Профилактика синдрома гиперстимуляции яичников в программе

На правах рукописи
АШХАРУА ТАТЬЯНА АЛЕКСЕЕВНА
Профилактика синдрома гиперстимуляции яичников в
программе ЭКО с использованием селективного агониста
дофаминовых D2-рецепторов каберголина
14.01.01 — Акушерство и гинекология
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва – 2011
Работа выполнена в отделении репродуктологии ГУЗ «Московский областной
научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии» Министерства
здравоохранения Московской области.
Научный руководитель:
доктор медицинских наук
Краснопольская Ксения Владиславовна
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор
Попов Александр Анатольевич
доктор медицинских наук
Калинина Елена Анатольевна
Ведущее учреждение: ГБОУ ВПО «Московский государственный медикостоматологический университет».
Защита диссертации состоится «____» __________2012 года в _____ часов
на заседании диссертационного совета Д 208.048.01 при ГУЗ «Московский
областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии»
(101000, Москва, ул. Покровка, д.22А).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУЗ МОНИИАГ
(101000, Москва, ул. Покровка, д.22А).
Автореферат разослан «____»___________2011 года
Ученый секретарь диссертационного совета,
доктор медицинских наук, профессор
Зайдиева Я.З.
2 ОБШАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность. Синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ) является крайне
опасным осложнением при использовании любых из существующих индукторов
фолликулогенеза, назначаемых как в циклах, рассчитанных на естественное
зачатие или искусственную инсеминацию, так и в лечебных циклах программы
экстракорпорального оплодотворения (ЭКО). По данным ВОЗ (Carizza C. и
соавт., 2007), смертность от разного рода нарушений, провоцируемых СГЯ,
составляет 1 случай на 50 тысяч стимулированных циклов, в которых отмечается
развитие тяжелых проявлений данного синдрома. Возникновение СГЯ, помимо
опасности для женщины, создает неблагоприятные условия и для развития
имплантировавшегося эмбриона. Следствием этого становится возрастание
частоты ранних репродуктивных потерь, что особенно заметно у беременных со
средней и тяжелой степенью клинических проявлений СГЯ (Сароян Т.Т., 2009;
Щербакова Л.Н., 2010; Raziel A. и соавт., 2002).
Указанные негативные последствия СГЯ обосновывают актуальность
исследований,
направленных
на
уточнение
подходов
к
надежному
предупреждению такого осложнения. В настоящее время для профилактики СГЯ
предлагается достаточно много самых разных методов (Таскина О.А., 2007;
Назаренко Т.А., 2009; Binder H. и соавт., 2007). Однако пока не найдено
идеального средства, которое не только бы эффективно предотвращало
вероятность клинических проявлений СГЯ, но при этом не оказывало
негативного влияния на частоту наступления беременности, не провоцировало
увеличения ранних репродуктивных потерь и не приводило к резкому
удорожанию
профилактики
лечения.
и
Согласно
лечения
СГЯ
самым
последним
сообщениям,
весьма
перспективным
для
представляется
использование селективных агонистов дофаминовых D2-рецепторов, к числу
которых относится каберголин (Verdu Merino V. и соавт., 2007; Shaltout A., 2009;
Youssef M. и соавт, 2010). Профилактический эффект каберголина в отношении
риска развития и прогрессирования СГЯ связывают с его способностью
3 блокировать взаимодействие сосудисто-эндотелиального фактора роста (VEGF),
усиленно образующегося при СГЯ, с его специфическими рецепторами 2-го типа
(VEGF-R2), расположенными на эндотелии (Alvarez C. и соавт., 2006; Shaltout A.,
2009). Результатом блокады эффектов VEGF становится уменьшение сосудистой
проницаемости, что способствует устранению триггерного звена в патогенезе
клинических проявлений СГЯ.
Следует отметить, что точка зрения о целесообразности использования
агонистов дофаминовых D2-рецепторов в качестве средства для профилактики
СГЯ порождает много встречных «чисто технических» вопросов. Так, пока
представляется неясным, как длительно и в какой суточной дозировке следует
использовать такие препараты. Остаются открытыми вопросы о критериях,
обосновывающих прямое показание к их назначению. Так же пока не получены
четкие (подтвержденные статистически) ответы, риск какой именно формы СГЯ
(ранней, поздней или сразу обеих) снижается при использовании указанных
препаратов. Данный вопрос имеет принципиальное значение, если учесть, что
сегодня принято выделять раннюю и позднюю формы СГЯ, которые по
критерию ряда предрасполагающих факторов и связанных с ними особенностей
патогенеза многими специалистами рассматриваются как два различных
состояния (Щербакова Л.Н. , 2010; Mathur R.S. и соавт., 2000; Papanikolaou E. и
соавт., 2005). Кроме того, исключительно важным представляется и оценка того,
насколько безопасными являются агонисты дофаминовых D2-рецепторов, в
частности каберголин, для процесса имплантирования переносимых эмбрионов и
для последующего развития плода, т.е. уточнение их влияния на частоту
наступления беременности и ее последующее течение.
Очевидно, что ответы на перечисленные вопросы могли бы способствовать
укреплению доказательной базы, обосновывающей целесообразность широкого
практического использования каберголина в качестве средства профилактики
СГЯ, что собственно и стало побудительным мотивом для проведения
собственных исследований.
4 Цель исследования: оценка эффективности каберголина как средства
профилактики
СГЯ
с
одновременным
уточнением
его
влияния
на
имплантационный потенциал получаемых эмбрионов, частоту наступления
беременности и частоту ранних репродуктивных потерь .
Задачи исследования:
1. Уточнить частоту гиперэргической реакции фолликулярного аппарата на
ГТ (чСФ > 20 к моменту введения чХГ) среди пациенток с наличием и
отсутствием исходных факторов риска СГЯ, получавших различные
протоколы стимуляции яичников.
2. Оценить величину относительного риска раннего и позднего СГЯ у
пациенток
с
УЗ-подтвержденной
гиперэргической
реакцией
фолликулярного аппарата на ГТ и с повышением Е2 до значений > 3000
пг/мл.
3. Сопоставить
основанного
прогностическое
на
значение
эхографическом
раннего
(оценка
и
чСФ)
позднего
и
СГЯ,
гормональном
(определение уровня Е2) выявлении пациенток с риском СГЯ.
4. Проанализировать
влияние
раннего
и
позднего
СГЯ
на
частоту
наступления беременности, имплантационный потенциал получаемых
эмбрионов и ранние гестационные потери в I триместре.
5. Определить эффективность каберголина как средства предупреждения
раннего и позднего СГЯ у пациенток с эхографически подтвержденным
признаком
гиперэргической
реакции
фолликулярного
аппарата
на
гонадотропины.
6. Уточнить влияние каберголина на показатели эффективности ЭКО и
раннее течение беременности.
Научная новизна
Впервые проведена сравнительная оценка предикторной значимости для
превентивной диагностики ранней формы СГЯ (р-СГЯ) факторов чрезмерного
(>20) созревания фолликулов и избыточного (>3000 пг/мл) повышения уровня
5 эстрадиола, что позволило обосновать преимущество (и достаточность)
использования именно ультразвукового исследования для выявления лиц,
нуждающихся в профилактике р-СГЯ с момента завершения стимуляции
гонадотропинами.
Впервые на достаточно большом материале подтверждена способность
каберголина существенно снижать частоту раннего СГЯ у пациенток с высоким
риском такого осложнения, а также сокращать долю случаев тяжелого СГЯ при
его ранней и поздней клинической манифестации. При этом одновременно
подтверждено
отсутствие
негативного
влияния
каберголина
на
частоту
наступления беременности и на частоту ранних репродуктивных потерь.
Набранный фактический материал способствует укреплению доказательной
базы,
обосновывающей
целесообразность
практического
использования
агонистов дофаминовых D2-рецепторов в качестве средств для профилактики
раннего СГЯ у женщин с высоким риском этого осложнения, подтверждаемым
данными эхографической оценки числа созревающих фолликулов накануне
введения триггера овуляции.
Практическая значимость
Обоснована необходимость обязательного определения числа созревающих
фолликулов перед введением расчетной дозы чХГ в циклах контролируемой
стимуляции, причем независимо от наличия/отсутствия любых известных на
сегодняшний день исходных факторов риска раннего СГЯ и от характера
использованного протокола индуцируемого фолликулогенеза.
Подтверждена
возможность
надежного
выявления
пациенток
с
повышенным риском р-СГЯ на основе только эхографической оценки числа
растущих фолликулов без параллельного тестирования уровня эстрадиола и
уточнения наличия любых других предикторов р-СГЯ, что позволяет уменьшить
расходы на превентивную диагностику вероятности этого осложнения на этапе,
предшествующем введению триггера овуляции.
6 Получены
данные,
аргументирующие
необходимость
проведения
активных превентивных мероприятий в отношении риска р-СГЯ у пациенток с
чСФ > 20 в конце периода гонадотропиновой стимуляции.
Сформулированы конкретные рекомендации к использованию агониста
дофаминовых
D2-рецепторов
каберголина
для
профилактики
р-СГЯ,
учитывающие важнейшую предикторную значимость для риска данного
осложнения именно избыточного (>20) созревании фолликулов к моменту
введения чХГ.
Положения, выносимые на защиту
1. Чрезмерная (гиперэргическая) реакция яичников на гонадотропины,
характеризующаяся созреванием более 20 фолликулов к моменту введения
триггера овуляции , является чрезвычайно важным предиктором раннего СГЯ
(RR=6,6) и при ее выявлении требует обязательного проведения мероприятий по
предупреждению вероятности данного осложнения.
2.
При манифестации раннего и позднего СГЯ средней и тяжелой
степеней, отмечается тенденция к возрастанию ранних репродуктивных потерь,
несмотря на интенсивную симптоматическую терапию, проводимую в полном
соответствии
с
существующими
рекомендациями,
регламентирующими
лечебные мероприятия при купировании клинических проявлений СГЯ.
3. Использование каберголина у пациенток с высоким риском р-СГЯ (по
критерию чСФ) в
предложенном режиме обеспечивает 2-кратное снижение
риска этого осложнения, а среди пациенток с развившимся СГЯ приводит к 2кратному сокращению тяжелых форм СГЯ (как раннего, так и позднего)
4. У пациенток, принимавших каберголин, не отмечается негативного
влияния данного препарата на эффективность ЭКО, оцениваемую по
показателю ЧНБСЦ, а также на имплантационный потенциал получаемых
эмбрионов и на раннее течение беременности, характеризуемое по частоте
гестационных потерь в I триместре.
7 Личный вклад автора
Лично автором обследовано 123 инфертильных женщин, проходивших
лечение бесплодия в программе ЭКО. Проведено
исследование уровней
гормонов на 2—3 день менструального цикла (ФСГ, ЛГ, эстрадиол, пролактин,
тестостерон), оценено состояние овариального резерва по данным УЗИ. Впервые
проведена
сравнительная
повышения
уровня
оценка
эстрадиола
созревающих фолликулов (>20)
предикторной
выше
3000пг/мл
значимости
и
факторов
чрезмерного
в процессе стимуляции для
числа
превентивной
диагностики ранней формы СГЯ (р-СГЯ).
Осуществлен мониторинг общего состояния пациенток после введения
овуляторной дозы чХГ до момента подтверждения/исключения клинической
беременности по данным УЗИ, параллельно отслеживались появления признаков
СГЯ.
Апробация работы
Материалы диссертации были представлены: Постерный доклад на 20-м
Международном
конгрессе
по
бесплодию
(IFFS)
Мюнхен
(2010г);
IV
Региональном научном форуме «Мать и Дитя» Екатеринбург (2010г); V
Международном
конгрессе по репродуктивной медицине, Москва (2011г);
Ежегодном семинаре для врачей московской области «Актуальные проблемы
лечения
бесплодия»,
(2011г);
XXI
международной
конференции
РАРЧ
"Репродуктивные технологии сегодня и завтра", Санкт-Петербурге (2011г).
Апробация работы состоялась 14 июня 2011 года на заседании Ученого
совета ГУЗ МОНИИАГ.
Внедрение в практическое здравоохранение
Результаты исследования внедрены в работу отделения репродуктологии
ГУЗ МОНИИАГ и ЛПУ Московской области (г. Красногорск).
8 Публикации
По теме диссертации опубликовано 3 печатных работ в изданиях,
рецензируемых журналах, определенных ВАК РФ.
Структура и объем диссертации
Диссертация написана на русском языке, изложена на 147 страницах
машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, глав «Материал
и методы исследования» и «Клиническая характеристика обследованных
больных», трех глав результатов собственных исследований, обсуждения,
выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы.
Текст работы иллюстрирован 36 таблицами и 14 рисунками. Библиография
включает 178 литературных источников, в том числе 49 на русском и 129 на
английском языках.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материал и методы исследования
На базе МОНИИАГ проведено обследование и лечение с применением ЭКО
у 186 инфертильных женщин в возрасте от 22 до 38 лет (32,2±3,6). При исходном
обследовании больных использовали общепринятые клинико-диагностические
методы, включавшие стандартный опрос, гинекологическое и терапевтическое
обследование, ультразвуковое исследование яичников и матки, инфекционный
скрининг, анализ спермограммы супруга.
При проведении гормональных исследований на 2–3-й день менструального
цикла (при аменорее – в любой день) определяли уровни общего тестостерона,
дегидроэпиандростерона-сульфата,
пролактина,
эстрадиола
(Е2),
фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ) и
антимюллерова гормона (АМГ). У женщин с подозрением на тиреоидную
патологию дополнительно тестировали уровни трийодтиронина (Т3), тироксина
(Т4) и тиреотропного гормона (ТТГ). Определения Е2 использовали также для
гормонального мониторинга процесса проводимой десенситизации гипофиза и
для расчета момента введения овуляторной дозы чХГ.
9 При исходном обследовании параллельно с гормональными исследованиями
определяли базальное число антральных фолликулов (чАФ) d >2 мм. Накануне
введения чХГ подсчитывали число созревающих фолликулов (чСФ) d >12 мм.
Для преодоления бесплодия использовали стандартную процедуру ЭКО (у
152 женщин) и ее модификацию ИКСИ (у 34 женщин) с применением для
стимуляции
яичников:
а)
длинного
протокола
с
агонистами
ГнРГ
и
гонадотропинами(чМГ/рФСГ)– у 124 пациенток; б) короткой схемы с р—ФСГ (с
3-го дня цикла в стартовой дозе 75–100 МЕ) и антагонистами ГнРГ,
начинавшими использоваться с 6 – 7 дня введения гонадотропинов – у 62
пациенток.
Показанием к назначению короткой схемы с р-ФСГ и антагонистами ГнРГ
являлись факторы риска СГЯ, выявляемые при исходном обследовании. При
отсутствии «исходных» факторов риска СГЯ применяли длинный протокол с
агонистами ГнРГ и чМГ в стартовой дозе 150 МЕ (у пациенток с
прогнозируемым адекватным ответом на ГТ) или 225 МЕ (у женщин с
факторами риска бедного ответа на ГТ).
При использовании любого из указанных протоколов индуцируемого
фолликулогенеза в день предполагаемого введения триггера овуляции чХГ на
основании оценки чСФ диаметром > 12 мм определяли дальнейшую тактику
ведения пациенток. При этом для решения поставленных в работе задач все
больные были распределены следующим образом:
– группа А – 94 пациентки с чСФ ≤20 – в качестве триггера овуляции
получали 10000 МЕ чХГ;
– группа Б1 – 47 пациенток с чСФ >20 – в качестве триггера овуляции
получали 5000 МЕ чХГ;
– группа Б2 – 45 пациенток с чСФ >20 – в качестве триггера овуляции
получали 5000 МЕ чХГ и с этого времени начинали принимать каберголин по 0,5
мг/сут перорально в течение 8 суток.
В
посттрансферном
назначали
всем
периоде
пациенткам
препараты
ЭКО
10 в
прогестерона
(утрожестан)
дозе
мг/сут
400
до
подтверждения/исключения
биохимической
беременности.
В
случае
подтверждения биохимической и клинической беременности продолжали
применять утрожестан в той же дозе до 14–16 недели беременности. При угрозе
прерывания беременности в указанный период предусматривалось увеличение
суточной дозы утрожестана (до 800 мг/сут) и продолжение его приема до 22–24
недели беременности.
После введения чХГ осуществляли мониторинг общего состояния пациенток
до момента подтверждения/исключения клинической беременности по данным
УЗИ, отслеживая появление признаков СГЯ. Все случаи СГЯ при их
возникновении в течение первых 9 дней после пункции ооцитов расценивали как
ранний СГЯ. К позднему СГЯ относили случаи появления признаков данного
синдрома на сроках более 9 суток после пункции ооцитов. В нашей работе
учитывались только случаи СГЯ средней и тяжелой степени по классификации
Schenker J.G. (1995).
Эффективность ЭКО в сопоставлявшихся группах оценивали по показателю
частоты наступления беременности на стимулированный цикл (ЧНБСЦ).
Имплантационный потенциал переносимых эмбрионов характеризовали по
«параметрам
высокого
перенесенных
качества»
эмбрионов/число
(“parameters
беременностей
of
excellence”):
(ЧЭ/ЧБ)
число
и
число
беременностей/число перенесенных эмбрионов (ЧБ/ЧЭ) (Корсак В.С., 2009). У
пациенток с подтвержденной клинической беременностью дополнительно
отслеживали
ее
течение
в
I
триместре,
регистрируя
частоту
ранних
репродуктивных потерь (выкидышей и неразвивающихся беременностей).
Полученные
результаты
обрабатывали
с
использованием
методов
вариационной статистики, применяя компьютерную программу «Биостат».
Количественные показатели представляли в форме средних величин с их
стандартной ошибкой (М±m). При анализе различий по качественным признакам
применяли непараметрический критерий Пирсона (χ2-тест). Для оценки связи
изучавшихся качественных признаков с вероятностью анализируемых явлений
вычисляли показатель относительного риска (RR – relative risk) с расчетом
11 границ его 95% доверительного интервала (CI). Одновременно определяли
чувствительность и специфичность для связи между наличием/отсутствием
качественного
признака
(играющего
роль
диагностического
теста)
и
наличием/отсутствием анализируемого явления (прогнозируемого события).
При
сопоставлениях
качественных
показателей
совокупностей
сравниваемых
как
групп,
количественных,
различия
так
между
и
ними
расценивали как статистически значимые при критических значениях р не менее
95% (р<0,05).
Результаты исследования и их обсуждение
Исходное клинико-лабораторное обследование взятых под наблюдение
инфертильных женщин показало (рис. 1), что среди них с самого начала лечения
насчитывалось
значительное
предрасполагающими
как
к
число
чрезмерному,
пациенток
так
и
с
к
факторами,
бедному
ответу
фолликулярного аппарата яичников на стимуляторы овуляции – соответственно
33,3% и 16,1%. Проведенная оценка влияния на фолликулогенез использованных
протоколов стимуляции у этих пациенток позволила выделить следующие
закономерности:
– во-первых, отмечалась достаточно низкая эффективность предупреждения
гиперэргической реакции фолликулярного аппарата на ГТ при назначении
короткого протокола с ант-ГнРГ и низкой стартовой дозой р-ФСГ – не более, чем
у 19,4% от общего числа пациенток с исходными предикторами чрезмерного
ответа яичников на ГТ. Из этого следует, что у пациенток с исходными
предикторами чрезмерного ответа яичников требуется использование схем
стимуляции, оказывающих на фолликулогенез более мягкий эффект, чем
применявшийся в нашей работе короткий протокол с ант-ГнРГ и низкой
стартовой дозой р-ФСГ;
– во-вторых, у пациенток с исходно прогнозируемой адекватной реакцией
яичников
на
ГТ
последующее
подтверждение
такого
прогноза
при
использовании длинного протокола стимуляции с а-ГнРГ и стандартной
стартовой дозой чМГ (150 МЕ) имело место у 45,7%. У остальных 44,6%
12 отмечался исходно не прогнозировавшийся чрезмерный ответ, а еще у 9,6% –
бедный ответ на ГТ (по критерию чСФ ко времени введения триггера овуляции).
Исходное клинико-лабораторное исследование
n = 186
Пациентки с
«предполагаемым»
чрезмерным ответом
на гонадотропины
n = 62
(33,3% от 186)
Короткий протокол с
ант-ГнРГ и р-ФСГ
(стартовая доза– 75-100
МЕ)
Пациентки с
«предполагаемым»
адекватным ответом
на гонадотропины
n = 94
(50,5% от 186)
Длинный протокол с
а-ГнРГ и чМГ
(стартовая доза –
150 МЕ)
Пациентки с
«предполагаемым»
бедным ответом
на гонадотропины
n = 30
(16,1% от 186)
Длинный протокол с
а-ГнРГ и чМГ
(стартовая доза–
225 МЕ)
Результаты:
Результаты:
Результаты:
чрезмерный ответ:
50 (80,6%) пациенток;
чрезмерный ответ:
42 (44,6%) пациенток;
чрезмерный ответ:
0 (0%) пациенток;
адекватный ответ:
12 (19,4%) пациенток;
адекватный ответ:
43 (45,7%) пациенток;
адекватный ответ:
17 (56,7%) пациенток;
бедный ответ:
0 (0%) пациенток
бедный ответ:
9 (9,6%) пациенток
бедный ответ:
13 (43,3%) пациенток
Для проведения дальнейших исследований:
- все пациентки с адекватным и бедным ответом на ГТ включаются в группу А (94
женщины);
- все пациентки с чрезмерным ответом на ГТ включаются в группу Б1 (47 женщин, не
использовавших каберголина) и группу Б2 (45 женщин, использовавших каберголина)
Рис. 1. Оценка эффекта применявшихся схем стимуляции яичников на
активность фолликулогенеза среди пациенток с наличием и отсутствием
исходных факторов риска бедного и чрезмерного ответа фолликулярного
аппарата на гонадотропины.
13 Эти результаты являются наглядной иллюстрацией того, насколько
ненадежными являются предикторы адекватного ответа на ГТ, основанные на
исключении известных факторов риска чрезмерного и бедного ответа. Особенно
удручает факт достаточно частых «не предполагавшихся» случаев чрезмерного
ответа яичников вместо «ожидавшегося» адекватного ответа. Это указывает на
то, что сформировавшиеся к настоящему времени представления о факторах
риска чрезмерного ответа фолликулярного аппарата на ГТ охватывают далеко не
все из них.
Фактический материал, полученный при сопоставлении частоты развития
раннего СГЯ у женщин групп А и Б1 позволяет утверждать, что при чСФ >20 к
моменту введения чХГ риск последующей клинической манифестации р-СГЯ
возрастал в 6,6 раза (р<0,05), тогда как вероятность возникновения позднего СГЯ
практически не изменялась (табл.1).
Таблица 1.
Оценка предикторной значимости фактора «критического числа» (>20)
созревающих фолликулов к моменту введения чХГ для прогнозирования раннего
и позднего СГЯ
Группа А
Группа Б1
Анализируемые показатели
n=94
n=47
Число фолликулов >12 мм в диаметре к
≤20
>20
моменту введения чХГ
р-СГЯ,
7
23
(абс. число и % в группе)
(7,4%)
(48,9%)
п-СГЯ,
10
7
(абс. число и % в группе)
(10,6%)
(14,9%)
Относительный риск развития р-СГЯ при
RR = 6,6
числе созревающих фолликулов >20 к
(95% CI = 3,0-14,2)
моменту введения чХГ
Относительный риск развития п-СГЯ при
RR = 1,4
числе созревающих фолликулов >20 к
(95% CI = 0,6 -3,4)
моменту введения чХГ
Полученные результаты при оценке связи чСФ с риском СГЯ вполне
согласуются с сообщениями других специалистов (Alvarez C. и соавт., 2007;
Bodri D. и соавт., 2009), также указывающих на то, что подтверждение факта
14 избыточно
активированного
фолликулогенеза
по
критерию
превышения
«критического» (>20) числа созревающих фолликулов к моменту введения чХГ
можно рассматривать как достоверный предиктор повышенной вероятности
последующей клинической манифестации СГЯ. Здесь, однако, надо подчеркнуть,
что
наши
собственные
наблюдения
не
просто
подтвердили
данную
закономерность, но и уточнили ее, впервые обосновав (с позиций доказательной
медицины)
существование
достоверной
связи
избыточно
активного
индуцированного фолликулогенеза именно с ранним, а не с поздним СГЯ.
Результаты данного сопоставления позволяют сделать вывод о том, что
ультразвуковое тестирование числа растущих фолликулов в конце периода
гонадотропиновой
стимуляции
необходимо
проводить
всем
пациенткам
независимо от типа используемого протокола контролируемой стимуляции и от
наличия/отсутствия любых других известных по литературе факторов риска
СГЯ, выявленных при исходном обследовании.
Отдельно следует отметить, что наши наблюдения позволяют сделать
заключение и о том, что для прогнозирования р-СГЯ в периоде, непосредственно
предшествующем
ограничиваться
введению
триггера
УЗ-определением
числа
овуляции,
вполне
созревающих
достаточно
фолликулов
без
параллельной гормональной оценки степени возрастания Е2. Такое заключение
вытекает из наших результатов, согласно которым относительный риск (RR)
клинических проявлений р-СГЯ при чСФ>20 оказывается более высоким
(RR=6,6), чем при регистрации Е2 > 3000 пг/мл (RR=3,4).
Заслуживает внимания, что женщинам с чСФ>20 (группа Б1) мы назначали
чХГ в «редуцированной» дозе 5000 МЕ, тогда как пациенткам с чСФ≤ 20 (группа
А) – в стандартной дозе 10000 МЕ. Кроме того, во всех группах для
посттрансферной поддержки функции желтого тела мы применяли только
препараты прогестерона, а не чХГ. Тем не менее, это не оказало заметного
влияния на частоту р-СГЯ в группе Б1, которая оказалась больше в 6,6 раза, чем
в группе А. Данное наблюдение указывает на то, что для профилактики р-СГЯ у
пациенток с его повышенным риском (по критерию чСФ) представляется
15 совершенно недостаточным только уменьшения овуляторной дозы чХГ в
комбинации с посттрансферным использованием препаратов прогестерона.
Вполне очевидно, что у таких пациенток применявшиеся подходы к
предупреждению
р-СГЯ
должны
сочетаться
с
более
действенными
профилактическими средствами.
При анализе раннего течения беременности (рис. 2) была отмечена более
высокая
частота
гестационных
потерь
в
I
триместре
(выкидышей
и
неразвивающейся беременности) среди пациенток с р-СГЯ (33,3%) и п-СГЯ
(23,5%) в сравнении с пациентками без СГЯ (10%). Эти наблюдения согласуются
с сообщениями других специалистов (Щербакова Л.Н., 2010; Raziel A. et al,
2002), также указывающих на возрастание риска ранних репродуктивных потерь
у пациенток с СГЯ средней и тяжелой степени.
50-
Частота ранних репродуктивных потерь, %
4030-
33,3
%
23,5
%
20100-
10%
Беременные
с
р-СГЯ
(n = 9)
Беременные с
п-СГЯ
(n = 17)
Беременные
без СГЯ
(n = 20)
Рис 2. Частота ранних репродуктивных потерь среди беременных
пациенток групп А и Б1 с наличием р-СГЯ, п-СГЯ и с отсутствием
СГЯ.
Необходимо указать, что в нашем исследовании все пациентки со средним
и тяжелым СГЯ получали интенсивную симптоматическую терапию этого
осложнения с учетом существующих стандартных рекомендаций (Кулаков В.И.
16 и др., 2005; Шифман Е.М. и др., 2007; Binder H. и соавт., 2008),
регламентирующих лечебные мероприятия при купировании манифестных
проявлений СГЯ. Однако это не сопровождалось снижением частоты ранних
репродуктивных потерь до уровня, отмечаемого среди беременных без СГЯ.
Данный факт свидетельствует о том, что применяемые сегодня средства лечения
уже возникшего СГЯ не обеспечивают полного устранения его негативного
влияния
на
беременность
и
связанное
с
этим
возрастание
частоты
репродуктивных потерь на ранних сроках гестации. Очевидно, что такая
ситуация диктует необходимость совершенствования именно превентивных
мероприятий и поиска средств, обеспечивающих снижение (а в идеале – полное
устранение) самой вероятности возникновения СГЯ.
Для предупреждения риска развития р-СГЯ при выявлении чрезмерной
реакции фолликулярного аппарата на ГТ (чСФ > 20) мы назначали селективный
стимулятор дофаминовых D2-рецепторов каберголин (группа Б2). Проведенное
сопоставление частоты раннего и позднего СГЯ в группах Б1 и Б2 позволяет
констатировать, что назначение каберголина обеспечивало достоверное 2кратное снижение вероятности развития р-СГЯ и статистически значимо не
влияло на риск п-СГЯ (табл. 2).
Таблица 2.
Оценка профилактического эффекта каберголина в отношения риска раннего и
позднего СГЯ у пациенток с «критическим числом» (>20) созревающих
фолликулов к моменту введения чХГ
Группа Б1
Группа Б2
Анализируемые показатели
n=47
n=45
Использование каберголина
Нет
Да
Ранний СГЯ,
23
11
(абс. число и % в группе)
(48,9%)
(24,4%)
Поздний СГЯ,
7
5
(абс. число и % в группе)
(14,9%)
(11,1%)
Относительный риск развития раннего СГЯ при
RR = 2,0
неиспользовании каберголина
(95% CI = 1,3-3,6)
Относительный риск развития позднего СГЯ
RR = 1,3
при неиспользовании каберголина
(95% CI = 0,5-3,9)
17 Эти результаты указывают на то, что каберголин является действительно
эффективным средством для предупреждения именно раннего, а не позднего
СГЯ. Здесь, однако, необходимо подчеркнуть, что примененная нами схема
использования каберголина предусматривала его ежедневный прием в дозе 0,5
мг per os в течение 8 суток со дня введения чХГ. Такой режим назначения был
выбран нами по причине его наиболее широкого использования другими
специалистами (Aflatoonian A. и соавт., 2007; Verdu Merino V. и соавт., 2007;
Shaltout A. и соавт., 2009). Тем не менее, следует принять во внимание, что в
литературе можно встретить отдельные сообщения о возможности и более
длительного (от 17 дней до 3 недель) превентивного применения агонистов
дофаминовых D2-рецепторов у лиц с высоким риском СГЯ (Busso C. и соавт.,
2008; Carizza C. и соавт., 2008). Поэтому нельзя исключить, что при удлинении
курса лечения каберголином и/или увеличении его принимаемой суточной дозы
(до 1 мг/сут) в дальнейшем может быть подтверждена способность данного
препарата оказывать профилактический эффект и в отношении позднего СГЯ.
Представляет интерес, что использованный нами вариант применения
каберголина обеспечивал не только уменьшение частоты возникновения раннего
СГЯ, но и ослабление его проявлений у тех пациенток, у которых такое
осложнение всё же развивалось, причем такая же тенденция отмечалась и среди
принимавших каберголин пациенток с развившимся поздним СГЯ. Об этом
свидетельствуют результаты, согласно которым среди пациенток с ранним и
поздним СГЯ, принимавших каберголин, доля пациенток с тяжелыми
проявлениями СГЯ была в 2–3 раза меньше, чем среди женщин с развившимся
ранним и поздним СГЯ, которые не использовали данный препарат (рис. 3).
18 Доля пациенток в группе, %
100
80-
Ранний СГЯ
91%
Поздний СГЯ
80%
73,9%
57,1%
6040-
42,9%
26,1%
0-
20%
9%
20-
Группа Б1
Группа Б2
Группа Б1
(каберголин «+»)
лица с р- СГЯ
(каберголин «+»)
лица с р-СГЯ
(каберголин «-» )
лица с п--СГЯ
n = 23
n = 11
n=7
- СГЯ средней степени тяжести
Группа Б2
(каберголин «+»)
лица с п-СГЯ
n=5
-СГЯ тяжелой степени
Рис. 3. Соотношение долей СГЯ средней и тяжелой степени среди
пациенток с ранним и поздним СГЯ, не использовавших (группа Б1) и
использовавших (группа Б2) каберголин.
Из этих наблюдений можно сделать заключение о том, что каберголин при
использовании по схеме, применявшейся в нашей работе, во многих случаях
«смягчает» выраженность клинической симптоматики СГЯ, причем как при
раннем, так и при позднем возникновении данного синдрома.
При оценке «сопутствующих» эффектов каберголина, не связанных с целью
его применения для снижения риска СГЯ, было установлено, что у пациенток,
принимавших данный препарат (группа Б2), в сравнении с не использовавшими
его женщинами (группы А и Б1), не отмечалось достоверного снижения
показателя ЧНБСЦ (табл. 3).
19 Таблица 3.
Эффективность программы ЭКО по показателю ЧНБСЦ у пациенток
сравнивавшихся групп с учетом фактора использования или неиспользования
каберголина и характера ответа на гонадотропины
Группа А
Анализируемые
показатели
Использование
каберголина
Характер ответа на
гонадотропины
абс.
Беременность
(клиническая) ЧНБСЦ, %
(лица с бедным
ответом на ГТ)
n=22
(лица с
адекватным
ответом на
ГТ)
Все
пациентки
группы А
Группа
Б1
n=47
Группа
Б2
n=45
N=72
n=94
Нет
(100%)
Нет
(100%)
Нет
(100%)
Нет
(100%)
Да
(100%)
Бедный
(100%)
Адекватный
(100%)
Бедный +
адекватный
Чрезмерный
(100%)
Чрезмерный
(100%)
3
13,6*
26
36,1
29
30,9
17
36,2
15
33,5
* – р < 0,05 от значения у пациенток группы А с адекватным ответом на ГТ.
При сопоставлениях результатов ЭКО в сравнивавшихся группах мы
дополнительно проанализировали показатели в группе А с учетом того, что в ее
состав
входили
пациентки
с
бедным
и
адекватным
ответом
на
ГТ
(соответственно 22 и 72 женщины). При этом был установлен факт крайне
негативного влияния бедного ответа (в сравнении с адекватным ответом на ГТ)
на показатель ЧНБСЦ (снижение в 2,7 раза). Это наблюдение подтверждает
отмечаемый в сообщениях многих специалистов (Краснопольская К.В. и др.,
2004) факт крайне неблагоприятного влияния на эффективность ЭКО бедного
ответа яичников на стимуляторы фолликулогенеза. С учетом того, что некоторые
из предлагаемых методов профилактики СГЯ провоцируют риск бедного ответа,
это является очевидным аргументом для отказа от использования таких средств в
пользу применения агонистов дофаминовых D2 рецепторов. Преимущество
применения для профилактики СГЯ каберголина состоит в том, что его
назначают после завершения индуцируемого фолликулогенеза и поэтому данный
препарат в принципе не влияет на активность созревания фолликулов и,
соответственно, никак не может провоцировать бедный ответ в стимулируемых
циклах.
20 Так же следует указать, что прием каберголина не приводит к ослаблению
имплантационных
показателей
ЧЭ/ЧБ
способностей
и
ЧБ/ЧЭ)
получаемых
и
не
эмбрионов
увеличивает
(ухудшения
относительный
риск
гестационных потерь в I триместре (табл. 4).
Таблица 4.
Оценка возможного риска увеличения ранних репродуктивных потерь при
назначении каберголина
Беременные,
Беременные,
не получавшие
получавшие
Анализируемые показатели
каберголин
каберголин
n=46
n=15
Потеря беременности в I триместре
(абс. и % в группе)
9
(19,6%)
Относительный
риск
потери
беременности в I триместре при
использовании каберголина
3
(20%)
RR = 1,0
(95% CI = 0,3-3,2)
Таким образом, полученные при выполнении нашего исследования новые
данные о терапевтических эффектах каберголина в отношении риска развития
раннего СГЯ, а также выраженности клинической симптоматики раннего и
позднего СГЯ (в случаях их возникновения), дополняют существующие
показания к применению в клинической практике селективных стимуляторов
дофаминовых D2-рецепторов. Очевидно, что эти препараты (прежде всего
каберголин) с полным правом могут быть включены в арсенал средств и
методов,
назначаемых
для
повышения
безопасности
контролируемой
стимуляции яичников, и использоваться на практике в соответствии с
рекомендациями, сформулированными на основе наших наблюдений.
ВЫВОДЫ
1. Доля пациенток с избыточным (>20) чСФ в программах ЭКО не зависимо
от протокола стимуляции может достигать 50%.
21 2. Наличие более 20 созревающих фолликулов к моменту введения триггера
овуляции увеличивает относительный риск (RR) раннего СГЯ в 6,6 раза
(чувствительность 48,9%, специфичность – 92,6%), а повышение уровня
эстрадиола до значений более 3000 пг/мл сопровождает повышение риска
данного осложнения (RR) в 3,4 (чувствительность - 31,6%, специфичность
– 90,8%).
3. Наличие пациенток как с ранним, так и с поздним СГЯ средней и тяжелой
степени, ведет к повышению частоты гестационных потерь в I триместре,
причем это не связанно со снижением имплантационного потенциала
переносимых эмбрионов
4. Среди пациенток с развившимся СГЯ на фоне использования каберголина
отмечается снижение тяжелых форм как раннего СГЯ (с 26,1% до 9%), так
и позднего СГЯ (с 42,9% до 20%).
5. Интенсивная симптоматическая терапия при купировании СГЯ не
обеспечивает снижение частоты ранних репродуктивных потерь до уровня,
отмечаемого среди беременных без СГЯ, что указывает на необходимость
совершенствования подходов к предупреждению самой возможности
развития данного осложнения контролируемой стимуляции.
6. Назначение в течение 8 дней каберголина в суточной дозе 0,5 мг
пациенткам с высоким риском СГЯ (по критерию чСФ к моменту введения
чХГ) обеспечивает достоверное 2-кратное снижение вероятности развития
раннего СГЯ и статистически значимо не влияет на риск позднего СГЯ.
7. Применение каберголина у пациенток с высоким риском р-СГЯ не влияет
ни на ЧНБСЦ, ни на ослабления имплантационных способностей
получаемых эмбрионов (ухудшения показателей ЧЭ/ЧБ и ЧБ/ЧЭ), не
увеличивает
частоту
ранних
гестационных
потерь
в
самопроизвольных выкидышей и неразвивающейся беременности.
22 виде
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. У пациенток с риском чрезмерной реакции фолликулярного аппарата на
гонадотропины целесообразно использовать короткий протокол с низкой
стартовой дозой ГТ (75-100 МЕ с 3-го дня цикла) и антагонистами ГнРГ
(цетротид по 0,25 мг/сут с 6-ого дня стимуляции..Данная схема должна
назначаться не только при наличии нескольких, но даже одного (любого)
из перечисленных пяти факторов риска р-СГЯ, выявляемых при исходном
обследовании:
• указание на перенесение в прошлом СГЯ;
• наличие СПКЯ при интактных (ранее не оперированных) яичниках;
• базальный уровень АМГ > 3,6 нмоль/л;
• базальное чАФ > 15 (в сумме в обоих яичниках);
• сочетание возраста <30 лет с астенической конституцией
• (ИМТ< 22).
2. Накануне введения овуляторной дозы чХГ необходимов обязательном
порядке уточнять число созревающих фолликулов с целью решения
вопроса о целесообразности использования превентивных мероприятий в
отношении риска р-СГЯ. Женщинам с чСФ > 20 следует уменьшить
овуляторную дозу чХГ с 10 до 5 тыс ЕД и провести 8-дневный курс
лечения каберголином в суточной дозе 0,5 мг.
3. На этапе завершения гонадотропиновой стимуляции для выделения
пациенток с повышенной вероятностью р-СГЯ достаточно использование
УЗ-оценки числа растущих фолликулов без параллельного тестирования
уровня эстрадиола. Данная рекомендация не отражается на качестве
прогноза р-СГЯ,но позволяет уменьшить расходы на превентивную
диагностику вероятности этого осложнения.
23 СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Краснопольская К.В., Ашхаруа Т.А. Применение селективных стимуляторов
дофаминовых D2 – рецепторов для профилактики синдрома гиперстимуляции
яичников. //Проблемы репродукции. – 2011. – Т. 17. – № 3. – С. 63—68.
2. Краснопольская К.В., Ашхаруа Т.А. Подходы к прогнозированию синдрома
гиперстимуляции яичников на основе ультразвуковой и гормональной оценки
активности ответа фолликулярного аппарата яичников на гонадотропины в
стимулируемых циклах программы экстракорпорального оплодотворения //
Российский вестник акушера-гинеколога. – 2011. – Т. 11. – № 4.– С. 8—13.
3. Краснопольская К.В., Ашхаруа Т.А., Мананникова Т.Н. Эффективность
применения селективных агонистов дофаминовых (D2) рецепторов для
профилактики синдрома гиперстимуляиции яичников // Российский вестник
акушера-гинеколога. – 2011. – Т. 11. – № 4. – С. 67—73.
24 Подписано в печать: 07.12.2011 г.
Объем: 1,5 усл.п.л.
Тираж: 100 экз. Заказ № 574.
Отпечатано в типографии «Реглет». 119526, г. Москва, Страстной бульвар, д. 6,стр. 1.
(495) 978-­‐43-­‐34; www.reglet.ru 25 26