных. Из 142 больных, поступивших в ОРИТ, у 77 (54,2%) диагностирована дыхательная недостаточность различной степени выраженности, среди них у 11 (7,7%) как первичное клиническое проявление осложнений. 187 Глава 3. Дыхательная недостаточность. Среди больных с ОДН преобладали пациенты с гемобластозами 42 (54,5%) из 77, и 35 (45,5%) с солидными опухолями. Среди больных с гемобластозами больше выявлено пациентов с острым миелоидным лейкозом 27,3%. С меньшей частотой встречались больные с острым лимфобластным лейкозом – 16,9% и неходжкинской лимфомой – 10,4%. У больных с солидными новообразованиями преобладали костные саркомы – 14,3%, нейробластома – 13%, мягкотканые саркомы – 6,5%. Пневмонии наиболее частая первопричина ОДН – в 71 (83,1%) случаев. У 16,9% больных обнаружены неинфекционные поражения легких. Применение ATRA у 15 больных (19,5%), а дыхательная недостаточность развилась у 5 (6,5%) из них. Синдром лизиса опухоли у 7 (9,1%) пациентов. Постлучевой пульмонит у 1 (1,3%). В нашем исследовании причиной ОДН пневмонии встречались в 83,1% случаев, при этом грибковая пневмония в 65,3% случаев, вирусы – в 4,3%, бактерии 17,4% и смешанного генеза – в 13%. Из 77 больных удалось идентифицировать микрофлору, как и описывалось ранее, у 30 больных, т.е. у 39% больных. ОРДС встречался в 26% случаев, опухолевое поражение легких (лейкозная инфильтрация и метастатическое поражение легких) – 19,5%. У 42,8% больных можно было выделить один этиологический фактор легочного поражения, у 41,6% больных выявлялось 2 причины, у 15,6% - 3 причины возникновения легочной патологии. Говорить о факторах, которые утяжеляли течение ОДН очень сложно, т.к. у основной массы больных 66,2% ОДН сочеталась с другими органными нарушениями, которые тем или иным образом могли усугублять течение дыхательной недостаточности – у боль- 188 Глава 3. Дыхательная недостаточность. ных был ПОН, у 32,5% – сепсис и другие осложнения. Поэтому выделение той или иной ведущей причины развития ОДН часто носило условный характер. Острая дыхательная недостаточность диагностированы в сроки от 1 до 33 суток после проведенной ПХТ. Среднее время развития ОДН колеблется от 9 до 16 (медиана от 5 до 17 суток) суток, учитывая значительный разброс времени развития ОДН, достоверных значений получено не было. Среднее время продолжительности ОДН колеблется от 6,5 до 13 (медиана от 6,5 до 8 суток) суток. Разброс в продолжительности ОДН значительный от 1 до 49 суток. У основного количества больных в 74,1% случаев впервые пневмония диагностирована после первого или второго курсов ПХТ, у 2,6% – 7,8% случаев после 3-7 курсов ПХТ. Из них больных у 64,9% была III-IV стадия заболевания, либо заболевание высокого риска, при этом у 14,3% было выявлено опухолевое поражение легких. Больных среднего риска и I-II стадией заболевания было 35,1%, при этом около 4% было выявлено опухолевое поражение легких, либо облучение полей легких. Среднее время развития пневмонии колеблется от 10 до 16 (медиана от 4 до 13 суток) суток. Вероятней всего это связано с индивидуальными особенностями каждого пациента, ПХТ у больных с солидными опухолями и гемобластозами, сопутствующей патологией и т.д. Частота развития ОРДС (всего n=19) при различной распространенности солидного злокачественного процесса и степени риска развития гемобластозов. У 16 больных (84,2%) из 19 больных на фоне проводимого лече- 189 Глава 3. Дыхательная недостаточность. ния была III-IV стадия солидного заболевания либо высокий риск заболевания гемобластозами, а 4 больных (21,1%) имели опухолевое повреждение легких. Риск развития такого тяжелейшего осложнения как ОРДС соответствовал объективной оценке тяжести общего состояния в 24 и более баллов по шкале APACHE II, что подтверждает целесообразность и необходимость внедрения в рутинную клиническую практику. У 12 (63,2%) из 19 больных ОРДС развился на 1 и 2 курсе химиотерапевтического лечения в срок от 12 до 20 суток. В работе Галстяна Г.М. выделены отличительные особенности острой дыхательной недостаточности, с подобным разделением можно согласиться, но с некоторой поправкой. Необходимо говорить не только гематологических больных, но при всех онкологических заболеваниях в том числе в детской онкологии: 1) полиэтиологичность и многофакторность, 2) схожесть клинических проявлений, 3) выраженная тяжесть состояния, 4) сочетание с поражениями других органов и систем, 5) внезапность и стремительность развития, 6) продолжительность патологического процесса. 190 Глава 4. Клиника и диагностика дыхательной недостаточности. ГЛАВА 4 КЛИНИКА И ДИАГНОСТИКА ДЫХАТЕЛЬНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ 4.1. Обзор литературы и диагностика поражений легких при дыхательной недостаточности Как и в большинстве исследований [10, 182, 185, 204], посвященных этиологии нозокомиальных пневмоний в отделениях интенсивной терапии, в нашей работе наиболее частыми грамотрицательными возбудителями легочной инфекции явились представители семейства Pseudomonadaceae: они обнаружены у 25% больных с бактериальной пневмонией (рисунок 77). Среди выявленной нами бактериальной флоры преобладали грамотрицательные микроорганизмы по сравнению с грамположительными (19,5% и 9,8% соответственно). На рисунке 77 представлен спектр выявленной микрофлоры у наших больных. Более чем в половине случаев были выявлены грибковые поражения. При нозокомиальных пневмониях, по заключению ряда исследователей, в отделениях реанимации и интенсивной терапии P. aeruginosa выявляется в 36-47% случаев [10, 130], и является одним из наиболее частых возбудителей пневмонии у онкологических больных [182, 185, 204, 324]. Анализ генотипа P. aeruginosa показал, что в отделениях интенсивной терапии в половине случаев происходит перекрестное заражение больных [10]. Причины патогенности P. aeruginosa являются: выброс эндотоксина и выработка экзотоксина и энзимов, оказывающие повреждающее действие на механизмы 191 Глава 4. Клиника и диагностика дыхательной недостаточности. противоинфекционной защиты. Генетические механизмы обусловливают ее устойчивость к антибиотикам. Токсины (эндо- и экзотоксины) синегнойной палочки оказывают некротизирующее действие на легочную ткань, приводя к развитию абсцессов [10, 182, 204]. 4,9 Эпштейн-бара 2,4 Acinetobacter baumannii 7,3 Staphylococcus aureus 2,4 Zygomycetidae 7,3 ЦМВ 9,8 Ps. aeruginosa 24,4 Aspergillus spp. 2,4 Klebsiella pneumoniae 4,9 Stenotrophomonas maltophilia 2,4 Коагулазонегативный стафилококк 31,7 Candida alb. 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Частота встре чаемости, в % Рисунок 77. Частота встречаемости микрофлоры. К наиболее частым грамположительным возбудителям бактериальных пневмоний относятся энтерококки, которые выявляются в 66% случаев у больных онкологического профиля. Большинство штаммов энтерококка, выявленных у больных, были чувствительны только к ванкомицину [185, 324]. В том случае если известен спектр микрофлоры, то это позволяет назначать больным с дыхательной недостаточностью, в качестве эмпирической терапии антибиотики, обладающие антипсевдомонадной активностью (меропенем, 192 Глава 4. Клиника и диагностика дыхательной недостаточности. имипенем, цефтазидим) и активностью в отношении грамположительной микрофлоры (энтерококков, метициллиноустойчивых стафилококков) – ванкомицин [182, 185, 204, 324]. Подобное развитие дыхательной недостаточности и ее лечение обусловлены особенностями контингента больных отделения интенсивной терапии и реанимации, где лечатся наиболее тяжелые пациенты, у которых не удалось достичь эффекта от лечения на предыдущих этапах. У таких больных штаммы синегнойной палочки, часто обладают резистентностью к пенициллинам, цефалоспоринам, ципрофлоксацину и аминогликозидам и встречаются более чем в 2 раза чаще, чем у больных, не требующих реанимационной помощи [368]. Грибковая этиология пневмонии установлена у 58,5% больных с острой дыхательной недостаточностью. По данным литературы, частота грибковых пневмоний у пациентов с онкологическими заболеваниями, и в том числе с гемобластозами после полихимиотерапии составляет – 8-16% [229], после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток – 18% [198]. Вероятней всего это возможно объяснить частым развитием дыхательной недостаточности при грибковых поражениях легких. Некоторые авторы считают, что грибковое поражение легких у больных с дыхательной недостаточностью при аутопсии выявляется реже, и составляет 16% случаев [29]. Агранулоцитоз – это один из важных патогенетических факторов развития грибкового поражения, которое выявляется у 50% больных с грибковыми пневмониями [29]. Считается, что во время агранулоцитоза, развившегося в результате применения полихимиотерапии, происходит как первичное инфицирование, так и реактивация грибковой инфекции у больных, перенесших ее раннее [22, 148]. Это объясняет тот факт, грибковые пневмонии являются первыми по 193 Глава 4. Клиника и диагностика дыхательной недостаточности. частоте, среди причин дыхательной недостаточности у больных с онкологическими заболеваниями, которые перенесли полихимиотерапию. И возникают в среднем, на 20 сутки после окончания полихимиотерапии и спустя 12-14 суток продолжительности лихорадки [148]. В 54,2% случаев пневмонии были вызваны дрожжевыми грибами и лишь в 45,8% – плесневыми грибами. Среди дрожжевых грибов наиболее часто встречалась Candida albicans. По данным зарубежных исследований, у этого контингента больных среди грибковых поражений преобладает легочный аспергиллез, выявляемый в 41% случаев [367]. Различные данные в зарубежной и отечественной литературе можно объяснить разной эпидемиологической обстановкой в нашей стране и за рубежом [367]. Диагностика грибковой пневмонии достаточно часто вызывает трудности. Интерстициальный и мелкоочаговый характер поражений при грибковой инвазии приводил к тому, что при рентгенографии легких в 60% случаев изолированная грибковая пневмония не диагностирована. Только при КТ исследовании обнаружены изменения в легких, на основании которых можно только предположить грибковое поражение. Следует согласиться с авторами, которые считают КТ одним из наиболее информативных методов диагностики грибковой пневмонии [166, 206, 273, 367, 374]. Схожий характер поражений, выявленный при КТ исследованиях, приводил нередко к гипердиагностике грибковой пневмонии по сравнению с пневмоцистной и ЦМВ инфекциях. При сравнении заключений КТ с результатами бронхоальвеолярного лаважа установлено, что рентгенологически аспергиллезная пневмония гипердигностируется в 20% случаев [22, 239]. Поэтому мы считаем необходимым, что необходимо подтверждать диагноз грибковой пневмонии бактерио194 Глава 4. Клиника и диагностика дыхательной недостаточности. логическим исследованием. В нашей работе во всех случаях грибы обнаружены в микробиологических исследованиях. Согласно данным Н. Saito и соавторы, которые сравнивали результаты исследования лаважа с данными аутопсии, чувствительность бронхоальвеолярного лаважа в диагностике кандидозной пневмонии у больных острым лейкозом составляет 75% [323]. По данным множества других исследователей отмечается высокая информативность бронхоальвеолярного лаважа в диагностике кандидозной пневмонии [166, 198, 367]. Большие сложности возникают в диагностике легочного аспергиллеза. Saito Н. и соавторы не обнаружили аспергилл в бронхоальвеолярном лаваже ни у одного из 9 больных с легочным аспергиллезом, который был выявлен на аутопсии [22]. По данным Von Eiff M. и соавторы, чувствительность бронхоальвеолярного лаважа при легочном аспергиллезе составляет 48% [323, 367]. Однако на практике диагноз грибковой пневмонии выставляется значительно чаще, чем это в последующем подтверждается при обследовании. Диагноз грибковой пневмонии устанавливается обычно лечащими врачами, тем больным у которых отсутствует эффект от проводимой антибактериальной терапии. При этом за подтверждение грибковой пневмонии принимается выявление грибов не только в мокроте, но даже в полости рта [57]. Гипердиагностика грибковой пневмонии также может быть у других специалистов, таких рентгенологов, которые при выявлении нетипичной для бактериальной пневмонии рентгенологической картины диагностировали грибковую инвазию [57]. В таких ситуациях больным назначают противогрибковое лечение, длящееся продолжительно, которое осложняется побочными эффектами, нередко угрожающими жизни. У пациентов с иммунодефицитом высок риск 195 Глава 4. Клиника и диагностика дыхательной недостаточности. развития грибковой инфекции [323, 367]. При подозрении на нее врач обязан начать эмпирическую противогрибковую терапию не позднее 6-7 дней сохраняющейся лихорадки на фоне лечения антибиотиками широкого спектра действия [22, 57]. Однако в последуюдщем диагноз грибковой пневмонии нуждается в подтверждении. Диагностика грибковой инфекции только по «типичной» сыпи, «характерным» рентгенологическим признакам, форме лихорадки и т.д. не должна иметь место в современной терапевтической клинике, имеющей все возможности подтвердить или опровергнуть диагноз [22, 323, 367]. Вирусы явились третьими по частоте после бактерий возбудителями, вызывающими ОДН у онкологических больных [226, 345]. Они выявлены у 12,2% больных. В нашем исследовании вирус Эпштейна-Барр обнаружен в 2 случаях у больных после полихимиотерапии. В литературе имеются единичные клинические наблюдения дыхательной недостаточности, обусловленной вирусом Эпштейна-Барр [226, 345]. По данным исследователей вирус Эпштейна-Барр, инфицируя человеческие фибробласты, стимулирует в них продукцию цитокинов, в частности, основного фактора роста фибробластов и ИЛ-1, что приводит к пролиферации фибробластов и развитию интерстициальной пневмонии [102]. У многих больных с пневмониями выявляется цитомегаловирус. Для диагностики цитомегаловирусной инфекции используются методы: 1) реакция иммунофлюоресценции для выявление антигена вируса в бронхоальвеолярном лаваже; 2) посев бронхоальвеолярного лаважа для обнаружение цитопатического действия вируса; 3) определение антител классов IgG и IgM. Отсутствие цитопатического действия ЦМВ в культуре фибробластов может 196 Глава 4. Клиника и диагностика дыхательной недостаточности. быть обусловлено проводимой противовирусной терапией, контаминацией исследуемых образцов другими быстрорастущими организмами (бактериями, грибами, вирусом герпеса и т.д.), слабой выраженностью специфических морфологических изменений клеток [75, 194]. К недостаткам метода относится и длительный срок получения окончательного результата – 3 недели [75, 194]. Противовирусное лечение начиналось сразу же при обнаружении антигена вируса, выявленного при ранее описанных методиках. Наличие антигена вируса лишь подтверждал диагноз. Только в одном случае реакция иммунофлюоресценции была отрицательной, но ЦМВ был выявлен в культуре фибробластов. Авторы считают, что наименее информативно исследование сыворотки на наличие антител к ЦМВ. Данное утверждение основывается на ряде причин: 1) нарушение образования антител при аплазии костного мозга, которое развивается в условиях медикаментозной иммуносупрессии; 2) у больных с «вторичной» ЦМВ инфекцией не всегда повышаются антитела IgM [194]; 3) позднее развитие серологического ответа, т.е. спустя 7-20 суток после появления клинических симптомов острой вирусной инфекции [194]. Специфичность исследования антител IgG оказалась выше, чем антител IgM (соответственно, 94,7% и 86,8%). Ложноположительные результаты при исследовании анти-ЦМВ антител могут наблюдаться у больных, получавших с лечебной целью иммуноглобулины, а также при высоком уровне ревматоидного фактора [194, 341]. Эти данные позволяют рекомендовать не учитывать результаты исследования анти-ЦМВ антител для диагностики ЦМВ поражений легких [194, 341]. В бронхоальвеолярном лаваже ЦМВ был выявлен в 91% случаев. У 197 Глава 4. Клиника и диагностика дыхательной недостаточности. иммунокомпрометированных больных чувствительность исследования бронхоальвеолярного лаважа для выявления ЦМВ колеблется от 88,9% до 100%, а специфичность – от 98,6% до 100% [343]. До сих пор не всегда бывает понятным, когда, на каком основании и каковы критерии пневмонии обусловленной ЦМВ инфекцией. Выявление ЦМВ в бронхоальвеолярном лаваже не всегда является признаком острой инфекции и может быть проявлением его носительства. В проспективном исследовании, выполненном у больных после трансплантации костного мозга, ЦМВ выявлен в бронхоальвеолярном лаваже у 50% больных, у которых отсутствовали признаки поражения легких [343]. При дальнейшем течении посттрансплантационного периода в 43% случаев пневмония развилась только у больных, у которых при первом исследовании был обнаружен ЦМВ в бронхоальвеолярном лаваже [162]. Предрасположенность к развитию поражения легких может свидетельствовать выявление в бронхоальвеолярном лаваже ЦМВ, у больных после трансплантации костного мозга. По мнению некоторых исследователей [343], у больных с иммунодефицитом диагноз ЦМВ пневмонии устанавливается на основании выделения вируса при посеве бронхоальвеолярного лаважа и наличия клинических симптомов поражения легких, выявления интерстициальных инфильтратов в легких при рентгенографии [243]. ЦМВ пневмония – это всегда грозное осложнение: смертность при ней после трансплантации стволовых гемопоэтических клеток достигает 31% [243]. «Цитомегаловирус: монстр в клозете?» – так образно назвал свою редакционную статью R.P. Baughman, сравнивая, этот возбудитель со страхом, который испытывает ребенок перед темной комнатой [22, 207]. Что означает выявление вируса в лаваже – страшный «монстр» под названием «ЦМВ-пневмония» или же это только наши 198 Глава 4. Клиника и диагностика дыхательной недостаточности. страхи? Каждый раз, выявляя вирус в бронхоальвеолярном лаваже, врач должен решать вопрос – лечить или наблюдать? Некоторые авторы придерживаются тактики: надо лечить все другие выявленные у больного поражения легких, а если это не поможет, то лишь тогда начинать противовирусную терапию [22, 207]. При развитии дыхательной недостаточности у онкологических больных выжидательная тактика неоправданна, поскольку поражение легких протекает у них скоротечно, и нет времени для поэтапного лечения выявленной патологии. При ОДН у онкологических больных обнаружение ЦМВ в бронхоальвеолярном лаваже должно рассматриваться как проявление ЦМВ пневмонии и являться показанием для немедленного начала противовирусной терапии [22, 23, 207]. У больных с поражением легких без ОДН (за исключением пациентов после трансплантацию костного мозга, которые также относятся к группе высокого риска) может быть предпринята попытка лечения других причин легочной патологии и лишь при неэффективности последней – назначение противовирусной терапии [207]. ЦМВ пневмония диагностируется у 30% больных с ОДН. По различным данным [108, 162, 198, 229, 238, 243], частота выявления ЦМВ пневмонии у онкологических больных без ОДН колеблется от 0% до 30%. Подобный разброс объясняется не только разными критериями диагностики ЦМВ пневмонии, но и разнообразием методов исследования, различиями в контингенте обследуемых больных. В некоторых работах [201] тесты на ЦМВ не являлись обязательными при исследовании бронхоальвеолярного лаважа. По нашим данным, в онкологии ЦМВ пневмония встречается при различных заболеваниях. ЦМВ является причиной ОДН более чем у половины больных с лимфомами, в то время как при остром лейкозе – лишь у 20,8% больных. Со199 Глава 4. Клиника и диагностика дыхательной недостаточности. гласно такой «вероятностной» диагностике, эмпирическое назначение ганцикловира при ОДН у больных лимфопролиферативными заболеваниями оправдано в половине случаев. Подобное преобладание ЦМВ пневмонии при отдельных нозологиях связано с преимущественным угнетением Тклеточного иммунитета [118], возникающим при этих заболеваниях, и/или вследствие проводимой иммуносупрессивной терапии. Вероятней всего, этим объясняется меньшее влияние циторедуктивной терапии на возникновение ЦМВ пневмонии, а дыхательная недостаточность развивалась, в среднем, спустя 3 месяца после окончания химиотерапии, когда у большинства больных восстанавливалось количество лейкоцитов крови [118]. Миелотоксический агранулоцитоз был лишь у 20% больных с ЦМВ инфекцией. Факторы, которые способствуют развитию ЦМВ инфекции, в литературе называются трансплантация гемопоэтических стволовых клеток и реакция «трансплантат против хозяина» [108, 118, 162, 198, 220, 243, 343, 374]. Лишь у 2 из 12 больных с ОДН, у которых в посттрансплантационном периоде развилась ОДН, выявлена ЦМВ пневмония. Вероятно, это связано с тем, что подобная категория больных, составляла группу риска. Такие пациенты проходят тщательное обследование в предтрансплантационном периоде, а в случае выявления носительства или инфицирования ЦМВ сразу же назначается профилактическая или лечебная доза противовирусных препаратов, таких, как ганцикловир. Подобные мероприятия позволяют снизить развитие дыхательной недостаточности обусловленной цитомегаловирусом. Клиническая картина цитомегаловирусной инфекции всегда разнообразна. Геморрагический синдром является наиболее значимым проявлением цитомегаловирусной инфекции. Причиной развития геморрагического син200 Глава 4. Клиника и диагностика дыхательной недостаточности. дрома при ЦМВ инфекции является тромбоцитопения, возникающая вследствие поражения мегакариоцитов и их предшественников вирусом [163], аутоиммунная тромбоцитопения, сопровождающаяся появлением антитромбоцитарных антител [287], тромботическая микроангиопатия, возникающая вследствие повреждения вирусом эндотелиальных клеток [153], выработка инфицированными лейкоцитами и стромальными клетками в костном мозге ингибиторных цитокинов (интерферон- и ФНО-) [22, 287]. Применение бронхоальвеолярного лаважа является высокоинформативным методом диагностики и в том числе пневмоцистной пневмонии. По данным литературы, у больных гемобластозами ложноотрицательные результаты при диагностике пневмоцистной пневмонии с помощью лаважа отмечены в 13% случаев [354]. В современной онкологии появилось значительное количество новых препаратов для лечения опухолей, также широко используется ATRA в лечении острого промиелоцитарного лейкоза. Как следствие значительно возросло число больных с ретиноидным синдромом. По данным авторов, этот синдром выявлен у 68% больных, получавших ATRA, при этом почти у половины из них отмечались дыхательные расстройства различной степени тяжести [22, 23, 80]. Ретиноидный синдром, у наших больных, явился причиной развития ОДН у 6,5% больных с дыхательной недостаточностью. Среди возможных патогенетических механизмов поражения легких при этом синдроме указывается на повышенную адгезию опухолевых клеток к клеткам эндотелия сосудов, в том числе легких [81]. Обнаружение бластных клеток в бронхоальвеолярном лаваже у больных может свидетельствовать о повышенной адгезии опухолевых клеток к легочному эндотелию, а также нельзя исклю201 Глава 4. Клиника и диагностика дыхательной недостаточности. чить контаминацию лаважа. В зависимости от нозологической формы онкологического заболевания могут встречаться поражения легочной ткани, как первичное поражение, так метастатическое, либо инфильтрация легочной ткани при гемобластозах. Частота лейкемических поражений легких, по данным гистологических исследований, колеблется от 8 до 77% [23, 27, 29]. Однако, хотя лейкемическую инфильтрацию легких нередко находят на аутопсии, ее редко диагностируют прижизненно [22, 188]. У онкологических больных наиболее важна прижизненная диагностика поражения легких, потому что он определяет тактику и стратегию лечения. При развитии дыхательной недостаточности лечение последней заключаются в назначении антибактериальной терапии, оксигенотерапия, ИВЛ и т.д. Выявление причины поражения легких важнейший вопрос, который должен определить начинать ли полихимиотерапию по экстренным показаниям или вначале пытаться справиться с дыхательной недостаточностью. Для чего это необходимо? Это необходимо для выбора лечения, если причиной дыхательной недостаточности является инфекция, то развившаяся аплазия костного мозга после полихимиотерапии может усугубить состояние больного. Если же у больного в легких онкологический процесс, то отказ от химиотерапии будут способствовать прогрессированию легочной патологии. Вероятная инфильтрация легких бластными клетками выявлена нами у 1 больного острым миеломонобластным лейкозом, у больного, в анализах крови, гиперлейкоцитоз. Некоторыми авторами высказывается мнение, что появление очаговых изменений в легких у больных с гиперлейкоцитозом всегда должно наводить на мысль о возможном лейкозном поражении легких [29, 155, 188, 215]. При 202 Глава 4. Клиника и диагностика дыхательной недостаточности. гистологическом исследовании легких больных с гиперлейкоцитозом обнаруживаются скопления бластных клеток в легочных капиллярах, лейкостазы в легких, альвеолярный отек [155]. Улучшение состояния больных в этих случаях удавалось достичь только после химиотерапии и снижения уровня лейкоцитов [113, 155, 188]. Намного реже удается прижизненно диагностировать поражение легких при миеломной болезни, по сравнению с острым лейкозом, [5], хотя при рентгенографическом исследовании изменения в легких выявляются у 4665% больных [5, 144], а дыхательные расстройства – у 76% [5]. Чаще всего эти изменения вызваны инфекцией [144], однако нередки случаи и поражения легких, обусловленные миеломной болезнью [5]. У 14 больных были диагностированы метастатические поражения легких. При этом хочется отметить, что в нашем исследовании, все описанные поражения легких не явились первопричиной развития дыхательной недостаточности. Дыхательная недостаточность, развившаяся в результате синдрома лизиса опухоли, выявлена в 9,1% случаев. СОЛО развивается вследствие быстрого массивного распада опухолевых клеток под воздействием химиотерапии. При описании этого синдрома большинство авторов заслуженно уделяет основное внимание острой почечной недостаточности, гиперкалиемии, гиперурикемии [228, 359], меньше известно о поражении легких при массивном цитолизе. Имеются лишь единичные клинические наблюдения ОДН при цитолизе [110, 112, 177]. Причина поражения легких не совсем понятна. Можно предположить, что, подобно тому, как это происходит при ретиноидном синдроме, вследствие массивного распада опухолевых клеток выделяется значи203 Глава 4. Клиника и диагностика дыхательной недостаточности. тельное количество биологически активных веществ, которые вызывают повышение проницаемости мембран капилляров в легочной ткани. В эксперименте на животных показано, что легочные лейкостазы при остром миелобластном лейкозе вызывают активацию системы комплемента [279]. Возможно другое объяснение легочного поражения при цитолизе. Есть много общего между ОДН, обусловленной синдромом острого лизиса опухоли, и ОДН, вызванной опухолевым поражением легких [279]. Нарастание клиники дыхательной недостаточности при этих поражениях легких происходит в первые дни химиотерапии и снижается после ее окончания, а также после уменьшения опухолевой массы. Отличаются же опухолевые поражения легких и синдром лизиса опухоли тем, что при опухолевых поражениях легких легочная симптоматика возникает до начала химиотерапии [279], а при синдроме лизиса опухоли легочные повреждения возникают лишь после начала полихимиотерапии и как следствие быстрого снижения уровня лейкоцитов крови [279]. В том случае, если у больных, у которых развилась легочная форма синдрома острого лизиса опухоли, до проведения химиотерапии, можно предположить, что имелась скрытая, бессимптомная инфильтрация легочной ткани опухолевыми клетками. Уже давно доказано, что у больных острым лейкозом, протекающим с гиперлейкоцитозом, легочные лейкостазы обнаруживают в 35% случаев [113]. Поэтому эффективная химиотерапия, приводящая к распаду этих инфильтратов и лейкостазов, может сопровождаться ухудшением функции легких [113]. Синдром острого лизиса опухоли оказывает существенное влияние на нарастание дыхательной недостаточности, которое может наблюдаться после химиотерапии у больных с опухолевыми поражениями легких. 204 Глава 4. Клиника и диагностика дыхательной недостаточности. Острая дыхательная недостаточность после трансплантации периферических стволовых клеток была у 7 больных, что составляет 9,1% всех случаев поражения легких. Различные поражения легких регистрируются у 39-59% пациентов, перенесших трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток [185, 364], однако не у всех из них они не приводят к дыхательным расстройствам. Только у 11-23% больных в период после трансплантации стволовых клеток возникает дыхательная недостаточность [171, 219, 311, 364]. Ранее перенесенная трансплантация у больных с ОДН является неблагоприятным прогностическим фактором [147]. В предыдущих исследованиях некоторые авторы показали, что аллогенная трансплантация чаще осложняется ОДН, чем аутологичная: соответственно, 24% и 2%, р<0,01 [219]. В течение первых месяцев после трансплантации стволовых клеток выявляются инфекционные осложнения, в отличие от других авторов, которые в раннем периоде после трансплантации выявляли пневмонии в 42-70% случаев, в остальных – поражения легких носили неинфекционный характер [182, 204, 238, 305, 317]. Как и в другом исследовании [94], мы наблюдали бактериальное, грибковое, вирусное, пневмоцистное поражения легких. Вероятней всего у 2 больных дыхательная недостаточность, возникла вследствие интерстициального легочного фиброза в позднем посттрансплантационном периоде. Подобное отсроченное легочное осложнение трансплантации отмечали и другие авторы [173]. В обоих случаях дыхательная недостаточность протекала на фоне тяжелой реакции «трансплантат против хозяина», а у одной больной было также ЦМВ поражение легких. Оба этих фактора являются прогностически неблагоприятными [172, 220]. Возможно, что легочное поражение в этих случаях является проявлением реакции «трансплантат против хозяина» [358]. 205 Глава 4. Клиника и диагностика дыхательной недостаточности. У 3,8% больных с ОДН причину поражения легких установить не удалось. К ним мы отнесли вероятную причину, эта цифра в действительности несколько больше, т.к. в группу больные с установленным диагнозом, как инфекционное поражение и наиболее вероятное, включены только те пациенты, у которых проведенное обследование не выявило вообще никакой причины поражения легких. Можно предполагать, что у части больных с установленной этиологией легочного поражения, у которых не было достигнуто улучшение, несмотря на этиотропную терапию, были и другие, не выявленные при обследовании, причины патологии легких. По разным данным, при ОДН у больных установить причину поражения легких не удается в 23-31% случаев [147, 201, 317]. Успехи и неудачи диагностики легочной патологии во многом обусловлены характером и объемом обследования больных. По ряду мнений, в том числе [Галстяна Г.М.], необходимо введение протокола обследования, который должно включать: выполнение бронхоскопии, КТ, биопсии легких, исследований на оппортунистические инфекции. Неудачи связаны с спорадическим и хаотичным характером, которые во многом зависели от впечатлений и знаний лечащего врача, диагностика пневмоцистной пневмоний носила казуистический характер. В работе В.Г. Горелова [29], при аутопсийном исследовании в легочной ткани микробизм выявлен лишь в 22% случаев, грибковые поражения – в 16%, лейкозная инфильтрация – в 9% [22, 23]. Следует еще раз акцентировать внимание на том, что большинство этих поражений выявлены посмертно, но не выявлено ни одного случая вирусной или пневмоцистной пневмонии [22, 23]. Первым этапом инструментального обследования больных является 206 Глава 4. Клиника и диагностика дыхательной недостаточности. рентгенологическое исследование. Однако выполнение только рентгенографии легких является недостаточным для диагностики поражений легких. По данным D. Grusun и соавторы [205], у больных с лейкопенией в 18% случаев в первые 3 дня бактериальной пневмонии изменения выявляются только на КТ и не обнаруживаются на рентгенограммах. При бактериальной пневмонии у всех больных с ОДН выявляли выраженные изменения на рентгенограммах, что, вероятно, обусловлено сроком развития ОДН – в среднем, через 12 дней после возникновения инфекции. Однако хотя рентгенография и выявляет бактериальные пневмонии, КТ позволяет более точно установить характер поражения легочной ткани: лишь при КТ обнаружены перивазальные и перибронхиальные инфильтраты, изменения плевры, буллы, чаще выявлялись плевральный выпот, отек легких. Сложные проблемы возникали при диагностике грибковой, ЦМВ, пневмоцистной пневмониях, а также при опухолевых поражениях легких. Среди изучаемых категорий больных даже при острой дыхательной недостаточности изменения могут быть выявлены только на КТ и не определялись на рентгенограммах, а также часто ошибочно диагностировались грибковая пневмония, туберкулез, опухолевое поражение легких. Причиной ошибочных заключений явилось преимущественно интерстициальное поражение легких. Поэтому при подозрении на грибковые, вирусные, пневмоцистные пневмонии, опухолевые поражения легких некоторые авторы рекомендуют выполнять КТ [166, 205, 206, 214, 288, 336]. Мы убеждены и считаем, что непросто желательно, а необходимо выполнять КТ у всех больных с поражениями легких. При выполнении в условиях палаты интенсивной терапии рентгенологического исследования, у больных с ОДН не всегда возможно выполнение бо207 Глава 4. Клиника и диагностика дыхательной недостаточности. ковых снимков для точной локализации очага поражения. В то же время при КТ исследованиях возможно локализовать участки наибольшего поражения легочной ткани для проведения бронхоскопии и биопсии легкого. Выполнение бронхоскопии с бронхоальвеолярным лаважом является одним из этапов диагностики легочной патологии. Ряд авторов рекомендует использовать для выявления инфекционных поражений легких получение материала с помощью защищенной щетки, отмечая, что его диагностическая ценность сопоставима с бронхоальвеолярным лаважом [10, 285]. Мы считаем, что наиболее целесообразно, при онкологических заболеваниях использовать бронхоальвеолярный лаваж, учитывая разнообразие возможных инфекционных патогенов необходимо получать достаточное количество материала для исследования. Кроме того, у исследуемой категории больных большое значение имеют цитологические данные, которые можно получить лишь с помощью лаважа. Некоторые авторы иногда называют бронхоальвеолярный лаваж «жидкостной биопсий легкого», «зеркалом альвеолярной клеточной популяции» [126]. Наши данные позволяют сделать вывод, что лаваж должен выполняться у всех больных с ОДН в первые сутки ее развития, положительные результаты микробиологического исследования были получены в 90% случаев. Даже если в результате эмпирической смены антибактериальной терапии удалось добиться некоторого клинического улучшения, сохраняется в ближайшее время необходимость выполнения бронхоальвеолярного лаважа, поскольку почти в половине случаев поражения легких при ОДН обусловлены несколькими патогенными факторами. Получение частичного клинического улучшения не должно являться показанием к прекращению обследования 208 Глава 4. Клиника и диагностика дыхательной недостаточности. больного. Необходимо выполнять бронхоальвеолярный лаваж до смены или назначения антибиотиков, а результаты во многом зависит от методов исследования полученного материала. Есть группы риска больных, у которых чаще встречаются те или иные поражения легких: ЦМВ при лимфомах, бактериальные поражения при острых лейкозах и т.д. Следовательно, обследование должно быть направлено на выявление всех возможных патогенов. Цитологическое исследование одно из основных в диагностике опухолевых поражений легких, пневмоцистной и ЦМВ пневмоний. Возбудители в ряде случаев могут быть выявлены при окраске по Романовскому-Гизме. К тому же в исследовании А. Aubas и соавторов [116] показано, что в лаваже при пневмониях число нейтрофилов повышалось до 73%, этот диагностический тест был мало информативен. У больных с тромбоцитопенией и инфильтратами в легких в 75% случаев обнаруживается скрытые альвеолярные кровоизлияния [233]. Наиболее выражена эта патология при синдроме диффузных альвеолярных кровоизлияний, при котором кровоизлияния обнаруживают более чем в 30% легочной ткани [257]. Клинически он протекают с лихорадкой, рентгенологически обнаруживаются инфильтративные тени в легких. Описаны случаи разрешения этих инфильтратов после проведения гемостатической терапии без назначения антибиотиков [109]. Диффузные альвеолярные кровоизлияния выявляются у 21-75% больных после трансплантации костного мозга и 5% больных лейкозами после химиотерапии [257]. В ряде исследований, авторы отмечают повышение гемосидеринового показателя выше 100 единиц, что свидетельствует о наличии альвеолярных кровоизлияний. Однако не всегда это позволяет отменить антибиотики [257]. 209 Глава 4. Клиника и диагностика дыхательной недостаточности. В литературе обсуждается вопрос дифференциальной диагностики инфекционных и неинфекционных поражений легких с помощью исследования содержания PCT в плазме. У больных с пневмонией и респираторным дистресс синдромом концентрация PCT в крови, по данным F.M. Brunkhorst [145], значительно выше, чем у больных с дистресс синдромом без пневмонии. При обследовании больных с пневмониями [286] уровень PCT у них был от 0,1 нг/мл до 6,7 нг/мл (в среднем, 0,4 нг/мл), в то время как у больных с пневмониями и сепсисом – от 0,5 до 37 нг/мл (в среднем, 28,7 нг/мл). На основании этих данных авторы утверждают, что по уровню PCT можно отличить пневмонию как локальный очаг инфекции от пневмонии в рамках сепсиса [286]. Таким образом, можно утверждать, что при заболеваниях системы крови высокий уровень PCT является отражением системного воспаления, а не тяжести локального легочного поражения [313]. Показано, что изменения в уровне PCT крови позволяют отличить бактериальную и вирусную природу инфекции. При обследовании детей с бактериальными и вирусными инфекциями установлено, что сывороточные концентрации прокальцитонина, С-реактивного белка, цитоз спинномозговой жидкости, что эти показатели значительно выше при бактериальной, чем при вирусной инфекции. Диагностически значимым при бактериальной инфекции оказалось лишь увеличение концентрации PCT выше 1,5 нг/мл [203]. В нашем исследовании значительное повышение PCT (>10 нг/мл) отмечалось лишь при бактериальных пневмониях в сочетании с сепсисом и опухолевых поражениях легких. При вирусных, пневмоцистных, грибковых, неинфекционных поражениях легких столь значительного повышения уровня PCT нами не установлено. 210 Глава 4. Клиника и диагностика дыхательной недостаточности. Интерес представляет выявленное нами повышение PCT больше 10 нг/мл при опухолевых поражениях легких. Возможно, что причиной столь значительного повышения PCT может быть выработка его легочной тканью при ее опухолевом поражении. Известно, что содержание PCT в крови повышается при мелкоклеточном раке легких [133]. В то же время выявленный высокий уровень этого маркера при опухолевых поражениях легких не позволяет использовать его для верификации бактериальной пневмонии у больного с впервые выявленным острым лейкозом. Имеет значение и метод исследования. Мы использовали как полуколичественное, так и количественное определение содержания PCT. Многие авторы, в случаях, если проведенные исследования не выявляют причины легочного поражения, рекомендуют установить диагноз с помощью биопсии легкого. Показанием к ней является не только отрицательные результаты микробиологического и/или цитологического исследования лаважа, но и ситуации, когда при выявленном патогене проводимая терапия была недостаточно эффективной. В ряде работ биопсию выполняют и у иммунокомпрометированных больных, с тромбоцитопенией в 12-15% случаев [159, 363, 375], но в этих исследованиях большинство больных были без ОДН и не нуждались в респираторной поддержке. В нашем исследовании биопсии легкого не проводились, данный вопрос в детской онкологии необходимо проводить через «этическую» комиссию по лечению больных, это вероятней всего будет нашим следующим исследованием. Обследование каждого больного начиналось с анамнеза. Изучение анамнеза нередко позволяло заподозрить ту или иную причину поражения легких, что давало возможность, с одной стороны, проводить целенаправ211 Глава 4. Клиника и диагностика дыхательной недостаточности. ленный диагностический поиск, а с другой, – начать соответствующую эмпирическую терапию, которая могла быть изменена или дополнена после получения результатов обследования. Вариант заболевания позволяет отнести больного с ОДН к группе риска по тем или иным факторам. Как видно из таблицы 28, острая дыхательная недостаточность встречалась достаточно часто у больных с острым миелоидным и лимфобластным лейкозом. При всех нозологических формах причиной развития ОДН была пневмония (таблица 28). Не выявлено различий в частоте выявления грибковой инфекции в зависимости от нозологии. Среди больных, у которых выявлена грибковая инвазия, больные с гемобластозами были в половине случаев. Таблица 28 Причины дыхательной недостаточности при гемобластозах НХЛ ОЛЛ ОМЛ n=8 n=15 n=18 4 (50%) 15 (100%) 12 (66,7%) СОЛО 1 (12,5%) - 2 (11,1%) ATRA - - 4 (22,2%) 3 (37,5%) - - Этиология Пневмонии Поражение средостения Примечание. Указано число больных, в скобках – % от числа больных с данной нозологией, у 1 больного могло быть несколько причин ОДН. ОДН, обусловленная синдромом лизиса опухоли, наблюдалась только при остром миелоидном лейкозе и неходжкинской лимфоме. При этих же гемобластозах встречался и интерстициальный легочный фиброз, развившийся после аллогенной трансплантации костного мозга как легочная форма реакции «трансплантат против хозяина», но данное осложнение встречалось как 212 Глава 4. Клиника и диагностика дыхательной недостаточности. очередной виток легочных осложнений. Ретиноидный синдром возникал у 4 больных острым миелоидным лейкозом на фоне терапии ATRA. ОДН, обусловленная опухолевым поражением средостения, т.е. внелегочный компонент, при неходжкинской лимфоме в 3 случаях. Таблица 29 Причины дыхательной недостаточности при солидных новообразованиях Этиология Гепатобла- КС МС стома n=11 n=5 Нейробла- Нефробластома стома n=10 n=6 3 (60%) 8 (80%) 6 (100%) 1 (20%) 2 (20%) n=2 Пневмо- 2 (100%) 10 n=2 1 (50%) (90,9%) нии СОЛО ATRA ЛТ ЦНС - 1 (50%) 1 (20%) 1 (9,1%) Примечания. Указано число больных, в скобках – % от числа больных с данной но- зологией, у 1 больного могло быть несколько причин ОДН. Как видно из таблицы 29, острая дыхательная недостаточность встречалась достаточно часто у больных с солидными новообразованиями, среди причин преобладала ОДН. Не выявлено различий в частоте выявления грибковой инфекции в зависимости от нозологии. Трансплантация периферических стволовых клеток предшествовала поражению легких у 8 из 77 больных (10,4%). У 4 больных выполнена трансплантация аллогенная трансплантация периферических стволовых клеток, у 4 213 Глава 4. Клиника и диагностика дыхательной недостаточности. – аутологичная трансплантация стволовых клеток. Характер поражения легких в этой группе пациентов зависел от срока, прошедшего после трансплантации и вида трансплантации. Повторно возникшие бактериальные и грибковые пневмонии были причинами ОДН у всех 8 больных. Возникали они на 50-110 день. У 1 больного было подозрение на ЦМВ-пневмонию, при этом в 1 случае она сочеталась с реакцией «трансплантат против хозяина». ОДН вследствие поражения легких при реакции «трансплантат против хозяина», протекавшего в виде интерстициального легочного фиброза, наблюдалась у 3 больных спустя 6 месяцев после аутотрансплантации периферических стволовых клеток. Полихимиотерапия предшествовала возникновению легочной патологии у 16 из 77 больных (20,8%). У большинства не выявлено связи между характером химиотерапии и этиологией инфекционных поражений легких: появлению бактерий, грибов, вирусов, предшествовали различные курсы цитостатической терапии, лечение преднизолоном, циклоспорином, флударабином и т.д. ОДН при синдроме лизиса опухоли наблюдалась у 7 больных во время проведения химиотерапии. СОЛО был у 2 больных с острым миелоидным лейкозом, неходжкинская лимфома 1 больной, нейробластома – 2 больных, мягкотканая саркома 1 больной. После начала химиотерапии наблюдалось быстрое снижение числа лейкоцитов крови в течение 2-5 дней до 0,811*109/л, развитие ОДН. Прекращение цитолиза, сопровождавшееся возникновением миелотоксического агранулоцитоза, в течение 5-7 дней приводило к разрешению ОДН и регрессу легочной симптоматики. ОДН обусловленная применением ATRA (ретиноидный синдром), на214 Глава 4. Клиника и диагностика дыхательной недостаточности. блюдалась у 4 больных с впервые выявленным острым миелоидном лейкозом и у 1 больного альвеолярной рабдомиосаркомой. До назначения ATRA у больных отсутствовали признаки легочной патологии, число лейкоцитов крови колебалось от 1,5*109/л до 20*109/л, в периферической крови определялись бластные клетки (71-93%). На 1-3 сутки приема ATRA у всех больных появились признаки острого легочного повреждения, некардиогенного отека легких. Миелотоксический агранулоцитоз также явился фактором, влияющим на возникновение легочной патологии. Больных с агранулоцитозом было выявлено 89,6% от всех больных с дыхательной недостаточностью. 120 Агранулоцитоз Пневмония 100 80 75,3 60 40 20 11,7 42,8 31,2 2,6 7,8 6,5 2,6 3,9 5,2 2 3 4 5 6 7 0 1 Курс ПХТ Рисунок 78. Количество больных в состоянии агранулоцитоза и ОДН. Обращает на себя внимание (рисунок 78), что это общее количество больных, у которых выявлялась ОДН и агранулоцитоз. Однако, при изучении течения ОДН, агранулоцитоза и связи их с курсом ПХТ, обращает на себя внимание, что в период первого курса количество больных с агранулоцито215 Глава 4. Клиника и диагностика дыхательной недостаточности. зом было больше чем с ОДН 33 больных с ОДН против 58 с агранулоцитозом. На диаграмме представлено процентное соотношение с общим количеством больных (таблица 33, Рисунок 64). Также обращает на себя внимание тот факт, что количество больных с агранулоцитозом преобладало на начальных курсах ПХТ, начиная с 4 курса, агранулоцитоза выявлено не было. Лихорадка предшествовала появлению ОДН у 67 из 77 (87%) больных. Продолжительность лихорадки до развития ОДН сильно варьировала и зависела от характера поражения легких. 120 Лихорадка 100 80 Пневмония 66,2 60 40 20 11,7 42,8 31,2 0 1 2 6,5 2,6 7,8 6,5 3 4 2,6 3,9 5,2 5 6 7 Курс ПХТ Рисунок 79. Количество больных с ОДН и лихорадкой. Как видно из рисунка 79, в период первого курса ПХТ, количество лихорадящих больных превышала тех больных, у которых в течение 1 курса пневмония не развилась. Лихорадка была связана с инфекционными осложнениями после проведенного лечения, но не с пневмонией. Нейтропения, возникающая в период, либо после проведенного химио216 Глава 4. Клиника и диагностика дыхательной недостаточности. терапевтического лечения, является одним из основных факторов, способствующих развитию инфекции. Она диагностируется при содержании нейтрофилов в периферической крови менее 1,5*109/л, а тяжелая нейтропения менее 0,5*109/л. Значительно увеличивается риск развития инфекции и пневмонии, как бактериальной, так и грибковой при нейтропении с содержанием нейтрофилов менее 0,5*109/л и ее длительности более 10 дней. Также увеличивают риск развития инфекций и пневмонии мукозиты, стоматиты, энтероколиты, возникшие после ПХТ и лучевой терапии. Причина – это нарушение проницаемости слизистых оболочек. В нашем исследовании стоматит диагностирован у 11 (14,3%) из 77 больных, мукозит – 15 (19,5%), энтероколит – 23 (29,9%). У 9 из них (11,7%) сочетание мукозита и энтероколита, а у 6 (7,8%) – стоматита и энтероколита. 4.2. Клинические проявления острой дыхательной недостаточности Несмотря на множество причин, которые вызывают поражения легких, симптомы различной легочной патологии часто были однообразными. При этом при различных заболеваниях одна и та же легочная патология могла протекать по-разному. Большинство больных поступало в отделение реанимации и интенсивной терапии с направительным диагнозом «пневмония» и/или «отек легких». Основные жалобы пациентов при поступлении: кашель (продуктивный либо не продуктивный), боли при дыхании (при вовлечении в процесс плевры), ощущение «нехватки воздуха» при дыхании, участие вспомогательной мускулатуры, одышка и др. При перкуссии, в случае вовлечения в процесс плевры и появления плеврита, определялось притупление перку217 Глава 4. Клиника и диагностика дыхательной недостаточности. торного звука. Аускультативно влажные хрипы или крепитация, иногда ослабление дыхания. Учитывая скудность легочной симптоматики, при дифференциальной диагностике большое значение приобретало обследование, позволяющее выявить внелегочные проявления заболевания. Присоединившаяся ЦМВ инфекция сопровождалась обострением геморрагического синдрома, преимущественно у больных с гемобластозами. У 2 больных ЦМВ инфекция отмечалась выраженной тромбоцитопенией, резким усилением геморрагического синдрома, который в 1 случае явился причиной смерти больного. У 1 больного наблюдалось появление папулезной сыпи на туловище, которая регрессировала на фоне противовирусного лечения. У всех этих больных выявлена лейкопения от 0,2*109/л до 3,0*109/л. Причины, которые повлияли на снижение уровня лейкоцитов у этих больных, могли быть: полихимиотерапия, опухолевое угнетение костномозгового кроветворения. Однако продолжительность и глубина лейкопении у них не соответствовали срокам перерыва после химиотерапии и тяжести основного заболевания. Поражение легких опухолевыми клетками возникало на фоне развернутой картины острого миеломонобластного лейкоза у 1 больного, и не явилось первопричиной пневмонии. У 5 больных с метастатическими поражениями легких отмечались: признаки интоксикации, высокая лихорадка, геморрагический синдром. У больных острым лейкозом выявлялись бластные клетки в периферической крови, у 3 – выраженный лейкоцитоз, более 21*109/л. При остром лейкозе у 4 больных ретиноидный синдром развивался, как правило, на 1-3 день после начала терапии ATRA, сопровождался бластозом 218 Глава 4. Клиника и диагностика дыхательной недостаточности. в периферической крови. У 5 больных развилась острая почечная недостаточность, у 3 из них проводился гемодиализ. У всех больных был выраженный геморрагический синдром, проявлявшийся петехиями, носовыми кровотечениями. У 2 больных диагностирован выпот в плевральных полостях, у 1 – в полости перикарда. 4.3. Рентгенологическое исследование Рентгенологическое исследование – одно из первых шагов инструментальной диагностики легочных поражений, которая включала в себя рентгенографию и КТ легких. На диаграмме 80 представлены рентгенологические признаки, которые были в рентгенологических заключениях, которые мы выполняли пациентам при появлении первых признаков ОДН. У 10 больных по данным рентгенографии легких патологии не выявлено. У этих больных была диагностирована пневмония по данным КТ исследования, либо по данным рентгенологического исследования в последующие ближайшие сутки. Наиболее часто из рентгенологических признаков встречались инфильтративные изменения в легких, усиление и деформация легочного рисунка. В заключениях рентгенологов и по клиническим данным у этих больных была диагностирована пневмония. 219 Глава 4. Клиника и диагностика дыхательной недостаточности. Без патологии Полости, кисты Отек Утолщение, инфильтрация плевры Выпот Усиление, деформация рисунка Очаги, инфильтративные изменения 0 10 20 30 40 50 60 Количество рентгенологических признаков Рисунок 80. Рентгенологические признаки поражения легких у больных с ОДН. Фиброз Полости, кисты Отек Утолщение, инфильтрация плевры Выпот Усиление, деформация рисунка Очаги, инфильтративные изменения 0 10 20 30 40 50 60 Количество КТ признаков Рисунок 81. КТ признаки поражения легких, выявленные у обследуемых нами больных с ОДН. 220 Глава 4. Клиника и диагностика дыхательной недостаточности. На диаграмме 81 представлены КТ признаки, данное исследование было выполнено не всем обследуемым нами больным, в том числе по техническим причинам. Всего 59 больным, которым выполнено КТ исследование. Клиническая картина развития ОДН соответствовала изменениям в легких, диагностированных при КТ исследовании. Фиброз Полости, кисты КТ Рентген Отек Утолщение, инфильтрация плевры Выпот Усиление, деформация рисунка Очаги, инфильтративные изменения 0 5 10 15 20 25 30 35 Количество больных Рисунок 82. Изменения в легких, которые были выявлены при рентгенологическом и КТ исследовании (n=33). Проведено сравнение результатов рентгенографии и КТ легких, выполненных в одно и то же время у 33 больных с ОДН (рисунок 82). Очаговые и/или инфильтративные изменения в легких выявлены у всех больных при КТ и у 29 больных при рентгенографии 52 достоверных различий не получено. 221 Глава 4. Клиника и диагностика дыхательной недостаточности. Одинаково часто как при КТ исследовании, так и при рентгенографии, обнаруживали очаговые и инфильтративные изменения в легких у 87,9% и 66,7% больных, p>0,05 нет достоверных различий. Усиление и деформация легочного рисунка 60,6% и 48,5% соответственно. Утолщение и инфильтрация плевры у 3% и 6,1% соответственно. Полости и кисты, было заподозрено грибковое поражение легочной ткани 12,1% и 3% случаев соответственно. Выпот в плевральной полости у 21,2% и 12,1%соответственно. Отек легочной ткани у 9,1% и 6,1% соответственно. Фиброз легких был выявлен при КТ исследовании. «Ложноотрицательное» заключение рентгенографии не зависело ни от варианта основного заболевания, ни от числа лейкоцитов в периферической крови. Определяющим фактором явилась этиология легочного поражения: среди обследованных больных с ОДН при отсутствии очаговых изменений в легких на рентгенограмме не было ни одного случая бактериального поражения легких. У 6 больных была грибковая и бактериальная пневмония, у 4 грибковая пневмонии. Рентгенологическая семиотика при различных поражениях легких имела свои отличительные особенности. Лучше всего диагностировались бактериальные пневмонии, которые были выявлены рентгенологически у всех больных независимо от количества лейкоцитов крови. Изменения в легочной ткани имели различный характер. Следует отметить, что обнаружение полостей при бактериальных поражениях у больных в легких выявлялась различная бактериальная флора, причем в этих случаях в посевах обнаруживали P. aeruginosa. Синегнойная палочка идентифицировалась либо сразу же, при первом обследовании в 2 случаях, либо диагностировалась позже, во время 222 Глава 4. Клиника и диагностика дыхательной недостаточности. ближайших обследований, также 2 случая. При грибковой пневмонии в 5 из 6, по данным КТ, случаев процесс носил интерстициальный характер, поэтому рентгенографически выявлялось лишь усиление и деформация легочного рисунка. На КТ у этих больных обнаружены выраженные септальные и перивазальные уплотнения, создающие картину неравномерной ячеистости, характерной для интерстициального процесса. У больных с интерстициальным легочным фиброзом диагноз был установлен при КТ. На рентгенограммах у них отмечалось диффузное усиление легочного рисунка на всем протяжении легочных полей с наличием очаговых теней, на КТ – резкое снижение прозрачности за счет очагово-тяжистой инфильтрации (вовлечение паравазальных и межлобулярных структур), создающих картину «матового стекла». При вирусных поражениях легких КТ выполнена у 3 из 4 пациентов. В легочной ткани встречались самые разные изменения. Наиболее характерными были диффузное усиление и деформация легочного рисунка за счет интерстициальных изменений вокруг сосудов и бронхов, утолщения плевры. Часто выявлялся плевральный выпот 10 в случаях, но лишь в трети случаев он был значительным, в остальных – выявлялось незначительное количество жидкости. Диагностика поражений легких проходила как на этапах госпитализации пациентов в клинику, так и в процессе лечения. У всех 20 больных выполнены как КТ исследование, так и рентген легких. Картина опухолевых поражений легких во многом определялась характером основного заболевания в большинстве случаев, как было описано ранее, были метастатические 223 Глава 4. Клиника и диагностика дыхательной недостаточности. поражения при солидных новообразованиях. При ретиноидном синдроме КТ и рентгенография одновременно выполнены у 4 больных. При рентгенографии у 3 из них выявлена двусторонняя очагово-сливная пневмония, у 1 – отек легких. При КТ определялось усиление легочного рисунка, его деформация, в 1 случае и уплотнение легочной ткани. Отмечалось в 2 случаях, вовлечение в процесс париетальной и висцеральной плевры, которая выглядела утолщенной, с неровными зазубренными краями. У 1 больного выявлен выпот в плевральных полостях. При синдроме острого лизиса опухоли КТ и рентгенография произведены у 2 больных. Обращало на себя внимание диффузное поражение легочной паренхимы: на всем протяжении обоих легочных полей выявлялись обширные, не имеющие четких границ и контуров фокусы уплотнения. Также описывались очаговые и инфильтративные изменения легочной ткани, изменения со стороны сосудистых структур: легочный рисунок у больных был обогащен и деформирован за счет сосудистого компонента, деформирован по интерстициальному типу. У всех больных определялся плевральный выпот, однако в отличие от ретиноидного синдрома, количество жидкости было небольшим. Таким образом, КТ легких позволяла более точно, чем рентгенография определить характер их поражения и участки локализации. Однако для окончательной верификации легочной патологии требовались бактериологическое, цитологическое или гистологическое исследования. Резюме. Среди выявленной нами бактериальной флоры преобладали грамотри224 Глава 4. Клиника и диагностика дыхательной недостаточности. цательные микроорганизмы по сравнению с грамположительными (19,5% и 9,8% соответственно). Более чем в половине случаев были выявлены грибковые поражения. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток предшествовала поражению легких у 8 из 77 больных (10,4%). У 4 больных выполнена трансплантация аллогенная трансплантация периферических стволовых клеток, у 4 – аутологичная трансплантация стволовых клеток. Характер поражения легких в этой группе пациентов зависел от срока, прошедшего после трансплантации и вида трансплантации. Цитостатическая и/или иммуносупрессивная химиотерапия предшествовала возникновению легочной патологии у 16 из 77 больных (20,8%). У большинства не выявлено связи между характером химиотерапии и этиологией инфекционных поражений легких: появлению бактерий, грибов, вирусов, предшествовали различные курсы цитостатической терапии, лечение преднизолоном, циклоспорином, флударабином и т.д. Миелотоксический агранулоцитоз также явился фактором, влияющим на возникновение легочной патологии. Больных с агранулоцитозом было выявлено 89,6% от всех больных с дыхательной недостаточностью. При изучении течения ОДН, агранулоцитоза и связи их с курсом ПХТ, обращает на себя внимание, что в период первого курса количество больных с агранулоцитозом больше чем с ОДН 33 больных с ОДН против 58 с агранулоцитозом, представлено процентное соотношение с общим количеством больных. Лихорадка предшествовала появлению ОДН у 67 из 77 (87%) больных. Продолжительность лихорадки до развития ОДН сильно варьировала и зави225 Глава 4. Клиника и диагностика дыхательной недостаточности. села от характера поражения легких. В период первого курса ПХТ, количество лихорадящих больных превышала тех больных, у которых в течение 1 курса пневмония не развилась. Лихорадка была связана с инфекционными осложнениями после проведенного лечения, но не с пневмонией. Нейтропения, возникающая в период, либо после проведенного химиотерапевтического лечения, является одним из основных факторов, способствующих развитию инфекции. Она диагностируется при содержании нейтрофилов в периферической крови менее 1,5*109/л, а тяжелая нейтропения менее 0,5*109/л. Значительно увеличивается риск развития инфекции и пневмонии, как бактериальной, так и грибковой при нейтропении с содержанием нейтрофилов менее 0,5*109/л и ее длительности более 10 дней. В нашем исследовании стоматит диагностирован у 11 (14,3%) из 77 больных, мукозит – 15 (19,5%), энтероколит – 23 (29,9%). У 9 из них (11,7%) сочетание мукозита и энтероколита, а у 6 (7,8%) – стоматита и энтероколита. Одинаково часто как при КТ исследовании, так и при рентгенографии, обнаруживали очаговые и инфильтративные изменения в легких у 87,9% и 66,7% больных, p>0,05 нет достоверных различий. Усиление и деформация легочного рисунка 60,6% и 48,5% соответственно. Утолщение и инфильтрация плевры у 3% и 6,1% соответственно. Полости и кисты, было заподозрено грибковое поражение легочной ткани 12,1% и 3% случаев соответственно. Выпот в плевральной полости у 21,2% и 12,1%соответственно. Отек легочной ткани у 9,1% и 6,1% соответственно. Фиброз легких был выявлен при КТ исследовании. 226 Глава 4. Клиника и диагностика дыхательной недостаточности. Диагностика поражений легких проходила как на этапах госпитализации пациентов в клинику, так и в процессе лечения. КТ легких позволяла более точно, чем рентгенография определить характер их поражения и участки локализации. Однако для окончательной верификации легочной патологии требовались бактериологическое, цитологическое или гистологическое исследования. 227 Глава 5. Лечение дыхательной недостаточности. ГЛАВА 5 ЛЕЧЕНИЕ ДЫХАТЕЛЬНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ 5.1. Обзор литературы и лечение острых паренхиматозных повреждений легких Лечение острых паренхиматозных повреждений легких заключалось в решении двух, тесно взаимосвязанных задач: устранение причины и компенсации дыхательной недостаточности. Первая задача решалась путем назначения этиотропной терапии, вторая – с помощью оксигенотерапии или респираторной поддержки. Этиотропная терапия при острой дыхательной недостаточности Всем больным, к периоду диагностики у них, дыхательной недостаточности, проводили антибактериальную и противогрибковую терапии. Связано это было с особенностью течения периода после проведенной ПХТ, а т.е. началом эмпирической либо патогенетической терапии какого-либо инфекционного процесса. Таблица 30 Сроки начала антибактериальной терапии у больных перенесших ПХТ (впервые начатой) Срок развития Номер курса ПХТ и количество пациентов 1 2 3 4 5 (n=52) (n=15) (n=7) (n=2) (n=1) M m 8,71 7,31,3 7,12,2 7,50,5 13 Медиана 7 2 6 7,5 13 (дни) Примечание – данные представлены в сутках. 228 Глава 5. Лечение дыхательной недостаточности. Таким образом, к моменту, когда у больных была диагностирована ОДН, независимо от этиологии поражения легких уже проводилась антибактериальная терапия (таблица 30). У 19 больных В данной таблице (таблица 30) представлены сведения о сроках начала антибактериальной терапии, а именно когда в период первого курса ПХТ, была начата антибактериальная терапия, до этого времени антибактериальная терапия не проводилась. Также из таблицы 30 и 31 видно, что количество больных, которым проводилась антибактериальная терапия после первого курса ПХТ, больше, чем больных с пневмонией 52 против 33. Только 1 больной не получал антибактериальную терапию вплоть до 5 курса ПХТ. Как и говорилось ранее пневмония – острое инфекционное воспаление респираторных отделов легких, диагностируемое на основании респираторных расстройств, физикальных данных и характерных рентгенографических изменений, является одним из самых распространенных и серьезных заболеваний легких у детей [92, 280]. При этом установлено, что наиболее высокий уровень заболеваемости и летальности при пневмонии отмечается у новорожденных и детей первых пяти лет жизни. Ее удельный вес в структуре причин детской смертности составляет более 25% случаев. Неблагоприятный исход пневмонии, как правило, отмечается в тех случаях, когда заболевание развивается у детей с иммунодефицитом, тяжелыми пороками развития и др. По мнению многих исследователей, причинами тяжелого осложненного течения пневмонии в первую очередь является нерациональная антибактериальная терапия, а поздняя диагностика, неадекватное лечение [92]. Существует концепция деэскалационной терапии, в ее основе лежит принцип, который направлен на повышение эффективности лечения наибо229 Глава 5. Лечение дыхательной недостаточности. лее сложных и тяжелых, с точки зрения антибактериальной терапии, нозокомиальных инфекций – в том числе нозокомиальной пневмонии [7]. Это связано с тем, что неблагоприятный исход нозокомиальной пневмонии непосредственно зависит от течения инфекции. Адекватной антибактериальной терапией считается та терапия, при которой хотя бы один из используемых антибиотиков оказывается активным в отношении, выделенного при бактериологическом исследовании, возбудителя данной инфекции. Согласно литературным данным, только у одной трети пациентов в тяжелом состоянии имеется выраженная клиническая симптоматика, указывающая на появление нозокомиальной инфекции. Поэтому для ее подтверждения применяются микробиологические методы, позволяющие установить источник инфекции и возбудителя [7]. Но по тем же литературным данным, в том числе по данным EORTC, вероятность обнаружения возбудителя снизилась с 33 % в 70-х годах до 20 % в 90-х годах, вероятней всего это связано с применением обычных методов микробиологического исследования, которые продолжаются в течение 24-72 часов, нередко проводимых на фоне массивной антибактериальной терапии [7, 224, 242]. До получения результатов микробиологического исследования начинают эмпирическую терапию. 230 Глава 5. Лечение дыхательной недостаточности. Таблица 31 Сроки развития пневмонии и начала антибактериальной терапии у больных перенесших ПХТ Курс ПХТ № курса ПХТ Количество больных Сроки развития пневмонии Mm Медиана антибактериальной терапии 2 3 4 5 6 7 n=33** n=24 n=6 n=5 n=2 n=3 n=4 14,51,9 12,51,9 15,82,1 11,85,7 10,52,5 10,31,5 10,35,1 13 8 16 4 10,5 10 10 n=33* n=24* n=6 n=5* n=2* n=3 n=4* Mm 8,71,5 7,70,9 9,24,3 71,2 11,51,5 9,72,2 70,4 Медиана 6 8 4,5 7 11,5 8 10 Количество больных Сроки начала 1 * - повторные курсы антибактериальной терапии, ** - достоверные различия (p<0,05). 200 Глава 5. Лечение дыхательной недостаточности. В таблице 31 представлены сроки развития пневмонии и начало антибактериальной терапии. Только 9 (11,7%) из 77 больным в процессе онкологического лечения не потребовалось назначения антибиотиков, последние были назначены после того, как была диагностирована пневмония. 3,9 5 курсов 18,2 4 курса 3 курса 29,9 2 курса 54,5 100 1 курс 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Рисунок 83. Количество курсов антибактериальной терапии у больных с респираторными расстройствами. Больные, у которых развилась пневмония, в процессе лечения основного заболевания, как и описывалось ранее, получали антибактериальную терапию. На рисунке 83 представлено, что некоторые больные получили до 5 курсов антибактериальной терапии 3,9%, 2 курса – 54,5%, 3 курса – 29,9%, 4 курса – 18,2%. На данном графике представлены так называемые «глобальные» курсы антибактериальной терапии после проведенной ПХТ, каждый из 232 Глава 5. Лечение дыхательной недостаточности. которых в свою очередь возможно подразделить: со сменой и без смены антибактериальной терапии (тема другого исследования). Каждый курс подобной терапии назначался эмпирически, до получения результатов клинического и лабораторно диагностического обследования. В этом была сложность эмпирической терапии, учитывая возможную резистентность микрофлоры. Сложность выбора адекватной эмпирической терапии подтверждена данными различных исследователей [7, 303, 316], эффективность эмпирической антибактериальной терапии оказывает существенное влияние на исход заболевания. Пациенты отделения реанимации и интенсивной терапии, получавшие адекватную антибактериальную терапию, имели примерно в два раза меньшую летальность по сравнению с пациентами, получившими неадекватную антибактериальную терапию [7]. Таким образом, на неблагоприятный исход заболевания влияет неадекватная стартовая антибактериальная терапия и несвоевременное ее назначение. По литературным данным неадекватная и несвоевременная антибактериальная терапия увеличивает риск летального исхода в 2,5 раза [7]. Нозокомиальная пневмония, связанная с проведением искусственной вентиляции легких (НПивл), определяется как пневмония у пациента с ИВЛ не менее 48 ч или у пациента, экстубированного не менее чем через 48 ч [8, 241]. Нозокомиальная пневмония возникает у 9-27% пациентов, которым проводится ИВЛ, и является наиболее частой причиной применения антибактериальной терапии [8, 241, 310]. Летальность у пациентов с НПивл достигает 33–60% [241, 252, 289, 310]. Этот показатель в основном относится к пациентам с поздней диагностикой пневмонии и может увеличиваться, если возбудителем являются полирезистентные бактерии [357]. 233 Глава 5. Лечение дыхательной недостаточности. В нашем исследовании, причиной ИВЛ была ОДН вследствие уже развившейся пневмонии. В процессе проведения ИВЛ у больных отмечалось усугубление дыхательной недостаточности, что потребовало неоднократной смены проводимой антибактериальной терапии, которая проводилась после получения результатов посевов, либо в зависимости от изменяющейся клинической картины. У 6 больных смена антибактериальной терапии проводилась 4 раза, у 8 больных – 3, у 23 больных дважды. Как известно в появление новых штаммов патологических микроорганизмов свой вклад вносит применение антибиотиков для профилактики и лечения инфекции, в том числе при деконтаминации кишечника фторхинолонами. После применения антибиотиков широкого спектра действия может возникнуть энтероколит, вызываемый Clostridium difficile. Продолжительное применение антибиотиков и гормонов увеличивает риск грибковых инфекций, вызванных Aspergillus spp. С другой стороны, активная противогрибковая терапия амфотерицином-В удлиняет период нейтропении, что, в свою очередь, приводит к развитию вирусных и бактериальных инфекций. Развитие пневмонии у больных в критических состояниях связано с нарушением баланса между факторами защиты легких и факторами микробной агрессии. Возможные причины профилактики развития пневмонии: подъем головного конца кровати на 30° и более; ранее удаление назогастральных зондов; продленная аспирация содержимого подсвязочного пространства; регулярная обработка полости рта водным раствором хлоргексидина [TheSanford guide to antimicrobial therapy, 2012] [72]. На рисунке 83 представлены все больные с ОДН и количество одновременно назначаемых антибактериальных препаратов. Обращало на себя внимание, что в настоящий момент, является вопросом больших и длитель234 Глава 5. Лечение дыхательной недостаточности. ных дискуссий, одновременное назначение до 7 антибактериальных препаратов. 3,9 Количество антибиотиков 7 1,3 6 16,9 5 9,1 4 3 27,3 2 40,3 1 1,3 0 20 40 60 80 100 Количество боьных, в % Рисунок 83. Количество одновременно назначаемых антибактериальных препаратов у обследованных нами больных. Возникновение пневмонии проводит к возрастанию материальных затрат из-за увеличения продолжительности лечения на 7-9 сутки [8, 156, 310]. Одним из основных методов лечения нозокомиальной пневмонии и в том числе НПивл является антибактериальная терапия. Своевременный и адекватный выбор режима антибактериальной терапии тяжелых пневмоний является важнейшим условием повышения эффективности лечения [225, 264]. Американским торакальным обществом и Обществом инфекционистов США были даны рекомендации, посвященные эмпирической и целенаправленной антибактериальной терапией, в том числе инфекций, вызванных ре235 Глава 5. Лечение дыхательной недостаточности. зистентной флорой [241]. Подобные рекомендации были опубликованы в России в 2009 г. [94]. В этих рекомендациях имеются сведения о принципах правильного дозирования антибактериальных препаратов. В этиологии пневмоний, развивающихся в ОРИТ, преобладают грамотрицательные возбудители, однако в последние годы наблюдается увеличение количества эпизодов пневмоний, вызываемых стафилококками. Важным аргументом в пользу выбора линезолида вместо ванкомицина являются данные о более высокой выживаемости пациентов с ИВЛ-ассоциированной грамположительной госпитальной пневмонией, леченных линезолидом [9]. В нашем исследовании антибактериальная терапия модифицировалась после получения результатов бактериологического исследования бронхоальвеолярного лаважа, результатов посевов крови. При обнаружении либо при подозрении на грибковую инфекцию назначался дифлюкан внутривенно в дозе 3-12 мг/кг/сутки. Также применялся вориконазол 6-8 мг/кг/сутки. При наличии противопоказаний к назначению амфотерицина, назначался в/в флюконазол в дозе 400-600 мг/сутки. Если проведенное обследование позволяло исключить грибковую инфекцию, противогрибковые антибиотики отменяли. Терапия амфотерицином-В нередко осложнялась тяжелыми электролитными нарушениями, наиболее частым из которых была гипокалиемия. Наряду с гипокалиемией наблюдали гипомагниемию, которая приводила к развитию угрожающих жизни нарушениям ритма сердца. При выявлении ЦМВ в бронхоальвеолярном лаваже больным назначали внутривенно ганцикловир в дозе 10 мг/сутки. Терапию продолжали до достижения клинического улучшения, положительной рентгенологической динамики, после чего уменьшали суточную дозу ганцикловира до 5 мг/кг. Из 10 больных, получавших ганцикловир, повторное контрольное обследование 236 Глава 5. Лечение дыхательной недостаточности. через 1 месяц выполнено у 8 больных. У 3 из них ЦМВ не выявлен. У 1 больного сохранялась ЦМВ инфекция, терапия ганцикловиром была продолжена. При развитии ретиноидного синдрома у 5 больных на фоне продолжения лечения ATRA назначался дексаметазон. Из всех 5 больных удалось избежать применения ИВЛ, всем этим больным проводилась ингаляция кислорода через лицевую маску. Все эти больные после купирования ретиноидного синдрома и окончания курса химиотерапии были переведены в гематологическое отделение. В последние годы за рубежом опубликованы результаты отдельных экспериментальных и клинических исследований, показавшие патогенетическую обоснованность при ОРДС сочетанного использования и NO, как селективного легочного вазодилататора, и препаратов экзогенного сурфактанта [54]. В нашем исследовании мы не применяли NO. У 11 детей с развившимся ОРДС применяли сурфактант-BL. Отмечено, что после применения последнего у всех детей отмечалось улучшение оксигенации, которое проявлялось в увеличении SpO 2 , а также повышению отношение PаO 2 /FiO 2 с 150,1±6,7 до 190,1±4,7. Применение данного, отечественного сурфактанта представлено в литературных данных, при ОРДС у взрослых больных [18]. Подобные улучшения оксигенации нами отмечено при применении пульмикорта, который мы применяли при дыхательной недостаточности связанной с ОРДС и пневмонией. Улучшение оксигенации отмечено у всех больных с ОРДС, которым применяли данный препарат 14 человек – отношение PаO 2 /FiO 2 повысилось с 140,6±16,7 до 148,2±9,7. У больных с пневмониями 27 человек отношение PаO 2 /FiO 2 повысилось с 264,6±13,7 до 278,2±11,7. 237 Глава 5. Лечение дыхательной недостаточности. 5.2. Искусственная вентиляция легких Первым шагом при проведении ИВЛ является подсоединение респиратора к дыхательным путям пациента, т.е. обеспечение эндотрахеального доступа. Основные проблемы, которые могут быть у пациентов с онкологическими заболеваниями, связаны с нарушением проходимости дыхательных путей, геморрагический синдром. В этой связи следует подчеркнуть важность выбора рациональной тактики при заведомо сложной интубации. При интубации этих больных в условиях общей анестезии с миорелаксацией велика опасность того, что не удастся добиться адекватной вентиляции больного с помощью маски и провести прямую ларингоскопию. При невозможности по каким-либо причинам выполнить прямую ларингоскопию либо интубацию по фибробронхоскопу может быть произведена трахеостомия [170, 235]. Результаты работы свидетельствуют, что наибольшее число осложнений при обеспечении эндотрахеального доступа обусловлено геморрагическим синдромом. Геморрагические осложнения возникали не только при установке назо-/оротрахеальных или трахеостомических трубок, но и в процессе их использования, смены, либо после удаления. Геморрагические осложнения чаще наблюдались при назотрахеальной интубации. Носовые кровотечения как осложнение назотрахеальной интубации описаны и у больных без нарушения гемостаза [33]. У больных с тромбоцитопенией, ДВС синдромом носовые кровотечения возникали не только при проведении интубационной трубки через носовой ход, но и после ее удаления. Они, как правило, плохо купировались переливанием концентрата тромбоцитов, плазмы. Нередко требовалось проведение передней, а иногда и задней тампонады, что в условиях сепсиса, агранулоцитоза утяжеляло состояние больных, требовало углубления седации. Преимущественно геморрагический характер воспаления 238 Глава 5. Лечение дыхательной недостаточности. определялся в дыхательных путях и при эндоскопическом обследовании: почти у половины больных выявлялся геморрагический трахеобронхит. Если у неонкологических чаще всего встречались изъязвления и воспаления слизистой, отек голосовых связок, гортани [125, 208], подслизистые кровоизлияния отмечены лишь у 38-33% больных [125]. То среди онкологических пациентов наиболее частой находкой, при эндоскопическом исследовании, явились геморрагические повреждения. Степень их выраженности была различной: геморрагический трахеобронхит выявлен у 50% больных, отек голосовых связок – у 12% больных, подскладочного пространства – 7%. Воспалительные изменения без геморрагического компонента встречались значительно реже. Относительно малое число гнойных осложнений можно связать с тем, что у многих больных в период проведения ИВЛ сохранялась лейкопения, при которой воспаление протекает, как правило, без образования гнойных очагов. Кровотечению и обтурации дыхательных путей сгустками крови способствуют повреждения слизистой при санации трахеи и бронхов катетером, инфекция, распад опухоли. В условиях тромбоцитопении и инфекционных осложнений выраженность геморрагического трахеобронхита отражает тяжесть местного воспалительного процесса. При тяжелом трахеобронхите происходит нарушение микроциркуляции, потребление тромбоцитов, некрозы и эрозии в слизистой трахеи и бронхов, что приводит к местной кровоточивости, которая может не коррелировать с выраженностью общего геморрагического синдрома. Примечательно, что у 1 больного, погибшего от массивного кровотечения и обтурации трахеобронхиального дерева сгустками крови, общий геморрагический синдром был не выражен. У них отмечалась тромбоцитопения, гипокоагуляция, но степень их не была критической. В то же время мы наблюдали больных с более выраженными системными 239 Глава 5. Лечение дыхательной недостаточности. нарушениями гемостаза, у которых, однако, не было подобных тяжелых локальных осложнений. Какой же доступ безопаснее и удобнее? При выборе эндотрахеального доступа мы исходили из того, что он должен быть безопасным, обеспечивать условия для санации катетером, санационной и диагностической бронхоскопии, максимально комфортным для пациента. Также от возраста пациента, т.к. наличие манжеты не позволяет установить трубку необходимого диаметра, что в дальнейшем усложняет уход за последней в том числе санацию ТБД. Некоторые авторы [Галстян Г.М.] считают, что при проведении ИВЛ необходимо, по возможности, сохранять контакт между больным и медицинским персоналом, что позволяет активизировать больного: усаживать в кровати, проводить лечебную физкультуру. При этом не следует забывать, что активность больных может являться причиной случайной самоэкстубации, которая, по данным D.P. Coppolo и J.J. Maj [240], встречается у 11% больных, а в нашем исследовании наблюдалась у 6% больных. При этом речь идет о взрослых пациентах, в детской клинике приходится седатировать пациентов, с целью синхронизации пациентов с аппаратом ИВЛ. С этих позиций оротрахеальная интубация малопригодна для длительной ИВЛ: она некомфортна для больного, требует глубокой седации, не позволяет санировать полость рта, что может явиться причиной инфицирования дыхательных путей. В нашем исследовании был единственный пациент 4 лет, которого мы не седатировали, но проводили НИВЛ, при этом был полный контакт с данным ребенком. Назотрахеальная интубация выполнялась нами после оротрахеальной интубации, когда удавалось компенсировать ОДН, провести гемостатическую терапию. Носовые кровотечения при этом виде интубации встречались 240 Глава 5. Лечение дыхательной недостаточности. не чаще, чем у больных без нарушений гемостаза [27, 33, 290]. Это объясняется проводимой подготовкой перед интубацией (переливание плазмы, тромбоцитов), а также правильной селекцией больных - при выраженном геморрагическом синдроме мы избегали выполнения назотрахеальной интубации. Также назотрахеальной интубации мы избегали у маленьких детей, выбор в пользу оротрахеальной трубки большего диаметра. Синуситы диагностировались у больных редко, преимущественно по клинической картине. У больных с трахеостомией они встречались с той же частотой, что и при назотрахеальной интубации. Это можно объяснить тем, что трахеостомы накладывались часто больным, у которых до этого стояли назотрахеальные трубки. Другим фактором, способствующим развитию синуситов, является наличие назогастрального зонда, который устанавливался всем больным во время проведения ИВЛ. Наиболее частой причиной нарушения проходимости трубок была обструкция мокротой, либо мокротой с геморрагическим компонентом. Это осложнение наблюдалось при всех доступах достаточно равномерно. У 10 больных с оро-/назотрахеальными трубками при длительном стоянии последних более 14 суток потребовалось наложения трахеостомы. Еще одним моментом, ограничивающим применение назотрахеальной интубации, является плановая реинтубация. Установленная в трахее трубка может явиться причиной нозокомиальной пневмонии у больных на ИВЛ, поскольку она является резервуаром для микроорганизмов, адгезированных на ее поверхности [103]. Микрофлора из интубационных трубок, обладает более высоким патогенным потенциалом, более резистентна к действию антибиотиков, чем флора, полученная из трахеальных аспиратов [103, 104]. Однако частая смена назотрахеальной трубки у больных с геморрагическим синдромом невозможна. 241 Глава 5. Лечение дыхательной недостаточности. Все эти соображения позволили нам придти к выводу, что назотрахеальная интубация имеет строго ограниченные показания. Она может применяться у узкого круга больных, которым не планируется длительная ИВЛ (не более 710 дней), у которых нет геморрагического синдрома, а анатомическое строение позволяет установить интубационную трубку с внутренним диаметром не менее 4 мм, позволяющую проводить диагностическую и санационную бронхоскопию. Нам не удалось выявить ожидаемого статистически значимого уменьшения числа осложнений при трахеостомии по сравнению с оро/назотрахеальной интубацией. Однако такое сравнение не вполне корректно. Так как трахеостома накладывалась больным, которым планировалось исходно более длительное проведение ИВЛ, либо пациентам которые уже находились на ИВЛ продолжительное время. А также при той же частоте осложнений длительность использования трахеостомических трубок значительно превосходила этот показатель для оро-/назотрахеальных, хотя известно, что число осложнений возрастает с увеличением длительности интубации [349]. До последнего года у большинства наших больных обеспечение эндотрахеального доступа, как правило, проходило в 3 этапа: при переводе на ИВЛ осуществлялась оротрахеальная интубация, после улучшения оксигенации крови, гемостатической терапии устанавливалась назотрахеальная трубка. ИВЛ через назотрахеальную трубку проводилась в течение 7-10 дней, при необходимости более длительной вентиляции выполнялась трахеостомия, что соответствует тактике, предложенной в 1989 г. на Согласительной конференции [304]. Некоторые авторы [352], показав, что длительность ИВЛ зависит от индекса поражения легких (lung injury score), считают, что трахеостомия вообще не показана больным, у которых величина последнего меньше 1, поскольку у них ИВЛ проводится обычно меньше 15 дней. Некоторые 242 Глава 5. Лечение дыхательной недостаточности. авторы высказываются за раннюю тактику трахеостомии, которая была предложена в последние годы [290, 292]. Показано, что ранняя трахеостомия позволяет уменьшить длительность ИВЛ, длительность пребывания в отделении интенсивной терапии и, в целом, в стационаре [292]. Некоторые авторы [Галстян] рекомендуют, при планировании длительной ИВЛ (даже на срок 57 дней), после соответствующей гемостатической подготовки накладывать трахеостому в течение первых 1-2 суток, но у взрослых пациентов с гемобластозами. С целесообразностью ранней трахеостомии при нейтропении согласны и французские исследователи [230]. Они показали, что хотя при проведении ИВЛ у больных с нейтропенией смертность не зависит от срока выполнения трахеостомии, продолжительность жизни при ранней трахеостомии больше, чем при трахеостомии, выполненной в традиционные сроки [230]. Одним из наиболее серьезных осложнений интубации трахеи и трахеостомии является рубцовый стеноз трахеи. Однако на основании этого наблюдения нельзя утверждать, что трахеостомия чаще осложняется развитием стеноза трахеи, чем трансларингиальная интубация. Во-первых, было мало больных, у которых была успешно завершена ИВЛ; во-вторых, срок наблюдения за больными после экстубации/деканюляции был мал: часть из них умерли вскоре от осложнений основного заболевания. Наружное кровотечение из области кожного разреза, которое наблюдалось у 3 больных, не представляло серьезной опасности и купировалось дополнительным прошиванием или инфузионной терапией. По данным авторов, подобное осложнение встречается с частотой от 2% до 5%, оно связано с повреждением вен перешейка щитовидной железы [11, 99, 149, 266, 308]. У 4 больных клиническим проявлением баротравмы явилась подкожная эмфизема, при этом на рентгенограммах пневмоторакс не был выявлен у 243 Глава 5. Лечение дыхательной недостаточности. 1 больного, после поворота на спину в течение суток подкожная эмфизема регрессировала самостоятельно. У остальных больных потребовалось дренирование плевральной полости. Широко известен феномен волюмотравмы, когда повреждение легочных структур происходит именно от перерастяжения альвеол объёмом газа, а не от избыточного давления, с дальнейшим развитием патологических процессов, сходных с таковыми при баротравмах. Все эти факторы приводят к ухудшению газообмена в легких и функционального состояния легочной паренхимы [17]. 5.3. Искусственная вентиляция легких в прон-позиции Этот режим ИВЛ известен более 30 лет, однако до сих пор в литературе имеются как сторонники, так и противники позиционной респираторной терапии. Наряду с сообщениями о значительном улучшении показателей транспорта кислорода при проведении ИВЛ в положении на животе, имеются контролируемые исследования, в которых показано, что такое положение не уменьшает смертности среди больных с дыхательной недостаточностью [245]. При онкологических заболеваниях ИВЛ на животе оказалась эффективной только у больных с выраженной ОДН. То есть положительный эффект при повороте на живот следует ожидать лишь у больных с большими коэффициентом экстракции кислорода, альвеолярно-артериальной разницей по кислороду, шунтом, низкими РаО 2 /FIO 2 , общим периферическим и легочным сосудистым сопротивлением, а при РаО 2 /FIO 2 более 200 может наблюдаться даже ухудшение оксигенации крови. ИВЛ в положении на животе показана больным с ОРДС (РаО 2 /FIO 2 200) и не показана при острых повреждениях легких (РаО 2 /FIO 2 300) [264]. В нашем исследовании у 4 больных которым проводили позиционную терапию коэффициент РаО 2 /FiO 2 был ни244 Глава 5. Лечение дыхательной недостаточности. же 200. Одним из механизмов улучшения оксигенации крови в положении на животе в нашем исследовании было уменьшение шунта. Когда шунт у больного невелик, то нет резервных механизмов, которые могли бы улучшить оксигенацию крови. Следовательно, у больных с невыраженной ОДН проведение ИВЛ в положении на животе нецелесообразно. Это важно, поскольку для ИВЛ в положении на животе требуется несколько человек медицинского персонала, больным приходится проводить седацию, миорелаксацию. Кроме того, у больных с тромбоцитопенией, возможно, такое специфическое осложнение, связанное с положением тела, как кровоизлияния в кожу, слизистые. Редким осложнением ИВЛ в положении на животе явилась наблюдавшаяся нами баротравма. В литературе имеется лишь единичное сообщение о баротравме при ИВЛ в положении на животе, но в этом наблюдении ее возникновению способствовал выраженный кифосколиоз у взрослых пациентов [178]. В нашем исследовании мы не отметили подобные. 5.4. Неинвазивная вентиляция легких Мнения об эффективности НВЛ для лечения ОДН противоречивы. В исследовании G. Conti и соавторов [168] показано, что в первые часы проведения НВЛ имеет место отчетливое улучшение состояния больных, проявляющееся в повышении РаO 2 и РаO 2 /FiO 2 , которое наблюдалось у 94% больных. Действительно, по сравнению с оксигенотерапией, проводимой с помощью маски Вентури, НВЛ более эффективный метод респираторной поддержки. Из всех больных, которым проводилась респираторная поддержка 37 (48,1%) больных, НВЛ проводилась у 7 (18,9%). Нами отмечено улучшение 245 Глава 5. Лечение дыхательной недостаточности. оксигенации крови после начала НВЛ. Значительные расхождения возникают при сравнении окончательных результатов проведения НВЛ в нашем исследовании и в работе G. Conti и соавторов по данным последних, НВЛ успешно завершена у 69% больных с ОДН, т.е. она превысила эффективность этого метода лечения даже у больных без иммунодефицита [168]. Столь высокую результативность, полученную авторами, можно объяснить отбором больных для проведения НВЛ в этой работе: в исследование вошли преимущественно пациенты с пневмониями различного генеза, тяжесть состояния которых по шкале SOFA составила 120,3 балла, имевшие недостаточность двух и более органов. Мы получили успешное завершение НВЛ в 71,4% случаев, что соответствует результатам других авторов, гемобластозами в состоянии миелотоксического агранулоцитоза (33%) и больных миеломной болезнью (44%) [365, 378]. В литературе имеются лишь единичные сообщения об изменениях центральной гемодинамики при проведении НВЛ [15], в нашем исследовании подобные исследования не проводились исследования центральной гемодинамики. При онкологических заболеваниях, как было показано ранее, сердечно-сосудистая недостаточность часто сопутствует паренхиматозным повреждениям легких – до 33,8% в нашем исследовании. Некоторые авторы отмечают, что во время НВЛ улучшается сократительная способность миокарда, которая проявляется в увеличении сердечного и ударного индексов, индекса ударной работы левого желудочка, уменьшении легочного сосудистого сопротивления и тахикардии [Галстян]. Другие авторы описывают успешное использование НВЛ в лечении кардиогенного отека легких [216, 246 Глава 5. Лечение дыхательной недостаточности. 322]. Поэтому применение в этих ситуациях НВЛ представляется патогенетически оправданным. Влияние НВЛ на транспорт кислорода проявлялось уменьшением шунта, которое наблюдалось как при эффективной, так и неуспешной НВЛ. Уменьшение шунта при НВЛ отмечали и другие авторы [15, 179]. Предполагают, что при НВЛ происходит рекрутирование неаэрируемых альвеол, раздувание зон микроателектазов, в результате улучшаются вентиляционноперфузионные отношения, повышается легочный комплайнс, уменьшается работа дыхательных мышц [179, 293]. Положительный эффект НВЛ проявился также увеличением доставки кислорода, снижением альвеолярноартериальной разницы по кислороду, увеличением коэффициента РaО 2 /FiO 2, уменьшением тахипноэ. До начала НВЛ у больных из группы «успешной НВЛ» была меньше экстракция кислорода и альвеолярно-артериальная разница, чем из группы «неуспешной НВЛ» (соответственно, 0,3 против 0,39 и 267 mmHg против 435 mmHg). В то же время группы не различались по остальным показателям, характеризующим выраженность ОДН: доставке и потреблению кислорода, РаО 2 /FiO 2 , величине шунта, тяжести состояния по АРАСНЕ II. Основные отличия между этими группами больных выявились после начала лечения и заключались в динамике показателей транспорта кислорода и параметров НВЛ. Уже спустя сутки после начала НВЛ у успешно леченых больных были ниже потребление кислорода, его экстракция, альвеолярно-артериальная разница и РаО 2 /FiО 2 . При успешной НВЛ уже с первых суток удавалось уменьшать параметры вентиляции: FiO 2 , частоту дыхания. Лишь в группе «успешной НВЛ» отмечено уменьшение тяжести по АРАСНЕ II в процессе лечения. Как и в других исследованиях [315, 322, 351], среди большинства наших больных 247 Глава 5. Лечение дыхательной недостаточности. неэффективность НВЛ проявилась в первые сутки. Высокую смертность среди интубированных больных можно объяснить тем, что в эту группу вошли наиболее тяжелые больные, плохо отвечавшие на патогенетическую терапию. Подобную закономерность отмечали и другие авторы [196]. Анализ полученных результатов приводит к заключению, что НВЛ следует рассматривать как первый этап респираторной поддержки у большинства больных с ОДН. Прогностически неблагоприятным является выявление до начала НВЛ коэффициента экстракции кислорода выше 0,3, альвеолярно-артериальной разницы больше 270 mmHg, невозможность при проведении НВЛ уменьшить параметры вентиляции. При неэффективности НВЛ больные должны быть интубированы и переведены на контролируемую ИВЛ. При острой дыхательной недостаточности НВЛ может быть успешной лишь в случаях, когда удается быстро установить причину поражения легких и получить эффект от проводимой патогенетической терапии. В следующих ситуациях: бактериальные, грибковые или вирусные пневмонии, при которых быстро установлена этиология и начата антибактериальная терапия; поражения легких при ретиноидном синдроме, когда эффективно назначение дексазона; при синдроме острого лизиса опухоли, лейкозном поражении легких, когда начата эффективная полихимиотерапия. Мы не считаем нужным и возможным, как это делают некоторые авторы, сравнивать эффективность НВЛ с оксигенотерапией или ИВЛ. По нашему мнению, это – различные методы лечения. Применение НВЛ позволяет избежать интубации трахеи и проведения ИВЛ у ряда больных. Однако нецелесообразно использовать НВЛ в случаях, когда компенсацию ОДН можно обеспечить более простыми методами (ингаляция кислорода с помощью назальных катетеров, маской Вентури с фракцией вдыхаемого кислорода не выше 50%). 248 Глава 5. Лечение дыхательной недостаточности. С 2008 г. НВЛ являлась первым этапом респираторной поддержки при ОДН у пациентов. Показанием к началу проведения НВЛ считали неэффективность оксигенотерапии, проводимой с помощью маски Вентури: гипоксемия (РаО 2 <60 mmHg) при ингаляции кислорода (FiO 2 0,5). НВЛ проводилась 6 больным в течение от 3 до 110 часов (в среднем 36,97,6 часов). В зависимости от результатов лечения все больные были подразделены на две группы. I группа («успешная НВЛ») - в нее включены больные, у которых была успешно завершена НВЛ, и они в удовлетворительном состоянии были выписаны из отделения реанимации. II группа («неуспешная НВЛ») - в нее вошли больные, у которых по тем или иным причинам НВЛ была неэффективна или ее дальнейшее проведение оказалось невозможным; все больные в этой группе были интубированы, и им начато проведение контролируемой ИВЛ. В результате проводимой терапии НВЛ была успешно завершена у 5 из 7 больных (71,4%) (I группа), во II группу вошли 2 больных, которые после начатой НВЛ были интубированы. Среди них у всех причиной прекращения НВЛ и перевода на ИВЛ явились нарастающая дыхательная недостаточность, некоррегируемое с помощью неинвазивной вентиляции. Все больные, переведенные на ИВЛ, умерли от прогрессирующей ОДН, сепсиса. На рисунке 84 представлено применение неинвазивной вентиляции легких у пациента аппаратом Philips V60, на начальных этапах развития дыхательной недостаточности. 249 Глава 5. Лечение дыхательной недостаточности. Рисунок 84. Применение неинвазивной ИВЛ у пациента с первыми признаками ОДН. У выживших больных значительно дольше проводилась НВЛ, чем у умерших (соответственно, 5110,7 часов и 27,19,7 часов, р<0,05). Следует отметить, что больные группы II были интубированы в течение 2 суток проведения НВЛ. Особенности проведения НВЛ. У всех больных использовалась лицевая маска. Учитывая опасность аспирации, до полной адаптации пациента к режиму вентиляции, а также при необходимости проведения вентиляции с высоким давлением поддержки, больным назначался голод, небольшая седация. Острая почечная недостаточность развилась у 2 больных, которым во время НВЛ проводился гемодиализ. Один больной во время проведения НВЛ перенес септический шок, получал допамин и норадреналин. 250 Глава 5. Лечение дыхательной недостаточности. Положительный эффект НВЛ можно продемонстрировать с помощью шкалы АРАСНЕ II, баллы по которой рассчитывали в те же временные интервалы, что и показатели транспорта кислорода. Учитывая, что за такие короткие промежутки времени биохимические, гематологические и другие показатели менялись мало, изменения по шкале были обусловлены, главным образом, эффектом НВЛ. 5.5. Способ подключения к аппарату ИВЛ ИВЛ была и остается основным методом лечения ОДН при заболеваниях системы крови. Проведение ИВЛ позволяет не только компенсировать ОДН у большинства больных, но и выполнять ряд диагностических процедур (бронхоскопия с лаважом при выраженной ОДН). Одной из важных проблем, которую приходилось решать при проведении ИВЛ, был выбор способа присоединения респиратора к дыхательным путям пациента. Что наиболее предпочтительно при проведении ИВЛ: оротрахеальная интубация, назотрахеальная интубация либо трахеостомия? Какой тактики придерживаться при смене интубационных трубок, какие при этом встречаются осложнения? На какие сутки ИВЛ целесообразно выполнять трахеостомию, у какого контингента больных? На эти вопросы мы попытались ответить в ретроспективном исследовании. Целью ретроспективного исследования явился анализ осложнений и ошибок, связанных с интубацией трахеи и трахеостомией, а также разработка тактики обеспечения эндотрахеального доступа для проведения ИВЛ у онкологических больных. Этот этап работы охватывает период с 2008 г. по 2012 г., после чего на основании полученных данных был принят алгоритм обеспечения эндотрахеального доступа. 251 Глава 5. Лечение дыхательной недостаточности. Всего у 77 больных было проведено 200 интубаций трахеи и трахеостомий. У 77 больных переводу на ИВЛ предшествовал курс химиотерапии, из них у 5 пациента химиотерапия была прервана из-за развившихся осложнений. Время между окончанием химиотерапии или трансплантацией костного мозга и переводом больных на ИВЛ составило 17,19 дней. Из 77 обследованных у 31 больных показанием к проведению ИВЛ явилась ОДН (РаО 2 /FiO 2 – 121,411,5). У 23 больных не было признаков поражения легких, и показаниями к проведению длительной ИВЛ у них явились: сердечнолегочная реанимация (1 пациент), мозговая кома, возникшая из-за острого нарушения мозгового кровообращения (9 человек), печеночная кома (3 больных). Лейкоциты крови у обследуемых больных были, в среднем, 13,33,3*109/л, у 48 больных был агранулоцитоз (лейкоциты <0,5*109/л). У большинства обследуемых больных имелась тромбоцитопения (тромбоциты крови – 67,17,9*109/л), выраженная тромбоцитопения (<20*109/л) отмечена у 48 больных. Оротрахеальная интубация. Оротрахеальная интубация применялась в 27 случаях у 32 больных. У всех пациентов она использовалась для перевода больных на ИВЛ. В последующем у 7 человек оротрахеальная трубка заменена на назотрахеальную или была наложена трахеостома. У 6 больных после смены оротрахеального доступа на назотрахеальный из-за возникших осложнений вновь была выполнена оротрахеальная интубация. У 6 больных, которым проводилась оротрахеальная интубация, была наложена трахеостома. Для интубации использовались трубки с внутренним диаметром 3,5 мм по 7 мм. 252 Глава 5. Лечение дыхательной недостаточности. Основные сложности при проведении оротрахеальной интубации возникали из-за нарушения проходимости верхних дыхательных путей вследствие геморрагического синдрома, воспалительных изменений или сдавления их опухолью (таблица 32). Назотрахеальная интубация. Назотрахеальная интубация произведена у 7 больным. У 1 больного она выполнялась дважды - после случайной самоэкстубации была установлена оротрахеальная трубка, которая через 2 дня вновь заменена на назотрахеальную трубку. Таблица 32 Трудности при интубации трахеи и трахеостомии Оротрахеальная Назотрахеальная Проблемы Трахеостомия интубация интубация (n=27) (n=7) (n=6) Отек дыхательных путей 6 - - Гематома в полости рта 4 - - Кровотечение из язвы над- 1 гортанника Кровотечение из полости но- 1 са Гематома голосовых связок 1 - - У 2 из 7 больных назотрахеальная интубация являлась первым доступом при переводе больных на ИВЛ, у остальных больных сначала производили оротрахеальную интубацию, начинали ИВЛ, добивались улучшения оксигенации крови. У 1 больного после назотрахеальной интубации наложена трахеостома. Среди осложнений назотрахеальной интубации наиболее опасным являлось нарушение проходимости трубки из-за обтурации ее мокротой, либо переги253 Глава 5. Лечение дыхательной недостаточности. ба в полости носоглотки. У 1 больного это привело к полной обтурации трубки и развитию угрожающей жизни гипоксии, это вынудило в экстренном порядке, по дежурству произвести реинтубацию, но оротрахеальную. Трахеостомия. Трахеостома была наложена у 6 больных. В среднем, трахеостомия выполнялась на 15,61,5 сутки после начала ИВЛ. У 1 больной трахеостомическая трубка мигрировала в правый главный бронх, что было диагностировано клинически, после чего была заменена на более короткую трубку конец которой располагался над бифуркацией трахеи. Из других осложнений, связанных с трахеостомией, следует отметить геморрагический синдром, частичную обтурацию трубки мокротой, сгустками крови, инфекционные осложнения мягких тканей вокруг трахеостомы. Таким образом, основные проблемы при обеспечении проходимости дыхательных путей у больных с заболеваниями системы крови обусловлены геморрагическим синдромом, воспалительными изменениями и отеком мягких тканей, сдавлением опухолевым конгломератом. Геморрагический трахеобронхит, кровоизлияния в слизистую и мягкие ткани трахеи и бронхов являются наиболее частой клинической и морфологической формами поражения. В этих условиях назотрахеальная интубация имеет ограниченные показания, а оптимальным способом присоединения респиратора к дыхательным путям является трахеостомия. 5.6. Режимы искусственной вентиляции легких Респираторная поддержка проводилась 37 больным с ОДН. У всех больных проводилась контролируемая вентиляция легких с положительным давлением в конце выдоха (2-12 см вод.ст.). При достижении клинического эффекта терапии постепенно уменьшали фракцию вдыхаемого кислорода, 254 Глава 5. Лечение дыхательной недостаточности. величину давления в конце выдоха, переключали респиратор в режим принудительной перемежающейся вентиляции легких с автоматическим обеспечением заданного минутного объема. При проведении ИВЛ у больных с ОПЛ/ОРДС рекомендуется использовать комплекс мер для предотвращения повреждения паренхимы лёгких, которые направлены на ограничение дыхательного объёма и пикового давления в альвеолах. А для более эффективного «раскрытия» поврежденных зон лёгких и максимального вовлечения в газообмен коллабированных и нестабильных альвеол целесообразно применять нисходящую форму инспираторного потока, подбирать оптимальный уровень установочного ПДКВ и отношения вдох/выдох 143, 191, 212, 277. Подобные подходы к выбору параметров ИВЛ имеют свои недостатки. Так у больных с тяжелыми нарушениями газообмена в легких и крайне низкой торакопульмональной податливостью далеко не всегда удается снизить пиковое давление до безопасного уровня и избежать развития гиперкапнии. Это особенно актуально у больных с внутричерепной гипертензией, кардиальной патологией, метаболическим ацидозом и тд. Кроме того, ограничение ДО у данного контингента больных приводит к коллабированию альвеол, ухудшению газообмена в легких и является причиной развития ателектотравмы 191, 232, 300. Основными осложнениями ИВЛ, объединяемыми в настоящее время в понятие VАLI, являются [300]: Волюмотравма – преимущественно функциональное повреждение легочной ткани, вызванное перерастяжением альвеол при применении неоправданно высоких значений дыхательного объема (V T ) или избыточного положительного давления конца выдоха (ПДКВ). Ателектотравма – повреждение исходно ателектазированных структур легких, обусловленное воздей255 Глава 5. Лечение дыхательной недостаточности. ствием на них в фазе вдоха ИВЛ больших механических усилий, направленных на расправление стенок коллабированных альвеол. При отсутствии адекватного ПДКВ, препятствующего ателектазированию альвеол на выдохе, ателектотравма приобретает циклический характер, каждую минуту многократно повторяясь в соответствии с установленной на респираторе частотой дыхания. Это осложнение описано при ОПЛ и ОРДС. Биотравма – локальный или генерализованный воспалительный ответ на проводимую ИВЛ. Биотравма обычно вызывается «повреждающим» режимом ИВЛ1 и обусловлена высвобождением провоспалительных цитокинов и иных биологически активных веществ респираторным эпителием, эндотелием легочных капилляров, макрофагами и некоторыми другими видами клеток в ответ на ателектои волюмотравму. Биотравма способна вызывать воспалительные изменения в исходно здоровых участках легочной ткани, однако ее повреждающее значение резко возрастает у пациентов с ОПЛ и ОРДС. Токсические эффекты кислорода – его способность в высоких концентрациях вызывать повреждение ткани легких при проведении длительной ИВЛ. Баротравма – грубые механические повреждения легочной паренхимы с появлением экстраальвеолярного воздуха, обусловленные применением неадекватно высокого давления в дыхательном контуре аппарата ИВЛ. Наиболее частые клинические проявления: развитие пневмоторакса, пневмомедиастинума, подкожной эмфиземы и т. д. Важность адекватного выбора параметров ИВЛ при лечении больных с ОРДС была недавно подтверждена в ходе крупного рандомизированного исследования с участием нескольких отделений реанимации в различных клиниках США [348]. В этом исследовании сравнивали исходы проведения ИВЛ в двух режимах: 256 Глава 5. Лечение дыхательной недостаточности. а) «повреждающий» режим: V T = 12 мл/кг (исходя из «идеальной» массы больного) и с первоначальными параметрами давления плато на высоте вдоха, равными 50 см вод. ст.; б) «щадящий»2 режим: V T = 6 мл/кг и с первоначальным давлением плато на высоте вдоха 30 см вод. ст. [140]. Какие же важнейшие практические выводы были сделаны из информации, накопленной за годы изучения VALI? Наиболее значимым событием представляется разработка целостной концепции проведения ИВЛ у больных ОРДС, получившая название стратегии «открытых легких» [141, 142, 209, 210, 302, 327]. Основные положения концепции «открытых легких» были представлены в публикациях голландского исследователя Burkhard Lachmann [247] и могут быть изложены следующим образом [209, 210, 295]: А. Под понятием «открытые легкие» понимается такое состояние легких, при котором не выявляются ателектазы, фракция шунтирования составляет менее 10% и РаО 2 > 450 при подаче 100% О 2 . Б. Обоснованием применения стратегии «открытых легких» служат следующие положения: 1 «Открытые легкие» увеличивают комплайнс и таким образом позволяют проводить адекватную ИВЛ при меньшем давлении. 2. «Открытые легкие» снижают риск возникновения баротравмы, так как уменьшают гипервентиляцию полноценных участков легких, получающих во время вдоха больший объем дыхательной смеси из-за прекращения вентиляции в ателектазированной части легких. 3. Баротравма может возникнуть и в ателектазированной части легких, так как именно в ней происходят постоянные циклы открытия и закрытия альвеол. Если альвеолы в пораженных участках легких будут постоянно открыты, механические силы, направленные 257 Глава 5. Лечение дыхательной недостаточности. на поддержание их формы, уменьшатся, а значит, снизится и риск баротравмы. В нашем исследовании у 5 больных была баротравма. Сложность проведения ИВЛ у таких пациентов заключалась в следующем, что описанный маневр «открытых легких» не удавалось применить, таких больных приходилось вентилировать в «жестких режимах», с практически предельными значениями пикового давления. Вероятней всего это и было причиной баротравмы. С другой стороны – это были единственные параметры вентиляции легких, при которых удавалось поддерживать показатели оксигенации на приемлемом уровне. У пациентов с ОРДС коллабирование альвеол приводят к внутрилегочному шунтированию и гипоксемии. ИВЛ может усиливать коллабирование альвеол и потенциально приводить к повреждению легких. На основании стратегии «открытых легких» рекрут-маневр может быть использован для достижения альвеолярного рекрутирования, в то время как PEEP предотвращает альвеолярный коллапс. Существует множество типов рекрутмента, таких как длительное раздувание до высокого давления, периодический вздох, постепенное увеличение PEEP и PIP и др. Результаты по использованию рекрутмента у пациентов с ОРДС, показывают неоднозначные результаты с увеличенной эффективностью у пациентов с ранним ОРДС, хорошей податливостью грудной клетки и внелегочном генезе повреждения легких [68]. 5.7. Высокочастотная вентиляция легких Высокочастотная искусственная вентиляция легких впервые, была применена P.A.Oberg и U.Sjostrand в 1969 году [42]. Метод ВЧ ИВЛ быстро нашел сторонников и в течение следующего десятилетия был подробно изу258 Глава 5. Лечение дыхательной недостаточности. чен группой шведских ученых, возглавляемой U. Sjostrand и P.A. Oberg сначала в эксперименте [258, 373]. В клинической практике ВЧ ИВЛ начала применяться в основном с 1974 года, преимущественно при бронхоскопии и ларингоскопии [274, 373], хотя первая публикация об использовании ВЧ ИВЛ в клинике появилась еще в 1972 году [274]. Таким образом, к началу 80х годов прошлого столетия были получены данные, позволившие сформулировать основные преимущества ВЧ ИВЛ перед традиционной объемной вентиляцией [274]. При высокочастотной вентиляции более низкие показатели транспульмонального давления и давления в дыхательных путях, чем при традиционных методах, также как и при спонтанной вентиляции, сохраняется отрицательное давление в плевральных полостях. В отличие от традиционной ИВЛ, при высокочастотной вентиляции не отмечается депрессии гемодинамики и активации антидиуретического гормона, что рассматривается как следствие снижения стрессорных реакций. При высокочастотной вентиляции отмечается лучшее, чем при традиционных методах ИВЛ, внутрилегочное распределение газов и меньшее шунтирование крови. При частотах, близких к 100 циклам в минуту, подавляется спонтанное дыхание при нормальных величинах напряжения углекислоты в артериальной крови и не требуется применения депрессоров дыхания для синхронизации больного с респиратором. При высокочастотной струйной вентиляции для сохранения адекватного газообмена не обязательна герметичность дыхательного контура. Она широко использовалась при бронхоскопии [41, 258], в легочной хирургии [14, 55], в практике интенсивной терапии для лечения острой дыхательной недостаточности при тяжелых пневмониях и респираторном дистресс синдроме взрослых [53, 288] и др. 259 Глава 5. Лечение дыхательной недостаточности. В настоящее время описано три основных (базовых) метода ВЧ ИВЛ (с управляемым объёмом, струйный, осцилляторный) и ряд модификаций, в первую очередь – сочетание высокочастотной и традиционной ИВЛ. ВЧ ИВЛ с управляемым объёмом в настоящее время практически не используется, так как не имеет существенных преимуществ по сравнению с традиционными способами вентиляции легких. Осцилляторная ВЧ ИВЛ. Наибольшее распространение получила модификация, в которой высокочастотные осцилляции, генерируемые поршневым насосом или электронно-управляемой мембраной, накладываются на постоянный поток газа [184, 265]. ВЧО применяют в основном у новорождённых с респираторным дистресс-синдромом и аспирацией меконием [13, 200]. Струйная высокочастотная ИВЛ. Наиболее распространена и, по нашему мнению, весьма перспективна струйная ВЧ ИВЛ (High-frquency jet ventilation – HFJV). Существуют два основных способа струйной ВЧ ИВЛ: инжекционный и чрескатетерный. В основе инжекционного способа лежит принцип струйной вентиляции легких, предложенный R.D.Sanders (1967), применяемый при бронхоскопии, а также в экстренных ситуациях при обструкции гортани. При этом струя кислорода, подаваемая под давлением 1-4 кгс/см2 через инжекционную канюлю, создаёт вокруг последней разряжение, вследствие чего и происходит подсос атмосферного воздуха – инжекционный (эжекционный) эффект Вентури. При инжекционной ВЧ ИВЛ инжектор соединяется с эндотрахеальной или трахеостомической трубкой. Через дополнительный патрубок инжектора, свободно открывающийся в атмосферу, осуществляется подсос атмосферного воздуха и сброс выдыхаемого газа. Таким образом, струйная ВЧ ИВЛ всегда реализуется при негерметичном дыхательном контуре. Послед260 Глава 5. Лечение дыхательной недостаточности. нее обстоятельство представляется нам очень важным. Открытый дыхательный контур исключает «борьбу» больного с аппаратом при сохранённом самостоятельном дыхании. Скорее всего, на этом основано, отмеченное практически всеми авторами, облегчение адаптации пациента к ВЧ ИВЛ по сравнению с традиционными методами. Значительно упрощается санация дыхательных путей и бронхофиброскопия, во время которых нет необходимости в прерывании респираторной поддержки. Следует отметить ещё одну важную особенность струйной ВЧ ИВЛ. При частоте вентиляции более 100 в мин пульсирующий поток выдоха становится почти непрерывным, что препятствует аспирации в дыхательные пути содержимого ротоглотки, несмотря на отсутствие герметизирующей манжеты [51]. Чрескатетерная струйная ВЧ ИВЛ осуществляется путём подачи прерывистой струи сжатого газа через катетер с внутренним диаметром 1,4-1,6 мм. В зависимости от методических особенностей данного способа различают несколько вариантов. Одним из них является катетеризация трахеи через естественные дыхательные пути, обычно через носовой ход с расположением выходного отверстия катетера на расстоянии не менее 3–4 см от карины. Чрескожная транстрахеальная струйная ВЧ ИВЛ, или «high-frequency percutaneous transtracheal jet ventilation» по терминологии M.Klain и R.B. Smith, предложивших этот способ [261], основана на введении тонкого катетера (внутренний диаметр 1-2 мм) в трахею по Сельдингеру через прокол кожи. В нашем исследовании использовалась струйная ВЧ ИВЛ инжекционная у одного пациента. ИВЛ в пронпозиции. Эффективность этого режима вентиляции оценена у 2 больных с ОДН. Однако более подробный анализ показал, что у больных показатели оксигенации крови улучшались. 261 Глава 5. Лечение дыхательной недостаточности. Положительным эффектом ИВЛ на животе считали увеличение РаО 2 /FIO 2 более, чем на 15%. Согласно этому критерию к категории «ответивших» отнесены все 2 больных. Среди побочных эффектов при ИВЛ в положении на животе у 1 из 2 больных зарегистрирован отек лица, кровоизлияния в склеры, петехии на коже лица. 5.8. Результаты лечения острой дыхательной недостаточности Не выявлено статистически достоверных различий в выживаемости больных между группами в зависимости от этиологии легочного поражения. Среди больных пневмониями летальность составила 27,3%, ретиноидным синдромом – 6,5%, поражением средостения – 1,3%. (рисунок 85). Умерли Выжили 100% 2,6 80% 2,6 40% 20% 6,5 1,3 0 0 Постлучевой пульмонит 51,9 ATRA 60% 6,5 27,3 1,3 СЛО Поражение средостения Пневмония 0% Рисунок 85. Результаты лечения больных с ОДН в зависимости от этиологии поражения легких. В столбцах указано число больных. 262 Глава 5. Лечение дыхательной недостаточности. Общая выживаемость больных с ОДН составила 64,9% (50 из 77 больных). Наибольшая выживаемость была среди больных, которым не потребовалось проведение респираторной поддержки – все больные выжили. Общая выживаемость больных, которым проводилась респираторная поддержка, была 41,7% (15 из 36 больных), при этом она зависела от вида респираторной поддержки. При НВЛ выживаемость составила 71,4% (5 из 7 больных). Даже при неблагоприятном исходе ИВЛ у 21 из 36 (58,3%) умерших пациентов с помощью подбора режимов вентиляции удавалось компенсировать ОДН и поддерживать нормальную оксигенацию крови. Смерть этих больных наступила вследствие не артериальной гипоксемии, а других причин: сепсиса, полиорганная недостаточность. Таким образом, выживаемость больных с ОДН при заболеваниях системы крови зависела как от этиологии поражения легких, так и выраженности нарушения их функции, которая определяла способ респираторной поддержки: наибольшая выживаемость была при оксигенотерапии, наименьшая – при ИВЛ. Действительно, результаты нашего исследования свидетельствуют о наличии этих отягощающих факторов (иногда – нескольких) у большинства описываемых нами пациентов. Не имея в рамках представляемой работы возможность определить значимость этих факторов в развитии послеоперационных осложнений, хотим, однако, отметить частоту их выявления. Общая выживаемость больных с ОДН составила в нашем исследовании 64,9%. ИВЛ и НВЛ проводилась у 37 (48,1%), при этом ИВЛ проводилась у 32 (88,9%) из них. В то же время, несмотря на применение современных респираторов, 263 Глава 5. Лечение дыхательной недостаточности. пока не удается добиться увеличения выживаемости среди больных, которым проводилась ИВЛ. Высокую летальность при проведении ИВЛ отмечали и другие авторы [132, 171, 183, 305, 311, 378]. Основные успехи в лечении ОДН были достигнуты нами среди больных, которым не проводилась ИВЛ. Достаточно высокая выживаемость (71,5%) получена среди больных, которым респираторная поддержка проводилась с помощью НВЛ. Наши данные по НВЛ близки с результатами других авторов, которые при лечении ОДН смогли успешно завершить НВЛ у 33-44% больных [365, 378]. При этом отмечалась невысокая выживаемость при проведении ИВЛ у 5 больных (15,6%). Практически все больные получали эмпирическую терапию при начальных проявлениях или признаках развития ОДН, возможно этим можно объяснить большую выживаемость среди больных, которым не потребовалось проведения респираторной поддержки. В дальнейшем правильно установленный диагноз и начатая этиотропная терапия позволили у большинства из них добиться регресса поражения легких и избежать применения ИВЛ у 40 (51,9%) больного. Также достаточно высокая выживаемость у 64,9% больных с ОДН, вероятней всего результат эффективной этиотропной терапии, который в значительной мере определяет прогноз. В нашем исследовании перевод на ИВЛ потребовался, главным образом, больным, у которых либо не был установлен диагноз, либо, несмотря на выявленную причину поражения легких, проводимая терапия была неэффективна. В нашем исследовании у 31,2% больных на ИВЛ причиной смерти явилась некоррегируемая гипоксемия, при этом у большинства из них был установлен точный диагноз легочного поражения. Интерес представляет структура этих поражений – лишь в одном случае это была бактериальная пневмо264 Глава 5. Лечение дыхательной недостаточности. ния, в остальных – смешанная бактериальная, грибковая и вирусная. Анализ прогноза в зависимости от причины ОДН показал, что этиология легочного поражения во многом определяет эффективность респираторной и этиотропной терапии. Прогноз неблагоприятный при интерстициальном легочном фиброзе, опухолевых поражениях легких и значительно лучше при пневмониях, ретиноидном и синдроме лизиса опухоли. Поэтому одним из резервов, позволяющим улучшить результаты терапии больных с ОДН, является точная и быстрая диагностика причин поражений легких. Возможность ранней диагностики поражений легких, неинфекционных легочных осложнений ставит перед клиницистами новые задачи поиска и разработки эффективных схем терапии этой патологии. Дифференцированный подход и разработка новых схем терапии различных поражений легких, выявление их на более ранних этапах, совершенствование протокола обследования, несомненно, улучшит результаты лечения легочной патологии у больных в гематологической клинике. Всем больным с ОДН проводилась оксигенотерапия с помощью носовых катетеров либо маски. При неэффективности оксигенотерапии начинали респираторную поддержку. До 2008 г. единственной формой респираторной поддержки была ИВЛ. С 2008 респиратором для НВЛ использовали из взрослой клиники, в дальнейшем после оснащения реанимационного отделения респиратором в 2011году НВЛ респираторную поддержку начинали с НВЛ и лишь в случае неэффективности последней осуществляли перевод больных на ИВЛ. При наличии противопоказаний к НВЛ сразу же начинали проведение ИВЛ. Из 77 больных у 40 (51,9%) проводилась только оксигенотерапия, у 37 (48,1%) потребовалось проведение респираторной поддержки. Среди послед265 Глава 5. Лечение дыхательной недостаточности. них у 7 человек проводилась НВЛ, у 32 - контролируемая ИВЛ. Среди больных, которым проводилась НВЛ, впоследствии 2 человек по различным причинам (Рисунок 66) были переведены на ИВЛ. 266 Глава 5. Лечение дыхательной недостаточности. Результаты лечения острой дыхательной недостаточности ОДН n=77 Оксигенотерапия n=77 Выжили n=40 Респираторная поддержка n =37 ВЧВЛ Неэффективная ИВЛ ИВЛ НВЛ Выжили n=1 n=1 n=29 n=7 n=5 Неэффективная ИВЛ Неэффективная n=1 n=32 n=2 Умерли Выжили Выжили n=27 n=5 n=50 Рисунок 72. Результаты лечения ОДН. n = 77 число больных. 232 Глава 5. Лечение дыхательной недостаточности. Резюме К алгоритмам лечения ДН у детей: оксигенотерапия, неинвазивная вентиляция легких, искусственная вентиляция легких. Оксигенотерапия в сочетании с ингаляциями лекарственных средств через ультразвуковой ингалятор. Оксигенотерапия с сеансами CPAP или применения системы Мартина, с ингаляциями лекарственных средств через ультразвуковой ингалятор. Неинвазивная вентиляция легких СРАР/BiPAP – первый этап респираторной поддержки при ДН у детей старше 4 лет. Второй этап – искусственная вентиляция легких, и искусственная вентиляция легких в прон-позиции контролируемые по давлению. Применение ИВЛ в пронпозиции улучшает оксигенацию. Режим Pressure Control: давление вдоха (Pinsp) – 10-20 см вод. ст., время вдоха – 0,8-1,1 с, РЕЕР – 6-15 см вод. ст., Тригер – 3-4 см вод. ст. или 1,5-2 л/мин. FiO2 - устанавливают на минимально возможном уровне, обеспечивающем раO2 60 mmHg и сатурацию не ниже 90%. Рекрутмент-маневр – для открытия альвеол. При развитии ОРДС Применение сурфактанта приводит к улучшению оксигенации (отношение PаO 2 /FiO 2 с 150,1±6,7 до 190,1±4,7). Применение пульмикорта приводит к улучшению оксигенации (отношение PаO 2 /FiO2 с 140,6±16,7 до 148,2±9,7). У больных с пневмониями (отношение PаO 2 /FiO 2 с 264,6±13,7 до 278,2±11,7). 268 Глава 6. Перспективы развития реанимационных отделений терапевтического профиля. ГЛАВА 6 ПЕРСПЕКТИВЫ РАЗВИТИЯ РЕАНИМАЦИОННЫХ ОТДЕЛЕНИЙ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОГО ПРОФИЛЯ В любом разделе клинической медицины у больных нередко развиваются критические состояния, требующие незамедлительного реанимационного вмешательства. Принципиальный подход к реорганизации службы ОРИТ – это формирование нехирургических специализированных отделений реанимации в различных разделах клинической медицины: кардиология, неврология, нефрология, гепатология, эндокринология, инфекционные заболевания и др. 35 35 ИТ Умерло гемобластозы 30 31 29 Умерло солидные 24 25 22 Количество больных 21 20 17 15 10 4 5 5 1 2 2 5 4 4 2 5 4 1 0 0 0 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 Годы Рисунок 86. Динамика лечения больных в ОРИТ и летальности. 269 Глава 6. Перспективы развития реанимационных отделений терапевтического профиля. С 2006 по 2012 годы в отделении реанимации на интенсивном лечении, после ПХТ, находилось 179 больных. Умерло 41 (22,9%) больных. На представленном рисунке 86, показаны сведения лечения больных после ПХТ в отделении реанимации и летальность. Наибольшая летальность была у больных с солидными новообразованиями 28 (68,3%) из 41 умершего больного, гемобластозы 13 (31,7%) из 41. Ежегодна потребность, в консультациях сотрудников реанимации в отделении ТКМ, составляет от 10 до 15 больным в год. В отделении химиотерапии гемобластозов – 30-45 больным в год, в отделении общей онкологии 10-15 больным в год. На данном рисунке не отражена основная и возможно наибольшая работа сотрудников отделения реанимации и интенсивной терапии, с пациентами «терапевтического» профиля, которая за последние годы значительно увеличилась. В настоящее время существуют палаты интенсивной терапии (в кардиологии, токсикологии и других специальностях), где врачи, не являясь анестезиологами-реаниматологами, имеют навыки (иногда весьма ограниченные) в области интенсивной терапии и не владеют основными навыками реаниматолога, такими как интубация трахеи, установка центрального венозного катетера, работа с аппаратами ИВЛ и пр. № 890 от 13.11.73. «Об улучшении медицинской помощи больным с инфарктом миокарда». № 25 от 25.01.99. «О мерах по улучшению медицинской помощи больным с нарушениями мозгового кровообращения». В таких отделениях при развитии критического состояния больного либо переводят в ОРИТ общего профиля, либо вызывают специалиста анестезиолога-реаниматолога. Начало нашей терапевтической реанимации связано с Иосифом Абрамовичем Кассирским. Значительную роль в развитии 270 Глава 6. Перспективы развития реанимационных отделений терапевтического профиля. терапевтической реанимации оказал Академик А.И. Воробьев. По существу, первая служба терапевтической реанимации была организована в ГНЦ РАМН профессорами А.В. Бутровым и В.М. Городецким. Три фактора способствовали улучшению результатов лечения больных со злокачественными новообразованиями, состояние которых требовало наблюдения и лечения в условиях отделения интенсивной терапии. Речь идет не о больных, попавших в палату интенсивной терапии после плановых хирургических вмешательств, а о тех пациентах, тяжесть состояния которых определяется жизнеугрожающими осложнениями противоопухолевой терапии или декомпенсацией хронических заболеваний на фоне противоопухолевого лечения. Основные причины перевода больных после перенесенной химиотерапии в отделение реанимации: Септический шок – 31 %, тяжелый сепсис – 19 %, острая дыхательная недостаточность – 24 %, острая почечная недостаточность – 6 % [Thiéry et al, J Clin Oncol, 2005]. Несмотря на развитие терапевтической реанимации летальность при септическом шоке у онкологических пациентов с нейтропенией у больных с гемобластозами достигает 61%, солидными опухолями – 48%. Надо отметить что, летальность при септическом шоке незначительно различаются между больных с солидными опухолями и у пациентов с гемобластозами. Как мы помним у последних достоверно чаще развиваются фибрильная неитропения в результате противоопухолевого лечения [F.Blot et al., Eur.Journ.Canc.,1997]. 271 Глава 6. Перспективы развития реанимационных отделений терапевтического профиля. По данным наблюдений Кресса и соавторов в 1999г. самими частыми причинами перевода больных в отделение реанимации были: острая дыхательная недостаточность 28 %, тяжелый сепсис 12 %, септический шок 10 %. Но есть одно различие: летальность больных тяжелым сепсисом и септическим шоком сильно различается в зависимости от того, развивается сепсис у оперированного больного или у неоперированного. Что вероятно обусловлено более ранним выявлением очагов инфекций запускающих каскад воспалительных реакций у оперированных больных и зачастую возможностью хирургической санацией этих очагов. Летальность при тяжелом сепсисе (ТС) и септическом шоке (СШ) терапевтические больные – 38,5 % Van den Berghe et al, N Engl J Med 2006. Хирургические больные – 6,3 % Van den Berghe et al, N Engl J Med 2001. В 2006 году создана терапевтическая реанимация для взрослых больных ГУ РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН. В том же году создана группа терапевтической реанимации на 3 койки НИИ ДОиГ ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. Приказ от 17.07.2006 года № 41-ш о создании группы реанимации и интенсивной терапии (терапевтической). Утверждение в структуре НИИ ДОиГ группы терапевтической реанимации на 3 сверхсметных реанимационных койки от 14.10.2008 г. № 16-11/13. Начиная с 2006 года, консультативная работа в профильных отделениях с 20-25 больных в год не только увеличилась до 50-70 в год, но и преобразовалась в совместное лечение этих больных при развитии у них осложнений после проведенной полихимиотерапии. Данный факт позволил нам снизить общую летальность, у больных, которые поступали в отделение реанимации 272 Глава 6. Перспективы развития реанимационных отделений терапевтического профиля. и интенсивной терапии с 35 до 25%, и с 90-95% до 35% больным, которым потребовалось проведение искусственной вентиляции легких. Проблемы реанимационно-анестезиологической службы. В анестезиологическо-реанимационной службе существует множество проблем: организационные (несовершенство нормативной базы), кадровые (дефицит кадров и низкая заработная плата), медицинские, социально-правовые, экономические, утяжеление контингента больных и изменение характера лечения, появление современных высоких технологий в медицине, выделение интенсивной терапии в самостоятельный раздел медицины, отсутствие системного подхода к ИТ, социально-правовые, повышенное внимание со стороны общества к оказанию реанимационно-анестезиологической помощи, информированность населения о своих правах, как потребителей медицинских услуг, отсутствие системы защиты профессиональной деятельности анестезиологов-реаниматологов, отсутствие системы контроля эффективности и качества, дефицит бюджетных средств, появление альтернативных источников финансирования [А.Л. Левит. Журнал Интенсивная терапия, 2005 г, №1]. Во всех странах, в том числе и нашей, разрабатываются нормативные акты для отделений интенсивной терапии. В 1997 году специалистами 13 стран, входящими в рабочую группу Европейской Ассоциации Интенсивной Медицины, были представлены «Рекомендации по минимальным требованиям к отделениям реанимации и интенсивной терапии», опубликованные в журнале «Intensive Care Medicine». Рекомендации, основанные на научных доказательствах, включали важные организационные вопросы, в частности: 1. Количественное соотношение «сестра-больной» зависит от тяжести состояния больных. В ОРИТ, где концентрируются наиболее тяжелые боль273 Глава 6. Перспективы развития реанимационных отделений терапевтического профиля. ные, оно равно 1:1. 2. Учитывали уровень ОРИТ, который должен соответствовать тяжести больных (выделение от 3 до 5 должностей врачей на 6-8 больных). 3. В рекомендациях регламентированы требования по количеству коек, штатам, оснащению палат, коммуникациям и оборудованию. Нерешенные проблемы и трудности в работе терапевтической реанимации: позднее привлечение реаниматологов к лечению больного, разные школы и подходы онкологов и реаниматологов к интенсивной терапии (инфузионная терапия, лечение болевого синдрома и пр.), организация практической работы (помещение, штаты, оборудование). Важные проблемы: разработка конкретных показаний к переводу терапевтических больных в отделение реанимации. Кто принимает решение о переводе больного: самостоятельное решение зав. отделением, реаниматологии или врача реаниматолога, совместное решение с зав. профильным отделением, при участии администрации или по ее приказу Эффективная помощь больным, находящимся в критических состояниях, возможна только при тесном и плодотворном контакте онколога и реаниматолога на ранних стадиях развития осложнений опухолевого процесса или специфического (химио-лучевого) противоопухолевого лечения. Современная медицина характеризуются интенсивным освоением новых методов диагностики и лечения, это диктует необходимость совершенствования средств их разработки, а также хранения полученных данных. Таким образом, в развивающемся здравоохранении, увеличивается информационная насыщенность, все большее количество показателей требуется для описания патологии, сложней становится используемое оборудование. Под высоким 274 Глава 6. Перспективы развития реанимационных отделений терапевтического профиля. уровнем информационного обеспечения понимается как компьютеризация обработки массивов данных, относящихся к медицинской статистике, клинической практике, медико-биологическому эксперименту и т.д., так и организация, управление долговременным хранением банков данных. Рисунок 87. Внутренняя структура базы данных. Нами создана база данных в Microsoft Access, для хранения информации о поступивших больных. На представленном рисунке 87 показана внутренняя структура данной базы, которая как видно состоит из множества таблиц, объединенных по ключевому слову. На рисунке 88 представлено одно из окон формы заполнения базы данных. Организация долговременного хранения медицинской информации – это создание автоматизированных и управляемых информационных архивов 275 Глава 6. Перспективы развития реанимационных отделений терапевтического профиля. т.е. баз данных) согласно нормативным требованиям, под долговременным понимается хранение свыше 10 лет). Рисунок 88. Форма заполнения базы данных. Заключение. В настоящее время, вероятней всего, является оправданным создание специализированных отделений реанимации и интенсивной терапии, которые, как в нашем случае, не является хирургическим. Это позволяет проводить интенсивное лечение пациентам в специализированных клиниках. Также, мы считаем, важную роль при развитии осложнений – это совместное лечение пациентов в профильных отделениях. Данный факт позволил нам снизить общую летальность, у больных, которые поступали в отделение реанимации и интенсивной терапии с 35 до 25%, и с 90-95% до 35% больным, которым потребовалось проведение искусственной вентиляции легких. 276 Глава 6. Перспективы развития реанимационных отделений терапевтического профиля. Создание автоматизированных и управляемых информационных архивов, т.е. баз данных, позволит в последующем не только анализировать с какой нозологией находились пациенты в отделении, проводимое лечение, а также планировать бюджетную составляющую подразделений. 277 Заключение. ЗАКЛЮЧЕНИЕ В последние годы в отделении анестезиологии и реанимации НИИ ДОГ ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН, отмечается увеличение количества выполняемых оперативных вмешательств, вероятней всего это связано с определенными реорганизациями в структуре института, новыми подходами к ведению пациентов. Хотя хирургический метод в настоящее время остается нередко остается основным или единственным методом, обеспечивающим радикальное лечение при многих онкологических заболеваниях, химиотерапия в детской онкологии также занимает ведущее место у детей с онкологическими заболеваниями. В нашем институте в 2007 году, а точнее в составе отделения анестезиологии и реанимации создано новое подразделение – реанимация терапевтического профиля, т.е. отделение, которое занимается лечебно-консультативной работой больных после проведенной химиотерапии, либо не оперированных больных. За последние 5 лет почти в 2 раза увеличилось количество больных, которые находились на лечении в отделении реанимации и интенсивной терапии, с осложнениями после ПХТ таблица 1 в главе 1. В данной таблице не отражено значительное количество консультаций в профильных отделениях сотрудниками отделения анестезиологии и реанимации, но это тема другого материала. Полихимиотерапию нередко проводят пациентам, с выраженной сопутствующей патологией, с III-IV стадией заболевания, с химиотерапией высокого риска или высокодозной химиотерапией. Наше клиническое исследование основано на данные ретроспективного и проспективного анализа проведенного нами с 2006 года на основании данных канцеррегистра и структурных подразделений НИИ ДОиГ ФГБУ «РОНЦ 278 Заключение. им. Н.Н. Блохина» РАМН за период с 2006 по 2012 г. у 142 детей, у которых в период после проведенного химиотерапевтического лечения протекал с осложнениями. Данные пациенты находились как на лечении в отделении реанимации, так и в профильных отделениях под ежедневным наблюдением сотрудников отделения реанимации и интенсивной терапии. Количество больных с солидными новообразованиями и гемобластозами было примерно одинаковое количество. Среди больных с опухолевые заболевания системы крови наибольшее количество больных с ОМЛ - острым миелоидным лейкозом (45,8%) и ОЛЛ - острым лимфобластным лейкозом (36,1%), реже встречались больные с НХЛ – неходжкинской лимфомой (16,7%), ЛХ – лимфомой Ходжкина (1,4%). Среди больных с солидными новообразованиями наиболее часто встречались КС – костные саркомы (37%) и нейробластома (23%), также были больные МС – саркомы мягких тканей (16%), нефробластома (11%), а также гепатобластомы и заболевания ЦНС по 6% случаев. Результаты нашего исследования свидетельствуют о наличии отягощающих факторов (иногда – нескольких) у большинства описываемых нами пациентов. Распространенность онкологического заболевания. Подавляющее большинство составили больные с III-IV стадией заболевания – 54 из 83 (65 %), из них 29 (35 %) больных были 1-3 лет и 23 (27,7 %) – 4-7 лет, т.е. химиотерапевтическое лечение, проводилось пациентам с распространенным опухолевым процессом. По поводу I-II стадии заболевания находились на лечении 29 (35 %) из 83 больных. Распределение больных по риску заболевания было одинаково, преобладали пациенты 1-3 лет – 36,7%, 8-12 лет – 25% и 4-7 лет – 21,7%. 279 Заключение. Таким образом, из общего количества обследованных нами больных было больше пациентов с III-IV стадией заболевания и высокого риска 83 из 142 (58,5%), что вероятней всего может быть и закономерно, т.к. наиболее распространенный онкологический процесс требует наиболее агрессивного лечения и соответственно наиболее часто развиваются различные осложнения. Лечение до поступления в клинику. Заслуживает особого внимания тот факт, что только 36,6% из всех обследованных нами больных, поступили на специфическое (онкологическое) лечение первично, а значительное количество – более 63% получало лечение, либо не онкологическое, либо не соответствующее современным протоколам. Данный вопрос вероятней всего необходимо обсуждать онкологам и гематологам с целью повышения онкологической настороженности врачей на «местах», а также выработки единых подходов в лечении таких пациентов. Возраст больных. Распределение детей с онкологическими заболеваниями по возрасту 1 года 9 (6,3%) от 1-3 года 51 (35,9%), 4-7 лет36 (25,4%), от 8 до 18 лет 46 (32,4%). Больных до 1 года было всего 9 человек. Сопутствующая хроническая патология. На момент поступления в НИИ ДОиГ большинство пациентов, у которых в последующем развились осложнения, поступили в тяжелом и крайне тяжелом состоянии по основному заболеванию. У 12 (8,5%) больных выявлена различная сопутствующая патология. Значительное количество больных 91 (64,1%) из 142 поступили в клинику с различной симптоматикой, которая в том числе была проявлением течения основного заболевания. Обращает на себя внимание, что более чем у 85% больных выявлена сочетанная симптоматика, при этом преобладала интоксикация – более 70% случаев, также связанная с течением основного заболевания. 280 Заключение. Среди выявленной симптоматики почти у 29% больных выявлена анемия, колебания Hb (от 6,7 до 8,8 г/дл), что соответствует анемии средней и тяжелой степени. Анемия у больных была связана с течением онкологического заболевания, либо цитопенией после химиотерапии. У более 16% больных был лейкоцитоз, а у 13% лейкопения. Дефицит массы тела, сочетавшийся с гипопротеинемией и гипоальбуминемией, выявлен у 10% больных, алиментарная кахексия вероятней всего была связана с интоксикацией, значительным распространением опухолевого процесса, стоматитом после ранее проведенного лечения. Альбуминглобулиновый коэффициент был ниже 1,5 у 15 (10,5 %) больных, что также свидетельствует о недостаточном поступлении белка с пищей и сниженным его синтезом в печени. Повышение активности ферментов: АСТ у 12 (11,4 %) больных, АЛТ – у 16 (15,2 %), – свидетельствовало о нарушении функции печени (синдром цитолиза). Гипербилирубинемия у 6 (4,2 %) больных закономерно выявлялась при новообразованиях гепатопанкреатодуоденальной зоны. Повышение уровня креатинина выше нормальных значений у 5 больных (3,5 %) не сопровождалось значительным повышение уровня мочевины, и было связано с азотемической стадией хронической тубулоинтерстициальной нефропатии (ХПН 2 стадии). Значительная частота тубулоинтерстициальных нарушений у описываемого контингента подтверждается протеинурией (5 человека) и нарушением концентрационной способности почек. У больных злокачественными опухолями почки поражаются как вследствие опухолевой инфильтрации, сдавливания мочевых путей, почечного венозного тромбоза, так и посредством метаболических, гормональных и электролитных нарушений. У 37 больных (26 %) до начала лечения диагностирована коагулопатия. 281 Заключение. Таким образом, практически все больные, у которых течение после проведенного лечение осложнилось, связано с предрасполагающим фоном. Проводимое лечение. Из общего количества обследованных нами больных 83 из 142 (58,5%) получили наиболее агрессивное лечение, либо высокодозную полихимиотерапию, либо по высокому риску. Результаты нашего исследования свидетельствуют о наличии отягощающих факторов (иногда – нескольких) у большинства описываемых нами пациентов. Соответственно, практически все больные, у которых течение после проведенного лечение осложнилось, было связано с предрасполагающим фоном: исходное тяжелое состояние пациентов, неадекватное лечение онкологического заболевания, либо его несвоевременная диагностика, сопутствующая патология и тд. Осложнения после проведенной полихимиотерапии развились в срок от 1 суток до 34 дней от начала лечения. Более чем у 131 (90%) больных диагностировалась коагулопатия, ОДН – 77 (54,2%), нарушения уровня сознания – 63 (44,4%), ОПН – 30 (21,1%) (из них 5 больным потребовалось проведение экстракорпоральных методов лечения), нарушение со стороны сердечно-сосудистой системы – 43 (30,3%), ОПеН – 25 (17,6%). Также обращает на себя внимание, что ПОН диагностирован у 107 (75,4%) больных, сепсис у 33 (23,2%) больных. При повреждении 3 органов летальность составила 30%. Если же в патологический процесс было вовлечено 4 органа, то летальность уже составляла 50%, а при повреждении 5 и более органов летальность увеличивалась до 100%. Нарушение функции кровообращения было выявлено у большего количества умерших больных. Значительный вклад в утяжеление состояния 282 Заключение. этих пациентов вносили ОДН – 31 (40,3%), ОПН – 23 (76,7%), ОПеН – 12 (48%). Объективная оценка тяжести состояния больных, а также возможность прогноза летального исхода при ПОН у больных после полихимиотерапии – задача чрезвычайно сложная и решаемая в последнее время путем балльной оценки ряда физиологических параметров. Если балл модифицированной шкале APACHE II или APACHE II до 25, летальность превышает 30 %, при тяжести состояния свыше 25 баллов летальность превышает 60%, этот показатель выше, чем прогнозируемая летальность – вероятней всего связано с более тяжелой группой больных, нежели больные не онкологического профиля. При балле более 30 нарушения в системе гомеостаза достигают такой глубины, когда проводимая интенсивная терапия практически не влияет на исход. Показатели, полученные по шкалам модифицированной шкале APACHE II и APACHE II, не способствует выделению больных, нуждающихся в специальных методах ИТ. Поэтому мы, параллельно, применяли шкалу SOFA, оценивая как совокупный балл, так и динамику составляющих совокупного балла шкалы SOFA (по суткам). Практическое применение шкалы SOFA показало ее простоту и функциональность в использовании. Вычисления по шкале SOFA позволили объективно оценить изменения в состоянии каждого пациента количественно и в динамике. Клиническая картина острой почечной недостаточности, у пациентов с онкологическими заболеваниями, характеризуется продолжительным периодом анурии (17,0±1,1), высокой частотой летального исхода (76,7%), что является следствием распространенного опухолевого процесса, резистентностью его к проводимой терапии с последующими осложнениями, такими как: сепсис, полиорганная недостаточность. 283 Заключение. У больных с онкологическими заболеваниями, а особенно у пациентов с гемобластозами, после применения ПХТ одним из осложнений является угнетение кроветворения, развитие аплазии костного мозга. Период аплазии костного мозга сопровождался тяжелыми инфекционными осложнениями в 60,3% случаев, вероятность развития которых определяется скоростью наступления аплазии и ее продолжительностью. Срок наступления аплазии определялся вариантом заболевания, а также интенсивностью проводимого лечения от 3 до 15 суток и продолжается от 5 до 25 дней. Значительные нарушения функции почек уже во 2 сутки после ПХТ выявлены у 4 больных в результате лизиса опухоли. Острая почечная недостаточность у 5 больных была следствием применения нефротоксичных препаратов. Опухолевая инфильтрация почек была причиной ОПН у 2 больных. У 19 больных с ОПН был диагностирован сепсис, причем у 10 из них ведущей причиной считали ДВС-синдром. Анурия, высокая азотемия с ацидозом у больных с почечной недостаточностью были показанием к гемодиафильтрации у 5 больных. Больным, которым проводили ЭКМЛ, 3 пациента умерли, 2 выжили. Для того чтобы сделать какие-либо выводы, результатов в нашем исследовании недостаточно, но можно предположить, что проведение полихимиотерапии у онкологических больных у которых диагностирована ОПН возможно и целесообразно при отсутствии резистентности цитостатической терапии. При прогрессировании онкологического заболевания, резистентности к онкологической и/или инфекционной терапии положительные результаты незначительны, что вызывает сомнение в целесообразности проведения заместительной терапии у таких больных. 284 Заключение. Летальность у онкологических больных, у которых период после проведенного лечения осложнился развитием ОПН, остается достаточно высокой и составляет 76,7%. Таки образом основными причинами развитая острой почечной недостаточности у онкологических больных являются сепсис, диссеминированное внутрисосудистое свертывание, нефротоксичность лекарственных препаратов, опухолевая инфильтрация почек, синдром лизиса опухоли. Клинически острая почечная недостаточность характеризуется тяжелым течением, продолжительным периодом анурии (17,0±1,1), высокой частотой летального исхода (76,7%), что является следствием присоединения инфекционных осложнений, органных и/или полиорганных нарушений, распространенного опухолевого процесса, резистентностью его к проводимой терапии. Нарушения в системе гемостаза у 131 больного, достоверных различий в разных группах больных выявлено не было. Наибольшее количество больных, у которых в период проводимого лечения развились нарушения в системе коагуляции, были пациенты с гемобластозами 71 (54,2%) из 131, и 60 (45,8%) с солидными опухолями. Среди больных с гемобластозами преобладали пациенты с острым миелоидным лейкозом – 32 (45,1%). С меньшей частотой встречались больные с острым лимфобластным лейкозом – 26 (36,6%) и неходжкинской лимфомой – 12 (16,9%), лимфома Ходжкина – 1 (1,4%). Среди больных с солидными новообразованиями у подавляющего большинства пациентов, период после проведенного лечения протекал с нарушениями в системе коагуляции – это пациенты с костными саркомами 26 (43,3%) и нейробластомой 12 (20%), также у больные с саркомами мягких тканей 9 (15%), нефробластомой 5 (8,3%), а также гепатобластомой и заболеваниями ЦНС у 4 (6,7%). 285 Заключение. В среднем нарушения в системе гемостаза оценены по шкале SOFA в 1,70,3 баллов. Число больных, у которых выявлено нарушение в системе коагуляции после проведенной полихимиотерапии было примерно одинаковое, т.е. больные с солидными новообразованиями и гемобластозами выраженность нарушений была достоверно выше у больных с гемобластозами. ДВС-синдром может проявляться клинической картиной тромбозов, геморрагии и нарушений микроциркуляции или же протекает бессимптомно, диагностируясь только по лабораторным показателям. В процессе лечения онкологических больных отмечалось снижение тромбоцитов, по сравнению с исходными показателями более чем в 12 раз. Снижение фибриногена при присоединении инфекционных осложнений у больных, почти в 3 раза. Также в процессе лечения и присоединении инфекционных осложнений отмечались изменения АЧТВ и Д-димера. К препаратам, которые могут вызвать нарушения функции печени, применяемые для лечения онкологических заболеваний, относится метотрексат. Но в нашем наблюдении не встречалось больных, у которых он послужил причиной развития данного осложнения. Применение данного препарата контролируется лабораторно и в случаях задержки его выведения больным применяют методы экстракорпорального лечения. Осложняют уже присоединившуюся печеночную недостаточность применение противогрибковых препаратов, мы наблюдали еще большее повышение ферментов печени у 3 больных, которым был назначен вориконазол. Следует сказать, что тяжелая печеночная недостаточность, сопровождающаяся энцефалопатией вплоть до печеночной комы (2 больных), не поддавалась лечению и всегда приводила больного к смерти. Возможность эффективного лечения настоящего осложнения ограничивается эфферентными 286 Заключение. методами детоксикации, позволяющими на короткое время снизить уровень билирубина в крови (плазмофильтрация, плазмаферез). При развитии тяжелой дистрофии печени прогноз всегда неблагоприятен. Нарушения функции центральной нервной системы, в структуре ПОН, были «вторичны» у 60 (95,2%) из 63 больных. У 3 (4,8%) - были вероятней всего в результате применения нейротоксичных препаратов, таких как винкристин и L-аспаргиназа. После отмены данных препаратов, что было возможно в применяемых протоколах лечения «основного заболевания», применения нейротропной терапии, возникшие нарушения были купированы. Среднее значение функции ЦНС у 63 больных, вычисленное, составило 0,2 0,5 по шкале SOFA и диагностировано у 17 больных. Сепсис диагностирован у 33 (23,3%) из 142 больных, поступивших в ОРИТ. Для сепсиса в онкологии характерно преобладание Гр-отрицательной флоры, зачастую мультирезистентной. Возбудитель сепсиса идентифицирован в 29% случаев. Основными Гр-положительными возбудителями являются: MRSA и Enterococcus; Гр-отрицательными: Ps aeruginosa, Klebsiella и Acinetobacter. Эти же возбудители часто входят в состав смешанной флоры. Основными критериями диагностики сепсиса являются универсальные диагностические критерии ACCP/SCCM, в том числе данные критерии применяются и у онкологических больных. К данным критериям относятся: 1) факт существования инфекции; 2) при генерализации инфекции – 3 и/или 4 критерия системной воспалительной реакции (ССВР); 3) при развитии полиорганной недостаточности или шока. Мы применили критерии ССВР для диагностики сепсиса у обследуемых больных. После окончания курса химиотерапии критерии ССВР выявлены у 19 из 33 больных. У всех больных ССВР развился в ответ на присоединение инфекции в период цитопении. Основны287 Заключение. ми проявлениями его были лихорадка и тахикардия. Инфекционные очаги в виде пневмонии, стоматита и энтерита были выявлены лишь у 9 больных. Результаты посевов крови положительные у 29% больных. Назначение эмпирической антибактериальной терапии в течение 3-4 дней приводило к улучшению их состояния, нормализации температуры, прогноз у 7 пациентов благоприятный. Эти пациенты наблюдались в гематологическом отделении, ни у одного из них не потребовалось проведения интенсивной терапии и перевода в реанимационное отделение. Одним из первых признаков присоединения инфекции у всех больных было появление лихорадки. Инфекционные осложнения развивались через несколько дней после развития аплазии костного мозга. Сроки от появления лихорадки до развития сепсиса колебались от 25 дней до нескольких часов (в среднем, 7,3±0,7 дней). Определение концентрации прокальцитонина нередко используется дифференциальной диагностики сепсиса и в качестве показателя, контролирующего эффективность проводимой терапии (элиминация возбудителя инфекции, адекватность антибактериальной терапии). У пациентов без признаков инфекции концентрация прокальцитонина составила 0,5±0,1 нг/мл; при развитии ССВР – 4,2±0,3 нг/мл. Концентрация прокальцитонина при тяжелом сепсисе – 27,4±1,5 нг/мл. В течение первых суток развития сепсиса происходят метаболические нарушения, далее сердечно-сосудистые и развитие ОДН. В дальнейшем присоединяются нарушения функций других органов и систем: почечной, печеночной, гемостаза и ЦНС. В течение первых суток, т.е. на первых этапах, развития сепсиса происходят метаболические нарушения, далее сердечно-сосудистые и развитие 288 Заключение. ОДН. В дальнейшем присоединяются нарушения функций других органов и систем: почечной, печеночной, гемостаза и ЦНС. Со стороны системы коагуляции, данные нарушения всегда предшествовали началу септического процесса. Коагулопатия проявлялась снижением тромбоцитов 50 тысяч в мл и ниже, а также снижении концентрации фибриногена более чем в 3 раза у 63% больных. Умеренное повышение концентрации Д-димеров в 2 раза и более выявлено у 74% больных с сепсисом. Увеличение АЧТВ более чем в 2 раза наблюдалось у 84% больных с сепсисом. Со стороны сердечно-сосудистой системы первыми признаками была тахикардия. В дальнейшем при декомпенсации сердечно-сосудистой системы развивалась гипотензия до АДср – 27-35 mmHg Период гипотензии колебался в широких пределах от 1 до 16 суток. Нарушения со стороны системы дыхания сопутствуют больным с сепсисом и характеризуются тахипноэ, гипоксемией, снижением дыхательного коэффициента ниже 180, изменениями в легких по данным лучевых методов диагностики. Почечная недостаточность у больных с сепсисом проявлялась в виде повышения уровня креатинина до 250-400 мкмоль/л и анурии. ЭКМЛ по поводу ОПН выполнено у 5 больных. Продолжительность почечной недостаточности – от 5 до 25 суток. Печеночная недостаточность развилась у 40% больных с сепсисом, характеризовалась повышением уровня трансаминаз более чем в 4 раза от нормальных значений (АЛТ до 200 и более Ед/л, АСТ до 150 и более Ед/л), щелочной фосфатазы до 1200 и более Ед/л и билирубина более чем в 2 раза. Проявления печеночной недостаточности при тяжелом сепсисе и септическом шоке сходны. 289 Заключение. Нарушение функции ЦНС у больных с сепсисом развились у 90% больных, длилась в течение всего периода сепсиса. Тяжесть энцефалопатии, по Glasgow, составила 8-13 баллов. Метаболические нарушения проявлялись в виде повышения концентрации лактата свыше 5 ммоль/л, развитием декомпенсированного ацидоза, с показателями рН 7,0-7,2 и ВЕ – -7-14 ммоль/л. Интенсивная терапия сепсиса это сложная и многогранная проблема, которая включает в себя множество групп препаратов. Интенсивная терапия, которая применяется при лечении больных с сепсисом, на основании современных представлений. Проводится соответствующее лечение: 1) антибактериальная терапия; 2) инфузионная и трансфузионная терапия; 3) инотропная терапия; 3) респираторная поддержка; 4) иммунозаместительная терапия; 5) нутритивная поддержка; 6) кортикостероидная терапия; 7) профилактика образования стресс-язв ЖКТ; 8) методы лечения «по необходимости». 1. Антибактериальная терапия, всегда была неотъемлемой частью проводимого лечения у больных, после проведенной полихимиотерапии. Антибактериальная терапия использована у всех больных и начиналась незамедлительно при появлении лихорадки у больных находящихся в аплазии, а при постановке диагноза сепсис проводилась ее коррекция. Продолжительность антибактериальной терапии во всех случаях превышала длительность периода аплазии и сепсиса. Мы применяли подходы к проведению антибактериальной терапии: 1) эмпирическая стартовая терапия в режиме моно- или комбинированной терапии; 2) модификация выполнялась на основании полученных микробиологических исследований и соответствующей чувствительности возбудителя к антибактериальным препаратам, либо на основании клинической ситуации; 3) дозы и кратность назначения антибактериальных препаратов были максимальными, с учетом клиренса креатинина. 290 Заключение. Для лечения больных с сепсисом применяли антибиотики широкого спектра действия: карбапенемы в 39% случаях, цефалоспорины IV в 29% случаях, пенициллины в 22% случаях, фторхинолоны в 8% случаях, цефалоспорины III в 2% случаях. Лечение больных с сепсисом – это во всех случаях комбинированная антибактериальная терапия, которая нередо сочеталась и с противогрибковыми препаратами. В 74% случаях добавляли ванкомицин или линезолид, в 26% – аминогликозиды. В 80% случаях к проводимой антибактериальной терапии мы добавляли противогрибковые препараты (вориконазол, каспофунгин, амфотерицин или флуконазол). При развитии тяжелого сепсиса и септического шока применяли такие же антибактериальные препараты и их комбинации. Назначаемые схемы антибактериальной терапии оказались эффективными у 36,4% пациентов. Антибактериальная терапия была неэффективна у 63,6% больных. Таким образом, даже при применении наиболее современных препаратов и их схем только в трети случаев антибактериальная терапия сепсиса оказывается эффективной. 2. Инфузионная и трансфузионная терапия, ее объем, состав и скорость подбирали индивидуально для каждого пациента. У 100% больных методами контроля являлись: уровень ЦВД, АДс или АДср, концентрация лактата плазмы, темп диуреза, показателей коллоидно-осмотического давления. Суточный объем инфузионной терапии и соотношение коллоидных растворов к кристаллоидным зависели от: 1) системного давления; 2) темпа диуреза и суточного баланса жидкости; 3) выраженности повреждения легких (ОПЛ/ОРДС); 4) КОД и осмолярности плазмы крови. В состав кристаллоидных растворов входили: раствор 5% глюкозы, раствор Рингера, 0,9% NaCl. Объем кристаллоидных растворов составлял от 200 до 1600 мл/сутки, в зависимости от возраста и веса ребенка. Из коллоид291 Заключение. ных растворов мы применяли: ГЭК, 20% альбумин. Объем данных растворов составлял от 50 до 500 мл/сутки. Раствор 20% альбумина позволял поддерживать более высокий уровень КОД (24-28 mmHg) и сывороточного альбумина, сократить общий объем инфузии (при ОПЛ/ОРДС и ОПН), по сравнению с растворами декстрана и ГЭК (20-24 mmHg). 3. Инотропная терапия проводилась 91% септических больных. Для инотропной поддержки во всех случаях использовали допамин (2,5-10 мкг/кг/мин). Для вазоактивной поддержки в 78% случаев применяли допамин (10-20 мкг/кг/мин), в 22% – норадреналин (3-15 мкг/мин). Показания к проведению инотропной поддержки: 1) снижение АД систолического более 40% от исходных показателей, либо АДср (<25-30 mmHg); 2) олигурия (<30 мл/час) наблюдавшиеся на фоне проводимой инфузионной терапии (при уровне ЦВД >6 см Н 2 О). Продолжительность периода инотропной поддержки – 35,1±2,3 суток, вазоактивной – 5,1±0,3 суток. При септическом шоке у 67% больных потребовалось применение комбинации инотропного и вазоактивного препаратов. 3. Респираторная поддержка. Показаниями к началу ее проведения явились: снижение SpO 2 < 90% при дыхании воздухом; увеличение частоты дыхания > 25 в минуту при дыхании воздухом (при отсутствии других причин); снижение РаО 2 /FiO 2 < 300. Определяющими факторами при выборе варианта респираторной поддержки являлись выраженность дыхательной недостаточности и стремительность ее нарастания. 4. Иммунозаместительная терапия, на наш взгляд, является неотъемлемой частью адекватной терапии больных с сепсисом. Внутривенный иммуноглобулин назначали всем больным с сепсисом, из расчета 0,5-1 гр/кг массы тела ребенка. В настоящее время не существует единого мнения на примене- 292 Заключение. ние иммунозаместительной терапии, но мы не считаем обходимым, отказываться от данного лечения. 5. Нутритивная поддержка является необходимым компонентом лечения всех больных, в том числе и находящихся в критическом состоянии. Данную терапию мы проводили согласно возрасту детей. Показаниями для начала коррекции нутритивной поддержки: повышение уровня мочевины; снижение альбумина в сыворотке крови < 30 г/л; отрицательный азотистый баланс. Противопоказаниями для проведения нутритивной терапии: артериальная гипоксемия, тяжелый шок, некорригированная гиповолемия, непереносимость сред для нутритивной поддержки и др. Состав парентерального питания: растворы глюкозы, аминокислот и липидов, витамины В 1 , В 6 , А, Д, Е, К. Общая калорийность – 20-35 ккал/кг в сутки. Общий объем 100-800 мл в сутки, в зависимости от возраста и веса ребенка: 20% раствор глюкозы – 100-600 мл; аминокислотные растворы – 50300 мл/сутки; жировые эмульсии – 100-500 мл/сутки. Таким образом, несмотря на очевидную необходимость проведения нутритивной поддержки, ее проведение возможно преимущественно при тяжелом сепсисе. При септическом шоке, который протекает с выраженными гемодинамическими и метаболическими нарушениями, проведение нутритивной терапии становится затруднительным и трудновыполнимым. 6. Кортикостероидная терапия направлена на коррекцию симпатоадреналовой недостаточности. Кортикостероиды использованы у 76% больных. Одно из показаний к проведению кортикостероидной терапии является гипотензия, требующая поддержки вазопрессорами. 7. Профилактика образования стресс-язв ЖКТ. В отсутствие профилактики частота их развития достигает, по данным литературы 50%. Профилактика образования стресс-язв проведена всем септическим больным – лосек 5293 Заключение. 40 мг/сутки. Проводилась данная терапия на протяжении всего септического процесса. Проведенная профилактика была эффективна у всех больных. Таким образом, терапия септических больных должна включать в себя антибактериальную терапию, современные коллоидные растворы, в сочетании с инотропной или вазоактивной поддержкой. Большое значение имеет восстановление кислородо-транспортной функции крови. Частота развития сепсиса составила 23,2% (33 из 142 больных). Летальность при сепсисе – 63,6% (21 из 33 больных). Длительность течения септического процесса составила 3-70 суток. Развитие язвенных стоматитов значительно утяжеляет общее состояние больных, вызывает боли, затруднения при приеме пищи и общении и ведет к потере веса, социальной и психической дезадаптации, что значительно снижает качество жизни больных в процессе проведения многократных курсов лечения. Применение препарата капасол, в комплексе проводимой терапии, позволило сократить продолжительность течения стоматита с 13,5±0,4 до 3,3±0,2 дней, по сравнению с пациентами не получавшими данный препарат. Дыхательная недостаточность – одно из самых частых и грозных осложнений у всех категорий больных. Из 142 больных, поступивших в ОРИТ, у 77 (54,2%) диагностирована дыхательная недостаточность различной степени выраженности, среди них у 11 детей (7,7%) как первичное клиническое проявление осложнений. Наибольшее число больных, у которых в период проводимого лечения возникла ОДН, были пациенты с гемобластозами 42 (54,5%) из 77, и 35 (45,5%) с солидными опухолями. Среди больных с гемобластозами преобладали пациенты с острым миелоидным лейкозом - 27,3%. С меньшей частотой встречались больные с острым лимфобластным лейкозом – 16,9% и неходжкинской лимфомой – 10,4%. 294 Заключение. Реже ОДН возникала у больных с солидными новообразованиями. Среди этих больных преобладали костные саркомы - 14,3%, нейробластома – 13%, мягкотканые саркомы – 6,5%. Пневмонии были диагностированы у всех обследованных нами больных с дыхательной недостаточностью, в тоже время явились и наиболее частой первопричиной ОДН в 71 (83,1%) случаев. В то же время у 16,9% больных обнаружены неинфекционные поражения легких как вероятные причины развития дыхательных нарушений, к которым относятся применение ATRA, применение последней было у 15 больных (19,5%), а дыхательная недостаточность развилась у 5 (6,5%) из них. СОЛО (синдром острого лизиса опухоли) был у 8 больных из обследованных нами больных, но как вероятная причина дыхательной недостаточности была у 7 (9,1%). Лучевая терапия на область легочных полей проводилась 6 (7,8%) больным, но первопричиной дыхательной недостаточности, виде развития постлучевого пульмонита было у 1 (1,3%). Также у обследованных нами больных были выявлены опухолевых поражениях легких, такие как лейкозная инфильтрация была выявлена у одного больного, у всех остальных были метастатические поражения легких – 15 (19,5%) больных, однако, онкологическое поражение легких не сопровождалось исходно респираторными расстройствами, а в процессе лечения, вероятней всего усугубляло течение присоединившейся пневмонии. В нашем исследовании причиной ОДН пневмонии встречались в 83,1% случаев, при этом грибковая пневмония в 65,3% случаев, вирусы – в 4,3%, бактерии 17,4% и смешанного генеза – в 13%. Из 77 больных удалось идентифицировать микрофлору, как и описывалось ранее, у 30 больных, т.е. у 39% больных. Наиболее частыми легочными повреждениями была пневмония, которая встречалась у всех больных с дыхательной недостаточностью. ОРДС 295 Заключение. встречался в 26% случаев, опухолевое поражение легких (лейкозная инфильтрация и метастатическое поражение легких) – 19,5%. На диаграмме 10 также представлены больные после трансплантации стволовых клеток – 9,1 %, больным которым в применяли ATRA – 19,5%, а также у больных с исходно, внелегочными причинами ОДН – 3,9%. Дыхательная недостаточность у больных после применения в лечении трансплантации стволовых клеток была у 8 (10,4%) больных. Наиболее частыми легочными повреждениями была пневмония, которая встречалась у всех больных с дыхательной недостаточностью. ОРДС встречался в 26% случаев, опухолевое поражение легких (лейкозная инфильтрация и метастатическое поражение легких) – 19,5%, больные после трансплантации стволовых клеток – 9,1 %, больным которым в применяли ATRA – 19,5%, а также у больных с исходно, внелегочными причинами ОДН – 3,9%. Дыхательная недостаточность у больных после применения в лечении трансплантации стволовых клеток была у 8 (10,4%) больных. Лучевая терапия на грудную клетку проводилась 6 больным, однако, ОДН встречались в виде постлучевого пульмонита у 1 (1,3%) больного, который в дальнейшем протекал на фоне пневмонии. У 15 больных было применение полностью-трансретиноевой кислоты, однако, ОДН развилась у 5 (6,5%) из них, но учитывая скоротечность процессов, в ближайшее время присоединилась пневмония. У 42,8% больных можно было выделить один этиологический фактор легочного поражения, у 41,6% больных выявлялось 2 причины, у 15,6% - 3 причины возникновения легочной патологии. Говорить о факторах, которые утяжеляли течение ОДН очень сложно, т.к. у основной массы больных 66,2% ОДН сочеталась с другими органными нарушениями, которые тем или иным образом могли усугублять течение дыхательной недостаточности – у боль296 Заключение. ных был ПОН, у 32,5% - сепсис и другие осложнения. Поэтому выделение той или иной ведущей причины развития ОДН часто носило условный характер. Все больные, находившиеся под нашим наблюдением, получили не один курс ПХТ. Соответственно, как и было сказано ранее, в наше исследование попало 77 больных, у которых была диагностирована ОДН. Но мы считаем необходимым отметить следующее, что у 20 (26%) из них ОДН диагностировалась вновь, на последующих курсах ПХТ. У 4 (5,2%) больных была диагностирована трижды, а у 2 (2,6%) – 4 раза. Причинами «повторных» дыхательных расстройств была пневмония. Острая дыхательная недостаточность диагностированы в сроки от 1 до 33 суток после проведенной ПХТ. Среднее время развития ОДН колеблется от 9 до 16 (медиана от 5 до 17 суток) суток, но учитывая значительный разброс времени развития ОДН, достоверных значений получено не было. Вероятней всего это связано с причинами развития ОДН, индивидуальными особенностями каждого пациента, ПХТ у больных с солидными опухолями и гемобластозами, сопутствующей патологией и т.д. Среднее время продолжительности ОДН колеблется от 6,5 до 13 (медиана от 6,5 до 8 суток) суток. Разброс в продолжительности ОДН значительный от 1 до 49 суток. Такой значительный разброс продолжительности течения ОДН объясняется острым течение и летальным исходом, у больных с продолжительностью до 7 суток. Из 77 больных пневмониями на разных этапах лечения только в 39 % (n=30) удалось выявить возбудитель, несмотря на регулярные повторные микробиологические исследования, в 61% случаев результаты микробиологических исследований были отрицательными. Эти данные согласуются с 297 Заключение. данными EORTC, которые представили вероятность обнаружения возбудителя в 20 % случаях в 90-х годах. Бактериальный характер поражения легких выявлен у 5 детей (6,5%), грибковый - у 18 больных (23,4%), сочетание бактериального поражения с грибковой инвазией у 4 (5,2%) и цитомегаловирусной инфекцией у 3 (3,9%) из 77 обследованных больных. У 30 больных пневмоний с выявленной флорой в 22 (73,3%) случаях преобладала грибковая инфекция, которая в 4 (13,3%) случаях сочеталась с бактериальной или вирусной. В 3 случаях(10%) грамотрицательные бактерии были представлены семейством Pseudomonadaceae aeruginosa. Далее по частоте встречаемости выявленной флоры был Staphylococcus aureus 3 (10%) случаев, Stenotrophomonas maltophilia – 2 (6,7%). В единичных случаях выявлены: Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Klebsiella pneumoniae. Грибковые поражения легких диагностированы у 22 из 30 (73,3%) больных, с подтвержденными микробиологическими исследованиями. У 18 больных (73,3%) выявлялись только грибковые пневмонии, и только у 4 (13,3%) случаев сочеталась с бактериальной или вирусной инфекцией. У остальных больных грибковая инвазия легких «наслоилась» на их опухолевое поражение 5 (16,7%), ЦМВ пневмонии 3 (10%), а ЦМВ в сочетании с грибковой и бактериальной инфекцией 1 (3,3%), поражения легких при ретиноидном 3 (10%) и синдроме острого лизиса опухоли 3 (10%). В 10 (33,3%) случаях идентифицированы - плесневые грибы, в остальных - С. albicans. Вирусные поражения легких диагностированы у 3 (10%) из 30 больных. Пневмонии (n=77) диагностированы в сроки от 1 до 33 суток после ПХТ. При исследовании сроков развития пневмонии возникло, на наш взгляд, большое количество сложности в плане интерпретации полученных данных. Вероятней всего это связано разнородной группой больных, необхо298 Заключение. димостью индивидуального подхода к каждому пациенту, с исходной сопутствующей патологией и тд. У основного количества больных в 74,1% случаев впервые пневмония диагностирована после первого или второго курсов ПХТ, у 2,6% - 7,8% случаев после 3-7 курсов ПХТ. Из них больных у 64,9% была III-IV стадия заболевания, либо заболевание высокого риска, при этом у 14,3% было выявлено опухолевое поражение легких. Больных среднего риска и I-II стадией заболевания было 35,1%, при этом около 4% было выявлено опухолевое поражение легких, либо облучение полей легких. Среднее время развития пневмонии колеблется от 10 до 16 (медиана от 4 до 13 суток) суток. Вероятней всего это связано с индивидуальными особенностями каждого пациента, ПХТ у больных с солидными опухолями и гемобластозами, сопутствующей патологией и т.д. Из 77 больных у 48 больных (62,3%) пневмонии развивались на фоне токсического повреждения функции костного мозга с присоединением нарушений функции других органов и систем (Рисунок 53 и 54). У 26 больных пневмониями (33,8%) в дальнейшем был диагностирован сепсис. И только у 3 из 51 (66,2%) больных пневмония протекала без осложнений со стороны органов и систем. Наиболее разнородной группой были больные с сепсисом, так как из-за разнообразия осложнений требовали индивидуального подхода к пациентам в каждом конкретном случае. Частота развития ОРДС (всего n=19) при различной распространенности солидного злокачественного процесса и степени риска развития гемобластозов. У 16 больных (84,2%) из 19 с развившимся ОРДС на фоне проводимого лечения была III-IV стадия солидного заболевания либо высокий риск 299 Заключение. заболевания гемобластозами, а 4 больных (21,1%) имели опухолевое повреждение легких. Риск развития такого тяжелейшего осложнения как ОРДС соответствовал объективной оценке тяжести общего состояния в 24 и более баллов по шкале APACHE II, что подтверждает целесообразность и необходимость внедрения в рутинную клиническую практику. У 12 (63,2%) из 19 больных ОРДС развился на 1 и 2 курсе химиотерапевтического лечения в срок от 12 до 20 суток. У всех больных с ОРДС отмечались нарушения со стороны других органов и систем, т.е. у больных развился синдром полиорганной недостаточности (ПОН). При этом у 80% больных был диагностирован сепсис. Тяжелое течение пневмонии у 19 больных сопровождалось дальнейшими ухудшением функции дыхания, развитию ОРДС, тяжесть течения последнего не позволило справиться с ситуацией и в 18 случаев больные умерли. Продолжительность течения ОРДС, у обследуемых нами больных, в среднем от 2,8 до 31 суток, медиана составила 1,5-31 суток. Данный разброс, продолжительности течения, ОРДС связан с тем, в какое время пациенты поступили в отделение реанимации, как скоро им была оказана помощь, в том числе перевод на ИВЛ, а также с выраженность ОДН. Опухолевое поражение легких (лейкозная инфильтрация и метастати- ческое поражение легких) были выявлены у 19,5%, при этом преобладали метастатические поражения легких, а лейкозная инфильтрация была выявлена у одного больного. Также хочется отметить, что во всех случаях опухолевое поражение легких исходно не была первопричиной развития дыхательной недостаточности, а являлось одним из факторов, которые усугубляли ОДН, особенно после развития пневмонии. 300 Заключение. В работе Галстяна Г.М. выделено 5 отличительных черт паренхиматозной ОДН. С подобным разделением можно согласиться, но с некоторой поправкой, т.е. не только гематологических больных, но при всех онкологических заболеваниях: 1) полиэтиологичность и многофакторность, 2) схожесть клинических проявлений, 3) выраженная тяжесть состояния, 4) сочетание с поражениями других органов и систем, 5) внезапность и стремительность развития, 6) продолжительность патологического процесса. Среди выявленной нами бактериальной флоры преобладали грамотрицательные микроорганизмы по сравнению с грамположительными микроорганизмами (19,5% и 9,8% соответственно). В более чем половине случаев были выявлены грибковые поражения. Острая дыхательная недостаточность встречалась достаточно часто у больных с острым миелоидным и лимфобластным лейкозом. При всех нозологических формах причиной развития ОДН была пневмония. Не выявлено различий в частоте выявления грибковой инфекции в зависимости от нозологии. Среди больных, у которых выявлена грибковая инвазия, больные с гемобластозами были в половине случаев. ОДН, обусловленная синдромом лизиса опухоли, наблюдалась только при остром миелоидном лейкозе и неходжкинской лимфоме. При этих же гемобластозах встречался и интерстициальный легочный фиброз, развившийся после аллогенной трансплантации костного мозга как легочная форма реакции «трансплантат против хозяина», но данное осложнение встречалось как очередной виток легочных осложнений. Ретиноидный синдром возникал у 4 больных острым миелоидным лейкозом на фоне терапии ATRA. ОДН, обусловленная опухолевым поражением средостения, т.е. внелегочный компонент, при неходжкинской лимфоме в 3 случаях. 301 Заключение. Острая дыхательная недостаточность встречалась достаточно часто у больных с солидными новообразованиями, среди причин преобладала ОДН. Не выявлено различий в частоте выявления грибковой инфекции в зависимости от нозологии. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток предшествовала поражению легких у 8 из 77 больных (10,4%). У 4 больных выполнена трансплантация аллогенная трансплантация периферических стволовых клеток, у 4 – аутологичная трансплантация стволовых клеток. Характер поражения легких в этой группе пациентов зависел от срока, прошедшего после трансплантации и вида трансплантации. Повторно возникшие бактериальные и грибковые пневмонии были причинами ОДН у всех 8 больных. Возникали они на 50 - 110 день. У 1 больного было подозрение на ЦМВ-пневмонию, при этом в 1 случае она сочеталась с реакцией «трансплантат против хозяина». ОДН вследствие поражения легких при реакции «трансплантат против хозяина», протекавшего в виде интерстициального легочного фиброза, наблюдалась у 3 больных спустя 6 месяцев после аутотрансплантации периферических стволовых клеток. Цитостатическая и/или иммуносупрессивная химиотерапия предшествовала возникновению легочной патологии у 16 из 77 больных (20,8%). У большинства не выявлено связи между характером химиотерапии и этиологией инфекционных поражений легких: появлению бактерий, грибов, вирусов, предшествовали различные курсы цитостатической терапии, лечение преднизолоном, циклоспорином, флударабином и т.д. ОДН при синдроме лизиса опухоли наблюдалась у 7 больных во время проведения химиотерапии. СОЛО был у 2 больных с острым миелоидным лейкозом, неходжкинская лимфома 1 больной, нейробластома - 2 больных, мягкотканая саркома 1 больной. После начала химиотерапии наблюдалось 302 Заключение. быстрое снижение числа лейкоцитов крови в течение 2-5 дней до 0,811*109/л, развитие ОДН. Прекращение цитолиза, сопровождавшееся возникновением миелотоксического агранулоцитоза, в течение 5-7 дней приводило к разрешению ОДН и регрессу легочной симптоматики. ОДН, обусловленная лечением ATRA (ретиноидный синдром), наблюдалась у 4 больных с впервые выявленным острым миелоидном лейкозом и у 1 больного альвеолярной рабдомиосаркомой. До назначения ATRA у больных отсутствовали признаки легочной патологии, число лейкоцитов крови колебалось от 1,5*109/л до 20*109/л, в периферической крови определялись бластные клетки (71-93%). На 1-3 сутки приема ATRA у всех больных появились признаки острого легочного повреждения, некардиогенного отека легких. Миелотоксический агранулоцитоз также явился фактором, влияющим на возникновение легочной патологии. Больных с агранулоцитозом было выявлено 89,6% от всех больных с дыхательной недостаточностью. Обращает на себя внимание, что это общее количество больных, у которых выявлялась ОДН и агранулоцитоз. Однако при изучении течения ОДН, агранулоцитоза и связи их с курсом ПХТ, обращает на себя внимание, что в период первого курса количество больных с агранулоцитозом было больше чем с ОДН 33 больных с ОДН против 58 с агранулоцитозом, представлено процентное соотношение с общим количеством больных. Также обращает на себя внимание тот факт, что количество больных с агранулоцитозом преобладало на начальных курсах ПХТ, начиная с 4 курса агранулоцитоза не было выявлено. Лихорадка предшествовала появлению ОДН у 67 из 77 (87%) больных. Продолжительность лихорадки до развития ОДН сильно варьировала и зависела от характера поражения легких. 303 Заключение. В период первого курса ПХТ, количество лихорадящих больных превышала тех больных, у которых в течение 1 курса пневмония не развилась. Лихорадка была связана с инфекционными осложнениями после проведенного лечения, но не с пневмонией. Нейтропения, возникающая в период, либо после проведенного химиотерапевтического лечения, является одним из основных факторов, способствующих развитию инфекции. Она диагностируется при содержании нейтрофилов в периферической крови менее 1,5*109/л, а тяжелая нейтропения менее 0,5*109/л. Значительно увеличивается риск развития инфекции и пневмонии, как бактериальной, так и грибковой при нейтропении с содержанием нейтрофилов менее 0,5*109/л и ее длительности более 10 дней. Также увеличивают риск развития инфекций и пневмонии мукозиты, стоматиты, энтероколиты, возникшие после ПХТ и лучевой терапии. Причина - это нарушение проницаемости слизистых оболочек. В нашем исследовании стоматит диагностирован у 11 (14,3%) из 77 больных, мукозит – 15 (19,5%), энтероколит – 23 (29,9%). У 9 из них (11,7%) сочетание мукозита и энтероколита, а у 6 (7,8%) – стоматита и энтероколита. У 10 больных по данным рентгенографии патологии не было выявлено, у этих больных была диагностирована пневмония по данным КТ исследования, либо по данным рентгенологического исследования в последующие ближайшие сутки. Наиболее часто из рентгенологических признаков встречались инфильтративные изменения в легких, усиление и деформация легочного рисунка. В заключениях рентгенологов и по клиническим данным у этих больных была диагностирована пневмония. 304 Заключение. Всего было 59 больных, которым выполнено КТ исследование. Клиническая картина развития ОДН соответствовала изменениям в легких, диагностированных при КТ исследовании. Проведено сравнение результатов рентгенографии и КТ легких, выполненных в одно и то же время у 33 больных с ОДН. Очаговые и/или инфильтративные изменения в легких выявлены у всех больных при КТ и у 29 больных при рентгенографии 52 достоверных различий не получено. При КТ одинаково часто, среди данной категории больных, как и при рентгенографии, обнаруживали очаговые и инфильтративные изменения в легких у 87,9% и 66,7% больных, p>0,05 нет достоверных различий). Усиление и деформация легочного рисунка 60,6% и 48,5% соответственно. Утолщение и инфильтрация плевры у 3% и 6,1% соответственно. Полости и кисты, было заподозрено грибковое поражение легочной ткани 12,1% и 3% случаев соответственно. Выпот в плевральной полости у 21,2% и 12,1%соответственно. Отек легочной ткани у 9,1% и 6,1% соответственно. Фиброз легких был выявлен при КТ исследовании. «Ложноотрицательное» заключение рентгенографии не зависело ни от варианта основного заболевания, ни от числа лейкоцитов в периферической крови. Определяющим фактором явилась этиология легочного поражения: среди обследованных больных с ОДН при отсутствии очаговых изменений в легких на рентгенограмме не было ни одного случая бактериального поражения легких. У 6 больных была грибковая и бактериальная пневмония, у 4 грибковая пневмонии. Рентгенологическая семиотика при различных поражениях легких имела свои отличительные особенности. Лучше всего диагностировались бактериальные пневмонии, которые были выявлены рентгенологически у всех больных независимо от количества лейкоцитов крови. Изменения в ле305 Заключение. гочной ткани имели различный характер. Следует отметить, что обнаружение полостей при бактериальных поражениях у больных в легких выявлялась различная бактериальная флора, причем в этих случаях в посевах обнаруживали P. aeruginosa. Синегнойная палочка идентифицировалась либо сразу же, при первом обследовании в 2 случаях, либо диагностировалась позже, во время ближайших обследований, также 2 случая. При грибковой пневмонии в 5 из 6, по данным КТ, случаев процесс носил интерстициальный характер, поэтому рентгенографически выявлялось лишь усиление и деформация легочного рисунка. На КТ у этих больных были обнаружены выраженные септальные и перивазальные уплотнения, создающие картину неравномерной ячеистости, характерной для интерстициального процесса. При вирусных поражениях легких КТ выполнена у 3 из 4 пациентов. В легочной ткани встречались самые разные изменения. Наиболее характерными были диффузное усиление и деформация легочного рисунка за счет интерстициальных изменений вокруг сосудов и бронхов, утолщения плевры. Часто выявлялся плевральный выпот 10 в случаях, но лишь в трети случаев он был значительным, в остальных – выявлялось незначительное количество жидкости. Диагностика поражений легких проходила как на этапах госпитализации пациентов в клинику, так и в процессе лечения. У всех 20 больных выполнены как КТ, так и на рентгенографии, ОДН в последующем развилась у 15 из них. Картина опухолевых поражений легких во многом определялась характером основного заболевания в большинстве случаев, как было описано ранее, были метастатические поражения при солидных новообразованиях. При ретиноидном синдроме КТ и рентгенография одновременно выполнены у 4 больных. При рентгенографии у 3 из них выявлена двусторонняя 306 Заключение. очагово-сливная пневмония, у 1 – отек легких. При КТ определялось усиление легочного рисунка, его деформация, в 1 случае и уплотнение легочной ткани. Отмечалось в 2 случаях, вовлечение в процесс париетальной и висцеральной плевры, которая выглядела утолщенной, с неровными зазубренными краями. У 1 больного выявлен выпот в плевральных полостях. При синдроме острого лизиса опухоли КТ и рентгенография произведены у 2 больных. Обращало на себя внимание диффузное поражение легочной паренхимы: на всем протяжении обоих легочных полей выявлялись обширные, не имеющие четких границ и контуров фокусы уплотнения. Также описывались очаговые и инфильтративные изменения легочной ткани, изменения со стороны сосудистых структур: легочный рисунок у больных был обогащен и деформирован за счет сосудистого компонента, деформирован по интерстициальному типу. У всех больных определялся плевральный выпот, однако в отличие от ретиноидного синдрома, количество жидкости было небольшим. Таким образом, КТ легких позволяла более точно, чем рентгенография определить характер их поражения и участки локализации. Однако для окончательной верификации легочной патологии требовались бактериологическое, цитологическое или гистологическое исследования. Всем больным, к периоду диагностики у них, дыхательной недостаточности, проводили антибактериальную и противогрибковую терапии. Связано это было с особенностью течения периода после проведенной ПХТ. То есть началом эмпирической либо патогенетической терапии какого-либо инфекционного процесса. Таким образом, к моменту, когда у больных была диагностирована ОДН, независимо от этиологии поражения легких уже проводилась антибактериальная терапия. 307 Заключение. Количество больных, которым проводилась антибактериальная терапия после первого курса ПХТ, больше, чем больных с пневмонией 52 против 33. Только 1 больной не получал антибактериальную терапию вплоть до 5 курса ПХТ. Только 9 (11,7%) из 77 больным в процессе онкологического лечения не потребовалось назначения антибиотиков, последние были назначены после того, как была диагностирована пневмония. Больные, у которых развилась пневмония, в процессе лечения основного заболевания, как и описывалось ранее, получали антибактериальную терапию. Некоторые больные получили до 5 курсов антибактериальной терапии 3,9%, 2 курса – 54,5%, 3 курса – 29,9%, 4 курса – 18,2%. В нашем исследовании, причиной ИВЛ была ОДН вследствие уже развившейся пневмонии. В процессе проведения ИВЛ у больных отмечалось усугубление дыхательной недостаточности, что потребовало неоднократной смены проводимой антибактериальной терапии, которая проводилась после получения результатов посевов, либо в зависимости от изменяющейся клинической картины. У 6 больных смена антибактериальной терапии проводилась 4 раза, у 8 больных – 3, у 23 больных – 2. Все больные с ОДН и количество одновременно назначаемых антибактериальных препаратов. Обращало на себя внимание, что в настоящий момент, является вопросом больших и длительных дискуссий, одновременное назначение до 7 антибактериальных препаратов. Из всех больных, которым проводилась респираторная поддержка 37 (48,1%) больных, НВЛ проводилась у 7 (18,9%). Нами отмечено улучшение оксигенации крови после начала НВЛ. Значительные расхождения возникают при сравнении окончательных результатов проведения НВЛ в нашем исследовании и в работе G. Conti и соавторов по данным последних, НВЛ успешно 308 Заключение. завершена у 69% больных с ОДН, т.е. она превысила эффективность этого метода лечения даже у больных без иммунодефицита [168]. Столь высокую результативность, полученную авторами, можно объяснить отбором больных для проведения НВЛ в этой работе: в исследование вошли преимущественно пациенты с пневмониями различного генеза, тяжесть состояния которых по шкале SOFA составила 120,3 балла, имевшие недостаточность двух и более органов. Мы получили успешное завершение НВЛ в 71,4% случаев, что соответствует результатам других авторов, гемобластозами в состоянии миелотоксического агранулоцитоза (33%) и больных миеломной болезнью (44%) [365, 378]. Анализ полученных результатов приводит к заключению, что НВЛ следует рассматривать как первый этап респираторной поддержки у большинства больных с ОДН. Прогностически неблагоприятным является выявление до начала НВЛ коэффициента экстракции кислорода выше 0,3, альвеолярно-артериальной разницы больше 270 mmHg, невозможность при проведении НВЛ уменьшить параметры вентиляции. При неэффективности НВЛ больные должны быть интубированы и переведены на контролируемую ИВЛ. У выживших больных значительно дольше проводилась НВЛ, чем у умерших (соответственно, 5110,7 часов и 27,19,7 часов, р<0,05). Следует отметить, что больные группы II были интубированы в течение 2 суток проведения НВЛ. Время между окончанием химиотерапии или трансплантацией костного мозга и переводом больных на ИВЛ составило 17,19 дней. Из 77 обследованных у 31 больных показанием к проведению ИВЛ явилась ОДН (РаО 2 /FiO 2 – 121,411,5). 309 Заключение. Лейкоциты крови у обследуемых больных были, в среднем, 13,33,3*109/л, у 48 больных был агранулоцитоз (лейкоциты < 0,5*109/л). У большинства обследуемых больных имелась тромбоцитопения (тромбоциты крови – 67,17,9*109/л), выраженная тромбоцитопения (<20*109/л) отмечена у 48 больных. Респираторная поддержка проводилась 37 больным с ОДН. Практически все больные получали эмпирическую терапию при начальных проявлениях или признаках развития ОДН, возможно этим можно объяснить большую выживаемость среди больных, которым не потребовалось проведения респираторной поддержки. В дальнейшем правильно установленный диагноз и начатая этиотропная терапия позволили у большинства из них добиться регресса поражения легких и избежать применения ИВЛ у 40 (51,9%) больного. Также достаточно высокая выживаемость у 64,9% больных с ОДН, вероятней всего результат эффективной этиотропной терапии, который в значительной мере определяет прогноз. В нашем исследовании перевод на ИВЛ потребовался, главным образом, больным, у которых либо не был установлен диагноз, либо, несмотря на выявленную причину поражения легких, проводимая терапия была неэффективна. В нашем исследовании у 31,2% больных на ИВЛ причиной смерти явилась некоррегируемая гипоксемия, при этом у большинства из них был установлен точный диагноз легочного поражения. Интерес представляет структура этих поражений – лишь в одном случае это была бактериальная пневмония, в остальных – смешанная бактериальная, грибковая и вирусная. Анализ прогноза в зависимости от причины ОДН показал, что этиология легочного поражения во многом определяет эффективность респираторной и этиотропной терапии. Прогноз неблагоприятный при интерстициаль310 Заключение. ном легочном фиброзе, опухолевых поражениях легких и значительно лучше при пневмониях, ретиноидном и синдроме лизиса опухоли. Поэтому одним из резервов, позволяющим улучшить результаты терапии больных с ОДН, является точная и быстрая диагностика причин поражений легких. Возможность ранней диагностики поражений легких, неинфекционных легочных осложнений ставит перед клиницистами новые задачи поиска и разработки эффективных схем терапии этой патологии. Дифференцированный подход и разработка новых схем терапии различных поражений легких, выявление их на более ранних этапах, совершенствование протокола обследования, несомненно, улучшит результаты лечения легочной патологии у больных в гематологической клинике. В последние годы возрастает количество осложнений после проведенной полихимиотерапии, большинство этих пациентов находились на лечении в отделениях реанимации хирургического профиля. Поэтому в настоящее время является оправданным создание специализированных отделений реанимации и интенсивной терапии, которые, как в нашем случае, не является хирургическим. Также важную роль при развитии осложнений – это совместное лечение пациентов в профильных отделениях совместно с сотрудниками этих отделений. Более чем у половины больных, которых мы лечили совместно с онкологами в профильных отделениях, состояние улучшилось, и они не поступили в реанимацию. Данный факт позволил нам снизить общую летальность, у больных, которые поступали в отделение реанимации и интенсивной терапии с 35 до 25%, а также снизить летальность при проведении ИВЛ с 90-95% до 35% больным. Создание автоматизированных и управляемых информационных архивов т.е. баз данных, позволит в последующем не только анализировать с ка- 311 Заключение. кой нозологией находились пациенты в отделении, проводимое лечение, а также планировать бюджетную составляющую подразделений. 312 Выводы. ВЫВОДЫ 1. Из общего числа пациентов, ежегодно госпитализируемых в отделение реанимации и интенсивной терапии в связи с критическим состоянием, больные терапевтического профиля составляют 6-8%. Число больных с солидными опухолями и гемобластозами, потребовавших интенсивного лечения в связи с осложнениями ПХТ, практически одинаково (49-51%). Из числа больных с гемобластозами: острый миелоидный лейкоз – 45,8%, острый лимфобластный лейкоз – 36,1%, неходжкинская лимфома – 16,7%, лимфома Ходжкина – 1,4%. Из числа больных с солидными опухолями: костные саркомы – 37%, нейробластома – 23%, саркомы мягких тканей – 16%, нефробластомы – 11%, гепатобластомы – 6% и заболевания ЦНС – 6%. 2. Подавляющее большинство (65%) больных, поступивших в отделение реанимации и интенсивной терапии, имели III-IV стадии заболевания или высокий риск прогрессирования (49,2%). Исходное состояние у 57,7% больных оценивалось как тяжелое, у 1,4% – крайне тяжелое. При оценке исходного состояния по шкале APACHE II с баллом свыше 20 больных с солидными новообразованиями было 14,8%, гемобластозами – 44,3%. При этом по APACHE II свыше 25 с баллов – 5,7% и 16,8% соответственно. Учитывая исходную тяжесть состояния пациентов, которая ассоциируется с высоким риском развития осложнений и летального исхода необходимо особое внимание уделять таким пациентам, а полихимиотерапию начинать в условиях отделения реанимации. 313 Выводы. 3. В структуре критических состояний частота органных нарушений у больных с осложнениями полихимиотерапии, требующих интенсивной терапии, коагулопатия составляет 92,3%, острая дыхательная недостаточность – 54,2%, нарушения центральной нервной системы – 27,5%, острая почечная недостаточность – 21,1%, сердечно-сосудистая недостаточность – 20,4%, нарушения функции печени – 17,6%. 4. Полиорганная недостаточность была причиной перевода в отделение реанимации и интенсивной терапии 107 больных (74,4%), а сепсис – 33 больных (23,2%), острая дыхательная недостаточность без других органных нарушений 15,5%. В структуре полиорганной недостаточности коагулопатия встречалась у 81 (75,7%) количества больных, острая дыхательная недостаточность – 73 (68,2%), нарушения центральной нервной системы – 63 (58,9%), острая почечная недостаточность – у 30 (28%), сердечно-сосудистая недостаточность – 43 (40,2%), нарушения функции печени – 25 (23,4%). 5. Нарушения в системе коагуляции встречаются у большинства больных при полихимиотерапии (92,3%), являясь началом всех последующих инфекционных и органных нарушений. При присоединении инфекционных осложнений, как правило, повышается антитромбин III, протромбин, повышается фибриноген, повышение Д-димера, развивается тромбоцитопения. 6. Дыхательная недостаточность, у больных требующая интенсивной терапии, развилась у 54,2% больных с осложненным течением периода после полихимиотерапии: из них больных гемобластозами было 54,5% и 45,5% солидными опухолями. Среди больных гемобластозами преобладали пациенты 314 Выводы. острым миелоидным лейкозом (27,3%), среди больных с солидными новообразованиями преобладали костные саркомы – 14,3%. 7. Причинами развития острой дыхательной недостаточности чаще всего являются паренхиматозные поражения легких (96,1%): из них пневмония – 79,2%, синдром лизиса опухоли – 9,1%, применение полностью- трансретиноевой кислоты (ATRA) – 6,5%, постлучевой пульмонит – 1,3%, а также непаренхиматозные (поражение средостения 3,9%). Один этиологический фактор выявлен у 42,8%, у остальных 2 и 3 этиологических фактора в 41,6% и 15,6% случаях соответственно. 8. Особенностями острой дыхательной недостаточности в детской онкологии при полихимиотерапии являются: многообразие факторов, влияющих на развитие дыхательной недостаточности: 1 этиологический фактор у 42,8% больных, 2 фактора у 41,6%, 3 фактора у 15,6%. Тяжесть состояния – присоединение острой дыхательной недостаточности утяжеляет состояние пациентов с 202,4 до 292,1 по шкале APACHE II. Скоротечность и стремительность – от первых симптомов поражения легких до возникновения острой дыхательной недостаточности, проходило от нескольких часов до нескольких дней. Продолжительность острой дыхательной недостаточности у выживших больных от ее начала до разрешения составил 9,10,9 суток, при летальном исходе – 13,92,5 суток. Крайне желательно при острой дыхательной недостаточности использовать неинвазивную ИВЛ, поскольку выживаемость больных находящихся на продленной ИВЛ, крайне низка – 15,6%. 315 Выводы. 9. В 74,1% случаев пневмония диагностирована после первого или второго курса ПХТ. Положительные микробиологические анализы получены у 39% больных, из них в 73,3% случаях выявлена грибковая инфекция, в 17,4% случаях грибковая сочеталась с бактериальной или вирусной, а в 4,3% бактерии и вирусы. Учитывая низкую вероятность выявления возбудителя по данным микробиологического исследования, необходимо применять брохоальвеолярный лаваж для выявления этиологического фактора острой дыхательной недостаточности. 10. Стратегией в терапии острой дыхательной недостаточности у детей, получающих полихимиотерапию, является алгоритм лечения: оксигенотерапия, неинвазивная вентиляция легких, ИВЛ. Оксигенотерапия в сочетании с ингаляциями лекарственных средств, включающих сурфактант, пульмикорт. Неинвазивная вентиляция легких СРАР – первый этап респираторной поддержки при ОДН у детей старше 4 лет. Второй этап – неинвазивная вентиляция легких СРАР/BiPAP, третий этап – ИВЛ. Как вариант респираторной поддержки используется ИВЛ в прон-позиции, улучшающая оксигенацию (PаO 2 /FiO 2 с 187,2±5.1 до 230,3±7.7). 11. При развитии острого респираторного дистресс-синдрома применение Сурфактанта приводит к улучшению оксигенации (отношение PаO 2 /FiO 2 с 150,1±6,7 до 190,1±4,7). Применение пульмикорта при остром респираторном дистресс-синдроме увеличивает отношение РаO 2 /FiO 2 с 140,6±16,7 до 148,2±9,7, у больных с пневмониями — с 264,6±13,7 до 278,2±11,7. 316 Выводы. 12. Разработка «Модифицированной шкалы APACHE II» позволяет осуществлять в динамике балльную оценку состояния больных и регистрировать изменения в связи с проводимым лечением в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии. «Модифицированная шкала APACHE II» достаточно чувствительна для прогноза летальности при осложненном течении полихимиотерапии. По данным Шкалы, при 25 баллах и более вероятность летальности превышает 60%. 317 Практические рекомендации. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. Бронхоальвеолярный лаваж (БАЛ) является процедурой, необходимой для получения достоверной информации при исследовании материала из поврежденных легких. 2. В случаях отсутствия материала при БАЛ необходимо рассмотреть вариант биопсия легкого для уточнения причины повреждения легкого. 3. Различные варианты ИВЛ позволяют поддерживать газообмена на этапах интенсивной терапии при острой дыхательной недостаточности, однако следует предпочесть режимы PC, BIPAP или PRVC, но не вентиляция по объему. 4. При острой дыхательной недостаточности у больных в критических состояниях следует предпочесть индивидуальный подход к выбору оптимальных параметров и режимов искусственной вентиляции легких в соответствии с концепцией «безопасной» ИВЛ, обеспечивающей достаточную оксигенацию. 5. Алгоритм респираторной поддержки при острой дыхательной недостаточности включает следующие этапы: а. Оксигенотерапия: - в сочетании с ингаляциями лекарственных средств;. - с применением CPAP (система Мартина) в сочетании с ингаляциями лекарственных средств. б. Неинвазивная вентиляция легких: - Неинвазивная вентиляция легких СРАР/BiPAP – первый этап респираторной поддержки при дыхательной недостаточности у детей старше 4 лет. в. Искусственная вентиляция легких: 318 Практические рекомендации. - по расчетным параметрам; - с применением прон-позиции и контролем по давлению (ИВЛ в пронпозиции улучшает оксигенацию – PаO2/FiO2 с 187,2±5.1 до 230,3±7.7; Режим Pressure Control: давление вдоха (Pinsp) – 10-20 см вод. ст., время вдоха – 0,8-1,1 с, РЕЕР – 6-15 см вод. ст., Тригер – 3-4 см вод. ст. или 1,5-2 л/мин. FiO2 - устанавливают на минимально возможном уровне, обеспечивающем раO2 60 mmHg и сатурацию не ниже 90%. - Рекрутмент-маневр – для открытия альвеол. 6. При развитии острого респираторного дистресс-синдрома к проводимому лечению необходимо добавить применение сурфактанта и пульмикорта. 7. При развитии острой почечной и острой печеночной недостаточности у детей с развившимся синдромом лизиса опухоли необходимо своевременное применение экстракорпоральных методов лечения. 8. Учитывая, что наиболее часто в результате проводимого лечения развиваетися аплазия костного мозга, сопровождающаяся развитием тяжелых коагулопатий и инфекционных осложнений, необходимо: - При снижении тромбоцитов ниже 20-30 тысяч проводить трансфузию тромбоконцентрата. - При снижении лейкоцитов ниже 1000 клеток, осуществлять заместительную трансфузию гранулоцитов, что требует дополнительной оценки степени повреждения легких. 319 Практические рекомендации. 9. В практику работы отделений терапевтической реанимации необходимо внедрение систем оценки (шкал) состояния больных. Мониторинг тяжести состояния пациента и степени тяжести органных нарушений необходимо включить в рутинную практику ведения больных после проведенной полихимиотерапии, а также необходимо использовать данные интегральные системы ежесуточно для прогнозирования осложнений и контроля эффективности методов лечения. 10. На основании принципов доказательной медицины следует считать строго необходимым использовать при лечении больных в критических состояниях: 1) антибактериальную терапию; 2) инфузионно-трансфузионную терапию, коррекцию нарушений гемостаза; 3) инотропную терапию 4) респираторную поддержку; 5) нутритивную поддержку; 6) иммунозаместительную терапиию; 7) кортикостероидную терапию; 8) профилактику образования стресс-язв ЖКТ. 11. При развитии язвенных стоматитов возникающих в процессе проведения многократных курсов полихимиотерапии, необходимо применять капасол, в комплексе проводимой терапии, который позволяет сократить продолжительность течения стоматита с 13,5±0,4 до 3,3±0,2 дней, по сравнению с пациентами не получавшими данный препарат. 320 Список литературы. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Авдеев С.Н., Чучалин А.Г. Тяжелая внебольничная пневмония. // Русский медицинский журнал. – 2001. – т. 9. – №5. – С.177-178. 2. Авдеев С.Н. Острый респираторный дистресс-синдром. // Consilium Medicum. – 2005. – Том 07. – №4. 3. Авдеев С.Н. Хроническая дыхательная недостаточность. Consilium medicum. – 2004. – Том 6. – №4. 4. Андроге Г., Тобин М.. Дыхательная недостаточность. // Перевод с английского. – М. Медицина, 2003. – с. 511. 5. Бабушкина Г.Ф. Клинико-морфологические изменения в легких и сердце при парапротеинемических гемобластозах. // Автореферат диссертации на соискание учёной степени к.м.н. – Москва. – 1987. – С. 22. 6. Бахман А., Костюченко А.Л. Искусственное питание больных (справочное руководство по энтеральному и парентеральному питанию) // Медицинская литература от издательства: БИНОМ 2001. – с. 193. 7. Белобородов В.Б. Деэскалационная антибактериальная терапия - концепция повышения эффективности лечения тяжелых инфекций // Русский медицинский журнал. – 2004. – № 5. – 297. 8. Белобородов В.Б. Проблемы антибактериальной терапии тяжелых инфекций на примере нозокомиальной пневмонии, связанной с проведением искусственной вентиляции легких, и сепсиса // Русский медицинский журнал. – 2012 – № 6 – 286. 9. Белобородова Н.В., Попов Д.А., Вострикова Т.Ю. Госпитальные инфекции у детей, вызванные «проблемными» грамположительными кокками: новые возможности антибиотикотерапии // Педиатрия. – 2007. – т. 86. – №5. – с. 43-50. 10. Белоцерковский Б.З. Нозокомиальная пневмония, связанная с ИВЛ у хирургических больных. Автореферат диссертации на соискание учёной степени к.м.н. Москва. – 2000. – с. 21. 321 Список литературы. 11. Бердикян А.С. Чрескожная дилатационная трахеостомия. // Вестник интенсивн. терапии. – 1999. – №1. – с. 63-67. 12. Бирюкова Л.С., Гумин Л.М., Городецкий В.М. Острая почечная недостаточность, обусловленная обструкцией верхних мочевых путей на фоне применения аминокапроновой кислоты // Терапевтический архив — 1993. — № 7. — С. 83-85. 13. Болтенков Н.Д. Высокочастотная осцилляторная вентиляция легких в комплексной терапии тяжёлой дыхательной недостаточности у новорождённых детей. // Диссертация кандидата медицинских наук. – Москва. – 1996.– с.184. 14. Бунятян А.А., Выжигина М.А., Мизиков В.М. Современные аспекты анестезиологического обеспечения операций на легких. // Актуальные вопросы грудной хирургии. – Кишинев. – 1985. с. 5-7. 15. Валетова В.В., Филиппов В.В., Логинов Л.Е. и др. Опыт проведения неинвазивной вспомогательной вентиляции легких с положительным давлением у больных острой дыхательной недостаточностью. // Вестник интенсивной терапии. – 1997. – №4. – с. 49-50. 16. Венцель Р.П. Внутрибольничные инфекции. – М. Медицина. – 2004. – с. 840. 17. Власенко А.В., Остапченко Д.A., Мещеряков Г.Н., Осипов П.Ю. Респираторная поддержка с ограничением дыхательного объема и пикового давления у больных с острым респираторным дистресс7синдромом. // Общая реаниматология. – 2005. – т. 1. – №5. – с. 49-56. 18. Власенко А.В., Остапченко Д.А., Мороз В.В., Розенберг О.А., Закс И.О., Линев Д.В. Применение сурфактанта -bl у взрослых больных с острым респираторным дистресс – синдромом. // Общая реаниматология. – 2005. – т. 1. – №6. – с. 21-29. 19. Винокурова И.О. Дифференциальная диагностика аспергиллезной пневмонии по данным клинико-лабораторно-рентгенологического ис322 Список литературы. следования // Всероссийский междисциплинарный медицинский журнал. – 2011. – с. 44-47. 20. Войцеховский В.В., Ландышев Ю.С., ЛеншинА.В. и др. Рентгенофункциональное исследование бронхолегочной системы у больных хроническим лимфолейкозом // Дальневосточный медицинский журнал. – 2004. – №3. – с. 21-32. 21. Вретлинд А., Суджан А.В. Внутривенное питание. // М. Стокгольм. – 1984. – с. 354. 22. Галстян Г.М. Септический шок и острая дыхательная недостаточность в гематологической клинике. // Диссертация доктора медицинских наук. – М. – 2003. – с. 304. 23. Галстян Г. М., Городецкий В. М., Шулутко Е. М. и др. Полиорганная патология при септическом шоке у больных с гемобластозами. // Анестезиология и реаниматология. – 2000. – № 2. – с. 36-40. 24. Гельфанд Б. Р., Матвеев Д. В., Сергеева Н. А. и др. Роль портальной бактериемии и эндотоксемии в патогенезе полиорганной недостаточности при перитоните. // Вестник хирургии имени И.И. Грекова. – 1992. – № 1. – с. 21-27. 25. Гельфанд Б. Р., Филимонов М. И., Юсуфов О. Г., Подачин П. В., Насибов С. М., Кулаев Д. В. Энтеросорбция при синдроме кишечной недостаточности. // Анестезиология и реаниматология. – № 3. – 1997 – с. 3436. 26. Гельфанд Б.Р. Интегральные системы оценки тяжести состояния больных при политравме // Вестник интенсивной терапии. – 2004. – №1. – с. 58–65. 27. Глумчер Ф.С., Трещинский А.И., Кравченко А.И. и др. Клиническое использование длительной назотрахеальной интубации. // Анестезиология и реаниматология. – 1989. – №1. – с. 42-44. 28. Голубев А. М., Мороз В. В., Мещеряков Г. Н., Лысенко Д. В. Патогенез и 323 Список литературы. морфология острого повреждения легких. // Общая реаниматология. – 2005. – т.1. – №5. – с. 5-12. 29. Горелов В.Г. Эффективность искусственной вентиляции легких при острой дыхательной недостаточности у больных гемобластозами. // Автореферат диссертации кандидата медицинских наук. Москва. – 1994. – с.23 30. Городецкий В.М, Шулутко Е.М., Галстян Г.М. Рождение и современное состояние реанимационной гематологии. // Гематология и трансфузиология. – 2001. – № 3. – с. 59-64. 31. Гутиерез Г., Маллик С. Гипоксия кишечника – двигатель ПОН. // В сборнике: Освежающий курс лекций по анестезиологии и реаниматологии. Архангельск. – 1996. – с. 258-261. 32. Дворецкий Л.И., С.В.Яковлев, Каминский В.В. Внебольничные стафилококковые пневмонии // Consilium Medicum. – 2001. – Том 3. – №2. 33. Дроздовский В.Я., Бродский А.Р., Петерс В.В., Максимов И.Н. Назотрахеальная интубация с помощью фибробронхоскопов. // Анестезиология и реаниматология. – 1989. – №1. – с. 45-47. 34. Жданов Г.Г., Зильбер А.П. Реанимация и интенсивная терапия. // М.: Издательский центр «Академия». – 2007. – с.230-247. 35. Жданов Г.Г., Нодель М.Л. Проблемы гипоксии у реанимационных больных в свете свободно-радикальной теории. // Вестник интенсивной терапии. – 1996. – № 1. – с. 23-28. 36. Зильбер А.П. Дыхательная недостаточность. // М.: Медицина. – 1989. – с. 521. 37. Зильбер А. П. Цитокиновые каскады и новая концепция критического состояния при септическом шоке. // В кн. «Актуальные проблемы критических состояний». – 1995. – с. 137-149. 38. Зильбер А.П. Медицина критических состояний. Общие проблемы. // Петрозаводск, издательство ПГУ, 2006 - с. 198. 324 Список литературы. 39. Зильбер А.П. Этюды респираторной медицины. // М.: Мед-прессинформ, 2007. – с.792 40. Зильбер А.П. Этюды критической медицины. // М.: МЕДпресс-информ, 2006. – с.567. 41. Зислин Б.Д., Юдин В.А. Оптимизация искусственной вентиляции легких при бронхоскопии. // Грудная хирургия. 1984. N4. C.80-83. 42. Зислин Б.Д. Высокочастотная вентиляция (ВЧ ИВЛ): вчера, сегодня, завтра. // Интенсивная терапия. – 2005. – №1. 43. Золотокрылина Е.С. Полиорганная недостаточность при шокогенных травмах и острых хирургических заболеванияхорганов брюшной полости. // – С.Пб. – 1992. – с. 20-29. 44. Зубков М.Н., Cутормина Т.М., Сравнительная оценка коммерческих систем для идентификации грамотрицательных бактерий. // Антибиотики и химиотерапия. – 1988. – 33. – с. 346-351. 45. Зубков М.Н. Неферментирующие бактерии: классификация, общая характеристика, роль в патологии человека. Идентификация Pseudomonas spp. и сходных микроорганизмов. // Инфекция и антимикробная терапия. – 2003. т.5. – №1. – с. 1-16. 46. Исхакова Х.И. Чувствительность к антибиотикам неферментирующих грамотрицательных бактерий. // Антибиотики и химиотерапия. – 1988. – 33. – с. 823-827. 47. Калина Г.П., Виноградова Л.А., Трухина Т.М. Систематизированная идентификация грамотрицательных неферментирующих микроорганизмов при исследованиях объектов окружающей среды. // Микробиология, эпидемиология и иммуноллогия. – 1985. – №2. – с. 3-11. 48. Кассиль В. Л. Полиорганная недостаточность. // Проблемы гематологии и переливания крови. – 1995. – № 2. – с. 45-49. 49. Кассиль В.Л., Лескин Г.С., Выжигина М.А. Респираторная поддержка Искусственная и вспомогательная вентиляция лёгких в анестезиологии 325 Список литературы. и интенсивной терапии. // Руководство для врачей. Москва «Медицина». – 1997. – с. 277. 50. Кассиль В.Л., Золотокрылина Е.С. Острый респираторный дистресссиндром // Москва «Медицина». – 2003. – с. 224. 51. Кассиль В.Л., Суворов А.В., Долгова С.Г., Унгиадзе Г.В. Высокочастотная вспомогательная вентиляция легких воздухом вовремя бронхофиброскопии у онкологических больных // Анестезиология и реаниматология. – 2001. – №5. – с. 30-33. 52. Кассиль В.Л., Суворов А.В., Долгова С.Г. Возможности высокочастотной вентиляции легких для респираторной поддержки при дыхательной недостаточности // VIII Всероссийский съезд анестезиологов и реаниматологов. – Омск. 2002. – с. 259. 53. Кассиль В.Л., Лескин Г.С., Выжигина М.А. Респираторная поддержка. // Москва «Медицина». – 197. – с. 320. 54. Козлов И.А., Попцов В.Н. Сочетанная терапия оксидом азота и сурфактантом -bl при остром респираторном дистресс-синдроме после операций с искусственным кровообращением. // Общая реаниматология. – 2005. – т. 1. – №6. – с. 15-19. 55. Конторович М.Б. Физиологические эффекты и клиническое применение высокочастотной струйной искусственной вентиляции легких. // Диссертация доктора медицинских наук. – Екатеринбург. – 2012.– с.153. 56. Коровина Н.А. Принципы антибактериальной терапии тяжелых и осложненных пневмоний у детей раннего возраста / Н.А. Коровин, А.Л. Заплатников // Лечащий врач. – 2005. – № 1. – с. 44-47. 57. Клясова Г.А. Протокол антибиотической терапии у больных гемобластозами // Программное лечение лейкозов [под ред. В.Г. Савченко]. М., 2008. - Т.1. - с. 400-424. 58. Кузовлев А.Н. Диагностика острого респираторного дистресс-синдрома 326 Список литературы. при нозокомиальной пневмонии. // Диссертация кандидата медицинских наук. – Москва. – 2010. – с. 106. 59. Куницкая В.И. Оценка лучевых повреждений легочной ткани при лечении рака легкого и лимфомы Ходжкина // Автореферат диссертации кандидата медицинских наук. Уфа. – 2009. – с. 27. 60. Лаптева И.М., Крыжановский В.Л. Пневмонии тяжелого течения // Медицинские новости. –2004. –№10. – с.25-36. 61. Лебедева Р.Н., Полуторнова Т.В. Некоторые аспекты патогенеза и лечения полиорганной недостаточности. // Анестезиология и реаниматология. – 1995. – № 2. – с. 83-88. 62. Левит А.А., Альбокринов А.А., Савельев О.Н. Искусственная вентиляция легких: цели, методы, аппаратура. // – Екатеринбург: Изд-во Уральского ун-та, 2002. – с.72. 63. Лескин Г.С. Специальные методы вентиляции лёгких при острой дыхательной недостаточности. // Диссертация доктора медицинских наук. Л., 1987. – с. 312. 64. Лейдерман И.Н. Синдром полиорганной недостаточности (ПОН). Поздний гестоз как системная воспалительная реакция // Вестник интенсивной терапии. — 1999. — № 2. — с. 23-28. 65. Лейдерман И.Н., Руднов В.А., Клейн А.В., Николаев Э.К. Синдром гиперметаболизма универсальное звено патогенеза критических состояний // Вестник интенсивной терапии. – 1997.- № 3. - с. 17-23. 66. Маджуга А. В., Сомонова О. В., Елизарова А. Л., Свиридова С. П., Зубрихина Г. Н. О клинической значимости Д-димера в диагностике и лечении тромбоэмболических осложнений и ДВС-синдрома у онкологических больных. // Анестезиология и реаниматология. – 2005. – №1. – с. 55-57. 67. Мазуркевич Г.С., Багненко С.Ф. Шок: теория, клиника, и организация противошоковой помощи. // Руководство для врачей. С.Петербург: По327 Список литературы. литехника. – 2004. – с. 490-509. 68. Марченков Ю.В., Мороз В.В., Измайлов В.В. Патофизиология рекрутирующей вентиляции и ее влияние на биомеханику дыхания. // Анестезиология и реаниматология. – 2012. – №3. с. 34-41. 69. Миминошвили О.И., Ярощак С.В., Гущин И.В., Коцубанов К.В. Фибробронхоскопия как эффективный метод коррекции проявлений дыхательной недостаточности при разлитом гнойном перитоните. // Украинский журнал хирургии. – 2008. - №1. – с. 37-39. 70. Морган Д. Э., Михаил М. С. Клиническая анестезиология. // Москва, «Бином» 2003. – к.3. – с. 298. 71. Мороз В.В., Голубев А.М. Принципы диагностики ранних проявлений острого повреждения лёгких. // Общая реаниматология. – 2006. – т. 2. – №4. – с. 3-7. 72. Мороз В.В., Кузовлев А.Н., Половников С.Г., Стец В.В., Варварин В.В. Ингаляционный тобрамицин в лечении тяжелых нозокомиальных пневмоний. // Общая реаниматология. – 2012; VIII(2): - с. 5-10. 73. Нодель М. А. Использование антиоксидантов в комплексной терапии гипоксии у реанимационных больных. // Диссертация кандидата медицинских наук. Москва. – 1990. – с.15. 74. Новиков Ю.К. Болезни дыхательных путей. // Русский медицинский журнал. – 2004. – т. 12. – №21. – с.1226-1231. 75. Овсянникова М.А. Цитомегаловирусная инфекция при аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. // Диссертация кандидата медицинских наук. Санкт-Петербург. – 2006. – с.102. 76. Онищенко Н. А., Сускова В. С., Цыпин А. Б. и др. Полиорганная недостаточность как проявление иммунной дисрегуляции репаративных процессов в органах при критических состояниях.// Анестезиология и реаниматология. – 2001. – № 3. – с. 54-58. 77. Падейска Е.Н. Новые антимикробные препараты в терапии тяжелых 328 Список литературы. бактериальных инфекций. // Качественная клиническая практика. – 2004. – №1. – с 73-88. 78. Павленко Т.Г. Клинико-иммунологические особенности неинвазивного аспергиллеза легких. // Диссертация кандидата медицинских наук. – СПб. – 2008. – с. 172. 79. Пасько В. Г. Интенсивная терапия полиорганной недостаточности у пострадавших с тяжелой сочетанной травмой. // Автореферат диссертации доктора медицинских наук. – Москва. 2007. – с. 46. 80. Паровичникова Е.Н., Савченко В.Г., Клясова Г.А. и др. Эффективность полностью транс-ретиноевой кислоты в терапии острых промиелоцитарных лейкозов: первые результаты многоцентрового исследования. // Терапевтический арxив. – 1999. – №7. – с. 20-24. 81. Паровичникова Е.Н. Новые программы лечения острых лейкозов. // Диссертация доктора медицинских наук. – Москва. 2003. – с. 279. 82. Переходов С.Н., Милюков В.Е., Телепанов Д.Н., Гурьев Г.С. Некоторые аспекты патогенеза полиорганной недостаточности при острой кишечной непроходимости. // Хирургия. – 2010. – №6. – с. 70-72. 83. Подоляко В.П., Сергеев В.В., Воскобойникова Е.В., Кузнецо А.А. Патоморфология шоковых изменений как один из критериев определения давности травмы. // Судебно-медицинская экспертиза. – 2010. – №1. – с. 10-13. 84. Покровский В. И., Прозоровский С. В., Малеев В. В. и др. Этиологическая диагностика и этиотропная терапия острых пневмоний. – М.: Медицина, 1995. – 272 С. 85. Рябов Г. А. Гипоксия критических состояний. // М.: Медицина, 1989. – с. 288. 86. Рябов Г. А. Синдромы критических состояний, М.: Медицина, 1994. – с. 369. 87. Савельев В.С., Гологорский В.А., Гельфанд Б.Р. Инфекционно329 Список литературы. токсический шок (патогенетические механизмы и основные пути лечения). Эндотелиальный гликокаликс в функционировании микроциркуляторного русла // Кардологический вестник. – 2009. – №2. – с.1-6. 88. Семина Н.А., Сидоренко С.В., Резван С.П., Грудинина С.Л. Определение чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам. // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. – 2004, т.6. – №4. – с. 306-359. 89. Сергеев О.С., Сухов В.М., Уксусова Л.И., Лясковская Н.И., Денисова Е.А. Частная патофизиология. Патофизиология дыхания // Самара: Самарский государственный медицинский университет. – 2003. – с.85 90. Страчунский Л.С. Антибактериальная терапия пневмоний у детей: руководство по фармакотерапии в педиатрии и детской хирургии / под ред. С.Ю.Каганова. – М., Медпрактика-М 2002. – Т. 1. – С. 65-103. 91. Суколинский В.Н., Шмак А.Н., Камышников А.В., Морозкина Т.С. Применение лекарственных препаратов избирательного антиоксидантного действия в лечении больных злокачественными опухолями // Здравоохранение. – 2004. – №. – с. 59-61. 92. Таточенко В. К. Практическая пульмонология детского возраста. // М. Медицина, - 2001. – с. 268. 93. Трофимова Т.Н., Климко Н.Н., Самохвалова М.В. Лучевая диагностика инвазивного аспергиллеза легких // Мед. визуализация. – 2008. №2. – с. 44–51. 94. Чучалин А.Г. и Гельфанд Б.Р. Нозокомиальная пневмония у взрослых. // Российские национальные рекомендации – М.: Боргес 2009. – С. 90. 95. Чучалин А.Г. Пульмонология: Клинические рекомендации. // ГЭОТАРМедиа. – 2008. –с.342. 96. Шано В. П., Гюльмамедов Ф. И., Нестеренко А. Н., Джоджуа Т. В., Зоркова Е. В. Варианты лечения критических состояний с учетом патогенеза SIRS синдрома системного воспалительного ответа. // Анесте330 Список литературы. зиология и реаниматология. – 1997. – № 6. – с. 48-53. 97. Шифман Е. М. Интенсивная терапия анафилактического шока.// Лекции семинара повышения квалификации анестезиологов и реаниматологов, 14-16 октября. Петрозаводск. – 1995. – с. 110-112. 98. Эделева Н. В., Осипова Н. А., Немцов Е. Р., Сергеева Т. В. и др. Новые возможности профилактики и коррекции послеоперационных гнойносептических осложнений и полиорганной недостаточности в онкохирургии. // Анестезиология и реаниматология. – 1997. - №3. – с. 36-41. 99. Эпштейн С.Л., Назаров В.В., Романовский Ю.Я. Чрескожная трахеостомия - оптимальная альтернатива стандартной методике. // Вестник интенсивной терапии. – 1997. – №4. – с. 33-34. 100. Abraham Е., M.A. Matthay, C.A. Dinarello, J-L. Vincent, J. Cohen, S.M. Opal, M. Glauser, P. Parsons, C.J. Fisher, J.E. Repine. Consensus conference definitions for sepsis, septic shock, acute lung ihjury, and acute respiratory distress syndrome: Time for a reevaluation. // Crit. Care Med. – 2000. Vol.28. - p. 232-235. 101. Ackerman AD, Singhi S. Pediatric infectious diseases: 2009 update for the Rogers' Textbook of Pediatric Intensive Care. // Pediatr Crit Care Med. – 2010 Jan; 11(1). – p. 117-23. 102. Adachi H., Saito I., Horiuchi M., et al. Infection of human lung fibroblasts with Epstein-Barr virus causes increased IL-1 beta and bFGF production. // Exp. Lung Res. – 2001. – 27. – p. 157-171. 103. Adair С.G., Gorman S.P., Feron B.M., et al. Implications of endotracheal tube biofilm for ventilator-associated pneumonia. // Intensive Care Med. – 1999; 25:1072-1076. 104. Adair C.G., Gorman S.P., Byers L.M., et al. Eradication of endotracheal tube biofilm by nebulesed gentamicin. // Intensive Care Med. 2002; 28: 426-431. 105. Adrogue HJ, Tobin MJ. Respiratory failure. Cambridge (USA), Blackwell Science, 1997 331 Список литературы. 106. Aggarwal R, Bansal D, Bansal F, Nanda N, Ray P, Trehan A, Marwaha RK. Interleukin-5, interleukin-6, interleukin-8 and tumour necrosis factor-alpha levels obtained within 24-h of admission do not predict high-risk infection in children with febrile neutropenia. // Indian J Med Microbiol. – 2013 Jul-Sep; 31 (3):226-9. 107. Aktas A. Cancer symptom clusters: current concepts and controversies. // Curr Opin Support Palliat Care. – 2013 Mar; 7(1):38-44. 108. Alessandrino E.P., Varettoni M., Colombo A.A., et al. High incidence of symptomatic cytomegalovirus infection in multiple myeloma patients undergoing autologous blood stem cell transplantation. Blood. 2000; 95: 40164017. 109. Almomen A, Aleem A, Alshaik M, Hasanato R. Intrapulmonary rFVIIa for life threatening pulmonary hemorrhage in a case of relapsing acute lymphoblastic leukemia and platelet refractoriness. // Platelets. 2013 Oct 8. 110. Alonso O., Sugarbaker P.H. Adult respiratory distress syndrome occurring in two patients undergoing cytoreductive surgery plus perioperative intraperitoneal chemotherapy: case report and a review of the literature. // Amer. Surg. – 2000; 55: 1032-1036. 111. Amory JK, Arnold S, Lardone MC, Piottante A, Ebensperger M, Isoherranen N, Muller CH, Walsh T, Castro A. Levels of the retinoic acid synthesizing enzyme ALDH1A2 are lower in testicular tissue from men with infertility. // Fertil Steril. 2014 Feb 10. pii: S0015-0282(13)03489-4. 112. Azim HA, Bahr SA, Kamal NS, Koura MA. et al. One for the road! A study to assess the efficacy of single low-dose regimen of rasburicase in controlling hyperuricaemia in patients with tumour lysis syndrome due to haematological malignancies. // Ecancermedicalscience. 2013 Dec 10;7:378. 113. Azoulay E, Canet E, Raffoux E, Lengline E et al. Dexamethasone in patients with acute lung injury from acute monocytic leukaemia. // Eur Respir J. 2012 Mar; 39(3):648-53. 332 Список литературы. 114. Azoulay E., Moreau D, Alberti C., et al. Predictors of short-term mortality in critically ill patients with solid malignancies. Intensive Care Med. – 2000; 26: 1817-1823. 115. Baddley JW, Stroud TP, Salzman D, Pappas PG. Invasive mold infections in allogeneic bone marrow transplant recipients. Clin Infect Dis. – 2001. 32:1319–24. 116. Bai C, Liu J, Song Y. Amylase in bronchoalveolar lavage fluid: a new marker for pulmonary aspiration. // Crit Care Med. – 2013 Mar. 41 (3):916-7. 117. Balk R. A. Pathogenesis and management of multiple organ dysfunction or failure in severe sepsis and septic shock. // Crit. Care Clin. – 2000; 16:33752. 118. Barry S.M., Johnson M.A., Janossy G. Сytopthology or immunopathology? The puzzle of cytomegalovirus pneumonitis revised. // Bone Marrow Transplant. 2000; 26: 591: 597. 119. Barton P., Kalil A., Nadel S. et al. Safety, pharmacokinetics, and pharmaco- dynamics of drotrecogin alfa (activated) in children with severe sepsis. // Pediatrics.- 2004.- Vol.113.- P.7-17. 120. Baue A. E. Sepsis and organ failure. // Ed. A. Gullo., Trieste. – 1994, p. 9-39. 121. Baue A. E. Multiple, progressive, or sequential systems failure: a syndrome of the 1970.// s. Arch. Surg., 1975, Vol. 110, p. 779-781. 122. Baue A. E. Multiple organe failure – introduction. // World J. Surg., 1996, Vol. 20, № 4, p. 385. 123. Baue A. E. Prologue – the emergence of MOF. // Int. Care Med., 1994, Vol. 20, suppl., 1, p. 408. 124. Baue A. E. Multiple organe failure – introduction.// World J. Surg., 1996, Vol. 20, № 4, p. 385. 125. Bauer VP. The Evidence against Prophylactic Nasogastric Intubation and Oral Restriction. // Clin Colon Rectal Surg. 2013 Sep; 26(3):182-185. 126. Baughman RP. Technical aspects of bronchoalveolar lavage: recommenda- 333 Список литературы. tions for a standard procedure. // Semin Respir Crit Care Med. 2007 Oct; 28(5):475-85. 127. Bellomo R, Ronco C, Kellum JA, et al. Acute renal failure - definition, outcome measures, animal models, fluid therapy and information technology needs: the Second International Consensus Conference of the Acute Dialysis Quality Initiative (ADQI) Group. Crit Care. – 2004 Aug;8(4):R204-12. 128. Benetatos L, Hatzimichael E, Vassou A, Bourantas KL. Cryptococcus lung infection complicating fludarabine treatment in a chronic lymphocytic leukemia patient. // Leuk Res. - 2007 Jan; 31(1):119-20. 129. Bernal T, Pardavila EV, Bonastre J, Jarque I. et al. Survival of hematologi- cal patients after discharge from the intensive care unit: a prospective observational study. Crit Care. 2013 Dec 30; 17(6):R302. 130. Bertrand X., Thouverez M., Talon D., et al. Endemicity, molecular diversity and colonisation routes of Pseudomonas aeruginosa in intensive care units. Intensive Care Med. 2001; 27: 1263-1268. 131. Bodey G.Р. Unusual presentation of infection in neutropenic patients. Int. J. Antiomicrob. Agents. - 2000; 16: 93-95. 132. Boehm A, Rabitsch W, Locker GJ, Worel N, Robak O, Laczika KF, Staud- inger T, Bojic A, Siersch V, Valent P, Sperr WR. Successful allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for acute myeloid leukemia during respiratory failure and invasive mechanical ventilation. // Wien Klin Wochenschr. 2011 Jun;123(11-12):354-8. 133. Bolko P, Manuszewska-Jopek E, Michałek K. et al. Efficacy of procalcitonin measurement in patients after total thyroidectomy due to medullary thyroid carcinoma. // Arch Immunol Ther Exp (Warsz). 2003;51(6):415-9. 134. Bone R. C. Shock, sepsis and organ failure: Third Wiggers Bernard Confer- ence – Cytokine Network. // Eds G. Schlag et al., Berlin. – 1993, p. 293-306. 135. Bone R.C. Sir Isaak Newton, sepsis, SIRS and CARS. Crit. Care Med. - 1996.- Vol.24.- P.1125-1128. 334 Список литературы. 136. Bone R.G., Fisher C.J., Clemmer T.P. et al. Sepsis syndrome: A valid clini- cal entity. Crit. Care Med.- 1989.- Vol.17.- P.389-393. 137. Bone R. C, Balk R. A, Cerra F. B. Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis, Crit Care Med., 1992, V. 20, 864-874. 138. Briassoulis G, Venkataraman S, Thompson A. Cytokines and metabolic pat- terns in pediatric patients with critical illness. // Clin Dev Immunol. 2010; 2010:354047. 139. Brill R.J., Goldstein B. Pediatric sepsis definition; past, present, and future. Pediatr. Crit. Care Med. - 2005. - Vol.6, N.3.- Supll.- S.6 - S.8. 140. Brower R. G. Ventilation in acute lung injury and ARDS 6 ml/kg. End of the story? // Minerva Anestesiol. - 2001. Vol. 67. 4. P. 248–251. 141. Brower R. G., Rubenfeld G. D. Lung-protective ventilation strategies in acute lung injury // Crit. Care Med. - 2003. Vol. 31. Suppl. 4. S. 312–316. 142. Brower R. G. Mechanical ventilation in acute lung injury and ОРДС. Tidal volume reduction // Crit. Care Clin. - 2002. Vol. 18. у 1. P. 1–13. 143. Brower R.G., Rubenfield G.D. Lung-protective ventilation strategies in acute lung injury // Crit.Care Med. – 2003. – Vol. 31. – P. S305-S312. 144. Bruce JT, Tran JM, Phillips G, Elder P. et al. Chemotherapeutic agents in- crease the risk for pulmonary function test abnormalities in patients with multiple myeloma. // Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2012 Oct; 12(5):3259. 145. Brunkhorst F.M. Discrimination of infectious and non infectious causes of early acute respiratory distress syndrome by procalcitonin. Crit. Care Med. 1999; 27: 2172-2176. 146. Buderi S, Theologou T, Gosney J, Shackcloth M. Pulmonary artery tumor embolism in a patient with previous fibroblastic osteosarcoma. // Ann Thorac Surg. 2013 Jun; 95(6):2155-7. 147. Burghi G, Lemiale V, Seguin A, Lambert J, Lacroix C. et al. Outcomes of 335 Список литературы. mechanically ventilated hematology patients with invasive pulmonary aspergillosis. // Intensive Care Med. 2011 Oct; 37(10):1605-12. 148. Candoni A, Caira M, Cesaro S, Busca A, Giacchino M, Fanci R. et al. Multi- centre surveillance study on feasibility, safety and efficacy of antifungal combination therapy for proven or probable invasive fungal diseases in haematological patients: the SEIFEM real-life combo study. // Mycoses. 2013 Dec 23. doi: 10.1111/myc.12161. 149. Carlsson M., Uhrbrand B. Percutaneous dilatational Tracheostomy at an in- tensive care unit. Ugeskr. Laeger. - 1999; 161: 2364-2367. 150. Carcillo J.A., Fields A.I. Task Force Committee members: Clinical practice variables for hemodynamc support of pediatric and neonatal patients in septic shock. Crit. Care Med. - 2002.- Vol.30.- P.1365-1378. 151. Casado-Flores J., Blanco-Quiros A., Asensio J. et al. Serum procalciotonin in children with suspected sepsis: A comparision with C-reactive protein and neutrophil count. Pediatr. Crit. Care Med. - 2003.- Vol.4.- P.190-195. 152. Caselli D, Petris MG, Rondelli R. et al. Single-day trimethoprim/sulfamethoxazole prophylaxis for pneumocystis pneumonia in children with cancer. // J Pediatr. 2014 Feb; 164(2):389-392. 153. Cavagnaro F., Barriga F. Hemolytic uremic syndrome in a child with leu- kemia and cytomegalovirus infection. // Pediatr. Nephrol. - 2000; 14: 11181120. 154. Cengiz AB, Kanra G, Caglar M et al. Fatal necrotizing pneumonia caused by group A Streptococcus. // J Paediatr Child Health 2004; 40 (1-2): 69-71. 155. Chang MC, Chen TY, Tang JL, Lan YJ, Chao TY, Chiu CF, Ho HT. Leu- kapheresis and cranial irradiation in patients with hyperleukocytic acute myeloid leukemia: no impact on early mortality and intracranial hemorrhage. // Am J Hematol. 2007 Nov; 82(11):976-80. 156. Chastre J., Fagon J.Y. Ventilator–associated pneumonia. // Am J Respir Crit Care Med. – 2002; 165: 867–903. 336 Список литературы. 157. Chawla BK, Teitelbaum DH. Profound systemic inflammatory response syn- drome following non-emergent intestinal surgery in children. // J Pediatr Surg. 2013 Sep; 48(9):1936-40. 158. Chen YY, Lien JM, Peng YS, Chen YC. et al. Lipopolysaccharide binding protein in cirrhotic patients with severe sepsis. // J Chin Med Assoc. 2014 Feb; 77(2):68-74. 159. Chuang ML, Lin IF, Tsai YH, Vintch JR, Pang LC. The utility of open lung biopsy in patients with diffuse pulmonary infiltrates as related to respiratory distress, its impact on decision making by urgent intervention, and the diagnostic accuracy based on the biopsy location. // J Intensive Care Med. 2003 Jan-Feb; 18(1):21-8. 160. Cohen J. B., Guyatt G., Gordon B. et al New strategies for clinical trials in patient with sepsis and septic shock. Crit. Care Med. - 2001.- Vol.-29.P.880-886. 161. Connolly J.E. Jr., McAdams H.P., Erasmus J.J., et al. Opportunistic fungal pneumonia. J. Thorac. Imaging. 1999; 14: 51-62. 162. Costa C, Curtoni A, Sidoti F, Balloco C. et al. Detection of human cy- tomegalovirus in transbronchial biopsies from lung transplant recipients. // Arch Virol. 2013 Jul; 158(7):1461-5. 163. Crapnell K., Zanjani E., Chaudhuri A., et al. In vitro infection of megakario- cytes and their precursors by human cytomegalovirus. Blood. 2000; 95: 487493. 164. Crawford S.W. Critical Care and Respiratory failure. In Hematopoietic cell transplantation. 2-nd ed. Eds. Thomas E.T, Blume K.G., Forman S.J. Blackwell Science. Oxford, Malden, London. 1999: 712-722. 165. Darmon M, Vincent F, Camous L, Canet E, et al. Tumour lysis syndrome and acute kidney injury in high-risk haematology patients in the rasburicase era. A prospective multicentre study from the Groupe de Recherche en Réanimation Respiratoire et Onco-Hématologique. Br J Haematol. - 2013 Aug; 337 Список литературы. 162(4):489-97. doi: 10.1111/bjh.12415. Epub 2013 Jun 15. 166. Denning D.W., Evans E.G., Kibbler C.C., et al. Guidelines for investigation of invasive fungal infection in patients with haematological malignancy and solid organ transplantation. British Society for Medical Mycology. Europ. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 1997; 16: 424-436. 167. Denton M., and Kerr K.G. Microbiological and clinical aspects of infection associated with Stenotrophomonas maltophilia. Clin Microbiol Rev 1998; 11: 57-80. 168. Depuydt PO, Benoit DD, Roosens CD, Offner FC, Noens LA, Decruyenaere JM. The impact of the initial ventilatory strategy on survival in hematological patients with acute hypoxemic respiratory failure. // J Crit Care. 2010 Mar; 25(1):30-6. 169. Despond O., Proulx F., Carcillo J.A. et al. Pediatric sepsis and multiple or- gan dysfunction syndrome. Curr, Opin. Pediatr.- 2001.- Vol.13.- P. 247-253 170. Disayabutr S, Tscheikuna J, Tangsujaritvijit V, Nana A. Experience of percu- taneous dilatational tracheostomy by using Grigg's technique in Siriraj Hospital. // J Med Assoc Thai. 2013 Feb; 96 Suppl 2:S22-8. 171. Dokos C, Masjosthusmann K, Rellensmann G, Werner C, Schuler-Lüttmann S et al. Fatal human metapneumovirus infection following allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. // Transpl Infect Dis. 2013 Jun; 15(3):E97-E101. 172. Dominietto A., Raiola A.M., van Lint M.T., et al. Factors influencing haema- tological recovery after allogeneic haemopoietic stem cell transplants: graftversus-host disease, donor type, cytomegalovirus infection and cell dose. Brit. J. Haematol. 2001; 112: 219-227. 173. Dresse M-F., Boogaerts M., Vermylen C., et al. The Belgian experience in unrelated donor bone marrow transplantation: identification of center experience as an important prognostic factor. Haematologica. 1999; 84: 637-642. 174. Dvir R, Mancini N, Assanelli A, Racca S. et al. Acute respiratory distress in a 338 Список литературы. neutropenic febrile patient after hematopoietic cell transplantation. // J Clin Virol. 2013 May; 57(1):1-4. doi: 10. 175. Dunn J.C., West K.W., Rescorla F.J., et al. The Utility of Lung Biopsy in re- cipients of stem cell transplantation. J. Pediatr. Surg. 2001; 36:1302-1303. 176. Edathodu J, Al-Abdely HM, Althawadi S. et al. Invasive fungal infection due to Triadelphia pulvinata in a patient with acute myeloid leukemia. // J Clin Microbiol. 2013 Oct; 51(10):3426-9. 177. Eltabbakh G.H., Awtrey C.S., Walker P. Adult respiratory distress syndrome after extensive cytoreductive surgery. A case report. J. Reprod. Med. 2000; 45: 51-54. 178. Engler J., Waltensdorfer A., Huber W., Zink M. ARDS as complication of difficult airway management in a patient with Hunter syndrome. Intensive Care Med. 2000; 26: 1159. 179. Evans TW. International Consensus Conferences in Intensive Care Medicine: Non-invasive positive pressure ventilation in acute respiratory failure. Intensive Care Med. 2001; 27: 166-178. 180. Ferguson ND, Fan E, Camporota L, Antonelli M. et al. The Berlin definition of ARDS: an expanded rationale, justification, and supplementary material. // Intensive Care Med. 2012 Oct; 38(10):1573-82. 181. Faiz SA, Bashoura L, Lei X, Sampat KR, Brown TC, Eapen GA, Morice RC, Ferrajoli A, Jimenez CA. Pleural effusions in patients with acute leukemia and myelodysplastic syndrome. Leuk Lymphoma. 2013 Feb; 54(2):329-35. doi: 10.3109/10428194.2012.713478. Epub 2012 Sep 10. 182. Fernandez Aviles F., Batlle M., Ribera J.M., et al. Pneumonias in patients with hemopathies. Their etiology, response to treatment and prognostic factors in 69 patients (88 episodes). Med. Clin. (Barc). 1999; 112: 321-325. 183. Ferra C, Lacoma A, Garcia O, Marcos P, Dominguez J, Ribera JM. Rela- tionship between procalcitonin serum levels and complications and outcome of patients with hematological malignancy admitted to Intensive Care Unit. // 339 Список литературы. Med Clin (Barc). 2012 Apr 14; 138(9):385-8. 184. Finkielman J.D., Gajic O., Farmer J.C., Afessa B., Hubmayr R.D. The initial Mayo Clinic experience using high-frequency oscillatory ventilation for adult patients: a retrospective study. // BMC Emerg. Med. – 2006.– Vol. 6.– No 1.– P. 2. 185. Fiser RT, West NK, Bush AJ, Sillos EM, Schmidt JE, Tamburro RF. Outcome of severe sepsis in pediatric oncology patients. // Pediatr Crit Care Med. 2005 Sep; 6(5):531-6. 186. Foa R, Giudice ID, Cuneo A, Poeta GD, Ciolli S. et al. Chlorambucil plus Rituximab with or without Maintenance Rituximab as First-Line Treatment for Elderly Chronic Lymphocytic Leukemia Patients. // Am J Hematol. 2014 Jan 11. 187. Fukuda T, Boeckh M, Carter RA, et al. Risks and outcomes of invasive fun- gal infections in recipients of allogeneic hematopoietic stem cell transplants after nonmyeloablative conditioning. Blood 2003; 102:827–33. 188. Furuya ME, Ramirez-Figueroa JL, Vargas MH. et al. Diagnoses unveiled by early bronchoscopy in children with leukemia and pulmonary infiltrates. // J Pediatr Hematol Oncol. 2012 Nov; 34(8):596-600. 189. Gales A.C., Jones R.N., Forward K.R., Linares J., Sader H. S., and Verhoef J. Emerging importance of multidrug-resistant Acinetobacter species and Stenotrophomonas maltophilia as pathogens in seriously ill patients : Geographic patterns, epidemiological features, and trends in the Sentry antimicrobial surveillance program (1997-1999). Сlinicl Infect Dis 2001; 32: S104-S113. 190. Gattinoni L, Pesenti A, Torresin A et al. Adult respiratory distress syndrome profiles by computed tomography. J Thorac Imag 1986; 1: 25–30. 191. Gattinoni L., Vagginelli F., Chiumello D., Taccone P., Carlesso E. Physiol- ogic rationale for ventilator setting in acute lung injury/acute respiratory distress syndrome patients // Crit.Care Med. – 2003. – Vol. 31. – P. S300-S305. 340 Список литературы. 192. Gauvin F, Spinella PC, Lacroix J, Choker G, Ducruet T et al. Association between length of storage of transfused red blood cells and multiple organ dysfunction syndrome in pediatric intensive care patients. // Transfusion. 2010 Sep;50(9):1902-13. 193. Gaytan-Martinez J., Mateos-Garcia E., Sanchez-Cortes E., et al. Microbial findings in febrile neutropenia. Arch. Med. 2000; 31: 388-392. 194. Gentry BG, Drach JC. Metabolism of Cyclopropavir and Ganciclovir in Human Cytomegalovirus Infected Cells. // Antimicrob Agents Chemother. 2014 Feb 10. 195. Giovannini I, Chiarla C. Sepsis, critical illness, host defense, autocannibal- ism, and nutritional support. // Nutrition. – 2014 Mar; 30(3):371. 196. Girbal IC, Gonçalves C, Nunes T, Ferreira R, Pereira L, Saianda A, Bandeira T. Non-invasive ventilation in complex obstructive sleep apnea - A 15-year experience of a pediatric tertiary center. // Rev Port Pneumol. – 2014. Feb 10. pii: S0873-2159(13)00109-8. 197. Giroir B.P., Scannon P.J., Levin M. et al. Bactericidal/permeability- increasing protein - Lession learned from the phase III, randomized, clinical trial of rBPI21 for adjunctive treatment for children with severe meningococcemia. Crit. Care Med. - 2001.- Vol.29.- S.130-S.135. 198. Glazer M., Breuer R., Berkman N., et al. Use of fiberoptic bronchoscopy in bone marrow transplant recipients. Acta Haematol. 1998; 99: 22-26. 199. Glezerman I, Kris MG, Miller V, Seshan S, Flombaum CD. Gemcitabine nephrotoxicity and hemolytic uremic syndrome: report of 29 cases from a single institution. Clin Nephrol. 2009 Feb; 71(2):130-9. 200. Goffi A, Ferguson ND. High-frequency oscillatory ventilation for early acute respiratory distress syndrome in adults. // Curr Opin Crit Care. 2014 Feb; 20(1):77-85. 201. Gomes J.C.P., Pedreira W.L., Araujo E.M.P.A., et al. Impact of BAL in the management of pneumonia with treatment failure. Positive of BAL culture 341 Список литературы. under antibiotic therapy. Chest. 2000; 118: 1739-1446. 202. Goldstein B, Giroir B, Randolph A. International pediatric sepsis consensus conference: definitions for sepsis and organ dysfunction in pediatrics. // International Consensus Conference on Pediatric sepsis. Pediatr Crit Care Med. – 2005. - Vol.6.- P.2-8. 203. Gonzales-Barca E., Fernandez-Sevilla A., Carratala J., et al. Prognostic fac- tors influencing mortality in cancer patients with neutropenia and bacteremia. Europ. J. Clin. Microbiol. 1999; 18: 539-544. 204. Gruson D., Hilbert G., Boiron J.M., et al. Severe respiratory failure requiring ICU admission in bone marrow transplants recipients. Europ. Resp. J. 1999; 13: 883-887. 205. Gruson D., Hilbert G., Vargas F., et al. Usefulness of computed tomography in early detection of pneumonia in leukopenic patients. Intensive Care Med. 2001; 27: 444. 206. Gulati M., Kaur R., Jha V., et al. High-resolution CT in renal transplant pa- tients with suspected pulmonary infections. Acta Radiol. 2000; 41: 237-241. 207. Guo Z, Chen HR, Liu XD, Bian JM, He XP, Lou JX, Chen P, Yang K, Liu D, Zhang Y. Clinical analysis of cytomegalovirus infection after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. // Zhongguo Shi Yan Xue Ye Xue Za Zhi. – 2012 Aug; 20 (4):971-4. 208. Gut A. I., Fereira A.L.A., Montenegro M.R. Autopsy: quality assurance in the ICU. Intensive Care Med. 1999; 25: 360-363. 209. Haitsma J. J., Lachmann R. A., Lachmann B. Lung protective ventilation in ARDS: role of mediators, PEEP and surfactant // Monaldi Arch. Chest Dis. 2003. Vol. 59. № 2. P. 108-118. 210. Haitsma J. J, Uhlig S., Verbrugge S. J. et al. Injurious ventilation strategies cause systemic release of IL-6 and MIP-2 in rats in vivo // Clin. Physiol. Funct. Imaging. 2003. Vol. 23. № 6. P. 349-353. 211. Han Y.Y., Doughty L.A., Kofos D. et al. Procalciotonin is persistently in- 342 Список литературы. creased amond children with poor outcome from bacterial sepsis. Pediatr. Crit. Care Med. - 2003.- Vol.4.- P.21-25. 212. Haas C.F. Lung protective mechanical ventilation in acute respiratory dis- tress syndrome. Respir Care Clin N Am. 2003 Sep; 9(3): 363-96. 213. Henry MC, Walker A, Silverman BL, Gollin G, Islam S, Sylvester K, Moss RL. Risk factors for the development of abdominal abscess following operation for perforated appendicitis in children: a multicenter case-control study. Arch Surg. 2007 Mar; 142(3):236-41. 214. Heyneman E.l., Johkoh T., Ward S. Pulmonary leukemic infiltrates: high- resolution CT findings in 10 patients. Amer. J. Roentgenol. 2000; 174: 517521. 215. Hill BT, Weil AC, Kalaycio M, Cook JR. Pulmonary involvement by chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma is a specific pathologic finding independent of inflammatory infiltration. // Leuk Lymphoma. 2012 Apr; 53(4):589-95. 216. Hoffmann B., Welte T. The use of Noninvasive pressure support ventilation for severe respiratory insufficiency due to pulmonary oedema. Intensive Care Med. 1999; 25: 15-20. 217. Honda Y, Miyaji R, Morita H, Inagaki J, Kusuhara K. Successful treatment with prednisolone for air-leak syndrome following interstitial pneumonia after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. // Rinsho Ketsueki. 2012 Apr; 53(4):455-9. 218. Horster S, Bader L, Seybold U, Eschler I, Riedel KG, Bogner JR. Stenotro- phomonas maltophilia induced post-cataract-surgery endophthalmitis: Outbreak investigation and clinical courses of 26 patients. // Infection. 2009 Apr; 37(2):117-22. 219. Ho V.T., Weller E., Lee S.J., et al. Prognostic factors for early severe pulmo- nary complications after hematopoietic stem cell transplantation. Biol. Blood Marrow Transplant. 2001; 7: 223-229. 343 Список литературы. 220. Ho V.T., Weller E., Lee S.J., et al. Prognostic factors for early severe pulmo- nary complications after hematopoietic stem cell transplantation. Biol. Blood Marrow Transplant. 2001; 7: 223-229. 221. Hoyle C., Goldman J.M. Life-threatening infections occurred more 3 months after BMT. 18 UK Bone Morrow Transplant Teams. Bone Morrow Transplant. 1994. 14: 247-252. 222. Hoyt J. W., Tonnensen A.S., Allen S. J., et al. Critical care practice. // Copy- right 1991 by W. B. Saunders Company, р. 571. 223. Hughes W.T., Feldman S., Aur R.J., et al. Intensity of immunosupressive therapy and the incidence of Pneumocystis carinii pneumonitis. Cancer. 1975; 36: 2004-2009. 224. Ibrahim EH et al. A comparative analysis of patients with early-onset vs late- onset nosocomial pneumonia in the ICU setting. // Chest. 2000 May;117(5):1434-42. 225. Iregui M., Ward S., Sherman G., Fraser V.J., Kollef M.H. Clinical impor- tance of delays in the initiation of appropriate antibiotic treatment for ventilator–associated pneumonia. // Chest 2002; 122: 262–268. 226. Ito I., Ishida T., Hashimoto T., et al. Familial cases of severe measles pneu- monia. Intern. Med. 2000; 39: 670-674. 227. Iwasaki T., Hamano T., Aizawa K., et al. A case of pulmonary amyloidosis associated with multiple myeloma successfully treated with dimethyl sulfoxide. Acta Haematol. 1994; 91: 91-94. 228. Jensen M., Winkler U., Manzke O., et al. Rapid tumor lysis in a patient with B-cell chronic lymphocytic leukemia and lymphocytosis treated with an antiCD20 monoclonal antibody (IDEC-C2B8, rituximab). Ann. Hematol. 1998; 77: 89-91. 229. Jojima H. Early diagnosis and treatment of pulmonary opportunistic infec- tion by using polymerase chain reaction and beta-glucan in patients with hematological neoplasms. Kurume Med.J. 2001; 48: 117-127. 344 Список литературы. 230. Johnson KE, Leahy K, Owens C, Blankson JN, Merz WG, Goldstein BJ. An atypical case of fatal zygomycosis: simultaneous cutaneous and laryngeal infection in a patient with a non-neutropenic solid prostatic tumor. // Ear Nose Throat J. 2008 Mar; 87(3):152-5. 231. Junghanss C, Marr KA, Carter RA, et al. Incidence and outcome of bacterial and fungal infections following nonmyeloablative compared with myeloablative allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: a matched control study. Biol Blood Marrow Transplant 2002; 8:512–20. 232. Kallet R.H., Siobal M.S., Alonso J.A., Warnecke E.L., Katz J.A., Marks J.D. Lung collapse during low tidal volume ventilation in acute respiratory distress syndrome. Respir Care. 2001 Jan; 46(1): 49-52. 233. Kaneda M, Yokoi K, Ito S, Niwa H, Takao M, Kondo R, Arimura T, Saito Y. The value of pleural lavage cytology examined during surgery for primary lung cancer. // Eur J Cardiothorac Surg. 2012 Jun; 41(6):1335-41. 234. Kang W, Kim JS, Cho SH, Kim SK, Chang J, Park MS. Nonspecific intersti- tial pneumonitis after bortezomib and thalidomide treatment in a multiple myeloma patient. // Yonsei Med J. 2010 May; 51(3):448-50. 235. Karvandian K, Jafarzadeh A, Hajipour A, Zolfaghari N. Subglottic stenosis following percutaneous tracheostomy: a single centre report as a descriptive study. // Acta Otorhinolaryngol Ital. 2011 Aug; 31(4):239-42. 236. Kassel TW, Ryan LK, Li A. Computed tomography features of Stenotropho- monas maltophilia pneumonia in patients with neutropenic fever: report of two cases. // Multidiscip Respir Med. 2013 Feb 18; 8(1):14. 237. Kauffman C.A., Marr K.A., Thorner A.R. Infections caused by yeast-like fungi of the genus Candida. 2012 г. (UpToDate). 238. Kaya Z, Weiner DJ, Yilmaz D, Rowan J, Goyal RK. Lung function, pulmo- nary complications, and mortality after allogeneic blood and marrow transplantation in children. // Biol Blood Marrow Transplant. – 2009 Jul; 15(7):817-26. 345 Список литературы. 239. Kimura S, Odawara J, Aoki T, Yamakura M, Takeuchi M, Matsue K. Detec- tion of sputum Aspergillus galactomannan for diagnosis of invasive pulmonary aspergillosis in haematological patients. // Int J Hematol. – 2009 Nov; 90(4):463-70. 240. King JN, Elliott VA. Self/unplanned extubation: safety, surveillance, and monitoring of the mechanically ventilated patient. // Crit Care Nurs Clin North Am. 2012 Sep; 24(3):469-79. 241. Koff MD, Corwin HL, Beach ML, Surgenor SD, Loftus RW. Reduction in ventilator associated pneumonia in a mixed intensive care unit after initiation of a novel hand hygiene program. // J Crit Care. – 2011 Oct; 26(5):489-95. 242. Kollef M.H. Ventilator-associated tracheobronchitis and ventilator-associated pneumonia: truth vs myth. // Chest. 2013 Jul;144(1):3-5. 243. Konoplev S., Champlin R.E., Giralt S., et al. Cytomegalovirus pneumonia in adult autologous blood and marrow transplant recipients. Bone Marrow Transplant. 2001; 27: 877-881. 244. Kontoyiannis D. С. et al. Pulmonary candidiasis in patients with cancer: an autopsy study // Clin. Inf. Dis.-2002-Vol.34.-P.400-403. 245. Kopp R., Kuhlen R., Max M., Rossaint R. Evidence-based medicine in the therapy of the acute respiratory distress syndrome. Intensive Care Med. 2002; 28: 244-255. 246. Kroschinsky F., Weise M., Illmer T., et al. Outcome and prognostic features of intensive care unit treatment in patients with hematological malignancies. Intensive Care Med. 2002; 28: 1294-1300. 247. Lachmann B. Open Lung in ARDS // Minerva Anestesiol. 2002. Vol. 68. № 9. P. 637–642. 248. Lahoorpour F, Delpisheh A, Afkhamzadeh A. Risk factors for acquisition of ventilator-associated pneumonia in adult intensive care units. // Pak J Med Sci. 2013 Sep; 29(5):1105-7. 249. Lambotte O, Timsit JF, Garrouste-Orgeas M, Misset B, Benali A, Carlet J. 346 Список литературы. The significance of distal bronchial samples with commensals in ventilatorassociated pneumonia: colonizer or pathogen? // Chest. 2002 Oct; 122(4):1389-99. 250. Leclerc F., Cremer R., Noiset O. Procalciotonin as a diagnostic and prognos- tic biomarker of sepsis in critically ill children. Pediatr. Crit. Care Med. 2003. - Vol.4. - P.264-266. 251. Lekmanov AU, Erpuleva IuV. Hypermetabolism syndrome in critically ill children. // Anesteziol Reanimatol. 2006 Jan-Feb; (1):74-7. 252. Leteurtre S., Martinot A., Duhamel A. et al. Development of a pediatric mul- tiple organ dysfunction score; Use of two strategies. Medical Decision making. - 1999. - Vol.19.- P.399-410. 253. Leteurtre S., Martinot A., Duhamel A. et al. Validation of the paediatric lo- gistic organ dysfunction (PELOD) score. Prospective, observation, multicenter study. Lancet - 2003. - Vol.362.- P.192. 254. Levin M., Quint P.A., Goldstein B. et al. Recombinant bacteri- cidal/permeability-increasing protein (rBPI21) as adjunctive treatment for children with severe meningococcemia sepsis: A randomized trial rBPI21 meningococcial Sepsis Study Group. Lancet - 2000. - Vol.356.- P.961-967. 255. Levinsen M, Shabaneh D, Bohnstedt C, Harila-Saari A. et al. Pneumocystis jiroveci pneumonia prophylaxis during maintenance therapy influences methotrexate/6-mercaptopurine dosing but not event-free survival for childhood acute lymphoblastic leukemia. // Eur J Haematol. 2012 Jan; 88(1):7886. 256. Levy M.M., Fink M.P., Marshall J.C. et al. 2001 SCCM/ESICEM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference. // Crit. Care Med. - 2003. - Vol.31. - P.1250-1256. 257. Liang J, Gu F, Wang H, Hua B, Hou Y, Shi S, Lu L, Sun L. Mesenchymal stem cell transplantation for diffuse alveolar hemorrhage in SLE. // Nat Rev Rheumatol. – 2010 Aug; 6(8): 486-9. 347 Список литературы. 258. Liao XC, Guo GH, Zhu F, Fu ZH, Wang NY, Liu MZ, Luo J. Effects of high frequency oscillatory ventilation combined with incremental positive endexpiratory pressure on respiratory and circulatory functions of dogs with inhalation injury. // Zhonghua Shao Shang Za Zhi. 2013 Jun; 29(3):255-60. 259. Liaudet L, Rosenblatt-Velin N, Pacher P. Role of peroxynitrite in the cardio- vascular dysfunction of septic shock. // Curr Vasc Pharmacol. 2013 Mar 1; 11(2):196-207. 260. Lignell A, Siegbahn A, Stridsberg M, Pauksen K, Gedeborg R, Sjolin J. Low utilisation of unactivated protein C in a patient with meningococcal septic shock and disseminated intravascular coagulation. // Acta Anaesthesiol Scand. 2003 Aug; 47(7):897-900. 261. Liu YH, Wang AL, Marchese AD, Kacmarek RM, Jiang Y. Jet or intensive care unit ventilator during simulated percutaneous transtracheal ventilation: a lung model study. // Br J Anaesth. 2013 Mar; 110(3):456-62. 262. Liu J. Zou G. Li W. New advancement of diagnosis of acute respiratory dis- tress syndrome. // Zhonghua Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue. – 2014 Feb; 26(2):70-3. 263. Lucas da Silva PS, Euzébio de Aguiar V, Reis ME. Assessing outcome in in- terhospital infant transport: the transport risk index of physiologic stability score at admission. // Am J Perinatol. 2012 Aug; 29(7):509-14. 264. Luna C.M., Aruj P., Niederman M.S. Appropriateness and delay to initiate therapy in ventilator–associated pneumonia. // Eur Respir J 2006; 27: 158– 164. 265. Lunkenheimer P.P., Ising H., Frank Y. et al. Application of transtracheal pressure oscillation as a modification of diffuse respiration. // Brit. J. Anaesth. – 1972.– 4.– No 8.– P. 799–803. 266. Mahmoodpoor A, Golzari SE, Khan ZH, Soleimanpour H, Dabbagh A, Ghabili K. Tracheostomy tube cuff herniation: a cause of airway obstruction in home care patients with long-term tracheostomy. // Anaesth Intensive 348 Список литературы. Care. 2014 Jan;42(1): 267. Marino P.L. The ICU Book. // Перевод с английского дополненный. «ГЭОТАР» Медицина М., 1998. 268. Marr KA, Carter RA, Boeckh M, Martin P, Corey L. Invasive aspergillosis in allogeneic stem cell transplant recipients: changes in epidemiology and risk factors. Blood 2002; 100:4358–66. 269. Marr KA, Carter RA, Crippa F, Wald A, Corey L. Epidemiology and out- come of mould infections in hematopoietic stem cell transplant recipients. Clin Infect Dis 2002; 34:909–17. 270. Marron A., Carratala J., Gonzales-Barca E., et al. Serious complications of bacteremia caused by viridans streptococci in neutropenic patients with cancer. Clin. Inf. Dis. 2000; 31: 1126-1130. 271. Mattano LA Jr, Devidas M, Nachman JB, Sather HN. et al. Effect of alter- nate-week versus continuous dexamethasone scheduling on the risk of osteonecrosis in paediatric patients with acute lymphoblastic leukaemia: results from the CCG-1961 randomised cohort trial. // Children's Oncology Group. Lancet Oncol. 2012 Sep; 13(9):906-15. 272. Meijer W.C., Van Marwijk Kooy M., Ladde B.E. A patient with multiple myeloma and respiratory insufficiency due to accumulation of paraprotein in the alveolar space. Brit. J. Haematol. 1994; 87: 663-665. 273. Mekontso Dessap A, Deux JF, Habibi A, Abidi N. et al. Lung imaging during acute chest syndrome in sickle cell disease: computed tomography patterns and diagnostic accuracy of bedside chest radiograph. // Thorax. 2014 Feb; 69(2):144-51. 274. Metge P, Grimaldi C, Hassid S, Thomachot L, Loundou A, Martin C, Michel F. Comparison of a high-flow humidified nasal cannula to nasal continuous positive airway pressure in children with acute bronchiolitis: experience in a pediatric intensive care unit. // Eur J Pediatr. – 2014 Feb 14. 275. Mignon F, Piagnerelli M, Van Nuffelen M, Vincent JL. Effect of empiric an- 349 Список литературы. tibiotic treatment on plasma endotoxin activity in septic patients. // Infection. 2014 Jan 28. 276. Ming-Shen D., Shih-Chun L., Ching-Liang H., et al. Impact of Open Lung Biopsy for undiagnosed pulmonary infiltrates in patients with hematological malignancies. Amer. J. Hematol 2001; 68: 87-90. 277. Moloney E.D., Griffiths M.J. Protective ventilation of patients with acute respiratory distress syndrome. Br J Anaesth. 2004 Feb; 92 (2): 261-70. 278. Moore FA. The role of the gastrointestinal tract in postinjury multiple organ failure. // Am J Surg. 1999 Dec; 178(6):449-53. 279. Moreau AS, Lengline E, Seguin A, Lemiale V. et al. Respiratory Events at the Earliest Phase of Acute Myeloid Leukemia. // Leuk Lymphoma. 2014 Jan 30. 280. Moreira MR, Guimarães MP, Rodrigues AA, Gontijo Filho PP. Antimicro- bial use, incidence, etiology and resistance patterns in bacteria causing ventilator-associated pneumonia in a clinical-surgical intensive care unit. Rev Soc Bras Med Trop. 2013 Jan-Feb; 46(1):39-44. 281. Moresco G, Martinello F, Souza LC. Acute renal failure in patient treated with ATRA and amphotericin B: case report. // J Bras Nefrol. 2011 Apr-Jun; 33(2):276-81. 282. Morgan J, Wannemuehler KA, Marr KA, et al. Incidence of invasive asper- gillosis following hematopoietic stem cell and solid organ transplantation: interim results of a prospective multicenter surveillance program. Med Mycol 2005; 43(Suppl. 1):S49–58. 283. Mucha K, Foroncewicz B, Palczewski P. et al. Pulmonary post-transplant lymphoproliferative disorder with a CT halo sign. // Ann Transplant. 2013 Sep 16; 18:482-7. 284. Mutlu M, Yılmaz G, Aslan Y, Bayramoğlu G. Risk factors and clinical char- acteristics of Stenotrophomonas maltophilia infections in neonates. // J Microbiol Immunol Infect. - 2011 Dec; 44(6):467-72. 350 Список литературы. 285. Nair GB, Niederman MS. Nosocomial pneumonia: lessons learned. // Crit Care Clin. 2013 Jul; 29(3):521-46. 286. Niederman MS. Biological markers to determine eligibility in trials for com- munity-acquired pneumonia: a focus on procalcitonin. // Clin Infect Dis. 2008 Dec 1; 47 Suppl 3:S127-32. 287. Nigro G, Pietrobattista A, Divito S, Gambarara M. Oral gancyclovir therapy for immunocompetent infants with cytomegalovirus-associated hemorrhagic or intractable enterocolitis. // J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2010 Jan; 50(1):111-3. 288. Ninane V. Radiological and invasive diagnosis in the detection of pneumonia in febrile neutropenia. Int. J. Antimicrob. Agents. 2000; 16: 91-92. 289. Novosel TJ, Hodge LA, Weireter LJ, Britt RC, Collins JN, Reed SF, Britt LD. Ventilator-associated pneumonia: depends on your definition. // Am Surg. 2012 Aug; 78(8):851-4. 290. Ono K, Goto T, Nakai D, Ueki S, Takenaka S, Moriya T. Incidence and pre- dictors of difficult nasotracheal intubation with airway scope. // J Anesth. 2014 Jan 17. 291. Opal S.M. Concept of PIRO as a new conceptual framework to understand sepsis. Pediatr. Crit. Care Med. - 2005.- Vol. 6, N3(Suppl)- S.55-S.60. 292. Ouintel M., Roth H. Tracheostomy in the critically ill: clinical impact of new procedures. Intensive Care Med. 1999; 25: 326-328. 293. Ozyilmaz E, Ozsancak Ugurlu A, Nava S. Timing of noninvasive ventilation failure: causes, risk factors, and potential remedies. // BMC Pulm Med. 2014 Feb 13; 14(1):19. 294. Panoskaltsis-Mortari A, Griese M, Madtes DK. et al. An official American Thoracic Society research statement: noninfectious lung injury after hematopoietic stem cell transplantation: idiopathic pneumonia syndrome. // American Thoracic Society Committee on Idiopathic Pneumonia Syndrome. Am J Respir Crit Care Med. 2011 May 1; 183(9):1262-79. 351 Список литературы. 295. Papadakos P. J. Artifitial ventilation Нemmings H., Hopkins P., editors. Foundations of anesthesia: Basic and clinical sciences. London, UK: Mosby, 2000. P. 507–514. 296. Pape H. C., Dwenger A., Regel G. Increasing gut permeability after multiple trauma.// British Journal of Surgery, 1994, V. 81, 850-852. 297. Paramythiotou E, Frantzeskaki F, Flevari A, Armaganidis A, Dimopoulos G. Invasive Fungal Infections in the ICU: How to Approach, How to Treat. // Molecules. 2014 Jan 17; 19(1):1085-119. 298. Parker MM. Pediatric definitions for sepsis: it's about time! // Pediatr Crit Care Med. 2005 Jan; 6(1):83-4. 299. Pedlech J., Holtappels R., Pahl-Seibert M-F., et al. Murine model of intersti- tial cytomegalovirus pneumonia in syngeneic bone morrow transplantation: persistence of protective pulmonary CD8-T-Cell infiltrates after clearance of acute infection. J. Virol. 2000; 74: 7496-7507. 300. Pinhu L., Whitehead T., Evans T., Griffiths M. Ventilator-associated lung in- jury // Lancet. 2003. Vol. 361. № 9354. P. 332–340. 301. Pinsky M. R. Multiple system organ failure: Malignant intravascular inflam- mation.// Crit. Care Clin., 1989, № 5, p. 195-198. 302. Pinsky M. R. Toward a better ventilation strategy for patients with acute lung injury // Crit. Care. 2000. Vol. 4. № 4. P. 205–206. 303. Pleguezuelo M, Benitez JM, Jurado J, Montero JL, De la Mata M. Diagnosis and management of bacterial infections in decompensated cirrhosis. World J Hepatol. 2013 Jan 27;5(1):16-25. doi: 10.4254/wjh.v5.i1.16. 304. Plummer A.L., Gracey D.R. Consensus conference on artificial airways in patients receiving mechanical ventilation. Chest. 1989; 96: 178-180. 305. Price K.J., Thall P.F., Kish S.K., et al. Prognostic indicators for Blood and Morrow transplant patients admitted to an intensive care unit. Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 1998; 158: 876-884. 306. Proulx F., Fayon M., Farrell C.A. et al. Epidemiology of sepsis and multiple 352 Список литературы. organ dysfunction syndrome in children. Chest. - 1996.-Vol. 109. - P.10331037. 307. Randolph AG, McCulloh RJ. Pediatric sepsis: Important considerations for diagnosing and managing severe infections in infants, children, and adolescents. // Virulence. 2014 Jan 1; 5(1):179-189. 308. Razavi SM, Ghanei M, Salamati P, Safiabadi M. Long-term effects of mus- tard gas on respiratory system of Iranian veterans after Iraq-Iran war: a review. // Chin J Traumatol. 2013; 16(3):163-8. 309. Rego EM, De Santis GC. Differentiation syndrome in promyelocytic leuke- mia: clinical presentation, pathogenesis and treatment. // Mediterr J Hematol Infect Dis. 2011; 3(1):e2011048. 310. Rello J., Ollendorf D.A., Oster G. Epidemiology and outcomes of ventilator– associated pneumonia in a large US database. // Chest 2002; 122: 2115– 2121. 311. Renaud C, Xie H, Seo S, Kuypers J. et al. Mortality rates of human metap- neumovirus and respiratory syncytial virus lower respiratory tract infections in hematopoietic cell transplantation recipients. // Biol Blood Marrow Transplant. 2013 Aug; 19(8):1220-6. 312. Rennie R, Crowson B. The management of upper respiratory tract infections. // J R Nav Med Serv. – 2013; 99(3):97-105. 313. Resch B., Gusenleitner W., Muller W.D. Procalciotonin and interleukin-6 in the diagnosis of early-onset sepsis of the neonate. Acta Pediatr.- 2003.Vol.92.- P.243-245. 314. Robledo-Avila F, Perez-Tapia M, Limon-Flores A. et al. Low-dose ampho- tericin B and murine dialyzable spleen extracts protect against systemic candida infection in mice. // Clin Dev Immunol. 2013;2013:194064. 315. Rocker G.M., Mackenzie M-G., Williams B., Logan P.M. Noninvasive posi- tive pressure ventilation. Successful outcome in patients with acute lung injury/ARDS. Chest. 1999; 115: 173-177. 353 Список литературы. 316. Rodrigues PM, Carmo Neto Ed, Santos LR, Knibel MF. Ventilator-associated pneumonia: epidemiology and impact on the clinical evolution of ICU patients. J Bras Pneumol. 2009 Nov; 35(11):1084-91. English, Portuguese. 317. Rovira M., Rano A., Carreras E., et al. Clinical impact of a prospective, se- quential diagnostic approach for the study of pulmonary infiltrates in hematopoietic cell transplantation (HCT). Bone Marrow Transplantation. 2001; 27 (Suppl.1): S47. 318. Rossini F., Verga M., Pioltelli P., et al. Incidence and outcome of pneumonia in patients with acute leukaemia receiving first induction therapy with antracycline-containing regimes. Haematologica. 2000; 85:1255-1260. 319. Rotstein OD. Pathogenesis of multiple organ dysfunction syndrome: gut ori- gin, protection, and decontamination. // Surg Infect (Larchmt). – 2000 Fall; 1(3):217-23; discussion 223-5. 320. Roupie E., Lepage E., Wysocki M., et al. Prevalence, etiologies and outcome of the acute respiratory distress syndrome among hypoxemic ventilated patients. Intensive care Med. 1999; 25: 920-929. 321. Rudolf C.D., Rudolph A.M. (Eds): Rudolph s Pediatrics. 21st Edition. New York, Mcgraw-Hill, 2002. 322. Rusrerholtz T., Kempf J., Berton C., et al. Noninvasive pressure support ven- tilation (NIPSV) with face mask in patients with acute cardiogenic pulmonary edema (ACPE). Intensive Care Med. 1999; 25: 21-28. 323. Saito H., Anaissie E.J., Morice R.C., et al. Bronchoalveolar lavage in the di- agnosis pulmonary infiltrates in patients with acute leukemia. Chest. 1988; 92: 745-749. 324. Saito Y, Nagayama M, Miura Y. et al. A case of pneumocystis pneumonia associated with everolimus therapy for renal cell carcinoma. // Jpn J Clin Oncol. 2013 May; 43(5):559-62. 325. Schaumann R. , Stein K. , Eckhardt C. , Ackermann G. , Rodloff A.C. Infec- tions caused by Stenotrophomonas maltophilia - a prospective. Infection 354 Список литературы. 2001; 29: 205-208. 326. Secor V. H. Multiple organdysfunction/failure.// Pathophysiology and clini- cal implications, 1996, Mosby, p. 3, 407. 327. Sedeek K. A., Takeuchi M., Suchodolski K. et al. Open-lung protective venti- lation with pressure control ventilation, high-frequency oscillation, and intratracheal pulmonary ventilation results in similar gas exchange, hemodynamics, and lung mechanics // Anesthesiology. 2003. Vol. 99. № 5. P. 1102– 1111. 328. Sen R.P., Walsh T.E., Fisher W., Brock N. Pulmonary complications of ther- apy with cyclophosphamide and prednisone. Chest. 1991; 99: 143-146. 329. Segal BH, Walsh TJ. Current approaches to diagnosis and treatment of inva- sive aspergillosis. Am J Respir Crit Care Med 2006; 173:707–17. 330. Shahin J, Bielinski M, Guichon C, Flemming C, Kristof AS. Suspected venti- lator-associated respiratory infection in severely ill patients: a prospective observational study. // Crit Care. 2013 Oct 22; 17(5):R251. 331. Shang ST, Lin JC, Ho SJ, Yang YS, Chang FY, Wang NC. The emerging life- threatening opportunistic fungal pathogen Kodamaea ohmeri: optimal treatment and literature review. // J Microbiol Immunol Infect. 2010 Jun; 43(3):200-6. 332. Sharma Sat, MD, FRCPC, Professor and Head, Division of Pulmonary Medicine, Department of Internal Medicine, University of Manitoba; Site Director, Respiratory Medicine, St. Boniface General Hospital. 2006. 333. Shimada T, Nishimura Y, Funada Y. et al. A case of pneumocystis carinii pneumonia associated with low dose methotrexate treatment for rheumatoid arthritis and trimethoprim-sulphamethoxazole induced pancytopenia. // Arerugi. 2004 Jun;53(6):575-81. 334. Singh JM, Macdonald RD, Ahghari M. Critical Events During Land-Based Interfacility Transport. // Ann Emerg Med. 2014 Jan 9. pii: S01960644(13)01653-3. 355 Список литературы. 335. Slejfer S. Bleomycin-induced pneumonitis. Chest. 2001; 120: 617-624. 336. Squara P., Dhainaut J.-F.A., Artigas A., et al. Hemodynamic profile in se- vere ARDS: results of the European Collaborative ARDS Study. Intensive Care Med. 1998; 24: 1018-1028. 337. Soubani AO, Chandrasekar PH. The clinical spectrum of pulmonary asper- gillosis. Chest 2002; 121:1988–99. 338. Soweine B., Veber B., Bedos J.P., et al. Diagnostic accuracy of protected specimen brush and bronchoalveolar lavage in nosocomial pneumonia: impact of antimicrobial treatments. Crit. Care Med. 1998; 26: 236-244. 339. Stefanutti D., Morais L., Fournet J.C., et al. Value of open lung biopsy in immunocompromised children. J. Pediatr. 2000; 137: 165-171. 340. Stoll B. J., Holman R.C., Schuchat A. Decline in sepsis-asociated neonatal and infant deaths in the United States, 1979 through 1994. Pediatrics. 1998.- Vol.102.- e18. 341. Susan Amirian E, Marquez-Do D, Bondy ML, Scheurer ME. Anti-human- cytomegalovirus immunoglobulin G levels in glioma risk and prognosis. // Cancer Med. 2013 Feb; 2(1):57-62. 342. Tallman M.S, Andersen J.W., Schiffer C.A., et al. Clinical description of 44 patients with acute promyelocytic leukemia who developed the retinoic acid syndrome. Blood. 2000; 95: 90-95. 343. Tamm M., Traenkle P., Grilli B., et al. Pulmonary cytomegalovirus infection in immunocompromised patients. Chest. 2001; 119: 838-843. 344. Tang XY, Li J, Dong F, Song HM. Clinical characteristics of Pneumocystis carinii pneumonia in children with systemic lupus erythematosus. // Zhonghua Er Ke Za Zhi. – 2013 Dec; 51(12):920-4. 345. Tarp B., Jensen-Fanfel S., Dahl R., Obel N. Herpesvirus type 1-8 in BAL fluid from HIV-1 infected patients with suspected pneumonia and from healthy individuals. Europ. Respir. J. 2001; 18: 146-150. 346. Tischer J, Stemmler HJ, Engel N, Hubmann M. et al. Feasibility of clofara- 356 Список литературы. bine cytoreduction followed by haploidentical hematopoietic stem cell transplantation in patients with relapsed or refractory advanced acute leukemia. // Ann Hematol. 2013 Oct; 92(10):1379-88. 347. Tilney N. L., Bayley G. L., Morgan A. P. Sequential system failure after rup- ture of abdominal aortic aneurysms: an unsolved problem in postoperative care.// Ann. Surg., 1973, Vol. 178, p. 117-122. 348. The Acute Respiratory Distress Syndrome Network. Ventilation with Lower Tidal Volumes as Compared with Traditional Tidal Volumes for Acute Lung Injury and the Acute Respiratory Distress Syndrome // New Engl. J. Med. 2000. Vol. 342. № 18. P. 1301–1308. 349. Tome R, Somri M, Teszler CB, Fradis M, Gaitini LA. Bee stings of children: when to perform endotracheal intubation? // Am J Otolaryngol. 2005 JulAug; 26(4):272-4. 350. Torrecilla C., Cortes J.L., Chamorro C., et al. Prognostic assessment of the acute complications of bone marrow transplantation requiring intensive therapy. Intensive Care Med. 1988; 14: 393-398. 351. Thill PJ, McGuire JK, Baden HP, Green TP, Checchia PA. Noninvasive positive-pressure ventilation in children with lower airway obstruction. // Pediatr Crit Care Med. 2004 Jul; 5(4):337-42. 352. Troche G., Moine P. Is the duration of mechanical ventilation predictable? Chest. 1997; 112: 745-751. 353. Trottier S., Hazard P., Sakabu S., et al. Posterior tracheal wall perforation during percutaneous dilational tracheostomy: an investigation into its mechanism and prevention. Chest. 1999; 115: 1383-1389. 354. Tuan I.Z., Dennison D., Weisdorf D.J. Pneumocystis carinii pneumonia fol- lowing Bone Morrow Transplantation. Bone Morrow Transplant. 1992; 10: 267-272. 355. Ubagai T, Nakano R, Kikuchi H, Ono Y. Gene Expression Analysis of TREM1 and GRK2 in Polymorphonuclear Leukocytes as the Surrogate Bio357 Список литературы. markers of Acute Bacterial Infections. // Int J Med Sci. 2014 Jan 10;11(2):215-21. 356. Vallejo C, Rovira M. Prophylaxis and treatment of invasive fungal infection in neutropenic patients. // Rev Esp Quimioter. – 2010 Dec; 23(4):177-83. 357. Valles J., Pobo A., Garcia–Esquirol O., Mariscal D., Real J., Fernandez R. Excess ICU mortality attributable to ventilator–associated pneumonia: the role of early vs late onset. // Intensive Care Med 2007; 33: 1363–1368. 358. Vande Vusse LK, Madtes DK, Guthrie KA, Gernsheimer TB, Curtis JR, Wat- kins TR. The association between red blood cell and platelet transfusion and subsequently developing idiopathic pneumonia syndrome after hematopoietic stem cell transplantation. // Transfusion. 2013 Aug 27. 359. Vaisban E, Zaina A, Braester A, et al. Acute tumor lysis syndrome induced by high-dose corticosteroids in a patient with chronic lymphatic leukemia. Ann. Hematol. 2001; 80: 314-315. 360. Vasconcelles MJ, Bernardo MV, King C, Weller EA, Antin JH. Aerosolized pentamidine as pneumocystis prophylaxis after bone marrow transplantation is inferior to other regimens and is associated with decreased survival and an increased risk of other infections. // Biol Blood Marrow Transplant. 2000; 6(1):35-43. 361. Vehreschild JJ. Pneumonia and lung infiltrates in neutropenic patients: many stones unturned. // Ann Am Thorac Soc. - 2013 Oct;10 (5):493-5. 362. Vener C, Soligo D, Berti E, Gianelli U, Servida F. et al. Indeterminate cell histiocytosis in association with later occurrence of acute myeloblastic leukaemia. // Br J Dermatol. 2007 Jun; 156(6):1357-61. 363. Yang W, He B. Complications of lung biopsy in patients with idiopathic in- terstitial pneumonia and risk factors thereof. // Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2009 Jan 13; 89(2):109-13. 364. Yoshimi A, Strahm B, Baumann I, Furlan I. et al. Hematopoietic Stem Cell Transplantation in Children and Young Adults with Secondary Myelodys358 Список литературы. plastic Syndrome and Acute Myelogenous Leukemia after Aplastic Anemia. // Biol Blood Marrow Transplant. 2013 Dec 5. 365. Yu KY, Zhao L, Chen Z, Yang M. Noninvasive positive pressure ventilation for the treatment of acute respiratory distress syndrome following esophagectomy for esophageal cancer: a clinical comparative study. // J Thorac Dis. 2013 Dec; 5(6):777-82. 366. Yui Y, Umeda K, Kaku H, Arai M, Hiramatsu H, Watanabe K, Saji H, Adachi S, Nakahata T. A pediatric case of transfusion-related acute lung injury following bone marrow infusion. // Pediatr Transplant. 2007 Aug; 11(5):543-6. 367. Yunus S, Pieper S, Kolve H, Goletz G, Jürgens H, Groll AH. Azole-based chemoprophylaxis of invasive fungal infections in paediatric patients with acute leukaemia: an internal audit. // J Antimicrob Chemother. 2014 Mar; 69(3):815-20. 368. Wang H, Tu F, Gui Z, Lu X, Chu W. Antibiotic resistance profiles and quo- rum sensing-dependent virulence factors in clinical isolates of pseudomonas aeruginosa. // Indian J Microbiol. 2013 Jun; 53(2):163-7. 369. Watson R.S., Carcillo J.A., Linde-Zwirble. et al. The epidemiology of severe sepsis in children in the United States. Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 2003. - Vol.167.- P.695-701. 370. Watson R.S., Linde-Zwirble W.T., Lidicker J et al The increasing burden of severe sepsis in U.S. children. Crit. Care Med.-2001. - Vol.29.-(Suppl.).-A8. 371. Weber C.K., Friedrich J.M., Merkle E., et al. Reversible metastatic pulmo- nary calcification in a patient with multiple myeloma. Ann. Haematol. 1996; 72: 329-332. 372. Wigmore TJ, Farquhar-Smith P, Lawson A. Intensive care for the cancer pa- tient - unique clinical and ethical challenges and outcome prediction in the critically ill cancer patient. // Best Pract Res Clin Anaesthesiol. 2013 Dec; 27(4):527-43. 373. Willson DF. High-frequency oscillatory ventilation: the devil may be in the 359 Список литературы. details. // Respir Care. 2014 Feb; 59(2):297-8. 374. Winer-Muram H.T., Arheart K.L., Jenninngs S.G., et al. Pulmonary compli- cations in children with hematological malignancies: accuracy of diagnosis with chest radiography and CT. Radiology. 1997; 204: 643-649. 375. Whithe D.A., Wong P.W., Downey R. The Utility of Open Lung Biopsy in Patients with Hematological Malignancies. Amer. Respir. Crit. Care Med. 2000; 161: 723-729. 376. Wu HS, Kuo SC, Lee YT, Yang YS, Cheng SS, Chen TL, Fung CP. Clinical characteristics and prognostic factors of Acinetobacter nosocomialis bacteraemia in patients with solid tumours. // Clin Microbiol Infect. 2012 Sep; 18(9):E373-6. 377. Wyss E., Kuhn M., Luzi H.P., Reinhart W.H. Fatal verlaufende Pneumocys- tis-carinii Pneumonie unter low Dose Methotrexat und Prednison-Therapie wegen chronischer Polyarthritis. Fallbericht und literatur Versicht. Schweiz. Rundsch. Med. Prax. 1994; 83: 449-452. 378. Zhao CS, Zhao SY, Liu G, Xi-Wei X. Risk factors of invasive fungal infec- tions in patients admitted to non- hematological oncology department and pediatric intensive care unit. // Zhonghua Er Ke Za Zhi. – 2013 Aug; 51(8):598-601. 379. Zmeili О.S., Soubani A.O. Pulmonary aspergillosis: a clinical update Divi- sion of Pulmonary, Allergy, Critical Care and Sleep, Wayne State University School of Medicine,Detroit, USA Q J Med 2007; 100:317–334. 360
